EA042159B1

EA042159B1 - Benzylamino-Substituted Pyridopyrimidinones and Derivatives as SOS1 Inhibitors

Info

Publication number: EA042159B1
Application number: EA202091491
Authority: EA
Inventors: Йюрген Рамхартер; Кристиана Кофинк; Хайнц Штадтмюллер; Тобиас Вунберг; Марко Ханс Хоффман; Анке Баум; Михаэль ГМАХЛЬ; Доротея Ингрид Рудольф; Фабио Саварезе; Маркус Остермайер; Маркус Франк; Анника Гилле; Штефан Гёппер; Марко Сантагостино; Юлиан Виппих
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2023-01-19

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к новым бензиламино-замещенным пиридопиримидинонам и производным формулы (I)The present invention relates to new benzylamino-substituted pyridopyrimidinones and derivatives of formula (I)

О) где группы R1-R⁴, A и p имеют значения, указанные в формуле и описании изобретения, к их применению в качестве ингибиторов SOS1, фармацевтическим композициям, которые содержат соединения этого типа, и к их применению в качестве лекарственных средств/медицинскому применению, особенно в качестве средств для лечения и/или предотвращения онкологических заболеваний.O) where the groups R1-R ⁴ , A and p have the meanings indicated in the claims and the description of the invention, to their use as SOS1 inhibitors, to pharmaceutical compositions that contain compounds of this type, and to their use as medicines/medical use , especially as agents for the treatment and/or prevention of oncological diseases.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Белки семейства RAS, включая KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена VKi-ras2), NRAS (гомолог вирусного онкогена нейробластомы RAS) и HRAS (онкоген вируса саркомы мышей Харви), и любые их мутанты являются малыми ГТФазами, которые существуют в клетках либо в GTP-связанном, либо в GDP-связанном состоянии (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94 (3): 253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002 (145): pe36). Белки семейства RAS имеют слабую внутреннюю активность ГТФазы и медленные скорости обмена нуклеотидов (Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13 (9): 1325-35). Связывание белков, активирующих ГТФазу (GAP), таких как NF1, повышает активность ГТФазы белков семейства RAS. Связывание факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), таких как SOS1 (Son of Sevenless 1), способствует высвобождению GDP из белков семейства RAS, обеспечивая связывание GTP (Chardin et al., Science, 1993, 260 (5112): 1338-43).RAS family proteins, including KRAS (homolog of rat Kirsten's sarcoma viral oncogene VKi-ras2), NRAS (homolog of viral neuroblastoma oncogene RAS), and HRAS (Harvey's murine sarcoma virus oncogene), and any mutants thereof, are small GTPases that exist in cells or in GTP-bound or in GDP-bound state (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94 (3): 253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002 (145): pe36). RAS family proteins have weak intrinsic GTPase activity and slow nucleotide exchange rates (Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13 (9): 1325-35). Binding of GTPases activating proteins (GAPs), such as NF1, increases the GTPases activity of RAS family proteins. Binding of guanine nucleotide exchange factors (GEFs) such as SOS1 (Son of Sevenless 1) promotes the release of GDP from RAS family proteins by allowing GTP binding (Chardin et al., Science, 1993, 260 (5112): 1338-43).

Находясь в GTP-связанном состоянии, белки семейства RAS являются активными и задействуют эффекторные белки, включая C-RAF и фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), чтобы стимулировать путь RAF/митоген или внеклеточных сигнальных киназ (MEK/ERK), путь PI3K/AKT/мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и путь RalGDS (стимулятор диссоциации Ral-гуаниновых нуклеотидов; McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94 (3): 253-8; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7 (3): 205-6). Эти пути влияют на разнообразные клеточные процессы, такие как пролиферация, выживание, метаболизм, подвижность, ангиогенез, иммунитет и рост (Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102: 1-17; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell 2005, 7 (3): 205-6).When in a GTP-bound state, RAS family proteins are active and recruit effector proteins including C-RAF and phosphoinositide 3-kinase (PI3K) to stimulate the RAF/mitogen or extracellular signaling kinase (MEK/ERK) pathway, the PI3K/ AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) and the RalGDS pathway (Ral-guanine nucleotide dissociation stimulator; McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94 (3): 253-8; Rodriguez- Viciana et al., Cancer Cell 2005, 7 (3): 205-6). These pathways affect a variety of cellular processes such as proliferation, survival, metabolism, motility, angiogenesis, immunity and growth (Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102: 1-17; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell 2005, 7(3):205-6).

Связанные со злокачественными новообразованиями мутации в белках семейства RAS подавляют их собственную внутреннюю и GAP-индуцированную активность ГТФазы, что приводит к увеличению популяции GTP-связанных/активных белков семейства RAS (McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19 (4): 451-4; Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13 (9): 1325-35). Это, в свою очередь, приводит к постоянной активации эффекторных путей (например, путей MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, RalGDS), расположенных по ходу транскрипции белков семейства RAS. Мутации KRAS (например, аминокислоты G12, G13, Q61, А146) обнаружены при различных видах рака человека, включая рак легких, колоректальный рак и рак поджелудочной железы (Сох et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13 (11): 828-51).Cancer-associated mutations in RAS family proteins suppress their intrinsic and GAP-induced GTPase activity, resulting in an increase in the population of GTP-bound/active RAS family proteins (McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19 (4): 451-4 Hunter et al., Mol Cancer Res., 2015, 13 (9): 1325-35). This, in turn, leads to permanent activation of effector pathways (eg, the MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, RalGDS pathways) located downstream of the transcription of RAS family proteins. Mutations of KRAS (eg amino acids G12, G13, Q61, A146) have been found in various human cancers including lung, colorectal and pancreatic cancers (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13 (11 ): 828-51).

Мутации в HRAS (например, аминокислоты G12, G13, Q61) и NRAS (например, аминокислоты G12, G13, Q61, А146) также обнаруживаются в различных типах злокачественного новообразования человека, однако, как правило, с меньшей частотой по сравнению с мутациями KRAS (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13 (11): 828-51). Изменения (например, мутация, сверхэкспрессия, амплификация генов) в белках семейства RAS также были описаны как механизм устойчивости к лекарственным препаратам от злокачественных новообразований, таким как антитела к EGFR, цетуксимаб и панитумумаб (Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). 2014 Jul; 92 (7): 709-22) и ингибитор тирозинкиназы EGFR осимертиниб/AZD9291 (Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22 (19): 4837-47; Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75 (12): 2489500).Mutations in HRAS (eg, amino acids G12, G13, Q61) and NRAS (eg, amino acids G12, G13, Q61, A146) are also found in various types of human cancer, but generally at a lower frequency than KRAS mutations ( Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13 (11): 828-51). Alterations (eg, mutation, overexpression, gene amplification) in RAS family proteins have also been described as a mechanism for resistance to cancer drugs such as anti-EGFR antibodies, cetuximab, and panitumumab (Leto et al., J. Mol. Med. ( Berl. 2014 Jul; 92 (7): 709-22) and the EGFR tyrosine kinase inhibitor osimertinib/AZD9291 (Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22 (19): 4837-47; Eberlein et al. ., Cancer Res., 2015, 75 (12): 2489500).

Son of Sevenless 1 (SOS1) представляет собой человеческий гомолог первоначально идентифицированного белка Drosophila Son of Sevenless (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56; Chardin et al., Cytogenet. Cell. Genet., 1994, 66 (1): 68-9). Белок SOS1 состоит из 1333 аминокислот (150 кДа). SOS1 представляет собой многодоменный белок с двумя тандемными N-терминальными гистоновыми доменами (HD), с последующим доменом гомологии Dbl (DH), доменом гомологии Плекстрина (РН), спиральным линкером (HL), мотивом обменника RAS (REM), доменом гомологии CDC25 и Стерминальным обогащенным пролином доменом (PR). SOS1 имеет два сайта связывания для белков семейства RAS; каталитический сайт, который связывает GDP-связанные белки семейства RAS, чтобы способствовать обмену гуаниновых нуклеотидов, и аллостерический сайт, который связывает GTPSon of Sevenless 1 (SOS1) is a human homolog of the originally identified Drosophila Son of Sevenless protein (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56; Chardin et al., Cytogenet. Cell. Genet ., 1994, 66 (1): 68-9). The SOS1 protein consists of 1333 amino acids (150 kDa). SOS1 is a multidomain protein with two tandem N-terminal histone domains (HD), followed by a Dbl homology domain (DH), a Plextrin homology domain (PH), a helical linker (HL), a RAS exchanger motif (REM), a CDC25 homology domain, and Terminal proline rich domain (PR). SOS1 has two binding sites for RAS family proteins; a catalytic site that binds GDP-related RAS family proteins to promote guanine nucleotide exchange, and an allosteric site that binds GTP

- 1 042159 связанные белки семейства RAS, что вызывает дальнейшее повышение каталитической GEF-функции SOS1 (Freedman et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA., 2006, 103 (45): 16692-7; Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56).- 1 042159 associated proteins of the RAS family, which causes a further increase in the catalytic GEF function of SOS1 (Freedman et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA., 2006, 103 (45): 16692-7; Pierre et al., Biochem Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56).

Опубликованные данные указывают на критически важное участие SOS1 в активации мутанта KRAS и онкогенной сигнальной трансдукции в злокачественном новообразовании (Jeng et al., Nat. Commun., 2012, 3: 1168). Истощение уровней SOS1 снижало скорость пролиферации и выживаемость опухолевых клеток, несущих мутацию KRAS, тогда как в клеточных линиях KRAS дикого типа эффекта не наблюдалось. Эффект потери SOS1 невозможно было спасти введением каталитического сайта мутированного SOS1, демонстрируя существенную роль GEF-активности SOS1 в мутантных раковых клетках KRAS.Published data indicate a critical involvement of SOS1 in KRAS mutant activation and oncogenic signal transduction in cancer (Jeng et al., Nat. Commun., 2012, 3: 1168). Depletion of SOS1 levels reduced the proliferation rate and survival of tumor cells carrying the KRAS mutation, while no effect was observed in wild-type KRAS cell lines. The effect of SOS1 loss could not be salvaged by the introduction of the mutated SOS1 catalytic site, demonstrating a significant role for SOS1 GEF activity in mutant KRAS cancer cells.

SOS1 принимает критически важное участие в активации сигнальной трансдукции белков семейства RAS в злокачественном новообразовании с помощью механизмов, отличных от мутации в белках семейства RAS. SOS1 взаимодействует с адаптерным белком Grb2, и полученный комплекс SOS1/Grb2 связывается с активированными/фосфорилированными рецепторными тирозинкиназами (например, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, cMET, VEGFR1/2/3, AXL) (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56).SOS1 is critically involved in the activation of signal transduction of RAS family proteins in malignancy through mechanisms other than mutation in RAS family proteins. SOS1 interacts with adapter protein Grb2 and the resulting SOS1/Grb2 complex binds to activated/phosphorylated receptor tyrosine kinases (e.g., EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS , TrkA, TrkB, TrkC, RET, cMET, VEGFR1/2/3, AXL) (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56).

SOS1 также рекрутируется на другие фосфорилированные рецепторы клеточной поверхности, такие как Т-клеточный рецептор (TCR), В-клеточный рецептор (BCR) и моноцитарный рецептор колониестимулирующего фактора (Salojin et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (8): 5966-75). Такая локализация SOS1 на плазматической мембране, проксимальной к белкам семейства RAS, позволяет SOS1 стимулировать активацию белка семейства RAS. SOS1-активация белков семейства RAS также может быть опосредована взаимодействием SOS1/Grb2 с онкопротеином BCR-ABL, обычно встречающимся при хроническом миелогенном лейкозе (Kardinal et al., 2001, Blood, 98: 1773-81; Sini et al., Nat Cell Biol., 2004, 6 (3): 268-74).SOS1 is also recruited to other phosphorylated cell surface receptors such as the T cell receptor (TCR), the B cell receptor (BCR), and the monocytic colony stimulating factor receptor (Salojin et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (8) : 5966-75). This localization of SOS1 on the plasma membrane proximal to the RAS family proteins allows SOS1 to stimulate the activation of the RAS family protein. SOS1 activation of RAS family proteins can also be mediated by SOS1/Grb2 interaction with the BCR-ABL oncoprotein commonly found in chronic myelogenous leukemia (Kardinal et al., 2001, Blood, 98: 1773-81; Sini et al., Nat Cell Biol ., 2004, 6 (3): 268-74).

Кроме того, изменения в SOS1 были причастны к злокачественному новообразованию. Мутации SOS1 обнаруживаются в эмбриональных рабдомиосаркомах, тубулярных аденомах яичка, зернистоклеточных опухолях кожи (Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49 (3): 242-52) и аденокарциноме легкого (Cancer Genome Atlas Research Network., Nature. 2014, 511 (7511): 543-50). Между тем, сверхэкспрессия SOS1 была описана при раке мочевого пузыря (Watanabe et al., IUBMB Life., 2000, 49 (4): 317-20) и раке предстательной железы (Timofeeva et al., Int. J. Oncol., 2009, 35 (4): 751-60). В дополнение к злокачественному новообразованию наследственные мутации SOS1 участвуют в патогенезе РАСопатий, как, например, синдром Нунана (NS), кардио-фацио-кожный синдром (CFC) и наследственный фиброматоз десны типа 1 (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56).In addition, changes in SOS1 have been implicated in malignancy. SOS1 mutations are found in fetal rhabdomyosarcomas, tubular testicular adenomas, granular cell tumors of the skin (Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49 (3): 242-52) and adenocarcinoma of the lung (Cancer Genome Atlas Research Network., Nature. 2014, 511 (7511): 543-50). Meanwhile, SOS1 overexpression has been described in bladder cancer (Watanabe et al., IUBMB Life., 2000, 49 (4): 317-20) and prostate cancer (Timofeeva et al., Int. J. Oncol., 2009 , 35 (4): 751-60). In addition to malignancy, hereditary SOS1 mutations are implicated in the pathogenesis of RASopathy, such as Noonan syndrome (NS), cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC), and hereditary gingival fibromatosis type 1 (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011 , 82 (9): 1049-56).

SOS1 также является GEF для активации ГТФаз RAC1 (связанный с Ras C3 ботулинического токсина субстрат 1) (Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156 (1): 125-36). RAC1, как и белки семейства RAS, участвует в патогенезе различных злокачественных новообразований и других заболеваний человека (Bid et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12 (10): 1925-34).SOS1 is also a GEF for activating GTPases RAC1 (botulinum toxin Ras C3-associated substrate 1) (Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156 (1): 125-36). RAC1, like the proteins of the RAS family, is involved in the pathogenesis of various malignant neoplasms and other human diseases (Bid et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12 (10): 1925-34).

Son of Sevenless 2 (S0S2), гомолог SOS1 в клетках млекопитающих, также действует как GEF для активации белков семейства RAS (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56; Buday et al., Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786 (2): 178-87). Опубликованные данные моделей нокаутных мышей указывают на излишнюю роль SOS1 и SOS2 в гомеостазе у взрослых особей мышей. В то время как нокаут зародышевой линии SOS1 у мышей приводит к летальности во время среднеэмбрионального периода беременности (Qian et al., EMBO J., 2000, 19 (4): 642-54), SOS1-нокаутные взрослые особи мышей в системных условиях являются жизнеспособными (Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33 (22): 4562-78). Нацеливание на ген SOS2 не приводило к явному фенотипу у мышей (Esteban et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20 (17): 6410-3). Напротив, двойной нокаут SOS1 и SOS2 приводит к быстрой летальности у взрослых особей мышей (Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33 (22): 4562-78). Эти опубликованные данные свидетельствуют о том, что селективное нацеливание на индивидуальные изоформы SOS (например, селективное нацеливание на SOS1) может быть вполне допустимо для достижения терапевтического индекса между злокачественными новообразованиями, обусловленными SOS1/белок семейства RAS (или другими патологиями SOS1/белок семейства RAS), и нормальными клетками и тканями.Son of Sevenless 2 (S0S2), a homologue of SOS1 in mammalian cells, also acts as a GEF to activate RAS family proteins (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82 (9): 1049-56; Buday et al., Biochim Biophys Acta 2008 1786 (2): 178-87). Published data from knockout mouse models point to an excessive role for SOS1 and SOS2 in homeostasis in adult mice. While germline SOS1 knockout in mice results in mortality during mid-fetal gestation (Qian et al., EMBO J., 2000, 19 (4): 642-54), SOS1-knockout adult mice under systemic conditions are viable (Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33 (22): 4562-78). Targeting the SOS2 gene did not result in an overt phenotype in mice (Esteban et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20 (17): 6410-3). In contrast, double knockout of SOS1 and SOS2 results in rapid lethality in adult mice (Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33 (22): 4562-78). These published data suggest that selective targeting of individual SOS isoforms (e.g., selective targeting of SOS1) may be feasible to achieve a therapeutic index between SOS1/RAS family malignancies (or other SOS1/RAS family protein pathologies) , and normal cells and tissues.

Ожидается, что селективное фармакологическое ингибирование связывания каталитического сайта SOS1 с белками семейства RAS предотвратит SOS1-опосредованную активацию белков семейства RAS до GTP-связанной формы. Ожидается, что такие соединения-ингибиторы SOS1 будут в результате ингибировать сигнальную трансдукцию в клетках, расположенных по ходу транскрипции белков семейства RAS (например, фосфорилирование ERK). Ожидается, что в раковых клетках, связанных с зависимостью от белков семейства RAS (например, мутантные раковые клеточные линии KRAS), соединенияингибиторы SOS1 будут обеспечивать противораковую эффективность (например, ингибирование пролиферации, выживание, метастазирования и т.д.). Высокая эффективность в отношении ингибирования SOS1:связывание белков семейства RAS (значения IC50 на наномолярном уровне) и фосфорилирование ERK в клетках (значения IC50 на наномолярном уровне) являются желательными характеристиками для соединения-ингибитора SOS1. Кроме того, желательной характеристикой соединения-ингибитора SOS1 было бы селективное ингибирование SOS1 по сравнению с SOS2. Этот вывод основан на жизнеспособSelective pharmacological inhibition of the binding of the SOS1 catalytic site to RAS family proteins is expected to prevent SOS1-mediated activation of RAS family proteins to a GTP-bound form. Such SOS1 inhibitory compounds are expected to result in inhibition of signal transduction in cells downstream of the transcription of RAS family proteins (eg, ERK phosphorylation). In cancer cells dependent on RAS family proteins (eg, mutant KRAS cancer cell lines), SOS1 inhibitor compounds are expected to confer anti-cancer efficacy (eg, inhibition of proliferation, survival, metastasis, etc.). High potency in SOS1 inhibition: RAS family protein binding (nanomolar IC50 values) and ERK phosphorylation in cells (nanomolar IC50 values) are desirable characteristics for a SOS1 inhibitory compound. In addition, a desirable characteristic of an SOS1 inhibitory compound would be selective inhibition of SOS1 over SOS2. This conclusion is based on viability

- 2 042159 ном фенотипе мышей с нокаутом SOS1 и летальности мышей с двойным нокаутом SOS1/SOS2, как описано выше.- 2 042159 nom phenotype of SOS1 knockout mice and lethality of SOS1/SOS2 double knockout mice as described above.

Эти характерные особенности не были полностью достигнуты в ранее описанных соединенияхингибиторах SOS1. В последние десятилетия взаимодействие белков семейства RAS-белков SOS1 получило все большее признание. До сегодняшнего дня несколько попыток идентифицировать и оптимизировать связующие, которые нацелены либо на эффекторный сайт связывания RAS, либо на каталитический сайт связывания SOS1 (для отобранного обзора см.: Lu et al., ChemMedChem. 2016, 11 (8): 814-21), были предприняты с ограниченным успехом.These features have not been fully achieved in previously described SOS1 inhibitor compounds. In recent decades, the interaction of proteins of the SOS1 RAS protein family has received increasing recognition. To date, several attempts have been made to identify and optimize binders that target either the RAS effector binding site or the SOS1 catalytic binding site (for a selected review, see: Lu et al., ChemMedChem. 2016, 11 (8): 814-21) have been attempted with limited success.

Недавно были идентифицированы небольшие активирующие молекулы, которые связываются с липофильным карманом SOS1 в непосредственной близости от сайта связывания RAS (Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2014, 111 (9): 3401-6). Однако связывание этих молекул, по-видимому, приводит к усилению обмена нуклеотидов и, следовательно, к активации RAS вместо дезактивации.Recently, small activating molecules have been identified that bind to the SOS1 lipophilic pocket in close proximity to the RAS binding site (Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2014, 111 (9): 3401-6). However, the binding of these molecules appears to result in an increase in nucleotide turnover and hence RAS activation instead of deactivation.

В попытке стабилизировать взаимодействие белок-белок белков семейства RAS с SOS1 и предотвратить перегрузку белков семейства RAS с GTP, в результате были идентифицированы несколько разных фрагментов (Winter et al., J. Med. Chem. 2015, 58 (5): 2265-74). Однако обратимое связывание фрагментов с SOS1 не привело к измеримому влиянию на обмен нуклеотидов, и наблюдался только слабый эффект для фрагментов, ковалентно связанных с RAS.In an attempt to stabilize protein-protein interactions of RAS family proteins with SOS1 and prevent overloading of RAS family proteins with GTP, several different fragments have been identified as a result (Winter et al., J. Med. Chem. 2015, 58 (5): 2265-74 ). However, the reversible binding of fragments to SOS1 did not result in a measurable effect on nucleotide turnover, and only a weak effect was observed for fragments covalently linked to RAS.

Также недавно были проведены исследования с целью объединения рационального дизайна и скрининговых платформ для идентификации низкомолекулярных ингибиторов SOS1 (Evelyn et al., Chem. Biol. 2014, 21 (12): 1618-28; Evelyn et al., J. Biol. Chem. 2015, 290 (20): 12879-98; Zheng et al., WO 2016/077793), то есть соединений, которые связываются с SOS1 и ингибируют взаимодействие белокбелок с белками семейства RAS. Хотя соединения с небольшим ингибиторным действием на SOS1 и были идентифицированы, эффект на обмен гуаниновых нуклеотидов и модуляцию клеточной сигнальной трансдукции (например, фосфорилирование ERK) является слабым.Studies have also recently been conducted to combine rational design and screening platforms to identify small molecule SOS1 inhibitors (Evelyn et al., Chem. Biol. 2014, 21 (12): 1618-28; Evelyn et al., J. Biol. Chem. 2015, 290 (20): 12879-98; Zheng et al., WO 2016/077793), i.e. compounds that bind to SOS1 and inhibit protein-protein interaction with RAS family proteins. Although compounds with a slight inhibitory effect on SOS1 have been identified, the effect on guanine nucleotide turnover and modulation of cellular signal transduction (eg, ERK phosphorylation) is weak.

В WO 2018/115380 и WO 2018/172250 раскрыты ингибиторы SOS на основе хиназолина.WO 2018/115380 and WO 2018/172250 disclose quinazoline-based SOS inhibitors.

В данном документе мы описываем новые соединения-ингибиторы SOS1, которые связываются с каталитическим сайтом SOS1 (подтверждено с помощью кристаллографии) и одновременно предотвращают взаимодействия и активацию белков семейства RAS. Это приводит к выраженному ингибиторному действию на взаимодействие SOS1 с белками семейства RAS, в частности KRAS (с активностью с низким однозначным наномолярным значением IC₅₀) и, следовательно, к значительному снижению фосфорилирования ERK в мутантных раковых клеточных линиях KRAS.In this document, we describe novel SOS1 inhibitor compounds that bind to the SOS1 catalytic site (confirmed by crystallography) and simultaneously prevent interactions and activation of RAS family proteins. This results in a pronounced inhibitory effect on the interaction of SOS1 with RAS family proteins, in particular KRAS (with low unambiguous nanomolar IC ₅₀ activity) and hence a significant reduction in ERK phosphorylation in KRAS mutant cancer cell lines.

Ожидается, что описанные в данном документе селективные соединения-ингибиторы SOS1 обеспечат фармакологическую пользу пациентам со злокачественными новообразованиями, которые связаны с зависимостью от сигнальной трансдукции белков семейства RAS. К таким злокачественным новообразованиям, на которые, как ожидается, будет нацелено соединение-ингибитор SOS1, относятся те, которые проявляют изменения (мутации, амплификация генов, сверхэкспрессия) компонентов (белков, генов) в пути белков семейства RAS, таких как KRAS, NRAS, HRAS, рецепторные тирозинкиназы (например, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, cMET, VEGFR1/2/3, AXL), GAP (например, NF1) и SOS1. Кроме того, учитывая роль SOS1 в активации RAC1, ожидается, что злокачественные новообразования, демонстрирующие зависимость от RAC1, будут мишенью соединений-ингибиторов SOS1. Кроме того, при других заболеваниях, связанных с нарушением регуляции пути белков семейства RAS, таких как нейрофиброматоз, синдром Нунана (NS), кардио-фацио-кожный синдром (CFC) и наследственный фиброматоз десны типа 1, соединения-ингибиторы SOS1 также должны обеспечивать фармакологическое благоприятное действие.The selective SOS1 inhibitor compounds described herein are expected to provide pharmacological benefit to patients with cancers that are associated with signal transduction dependent RAS family proteins. Such malignancies that the SOS1 inhibitor compound is expected to target include those that exhibit alterations (mutations, gene amplification, overexpression) of components (proteins, genes) in the RAS family protein pathway such as KRAS, NRAS, HRAS, receptor tyrosine kinases (eg, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, cMET, VEGFR1/2/3 , AXL), GAP (e.g. NF1) and SOS1. Furthermore, given the role of SOS1 in RAC1 activation, it is expected that cancers showing RAC1 dependence will be targeted by SOS1 inhibitor compounds. In addition, in other diseases associated with dysregulation of the RAS family protein pathway, such as neurofibromatosis, Noonan syndrome (NS), cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC), and hereditary gingival fibromatosis type 1, SOS1 inhibitor compounds should also provide pharmacological favorable action.

В дополнение к ингибиторному эффекту и эффективности соединения, раскрытые в данном документе, демонстрируют хорошую растворимость, точно настроенные свойства DMPK и хорошую селективность по отношению к киназам кинома человека. Кроме того, эти структурно и синтетически новые соединения на основе пиридопиримидинона демонстрируют хорошую метаболическую стабильность, сниженный риск зависящего от времени ингибирования цитохромов и, очевидно, сниженную общую нецелевую необходимость.In addition to inhibitory effect and efficacy, the compounds disclosed herein exhibit good solubility, finely tuned DMPK properties, and good selectivity for human kinome kinases. In addition, these structurally and synthetically novel pyridopyrimidinone compounds exhibit good metabolic stability, reduced risk of time-dependent cytochrome inhibition, and apparently reduced overall off-target requirement.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Соединения.Connections.

Было неожиданно обнаружено, что соединения формулы (I), где группы R1-R⁴, A и p имеют значения, приведенные далее в данном документе, действуют в качестве ингибиторов взаимодействия каталитического сайта SOS1 с белками семейства RAS, которое участвует в контроле пролиферации клеток. Таким образом, соединения в соответствии с изобретением можно применять, например, для лечения заболеваний, которые характеризуются чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток.Compounds of formula (I) wherein the R1-R ⁴ , A and p groups are as defined hereinafter have been surprisingly found to act as inhibitors of the interaction of the SOS1 catalytic site with RAS family proteins that are involved in the control of cell proliferation. Thus, the compounds according to the invention can be used, for example, in the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.

Поэтому, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)Therefore, the present invention relates to a compound of formula (I)

- 3 042159- 3 042159

гдеWhere

[А0][A0]

R¹ представляет собой R^a1;R ¹ is R ^a1 ;

R^a1 выбран из группы, которая включает C_3-10циклоалкил и С_4-10циклоалкенил, где C_3-10циклоалкuл и C_4-10циклоалкенил оба необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^b1 и/или R^c1;R ^a1 is selected from the group that includes C _3-10 cycloalkyl and C _4-10 cycloalkenyl, where C _3-10 cycloalkyl and C _4-10 cycloalkenyl are both optionally substituted with one or more, the same or different R ^b1 and/or R ^c1 ;

каждый R^b1 независимо выбран из группы, которая включает -OR^c1, -NR^c1R^c1, галоген, -CN, -C(O)R^c1, -C(O)OR^c1 и -C(O)NR^c1R^c1;each R ^b1 is independently selected from the group that includes -OR ^c1 , -NR ^c1 R ^c1 , halogen, -CN, -C(O)R ^c1 , -C(O)OR ^c1 and -C(O)NR ^c1 R ^c1 ;

каждый R^c1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-10циклоалкил, C_4-10циклоалkенил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-10циклоалкил, C_4-10циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^d1 и/или R^e1;each R ^c1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-10 cycloalkyl, C _4-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl, and 5 -10 membered heteroaryl, where C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-10 cycloalkyl, C _4-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more, the same or different R ^d1 and/or R ^e1 ;

каждый R^d1 независимо выбран из группы, которая включает -OR^e1, -NR^e1R^e1, галоген, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1, -C(O)NR^e1R^e1;each R ^d1 is independently selected from the group that includes -OR ^e1 , -NR ^e1 R ^e1 , halogen, -CN, -C(O)R ^e1 , -C(O)OR ^e1 , -C(O)NR ^e1 R ^e1 ;

каждый R^e1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-10циклоалкил, C_4-10циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил; илиeach R ^e1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-10 cycloalkyl, C _4-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl, and 5 -10-membered heteroaryl; or

R¹ выбран из группы, которая включает C_1-6алкил и C_1-6галогеналкил; илиR ¹ is selected from the group which includes C _1-6 alkyl and C _1-6 haloalkyl; or

R¹ представляет собой 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, которая включает C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил и C_6-10арил; илиR ¹ is 3-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl and C _6-10 aryl; or

R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный C_1-4алкилом;R ¹ is 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with C _1-4 alkyl;

[В₂0][at ₂ 0]

R² выбран из группы, которая включает водород, C_1-4алкил, C_3-5циклоалкил и галоген;R ² is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl, C _3-5 cycloalkyl and halo;

[С0][C0]

R³ выбран из группы, которая включает водород, C_1-4алkил и C_1-4галогеналкил;R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl and C _1-4 haloalkyl;

[D0] 4[D0] 4

А вместе с p заместителями R⁴ имеет подструктуруAnd together with p substituents R ⁴ has a substructure

R^a выбран из группы, которая включает С_1-4алкил, С_1-4галогеналкил, гидрокси-С_1-4алкил, гидроксиС_1-4галогеналкил, C_1-4галогеналкил, замещенный 3-6-членным гетероциклилом, C_3-6циклоалкил, гидрокси-C_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклил, 3-6-членный гидрокси-гетероциклил, галоген и -SO₂-C_1-4алкил;R ^a is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl, hydroxy-C _1-4 alkyl, hydroxyC _1-4 haloalkyl, C _1-4 haloalkyl substituted with 3-6 membered heterocyclyl, C _{3 -6} cycloalkyl, hydroxy-C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered hydroxy heterocyclyl, halogen and -SO ₂ -C _1-4 alkyl;

R^B выбран из группы, которая включает водород и -NH2;R ^B is selected from the group consisting of hydrogen and -NH2;

R^C выбран из группы, которая включает водород, C_1-4алкил и галоген; или ^RC is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl and halogen; or

R^a и R^C вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл или 5-6-членный гетероарил, где 5-6членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена или оксо группой;R ^a and ^RC together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-6-membered non-aromatic carbocycle, 5-6-membered non-aromatic heterocycle or 5-6-membered heteroaryl, where 5-6-membered non-aromatic carbocycle, 5-6- the membered non-aromatic heterocycle and the 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more halogen atoms or an oxo group;

где каждый гетероциклил и гетероарил содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;where each heterocyclyl and heteroaryl contains from 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur;

или к его соли.or to its salt.

В другом аспекте [A3] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [A3] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R¹ представляет собой R^a1;R ¹ is R ^a1 ;

R^a1 выбран из группы, которая включает C_3-10циkлоалкил и С_4-10циклоалкенил, где C_3-10цuклоалкил и C_4-10циклоалкенил оба необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^b1 и/или R^c1;R ^a1 is selected from the group that includes C _3-10 cycloalkyl and C _4-10 cycloalkenyl, where C _3-10 cycloalkyl and C _4-10 cycloalkenyl are both optionally substituted with one or more, the same or different R ^b1 and/or R ^c1 ;

каждый R^b1 независимо выбран из группы, которая включает -OR^c1, -NR^c1R^c1, галоген, -CN,each R ^b1 is independently selected from the group consisting of -OR ^c1 , -NR ^c1 R ^c1 , halogen, -CN,

- 4 042159- 4 042159

-C(O)R^c1, -C(O)OR^c1 и -C(O)NR^c1R^c1;-C(O)R ^c1 , -C(O)OR ^c1 and -C(O)NR ^c1 R ^c1 ;

каждый R^c1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C₁.₆алкил, С₁.6галогеналкил, С^оциклоалкил, C₄.₁₀циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 5-10-членный гетероарил, где C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₄.₁₀циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^d1 и/или R^e1;each R ^c1 is independently selected from the group that includes hydrogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ .6 haloalkyl, C ^ ocycloalkyl, C ₄ . ₁₀ cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C ₆ . ₁₀ aryl and 5-10 membered heteroaryl, where C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ . ₆ haloalkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₄ . ₁₀ cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C ₆ . ₁₀ aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more, the same or different R ^d1 and/or R ^e1 ;

каждый R^e1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₄.₁₀циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 5-10-членный гетероарил.each R ^e1 is independently selected from the group that includes hydrogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ . ₆ haloalkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₄ . ₁₀ cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C ₆ . ₁₀ aryl; and 5-10 membered heteroaryl.

В другом аспекте [А4] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [A4] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R¹ представляет собой C₃.₈циклоалкил необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными R^b1 и/или R^c1;R ¹ is C ₃ . ₈ cycloalkyl optionally substituted with one or more identical or different R ^b1 and/or R ^c1 ;

каждый R^b1 независимо выбран из группы, которая включает -OR^c1, галоген и -C(O)NR^c1R^c1;each R ^b1 is independently selected from the group consisting of -OR ^c1 , halogen and -C(O)NR ^c1 R ^c1 ;

каждый R^c1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, 3-8-членный гетероциклил, фенил и 5-6-членный гетероарил, где C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, 3-8членный гетероциклил, фенил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^d1 и/или R^e1;each R ^c1 is independently selected from the group that includes hydrogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ . ₆ haloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl, where C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ . ₆ haloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more identical or different R ^d1 and/or R ^e1 ;

каждый R^d1 независимо выбран из группы, которая включает -OR^e1 и галоген;each R ^d1 is independently selected from the group consisting of -OR ^e1 and halo;

каждый R^e1 независимо выбран из группы, которая включает водород и C₁.₆алкил.each R ^e1 is independently selected from the group that includes hydrogen and C ₁ . ₆ alkyl.

В другом аспекте [А5] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [A5] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R¹ представляет собой C₃.₈циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, которая включает C_1-4алкил, C₁.₄галогеналкил, C₁.₄алkокси-C₁.₄алкил, 5-6-членный гетероарил, фенил, галогенфенил, галоген, 3-6членный гетероциклил, -С(О)N(С₁.₄алкил)₂ и гидрокси.R ¹ is C ₃ . ₈ cycloalkyl optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, C ₁ . ₄ haloalkyl, C ₁ . ₄ alkoxy-C ₁ . ₄ alkyl, 5-6 membered heteroaryl, phenyl, halophenyl, halogen, 3-6 membered heterocyclyl, -C(O)N(C ₁ _.4 alkyl) ₂ and hydroxy.

В другом аспекте [А6] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [A6] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R¹ выбран из:R ¹ is selected from:

В другом аспекте [А7] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R¹ выбран из группы, которая включает C₁.₆алкил и C₁.₆галогеналкил.In another aspect [A7] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ¹ is selected from the group which includes C ₁ . ₆ alkyl and C ₁ . ₆ haloalkyl.

- 5 042159- 5 042159

В другом аспекте [А8] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R¹ выбран из группы, которая включает C_1-4алкил и C_1-4галогеналкил.In another aspect [A8] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ¹ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl and C _1-4 haloalkyl.

В другом аспекте [А9] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [A9] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R¹ представляет собой 3-10-членный гетероциклил необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными R^b1 и/или R^c1;R ¹ is a 3-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more, the same or different R ^b1 and/or R ^c1 ;

каждый R^c1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил,each R ^c1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl,

C_3-10циклоалкил, C_4-10циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-10циклоалкил, C_4-10циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^d1 и/или R^e1;C _3-10 cycloalkyl, C _4-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, where C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-10 cycloalkyl , C _4-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more identical or different R ^d1 and/or R ^e1 ;

каждый R^d1 независимо выбран из группы, которая включает -OR^e1, -NR^e1R^e1, галоген, -CN, -C(O)R^e1, -C(O)OR^e1 и -C(O)NR^e1R^e1;each R ^d1 is independently selected from the group that includes -OR ^e1 , -NR ^e1 R ^e1 , halogen, -CN, -C(O)R ^e1 , -C(O)OR ^e1 and -C(O)NR ^e1 R ^e1 ;

каждый R^e1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил,each R ^e1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl,

C_3-10циклоалкил, C_4-10циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил.C _3-10 cycloalkyl, C _4-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl.

В другом аспекте [А10] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [A10] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R¹ представляет собой 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, которая включает C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил и C_6-10арил.R ¹ is 3-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl and C _6-10 aryl.

В другом аспекте [A11] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [A11] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R¹ представляет собой 3-8-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, которая включает C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил и C_6-10арил.R ¹ is 3-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one substituent selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl and C _6-10 aryl.

В другом аспекте [А12] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [A12] the invention provides a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R¹ выбран из:R ¹ is selected from:

и .And .

В другом аспекте [А13] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R¹представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный C_1-4алкилом.In another aspect [A13] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ¹ is 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with C _1-4 alkyl.

В другом аспекте [В1] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R² представляет собой водород.In another aspect [B1] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ² is hydrogen.

В другом аспекте [В2] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R² представляет собой C_1-4алкил.In another aspect [B2] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ² is C _1-4 alkyl.

В другом аспекте [B3] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R² представляет собой метил.In another aspect [B3] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ² is methyl.

В другом аспекте [В4] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R² представляет собой галоген.In another aspect [B4] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ² is halogen.

В другом аспекте [В5] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R² выбран из группы, которая включает фтор и бром.In another aspect [B5] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ² is selected from the group consisting of fluorine and bromine.

В другом аспекте [В6] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R² представляет собой фтор.In another aspect [B6] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ² is fluoro.

В другом аспекте [В7] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R² представляет собой C_3-5циклоалкил.In another aspect [B7] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ² is C _3-5 cycloalkyl.

В другом аспекте [В8] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R² представляет собой циклопропил.In another aspect [B8] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ² is cyclopropyl.

В другом аспекте [С1] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R³ представляет собой водород.In another aspect [C1] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ³ is hydrogen.

В другом аспекте [С2] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R³ предIn another aspect [C2] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ³ is

- 6 042159 ставляет собой С_1-4алкил.- 6 042159 is C _1-4 alkyl.

В другом аспекте [C3] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где R³ представляет собой метил.In another aspect [C3] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein R ³ is methyl.

В другом аспекте [D3] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [D3] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

A вместе с p заместителями R⁴ имеет подструктуруA together with p substituents R ⁴ has the substructure

R^a выбран из группы, которая включает C_1-4алкил, C_1-4галогеналкил, гидрокси-C_1-4алкил, гидроксиC_1-4галогеналкил, C_1-4галогеналкил, замещенный 3-6-членным гетероциклилом, C_3-6циклоалкил, гидрокси-C_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклил, 3-6-членный гидрокси-гетероциклил, галоген и -SO₂-C_1-4алкил;R ^a is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl, hydroxy-C _1-4 alkyl, hydroxyC _1-4 haloalkyl, C _1-4 haloalkyl substituted with 3-6 membered heterocyclyl, C _{3 -6} cycloalkyl, hydroxy-C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered hydroxy heterocyclyl, halogen and -SO ₂ -C _1-4 alkyl;

R^C выбран из группы, которая включает водород, C₁.₄алкил и галоген; или ^RC is selected from the group which includes hydrogen, C ₁ . ₄ alkyl and halogen; or

R^a и R^C вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл или 5-6-членный гетероарил, где 5-6членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена или оксо группой.R ^a and ^RC together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-6-membered non-aromatic carbocycle, 5-6-membered non-aromatic heterocycle or 5-6-membered heteroaryl, where 5-6-membered non-aromatic carbocycle, 5-6- the membered non-aromatic heterocycle and the 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more halogen atoms or an oxo group.

В другом аспекте [D5] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [D5] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

R^a выбран из группы, которая включает C₁.₄галогеналкил, гидрокси-C₁.₄галогеналкил и C₁.₄галогеналкил, замещенный 3-6-членным гетероциклилом;R ^a is selected from the group that includes C ₁ . ₄ haloalkyl, hydroxy-C ₁ . ₄ haloalkyl and C ₁ . ₄ haloalkyl substituted with 3-6 membered heterocyclyl;

R^B представляет собой водород; ^RB is hydrogen;

R^C выбран из группы, которая включает водород, C₁.₄алкил и фтор; или ^RC is selected from the group which includes hydrogen, C ₁ . ₄ alkyl and fluorine; or

R^a и R^C вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл или 5-6-членный гетероарил, где 5-6членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора или оксо группой.R ^a and ^RC together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-6-membered non-aromatic carbocycle, 5-6-membered non-aromatic heterocycle or 5-6-membered heteroaryl, where 5-6-membered non-aromatic carbocycle, 5-6- the membered non-aromatic heterocycle and the 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more fluorine atoms or an oxo group.

В другом аспекте [D6] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [D6] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

А вместе с р заместителями R⁴ имеет подструктуруAnd together with p substituents R ⁴ has a substructure

R^a выбран из группы, которая включает C₁_₄галогеналкил, гидрокси-C₁_₄галогеналкил и C₁.₄галогеналкил, замещенный 3-6-членным гетероциклилом;R ^a is selected from the group which includes C ₁ _ ₄ haloalkyl, hydroxy-C ₁ _ ₄ haloalkyl and C ₁ . ₄ haloalkyl substituted with 3-6 membered heterocyclyl;

R^B представляет собой водород; ^RB is hydrogen;

R^a и R^C вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный неароматический карбоцикл или 5-6-членный неароматический гетероцикл, где 5-6-членный неароматический карбоцикл и 5-6-членный неароматический гетероцикл оба необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора или оксо группой.R ^a and R ^C together with the carbons to which they are attached form a 5-6 membered non-aromatic carbocycle or a 5-6 membered non-aromatic carbocycle, where the 5-6 membered non-aromatic carbocycle and the 5-6 membered non-aromatic heterocycle are both optional substituted with one or more fluorine atoms or an oxo group.

В другом аспекте [D7] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, гдеIn another aspect [D7] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein

А вместе с р заместителями R⁴ выбраны из:And together with p substituents R ⁴ are selected from:

- 7 042159- 7 042159

В другом аспекте [D8] изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, где А вместе с р заместителями R⁴ выбраны из:In another aspect [D8] the invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, wherein A together with p substituents R ⁴ are selected from:

Все вышеупомянутые структурные аспекты [АЗ]-[А13], [В1]-[В8], [d]-[C3] и [D3]-[D8] являются предпочтительными вариантами осуществления соответствующих аспектов [A0], [В0], [С0] и [D0] соответственно. Структурные аспекты [A0]-[A13], [ВО]-[В8], [СО]-[СЗ] и [D0]-[D8], относящиеся к различным молекулярным частям соединений (I) в соответствии с изобретением, могут быть объединены друг с другом по желанию в комбинациях [A] [В] [С] [D] для получения предпочтительных соединений (I). КаждаяAll of the above structural aspects [3]-[A13], [B1]-[B8], [d]-[C3] and [D3]-[D8] are preferred embodiments of the respective aspects [A0], [B0], [ C0] and [D0] respectively. Structural aspects [A0]-[A13], [BO]-[B8], [CO]-[C3] and [D0]-[D8] referring to different molecular parts of the compounds (I) according to the invention can be combined with each other as desired in combinations [A] [B] [C] [D] to obtain the preferred compounds (I). Each

- 8 042159 комбинация [А] [В] [С] [D] представляет и определяет отдельные варианты осуществления или общие подмножества соединений (I) в соответствии с изобретением.- 8 042159 the combination [A] [B] [C] [D] represents and defines individual embodiments or general subsets of the compounds (I) in accordance with the invention.

Предпочтительными вариантами осуществления изобретения со структурой (I) являются соединения примеров I-1 - I-179 и любое их подмножество.Preferred embodiments of the invention with structure (I) are the compounds of examples I-1 - I-179 and any subset thereof.

Все промежуточные соединения синтеза, которые определены в общем, а также конкретно раскрыты в данном документе, и их соли также являются частью изобретения.All intermediates of the synthesis, which are defined in General, as well as specifically disclosed in this document, and their salts are also part of the invention.

Все отдельные стадии реакции синтеза, а также последовательности реакций, которые включают эти отдельные стадии реакции синтеза, как в общих чертах определенные, так и конкретно раскрытые в данном документе, также являются частью изобретения.All of the individual synthesis reaction steps, as well as the reaction sequences that include those individual synthesis reaction steps, both as defined generally and as specifically disclosed herein, are also part of the invention.

Настоящее изобретение также относится к гидратам, сольватам, полиморфам, метаболитам, производным, изомерам и пролекарствам соединения формулы (I) (включая все его варианты осуществления).The present invention also relates to hydrates, solvates, polymorphs, metabolites, derivatives, isomers and prodrugs of the compound of formula (I) (including all its embodiments).

Настоящее изобретение также относится к гидрату соединения формулы (I) (включая все его варианты осуществления).The present invention also relates to a hydrate of the compound of formula (I) (including all its embodiments).

Настоящее изобретение также относится к сольвату соединения формулы (I) (включая все его варианты осуществления).The present invention also relates to a solvate of the compound of formula (I) (including all its embodiments).

Соединения формулы (I) (включая все его варианты осуществления), которые, например, несут сложноэфирные группы, являются потенциальными пролекарствами, причем сложный эфир расщепляется в физиологических состояниях, и также являются частью изобретения.Compounds of formula (I) (including all of its embodiments) which, for example, bear ester groups, are potential prodrugs, the ester being cleaved under physiological conditions, and are also part of the invention.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) (включая все его варианты осуществления).The present invention also relates to a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) (including all its embodiments).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) (включая все его варианты осуществления) с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.The present invention also relates to a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) (including all its embodiments) with inorganic or organic acids or bases.

Медицинское применение - способы леченияMedical use - methods of treatment

Настоящее изобретение направлено на соединения-ингибиторы SOS1, в частности соединения формулы (I) (включая все его варианты осуществления), которые являются применимыми для лечения и/или предотвращения заболевания и/или состояния, связанного с SOS1 или модулированного SOS1, особенно где ингибирование взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS и/или RAC1 имеет терапевтический эффект, включая, но не ограничиваясь лечением и/или предотвращением злокачественного новообразования.The present invention is directed to SOS1 inhibitory compounds, in particular compounds of formula (I) (including all embodiments thereof), which are useful in the treatment and/or prevention of a disease and/or condition associated with SOS1 or modulated SOS1, especially where inhibition of the interaction SOS1 and a RAS and/or RAC1 family protein has a therapeutic effect, including but not limited to the treatment and/or prevention of cancer.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства.In another aspect, the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения человека или животного.In another aspect, the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method of treating a human or animal.

В другом аспекте изобретение относится к соединению-ингибитору SOS1, в частности соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения для лечения и/или предотвращения заболевания и/или состояния, где ингибирование взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS и/или RAC1 имеет терапевтический эффект, включая, но не ограничиваясь лечением и/или предотвращением злокачественного новообразования.In another aspect, the invention relates to an SOS1 inhibitory compound, in particular a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment and/or prevention of a disease and/or condition wherein inhibition of the interaction of SOS1 and a RAS family protein and/or RAC1 has a therapeutic effect, including but not limited to the treatment and/or prevention of cancer.

В другом аспекте изобретение относится к соединению-ингибитору SOS1, в частности соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования.In another aspect, the invention relates to an SOS1 inhibitory compound, in particular a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment and/or prevention of cancer.

В другом аспекте изобретение относится к соединению-ингибитору SOS1, в частности соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования в организме человека или животного.In another aspect, the invention relates to an SOS1 inhibitory compound, in particular a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method of treating and/or preventing cancer in a human or animal.

В другом аспекте изобретение относится к соединению-ингибитору SOS1, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения, как описано выше в данном документе, где указанное соединениеингибитор SOS1 вводят перед, после или вместе с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention relates to an SOS1 inhibitor compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as described herein above, wherein said SOS1 inhibitor compound is administered before, after, or together with at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения, как описано выше в данном документе, где указанное соединение вводят перед, после или вместе с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as described herein above, wherein said compound is administered before, after, or together with at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к соединению-ингибитору SOS1, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения, как описано выше в данном документе, где указанное соединениеингибитор SOS1 вводят в комбинации с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention provides an SOS1 inhibitor compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as described herein above, wherein said SOS1 inhibitor compound is administered in combination with at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения, как описано выше в данном документе, где указанное соединение вводят в комбинации с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as described herein above, wherein said compound is administered in combination with at least one other pharmacologically active agent.

- 9 042159- 9 042159

В другом аспекте изобретение относится к фармакологически активному веществу, приготовленному для введения перед, после или вместе с соединением-ингибитором SOS1, или его фармацевтически приемлемой солью, для применения, как описано выше в данном документе в отношении применения соединения формулы (I).In another aspect, the invention relates to a pharmacologically active substance formulated for administration before, after or together with an SOS1 inhibitory compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as described herein above in relation to the use of a compound of formula (I).

В другом аспекте изобретение относится к фармакологически активному веществу, приготовленному для введения перед, после или вместе с соединением формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью, для применения, как описано выше в данном документе в отношении применения соединения формулы (I).In another aspect, the invention relates to a pharmacologically active substance formulated for administration before, after or together with a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as described herein above in relation to the use of a compound of formula (I).

В другом аспекте изобретение относится к соединению-ингибитору SOS1, в частности соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения для лечения или в способе лечения, как описано выше в данном документе.In another aspect, the invention relates to an SOS1 inhibitory compound, in particular a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treatment or in a method of treatment as described hereinbefore.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения-ингибитора SOS1, в частности соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования.In another aspect, the invention relates to the use of an SOS1 inhibitory compound, in particular a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of cancer.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения-ингибитора SOS1, или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше в данном документе, где указанное соединениеингибитор SOS1 вводят перед, после или вместе с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention relates to the use of an SOS1 inhibitor compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein above, wherein said SOS1 inhibitor compound is administered before, after, or together with at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше в данном документе, где указанное соединение вводят перед, после или вместе с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein above, wherein said compound is administered before, after, or together with at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения-ингибитора SOS1, в частности соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, как описано выше в данном документе, для лечения.In another aspect, the invention relates to the use of an SOS1 inhibitory compound, in particular a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein above, for treatment.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения заболевания и/или состояния где ингибирование взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS или RAC1 имеет терапевтический эффект, который включает введение терапевтически эффективного количества соединенияингибитора SOS1, в частности соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, человеку.In another aspect, the invention relates to a method for treating and/or preventing a disease and/or condition wherein inhibition of the interaction of SOS1 and a RAS or RAC1 family protein has a therapeutic effect, which comprises administering a therapeutically effective amount of an SOS1 inhibitory compound, in particular a compound of formula (I), or its pharmaceutically acceptable salt, human.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, который включает введение терапевтически эффективного количества соединенияингибитора SOS1, в частности соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, человеку.In another aspect, the invention relates to a method of treating and/or preventing cancer, which comprises administering a therapeutically effective amount of an SOS1 inhibitory compound, in particular a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a human.

В другом аспекте изобретение относится к способу, как описано выше в данном документе, где соединение-ингибитор SOS1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перед, после или вместе с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention relates to a method as described herein above, wherein the SOS1 inhibitory compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered before, after, or together with at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к способу, как описано выше в данном документе, где соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перед, после или вместе с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention relates to a method as described herein above, wherein a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered before, after, or together with at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к способу, как описано выше в данном документе, где соединение-ингибитор SOS1, или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного другого фармакологически активного вещества.In another aspect, the invention relates to a method as described herein above, wherein an SOS1 inhibitory compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered in combination with a therapeutically effective amount of at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к способу, как описано выше в данном документе, где соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного другого фармакологически активного вещества.In another aspect, the invention relates to a method as described herein above, wherein a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered in combination with a therapeutically effective amount of at least one other pharmacologically active agent.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения, как описано выше в данном документе.In another aspect, the invention relates to a method of treatment, as described above in this document.

В другом аспекте изобретение относится к набору, который включает:In another aspect, the invention relates to a kit that includes:

первую фармацевтическую композицию или дозированную форму, которая включает соединениеингибитор SOS, и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и/или несущих лекарственное вещество сред, и по меньшей мере вторую фармацевтическую композицию или дозированную форму, которая включает другое фармакологически активное вещество, и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и/или несущих лекарственное вещество сред.a first pharmaceutical composition or dosage form that includes an SOS inhibitor compound and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or drug-carrying media, and at least a second pharmaceutical composition or dosage form that includes another pharmacologically active substance, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or drug-carrying media.

первую фармацевтическую композицию или дозированную форму, которая включает соединение формулы (I), и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и/или несущих лекарственное вещество сред, и по меньшей мере вторую фармацевтическую композицию или дозированную форму, которая включает другое фармакологически активное вещество, и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и/или несущих лекарственное вещество сред.a first pharmaceutical composition or dosage form that includes a compound of formula (I), and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or drug-carrying media, and at least a second pharmaceutical composition or dosage form that includes another pharmacologically the active substance, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or drug-carrying media.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает поIn another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition that includes

- 10 042159 меньшей мере одно (предпочтительно одно) соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.- 10 042159 at least one (preferably one) compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическому препарату, который включает соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере одно (предпочтительно одно) другое фармакологически активное вещество.In another aspect, the invention relates to a pharmaceutical preparation which comprises a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one (preferably one) other pharmacologically active substance.

