EA042030B1 - COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF FOLATE DEFICIENCY IN CEREBRAL SPINAL FLUID - Google Patents

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications

Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США № 61/270615, поданной 10 июля 2009 г., предварительной заявки США № 61/270741, поданной 13 июля 2009 г., которые включены в настоящий документ по ссылке в полном объеме.This application claims priority based on US Provisional Application No. 61/270615, filed July 10, 2009, US Provisional Application No. 61/270741, filed July 13, 2009, which are incorporated herein by reference in their entirety.

Уровень техникиState of the art

Проблемы развития, связанные с дефицитом фолиевой кислоты, хорошо известны в данной области техники. Возможно, дефекты нервной трубки у плода являются наиболее распространенной проблемой, связанной с дефицитом фолатов. Беременным женщинам обычно назначают режим приема фолиевой кислоты. Кроме того, кормящим матерям также дают в качестве добавки фолиевую кислоту для продолжения обеспечения питанием новорожденного. В течение пренатального и перинатального периода фолат необходим для правильного закрытия нервной трубки кожными тканями. В недавних исследованиях было показано, что женщины с повышенными уровнями гомоцистеина в плазме крови и сниженными уровнями фолатов эритроцитов подвергаются более высокому риску рождения потомства с дефектом нервной трубки. Считается, что на ранних сроках беременности (до развития плаценты) перенос фолатов в плод главным образом осуществляется материнскими эритроцитами. Недостаточные уровни фолатов в материнских эритроцитах являются значительным фактором для отсутствия прогресса закрытия нервной трубки в утробе.The developmental problems associated with folic acid deficiency are well known in the art. Perhaps neural tube defects in the fetus are the most common problem associated with folate deficiency. Pregnant women are usually given a folic acid regimen. In addition, breastfeeding mothers are also given folic acid as a supplement to continue to provide nutrition to the newborn. During the prenatal and perinatal period, folate is essential for proper closure of the neural tube by skin tissues. Recent studies have shown that women with elevated plasma homocysteine levels and reduced erythrocyte folate levels are at higher risk of having offspring with neural tube defects. In early pregnancy (before placenta development), folate transfer to the fetus is thought to be primarily carried out by maternal red blood cells. Insufficient levels of folate in maternal red blood cells are a significant factor in the lack of progress in neural tube closure in utero.

Фолат способствует продуцированию и сохранению новых клеток; это крайне важно в случае клеток с быстрым ростом, которые подвергаются частому клеточному делению, например, в грудном возрасте и во время беременности. Фолат необходим для формирования ДНК и РНК, и как взрослым, так и детям фолат необходим для образования нормальных эритроцитов. Необходимо, чтобы фолаты являлись частью ежедневного потребления питательных веществ для нормального здоровья человека.Folate promotes the production and maintenance of new cells; this is extremely important in the case of rapidly growing cells that undergo frequent cell division, such as during infancy and pregnancy. Folate is essential for the formation of DNA and RNA, and both adults and children require folate for the formation of normal red blood cells. It is essential that folates are part of the daily nutrient intake for normal human health.

Фолаты также играют ключевую роль в снижении уровней гомоцистеина в плазме крови. Повышенное количество гомоцистеина в плазме крови ассоциируют с болезнью сердца. Было показано, что фолаты уменьшают кальцификацию бляшек во время острой ишемической атаки; тем самым уменьшая отдаленные последствия сердечно-сосудистого заболевания. Таким образом, фолаты представляют собой основные компоненты для сердечно-сосудистой функции.Folate also plays a key role in lowering plasma levels of homocysteine. Elevated plasma levels of homocysteine are associated with heart disease. Folate has been shown to reduce plaque calcification during an acute ischemic attack; thereby reducing the long-term effects of cardiovascular disease. Thus, folates are essential components for cardiovascular function.

Фолат представляет собой важнейший водорастворимый витамин В, встречающийся в природе в пище. Вследствие данной важной метаболической активности несколько пищевых производных фолата изготавливают в качестве добавок. Несмотря на то, что большинство указанных производных способны превращаться в метаболически активную форму (6S) 5-метилтетрагидрофолат, ферментативная кинетика такого превращения может резко отличаться, так же как и скорость абсорбции, и именно данные отличия имеют важное значение в определении уровней эффективности.Folate is an essential water-soluble B vitamin found naturally in food. Because of this important metabolic activity, several dietary folate derivatives are manufactured as supplements. Although most of these derivatives are capable of converting to the metabolically active form (6S) 5-methyltetrahydrofolate, the enzymatic kinetics of such conversion can differ dramatically, as well as the rate of absorption, and it is these differences that are important in determining the levels of effectiveness.

Фолаты представляют собой группу птероилглутаминовых кислот, которые структурно и функционально изменяются при восстановлении (добавлении электронов) или окислении (удалении электронов). У людей фолаты легче всего абсорбируются в виде 5-метилтетрагидрофолата, и он представляет собой главную циркулирующую форму фолата. Другие производные гидролизуются в тощей кишке и печени с образованием активной формы с промежуточной стабильной формой (5,10-метилентетрагидрофолат).Folates are a group of pteroylglutamic acids that are structurally and functionally altered by reduction (electron addition) or oxidation (electron removal). In humans, folate is most readily absorbed as 5-methyltetrahydrofolate, and it is the major circulating form of folate. Other derivatives are hydrolyzed in the jejunum and liver to form an active form with an intermediate stable form (5,10-methylenetetrahydrofolate).

5-Метилтетрагидрофолат является преобладающей формой фолата в системе кровообращения и представляет собой тип фолата, который может проходить через гематоэнцефалический барьер. 5-Метилтетрагидрофолат имеет критическое значение для развития головного мозга и нормального психического здоровья.5-Methyltetrahydrofolate is the predominant form of folate in the circulatory system and is a type of folate that can cross the blood-brain barrier. 5-Methyltetrahydrofolate is critical for brain development and normal mental health.

Эндокринная система представляет собой систему желез, каждая из которых секретирует определенные типы гормонов в кровоток для регуляции организма.The endocrine system is a system of glands, each of which secretes certain types of hormones into the bloodstream to regulate the body.

Эндокринная система представляет собой систему информационных сигналов, подобную нервной системе. Гормоны регулируют многие функции организма, включая настроение, рост и развитие, функцию тканей и метаболизм.The endocrine system is a system of information signals similar to the nervous system. Hormones regulate many bodily functions, including mood, growth and development, tissue function, and metabolism.

Известно, что медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, и лекарственные препараты, используемые применительно к состояниям щитовидной железы, вызывают гематологические проблемы у индивидуумов, а также у плода указанных индивидуумов, которые могут быть беременными, или у детей, получающих материнское молоко указанных индивидуумов, страдающих от медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, и/или получающих лекарственный препарат для лечения щитовидной железы. Кроме того, известно, что данные медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, и лекарственные препараты, используемые применительно к состояниям щитовидной железы, вызывают нежелательные состояния со стороны печени, а также оказывают отрицательное влияние на другие органы. Более того, помимо людей, которые страдают от связанных со щитовидной железой заболеваний или которые принимают лекарственные препараты для лечения состояний щитовидной железы, известно, что условия окружающей среды и вещества, загрязняющие окружающую среду, также влияют на щитовидную железу индивидуума, а также плода указанного индивидуума или ребенка, которого кормит грудью указанный индивидуум. Таким образом, на щитовидную железу могут влиять медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, развивающиеся в собственном организме, некоторые лекарственные препараты и окружающая среда.Thyroid-related medical conditions and drugs used for thyroid conditions are known to cause hematological problems in individuals, as well as in the fetus of said individuals who may be pregnant, or in children receiving breast milk from said individuals, suffering from medical conditions related to the thyroid gland and / or receiving a drug for the treatment of the thyroid gland. In addition, these thyroid-related medical conditions and medications used for thyroid conditions are known to cause adverse liver conditions as well as adverse effects on other organs. Moreover, in addition to people who suffer from thyroid-related diseases or who take medications to treat thyroid conditions, environmental conditions and environmental pollutants are also known to affect the thyroid gland of an individual, as well as the fetus of said individual. or a child being breastfed by said individual. Thus, the thyroid can be affected by thyroid-related medical conditions in one's own body, certain medications, and the environment.

- 1 042030- 1 042030

Как правило, состояния щитовидной железы лечат лекарственным препаратом для оказания действия на состояние щитовидной железы и приведения пациента в эутиреоидное состояние. Это находится в центре внимания медицинского сообщества и фармацевтического сообщества. Однако приведение индивидуума в эутиреоидное состояние не устраняет в достаточной степени нежелательные состояния, связанные с низким содержанием фолатов, а также витамина В₁₂ и, в частности, низким содержанием фолатов в спинномозговой жидкости. Медицинские и фармацевтические сообщества не могут в достаточной степени устранять дальнейшие осложнения, которые вызывают медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, и/или лекарственные препараты, используемые применительно к состояниям щитовидной железы. Например, известно, что антитиреоидные лекарственные средства вызывают (а) многочисленные расстройства крови (включая, но не ограничиваясь ими, мегалобластную анемию, панцитопению, апластическую анемию, нейтропению, агранулоцитоз, тромбоцитопению и лейкопению); (b) подавление деятельности костного мозга и (с) дисфункцию печени. Кроме того, известно, что медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, вызывают подобные состояния. Например, известно, что гипотиреоз вызывает дефицит железа, фолатов и/или витамина В12, который в отношении дефицита фолатов или витамина В₁₂ может вызывать макроцитарные или мегалобластные гематологические состояния, в некоторых случаях приводящие к подавлению деятельности костного мозга и дисфункции печени, а также дисфункции других органов (например, синдром плюригландулярной недостаточности).In general, thyroid conditions are treated with a drug to act on the thyroid condition and bring the patient into a euthyroid state. This is in the focus of the medical community and the pharmaceutical community. However, bringing the individual into a euthyroid state does not sufficiently eliminate the undesirable conditions associated with low folate, as well as vitamin B ₁₂ and, in particular, low folate in the cerebrospinal fluid. The medical and pharmaceutical communities cannot adequately address the further complications that thyroid-related medical conditions and/or drugs used for thyroid conditions cause. For example, antithyroid drugs are known to cause (a) numerous blood disorders (including, but not limited to, megaloblastic anemia, pancytopenia, aplastic anemia, neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, and leukopenia); (b) bone marrow suppression; and (c) liver dysfunction. In addition, thyroid-related medical conditions are known to cause similar conditions. For example, hypothyroidism is known to cause deficiency of iron, folate and/or vitamin B12, which in relation to folate or vitamin _B12 deficiency can cause macrocytic or megaloblastic hematological conditions, in some cases leading to bone marrow suppression and liver dysfunction, as well as dysfunction other organs (eg, pluriglandular insufficiency syndrome).

