EA042128B1 - Crystalline Solvates and Complexes of (1S)-1,5-ANHYDRO-1-C-(3-((PHENYL)METHYL)PHENYL)-D-GLUCITOL DERIVATIVES WITH AMINO ACIDS AS SGLT2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES - Google Patents

Description

Область изобретенияField of invention

Настоящее изобретение относится к полиморфным кристаллическим структурам свободной кислоты ингибиторов SGLT2, их фармацевтическим композициям, способу для получения таких кристаллических структур и также способам лечения заболеваний, таких как диабет.The present invention relates to free acid polymorphic crystal structures of SGLT2 inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, a method for preparing such crystal structures, and also methods for treating diseases such as diabetes.

Уровень техникиState of the art

Приблизительно 100 млн человек во всем мире страдают от диабета типа II (NIDDM), который характеризуется гипергликемией из-за чрезмерной продукции глюкозы в печени и периферической резистентности к инсулину, первопричины для которых являются пока еще неизвестными. Постоянный контроль уровней глюкозы в плазме у пациентов с диабетом может уменьшить развитие диабетических осложнений и декомпенсации бета-клеток, отмечаемых в данном заболевании.Approximately 100 million people worldwide suffer from type II diabetes (NIDDM), which is characterized by hyperglycemia due to excessive hepatic glucose production and peripheral insulin resistance, the underlying causes of which are as yet unknown. Continuous monitoring of plasma glucose levels in patients with diabetes may reduce the development of diabetic complications and beta-cell decompensation noted in this disease.

Глюкоза плазмы обычно фильтруется в клубочках почек и активно реабсорбируется в проксимальном канальце. Девяносто процентов обратного захвата глюкозы в почке происходит в эпителиальных клетках начального сегмента Sl ренальных кортикальных проксимальных канальцев. SGLT2, 672 аминокислот белка, содержащих 14 перекрывающих мембрану сегментов, которые преобладающе экспрессируются в начальном сегменте Sl ренальных проксимальных канальцев, который, вероятно, будет главным транспортером, ответственным за этот обратный захват. Субстратная специфичность, зависимость от натрия и локализация SGLT2 находятся в соответствии со свойствами высокой емкости, низкого сродства, зависимого от натрия переносчика глюкозы, предварительно охарактеризованного в человеческих кортикальных почечных проксимальных канальцах. Кроме того, исследования гибридного истощения выявили SGLT2 в качестве преобладающего сотранспортера Na⁺/глюкозы в сегменте Sl проксимального канальца, так как фактически вся активность переноса Na-зависимой глюкозы, закодированная в mRNA коры почки крысы, ингибируется антисмысловым олигонуклеотидом, характерным для крысы SGLT2. У людей мутации в SGLT2 были связаны с семейными формами почечной глюкозурии, обеспечивая дальнейшую очевидность первичной роли SGLT2 в почечной реабсорбции глюкозы. У таких пациентов морфология почек и функция почек отлична от нормальной. Ингибирование SGLT2 прогнозирует уменьшение уровней глюкозы в плазме посредством улучшенного выведения глюкозы из организма у пациентов с диабетом.Plasma glucose is normally filtered in the glomeruli of the kidneys and actively reabsorbed in the proximal tubule. Ninety percent of glucose reuptake in the kidney occurs in the epithelial cells of the initial S1 segment of the renal cortical proximal tubules. SGLT2, a 672 amino acid protein containing 14 membrane-spanning segments that is predominantly expressed in the initial segment Sl of the renal proximal tubule, which is likely to be the main transporter responsible for this reuptake. The substrate specificity, sodium dependence, and localization of SGLT2 are consistent with the properties of a high capacity, low affinity, sodium dependent glucose transporter previously characterized in human renal proximal tubules. In addition, hybrid depletion studies have identified SGLT2 as the predominant Na ⁺ /glucose co-transporter in the Sl segment of the proximal tubule, as virtually all of the Na-dependent glucose transport activity encoded in the rat kidney cortex mRNA is inhibited by the rat-specific antisense oligonucleotide SGLT2. In humans, mutations in SGLT2 have been associated with familial forms of renal glucosuria, providing further evidence for a primary role for SGLT2 in renal glucose reabsorption. In these patients, the morphology of the kidneys and the function of the kidneys are different from normal. Inhibition of SGLT2 predicts a decrease in plasma glucose levels through improved excretion of glucose from the body in diabetic patients.

Селективное ингибирование SGLT2 у пациентов с диабетом могло бы нормализовать уровень глюкозы в плазме, увеличивая выделение глюкозы с мочой, таким образом улучшая чувствительность к инсулину и задерживая развитие диабетических осложнений, в отсутствии существенных побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта.Selective inhibition of SGLT2 in diabetic patients could normalize plasma glucose levels by increasing urinary glucose excretion, thus improving insulin sensitivity and delaying the development of diabetic complications, in the absence of significant gastrointestinal side effects.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Один из аспектов изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы I фармацевтическим композициям, содержащим кристаллические структуры соединения I, включая (S)-пропиленгликоль ((S)-PG) структуры Ia, который является формой SC-3One aspect of the invention relates to the crystal structures of the compounds of formula I pharmaceutical compositions containing the crystal structures of the compounds I, including (S)-propylene glycol ((S)-PG) of structure Ia, which is a form of SC-3

OEt ноУOEt know

Уон н₂оWon n ₂ o

Соединение 1а (R)-πроπиленгликоль ((R)-PG) структуры Ib, который является формой SD-3Compound 1a (R)-pro-propylene glycol ((R)-PG) of structure Ib, which is the SD-3 form

OEtOEt

НО ОН ноУBUT OH NO

Уон н₂о сн₃ Won n ₂ o sn ₃

Соединение IbCompound Ib

- 1 042128 дигидрат этанола или моноэтанола структуры Ic, который является формой SA-1- 1 042128 ethanol or monoethanol dihydrate of structure Ic, which is a form of SA-1

онHe

Соединение 1с этиленгликоль структуры Id, который является формой SB-1Compound 1c ethylene glycol of structure Id which is form SB-1

Этиленгликоль Id Соединение Id ; иEthylene glycol Id Compound Id ; And

Форма SB-1 этиленгликоль структуры Ie, который является формой SB-2Form SB-1 ethylene glycol structure Ie, which is form SB-2

он ноhe but

Этиленгликольethylene glycol

Форма SB-2Form SB-2

Соединение 1е способы получения таких кристаллических структур;Compound 1e methods for obtaining such crystal structures;

кристаллический 1:2 комплекс со структурой L-пролина Ih, который является формой 3crystalline 1:2 complex with the structure of L-proline Ih, which is form 3

Соединение Ih кристаллический 1: 1 комплекс со структурой L-пролина Ii, который является формой 6Compound Ih is a crystalline 1:1 complex with the structure of L-proline Ii which is form 6

Соединение Ii гемигидрат кристаллического 1:1 комплекса со структурой L-пролина Ij, который является формойCompound Ii is a hemihydrate of a crystalline 1:1 complex with the structure of L-proline Ij, which is the form

Н.5-2H.5-2

- 2 042128- 2 042128

OEtOEt

НОBUT

Соединение Ij кристаллический 1: 1 комплекс со структурой L-фенилаланина Ik, который является формой 2Compound Ij is a crystalline 1:1 complex with the structure of L-phenylalanine Ik which is form 2

НОBUT

Соединение Ik;Compound Ik;

Предложены также способы лечения диабета и соответствующих заболеваний с использованием кристаллических структур соединения I, соединения Ia, соединения Ib, соединения Ih, соединения Ii, соединения Ij, соединения Ik и соединения II, как определено далее.Also provided are methods of treating diabetes and related diseases using the crystal structures of Compound I, Compound Ia, Compound Ib, Compound Ih, Compound Ii, Compound Ij, Compound Ik, and Compound II, as defined below.

Соединение формулы I в форме некристаллического твердого вещества раскрыто в US 6515117, содержание которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.The compound of formula I in the form of a non-crystalline solid is disclosed in US 6515117, the content of which is fully incorporated into the present application by reference.

Кроме того, другой аспект изобретения относится к кристаллическому соединению If, которое имеет структуруIn addition, another aspect of the invention relates to a crystalline compound If, which has the structure

(также названную как сольват 1,4-бутиндиола или сольват бутиндиола); и способу получения такой кристаллической структуры и применения ее для получения кристаллического соединения Ia (S)-PG.(also referred to as 1,4-butyndiol solvate or butyndiol solvate); and a method for obtaining such a crystal structure and using it to obtain a crystalline compound Ia (S)-PG.

В еще другом аспекте настоящего изобретения также предлагается кристаллическое соединение Ig, которое имеет структуруIn yet another aspect of the present invention, a crystalline Ig compound is also provided which has the structure

также названое как сольват диметанола, и также предлагается способ получения сольвата диметанола Ig и применения Ig для получения кристаллического соединения Ia (S)-PG.also referred to as dimethanol solvate, and also provides a method for preparing dimethanol Ig solvate and using Ig to prepare crystalline compound Ia (S)-PG.

Сольват диметанола Ig и сольват 1,4-бутиндиола If могут использоваться как промежуточные соединения в получении кристаллического соединения формулы I настоящего изобретения.The dimethanol solvate Ig and the 1,4-butyndiol solvate If can be used as intermediates in the preparation of the crystalline compound of formula I of the present invention.

В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения структуры (S)-PG структуры Ia (форма SC-3)In still another aspect of the present invention, a process is provided for preparing a crystalline compound of structure (S)-PG of structure Ia (Form SC-3)

- 3 042128 который включает стадии получения соединения А (полученного, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., примеры 17-20), структуры- 3 042128 which includes the steps of obtaining compound A (obtained as described in US No. 10/745075, filed December 23, 2003, examples 17-20), structures

Соединение А обработкой соединения А спиртовым растворителем, таким как метанол или этанол и водным основанием, таким как гидроксид натрия, и водой в случае необходимости в инертной атмосфере и при повышенной температуре, в случае необходимости с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, для нейтрализации реакционной смеси для получения соединения I структурыCompound A by treating Compound A with an alcoholic solvent such as methanol or ethanol and an aqueous base such as sodium hydroxide and water, if necessary under an inert atmosphere and at elevated temperature, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid, to neutralize the reaction mixtures to obtain compounds I of structure

OEtOEt

ОНHE

Соединение I и обработкой реакционной смеси, содержащей соединение I, органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир, алкилацетат, такой как этилацетат, метилацетат, изопропилацетат, или бутилацетат и (S)-пропиленгликоль, необязательно с добавлением затравки (S)-PG соединения Ia (SC-3) к смеси, для получения (S)-PG соединения Ia (форма SC-3).Compound I and treating the reaction mixture containing Compound I with an organic solvent such as methyl tert-butyl ether, an alkyl acetate such as ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate, or butyl acetate and (S)-propylene glycol, optionally seeded with (S)-PG Compound Ia ( SC-3) to the mixture, to obtain (S)-PG compound Ia (form SC-3).

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (R)-PG структуры Ib (форма SD-3)In another aspect of the present invention, a process is provided for the preparation of a crystalline compound (R)-PG of structure Ib (Form SD-3)

OEtOEt

он (К)-пропиленгликоль который является аналогичным способу получения (S)-PG (форма SC-3) Ia, описанному выше, за исключением того что (R)-nропuленгликоль используется вместо (S)-пропuленгликоля.he (K)-propylene glycol which is similar to the method of obtaining (S)-PG (form SC-3) Ia described above, except that (R)-n-propylene glycol is used instead of (S)-propylene glycol.

В другом аспекте изобретения предлагается новый способ получения соединения IaIn another aspect of the invention, a novel process for the preparation of compound Ia is provided.

OEt Cl ^0^OEtCl ^0^

НО γ но он · ^Н2°BUT γ but he ^H 2°

HOV '/он * н₃ онHOV '/he*n ₃ he

Кристаллический 1а (S)-PG (SC-3) который включает стадию восстановления соединения В структурыCrystalline 1a (S)-PG (SC-3) which includes the reduction step of compound B of the structure

- 4 042128- 4 042128

для удаления метоксигруппы, посредством обработки соединения В (полученного, как описано в US № 10/745075, поданной 3 декабря 2003 г., пример 17), или кристаллического сольвата, такого как сольват диметанола Ig или сольват 1,4-бутиндиола (If), агентом восстановления, таким как триэтилсилилгидрид и активирующей группой, которая является кислотой Льюиса, такой как BF₃-Et₂O или BF₃-2CH₃COOH, предпочтительно BF₃-2CH₃COOH, и органическим растворителем, таким как CH₃CN, и с добавлением воды, отделением соединения структуры Ito remove the methoxy group, by treating Compound B (prepared as described in US No. 10/745075 filed December 3, 2003, Example 17) or a crystalline solvate such as dimethanol Ig solvate or 1,4-butyndiol solvate (If) , a reducing agent such as triethylsilyl hydride and an activating group which is a Lewis acid such as BF ₃ -Et ₂ O or BF ₃ -2CH ₃ COOH, preferably BF ₃ -2CH ₃ COOH, and an organic solvent such as CH ₃ CN, and with the addition of water, separating the compound of structure I

и обработкой соединения I (S)-пропиленгликолем в присутствии растворителя, такого как метилтретбутиловый эфир, необязательно с затравкой соединения Ia ((S)-PG), чтобы получить кристаллическую суспензию соединения Ia ((S)-PG) и выделить соединение Ia ((S)-PG).and treating compound I with (S)-propylene glycol in the presence of a solvent such as methyl tert-butyl ether, optionally seeded with compound Ia ((S)-PG) to obtain a crystalline suspension of compound Ia ((S)-PG) and isolate compound Ia (( S)-PG).

Вышеупомянутый способ по изобретению представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений, приводя к улучшенному выходу и свойству конечного кристаллического соединения Ia.The above process of the invention is a one-pot operation that minimizes the production of intermediates, resulting in improved yield and property of the final crystalline compound Ia.

Кристаллическое соединение Ia, которое также упоминается как сольват (S)-пропиленгликоля соединения I, является новой кристаллической структурой и представляет собой объем объектов настоящего изобретения.The crystalline compound Ia, which is also referred to as the (S)-propylene glycol solvate of compound I, is a new crystal structure and is the scope of the objects of the present invention.

Соединение формулы В (аморфная форма) раскрыто в US №10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.The compound of formula B (amorphous form) is disclosed in US No. 10/745075, filed December 23, 2003, the contents of which are fully incorporated into this application by reference.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения моно-EtOH-дигuдрата (структура этанола или EtOH) формы SA-1, имеющей структуру IcIn another aspect of the present invention, a process is provided for the preparation of mono-EtOH-dihydrate (ethanol or EtOH structure) form SA-1 having the structure Ic

который включает стадии растворения соединения I в этаноле и охлаждения раствора до температуры -20°С с получением кристаллов формулы Ic формы SA-1.which includes the steps of dissolving compound I in ethanol and cooling the solution to a temperature of -20°C to obtain crystals of formula Ic form SA-1.

Соединение I может быть получено растворением соединения А в этаноле предпочтительно путем нагревания до кипения, чтобы получить продукт в виде масла, который является соединением I.Compound I can be prepared by dissolving Compound A in ethanol, preferably by heating to reflux to give an oil product which is Compound I.

В еще другом воплощении изобретения предлагается способ получения структуры дигидрата этиленгликоля формулы IdIn yet another embodiment of the invention, a process is provided for preparing the structure of an ethylene glycol dihydrate of formula Id

OEtOEt

ГЛGL

НОΎNO

I IноI Ino

НО^'У^'^ОН · · онNO^'U^'^ON · · he

ЭтиленгликольIdEthylene glycolId

Форма SB-1 который включает стадии растворения соединения I в водном этиленгликоле предпочтительно при нагревании, необязательно последующего охлаждения, добавления к вышеупомянутому раствору затравки кристалла (S)-проnиленгликоля формы SC-3 (Ia) и выделения кристаллов дигидрата этиленглико- 5 042128 ля формы SB-1 (Id).Form SB-1 which comprises the steps of dissolving compound I in aqueous ethylene glycol preferably by heating, optionally subsequent cooling, seeding the above solution with a crystal of (S)-propylene glycol form SC-3 (Ia) and isolating crystals of ethylene glycol dihydrate for form SB -1 (ID).

В дополнительном воплощении изобретения предлагается способ получения структуры дигидратаIn a further embodiment of the invention, a process is provided for obtaining a dihydrate structure

Этиленгликольethylene glycol

Форма SB-2Form SB-2

1е который включает стадии растворения соединения I в водном растворе этиленгликоля предпочтительно при нагревании;1e which includes the steps of dissolving the compound I in an aqueous solution of ethylene glycol, preferably with heating;

необязательно последующего охлаждения, добавления к вышеупомянутому раствору затравки кристалла моно-EtOH-дигидрата формы SA-1 (Ic); и выделения кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-2 (Ie).optionally subsequent cooling, adding to the above seed solution a crystal of mono-EtOH-dihydrate form SA-1 (Ic); and isolating crystals of ethylene glycol dihydrate form SB-2 (Ie).

В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола IfIn yet another embodiment of the present invention, a process is provided for preparing a crystalline solvate of 1,4-butyndiol If

который включает стадии растворения основного соединения Вwhich includes the steps of dissolving the main compound B

в алкилацетате, таком как этилацетат, пропилацетат или бутилацетат, или в спирте, таком как изопропиловый спирт или бутанол, или воде с добавлением 2-бутин-1,4-диола к раствору соединения В, нагревание полученной смеси до тех пор, пока диол не растворится, охлаждение смеси и выделение кристаллов сольвата 1,4-бутиндиола If. Толуол или гептан могут использоваться как антирастворители, когда сольват If кристаллизуется в алкилацетате.in an alkyl acetate such as ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate, or in an alcohol such as isopropyl alcohol or butanol or water with the addition of 2-butyn-1,4-diol to a solution of compound B, heating the resulting mixture until the diol dissolves, cooling the mixture and separating crystals of the solvate 1,4-butyndiol If. Toluene or heptane can be used as anti-solvents when the If solvate crystallizes in the alkyl acetate.

Сольват 1,4-бутиндиола If может быть выделен и может использоваться для получения соединения I или соединения Ia в непрерывном процессе или периодическом процессе, как описано в дальнейшем.The 1,4-butyndiol solvate If can be isolated and used to prepare Compound I or Compound Ia in a continuous process or a batch process as described hereinafter.

Кроме того, в другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола IgIn addition, in another aspect of the present invention, a method is provided for preparing a crystalline solvate of dimethanol Ig

в котором основное соединение Вin which the main compound B

- 6 042128- 6 042128

обрабатывают метанолом с получением кристаллического сольвата диметанола Ig.treated with methanol to obtain a crystalline solvate of dimethanol Ig.

Затем в соответствии с изобретением предлагается способ получения кристаллического сольвата диметанола Ig, где основное соединение В растворяют в смеси метанол/толуол, или в смеси метанол/толуол/гептан, или в смеси метанол/толуол/этилацетет, или другом алкилацетате с добавлением затравки сольвата диметанола Ig.Then, according to the invention, a method is provided for the preparation of a crystalline solvate of dimethanol Ig, where the basic compound B is dissolved in a mixture of methanol/toluene, or in a mixture of methanol/toluene/heptane, or in a mixture of methanol/toluene/ethyl acetate, or other alkyl acetate with the addition of a seed of dimethanol solvate Ig.

Сольват диметанола Ig и сольват 1,4-бутиндиола If может использоваться для получения кристаллического соединения Ia, как описано в настоящей заявке.The solvate of dimethanol Ig and the solvate of 1,4-butyndiol If can be used to obtain a crystalline compound Ia, as described in this application.

В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином структуры Ih (форма 3) ноIn yet another aspect of the present invention, a process is provided for preparing a 1:2 crystalline complex with L-proline of structure Ih (Form 3) but

Соединение Ih который включает стадии обеспечения соединения I структурыCompound Ih which includes the steps of providing compound I of the structure

OEt fl ноуOEt fl know

Уон онWon he

Соединение I получения раствора L-пролина в воде и в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, нагретом до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70°С до приблизительно 95°С, обработки соединения I в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропиловый спирт, горячим раствором L-пролина (содержащим двухкратное количество молей L-пролина на соединение I) и охлаждения полученного раствора приблизительно до комнатной температуры для получения соединения Ih.Compound I preparing a solution of L-proline in water and in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol heated to a temperature within the range of from about 70°C to about 95°C, treating compound I in an alcoholic solvent such as methanol , ethanol or isopropyl alcohol, with a hot solution of L-proline (containing two times the number of moles of L-proline per compound I) and cooling the resulting solution to approximately room temperature to obtain compound Ih.

В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения 1: 1 комплекса с L-пролином структуры Ii (форма 6)In yet another aspect of the present invention, a process is provided for preparing a 1:1 crystalline compound with L-proline of structure Ii (Form 6)

OEtOEt

HO γI \HO γI \

J IΗΝ-^ΛJ IΗΝ-^Λ

HOV ^0 H\ онHOV ^0 H\ he

Соединение Ii который включает стадии обеспечения соединения I, обработки раствора соединения I в спиртовом растворителе, таком как этанол или метанол, с кипящим раствором L-пролина в растворителе спирт/вода, таком как этанол/вода (с использованием приблизительно пятикратного избытока соединения I к L-пролину) и охлаждения получающейся смеси (например, в интервале от приблизительно -10°С до приблизительно -25°С), чтобы получить соединение Ii.Compound Ii which includes the steps of providing compound I, treating a solution of compound I in an alcoholic solvent such as ethanol or methanol with a refluxing solution of L-proline in an alcohol/water solvent such as ethanol/water (using an approximately fivefold excess of compound I to L -proline) and cooling the resulting mixture (for example, in the range from about -10°C to about -25°C) to obtain compound Ii.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического 1:1 комплекса гемигидрата с L-пролином структуры Ij (форма Н.5-2), который имеет структуруIn another aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of a crystalline 1:1 L-proline hemihydrate complex of structure Ij (Form H.5-2) which has the structure

- 7 042128- 7 042128

OEtOEt

Соединение Ij который включает стадии обеспечения кристаллов затравки 1: 1 комплекса с L-пролином (структура Ii, форма 6), смешивания затравочных кристаллов, формы 6 с охлажденным раствором (в интервале от -10 до -25°С) L-пролина и соединения I в растворителе спирт/вода и охлаждения получающейся смеси при температуре в интервале от приблизительно -10 до -25°С, чтобы получить структуру гемигидрата Ij (форма Н.5-2).Compound Ij which includes the steps of providing seed crystals of 1:1 complex with L-proline (structure Ii, form 6), mixing seed crystals, form 6 with a chilled solution (between -10 and -25°C) of L-proline and compounding I in an alcohol/water solvent and cooling the resulting mixture at a temperature in the range from about -10 to -25°C to obtain the hemihydrate structure Ij (Form H.5-2).

В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ получения кристаллического комплекса с L-фенилаланином структуры Ik формы 2In yet another aspect of the present invention, a method is provided for preparing a crystalline complex with L-phenylalanine of structure Ik Form 2

OEtOEt

Соединение Ik который включает стадии получения раствора L-фенилаланина в воде, нагретой в интервале от приблизительно 75°С до приблизительно 85°С, смешивания раствора L-фенилаланина с соединением I, нагревания получающегося раствора в интервале от приблизительно 75°С до приблизительно 85°С и охлаждения получающегося раствора до комнатной температуры, чтобы получить соединение Ik.Compound Ik which comprises the steps of preparing a solution of L-phenylalanine in water heated in the range from about 75°C to about 85°C, mixing the solution of L-phenylalanine with compound I, heating the resulting solution in the range from about 75°C to about 85° C and cooling the resulting solution to room temperature to obtain compound Ik.

Другой аспект изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы IIAnother aspect of the invention relates to the crystal structures of the compound of formula II

R^{4 R4}

он II которое также упоминается как кристаллическая структура II (S)-пропиленгликоля ((S)-PG), где R¹, R² и R^2a независимо являются водородом, ОН, OR⁵, алкилом, -OCHF2, -OCF3, -SR^5a или галогеном;he II which is also referred to as crystal structure II of (S)-propylene glycol ((S)-PG), where R ¹ , R ² and R ^2a are independently hydrogen, OH, OR ⁵ , alkyl, -OCHF2, -OCF3, -SR ^5a or halogen;

R3 и R⁴ независимо являются водородом, ОН, OR^5b, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, CF3, -OCHF2, -OCF3, галогеном, -CONR⁶R^6a, -CO2R^5c, -СО2Н, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5d)R^6d, -CN, -NHCOR^5e, -NHSO2R^5f, -NHSO2-арилом, -SR^5g, -SOR^5h, -SO2R⁵¹, -SO₂-арилом, или пяти-, шести- или семичленным гетероциклом, который может содержать от 1 до 4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2, или R³ и R⁴ вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;R3 and ^R4 are independently hydrogen, OH, OR ^5b , alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogen, -CONR ⁶ R ^6a , -CO2R ^5c , -CO2H, -COR ^6b , -CH (OH)R ^6c , -CH(OR ^5d )R ^6d , -CN, -NHCOR ^5e , -NHSO2R ^5f , -NHSO2-aryl, -SR ^5g , -SOR ^5h , -SO2R ⁵¹ , -SO ₂ -aryl, or a five-, six- or seven-membered heterocycle, which may contain from 1 to 4 heteroatoms in the ring, which are N, O, S, SO and/or SO2, or R ³ and R ⁴ together with the carbons to which they are attached, form an annelated five-, six-, or seven-membered carbocycle or heterocycle which may contain 1-4 ring heteroatoms that are N, O, S, SO and/or SO2;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и R⁵ⁱ независимо являются алкилом; иR ⁵ , R ^5a , R ^5b , R ^5c , R ^5d , R ^5e , R ^5f , R ^5g , R ^5h and R ⁵ⁱ are independently alkyl; And

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c и R^5d независимо являются водородом, алкилом, арилом, алкиларилом или циклоалкилом, или R⁶ и R^6a вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂.R ⁶ , R ^6a , R ^6b , R ^6c and R ^5d are independently hydrogen, alkyl, aryl, alkylaryl or cycloalkyl, or R ⁶ and R ^6a together with the nitrogen to which they are attached form an annelated five-, six- or seven-membered a heterocycle which may contain 1-4 ring heteroatoms which are N, O, S, SO and/or SO ₂ .

Кроме того, в соответствии с изобретением также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую структуру соединения II, и способы получения такой кристаллической структуры II.In addition, the invention also provides pharmaceutical compositions containing the crystal structure of the compound II, and methods for obtaining such a crystal structure II.

- 8 042128- 8 042128

Еще один аспект изобретения относится к кристаллическим структурам соединения формулы IIIAnother aspect of the invention relates to the crystal structures of the compound of formula III

которое также упоминается как кристаллическая структура (R)-пропиленгликоля ((R)-PG) Ш, где R¹, R² и R^2a независимо являются водородом, ОН, OR⁵, алкилом, -OCHF₂, -OCF3, -SR^5a или галогеном;which is also referred to as the crystal structure of (R)-propylene glycol ((R)-PG) III, where R ¹ , R ² and R ^2a are independently hydrogen, OH, OR ⁵ , alkyl, -OCHF ₂ , -OCF3, -SR ^5a or halogen;

R3 и R⁴ независимо являются водородом, ОН, OR^5b, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, CF3, -OCHF2, -OCF3, галогеном, -CONR6R^6a, -CO2R^5c, -СО2Н, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5d)R^6d, -CN, -NHCOR^5e, -NHSO2R^5f, -NHSO2-арилом, -SR^5g, -SOR^5h, -SO2R⁵¹, -SO2-арилом, или пяти-, шести- или семичленным гетероциклом, который может содержать от 1 до 4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂, или R3 и R⁴ вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;R3 and ^R4 are independently hydrogen, OH, OR ^5b , alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogen, -CONR6R ^6a , -CO2R ^5c , -CO2H, -COR ^6b , -CH(OH )R ^6c , -CH(OR ^5d )R ^6d , -CN, -NHCOR ^5e , -NHSO2R ^5f , -NHSO2-aryl, -SR ^5g , -SOR ^5h , -SO2R ⁵¹ , -SO2-aryl, or five-, a six- or seven-membered heterocycle, which may contain from 1 to 4 heteroatoms in the ring, which are N, O, S, SO and / or SO ₂ , or R 3 and R ⁴ together with the carbons to which they are attached, form an annelated five -, six - or seven-membered carbocycle or heterocycle, which may contain 1-4 heteroatoms in the ring, which are N, O, S, SO and/or SO ₂ ;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и R⁵¹ независимо являются алкилом; иR ⁵ , R ^5a , R ^5b , R ^5c , R ^5d , R ^5e , R ^5f , R ^5g , R ^5h and R ⁵¹ are independently alkyl; And

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c и R^5d независимо являются водородом, алкилом, арилом, алкиларилом или циклоалкилом, или R⁶ и R^6a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂.R ⁶ , R ^6a , R ^6b , R ^6c and R ^5d are independently hydrogen, alkyl, aryl, alkylaryl or cycloalkyl, or R ⁶ and R ^6a together with the nitrogen atom to which they are attached form an fused five-, six- or a seven-membered heterocycle which may contain 1-4 ring heteroatoms which are N, O, S, SO and/or SO ₂ .

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую структуру соединения III и способы получения такой кристаллической структуры III.In addition, according to the invention, pharmaceutical compositions containing the crystal structure of the compound III and methods for obtaining such a crystal structure III are also provided.

В еще другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (S)-PG структуры II, который включает стадии обеспечения соединения С (включая, где R3 или R⁴ - алкенил или алкинил, все из которых могут быть получены с использованием методики, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., примеры 17-20), структурыIn yet another aspect, the present invention provides a process for the preparation of a crystalline compound (S)-PG of structure II, which comprises the steps of providing a compound C (including where R3 or ^R4 is alkenyl or alkynyl, all of which can be prepared using the procedure as described in US No. 10/745075, filed December 23, 2003, examples 17-20), structures

Aco\^v Y^'/OAc OAcAco\ ^v Y^'/OAc OAc

Соединение С где R¹, R², R^2a, R³ и R⁴ являются такими, как описано выше;Compound C wherein R ¹ , R ² , R ^2a , R ³ and R ⁴ are as described above;

обработки соединения С спиртовым растворителем, таким как метанол, и водным основанием, таким как гидроксид натрия, и водой в случае необходимости в инертной атмосфере и повышенной температуре, чтобы получить соединение D структурыtreating the compound With an alcoholic solvent such as methanol and an aqueous base such as sodium hydroxide and water, if necessary, under an inert atmosphere and elevated temperature, to obtain a compound D of structure

и обработки реакционной смеси, содержащей соединение D, органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир, алкилацетат, такой как этилцетат, метилацетат, изопропилацетат или бутилацетат и (S)-пропиленгликолем, необязательно с добавлением затравки (S)-PG соединения II к смеси, чтобы получить (S)-PG соединение II.and treating the reaction mixture containing compound D with an organic solvent such as methyl tert-butyl ether, an alkyl acetate such as ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate or butyl acetate, and (S)-propylene glycol, optionally seeding (S)-PG compound II to the mixture, so that get (S)-PG compound II.

- 9 042128- 9 042128

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения кристаллического соединения (R)-PG структуры IIIIn another aspect of the present invention, a method is provided for the preparation of a crystalline compound (R)-PG of structure III

R^{4 R4}

он (К)-пропиленгликоль ΙΠ который является аналогичным способу получения (S)-PG II, описанного выше, за исключением того, что (R)-пропиленгликоль используется вместо (S)-пропиленгликоля.he (K)-propylene glycol ΙΠ which is similar to the preparation of (S)-PG II described above, except that (R)-propylene glycol is used instead of (S)-propylene glycol.

В другом аспекте изобретения предлагается новый способ получения соединения IIIn another aspect of the invention, a novel process for the preparation of compound II is provided.

который включает стадию восстановления соединения Е структурыwhich includes the step of reducing compound E of the structure

(который раскрыт в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г.) для удаления метоксигруппы обработкой соединения Е агентом восстановления, таким как триэтилсилилгидрид, и активирующей группой, которая является кислотой Льюиса, такой как BF3-Et₂O, и органическим растворителем, таким как CH3CN и водой;(which is disclosed in US No. 10/745075, filed December 23, 2003) to remove the methoxy group by treating compound E with a reducing agent such as triethylsilyl hydride and an activating group that is a Lewis acid such as BF3-Et ₂ O and an organic solvent , such as CH3CN and water;

выделения соединения структуры D; и обработки соединения D (S)-nроnиленгликолем в присутствии растворителя, такого как метилтретбутиловый эфир, необязательно с затравкой соединения II ((S)-PG), чтобы получить кристаллическую суспензиию соединения II ((S)-PG); и выделения соединения II ((S)-PG).isolating the compound of structure D; and treating compound D with (S)-pronylene glycol in the presence of a solvent such as methyl tert-butyl ether, optionally seeded with compound II ((S)-PG) to obtain a crystalline suspension of compound II ((S)-PG); and isolation of compound II ((S)-PG).

Вышеупомянутый способ представляет собой однореакторную операцию, которая минимизирует получение промежуточных соединений.The above method is a one-pot operation that minimizes the production of intermediates.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

Изобретение проиллюстрировано ссылкой на прилагаемые фигуры, описанные ниже.The invention is illustrated by reference to the accompanying figures described below.

Фиг. 1 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре 25°С) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (S)-PG кристаллической структуры Ia, форма SC-3.Fig. 1 illustrates the calculated (simulated at 25° C.) and observed (experimental at room temperature) X-ray powder diffraction pattern of (S)-PG crystal structure Ia, Form SC-3.

Фиг. 2 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму (R)-PG кристаллической структуры Ib.Fig. 2 illustrates an observed (experimental at room temperature) x-ray powder diffraction pattern of (R)-PG crystal structure Ib.

Фиг. 3 иллюстрирует ¹³С ЯМР спектр CPMAS для (S)-PG кристаллической структуры Ia формы SC-3.Fig. 3 illustrates the ¹³ C NMR CPMAS spectrum for (S)-PG crystal structure Ia form SC-3.

Фиг. 4 иллюстрирует ¹³С ЯМР спектр CPMAS для (R)-PG кристаллической структуры Ib.Fig. 4 illustrates the ¹³ C NMR CPMAS spectrum for (R)-PG crystal structure Ib.

Фиг. 5 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) (S)-PG кристаллической структуры Ia формы SC-3.Fig. 5 illustrates a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of (S)-PG crystal structure Ia Form SC-3.

Фиг. 6 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) (R)-PG кристаллической структуры Ib формы SD-3.Fig. 6 illustrates a thermogravimetric analysis (TGA) plot of (R)-PG crystal structure Ib form SD-3.

Фиг. 7 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (S)-PG кристаллической структуры соединения формы Ia, форма SC-3.Fig. 7 illustrates a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of the (S)-PG crystal structure of a Form Ia compound, Form SC-3.

Фиг. 8 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) (R)-PG кристаллической структуры Ib.Fig. 8 illustrates a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of (R)-PG crystal structure Ib.

Фиг. 9 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковуюFig. 9 illustrates the observed (experimental at room temperature) powder

- 10 042128 рентгенограмму кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола If.- 10 042128 X-ray diffraction pattern of the crystal structure of the solvate 1,4-butyndiol If.

Фиг. 10 иллюстрирует наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковую рентгенограмму кристаллической структуры сольвата диметанола Ig.Fig. 10 illustrates an observed (experimental at room temperature) X-ray powder diffraction pattern of the crystal structure of dimethanol solvate Ig.

Фиг. 11 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры сольвата 1,4-бутиндиола If.Fig. 11 illustrates a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of the 1,4-butyndiol solvate If crystal structure.

Фиг. 12 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры сольвата диметанола Ib.Fig. 12 illustrates a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of the crystal structure of dimethanol solvate Ib.

Фиг. 13 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2 формы 3,N-1.Fig. 13 illustrates the calculated (simulated at -40°C), hybrid (at room temperature), and observed (experimental at room temperature) X-ray powder diffraction patterns of the crystal structure Ih of L-proline complex 1:2 form 3,N-1.

Фиг. 14 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ii комплекса L-пролина 1:1 формы 6,N-1.Fig. 14 illustrates the calculated (simulated at -40°C), hybrid (at room temperature), and observed (experimental at room temperature) X-ray powder diffraction patterns of the crystal structure Ii of L-proline complex 1:1 form 6,N-1.

Фиг. 15 иллюстрирует вычисленную (модельную при температуре -40°С), гибрид (при комнатной температуре) и наблюдаемую (экспериментальную при комнатной температуре) порошковые рентгенограммы кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н.5-2.Fig. 15 illustrates the calculated (simulated at −40° C.), hybrid (at room temperature), and observed (experimental at room temperature) X-ray powder diffraction patterns of the crystal structure Ij of 1:1 L-proline hemihydrate form H.5-2.

Фиг. 16 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2 формы 3,N-1.Fig. 16 illustrates a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the crystal structure Ih of a 1:2 L-proline complex Form 3,N-1.

Фиг. 17 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ii комплекса L-пролина 1:1 формы 6,N-1.Fig. 17 illustrates a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the crystal structure Ii of L-proline complex 1:1 form 6,N-1.

Фиг. 18 иллюстрирует диаграмму термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н.5-2.Fig. 18 illustrates a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the crystal structure Ij of L-proline hemihydrate 1:1 form H.5-2.

Фиг. 19 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ih комплекса L-пролина 1:2 формы 3,N-1.Fig. 19 illustrates a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of the crystal structure Ih of L-proline complex 1:2 form 3,N-1.

Фиг. 20 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ii L-пролина 1:1 формы 6,N-1.Fig. 20 illustrates a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of the crystal structure Ii of L-Proline 1:1 Form 6,N-1.

Фиг. 21 иллюстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической структуры Ij гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н.5-2.Fig. 21 illustrates a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram of the crystal structure Ij of 1:1 L-proline hemihydrate form H.5-2.

Фиг. 22 является схематическим представлением непрерывного реакционного процесса.Fig. 22 is a schematic representation of a continuous reaction process.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Настоящее изобретение обеспечивает, по крайней мере, в части кристаллические структуры соединения I в качестве новых веществ.The present invention provides, at least in part, the crystal structures of compound I as novel substances.

Термин фармацевтически приемлемый, как используется в настоящей заявке, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые находятся в области традиционной медицинской практики, которые являются пригодными для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. В определенных предпочтительных воплощениях кристаллические структуры соединения I изобретения находятся по существу в чистой форме. Термин по существу чистый, как используется в настоящей заявке, означает соединение, имеющее чистоту, больше чем приблизительно 90%, включая, например, приблизительно 91%, приблизительно 92%, приблизительно 93%, приблизительно 94%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% и приблизительно 100%.The term pharmaceutically acceptable, as used in this application, refers to those compounds, substances, compositions and/or dosage forms that are in the field of traditional medical practice, which are suitable for contact with human and animal tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reaction. or other complications commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. In certain preferred embodiments, the crystal structures of the compound I of the invention are in substantially pure form. The term substantially pure, as used herein, means a compound having a purity greater than about 90%, including, for example, about 91%, about 92%, about 93%, about 94%, about 95%, about 96% , approximately 97%, approximately 98%, approximately 99% and approximately 100%.

