EA042081B1 - CO-CRYSTALS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON THEM AND METHODS OF TREATMENT INVOLVING THEIR USE - Google Patents

Description

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Изоцитратдегидрогеназы (IDH) катализируют окислительное декарбоксилирование изоцитрата в 2-оксоглутарат (т.е. α-кетоглутарат). Данные ферменты принадлежат к двум отдельным подклассам, один из которых используют в качестве акцептора электронов NAD(+), а другой - NADP(+). Было описано пять изоцитратдегидрогеназ: три NAD(+)-зависимые изоцитратдегидрогеназы, которые локализованы в митохондриальном матриксе, и две NADP(+)-зависимые изоцитратдегидрогеназы, одна из которых является митохондриальной, а другая преимущественно цитозольной. Каждый NADP(+)-зависимый изофермент представляет собой гомодимер.Isocitrate dehydrogenases (IDH) catalyze the oxidative decarboxylation of isocitrate to 2-oxoglutarate (i.e. α-ketoglutarate). These enzymes belong to two distinct subclasses, one of which is used as an electron acceptor NAD(+) and the other is NADP(+). Five isocitrate dehydrogenases have been described: three NAD(+)-dependent isocitrate dehydrogenases, which are localized in the mitochondrial matrix, and two NADP(+)-dependent isocitrate dehydrogenases, one of which is mitochondrial and the other predominantly cytosolic. Each NADP(+)-dependent isoenzyme is a homodimer.

IDH1 (изоцитратдегидрогеназа 1 (NADP+), цитозольная) также известна как IDH; IDP; IDCD; IDPC или PICD. Белок, кодируемый данным геном, представляет собой NADP(+)-зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруживаемую в цитоплазме и пероксисомах. Он содержит сигнальную последовательность для нацеливания в пероксисомы PTS-1. Присутствие данного фермента в пероксисомах предполагает функции в регенерации NADPH для реакций восстановления внутри пероксисом, как, например, превращение 2,4-диеноил-СоА в 3-еноил-СоА, а также в пероксисомальных реакциях, в которых разрушается 2-оксоглутарат, а именно альфа-гидроксилирование фитановой кислоты. Цитоплазматический фермент играет важную роль в продуцировании NADPH в цитоплазме.IDH1 (isocitrate dehydrogenase 1 (NADP+), cytosolic) also known as IDH; IDP; IDCD; IDPC or PICD. The protein encoded by this gene is NADP(+)-dependent isocitrate dehydrogenase found in the cytoplasm and peroxisomes. It contains a signal sequence for targeting PTS-1 peroxisomes. The presence of this enzyme in peroxisomes suggests functions in NADPH regeneration for reduction reactions within peroxisomes, such as the conversion of 2,4-dienoyl-CoA to 3-enoyl-CoA, as well as in peroxisomal reactions in which 2-oxoglutarate is degraded, namely alpha-hydroxylation of phytanic acid. The cytoplasmic enzyme plays an important role in the production of NADPH in the cytoplasm.

Ген IDH1 человека кодирует белок из 414 аминокислот. Нуклеотидную и аминокислотную последовательности IDH1 человека можно найти в виде записей GenBank NM_005896.2 и NP_005887.2 соответственно. Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для IDH1 также описаны, например, в Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684 (1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533 (1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435 (2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004); Lubec et al., внесенный (декабрь 2008 г.) в UniProtKB; Kullmann et al., внесенный (июнь 1996 г.) в базы данных EMBL/GenBank/DDBJ; и Sjoeblom et al., Science 314:268-274 (2006).The human IDH1 gene encodes a 414 amino acid protein. The nucleotide and amino acid sequences of human IDH1 can be found as GenBank entries NM_005896.2 and NP_005887.2, respectively. The nucleotide and amino acid sequences for IDH1 are also described, for example, in Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684 (1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533 (1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435 (2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004); Lubec et al., contributed (December 2008) to UniProtKB; Kullmann et al., listed (June 1996) in the EMBL/GenBank/DDBJ databases; and Sjoeblom et al., Science 314:268-274 (2006).

Немутантная IDH1, например, дикого типа катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата в α-кетоглутарат.Wild-type IDH1, for example, catalyzes the oxidative decarboxylation of isocitrate to α-ketoglutarate.

Было обнаружено, что мутации IDH1, присутствующие в определенных раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата в R(-)-2-гидроксиглутарат (2HG). Считается, что продуцирование 2HG способствует возникновению и прогрессированию рака (Dang, L. et al., Nature, 2009, 462:739-44).IDH1 mutations present in certain cancer cells have been found to result in a novel ability of the enzyme to catalyze the NADPH-dependent reduction of α-ketoglutarate to R(-)-2-hydroxyglutarate (2HG). The production of 2HG is believed to promote the onset and progression of cancer (Dang, L. et al., Nature, 2009, 462:739-44).

IDH2 (изоцитратдегидрогеназа 2 (NADP+), митохондриальная) также известна как IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M или mNADP-IDH. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой NADP(+)зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруживаемую в митохондриях. Он играет роль в промежуточном метаболизме и выработке энергии. Данный белок может плотно связываться или взаимодействовать с пируватдегидрогеназным комплексом. Ген IDH2 человека кодирует белок из 452 аминокислот. Нуклеотидную и аминокислотную последовательности для IDH2 можно найти в виде записей GenBank NM_002168.2 и NP_002159.2 соответственно. Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для IDH2 человека также описаны, например, в Huh et al., внесенном (ноябрь 1992 г.) в базы данных EMBL/GenBank/DDBJ; и The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004).IDH2 (isocitrate dehydrogenase 2 (NADP+), mitochondrial) also known as IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M or mNADP-IDH. The protein encoded by this gene is NADP(+) dependent isocitrate dehydrogenase found in mitochondria. It plays a role in intermediate metabolism and energy production. This protein can tightly bind or interact with the pyruvate dehydrogenase complex. The human IDH2 gene encodes a 452 amino acid protein. The nucleotide and amino acid sequences for IDH2 can be found as GenBank entries NM_002168.2 and NP_002159.2, respectively. The nucleotide and amino acid sequences for human IDH2 are also described, for example, in Huh et al., entered (November 1992) into the EMBL/GenBank/DDBJ databases; and The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004).

Немутантная IDH2, например дикого типа, катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата в α-кетоглутарат (α-KG).Wild type IDH2 catalyzes the oxidative decarboxylation of isocitrate to α-ketoglutarate (α-KG).

Было обнаружено, что мутации IDH2, присутствующие в определенных раковых клетках, приводят к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата до R(-)-2-гидроксиглутарата (2HG). 2HG не образуется с помощью IDH2 дикого типа. Считается, что продуцирование 2HG способствует возникновению и прогрессированию рака (Dang, L et al., Nature, 2009, 462:739-44).IDH2 mutations present in certain cancer cells have been found to result in a novel ability for the enzyme to catalyze the NADPH-dependent reduction of α-ketoglutarate to R(-)-2-hydroxyglutarate (2HG). 2HG is not generated by wild-type IDH2. The production of 2HG is thought to promote the onset and progression of cancer (Dang, L et al., Nature, 2009, 462:739-44).

В публикации патента США № 2015/0018328 А1 раскрыто соединение, описанное химическим названием 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, которое, как было показано, действует как ингибитор мутантных белков IDH1 и IDH2 в биохимическом и клеточном анализах.US Patent Publication No. 2015/0018328 A1 discloses a compound described by the chemical name 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2- yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, which has been shown to act as an inhibitor of the IDH1 and IDH2 mutant proteins in biochemical and cellular assays.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Настоящее изобретение относится к твердым формам (например, сокристаллам и другим кристаллическим формам) соединения формулы (I)The present invention relates to solid forms (e.g. co-crystals and other crystalline forms) of a compound of formula (I)

В одном аспекте настоящее изобретение относится к сокристаллу, содержащему соединение формулы (I) и лимонную кислоту.In one aspect, the present invention relates to a co-crystal containing a compound of formula (I) and citric acid.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к сокристаллу, содержащему соединение формулы (I) и малеиновую кислоту.In another aspect, the present invention relates to a co-crystal containing a compound of formula (I) and maleic acid.

- 1 042081- 1 042081

В других аспектах настоящее изобретение относится к кристаллическим формам свободного соединения формулы (I).In other aspects, the present invention relates to crystalline forms of the free compound of formula (I).

В других аспектах настоящее изобретение относится к лекарственному веществу, содержащему твердую форму соединения формулы (I).In other aspects, the present invention relates to a drug substance containing a solid form of the compounds of formula (I).

В других аспектах настоящее изобретение относится к способам получения твердых форм соединения формулы (I).In other aspects, the present invention relates to methods for obtaining solid forms of the compounds of formula (I).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую форму соединения формулы (I) и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a solid form of a compound of formula (I) and one or more pharmaceutical excipients.

В другом аспекте настоящая заявка относится к способу лечения рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества твердой формы соединения формулы (I) или фармацевтической композиции на его основе.In another aspect, the present application relates to a method of treating cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a solid form of a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition based on it.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На фиг. 1 изображены одномерные спектры 1Н ЯМР соединения 1 в CD3OD, взятые в диапазоне температур от 25 до 85°C.In FIG. 1 shows 1D 1H NMR spectra of compound 1 in CD3OD taken over a temperature range of 25 to 85°C.

На фиг. 2 изображены части одномерных спектров 1Н ЯМР соединения 1 в CD₃OD, взятых в диапазоне температур от 25 до 85°C.In FIG. 2 shows portions of 1D 1H NMR spectra of compound 1 in CD ₃ OD taken over a temperature range of 25 to 85°C.

На фиг. 3 изображен одномерный спектр 1Н ЯМР соединения 1 в DMSO-d₆.In FIG. 3 shows the one-dimensional 1H NMR spectrum of compound 1 in DMSO-d ₆ .

На фиг. 4 изображен одномерный спектр ¹³С ЯМР соединения 1 в DMSO-d₆.In FIG. 4 shows the one-dimensional ¹³ C NMR spectrum of compound 1 in DMSO-d ₆ .

На фиг. 5 изображен одномерный спектр ¹⁵N ЯМР с усилением сигнала за счет ядерного эффекта Оверхаузера для соединения 1 в DMSO-d₆.In FIG. 5 shows a one-dimensional ¹⁵ N NMR spectrum with nuclear Overhauser enhancement for compound 1 in DMSO-d ₆ .

На фиг. 6 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 11.In FIG. 6 shows an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of a type A co-crystal of a compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 11.

На фиг. 7 изображен спектр 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 11.In FIG. 7 shows the 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 11.

На фиг. 8 изображены термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 11.In FIG. 8 shows differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) thermograms of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 11.

На фиг. 9 изображен график изотермы динамической сорбции пара (DVS) сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 11.In FIG. 9 is a dynamic vapor sorption (DVS) isotherm plot of a Type A co-crystal of a compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 11.

На фиг. 10 изображено графическое представление эллипсоидов тепловых колебаний, полученное с помощью разработанной в Окриджской национальной лаборатории программы ORTEP (ORTEP), монокристалла сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 12.In FIG. 10 is a graphical representation of thermal ellipsoids obtained using the ORTEP (ORTEP) program developed at Oak Ridge National Laboratory, a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 12.

На фиг. 11 изображено представление элементарной ячейки монокристалла сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 12.In FIG. 11 is a unit cell representation of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 12.

На фиг. 12 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) сокристалла типа А соединения формулы (I) и малеиновой кислоты, полученного, как описано в примере 13.In FIG. 12 shows an X-ray powder diffraction pattern (XRPD) of a type A co-crystal of a compound of formula (I) and maleic acid prepared as described in Example 13.

На фиг. 13 изображен спектр 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) сокристалла типа А соединения формулы (I) и малеиновой кислоты, полученного, как описано в примере 13.In FIG. 13 shows the 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and maleic acid prepared as described in Example 13.

На фиг. 14 изображены термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA) сокристалла типа А соединения формулы (I) и малеиновой кислоты, полученного, как описано в примере 13.In FIG. 14 shows differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetric analysis (TGA) thermograms of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and maleic acid prepared as described in Example 13.

На фиг. 15 изображен график изотермы динамической сорбции пара (DVS) сокристалла типа А соединения формулы (I) и малеиновой кислоты, полученного, как описано в примере 13.In FIG. 15 is a graph of the dynamic vapor sorption (DVS) isotherm of a Type A co-crystal of the compound of formula (I) and maleic acid prepared as described in Example 13.

На фиг. 16 изображен спектр 1Н ЯМР сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 14.In FIG. 16 shows the 1H NMR spectrum of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 14.

На фиг. 17 изображен спектр ¹³С ЯМР сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 14.In FIG. 17 shows the ¹³ C NMR spectrum of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 14.

На фиг. 18 изображен инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (FTIR) сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 14.In FIG. 18 depicts a Fourier transform infrared (FTIR) spectrum of a type A co-crystal of a compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 14.

На фиг. 19 изображен спектр в ультрафиолетовой (УФ)/видимой области сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 14.In FIG. 19 shows the ultraviolet (UV)/visible spectrum of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 14.

На фиг. 20 изображена дифрактограмма XRPD сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 14.In FIG. 20 shows the XRPD pattern of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 14.

На фиг. 21 изображена термограмма DSC сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 14.In FIG. 21 is a DSC thermogram of a type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 14.

На фиг. 22 изображена термограмма TGA сокристалла типа А соединения формулы (I) и лимонной кислоты, полученного, как описано в примере 14.In FIG. 22 is a TGA thermogram of a Type A co-crystal of the compound of formula (I) and citric acid prepared as described in Example 14.

На фиг. 23 изображена дифрактограмма XRPD свободной формы типа А соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 17.In FIG. 23 shows the XRPD pattern of the type A free form of the compound of formula (I) prepared as described in Example 17.

На фиг. 24 изображена термограмма DSC свободной формы типа А соединения формулы (I), полу- 2 042081 ченной, как описано в примере 17.In FIG. 24 is a DSC thermogram of a free form type A compound of formula (I) prepared as described in Example 17.

На фиг. 25 изображена термограмма TGA свободной формы типа А соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 17. На фиг. 26 изображено графическое представление эллипсоидов тепловых колебаний, полученное с помощью разработанной в Окриджской национальной лаборатории программы ORTEP (ORTEP), монокристалла свободной формы типа А соединения формулы (I), полученного, как описано в примере 18.In FIG. 25 is a TGA thermogram of the free form type A of the compound of formula (I) prepared as described in Example 17. FIG. 26 is a graphical representation of thermal ellipsoids obtained using the ORTEP (ORTEP) program developed at Oak Ridge National Laboratory, a free-form type A single crystal of the compound of formula (I) prepared as described in Example 18.

На фиг. 27 изображено представление элементарной ячейки монокристалла свободной формы типа А соединения формулы (I), полученного, как описано в примере 18.In FIG. 27 is a representation of the unit cell of a free-form type A single crystal of the compound of formula (I) prepared as described in Example 18.

На фиг. 28 изображена дифрактограмма XRPD свободной формы типа В соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 19.In FIG. 28 shows the XRPD pattern of the type B free form of the compound of formula (I) prepared as described in Example 19.

На фиг. 29 изображены термограммы DSC и TGA свободной формы типа В соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 19.In FIG. 29 shows DSC and TGA thermograms of the type B free form of the compound of formula (I) prepared as described in Example 19.

На фиг. 30 изображено графическое представление эллипсоидов тепловых колебаний, полученное с помощью разработанной в Окриджской национальной лаборатории программы ORTEP (ORTEP), монокристалла свободной формы типа В соединения формулы (I), полученного, как описано в примере 20.In FIG. 30 is a graphical representation of thermal ellipsoids obtained using the ORTEP (ORTEP) program developed at Oak Ridge National Laboratory, a type B free-form single crystal of the compound of formula (I) prepared as described in Example 20.

На фиг. 31 изображено представление элементарной ячейки монокристалла свободной формы типа В соединения формулы (I), полученного, как описано в примере 20.In FIG. 31 is a unit cell representation of a free-form type B single crystal of the compound of formula (I) obtained as described in Example 20.

На фиг. 32 изображена дифрактограмма XRPD свободной формы типа С соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 21.In FIG. 32 shows the XRPD pattern of the type C free form of the compound of formula (I) prepared as described in Example 21.

На фиг. 33 изображены термограммы DSC и TGA свободной формы типа С соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 21.In FIG. 33 shows the DSC and TGA thermograms of the type C free form of the compound of formula (I) prepared as described in Example 21.

На фиг. 34 изображено графическое представление эллипсоидов тепловых колебаний, полученное с помощью разработанной в Окриджской национальной лаборатории программы ORTEP (ORTEP), монокристалла свободной формы типа С соединения формулы (I), полученного, как описано в примере 22.In FIG. 34 is a graphical representation of thermal ellipsoids obtained using the ORTEP (ORTEP) program developed at Oak Ridge National Laboratory, a free-form type C single crystal of the compound of formula (I) prepared as described in Example 22.

На фиг. 35 изображено представление элементарной ячейки монокристалла свободной формы типа С соединения формулы (I), полученного, как описано в примере 22.In FIG. 35 is a representation of the unit cell of a free-form type C single crystal of the compound of formula (I) prepared as described in Example 22.

На фиг. 36 изображена дифрактограмма XRPD свободной формы типа D соединения формулы (I), полученного, как описано в примере 23.In FIG. 36 shows the XRPD pattern of the free form type D of the compound of formula (I) prepared as described in Example 23.

На фиг. 37 изображены термограммы DSC и TGA свободной формы типа D соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 23.In FIG. 37 shows the DSC and TGA thermograms of the type D free form of the compound of formula (I) prepared as described in Example 23.

На фиг. 38 изображен спектр 1Н ЯМР свободной формы типа D соединения формулы (I), полученной, как описано в примере 23.In FIG. 38 depicts the 1H NMR spectrum of the type D free form of the compound of formula (I) prepared as described in Example 23.

На фиг. 39 изображены профили зависимости средней концентрации в плазме крови от времени для соединения 1, измеренные в фармакокинетическом исследовании, описанном в примере 25.In FIG. 39 shows mean plasma concentration versus time profiles for Compound 1 measured in the pharmacokinetic study described in Example 25.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Настоящее изобретение относится к твердым формам соединения формулы (I), определенным в данном документе, к содержащим их лекарственным веществам, к содержащим их фармацевтическим композициям, к способам их получения и способам лечения, предусматривающим их применение.The present invention relates to solid forms of a compound of formula (I) as defined herein, to medicinal substances containing them, to pharmaceutical compositions containing them, to methods for their preparation and methods of treatment involving their use.

Как применяется в данном документе, соединение формулы (I) включает соединение, имеющее идентифицированную химическую структуру, а также его любой таутомер или ротамер.As used herein, a compound of formula (I) includes a compound having an identified chemical structure, as well as any tautomer or rotamer thereof.

В описании и формуле изобретения каждый атом соединения формулы (I) предназначен для представления любого стабильного изотопа указанного элемента. В примерах не было предпринято никаких усилий для обогащения любого атома соединения 1 конкретным изотопом, и, следовательно, каждый атом, вероятно, присутствовал примерно в распространенном в природе изотопном составе указанного элемента.In the specification and claims, each atom of a compound of formula (I) is intended to represent any stable isotope of the indicated element. No effort was made in the examples to enrich any atom of Compound 1 with a particular isotope, and therefore each atom was likely to be present in approximately the naturally occurring isotopic composition of the indicated element.

Применяемый в данном документе термин стабильный применительно к изотопу означает, что нет данных о том, что изотоп подвергается самопроизвольному радиоактивному распаду. Стабильные изотопы включают без ограничения изотопы, для которых не идентифицирована форма распада в V.S. Shirley & С.М. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (January 1980).As used herein, the term stable in relation to an isotope means that there is no evidence that an isotope undergoes spontaneous radioactive decay. Stable isotopes include, without limitation, isotopes for which no decay form has been identified in V.S. Shirley & S.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (January 1980).

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) включает каждый составляющий атом примерно в распространенном в природе изотопном составе указанного элемента.In some embodiments, a compound of formula (I) includes each constituent atom in approximately the naturally occurring isotopic composition of said element.

Твердые формы.solid forms.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к сокристаллу, содержащему соединение формулы (I)In one aspect, the present invention relates to a co-crystal containing a compound of formula (I)

(I);(I);

и лимонную кислоту (далее в данном документе называемому сокристалл на основе лимонной кислоты).and citric acid (hereinafter referred to as citric acid co-crystal).

- 3 042081- 3 042081

Применяемый в данном документе термин сокристалл относится к кристаллическому твердому веществу, состоящему из двух или более нейтральных химических веществ в определенном стехиометрическом соотношении, которое обладает характерными кристаллографическими и спектроскопическими свойствами по сравнению с веществами в отдельности. Сокристалл является отличным от соли, которая состоит из заряженных частиц со сбалансированным зарядом. Частицы, образующие сокристалл, как правило, связаны водородными связями и другими нековалентными и неионными взаимодействиями. Таким образом, фармацевтический сокристалл лекарственного средства, как правило, содержит лекарственное средство и один или более коформеров. Комбинации лекарственного средства и коформера(коформеров), которые будут образовывать сокристаллы обычно не могут быть спрогнозированы ab initio, и образование сокристаллов, как правило, влияет на физико-химические свойства лекарственного средства непредсказуемым образом.As used herein, the term co-crystal refers to a crystalline solid composed of two or more neutral chemicals in a specific stoichiometric ratio, which has characteristic crystallographic and spectroscopic properties compared to the substances alone. A co-crystal is different from a salt, which is composed of charged particles with a balanced charge. The particles that form a co-crystal are typically linked by hydrogen bonds and other non-covalent and non-ionic interactions. Thus, a pharmaceutical co-crystal of a drug typically contains the drug and one or more coformers. The combinations of drug and coformer(s) that will form co-crystals cannot usually be predicted ab initio, and co-crystal formation tends to affect the physicochemical properties of the drug in an unpredictable way.

Применяемый в данном документе термин кристаллический относится к твердому материалу, причем частицы (например, молекулы), которые образуют его, расположены пространственно в регулярной и повторяющейся решетке.As used herein, the term crystalline refers to a solid material, wherein the particles (eg, molecules) that form it are arranged spatially in a regular and repeating lattice.

В другом аспекте сокристалл на основе лимонной кислоты представляет собой сокристалл типа А на основе лимонной кислоты.In another aspect, the citric acid co-crystal is a type A citric acid co-crystal.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл типа А на основе лимонной кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения (иногда называемом режимом с отражением), содержащей одно или более положений пиков, выраженных в градусах угла 2-тета (±0,2° угла 2-тета), выбранных из положений пиков, представленных в табл. 7 и 11 ниже. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,2° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,2° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,2° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,2° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,2° угла 2-тета), составляющие 5,7 и 8,4, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,2° угла 2-тета), составляющие 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), представленные в табл. 7. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), представленные в табл. 11. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма аналогична порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на фигуре 6. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма аналогична порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 20.In some embodiments, a type A citric acid co-crystal is characterized by an X-ray powder diffraction pattern obtained in reflection mode (sometimes referred to as reflection mode) containing one or more peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.2° of angle 2 -theta) selected from the positions of the peaks presented in table. 7 and 11 below. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least one peak position expressed in degrees 2-theta (±0.2° 2-theta) selected from the group consisting of 5.7, 8.4, 11 .4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.2° 2-theta) selected from the group consisting of 5.7, 8.4, 11 .4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.2° 2-theta), selected from the group consisting of 5.7, 8.4, 11 .4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.2° 2-theta), selected from the group consisting of 5.7, 8.4, 11 .4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern comprises peak positions expressed in 2-theta degrees (±0.2° 2-theta) of 5.7 and 8.4 and at least three peak positions selected from the group , consisting of the values 11.4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5, and 23.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.2° 2-theta) of 5.7, 8.4, 11.4, 15.8, 18.1 , 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0. In other embodiments, the implementation of the powder x-ray diffraction pattern contains the positions of the peaks, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° angle 2-theta), presented in table. 7. In other embodiments, the implementation of the powder x-ray diffraction pattern contains the positions of the peaks, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° angle 2-theta), presented in table. 11. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is similar to the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 6. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is similar to the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 20.

Как применяется в данном документе, если порошковая рентгеновская дифрактограмма описана, как имеющая указанное число положений пиков, выраженных в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2тета), выбранных из указанной группы значений положений пиков, допустимый предел погрешности (±0,22° угла 2-тета) следует понимать как относящийся к каждому положению пика в группе.As used herein, if an X-ray powder diffraction pattern is described as having a specified number of peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.22° of 2-theta), selected from a specified group of peak position values, a margin of error (±0 ,22° of 2-theta) should be understood as referring to each peak position in the group.

Применяемый в данном документе термин аналогичный, когда ссылаются на две или более порошковые рентгеновские дифрактограммы, означает, что специалист в данной области техники должен понимать, что дифрактограммы представляют одну и ту же кристаллическую форму, и что дифрактограммы являются одинаковыми, за исключением типов вариаций, которые могут ожидаться специалистами в данной области техники, возникающих в результате экспериментальных вариаций, таких как используемые приборы, время суток, влажность, время года, давление, температура и т.д.As used herein, the term analogous when referring to two or more X-ray powder diffraction patterns means that a person skilled in the art should understand that the diffraction patterns represent the same crystal form and that the diffraction patterns are the same except for the types of variation that may be expected by those skilled in the art resulting from experimental variations such as instrumentation, time of day, humidity, season, pressure, temperature, etc.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл типа А на основе лимонной кислоты характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 170,6°C (±5,0°C). В других вариантах осуществления сокристалл типа А на основе лимонной кислоты характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 170,6°C (±2,0°C).In some embodiments, the Type A citric acid co-crystal is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 170.6°C (±5.0°C). In other embodiments, the Type A citric acid co-crystal is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 170.6°C (±2.0°C).

В некоторых вариантах осуществления сокристалл типа А на основе лимонной кислоты дополнительно содержит воду.In some embodiments, the Type A citric acid co-crystal further comprises water.

- 4 042081- 4 042081

В некоторых вариантах осуществления сокристалл типа А на основе лимонной кислоты содержит соединение формулы (I), лимонную кислоту и воду в молярном соотношении 2:1:1. Специалист в данной области техники поймет, что измеренное молярное соотношение соединения формулы (I), лимонной кислоты и воды в данном образце сокристалла может незначительно отличаться от 2:1:1 вследствие экспериментальной ошибки, связанной с доступными аналитическими методами, наличием примесей (например, воды или лимонной кислоты, которые не включены в кристаллическую решетку) и т.д. Будет понятно, что сокристаллы, характеризующиеся молярным соотношением 2:1:1, попадают в данный вариант осуществления, даже если измеренное соотношение соединения формулы (I), лимонной кислоты и воды незначительно отличается от 2:1:1.In some embodiments, the type A citric acid co-crystal contains a compound of formula (I), citric acid and water in a 2:1:1 molar ratio. One skilled in the art will appreciate that the measured molar ratio of the compound of formula (I), citric acid, and water in a given co-crystal sample may differ slightly from 2:1:1 due to experimental error due to available analytical methods, the presence of impurities (e.g., water or citric acid, which are not included in the crystal lattice), etc. It will be understood that co-crystals having a molar ratio of 2:1:1 fall into this embodiment even if the measured ratio of the compound of formula (I), citric acid and water differs slightly from 2:1:1.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл типа А на основе лимонной кислоты содержит четыре молекулы соединения формулы (I), две молекулы лимонной кислоты и две молекулы воды на элементарную ячейку.In some embodiments, the Type A citric acid co-crystal contains four molecules of the compound of formula (I), two molecules of citric acid, and two molecules of water per unit cell.

Применяемый в данном документе термин элементарная ячейка относится к наименьшей группе частиц (например, молекул) в кристаллическом твердом веществе, которая образует повторяющуюся структуру кристаллического твердого вещества. В сокристалле термин элементарная ячейка относится к наименьшей группе из двух или более нейтральных химических частиц, которая образует повторяющуюся структуру сокристалла.As used herein, the term unit cell refers to the smallest group of particles (eg, molecules) in a crystalline solid that forms a repeating structure of a crystalline solid. In a cocrystal, the term unit cell refers to the smallest group of two or more neutral chemical species that forms the repeating structure of a cocrystal.

Как более подробно обсуждается в примерах, было обнаружено, что сокристалл типа А на основе лимонной кислоты обладает рядом оптимальных физико-химических свойств, включая высокую кристалличность, резкую эндотерму плавления и низкую гигроскопичность, а также оптимальную биодоступность.As discussed in more detail in the examples, type A co-crystal based on citric acid was found to have a number of optimal physico-chemical properties, including high crystallinity, sharp melting endotherm and low hygroscopicity, as well as optimal bioavailability.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к сокристаллу, содержащему соединение формулы (I)In another aspect, the present invention relates to a co-crystal containing a compound of formula (I)

н н (I);n n (I);

и малеиновую кислоту (далее в данном документе называемому сокристалл на основе малеиновой кислоты).and maleic acid (hereinafter referred to as maleic acid co-crystal).

В другом аспекте сокристалл на основе малеиновой кислоты представляет собой сокристалл типа А на основе малеиновой кислоты.In another aspect, the maleic acid co-crystal is a type A maleic acid co-crystal.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл типа А на основе малеиновой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения (иногда называемом режимом с отражением), содержащей одно или более положений пиков, выраженных в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранных из положений пиков, представленных в табл. 9 ниже. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 8,1, 17,8 и 18,5, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из 5,9, 15,0, 15,2, 16,9, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), представленные в табл. 9. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма аналогична порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 12.In some embodiments, a type A maleic acid co-crystal is characterized by an X-ray powder diffraction pattern obtained in reflection mode (sometimes referred to as reflection mode) containing one or more peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° of angle 2 -theta) selected from the positions of the peaks presented in table. 9 below. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 5.9, 8.1, 15 .0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta), selected from the group consisting of 5.9, 8.1, 15 .0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions, expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta), selected from the group consisting of 5.9, 8.1, 15 .0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta), selected from the group consisting of 5.9, 8.1, 15 .0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern comprises peak positions expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta) of 8.1, 17.8, and 18.5, and at least three peak positions selected from the group consisting of 5.9, 15.0, 15.2, 16.9, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 5.9, 8.1, 15.0, 15.2, 16.9 , 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2. In other embodiments, the implementation of the powder x-ray diffraction pattern contains the positions of the peaks, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° angle 2-theta), presented in table. 9. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is similar to the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 12.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл типа А на основе малеиновой кислоты характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермические пики, характеризующиеся значениями температуры начала фазового перехода, составляющими 91,2 и 128,4°C (±5,0°C). В других вариантах осуществления сокристалл типа А на основе малеиновой кислотыIn some embodiments, the type A co-crystal based on maleic acid is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing endothermic peaks characterized by phase transition onset temperatures of 91.2 and 128.4°C (±5.0°C). In other embodiments, type A co-crystal based on maleic acid

- 5 042081 характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермические пики, характеризующиеся значениями температуры начала фазового перехода, составляющими- 5 042081 is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing endothermic peaks characterized by phase transition onset temperatures of

91,2 и 128,4°C (±2,0°C).91.2 and 128.4°C (±2.0°C).

В некоторых вариантах осуществления сокристалл типа А на основе малеиновой кислоты содержит соединение формулы (I) и малеиновую кислоту в молярном соотношении 1:1. Специалист в данной области техники поймет, что измеренное молярное соотношение соединения формулы (I) и малеиновой кислоты в данном образце сокристалла может незначительно отличаться от 1:1 вследствие экспериментальной ошибки, связанной с доступными аналитическими методами, наличием примесей (например, малеиновой кислоты, которая не включена в кристаллическую решетку) и т.д. Будет понятно, что сокристаллы, характеризующиеся молярным соотношением 1:1, попадают в данный вариант осуществления, даже если измеренное соотношение соединение формулы (1):малеиновая кислота незначительно отличается от 1:1.In some embodiments, the type A maleic acid co-crystal contains a compound of formula (I) and maleic acid in a 1:1 molar ratio. One skilled in the art will appreciate that the measured molar ratio of a compound of formula (I) to maleic acid in a given co-crystal sample may differ slightly from 1:1 due to experimental error due to available analytical methods, the presence of impurities (e.g. maleic acid that does not included in the crystal lattice), etc. It will be understood that co-crystals having a molar ratio of 1:1 fall into this embodiment even if the measured ratio of the compound of formula (1):maleic acid differs slightly from 1:1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I)In another aspect, the present invention relates to a crystalline form of the compound of formula (I)

иногда называемой свободной формой типа А, причем кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения (иногда называемом режимом с отражением), содержащей одно или более положений пиков, выраженных в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранных из положений пиков, представленных в табл. 15 ниже.sometimes referred to as type A free form, the crystalline form being characterized by an X-ray powder diffraction pattern obtained in reflection mode (sometimes referred to as reflection mode) containing one or more peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° of angle 2- theta) selected from the positions of the peaks presented in table. 15 below.

В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 11,7, 17,8 и 21,8, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 12,8, 14,2, 19,8, 20,7, 22,2 и 25,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), представленные в табл. 15. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма аналогична порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 23.In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 11.7, 12.8, 14 .2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0. In some embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta), selected from the group consisting of 11.7, 12.8, 14 .2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions, expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta), selected from the group consisting of 11.7, 12.8, 14 .2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 11.7, 12.8, 14 .2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta), selected from the group consisting of 11.7, 12.8, 14 .2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 11.7, 17.8, and 21.8, and at least three peak positions , selected from the group consisting of the values 12.8, 14.2, 19.8, 20.7, 22.2 and 25.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 11.7, 12.8, 14.2, 17.8, 19.8 , 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0. In other embodiments, the implementation of the powder x-ray diffraction pattern contains the positions of the peaks, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° angle 2-theta), presented in table. 15. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is similar to the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 23.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 221,9°C (±5,0°C). В других вариантах осуществления кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей температуру начала фазового перехода, составляющую 221,9°C (±2,0°C).In some embodiments, the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.9°C (±5.0°C). In other embodiments, the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing a phase transition onset temperature of 221.9°C (±2.0°C).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I)In another aspect, the present invention relates to a crystalline form of the compound of formula (I)

н нn n

0);0);

иногда называемой свободной формой типа В, причем кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения (иногда называемом режимом с отражением), содержащей одно или более положений пиков, выраженных в градусах угла 2-тетаsometimes referred to as type B free form, the crystalline form being characterized by an X-ray powder diffraction pattern obtained in reflection mode (sometimes referred to as reflection mode) containing one or more peak positions expressed in degrees of 2-theta angle

- 6 042081 (±0,22° угла 2-тета), выбранных из положений пиков, представленных в табл. 19 ниже.- 6 042081 (±0.22° 2-theta) selected from the positions of the peaks presented in the table. 19 below.

В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 11,9, 17,8 и 23,9, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 13,2, 15,5, 18,6, 20,8, 23,2 и 26,5. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), представленные в табл. 19. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма аналогична порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 28.In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 11.9, 13.2, 15 .5, 17.8, 18.6, 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5. In some embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta), selected from the group consisting of 11.9, 13.2, 15 .5, 17.8, 18.6, 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 11.9, 13.2, 15 .5, 17.8, 18.6, 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 11.9, 13.2, 15 .5, 17.8, 18.6, 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 11.9, 17.8, and 23.9, and at least three peak positions , selected from the group consisting of the values 13.2, 15.5, 18.6, 20.8, 23.2 and 26.5. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 11.9, 13.2, 15.5, 17.8, 18.6 , 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5. In other embodiments, the implementation of the powder x-ray diffraction pattern contains the positions of the peaks, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° angle 2-theta), presented in table. 19. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is similar to the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 28.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 221,5°C (±5,0°C). В других вариантах осуществления кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей температуру начала фазового перехода, составляющую 221,5°C (±2,0°C).In some embodiments, the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.5°C (±5.0°C). In other embodiments, the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing a phase transition onset temperature of 221.5°C (±2.0°C).

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма является безводной.In some embodiments, the implementation of the crystalline form is anhydrous.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I)In another aspect, the present invention relates to a crystalline form of the compound of formula (I)

н нn n

0);0);

иногда называемой свободной формой типа С, причем кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения (иногда называемом режимом с отражением), содержащей одно или более положений пиков, выраженных в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранных из положений пиков, представленных в табл. 21 ниже.sometimes referred to as type C free form, the crystalline form being characterized by an X-ray powder diffraction pattern obtained in reflection mode (sometimes referred to as reflection mode) containing one or more peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° of angle 2- theta) selected from the positions of the peaks presented in table. 21 below.

В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 8,6 и 21,1, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), представленные в табл. 21. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма аналогична порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 32.In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8.6, 10.5, 18 .2, 20.2, 21.1 and 25.9. In some embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8.6, 10.5, 18 .2, 20.2, 21.1 and 25.9. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8.6, 10.5, 18 .2, 20.2, 21.1 and 25.9. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8.6, 10.5, 18 .2, 20.2, 21.1 and 25.9. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions, expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta), selected from the group consisting of 8.6, 10.5, 18.2 , 20.2, 21.1 and 25.9. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern comprises peak positions expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta) of 8.6 and 21.1 and at least three peak positions selected from the group , consisting of the values 8.6, 10.5, 18.2, 20.2, 21.1 and 25.9. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 8.6, 10.5, 18.2, 20.2, 21.1 and 25.9. In other embodiments, the implementation of the powder x-ray diffraction pattern contains the positions of the peaks, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° angle 2-theta), presented in table. 21. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is similar to the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 32.

- 7 042081- 7 042081

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 221,3°C (±5,0°C). В других вариантах осуществления кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей температуру начала фазового перехода, составляющую 221,3°C (±2,0°C).In some embodiments, the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.3°C (±5.0°C). In other embodiments, the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing a phase transition onset temperature of 221.3°C (±2.0°C).

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой тригидрат.In some embodiments, the implementation of the crystalline form is a trihydrate.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I)In another aspect, the present invention relates to a crystalline form of the compound of formula (I)

н нn n

0);0);

иногда называемой свободной формой типа D, причем кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения (иногда называемом режимом с отражением), содержащей одно или более положений пиков, выраженных в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранных из положений пиков, представленных в табл. 23 ниже.sometimes referred to as type D free form, the crystalline form being characterized by an X-ray powder diffraction pattern obtained in reflection mode (sometimes referred to as reflection mode) containing one or more peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° of angle 2- theta) selected from the positions of the peaks presented in table. 23 below.

В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 15,9, 16,7 и 21,2, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 17,9, 20,3, 24,9, 26,6 и 27,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), представленные в табл. 23. В других вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма аналогична порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на фиг. 36.In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8.6, 9.7, 10 .5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0. In some embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta), selected from the group consisting of 8.6, 9.7, 10 .5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8.6, 9.7, 10 .5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions, expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta), selected from the group consisting of 8.6, 9.7, 10 .5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8.6, 9.7, 10 .5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 15.9, 16.7, and 21.2, and at least three peak positions selected from the group consisting of 8.6, 9.7, 10.5, 15.6, 17.9, 20.3, 24.9, 26.6 and 27.0. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 8.6, 9.7, 10.5, 15.6, 15.9 , 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0. In other embodiments, the implementation of the powder x-ray diffraction pattern contains the positions of the peaks, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° angle 2-theta), presented in table. 23. In other embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is similar to the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 36.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 221,3°C (±5,0°C). В других вариантах осуществления кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей температуру начала фазового перехода, составляющую 221,3°C (±2,0°C).In some embodiments, the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.3°C (±5.0°C). In other embodiments, the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing a phase transition onset temperature of 221.3°C (±2.0°C).

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма представляет собой сольват с диоксаном.In some embodiments, the crystalline form is a dioxane solvate.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к дисперсии аморфного твердого вещества, содержащей соединение формулы (I)In another aspect, the present invention relates to an amorphous solid dispersion containing a compound of formula (I)

и полимер.and polymer.

Применяемый в данном документе термин дисперсия относится к дисперсной системе, в которой одно вещество (дисперсная фаза) распределено в дискретных единицах по всему второму веществу (непрерывная фаза или среда-носитель). Как правило, дисперсные фазы могут представлять собой твердые вещества, жидкости или газы. В случае дисперсии твердого вещества как дисперсная, так и непрерывная фазы представляют собой твердые вещества.As used herein, the term dispersion refers to a dispersed system in which one substance (dispersed phase) is distributed in discrete units throughout a second substance (continuous phase or carrier medium). Typically, the dispersed phases may be solids, liquids or gases. In the case of a solid dispersion, both the dispersed and continuous phases are solids.

- 8 042081- 8 042081

Применяемый в данном документе термин дисперсия аморфного твердого вещества, как правило, относится к дисперсии твердого вещества, состоящей из двух или более компонентов, обычно терапевтически активного соединения и полимера (или нескольких полимеров), но, возможно, содержащей другие компоненты, такие как поверхностно-активные вещества или другие фармацевтические вспомогательные вещества, причем терапевтически активное соединение находится в аморфной фазе. В некоторых вариантах осуществления дисперсия аморфного твердого вещества содержит полимер(полимеры) (и необязательно поверхностно-активное вещество), образующий(образующие) дисперсную фазу, а терапевтически активное соединение образует непрерывную фазу. В некоторых вариантах осуществления дисперсия аморфного твердого вещества содержит полимер(полимеры) (и необязательно поверхностноактивное вещество), образующий(образующие) непрерывную фазу, а терапевтически активное соединение образует дисперсную фазу.As used herein, the term amorphous solid dispersion generally refers to a solid dispersion consisting of two or more components, usually a therapeutically active compound and a polymer (or more polymers), but optionally containing other components such as a surfactant. active substances or other pharmaceutical excipients, wherein the therapeutically active compound is in the amorphous phase. In some embodiments, the amorphous solid dispersion comprises polymer(s) (and optionally a surfactant) forming(forming) the discontinuous phase and the therapeutically active compound forming the continuous phase. In some embodiments, the amorphous solid dispersion comprises a polymer(s) (and optionally a surfactant) forming(forming) a continuous phase and a therapeutically active compound forming a discontinuous phase.

В некоторых вариантах осуществления полимер выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината (HPMCAS), гидроксипропилметилцеллюлозы фталата (НРМСР), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), этилцеллюлозы, целлюлозы ацетата-фталата и поливинилпирролидона (PVP) или их смеси. В других вариантах осуществления полимер представляет собой HPMCAS.In some embodiments, the polymer is selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl cellulose (HPC), ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, and polyvinylpyrrolidone (PVP), or mixtures thereof. In other embodiments, the polymer is HPMCAS.