Кроме того, аутоиммунные состояния, такие как хронический аутоиммунный тиреоидит и тиреоидит Хашимото, связанные с пернициозной анемией, могут даже вызывать дополнительный дефицит витамина В12, который не будет скорректирован только путем замещения тиреоидных гормонов, но также потребует специальной добавки витамина В₁₂. Более того, дополнительными состояниями, которые осложняют клиническую картину, являются (1) состояния латентной мегалобластной анемии, которые могут возникать в результате одновременного дефицита железа и фолата/витамина В₁₂; (2) недостаток витамина В₁₂, который имеет критическое значение, в метаболическом пути превращения фолата в биологически полезную форму; и (3) полиморфизмы, которые стали обычным явлением. Например, полиморфизм метилентетрагидрофолата (MTHFR) широко распространен, по некоторым оценкам до 40% населения США. В результате некоторые индивидуумы по природе более подвержены проблемам с фолатами в спинномозговой жидкости или проблемам со вспомогательными фолатами и/или витамином В₁₂, чем другие, в зависимости от того, есть у них полиморфизм или нет. Тем не менее, несмотря на вышеизложенное, медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, и лекарственные средства, применяемые для лечения состояний щитовидной железы, не усиливаются при подходящих назначениях добавки фолата и В₁₂, достаточных для предупреждения или облегчения побочных эффектов низкого содержания фолата в спинномозговой жидкости.In addition, autoimmune conditions such as chronic autoimmune thyroiditis and Hashimoto's thyroiditis associated with pernicious anemia can even cause additional vitamin B12 deficiency that will not be corrected by thyroid hormone replacement alone, but will also require specific vitamin _B12 supplementation. Moreover, additional conditions that complicate the clinical picture are (1) conditions of latent megaloblastic anemia, which can result from concurrent iron and folate/vitamin B ₁₂ deficiency; (2) lack of vitamin B ₁₂ , which is critical in the metabolic pathway for converting folate to a biologically useful form; and (3) polymorphisms that have become commonplace. For example, the methylenetetrahydrofolate (MTHFR) polymorphism is widespread, with some estimates as high as 40% of the US population. As a result, some individuals are naturally more prone to problems with CSF folates or problems with auxiliary folates and/or vitamin B ₁₂ than others, depending on whether they have polymorphisms or not. However, despite the foregoing, thyroid-related medical conditions and drugs used to treat thyroid conditions are not enhanced by appropriate folate and B ₁₂ supplementation sufficient to prevent or alleviate the side effects of low folate in the spinal cord. liquids.

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение в целом относится к области лечения состояний щитовидной железы с помощью фолата и витамина В₁₂. Фолат представляет собой витамин, имеющий важнейшее значение и необходимый для правильного питания. Фолат играет важную роль в формировании ДНК и РНК, поэтому он имеет огромное значение в растущих клетках или клетках, которые подвергаются частому делению клетки. Дефицит фолатов приводит к опасным и серьезным состояниям здоровья у детей, а также у взрослых. Таким образом, фолат имеет особенно важное значение для беременных женщин, кормящих матерей и новорожденных.The present invention relates generally to the field of treatment of thyroid conditions with folate and vitamin B ₁₂ . Folate is a vitamin essential for proper nutrition. Folate plays an important role in the formation of DNA and RNA, so it is of great importance in growing cells or cells that undergo frequent cell division. Folate deficiency leads to dangerous and serious health conditions in children as well as adults. Thus, folate is especially important for pregnant women, nursing mothers, and newborns.

Ранее была неизвестна или по меньшей мере недооценена связь между щитовидной железой и уровнями фолата, а также витамина В₁₂ в крови. Было обнаружено, что индивидуумы с гипотиреозом испытывают дефицит фолатов, а также витамина В₁₂; и в связи с этим они подвержены другим проблемам, которые также связаны с низкими уровнями фолатов. В настоящее время обнаружено, что состояния гипотиреоза приводят к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости. Недавно был выявлен случай, включающий лечение гипертиреоза, который также приводил к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости. Причина этого заключается в том, что лекарственные средства, которые принимают для лечения гипертиреоза, подавляют щитовидную железу и в некоторых случаях подавляют ее до такой степени, что это приводит к гипотиреозу и дефициту фолатов в спинномозговой жидкости. Кроме того, данные антитиреоидные лекарственные средства могут вызывать нежелательные гематологические состояния и состояния печени, которые также могут способствовать дефициту фолатов, а также витамина В₁₂, приводя к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости.Previously, the relationship between thyroid levels and blood levels of folate and vitamin _B12 was unknown or at least underestimated. Hypothyroid individuals have been found to be deficient in folate as well as vitamin B ₁₂ ; and as such, they are prone to other problems that are also associated with low folate levels. Hypothyroid states have now been found to lead to folate deficiency in the cerebrospinal fluid. Recently, a case has been identified involving the treatment of hyperthyroidism, which also led to a deficiency of folate in the cerebrospinal fluid. The reason for this is that drugs that are taken to treat hyperthyroidism suppress the thyroid gland and in some cases suppress it to the point where it leads to hypothyroidism and folate deficiency in the cerebrospinal fluid. In addition, these antithyroid drugs can cause undesirable hematological and hepatic conditions, which can also contribute to folate deficiency as well as vitamin B ₁₂ , leading to a deficiency of folate in the cerebrospinal fluid.

Этот неожиданно обнаруженный факт привел к созданию настоящего изобретения.This unexpectedly discovered fact led to the creation of the present invention.

Было показано, что обеспечение индивидуумов, у которых имелись или которые подвергаются риску возникновения связанных со щитовидной железой заболеваний, фолатом и витамином В₁₂ оказывает благоприятное воздействие и облегчает нежелательные последствия, связанные с низким уровнем фолатов в спинномозговой жидкости. Настоящее изобретение также адресовано тем, кто должен принимать антитиреоидные лекарственные средства или лекарственные средства, стимулирующие щитовидную железу, или гормоны. Добавка фолатов и витамина В₁₂ наряду либо с антитиреоидными лекарственными средствами, либо с лекарственными средствами, стимулирующими щитовидную железу, может обеспеProviding individuals who have had or are at risk of developing thyroid related diseases with folate and vitamin B ₁₂ has been shown to have a beneficial effect and alleviate the undesirable effects associated with low levels of folate in the cerebrospinal fluid. The present invention is also addressed to those who must take antithyroid drugs or thyroid stimulating drugs or hormones. Folate and vitamin _B12 supplementation, along with either antithyroid drugs or thyroid stimulating drugs, may provide

- 2 042030 чить более эффективный способ предупреждения и/или лечения дефицита фолатов и проблем, связанных с указанным дефицитом.- 2 042030 a more effective way to prevent and/or treat folate deficiency and problems associated with this deficiency.

Настоящее изобретение будет помогать предупреждать, а также помогать диагностировать причину дефицита фолатов у некоторых индивидуумов, так как медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, в настоящее время не находятся в центре внимания медицинских и фармацевтических сообществ. Кроме того, ведущие исследователи в области дефицита фолатов в спинномозговой жидкости в основном фокусируют внимание на антителах, атакующих рецептор фолата, или дефектах митохондрий как причине дефицита фолатов в спинномозговой жидкости.The present invention will help prevent as well as help diagnose the cause of folate deficiency in some individuals, as thyroid related medical conditions are not currently in the focus of the medical and pharmaceutical communities. In addition, leading researchers in the field of CSF folate deficiency have mainly focused on folate receptor attacking antibodies or mitochondrial defects as the cause of CSF folate deficiency.

Существует очевидная потребность в установлении связи между функцией щитовидной железы и дефицитом фолатов в спинномозговой жидкости таким образом, чтобы его можно было предупреждать и лечить. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение указанной потребности.There is a clear need to establish a link between thyroid function and CSF folate deficiency in a way that can be prevented and treated. The present invention addresses this need.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для предупреждения и/или лечения людей с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой, от возникающих проблем, связанных с дефицитом фолатов. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложен способ введения фолата людям с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложен способ введения фолата и витамина В₁₂ людям с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению также предложен способ введения восстановленного фолата людям с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению также предложен способ введения восстановленного фолата и витамина В12 людям с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. В еще одном варианте реализации согласно настоящему изобретению также предложен способ введения фолиновой кислоты и витамина В₁₂ людям с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. Также в некоторых вариантах реализации указанное введение фолата и витамина В₁₂ будет обеспечивать лечение или предупреждение дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, латентной мегалобластной анемии, других макроцитарных анемий (включая анемии, которые могут представлять собой латентные макроцитарные анемии) или дисфункции печени. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение будет включать введение фолата и витамина В₁₂ и будет комбинировано с введением железа. Другие варианты реализации будут включать введение L-карнитина, и/или кальция, и/или витамина D наряду с введением фолата и витамина В₁₂. Что касается кальция и витамина D, они являются предпочтительными вариантами реализации, которые также устраняют дефицит паратиреоидных гормонов.The present invention provides methods and compositions for preventing and/or treating individuals with thyroid medical conditions from developing folate deficiency problems. In some embodiments, the present invention provides a method of administering folate to humans with thyroid-related medical conditions. In some embodiments, the present invention provides a method for administering folate and vitamin B ₁₂ to people with thyroid-related medical conditions. In some embodiments, the present invention also provides a method of administering reduced folate to humans with thyroid-related medical conditions. In some embodiments, the present invention also provides a method of administering reduced folate and vitamin B12 to people with thyroid-related medical conditions. In yet another embodiment, the present invention also provides a method of administering folinic acid and vitamin B ₁₂ to people with thyroid-related medical conditions. Also in some embodiments, said administration of folate and vitamin B ₁₂ will provide treatment or prevention of CSF folate deficiency, latent megaloblastic anemia, other macrocytic anemias (including anemias that may be latent macrocytic anemias), or liver dysfunction. In some embodiments, the present invention will include the administration of folate and vitamin B ₁₂ and will be combined with the administration of iron. Other implementation options will include the introduction of L-carnitine and/or calcium and/or vitamin D along with the introduction of folate and vitamin B ₁₂ . With respect to calcium and vitamin D, they are preferred embodiments that also correct parathyroid hormone deficiency.