Свойство соединения находится в виде различных кристаллических структур и известно как полиморфизм. Как используется в настоящей заявке термин полиморф относится к кристаллическим формам, имеющим тот же самый химический состав, но различные пространственные расположения молекул, атомов и/или ионов, формирующих кристалл. В то время как полиморфы имеют тот же самый химический состав, они отличаются по упаковке и геометрическому расположению и могут показывать различные физические свойства, такие как температура плавления, форма, цвет, плотность, твердость, деформируемость, стабильность, растворимость и т.п. В зависимости от соотношения температуры стабильности два полиморфа могут быть или монотропными или энантиотропными. Для монотропной системы относительная стабильность между двумя твердыми фазами остается неизменной, когда изменяется температура. Напротив, в энантиотропной системе существует температура перехода, при которой стабильность этих двух фаз полностью изменяется (Theory and Origin of Polymorphism in Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1999), ISBN: )-8247-0237).The property of the connection is in the form of different crystal structures and is known as polymorphism. As used herein, the term polymorph refers to crystalline forms having the same chemical composition but different spatial arrangements of the molecules, atoms and/or ions that form the crystal. While polymorphs have the same chemical composition, they differ in packing and geometric arrangement and may exhibit different physical properties such as melting point, shape, color, density, hardness, deformability, stability, solubility, and the like. Depending on the stability temperature ratio, the two polymorphs can be either monotropic or enantiotropic. For a monotropic system, the relative stability between two solid phases remains the same as the temperature changes. In contrast, in an enantiotropic system, there is a transition temperature at which the stability of the two phases reverses (Theory and Origin of Polymorphism in Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1999), ISBN: )-8247-0237).

Образцам кристаллических структур по изобретению можно обеспечить по существу чистую фазовую однородность, идентифицируемую наличием доминирующего количества единственной кристаллической структуры и необязательно незначительных количеств одной или более других кристаллических структур. Присутствие больше чем одной кристаллической структуры по изобретению в образце может быть определено методами, такими как порошковая дифракции рентгеновских лучей (PXRD) или твердофазная ядерная магнитно-резонансная спектроскопия (SSNMR). Например, присутствие экстра-пиков при сравнении экспериментально измеренной рентгенограммы PXRD (наблюдаемой) с модельной рентгенограммой PXRD (вычисленной) может указывать на больше чем одну кристаллическую структуру вSamples of crystal structures of the invention can be provided with substantially pure phase homogeneity, identified by the presence of a dominant amount of a single crystal structure and optionally minor amounts of one or more other crystal structures. The presence of more than one crystal structure of the invention in a sample can be determined by methods such as X-ray powder diffraction (PXRD) or solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy (SSNMR). For example, the presence of extra peaks when comparing an experimentally measured PXRD pattern (observed) with a simulated PXRD pattern (calculated) may indicate more than one crystal structure in

- 11 042128 образце. Модельная рентгенограмма PXRD может быть вычислена на основе данных рентгеновского анализа монокристалла (см. Smith, D.K., А FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963); см. также Yin. S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Предпочтительно кристаллическая структура имеет по существу чистую фазовую однородность, как обозначено посредством меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5% и более предпочтительно меньше чем 2% общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме PXRD, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме PXRD. Наиболее предпочтительна кристаллическая структура по изобретению, имеющая по существу чистую фазовую однородность с меньше чем 1% от общей площади пика в экспериментальной рентгенограмме PXRD, являющейся результатом дополнительных пиков, которые отсутствуют на модельной рентгенограмме PXRD.- 11 042128 sample. A model PXRD can be calculated from single crystal X-ray data (see Smith, D.K., A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963); see also Yin S., Scaringe, R.P., DiMarco, J., Galella, M. and Gougoutas, J.Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80). Preferably, the crystal structure has substantially pure phase homogeneity, as indicated by less than 10%, preferably less than 5%, and more preferably less than 2% of the total peak area in the experimental PXRD pattern resulting from additional peaks that are absent from the simulated PXRD pattern. Most preferred is the crystal structure of the invention having substantially pure phase homogeneity with less than 1% of the total peak area in the experimental PXRD pattern resulting from additional peaks that are absent from the simulated PXRD pattern.

Различные кристаллические структуры по изобретению, описанному в настоящей заявке, могут быть различимы друг от друга с помощью различных аналитических методов, известных специалисту в данной области. Такие методы включают без ограничения твердофазную ядерную магнитнорезонансную спектроскопию (SSNMR), порошковую дифракцию рентгеновских лучей (PXRD), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и/или термогравиметрический анализ (TGA).Various crystal structures according to the invention described in this application can be distinguished from each other using various analytical methods known to the person skilled in the art. Such methods include, without limitation, Solid State Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (SSNMR), X-ray Powder Diffraction (PXRD), Differential Scanning Calorimetry (DSC), and/or Thermogravimetric Analysis (TGA).

Получение кристаллических структур.Obtaining crystalline structures.

Кристаллические структуры по изобретению могут быть получены разнообразными методами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, переход в твердую фазу из другой фазы, кристаллизацию из суперкритической жидкости и реактивное распыление. Методы для кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворяющей смеси включают, например, выпаривание растворителя, уменьшение температуры растворяющей смеси, использование кристаллической затравки в пересыщенной растворяющей смеси молекулы и/или соли, замораживание, высушивающее растворяющую смесь и добавление антирастворителей (противорастворителей) к растворяющей смеси. Могут использоваться высокопроизводительные методы кристаллизации для получения кристаллических форм, включая полиморфы.The crystalline structures of the invention can be prepared by a variety of methods, including, for example, crystallization or recrystallization from a suitable solvent, sublimation, melt growth, solidification from another phase, supercritical fluid crystallization, and reactive sputtering. Techniques for crystallizing or recrystallizing crystalline forms from a solvent mixture include, for example, evaporating the solvent, reducing the temperature of the solvent mixture, using a crystalline seed in a supersaturated molecule and/or salt solvent mixture, freezing to dry the solvent mixture, and adding anti-solvents (anti-solvents) to the solvent mixture. High throughput crystallization methods can be used to obtain crystalline forms, including polymorphs.

Кристаллические лекарства, включая полиморфы, способы получения и характеристики кристаллов лекарства обсуждаются в Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, J.G. Stowell, 2nd edition, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.Crystalline drugs, including polymorphs, methods for preparing and characterizing drug crystals are discussed in Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, J.G. Stowell, 2nd edition, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999.

Кристаллические затравки могут быть добавлены к любой смеси для кристаллизации для ускорения кристаллизации. Как будет понятно квалифицированному специалисту, применение затравки используется для управления ростом конкретной кристаллической структуры или для управления распределением размера частиц кристаллического продукта. Соответственно вычисление количества необходимых затравок зависит от размера доступной затравки и желательного размера средней частицы продукта, как описано, например, в Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin, J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. Вообще затравки небольшого размера необходимы для эффективного управления ростом кристаллов в партии. Затравка небольшого размера может быть получена просеиванием, помолом или тонким измельчением больших кристаллов или микрокристаллизацией растворов. Должна быть предпринята осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привели ни к какому изменению в кристалличности формы заданной кристаллической структуры (т.е. изменения на аморфную форму или на другой полиморф).Crystal seeds can be added to any crystallization mixture to promote crystallization. As the skilled artisan will appreciate, seeding is used to control the growth of a particular crystalline structure or to control the particle size distribution of a crystalline product. Accordingly, the calculation of the number of seeds required depends on the size of the seed available and the desired average particle size of the product, as described, for example, in Programmed Cooling of Batch Crystallizers, J.W. Mullin, J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. In general, small seeds are needed to effectively control the growth of crystals in a batch. A small seed can be obtained by sieving, grinding or fine grinding of large crystals or microcrystallization of solutions. Care must be taken that grinding or fine grinding of crystals does not lead to any change in the crystallinity of the form of a given crystal structure (ie change to an amorphous form or to another polymorph).

Как используется в настоящей заявке, термин комнатная температура или RT обозначает температуру окружающей среды от 20 до 25°С (68-77°F).As used in this application, the term room temperature or RT means ambient temperature from 20 to 25°C (68-77°F).

Вообще в получении кристаллического соединения Ia, как описано ниже, растворитель(и) будет использоваться для образования кристаллического соединения Ia, предпочтительно имеющего объемную плотность, как описано ниже.In general, in the preparation of crystalline compound Ia as described below, the solvent(s) will be used to form crystalline compound Ia, preferably having a bulk density as described below.

Кристаллическое соединение структуры Ia (S-PG) SC-3 по изобретению получено согласно следующей сокращенной реакции, как показано на схеме I.Structure Ia (S-PG) SC-3 crystalline compound of the invention was prepared according to the following shortened reaction as shown in Scheme I.

- 12 042128- 12 042128

1. Et₃SiH, BF₃OEt₂i™ BF₃ 2CH₃COOH1. Et ₃ SiH, BF ₃ OEt ₂ i™ BF ₃ 2CH ₃ COOH

H₂O (1 экв.),H ₂ O (1 equiv.),

CH₃CNCH ₃ CN

2. MTBE, (S)-PG и затравка2. MTBE, (S)-PG and seed

В циклогексанTo cyclohexane

cici

СWITH

он (Кристаллическое) соединение (la ((S)-PG) формы SC-3he (Crystalline) compound (la ((S)-PG) form SC-3

Схема IScheme I

Как отмечено на схеме I, соединение В, или If, или Ig (все вместе относятся к соединению В), где соединение В в форме аморфного или кристаллического твердого вещества (If или Ig) обрабатывают агентом восстановления, таким как силилгидрид, предпочтительно алкилсилилгидрид, более предпочтительно триэтилсилан (или триэтилсилилгидрид), в присутствии активирующей группы, которая является кислотой Льюиса, такой как BCI₃-Me₂S, BBr₃, BF₃OEt₂, BCl или BF3-2CH3COOH, предпочтительно BF₃OEt₂ или BF3-2CH3COOH, и органического растворителя, такого как CH3CN, CH₃CN/толуол или CH₃CN/дихлорметан, метиленхлорид или вода, при температуре в пределах диапазона от приблизительно -15°С до приблизительно 25°С, предпочтительно от приблизительно 5°С до приблизительно 10°С, для восстановления соединения В и образования соответствующего основного соединения IAs noted in Scheme I, compound B, or If, or Ig (together refer to compound B), where compound B in the form of an amorphous or crystalline solid (If or Ig) is treated with a reducing agent such as silyl hydride, preferably alkylsilyl hydride, more preferably triethylsilane (or triethylsilylhydride), in the presence of an activating group which is a Lewis acid such as BCI ₃ -Me ₂ S, BBr ₃ , BF ₃ OEt ₂ , BCl or BF3-2CH3COOH, preferably BF ₃ OEt ₂ or BF3-2CH3COOH, and an organic solvent such as CH3CN, _CH3CN /toluene or _CH3CN /dichloromethane, methylene chloride or water at a temperature within the range of from about -15°C to about 25°C, preferably from about 5°C to about 10 °C, to reduce compound B and form the corresponding basic compound I

OEtOEt

он которое отделяют от реакционной смеси и обрабатывают (S)-пропиленглиkолем ((S)-PG) и органическим растворителем, таким как алкилацетат, как изложено выше, предпочтительно изопропилацетат или метилтретбутиловый эфир (МТВЕ), и необязательно затравкой соединения((S)-PG) Ia (молярное отношение затравка ^соединение В в пределах диапазона от приблизительно 0.1% приблизительно до 10%, предпочтительно приблизительно от 0.5% приблизительно до 3%) с образованием кристаллической суспензии соединения ((S)-PG) Ia и выделяют кристаллическое соединение ((S)-PG) Ia из кристаллической суспензии.which is separated from the reaction mixture and treated with (S)-propylene glycol ((S)-PG) and an organic solvent such as alkyl acetate as above, preferably isopropyl acetate or methyl tert-butyl ether (MTBE), and optionally seeded with compound ((S)- PG) Ia (molar ratio seed ^compound B within the range of about 0.1% to about 10%, preferably about 0.5% to about 3%) to form a crystalline suspension of the compound ((S)-PG) Ia and isolate the crystalline compound ( (S)-PG) Ia from a crystalline suspension.

При выполнении вышеупомянутой сокращенной реакции схемы I, силильный восстанавливающий агент будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1, в то время как активирующая группа (кислота Льюиса) будет использоваться в молярном соотношении к силильному восстанавливающему агенту в пределах диапазона от приблизительно 1.2:1 до приблизительно 4.5:1, предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 4:1. (S)-nропиленгликоль ((S)-PG) будет использоваться в молярном соотношении к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1; вода будет использоваться в молярном соотношении к (S)-PG в пределах диапазона от приблизительно 0.95:1 до приблизительно 5:1, предпочтительно от приблизительно 0.99:1 до приблизительно 2:1.When performing the above shortened reaction of Scheme I, the silyl reducing agent will be used in a molar ratio to compound B within the range of from about 1.2:1 to about 4.5:1, preferably from about 2:1 to about 4:1, while the activating the group (Lewis acid) will be used in a molar ratio to the silyl reducing agent within the range of about 1.2:1 to about 4.5:1, preferably about 2:1 to about 4:1. (S)-n-propylene glycol ((S)-PG) will be used in a molar ratio to Compound B within the range of about 0.9:1 to about 1.5:1, preferably about 0.98:1 to about 1.2:1; water will be used in a molar ratio to (S)-PG within the range of from about 0.95:1 to about 5:1, preferably from about 0.99:1 to about 2:1.

Кристаллическое соединение структуры Ia ((S)-PG) формы SC-3 по изобретению может также быть получено согласно реакционной схеме II, изложенной ниже.A crystalline compound of structure Ia ((S)-PG) form SC-3 of the invention can also be prepared according to reaction scheme II below.

- 13 042128- 13 042128

la (S)-PG форма SC-3la(S)-PG form SC-3

Схема II где соединение А обрабатывают спиртовым растворителем, таким как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно метанол, водой и водным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, таким как NaOH, КОН или LiOH, предпочтительно NaOH, предпочтительно в инертной атмосфере, такой как азот, при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50 до приблизительно 85°С, предпочтительно от приблизительно 60°С до приблизительно 80°С, чтобы получить соединение I.Scheme II wherein Compound A is treated with an alcoholic solvent such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol, preferably methanol, water and an aqueous base such as an alkali metal hydroxide such as NaOH, KOH or LiOH, preferably NaOH, preferably under an inert atmosphere such as nitrogen, at an elevated temperature within the range of from about 50 to about 85°C, preferably from about 60°C to about 80°C to give Compound I.

Водное основание будет использоваться в молярном соотношении к соединению в пределах диапазона от приблизительно 3.5:1 до приблизительно 5.5:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1.The aqueous base will be used in a molar ratio to compound within the range of about 3.5:1 to about 5.5:1, preferably about 3:1 to about 5:1.

Реакционную смесь, содержащую соединение I, обрабатывают органическим растворителем, таким как метилтретбутиловый эфир (МТВЕ) или алкилацетат, как описано выше, предпочтительно изопропилацетат или МТВЕ, выделяют соединение I, которое обрабатывают с (S)-пропиленгликолем, чтобы получить сгущенную суспензию, содержащую кристаллический продукт Ia (S)-PG, форма SC-3. Необязательно добавляют затравку соединения ((S)-PG) Ia к реакционной смеси. Кристаллическое соединение Ia отделяют от суспензии с использованием традиционных процедур, например, суспензию соединения Ia обрабатывают органическим растворителем, таким как циклогексан, изооктан или метилциклогексан, предпочтительно циклогексан, и выделяют кристаллическое соединение Ia.The reaction mixture containing compound I is treated with an organic solvent such as methyl tert-butyl ether (MTBE) or alkyl acetate as described above, preferably isopropyl acetate or MTBE, compound I is isolated, which is treated with (S)-propylene glycol to obtain a thickened suspension containing crystalline product Ia (S)-PG, form SC-3. Optionally seed compound ((S)-PG) Ia to the reaction mixture. The crystalline compound Ia is separated from the suspension using conventional procedures, for example, the slurry of the compound Ia is treated with an organic solvent such as cyclohexane, isooctane or methylcyclohexane, preferably cyclohexane, and the crystalline compound Ia is isolated.

В процессе образования соединения Ia (S)-PG используется в молярном соотношении к соединению I в диапазоне от приблизительно 0.9:1 до приблизительно 1.5:1, предпочтительно от приблизительно 0.98:1 до приблизительно 1.2:1.In the formation of compound Ia, (S)-PG is used in a molar ratio to compound I ranging from about 0.9:1 to about 1.5:1, preferably from about 0.98:1 to about 1.2:1.

Как отмечалось ранее в настоящей заявке, сольват (R)-пропиленгликоля Ib соединения I может быть получен методом, подобным методу получения сольвата(S)-пропиленгликоля Ia, за исключением того что (R)-пропиленгликоль используется вместо (S)-пропиленгликоля.As noted earlier in this application, the (R)-propylene glycol solvate Ib of compound I can be obtained by a method similar to the method for obtaining the (S)-propylene glycol solvate Ia, except that (R)-propylene glycol is used instead of (S)-propylene glycol.

Способ согласно изобретению для получения моно-EtOH-дигидрата (этанол или EtOH/структура) формы SA-1 (соединение Ic) показан на схеме III, приведенной ниже.The process according to the invention for the preparation of mono-EtOH dihydrate (ethanol or EtOH/structure) form SA-1 (Compound Ic) is shown in Scheme III below.

- 14 042128- 14 042128

Схема III где соединение А растворяют в этаноле посредством нагревания до кипения, затем добавляют воду при объемном соотношении к этанолу в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, предпочтительно от приблизительно 1.5:1 до приблизительно 2.5:1. Добавляют этанол и смесь охлаждают до температуры в диапазоне температур от приблизительно -10°С до приблизительно -30°С, предпочтительно от приблизительно -15°С до приблизительно -25°С. Соединение Ic выделяют в виде кристаллов моно-EtOH-дигидрата.Scheme III wherein Compound A is dissolved in ethanol by heating to boiling then water is added at a volume ratio to ethanol ranging from about 1:1 to about 3:1, preferably from about 1.5:1 to about 2.5:1. Add ethanol and the mixture is cooled to a temperature in the temperature range from about -10°C to about -30°C, preferably from about -15°C to about -25°C. Compound Ic is isolated as mono-EtOH-dihydrate crystals.

Способ согласно изобретению для получения структур формы SB-1 и формы SB-2 дигидрата этиленгликоля (соединений Id и Ie соответственно) осуществляют следующим образом.The process according to the invention for preparing the structures of form SB-1 and form SB-2 of ethylene glycol dihydrate (compounds Id and Ie, respectively) is carried out as follows.

Соединение Id формы SB-1 получают растворением соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода:этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1) посредством нагревания при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35°С до приблизительно 55°С, предпочтительно от приблизительно 40°С до приблизительно 50°С, в течение приблизительно от 1.5 ч до приблизительно 2 ч, предпочтительно от приблизительно 0.30 мин приблизительно до 1 ч. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10°С до приблизительно 22°С, предпочтительно от приблизительно 14°С до приблизительно 16°С, и добавляют затравку кристаллов Ic моно-EtOH-дигидрата или кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id в молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1% приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3%, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id.Form SB-1 Compound Id is prepared by dissolving Compound A in an aqueous solution of ethylene glycol (water:ethylene glycol about 1:1 to about 0.4:1, preferably about 0.7:1 to about 0.5:1) by heating at a temperature within the range of about 35°C to about 55°C, preferably from about 40°C to about 50°C, for about 1.5 hours to about 2 hours, preferably from about 0.30 minutes to about 1 hour. The mixture is cooled to a temperature within the range from about 10° C. to about 22° C., preferably from about 14° C. to about 16° C., and seeded with mono-EtOH dihydrate Ic crystals or ethylene glycol dihydrate form SB-1 Id crystals in a molar ratio to Compound A within the range from about 0.1% to about 10%, preferably from about 0.5% to about 3%, to obtain an ethylene glycol dihydrate crystal Form SB-1 Id.

В соответствии с настоящим изобретением кристалл дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie образуется посредством растворения соединения А в водном растворе этиленгликоля (вода: этиленгликоль от приблизительно 1:1 до приблизительно 0.4:1, предпочтительно от приблизительно 0.7:1 до приблизительно 0.5:1) нагреванием при температуре в пределах диапазона от приблизительно 35°С до приблизительно 55°С, предпочтительно от приблизительно 40°С до приблизительно 50°С, в течение приблизительно от 1.5 ч приблизительно до 2 ч, предпочтительно приблизительно от 0.30 мин приблизительно до 1 ч. Смесь охлаждают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С, предпочтительно от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, и добавляют затравку кристаллов дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie при молярном соотношении к соединению А в пределах диапазона от приблизительно 0.1% приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3%, для получения кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-2 Ie.According to the present invention, an ethylene glycol dihydrate form SB-2 Ie crystal is formed by dissolving Compound A in an aqueous solution of ethylene glycol (water:ethylene glycol about 1:1 to about 0.4:1, preferably about 0.7:1 to about 0.5:1) by heating at a temperature within the range of from about 35°C to about 55°C, preferably from about 40°C to about 50°C, for about 1.5 hours to about 2 hours, preferably from about 0.30 minutes to about 1 hour. cooled to a temperature within the range of from about 10°C to about 30°C, preferably from about 20°C to about 25°C, and seeded with crystals of ethylene glycol dihydrate form SB-2 Ie at a molar ratio to compound A within the range of about 0.1% to about 10%, preferably from about 0.5% to about 3%, to obtain kris ethylene glycol dihydrate form SB-2 Ie.

Способ согласно изобретению для получения кристаллической формы соединения В, которая является формой If, осуществляют в соответствии со схемой IV, изложенной ниже.The method according to the invention for obtaining the crystalline form of compound B, which is the If form, is carried out in accordance with scheme IV below.

Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола If по изобретению получают согласно следующей реакционной схемы IV.The crystalline solvate of 1,4-butyndiol If according to the invention is prepared according to the following reaction scheme IV.

- 15 042128- 15 042128

Соединение В Кристаллический IfCompound In Crystalline If

Схема IVScheme IV

На схеме IV некристаллическое соединение В (которое может быть получено, как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., или в US 6515117) предпочтительно в по существу чистой форме (например, с чистотой от 50 до 100%) смешивают со смесью толуол/алкилацет (такой как этилацетат) и смесь нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 50°С до приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 55°С до приблизительно 65°С, добавляют 2-бутин-1,4 диол и нагревают, как указано выше, пока диол не растворится, добавляют затравку соединения If и смесь охлаждают до получения кристаллов соединения If.In Scheme IV, non-crystalline Compound B (which can be prepared as described in US No. 10/745075, filed Dec. 23, 2003, or US 6,515,117) is preferably in substantially pure form (eg, 50 to 100% pure). mixed with a mixture of toluene/alkylacetate (such as ethyl acetate) and the mixture is heated to a temperature within the range from about 50°C to about 70°C, preferably from about 55°C to about 65°C, add 2-butyne-1,4 diol and heated as above until the diol is dissolved, the If compound is seeded and the mixture is cooled until crystals of the If compound are obtained.

В альтернативном способе получения кристаллического соединения If соединение В растворяют в алкилацетате (таком как бутилацетат) или в смеси алкилацетат/гептан (от 0.5:1 до 1.5:1) при повышенной температуре в пределах диапазона от приблизительно 50°С до приблизительно 70°С, предпочтительно от приблизительно 55°С до приблизительно 65°С, добавляют 1,4-бутиндиол и смесь охлаждают до комнатной температуры до образования кристаллов соединения If.In an alternative method for preparing a crystalline If compound, Compound B is dissolved in an alkyl acetate (such as butyl acetate) or an alkyl acetate/heptane mixture (0.5:1 to 1.5:1) at an elevated temperature within the range of about 50°C to about 70°C, preferably from about 55° C. to about 65° C., 1,4-butyndiol is added and the mixture is cooled to room temperature until crystals of the If compound form.

В предпочтительном воплощении соединение If кристаллизуют из смеси соединения В и толуол/алкилацета (предпочтительно этилацетата), содержащей объемное отношение толуола к алкилацетату в пределах диапазона от приблизительно 1:1 до приблизительно 19:1, предпочтительно от приблизительно 4:1 до приблизительно 9:1. Смесь толуол/алкилацетат будет включать достаточное количество толуола, чтобы получить молярное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 40:1 до приблизительно 90:1, предпочтительно от приблизительно 60:1 до приблизительно 80:1, до образования сольвата 1,4-бутиндиола If.In a preferred embodiment, compound If is crystallized from a mixture of compound B and toluene/alkyl acetate (preferably ethyl acetate) containing a volume ratio of toluene to alkyl acetate ranging from about 1:1 to about 19:1, preferably from about 4:1 to about 9:1 . The toluene/alkyl acetate mixture will include sufficient toluene to give a molar ratio to compound B in the range of about 40:1 to about 90:1, preferably about 60:1 to about 80:1, to form a 1,4- butyndiol If.

Кристаллизация для образования сольвата 1,4-бутиндиола If может быть более легко осуществлена с использованием кристаллов затравки соединения If в количестве от приблизительно 0.1% приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3% в расчете на вес исходного соединения В.Crystallization to form the 1,4-butynediol solvate If can be more easily accomplished using compound If seed crystals in an amount of from about 0.1% to about 10%, preferably from about 0.5% to about 3%, based on the weight of starting compound B.

В другом предпочтительном воплощении соединение If (которое может быть или может не быть очищено) кристаллизуют из смеси соединения В и алкилацетат/гептан (предпочтительно бутилацетат/толуол) необязательно с использованием затравки кристаллического соединения If, использующегося от приблизительно 0.1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3%, затравки If в расчете на вес исходного соединения В. Алкилацетат будет использоваться при объемном соотношении с гептаном в пределах диапазона от приблизительно 0.5:1 до приблизительно 2:1, предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.5.In another preferred embodiment, compound If (which may or may not be purified) is crystallized from a mixture of compound B and alkyl acetate/heptane (preferably butyl acetate/toluene), optionally seeded with crystalline compound If, used from about 0.1% to about 10%, preferably from about 0.5% to about 3%, seeds If based on the weight of the starting compound B. The alkyl acetate will be used at a volume ratio with heptane in the range from about 0.5:1 to about 2:1, preferably from about 1:1 to about 1 :1.5.

Кристаллический сольват 1,4-бутиндиола If может также быть получен в непрерывном процессе, как показано на схеме IVA.The crystalline 1,4-butyndiol solvate If can also be prepared in a continuous process as shown in Scheme IVA.

Синтез сольвата If включает две последовательные стадии с соединением Е и соединением D:The synthesis of the If solvate includes two successive steps with compound E and compound D:

(1) литирование соединения Е, чтобы получить литированное промежуточное соединение G; и (2) связывание литированного промежуточного соединения G с соединением D.(1) lithiation of compound E to obtain a lithiated intermediate compound G; and (2) linking lithiated intermediate G to compound D.

- 16 042128- 16 042128

Схема IVAScheme IVA

Со ссылкой на фиг. 22 показана блок-схема процесса (подобно раскрытого в US 7164015, который включен в настоящую заявку в качестве ссылки). В этом воплощении весь способ получения соединения If, как показано на схеме IVA, выполняют при некриогенных условиях. Ароматический реагент Е, имеющий группу, подходящую для лития и галогенового обмена, хранят в первом сосуде 1 при комнатной температуре. Литиевый реактив Q подают во второй сосуд 2 также при комнатной температуре. Ароматический реагент Е и литиевый реактив Q перемещают из сосудов 1 и 2 с помощью насосов 3 и 4 соответственно к первому накрытому кожухом статическому миксеру 5. Температура реакции для получения литированных анионных частиц регулируется в диапазоне от приблизительно -30°С до приблизительно 20°С в первом миксере 5 с помощью холодильника 6.With reference to FIG. 22 is a flow diagram of a process (similar to that disclosed in US 7,164,015, which is incorporated herein by reference). In this embodiment, the entire process for preparing the If compound, as shown in Scheme IVA, is performed under non-cryogenic conditions. Aromatic reagent E having a group suitable for lithium and halogen exchange is stored in the first vessel 1 at room temperature. Lithium reagent Q is fed into the second vessel 2 also at room temperature. Aromatic reagent E and lithium reagent Q are transferred from vessels 1 and 2 by pumps 3 and 4, respectively, to the first jacketed static mixer 5. the first mixer 5 using the refrigerator 6.

Литированные анионные частицы G, таким образом образованные, подаются непосредственно из первого миксера 5 во второй статический миксер 22 по обычной линии подачи 19. Карбонилом замещенный реагент D подается в третий сосуд 20 при комнатной температуре и перемещается насосом 21 через холодильник 26, где он охлаждается до температуры в пределах диапазона от приблизительно -10°С до приблизительно -30°С, а затем перемещается во второй покрытый кожухом статический миксер 22. Реакция для получения продукт гликозида Н регулируется во втором миксере 22 с помощью второго холодильника 23.The lithiated anionic species G thus formed are fed directly from the first mixer 5 to the second static mixer 22 via a conventional feed line 19. temperature within the range of about -10°C to about -30°C, and then transferred to the second jacketed static mixer 22. The reaction to obtain the glycoside H product is controlled in the second mixer 22 by the second refrigerator 23.

Затем обработка в условиях гликозидирования происходит, где Н подается в обычный реактор 25, где его обрабатывают кислотой в спиртовом растворителе, предпочтительно MSA/MeOH или HCl/МеОН, с образованием Н' (десилилированного гемикеталя), который затем преобразовывают в гликозид В. Затем дополнительное выделение продукта и обратная экстракция и кристаллизация с 2-бутин-1,4-диолом (J) в смеси толуол/EtOAc позволяют получить кристаллический продукт If. Реактор 25 может поддерживаться при комнатной или другой некриогенной температуре в течение любых последующих реакций.The glycosidation treatment then occurs where H is fed into a conventional reactor 25 where it is treated with an acid in an alcoholic solvent, preferably MSA/MeOH or HCl/MeOH, to form H' (desilylated hemiketal) which is then converted to glycoside B. Then additional isolation of the product and back extraction and crystallization with 2-butyn-1,4-diol (J) in toluene/EtOAc gave the crystalline If product. Reactor 25 may be maintained at room or other non-cryogenic temperature during any subsequent reactions.

Используемый литиевый реагент представляет собой по желанию органолитиевый реагент. Подходящие органолитиевые реагенты включают n-BuLi, S-BuLi и t-BuLi. Другие будут очевидны квалифицированным в данной области специалистам.The lithium reagent used is optionally an organolithium reagent. Suitable organolithium reagents include n-BuLi, S-BuLi and t-BuLi. Others will be apparent to those skilled in the art.

После завершения реакции желаемый продукт If может быть выделен и очищен согласно методам, широко известным в данной области органической химии (например, осаждением, экстракцией растворителем, перекристаллизацией и хроматографией). Соединение If со снятием защитной группы само по себе может быть полезным в качестве промежуточного продукта или конечного продукта. Соединение If может реагировать далее с получением фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных или основных солей с использованием методов, которые будут известны квалифицированным в данной области спе циалистам.After completion of the reaction, the desired If product can be isolated and purified according to methods well known in the art of organic chemistry (eg, precipitation, solvent extraction, recrystallization, and chromatography). The deprotected If connection itself may be useful as an intermediate or final product. The If compound may be further reacted to give pharmaceutically acceptable acid addition or base salts using methods that will be known to those skilled in the art.

Температура и время реакции - два важных параметра в непрерывном способе, показанном на схеме IVA: литированием можно управлять непрерывно от -30°С (или ниже) до 20°С (или выше), предпочтительно приблизительно от -17°С до приблизительно -10°С, от минут до секунд времени реакции. Для последующей реакции связывания поток литированного производного G затем смешивают с потокомTemperature and reaction time are two important parameters in the continuous process shown in Scheme IVA: lithiation can be controlled continuously from -30°C (or lower) to 20°C (or higher), preferably from about -17°C to about -10 °C, from minutes to seconds of reaction time. For the subsequent coupling reaction, the stream of lithiated derivative G is then mixed with the stream

- 17 042128 соединения D (третий поток подачи) в миксере. Смешанный поток можно затем направить в проточный реактор, если дополнительное время реакции необходимо для завершения. Реакцией связывания можно управлять непрерывно при более высоких температурах от -30°С до -10°С (или выше), предпочтительно приблизительно от -30°С до приблизительно -20°С, от минут до секунд времени реакции. Поток реакции связывания затем направляют в реактор периодического действия для дальнейших реакций, как описано в настоящей заявке. При непрерывном процессе и реакция литирования, и реакция связывания могут быть объединены и могут управляться при более высоких температурах, использующих меньшие проточные реакторы с эффективным температурным контролем по сравнению с криогенными периодическими реакторами в масштабе.- 17 042128 connections D (third feed stream) in the mixer. The mixed stream can then be sent to a flow reactor if additional reaction time is needed to complete. The coupling reaction can be controlled continuously at higher temperatures from -30°C to -10°C (or higher), preferably from about -30°C to about -20°C, from minutes to seconds of reaction time. The coupling reaction stream is then sent to a batch reactor for further reactions as described herein. In a continuous process, both the lithiation reaction and the coupling reaction can be combined and can be controlled at higher temperatures using smaller flow reactors with efficient temperature control compared to scale-up cryogenic batch reactors.

Рабочая температура непрерывного литирования в вышеупомянутом процессе может быть до 20°С (не ограничиваясь), предпочтительно от -17 до -10°С, производя >95 RAP желательного литированного промежуточного продукта G.The operating temperature of continuous lithiation in the above process can be up to 20°C (not limited), preferably from -17 to -10°C, producing >95 RAP of the desired lithiated intermediate G.

В реакции связывания продукт связывания вышеупомянутого процесса при от -20 до -30°С предпочтительно находится в диапазоне 70-79 RAP.In the coupling reaction, the coupling product of the above process at -20 to -30°C is preferably in the range of 70-79 RAP.

Соединение If может использоваться для получения кристаллического промежуточного продукта, как показано на схеме IVB.The If compound can be used to prepare a crystalline intermediate as shown in Scheme IVB.

Получения промежуточного продукта АObtaining intermediate product A

If Кристаллический конечный промежуточный продукт АIf Crystalline final intermediate A

Схема IVBIVB scheme

Со ссылкой на схему IVB соединение If, твердый DMAP, жидкий ацетонитрил и жидкий уксусный ангидрид нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70°С до приблизительно 85°С и выдерживают до тех пор, пока реакция не завершится.Referring to Scheme IVB, compound If, solid DMAP, liquid acetonitrile, and liquid acetic anhydride are heated to a temperature within the range of about 70° C. to about 85° C. and held until the reaction is complete.

Загрузку охлаждают (например, 5°С). Триэтилсилан и комплекс трифторида бора с уксусной кислотой или другую кислоту Льюиса (как описано в отношении схемы I) добавляют к реакционной смеси. После того как реакция завершена, добавляют ацетон или другой растворитель. Загрузку нагревают (например, от приблизительно 20°С до приблизительно 30°С) и выдерживают до тех пор, пока не израсходован триэтилсилан. Добавляют водный раствор NH4OAc, загрузку перемешивают и позволяют ей расслоиться на верхнюю и более нижнюю формы фаз. Восстанавливают загрузочный объем продукта в обогащенной верхней фазе, отгоняя ацетонитрил при минимальном перемешивании. SDA3A этанол добавляют при повышенной температуре (>60°С).Download cool (for example, 5°C). Triethylsilane and a complex of boron trifluoride with acetic acid or another Lewis acid (as described in relation to Scheme I) are added to the reaction mixture. After the reaction is complete, acetone or other solvent is added. The charge is heated (eg, from about 20° C. to about 30° C.) and held until the triethylsilane is consumed. An aqueous solution of NH4OAc is added, the batch is stirred and allowed to separate into upper and lower phases. Restore the loading volume of the product in the enriched upper phase by distilling off the acetonitrile with minimal stirring. SDA3A ethanol is added at elevated temperature (>60°C).

Продукт А кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 вес.% в расчете на соединение If влажного измельчения, измельченного в азотной струе, или предыдущую загрузку).Product A is crystallized by cooling or seeded cooling (5 wt. % based on wet ground compound If ground in nitrogen jet or previous charge).

Продукт перекристаллизовывают в виде влажного или сухого осадка из этанола SDA3A.The product is recrystallized as wet or dry residue from ethanol SDA3A.

Кристаллический сольват диметанола Ig по изобретению получают согласно следующей схеме реакции V.The crystalline dimethanol solvate Ig of the invention is prepared according to the following reaction scheme V.

онHe

2МеОН2MeOH

Соединение ВConnection B

Схема VScheme V

На схеме V некристаллическое соединение В (которое может быть получено как описано в US № 10/745075, поданной 23 декабря 2003 г., или в US 6515117) предпочтительно в по существу чистой форме (чистота от 50 до 100%) растворяют в метаноле, смеси метанол/толуол или смеси метанол/толуол/гептан, смеси метанол/метилтретбутиловый эфир (МТВЕ)/гептан или смеси метанол/толуол/этилацетат или другой алкилацетат при перемешивании с образованием белой суспензии, содержащей кристаллический сольват диметанола Ig. Кристаллический сольват диметанола Ig можно выделить из суспензии с использованием обычных методик, таких как фильтрация.In Scheme V, non-crystalline Compound B (which can be prepared as described in US No. 10/745075, filed Dec. 23, 2003 or US 6,515,117), preferably in substantially pure form (50 to 100% purity), is dissolved in methanol, methanol/toluene mixtures or methanol/toluene/heptane mixtures, methanol/methyl tert-butyl ether (MTBE)/heptane mixtures, or methanol/toluene/ethyl acetate or other alkyl acetate mixtures with stirring to form a white suspension containing a crystalline solvate of dimethanol Ig. The crystalline solvate of dimethanol Ig can be isolated from the suspension using conventional techniques such as filtration.

Вышеупомянутый процесс может быть выполнен при комнатной температуре, хотя могут использоваться повышенные температуры до приблизительно 20-25°С, чтобы усилить кристаллизацию.The above process can be performed at room temperature, although elevated temperatures up to about 20-25° C. may be used to enhance crystallization.