В некоторых вариантах осуществления полимер присутствует в дисперсии аморфного твердого вещества в количестве, составляющем от приблизительно 10 до 90% вес./вес. (например, от приблизительно 20 до приблизительно 80% вес./вес.; от приблизительно 30 до приблизительно 70% вес./вес.; от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./вес. или от приблизительно 15 до приблизительно 35% вес./вес.). В некоторых вариантах осуществления полимер (или один или более полимеров) присутствует(присутствуют) в дисперсии аморфного твердого вещества в количестве, составляющем от приблизительно 10 до приблизительно 80% вес./вес., например, от приблизительно 30 до приблизительно 75% вес./вес., или от приблизительно 40 до приблизительно 65% вес./вес., или от приблизительно 45 до приблизительно 55% вес./вес., например, приблизительно 46% вес./вес., приблизительно 47% вес./вес., приблизительно 48% вес./вес., приблизительно 49% вес./вес., приблизительно 50% вес./вес., приблизительно 51% вес./вес., приблизительно 52% вес./вес., приблизительно 53% вес./вес. или приблизительно 54% вес./вес. В некоторых вариантах осуществления полимер (или один или более полимеров) присутствует(присутствуют) в дисперсии аморфного твердого вещества в количестве, составляющем приблизительно 48% вес./вес., приблизительно 48,5% вес./вес., приблизительно 49% вес./вес., приблизительно 49,5% вес./вес., приблизительно 50% вес./вес., приблизительно 50,5% вес./вес., приблизительно 51% вес./вес., приблизительно 51,5% вес./вес., приблизительно 52% вес./вес. или приблизительно 52,5% вес./вес.In some embodiments, the implementation of the polymer is present in the dispersion of an amorphous solid in an amount of from about 10 to 90% wt./weight. (e.g., about 20 to about 80% w/w; about 30 to about 70% w/w; about 40 to about 60% w/w; or about 15 to about 35% w/w ./weight.). In some embodiments, the polymer (or one or more polymers) is(are) present in the amorphous solid dispersion in an amount of from about 10 to about 80% wt./wt., for example, from about 30 to about 75% wt./ wt., or from about 40 to about 65% wt./wt., or from about 45 to about 55% wt./wt., for example, about 46% wt./weight., about 47% wt./weight. , about 48% wt./wt., about 49% wt./wt., about 50% wt./wt., about 51% wt./wt., about 52% wt./wt., about 53% wt. ./weight. or approximately 54% wt./weight. In some embodiments, the polymer (or one or more polymers) is(are) present in the amorphous solid dispersion in an amount of about 48% wt./wt., about 48.5% wt./wt., about 49% wt. /wt., about 49.5% wt./wt., about 50% wt./wt., about 50.5% wt./wt., about 51% wt./wt., about 51.5% wt. ./wt., approximately 52% wt./wt. or approximately 52.5% wt./weight.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) присутствует в дисперсии аморфного твердого вещества в количестве, составляющем от приблизительно 10 до 90% вес./вес. (например, от приблизительно 20 до приблизительно 80% вес./вес.; от приблизительно 30 до приблизительно 70% вес./вес.; от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./вес. или от приблизительно 15 до приблизительно 35% вес./вес.). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) присутствует в дисперсии аморфного твердого вещества в количестве, составляющем от приблизительно 10 до приблизительно 80% вес./вес., например, от приблизительно 30 до приблизительно 75% вес./вес., или от приблизительно 40 до приблизительно 65% вес./вес., или от приблизительно 45 до приблизительно 55% вес./вес., например, приблизительно 46% вес./вес., приблизительно 47% вес./вес., приблизительно 48% вес./вес., приблизительно 49% вес./вес., приблизительно 50% вес./вес., приблизительно 51% вес./вес., приблизительно 52% вес./вес., приблизительно 53% вес./вес. или приблизительно 54% вес./вес. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) присутствует в дисперсии аморфного твердого вещества в количестве, составляющем приблизительно 48% вес./вес., приблизительно 48,5% вес./вес., приблизительно 49% вес./вес., приблизительно 49,5% вес./вес., приблизительно 50% вес./вес., приблизительно 50,5% вес./вес., приблизительно 51% вес./вес., приблизительно 51,5% вес./вес., приблизительно 52% вес./вес. или приблизительно 52,5% вес./вес.In some embodiments, the implementation of the compound of formula (I) is present in the dispersion of an amorphous solid in an amount of from about 10 to 90% wt./weight. (e.g., about 20 to about 80% w/w; about 30 to about 70% w/w; about 40 to about 60% w/w; or about 15 to about 35% w/w ./weight.). In some embodiments, the compound of formula (I) is present in the amorphous solid dispersion in an amount of from about 10% to about 80% w/w, such as from about 30% to about 75% w/w, or from about 40 to about 65% wt./wt., or from about 45 to about 55% wt./wt., for example, about 46% wt./wt., about 47% wt./wt., about 48% wt. /wt., about 49% wt./wt., about 50% wt./wt., about 51% wt./wt., about 52% wt./wt., about 53% wt./wt. or approximately 54% wt./weight. In some embodiments, the compound of formula (I) is present in the amorphous solid dispersion in an amount of about 48% w/w, about 48.5% w/w, about 49% w/w, about 49 .5% w/w, approximately 50% w/w, approximately 50.5% w/w, approximately 51% w/w, approximately 51.5% w/w, approximately 52% w/w or approximately 52.5% wt./weight.

В некоторых вариантах осуществления дисперсия аморфного твердого вещества дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия (SLS), витамина Е или его производного (например, TPGS витамина Е), докузата натрия, додецилсульфата натрия, полисорбатов (таких как Tween 20 и Tween 80), полоксамеров (таких как Poloxamer 335 и Poloxamer 407), глицерилмоноолеата, Span 65, Span 25, Capryol 90, сополимеров Pluronic (например, Pluronic F108, Pluronic P-123) и их смесей. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой SLS.In some embodiments, the amorphous solid dispersion further comprises a surfactant. In some embodiments, the surfactant is selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate (SLS), vitamin E or a derivative thereof (e.g., vitamin E TPGS), sodium docusate, sodium dodecyl sulfate, polysorbates (such as Tween 20 and Tween 80), poloxamers (such as Poloxamer 335 and Poloxamer 407), glyceryl monooleate, Span 65, Span 25, Capryol 90, Pluronic copolymers (eg Pluronic F108, Pluronic P-123) and mixtures thereof. In some embodiments, the surfactant is SLS.

В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в дисперсии аморфного твердого вещества в количестве, составляющем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес./вес., например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% вес./вес. или от приблизительно 1 до приблизительно 3% вес./вес., от приблизительно 1 до приблизительно 4% вес./вес. или от приблизительно 1 до приблизительно 5% вес./вес.In some embodiments, the surfactant is present in the amorphous solid dispersion in an amount of from about 0.1 to about 10% w/w, such as from about 0.5 to about 2% w/w. or from about 1 to about 3% wt./weight., from about 1 to about 4% wt./weight. or from about 1 to about 5% wt./weight.

В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в дисперсииIn some embodiments, the surfactant is present in the dispersion

- 9 042081 твердого вещества в количестве, составляющем приблизительно 0,1% вес./вес., приблизительно- 9 042081 solids in an amount of approximately 0.1% w/w, approximately

0,2% вес./вес., приблизительно 0,3% вес./вес., приблизительно 0,4%вес./вес., приблизительно0.2% w/w, approximately 0.3% w/w, approximately 0.4% w/w, approximately

0,5% вес./вес., приблизительно 0,6% вес./вес., приблизительно 0,7% вес./вес., приблизительно0.5% w/w, approximately 0.6% w/w, approximately 0.7% w/w, approximately

0,8% вес./вес., приблизительно 0,9% вес./вес. или приблизительно 1% вес./вес.0.8% wt./wt., approximately 0.9% wt./wt. or approximately 1% wt./weight.

В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество присутствует в дисперсии твердого вещества в количестве, составляющем приблизительно 0,5% вес./вес., приблизительно 1% вес./вес., приблизительно 1,5% вес./вес., приблизительно 2% вес./вес., приблизительно 2,5% вес./вес., приблизительно 3% вес./вес., приблизительно 3,5% вес./вес., приблизительно 4% вес./вес., приблизительно 4,5% вес./вес. или приблизительно 5% вес./вес.In some embodiments, the surfactant is present in the solid dispersion in an amount of about 0.5% w/w, about 1% w/w, about 1.5% w/w, about 2 % w/w, about 2.5% w/w, about 3% w/w, about 3.5% w/w, about 4% w/w, about 4, 5% w/w or about 5% wt./weight.

В некоторых вариантах осуществления дисперсия аморфного твердого вещества содержит соединение формулы (I) и HPMCAS. В некоторых вариантах осуществления дисперсия аморфного твердого вещества по сути состоит из соединения формулы (I) и HPMCAS. В некоторых вариантах осуществления дисперсия аморфного твердого вещества состоит из соединения формулы (I) и HPMCAS. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и HPMCAS присутствуют в весовом соотношении, составляющем от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:3, или от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2, или от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1:1,5. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и HPMCAS присутствуют в весовом соотношении, составляющем приблизительно 1:1.In some embodiments, the amorphous solid dispersion contains a compound of formula (I) and HPMCAS. In some embodiments, the amorphous solid dispersion essentially consists of a compound of formula (I) and HPMCAS. In some embodiments, the amorphous solid dispersion consists of a compound of formula (I) and HPMCAS. In some embodiments, the compound of formula (I) and HPMCAS are present in a weight ratio of about 3:1 to about 1:3, or about 2:1 to about 1:2, or about 1.5:1 to about 1:1.5. In some embodiments, the compound of formula (I) and HPMCAS are present in a weight ratio of approximately 1:1.

В некоторых вариантах осуществления дисперсия аморфного твердого вещества характеризуется температурой стеклования (Tg), составляющей по меньшей мере приблизительно 80°C. В других вариантах осуществления дисперсия аморфного твердого вещества характеризуется Tg, составляющей от приблизительно 80 до приблизительно 130°C, от приблизительно 80 до приблизительно 120°C, от приблизительно 80 до приблизительно 100°C или от приблизительно 80 до приблизительно 90°C.In some embodiments, the amorphous solid dispersion has a glass transition temperature (Tg) of at least about 80°C. In other embodiments, the amorphous solid dispersion has a Tg of about 80 to about 130°C, about 80 to about 120°C, about 80 to about 100°C, or about 80 to about 90°C.

Лекарственные вещества.medicinal substances.

Настоящее изобретение также относится к лекарственным веществам, содержащим твердые формы соединения формулы (I), описанного в данном документе.The present invention also relates to medicinal substances containing solid forms of the compounds of formula (I) described in this document.

Применяемый в данном документе термин лекарственное вещество относится к активному фармацевтическому ингредиенту. Термин включает без ограничения активный фармацевтический ингредиент, который включен в фармацевтическую композицию с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами.As used herein, the term drug substance refers to the active pharmaceutical ingredient. The term includes, without limitation, an active pharmaceutical ingredient that is included in a pharmaceutical composition with one or more pharmaceutical excipients.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственным веществам, характеризующимся не более чем указанной концентрацией определенных примесей, а именно (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амин (соединение 2), (R)-6-(6-хлорпuридин-2-ил)-N²-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (соединение 3), (R)-4-(6-хлорпuридин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ол (соединение 4), (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (соединение 5), (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-этил-N⁴-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (соединение 6),In some embodiments, the present invention relates to drug substances having no more than a specified concentration of certain impurities, namely (R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1,1,1 -trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (compound 2), (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -( 1,1,1 - trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine (compound 3), (R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6-(( 1,1,1 -trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-ol (compound 4), (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -isopropyl-N ⁴ - (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine (compound 5), (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -ethyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (compound 6),

6-(4,6-6uc-(((R)- 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ол (соединение 7), 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-N⁴-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамин (соединение 8) и6-(4,6-6uc-(((R)- 1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-ol (compound 7 ), 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-N ⁴ -((S)-1,1,1-trifluoropropane -2-yl)1,3,5-triazine-2,4-diamine (compound 8) and

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (соединение 9).6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4- diamine (compound 9).

Для целей данных вариантов осуществления концентрация каждого из соединений 2-7 соответствует площади пика в % на хроматограмме HPLC, соответствующего такому соединению, в виде доли в процентах от общей площади пика на хроматограмме HPLC, соответствующего соединению формулы (I) и любым органическим примесям (соединениям 2-9), измеренной посредством способа 1 HPLC, как описано в примерах 14 и 16. Концентрация каждого из соединений 8 и 9 соответствует площади пика в % на хроматограмме HPLC, соответствующего такому соединению, в виде доли в процентах от общей площади пика на хроматограмме HPLC, соответствующего соединению формулы (I) и соединениям 8 и 9, измеренной посредством способа 2 HPLC, как описано в примерах 14 и 16.For the purposes of these embodiments, the concentration of each of compounds 2-7 corresponds to the % peak area in the HPLC chromatogram corresponding to that compound as a percentage of the total area of the HPLC peak corresponding to the compound of formula (I) and any organic impurities (compounds 2-9) as measured by HPLC method 1 as described in Examples 14 and 16. The concentration of each of compounds 8 and 9 corresponds to the % peak area in the HPLC chromatogram corresponding to that compound as a percentage of the total peak area in the chromatogram HPLC corresponding to the compound of formula (I) and compounds 8 and 9 measured by HPLC method 2 as described in examples 14 and 16.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному веществу, содержащему сокристалл соединения формулы (I) на основе лимонной кислоты, описанный в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе.In one aspect, the present invention provides a citric acid co-crystal compound of formula (I) as described in any of the embodiments described herein.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC chromatogram) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -(1,1,1-trifluoropropane -2-yl)-1,3,5triazine-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-этил-N⁴-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -ethyl-N ⁴ -(1, 1,1-trifluoropropan-2-yl)1,3,5-triazin-2,4-diamine.

- 10 042081- 10 042081

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-(1,1,1-трифторпропан-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -isopropyl-N ⁴ -(1, 1,1-trifluoropropan-2yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((S)-1, 1,1-trifluoropropan-2-yl)1,3,5-triazin-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-((R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-N⁴-((S)1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -((R)-1,1,1-trifluoropropane -2-yl)-N ⁴ -((S)1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)1,3,5-триазин-2-ола.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6-((1,1,1-trifluoropropane -2-yl)amino)1,3,5-triazin-2-ol.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2-амина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1.1, 1-trifluoropropan-2-yl)1,3,5-triazin-2-amine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(4,6-бис-(((R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-2-ола.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) 6-(4,6-bis-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl) amino)-1,3,5-triazin-2yl)pyridin-2-ol.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному веществу, содержащему свободную форму типа А соединения формулы (I), описанную в любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе.In another aspect, the present invention relates to a drug substance containing the free form type A of the compounds of formula (I) described in any of the embodiments described herein.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC chromatogram) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -(1,1,1-trifluoropropane -2-yl)-1,3,5triazine-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-этил-N⁴-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -ethyl-N ⁴ -(1, 1,1-trifluoropropan-2-yl)1,3,5-triazin-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-(1,1,1-трифторпропан-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -isopropyl-N ⁴ -(1, 1,1-trifluoropropan-2yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((S)-1, 1,1-trifluoropropan-2-yl)1,3,5-triazin-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-((R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-N⁴-((S)1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -((R)-1,1,1-trifluoropropane -2-yl)-N ⁴ -((S)1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)1,3,5-триазин-2-ола.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6-((1,1,1-trifluoropropane -2-yl)amino)1,3,5-triazin-2-ol.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2-амина.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1.1, 1-trifluoropropan-2-yl)1,3,5-triazin-2-amine.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(4,6-бис-(((R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2ил)пиридин-2-ола.In some embodiments, the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC) 6-(4,6-bis-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl) amino)-1,3,5-triazin-2yl)pyridin-2-ol.

Примеси.impurities.

Настоящее изобретение относится также к соединениям, которые могут присутствовать в виде примесей в твердых формах, описанных в данном документе. Такие соединения применимы в качестве стандартов для определения чистоты твердых форм (например, сокристаллов, лекарственных веществ, кристаллических форм и дисперсий аморфных твердых веществ), описанных в данном документе.The present invention also relates to compounds that may be present as impurities in the solid forms described herein. Such compounds are useful as standards for determining the purity of the solid forms (eg, co-crystals, drugs, crystalline forms, and dispersions of amorphous solids) described herein.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина;In one aspect, the present invention relates to a compound selected from the group consisting of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1, 3,5-triazine-2,4-diamine;

(R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-этил-N⁴-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина;(R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -ethyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4- diamine;

(R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина;(R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -isopropyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4diamine;

(R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ола;(R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-ol;

(R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амина и(R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine and

6-(4,6-6uc-(((R)- 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ола.6-(4,6-6uc-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-ol.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)- 1,3,5-триазин-2,4-диамин.In one embodiment, the compound is (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4 -diamine.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²- 11 042081 этил-К⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.In one embodiment, the compound is (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -11 042081 ethyl-K ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3 ,5-triazine-2,4-diamine.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²изопропил-К⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин.In one embodiment, the compound is (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² isopropyl-K ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5- triazine-2,4-diamine.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой (R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6((1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ол.In one embodiment, the compound is (R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2 -ol.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2ил)-И-(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амин.In one embodiment, the compound is (R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2yl)-I-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2 -amine.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой 6-(4,6-6uc-(((R)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ол.In one embodiment, the compound is 6-(4,6-6uc-(((R)-1,1,1trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2 -ol.

Таутомеры.Tautomers.

Настоящее изобретение также относится к таутомерам химической структуры, идентифицированной как соединение формулы (I). Такие таутомеры включают:The present invention also relates to tautomers of the chemical structure identified as the compound of formula (I). Such tautomers include:

4-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-6-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-амин;4-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine;

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-1,4-дигидро-1,3,5-триазин-2-амин;6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine;

CFjHW --N CF<CFjHW --N CF<

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-амин и6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-4,5-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine and

СТУЖ СЦSTUZH SC

Η 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1 H,3H) диимин.Η 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4 (1 H,3H) diimine.

Как применяется в данном документе, таутомеры включают указанные соединения, а также любые их изомеры по положению двойной связи.As used herein, tautomers include these compounds as well as any isomers thereof at the position of the double bond.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:In one embodiment, the present invention relates to a compound that is:

4-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-6-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-амин;4-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine;

или к его фармацевтически приемлемой соли.or to its pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:In one embodiment, the present invention relates to a compound that is:

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-1,4-дигидро-1,3,5-триазин-2-амин;6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine;

или к его фармацевтически приемлемой соли.or to its pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:In one embodiment, the present invention relates to a compound that is:

- 12 042081- 12 042081

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-4,5-дигидро-1,3,5-триазин-2-амин;6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-4,5-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine;

или к его фармацевтически приемлемой соли.or to its pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой:In one embodiment, the present invention relates to a compound that is:

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(1 H,3H) диимин;6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4( 1 H,3H) diimine;

или к его фармацевтически приемлемой соли.or to its pharmaceutically acceptable salt.

Применяемый в данном документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые в пределах тщательной медицинской оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемая соль соединения включает любую нетоксичную соль, которая при введении реципиенту способна обеспечить, либо непосредственно, либо опосредованно, соединение. Фармацевтически приемлемые соли подробно описаны в S.M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в данный документ посредством ссылки.As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the limits of careful medical judgment, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or the like. and correspond to a reasonable benefit/risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt of a compound includes any non-toxic salt which, when administered to a recipient, is capable of providing, either directly or indirectly, the compound. Pharmaceutically acceptable salts are detailed in S.M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporated herein by reference.

Способы получения твердых форм соединения формулы (I).Methods for preparing solid forms of a compound of formula (I).

Настоящее изобретение также относится к способам получения твердых форм соединения формулы (I).The present invention also relates to processes for the preparation of solid forms of a compound of formula (I).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения сокристалла на основе лимонной кислоты, включающему растворение соединения формулы (I) и лимонной кислоты в растворителе с получением раствора и осаждение сокристалла.In one aspect, the present invention relates to a process for preparing a citric acid co-crystal comprising dissolving a compound of formula (I) and citric acid in a solvent to form a solution and precipitating the co-crystal.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл, осажденный при осуществлении способа, представляет собой сокристалл типа А на основе лимонной кислоты (как описано в любом из вариантов осуществления в данном документе).In some embodiments, the co-crystal deposited during the process is a type A citric acid-based co-crystal (as described in any of the embodiments herein).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к сокристаллу, полученному посредством любого из способов получения сокристалла на основе лимонной кислоты, раскрытого в данном документе.In some embodiments, the present invention relates to a co-crystal obtained by any of the citric acid-based co-crystal preparation methods disclosed herein.

Используемая в способе лимонная кислота может быть кристаллической или аморфной и может находиться в любом состоянии гидратации или сольватации. В некоторых вариантах осуществления лимонная кислота представляет собой безводную лимонную кислоту или моногидрат лимонной кислоты. В других вариантах осуществления лимонная кислота представляет собой безводную лимонную кислоту. В других вариантах осуществления лимонная кислота представляет собой моногидрат лимонной кислоты.The citric acid used in the process may be crystalline or amorphous and may be in any state of hydration or solvation. In some embodiments, the citric acid is anhydrous citric acid or citric acid monohydrate. In other embodiments, the citric acid is anhydrous citric acid. In other embodiments, the citric acid is citric acid monohydrate.

Используемый в способе растворитель может представлять собой любую жидкость или смесь жидкостей, подходящих для растворения соединения формулы (I) и лимонной кислоты. В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает полярный органический растворитель, такой как метанол, этилацетат, ацетонитрил, ацетон, THF (например, смесь THF/вода (9:1 об./об.)) или н-бутанол (например, смесь н-бутанол/гептаны (1/3 об./об.)). В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает ацетонитрил или ацетон.The solvent used in the process may be any liquid or mixture of liquids suitable for dissolving the compound of formula (I) and citric acid. In some embodiments, the solvent provides a polar organic solvent such as methanol, ethyl acetate, acetonitrile, acetone, THF (e.g., THF/water (9:1 v/v)) or n-butanol (e.g., n-butanol /heptanes (1/3 v/v)). In some embodiments, the implementation of the solvent provides acetonitrile or acetone.

Соединение формулы (I) и лимонная кислота могут быть растворены в растворителе в любом молярном соотношении и в любой концентрации, которая обеспечивает последующее осаждение сокристалла из раствора. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и лимонную кислоту приводят в контакт с растворителем в молярном соотношении от приблизительно 1:2 до 4:1, или молярном соотношении от приблизительно 1:1 до 3:1, или молярном соотношении от приблизительно 1,5:1 до 2,5:1, или молярном соотношении, составляющем приблизительно 2:1. В некоторых вариантах осуществления количество соединения формулы (I), приведенного в контакт с растворителем, является достаточным для образования приблизительно 0,01-3 М раствора, или приблизительно 1- М раствора, или приблизительно 1,5 М раствора в пересчете на количество соединения формулы (I). Однако специалист в данной области техники должен понимать, что в случае, если некоторое количество соединения формулы (I) и/или лимонной кислоты не растворяется в растворителе, фактическое молярное соотношение лимонной кислоты и соединения формулы (I) в растворе и фактическая концентрация соединения формулы (I) в растворе могут отличаться от таковых, которые могли быть рассчитаны из количеств соединения формулы (I) и лимонной кислоты, приведенных в контакт с растворителем.The compound of formula (I) and citric acid can be dissolved in the solvent in any molar ratio and in any concentration that ensures the subsequent precipitation of the co-crystal from solution. In some embodiments, the compound of formula (I) and citric acid are contacted with a solvent in a molar ratio of about 1:2 to 4:1, or a molar ratio of about 1:1 to 3:1, or a molar ratio of about 1, 5:1 to 2.5:1, or a molar ratio of approximately 2:1. In some embodiments, the amount of the compound of formula (I) brought into contact with the solvent is sufficient to form about 0.01-3 M solution, or about 1-M solution, or about 1.5 M solution, based on the amount of the compound of formula (I). However, one skilled in the art will understand that in the event that some compound of formula (I) and/or citric acid does not dissolve in a solvent, the actual molar ratio of citric acid to compound of formula (I) in solution and the actual concentration of compound of formula ( I) in solution may differ from those which could be calculated from the amounts of compound of formula (I) and citric acid brought into contact with the solvent.

- 13 042081- 13 042081

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения сокристалла на основе лимонной кислоты, включающему растворение соединения формулы (I) и малеиновой кислоты в растворителе с получением раствора и осаждение сокристалла.In another aspect, the present invention relates to a method for preparing a citric acid co-crystal comprising dissolving a compound of formula (I) and maleic acid in a solvent to form a solution and precipitating the co-crystal.

В некоторых вариантах осуществления сокристалл, осажденный при осуществлении способа, представляет собой сокристалл типа А на основе малеиновой кислоты (как описано в любом из вариантов осуществления в данном документе).In some embodiments, the co-crystal deposited during the process is a maleic acid type A co-crystal (as described in any of the embodiments herein).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к сокристаллу, полученному посредством любого из способов получения сокристалла на основе малеиновой кислоты, раскрытого в данном документе.In some embodiments, the present invention relates to a co-crystal obtained by any of the maleic acid-based co-crystal preparation methods disclosed herein.

Используемый в способе растворитель может представлять собой любую жидкость или смесь жидкостей, подходящих для растворения соединения формулы (I) и малеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления растворитель предусматривает ацетонитрил или ацетон.The solvent used in the process may be any liquid or mixture of liquids suitable for dissolving the compound of formula (I) and maleic acid. In some embodiments, the implementation of the solvent provides acetonitrile or acetone.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения формулы (I), включающему растворение соединения формулы (I) в этилацетате с получением раствора и осаждение кристаллической формы.In another aspect, the present invention relates to a process for preparing a crystalline form of a compound of formula (I), comprising dissolving a compound of formula (I) in ethyl acetate to form a solution and precipitating the crystalline form.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма, осажденная при осуществлении способа, представляет собой свободную форму типа А (как описано в любом из вариантов осуществления в данном документе).In some embodiments, the implementation of the crystalline form precipitated during the implementation of the method is a free form type A (as described in any of the embodiments in this document).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме, полученной любым из способов получения кристаллической формы соединения формулы (I), раскрытой в данном документе.In some embodiments, the implementation of the present invention relates to a crystalline form obtained by any of the methods for obtaining a crystalline form of the compounds of formula (I), disclosed in this document.

В некоторых вариантах осуществления осаждение кристаллической формы включает добавление гептана в раствор.In some embodiments, the implementation of the precipitation of the crystalline form includes the addition of heptane to the solution.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения формулы (I), включающему растворение соединения формулы (I) в метилизобутилкетоне с получением раствора и осаждение кристаллической формы.In another aspect, the present invention relates to a process for preparing a crystalline form of a compound of formula (I), comprising dissolving a compound of formula (I) in methyl isobutyl ketone to form a solution and precipitating the crystalline form.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма, осажденная при осуществлении способа, представляет собой свободную форму типа В (как описано в любом из вариантов осуществления в данном документе).In some embodiments, the implementation of the crystalline form precipitated during the implementation of the method is a free form of type B (as described in any of the embodiments herein).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме, полученной любым из способов получения кристаллической формы соединения формулы (I), раскрытой в данном документе.In some embodiments, the implementation of the present invention relates to a crystalline form obtained by any of the methods for obtaining a crystalline form of the compounds of formula (I), disclosed in this document.

В некоторых вариантах осуществления осаждение кристаллической формы включает добавление гептана в раствор.In some embodiments, the implementation of the precipitation of the crystalline form includes the addition of heptane to the solution.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения формулы (I), включающему растворение соединения формулы (I) в диоксане с получением раствора и осаждение кристаллической формы.In another aspect, the present invention relates to a process for preparing a crystalline form of a compound of formula (I), comprising dissolving a compound of formula (I) in dioxane to form a solution and precipitating the crystalline form.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма, осажденная при осуществлении способа, представляет собой свободную форму типа С (как описано в любом из вариантов осуществления в данном документе).In some embodiments, the crystalline form precipitated during the process is Type C free form (as described in any of the embodiments herein).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме, полученной любым из способов получения кристаллической формы соединения формулы (I), раскрытой в данном документе.In some embodiments, the implementation of the present invention relates to a crystalline form obtained by any of the methods for obtaining a crystalline form of the compounds of formula (I), disclosed in this document.

В некоторых вариантах осуществления осаждение кристаллической формы включает добавление воды в раствор.In some embodiments, the implementation of the precipitation of the crystalline form includes the addition of water to the solution.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения дисперсии аморфного твердого вещества на основе соединения формулы (I).In another aspect, the present invention relates to a process for preparing an amorphous solid dispersion based on a compound of formula (I).

В некоторых вариантах осуществления способ включает высушивание распылением смеси, содержащей соединение формулы (I), полимер и соответствующий растворитель или смесь растворителей.In some embodiments, the method includes spray drying a mixture containing a compound of formula (I), a polymer, and an appropriate solvent or mixture of solvents.

В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой летучий растворитель (например, метиленхлорид, ацетон, метанол, этанол, хлороформ, тетрагидрофуран (THF) или их смесь). В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой ацетон.In some embodiments, the solvent is a volatile solvent (eg, methylene chloride, acetone, methanol, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran (THF), or a mixture thereof). In some embodiments, the solvent is acetone.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), применяемое в процедуре высушивания распылением, находится в форме сокристалла или кристаллической форме в соответствии с любым из вариантов осуществления, описанных в данном документе.In some embodiments, the compound of formula (I) used in the spray drying procedure is in co-crystal or crystalline form according to any of the embodiments described herein.

Высушивание распылением включает распыление жидкой смеси, содержащей, например, твердое вещество и растворитель или смесь растворителей, и удаление растворителя или смеси растворителей. Распыление может быть выполнено, например, через двухпоточную, или механическую, или электрозвуковую форсунку или на вращающемся диске. Удаление растворителя или смеси растворителей может потребовать последующей стадии высушивания, такой как высушивание в камере со стеллажами, высушивание в псевдоожиженном слое (например, от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°C), вакуумное высушивание, высушивание под действием микроволн, высушивание во вра- 14 042081 щающемся барабане или вакуумное высушивание в биконическом устройстве (например, от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 200°C). Методики и способы высушивания распылением можно найти в Perry's Chemical Engineering Handbook, 6^th Ed., R.H. Perry, D.W. Green &Spray drying involves spraying a liquid mixture containing, for example, a solid and a solvent or solvent mixture, and removing the solvent or solvent mixture. Atomization can be carried out, for example, through a double-flow, or mechanical, or electrosonic nozzle, or on a rotating disk. Removal of the solvent or mixture of solvents may require a subsequent drying step such as drying in a rack chamber, fluid bed drying (for example, from about room temperature to about 100° C.), vacuum drying, microwave drying, rotary drying. 042081 tumbling or vacuum drying in a biconical device (for example, from about room temperature to about 200°C). Spray drying techniques and methods can be found in Perry's Chemical Engineering Handbook, ^6th Ed., RH Perry, DW Green &

J.O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984) и Marshall Atomization and Spray-Drying, 50, Chem. Eng.J.O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984) and Marshall Atomization and Spray-Drying, 50, Chem. Eng.

Prog. Monogr. Series 2 (1954).Prog. Mongr. Series 2 (1954).

Применяемый в данном документе термин растворение, когда он относится к растворению одного или более веществ в растворителе с получением раствора, означает приведение в контакт вещества(веществ) с количеством растворителя, достаточным для растворения по меньшей мере некоторого количества каждого из веществ. Смесь, содержащую вещество(вещества) и растворитель, можно перемешивать и/или нагревать для облегчения растворения вещества(веществ) в растворителе. Как понятно специалисту в данной области, некоторое количество нерастворенного материала (включая некоторое количество вещества(веществ) и/или некоторого другого материала) может оставаться суспендированным в растворе, и такой суспендированный материал может быть отделен от раствора (например, посредством фильтрации или декантации) до осаждения твердой формы. В некоторых вариантах осуществления перед осаждением твердой формы добавляют воду в раствор.As used herein, the term dissolution, when referring to the dissolution of one or more substances in a solvent to form a solution, means bringing the substance(s) into contact with an amount of solvent sufficient to dissolve at least some of each of the substances. The mixture containing the substance(s) and solvent may be stirred and/or heated to facilitate dissolution of the substance(s) in the solvent. As one skilled in the art would appreciate, some undissolved material (including some substance(s) and/or some other material) may remain suspended in solution, and such suspended material may be separated from the solution (e.g., by filtration or decantation) before solid form deposition. In some embodiments, water is added to the solution prior to precipitation of the solid form.

Применяемый в данном документе термин приблизительно применительно к молярному соотношению или концентрации (например, молярности) означает, что молярное соотношение или концентрация имеют указанное значение ±10%. Например, молярное соотношение приблизительно 2:1 будет включать молярные соотношения от 1,8:1 до 2,2:1. Аналогично концентрация приблизительно 1,5 М будет включать концентрации от 1,35 до 1,65 М.Used in this document, the term approximately in relation to the molar ratio or concentration (eg, molarity) means that the molar ratio or concentration has a specified value of ±10%. For example, a molar ratio of approximately 2:1 would include molar ratios from 1.8:1 to 2.2:1. Similarly, a concentration of approximately 1.5 M would include concentrations from 1.35 to 1.65 M.

Применяемый в данном документе термин осаждение, когда он относится к осаждению твердой формы из раствора, означает провоцирование твердой формы к осаждению из раствора. Не ограничиваясь какой-либо теорией, осаждение может быть вызвано насыщением раствора твердой формой (например, увеличением концентрации твердой формы в растворе или снижением растворимости твердой формы в растворе).As used herein, the term precipitation, when referring to the precipitation of a solid form from a solution, means causing the solid form to precipitate out of solution. Without wishing to be bound by theory, precipitation can be caused by saturation of a solution with a solid form (eg, an increase in the concentration of the solid form in the solution or a decrease in the solubility of the solid form in the solution).

В некоторых вариантах осуществления осаждение включает охлаждение раствора. Не ограничиваясь какой-либо теорией, охлаждение раствора может вызывать осаждение твердой формы за счет уменьшения растворимости твердой формы в растворе, так что твердая форма достигает своей концентрации насыщения.In some embodiments, the implementation of the deposition includes cooling the solution. Without wishing to be bound by theory, cooling a solution can cause precipitation of the solid form by reducing the solubility of the solid form in solution so that the solid form reaches its saturation concentration.

В некоторых вариантах осуществления осаждение включает выпаривание части растворителя из раствора. Не ограничиваясь какой-либо теорией, выпаривание растворителя из раствора может вызывать осаждение твердой формы за счет увеличения концентрации твердой формы в растворе до ее концентрации насыщения.In some embodiments, precipitation includes evaporating a portion of the solvent from the solution. Without wishing to be bound by theory, evaporation of a solvent from a solution can cause precipitation of a solid form by increasing the concentration of the solid form in solution to its saturation concentration.

В некоторых вариантах осуществления осаждение включает добавление антирастворителя в раствор. Применяемый в данном документе термин антирастворитель относится к жидкости, в которой твердая форма менее растворима, чем в растворителе, применяемом для образования раствора. Не ограничиваясь какой-либо теорией, добавление антирастворителя в раствор может вызывать осаждение твердой формы за счет уменьшения растворимости твердой формы в растворе, так что твердая форма достигает своей концентрации насыщения. В некоторых вариантах осуществления антирастворитель предусматривает неполярный органический растворитель. В некоторых вариантах осуществления антирастворитель предусматривает толуол. В некоторых вариантах осуществления антирастворитель предусматривает метил-трет-бутиловый эфир. В некоторых вариантах осуществления антирастворитель предусматривает C5-C₁₂-алкан или -циклоалкан.In some embodiments, precipitation includes adding an anti-solvent to the solution. As used herein, the term anti-solvent refers to a liquid in which the solid form is less soluble than in the solvent used to form the solution. Without wishing to be bound by theory, the addition of an anti-solvent to a solution can cause precipitation of the solid form by reducing the solubility of the solid form in the solution so that the solid form reaches its saturation concentration. In some embodiments, the implementation of the anti-solvent provides a non-polar organic solvent. In some embodiments, the implementation of the anti-solvent provides for toluene. In some embodiments, the implementation of the anti-solvent provides methyl tert-butyl ether. In some embodiments, the implementation of the anti-solvent provides a C5-C ₁₂ alkane or cycloalkane.

В некоторых вариантах осуществления осаждение включает введение затравки в раствор в виде кристаллов твердой формы, которые подлежат осаждению из раствора. Применяемый в данном документе термин введение затравки относится к добавлению конкретного кристаллического материала к раствору для инициирования перекристаллизации или кристаллизации данного конкретного кристаллического материала.In some embodiments, the implementation of the deposition includes the introduction of the seed solution in the form of crystals of solid form, which are subject to precipitation from the solution. As used herein, the term seeding refers to the addition of a particular crystalline material to a solution to initiate recrystallization or crystallization of that particular crystalline material.

Применяемый в данном документе термин C5-C₁₂-алкан или -циклоалкан означает насыщенный прямоцепочечный, разветвленный или циклический углеводород, содержащий от пяти до двенадцати атомов углерода. Примеры включают пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан и т.п.Used in this document, the term C5-C ₁₂ -alkane or -cycloalkane means a saturated straight chain, branched or cyclic hydrocarbon containing from five to twelve carbon atoms. Examples include pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, and the like.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает выделение твердой формы. Применяемый в данном документе термин выделение означает отделение осажденной твердой формы от раствора. Такое разделение может быть осуществлено любыми способами, известными из уровня техники, включая без ограничения фильтрацию осажденной твердой формы и декантацию раствора от осажденной твердой формы.In some embodiments, the method further comprises isolating the solid form. The term "isolation" as used herein means separating the precipitated solid form from the solution. Such separation may be carried out by any means known in the art, including, without limitation, filtering the precipitated solid and decanting the solution from the precipitated solid.

Композиции и пути введения.Compositions and routes of administration.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую форму, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемую соль, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt described in any of the embodiments herein, and one or more pharmaceutical excipients.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащейIn another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing

- 15 042081 терапевтически эффективное количество твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из вариантов осуществления в данном документе, и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.- 15 042081 a therapeutically effective amount of the solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt described in any of the embodiments herein, and one or more pharmaceutical excipients.

Применяемый в данном документе термин терапевтически эффективное количество, когда он относится к количеству твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, относится к количеству, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у пациента, такой как снижение или ингибирование активности фермента или белка, ослабление или уменьшение интенсивности определенных симптомов, излечение заболевания, уменьшение тяжести заболевания, замедление или задержка прогрессирования заболевания или предупреждение заболевания. В некоторых вариантах осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое при введении пациенту является эффективным в ингибировании мутантной IDH1 и/или мутантной IDH2. В других вариантах осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли, которое при введении пациенту является эффективным в лечении рака у пациента.As used herein, the term therapeutically effective amount, when referring to the amount of the solid form, drug substance or compound, or pharmaceutically acceptable salt described herein, refers to an amount that will elicit a biological or medical response in a patient, such as reduction or inhibition activity of an enzyme or protein, amelioration or amelioration of certain symptoms, cure of a disease, reduction of the severity of a disease, slowing or delaying the progression of a disease, or prevention of a disease. In some embodiments, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a solid form, drug substance or compound, or pharmaceutically acceptable salt that, when administered to a patient, is effective in inhibiting the IDH1 mutant and/or the IDH2 mutant. In other embodiments, the term therapeutically effective amount refers to the amount of the solid form, drug substance or compound, or pharmaceutically acceptable salt, which, when administered to a patient, is effective in treating the patient's cancer.

Применяемый в данном документе термин фармацевтическое вспомогательное вещество относится к носителю, вспомогательному средству или среде-носителю, которые могут быть введены пациенту вместе с твердой формой, лекарственным веществом или соединением или фармацевтически приемлемой солью, которые не нейтрализуют фармакологическую активность соединения формулы (I), и которые являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения формулы (I).As used herein, the term pharmaceutical excipient refers to a carrier, adjuvant, or carrier medium that can be administered to a patient along with a solid form, drug substance or compound, or pharmaceutically acceptable salt, which does not neutralize the pharmacological activity of a compound of formula (I), and which are non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of a compound of formula (I).

Фармацевтические вспомогательные вещества, которые можно применять в фармацевтических композициях, описанных в данном документе, включают без ограничения ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), такие как d-a-токоферол-полиэтиленгликоль 1000-сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как виды Tween или другие аналогичные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные также можно успешно применять для улучшения доставки соединения формулы (I).Pharmaceutical excipients that can be used in the pharmaceutical compositions described herein include, without limitation, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) such as d-a-tocopherol-polyethylene glycol 1000-succinate, surfactant active substances used in pharmaceutical dosage forms such as Tween species or other similar polymeric delivery matrices, serum proteins such as human serum albumin, buffering agents such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, mixtures of saturated partial glycerides vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylates, wax ki, block copolymers of polyethylene and polyoxypropylene, polyethylene glycol and lanolin. Cyclodextrins such as α-, β- and γ-cyclodextrin, or chemically modified derivatives such as hydroxyalkyl cyclodextrins, including 2- and 3-hydroxypropyl-β-cyclodextrins, or other solubilized derivatives can also be successfully used to improve the delivery of a compound of formula (I).

В некоторых случаях рН фармацевтической композиции можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов.In some cases, the pH of the pharmaceutical composition can be adjusted using pharmaceutically acceptable acids, bases or buffers.

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляционного распыления, путем местного нанесения, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантированного депо, предпочтительно путем перорального введения или введения с помощью инъекции. Фармацевтические композиции могут содержать любые традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.The pharmaceutical compositions described herein can be administered orally, parenterally, by inhalation spray, by topical application, rectally, nasally, buccally, vaginally or by implanted depot, preferably by oral administration or administration by injection. The pharmaceutical compositions may contain any conventional non-toxic pharmaceutically acceptable excipients.

Применяемый в данном документе термин парентеральное введение включает методики подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутриартериальной, внутрисуставной, внутригрудинной, интратекальной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии.As used herein, the term parenteral administration includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intraarticular, intrasternal, intrathecal, intralesional, and intracranial injection or infusion techniques.

Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Данную суспензию можно составлять в соответствии с методиками, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном, подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу подходящих сред и растворителей, которые можно использовать, относятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные нелетучие масла. С этой целью можно использовать любое не имеющее вкуса нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы при получении инъекционных препаратов, равно как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, осо- 16 042081 бенно в виде их полиоксиэтилированных вариантов. Данные растворы или суспензии на основе масла также могут содержать разбавитель или диспергирующее вещество на основе длинноцепочечных спиртов, или карбоксиметилцеллюлозу, или подобные диспергирующие средства, которые обычно применяют при составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как эмульсии и/или суспензии. Другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как виды Tween или Span, и/или другие аналогичные эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые обычно применяют при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно применять для целей составления.The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable preparation, for example as a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension can be formulated according to methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents (such as, for example, Tween 80) and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic, parenteral diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Suitable media and solvents that can be used include mannitol, water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils have traditionally been used as the solvent or suspending medium. For this purpose, any tasteless fixed oil can be used, including synthetic mono- or diglycerides. Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives are useful in the preparation of injectables, as are natural pharmaceutically acceptable oils such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated variants. These oil-based solutions or suspensions may also contain a long chain alcohol diluent or dispersant, or carboxymethyl cellulose, or similar dispersants that are commonly used in the formulation of pharmaceutically acceptable dosage forms such as emulsions and/or suspensions. Other commonly used surfactants such as Tween or Span species and/or other similar emulsifying agents or bioavailability enhancers that are commonly used in the manufacture of pharmaceutically acceptable solid, liquid or other dosage forms can also be used for formulation purposes.

Фармацевтические композиции можно вводить перорально в любой подходящей для перорального введения лекарственной форме, в том числе, без ограничения, в капсулах, таблетках, эмульсиях и водных суспензиях, дисперсиях и растворах. В случае таблеток, предназначенных для перорального применения, вспомогательные вещества, которые обычно применяются, включают лактозу, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния и лаурилсульфат натрия. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы применимые разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Если водные суспензии и/или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть супендирован или растворен в масляной фазе, объединенной с эмульгирующими и/или суспендирующими средствами. При необходимости можно добавлять определенные подслащивающие, и/или ароматизирующие, и/или красящие средства.Pharmaceutical compositions can be administered orally in any suitable oral dosage form, including, without limitation, capsules, tablets, emulsions, and aqueous suspensions, dispersions, and solutions. In the case of tablets intended for oral use, excipients that are commonly used include lactose, corn starch, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, colloidal silicon dioxide and sodium lauryl sulfate. Lubricants such as magnesium stearate are also typically added. For oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. If aqueous suspensions and/or emulsions are administered orally, the active ingredient may be suspended or dissolved in an oil phase combined with emulsifying and/or suspending agents. Certain sweetening and/or flavoring and/or coloring agents may be added if desired.

Фармацевтические композиции также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Данные композиции могут быть получены посредством смешивания твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают без ограничения масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.The pharmaceutical compositions may also be administered in the form of rectal suppositories. These compositions can be prepared by mixing the solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt with a suitable non-irritating excipient which is solid at room temperature but liquid at rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the active ingredients. Such materials include, without limitation, cocoa butter, beeswax, and polyethylene glycols.

Фармацевтические композиции можно применять местно в отношении кожи. Фармацевтическая композиция должна быть составлена с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в фармацевтически приемлемом вспомогательном веществе, подходящем для местного применения, включающем без ограничения минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение на основе полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно фармацевтическую композицию можно составлять с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе с помощью подходящих эмульгирующих средств. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитана моностеарат, полисорбат 60, воск на основе сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения также можно местно наносить на нижнюю часть кишечника с помощью состава в виде ректального суппозитория или в подходящем составе в виде клизмы. Трансдермальные пластыри также включены в один аспект настоящего изобретения.Pharmaceutical compositions can be applied topically to the skin. The pharmaceutical composition must be formulated with a suitable ointment containing the active ingredients suspended or dissolved in a pharmaceutically acceptable excipient suitable for topical use, including, but not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, a polyoxyethylene-polyoxypropylene compound, an emulsifying wax and water. Alternatively, the pharmaceutical composition may be formulated with a suitable lotion or cream containing the active compound suspended or dissolved in a carrier with suitable emulsifying agents. Suitable carriers include, without limitation, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol, and water. Pharmaceutical compositions according to one aspect of the present invention can also be topically applied to the lower intestine using a rectal suppository formulation or in a suitable enema formulation. Transdermal patches are also included in one aspect of the present invention.

Фармацевтические композиции можно вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным из области получения фармацевтических составов, и их можно получать в виде растворов в физиологическом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных из уровня техники.Pharmaceutical compositions can be administered by nasal spray or inhalation. Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmaceutical formulation and may be prepared as solutions in saline, using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to improve bioavailability, fluorocarbons and/or other solubilizing or dispersing agents, known from the prior art.