В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложен способ введения фолата и витамина В₁₂ людям с гипотиреозом или гипертиреозом. В других вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложен способ введения фолата и витамина В₁₂ людям, которых лечили радиоактивным йодом, или которые перенесли хирургическую операцию на щитовидной железе или операцию, связанную со щитовидной железой, или которые перенесли какую-либо процедуру, которая уменьшила размер или активность щитовидной железы. В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ введения фолата и витамина В₁₂ индивидууму с гипотироксинемией или другой временной стадией гипотиреоза. В еще одном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ введения фолата и витамина В₁₂ индивидууму, который представляет собой плод, или грудного ребенка у матери, или лица, осуществляющего уход, имеющих медицинское состояние, связанное со щитовидной железой.In some embodiments, the present invention provides a method for administering folate and vitamin B ₁₂ to people with hypothyroidism or hyperthyroidism. In other embodiments, the present invention provides a method of administering folate and vitamin B ₁₂ to people who have been treated with radioactive iodine, or who have undergone thyroid or thyroid surgery, or who have undergone any procedure that has reduced the size or thyroid activity. In another embodiment, the present invention provides a method of administering folate and vitamin B ₁₂ to an individual with hypothyroxinemia or another transient stage of hypothyroidism. In yet another embodiment, the present invention provides a method of administering folate and vitamin B ₁₂ to an individual who is a fetus or infant of a mother or caregiver with a thyroid medical condition.

В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложена композиция лекарственного средства, стимулирующего щитовидную железу, фолата и витамина В₁₂.In some embodiments, the present invention provides a composition of a thyroid stimulating drug, folate and vitamin B ₁₂ .

Данный вариант реализации будет способствовать предупреждению и лечению дефицита фолатов у субъектов с гипотиреозом. В других вариантах реализации указанная композиция будет дополнительно содержать железо, и/или L-карнитин, и/или кальций, и/или витамин D. В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложена композиция антитиреоидного лекарственного средства, фолата и витамина В₁₂. Данный вариант реализации будет способствовать предупреждению и лечению дефицита фолатов у субъектов, которых лечат от гипертиреоза, и также может быть дополнен железом, и/или L-карнитином, и/или кальцием, и/или витамином D.This implementation option will contribute to the prevention and treatment of folate deficiency in subjects with hypothyroidism. In other embodiments, said composition will further comprise iron and/or L-carnitine and/or calcium and/or vitamin D. In another embodiment, the present invention provides a composition of an antithyroid drug, folate and vitamin B ₁₂ . This embodiment will aid in the prevention and treatment of folate deficiency in subjects being treated for hyperthyroidism and may also be supplemented with iron and/or L-carnitine and/or calcium and/or vitamin D.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения для способов и композиций для предотвращения и лечения медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, будут необходимы 5-метилтетрагидрофолиевая кислота или другой восстановленный фолат и витамин В₁₂. В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения для композиции для предотвращения и лечения медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, будут необходимы 5-метилтетрагидрофолиевая кислота или другой восстановленный фолат и витамин В₁₂ совместно с либо антитиреоидным лекарственным средством, либо лекарственным средством, стимулирующим щитовидную железу. В другом предпочтительном варианте реализации композиция антитиреоидного лекарственного средства или лекарственного средства, стимулирующего щитовидную железу, фолата или другоIn a preferred embodiment of the present invention, methods and compositions for the prevention and treatment of thyroid-related medical conditions will require 5-methyltetrahydrofolic acid or other reduced folate and vitamin B ₁₂ . In another preferred embodiment of the present invention, the composition for the prevention and treatment of medical conditions associated with the thyroid gland will require 5-methyltetrahydrofolic acid or other reduced folate and vitamin B ₁₂ together with either an antithyroid drug or a thyroid stimulating drug. In another preferred embodiment, the composition of the antithyroid drug or thyroid stimulant drug, folate or other

- 3 042030 го восстановленного фолата и витамина В_]2 также будет содержать железо, и/или L-карнитин, и/или кальций, и/или витамин D. Что касается кальция и витамина D, они являются предпочтительными в вариантах реализации и также действуют на дефицит паратиреоидных гормонов. _]2 will also contain iron and/or L-carnitine and/or calcium and/or vitamin D. As for calcium and vitamin D, they are preferred in embodiments and also work for deficiency of parathyroid hormones.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

I. Определения.I. Definitions.

В настоящем описании фолат (фолаты) представляет собой группу птероилглутаминовых кислот, которые структурно и функционально меняются при восстановлении. Термин фолат относится к фолиевой кислоте и любым производным указанной кислоты.As used herein, folate(s) is a group of pteroylglutamic acids that change structurally and functionally upon reduction. The term folate refers to folic acid and any derivatives of said acid.

Фолиевая кислота (N-[4-(2-амино-3,4-дигидро-4-оксо-6-птеридиниламино)бензоил]-L-глутаминовая кислота), также известная как витамин В9 или фолицин, а также К-птероил-Е-глутаминовая кислота и N-птероил-Е-глутамат, представляет собой невосстановленный фолат.Folic acid (N-[4-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-6-pteridinylamino)benzoyl]-L-glutamic acid), also known as vitamin B9 or folicin, as well as K-pteroyl- E-glutamic acid and N-pteroyl-E-glutamate, is unreduced folate.

У субъектов фолаты легче всего абсорбируются в виде наиболее активной формы 6-(R,S)-5-метилтетрагидрофолата (6-(S)-5-метилтетрагидрофолат наиболее биологически активен), и она представляет собой главную циркулирующую форму фолата (в настоящем описании называется восстановленным фолатом).In subjects, folate is most readily absorbed as the most active form, 6-(R,S)-5-methyltetrahydrofolate (6-(S)-5-methyltetrahydrofolate is the most biologically active), and is the major circulating form of folate (referred to herein as reduced folate).

В не исключающий перечень других восстановленных фолатов (также включенных в определение восстановленных фолатов) входят 10-метилентетрагидрофолат, 10-формилтетрагидрофолиевая кислота, 5-формилтетрагидрофолиевая кислота, 5-формининотетрагидрофолиевая кислота, 5,10-метенилтетрагидрофолиевая кислота, 5,10-метилтетрагидрофолиевая кислота, L-метилфолат, 6-(R,S)-5-формилтетрагидрофолат (фолиновая кислота) и тетрагидрофолиевая кислота/тетрагидрофолат.A non-exclusive list of other reduced folates (also included in the definition of reduced folates) includes 10-methylenetetrahydrofolate, 10-formyltetrahydrofolic acid, 5-formyltetrahydrofolic acid, 5-formininotetrahydrofolic acid, 5,10-methenyltetrahydrofolic acid, 5,10-methyltetrahydrofolic acid, L -methylfolate, 6-(R,S)-5-formyltetrahydrofolate (folinic acid) and tetrahydrofolic acid/tetrahydrofolate.

В настоящем описании термин фолат употребляется в качестве вида и, в целом, относится к любой из данных форм фолата: фолиевая кислота, любая форма восстановленных фолатов и 5-метилтетрагидрофолиевая кислота.As used herein, the term folate is used as a species and generally refers to any of these forms of folate: folic acid, any form of reduced folate, and 5-methyltetrahydrofolic acid.

Витамин В12, также называемый кобаламином, представляет собой водорастворимый витамин. Витамин В12 относится к группе кобальтсодержащих соединений-витамеров, известных как кобаламины, они включают цианокобаламин, гидроксокобаламин и две встречающиеся в природе кофакторные формы В₁₂ в организме человека: 5'-дезоксиаденозилкобаламин (аденозилкобаламин-AdoB₁₂), кофактор метилмалонил-кофермент А-мутазы (MUT) и метилкобаламин (MeB₁₂), кофактор 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеинметилтрансферазы (MTR).Vitamin B12, also called cobalamin, is a water-soluble vitamin. Vitamin B12 belongs to a group of cobalt-containing vitamers known as cobalamins, these include cyanocobalamin, hydroxocobalamin, and two naturally occurring cofactor forms of B ₁₂ in the human body: 5'-deoxyadenosylcobalamin (adenosylcobalamin-AdoB ₁₂ ), methylmalonyl-coenzyme A-mutase cofactor (MUT) and methylcobalamin (MeB ₁₂ ), a 5-methyltetrahydrofolate homocysteine methyltransferase (MTR) cofactor.

Термин дефицит фолатов в спинномозговой жидкости (также называемый дефицитом фолатов в мозге) связан с низкими уровнями 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости (СМЖ). При некоторых состояниях низкие уровни фолата в СМЖ также связаны с нормальными уровнями фолатов в плазме крове и эритроцитах. Появление симптомов, вызываемых дефицитом фолатов в головном мозге, как правило, наблюдают в течение первого года жизни, но в примерах, приведенных в настоящем описании, проявлялось при рождении или в течение ближайших месяцев. За этим следует замедленное развитие с замедлением роста головы, гипотония и атаксия во многих случаях с последующей дискинезией (хореоатетоз, гемибализм), спастичностью и затрудненностью речи, а также многими другими когнитивными, социальными, поведенческими, психологическими и физическими состояниями.The term CSF folate deficiency (also called brain folate deficiency) is associated with low levels of 5-methyltetrahydrofolate in the cerebrospinal fluid (CSF). In some conditions, low CSF folate levels are also associated with normal plasma and erythrocyte folate levels. The onset of symptoms caused by brain folate deficiency is typically observed within the first year of life, but in the examples provided herein, was present at birth or within the next few months. This is followed by retarded development with reduced head growth, hypotonia and ataxia in many cases, followed by dyskinesia (choreoathetosis, hemibalism), spasticity and speech difficulty, and many other cognitive, social, behavioral, psychological and physical conditions.

Термин латентная мегалобластная анемия характеризуется дефицитом фолатов и/или витамина В₁₂, возникающим одновременно с дефицитом железа, так, что указанный дефицит железа маскирует изменения эритроцитарных индексов при мегалобластной анемии.The term latent megaloblastic anemia is characterized by folate and/or vitamin B ₁₂ deficiency occurring concomitantly with iron deficiency, such that said iron deficiency masks changes in erythrocyte indices in megaloblastic anemia.