В предпочтительном воплощении соединение Ig кристаллизуют из смеси метанол/толуол, содержащей объемное соотношение метанола к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 6:1 до при- 18 042128 близительно 1:1, предпочтительно от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1. Смесь метанол/толуол будет включать достаточное количество метанола, чтобы получить мольное соотношению к соединению В в пределах диапазона от приблизительно 80:1 до приблизительно 10:1, предпочтительно от приблизительно 40:1 до приблизительно 20:1, чтобы способствовать образованию сольвата диметанола 1g.In a preferred embodiment, the Ig compound is crystallized from a methanol/toluene mixture containing a methanol to toluene volume ratio ranging from about 6:1 to about 1:1, preferably from about 3:1 to about 5:1. The methanol/toluene mixture will include sufficient methanol to give a mole ratio to compound B in the range of about 80:1 to about 10:1, preferably about 40:1 to about 20:1, to promote the formation of a 1g dimethanol solvate.

Кристаллизация для образования сольвата диметанола 1g может быть более легко выполнена с использованием затравочных кристаллов соединения 1g в количестве от приблизительно 0.1 до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5 приблизительно до 3%, в расчете на вес исходного соединения В.Crystallization to form dimethanol solvate 1g can be more easily accomplished using compound 1g seed crystals in an amount of from about 0.1 to about 10%, preferably from about 0.5 to about 3%, based on the weight of starting compound B.

В другом предпочтительном воплощении соединение 1g (которое может быть или, возможно, может не быть очищено) кристаллизуют из смеси метанол/толуол/гептан с добавлением затравки кристаллического соединения 1g, использующего в диапазоне от приблизительно 0.1 % приблизительно до 10%, предпочтительно от приблизительно 0.5% приблизительно до 3%, в расчете на вес исходного соединения В. Метанол будет использоваться при объемном соотношении к толуолу в пределах диапазона от приблизительно 1:0.5 до приблизительно 1:6, предпочтительно от приблизительно 1:1.5 до приблизительно 1:2.5, и при объемном соотношении гептан:толуол в пределах диапазона от приблизительно 2:1 до приблизительно 0.5:1, предпочтительно от приблизительно 1.3:1 до приблизительно 0.5:1.In another preferred embodiment, compound 1g (which may or may not be purified) is crystallized from methanol/toluene/heptane seeded with crystalline compound 1g using in the range of from about 0.1% to about 10%, preferably from about 0.5 % to about 3%, based on the weight of the starting compound B. Methanol will be used at a volume ratio to toluene within the range of from about 1:0.5 to about 1:6, preferably from about 1:1.5 to about 1:2.5, and at a heptane:toluene volume ratio within the range of from about 2:1 to about 0.5:1, preferably from about 1.3:1 to about 0.5:1.

Кристаллический комплекс 1:2 L-пролина Ih по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VI.The 1:2 crystalline complex of L-proline Ih according to the invention is prepared according to the following reaction scheme VI.

Кристаллический комплекс ftCrystal complex ft

UiUi

Схема VIScheme VI

На схеме VI раствор L-пролина в воде нагревают до температуры в пределах диапазона от приблизительно 70°С до приблизительно 90°С и добавляют спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или изопропиловый спирт, предпочтительно изопропиловый спирт. Раствор соединения I добавляют к вышеупомянутому раствору L-пролина (который размешивают), где соединение I используют при мольном соотношении к L-пролину приблизительно 0.5:1. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры, при которой образуются твердые частицы. Раствор отфильтровывают, чтобы удалить твердые частицы, которые промывают спиртовым растворителем. Твердые частицы сушат и выделяют в форме белого твердого вещества, которое является кристаллическим комплексом 1:2 L-пролина Ih формы 3,Ν-1.In Scheme VI, a solution of L-proline in water is heated to a temperature within the range of about 70° C. to about 90° C. and an alcoholic solvent such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol, preferably isopropyl alcohol, is added. A solution of Compound I is added to the above solution of L-Proline (which is stirred) where Compound I is used at a molar ratio to L-Proline of approximately 0.5:1. The solution is slowly cooled to room temperature, at which solid particles form. The solution is filtered to remove solids, which are washed with an alcohol solvent. The solids are dried and isolated as a white solid which is a 1:2 crystalline complex of L-proline Ih Form 3,N-1.

Кристаллический комплекс 1:1 L-пролина Ii по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VII.The 1:1 crystalline complex of L-proline Ii according to the invention is prepared according to the following reaction scheme VII.

Нг° этанолH° ethanol

Схема VIIScheme VII

Раствор L-пролина в смеси этанол/вода нагревают до кипения и добавляют раствор соединения I в этаноле или другом спиртовом растворителе. Полученный раствор охлаждают в диапазоне температур от -10 до -25°С, при которой образуются твердые частицы, которые являются кристаллическим комплексом 1:1 L-пролина Ii, который выделяют, используя обычные методы. В выполнении вышеупомянутого способа получения комплекса 1:1 L-пролина Ii L-пролин используется в молярном соотношении к соединению I в пределах диапазона от приблизительно 1:4 до приблизительно 1:6.A solution of L-proline in ethanol/water is heated to boiling and a solution of compound I in ethanol or another alcoholic solvent is added. The resulting solution is cooled in the temperature range from -10 to -25°C, at which solid particles are formed, which are a 1:1 crystalline complex of L-proline Ii, which is isolated using conventional methods. In carrying out the above process for preparing 1:1 L-proline complex Ii, L-proline is used in a molar ratio to compound I within the range of about 1:4 to about 1:6.

Кристаллический комплекс гемигидрата L-пролина Ij по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме VIII.The crystalline L-proline hemihydrate complex Ij according to the invention is prepared according to the following reaction scheme VIII.

н_го этанол _n o ethanol

0.50.5

ЯI

Схема VIIIScheme VIII

- 19042128- 19042128

На схеме VIII раствор L-пролина и соединения I (4.34 г, 10 ммолей) в смеси этанол/вода нагревают до температуры 70°С, чтобы получить прозрачный раствор. Полученный раствор охлаждают в диапазоне температур от -20 до -25°С и добавляют затравочные кристаллы комплекса 1:1, L-пролина Ii. Через 3 дня при температуре -20°С твердые частицы собирают фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают холодным (-20°С) этанолом.In Scheme VIII, a solution of L-proline and compound I (4.34 g, 10 mmol) in ethanol/water is heated to 70° C. to obtain a clear solution. The resulting solution is cooled in the temperature range from -20 to -25°and add the seed crystals of the complex 1:1, L-Proline II. After 3 days at -20°C, the solids are collected by filtration and the filter cake is washed with cold (-20°C) ethanol.

Полученные твердые частицы суспендируют и выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества Ij, Н0.5-2, используя обычные методики.The resulting solids are suspended and isolated as a white crystalline solid Ij, H0.5-2 using conventional techniques.

Кристаллический комплекс L-фенилаланина Ik по изобретению получают согласно следующей реакционной схеме IX.The crystalline L-phenylalanine complex Ik according to the invention is prepared according to the following reaction scheme IX.

Схема IXScheme IX

L-фенилаланин растворяют в воде при нагревании. Полученный раствор отфильтровывают и добавляют к этанолу (или другому спирту) раствор, содержащий соединение I. Полученный раствор нагревают в диапазоне температур от 70 до 90°С и позволяют медленно охладиться до комнатной температуры (образование кристаллов наблюдается при температуре 55°С). Раствор подвергают обычным процедурам выделения. Комплексное соединение L-фенилаланина Ik регенерируют в виде белого твердого вещества, идентифицированного как комплекс 1: 1 соединения I с L-Phe.L-phenylalanine is dissolved in water by heating. The resulting solution is filtered and added to the ethanol (or other alcohol) solution containing compound I. The resulting solution is heated in the temperature range from 70 to 90°C and allowed to slowly cool to room temperature (crystal formation is observed at a temperature of 55°C). The solution is subjected to the usual isolation procedures. The L-phenylalanine complex Ik is regenerated as a white solid, identified as a 1:1 complex of compound I with L-Phe.

Следующие примеры обеспечиваются для описания изобретения в дальнейших деталях. Указанные примеры, которые формулируют лучший способ осуществления, рассматриваются для осуществления изобретения, предназначены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения.The following examples are provided to describe the invention in further detail. These examples, which state the best mode of implementation, are considered to carry out the invention, are intended to illustrate and not to limit the invention.

Получение соединений формулы I, главным образом, описано в US 6414126 и особенно раскрыто на схеме 1 и в примере 1 US 5515117. US 6414126 и US 5515117 полностью включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Стабильные формы соединений формулы (I) могут быть кристаллизованы в виде сольватов (например, гидратов).The preparation of compounds of formula I is mainly described in US 6414126 and is especially disclosed in Scheme 1 and in Example 1 of US 5515117. US 6414126 and US 5515117 are incorporated herein by reference in their entirety. The stable forms of the compounds of formula (I) may be crystallized as solvates (eg hydrates).

Примеры получение кристаллических структурExamples of obtaining crystal structures

Пример 1. Получение (S)-Пропиленгликоля ((S)-PG) структуры - формы SC-3 - формулы Ia.Example 1 Preparation of (S)-Propylene Glycol ((S)-PG) Structure - Form SC-3 - Formula Ia.

1)4 -4.5 ЭКВ, NaOH (1N раствор)1)4 -4.5 EQ, NaOH (1N solution)

4-4.5 экв.4-4.5 eq.

МаО Ас метанолMAO As methanol

1) изопропил ацетат, i₃KB.(S)-PG1) isopropyl acetate, i ₃ KB.(S)-PG

2) циклогексан соединение а соединение j2) cyclohexane compound a compound j

1а1a

Соединение А может быть получено, как описано в примере 1, части Е US 6515117.Compound A can be prepared as described in Example 1, Part E of US 6515117.

Стеклянный реактор на 10 л, оборудованный термопарой и вводом для азота, промывают МеОН (1.25 л), деминерализованной водой (3.6 л) и затем 50%-ным водным раствором NaOH (205.9 мл, 3.899 моля). Остаточный раствор NaOH в градуированном цилиндре помещают с водой (94 мл) в реактор. Добавляют соединение А (503.11 г, 0.872 моля) и смесь размешивают и нагревают до температуры ~68°С в течение более чем 1.5 ч. Через 1 ч температуру бани с циркуляцией понижают от 80 до 70°С; внутренняя температура стала 65°С. После в общей сложности 3 ч ВЭЖХ¹ обозначает завершение реакции, соединение I АР ~99.5. После того как смесь была охлаждена до температуры 25°С, добавляют изопропилацетат (2.5 л). Смесь размешивают в течение 10 мин, затем водный слой отделяют (pH 12.5) и органический слой промывают водой (1 л). В течение этой промывки pH двухфазной системы регулируют до 6.0 конц. HCl (5.0 мл) и затем водный слой отделяют². Органический слой собирают в отдельном сосуде. Реактор промывают водой (2 л), МеОН (2 л) и продувают азотом. Влажный раствор соединения В добавляют в реактор и вводят (S)-пропиленгликоль ((S)-PG) (67.03 г, 0.872 моля). Необязательно на данной стадии могут быть добавлены затравочные кристаллы (S)-PG Ia. Мгновенная кристаллизация позволяет получить сгущенную суспензию. После перемешивания в течение 1 ч быстро добавляют циклогек- 20 042128 сан (2.5 л) в течение 10 мин и перемешивание продолжают в течение 21 ч. Продукт фильтруют через фильтровальную бумагу (Whatman #5, воронка Бюхнера с диаметром 24). Фильтрация осуществляется быстро и занимает приблизительно 15 мин. Отфильтрованный осадок промывают смесью (1:1) МТВЕ/циклогексан (2x1 л) и сушат под вакуумом в течение 0.5 ч. Твердое вещество помещают на тарелку из пирекса и сушат под вакуумом (25 мм рт.ст.) в сушильном шкафу при температуре 25-30°С в течение двух дней, пока водный анализ KF не будет соответствовать моногидрату (3.6 вес.%). Получают продукт (S)-PG Ia (0.425 кг, выход 97%) в виде белоснежного твердого вещества, ВЭЖХ³ АР 99.7.A 10 L glass reactor equipped with a thermocouple and a nitrogen inlet was washed with MeOH (1.25 L), demineralized water (3.6 L) and then with 50% NaOH aqueous solution (205.9 mL, 3.899 mol). The residual NaOH solution in a graduated cylinder was placed with water (94 ml) into the reactor. Compound A (503.11 g, 0.872 mol) is added and the mixture is stirred and heated to ~68°C for more than 1.5 h. After 1 h, the temperature of the circulating bath is lowered from 80 to 70°C; the internal temperature became 65°C. After a total of 3 h HPLC ¹ indicates the completion of the reaction, compound I AP ~99.5. After the mixture has been cooled to 25° C., isopropyl acetate (2.5 L) is added. The mixture was stirred for 10 min, then the aqueous layer was separated (pH 12.5) and the organic layer was washed with water (1 L). During this wash, the pH of the biphasic system is adjusted to 6.0 conc. HCl (5.0 ml) and then the aqueous layer is separated ² . The organic layer is collected in a separate vessel. The reactor was washed with water (2 L), MeOH (2 L) and purged with nitrogen. A wet solution of compound B is added to the reactor and (S)-propylene glycol ((S)-PG) (67.03 g, 0.872 mol) is introduced. Optionally, (S)-PG Ia seeds may be added at this stage. Instant crystallization allows you to get a thickened suspension. After stirring for 1 hour, cyclohexan-20 042128 san (2.5 L) was added rapidly over 10 minutes and stirring was continued for 21 hours. The product was filtered through filter paper (Whatman #5, 24 diameter Buechner funnel). Filtration is fast and takes approximately 15 minutes. The filter cake was washed with 1:1 MTBE/cyclohexane (2x1 L) and dried under vacuum for 0.5 h. The solid was placed on a pyrex plate and dried under vacuum (25 mmHg) in an oven at 25 -30°C for two days, until the water analysis of KF is consistent with the monohydrate (3.6 wt.%). The product (S)-PG Ia (0.425 kg, 97% yield) is obtained as a white solid, HPLC ³ AP 99.7.

Затравочные кристаллы могут быть получены растворением соединения I в растворителе, таком как МТВЕ, обработкой получающегося раствора с (S)-пропиленгликолем и осуществлением процесса, как описано выше, без использования затравки.Seed crystals can be prepared by dissolving compound I in a solvent such as MTBE, treating the resulting solution with (S)-propylene glycol and proceeding as described above without the use of a seed.

¹ ВЭЖХ. Колонка: YMC ODS-A (С-18) S3, 4.6x50 мм. Растворитель А: 0.2% вод. раствор Н3РО4. Растворитель В: 90% CH₃CN/10% Н₂О Исходное %В=0, конечное %В=100 Градиент времени 8 мин; время удерживания 3 мин. Интегрированное время остановки 11.0 мин. Расход 2.5 мл/мин. Длина волны УФ 220 нм. ¹ HPLC. Column: YMC ODS-A (С-18) S3, 4.6x50 mm. Solvent A: 0.2% aq. H3PO4 solution. Solvent B: 90% CH ₃ CN/10% H ₂ O Initial %B=0, final %B=100 Time gradient 8 min; retention time 3 min. Integrated stop time 11.0 min. Flow rate 2.5 ml/min. Wavelength UV 220 nm.

² Была осуществлена нейтрализация перед фазовым разделением, чтобы предотвратить загрязнение продукта с NaOH. (S)-PG структура, полученная без нейтрализации, была немного основной [pH 8.3 суспензии, диспергированной с помощью ультразвука в воде (~20 мг/мл)]. ² Neutralization was performed prior to phase separation to prevent contamination of the product with NaOH. The (S)-PG structure obtained without neutralization was slightly basic [pH 8.3 suspension dispersed by ultrasound in water (~20 mg/mL)].

³ ВЭЖХ метод. Мобильная Фаза А: 0.05% TFA в Н₂О. Мобильная Фаза В: TFA: 0.05% в CAN. Колонка: YMC Hydrosphere 4.6x150 (3 мк). Градиент: 30-90% В в течение 45 мин, удерживание 5 мин; обратно к 30% В и повторное уравновешивание в течение 10 мин. Длина волны: 220 нм. Объем инъекции: 10 мкл. Температура: окружающей среды. ³ HPLC method. Mobile Phase A: 0.05% TFA in H ₂ O. Mobile Phase B: TFA: 0.05% in CAN. Column: YMC Hydrosphere 4.6x150 (3 microns). Gradient: 30-90% B over 45 min, hold 5 min; back to 30% B and re-equilibrate for 10 min. Wavelength: 220 nm. Injection volume: 10 µl. Temperature: ambient.

Пример 1A. (S)-Пропиленгликоль ((S)-PG) структура - форма SC-3 - формула Ia.Example 1A. (S)-Propylene Glycol ((S)-PG) Structure - Form SC-3 - Formula Ia.

NX X/NXX/

AcO^v ^OAcAcO ^v ^OAc

OAcOAC

Соединение AConnection A

CjsH^CIO.e точная масса: stb.ib Мол. масса: 577.02 С, Ы.36; H. 5,7В; Cl, 6.15; О,CjsH^CIO.e exact mass: stb.ib Mol. weight: 577.02 C, N.36; H.5.7V; Cl, 6.15; ABOUT,

1) нейтрализация яо pH 0 - 7.5 с использованием 1N уксусной кислоты изавропип ацетат1) Neutralization at pH 0 - 7.5 using 1N acetic acid isauropip acetate

3) (5Н⁺)’1>2 WonaHjwn (1 экв.)3) (5H ⁺ )'1>2 WonaHjwn (1 equiv.)

4) ЦИЙПОГфКСВН4) TSIIPOGfKSVN

Процедура.Procedure.

г Соединения А загружают в реактор при температуре и давлении окружающей среды. В реактор добавляют 30 мл метанола и 49.75 мл 3H NaOH и реакционную смесь нагревают до температуры 80°С или кипятят с обратным холодильником и выдерживают приблизительно 2-3 ч для завершения реакции <0.5 АР. Загрузку охлаждают до температуры 20°С и нейтрализуют до pH 6.0-7.5 с использованием конц. HCl или 1Н уксусной кислоты (требуется ~1 мл/гм загрузки).g Compound A is loaded into the reactor at ambient temperature and pressure. 30 ml of methanol and 49.75 ml of 3N NaOH are added to the reactor and the reaction mixture is heated to a temperature of 80°C or refluxed and incubated for approximately 2-3 hours to complete the reaction <0.5 AP. Download is cooled to a temperature of 20°C and neutralized to pH 6.0-7.5 using conc. HCl or 1N acetic acid (requires ~1 ml/gm loading).

Экстракция.Extraction.

Продукт экстрагируют из реакционной смеси 100 мл изопропилацетата, водную фазу отделяют и органическую фазу промывают водой до удельной электропроводности <10 мС (~4 мл/гм загрузки). Водную фазу отделяют. Кристаллизация 2.8 г (1.05 экв.) (S)-(+)-1,2-Пропандиола добавляют к реакционной смеси. В загрузку добавляют затравочные кристаллы 0.1 г соединения I. Добавляют 160 мл циклогексана и загрузку охлаждают от комнатной температуры до температуры 5°С. Загрузку перемешивают от комнатной температуры до температуры 5°С по крайней мере в течение 1 ч до выделения.The product is extracted from the reaction mixture with 100 ml of isopropyl acetate, the aqueous phase is separated and the organic phase is washed with water until the conductivity <10 mS (~4 ml/gm load). The aqueous phase is separated. Crystallization 2.8 g (1.05 equiv.) of (S)-(+)-1,2-Propanediol is added to the reaction mixture. Seed crystals of 0.1 g of compound I are added to the batch. 160 ml of cyclohexane are added and the batch is cooled from room temperature to 5°C. The batch is stirred from room temperature to 5° C. for at least 1 hour before isolation.

Выделение и сушка.Isolation and drying.

Каждый образец выделенного осадка промывают смесью 50/50 по объему изопропилацетат/циклогексан. Осадок сушат при температуре 30°С в вакуумном сушильном шкафу под глубоким вакуумом. Осадок высушен, когда KF=3.6-4.1%. Выход=84% (без учета погрешностей). Характерная чистота=99.81 АР. Характерное содержание PG=15.1-15.8% посредством ГХ.Each sample of the recovered precipitate was washed with a 50/50 v/v mixture of isopropyl acetate/cyclohexane. The precipitate is dried at 30°C in a vacuum oven under high vacuum. The precipitate is dried when KF=3.6-4.1%. Yield=84% (excluding errors). Characteristic purity=99.81 AP. Typical PG content=15.1-15.8% by GC.

- 21 042128- 21 042128

Пример 2.Example 2

Получение структуры (R)-пропиленгликоля Ib.Preparation of the structure of (R)-propylene glycol Ib.

(К)-пропиленгликоль Ib(K)-propylene glycol Ib

Сруктура (R)-пропиленгликоля была получена с использованием аналогичного способа, описанного выше для структуры (S)-пропиленгликоля Ia (пример 1), за исключением того что (R)-пропиленгликоль используют вместо (S)-пропиленгликоля.The (R)-propylene glycol structure was prepared using the same method as described above for the (S)-propylene glycol structure Ia (Example 1), except that (R)-propylene glycol was used instead of (S)-propylene glycol.

Пример 3. Получение Моно-EtOH-Дигидрата (структура этанола или EtOH) - форма SA-1 - формула Ic.Example 3 Preparation of Mono-EtOH-Dihydrate (ethanol or EtOH structure) - form SA-1 - formula Ic.

Соединение А (1.0 г) растворяют в EtOH (3.0 мл) нагреванием до кипения и раствор разбавляют водой (7 мл). Добавляют EtOH на 1 мл и смесь разделяют на три части для кристаллизации при температурах 20, 5 и -20°С. После охлаждения в интервале температур от -10 до -20°С образуются кристаллы, которые имеют Т.пл. 40-41°С.Compound A (1.0 g) was dissolved in EtOH (3.0 ml) by heating to boiling and the solution was diluted with water (7 ml). Add 1 ml of EtOH and the mixture is divided into three parts for crystallization at temperatures of 20, 5 and -20°C. After cooling in the temperature range from -10 to -20°C. crystals are formed, which have So pl. 40-41°C.

Примеры 4 и 5. Получение структуры этиленгликоля формы SB-1 и SB-2-формул Id и Ie соответственно.Examples 4 and 5 Preparation of the Structure of Ethylene Glycol Forms SB-1 and SB-2 Formulas Id and Ie, respectively.

• 2Н₂О ld (форма S В-1) |е (форма SB-2)• 2H ₂ O ld (form S B-1) |e (form SB-2)

Этиленгликольethylene glycol

Чтобы получить полиморфную форму кристалла дигидрата этиленгликоля формы SB-1 Id, соединение А (0.5 г) растворяют в водном растворе этиленгликоля (0.3 мл воды:0.5 мл этиленгликоля) нагреванием при температуре 45°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют затравку SB-1 (10 мг). Реакционную смесь размешивают в течение 16 ч, обеспечивая белое кристаллическое твердое вещество. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Для получения полиморфной формы затравочных кристаллов дигидрата этиленгликоля SB-1 Id соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля, кристаллическую форму (S)-пропиленгликоля SC-3 Ia добавляют, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля SB-1 Id (пример 4). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды.To prepare the ethylene glycol dihydrate crystal polymorph form SB-1 Id, compound A (0.5 g) was dissolved in an aqueous ethylene glycol solution (0.3 ml water:0.5 ml ethylene glycol) by heating at 45°C for 30 min. After cooling to room temperature, SB-1 seed (10 mg) was added. The reaction mixture was stirred for 16 h, providing a white crystalline solid. The crystals are filtered off, washed with water and dried. To prepare the ethylene glycol dihydrate SB-1 Id seed crystal polymorph, compound A was dissolved in an aqueous ethylene glycol solution, the (S)-propylene glycol SC-3 Ia crystal form was added to obtain the ethylene glycol dihydrate SB-1 Id crystal form (Example 4). These crystals are filtered off and washed with excess water.

Чтобы получить полиморфную форму дигидрата этиленгликоля кристаллической формы SB-2 Ie (пример 5), соединение А растворяют в водном растворе этиленгликоля нагреванием. После охлаждения добавляют затравку кристаллической формы моно-EtOH-дигидрата SA-1, Ic, чтобы получить кристаллическую форму дигидрата этиленгликоля SB-2 Ie (пример 5). Указанные кристаллы отфильтровывают и промывают избытком воды.To prepare the polymorphic form of ethylene glycol dihydrate crystalline form SB-2 Ie (Example 5), Compound A was dissolved in an aqueous ethylene glycol solution by heating. After cooling, the mono-EtOH dihydrate crystal form SA-1, Ic was seeded to give the ethylene glycol dihydrate crystal form SB-2 Ie (Example 5). These crystals are filtered off and washed with excess water.

1H ЯМР для форм SB-1 и SB-2:1H NMR for forms SB-1 and SB-2:

1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1.29 (т, 3H, J=6.98 Гц, -CH3), 3.15 (м, 4Н,), 3.33 (уш. с, 6Н, -СН2), 3.42 (м, 3H), 3.6 (уш. дд, J=11.4 Гц, 1Н), 3.9 (уш. м, 5Н, H-I, -2СН2), 4.43 (т, 1H, J=7.4 Гц, ОН), 4.86 (д, 1H,1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.29 (t, 3H, J=6.98 Hz, -CH3), 3.15 (m, 4H,), 3.33 (br. s, 6H, -CH2), 3.42 (m, 3H) , 3.6 (br. dd, J=11.4 Hz, 1H), 3.9 (br. m, 5H, H-I, -2CH2), 4.43 (t, 1H, J=7.4 Hz, OH), 4.86 (d, 1H,

- 22 042128- 22 042128

J=2.4, ОН), 4.95 (к, 1H, -ОН), 6.82 (д, 2Н, J=11.47 Гц, Ar-Н), 7.8 (д, 2Н, J=11.4 Гц, Ar-Н), 7.22 (дд, 1Н,J=2.4, OH), 4.95 (c, 1H, -OH), 6.82 (d, 2H, J=11.47 Hz, Ar-H), 7.8 (d, 2H, J=11.4 Hz, Ar-H), 7.22 (dd, 1H,

J=2.5 Гц, J=11.4 Гц, Ar-Н), 7.35 (т, 2Н, J=10.96, Ar-Н;J=2.5 Hz, J=11.4 Hz, Ar-H), 7.35 (t, 2H, J=10.96, Ar-H;

¹³С ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09, ¹³ C NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49, 59.16, 60.61, 60.69, 68.10, 72.51, 76.11, 78.51, 79.02, 112.09,

125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.125.16, 126.47, 127.38, 128.61, 129.02, 129.73, 135.62, 137.48, 154.70.

Пример 6. Получение сольвата (S)-PG формы SC-3 Ia.Example 6 Preparation of (S)-PG solvate form SC-3 Ia.

кристаллический tacrystal ta

К ацетонитрилу (12 мл) при температуре бани 8-10°С в атмосфере азота загружают диэтилэтерат трифторида бора (2.3 мл, 18.4 ммолей) и воду (0.82 мл, 4.6 ммолей). После выдерживания вышеупомянутой смеси в течение приблизительно 1 ч добавляют триэтилсилан (3 мл, 18.4 ммолей). Полученную смесь выдерживают в течение приблизительно 1 ч и затем добавляют соединение В (полученное, как описано в примере 17) в 10 мл ацетонитрила. Загрузку выдерживают при температуре 5-10°С. При завершении реакции, как определяется ВЭЖХ, реакционную смесь гасят водным ацетатом аммония (24 мл; 85 г) в 200 мл воды. Фазы разделяют и органическую фазу, обогащенную продуктом, сушат над сульфатом натрия. Органическую фазу, обогащенную продуктом, концентрируют при пониженном давлении.Boron trifluoride diethyl etherate (2.3 ml, 18.4 mmol) and water (0.82 ml, 4.6 mmol) are charged to acetonitrile (12 ml) at a bath temperature of 8-10°C under nitrogen atmosphere. After keeping the above mixture for about 1 hour, triethylsilane (3 ml, 18.4 mmol) is added. The resulting mixture was kept for approximately 1 hour and then Compound B (obtained as described in Example 17) in 10 ml of acetonitrile was added. The load is maintained at a temperature of 5-10°C. When the reaction is complete, as determined by HPLC, the reaction mixture is quenched with aqueous ammonium acetate (24 ml; 85 g) in 200 ml of water. The phases are separated and the product rich organic phase is dried over sodium sulfate. The product rich organic phase is concentrated under reduced pressure.

Воду (13 мг, 0.7 ммолей, в расчете на 0.3 г сырого соединения В в загрузке), (S)-пропиленгликоль (56 мг, 0.7 ммолей), метил-трет-бутиловый эфир (5 мл, ~17 мл/г соединения В в загрузке), затравку соединения Ia (~20 мг) смешивают и выдерживают в течение 1 ч до образования суспензии кристаллов. Добавляют циклогексан (10 мл, 33 мл/г соединения В (загрузка)). Кристаллический продукт (Ia) выделяют фильтрацией (4-5%) и сушат в вакууме при температуре 20-25°С.Water (13 mg, 0.7 mmol, based on 0.3 g of crude compound B in batch), (S)-propylene glycol (56 mg, 0.7 mmol), methyl tert-butyl ether (5 ml, ~17 ml/g of compound B in the batch), a seed of compound Ia (~20 mg) was mixed and incubated for 1 h until a suspension of crystals formed. Add cyclohexane (10 ml, 33 ml/g compound B (load)). The crystalline product (Ia) is isolated by filtration (4-5%) and dried in vacuo at 20-25°C.

Пример 7. Получение кристаллического сольвата МеОН Ig.Example 7 Preparation of crystalline MeOH Ig solvate.

Кристаллы метанольного сольвата Ig получают растворением чистого соединения В в метаноле и перемешиванием при комнатной температуре. Белая суспензия образуется после нескольких дней и как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом Ig.Methanol solvate Ig crystals are prepared by dissolving pure Compound B in methanol and stirring at room temperature. A white suspension forms after a few days and is found to be a crystalline methanol solvate of Ig.

Таким образом, полученный кристаллический di-MeOH сольват Ig может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения Ia, как описано в примере 6.Thus, the resulting crystalline di-MeOH solvate Ig can be used in place of compound B in the preparation of crystalline compound Ia as described in Example 6.

Пример 8. Получение кристаллического Di-MeOH сольвата Ig из неочищенного соединения В в смеси 80/20 метанол/толуол с использованием затравки.Example 8 Preparation of crystalline Di-MeOH solvate Ig from crude Compound B in 80/20 methanol/toluene using a seed.

г соединения В (ВЭЖХ АР приблизительно 80%) растворяют в 15 мл смеси 80/20 метанол/толуол.g of compound B (HPLC AP approx. 80%) is dissolved in 15 ml of a mixture of 80/20 methanol/toluene.

Добавляют затравочные кристаллы (приблизительно 1% от исходного соединения В) соединения Ig и смесь охлаждают, чтобы получить суспензию, содержащую кристаллы.Seed crystals (approximately 1% of starting compound B) of the Ig compound are added and the mixture is cooled to obtain a slurry containing crystals.

- 23 042128- 23 042128

Суспензию размешивают в течение 6 ч перед выделением.The suspension is stirred for 6 hours before isolation.

Влажный осадок, как было обнаружено, является кристаллическим метанольным сольватом If, но теряет кристалличность, если оставлен открытым в течение нескольких часов.The wet cake was found to be a crystalline methanol solvate of If, but loses crystallinity if left open for several hours.

Пример 9. Получение кристаллического сольвата Di-MeOH Ig из неочищенного соединения В в смеси метанол/толуол/гептан с использованием затравки.Example 9 Preparation of crystalline Di-MeOH Ig solvate from crude compound B in methanol/toluene/heptane using a seed.

2.5 г соединения В (91.5%) добавляют в сцинтилляционный флакон с магнитной мешалкой.2.5 g of compound B (91.5%) is added to a scintillation vial with a magnetic stirrer.

Добавляют 4 мл толуола, чтобы растворить соединение Ia.Add 4 ml of toluene to dissolve compound Ia.

Добавляют 2 мл метанола. Затем добавляют затравочные кристаллы соединения Ig (приблизительно 1%).Add 2 ml of methanol. Then seed crystals of the Ig compound (approximately 1%) are added.

Добавляют 4 мл гетана в течение 30 мин и смесь размешивают в течение 12 ч. Влажный осадок выделяют на воронке Бюхнера. Влажный осадок, как обнаруживают, является кристаллическим метанольным сольватом Ig. Его сушат под вакуумом при температуре 30°С. Полученный порошок теряет кристалличность.4 ml of hetane are added over 30 minutes and the mixture is stirred for 12 hours. The wet precipitate is isolated on a Buchner funnel. The wet residue is found to be a crystalline methanol solvate of Ig. It is dried under vacuum at a temperature of 30°C. The resulting powder loses its crystallinity.

Выход=1.7 г=74.5% (без учета погрешности).Yield=1.7 g=74.5% (excluding error).

Исследование рентгенограммы XRD кристаллов: фиг. 10.XRD study of the crystals: FIG. 10.

Таким образом, образованный кристаллический сольват МеОН Ig может использоваться вместо соединения В в получении кристаллического соединения Ia, как описано в примере 6.Thus, the resulting crystalline MeOH Ig solvate can be used in place of compound B in the preparation of crystalline compound Ia as described in Example 6.

Пример 10. Получение кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If из соединения В в смеси толуол/этилацетат с использованием затравки.Example 10 Preparation of crystalline 1,4-butyndiol If solvate from compound B in toluene/ethyl acetate using a seed.

Сольват 1,4-бутиндиола может быть кристаллизован в алкилацетате (например, этил-, пропил- или бутилацетате), спирте (например, изопропаноле, бутаноле) или даже в воде. Толуол и гептан действуют как антирастворители, когда кристаллизуются в алкилацетате.The 1,4-butyndiol solvate can be crystallized in alkyl acetate (eg ethyl, propyl or butyl acetate), alcohol (eg isopropanol, butanol) or even water. Toluene and heptane act as anti-solvents when crystallized in alkyl acetate.

г (90.3 вес.%) соединения В растворяют в 675 мл толуола. Раствор нагревают до температуры 60°С и добавляют 75 мл этилацетата. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола (=13.3 г) и смесь выдерживают при температуре 60°С до тех пор, пока бутиндиол не растворится. Раствор охлаждают до температуры 55°С и добавляют 0.1% затравки (50 мг) соединения 1,4-бутиндиола If. Смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 55°С. Соединение If начинает кристаллизоваться. Смесь охлаждают до температуры 25°С в течение 6 ч. Полученную суспензию размешивают в течение 3 ч перед выделением (концентрация маточного раствора составляет <3 мг/мл), отфильтровывают и промывают 180 мл толуола+20 мл этилацетата и сушат под вакуумом при температуре 45°С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4-бутиндиола If.g (90.3 wt%) of compound B is dissolved in 675 ml of toluene. The solution is heated to a temperature of 60°and add 75 ml of ethyl acetate. Add 1.5 eq. 2-butyn-1,4-diol (=13.3 g) and the mixture is kept at 60° C. until the butyndiol is dissolved. The solution is cooled to 55° C. and 0.1% seed (50 mg) of 1,4-butyndiol compound If is added. The mixture is kept for 1 hour at 55°C. The If compound begins to crystallize. The mixture is cooled to a temperature of 25°C for 6 hours. The resulting suspension is stirred for 3 hours before isolation (the concentration of the mother liquor is <3 mg/ml), filtered and washed with 180 ml of toluene + 20 ml of ethyl acetate and dried under vacuum at a temperature of 45 °C to obtain crystals of 1,4-butyndiol If solvate.

ВЭЖХ АР=99.5%. Активность=80.7 вес.% (рассчитанная активность=83.6% для сольвата 1:1). Выход=95%.HPLC AP=99.5%. Activity=80.7 wt% (calculated activity=83.6% for 1:1 solvate). Yield=95%.

Пример 11. Получение кристаллического сольвата 1,4-бутиндиола If из соединения В в смеси бутилацетат/гептан.Example 11 Preparation of crystalline solvate 1,4-butyndiol If from compound B in butyl acetate/heptane.

0.5 г соединения В (91 вес.%) растворяют в 3.5 мл бутилацетата+3.5 мл гептана при температуре 60°С. Добавляют 1.5 экв. 2-бутин-1,4-диола и смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию размешивают в течение 12 ч, фильтруют, промывают 1 мл смеси 1:1 бутилацетат:гептан и сушат под вакуумом при температуре 50°С, чтобы получить кристаллы сольвата 1,4-бутиндиола If. Активность=85.1%. Выход=90%.0.5 g of compound B (91 wt.%) is dissolved in 3.5 ml of butyl acetate+3.5 ml of heptane at a temperature of 60°C. Add 1.5 eq. 2-butyn-1,4-diol and the mixture is cooled to room temperature. The resulting suspension is stirred for 12 hours, filtered, washed with 1 ml of 1:1 butyl acetate:heptane and dried under vacuum at 50° C. to give crystals of 1,4-butyndiol If solvate. Activity=85.1%. Yield=90%.

Сольват 1,4-бутиндиола If может использоваться вместо соединения В при использовании кислоты Льюиса BF3-2CH3COOH вместо BF₃OEt₂, чтобы получить кристаллическое соединение Ia.The 1,4-butyndiol solvate If can be used instead of compound B by using the Lewis acid BF3-2CH3COOH instead of BF ₃ OEt ₂ to give crystalline compound Ia.

Пример 12. Получение кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином - структура Ih, форма 3.Example 12 Preparation of a 1:2 Crystalline Complex with L-Proline - Structure Ih Form 3

Раствор L-пролина (11.5 г, 100 ммолей) в 10 мл воды нагревают до температуры 80°С и добавляют 100 мл изопропилового спирта. К быстро размешиваемому раствору L-пролина добавляют раствор соединения I при комнатной температуре (21.4 г, 50 ммолей) в 100 мл изопропанола. Образуются твердые частицы и раствор медленно охлаждают до комнатной температуры. Раствор отфильтровывают и полученные твердые частицы промывают изопропанолом, затем гексаном. Твердые частицы сушат в вакуумсушильном шкафу, чтобы получить 30.4 г белого твердого вещества, содержащего соединение I в виде кристаллического комплекса 1:2 с L-пролином (структура Ih, форма 3).A solution of L-proline (11.5 g, 100 mmol) in 10 ml of water is heated to a temperature of 80°C and 100 ml of isopropyl alcohol are added. To a rapidly stirred solution of L-proline was added a solution of compound I at room temperature (21.4 g, 50 mmol) in 100 ml of isopropanol. Solid particles form and the solution is slowly cooled to room temperature. The solution is filtered and the resulting solids are washed with isopropanol, then with hexane. The solids are dried in a vacuum oven to give 30.4 g of a white solid containing compound I as a 1:2 crystalline complex with L-proline (structure Ih, form 3).