Количество активного ингредиента, который можно объединять с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами для обеспечения единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, получающего лечение, и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95% активного соединения (вес./вес.). Альтернативно, такие препараты содержат от приблизительно 20 до приблизительно 80% активного соединения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 1-10% вес./вес. соединения формулы (I) (в пересчете на вес свободного соединения формулы (I), помимо веса любого коформера, солеобразователя, гидратационной воды, растворителя для сольватации и т.п.). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 20-30% вес./вес. соединения формулы (I) (в пересчете на вес свободного соединения формулы (I), помимо веса любого коформера, солеобразователя, гидратационной воды, растворителя для сольватации и т.п.). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I) (в пересчете на вес свободного соединения формулы (I), помимо веса любого коформера, солеобразователя, гидратационной воды, растворителя для сольватации и т.п.). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I) (в пересчете на вес свободного соединения формулы (I), помимоThe amount of active ingredient that can be combined with one or more pharmaceutical excipients to provide a unit dosage form will vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. A typical formulation will contain from about 5% to about 95% active compound (w/w). Alternatively, such formulations contain from about 20% to about 80% active compound. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical composition contains 1-10% wt./weight. compounds of formula (I) (based on the weight of the free compound of formula (I), in addition to the weight of any coformer, salt former, water of hydration, solvation solvent, etc.). In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical composition contains 20-30% wt./weight. compounds of formula (I) (based on the weight of the free compound of formula (I), in addition to the weight of any coformer, salt former, water of hydration, solvation solvent, etc.). In some embodiments, the pharmaceutical composition contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I) (based on the weight of the free compound of formula (I), in addition to the weight of any coformer, salt former, water of hydration, solvation solvent, etc.). In some embodiments, the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I) (based on weight of the free compound of formula (I), in addition to

- 17 042081 веса любого коформера, солеобразователя, гидратационной воды, растворителя для сольватации и т.п.).- 17 042081 weight of any coformer, salt former, water of hydration, solvation solvent, etc.).

Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать терапевтически эффективное количество дополнительного терапевтического средства, в том числе без ограничения какого-либо из дополнительных терапевтических средств, идентифицированных ниже как применимые в комбинированной терапии.The pharmaceutical compositions may further comprise a therapeutically effective amount of an additional therapeutic agent, including without limitation any of the additional therapeutic agents identified below as being useful in combination therapy.

Применяемый в данном документе термин терапевтически эффективное количество, когда он относится к количеству дополнительного терапевтического средства, относится к количеству средства, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у пациента, такой как снижение или ингибирование активности фермента или белка, ослабление или уменьшение интенсивности определенных симптомов, излечение заболевания, уменьшение тяжести заболевания, замедление или задержка прогрессирования заболевания или предупреждение заболевания.As used herein, the term therapeutically effective amount, when referring to an amount of an additional therapeutic agent, refers to an amount of an agent that will elicit a biological or medical response in a patient, such as reducing or inhibiting enzyme or protein activity, ameliorating or reducing the intensity of certain symptoms, curing a disease, reducing the severity of a disease, slowing or delaying the progression of a disease, or preventing a disease.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной посредством способа, включающего смешивание терапевтически эффективного количества твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из вариантов осуществления в данном документе, с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition obtained by a method comprising mixing a therapeutically effective amount of a solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt described in any of the embodiments herein, with one or more pharmaceutical excipients to obtain pharmaceutical composition.

Применяемый в данном документе термин смешивание включает любой способ, в котором твердую форму, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемую соль приводят в контакт с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции, независимо от того содержит ли полученная таким образом фармацевтическая композиция твердую форму, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемую соль. Таким образом, термин смешивание включает способы, в которых твердая форма, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемая соль остаются в той же твердой форме, а также способы, в которых твердая форма, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемая соль растворяются и/или превращаются в другую твердую форму. Примеры способов смешивания включают влажное или сухое смешивание, влажное или сухое гранулирование, суспендирование твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическом вспомогательном веществе и т.п.As used herein, the term mixing includes any method in which a solid form, drug substance or compound, or pharmaceutically acceptable salt is brought into contact with one or more pharmaceutical excipients to obtain a pharmaceutical composition, whether or not the pharmaceutical composition thus obtained contains a solid form. , a drug substance or compound, or a pharmaceutically acceptable salt. Thus, the term mixing includes methods in which the solid form, drug or compound, or pharmaceutically acceptable salt remains in the same solid form, as well as methods in which the solid form, drug or compound, or pharmaceutically acceptable salt is dissolved and/or converted into another solid form. Examples of mixing methods include wet or dry mixing, wet or dry granulation, suspension of a solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt in a pharmaceutical excipient, and the like.

Варианты применения твердых форм, лекарственных веществ и соединений и солей, а также фармацевтических композиций на их основеOptions for the use of solid forms, medicinal substances and compounds and salts, as well as pharmaceutical compositions based on them

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе, описанных в любом из вариантов осуществления в данном документе.In another aspect, the present invention relates to a method of treating cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a solid form, a drug substance, or a compound or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them, described in any of the embodiments herein.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе, описанных в любом из вариантов осуществления в данном документе, для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для применения в лечении рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, у пациента, нуждающегося в этом.In another aspect, the present invention relates to the use of a solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them, described in any of the embodiments herein, for the manufacture of a drug intended for use in the treatment of cancer, characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation in a patient in need thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к твердой форме, лекарственному веществу, или соединению или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе, описанным в любом из вариантов осуществления в данном документе, предназначенным для применения в лечении рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, у пациента, нуждающегося в этом.In another aspect, the present invention provides a solid form, drug substance, or compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition thereof, as described in any of the embodiments herein, for use in the treatment of cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation. , in a patient in need of it.

Применяемые в данном документе термины лечить и осуществление лечения, когда речь идет о раке, означают оказание терапевтического воздействия на рак, ослабление или уменьшение интенсивности одного или более симптомов рака, инвертирование прогрессирования рака, избавление от рака, уменьшение объема опухоли, замедление или ингибирование роста или прогрессирования рака, задержку в наступлении или минимизацию одного или более симптомов, связанных с раком, снижение злокачественности рака или индуцирование остановки прогрессирования рака. При ссылке на заболевание, отличное от рака, термины лечить и осуществление лечения означают оказание терапевтического воздействия на заболевание, ослабление или уменьшение интенсивности одного или более симптомов заболевания, инвертирование прогрессирования заболевания, избавление от заболевания или задержку в наступлении или минимизацию одного или более симптомов, связанных с заболеванием.As used herein, the terms "treat" and "treat" when referring to cancer means providing a therapeutic effect on the cancer, ameliorating or lessening the intensity of one or more of the symptoms of cancer, reversing the progression of the cancer, getting rid of the cancer, shrinking the tumor, slowing or inhibiting growth, or progression of the cancer, delaying the onset or minimizing one or more of the symptoms associated with the cancer, reducing the malignancy of the cancer, or causing a halt in the progression of the cancer. When referring to a disease other than cancer, the terms "treat" and "administer treatment" mean to exert a therapeutic effect on a disease, to lessen or lessen the intensity of one or more of the symptoms of a disease, to reverse the progression of a disease, to get rid of a disease, or to delay or minimize one or more of the associated symptoms. with a disease.

Применяемый в данном документе термин пациент относится к млекопитающему, включая мышей, крыс, собак и людей, которое поражено раком, характеризующимся наличием мутации IDH1 или IDH2. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления пациентом является взрослый человек (т.е. человек в возрасте по меньшей мере 18 лет). В некоторых вариантах осуществления пациентом является ребенок (т.е. человек в возрасте до 18 лет).As used herein, the term patient refers to a mammal, including mice, rats, dogs, and humans, that is afflicted with a cancer characterized by an IDH1 or IDH2 mutation. In some embodiments, the patient is a human. In some embodiments, the patient is an adult (ie, a human at least 18 years of age). In some embodiments, the patient is a child (ie, a human under the age of 18).

В некоторых вариантах осуществления рак характеризуется наличием мутации IDH1. В других вариантах осуществления мутация IDH1 представляет собой мутацию R132X. В других вариантах осуще- 18 042081 ствления мутация IDH1 представляет собой мутацию R132H или R132C. В других вариантах осуществления мутация IDH1 представляет собой мутацию R132H, R132C, R132L, R132V, R132S или R132G. В других вариантах осуществления мутация IDH1 представляет собой мутацию R132H. В других вариантах осуществления мутация IDH1 представляет собой мутацию R132C. В других вариантах осуществления мутация IDH1 приводит к накоплению R(-)-2-гидроксиглутαрата у пациента. В других вариантах осуществления мутация IDH1 приводит к новой способности IDH1 катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата в R(-)-2-гидроксиглутарат. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления лечение рака, характеризующегося наличием мутации IDH1, включает ингибирование активности мутантной IDH1.In some embodiments, the cancer is characterized by the presence of an IDH1 mutation. In other embodiments, the IDH1 mutation is an R132X mutation. In other embodiments, the IDH1 mutation is an R132H or R132C mutation. In other embodiments, the IDH1 mutation is an R132H, R132C, R132L, R132V, R132S, or R132G mutation. In other embodiments, the IDH1 mutation is an R132H mutation. In other embodiments, the IDH1 mutation is an R132C mutation. In other embodiments, the IDH1 mutation results in accumulation of R(-)-2-hydroxyglutarate in the patient. In other embodiments, the IDH1 mutation results in a novel ability of IDH1 to catalyze the NADPH-dependent reduction of α-ketoglutarate to R(-)-2-hydroxyglutarate. Thus, in some embodiments, the treatment of cancer characterized by the presence of an IDH1 mutation comprises inhibiting the activity of the mutant IDH1.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой опухоль, где по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% опухолевых клеток несут мутацию IDH1 и, в частности, мутацию R132H или R132C IDH1 во время диагностики или лечения.In some embodiments, the cancer is a tumor, where at least 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90% of the tumor cells carry the IDH1 mutation, and in particular the R132H or R132C IDH1 mutation at the time of diagnosis or treatment.

Без ограничения какой-либо теорией заявители полагают, что мутантные аллели IDH1, в которых мутация IDH1 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата в R(-)-2-гидроксиглутарат, и, в частности, мутации R132H и R132C IDH1 служат отличительным признаком подгруппы всех типов рака безотносительно их клеточной природы или расположения в организме. Таким образом, соединения и способы по настоящему изобретению применимы для лечения любого типа рака, который характеризуется наличием мутантного аллеля IDH1, обеспечивающего такую активность, и, в частности, мутаций R132H и R132C IDH1.Without wishing to be bound by any theory, Applicants believe that mutant IDH1 alleles in which the IDH1 mutation results in a novel ability of the enzyme to catalyze the NADPH-dependent reduction of α-ketoglutarate to R(-)-2-hydroxyglutarate, and in particular the R132H and R132C mutations IDH1s distinguish a subgroup of all types of cancer, regardless of their cellular nature or location in the body. Thus, the compounds and methods of the present invention are useful in the treatment of any type of cancer characterized by the presence of a mutant IDH1 allele conferring such activity, and in particular R132H and R132C IDH1 mutations.

Как показано в табл. 1, мутации R132X IDH1, как известно, встречаются при ряде видов рака.As shown in Table. 1, R132X IDH1 mutations are known to occur in a number of cancers.

Таблица 1Table 1

Виды рака, ассоциированные с мутациями R132X IDH1 Cancers associated with R132X IDH1 mutations Тип рака type of cancer Мутация R132X IDH1 Mutation R132X IDH1 Тип опухоли Type of tumor Опухоли головного мозга brain tumors R132H R132H Первичная опухоль primary tumor R132C R132C Первичная опухоль primary tumor R132S R132S Первичная опухоль primary tumor R132G R132G Первичная опухоль primary tumor R132L R132L Первичная опухоль primary tumor R132V R132V Первичная опухоль primary tumor Фибросаркома fibrosarcoma R132C R132C Клеточная линия фибросаркомы НТ 1080 cell line fibrosarcomas NT 1080 Острый миелоидный лейкоз (AML) Acute myeloid leukemia (AML) R132H R132H Первичная опухоль primary tumor R132G R132G Первичная опухоль primary tumor R132C R132C Первичная опухоль primary tumor Рак предстательной железы prostate cancer R132H R132H Первичная опухоль primary tumor R132C R132C Первичная опухоль primary tumor Острый лимфобластный лейкоз (ALL) Acute lymphoblastic leukemia (ALL) R132C R132C Первичная опухоль primary tumor Параганглиомы Paragangliomas R132C R132C Первичная опухоль primary tumor

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак, выбранный из типов рака, перечисленных в табл. 1, и мутация IDH1 представляет собой одну или более из мутаций R132X IDH1, перечисленных в табл. 1 для данного конкретного типа рака.Accordingly, in some embodiments, the implementation of the cancer is a cancer selected from the types of cancer listed in table. 1, and the IDH1 mutation is one or more of the R132X IDH1 mutations listed in Table 1. 1 for this particular type of cancer.

Мутации R132H IDH1 были идентифицированы при глиоме, остром миелогенном лейкозе, саркоме, меланоме, немелкоклеточном раке легкого, видах холангиокарциномы, хондросаркоме, миелодиспластических синдромах (MDS), миелопролиферативном новообразовании (MPN), раке толстой кишки и ангиоиммунобластной неходжкинской лимфоме (NHL). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления рак выбран из глиомы, острого миелогенного лейкоза, саркомы, меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), видов холангиокарциномы, хондросаркомы, миелодиспластических синдромов (MDS), миелопролиферативного новообразования (MPN), рака толстой кишки или ангиоиммунобластной неходжкинской лимфомы (NHL). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой глиому, и глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности или вторичную глиому высокой степени злокачественности. В других вариантах осуществления рак представляет собой глиому, и глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности (степень злокачественности II),R132H IDH1 mutations have been identified in glioma, acute myelogenous leukemia, sarcoma, melanoma, non-small cell lung cancer, cholangiocarcinoma types, chondrosarcoma, myelodysplastic syndromes (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), colon cancer, and angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Accordingly, in some embodiments, the cancer is selected from glioma, acute myelogenous leukemia, sarcoma, melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), cholangiocarcinoma species, chondrosarcoma, myelodysplastic syndromes (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), colon cancer, or angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma. (NHL). In some embodiments, the cancer is a glioma and the glioma is a low grade glioma or secondary high grade glioma. In other embodiments, the cancer is a glioma and the glioma is a low grade (grade II) glioma,

- 19 042081 анапластическую глиому (степень злокачественности III) или глиобластому (GBM, степень злокачественности IV).- 19 042081 anaplastic glioma (grade III) or glioblastoma (GBM, grade IV).

В некоторых вариантах осуществления рак характеризуется наличием мутации IDH2. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R140X. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R140Q, R140W или R140L. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R172X. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R172K или R172G. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R140X. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R140Q. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R140W. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R140L. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R172X. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R172K. В других вариантах осуществления мутация IDH2 представляет собой мутацию R172G. В других вариантах осуществления мутация IDH2 приводит к накоплению R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента. В других вариантах осуществления мутация IDH2 приводит к новой способности IDH2 катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата в R(-)-2-гидроксиглутарат. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления лечение рака, характеризующегося наличием мутации IDH2, включает ингибирование активности мутантной IDH2.In some embodiments, the cancer is characterized by the presence of an IDH2 mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R140X mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R140Q, R140W, or R140L mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R172X mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R172K or R172G mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R140X mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R140Q mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R140W mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R140L mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R172X mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R172K mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation is an R172G mutation. In other embodiments, the IDH2 mutation results in accumulation of R(-)-2-hydroxyglutarate in the patient. In other embodiments, the IDH2 mutation results in a novel ability of IDH2 to catalyze the NADPH-dependent reduction of α-ketoglutarate to R(-)-2-hydroxyglutarate. Thus, in some embodiments, the treatment of cancer characterized by the presence of an IDH2 mutation comprises inhibiting the activity of the mutant IDH2.

Без ограничения какой-либо теорией заявители полагают, что мутантные аллели IDH2, в которых мутация IDH2 приводит к новой способности фермента катализировать NADPH-зависимое восстановление α-кетоглутарата в R(-)2-гидроксиглутарат, и, в частности, мутации R140Q и/или R172K IDH2 служат отличительным признаком подгруппы всех типов рака безотносительно их клеточной природы или расположения в организме. Таким образом, соединения и способы согласно одному аспекту настоящего изобретения применимы для лечения любого типа рака, который характеризуется наличием мутантного аллеля IDH2, обеспечивающего такую активность, и, в частности, мутации R140Q и/или R172K IDH2.Without wishing to be bound by any theory, Applicants believe that mutant IDH2 alleles in which the IDH2 mutation results in a novel ability of the enzyme to catalyze the NADPH-dependent reduction of α-ketoglutarate to R(-)2-hydroxyglutarate, and in particular R140Q mutations and/or R172K IDH2 distinguishes a subset of all types of cancer, regardless of their cellular nature or location in the body. Thus, the compounds and methods according to one aspect of the present invention are useful in the treatment of any type of cancer characterized by the presence of a mutant IDH2 allele conferring such activity, and in particular R140Q and/or R172K IDH2 mutations.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой опухоль, где по меньшей мере 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% опухолевых клеток на момент диагностики или лечения несут мутацию IDH2 и, в частности, мутацию R140Q, R140W, или R140L, и/или R172K, или R172G IDH2.In some embodiments, the cancer is a tumor, where at least 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90% of the tumor cells at the time of diagnosis or treatment carry an IDH2 mutation, and in particular an R140Q, R140W, or R140L mutation, and/or R172K or R172G IDH2.

Рак можно подвергнуть анализу, осуществляемому посредством секвенирования клеточных образцов с определением наличия и специфической природы любой(любых) мутации(мутаций), характеризующей(характеризующих) рак.Cancer can be analyzed by sequencing cell samples to determine the presence and specific nature of any mutation(s) characterizing(characterizing) cancer.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой глиому, острый миелогенный лейкоз, саркому, меланому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), виды холангиокарциномы (например, внутрипеченочную холангиокарциному (IHCC)), хондросаркому, миелодиспластические синдромы (MDS), миелопролиферативное новообразование (MPN), рак предстательной железы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), виды В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL), виды В-клеточного острого лимф областного лейкоза (В-ALL), остеобластокластому, множественную миелому, лимфому, рак толстой кишки или ангиоиммунобластную неходжкинскую лимфому (NHL). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой глиому, и глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности или вторичную глиому высокой степени злокачественности. В других вариантах осуществления рак представляет собой глиому, причем глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности (степень злокачественности II), анапластическую глиому (степень злокачественности III) или глиобластому (GBM, степень злокачественности IV).In some embodiments, the cancer is glioma, acute myelogenous leukemia, sarcoma, melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), cholangiocarcinoma species (e.g., intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC)), chondrosarcoma, myelodysplastic syndromes (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), prostate cancer, chronic myelomonocytic leukemia (CMML), B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), B-cell acute lymphoblast leukemia (B-ALL), osteoblastoclastoma, multiple myeloma, lymphoma, colon cancer or angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma (NHL). In some embodiments, the cancer is a glioma and the glioma is a low grade glioma or secondary high grade glioma. In other embodiments, the cancer is a glioma, where the glioma is a low grade (grade II) glioma, an anaplastic glioma (grade III), or a glioblastoma (GBM, grade IV) glioma.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лимфому (например, неходжкинскую лимфому (NHL), такую как В-клеточная лимфома (например, лимфома Беркитта, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (CLL/SLL), диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, иммунобластная крупноклеточная лимфома, В-лимфобластная лимфома из клеток-предшественников или лимфома из клеток мантийной зоны) или Т-клеточная лимфома (например, грибовидный микоз, анапластическая крупноклеточная лимфома или лимфома из предшественников Т-лимфобластов)).In some embodiments, the cancer is a lymphoma (e.g., non-Hodgkin's lymphoma (NHL) such as B-cell lymphoma (e.g., Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia/small cell lymphocytic lymphoma (CLL/SLL), diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma , immunoblastic large cell lymphoma, progenitor B-lymphoblastic lymphoma, or mantle cell lymphoma) or T-cell lymphoma (eg, mycosis fungoides, anaplastic large cell lymphoma, or progenitor T-lymphoblast lymphoma)).

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой глиому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное новообразование (MPN), острый миелогенный лейкоз (AML), саркому, меланому, немелкоклеточный рак легкого, хондросаркому, виды холангиокарциномы или ангиоиммунобластную лимфому. В других вариантах осуществления рак представляет собой глиому, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативное новообразование (MPN), острый миелогенный лейкоз (AML), меланому, хондросаркому или ангиоиммунобластную неходжкинскую лимфому (NHL). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой глиому, и глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности или вторичную глиому высокой степени злокачественности. В других вариантах осуществления рак представляет собой глиому, и глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности (степень злокачественности II), анапластическую глиому (степень злокачественности III) или глиобластому (GBM, степень злокачественности IV).In some embodiments, the cancer is glioma, myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), acute myelogenous leukemia (AML), sarcoma, melanoma, non-small cell lung cancer, chondrosarcoma, cholangiocarcinoma species, or angioimmunoblastic lymphoma. In other embodiments, the cancer is glioma, myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), acute myelogenous leukemia (AML), melanoma, chondrosarcoma, or angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma (NHL). In some embodiments, the cancer is a glioma and the glioma is a low grade glioma or secondary high grade glioma. In other embodiments, the cancer is a glioma and the glioma is a low grade (grade II) glioma, an anaplastic glioma (grade III), or a glioblastoma (GBM, grade IV) glioma.

- 20 042081- 20 042081

В некоторых вариантах осуществления рак является рефрактерным или рецидивирующим. В других вариантах осуществления рак является впервые диагностированным раком или раком, который ранее не лечили.In some embodiments, the cancer is refractory or recurrent. In other embodiments, the cancer is newly diagnosed cancer or cancer that has not been previously treated.

В одном аспекте данного варианта осуществления эффективность противоракового средства лечения отслеживают путем измерения уровней 2HG, как описано в данном документе.In one aspect of this embodiment, the effectiveness of the anticancer treatment is monitored by measuring 2HG levels, as described herein.

В некоторых вариантах осуществления эффективность противоракового средства лечения отслеживают путем измерения у пациента уровней 2HG. Как правило, уровни 2HG измеряют перед лечением, при этом повышенный уровень является показанием для применения соединения формулы (I), в том числе в форме твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе, описанных в любом из вариантов осуществления в данном документе, для лечения рака. После того, как повышенные уровни установлены, определяют уровень 2HG в течение курса лечения и/или после прекращения лечения для установления эффективности. В определенных вариантах осуществления уровень 2HG определяют только в течение курса лечения и/или после прекращения лечения. Снижение уровней 2HG в течение курса лечения и после лечения является признаком эффективности. Аналогично определение того, что уровни 2HG не повышаются в течение курса лечения или после лечения, также является признаком эффективности. Как правило, измерения 2HG будут использоваться вместе с другими хорошо известными показателями эффективности противоракового средства лечения, как, например, снижение количества и размера опухолей и/или других ассоциированных с раком поражений, улучшение общего состояния здоровья пациента, и изменениями других биомаркеров, которые ассоциированы с эффективностью лечения рака.In some embodiments, the effectiveness of an anticancer treatment is monitored by measuring the patient's 2HG levels. As a rule, 2HG levels are measured before treatment, with an elevated level being an indication for the use of a compound of formula (I), including in the form of a solid form, a drug substance, or a compound or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them, described in any of the embodiments herein for the treatment of cancer. Once elevated levels are established, determine the level of 2HG during the course of treatment and/or after cessation of treatment to determine the effectiveness. In certain embodiments, the implementation of the level of 2HG determine only during the course of treatment and/or after cessation of treatment. A decrease in 2HG levels during and after treatment is a sign of efficacy. Likewise, the determination that 2HG levels do not rise during or after treatment is also a sign of efficacy. Typically, 2HG measurements will be used in conjunction with other well-known indicators of the effectiveness of an anticancer treatment, such as reduction in the number and size of tumors and/or other cancer-associated lesions, improvement in the patient's overall health, and changes in other biomarkers that are associated with effectiveness of cancer treatment.

2HG можно выявлять в образце посредством LC/MS. Образец смешивают в соотношении 80:20 с метанолом и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 20 мин при 4°С. Полученную надосадочную жидкость можно собирать и хранить при -80°C перед проведением LC-MS/MS для измерения уровней 2гидроксиглутарата. Можно применять ряд различных способов разделения на основе жидкостной хроматографии (LC). Каждый способ может быть сопряжен посредством отрицательной ионизации электрораспылением (ESI, -3,0 кВ) с масс-спектрометрами с тройным квадруполем, функционирующими в режиме мониторинга множественных реакций (MRM), с параметрами MS, оптимизированными на стандартных растворах вводимых метаболитов. Метаболиты можно разделять посредством хроматографии с обращенной фазой с применением 10 мМ трибутиламина в качестве средства для образования пары ионов в водной подвижной фазе в соответствии с вариантом ранее сообщенного способа (Luo et al. J. Chromatogr A, 1147, 153-64, 2007). Один способ обеспечивает степень разделения пиков метаболитов ТСА: t=0, 50% В; t=5, 95% В; t=7, 95% В; t=8,0% В, где В обозначает органическую подвижную фазу, состоящую из 100% метанола. Другой способ является специфическим для 2-гидроксиглутарата хроматографирование при быстром линейном градиенте от 50 до 95% В (буферы, определенные выше) за 5 мин. Колонку Synergi Hydro-RP, 100x2 мм, размер частиц 2,1 мкм (Phenomonex), можно применять в качестве колонки, как описано выше. Метаболиты можно количественно определять путем сравнения площадей пиков со стандартами в виде чистых метаболитов с известной концентрацией. Можно проводить исследования потоков метаболитов с использованием С-глутамина, как описано, например, в Munger et al. Nat. Biotechnol. 26, 1179-86, 2008.2HG can be detected in a sample by LC/MS. The sample is mixed in a ratio of 80:20 with methanol and centrifuged at 3000 rpm for 20 min at 4°C. The resulting supernatant can be collected and stored at -80° C. prior to LC-MS/MS to measure 2-hydroxyglutarate levels. A number of different separation methods based on liquid chromatography (LC) can be used. Each method can be coupled via negative electrospray ionization (ESI, -3.0 kV) to triple quadrupole mass spectrometers operating in multiple reaction monitoring (MRM) mode, with MS parameters optimized on standard solutions of injected metabolites. Metabolites can be separated by reverse phase chromatography using 10 mM tributylamine as an ion pairing agent in an aqueous mobile phase according to a variant of a previously reported method (Luo et al. J. Chromatogr A, 1147, 153-64, 2007). One way provides a degree of separation of the TCA metabolite peaks: t=0.50% B; t=5, 95% B; t=7, 95% B; t=8.0% B, where B denotes an organic mobile phase consisting of 100% methanol. Another method is 2-hydroxyglutarate specific chromatography with a fast linear gradient from 50 to 95% B (buffers as defined above) over 5 minutes. A Synergi Hydro-RP column, 100x2 mm, particle size 2.1 µm (Phenomonex), can be used as a column as described above. Metabolites can be quantified by comparing peak areas with pure metabolite standards of known concentration. Metabolite flux studies can be performed using C-glutamine as described, for example, in Munger et al. Nat. Biotechnol. 26, 1179-86, 2008.

В некоторых вариантах осуществления непосредственно оценивают уровень 2HG.In some embodiments, the 2HG level is directly assessed.

В других вариантах осуществления оценивают уровень производного 2HG, которое образуется в процессе выполнения аналитического способа. В качестве примера, такое производное может представлять собой производное, которое образуется в ходе анализа MS. Производные могут включать солевой аддукт, например аддукт Na, гидратационный вариант или гидратационный вариант, который также представляет собой солевой аддукт, например аддукт Na, например, который образуется при анализе MS.In other embodiments, the level of the 2HG derivative that is formed during the performance of the analytical method is assessed. As an example, such a derivative may be a derivative that is formed during MS analysis. Derivatives may include a salt adduct, such as a Na adduct, a hydration variant, or a hydration variant that is also a salt adduct, such as a Na adduct, such as that formed in MS analysis.

В другом варианте осуществления оценивают уровень метаболического производного 2HG. Примеры включают молекулы, которые накапливаются, или содержание которых повышается или снижается в результате присутствия 2HG, такие как глутарат или глутамат, которые будут взаимосвязаны с 2HG, например, R-2HG.In another embodiment, the level of the metabolic derivative 2HG is assessed. Examples include molecules that accumulate or increase or decrease as a result of the presence of 2HG, such as glutarate or glutamate, which will be associated with 2HG, such as R-2HG.

Иллюстративные производные 2HG включают дегидратированные производные, такие как соединения, представленные ниже, или их солевой аддукт:Exemplary 2HG derivatives include dehydrated derivatives such as the compounds below or their salt adduct:

В некоторых вариантах осуществления различные стадии оценки выполняют до и/или после лечения рака с помощью твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления способ, описанный в данном документе, дополнительно включает стадию оценки до и/или после лечения с помощью твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе.In some embodiments, various evaluation steps are performed before and/or after cancer treatment with a solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition based on them. Thus, in some embodiments, the method described herein further includes the step of evaluating before and/or after treatment with a solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them.

В некоторых вариантах осуществления стадии оценки включают оценивание роста, объема, веса, инвазивности, стадии развития и/или другого фенотипа опухоли/рака. Таким образом, в некоторых вари- 21 042081 антах осуществления способ, описанный в данном документе, дополнительно включает стадию оценивания роста, объема, веса, инвазивности, стадии развития и/или другого фенотипа опухоли/рака до и/или после лечения с помощью твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе.In some embodiments, the assessment steps include assessing growth, volume, weight, invasiveness, developmental stage, and/or other tumor/cancer phenotype. Thus, in some embodiments, the method described herein further comprises the step of assessing growth, volume, weight, invasiveness, stage of development, and/or other tumor/cancer phenotype before and/or after treatment with the solid form. , a medicinal substance, or a compound or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them.

В некоторых вариантах осуществления до и/или после лечения с помощью твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе способ дополнительно включает стадию оценивания IDH1-генотипа рака. Этого можно достигнуть с помощью обычных для данной области техники способов, таких как секвенирование ДНК, иммуноферментный анализ, и/или оценки присутствия, распределения или уровня 2HG.In some embodiments, before and/or after treatment with the solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, the method further comprises the step of assessing the IDH1 cancer genotype. This can be achieved using conventional methods in the art, such as DNA sequencing, enzyme immunoassay, and/or assessment of the presence, distribution, or level of 2HG.

В некоторых вариантах осуществления до и/или после лечения с помощью твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе способ дополнительно включает стадию определения уровня 2HG у пациента. Этого можно достигнуть с помощью спектрального анализа, например, анализа на основе магнитного резонанса, например, измерения MRI и/или MRS, анализа образцов биологической жидкости, как, например, анализа сыворотки или спинномозговой жидкости, или с помощью анализа операционного материала, например, путем масс-спектроскопии.In some embodiments, before and/or after treatment with a solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition based on them, the method further includes the step of determining the level of 2HG in the patient. This can be achieved by spectral analysis, such as magnetic resonance analysis, such as MRI and/or MRS measurements, analysis of body fluid samples, such as serum or cerebrospinal fluid analysis, or analysis of surgical material, such as by mass spectroscopy.

Известно, что 2HG накапливается при наследственном метаболическом нарушении, 2-гидроксиглутаровой ацидурии. Данное заболевание вызвано дефицитом фермента 2-гидроксиглутаратдегидрогеназы, который превращает 2HG в α-KG (Strays, E.A. et al. Am. J. Hum. Genet. 76, 358-60 (2005)). У пациентов с дефицитом 2-гидроксиглутаратдегидрогеназы в головном мозге накапливается 2HG, как определяется с помощью анализа MRI и CSF, развивается лейкоэнцефалопатия и имеется повышенный риск развития опухолей головного мозга (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J. Neurooncol. 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G.F. Neuropediatrics, 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A.T. & Dutra-Filho, C.S. J. Inherit. Metab. Dis. 27, 427-48 (2004)). Кроме того, повышенные уровни 2HG в головном мозге приводят к повышенным уровням ROS (Kolker, S. et al. Eur. J. Neurosci. 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur. J. Neurosci. 17, 2017-22 (2003)), что потенциально способствует повышенному риску возникновения рака.2HG is known to accumulate in an inherited metabolic disorder, 2-hydroxyglutaric aciduria. This disease is caused by a deficiency in the enzyme 2-hydroxyglutarate dehydrogenase, which converts 2HG to α-KG (Strays, E.A. et al. Am. J. Hum. Genet. 76, 358-60 (2005)). Patients with 2-hydroxyglutarate dehydrogenase deficiency accumulate 2HG in the brain as determined by MRI and CSF analysis, develop leukoencephalopathy, and have an increased risk of developing brain tumors (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J. Neurooncol. 91 , 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics, 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J. Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). In addition, increased levels of 2HG in the brain lead to increased levels of ROS (Kolker, S. et al. Eur. J. Neurosci. 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur. J. Neurosci. 17, 2017-22 (2003)), potentially contributing to an increased risk of cancer.

Способность 2HG действовать в качестве агониста рецепторов NMDA может способствовать данному эффекту (Kolker, S. et al. Eur. J. Neurosci. 16, 21-8 (2002)). 2HG также может быть токсичным для клеток вследствие конкурентного ингибирования ферментов, использующих глутамат и/или aKG. Такие ферменты включают трансаминазы, которые обеспечивают возможность использования азота глутамата для биосинтеза аминокислот и нуклеиновых кислот, и aKG-зависимые пролилгидроксилазы, например, таковые, которые регулируют уровни HIF1-альфа.The ability of 2HG to act as an NMDA receptor agonist may contribute to this effect (Kolker, S. et al. Eur. J. Neurosci. 16, 21-8 (2002)). 2HG can also be toxic to cells due to competitive inhibition of enzymes using glutamate and/or aKG. Such enzymes include transaminases, which allow the use of the glutamate nitrogen for amino acid and nucleic acid biosynthesis, and aKG-dependent prolyl hydroxylases, such as those that regulate HIF1-alpha levels.

Таким образом, в соответствии с другим вариантом осуществления в одном аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения 2-гидроксиглутаровой ацидурии, в частности D-2-гидроксиглутаровой ацидурии у пациента, осуществляемый путем введения пациенту терапевтически эффективного количества твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе, описанных в любом из вариантов осуществления в данном документе.Thus, in accordance with another embodiment, in one aspect of the present invention, there is provided a method for treating 2-hydroxyglutaric aciduria, in particular D-2-hydroxyglutaric aciduria, in a patient by administering to the patient a therapeutically effective amount of a solid form, drug substance, or compound, or a pharmaceutical acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them, described in any of the embodiments herein.

Также представлены способы лечения заболевания, выбранного из синдрома Маффуччи и болезни Олье, характеризующихся наличием мутантного аллеля IDH1, включающие стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе, описанных в любом из вариантов осуществления в данном документе.Also provided are methods of treating a disease selected from Maffucci's syndrome and Olier's disease characterized by the presence of a mutant IDH1 allele, comprising the step of administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a solid form, drug substance, or compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition on their basis described in any of the embodiments herein.

Способы лечения, описанные в данном документе, могут дополнительно включать различные стадии оценки до и/или после лечения с помощью твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе.The methods of treatment described herein may further include various stages of evaluation before and/or after treatment with a solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them.

В одном варианте осуществления до и/или после лечения с помощью твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе способ дополнительно включает стадию оценивания роста, объема, веса, инвазивности, стадии развития и/или другого фенотипа опухоли/рака.In one embodiment, before and/or after treatment with a solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition based on them, the method further includes the step of assessing growth, volume, weight, invasiveness, developmental stage and/or other tumor/cancer phenotype.

В одном варианте осуществления до и/или после лечения с помощью твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе способ дополнительно включает стадию оценивания IDH2-генотипа рака. Этого можно достигнуть с помощью обычных для данной области техники способов, таких как секвенирование ДНК, иммуноферментный анализ, и/или оценки присутствия, распределения или уровня 2HG.In one embodiment, before and/or after treatment with the solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, the method further comprises the step of assessing the IDH2 cancer genotype. This can be achieved using conventional methods in the art, such as DNA sequencing, enzyme immunoassay, and/or assessment of the presence, distribution, or level of 2HG.

Твердую форму, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтические композиции на их основе, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, например, можно вводить путем инъекции, внутривенно, внутриартериально, субдермально, внутрибрюшинно, внутримышечно, или подкожно, или перорально, буккально, назально, трансмукозально, местно, в виде офтальмологического препарата или путем ингаляции с дозировкой, находящейсяThe solid form, drug substance or compound, or pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutical compositions thereof, described in any of the embodiments herein, for example, can be administered by injection, intravenously, intra-arterially, subdermally, intraperitoneally, intramuscularly, or subcutaneously, or orally , buccally, nasally, transmucosally, topically, as an ophthalmic preparation or by inhalation at a dosage

- 22 042081 в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/кг массы тела, альтернативно с дозировками от приблизительно 1г до приблизительно 1000 мг/доза, каждые 4-120 ч в пересчете на количество соединения формулы (I). В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе вводят один раз, два раза или три раза в сутки. В других вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе вводят один раз в сутки. В других вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе вводят два раза в сутки. В других вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе вводят три раза в сутки. Способы, описанные в данном документе, предусматривают введение терапевтически эффективного количества твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции на их основе для достижения требуемого или заявленного эффекта. Как правило, фармацевтические композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения будут вводиться от приблизительно 1 до приблизительно 6 раз в сутки или альтернативно в виде непрерывной инфузии. В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе вводят один раз в сутки. В других вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе вводят два раза в сутки. Такое введение можно применять в качестве продолжительной или экстренной терапии.- 22 042081 in the range from about 0.5 to about 100 mg/kg of body weight, alternatively with dosages from about 1 g to about 1000 mg/dose, every 4-120 hours, based on the amount of the compound of formula (I). In some embodiments, the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof is administered once, twice, or three times a day. In other embodiments, the solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof is administered once a day. In other embodiments, the solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof is administered twice a day. In other embodiments, the solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof is administered three times a day. The methods described herein provide for the administration of a therapeutically effective amount of a solid form, drug substance or compound or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition based on them to achieve the desired or claimed effect. Typically, pharmaceutical compositions according to one aspect of the present invention will be administered from about 1 to about 6 times per day, or alternatively as a continuous infusion. In some embodiments, the solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof is administered once a day. In other embodiments, the solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof is administered twice a day. Such administration can be used as long-term or emergency therapy.

В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, вводят в дозе в пересчете на количество соединения формулы (I), составляющей:In some embodiments, the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, described in any of the embodiments herein, is administered at a dose based on an amount of a compound of formula (I) comprising:

(1) от 1 до 100 мг/сутки, 2-50 мг/сутки, 3-30 мг/сутки, 4-20 мг/сутки, 5-15 мг/сутки, 8-12 мг/сутки или приблизительно 10 мг/сутки;(1) 1 to 100 mg/day, 2 to 50 mg/day, 3 to 30 mg/day, 4 to 20 mg/day, 5 to 15 mg/day, 8 to 12 mg/day, or approximately 10 mg/day day;

(2) от 1 до 500 мг/сутки, 1-250 мг/сутки, 5-100 мг/сутки, 8-75 мг/сутки, 10-50 мг/сутки, 15-40 мг/сутки, 20-30 мг/сутки или приблизительно 25 мг/сутки;(2) 1 to 500 mg/day, 1-250 mg/day, 5-100 mg/day, 8-75 mg/day, 10-50 mg/day, 15-40 mg/day, 20-30 mg /day or approximately 25 mg/day;

(3) от 1 до 500 мг/сутки, 10-250 мг/сутки, 20-100 мг/сутки, 30-80 мг/сутки, 40-60 мг/сутки, 45-55 мг/сутки или приблизительно 50 мг/сутки;(3) 1 to 500 mg/day, 10-250 mg/day, 20-100 mg/day, 30-80 mg/day, 40-60 mg/day, 45-55 mg/day, or approximately 50 mg/day day;

(4) от 1 до 500 мг/сутки, 20-400 мг/сутки, 40-200 мг/сутки, 50-150 мг/сутки, 75-125 мг/сутки, 85-115 мг/сутки, 90-110 мг/сутки или приблизительно 100 мг/сутки;(4) 1 to 500 mg/day, 20-400 mg/day, 40-200 mg/day, 50-150 mg/day, 75-125 mg/day, 85-115 mg/day, 90-110 mg /day or approximately 100 mg/day;

(5) от 1 до 500 мг/сутки, от 50 до 400 мг/сутки, 100-300 мг/сутки, 150-250 мг/сутки, 175-225 мг/сутки, 185-215 мг/сутки, 190-210 мг/сутки или приблизительно 200 мг/сутки или (6) от 1 до 500 мг/сутки, 100-500 мг/сутки, 200-400 мг/сутки, 250-350 мг/сутки, 275-375 мг/сутки, 285-315 мг/сутки, 290-310 мг/сутки или приблизительно 300 мг/сутки.(5) 1 to 500 mg/day, 50 to 400 mg/day, 100-300 mg/day, 150-250 mg/day, 175-225 mg/day, 185-215 mg/day, 190-210 mg/day or approximately 200 mg/day or (6) 1 to 500 mg/day, 100-500 mg/day, 200-400 mg/day, 250-350 mg/day, 275-375 mg/day, 285 -315 mg/day, 290-310 mg/day or approximately 300 mg/day.

В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение, или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, вводят в дозе в пересчете на количество соединения формулы (I), составляющей от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в сутки, 0,2-8,0 мг/кг массы тела в сутки, 0,4-6,0 мг/кг массы тела в сутки, 0,6-4,0 мг/кг массы тела в сутки, 0,8-2,0 мг/кг массы тела в сутки, 0,1-1 мг/кг массы тела в сутки, 0,2-1,0 мг/кг массы тела в сутки, 0,15-1,5 мг/кг массы тела в сутки или 0,1-0,5 мг/кг массы тела в сутки.In some embodiments, the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, described in any of the embodiments herein, is administered at a dose based on an amount of a compound of formula (I) comprising from 0.01 to 10 mg/kg of body weight per day, 0.2-8.0 mg/kg of body weight per day, 0.4-6.0 mg/kg of body weight per day, 0.6-4.0 mg/kg of body weight per day, 0.8-2.0 mg/kg of body weight per day, 0.1-1 mg/kg of body weight per day, 0.2-1.0 mg/kg of body weight per day , 0.15-1.5 mg/kg of body weight per day or 0.1-0.5 mg/kg of body weight per day.

В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, вводят один раз в сутки или более чем один раз в сутки (например, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки и т.д.) для обеспечения введения суточных доз, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, вводят один раз в сутки для обеспечения введения суточных доз, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, вводят два раза в сутки для обеспечения введения суточных доз, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, вводят один раз в сутки в дозе в пересчете на количество соединения формулы (I), составляющей:In some embodiments, the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, described in any of the embodiments herein, is administered once a day or more than once a day (e.g., two times a day, three times a day, four times a day, etc.) to ensure the administration of the daily doses described herein. In some embodiments, the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, described in any of the embodiments herein, is administered once per day to provide administration of the daily doses described herein. In some embodiments, the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, described in any of the embodiments herein, is administered twice a day to provide administration of the daily doses described herein. In some embodiments, the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, described in any of the embodiments herein, is administered once daily at a dose based on an amount of a compound of formula (I) , constituting:

(1) приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг на введение; (2) 30-70 мг, 35-65 мг, 40-60 мг, 45-55 мг или приблизительно 50 мг на введение или(1) about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg per administration; (2) 30-70 mg, 35-65 mg, 40-60 mg, 45-55 mg or approximately 50 mg per administration or

- 23 042081 (3) 5-35 мг, 5-20 мг, 5-15 мг или приблизительно 10 мг на введение.- 23 042081 (3) 5-35 mg, 5-20 mg, 5-15 mg or approximately 10 mg per administration.

В некоторых вариантах осуществления твердую форму, лекарственное вещество, или соединение, или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию на их основе, описанные в любом из вариантов осуществления в данном документе, вводят два раза в сутки в дозе в пересчете на количество соединения формулы (I), составляющей:In some embodiments, the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, described in any of the embodiments herein, is administered twice daily at a dose based on the amount of the compound of formula (I ), constituting:

(1) 30-70 мг, 35-65 мг, 40-60 мг, 45-55 мг или приблизительно 50 мг на введение или (2) 5-35 мг, 5-20 мг, 5-15 мг или приблизительно 10 мг на введение.(1) 30-70mg, 35-65mg, 40-60mg, 45-55mg or approximately 50mg per administration or (2) 5-35mg, 5-20mg, 5-15mg or approximately 10mg for an introduction.

Количества твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе, изложенные в данном документе, представлены в пересчете на количество соединения формулы (I). Конкретные доза и схемы лечения для любого конкретного субъекта будут зависеть от ряда факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств, тяжести и течения заболевания, состояния или симптомов, предрасположенности субъекта к заболеванию, состоянию или симптомам и решения лечащего врача.The amounts of the solid form, drug substance, or compound, or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, set forth herein, are based on the amount of the compound of formula (I). The specific dosage and treatment regimens for any particular subject will depend on a number of factors, including the potency of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, rate of excretion, combination of drugs, severity and course of disease. , condition or symptoms, the subject's predisposition to the disease, condition or symptoms, and the judgment of the attending physician.