Термин латентные макроцитарные анемии относится к состояниям, при которых макроцитарная анемия замаскирована, и включает (а) латентную мегалобластную анемию; (b) состояние, при котором макроцитарная анемия замаскирована микроцитарной-нормоцитарной анемией, возникающей одновременно с указанной макроцитарной анемией; или (с) нейтропению, латентную при рождении, частично явлением, при котором содержание нейтрофилов и число лейкоцитов повышаются сразу же после рождения.The term latent macrocytic anemia refers to conditions in which macrocytic anemia is masked and includes (a) latent megaloblastic anemia; (b) a condition in which macrocytic anemia is masked by microcytic-normocytic anemia occurring concurrently with said macrocytic anemia; or (c) neutropenia latent at birth, partly a phenomenon in which neutrophils and white blood cells are elevated immediately after birth.

Термин гипотироксинемия относится к состояниям, связанным с наличием аномально низкой концентрации тироксина в крови.The term hypothyroxinemia refers to conditions associated with the presence of an abnormally low concentration of thyroxine in the blood.

Термин железо в отношении пищевой добавки относится к любой форме железа, которая, как в целом известно, дополняет питание; например соль железа(П), соль железа(Ш) или карбонильное железо.The term iron in relation to a dietary supplement refers to any form of iron generally known to supplement nutrition; for example, an iron(II) salt, an iron(III) salt, or carbonyl iron.

Термин антитиреоидное лекарственное средство представляет собой лекарственное средство, агент или лекарственный препарат, направленный на щитовидную железу с целью снижения функции щитовидной железы. Указанные антитиреоидные лекарственные средства включают, но не ограничиваются ими, карбимазол (carbimazole), метимазол (methimazole), перхлорат калия и пропилтиоурацил (propylthiouracil) (PTU). Данные лекарственные средства применяют для лечения гипертиреоза (гиперактивности щитовидной железы) для снижения избыточной активности щитовидной железы до операции и для лечения и поддержания пациентов без хирургической операции.The term antithyroid drug is a drug, agent or drug directed to the thyroid gland to reduce thyroid function. These antithyroid drugs include, but are not limited to, carbimazole (carbimazole), methimazole (methimazole), potassium perchlorate and propylthiouracil (propylthiouracil) (PTU). These medicines are used to treat hyperthyroidism (overactive thyroid), to reduce overactive thyroid before surgery, and to treat and maintain patients without surgery.

Термин лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу представляет собой лекарственное средство, агент, лекарственный препарат или гормон, выполняющий функцию замены гормона, который обычно вырабатывается щитовидной железой для регуляции энергии и метаболизма в организме. Данные лекарственные средства применяют с целью повышения функции щитовидной железы. ЛеThe term thyroid stimulating drug is a drug, agent, drug or hormone that functions as a replacement for a hormone normally produced by the thyroid gland to regulate energy and metabolism in the body. These drugs are used to improve thyroid function. Le

- 4 042030 карственные средства, стимулирующие щитовидную железу, включают, но не ограничиваются ими, Левотироксин (Levothyroxine), Левотироксин натрия (Levothyroxine Sodium), Лиотиронин натрия (Liothyronine Sodium), Лиотрикс (Liotrix), Тиреоглобулин (Thyroglobulin), Тироид (Thyroid), Тироксин (Thyroxine), Трийодтиронин (Triiodothyronine), Левоксил (Levoxyl), Синтроид (Synthroid), Лево-Т (Levo-T), Унитроид (Unithroid), Левотроид (Levothroid), Левоксин (Levoxine), Леволет (Levolet), Новотирокс (Novothyrox), Триостат (Triostat), Цитомел (Cytomel) и Тиролар (Thyrolar).- 4 042030 thyroid stimulating drugs include, but are not limited to, Levothyroxine (Levothyroxine), Levothyroxine sodium (Levothyroxine Sodium), Liothyronine sodium (Liothyronine Sodium), Liotrix (Liotrix), Thyroglobulin (Thyroglobulin), Thyroid (Thyroid) , Thyroxine (Thyroxine), Triiodothyronine (Triiodothyronine), Levoxyl (Levoxyl), Synthroid (Synthroid), Levo-T (Levo-T), Unitroid (Unithroid), Levotroid (Levothroid), Levoxine (Levoxine), Levolet (Levolet), Novothyrox, Triostat, Cytomel and Thyrolar.

Термин медицинское состояние, связанное со щитовидной железой относится к медицинским состояниям, возникающим, когда щитовидная железа не функционирует должным образом. Такое состояние может включать гипотиреоз (недостаточно активная функция щитовидной железы), гипертиреоз (гиперактивная функция щитовидной железы), анатомические нарушения и опухоли (включая рак щитовидной железы). Медицинские состояния, связанные со щитовидной железой также возникают в результате и включают применение агентов, лекарственных средств или лекарственных препаратов для лечения щитовидной железы или в результате действия токсинов окружающей среды или условий окружающей среды, которые влияют на щитовидную железу. Термин медицинские состояния, связанные со щитовидной железой также включает осложнения, связанные с сахарным диабетом, гипопаратиреоидизмом и синдромом плюригландулярной недостаточности, вызванные щитовидной железой, которая не функционирует должным образом.The term thyroid-related medical condition refers to medical conditions that occur when the thyroid gland does not function properly. Such a condition may include hypothyroidism (underactive thyroid), hyperthyroidism (overactive thyroid), anatomical abnormalities, and tumors (including thyroid cancer). Thyroid related medical conditions also result from and include the use of agents, drugs or medications to treat the thyroid or from environmental toxins or environmental conditions that affect the thyroid. The term thyroid-related medical conditions also includes complications associated with diabetes mellitus, hypoparathyroidism, and pluriglandular insufficiency syndrome caused by a thyroid gland that is not functioning properly.

II. Введение.II. Introduction.

Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для предотвращения и лечения медицинских состояний, связанных со щитовидной железой. В основе настоящего изобретения лежит обнаруженный факт, что неправильно функционирующая щитовидная железа может вызывать опасные состояния. Некоторыми не исключающими примерами являются дефицит фолатов в спинномозговой жидкости, и латентные макроцитарные анемии, и дисфункция печени. Данные состояния можно предупреждать или лечить путем введения фолата и витамина В₁₂. Кроме того, есть определенная группа индивидуумов, которые также подвергаются риску развития состояний, которые можно лечить с помощью введения фолата и витамина В₁₂. Некоторые медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, такие как гипотиреоз и гипертиреоз, лечат антитиреоидными лекарственными средствами или лекарственными средствами, стимулирующими щитовидную железу. Антитиреоидные лекарственные средства могут вызывать опасные состояния, такие как макроцитарные расстройства крови, которые могут представлять собой латентные макроцитарные анемии, а также дисфункция печени, которая сама по себе может быть идиосинкразической или труднодиагностируемой, учитывая ее непредсказуемость и внезапное возникновение. Вышеуказанные гематологические состояния и состояния печени также могут приводить к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости. Таким образом, настоящее изобретение включает композицию данных лекарственных средств с добавлением фолата и витамина В₁₂.The present invention provides methods and compositions for the prevention and treatment of medical conditions associated with the thyroid gland. The present invention is based on the discovery that a malfunctioning thyroid gland can cause dangerous conditions. Some non-exclusive examples are CSF folate deficiency, and latent macrocytic anemias, and liver dysfunction. These conditions can be prevented or treated by the administration of folate and vitamin B ₁₂ . In addition, there is a certain group of individuals who are also at risk of developing conditions that can be treated with the administration of folate and vitamin B ₁₂ . Some medical conditions associated with the thyroid gland, such as hypothyroidism and hyperthyroidism, are treated with antithyroid drugs or thyroid stimulating drugs. Antithyroid drugs can cause dangerous conditions such as macrocytic blood disorders, which can present as latent macrocytic anemias, and liver dysfunction, which itself can be idiosyncratic or difficult to diagnose given its unpredictability and sudden onset. The above haematological and hepatic conditions can also lead to folate deficiency in the cerebrospinal fluid. Thus, the present invention includes the composition of these drugs with the addition of folate and vitamin B ₁₂ .

III. Группа пациентов.III. Patient group.

Для целей настоящего изобретения пациентами являются те, кто страдает от медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, или те, кто подвергается риску возникновения медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, при этом состояния щитовидной железы или риск возникновения состояний щитовидной железы могут быть вызваны рядом обстоятельств, включая, но не ограничиваясь ими, биологические состояния в организме пациента, агенты, лекарственные средства или лекарственные препараты, воздействию которых подвергали пациента, или воздействие токсинов на окружающую среду, или другие неблагоприятные условия окружающей среды.For the purposes of the present invention, patients are those who suffer from thyroid-related medical conditions or who are at risk for thyroid-related medical conditions, where thyroid conditions or risk of thyroid conditions may be due to a number of circumstances. including, but not limited to, biological conditions in the patient's body, agents, drugs or drugs to which the patient has been exposed, or exposure to toxins in the environment, or other adverse environmental conditions.

В одном из вариантов реализации индивидуум с медицинским состоянием, связанным со щитовидной железой, может страдать от гипотиреоза или гипертиреоза. В целом, гипотиреоз представляет собой состояние, при котором щитовидная железа не вырабатывает достаточное количество гормона щитовидной железы. В целом, гипертиреоз представляет собой состояние, при котором щитовидная железа вырабатывает слишком много гормона щитовидной железы. В предпочтительном варианте реализации пациент принимает антитиреоидное лекарственное средство или лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу. Тогда как данные типы пациентов могут подвергаться наивысшему риску, другие схожие состояния представляют риск, который можно лечить посредством способов и композиций согласно настоящему изобретению. Например, субъектов с медицинским состоянием, связанным со щитовидной железой, страдающих от макроцитарного состояния крови, латентной мегалобластной анемии, латентной макроцитарной анемии или дисфункции печени, и субъектов, подвергающихся воздействию агентов, лекарственных средств, лекарственных препаратов, токсинов и условий окружающей среды, которые вызывают любое из вышеуказанных гематологических состояний и состояний печени, можно лечить посредством способов и композиций согласно настоящему изобретению.In one embodiment, an individual with a thyroid-related medical condition may be suffering from hypothyroidism or hyperthyroidism. In general, hypothyroidism is a condition in which the thyroid gland does not produce enough thyroid hormone. In general, hyperthyroidism is a condition in which the thyroid gland produces too much thyroid hormone. In a preferred embodiment, the patient is taking an antithyroid drug or a thyroid stimulant drug. While these types of patients may be at highest risk, other similar conditions represent a risk that can be treated with the methods and compositions of the present invention. For example, subjects with a thyroid-related medical condition suffering from a macrocytic blood condition, latent megaloblastic anemia, latent macrocytic anemia, or liver dysfunction, and subjects exposed to agents, drugs, drugs, toxins, and environmental conditions that cause any of the above haematological and hepatic conditions may be treated with the methods and compositions of the present invention.