- 24 042128- 24 042128

Пример 13. Получение кристаллического комплекса 1:1 с L-пролином - структура В, форма 6.Example 13 Preparation of 1:1 Crystalline Complex with L-Proline - Structure B Form 6

Кристаллический Комплекс 11Crystal Complex 11

Раствор L-пролина (0.23 г, 0.2 ммолей) в 1.1 мл 90%-ной смеси этанол/вода быстро нагревают до температуры кипения и добавляют раствор соединения I (0.4 г, 1 ммолей) в 4 мл этанола. Полученный раствор охлаждают до температуры -20°С в течение 2 ч, в течение которых образуются твердые частицы. Раствор хранят при комнатной температуре в течение 2 дней. Сосуд центрифугируют и супернатант удаляют. Остающиеся твердые частицы промывают в 1 мл МТВЕ и твердые частицы сушат под вакуумом, чтобы получить 0.025 г белого твердого вещества, содержащего соединение I в кристаллическом комплексе 1:1 с L-пролином (структура Ii, форма 6).A solution of L-proline (0.23 g, 0.2 mmol) in 1.1 mL of a 90% ethanol/water mixture was rapidly heated to boiling point, and a solution of compound I (0.4 g, 1 mmol) in 4 mL of ethanol was added. The resulting solution is cooled to -20°C for 2 hours, during which solid particles form. The solution is stored at room temperature for 2 days. The vessel is centrifuged and the supernatant removed. The remaining solids are washed in 1 ml of MTBE and the solids are dried under vacuum to give 0.025 g of a white solid containing compound I in a 1:1 crystalline complex with L-proline (structure II, form 6).

Пример 14. Получение кристаллической формы Н.5-2 L-пролина гемигидрата соединения I структура Ij.Example 14 Preparation of crystalline form H.5-2 L-proline hemihydrate compound I structure Ij.

Кристаллический Комплекс |]Crystal Complex |]

Раствор L-пролина (0.23 г, 2 ммолей) и соединение I (4.34 г, 10 ммолей) в 31 мл 97%-ной смеси этанол/вода быстро нагревают до температуры 70°С, чтобы получить прозрачный раствор. Полученный раствор охлаждают до температуры -20°С и добавляют затравочные кристаллы 1:1 комплекса соединения I с L-пролином структуры Ii формы 6. Через 3 дня при температуре -20°С твердые частицы собирают фильтрацией и отфильтрованный осадок промывают холодным (-20°С) этанолом. Полученные твердые частицы суспендируют в 5 мл гептана с последующей фильтрацией и промывкой гептаном, чтобы получить 0.3 г белого твердого вещества. Продукт (0.02 г) затем кристаллизуют из смеси 20/1 EtOH/H₂O с медленным испарением растворителя и легким нагреванием/охлаждением, чтобы вырастить большие кристаллы качества, определяемого рентгенографическим методом, содержащие отношение 4 молекулы соединения I, 4 молекулы L-пролина и 2 молекулы воды на элементарную ячейку, гемигидратного комплекса 1:1 с L-пролином (структура Ij форма Н.5-2).A solution of L-proline (0.23 g, 2 mmol) and compound I (4.34 g, 10 mmol) in 31 ml of 97% ethanol/water mixture was rapidly heated to 70°C to obtain a clear solution. The resulting solution was cooled to -20°C and seed crystals of 1:1 complex of compound I with L-proline of structure Ii form 6 were added. After 3 days at -20°C, the solids were collected by filtration and the filter cake was washed with cold C) ethanol. The resulting solids are suspended in 5 ml of heptane, followed by filtration and washing with heptane to give 0.3 g of a white solid. The product (0.02 g) was then crystallized from a mixture of 20/1 EtOH/H ₂ O with slow evaporation of the solvent and gentle heating/cooling to grow large crystals of X-ray quality, containing a ratio of 4 molecules of compound I, 4 molecules of L-proline and 2 water molecules per unit cell, 1:1 hemihydrate complex with L-proline (structure Ij form H.5-2).

Пример 15. Получение кристаллического комплекса 1:1 с L-фенилаланином - структура Ik, форма 2.Example 15 Preparation of 1:1 Crystalline Complex with L-Phenylalanine - Structure Ik Form 2

Кристаллический КомплекакCrystal Complex

L-фенилаланин (424 мг, 2.56 ммолей) растворяют в 6 мл воды при температуре 80°С. Полученный раствор отфильтровывают и добавляют к раствору этанола (6.5 мл), содержащему 1 г соединения I (2.36 ммолей). Полученный раствор нагревают до температуры 80°С и позволяют медленно охлаждаться до комнатной температуры (образование кристаллов сначала наблюдается при температуре 55°С). Раствор хранят при температуре 4°С. Раствор отфильтровывают и кристаллы промывают 20%-ной смесью вода/этанол, чтобы получить комплекс L-Phe:соединение I. Указанный продукт затем перекристаллизовывают из 10 мл 50%-ной смеси вода/этанол, как указано выше, чтобы получить 910 мг белого твердого вещества, идентифицированного как комплекс 1:1.3 соединения I с L-Phe (64%) структуры Ik, формы 2, как определено с помощью интегрирования 1H ЯМР.L-phenylalanine (424 mg, 2.56 mmol) is dissolved in 6 ml of water at 80°C. The resulting solution is filtered off and added to an ethanol solution (6.5 ml) containing 1 g of compound I (2.36 mmol). The resulting solution is heated to a temperature of 80°C and allowed to slowly cool to room temperature (the formation of crystals is first observed at a temperature of 55°C). The solution is stored at 4°C. The solution is filtered and the crystals are washed with 20% water/ethanol to give L-Phe:compound I complex. This product is then recrystallized from 10 ml of 50% water/ethanol as above to give 910 mg of a white solid. substance identified as a 1:1.3 complex of compound I with L-Phe (64%) of structure Ik, form 2, as determined by 1H NMR integration.

- 25 042128- 25 042128

Пример 16. Получение соединения If с помощью непрерывных реакций литирования и связывания.Example 16 Preparation of the If compound using continuous lithiation and coupling reactions.

Используется схема реакции, подобная той, которая показана на схеме IVA и фиг. 22.A reaction scheme similar to that shown in Scheme IVA and FIG. 22.

Устанавливают холодильник (-30°С) для реактора литирования 5 (снабженный рубашкой статический смеситель 5).A cooler (-30° C.) is installed for the lithiation reactor 5 (jacketed static mixer 5).

Устанавливают холодильник (-30°С) для реактора связывания 22 (снабженный рубашкой статический смеситель 22) и теплообменник предварительного охлаждения (не показан на фиг. 22) для смеси подачи соединение D/толуол.A condenser (-30° C.) is installed for the binding reactor 22 (jacketed static mixer 22) and a pre-cooler (not shown in FIG. 22) for the compound D/toluene feed mixture.

Непрерывное литирование.continuous lithation.

Два потока подачи смесь E/THF/толуол (2.74 мл/мин) и Q, а именно n-BuLi в гексане (0.41 мл/мин), смешивают и объединяют с помощью снабженного рубашкой статического смесителя 5 (-30°С).Two feed streams of E/THF/toluene (2.74 ml/min) and Q, namely n-BuLi in hexane (0.41 ml/min), are mixed and combined using a jacketed static mixer 5 (-30°C).

Перед перекачкой потока подачи D/толуол, толуол (2.96 мл/мин) направляют в систему в виде свежего потока для поддержания расхода общего потока постоянным при 6.1 мл/мин.Prior to pumping the D/toluene feed stream, toluene (2.96 ml/min) was fed into the system as a fresh stream to keep the total flow rate constant at 6.1 ml/min.

Образцы на выходе статического смесителя литирования 5 собирают для анализа ВЭЖХ. Образцы берут прежде (а) начала реакции связывания и (b) после сбора реакционной смеси в реакторе MSA-MeOH.Samples at the outlet of the lithiation static mixer 5 are collected for HPLC analysis. Samples are taken before (a) starting the coupling reaction and (b) after collecting the reaction mixture in the MSA-MeOH reactor.

Непрерывная реакция связывания.Continuous binding reaction.

Поток подачи D/толуол (2.96 мл/мин) предварительно охлаждают с помощью теплообменника пе ред смешиванием с потоком литирования.The D/toluene feed stream (2.96 mL/min) is pre-cooled with a heat exchanger before mixing with the lithiation stream.

Эти два потока, а именно G и D смешивают и объединяют в снабженном рубашкой статическом смесителе 22 (между -24 и -30°С).These two streams, namely G and D are mixed and combined in a jacketed static mixer 22 (between -24 and -30°C).

Поток реакции является желтоватым по цвету.The reaction stream is yellowish in color.

Образцы собирают на выходе смесителя 22 для анализа ВЭЖХ.Samples are collected at the outlet of mixer 22 for HPLC analysis.

Образцы берут до и после сбора в реакторе MSA-MeOH 25.Samples are taken before and after collection in the MSA-MeOH 25 reactor.

Метилгликозидирование.Methylglycosidation.

Поток реакции связывания 24 направляют в реактор 25 на 500 мл, содержащий MSA и метанол или смесь HCl/МеОН при температуре <-10°С при перемешивании.The coupling reaction stream 24 is sent to a 500 ml reactor 25 containing MSA and methanol or a mixture of HCl/MeOH at <-10° C. with stirring.

После окончания сбора реакционную смесь хранят при температуре <-10°С при перемешивании в течение следующего часа.After collection is complete, the reaction mixture is stored at <-10° C. with stirring for another hour.

Реакционную смесь нагревают до температуры 35°С. Реакцию считают завершенной (приблизительно 6 ч) тогда, когда анализ ВЭЖХ покажет, что RAP десилилированного гемикеталя Н'<0.3%. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20°С) и реакционную смесь выдерживают в течение 16 ч, чтобы получить соединение В.The reaction mixture is heated to a temperature of 35°C. The reaction is considered complete (approximately 6 hours) when HPLC analysis indicates that the RAP of the desilylated hemiketal H'<0.3%. The reaction mixture was cooled to room temperature (20°C) and the reaction mixture was kept for 16 hours to give Compound B.

Образование кристаллов If.Formation of If crystals.

Соединение В кристаллизуют с 2-бутин-1,4-диолом (J) в смеси толуол/EtOAc, чтобы получить кристаллы If.Compound B is crystallized with 2-butyn-1,4-diol (J) in toluene/EtOAc to give If crystals.

- 26 042128- 26 042128

Пример 17. Получение промежуточного продукта А.Example 17 Preparation of Intermediate A

Твердое соединение If (50.0 г), твердый DMAP (1.2 г), жидкий ацетонитрил (450 мл) и жидкий уксусный ангидрид (63 мл) загружают в реактор в виде сосуда на 250 мл.Solid compound If (50.0 g), solid DMAP (1.2 g), liquid acetonitrile (450 ml) and liquid acetic anhydride (63 ml) were charged into the reactor in the form of a 250 ml vessel.

Загрузку (77°С) нагревают и выдерживают до завершения реакции.Download (77°C) heated and maintained until the completion of the reaction.

Загрузку охлаждают (5°С).Download cool (5°C).

Триэтилсилан (72 мл) и комплекс уксусной кислоты и трифторида бора (63 мл) загружают в реактор.Triethylsilane (72 ml) and a complex of acetic acid and boron trifluoride (63 ml) are loaded into the reactor.

После завершения реакции добавляют ацетон (36 мл).After completion of the reaction, acetone (36 ml) was added.

Загрузку (21°С) нагревают и выдерживают, пока не израсходуется триэтилсилан.Download (21°C) is heated and maintained until the triethylsilane is used up.

Водный раствор NH₄OAc (33 вес.%, 450 мл) добавляют и загрузку перемешивают, позволяя расслоиться на верхнюю и нижнюю фазы, которые образуются.An aqueous solution of NH ₄ OAc (33 wt.%, 450 ml) is added and the load is stirred, allowing to separate into the upper and lower phases, which are formed.

Загрузочный объем продукта в богатой верхней фазе восстанавливают отгонкой ацетонитрила при минимальном перемешивании. Этанол SDA3A (1 л) загружают при повышенной температуре (>60°С).The loading volume of the product in the rich upper phase is restored by distillation of acetonitrile with minimal stirring. Ethanol SDA3A (1 L) is loaded at elevated temperature (>60°C).

Продукт кристаллизуют охлаждением или охлаждением с добавлением затравки (5 вес.%, в расчете на соединение If влажного измельчения, измельчения в струе азота или предыдущей загрузки). Продукт обычно выделяют с выходом >75%.The product is crystallized by cooling or seeded cooling (5% by weight, based on compound If from wet milling, nitrogen pulverization or previous batch). The product is typically isolated in >75% yield.

Продукт перекристаллизовывают в виде влажного или сухого осадка из этанола SDA3A.The product is recrystallized as wet or dry residue from ethanol SDA3A.

Исследование кристаллических структур.Study of crystal structures.

Кристаллические структуры, эквивалентные кристаллическим структурам, описанным ниже и заявленным в настоящей заявке, могут демонстрировать подобные, но все же неидентичные, аналитические характеристики в пределах приемлемого диапазона погрешности в зависимости от испытательных условий, чистоты, оборудования и других обычных переменных, известных квалифицированным в данной области специалистам.Crystal structures equivalent to the crystal structures described below and claimed in this application may exhibit similar, but still not identical, analytical performance within an acceptable margin of error depending on test conditions, purity, equipment, and other usual variables known to those skilled in the art. specialists.

Соответственно будет очевидно квалифицированным в данной технологии специалистам, что могут быть сделаны различные модификации и изменения в настоящем изобретении, не отступая от объема и сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут очевидны квалифицированным в технологии специалистам из соображения описания и практики изобретения, раскрытого в настоящей заявке. Указано, что описание и примеры необходимо рассматривать в качестве образца, но не ограничивая объем изобретения. Дифракция рентгеновских лучей на порошкеAccordingly, it will be apparent to those skilled in the art that various modifications and changes can be made to the present invention without departing from the scope and spirit of the invention. Other embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art from a view of the description and practice of the invention disclosed in this application. It is indicated that the description and examples should be considered as an example, but not limiting the scope of the invention. Powder x-ray diffraction

Квалифицированный в данной области специалист оценит, что дифракционная рентгенограмма может быть получена с погрешностью измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивность на дифракционной рентгенограмме на порошке может колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Должно далее быть понятно, что относительные интенсивности могут также изменяться в зависимости от экспериментальных условий и, соответственно, точный порядок интенсивности не должен быть принят во внимание. Дополнительно погрешность измерения угла дифракции для обычной дифракционной рентгенограммы на порошке составляет обычно приблизительно 5% или меньше и такая степень погрешности измерения должна быть принята во внимание, как имеющая отношение к вышеупомянутым углам дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические структуры настоящего изобретения не ограничиваются кристаллическими структурами, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, полностью идентичными дифракционным рентгенограммам на порошке, изображенным в приложенных фигурах, раскрытых в настоящей заявке. Любые кристаллические структуры, которые обеспечиваются дифракционными рентгенограммами на порошке, в основном идентичными раскрытым в приложенных фигурах, находятся в объеме настоящего изобретения. Способность устанавливать реальные тождества дифракционных рентгенограмм на порошке находится в пределах навыков квалифицированных в данной области специалистов.One skilled in the art will appreciate that an x-ray diffraction pattern can be obtained with a measurement error that depends on the measurement conditions used. In particular, it is well known that the intensity in an x-ray powder diffraction pattern can fluctuate depending on the measurement conditions used. It should further be understood that the relative intensities may also vary depending on the experimental conditions and, accordingly, the exact order of the intensity should not be taken into account. Additionally, the measurement error of the diffraction angle for a conventional X-ray powder diffraction pattern is typically about 5% or less, and such a degree of measurement error should be taken into account as related to the aforementioned diffraction angles. Therefore, it should be understood that the crystal structures of the present invention are not limited to crystal structures that are provided by powder x-ray diffraction patterns that are completely identical to the powder x-ray diffraction patterns depicted in the appended figures disclosed in this application. Any crystal structures that are provided by powder x-ray diffraction patterns substantially identical to those disclosed in the appended figures are within the scope of the present invention. The ability to establish real identities of powder diffraction patterns is within the skill of those skilled in the art.

(S)-PG (форма SC-3), Ia, (R)-PG Ib, сольват 1,4-бутиндиола If и сольват диметанола Ig, гемигидрат комплекса 1:1 L-пролина Ij (H.5-2), комплекс 1:2 L-пролина Ih и комплекс 1:1 L-пролина структуры В.(S)-PG (form SC-3), Ia, (R)-PG Ib, 1,4-butyndiol solvate If and dimethanol solvate Ig, L-proline complex 1:1 hemihydrate Ij (H.5-2), 1:2 L-proline complex Ih; and 1:1 L-proline complex of structure B.

Приблизительно 200 мг помещают в образцедержатель прибора Philips для рентгеновского анализа (PXRD). Образец был перемещен в ячейку Philips MPD (45 KB, 40 мА, Cu Ka1). Данные собирают при комнатной температуре при 2-32 2-тета (способ непрерывного сканирования, частота сканирования 0.03 градус/с, щели автодивергенции и антирассеяния, приемная получая щель: 0.2 мм, вращатель образца: ON).Approximately 200 mg is placed in a Philips X-ray instrument (PXRD) sample holder. The sample was moved to a Philips MPD cell (45 KB, 40 mA, Cu Ka1). Data is collected at room temperature at 2-32 2-theta (continuous scan method, scan rate 0.03 deg/s, autodivergence and antiscatter slits, receiving slit: 0.2 mm, sample rotator: ON).

Рентгенограммы на порошке для структур (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) проиллюстрированы на фиг. 1 и 2Powder X-ray diffraction patterns for structures (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib) are illustrated in FIG. 1 and 2

- 27 042128 соответственно. Рентгенограммы на порошке для сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig проиллюстрированы на фиг. 9 и 10 соответственно. Рентгенограммы на порошке для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1: 1 L-пролина Ii и комплекса 1: 1 гемигидрата L-пролина Ij проиллюстрированы на фиг. 13, 14 и 15 соответственно. Выбранные положения дифракционных пиков (градусы 2θ±0.2) для (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij (Н.5-2), комплекса 1:2 L-пролина Ih и комплекса 1:1 L-пролина Ii показаны в табл. 1, приведенной ниже. Характерные положения дифракционного пика (градусы 2θ±0.1) при КТ являются основанными на рентгенограмме высокого качества, снятой с помощью дифрактометра (CuKa) с вращающимся капилляром с 2θ, калиброванным Национальным Институтом Стандартов и Методологии Технологии и других пригодных стандартов, известных квалифицированным в данной области специалистам. Относительные интенсивности, однако, могут изменяться в зависимости от размера и морфологии кристалла.- 27 042128 respectively. Powder X-ray patterns for 1,4-butyndiol solvate If and dimethanol solvate Ig are illustrated in FIG. 9 and 10 respectively. Powder XRD patterns for the structures of 1:2 L-proline complex Ih, 1:1 L-proline complex Ii, and 1:1 L-proline hemihydrate complex Ij are illustrated in FIG. 13, 14 and 15, respectively. Selected positions of diffraction peaks (degrees 2θ±0.2) for (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), complex 1:1 L-proline hemihydrate Ij (H.5-2), complex 1:2 L-proline Ih and complex 1:1 L-proline Ii are shown in table. 1 below. Characteristic diffraction peak positions (degrees 2θ±0.1) at CT are based on a high quality X-ray diffractometer (CuKa) 2θ rotating capillary diffractometer calibrated by the National Institute of Standards and Methodology of Technology and other suitable standards known to those skilled in the art. . The relative intensities, however, may vary depending on the size and morphology of the crystal.

Таблица 1Table 1

Выбранные пики PXRD (2θ±0.2°)Selected PXRD Peaks (2θ±0.2°)

(S)-PG(Ia) (S)-PG(Ia) (R)-PG(Ib) (R)-PG(Ib) Н.5-2, 1:1 L-пролин (гемигидрат) (Ij) H.5-2, 1:1 L-proline (hemihydrate) (Ij) N-1, 1:2 L-пролин (Ih) N-1, 1:2 L-proline (Ih) N-1 1:1 L-пролин (h) N-1 1:1 L-proline (h) 3.8 3.8 3.9 3.9 3.9 3.9 3.3 3.3 3.9 3.9 7.6 7.6 8.0 8.0 8.8 8.8 6.5 6.5 9.5 9.5 8.1 8.1 8.7 8.7 15.5 15.5 8.6 8.6 15.4 15.4 8.7 8.7 15.3 15.3 15.8 15.8 15.7 15.7 15.7 15.7 15.2 15.2 15.6 15.6 16.5 16.5 16.4 16.4 15.9 15.9 15.7 15.7 17.2 17.2 17.8 17.8 17.2 17.2 17.5 17.5 17.1 17.1 19.2 19.2 19.4 19.4 18.9 18.9 18.7 18.7 18.9 18.9 19.9 19.9 19.7 19.7 19.8 19.8 19.7 19.7 20.1 20.1 20.3 20.3 20.8 20.8 20.2 20.2 20.3 20.3

Ядерный магнитный резонанс в твердой фазе.Nuclear magnetic resonance in the solid phase.

Структуры (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig охарактеризованы методами ЯМР в твердой фазе.The structures of (S)-PG (Ia), (R)-PG (Ib), 1,4-butyndiol solvate If and dimethanol solvate Ig were characterized by solid phase NMR.

Все измерения ЯМР С-13 в твердой фазе были сделаны на приборе Bruker DSX-400 спектрометром ЯМР 400 МГц. Спектры с высоким разрешением получают, используя мощное протонное расщепление, импульсного режима ТРРМ и поперечную поляризацию линейно нарастающей амплитуды (RAMP-CP) с магическим углом вращения (MAS) при приблизительно 12 кГц ((А.Е. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu, S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, помещенного в контейнер с ротором из двуокиси циркония, использовалось для каждого эксперимента. Химические сдвиги (δ) были отнесены к внешнему адамантану с высокочастотным резонансом, установленным до 38.56 част. на млн (W.L. Earl, D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54).All solid phase C-13 NMR measurements were made on a Bruker DSX-400 instrument with a 400 MHz NMR spectrometer. High-resolution spectra are obtained using high power proton splitting, pulsed TPPM, and transverse linearly increasing amplitude polarization (RAMP-CP) with a magic angle of rotation (MAS) at approximately 12 kHz ((A.E. Bennett et al., J. Chem Phys., 1995, 103, 6951; G. Metz, X. Wu, S. O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227 Approximately 70 mg of sample placed in a container with a rotor made of zirconia was used for each experiment.Chemical shifts (δ) were referred to external adamantane with high frequency resonance set to 38.56 ppm (W.L. Earl, D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54 ).

Полученный ¹³С ЯМР CPMAS спектр для структуры (S)-PG и (R)-PG показан на фиг. 3 и 4 соответственно.The resulting ¹³ C NMR CPMAS spectrum for the (S)-PG and (R)-PG structure is shown in FIG. 3 and 4, respectively.

Основные резонансные пики для спектра углерода в твердой фазе (S)-PG и (R)-PG упомянуты ниже в табл. 1A и 2 и для сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig упомянуты ниже в табл. 2А и 2В соответственно. Кристаллические структуры, демонстрирующие в основном аналогичные положения пиков ¹³С ЯМР, где в основном аналогичный означает от 10 до 15% безразмерного значения, как считается, находятся в рамках настоящего изобретения (т.е. эквиваленты к структурам, проиллюстрированным ниже).The main resonant peaks for the spectrum of carbon in the solid phase (S)-PG and (R)-PG are listed below in Table. 1A and 2 and for 1,4-butyndiol solvate If and dimethanol solvate Ig are mentioned in Table 1 below. 2A and 2B, respectively. Crystal structures showing substantially similar ¹³ C NMR peak positions, where substantially similar means 10 to 15% of the dimensionless value, are considered to be within the scope of the present invention (i.e., equivalents to the structures illustrated below).

Таблица 1А Положения пика протонного ЯМР для сольвата (S)-Пропиленгликоля IaTABLE 1A Proton NMR Peak Positions for (S)-Propylene Glycol Solvate Ia

1H ЯМР (400 М Гц, d₆-DMSO) δ 1.00 (д, 3H, J=6.25 Гц, PG-CH3), 1.29 (т, 3H, J=6.98 Гц, -CH2CH3), 3.0-3.30 (м, 4Н, Н2, Н3, Н4, Н-5), 3.43 (м, 1H, Н-6а), 3.53 (м, 1Н), 3.69 (уш. дд, Н, J=4.4 Гц, Н^), 3.9-4.1 (м, 5Н, H-I, -СН₂, -СН), 4.38 (д, 1Н, J=4.5 Гц, ОН), 4.44 (дт, 2Н, J=2.2 Гц, J=5.7 Гц), 4.82 (д, 1H, J=5.7 Гц, -ОН), 4.94 и 4.95 (2д, 2Н, 2-ОН), 6.82 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.09 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.22 (дд, 1Н, J=1.97 Гц, 8.25 Гц, Ar-Н), 7.31 (уш. д, 1H, 1.9 Гц, Ar-Н), 7.36 (д, 1Н, J=8.2 Гц, Ar-Н).1H NMR (400 M Hz, d ₆ -DMSO) δ 1.00 (d, 3H, J=6.25 Hz, PG-CH3), 1.29 (t, 3H, J=6.98 Hz, -CH2CH3), 3.0-3.30 (m, 4H, H2, H3, H4, H-5), 3.43 (m, 1H, H-6a), 3.53 (m, 1H), 3.69 (br. dd, H, J=4.4 Hz, H^), 3.9- 4.1 (m, 5H, HI, -CH ₂ , -CH), 4.38 (d, 1H, J=4.5 Hz, OH), 4.44 (dt, 2H, J=2.2 Hz, J=5.7 Hz), 4.82 (d , 1H, J=5.7 Hz, -OH), 4.94 and 4.95 (2d, 2H, 2-OH), 6.82 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar-H), 7.09 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar-Н), 7.22 (dd, 1Н, J=1.97 Hz, 8.25 Hz, Ar-Н), 7.31 (br. d, 1H, 1.9 Hz, Ar-Н), 7.36 (d, 1Н, J= 8.2 Hz, Ar-H).

- 28 042128- 28 042128

Таблица 2 Положения пика SSNMR/δ (в част. на млн) относительно TMS (тетраметилсилан)Table 2 Peak positions SSNMR/δ (ppm) relative to TMS (tetramethylsilane)

(S)-PG (S)-PG (R)-PG (R)-PG δ/част. δ/part. δ/част. δ/part. на млн per million на млн per million 16.2 16.2 15.8 15.8 17.6 17.6 17.6 17.6 39.3 39.3 39.0 39.0 60.9 60.9 60.9 60.9 63.3 63.3 63.2 63.2 69.8 69.8 67.4 67.4 76.9 76.9 69.7 69.7 78.7 78.7 77.3 77.3 79.4 79.4 79.2 79.2 113.8 113.8 79.8 79.8 123.6 123.6 113.3 113.3 129.3 129.3 123.6 123.6 130.5 130.5 129.0 129.0 132.0 132.0 130.4 130.4 135.7 135.7 132.0 132.0 139.1 139.1 135.6 135.6 158.0 158.0 139.2 139.2 157.9 157.9

Указанные данные точно действительны для спектрофотометра на 400 М Гц.The data given is exactly valid for a 400M Hz spectrophotometer.

Таблица 2АTable 2A

Положения пика протонного ЯМР для сольвата 1,4-бутиндиола IfProton NMR peak positions for 1,4-butyndiol solvate If

1H ЯМР (400 М Гц, CDCl₃) δ 1.33 (т, 3H, J=7.1 Гц, -CH₃), 2.90 (с, 2Н, -СН₂), 3.39 (с, 9Н, -OCH3), 3.4-3.65 (м, 3H), 3.81 (уш. м, 2Н), 3.91 (q, 2H, J =7.1 Гц, -СН₂), 3.97 (м, 1H), 6.73 (д, 1Н, J=8.6 Гц, Ar-Н), 7.02 (д, 2Н, J=8.4 Гц, Ar-Н), 7.25 (с, 2Н, Ar-Н), 7.34 (с, 1H, Ar-Н);1H NMR (400 M Hz, CDCl ₃ ) δ 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz, -CH ₃ ), 2.90 (s, 2H, -CH ₂ ), 3.39 (s, 9H, -OCH3), 3.4- 3.65 (m, 3H), 3.81 (br. m, 2Н), 3.91 (q, 2H, J=7.1 Hz, _-CH2 ), 3.97 (m, 1H), 6.73 (d, 1Н, J=8.6 Hz, Ar-Н), 7.02 (d, 2Н, J=8.4 Hz, Ar-Н), 7.25 (s, 2Н, Ar-Н), 7.34 (s, 1H, Ar-Н);

¹³С (CDCl₃) δ 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50, 157.27. Т.Пл. 103.08°С. ¹³ С (CDCl ₃ ) δ 14,78, 38.43, 49.14, 50.57, 61.84, 63.34, 69.98, 72.53, 74.63, 100.95, 114.36, (2), 126.64, 129.19, 129.59, 129.71, 131.38, 134.30, 136.61, 138.50 , 157.27. T.Pl. 103.08°С.

Таблица 2В Положения пика протонного ЯМР для сольвата диметанола IgTable 2B Proton NMR peak positions for dimethanol solvate Ig

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-D6) δ 1.26 (т, 3H, J=7.1 Гц, -СН₃), 2.38-2.54 (м, 1Н), 2.5 (с, 2Н, -СН₂), 3.2 (м, 1Н), 3.35 (м, 3H, -OCH3), 3.16-3.39 (м, 1H, Н-6), 3.41-3.42 (м, 1Н, Н-6), 3.9 (кв, 2Н, J=7.2 Гц, СН₂), 4.05 (д, 4Н, -СН₂), 4.52 (т, 1Н), 4.75 (м, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 5.23 (т, 2Н), 6.82 (д, 2Н, J =8.6 Гц, Ar-Н), 7.07 (д, 2Н, J=8.6 Гц, Ar-Н) 7.4 (с, 2Н, Ar-Н), 7.50 (с, 1H, Ar-Н);1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, -CH ₃ ), 2.38-2.54 (m, 1H), 2.5 (s, 2H, -CH ₂ ), 3.2 (m , 1H), 3.35 (m, 3H, -OCH3), 3.16-3.39 (m, 1H, H-6), 3.41-3.42 (m, 1H, H-6), 3.9 (q, 2H, J=7.2 Hz , CH ₂ ), 4.05 (d, 4H, -CH ₂ ), 4.52 (t, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.95 (d, 2H), 5.23 (t, 2H), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.07 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar-H) 7.4 (s, 2H, Ar-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H);

¹³С (CDCl₃) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84. ¹³ s (CDCL ₃ ) δ 14.69, 48.28, 49.02, 60.81, 62.84, 70.05, 74.02, 76.81, 83.97, 100.64, 114.23, 127.40, 128.2, 129.44, 131.2, 131.4, 132.45, 137.38, 138.57, 156.84, 156.84.

Элементный анализ.elemental analysis.

Расчетный для C₂₆H₃₃ClO₉: Расч. С 59.48, Н6.34, Cl 6.75; найдено С 59.35, Н5.97, Cl 6.19.Calc. for C ₂₆ H ₃₃ ClO ₉ : Calc. C 59.48, H6.34, Cl 6.75; found C 59.35, H5.97, Cl 6.19.

Термогравиметрический анализ.Thermogravimetric analysis.

Эксперименты термогравиметрического анализа (TGA) были выполнены на приборе ТА Instruments™ модели Q500. Образец (приблизительно 10-30 мг) помещают в платиновый резервуар, предварительно измеренный. Вес образца измеряют точно и регистрируют до тысячной миллиграмма с помощью прибора. Печь продувают азотом при 100 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагревания 10°С/мин.Thermogravimetric analysis (TGA) experiments were performed on a TA Instruments™ model Q500. The sample (approximately 10-30 mg) is placed in a platinum tank, previously measured. The weight of the sample is measured accurately and recorded to the thousandth of a milligram with the instrument. The oven is purged with nitrogen at 100 ml/min. Data is collected between room temperature and 300° C. at a heating rate of 10° C./min.

Диаграммы TGA для структур (S)-PG Ia и (R)-PG Ib показаны на фиг. 5 и 6 соответственно. Потери веса соответствуют одному молю воды и одному молю пропиленгликоля на моль проанализированной структуры.TGA diagrams for (S)-PG Ia and (R)-PG Ib structures are shown in FIG. 5 and 6, respectively. The weight loss corresponds to one mole of water and one mole of propylene glycol per mole of structure analyzed.

Диаграммы TGA для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij показаны на фиг. 16, 17 и 18 соответственно. Потери веса соответствуют одному молю воды и одному молю L-пролина на моль проанализированной структуры.TGA diagrams for the structures of the 1:2 L-proline complex Ih, the 1:1 L-proline complex Ii, and the 1:1 L-proline hemihydrate complex Ij are shown in FIG. 16, 17 and 18, respectively. The weight loss corresponds to one mole of water and one mole of L-proline per mole of structure analyzed.

Дифференциальная сканирующая калориметрия.Differential scanning calorimetry.

Температурный режим твердого состояния структур (S)-PG Ia, (R)-PG Ib, сольвата 1,4-бутиндиола If, сольвата диметанола Ig, комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij был исследован с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Диаграммы DSC для структур (S)-PG Ia и (R)-PG Ib показаны на фиг. 7 и 8 соответственно. Диаграммы DSC для структур сольвата 1,4-бутиндиола If и сольвата диметанола Ig показаны на фиг. 11 и 12 соответственно. Кривые DSC для структур комплекса 1:2 L-пролина Ih, комлекса 1:1 L-пролина Ii и комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина Ij показаны на фиг. 19, 20 и 21 соответственно.Temperature regime of the solid state of structures (S)-PG Ia, (R)-PG Ib, 1,4-butyndiol solvate If, dimethanol solvate Ig, 1:2 complex of L-proline Ih, 1:1 complex of L-proline Ii, and complex 1:1 L-proline hemihydrate Ij was examined by differential scanning calorimetry (DSC). DSC diagrams for structures (S)-PG Ia and (R)-PG Ib are shown in FIG. 7 and 8, respectively. DSC diagrams for the structures of 1,4-butyndiol If solvate and dimethanol Ig solvate are shown in FIG. 11 and 12, respectively. The DSC curves for the structures of the 1:2 L-proline complex Ih, the 1:1 L-proline complex Ii, and the 1:1 L-proline hemihydrate complex Ij are shown in FIG. 19, 20 and 21 respectively.

Эксперименты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) были выполнены на прибореDifferential Scanning Calorimetry (DSC) experiments were performed on the instrument

- 29 042128- 29 042128

ТА Instruments™ модели Q1000. Образец (приблизительно 2-6 мг) взвешивают в алюминиевом резервуаре и взвешивают точно до одной сотой миллиграмма и направляют на DSC. Прибор продувают азотом при 50 мл/мин. Данные собирают между комнатной температурой и 300°С при скорости нагреванияTA Instruments™ model Q1000. A sample (approximately 2-6 mg) is weighed into an aluminum reservoir and weighed to exactly one hundredth of a milligram and sent to the DSC. The instrument is purged with nitrogen at 50 ml/min. Data is collected between room temperature and 300°C at a heating rate

10°С/мин. График сделан с эндотермическими пиками, направленными вниз.10°C/min. The graph is made with endothermic peaks pointing down.

Специалисту, квалифицированному в данной области, будет понятно, что при измерении DSC есть определенная термодинамическая степень изменчивости в фактическом действительном масштабе измерений и пиковых температурах в зависимости от скорости нагревания, кристаллической формы и чистоты и других параметров измерения.One skilled in the art will recognize that in DSC measurement there is a certain degree of thermodynamic variability in actual measurement scale and peak temperatures depending on heating rate, crystal form and purity and other measurement parameters.

Рентгенографический анализ монокристалла.X-ray analysis of a single crystal.

Монокристалл для структуры (S)-PG Ia и для структур сольвата 1,4-бутиндиола If, сольвата диметанола Ig, комплекса 1:2 L-пролина Ih, комплекса 1: 1 L-пролина Ii и комплекса 1: 1 гемигидрата L-пролина Ij получают и исследуют посредством дифракции рентгеновских лучей.Single crystal for the (S)-PG Ia structure and for the structures of 1,4-butyndiol solvate If, dimethanol solvate Ig, 1:2 complex of L-proline Ih, 1:1 complex of L-proline Ii, and 1:1 complex of L-proline hemihydrate Ij is obtained and examined by X-ray diffraction.

Данные собирают на дифрактометре серии Bruker-Nonius CAD4 (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA). Параметры элементарной ячейки получают посредством анализа методом наименьших квадратов экспериментальных значений параметров дифрактометра при 25 отражениях под большими углами. Интенсивности были измерены с использованием CuKa излучения (λ=1.5418 А) при постоянной температуре с θ-2θ различными методиками сканирования и были скорректированы только для факторов поляризации Лоренца. Фоновые индексы собирают при крайних наблюдаемых значениях в течение половины времени сканирования. Поочередно данные монокристалла собирают на приборе Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system используя CuKa излучение (λ=1.5418Α). Индексирование и проведение измерений данных интенсивности были выполнены с программным обеспечением HKL2000 (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) в Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), vol. 276, p. 307-326) с пакетом программ (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998).Data were collected on a Bruker-Nonius CAD4 series diffractometer (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA). The unit cell parameters are obtained by least squares analysis of the experimental values of the diffractometer parameters at 25 high angle reflections. Intensities were measured using CuKa radiation (λ=1.5418 A) at constant temperature with θ-2θ different scanning techniques and were corrected for Lorentz polarization factors only. Background indices are collected at the extreme observed values for half the scan time. Alternately, single crystal data are collected on a Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system using CuKa radiation (λ=1.5418Α). Indexing and measurements of intensity data were performed with the HKL2000 software (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), vol. 276, p 307-326) with a software package (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998).

Если указано, то кристаллы охлаждают в холодном потоке криосистемы Oxford cryo system во время сбора данных. (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier и A.M. Glazer, J. Appl. Cryst, 1986, 19, 105).If indicated, the crystals are chilled in the cold flow of the Oxford cryo system during data collection. (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A. M. Glazer, J. Appl. Cryst, 1986, 19, 105).

Структуры решены прямыми методами и уточнялись на основе наблюдаемых отражений с использованием или пакета программ SDP (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Scattering factors, including/'and/, in the SDP software were taken from the International Tables for Crystallography, Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; vol. IV, tables 2.2A and 2.3.1) с незначительными изменениями, или пакета программ по кристаллографии MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, CJ. Gilmore, С Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data).Structures were solved by direct methods and refined based on observed reflections using either the Structure Determination Package (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716 Scattering factors, including/'and/, in the SDP software were taken from the International Tables for Crystallography, Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; vol. IV, tables 2.2A and 2.3.1) with minor modifications, or the maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, CJ. Gilmore, C Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland, maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data.