Применяемый в данном документе термин приблизительно применительно к дозе означает, что доза имеет указанное значение ±10%. Например, доза приблизительно 100 мг/кг будет включать дозы от 90 до 110 мг/кг.Applied in this document, the term approximately in relation to the dose means that the dose has a specified value of ±10%. For example, a dose of approximately 100 mg/kg would include doses of 90 to 110 mg/kg.

Могут потребоваться более низкие или более высокие дозы, чем упомянутые выше. Конкретные доза и схемы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от ряда факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств, тяжести и течения заболевания, состояния или симптомов, предрасположенности пациента к заболеванию, состоянию или симптомам и решения лечащего врача.Lower or higher doses than those mentioned above may be required. The specific dosage and treatment regimens for any particular patient will depend on a number of factors, including the potency of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, rate of excretion, combination of drugs, severity and course of disease. , condition or symptoms, the patient's predisposition to the disease, condition or symptoms, and the judgment of the attending physician.

При необходимости после улучшения состояния пациента можно вводить поддерживающую дозу соединения формулы (I), вводимого в виде твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе, описанных в любом из вариантов осуществления в данном документе, или комбинацию одного аспекта настоящего изобретения. В дальнейшем дозу или частоту введения, или и то, и другое, можно снижать в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, при котором симптомы были облегчены до требуемого уровня. Однако пациентам может требоваться периодическое лечение в течение длительного времени до какого-либо повторного появления симптомов заболевания.If necessary, after improvement in the patient's condition, a maintenance dose of a compound of formula (I) administered as a solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on it, described in any of the embodiments herein, can be administered, or a combination of one aspect of the present invention. Subsequently, the dose or frequency of administration, or both, can be reduced depending on the symptoms to a level at which an improved state is maintained, at which the symptoms have been alleviated to the desired level. However, patients may require intermittent treatment for a long time before any recurrence of symptoms of the disease.

Ранее подвергнутые лечению пациенты.Previously treated patients.

В некоторых вариантах осуществления пациенту, нуждающемуся в лечении рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, ранее вводили средство противораковой терапии. В некоторых вариантах осуществления пациенту ранее вводили средство противораковой терапии для лечения рака. Ранее вводимое средство противораковой терапии могло быть эффективным или неэффективным в лечении рака или могло быть эффективным в течение некоторого периода времени в лечении рака.In some embodiments, a patient in need of treatment for a cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation has previously been administered an anti-cancer therapy. In some embodiments, the patient has previously been administered an anti-cancer therapy to treat cancer. A previously administered anti-cancer therapy may or may not have been effective in treating cancer, or may have been effective over a period of time in treating cancer.

Применяемый в данном документе термин средство противораковой терапии относится к противораковому терапевтическому средству или противораковому средству лечения. Применяемый в данном документе термин противораковое терапевтическое средство относится к терапевтическому средству (отличному от соединения формулы (I), твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе), которое показано для лечения рака. Противораковые терапевтические средства включают, например, химиотерапевтические средства, средства таргетной терапии, терапевтические средства на основе антител, иммунотерапевтические средства, средства гормональной терапии и ингибиторы контрольных точек. Примеры каждого из данных классов противораковых терапевтических средств представлены ниже. Применяемый в данном документе термин противораковое средство лечения относится к средству лечения, которое показано для лечения рака. Противораковые средства лечения включают, например, хирургическое вмешательство и лучевую терапию.As used herein, the term anticancer therapy agent refers to an anticancer therapeutic agent or an anticancer treatment agent. As used herein, the term anti-cancer therapeutic agent refers to a therapeutic agent (other than a compound of formula (I), a solid form, a drug substance, or a compound or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition thereof) that is indicated for the treatment of cancer. Anti-cancer therapeutics include, for example, chemotherapeutic agents, targeted therapy agents, antibody-based therapeutic agents, immunotherapeutic agents, hormone therapy agents, and checkpoint inhibitors. Examples of each of these classes of anticancer therapeutics are provided below. As used herein, the term anti-cancer treatment refers to a treatment that is indicated for the treatment of cancer. Anti-cancer treatments include, for example, surgery and radiation therapy.

В некоторых вариантах осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство. Примеры химиотерапевтических средств, применяемых при противораковой терапии, включают, например, антиметаболиты (например, производные фолиевой кислоты, пуринов и пиримидинов), алкилирующие средства (например, азотистые иприты, нитрозомочевины, платину, алкилсульфонаты, гидразины, триазены, азиридины, веретенный яд, цитотоксические средства, ингибиторы топоизомераз и другие) и гипометилирующие средства (например, децитабин (5-аза-дезоксицитидин), зебуларин, изотиоцианаты, азацитидин (5-азацитидин), 5-фтор-2'дезоксицитидин, 5,6-дигидро-5-азацитидин и другие). Иллюстративные средства включают акларубицин, актиномицин, алитретиноин, алтретамин, аминоптерин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, триоксид мышьяка, аспарагиназу, атрасентан, белотекан, бексаротен, бендамустин, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, карбоквон, кармофур, кармустин, целекоксиб, хлорамбуцил, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клофарабин, кризантаспазу, цикло- 24 042081 фосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, демеколцин, доцетаксел, доксорубицин, эфапроксилар, элескломол, элзамитруцин, эноцитабин, эпирубицин, эстрамустин, этоглюцид, этопозид, флоксуридин, флударабин, фторурацил (5FU), фотемустин, гемцитабин, имплантаты Gliadel, гидроксикарбамид, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иринотекан, ирофульвен, иксабепилон, ларотаксел, лейковорин, липосомальный доксорубицин, липосомальный даунорубицин, лонидамин, ломустин, лукантон, манносульфан, мазопрокол, мелфалан, меркаптопурин, месну, метотрексат, метиламинолевулинат, митобронитол, митогуазон, митотан, митомицин, митоксантрон, недаплатин, нимустин, облимерсен, омацетаксин, ортатаксел, оксалиплатин, паклитаксел, пэгаспаргазу, пеметрексед, пентостатин, пирарубицин, пиксантрон, пликамицин, порфимер натрия, преднимустин, прокарбазин, ралтитрексед, ранимустин, рубитекан, сапацитабин, семустин, ситимаген цераденовек, сатраплатин, стрептозоцин, талапорфин, тегафур-урацил, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тезетаксел, тестолактон, тетранитрат, тиотепу, тиазофурин, тиогуанин, типифарниб, топотекан, трабектедин, триазихон, триэтиленмеламин, триплатин, третиноин, треосульфан, трофосфамид, урамустин, валрубицин, вертепорфин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, зорубицин и другие цитостатические или цитотоксические средства, описанные в данном документе.In some embodiments, the anti-cancer therapeutic agent is a chemotherapeutic agent. Examples of chemotherapeutic agents used in cancer therapy include, for example, antimetabolites (eg, derivatives of folic acid, purines, and pyrimidines), alkylating agents (eg, nitrogen mustards, nitrosoureas, platinum, alkylsulfonates, hydrazines, triazenes, aziridines, spindle poison, cytotoxic agents, topoisomerase inhibitors, and others) and hypomethylating agents (eg, decitabine (5-aza-deoxycytidine), zebularine, isothiocyanates, azacitidine (5-azacytidine), 5-fluoro-2'deoxycytidine, 5,6-dihydro-5-azacytidine and others). Exemplary agents include aclarubicin, actinomycin, alitretinoin, altretamine, aminopterin, aminolevulinic acid, amrubicin, amsacrine, anagrelide, arsenic trioxide, asparaginase, atrasentan, belotecan, bexarotene, bendamustine, bleomycin, bortezomib, busulfan, camptothecin, carbocin, carbocine , carmustine, celecoxib, chlorambucil, chlormethine, cisplatin, cladribine, clofarabine, chrysanthaspase, cyclo- , etoglucid, etoposide, floxuridine, fludarabine, fluorouracil (5FU), fotemustine, gemcitabine, Gliadel implants, hydroxyurea, hydroxyurea, idarubicin, ifosfamide, irinotecan, irofulven, ixabepilone, larotaxel, leucovorin, liposomal doxorubicin, liposomal daunorubicin, lonidamine , mannosulfan, mazoprocol, melphalan, mercaptopurine, mesn y, methotrexate, methylaminolevulinate, mitobronitol, mitoguazone, mitotane, mitomycin, mitoxantrone, nedaplatin, nimustine, oblimersen, omacetaxin, ortataxel, oxaliplatin, paclitaxel, pegaspargas, pemetrexed, pentostatin, pyrarubicin, pixantrone, plicamycin, sodium porfimer, prednimustine, prednimustine , ranimustine, rubitecan, sapacitabine, semustine, sitimagen ceradenovec, satraplatin, streptozocin, thalaporfin, tegafururacil, temoporfin, temozolomide, teniposide, tezetaxel, testolactone, tetranitrate, thiotepa, thiazofurin, thioguanine, tipifarnib, topotecan, trabectedin, triazichone, triethylenemeaquin triplatin, tretinoin, treosulfan, trophosfamide, uramustine, valrubicin, verteporfin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine, vinorelbine, vorinostat, zorubicin, and other cytostatic or cytotoxic agents described herein.

Поскольку некоторые лекарственные средства действуют совместно лучше, чем по-отдельности, два или более лекарственных средств зачастую назначают в одно и то же время. Зачастую в качестве комбинированной химиотерапии применяют два или более химиотерапевтических средств.Because some drugs work better together than they do alone, two or more drugs are often given at the same time. Often, two or more chemotherapeutic agents are used as combination chemotherapy.

В некоторых вариантах осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой средство для дифференцировки. Средства для дифференцировки включают ретиноиды (как, например, полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), 9-цис-ретиноевая кислота, 13-цис-ретиноевая кислота (13-cRA) и 4-гидроксифенретинамид (4-HPR)); триоксид мышьяка; ингибиторы гистондеацетилазы HDAC (как, например, азацитидин (Vidaza) и бутираты (например, фенилбутират натрия)); гибридные полярные соединения (как, например, гексаметилен-бис-ацетамид ((НМВА)); витамин D и цитокины (как, например, колониестимулирующие факторы, в том числе G-CSF, и GM-CSF, и интерфероны).In some embodiments, the anti-cancer therapeutic agent is a differentiation agent. Differentiation agents include retinoids (such as all-trans retinoic acid (ATRA), 9-cis-retinoic acid, 13-cis-retinoic acid (13-cRA) and 4-hydroxyphenretinamide (4-HPR)); arsenic trioxide; HDAC histone deacetylase inhibitors (such as azacitidine (Vidaza) and butyrates (eg sodium phenylbutyrate)); hybrid polar compounds (such as hexamethylene-bis-acetamide ((HMBA)); vitamin D and cytokines (such as colony stimulating factors including G-CSF and GM-CSF and interferons).

В некоторых вариантах осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой средство таргетной терапии. Таргетная терапия основывается на применении средств, специфичных для нерегулируемых белков раковых клеток. Низкомолекулярные лекарственные средства для таргетной терапии, как правило, представляют собой ингибиторы ферментативных доменов на мутировавших, сверхэкспрессированных или иным образом важных белках в раковой клетке. Известными примерами являются ингибиторы тирозинкиназы, такие как акситиниб, босутиниб, цедираниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, гефитиниб, лапатиниб, лестауртиниб, нилотиниб, семаксаниб, сорафениб, сунитиниб и вандетаниб, а также ингибиторы циклин-зависимой киназы, такие как альвоцидиб и селициклиб.In some embodiments, the anti-cancer therapeutic agent is a targeted therapy agent. Targeted therapy is based on the use of agents specific for unregulated cancer cell proteins. Small molecule targeted therapy drugs are typically inhibitors of enzymatic domains on mutated, overexpressed, or otherwise important proteins in a cancer cell. Notable examples are tyrosine kinase inhibitors such as axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib and vandetanib, as well as cyclin-dependent kinase inhibitors such as alvocidib and seliciclib.

Другие средства таргетной терапии включают бигуаниды, такие как метформин или фенформин.Other targeted therapies include biguanides such as metformin or phenformin.

Таргетная терапия может также подразумевать малые пептиды в качестве наводящих устройств, которые могут связываться с рецепторами клеточной поверхности или измененным внеклеточным матриксом, окружающим опухоль. Радионуклиды, которые прикреплены к данным пептидам (например, RGD), в конечном итоге разрушают раковую клетку, если нуклид распадается вблизи клетки. Пример такой терапии включает BEXXAR®.Targeted therapy may also involve small peptides as targeting devices that can bind to cell surface receptors or altered extracellular matrix surrounding the tumor. Radionuclides that are attached to these peptides (eg, RGD) will eventually destroy the cancer cell if the nuclide decays near the cell. An example of such therapy includes BEXXAR®.

В некоторых вариантах осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой антитело. Терапия моноклональными антителами является стратегией, при которой терапевтическое средство представляет собой антитело, которое специфично связывается с белком на поверхности раковых клеток. Примеры включают антитело к HER2/neu - трастузумаб (HERCEPTIN®), применяемое, как правило, при раке молочной железы, и антитело к CD20 - ритуксимаб и тозитумомаб, применяемые, как правило, при ряде В-клеточных злокачественных опухолей. Другие иллюстративные антитела включают цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб, алемтузумаб, бевацизумаб, эдреколомаб и гемтузумаб. Иллюстративные слитые белки включают афлиберцепт и денилейкин-дифтитокс.In some embodiments, the anticancer therapeutic agent is an antibody. Monoclonal antibody therapy is a strategy in which the therapeutic agent is an antibody that specifically binds to a protein on the surface of cancer cells. Examples include the anti-HER2/neu antibody trastuzumab (HERCEPTIN®), typically used in breast cancer, and the anti-CD20 antibody, rituximab and tositumomab, typically used in a number of B-cell malignancies. Other exemplary antibodies include cetuximab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrecolomab, and gemtuzumab. Illustrative fusion proteins include aflibercept and denileukin diftitox.

В некоторых вариантах осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой иммунотерапевтическое средство. Иммунотерапия рака относится к разнообразному набору терапевтических стратегий, разработанных для индуцирования собственной иммунной системы пациента для борьбы с опухолью. Современные способы для вызова иммунного ответа против опухолей включают внутрипузырную BCG иммунотерапию для поверхностного рака мочевого пузыря и применение интерферонов и других цитокинов для индуцирования иммунного ответа у пациентов с почечноклеточным раком и меланомой.In some embodiments, the anti-cancer therapeutic agent is an immunotherapeutic agent. Cancer immunotherapy refers to a diverse set of therapeutic strategies designed to induce a patient's own immune system to fight a tumor. Current methods for inducing an immune response against tumors include intravesical BCG immunotherapy for superficial bladder cancer and the use of interferons and other cytokines to induce an immune response in patients with renal cell carcinoma and melanoma.

Аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток может считаться формой иммунотерапии, поскольку иммунные клетки донора зачастую будут атаковать опухоль в виде эффекта трансплантат против опухоли.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation can be considered a form of immunotherapy because the donor's immune cells will often attack the tumor in a graft-versus-tumor effect.

В некоторых вариантах осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой средство гормональной терапии. Рост некоторых видов опухолей можно ингибировать путем обеспечения или блокировки определенных гормонов. Типичные примеры гормон-чувствительных опухолей включают определенные типы рака молочной железы и предстательной железы. Удаление или блоки- 25 042081 ровка эстрогена или тестостерона зачастую является важным дополнительным лечением. При определенных видах рака введение агонистов гормонов, таких как прогестогены, может быть благоприятным с терапевтической точки зрения.In some embodiments, the anti-cancer therapeutic agent is a hormone therapy agent. The growth of certain types of tumors can be inhibited by providing or blocking certain hormones. Typical examples of hormone-sensitive tumors include certain types of breast and prostate cancer. Removal or blocking of estrogen or testosterone is often an important adjunctive treatment. In certain cancers, the administration of hormone agonists, such as progestogens, may be therapeutically beneficial.

В некоторых вариантах осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой ингибитор контрольной точки. Терапия с помощью ингибитора контрольной точки представляет собой форму противоракового средства лечения, при которой применяется воздействие на контрольные точки иммунной системы для восстановления функции иммунной системы в отношении раковых клеток. Примеры ингибиторов контрольных точек включают ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб и т.п.In some embodiments, the anticancer therapeutic agent is a checkpoint inhibitor. Checkpoint inhibitor therapy is a form of anti-cancer treatment that uses immune system checkpoints to restore immune system function to cancer cells. Examples of checkpoint inhibitors include ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, and the like.

Другие противораковые терапевтические средства включают иматиниб, средства генной терапии, пептидные вакцины и вакцины на основе дендритных клеток, синтетические хлоротоксины, меченные радиоактивным изотопом лекарственные средства и антитела, химерные антигенные рецепторы или CAR-T (например, Kymriah® (тисагенлеклейсел), Yescarta® (аксикабтаген силолейсел)), Gliadel® (имплантат кармустина) и Avastin® (бевацизумаб).Other cancer therapies include imatinib, gene therapy, peptide and dendritic cell vaccines, synthetic chlorotoxins, radiolabeled drugs and antibodies, chimeric antigen receptors, or CAR-T (eg, Kymriah® (tisagenlecleisel), Yescarta® ( axikabtagen siloleucel)), Gliadel® (carmustine implant) and Avastin® (bevacizumab).

В некоторых вариантах осуществления противораковое средство лечения представляет собой лучевую терапию. Лучевая терапия включает применение высокоэнергетического излучения (например, рентгеновских лучей, гамма-лучей или заряженных частиц) для повреждения и/или уничтожения раковых клеток и снижения объема опухолей. В способах по настоящему изобретению излучение может быть доставлено в опухоль головного мозга (например, глиому) с помощью устройства, расположенного вне тела (наружная дистанционная лучевая терапия), с помощью радиоактивного материала, помещенного в тело рядом с опухолью головного мозга (внутренняя лучевая терапия, также называемая брахитерапией) или с помощью радиоактивных веществ, вводимых системно (например, радиоактивный йод), которые переносятся через кровоток к опухоли головного мозга. Альтернативно? данные способы доставки могут применяться в комбинации.In some embodiments, the anti-cancer treatment is radiation therapy. Radiation therapy involves the use of high energy radiation (eg x-rays, gamma rays or charged particles) to damage and/or kill cancer cells and shrink tumors. In the methods of the present invention, radiation can be delivered to a brain tumor (e.g., glioma) using a device located outside the body (external beam radiation therapy), using radioactive material placed in the body near the brain tumor (internal radiation therapy, also called brachytherapy) or with systemically administered radioactive substances (such as radioactive iodine) that are carried through the bloodstream to a brain tumor. Alternatively? these delivery methods may be used in combination.

В некоторых вариантах осуществления лучевая терапия предусматривает наружную лучевую терапию (например, наружную дистанционную лучевую терапию, включая фракционированную наружную дистанционную лучевую терапию, стереотаксическое облучение, такое как Cyberknife® или Gamma Knife®, протонную терапию и т.п.), где излучение доставляется к опухоли головного мозга (например, глиоме) с помощью прибора, находящегося вне тела. Наружная лучевая терапия может проводиться в виде курса из нескольких обработок на протяжении нескольких дней или недель. В одном аспекте данных вариантов осуществления излучение вводят в форме рентгеновских лучей.In some embodiments, the radiotherapy involves external beam radiation therapy (e.g., external beam beam therapy, including fractionated external beam beam therapy, stereotactic radiation such as Cyberknife® or Gamma Knife®, proton therapy, etc.), where the radiation is delivered to brain tumors (e.g. glioma) using an instrument outside the body. External beam radiation therapy can be given as a course of several treatments over several days or weeks. In one aspect of these embodiments, the radiation is administered in the form of x-rays.

В других вариантах осуществления лучевая терапия предусматривает внутреннюю лучевую терапию, где излучение исходит от имплантата или материала (жидкости, твердого, полутвердого или другого вещества), размещенного внутри тела. В одном аспекте данных вариантов осуществления внутренняя лучевая терапия представляет собой брахитерапию, где твердый источник радиоактивного излучения размещен внутри тела вблизи опухоли головного мозга. В другом аспекте данных вариантов осуществления внутренняя лучевая терапия предусматривает системное введение источника радиоактивного излучения, как правило, радионуклида (радиоактивного изотопа или незакрытого источника). Источник радиоактивного излучения может быть введен перорально или может быть введен посредством инъекции в вену.In other embodiments, the implementation of radiation therapy includes internal radiation therapy, where the radiation comes from an implant or material (liquid, solid, semi-solid or other substance) placed inside the body. In one aspect of these embodiments, internal radiation therapy is brachytherapy, where a solid source of radioactive radiation is placed inside the body near a brain tumor. In another aspect of these embodiments, internal radiation therapy involves the systemic administration of a radioactive source, typically a radionuclide (radioactive isotope or unsealed source). The radiation source may be administered orally or may be administered by injection into a vein.

Виды комбинированной терапии.Types of combination therapy.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, включают дополнительную стадию совместного введение пациенту, нуждающемуся в этом, дополнительного средства терапии.In some embodiments, the methods described herein include the additional step of co-administering to a patient in need thereof an additional therapy.

В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат, предназначенный для применения в лечении рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, у пациента, нуждающегося в этом, предназначен для применения в комбинации при совместном введении с дополнительным средством терапии.In some embodiments, a drug for use in the treatment of cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation in a patient in need thereof is for use in combination when co-administered with an additional therapy.

В другом аспекте твердая форма, лекарственное вещество, или соединение или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция на их основе для применения в лечении рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, предназначены для применения в комбинации при совместном введении дополнительного средства терапии.In another aspect, the solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or pharmaceutical composition thereof, for use in the treatment of cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation, is intended to be used in combination with the co-administration of an additional therapy.

Применяемый в данном документе термин дополнительное средство терапии включает средства противораковой терапии (включая противораковые терапевтические средства и противораковые средства лечения), описанные выше, а также средства терапии, не относящиеся к средствам противораковой терапии (включая не относящиеся к противораковым терапевтические средства и не относящиеся к противораковым средства лечения), вводимые для лечения симптомов и/или вторичных эффектов рака. Иными словами, термин дополнительное средство терапии предусматривает дополнительные терапевтические средства (т.е. противораковые терапевтические средства и не относящиеся к противораковым терапевтические средства) и дополнительные средства лечения (т.е. противораковые средства лечения и не относящиеся к противораковым средства лечения).As used herein, the term adjuvant therapy includes the anti-cancer therapies (including anti-cancer therapeutics and anti-cancer treatments) described above as well as non-cancer therapies (including non-cancer therapeutics and non-cancer therapies). treatments) administered to treat symptoms and/or secondary effects of cancer. In other words, the term additional therapy includes additional therapeutics (ie, anti-cancer therapeutics and non-cancer therapeutics) and additional treatments (ie, anti-cancer treatments and non-cancer treatments).

- 26 042081- 26 042081

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии представляет собой средство противораковой терапии (т.е. противораковое терапевтическое средство или противораковое средство лечения), описанное выше.In some embodiments, the additional therapy is an anti-cancer therapy (ie, an anti-cancer therapeutic or an anti-cancer treatment) as described above.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство противораковой терапии представляет собой средство терапии, не относящееся к средствам противораковой терапии (т.е. не относящееся к противораковым терапевтическое средство и не относящееся к противораковым средство лечения).In some embodiments, the additional cancer therapy is a non-cancer therapy (ie, a non-cancer therapeutic and a non-cancer treatment).

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии предусматривает одно или более из средства, химически реагирующего с ДНК, ингибитора PARP, противорвотного средства, противосудорожного или противоэпилептического средства, ингибитора контрольных точек, химиотерапии на основе PVC, бевацизумаба и гемцитабина.In some embodiments, the additional therapy comprises one or more of a DNA reactive agent, a PARP inhibitor, an antiemetic, an anticonvulsant or antiepileptic agent, a checkpoint inhibitor, PVC-based chemotherapy, bevacizumab, and gemcitabine.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии предусматривает средство, химически реагирующее с ДНК. Применяемые в данном документе средства, химически реагирующие с ДНК представляют собой такие средства, как, например, алкилирующие средства, средства, образующие поперечные связи, и ДНК-интеркалирующие средства, которые взаимодействуют ковалентно или нековалентно с клеточной ДНК. Например, средства, химически реагирующие с ДНК, включают адозелезин, алтретамин, бизелезин, бусульфан, карбоплатин, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, гепсульфам, ифосфамид, импросульфан, ирофульвен, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, митозоломид, недаплатин, оксалиплатин, пипосульфан, прокарбазин, семустин, стрептозоцин, темозоломид, тиотепу, треосульфан, диэтилнитрозоамин, бензо[а]пирен, доксорубицин, митомицин-С и т.п. Многие из таких средств, химически реагирующих с ДНК, применимы в терапии рака в качестве химиотерапевтических средств, химически реагирующих с ДНК.In some embodiments, the implementation of an additional agent of therapy provides an agent that chemically reacts with DNA. As used herein, DNA reactive agents are agents such as, for example, alkylating agents, crosslinking agents, and DNA intercalating agents, which interact covalently or non-covalently with cellular DNA. For example, DNA reactive agents include adozelesin, altretamine, bizelesin, busulfan, carboplatin, carboquone, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, dacarbazine, estramustine, fotemustine, hepsulfam, ifosfamide, improsulfan, irofulven, lomustine, mechlorethamine, melphalan, mitozolomide, nedaplatin, oxaliplatin, piposulfan, procarbazine, semustine, streptozocin, temozolomide, thiotepa, treosulfan, diethylnitrosoamine, benzo[a]pyrene, doxorubicin, mitomycin-C, etc. Many of these DNA reactive agents are useful in cancer therapy as DNA reactive chemotherapeutic agents.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии предусматривает ингибитор PARP. Применяемый в данном документе термин ингибитор PARP относится к ингибитору фермента, представляющего собой поли(ADP-рибоза)полимеразу (PARP). Примеры ингибиторов PARP включают памипариб, олапариб, рукапариб, велапариб, инипариб, талазопариб, нирапариб и т.п.In some embodiments, the implementation of an additional agent of therapy provides a PARP inhibitor. As used herein, the term PARP inhibitor refers to an inhibitor of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) enzyme. Examples of PARP inhibitors include pamiparib, olaparib, rucaparib, velaparib, iniparib, talazoparib, niraparib, and the like.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии предусматривает ингибитор контрольных точек. Применяемый в данном документе термин ингибитор контрольных точек относится к терапевтическому средству, которое ингибирует иммунную контрольную точку (например, CTLA-4, PD-1/PD-L1 и т.п.), которая в противном случае предотвращала бы атаки иммунной системы на раковые клетки, тем самым позволяя иммунной системе атаковать раковые клетки. Примеры ингибиторов контрольных точек включают ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб, BGB-A317, спартализумаб и т.п.In some embodiments, the additional therapeutic agent provides for a checkpoint inhibitor. As used herein, the term checkpoint inhibitor refers to a therapeutic agent that inhibits an immune checkpoint (e.g., CTLA-4, PD-1/PD-L1, etc.) that would otherwise prevent the immune system from attacking cancer cells. cells, thereby allowing the immune system to attack the cancer cells. Examples of checkpoint inhibitors include ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, BGB-A317, spartalizumab, and the like.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии предусматривает химиотерапию на основе PVC. Применяемый в данном документе термин химиотерапия на основе PVC относится к схеме химиотерапии, предусматривающей комбинированное введение прокарбазина, ломустина (который продается под торговым наименованием CCNU®) и винкристина (который продается под торговым наименованием Onocovin®). Как правило, винкристин вводят внутривенно, при этом прокарбазин и ломустин вводят перорально. Зачастую химиотерапию на основе PCV применяют в циклическом режиме, при этом каждый цикл включает однократное введение винкристина и ломустина и 10-дневный курс лечения прокарбазином.In some embodiments, the additional therapy is PVC-based chemotherapy. As used herein, the term PVC-based chemotherapy refers to a chemotherapy regimen that involves the combined administration of procarbazine, lomustine (which is sold under the trade name CCNU®) and vincristine (which is sold under the trade name Onocovin®). Typically, vincristine is administered intravenously, while procarbazine and lomustine are administered orally. Often, PCV-based chemotherapy is used in cycles, with each cycle including a single dose of vincristine and lomustine and a 10-day course of treatment with procarbazine.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии представляет собой бевацизумаб. Бевацизумаб, который продается под торговым наименованием Avastin®, представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело.In some embodiments, the additional therapy is bevacizumab. Bevacizumab, sold under the trade name Avastin®, is a recombinant humanized monoclonal antibody.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии представляет собой гемцитабин. Гемцитабин, который продается под торговым наименованием Gemzar®, представляет собой пиримидиновый нуклеозидный аналог.In some embodiments, the additional therapy is gemcitabine. Gemcitabine, which is sold under the tradename Gemzar®, is a pyrimidine nucleoside analogue.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии представляет собой не относящееся к противораковым терапевтическое средство. Применяемый в данном документе термин не относящееся к противораковым терапевтическое средство относится к терапевтическому средству, которое применяют для лечения симптомов, от которых страдают пациенты, пораженные раком и/или подвергающиеся лечению рака, но которое само по себе не показано для лечения рака. Примеры не относящихся к противораковым терапевтических средств включают противосудорожные и противоэпилептические средства, противорвотные средства, противодиарейные средства и т.п.In some embodiments, the additional therapy is a non-cancer therapeutic. As used herein, the term non-cancer therapeutic agent refers to a therapeutic agent that is used to treat symptoms suffered by patients affected by cancer and/or undergoing cancer treatment, but which is not itself indicated for the treatment of cancer. Examples of non-cancer therapeutics include anticonvulsants, antiepileptics, antiemetics, antidiarrheals, and the like.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии представляет собой противосудорожное или противоэпилептическое средства. Применяемый в данном документе термин противосудорожное или противоэпилептическое средство относится к лекарственному средству, которое является эффективным для лечения или предупреждения судорог, включая эпилептические припадки. Примеры противосудорожных и противоэпилептических средств включают ацетазоламид, барбексаклон, бекламид, бриварацетам, каннабидиол, карбамазепин, клобазам, клоназепам, клоразепат, диазепам, ди- 27 042081 валпроекс натрия, эсликарбазепина ацетат, этадион, этосуксимид, этотоин, этирацетам, фелбамат, фосфенитоин, габапентин, лакозамид, ламотригин, леветирацетам, лоразепам, мефенитоин, месуксимид, метазоламид, метилфенобарбитал, мидазолам, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, паральдегид, параметадоин, перампанел, пирацетам, фенацемид, фенетурид, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин, бромид калия, прегабалин, примидон, прогабид, пиридоксин, руфинамид, селетрацетам, вальпроат натрия, стирипентол, сультиам, темазепам, тиагабин, топирамат, триметадион, вальноктамид, вальпроевую кислоту, валпромид, вигабатрин, зонисамид и т.п.In some embodiments, the additional therapy is an anticonvulsant or antiepileptic agent. As used herein, the term anticonvulsant or antiepileptic agent refers to a drug that is effective in the treatment or prevention of convulsions, including epileptic seizures. Examples of anticonvulsants and antiepileptics include acetazolamide, barbexaclone, beclamide, brivaracetam, cannabidiol, carbamazepine, clobazam, clonazepam, clorazepate, diazepam, sodium divalproex, eslicarbazepine acetate, etadione, ethosuximide, etotoin, etiracetam, felbamatine, fosphentopentine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, lorazepam, mephenytoin, mesuximide, methazolamide, methylphenobarbital, midazolam, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepine, paraldehyde, paramethadoin, perampanel, piracetam, phenacemide, feneturide, phenobarbital, fensuximide, probaline, phenymidoin, pribrogabidone, potassium , pyridoxine, rufinamide, seletracetam, sodium valproate, styripentol, sultiam, temazepam, tiagabine, topiramate, trimethadione, valoctamide, valproic acid, valpromide, vigabatrin, zonisamide, etc.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии представляет собой противорвотное средство. Применяемый в данном документе термин противорвотное средство относится к лекарственному средству, которое является эффективным в снижении симптомов в виде рвоты и тошноты. Примеры противорвотных средств включают антагонисты рецепторов 5-HT3 (например, доласетрон, гранисетрон, ондансетрон, трописетрон, палоносетрон, миртазапин и т.п.), агонисты дофамина (например, домперидон, оланзапин, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прохлорперазин, ализаприд, прохлорперазин, метоклопрамид и т.п.), антагонисты рецепторов NK1 (например, апрепитант, касопитант, ролапитант и т.п.), антигистаминные средства (например, циннаризин, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, доксиламин, меклизин, прометазин, гидроксизин и т.п.), каннабиноиды (например, каннабис, дронабинол, синтетические каннабиноиды и т.п.), бензодиазепины (например, мидазолам, лоразепам и т.п.), антихолинергические средства (например, скополамин и т.п.), стероиды (например, дексаметазон и т.п.), триметобензамид, имбирь лекарственный, пропофол, глюкозу/фруктозу/фосфорную кислоту (которая продается под торговым наименованием Emetrol®), мяту перечную, мусцимол, ажгон, висмут-субсалицилат и т.п.In some embodiments, the additional therapy is an antiemetic. As used herein, the term antiemetic refers to a drug that is effective in reducing the symptoms of vomiting and nausea. Examples of antiemetics include 5-HT3 receptor antagonists (eg, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron, mirtazapine, etc.), dopamine agonists (eg, domperidone, olanzapine, droperidol, haloperidol, chlorpromazine, prochlorperazine, alizapride, prochlorperazine , metoclopramide, etc.), NK1 receptor antagonists (eg, aprepitant, casopitant, rolapitant, etc.), antihistamines (eg, cinnarizine, cyclizine, diphenhydramine, dimenhydrinate, doxylamine, meclizine, promethazine, hydroxyzine, etc.). etc.), cannabinoids (eg cannabis, dronabinol, synthetic cannabinoids, etc.), benzodiazepines (eg midazolam, lorazepam, etc.), anticholinergics (eg scopolamine, etc.), steroids ( e.g., dexamethasone, etc.), trimethobenzamide, ginger, propofol, glucose/fructose/phosphoric acid (sold under the trade name Emetrol®), peppermint, muscimol, azhgon, bismuth subsalicylate, and the like.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии представляет собой противодиарейное средство. Примеры противодиарейных средств включают висмута субгаллат, Saccharomyces boulardii lyo, атропин, дифеноксилат, дифеноксин, Lactobacillus acidophilus, висмута субсалицилат, лоперамид, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus rhamnosus GG, аттапульгит, крофелемер, симетикон и т.п.In some embodiments, the additional therapy is an antidiarrheal agent. Examples of antidiarrheals include bismuth subgallate, Saccharomyces boulardii lyo, atropine, diphenoxylate, diphenoxin, Lactobacillus acidophilus, bismuth subsalicylate, loperamide, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus rhamnosus GG, attapulgite, crofelemer, simethicone, and the like.

В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство терапии представляет собой не относящееся к противораковым средство лечения. Применяемый в данном документе термин не относящееся к противораковым средство лечения относится к средству лечения, которое применяют для лечения симптомов, от которых страдают пациенты, пораженные раком и/или подвергающиеся лечению рака, но которое само по себе не показано для лечения рака. Примеры не относящихся к противораковым средств лечения включают иглоукалывание, биологическую обратную связь, отвлечение внимания, эмоциональную поддержку и консультирование, гипноз, визуализацию, расслабление, стимуляцию кожи и т.п.In some embodiments, the additional therapy is a non-cancer treatment. As used herein, the term non-cancer treatment refers to a treatment that is used to treat the symptoms suffered by patients affected by cancer and/or undergoing cancer treatment, but which is not itself indicated for the treatment of cancer. Examples of non-cancer treatments include acupuncture, biofeedback, distraction, emotional support and counseling, hypnosis, visualization, relaxation, skin stimulation, and the like.

Термин совместное введение, применяемый в данном документе, означает, что дополнительное средство терапии вводят до введения, одновременно с введением, последовательно с введением или после введения твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе в виде части схемы лечения с обеспечением благоприятного эффекта вследствие объединенного действия твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли (или фармацевтической композиции на их основе) и дополнительного средства терапии. Если дополнительное средство терапии представляет собой дополнительное терапевтическое средство, то дополнительное терапевтическое средство может быть введено вместе с твердой формой, лекарственным веществом или соединением или фармацевтически приемлемой солью в виде части единичной лекарственной формы (такой как композиция согласно одному аспекту настоящего изобретения, содержащая сокристалл, лекарственное вещество, кристаллическую форму или дисперсию аморфного твердого вещества и терапевтическое средство) или в виде нескольких отдельных лекарственных форм. Альтернативно терапевтическое средство может быть введено до введения, последовательно с введением или после введения твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли. В таком комбинированном терапевтическом лечении как твердую форму, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемую соль, так и дополнительное(дополнительные) терапевтическое(терапевтические) средство(средства) вводят посредством традиционных способов. Введение пациенту композиции согласно одному аспекту настоящего изобретения, содержащей как твердую форму, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемую соль, так и дополнительное терапевтическое средство, не исключает отдельного введения того же терапевтического средства, любого другого дополнительного терапевтического средства или твердой формы, лекарственного вещества или соединения или фармацевтически приемлемой соли указанному пациенту в другое время в течение курса лечения. Если дополнительное средство терапии представляет собой дополнительное средство лечения, то дополнительное средство лечения можно вводить до введения, последовательно с введением, одновременно с введением или после введения твердой формы, лекарственного вещества, или соединения или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на их основе.The term co-administration as used herein means that an additional therapy is administered before administration, simultaneously with administration, sequentially with or after administration of the solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them in the form parts of a treatment regimen providing a beneficial effect due to the combined action of the solid form, the drug substance or compound or a pharmaceutically acceptable salt (or a pharmaceutical composition based on them) and an additional therapy. If the additional therapeutic agent is an additional therapeutic agent, then the additional therapeutic agent may be administered together with a solid form, drug substance or compound or pharmaceutically acceptable salt as part of a unit dosage form (such as a composition according to one aspect of the present invention containing a co-crystal, drug substance, a crystalline form or dispersion of an amorphous solid and a therapeutic agent) or in the form of several separate dosage forms. Alternatively, the therapeutic agent may be administered prior to, sequentially with, or after administration of the solid form, drug substance or compound, or pharmaceutically acceptable salt. In such combined therapeutic treatment, both the solid form, the drug substance or compound, or a pharmaceutically acceptable salt, and the additional therapeutic agent(s) are administered via conventional methods. Administering to a patient a composition according to one aspect of the present invention, comprising both a solid form, drug substance or compound, or a pharmaceutically acceptable salt, and an additional therapeutic agent, does not preclude separate administration of the same therapeutic agent, any other additional therapeutic agent or solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt to the specified patient at another time during the course of treatment. If the additional therapy is an additional treatment, then the additional treatment can be administered before administration, sequentially with administration, simultaneously with or after administration of the solid form, drug substance, or compound or pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition based on them.

В некоторых вариантах осуществления, если дополнительное средство терапии представляет собойIn some embodiments, if the additional therapy is

- 28 042081 средство противораковой терапии, то как твердую форму, лекарственное вещество или соединение или фармацевтически приемлемую соль, так и средство противораковой терапии вводят при уровнях дозы, составляющих от приблизительно 1 до 100% или от приблизительно 5 до 95% от дозы, обычно вводимой при схеме монотерапии.- 28 042081 an anticancer therapy agent, either a solid form, a drug substance or compound, or a pharmaceutically acceptable salt, and an anticancer therapy agent are administered at dose levels ranging from about 1 to 100% or from about 5 to 95% of the dose usually administered with a monotherapy regimen.

Пронумерованные варианты осуществления.Numbered Embodiments.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к следующему.In some embodiments, the implementation of the present invention relates to the following.

1. Сокристалл, содержащий соединение формулы (I)1. Co-crystal containing a compound of formula (I)

О);ABOUT);

и лимонную кислоту.and citric acid.

2. Сокристалл согласно варианту осуществления 1, где сокристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0.2. The co-crystal according to Embodiment 1, wherein the co-crystal is characterized by a reflection X-ray powder diffraction pattern containing at least one peak position expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta) selected from the group , consisting of the values 5.7, 8.4, 11.4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5, and 23.0.

3. Сокристалл согласно варианту осуществления 1 или 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0.3. A co-crystal according to embodiment 1 or 2, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta) selected from the group consisting of 5, 7, 8.4, 11.4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0.

4. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0.4. A co-crystal according to any one of embodiments 1-3, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of the values 5.7, 8.4, 11.4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0.

5. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0.5. A co-crystal according to any one of embodiments 1-4, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta) selected from the group consisting of 5, 7, 8.4, 11.4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0.

6. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 5,7 и 8,4, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0.6. A co-crystal according to any one of embodiments 1-5, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 5.7 and 8.4, and at least three peak positions selected from the group consisting of 11.4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5, and 23.0.

7. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где сокристалл характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 170,6°C (±2,0°C).7. A co-crystal according to any one of embodiments 1-6, wherein the co-crystal is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 170.6°C (±2.0°C).

8. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 1-7, дополнительно содержащий воду.8. A co-crystal according to any one of embodiments 1-7 further containing water.

9. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 1-8, где соединение формулы (I), лимонная кислота и вода находятся в молярном соотношении 2:1:1.9. A co-crystal according to any one of embodiments 1-8, wherein the compound of formula (I), citric acid and water are in a molar ratio of 2:1:1.

10. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 1-9, где сокристалл содержит четыре молекулы соединения формулы (I), две молекулы лимонной кислоты и две молекулы воды на элементарную ячейку.10. A co-crystal according to any one of embodiments 1-9, wherein the co-crystal contains four molecules of a compound of formula (I), two molecules of citric acid, and two molecules of water per unit cell.

11. Лекарственное вещество, содержащее сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 1-10.11. A drug substance containing a co-crystal according to any one of embodiments 1-10.

12. Лекарственное вещество согласно варианту осуществления 11, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-(1,1,1трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.12. The drug substance according to embodiment 11, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -(1 ,1,1trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine.

13. Лекарственное вещество согласно варианту осуществления 11 или 12, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)№-этил-Х4-(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.13. The drug substance according to embodiment 11 or 12, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC chromatogram) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)N-ethyl- X4-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

14. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 11-13, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.14. The drug substance according to any one of embodiments 11-13, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -isopropyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

15. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 11-14, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(6-хлорпиридин-2ил)-N²,N⁴-бис-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.15. The drug substance according to any one of embodiments 11-14, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC chromatogram) of 6-(6-chloropyridin-2yl)-N ² ,N ⁴ -bis -((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

16. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 11-15, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(6-хлорпиридин-2ил)-N²-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-N⁴-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.16. The drug substance according to any one of embodiments 11-15, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC) 6-(6-chloropyridin-2yl)-N ² -((R) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-N ⁴ -((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine.

17. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 11-16, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC)17. The drug substance according to any one of embodiments 11-16, where the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, on the HPLC chromatogram)

- 29 042081 (R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ола.- 29 042081 (R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-ol.

18. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 11-17, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-4-хлор-6-(6хлорпиридин-2 -ил)-N-(N,N-трифторпропан-2-ил)-1,3,5 -триазин-2 -амина.18. The drug substance according to any one of embodiments 11-17, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-4-chloro-6-(6chloropyridin-2-yl) -N-(N,N-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine.

19. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 11-18, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(4,6-6uc-(((R)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ола.19. The drug substance according to any one of embodiments 11-18, where the drug substance contains not more than 1.0% (peak area,%, on the HPLC chromatogram) 6-(4,6-6uc-(((R)-1, 1,1trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-ol.

20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество сокристалла согласно любому из вариантов осуществления 1-10 или лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 11-19 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.20. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a co-crystal according to any of Embodiments 1-10 or a drug substance according to any of Embodiments 11-19 and one or more pharmaceutical excipients.

21. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 20, где фармацевтическая композиция содержит 1-10% вес./вес. соединения формулы (I).21. Pharmaceutical composition according to option implementation 20, where the pharmaceutical composition contains 1-10% wt./weight. compounds of formula (I).

22. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 20 или 21, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).22. The pharmaceutical composition according to embodiment 20 or 21, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I).

23. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 22, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).23. The pharmaceutical composition according to embodiment 22, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

24. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 20, где фармацевтическая композиция содержит 20-30% вес./вес. соединения формулы (I).24. Pharmaceutical composition according to option implementation 20, where the pharmaceutical composition contains 20-30% wt./weight. compounds of formula (I).

25. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 24, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).25. The pharmaceutical composition of Embodiment 24, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I ).

26. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 25, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).26. The pharmaceutical composition according to embodiment 25, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

27. Фармацевтическая композиция, полученная посредством способа, включающего смешивание терапевтически эффективного количества сокристалла согласно любому из вариантов осуществления 110 или лекарственного вещества согласно любому из вариантов осуществления 11-19 с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции.27. A pharmaceutical composition obtained by a method comprising mixing a therapeutically effective amount of a co-crystal according to any of Embodiments 110 or a drug substance according to any of Embodiments 11-19 with one or more pharmaceutical excipients to form a pharmaceutical composition.