В другом варианте реализации пациент имеет медицинское состояние, связанное со щитовидной железой, связанное с гипотироксинемией.In another embodiment, the patient has a thyroid-related medical condition associated with hypothyroxinemia.

В другом варианте реализации пациент может представлять собой любого индивидуума, которого лечат радиоактивным йодом, или который перенес операцию на щитовидной железе или операцию, связанную со щитовидной железой, или который перенес какой-либо процесс или процедуру, изменяющую нормальную функцию щитовидной железы.In another embodiment, the patient may be any individual who is being treated with radioactive iodine, or who has undergone thyroid or thyroid related surgery, or who has undergone any process or procedure that alters normal thyroid function.

- 5 042030- 5 042030

В другом варианте реализации пациент может представлять собой плод или новорожденного с матерью или человеком, осуществляющим уход, при этом указанные люди имеют медицинское состояние, связанное со щитовидной железой.In another embodiment, the patient may be a fetus or newborn with a mother or caregiver, said individuals having a medical condition associated with a thyroid gland.

IV. Определение состояний.IV. Definition of states.

a) Щитовидная железа.a) Thyroid gland.

Одним из ключевых новых обнаруженных фактов согласно настоящему изобретению является то, что медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, могут вызывать дефицит фолатов в спинномозговой жидкости и человек с состоянием щитовидной железы подвержен всем вредным воздействиям, связанным с дефицитом фолатов в спинномозговой жидкости. В одном из вариантов реализации настоящее изобретение обеспечивает лечение субъектов с состояниями, связанными со щитовидной железой.One of the key new findings of the present invention is that thyroid-related medical conditions can cause CSF folate deficiency and a person with a thyroid condition is susceptible to all the adverse effects associated with CSF folate deficiency. In one embodiment, the present invention provides for the treatment of subjects with conditions associated with the thyroid gland.

b) Гипотиреоз.b) Hypothyroidism.

В другом варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает лечение субъектов с гипотиреозом. Гипотиреоз или неправильно функционирующая щитовидная железа, в частности, не вырабатывающая достаточное количество гормонов щитовидной железы, может приводить к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости у человека. Одна из целей настоящего изобретения заключается в лечении субъектов с гипотиреозом.In another embodiment, the present invention provides treatment for subjects with hypothyroidism. Hypothyroidism, or a malfunctioning thyroid gland, particularly one that does not produce enough thyroid hormone, can lead to folate deficiency in the cerebrospinal fluid in humans. One of the purposes of the present invention is to treat subjects with hypothyroidism.

c) Гипертиреоз.c) Hyperthyroidism.

Несмотря на то, что, как было обнаружено, что дефицит фолатов в спинномозговой жидкости чаще связан с гипотиреозом, субъекты с гипертиреозом также являются субъектами для реализации настоящего изобретения, так как они принимают антитиреоидные лекарственные средства для лечения гипертиреоидных состояний. Данные лекарственные средства обладают действием снижения выработки щитовидной железой до уровней, при которых может возникать дефицит фолатов, или могут вызывать нежелательные макроцитарные гематологические состояния или нежелательные состояния со стороны печени, приводящие к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости. Соответственно, гипертиреоз представляет собой состояние, относящееся к настоящему изобретению.Although cerebrospinal fluid folate deficiency has been found to be more commonly associated with hypothyroidism, subjects with hyperthyroidism are also subjects of the present invention since they are taking antithyroid drugs for the treatment of hyperthyroid conditions. These drugs have the effect of reducing thyroid production to levels at which folate deficiency may occur, or may cause undesirable macrocytic hematological conditions or undesirable hepatic conditions leading to folate deficiency in the cerebrospinal fluid. Accordingly, hyperthyroidism is a condition related to the present invention.

d) Диабет, гипопаратиреоидизм и синдром плюригландулярной недостаточности.d) Diabetes, hypoparathyroidism and pluriglandular insufficiency syndrome.

Известно, что медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, вызывают или способствуют развитию диабета, сахарного диабета, гипопаратиреоидизма и синдрома плюригландулярной недостаточности. Соответственно, состояния диабета, сахарного диабета, гипопаратиреоидизма и синдрома плюригландулярной недостаточности, вызванные медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой, также являются объектом настоящего изобретения.Thyroid-related medical conditions are known to cause or contribute to the development of diabetes, diabetes mellitus, hypoparathyroidism, and pluriglandular insufficiency syndrome. Accordingly, the conditions of diabetes, diabetes mellitus, hypoparathyroidism, and pluriglandular insufficiency syndrome caused by medical conditions associated with the thyroid gland are also the subject of the present invention.

e) Беременные.e) Pregnant women.

Беременные, страдающие от медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, также являются субъектами для настоящего изобретения, поскольку состояния щитовидной железы у беременной женщины могут вызывать осложнения у указанной женщины, а также у плода и/или новорожденного.Pregnant women suffering from medical conditions associated with the thyroid gland are also subjects for the present invention, since thyroid conditions in a pregnant woman can cause complications in said woman, as well as in the fetus and/or newborn.

f) Плод.f) Fruit.

Поскольку осложнения, вызываемые медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой, могут передаваться от матери к плоду, плод или новорожденный матери с медицинским состоянием, связанным со щитовидной железой, также является субъектом для настоящего изобретения.Because complications caused by thyroid medical conditions can be transmitted from mother to fetus, the fetus or newborn of a mother with a thyroid medical condition is also subject to the present invention.

g) Ребенок, которого кормят грудью.g) A child who is being breastfed.

Поскольку осложнения, вызываемые связанными со щитовидной железой заболеваниями, могут передаваться через молоко кормящей матери новорожденному, новорожденный у матери с медицинским состоянием, связанным со щитовидной железой, также является субъектом для настоящего изобретения.Since complications caused by thyroid-related diseases can be transmitted through the milk of a nursing mother to the newborn, the newborn of a mother with a medical condition associated with the thyroid gland is also a subject for the present invention.

h) Гипотироксинемия.h) Hypothyroxinemia.

Осложнения, возникающие в результате медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, также могут возникать временно, когда человек страдает от гипотироксинемии. Периоды гипотироксинемии возникают во время беременности у матери или у плода. Даже если это может быть только временный период, в котором щитовидная железа не функционирует должным образом, могут возникнуть опасные результаты в течение этого времени. Соответственно, гипотироксинемия также является объектом настоящего изобретения.Complications resulting from thyroid-related medical conditions can also occur temporarily when a person is suffering from hypothyroxinemia. Periods of hypothyroxinemia occur during pregnancy in the mother or fetus. Even though it may only be a temporary period in which the thyroid is not functioning properly, dangerous results can occur during that time. Accordingly, hypothyroxinemia is also an object of the present invention.

i) Антитиреоидные лекарственные средства.i) Antithyroid drugs.

Человек, принимающий антитиреоидные лекарственные средства, также является субъектом для настоящего изобретения. Было обнаружено, что иногда прием антитиреоидного лекарственного средства может снижать функцию щитовидной железы по существу в достаточной степени для того, чтобы вызывать дефицит фолатов в спинномозговой жидкости, на устранение которого направлено настоящее изобретение. Кроме того, указанный агент, лекарственное средство или лекарственный препарат также вызывают нежелательные гематологические состояния и состояния печени, которые также могут приводить к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости, на устранение которого направлено настоящее изобретение.A person taking antithyroid drugs is also subject to the present invention. It has been found that sometimes the administration of an antithyroid drug can reduce thyroid function substantially enough to cause the cerebrospinal fluid folate deficiency to which the present invention is directed. In addition, said agent, drug, or drug also causes undesirable hematological and hepatic conditions, which can also lead to CSF folate deficiency, to which the present invention is directed.

j) Лекарственные средства, стимулирующие щитовидную железу.j) Thyroid stimulating drugs.

Человек, принимающий лекарственные средства, стимулирующие щитовидную железу, также являA person taking thyroid stimulating drugs is also

- 6 042030 ется объектом настоящего изобретения. В соответствии с настоящим изобретением гипотиреоз связан с дефицитом фолатов в спинномозговой жидкости. До приема лекарственного средства, стимулирующего щитовидную железу, субъект в большинстве случаев уже страдал от медицинского состояния, связанного со щитовидной железой. В некоторых случаях гипотиреоз только выявляют у индивидуума и в течение периода, в котором указанный индивидуум оставался недиагностированным, у указанного индивидуума мог развиться дефицит фолата или витамина В₁₂ или дефицит фолатов в спинномозговой жидкости. В других случаях индивидуума могли лечить антитиреоидным лекарственным средство от гипертиреоза, и указанное лекарственное средство вызвало развитие гипотиреоза у индивидуума, и поэтому указанный индивидуум страдает от нежелательных явлений, не только связанных с антитиреоидным лекарственным препаратом (вызываемые которым осложнения уже рассмотрены в настоящем описании), но также от нежелательных состояний наличия гипотиреоза. В еще одном примере у индивидуума гипотиреоз, но разные степени гипотиреоза у него меняются так, что указанный индивидуум может получать в какой-либо определённый момент времени недостаточное количество лекарственного средства, стимулирующего щитовидную железу, что, таким образом, по-прежнему позволяет возникать неблагоприятным осложнениям гипотиреоза. Во всех вышеприведенных случаях настоящее изобретение позволит предупреждать или лечить состояние у указанного индивидуума.- 6 042030 is the subject of the present invention. In accordance with the present invention, hypothyroidism is associated with a deficiency of folate in the cerebrospinal fluid. Prior to taking the thyroid stimulating drug, the subject in most cases already suffered from a medical condition related to the thyroid gland. In some instances, hypothyroidism is only detected in an individual and during the period in which said individual went undiagnosed, said individual may have developed a folate or vitamin B ₁₂ deficiency, or a deficiency of folates in the cerebrospinal fluid. In other cases, the subject may have been treated with an antithyroid drug for hyperthyroidism and said drug has caused the subject to develop hypothyroidism and therefore said subject suffers from adverse events not only associated with the antithyroid drug (whose complications are already discussed herein), but also from undesirable conditions of the presence of hypothyroidism. In yet another example, an individual is hypothyroid but the varying degrees of hypothyroidism vary such that the individual may not be receiving enough thyroid-stimulating drug at any given time, thus still allowing adverse complications to occur. hypothyroidism. In all of the above cases, the present invention will prevent or treat the condition in the specified individual.

k) Радиоактивный йод, хирургическая операция или любой другой способ уменьшения размера или активности щитовидной железы.k) Radioactive iodine, surgery, or any other means to reduce the size or activity of the thyroid gland.