В другом аспекте фармакологически активное вещество, которое следует использовать вместе/в комбинации с соединением-ингибитором SOS1, в частности с соединением формулы (I) (включая все индивидуальные варианты осуществления или общие подмножества соединений (I)), в медицинском применении, применениях, способах лечения и/или предотвращения, как указано в данном документе (выше и ниже), может быть выбрано из любого одного или нескольких из указанных ниже (предпочтительно используют только одно дополнительное фармакологически активное вещество во всех этих вариантах осуществления):In another aspect, a pharmacologically active substance to be used together/in combination with an SOS1 inhibitory compound, in particular with a compound of formula (I) (including all individual embodiments or general subsets of compounds (I)), in medical applications, uses, methods treatment and/or prevention as set forth herein (above and below) may be selected from any one or more of the following (preferably only one additional pharmacologically active agent is used in all of these embodiments):

1. ингибитор EGFR и/или его мутантов:1. EGFR inhibitor and/or its mutants:

a. например, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, лапатиниб, цетуксимаб, панитумумаб, осимертиниб, олмутиниб, EGF-816;a. for example, afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, cetuximab, panitumumab, osimertinib, olmutinib, EGF-816;

b. предпочтительными являются афатиниб, осимертиниб и цетуксимаб;b. afatinib, osimertinib and cetuximab are preferred;

c. наиболее предпочтительным является афатиниб;c. most preferred is afatinib;

2. ингибитор ErbB2 (Her2) и/или его мутантов:2. inhibitor of ErbB2 (Her2) and/or its mutants:

a. например, афатиниб, лапатиниб, трастузумаб, пертузумаб;a. eg afatinib, lapatinib, trastuzumab, pertuzumab;

b. предпочтительными являются афатиниб и трастузумаб;b. afatinib and trastuzumab are preferred;

c. наиболее предпочтительным является трастузумаб;c. most preferred is trastuzumab;

3. ингибитор ALK и/или ее мутантов:3. inhibitor of ALK and/or its mutants:

a. например, кризотиниб, алектиниб, энтректиниб, бригатиниб;a. eg crizotinib, alectinib, entrectinib, brigatinib;

b. предпочтительными являются кризотиниб и алектиниб;b. preferred are crizotinib and alectinib;

c. наиболее предпочтительным является кризотиниб;c. most preferred is crizotinib;

4. ингибитор MEK и/или ее мутантов:4. inhibitor of MEK and/or its mutants:

a. например, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб, селуметиниб, рефаметиниб;a. eg trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib, refametinib;

b. предпочтительными являются траметиниб и кобиметиниб;b. preferred are trametinib and cobimetinib;

c. наиболее предпочтительным является траметиниб;c. most preferred is trametinib;

5. ингибитор GDP-связанного KRAS и/или его мутантов:5. inhibitor of GDP-linked KRAS and/or its mutants:

a. необратимо действующий ингибитор KRAS G12C;a. irreversibly acting inhibitor of KRAS G12C;

i. например, ARS-853 (соединение V-64 в WO 2014/152588), пример I-272 в WO 2016/044772;i. for example, ARS-853 (compound V-64 in WO 2014/152588), example I-272 in WO 2016/044772;

b. обратимо действующий ингибитор GDP-связанного KRAS и/или его мутантов;b. a reversible inhibitor of GDP-related KRAS and/or mutants thereof;

6. ингибитор BCR-ABL и/или его мутантов:6. inhibitor of BCR-ABL and/or its mutants:

a. например, иматиниб, дасатиниб, нилотиниб;a. eg imatinib, dasatinib, nilotinib;

b. предпочтительными являются иматиниб и нилотиниб;b. preferred are imatinib and nilotinib;

c. наиболее предпочтительным является иматиниб;c. most preferred is imatinib;

7. ингибитор FGFR1 и/или FGFR2 и/или FGFR3 и/или их мутантов а. например, нинтеданиб;7. inhibitor of FGFR1 and/or FGFR2 and/or FGFR3 and/or their mutants a. for example, nintedanib;

8. ингибитор ROS1 и/или его мутантов:8. inhibitor of ROS1 and/or its mutants:

a. например, кризотиниб, энтректиниб, лорлатиниб, церитиниб, мерестиниб;a. eg crizotinib, entrectinib, lorlatinib, ceritinib, merestinib;

b. предпочтительными являются кризотиниб и энтректиниб;b. preferred are crizotinib and entrectinib;

9. ингибитор с-МЕТ и/или его мутантов;9. c-MET inhibitor and/or its mutants;

10. ингибитор AXL и/или его мутантов;10. AXL inhibitor and/or mutants thereof;

11. ингибитор NTRK1 и/или ее мутантов;11. inhibitor of NTRK1 and/or its mutants;

12. ингибитор RET и/или его мутантов;12. RET inhibitor and/or mutants thereof;

13. таксан:13. taxane:

a. например, паклитаксел, наб-паклитаксел, доцетаксел;a. eg paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel;

b. предпочтительным является паклитаксел;b. preferred is paclitaxel;

14. платиносодержащее соединение:14. platinum-containing compound:

а. например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин;A. eg cisplatin, carboplatin, oxaliplatin;

15. антиметаболит:15. antimetabolite:

а. например, 5-фторурацил, капецитабин, флоксуридин, цитарабин, гемцитабин, комбинация трифлуридина и типирацила (= TAS102);A. e.g. 5-fluorouracil, capecitabine, floxuridine, cytarabine, gemcitabine, combination of trifluridine and tipiracil (=TAS102);

b. предпочтительным является гемцитабин;b. preferred is gemcitabine;

16. ингибитор митотической киназы:16. Mitotic Kinase Inhibitor:

а. например, ингибитор CDK4/6;A. for example, a CDK4/6 inhibitor;

i. например, палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб;i. eg palbociclib, ribociclib, abemaciclib;

ii. предпочтительными являются палбоциклиб и абемациклиб;ii. preferred are palbociclib and abemaciclib;

iii. наиболее предпочтительным является абемациклиб;iii. most preferred is abemaciclib;

17. иммунотерапевтическое средство:17. immunotherapeutic agent:

а. например, ингибитор иммунных контрольных точек;A. for example, an immune checkpoint inhibitor;

- 11 042159- 11 042159

i. например, aHTu-CTLA4 mAb, анти-PD1 mAb, анти-PD-L1 mAb, анти-PD-L2 mAb, aHTu-LAG3 mAb, анти-Т1М3 mAb;i. for example, aHTu-CTLA4 mAb, anti-PD1 mAb, anti-PD-L1 mAb, anti-PD-L2 mAb, aHTu-LAG3 mAb, anti-T1M3 mAb;

ii. предпочтительным является анти-PDl mAb;ii. preferred is an anti-PDl mAb;

iii. например, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб, пидилизумаб, PDR-001 (= спартализумаб);iii. e.g. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, pidilizumab, PDR-001 (= spartalizumab);

iv. предпочтительными являются ниволумаб, пембролизумаб и PDR-001 (= спартализумаб);iv. preferred are nivolumab, pembrolizumab and PDR-001 (= spartalizumab);

v. наиболее предпочтительным является пембролизумаб;v. most preferred is pembrolizumab;

18. антиангиогенный препарат:18. anti-angiogenic drug:

a. например, бевацизумаб, нинтеданиб;a. eg bevacizumab, nintedanib;

b. наиболее предпочтительным является бевацизумаб;b. most preferred is bevacizumab;

19. ингибитор топоизомеразы:19. topoisomerase inhibitor:

a. например, иринотекан, липосомальный иринотекан, топотекан;a. eg irinotecan, liposomal irinotecan, topotecan;

b. наиболее предпочтительным является иринотекан;b. most preferred is irinotecan;

20. ингибитор A-Raf и/или B-Raf и/или C-Raf и/или их мутантов:20. inhibitor of A-Raf and/or B-Raf and/or C-Raf and/or their mutants:

а. например, RAF-709 (= пример 131 в WO 2014/151616), LY-3009120 (= пример 1 в WO 2013/134243);A. for example RAF-709 (= example 131 in WO 2014/151616), LY-3009120 (= example 1 in WO 2013/134243);

21. ингибитор ERK и/или его мутантов а. например, уликсертиниб;21. inhibitor of ERK and/or its mutants a. for example, ulixertinib;

22. регулятор апоптоза:22. apoptosis regulator:

а. например, ингибитор взаимодействия между р53 (предпочтительно функциональный р53, наиболее предпочтительно дикий тип р53) и MDM2 (ингибитор MDM2);A. for example, an inhibitor of the interaction between p53 (preferably functional p53, most preferably wild-type p53) and MDM2 (MDM2 inhibitor);

i. например, HDM-201, NVP-CGM097, RG-7112, MK-8242, RG-7388, SAR405838, AMG-232, DS3032, RG-7775, APG-115;i. e.g. HDM-201, NVP-CGM097, RG-7112, MK-8242, RG-7388, SAR405838, AMG-232, DS3032, RG-7775, APG-115;

ii. предпочтительными являются HDM-201, RG-7388 и AMG-232:ii. HDM-201, RG-7388 and AMG-232 are preferred:

b. например, ингибитор PARP;b. for example, a PARP inhibitor;

c. например, ингибитор MCL-1;c. for example, an MCL-1 inhibitor;

23. ингибитор mTOR:23. mTOR Inhibitor:

а. например, рапамицин, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус;A. eg rapamycin, temsirolimus, everolimus, ridaphorolimus;

24. эпигенетический регулятор:24. epigenetic regulator:

a. например, ингибитор BET;a. for example, a BET inhibitor;

i. например, JQ-1, GSK 525762, ОТХ 015 (= MK8628), CPI 0610, TEN-010 (= RO6870810);i. e.g. JQ-1, GSK 525762, OTX 015 (= MK8628), CPI 0610, TEN-010 (= RO6870810);

b. например, ингибитор CDK9;b. for example, a CDK9 inhibitor;

25. ингибитор IGF1/2 и/или IGF1-R:25. IGF1/2 and/or IGF1-R inhibitor:

а. например, ксентузумаб (антитело 60833 в WO 2010/066868), MEDI-573 (= дусигитумаб);A. eg xentuzumab (antibody 60833 in WO 2010/066868), MEDI-573 (= dusigitumab);

26. ингибитор RAS GEFs и/или их мутантов а. например, ингибитор SOS2 и/или его мутантов;26. inhibitor of RAS GEFs and/or their mutants a. for example, an SOS2 inhibitor and/or mutants thereof;

27. ингибитор PI3K и/или ее мутантов.27. inhibitor of PI3K and/or its mutants.

В рамках этого изобретения следует понимать, что комбинации, композиции, наборы, способы, применения или соединения для применения в соответствии с этим изобретением могут предусматривать одновременное, параллельное, поэтапное, последовательное, поочерёдное или раздельное введение активных ингредиентов или компонентов. Предпочтительно, когда соединение-ингибитор SOS1 (например, соединение формулы (I)) и по меньшей мере одно другое фармакологически активное вещество можно вводить в состав, либо зависимо, либо независимо, как например, соединение-ингибитор SOS1 (например, соединение формулы (I)) и по меньшей мере одно другое фармакологически активное вещество можно вводить либо как часть одной и той же фармацевтической композиции/дозированной формы, либо, соответственно, в отдельных фармацевтических композициях/дозированных формах.Within the scope of this invention, it should be understood that combinations, compositions, kits, methods, uses or compounds for use in accordance with this invention may provide for the simultaneous, parallel, staged, sequential, sequential or separate administration of active ingredients or components. Preferably, an SOS1 inhibitory compound (e.g., a compound of formula (I)) and at least one other pharmacologically active substance can be formulated, either dependently or independently, such as an SOS1 inhibitory compound (e.g., a compound of formula (I )) and at least one other pharmacologically active substance can be administered either as part of the same pharmaceutical composition/dosage form or, respectively, in separate pharmaceutical compositions/dosage forms.

В этом контексте комбинация или комбинированный в значении данного изобретения включает, без ограничения, продукт, который получают в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные (например, свободные) комбинации, (включая наборы) и применения, например, одновременное, параллельное, поэтапное, последовательное, поочерёдное или раздельное применение компонентов или ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты вводят пациенту одновременно в виде единичной формы или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что оба активных ингредиента вводят пациенту в виде отдельных форм одновременно, параллельно или поэтапно, без какихлибо конкретных временных ограничений, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента.In this context, combination or combined within the meaning of this invention includes, without limitation, a product that is obtained by mixing or combining more than one active ingredient, and includes both fixed and non-fixed (for example, free) combinations, (including kits) and applications, for example, simultaneous, parallel, staged, sequential, sequential or separate use of components or ingredients. The term fixed combination means that the active ingredients are administered to the patient simultaneously in a single form or dose. The term "non-fixed combination" means that both active ingredients are administered to the patient in separate forms simultaneously, in parallel or in stages, without any particular time limit, where such administration provides therapeutically effective levels of the two compounds in the patient's body.

Введение соединения-ингибитора SOS1 (например, соединения формулы (I)) и по меньшей мере одного другого фармакологически активного вещества можно осуществлять путем параллельного введения активных компонентов или ингредиентов, как например, путем введения их одновременно или параллельно в одном или в двух или более отдельных составах или дозированных формах. Альтернативно, введение соединения-ингибитора SOS1 (например, соединения формулы (I)) и по меньшей мере одного другого фармакологически активного вещества можно осуществлять путем введения активных компонентов или ингредиентов последовательно или поочередно, как например, в двух или более отдельных составах или дозированных формах.Administration of an SOS1 inhibitory compound (e.g. a compound of formula (I)) and at least one other pharmacologically active substance can be carried out by administration of the active components or ingredients in parallel, such as by administration simultaneously or in parallel in one or two or more separate formulations or dosage forms. Alternatively, the administration of the SOS1 inhibitory compound (e.g., a compound of formula (I)) and at least one other pharmacologically active agent can be accomplished by administering the active components or ingredients sequentially or alternately, such as in two or more separate formulations or dosage forms.

- 12 042159- 12 042159

Например, одновременное введение включает введение по сути в одно и то же время. Эта форма введения может также упоминаться как сопутствующее введение. Параллельное введение включает введение активных агентов в течение одного и того же общего периода времени, например, в один и тот же день (дни), но не обязательно в одно и то же время. Поочередное введение включает введение одного агента в течение периода времени, например, в течение нескольких дней или недели, с последующим введением другого(их) агента(ов) в течение последующего периода времени, например, в течение нескольких дней или недели, и затем повторяющийся шаблон для одного или нескольких циклов. Поэтапное или последовательное введение включает введение одного агента в течение первого периода времени (например, в течение нескольких дней или недели) с использованием одной или нескольких доз, с последующим введением другого(их) агента(ов) в течение второго и/или дополнительного периода времени (например, в течение нескольких дней или недели), используя одну или несколько доз. Может также использоваться перекрывающийся график, который включает введение активных агентов в разные дни в течение периода лечения, не обязательно в соответствии с регулярной последовательностью. Также могут применяться варианты этих общих руководящих принципов, например, в соответствии с используемыми агентами и состоянием субъекта.For example, simultaneous administration includes administration at substantially the same time. This form of administration may also be referred to as concomitant administration. Concurrent administration includes administration of the active agents during the same general period of time, eg on the same day(s), but not necessarily at the same time. Sequential administration includes administering one agent over a period of time, such as over several days or a week, followed by administration of another agent(s) over a subsequent period of time, such as over several days or a week, and then a repeating pattern. for one or more cycles. Staged or sequential administration involves administering one agent over a first period of time (e.g., over several days or a week) using one or more doses, followed by administration of the other agent(s) over a second and/or additional period of time. (for example, over several days or a week) using one or more doses. An overlapping schedule may also be used, which includes administering the active agents on different days during the treatment period, not necessarily in a regular sequence. Variations of these general guidelines may also apply, for example, according to the agents used and the condition of the subject.

Элементы комбинаций данного изобретения можно вводить (зависимо или независимо) с помощью традиционных для специалиста в данной области техники способов, например пероральным, энтеральным, парентеральным (например, внутримышечным, внутрибрюшинным, внутривенным, трансдермальным или подкожным, или имплантатом), назальным, вагинальным, ректальным или местным путем введения и могут быть введены в состав, по отдельности или вместе, в подходящих единичных дозированных формах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и/или несущие лекарственное вещество среды, подходящие для каждого пути введения.Elements of the combinations of this invention can be administered (dependingly or independently) using conventional methods of skill in the art, for example, oral, enteral, parenteral (for example, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, transdermal or subcutaneous, or implant), nasal, vaginal, rectal or by topical administration and may be formulated, singly or together, in suitable unit dosage forms containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or drug-carrying media suitable for each route of administration.

Соответственно, в одном аспекте изобретение обеспечивает способ лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, который включает введение пациенту, если он в этом нуждается, терапевтически эффективного количества соединения-ингибитора SOS1 (например, соединения формулы (I)) и терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого фармакологически активного вещества, где соединение-ингибитор SOS1 (например, соединение формулы (I)) вводят одновременно, параллельно, поэтапно, последовательно, поочерёдно или раздельно с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.Accordingly, in one aspect, the invention provides a method for treating and/or preventing cancer, which comprises administering to a patient, if in need thereof, a therapeutically effective amount of an SOS1 inhibitory compound (e.g., a compound of formula (I)) and a therapeutically effective amount of at least one other pharmacologically active substance, where the SOS1 inhibitory compound (for example, the compound of formula (I)) is administered simultaneously, in parallel, stepwise, sequentially, alternately or separately with at least one other pharmacologically active substance.

В другом аспекте изобретение обеспечивает соединение-ингибитор SOS1 (например, соединение формулы (I)) для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где соединение-ингибитор SOS1 (например, соединение формулы (I)) вводят одновременно, параллельно, поэтапно, последовательно, поочерёдно или раздельно с по меньшей мере одним другим фармакологически активным веществом.In another aspect, the invention provides an SOS1 inhibitor compound (e.g., a compound of formula (I)) for use in the treatment and/or prevention of cancer, wherein the SOS1 inhibitor compound (e.g., a compound of formula (I)) is administered simultaneously, in parallel, in stages, sequentially, alternately or separately with at least one other pharmacologically active substance.

В другом аспекте изобретение обеспечивает набор, который включает:In another aspect, the invention provides a kit that includes:

первую фармацевтическую композицию или дозированную форму, которая включает соединениеингибитор SOS1 (например, соединение формулы (I)), и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и/или несущих лекарственное вещество сред, и по меньшей мере вторую фармацевтическую композицию или дозированную форму, которая включает другое фармакологически активное вещество, и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и/или несущих лекарственное вещество сред, для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где первую фармацевтическую композицию следует вводить одновременно, параллельно, поэтапно, последовательно, поочерёдно или раздельно со второй и/или дополнительной фармацевтической композицией или дозированной формой.a first pharmaceutical composition or dosage form that comprises an SOS1 inhibitory compound (e.g., a compound of formula (I)), and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or drug-carrying media, and at least a second pharmaceutical composition or dosage a form that includes another pharmacologically active substance, and, optionally, one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or drug-carrying media, for use in the treatment and/or prevention of cancer, where the first pharmaceutical composition should be administered simultaneously, in parallel, stepwise, sequentially, alternately or separately with the second and/or additional pharmaceutical composition or dosage form.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, компоненты (то есть компоненты для комбинаций) комбинаций, наборов, применений, способов и соединений для применения в соответствии с изобретением (включая все варианты осуществления) вводят одновременно.In a further embodiment of the invention, the components (ie, components for combinations) of combinations, kits, uses, methods, and compounds for use in accordance with the invention (including all embodiments) are administered simultaneously.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, компоненты (то есть компоненты для комбинаций) комбинаций, наборов, применений, способов и соединений для применения в соответствии с изобретением (включая все варианты осуществления) вводят параллельно.In a further embodiment of the invention, the components (ie, components for combinations) of the combinations, kits, uses, methods, and compounds for use in accordance with the invention (including all embodiments) are administered in parallel.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, компоненты (то есть компоненты для комбинаций) комбинаций, наборов, применений, способов и соединений для применения в соответствии с изобретением (включая все варианты осуществления) вводят поэтапно.In a further embodiment of the invention, the components (ie, components for combinations) of combinations, kits, uses, methods, and compounds for use in accordance with the invention (including all embodiments) are administered in stages.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, компоненты (то есть компоненты для комбинаций) комбинаций, наборов, применений, способов и соединений для применения в соответствии с изобретением (включая все варианты осуществления) вводят последовательно.In a further embodiment of the invention, the components (ie, components for combinations) of the combinations, kits, uses, methods, and compounds for use in accordance with the invention (including all embodiments) are administered sequentially.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, компоненты (то есть компоненты для комбинаций) комбинаций, наборов, применений, способов и соединений для применения в соответствии с изобретением (включая все варианты осуществления) вводят поочерёдно.In a further embodiment of the invention, the components (ie, components for combinations) of the combinations, kits, uses, methods, and compounds for use in accordance with the invention (including all embodiments) are administered in turn.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, компоненты (то есть компоненты для комбинаций) комбинаций, наборов, применений, способов и соединений для применения в соответствии с изобретением (включая все варианты осуществления) вводят раздельно.In a further embodiment of the invention, the components (ie, components for combinations) of combinations, kits, uses, methods, and compounds for use in accordance with the invention (including all embodiments) are administered separately.

- 13 042159- 13 042159

Терапевтически эффективное количество вводимого активного(ых) соединения(й) означает минимальное количество, необходимое для предотвращения, улучшения или лечения заболевания или расстройства.A therapeutically effective amount of active compound(s) administered means the minimum amount necessary to prevent, ameliorate, or treat a disease or disorder.

Комбинации данного изобретения можно вводить в терапевтически эффективных разовых или разделенных суточных дозах. Активные компоненты комбинации можно вводить в таких дозах, которые являются терапевтически эффективными при монотерапии, или в таких дозах, которые ниже, чем дозы, используемые при монотерапии, но при их комбинировании приводят к желаемому (совместному) терапевтически достаточному количеству.The combinations of this invention may be administered in therapeutically effective single or divided daily doses. The active ingredients of the combination may be administered at doses that are therapeutically effective in monotherapy, or at doses that are lower than those used in monotherapy but when combined result in the desired (together) therapeutically sufficient amount.

В другом аспекте заболевание/состояние/злокачественное новообразование которое поддают лечению/предотвращению с помощью соединения-ингибитора SOS1, соединения-ингибитора SOS1 для применения, соединения формулы (I), соединения формулы (I) для применения, применения для получения и способа лечения и/или предотвращения, как указано в данном документе (выше и ниже), выбрано из группы, которая включает рак поджелудочной железы, рак легких, колоректальный рак, холангиокарциному, множественную миелому, меланому, рак матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, острый миелоидный лейкоз, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак желудка, рак шейки матки, плоскоклеточный рак головы и шеи, диффузную В-крупноклеточную лимфому, рак пищевода, хронический лимфолейкоз, печеночноклеточный рак, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, глиобластому, рак почки и саркомы.In another aspect, a disease/condition/malignancy that is treatable/preventable with an SOS1 inhibitor compound, an SOS1 inhibitor compound for use, a compound of formula (I), a compound of formula (I) for use, a use for preparation, and a method of treatment, and/ or prevention as defined herein (above and below), selected from the group that includes pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, cholangiocarcinoma, multiple myeloma, melanoma, uterine cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, acute myeloid leukemia , bladder cancer, urothelial cancer, gastric cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, diffuse large B cell lymphoma, esophageal cancer, chronic lymphocytic leukemia, hepatic cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma, cancer kidneys and sarcomas.

В другом аспекте заболевание/состояние/злокачественное новообразование которое поддают лечению/предотвращению с помощью соединения-ингибитора SOS1, соединения-ингибитора SOS1 для применения, соединения формулы (I), соединения формулы (I) для применения, применения для получения и способа лечения и/или предотвращения, как указано в данном документе (выше и ниже), выбрано из группы, которая включает рак поджелудочной железы, рак легких (предпочтительно немелкоклеточный рак легких (NSCLC)), холангиокарциному и колоректальный рак.In another aspect, a disease/condition/malignancy that is treatable/preventable with an SOS1 inhibitor compound, an SOS1 inhibitor compound for use, a compound of formula (I), a compound of formula (I) for use, a use for preparation, and a method of treatment, and/ or prevention as defined herein (above and below) is selected from the group consisting of pancreatic cancer, lung cancer (preferably non-small cell lung cancer (NSCLC)), cholangiocarcinoma, and colorectal cancer.

В другом аспекте заболевание/состояние/злокачественное новообразование которое поддают лечению/предотвращению с помощью соединения-ингибитора SOS1, соединения-ингибитора SOS1 для применения, соединения формулы (I), соединения формулы (I) для применения, применения для получения и способа лечения и/или предотвращения, как указано в данном документе (выше и ниже), представляет собой РАСопатию, предпочтительно выбранную из группы, которая включает нейрофиброматоз типа 1 (NF1), синдром Нунана (NS), синдром Нунана с множественными лентигинами (NSML) (также называемый синдромом LEOPARD), синдром капиллярной мальформации-артериовенозной мальформации (CMAVM), синдром Костелло (CS), кардио-фацио-кожный синдром (CFC), синдром Легиуса (также известный как NF1-подобный синдром) и наследственный фиброматоз десны.In another aspect, a disease/condition/malignancy that is treatable/preventable with an SOS1 inhibitor compound, an SOS1 inhibitor compound for use, a compound of formula (I), a compound of formula (I) for use, a use for preparation, and a method of treatment, and/ or prevention as defined herein (above and below) is RASopathy, preferably selected from the group that includes neurofibromatosis type 1 (NF1), Noonan syndrome (NS), Noonan multiple lentigines syndrome (NSML) (also referred to as LEOPARD), capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CMAVM), Costello syndrome (CS), cardio-facio-cutaneous syndrome (CFC), Legius syndrome (also known as NF1-like syndrome), and hereditary gingival fibromatosis.

В другом аспекте заболевание/состояние/злокачественное новообразование, которое поддают лечению/предотвращению с помощью соединения-ингибитора SOS1, соединения-ингибитора SOS1 для применения, соединения формулы (I), соединения формулы (I) для применения, применения для получения и способа лечения и/или предотвращения, как указано в данном документе (выше и ниже), представляет собой заболевание/состояние/ злокачественное новообразование, которое определяется как проявляющее один или несколько из следующих молекулярных признаков:In another aspect, a disease/condition/cancer that is treatable/preventable with an SOS1 inhibitor compound, an SOS1 inhibitor compound for use, a compound of formula (I), a compound of formula (I) for use, a use for preparation, and a method of treatment, and /or prevention as defined herein (above and below) is a disease/condition/malignancy that is defined as exhibiting one or more of the following molecular features:

1. изменения KRAS:1. KRAS changes:

a. KRAS амплификация (дикий тип или мутант);a. KRAS amplification (wild type or mutant);

b. KRAS сверхэкспрессия (дикий тип или мутант);b. KRAS overexpression (wild type or mutant);

c. KRAS мутация(и):c. KRAS mutation(s):

i. G12 мутации (например, G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);i. G12 mutations (eg, G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);

ii. G13 мутации (например, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A);ii. G13 mutations (eg G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A);

iii. Т35 мутация (например, T35I);iii. T35 mutation (for example, T35I);

iv. I36 мутация (например, I36L, 136М);iv. I36 mutation (eg, I36L, 136M);

v. E49 мутация (например, E49K);v. E49 mutation (eg E49K);

vi. Q61 мутация (например, Q61H, Q61R, Q61P, Q61E, Q61K, Q61L, Q61K);vi. Q61 mutation (e.g. Q61H, Q61R, Q61P, Q61E, Q61K, Q61L, Q61K);

vii. K117 мутация (например, K117N);vii. K117 mutation (eg K117N);

viii. A146 мутация (например, А146Т, A146V);viii. A146 mutation (eg A146T, A146V);

2. NRAS изменения:2. NRAS changes:

a. NRAS амплификация (дикий тип или мутант);a. NRAS amplification (wild type or mutant);

b. NRAS сверхэкспрессия (дикий тип или мутант);b. NRAS overexpression (wild type or mutant);

c. NRAS мутация(и):c. NRAS mutation(s):

i. G12 мутации (например, G12A, G12V, G12D, G12C, G12S, G12R);i. G12 mutations (eg G12A, G12V, G12D, G12C, G12S, G12R);

ii. G13 мутация (например, G13V, G13D, G13R, G13S, G13C, G13A);ii. G13 mutation (eg G13V, G13D, G13R, G13S, G13C, G13A);

iii. Q61 мутация (например, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R);iii. Q61 mutation (e.g. Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R);

iv. A146 мутация (например, А146Т, A146V);iv. A146 mutation (eg A146T, A146V);

3. HRAS изменения:3. HRAS changes:

a. HRAS амплификация (дикий тип или мутант);a. HRAS amplification (wild type or mutant);

b. HRAS сверхэкспрессия (дикий тип или мутант);b. HRAS overexpression (wild type or mutant);

- 14 042159- 14 042159

c. HRAS мутация(и);c. HRAS mutation(s);

i. G12 мутация (например, G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);i. G12 mutation (eg G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);

ii. G13 мутация (например, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A);ii. G13 mutation (eg G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A);

4. EGFR изменения:4. EGFR changes:

a. EGFR амплификация (дикий тип или мутант);a. EGFR amplification (wild type or mutant);

b. EGFR сверхэкспрессия (дикий тип или мутант);b. EGFR overexpression (wild type or mutant);

c. EGFR мутация(и);c. EGFR mutation(s);

i. например, вставка в экзоне 20, делеция экзона 19 (Del19), G719X (например, G719A, G719C, G719S), Т790М, C797S, Т854А, L858R, L861Q, или любая их комбинация;i. eg exon 20 insertion, exon 19 deletion (Del19), G719X (eg G719A, G719C, G719S), T790M, C797S, T854A, L858R, L861Q, or any combination thereof;

5. ErbB2 (Her2) изменения:5. ErbB2 (Her2) changes:

a. ErbB2 амплификация;a. ErbB2 amplification;

b. ErbB2 сверхэкспрессия;b. ErbB2 overexpression;

c. ErbB2 мутация(и);c. ErbB2 mutation(s);

i. например, R678, G309, L755, D769, D769, V777, Р780, V842, R896, c.2264_2278del (L755_T759del), c.2339_2340ins (G778_P780dup), S310;i. e.g. R678, G309, L755, D769, D769, V777, P780, V842, R896, c.2264_2278del (L755_T759del), c.2339_2340ins (G778_P780dup), S310;

6. c-MET изменения:6. c-MET changes:

a. c-MET амплификация;a. c-MET amplification;

b. c-MET сверхэкспрессия;b. c-MET overexpression;

c. c-MET мутация(и);c. c-MET mutation(s);

i. например, E168, N375, Q648, A887, E908, T1010, V1088, H1112, R1166, R1188, Y1248, Y1253, M1268, D1304, A1357, P1382;i. e.g. E168, N375, Q648, A887, E908, T1010, V1088, H1112, R1166, R1188, Y1248, Y1253, M1268, D1304, A1357, P1382;

7. AXL изменения:7. AXL changes:

a. AXL амплификация;a. AXL amplification;

b. AXL сверхэкспрессия;b. AXL overexpression;

8. BCR-ABL изменения:8. BCR-ABL Changes:

а. хромосомные перестройки с участием гена ABL;A. chromosomal rearrangements involving the ABL gene;

9. ALK изменения:9. ALK changes:

a. ALK амплификация;a. ALK amplification;

b. ALK сверхэкспрессия;b. ALK overexpression;

c. ALK мутация(и);c. ALK mutation(s);

i. например, 1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L, L1196M, L1198F, G1202R, S1206Y, G1269A;i. e.g. 1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L, L1196M, L1198F, G1202R, S1206Y, G1269A;

d. хромосомные перестройки с участием гена ALK;d. chromosomal rearrangements involving the ALK gene;

10. FGFR1 изменения:10. FGFR1 changes:

a. FGFR1 амплификация;a. FGFR1 amplification;

b. FGFR1 сверхэкспрессия;b. FGFR1 overexpression;

11. FGFR2 изменения:11. FGFR2 changes:

a. FGFR2 амплификация;a. FGFR2 amplification;

b. FGFR2 сверхэкспрессия;b. FGFR2 overexpression;

12. FGFR3 изменения:12. FGFR3 changes:

a. FGFR3 амплификация;a. FGFR3 amplification;

b. FGFR3 сверхэкспрессия;b. FGFR3 overexpression;

c. хромосомная перестройка с участием гена FGFR3;c. chromosomal rearrangement involving the FGFR3 gene;

13. NTRK1 изменения:13. NTRK1 changes:

а. хромосомные перестройки с участием гена NTRK1;A. chromosomal rearrangements involving the NTRK1 gene;

14. NF1 изменения:14. NF1 changes:

a. NF1 мутация(и);a. NF1 mutation(s);

15. RET изменения:15.RET changes:

a. RET амплификация;a. RET amplification;

b. RET сверхэкспрессия;b. RET overexpression;

c. хромосомные перестройки с участием гена RET;c. chromosomal rearrangements involving the RET gene;

16. ROS1 изменения:16. ROS1 changes:

a. ROS1 амплификация;a. ROS1 amplification;

b. ROS1 сверхэкспрессия;b. ROS1 overexpression;

c. ROS1 мутация(и);c. ROS1 mutation(s);

i. например, G2032R, D2033N, L2155S;i. e.g. G2032R, D2033N, L2155S;

d. хромосомные перестройки с участием гена ROS1;d. chromosomal rearrangements involving the ROS1 gene;

17. SOS1 изменения:17. SOS1 changes:

a. SOS1 амплификация;a. SOS1 amplification;

b. SOS1 сверхэкспрессия;b. SOS1 overexpression;

c. SOS1 мутация(и);c. SOS1 mutation(s);

18. RAC1 изменения:18. RAC1 changes:

- 15 042159- 15 042159

a. RAC1 амплификация;a. RAC1 amplification;

b. RAC1 сверхэкспрессия;b. RAC1 overexpression;

c. RAC1 мутация(и);c. RAC1 mutation(s);

19. MDM2 изменения:19. MDM2 changes:

a. MDM2 амплификация;a. MDM2 amplification;

b. MDM2 сверхэкспрессия;b. MDM2 overexpression;

c. MDM2 амплификация в комбинации с функциональным р53;c. MDM2 amplification in combination with functional p53;

d. MDM2 амплификация в комбинации с р53 дикого типа;d. MDM2 amplification in combination with wild-type p53;

20. RAS дикого типа:20. RAS wild type:

a. KRAS дикого типа;a. wild-type KRAS;

b. HRAS дикого типа;b. wild-type HRAS;

c. NRAS дикого типа;c. wild-type NRAS;

21. другие B-Raf мутация(и), не являющиеся V600E.21. Other B-Raf mutation(s) other than V600E.

Особенно предпочтительно, если злокачественное новообразование, которое поддают лечению/предотвращению с помощью соединения-ингибитора SOS1, соединения-ингибитора SOS1 для применения, соединения формулы (I), соединения формулы (I) для применения, применения для получения и способа лечения и/или предотвращения, как указано в данном документе (выше и ниже), выбрано из группы, которая включает:It is particularly preferred if the cancer to be treated/prevented by an SOS1 inhibitor compound, an SOS1 inhibitor compound to use, a compound of formula (I), a compound of formula (I) to use, use to produce, and a method of treatment and/or prevention , as specified in this document (above and below), is selected from the group that includes:

аденокарциному легкого с KRAS мутацией, выбранной из группы, которая включает G12C, G12V, G12D и G12R;adenocarcinoma of the lung with a KRAS mutation selected from the group that includes G12C, G12V, G12D and G12R;

колоректальную аденокарциному с KRAS мутацией, выбранной из группы, которая включает G12D, G12V, G12C, G12R и G13D; и аденокарциному поджелудочной железы с KRAS мутацией, выбранной из группы, которая включает G12D, G12V, G12R, G12C и Q61H.colorectal adenocarcinoma with a KRAS mutation selected from the group consisting of G12D, G12V, G12C, G12R and G13D; and pancreatic adenocarcinoma with a KRAS mutation selected from the group consisting of G12D, G12V, G12R, G12C and Q61H.

Любое заболевание/состояние/рак, медицинское применение, применение, способ лечения и/или предотвращения, как описано или определено в данном документе (включая молекулярные/генетические признаки), можно поддавать лечению/осуществлять с использованием любого соединения формулы (I), как описано или определено в данном документе (включая все индивидуальные варианты или общие подмножества соединений (I)).Any disease/condition/cancer, medical use, use, method of treatment and/or prevention as described or defined herein (including molecular/genetic traits) may be treated/carried out using any compound of formula (I) as described or as defined herein (including all individual variants or common subsets of compounds (I)).

ОпределенияDefinitions

Термины, конкретно не определенные в данном документе, должны иметь значения, которые бы им придал специалист в данной области техники с учетом описания и контекста. Однако, используемые в описании следующие термины, если не указано иначе, имеют указанные значения, и соблюдаются следующие условия.Terms not specifically defined herein should have the meanings that a person skilled in the art would give them, given the description and context. However, the following terms used in the description, unless otherwise indicated, have the meanings indicated, and the following conditions are met.

Использование префикса С_х-_у, где x и y каждый представляет собой положительное целое число (х < у), указывает на то, что цепочечная или кольцевая структура или комбинация цепочечной и кольцевой структуры в целом, которые указаны и упомянуты в непосредственной связи, могут состоять из максимум y и минимум x атомов углерода.The use of the prefix C _x - _y , where x and y are each a positive integer (x < y), indicates that a chain or ring structure, or a combination of a chain and ring structure in general, which are indicated and mentioned in direct connection, may consist of a maximum of y and a minimum of x carbon atoms.

Указание количества членов в группах, которые содержат один или несколько гетероатомов (например, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил), относится к общему числу атомов всех членов кольца или к сумме всех членов кольца и членов углеродной цепи.The number of members in groups that contain one or more heteroatoms (eg, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl) refers to the total number of atoms of all ring members or to the sum of all ring members and carbon chain members.

Указание количества атомов углерода в группах, которые состоят из комбинации структуры углеродной цепи и углеродного кольца (например, циклоалкилалкил, арилалкил), относится к общему числу атомов углерода всех членов углеродного кольца и углеродной цепи. Очевидно, что структура кольца имеет по меньшей мере три члена.The indication of the number of carbon atoms in groups that consist of a combination of a carbon chain structure and a carbon ring (eg, cycloalkylalkyl, arylalkyl) refers to the total number of carbon atoms of all members of the carbon ring and carbon chain. Obviously, the ring structure has at least three members.

Как правило, для групп, которые включают две или более подгруппы (например, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, циклоалкилалкил, арилалкил), последняя названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например, заместитель арил-C₁.₆алкил означает арильную группу, которая присоединена к C₁.₆алкильной группе, последняя из которых присоединена к ядру или к группе, к которой такой заместитель присоединен.Typically, for groups that include two or more subgroups (eg, heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl), the last named subgroup is the point of attachment of the radical, for example, substituent aryl-C ₁ . ₆ alkyl means an aryl group that is attached to C ₁ . ₆ alkyl group, the last of which is attached to the nucleus or to the group to which such substituent is attached.

В таких группах, как НО, H₂N, (O)S, (O)₂S, NC (циано), НООС, F₃C или т.п., специалист в данной области может увидеть точку(и) присоединения радикала к молекуле, исходя из свободных валентностей самой группы.In groups such as HO, H ₂ N, (O)S, (O) ₂ S, NC (cyano), HOOC, F ₃ C or the like, one skilled in the art can see the point(s) of attachment of the radical to the molecule, based on the free valences of the group itself.

Алкил означает одновалентные, насыщенные углеводородные цепи, которые могут присутствовать как в прямой (неразветвленной), так и в разветвленной форме. Если алкил является замещенным, замещение может происходить независимо друг от друга, путем монозамещения или полизамещения в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода.Alkyl means monovalent, saturated hydrocarbon chains, which may be present in either straight (straight) or branched form. If the alkyl is substituted, the substitution may occur independently, by mono- or poly-substitution in each case, on all hydrogen-bearing carbons.

Термин Cl.₅αлкил включает, например, Н₃С-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, Н₃С-СН(СН₃)-, НзС-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН(СНз)-СН2-, НзС-С(СНз)2-,The term Cl. ₅ αkyl includes, for example, H ₃ C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H ₃ C-CH(CH ₃ )-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3 )-, NzC-CH(CHz)-CH2-, NzC-C(CH3)2-,

Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН2-СН(СНз)-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН2-СН2-, НзС-СН2-С(СНз)2-, НзС-С(СНз)2-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН(СНз)- и НзС-СЩ-СЩСЩСНз)-.H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, N3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, N3C-CH2 -C (CHz) 2-, NzC-C (CHz) 2-CH2-, NzC-CH (CHz) -CH (CHz) - and HzC-Shch-SchSchShchSnz) -.

Также примерами алкила являются метил (Me; -CH₃), этил (Et; -CH₂CH₃), 1-пропил (н-пропил; n-Pr;Also examples of alkyl are methyl (Me; -CH ₃ ), ethyl (Et; -CH ₂ CH ₃ ), 1-propyl (n-propyl; n-Pr;

- 16 042159- 16 042159

- СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr; изо-пропил; -СН(СН₃)₂), 1-бутил (н-бутил; n-Bu; -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (изо-бутил; i-Bu; -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (втор-бутил; sec-Bu; -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (трет-бутил; t-Bu; -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил; -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(Сн₂СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (изо-пентил; -СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 2,2-диметил-1-пропил (неопентил; -СН₂С(СН₃)₃), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (н-гексил;- CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-propyl (i-Pr; iso-propyl; -CH (CH ₃ ) ₂ ), 1-butyl (n-butyl; n-Bu; -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-methyl-1-propyl (iso-butyl; i-Bu; -CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 2-butyl (sec-butyl; sec-Bu; -CH (CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ), 2-methyl-2-propyl (tert-butyl; t-Bu; -C(CH ₃ ) ₃ ), 1-pentyl (n-pentyl; -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-pentyl (-CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-pentyl (-CH (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 3-methyl-1-butyl (iso-pentyl; -CH ₂ CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 2-methyl-2-butyl (-C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-methyl-2-butyl (-CH (CH ₃ ) CH (CH ₃ ) ₂ ) , 2,2-dimethyl-1-propyl (neopentyl; -CH ₂ C (CH ₃ ) ₃ ), 2-methyl-1-butyl (-CH ₂ CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₃ ), 1-hexyl ( n-hexyl;

- СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂Сн(Сн₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-Сн(сН₃)С(СН₃)₃), 2,3-диметил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН(СН₃)СН₃), 2,2-диметил-1-бутил (-СН₂С(СН_з)₂СН₂Сн_з), 3,3-диметил-1-бутил (-СН₂СН₂С(СН₃)₃), 2-метил-1-пентил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-метил-1-пентил (-СН₂СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гептил (н-гептил), 2-метил1-гексил, 3-метил-1-гексил, 2,2-диметил-1-пентил, 2,3-диметил-1-пентил, 2,4-диметил-1-пентил, 3,3-диметил-1-пентил, 2,2,3-триметил-1-бутил, 3-этил-1-пентил, 1-октил (н-октил), 1-нонил (н-нонил); 1-децил (н-децил) и т.д.- CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-hexyl (-CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-hexyl (-CH (CH ₂ CH ₃ ) (CH ₂ CH ₂ CH ₃ )), 2-methyl-2-pentyl (-C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-methyl-2-pentyl (-CH(CH ₃ )CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ), 4-methyl-2pentyl (-CH(CH ₃ )CH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ ), 3-methyl-3-pentyl (-C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 2-methyl-3-pentyl (-CH(CH ₂ CH ₃ )CH(CH ₃ ) ₂ ), 2,3-dimethyl-2-butyl (-C(CH ₃ ) ₂ CH(CH ₃ ) ₂ ), 3 ,3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH ₃ )C (CH ₃ ) ₃ ), 2,3-dimethyl-1-butyl (-CH ₂ CH (CH ₃ )CH (CH ₃ )CH ₃ ), 2,2-dimethyl-1-butyl (-CH ₂ C (CH 3 ₎ ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3,3-dimethyl-1-butyl (-CH ₂ CH ₂ C (CH ₃ ) ₃ ), 2- methyl-1-pentyl (-CH ₂ CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-methyl-1-pentyl (-CH ₂ CH ₂ CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₃ ), 1-heptyl ( n-heptyl), 2-methyl-1-hexyl, 3-methyl-1-hexyl, 2,2-dimethyl-1-pentyl, 2,3-dimethyl-1-pentyl, 2,4-dimethyl-1-pentyl, 3 ,3-dimethyl-1-pentyl, 2,2,3-trimethyl-1-butyl, 3-ethyl-1-pentyl, 1-octyl (n-octyl), 1-nonyl (n-nonyl); 1-decyl (n-decyl), etc.

Под терминами пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д. без какого-либо дополнительного определения подразумевают насыщенные углеводородные группы с соответствующим числом атомов углерода, где включены все изомерные формы.Under the terms propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. without any further definition means saturated hydrocarbon groups with the appropriate number of carbon atoms, where all isomeric forms are included.

Вышеуказанное определение для алкила также используется, если алкил является частью другой (комбинированной) группы, как например, С_х-уалкиламино или С_х-уалкилокси.The above definition for alkyl is also used if the alkyl is part of another (combined) group, such as C _x-y alkylamino or C _x-y alkyloxy.

Термин алкилен может также происходить от алкила. Алкилен является двухвалентным, в отличие от алкила, и требует двух остатков для присоединения к ним. Формально, вторая валентность образуется путем удаления атома водорода в алкиле. Соответствующими группами являются, например, -СН3 и -СН2-, -СН₂СН₃ и -СН2СН2- или >СНСН₃ и т.д.The term alkylene can also be derived from alkyl. Alkylene is divalent, unlike alkyl, and requires two residues to attach to them. Formally, the second valency is formed by removing a hydrogen atom in an alkyl. Suitable groups are, for example, -CH3 and -CH2-, -CH ₂ CH ₃ and -CH2CH2- or >CHCH ₃ etc.

Термин C₁.₄αлкилен включает например -(СН₂)-, -(СН2-СН2)-, -(СН(СН₃))-, -(СН2-СН2-СН2)-, -(С(СН3)2)-, -(СН(СН2СН3))-, -(СН(СН3)-СН2)-, -(СН2-СН(СН3))-, -(СН2-СН2-СН2-СН2)-,Term C ₁ . ₄ α-kylene includes for example -(CH ₂ )-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH ₃ ))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, - (CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-,

- (СН2-СН2-СН(СН3))-, -(СН(СН3)-СН2-СН2)-, -(СН2-СН(СН3)-СН2)-, -(СН2-С(СН3)2)-, -(С(СН3)2-СН2)-, -(СН(СН3)-СН(СН3))-, -(СН2-СН(СН2СН3))-, -(СН(СН2СН3)-СН2)-, -(СН(СН2СН2СН3))-, -(СН(СН(СН3))2)и -С(СНз)(СН2СНз)-.- (CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)- , -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, - (CH(CH2CH2CH3))-, -(CH(CH(CH3))2) and -C(CH3)(CH2CH3)-.

Другими примерами алкилена являются метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен, гексилен и т.д.Other examples of alkylene are methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, pentylene, 1,1-dimethylpropylene, 2,2dimethylpropylene, 1,2-dimethylpropylene, 1, 3-dimethylpropylene, hexylene, etc.

Под общими терминами пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и т.д., без какого-либо дополнительного определения, подразумевают все возможные изомерные формы с соответствующим числом атомов углерода, то есть, пропилен включает 1-метилэтилен, и бутилен включает 1-метилпропилен, 2метилпропилен, 1,1-диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен.The general terms propylene, butylene, pentylene, hexylene, etc., without any further definition, mean all possible isomeric forms with the corresponding number of carbon atoms, i.e., propylene includes 1-methylethylene, and butylene includes 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, 1,1-dimethylethylene and 1,2-dimethylethylene.

Вышеуказанное определение для алкилена также используется, если алкилен является частью другой (комбинированной) группы, как например, в HO-C_x._уaлкиленамино или H₂N-C_x._уaлкиленокси.The above definition for alkylene is also used if the alkylene is part of another (combined) group, such as in HO-C _x . _{alkyleneamino} or H ₂ NC _x . _at alkyleneoxy.

В отличие от алкила, алкенил состоит из по меньшей мере двух атомов углерода, где по меньшей мере два расположенных рядом атома углерода соединены вместе с помощью двойной связи С-С и атом углерода может быть только частью одной двойной связи С-С. Если в алкиле, как описано выше в данном документе, который содержит по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода на расположенных рядом атомах углерода формально удалены и свободные валентности являются насыщенными с образованием второй связи, образуется соответствующий алкенил.Unlike alkyl, alkenyl is composed of at least two carbon atoms, where at least two adjacent carbon atoms are bonded together via a C-C double bond and the carbon atom can only be part of one C-C double bond. When an alkyl, as described above herein, which contains at least two carbon atoms, has two adjacent carbon atoms formally removed and the free valences are saturated to form a second bond, the corresponding alkenyl is formed.

Примерами алкенила являются винил (этенил), проп-1-енил, аллил (проп-2-енил), изопропенил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метил-проп-2-енил, 2-метил-проп-1-енил, 1-метил-проп-2-енил, 1метил-проп-1-енил, 1-метилиденпропил, пент-1-енил, пент-2-енил, пент-3-енил, пент-4-енил, 3-метилбут-3-енил, 3-метил-бут-2-енил, 3-метил-бут-1-енил, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекс-5-енил, 2,3-диметил-бут-3-енил, 2,3-диметил-бут-2-енил, 2-метилиден-3-метилбутил, 2,3-диметилбут-1-енил, гекса-1,3-диенил, гекса-1,4-диенил, пента-1,4-диенил, пента-1,3-диенил, бута-1,3-диенил, 2,3диметилбута-1,3-диен и т.д.Examples of alkenyl are vinyl (ethenyl), prop-1-enyl, allyl (prop-2-enyl), isopropenyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 2-methyl-prop-2 -enyl, 2-methyl-prop-1-enyl, 1-methyl-prop-2-enyl, 1-methyl-prop-1-enyl, 1-methylidenpropyl, pent-1-enyl, pent-2-enyl, pent-3 -enyl, pent-4-enyl, 3-methylbut-3-enyl, 3-methyl-but-2-enyl, 3-methyl-but-1-enyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex -3-enyl, hex-4-enyl, hex-5-enyl, 2,3-dimethyl-but-3-enyl, 2,3-dimethyl-but-2-enyl, 2-methyliden-3-methylbutyl, 2 ,3-dimethylbut-1-enyl, hexa-1,3-dienyl, hexa-1,4-dienyl, penta-1,4-dienyl, penta-1,3-dienyl, buta-1,3-dienyl, 2 ,3dimethylbuta-1,3-diene, etc.

Под общими терминами пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, гептадиенил, октадиенил, нонадиенил, декадиенил и т.д., без какого-либо дополнительного определения, подразумевают все возможные изомерные формы с соответствующим числом атомов углерода, то есть пропенил включает проп-1-енил и проп-2-енил, бутенил включает бут-1-енил, бут-2енил, бут-3-енил, 1-метил-проп-1-енил, 1-метил-проп-2-енил и т.д.The general terms propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, heptadienyl, octadienyl, nonadienyl, decadienyl, etc., without any further definition, mean all possible isomeric forms with the corresponding number of carbon atoms, i.e. propenyl includes prop-1-enyl and prop-2-enyl, butenyl includes but-1-enyl, but-2enyl, but-3-enyl, 1-methyl-prop-1-enyl, 1-methyl-prop-2- enyl, etc.

Алкенил может необязательно присутствовать в цис- или транс- или Е-или Z-положении по отношению к двойной(ым) связи(ям).Alkenyl may optionally be present in the cis or trans or E or Z position with respect to the double bond(s).

Вышеуказанное определение для алкенила также используют, когда алкенил является частью другой (комбинированной) группы, как например, в С_х-уалкениламино или С_х-уалкенилокси.The above definition for alkenyl is also used when the alkenyl is part of another (combination) group, such as in C _x-y alkenylamino or C _x-y alkenyloxy.

В отличие от алкилена, алкенилен состоит из по меньшей мере двух атомов углерода, где по меньUnlike alkylene, alkenylene consists of at least two carbon atoms, where at least

- 17 042159 шей мере два расположенных рядом атома углерода соединены вместе двойной связью С-С и атом углерода может быть только частью одной двойной связи С-С. Если в алкилене, как описано выше в данном документе, который содержит по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода на расположенных рядом атомах углерода формально удалены и свободные валентности являются насыщенными с образованием второй связи, образуется соответствующий алкенилен.- 17 042159 At least two adjacent carbon atoms are linked together by a C-C double bond, and the carbon atom can only be part of one C-C double bond. When an alkylene, as described hereinbefore, which contains at least two carbon atoms, has two adjacent carbon atoms formally removed and the free valences are saturated to form a second bond, the corresponding alkenylene is formed.

Примерами алкенилена являются этенилен, пропенилен, 1-метилэтенилен, бутенилен, 1метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен, 1,2-диметилэтенилен, пентенилен, 1,1-диметилпропенилен, 2,2диметилпропенилен, 1,2-диметилпропенилен, 1,3-диметилпропенилен, гексенилен и т.д.Examples of alkenylene are ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene, butenylene, 1methylpropenylene, 1,1-dimethylethenylene, 1,2-dimethylethenylene, pentenylene, 1,1-dimethylpropenylene, 2,2dimethylpropenylene, 1,2-dimethylpropenylene, 1,3-dimethylpropenylene , hexenylene, etc.

Под общими терминами пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и т.д., без какого-либо дополнительного определения, подразумевают все возможные изомерные формы с соответствующим числом атомов углерода, то есть пропенилен включает 1-метилэтенилен, и бутенилен включает 1метилпропенилен, 2-метилпропенилен, 1,1-диметилэтенилен и 1,2-диметилэтенилен.The general terms propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, etc., without any further definition, mean all possible isomeric forms with the corresponding number of carbon atoms, i.e. propenylene includes 1-methylethenylene, and butenylene includes 1-methylpropenylene, 2-methylpropenylene , 1,1-dimethylethenylene and 1,2-dimethylethenylene.

Алкенилен может необязательно присутствовать в цис- или транс- или Е-или Z-положении по отношению к двойной(ым) связи(ям).Alkenylene may optionally be present in cis or trans or E or Z position relative to the double bond(s).

Вышеуказанное определение для алкенилена также используют, когда алкенилен является частью другой (комбинированной) группы, как например, в НО-С_х__уалкениленамино или H₂N-С_х._уαлкениленокси.The above definition for alkenylene is also used when the alkenylene is part of another (combination) group, such as in HO-C _x _ _y alkenyleneamino or H ₂ N-C _x . _at alkenyleneoxy.

В отличие от алкила, алкинил состоит из по меньшей мере двух атомов углерода, где по меньшей мере два расположенных рядом атома углерода соединены вместе тройной связью С-С. Если в алкиле, как описано выше в данном документе, который содержит по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода в каждом случае на расположенных рядом атомах углерода формально удалены и свободные валентности являются насыщенными с образованием двух дополнительных связей, образуется соответствующий алкинил.Unlike alkyl, alkynyl is composed of at least two carbon atoms, where at least two adjacent carbon atoms are linked together by a C-C triple bond. If in an alkyl as described above herein, which contains at least two carbons, the two hydrogens in each case on adjacent carbons are formally removed and the free valences are saturated to form two additional bonds, the corresponding alkynyl is formed.

Примерами алкинила являются этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3инил, 1-метил-проп-2-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3-инил, пент-4-инил, 3-метил-бут-1-инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил, гекс-4-инил, гекс-5-инил и т.д.Examples of alkynyl are ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3ynyl, 1-methyl-prop-2-ynyl, pent-1-ynyl, pent -2-ynyl, pent-3-ynyl, pent-4-ynyl, 3-methyl-but-1-ynyl, hex-1-ynyl, hex-2-ynyl, hex-3-ynyl, hex-4-ynyl , hex-5-ynyl, etc.

Под общими терминами пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.д., без какого-либо дополнительного определения, подразумевают все возможные изомерные формы с соответствующим числом атомов углерода, то есть пропинил включает проп-1-инил и проп-2инил, бутинил включает бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, 1-метил-проп-1-инил,1-метил-проп-2-инил, и т.д.The general terms propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, etc., without any further definition, mean all possible isomeric forms with the corresponding number of carbon atoms, i.e. propynyl includes prop-1- inyl and prop-2ynyl, butynyl includes but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, 1-methyl-prop-1-ynyl, 1-methyl-prop-2-ynyl, etc. .

Если углеводородная цепь несет как по меньшей мере одну двойную связь, так и по меньшей мере одну тройную связь, по определению она относится к алкинильной подгруппе.If a hydrocarbon chain carries both at least one double bond and at least one triple bond, it is by definition an alkynyl subgroup.

Вышеуказанное определение для алкинила также используется, если алкинил является частью другой (комбинированной) группы, как например, в С_х__уалкиниламино или С_х__уалкинилокси.The above definition for alkynyl is also used when the alkynyl is part of another (combined) group, such as in C _x _ _y alkynylamine or C _x _ _y alkynyloxy.

В отличие от алкилена, алкинилен состоит из по меньшей мере двух атомов углерода, где по меньшей мере два расположенных рядом атома углерода соединены вместе тройной связью С-С. Если в алкилене, как описано выше в данном документе, который содержит по меньшей мере два атома углерода, два атома водорода в каждом случае на расположенных рядом атомах углерода формально удалены и свободные валентности являются насыщенными с образованием двух дополнительных связей, образуется соответствующий алкинилен.Unlike alkylene, alkynylene consists of at least two carbon atoms, where at least two adjacent carbon atoms are connected together by a C-C triple bond. If in an alkylene, as described herein above, which contains at least two carbon atoms, the two hydrogen atoms in each case on adjacent carbon atoms are formally removed and the free valences are saturated to form two additional bonds, the corresponding alkynylene is formed.

Примерами алкинилена являются этинилен, пропинилен, 1-метилэтинилен, бутинилен, 1метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен, 1,2-диметилэтинилен, пентинилен, 1,1-диметилпропинилен, 2,2-диметилпропинилен, 1,2-диметилпропинилен, 1,3-диметилпропинилен, гексинилен и т.д.Examples of alkynylene are ethynylene, propynylene, 1-methylethynylene, butynylene, 1-methylpropynylene, 1,1-dimethylethynylene, 1,2-dimethylethynylene, pentynylene, 1,1-dimethylpropynylene, 2,2-dimethylpropynylene, 1,2-dimethylpropynylene, 1,3 -dimethylpropynylene, hexynylene, etc.

Под общими терминами пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и т.д., без какого-либо дополнительного определения, подразумевают все возможные изомерные формы с соответствующим числом атомов углерода, то есть пропинилен включает 1-метилэтинилен, и бутинилен включает 1метилпропинилен, 2-метилпропинилен, 1,1-диметилэтинилен и 1,2-диметилэтинилен.The general terms propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, etc., without any further definition, mean all possible isomeric forms with the corresponding number of carbon atoms, i.e. propynylene includes 1-methylethynylene, and butynylene includes 1-methylpropynylene, 2-methylpropynylene , 1,1-dimethylethynylene and 1,2-dimethylethynylene.

Вышеуказанное определение для алкинилена также используется, если алкинилен является частью другой (комбинированной) группы, как например, в НО-С_х__уалкиниленамино или H₂N-С_х._уалкиниленокси.The above definition for alkynylene is also used if the alkynylene is part of another (combination) group, such as in HO-C _x _ _y alkynyleneamino or H ₂ N-C _x . _at alkynyleneoxy.

Под гетероатомами подразумевают атомы кислорода, азота и серы.By heteroatoms is meant atoms of oxygen, nitrogen and sulfur.

Галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) происходит от определенного выше алкила (алкенила, алкинила) путем замены одного или нескольких атомов водорода углеводородной цепи независимо друг от друга на атомы галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Если галогеналкил (галогеналкенил, галогеналкинил) должен быть дополнительно замещен, замещения могут иметь место независимо друг от друга, в форме моно-или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода.Haloalkyl (haloalkenyl, haloalkynyl) is derived from the alkyl (alkenyl, alkynyl) defined above by replacing one or more hydrocarbon chain hydrogen atoms independently of each other with halogen atoms, which may be the same or different. If haloalkyl (haloalkenyl, haloalkynyl) is to be further substituted, substitutions can take place independently of one another, in the form of mono- or poly-substitutions in each case, on all hydrogen-bearing carbon atoms.

Примерами галогеналкила (галогеналкенила, галогеналкинила) являются -CF₃, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH₂, -C C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 и т.д.Examples of haloalkyl (haloalkenyl, haloalkynyl) are -CF ₃ , -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, - CBr=CH ₂ , -C C-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.

От указанного выше галогеналкила (галогеналкенила, галогеналкинила) также происходят термины галогеналкилен (галогеналкенилен, галогеналкинилен). Галогеналкилен (галогеналкенилен, галогеналThe terms haloalkylene (haloalkenylene, haloalkynylene) are also derived from the above haloalkyl (haloalkenyl, haloalkynyl). Haloalkylene (haloalkenylene, haloal

- 18 042159 кинилен), в отличие от галогеналкила (галогеналкенила, галогеналкинила), является двухвалентным и требует двух остатков для присоединения к ним. Формально вторая валентность образуется путем удаления атома водорода из галогеналкила (галогеналкенила, галогеналкинила).- 18 042159 kinylene), in contrast to haloalkyl (haloalkenyl, haloalkynyl), is divalent and requires two residues to attach to them. Formally, the second valence is formed by removing a hydrogen atom from a haloalkyl (haloalkenyl, haloalkynyl).

Соответствующими группами являются, например, -CH2F и -CHF-, -CHFCH2F и -CHFCHF- или >CFCH₂F и т.д.Suitable groups are, for example, -CH2F and -CHF-, -CHFCH2F and -CHFCHF- or >CFCH ₂ F, etc.

Вышеприведенные определения также используются, если соответствующие галоген-содержащие группы являются частью другой (комбинированной) группы.The above definitions also apply if the corresponding halogen-containing groups are part of another (combined) group.

Галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и/или йода.Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and/or iodine atoms.

Циклоалкил состоит из подгруппы моноциклических углеводородных колец, бициклических углеводородных колец и спиро-углеводородных колец. Системы являются насыщенными. В бициклическом углеводородном кольце два кольца соединены вместе, так что они содержат по меньшей мере два общих атома углерода. В спиро-углеводородных кольцах один атом углерода (спироатом) принадлежит двум кольцам вместе.Cycloalkyl consists of a subgroup of monocyclic hydrocarbon rings, bicyclic hydrocarbon rings, and spiro hydrocarbon rings. Systems are saturated. In a bicyclic hydrocarbon ring, two rings are joined together so that they share at least two carbon atoms. In spiro-hydrocarbon rings, one carbon atom (spiro atom) belongs to two rings together.

Если циклоалкил должен быть замещен, замещения могут иметь место независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода. Сам циклоалкил может быть присоединен в качестве заместителя к молекуле через каждое подходящее положение кольцевой системы.If the cycloalkyl is to be substituted, the substitutions may take place independently of one another, in the form of mono- or poly-substitutions in each case, on all hydrogen-bearing carbon atoms. The cycloalkyl itself can be attached as a substituent to the molecule through each suitable position of the ring system.

Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.0]гексил, бицикло[3.2.0]гептил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[4.3.0]нонил (октагидроинденил), бицикло[4.4.0]децил (декагидронафтил), бицикло[2.2.1]гептил (норборнил), бицикло[4.1.0]гептил (норкаранил), бицикло[3.1.1]гептил (пинанил), спиро[2.5]октил, спиро[3.3]гептил и т.д.Examples of cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo[2.2.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl, bicyclo[2.2.2]octyl, bicyclo[4.3.0 ]nonyl (octahydroindenyl), bicyclo[4.4.0]decyl (decahydronaphthyl), bicyclo[2.2.1]heptyl (norbornyl), bicyclo[4.1.0]heptyl (norcaranyl), bicyclo[3.1.1]heptyl (pinanyl), spiro[2.5]octyl, spiro[3.3]heptyl, etc.

Вышеуказанное определение для циклоалкила также используется, если циклоалкил является частью другой (комбинированной) группы, как например, в С_х-уциклоалкиламино, С_х-уциклоалкилокси или С_х-уциклоалкилалкиле.The above definition for cycloalkyl is also used when the cycloalkyl is part of another (combined) group, such as in C _x-y cycloalkylamino, C _x-y cycloalkyloxy, or C _x-y cycloalkylalkyl.

Если свободная валентность циклоалкила насыщена, то получают алициклическую группу.If the free valency of the cycloalkyl is saturated, then an alicyclic group is obtained.

Термин циклоалкилен может, таким образом, происходить от указанного выше циклоалкила. Циклоалкилен, в отличие от циклоалкила, является двухвалентным и требует двух остатков для присоединения к ним. Формально вторую валентность получают путем удаления атома водорода из циклоалкила. Соответствующими группами являются, например:The term cycloalkylene may thus be derived from the above cycloalkyl. Cycloalkylene, unlike cycloalkyl, is divalent and requires two residues to attach to them. Formally, the second valency is obtained by removing a hydrogen atom from a cycloalkyl. The relevant groups are, for example:

циклогексил и ' ' или или ' (циклогексилен).cyclohexyl and ' ' or or ' (cyclohexylene).

Вышеуказанное определение для циклоалкилена также используется, если циклоалкилен является частью другой (комбинированной) группы, как например в НО-С_х-уциклоалкиленамино или H2N-Cx-уциклоалкиленокс и.The above definition for cycloalkylene is also used if the cycloalkylene is part of another (combined) group, such as in HO- _Cx-y cycloalkyleneamino or H2N-Cx-ycycloalkylenex and.

Циклоалкенил также состоит из подгрупп моноциклических углеводородных колец, бициклических углеводородных колец и спиро-углеводородных колец. Однако, системы являются ненасыщенными, т.е. есть по меньшей мере одна двойная связь С-С, но нет ароматической системы. Если в циклоалкиле, как описано выше в данном документе, два атома водорода на расположенных рядом циклических атомах углерода формально удалены и свободные валентности являются насыщенными с образованием второй связи, получают соответствующий циклоалкенил.Cycloalkenyl also consists of subgroups of monocyclic hydrocarbon rings, bicyclic hydrocarbon rings, and spiro hydrocarbon rings. However, the systems are unsaturated, i.e. there is at least one C-C double bond, but no aromatic system. When in a cycloalkyl, as described above herein, two hydrogens on adjacent cyclic carbons are formally removed and the free valences are saturated to form a second bond, the corresponding cycloalkenyl is obtained.

Если циклоалкенил должен быть замещен, замещения могут иметь место независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода. Циклоалкенил сам может быть присоединен в качестве заместителя к молекуле через каждое подходящее положение кольцевой системы. Сам циклоалкенил может быть присоединен в качестве заместителя к молекуле через каждое подходящее положение кольцевой системы.If the cycloalkenyl is to be substituted, the substitutions may take place independently of one another, in the form of mono- or poly-substitutions in each case, on all hydrogen-bearing carbon atoms. Cycloalkenyl itself can be attached as a substituent to the molecule through each suitable position of the ring system. The cycloalkenyl itself can be attached as a substituent to the molecule through each suitable position of the ring system.

Примерами циклоалкенила являются циклопроп-1-енил, циклопроп-2-енил, циклобут-1-енил, циклобут-2-енил, циклопент-1-енил, циклопент-2-енил, циклопент-3-енил, циклогекс-1-енил, циклогекс-2енил, циклогекс-3-енил, циклогепт-1-енил, циклогепт-2-енил, циклогепт-3-енил, циклогепт-4-енил, циклобута-1,3-диенил, циклопента-1,4-диенил, циклопента-1,3-диенил, циклопента-2,4-диенил, циклогекса1,3-диенил, циклогекса-1,5-диенил, циклогекса-2,4-диенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-2,5диенил, бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диенил (норборна-2,5-диенил), бицикло[2.2.1]гепт-2-енил (норборненил), спиро[4,5]дец-2-енил и т.д.Examples of cycloalkenyl are cycloprop-1-enyl, cycloprop-2-enyl, cyclobut-1-enyl, cyclobut-2-enyl, cyclopent-1-enyl, cyclopent-2-enyl, cyclopent-3-enyl, cyclohex-1-enyl , cyclohex-2enyl, cyclohex-3-enyl, cyclohept-1-enyl, cyclohept-2-enyl, cyclohept-3-enyl, cyclohept-4-enyl, cyclobuta-1,3-dienyl, cyclopenta-1,4-dienyl , cyclopenta-1,3-dienyl, cyclopenta-2,4-dienyl, cyclohexa1,3-dienyl, cyclohexa-1,5-dienyl, cyclohexa-2,4-dienyl, cyclohexa-1,4-dienyl, cyclohexa-2 ,5dienyl, bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienyl (norborna-2,5-dienyl), bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl (norbornenyl), spiro[4,5]dec-2 -enyl, etc.

Вышеуказанное определение для циклоалкенила также используют, когда циклоалкенил является частью другой (комбинированной) группы, как например, в С_х-уциклоалкениламино, С_х-уциклоалкенилокси или С_х-уциклоалкенилалкиле.The above definition for cycloalkenyl is also used when the cycloalkenyl is part of another (combined) group, such as in C _x-y cycloalkenylamino, C _x-y cycloalkenyloxy or C _x-y cycloalkenylalkyl.

Если свободная валентность циклоалкенила является насыщенной, то получают ненасыщенную алициклическую группу.If the free valency of the cycloalkenyl is saturated, then an unsaturated alicyclic group is obtained.

Термин циклоалкенилен может, таким образом, происходить от указанного выше циклоалкенила. Циклоалкенилен, в отличие от циклоалкенила, является двухвалентным и требует двух остатков для приThe term cycloalkenylene may thus be derived from the above cycloalkenyl. Cycloalkenylene, unlike cycloalkenyl, is divalent and requires two residues for

- 19 042159 соединения к ним. Формально вторую валентность получают путем удаления атома водорода из циклоалкенила. Соответствующими группами являются, например:- 19 042159 connections to them. Formally, the second valence is obtained by removing a hydrogen atom from a cycloalkenyl. The relevant groups are, for example:

циклопентенил и ' или - или ' или ' (циклопентенилен) и т.д.cyclopentenyl and ' or - or ' or ' (cyclopentenylene), etc.

Вышеуказанное определение для циклоалкенилена также используется, если циклоалкенилен является частью другой (комбинированной) группы, как например, в НО-С_х._уциклоалкениленамино или H₂N-С_х._уциклоалкениленокси.The above definition for cycloalkenylene is also used if the cycloalkenylene is part of another (combined) group, such as in HO-C _x . _y cycloalkenyleneamino or H ₂ N-C _x . _at cycloalkenyleneoxy.

Арил означает моно-, би- или трициклические карбоциклы с по меньшей мере одним ароматическим карбоциклом. Предпочтительно, он означает моноциклическую группу с шестью атомами углерода (фенил) или бициклическую группу с девятью или десятью атомами углерода (два шестичленных кольца или одно шестичленное кольцо с пятичленным кольцом), где второе кольцо также может быть ароматическим или, однако, может также быть частично насыщенным.Aryl means mono-, bi- or tricyclic carbocycles with at least one aromatic carbocycle. Preferably, it means a monocyclic group with six carbon atoms (phenyl) or a bicyclic group with nine or ten carbon atoms (two six-membered rings or one six-membered ring with a five-membered ring), where the second ring may also be aromatic or, however, may also be partially saturated.

Если арил должен быть замещен, замещения могут иметь место независимо друг от друга, в форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода. Сам арил может быть присоединен в качестве заместителя к молекуле через каждое подходящее положение кольцевой системы.If the aryl is to be substituted, the substitutions may take place independently of each other, in the form of mono- or polysubstitutions in each case, on all hydrogen-bearing carbon atoms. The aryl itself can be attached as a substituent to the molecule through each suitable position of the ring system.

Примерами арила являются фенил, нафтил, инданил (2,3-дигидроинденил), инденил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил(1,2,3,4-тетрагидронафтил, тетралинил), дигидронафтил(1,2дигидронафтил), флуоренил и т.д. Наиболее предпочтительным является фенил.Examples of aryl are phenyl, naphthyl, indanyl (2,3-dihydroindenyl), indenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, tetrahydronaphthyl(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, tetralinyl), dihydronaphthyl(1,2dihydronaphthyl), fluorenyl, etc. Most preferred is phenyl.

Вышеуказанное определение арила также используется, если арил является частью другой (комбинированной) группы, как например, в ариламино, арилокси или арилалкиле.The above definition of aryl is also used when the aryl is part of another (combined) group, such as in arylamino, aryloxy, or arylalkyl.

Если свободная валентность арила является насыщенной, затем получают ароматическую группу.If the free valency of the aryl is saturated, then an aromatic group is obtained.

Термин арилен может также происходить от указанного выше арила. Арилен, в отличие от арила, является двухвалентным и требует двух остатков для присоединения к ним. Формально вторая валентность образуется путем удаления атома водорода из арила. Соответствующими группами являются, например:The term arylene may also be derived from the above aryl. Arylene, unlike aryl, is divalent and requires two residues to attach to them. Formally, the second valency is formed by removing a hydrogen atom from the aryl. The relevant groups are, for example:

Вышеуказанное определение для арилена также используется, если арилен является частью другой (комбинированной) группы, как например, в НО-ариленамино или H₂N-ариленоkси.The above definition for arylene is also used when the arylene is part of another (combined) group, such as in HO-aryleneamino or H ₂ N-arylenooxy.

Гетероциклил означает кольцевые системы, которые происходят от указанного выше циклоалкила, циклоалкенила и арила путем замены одной или нескольких групп - CH2- независимо друг от друга в углеводородных кольцах на группы -О-, -S- или -NH-, или путем замены одной или нескольких из групп = СН- на группу = N-, где может присутствовать в общем количестве не более пяти гетероатомов, по меньшей мере один атом углерода должен присутствовать между двумя атомами кислорода и между двумя атомами серы или между атомом кислорода и атомом серы, и кольцо в целом должно обладать химической стабильностью. Гетероатомы могут необязательно присутствовать на всех возможных стадиях окисления (сера ^ сульфоксид -SO-, сульфон - SO2-; азот ^ N-оксид). В гетероциклиле нет гетероароматического кольца, то есть, нет гетероатома, являющегося частью ароматической системы.Heterocyclyl means ring systems which are derived from the above cycloalkyl, cycloalkenyl and aryl by replacing one or more -CH2- groups independently of each other in the hydrocarbon rings with -O-, -S- or -NH- groups, or by replacing one or more several of the =CH- groups per =N- group, where no more than five heteroatoms may be present in total, at least one carbon atom must be present between two oxygen atoms and between two sulfur atoms or between an oxygen atom and a sulfur atom, and a ring should generally be chemically stable. Heteroatoms may optionally be present at all possible stages of oxidation (sulfur → sulfoxide -SO-, sulfone - SO2-; nitrogen → N-oxide). In heterocyclyl, there is no heteroaromatic ring, that is, there is no heteroatom that is part of the aromatic system.

Непосредственный результат дериватизации из циклоалкила, циклоалкенила и арила состоит в том, что гетероциклил состоит из подгрупп моноциклических гетероколец, бициклических гетероколец, три циклических гетероколец и спиро-гетероколец, которые могут присутствовать в насыщенном или нена сыщенном виде.A direct result of derivatization from cycloalkyl, cycloalkenyl, and aryl is that heterocyclyl is composed of subgroups of monocyclic hetero rings, bicyclic hetero rings, tricyclic hetero rings, and spiro hetero rings, which may be present in saturated or unsaturated form.

Под ненасыщенным подразумевается, что существует по меньшей мере одна двойная связь в рассматриваемой кольцевой системе, но гетероароматическая система не образуется. В бициклическом геторокольце два кольца соединены друг с другом, так что они имеют по меньшей мере два общих (гетеро)атома. В спиро-гетерокольцах один атом углерода (спироатом) принадлежит двум кольцам вместе.By unsaturated is meant that there is at least one double bond in the ring system in question, but no heteroaromatic system is formed. In a bicyclic hetero ring, two rings are connected to each other so that they share at least two (hetero) atoms. In spiro-hetero rings, one carbon atom (spiro atom) belongs to two rings together.

Если гетероциклил замещен, замещения могут иметь место независимо друг от друга в форме моноили полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода и/или азота. Сам гетероциклил может быть присоединен в качестве заместителя к молекуле через каждое подходящее положение кольцевой системы. Для заместителей на гетероциклил не имеет значение количество членов ге тероциклила.If the heterocyclyl is substituted, the substitutions may take place independently of each other in the form of mono- or poly-substitutions in each case, on all hydrogen-bearing carbon and/or nitrogen atoms. Heterocyclyl itself can be attached as a substituent to the molecule through each suitable position of the ring system. For heterocyclyl substituents, the number of members of the heterocyclyl does not matter.

Примерами гетероциклила являются тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, тиазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, оксиранил,Examples of heterocyclyl are tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxiranil,

- 20 042159 азиридинил, азетидинил, 1,4-диоксанил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, гомопиперидинил, гомопиперазинил, гомотиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-диоксид, 1,3-диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, [1,4]-оксазепанил, тетрагидротиенил, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридил, дигидро-пиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-8-оксид, тетрагидротиенил-S,S-диоксид, гомотиоморфолинил-S-оксид, 2,3дигидроазет, 2Н-пирролил, 4H-пиранил, 1,4-дигидропиридинил, 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, 8-азабицикло[5.1.0]октил, бицикло [3.2.1] октил, бицикло[3.2.1]октил, спиро[4.5]децил,- 20 042159 aziridinyl, azetidinyl, 1,4-dioxanyl, azepanyl, diazepanil, morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, homothiomorpholinyl, thiomorpholinyl-S-oxide, thiomorpholinyl-S,S-dioxide, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranilyl , tetrahydrothiopyranyl, [1,4]-oxazepanyl, tetrahydrothienyl, homothiomorpholinyl-8,8-dioxide, oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridyl, dihydro-pyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl-8-oxide, tetrahydrothienyl-S,S -dioxide, homothiomorpholinyl-S-oxide, 2,3dihydroazet, 2H-pyrrolyl, 4H-pyranyl, 1,4-dihydropyridinyl, 8-aza-bicyclo[3.2.1]octyl, 8-azabicyclo[5.1.0]octyl, bicyclo [3.2.1]octyl, bicyclo[3.2.1]octyl, spiro[4.5]decyl,

2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептил,2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl,

2,5 -диаза-бицикло [2.2.1] гептил,2,5-diaza-bicyclo [2.2.1] heptyl,

3,9-диаза-бицикло [4.2.1] нонил,3,9-diaza-bicyclo [4.2.1] nonyl,

-окса-3,8 -диаза-спиро [4.5] децил,-oxa-3,8-diaza-spiro [4.5] decyl,

8-окса-3 -аза-бицикло[3.2.1] октил,8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octyl,

-аза-бицикло [2.2.2]октил,-aza-bicyclo[2.2.2]octyl,

2,6-диаза-бицикло[3.2.2]нонил,2,6-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl,

2,6-диаза-спиро[3.3 ] гептил,2,6-diaza-spiro[3.3] heptyl,

3,8-диаза3,8-диаза1,4-диокса2,7-диазаспиро[4.4]нонил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октил, 3,9-диаза-спиро[5.5]ундецил, 2,8-диаза-спиро[4,5]децил и т.д.3,8-diaza3,8-diaza1,4-dioxa2,7-diazaspiro[4.4]nonyl, 2,6-diaza-spiro[3.4]octyl, 3,9-diaza-spiro[5.5]undecyl, 2,8- diaza-spiro[4,5]decyl, etc.

Дальнейшие примеры представляют структуры, показанные ниже, которые могут быть присоединены через каждый несущий водород атом (обмененный на водород):Further examples represent the structures shown below, which can be attached via each hydrogen-bearing atom (exchanged for hydrogen):

- 21 042159- 21 042159

- 22 042159- 22 042159

Предпочтительно, гетероциклилы являются 4-8-членными, моноциклическими и содержат один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы.Preferably, the heterocyclyls are 4-8 membered, monocyclic and contain one or two heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur.

Предпочтительными гетероциклилами являются: пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил.Preferred heterocyclyls are: piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl.

Вышеуказанное определение гетероциклила также используется, если гетероциклил является частью другой (комбинированной) группы, как например, в гетероциклиламино, гетероциклилокси или гетероциклилалкиле.The above definition of heterocyclyl is also used when the heterocyclyl is part of another (combined) group, such as in heterocyclylamino, heterocyclyloxy, or heterocyclylalkyl.

Если свободная валентность гетероциклила является насыщенной, то получают гетероциклическую группу.If the free valency of the heterocyclyl is saturated, then a heterocyclic group is obtained.

Термин гетероциклилен также происходит от указанного выше гетероциклила. Гетероциклилен, в отличие от гетероциклила, является двухвалентным и требует двух остатков для присоединения к ним. Формально вторую валентность получают путем удаления атома водорода из гетероциклила. Соответствующими группами являются, например:The term heterocyclylene is also derived from the above heterocyclyl. Heterocyclylene, unlike heterocyclyl, is divalent and requires two residues to attach to them. Formally, the second valency is obtained by removing a hydrogen atom from a heterocyclyl. The relevant groups are, for example:

пиперидинил и ' ' или ^х илиpiperidinyl and '' or ^x or

2,3- дигидро-1Я-пирролил и ' или или Н или ^н и т.д.2,3-dihydro-1H-pyrrolyl and ' or or H or ⁿ , etc.

Вышеуказанное определение гетероциклилена также используется, если гетероциклилен является частью другой (комбинированной) группы, как например, в НО-гетероциклиленамино или H2N гетероциклиленокси.The above definition of heterocyclylene is also used when the heterocyclylene is part of another (combined) group, such as in HO-heterocyclyleneamino or H2N heterocyclyleneoxy.

Гетероарил означает моноциклические гетероароматические кольца или полициклические кольца с по меньшей мере одним гетероароматическим кольцом, которое по сравнению с соответствующим арилом или циклоалкилом (циклоалкенилом) содержит, вместо одного или нескольких атомов углерода, один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных независимо друг от друга из азота, серы и кислорода, где полученная группа должна быть химически стабильна. Обязательным условием для присутствия гетероарила является гетероатом и гетероароматическая система.Heteroaryl means monocyclic heteroaromatic rings or polycyclic rings with at least one heteroaromatic ring which, compared to the corresponding aryl or cycloalkyl (cycloalkenyl) contains, instead of one or more carbon atoms, one or more identical or different heteroatoms selected independently from each other from nitrogen, sulfur and oxygen, where the resulting group must be chemically stable. A prerequisite for the presence of heteroaryl is a heteroatom and a heteroaromatic system.

Если гетероарил должен быть замещен, замещения могут иметь место независимо друг от друга, вIf heteroaryl is to be substituted, substitutions can take place independently of each other, in

- 23 042159 форме моно- или полизамещений в каждом случае, на всех несущих водород атомах углерода и/или азота. Сам гетероарил может быть присоединен в качестве заместителя к молекуле через каждое подходящее положение кольцевой системы, как через атом углерода, так и через атом азота. Для заместителей на гетероариле не имеет значение количество членов гетероарила.- 23 042159 form of mono- or polysubstitutions in each case, on all hydrogen-bearing carbon and/or nitrogen atoms. Heteroaryl itself can be attached as a substituent to the molecule through each suitable position of the ring system, either through a carbon atom or through a nitrogen atom. For substituents on heteroaryl, the number of heteroaryl members is irrelevant.

Примерами гетероарила являются фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, тризинил, пиридил-N-оксид, пирролил-N-оксид, пиримидинил-N-оксид, пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, имидазолил-N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-Nоксид, тиазолил-N-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, триазолил-N-оксид, тетразолилN-оксид, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, бензотризинил, индолизинил, оксазолопиридил, имидазопиридил, нафтиридинил, бензоксазолил, пиридопиридил, пиримидопиридил, пуринил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридил, имидазотиазолил, хинолинил-N-оксид, индолил-N-оксид, изохинолил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид, хиноксалинил-N-оксид, фталазинил-N-оксид, индолизинил-N-оксид, индазолил-N-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид и т.д.Examples of heteroaryl are furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, trizinyl, pyridyl-N-oxide, pyrrolyl-N-oxide , pyrimidinyl-N-oxide, pyridazinyl-N-oxide, pyrazinyl-N-oxide, imidazolyl-N-oxide, isoxazolyl-N-oxide, oxazolyl-N-oxide, thiazolyl-N-oxide, oxadiazolyl-N-oxide, thiadiazolyl-N -oxide, triazolyl-N-oxide, tetrazolyl-N-oxide, indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, isoquinolinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, benzolopyridizinyl, , imidazopyridyl, naphthyridinyl, benzoxazolyl, pyridopyridyl, pyrimidopyridyl, purinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl, quinolinyl-N-oxide, indolyl-N-oxide, isoquinolyl-N-oxide, quinazolinyl-N-oxide, quinoxalinyl-N-oxide , phthalazinyl-N- oxide, indolizinyl-N-oxide, indazolyl-N-oxide, benzothiazolyl-N-oxide, benzimidazolyl-N-oxide, etc.

Предпочтительно, гетероарилы являются 5-6-членными моноциклическими или 9-10-членными бициклическими, каждый с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, азота и серы.Preferably, the heteroaryls are 5-6 membered monocyclic or 9-10 membered bicyclic, each with 1-4 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur.

Вышеуказанное определение гетероарила также используется, если гетероарил является частью другой (комбинированной) группы, как например, в гетероариламино, гетероарилокси или гетероарилалкиле.The above definition of heteroaryl is also used when the heteroaryl is part of another (combined) group, such as in heteroarylamino, heteroaryloxy, or heteroarylalkyl.

Если свободная валентность гетероарила является насыщенной, то получают гетероароматическую группу.If the free valency of the heteroaryl is saturated, then a heteroaromatic group is obtained.

- 24 042159- 24 042159

Термин гетероарилен также происходит от указанного выше гетероарила. Гетероарилен, в отличие от гетероарила, является двухвалентным и требует двух остатков для присоединения к ним. Формально вторую валентность получают путем удаления атома водорода из гетероарила. Соответствующими группами являются, например:The term heteroarylene is also derived from the above heteroaryl. Heteroarylene, unlike heteroaryl, is divalent and requires two residues to attach to them. Formally, the second valency is obtained by removing a hydrogen atom from a heteroaryl. The relevant groups are, for example:

Вышеуказанное определение гетероарилена также используется, если гетероарилен является частью другой (комбинированной) группы, как например, в НО-гетероариленамино или H2Nгетероариленокси.The above definition of heteroarylene is also used when the heteroarylene is part of another (combined) group, such as in HO-heteroaryleneamino or H2Nheteroaryleneoxy.

Под замещенным подразумевается, что атом водорода, который присоединен непосредственно к рассматриваемому атому, заменен на другой атом или другую группу атомов (заместитель). В зависимости от исходных условий (количества атомов водорода) моно- или полизамещение может иметь место на одном атоме. Замещение конкретным заместителем возможно только в том случае, если допустимые валентности заместителя и атома, который должен быть замещен, соответствуют друг другу и замещение приводит к подходящему соединению (то есть к соединению, которое не поддается превращению самопроизвольно, например, путем перестановки, циклизации или элиминирования).By substituted is meant that the hydrogen atom that is attached directly to the atom in question is replaced by another atom or another group of atoms (substituent). Depending on the initial conditions (the number of hydrogen atoms), mono- or polysubstitution can take place on one atom. Substitution with a particular substituent is only possible if the allowable valences of the substituent and the atom to be substituted match each other and the substitution results in a suitable compound (i.e., a compound that is not amenable to transformation spontaneously, for example, by rearrangement, cyclization or elimination ).

Двухвалентные заместители, такие как =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 или т.п., могут быть заместителями только на атомах углерода, тогда как двухвалентные заместители =О и =NR могут также быть заместителями на сере. Как правило, замещение может осуществляться двухвалентным заместителем только на кольцевых системах и требует замены двух геминальных атомов водорода, то есть, атомов водорода, которые присоединены к тому же атому углерода, который является насыщенным до замещения. Поэтому замещение двухвалентным заместителем возможно только на группе -CH2- или атомах серы (только =О группа или =NR группа, возможна одна или две =О группы или, например, одна =О группа и одна =NR группа, причем каждая группа заменяет пару свободных электронов) кольцевой системы.Divalent substituents such as ═S, ═NR, ═NOR, ═NNRR, ═NN(R)C(O)NRR, ═N2, or the like can only be substituents on carbon atoms, while divalent substituents =O and =NR may also be substituents on sulfur. Typically, substitution can only be carried out with a divalent substituent on ring systems and requires the replacement of two geminal hydrogen atoms, that is, hydrogen atoms that are attached to the same carbon atom that is saturated prior to substitution. Therefore, substitution with a divalent substituent is possible only on the -CH2- group or sulfur atoms (only =O group or =NR group, one or two =O groups are possible, or, for example, one =O group and one =NR group, each group replacing a pair free electrons) of the ring system.

Стереохимия/сольваты/гидраты: если не указано иначе, по всему описанию и прилагаемой формуле изобретения, предоставленная химическая формула или название должны включать таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z-изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных пропорциях отдельных энантиомеров, смеси диастереомеров или смеси любых из указанных выше форм, где существуют такие изомеры и энантиомеры, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты и гидраты свободного соединения или сольваты и гидраты соли соединения.Stereochemistry/Solvates/Hydrates: Unless otherwise indicated throughout the specification and appended claims, the chemical formula or name provided must include tautomers and all stereo, optical, and geometric isomers (e.g., enantiomers, diastereomers, E/Z isomers, etc.). .d.) and their racemates, as well as mixtures in various proportions of individual enantiomers, mixtures of diastereomers or mixtures of any of the above forms, where such isomers and enantiomers exist, as well as salts, including their pharmaceutically acceptable salts and solvates, such as, for example, , hydrates, including solvates and hydrates of the free compound, or solvates and hydrates of the salt of the compound.

В целом, по сути чистые стереоизомеры могут быть получены в соответствии с методиками синтеза, известными специалисту в данной области, например, путем разделения соответствующих смесей, с использованием стереохимически чистых исходных веществ и/или путем стереоселективного синтеза. В данной области техники известно, как получать оптически активные формы, например, путем разделения рацемических форм или путем синтеза, например, исходя из оптически активных исходных веществ и/или с использованием хиральных реагентов.In general, substantially pure stereoisomers can be prepared according to synthetic procedures known to the person skilled in the art, for example by separating appropriate mixtures, using pure stereochemically starting materials, and/or by stereoselective synthesis. It is known in the art how to prepare optically active forms, eg by resolution of racemic forms or by synthesis, eg starting from optically active starting materials and/or using chiral reagents.

Энантиомерно чистые соединения данного соединения или промежуточные соединения могут быть получены с помощью асимметричного синтеза, например, путем получения и последующего разделения соответствующих диастереомерных соединений или промежуточных соединений, которые могут быть разделены известными способами (например, хроматографическим разделением или кристаллизацией) и/или с использованием хиральных реагентов, таких как хиральные исходные вещества, хиральные катализаторы или хиральные вспомогательные вещества.Enantiomerically pure compounds of a given compound or intermediates can be obtained by asymmetric synthesis, for example, by obtaining and subsequent resolution of the corresponding diastereomeric compounds or intermediates, which can be separated by known methods (for example, chromatographic separation or crystallization) and/or using chiral reagents such as chiral starting materials, chiral catalysts or chiral auxiliaries.

Кроме того, специалистам в данной области техники известно, как получить энантиомерно чистые соединения из соответствующих рацемических смесей, например, путем хроматографического разделения соответствующих рацемических смесей на хиральных стационарных фазах или путем разделения рацемической смеси с использованием соответствующего разделяющего агента, например, с помощью образования диастереомерной соли рацемического соединения с оптически активными кислотами или основаниями, последующего разделения солей и выделения желаемого соединения из соли, или путем дериватизации соответствующего рацемического соединения с использованием оптически активных хиральных вспомогательных реагентов, последующего разделения диастереомеров и удаления хиральной вспомогательной группы, или путем кинетического разделения рацемата (например, путем ферментативного разделения); путем энантиоселективной кристаллизации из конгломерата энантиоморфных кристаллов в подходящих условиях, или путем (фракционной) кристаллизации из подходящего растворителя в присутствии оптически активного хирального вспомогательного вещества.In addition, those skilled in the art are aware of how to obtain enantiomerically pure compounds from appropriate racemic mixtures, for example by chromatographic separation of the appropriate racemic mixtures on chiral stationary phases, or by resolution of a racemic mixture using an appropriate resolving agent, for example by formation of a diastereomeric salt racemic compound with optically active acids or bases, then separating the salts and isolating the desired compound from the salt, or by derivatizing the corresponding racemic compound using optically active chiral auxiliaries, then separating the diastereomers and removing the chiral auxiliary, or by kinetic resolution of the racemate (e.g., by enzymatic separation); by enantioselective crystallization from a conglomerate of enantiomorphic crystals under suitable conditions, or by (fractional) crystallization from a suitable solvent in the presence of an optically active chiral auxiliary.

Соли: фразу фармацевтически приемлемая используют в данном документе для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или дозированных форм, которые в рамках тщательного медицинского обследования являются подходящими для применения при контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения,Salts: The phrase pharmaceutically acceptable is used herein to refer to those compounds, substances, compositions and/or dosage forms which, under careful medical examination, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications

- 25 042159 и соразмерны с разумным соотношением пользы/риска.- 25 042159 and proportionate to a reasonable benefit/risk ratio.

Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот с основными остатками, как например, амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, как например, карбоновые кислоты; и т.д.Used in this document, the term pharmaceutically acceptable salts refers to derivatives of the described compounds, where the parent compound is modified by obtaining its acidic or basic salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts with basic residues such as amines; alkaline or organic salts of acid residues, such as carboxylic acids; etc.

Например, такие соли включают соли бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, гентизиновой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, 4-метил-бензолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты и винной кислоты.For example, such salts include salts of benzenesulfonic acid, benzoic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gentisic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, 4-methyl-benzenesulfonic acid acid, phosphoric acid, salicylic acid, succinic acid, sulfuric acid and tartaric acid.

Дополнительные фармацевтически приемлемые соли могут образовываться с катионами из аммиака, L-аргинина, кальция, 2,2'-иминобисэтанола, L-лизина, магния, N-метил-D-глюкамина, калия, натрия и трис(гидроксиметил)-аминометана.Additional pharmaceutically acceptable salts may be formed with cations from ammonia, L-arginine, calcium, 2,2'-iminobisethanol, L-lysine, magnesium, N-methyl-D-glucamine, potassium, sodium, and tris(hydroxymethyl)aminomethane.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены путем реакции свободной кислоты или основания этих соединений с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом разбавителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или их смесь.The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acid moiety by conventional chemical methods. Typically, such salts can be prepared by reacting the free acid or base of these compounds with a sufficient amount of the corresponding base or acid in water or in an organic diluent such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile, or a mixture thereof.

Соли других кислот, кроме упомянутых выше, которые, например, пригодны для очистки или выделения соединений настоящего изобретения (например, трифторацетатные соли), также составляют часть изобретения.Salts of acids other than those mentioned above which are, for example, suitable for purifying or isolating the compounds of the present invention (eg trifluoroacetate salts) also form part of the invention.

На изображении, таком как, например, буква А имеет функцию обозначения кольца, чтобы упростить, например, обозначение присоединения рассматриваемого кольца к другим кольцам.In an image such as, for example, the letter A has the function of designating a ring in order to simplify, for example, the designation of the attachment of the ring in question to other rings.

Для двухвалентных групп, в которых важно определить, к каким расположенным рядом группам они присоединены и с какой валентностью, соответствующие остатки для присоединения к ним указаны в скобках, где это необходимо, с целью пояснения, как на следующих изображениях:For divalent groups, in which it is important to determine which adjacent groups they are attached to and with what valence, the corresponding residues to attach to them are indicated in brackets, where necessary, for the purpose of explanation, as in the following images:

\(R¹) или (R²)-C(O)NH- или (R²)-NHC(O)-; на изображении, таком как, например, н N^O звездочка обозначает место присоединения соответствующей группы в качестве заместителя.\(R ¹ ) or (R ² )-C(O)NH- or (R ² )-NHC(O)-; in an image such as, for example, n N^O, an asterisk indicates the point of attachment of the corresponding group as a substituent.

Группы или заместители часто выбирают из числа альтернативных групп/заместителей с обозначением соответствующей группы (например, R^a, R^b и т.д.). Если такую группу используют неоднократно для определения соединения в соответствии с изобретением в разных частях молекулы, то указывают, что различные применения следует рассматривать как полностью независимые друг от друга.Groups or substituents are often selected from among alternative groups/substituents with the appropriate group designation (eg R ^a , R ^b etc.). If such a group is used repeatedly to define a compound according to the invention in different parts of the molecule, it is indicated that the various uses are to be considered as completely independent of one another.

Под терапевтически эффективным количеством в контексте данного изобретения подразумевают количество вещества, которое способно устранить симптомы болезни или предотвратить или облегчить эти симптомы, или продлить жизнь пациента, подвергаемого лечению.By a therapeutically effective amount in the context of this invention is meant an amount of a substance that is capable of eliminating the symptoms of the disease or preventing or alleviating these symptoms, or prolonging the life of the patient being treated.

Подразумевается, что белки семейства RAS включают KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена V-Ki-ras2), NRAS (гомолог вирусного онкогена нейробластомы RAS) и HRAS (онкоген вируса саркомы мышей Харви) и любые их мутанты.RAS family proteins are meant to include KRAS (V-Ki-ras2 rat Kirsten sarcoma virus oncogene homologue), NRAS (RAS neuroblastoma viral oncogene homologue), and HRAS (Harvey murine sarcoma virus oncogene) and any mutants thereof.

Соединение-ингибитор SOS1 представляет собой соединение, которое связывается с SOS1 и тем самым предотвращает опосредованный SOS1 обмен нуклеотидов и затем снижает уровни RAS в его GTP-связанной форме. Более конкретно, соединение-ингибитор SOS1 показывает фармакологическое ингибирование связывания каталитического сайта SOS1 с белком семейства RAS. Таким образом, такое соединение взаимодействует с SOS1, например, с каталитическим сайтом на SOS1, и снижает уровень связывания с белком семейства RAS в отношении указанного связывания без добавления соединенияингибитора SOS1. Соответственно, предусматривается, что соединение-ингибитор SOS1 по меньшей мере снижает уровень связывания с белком семейства RAS примерно на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или даже 100%, по сравнению со связыванием, которое достигается без добавления соединенияингибитора. Подходящие тестовые системы для измерения связывания с каталитическим сайтом SOS1 раскрыты в данном документе. Указанное соединение может быть химически синтезировано (например,A SOS1 inhibitor compound is a compound that binds to SOS1 and thereby prevents SOS1-mediated nucleotide exchange and then reduces levels of RAS in its GTP-bound form. More specifically, the SOS1 inhibitor compound exhibits pharmacological inhibition of binding of the SOS1 catalytic site to a RAS family protein. Thus, such a compound interacts with SOS1, eg the catalytic site on SOS1, and reduces the level of binding to a RAS family protein with respect to said binding without the addition of an SOS1 inhibitor compound. Accordingly, the SOS1 inhibitor compound is contemplated to at least reduce the level of binding to a RAS family protein by about 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or even 100%, compared to binding, which is achieved without the addition of an inhibitor compound. Suitable test systems for measuring binding to the SOS1 catalytic site are disclosed herein. Said compound can be chemically synthesized (for example,

- 26 042159 малая молекула) или получено микробиологически (например, моноклональное антитело) и/или содержаться, например, в образцах, например, клеточных экстрактов, например, из растений, животных или микроорганизмов. Предпочтительно, соединение-ингибитор SOS1 представляет собой малую молекулу.- 26 042159 small molecule) or obtained microbiologically (for example, a monoclonal antibody) and/or contained, for example, in samples, for example, cell extracts, for example, from plants, animals or microorganisms. Preferably, the SOS1 inhibitor compound is a small molecule.

Список сокращений.List of abbreviations.

Ас ace ацетил acetyl ACN ACN ацетонитрил acetonitrile amphos amphos бис(ди-ш/?ет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин) bis(di-w/?et-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine) водн. aq. водяной, водный water, water АТФ ATP аденозинтрифосфат adenosine triphosphate Вп Vp бензил benzyl Вос Vos т/?ет-бутилоксикарбонил t/?et-butyloxycarbonyl Ви In and бутил butyl КОНЦ. CONC. концентрация concentration Cbz cbz карбоксибензил carboxybenzyl СН₂С1₂ CH ₂ C1 ₂ дихлорметан dichloromethane д. d. день(дни) day(s) dba dba дибензилиденацетон dibenzylideneacetone тех those тонкослойная хроматография thin layer chromatography DAST DAST диэтиламиносульфуртрифторид diethylaminosulfur trifluoride Davephos Davephos 2-диметиламино-2'- дициклогексиламинофосфинобифенил 2-dimethylamino-2'- dicyclohexylaminophosphinobiphenyl DBA DBA дибензилиденацетон dibenzylideneacetone DBU DBU 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene DCE DCE дихлорэтан dichloroethane ДХМ DXM дихлорметан dichloromethane DEA DEA диэтиламин diethylamine DEAD DEAD диэтилазодикарбоксилат diethyl azodicarboxylate DIPEA DIPEA 7У-этил-7У,7У-диизопропиламин (основание Хунига) 7U-ethyl-7U,7U-diisopropylamine (Hunig's base) DMAP DMAP 4-7У,7У-диметиламинопиридин 4-7U,7U-dimethylaminopyridine DME DME 1,2-диметоксиэтан 1,2-dimethoxyethane ДМФА DMF 7У,.А-диметилформамид 7U,.A-dimethylformamide ДМСО DMSO диметилсульфоксид dimethyl sulfoxide DPPA DPPA дифенилфосфорилазид diphenylphosphoryl azide dppf dppf 1.1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен 1.1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene EDTA EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота ethylenediaminetetraacetic acid EGTA EGTA этиленгликольтетрауксусная кислота ethylene glycol tetraacetic acid

- 27 042159- 27 042159

экв. equiv. эквивалент(ы) equivalent(s) эквив. equiv. эквивалент(ы) equivalent(s) ESI ESI электронная ионизация распылением electron sputter ionization Et Et этил ethyl Et₂O _Et2O диэтиловый эфир diethyl ether EtOAc EtOAc этилацетат ethyl acetate EtOH EtOH этанол ethanol 4. 4. час hour HATU HATU гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)- А^^^-тетраметил-урония hexafluorophosphate O-(7-azabenzotriazol-1-yl)- A^^^-tetramethyl-uronium ВЭЖХ HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография high performance liquid chromatography IBX IBX 2-йодоксибензойная кислота 2-iodoxybenzoic acid i i изо iso КОНЦ. CONC. концентрированный concentrated ЖХ LC жидкостная хроматография liquid chromatography LiHMDS LiHMDS бис(триметилсилил)амид лития lithium bis(trimethylsilyl)amide раств. sol. раствор solution Me Me метил methyl MeOH MeOH метанол methanol мин min минут minutes ЖХСД HCSD жидкостная хроматография среднего давления medium pressure liquid chromatography MC MC масс-спектрометрия mass spectrometry MTBE MTBE метил-т/?еот-бутиловый эфир methyl-t/?eot-butyl ether NBS NBS N- бромсукцинимид N-bromosuccinimide NIS NIS А-йод-сукцинимид A-iodine-succinimide NMM NMM А-метилморфолин A-methylmorpholine NMP NMP А-метилпирролидон A-methylpyrrolidone NP NP нормальная фаза normal phase Н.Д. N.D. нет данных no data PBS PBS фосфатно-солевой буферный раствор phosphate buffered saline solution Ph Ph фенил phenyl Pr Pr пропил propyl PTSA PTSA и-толуолсульфоновая кислота and-toluenesulfonic acid

- 28 042159- 28 042159

Ру RU пиридин pyridine рац. rac. рацемический racemic восст. restore восстановление recovery Rf(Rf) Rf(Rf) коэффициент удержания retention rate RP RP обращенная фаза reversed phase СВЭЖХ UHPLC сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография ultra high performance liquid chromatography КТ CT комнатная температура room temperature СКЖХ SKHKH сверхкритическая жидкостная хроматография supercritical liquid chromatography Sn sn нуклеофильное замещение nucleophilic substitution TBAF TBAF фторид тетрабутиламмония tetrabutylammonium fluoride TBDMS TBDMS лмречм-бутилдиметилсилил lmrchm-butyldimethylsilyl ТВМЕ TVME т/?еот-бутилметиловый эфир t/?eot-butyl methyl ether TBTU TBTU тетрафторборат О-(бензотриазол-1 -ηπ)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-урония O-(benzotriazole-1-ηπ)-N,N,N',N'tetramethyluronium tetrafluoroborate tBu tBu т/?еот-бутил t/?eot-butyl ТЭА TEA триэтиламин triethylamine темп. pace. температура temperature трет tert третичный tertiary Tf Tf трифлат triflat ТФУ TFU трифторуксусная кислота trifluoroacetic acid ТГФ THF тетрагидрофуран tetrahydrofuran TMS TMS триметилсилил trimethylsilyl Тудерж. Tuder. время удержания (ВЭЖХ) retention time (HPLC) TRIS TRIS трис(гидроксиметил)-аминометан tris(hydroxymethyl)-aminomethane TsOH TsOH и-толуолсульфокислота and-toluenesulfonic acid СЭЖХ SELC сверхэффективная жидкостная хроматография ultra high performance liquid chromatography УФ UV ультрафиолет ultraviolet масс. wt. масса weight

Особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующих подробных примеров, которые иллюстрируют принципы изобретения посредством примера без ограничения его объема.The features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed examples, which illustrate the principles of the invention by way of example without limiting its scope.

Получение соединений в соответствии с изобретениемPreparation of Compounds According to the Invention

Общие сведения.General information.

Если не указано иначе, все реакции проводят в коммерчески доступных приборах с использованием методов, которые обычно используют в химических лабораториях. Исходные вещества, чувствительные к воздуху и/или влаге, хранятся под защитным газом, и соответствующие реакции и манипуляции с ними проводят под защитным газом (азот или аргон).Unless otherwise indicated, all reactions are carried out in commercially available apparatus using methods that are commonly used in chemical laboratories. Air- and/or moisture-sensitive starting materials are stored under a protective gas and the corresponding reactions and manipulations are carried out under a protective gas (nitrogen or argon).

Соединения в соответствии с изобретением названы в соответствии с правилами CAS с использованием программного обеспечения Autonom (Beilstein). Если соединение должно быть представлено как структурной формулой, так и его номенклатурой, то в случае противоречия структурная формула является решающей.Compounds according to the invention are named according to CAS rules using Autonom software (Beilstein). If a compound is to be represented by both the structural formula and its nomenclature, then in case of conflict, the structural formula is decisive.

Реакции под воздействием микроволнового излучения проводят в инициаторе/реакторе, изготовленном фирмой Biotage, или в Explorer, изготовленном СЕМ, или в Synthos 3000 или Monowave 3000, изготовленном Anton Paar, в герметичных емкостях (предпочтительно 2, 5 или 20 мл), предпочтительно при перемешивании.Microwave reactions are carried out in an initiator/reactor manufactured by Biotage or an Explorer manufactured by CEM or a Synthos 3000 or Monowave 3000 manufactured by Anton Paar in sealed containers (preferably 2, 5 or 20 ml), preferably with stirring. .

ХроматографияChromatography

Тонкослойную хроматографию осуществляют на готовых силикагелевых 60 ТСХ планшетах на стекле (с флуоресцентным индикатором F-254) производства Merck.Thin layer chromatography was carried out on ready-made silica gel 60 TLC plates on glass (with F-254 fluorescent indicator) manufactured by Merck.

Препаративная хроматография высокого давления (ОФ-ВЭЖХ) приведенных в качестве примера соединений в соответствии с изобретением осуществляют на системах Agilent или Gilson с колонками, изготовленными Waters (наименования: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 мкм, 50x150 мм или SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 мкм, 30x50 мм или XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 мкм, 50x150 мм или XBridge™ PrepPreparative high pressure chromatography (RP-HPLC) of exemplary compounds according to the invention is carried out on Agilent or Gilson systems with columns manufactured by Waters (names: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50x150 mm or SunFire™ Prep C18 OBD ™ 5µm, 30x50mm or XBridge™ Prep C18, OBD™ 10µm, 50x150mm or XBridge™ Prep

- 29 042159- 29 042159

С18, OBD™ 5 мкм, 30x150 мм или XBridge™ Prep С18, OBD™ 5 мкм, 30x50 мм) и YMC (наименования: Actus-Triart Prep С18, 5 мкм, 30x50 мм).C18, OBD™ 5µm, 30x150mm or XBridge™ Prep C18, OBD™ 5µm, 30x50mm) and YMC (names: Actus-Triart Prep C18, 5µm, 30x50mm).

Разные градиенты H₂O/ацетонитрил используют для элюирования соединений, в то время как для систем Agilent 5% кислотный модификатор (20 мл НСООН до 1 л H₂O/ацетонитрил (1/1)) добавляют к воде (кислотные условия). Для систем Gilson добавляют воду 0,1% НСООН.Various H ₂ O/acetonitrile gradients are used to elute compounds, while for Agilent systems a 5% acid modifier (20 ml HCOOH to 1 L H ₂ O/acetonitrile (1/1)) is added to water (acidic conditions). For Gilson systems add water 0.1% HCOOH.

Для хроматографии в основных условиях для систем Agilent используют также градиенты Н₂О/ацетонитрил, а воду подщелачивают путем добавления 5% основного модификатора (50 г NH₄HCO₃+ 50 мл NH3 (25% в Н₂О) - 1 л с Н₂О). Для систем Gilson воду подщелачивают следующим образом: 5 мл раствора NH4HCO3 (158 г в 1 л Н₂О) и 2 мл NH3 (28% в Н₂О) добавляют к 1 л с Н₂О.For basic chromatography on Agilent systems, H ₂ O/acetonitrile gradients are also used, and water is made basic by adding 5% basic modifier (50 g NH ₄ HCO ₃ + 50 ml NH3 (25% in H ₂ O) - 1 L with H ₂ O). For Gilson systems, water is alkalized as follows: 5 ml of NH4HCO3 solution (158 g in 1 L of H ₂ O) and 2 ml of NH3 (28% in H ₂ O) are added to 1 L of H ₂ O.

Сверхкритическая жидкостная хроматография (СКЖХ) промежуточных соединений и приведенных в качестве примера соединений в соответствии с изобретением осуществляют на СКЖХ-системе JASCO со следующими колонками: Chiralcel OJ (250x20 мм, 5 мкм), Chiralpak AD (250x20 мм, 5 мкм), Chiralpak AS (250x20 мм, 5 мкм), Chiralpak IC (250x20 мм, 5 мкм), Chiralpak IA (250x20 мм, 5 мкм), Chiralcel OJ (250x20 мм, 5 мкм), Chiralcel OD (250x20 мм, 5 мкм), Phenomenex Lux C2 (250x20 мм, 5 мкм).Supercritical liquid chromatography (SCLC) of intermediates and exemplary compounds according to the invention is carried out on a JASCO SCLC system with the following columns: Chiralcel OJ (250x20 mm, 5 µm), Chiralpak AD (250x20 mm, 5 µm), Chiralpak AS (250x20mm, 5µm), Chiralpak IC (250x20mm, 5µm), Chiralpak IA (250x20mm, 5µm), Chiralcel OJ (250x20mm, 5µm), Chiralcel OD (250x20mm, 5µm), Phenomenex Lux C2 (250x20 mm, 5 µm).

Аналитическая ВЭЖХ (контроль реакции) промежуточного соединения и конечных соединений осуществляют с использованием колонок, изготовленных Waters (наименования: XBridge С18, 2.5 мкм, 2.1x20 мм или XBridge™ С18, 2.5 мкм, 2.1x30 мм или Aquity UPLC ВЕН С18, 1.7 мкм, 2.1x50 мм) и YMC (наименования: Triart С18, 3.0 мкм, 2.0x30 мм) и Phenomenex (наименования: Luna C18, 5.0 мкм, 2.0x30 мм). Аналитическое оборудование также оснащено масс-детектором в каждом случае.Analytical HPLC (reaction control) of the intermediate and final compounds was carried out using columns manufactured by Waters (names: XBridge C18, 2.5 µm, 2.1x20 mm or XBridge™ C18, 2.5 µm, 2.1x30 mm or Aquity UPLC WEN C18, 1.7 µm, 2.1x50 mm) and YMC (names: Triart C18, 3.0 µm, 2.0x30 mm) and Phenomenex (names: Luna C18, 5.0 µm, 2.0x30 mm). The analytical equipment is also equipped with a mass detector in each case.

ВЭЖХ - масс-спектроскопия/УФ-спектрометрия.HPLC - mass spectroscopy/UV spectrometry.

Время удержания/MS-ESI для характеристики приведенных в качестве примера соединений в соответствии с изобретением получают с использованием ВЭЖХ-МС прибора (высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-детектором).The retention time/MS-ESI for characterization of exemplary compounds according to the invention is obtained using an HPLC-MS instrument (high performance liquid chromatography with mass detector).

Для соединений, которые элюируются на инжекционном пике, указывают время удержания ^tудерж. 0.00.For compounds that elute at the injection peak, the retention time ^t hold is indicated. 0.00.

ВЭЖХ-Методы (препаративные) преп. ВЭЖХ1HPLC-Methods (preparative) prep. HPLC1

ВЭЖХ: 333 и 334 PumpsHPLC: 333 and 334 Pumps

Колонка: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 мкм, 30x100 мм, Part.No. 186003930.Column: Waters X-Bridge C18 OBD, 10 µm, 30x100 mm, Part.No. 186003930.

Растворитель:Solvent:

А: 10 мм NH4HCO3 в Н₂О;A: 10 mm NH4HCO3 in H ₂ O;

В: ацетонитрил (степень чистоты для ВЭЖХ).B: Acetonitrile (HPLC grade).

Детектирование: UV/Vis-155.Detection: UV/Vis-155.

Поток: 50 мл/мин.Flow: 50 ml/min.

Градиент:Gradient:

0.00-1.50 мин: 1.5% В0.00-1.50 min: 1.5% B

1.50- 7.50 мин: варьирующий1.50-7.50 min: variable

7.50- 9.00 мин: 100% В преп. ВЭЖХ27.50-9.00 min: 100% In prep. HPLC2

ВЭЖХ: 333 и 334 Pumps.HPLC: 333 and 334 Pumps.

Колонка: Waters Sunfire C18 OBD, 10 мкм, 30x100 мм, Part.No. 186003971.Column: Waters Sunfire C18 OBD, 10um, 30x100mm, Part.No. 186003971.

Растворитель:Solvent:

А: Н₂О + 0.2% НСООН;A: H ₂ O + 0.2% HCOOH;

В: ацетонитрил (степень чистоты для ВЭЖХ) + 0.2% НСООН.B: Acetonitrile (HPLC grade) + 0.2% HCOOH.

Детектирование: UV/Vis-155.Detection: UV/Vis-155.

Поток: 50 мл/мин.Flow: 50 ml/min.

Градиент:Gradient:

0.00-1.50 мин: 1.5% В0.00-1.50 min: 1.5% B

1.50- 7.50 мин: варьирующий1.50-7.50 min: variable

7.50- 9.00 мин: 100% В7.50- 9.00 min: 100% B

ВЭЖХ-Методы (аналитические)HPLC Methods (analytical)

LCMS-BAS1LCMS-BAS1

ВЭЖХ: Agilent 1100 SeriesHPLC: Agilent 1100 Series

МС: Agilent LC/MSD SL.MS: Agilent LC/MSD SL.

Колонка: Phenomenex Mercury Gemini С18, 3 мкм, 2x20 мм, Part.No. 00M-4439-B0-CE.Column: Phenomenex Mercury Gemini C18, 3 µm, 2x20 mm, Part.No. 00M-4439-B0-CE.

Растворитель:Solvent:

А: 5 мм NH4HCO3/20 мм NH₃ в Н₂О;A: 5 mm NH4HCO3/20 mm NH ₃ in H ₂ O;

Детектирование: МС: положительный и отрицательный режим;Detection: MS: positive and negative mode;

Диапазон масс: 120-900 m/zMass range: 120-900 m/z

Поток: 1.00 мл/минFlow: 1.00 ml/min

- 30 042159- 30 042159

Температура колонки: 40°C.Column temperature: 40°C.