Полученные атомные параметры (координаты и температурные коэффициенты) уточнены с помощью метода наименьших квадратов с полной матрицей. Функция, минимизированная при уточнении, былаThe obtained atomic parameters (coordinates and temperature coefficients) were refined using the full matrix least squares method. The function minimized in the refinement was

Σ\ν(|Ρ₀| - |F_C|)² б,Σ\ν(|Ρ ₀ | - |F _C |) ² b,

R определен какR is defined as

Σ||Ρ₀| - |Ρα||/Σ|Ρ₀| , гдеΣ||Ρ ₀ | - |Ρα||/Σ|Ρ ₀ | , Where

R_w = p_w(|F₀| - |Fc|)²/Lw|F₀|²] ^1/2 , где w - соответствующая весовая функция, основанная на погрешностях в наблюдаемых интенсивностях.R _w = p _w (|F ₀ | - |Fc|) ² /Lw|F ₀ | ² ] ^1/2 , where w is the corresponding weighting function based on the errors in the observed intensities.

Различные диаграммы исследованы на всех стадиях уточнения. Водороды введены в теоретических положениях с изотропными температурными коэффициентами, но водородные параметры не были изменены.Various diagrams are examined at all stages of refinement. Hydrogens were introduced in theoretical terms with isotropic temperature coefficients, but the hydrogen parameters were not changed.

Параметры элементарной ячейки для структуры (S)-PG формы Ia, SC-3 упомянуты ниже в табл. 3. Как используется в настоящей заявке, параметр элементарной ячейки молекулы/на ячейку относится к количеству молекул соединения в элементарной ячейке.The unit cell parameters for the (S)-PG Form Ia, SC-3 structure are listed below in Table 1. 3. As used herein, the unit cell parameter molecule/per cell refers to the number of molecules of a compound in a unit cell.

Таблица 3Table 3

Данные элементарной ячейки для (S)-PG (Ia)Unit cell data for (S)-PG (Ia)

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

V_m=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).V _m =V (unit cell)/(Z drug molecules per cell).

R=остаточный индекс (I>2сигма(I)).R=residual index (I>2sigma(I)).

D расч=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

- 30 042128- 30 042128

Табл. 4, приведенная ниже, формулирует позиционные параметры для структуры (S)-PG Ia при температуре 25°С.Tab. 4 below formulates the positional parameters for the (S)-PG Ia structure at 25°C.

Таблица 4Table 4

Позиционные параметры для (S)-PG при Т=25°СPositional parameters for (S)-PG at T=25°C

Атом Atom X X Y Y Z Z CL CL 0.7313 0.7313 0.4674 0.4674 -0.2101 -0.2101 05 05 0.8119 0.8119 0.5766 0.5766 -0.0701 -0.0701 04 04 0.7202 0.7202 0.5458 0.5458 0.0056 0.0056 03 03 0.5115 0.5115 0.3666 0.3666 -0.0246 -0.0246 06 06 0.9646 0.9646 0.2671 0.2671 -0.0316 -0.0316 02 02 0.4895 0.4895 0.5889 0.5889 -0.0811 -0.0811 С2 C2 0.6024 0.6024 0.5045 0.5045 -0.0697 -0.0697 С12 C12 0.7946 0.7946 0.4228 0.4228 -0.1261 -0.1261 С5 C5 0.8198 0.8198 0.6301 0.6301 -0.0398 -0.0398 017 017 0.1633 0.1633 0.2154 0.2154 -0.2179 -0.2179 С8 C8 0.6391 0.6391 0.7665 0.7665 -0.1320 -0.1320 С6 C6 0.9425 0.9425 0.5628 0.5628 -0.0299 -0.0299 сз sz 0.5984 0.5984 0.5441 0.5441 -0.0373 -0.0373 С1 C1 0.7059 0.7059 0.6639 0.6639 -0.0829 -0.0829 С7 C7 0.7147 0.7147 0.6097 0.6097 -0.1148 -0.1148 С4 C4 0.7190 0.7190 0.4796 0.4796 -0.0240 -0.0240 СЮ SU 0.7203 0.7203 0.5412 0.5412 -0.1732 -0.1732 С17 C17 0.2586 0.2586 0.3689 0.3689 -0.2079 -0.2079 С19 C19 0.4171 0.4171 0.6835 0.6835 -0.2198 -0.2198 СИ SI 0.7959 0.7959 0.3822 0.3822 -0.1562 -0.1562 С9 C9 0.6397 0.6397 0.7259 0.7259 -0.1622 -0.1622 С13 C13 0.5535 0.5535 0.8771 0.8771 -0.1822 -0.1822 С14 C14 0.4508 0.4508 0.6852 0.6852 -0.1907 -0.1907 С15 C15 0.3841 0.3841 0.5376 0.5376 -0.1712 -0.1712 С16 C16 0.2861 0.2861 0.3765 0.3765 -0.1788 -0.1788 С20 C20 0.1012 0.1012 0.0595 0.0595 -0.1979 -0.1979 С18 C18 0.3232 0.3232 0.5239 0.5239 -0.2279 -0.2279 С21 C21 0.0030 0.0030 -0.0944 -0.0944 -0.2137 -0.2137 089 089 0.3708 0.3708 0.0977 0.0977 -0.0854 -0.0854 088 088 0.1294 0.1294 0.2019 0.2019 -0.0742 -0.0742 С88 C88 0.1652 0.1652 -0.0245 -0.0245 -0.0920 -0.0920 С89 C89 0.2791 0.2791 0.0335 0.0335 -0.1051 -0.1051 С87 C87 0.0645 0.0645 -0.1005 -0.1005 -0.1124 -0.1124 099 099 0.2722 0.2722 0.4482 0.4482 -0.0319 -0.0319 Н21 H21 0.6171 0.6171 0.2877 0.2877 -0.0753 -0.0753 Н121 H121 0.8544 0.8544 0.3092 0.3092 -0.1123 -0.1123

- 31 042128- 31 042128

Н51 H51 0.7993 0.7993 Н81 H81 0.5805 0.5805 Н61 H61 0.9563 0.9563 Н62 H62 1.0096 1.0096 Н31 H31 0.5776 0.5776 НИ NO 0.6920 0.6920 Н41 H41 0.7271 0.7271 Н191 H191 0.4656 0.4656 НШ NS 0.8552 0.8552 Н131 H131 0.5284 0.5284 Н132 H132 0.6093 0.6093 Н151 H151 0.4086 0.4086 Н161 H161 0.2335 0.2335 Н201 H201 0.1483 0.1483 Н202 H202 0.0535 0.0535 Н181 H181 0.2987 0.2987 Н211 H211 -0.0606 -0.0606 Н212 H212 -0.0562 -0.0562 Н213 H213 0.0387 0.0387 Н2 H2 0.4362 0.4362 НЗ NZ 0.4297 0.4297 Н4 H4 0.7387 0.7387 Н6 H6 0.9827 0.9827 Н881 H881 0.1809 0.1809 Н891 H891 0.2662 0.2662 Н892 H892 0.3059 0.3059 Н871 H871 0.0875 0.0875 Н872 H872 -0.0137 -0.0137 Н873 H873 0.0462 0.0462 Н89 H89 0.4203 0.4203 Н88 H88 0.0653 0.0653 Н991 H991 0.2473 0.2473 Н992 H992 0.2108 0.2108

0.8404 0.8404 -0.0347 -0.0347 0.9176 0.9176 -0.1225 -0.1225 0.6296 0.6296 -0.0070 -0.0070 0.6774 0.6774 -0.0422 -0.0422 0.7529 0.7529 -0.0321 -0.0321 0.8863 0.8863 -0.0793 -0.0793 0.2607 0.2607 -0.0265 -0.0265 0.8069 0.8069 -0.2353 -0.2353 0.2316 0.2316 -0.1658 -0.1658 1.0619 1.0619 -0.1717 -0.1717 0.9308 0.9308 -0.2010 -0.2010 0.5437 0.5437 -0.1488 -0.1488 0.2640 0.2640 -0.1632 -0.1632 -0.1065 -0.1065 -0.1854 -0.1854 0.1811 0.1811 -0.1804 -0.1804 0.5193 0.5193 -0.2503 -0.2503 -0.2245 -0.2245 -0.2014 -0.2014 0.0572 0.0572 -0.2256 -0.2256 -0.2305 -0.2305 -0.2306 -0.2306 0.4237 0.4237 -0.0836 -0.0836 0.4310 0.4310 -0.0299 -0.0299 0.3750 0.3750 0.0172 0.0172 0.1877 0.1877 -0.0122 -0.0122 -0.2154 -0.2154 -0.0792 -0.0792 0.2151 0.2151 -0.1200 -0.1200 -0.1396 -0.1396 -0.1196 -0.1196 -0.2595 -0.2595 -0.1270 -0.1270 -0.1453 -0.1453 -0.1008 -0.1008 0.0938 0.0938 -0.1255 -0.1255 -0.0719 -0.0719 -0.0817 -0.0817 0.1382 0.1382 -0.0608 -0.0608 0.6301 0.6301 -0.0234 -0.0234 0.3906 0.3906 -0.0463 -0.0463

Параметры элементарной ячейки для дигидрата моноэтанола (структура этанола или EtOH) формы SA-1, формулы Ic, упомянуты ниже в табл. 5.The unit cell parameters for monoethanol dihydrate (ethanol or EtOH structure) form SA-1, formula Ic are listed below in Table 1. 5.

Таблица 5Table 5

Данные элементарной ячейки для этанола SA-1 (Ic)Unit cell data for ethanol SA-1 (Ic)

Форма Form уО uO а(А) a(A) Ь(А) b(A) с(А) c(A) а⁰ a ⁰ β° β° γ° γ° Ζ' Z' SG SG Vm Vm R R Dpacn. Dpacn. Ic SA-I Ic SA-I -50 -50 11.519(1) 11.519(1) 4.799(1) 4.799(1) 22.648(1) 22.648(1) - - 94.58(1) 94.58(1) 1 1 P2i P2i 624 624 1.307 1.307 0.05 0.05

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

V_m=V (элементарная ячейка)/(Z молекулы препарата на ячейку).V _m =V (unit cell)/(Z drug molecules per cell).

R=остаточный индекс (I>3 сигма (I)).R=residual index (I>3 sigma (I)).

D расч.=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

В Табл. 6, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для формы SA-1 (дигидрат моноэтанола), Ic при температуре -50°С.In Table. 6 below shows positional parameters for Form SA-1 (monoethanol dihydrate), Ic at -50°C.

- 32 042128- 32 042128

Таблица 6Table 6

Фракционные атомные координаты дляFractional atomic coordinates for

SA-1 при Т =-50°СSA-1 at T = -50°C

Атом Atom X X Y Y Z Z CL CL 0.7673 0.7673 0.0854 0.0854 -0.4142 -0.4142 02 02 0.8652 0.8652 0.6413 0.6413 -0.1468 -0.1468 05 05 0.8652 0.8652 0.6413 0.6413 -0.1468 -0.1468 Об About 1.0613 1.0613 0.9910 0.9910 -0.0876 -0.0876 С2 C2 0.6634 0.6634 0.5087 0.5087 -0.1420 -0.1420 03 03 0.5964 0.5964 0.4528 0.4528 -0.0442 -0.0442 С1 C1 0.7531 0.7531 0.6504 0.6504 -0.1782 -0.1782 017 017 0.1965 0.1965 -0.2110 -0.2110 -0.3797 -0.3797 04 04 0.7928 0.7928 0.7549 0.7549 0.0061 0.0061 С7 C7 0.7605 0.7605 0.5175 0.5175 -0.2375 -0.2375 сз sz 0.6679 0.6679 0.6209 0.6209 -0.0790 -0.0790 С14 C14 0.4816 0.4816 0.3213 0.3213 -0.3866 -0.3866 СЮ SU 0.7629 0.7629 0.2551 0.2551 -0.3461 -0.3461 С13 C13 0.5827 0.5827 0.5268 0.5268 -0.3868 -0.3868 С8 C8 0.6801 0.6801 0.5902 0.5902 -0.2843 -0.2843 С9 C9 0.6770 0.6770 0.4593 0.4593 -0.3397 -0.3397 С6 C6 0.9968 0.9968 0.7646 0.7646 -0.0652 -0.0652 С12 C12 0.8423 0.8423 0.3089 0.3089 -0.2459 -0.2459 С4 C4 0.7906 0.7906 0.6184 0.6184 -0.0498 -0.0498 С5 C5 0.8704 0.8704 0.7698 0.7698 -0.0896 -0.0896 С15 C15 0.4335 0.4335 0.2531 0.2531 -0.3337 -0.3337 СИ SI 0.8449 0.8449 0.1815 0.1815 -0.3008 -0.3008 С17 C17 0.2911 0.2911 -0.0396 -0.0396 -0.3851 -0.3851 С20 C20 0.141 0.141 -0.3384 -0.3384 -0.4319 -0.4319 С19 C19 0.4321 0.4321 0.2052 0.2052 -0.4377 -0.4377 С18 C18 0.3377 0.3377 0.0255 0.0255 -0.4384 -0.4384 С16 C16 0.3405 0.3405 0.0751 0.0751 -0.3330 -0.3330 С21 C21 0.0431 0.0431 -0.5128 -0.5128 -0.4132 -0.4132 098 098 0.3643 0.3643 0.6071 0.6071 -0.0516 -0.0516 088 088 0.2324 0.2324 -0.2097 -0.2097 -0.1501 -0.1501 С89 C89 0.1155 0.1155 -0.3014 -0.3014 -0.2376 -0.2376 С88 C88 0.2065 0.2065 -0.4150 -0.4150 -0.1969 -0.1969 099 099 0.4409 0.4409 0.0604 0.0604 -0.1784 -0.1784 Н21 H21 0.6816 0.6816 0.2833 0.2833 -0.1387 -0.1387 НИ NO 0.7283 0.7283 0.8620 0.8620 -01.864 -01.864 Н31 H31 0.6356 0.6356 0.8307 0.8307 -0.0805 -0.0805 Н131 H131 0.6184 0.6184 0.5131 0.5131 -0.4303 -0.4303 Н132 H132 0.5505 0.5505 0.7308 0.7308 -0.3806 -0.3806 Н81 H81 0.6182 0.6182 0.7524 0.7524 -0.2770 -0.2770 Н61 H61 1.0365 1.0365 0.5668 0.5668 -0.0787 -0.0787 Н62 H62 1.0037 1.0037 0.7711 0.7711 -0.0175 -0.0175 Н121 H121 0.9040 0.9040 0.2455 0.2455 -0.2092 -0.2092 Н41 H41 0.8196 0.8196 0.4009 0.4009 -0.0436 -0.0436 Н51 H51 0.8385 0.8385 0.9826 0.9826 -0.0936 -0.0936 Н151 H151 0.4692 0.4692 0.3444 0.3444 -0.2915 -0.2915 НШ NS 0.9111 0.9111 0.0214 0.0214 -0.3081 -0.3081 Н201 H201 0.1146 0.1146 -0.1875 -0.1875 -0.4650 -0.4650 Н202 H202 0.2075 0.2075 -0.4764 -0.4764 -0.4514 -0.4514 Н191 H191 0.4703 0.4703 0.2491 0.2491 -0.4794 -0.4794 Н181 H181 0.3000 0.3000 -0.0606 -0.0606 -0.4802 -0.4802 Н161 H161 0.3071 0.3071 0.0128 0.0128 -0.2910 -0.2910 НЗ NZ 0.5153 0.5153 0.5297 0.5297 -0.0473 -0.0473 Н2 H2 0.5091 0.5091 0.3623 0.3623 -0.1752 -0.1752 Н211 H211 -0.0028 -0.0028 -0.6153 -0.6153 -0.4507 -0.4507 Н212 H212 0.0724 0.0724 -0.6675 -0.6675 -0.3807 -0.3807 Н213 H213 -0.0204 -0.0204 -0.3772 -0.3772 -0.3928 -0.3928 Н6 H6 1.1241 1.1241 0.9168 0.9168 -0.1118 -0.1118 Н4 H4 0.8466 0.8466 0.6527 0.6527 0.0359 0.0359

- 33 042128- 33 042128

Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы SB-1 формулы Id упомянуты ниже в табл. 7.The unit cell parameters for ethylene glycol form SB-1 of formula Id are listed in Table 1 below. 7.

Н981 H981 0.3836 0.3836 0.7445 0.7445 -0.0185 -0.0185 Н982 H982 0.3063 0.3063 0.4696 0.4696 -0.0382 -0.0382 Н891 H891 0.0626 0.0626 -0.4601 -0.4601 -0.2593 -0.2593 Н892 H892 0.0592 0.0592 -0.1642 -0.1642 -0.2133 -0.2133 Н893 H893 0.1534 0.1534 -0.1727 -0.1727 -0.2709 -0.2709 Н881 H881 0.2834 0.2834 -0.4603 -0.4603 -0.2200 -0.2200 Н882 H882 0.1765 0.1765 -0.6100 -0.6100 -0.1783 -0.1783 Н88 H88 0.2806 0.2806 -0.2965 -0.2965 -0.1158 -0.1158 Н991 H991 0.3630 0.3630 -0.0141 -0.0141 -0.1685 -0.1685 Н992 H992 0.4889 0.4889 -0.1137 -0.1137 -0.1762 -0.1762

Данные элементарной ячейки для EG-SB-1 (Id)Unit cell data for EG-SB-1 (Id)

Таблица 7Table 7

Форма Form у0 y0 а(А) a(A) Ь(А) b(A) с(А) c(A) а⁰ a ⁰ β° β° 7° 7° Ζ' Z' SG SG Vm Vm R R Орасч. Orac. Id SB-1 ID SB-1 -50 -50 11.593(8) 11.593(8) 4.766(5) 4.766(5) 22.78(3) 22.78(3) - - 93.38(9) 93.38(9) - - 1 1 Р21 R21 628 628 .19 .19 1.340 1.340

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).Vm=V (unit cell)/(Z drug molecules per cell).

R=остаточный индекс (I>3 сигма (I)).R=residual index (I>3 sigma (I)).

D расч=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

В табл. 8, приведенной ниже, указаны позиционные параметры для формы SB-1 (этиленгликоля) Id при температуре -50°С.In table. 8 below shows the positional parameters for form SB-1 (ethylene glycol) Id at -50°C.

Таблица 8Table 8

Фракционные атомные координаты для мы SB-1 при Т=-50°СFractional atomic coordinates for we SB-1 at T=-50°С

Атом Atom X X CL CL 0.7590 0.7590 05 05 0.8631 0.8631 017 017 0.1901 0.1901 C13 C13 0.5791 0.5791 03 03 0.5941 0.5941 СИ SI 0.8381 0.8381 04 04 0.7851 0.7851 СЮ SU 0.7531 0.7531 02 02 0.5470 0.5470 С18 C18 0.3341 0.3341 С14 C14 0.4851 0.4851 Cl Cl 0.7451 0.7451 С12 C12 0.8281 0.8281 С5 C5 0.8711 0.8711 С19 C19 0.4311 0.4311 С17 C17 0.2810 0.2810 С4 C4 0.7791 0.7791 С7 C7 0.7530 0.7530 С8 C8 0.6751 0.6751 С9 C9 0.6671 0.6671 С2 C2 0.6601 0.6601 С15 C15 0.4250 0.4250

Y Y Z Z 0.0820 0.0820 -0.4198 -0.4198 0.5990 0.5990 -0.1537 -0.1537 -0.1911 -0.1911 -0.3791 -0.3791 0.5319 0.5319 -03885 -03885 0.4849 0.4849 -0.0439 -0.0439 0.1410 0.1410 -0.3059 -0.3059 0.8250 0.8250 -0.0026 -0.0026 0.2610 0.2610 -0.3514 -0.3514 0.4971 0.4971 -0.1739 -0.1739 0.0390 0.0390 -0.4399 -0.4399 0.3559 0.3559 -0.3849 -0.3849 0.6551 0.6551 -0.1789 -0.1789 0.2849 0.2849 -0.2539 -0.2539 0.7820 0.7820 -0.0959 -0.0959 0.2230 0.2230 -0.4349 -0.4349 -0.0380 -0.0380 -0.3919 -0.3919 0.6341 0.6341 -0.0569 -0.0569 0.4769 0.4769 -0.2399 -0.2399 0.5781 0.5781 -0.2889 -0.2889 0.4150 0.4150 -0.3429 -0.3429 0.4859 0.4859 -0.1429 -0.1429 0.2791 0.2791 -0.3379 -0.3379

- 34 042128- 34 042128

С20 C20 0.1391 0.1391 -0.3181 -0.3181 -0.4309 -0.4309 С21 C21 0.0331 0.0331 -0.4761 -0.4761 -0.4109 -0.4109 сз sz 0.6660 0.6660 0.6460 0.6460 -0.0839 -0.0839 С16 C16 0.3341 0.3341 0.1049 0.1049 -0.3399 -0.3399 Об About 1.0280 1.0280 0.4331 0.4331 -0.0685 -0.0685 098 098 0.3689 0.3689 0.6530 0.6530 -0.0551 -0.0551 099 099 0.4310 0.4310 0.0080 0.0080 -0.1639 -0.1639 С6 C6 0.9880 0.9880 0.6960 0.6960 -0.0759 -0.0759 088 088 0.1661 0.1661 -0.7610 -0.7610 -0.1669 -0.1669 089 089 0.0461 0.0461 -0.2291 -0.2291 -0.2249 -0.2249 С88 C88 0.1970 0.1970 -0.5606 -0.5606 -0.1946 -0.1946 С89 C89 0.1423 0.1423 -0.4698 -0.4698 -0.2450 -0.2450 Н89 H89 -0.0093 -0.0093 -0.1368 -0.1368 -0.2011 -0.2011 Н88 H88 0.0999 0.0999 -0.9161 -0.9161 -0.1930 -0.1930 Н2 H2 0.5081 0.5081 0.3212 0.3212 -0.1695 -0.1695 НЗ NZ 0.5158 0.5158 0.5512 0.5512 -0.0479 -0.0479 Н6 H6 1.0592 1.0592 0.3693 0.3693 -0.1043 -0.1043 Н981 H981 0.3142 0.3142 0.5218 0.5218 -0.0410 -0.0410 Н982 H982 0.3908 0.3908 0.7860 0.7860 -0.0248 -0.0248 Н991 H991 0.4708 0.4708 -0.1672 -0.1672 -0.1673 -0.1673 Н992 H992 0.3887 0.3887 0.0065 0.0065 -0.1290 -0.1290 Н41 H41 0.8040 0.8040 0.4214 0.4214 -0.0458 -0.0458 Н31 H31 0.6366 0.6366 0.8606 0.8606 -0.0878 -0.0878 Н51 H51 0.8478 0.8478 0.9977 0.9977 -0.1052 -0.1052 Н21 H21 0.6886 0.6886 0.2707 0.2707 -0.1389 -0.1389 НИ NO 0.7300 0.7300 0.8758 0.8758 -0.1869 -0.1869 Н61 H61 1.0435 1.0435 0.7903 0.7903 -0.1069 -0.1069 Н62 H62 1.0031 1.0031 0.7943 0.7943 -0.0335 -0.0335 Н81 H81 0.6253 0.6253 0.7679 0.7679 -0.2848 -0.2848 НШ NS 0.8971 0.8971 -0.0296 -0.0296 -0.3127 -0.3127 Н121 H121 0.8920 0.8920 0.2316 0.2316 -0.2193 -0.2193 Н151 H151 0.4529 0.4529 0.3653 0.3653 -0.2956 -0.2956 Н161 H161 0.2954 0.2954 0.0652 0.0652 -0.2987 -0.2987 Н181 H181 0.3033 0.3033 -0.0383 -0.0383 -0.4826 -0.4826 Н191 H191 0.4696 0.4696 0.2685 0.2685 -0.4759 -0.4759 Н201 H201 0.1135 0.1135 -0.1601 -0.1601 -0.4631 -0.4631 Н202 H202 0.1990 0.1990 -0.4618 -0.4618 -0.4495 -0.4495 Н211 H211 -0.0104 -0.0104 -0.5787 -0.5787 -0.4482 -0.4482 Н212 H212 0.0603 0.0603 -0.6313 -0.6313 -0.3784 -0.3784 Н213 H213 -0.0253 -0.0253 -0.3295 -0.3295 -0.3920 -0.3920 Н891 H891 0.0986 0.0986 -0.6418 -0.6418 -0.2678 -0.2678 Н892 H892 0.2033 0.2033 -0.3761 -0.3761 -0.2733 -0.2733 Н881 H881 0.2163 0.2163 -0.3858 -0.3858 -0.1655 -0.1655 Н882 H882 0.2762 0.2762 -0.6665 -0.6665 -0.2039 -0.2039 Н131 H131 0.6119 0.6119 0.5248 0.5248 -0.4319 -0.4319 Н132 H132 0.5566 0.5566 0.7453 0.7453 -0.3781 -0.3781

Параметры элементарной ячейки для этиленгликоля формы SB-2 формулы Ie упомянуты ниже в табл. 9.The unit cell parameters for ethylene glycol Form SB-2 of Formula Ie are listed in Table 1 below. 9.

Таблица 9Table 9

Данные элементарной ячейки для EG-SB-2 (Ie)Unit cell data for EG-SB-2 (Ie)

Форма Form ψο ψο а(А) a(A) Ь(А) b(A) с(А) c(A) а⁰ a ⁰ β° β° 7° 7° Ζ' Z' SG SG Vm Vm R R D расч. D calc. Ie SB-2 II SB-2 -50 -50 11.4950(1) 11.4950(1) 4.7443(1) 4.7443(1) 44.4154(5) 44.4154(5) - - 1 1 P2i2i2i P2i2i2i 606 606 .050 .050 1.390 1.390

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

V_m=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).V _m =V (unit cell)/(Z drug molecules per cell).

R=остаточный индекс (I>3 сигма (I)).R=residual index (I>3 sigma (I)).

D расч.=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

В табл. 10, представленной ниже, приведены позиционные параметры для формы SB-2 (этиленгликоля) Id при температуре -50°С.In table. 10 below shows the positional parameters for form SB-2 (ethylene glycol) Id at -50°C.

- 35 042128- 35 042128

Таблица 10 Фракционные атомные координаты для формы SB-2 при Т=-50°СTable 10 Fractional atomic coordinates for form SB-2 at T=-50°C

Атом Atom X X Y Y Z Z CL CL 0.7374 0.7374 0.5149 0.5149 -0.2111 -0.2111 01 01 0.8133 0.8133 0.9822 0.9822 -0.0746 -0.0746 02 02 0.5013 0.5013 0.9285 0.9285 -0.0845 -0.0845 04 04 0.7289 0.7289 1.0601 1.0601 0.0035 0.0035 03 03 0.5256 0.5256 0.8247 0.8247 -0.0225 -0.0225 С13 C13 0.5550 0.5550 0.9627 0.9627 -0.1935 -0.1935 06 06 0.9728 0.9728 0.7735 0.7735 -0.0353 -0.0353 С4 C4 0.7265 0.7265 0.9455 0.9455 -0.0262 -0.0262 сз sz 0.6074 0.6074 0.9836 0.9836 -0.0396 -0.0396 С8 C8 0.6428 0.6428 0.9915 0.9915 -0.1422 -0.1422 С5 C5 0.8145 0.8145 1.0938 1.0938 -0.0449 -0.0449 С2 C2 0.6104 0.6104 0.8706 0.8706 -0.0710 -0.0710 С1 C1 0.7042 0.7042 1.0158 1.0158 -0.0896 -0.0896 017 017 0.1616 0.1616 0.2406 0.2406 -0.1894 -0.1894 СЮ SU 0.7254 0.7254 0.6663 0.6663 -0.1761 -0.1761 С14 C14 0.4505 0.4505 0.7632 0.7632 0.1926 0.1926 С12 C12 0.7921 0.7921 0.6786 0.6786 -0.1254 -0.1254 С7 C7 0.7155 0.7155 0.8961 0.8961 -0.1199 -0.1199 С17 C17 0.2595 0.2595 0.4115 0.4115 -0.1926 -0.1926 С9 C9 0.6431 0.6431 0.8746 0.8746 -0.1706 -0.1706 СИ SI 0.7977 0.7977 0.5663 0.5663 -0.1538 -0.1538 С18 C18 0.3043 0.3043 0.4904 0.4904 -0.2191 -0.2191 С6 C6 0.9384 0.9384 1.0646 1.0646 -0.0348 -0.0348 С21 C21 0.0106 0.0106 -0.0544 -0.0544 -0.2044 -0.2044 С15 C15 0.4002 0.4002 0.6700 0.6700 -0.1674 -0.1674 С16 C16 0.3062 0.3062 0.5028 0.5028 -0.1664 -0.1664 С19 C19 0.4048 0.4048 0.6705 0.6705 -0.2196 -0.2196 С20 C20 0.1094 0.1094 0.1211 0.1211 -0.2133 -0.2133 089 089 0.1914 0.1914 0.1344 0.1344 -0.0851 -0.0851 088 088 0.0643 0.0643 -0.3997 -0.3997 -0.0870 -0.0870 С88 C88 0.0717 0.0717 -0.2076 -0.2076 -0.1097 -0.1097 С89 C89 0.1793 0.1793 -0.0404 -0.0404 -0.1104 -0.1104 098 098 0.2861 0.2861 -0.0622 -0.0622 -0.0315 -0.0315 099 099 0.3991 0.3991 0.4406 0.4406 -0.0899 -0.0899 Н131 H131 0.5987 0.5987 0.9339 0.9339 -0.2163 -0.2163 Н132 H132 0.5342 0.5342 1.1796 1.1796 -0.1916 -0.1916 Н41 H41 0.7470 0.7470 0.7230 0.7230 -0.0250 -0.0250 Н31 H31 0.5865 0.5865 1.2077 1.2077 -0.0378 -0.0378 Н81 H81 0.5800 0.5800 1.1634 1.1634 -0.1366 -0.1366 Н51 H51 0.7979 0.7979 1.3174 1.3174 -0.0455 -0.0455 Н21 H21 0.6251 0.6251 0.6488 0.6488 -0.0697 -0.0697 НИ NO 0.6844 0.6844 1.2377 1.2377 -0.0920 -0.0920 Н121 H121 0.8481 0.8481 0.5958 0.5958 -0.1080 -0.1080 НШ NS 0.8591 0.8591 0.3889 0.3889 -0.1576 -0.1576 Н181 H181 0.2593 0.2593 0.4179 0.4179 -0.2399 -0.2399 Н151 H151 0.4420 0.4420 0.7303 0.7303 -0.1453 -0.1453 Н161 H161 0.2700 0.2700 0.4433 0.4433 -0.1446 -0.1446 Н191 H191 0.4500 0.4500 0.7270 0.7270 -0.2410 -0.2410 Н61 H61 0.9486 0.9486 1.1532 1.1532 -0.0124 -0.0124 Н62 H62 0.9940 0.9940 1.1868 1.1868 -0.0502 -0.0502 Н201 H201 0.0802 0.0802 0.2769 0.2769 -0.2296 -0.2296 Н202 H202 0.1742 0.1742 -0.0142 -0.0142 -0.2253 -0.2253 Н211 H211 -0.0281 -0.0281 -0.1580 -0.1580 -0.2236 -0.2236 Н212 H212 0.0418 0.0418 -0.2183 -0.2183 -0.1889 -0.1889 Н213 H213 -0.0522 -0.0522 0.0728 0.0728 -0.1931 -0.1931 Н2 H2 0.4568 0.4568 0.7450 0.7450 -0.0867 -0.0867 НЗ NZ 0.4455 0.4455 0.9047 0.9047 -00257 -00257 Н6 H6 0.9900 0.9900 0.7115 0.7115 -0.0140 -0.0140 Н4 H4 0.7487 0.7487 0.9051 0.9051 0.0180 0.0180 Н891 H891 0.1791 0.1791 0.0911 0.0911 -0.1307 -0.1307 Н892 H892 0.2524 0.2524 -0.1815 -0.1815 -0.1307 -0.1307

- 36 042128- 36 042128

Параметры элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола If упомянуты ниже в табл. 11.The unit cell parameters for 1,4-butyndiol solvate If are listed in Table 1 below. eleven.

Таблица 11Table 11

Н881 H881 0.0688 0.0688 -0.3227 -0.3227 -0.1317 -0.1317 Н882 H882 -0.0006 -0.0006 -0.0646 -0.0646 -0.1095 -0.1095 Н89 H89 0.1389 0.1389 0.3052 0.3052 -0.0871 -0.0871 Н88 H88 0.0278 0.0278 -0.3039 -0.3039 -0.0685 -0.0685 Н981 H981 0.2546 0.2546 -0.0138 -0.0138 -0.0523 -0.0523 Н991 H991 0.3186 0.3186 0.3564 0.3564 -0.0924 -0.0924 Н992 H992 0.4542 0.4542 0.2696 0.2696 -0.0893 -0.0893

Данные элементарной ячейки для сольвата 1,4-бутиндиола IfUnit cell data for 1,4-butyndiol solvate If

Форма Form Τ Τ а(А) a(A) b(A) b(A) с(А) c(A) α° α° β° β° γ° γ° Ζ' Z' SG SG v_m v _m R R D расч. D calc. YD-l(If) YD-l(If) 25 25 21.576(7) 21.576(7) 6.755(1) 6.755(1) 18.335(5) 18.335(5) - - 102.96(1) 102.96(1) - - 1 1 С2 C2 651 651 .055 .055 1.339 1.339 YD-l(If) YD-l(If) -50 -50 21.537(4) 21.537(4) 6.7273(6) 6.7273(6) 18.267(3) 18.267(3) - - 102.924(7) 102.924(7) - - 1 1 С2 C2 645 645 .054 .054 1.352 1.352

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

Vm=V (элементарная ячейка)/(/ молекул препарата на ячейку).Vm=V (unit cell)/(/ drug molecules per cell).

R=остаточный индекс (1>2сигма (I)).R=residual index (1>2sigma (I)).

D расч.=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

В табл. 12, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата 1,4-бутиндиола If при температуре 25°С.In table. 12 below shows positional parameters for 1,4-butyndiol If solvate at 25°C.

Таблица 12Table 12

Фракционные атомные координаты для сольватаFractional atomic coordinates for the solvate

1,4-бутиндиола If при Т=25°С1,4-butyndiol If at T=25°C

Атом Atom X X Y Y Z Z CL1 CL1 0.4766 0.4766 0.0404 0.0404 0.0954 0.0954 ΟΙ ΟΙ 0.4009 0.4009 0.0489 0.0489 0.4240 0.4240 02 02 0.2487 0.2487 0.0360 0.0360 0.2866 0.2866 ОЗ OZ 0.3361 0.3361 0.3116 0.3116 0.3700 0.3700 04 04 0.2980 0.2980 -0.0335 -0.0335 0.5564 0.5564 Cl Cl 0.4341 0.4341 -0.0386 -0.0386 0.2933 0.2933 С2 C2 0.2694 0.2694 -0.0045 -0.0045 0.4212 0.4212 сз sz 0.3808 0.3808 0.0618 0.0618 0.4929 0.4929 05 05 0.2184 0.2184 -0.1421 -0.1421 0.4159 0.4159 Об About 0.1438 0.1438 0.7685 0.7685 0.0893 0.0893 С4 C4 0.3553 0.3553 0.1186 0.1186 0.3597 0.3597 С5 C5 0.4405 0.4405 0.0690 0.0690 0.1713 0.1713 С6 C6 0.4608 0.4608 -0.0547 -0.0547 0.2314 0.2314 С7 C7 0.2958 0.2958 -0.0113 -0.0113 0.3508 0.3508 С8 C8 0.3662 0.3662 0.2182 0.2182 0.2312 0.2312 С9 C9 0.3737 0.3737 0.3483 0.3483 0.1029 0.1029 07 07 0.4545 0.4545 -0.2052 -0.2052 0.5425 0.5425 СЮ SU 0.3205 0.3205 -0.0595 -0.0595 0.4899 0.4899 СП joint venture 0.1993 0.1993 0.4901 0.4901 0.0635 0.0635 С12 C12 0.3137 0.3137 0.4646 0.4646 0.1010 0.1010 С13 C13 0.3863 0.3863 0.0987 0.0987 0.2935 0.2935 С14 C14 0.3927 0.3927 0.2100 0.2100 0.1692 0.1692 С15 C15 0.4368 0.4368 -0.0055 -0.0055 0.5534 0.5534 С16 C16 0.2546 0.2546 0.3872 0.3872 0.0663 0.0663 С17 C17 0.2011 0.2011 0.6771 0.6771 0.0960 0.0960 С18 C18 0.3867 0.3867 0.4541 0.4541 0.3863 0.3863 С19 C19 0.3147 0.3147 0.6507 0.6507 0.1327 0.1327 С20 C20 0.2589 0.2589 0.7579 0.7579 0.1310 0.1310 С21 C21 0.0758 0.0758 1.0412 1.0412 0.0907 0.0907 С22 C22 0.1428 0.1428 0.9704 0.9704 0.1110 0.1110 08 08 0.1617 0.1617 0.3320 0.3320 0.3009 0.3009

- 37 042128- 37 042128

С23 C23 0.0884 0.0884 0.7849 0.7849 0.2826 0.2826 С24 C24 0.1613 0.1613 0.4969 0.4969 0.2531 0.2531 С25 C25 0.1208 0.1208 0.6569 0.6569 0.2679 0.2679 С26 C26 0.0508 0.0508 0.9415 0.9415 0.3041 0.3041 09?* 09?* 0.0699 0.0699 1.0883 1.0883 0.3388 0.3388 О10* O10* 0.0921 0.0921 0.9885 0.9885 0.3889 0.3889 Н1 H1 0.4482 0.4482 -0.1199 -0.1199 0.3347 0.3347 Н2 H2 0.2539 0.2539 0.1293 0.1293 0.4275 0.4275 НЗ NZ 0.3717 0.3717 0.2007 0.2007 0.5020 0.5020 Н4 H4 0.4923 0.4923 -0.1485 -0.1485 0.2306 0.2306 Н5 H5 0.3090 0.3090 -0.1481 -0.1481 0.3449 0.3449 Н6 H6 0.3335 0.3335 0.3078 0.3078 0.2311 0.2311 Н7 H7 0.4083 0.4083 0.4406 0.4406 0.1034 0.1034 Н8 H8 03681 03681 0.2711 0.2711 0.0573 0.0573 Н9 H9 0.3310 0.3310 -0.1996 -0.1996 0.4860 0.4860 НЮ NUDE 0.1605 0.1605 0.4349 0.4349 0.0399 0.0399 НИ NO 0.4728 0.4728 0.0808 0.0808 0.5536 0.5536 Н12 H12 0.4259 0.4259 0.0056 0.0056 0.6018 0.6018 Н13 H13 0.2525 0.2525 0.2624 0.2624 0.0444 0.0444 Н14 H14 0.4194 0.4194 0.4073 0.4073 0.4272 0.4272 Н15 H15 0.3705 0.3705 0.5779 0.5779 0.3998 0.3998 Н16 H16 0.4041 0.4041 0.4724 0.4724 0.3430 0.3430 Н17 H17 0.3536 0.3536 0.7062 0.7062 0.1557 0.1557 Н18 H18 0.2607 0.2607 0.8821 0.8821 0.1533 0.1533 Н19 H19 0.0586 0.0586 1.0179 1.0179 0.0384 0.0384 Н20 H20 0.0746 0.0746 1.1804 1.1804 0.1009 0.1009 Н21 H21 0.0510 0.0510 0.9710 0.9710 0.1197 0.1197 Н22 H22 0.1691 0.1691 1.0491 1.0491 0.0855 0.0855 Н23 H23 0.1594 0.1594 0.9831 0.9831 0.1645 0.1645 Н24 H24 0.2242 0.2242 0.1281 0.1281 0.2970 0.2970 Н25 H25 0.1826 0.1826 -0.0801 -0.0801 0.4013 0.4013 Н26 H26 0.2934 0.2934 0.0916 0.0916 0.5641 0.5641 Н27 H27 0.4478 0.4478 -0.2782 -0.2782 0.5791 0.5791 Н28 H28 0.1742 0.1742 0.3703 0.3703 0.3468 0.3468 НЗО NZO 0.0208 0.0208 0.9935 0.9935 0.2512 0.2512 Н31 H31 0.0199 0.0199 0.8683 0.8683 0.3354 0.3354 Н32 H32 0.2091 0.2091 0.5518 0.5518 0.2594 0.2594 НЗЗ NZZ 0.1436 0.1436 0.4493 0.4493 0.1953 0.1953

* Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью растворителя 2-бутин-1,4-диола в кристаллической структуре.* The atomic filling factor is due to the disorder of the 2-butyn-1,4-diol solvent in the crystal structure.