Способы согласно настоящему изобретению также предназначены для субъекта, который получал радиоактивный йод, или который перенес хирургическую операцию на щитовидной железе или операцию, связанную со щитовидной железой, или который перенес какую-либо другую процедуру, которая уменьшила размер и, следовательно, активность щитовидной железы.The methods of the present invention are also intended for a subject who has received radioactive iodine, or who has undergone thyroid or thyroid related surgery, or who has undergone any other procedure that has reduced the size and therefore activity of the thyroid gland.

l) Гематологические состояния.l) Hematological conditions.

Также было обнаружено, что макроцитарные состояния крови, включая латентные макроцитарные анемии, могут быть вызваны у субъектов с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. Соответственно, целью настоящего изобретения является предупреждение или лечение состояний, вызванных дефицитом фолатов и витамина В₁₂ у субъектов с латентными макроцитарными анемиями.It has also been found that macrocytic blood conditions, including latent macrocytic anemias, can be caused in subjects with thyroid-related medical conditions. Accordingly, it is an object of the present invention to prevent or treat conditions caused by folate and vitamin B ₁₂ deficiency in subjects with latent macrocytic anemias.

m) Дисфункция печени.m) Liver dysfunction.

Также было обнаружено, что дисфункция печени может быть вызвана у субъектов с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой, и в некоторых случаях указанная дисфункция печени может быть идиосинкразической или трудно диагностируемой, учитывая ее непредсказуемость и внезапное возникновение. Соответственно, целью настоящего изобретения является предупреждение или лечение состояний, вызванных дефицитом фолатов и витамина В₁₂ у субъектов с дисфункцией печени.It has also been found that liver dysfunction can be caused in subjects with thyroid-related medical conditions, and in some cases said liver dysfunction can be idiosyncratic or difficult to diagnose given its unpredictability and sudden onset. Accordingly, it is an object of the present invention to prevent or treat conditions caused by folate and vitamin B ₁₂ deficiency in subjects with liver dysfunction.

V. Способы предупреждения.V. Methods of prevention.

Несмотря на то, что многие виды применения фолата, в целом, хорошо известны, были обнаружены новые состояния, для которых необходимо применение фолатов. В данной области техники хорошо известно, что фолат следует применять в качестве пищевой добавки для беременных женщин и кормящих матерей. Это связано с тем, что фолат необходим для репликации ДНК и РНК и, следовательно, необходим для роста и деления клеток, которые преобладают у кормящих матерей и новорожденных. Также известно, что фолат, а также витамин В₁₂ можно применять для устранения неврологических состояний, включая депрессию. Однако не было известно, что некоторые медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, могут приводить к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости. Следовательно, целью настоящего изобретения является описание способов и композиций для введения фолата и витамина В₁₂ людям, подверженным развитию дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, и, следовательно, предупреждение опасных нежелательных состояний, возникающих в результате дефицита фолатов.While many uses of folate are generally well known, new conditions have been discovered that require the use of folates. It is well known in the art that folate should be used as a dietary supplement for pregnant women and nursing mothers. This is because folate is essential for DNA and RNA replication and therefore essential for cell growth and division, which is prevalent in breastfeeding mothers and newborns. It is also known that folate, as well as vitamin B _12, can be used to eliminate neurological conditions, including depression. However, it was not known that some medical conditions associated with the thyroid gland could lead to a deficiency of folate in the cerebrospinal fluid. Therefore, it is an object of the present invention to describe methods and compositions for administering folate and vitamin B ₁₂ to humans susceptible to developing cerebrospinal fluid folate deficiency and therefore preventing dangerous adverse conditions resulting from folate deficiency.

Некоторые из опасных состояний, возникающих в результате дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, влияют на развитие плода и новорожденных. Однако проблемы развития не ограничиваются плодом и новорожденными, так как дети более старшего возраста, подростки, молодые люди и взрослые также могут быть поражены. Некоторыми первыми симптомами, связанными с дефицитом фолатов в спинномозговой жидкости, являются более низкие коэффициенты умственного развития (IQ) и когнитивная дисфункция. По мере прогрессирования указанного состояния может наблюдаться задержка в развитии, регресс психомоторного развития, судороги, задержка умственного развития, признаки аутизма, поведенческие проблемы и социальные проблемы. По мере ухудшения состояний нарушается физическая функция. Это только некоторые из состояний, которые могут возникать в результате дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, вызванного медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. Способы и композиции, рассмотренные в настоящем описании, будут предупреждать и, как было показано, облегчать и помогать устранять данные симптомы.Some of the dangerous conditions resulting from CSF folate deficiency affect fetal and newborn development. However, developmental problems are not limited to fetuses and newborns, as older children, adolescents, young adults, and adults can also be affected. Some of the first symptoms associated with CSF folate deficiency are lower intelligence quotients (IQ) and cognitive dysfunction. As the condition progresses, developmental delay, regression of psychomotor development, seizures, mental retardation, signs of autism, behavioral problems and social problems can be observed. As conditions worsen, physical function is impaired. These are just some of the conditions that can result from CSF folate deficiency caused by thyroid-related medical conditions. The methods and compositions described herein will prevent and have been shown to alleviate and help to eliminate these symptoms.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ предупреждения опасных состояний, возникающих в результате медицинских состояний, связанных со щитовидной железой. Данный вариант реализации включает введение фолата и витамина В₁₂ людям, страдающим от указанных медицинских состояний, связанных со щитовидной железой.In one embodiment, the present invention provides a method for preventing dangerous conditions resulting from medical conditions associated with the thyroid gland. This embodiment includes administering folate and vitamin B ₁₂ to individuals suffering from these thyroid-related medical conditions.

- 7 042030- 7 042030

Введение фолата и витамина В₁₂ можно осуществлять любым способом, известным в данной области техники.The administration of folate and vitamin B ₁₂ can be carried out by any method known in the art.

В предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения и/или лечения опасных состояний, возникающих в результате гипотиреоза. Гипотиреоз приводит к пониженной функции щитовидной железы и пониженной выработке гормонов, регулирующих эндокринную систему. Недавно и неожиданно было обнаружено, что гипотиреоз может приводить к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости и ко всем проблемам, возникающим в результате пониженных уровней фолатов. И ещё большую озабоченность вызывает то, что многие из данных пациентов, страдающих от дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, являются младенцами, у которых нервная система еще развивается, и которые испытывают недостаток фолата в критический момент своего развития. В некоторых случаях поражение не может быть полностью исправлено. Поскольку существует дефицит фолата в такой критический момент развития, нежелательные состояния могут быть тяжелыми. Один из вариантов реализации настоящего изобретения заключается во введении фолата и витамина В₁₂ людям с гипотиреозом. Данное введение фолата и витамина В₁₂ будет помогать предупреждать проблемы и состояния, возникающие в результате дефицита фолатов в спинномозговой жидкости.In a preferred embodiment, the present invention provides a method for preventing and/or treating dangerous conditions resulting from hypothyroidism. Hypothyroidism leads to decreased thyroid function and reduced production of hormones that regulate the endocrine system. Recently and unexpectedly, it has been discovered that hypothyroidism can lead to folate deficiency in the cerebrospinal fluid and all the problems resulting from low folate levels. Of even greater concern is that many of these CSF folate deficient patients are infants whose nervous system is still developing and who are folate deficient at a critical time in their development. In some cases, the lesion cannot be completely corrected. Because there is a folate deficiency at such a critical time in development, adverse conditions can be severe. One embodiment of the present invention is to administer folate and vitamin B ₁₂ to people with hypothyroidism. This administration of folate and vitamin B ₁₂ will help prevent problems and conditions resulting from a deficiency of folate in the cerebrospinal fluid.

В предпочтительном варианте реализации восстановленный фолат вводят совместно с витамином В₁₂ субъекту с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. Не исключающий перечень примеров восстановленных фолатов представляет собой: 10-формилтетрагидрофолиевую кислоту, 5-формилтетрагидрофолиевую кислоту, 5-формининотетрагидрофолиевую кислоту, 5,10-метенилтетрагидрофолиевую кислоту и 5,10-метилтетрагидрофолиевую кислоту. В более предпочтительном варианте реализации 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту вводят совместно с витамином В₁₂ субъектам с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой.In a preferred embodiment, the reduced folate is co-administered with vitamin B ₁₂ to a subject with thyroid medical conditions. A non-exclusive list of examples of reduced folates are: 10-formyltetrahydrofolic acid, 5-formyltetrahydrofolic acid, 5-formininotetrahydrofolic acid, 5,10-methenyltetrahydrofolic acid, and 5,10-methyltetrahydrofolic acid. In a more preferred embodiment, 5-methyltetrahydrofolic acid is co-administered with vitamin B to ₁₂ subjects with thyroid-related medical conditions.

Количество фолата, вводимого посредством способов и композиций согласно настоящему изобретению будет зависеть от массы тела, возраста и тяжести состояния пациента. В целом, будет достаточно общих рекомендованных Национальными институтами здравоохранения (National Institutes of Health, NIH), Отделом пищевых добавок (Office of Dietary Supplements) (NIH) указаний доз. Это также относится к введению витамина В₁₂, железа, кальция, витамина D и L-карнитина. В тяжелых случаях указанные количества могут быть увеличены. Может быть необходимо, чтобы величина дозы была ниже, чем общие рекомендованные NIH указания доз в случае профилактических мер, или в случае, если пациент уже принимает добавки, содержащие вышеуказанное, или в случае, если пациент представляет собой недоношенного ребенка или только что родившегося новорожденного.The amount of folate administered by the methods and compositions of the present invention will depend on the body weight, age, and severity of the patient's condition. In general, the general National Institutes of Health (NIH) Office of Dietary Supplements (NIH) recommended dosage guidelines will suffice. This also applies to the administration of vitamin B ₁₂ , iron, calcium, vitamin D and L-carnitine. In severe cases, these amounts may be increased. It may be necessary that the dosage be lower than the general NIH recommended dose indications in case of preventive measures, or if the patient is already taking supplements containing the above, or if the patient is a premature baby or a newborn newborn.