Градиент:Gradient:

0.00-2.50 мин: 5% В ^ 95% В0.00-2.50 min: 5% B ^ 95% B

2.50- 2.80 мин: 95% В2.50- 2.80 min: 95% B

2.81- 3.10 мин: 95% В ^ 5% В2.81- 3.10 min: 95% B ^ 5% B

VABVAB

ВЭЖХ: Agilent 1100/1200 SeriesHPLC: Agilent 1100/1200 Series

МС: Agilent LC/MSD SL.MS: Agilent LC/MSD SL.

Колонка: Waters X-Bridge ВЕН С18, 2.5 мкм, 2.1x30 мм ХР.Column: Waters X-Bridge VEN C18, 2.5 µm, 2.1x30 mm XP.

Растворитель:Solvent:

А: 5 мм NH₄HCO₃/19 мм NH3 в H₂O;A: 5 mm NH ₄ HCO ₃ /19 mm NH3 in H ₂ O;

В: ацетонитрил (степень чистоты для ВЭЖХ)B: Acetonitrile (HPLC grade)

Детектирование: МС: положительный и отрицательный режимDetection: MS: positive and negative mode

Диапазон масс: 100-1200 m/zMass range: 100-1200 m/z

Поток: 1.40 мл/минFlow: 1.40 ml/min

Температура колонки: 45°CColumn temperature: 45°C

Градиент:Gradient:

0.00-1.00 мин: 5% В ^ 100% В .00-1.37 мин: 100% В .37-1.40 мин: 100% В ^ 5% В0.00-1.00 min: 5% B ^ 100% B .00-1.37 min: 100% B .37-1.40 min: 100% B ^ 5% B

RND-FA-3.5RND-FA-3.5

ВЭЖХ: Agilent Infinity-1290 SeriesHPLC: Agilent Infinity-1290 Series

МС: Agilent SQD-6150 (API-ES +/- 3000 V)MS: Agilent SQD-6150 (API-ES +/- 3000 V)

Установки сигнала MSD: Сканирование, положит. 100-1000, Сканирование, отрицат. 100-1000MSD signal settings: Scan, positive 100-1000, Scan, negative 100-1000

Колонка: Aquity ВЕН С18, 2.1x50 мм, 1.7 мкмColumn: Aquity VEN C18, 2.1x50 mm, 1.7 µm

Элюент:Eluent:

А: 0.1% муравьиной кислоты в воде;A: 0.1% formic acid in water;

В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитрилеB: 0.1% formic acid in acetonitrile

Сигнал детектирования: УФ 215 нм (ширина полосы 4, без стандарта)Detection signal: UV 215 nm (bandwidth 4, no standard)

Спектр: диапазон: 200-400 нм; шаг: 2 нмSpectrum: range: 200-400 nm; pitch: 2 nm

Ширина пика: > 0.025 мин (0.5 с)Peak Width: > 0.025 min (0.5 s)

Инжекция: 0.5 мкл инжекция с промывкой иглы в порту для промывкиInjection: 0.5 µl injection with flush needle in flush port

Скорость потока: 0.8 мл/минFlow rate: 0.8 ml/min

Температура колонки: 45°CColumn temperature: 45°C

Градиент:Gradient:

0.0-0.2 мин: 2% В0.0-0.2 min: 2% B

0.2-1.5 мин: 2% В ^ 98% В0.2-1.5 min: 2% B ^ 98% B

1.5- 2.6 мин: 98% В1.5- 2.6 min: 98% B

2.6- 2.61 мин: 98% В ^ 2% В2.6- 2.61 min: 98% B ^ 2% B

2.61- 3.2 мин: 2% В2.61- 3.2 min: 2% B

GVK_LCMS_18GVK_LCMS_18

ВЭЖХ: Agilent Infinity-1290 Series МС: Agilent SQD -6130 (API-ES + 3500 V/ -3000 V)HPLC: Agilent Infinity-1290 Series MS: Agilent SQD-6130 (API-ES + 3500 V/ -3000 V)

Установки сигнала MSD: Сканирование, положит. 100-1200, Сканирование, отрицат. 100-1200MSD signal settings: Scan, positive 100-1200, Scan, negative 100-1200

Колонка: Aquity ВЕН С18, 2.1x50 мм, 1.7мкмColumn: Aquity VEN C18, 2.1x50 mm, 1.7 µm

Элюент:Eluent:

А: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле;A: 0.1% formic acid in acetonitrile;

В: 0.1% муравьиной кислоты в водеB: 0.1% formic acid in water

Сигнал детектирования: УФ 215/254 нм (ширина полосы 4, без стандарта)Detection signal: UV 215/254 nm (bandwidth 4, no standard)

Ширина пика: > 0.025 мин (0.5 с)Peak Width: > 0.025 min (0.5 s)

Инжекция: 0.5 мкл инжекция с промывкой иглы в порту для промывки.Injection: 0.5 µl injection with flush needle in the flush port.

Скорость потока: 0.8 мл/минFlow rate: 0.8 ml/min

Температура колонки: 60°CColumn temperature: 60°C

Градиент:Gradient:

0.0-0.4 мин: 97% В0.0-0.4 min: 97% B

0.4-2.2 мин: 97% В ^ 2% В0.4-2.2 min: 97% B^2% B

2.2- 2.6 мин: 2% В2.2- 2.6 min: 2% B

2.6- 2.61 мин: 2% В ^ 97% В2.6-2.61 min: 2% B ^ 97% B

2.61- 3.0 мин: 97% В2.61- 3.0 min: 97% B

GVK_LCMS_02GVK_LCMS_02

СЭЖХ: Waters UPLCHPLC: Waters UPLC

- 31 042159- 31 042159

МС: Micromass Triple quad (ESI)MS: Micromass Triple quad (ESI)

Капиллярное напряжение: 3500Capillary tension: 3500

Напряжение на конусе: 25-50 ВCone voltage: 25-50V

Газовый поток десольватации: 600 л/чDesolvation gas flow: 600 l/h

Температура десольватации: 350°CDesolvation temperature: 350°C

Элюент:Eluent:

Сигнал детектирования: УФ-диодная матрицаDetection signal: UV diode array

Спектр: диапазон: 200-400 нм; разрешение: 1.2 нмSpectrum: range: 200-400 nm; resolution: 1.2 nm

Частота ввода проб: 10 точек/сInjection rate: 10 points/s

Инжекция: 0.5 мкл инжекция с промывкой иглыInjection: 0.5 µl needle flush injection

Скорость потока: 0.4 мл/минFlow rate: 0.4 ml/min

Температура колонки: 35°CColumn temperature: 35°C

Градиент:Gradient:

0.0-0.5 мин: 5% В0.0-0.5 min: 5% B

0.5-2.0 мин: 50% В .0-3.5 мин: 100% В .5-5.0 мин: 100% В ^ 5% В .0-5.50 мин: 5% В0.5-2.0 min: 50% V .0-3.5 min: 100% V .5-5.0 min: 100% V ^ 5% V .0-5.50 min: 5% V

ВЭЖХ: Agilent Infinity-1290 SeriesHPLC: Agilent Infinity-1290 Series

МС: Agilent-6130 quadrupole LCMS (ESI/APCI, multi-mode + 3500 V/ -3000 V)MS: Agilent-6130 quadrupole LCMS (ESI/APCI, multi-mode + 3500 V/ -3000 V)

Зарядное напряжение: 2000Charging voltage: 2000

Фрагментатор: 50-70Fragmenter: 50-70

Напряжение короны: 4 мкАCorona voltage: 4uA

Температура десольватации: 300°CDesolvation temperature: 300°C

Элюент:Eluent:

Сигнал детектирования: УФ 215 нм (ширина полосы 4, без стандарта); УФ 254 нм (ширина полосы 4, без стандарта)Detection signal: UV 215 nm (bandwidth 4, no standard); UV 254 nm (bandwidth 4, no standard)

Ширина пика: > 0.025 мин (0.5 с)Peak Width: > 0.025 min (0.5 s)

Скорость потока: 0.8 мл/минFlow rate: 0.8 ml/min

Температура колонки: 50°CColumn temperature: 50°C

Градиент:Gradient:

0.0-0.2 мин: 2% А0.0-0.2 min: 2% A

0.2-2.3 мин: 98% А0.2-2.3 min: 98% A

2.3- 3.4 мин: 98% А ^ 2% А2.3-3.4 min: 98% A ^ 2% A

3.4- 3.41 мин: 2% А3.4- 3.41 min: 2% A

3.41- 3.5 мин: 2% А3.41- 3.5 min: 2% A

GVK_LCMS_34GVK_LCMS_34

ВЭЖХ: Agilent Infinity-1290 SeriesHPLC: Agilent Infinity-1290 Series

МС: Agilent-6130 quadrupole LCMS (APCI-ES + 3500 V/ - 3500 V)MS: Agilent-6130 quadrupole LCMS (APCI-ES + 3500 V/ - 3500 V)

Напряжение на конусе: 25-50 ВCone voltage: 25-50V

Элюент:Eluent:

Сигнал детектирования: УФ 215 нм (ширина полосы 4, без стандарта); УФ 254 нм (ширина полосы 16, без стандарта)Detection signal: UV 215 nm (bandwidth 4, no standard); UV 254 nm (bandwidth 16, no standard)

Спектр: диапазон: 190-400 нм; шаг: 2 нмSpectrum: range: 190-400 nm; pitch: 2 nm

- 32 042159- 32 042159

Ширина пика: > 0.05 мин (0.5 с)Peak Width: > 0.05 min (0.5 s)

Скорость потока: 0.8 мл/минFlow rate: 0.8 ml/min

Температура колонки: 60°CColumn temperature: 60°C

Градиент:Gradient:

0.0-0.4 мин: 2% В0.0-0.4 min: 2% B

0.4-2.2 мин: 2% В > 98% В0.4-2.2 min: 2% B > 98% B

2.2- 2.6 мин: 98% В2.2- 2.6 min: 98% B

2.6- 2.61 мин: 98% В > 2% В2.6- 2.61 min: 98% B > 2% B

2.61- 3.0 мин: 2% В2.61- 3.0 min: 2% B

GVK_LCMS_35GVK_LCMS_35

СЭЖХ: Waters Acquity UPLC H-Class SystemSELC: Waters Acquity UPLC H-Class System

MC: Waters SQ Detector 2 (ESI);MC: Waters SQ Detector 2 (ESI);

Капиллярное напряжение: 3.50 кВCapillary voltage: 3.50 kV

Напряжение на конусе: 50 ВCone Voltage: 50V

Газовый поток десольватации: 750 л/чDesolvation gas flow: 750 l/h

Элюент:Eluent:

А: 0.05% муравьиной кислоты в ацетонитриле;A: 0.05% formic acid in acetonitrile;

В: 0.05% муравьиной кислоты в водеB: 0.05% formic acid in water

Частота ввода проб: 10 точек/сInjection rate: 10 points/s

Инжекция: 0.5 мкл инжекция с промывкой перед инжекцией 15 с и с промывкой после инжекции 20 сInjection: 0.5 µl injection with 15 s pre-injection wash and 20 s post-injection wash

Скорость потока: 0.6 мл/минFlow rate: 0.6 ml/min

Температура колонки: 35°CColumn temperature: 35°C

Градиент:Gradient:

0.0-0.3 мин: 97% В0.0-0.3 min: 97% B

0.3-2.2 мин: 97% В > 2% В0.3-2.2 min: 97% B > 2% B

2.2- 3.30 мин: 2% В2.2-3.30 min: 2% B

3.30- 4.50 мин: 2% В > 97% В3.30-4.50 min: 2% B > 97% B

4.51- 5.50 мин: 97% В4.51-5.50 min: 97% B

ЖХ: Agilent Infinity 1290 seriesLC: Agilent Infinity 1290 series

МС: Agilent 6130 Quadruple LCMS(SQ)MS: Agilent 6130 Quadruple LCMS(SQ)

Установки сигнала MSD: Сканирование, положит./отрицат. 80-1200MSD signal settings: Scan, positive/negative 80-1200

Колонка: Aquity ВЕН С18 2.1x50 мм, 1.7 мкмColumn: Aquity VEN C18 2.1x50 mm, 1.7 µm

Элюент:Eluent:

А: вода + 0.1% муравьиной кислоты;A: water + 0.1% formic acid;

В: ацетонитрил (степень чистоты для ВЭЖХ) + 0.1% муравьиной кислотыB: Acetonitrile (HPLC grade) + 0.1% formic acid

Спектр: диапазон: 200-400 нм; шаг: 2.0 нмSpectrum: range: 200-400 nm; pitch: 2.0 nm

Ширина пика: > 0.01 мин (0.2 с)Peak Width: > 0.01 min (0.2 s)

Инжекция: 0.5 мкл стандартная инжекцияInjection: 0.5 µl standard injection

Поток: 0.8 мл/минFlow: 0.8ml/min

Температура колонки: 60°CColumn temperature: 60°C

Градиент:Gradient:

0.0-0.2 мин: 3% В0.0-0.2 min: 3% B

0.2-1.5 мин: 3% В > 95% В0.2-1.5 min: 3% B > 95% B

1.5- 2.5 мин: 95% В1.5- 2.5 min: 95% B

2.5- 2.6 мин: 95% В > 3% В2.5-2.6 min: 95% B > 3% B

2.6- 3.2 мин: 3% В2.6- 3.2 min: 3% B

GVK_LCMS_22GVK_LCMS_22

ВЭЖХ: Agilent Infinity-1290 Series МС: Agilent SQD-6150 (API-ES +/- 3000 V)HPLC: Agilent Infinity-1290 Series MS: Agilent SQD-6150 (API-ES +/- 3000 V)

Элюент: А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитрилеEluent: A: 0.1% formic acid in water; B: 0.1% formic acid in acetonitrile

- 33 042159- 33 042159

Ширина пика: > 0.025 мин (0.5 с)Peak Width: > 0.025 min (0.5 s)

Скорость потока: 0.8 мл/минFlow rate: 0.8 ml/min

Температура колонки: 45°CColumn temperature: 45°C

Градиент:Gradient:

0.0-0.2 мин: 2% В0.0-0.2 min: 2% B

0.2-1.5 мин: 2% В ^ 98% В0.2-1.5 min: 2% B ^ 98% B

1.5- 2.6 мин: 98% В1.5- 2.6 min: 98% B

2.6- 2.61 мин: 98% В ^ 2% В2.6- 2.61 min: 98% B ^ 2% B

2.61- 3.2 мин: 2% В2.61- 3.2 min: 2% B

D_LC_SSTDD_LC_SSTD

ВЭЖХ: Agilent 1100/1200 (binary Pump 1)HPLC: Agilent 1100/1200 (binary Pump 1)

Колонка: (Waters) XBridge ВЕН С18, 30x3.0 мм; 2.5 мкмColumn: (Waters) XBridge VEN C18, 30x3.0 mm; 2.5 µm

Элюент:Eluent:

А: 0.2% муравьиной кислоты в воде;A: 0.2% formic acid in water;

В: ацетонитрилB: acetonitrile

Сигнал детектирования: УФ 254 нм (ширина полосы 4, стандарт 550 нм, ширина полосы 100)Detection signal: UV 254 nm (bandwidth 4, standard 550 nm, bandwidth 100)

Ширина пика: > 0.01 минPeak width: > 0.01 min

Инжекция: 1.0 мклInjection: 1.0 µl

Скорость потока: 2.30 мл/минFlow rate: 2.30 ml/min

Температура колонки: 50°CColumn temperature: 50°C

Градиент:Gradient:

0.1-1.4 мин: 97% А ^ 100% В0.1-1.4 min: 97% A ^ 100% B

1.4- 1.6 мин: 100% В1.4- 1.6 min: 100% B

1.6- 1.8 мин: 100% В ^ 97% А1.6-1.8 min: 100% B ^ 97% A

D_LC_BSTDD_LC_BSTD

Элюент:Eluent:

А: 0.2% аммиака (25%) в воде;A: 0.2% ammonia (25%) in water;

В: ацетонитрилB: acetonitrile

Ширина пика: > 0.01 минPeak width: > 0.01 min

Инжекция: 1.0 мклInjection: 1.0 µl

Скорость потока: 2.00 мл/минFlow rate: 2.00 ml/min

Температура колонки: 50°CColumn temperature: 50°C

Градиент:Gradient:

0.1-1.4 мин: 97% А ^ 100% В0.1-1.4 min: 97% A ^ 100% B

1.4- 1.6 мин: 100% В1.4- 1.6 min: 100% B

1.6- 1.8 мин: 100% В ^ 97% А1.6-1.8 min: 100% B ^ 97% A

СВЭЖХ: Agilent RRLC МС: Agilent SQDUPLC: Agilent RRLC MS: Agilent SQD

Напряжение на конусе: 25-50 ВCone voltage: 25-50V

Колонка: XBridge С18, 4.6x75 мм, 3.5 мкмColumn: XBridge С18, 4.6x75 mm, 3.5 µm

Элюент:Eluent:

А: 10 мм ацетата аммония;A: 10 mm ammonium acetate;

В: ацетонитрилB: acetonitrile

Скорость потока: 2.0 мл/минFlow rate: 2.0 ml/min

Температура колонки: 35°CColumn temperature: 35°C

Градиент: [Время в мин/% В]: 0/10, 0.2/10, 2.5/75, 3.0/100, 4.8/100, 5.0/10Gradient: [Time in min/%V]: 0/10, 0.2/10, 2.5/75, 3.0/100, 4.8/100, 5.0/10

GVK_LCMS_41GVK_LCMS_41

СЭЖХ: Waters Acquity-UPLC МС: SQ Detector-2SELC: Waters Acquity-UPLC MS: SQ Detector-2

Напряжение на конусе: 50 ВCone Voltage: 50V

Колонка: AQUITY UPLC ВЕН С18 1.7 мкм, 2.1x50 ммColumn: AQUITY UPLC VEN C18 1.7 µm, 2.1x50 mm

- 34 042159- 34 042159

Элюент:Eluent:

А: 0.07% в ацетонитриле;A: 0.07% in acetonitrile;

В: 0.07% муравьиной кислоты в водеB: 0.07% formic acid in water

Скорость потока: 0.6 мл/минFlow rate: 0.6 ml/min

Температура колонки: 35°CColumn temperature: 35°C

Градиент: [Время в мин/% В]: 0/97, 0.3/97, 2.2/2, 3.3/2, 4.5/2, 4.51/97.Gradient: [Time in min/%V]: 0/97, 0.3/97, 2.2/2, 3.3/2, 4.5/2, 4.51/97.

Соединения в соответствии с изобретением и промежуточные соединения получают способами синтеза, описанными ниже, в которых заместители общих формул имеют значения, приведенные выше. Эти способы предназначены для иллюстрации, не ограничивая объект и объем соединений, заявленных в этих примерах. Если получение исходных соединений не описано, то они являются коммерчески доступными или их синтез описан в предшествующем уровне техники, или они могут быть получены аналогично известным из уровня техники соединениям или способам, описанным в настоящем документе, то есть специалист по органической химии может синтезировать эти соединения. Вещества, описанные в литературе, могут быть получены в соответствии с опубликованными методами синтеза.Compounds according to the invention and intermediates are prepared by the synthetic methods described below, in which the substituents of the general formulas have the meanings given above. These methods are intended to be illustrative without limiting the subject matter and scope of the compounds claimed in these examples. If the preparation of the starting compounds is not described, then they are commercially available or their synthesis is described in the prior art, or they can be obtained similarly to the compounds known from the prior art or the methods described herein, that is, a specialist in organic chemistry can synthesize these compounds . Substances described in the literature can be obtained in accordance with published methods of synthesis.

Общая схема реакции и краткое изложение путей синтеза соединений (I) в соответствии с изобретением.General Reaction Scheme and Summary of Synthesis Routes for Compounds (I) According to the Invention.

Схема 1Scheme 1

Соединения (I) в соответствии с изобретением могут быть получены поэтапно с помощью путей синтеза, изображенных на схеме 1.Compounds (I) according to the invention can be obtained in stages using the synthetic routes shown in Scheme 1.

Ацеталь А-2 может быть получен путем ацетализации соответствующего альдегида А-1.Acetal A-2 can be obtained by acetalization of the corresponding aldehyde A-1.

А- 7 можно получить разными путями.A-7 can be obtained in different ways.

Один метод начинается с нуклеофильного ароматического замещения А-2 замещенным или незамещенным сложным малоновым эфиром с получением промежуточного соединения А-3 (введение R²).One method starts with nucleophilic aromatic substitution of A-2 with a substituted or unsubstituted malonic ester to give intermediate A-3 (R ² introduction).

- 35 042159- 35 042159

Декарбоксилирование промежуточного соединения А-3 приводит к А-4, которое подвергают дальнейшему превращению с помощью структурного элемента В-5 (см. ниже) в реакции нуклеофильного ароматического замещения. Омыление полученного сложного эфира А-5 и последующее амидирование с помощью структурного элемента С-1 (введение R¹) обеспечивает промежуточное соединение А-7 за одну стадию.Decarboxylation of intermediate A-3 results in A-4, which is further converted via building block B-5 (see below) in a nucleophilic aromatic substitution reaction. Saponification of the resulting A-5 ester and subsequent amidation with the C-1 building block (introduction of R ¹ ) provides intermediate A-7 in one step.

В альтернативном методе соединение А-2 превращают с помощью замещенного или незамещенного сложного малонового эфира (введение R²), и затем обрабатывают структурным элементом В-5 (см. ниже), с получением соединения А-5 за одну стадию. Омыление полученного сложного эфира А-5 и последующее амидирование с помощью структурного элемента С-1 (введение R¹) обеспечивает промежуточное соединение А-7.In an alternative method, compound A-2 is converted with a substituted or unsubstituted malonic ester (R ² introduction) and then treated with building block B-5 (see below) to give compound A-5 in one step. Saponification of the resulting A-5 ester followed by amidation with the C-1 building block (introduction of R ¹ ) provides intermediate A-7.

Другой путь синтеза начинается с нуклеофильного ароматического замещения А-2 замещенным или незамещенным сложным малоновым эфиром (введение R²) с последующим нуклеофильным ароматическим замещением структурным элементом В-5 (см. ниже) с получением соединения А-6 за одну стадию. Прямое превращение А-6 в А-7 может быть достигнуто путем омыления сложного диэфира А-6, декарбоксилирования in situ и последующего амидирования структурным элементом С-1 (введение R¹) за одну стадию.Another synthetic route begins with nucleophilic aromatic substitution of A-2 with a substituted or unsubstituted malonic ester (R ² introduction), followed by nucleophilic aromatic substitution with building block B-5 (see below) to give compound A-6 in one step. Direct conversion of A-6 to A-7 can be achieved by saponification of the diester A-6, in situ decarboxylation and subsequent amidation with the C-1 building block (R ¹ introduction) in one step.

Конечные соединения (I) можно получить путем снятия защиты у ацеталя А-7 и циклизации. Соединения (I) можно дополнительно дериватизировать с помощью необязательных стадий (особенно в R¹и R²), которые не показаны на схеме 1, с получением дальнейших/дополнительных соединений (I).The final compounds (I) can be obtained by deprotection of the A-7 acetal and cyclization. Compounds (I) can be further derivatized using optional steps (especially in R ¹ and R ² ), which are not shown in scheme 1, to obtain further/additional compounds (I).

Таким образом, одним из аспектов изобретения является получение соединения (I), как определено в данном документе, которое включает замыкание кольца соединения А-7, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения А-5, как определено в данном документе, с амином С-1, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения А-4, как определено в данном документе, с соединением В-5, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения А-3, как определено в данном документе, с получением соединения А-4, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения А-2, как определено в данном документе, с получением соединения А-3, как определено в данном документе, необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения А-1, как определено в данном документе, с получением соединения А-2, как определено в данном документе.Thus, one aspect of the invention is the preparation of compound (I) as defined herein, which comprises ring closure of Compound A-7 as defined herein; optionally further comprising reacting compound A-5 as defined herein with amine C-1 as defined herein; optionally further comprising reacting Compound A-4 as defined herein with Compound B-5 as defined herein; optionally further comprising reacting Compound A-3 as defined herein to produce Compound A-4 as defined herein; optionally further comprising reacting compound A-2 as defined herein to give compound A-3 as defined herein optionally further comprising reacting compound A-1 as defined herein to give compound A-2 as defined herein.

Схема 2Scheme 2

Альтернативно, соединения (I) в соответствии с изобретением могут быть получены поэтапно путем синтеза, изображенным на схеме 2.Alternatively, the compounds (I) according to the invention can be obtained step by step through the synthesis shown in Scheme 2.

Исходя из сложных β-оксо-диэфиров Е-1, соответствующие сложные α,β-диоксо-эфиры Е-3 могут быть получены через промежуточные соединения Е-2, полученные путем реакции с ДМФА-ацеталем. Замыкание кольца с аминами С-1 приводит к образованию гидроксипиридонового кольца Е-4. КатализиStarting from β-oxo-diesters E-1, the corresponding α,β-dioxo-esters E-3 can be obtained via intermediates E-2 obtained by reaction with DMF-acetal. Ring closure with amines C-1 leads to the formation of the hydroxypyridone ring E-4. catalisi

- 36 042159 руемое палладием перекрёстное сочетание после переноса гидрокси группы к соответствующему сульфонату (например, тозилату, трифлату и т.д., Е-5) с использованием амидов даёт пиридонамиды Е-6, которые позволяют осуществить замыкание второго кольца с получением желаемого бициклического пиридопиримидиндионового скелета (Е-7). Полученный таким образом Е-7 можно активировать (например, с помощью гексахлорциклотрифосфазена, SOCl₂, POCl₃ или т.п.), чтобы он вошел в реакцию со структурным элементом В-5 для получения конечного соединения (I) в соответствии с изобретением (которое также может быть дериватизировано на дополнительных стадиях).- 36 042159 Palladium-mediated cross-coupling, after transfer of the hydroxy group to the corresponding sulfonate (e.g., tosylate, triflate, etc., E-5) using amides, gives the pyridonamides E-6, which allow second ring closure to form the desired bicyclic pyridopyrimidinedione skeleton (E-7). The E-7 thus obtained can be activated (for example, with hexachlorocyclotriphosphazene, SOCl ₂ , POCl ₃ or the like) so that it reacts with the B-5 building block to obtain the final compound (I) in accordance with the invention ( which can also be derivatized in additional steps).

Таким образом, одним из аспектов изобретения является получение соединения (I), как определено в данном документе, которое включает активацию соединения Е-7, как определено в данном документе, с помощью агента, выбранного из гексахлорциклотрифосфазена, SOCl₂ и POCl₃, и введение в реакцию активированного Е-7 с соединением В-5, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения Е-6, как определено в данном документе, с получением соединения Е-7, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения Е-5, как определено в данном документе, с амидом R3-CONH2, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения Е-4, как определено в данном документе, с получением соединения Е-5, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения Е-3, как определено в данном документе, с амином С-1, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает введение в реакцию соединения Е-2, как определено в данном документе, с получением соединения Е-3, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает взаимодействие соединения Е1, как определено в данном документе, с получением соединения Е-2, как определено в данном документе.Thus, one aspect of the invention is the preparation of compound (I) as defined herein, which comprises activating compound E-7, as defined herein, with an agent selected from hexachlorocyclotriphosphazene, SOCl ₂ and POCl ₃ , and introducing reacting activated E-7 with compound B-5 as defined herein; optionally further comprising reacting Compound E-6 as defined herein to produce Compound E-7 as defined herein; optionally further comprising reacting Compound E-5 as defined herein with R3-CONH2 amide as defined herein; optionally further comprising reacting Compound E-4 as defined herein to produce Compound E-5 as defined herein; optionally further comprising reacting compound E-3 as defined herein with amine C-1 as defined herein; optionally further comprising reacting Compound E-2 as defined herein to form Compound E-3 as defined herein; optionally further comprising reacting compound E1 as defined herein to give compound E-2 as defined herein.

3.3.

Схема 3Scheme 3

Структурные элементы В-5 можно получать поэтапно, начиная с синтеза, изображенного на схеме рые (Гетеро)арилэтиламинные системы В-5 могут быть получены из (гетеро)арилбромидов В-1, котопревращают с помощью катализируемого металлом перекрёстного сочетания в соответствующие ацетил(гетеро)арилы В-2. После образования хиральных сульфинамидов В-3 происходит стереоселективное восстановление для получения В-4. В результате расщепление сульфинамида дает желаемый хиральный (гетеро)арилэтиламин В-5.Building blocks of B-5 can be prepared in steps, starting with the synthesis shown in the scheme. Multiple (hetero)arylethylamine systems of B-5 can be prepared from (hetero)aryl bromides of B-1, which are converted by metal-catalyzed cross-coupling to the corresponding acetyl(hetero) aryls B-2. After the formation of chiral sulfinamides B-3, stereoselective reduction occurs to obtain B-4. As a result, cleavage of the sulfinamide gives the desired chiral (hetero)arylethylamine B-5.

Альтернативно, ацетил(гетеро)арил В-2 может быть энантиоселективно восстановлен до соответствующих спиртов В-6, которые затем превращаются в азиды В-7 и могут, в свою очередь, подвергаться гидратации с получением хиральных структурных элементов В-5.Alternatively, acetyl(hetero)aryl B-2 can be enantioselectively reduced to the corresponding B-6 alcohols, which are then converted to B-7 azides and can in turn be hydrated to give the chiral B-5 building blocks.

Таким образом, одним из аспектов изобретения является получение соединения В-5, как определено в данном документе, которое включает восстановление соединения В-7, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает взаимодействие соединения В-6, как определено в данном документе, с получением соединения В-7, как определено в данном документе; необязательно дополнительно включает восстановление соединения В-2, как определено в данном документе, с получением соединения В-6, как определено в данном документе.Thus, one aspect of the invention is the preparation of Compound B-5 as defined herein, which comprises reducing Compound B-7 as defined herein; optionally further comprising reacting Compound B-6 as defined herein to produce Compound B-7 as defined herein; optionally further comprising reducing Compound B-2 as defined herein to form Compound B-6 as defined herein.

- 37 042159- 37 042159

Синтез промежуточных соединений А-2.Synthesis of intermediate compounds A-2.

Экспериментальная методика синтеза А-2а.Experimental procedure for the synthesis of A-2a.

К перемешиваемому раствору А-1а (150.00 г, 785.28 ммоль, 1.0 экв.) в бензоле (1500 мл) добавляют этиленгликоль (48.69 г, 785.28 ммоль, 1.0 экв.) и каталитическое количество п-толуолсульфокислоты (13.51 г, 78.53 ммоль, 0.1 экв.). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток разбавляют ДХМ и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Дальнейшая очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: 10% этилацетата в гексане) даёт желаемый продукт А-2а.Ethylene glycol (48.69 g, 785.28 mmol, 1.0 eq.) and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid (13.51 g, 78.53 mmol, 0.1 equiv.). The reaction mixture is heated under reflux until complete conversion of the starting material is observed. The solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is diluted with DCM and washed with aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layers are combined, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. Further purification by flash column chromatography (eluent: 10% ethyl acetate in hexane) gives the desired product A-2a.

Следующие промежуточные соединения А-2 (табл. 1) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-1. Сырой продукт А-2 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates A-2 (Table 1) were prepared in a similar manner starting from different pyrimidines A-1. Crude product A-2 is purified by chromatography if necessary.

Таблица 1Table 1

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [М+Н] ⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC Method А-2а A-2a CI о— CI o— 1.719 1.719 235 235 GVK LCMS22 GVK LCMS22 А-2Ь A-2b Cl N CI Cl NCI н.д. n.a. н.д. n.a.

Синтез промежуточных соединений А-3.Synthesis of intermediates A-3.

Экспериментальная методика синтеза A-3a.Experimental Synthesis Procedure A-3a.

А-2а (80.00 г, 340.33 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в ДМСО (400 мл) и обрабатывают карбонатом цезия (220.53 г, 680.66 ммоль, 2.0 экв.) и диметилмалонатом (49.42 г, 374.36 ммоль, 1.1 экв.). Полученную в результате смесь нагревают до 80°C в течение 10 ч. После полного превращения исходного вещества реакционную смесь разбавляют этилацетатом и выливают на замерзшую воду. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и промывают водным раствором 0.1н. муравьиной кислоты. Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Дальнейшая очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: 30% этилацетата в гексане) даёт желаемый продукт A-3a.A-2a (80.00 g, 340.33 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in DMSO (400 ml) and treated with cesium carbonate (220.53 g, 680.66 mmol, 2.0 eq.) and dimethylmalonate (49.42 g, 374.36 mmol, 1.1 eq.). The resulting mixture is heated to 80° C. for 10 hours. After complete conversion of the starting material, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and poured onto frozen water. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined and washed with an aqueous solution of 0.1N. formic acid. The organic layer is dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. Further purification by flash column chromatography (eluent: 30% ethyl acetate in hexane) gives the desired product A-3a.

Следующие промежуточные соединения А-3 (табл. 2) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-2. Сырой продукт А-3 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates A-3 (Table 2) were prepared in a similar manner starting from different pyrimidines A-2. Crude product A-3 is purified by chromatography if necessary.

Таблица 2table 2

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [М+Н]⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC method А-За A-Za CI о-\ О^О 1 CI o-\ O^O 1 2.133 2.133 331 331 GVKLCMS34 GVKLCMS34 А-ЗЬ A-3B Cl о-х 0^0 1 Cl o-x 0^0 1 1.537 1.537 317 317 GVKLCMS34 GVKLCMS34

- 38 042159- 38 042159

Экспериментальная методика синтеза A-3c.Experimental synthesis procedure A-3c.

Перемешиваемый раствор сложного диметилового эфира 2-фтормалоновой кислоты (72.30 г, 481.99 ммоль, 1.1 экв.) в безводном ДМФА (300 мл) охлаждают до 5°C и обрабатывают порциями гидридом натрия (20.16 г, 876.35 ммоль, 2.0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляют А-2а (103.00 г, 438.17 ммоль, 1.0 экв.), растворенное в ДМФА (50 мл), и полученную в результате смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч. После полного превращения реакционную смесь выливают на замерзшую воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Дальнейшая очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: 15% этилацетата в гексане) даёт желаемый продукт А3c (Метод ВЭЖХ: GVK_LCMS_31; t_удерж. = 1.756 мин; [М+Н]+ = 350).A stirred solution of 2-fluoromalonic acid dimethyl ester (72.30 g, 481.99 mmol, 1.1 eq.) in anhydrous DMF (300 mL) was cooled to 5° C. and treated portionwise with sodium hydride (20.16 g, 876.35 mmol, 2.0 eq.). After stirring at room temperature for 10 min, A-2a (103.00 g, 438.17 mmol, 1.0 eq.) dissolved in DMF (50 mL) was added and the resulting mixture was stirred for an additional 2 h. poured onto frozen water and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. Further purification by flash column chromatography (eluent: 15% ethyl acetate in hexane) gives the desired product A3c (HPLC method: GVK_LCMS_31; t _hold . = 1.756 min; [M+H]+ = 350).

Синтез промежуточных соединений А-4.Synthesis of intermediate compounds A-4.

Экспериментальная методика синтеза А-4а.Experimental procedure for the synthesis of A-4a.

Перемешиваемый раствор A-3a (40.00 г, 120.95 ммоль, 1.0 экв.) в ДМСО (120 мл) обрабатывают хлоридом лития (20.32 г, 483.79 ммоль, 4.0 экв.) и нагревают до 120°C в течение 2 ч. После полного превращения исходного вещества полученную в результате реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и выливают на замерзшую воду. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром, органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Дальнейшая очистка с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии (элюент: 20% ацетонитрил в воде) и хроматографии с нормальной фазой (18% этилацетата в гексане) даёт желаемый продукт А-4а.A stirred solution of A-3a (40.00 g, 120.95 mmol, 1.0 eq.) in DMSO (120 ml) was treated with lithium chloride (20.32 g, 483.79 mmol, 4.0 eq.) and heated to 120°C for 2 h. After complete conversion starting material, the resulting reaction mixture is diluted with diethyl ether and poured onto frozen water. The aqueous layer is extracted with diethyl ether, the organic layers are combined, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. Further purification by basic reverse phase chromatography (eluent: 20% acetonitrile in water) and normal phase chromatography (18% ethyl acetate in hexane) gives the desired product A-4a.

Следующие промежуточные соединения А-4 (табл. 3) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-3. Сырой продукт А-4 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates A-4 (Table 3) were prepared in a similar manner starting from different pyrimidines A-3. Crude product A-4 is purified by chromatography if necessary.

Т аблица 3Table 3

№ No. структура structure Сдерж. [мин] Restraint [min] [М+Н] ⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC А-4а A-4a У1 z Э— О о )⁼\ ' )-О —° оY1 z E - O o ) ^\u003d \ ' ) -O - ° o 1.67 1.67 273.0 273.0 RND-FA-3.5 RND-FA-3.5 А-4Ь A-4b о о— - /=( '° О—G Z o o— - /=( '° O—G Z 1.55 1.55 258.9 258.9 RND-FA-3.5 RND-FA-3.5 А-4с A-4s О U. о— о—/ )—Z - Τ' '° О—G Ζ н O U. o— o—/ )—Z - Τ' '° O—G Ζ n 1.76 1.76 291.0 291.0 RND-FA-3.5 RND-FA-3.5

- 39 042159- 39 042159

Синтез промежуточных соединений А-5.Synthesis of intermediate compounds A-5.

Экспериментальная методика синтеза А-5 а.Experimental procedure for the synthesis of A-5 a.

FF

А-4а (3135 мг, 11.50 ммоль, 1.5 экв.) и В-5а (1450 мг, 7.67 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в безводном ДМСО (10 мл) и добавляют DIPEA (2670 мкл, 15.33 ммоль, 2.0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 6 ч до достижения полного превращения В-5а. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат очищают с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии (градиентное элюирование: 25-65% ацетонитрила в воде) с получением желаемого продукта А-5а.A-4a (3135 mg, 11.50 mmol, 1.5 eq.) and B-5a (1450 mg, 7.67 mmol, 1.0 eq.) are dissolved in anhydrous DMSO (10 ml) and DIPEA (2670 μl, 15.33 mmol, 2.0 eq.) is added. ). The reaction mixture is stirred at 80° C. for 6 hours until complete conversion of B-5a is achieved. The reaction mixture is filtered and the filtrate is purified by basic reverse phase chromatography (gradient elution: 25-65% acetonitrile in water) to give the desired product A-5a.

Следующие промежуточные соединения А-5 (табл. 4) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-4 и аминов В-5. Сырой продукт А-5 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates A-5 (Table 4) were prepared in a similar manner starting from various pyrimidines A-4 and amines B-5. Crude product A-5 is purified by chromatography if necessary.

Таблица 4Table 4

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [М+Н] ⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC method А-5а A-5a о о— О—/ у—Z х /=< ° o o— O - / y - Z x / \u003d < ° 0.949 0.949 426.2 426.2 VAB VAB А-5Ь A-5b ° У— / ° —° о ° Y— / ° —° o 0.973 0.973 422.1 422.1 VAB VAB А-5с A-5s о о— О-/ у—Z х /=< ° А o o— O-/ y-Z x /=< ° A 1.002 1.002 426.2 426.2 VAB VAB

- 40 042159- 40 042159

A-5d A-5d о о— o-Z .—Z x /=< ° A o o— o-Z .—Z x /=< ° A 1.014 1.014 444.2 444.2 VAB VAB A-5e A-5e о о— o-Z .—Z x /=< ° A o o— o-Z .—Z x /=< ° A 1.143 1.143 440.3 440.3 VAB VAB A-5f A-5f о о— o-Z .—Z X )=( ° A o o— o-Z .—Z X )=( ° A 0.966 0.966 422.3 422.3 VAB VAB A-5g A-5g о о— °-Z .—Z X )=( ° ^^A A o o— °-Z .-Z X )=( ° ^^A A 1.027 1.027 440.3 440.3 VAB VAB

- 41 042159- 41 042159

A-5h A-5h о о— o-Z .—Z x /=< ° o o— o-Z .—Z x /=< ° 0.992 0.992 434.3 434.3 VAB VAB A-5i A-5i о о— o-Z .—I x /=< ° о X o o— o-Z .—I x /=<° O X 0.863 0.863 456.2 456.2 VAB VAB A-5j A-5j о о— O-Z у—Z х /=< ° o o— O-Z y—Z x /=< ° 0.903 0.903 412 412 VAB VAB A-5k A-5k о о— °-/ у-Ζ X )=( ° o o— °-/ y-Z X )=( ° 0.967 0.967 412 412 VAB VAB

- 42 042159- 42 042159

A-51 A-51 о о— o-Z .—Z x /=< ° o o— o-Z .—Z x /=< ° 0.944 0.944 426.0 426.0 VAB VAB A-5m A-5m о О— O-Z у—Ζ х )=( ° o O— O-Z y—Z x )=(° 0.936 0.936 420.2 420.2 VAB VAB A-5n A-5n о О— о-/ .—Ζ х /=< ° ' о X o O— o-/ .-z x /=< ° ' O X 0.874 0.874 470.1 470.1 VAB VAB A-5o A-5o О U- о— °—/ \—Ζ х /=< ° А O U- o— °—/ \—Z x /=< ° A 0.991 0.991 444.2 444.2 VAB VAB

- 43 042159- 43 042159

A-5p A-5p О u- O— o-Z \—Z X )=( ° A O u- O- o-Z \- Z X )=( ° A 1.028 1.028 458.1 458.1 VAB VAB A-5q A-5q О U. o— o-Z \—z X )=( ° ' 0 X O U. o— o-Z \—z X )=( ° '0 X 0.953 0.953 502.3 502.3 VAB VAB A-5r A-5r О u- O — 0—Z z X )=( ⁰ ^ш / °O u- O - 0-Z z X )=( ⁰ ^w / ° 1.017 1.017 496.3 496.3 VAB VAB A-5s A-5s 0 0— °—/ у--Z X /=\ ° 0 0— °—/ y--Z X /=\° 0.944 0.944 436.3 436.3 VAB VAB A-5t A-5t 0 0— °-Z .—z X )=( ⁰ O“C^A^Zu.^^⁰ 0 0— °-Z .—z X )=( ⁰ O“C^A ^Z u.^^ ⁰ 0.971 0.971 416.1 416.1 VAB VAB A-5u A-5u О 0— °-/ у—Z x )=( ⁰ O 0 - ° - / y - Z x ) \u003d ( ⁰ Н.Д. N.D. Н.Д. N.D.

-44042159-44042159

Экспериментальная методика синтеза A-5v.Experimental procedure for the synthesis of A-5v.

FF

A-2b A-5v 'A-2b A-5v'

Раствор А-2Ь (500 мг, 2.262 ммоль, 1.0 экв.) в безводном ДМСО (4.0 мл) обрабатывают сложным диметиловым эфиром 2-фтормалоновой кислоты (281 мкл, 2.262 ммоль, 1.0 экв.) и карбонатом натрия (360 мг, 3.393 ммоль, 1.5 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Добавляют триэтиламин (627 мкл, 4.524 ммоль, 2.0 экв.) и В-5а (642 мг, 3.393 ммоль, 1.5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение дополнительных 16 ч. После полного превращения реакционную смесь гасят водным раствором NaHCO₃ и водный слой экстрагируют ДХМ. Органические слои объединяют, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Дальнейшая очистка с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии (градиентное элюирование: 15-85% ацетонитрила в воде) даёт желаемый продукт A-5v (Метод ВЭЖХ: VAB, t_уgерж. = 0.945 мин; [М+Н]+ = 430.3).A solution of A-2b (500 mg, 2.262 mmol, 1.0 eq.) in anhydrous DMSO (4.0 ml) was treated with 2-fluoromalonic acid dimethyl ester (281 μl, 2.262 mmol, 1.0 eq.) and sodium carbonate (360 mg, 3.393 mmol , 1.5 equiv.). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 days until complete conversion of the starting material was observed. Triethylamine (627 μl, 4.524 mmol, 2.0 eq.) and B-5a (642 mg, 3.393 mmol, 1.5 eq.) are added and the reaction mixture is stirred at 80°C for an additional 16 h. After complete conversion, the reaction mixture is quenched with an aqueous solution NaHCO ₃ and the aqueous layer is extracted with DCM. The organic layers are combined, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. Further purification by basic reverse phase chromatography (gradient elution: 15-85% acetonitrile in water) gives the desired product A-5v (HPLC method: VAB, _tg = 0.945 min; [M+H]+ = 430.3).

Синтез промежуточных соединений А-6.Synthesis of intermediate compounds A-6.

Экспериментальная методика синтеза A-6a.Experimental Synthesis Procedure A-6a.

FF

А-2а (50 мг, 0.213 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в ДМСО (0.5 мл) и обрабатывают сложным диметиловым эфиром 2-фтормалоновой кислоты (27 мкл, 0.221 ммоль, 1.0 экв.) и карбонатом калия (58.8 мг, 0.425 ммоль, 2.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают при 100°C в течение 5 мин до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Добавляют триэтиламин (89 мкл, 0.639 ммоль, 3.0 экв.) и В-5а (60.2 мг, 0.318 ммоль, 1.5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии (градиентное элюирование: 35-75% ацетонитрила в воде) с получением желаемого продукта A-6a.A-2a (50 mg, 0.213 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in DMSO (0.5 ml) and treated with 2-fluoromalonic acid dimethyl ester (27 μl, 0.221 mmol, 1.0 eq.) and potassium carbonate (58.8 mg, 0.425 mmol , 2.0 equiv.). The resulting mixture was stirred at 100° C. for 5 minutes until complete conversion of the starting material was observed. Triethylamine (89 μl, 0.639 mmol, 3.0 eq.) and B-5a (60.2 mg, 0.318 mmol, 1.5 eq.) are added and the reaction mixture is stirred at 60°C for an additional 3 h. The reaction mixture is filtered and the filtrate is purified with basic reverse phase chromatography (gradient elution: 35-75% acetonitrile in water) to give the desired product A-6a.

Следующие промежуточные соединения А-6 (табл. 5) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-5. Сырой продукт А-6 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates A-6 (Table 5) were prepared in a similar manner starting from various A-5 pyrimidines. Crude product A-6 is purified by chromatography if necessary.

- 45 042159- 45 042159

Таблица 5Table 5

Синтез промежуточных соединений А-7.Synthesis of intermediates A-7.

Экспериментальная методика синтеза А-7а.Experimental procedure for the synthesis of A-7a.

А-5а (200.0 мг, 0.470 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в ДМСО (2 мл) и ACN (1 мл). Добавляют водный раствор гидроксида натрия (20%, 313 мкл, 1.881 ммоль, 4 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин до тех пор, пока не наблюдается полное превращение исходного вещества. Добавляют триэтиламин (130 мкл, 0.933 ммоль, 2.0 экв.), гидрохлорид 1-метил-циклопропиламина (62.8 мг, 0.583 ммоль, 1.3 экв.) и HATU (266.3 мг, 0.700 ммоль, 1.5 экв.), и полученную в результате смесь перемешивают в течение 20 мин до тех пор, пока не наблюдается полное превращение. Добавляют воду и смесь разбавляют ДХМ. Водный слой экстрагируют ДХМ, органические слои объединяют и сушат сульфатом магния. Полученный в результате сырой продукт А-7а можно использовать без дополнительной очистки на следующей стадии.A-5a (200.0 mg, 0.470 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in DMSO (2 ml) and ACN (1 ml). An aqueous solution of sodium hydroxide (20%, 313 μl, 1.881 mmol, 4 eq.) is added and the resulting mixture is stirred for 30 minutes until complete conversion of the starting material is observed. Triethylamine (130 µl, 0.933 mmol, 2.0 eq.), 1-methyl-cyclopropylamine hydrochloride (62.8 mg, 0.583 mmol, 1.3 eq.) and HATU (266.3 mg, 0.700 mmol, 1.5 eq.), and the resulting mixture stirred for 20 minutes until complete conversion is observed. Water is added and the mixture is diluted with DCM. The aqueous layer is extracted with DCM, the organic layers are combined and dried with magnesium sulfate. The resulting crude product A-7a can be used without further purification in the next step.

Следующие промежуточные соединения А-7 (табл. 6) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-5 и сочетая с различными аминами С-1 или их соответствующими солями. Сырой продукт А-7 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates A-7 (Table 6) were prepared in a similar manner starting from various A-5 pyrimidines and combined with various C-1 amines or their respective salts. Crude product A-7 is purified by chromatography if necessary.

- 46 042159- 46 042159

Таблица 6Table 6

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [Μ+Η] ⁺ [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC А-7а A-7a F F'^J N^Sf^O Ο^ΝΗ λ F F'^J N^Sf^O Ο^ΝΗ λ 0.957 0.957 465.2 465.2 VAB VAB А-7Ь A-7b F -^Ν'η Ο^ΝΗ Αχ F -^Ν'η Ο^ΝΗ Αχ 0.903 0.903 483.2 483.2 VAB VAB А-7с A-7s F ^ρΛΊΡ) F^/y '^ΝΗ Ο-^Ν'η Ο^ΝΗ F ASF ^ρΛ ΊΡ) F ^/ y '^ΝΗ Ο-^Ν'η Ο^ΝΗ F AS 0.968 0.968 501.2 501.2 VAB VAB

- 47 042159- 47 042159

A-7d A-7d F χν^° •^Ν'η O^NH F Jr—(-F f F χν^° •^Ν'η O^NH F Jr—(-F f 0.983 0.983 519.2 519.2 VAB VAB A-7e A-7e F F^^y ”‘^NH O*^ '^Ν'η O^NH F F^^y ”‘^NH O*^ '^Ν'η O^NH 0.992 0.992 479.3 479.3 VAB VAB A-7f A-7f F ^ρΛΟ ^рхчт «^NH O-^ ^χΖ4Ν'η O^NH AvF ^ρΛ Ο ^rkh t "^NH O-^ ^χΖ4 Ν'η O^NH Av 0.911 0.911 495.2 495.2 VAB VAB A-7g A-7g F F'^Z4y «^NH O-^ -^Ν'η O^NH /=^ ΑΌF F' ^Z4 y "^NH O-^ -^Ν'η O^NH /=^ ΑΌ 0.896 0.896 528.2 528.2 VAB VAB

- 48 042159- 48 042159

A-7h A-7h F O^NH ,==^ F O^NH ,==^ 1.011 1.011 527.2 527.2 VAB VAB A-7i A-7i F ^рЛо ρ'ηρ «^ΝΗ ON^<iSr^X<0 O^NH AO”^f F ^p Lo ρ'ηρ "^ΝΗ ON ^<i Sr ^X< 0 O^NH AO" ^f 1.022 1.022 545.3 545.3 VAB VAB A-7j A-7j О Z~/“- o-/ /—' X }=( ° About Z~/“- o-/ /—' X }=( ° 1.002 1.002 507.2 507.2 VAB VAB A-7k A-7k ( ⁴о °—/ .—z ^v X /=\ ° ОЧ^ЧгА( ⁴ o °—/ .—z ^v X /=\ ° OCH ^Chg A 1.004 1.004 479.1 479.1 VAB VAB

- 49 042159- 49 042159

A-71 A-71 Ο ζ·—Z\—u_ o-Z .—z x /=< ° Ο ζ·—Z\—u_ o-Z .—z x /=< ° 0.937 0.937 483.2 483.2 VAB VAB A-7m A-7m F ^рЛТЭ «^NH О Ν'^^ί%^ζΖ<Ο O^NH </ F FF ^pL TE "^NH O N'^ ^ί % ^ζZ< Ο O^NH </ FF 0.962 0.962 501.2 501.2 VAB VAB A-7n A-7n F ^ρΛθ f '’’^NH О O^NH F FF ^ρ Λθ f '''^NH O O^NH FF 0.986 0.986 515.2 515.2 VAB VAB

- 50 042159- 50 042159

A-7o A-7o — / ° X ° -/°X° 0.991 0.991 477.2 477.2 VAB VAB A-7p A-7p ° z—u- o-Z у—z X /=\ ° ° z—u- o-Z y-z X /=\ ° 0.988 0.988 495.2 495.2 VAB VAB A-7q A-7q /—\ /\ — /“° °\ /^~у~7~ x /—\ /\ — /“° °\ /^~y~7~ x 0.907 0.907 562.3 562.3 VAB VAB

- 51 042159- 51 042159

A-7r A-7r F F^J «^NH O^NH f _zAt(-^f\ / F *—ОF F^J "^NH O^NH f _z At(- ^f \ / F *—O 0.978 0.978 549.2 549.2 VAB VAB A-7s A-7s F ^f'5o F')( «^NH O·^ O^NH f F \ / F *—ОF ^f '5o F')( «^NH O ^ O^NH f F \ / F *—O 0.978 0.978 549.2 549.2 VAB VAB A-7t A-7t F ^р,5о F'^y «^NH N^<:%p^O ^ζΖ^Ν'η O^NH f (¼ '-oF ^p, 5o F'^y "^NH N ^<: %p^O ^ζZ ^Ν'η O^NH f (¼ '-o 0.978 0.978 549.2 549.2 VAB VAB A-7u A-7u F ^ρΛΧ2ι F^y^ ON^'V^O ·^χ^Ν'η O^NH 0F ^ρΛ Χ2ι F^y^ ON^'V^O ^χ ^Ν'η O^NH 0 0.942 0.942 495.2 495.2 VAB VAB

- 52 042159- 52 042159

A-7v A-7v F F^^y «^NH 0N^<#Sr^Z<0 ·^χ^Ν'η O^NHF F^^y «^NH 0N ^<# Sr ^Z< 0 ^χ ^Ν'η O^NH 1.059 1.059 505.3 505.3 VAB VAB A-7w A-7w ΖΓΆ ' )-O \Az X ° ΖΓΆ ' )-O \AzX° 1.080 1.080 519.2 519.2 VAB VAB Α-7χ Α-7χ \ O Z—(Λύ—u. o—/ у—Z \_l/ I /=< ° \ O Z—(Λύ—u. o—/ y—Z \_l/ I /=< ° 1.024 1.024 537.3 537.3 VAB VAB

- 53 042159- 53 042159

A-7y A-7y F F^y ’^NH 0-^ •^Ν'η O^NH OH F F^y '^NH 0-^ •^Ν'η O^NH Oh 0.911 0.911 535.3 535.3 VAB VAB A-7z A-7z F ^Fbo ^NH ON'ⁱ^^sjpO O^NH λ^- F ^F bo ^NH ON' ⁱ ^ ^s jpO O^NH λ ^- 0.963 0.963 461.3 461.3 VAB VAB A-7aa A-7aa F ^F^n aV⁰ -^Ν'η O^NH F MF ^F ^n aV ⁰ -^Ν'η O^NH F M 0.975 0.975 497.1 497.1 VAB VAB A-7ab A-7ab ° °-Z .—z ^vx /=< °° °-Z .—z ^v x /=< ° 0.983 0.983 461.3 461.3 VAB VAB

- 54 042159- 54 042159

- 55 042159- 55 042159

A-7af A-7af F ^F0Q «^NH 0-^ JkY^⁰ O^NH ^XN^O 1F ^F 0Q "^NH 0-^ JkY^ ⁰ O^NH ^X N^O 1 0.962 0.962 586.3 586.3 VAB VAB A-7ag A-7ag F ^FtQ «^NH 0-^ ’^Ν'η O^NHF ^F tQ «^NH 0-^ '^Ν'η O^NH 0.906 0.906 516.2 516.2 VAB VAB A-7ah A-7ah F F ^fXq *'^xnh oχΥ° •^Ν'η O^NH AFF ^fX q *' ^x nh oχΥ° •^Ν'η O^NH A 0.988 0.988 465.2 465.2 VAB VAB A-7ai A-7ai F F ^pxO «^NH 0-^ J^C⁰n 'η O^NH AFF ^px O «^NH 0-^ J^C ⁰ n 'η O^NH A 0.864 0.864 451.3 451.3 VAB VAB

- 56 042159- 56 042159

A-7aj A-7aj F F xY° o^<s*4ihFF xY° o ^<s *4ih 1.171 1.171 453.2 453.2 VAB VAB A-7ak A-7ak О ^T -)-1 °JAbout ^T -)-1 °J 1.059 1.059 467.3 467.3 VAB VAB A-7al A-7al ° \ ] o—/ ,—z \—¹ x /=< ° 4-(° \ ] o—/ ,—z \— ¹ x /=< ° 4-( 1.061 1.061 479.1 479.1 VAB VAB A-7am A-7am r^\ У— /“° f Л^-2 О i O^/\ Xr^\ Y - /"° f A ^-2 O i O^/\ X 1.036 1.036 495.0 495.0 VAB VAB

- 57 042159- 57 042159

A-7an A-7an F F ΈΗ 0Ν^<ίγ^ζΛΌ -^Ν'η °FF ΈΗ 0Ν ^<ί γ ^ζΛ Ό -^Ν'η ° 1.098 1.098 493.3 493.3 VAB VAB A-7ao A-7ao F F ^pxO ^z'\h 0—^ •^Ν'η O^NH F FFF ^px O ^z '\h 0—^ •^Ν'η O^NH FF 1.051 1.051 529.3 529.3 VAB VAB A-7ap A-7ap О z—/ о o-Z .—Z \—f x /=< ° '4' About z—/ about o-Z .—Z \—f x /=< ° '4' 0.996 0.996 495.2 495.2 VAB VAB