В табл. 13, приведенной ниже, представлены параметры элементарной ячейки для сольвата диметанола Ig.In table. 13 below shows the unit cell parameters for dimethanol solvate Ig.

Таблица 13Table 13

Данные элементарной ячейки для сольвата диметанола IgUnit cell data for dimethanol solvate Ig

Форма Form т T а(А) a(A) Ь(А) b(A) с(А) c(A) а° a° β° β° у° y° ζ ζ SG SG Vm Vm R R D расч. D calc. М2-1 (ig) M2-1 (ig) -50 -50 20.948(3) 20.948(3) 6.794(2) 6.794(2) 18.333(2) 18.333(2) - - 102.91(2) 102.91(2) - - 1 1 C2 C2 636 636 .038 .038 1.314 1.314

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).Vm=V (unit cell)/(Z drug molecules per cell).

R=остаточный индекс (I>2сигма (I)).R=residual index (I>2sigma(I)).

D расч.=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

В табл. 14, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для сольвата диметанола Ig при температуре -50°С.In table. 14 below shows positional parameters for dimethanol solvate Ig at -50°C.

- 38 042128- 38 042128

Таблица 14 Фракционные атомные координаты для сольвата диметанола Ig при Т=-50°СTable 14 Fractional atomic coordinates for solvate dimethanol Ig at T=-50°C

Атом Atom X X Y Y Z Z CL1 CL1 0.4845 0.4845 0.0519 0.0519 0.0975 0.0975 01 01 0.3999 0.3999 0.0334 0.0334 0.4222 0.4222 02 02 0.2438 0.2438 0.0327 0.0327 0.2837 0.2837 03 03 0.2919 0.2919 -0.0365 -0.0365 0.5534 0.5534 04 04 0.2111 0.2111 -0.1509 -0.1509 0.4115 0.4115 05 05 0.1409 0.1409 0.7749 0.7749 0.0877 0.0877 06 06 0.3348 0.3348 0.2998 0.2998 0.3692 0.3692 С1 C1 0.3785 0.3785 0.0495 0.0495 0.4912 0.4912 07 07 0.4528 0.4528 -0.2193 -0.2193 0.5428 0.5428 С2 C2 0.4372 0.4372 -0.0463 -0.0463 0.2932 0.2932 СЗ NW 0.3958 0.3958 0.2046 0.2046 0.1690 0.1690 С4 C4 0.3540 0.3540 0.1054 0.1054 0.3588 0.3588 С5 C5 0.2917 0.2917 -0.0207 -0.0207 0.3471 0.3471 С6 C6 0.2638 0.2638 -0.0141 -0.0141 0.4180 0.4180 С7 C7 0.4666 0.4666 -0.0556 -0.0556 0.2324 0.2324 С8 C8 0.4348 0.4348 -0.0197 -0.0197 0.5521 0.5521 С9 C9 0.3871 0.3871 0.0889 0.0889 0.2923 0.2923 СЮ SU 0.3148 0.3148 0.4622 0.4622 0.1014 0.1014 СИ SI 0.3669 0.3669 0.2102 0.2102 0.2310 0.2310 С12 C12 0.1971 0.1971 0.4955 0.4955 0.0616 0.0616 С13 C13 0.3756 0.3756 0.3437 0.3437 0.1035 0.1035 С14 C14 0.3159 0.3159 -0.0680 -0.0680 0.4873 0.4873 С15 C15 0.2003 0.2003 0.6811 0.6811 0.0949 0.0949 С16 C16 0.2533 0.2533 0.3883 0.3883 0.0643 0.0643 С17 C17 0.4459 0.4459 0.0675 0.0675 0.1722 0.1722 С18 C18 0.3162 0.3162 0.6471 0.6471 0.1342 0.1342

- 39 042128- 39 042128

C19 C19 0.2592 0.2592 0.7551 0.7551 0.1318 0.1318 C20 C20 03858 03858 0.4414 0.4414 0.3857 0.3857 C21 C21 0.0747 0.0747 1.0555 1.0555 0.0906 0.0906 C22 C22 0.1419 0.1419 0.9708 0.9708 0.1140 0.1140 08 08 0.1606 0.1606 0.3410 0.3410 0.3030 0.3030 C23 C23 0.1681 0.1681 0.4908 0.4908 0.2528 0.2528 09?* 09?* 0.0905 0.0905 1.0537 1.0537 0.3488 0.3488 C24 C24 0.0506 0.0506 0.9411 0.9411 0.3047 0.3047 O10* O10* 0.0871 0.0871 0.9637 0.9637 0.3888 0.3888 Hl Hl 0.3698 0.3698 0.1882 0.1882 0.5000 0.5000 H2 H2 0.4508 0.4508 -0.1297 -0.1297 0.3339 0.3339 H3 H3 0.3403 0.3403 -0.1573 -0.1573 0.3401 0.3401 H4 H4 0.2477 0.2477 0.1190 0.1190 0.4240 0.4240 H5 H5 0.5002 0.5002 -0.1450 -0.1450 0.2324 0.2324 H6 H6 0.4724 0.4724 0.0642 0.0642 0.5527 0.5527 H7 H7 0.4230 0.4230 -0.0062 -0.0062 0.6000 0.6000 H8 H8 0.3330 0.3330 0.2987 0.2987 0.2309 0.2309 H9 H9 0.1568 0.1568 0.4439 0.4439 0.0375 0.0375 H10 H10 0.4115 0.4115 0.4344 0.4344 0.1041 0.1041 Hll hll 0.3694 0.3694 0.2681 0.2681 0.0576 0.0576 H12 H12 0.3262 0.3262 -0.2083 -0.2083 0.4845 0.4845 H13 H13 0.2507 0.2507 0.2654 0.2654 0.0414 0.0414 H14 H14 0.3563 0.3563 0.7000 0.7000 0.1585 0.1585 H15 H15 0.2614 0.2614 0.8773 0.8773 0.1551 0.1551 H16 H16 0.4247 0.4247 0.3814 0.3814 0.4147 0.4147 H17 H17 0.3726 0.3726 0.5474 0.5474 0.4136 0.4136 H18 H18 0.3943 0.3943 0.4912 0.4912 0.3398 0.3398 H19 H19 0.0589 0.0589 1.0375 1.0375 0.0377 0.0377 H20 H20 0.0760 0.0760 1.1934 1.1934 0.1022 0.1022 H21 H21 0.0460 0.0460 0.9899 0.9899 0.1168 0.1168 H22 H22 0.1725 0.1725 1.0486 1.0486 0.0933 0.0933

- 40 042128- 40 042128

Н23 H23 0.1560 0.1560 0.9729 0.9729 0.1681 0.1681 Н24 H24 0.2910 0.2910 0.0922 0.0922 0.5653 0.5653 Н25 H25 0.1707 0.1707 -0.0975 -0.0975 0.3970 0.3970 Н26 H26 0.4393 0.4393 -0.3086 -0.3086 0.5727 0.5727 Н27 H27 0.2166 0.2166 0.1321 0.1321 0.2895 0.2895 Н28 H28 0.1613 0.1613 0.6164 0.6164 0.2738 0.2738 Н29 H29 0.1368 0.1368 0.4726 0.4726 0.2064 0.2064 НЗО NZO 0.2119 0.2119 0.4855 0.4855 0.2441 0.2441 Н31 H31 0.1761 0.1761 0.3807 0.3807 0.3503 0.3503 Н32* H32* 0.1139 0.1139 1.1530 1.1530 0.3322 0.3322 НЗЗ* NZZ* 0.0293 0.0293 0.8376 0.8376 0.3371 0.3371 Н34* H34* 0.0122 0.0122 1.0286 1.0286 0.2705 0.2705 Н35* H35* 0.0765 0.0765 0.8620 0.8620 0.2691 0.2691 Н36?* H36?* 0.0718 0.0718 0.8698 0.8698 0.4154 0.4154 Н37?* H37?* 0.0679 0.0679 1.0520 1.0520 0.2715 0.2715 Н38?* H38?* 0.0601 0.0601 0.7968 0.7968 0.2848 0.2848 Н39?* H39?* -0.0015 -0.0015 0.9590 0.9590 0.2996 0.2996

* Атомный фактор заполнения обусловлен неупорядоченностью метанольного растворителя в кристаллической структуре.* The atomic filling factor is due to the disorder of the methanol solvent in the crystal structure.

Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:2 L-пролина формы 3 формулы Ih упомянуты ниже в табл. 15.The unit cell parameters for the 1:2 L-proline complex Form 3 of Formula Ih are listed in Table 1 below. 15.

Таблица 15Table 15

Данные элементарной ячейки для комплекса 1:2 L-пролина (Ih)________Unit cell data for 1:2 L-proline complex (Ih)________

Форма Form Т° T° а(А) a(A) Ь(А) b(A) с(А) c(A) а° a° β° β° γ° γ° Ζ' Z' SG SG Vm Vm R R Dpac4. Dpac4. N-1 (Ih) N-1 (Ih) -60 -60 10.311(1) 10.311(1) 11.334(1) 11.334(1) 27.497(1) 27.497(1) 95.94 95.94 99.22 99.22 90 90 4 4 Pi Pi 789 789 0.1 0.1 1.343 1.343

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).Vm=V (unit cell)/(Z drug molecules per cell).

R=осτaτочный индекс (I>3 сигма (I)).R=residual index (I>3 sigma (I)).

D расч.=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

В табл. 15А, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для комплекса 1:2 L-пролина (Ih) беспримесной формы N-1 при Т=-60°С.In table. 15A below shows the positional parameters for a 1:2 complex of L-proline (Ih) pure form N-1 at T=-60°C.

- 41 042128- 41 042128

Таблица 15АTable 15A

Фракционные атомные координаты для соединения Ih комплекса 1:2 с L-пролином (форма N-1)Fractional atomic coordinates for compound Ih of the 1:2 complex with L-proline (Form N-1)

Атом Atom X X Y Y Z Z СП joint venture 0.8511 0.8511 0.3142 0.3142 0.4683 0.4683 02 02 0.1890 0.1890 0.4635 0.4635 0.4796 0.4796 03 03 0.7564 0.7564 0.4104 0.4104 0.2284 0.2284 04 04 0.4729 0.4729 0.5010 0.5010 0.2885 0.2885 05 05 0.4376 0.4376 0.6313 0.6313 0.2067 0.2067 06 06 0.8989 0.8989 0.3300 0.3300 0.1500 0.1500 С7 C7 0.2926 0.2926 0.3792 0.3792 0.4153 0.4153 С8 C8 0.6818 0.6818 0.2711 0.2711 0.3799 0.3799 С9 C9 0.5724 0.5724 0.5066 0.5066 0.2584 0.2584 СЮ SU 0.7120 0.7120 0.3675 0.3675 0.3085 0.3085 СИ SI 0.6191 0.6191 0.5325 0.5325 0.1740 0.1740 012 012 0.5675 0.5675 0.5324 0.5324 0.1226 0.1226 С13 C13 0.8659 0.8659 0.4113 0.4113 0.3834 0.3834 С14 C14 0.6573 0.6573 0.3919 0.3919 0.2567 0.2567 С15 C15 0.7888 0.7888 0.3318 0.3318 0.4049 0.4049 С16 C16 0.3975 0.3975 0.3524 0.3524 0.4995 0.4995 С17 C17 0.5114 0.5114 0.5240 0.5240 0.2053 0.2053 С18 C18 0.7053 0.7053 0.4187 0.4187 0.1784 0.1784 С19 C19 0.2907 0.2907 0.3910 0.3910 0.4630 0.4630 С20 C20 0.4894 0.4894 0.2664 0.2664 0.4264 0.4264 С21 C21 0.4996 0.4996 0.2842 0.2842 0.4793 0.4793 С22 C22 0.8273 0.8273 0.4301 0.4301 0.3341 0.3341 С23 C23 0.2056 0.2056 0.4854 0.4854 0.5344 0.5344 С24 C24 0.8279 0.8279 0.4316 0.4316 0.1519 0.1519 С25 C25 0.3898 0.3898 0.3142 0.3142 0.3967 0.3967 С26 C26 0.5990 0.5990 0.1967 0.1967 0.4055 0.4055 С27 C27 0.6395 0.6395 0.2861 0.2861 0.3305 0.3305 С28 C28 0.0776 0.0776 0.5599 0.5599 0.5411 0.5411 С129 C129 0.8615 0.8615 0.7651 0.7651 0.4622 0.4622 030 030 0.4735 0.4735 1.0020 1.0020 0.2917 0.2917

- 42 042128- 42 042128

031 031 0.4387 0.4387 1.1337 1.1337 0.2094 0.2094 032 032 0.7479 0.7479 0.9028 0.9028 0.2288 0.2288 033 033 0.8902 0.8902 0.8251 0.8251 0.1497 0.1497 C34 C34 0.8261 0.8261 0.9016 0.9016 0.3336 0.3336 C35 C35 0.6485 0.6485 0.8878 0.8878 0.2580 0.2580 036 036 0.5610 0.5610 1.0347 1.0347 0.1249 0.1249 C37 C37 0.6759 0.6759 0.7507 0.7507 0.3797 0.3797 C38 C38 0.5079 0.5079 1.0262 1.0262 0.2062 0.2062 C39 C39 0.4780 0.4780 0.7554 0.7554 0.4220 0.4220 C40 C40 0.6312 0.6312 0.7804 0.7804 0.3315 0.3315 041 041 0.1584 0.1584 0.9450 0.9450 0.4656 0.4656 C42 C42 0.7041 0.7041 0.8583 0.8583 0.3076 0.3076 C43 C43 0.3624 0.3624 0.6994 0.6994 0.4359 0.4359 C44 C44 0.8678 0.8678 0.8769 0.8769 0.3809 0.3809 C45 C45 0.5696 0.5696 1.0064 1.0064 0.2602 0.2602 C46 C46 0.6975 0.6975 0.9154 0.9154 0.1787 0.1787 C47 C47 0.3635 0.3635 0.9472 0.9472 0.4341 0.4341 C48 C48 0.6156 0.6156 1.0330 1.0330 0.1758 0.1758 C49 C49 0.2666 0.2666 0.7602 0.7602 0.4513 0.4513 C50 C50 0.2689 0.2689 0.8865 0.8865 0.4494 0.4494 C51 C51 0.4642 0.4642 0.8736 0.8736 0.4176 0.4176 C52 C52 0.8214 0.8214 0.9316 0.9316 0.1526 0.1526 C53 C53 0.5864 0.5864 0.6836 0.6836 0.4051 0.4051 C54 C54 0.7948 0.7948 0.8027 0.8027 0.4039 0.4039 C55 C55 0.1465 0.1465 1.0758 1.0758 0.4752 0.4752 C56 C56 0.2078 0.2078 1.0792 1.0792 0.5264 0.5264 C73 C73 0.7131 0.7131 0.5906 0.5906 0.5918 0.5918 C74 C74 0.6549 0.6549 0.5814 0.5814 0.5389 0.5389 C175 C175 0.0092 0.0092 0.3008 0.3008 0.6072 0.6072 076 076 0.1209 0.1209 0.5563 0.5563 0.8403 0.8403 077 077 0.3970 0.3970 0.6243 0.6243 0.7788 0.7788 C78 C78 0.2253 0.2253 0.5273 0.5273 0.8121 0.8121 C79 C79 0.3613 0.3613 0.6922 0.6922 0.8623 0.8623 C80 C80 0.1934 0.1934 0.3303 0.3303 0.6884 0.6884 C81 C81 0.1674 0.1674 0.4723 0.4723 0.7614 0.7614 C82 C82 0.2412 0.2412 0.3835 0.3835 0.7390 0.7390 C83 C83 -0.0019 -0.0019 0.4492 0.4492 0.6892 0.6892 084 084 0.4278 0.4278 0.7982 0.7982 0.8605 0.8605 085 085 -0.0213 -0.0213 0.5180 0.5180 0.9192 0.9192 C86 C86 0.0441 0.0441 0.5055 0.5055 0.7380 0.7380 087 087 0.7087 0.7087 0.4793 0.4793 0.6025 0.6025 C88 C88 0.1729 0.1729 0.5956 0.5956 0.8909 0.8909 C89 C89 0.4982 0.4982 0.4992 0.4992 0.6339 0.6339 C90 C90 0.5097 0.5097 0.2528 0.2528 0.6324 0.6324 C91 C91 0.3008 0.3008 0.6402 0.6402 0.8083 0.8083

- 43 042128- 43 042128

C92 C92 0.3983 0.3983 0.4301 0.4301 0.6518 0.6518 093 093 0.3078 0.3078 0.7393 0.7393 0.9449 0.9449 C94 C94 0.2809 0.2809 0.2490 0.2490 0.6650 0.6650 C95 C95 0.3930 0.3930 0.3137 0.3137 0.6470 0.6470 C96 C96 0.0746 0.0746 0.3688 0.3688 0.6663 0.6663 C97 C97 0.6122 0.6122 0.3067 0.3067 0.6180 0.6180 C98 C98 0.2545 0.2545 0.7117 0.7117 0.8934 0.8934 C99 C99 0.6095 0.6095 0.4314 0.4314 0.6189 0.6189 C100 C100 0.0478 0.0478 0.6254 0.6254 0.9173 0.9173 СПО SPO 0.0184 0.0184 0.8459 0.8459 0.6019 0.6019 0102 0102 0.3952 0.3952 1.1247 1.1247 0.7804 0.7804 0103 0103 0.1147 0.1147 1.0661 1.0661 0.8415 0.8415 0104 0104 0.6781 0.6781 0.9872 0.9872 0.5898 0.5898 0105 0105 0.4317 0.4317 1.2935 1.2935 0.8633 0.8633 C106 C106 0.5806 0.5806 0.9279 0.9279 0.6059 0.6059 C107 C107 0.4768 0.4768 0.8827 0.8827 0.6738 0.6738 C108 C108 0.1859 0.1859 0.8490 0.8490 0.6890 0.6890 C109 C109 0.5840 0.5840 0.9396 0.9396 0.6532 0.6532 C110 C110 0.3778 0.3778 0.8134 0.8134 0.5924 0.5924 СИ 1 SI 1 0.2988 0.2988 1.1454 1.1454 0.8102 0.8102 0112 0112 0.3053 0.3053 1.2394 1.2394 0.9473 0.9473 0113 0113 -0.0298 -0.0298 1.0236 1.0236 0.9198 0.9198 C114 C114 0.1616 0.1616 0.9797 0.9797 0.7616 0.7616 C115 C115 0.4712 0.4712 0.8729 0.8729 0.5711 0.5711 СПб St. Petersburg 0.1655 0.1655 1.0994 1.0994 0.8923 0.8923 С117 C117 0.2173 0.2173 1.0311 1.0311 0.8129 0.8129 С118 C118 0.2502 0.2502 1.2127 1.2127 0.8951 0.8951 С119 C119 0.3763 0.3763 0.8179 0.8179 0.6434 0.6434 С120 C120 0.0002 0.0002 0.9826 0.9826 0.6866 0.6866 С121 C121 0.6693 0.6693 0.9881 0.9881 0.5388 0.5388 С122 C122 0.2312 0.2312 0.8864 0.8864 0.7377 0.7377 С123 C123 0.3605 0.3605 1.1913 1.1913 0.8637 0.8637 С124 C124 0.0428 0.0428 1.0292 1.0292 0.7357 0.7357 С125 C125 0.7936 0.7936 1.0536 1.0536 0.5306 0.5306 С126 C126 0.0458 0.0458 1.1266 1.1266 0.9182 0.9182 С127 C127 0.0732 0.0732 0.8975 0.8975 0.6629 0.6629 С128 C128 0.2697 0.2697 0.7610 0.7610 0.6655 0.6655 0129 0129 0.1176 0.1176 0.8835 0.8835 0.2145 0.2145 N130 N130 0.2152 0.2152 0.6016 0.6016 0.2596 0.2596 С131 C131 0.1172 0.1172 0.6843 0.6843 0.2345 0.2345 0132 0132 0.2914 0.2914 0.8241 0.8241 0.2651 0.2651 С133 C133 0.1853 0.1853 0.8095 0.8095 0.2384 0.2384 С134 C134 0.1980 0.1980 0.6021 0.6021 0.3121 0.3121 С135 C135 0.0814 0.0814 0.6857 0.6857 0.3187 0.3187 С136 C136 0.0075 0.0075 0.6839 0.6839 0.2657 0.2657

- 44 042128- 44 042128

0137 0137 0.5811 0.5811 0.9560 0.9560 0.8015 0.8015 0138 0138 0.7490 0.7490 1.0434 1.0434 0.8543 0.8543 C139 C139 0.7527 0.7527 0.8332 0.8332 0.8327 0.8327 C140 C140 0.6889 0.6889 0.9523 0.9523 0.8297 0.8297 N141 N141 0.6668 0.6668 0.7335 0.7335 0.8097 0.8097 C142 C142 0.6961 0.6961 0.7064 0.7064 0.7572 0.7572 C143 C143 0.8711 0.8711 0.8236 0.8236 0.8064 0.8064 C144 C144 0.8046 0.8046 0.7903 0.7903 0.7522 0.7522 0145 0145 0.2901 0.2901 0.3199 0.3199 0.2689 0.2689 N146 N146 0.2077 0.2077 0.0992 0.0992 0.2607 0.2607 C147 C147 0.1849 0.1849 0.3081 0.3081 0.2401 0.2401 0148 0148 0.1224 0.1224 0.3825 0.3825 0.2158 0.2158 C149 C149 0.1134 0.1134 0.1822 0.1822 0.2345 0.2345 C150 C150 -0.0001 -0.0001 0.1822 0.1822 0.2639 0.2639 C151 C151 0.1765 0.1765 0.0951 0.0951 0.3122 0.3122 C152 C152 0.0624 0.0624 0.1788 0.1788 0.3149 0.3149 C153 C153 0.7503 0.7503 0.3375 0.3375 0.8345 0.8345 0154 0154 0.7509 0.7509 0.5453 0.5453 0.8549 0.8549 0155 0155 0.5797 0.5797 0.4581 0.4581 0.8039 0.8039 N156 N156 0.6576 0.6576 0.2389 0.2389 0.8101 0.8101 C157 C157 0.6884 0.6884 0.4556 0.4556 0.8306 0.8306 C158 C158 0.8656 0.8656 0.3215 0.3215 0.8057 0.8057 C159 C159 0.7926 0.7926 0.2957 0.2957 0.7527 0.7527 C160 C160 0.6813 0.6813 0.2179 0.2179 0.7580 0.7580 057 057 0.2706 0.2706 0.6596 0.6596 0.1242 0.1242 058 058 0.4116 0.4116 0.7306 0.7306 0.0823 0.0823 N59 N59 0.2962 0.2962 0.9340 0.9340 0.0695 0.0695 C60 C60 0.3243 0.3243 0.7268 0.7268 0.1018 0.1018 C61 C61 0.2366 0.2366 0.8510 0.8510 0.0985 0.0985 C62 C62 0.2021 0.2021 0.9562 0.9562 0.0266 0.0266 C63 C63 0.0946 0.0946 0.8269 0.8269 0.0685 0.0685 C64 C64 0.0736 0.0736 0.9268 0.9268 0.0393 0.0393 065 065 0.2708 0.2708 0.1591 0.1591 0.1241 0.1241 066 066 0.4177 0.4177 0.2319 0.2319 0.0834 0.0834 N67 N67 0.2949 0.2949 0.4330 0.4330 0.0684 0.0684 C68 C68 0.2341 0.2341 0.3504 0.3504 0.0971 0.0971 C69 C69 0.3311 0.3311 0.2307 0.2307 0.1033 0.1033 C70 C70 0.0690 0.0690 0.4256 0.4256 0.0394 0.0394 C71 C71 0.1944 0.1944 0.4576 0.4576 0.0266 0.0266 C72 C72 0.0916 0.0916 0.3239 0.3239 0.0659 0.0659 C161 C161 0.5540 0.5540 0.4526 0.4526 0.9706 0.9706 0162 0162 0.4543 0.4543 0.4603 0.4603 0.9840 0.9840 0163 0163 0.6026 0.6026 0.3671 0.3671 0.9467 0.9467 N164 N164 0.5722 0.5722 0.6674 0.6674 0.9975 0.9975 C165 C165 0.7962 0.7962 0.6796 0.6796 1.0284 1.0284

- 45 042128- 45 042128

C166 C166 0.7705 0.7705 0.5623 0.5623 1.0029 1.0029 C167 C167 0.6633 0.6633 0.7048 0.7048 1.0426 1.0426 C168 C168 0.6369 0.6369 0.5668 0.5668 0.9718 0.9718 N169 N169 0.5736 0.5736 1.1664 1.1664 0.9988 0.9988 C170 C170 0.6413 0.6413 1.0706 1.0706 0.9734 0.9734 C171 C171 0.6566 0.6566 1.2036 1.2036 1.0440 1.0440 C172 C172 0.7913 0.7913 1.1762 1.1762 1.0303 1.0303 CI73 CI73 0.7728 0.7728 1.0572 1.0572 1.0049 1.0049 0174 0174 0.5984 0.5984 0.8670 0.8670 0.9446 0.9446 0175 0175 0.4528 0.4528 0.9612 0.9612 0.9826 0.9826 C176 C176 0.5532 0.5532 0.9542 0.9542 0.9687 0.9687 Hl 04 Hl 04 0.4098 0.4098 0.4245 0.4245 0.2757 0.2757 Hl Hl 0.5933 0.5933 0.3154 0.3154 0.2391 0.2391 НИ NO 0.6757 0.6757 0.6123 0.6123 0.1863 0.1863 H25 H25 0.3866 0.3866 0.3009 0.3009 0.3571 0.3571 H7 H7 0.2181 0.2181 0.4202 0.4202 0.3906 0.3906 H16 H16 0.4003 0.4003 0.3732 0.3732 0.5389 0.5389 H21 H21 0.5801 0.5801 0.2482 0.2482 0.5031 0.5031 H231 H231 0.2065 0.2065 0.4036 0.4036 0.5514 0.5514 H230 H230 0.2944 0.2944 0.5361 0.5361 0.5495 0.5495 H260 H260 0.5550 0.5550 0.1248 0.1248 0.3793 0.3793 H261 H261 0.6617 0.6617 0.1611 0.1611 0.4357 0.4357 H22 H22 0.8817 0.8817 0.4891 0.4891 0.3161 0.3161 H27 H27 0.5549 0.5549 0.2379 0.2379 0.3095 0.3095 H13 H13 0.9521 0.9521 0.4556 0.4556 0.4051 0.4051 H24B H24B 0.8905 0.8905 0.5029 0.5029 0.1720 0.1720 H24A H24A 0.7945 0.7945 0.4527 0.4527 0.1146 0.1146 H18 H18 0.6455 0.6455 0.3409 0.3409 0.1637 0.1637 H9 H9 0.6364 0.6364 0.5818 0.5818 0.2730 0.2730 Н17 H17 0.4471 0.4471 0.4497 0.4497 0.1897 0.1897 Н6О H6O 0.9902 0.9902 0.3430 0.3430 0.1754 0.1754 Н5О H5O 0.3733 0.3733 0.6344 0.6344 0.1718 0.1718 Н12 H12 0.5145 0.5145 0.6132 0.6132 0.1167 0.1167 Н730 H730 0.4058 0.4058 0.9277 0.9277 0.2777 0.2777 Н35 H35 0.5824 0.5824 0.8169 0.8169 0.2387 0.2387 Н34 H34 0.8870 0.8870 0.9544 0.9544 0.3141 0.3141 Н48 H48 0.6718 0.6718 1.1140 1.1140 0.1882 0.1882 Н43 H43 0.3564 0.3564 0.6038 0.6038 0.4332 0.4332 Н49 H49 0.1884 0.1884 0.7171 0.7171 0.4650 0.4650 Н51 H51 0.5357 0.5357 0.9155 0.9155 0.4000 0.4000 Н47 H47 0.3640 0.3640 1.0426 1.0426 0.4342 0.4342 Н550 H550 0.2010 0.2010 1.1248 1.1248 0.4533 0.4533 Н551 H551 0.0459 0.0459 1.1049 1.1049 0.4708 0.4708 Н53А H53A 0.5434 0.5434 0.6098 0.6098 0.3796 0.3796 Н53В H53B 0.6443 0.6443 0.6506 0.6506 0.4370 0.4370

- 46 042128- 46 042128

H44 H44 0.9590 0.9590 0.9156 0.9156 0.4010 0.4010 H40 H40 0.5387 0.5387 0.7432 0.7432 0.3119 0.3119 H46 H46 0.6347 0.6347 0.8402 0.8402 0.1631 0.1631 H45 H45 0.6370 0.6370 1.0795 1.0795 0.2743 0.2743 H52B H52B 0.8851 0.8851 1.0006 1.0006 0.1739 0.1739 H52A H52A 0.7895 0.7895 0.9562 0.9562 0.1157 0.1157 H38 H38 0.4415 0.4415 0.9538 0.9538 0.1901 0.1901 НЗЗО NZZO 0.9838 0.9838 0.8359 0.8359 0.1739 0.1739 Н36 H36 0.5133 0.5133 1.1183 1.1183 0.1197 0.1197 Н31 H31 0.3740 0.3740 1.1406 1.1406 0.1748 0.1748 Н78 H78 0.2893 0.2893 0.4626 0.4626 0.8307 0.8307 Н91 H91 0.2300 0.2300 0.7037 0.7037 0.7933 0.7933 Н79 H79 0.4290 0.4290 0.6296 0.6296 0.8786 0.8786 Н73А H73A 0.8131 0.8131 0.6240 0.6240 0.5975 0.5975 Н73В H73B 0.6558 0.6558 0.6475 0.6475 0.6139 0.6139 Н97 H97 0.6926 0.6926 0.2563 0.2563 0.6062 0.6062 Н90 H90 0.5135 0.5135 0.1579 0.1579 0.6334 0.6334 Н92 H92 0.3254 0.3254 0.4776 0.4776 0.6699 0.6699 Н89 H89 0.4904 0.4904 0.5936 0.5936 0.6319 0.6319 Н94В H94V 0.3235 0.3235 0.1904 0.1904 0.6915 0.6915 Н94А H94A 0.2237 0.2237 0.1976 0.1976 0.6335 0.6335 Н83 H83 -0.0976 -0.0976 0.4703 0.4703 0.6701 0.6701 Н86 H86 -0.0138 -0.0138 0.5707 0.5707 0.7560 0.7560 Н82 H82 0.3324 0.3324 0.3549 0.3549 0.7591 0.7591 Н98 H98 0.1908 0.1908 0.7806 0.7806 0.8796 0.8796 Н88 H88 0.2352 0.2352 0.5280 0.5280 0.9067 0.9067 Н100 H100 -0.0156 -0.0156 0.6845 0.6845 0.8964 0.8964 Н101 H101 0.0795 0.0795 0.6672 0.6672 0.9544 0.9544 H77O H77O 0.4635 0.4635 0.5569 0.5569 0.7921 0.7921 H84O H84O 0.4937 0.4937 0.8202 0.8202 0.8949 0.8949 H93O H93O 0.3569 0.3569 0.8249 0.8249 0.9503 0.9503 H85O H85O -0.1149 -0.1149 0.5173 0.5173 0.8950 0.8950 H117 H117 0.2800 0.2800 0.9658 0.9658 0.8316 0.8316 H123 H123 0.4233 0.4233 1.1238 1.1238 0.8797 0.8797 Hill Hill 0.2317 0.2317 1.2108 1.2108 0.7948 0.7948 H228 H228 0.3143 0.3143 0.7048 0.7048 0.6931 0.6931 H128 H128 0.2074 0.2074 0.7050 0.7050 0.6363 0.6363 H12A H12A 0.6658 0.6658 0.8985 0.8985 0.5209 0.5209 H12B H12B 0.5824 0.5824 1.0343 1.0343 0.5241 0.5241 H915 H915 0.4621 0.4621 0.8772 0.8772 0.5316 0.5316 H909 H909 0.6624 0.6624 0.9895 0.9895 0.6775 0.6775 H107 H107 0.4780 0.4780 0.8924 0.8924 0.7134 0.7134 H910 H910 0.3024 0.3024 0.7608 0.7608 0.5678 0.5678 H124 H124 -0.0101 -0.0101 1.0987 1.0987 0.7537 0.7537 H120 H120 -0.0905 -0.0905 1.0129 1.0129 0.6667 0.6667

- 47 042128- 47 042128

H122 H122 0.3164 0.3164 0.8472 0.8472 0.7576 0.7576 H116 H116 0.2250 0.2250 1.0292 1.0292 0.9073 0.9073 H926 H926 -0.0153 -0.0153 1.1891 1.1891 0.8983 0.8983 H826 H826 0.0798 0.0798 1.1653 1.1653 0.9557 0.9557 H118 H118 0.1903 0.1903 1.2849 1.2849 0.8822 0.8822 H902 H902 0.4593 0.4593 1.0560 1.0560 0.7941 0.7941 H105 H105 0.4954 0.4954 1.3127 1.3127 0.8984 0.8984 H112 H112 0.3566 0.3566 1.3240 1.3240 0.9528 0.9528 НИЗ BOTTOM -0.1207 -0.1207 1.0256 1.0256 0.8942 0.8942 Н130 H130 0.0880 0.0880 0.6513 0.6513 0.1960 0.1960 Н930 H930 0.1989 0.1989 0.5128 0.5128 0.2411 0.2411 Н131 H131 0.3065 0.3065 0.6289 0.6289 0.2579 0.2579 Н936 H936 -0.0527 -0.0527 0.7614 0.7614 0.2616 0.2616 Н137 H137 -0.0535 -0.0535 0.6049 0.6049 0.2555 0.2555 Н136 H136 0.0202 0.0202 0.6522 0.6522 0.3427 0.3427 Н935 H935 0.1160 0.1160 0.7743 0.7743 0.3334 0.3334 Н134 H134 0.1753 0.1753 0.5137 0.5137 0.3200 0.3200 Н135 H135 0.2861 0.2861 0.6352 0.6352 0.3365 0.3365 Н944 H944 0.9296 0.9296 0.9035 0.9035 0.8114 0.8114 Н143 H143 0.9361 0.9361 0.7508 0.7508 0.8190 0.8190 Н244 H244 0.8750 0.8750 0.7504 0.7504 0.7303 0.7303 Н144 H144 0.7682 0.7682 0.8708 0.8708 0.7360 0.7360 Н139 H139 0.7802 0.7802 0.8212 0.8212 0.8719 0.8719 Н742 H742 0.7271 0.7271 0.6158 0.6158 0.7513 0.7513 Н842 H842 0.6099 0.6099 0.7203 0.7203 0.7306 0.7306 Н541 H541 0.6871 0.6871 0.6572 0.6572 0.8300 0.8300 Н641 H641 0.5726 0.5726 0.7555 0.7555 0.8089 0.8089 Н952 H952 0.0994 0.0994 0.2669 0.2669 0.3315 0.3315 Н252 H252 -0.0039 -0.0039 0.1476 0.1476 0.3381 0.3381 Н150 H150 -0.0603 -0.0603 0.2607 0.2607 0.2596 0.2596 Н250 H250 -0.0651 -0.0651 0.1042 0.1042 0.2518 0.2518 Н151 H151 0.1486 0.1486 0.0063 0.0063 0.3177 0.3177 Н152 H152 0.2600 0.2600 0.1251 0.1251 0.3397 0.3397 Н460 H460 0.1968 0.1968 0.0115 0.0115 0.2409 0.2409 Н461 H461 0.3000 0.3000 0.1287 0.1287 0.2626 0.2626 Н149 H149 0.0881 0.0881 0.1498 0.1498 0.1958 0.1958 Н161 H161 0.7059 0.7059 0.1256 0.1256 0.7481 0.7481 Н160 H160 0.5948 0.5948 0.2388 0.2388 0.7319 0.7319 Н159 H159 0.7564 0.7564 0.3753 0.3753 0.7372 0.7372 Н259 H259 0.8547 0.8547 0.2500 0.2500 0.7286 0.7286 Н153 H153 0.7784 0.7784 0.3252 0.3252 0.8732 0.8732 Н958 H958 0.9256 0.9256 0.4012 0.4012 0.8101 0.8101 Н959 H959 0.9261 0.9261 0.2481 0.2481 0.8168 0.8168 Н957 H957 0.6775 0.6775 0.1597 0.1597 0.8286 0.8286 Н956 H956 0.5646 0.5646 0.2627 0.2627 0.8110 0.8110

- 48 042128- 48 042128

Н620 H620 0.2066 0.2066 1.0481 1.0481 0.0198 0.0198 Н62 H62 0.2205 0.2205 0.9003 0.9003 -0.0057 -0.0057 Н640 H640 0.0377 0.0377 1.0016 1.0016 0.0607 0.0607 Н64 H64 0.0037 0.0037 0.9030 0.9030 0.0061 0.0061 Н63 H63 0.0897 0.0897 0.7441 0.7441 0.0449 0.0449 Н630 H630 0.0231 0.0231 0.8249 0.8249 0.0931 0.0931 Н61 H61 0.2352 0.2352 0.8932 0.8932 0.1354 0.1354 Н590 H590 0.3226 0.3226 1.0165 1.0165 0.0923 0.0923 Н59 H59 0.3766 0.3766 0.8979 0.8979 0.0586 0.0586 Н68 H68 0.2264 0.2264 0.3961 0.3961 0.1333 0.1333 Н710 H710 0.1967 0.1967 0.5506 0.5506 0.0213 0.0213 Н71 H71 0.2110 0.2110 0.4051 0.4051 -0.0068 -0.0068 Н700 H700 0.0336 0.0336 0.4977 0.4977 0.0623 0.0623 Н70 H70 -0.0021 -0.0021 0.4046 0.4046 0.0062 0.0062 Н72 H72 0.0901 0.0901 0.2437 0.2437 0.0409 0.0409 Н720 H720 0.0195 0.0195 0.3163 0.3163 0.0900 0.0900 Н670 H670 0.3256 0.3256 0.5143 0.5143 0.0915 0.0915 Н67 H67 0.3726 0.3726 0.3954 0.3954 0.0559 0.0559 Н666 H666 0.8439 0.8439 0.5395 0.5395 0.9797 0.9797 Н766 H766 0.7706 0.7706 0.4978 0.4978 1.0292 1.0292 Н665 H665 0.8720 0.8720 0.6797 0.6797 1.0604 1.0604 Н765 H765 0.8229 0.8229 0.7417 0.7417 1.0042 1.0042 Н767 H767 0.6538 0.6538 0.7982 0.7982 1.0537 1.0537 Н667 H667 0.6468 0.6468 0.6543 0.6543 1.0723 1.0723 Н168 H168 0.6429 0.6429 0.5849 0.5849 0.9344 0.9344 Н664 H664 0.4798 0.4798 0.6384 0.6384 1.0063 1.0063 Н764 H764 0.5568 0.5568 0.7339 0.7339 0.9761 0.9761 Н170 H170 0.6545 0.6545 1.0931 1.0931 0.9372 0.9372 Н673 H673 0.7695 0.7695 0.9914 0.9914 1.0304 1.0304 Н773 H773 0.8485 0.8485 1.0349 1.0349 0.9826 0.9826 Н672 H672 0.8184 0.8184 1.2380 1.2380 1.0061 1.0061 Н772 H772 0.8655 0.8655 1.1783 1.1783 1.0629 1.0629 Н671 H671 0.6469 0.6469 1.2971 1.2971 1.0548 1.0548 Н771 H771 0.6369 0.6369 1.1536 1.1536 1.0734 1.0734 Н669 H669 0.5570 0.5570 1.2393 1.2393 0.9763 0.9763 Н769 H769 0.4876 0.4876 1.1366 1.1366 1.0054 1.0054

Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:1 L-пролина беспримесной формы N-1 (форма 6), формулы Ii упомянуты ниже в табл. 16.The unit cell parameters for the 1:1 L-proline complex of pure Form N-1 (Form 6), Formula Ii are listed in Table 1 below. 16.