28. Способ получения сокристалла, содержащего соединение формулы (I)28. Method for obtaining a co-crystal containing a compound of formula (I)

(0;(0;

и лимонную кислоту, включающий растворение соединения формулы (I) и лимонной кислоты в растворителе с получением раствора и осаждение сокристалла.and citric acid, comprising dissolving a compound of formula (I) and citric acid in a solvent to form a solution and precipitating a co-crystal.

29. Способ согласно варианту осуществления 28, где растворитель предусматривает ацетонитрил или ацетон.29. The method of Embodiment 28 wherein the solvent comprises acetonitrile or acetone.

30. Способ согласно варианту осуществления 28 или 29, где указанное осаждение включает охлаждение раствора.30. The method according to embodiment 28 or 29, wherein said precipitation comprises cooling the solution.

31. Способ согласно любому из вариантов осуществления 28-30, где указанное осаждение включает выпаривание части растворителя из раствора.31. The method according to any one of embodiments 28-30, wherein said precipitation comprises evaporating a portion of the solvent from the solution.

32. Способ согласно любому из вариантов осуществления 28-31, где указанное осаждение включает добавление антирастворителя в раствор.32. The method according to any one of embodiments 28-31, wherein said precipitation comprises adding an anti-solvent to the solution.

33. Способ согласно варианту осуществления 32, где антирастворитель предусматривает C₅-C₁₂алкан или -циклоалкан.33. The method of Embodiment 32 wherein the anti-solvent comprises a C ₅ -C ₁₂ alkane or α-cycloalkane.

34. Способ согласно варианту осуществления 32, где антирастворитель предусматривает толуол или МТВЕ.34. The method of Embodiment 32 wherein the anti-solvent comprises toluene or MTBE.

35. Способ согласно любому из вариантов осуществления 28-34, где указанное осаждение включает введение затравки в раствор в виде кристаллов сокристалла.35. The method according to any one of embodiments 28-34, wherein said precipitation comprises seeding the solution in the form of co-crystals.

36. Способ согласно любому из вариантов осуществления 28-35, дополнительно включающий выделение сокристалла.36. The method according to any one of embodiments 28-35, further comprising separating the co-crystal.

37. Сокристалл, содержащий соединение формулы (I),37. A co-crystal containing a compound of formula (I),

- 30 042081- 30 042081

и малеиновую кислоту.and maleic acid.

38. Сокристалл согласно варианту осуществления 37, где сокристалл характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2.38. The co-crystal of Embodiment 37, wherein the co-crystal is characterized by a reflection X-ray powder diffraction pattern comprising at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta angle) selected from the group , consisting of the values 5.9, 8.1, 15.0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2.

39. Сокристалл согласно варианту осуществления 37 или 38, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2.39. A co-crystal according to embodiment 37 or 38, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 5, 9, 8.1, 15.0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2.

40. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 37-39, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2.40. A co-crystal according to any one of embodiments 37-39, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of the values 5.9, 8.1, 15.0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2.

41. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 37-40, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2.41. A co-crystal according to any one of embodiments 37-40, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of the values 5.9, 8.1, 15.0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2.

42. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 37-41, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 8,1, 17,8 и 18,5, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 5,9, 15,0, 15,2, 16,9, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2.42. A co-crystal according to any one of embodiments 37-41, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 8.1, 17.8, and 18, 5 and at least three peak positions selected from the group consisting of 5.9, 15.0, 15.2, 16.9, 21.1, 23.4, 26.9, and 28.2.

43. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 37-42, где сокристалл характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермические пики, характеризующиеся значениями температуры начала фазового перехода, составляющими 91,2°C и 128,4°C (±2,0°C).43. A co-crystal according to any one of embodiments 37-42, wherein the co-crystal is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing endothermic peaks characterized by phase transition onset temperatures of 91.2°C and 128.4°C (±2.0°C ).

44. Сокристалл согласно любому из вариантов осуществления 37-43, где соединение формулы (I) и малеиновая кислота находятся в молярном соотношении 1:1.44. A co-crystal according to any one of embodiments 37-43, wherein the compound of formula (I) and maleic acid are in a 1:1 molar ratio.

45. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество сокристалла согласно любому из вариантов осуществления 37-44 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.45. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a co-crystal according to any one of embodiments 37-44 and one or more pharmaceutical excipients.

46. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 45, где фармацевтическая композиция содержит 1-10% вес./вес. соединения формулы (I).46. Pharmaceutical composition according to option 45, where the pharmaceutical composition contains 1-10% wt./weight. compounds of formula (I).

47. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 45 или 46, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).47. The pharmaceutical composition according to embodiment 45 or 46, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I).

48. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 47, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).48. The pharmaceutical composition according to embodiment 47, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

49. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 45, где фармацевтическая композиция содержит 20-30% вес./вес. соединения формулы (I).49. Pharmaceutical composition according to option implementation 45, where the pharmaceutical composition contains 20-30% wt./weight. compounds of formula (I).

50. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 49, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).50. The pharmaceutical composition of Embodiment 49, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I ).

51. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 50, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).51. The pharmaceutical composition according to embodiment 50, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

52. Фармацевтическая композиция, полученная посредством способа, включающего смешивание терапевтически эффективного количества сокристалла согласно любому из вариантов осуществления 3744 с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции.52. A pharmaceutical composition obtained by a method comprising mixing a therapeutically effective amount of a co-crystal according to any one of embodiments 3744 with one or more pharmaceutical excipients to obtain a pharmaceutical composition.

53. Способ получения сокристалла, содержащего соединение формулы (I)53. Method for obtaining a co-crystal containing a compound of formula (I)

- 31 042081- 31 042081

и малеиновую кислоту, включающий растворение соединения формулы (I) и малеиновой кислоты в растворителе с получением раствора и осаждение сокристалла.and maleic acid, comprising dissolving the compound of formula (I) and maleic acid in a solvent to form a solution and precipitating a co-crystal.

54. Способ согласно варианту осуществления 53, где растворитель предусматривает ацетонитрил или ацетон.54. The method of Embodiment 53 wherein the solvent comprises acetonitrile or acetone.

55. Способ согласно варианту осуществления 53 или 54, где указанное осаждение включает введение затравки в раствор в виде кристаллов сокристалла.55. The method according to embodiment 53 or 54, wherein said precipitation comprises seeding the solution in the form of co-crystals.

56. Способ согласно любому из вариантов осуществления 53-55, дополнительно включающий выделение сокристалла.56. The method according to any one of embodiments 53-55, further comprising separating the co-crystal.

57. Кристаллическая форма соединения формулы (I)57. Crystalline form of the compound of formula (I)

где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0.where the crystalline form is characterized by a reflection X-ray powder diffraction pattern containing at least one peak position, expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta), selected from the group consisting of values of 11.7 , 12.8, 14.2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0.

58. Кристаллическая форма согласно варианту осуществления 57, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0.58. The crystalline form of Embodiment 57, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta) selected from the group consisting of values of 11.7 , 12.8, 14.2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0.

59. Кристаллическая форма согласно варианту осуществления 57 или 58, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0.59. The crystalline form according to embodiment 57 or 58, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 11 .7, 12.8, 14.2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0.

60. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 57-59, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0.60. A crystalline form according to any one of embodiments 57-59, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of values 11.7, 12.8, 14.2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0.

61. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 57-60, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 11,7, 17,8 и 21,8, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 12,8, 14,2, 19,8, 20,7, 22,2 и 25,0.61. A crystalline form according to any one of embodiments 57-60, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 11.7, 17.8, and 21 .8, and at least three peak positions selected from the group consisting of 12.8, 14.2, 19.8, 20.7, 22.2, and 25.0.

62. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 57-61, где кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 221,9°C (±2,0°C).62. A crystalline form according to any of embodiments 57-61, wherein the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.9°C (±2.0°C).

63. Лекарственное вещество, содержащее кристаллическую форму согласно любому из вариантов осуществления 57-62.63. A drug substance containing a crystalline form according to any one of embodiments 57-62.

64. Лекарственное вещество согласно варианту осуществления 63, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-(1,1,1трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.64. The drug substance according to embodiment 63, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC chromatogram) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -(1 ,1,1trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine.

65. Лекарственное вещество согласно варианту осуществления 63 или 64, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)N²-этил-N⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.65. The drug substance according to embodiment 63 or 64, wherein the drug substance contains no more than 1.0% (peak area, %, HPLC chromatogram) of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)N ² -ethyl -N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

66. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 63-65, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-6-(6хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.66. The drug substance according to any one of embodiments 63-65, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC chromatogram) of (R)-6-(6chloropyridin-2-yl)-N ² - isopropyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

67. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 63-66, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(6-хлорпиридин-2ил)-N²,N⁴-бис-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.67. The drug substance according to any one of embodiments 63-66, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC chromatogram) of 6-(6-chloropyridin-2yl)-N ² ,N ⁴ -bis -((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

68. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 63-67, где лекарствен-68. The drug substance according to any one of embodiments 63-67, wherein the drug

- 32 042081 ное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(6-хлорпиридин-2ил)-N²-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-N⁴-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина.- 32 042081 compound contains not more than 1.0% (peak area, %, on the HPLC chromatogram) 6-(6-chloropyridin-2yl)-N ² -((R)-1,1,1-trifluoropropane-2- yl)-N ⁴ -((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine.

69. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 63-68, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ола.69. The drug substance according to any one of embodiments 63-68, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6 -((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-ol.

70. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 63-69, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) (R)-4-хлор-6-(6хлорпиридин-2-ил)-N-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амина.70. The drug substance according to any one of embodiments 63-69, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, HPLC) of (R)-4-chloro-6-(6chloropyridin-2-yl) -N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2-amine.

71. Лекарственное вещество согласно любому из вариантов осуществления 63-70, где лекарственное вещество содержит не более 1,0% (площадь пика, %, на хроматограмме HPLC) 6-(4,6-6uc-(((R)- 1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ола.71. The drug substance according to any one of embodiments 63-70, wherein the drug substance contains not more than 1.0% (peak area, %, on the HPLC chromatogram) 6-(4,6-6uc-(((R)- 1, 1,1trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-ol.

72. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 57-62 или лекарственного вещества согласно любому из вариантов осуществления 63-71 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.72. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any of embodiments 57-62 or a drug substance according to any of embodiments 63-71 and one or more pharmaceutical excipients.

73. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 72, где фармацевтическая композиция содержит 1-10% вес./вес. соединения формулы (I).73. Pharmaceutical composition according to option implementation 72, where the pharmaceutical composition contains 1-10% wt./weight. compounds of formula (I).

74. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 72 или 73, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).74. The pharmaceutical composition of embodiment 72 or 73, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I).

75. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 74, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).75. The pharmaceutical composition according to embodiment 74, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

76. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 72, где фармацевтическая композиция содержит 20-30% вес./вес. соединения формулы (I).76. Pharmaceutical composition according to option implementation 72, where the pharmaceutical composition contains 20-30% wt./weight. compounds of formula (I).

77. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 76, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).77. The pharmaceutical composition of Embodiment 76, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I ).

78. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 77, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).78. The pharmaceutical composition according to embodiment 77, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

79. Фармацевтическая композиция, полученная посредством способа, включающего смешивание терапевтически эффективного количества кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 57-62 или лекарственного вещества согласно любому из вариантов осуществления 63-71 с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции.79. A pharmaceutical composition obtained by a method comprising mixing a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any of embodiments 57-62 or drug substance according to any of embodiments 63-71 with one or more pharmaceutical excipients to obtain a pharmaceutical composition.

80. Способ получения кристаллической формы соединения формулы (I)80. Method for obtaining a crystalline form of a compound of formula (I)

включающий растворение соединения формулы (I) в этилацетате с получением раствора и осаждение кристаллической формы.comprising dissolving a compound of formula (I) in ethyl acetate to obtain a solution and precipitating a crystalline form.

81. Способ согласно варианту осуществления 80, где осаждение кристаллической формы включает добавление гептана в раствор.81. The method of Embodiment 80 wherein precipitation of the crystalline form comprises adding heptane to the solution.

82. Способ согласно варианту осуществления 80 или 81, где указанное осаждение включает введение затравки в раствор в виде кристаллов кристаллической формы.82. The method according to embodiment 80 or 81, wherein said precipitation comprises seeding the solution in the form of crystalline form crystals.

83. Способ согласно любому из вариантов осуществления 80-82, дополнительно включающий выделение кристаллической формы.83. The method according to any one of embodiments 80-82, further comprising isolating the crystalline form.

84. Кристаллическая форма соединения формулы (I)84. Crystalline form of the compound of formula (I)

О);ABOUT);

где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8,where the crystalline form is characterized by a powder X-ray diffraction pattern obtained in reflection mode containing at least one peak position, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° of angle 2-theta), selected from the group consisting of values of 11.9 , 13.2, 15.5, 17.8,

- 33 042081- 33 042081

18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5.18.6, 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5.

85. Кристаллическая форма согласно варианту осуществления 84, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2,85. The crystalline form of Embodiment 84, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of values of 11.9 , 13.2, 15.5, 17.8, 18.6, 20.8, 23.2,

23,9 и 26,5.23.9 and 26.5.

86. Кристаллическая форма согласно варианту осуществления 84 или 85, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5.86. A crystalline form according to embodiment 84 or 85, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of values of 11 .9, 13.2, 15.5, 17.8, 18.6, 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5.

87. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 84-86, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5.87. A crystalline form according to any one of embodiments 84-86, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of values 11.9, 13.2, 15.5, 17.8, 18.6, 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5.

88. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 84-87, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 11,9, 17,8 и 23,9, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 13,2, 15,5, 18,6, 20,8, 23,2 и 26,5.88. A crystalline form according to any one of embodiments 84-87, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 11.9, 17.8, and 23 .9, and at least three peak positions selected from the group consisting of 13.2, 15.5, 18.6, 20.8, 23.2, and 26.5.

89. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 84-88, где кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 221,5°C (±2,0°C).89. A crystalline form according to any one of embodiments 84-88, wherein the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.5°C (±2.0°C).

90. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 84-89, где кристаллическая форма является безводной.90. A crystalline form according to any one of embodiments 84-89, wherein the crystalline form is anhydrous.

91. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 84-90 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.91. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any one of embodiments 84-90 and one or more pharmaceutical excipients.

92. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 91, где фармацевтическая композиция содержит 1-10% вес./вес. соединения формулы (I).92. Pharmaceutical composition according to option implementation 91, where the pharmaceutical composition contains 1-10% wt./weight. compounds of formula (I).

93. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 91 или 92, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).93. The pharmaceutical composition of embodiment 91 or 92, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I).

94. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 93, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).94. A pharmaceutical composition according to embodiment 93, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 or about 50 mg of a compound of formula (I).

95. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 91, где фармацевтическая композиция содержит 20-30% вес./вес. соединения формулы (I).95. Pharmaceutical composition according to option implementation 91, where the pharmaceutical composition contains 20-30% wt./weight. compounds of formula (I).

96. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 95, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).96. The pharmaceutical composition of Embodiment 95, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I ).

97. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 96, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).97. A pharmaceutical composition according to embodiment 96, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

98. Фармацевтическая композиция, полученная посредством способа, включающего смешивание терапевтически эффективного количества кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 84-90 с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции.98. A pharmaceutical composition obtained by a method comprising mixing a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any one of embodiments 84-90 with one or more pharmaceutical excipients to obtain a pharmaceutical composition.

99. Способ получения кристаллической формы соединения формулы (I)99. Method for obtaining a crystalline form of a compound of formula (I)

включающий растворение соединения формулы (I) в метилизобутилкетоне с получением раствора и осаждение кристаллической формы.comprising dissolving a compound of formula (I) in methyl isobutyl ketone to obtain a solution and precipitating a crystalline form.

100. Способ согласно варианту осуществления 99, где осаждение кристаллической формы включает добавление гептана в раствор.100. The method of Embodiment 99 wherein precipitation of the crystalline form comprises adding heptane to the solution.

101. Способ согласно варианту осуществления 99 или 100, где указанное осаждение включает введение затравки в раствор в виде кристаллов кристаллической формы.101. The method according to embodiment 99 or 100, wherein said precipitation comprises seeding the solution in the form of crystalline form crystals.

102. Способ согласно любому из вариантов осуществления 99-101, дополнительно включающий выделение кристаллической формы.102. The method according to any one of embodiments 99-101, further comprising isolating the crystalline form.

- 34 042081- 34 042081

103. Кристаллическая форма соединения формулы (I)103. Crystalline form of the compound of formula (I)

где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9.where the crystalline form is characterized by a powder X-ray diffraction pattern obtained in reflection mode containing at least one peak position, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° of angle 2-theta), selected from the group consisting of values of 8.6 , 10.5, 18.2, 20.2, 21.1 and 25.9.

104. Кристаллическая форма согласно варианту осуществления 103, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9.104. The crystalline form of Embodiment 103, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of values of 8.6 , 10.5, 18.2, 20.2, 21.1 and 25.9.

105. Кристаллическая форма согласно варианту осуществления 103 или 104, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9.105. The crystalline form of embodiment 103 or 104, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8 .6, 10.5, 18.2, 20.2, 21.1 and 25.9.

106. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 103-105, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9.106. A crystalline form according to any one of embodiments 103-105, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of values 8.6, 10.5, 18.2, 20.2, 21.1 and 25.9.

107. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 103-107. Crystal form according to any of the embodiments of 103-

106, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 8,6 и 21,1, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9.106, where the powder x-ray diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees of 2-theta angle (±0.22° of 2-theta angle) of 8.6 and 21.1, and at least three peak positions selected from the group, consisting of the values 8.6, 10.5, 18.2, 20.2, 21.1 and 25.9.

108. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 103-108. A crystalline form according to any of the embodiments of 103-

107, где кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 221,3°C (±2,0°C).107, where the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.3°C (±2.0°C).

109. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 103-109. Crystal form according to any of the embodiments of 103-

108, где кристаллическая форма представляет собой тригидрат.108, where the crystalline form is the trihydrate.

110. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 103-109 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.110. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any of embodiments 103-109 and one or more pharmaceutical excipients.

111. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 110, где фармацевтическая композиция содержит 1-10% вес./вес. соединения формулы (I).111. Pharmaceutical composition according to embodiment 110, where the pharmaceutical composition contains 1-10% wt./weight. compounds of formula (I).

112. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 110 или 111, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).112. The pharmaceutical composition of embodiment 110 or 111, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I).

113. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 112, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).113. A pharmaceutical composition according to embodiment 112, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

114. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 110, где фармацевтическая композиция содержит 20-30% вес./вес. соединения формулы (I).114. Pharmaceutical composition according to embodiment 110, where the pharmaceutical composition contains 20-30% wt./weight. compounds of formula (I).

115. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 114, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).115. The pharmaceutical composition of Embodiment 114, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I ).

116. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 115, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).116. A pharmaceutical composition according to embodiment 115, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

117. Фармацевтическая композиция, полученная посредством способа, включающего смешивание терапевтически эффективного количества кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 103-109 с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции.117. A pharmaceutical composition obtained by a method comprising mixing a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any one of embodiments 103-109 with one or more pharmaceutical excipients to obtain a pharmaceutical composition.

118. Способ получения кристаллической формы соединения формулы (I)118. Method for obtaining a crystalline form of a compound of formula (I)

- 35 042081- 35 042081

включающий растворение соединения формулы (!) в диоксане с получением раствора и осаждение кристаллической формы.including the dissolution of the compound of the formula (!) in dioxane to obtain a solution and the precipitation of a crystalline form.

119. Способ согласно варианту осуществления 118, где осаждение кристаллической формы включает добавление воды в раствор.119. The method according to embodiment 118, wherein the precipitation of the crystalline form comprises adding water to the solution.

120. Способ согласно варианту осуществления 118 или 119, где указанное осаждение включает введение затравки в раствор в виде кристаллов кристаллической формы.120. The method according to embodiment 118 or 119, wherein said precipitation comprises seeding the solution in the form of crystalline form crystals.

121. Способ согласно любому из вариантов осуществления 118-120, дополнительно включающий выделение кристаллической формы.121. The method according to any one of embodiments 118-120, further comprising isolating the crystalline form.

122. Кристаллическая форма соединения формулы (I)122. Crystalline form of the compound of formula (I)

где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0.where the crystalline form is characterized by a powder X-ray diffraction pattern obtained in reflection mode containing at least one peak position, expressed in degrees of angle 2-theta (±0.22° of angle 2-theta), selected from the group consisting of values of 8.6 , 9.7, 10.5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0.

123. Кристаллическая форма согласно варианту осуществления 122, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере два положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0.123. The crystalline form of Embodiment 122, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least two peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of values of 8.6 , 9.7, 10.5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0.

124. Кристаллическая форма согласно варианту осуществления 122 или 123, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0.124. The crystalline form of embodiment 122 or 123, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least three peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 8 .6, 9.7, 10.5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0.

125. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 122-124, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере четыре положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0.125. A crystalline form according to any one of embodiments 122-124, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains at least four peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of values 8.6, 9.7, 10.5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27.0.

126. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 122-125, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 15,9, 16,7 и 21,2, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 17,9, 20,3, 24,9, 26,6 и 27,0.126. A crystalline form according to any one of embodiments 122-125, wherein the X-ray powder diffraction pattern contains peak positions expressed in degrees 2-theta (±0.22° 2-theta) of 15.9, 16.7, and 21 ,2, and at least three peak positions selected from the group consisting of 8.6, 9.7, 10.5, 15.6, 17.9, 20.3, 24.9, 26.6 and 27.0.

127. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 122-126, где кристаллическая форма характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 221,3°C (±2,0°C).127. A crystalline form according to any one of embodiments 122-126, wherein the crystalline form is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.3°C (±2.0°C).

128. Кристаллическая форма согласно любому из вариантов осуществления 122-127, где кристаллическая форма представляет собой сольват с диоксаном.128. A crystalline form according to any one of embodiments 122-127, wherein the crystalline form is a dioxane solvate.

129. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 122-128 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.129. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any one of embodiments 122-128 and one or more pharmaceutical excipients.

130. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 129, где фармацевтическая композиция содержит 1-10% вес./вес. соединения формулы (I).130. Pharmaceutical composition according to option implementation 129, where the pharmaceutical composition contains 1-10% wt./weight. compounds of formula (I).

131. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 129 или 130, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).131. The pharmaceutical composition according to embodiment 129 or 130, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I).

132. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 131, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).132. The pharmaceutical composition according to embodiment 131, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

133. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 29, где фармацевтическая композиция содержит 20-30% вес./вес. соединения формулы (I).133. Pharmaceutical composition according to option implementation 29, where the pharmaceutical composition contains 20-30% wt./weight. compounds of formula (I).

- 36 042081- 36 042081

134. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 133, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).134. The pharmaceutical composition of Embodiment 133, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I ).

135. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 134, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).135. A pharmaceutical composition according to embodiment 134, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

136. Фармацевтическая композиция, полученная посредством способа, включающего смешивание терапевтически эффективного количества кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 122-128 с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции.136. A pharmaceutical composition obtained by a method comprising mixing a therapeutically effective amount of a crystalline form according to any of embodiments 122-128 with one or more pharmaceutical excipients to obtain a pharmaceutical composition.

137. Дисперсия аморфного твердого вещества, содержащая соединение формулы137. An amorphous solid dispersion containing a compound of the formula

(I);(I);

и полимер.and polymer.

138. Дисперсия аморфного твердого вещества согласно варианту осуществления 137, где полимер представляет собой HPMCAS.138. The amorphous solid dispersion of Embodiment 137 wherein the polymer is HPMCAS.

139. Дисперсия аморфного твердого вещества согласно варианту осуществления 138, где соединение формулы (I) и HPMCAS присутствуют в весовом соотношении, составляющем приблизительно 1:1.139. An amorphous solid dispersion according to embodiment 138, wherein the compound of formula (I) and HPMCAS are present in a weight ratio of approximately 1:1.

140. Способ получения дисперсии аморфного твердого вещества соединения формулы (I)140. Process for preparing a dispersion of an amorphous solid of a compound of formula (I)

включающий смешивание соединения формулы (I), полимера и растворителя с получением смеси и высушивание распылением смеси с получением дисперсии аморфного твердого вещества.comprising mixing a compound of formula (I), a polymer and a solvent to form a mixture, and spray drying the mixture to obtain a dispersion of an amorphous solid.

141. Способ согласно варианту осуществления 140, где соединение формулы (I), применяемое в указанном смешивании, находится в форме сокристалла, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 5,7, 8,4, 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0.141. The method of Embodiment 140 wherein the compound of formula (I) used in said mixing is in the form of a co-crystal having a reflection X-ray powder diffraction pattern containing at least one peak position expressed in 2-theta degrees. (±0.22° of 2-theta) selected from the group consisting of 5.7, 8.4, 11.4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0.

142. Способ согласно варианту осуществления 140, где соединение формулы (I) применяемое в указанном смешивании, находится в форме сокристалла, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 5,9, 8,1, 15,0, 15,2, 16,9, 17,8, 18,5, 21,1, 23,4, 26,9 и 28,2.142. The method of Embodiment 140 wherein the compound of formula (I) used in said mixing is in the form of a co-crystal having a reflection X-ray powder diffraction pattern containing at least one peak position expressed in degrees 2-theta ( ±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 5.9, 8.1, 15.0, 15.2, 16.9, 17.8, 18.5, 21.1, 23.4, 26.9 and 28.2.

143. Способ согласно варианту осуществления 140, где соединение формулы (I), применяемое в указанном смешивании, находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 11,7, 12,8, 14,2, 17,8, 19,8, 20,7, 21,8, 22,2 и 25,0.143. The method of embodiment 140 wherein the compound of formula (I) used in said mixing is in a crystalline form characterized by a reflection X-ray powder diffraction pattern containing at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° of 2-theta) selected from the group consisting of 11.7, 12.8, 14.2, 17.8, 19.8, 20.7, 21.8, 22.2 and 25.0.

144. Способ согласно варианту осуществления 140, где соединение формулы (I), применяемое в указанном смешивании, находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 11,9, 13,2, 15,5, 17,8, 18,6, 20,8, 23,2, 23,9 и 26,5.144. The method of embodiment 140 wherein the compound of formula (I) used in said mixing is in a crystalline form characterized by a reflection X-ray powder diffraction pattern containing at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of 11.9, 13.2, 15.5, 17.8, 18.6, 20.8, 23.2, 23.9 and 26.5.

145. Способ согласно варианту осуществления 140, где соединение формулы (I), применяемое в указанном смешивании, находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из значений 8,6, 10,5, 18,2, 20,2, 21,1 и 25,9.145. The method of embodiment 140 wherein the compound of formula (I) used in said mixing is in a crystalline form characterized by a reflection X-ray powder diffraction pattern containing at least one peak position expressed in 2-theta degrees (±0.22° of 2-theta) selected from the group consisting of 8.6, 10.5, 18.2, 20.2, 21.1 and 25.9.

146. Способ согласно варианту осуществления 140, где соединение формулы (I), применяемое в указанном смешивании, находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной в режиме отражения, содержащей по меньшей мере одно положение пика, выраженное в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), выбранное из группы, состоящей из146. The method of Embodiment 140 wherein the compound of formula (I) used in said mixing is in a crystalline form characterized by a reflection X-ray powder diffraction pattern containing at least one peak position expressed in 2-theta degrees. (±0.22° 2-theta) selected from the group consisting of

- 37 042081 значений 8,6, 9,7, 10,5, 15,6, 15,9, 16,7, 17,9, 20,3, 21,2, 24,9, 26,6 и 27,0.- 37 042081 values 8.6, 9.7, 10.5, 15.6, 15.9, 16.7, 17.9, 20.3, 21.2, 24.9, 26.6 and 27, 0.

147. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество дисперсии аморфного твердого вещества согласно любому из вариантов осуществления 137-139 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.147. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of an amorphous solid dispersion according to any one of embodiments 137-139 and one or more pharmaceutical excipients.

148. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 147, где фармацевтическая композиция содержит 1-10% вес./вес. соединения формулы (I).148. Pharmaceutical composition according to option implementation 147, where the pharmaceutical composition contains 1-10% wt./weight. compounds of formula (I).

149. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 147 или 148, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).149. The pharmaceutical composition according to embodiment 147 or 148, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I).

150. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 149, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).150. A pharmaceutical composition according to embodiment 149, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

151. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 147, где фармацевтическая композиция содержит 20-30% вес./вес. соединения формулы (I).151. Pharmaceutical composition according to option implementation 147, where the pharmaceutical composition contains 20-30% wt./weight. compounds of formula (I).

152. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 151, где фармацевтическая композиция находится в форме приемлемой для перорального применения лекарственной формы и содержит приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг соединения формулы (I).152. The pharmaceutical composition of Embodiment 151, wherein the pharmaceutical composition is in an orally acceptable dosage form and contains about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg of a compound of formula (I ).

153. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 152, где фармацевтическая композиция содержит приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг соединения формулы (I).153. A pharmaceutical composition according to embodiment 152, wherein the pharmaceutical composition contains about 10 mg or about 50 mg of a compound of formula (I).

154. Фармацевтическая композиция, полученная посредством способа, включающего смешивание терапевтически эффективного количества высушенной распылением дисперсии согласно любому из вариантов осуществления 137-139 с одним или более фармацевтическими вспомогательными веществами с получением фармацевтической композиции.154. A pharmaceutical composition obtained by a method comprising mixing a therapeutically effective amount of a spray-dried dispersion according to any one of embodiments 137-139 with one or more pharmaceutical excipients to obtain a pharmaceutical composition.

155. Соединение, которое представляет собой:155. A compound that is:

4-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-6-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-1,6-дигидро-1,3,5-триазин-2-амин;4-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

156. Соединение, которое представляет собой:156. A compound that is:

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-1,4-дигидро-1,3,5-триазин-2-амин;6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

157. Соединение, которое представляет собой:157. A compound that is:

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4-(((R)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)имино)-4,5 -дигидро-1,3,5 -триазин-2 -амин;6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-4-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2yl) imino)-4,5-dihydro-1,3,5-triazine-2-amine;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

158. Соединение, которое представляет собой:158. A compound that is:

6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4( 1 H,3H) диимин;6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4( 1 H,3H) diimine;

- 38 042081 или его фармацевтически приемлемая соль.- 38 042081 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

159. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вариантов осуществления 114-117 или его фармацевтически приемлемой соли и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.159. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound according to any of embodiments 114-117, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutical excipients.

160. Способ лечения рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества сокристалла согласно любому из вариантов осуществления 1-10 и 37-44, кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 57-62, 84-90, 103-109 и 122-128, дисперсии аморфного твердого вещества согласно любому из вариантов осуществления 137-139, лекарственного вещества согласно любому из вариантов осуществления 11-19 и 63-71, соединения или фармацевтически приемлемой соли согласно любому из вариантов осуществления 155-158 или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления 20-27, 45-52, 72-79, 91-98, 110-117, 129-136, 147-154 и 159.160. A method of treating cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a co-crystal according to any one of embodiments 1-10 and 37-44, a crystalline form according to any one of embodiments 57-62 , 84-90, 103-109, and 122-128, a dispersion of an amorphous solid according to any of embodiments 137-139, a drug substance according to any of embodiments 11-19 and 63-71, a compound or pharmaceutically acceptable salt according to any of embodiments 155-158 or a pharmaceutical composition according to any of the embodiments 20-27, 45-52, 72-79, 91-98, 110-117, 129-136, 147-154 and 159.

161. Способ согласно варианту осуществления 160, где рак характеризуется наличием мутации IDH1.161. The method of embodiment 160 wherein the cancer is characterized by the presence of an IDH1 mutation.

162. Способ согласно варианту осуществления 161, где мутация IDH1 представляет собой мутацию R132X.162. The method of embodiment 161 wherein the IDH1 mutation is an R132X mutation.

163. Способ согласно варианту осуществления 161, где мутация IDH1 представляет собой мутацию R132H или R132C.163. The method of embodiment 161 wherein the IDH1 mutation is an R132H or R132C mutation.

164. Способ согласно любому из вариантов осуществления 161-163, где мутация IDH1 приводит к накоплению R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.164. The method according to any one of embodiments 161-163, wherein the IDH1 mutation results in accumulation of R(-)-2-hydroxyglutarate in the patient.

165. Способ согласно варианту осуществления 160, где рак характеризуется наличием мутации IDH2.165. The method of embodiment 160 wherein the cancer is characterized by the presence of an IDH2 mutation.

166. Способ согласно варианту осуществления 165, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R140X.166. The method of embodiment 165 wherein the IDH2 mutation is an R140X mutation.

167. Способ согласно варианту осуществления 165, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R140Q, R140W или R140L.167. The method of embodiment 165 wherein the IDH2 mutation is an R140Q, R140W, or R140L mutation.

168. Способ согласно варианту осуществления 165, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R172X.168. The method of embodiment 165 wherein the IDH2 mutation is an R172X mutation.

169. Способ согласно варианту осуществления 165, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R172K или R172G.169. The method of embodiment 165 wherein the IDH2 mutation is an R172K or R172G mutation.

170. Способ согласно любому из вариантов осуществления 165-169, где мутация IDH2 приводит к накоплению R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.170. The method according to any one of embodiments 165-169, wherein the IDH2 mutation results in accumulation of R(-)-2-hydroxyglutarate in the patient.

171. Способ лечения рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 и мутации IDH2, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества сокристалла согласно любому из вариантов осуществления 1-10 и 37-44, кристаллической формы согласно любому из вариантов осуществления 57-62, 84-90, 103-109 и 122-128, дисперсии аморфного твердого вещества согласно любому из вариантов осуществления 137-139, лекарственного вещества согласно любому из вариантов осуществления 11-19 и 63-71, соединения или фармацевтически приемлемой соли согласно любому из вариантов осуществления 155-158 или фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления 20-27, 45-52, 72-79, 91-98, 110-117, 129-136, 147-154 и 159.171. A method of treating a cancer characterized by the presence of an IDH1 mutation and an IDH2 mutation in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a co-crystal according to any one of embodiments 1-10 and 37-44, a crystalline form according to any one of embodiments 57- 62, 84-90, 103-109, and 122-128, dispersions of an amorphous solid according to any one of embodiments 137-139, a drug substance according to any one of embodiments 11-19 and 63-71, a compound or pharmaceutically acceptable salt according to any one of embodiments 155-158 or a pharmaceutical composition according to any of embodiments 20-27, 45-52, 72-79, 91-98, 110-117, 129-136, 147-154 and 159.

172. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-171, где рак выбран из глиомы, острого миелогенного лейкоза, саркомы, меланомы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), видов холангиокарциномы, хондросаркомы, миелодиспластических синдромов (MDS), миелопролиферативного новообразования (MPN), рака толстой кишки и ангиоиммунобластной неходжкинской лимфомы (NHL).172. The method according to any one of embodiments 160-171, wherein the cancer is selected from glioma, acute myelogenous leukemia, sarcoma, melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), cholangiocarcinoma species, chondrosarcoma, myelodysplastic syndromes (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), colon cancer; and angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma (NHL).

173. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-172, где рак представляет собой глиому.173. The method according to any one of embodiments 160-172, wherein the cancer is a glioma.

174. Способ согласно варианту осуществления 173, где глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности или вторичную глиому высокой степени злокачественности.174. The method of embodiment 173 wherein the glioma is a low grade glioma or secondary high grade glioma.

175. Способ согласно варианту осуществления 173 или 174, где глиома представляет собой вторичную глиому высокой степени злокачественности, и при этом вторичная глиома высокой степени злокачественности представляет собой глиобластому.175. The method of embodiment 173 or 174, wherein the glioma is secondary high grade glioma, and wherein the secondary high grade glioma is glioblastoma.

176. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-175, где рак является рефрактерным или рецидивирующим.176. The method according to any one of embodiments 160-175, wherein the cancer is refractory or recurrent.

177. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-175, где рак является впервые диагностированным раком или раком, который ранее не лечили.177. The method according to any one of embodiments 160-175, wherein the cancer is a newly diagnosed cancer or cancer that has not been previously treated.

178. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-177, дополнительно включающий совместное введение дополнительного средства терапии пациенту.178. The method of any one of embodiments 160-177, further comprising co-administering an additional therapy to a patient.

179. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-178, где пациенту ранее вводили средство противораковой терапии для лечения рака.179. The method according to any one of embodiments 160-178, wherein the patient has previously been administered an anti-cancer therapy agent to treat cancer.

180. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-179, где сокристалл, кристаллическую форму, дисперсию аморфного твердого вещества, лекарственное вещество, соединение или фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят в количестве приблизительно180. The method according to any one of embodiments 160-179, wherein the co-crystal, crystalline form, amorphous solid dispersion, drug substance, compound, or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition is administered in an amount of about

- 39 042081 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг в сутки в пересчете на количество соединения формулы (I).- 39,042,081 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, or about 300 mg per day, based on the amount of the compound of formula (I).

181. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-179, где сокристалл, кристаллическую форму, дисперсию аморфного твердого вещества, лекарственное вещество, соединение или фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят в количестве приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг в сутки в пересчете на количество соединения формулы (I).181. The method according to any of embodiments 160-179, wherein the co-crystal, crystalline form, amorphous solid dispersion, drug substance, compound, or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition is administered in an amount of about 10 mg or about 50 mg per day, based on the amount compounds of formula (I).

182. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-179, где сокристалл, кристаллическую форму, дисперсию аморфного твердого вещества, лекарственное вещество, соединение или фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят в количестве приблизительно 10 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг два раза в сутки в пересчете на количество соединения формулы (I).182. The method according to any one of embodiments 160-179, wherein the co-crystal, crystalline form, amorphous solid dispersion, drug substance, compound, or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition is administered in an amount of about 10 mg, about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg or about 300 mg twice a day, based on the amount of the compound of formula (I).

183. Способ согласно любому из вариантов осуществления 160-179, где сокристалл, кристаллическую форму, дисперсию аморфного твердого вещества, лекарственное вещество, соединение или фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят в количестве приблизительно 10 мг или приблизительно 50 мг два раза в сутки в пересчете на количество соединения формулы (I).183. The method according to any one of embodiments 160-179, wherein the co-crystal, crystalline form, dispersion of an amorphous solid, drug substance, compound, or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition is administered in an amount of about 10 mg or about 50 mg twice a day in terms of the amount of the compound of formula (I).

184. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:184. A compound selected from the group consisting of:

(R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина;(R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine;

(R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-этил-N⁴-(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина;(R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -ethyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4- diamine;

(R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4 диамина;(R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -isopropyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4 diamine ;

Щ)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6-((1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ола;W)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-ol;

(R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амина и(R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine and

6-(4,6-6uc-(((R)- 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ола.6-(4,6-6uc-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-ol.

ПримерыExamples

Общие примечания к экспериментам.General notes on experiments.

В следующих примерах, если не указано иное, реагенты (химические вещества) приобретали у коммерческих поставщиков (таких как Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI и Shanghai Chemical Reagent Company) и применяли без дополнительной очистки.In the following examples, unless otherwise indicated, reagents (chemicals) were purchased from commercial suppliers (such as Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI, and Shanghai Chemical Reagent Company) and used without further purification.

Приборы и способы.Devices and methods.

Анализ с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD).Analysis by powder X-ray diffraction (XRPD).

Анализ XRPD проводили либо на порошковом рентгеновском дифрактометре PANalytical Empyrean с 12 автоматическими платформами для образцов, либо на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance.XRPD analysis was performed either on a PANalytical Empyrean X-ray powder diffractometer with 12 automatic sample platforms or on a Bruker D8 Advance X-ray powder diffractometer.

Параметры, используемые для анализа XRPD на дифрактометре PANalytical Empyrean, представлены в табл. 2.The parameters used for XRPD analysis on a PANalytical Empyrean diffractometer are presented in Table 1. 2.

Таблица 2table 2

Параметры XRPD (дифрактометр PANalytical Empyrean)XRPD parameters (PANalytical Empyrean diffractometer)

Параметр Длина волны рентгеновского излучения Parameter X-ray wavelength Значение Си, ка, Καί (А): 1,540598, Ка2 (А): 1,544426, соотношение интенсивности Ка2/Ка1: 0,50 Meaning Si, ka, Καί (A): 1.540598, Ka2 (A): 1.544426, intensity ratio Ka2/Ka1: 0.50 Настройка рентгеновской трубки Щель расходимости X-ray tube adjustment Divergence slit 45 кВ, 40 мА Автоматически 45 kV, 40 mA Automatically Режим сканирования Диапазон сканирования (°2-тета) Размер шага (°2-тета) Scan Mode Scan range (°2-theta) Step size (°2-theta) Непрерывно 3°-40° 0,0170 continuously 3°-40° 0.0170

Скорость сканирования (°2-тета/минута) Приблизительно 10Scanning speed (°2-theta/minute) Approx. 10

Параметры, используемые для анализа XRPD на дифрактометре Bruker D8 Advance, представлены в табл. 3.The parameters used for XRPD analysis on a Bruker D8 Advance diffractometer are presented in Table 1. 3.

- 40 042081- 40 042081

Таблица 3Table 3

Параметры XRPD (дифрактометр Bruker D8 Advance)XRPD parameters (diffractometer Bruker D8 Advance)

ЗначениеMeaning

ПараметрParameter

Генератор рентгеновского излученияX-ray generator

Си, k-Alphal, (λ=1,54060 А)Si, k-Alphal, (λ=1.54060 A)

Ток трубки (мА)Tube current (mA)

Первичная щель Соллера (град.)Primary Soller fissure (deg.)

Щель детектора (мм)Detector slit (mm)

Ось сканированияScan axis

Скорость сканирования (град./мин.)Scanning speed (deg/min)

Напряжение трубки (кВ)Tube voltage (kV)

Щель расходимости (мм)Spread gap (mm)

Вторичная щель Соллера (град.)Secondary Soller slit (deg.)

Антирассеивающая щель (мм)Scatter gap (mm)

Размер шага (град.)Step size (deg.)

Объем сканирования (град.)Scan volume (deg.)

1Н и ¹³С ЯМР-анализ. Если не указано иное, 1Н и ¹³С ЯМР-спектры жидкости получали на ЯМРспектрометре Bruker при 400 МГц.1H and ¹³ C NMR analysis. Unless otherwise indicated, 1 H and ¹³ C NMR spectra of the liquid were obtained on a Bruker NMR spectrometer at 400 MHz.

Анализ посредством динамической сорбции пара (DVS). DVS измеряли посредством SMS (систем измерений поверхности) DVS Intrinsic. Относительную влажность при 25°C калибровали относительно точки поглощения влаги из воздуха для LiCl, Mg(NO₃)2 и KCl. Параметры, используемые для анализа DVS, перечислены в табл. 4.Analysis by dynamic vapor sorption (DVS). DVS was measured by SMS (surface measurement systems) DVS Intrinsic. Relative humidity at 25°C was calibrated against the point of absorption of moisture from the air for LiCl, Mg(NO ₃ )2 and KCl. The parameters used for DVS analysis are listed in Table 1. 4.

Таблица 4Table 4

Параметры анализа DVSDVS Analysis Options

Параметр ЗначениеParameter Value

Температура 25°СTemperature 25°C

Размер образца 10-20 мгSample size 10-20 mg

Газ и скорость потока N2, 200 мл/мин.Gas and N2 flow rate, 200 ml/min.

dm/dt 0,002%/мин.dm/dt 0.002%/min.

Минимальная продолжительность 10 минут стабильности dm/dtMinimum duration 10 minutes stability dm/dt

Время максимального равновесия Диапазон относительной влажностиMaximum equilibrium time Relative humidity range

180 минут180 minutes

95% - 0% - 95%95% - 0% - 95%

Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) - способ 1. Процедуру HPLC с обращенной фазой, идентифицированную в данном документе как способ 1 HPLC, проводили при условиях, описанных в табл. 5.High Performance Liquid Chromatography (HPLC) Analysis—Method 1 The reverse phase HPLC procedure, identified herein as HPLC Method 1, was performed under the conditions described in Table 1. 5.

Таблица 5Table 5

КолонкаColumn

Температура колонки Подвижная фаза А Подвижная фаза В Разбавитель Скорость потока Детекция Объем впрыска Время хроматографирования Градиентная программаColumn temperature Mobile phase A Mobile phase B Diluent Flow rate Detection Injection volume Chromatography time Gradient program

Условия способа 1 HPLCConditions of HPLC Method 1

Inertsil ODS-3, 4,6 мм X 250 мм, 5 мкмInertsil ODS-3, 4.6 mm X 250 mm, 5 µm

35°С35°C

0,05% Н3РО4 в воде, об./об.0.05% H3PO4 in water, v/v

Ацетонитрил/метанол: 90/10, об./об. с 0,05% Н3РО4Acetonitrile/methanol: 90/10 v/v with 0.05% H3PO4

Ацетонитрил/вода=80/20 (об./об.)Acetonitrile/water=80/20 (v/v)

1,0 мл/мин.1.0 ml/min.