- 58 042159- 58 042159

A-7aq A-7aq Q AО X )=< ° Q AO X )=< ° 1.334 1.334 509.1 509.1 VAB VAB A-7ar A-7ar F F ^pxO ЩН o-^ N^l!iSr^X^O -ΆΆ O^NHFF ^px O ShchN o-^ N ^l!i Sr ^X ^O -ΆΆ O^NH 1.309 1.309 509.1 509.1 VAB VAB A-7as A-7as Q A<> x >=< ° Q A<> x >=< ° 0.966 0.966 522.2 522.2 VAB VAB

- 59 042159- 59 042159

A-7at A-7at F F ^pxO Ν^<ίγ^ζΛΌ O^NHFF ^px O Ν ^<ί γ ^ζΛ Ό O^NH 1.154 1.154 505.1 505.1 VAB VAB A-7au A-7au Vy У-<“Г О ^T /—д — /° °JVy Y-<“G O ^T /—d - / ° ° J 0.935 0.935 520.3 520.3 VAB VAB A-7av A-7av _zVy)-0 о ^T z·*^. — /Ό Ο\ύ> I О _z Vy)-0 o ^T z·*^. - /Ό Ο\ύ> I O 1.003 1.003 493.3 493.3 VAB VAB A-7aw A-7aw °—/ у—Z X }=( ° ’Л °—/ y—Z X }=( ° 'L 1.023 1.023 499.3 499.3 VAB VAB

- 60 042159- 60 042159

A-7ax A-7ax s'' ¹ \ O Z·-/ J O—/ у-Z X /=< ° ^^z4^z s'' ¹ \ OZ -/ J O—/ y-ZX /=< ° ^ ^z 4 ^z 1.090 1.090 499.3 499.3 VAB VAB A-7 ay A-7 days О Z—/ О o-z /—'—^/x /=< °O Z—/ O oz /—'— ^/ x /=< ° 1.062 1.062 513.2 513.2 VAB VAB A-7az A-7az о ° 2-V ⁰ O—/ у--Z \--f X )=< ° Ao ° 2-V ⁰ O—/ y--Z \--f X )=< ° A 1.190 1.190 589.3 589.3 VAB VAB A-7ba A-7ba F F N^<?^V^zZ<O -4Ά O^NH λFFN ^<? ^V ^zZ< O -4Ά O^NH λ 1.026 1.026 479.1 479.1 VAB VAB

- 61 042159- 61 042159

A-7bb A-7bb F F ^Z\h 0-^ O^NH АлFF ^Z \h 0-^ O^NH Al 1.010 1.010 497.3 497.3 VAB VAB A-7bc A-7bc ij³ ° \ /—( X )=( ° '4ij ³ ° \ /—( X )=( ° '4 1.053 1.053 533.3 533.3 VAB VAB A-7bd A-7bd О Z О О-/ у—Z x /=< ° A O Z O O-/ y-Z x /=< ° A 1.157 1.157 507.4 507.4 VAB VAB A-7be A-7be Vy)-O УК —' / ° °J Vy)-O UK -' / ° °J 1.044 1.044 479.3 479.3 VAB VAB

- 62 042159- 62 042159

A-7bf A-7bf O O-Z у—Z ^v X )=( °O OZ y—Z ^v X )=( ° 1.069 1.069 493.3 493.3 VAB VAB A-7bg A-7bg F F «^NH 0-^ -^Ν'η O^NH <> OH F F "^NH 0-^ -^Ν'η O^NH <> Oh 0.919 0.919 495.2 495.2 VAB VAB A-7bh A-7bh F F ^F>^0 «^NH O-^ -^Ν'η о*ун онFF ^F> ^0 "^NH O-^ -^Ν'η o*un he 0.932 0.932 495.2 495.2 VAB VAB

- 63 042159- 63 042159

A-7bi A-7bi O-Z --Z X )=( ° '4' O-Z --Z X )=( ° '4' 1.010 1.010 497.3 497.3 VAB VAB A-7bj A-7bj ( ⁴о z-VV o—/ у—Z ^v X )=( °( ⁴ o z-VV o—/ y—Z ^v X )=( ° 1.061 1.061 529.3 529.3 VAB VAB A-7bk A-7bk n О -гг^УК — /“° X / ² о J О X/ Xn O -gg ^ UK - / "° X / ² o J O X / X 1.007 1.007 563.2 563.2 VAB VAB

- 64 042159- 64 042159

А-7Ы A-7Y F F ^z\h o1Y° O^NH άFF ^z \h o1Y° O^NH ά 1.001 1.001 509.1 509.1 VAB VAB A7bm A7bm F F '^NH 0-^ ^χΖ^Ν'η O^NH όFF '^NH 0-^ ^χZ ^Ν'η O^NH ό 1.198 1.198 509.3 509.3 VAB VAB A-7bn A-7bn о ° '⁰ °X /—'—^fx )=< °o ° ' ⁰ °X /—'— ^f x )=< ° 1.127 1.127 585.3 585.3 VAB VAB A-7bo A-7bo ΖΓΛ ' \-o °J ΖΓΛ' \-o °J 0.978 0.978 534.2 534.2 VAB VAB

- 65 042159- 65 042159

A-7bp A-7bp F F N^<’Sr^x4O O^NH AFF N ^< 'Sr ^x4 O O^NH A 0.954 0.954 461.3 461.3 VAB VAB A-7bq A-7bq F F 0—4 N'^y'^'O ΆμΆ O^NH F F F 0-4 N'^y'^'O ΆμΆ O^NH F 0.995 0.995 491.3 491.3 VAB VAB A-7br A-7br rA — / ° ί Λ~^ζ о J o^\ хrA - / ° ί Λ~ ^ζ o J o^\ x 0.986 0.986 545.3 545.3 VAB VAB A-7bs A-7bs F F '^NH Ο-γ iY° •^Ν'η O^NH A^- FF '^NH Ο-γ iY° •^Ν'η O^NH A ^- 0.974 0.974 479.1 479.1 VAB VAB

- 66 042159- 66 042159

A-7bt A-7bt X_)-O . y~° Cyi °N X_)-O . y~° Cyi °N 0.964 0.964 497.3 497.3 VAB VAB A-7bu A-7bu F F «^NH oN^y'^'O -^Ν'η O^NH F F F "^NH oN^y'^'O -^Ν'η O^NH F 0.982 0.982 515.2 515.2 VAB VAB A-7bv A-7bv F F F'^p ^NH OО CT*NH F Jt-(-f F F F F'^p ^NH OO CT*NH F Jt-(-f F 1.014 1.014 533.2 533.2 VAB VAB A-7bw A-7bw F F F^^p iY° n 'η O^NH F F F F^^p iY° n 'η O^NH F 1.003 1.003 509.1 509.1 VAB VAB

- 67 042159- 67 042159

A-7bx A-7bx О³о-/ у—Z x )=( °O ³ o- / y - Z x ) \u003d ( ° 0.964 0.964 473.3 473.3 VAB VAB A-7by A-7by F Г ^χΖ^Ν'η O^NH fF Г ^χZ ^Ν'η O^NH f 0.990 0.990 509.3 509.3 VAB VAB A-7bz A-7bz >0-0 о )=( ¹УК ' /-° О- Z о \ \/ ¹ >0-0 o )=( ¹ UK ' /-° O- Z o \ \/ ¹ 1.007 1.007 485.3 485.3 VAB VAB A-7ca A-7ca Ο z—^^z °—/ у--Z \--/ x )=( ° Ο z—^^z °—/ y--Z \--/ x )=( ° 0.904 0.904 514.3 514.3 VAB VAB

- 68 042159- 68 042159

A-7cb A-7cb ° z— o-Z у—Z \—f X )=( ° о X °z— o-Z y-Z \-f X )=( ° O X 0.973 0.973 535.3 535.3 VAB VAB A-7cc A-7cc X О о ^T /л\ — '° VY7 i °X O o ^T /l \ - '° VY7 i ° 0.991 0.991 549.2 549.2 VAB VAB A-7cd A-7cd C ° O-Z /— x )=( ⁰ C ° OZ /— x )=( ⁰ 0.906 0.906 451.3 451.3 VAB VAB A-7ce A-7ce O’ o-Z у—Z X )=( ⁰ O' oZ y—Z X )=( ⁰ 0.896 0.896 469.3 469.3 VAB VAB

- 69 042159- 69 042159

A-7cf A-7cf F F'^y O^NH F AS F F'^y O^NH F AS 0.909 0.909 487.3 487.3 VAB VAB A-7cg A-7cg F F'^J 0Л° ⁴Ν'η O^NH F J^-F FF F'^J 0A° ⁴ N'η O^NH FJ^-F F 0.952 0.952 505.3 505.3 VAB VAB A-7ch A-7ch о ^T IS. --- / ^O °x>about ^TIS . --- / ^O °x> 0.936 0.936 463.3 463.3 VAB VAB A-7ci A-7ci Ο Z °—/ у—Z I /=< ° ΟZ °—/ y—Z I /=< ° 0.906 0.906 487 487 VAB VAB

- 70 042159- 70 042159

- 71 042159- 71 042159

- 72 042159- 72 042159

A-7cp A-7cp F F ^pxO *^NH 0-^ N^<S7r^° ⁴ 1 O^NH A^- FF ^px O *^NH 0-^ N ^<S 7r^° ⁴ 1 O^NH A ^- 0.937 0.937 451 451 VAB VAB A-7cq A-7cq ° \ 7— x /=< ° °\7— x /=< ° 0.938 0.938 465 465 VAB VAB A-7cr A-7cr F F F^y^ N^^r' ° ⁴ 1 CT'NH A\FF F^y^ N^^r' ° ⁴ 1 CT'NH A\ 0.917 0.917 483.2 483.2 VAB VAB A-7cs A-7cs ° x/^-ш °—/ у—Z X )=( °° x/ ^-sh °—/ y—Z X )=( ° 0.978 0.978 495 495 VAB VAB

- 73 042159- 73 042159

A-7ct A-7ct ( ⁴ O z—Й o-Z .—Z x >=< °( ⁴ O z—I oZ .—Z x >=< ° 0.925 0.925 459.2 459.2 VAB VAB A-7cu A-7cu ° X/ O—/ у—Z ^vx /=< °° X/ O—/ y—Z ^v x /=< ° 0.967 0.967 471.2 471.2 VAB VAB A-7cv A-7CV O o-Z .—Z λ—/ x )=< ° O o-Z .—Z λ—/ x )=<° 1.022 1.022 499.3 499.3 VAB VAB A-7 cw A-7 cw X о / ° }⁼⁼\ ^xy\ — Γ~^Ό X o / ° } ⁼⁼ \ ^x y \ - Γ~ ^Ό 0.915 0.915 539.3 539.3 VAB VAB

- 74 042159- 74 042159

A-7cx A-7cx F F‘^z^y «^NH 0-^ A ^.F N Cr'NH A^- F F' ^z ^y "^NH 0-^ A ^.F N Cr'NH A ^- 0.976 0.976 483.2 483.2 VAB VAB A-7cy A-7cy F F '^NH О A A^F N O^NH A^- FF '^NH O AA^F N O^NH A ^- 1.011 1.011 497.3 497.3 VAB VAB A-7cz A-7cz F F F^Zy «^NH OΝγΑθ А- A. .F N O^NH a^_f FF F ^Z y "^NH OΝγΑθ A- A. .F N O^NH a^ _f 1.008 1.008 515.3 515.3 VAB VAB A-7da A-7da Vv)-O ° Ο Γ>~ζ -П о J Vv)-O ° Ο Γ>~ζ -P o J 0.980 0.980 539.3 539.3 VAB VAB

- 75 042159- 75 042159

A-7db A-7db F F НОД jT J F^^y «^NH O-^ O^NH A^- FF GCD jT JF^^y "^NH O-^ O^NH A ^- 0.949 0.949 541.3 541.3 VAB VAB A-7dc A-7dc F F ^Η0Ί J[ J «^NH 0Ν^ιί\ρ'Ο Α-γ O^NH fFF ^Η0 Ί J[ J «^NH 0Ν ^ιί \ρ'Ο Α-γ O^NH f 0.961 0.961 577.3 577.3 VAB VAB A-7dd A-7dd F F НОД J ρ'γ «^NH O-^ F F GCD J ρ'γ "^NH O-^ 0.973 0.973 553.3 553.3 VAB VAB A-7de A-7de I \ OU- z—u_ O—( )— X }=( ° ' о X I\OU-z—u_ O—( )— X }=( ° ' O X 0.969 0.969 571.3 571.3 VAB VAB

-76042159-76042159

A-7df A-7df \ i-kj ° \ /— x )=( ° θ-χ Χχ ^ш / °\ i-kj ° \ /— x )=( ° θ-χ Χχ ^w / ° 1.016 1.016 553.3 553.3 VAB VAB A-7dg A-7dg F F cXXx «^NH 0Ν^<!^γ^ζΛ'Ο O^NH fFF cXXx «^NH 0Ν ^<! ^γ ^ζΛ 'Ο O^NH f 1.033 1.033 589.3 589.3 VAB VAB A-7dh A-7dh ° )⁼\ ^x Й° ) ⁼ \ ^x th 0.953 0.953 505.3 505.3 VAB VAB A-7di A-7di ^{O TO T} 1.032 1.032 501.2 501.2 VAB VAB

- 77 042159- 77 042159

A-7dj A-7dj F F F^y N’^'V^O n'η O^NH F F F F^y N'^'V^O n'η O^NH F 1.018 1.018 519.2 519.2 VAB VAB A-7dk A-7dk )-=0-0 ° ^T Й)-=0-0 ° ^T 0.970 0.970 497.3 497.3 VAB VAB A-7dl A-7dl О³° \ /— I }=( °O ³ ° \ / - I }=( ° 0.935 0.935 475.3 475.3 VAB VAB A7dm A7dm ^oZ\<-n ° ^T ^oZ \<-n° ^T 0.962 0.962 511.1 511.1 VAB VAB

- 78 042159- 78 042159

Экспериментальная методика синтеза A-7dp.Experimental procedure for the synthesis of A-7dp.

A-6a (16.0 мг, 0.032 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в ДМСО (1.5 мл). Добавляют водный раствор гидроксида натрия (20%, 16 мкл, 0.096 ммоль, 3.0 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Добавляют триэтиламин (8.5 мкл, 0.061 ммоль, 2.0 экв.), гидрохлорид 1-фторметил-циклопропиламина (4.8 мг, 0.038 ммоль, 1.3 экв.) и HATU (17.3 мг, 0.045 ммоль, 1.5 экв.), и полученную в результате смесь перемешивают в течение 20 мин до тех пор, пока не наблюдается полное превращение. Добавляют воду и смесь разбавляют ДХМ. Водный слой экстрагируют ДХМ, органические слои объединяют и сушат сульфатом магния. Полученный в результате сырой продукт A-7dp можно использовать без дополнительной очистки на следующей стадии.A-6a (16.0 mg, 0.032 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in DMSO (1.5 ml). An aqueous solution of sodium hydroxide (20%, 16 μl, 0.096 mmol, 3.0 eq.) is added and the resulting mixture is stirred for 30 minutes until complete conversion of the starting material is observed. Triethylamine (8.5 µl, 0.061 mmol, 2.0 eq.), 1-fluoromethyl-cyclopropylamine hydrochloride (4.8 mg, 0.038 mmol, 1.3 eq.) and HATU (17.3 mg, 0.045 mmol, 1.5 eq.) are added, and the resulting mixture stirred for 20 minutes until complete conversion is observed. Water is added and the mixture is diluted with DCM. The aqueous layer is extracted with DCM, the organic layers are combined and dried with magnesium sulfate. The resulting crude product A-7dp can be used without further purification in the next step.

Следующие промежуточные соединения А-7 (табл. 7) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-6 и сочетая с различными аминами С-1 или их соответствующими солями. Сырой продукт А-7 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates A-7 (Table 7) were prepared in a similar manner starting from various A-6 pyrimidines and combined with various C-1 amines or their respective salts. Crude product A-7 is purified by chromatography if necessary.

- 79 042159- 79 042159

Таблица 7Table 7

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [M+H] ⁺ [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC А- 7dp А- 7dq A- 7dp A- 7dq F kA F^y *’*^Лчмн ογ Jk^F ' N O^NH An F F]^ «^NH Ογ X- A^f ' N O^NH f FF kA F^y *'* ^Lh pl ογ Jk^F ' N O^NH An F F]^ "^NH Ογ X- A^f ' N O^NH f F 0.966 0.998 0.966 0.998 501.2 519.2 501.2 519.2 VAB VAB VAB VAB А- 7dr A- 7dr \ Ou- ^H<CI ο-/ γζ x )=< ° Q-C\ Ou- ^H <CI ο-/ γζ x )=< ° QC 0.977 0.977 519.2 519.2 VAB VAB А- 7ds A- 7ds Vy)-O Z\ —\ / ° Ή θχ/^ Vy)-O Z\ -\ / ° Ή θχ/^ 0.979 0.979 501.4 501.4 VAB VAB A-7dt A-7dt О u- 1 0-7 W VO X )=( ° Oh u-1 0-7 W VO X )=( ° 1.001 1.001 567.2 567.2 VAB VAB

- 80 042159- 80 042159

Синтез промежуточных соединений В-1.Synthesis of intermediates B-1.

Экспериментальная методика синтеза D-2а.Experimental procedure for the synthesis of D-2a.

О ОOh Oh

D-1a D-2aD-1a D-2a

К перемешиваемому раствору D-1a (20.00 г, 172.24 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (200 мл) добавляют EDCI (49.35 г, 258.37 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (26.14 г, 258.37 ммоль, 1.5 экв.), DMAP (0.21 г, 1.72 ммоль, 0.01 экв.) и гидрохлорид N,О-диметилгидроксиламина (25.20 г, 258.37 ммоль, 1.5 экв.) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества 1н. HCl добавляют к реакционной смеси. Водный слой экстрагируют EtOAc, объединенные органические слои промывают насыщенным водным NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (5% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта D-2a.To a stirred solution of D-1a (20.00 g, 172.24 mmol, 1.0 eq.) in DCM (200 ml) was added EDCI (49.35 g, 258.37 mmol, 1.5 eq.), triethylamine (26.14 g, 258.37 mmol, 1.5 eq.), DMAP (0.21 g, 1.72 mmol, 0.01 equiv.) and N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (25.20 g, 258.37 mmol, 1.5 equiv.) at 0°C. The reaction mixture is warmed to room temperature and stirred for 16 hours. After complete conversion of the starting material, 1N. HCl is added to the reaction mixture. The aqueous layer is extracted with EtOAc, the combined organic layers are washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash column chromatography (5% ethyl acetate in hexanes) to give the desired product D-2a.

Следующие промежуточные соединения D-2 (табл. 8) получают аналогичным способом, исходя из разных кислот D-1. Сырой продукт D-2 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates D-2 (Table 8) were prepared in a similar manner starting from different acids of D-1. The crude product D-2 is purified by chromatography if necessary.

Таблица 8Table 8

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [М+Н] ⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC method D-2a D-2a О ^л / \ / Ν'⁰ '-О /O ^l / \ / N' ⁰ '-O / 1.034 1.034 160 160 GVKLCMS18 GVKLCMS18 D-2b D-2b О л / \ / Ν'⁰ '-о /O l / \ / Ν' ⁰ '-o / 1.045 1.045 160 160 GVKLCMS18 GVKLCMS18 D-2c D-2c О Л ¹ N'° '-о /O L ¹ N'° '-o / 1.059 1.059 160 160 GVKLCMS18 GVKLCMS18

Экспериментальная методика синтеза D-3a.Experimental procedure for the synthesis of D-3a.

D-2a D-За °'D-2a D-For °'

К перемешиваемому раствору D-2a (150 мг, 0.942 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (5 мл) медленно добавляют бромид 3-бромфенилмагния (0.5н., 2.26 мл, 1.130 ммоль, 1.2 экв.) при -15°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. После полного превращения исходTo a stirred solution of D-2a (150 mg, 0.942 mmol, 1.0 eq.) in THF (5 ml) was slowly added 3-bromophenylmagnesium bromide (0.5 N, 2.26 ml, 1.130 mmol, 1.2 eq.) at -15°C. The reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 3 h.

- 81 042159 ного вещества, добавляют воду, водный слой экстрагируют EtOAc, органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: 10% этилацетата в гексане) 3a.- 81 042159 water is added, the aqueous layer is extracted with EtOAc, the organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash column chromatography (eluent: 10% ethyl acetate in hexane) 3a.

Экспериментальная методика синтеза D-3b.Experimental procedure for the synthesis of D-3b.

с получением желаемого продукта D-to obtain the desired product D-

Перемешиваемый раствор 1,3-дибром-2-фтор-бензола (15.95 г, 62.82 ммоль, 1.0 экв.) в безводномA stirred solution of 1,3-dibromo-2-fluoro-benzene (15.95 g, 62.82 mmol, 1.0 eq.) in anhydrous

ТГФ (100 мл) охлаждают до -78°C. По каплям добавляют н-бутиллитий (1.6н., 47.1 мл, 75.36 ммоль, 1.2 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°C. Медленно добавляют D-2b (10.00 г, 62.82 ммоль, 1.0 экв.), растворенный в ТГФ (40 мл). После полного превращения добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагируют EtOAc, органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 10-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта D-3b.THF (100 ml) is cooled to -78°C. n-Butyllithium (1.6N, 47.1 ml, 75.36 mmol, 1.2 eq.) was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 30 min at -78°C. D-2b (10.00 g, 62.82 mmol, 1.0 eq.) dissolved in THF (40 ml) was added slowly. After complete conversion, a saturated aqueous ammonium chloride solution is added. The aqueous layer is extracted with EtOAc, the organic layers are combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by silica gel chromatography (gradient elution: 10-20% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product D-3b.

Следующие промежуточные соединения D-3 (табл. 9) получают аналогичным способом, исходя из разных амидов D-2. Сырой продукт D-3 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following D-3 intermediates (Table 9) were prepared in a similar manner starting from different D-2 amides. The crude product D-3 is purified by chromatography if necessary.

Таблица 9Table 9

№ No. структура structure Едерж. [мин] Const. [min] [М+Н] ⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC method D-За D-For О Br ABOUT Br Н.д. N.d. н.д. n.a. D-3b D-3b О Br ABOUT Br 1.762 1.762 273 273 GVKLCMS34 GVKLCMS34 D-3c D-3c О Br ABOUT Br 1.756 1.756 273 273 GVKLCMS34 GVKLCMS34

Экспериментальная методика синтеза В-1а.Experimental procedure for the synthesis of V-1a.

К перемешиваемому раствору D-3d (150 г, 738.89 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (1.5 л) медленно добавляют трифторид диэтиламиносеры (178.64 г, 1108.33 ммоль, 1.5 экв.) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества, добавляют ледяную воду. Водный слой экстрагируют EtOAc, органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт E-1a используют без дополнительной очистки на следующей стадии.To a stirred solution of D-3d (150 g, 738.89 mmol, 1.0 eq.) in DCM (1.5 L) diethylaminosulfur trifluoride (178.64 g, 1108.33 mmol, 1.5 eq.) was slowly added at 0°C. The reaction mixture is warmed to room temperature and stirred for 16 hours. After complete conversion of the starting material, ice water is added. The aqueous layer is extracted with EtOAc, the organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product E-1a was used without further purification in the next step.

Следующие промежуточные соединения В-1 (табл. 10) получают аналогичным способом, исходя из разных бромбензолов D-3. Сырой продукт В-1 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates B-1 (Table 10) were prepared in a similar manner starting from various D-3 bromobenzenes. The crude product B-1 is purified by chromatography if necessary.

- 82 042159- 82 042159

Таблица 10Table 10

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [М+Н]⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC Method В-1а B-1a F F^^Y Br F F^^Y Br Н.д. N.d. н.д. n.a. В-1Ь B-1b F όο Br F όο Br 1.66 1.66 Н.д. N.d. GVKLCMS34 GVKLCMS34 В-1с V-1s F F Br F F Br 1.974 1.974 278 278 GVKLCMS31 GVKLCMS31 B-ld B-ld F F qOq Br F F qOq Br н.д. n.a. н.д. n.a. В-1е B-1e F F Br F F Br н.д. n.a. н.д. n.a.

Экспериментальная методика синтеза D-5a.Experimental procedure for the synthesis of D-5a.

К перемешиваемому раствору этилбромдифторацетата (126.50 г, 623 ммоль, 2.5 экв.) в ДМСО (225 мл) добавляют медный порошок (39.26 г, 623 ммоль, 2.5 экв.) при комнатной температуре. Через 1 ч добавляют B-1f (75.00 г, 249.26 ммоль, 1.0 экв.) и полученную в результате смесь нагревают до 70°C и перемешивают в течение дополнительных 3 ч. После полного превращения исходного вещества, добавляют ледяную воду и EtOAc. Нерастворимые вещества удаляют путем фильтрации и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (градиентное элюирование: 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта D-4a.To a stirred solution of ethyl bromodifluoroacetate (126.50 g, 623 mmol, 2.5 eq.) in DMSO (225 ml) was added copper powder (39.26 g, 623 mmol, 2.5 eq.) at room temperature. After 1 h, B-1f (75.00 g, 249.26 mmol, 1.0 eq.) is added and the resulting mixture is heated to 70°C and stirred for an additional 3 h. After complete conversion of the starting material, ice water and EtOAc are added. Insoluble matters are removed by filtration and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by column chromatography (gradient elution: 0-10% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product D-4a.

Экспериментальная методика синтеза B-1g.Experimental procedure for the synthesis of B-1g.

D-4a В-1дD-4a B-1d

К перемешиваемому раствору D-4a (100.00 г, 336.62 ммоль, 1.0 экв.) в безводном толуоле (1 л) медленно добавляют бромид метилмагния (1н., 1.34 л, 1340 ммоль, 4.0 экв.) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После полного превращения исходного вещества, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (25% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта B-1g.To a stirred solution of D-4a (100.00 g, 336.62 mmol, 1.0 eq.) in anhydrous toluene (1 L) was slowly added methylmagnesium bromide (1 N, 1.34 L, 1340 mmol, 4.0 eq.) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 1 hour at room temperature. After complete conversion of the starting material, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography (25% ethyl acetate in hexanes) to give the desired product B-1g.

- 83 042159- 83 042159

B-1h (480.00 г, 2274 ммоль, 1.0 экв.) и этан-1,2-дитиол (213.78 г, 2274 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в толуоле (5 л), добавляют TsOH (78.24 г, 454.9 ммоль, 0.2 экв.) при комнатной температуре и полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После полного превращения исходного вещества, добавляют водный 10% раствор NaOH и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (градиентное элюирование: 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта D-5a.B-1h (480.00 g, 2274 mmol, 1.0 eq.) and ethane-1,2-dithiol (213.78 g, 2274 mmol, 1.0 eq.) are dissolved in toluene (5 L), TsOH (78.24 g, 454.9 mmol, 0.2 eq.) at room temperature and the resulting mixture was heated under reflux for 24 h. After complete conversion of the starting material, aqueous 10% NaOH solution was added and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers are combined, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography (gradient elution: 0-10% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product D-5a.

Экспериментальная методика синтеза B-1i.Experimental procedure for the synthesis of B-1i.

Вг ВгVg Vg

D-5a В-1 iD-5a B-1 i

К перемешиваемому раствору 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (793.8 г, 2785 ммоль, 4.0 экв.) в ДХМ (1.5 л) добавляют HF-пиридин (70%, 800 мл, 30800 ммоль, 44 экв.) при -70°C. К этой смеси по каплям добавляют D-5a (200.00 г, 696.28 ммоль, 1.0 экв.), растворенный в ДХМ (0.5 л). Температуру поддерживают ниже -60°C в течение 4 ч и затем полученную в результате смесь перемешивают в течение дополнительных 16 ч при комнатной температуре. После полного превращения исходного вещества добавляют 2 н. водный NaOH раствор и 30% водный раствор NaHSO₃. Органический слой промывают водой и соляным раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-3% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта B-1i.HF-pyridine (70%, 800 ml, 30800 mmol , 44 equiv.) at -70°C. D-5a (200.00 g, 696.28 mmol, 1.0 eq.) dissolved in DCM (0.5 L) was added dropwise to this mixture. The temperature is maintained below -60°C for 4 hours and then the resulting mixture is stirred for an additional 16 hours at room temperature. After complete conversion of the starting material, 2 n. aqueous NaOH solution; and 30% aqueous NaHSO ₃ solution. The organic layer is washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by silica gel column chromatography (gradient elution: 0-3% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product B-1i.

Экспериментальная методика синтеза B-1j.Experimental synthesis procedure B-1j.

Вг ВгVg Vg

B-1i B-1jB-1i B-1j

B-1i (140.00 г, 448.79 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в ДХМ (1.5 л) и добавляют DBU (102.32 г, 673.19 ммоль, 1.5 экв.) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. После полного превращения исходного вещества, смесь разбавляют ДХМ, промывают 0.5н. водным HCl, водой и соляным раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (градиентное элюирование: 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта B-1j.B-1i (140.00 g, 448.79 mmol, 1.0 eq.) is dissolved in DCM (1.5 L) and DBU (102.32 g, 673.19 mmol, 1.5 eq.) is added at 0°C. The resulting mixture was stirred for 6 hours at room temperature. After complete conversion of the starting material, the mixture is diluted with DCM, washed with 0.5N. aqueous HCl, water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography (gradient elution: 0-10% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product B-1j.

Экспериментальная методика синтеза B-1kExperimental procedure for the synthesis of B-1k

Вг ВгVg Vg

B-1j В-1 кB-1j B-1 to

К перемешиваемому раствору B-1j (130.00 г, 562.68 ммоль, 1.0 экв.) и 2нитробензолсульфонилхлорида (124.35 г, 562.68 ммоль, 1.0 экв.) в ацетонитриле (1.3 л) медленно добавляют K3PO4 (23.86 г, 112.54 ммоль, 0.2 экв.) и гидразин гидрат (56.27 г, 1125.36 ммоль, 2.0 экв.) при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. После полного превращения исходного вещества, добавляют воду и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой и соляным раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта B-1k.To a stirred solution of B-1j (130.00 g, 562.68 mmol, 1.0 equiv.) and 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (124.35 g, 562.68 mmol, 1.0 equiv.) in acetonitrile (1.3 L), K3PO4 (23.86 g, 112.54 mmol, 0.2 equiv.) was added slowly. and hydrazine hydrate (56.27 g, 1125.36 mmol, 2.0 eq.) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 24 hours at room temperature. After complete conversion of the starting material, water was added and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers are combined, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by silica gel column chromatography (gradient elution: 0-5% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product B-1k.

- 84 042159- 84 042159

Синтез промежуточных соединений В-2.Synthesis of intermediate compounds B-2.

Экспериментальная методика синтеза В-2а.Experimental procedure for the synthesis of B-2a.

В-1а (125.0 г, 555.54 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в безводном 1,4-диоксане (1.2 л). Добавляют триэтиламин (140.27 мл, 1388.85 ммоль, 2.5 экв.) и трибутил(1-этоксивинил)тин (240.66 г, 666.65 ммоль, 1.2 экв.) и полученный в результате раствор продувают аргоном в течение 15 мин. Добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (3.90 г, 5.6 ммоль, 0.01 экв.) и реакционную смесь нагревают до 100°C в автоклаве в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 1н. HCl и перемешивают в течение дополнительных 16 ч. Водный слой экстрагируют EtOAc, объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт В-2а используют без дополнительной очистки на следующей стадии.B-1a (125.0 g, 555.54 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (1.2 L). Triethylamine (140.27 ml, 1388.85 mmol, 2.5 eq) and tributyl(1-ethoxyvinyl)tin (240.66 g, 666.65 mmol, 1.2 eq) are added and the resulting solution is purged with argon for 15 min. Bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride (3.90 g, 5.6 mmol, 0.01 eq.) was added and the reaction mixture was heated to 100°C in an autoclave for 16 h. After complete conversion of the starting material, the reaction mixture was cooled to room temperature and worked up 1n. HCl and stirred for an additional 16 h. The aqueous layer was extracted with EtOAc, the combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product B-2a was used without further purification in the next step.

Следующие промежуточные соединения В-2 (табл. 11) получают аналогичным способом, исходя из разных бромбензолов В-1. Сырой продукт В-2 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates B-2 (Table 11) were prepared in a similar manner starting from different bromobenzenes B-1. The crude product B-2 is purified by chromatography if necessary.

Таблица 11Table 11

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [М+Н] ⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC Method В-2а B-2a F F Н.д. N.d. н.д. n.a. В-2Ь B-2b F ^F0Q -^oF ^F 0Q -^o 1.665 1.665 185 185 GVKLCMS18 GVKLCMS18 В-2с B-2s F F F F 2.023 2.023 241 241 GVKLCMS31 GVKLCMS31 B-2d B-2d F F F-УУ F F F-yy н.д. n.a. н.д. n.a. В-2е B-2e F F F F н.д. n.a. н.д. n.a. B-2f B-2f F F F^y F F F^y 1.95 1.95 247 247 GVKLCMS35 GVKLCMS35 B-2g B-2g _FJ_ _F J_ 2.04 2.04 197 197 GVKLCMS31 GVKLCMS31 B-2h B-2h F F F F 1.699 1.699 185 185 GVKLCMS18 GVKLCMS18

- 85 042159- 85 042159

Экспериментальная методика синтеза D-6a.Experimental procedure for the synthesis of D-6a.

B-2i D-6aB-2i D-6a

К перемешиваемому раствору B-2i (80.00 г, 368.60 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (800 мл) добавляют при комнатной температуре ТМС-ацетилен (54.31 г, 552.94 ммоль, 1.5 экв.), триэтиламин (111.69 г, 1105.84 ммоль, 3.0 экв.), CuI (4.034 г, 36.86 ммоль, 0.1 экв.) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (25.88 г, 36.87 ммоль, 0.1 экв.). Полученную в результате смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества, добавляют ледяную воду и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиентное элюирование: 0-10% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта D-6a.To a stirred solution of B-2i (80.00 g, 368.60 mmol, 1.0 equiv.) in THF (800 ml) was added at room temperature TMS-acetylene (54.31 g, 552.94 mmol, 1.5 equiv.), triethylamine (111.69 g, 1105.84 mmol, 3.0 equiv.), CuI (4.034 g, 36.86 mmol, 0.1 equiv.) and Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (25.88 g, 36.87 mmol, 0.1 equiv.). The resulting mixture was refluxed for 16 hours. After complete conversion of the starting material, ice water and EtOAc were added and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash column chromatography (gradient elution: 0-10% ethyl acetate in hexanes) to give the desired product D-6a.

Экспериментальная методика синтеза B-2j.Experimental synthesis procedure B-2j.

К перемешиваемому раствору D-6a (60.00 г, 256.04 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (1.2 л) и метаноле (1.2 л) добавляют при комнатной температуре карбонат калия (353.87 г, 2560.38 ммоль, 10.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 2 ч. После полного превращения исходного вещества, добавляют ледяную воду и водный слой экстрагируют ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиентное элюирование: 20% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта B-2j.To a stirred solution of D-6a (60.00 g, 256.04 mmol, 1.0 eq.) in DCM (1.2 L) and methanol (1.2 L) was added potassium carbonate (353.87 g, 2560.38 mmol, 10.0 eq.) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 hours. After complete conversion of the starting material, ice water was added and the aqueous layer was extracted with DCM. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash column chromatography (gradient elution: 20% ethyl acetate in hexane) to give the desired product B-2j.

Экспериментальная методика синтеза В-2k.Experimental procedure for the synthesis of B-2k.

B-2j В-2кB-2j B-2k

B-2j (98.00 г, 604.34 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в 1,1,1,3,3,3-гексафторпропаноле (500 мл) в тефлоновой колбе. Добавляют HF-пиридин (70%, 250 мл, 9625 ммоль, 16 экв.) и колбу запаивают. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. После полного превращения исходного вещества, добавляют ледяную воду и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и соляным раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (градиентное элюирование: 0-20% этилацетата в гексане) с получением желаемого продукта В-2k.B-2j (98.00 g, 604.34 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropanol (500 mL) in a Teflon flask. HF-pyridine (70%, 250 ml, 9625 mmol, 16 eq.) is added and the flask is sealed. The resulting mixture was stirred for 3 days at room temperature. After complete conversion of the starting material, ice water and EtOAc are added and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The organic layers are combined, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash column chromatography (gradient elution: 0-20% ethyl acetate in hexane) to give the desired product B-2k.

Экспериментальная методика синтеза D-8а.Experimental procedure for the synthesis of D-8a.

D-7a D-8aD-7a D-8a

К перемешиваемому раствору D-7a (120.00 г, 479.98 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (1.2 л) добавляют по каплям бромид метилмагния (1N, 720 мл, 720.00 ммоль, 1.5 экв.) при -78°C. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 3 ч при такой же температуре. После полного превращения исходного вещества, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта D-8a.To a stirred solution of D-7a (120.00 g, 479.98 mmol, 1.0 eq.) in THF (1.2 L) was added dropwise methylmagnesium bromide (1N, 720 ml, 720.00 mmol, 1.5 eq.) at -78°C. The resulting mixture was stirred for 3 hours at the same temperature. After complete conversion of the starting material, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by silica gel chromatography (gradient elution: 0-10% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product D-8a.

- 86 042159- 86 042159

Экспериментальная методика синтеза В-21.Experimental procedure for the synthesis of B-21.

D-8a В-21D-8a B-21

К перемешиваемому раствору D-8a (24.00 г, 90.21 ммоль, 1.0 экв.) в ацетонитриле (240 мл) добавляют при комнатной температуре перрутенат тетрапропиламмония (3.166 г, 9.01 ммоль, 0.1 экв.) и Nоксид 4-метилморфолина (15.83 г, 135.30 ммоль, 1.5 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 4 ч при такой же температуре. После полного превращения исходного вещества, нерастворимые вещества удаляют путем фильтрации, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта В-21.To a stirred solution of D-8a (24.00 g, 90.21 mmol, 1.0 equiv.) in acetonitrile (240 ml) was added at room temperature tetrapropylammonium perruthenate (3.166 g, 9.01 mmol, 0.1 equiv.) and 4-methylmorpholine Noxide (15.83 g, 135.30 mmol, 1.5 equiv.). The resulting mixture was stirred for 4 hours at the same temperature. After complete conversion of the starting material, insoluble matters are removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by silica gel chromatography (gradient elution: 0-5% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product B-21.

Экспериментальная методика синтеза D-9а.Experimental procedure for the synthesis of D-9a.

К перемешиваемому раствору в-21 (22.00 г, 83.32 ммоль, 1.0 экв.) в ДМСО (220 мл) добавляют при комнатной температуре этилбромдифторацетат (50.74 г, 249.95 ммоль, 3.0 экв.) и медный порошок (15.75 г, 250.00 ммоль, 3.0 экв.). Полученную в результате смесь нагревают до 80°C и перемешивают в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества добавляют ледяную воду и диэтиловый эфир. Нерастворимые вещества удаляют путем фильтрации и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (градиентное элюирование: 0-3% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта D-9a.To a stirred solution of v-21 (22.00 g, 83.32 mmol, 1.0 equiv.) in DMSO (220 ml) was added at room temperature ethyl bromodifluoroacetate (50.74 g, 249.95 mmol, 3.0 equiv.) and copper powder (15.75 g, 250.00 mmol, 3.0 equiv.). The resulting mixture is heated to 80° C. and stirred for 16 hours. After complete conversion of the starting material, ice water and diethyl ether are added. Insoluble matters are removed by filtration and the aqueous layer is extracted with diethyl ether. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography (gradient elution: 0-3% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product D-9a.

Экспериментальная методика синтеза B-2m.Experimental procedure for the synthesis of B-2m.

D-10a B-2mD-10a B-2m

D-10a (20.00 г, 121.98 ммоль, 1.0 экв.) и 2,2,2-трифторэтил йодид (51.23 г, 243.95 ммоль, 2.0 экв.) добавляют к перемешиваемой суспензии трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (7.819 г, 8.54 ммоль, 0.1 экв.), ксантфоса (7.05 г, 12.20 ммоль, 0.1 экв.) и карбоната цезия (118.93 г, 365.94 ммоль, 3.0 экв.) в ТГФ (200 мл) в атмосфере аргона. Полученную в результате смесь перемешивают в течение одной минуты и затем нагревают до 80°С в течение 12 ч в запаянной трубке. После полного превращения исходного вещества, добавляют ледяную воду и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением желаемого продукта B-2m.D-10a (20.00 g, 121.98 mmol, 1.0 eq.) and 2,2,2-trifluoroethyl iodide (51.23 g, 243.95 mmol, 2.0 eq.) are added to a stirred suspension of tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium (7.819 g, 8.54 mmol , 0.1 equiv.), xanthos (7.05 g, 12.20 mmol, 0.1 equiv.) and cesium carbonate (118.93 g, 365.94 mmol, 3.0 equiv.) in THF (200 ml) in an argon atmosphere. The resulting mixture was stirred for one minute and then heated to 80° C. for 12 hours in a sealed tube. After complete conversion of the starting material, ice water and EtOAc are added and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash column chromatography to give the desired product B-2m.

Синтез промежуточных соединений В-3.Synthesis of intermediate compounds B-3.

Экспериментальная методика синтеза В-3 a.Experimental procedure for the synthesis of B-3 a.

В-2а (170.00 г, 903.53 ммоль; 1.0 экв.) растворяют в ТГФ (1.7 л). Добавляют при комнатной температуре (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (164.13 г; 1355.33 ммоль; 1.5 экв.) и тетраэтоксид титана (618.03 г, 2710.66 ммоль; 3.0 экв.) и полученную в результате реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества добавляют ледяную воду и EtOAc, и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт B-3a используют без дополнительной очистки на следующей ста дии.B-2a (170.00 g, 903.53 mmol; 1.0 equiv.) was dissolved in THF (1.7 L). Add at room temperature (R)-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide (164.13 g; 1355.33 mmol; 1.5 eq.) and titanium tetraethoxide (618.03 g, 2710.66 mmol; 3.0 eq.) and the resulting reaction mixture heated to 80° C. for 16 hours. After complete conversion of the starting material, ice water and EtOAc are added and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. Crude product B-3a was used without further purification in the next step.

- 87 042159- 87 042159

Следующие промежуточные соединения В-3 и D-10 (табл. 12) получают аналогичным способом, исходя из разных ацетофенонов В-2 и D-9. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates B-3 and D-10 (Table 12) were prepared in a similar manner starting from different acetophenones B-2 and D-9. The crude product is purified by chromatography if necessary.

Таблица 12Table 12

№ No. структура structure Ьдерж. [мин] Hold [min] [Μ+Η]⁺ [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC method В-За In-For F F Н.д. N.d. н.д. n.a. В-ЗЬ B-3b F ^F0Q 1 ο^δη<F ^F 0Q 1 ο ^δ η< 1.896 1.896 288 288 GVKLCMS22 GVKLCMS22 В-Зс V-Zs О-/ -Π ω-ζ —J O-/-Π ω-ζ -J 1.898 1.898 344 344 GVKLCMS18 GVKLCMS18 B-3d B-3d F F F'y F F F'y 1.897 1.897 362 362 GVKLCMS34 GVKLCMS34 В-Зе V-Ze О №п/ ω-ζ About №п / ω-ζ 1.916 1.916 362 362 GVKLCMS34 GVKLCMS34

- 88 042159- 88 042159

B-3f B-3f X \ ° ω-ζ — X \ ° ω-ζ — 1.750 1.750 350 350 GVKLCMS18 GVKLCMS18 B-3g B-3g ω-ζ ω-ζ 1.877 1.877 300 300 GVKLCMS18 GVKLCMS18 B-3h B-3h F F F F н.д. n.a. н.д. n.a. B-3i B-3i F F ο®η< F F ο®η< н.д. n.a. н.д. n.a. B-3j B-3j r,—x OA ° r,-x O.A.° 2.036 2.036 292 292 GVKLCMS22 GVKLCMS22 B-3k B-3k r,—X θ—e о r,—X θ—e o 2.32 2.32 310 310 GVKLCMS34 GVKLCMS34

- 89 042159- 89 042159

F FF F

Раствор B-3a (170.00 г, 583.53 ммоль; 1.0 экв.) растворяют в ТГФ (1.7 л) и охлаждают до 0°C. Добавляют боргидрид натрия (21.59 г; 583.51 ммоль; 1.0 экв.) и полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После полного превращения исходного вещества добавляют ледяную воду и EtOAc, и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (градиентное элюирование: 33% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта В-4а.Solution B-3a (170.00 g, 583.53 mmol; 1.0 eq.) was dissolved in THF (1.7 L) and cooled to 0°C. Sodium borohydride (21.59 g; 583.51 mmol; 1.0 eq) was added and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 6 h. After complete conversion of the starting material, ice water and EtOAc were added and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography (gradient elution: 33% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product B-4a.

Следующие промежуточные соединения В-4 (табл. 13) получают аналогичным способом, исходя из разных сульфинамидов В-3. Сырой продукт В-4 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates B-4 (Table 13) were prepared in a similar manner starting from various B-3 sulfinamides. The crude product B-4 is purified by chromatography if necessary.

- 90 042159- 90 042159

Таблица 13Table 13

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [M+H]⁺ [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC method В-4а B-4a F F^p •^NH 1 _o*^s^<F F^p •^NH 1 _o * ^s ^< 1.763 1.763 294 294 GVKLCMS18 GVKLCMS18 В-4Ь B-4b F 1 ^ο ^δη<F 1 ^ο ^δ η< н.д. n.a. н.д. n.a. В-4с B-4s r,—x Оч ° ^ш / °r,—x Och ° ^w / ° 1.841 1.841 346 346 GVKLCMS18 GVKLCMS18 B-4d B-4d ° \ -П ω-ζ —J ° \ -P ω-ζ-J 1.854 1.854 364 364 GVKLCMS18 GVKLCMS18 В-4е B-4e r,—x Оч ° /™o r,-x Och ° /™o 1.86 1.86 364 364 GVKLCMS34 GVKLCMS34

- 91 042159- 91 042159

B-4f B-4f F F '^NH F F '^NH 2.1 2.1 352 352 GVKLCMS35 GVKLCMS35 B-4g B-4g _FJ= ο⁴η< _F J= ο ⁴ η< 1.842 1.842 302 302 GVKLCMS18 GVKLCMS18 B-4h B-4h F F o^ F F o^ н.д. n.a. н.д. n.a. B-4i B-4i F F F^^y щн ο^έγ:FF F^^y ww ο ^έ γ: 1.85 1.85 364 364 GVKLCMS34 GVKLCMS34 B-4j B-4j Г,—λ ^.-т~ Οα ° r-λ ^.-m~ Οα ° 1.77 1.77 294 294 GVKLCMS34 GVKLCMS34 B-4k B-4k ^F jQ F^^y '''ЧЧН ο^έη< ^F jQ F^^y '''HCHN ο ^έ η< 2.27 2.27 312 312 GVKLCMS35 GVKLCMS35 B-41 B-41 f,—λ ^.-<л~ O^-^ ’°f,-λ ^.-<l~ O ^- ^ ' 1.48 1.48 308 308 GVKLCMS21 GVKLCMS21 B-4m B-4m Z—Λ Z-C^Ол '° Z-Λ Z-C^Ol' ° 1.99 1.99 3.08 3.08 GVKLCMS41 GVKLCMS41

-92 042159-92 042159

Экспериментальная методика синтеза В-4п.Experimental procedure for the synthesis of V-4p.

Раствор D-11a (26.00 г, 71.55 ммоль; 1.0 экв.) растворяют в ТГФ (260 мл) и воде (5 мл) охлаждают до -78°C. Добавляют боргидрид натрия (8.156 г; 214.63 ммоль; 3.0 экв.) и полученную в результате реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. После полного превращения исходного вещества добавляют ледяную воду и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением желаемого продукта В-4п.A solution of D-11a (26.00 g, 71.55 mmol; 1.0 eq.) was dissolved in THF (260 ml) and water (5 ml) was cooled to -78°C. Sodium borohydride (8.156 g; 214.63 mmol; 3.0 eq.) was added and the resulting reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 h. After complete conversion of the starting material, ice water and EtOAc were added and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase chromatography to give the desired product B-4p.

Экспериментальная методика синтеза В-4о.Experimental procedure for the synthesis of B-4o.

К перемешиваемому раствору В-4п (5.00 г, 15.46 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (50 мл) добавляют карбонат цезия (15.12 г, 46.38 ммоль, 3.0 экв.) и 18-краун-6 (2.04 г, 7.73 ммоль, 0.5 экв.) при КТ. Полученную в результате смесь нагревают до 80°C в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества, добавляют воду и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (80% EtOAc в гексане) и обращенно-фазовой хроматографии с получением желаемого продукта В-4о.To a stirred solution of V-4p (5.00 g, 15.46 mmol, 1.0 equiv.) in THF (50 ml) was added cesium carbonate (15.12 g, 46.38 mmol, 3.0 equiv.) and 18-crown-6 (2.04 g, 7.73 mmol, 0.5 equiv.) at CT. The resulting mixture is heated to 80° C. for 16 hours. After complete conversion of the starting material, water and EtOAc are added and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by flash column chromatography (80% EtOAc in hexanes) and reverse phase chromatography to give the desired product B-4o.

Экспериментальная методика синтеза В-4р.Experimental procedure for the synthesis of B-4p.

К перемешиваемому раствору В-4п (1.00 г, 3.09 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют третбутоксид калия (0.52 г, 4.64 ммоль, 1.5 экв.) и 18-краун-6 (2.04 г, 7.73 ммоль, 0.5 экв.) при КТ. Полученную в результате смесь нагревают до 80°C в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества, добавляют воду и EtOAc и водный слой экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. ВЭЖХ с получением желаемого продукта В-4р.To a stirred solution of V-4p (1.00 g, 3.09 mmol, 1.0 eq.) in THF (10 ml) was added potassium tert-butoxide (0.52 g, 4.64 mmol, 1.5 eq.) and 18-crown-6 (2.04 g, 7.73 mmol, 0.5 equiv.) at CT. The resulting mixture is heated to 80° C. for 16 hours. After complete conversion of the starting material, water and EtOAc are added and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. HPLC to give the desired product B-4p.

Синтез промежуточных соединений В-6.Synthesis of intermediates B-6.

Экспериментальная методика синтеза В-6a.Experimental procedure for the synthesis of B-6a.

Сырой продукт очищают с помощьюThe crude product is purified with

24.3 ммоль, 1.0 экв.)24.3 mmol, 1.0 equiv.)

Ацетофенон В-2п (5.00 г, растворяют в толуоле (15 мл) и 2 метилтетрагидрофуране (5.0 мл). Добавляют трет-амилат натрия (281 мкл, 50% в толуоле, 1.21 ммоль, 5 мол.%) и реакционную смесь продувают атмосферой Ar. (R)-RUCY-Xyl-BINAP (58.0 мг, 49.0 мкмоль, 0.2 мол.%) добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь загружают атмосферой водорода (3 бар) и перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч до достижения полного превращения В-2п.Acetophenone B-2n (5.00 g, dissolved in toluene (15 ml) and 2 methyltetrahydrofuran (5.0 ml). Sodium tert-amylate (281 μl, 50% in toluene, 1.21 mmol, 5 mol%) was added and the reaction mixture was purged with atmosphere Ar.(R)-RUCY-Xyl-BINAP (58.0 mg, 49.0 µmol, 0.2 mol%) is added to the reaction mixture The reaction mixture is charged with an atmosphere of hydrogen (3 bar) and stirred at room temperature for 19 h until complete conversion B-2p.

- 93 042159- 93 042159

Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают водой (1x50 мл), водным HCl (1x10 мл, 1.0 М) и водой (1x50 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта.The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml) and washed with water (1x50 ml), aqueous HCl (1x10 ml, 1.0 M) and water (1x50 ml). The organic layer is dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to obtain the desired product.

Следующие промежуточные соединения В-6 (табл. 14) получают аналогичным способом, исходя из разных ацетофенонов В-2. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following intermediates B-6 (Table 14) were prepared in a similar manner starting from different acetophenones B-2. The crude product is purified by chromatography if necessary.

Таблица 14Table 14

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] m/z m/z Метод ВЭЖХ Method HPLC В-ба V-ba ^F 1Q *^он ^F 1Q *^he 1.283 1.283 [M+H]⁺: 191.1[M+H] ⁺ : 191.1 DLCSSTD DLCSSTD В-6Ь B-6b оО *^он oo *^he 1.254 1.254 [M]⁺: 204.2[M] ⁺ : 204.2 DLCSSTD DLCSSTD В-бс V-bs о ^F jO F^^yo ^F jO F^^y 1.281 1.281 [M]⁺: 208.2[M] ⁺ : 208.2 DLCSSTD DLCSSTD B-6d B-6d ^F jQ ^FjQ 1.095 1.095 [M-H]’: 203.1 [M-H]': 203.1 DLCSSTD DLCSSTD

Синтез промежуточных соединений В-5.Synthesis of intermediate compounds B-5.

Экспериментальная методика синтеза В-5а.Experimental procedure for the synthesis of B-5a.

Раствор В-4а (13.20 г, 45.00 ммоль; 1.0 экв.) в 1,4-диоксане (100 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают 4н. HCl в 1,4-диоксане (50.00 мл, 200.00 ммоль, 4.4 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. После полного превращения исходного вещества, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, осадок фильтруют и промывают диэтиловым эфиром с получением желаемого продукта В-5а в виде HCl соли.A solution of B-4a (13.20 g, 45.00 mmol; 1.0 eq.) in 1,4-dioxane (100 ml) was cooled to 0°C and treated with 4N. HCl in 1,4-dioxane (50.00 ml, 200.00 mmol, 4.4 equiv.). The reaction mixture is stirred for 3 hours. After complete conversion of the starting material, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the precipitate is filtered and washed with diethyl ether to obtain the desired product B-5a as the HCl salt.

Следующие бензиламины В-5 (табл. 15) получают аналогичным способом, исходя из разных сульфинамидов В-4. Сырой продукт В-5 очищают с помощью хроматографии при необходимости и выделяют в виде HCl соли.The following B-5 benzylamines (Table 15) are prepared in a similar manner starting from various B-4 sulfinamides. The crude product B-5 is purified by chromatography if necessary and isolated as the HCl salt.

Таблица 15Table 15

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [M+H]⁺ [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC Method B-5a B-5a 7-0 jr 7-0 jr 1.18 1.18 190 190 GVKLCMS34 GVKLCMS34 B-5b B-5b F ^nh₂ F^nh ₂ 1.33 1.33 186 186 GVKLCMS22 GVKLCMS22

- 94 042159- 94 042159

B-5c B-5c F F F F 1.12 1.12 242 242 GVKLCMS31 GVKLCMS31 U L U L B-5d B-5d F F vx F F vx *NH₂ * _NH2 1.396 1.396 260 260 GVKLCMS31 GVKLCMS31 В-5е B-5e F F vx F F vx *nh₂ *nh ₂ 1.381 1.381 260 260 GVKLCMS31 GVKLCMS31 B-5f B-5f F F ^HO'V^V^X5!!i F^yFF ^HO 'V^V ^X5! !i F^y nh₂ hh ₂ 1.63 1.63 248 248 GVKLCMS02 GVKLCMS02 B-5g B-5g 1.31 1.31 198 198 GVKLCMS31 GVKLCMS31 B-5h B-5h F F F F 1.22 1.22 186 186 GVKLCMS31 GVKLCMS31 B-5i B-5i F F F'y^ F F F'y^ 1.355 1.355 204 204 GVKLCMS31 GVKLCMS31 B-5j B-5j F F F'y^ F F F'y^ nh₂ hh ₂ 1.11 1.11 220 220 GVKLCMS31 GVKLCMS31 B-5k B-5k kF kF 1.370 1.370 190 190 GVKLCMS31 GVKLCMS31

-95 042159-95 042159

В-51 B-51 Fj ^F 1Fj ^F 1 T Ki T Ki 1.48 1.48 208 208 GVK GVK LCMS LCMS _35 _35 В-5ш V-5sh Fj ^F дFj ^F d I Ki I Ki 0.963 0.963 204 204 GVK GVK LCMS LCMS 21 21 В-5п V-5p fXf fXf CM CM 1.49 1.49 204 204 GVK GVK LCMS LCMS 41 41 В-5о B-5o fJ fJ 1.592 1.592 200 200 GVK GVK LCMS LCMS _19 _19 nh₂ hh ₂ В-5р B-5r F (A F (A ⁴nh₂ ⁴ n.h. ₂ 1.609 1.609 180 180 GVK GVK LCMS LCMS _19 _19

Экспериментальная методика синтеза В-5к (альтернативная).Experimental method for the synthesis of V-5k (alternative).