Таблица 16Table 16

Данные элементарной ячейки для комплекса 1: 1 L-пролина (В)Unit cell data for 1:1 complex of L-proline (B)

Форма Form Т° T° а(А) a(A) Ь(А) b(A) с(А) c(A) а° a° β° β° 7° 7° Ζ' Z' SG SG Vm Vm R R Dpacn Dpacn N-1 (Ii) N-1 (II) -40 -40 11.441(1) 11.441(1) 10.235(1) 10.235(1) 45.358(1) 45.358(1) 90 90 90 90 90 90 2 2 Р212121 P212121 664 664 0.08 0.08 1.311 1.311

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

Vm=V (элементарная ячейка)/(Z молекул препарата на ячейку).Vm=V (unit cell)/(Z drug molecules per cell).

R=остаточный индекс (Ш>3 сигма (I)).R=residual index (W>3 sigma (I)).

D расч.=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

В табл. 16А, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для комплекса 1:1, L-пролина (Ii) беспримесной формы N-1 при Т=-40°С.In table. 16A below shows the positional parameters for the 1:1 complex, L-proline (Ii) pure form N-1 at T=-40°C.

- 49 042128- 49 042128

Таблица 16АTable 16A

Фракционные атомные координаты для соединения Ii комплекса 1:1с L-пролиномFractional atomic coordinates for compound Ii of the 1:1 complex with L-proline

Атом Atom X X Y Y Z Z СП joint venture 0.4598 0.4598 -0.1973 -0.1973 0.4564 0.4564 С1 C1 0.5901 0.5901 -0.2370 -0.2370 0.3766 0.3766 С2 C2 0.4455 0.4455 -0.0618 -0.0618 0.3755 0.3755 СЗ NW 0.4764 0.4764 -0.1649 -0.1649 0.4212 0.4212 С4 C4 0.5631 0.5631 -0.2563 -0.2563 0.4083 0.4083 С5 C5 0.5270 0.5270 -0.1401 -0.1401 0.3597 0.3597 С6 C6 0.4236 0.4236 -0.0847 -0.0847 0.4052 0.4052 С7 C7 0.3350 0.3350 0.0181 0.0181 0.4193 0.4193 С8 C8 0.4043 0.4043 0.1572 0.1572 0.4619 0.4619 С9 C9 0.4038 0.4038 0.1366 0.1366 0.4305 0.4305 СЮ SU 0.4700 0.4700 0.2275 0.2275 0.4154 0.4154 01 01 0.5531 0.5531 -0.2303 -0.2303 0.3104 0.3104 СИ SI 0.6684 0.6684 -0.0473 -0.0473 0.3232 0.3232 С12 C12 0.6871 0.6871 -0.1530 -0.1530 0.2745 0.2745 02 02 0.6765 0.6765 0.0755 0.0755 0.3403 0.3403 С13 C13 0.5634 0.5634 -0.2137 -0.2137 0.2780 0.2780 С14 C14 0.5532 0.5532 -0.1047 -0.1047 0.3260 0.3260 С15 C15 0.6982 0.6982 -0.0231 -0.0231 0.2901 0.2901 С16 C16 0.5401 0.5401 -0.3394 -0.3394 0.2628 0.2628 03 03 0.7021 0.7021 -0.1304 -0.1304 0.2442 0.2442 04 04 0.8064 0.8064 0.0378 0.0378 0.2896 0.2896 05 05 0.5831 0.5831 0.4559 0.4559 0.4668 0.4668 С17 C17 0.5134 0.5134 0.3474 0.3474 0.4583 0.4583 С18 C18 0.6039 0.6039 0.5020 0.5020 0.4977 0.4977 С19 C19 0.6740 0.6740 0.6076 0.6076 0.4990 0.4990 06 06 0.6178 0.6178 -0.4307 -0.4307 0.2703 0.2703 С20 C20 0.4646 0.4646 0.2450 0.2450 0.4744 0.4744 С21 C21 0.5212 0.5212 0.3364 0.3364 0.4270 0.4270 С12 C12 -0.1014 -0.1014 -0.2193 -0.2193 0.4531 0.4531 07 07 0.0403 0.0403 -0.2096 -0.2096 0.3126 0.3126 С22 C22 0.0502 0.0502 -0.0977 -0.0977 0.3307 0.3307 С23 C23 -0.0026 -0.0026 -0.1191 -0.1191 0.3614 0.3614 С24 C24 0.1707 0.1707 -0.0312 -0.0312 0.3288 0.3288 С25 C25 0.0641 0.0641 -0.1848 -0.1848 0.2832 0.2832 С26 C26 0.1903 0.1903 -0.1171 -0.1171 0.2772 0.2772 С27 C27 0.0159 0.0159 -0.2652 -0.2652 0.4010 0.4010 С28 C28 0.0413 0.0413 -0.3076 -0.3076 0.2646 0.2646 08 08 0.1732 0.1732 0.0766 0.0766 0.3473 0.3473 С29 C29 0.0527 0.0527 -0.2262 -0.2262 0.3719 0.3719 СЗО SZO -0.0488 -0.0488 -0.1911 -0.1911 0.4174 0.4174 09 09 0.2066 0.2066 -0.1046 -0.1046 0.2477 0.2477 С31 C31 -0.1057 -0.1057 -0.0845 -0.0845 0.4057 0.4057 С32 C32 -0.0805 -0.0805 -0.0464 -0.0464 0.3769 0.3769 сзз szz -0.1758 -0.1758 0.0315 0.0315 0.4210 0.4210 С34 C34 -0.0962 -0.0962 0.3657 0.3657 0.4497 0.4497 С35 C35 0.0119 0.0119 0.1514 0.1514 0.4289 0.4289 С36 C36 -0.1670 -0.1670 0.2596 0.2596 0.4419 0.4419 01О 01O 0.0892 0.0892 0.4864 0.4864 0.4561 0.4561 С37 C37 0.0235 0.0235 0.3777 0.3777 0.4487 0.4487 С38 C38 0.0796 0.0796 0.2657 0.2657 0.4373 0.4373 С39 C39 0.2088 0.2088 0.4743 0.4743 0.4694 0.4694 С40 C40 0.2378 0.2378 0.6027 0.6027 0.4670 0.4670

-50042128-50042128

C41 C41 -0.1056 -0.1056 0.1472 0.1472 0.4292 0.4292 Oil oil 0.3103 0.3103 0.0473 0.0473 0.2955 0.2955 C42 C42 0.1927 0.1927 -0.0117 -0.0117 0.2972 0.2972 012 012 0.1209 0.1209 -0.4060 -0.4060 0.2699 0.2699 C43 C43 -0.1355 -0.1355 0.5267 0.5267 0.3371 0.3371 C44 C44 -0.1317 -0.1317 0.4102 0.4102 0.3168 0.3168 N1 N1 -0.2217 -0.2217 0.3229 0.3229 0.3311 0.3311 C45 C45 -0.1578 -0.1578 0.4809 0.4809 0.3661 0.3661 C46 C46 -0.2328 -0.2328 0.3526 0.3526 0.3628 0.3628 013 013 0.0687 0.0687 0.4002 0.4002 0.3090 0.3090 014 014 -0.0027 -0.0027 0.2411 0.2411 0.3344 0.3344 C47 C47 -0.0235 -0.0235 0.3422 0.3422 0.3215 0.3215 C48 C48 0.3738 0.3738 0.4173 0.4173 0.3220 0.3220 C49 C49 0.3666 0.3666 0.5397 0.5397 0.3405 0.3405 C50 C50 0.3232 0.3232 0.5141 0.5141 0.3706 0.3706 015 015 0.5678 0.5678 0.3983 0.3983 0.3126 0.3126 016 016 0.4793 0.4793 0.2316 0.2316 0.3356 0.3356 N2 N2 0.2751 0.2751 0.3408 0.3408 0.3341 0.3341 C51 C51 0.2568 0.2568 0.3858 0.3858 0.3637 0.3637 C52 C52 0.4900 0.4900 0.3392 0.3392 0.3227 0.3227 C53 C53 0.1894 0.1894 0.5037 0.5037 0.4979 0.4979 Hl Hl 0.2977 0.2977 -0.0348 -0.0348 0.4380 0.4380 H2 H2 0.5158 0.5158 0.5126 0.5126 0.5088 0.5088 H3 H3 0.6427 0.6427 0.4151 0.4151 0.5106 0.5106 H4 H4 0.4640 0.4640 0.2425 0.2425 0.4980 0.4980 H5 H5 0.3557 0.3557 0.0952 0.0952 0.4743 0.4743 H6 H6 0.4028 0.4028 0.0143 0.0143 0.3656 0.3656 H7 H7 0.4846 0.4846 -0.0412 -0.0412 0.3172 0.3172 H8 H8 0.7354 0.7354 -0.1139 -0.1139 0.3309 0.3309 H9 H9 0.6383 0.6383 0.0438 0.0438 0.2803 0.2803 H10 H10 0.7509 0.7509 -0.2206 -0.2206 0.2829 0.2829 Hll hll 0.4937 0.4937 -0.1547 -0.1547 0.2692 0.2692 H12 H12 0.4535 0.4535 -0.3750 -0.3750 0.2689 0.2689 H13 H13 0.5440 0.5440 -0.3256 -0.3256 0.2395 0.2395 H14 H14 0.5987 0.5987 0.1273 0.1273 0.3371 0.3371 H15 H15 0.5850 0.5850 -0.4862 -0.4862 0.2863 0.2863 H16 H16 0.2740 0.2740 0.0426 0.0426 0.4038 0.4038 H17 H17 0.7825 0.7825 -0.0885 -0.0885 0.2400 0.2400 H18 H18 0.8274 0.8274 0.0552 0.0552 0.2680 0.2680 H19 H19 0.4902 0.4902 0.2088 0.2088 0.3946 0.3946 H20 H20 0.5540 0.5540 0.4072 0.4072 0.4143 0.4143 H21 H21 0.6504 0.6504 -0.2925 -0.2925 0.3665 0.3665 H22 H22 0.6030 0.6030 -0.3278 -0.3278 0.4194 0.4194 H23 H23 0.2586 0.2586 -0.1789 -0.1789 0.2863 0.2863 H24 H24 0.1267 0.1267 0.0606 0.0606 0.2892 0.2892 H25 H25 0.2335 0.2335 -0.1001 -0.1001 0.3377 0.3377 H26 H26 0.0060 0.0060 -0.0175 -0.0175 0.3198 0.3198 H27 H27 -0.0022 -0.0022 -0.1194 -0.1194 0.2737 0.2737 H28 H28 -0.0459 -0.0459 -0.3511 -0.3511 0.2701 0.2701 H29 H29 0.0431 0.0431 -0.2942 -0.2942 0.2411 0.2411 H30 H30 0.1118 0.1118 -0.2782 -0.2782 0.3606 0.3606 H31 H31 -0.1170 -0.1170 0.0351 0.0351 0.3696 0.3696 H32 H32 0.0467 0.0467 -0.3485 -0.3485 0.4096 0.4096 H33 H33 -0.2543 -0.2543 0.2691 0.2691 0.4432 0.4432 H34 H34 -0.1353 -0.1353 0.4445 0.4445 0.4589 0.4589 H35 H35 0.0544 0.0544 0.0664 0.0664 0.4241 0.4241 H36 H36 0.1640 0.1640 0.2598 0.2598 0.4365 0.4365 H37 H37 -0.2417 -0.2417 0.0673 0.0673 0.4058 0.4058 H38 H38 -0.2171 -0.2171 0.0017 0.0017 0.4412 0.4412 H39 H39 0.2698 0.2698 -0.0400 -0.0400 0.2435 0.2435

- 51 042128- 51 042128

Н40 H40 0.3320 0.3320 0.0534 0.0534 0.2734 0.2734 Н41 H41 0.1058 0.1058 0.1381 0.1381 0.3420 0.3420 Н42 H42 0.0874 0.0874 -0.4719 -0.4719 0.2852 0.2852 Н43 H43 -0.1506 -0.1506 0.4388 0.4388 0.2950 0.2950 Н44 H44 -0.0541 -0.0541 0.5810 0.5810 0.3377 0.3377 Н45 H45 -0.2055 -0.2055 0.5941 0.5941 0.3310 0.3310 Н46 H46 -0.0797 -0.0797 0.4553 0.4553 0.3782 0.3782 Н47 H47 -0.2106 -0.2106 0.5460 0.5460 0.3796 0.3796 Н48 H48 -0.3210 -0.3210 0.3680 0.3680 0.3662 0.3662 Н49 H49 -0.1958 -0.1958 0.2728 0.2728 0.3734 0.3734 Н50 H50 -0.2972 -0.2972 0.3381 0.3381 0.3195 0.3195 Н51 H51 -0.1983 -0.1983 0.2279 0.2279 0.3269 0.3269 Н52 H52 0.3544 0.3544 0.4339 0.4339 0.2980 0.2980 Н53 H53 0.2791 0.2791 0.3273 0.3273 0.3822 0.3822 Н54 H54 0.1634 0.1634 0.4233 0.4233 0.3683 0.3683 Н55 H55 0.4032 0.4032 0.5053 0.5053 0.3835 0.3835 Н56 H56 0.2799 0.2799 0.6038 0.6038 0.3764 0.3764 Н57 H57 0.4555 0.4555 0.5795 0.5795 0.3393 0.3393 Н58 H58 0.3097 0.3097 0.6065 0.6065 0.3283 0.3283 Н59 H59 0.2013 0.2013 0.3456 0.3456 0.3219 0.3219 Н60 H60 0.2977 0.2977 0.2420 0.2420 0.3345 0.3345

Параметры элементарной ячейки для комплекса 1:1 гемигидрата L-пролина, Н.5-2 Ij, упомянуты ниже в табл. 17.The unit cell parameters for the 1:1 L-proline hemihydrate complex, H.5-2 Ij, are listed in Table 1 below. 17.

Таблица 17Table 17

Данные элементарной ячейки для соединения I комплекса с L-пролином гемигидрата формы Н.5-2Unit cell data for compound I of complex with L-proline hemihydrate Form H.5-2

Форма Form Т °C T °C а(А) a(A) Ь(А) b(A) с(А) c(A) а° a° β° β° 7° 7° Ζ' Z' SG SG v_m v _m R R D расч. D calc. Н.5-2 H.5-2 -40 -40 11.539 11.539 10.199 10.199 23.183 23.183 103.96 103.96 97.16 97.16 90.25 90.25 4 4 Pi Pi 656 656 .06 .06 1.349 1.349

Т=темп. (°С) для кристаллографических данных.T=temp. (°C) for crystallographic data.

Z-количество молекул препарата на асимметричную ячейку.Z is the number of drug molecules per asymmetric cell.

V_m=V (элементарная ячейка)/^ молекул препарата на ячейку).V _m =V (unit cell)/^ drug molecules per cell).

R=остаточный индекс (I>2сигма (I)).R=residual index (I>2sigma(I)).

D расч.=вычисленная плотность кристалла.D calc=calculated crystal density.

SG=пространственная группа.SG=space group.

В табл. 18, приведенной ниже, представлены позиционные параметры для гемигидрата L-пролина 1:1 формы Н. 5-2 Ij.In table. 18 below shows the positional parameters for L-proline hemihydrate 1:1 form H. 5-2 Ij.

- 52 042128- 52 042128

Таблица 18Table 18

Фракционные атомные координаты для соединения Ij комплекса гемигидрата 1:1 с L-пролином формы Н.5-2 при Т=-40°СFractional atomic coordinates for compound Ij of a 1:1 hemihydrate complex with L-proline form H.5-2 at T=-40°C

Атом Atom X X Y Y Z Z СП joint venture -0.3207 -0.3207 0.2999 0.2999 0.1007 0.1007 02 02 -0.0812 -0.0812 0.4445 0.4445 0.3860 0.3860 03 03 0.1266 0.1266 0.3986 0.3986 0.5119 0.5119 04 04 0.0226 0.0226 0.1123 0.1123 0.3131 0.3131 05 05 0.1988 0.1988 0.2024 0.2024 0.4116 0.4116 С6 C6 -0.0400 -0.0400 0.4518 0.4518 0.4471 0.4471 С7 C7 0.0829 0.0829 0.3978 0.3978 0.4505 0.4505 С8 C8 0.0836 0.0836 0.2539 0.2539 0.4134 0.4134 09 09 0.0185 0.0185 0.6897 0.6897 0.4693 0.4693 СЮ SU 0.0320 0.0320 0.2460 0.2460 0.3495 0.3495 СИ SI -0.1475 -0.1475 0.3075 0.3075 0.2867 0.2867 С12 C12 -0.0536 -0.0536 0.5937 0.5937 0.4833 0.4833 С13 C13 -0.2858 -0.2858 0.1976 0.1976 0.1996 0.1996 014 014 -0.1314 -0.1314 -0.4139 -0.4139 0.0970 0.0970 С15 C15 -0.0913 -0.0913 0.3083 0.3083 0.3494 0.3494 С16 C16 -0.2316 -0.2316 0.2099 0.2099 0.2582 0.2582 С17 C17 -0.1691 -0.1691 0.4011 0.4011 0.2002 0.2002 С18 C18 -0.1786 -0.1786 -0.0508 -0.0508 0.1507 0.1507 С19 C19 -0.3006 -0.3006 -0.0480 -0.0480 0.1494 0.1494 С20 C20 -0.3629 -0.3629 -0.1768 -0.1768 0.1287 0.1287 С21 C21 -0.1830 -0.1830 -0.2916 -0.2916 0.1133 0.1133 С22 C22 -0.1179 -0.1179 0.4052 0.4052 0.2576 0.2576 С23 C23 -0.1249 -0.1249 -0.1696 -0.1696 0.1325 0.1325 С24 C24 -0.2541 -0.2541 0.3000 0.3000 0.1727 0.1727 С25 C25 -0.3658 -0.3658 0.0787 0.0787 0.1687 0.1687 С26 C26 -0.3038 -0.3038 -0.2938 -0.2938 0.1114 0.1114 С27 C27 -0.0150 -0.0150 -0.4216 -0.4216 0.0824 0.0824 С28 C28 -0.0248 -0.0248 -0.4143 -0.4143 0.0214 0.0214 CL29 CL29 0.6985 0.6985 0.3144 0.3144 0.9332 0.9332 030 030 0.9914 0.9914 0.4113 0.4113 0.6104 0.6104 031 031 0.7834 0.7834 0.1123 0.1123 0.6447 0.6447 032 032 0.8541 0.8541 0.4766 0.4766 0.7040 0.7040 СЗЗ SPZ 0.7408 0.7408 0.2570 0.2570 0.7376 0.7376 034 034 0.9142 0.9142 0.1720 0.1720 0.5162 0.5162 035 035 0.7084 0.7084 -0.1271 -0.1271 0.5485 0.5485 С36 C36 0.7611 0.7611 0.2500 0.2500 0.6736 0.6736

- 53 042128- 53 042128

037 037 0.8359 0.8359 0.9717 0.9717 0.9453 0.9453 C38 C38 0.7967 0.7967 0.0998 0.0998 0.5824 0.5824 C39 C39 0.8661 0.8661 0.3408 0.3408 0.6732 0.6732 C40 C40 0.8113 0.8113 -0.0517 -0.0517 0.5552 0.5552 C41 C41 0.6608 0.6608 0.3487 0.3487 0.7637 0.7637 C42 C42 0.8842 0.8842 0.3295 0.3295 0.6081 0.6081 C43 C43 0.7928 0.7928 0.2013 0.2013 0.8324 0.8324 C44 C44 0.6478 0.6478 0.3693 0.3693 0.8244 0.8244 C45 C45 0.9041 0.9041 0.1825 0.1825 0.5787 0.5787 C46 C46 0.7116 0.7116 0.2945 0.2945 0.8580 0.8580 C47 C47 0.7693 0.7693 0.8565 0.8565 0.9247 0.9247 C48 C48 0.6523 0.6523 0.6699 0.6699 0.9393 0.9393 C49 C49 0.6372 0.6372 0.6130 0.6130 0.8784 0.8784 C50 C50 0.6886 0.6886 0.6798 0.6798 0.8418 0.8418 C51 C51 0.8079 0.8079 0.1861 0.1861 0.7731 0.7731 C52 C52 0.7539 0.7539 0.8018 0.8018 0.8657 0.8657 C53 C53 0.7171 0.7171 0.7906 0.7906 0.9638 0.9638 C54 C54 0.8594 0.8594 1.0293 1.0293 1.0095 1.0095 C55 C55 0.5690 0.5690 0.4784 0.4784 0.8512 0.8512 C56 C56 0.9344 0.9344 1.1572 1.1572 1.0187 1.0187 CL57 CL57 0.1318 0.1318 0.2860 0.2860 0.9213 0.9213 058 058 0.2325 0.2325 0.1474 0.1474 0.6392 0.6392 059 059 0.3774 0.3774 0.4788 0.4788 0.7078 0.7078 060 060 0.3769 0.3769 0.1826 0.1826 0.5107 0.5107 061 061 0.5074 0.5074 0.3673 0.3673 0.6076 0.6076 C62 C62 0.2155 0.2155 0.2845 0.2845 0.7366 0.7366 C63 C63 0.2440 0.2440 0.2856 0.2856 0.6735 0.6735 C64 C64 0.2590 0.2590 0.1866 0.1866 0.7641 0.7641 C65 C65 0.3642 0.3642 0.3439 0.3439 0.6737 0.6737 C66 C66 0.1310 0.1310 0.6369 0.6369 0.8752 0.8752 C67 C67 0.3659 0.3659 0.1865 0.1865 0.5718 0.5718 C68 C68 0.2203 0.2203 -0.0149 -0.0149 0.5444 0.5444 C69 C69 0.2495 0.2495 0.6414 0.6414 0.8737 0.8737 C70 C70 0.2339 0.2339 0.1891 0.1891 0.8206 0.8206 C71 C71 0.2440 0.2440 0.1366 0.1366 0.5760 0.5760 C72 C72 0.2691 0.2691 0.8826 0.8826 0.9099 0.9099 C73 C73 0.3878 0.3878 0.3310 0.3310 0.6097 0.6097 C74 C74 0.0797 0.0797 0.7646 0.7646 0.8952 0.8952 C75 C75 0.1225 0.1225 0.3883 0.3883 0.8232 0.8232 076 076 0.0935 0.0935 -0.0372 -0.0372 0.5272 0.5272 C77 C77 0.1466 0.1466 0.3834 0.3834 0.7646 0.7646 C78 C78 0.1643 0.1643 0.2886 0.2886 0.8500 0.8500 C79 C79 0.3160 0.3160 0.7598 0.7598 0.8907 0.8907 080 080 0.3243 0.3243 1.0074 1.0074 0.9263 0.9263 C81 C81 0.0564 0.0564 0.5089 0.5089 0.8537 0.8537 C82 C82 0.1501 0.1501 0.8831 0.8831 0.9123 0.9123

-54042128-54042128

C83 C83 0.4517 0.4517 1.0168 1.0168 0.9429 0.9429 C84 C84 0.4736 0.4736 1.0085 1.0085 1.0039 1.0039 CL85 CL85 0.2353 0.2353 0.2852 0.2852 0.0943 0.0943 086 086 0.4643 0.4643 0.4578 0.4578 0.3847 0.3847 087 087 0.6924 0.6924 0.1640 0.1640 0.4142 0.4142 C88 C88 0.4307 0.4307 0.3235 0.3235 0.3510 0.3510 089 089 0.6471 0.6471 0.3804 0.3804 0.5135 0.5135 C90 C90 0.5401 0.5401 0.2370 0.2370 0.3503 0.3503 091 091 0.4314 0.4314 0.6909 0.6909 0.4760 0.4760 C92 C92 0.5025 0.5025 0.4655 0.4655 0.4471 0.4471 C93 C93 0.3782 0.3782 0.3234 0.3234 0.2879 0.2879 094 094 0.3688 0.3688 -0.3850 -0.3850 0.0770 0.0770 C95 C95 0.2412 0.2412 0.2163 0.2163 0.2011 0.2011 096 096 0.5177 0.5177 0.1054 0.1054 0.3143 0.3143 C97 C97 0.5871 0.5871 0.2380 0.2380 0.4145 0.4145 C98 C98 0.5309 0.5309 0.6092 0.6092 0.4771 0.4771 C99 C99 0.6100 0.6100 0.3805 0.3805 0.4525 0.4525 C100 C100 0.3806 0.3806 0.3946 0.3946 0.1963 0.1963 C101 C101 0.2856 0.2856 0.2342 0.2342 0.2611 0.2611 C102 C102 0.3122 0.3122 -0.2671 -0.2671 0.0968 0.0968 C103 C103 0.1491 0.1491 0.1041 0.1041 0.1716 0.1716 C104 C104 0.2436 0.2436 -0.2032 -0.2032 0.0581 0.0581 C105 C105 0.2886 0.2886 0.3016 0.3016 0.1694 0.1694 C106 C106 0.3259 0.3259 -0.2129 -0.2129 0.1566 0.1566 C107 C107 0.4243 0.4243 0.4052 0.4052 0.2556 0.2556 C108 C108 0.1916 0.1916 -0.0835 -0.0835 0.0830 0.0830 C109 C109 0.3595 0.3595 -0.4411 -0.4411 0.0145 0.0145 C110 C110 0.2039 0.2039 -0.0262 -0.0262 0.1455 0.1455 Cll 1 Cll 1 0.2741 0.2741 -0.0939 -0.0939 0.1807 0.1807 C112 C112 0.4263 0.4263 -0.5693 -0.5693 0.0039 0.0039 0113 0113 0.6465 0.6465 0.6039 0.6039 0.6797 0.6797 0114 0114 0.7349 0.7349 0.7473 0.7473 0.6386 0.6386 N115 N115 0.4575 0.4575 0.7439 0.7439 0.6955 0.6955 C116 C116 0.6529 0.6529 0.7073 0.7073 0.6592 0.6592 C117 C117 0.5581 0.5581 0.9376 0.9376 0.6856 0.6856 C118 C118 0.4708 0.4708 0.8468 0.8468 0.7558 0.7558 C119 C119 0.5406 0.5406 0.7887 0.7887 0.6584 0.6584 C120 C120 0.5558 0.5558 0.9548 0.9548 0.7523 0.7523 0121 0121 0.1830 0.1830 0.6331 0.6331 0.6898 0.6898 0122 0122 0.2453 0.2453 0.7852 0.7852 0.6450 0.6450 N123 N123 -0.0372 -0.0372 0.6985 0.6985 0.6789 0.6789 C124 C124 0.0468 0.0468 0.7797 0.7797 0.6565 0.6565 C125 C125 0.0382 0.0382 0.9228 0.9228 0.6945 0.6945 C126 C126 0.1683 0.1683 0.7269 0.7269 0.6638 0.6638 C127 C127 0.0337 0.0337 0.8955 0.8955 0.7569 0.7569 C128 C128 -0.0365 -0.0365 0.7591 0.7591 0.7436 0.7436

-55042128-55042128

N129 N129 -0.3701 -0.3701 -0.1217 -0.1217 0.3442 0.3442 C130 C130 -0.1562 -0.1562 -0.1273 -0.1273 0.3652 0.3652 0131 0131 -0.1554 -0.1554 -0.0439 -0.0439 0.3345 0.3345 0132 0132 -0.0663 -0.0663 -0.1700 -0.1700 0.3912 0.3912 C133 C133 -0.2876 -0.2876 -0.3360 -0.3360 0.3362 0.3362 C134 C134 -0.2710 -0.2710 -0.1891 -0.1891 0.3727 0.3727 C135 C135 -0.3924 -0.3924 -0.1926 -0.1926 0.2793 0.2793 C136 C136 -0.3216 -0.3216 -0.3192 -0.3192 0.2720 0.2720 0137 0137 0.4232 0.4232 -0.1933 -0.1933 0.3831 0.3831 0138 0138 0.3366 0.3366 -0.0501 -0.0501 0.3332 0.3332 C139 C139 0.2187 0.2187 -0.2024 -0.2024 0.3678 0.3678 N140 N140 0.1226 0.1226 -0.1310 -0.1310 0.3394 0.3394 C141 C141 0.3337 0.3337 -0.1410 -0.1410 0.3604 0.3604 C142 C142 0.1992 0.1992 -0.3502 -0.3502 0.3341 0.3341 C143 C143 0.1599 0.1599 -0.3386 -0.3386 0.2693 0.2693 C144 C144 0.0885 0.0885 -0.2109 -0.2109 0.2771 0.2771 0145 0145 0.2926 0.2926 0.5997 0.5997 0.5452 0.5452 0146 0146 0.5342 0.5342 -0.0128 -0.0128 0.4878 0.4878 H150 H150 -0.0975 -0.0975 0.3899 0.3899 0.4641 0.4641 H151 H151 0.1418 0.1418 0.4590 0.4590 0.4337 0.4337 H152 H152 0.0313 0.0313 0.1936 0.1936 0.4337 0.4337 H154 H154 0.0862 0.0862 0.3044 0.3044 0.3298 0.3298 H155 H155 -0.1430 -0.1430 0.6195 0.6195 0.4745 0.4745 H156 H156 -0.0310 -0.0310 0.5943 0.5943 0.5295 0.5295 H157 H157 -0.1495 -0.1495 0.2477 0.2477 0.3663 0.3663 H158 H158 -0.2539 -0.2539 0.1367 0.1367 0.2824 0.2824 H159 H159 -0.1435 -0.1435 0.4768 0.4768 0.1772 0.1772 H160 H160 -0.1255 -0.1255 0.0440 0.0440 0.1660 0.1660 H161 H161 -0.4573 -0.4573 -0.1862 -0.1862 0.1271 0.1271 Hl 62 Hl 62 -0.0551 -0.0551 0.4859 0.4859 0.2809 0.2809 H163 H163 -0.0294 -0.0294 -0.1642 -0.1642 0.1321 0.1321 Hl 64 Hl 64 -0.4249 -0.4249 0.0580 0.0580 0.1988 0.1988 H165 H165 -0.4172 -0.4172 0.0974 0.0974 0.1293 0.1293 H166 H166 -0.3545 -0.3545 -0.3888 -0.3888 0.0944 0.0944 H167 H167 0.0443 0.0443 -0.3425 -0.3425 0.1127 0.1127 H168 H168 0.0247 0.0247 -0.5195 -0.5195 0.0867 0.0867 H169 H169 0.0584 0.0584 -0.4150 -0.4150 0.0027 0.0027 H170 H170 -0.0829 -0.0829 -0.4910 -0.4910 -0.0091 -0.0091 H171 H171 -0.0634 -0.0634 -0.3139 -0.3139 0.0169 0.0169 H176 H176 0.6840 0.6840 0.2850 0.2850 0.6494 0.6494 H177 H177 0.7179 0.7179 0.1342 0.1342 0.5591 0.5591 H178 H178 0.9431 0.9431 0.3006 0.3006 0.6953 0.6953 H179 H179 0.8770 0.8770 -0.0884 -0.0884 0.5846 0.5846 H180 H180 0.8408 0.8408 -0.0648 -0.0648 0.5117 0.5117 H181 H181 0.6098 0.6098 0.4044 0.4044 0.7359 0.7359 Hl 82 Hl 82 0.8091 0.8091 0.3693 0.3693 0.5861 0.5861

-56042128-56042128

H183 H183 0.8427 0.8427 0.1385 0.1385 0.8583 0.8583 Hl 84 Hl 84 0.9803 0.9803 0.1446 0.1446 0.6000 0.6000 H185 H185 0.6091 0.6091 0.6187 0.6187 0.9683 0.9683 H186 H186 0.6794 0.6794 0.6399 0.6399 0.7942 0.7942 H187 H187 0.8728 0.8728 0.1192 0.1192 0.7530 0.7530 H188 H188 0.7902 0.7902 0.8541 0.8541 0.8361 0.8361 H189 H189 0.7271 0.7271 0.8353 0.8353 1.0122 1.0122 H190 H190 0.7735 0.7735 1.0569 1.0569 1.0277 1.0277 H191 H191 0.8986 0.8986 0.9597 0.9597 1.0334 1.0334 Hl 92 Hl 92 0.5005 0.5005 0.4927 0.4927 0.8176 0.8176 H193 H193 0.5288 0.5288 0.4505 0.4505 0.8873 0.8873 Hl 94 Hl 94 0.9545 0.9545 1.2094 1.2094 1.0658 1.0658 H195 H195 1.0166 1.0166 1.1315 1.1315 1.0008 1.0008 H196 H196 0.8915 0.8915 1.2288 1.2288 0.9952 0.9952 H200 H200 0.1797 0.1797 0.3464 0.3464 0.6531 0.6531 H201 H201 0.3128 0.3128 0.1093 0.1093 0.7423 0.7423 H202 H202 0.4283 0.4283 0.2823 0.2823 0.6914 0.6914 H203 H203 0.4309 0.4309 0.1186 0.1186 0.5873 0.5873 H204 H204 0.2676 0.2676 -0.0437 -0.0437 0.5075 0.5075 H205 H205 0.2503 0.2503 -0.0734 -0.0734 0.5778 0.5778 H206 H206 0.2938 0.2938 0.5478 0.5478 0.8573 0.8573 H207 H207 0.2667 0.2667 0.1115 0.1115 0.8435 0.8435 H208 H208 0.1813 0.1813 0.2008 0.2008 0.5579 0.5579 H209 H209 0.3311 0.3311 0.3978 0.3978 0.5902 0.5902 H210 H210 -0.0167 -0.0167 0.7728 0.7728 0.8951 0.8951 H212 H212 0.1131 0.1131 0.4619 0.4619 0.7424 0.7424 H213 H213 0.4107 0.4107 0.7527 0.7527 0.8914 0.8914 H214 H214 0.0235 0.0235 0.4869 0.4869 0.8923 0.8923 H215 H215 -0.0164 -0.0164 0.5268 0.5268 0.8227 0.8227 H216 H216 0.1131 0.1131 0.9807 0.9807 0.9295 0.9295 H217 H217 0.5000 0.5000 0.9375 0.9375 0.9142 0.9142 H218 H218 0.4930 0.4930 1.1146 1.1146 0.9386 0.9386 H219 H219 0.5658 0.5658 1.0153 1.0153 1.0225 1.0225 H220 H220 0.4299 0.4299 1.0899 1.0899 1.0326 1.0326 H221 H221 0.4370 0.4370 0.9127 0.9127 1.0082 1.0082 H223 H223 0.3659 0.3659 0.2811 0.2811 0.3724 0.3724 H225 H225 0.6059 0.6059 0.2835 0.2835 0.3311 0.3311 H227 H227 0.4295 0.4295 0.4306 0.4306 0.4673 0.4673 H229 H229 0.5247 0.5247 0.1893 0.1893 0.4346 0.4346 H230 H230 0.5953 0.5953 0.6489 0.6489 0.4536 0.4536 H231 H231 0.5686 0.5686 0.6221 0.6221 0.5232 0.5232 H232 H232 0.6812 0.6812 0.4246 0.4246 0.4357 0.4357 H233 H233 0.4161 0.4161 0.4554 0.4554 0.1692 0.1692 H234 H234 0.2450 0.2450 0.1769 0.1769 0.2870 0.2870 H235 H235 0.0958 0.0958 0.0890 0.0890 0.2045 0.2045

- 57 042128- 57 042128

H236 H236 0.0943 0.0943 0.1338 0.1338 0.1355 0.1355 H237 H237 0.2331 0.2331 -0.2409 -0.2409 0.0101 0.0101 H238 H238 0.3791 0.3791 -0.2651 -0.2651 0.1858 0.1858 H239 H239 0.4960 0.4960 0.4787 0.4787 0.2767 0.2767 H240 H240 0.1390 0.1390 -0.0325 -0.0325 0.0529 0.0529 H241 H241 0.2692 0.2692 -0.4672 -0.4672 -0.0046 -0.0046 H242 H242 0.3958 0.3958 -0.3734 -0.3734 -0.0080 -0.0080 H243 H243 0.2899 0.2899 -0.0523 -0.0523 0.2290 0.2290 H244 H244 0.4221 0.4221 -0.6177 -0.6177 -0.0443 -0.0443 H245 H245 0.5184 0.5184 -0.5490 -0.5490 0.0216 0.0216 H246 H246 0.3917 0.3917 -0.6427 -0.6427 0.0251 0.0251 H248 H248 0.4793 0.4793 0.6449 0.6449 0.7024 0.7024 H249 H249 0.6424 0.6424 0.9714 0.9714 0.6756 0.6756 H250 H250 0.4899 0.4899 0.9910 0.9910 0.6668 0.6668 H251 H251 0.3871 0.3871 0.8958 0.8958 0.7636 0.7636 H252 H252 0.4974 0.4974 0.8010 0.8010 0.7924 0.7924 H253 H253 0.4998 0.4998 0.7712 0.7712 0.6119 0.6119 H254 H254 0.6437 0.6437 0.9322 0.9322 0.7755 0.7755 H255 H255 0.5346 0.5346 1.0526 1.0526 0.7757 0.7757 H257 H257 -0.1244 -0.1244 0.7021 0.7021 0.6547 0.6547 H258 H258 0.0245 0.0245 0.7713 0.7713 0.6086 0.6086 H259 H259 0.1125 0.1125 0.9882 0.9882 0.6931 0.6931 H260 H260 -0.0412 -0.0412 0.9702 0.9702 0.6791 0.6791 H261 H261 0.1221 0.1221 0.8814 0.8814 0.7786 0.7786 H262 H262 -0.0061 -0.0061 0.9737 0.9737 0.7872 0.7872 H263 H263 -0.1266 -0.1266 0.7806 0.7806 0.7533 0.7533 H264 H264 0.0003 0.0003 0.6937 0.6937 0.7698 0.7698 H265 H265 -0.4482 -0.4482 -0.1282 -0.1282 0.3648 0.3648 H267 H267 -0.2055 -0.2055 -0.3921 -0.3921 0.3406 0.3406 H268 H268 -0.3541 -0.3541 -0.3919 -0.3919 0.3515 0.3515 H269 H269 -0.2776 -0.2776 -0.1726 -0.1726 0.4197 0.4197 H270 H270 -0.4835 -0.4835 -0.2219 -0.2219 0.2664 0.2664 H271 H271 -0.3651 -0.3651 -0.1301 -0.1301 0.2520 0.2520 H272 H272 -0.2450 -0.2450 -0.3036 -0.3036 0.2505 0.2505 H273 H273 -0.3737 -0.3737 -0.4037 -0.4037 0.2429 0.2429 H275 H275 0.2126 0.2126 -0.1876 -0.1876 0.4150 0.4150 H276 H276 0.0471 0.0471 -0.1254 -0.1254 0.3631 0.3631 H277 H277 0.2819 0.2819 -0.4071 -0.4071 0.3370 0.3370 H278 H278 0.1354 0.1354 -0.4038 -0.4038 0.3515 0.3515 H279 H279 0.2344 0.2344 -0.3225 -0.3225 0.2459 0.2459 H280 H280 0.1069 0.1069 -0.4219 -0.4219 0.2420 0.2420 H281 H281 -0.0019 -0.0019 -0.2405 -0.2405 0.2681 0.2681 H282 H282 0.1098 0.1098 -0.1545 -0.1545 0.2449 0.2449 H4O H4O -0.0494 -0.0494 0.0591 0.0591 0.3246 0.3246 H5O H5O 0.2411 0.2411 0.2106 0.2106 0.4570 0.4570 НЗО NZO 0.1948 0.1948 0.4772 0.4772 0.5288 0.5288

-58042128-58042128

Н9О H9O -0.0304 -0.0304 0.7367 0.7367 0.4370 0.4370 Н91О H91O 0.4288 0.4288 0.7378 0.7378 0.4387 0.4387 Н89О H89O 0.5701 0.5701 0.3737 0.3737 0.5359 0.5359 Н87О H87O 0.7447 0.7447 0.1972 0.1972 0.4579 0.4579 Н96О H96O 0.4441 0.4441 0.0598 0.0598 0.3281 0.3281 Н32О H32O 0.7685 0.7685 0.5088 0.5088 0.6888 0.6888 НЗО NZO 1.0223 1.0223 0.3832 0.3832 0.5666 0.5666 Н34 H34 0.9788 0.9788 0.0971 0.0971 0.5019 0.5019 Н35О H35O 0.7109 0.7109 -0.1813 -0.1813 0.5836 0.5836 Н60О H60O 0.4380 0.4380 0.1072 0.1072 0.4941 0.4941 Н61 H61 0.5322 0.5322 0.4602 0.4602 0.6402 0.6402 Н59О H59O 0.2991 0.2991 0.5325 0.5325 0.6984 0.6984 Н76 H76 0.0757 0.0757 -0.1438 -0.1438 0.5063 0.5063 H29N H29N -0.3483 -0.3483 -0.0232 -0.0232 0.3484 0.3484 H40N H40N 0.1520 0.1520 -0.0373 -0.0373 0.3393 0.3393 H15N H15N 0.3746 0.3746 0.7405 0.7405 0.6748 0.6748 H23N H23N -0.0113 -0.0113 0.6018 0.6018 0.6728 0.6728 Н946 H946 0.4919 0.4919 -0.0828 -0.0828 0.4471 0.4471 H1W H1W 0.2742 0.2742 0.6734 0.6734 0.5848 0.5848 Н846 H846 0.6016 0.6016 -0.0665 -0.0665 0.5089 0.5089 H2W H2W 0.3486 0.3486 0.6479 0.6479 0.5212 0.5212

Полезность и комбинации.utility and combinations.