220 нм мкл минут220 nm µl minutes

Анализ проводили в рамках программы градиентного элюирования с использованием подвижной фазы А (5-60%) и подвижной фазы В (40-95%).The analysis was carried out using a gradient elution program using mobile phase A (5-60%) and mobile phase B (40-95%).

Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) - способ 2. Процедуру изократической HPLC с нормальной фазой, идентифицированную в данном документе как способ 2 HPLC, проводили при условиях, описанных в табл. 6.High Performance Liquid Chromatography (HPLC) Analysis - Method 2 The normal phase isocratic HPLC procedure, identified herein as HPLC Method 2, was performed under the conditions described in Table 1. 6.

- 41 042081- 41 042081

Таблица 6Table 6

Условия способа 2 HPLCHPLC method 2 conditions

Колонка Column Chiralpak AD-H, 250 х 4,6 мм, колонка 5 мкм Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, 5 µm column Температура колонки Column temperature 40°С 40°C Подвижная фаза mobile phase н-гексан; изопропанол: 95:5 (об./об.) n-hexane; isopropanol: 95:5 (v/v) Разбавитель Diluent Изопропанол Isopropanol Скопость потока Congestion of the flow 0,8 мл/мин. 0.8 ml/min. Детекция detection 220 нм 220 nm Объем впрыска Injection volume 4 мкл 4 µl Время хроматографирования Chromatography time 25 минут 25 minutes

Пример 1.Example 1

Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина (соединение 1)Preparation of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4diamine (connection 1)

Соединение 1Compound 1

Синтез 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина, который упоминается в примерах как соединение 1, описан в абзацах [1032]-[1036] публикации заявки на патент США № 2015/0018328 А1, при этом абзацы включены в данный документ посредством ссылки.Synthesis of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4diamine , which is referred to as compound 1 in the examples, is described in paragraphs [1032]-[1036] of US Patent Application Publication No. 2015/0018328 A1, the paragraphs being incorporated herein by reference.

При некоторых условиях соединение 1 существует по меньшей мере частично в одной или более таутомерных формах, включая, без ограничения, одну или более из следующих:Under certain conditions, compound 1 exists at least partially in one or more tautomeric forms, including, without limitation, one or more of the following:

ί Ύ Ст о *^Nί Ύ St o *^N

СЦ nA_N Ci -₅ C|.₅nA_nh Cf _s CI,liN^N Cl-, > л A Д ΑΆ А АД д дSC nA _N Ci - ₅ C|. ₅ nA _nh Cf _s CI,liN^N Cl-, > l A D ΑΆ A AD d d

Как используется в примерах, термин соединение 1 следует понимать как относящийся к 6-(6хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамину или любому его таутомеру(таутомерам). Геометрические параметры двойной связи вышеупомянутых таутомеров не бы ли определены, и, следовательно, химические структуры, представляющие вышеуказанные таутомеры, не предназначены для представления конкретной геометрии двойной связи.As used in the examples, the term compound 1 should be understood to refer to 6-(6chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1 ,3,5-triazine-2,4-diamine or any of its tautomer(s). The double bond geometries of the aforementioned tautomers have not been determined, and therefore the chemical structures representing the aforementioned tautomers are not intended to represent a particular double bond geometry.

Наличие одного или более таутомеров определяли с помощью 1Н, ¹³С и ¹⁵N ЯМР-спектроскопии в фазе раствора. Спектры ЯМР получали на ЯМР-спектрометре Varian Unity Inova 500 МГц, оснащенном зондом с пятью ядрами и широкополосным зондом. Образцы соединения 1 растворяли в CD3OD или DMSO-d₆ и химические сдвиги 1Н и ¹³С ЯМР соотносили с соответствующими пиками растворителя. Химические сдвиги ¹⁵N ЯМР устанавливали с использованием макрофункции поставщика setreP’.The presence of one or more tautomers was determined using 1H, ¹³ C and ¹⁵ N NMR spectroscopy in the solution phase. NMR spectra were obtained on a Varian Unity Inova 500 MHz NMR spectrometer equipped with a five-core probe and a broadband probe. Compound 1 samples were dissolved in CD3OD or DMSO-d ₆ and the 1H and ¹³ C NMR chemical shifts were correlated with the corresponding solvent peaks. ¹⁵ N NMR chemical shifts were set using the setreP' vendor macro function.

Одномерные спектры 1Н ЯМР соединения 1 в CD3OD, взятые в диапазоне температур от 25 до 85°C, показаны на фиг. 1 и 2. Спектры 1Н ЯМР включали множественные резонансы в метиновой области (4,90-5,40 ppm), которые коалесцировали при повышенной температуре (например, 85°C), что согласуется с наличием таутомерии.One-dimensional 1H NMR spectra of compound 1 in CD3OD taken over a temperature range of 25 to 85°C are shown in FIG. 1 and 2. The 1H NMR spectra included multiple resonances in the methine region (4.90-5.40 ppm) which coalesced at elevated temperature (eg 85° C.), consistent with the presence of tautomerism.

Одномерный спектр 1Н ЯМР соединения 1 в DMSO-d₆ (фиг. 3) также включает множественные -NH (8,21, 8,49 и 8,60 ppm), ароматические (8,25 и 8,35 ppm) и метановые (4,94 и 5,11 ppm) резонансы, которые, как ожидали, будут представлены в виде отдельных резонансов в отсутствии таутомерии.The one-dimensional 1H NMR spectrum of compound 1 in DMSO-d ₆ (Fig. 3) also includes multiple -NH (8.21, 8.49 and 8.60 ppm), aromatic (8.25 and 8.35 ppm) and methane ( 4.94 and 5.11 ppm) resonances, which were expected to be presented as separate resonances in the absence of tautomerism.

Одномерный спектр ¹³С ЯМР соединения 1 в DMSO-d6 (фиг. 4) также включает множественные резонансы, которые, как ожидали, будут представлены в виде отдельных резонансов в отсутствии таутомерии. Например, спектр включает два резонанса, соответствующих метановым атомам углерода (46,8 и 47,1 ppm).The one-dimensional ¹³ C NMR spectrum of compound 1 in DMSO-d6 (FIG. 4) also included multiple resonances, which were expected to be presented as single resonances in the absence of tautomerism. For example, the spectrum includes two resonances corresponding to methane carbon atoms (46.8 and 47.1 ppm).

Одномерный спектр ¹⁵N ЯМР с усилением сигнала за счет ядерного эффекта Оверхаузера соединения 1 в DMSO-d₆ (фиг. 5) также включает множественные резонансы, которые, как ожидали, будут представлены в виде отдельных резонансов в отсутствие таутомерии. Например, спектр включает три резонанса, соответствующие группам -NH (-285,0, -284,9 и -284,4 ppm).The 1D nuclear Overhauser amplification ^15N NMR spectrum of compound 1 in DMSO-d ₆ (FIG. 5) also includes multiple resonances, which were expected to be presented as single resonances in the absence of tautomerism. For example, the spectrum includes three resonances corresponding to -NH groups (-285.0, -284.9 and -284.4 ppm).

- 42 042081- 42 042081

Пример 2.Example 2

Получение (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (соединение 2)Preparation of (R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (compound 2)

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 3 л загружали 2,4-дихлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)1,3,5-триазин (120 г, 458,9 ммоль), синтез которого описан в абзаце [1034] публикации заявки на патент США № 2015/0018328 A1, (R)-1,1,1-трифторпропαн-2-амина гидрохлорид (72 г, 481,5 ммоль) и 1,4-диоксан (960 мл). К смеси по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (303 мл, 1,735 моль) при температуре ниже 30°C и полученную смесь перемешивали при 45°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли воду (1 л) и этилацетат (1 л). Слои разделяли и органический слой промывали водой (1 л х2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаточный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2амина (соединение 2, 135 г) с выходом 87%. С помощью LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, колонка 50х4,6 мм с элюированием с помощью воды/CHзCN в течение 5 мин) обнаружили, что (М+1)=338.2,4-dichloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)1,3,5-triazine (120 g, 458.9 mmol), the synthesis of which is described in paragraph [1034] US Patent Application Publication No. 2015/0018328 A1, (R)-1,1,1-trifluoropropαn-2-amine hydrochloride (72 g, 481.5 mmol) and 1,4-dioxane (960 ml). N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (303 mL, 1.735 mol) was added dropwise to the mixture below 30° C. and the resulting mixture was stirred at 45° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. Water (1 L) and ethyl acetate (1 L) were added to the residue. The layers were separated and the organic layer was washed with water (1 L x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residual material was purified by silica gel chromatography to give (R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5 -triazine-2amine (compound 2, 135 g) in 87% yield. LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50x4.6 mm column eluting with water/CH3CN for 5 min) found (M+1)=338.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,38-8,28 (m, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 6,05-5,73 (m, 1H), 5,09-4,87 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 3H) ppm. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 8.38-8.28 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.05 -5.73 (m, 1H), 5.09-4.87 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 3H) ppm.

Пример 3.Example 3

Получение (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (соединение 3)Preparation of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamine (compound 3 )

К смеси (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (соединение 2, 20 г, 59,2 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (100 мл) добавляли гидроксид аммония (NH4OH) (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаточный материал перекристаллизовывали из этанола (36 мл) и н-гептанов (36 мл) с получением (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (соединение 3, 10,2 г) в виде белого твердого вещества с выходом 54%. С помощью LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, колонка 50х4,6 мм с элюированием с помощью воды/CHзCN в течение 5 мин) обнаружили, что (М+1)=319. 1Н ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,33-8,00 (m, 3H), 7,65 (d, 1Н), 7,40-7,21 (m, 2H), 5,13-4,86 (m, 1H), 1,33 (d, 3H) ppm.To a mixture of (R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine ( compound 2, 20 g, 59.2 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (100 ml) ammonium hydroxide (NH4OH) (40 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. Water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the mixture. The layers were separated and the organic layer was washed with water (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residual material was recrystallized from ethanol (36 ml) and n-heptanes (36 ml) to give (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² (1,1,1-trifluoropropan-2-yl) -1,3,5-triazine-2,4-diamine (compound 3, 10.2 g) as a white solid in 54% yield. LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50 x 4.6 mm column eluting with water/CH3CN for 5 min) found (M+1)=319. 1 H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.33-8.00 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.40-7.21 (m, 2H), 5.13-4, 86 (m, 1H), 1.33 (d, 3H) ppm.

Пример 4Example 4

Получение (R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ола (соединение 4)Preparation of (R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-ol (compound 4 )

В трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л загружали (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амин (соединение 2, 20 г, 59,2 ммоль), N-метил-2пирролидон (NMP) (200 мл), ацетат натрия (24 г, 292,6 ммоль) и уксусную кислоту (7,2 г, 119,9 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (1 л) и дихлорметан (DCM) (400 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой (200 мл х2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и затем растирали в этилацетате (30 мл) с получением (R)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)aмино)1,3,5-триазин-2-ола (соединение 4, 10,4 г) в виде белого твердого вещества с выходом 55%. С помощью LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18е, колонка 50х4,6 мм с элюированием с помощью воды/CH₃CN в(R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine -2-amine (compound 2, 20 g, 59.2 mmol), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) (200 ml), sodium acetate (24 g, 292.6 mmol) and acetic acid (7.2 g, 119.9 mmol) at 25°C. The reaction mixture was heated at 100° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water (1 L) and dichloromethane (DCM) (400 ml) were added. The layers were separated and the organic layer was washed with water (200 ml x2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography and then triturated in ethyl acetate (30 ml) to give (R)-4-(6-chloropyridin-2-yl)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl) amino)1,3,5-triazin-2-ol (compound 4, 10.4 g) as a white solid in 55% yield. Using LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50x4.6 mm column eluted with water/CH ₃ CN in

- 43 042081 течение 5 мин) обнаружили, что (М+1)=320.- 43 042081 for 5 minutes) found that (M+1)=320.

1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 11,85 (br. s, 1H), 8,78-8,13 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 5,16-4,86 (m, 1Н), 1,34 (d, 3H) ppm.1H NMR (DMSO-d6) δ 11.85 (br. s, 1H), 8.78-8.13 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 5.16-4.86 (m , 1H), 1.34 (d, 3H) ppm.

Пример 5.Example 5

Получение (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамина (соединение 5)Preparation of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -isopropyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine2,4-diamine (compound 5)

К смеси (R)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (соединение 2, 30 г, 88,7 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (100 мл) добавляли изопропиламин (15,3 мл, 186,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15-20°C в течение ночи, а затем концентрировали под вакуумом. Остаточный материал перекристаллизовывали из этилацетата (70 мл) и н-гептана (140 мл) с получением (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-изопропил-N⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин2,4-диамина (соединение 5, 20,4 г) в виде белого твердого вещества с выходом 64%. С помощью LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, колонка 50*4,6 мм с элюированием с помощью воды/CH₃CN в течение 5 мин) обнаружили, что (М+1)=361.To a mixture of (R)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine ( compound 2, 30 g, 88.7 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (100 ml) was added isopropylamine (15.3 ml, 186.4 mmol). The reaction mixture was stirred at 15-20° C. overnight and then concentrated in vacuo. The residual material was recrystallized from ethyl acetate (70 ml) and n-heptane (140 ml) to give (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -isopropyl-N ⁴ -( 1,1,1 - trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine2,4-diamine (compound 5, 20.4 g) as a white solid in 64% yield. LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50*4.6 mm column eluting with water/CH ₃ CN for 5 min) found (M+1)=361.

1Н ЯМР (CDCl₃) δ 8,25-8,19 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,39-5,33 (m, 2Н), 5,03-4,86 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,19-1,17 (m, 6Н) ppm.1H NMR (CDCl ₃ ) δ 8.25-8.19 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.39-5.33 ( m, 2H), 5.03-4.86 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 3H), 1.19-1, 17 (m, 6H) ppm.

Пример 6.Example 6

Получение (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-этил-N⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина (соединение 6)Preparation of (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -ethyl-N ⁴ -(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4diamine (connection 6)

К смеси ^)-4-хлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-Ы-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (соединение 2, 30 г, 88,7 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (100 мл) добавляли этиламин (12 г, 65-70% в воде). Реакционную смесь перемешивали при 15-20°C в течение ночи, а затем концентрировали под вакуумом. Остаточный материал перекристаллизовывали из этилацетата (70 мл) и н-гептана (140 мл) с получением (R)-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-этил-N⁴-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (соединение 6, 20,2 г) в виде белого твердого вещества с выходом 65%. С помощью LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, колонка 50*4,6 мм с элюированием с помощью воды/СН₃СК в течение 5 мин) обнаружили, что (М+1)=347.To a mixture of ^)-4-chloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine (compound 2, 30 g, 88.7 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (100 ml) was added ethylamine (12 g, 65-70% in water). The reaction mixture was stirred at 15-20° C. overnight and then concentrated in vacuo. The residual material was recrystallized from ethyl acetate (70 ml) and n-heptane (140 ml) to give (R)-6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -ethyl-N ⁴ -( 1,1,1 - trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (compound 6, 20.2 g) as a white solid in 65% yield. LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50*4.6 mm column eluting with water/CH ₃ SK for 5 min) found (M+1)=347.

¹Н ЯМР (CDCl3) δ 8,25-8,19 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,52-5,16 (m, 2H), 4,94-4,88 (m, 1H), 3,54-3,35 (m, 2Н), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,20-1,14 (m, 3H) ppm. ¹ H NMR (CDCl3) δ 8.25-8.19 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.52-5.16 ( m, 2H), 4.94-4.88 (m, 1H), 3.54-3.35 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 3H), 1.20-1, 14(m, 3H)ppm.

Пример 7.Example 7

Получение 6-(4,6-6uc-(((R)- 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ола (соединение 7)Preparation of 6-(4,6-6uc-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-ol (compound 7)

К раствору метоксида натрия (CH₃ONa) (150 мл, 30 вес.% в метаноле) по частям добавляли 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин (соединение 1, 30 г, 72,3 ммоль) при 15-20°C. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (300 мл) с температурой ниже 10°C. К реакционной смеси добавляли дихлорметан (DCM) (500 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой (200 мл х2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 6-(6-метоксипиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис((R)-1,1,1-трифторпропaн-2-ил)-1,3,5-триaзин-2,4-диaминa (27 г) в виде белого твердого вещества с выходом 90%.To a solution of sodium methoxide (CH ₃ ONa) (150 ml, 30 wt.% in methanol) was added in parts 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1, 1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (compound 1, 30 g, 72.3 mmol) at 15-20°C. The reaction mixture was heated under reflux and stirred for 4 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and poured into ice water (300 ml) below 10°C. Dichloromethane (DCM) (500 ml) was added to the reaction mixture. The layers were separated and the organic layer was washed with water (200 ml x2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 6-(6-methoxypyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis((R)-1, 1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (27 g) as a white solid in 90% yield.

- 44 042081 ¹Н ЯМР (DMSO-d6) δ 8,31-8,12 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 2H), 6,99-6,97 (m, 1H), 5,10-4,93 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,35 (m, 6H) ppm.- 44 042081 ¹ H NMR (DMSO-d6) δ 8.31-8.12 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H) , 5.10-4.93(m, 2H), 3.94(s, 3H), 1.35(m, 6H) ppm.

Раствор 6-(6-метоксипиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина (20 г, 48,7 ммоль) в бромоводороде (HBr) (200 мл, водный раствор 40 вес.%) перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (1 л) и гидроксид натрия (1н. водный раствор) добавляли для доведения рН до 7. Полученную взвесь фильтровали и твердые вещества растворяли в этилацетате (200 мл). Органический слой промывали водой (200 мл х2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 6-(4,6-бис-(((R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-ола (соединение 7, 18 г) в виде белого твердого вещества с выходом 93%. С помощью LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP18e, колонка 50*4,6 мм с элюированием с помощью воды/CH₃CN в течение 5 мин) обнаружили, что (М+1)=397.A solution of 6-(6-methoxypyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4diamine (20 g, 48.7 mmol) in hydrogen bromide (HBr) (200 ml, 40 wt% aqueous solution) was stirred at 100° C. for 4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (1 L) and hydroxide were added sodium (1N aqueous solution) was added to bring the pH to 7. The resulting slurry was filtered and the solids were dissolved in ethyl acetate (200 ml). The organic layer was washed with water (200 ml x2), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 6-(4,6-bis-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino) -1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-ol (compound 7, 18 g) as a white solid in 93% yield. LC-MS (Chromolith SpeedROD, RP18e, 50*4.6 mm column eluting with water/CH ₃ CN for 5 min) found (M+1)=397.

1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 11,32 (br. s, 1H), 8,48-8,00 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,33-7,18 (m, 1H), 6,626,58 (m, 1H), 5,66-5,45 (m, 1H), 5,00-4,87 (m, 1H), 1,30 (m, 6H) ppm.1H NMR (DMSO-d6) δ 11.32 (br. s, 1H), 8.48-8.00 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.33-7 .18 (m, 1H), 6.626.58 (m, 1H), 5.66-5.45 (m, 1H), 5.00-4.87 (m, 1H), 1.30 (m, 6H )ppm.

Пример 8Example 8

Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-N⁴-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина (соединение 8)Preparation of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-N ⁴ -((S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (compound 8)

Соединение 8Compound 8

Синтез 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-N⁴-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина, который упоминается в примерах как соединение 8, описан в абзацах [1032]-[1034], [1037] и [1040]-[1041] публикации заявки на патент США № 2015/0018328 А1, при этом абзацы включены в данный документ посредством ссылки.Synthesis of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² -((R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-yl)-N ⁴ -((S)-1,1,1 -trifluoropropan- 2yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine, which is referred to in the examples as compound 8, is described in paragraphs [1032]-[1034], [1037] and [1040]-[1041] of the publication of the application for US patent No. 2015/0018328 A1, while the paragraphs are incorporated into this document by reference.

Пример 9.Example 9

Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина (соединение 9)Preparation of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4diamine (compound 9)

Соединение 9Compound 9

Синтез 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4диамина, который упоминается в примерах как соединение 9, описан в абзацах [1032]-[1034] и [1037][1039] публикации заявки на патент США № 2015/0018328 А1, при этом абзацы включены в данный до кумент посредством ссылки.Synthesis of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2,4diamine , which is referred to in the examples as compound 9, is described in paragraphs [1032]-[1034] and [1037][1039] of US Patent Application Publication No. 2015/0018328 A1, the paragraphs being incorporated herein by reference.

Пример 10.Example 10

Альтернативное получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)1,3,5-триазин-2,4-диамина (соединение 1)Alternative preparation of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)1,3,5-triazin-2,4 -diamine (compound 1)

Альтернативное получение соединения 1 описано на схеме 1.An alternative preparation of compound 1 is described in Scheme 1.

- 45 042081- 45 042081

Схема 1Scheme 1

Альтернативное получение соединения 1Alternative Preparation of Compound 1

Стадия 1. Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4(Ш,3Н)-диона (соединение А).Stage 1. Preparation of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4(III,3H)-dione (compound A).

В реактор объемом 2000 л загружали этанол (344 кг), метил-6-хлорпиколинат (20,1 кг, 117,1 моль) и биурет-(2-имидодикарбоновый диамид) (14,85 кг, 140,5 моль). Полученную смесь нагревали до 30-35°C и перемешивали при данной температуре в течение 30-60 мин, при этом в течение данного периода времени добавляли триметилортоформиат (15,4 кг, 140,5 моль) и трифторуксусную кислоту (1,4 кг, 12,3 моль). Полученную смесь нагревали до 50-55°C, перемешивали при данной температуре в течение 2 ч, а затем охлаждали до 25-30°C. Добавляли воду (200 кг) и доводили рН до значения <1 путем добавления HCl (35% водный раствор). Смесь перемешивали при 30-35°C в течение 2-4 ч и затем фильтровали. Влажный осадок промывали с помощью 60% водного раствора этанола (185 кг) и переносили обратно в реактор. Добавляли дихлорметан (213 кг) и полученную смесь перемешивали при 25-30°C в течение 2-3 ч и затем фильтровали. Влажный осадок промывали дихлорметаном (40 кг) и высушивали под вакуумом при 45-50°C в течение 40-80 ч с получением неочищенного соединения А (11,7 кг).A 2000 L reactor was charged with ethanol (344 kg), methyl 6-chloropicolinate (20.1 kg, 117.1 mol) and biuret-(2-imidodicarboxylic diamide) (14.85 kg, 140.5 mol). The resulting mixture was heated to 30-35°C and stirred at this temperature for 30-60 min, while during this period of time were added trimethylorthoformate (15.4 kg, 140.5 mol) and trifluoroacetic acid (1.4 kg, 12.3 mol). The resulting mixture was heated to 50-55°C, stirred at this temperature for 2 h, and then cooled to 25-30°C. Water (200 kg) was added and the pH was adjusted to <1 by adding HCl (35% aqueous solution). The mixture was stirred at 30-35°C for 2-4 hours and then filtered. The wet cake was washed with 60% aqueous ethanol (185 kg) and transferred back to the reactor. Dichloromethane (213 kg) was added and the resulting mixture was stirred at 25-30° C. for 2-3 hours and then filtered. The wet cake was washed with dichloromethane (40 kg) and dried under vacuum at 45-50° C. for 40-80 h to give crude compound A (11.7 kg).

Неочищенное соединение А (11,5 кг) и DMSO (250 кг) добавляли в реактор объемом 2000 л и полученную смесь перемешивали при 25-30°C в течение 2-4 ч, а затем фильтровали. Влажный осадок промывали водой (38 кг) и затем осадок переносили обратно в реактор. Добавляли воду (227 кг) в реактор и полученную смесь перемешивали при 25-30°C в течение 30-60 мин, а затем фильтровали. Влажный осадок промывали водой (50 кг) и высушивали под вакуумом при 45-50°C в течение 30-60 ч с получением соединения А (9,05 кг).The crude Compound A (11.5 kg) and DMSO (250 kg) were added to a 2000 L reactor and the resulting mixture was stirred at 25-30° C. for 2-4 hours and then filtered. The wet cake was washed with water (38 kg) and then the cake was transferred back to the reactor. Water (227 kg) was added to the reactor and the resulting mixture was stirred at 25-30° C. for 30-60 minutes and then filtered. The wet cake was washed with water (50 kg) and dried under vacuum at 45-50° C. for 30-60 h to give Compound A (9.05 kg).

Стадия 2. Получение 2,4-дихлор-6-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,3,5-триазина (соединение В).Step 2: Preparation of 2,4-dichloro-6-(6-chloropyridin-2-yl)-1,3,5-triazine (compound B).

В реактор объемом 250 л загружали соединение А (8,9 кг, 39,7 моль), бензилтриэтиламмония хлорид (19,0 кг, 79,4 моль) и POCl₃ (37,0 кг, 238,2 моль). Полученную смесь перемешивали при 95-105°C в течение 18-24 ч, охлаждали до 30-40°C и концентрировали при пониженном давлении до 18-36 л. Добавляли этилацетат (3x53,0 кг) и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до 18-36 л. Добавляли дополнительное количество этилацетата (112,0 кг) и полученную смесь охлаждали до 10-20°C.Compound A (8.9 kg, 39.7 mol), benzyltriethylammonium chloride (19.0 kg, 79.4 mol) and POCl ₃ (37.0 kg, 238.2 mol) were charged to a 250 L reactor. The resulting mixture was stirred at 95-105°C for 18-24 hours, cooled to 30-40°C and concentrated under reduced pressure to 18-36 L. Ethyl acetate (3x53.0 kg) was added and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to 18-36 L. Added additional amount of ethyl acetate (112.0 kg) and the resulting mixture was cooled to 10-20°C.

В реактор объемом 1000 л загружали Na₂HPO₄ (6,6 кг), ΝηΗ₂ΡΟ₄·2Η₂Ο (20,0 кг) и технологическую воду (98,0 кг) и смесь охлаждали до 0-15°C. Раствор из реактора объемом 250 л переносили в реактор объемом 1000 л. Этилацетат (26 кг) загружали в реактор объемом 250 л и переносили в реактор объемом 1000 л. Полученный раствор перемешивали при 15-25°C в течение 2-4 ч, а затем оставляли отстояться в течение 30-60 мин. Слои разделяли и органический слой промывали три раза водным раствором хлорида натрия. Этилацетат (133,0 кг) добавляли к органическому слою и полученный раствор переносили в отдельный реактор через картриджный фильтр. Раствор концентрировали при пониженном давлении до 1-2 объемов, добавляли дополнительное количество этилацетата (54,0 кг) и раствор снова концентрировали при пониженном давлении до 1-2 объемов. Добавляли н-гептан (2x50,0 кг) в течение 2-3 ч и полученную смесь перемешивали в течение 1-2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении до 3-5 объемов после каждого добавления н-гептана. Затем смесь фильтровали и влажный осадок добавляли обратно в реактор, суспендировали с помощью н-гептана (40,0 кг) и фильтровали. Влажный осадок высушивали в фильтре при 20-30°C в течение 10-15 ч с получением соединения В (9,4 кг).Na ₂ HPO ₄ (6.6 kg), ΝηΗ ₂ ΡΟ ₄ ·2Η ₂ Ο (20.0 kg) and process water (98.0 kg) were loaded into a reactor with a volume of 1000 l and the mixture was cooled to 0-15°C. The solution from the 250 L reactor was transferred to a 1000 L reactor. Ethyl acetate (26 kg) was charged to a 250 L reactor and transferred to a 1000 L reactor. The resulting solution was stirred at 15-25°C for 2-4 hours and then left to stand for 30-60 minutes. The layers were separated and the organic layer was washed three times with an aqueous sodium chloride solution. Ethyl acetate (133.0 kg) was added to the organic layer and the resulting solution was transferred to a separate reactor through a cartridge filter. The solution was concentrated under reduced pressure to 1-2 volumes, additional ethyl acetate (54.0 kg) was added and the solution was again concentrated under reduced pressure to 1-2 volumes. n-Heptane (2x50.0 kg) was added over 2-3 hours and the resulting mixture was stirred for 1-2 hours and then concentrated under reduced pressure to 3-5 volumes after each addition of n-heptane. The mixture was then filtered and the wet cake was added back to the reactor, suspended with n-heptane (40.0 kg) and filtered. The wet cake was dried on a filter at 20-30° C. for 10-15 hours to give Compound B (9.4 kg).

Стадия 3. Получение 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-N²,N⁴-бис-((R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1,3,5триазин-2,4-диамина (соединение 1).Step 3. Preparation of 6-(6-chloropyridin-2-yl)-N ² ,N ⁴ -bis-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5triazin-2, 4-diamine (compound 1).

В реактор объемом 300 л загружали соединение В (7,3 кг, 27,9 моль), (R)-1,1,1-трифторпропαн-2амина гидрохлорид (9,7 кг, 64,2 моль) и N-метил-2-пирролидон (44,4 кг). Реакционную смесь охлаждали до 10-25°C и добавляли диизопропилэтиламин (17,0 кг, 128,4 моль) в течение приблизительно 1 ч. СмесьCompound B (7.3 kg, 27.9 mol), (R)-1,1,1-trifluoropropαn-2amine hydrochloride (9.7 kg, 64.2 mol) and N-methyl- 2-pyrrolidone (44.4 kg). The reaction mixture was cooled to 10-25° C. and diisopropylethylamine (17.0 kg, 128.4 mol) was added over approximately 1 hour.

- 46 042081 перемешивали в течение приблизительно 10 мин при 10-20°C, в течение приблизительно 1-2 ч при 45-55°C и в течение приблизительно 20 ч при 95-105°C, а затем охлаждали до 45-55°C. Технологическую воду (4 кг) добавляли по каплям в течение приблизительно 1 ч и полученный раствор переносили в реактор объемом 500 л, промывали N-метил-2-пирролидоном (2 кг). Дополнительное количество технологической воды (34,0 кг) добавляли по каплям в течение приблизительно 3 ч при 45-55°C и полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 3,5 ч при 20-30°C. Добавляли дополнительное количество технологической воды (7,4 кг) и полученную смесь центрифугировали, промывали технологической водой (9 кг). Влажный осадок суспендировали с помощью технологической воды (89 кг) и полученную взвесь центрифугировали, промывали технологической водой (21 кг). Влажный осадок переносили обратно в реактор объемом 500 л и добавляли ацетонитрил (2x133 кг). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до 3-5 объемов и добавляли углерод (1,1 кг) и диатомит (6,0 кг). Смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом (37 кг) и фильтрат переносили в реактор объемом 100 л через картриджный фильтр. Раствор концентрировали при пониженном давлении до 5-5,5 объемов и очищенную воду (55 кг) добавляли по каплям в течение 2-3 ч через картриджный фильтр. Смесь перемешивали в течение 2-5 ч при 20-30°C и добавляли дополнительное количество очищенной воды (4 кг) по каплям в течение 1 ч через картриджный фильтр. Смесь фильтровали, промывали ацетонитрилом/водой (15 кг, 1:1) и влажный осадок высушивали в течение 20-80 ч при 50-60° с получением соединения 1 (8,38 кг).- 46 042081 stirred for about 10 minutes at 10-20°C, for about 1-2 hours at 45-55°C and for about 20 hours at 95-105°C, and then cooled to 45-55° C. Process water (4 kg) was added dropwise over about 1 hour and the resulting solution was transferred to a 500 L reactor, washed with N-methyl-2-pyrrolidone (2 kg). Additional process water (34.0 kg) was added dropwise over about 3 hours at 45-55°C and the resulting mixture was stirred for about 3.5 hours at 20-30°C. Added additional amount of process water (7.4 kg) and the resulting mixture was centrifuged, washed with process water (9 kg). The wet cake was suspended with process water (89 kg) and the resulting suspension was centrifuged, washed with process water (21 kg). The wet cake was transferred back to the 500 L reactor and acetonitrile (2x133 kg) was added. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to 3-5 volumes, and carbon (1.1 kg) and diatomite (6.0 kg) were added. The mixture was filtered, washed with acetonitrile (37 kg) and the filtrate was transferred to a 100 L reactor via a cartridge filter. The solution was concentrated under reduced pressure to 5-5.5 volumes and purified water (55 kg) was added dropwise over 2-3 hours through a cartridge filter. The mixture was stirred for 2-5 hours at 20-30° C. and additional purified water (4 kg) was added dropwise over 1 hour through a cartridge filter. The mixture was filtered, washed with acetonitrile/water (15 kg, 1:1) and the wet cake was dried for 20-80 h at 50-60° to give compound 1 (8.38 kg).

Пример 11.Example 11.

Получение и определение характеристик сокристалла типа А соединения 1 и лимонной кислоты.Preparation and characterization of type A co-crystal of compound 1 and citric acid.

Во флакон объемом 20 мл загружали 1,02 г соединения 1 и 508,0 мг моногидрата лимонной кислоты и добавляли ацетонитрил (20 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре (2025°C) в течение 24 ч, в ходе чего образовывался осадок. Осадок собирали путем фильтрации через воронку Бюхнера и твердые вещества высушивали при комнатной температуре в течение 15,5 ч. с получением сокристалла типа А соединения 1 и лимонной кислоты. Сокристалл анализировали посредством анализа XRPD, ¹Н ЯМР, DSC, TGA и DVS.A 20 ml vial was charged with 1.02 g of compound 1 and 508.0 mg of citric acid monohydrate and acetonitrile (20 ml) was added. The resulting solution was stirred at room temperature (2025°C) for 24 h, during which a precipitate formed. The precipitate was collected by filtration through a Buchner funnel and the solids were dried at room temperature for 15.5 hours to give a type A co-crystal of compound 1 and citric acid. The co-crystal was analyzed by XRPD analysis, ¹ H NMR, DSC, TGA and DVS.

Дифрактограмма XRPD сокристалла, полученная на дифрактометре PANalytical Empyrean в режиме отражения, показана на фиг. 6. Положения пиков, значения высоты пиков и значения относительной интенсивности пиков на дифрактограмме XRPD перечислены в табл. 7.The XRPD pattern of the co-crystal obtained on a PANalytical Empyrean diffractometer in reflection mode is shown in FIG. 6. Peak positions, peak heights, and relative peak intensities in the XRPD pattern are listed in Table 1. 7.

- 47 042081- 47 042081

Таблица 7Table 7

Пики XRPD сокристалла типа А на основе лимонной кислотыXRPD peaks of type A co-crystal based on citric acid

Положение [°2-тета] Position [°2-theta] Высота [импульсы] Height [pulses] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 3,3 3.3 320,80 320.80 5,09 5.09 5,8 5.8 6307,39 6307.39 100,00 100.00 8,0 8.0 147,68 147.68 2,34 2.34 8,6 8.6 424,08 424.08 6,72 6.72 9,1 9.1 322,42 322.42 5,11 5.11 11,3 11.3 289,23 289.23 4,59 4.59 11,5 11.5 340,65 340.65 5,40 5.40 12,6 12.6 294,33 294.33 4,67 4.67 13,2 13.2 169,35 169.35 2,68 2.68 14,3 14.3 101,97 101.97 1,62 1.62 15,2 15.2 124,86 124.86 1,98 1.98 15,9 15.9 923,05 923.05 14,63 14.63 16,8 16.8 140,87 140.87 2,23 2.23 17,4 17.4 297,53 297.53 4,72 4.72 18,2 18.2 531,02 531.02 8,42 8.42 18,8 18.8 198,90 198.90 3,15 3.15 19,3 19.3 1544,98 1544.98 24,49 24.49 20,2 20.2 80,24 80.24 1,27 1.27 21,2 21.2 609,69 609.69 9,67 9.67 22,6 22.6 1088,07 1088.07 17,25 17.25 23,1 23.1 3138,13 3138.13 49,75 49.75 23,9 23.9 86,31 86.31 1,37 1.37 25,3 25.3 86,80 86.80 1,38 1.38 25,5 25.5 95,20 95.20 1,51 1.51 27,5 27.5 38,04 38.04 0,60 0.60 28,2 28.2 320,14 320.14 5,08 5.08 29,0 29.0 248,48 248.48 3,94 3.94 30,7 30.7 45,88 45.88 0,73 0.73 32,0 32.0 19,96 19.96 0,32 0.32 34,0 34.0 72,44 72.44 1,15 1.15 34,9 34.9 123,55 123.55 1,96 1.96 36,2 36.2 42,49 42.49 0,67 0.67 38,3 38.3 75,74 75.74 1,20 1.20 39,1 39.1 49,74 49.74 0,79 0.79

Спектр 1Н ЯМР сокристалла, взятый в CD3OD, показан на фиг. 7. Интеграции пиков в спектре 1Н ЯМР выявили молярное соотношение 1:0,5 между соединением 1 и лимонной кислотой.The 1H NMR spectrum of the co-crystal taken from the CD3OD is shown in FIG. 7. Peak integrations in the 1H NMR spectrum revealed a 1:0.5 molar ratio between compound 1 and citric acid.

Частичный 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,46-8,42 (m, 1H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 2,93 (d, J=16 Гц, 1H), 2,81 (d, J=16 Гц, 1 Н) ppm.Partial 1H NMR (CD3OD) δ 8.46-8.42 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 2.93 ( d, J=16Hz, 1H), 2.81 (d, J=16Hz, 1H) ppm.

Термограммы DSC и TGA сокристалла показаны на фиг. 8. Анализ DSC проводили с помощью Q2000 DSC от ТА Instruments в завальцованном алюминиевом тигле. Температуру и тепловой поток калибровали по плавлению индия. Анализ DSC проводили в температурном диапазоне от комнатной температуры до необходимой температуры при скорости изменения температуры 10°С/мин с использованием N2 в качестве продувочного газа. TGA проводили при скорости изменения температуры от к.т. до необходимой температуры, составляющей 10°С/мин, в открытом алюминиевом тигле с использованием Q5000 TGA от ТА Instruments с N2 в качестве продувочного газа. Термограмма DSC содержит эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода 171,5°C. Термограмма TGA указывает на потерю веса 3,5% вплоть до 120°C.The DSC and TGA thermograms of the co-crystal are shown in FIG. 8. DSC analysis was performed with a Q2000 DSC from TA Instruments in a sealed aluminum crucible. The temperature and heat flux were calibrated by the melting of indium. The DSC analysis was performed over a temperature range from room temperature to the required temperature at a temperature change rate of 10° C./min using N2 as the purge gas. TGA was performed at the rate of change of temperature from r.t. to the desired temperature of 10° C./min in an open aluminum crucible using a Q5000 TGA from TA Instruments with N2 as purge gas. The DSC thermogram contains an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 171.5°C. The TGA thermogram indicates a weight loss of 3.5% up to 120°C.

Гигроскопичность сокристалла определяли с помощью анализа DVS при 25°С в диапазоне относительной влажности 0-95%. График изотермы DVS показан на фиг. 9 и указывает на поглощение воды 0,5% при относительной влажности 80%, что указывает на то, что сокристалл на основе лимонной кислоты является незначительно гигроскопичным. Анализ XRPD материала, оставшегося после анализа DVS, подтверждал, что не происходило изменения формы.The hygroscopicity of the co-crystal was determined by DVS analysis at 25° C. in the 0-95% relative humidity range. The DVS isotherm plot is shown in Fig. 9 and indicates a water absorption of 0.5% at 80% relative humidity, indicating that the citric acid co-crystal is slightly hygroscopic. XRPD analysis of the material remaining after DVS analysis confirmed that no shape change had occurred.

Пример 12.Example 12.

Анализ рентгеновской дифракции монокристаллов сокристалла типа А соединения 1 и лимонной кислотыAnalysis of X-ray diffraction of single crystals of type A co-crystal of compound 1 and citric acid

Монокристаллы сокристалла типа А на основе лимонной кислоты, подходящие для определения структуры, получали путем медленного охлаждения раствора соединения 1 и безводной лимонной кислоты в н-бутаноле/гептанах (1/3, об./об.). Подробности эксперимента были следующими: 12,5 мг соединения 1 и 6,1 мг безводной лимонной кислоты отвешивали во флакон объемом 3 мл. 1,2 мл растворителя (н-бутанол/гептаны, 1/3 об./об.) добавляли во флакон и смесь уравновешивали при 45°С с образованием суспензии, которую фильтровали (PTFE-мембрана 0,45 мкм) в два флакона объемом 3 мл. Зерна сокри- 48 042081 сталла типа А на основе лимонной кислоты добавляли к насыщенным растворам, которые затем охлаждали от 45°C до 5°C при скорости 0,01°C/muh (в течение 4000 мин). Через пять суток получали иглоподобные кристаллы сокристалла типа А на основе лимонной кислоты.Citric acid type A co-crystal single crystals suitable for structure determination were obtained by slowly cooling a solution of compound 1 and anhydrous citric acid in n-butanol/heptanes (1/3, v/v). The details of the experiment were as follows: 12.5 mg of compound 1 and 6.1 mg of anhydrous citric acid were weighed into a 3 ml vial. 1.2 ml of solvent (n-butanol/heptanes, 1/3 v/v) was added to the vial and the mixture was equilibrated at 45° C. to form a suspension which was filtered (0.45 µm PTFE membrane) into two vials of 3 ml. Type A co-crystal grains based on citric acid were added to saturated solutions, which were then cooled from 45°C to 5°C at a rate of 0.01°C/muh (for 4000 min). Five days later, needle-like crystals of type A co-crystal based on citric acid were obtained.

Данные по интенсивности рентгеновских лучей собирали при 290(2) К с использованием дифрактометра Bruker D8 ADVANCE (излучение Mo Κα, λ=0,71073 А). Прямые методы разрешения структуры, вычисления разности Фурье и уточнение методом наименьших квадратов по полной матрице относительно F2 проводили с использованием SHELXTL (Sheldrick G.M. A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112-122) и OLEX2 (O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard and H. Puschmann. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341). Молекулярные графики создавали в соответствии с Diamond (Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany) и Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor, R., Towler, M. & van de Streek, J.J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457).X-ray intensity data were collected at 290(2) K using a Bruker D8 ADVANCE diffractometer (Mo Κα radiation, λ=0.71073 A). Direct structure resolution methods, Fourier difference calculations and full matrix least squares refinement with respect to F2 were performed using SHELXTL (Sheldrick G.M. A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112-122) and OLEX2 (O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard and H. Puschmann, OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program, J. Appl. Cryst, 2009, 42, 339-341. Molecular plots were created according to Diamond (Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany) and Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor , R., Towler, M. & van de Streek, J. J. Appl Cryst 2006, 39, 453-457).

Монокристаллическая структура сокристалла типа А на основе лимонной кислоты была успешно получена. Данные о кристаллах и уточнение структуры приведены в табл. 8. Изображение ORTEP кристаллической структуры показано на фиг. 10, а элементарная ячейка показана на фиг. 11. В кристаллической структуре молярное соотношение соединение 1:лимонная кислота:Н₂О составляет 2:1:1. На элементарную ячейку приходится четыре молекулы соединения 1, две молекулы лимонной кислоты и две молекулы воды.The single crystal structure of type A co-crystal based on citric acid has been successfully obtained. Data on crystals and structure refinement are given in Table 1. 8. An image of the ORTEP crystal structure is shown in FIG. 10 and the unit cell is shown in FIG. 11. In the crystal structure, the molar ratio of compound 1:citric acid:H ₂ O is 2:1:1. There are four molecules of compound 1, two molecules of citric acid and two molecules of water per unit cell.

Таблица 8Table 8

Данные о кристаллах и уточнение структуры для монокристалла сокристалла типа А на основе лимонной кислотыCrystal data and structure refinement for single crystal type A co-crystal based on citric acid

Идентификационный код Identification code СР8338А SR8338A Эмпирическая формула Empirical Formula Молекулярная масса по формуле соединения Molecular weight according to the compound formula 1039,65 1039.65 Температура Temperature 290(2) К 290(2) K Длина волны Wavelength 0,71073 А 0.71073 A Кристаллическая система, пространственная группа Crystal system, space group Триклинная Triclinic Р1 P1 Пар аме гры элементарной ячейки Unit cell parame ters а = 6,8548(10) А Ъ =16,148(2) А с = 21,388(3) А a \u003d 6.8548 (10) A b =16.148(2) A c \u003d 21.388 (3) A а = 76,223(4) град, β = 89ДЗЦ4) град. γ = 79.087(4) град. a = 76.223(4) deg, β = 89DZTs4) deg. γ = 79.087(4) deg. Объем Volume 2256,7(6) А³ 2256.7(6) A ³ Z, рассчитанная плотность Z, calculated density 2 2 1,530 Мг/м³ 1.530 Mg/ ^m3 Коэффициент поглощения Absorption coefficient 0,255 мм’¹ 0.255 mm' ¹ F(000) F(000) 1060 1060 Размер кристалла Crystal size 0,23 х 0,16 х 0,13 мм 0.23 x 0.16 x 0.13 mm Диапазон тета для сбора данных Theta Range for Data Collection 2,59—25,06 град. 2.59-25.06 deg. Ограничивающие показатели Limiting indicators -8 д b _ S -19<к< 19 V5<1<25 -8 d b _ S -19<k< 19 V5<1<25 Собранные/уникальные отиажения Collected/Unique Distinctions 46324 / 14971 [R(mt) = 0,0442] 46324 / 14971 [R(mt) = 0.0442] Полнота completeness 97,9% 97.9% Метод уточнения refinement method Наименьшие квадраты пр полной матрице относительно F² Least squares for the full matrix with respect to F ² Данпые/ограничепия/параметры Data/Restrictions/Parameters 14971 - 52 881 14971 - 52 881 Критерий согласия по F² Goodness-of-fit criterion for F ² 1,153 1.153 Конечные R-факторы [1>2сшма(1)] Final R-factors [1>2sshma(1)] Ri- 0,1214 Ri- 0.1214 wR? -0,2825 wR? -0.2825 Самая большая разность: пик и впадина Biggest difference: peak and trough 0,845 и-0,834 еА³ 0.845 and -0.834 uA ³ Параметр абсолютной структуры Absolute Structure Parameter 0,40(14) 0.40(14)

Пример 13.Example 13

Получение и определение характеристик сокристалла типа А соединения 1 и малеиновой кислоты.Preparation and characterization of type A co-crystal of compound 1 and maleic acid.