HCIHCI

В-5кV-5k

Спирт В-ба (2.00 г, 9.61 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в безводном толуоле (20 мл). Затем добавляют диазабициклоундецен (1.73 мл, 11.5 ммоль, 1.2 экв.) и дифенилфосфоновый азид (2.28 мл, 10.6 ммоль, 1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 18 ч до достижения полного превращения В-ба. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и органический слой промывают водным раствором Na₂CO₃ (2x10 мл). Азид В-7а, полученный таким образом, не выделяют, но непосредственно превращают на следующей стадии.Alcohol V-ba (2.00 g, 9.61 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous toluene (20 ml). Then add diazabicycloundecene (1.73 ml, 11.5 mmol, 1.2 eq.) and diphenylphosphonic azide (2.28 ml, 10.6 mmol, 1.1 eq.). The reaction mixture is stirred at 40° C. for 18 hours until complete conversion of V-ba is achieved. The reaction mixture is cooled to room temperature, and the organic layer is washed with an aqueous solution of Na ₂ CO ₃ (2x10 ml). The azide B-7a thus obtained is not isolated, but directly converted in the next step.

Pd/C (200 мг, 10% мас./мас., 10% Pd) добавляют к органическому слою. Реакционную смесь загружают атмосферой Н₂ (10 бар) и перемешивают в течение 24 ч до достижения полного превращения В-7а. Реакционную смесь фильтруют и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в метилтрет-бутиловом эфире (30 мл) и обрабатывают НО в диоксане (4.8 мл, 4 М). Белый осадок фильтруют, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл) и потом сушат в вакууме с получением желаемого продукта В-5к. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии при необходимости.Pd/C (200 mg, 10% w/w, 10% Pd) was added to the organic layer. The reaction mixture is charged with an atmosphere of H ₂ (10 bar) and stirred for 24 h until complete conversion of B-7a is achieved. The reaction mixture is filtered and the volatiles are removed in vacuo. The residue was taken up in methyl tert-butyl ether (30 ml) and treated with H0 in dioxane (4.8 ml, 4 M). The white precipitate is filtered, washed with methyl tert-butyl ether (20 ml) and then dried in vacuo to give the desired product B-5k. The crude product is purified by chromatography if necessary.

Следующие промежуточные соединения В-5 (табл. 16) получают аналогичным способом, исходя из разных спиртов В-6 с помощью азидов В-7.The following intermediates B-5 (Table 16) are prepared in a similar manner starting from various alcohols B-6 using azides B-7.

-96042159-96042159

Таблица 16Table 16

№ No. структура structure Сдерж. [мин] Restraint [min] [М+Н] ⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC В-7а B-7a 4 ^F iQ ^34 ^F iQ ^3 Н.д. N.d. н.д. n.a. н.д. n.a. В-7Ь B-7b fJ] oo ^F^T ^3fJ] oo ^F ^T ^3 Н.д. N.d. н.д. n.a. Н.д. N.d. В-7с B-7s F.J ^F jQ ^F^TFJ ^F jQ ^F ^T Н.д. N.d. н.д. n.a. Н.д. N.d. B-7d B-7d ^f4 ^F jQ ^3 ^f 4 ^F jQ ^3 Н.д. N.d. н.д. n.a. Н.д. N.d. B-5k B-5k ^F ''''⁴NH₂ ^F '''_' ^4NH2 1.290 1.290 190.0 190.0 D LC BSTD DLC BSTD B-5i B-5i ^F^Y ''''⁴NH₂ ^F ^Y '''' ⁴ NH ₂ 1.294 1.294 204.0 204.0 D LC BSTD DLC BSTD В-51 B-51 fj ^F ^F^T ''' ήη₂ fj ^F ^F ^T ''' ήη ₂ 1.311 1.311 208.0 208.0 D LC BSTD DLC BSTD B-5m B-5m ^F jQ '''^,4NH₂ ^F jQ ''' ^,4 NH ₂ 0.829 0.829 204.2 204.2 DLCSSTD DLCSSTD

Синтез промежуточных соединений С-1.Synthesis of intermediate compounds С-1.

Экспериментальная методика синтеза D-13а.Experimental procedure for the synthesis of D-13a.

D-12a D-13aD-12a D-13a

К перемешиваемому раствору D-12a (6.50 г, 35.093 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (100 мл) по каплям добавляют трифторид диэтиламиносерной кислоты (8.48 г, 52.67 ммоль, 1.5 экв.) при 0°C. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃. Водный слой экстрагируют ДХМ, органические слои объединяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование: 0-12% этилацетата в петролейном эфире) с получением желаемого продукта D-13a.To a stirred solution of D-12a (6.50 g, 35.093 mmol, 1.0 eq.) in DCM (100 ml) was added diethylaminosulfuric acid trifluoride (8.48 g, 52.67 mmol, 1.5 eq.) dropwise at 0°C. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 16 hours. After complete conversion of the starting material, a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ was added. The aqueous layer is extracted with DCM, the organic layers are combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by silica gel chromatography (gradient elution: 0-12% ethyl acetate in petroleum ether) to give the desired product D-13a.

- 97 042159- 97 042159

Экспериментальная методика синтеза С-1а.Experimental procedure for the synthesis of C-1a.

К перемешиваемому раствору D-13a (2.40 г, 11.582 ммоль, 1.0 экв.) в 1,4-диоксане (5.0 мл) добавляют 4н. HCl в 1,4-диоксане (10 мл, 40.00 ммоль, 3.5 экв.) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. N-Пентан добавляют к сырому продукту. Твердое вещество фильтруют и промывают н-пентаном с получением желаемого продукта С-1a в виде HCl соли.To a stirred solution of D-13a (2.40 g, 11.582 mmol, 1.0 eq.) in 1,4-dioxane (5.0 ml) was added 4N. HCl in 1,4-dioxane (10 ml, 40.00 mmol, 3.5 equiv.) at 0°C. The reaction mixture is warmed to room temperature and stirred for 16 hours. After complete conversion of the starting material, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. N-Pentane is added to the crude product. The solid is filtered and washed with n-pentane to give the desired product C-1a as the HCl salt.

Экспериментальная методика синтеза D-15а.Experimental procedure for the synthesis of D-15a.

Аминокислоту D-14a (2.00 г, 19.7 ммоль, 1.0 экв.) и ангидрид фталевой кислоты (2.92 г, 19.7 ммоль, 1.0 экв.) суспендируют в уксусной кислоте (20 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и полученный раствор перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C пока продукт D-15a кристаллизируется. Добавляют воду (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Осадок фильтруют, промывают водой и потом сушат в вакууме с получением желаемого продукта. Сырой продукт потом очищают с помощью хроматографии при необходимости (1_удерж. = 1.03 мин; [М-Н]⁺ = 230.0; Метод ВЭЖХ D_LC_SSTD).Amino acid D-14a (2.00 g, 19.7 mmol, 1.0 eq.) and phthalic anhydride (2.92 g, 19.7 mmol, 1.0 eq.) are suspended in acetic acid (20 ml). The reaction mixture is heated under reflux and the resulting solution is stirred at this temperature for 3 hours. The reaction mixture is cooled to 0°C until the product D-15a crystallizes. Water (20 ml) was added and the reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The precipitate was filtered, washed with water and then dried in vacuo to give the desired product. The crude product is then purified by chromatography if necessary (1 _hold = 1.03 min; [M-H] ⁺ = 230.0; HPLC method D_LC_SSTD).

Экспериментальная методика синтеза D-16а.Experimental procedure for the synthesis of D-16a.

Кислоту D-15a (2.00 г, 8.6 ммоль, 1.0 экв.) суспендируют в толуоле (10 мл) и N,Nдиметилформамиде (0.1 мл). Тионилхлорид (1.08 г, 9.1 ммоль, 1.05 экв.) добавляют при комнатной температуре, затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и полученный раствор перемешивают при этой температуре в течение 3 ч до достижения полного превращения D-15a (гасят бензиламином). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, пока продукт D-16a кристаллизируется. Добавляют гептан (10 мл) и реакционную смесь охлаждают ещё до 5°C и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Осадок фильтруют, промывают водой и далее сушат в вакууме с получением желаемого продукта. Сырой продукт потом очищают с помощью хроматографии при необходимости (1_удерж. = 1.27 мин; [М+Н]+ = 246/247/248; Метод ВЭЖХ D_LC_SSTD в виде бензиламида после гашения бензиламином; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCF) δ м.д. 1.70-1.85 (m, 2Н), 2.10-2.31 (m, 2Н), 7.64-8.11 (m, 4H).Acid D-15a (2.00 g, 8.6 mmol, 1.0 eq.) was suspended in toluene (10 ml) and N,Ndimethylformamide (0.1 ml). Thionyl chloride (1.08 g, 9.1 mmol, 1.05 eq.) is added at room temperature, then the reaction mixture is heated under reflux and the resulting solution is stirred at this temperature for 3 h until complete conversion of D-15a is achieved (quenched with benzylamine). The reaction mixture is cooled to room temperature while the product D-16a crystallizes. Heptane (10 ml) is added and the reaction mixture is cooled further to 5° C. and stirred at this temperature for 1 hour. The precipitate is filtered, washed with water and then dried in vacuo to give the desired product. The crude product is then purified by chromatography if necessary (1 _hold = 1.27 min; [M+H]+ = 246/247/248; HPLC method D_LC_SSTD as benzylamide after quenching with benzylamine; ¹ H NMR (400 MHz, CDCF) δ ppm 1.70-1.85 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 7.64-8.11 (m, 4H).

Экспериментальная методика синтеза D-17а.Experimental procedure for the synthesis of D-17a.

Ацилхлорид D-16a (2.00 г, 8.0 ммоль, 1.0 экв.) и 10% Pd/C (сухой, 100 мг, 5% мас./мас.) суспендируют в тетрагидрофуране (12 мл) и 2,6-лутидин (1.03 г, 9.6 ммоль, 1.2 экв.). Реакционную смесь гидролизируют при 3 бар и 30°C. Через 20 ч добавляют дополнительный катализатор (25 мг) и гидролизацию продолжают в течение дополнительных 24 ч. Через этот период времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток разделяют между толуолом и водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяют и промывают снова раствором NaHCO₃ и в конце - раствором лимонной кислоты. Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт дополнительно очищают с помощью хроматографии при необходимости (1_удерж = 1.26 мин; [М+Н]⁺ = 216; Метод ВЭЖХ D_LC_BSTD).Acyl chloride D-16a (2.00 g, 8.0 mmol, 1.0 eq.) and 10% Pd/C (dry, 100 mg, 5% w/w) were suspended in tetrahydrofuran (12 ml) and 2,6-lutidine (1.03 g, 9.6 mmol, 1.2 eq.). The reaction mixture is hydrolyzed at 3 bar and 30°C. After 20 hours, additional catalyst (25 mg) was added and hydrolysis continued for an additional 24 hours. After this period of time, the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The residue is divided between toluene and an aqueous solution of NaHCO ₃ . The organic phase is separated and washed again with NaHCO ₃ solution and finally with citric acid solution. The organic layer is dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. The crude product is further purified by chromatography if necessary (1 _hold = 1.26 min; [M+H] ⁺ = 216; HPLC method D_LC_BSTD).

- 98 042159- 98 042159

Экспериментальная методика синтеза D-18a.Experimental procedure for the synthesis of D-18a.

Альдегид D-17a (2.00 г, 9.3 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в дихлорметане (12 мл) и медленно добавляют 50% толуольный раствор трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосерной кислоты (9.90 г, 22.3 ммоль, 2.4 экв.) при комнатной температуре. Через два дня перемешивания реакционную смесь осторожно обрабатывают водным раствором NaHCO₃ и дополнительно дихлорметаном (15 мл). Органический слой сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт D-18a дополнительно очищают с помощью хроматографии или кристаллизации при необходимости (t_удеp_ж. = 1.24 мин; [М+Н]+ = 238; Метод ВЭЖХ D_LC_SSTD).Aldehyde D-17a (2.00 g, 9.3 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dichloromethane (12 ml) and 50% toluene solution of bis(2-methoxyethyl)aminosulfuric acid trifluoride (9.90 g, 22.3 mmol, 2.4 eq.) was slowly added at room temperature. After two days of stirring, the reaction mixture is carefully treated with an aqueous solution of NaHCO ₃ and additionally with dichloromethane (15 ml). The organic layer is dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. Crude product D-18a is further purified by chromatography or crystallization if necessary (t _sp _x = 1.24 min; [M+H]+ = 238; HPLC Method D_LC_SSTD).

(Потенциальные альтернативные фторирующие агенты для использования в течение превращения D-17a представляет собой, например, тетрафторборат (диэтиламино)дифторсульфония и тетрафторид серы.(Potential alternative fluorinating agents for use during the conversion of D-17a are, for example, (diethylamino)difluorosulfonium tetrafluoroborate and sulfur tetrafluoride.

Имид D-18a (15.0 г, 63.2 ммоль, 1.0 экв.) суспендируют в N-(2-гидроксиэтил)этилендиaмине (45 мл) и смесь нагревают до 80°C. Через 2 ч при этой температуре реакционную смесь охлаждают до 40°C и добавляют метанол (30 мл). Смесь нагревают снова до 80°C и продукт С-1a отгоняют при 60-70°C и атмосферном давлении в виде метанольного раствора. Добавление метанола и стадию дистилляции повторяют дважды. Продукт С-1a можно непосредственно использовать на следующей стадии в виде метанольного раствора (¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ (м.д.) = 0.44-0.81 (m, 4Н), 5.64 (t, J=57.1 Гц, 1Н). Метанольные протоны при δ (м.д.) = 3.18 (d, 3H), 4.08 (q, 1H) - нет данных).Imide D-18a (15.0 g, 63.2 mmol, 1.0 eq.) is suspended in N-(2-hydroxyethyl)ethylenediamine (45 ml) and the mixture is heated to 80°C. After 2 hours at this temperature, the reaction mixture is cooled to 40° C. and methanol (30 ml) is added. The mixture is heated again to 80° C. and the product C-1a is distilled off at 60-70° C. and atmospheric pressure as a methanol solution. The addition of methanol and the distillation step are repeated twice. Product C-1a can be used directly in the next step as a methanol solution ( ¹ H NMR (400 MHz, DMSOCH) δ (ppm) = 0.44-0.81 (m, 4H), 5.64 (t, J=57.1 Hz, 1H) Methanol protons at δ (ppm) = 3.18 (d, 3H), 4.08 (q, 1H) - no data).

Экспериментальная методика синтеза D-20a.Experimental procedure for the synthesis of D-20a.

К перемешиваемому раствору D-19a (5.00 г, 58.08 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (50 мл) добавляют (S)-(-)1-фенилэтиламин (6.21 г, 58.08 ммоль, 1.0 экв.) и сульфат магния (13.94 г, 116.16 ммоль, 2.0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После полного превращения исходного вещества нерастворимые вещества удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт D-20a используют без дополнительной очистки на следующей стадии.To a stirred solution of D-19a (5.00 g, 58.08 mmol, 1.0 eq.) in DCM (50 ml) was added (S)-(-)1-phenylethylamine (6.21 g, 58.08 mmol, 1.0 eq.) and magnesium sulfate (13.94 g, 116.16 mmol, 2.0 equiv.). The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours. After complete conversion of the starting material, insoluble matters are removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude product D-20a was used without further purification in the next step.

Экспериментальная методика синтеза D-21a и D-21b.Experimental procedure for the synthesis of D-21a and D-21b.

К перемешиваемому раствору D-20a (8.00 г, 42.27 ммоль, 1.0 экв.) в ацетонитриле (80 мл) и ДМФА (8 мл) добавляют гидрофторид калия (2.64 г, 33.85 ммоль, 0.8 экв.) и трифторуксусную кислоту (5.30 г, 46.49 ммоль, 1.1 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют триметил-трифторметил-силан (9.02 г, 63.43 ммоль, 1.5 экв.) и полученную в результате смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 16 ч. После полного превращения исходного вещества добавляют воду и этилацетат, водный слой экстрагируют этилацетатом и объеTo a stirred solution of D-20a (8.00 g, 42.27 mmol, 1.0 eq.) in acetonitrile (80 ml) and DMF (8 ml) was added potassium hydrofluoride (2.64 g, 33.85 mmol, 0.8 eq.) and trifluoroacetic acid (5.30 g, 46.49 mmol, 1.1 equiv.) at 0°C. The reaction mixture was stirred for 10 min, then trimethyltrifluoromethylsilane (9.02 g, 63.43 mmol, 1.5 eq) was added and the resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 16 h. After complete conversion of the starting material, water was added and ethyl acetate, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate and vol.

- 99 042159 диненные органические слои промывают соляным раствором и сушат над Na₂SO₄, и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью СКЖХ с получением желаемых продуктов D-21a и D-21b.- 99 042159 the dinyne organic layers are washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by SPLC to give the desired products D-21a and D-21b.

Экспериментальная методика синтеза С-1Ь.Experimental procedure for the synthesis of C-1b.

D-21a (2.00 г, 7.714 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в 3н. HCl в метаноле (6.00 мл, 18.00 ммоль, 2.3 экв.) и перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное твердое вещество растворяют в метаноле (20 мл). Добавляют палладий на глинозёме (10 мас.%, 200.00 мг, 0.188 ммоль, 0.025 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После полного превращения нерастворимые вещества удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Диэтиловый эфир добавляют к сырому продукту. Твердое вещество фильтруют и промывают диэтиловым эфиром с получением желаемого продукта С-1Ь в виде HCl соли.D-21a (2.00 g, 7.714 mmol, 1.0 eq.) is dissolved in 3N. HCl in methanol (6.00 ml, 18.00 mmol, 2.3 eq.) and stirred for 5 min at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting solid was dissolved in methanol (20 ml). Palladium on alumina (10 wt%, 200.00 mg, 0.188 mmol, 0.025 eq) is added and the resulting mixture is stirred for 16 hours at room temperature. After complete conversion, the insolubles are removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Diethyl ether is added to the crude product. The solid is filtered and washed with diethyl ether to give the desired product C-1b as the HCl salt.

Следующие амины С-1 (табл. 17) получают аналогичным способом, исходя из разных промежуточных соединений D-21. Сырой продукт С-1 очищают с помощью хроматографии при необходимости и выделяют в виде HCl соли.The following amines C-1 (Table 17) were prepared in a similar manner starting from various intermediates D-21. The crude product C-1 is purified by chromatography if necessary and isolated as the HCl salt.

Таблица 17Table 17

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [М+Н]⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC method С-1Ь C-1b nh₂ ^f h ₂ ^f Н.д. N.d. Н.д. N.d. - - С-1с S-1s Ф: nh₂ F: nh ₂ Н.д. N.d. Н.д. N.d. - -

Экспериментальная методика синтеза D-23a.Experimental procedure for the synthesis of D-23a.

К перемешиваемому раствору D-22a (330 мг, 1.293 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (1.0 мл) добавляют триэтиламин (99%, 544 мкл, 3.875 ммоль, 3.0 экв.) и TBTU (518.8 г, 1.616 ммоль, 1.3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют гидрохлорид диметиламина (110.7 мг, 1.358 ммоль, 1.1 экв.). Полученную в результате смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч. После полного превращения исходного вещества добавляют воду и ДХМ, и водный слой экстрагируют ДХМ. Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт D-23a используют без дополнительной очистки на следующей стадии.To a stirred solution of D-22a (330 mg, 1.293 mmol, 1.0 eq.) in THF (1.0 ml) was added triethylamine (99%, 544 μl, 3.875 mmol, 3.0 eq.) and TBTU (518.8 g, 1.616 mmol, 1.3 eq. .). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 min, then dimethylamine hydrochloride (110.7 mg, 1.358 mmol, 1.1 eq.) was added. The resulting mixture was stirred for an additional 2 hours. After complete conversion of the starting material, water and DCM were added and the aqueous layer was extracted with DCM. The organic layers are combined, dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure. Crude product D-23a was used without further purification in the next step.

Следующие амиды D-23 (табл. 18) получают аналогичным способом, исходя из разных кислот D22. Сырой продукт D-23 очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following amides D-23 (Table 18) are prepared in a similar manner starting from different acids D22. The crude product D-23 is purified by chromatography if necessary.

Таблица 18Table 18

№ No. структура structure Едерж. [мин] Const. [min] [М+Н]⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC D23а D23a О AaV ¹нAbout AaV ¹ⁿ 0.816 0.816 283 283 VAB VAB D23b D23b о Η O Η 0.853 0.853 297 297 VAB VAB

- 100 042159- 100 042159

Экспериментальная методика синтеза C-1 d.Experimental procedure for the synthesis of C-1 d.

D-23a (360 мг, 1.275 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в ДХМ (5.0 мл) и обрабатывают 4н. HCl в 1,4диоксане (2.55 мл, 10.200 ммоль, 8.0 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. После полного превращения исходного вещества, растворители частично удаляют при пониженном давлении. Твердое вещество фильтруют и сушат с получением желаемого продукта C-1d в виде HCl соли.D-23a (360 mg, 1.275 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in DCM (5.0 ml) and treated with 4N. HCl in 1,4dioxane (2.55 ml, 10.200 mmol, 8.0 equiv.). The reaction mixture is stirred for 18 hours. After complete conversion of the starting material, the solvents are partially removed under reduced pressure. The solid is filtered and dried to give the desired product C-1d as the HCl salt.

Следующие амиды С-1 (табл. 19) получают аналогичным способом, исходя из разных промежуточных соединений D-23. Сырой продукт С-1 очищают с помощью хроматографии при необходимости и выделяют в виде HCl соли.The following amides C-1 (Table 19) were prepared in a similar manner starting from various intermediates D-23. The crude product C-1 is purified by chromatography if necessary and isolated as the HCl salt.

Таблица 19Table 19

№ No. структура structure 1удерж. [мин] 1hold [min] [М+Н]⁺ [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC C-ld C-ld о L/| i O L/| i Н.д. N.d. Н.д. N.d. С-1е C-1e о <ГТ N^Z LA J i h₂n^^o <GT N ^Z LA J ih ₂ n^^ н.д. n.a. н.д. n.a.

Синтез промежуточных соединений Е-3.Synthesis of intermediate compounds E-3.

Экспериментальная методика синтеза Е-3a.Experimental procedure for the synthesis of E-3a.

При 0°C диметил 3-оксопентандиоат Е-1а (10.0 г, 57.4 ммоль, 1.0 экв.) объединяют с диметилацеталем N,N-диметилформамидα (7.60 мл, 57.4 ммоль, 1.0 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (75 мл). После перемешивания 3 ч при 0-4°C реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и медленно добавляют водную соляную кислоту (4н., 26 мл) (промежуточное соединение Е-2а не выделяют). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре органический слой отделяют, промывают водой и затем соляным раствором и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт Е-3a дополнительно очищают путем дистилляции или хроматографии при необходимости (ty_держ. = 0.99/1.04 мин; [М+Н]⁺ = 203; Метод ВЭЖХ D_LC_SSTD).At 0°C, dimethyl 3-oxopentandioate E-1a (10.0 g, 57.4 mmol, 1.0 eq.) is combined with N,N-dimethylformamideα dimethyl acetal (7.60 ml, 57.4 mmol, 1.0 eq.) in 2-methyltetrahydrofuran (75 ml). After stirring 3 hours at 0-4° C., the reaction mixture was warmed to room temperature and aqueous hydrochloric acid (4N, 26 ml) was added slowly (intermediate E-2a was not isolated). After stirring for 3 hours at room temperature, the organic layer is separated, washed with water and then with brine, and concentrated under reduced pressure. Crude product E-3a is further purified by distillation or chromatography if necessary (ty _hold = 0.99/1.04 min; [M+H] ⁺ = 203; HPLC method D_LC_SSTD).

Синтез промежуточных соединений Е-4.Synthesis of intermediate compounds E-4.

Экспериментальная методика синтеза Е-4а.Experimental procedure for the synthesis of E-4a.

Диметил 2-формил-3-оксопентандиоат Е-3a (4.34 г, 21.5 ммоль, 1.15 экв.) и метанольный раствор амина С-1а (2.00 г, 18.7 ммоль, 1.0 экв. в 14.5 мл метанола) объединяют в метаноле (5.5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи при этой температуре добавляют NaOMe (3.8 мл, 21.5 ммоль, 1.15 экв. 30% мас./мас., в метаноле), ополаскивая дополнительно метанолом (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре медленно добавляют воду (24 мл) с последующим добавлением конц. соляной кислоты (4.7 мл). Осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат в вакууме с получением желаемого продукта. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии при необходимости (t_удерж. = 1.06 мин; [М-Н]⁺ = 258; Метод ВЭЖХ D_LC_SSTD).Dimethyl 2-formyl-3-oxo-pentanedioate E-3a (4.34 g, 21.5 mmol, 1.15 eq.) and a methanol solution of amine C-1a (2.00 g, 18.7 mmol, 1.0 eq. in 14.5 ml of methanol) are combined in methanol (5.5 ml ) at room temperature. After stirring overnight at this temperature, NaOMe (3.8 ml, 21.5 mmol, 1.15 eq. 30% w/w, in methanol) was added, rinsing with additional methanol (2 ml). After stirring for 2 hours at room temperature, water (24 ml) was added slowly, followed by conc. hydrochloric acid (4.7 ml). The precipitate is filtered, washed with water and then dried in vacuo to give the desired product. The crude product is purified by chromatography if necessary (t _hold . = 1.06 min; [M-H] ⁺ = 258; HPLC Method D_LC_SSTD).

- 101 042159- 101 042159

Синтез промежуточных соединений Е-5.Synthesis of intermediate compounds E-5.

Экспериментальная методика синтеза Е-5 а.Experimental procedure for the synthesis of E-5 a.

4-Гидроксипиридинон Е-4а (2.00 г, 7.7 ммоль, 1.0 экв.) суспендируют в ацетонитриле (16 мл). Добавляют триэтиламин (1.61 мл, 11.6 ммоль, 1.5 экв.) при комнатной температуре с последующим добавлением порциями п-толуолсульфонилхлорида (1.47 г, 7.7 ммоль, 1.0 экв.), ополаскивая ацетонитрилом (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч до достижения полного превращения, затем концентрируют на ротационном испарителе и обрабатывают водой (20 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат в вакууме с получением желаемого продукта. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии при необходимости (1_удерж. = 1.34 мин; [М-Н]⁺ = 414; Метод ВЭЖХ D_LC_SSTD).4-Hydroxypyridinone E-4a (2.00 g, 7.7 mmol, 1.0 eq.) was suspended in acetonitrile (16 ml). Triethylamine (1.61 ml, 11.6 mmol, 1.5 eq.) was added at room temperature followed by p-toluenesulfonyl chloride (1.47 g, 7.7 mmol, 1.0 eq.) portionwise, rinsing with acetonitrile (4 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until complete conversion, then concentrated on a rotary evaporator and treated with water (20 ml). After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitate is filtered, washed with water and then dried in vacuo to give the desired product. The crude product is purified by chromatography if necessary (1 _hold = 1.34 min; [M-H] ⁺ = 414; HPLC method D_LC_SSTD).

Синтез промежуточных соединений Е-6.Synthesis of intermediate compounds E-6.

Экспериментальная методика синтеза Е-6a.Experimental procedure for the synthesis of E-6a.

Тозилат Е-5а (4.00 г, 9.78 ммоль, 1.0 экв.), ацетамид (686 мг, 11.6 ммоль, 1.0 экв.), K₃PO₄ (2.26 г, 10.6 ммоль, 1.1 экв.), димер хлорида палладия(п-циннамил) (75.2 мг, 145 мкмоль, 1.5 мол.%) и ксантфос (168 мг, 290 мкмоль, 3.0 мол.%) суспендируют в диоксане (20 мл). Реакционную смесь продувают атмосферой Ar и перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч до достижения полного превращения. При 50°C добавляют конц. HCl (36%, 83 мкл, 968 ммоль, 0.1 экв.) и воду (40 мл). Реакционную смесь дополнительно охлаждают и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат в вакууме с получением желаемого продукта. Сырой продукт Е-6a очищают с помощью хроматографии при необходимости (1_удерж. = 1.123 мин; [М+Н]+ = 301.0; Метод ВЭЖХ D_LC_SSTD).E-5a tosylate (4.00 g, 9.78 mmol, 1.0 equiv.), acetamide (686 mg, 11.6 mmol, 1.0 equiv.), K ₃ PO ₄ (2.26 g, 10.6 mmol, 1.1 equiv.), palladium chloride dimer (p -cinnamyl) (75.2 mg, 145 µmol, 1.5 mol%) and xanthos (168 mg, 290 µmol, 3.0 mol%) are suspended in dioxane (20 ml). The reaction mixture is purged with an Ar atmosphere and stirred at reflux for 2 hours until complete conversion is achieved. At 50°C add conc. HCl (36%, 83 μl, 968 mmol, 0.1 equiv.) and water (40 ml). The reaction mixture is further cooled and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate is filtered, washed with water and then dried in vacuo to give the desired product. The crude product E-6a is purified by chromatography if necessary (1 _hold =1.123 min; [M+H]+=301.0; HPLC Method D_LC_SSTD).

Синтез промежуточных соединений Е-7.Synthesis of intermediate compounds E-7.

Экспериментальная методика синтеза Е-7а.Experimental procedure for the synthesis of E-7a.

Е-ба Е-7аE-ba E-7a

Ацетамид Е-6a (2.50 г, 8.33 ммоль, 1.0 экв.) суспендируют в метанольном NH3 (7 М, 20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней до достижения полного превращения Е-6a. Растворитель удаляют в вакууме и твердый остаток растворяют в метаноле (10 мл). Водный раствор NaOH (1 M, 10 мл) добавляют к реакционной смеси и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют, остаточные твердые вещества промывают метанолом (5 мл) и фильтрат нейтрализуют с использованием водного раствора HCl (1 М, прибл. 10 мл). Осадок фильтруют, промывают водой и ацетонитрилом и затем сушат в вакууме с получением желаемого продукта. Сырой продукт Е-7а очищают с помощью хроматографии при необходимости (1_удерж. = 0.885 мин; [М+Н]⁺ = 268.0; Метод ВЭЖХ D_LC_SSTD).Acetamide E-6a (2.50 g, 8.33 mmol, 1.0 eq.) was suspended in methanolic NH3 (7 M, 20 ml) and stirred at room temperature for 5 days until complete conversion of E-6a was achieved. The solvent is removed in vacuo and the solid residue is dissolved in methanol (10 ml). An aqueous solution of NaOH (1 M, 10 ml) was added to the reaction mixture and the reaction mixture was stirred at 50° C. for 20 min. The reaction mixture is filtered, the residual solids are washed with methanol (5 ml) and the filtrate is neutralized using an aqueous solution of HCl (1 M, ca. 10 ml). The precipitate is filtered, washed with water and acetonitrile and then dried in vacuo to give the desired product. The crude product E-7a is purified by chromatography if necessary (1 _hold = 0.885 min; [M+H] ⁺ = 268.0; HPLC method D_LC_SSTD).

- 102 042159- 102 042159

Синтез соединений (I) в соответствии с изобретением.Synthesis of compounds (I) in accordance with the invention.

Экспериментальная методика синтеза I-1.Experimental procedure for the synthesis of I-1.

А-7а А~ 1-1A-7a A~ 1-1

А-7а (272.0 мг, 0.586 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в 2-пропаноле (0.5 мл). Добавляют водный 5н. HCl раствор (586 мкл, 2.928 ммоль, 5.0 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч при 50°C до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь подщелачивают водным аммиаком, фильтруют, и фильтрат очищают с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии (градиентное элюирование: 20-60% ацетонитрила в воде) с получением желаемого продукта.A-7a (272.0 mg, 0.586 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in 2-propanol (0.5 ml). Add water 5n. The HCl solution (586 μl, 2.928 mmol, 5.0 eq.) and the resulting mixture were stirred for 1 h at 50° C. until complete conversion of the starting material was observed. The reaction mixture is made basic with aqueous ammonia, filtered, and the filtrate is purified by basic reverse phase chromatography (gradient elution: 20-60% acetonitrile in water) to give the desired product.

Экспериментальная методика синтеза I-97.Experimental procedure for the synthesis of I-97.

1-971-97

Е-7а (1.00 г, 3.74 ммоль, 1.0 экв.) суспендируют в MeCN (20 мл). K₃PO₄ (2.00 г, 9.42 ммоль, 2.5 экв.) и добавляют гексахлорциклотрифосфазен (1.30 г, 3.74 ммоль, 1.0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют гидрохлорид фенэтиламина В-5k (930 мг, 4.12 ммоль, 1.1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ещё 1 ч. Добавляют водный раствор NH3 (25%, 2.0 мл) и через 1 ч добавляют насыщ. раствор K2CO3 (20 мл). Двухфазную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и органический слой концентрируют в вакууме. Сырой продукт I-97 очищают с помощью хроматографии при необходимости.E-7a (1.00 g, 3.74 mmol, 1.0 eq.) is suspended in MeCN (20 ml). K ₃ PO ₄ (2.00 g, 9.42 mmol, 2.5 eq.) and hexachlorocyclotriphosphazene (1.30 g, 3.74 mmol, 1.0 eq.) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Phenethylamine hydrochloride B-5k (930 mg, 4.12 mmol, 1.1 eq.) and the reaction mixture was stirred for another 1 h. An aqueous solution of NH3 (25%, 2.0 ml) was added and after 1 h sat. K2CO3 solution (20 ml). The biphasic reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h and the organic layer was concentrated in vacuo. The crude product I-97 is purified by chromatography if necessary.

Следующие соединения I (табл. 20) получают аналогичным способом, исходя из разных ацеталей А-7, или исходя из разных структурных элементов Е-7 и В-5. Сырые продукты очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following compounds I (Table 20) are obtained in a similar way, starting from different acetals A-7, or starting from different structural elements E-7 and B-5. The crude products are purified by chromatography if necessary.

- 103 042159- 103 042159

Таблица 20Table 20

№ No. структура structure 1удерж. [мин], [M+H] ⁺ 1hold [min], [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ HPLC method 1С₅₀ [нМ]1C ₅₀ [nM] 1-1 1-1 F F']^ . . F F']^ . . 1.16 403 1.16 403 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-2 1-2 F F'^y x^^AAq F F'^y x^^AAq 1.16 421 1.16 421 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-3 1-3 F ^ρΆ^ι A ^F^A x^N'^^OF ^ρ Ά^ι A ^F ^A x^N'^^O 1.20 439 1.20 439 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-4 1-4 F ^рЛ)О 1 F F «^NH F-V л x^N'^'^OF ^рЛ )О 1 FF «^NH FV l x^N'^'^O 1.22 457 1.22 457 LCMSBAS1 LCMSBAS1 8 8 1-5 1-5 И' о Rs And' about Rs 1.20 417 1.20 417 LCMSBAS1 LCMSBAS1 12 12

- 104 042159- 104 042159

1-6 1-6 F ^f IT ⁴ a &F ^f IT ⁴ a & 1.15 433 1.15 433 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6 1-7 1-7 F ^ρΛ)Ο ^Fl^ /^N=\ X^NH V-/ ДАА_О F ^ρΛ )Ο ^F l^ / ^N= \ X^NH V-/ YAA _O 1.13 466 1.13 466 LCMSBAS1 LCMSBAS1 8 8 1-8 1-8 F ^рЛо F^^Y /=4 X^NH V-/ Ν^'γ^Ν''^ Z^^AAqF ^p Lo F^^Y /=4 X^NH V-/ N^'γ^N''^ Z^^AAq 1.27 465 1.27 465 LCMSBAS1 LCMSBAS1 16 16 1-9 1-9 F ^рЛ)О F ^ρΖγ /==4 X^NH V-/ x^x^x^oF ^pL )O F ^ρZ γ /==4 X^NH V-/ x^x^x^o 1.28 483 1.28 483 LCMSBAS1 LCMSBAS1 30 thirty 1-10 1-10 F ^ρΛ)Ο X fJLf Χ^ΝΗ γ Ν^Χγ^ΝΧ⁴⁴x^n'^x^’oF ^ρΛ )Ο X fJLf Χ^ΝΗ γ Ν^Χγ^ΝΧ ⁴⁴ x^n'^x^'o 1.25 445 1.25 445 LCMSBAS1 LCMSBAS1 11 eleven

- 105 042159- 105 042159

1-11 1-11 F F^y Άη F F^y Άη 1.22 417 1.22 417 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-12 1-12 Y' ° 4 Y'°4 1.16 421 1.16 421 LCMSBAS1 LCMSBAS1 7 7 1-13 1-13 F ^рлй F'yp A F NH rV“FF ^rl th F'yp AF NH rV“F 1.20 439 1.20 439 LCMSBAS1 LCMSBAS1 11 eleven 1-14 1-14 F ^РАд F'^p A F NH r^2__F A_NAA_O F ^P Ad F'^p AF NH r^2_ _F A _N AA _O 1.24 453 1.24 453 LCMSBAS1 LCMSBAS1 21 21 1-15 1-15 F ^РЛ(А F'^Y д n χ^_νΑϊΑ·οF ^P L(A F'^Y d n χ^ _ν ΑϊΑ ο 1.21 415 1.21 415 LCMSBAS1 LCMSBAS1 8 8

- 106 042159- 106 042159

1-16 1-16 F ^РЛО F'^Y ^z'\h ΓΎ'?F ^R LO F'^Y ^z '\h ΓΎ'? 1.22 433 1.22 433 LCMSBAS1 LCMSBAS1 12 12 1-17 1-17 °—у % о . и °—y % O . And 1.13 500 1.13 500 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-18 1-18 F ^рЛТЭ ^ρ*ίγ ’^NH Г^ОF ^pL TE ^ρ *ίγ '^NH Г^О 1.06 433 1.06 433 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-19 1-19 F ^рЛТЭ ^ρ*ΊΓ ^ΛΓ ОF ^rL TE ^ρ *ΊΓ ^Λ Γ O 1.28 443 1.28 443 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-20 1-20 1.18 399 1.18 399 LCMSBAS1 LCMSBAS1 3 3

- 107 042159- 107 042159

1-21 1-21 F л F l 1.22 435 1.22 435 LCMSBAS1 LCMSBAS1 3 3 1-22 1-22 F ^F^O \h Ν^ΐί^γΐ^::ίΧΝ'^>^'F ^F ^O \h Ν ^ΐί ^γΐ ^::ίΧ Ν'^>^' 1.19 399 1.19 399 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6 1-23 1-23 F ^Fto ” AH A_n AA_O F ^F to ” AH A _n AA _O 1.23 413 1.23 413 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-24 1-24 F ^рЛТД о л aaV /^_NAAqF ^pL TD o l aaV /^ _N AAq 1.20 510 1.20 510 LCMSBAS1 LCMSBAS1 10 10 1-25 1-25 >1 o Я θ_ζ Лл >1o I θ_ζ Ll 1.22 403 1.22 403 LCMSBAS1 LCMSBAS1 13 13

- 108 042159- 108 042159

1-26 1-26 ^F iQ «^NH * ^F iQ «^NH * 1.13 389 1.13 389 LCMSBAS1 LCMSBAS1 37 37 1-27 1-27 pj ^F iQ ^NH I χΑ^Α^Α-θpj ^F iQ ^NH I χΑ^Α^Α-θ 1.17 391 1.17 391 LCMSBAS1 LCMSBAS1 38 38 1-28 1-28 Q о -И Q about -AND 1.23 417 1.23 417 LCMSBAS1 LCMSBAS1 27 27 1-29 1-29 Q о -И Q about -AND 1.27 431 1.27 431 LCMSBAS1 LCMSBAS1 24 24 1-30 1-30 _Fj ^F iQ T F ‘”^NH x^N^^V^O _F j ^F iQ TF '”^NH x^N^^V^O 1.27 467 1.27 467 LCMSBAS1 LCMSBAS1 39 39

- 109 042159- 109 042159

1-31 1-31 .и .And 1.13 433 1.13 433 LCMSBAS1 LCMSBAS1 11 eleven 1-32 1-32 Fj ^F jO «^NHFj ^F jO "^NH 1.13 449 1.13 449 LCMSBAS1 LCMSBAS1 12 12 1-33 1-33 °Q о .и °Q o .i 1.14 437 1.14 437 LCMSBAS1 LCMSBAS1 38 38 1-34 1-34 F fA ^f jO F'^p ^NH Γ-θ x^N'^^OF fA ^f jO F'^p ^NH Γ-θ x^N'^^O 1.14 437 1.14 437 LCMSBAS1 LCMSBAS1 39 39 1-35 1-35 Q - Q- 1.14 451 1.14 451 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9

- 110 042159- 110 042159

1-36 1-36 LL LL LL LL 1.26 527 1.26 527 LCMSBAS1 LCMSBAS1 40 40 1-37 1-37 LL LL LL LL 1.27 417 1.27 417 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-38 1-38 о LL LL O LL LL 1.29 435 1.29 435 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-39 1-39 Fj OQ 1 F F X^NH F-\a Fj OQ 1 F F X^NH F-\a 1.35 471 1.35 471 LCMSBAS1 LCMSBAS1 18 18 1-40 1-40 “Π Π ^b ъ“Π Π ^b ъ 1.17 445 1.17 445 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9

- 111 042159- 111 042159

1-41 1-41 Ч о -И Ch o -AND 1.30 417 1.30 417 LCMSBAS1 LCMSBAS1 14 14 1-42 1-42 ^F jQ ’^NH Α_ΝΑΑ_Ο ^F jQ '^NH Α _Ν ΑΑ _Ο 1.33 431 1.33 431 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9 1-43 1-43 « tr ο y^ о X «tr ο y^ o X 1.19 433 1.19 433 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-44 1-44 $ « о X $" about X 1.18 433 1.18 433 LCMSBAS1 LCMSBAS1 12 12 1-45 1-45 Н: H: 1.28 435 1.28 435 LCMSBAS1 LCMSBAS1 И AND

- 112 042159- 112 042159

1-46 1-46 _Fy ^F jQ JL ^F * NH ДАД _F y ^F jQ JL ^F * NH DBP 1.35 467 1.35 467 LCMSBAS1 LCMSBAS1 31 31 1-47 1-47 _FJ ^F jQ ОС 1 ____\ f F A_NAA_O _F J ^F jQ OS 1 ____\ f F A _N AA _O 1.31 501 1.31 501 LCMSBAS1 LCMSBAS1 33 33 1-48 1-48 _FJ ^F jO 1 OH ^NH r-j>^F 1 jL/ \ f N* F xXn'^'^o _F J ^F jO 1 OH ^NH rj> ^F 1 jL/ \ f N* F xXn'^'^o 1.27 501 1.27 501 LCMSBAS1 LCMSBAS1 27 27 1-49 1-49 _FJ ^F jQ «^NH (^° _F J ^F jQ "^NH (^° 1.19 447 1.19 447 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6 1-50 1-50 F F N'^!!!A<<^,,'N'^zX^ xXn''''^''^^FFN' ^!!! A<< ^,, 'N' ^zX ^ xXn''''^''^^ 1.19 399 1.19 399 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9

- 113 042159- 113 042159

1-51 1-51 F F F F 1.25 429 1.25 429 LCMSBAS1 LCMSBAS1 31 31 1-52 1-52 F F F'^’^ «^NH . * F F F'^'^ "^NH . * 1.21 417 1.21 417 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-53 1-53 F F F^/y^ A χ^Ν’^’^'^ΟFF F ^/ y^ A χ^Ν'^'^'^Ο 1.21 435 1.21 435 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-54 1-54 F F ρ'η^ A x^N^^Sx^q F F ρ'η^ A x^N^^Sx^q 1.24 453 1.24 453 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-55 1-55 F F F'y^ 1 F F ^“NH F-\a F F F'y^ 1 F F ^“NH F-\a 1.28 471 1.28 471 LCMSBAS1 LCMSBAS1 13 13 1-56 1-56 F F ''^NH r-i^z'^F nA^n^ x^N'^^OFF ''^NH ri ^z ' ^F nA^n^ x^N'^^O 1.27 447 1.27 447 LCMSBAS1 LCMSBAS1 15 15

- 114 042159- 114 042159

1-57 1-57 F F F F 1.21 411 1.21 411 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-58 1-58 F F A /Ц]АА_О FF A /C]AA _O 1.24 447 1.24 447 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-59 1-59 F f x^N'^^O F f x^N'^^O 1.25 423 1.25 423 LCMSBAS1 LCMSBAS1 3 3 1-60 1-60 F F «^NH r^N F F "^NH r^N 1.14 452 1.14 452 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-61 1-61 I О И’ ° л—\ I O I’ ° l—\ 1.15 473 1.15 473 LCMSBAS1 LCMSBAS1 1 1 1-62 1-62 в V 1.10 389 1.10 389 LCMSBAS1 LCMSBAS1 7 7

- 115 042159- 115 042159

1-63 1-63 F F^^y л F F^^y l 1.10 407 1.10 407 LCMSBAS1 LCMSBAS1 7 7 1-64 1-64 F ^рЛТД F‘^zXsp ji ^ρ^δF ^rL TD F' ^zXs p ji ^ρ ^δ 1.14 425 1.14 425 LCMSBAS1 LCMSBAS1 8 8 1-65 1-65 F ^рЛТД ^ρ,ηΓ 1 F F X^NH F-\ л 4^Ά)F ^pL TD ^ρ, ηΓ 1 FF X^NH F-\ l 4^Ά) 1.16 443 1.16 443 LCMSBAS1 LCMSBAS1 10 10 1-66 1-66 F ^рЛТД F^^y л Ν^^'Χγί^Ν'''F ^rL TD F^^y l Ν^^'Χγί^Ν''' 1.14 401 1.14 401 LCMSBAS1 LCMSBAS1 15 15 1-67 1-67 %ϊ %ϊ 1.12 425 1.12 425 LCMSBAS1 LCMSBAS1

- 116 042159- 116 042159

1-68 1-68 F ^F F ^F 1.12 425 1.12 425 LCMSBAS1 LCMSBAS1 1-69 1-69 ° 4 °4 1.10 407 1.10 407 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6 1-70 1-70 q > » ° h q > » °h 1.15 401 1.15 401 LCMSBAS1 LCMSBAS1 7 7 1-71 1-71 F ^рЛо “’^NH C^^F F ^p Lo “'^NH C^ ^F 1.16 419 1.16 419 LCMSBAS1 LCMSBAS1 7 7 1-72 1-72 F ^f5o JL pF NH Ч/ г-⁰' Ϊ F'^/ УF ^f 5o JL pF NH H/g- ⁰ ' Ϊ F'^/ Y 1.16 473 1.16 473 LCMSBAS1 LCMSBAS1 11 eleven

- 117 042159- 117 042159

1-73 1-73 LL A LL LL A LL 1.22 461 1.22 461 LCMSBAS1 LCMSBAS1 3 3 1-74 1-74 П ° h. P ° h. 1.04 415 1.04 415 LCMSBAS1 LCMSBAS1 1-75 1-75 LL· LL· LL LL 1.16 389 1.16 389 LCMSBAS1 LCMSBAS1 15 15 1-76 1-76 F F 00 «^NH , * 4λΑο F F 00 "^NH , * 4λΑο 1.15 403 1.15 403 LCMSBAS1 LCMSBAS1 7 7 1-77 1-77 F F 00 _F Λ i 4JU0FF 00 _F Λi 4JU0 1.15 421 1.15 421 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6 1-78 1-78 F F 00 ^NH P1^^F FF 00 ^NH P1^ ^F 1.21 433 1.21 433 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9

- 118 042159- 118 042159

1-79 1-79 ΊΊ ΊΊ 0.840 477.2 0.840 477.2 VAB VAB 1-80 1-80 F ^F^O «^NH » * FF ^F ^O "^NH" * F 1.18 421 1.18 421 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9 1-81 1-81 F _F A k ^/^Ν^ζγ^ο FF _F A k ^/ ^Ν ^ζ γ^ο F 1.18 439 1.18 439 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6 1-82 1-82 F ^Ftn 1 F ' NH F—(a ^γ^Ο FF ^F tn 1 F ' NH F—(a ^γ^Ο F 1.21 457 1.21 457 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-83 1-83 -n “П -n "P 1.20 457 1.20 457 LCMSBAS1 LCMSBAS1 15 15

- 119 042159- 119 042159

1-84 1-84 F F'^p NH rV*^F ^Νγ^Ο FF F'^p NH rV* ^F ^Νγ^Ο F 1.17 439 1.17 439 LCMSBAS1 LCMSBAS1 8 8 1-85 1-85 F ^ρΛΠ f'^y Jk f.f NH xJ <\ Ϊ ^F o FF ^ρΛ Π f'^y Jk ff NH xJ <\ Ϊ ^F o F 1.22 505 1.22 505 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9 1-86 1-86 F F f'^'y «^NH < * ^NyX F F F f'^'y "^NH < * ^NyX F 0.41 435 0.41 435 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6 1-87 1-87 F F F^^Y л i Χ^Ν^γ^Ο F F F F^^Y l i Χ^Ν^γ^Ο F 1.23 453 1.23 453 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-88 1-88 F F нод J F^y ^NH . * X^n'^y'^’o F F F node J F^y ^NH. * X^n'^y'^'o F 1.06 479 1.06 479 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2

- 120 042159- 120 042159

1-89 1-89 F F HOJ J J F'^'y A ^FO FFF HOJ JJ F'^'y A ^F O F 1.16 515 1.16 515 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-90 1-90 F F hoj J[ J F^^y -^Ν'η^^’ο F F F hoj J[ J F^^y -^Ν'η^^'ο F 1.12 491 1.12 491 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-91 1-91 F F ^ΗΟΊ JL J F']^ ’’^NH r^<^F FFF ^ΗΟ Ί JL J F']^ ''^NH r^< ^F F 1.13 509 1.13 509 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-92 1-92 F F OT^lOl ”‘^NH . * F F F OT^lOl ”‘^NH . * F 1.22 473 1.22 473 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-93 1-93 F F c^o^xp Г ^F~% A γ^ο FFF c^o^xp ^F ~% A γ^ο F 1.27 509 1.27 509 LCMSBAS1 LCMSBAS1 3 3

- 121 042159- 121 042159

1-94 1-94 F F X лн . . Χ^Ν'η^Ο F F F X yb . . Χ^Ν'η^Ο F 1.19 491 1.19 491 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-95 1-95 F F 0¾ 1 F X^NH F—(л Χ^Ν'η^Ο F F F 0¾ 1F X^NH F—(l Χ^Ν'η^Ο F 1.22 527 1.22 527 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-96 1-96 “Π 'Ж “Π 'zh 1.15 443 1.15 443 LCMSBAS1 LCMSBAS1 7 7 1-97 1-97 -Π -Π -Π -Π 0.924 439.3 0.924 439.3 VAB VAB 14 14 1-98 1-98 -Π -Π •Ν- -Π -Π •N- 0.955 457.3 0.955 457.3 VAB VAB 8 8

- 122 042159- 122 042159

1-99 1-99 F F ^f4aFF ^f 4a 0.903 435.2 0.903 435.2 VAB VAB 7 7 I100 I100 8%’ 8%' 0.912 453.2 0.912 453.2 VAB VAB 30 thirty I101 I101 F F F F 0.864 413.1 0.864 413.1 VAB VAB 4 4 I102 I102 J/ J/ 0.884 449.1 0.884 449.1 VAB VAB 4 4 I103 I103 F A F A 0.901 429.2 0.901 429.2 VAB VAB 5 5

Экспериментальная методика синтеза I-104 и I-105.Experimental procedure for the synthesis of I-104 and I-105.

A-7ct (90 мг, 0.196 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в 2-пропаноле (0.5 мл). Добавляют водный 2н. HCl раствор (500 мкл, 1.000 ммоль, 5.1 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 3 ч при 50°C до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь подщелачивают водным аммиаком, фильтруют и фильтрат очищают с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии (градиентное элюирование: 15-85% ацетонитрила в воде) с получением желаемых продуктов.A-7ct (90 mg, 0.196 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in 2-propanol (0.5 ml). Add water 2n. The HCl solution (500 μl, 1.000 mmol, 5.1 eq.) and the resulting mixture were stirred for 3 hours at 50° C. until complete conversion of the starting material was observed. The reaction mixture is made basic with aqueous ammonia, filtered and the filtrate is purified by basic reverse phase chromatography (gradient elution: 15-85% acetonitrile in water) to give the desired products.

Следующие соединения I (табл. 21) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-7. Сырые продукты очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following compounds I (Table 21) were prepared in a similar manner starting from various A-7 pyrimidines. The crude products are purified by chromatography if necessary.

- 123 042159- 123 042159

Таблица 21Table 21

№ No. структура structure 1удерж. [мин] [M+H]⁺ 1hold [min] [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC 1С₅₀ [нМ]1C ₅₀ [nM] 1-104 1-105 1-106 1-104 1-105 1-106 F ,^Fto «^NH \ * о to ^NH . . F οθ nh Ν'^ϊί#4γί^ί?4Ν'^ζ4:^F , ^F to "^NH \ * o to ^NH . . F οθ nh Ν'^ϊί#4 γί ^ί?4 Ν' ^ζ4: ^ 1.15 397 0.94 375 1.20 409 1.15 397 0.94 375 1.20 409 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 25 4 4 25 4 1-107 1-107 О 00 to ДЗ About 00 to DZ 1.00 387 1.00 387 LCMSBAS1 LCMSBAS1 17 17 1-108 1-108 Q о LL Q about LL 1.27 435 1.27 435 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-109 1-109 о 00 to j3 O 00 to j3 1.09 415 1.09 415 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6

Экспериментальная методика синтеза I-110.Experimental procedure for the synthesis of I-110.

A-7ak (56.0 мг, 0.120 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в 2-пропаноле (0.5 мл). Добавляют водный 2н. HCl раствор (500 мкл, 1.000 ммоль, 8.3 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч при 50°C до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Добавляют водный 2 М NaOH (500 мкл, 1.000 ммоль, 8.3 экв.) и полученную в результате смесь перемешивают в течение дополнительного часа при комнатной температуре до достижения полного превращения промежуточного соединения. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат очищают с помощью основной обA-7ak (56.0 mg, 0.120 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in 2-propanol (0.5 ml). Add water 2n. The HCl solution (500 μl, 1.000 mmol, 8.3 eq.) and the resulting mixture were stirred for 1 h at 50° C. until complete conversion of the starting material was observed. Aqueous 2 M NaOH (500 µl, 1.000 mmol, 8.3 eq.) was added and the resulting mixture was stirred for an additional hour at room temperature until complete conversion of the intermediate was achieved. The reaction mixture is filtered and the filtrate is purified with a basic

- 124 042159 ращенно-фазовой хроматографии (градиентное элюирование: 30-70% ацетонитрила в воде) с получением желаемого продукта.- 124 042159 phase chromatography (gradient elution: 30-70% acetonitrile in water) to obtain the desired product.

Следующие соединения I (табл. 22) получают аналогичным способом, исходя из разных пиримидинов А-7. В течение получения некоторых соединений также другие основания, как, например, водный аммиак, были использованы вместо водного NaOH. Сырые продукты очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following compounds I (Table 22) were prepared in a similar manner starting from various A-7 pyrimidines. During the preparation of some compounds, also other bases, such as aqueous ammonia, were used instead of aqueous NaOH. The crude products are purified by chromatography if necessary.

Таблица 22Table 22

№ No. структура structure 1удерж. [мин] [M+H] ⁺ 1hold [min] [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC 1С₅₀ [нМ]1C ₅₀ [nM] 1-110 1-110 1.22 1.22 LCMSBAS1 LCMSBAS1 25 25 Р R 405 405 «^NH I "^NH I 1-111 1-111 F f F f 1.14 1.14 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9 ^F iQ ^F iQ 433 433 «^NH j-θ "^NH j-θ χ^Μ-^χ^Ο χ^M-^χ^Ο 1-112 1-112 F Л F L 1.17 1.17 LCMSBAS1 LCMSBAS1 13 13 447 447 «^NH /⁴°"^NH/ ⁴ ° хД^ xD^ 1-113 1-113 F f F f 1.21 1.21 LCMSBAS1 LCMSBAS1 39 39 ^F iQ ^F iQ 447 447 Дч Dh NH I^х ANH I ^x A N ---' N---' хД^Д^хД^О xD^D^xD^O 1-114 1-114 f/ f/ 1.21 1.21 LCMSBAS1 LCMSBAS1 26 26 P P 460 460 хД^Д^^Д^О xD^D^^D^O 1-115 1-115 fJ fJ 1.30 1.30 LCMSBAS1 LCMSBAS1 10 10 J J 443 443 «^NH "^NH хД^'ДД^О xD^'DD^O

- 125 042159- 125 042159

1-116 1-116 _FJ ^F iQ I^N Λν^Ο _F J ^F iQ I^N Λν^Ο 1.18 458 1.18 458 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-117 1-117 F F'^y ^NH ^F\f r-4 Ϊ F\J \ A\AA_O F F'^y ^NH ^F \f r-4 Ϊ F\J \ A\AA _O 1.22 487 1.22 487 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9 1-118 1-118 ^шу? _рЧ и' ^sh u? _rch and' 1.22 487 1.22 487 LCMSBAS1 LCMSBAS1 20 20 1-119 1-119 о _oXH Μo _o XH Μ 1.22 487 1.22 487 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-120 1-120 F ^ρΛη ’^^Α ^νη |<%F ^ρ Λη '^ ^Α ^νη |<% 1.33 457 1.33 457 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6

- 126 042159- 126 042159

1-121 1-121 F ^P0Q F'^y «^nh i/\Y^F F ^P 0Q F'^y "^nh i/\Y ^F 1.28 475 1.28 475 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-122 1-122 У ^κ' Ο XY ^κ ' Ο X 1.14 473 1.14 473 LCMSBAS1 LCMSBAS1 3 3 1-123 1-123 F ^Fbo ’’^ΝΗ ρ-Ο χ^Ν'Α^χΑθF ^F bo ''^ΝΗ ρ-Ο χ^Ν'Α^χΑθ 1.16 429 1.16 429 LCMSBAS1 LCMSBAS1 3 3 1-124 1-124 F ^Ρ0Ο ο ϊ . ΙΛ/| ι Α_Ν ΑΑθF ^Ρ 0Ο ο ϊ . ΙΛ/| ι Α _Ν ΑΑθ 1.21 524 1.21 524 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-125 1-125 F ^ρΥ^ Ν Η 1/0 ^Ν χ^Ν^^^ΟF ^ρ Υ^ Ν Η 1/0 ^Ν χ^Ν^^^Ο 1.37 486 1.37 486 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2

- 127 042159- 127 042159

1-126 1-126 й ° 6 th ° 6 1.25 447 1.25 447 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-127 1-127 °—< о о о °—< o oh oh 1.31 523 1.31 523 LCMSBAS1 LCMSBAS1 23 23 1-128 1-128 О ABOUT 1.24 472 1.24 472 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-129 1-129 F F ^FJ ГЛ Ϊ F-Х/ \FF ^F J GL Ϊ F-X/ \ 1.24 483 1.24 483 LCMSBAS1 LCMSBAS1 18 18 1-130 1-130 X О с & X O c & 1.20 487 1.20 487 LCMSBAS1 LCMSBAS1 1 1

Экспериментальная методика синтеза I-131.Experimental procedure for the synthesis of I-131.