В одном из вариантов реализации количество фолата для введения посредством способов и композиций согласно настоящему изобретению должно составлять от 0,5 до 0,1 мг фолата на 1 кг массы (пациента) в сутки. В других случаях необходимы более высокие дозы фолата, составляющие 2-3 мг/кг/сутки, для нормализации уровней фолатов в спинномозговой жидкости. Тем не менее в других случаях, когда принимают профилактические меры или когда пациент представляет собой плод, недоношенного новорожденного и новорожденного, родившегося в срок, величина дозы может быть ниже, чем вышеуказанная.In one embodiment, the amount of folate to be administered by the methods and compositions of the present invention should be between 0.5 and 0.1 mg of folate per kg of body weight (patient) per day. In other cases, higher doses of folate, 2–3 mg/kg/day, are needed to normalize CSF folate levels. However, in other cases where prophylactic measures are taken or when the patient is a fetus, a premature newborn and a newborn born at term, the dose value may be lower than the above.

В одном из вариантов реализации количество восстановленного фолата для введения посредством способов и композиций согласно настоящему изобретению должно составлять от 0,1 до 1,0 мг фолата на 1 кг массы (пациента) в сутки.In one embodiment, the amount of reduced folate to be administered by the methods and compositions of the present invention should be between 0.1 and 1.0 mg of folate per kg body weight (patient) per day.

В предпочтительном варианте реализации количество восстановленного фолата для введения посредством способов и композиций согласно настоящему изобретению должно составлять от 0,5 до 0,1 мг фолата на 1 кг массы (пациента) в сутки. В других случаях необходимы более высокие дозы фолата, составляющие 2-3 мг/кг/сутки, для нормализации уровней фолатов в спинномозговой жидкости. Тем не менее в других случаях, когда принимают профилактические меры или когда пациент представляет собой плод, недоношенного новорожденного или новорожденного, родившегося в срок, величина дозы может быть ниже, чем вышеуказанная.In a preferred embodiment, the amount of reduced folate to be administered by the methods and compositions of the present invention should be between 0.5 and 0.1 mg folate per kg body weight (patient) per day. In other cases, higher doses of folate, 2–3 mg/kg/day, are needed to normalize CSF folate levels. However, in other cases where prophylactic measures are taken or when the patient is a fetus, a premature newborn or a newborn born at term, the dose value may be lower than the above.

Следующие таблицы предложены NIH в качестве рекомендованной нормы потребления фолата и других витаминов и минералов.The following charts are suggested by the NIH as recommended allowances for folate and other vitamins and minerals.

Таблица 1Table 1

Адекватное потребление фолата для младенцевAdequate Folate Intake for Infants

Возраст (месяцы) Age (months) Мужчины и женщины (мкг/сутки) Men and women (mcg/day) от 0 до 6 0 to 6 65 65 от 7 до 12 7 to 12 80 80

- 8 042030- 8 042030

Таблица 2table 2

Рекомендованные нормы потребления фолата для детей и взрослыхRecommended Folate Intakes for Children and Adults

Возраст (годы) Age (years) Мужчины и женщины (мкг/сутки) Men and women (mcg/day) Беременность (мкг/сутки) Pregnancy (mcg/day) Лактация (мкг/сутки) Lactation (mcg/day) 1-3 1-3 150 150 Нет данных No data Нет данных No data 4-8 4-8 200 200 Нет данных No data Нет данных No data 9-13 9-13 300 300 Нет данных No data Нет данных No data 14-18 14-18 400 400 600 600 500 500 19 + 19+ 400 400 600 600 500 500

Таблица 3Table 3

Рекомендованные нормы потребления (RDА) витамина Β_ί2 Recommended intakes (RDA) for vitamin B _ί2

Возраст Age Мужчина Man Женщина Woman Беременность Pregnancy Лактация Lactation От рождения до 6 месяцев* Birth to 6 months* 0,4 мкг 0.4 µg 0,4 мкг 0.4 µg 7-12 месяцев* 7-12 months* 0,5 мкг 0.5 µg 0,5 мкг 0.5 µg 1-3 года 1-3 years 0,9 мкг 0.9 µg 0,9 мкг 0.9 µg 4-8 лет 4-8 years old 1,2 мкг 1.2 mcg 1,2 мкг 1.2 mcg 9-13 лет 9-13 years old 1,8 мкг 1.8 mcg 1,8 мкг 1.8 mcg 14+ лет 14+ years 2,4 мкг 2.4 mcg 2,4 мкг 2.4 mcg 2,6 мкг 2.6 mcg 2,8 мкг 2.8 mcg

Таблица 4Table 4

Рекомендованное адекватное потребление для младенцев и рекомендованные нормы потребления железа для младенцев (от 7 до 12 месяцев), детей и взрослыхRecommended Adequate Intakes for Infants and Recommended Intakes of Iron for Infants (7 to 12 Months), Children and Adults

Возраст Age Мужчины (мг/сутки) Men (mg/day) Женщины (мг/сутки) Women (mg/day) Беременность (мг/сутки) Pregnancy (mg/day) Лактация (мг/сутки) Lactation (mg/day) Младенцы babies 0,27 0.27 0,27 0.27 Нет данных No data Нет данных No data от 7 до 12 месяцев 7 to 12 months 11 eleven 11 eleven Нет данных No data Нет данных No data от 1 до 3 лет 1 to 3 years 7 7 7 7 Нет данных No data Нет данных No data от 4 до 8 лет 4 to 8 years 10 10 10 10 Нет данных No data Нет данных No data от 9 до 13 лет 9 to 13 years 8 8 8 8 Нет данных No data Нет данных No data от 14 до 18 лет from 14 to 18 years 11 eleven 15 15 27 27 10 10 от 19 до 50 лет from 19 to 50 years 8 8 18 18 27 27 9 9 51+ год 51+ years 8 8 8 8 Нет данных No data Нет данных No data

Таблица 5Table 5

Адекватное потребление (ΑΙ) кальцияAdequate intake (ΑΙ) of calcium

Возраст Age Мужчина Man Женщина Woman Беременность Pregnancy Лактация Lactation От рождения до 6 месяцев From birth to 6 months 210 мг 210 mg 210 мг 210 mg 7-12 месяцев 7-12 months 27 0 мг 27 0 mg 27 0 мг 27 0 mg 1-3 года 1-3 years 50 0 мг 50 0 mg 50 0 мг 50 0 mg 4-8 лет 4-8 years old 8 0 0 мг 8 0 0 mg 8 0 0 мг 8 0 0 mg 9-13 лет 9-13 years old 1,300 мг 1,300 mg 1,300 мг 1,300 mg 14-18 лет 14-18 years old 1,300 мг 1,300 mg 1,300 мг 1,300 mg 1,300 мг 1,300 mg 1,300 мг 1,300 mg 19-50 лет 19-50 years old 1,000 мг 1,000 mg 1,000 мг 1,000 mg 1,000 мг 1,000 mg 1,000 мг 1,000 mg 51+ год 51+ years 1,200 мг 1,200 mg 1,200 мг 1,200 mg

-9042030-9042030

Таблица 6Table 6

Адекватное потребление (AI) витамина DAdequate Intake (AI) of Vitamin D

Возраст Age Дети Children Мужчины Men Женщины Women Беременность Pregnancy Лактация Lactation От рождения до 13 лет From birth to 13 years 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200 IU) 14-18 лет 14-18 years old 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200ME) 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200ME) 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200 ME) 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200ME) 19-50 лет 19-50 years old 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200ME) 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200ME) 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200 ME) 5 мкг (200 ME) 5 mcg (200ME) 51-70 лет 51-70 years old 10 мкг (400 ME) 10 mcg (400ME) 10 мкг (400 ME) 10 mcg (400ME) 71+ год 71+ years 15 мкг (600 ME) 15 mcg (600ME) 15 мкг (600 ME) 15 mcg (600ME)

Рекомендованное количество L-карнитина для введения составляет от 400 до 3000 мг для взрослых и от 20 до 400 мг для детей. Более низкие количества могут быть необходимы в случаях профилактики или случаях недоношенных/новорожденных младенцев.The recommended amount of L-carnitine to administer is 400 to 3000 mg for adults and 20 to 400 mg for children. Lower amounts may be needed in prophylactic or preterm/newborn cases.

Несмотря на то, что данные диапазоны являются ориентировочными, врачу лучше всего определять количество исходя из возраста, массы и тяжести состояния.Although these ranges are indicative, it is best for a clinician to determine the amount based on age, weight, and severity of the condition.

Например: пациент (далее обозначаемый пример 2) испытывал дефицит фолатов в спинномозговой жидкости от рождения до получения лечения более чем через пять лет после рождения. Указанного ребенка лечили фолиновой кислотой в количестве 5 мг дважды в сутки. Данная доза была необходима для устранения крайнего дефицита, развившегося у ребенка, начиная с внутриутробного периода. В других случаях, особенно в случае новорожденных, у которых могут еще не проявляться какие-либо клинические картины, более низких норм может быть достаточно для целей предупреждения.For example: a patient (hereinafter referred to as Example 2) was deficient in cerebrospinal fluid folate from birth until receiving treatment more than five years after birth. The specified child was treated with folinic acid in the amount of 5 mg twice a day. This dose was necessary to eliminate the extreme deficiency that developed in the child, starting from the prenatal period. In other cases, especially in the case of newborns who may not yet show any clinical signs, lower rates may be sufficient for prevention purposes.

В другом примере: пациент (далее обозначаемый пример 1, а также близнец согласно примеру 2) страдал от клинических признаков дефицита фолатов в спинномозговой жидкости при рождении. Пример 1 получал молочную смесь для детского питания, содержащую витамин В₁₂. Однако только когда пример 1 получал отдельную поливитаминную пищевую добавку, содержащую 2 мкг витамина В₁₂ (на 500% больше, чем рекомендованная NIH суточная норма 0,4 мкг), пример 1 демонстрировал гематологический ответ. Как далее рассмотрено в примерах ниже, несмотря на то, что пример 1 проявлял при рождении и в первые месяцы после него признаки дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, со временем повреждения, которые испытывал пример 1 в результате дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, были не такими тяжелыми, как у примера 2. Это связано с тем, что пример 1 получал дополнительную добавку витамина В₁₂ после рождения и получал гематологический ответ.In another example, the patient (hereinafter referred to as Example 1 and also the twin according to Example 2) suffered from clinical signs of CSF folate deficiency at birth. Example 1 received an infant formula containing vitamin B ₁₂ . However, only when Example 1 received a single multivitamin supplement containing 2 µg of vitamin B ₁₂ (500% more than the NIH recommended daily allowance of 0.4 µg) did Example 1 exhibit a hematological response. As further discussed in the examples below, although example 1 showed signs of CSF folate deficiency at birth and in the first months thereafter, over time the damage experienced by example 1 as a result of CSF folate deficiency was not as severe. , as in example 2. This is due to the fact that example 1 received an additional supplement of vitamin B ₁₂ after birth and received a hematological response.