Соединение 1 (100,4 мг) и малеиновую кислоту (28,3 мг) растворяли в ацетоне (2,0 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одних суток, в течение которых образовывался осадок. Осадок выделяли и высушивали на воздухе при комнатной температуре с получением сокристалла типа А соединения 1 и малеиновой кислоты. Сокристалл анализировали посредством анализа XRPD, 1Н ЯМР, DSC, TGA и DVS.Compound 1 (100.4 mg) and maleic acid (28.3 mg) were dissolved in acetone (2.0 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for one day, during which a precipitate formed. The precipitate was isolated and dried in air at room temperature to obtain a type A cocrystal of compound 1 and maleic acid. The co-crystal was analyzed by XRPD, 1H NMR, DSC, TGA and DVS analysis.

Дифрактограмма XRPD сокристалла, полученная на дифрактометре PANalytical Empyrean в режиме отражения, показана на фиг. 12. Положения пиков, значения высоты пиков и значения относительнойThe XRPD pattern of the co-crystal obtained on a PANalytical Empyrean diffractometer in reflection mode is shown in FIG. 12. Peak positions, peak heights and relative

- 49 042081 интенсивности пиков на дифрактограмме XRPD перечислены в табл. 9.- 49 042081 the intensities of the peaks in the XRPD diffractogram are listed in Table. 9.

Таблица 9Table 9

Пики XRPD сокристалла типа А на основе малеиновой кислотыXRPD peaks of type A co-crystal based on maleic acid

Положение [°2-тета] Position [°2-theta] Высота [импульсы] Height [pulses] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 5,9 5.9 1016,70 1016.70 96,62 96.62 8,1 8.1 1052,24 1052.24 100,00 100.00 8,8 8.8 50,23 50.23 4,77 4.77 12,2 12.2 128,67 128.67 12,23 12.23 13,4 13.4 177,56 177.56 16,87 16.87 14,1 14.1 187,79 187.79 17,85 17.85 14,6 14.6 145,97 145.97 13,87 13.87 15,0 15.0 365,04 365.04 34,69 34.69 15,2 15.2 384,90 384.90 36,58 36.58 16,9 16.9 314,16 314.16 29,86 29.86 17,8 17.8 750,78 750.78 71,35 71.35 18,5 18.5 694,00 694.00 65,96 65.96 19,5 19.5 136,27 136.27 12,95 12.95 20,3 20.3 85,97 85.97 8,17 8.17 21,1 21.1 228,41 228.41 21,71 21.71 21,8 21.8 191,44 191.44 18,19 18.19 22,7 22.7 145,37 145.37 13,82 13.82 23,4 23.4 294,84 294.84 28,02 28.02 24,7 24.7 89,70 89.70 8,52 8.52 26,1 26.1 146,52 146.52 13,93 13.93 26,4 26.4 180,26 180.26 17,13 17.13 26,9 26.9 230,07 230.07 21,87 21.87 28,2 28.2 218,34 218.34 20,75 20.75 29,0 29.0 98,38 98.38 9,35 9.35 36,9 36.9 26,92 26.92 2,56 2.56

Спектр 1Н ЯМР сокристалла, взятый в CD3OD, показан на фиг. 13. Интеграции пиков в спектре 1Н ЯМР выявили молярное соотношение приблизительно 1:1,1 между соединением 1 и малеиновой кислотой, что позволяет предположить, что соотношение соединения 1 и малеиновой кислоты в сокристалле составляет 1:1.The 1H NMR spectrum of the co-crystal taken from the CD3OD is shown in FIG. 13. 1H NMR peak integrations revealed a molar ratio of approximately 1:1.1 between compound 1 and maleic acid, suggesting a 1:1 ratio of compound 1 to maleic acid in the co-crystal.

Частичный ¹Н ЯМР (CD3OD) δ 8,45-8,41 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 6,31 (s, 2H).Partial ¹ H NMR (CD3OD) δ 8.45-8.41 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 6.31 (s, 2H).

Термограммы DSC и TGA сокристалла показаны на фиг. 14. Анализ DSC проводили с помощью Q2000 DSC от ТА Instruments в завальцованном алюминиевом тигле. Температуру и тепловой поток калибровали по плавлению индия. Анализ DSC проводили в температурном диапазоне от комнатной температуры до необходимой температуры, при этом скорость изменения температуры составляла 10°С/мин при использовании N₂ в качестве продувочного газа. TGA проводили при скорости изменения температуры от к.т. до необходимой температуры, составляющей 10°С/мин, в открытом алюминиевом тигле с использованием Q5000 TGA от ТА Instruments с N₂ в качестве продувочного газа. Термограмма DSC содержит два эндотермических пика, характеризующихся температурой начала фазового перехода 91,2°C и 128,4°C. Термограмма TGA указывает на потерю веса 2,5% вплоть до 115°C.The DSC and TGA thermograms of the co-crystal are shown in FIG. 14. DSC analysis was performed with a Q2000 DSC from TA Instruments in a sealed aluminum crucible. The temperature and heat flux were calibrated by the melting of indium. The DSC analysis was carried out in the temperature range from room temperature to the required temperature, while the temperature change rate was 10°C/min using N ₂ as the purge gas. TGA was performed at the rate of change of temperature from r.t. to the required temperature of 10° C./min in an open aluminum crucible using a Q5000 TGA from TA Instruments with N ₂ as purge gas. The DSC thermogram contains two endothermic peaks characterized by the phase transition start temperature of 91.2°C and 128.4°C. The TGA thermogram indicates a weight loss of 2.5% up to 115°C.

Гигроскопичность сокристалла определяли с помощью анализа DVS при 25°C в диапазоне относительной влажности 0-95%. График изотермы DVS показан на фиг. 15 и указывает на поглощение воды 2,0% при относительной влажности 80%, что указывает на то, что сокристалл на основе малеиновой кислоты является незначительно гигроскопичным. Анализ XRPD материала, оставшегося после анализа DVS, подтверждал, что не происходило изменения формы.The hygroscopicity of the co-crystal was determined by DVS analysis at 25° C. in the 0-95% relative humidity range. The DVS isotherm plot is shown in Fig. 15 and indicates a water absorption of 2.0% at 80% relative humidity, indicating that the maleic acid co-crystal is slightly hygroscopic. XRPD analysis of the material remaining after DVS analysis confirmed that no shape change had occurred.

Пример 14.Example 14

Получение и определение характеристик сокристалла типа А соединения 1 и лимонной кислоты.Preparation and characterization of type A co-crystal of compound 1 and citric acid.

В реактор объемом 100 л загружали 1,5 кг (7,9 моль) безводной лимонной кислоты и 31,0 кг ацетона. Смесь перемешивали при 20-30°C до полного растворения лимонной кислоты (~30-90 мин) и полученный раствор переносили в реактор объемом 500 л. Реактор объемом 100 л промывали дополнительными 5,0 кг ацетона, который затем добавляли в реактор объемом 500 л. Соединение 1 (6,73 кг, 16,2 моль), полученное, как описано в примере 10, добавляли в реактор и смесь перемешивали при 20-30°C до полного растворения соединения 1 (~1 ч). После перемешивания в течение дополнительных 1-2 ч при 20-30°C 75,0 г очищенной воды добавляли в реактор. н-Гептан (13,0 кг) добавляли в реактор в течение периода 1 час, а затем добавляли зерна кристаллов сокристалла типа А на основе лимонной кислоты (46 г). Смесь перемешивали в течение 1-2 ч при 20-30°C, а затем добавляли дополнительное количество н-гептана (104,0 кг) в течение периода 2-4 ч.A 100 L reactor was charged with 1.5 kg (7.9 mol) of anhydrous citric acid and 31.0 kg of acetone. The mixture was stirred at 20–30°C until complete dissolution of citric acid (~30–90 min), and the resulting solution was transferred to a 500 L reactor. The 100 L reactor was flushed with an additional 5.0 kg of acetone, which was then added to the 500 L reactor. Compound 1 (6.73 kg, 16.2 mol) prepared as described in Example 10 was added to the reactor and the mixture was stirred at 20-30° C. until Compound 1 was completely dissolved (~1 h). After stirring for an additional 1-2 hours at 20-30° C., 75.0 g of purified water was added to the reactor. n-Heptane (13.0 kg) was added to the reactor over a period of 1 hour, and then type A citric acid co-crystal grains (46 g) were added. The mixture was stirred for 1-2 hours at 20-30°C and then additional n-heptane (104.0 kg) was added over a period of 2-4 hours.

Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 2-3 ч при 20-30°C, а затем реактор охлаждали до 10-20°C. Смесь измельчали во влажном состоянии (7900 об/мин) при 10-20°C. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью 7 кг раствора ацетона/н-гептана (7 об./25 об.), а затемThe resulting mixture was stirred for an additional 2-3 hours at 20-30°C, and then the reactor was cooled to 10-20°C. The mixture was ground wet (7900 rpm) at 10-20°C. The mixture was filtered and the filter cake was washed with 7 kg of acetone/n-heptane solution (7 vol/25 vol) and then

- 50 042081 высушивали в течение 10-20 ч при <30°C с получением 7,15 кг сокристалла типа А на основе лимонной кислоты. Характеристики выделенного сокристалла определяли с помощью элементного анализа, анализа ¹Н ЯМР, анализа ¹³С ЯМР, анализа FTIR, спектроскопии в УФ/видимой области, анализа XRPD, анализа DSC, анализа TGA и анализа HPLC.- 50 042081 was dried for 10-20 hours at <30°C to obtain 7.15 kg of type A co-crystal based on citric acid. The isolated co-crystal was characterized by elemental analysis, ¹ H NMR analysis, ¹³ C NMR analysis, FTIR analysis, UV/Visible spectroscopy, XRPD analysis, DSC analysis, TGA analysis, and HPLC analysis.

Результаты элементного анализа сокристалла приведены в табл. 10. Измеренная элементная композиция соответствует теоретической композиции, как определено из химической формулы C₃₄H₃₆Cl₂F₁₂N₁₂O₈, на основе молярного соотношения 2:1:1 соединение 1:лимонная кислота:Н₂О.The results of elemental analysis of the co-crystal are given in Table 1. 10. The measured elemental composition corresponds to the theoretical composition as determined from the chemical formula C ₃₄ H ₃₆ Cl ₂ F ₁₂ N ₁₂ O ₈ , based on a 2:1:1 molar ratio of compound 1:citric acid:H ₂ O.

Таблица 10Table 10

Элементный анализ сокристалла типа А на основе лимонной кислотыElemental analysis of type A co-crystal based on citric acid

Элемент Теоретическое значение Наблюдаемое значениеElement Theoretical value Observed value

Углерод 39,28% 39,10%Carbon 39.28% 39.10%

Водород 3,49% 3,54%Hydrogen 3.49% 3.54%

Азот 16,17% 15,64%Nitrogen 16.17% 15.64%

Спектры Ή и ¹³С ЯМР сокристалла, взятого в CD3OD, показаны на фиг. 16 и 17 соответственно. Интеграции пиков в спектре Ή ЯМР выявили молярное соотношение 1:0,5 между соединением 1 и лимонной кислотой.The Ή and ¹³ C NMR spectra of the co-crystal taken from the CD3OD are shown in FIG. 16 and 17 respectively. Peak integrations in the Ή NMR spectrum revealed a 1:0.5 molar ratio between compound 1 and citric acid.

Частичный ¹Н ЯМР (CD3OD) δ 8,43-8,40 (m, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 2,91 (d, J=16 Гц, 1H), 2,79 (d, J=16 Гц, 1Н) ppm.Partial ¹ H NMR (CD3OD) δ 8.43-8.40 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 2.91 (d, J=16Hz, 1H), 2.79 (d, J=16Hz, 1H) ppm.

Спектр FTIR сокристалла, полученный на спектрометре Nicolet IS10 FTIR, показан на фиг. 18. Спектр FTIR получали на твердом материале с использованием устройства с нарушенным полным отражением. Спектр включает полосы при 1653, 1590, 1549, 1271 и 1143 см-¹.The FTIR spectrum of the co-crystal obtained on a Nicolet IS10 FTIR spectrometer is shown in FIG. 18. The FTIR spectrum was obtained on a solid material using a broken total reflection device. The spectrum includes bands at 1653, 1590, 1549, 1271 and 1143 cm- ¹ .

Спектр в УФ/видимой области сокристалла, полученный на спектрофотометре Agilent 8453 при концентрации 5,2 мкг/мл в ацетонитриле, показан на фиг. 19. Спектр имеет полосы поглощения с максимумами при 204, 216 и 281 нм.The UV/Vis spectrum of the co-crystal obtained on an Agilent 8453 spectrophotometer at a concentration of 5.2 μg/ml in acetonitrile is shown in FIG. 19. The spectrum has absorption bands with maxima at 204, 216 and 281 nm.

Дифрактограмма XRPD сокристалла, полученная при комнатной температуре в режиме отражения на дифрактометре Bruker D8 Advance, показана на фиг. 20. Положения пиков, значения высоты пиков и значения относительной интенсивности пиков на дифрактограмме XRPD перечислены в табл. 11.The co-crystal XRPD pattern obtained at room temperature in reflection mode on a Bruker D8 Advance diffractometer is shown in FIG. 20. Peak positions, peak heights, and relative peak intensities in the XRPD pattern are listed in Table 2. eleven.

Таблица 11Table 11

Пики XRPD сокристалла типа А на основе лимонной кислотыXRPD peaks of type A co-crystal based on citric acid

Положение [°2-тета] Position [°2-theta] Высота [импульсы] Height [pulses] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 5,7 5.7 41917 41917 100,0 100.0 6,1 6.1 355 355 0,8 0.8 7,8 7.8 323 323 0,8 0.8 8,4 8.4 1348 1348 3,2 3.2 9,0 9.0 1084 1084 2,6 2.6 11,3 11.3 1059 1059 2,5 2.5 11,4 11.4 1144 1144 2,7 2.7 12,5 12.5 983 983 2,3 2.3 13,1 13.1 477 477 1,1 1.1 13,6 13.6 249 249 0,6 0.6 13,8 13.8 173 173 0,4 0.4 14,2 14.2 579 579 1,4 1.4 15,1 15.1 317 317 0,8 0.8 15,8 15.8 3288 3288 7,8 7.8 16,3 16.3 90,6 90.6 0,2 0.2 16,7 16.7 441 441 1,1 1.1 17,2 17.2 1104 1104 2,6 2.6

- 51 042081- 51 042081

18,1 18.1 1502 1502 3,6 3.6 18,7 18.7 866 866 2,1 2.1 19,2 19.2 4667 4667 11,1 11.1 20,1 20.1 300 300 0,7 0.7 21,1 21.1 1689 1689 4,0 4.0 21,7 21.7 97,3 97.3 0,2 0.2 22,5 22.5 4164 4164 9,9 9.9 23,0 23.0 12972 12972 30,9 30.9 23,8 23.8 174 174 0,4 0.4 24,7 24.7 212 212 0,5 0.5 24,7 24.7 173 173 0,4 0.4 25,2 25.2 140 140 0,3 0.3 25,4 25.4 308 308 0,7 0.7 25,9 25.9 242 242 0,6 0.6 26,4 26.4 159 159 0,4 0.4 26,7 26.7 223 223 0,5 0.5 27,4 27.4 217 217 0,5 0.5 28,1 28.1 1306 1306 3,1 3.1 28,8 28.8 777 777 1,9 1.9 29,9 29.9 164 164 0,4 0.4 30,6 30.6 190 190 0,5 0.5 30,9 30.9 74,2 74.2 0,2 0.2 31,5 31.5 66,7 66.7 0,2 0.2 32,0 32.0 89,3 89.3 0,2 0.2 33,8 33.8 250 250 0,6 0.6 34,2 34.2 203 203 0,5 0.5 34,8 34.8 423 423 1,0 1.0 35,3 35.3 96,6 96.6 0,2 0.2 36,2 36.2 216 216 0,5 0.5 36,6 36.6 107 107 0,3 0.3 37,2 37.2 53,6 53.6 0,1 0.1 38,0 38.0 145 145 0,3 0.3 38,1 38.1 212 212 0,5 0.5 39,0 39.0 242 242 0,6 0.6 39,6 39.6 89,9 89.9 0,2 0.2

Термограмма DSC сокристалла показана на фиг. 21. Анализ DSC проводили на приборе ТА Q20 DSC со скоростью изменения температуры 10,0°С/мин и с использованием N2 в качестве продувочного газа. Термограмма содержит эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода 170,6°С и температурой пика 173,0°С.The DSC thermogram of the co-crystal is shown in Fig. 21. DSC analysis was performed on a TA Q20 DSC instrument with a temperature change rate of 10.0°C/min and using N2 as purge gas. The thermogram contains an endothermic peak characterized by a phase transition start temperature of 170.6°C and a peak temperature of 173.0°C.

Кривая TGA сокристалла показана на фиг. 22. TGA проводили на системе ТА Q5000 IR TGA со скоростью изменения температуры 10°С/мин и с использованием N2 в качестве продувочного газа. Сокристалл продемонстрировал потерю веса 1,692% вплоть до 136,06°С. Быструю потерю веса наблюдали при значениях более примерно 165°С, что, как полагают, является результатом разложения.The TGA curve of the co-crystal is shown in FIG. 22. TGA was performed on a TA Q5000 IR TGA system at a temperature change rate of 10°C/min and using N2 as purge gas. The cocrystal showed a weight loss of 1.692% up to 136.06°C. Rapid weight loss was observed above about 165° C., which is believed to be the result of decomposition.

Профиль чистоты сокристалла определяли с помощью анализа HPLC (способ 1). Концентрации (вес./вес.%) соединений 2-7 и общее количество примесей представлены в табл. 12. Концентрации (вес./вес.%) определяли по площади пика HPLC исходя из предположения, что соединения 1-7 имеют относительный коэффициент чувствительности детектора, составляющий 1. Концентрация (вес./вес.%) каждого соединения, приведенного в табл. 12, соответствует площади пика HPLC, соответствующей соединению, в виде доли в процентах от общей площади пика, соответствующей соединению 1 и любым органическим примесям. Концентрация (вес./вес.%) всех примесей, приведенных в табл. 12, соответствует общей площади пика HPLC, соответствующей органическим примесям (соединения 2-7), в виде доли в процентах от общей площади пика, соответствующей соединению 1 и любым органическим примесям. Стереоизомеры соединения 1 (соединения 8 и 9) совместно элюируют с соединением 1 в условиях способа 1 HPLC и, следовательно, не включают в концентрацию всех примесей.The co-crystal purity profile was determined by HPLC analysis (method 1). The concentrations (wt./wt.%) compounds 2-7 and the total amount of impurities are presented in table. 12. Concentrations (w/w%) were determined from HPLC peak area assuming that compounds 1-7 have a relative detector response factor of 1. Concentration (w/w%) of each compound shown in Table 12. 12 corresponds to the HPLC peak area corresponding to compound as a percentage of the total peak area corresponding to compound 1 and any organic impurities. The concentration (wt./wt.%) of all impurities given in table. 12 corresponds to the total HPLC peak area corresponding to organic impurities (compounds 2-7) as a percentage of the total peak area corresponding to compound 1 and any organic impurities. Stereoisomers of Compound 1 (Compounds 8 and 9) co-elute with Compound 1 under the conditions of HPLC Method 1 and therefore exclude all impurities from the concentration.

- 52 042081- 52 042081

Таблица 12Table 12

Анализ партии сокристаллов на основе лимонной кислоты с помощью способа 1 HPLCBatch analysis of citric acid co-crystals by HPLC method 1

СоединениеCompound

Соединение 3Compound 3

Соединение 4Compound 4

Соединение 6Compound 6

Соединение 5Compound 5

Соединение 7Compound 7

Соединение 2Compound 2

Общее содержание примесейTotal impurity content

Результат (вес/вес %)Result (w/w %)

Не обнаружено <0,05% <0,05%Not detected <0.05% <0.05%

0,12% <0,05% <0,05%0.12% <0.05% <0.05%

0,12%0.12%

Стереохимическую чистоту сокристалла определяли с помощью анализа HPLC (способ 2). Концентрации (вес./вес.%) соединений 8 и 9 представлены в табл. 13. Концентрации (вес./вес.%) определяли с помощью площади пика HPLC, исходя из предположения, что соединения 1, 8 и 9 имеют относительный коэффициент чувствительности детектора, составляющий 1. Концентрации (вес./вес.%) соединений 8 и 9, приведенные в табл. 13, соответствуют площади пика HPLC, соответствующей соединению, в виде доли в процентах от общей площади пика, соответствующей соединениям 1, 8 и 9.The stereochemical purity of the co-crystal was determined by HPLC analysis (method 2). The concentrations (wt./wt.%) compounds 8 and 9 are presented in table. 13. Concentrations (w/w%) were determined by HPLC peak area assuming that compounds 1, 8 and 9 have a relative detector response factor of 1. Concentrations (w/w%) of compounds 8 and 9, given in table. 13 correspond to the HPLC peak area corresponding to the compound as a percentage of the total peak area corresponding to compounds 1, 8 and 9.

Таблица 13Table 13

Анализ партии сокристаллов на основе лимонной кислоты с помощью способа 2 HPLCBatch analysis of citric acid co-crystals by HPLC method 2

Соединение Результат (вес/вес %)Compound Result (w/w %)

Соединение 8 0,33%Compound 8 0.33%

Соединение 9 <0,05%Compound 9 <0.05%

Пример 15.Example 15

Получение сокристалла типа А соединения 1 и лимонной кислоты В реактор объемом 30 л (реактор 1) загружали 1,2 кг соединения 1 (2,9 моль) и 1,87 кг ацетона и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25-28°C. Во второй реактор (реактор 2) загружали 297,9 г моногидрата лимонной кислоты (1,42 моль) и 674 г ацетона и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25-28°C. Половину содержимого реактора 2 переносили в реактор 1 при 37-43°C, а затем зерна кристаллов сокристалла типа А на основе лимонной кислоты (6 г) добавляли в реактор 1. Полученную смесь в реакторе 1 перемешивали в течение 1,5 ч при 37-43°C. Оставшееся содержимое реактора 2 переносили в реактор 1 в течение периода 0,5-1,5 ч при 37-43°C, а затем н-гептан (6690 г) добавляли в реактор 1 в течение периода 2,5 ч при 37-43°C. Реактор 1 охлаждали до 8-12°C в течение периода 2,5 ч и продолжали перемешивание в течение 1-3 ч при 8-12°C.Preparation of type A co-crystal of compound 1 and citric acid 1.2 kg of compound 1 (2.9 mol) and 1.87 kg of acetone were charged into a 30 L reactor (reactor 1) and the resulting mixture was stirred for 0.5 h at 25- 28°C. The second reactor (reactor 2) was charged with 297.9 g of citric acid monohydrate (1.42 mol) and 674 g of acetone and the resulting mixture was stirred for 0.5 h at 25-28°C. Half of the content of reactor 2 was transferred to reactor 1 at 37-43°C, and then grains of crystals of type A co-crystal based on citric acid (6 g) were added to reactor 1. The resulting mixture in reactor 1 was stirred for 1.5 h at 37- 43°C. The remaining contents of Reactor 2 were transferred to Reactor 1 over a period of 0.5-1.5 h at 37-43°C and then n-heptane (6690 g) was added to Reactor 1 over a period of 2.5 h at 37-43 °C Reactor 1 was cooled to 8-12°C over a period of 2.5 h and continued stirring for 1-3 h at 8-12°C.

Затем реакционную смесь в реакторе 1 фильтровали в атмосфере азота и осадок на фильтре промывали с помощью 2800 мл раствора ацетон/н-гептан (1/3 об./об.). Осадок на фильтре высушивали под вакуумом в течение 16-48 ч при 25-30°C с получением 1430 г сокристалла типа А на основе лимонной кислоты в виде белого твердого вещества.The reaction mixture in reactor 1 was then filtered under nitrogen and the filter cake was washed with 2800 ml of acetone/n-heptane (1/3 v/v) solution. The filter cake was dried under vacuum for 16-48 hours at 25-30° C. to give 1430 g of type A co-crystal based on citric acid as a white solid.

Пример 16.Example 16

Получение и определение характеристик свободной формы типа А соединения 1.Preparation and Characterization of the Type A Free Form of Compound 1.

Соединение 1 (450,0 г), полученное, как описано в примере 10, растворяли в 1,0 л этилацетата при 70-80°C. 4,0 л н-гептана добавляли по каплям в раствор при 70-80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0-10°C в течение 3 ч., а затем перемешивали в течение 16 ч. при 0-10°C. Полученную суспензию фильтровали и влажный осадок высушивали при 40-45°C в течение 16 ч. с получением 400 г сухого осадка кристаллической свободной формы типа А. Характеристики выделенного кристаллического материала определяли с помощью элементного анализа, анализа XRPD, анализа DSC, анализа TGA и анализа HPLC.Compound 1 (450.0 g), obtained as described in example 10, was dissolved in 1.0 l of ethyl acetate at 70-80°C. 4.0 L of n-heptane was added dropwise to the solution at 70-80°C over 2 hours. The mixture was cooled to 0-10°C over 3 hours and then stirred for 16 hours at 0-10°C. C. The resulting suspension was filtered and the wet cake was dried at 40-45° C. for 16 hours to give 400 g of type A crystalline free form dry cake. Characterization of the isolated crystalline material was determined by elemental analysis, XRPD analysis, DSC analysis, TGA analysis and HPLC.

Результаты элементного анализа приведены в табл. 14. Измеренная элементная композиция соответствует теоретической композиции, как определено из химической формулы C₁₄H₁₃ClF₆N₆.The results of elemental analysis are given in table. 14. The measured elemental composition corresponds to the theoretical composition as determined from the chemical formula C ₁₄ H ₁₃ ClF ₆ N ₆ .

Таблица 14Table 14

Элементный анализ свободной формы типа АType A free form elemental analysis

Элемент Наблюдаемое значениеItem Observed value

Углерод40,42Carbon40.42

Водород3,322Hydrogen3,322

Азот19,70Nitrogen19.70

Дифрактограмма XRPD свободной формы типа А, полученная при комнатной температуре в режиме отражения на дифрактометре Bruker D8 Advance, показана на фиг. 23. Положения пиков, значения высоты пиков и значения относительной интенсивности пиков на дифрактограмме XRPD перечислены в табл. 15.A free-form type A XRPD diffractogram obtained at room temperature in reflection mode on a Bruker D8 Advance diffractometer is shown in FIG. 23. Peak positions, peak heights, and relative peak intensities in the XRPD pattern are listed in Table 2. 15.

- 53 042081- 53 042081

Таблица 15Table 15

Пики XRPD свободной формы типа АXRPD Free Form Type A Peaks

Положение [°2-тета] Position [°2-theta] Высота [импульсы] Height [pulses] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 5,8 5.8 268 268 4,2 4.2 7,8 7.8 124 124 2,0 2.0 8,4 8.4 642 642 10,1 10.1 9,3 9.3 298 298 4,7 4.7 9,8 9.8 1213 1213 19,1 19.1 11,0 11.0 247 247 3,9 3.9 11,7 11.7 3674 3674 58,0 58.0 12,8 12.8 1736 1736 27,4 27.4 14,2 14.2 2609 2609 41,2 41.2 15,7 15.7 309 309 4,9 4.9 16,1 16.1 943 943 14,9 14.9 16,5 16.5 538 538 8,5 8.5 17,5 17.5 609 609 9,6 9.6 17,8 17.8 6336 6336 100,0 100.0 18,2 18.2 379 379 6,0 6.0 18,8 18.8 1056 1056 16,7 16.7 19,0 19.0 325 325 5,1 5.1 19,5 19.5 817 817 12,9 12.9 19,8 19.8 1553 1553 24,5 24.5 20,0 20.0 926 926 14,6 14.6 20,7 20.7 2288 2288 36,1 36.1 21,8 21.8 3273 3273 51,7 51.7 22,2 22.2 1281 1281 20,2 20.2 22,8 22.8 500 500 7,9 7.9 23,1 23.1 381 381 6,0 6.0 23,6 23.6 804 804 12,7 12.7 24,1 24.1 337 337 5,3 5.3 24,7 24.7 707 707 11,2 11.2 25,0 25.0 1517 1517 23,9 23.9 25,6 25.6 209 209 3,3 3.3 26,0 26.0 282 282 4,4 4.4 26,2 26.2 243 243 3,8 3.8 26,8 26.8 592 592 9,3 9.3 27,4 27.4 305 305 4,8 4.8 27,8 27.8 290 290 4,6 4.6 27,9 27.9 383 383 6,0 6.0 28,2 28.2 249 249 3,9 3.9 28,5 28.5 455 455 7,2 7.2 28,9 28.9 373 373 5,9 5.9 29,9 29.9 137 137 2,2 2.2 30,5 30.5 106 106 1,7 1.7 31,0 31.0 408 408 6,4 6.4 31,1 31.1 518 518 8,2 8.2 32,1 32.1 105 105 1,7 1.7 32,3 32.3 158 158 2,5 2.5 33,0 33.0 186 186 2,9 2.9 33,5 33.5 66 66 1,0 1.0 33,9 33.9 118 118 1,9 1.9 34,0 34.0 275 275 4,3 4.3 34,4 34.4 78 78 1,2 1.2 35,1 35.1 54 54 0,9 0.9 36,3 36.3 122 122 1,9 1.9 36,8 36.8 103 103 1,6 1.6 37,3 37.3 56 56 0,9 0.9 38,8 38.8 58 58 0,9 0.9 39,4 39.4 86 86 1,4 1.4 39,4 39.4 76 76 1,2 1.2

Термограмма DSC свободной формы типа А показана на фиг. 24. Анализ DSC проводили на приборе ТА Q20 DSC со скоростью изменения температуры 10,0°С/мин и с использованием N2 в качестве продувочного газа. Термограмма содержит эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода 221,9°C и температурой пика 223,1°C.A free-form DSC thermogram of Type A is shown in FIG. 24. DSC analysis was performed on a TA Q20 DSC instrument with a temperature change rate of 10.0°C/min and using N2 as purge gas. The thermogram contains an endothermic peak characterized by a phase transition start temperature of 221.9°C and a peak temperature of 223.1°C.

Кривая TGA свободной формы типа А показана на фиг. 25. TGA проводили на системе ТА Q5000A type A freeform TGA curve is shown in FIG. 25. TGA was performed on the TA Q5000 system

- 54 042081- 54 042081

IR TGA со скоростью изменения температуры 10°С/мин и с использованием N2 в качестве продувочного газа. Кривая демонстрирует потерю веса 0,011%.IR TGA with a temperature change rate of 10°C/min and using N2 as purge gas. The curve shows a weight loss of 0.011%.

Профиль чистоты свободной формы типа А определяли посредством анализа HPLC (способ 1). Концентрации (вес./вес.%) соединений 2-7 и общее количество примесей представлены в табл. 16. Концентрации (вес./вес.%) определяли по площади пика HPLC исходя из предположения, что соединения 1-7 имеют относительный коэффициент чувствительности детектора, составляющий 1. Концентрация (вес./вес.%) каждого соединения, приведенного в табл. 16, соответствует площади пика HPLC, соответствующей соединению, в виде доли в процентах от общей площади пика, соответствующей соединению 1 и любым органическим примесям. Концентрация (вес./вес.%) всех примесей, приведенных в табл. 16, соответствует общей площади пика HPLC, соответствующей органическим примесям (соединения 2-7), в виде доли в процентах от общей площади пика, соответствующей соединению 1 и любым органическим примесям. Стереоизомеры соединения 1 (соединения 8 и 9) совместно элюируют с соединением 1 в условиях способа 1 HPLC и, следовательно, не включают в концентрацию всех примесей.The type A free form purity profile was determined by HPLC analysis (method 1). The concentrations (wt./wt.%) compounds 2-7 and the total amount of impurities are presented in table. 16. Concentrations (w/w%) were determined from HPLC peak area assuming compounds 1-7 have a relative detector response factor of 1. Concentration (w/w%) of each compound shown in Table 16. 16 corresponds to the HPLC peak area corresponding to compound as a percentage of the total peak area corresponding to compound 1 and any organic impurities. The concentration (wt./wt.%) of all impurities given in table. 16 corresponds to the total HPLC peak area corresponding to organic impurities (compounds 2-7) as a percentage of the total peak area corresponding to compound 1 and any organic impurities. Stereoisomers of Compound 1 (Compounds 8 and 9) co-elute with Compound 1 under the conditions of HPLC Method 1 and therefore exclude all impurities from the concentration.

Таблица 16Table 16

Анализ партии свободной формы типа А посредством способа 1HPLCType A Free Form Lot Analysis by 1HPLC Method

СоединениеCompound

Соединение 3Compound 3

Соединение 4Compound 4

Результат (вес/вес %)Result (w/w %)

Соединение 6Compound 6

Соединение 5Compound 5

Соединение 7Compound 7

Соединение 2Compound 2

Общее содержание примесейTotal impurity content

0,05%0.05%

0,12%0.12%

0,10%0.10%

0,27%0.27%

Стереохимическую чистоту свободной формы типа А определяли с помощью анализа HPLC (способ 2). Концентрации (вес./вес.%) соединений 8 и 9 представлены в табл. 17. Концентрации (вес./вес.%) определяли с помощью площади пика HPLC, исходя из предположения, что соединения 1, 8 и 9 имеют относительный коэффициент чувствительности детектора, составляющий 1. Концентрации соединений 8 и 9, приведенные в табл. 17, соответствуют площади пика HPLC, соответствующей соединению, в виде доли в процентах от общей площади пика, соответствующей соединениям 1, 8 и 9.The stereochemical purity of the type A free form was determined by HPLC analysis (method 2). The concentrations (wt./wt.%) compounds 8 and 9 are presented in table. 17. Concentrations (w/w%) were determined by HPLC peak area assuming that compounds 1, 8 and 9 have a relative detector response factor of 1. The concentrations of compounds 8 and 9 given in Table 17. 17 correspond to the HPLC peak area corresponding to the compound as a percentage of the total peak area corresponding to compounds 1, 8 and 9.

Таблица 17Table 17

Анализ партии свободной формы типа А посредством способа 2HPLCType A Free Form Batch Analysis by 2HPLC Method

Соединение Результат (вес/вес %)Compound Result (w/w %)

Соединение 8 0,33%Compound 8 0.33%

Соединение 9 Не обнаруженоCompound 9 Not found

Пример 17.Example 17.

Анализ рентгеновской дифракции монокристаллов свободной формы типа А соединения 1.X-ray diffraction analysis of free-form type A single crystals of compound 1.

Бесцветные игловидные монокристаллы соединения 1 перекристаллизовали из смеси дихлорметана и толуола путем медленного выпаривания.Colorless needle-shaped single crystals of compound 1 were recrystallized from a mixture of dichloromethane and toluene by slow evaporation.

Подходящий кристалл (0,55x0,17x0,11 мм³) выбирали и устанавливали на найлоновую петлю с маслом Paratone. Данные собирали с использованием дифрактометра Bruker APEX-II CCD, оснащенного низкотемпературным устройством Oxford Cryosystems, работающим при Т=173(2) К.A suitable crystal (0.55x0.17x0.11 mm ³ ) was selected and mounted on a nylon loop with Paratone oil. Data were collected using a Bruker APEX-II CCD diffractometer equipped with an Oxford Cryosystems low temperature unit operating at T=173(2) K.

Данные измеряли с использованием сканирований ω и φ 1,00° на рамку считывания в течение 30,00 с использованием излучения CuKa (герметичная трубка, 40 кВ, 30 мА). Общее количество прогонов и изображений было основано на стратегическом вычислении из программы COSMO (BRUKER, V1.61, 2009). Фактически достигнутое разрешение составляло Θ=72,008.Data was measured using ω and φ scans of 1.00° per reading frame for 30.00 using CuKa radiation (sealed tube, 40 kV, 30 mA). The total number of runs and images was based on the strategic calculation from the COSMO program (BRUKER, V1.61, 2009). The resolution actually achieved was Θ=72.008.

Параметры ячейки были получены с использованием программного обеспечения SAINT (Bruker, V8.34A, 2013) и уточнены с использованием SAINT (Bruker, V8.34A, 2013) на 9424 отражениях, 34 из наблюдаемых отражений.Cell parameters were obtained using SAINT software (Bruker, V8.34A, 2013) and refined using SAINT (Bruker, V8.34A, 2013) on 9424 reflections, 34 of the observed reflections.

Сокращение данных выполняли с использованием программного обеспечения SAINT (Bruker, V8.34A, 2013), которое корректировало поляризацию Лоренца. Конечная полнота от 100,00 до 72,008 в Θ. Коэффициент поглощения (MU) данного материала составляет 2,490, а минимальное и максимальное значения пропускания составляют 0,5542 и 0,7536.Data reduction was performed using the SAINT software (Bruker, V8.34A, 2013), which corrected the Lorentz polarization. Final fullness from 100.00 to 72.008 in Θ. The absorption coefficient (MU) of this material is 2.490, and the minimum and maximum transmittance values are 0.5542 and 0.7536.

Структура была разрешена прямыми методами с использованием программного обеспечения для решения структуры ShelXS (Sheldrick G.M. A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112122) и была уточнена методом наименьших квадратов с использованием версии 2014/6 XL (Sheldrick G.M. A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112-122).The structure was resolved by direct methods using the ShelXS structure solver software (Sheldrick G.M. A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112122) and was refined by least squares using version 2014/6 XL (Sheldrick G.M. A short history of SHELX Acta Crystallogr A, 2008, 64:112-122).

Структура была разрешена в пространственной группе С2221 (№ 20). Все атомы, не являющиеся водородом, уточнены анизотропно. Положения атомов водорода вычисляли геометрически и уточняли с использованием модели наездника, за исключением тех, которые находятся на гетероатомах. Они былиThe structure was resolved in space group C2221 (no. 20). All non-hydrogen atoms are refined anisotropically. The positions of hydrogen atoms were calculated geometrically and refined using the rider model, with the exception of those located on heteroatoms. They were

- 55 042081 обнаружены с помощью разностных методов Фурье и уточнены изотропно.- 55 042081 were found using difference Fourier methods and refined isotropically.

Структура, уточненная методом наименьших квадратов относительно F2, SHELXL-97, включенная в OLEX2 (O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard and H. Puschmann. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341). Все атомы Н были размещены в вычисленных положениях и уточнены с использованием модели наездника.Least squares refinement to F2, SHELXL-97, included in OLEX2 (O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard and H. Puschmann. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program. J. Appl. Cryst 2009, 42, 339-341). All H atoms were placed in the calculated positions and refined using the rider model.

Параметр Флэка был уточнен до значения 0,025(5), что подтверждает абсолютную стереохимию. Определение абсолютной структуры с использованием байесовской статистики по разностям в соответствии с Бийво (Bijvoet differences) с использованием программы в рамках PLATON (A.L. Spek, Single-crystal structure validation with the program PLATON, J. Appl. Cryst., (2003), 36, 7-13) также демонстрировало на основании данного сравнения, что авторы настоящего изобретения получали правильный энантиомер.The Flack parameter was refined to a value of 0.025(5), which confirms the absolute stereochemistry. A.L. Spek, Single-crystal structure validation with the program PLATON, J. Appl. Cryst., (2003), 36, 7-13) also demonstrated based on this comparison that the present inventors had obtained the correct enantiomer.

Данные о кристаллах перечислены в табл. 18. Изображение ORTEP кристаллической структуры показано на фиг. 26, а элементарная ячейка показана на фиг. 27. Смоделированная на основании данных интенсивности монокристалла порошковая рентгеновская дифрактограмма соответствует дифрактограмме XRPD свободной формы типа А, как описано в примере 17.Data on crystals are listed in table. 18. An image of the ORTEP crystal structure is shown in FIG. 26 and the unit cell is shown in FIG. 27. The X-ray powder diffraction pattern modeled from single crystal intensity data corresponds to the type A free-form XRPD pattern as described in Example 17.

Таблица 18Table 18

Данные о кристаллах для монокристалла свободной формы типа АCrystal Data for Type A Free Form Single Crystal

Формула Formula C28H26CI2F12N12 C28H26CI2F12N12 Молекулярная масса по формуле Molecular weight according to the formula 829,51 829.51 соединения Кристаллическая система connections Crystal system Орторомбическая orthorhombic Пространственная группа space group С2221 (№ 20) S2221 (No. 20) Параметры элементарной ячейки Unit cell parameters а=13,6484(3) А Ь=18,6176(4) А с=29,1682(6) А α=β=γ=90° a=13.6484(3) A b=18.6176(4) A c=29.1682(6) A α=β=γ=90° Объем Volume 7411,7(3) А³ 7411.7(3) A ³ Температура Temperature 173(2)К 173(2)K Z Z 8 8 Z’ Z' 1 1 μ (СпК_а)μ (SpC _a ) 2,490 мм'¹ 2.490 mm' ¹ Измеренные отражения Measured Reflections 27896 27896 Независимые отражения Independent Reflections 7202 7202 wRi (все данные) wRi (all data) 0,0859 0.0859 Ri Ri 0,0334 0.0334

Пример 18Example 18

Получение и определение характеристик свободной формы типа В соединения 1Preparation and Characterization of Type B Free Form of Compound 1

Во флакон объемом 20 мл загружали 100 мг соединения 1 (свободная форма типа А) и 1 мл метилизобутилкетона с образованием раствора. По каплям добавляли гептан (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, во время которых образовывался осадок. Осадок выделяли и высушивали с получением свободной формы типа В соединения 1. Свободную форму типа В анализировали с помощью анализа XRPD, DSC и TGA.A 20 ml vial was charged with 100 mg of compound 1 (type A free form) and 1 ml of methyl isobutyl ketone to form a solution. Heptane (15 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes during which time a precipitate formed. The precipitate was isolated and dried to give the type B free form of compound 1. The type B free form was analyzed by XRPD, DSC and TGA analysis.

Дифрактограмма XRPD свободной формы типа В, полученная на дифрактометре PANalytical Empyrean в режиме отражения, показана на фиг. 28. Положения пиков, значения высоты пиков и значения относительной интенсивности пиков на дифрактограмме XRPD перечислены в табл. 19.A free-form type B XRPD diffractogram obtained on a PANalytical Empyrean diffractometer in reflection mode is shown in FIG. 28. Peak positions, peak heights, and relative peak intensities in an XRPD diffraction pattern are listed in Table 2. 19.