ВгVg

Μ 1-131M 1-131

I-1 (179.0 мг, 0.445 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в ацетонитриле (1.5 мл). По каплям добавляют раствор NBS (80.8 мг, 0.454 ммоль, 1.0 экв.) в ацетонитриле (0.5 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой. Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта I-131.I-1 (179.0 mg, 0.445 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in acetonitrile (1.5 ml). A solution of NBS (80.8 mg, 0.454 mmol, 1.0 eq.) in acetonitrile (0.5 ml) was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature until complete conversion of the starting material was observed. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water. The organic layers are combined, dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to give the desired product I-131.

Следующие соединения I (табл. 23) получают аналогичным способом, исходя из разных соединения I. Сырой продукты очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following compounds I (Table 23) were prepared in a similar manner starting from different compounds I. The crude products were purified by chromatography if necessary.

- 128 042159- 128 042159

Таблица 23Table 23

№ No. структура structure 1удерж. [мин] [M+H]⁺ 1hold [min] [M+H] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC 1-131 1-131 F F^J^ «^NH . * ^Νγ^Ο Br F F^J^ "^NH. * ^Νγ^Ο Br 1.24 481 1.24 481 LCMSBAS1 LCMSBAS1 1-132 1-132 F F‘^Z4y Ah ^^oh ^Νγ^ο BrF F' ^Z4 y Ah ^ ^oh ^Νγ^ο Br 0.92 551/553 0.92 551/553 VAB VAB

- 129 042159- 129 042159

1-133 1-133 F' F' F F ”^NH . _л ”^NH . _l 0.94 477/479 0.94 477/479 VAB VAB N N Ί\Γ Ί\Γ Br Br ^fO ^f O 1-134 1-134 F' F' F F c N' c N' “NH 'n^ “NH 'n^ ^N Br ^N Br Ό Ό ⁴Ν ⁴ N 0.90 532/534 0.90 532/534 VAB VAB 1-135 1-135 F, F' F, F' F F c N“ c N" “NH ϊτ “NH ϊτ ^Ν“ Br ^N" Br 0 0 ^SN ^S N 0.96 550/552 0.96 550/552 VAB VAB 1-136 1-136 f₅ _f5 F F c Ν’ c N' NH Ί\τ NH Ί\τ ^N' Br ^N' Br о O 4ι 4v 0.89 530/532 0.89 530/532 VAB VAB 1-137 1-137 F' F' F V F V c N c N ‘NH 'ϊτ 'NH 'ϊτ ^N Br ^N Br 'о 'O 0.856 467.1/469 0.856 467.1/469 VAB VAB

- 130 042159- 130 042159

1-138 1-138 F a i Br F a i Br 0.858 485/487 0.858 485/487 VAB VAB 1-139 1-139 F ^ρΛθ A ^PA BrF ^ρ Λθ A ^P A Br 0.887 503/505.1 0.887 503/505.1 VAB VAB 1-140 1-140 F ^рлхд F^f 1 F F x^NH F-\ a Чу^О BrF ^pl xd F^f 1 FF x^NH F-\ a Chu^O Br 0.913 521/523 0.913 521/523 VAB VAB 1-141 1-141 _Ν«^!!'^,γί!^ίχ _Ν'’’' Ч y^o Br _N " ^!! ' ^, γί! ^ίχ _Ν '''' H y^o Br 0.872 503/505 0.872 503/505 VAB VAB 1-142 1-142 F ^{F F}sA a” λ _Ν<^?4γΧ^,4 _Ν< ^Ν'η^^ο BrF ^FF sA a” λ _Ν < ^?4 γΧ ^,4 _Ν <^Ν'η^^ο Br 0.872 503/505 0.872 503/505 VAB VAB

- 131 042159- 131 042159

1-143 1-143 F aA J Ч'дХ'Ч Br F aA J Ch'dKh'Ch Br 0.890 479/481 0.890 479/481 VAB VAB 1-144 1-144 F Oo F'^Y '’Ah CV*^F Ч'д^о BrF Oo F'^Y ''Ah CV* ^F H'd^o Br 0.805 485/487 0.805 485/487 VAB VAB 1-145 1-145 F ^f5o 4γ4 BrF ^f 5o 4γ4 Br 0.900 479/481 0.900 479/481 VAB VAB 1-146 1-146 F Ча F'^Y NH /^^F 4^^^4) BrF Cha F'^Y NH /^ ^F 4^^^4) Br 0.914 497/499 0.914 497/499 VAB VAB 1-147 1-147 F ^f0o '^NH 1/0/4 Ч'д-^о BrF ^f 0o '^NH 1/0/4 H'd-^o Br 0.950 539/541 0.950 539/541 VAB VAB

- 132 042159- 132 042159

1-148 1-148 F 1 / ^NH fi-4 т JL/ⁿ ^γ^Ο BrF 1 / ^NH fi-4 t JL/ ⁿ ^γ^Ο Br 0.849 493/495 0.849 493/495 VAB VAB 1-149 1-149 F fA ^F 1Q ^NH _χ * BrF fA ^F 1Q ^NH _χ * Br 1.21 467 1.21 467 LCMSBAS1 LCMSBAS1 1-150 1-150 F F F^J ^ЛГ Sj γτ) BrFF F^J ^L G Sj γτ) Br 0.897 481/483 0.897 481/483 VAB VAB 1-151 1-151 F F F^^p a% i\ ^Ν'ηρ^ο Br F F F^^p a%i\ ^Ν'ηρ^ο Br 0.912 499/501 0.912 499/501 VAB VAB 1-152 1-152 F F F)p “ah rV^F ^Ν'η^^ο BrFF F)p “ah rV ^F ^Ν'η^^ο Br 0.940 511/513 0.940 511/513 VAB VAB 1-153 1-153 F F jO ^Ν'η^ο Br F F jO ^Ν'η^ο Br 0.976 515/517 0.976 515/517 VAB VAB 1-154 1-154 F F ^ΗΟ”Ί JL J “ah ^/^F Ν^ίί^γ^:::;ΧΝ'^^:^ ^Ν'η-^ο BrFF ^ΗΟ ”Ί JL J “ah ^/ ^F Ν ^ίί ^γ ^:::;Χ Ν'^ ^: ^ ^Ν'η-^ο Br 0.886 555/557 0.886 555/557 VAB VAB

- 133 042159- 133 042159

Экспериментальная методика синтеза I-155.Experimental procedure for the synthesis of I-155.

F FF F

1-131 1-1551-131 1-155

I-131 (23.0 мг, 0.048 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в диоксане (0.75 мл) и воде (0.25 мл). Добавляют карбонат цезия (90%, 26.0 мг, 0.072 ммоль, 1.5 экв.), бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (комплекс с ДХМ) (3.9 мг, 0.005 ммоль, 0.1 экв.) и триметилбороксин (99%, 7.5 мкл, 0.054 ммоль, 1.1 экв.). Колбу продувают аргоном и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 100°C до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водным NaHCO₃. Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии (градиентное элюирование: 25-85% ацетонитрила в воде) дает желаемый продукт.I-131 (23.0 mg, 0.048 mmol, 1.0 equiv.) is dissolved in dioxane (0.75 ml) and water (0.25 ml). Cesium carbonate (90%, 26.0 mg, 0.072 mmol, 1.5 eq.), bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (complex with DCM) (3.9 mg, 0.005 mmol, 0.1 eq.) and trimethylboroxine (99%, 7.5 µl, 0.054 mmol, 1.1 equiv.). The flask is purged with argon and the reaction mixture is stirred for 16 h at 100° C. until complete conversion of the starting material is observed. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with aqueous NaHCO ₃ . The organic layers are combined, dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. Purification by basic reverse phase chromatography (gradient elution: 25-85% acetonitrile in water) gives the desired product.

Следующие соединения I (табл. 24) получают аналогичным способом, исходя из разных соединений I. Сырой продукты очищают с помощью хроматографии при необходимости.The following compounds I (Table 24) are prepared in a similar manner starting from different compounds I. The crude products are purified by chromatography if necessary.

Таблица 24Table 24

№ No. структура structure 1удерж. [мин] [М+Н]⁺ 1hold [min] [M+N] ⁺ Метод ВЭЖХ Method HPLC 1С₅₀ [нМ]1C ₅₀ [nM] 1-155 1-155 о Z—# О^- o Z—# O ^- 1.25 417 1.25 417 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-156 1-156 ° А о т ° A o t 1.22 487 1.22 487 LCMSBAS1 LCMSBAS1 4 4 1-157 1-157 о Ζ—4* О^- o Z—4* O ^- 1.28 413 1.28 413 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5 1-158 1-158 F F 1.23 468 1.23 468 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2

- 134 042159- 134 042159

1-159 1-159 Z —\ о z—& Z-\ about z—& 1.37 488 1.37 488 LCMSBAS1 LCMSBAS1 3 3 1-160 1-160 F f ДАД) F f DBP) 1.21 466 1.21 466 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-161 1-161 О z—Ψ W” About z—Ψ W” 1.16 403 1.16 403 LCMSBAS1 LCMSBAS1 12 12 1-162 1-162 F ^f0o F^f a CF ^f 0o F^fa C 1.16 421 1.16 421 LCMSBAS1 LCMSBAS1 7 7 1-163 1-163 F ^fCo F'yp 1 F *^NH F—(a ^Ν'η-^οF ^f Co F'yp 1 F *^NH F—(a ^Ν'η-^ο 1.20 439 1.20 439 LCMSBAS1 LCMSBAS1 15 15

- 135 042159- 135 042159

1-164 1-164 -t LL -t LL 1.23 457 1.23 457 LCMSBAS1 LCMSBAS1 13 13 1-165 1-165 LL LL 1.17 439 1.17 439 LCMSBAS1 LCMSBAS1 17 17 1-166 1-166 u. Д-<Д _оz—4* $-4 LLu. D-<D _o z—4* $-4 LL 1.18 439 1.18 439 LCMSBAS1 LCMSBAS1 26 26 1-167 1-167 П P 1.20 415 1.20 415 LCMSBAS1 LCMSBAS1 36 36 1-168 1-168 П П P P 1.16 421 1.16 421 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9

- 136 042159- 136 042159

1-169 1-169 F fO^ X'NH _N<Y^_NX^JF fO^ X'NH _N <Y^ _N X^J 1.21 415 1.21 415 LCMSBAS1 LCMSBAS1 12 12 1-170 1-170 F 0O X^NH rV^F F 0O X^NH rV ^F 1.22 433 1.22 433 LCMSBAS1 LCMSBAS1 12 12 1-171 1-171 F х’лн f/\X^F ^nA^oF x'ln f/\X ^F ^nA^o 1.31 475 1.31 475 LCMSBAS1 LCMSBAS1 6 6 1-172 1-172 F ^F0o f'^t 1 / X^NH fi-Ч i ___Π _zn Μ^Υ’Ν'^F ^F 0o f'^t 1 / X^NH fi-Ch i ___Π _z n Μ^Υ'Ν'^ 1.11 429 1.11 429 LCMSBAS1 LCMSBAS1 14 14 1-173 1-173 о ζ—& S-л o ζ—& S-l 1.22 403 1.22 403 LCMSBAS1 LCMSBAS1 18 18

- 137 042159- 137 042159

1-174 1-174 F F «^NH . _Л FF «^NH . _L 1.21 417 1.21 417 LCMSBAS1 LCMSBAS1 9 9 1-175 1-175 F F Ч^^о F F W^^o 1.21 435 1.21 435 LCMSBAS1 LCMSBAS1 13 13 1-176 1-176 Π Π 1.28 447 1.28 447 LCMSBAS1 LCMSBAS1 10 10 1-177 1-177 LL LL 1.34 451 1.34 451 LCMSBAS1 LCMSBAS1 2 2 1-178 1-178 4 Π 4 Π 1.18 491 1.18 491 LCMSBAS1 LCMSBAS1 5 5

Экспериментальная методика синтеза I-179.Experimental procedure for the synthesis of I-179.

F FF F

I-137 (50.0 мг, 0.107 ммоль, 1.0 экв.) растворяют в диоксане (0.8 мл) и воде (0.2 мл). Добавляют Карбонат калия (90%, 33.0 мг, 0.214 ммоль, 2.0 экв.), бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (комплекс с ДХМ) (9.0 мг, 0.011 ммоль, 0.1 экв.) и циклопропилбороновую кислоту (14.0 мг, 0.161 ммоль, 1.5 экв.). Колбу продувают аргоном и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 100°C до тех пор, пока не будет наблюдаться полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водным NaHCO₃. Органические слои объединяют, сушат (MgSO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью основной обращенно-фазовой хроматографии (градиентное элюирование: 25-85% ацетонитрила в воде) дает желаемый продукт (Метод ВЭЖХ: LCMSBAS1, t_удерж. = 1.27 мин; [М+Н]+ = 429; IC₅₀ = 11 нМ).I-137 (50.0 mg, 0.107 mmol, 1.0 equiv.) was dissolved in dioxane (0.8 ml) and water (0.2 ml). Add potassium carbonate (90%, 33.0 mg, 0.214 mmol, 2.0 eq.), bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (DCM complex) (9.0 mg, 0.011 mmol, 0.1 eq.) and cyclopropylboronic acid (14.0 mg , 0.161 mmol, 1.5 equiv.). The flask is purged with argon and the reaction mixture is stirred for 4 hours at 100° C. until complete conversion of the starting material is observed. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with aqueous NaHCO ₃ . The organic layers are combined, dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. Purification by basic reverse phase chromatography (gradient elution: 25-85% acetonitrile in water) gives the desired product (HPLC method: LCMSBAS1, t _hold . = 1.27 min; [M+H]+ = 429; IC ₅₀ = 11 nM ).

Следующие примеры описывают биологическую активность соединений в соответствии с изобреThe following examples describe the biological activity of the compounds according to the invention.

- 138 042159 тением, не ограничивая изобретение этими примерами.- 138 042159 without limiting the invention to these examples.

Соединения формулы (I) характеризуются их множеством возможных применений в терапевтической области.The compounds of formula (I) are characterized by their many possible uses in the therapeutic field.

AlphaScreen анализ связывания KRAS::SOS1.AlphaScreen analysis of KRAS::SOS1 binding.

Этот анализ можно использовать для изучения эффективности, с которой соединения ингибируют взаимодействие белок-белок между SOS1 и KRAS G12D. Это демонстрирует молекулярный способ действия соединения. Низкие значения IC₅₀ указывают на высокую эффективность соединения-ингибитора SOS1 в данном режиме анализа:This assay can be used to study the effectiveness with which compounds inhibit the protein-protein interaction between SOS1 and KRAS G12D. This demonstrates the molecular mode of action of the compound. Low IC ₅₀ values indicate high potency of the SOS1 inhibitor compound in this assay mode:

Реагенты:Reagents:

GST-меченый SOS1 (564_1049_GST_TEV_ECO) собственного производства;GST-tagged SOS1 (564_1049_GST_TEV_ECO) of our own production;

GST-TEV-SOS1 (564-1049), приобретенный у Viva Biotech Ltd.GST-TEV-SOS1 (564-1049) purchased from Viva Biotech Ltd.

6xHis-Tev-K-RasG12D(1-169)Avi, приобретенный у Xtal BioStructures, Inc. (Lot№ X129-110);6xHis-Tev-K-RasG12D(1-169)Avi purchased from Xtal BioStructures, Inc. (Lot No. X129-110);

GDP (Sigma Cat No G7127);GDP (Sigma Cat No. G7127);

глутатионовые акцепторные шарики AlphaLISA Glutathione Acceptor Beads (PerkinElmer, Cat No AL109);AlphaLISA Glutathione Acceptor Beads (PerkinElmer, Cat No AL109);

стрептавидиновые донорные шарики AlphaScreen Стрептавидин Donor Beads (PerkinElmer Cat No 6760002);Streptavidin AlphaScreen Streptavidin Donor Beads (PerkinElmer Cat No 6760002);

аналитические планшеты: Proxiplate-384 PLUS, white (PerkinElmer, Cat No 6008289).assay plates: Proxiplate-384 PLUS, white (PerkinElmer, Cat No 6008289).

Аналитический буфер:Analytical Buffer:

1xPBS1xPBS

0.1%BSA0.1%BSA

100 мкМ EDTA или без EDTA (значения IC₅₀ в таблицах измеряют без EDTA, если они не отмечены звездочкой)100 μM EDTA or without EDTA (IC ₅₀ values in tables are measured without EDTA unless marked with an asterisk)

0.05% Tween 200.05% Tween 20

Смесь KRAS:: SOS1 GDP:KRAS blend:: SOS1 GDP:

нм (конечная концентрация анализа) KRAS G12D, 10 мкм (конечная концентрация анализа) GDP и 5 нм (конечная концентрация анализа) GST-SOS1 смешивают в аналитическом буфере перед использованием и хранят при комнатной температуре.nM (final assay concentration) KRAS G12D, 10 μm (assay final concentration) GDP and 5 nM (assay final concentration) GST-SOS1 are mixed in assay buffer prior to use and stored at room temperature.

Смесь шариков.A mixture of balls.

Глутатионовые акцепторные шарики AlphaLISA и стрептавидиновые донорные шарики AlphaScreen смешивают в аналитическом буфере при концентрации 10 мкг/мл (конечная концентрация анализа), каждые перед использованием, и хранят при комнатной температуре.AlphaLISA glutathione acceptor beads and AlphaScreen streptavidin donor beads are mixed in assay buffer at 10 μg/ml (final assay concentration) each prior to use and stored at room temperature.

Протокол проведения анализа.Analysis protocol.

Соединения разбавляют до конечной начальной концентрации 100 мкм и тестируют в двух экземплярах. Готовые к анализу планшеты (ARP) генерируются с использованием рабочей станции Access Labcyte с акустическим диспенсером Labcyte Echo 550 или 555. Для соединения с начальной концентрацией 100 мкм, 150 нл раствора соединения переносят в каждую лунку в 11 концентрациях в двух экземплярах с серийными разведениями 1:5.Compounds are diluted to a final starting concentration of 100 µm and tested in duplicate. Ready-to-Assay Plates (ARPs) are generated using an Access Labcyte Workstation with a Labcyte Echo 550 or 555 Acoustic Dispenser. For compound starting at 100 µm, 150 nl of compound solution is transferred to each well at 11 concentrations in duplicate with serial dilutions of 1: 5.

Анализ проводят с использованием полностью автоматизированной роботизированной системы в затемненной комнате ниже 100 люкс. 10 мкл смеси KRAS::SOS1 GDP добавляют в колонки 1-24 к 150 нл раствора соединения (конечное разведение в анализе 1: 100, конечная концентрация ДМСО 1%).The analysis is carried out using a fully automated robotic system in a darkened room below 100 lux. 10 µl of KRAS::SOS1 GDP mixture is added to columns 1-24 to 150 nl of compound solution (final dilution in assay 1:100, final concentration of DMSO 1%).

Через 30 мин инкубации 5 мкл смеси шариков добавляют в колонки 1-23. Планшеты хранят при комнатной температуре в затемненном инкубаторе. После 60-минутной инкубации сигнал измеряют с помощью многоканального ридера PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader с использованием технических характеристик AlphaScreen от PerkinElmer. Каждый планшет содержит следующие контроли:After 30 minutes of incubation, 5 µl of the bead mix is added to columns 1-23. The plates are stored at room temperature in a darkened incubator. After a 60 minute incubation, the signal is measured with a PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader using PerkinElmer's AlphaScreen specifications. Each plate contains the following controls:

разбавленный ДМСО + смесь KRAS::SOS1 GDP + смесь шариков;diluted DMSO + KRAS::SOS1 GDP mix + beads mix;

разбавленный ДМСО + смесь KRAS::SOS1 GDP.diluted DMSO + KRAS::SOS1 GDP mixture.

Расчет результата.Calculation of the result.

Значения IC₅₀ рассчитывают и анализируют с использованием 4-х параметрической логистической модели.IC ₅₀ values are calculated and analyzed using a 4-parameter logistic model.

Таблицы приведенных в качестве примеров соединений, раскрытых в данном документе, содержат значения IC₅₀, определенные с использованием вышеуказанного анализа.Tables of exemplary compounds disclosed herein contain IC ₅₀ values determined using the above analysis.

Анализы пролиферации клеток.Cell proliferation assays.

Анализы пролиферации клеток используют для исследования эффективности, с которой соединения ингибируют SOS1-опосредованную пролиферацию, рост и апоптоз раковых клеточных линий in vitro. Это демонстрирует молекулярный способ действия соединения. Низкие значения IC50 указывают на высокую эффективность соединений-ингибиторов SOS1 в данном режиме анализа. В частности, наблюдают, что соединения-ингибиторы SOS1 демонстрируют мощное ингибиторное действие на пролиферацию мутантных раковых клеточных линий KRAS человека, и не демонстрируют его в отношении мутантных раковых клеточных линий BRAF V600E или независимых раковых клеточных линий дикого типа KRAS человека. Это подтверждает, что молекулярный способ действия соединений-ингибиторов SOS1 является селективно нацеленным на раковые клетки, зависящие от функции белков семейства RAS.Cell proliferation assays are used to investigate the effectiveness with which compounds inhibit SOS1-mediated proliferation, growth, and apoptosis of cancer cell lines in vitro. This demonstrates the molecular mode of action of the compound. Low IC50 values indicate high potency of SOS1 inhibitor compounds in this assay mode. In particular, SOS1 inhibitor compounds are observed to show a potent inhibitory effect on the proliferation of mutant human KRAS cancer cell lines, but not to mutant BRAF V600E cancer cell lines or independent wild-type human KRAS cancer cell lines. This confirms that the molecular mode of action of the SOS1 inhibitor compounds is selectively targeted to cancer cells dependent on the function of the RAS family proteins.

- 139 042159- 139 042159

Анализы пролиферации клеток проводят в условиях трехмерного (3D) независимого от якорной подложки мягкого агара со следующими клеточными линиями человека:Cell proliferation assays are performed under three-dimensional (3D) anchor-independent soft agar conditions with the following human cell lines:

NCI-H358: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) человека с мутацией KRAS G12C;NCI-H358: human non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12C mutation;

РС-9: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) человека с KRAS дикого типа и мутацией EGFR del 19;PC-9: human non-small cell lung cancer (NSCLC) with wild-type KRAS and EGFR del 19 mutation;

NCI-H1792: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) человека с мутацией KRAS G12C;NCI-H1792: human non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12C mutation;

SW900: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) человека с мутацией KRAS G12V;SW900: human non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12V mutation;

А-549: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) человека с мутацией KRAS G12S;A-549: human non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12S mutation;

NCI-H2122: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) человека с мутацией KRAS G12C;NCI-H2122: human non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12C mutation;

NCI-H520: немелкоклеточный рак легких (NSCLC) человека с KRAS дикого типа; MIA РаСа-2: клетка рака поджелудочной железы (РАС) человека с мутацией KRAS G12C;NCI-H520: human non-small cell lung cancer (NSCLC) with wild-type KRAS; MIA PaCa-2: human pancreatic cancer (PAC) cell with KRAS G12C mutation;

DLD-1: рак толстой кишки человека с мутацией KRAS G13D;DLD-1: human colon cancer with KRAS G13D mutation;

А-375: меланомный рак человека с KRAS дикого типа, но мутация BRAFV600E, которую используют как клеточную линию, является не отвечающей на следование лечению соединением-ингибитором SOS1;A-375: human melanoma cancer with wild-type KRAS, but the BRAFV600E mutation, which is used as a cell line, is non-responsive to treatment with a SOS1 inhibitory compound;

Все клеточные линии, кроме РС-9, можно приобрести у American Type Culture Collection (ATCC). РС-9 можно приобрести у European Collection of Authenticated Cell Cultures (ECACC).All cell lines except PC-9 are available from the American Type Culture Collection (ATCC). PC-9 is available from the European Collection of Authenticated Cell Cultures (ECACC).

Используемые материалы.Materials used.

96-луночные планшеты со сверхнизкой степенью связывания от Corning (CLS2474-24EA);Ultra Low Binding 96-well plates from Corning (CLS2474-24EA);

4% агарозного геля 1х жидкость 40 мл от Gibco (18300-012);4% agarose gel 1x liquid 40 ml from Gibco (18300-012);

RPMI-1640 Medium (ATCC® 30-2001™);RPMI-1640 Medium (ATCC® 30-2001™);

Leibovitz's L-15 (Gibco, Cat№ 11415);Leibovitz's L-15 (Gibco, Cat # 11415);

F-12K (ATCC, Catalog No. 30-2004);F-12K (ATCC, Catalog No. 30-2004);

DMEM (Lonza BE12-604F); фетальная бычья сыворотка (FBS) от HyClone (SH30071.03);DMEM (Lonza BE12-604F); fetal bovine serum (FBS) from HyClone (SH30071.03);

Alamar Blue от Invitrogen (DAL1100CSTM1).Alamar Blue from Invitrogen (DAL1100CSTM1).

Культура клеток.Cell culture.

Клетки NCI-H358 (АТСС НТВ-182), клетки DLD-1 (ATCC CCL-221), клетки NCI-H520 (АТСС НТВ-182), клетки РС-9 (ЕСАСС 90071810), клетки NCI-H1792 (АТСС CRL-5895) и клетки NCI-H2122 (АТСС CRL-5985) выращивают в культуральных флаконах (175 см²) с использованием среды RPMI. Клетки SW900 (АТСС НТВ-59) выращивают в среде Лейбовиц L-15, клетки А-549 (АТСС CCL-185) выращивают в среде F12K, клетки MIA PaCa-2 (ATCC CRL-1420) и А-375 (ATCC-CRL-1619) выращивают в среде DMEM. Культуральная среда для всех перечисленных клеточных линий дополняется 10% FBS. Культуры инкубируют при 37°C и 5% CO₂ во влажной атмосфере, с изменением среды или субкультивированием, выполняемым 2-3 раза в неделю. Клетки SW900 культивируют без добавления CO₂.NCI-H358 cells (ATCC NTV-182), DLD-1 cells (ATCC CCL-221), NCI-H520 cells (ATCC NTV-182), PC-9 cells (ECACC 90071810), NCI-H1792 cells (ATCC CRL- 5895) and NCI-H2122 cells (ATCC CRL-5985) were grown in culture flasks (175 cm ² ) using RPMI medium. SW900 cells (ATCC HTB-59) are grown in Leibovitz L-15 medium, A-549 cells (ATCC CCL-185) are grown in F12K medium, MIA PaCa-2 cells (ATCC CRL-1420) and A-375 (ATCC-CRL -1619) grown in DMEM. The culture medium for all listed cell lines is supplemented with 10% FBS. Cultures are incubated at 37° C. and 5% CO ₂ in a humid atmosphere, with medium change or subculture performed 2-3 times a week. SW900 cells are cultured without the addition of CO ₂ .

Условия анализа.analysis conditions.

Схема анализа состоит из следующего:The analysis scheme consists of the following:

Нижний слой, состоящий из 90 мкл среды, включающей 1.2% агарозы.Bottom layer consisting of 90 µl of medium containing 1.2% agarose.

Клеточный слой, состоящий из 60 мкл среды, включающей 0.3% агарозы.Cell layer consisting of 60 µl of medium containing 0.3% agarose.

Верхний слой, состоящий из 30 мкл среды, включающей тестовые соединения (без агарозы).Top layer consisting of 30 µl of medium containing test compounds (without agarose).

Для приготовления нижнего слоя 4% агарозы (нагретой с помощью микроволнового излучения) смешивают с культуральной средой (включая 2% FBS для всех клеточных линий, кроме SW900, для SW900 для достижения роста клеток использовали 10% FCS) до конечного разведения 1,2.% агарозы в среде. Каждую лунку заполняют 90 мкл суспензии нижнего слоя и охлаждают до комнатной температуры в течение 1 ч. Для клеточного слоя клетки трипсинизируют, подсчитывают и высевают в 60 мкл культуральной среды (2% FBS), включая 0,3% агарозы (1500 клеток на лунку). После охлаждения до комнатной температуры в течение 1 ч планшеты инкубируют в течение ночи при 37°C и 5% CO2 во влажной атмосфере. На следующий день соединения (30 мкл серийных разведений) добавляют в трех экземплярах. Концентрация тестируемых соединений охватывает диапазон от 10 микромоля до 0,13 наномолярного минимума. Соединения (запас: 10 мм в 100% ДМСО) разбавляют в среде. Клетки инкубируют при 37°C и 5% CO2 во влажной атмосфере в течение 14 дней.To prepare the bottom layer, 4% agarose (heated with microwave radiation) is mixed with culture medium (including 2% FBS for all cell lines except SW900, 10% FCS was used for SW900 to achieve cell growth) to a final dilution of 1.2%. agarose in the medium. Each well is filled with 90 µl of the bottom layer suspension and cooled to room temperature for 1 h. For the cell layer, cells are trypsinized, counted and plated in 60 µl of culture medium (2% FBS) including 0.3% agarose (1500 cells per well) . After cooling to room temperature over 1 hour, the plates are incubated overnight at 37°C and 5% CO2 in a humid atmosphere. The next day compounds (30 μl of serial dilutions) are added in triplicate. The concentration of test compounds covers the range from 10 micromoles to 0.13 nanomolar minimum. Compounds (stock: 10 mM in 100% DMSO) are diluted in medium. Cells are incubated at 37°C and 5% CO2 in a humid atmosphere for 14 days.

Детектирование.Detection.

мкл/лунку суспензии AlamarBlue добавляют в каждую лунку и инкубируют 4-24 ч в инкубаторе. Интенсивность флуоресценции определяют с использованием флуоресцентного ридера (2030 VICTOR X5, Perkin Elmer). Длина волны возбуждения составляет 544/15 нм, излучение 590 нм. Данные монотерапии устанавливают путем итеративного вычисления с использованием программы анализа сигмоидальной кривой (GraphPAD Prism) с переменным угловым коэффициентом Хилла для определения значений IC50·µl/well of the AlamarBlue suspension is added to each well and incubated for 4-24 hours in an incubator. Fluorescence intensity is determined using a fluorescent reader (2030 VICTOR X5, Perkin Elmer). The excitation wavelength is 544/15 nm, the emission is 590 nm. Monotherapy data are established by iterative calculation using Hill Slope Sigmoidal Curve Analysis (GraphPAD Prism) to determine IC50 values.

Анализ фосфорилирования ERK.ERK phosphorylation assay.

Анализы фосфорилирования ERK используют для исследования эффективности, с которой соединения ингибируют SOS1-опосредованную сигнальную трансдукцию в мутантной раковой клеточной линии KRAS человека in vitro. Это демонстрирует молекулярный способ действия соединения путем вмеERK phosphorylation assays are used to investigate the efficacy with which compounds inhibit SOS1-mediated signal transduction in the mutant human KRAS cancer cell line in vitro. This demonstrates the molecular mode of action of the compound by

- 140 042159 шательства в каскад сигнальной трансдукции белков семейства RAS. Низкие значения IC50 указывают на высокую эффективность соединений-ингибиторов SOS1 в данном режиме анализа. Наблюдается, что соединения-ингибиторы SOS1 демонстрируют ингибиторное действие на фосфорилирование ERK в мутантной раковой клеточной линии KRAS человека, таким образом подтверждая молекулярный способ действия соединений-ингибиторов SOS1 на сигнальную трансдукцию белков семейства RAS.- 140 042159 staggering into the signal transduction cascade of proteins of the RAS family. Low IC50 values indicate high potency of SOS1 inhibitor compounds in this assay mode. SOS1 inhibitor compounds are observed to exhibit an inhibitory effect on ERK phosphorylation in the mutant human KRAS cancer cell line, thus confirming the molecular mode of action of SOS1 inhibitor compounds on signal transduction of RAS family proteins.

Анализы фосфорилирования ERK проводят с использованием следующих клеточных линий чело века:ERK phosphorylation assays are performed using the following human cell lines:

DLD-1 (ATCC CCL-221): рак толстой кишки человека с мутацией KRAS G13D;DLD-1 (ATCC CCL-221): human colon cancer with KRAS G13D mutation;

Используемые материалы:Materials used:

RPMI-1640 Medium (ATCC® 30-2001™);RPMI-1640 Medium (ATCC® 30-2001™);

Фетальная бычья сыворотка (FBS) от HyClone (SH30071.03);Fetal Bovine Serum (FBS) from HyClone (SH30071.03);

Несущественные аминокислоты от Thermo Fischer Scientific (11140035);Non-essential amino acids from Thermo Fischer Scientific (11140035);

Пируват от Thermo Fischer Scientific (11360039);Pyruvate from Thermo Fischer Scientific (11360039);

Глутамакс от Thermo Fischer Scientific (35050061);Glutamax from Thermo Fischer Scientific (35050061);

384-луночные планшеты от Greiner Bio-One (781182);384 well plates from Greiner Bio-One (781182);

Proxiplate™ 384 от PerkinElmer Inc. (6008280);Proxiplate™ 384 from PerkinElmer Inc. (6008280);

Набор для анализа AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) Assay Kit (ALSU-PERKA500);AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) Assay Kit (ALSU-PERKA500);

EGF от Sigma (E4127);EGF from Sigma (E4127);

Акцепторная смесь: акцепторные шарики белка А от PerkinElmer (6760137М);Acceptor mix: Protein A acceptor beads from PerkinElmer (6760137M);

Донорная смесь: AlphaScreen стрептавидин-покрытые донорные шарики от PerkinElmer (6760002);Donor mixture: AlphaScreen streptavidin-coated donor beads from PerkinElmer (6760002);

Траметиниб;Trametinib;

Стауроспорин от Sigma Aldrich (S6942).Staurosporine from Sigma Aldrich (S6942).

Схема анализа.Scheme of analysis.

Клетки DLD-1 (ATCC CCL-221) высевают при 50000 клеток на лунку в 60 мкл RPMI с 10% FBS, несущественными аминокислотами, пируватом и глутамаксом в планшетах Greiner ТС 384. Клетки инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре и затем инкубируют в течение ночи в инкубаторе при 37°C и 5% CO2 в увлажненной атмосфере. Затем добавляют раствор соединения 60 нл (10 мм маточного раствора ДМСО) с использованием устройства Labcyte Echo 550. Через 1 ч инкубации в вышеупомянутом инкубаторе добавляют 3 мкл эпидермального фактора роста (EGF, конечная концентрация 50 нг/мл). Через 10 минут среду удаляют, и клетки лизируют путем добавления 20 мкл 1,6-кратного буфера для лизиса из набора для анализа AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204) с добавленными протеазными ингибиторами, 100 нм траметиниба + 100 нм стауроспорина. Через 20 мин инкубации при комнатной температуре при встряхивании 6 мкл каждого образца лизата переносят в 384-луночный Proxiplate и анализируют на pERK (Thr202/Tyr204) с помощью набора для анализа AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204). 3 мкл акцепторной смеси и 3 мкл донорной смеси добавляют при слабом освещении и инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре в темноте перед измерением сигнала на планшет-ридере Perkin Elmer Envision с использованием настроек 384 AlphaScreen для Proxiplates. Данные устанавливают путем итеративного расчета с переменным угловым коэффициентом Хилла. Наклон сигмоидальной кривой устанавливается с использованием подгонки кривой по умолчанию для определения значений IC50.DLD-1 cells (ATCC CCL-221) are seeded at 50,000 cells per well in 60 μl of RPMI with 10% FBS, non-essential amino acids, pyruvate and glutamax in Greiner TC 384 plates. Cells are incubated for 1 h at room temperature and then incubated in overnight in an incubator at 37°C and 5% CO2 in a humidified atmosphere. A 60 nl compound solution (10 mM DMSO stock solution) was then added using a Labcyte Echo 550 device. After 1 hour incubation in the above incubator, 3 μl of epidermal growth factor (EGF, final concentration 50 ng/ml) was added. After 10 minutes, the medium is removed and the cells are lysed by adding 20 µl of 1.6x lysis buffer from the AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 assay kit (Thr202/Tyr204) with added protease inhibitors, 100 nM trametinib + 100 nM staurosporine. After a 20 min incubation at room temperature with shaking, 6 µl of each lysate sample is transferred to a 384-well Proxiplate and assayed for pERK (Thr202/Tyr204) using the AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 assay kit (Thr202/Tyr204). 3 µl of acceptor mix and 3 µl of donor mix are added under low light and incubated for 2 h at room temperature in the dark before signal measurement on a Perkin Elmer Envision plate reader using 384 AlphaScreen settings for Proxiplates. The data is established by iterative Hill slope calculations. The slope of the sigmoid curve is set using the default curve fitting to determine IC50 values.

Табл. 25 показывает данные, полученные с помощью описанного анализа для выбора соединений (I) в соответствии с изобретением.Tab. 25 shows the data obtained by the described analysis for the selection of compounds (I) according to the invention.

№ No. pERK |нМ1 pERK |nM1 1-21 1-21 ИЗ FROM 1-23 1-23 111 111 1-37 1-37 61 61 1-38 1-38 33 33 1-39 1-39 62 62 1-45 1-45 47 47 1-49 1-49 81 81 1-52 1-52 96 96 1-53 1-53 74 74 1-57 1-57 63 63 1-58 1-58 89 89

Таблица 25Table 25

№ No. pERK |нМ1 pERK |nM1 1-59 1-59 ИЗ FROM 1-61 1-61 95 95 1-73 1-73 88 88 1-87 1-87 100 100 1-97 1-97 81 81 1-101 1-101 79 79 1-102 1-102 67 67 1-103 1-103 70 70 1-104 1-104 87 87 1-106 1-106 ИЗ FROM 1-108 1-108 77 77

№ No. pERK |нМ1 pERK |nM1 1-119 1-119 70 70 1-121 1-121 93 93 1-123 1-123 118 118 1-124 1-124 85 85 1-126 1-126 51 51 1-130 1-130 38 38 1-156 1-156 57 57 1-157 1-157 104 104 1-171 1-171 93 93 1-176 1-176 120 120 1-177 1-177 91 91

Анализ метаболической (микросомальной) стабильности: Метаболический распад тестового соединения анализируют при 37°C с помощью объединенных микросом печени (мыши (MLM), крысы (RLM) или человека (HLM)). Конечный инкубационный объем 74 мкл в каждый момент времени содержит буфер TRIS (рН 7,5; 0,1 М), хлорид магния (6,5 мМ), микросомальный белок (0,5 мг/мл для образцов мыши/крысы, 1 мг/мл для образцов человека) и тестовое соединение при конечной концентрации 1 мкм. После короткого преинкубационного периода при 37°C реакции инициируют добавлением 8 мкл бетаникотинамид-адениндинуклеотидфосфата, восстановленной формы (NADPH, 10 мМ), и завершают пуMetabolic (microsomal) stability assay: Metabolic degradation of the test compound is analyzed at 37° C. using pooled liver microsomes (mouse (MLM), rat (RLM) or human (HLM)). A final incubation volume of 74 µl at each time point contains TRIS buffer (pH 7.5; 0.1 M), magnesium chloride (6.5 mM), microsomal protein (0.5 mg/ml for mouse/rat samples, 1 mg /ml for human samples) and test compound at a final concentration of 1 µm. After a short pre-incubation period at 37° C., reactions are initiated by the addition of 8 μl of betanicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form (NADPH, 10 mM) and terminated by

- 141 042159 тем переноса аликвоты в растворитель через разные моменты времени. Кроме того, независимый от NADPH распад контролируется в инкубациях без NADPH, которые прекращаются в последний момент времени добавлением ацетонитрила. Погашенные инкубации пеллетируют путем центрифугирования (1811 г, 5 мин). Аликвоту супернатанта анализируют с помощью ЖХ-МС/МС для количества исходного соединения.- 141 042159 the transfer of an aliquot into the solvent at different points in time. In addition, NADPH-independent degradation was controlled in NADPH-free incubations, which were terminated at the last time by the addition of acetonitrile. The quenched incubations are pelletized by centrifugation (1811 g, 5 min). An aliquot of the supernatant is analyzed by LC-MS/MS for the amount of parent compound.

Внутренний клиренс in vitro (CLint, _{in vitro}) рассчитывают, исходя из времени исчезновения тестового лекарственного средства во время микросомальной инкубации. Каждый график подгоняют к константе скорости элиминации первого порядка как C(t) = C₀*exp(-ke*t), где C(t) и ^-концентрация неизменяемого тестового лекарственного средства во время инкубации t и во время преинкубации, и ke является константой исчезновения неизменяемого лекарственного средства. Затем значения CL_int, in _vitro (мкл мин^-1 · количество белка) превращают в CLint, in vitro (мл мин^-1 · кг^-1) для всего тела. Данные CLint, in vi_tro масштабируются с использованием физиологических параметров. Для лучшего сравнения видов прогнозируемый клиренс выражают как процент кровотока в печени [% QH] у индивидуальных видов. В общем, высокая стабильность (соответствущая низкому % QH) соединений между видами является желательной.In vitro internal clearance (CLint, _{in vitro} ) is calculated from the time of disappearance of the test drug during microsomal incubation. Each plot is fitted to a first-order elimination rate constant as C(t) = C ₀ *exp(-ke*t) where C(t) and ^ is the concentration of the unchanged test drug during incubation t and during preincubation, and ke is the extinction constant of the unchanged drug. Then the values of CL _int , in _vitro (µl min ^-1 · amount of protein) are converted into CLint, in vitro (ml min ^-1 · kg ^-1 ) for the whole body. CLint data, in _vitro are scaled using physiological parameters. For a better comparison of species, the predicted clearance is expressed as the percentage of blood flow in the liver [% QH] in individual species. In general, high stability (corresponding to low % QH) of compounds between species is desirable.

Табл. 26 показывает данные метаболической стабильности, полученные с помощью описанного анализа для выбора соединений (I) в соответствии с изобретением.Tab. 26 shows metabolic stability data obtained by the described assay for the selection of compounds (I) according to the invention.

Таблица 26Table 26

№ No. MLM [%QH] MLM [%QH] RLM [%QH] RLM [%QH] ULM [%QH] ULM [%QH] 1-3 1-3 51 51 <23 <23 <24 <24 1-4 1-4 46 46 <23 <23 <24 <24 1-10 1-10 41 41 40 40 <24 <24 1-13 1-13 <24 <24 52 52 <24 <24 1-14 1-14 26 26 56 56 27 27 1-25 1-25 <24 <24 <23 <23 <24 <24 1-27 1-27 88 88 <23 <23 <24 <24 1-47 1-47 <24 <24 29 29 24 24 1-50 1-50 <24 <24 <23 <23 <24 <24 1-51 1-51 <24 <24 49 49 <24 <24 1-54 1-54 55 55 <23 <23 <24 <24 1-69 1-69 <24 <24 40 40 <24 <24 1-71 1-71 <24 <24 <23 <23 <24 <24 1-78 1-78 <24 <24 <23 <23 <24 <24 1-80 1-80 50 50 <23 <23 <24 <24 1-81 1-81 64 64 <23 <23 <24 <24 1-83 1-83 <24 <24 42 42 <24 <24 1-84 1-84 <24 <24 29 29 <24 <24 1-85 1-85 55 55 <23 <23 24 24 1-86 1-86 33 33 <23 <23 <24 <24 1-88 1-88 <24 <24 <23 <23 24 24 1-90 1-90 <24 <24 <23 <23 <24 <24 1-96 1-96 30 thirty <23 <23 <24 <24 1-97 1-97 <24 <24 <23 <23 <24 <24 1-98 1-98 <24 <24 <23 <23 <24 <24 1-101 1-101 59 59 <23 <23 36 36 1-128 1-128 <24 <24 <23 <23 29 29 1-161 1-161 44 44 <23 <23 31 31 1-165 1-165 54 54 <23 <23 <24 <24 1-166 1-166 48 48 38 38 24 24 1-169 1-169 64 64 44 44 <24 <24 1-170 1-170 51 51 37 37 <24 <24 1-172 1-172 53 53 <23 <23 <24 <24

Анализ зависящего от времени ингибирования CYP3A4 (TDI 3A4).Analysis of time-dependent inhibition of CYP3A4 (TDI 3A4).

Зависимое от времени ингибирование в отношении CYP3A4 анализируют в микросомах печени человека (0,02 мг/мл) с мидазоламом (15 мкм) в качестве субстрата. Тестовые соединения предварительно инкубируют в присутствии NADPH с микросомами печени человека (0,2 мг/мл) при концентрации 25 мкМ в течение 0 и 30 мин. После преинкубации инкубат разбавляют 1:10 и добавляют субстрат мидазолам для основной инкубации (15 мин). Основную инкубацию гасят ацетонитрилом и образование гидрокси-мидазолама количественно определяют с помощью ЖХ/МС-МС. Образование гидрокси-мидазолама в результате преинкубации в течение 30 мин относительно образования в результате преинкубации в течение 0 мин используют в качестве отсчета. Значения менее 100% означают, что субстрат мидазолам метаболизируется в меньшей степени за 30-минутную преинкубацию по сравнению с 0-минутной преинкубацией. В целом, желательны низкие эффекты при 30-минутной преинкубации (соответствующие значениям, близким к 100%).Time-dependent inhibition against CYP3A4 was analyzed in human liver microsomes (0.02 mg/ml) with midazolam (15 μm) as substrate. Test compounds are pre-incubated in the presence of NADPH with human liver microsomes (0.2 mg/ml) at a concentration of 25 μM for 0 and 30 minutes. After preincubation, the incubate is diluted 1:10 and midazolam substrate is added for the main incubation (15 min). The main incubation is quenched with acetonitrile and the formation of hydroxy-midazolam is quantified by LC/MS-MS. The formation of hydroxy-midazolam as a result of preincubation for 30 minutes relative to the formation as a result of preincubation for 0 minutes is used as a reference. Values less than 100% mean that the midazolam substrate is metabolized to a lesser extent during the 30-minute preincubation compared to the 0-minute preincubation. In general, low effects at 30 min preincubation (corresponding to values close to 100%) are desirable.

- 142 042159- 142 042159

Табл. 27 показывает данные, полученные с помощью описанного анализа для выбора соединений (I) в соответствии с изобретением.Tab. 27 shows the data obtained by the described analysis for the selection of compounds (I) according to the invention.

Таблица 27Table 27

№ No. TDIЗА4[%] TDISA4[%] 1-75 1-75 86 86 1-80 1-80 86 86 1-81 1-81 85 85 1-87 1-87 81 81 1-89 1-89 83 83 1-98 1-98 85 85 1-123 1-123 87 87 1-125 1-125 93 93

№ No. TDIЗА4[%] TDISA4[%] 1-20 1-20 93 93 1-22 1-22 87 87 1-25 1-25 90 90 1-49 1-49 92 92 1-50 1-50 82 82 1-53 1-53 84 84 1-54 1-54 84 84 1-57 1-57 87 87

№ No. TDIЗА4[%] TDISA4[%] 1-126 1-126 88 88 1-127 1-127 97 97 1-128 1-128 98 98 1-163 1-163 82 82 1-166 1-166 87 87 1-169 1-169 84 84 1-170 1-170 82 82 1-173 1-173 84 84

Определение потенциала влияния на нецелевые мишени.Determination of the potential of influence on non-target targets.

Существуют определенные мишени (44), которые, как считается, все тесно связаны с побочными реакциями на лекарственные средства in vivo, на которые есть ссылки в публикации Reducing safetyrelated drug attrition: use of in vitro pharmacological profiling, Nature Review Drug Discovery 11, 909-922 (December 2012). Этот документ был совместным усилием нескольких групп по фармакологической безопасности крупных фармацевтических компаний с целью создания основной панели по исследованиям фармакологии in vitro. Eurofins Cerep (Франция) на коммерческих условиях предлагает измерение на своей панели SafetyScreen44™ Panel (которая включает эти нецелевые мишени) в качестве рационального первого шага в предварительных оценках безопасности. Соединения (I) в соответствии с изобретением могут быть исследованы на этой панели для исследования потенциала влияния на нецелевые мишени.There are specific targets (44) that are all thought to be closely associated with in vivo adverse drug reactions, which are referenced in Reducing safetyrelated drug attrition: use of in vitro pharmacological profiling, Nature Review Drug Discovery 11, 909- 922 (December 2012). This paper was a collaborative effort by several large pharmaceutical companies' safety pharmacology teams to create a core panel for in vitro pharmacology research. Eurofins Cerep (France) commercially offers measurement on its SafetyScreen44™ Panel (which includes these non-targets) as a rational first step in preliminary safety assessments. Compounds (I) according to the invention can be tested in this panel to investigate the potential for influencing non-targets.

Терапевтическое применениеTherapeutic use

Благодаря своим биологическим свойствам соединения, их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли всех вышеупомянутых форм могут быть пригодны для лечения заболеваний, характеризующихся чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток, таких как злокачественное новообразование.Due to their biological properties, the compounds, their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof and salts of all the aforementioned forms may be useful in the treatment of diseases characterized by excessive or abnormal cell proliferation, such as cancer.

Например, следующие злокачественные новообразования, опухоли и другие пролиферативные заболевания, не ограничиваясь ими, можно подвергать лечению соединениями согласно изобретению:For example, the following cancers, tumors and other proliferative diseases, without being limited to them, can be treated with the compounds of the invention:

рак/опухоли/карциномы головы и шеи: например, опухоли/карциномы/рак полости носа, околоносовых пазух, носоглотки, полости рта (включая губу, десну, альвеолярный отросток, ретромолярный треугольник, дно полости рта, язык, твердое небо, слизистую оболочку щеки), ротоглотки (включая основание языка, миндалину, миндаликовые дужки, мягкое небо, миндаликовую пазуху, стенку глотки), среднего уха, гортани (включая преддверие полости гортани, голосовую щель, подголосовую полость, голосовые связки), гортаноглотки, слюнных желез (включая малые слюнные железы);cancer/tumors/carcinomas of the head and neck: e.g. tumors/carcinomas/cancers of the nasal cavity, paranasal sinuses, nasopharynx, oral cavity (including lip, gum, alveolar process, retromolar triangle, floor of the mouth, tongue, hard palate, buccal mucosa ), oropharynx (including base of tongue, tonsil, tonsil arches, soft palate, tonsil sinus, pharyngeal wall), middle ear, larynx (including vestibule of larynx cavity, glottis, subglottic cavity, vocal cords), larynx, salivary glands (including minor salivary glands);

рак/опухоли/карциномы легких: например, немелкоклеточный рак легких (NSCLC) (плоскоклеточная карцинома, веретеноклеточная карцинома, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома, светлоклеточный рак, бронхоальвеолярный рак), мелкоклеточный рак легких (SCLC) (овсяноклеточный рак, промежуточноклеточный рак, комбинированный овсяноклеточный рак);lung cancer/tumors/carcinomas: e.g. non-small cell lung cancer (NSCLC) (squamous cell carcinoma, spindle cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell carcinoma, clear cell carcinoma, bronchoalveolar carcinoma), small cell lung cancer (SCLC) (oat cell carcinoma, intermediate cell carcinoma, combined oat cell carcinoma );

новообразования средостения: например, нейрогенные опухоли (включая нейрофиброму, нейрилемому, злокачественную шванному, нейросаркому, ганглионейробластому, ганглионеврому, нейробластому, феохромоцитому, параганглиому), герминогенные опухоли (включая семиному, тератому, несемиомную опухоль), опухоли тимуса (включая тимому, тимолипому, карциному тимуса, карциноид тимуса), мезенхимальные опухоли (включая фиброму, фибросаркому, липому, липосаркому, миксому, мезотелиому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, ксантогранулому, мезенхимому, гемангиому, гемангиоэндотелиому, гемангиоперицитому, лимфангиому, лимфангиоперицитому, лимфангиомиому);neoplasms of the mediastinum: e.g., neurogenic tumors (including neurofibroma, neurilemoma, malignant schwannomas, neurosarcoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, neuroblastoma, pheochromocytoma, paraganglioma), germ cell tumors (including seminoma, teratoma, non-semioma tumor), thymic tumors (including thymoma, thymolipoma, carcinoma thymus, thymus carcinoid), mesenchymal tumors (including fibroma, fibrosarcoma, lipoma, liposarcoma, myxoma, mesothelioma, leiomyoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, xanthogranuloma, mesenchymoma, hemangioma, hemangioendothelioma, hemangiopericytoma, lymphangioma, lymphangiopericytoma, lymphangiomyoma);

раковые/опухоли/карциномы желудочно-кишечного (ЖК) тракта: например, опухоли/карциномы/рак пищевода, желудка (рак желудка), поджелудочной железы, печени и жёлчных протоков (включая гепатоцеллюлярную карциному (НСС), например НСС у детей, фиброламеллярную НСС, комбинированную НСС, веретеноклеточную НСС, светлоклеточную НСС, гигантоклеточную НСС, карциносаркому НСС, склерозирующую НСС, гепатобластому, холангиокарциному, холангиоцеллюлярную карциному, цистаденокарциному печени, ангиосаркому, гемангиоэндотелиому, лейомиосаркому, злокачественную шванному, фибросаркома, опухоль Клацкина), желчного пузыря, внепеченочных желчных протоков, тонкой кишки (включая двенадцатиперстную кишку, тощую кишку, подвздошную кишку), толстой кишки (включая слепую кишку, ободочную кишку, прямую кишку, анальное отверстие; колоректальный рак, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST)), мочеполовой системы (включая почки, например, почечная лоханка, почечно-клеточный рак (RCC), нефробластома (опухоль Вильмса), гипернефрома, опухоль Гравитца; мочеточника; мочевого пузыря, например, рак мочевого протока, рак уротелия; уретры, например, дистального, бульбо-мембранозного, простатического отдела; предстательной железы (андроген-зависимый, андроген-независимый, кастрационно-резистентный, гормоннезависимый, гормонорефрактерный рак), рак полового члена);cancers/tumors/carcinomas of the gastrointestinal (GI) tract: e.g. tumors/carcinomas/cancers of the esophagus, stomach (gastric cancer), pancreas, liver and bile ducts (including hepatocellular carcinoma (HCC), e.g. HCC in children, fibrolamellar HCC , combined HCC, spindle cell HCC, clear cell HCC, giant cell HCC, HCC carcinosarcoma, sclerosing HCC, hepatoblastoma, cholangiocarcinoma, cholangiocellular carcinoma, liver cystadenocarcinoma, angiosarcoma, hemangioendothelioma, leiomyosarcoma, malignant schwannomas, fibrosarcoma, Klatskin tumor, extrahepatic , small intestine (including duodenum, jejunum, ileum), large intestine (including caecum, colon, rectum, anus; colorectal cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST)), genitourinary system (including kidneys, e.g., renal pelvis, renal cell carcinoma (RCC), nephroblastoma (Wilms tumor a) hypernephroma, Gravitz tumor; ureter; bladder, eg, urinary duct cancer, urothelial cancer; urethra, eg distal, bulbo-membranous, prostatic; prostate gland (androgen-dependent, androgen-independent, castration-resistant, hormone-independent, hormone-refractory cancer), penile cancer);

рак/опухоли/карциномы яичка: например, семиномы, несемиомные опухоли.testicular cancer/tumors/carcinomas: eg seminomas, non-semioma tumors.