А. Полезность.A. Utility.

Соединение настоящего изобретения обладает активностью ингибиторов натрийзависимых переносчиков глюкозы, найденных в кишечнике и почке млекопитающих. Предпочтительно соединение по изобретению является селективным ингибитором ренальной активности SGLT2 и поэтому может использоваться при лечении заболеваний или расстройств, связанных с активностью SGLT2.The compound of the present invention has the activity of inhibitors of sodium-dependent glucose transporters found in the intestine and kidney of mammals. Preferably, the compound of the invention is a selective inhibitor of renal SGLT2 activity and can therefore be used in the treatment of diseases or disorders associated with SGLT2 activity.

Соответственно соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения разновидности состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь, лечение или задержку прогрессирования или начала диабета (включая тип I и тип II, сниженную толерантность к глюкозе, инсулинрезистентность и осложнения диабета, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия и катаракта), гипергликемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию, повышенные уровни жирных кислот ли глицерина в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, ожирение, лечение ран, ишемию тканей, атеросклероз и гипертонию. Соединение настоящего изобретения может также использоваться, чтобы увеличить в крови уровни липопротеина высокой плотности (HDL).Accordingly, a compound of the present invention may be administered to mammals, preferably humans, for the treatment of a variety of conditions and disorders, including, but not limited to, treating or delaying the progression or onset of diabetes (including type I and type II, impaired glucose tolerance, insulin resistance, and complications of diabetes such such as nephropathy, retinopathy, neuropathy, and cataracts), hyperglycemia, hyperinsulinemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, elevated blood levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, obesity, wound healing, tissue ischemia, atherosclerosis, and hypertension. The compound of the present invention can also be used to increase high density lipoprotein (HDL) levels in the blood.

Кроме того, состояния, заболевания и расстройства все вместе, на которые ссылаются как на Синдром X или Метаболический Синдром, как детально описано в Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), можно лечить, используя соединение настоящего изобретения.In addition, conditions, diseases, and disorders are collectively referred to as Syndrome X or Metabolic Syndrome, as detailed in Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997) can be treated using a compound of the present invention.

Кристаллические соединения (S)-PG (SC-3) (Ia), (R)-PG (SD-3) (Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie) комплекс 1:2 L-пролина формы 3 (Ih), комплекс 1:1 L-пролина формы 6 (Ii), комплекс 1:1 L-пролина гемигидрата формы Н.5-2 (Ij) и комплекс 1:1.3 L-фенилаланина формы 2 (Ik) можно вводить в дозированных формах и в дозировках, как раскрыто в US 6515117, раскрытие которого полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки.Crystalline compounds (S)-PG (SC-3) (Ia), (R)-PG (SD-3) (Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie) complex 1:2 L-proline form 3 (Ih), complex 1:1 L-proline form 6 (Ii), complex 1:1 L-proline hemihydrate form H.5-2 (Ij) and complex 1:1.3 L- Form 2 phenylalanine (Ik) may be administered in dosage forms and dosages as disclosed in US Pat. No. 6,515,117, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

В. Комбинации.B. Combinations.

Настоящее изобретение включает в пределах его объема фармацевтические композиции, включающие активный компонент, терапевтически эффективное количество соединения формулы I, включая (S)-PG (форма SC-3, Ia), (R)-PG (форма SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie), комплекс 1:2 L-пролина формы 3 (Ih), комплекс 1:1 L-пролина формы 6 (Ii), комплекс 1:1 L-пролина гемигидрата формы Н.5-2 (Ij) и комплекс 1:1.3 L-фенилаланина формы 2 (Ik), одно или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно соединение настоящего изобретения может использоваться в виде индивидуального лечения или использоваться в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентом(ами).The present invention includes within its scope pharmaceutical compositions comprising the active ingredient, a therapeutically effective amount of a compound of formula I, including (S)-PG (form SC-3, Ia), (R)-PG (form SD-3, Ib), SA-1 (Ic), SB-1 (Id), SB-2 (Ie), complex 1:2 L-proline form 3 (Ih), complex 1:1 L-proline form 6 (Ii), complex 1: 1 L-proline hemihydrate form H.5-2 (Ij) and a 1:1.3 complex of L-phenylalanine form 2 (Ik), alone or in combination with a pharmaceutical carrier or diluent. Optionally, a compound of the present invention may be used alone or used in combination with one or more other therapeutic agent(s).

Другие терапевтические агент(ы) подходящие для комбинации с соединением настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь, известные терапевтические агенты, полезные в лечении вышеупомянутых расстройств, включая антидиабетические агенты; антигиперглицемические агенты; гиполипидемические/липидпонижающие агенты; агенты против ожирения; противогипертонические агенты и супрессивные средства аппетита.Other therapeutic agent(s) suitable for combination with a compound of the present invention include, but are not limited to, known therapeutic agents useful in the treatment of the aforementioned disorders, including anti-diabetic agents; antihyperglycemic agents; hypolipidemic/lipid-lowering agents; anti-obesity agents; antihypertensive agents; and appetite suppressants.

Примеры подходящих антидиабетических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бигуаниды (например, метформин или фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза или миглитол), инсулины (включая средства, усиливающие секрецию инсулина, или сенсибилизаторы инсулина), меглитинид (например, репаглинид), сульфонилмочевиныExamples of suitable anti-diabetic agents for use in combination with a compound of the present invention include biguanides (eg, metformin or phenformin), glucosidase inhibitors (eg, acarbose or miglitol), insulins (including insulin secretagogues or insulin sensitizers), meglitinide (eg, repaglinide), sulfonylurea

- 59 042128 (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (например, Glucovance® (Глюкованс)), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма, двойные агонисты PPAR альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы связывающего белка жирной кислоты (aP2), глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) или другие агонисты рецептора GLP-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4).- 59 042128 (eg glimepiride, glyburide, gliclazide, chlorpropamide and glipizide), biguanide/glyburide combinations (eg Glucovance® (Glukovans)), thiazolidinediones (eg troglitazone, rosiglitazone and pioglitazone), PPAR-alpha agonists, PPAR-agonists gamma, PPAR alpha/gamma dual agonists, glycogen phosphorylase inhibitors, fatty acid binding protein (aP2), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) or other GLP-1 receptor agonists, and dipeptidyl peptidase IV (DPP4) inhibitors.

Полагается, что использование соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним или несколькими другими антидиабетическими агентом(ами) обеспечивает антигиперглицемический эффект, больше, чем это возможно от каждого в отдельности из этих лекарств, одних и больше, чем объединенные аддитивные антигиперглицемические эффекты, произведенные этими лекарствами.It is believed that the use of a compound of formula I in combination with at least one or more other antidiabetic agent(s) provides an antihyperglycemic effect greater than is possible from each of these drugs alone, alone and greater than the combined additive antihyperglycemic effects produced by these medicines.

Другие подходящие тиазолидиндионы включают Mitsubishi's MCC-555 (раскрытый в US 5594016), фараглитазар фирмы Glaxo-Wellcome (GI-262570), энглитазон (СР-68722, фирмы Pfizer) или дарглитазон (СР-86325, фирмы Pfizer, изаглитазон (MIT/J&J), реглитазар (JTT-501) (JPNT/P&U), ривоглитазон (R-119702) (фирмы Sankyo/WL), лираглутид (NN-2344) (фирмы Dr. Reddy/NN) или (Z)-1,4-6uc-4-[(3,5диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илметил)]феноксибут-2-ен (YM-440, фирмы Yamanouchi)).Other suitable thiazolidinediones include Mitsubishi's MCC-555 (disclosed in US 5594016), Glaxo-Wellcome's faraglitazar (GI-262570), englitazone (CP-68722, Pfizer) or darglitazone (CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J ), reglitazar (JTT-501) (JPNT/P&U), rivoglitazone (R-119702) (Sankyo/WL), liraglutide (NN-2344) (Dr. Reddy/NN) or (Z)-1,4- 6uc-4-[(3,5dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-ylmethyl)]phenoxybut-2-ene (YM-440, Yamanouchi)).

Примеры агонистов PPAR-альфа, агонистов PPAR-гамма и двойных агонистов PPAR-альфа/гамма включают мураглитазар, пелиглитазар, тесаглитазар AR-H039242 фирмы Astra/Zeneca, GW-501516 (фирмы Glaxo-Wellcome), KRP297 (фирмы Kyorin Merck), а также раскрытые в Murakami et al., A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes, 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 и US 6 653 314, раскрытие которых полностью включено в настоящую заявку в качестве ссылки с использованием доз, таких же, как там изложено, где соединения, определяемые как предпочтительные, предпочтительны для использования в настоящей заявке.Examples of PPAR alpha agonists, PPAR gamma agonists, and PPAR alpha/gamma dual agonists include muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-H039242 from Astra/Zeneca, GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), and also disclosed in Murakami et al., A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, Diabetes, 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 and US 6,653,314, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety using doses , the same as set out there, where compounds defined as preferred are preferred for use in this application.

Подходящие ингибиторы аР2 включают раскрытые в американской заявке № 09/391053, поданной 7 сентября 1999 г. и в американской заявке № 09/519079, поданной 6 марта 2000 г. с использованием дозы, как в них указано.Suitable aP2 inhibitors include those disclosed in US Patent Application No. 09/391053, filed September 7, 1999, and US Patent Application No. 09/519079, filed March 6, 2000, using the dose as indicated therein.

Подходящие ингибиторы DPP4 включают раскрытые в WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин) (Novartis), как раскрыто Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (триптофил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (раскрытая Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, 8 (1998), 1537-1540), 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, как раскрыто Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, vol. 6, № 22, p. 1163-1166 and 2745-2748 (1996), соединения, раскрытые в US № 10/899641, WO 01/68603 и US 6 395 767 с использованием дозировок, как изложено в вышеупомянутых ссылках.Suitable DPP4 inhibitors include those disclosed in WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2 [(5-cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine) (Novartis) as disclosed by Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603 , 1999, TSL-225 (tryptophyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (disclosed by Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, 8 (1998), 1537-1540), 2-cyanopyrrolidides and 4-cyanopyrrolidides as disclosed by Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, vol. 6, No. 22, pp. 1163-1166 and 2745-2748 (1996), compounds disclosed in US No. 10/899641 , WO 01/68603 and US 6 395 767 using dosages as set forth in the above references.

Другие подходящие меглитиниды включают натеглинид (Novartis) или KAD1229 (PF/Kissei).Other suitable meglitinides include nateglinide (Novartis) or KAD1229 (PF/Kissei).

Примеры подходящих антигиперглицемических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1), такой как GLP-1(1-36)амид, GLP-1(7-36)амид, GLP-1(7-37) (как раскрыто в US 5614492), а также такой как эксенатид (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), лираглутид (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc) и соединения, раскрытые в WO 03/033671.Examples of suitable antihyperglycemic agents for use in combination with a compound of the present invention include glucagon-like peptide-1 (GLP-1) such as GLP-1(1-36)amide, GLP-1(7-36)amide, GLP-1(7 -37) (as disclosed in US 5614492), as well as exenatide (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutide (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S ), CJC-1131 (Conjuchem Inc) and compounds disclosed in WO 03/033671.

Примеры подходящих гиполипидемических/липидпонижающих агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают один или более ингибиторов МТР, ингибиторов редуктазы HMG СоА, ингибиторов скваленсинтазы, производных фиброевой кислоты, ингибиторов АСАТ, ингибиторов липоксигеназы, ингибиторов абсорбции холестерина, ингибиторов сотранспортера Na⁺/желчнαя кислота, активаторов активности рецептора LDL, секвестрантов желчных кислот, белковпереносчиков эфиров холестерина (например, ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб (СР-529414, Pfizer) и JTT-705 (Akros Pharma)), агонистов PPAR (как описано выше) и/или никотиновой кислоты и ее производных.Examples of suitable lipid-lowering/lipid-lowering agents for use in combination with a compound of the present invention include one or more of MTP inhibitors, HMG CoA reductase inhibitors, squalene synthase inhibitors, fibric acid derivatives, ACAT inhibitors, lipoxygenase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, Na ⁺ /bile acid cotransporter inhibitors. , LDL receptor activity activators, bile acid sequestrants, cholesterol ester transport proteins (e.g., CETP inhibitors such as torcetrapib (CP-529414, Pfizer) and JTT-705 (Akros Pharma)), PPAR agonists (as described above), and/or nicotinic acid and its derivatives.

Ингибиторы МТР, которые могут использоваться, как описано выше, включают раскрытые в US 5595872, US 5739135, US 5712279, US 5760246, US 5827875, US 5885983 и US 5962440.MTP inhibitors that can be used as described above include those disclosed in US 5,595,872, US 5,739,135, US 5,712,279, US 5,760,246, US 5,827,875, US 5,885,983 and US 5,962,440.

Ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают мевастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в US 3983140, ловастатин (мевинолин) и соответствующие соединения, как раскрыто в US 4231938, правастатин и соответствующие соединения, такие как раскрытые в US 4346227, симвастатин и соответствующие соединения, как раскрыто в US 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы HMG СоА редуктазы, которые могут использоваться в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, флувастатин, раскрыты в US 5354772, церивастатин, как раскрыто в US 5006530 и 5177080, аторвастатин, как раскрыто в US 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (нисвастатин фирмы Nissan/Sankyo (NK-104)), как раскрыто в US 5011930, висастатин (фирмы Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), как раскрыто в US 5260440 и соответствующие соединения статина, раскрытые в US 5753675, аналоги пиразола производных мевалонолактона, как раскрыто в US 4613610, аналоги индена производных мевалонолактона, как раскрыто в заявке WO 86/03488, 6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и их производные, как раскрытоHMG CoA reductase inhibitors which can be used in combination with one or more compounds of formula I include mevastatin and related compounds as disclosed in US 3983140, lovastatin (mevinolin) and related compounds as disclosed in US 4231938, pravastatin and related compounds such as as disclosed in US 4,346,227, simvastatin and related compounds as disclosed in US 4,448,784 and 4,450,171. US Pat. 4522)) as disclosed in US 5260440 and the corresponding statin compounds disclosed in US 5753675, mevalonolactone pyrazole analogs as disclosed in US 4613610 hy indene mevalonolactone derivatives as disclosed in WO 86/03488, 6-[2-(substituted pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-ones and their derivatives as disclosed

- 60 042128 в US 4647576, SC-45355 фирмы Searle (производное 3-замещенной пентандиовой кислоты) дихлорацетат, аналоги имидазола мевалонолактона, как раскрыто в заявке WO 86/07054, производные 3-карбокси-2гидроксипропанфосфоновой кислоты, как раскрыто во французском патенте FR 2596393, 2,3-дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, как раскрыто в EP 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, как раскрыто в US 4686237, октагидронафталины, такие как раскрыты в US 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), как раскрыто в EP 0142146 А2, и хинолиновые и пиридиновые производные, как раскрыто в US 5506219 и 5691322.- 60 042128 in US 4647576, Searle SC-45355 (3-substituted pentanedioic acid derivative) dichloroacetate, mevalonolactone imidazole analogues as disclosed in WO 86/07054, 3-carboxy-2-hydroxypropanephosphonic acid derivatives as disclosed in French patent FR 2596393 , 2,3-disubstituted derivatives of pyrrole, furan and thiophene as disclosed in EP 0221025, naphthyl analogs of mevalonolactone as disclosed in US 4686237, octahydronaphthalenes such as disclosed in US 4499289, mevinolin keto analogs (lovastatin) as disclosed in EP 0142146 A2 , and quinoline and pyridine derivatives as disclosed in US 5,506,219 and 5,691,322.

Предпочтительные гиполипидемические агенты представляют собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и ZD-4522.Preferred lipid-lowering agents are pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin and ZD-4522.

Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, полезные в ингибировании HMG СоА редуктазы, такие, как раскрыты в GB 2205837, являются подходящими для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения.In addition, phosphinic acid compounds useful in inhibiting HMG CoA reductase, such as those disclosed in GB 2205837, are suitable for use in combination with a compound of the present invention.

Ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают, но не ограничиваясь, α-фосфоносульфонаты, раскрытые в US 5712396, раскрытые в Biller et al., J. Med. Chem., 1988, vol. 31, № 10, p. 1869-1871, включая изопреноид (фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы скваленсинтазы, например, как раскрыто в US 4871721 и 4924024; и в Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., и Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).Squalene synthase inhibitors suitable for use in this application include, but are not limited to, the α-phosphonosulfonates disclosed in US 5,712,396, disclosed in Biller et al., J. Med. Chem., 1988, vol. 31, no. 10, p. 1869-1871, including isoprenoid (phosphinylmethyl)phosphonates, as well as other known squalene synthase inhibitors, for example, as disclosed in US 4871721 and 4924024; and in Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Кроме того, другие ингибиторы скваленсинтазы, подходящие для использования в настоящей заявке, включают терпеноидпирофосфаты, раскрытые в Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, фарнезилдифосфатный аналог А и прескваленпирофосфатные аналоги (PSQ-PP), как раскрыто в Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, фосфинилфосфонаты, раскрытые в McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 и циклопропаны, раскрытые в Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, p. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.In addition, other squalene synthase inhibitors suitable for use herein include the terpenoid pyrophosphates disclosed in Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, farnesyl diphosphate analog A and presqualene pyrophosphate analogs (PSQ-PP) as disclosed in Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, phosphinylphosphonates disclosed in McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 and the cyclopropanes disclosed in Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, p. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.

Производные фиброевой кислоты, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и т.п., пробукол и соответствующие соединения, как раскрыто в US 3674836, пробукол и гемфиброзил предпочтительны, секвестранты желчной кислоты, такие как холестирамин, холестипол и DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), а также липостабил (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (производное N-замещенного этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (THL), истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche), аминоциклодекстрин (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (производное азулена), мелинамид (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 и CL-283,546 (дизамещенные производные мочевины), никотиновая кислота, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, производные поли(диаллилметиламина) такие, как раскрыто в US 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие как раскрыты в US 4027009, и другие известные понижающие сывороточный холестерин агенты.Fibric acid derivatives which can be used in combination with a compound of formula I include fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate and the like, probucol and related compounds as disclosed in US 3,674,836, probucol and gemfibrozil are preferred, bile sequestrants acids such as cholestyramine, cholestipol and DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) as well as lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (an N-substituted ethanolamine derivative), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL ), istigmastanylphosphorylcholine (SPC, Roche), aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulene derivative), melinamide (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 and CL-283,546 (disubstituted urea derivatives), nicotine acid, acipimox, adigitran, neomycin, p-aminosalicylic acid, aspirin, poly(diallylmethylamine) derivatives such as disclosed in US 4,759,923, poly(diallyldimethylammonium chloride) quaternary amine and ionenes such as as disclosed in US 4,027,009, and other known serum cholesterol lowering agents.

Ингибитор АСАТ, который может использоваться в комбинации с соединением формулы I, включает раскрытые в Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R, Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, FIa.; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents, Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout etal, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, или TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).An ACAT inhibitor that can be used in combination with a compound of formula I includes those disclosed in Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R, Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, FIa.; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents, Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

Гиполипидемический агент может быть активатором активности рецептора LD2, такой как 1(3Н)-изобензофуранон, 3-(13-гидрокси-10-оксотетрадецил)-5,7-диметокси-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) и холестан-3-ол, 4-(2-пропенил)-(3а,4а,5a)-(LY295427, Eli Lilly).The lipid-lowering agent may be an LD2 receptor activity activator such as 1(3H)-isobenzofuranone, 3-(13-hydroxy-10-oxotetradecyl)-5,7-dimethoxy-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) and cholestan- 3-ol, 4-(2-propenyl)-(3a,4a,5a)-(LY295427, Eli Lilly).

Примеры подходящего ингибитора абсорбции холестерина для использования в комбинации с соединением изобретения включают SCH48461 (Schering-Plough), а также раскрытые в Atherosclerosis 115, 45-63 (1995); и J. Med. Chem. 41, 973 (1998).Examples of a suitable cholesterol absorption inhibitor for use in combination with a compound of the invention include SCH48461 (Schering-Plough) as well as those disclosed in Atherosclerosis 115, 45-63 (1995); and J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

Примеры подходящих ингибиторов сотранспортера Na⁺/желчная кислота для использования в комбинации с соединением изобретения включают соединения, как раскрыто в Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).Examples of suitable Na ⁺ /bile acid cotransporter inhibitors for use in combination with a compound of the invention include those as disclosed in Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Ингибиторы липоксигеназы, которые могут использоваться в комбинации с соединением формулы I, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-LO), такие как производные бензимидазола, как раскрыто вLipoxygenase inhibitors which may be used in combination with a compound of formula I include 15-lipoxygenase (15-LO) inhibitors such as benzimidazole derivatives as disclosed in

- 61 042128- 61 042128

WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, как раскрыто в WO 97/12613, изотиазолоны, как раскрыто вWO 97/12615, 15-LO inhibitors as disclosed in WO 97/12613, isothiazolones as disclosed in

WO 96/38144 и ингибиторы 15-LO, как раскрыто Sendobry et al., Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J.WO 96/38144 and 15-LO inhibitors as disclosed by Sendobry et al., Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J.

Pharmacology (1997), 120, 1199-1206; и Cornicelli et al., 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.Pharmacology (1997), 120, 1199-1206; and Cornicelli et al., 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Примеры подходящих противогипертонических агентов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-тип и Т-тип; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), мочегонные средства (например, хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорометиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтрен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбезартан, валзартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в US 5612359 и 6043265), двойной антагонист ET/AII (например, соединения, раскрытые в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы, (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.Examples of suitable antihypertensive agents for use in combination with a compound of the present invention include beta-adrenergic blockers, calcium channel blockers (L-type and T-type; e.g. diltiazem, verapamil, nifedipine, amlodipine and mibefradil), diuretics (e.g. chlorothiazide, hydrochlorothiazide , flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide, benzthiazide, ethacrynic acid, tricrinafen, chlorthalidone, furosemide, musolimin, bumetanide, triamtren, amiloride, spironolactone), renin inhibitors, enpriril ACE inhibitors, alazinopril, alazofenopril , ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), AT-1 receptor antagonists (eg, losartan, irbesartan, valsartan), ET receptor antagonists (eg, sitaxsentan, atrsentan and compounds disclosed in US 5612359 and 6043265) , dual ET/AII antagonist (e.g. compounds disclosed in WO 00/01389), neut inhibitors endopeptidase (NEP), vasopeptidase inhibitors (dual NEP-ACE inhibitors) (eg, omapatrilat and hemopatrilat), and nitrates.

Примеры подходящих агентов против ожирения для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения включают бета-3 адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), бета-препарат тироидного рецептора, агонисты 5НТ2С (такие как Arena APD-356); антагонисты MCHR1, такие как Synaptic SNAP-7941 и Takeda T-226926, агонисты рецептора меланокортина (MC4R), антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (MCHR) (такого как Synaptic SNAP-7941 and Takeda T-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонист NPY1 или NPY5, модуляторы NPY2 и NPY4, агонисты фактора высвобождения кортикотропина, модуляторы гистаминового рецептора-3 (H3), ингибиторы 11-бетаHSD-1, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы обратного захвата моноамина или агенты высвобождения, модуляторы цилиарного нейротрофического фактора (CNTF, такой как AXOKINE® Regeneron), BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), модуляторы лептина и рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такой как SR-141716 (Sanofi) или SLV-319 (Solvay)) и/или аноректический агент.Examples of suitable anti-obesity agents for use in combination with a compound of the present invention include a beta-3 adrenergic agonist, a lipase inhibitor, a serotonin (and dopamine) reuptake inhibitor, a thyroid receptor beta drug, 5HT2C agonists (such as Arena APD-356); MCHR1 antagonists such as Synaptic SNAP-7941 and Takeda T-226926, melanocortin receptor (MC4R) agonists, melanin-concentrating hormone receptor (MCHR) antagonists (such as Synaptic SNAP-7941 and Takeda T-226926), galanin receptor modulators, orexin antagonists, CCK agonists, NPY1 or NPY5 antagonist, NPY2 and NPY4 modulators, corticotropin releasing factor agonists, histamine receptor-3 (H3) modulators, 11-betaHSD-1 inhibitors, adi pectin receptor modulators, monoamine reuptake inhibitors or releasing agents, ciliary neurotrophic factor modulators (CNTF such as AXOKINE® Regeneron), BDNF (brain-derived neurotrophic factor), leptin and leptin receptor modulators, cannabinoid-1 receptor antagonists (such as SR-141716 (Sanofi) or SLV-319 (Solvay)) and/or an anorexic agent.

Бета-3 адренергические агонисты, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), или СР331648 (Pfizer), или другие известные бета-3 адренергические агонисты, как раскрыто в US 5541204, 5770615,5491134, 5776983 и 5488064.Beta-3 adrenergic agonists which may optionally be used in combination with a compound of the present invention include AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), or CP331648 (Pfizer), or other known beta-3 adrenergic agonists as disclosed in US 5,541,204 , 5770615.5491134, 5776983 and 5488064.

Примеры ингибиторов липазы, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают орлистат или ATL-962 (Alizyme).Examples of lipase inhibitors that may optionally be used in combination with a compound of the present invention include orlistat or ATL-962 (Alizyme).

Ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина) (или агонисты рецептора серотонина), который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, может быть BVT-933 (Biovitrum), сибутрамин, топирамат (Johnson & Johnson) или аксокин (Regeneron).A serotonin (and dopamine) reuptake inhibitor (or serotonin receptor agonists) which may optionally be used in combination with a compound of the present invention may be BVT-933 (Biovitrum), sibutramine, topiramate (Johnson & Johnson) or axokine (Regeneron).

Примеры соединений бета тироидных рецепторов, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают лиганды тироидного рецептора, такие как раскрытые в WO 97/21993 (U. CaI SF), WO 99/00353 (KaroBio) и WO 00/039077 (KaroBio).Examples of beta thyroid receptor compounds that may optionally be used in combination with a compound of the present invention include thyroid receptor ligands such as those disclosed in WO 97/21993 (U. CaI SF), WO 99/00353 (KaroBio) and WO 00/039077 ( KaroBio).

Ингибиторы обратного захвата моноамина, которые могут необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.Monoamine reuptake inhibitors that may optionally be used in combination with a compound of the present invention include fenfluramine, dexfenfluramine, fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, chlorphentermine, cloforex, clortermine, picilorex, sibutramine, dexamphetamine, phentermine, phenylpropanolamine, or mazindol.

Аноректический агент, который может необязательно использоваться в комбинации с соединением настоящего изобретения, включает топирамат (Johnson & Johnson), дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.An anorectic agent that may optionally be used in combination with a compound of the present invention includes topiramate (Johnson & Johnson), dexamphetamine, phentermine, phenylpropanolamine, or mazindol.

Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в настоящую заявку в качестве ссылки.The above patents and patent applications are incorporated into this application by reference.

Вышеуказанные другие терапевтические агенты, когда используются в комбинации с соединением настоящего изобретения, могут использоваться, например, в тех количествах, указанных в Physicians' Desk Reference, а также в патентах, приведенных выше, или как определено специалистом в данной области.The above other therapeutic agents, when used in combination with a compound of the present invention, may be used, for example, in the amounts indicated in the Physicians' Desk Reference, as well as in the patents cited above, or as determined by a person skilled in the art.

Claims (8)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллического сольвата (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia1. Use of a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a crystalline solvate of (S)-propylene glycol ((S)-PG) of structure (Form SC-3) Ia - 62 042128- 62 042128 где указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей следующие значения 2Θ (CuKa λ=1,5418 А): 3,8±0,1, 7,6±0,1, 8,1±0,1, 8,7±0,1, 15,2±0,1, 15,7±0,1, 17,1±0,1, 18,9±0,1 и 20,1 ±0,1, измеренные при комнатной температуре, для лечения диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, замедленного заживления ран, инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, синдрома X, диабетических осложнений, атеросклероза или гипертензии, или для повышения уровней липопротеинов высокой плотности у млекопитающего.where said crystalline solvate of (S)-propylene glycol ((S)-PG) of structure (form SC-3) Ia is characterized by an x-ray powder diffraction pattern comprising the following 2Θ values (CuKa λ=1.5418 A): 3.8±0.1, 7.6±0.1, 8.1±0.1, 8.7±0.1, 15.2±0.1, 15.7±0.1, 17.1±0.1, 18, 9±0.1 and 20.1±0.1 measured at room temperature for treatment of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, delayed wound healing, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated blood fatty acid or glycerol levels , hyperlipidemia, dyslipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, syndrome X, diabetic complications, atherosclerosis or hypertension, or to increase high-density lipoprotein levels in a mammal. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется параметрами элементарной ячейки, равными следующим:2. The use according to claim 1, characterized in that said crystalline solvate of (S)-propylene glycol ((S)-PG) of structure (form SC-3) Ia has unit cell parameters equal to the following: размеры ячейки:cell dimensions: а=11,2688(8) А, b=4,8093(3) А, с=46,723(3) А, α=90°, β=90°, λ=90°, пространственная группа=Р21212_ь количество молекул на асимметричную ячейку=1, причем измерение указанной кристаллической структуры выполнено при комнатной температуре.a=11.2688(8) A, b=4.8093(3) A, c=46.723(3) A, α=90°, β=90°, λ=90°, space group=Р21212 _b number of molecules per asymmetric cell = 1, and the measurement of the specified crystal structure is performed at room temperature. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется ¹³С ЯМР спектром в твердой фазе, имеющим схожие положения пика при 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 и 158,0 част. на млн, как определено на спектрометре на 400 МГц относительно TMS на нуле.3. Use according to claim 1, characterized in that said crystalline solvate of (S)-propylene glycol ((S)-PG) of structure (form SC-3) Ia is characterized by a solid phase ¹³ C NMR spectrum having similar peak positions at 16 .2, 17.6, 39.3, 60.9, 63.3, 69.8, 76.9, 78.7, 79.4, 113.8, 123.6, 129.3, 130.5 , 132.0, 135.7, 139.1 and 158.0 frequent. ppm as determined on a 400 MHz spectrometer relative to TMS at zero. 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотерму в диапазоне от приблизительно 50 до 78°С или как показано на фиг. 7.4. Use according to claim 1, characterized in that said crystalline (S)-propylene glycol ((S)-PG) solvate of structure (Form SC-3) Ia is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram having an endotherm ranging from about 50 to 78 °C or as shown in Fig. 7. 5. Применение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллического сольвата (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia5. Use of a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a crystalline solvate of (S)-propylene glycol ((S)-PG) of structure (Form SC-3) Ia - 63 042128 где указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей следующие значения 2Θ (CuKa λ=1,5418 А):- 63 042128 wherein said (S)-propylene glycol ((S)-PG) crystalline solvate of structure (form SC-3) Ia is characterized by a powder X-ray diffraction pattern comprising the following 2Θ values (CuKa λ=1.5418 A): 3,8±0,1, 7,6±0,1, 8,1±0,1, 8,7±0,1, 15,2±0,1, 15,7±0,1, 17,1±0,1, 18,9±0,1 и 20,1±0,1, измеренные при комнатной температуре, для лечения диабета типа II у млекопитающего.3.8±0.1, 7.6±0.1, 8.1±0.1, 8.7±0.1, 15.2±0.1, 15.7±0.1, 17, 1±0.1, 18.9±0.1 and 20.1±0.1 measured at room temperature for the treatment of type II diabetes in a mammal. 6. Применение по п.5, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется параметрами элементарной ячейки, равными следующим:6. Use according to claim 5, characterized in that said (S)-propylene glycol ((S)-PG) crystalline solvate of structure (form SC-3) Ia has unit cell parameters equal to the following: размеры ячейки:cell dimensions: а=11,2688(8) А, b=4,8093(3) А, с=46,723(3) А, α=90°, β=90°, λ=90°, пространственная группа =P212121, количество молекул на асимметричную ячейку=1, причем измерение указанной кристаллической структуры выполнено при комнатной температуре.a=11.2688(8) A, b=4.8093(3) A, c=46.723(3) A, α=90°, β=90°, λ=90°, space group=P212121, number of molecules per asymmetric cell = 1, and the measurement of the specified crystal structure is performed at room temperature. 7. Применение по п.5, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется ¹³С ЯМР спектром в твердой фазе, имеющим схожие положения пика при 16,2, 17,6, 39,3, 60,9, 63,3, 69,8, 76,9, 78,7, 79,4, 113,8, 123,6, 129,3, 130,5, 132,0, 135,7, 139,1 и 158,0 част. на млн, как определено на спектрометре на 400 МГц относительно TMS на нуле.7. The use according to claim 5, characterized in that said crystalline solvate of (S)-propylene glycol ((S)-PG) of structure (form SC-3) Ia is characterized by a solid phase ¹³ C NMR spectrum having similar peak positions at 16 .2, 17.6, 39.3, 60.9, 63.3, 69.8, 76.9, 78.7, 79.4, 113.8, 123.6, 129.3, 130.5 , 132.0, 135.7, 139.1 and 158.0 frequent. ppm as determined on a 400 MHz spectrometer relative to TMS at zero. 8. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный кристаллический сольват (S)-пропиленгликоля ((S)-PG) структуры (формы SC-3) Ia характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей эндотерму в диапазоне от приблизительно 50 до 78°С или как показано на фиг. 7.8. Use according to claim 1, characterized in that said crystalline (S)-propylene glycol ((S)-PG) solvate of structure (Form SC-3) Ia is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram having an endotherm ranging from about 50 to 78 °C or as shown in Fig. 7.