- 56 042081- 56 042081

Таблица 19Table 19

Пики XRPD свободной формы типа В_______________Freeform XRPD Type B Peaks _______________

Положение [°2-тета] Position [°2-theta] Высота [импульсы] Height [pulses] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 6,0 6.0 852 852 4,3 4.3 9,3 9.3 140 140 0,7 0.7 П,9 P,9 19684 19684 100,0 100.0 12,8 12.8 386 386 2,0 2.0 13,2 13.2 1609 1609 8,2 8.2 14,4 14.4 437 437 2,2 2.2 15,5 15.5 1060 1060 5,4 5.4 16,4 16.4 229 229 1,2 1.2 17,8 17.8 5904 5904 30,0 30.0 18,6 18.6 1016 1016 5,2 5.2 19,0 19.0 218 218 1,1 1.1 20,3 20.3 212 212 1,1 1.1 20,8 20.8 1684 1684 8,6 8.6 21,8 21.8 601 601 3,1 3.1 22,1 22.1 686 686 3,5 3.5 22,4 22.4 498 498 2,5 2.5 22,8 22.8 408 408 2,1 2.1 23,2 23.2 2007 2007 10,2 10.2 23,9 23.9 6622 6622 33,6 33.6 25,2 25.2 966 966 4,9 4.9 25,8 25.8 257 257 1,3 1.3 26,2 26.2 392 392 2,0 2.0 26,5 26.5 2280 2280 11,6 11.6 28,3 28.3 962 962 4,9 4.9 29,7 29.7 283 283 1,4 1.4 29,9 29.9 233 233 1,2 1.2 30,2 30.2 435 435 2,2 2.2 31,3 31.3 382 382 1,9 1.9 32,4 32.4 305 305 1,65 1.65 32,7 32.7 244 244 1,2 1.2

Термограммы DSC и TGA свободной формы типа В показаны на фиг. 29. Анализ DSC проводили с помощью Q2000 DSC от ТА Instruments в завальцованном алюминиевом тигле. Анализ DSC проводили в температурном диапазоне от комнатной температуры до 300°C при скорости изменения температуры 10°С/мин с использованием N₂ в качестве продувочного газа. Проводили TGA при скорости изменения температуры от к.т. до 350°C, составляющей 10°С/мин, в открытом платиновом тигле с использованием Q5000 TGA от ТА Instruments с N2 в качестве продувочного газа. Термограмма DSC содержит эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода 221,5°C. Термограмма TGA указывает на потерю веса 2,3% вплоть до 150°C.The DSC and TGA free-form type B thermograms are shown in FIG. 29. DSC analysis was performed with a Q2000 DSC from TA Instruments in a sealed aluminum crucible. DSC analysis was performed over a temperature range from room temperature to 300° C. at a temperature change rate of 10° C./min using N ₂ as purge gas. TGA was carried out at the rate of temperature change from r.t. to 350° C. at 10° C./min in an open platinum crucible using a Q5000 TGA from TA Instruments with N2 as purge gas. The DSC thermogram contains an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 221.5°C. The TGA thermogram indicates a weight loss of 2.3% up to 150°C.

Пример 19.Example 19.

Анализ рентгеновской дифракции монокристаллов свободной формы типа В соединения 1.X-ray diffraction analysis of free-form type B single crystals of compound 1.

Монокристаллы, подходящие для определения структуры, получали посредством диффузии паров в системе сорастворителей THF/гептан (1/3, об./об.). Свободную форму типа А соединения 1 (21,0 мг) отвешивали во флакон объемом 3 мл с добавлением 0,5 мл сорастворителей THF/гептан (1/3, об./об.). Раствор фильтровали найлоновым фильтром (0,45 мкм) и собирали в три флакона объемом 4 мл. Во флаконы добавляли гранулы свободной формы типа В. Содержимое флаконов помещали во флакон объемом 20 мл (с 4 мл гептана в качестве антирастворителя) и флакон объемом 20 мл закрывали. Флаконы хранили при комнатной температуре и обеспечивали диффундирование гептана в раствор THF/гептан. Через трое суток получали кристаллы пластинчатой формы свободной формы типа В.Single crystals suitable for structure determination were obtained by vapor diffusion in a THF/heptane (1/3, v/v) co-solvent system. Compound 1, type A free form (21.0 mg) was weighed into a 3 ml vial supplemented with 0.5 ml THF/heptane (1/3, v/v) co-solvents. The solution was filtered with a nylon filter (0.45 µm) and collected into three 4 ml vials. Type B free form beads were added to the vials. The contents of the vials were placed in a 20 ml vial (with 4 ml heptane as antisolvent) and the 20 ml vial was capped. The vials were kept at room temperature and the heptane was allowed to diffuse into the THF/heptane solution. Three days later, plate-shaped crystals of free form type B were obtained.

Данные по интенсивности рентгеновских лучей для кристаллов призматической формы собирали при 290(2) K с использованием дифрактометра Bruker D8 ADVANCE (излучение Mo Κα, λ=0,71073 A). Дифрактограмму XRPD оригинального образца свободной формы типа В получали с помощью системы XPERT-3 Empyrean при к.т.X-ray intensity data for prismatic crystals were collected at 290(2) K using a Bruker D8 ADVANCE diffractometer (Mo Κα radiation, λ=0.71073 A). The XRPD pattern of the original type B free form sample was obtained using the XPERT-3 Empyrean system at rt.

Прямые методы разрешения структуры, вычисления разности Фурье и уточнение методом наименьших квадратов по полной матрице относительно F2 проводили с использованием SHELXTL (Sheldrick G.M.A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112-122) и OLEX2 (O.V.Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A K. Howard and H. Puschmann. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341). Молекулярные графики создавали в соответствии с Diamond (Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany) и Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor, R., Towler, M. & van de_Streek, J.J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457). Смоделированная диаграмма XRPD была выполнена вDirect structure resolution methods, Fourier difference calculations and full matrix least squares refinement with respect to F2 were performed using SHELXTL (Sheldrick G.M.A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112-122) and OLEX2 (O.V.Dolomanov, L.J. Bourhis , R. J. Gildea, J. A K. Howard and H. Puschmann, OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program, J. Appl, Cryst, 2009, 42, 339-341). Molecular plots were created according to Diamond (Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany) and Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor , R., Towler, M. & van de_Streek, J. J. Appl Cryst 2006, 39, 453-457). The simulated XRPD chart was performed in

- 57 042081 соответствии с Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor, R.,- 57 042081 according to Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor, R.,

Towler, M. & van de Streek, J.J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457).Towler, M. & van de Streek, J.J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457).

Монокристаллическая структура свободной формы типа В была успешно определена. Было подтверждено, что свободная форма типа В представляет собой ангидрат и имеет восемь молекул соединения 1 на элементарную ячейку. Подробности данных о кристаллах и уточнение структуры приведены в табл. 20. Изображение ORTEP кристаллической структуры показано на фиг. 30, а элементарная ячейка показана на фиг. 31. Смоделированная на основании данных о монокристаллах дифрактограмма XRPD и экспериментальная дифрактограмма XRPD, полученная от оригинального образца свободной формы типа В хорошо согласовывались.The type B free form single crystal structure has been successfully determined. The type B free form was confirmed to be an anhydrate and has eight molecules of compound 1 per unit cell. Details of data on crystals and refinement of the structure are given in Table. 20. An image of the ORTEP crystal structure is shown in FIG. 30 and the unit cell is shown in FIG. 31. The simulated XRPD pattern from the single crystal data and the experimental XRPD pattern obtained from the original type B free-form sample were in good agreement.

Таблица 20Table 20

Данные о кристаллах и уточнение структуры для монокристалла свободной формы типа ВCrystal Data and Structure Refinement for Type B Free-Form Single Crystal

Эмпирическая формула Empirical formula C₁₄H_i3CWfcC ₁₄ H _i3 CWfc Молекулярная масса по формуле соединения Molecular weight according to the compound formula 414,75 414.75 Температура Temperature 295(2) К 295(2) K Длина волны Wavelength 0,71073 А 0.71073 A Кристаллическая система, ппостианственная rnvnna Crystalline system, post-ancient rnvnna Моноклинная, С2 Monoclinic, С2 Параметры элементарной ячейки Unit cell parameters а= 18.712(5) А b = 13,629(4) А с = 15,527(4) А а = 90 град. β = 106,006(7) град, у = 90 град. a \u003d 18.712 (5) A b \u003d 13.629 (4) A c \u003d 15.527 (4) A a \u003d 90 deg. β = 106.006(7) deg, y = 90 deg. Объем Volume 3806,3 (17) А⁵ 3806.3 (17) A ⁵ Z, рассчитанная плотность Z, calculated density 8,1,448 Мг/м³'8.1.448 Mg/ ^m3 ' Коэффициент поглощения Absorption coefficient 0,268 мм⁴ 0.268 mm ⁴ F(000) F(000) 1680 1680 Размер кристалла Crystal size 0,23 х 0,20 х 0,06 мм³ 0.23 x 0.20 x 0.06 mm ³ Диапазон тета для сбора данных Theta Range for Data Collection 2,30—27,61 град. 2.30-27.61 deg. Ограничивающие показатели Limiting indicators VI VI VI .SAW VI VI VI Г г* © Q Т Q VI VI VI .SAW VI VI VI G* © Q T Q Собранные/уникальные отражения Collected/Unique Reflections 29267 ' 8664 [Ri Jflt) = 0.0270] 29267 ' 8664 [Ri Jflt) = 0.0270] Полнота completeness 98,8% 98.8% Метод уточнения refinement method Наименьшие квадраты по полной матрице относительно F² Least squares over the full matrix with respect to F ² Данные/ограничения/параметры Data/Restrictions/Parameters 8664/1/491 8664/1/491 Критерий согласия по F² Goodness-of-fit criterion for F ² 1,045 1.045 Конечные R-факторы (1>2сигма(1)] Final R-factors (1>2sigma(1)] Ri = 0,0798, _WR2 = 0,2317Ri = 0.0798, _W R2 = 0.2317 Самая большая разность: пик и впадина Biggest difference: peak and trough 0,746 и -0,365 : е-А’³ 0.746 and -0.365 : e-A' ³ Параметр абсолютной структуры Absolute Structure Parameter 0,06(9) 0.06(9)

Пример 20.Example 20.

Получение и определение характеристик свободной формы типа С соединения 1.Preparation and Characterization of the Type C Free Form of Compound 1.

Во флакон объемом 20 мл загружали 150 мг соединения 1 (свободная форма типа А) и 1,5 мл 1,4диоксана с образованием раствора. По каплям добавляли воду (2,25 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Твердый материал выделяли и высушивали с получением свободной формы типа С соединения 1. Свободную форму типа С анализировали с помощью анализа XRPD, DSC и TGA.A 20 ml vial was charged with 150 mg of compound 1 (type A free form) and 1.5 ml of 1,4dioxane to form a solution. Water (2.25 ml) was added dropwise and the resulting suspension was stirred at room temperature for 3 days. The solid material was isolated and dried to give the type C free form of compound 1. The type C free form was analyzed by XRPD, DSC and TGA analysis.

Дифрактограмма XRPD свободной формы типа С, полученная на дифрактометре PANalytical Empyrean в режиме отражения, показана на фиг. 32. Положения пиков, значения высоты пиков и значения относительной интенсивности пиков на дифрактограмме XRPD перечислены в табл. 21.A free-form type C XRPD diffractogram obtained on a PANalytical Empyrean diffractometer in reflection mode is shown in FIG. 32. Peak positions, peak heights, and relative peak intensities in the XRPD pattern are listed in Table 3. 21.

-58042081-58042081

Таблица 21Table 21

Пики XRPD свободной формы типа С_______________Free Form XRPD Peaks Type C_______________

Положение [°2-тета] Position [°2-theta] Высота [импульсы] Height [pulses] Относительная интенсивность [%] Relative intensity [%] 8,6 8.6 7658 7658 100,0 100.0 10,5 10.5 973 973 12,7 12.7 12,1 12.1 49 49 0,6 0.6 14,1 14.1 126 126 1,7 1.7 16,5 16.5 137 137 1,8 1.8 17,9 17.9 214 214 2,8 2.8 17,6 17.6 92 92 1,2 1.2 18,2 18.2 1444 1444 18,9 18.9 19,6 19.6 158 158 2,1 2.1 20,2 20.2 782 782 10,2 10.2 21,1 21.1 5298 5298 69,2 69.2 21,5 21.5 205 205 2,7 2.7 22,3 22.3 254 254 3,3 3.3 24,7 24.7 151 151 2,0 2.0 25,2 25.2 146 146 1,9 1.9 25,9 25.9 368 368 4,8 4.8 26,6 26.6 177 177 2,3 2.3 27,1 27.1 36 36 0,5 0.5 27,7 27.7 60 60 0,8 0.8 28,3 28.3 74 74 1,0 1.0 28,7 28.7 178 178 2,3 2.3 29,6 29.6 71 71 0,9 0.9 31,5 31.5 211 211 2,8 2.8 31,9 31.9 105 105 1,4 1.4 32,8 32.8 39 39 0,5 0.5 34,4 34.4 65 65 0,9 0.9 34,7 34.7 101 101 1,3 1.3 35,3 35.3 35 35 0,5 0.5 35,9 35.9 52 52 0,7 0.7 37,0 37.0 135 135 1,8 1.8 37,7 37.7 65 65 0,9 0.9 39,5 39.5 300 300 3,9 3.9

Термограммы DSC и TGA свободной формы типа С показаны на фиг. 33. Анализ DSC проводили с помощью Q2000 DSC от ТА Instruments в завальцованном алюминиевом тигле. Анализ DSC проводили в температурном диапазоне от комнатной температуры до 300°C при скорости изменения температуры 10°С/мин с использованием N2 в качестве продувочного газа. Проводили TGA при скорости изменения температуры от к.т. до 350°C, составляющей 10°С/мин, в открытом платиновом тигле с использованием Q5000 TGA от ТА Instruments с N2 в качестве продувочного газа. Термограмма DSC содержит эндотермические пики при 81,9°C (температура пика) и 221,3°C (температура начала фазового перехода). Термограмма TGA указывает на потерю веса 14,1% при 150°C.The DSC and TGA free-form type C thermograms are shown in FIG. 33. DSC analysis was performed with a Q2000 DSC from TA Instruments in a sealed aluminum crucible. DSC analysis was performed over a temperature range from room temperature to 300° C. at a temperature change rate of 10° C./min using N2 as purge gas. TGA was carried out at the rate of temperature change from r.t. to 350° C. at 10° C./min in an open platinum crucible using a Q5000 TGA from TA Instruments with N2 as purge gas. The DSC thermogram contains endothermic peaks at 81.9°C (peak temperature) and 221.3°C (phase transition onset temperature). The TGA thermogram indicates a weight loss of 14.1% at 150°C.

Пример 21.Example 21.

Анализ рентгеновской дифракции монокристаллов свободной формы типа С соединения 1.X-ray diffraction analysis of single crystals of free form type C of compound 1.

Монокристаллы, подходящие для определения структуры, получали посредством медленного выпаривания в ACN/H2O (4/1, об./об.). Свободную форму типа А соединения 1 (4,2 мг) и лимонную кислоту (2,1 мг) отвешивали во флакон объемом 3 мл и добавляли 0,5 мл ACN/H2O (4/1, об./об.). Раствор фильтровали во флакон для монокристаллов и обеспечивали выпаривание растворителя. Через семь суток получали щепковидные кристаллы свободной формы типа С.Single crystals suitable for structure determination were obtained by slow evaporation in ACN/H2O (4/1, v/v). Compound 1 free form type A (4.2 mg) and citric acid (2.1 mg) were weighed into a 3 ml vial and 0.5 ml ACN/H2O (4/1, v/v) was added. The solution was filtered into a single crystal vial and the solvent was allowed to evaporate. After seven days, splinter free-form type C crystals were obtained.

Данные по интенсивности рентгеновских лучей для кристаллов призматической формы собирали при 290(2)К с использованием дифрактометра Bruker D8 ADVANCE (излучение Mo Κα, λ=0,71073 A). Дифрактограмму XRPD оригинального образца свободной формы типа С получали с помощью системы XPERT-3 Empyrean при к.т.X-ray intensity data for prismatic crystals were collected at 290(2)K using a Bruker D8 ADVANCE diffractometer (Mo Κα radiation, λ=0.71073 A). An XRPD diffraction pattern of the original type C free form sample was obtained using the XPERT-3 Empyrean system at rt.

Прямые методы разрешения структуры, вычисления разности Фурье и уточнение методом наименьших квадратов по полной матрице относительно F2 проводили с использованием SHELXTL (Sheldrick G.M.A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112-122) и OLEX2 (O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard and H. Puschmann. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341). Молекулярные графики создавали в соответствии с Diamond (Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany) и Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor, R., Towler, M. & van de_Streek, J.J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457). Смоделированная диаграмма XRPD была выполнена в соответствии с Mercury (Macrae, С.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor, R.,Direct structure resolution methods, Fourier difference calculations and full matrix least squares refinement with respect to F2 were performed using SHELXTL (Sheldrick G.M.A short history of SHELX. Acta Crystallogr A, 2008, 64:112-122) and OLEX2 (O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis , R. J. Gildea, J. A. K. Howard and H. Puschmann, OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program, J. Appl, Cryst, 2009, 42, 339-341). Molecular plots were created according to Diamond (Brandenburg, K. DIAMOND, 1999, Crystal Impact GbR, Bonn, Germany) and Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor , R., Towler, M. & van de_Streek, J. J. Appl Cryst 2006, 39, 453-457). A simulated XRPD chart was made according to Mercury (Macrae, C.F., Edgington, P.R., McCabe, P., Pidcock, E., Shields, G.P., Taylor, R.,

- 59 042081- 59 042081

Towler, M. & van de Streek, J.J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457).Towler, M. & van de Streek, J.J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457).

Монокристаллическая структура свободной формы типа С была успешно определена. Было подтверждено, что свободная форма типа С представляет собой тригидрат, содержащий две молекулы соединения 1 и шесть молекул воды на элементарную ячейку. Подробности данных о кристаллах и уточнение структуры приведены в табл. 22. Изображение ORTEP кристаллической структуры показано на фиг. 34, а элементарная ячейка показана на фиг. 35. Смоделированная на основании данных о монокристаллах дифрактограмма XRPD и экспериментальная дифрактограмма XRPD, полученная от оригинального образца свободной формы типа С хорошо согласовывались.The free-form type C single crystal structure has been successfully determined. The type C free form was confirmed to be a trihydrate containing two molecules of compound 1 and six water molecules per unit cell. Details of data on crystals and refinement of the structure are given in Table. 22. An image of the ORTEP crystal structure is shown in FIG. 34 and the unit cell is shown in FIG. 35. The simulated XRPD pattern from the single crystal data and the experimental XRPD pattern obtained from the original type C free-form specimen were in good agreement.

Таблица 22Table 22

Данные о кристаллах и уточнение структуры для монокристалла свободной формы типа СCrystal Data and Structural Refinement for Type C Free-Form Single Crystal

Эмпирическая формула Empirical formula С_мН1НСВДвО₃ S _m H1NSVDvO ₃ Молекулярная масса по формуле соединения Molecular weight according to the compound formula 468,80 468.80 Температура Temperature 290(2) К. 290(2) K. Длина волны Wavelength 0,71073 А 0.71073 A Кристаллическая система, пространственная группа Crystal system, space group Моноклинная Monoclinic А21 A21 Параметры элементарной ячейки Unit cell parameters а = 10.407(7) А i = 6,961(5) А € = 14,575(10) А. a \u003d 10.407 (7) A i \u003d 6.961 (5) A € \u003d 14.575 (10) A. а. = 90 град. ^ = 90,089(17) град. у=90 град. A. = 90 deg. ^ = 90.089(17) deg. y=90 deg. Объем Volume 1055,9(12) А³ 1055.9(12) A ³ Z, рассчитанная плотность Z, calculated density 2 2 1,474 Мг/м³ 1.474 Mg/ ^m3 Коэффициент поглощения Absorption coefficient 0,260 мм'¹ 0.260 mm' ¹ F(000) F(000) 4S0 4S0 Размер кристалла Crystal size 0,30 х 0,20 х 0,13 мм³ 0.30 x 0.20 x 0.13 mm ³ Диапазон тета для сбора данных Theta Range for Data Collection 2,40—24,04 град. 2.40—24.04 deg. Ограничивающие показатели Limiting indicators 2 ю L¹ u ^vf VI VI S Д 22 u L ¹ u ^vf VI VI S D 2 Собранные/упикальиые отпажеиия ' Collected/Upical otpazheiiya 5ISO / 2117 ИМ) = 0,0323] 5ISO / 2117 IM) = 0.0323] Полнота completeness 70,8% 70.8% Метод уточнения refinement method Наименьшие квадраты по полной матоине относительно F² Least squares in full matoine with respect to F ² Данные/ограничения/параметры Data/Restrictions/Parameters 2117/27275 2117/27275 Критерий согласия по F² Goodness-of-fit criterion for F ² 1,025 1.025 Конечные R-факторы [1>2сигма(1)] Final R-factors [1>2sigma(1)] = 0,0520 = 0.0520 wRj = 0,1354 wRj = 0.1354 Самая большая разность: пик и впадина Biggest difference: peak and trough 0,665 и -0,269 e-A’^J 0.665 and -0.269 e-A' ^J Параметр абсолютной структуры Absolute Structure Parameter -0,03(19) -0.03(19)

Пример 22.Example 22.

Получение и определение характеристик свободной формы типа D соединения 1.Preparation and Characterization of the Type D Free Form of Compound 1.

Свободную форму типа А соединения 1 (135,0 мг) суспендировали в 2,0 мл смеси 1,4-диоксан/гептан (4:1, об./об.). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 17 суток и твердый материал отделяли и высушивали на воздухе с получением свободной формы типа D соединения 1. Свободную форму типа D анализировали с помощью анализа XRPD, Ή ЯМР, DSC и TGA.Compound 1 type A free form (135.0 mg) was suspended in 2.0 ml of 1,4-dioxane/heptane (4:1, v/v). The suspension was stirred at room temperature for 17 days and the solid was separated and air dried to give the type D free form of compound 1. The type D free form was analyzed by XRPD, Ή NMR, DSC and TGA analysis.

Дифрактограмма XRPD свободной формы типа D, полученная на дифрактометре PANalytical Empyrean в режиме отражения, показана на фиг. 36. Положения пиков, значения высоты пиков и значения относительной интенсивности пиков на дифрактограмме XRPD перечислены в табл. 23.A free-form type D XRPD diffractogram obtained on a PANalytical Empyrean diffractometer in reflection mode is shown in FIG. 36. Peak positions, peak heights, and relative peak intensities in the XRPD pattern are listed in Table 3. 23.

- 60 042081- 60 042081

Таблица 23Table 23

Пики XRPD свободной формы типа DXRPD Freeform Type D Peaks

Положение [°2-тета] Position [°2-theta] Высота [импульсы] Height [pulses] Относительная интенсивность[%] Relative intensity[%] 8,6 8.6 1993 1993 25,8 25.8 9,7 9.7 836 836 10,8 10.8 10,5 10.5 1821 1821 23,5 23.5 11,4 11.4 610 610 7,9 7.9 13,6 13.6 112 112 1,5 1.5 15,6 15.6 2085 2085 26,9 26.9 15,9 15.9 3906 3906 50,5 50.5 16,7 16.7 5647 5647 72,9 72.9 17,3 17.3 193 193 2,5 2.5 17,9 17.9 1637 1637 21,2 21.2 19,6 19.6 1050 1050 13,6 13.6 20,3 20.3 4116 4116 53,2 53.2 21,2 21.2 6939 6939 89,6 89.6 24,9 24.9 1743 1743 22,5 22.5 25,4 25.4 672 672 8,7 8.7 26,6 26.6 3977 3977 51,4 51.4 27,0 27.0 7741 7741 100,0 100.0 27,9 27.9 421 421 5,4 5.4 29,2 29.2 884 884 11,4 11.4 31,2 31.2 400 400 5,2 5.2 31,4 31.4 373 373 4,8 4.8 32,0 32.0 1087 1087 14,0 14.0 32,9 32.9 875 875 11,3 11.3 33,4 33.4 1256 1256 16,2 16.2 35,0 35.0 181 181 2,3 2.3 36,2 36.2 168 168 2,2 2.2 36,7 36.7 1232 1232 15,9 15.9 38,4 38.4 438 438 5,7 5.7 38,7 38.7 205 205 2,7 2.7

Термограммы DSC и TGA свободной формы типа В показаны на фиг. 37. Анализ DSC проводили с помощью Q2000 DSC от ТА Instruments в завальцованном алюминиевом тигле. Анализ DSC проводили в температурном диапазоне от комнатной температуры до 300°C при скорости изменения температуры 10°С/мин с использованием N2 в качестве продувочного газа. Проводили TGA при скорости изменения температуры от к.т. до 350°C, составляющей 10°С/мин, в открытом платиновом тигле с использованием Q5000 TGA от ТА Instruments с N2 в качестве продувочного газа. Термограмма DSC содержит эндотермические пики при 79,7°C (температура пика) и 221,3°C (температура начала фазового перехода). Термограмма TGA указывает на потерю веса 12,48% при 150°C.The DSC and TGA free-form type B thermograms are shown in FIG. 37. DSC analysis was performed with a Q2000 DSC from TA Instruments in a sealed aluminum crucible. DSC analysis was performed over a temperature range from room temperature to 300° C. at a temperature change rate of 10° C./min using N2 as purge gas. TGA was carried out at the rate of temperature change from r.t. to 350° C. at 10° C./min in an open platinum crucible using a Q5000 TGA from TA Instruments with N2 as purge gas. The DSC thermogram contains endothermic peaks at 79.7°C (peak temperature) and 221.3°C (phase transition onset temperature). The TGA thermogram indicates a weight loss of 12.48% at 150°C.

Спектр 1Н ЯМР свободной формы типа D, взятый в CD3OD, показан на фиг. 38. Интеграции пиков в спектре 1Н ЯМР выявили, что свободная форма типа D представляет собой сольват с диоксаном, и что соединение 1 и диоксан присутствуют в молярном соотношении приблизительно 1,0:0,4.Free-form type D 1H NMR spectrum taken from the CD3OD is shown in FIG. 38. 1H NMR peak integration revealed that the free type D form was a dioxane solvate and that compound 1 and dioxane were present in a molar ratio of approximately 1.0:0.4.

Частичный 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,43-8,39 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 1Н), 7,61-7,58 (m, 1H), 3,66 (s, 0,4H).Partial 1H NMR (CD3OD) δ 8.43-8.39 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 3.66 ( s, 0.4H).

Пример 23.Example 23.

Дисперсия аморфного твердого вещества соединения 1.Compound 1 amorphous solid dispersion.

Получали 50:50 высушенную распылением дисперсию соединения 1 и HPMCAS (гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцината). Раствор соединения 1 и HPMCAS в ацетоне высушивали распылением на Buchi В-290. После высушивания распылением дисперсию твердого вещества высушивали в течение ночи при 40°C с удалением остаточного растворителя. Анализ XRPD полученного материала выявил дифрактограмму, соответствующую аморфной форме. Материал определяли с помощью анализа DSC как монофазную дисперсию твердого вещества с единственной температурой стеклования (Tg=84,6°C). Испытание на растворимость в имитированной текучей среде из кишечника продемонстрировало, что материал может поддерживать достаточное перенасыщение для достижения возможности воздействия in vivo.A 50:50 spray-dried dispersion of compound 1 and HPMCAS (hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate) was obtained. A solution of compound 1 and HPMCAS in acetone was spray dried on a Buchi B-290. After spray drying, the solid dispersion was dried overnight at 40° C. to remove residual solvent. XRPD analysis of the obtained material revealed a diffraction pattern corresponding to the amorphous form. The material was determined by DSC analysis as a monophasic solid dispersion with a single glass transition temperature (Tg=84.6°C). Solubility testing in simulated intestinal fluid demonstrated that the material could maintain sufficient supersaturation to achieve in vivo exposure.

Пример 24.Example 24.

Фармакокинетика твердых форм соединения 1 в плазме крови после однократного РО-введения самцам крыс Спрег-Доули.Pharmacokinetics of solid forms of compound 1 in blood plasma after a single PO administration to male Sprague-Dawley rats.

План клинического исследования. 12 самцов крыс Спрег-Доули (приобретенных у SLAC Laboratory Animal Co. LTD) рандомизировали в четыре группы (3 животных на группу). Животных подвергали голоданию в течение ночи, формы соединения 1, показанные в табл. 24, вводили через желудочный зонд и животных кормили через 4 ч после введения дозы. Каждую форму соединения 1 вводили в виде суспен- 61 042081 зии в воде, содержащей 0,5% микрокристаллической целлюлозы и 0,1% Tween 80. Уровни дозы и концентрации доз, показанные в табл. 24, основаны на соответствующем количестве свободного соединения 1.Clinical study plan. 12 male Sprague-Dawley rats (purchased from SLAC Laboratory Animal Co. LTD) were randomized into four groups (3 animals per group). Animals were subjected to starvation during the night, the form of compound 1 shown in table. 24 was administered by gavage and the animals were fed 4 hours post-dose. Each form of Compound 1 was administered as a suspension in water containing 0.5% microcrystalline cellulose and 0.1% Tween 80. Dose levels and dose concentrations shown in Table 1. 24 are based on the corresponding amount of free compound 1.

Таблица 24Table 24

План клинического исследования Clinical Study Plan Уровень дозы Dose level Конц, дозы Conc, doses Объем дозы Dose volume Группа Group Форма соединения 1 Connection form 1 (мг/кг) (mg/kg) (мг/мл) (mg/ml) (мл/кг) (ml/kg) 1 1 Свободная форма А Freeform A 10 10 2 2 5 5 2 2 Свободная форма С Free form C 10 10 2 2 5 5 3 3 Сокристалл типа А на основе цитрата Co-crystal type A based on citrate 11,7 11.7 2,34 2.34 5 5 4 4 Сокристалл типа А на основе Co-crystal type A based 10 10 2 2 5 5

малеатаmaleate

Сбор крови. Кровь собирали серийно у каждого животного через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48 и 72 ч после введения дозы. Для каждого сбора животное удерживали вручную и собирали образец крови объемом примерно 150 мкл через хвостовую вену в пробирки с K₂EDTA. Образцы крови помещали на лед и центрифугировали при 2000g в течение 5 мин с получением плазмы крови. Образцы плазмы крови хранили при примерно -70°C перед выполнением анализа.Collection of blood. Blood was collected serially from each animal at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 48 and 72 hours post-dose. For each collection, the animal was held by hand and a blood sample of approximately 150 μl was collected via the tail vein into K ₂ EDTA tubes. Blood samples were placed on ice and centrifuged at 2000g for 5 min to obtain blood plasma. Blood plasma samples were stored at about -70°C before analysis.

Для расчета биодоступности при пероральном введении соединение 1 растворяли в среде-носителе, содержащей 10% N-метил-2-пирролидона (NMP), 10% Solutol HS 15 и 80% солевого раствора, и вводили в виде болюсной дозы 1 мг/кг внутривенно (IV) для отдельной группы самцов крыс Спрег-Доули и образцы крови собирали в моменты времени, аналогичные показанным выше. Кроме того, образцы плазмы крови получали из отобранных образцов крови и хранили при примерно -70°C перед выполнением анализа.To calculate oral bioavailability, compound 1 was dissolved in a vehicle containing 10% N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), 10% Solutol HS 15, and 80% saline and administered as a bolus dose of 1 mg/kg intravenously (IV) for a separate group of male Sprague-Dawley rats, and blood samples were collected at similar time points as shown above. In addition, blood plasma samples were obtained from the collected blood samples and stored at about -70°C prior to analysis.

Кроме того, дисперсию аморфного твердого вещества соединения 1, описанную в примере 23, суспендировали в водной среде-носителе, содержащей 0,5% метилцеллюлозы (МС) и 0,2% Tween80 при концентрации 0,2 мг/мл и вводили в виде однократной пероральной дозы 1 мг/кг отдельной группе самцов крыс Спрег-Доули после подвергания голоданию в течение ночи. Образцы крови собирали в моменты времени, аналогичные показанным выше. Кроме того, плазму собирали и хранили при примерно 70°C до анализа.In addition, the amorphous solid dispersion of Compound 1 described in Example 23 was suspended in an aqueous vehicle containing 0.5% methylcellulose (MC) and 0.2% Tween80 at a concentration of 0.2 mg/mL and administered as a single dose. an oral dose of 1 mg/kg to a separate group of male Sprague-Dawley rats after overnight fasting. Blood samples were collected at time points similar to those shown above. In addition, plasma was collected and stored at about 70°C until analysis.

Получение и анализ образцов. Концентрацию соединения 1 в образцах плазмы крови определяли с помощью анализа LC-MS/MS.Obtaining and analyzing samples. Compound 1 concentration in plasma samples was determined by LC-MS/MS analysis.

Аликвоту в виде 20 мкл каждого образца разбавляли с помощью 200 мкл ацетонитрила, содержащего дексаметазон в качестве внутреннего стандарта (40 нг/мл). Полученную смесь перемешивали вихревым способом в течение 2 мин и центрифугировали при 5800 об/мин в течение 10 мин. Образец объемом 2 мкл вводили в систему для LC-MS/MS.An aliquot of 20 μl of each sample was diluted with 200 μl of acetonitrile containing dexamethasone as an internal standard (40 ng/ml). The resulting mixture was vortexed for 2 minutes and centrifuged at 5800 rpm for 10 minutes. A 2 μl sample was injected into the LC-MS/MS system.

Анализ LC-MS/MS проводили на системе UPLC/MS-MS-018 (API-5500) при условиях, представленных в табл. 25.LC-MS/MS analysis was performed on a UPLC/MS-MS-018 (API-5500) system under the conditions shown in Table 1. 25.

Таблица 25Table 25

Условия LC-MS/MS для количественного определения соединения 1 в плазме кровиLC-MS/MS Conditions for Quantifying Compound 1 in Plasma

Колонка Waters ВЕН Cis (2,1x50 мм, 1,7 мкм)Column Waters BEN Cis (2.1x50 mm, 1.7 µm)

Подвижная фаза АMobile phase A

Подвижная фаза ВMobile phase B

Скорость потокаFlow rate

Г радиентная программаG radiant program

Н₂О - 0,025% муравьиная кислота - 1 мМ NH4OACH ₂ O - 0.025% formic acid - 1 mM NH4OAC

МеОН - 0,025% муравьиная кислота - 1 мМ NH4OAC 0,6 мл/мин.MeOH - 0.025% formic acid - 1 mM NH4OAC 0.6 ml/min.

Анализ проводили с использованием 1,5-минутной градиентной программы элюирования с использованием подвижной фазы А (10-90%) и подвижной фазы В (10-90%).The analysis was performed using a 1.5 minute gradient elution program using mobile phase A (10-90%) and mobile phase B (10-90%).

Результаты. Профили зависимости средней концентрации в плазме крови от времени для соединения 1 в каждой из четырех групп исследования показаны на фиг. 39. Значение AUCinf и абсолютная биодоступность (%F) каждой формы соединения 1 приведены в табл. 26. Статистические данные IVвведения соединения 1 и введения соединения 1 в виде высушенной распылением дисперсии также представлены в табл. 26. Абсолютную биодоступность каждой формы соединения 1 определяли путем деления значения AUCinf рассматриваемой формы на значение AUCinf, полученное при IV-введении соединения 1, и корректировали в отношении разностей между значениями дозы. Измеренная абсолютная биодоступность сокристаллов на основе цитрата и малеата, как указано в табл. 26, была выше, чем измеренная биологическая доступность других форм соединения 1.Results. Mean plasma concentration versus time profiles for Compound 1 in each of the four study groups are shown in FIG. 39. The value of AUCinf and absolute bioavailability (% F) of each form of compound 1 are shown in table. 26. Statistics IV introduction of compound 1 and the introduction of compound 1 in the form of a spray-dried dispersion are also presented in table. 26. The absolute bioavailability of each form of Compound 1 was determined by dividing the AUCinf value of the form in question by the AUCinf value obtained from IV administration of Compound 1 and adjusted for differences between dose values. The measured absolute bioavailability of co-crystals based on citrate and maleate, as indicated in table. 26 was higher than the measured bioavailability of other forms of Compound 1.

- 62 042081- 62 042081

Таблица 26Table 26

Абсолютная биодоступность твердых форм соединения 1Absolute bioavailability of solid forms of compound 1

Уровень Level AUC_inf AUC _inf Абсолютная Absolute Г руппа Group Форма соединения 1 Connection form 1 дозы (мг/кг) doses (mg/kg) (нг-ч./мл) (ng-h/ml) %F %F IV-введение (статистические данные) Высушенная распылением IV-Introduction (statistical data) Spray dried 1 1 4802 4802 100 100 дисперсия (статистические данные) variance (statistical data) 1 1 3436 3436 71,6 71.6 1 1 Свободная форма А Freeform A 10 10 30698 30698 63,9 63.9 2 2 Свободная форма С Free form C 10 10 10846 10846 22,6 22.6 3 3 Сокристалл типа А на основе цитрата Co-crystal type A based on citrate 11,7 11.7 58247 58247 104 104 4 4 Сокристалл типа А на основе малеата Type A co-crystal based on maleate 10 10 38625 38625 80,4 80.4

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims (40)

1. Сокристалл, содержащий соединение формулы (I) ,ci1. Co-crystal containing a compound of formula (I) ,ci (I):(I): и лимонную кислоту, порошковая рентгеновская дифрактограмма которого содержит положения пиков, выраженные в градусах угла 2-тета (±0,22° угла 2-тета), составляющие 5,7 и 8,4, и по меньшей мере три положения пиков, выбранные из группы, состоящей из значений 11,4, 15,8, 18,1, 19,2, 21,1, 22,5 и 23,0.and citric acid, the powder X-ray diffraction pattern of which contains peak positions expressed in degrees of 2-theta (±0.22° of 2-theta) of 5.7 and 8.4, and at least three peak positions selected from group consisting of values 11.4, 15.8, 18.1, 19.2, 21.1, 22.5 and 23.0. 2. Сокристалл по п.1, где сокристалл характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотермический пик, характеризующийся температурой начала фазового перехода, составляющей 170,6°C (±2,0°C).2. A cocrystal according to claim 1, wherein the cocrystal is characterized by a differential scanning calorimetry thermogram containing an endothermic peak characterized by a phase transition onset temperature of 170.6°C (±2.0°C). 3. Сокристалл по п.1 или 2, где сокристалл содержит четыре молекулы соединения формулы (I), две молекулы лимонной кислоты и две молекулы воды на элементарную ячейку.3. A co-crystal according to claim 1 or 2, wherein the co-crystal contains four molecules of a compound of formula (I), two molecules of citric acid and two molecules of water per unit cell. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество сокристалла по любому из пп.1-3 и одно или более фармацевтических вспомогательных веществ.4. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a co-crystal according to any one of claims 1 to 3 and one or more pharmaceutical excipients. 5. Способ лечения рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества сокристалла по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.4.5. A method of treating cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a co-crystal according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutical composition according to claim 4. 6. Способ по п.5, где рак характеризуется наличием мутации IDH1.6. The method of claim 5, wherein the cancer is characterized by the presence of an IDH1 mutation. 7. Способ по п.6, где мутация IDH1 представляет собой мутацию R132X.7. The method of claim 6 wherein the IDH1 mutation is an R132X mutation. 8. Способ по п.7, где мутация IDH1 представляет собой мутацию R132H или R132C.8. The method of claim 7 wherein the IDH1 mutation is an R132H or R132C mutation. 9. Способ по любому из пп.5-8, где мутация IDH1 приводит к накоплению R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.9. The method of any one of claims 5 to 8, wherein the IDH1 mutation results in accumulation of R(-)-2-hydroxyglutarate in the patient. 10. Способ по п.5, где рак характеризуется наличием мутации IDH2.10. The method of claim 5, wherein the cancer is characterized by the presence of an IDH2 mutation. 11. Способ по п.10, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R140X.11. The method of claim 10 wherein the IDH2 mutation is an R140X mutation. 12. Способ по п.11, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R140Q, R140W или R140L.12. The method of claim 11 wherein the IDH2 mutation is an R140Q, R140W or R140L mutation. 13. Способ по п.10, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R172X.13. The method of claim 10 wherein the IDH2 mutation is an R172X mutation. 14. Способ по п.13, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R172K или R172G.14. The method of claim 13 wherein the IDH2 mutation is an R172K or R172G mutation. 15. Способ по любому из пп.10-14, где мутация IDH2 приводит к накоплению R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.15. The method of any one of claims 10-14, wherein the IDH2 mutation results in accumulation of R(-)-2-hydroxyglutarate in the patient. 16. Способ по любому из пп.5-15, где рак представляет собой глиому, острый миелогенный лейкоз, саркому, меланому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), виды холангиокарциномы, хондросаркому, миелодиспластические синдромы (MDS), миелопролиферативное новообразование (MPN), рак толстой кишки или ангиоиммунобластную неходжкинскую лимфому (NHL).16. The method according to any one of claims 5 to 15, wherein the cancer is glioma, acute myelogenous leukemia, sarcoma, melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), cholangiocarcinoma types, chondrosarcoma, myelodysplastic syndromes (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), colon cancer or angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma (NHL). 17. Способ по любому из пп.5-16, где рак представляет собой глиому.17. The method according to any one of claims 5 to 16, wherein the cancer is a glioma. 18. Способ по п.17, где глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности или вторичную глиому высокой степени злокачественности.18. The method of claim 17 wherein the glioma is a low grade glioma or secondary high grade glioma. 19. Способ по п.16 или 17, где глиома представляет собой вторичную глиому высокой степени злокачественности, и при этом вторичная глиома высокой степени злокачественности представляет собой глиобластому.19. The method of claim 16 or 17, wherein the glioma is secondary high grade glioma, and wherein the secondary high grade glioma is glioblastoma. 20. Способ по любому из пп.5-19, где рак является рефрактерным или рецидивирующим.20. The method of any one of claims 5 to 19, wherein the cancer is refractory or recurrent. 21. Способ по любому из пп.5-19, где рак является впервые диагностированным раком или раком, который ранее не лечили.21. The method of any one of claims 5 to 19, wherein the cancer is a newly diagnosed cancer or cancer that has not been previously treated. - 63 042081- 63 042081 22. Способ по любому из пп.5-21, дополнительно включающий совместное введение дополнительного средства терапии пациенту.22. The method of any one of claims 5-21, further comprising co-administering an additional therapy to the patient. 23. Способ по любому из пп.5-21, где сокристалл, лекарственное вещество или фармацевтическую композицию вводят один раз или два раза в сутки.23. The method according to any one of claims 5 to 21, wherein the co-crystal, drug substance or pharmaceutical composition is administered once or twice a day. 24. Применение сокристалла по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.4 для лечения рака, характеризующегося наличием мутации IDH1 или IDH2, у пациента, нуждающегося в этом.24. The use of a co-crystal according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutical composition according to claim 4 for the treatment of cancer characterized by the presence of an IDH1 or IDH2 mutation in a patient in need thereof. 25. Применение по п.24, где рак характеризуется наличием мутации IDH1.25. Use according to claim 24, wherein the cancer is characterized by the presence of an IDH1 mutation. 26. Применение по п.25, где мутация IDH1 представляет собой мутацию R132X.26. Use according to claim 25, wherein the IDH1 mutation is an R132X mutation. 27. Применение по п.26, где мутация IDH1 представляет собой мутацию R132H или R132C.27. Use according to claim 26, wherein the IDH1 mutation is an R132H or R132C mutation. 28. Применение по любому из пп.24-27, где мутация IDH1 приводит к накоплению R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.28. Use according to any one of claims 24-27, wherein the IDH1 mutation results in accumulation of R(-)-2-hydroxyglutarate in the patient. 29. Применение по п.24, где рак характеризуется наличием мутации IDH2.29. Use according to claim 24, wherein the cancer is characterized by the presence of an IDH2 mutation. 30. Применение по п.29, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R140X.30. Use according to claim 29, wherein the IDH2 mutation is an R140X mutation. 31. Применение по п.30, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R140Q, R140W или R140L.31. The use of claim 30 wherein the IDH2 mutation is an R140Q, R140W or R140L mutation. 32. Применение по п.29, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R172X.32. Use according to claim 29, wherein the IDH2 mutation is an R172X mutation. 33. Применение по п.32, где мутация IDH2 представляет собой мутацию R172K или R172G.33. Use according to claim 32, wherein the IDH2 mutation is an R172K or R172G mutation. 34. Применение по любому из пп.29-33, где мутация IDH2 приводит к накоплению R(-)-2-гидроксиглутарата у пациента.34. Use according to any one of claims 29-33, wherein the IDH2 mutation results in accumulation of R(-)-2-hydroxyglutarate in the patient. 35. Применение по любому из пп.24-34, где рак представляет собой глиому, острый миелогенный лейкоз, саркому, меланому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), виды холангиокарциномы, хондросаркому, миелодиспластические синдромы (MDS), миелопролиферативное новообразование (MPN), рак толстой кишки или ангиоиммунобластную неходжкинскую лимфому (NHL).35. Use according to any one of claims 24-34, wherein the cancer is glioma, acute myelogenous leukemia, sarcoma, melanoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), cholangiocarcinoma types, chondrosarcoma, myelodysplastic syndromes (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), colon cancer or angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma (NHL). 36. Применение по любому из пп.24-35, где рак представляет собой глиому.36. Use according to any one of claims 24-35, wherein the cancer is a glioma. 37. Применение по п.36, где глиома представляет собой глиому низкой степени злокачественности или вторичную глиому высокой степени злокачественности.37. The use of claim 36 wherein the glioma is a low grade glioma or secondary high grade glioma. 38. Применение по п.36 или 37, где глиома представляет собой вторичную глиому высокой степени злокачественности, и при этом вторичная глиома высокой степени злокачественности представляет собой глиобластому.38. Use according to claim 36 or 37, wherein the glioma is secondary high grade glioma and the secondary high grade glioma is glioblastoma. 39. Применение по любому из пп.24-38, где рак является рефрактерным или рецидивирующим.39. Use according to any one of claims 24-38, wherein the cancer is refractory or recurrent. 40. Применение по любому из пп.24-38, где рак является впервые диагностированным раком или раком, который ранее не лечили.40. Use according to any one of claims 24-38, wherein the cancer is a newly diagnosed cancer or cancer that has not been previously treated.