Гинекологические рак/опухоли/карциномы: например, опухоли/карциномы/рак яичника, маточнойGynecological cancers/tumors/carcinomas: e.g. tumors/carcinomas/cancers of the ovary, uterine

- 143 042159 трубы, брюшины, шейки матки, вульвы, влагалища, тела матки (включая эндометрий, дно матки);- 143 042159 tubes, peritoneum, cervix, vulva, vagina, uterine body (including endometrium, uterine fundus);

рак/опухоли/карциномы молочной железы: например, маммарная карцинома (инфильтративнопротоковая, коллоидная, инвазивная дольковая, тубулярная, аденокистозная, папиллярная, медуллярная, слизеобразующая карцинома), гормон-рецептор-положительный рак молочной железы (эстрогенныйрецептор-положительный рак молочной железы, прогестерон-рецептор-положительный рак молочной железы), Her2-положительный рак молочной железы, тройной негативный рак молочной железы, болезнь Педжета молочной железы;breast cancer/tumors/carcinomas: e.g., mammary carcinoma (infiltrative ductal, colloid, invasive lobular, tubular, adenocystic, papillary, medullary, mucus-forming carcinoma), hormone receptor-positive breast cancer (estrogen receptor-positive breast cancer, progesterone- receptor-positive breast cancer), Her2-positive breast cancer, triple-negative breast cancer, Paget's disease of the breast;

рак/опухоли/карциномы эндокринной системы: например, опухоли/карциномы/рак эндокринных желез, щитовидной железы (карциномы/опухоли щитовидной железы; папиллярные, фолликулярные, анапластические, медуллярные), паращитовидной железы (карцинома/опухоль паращитовидных желез), коры надпочечников (карцинома/опухоли коры надпочечников), питуитарной железы (включая пролактиному, краниофарингиому), тимуса, надпочечников, шишковидной железы, каротидного тела, опухоли островков поджелудочной железы, параганглия, эндокринные опухоли поджелудочной железы (PET; нефункциональные PET, опухоль из РР-клеток, гастринома, инсулинома, ВИПома, глюкагонома, соматостатинома, опухоль, приводящая к повышению секреции рилизинг-фактора гормона роста, ACTHoma), карциноидные опухоли;cancer/tumors/carcinomas of the endocrine system: e.g. tumors/carcinomas/cancers of the endocrine glands, thyroid (carcinomas/tumors of the thyroid gland; papillary, follicular, anaplastic, medullary), parathyroid gland (carcinoma/tumor of the parathyroid glands), adrenal cortex (carcinoma / tumors of the adrenal cortex), pituitary gland (including prolactinoma, craniopharyngioma), thymus, adrenal glands, pineal gland, carotid body, pancreatic islet tumors, paraganglia, pancreatic endocrine tumors (PET; non-functional PET, PP cell tumor, gastrinoma, insulinoma, VIPoma, glucagonoma, somatostatinoma, tumor leading to increased secretion of growth hormone releasing factor, ACTHoma), carcinoid tumors;

саркомы мягких тканей: например, фибросаркома, фиброзная гистиоцитома, липосаркома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, саркома Капоши, гломусная опухоль, гемангиоперицитомы, синовиальная саркома, гигантоклеточная опухоль сухожильных влагалищ, солитарная фиброзная опухоль плевры и брюшины, диффузные мезотелиомы, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (MPNST), зернисто-клеточная опухоль, светлоклеточная саркома, меланоцитарная шваннома, плексосаркома, нейробластома, ганглионевробластома, нейроэпителиома, внескелетная саркома Юинга, параганглиома, внескелетная хондросаркома, внескелетная остеосаркома, мезенхимома, альвеолярная мягкотканная саркома, эпителиоидная саркома, экстраренальная рабдоидная опухоль, десмопластическая мелкоклеточная опухоль;Soft tissue sarcomas: eg, fibrosarcoma, fibrous histiocytoma, liposarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, angiosarcoma, lymphangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, glomus tumor, hemangiopericytomas, synovial sarcoma, giant cell tumor of tendon sheaths, solitary fibrous tumor of pleura, and peritoneal malignancy peripheral nerve sarcoma (MPNST), granular cell tumor, clear cell sarcoma, melanocytic schwannoma, plexosarcoma, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, neuroepithelioma, extraskeletal Ewing's sarcoma, paraganglioma, extraskeletal chondrosarcoma, extraskeletal osteosarcoma, mesenchymoma, alveolar soft tissue sarcoma, epithelioid sarcoma, extrarenal sarcoma desmoplastic small cell tumor;

саркомы кости: например, миелома, ретикулярно-клеточная саркома, хондросаркома (включая центральную, периферическую, светлоклеточную, мезенхимальную хондросаркому), остеосаркома (включая паростальную, периостальную, высокозлокачественную поверхностную, мелкоклеточную, радиоиндуцированную остеосаркому, саркому Педжета), опухоль Юинга, злокачественная гигантоклеточная опухоль, адамантинома, (фиброзная) гистиоцитома, фибросаркома, хордома, мелкокруглоклеточная саркома, гемангиоэндотелиома, гемангиоперицитома, остеохондрома, остеоидная остеома, остеобластома, эозинофильная гранулёма, хондробластома;bone sarcomas: e.g., myeloma, reticular cell sarcoma, chondrosarcoma (including central, peripheral, clear cell, mesenchymal chondrosarcoma), osteosarcoma (including parostal, periosteal, high grade superficial, small cell, radioinduced osteosarcoma, Paget's sarcoma), Ewing's tumor, malignant giant cell tumor , adamantinoma, (fibrous) histiocytoma, fibrosarcoma, chordoma, small round cell sarcoma, hemangioendothelioma, hemangiopericytoma, osteochondroma, osteoid osteoma, osteoblastoma, eosinophilic granuloma, chondroblastoma;

мезотелиома: например, мезотелиома плевры, мезотелиома брюшины;mesothelioma: for example, pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma;

раковые заболевания кожи: например, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, карцинома из клеток Меркеля, меланома (включая меланому кожи, поверхностную распространяющуюся меланому, лентиго-меланому, акральную лентигинозную меланому, очаговую меланому, интраокулярную меланому), актинический кератоз, рак век;skin cancers: for example, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Merkel cell carcinoma, melanoma (including cutaneous melanoma, superficial spreading melanoma, lentigo melanoma, acral lentiginous melanoma, focal melanoma, intraocular melanoma), actinic keratosis, eyelid cancer;

неоплазмы центральной нервной системы и головного мозга: например, астроцитома (церебральная, мозжечковая, диффузная, фибриллярная, анапластическая, пилоцитарная, протоплазматическая, гемистоцитарная), глиобластома, глиомы, олигодендроглиомы, олигоастроцитомы, эпендимомы, эпендимобластомы, опухоли хориоидного сплетения, медуллобластомы, менингиомы, шванномы, гемангиобластомы, гемангиомы, гемангиоперицитомы, невромы, ганглионевромы, нейробластомы, ретинобластомы, невриномы (например, слухового нерва), опухоли оси позвоночника;neoplasms of the central nervous system and brain: for example, astrocytoma (cerebral, cerebellar, diffuse, fibrillar, anaplastic, pilocytic, protoplasmic, gemistocytic), glioblastoma, gliomas, oligodendrogliomas, oligoastrocytomas, ependymomas, ependymoblastomas, tumors of the choroid plexus, medulloblastomas, meningiomas , hemangioblastomas, hemangiomas, hemangiopericytomas, neuromas, ganglioneuromas, neuroblastomas, retinoblastomas, neurinomas (for example, of the auditory nerve), tumors of the spinal axis;

лимфомы и лейкемии: например, В-клеточные неходжкинские лимфомы (NHL) (включая следующие: мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL), лимфоплазмоцитоидная лимфома (LPL), мантийноклеточная лимфома (MCL), фолликулярная лимфома (FL), диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL), лимфома Беркитта (BL)), Т-клеточные неходжкинские лимфомы (включая анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), Т-клеточную лейкемию/лимфому взрослых (ATLL), кожную Тклеточную лимфому (CTCL), периферическую Т-клеточную лимфому (PTCL)), лимфобластная Тклеточная лимфома (T-LBL), Т-клеточная лимфома взрослых, лимфобластная В-клеточная лимфома (BLBL), иммуноцитома, хроническая В-клеточная лимфоцитарная лейкемия (B-CLL), хроническая Тклеточная лимфоцитарная лейкемия (T-CLL), В-клеточная лимфоцитарная лимфома (B-SLL), кожная Тклеточная лимфома (СТСХ), первичная лимфома центральной нервной системы (PCNSL), иммунобластома, болезнь Ходжкина (HD) (включая нодулярную с лимфоидным преобладанием лимфому Ходжкина (NLPHD), нодулярный склероз HD (NSHD), смешанно-клеточную HD (MCHD), богатую лимфоцитами классическую HD, лимфоцитарную HD (LDHD)), лейкоз из больших зернистых лимфоцитов (LGL), хронический миелогенный лейкоз (CML), острый миелогенный/миелоидный лейкоз (AML), острый лимфатический/лимфобластный лейкоз (ALL), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный/ лимфатический лейкоз (CLL), пролимфоцитарный лейкоз (PLL), волосато-клеточный лейкоз, хроническая миелогенная/ миелоидная лейкемия (CML), миелома, плазмоцитома, множественная миелома (ММ), плазмоцитома, миелодиспластические синдромы (MDS), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML);lymphomas and leukemias: for example, B-cell non-Hodgkin's lymphomas (NHL) (including the following: small cell lymphocytic lymphoma (SLL), lymphoplasmacytoid lymphoma (LPL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), diffuse large cell lymphoma (DLCL), Burkitt's lymphoma (BL)), T-cell non-Hodgkin's lymphomas (including anaplastic large cell lymphoma (ALCL), adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL), cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), peripheral T-cell lymphoma (PTCL)), lymphoblastic T-cell lymphoma (T-LBL), adult T-cell lymphoma, lymphoblastic B-cell lymphoma (BLBL), immunocytoma, chronic B-cell lymphocytic leukemia (B-CLL), chronic T-cell lymphocytic leukemia (T-CLL), B-cell lymphocytic lymphoma (B-SLL), cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), primary central nervous system lymphoma (PCNSL), immunoblastoma, Hodgkin's disease (HD) (including nodular lymphoid-predominant Hodgkin's lymphoma (NLPHD), nodular sclerosis HD (NSHD), mixed cell HD (MCHD), lymphocyte-rich classical HD, lymphocytic HD (LDHD)), large granular lymphocyte leukemia (LGL), chronic myelogenous leukemia (CML), acute myelogenous/myeloid leukemia (AML) ), acute lymphocytic/lymphoblastic leukemia (ALL), acute promyelocytic leukemia (APL), chronic lymphocytic/lymphocytic leukemia (CLL), prolymphocytic leukemia (PLL), hairy cell leukemia, chronic myelogenous/myeloid leukemia (CML), myeloma, plasmacytoma , multiple myeloma (MM), plasmacytoma, myelodysplastic syndromes (MDS), chronic myelomonocytic leukemia (CMML);

- 144 042159 злокачественные новообразования без выявленного первичного очага (CUP).- 144 042159 malignant neoplasms without identified primary focus (CUP).

Подразумевается, что все упомянутые выше злокачественные новообразования/опухоли/карциномы, которые характеризуются своим специфическим местоположением/происхождением в организме, включают как первичные опухоли, так и метастатические опухоли, происходящие из них.All malignant neoplasms/tumors/carcinomas mentioned above, which are characterized by their specific location/origin in the body, are intended to include both primary tumors and metastatic tumors derived therefrom.

Все злокачественные новообразования/опухоли/карциномы, упомянутые выше, могут также дифференцироваться по их гистопатологической классификации.All malignancies/tumors/carcinomas mentioned above can also be differentiated by their histopathological classification.

Рак эпителия, например, плоскоклеточная карцинома (SCC) (карцинома in situ, поверхностноинвазивная, веррукозная карцинома, псевдосаркома, анапластическая, переходно-клеточная, лимфоэпителиальная карцинома), аденокарцинома (АС) (высокодифференцированная, муцинозная, папиллярная, плейоморфная гигантоклеточная, дуктальная, мелкоклеточная, перстневидно-клеточная, веретеноклеточная, светлоклеточная, овсяно-клеточная, коллоидная, аденосквамозная, мукоэпидермоидная, аденоидная кистозная), муцинозная цистаденокарцинома, ацинозно-клеточная карцинома, крупноклеточная карцинома, мелкоклеточная карцинома, нейроэндокринные опухоли (мелкоклеточная карцинома, параганглиома, карциноид); онкоцитарная карцинома;Epithelial cancer, e.g., squamous cell carcinoma (SCC) (carcinoma in situ, superficially invasive, verrucous carcinoma, pseudosarcoma, anaplastic, transitional cell, lymphoepithelial carcinoma), adenocarcinoma (AC) (highly differentiated, mucinous, papillary, pleomorphic giant cell, ductal, small cell, cricoid cell, spindle cell, clear cell, oat cell, colloid, adenosquamous, mucoepidermoid, adenoid cystic), mucinous cystadenocarcinoma, acinous cell carcinoma, large cell carcinoma, small cell carcinoma, neuroendocrine tumors (small cell carcinoma, carcinoid, paraganglioma); oncocytic carcinoma;

Неэпителиальный рак, например, саркомы (фибросаркома, хондросаркома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, гемангиосаркома, гигантоклеточная саркома, лимфосаркома, фиброзная гистиоцитома, липосаркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, нейрофибросаркома), лимфома, меланома, герминогенные опухоли, гематологические неоплазмы, смешанные и недифференцированные карциномы;Non-epithelial cancer, eg, sarcomas (fibrosarcoma, chondrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, hemangiosarcoma, giant cell sarcoma, lymphosarcoma, fibrous histiocytoma, liposarcoma, angiosarcoma, lymphangiosarcoma, neurofibrosarcoma), lymphoma, melanoma, germ cell tumors, hematologic neoplasms;

Соединения изобретения могут быть использованы в схемах лечения в контексте терапии первой линии, второй линии или любых дальнейших линий лечения.The compounds of the invention may be used in treatment regimens in the context of first line therapy, second line therapy, or any further lines of treatment.

Соединения изобретения могут быть использованы для предотвращения, кратковременного или длительного лечения вышеуказанных заболеваний, необязательно также в сочетании с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством.The compounds of the invention can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the above diseases, optionally also in combination with radiation therapy and/or surgery.

Конечно, вышеупомянутое также включает использование соединений изобретения в различных способах лечения вышеуказанных заболеваний путем введения терапевтически эффективной дозы пациенту, если он в этом нуждается, а также использование этих соединений для изготовления лекарственных средств для лечения таких заболеваний, а также фармацевтические композиции, включающие такие соединения изобретения, а также получение и/или изготовление лекарственных средств, включающие такие соединения, и т.п.Of course, the foregoing also includes the use of the compounds of the invention in various methods of treating the aforementioned diseases by administering a therapeutically effective dose to the patient if required, as well as the use of these compounds for the manufacture of medicaments for the treatment of such diseases, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds of the invention. , as well as the preparation and/or manufacture of medicines containing such compounds, and the like.

Комбинации с активными веществамиCombinations with active substances

Соединения могут быть использованы сами по себе или в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами, такими как современные или стандартные соединения, такие как, например, ингибиторы пролиферации клеток, антиангиогенные вещества, стероиды или иммуномодуляторы/ ингибиторы иммунных контрольных точек, и т.п.The compounds can be used alone or in combination with one or more other pharmacologically active substances, such as modern or standard compounds, such as, for example, cell proliferation inhibitors, anti-angiogenic agents, steroids or immunomodulators/immune checkpoint inhibitors, etc. P.

Фармакологически активные вещества, которые можно вводить в комбинации с соединениями в соответствии с изобретением, включают, не ограничиваясь ими, гормоны, аналоги гормонов и антигормоны (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, фулвестрант, ацетат мегестрола, флутамид, нилутамид, бикалутамид, аминоглютетимид, ацетат ципротерона, финастерид, ацетат бусерелина, флудрокортизон, флуоксиместерон, медроксипрогестерон, октреотид), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, лиарозол, ворозол, экземестан, атаместан), агонисты и антагонисты LHRH (например, ацетат гозерелина, лупролид), ингибиторы факторов роста и/или их соответствующих рецепторов (факторов роста, таких как, например, фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобные факторы роста (IGF), эпидермальный фактор роста человека (HER, например, HER2, HER3, HER4) и фактор роста гепатоцитов (HGF) и/или их соответствующие рецепторы), ингибиторами являются, например, антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста и ингибиторы тирозинкиназы, такие как, например, цетуксимаб, гефитиниб, афатиниб, нинтеданиб, иматиниб, лапатиниб, бозутиниб, бевацизумаб и трастузумаб); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат, ралтитрексед, аналоги пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-FU), рибонуклеозидные и дезоксирибонуклеозидные аналоги, капецитабин и гемцитабин, пуриновые и аденозиновые аналоги, такие как меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин и пентостатин, цитарабин (ara С), флударабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как доксорубицин, доксил (пегилированный липосомальный доксорубицин гидрохлорид, миоцет (непегилированный липосомальный доксорубицин), даунорубицин, эпирубицин и идарубицин, митомицин-С, блеомицин, дактиномицин, пликамицин, стрептозоцин); производные платины (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин); алкилирующие агенты (например, эстрамустин, меклоретамин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, дакарбазин, циклофосфамид, ифосфамид, темозоломид, нитрозомочевины, такие как, например, кармустин и ломустин, тиотепа); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как, например, винбластин, виндезин, винорелбин и винкристин; и таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел); ингибиторы ангиогенеза (например, тасхинимод), ингибиторы тубулина; ингибиторы синтеза ДНК, PARP-ингибиторы, ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как, например, этопозид и этопофос, тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан,Pharmacologically active substances that can be administered in combination with the compounds of the invention include, but are not limited to, hormones, hormone analogs, and antihormones (e.g., tamoxifen, toremifene, raloxifene, fulvestrant, megestrol acetate, flutamide, nilutamide, bicalutamide, aminoglutethimide, cyproterone acetate, finasteride, buserelin acetate, fludrocortisone, fluoxymesterone, medroxyprogesterone, octreotide), aromatase inhibitors (eg anastrozole, letrozole, liarozole, vorozol, exemestane, atamestane), LHRH agonists and antagonists (eg goserelin acetate, luprolide), factor inhibitors growth and/or their respective receptors (growth factors such as, for example, platelet growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor (EGF), insulin-like growth factors (IGF ), human epidermal growth factor (HER, e.g. HER2, HER3, HER4) and hepatocyte growth factor (HGF) and/or their respective receptors), inhibitors are, for example, anti-growth factor antibodies, anti-growth factor receptor antibodies and tyrosine kinase inhibitors such as, for example, cetuximab, gefitinib, afatinib, nintedanib, imatinib, lapatinib, bosutinib, bevacizumab and trastuzumab); antimetabolites (eg, antifolates such as methotrexate, raltitrexed, pyrimidine analogs such as 5-fluorouracil (5-FU), ribonucleoside and deoxyribonucleoside analogs, capecitabine and gemcitabine, purine and adenosine analogs such as mercaptopurine, thioguanine, cladribine and pentostatin, cytarabine (ara C), fludarabine); anticancer antibiotics (eg, anthracyclines such as doxorubicin, doxil (pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride, myocet (non-pegylated liposomal doxorubicin), daunorubicin, epirubicin and idarubicin, mitomycin-C, bleomycin, dactinomycin, plicamycin, streptozocin); platinum derivatives (eg, cisplatin); , oxaliplatin, carboplatin); alkylating agents (e.g. estramustine, meclorethamine, melphalan, chlorambucil, busulfan, dacarbazine, cyclophosphamide, ifosfamide, temozolomide, nitrosoureas such as e.g. carmustine and lomustine, thiotepa); antimitotic agents (e.g. vinca alkaloids such as, for example, vinblastine, vindesine, vinorelbine, and vincristine; and taxanes, such as paclitaxel, docetaxel); angiogenesis inhibitors (e.g., taschinimod), tubulin inhibitors; DNA synthesis inhibitors, PARP inhibitors, topoisomerase inhibitors (e.g., epipodophyllotoxins, such as etoposide and etopophos, teniposide, amsacrine, topotecan, irinote can,

- 145 042159 митоксантрон), ингибиторы серин/треонинкиназы (например, ингибиторы PDK 1, ингибиторы Raf, ингибиторы A-Raf, ингибиторы B-Raf, ингибиторы C-Raf, ингибиторы mTOR, ингибиторы mTORC1/2, ингибиторы PI3K, ингибиторы PI3Ka, двойные ингибиторы mTOR/PI3K, ингибиторы STK 33, ингибиторы AKT, ингибиторы PLK 1, ингибиторы CDK, ингибиторы аврора-киназы), ингибиторы тирозинкиназы (например, ингибиторы PTK2/FAK), ингибиторы взаимодействия белок-белок (например, активатор IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), ингибиторы MEK, ингибиторы ERK, ингибиторы FLT3, ингибиторы BRD4, ингибиторы IGF-1R, агонисты TRAILR2, ингибиторы Bcl-xL, ингибиторы Bcl-2, ингибиторы Bcl-2/Bcl-xL, ингибиторы рецептора ErbB, ингибиторы BCR-ABL, ингибиторы ABL, ингибиторы Src, аналоги рапамицина (например, эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, сиролимус), ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы андрогеновых рецепторов, ингибиторы DNMT, ингибиторы HDAC, ингибиторы ANG1/2, ингибиторы CYP17, радиофармацевтические вещества, протеасомные ингибиторы, иммунотерапевтические агенты, такие как ингибиторы иммунных контрольных точек (например, CTLA4, PD1, PDL1, PD-L2, LAG3 и TIM3 связывающие молекулы/иммуноглобулины, такие как, например, ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб), усилители ADCC (антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности) (например, анти-CD33-антитела, анти-CD37-антитела, анти-CD20-антитела), рекрутеры Тклеток (например, биспецифичные рекрутеры Т-клеток (BiTEs®), такие как, например, CD3 х ВСМА, CD3 х CD33, CD3 х CD19), PSMA x CD3), противоопухолевые вакцины и различные химиотерапевтические агенты, такие как амифостин, анагрелид, клодронат, филграстин, интерферон, интерферон альфа, лейковорин, прокарбазин, левамизол, месна, митотан, памидронат и порфимер.- 145 042159 mitoxantrone), serine/threonine kinase inhibitors (e.g. PDK 1 inhibitors, Raf inhibitors, A-Raf inhibitors, B-Raf inhibitors, C-Raf inhibitors, mTOR inhibitors, mTORC1/2 inhibitors, PI3K inhibitors, PI3Ka inhibitors, double mTOR/PI3K inhibitors, STK 33 inhibitors, AKT inhibitors, PLK 1 inhibitors, CDK inhibitors, aurora kinase inhibitors), tyrosine kinase inhibitors (eg, PTK2/FAK inhibitors), protein-protein interaction inhibitors (eg, IAP activator, Mcl-1 , MDM2/MDMX), MEK inhibitors, ERK inhibitors, FLT3 inhibitors, BRD4 inhibitors, IGF-1R inhibitors, TRAILR2 agonists, Bcl-xL inhibitors, Bcl-2 inhibitors, Bcl-2/Bcl-xL inhibitors, ErbB receptor inhibitors, inhibitors BCR-ABL, ABL inhibitors, Src inhibitors, rapamycin analogs (eg, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus), androgen synthesis inhibitors, androgen receptor inhibitors, DNMT inhibitors, HDAC inhibitors, ANG1/2 inhibitors, CYP17 inhibitors, radiopharmaceuticals, protein asome inhibitors, immunotherapeutic agents such as immune checkpoint inhibitors (e.g. CTLA4, PD1, PDL1, PD-L2, LAG3 and TIM3 binding molecules/immunoglobulins such as e.g. ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab), ADCC (antibody- dependent cell-mediated cytotoxicity) (eg, anti-CD33 antibodies, anti-CD37 antibodies, anti-CD20 antibodies), T-cell recruiters (eg, bispecific T-cell recruiters (BiTEs®), such as, for example, CD3 x BCMA, CD3 x CD33, CD3 x CD19), PSMA x CD3), cancer vaccines and various chemotherapeutic agents such as amifostine, anagrelide, clodronate, filgrastin, interferon, interferon alfa, leucovorin, procarbazine, levamisole, mesna, mitotane, pamidronate and porfimer.

Когда два или большее количество веществ или элементов должно использоваться как часть комбинированного режима лечения, их можно вводить одним и тем же путем введения или разными способами введения, по сути в одно и то же время (то есть одновременно, параллельно) или в разное время (например, поэтапно, последовательно, поочерёдно, непрерывно, или в соответствии с любым другим чередующимся режимом).When two or more substances or elements are to be used as part of a combination treatment regimen, they can be administered by the same route of administration or by different routes of administration, essentially at the same time (i.e. simultaneously, in parallel) or at different times ( for example, staged, sequential, serial, continuous, or according to any other alternating mode).

Когда вещества или элементы должны вводиться одновременно по одному и тому же пути введения, их можно вводить как разные фармацевтические составы или композиции или как часть комбинированного фармацевтического состава или композиции. Также, когда два или большее количество активных веществ или элементов должны использоваться как часть комбинированного режима лечения, каждое из веществ или элементов можно вводить в одном и том же количестве и в соответствии с одним и тем же режимом, который используется, когда соединение или элемент применяют самостоятельно, и такое комбинированное использование может или не может привести к синергетическому эффекту. Однако, когда комбинированное использование двух или большего количества активных веществ или элементов приводит к синергетическому эффекту, также возможно уменьшить количество вводимых одного, нескольких или всех веществ или элементов, при этом все еще достигая желаемого терапевтического действия. Это может, например, быть полезным для предотвращения, ограничения или уменьшения любых нежелательных побочных эффектов, которые связаны с использованием одного или нескольких веществ или элементов, когда они используются в их обычных количествах, при этом все еще получая желаемый фармакологический или терапевтический эффект.When the substances or elements are to be administered simultaneously via the same route of administration, they may be administered as different pharmaceutical formulations or compositions, or as part of a combined pharmaceutical formulation or composition. Also, when two or more active substances or elements are to be used as part of a combination treatment regimen, each of the substances or elements can be administered in the same amount and according to the same regimen as used when the compound or element is administered. alone, and such combined use may or may not result in a synergistic effect. However, when the combined use of two or more active substances or elements results in a synergistic effect, it is also possible to reduce the amount of one, some or all of the substances or elements administered while still achieving the desired therapeutic effect. This may, for example, be useful in preventing, limiting or reducing any unwanted side effects that are associated with the use of one or more substances or elements when used in their usual amounts, while still obtaining the desired pharmacological or therapeutic effect.

Разумеется, вышеупомянутое включает в себя получение и способы получения соединений для комбинированного использования с вышеуказанными компонентами в комбинации. Также включены получение и способы получения указанных выше компонентов в комбинации для комбинированного применения с соединениями.Of course, the above includes the preparation and methods of obtaining compounds for combined use with the above components in combination. Also included are the preparation and methods of preparation of the above components in combination for combined use with the compounds.

Кроме того, изобретение также охватывает наборы, которые включают по меньшей мере одно соединение изобретения и один или несколько других компонентов, выбранных из группы, которая включает другие лекарственные средства, используемые для лечения заболеваний и нарушений, как описано выше, и устройства, описанные ниже.In addition, the invention also covers kits that include at least one compound of the invention and one or more other components selected from the group that includes other drugs used to treat diseases and disorders as described above and devices described below.

СоставыLineups

Подходящие препараты для введения соединений изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники и включают в себя, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, пастилки, капли, растворы, в частности растворы для инъекций (п/к, в/в, в/м) и инфузий (инъекционные растворы) - эликсиры, сиропы, саше, эмульсии, ингаляционные препараты или диспергируемые порошки. Содержание фармацевтически активного соединения(й) должно составлять от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.% композиции в целом, то есть количество, достаточное для достижения дозировки, указанной ниже. Указанные дозы при необходимости могут назначаться несколько раз в день.Suitable formulations for administering the compounds of the invention will be apparent to those skilled in the art and include, for example, tablets, pills, capsules, suppositories, lozenges, drops, solutions, in particular injectable solutions (s.c., i.v., v. /m) and infusions (injectable solutions) - elixirs, syrups, sachets, emulsions, inhalants or dispersible powders. The content of the pharmaceutically active compound(s) should be from 0.1 to 90 wt.%, preferably from 0.5 to 50 wt.% of the composition as a whole, that is, an amount sufficient to achieve the dosage indicated below. These doses, if necessary, can be administered several times a day.

Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания активного(ых) вещества(веществ) с известными наполнителями, например, инертными разбавителями, носителями, дезинтегрантами, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связывающими веществами и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут содержать несколько слоев.Suitable tablets can be obtained, for example, by mixing the active(s) substance(s) with known excipients, such as inert diluents, carriers, disintegrants, adjuvants, surfactants, binders and/or lubricants. Tablets may also contain multiple layers.

Таблетки с покрытием могут быть получены соответственно путем нанесения на ядра, изготовленные по аналогии с таблетками, веществ, обычно используемых для покрытий таблеток, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, титана диоксида или сахара. Для достижения отсроченногоCoated tablets can suitably be prepared by coating cores made in the same manner as tablets with substances commonly used for tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a delayed

- 146 042159 высвобождения или предотвращения несовместимости ядро может также состоять из ряда слоев. Аналогично покрытие для таблетки может состоять из ряда слоев для достижения отсроченного высвобождения, возможно, с использованием наполнителей, упомянутых выше для таблеток.- 146 042159 release or prevent incompatibility, the core may also consist of a number of layers. Similarly, the tablet coating may be composed of a number of layers to achieve delayed release, possibly using the excipients mentioned above for tablets.

Сиропы или эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации в соответствии с изобретением, могут дополнительно содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и усилитель вкуса, например, ароматизатор, такой как ванилин или экстракт одиапазона. Они могут также содержать суспензионные адъюванты или загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, смачивающие вещества, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.Syrups or elixirs containing active substances or combinations thereof according to the invention may additionally contain a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar and a flavor enhancer such as vanillin or orange extract. They may also contain suspension adjuvants or thickeners such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents such as, for example, fatty alcohol condensates with ethylene oxide, or preservatives such as p-hydroxybenzoates.

Растворы для инъекций и инфузий готовят обычным способом, например, путем добавления изотонных агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов этилендиаминтетрауксусной кислоты, необязательно с использованием эмульгаторов и/или диспергаторов, в то время как при использовании воды в качестве разбавителя, например, органические растворители можно необязательно использовать в качестве сольватирующих агентов или растворяющих добавок, и переносят в инъекционные флаконы или ампулы или инфузионные флаконы.Solutions for injection and infusion are prepared in the usual manner, for example by adding isotonic agents, preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and/or dispersants, while using water as a diluent, for example, organic solvents may optionally be used as solvating agents or solvent additives, and transferred to injection vials or ampoules or infusion vials.

Капсулы, содержащие одно или несколько активных веществ или комбинации активных веществ, могут, например, быть приготовлены путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбитол, и упаковки их в желатиновые капсулы.Capsules containing one or more active substances or combinations of active substances can, for example, be prepared by mixing the active substances with inert carriers such as lactose or sorbitol and packing them into gelatin capsules.

Подходящие суппозитории могут быть изготовлены, например, путем смешивания с носителями, предоставленными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или их производные.Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with carriers provided for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.

Наполнители, которые могут быть использованы, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, нефтяные фракции), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, натуральные минеральные порошки (например, каолины, глины, тальк, мел), синтетические минеральные порошки (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные растворы, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).Excipients that may be used include, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (for example, petroleum fractions), vegetable oils (for example, peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (for example, ethanol or glycerin ), carriers such as, for example, natural mineral powders (e.g. kaolins, clays, talc, chalk), synthetic mineral powders (e.g. highly dispersed silicic acid and silicates), sugars (e.g. cane sugar, lactose and glucose), emulsifiers (eg, lignin, spent sulfite solutions, methylcellulose, starch, and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg, magnesium stearate, talc, stearic acid, and sodium lauryl sulfate).

Препараты вводят обычными способами, предпочтительно пероральным или трансдермальным путем, наиболее предпочтительно пероральным путем. Таблетки для перорального применения, конечно, могут содержать, помимо вышеупомянутых носителей, добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат вместе с различными добавками, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, могут одновременно использоваться для процесса таблетирования. В случае водной суспензии активные вещества могут сочетаться с различными усилителями вкуса или красителями в дополнение к упомянутым выше наполнителям.The formulations are administered by conventional routes, preferably by the oral or transdermal route, most preferably by the oral route. Tablets for oral use may, of course, contain, in addition to the carriers mentioned above, additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can be used simultaneously for the tableting process. In the case of an aqueous suspension, the active substances can be combined with various flavor enhancers or colorants in addition to the excipients mentioned above.

Для парентерального применения могут использоваться растворы активных веществ с подходящими жидкими носителями.For parenteral administration, solutions of the active substances with suitable liquid carriers may be used.

Диапазон дозировки соединений формулы (I), применяемой в сутки, обычно составляет от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 150 до 1000 мг.The dosage range of the compounds of formula (I) used per day is usually 1 to 2000 mg, preferably 150 to 1000 mg.

Дозировка для внутривенного применения составляет от 1 до 1000 мг с разными скоростями инфузии, предпочтительно между 5 и 500 мг с разными скоростями инфузии.The dosage for intravenous use is from 1 to 1000 mg at different infusion rates, preferably between 5 and 500 mg at different infusion rates.

Однако, иногда может потребоваться отклонение от указанного количества, в зависимости от массы тела, возраста, пути введения, тяжести заболевания, индивидуальной реакции на препарат, природы его состава, и времени или интервала, в течение которого вводят препарат (непрерывное или прерывистое лечение с одной или несколькими дозами в день). Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно использовать дозу, которая меньше минимальной дозы, указанной выше, тогда как в других случаях может быть превышен верхний предел. При введении больших количеств может быть целесообразно разделить их на несколько меньших доз, распределенных в течение дня.However, sometimes a deviation from the indicated amount may be required, depending on body weight, age, route of administration, severity of the disease, individual response to the drug, the nature of its composition, and the time or interval during which the drug is administered (continuous or intermittent treatment with one or multiple doses per day). Thus, in some cases it may be sufficient to use a dose that is less than the minimum dose indicated above, while in other cases the upper limit may be exceeded. When administering large amounts, it may be advisable to divide them into several smaller doses distributed throughout the day.

- 147 042159- 147 042159

Следующие примеры составов иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем. Примеры фармацевтических составов.The following formulation examples illustrate the present invention without limiting its scope. Examples of pharmaceutical formulations.

А) Таблетки в перерасчете на таблетку активное вещество в соответствии с формулой (I) 100 мг лактоза 140 мг кукурузный крахмал 240 мг поливинилпирролидон 15 мг стеарат магния 5 мгA) Tablets per tablet active substance according to formula (I) 100 mg lactose 140 mg corn starch 240 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg magnesium stearate 5 mg

500 мг500 mg

Тонко измельченное активное вещество, лактозу и некоторое количество кукурузного крахмала смешиваются вместе. Смесь просеивают, затем увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, замешивают, подвергают влажному гранулированию и сушат. Гранулы, оставшееся количество кукурузного крахмала и стеарат магния просеивают и смешивают. Смесь прессуют для получения таблеток подходящей формы и размера.Finely divided active substance, lactose and some cornstarch are mixed together. The mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried. The granules, the remaining amount of corn starch and magnesium stearate are sieved and mixed. The mixture is compressed to obtain tablets of suitable shape and size.

В) Таблетки в перерасчете на таблетку активное вещество в соответствии с формулой (I) 80 мг лактоза 55 мг кукурузный крахмал 190 мг микрокристаллическая целлюлоза 35 мг поливинилпирролидон 15 мг карбоксиметилкрахмал натрия 23 мг стеарат магния 2 мгC) Tablets per tablet active substance according to formula (I) 80 mg lactose 55 mg corn starch 190 mg microcrystalline cellulose 35 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg sodium carboxymethyl starch 23 mg magnesium stearate 2 mg

400 мг400 mg

Тонко измельченное активное вещество, некоторое количество кукурузного крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон смешивают вместе, смесь просеивают и обрабатывают оставшимся кукурузным крахмалом и водой с образованием гранулята, который сушат и просеивают. Добавляют карбоксиметилкрахмал натрия и стеарат магния и смешивают в смеси, которую прессуют в таблетки подходящего размера.Finely divided active substance, some cornstarch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and treated with the remaining cornstarch and water to form a granulate which is dried and sieved. Sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate are added and mixed into a mixture which is compressed into tablets of suitable size.

С) Таблетки в перерасчете на таблетку активное вещество в соответствии с формулой (I) 25 мг лактоза 50 мг микрокристаллическая целлюлоза 24 мг стеарат магния 1 мгC) Tablets per tablet active substance according to formula (I) 25 mg lactose 50 mg microcrystalline cellulose 24 mg magnesium stearate 1 mg

100 мг100 mg

Активное вещество, лактозу и целлюлозу смешивают вместе. Смесь просеивают, затем либо увлажняют водой, замешивают, подвергают влажному гранулированию и сушат, или подвергают сухому гранулированию, или непосредственно в конце смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетки подходящей формы и размера. При влажном гранулировании добавляют дополнительно лактозу или целлюлозу и стеарат магния и смесь прессуют для получения таблеток подходящей формы и размера.The active substance, lactose and cellulose are mixed together. The mixture is screened, then either moistened with water, kneaded, wet granulated and dried or dry granulated, or directly finally mixed with magnesium stearate and compressed into tablets of suitable shape and size. In wet granulation, additional lactose or cellulose and magnesium stearate are added and the mixture is compressed to obtain tablets of suitable shape and size.

D) Раствор в ампулах активное вещество в соответствии с формулой (I) 50 мг хлорид натрия 50 мг вода для инъекции 5 млD) Solution in ampoules active substance according to formula (I) 50 mg sodium chloride 50 mg water for injection 5 ml

Активное вещество растворяют в воде при его собственном значении рН или необязательно при значении рН от 5,5 до 6,5, и добавляют хлорид натрия, чтобы сделать его изотоническим. Полученный раствор фильтруют без пирогенов, а фильтрат в асептических условиях переносят в ампулы, которые затем стерилизуют и герметизируют путем плавки. Ампулы содержат 5, 25 и 50 мг активного вещества.The active substance is dissolved in water at its own pH, or optionally at a pH of 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added to make it isotonic. The resulting solution is filtered without pyrogens, and the filtrate is transferred under aseptic conditions into ampoules, which are then sterilized and sealed by melting. Ampoules contain 5, 25 and 50 mg of the active substance.

Claims

1. Соединение формулы (I)1. Compound of formula (I)

где R¹ представляет собой R^a1;where R ¹ represents R ^a1 ;

R^a1 выбран из группы, которая включает C_3-10циклоалкил и С_4-10циклоалкенил, где C_3-10циклоалкил и C_4-10циклоалкенил оба необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^b1 и/или R^c1;R ^a1 is selected from the group consisting of C _3-10 cycloalkyl and C _4-10 cycloalkenyl, where C _3-10 cycloalkyl and C _4-10 cycloalkenyl are both optionally substituted with one or more, the same or different R ^b1 and/or R ^c1 ;

каждый R^c1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₄_₁₀циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 5-10-членный гетероарил, где C₁_₆алкил, C₁_₆галогеналкил, C₃_₁₀циклоалкил, C₄_₁₀циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^d1 и/или R^e1;each R ^c1 is independently selected from the group that includes hydrogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ . ₆ haloalkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₄ _ ₁₀ cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C ₆ . ₁₀ aryl and 5-10-membered heteroaryl, where C ₁ _ ₆ alkyl, C ₁ _ ₆ haloalkyl, C ₃ _ ₁₀ cycloalkyl, C ₄ _ ₁₀ cycloalkenyl, 3-10-membered heterocyclyl, C ₆ . ₁₀ aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more, the same or different R ^d1 and/or R ^e1 ;

каждый R^e1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C₁.₆алкил, C₁.₆галогеналкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₄.₁₀циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 5-10-членный гетероарил; илиeach R ^e1 is independently selected from the group that includes hydrogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ . ₆ haloalkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₄ . ₁₀ cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C ₆ . ₁₀ aryl and 5-10 membered heteroaryl; or

R¹ выбран из группы, которая включает C₁_₆алкил и C₁_₆галогеналкил; илиR ¹ is selected from the group which includes C ₁ _ ₆ alkyl and C ₁ _ ₆ haloalkyl; or

R¹ представляет собой 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, которая включает C₁.₆алкил, C₁_₆галогеналкил и C₆_₁₀арил; илиR ¹ is a 3-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from the group that includes C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ _ ₆ haloalkyl and C ₆ _ ₁₀ aryl; or

R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный C₁.₄алкилом;R ¹ is a 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with C ₁ . ₄ alkyl;

R² выбран из группы, которая включает водород, C₁.₄алкил, C₃.₅циклоалкил и галоген;R ² is selected from the group which includes hydrogen, C ₁ . ₄ alkyl, C ₃ . ₅ cycloalkyl and halogen;

R³ выбран из группы, которая включает водород, C₁_₄алкил и C₁_₄галогеналкил;R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ _ ₄ alkyl and C ₁ _ ₄ haloalkyl;

**

R^a выбран из группы, которая включает C₁_₄алкил, C₁.₄галогеналкил, гидрокси-C₁_₄алкил, гидроксиC₁.₄галогеналкил, C₁.₄галогеналкил, замещенный 3-6-членным гетероциклилом, C₃.₆циклоалкил, гидрокси-C₃_₆циклоалкил, 3-6-членный гетероциклил, 3-6-членный гидрокси-гетероциклил, галоген и -SO₂-C₁.₄алкил;R ^a is selected from the group which includes C ₁ _ ₄ alkyl, C ₁ . ₄ haloalkyl, hydroxy-C ₁ _ ₄ alkyl, hydroxyC ₁ . ₄ haloalkyl, C ₁ . ₄ haloalkyl substituted with 3-6 membered heterocyclyl, C ₃ . ₆ cycloalkyl, hydroxy-C ₃ _ ₆ cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered hydroxy-heterocyclyl, halogen and -SO ₂ -C ₁ . ₄ alkyl;

R^B выбран из группы, которая включает водород и -NH₂;R ^B is selected from the group consisting of hydrogen and -NH ₂ ;

RC выбран из группы, которая включает водород, C₁_₄алкил и галоген; илиRC is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ _ ₄ alkyl and halogen; or

R^a и RC вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл или 5-6-членный гетероарил, где 5-6членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена или оксо группой;R ^a and RC together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-6 membered non-aromatic carbocycle, a 5-6 membered non-aromatic heterocycle or a 5-6 membered heteroaryl, where a 5-6 membered non-aromatic carbocycle, a 5-6 membered the non-aromatic heterocycle and the 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more halogen atoms or an oxo group;

или его соль.or its salt.

2. Соединение или соль по п.1, где2. The compound or salt according to claim 1, where

R¹ представляет собой R^a1;R ¹ is R ^a1 ;

R^a1 выбран из группы, которая включает C₃_₁₀циклоалкил и C₄_₁₀циклоалкенил, где C₃_₁₀циклоалкил и C₄_₁₀циклоалкенил оба необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^b1 и/или R^c1;R ^a1 is selected from the group which includes C ₃ _ ₁₀ cycloalkyl and C ₄ _ ₁₀ cycloalkenyl, where C ₃ _ ₁₀ cycloalkyl and C ₄ _ ₁₀ cycloalkenyl are both optionally substituted with one or more, the same or different R ^b1 and/or R ^c1 ;

- 149 042159 каждый R^c1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-1oциклоалкил, C_4-1oЦиклоалкенuл, 3-10-членный гетероциклил, C_6-1oарил и 5-10-членный гетероарил, где C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-10циклоалкuл, C_4-10циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^d1 и/или R^e1;- 149 042159 each R ^c1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-1 ocycloalkyl, C _4-1 o cycloalkenul, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-1 oaryl and 5-10 membered heteroaryl, where C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-10 cycloalkyl, C _4-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-10 -membered heteroaryl optionally substituted with one or more, the same or different R ^d1 and/or R ^e1 ;

каждый R^e1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_3-10циклоалкил, C_4-10циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил.each R ^e1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-10 cycloalkyl, C _4-10 cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl, and 5 -10-membered heteroaryl.

3. Соединение или соль по п.2, где3. The compound or salt according to claim 2, where

R¹ представляет собой C_3-8циклоалкuл, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными R^b1 и/или R^c1;R ¹ is C _3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more, the same or different R ^b1 and/or R ^c1 ;

каждый R^c1 независимо выбран из группы, которая включает водород, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, 3-8-членный гетероциклил, фенил и 5-6-членный гетероарил, где C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, 3-8членный гетероциклил, фенил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими, одинаковыми или различными R^d1 и/или R^e1;each R ^c1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl, and 5-6 membered heteroaryl, wherein C _1-6 alkyl, C _{1- 6} haloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more identical or different R ^d1 and/or R ^e1 ;

каждый R^e1 независимо выбран из группы, которая включает водород и C_1-6алкил.each R ^e1 is independently selected from the group consisting of hydrogen and C _1-6 alkyl.

4. Соединение или соль по п.3, где4. The compound or salt according to claim 3, where

R¹ представляет собой C_3-8циклоалкuл, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, которая включает C_1-4алкил, C_1-4галогеналкил, C_1-4алкоксu-C_1-4алкил, 5-6-членный гетероарил, фенил, галогенфенил, галоген, 3-6членный гетероциклил, -С(О)N(C_1-4алкил)₂ и гидрокси.R ¹ is C _3-8 cycloalkyl optionally substituted with one or more identical or different substituents selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, C _1-4 haloalkyl, C _1-4 alkoxy-C _1-4 alkyl , 5-6 membered heteroaryl, phenyl, halophenyl, halogen, 3-6 membered heterocyclyl, -C(O)N(C _1-4 alkyl) ₂ and hydroxy.

5. Соединение или соль по п.1, где R¹ выбран из группы, которая включает C_1-6алкuл и C 1 _-6галогеналкил.5. A compound or salt according to claim 1 wherein R ¹ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl and C 1 _-6 haloalkyl.

6. Соединение или соль по п.1, где R¹ представляет собой 3-10-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, которая включает C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил и C_6-10арuл.6. The compound or salt according to claim 1, where R ¹ represents a 3-10-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more, the same or different substituents selected from the group that includes C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl and C _6-10 arul.

7. Соединение или соль по п.6, где R¹ представляет собой 3-8-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, которая включает C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил и C_6-10арил.7. The compound or salt of claim 6 wherein R ¹ is 3-8 membered heterocyclyl optionally substituted with one substituent selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl and C _6-10 aryl.

8. Соединение или соль по п.1, где R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный C_1-4алкилом.8. A compound or salt according to claim 1, wherein R ¹ is 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with C _1-4 alkyl.

9. Соединение или соль по любому из пп.1-8, где А вместе с р заместителями R⁴ имеет подструктуру9. A compound or salt according to any one of claims 1 to 8, wherein A together with p substituents R ⁴ has the substructure

R^a выбран из группы, которая включает С_1-4галогеналкил, гидрокси-С_1-4галогеналкил и С_1-4галогеналкил, замещенный 3-6-членным гетероциклилом;R ^a is selected from the group consisting of C _1-4 haloalkyl, hydroxy-C _1-4 haloalkyl, and C _1-4 haloalkyl substituted with 3-6 membered heterocyclyl;

R^B представляет собой водород; ^RB is hydrogen;

RC выбран из группы, которая включает водород, C_1-4алкил и фтор; илиRC is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl and fluorine; or

R^a и RC вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл или 5-6-членный гетероарил, где 5-6членный неароматический карбоцикл, 5-6-членный неароматический гетероцикл и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора или оксо группой.R ^a and RC together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-6 membered non-aromatic carbocycle, a 5-6 membered non-aromatic heterocycle or a 5-6 membered heteroaryl, where a 5-6 membered non-aromatic carbocycle, a 5-6 membered the non-aromatic heterocycle and the 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more fluorine atoms or an oxo group.

10. Соединение по п.1 со структурой10. Connection according to claim 1 with the structure

11. Соединение по п. 1 со структурой11. Connection according to claim 1 with the structure

- 150 042159- 150 042159

12. Соединение по п.1 13. Соединение по п.1 14. Соединение по п.1 15. Соединение по п.1 16. Соединение по п.1 17. Соединение по п.1 фо 1-2 ^F л % ДАД со структурой F р'ф 1-3 X ^F X^NH f—(л со структурой F f'y i-⁴ JL ^f / X^NH F-Y л ДАД со структурой F ^F^X2l f^^j 1-13 A F X NH ΛΫ-F хД ДА_О со структурой F ^F0Q 1-20 Д ^v nh . . N^^^N'''^ X^N'^'X^’O со структурой F 1-21 7 A ^F“% Ν'^’^γ^Ν''·^ X^N'^’X^O со структурой12. Compound according to claim 1 13. Compound according to claim 1 14. Compound according to claim 1 15. Compound according to claim 1 16. Compound according to claim 1 17. Compound according to claim 1 pho 1-2 ^F l % DBP with the structure F р'ф 1-3 X ^F X^NH f—(l with the structure F f'y i- ⁴ JL ^f / X^NH FY l DBP with the structure F ^F ^X2l f^^j 1-13 AF X NH ΛΫ-F xD DA _O with structure F ^F 0Q 1-20 D ^v nh .. N^^^N'''^ X^N'^'X^'O with structure F 1-21 7 A ^F “ % N'^'^γ^N'' ^ X^N'^'X^O with the structure

- 151 042159- 151 042159

18. Соединение по 19. Соединение по 20. Соединение по 21. Соединение по 22. Соединение по 23. Соединение по ^F jQ 1-22 NH х\АА_о п. 1 со структурой F 1-23 JL, Г zJ%J‘4x^Z4 п. 1 со структурой fJ ^F φ 1-25 JLs χ^Ν^^χ^ο п. 1 со структурой ^f4 ^fJQ 1-37 A. ' NH . * п. 1 со структурой fJ ^fJQ 1-38 JLs ,^F a Sa Α_ΝΑ/1·₀ п. 1 со структурой ^FA ^F JQ 1-45 JLs p NH /^Y*^F Ν^<!ί4γ^!!!ΧΝ*^^/хЧм'Чх'Ч п. 1 со структурой18. Connection at 19. Connection at 20. Connection at 21. Connection at 22. Connection at 23. Connection at ^F jQ 1-22 NH x \ AA _about p. 1 with the structure F 1-23 JL, G zJ%J' 4x ^Z 4 item 1 with structure fJ ^F φ 1-25 JLs χ^Ν^^χ^ο item 1 with structure ^f 4 ^f JQ 1-37 A. ' NH . * item 1 with the structure fJ ^f JQ 1-38 JLs , ^F a Sa Α _Ν Α/1 ₀ item 1 with the structure ^F A ^F JQ 1-45 JLs p NH /^Y* ^F Ν ^<!ί4 γ ^{! !!Χ} N*^ ^/ xChm'Chx'Ch item 1 with the structure

- 152 042159- 152 042159

24. Соединение по п.1 25. Соединение по п.1 26. Соединение по п.1 27. Соединение по п.1 28. Соединение по п.1 29. Соединение по п.1 ^rxL ^F jQ ^⁹ Ан ро x^N^^sx^o со структурой F F 1-50 хк Г >Δ X^N'^^O со структурой F F Ρ^^γ ^1-52 ^^ΝΗ \Δ Χ^Ν^^^Ο со структурой F F “ Λ k x^N^^O со структурой F F F^^Y 1-54 Дч / NH F—(л х^М'''^^ХЮ со структурой F F F'^Z^Y 1-55 ^F _4/ ^F *^NH F-¥a X^N^^^O со структурой24. Connection according to claim 1 25. Connection according to claim 1 26. Connection according to claim 1 27. Connection according to claim 1 28. Connection according to claim 1 29. Connection according to claim 1 ^r xL ^F jQ ^ ⁹ An ro x^N^^sx^o with the structure FF 1-50 xk Г >Δ X^N'^^O with the structure FF Ρ^^γ ^1-52 ^ ^ΝΗ \Δ Χ^Ν^^^Ο with the structure FF “ Λ k x^N^^O with the structure FF F^^Y 1-54 Dh / NH F—(l x^M'''^ ^X Yu with the structure FF F' ^Z ^Y 1-55 ^F _4/ ^F *^ NH F-¥a X^N^^^O with structure

- 153 042159- 153 042159

30. Соединение по30. Connection by

п.1 соitem 1 with

31. Соединение по31. Connection by

п.1 соitem 1 with

32. Соединение по32. Connection by

п.1 соitem 1 with

33. Соединение по33. Connection by

п.1 соitem 1 with

34. Соединение по34. Connection by

структурой структурой структурой структуройstructure structure structure structure

п. 1 со структуройitem 1 with the structure

35. Соединение по п.1 со структурой35. Connection according to claim 1 with the structure

- 154 042159- 154 042159

36. Соединение по п.1 со структурой36. Connection according to claim 1 with the structure

37. Соединение по п.1 со структурой37. Connection according to claim 1 with the structure

38. Соединение по п.1 со структурой38. Connection according to claim 1 with the structure

39. Соединение по п.1 со структурой39. Connection according to claim 1 with the structure

40. Соединение по п.1 со структурой40. Connection according to claim 1 with the structure

41. Соединение по п.1 со структурой41. Connection according to claim 1 with the structure

42. Соединение по п.1 со структурой42. Connection according to claim 1 with the structure

- 155 042159- 155 042159

48. Соединение по п.1 со структурой48. Connection according to claim 1 with the structure

- 156 042159- 156 042159

54. Соединение по п.1 со структурой54. Connection according to claim 1 with the structure

- 157 042159- 157 042159

55. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пи. 1-54.55. A pharmaceutically acceptable salt of a compound according to any one of pi. 1-54.

56. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пи. 1-55 в качестве лекарственного средства.56. The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of pi. 1-55 as a drug.

57. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пи. 1-55 для лечения и/или предотвращения заболевания и/или состояния, где ингибирование взаимодействия S0S1 и белка семейства RAS и/или RAC1 имеет терапевтический эффект.57. The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of pi. 1-55 for the treatment and/or prevention of a disease and/or condition wherein inhibition of the interaction of S0S1 and a RAS and/or RAC1 family protein has a therapeutic effect.

58. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пи.1-55 для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования.58. The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of claims 1-55 for the treatment and/or prevention of cancer.

59. Применение по любому из пи.56-58, где указанное соединение или соль вводят перед, после или вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.59. Use according to any one of claims 56-58, wherein said compound or salt is administered before, after, or together with at least one additional pharmacologically active agent.

60. Применение по любому из пи.56-58, где указанное соединение или соль вводят в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.60. Use according to any one of claims 56-58, wherein said compound or salt is administered in combination with at least one additional pharmacologically active agent.

61. Применение по любому из пи.59 и 60, где по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество представляет собой ингибитор МЕК и/или его мутантов.61. Use according to any one of 59 and 60, wherein at least one additional pharmacologically active substance is an inhibitor of MEK and/or its mutants.

62. Применение по любому из пи.59 и 60, где по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество представляет собой ингибитор топоизомеразы.62. Use according to any one of 59 and 60, wherein at least one additional pharmacologically active substance is a topoisomerase inhibitor.

63. Применение по любому из пи.58-62, где злокачественное новообразование выбрано из группы, которая включает рак поджелудочной железы, рак легких, колоректальный рак, холангиокарциному, множественную миелому, меланому, рак матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, острый миелоидный лейкоз, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак желудка, рак шейки матки, плоскоклеточный рак головы и шеи, диффузную В-крупноклеточную лимфому, рак пищевода, хронический лимфолейкоз, печеночноклеточный рак, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, глиобластому, рак почки и саркому.63. Use according to any one of 58-62, wherein the malignancy is selected from the group consisting of pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, cholangiocarcinoma, multiple myeloma, melanoma, uterine cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, acute myeloid leukemia, bladder cancer, urothelial cancer, gastric cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, diffuse large B cell lymphoma, esophageal cancer, chronic lymphocytic leukemia, hepatic cell carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma, kidney cancer and sarcoma.

64. Способ лечения и/или предотвращения заболевания и/или состояния, где ингибирование взаимодействия S0S1 и белка семейства RAS или RAC1 имеет терапевтический эффект, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пи. 1-55 человеку.64. A method of treating and/or preventing a disease and/or condition, wherein inhibition of the interaction of S0S1 and a RAS or RAC1 family protein has a therapeutic effect, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of pi. 1-55 person.

65. Способ лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пи. 1-55 человеку.65. A method of treating and/or preventing cancer, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of pi. 1-55 person.

66. Способ по любому из пи.64 и 65, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перед, после или вместе с по меньшей мере одним дополнительным фармакологически активным веществом.66. The method of any one of claims 64 and 65, wherein the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered before, after, or together with at least one additional pharmacologically active agent.

67. Способ по любому из пи.64 и 65, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного фармакологически активного вещества.67. The method of any of 64 and 65, wherein the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered in combination with a therapeutically effective amount of at least one additional pharmacologically active agent.

68. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пи. 1-55 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.68. A pharmaceutical composition that includes a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of pi. 1-55 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

69. Фармацевтический препарат, который включает соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пи. 1-55 и по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество.69. A pharmaceutical preparation that includes a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of pi. 1-55 and at least one additional pharmacologically active substance.