В той степени, в которой настоящее изобретение обеспечивает лечение плода, недоношенного новорожденного или новорожденного, родившегося в срок, который также может получать подходящую пищевую добавку из других источников, учитывая текущий медицинский статус указанного индивидуума, следовых количеств фолата и В₁₂ может быть достаточно для предупреждения медицинских состояний, связанных со щитовидной железой. Важное значение имеет определение общих количеств данных витаминов из всех источников потребления матерью питательных веществ при определении подходящих количеств для введения в данном варианте реализации настоящего изобретения.To the extent that the present invention provides for the treatment of a fetus, premature or term neonate who may also be receiving a suitable nutritional supplement from other sources, given the current medical status of said individual, trace amounts of folate and B ₁₂ may be sufficient to prevent medical conditions related to the thyroid gland. Determination of the total amounts of these vitamins from all sources of maternal nutritional intake is important in determining the appropriate amounts to be administered in a given embodiment of the present invention.

В другом варианте реализации согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения и/или лечения опасных состояний, возникающих в результате гипертиреоза. Тогда как дефицит фолатов чаще возникает в результате гипотиреоза, пациенты с гипертиреозом также подвергаются риску вследствие того, что они принимают лекарственные средства, подавляющие функцию щитовидной железы. Введение фолата или восстановленных фолатов и витамина В₁₂ будет помогать предупреждать или лечить проблемы при состояниях, возникающих, когда щитовидная железа подавлена до уровней, которые будут вызывать дефицит фолатов.In another embodiment, the present invention provides a method for preventing and/or treating dangerous conditions resulting from hyperthyroidism. While folate deficiency is more likely to result from hypothyroidism, patients with hyperthyroidism are also at risk from taking thyroid-suppressing drugs. Administration of folate or reduced folates and vitamin B ₁₂ will help prevent or treat problems in conditions that occur when the thyroid gland is suppressed to levels that will cause folate deficiency.

Одним из открытий согласно настоящему изобретению является то, что существуют случаи, когда люди, которые принимают антитиреоидные лекарственные средства, принимали количество, которое на самом деле снижало функцию щитовидной железы до уровня ниже нормального или отрицательно влияло на гематологические состояния или состояния печени пациента. Предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения предупреждает и/или лечит осложнения, возникающие в результате указанной аномальной функции. Данный предпочтительный вариант реализации будет сочетать лечение антитиреоидными лекарственными средствами с введением фолата или восстановленного фолата и витамина В₁₂. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением железа, L-карнитина, кальция или витамина D, которые могут быть введены любым способом, известным в данной области техники.One of the findings of the present invention is that there are cases where people who are taking antithyroid drugs have taken an amount that actually reduced thyroid function to sub-normal levels or adversely affected the hematological or liver conditions of the patient. A preferred embodiment of the present invention prevents and/or treats complications resulting from said abnormal function. This preferred embodiment will combine treatment with antithyroid drugs with administration of folate or reduced folate and vitamin B ₁₂ . In another embodiment, this administration may also be combined with administration of iron, L-carnitine, calcium, or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

В одном из вариантов реализации состояние, которое является результатом неправильной функцииIn one implementation, a state that is the result of an invalid function

- 10 042030 щитовидной железы, представляет собой дефицит фолатов в спинномозговой жидкости. В другом варианте реализации латентная мегалобластная анемия, или латентная макроцитарная анемии, или макроцитарная анемия представляет собой состояние, которое является результатом неправильной функции щитовидной железы. Оба данных состояния в последнее время связывали с неправильной функцией щитовидной железы. Согласно настоящему изобретению представлены способы и композиции для предупреждения и лечения дефицита фолатов в спинномозговой жидкости и латентных макроцитарных анемий, возникших у пациентов с неправильной функцией щитовидной железы.- 10 042030 thyroid, is a deficiency of folate in the cerebrospinal fluid. In another embodiment, latent megaloblastic anemia or latent macrocytic anemia or macrocytic anemia is a condition that results from abnormal thyroid function. Both of these conditions have recently been associated with abnormal thyroid function. The present invention provides methods and compositions for the prevention and treatment of cerebrospinal fluid folate deficiency and latent macrocytic anemia occurring in patients with abnormal thyroid function.

В одном из вариантов реализации фолат и витамин В₁₂ вводят для предупреждения латентной мегалобластной анемии, или латентной макроцитарной анемии, или макроцитарной анемии у человека, испытывающего нежелательные состояния в результате медицинских состояний, связанных со щитовидной железой. В случаях латентной мегалобластной анемии, или латентной макроцитарной анемии, или макроцитарной анемии данное введение можно сочетать с введением железа. Необходимое количество железа будет зависеть от степени железодефицитной анемии. Необходимо предупредить, что передозировка железа также вредна и может влиять на скорости абсорбции некоторых лекарственных средств для лечения щитовидной железы. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением кальция, однако следует также отметить, что кальций может влиять на скорости абсорбции некоторых лекарственных средств для лечения щитовидной железы. Как железо, так и кальций могут быть введены любым способом, известным в данной области техники. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением L-карнитина или витамина D, который может быть введен любым способом, известным в данной области.In one embodiment, folate and vitamin B ₁₂ are administered to prevent latent megaloblastic anemia, or latent macrocytic anemia, or macrocytic anemia in a person experiencing undesirable conditions as a result of medical conditions associated with the thyroid gland. In cases of latent megaloblastic anemia, or latent macrocytic anemia, or macrocytic anemia, this administration can be combined with iron administration. The amount of iron needed will depend on the degree of iron deficiency anemia. It should be cautioned that iron overdose is also harmful and may interfere with the absorption rates of some thyroid medications. In another embodiment, this administration may also be combined with calcium administration, however, it should also be noted that calcium may interfere with absorption rates of certain thyroid medications. Both iron and calcium can be administered by any method known in the art. In another embodiment, this administration may also be combined with administration of L-carnitine or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

В одном из вариантов реализации состояние, которое является результатом медицинского состояния, связанного со щитовидной железой, представляет собой дисфункцию печени. При медицинских состояниях, связанных со щитовидной железой, указанная дисфункция печени может быть идиосинкразической или трудно диагностируемой, учитывая ее непредсказуемость и внезапное возникновение. Печень представляет собой один из основных участков хранения и метаболизма фолата и витамина В₁₂. Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для предупреждения и лечения побочных эффектов, вызванных дисфункцией печени, путем обеспечения фолатом или восстановленным фолатом и витамином В₁₂. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением железа, L-карнитина, кальция или витамина D, которые могут быть введены любым способом, известным в данной области.In one embodiment, the condition that results from a thyroid-related medical condition is liver dysfunction. In thyroid-related medical conditions, this liver dysfunction may be idiosyncratic or difficult to diagnose given its unpredictability and sudden onset. The liver is one of the main sites for the storage and metabolism of folate and vitamin B ₁₂ . The present invention provides methods and compositions for preventing and treating side effects caused by liver dysfunction by providing folate or reduced folate and vitamin B ₁₂ . In another embodiment, this administration may also be combined with administration of iron, L-carnitine, calcium, or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

Другое состояние, приводящее к неправильной функции щитовидной железы, представляет собой гипотироксинемию или другую временную стадию гипотиреоза. Гипотироксинемия представляет собой состояние, при котором человек страдает от аномально низкой концентрации тироксина в крови. Было также обнаружено, что гипотироксинемия связана с дефицитом фолатов. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения фолат или восстановленные фолаты и витамин В₁₂ вводят человеку с гипотироксинемией для предупреждения и/или лечения осложнений в результате гипотироксинемии. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением железа, L-карнитина, кальция или витамина D, которые могут быть введены любым способом, известным в данной области техники.Another condition leading to abnormal thyroid function is hypothyroxinemia or another temporary stage of hypothyroidism. Hypothyroxinemia is a condition in which a person suffers from an abnormally low concentration of thyroxine in the blood. Hypothyroxinemia has also been found to be associated with folate deficiency. In one embodiment of the present invention, folate or reduced folates and vitamin B ₁₂ are administered to a person with hypothyroxinemia to prevent and/or treat complications resulting from hypothyroxinemia. In another embodiment, this administration may also be combined with administration of iron, L-carnitine, calcium, or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

Часто, когда индивидуума лечат радиоактивным йодом, это приводит к нарушению нормальной функции щитовидной железы. Один из вариантов реализации настоящего изобретения предупреждает и/или лечит осложнения, возникающие в результате лечения радиоактивным йодом, путем введения фолата или восстановленных фолатов и витамина В₁₂. Кроме того, люди могут переносить операцию на щитовидной железе, или операцию, связанную со щитовидной железой, или другие медицинские процедуры, которые приводят к уменьшенному размеру или активности щитовидной железы. Осложнения, возникающие в результате указанных видов лечения, можно облегчать путем введения фолата или восстановленных фолатов и витамина В₁₂. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением железа, L-карнитина, кальция или витамина D, которые могут быть введены любым способом, известным в данной области.Often, when an individual is treated with radioactive iodine, the normal function of the thyroid gland is affected. One embodiment of the present invention prevents and/or treats complications resulting from radioactive iodine treatment by administering folate or reduced folates and vitamin B ₁₂ . In addition, people may undergo thyroid surgery, or thyroid-related surgery, or other medical procedures that result in a reduced size or activity of the thyroid gland. Complications resulting from these treatments can be alleviated by the administration of folate or reduced folates and vitamin B ₁₂ . In another embodiment, this administration may also be combined with administration of iron, L-carnitine, calcium, or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

Человек, который может принимать лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу, для увеличения количества гормона щитовидной железы, может испытывать состояния, связанные с закономерно уменьшенным количеством гормона щитовидной железы. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения фолат или восстановленный фолат и витамин В₁₂ вводят наряду с лекарственным средством, стимулирующим щитовидную железу, человеку, принимающему лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением железа, L-карнитина, кальция или витамина D, которые могут быть введены любым способом, известным в данной области.A person who may be taking a thyroid stimulating drug to increase thyroid hormone may experience conditions associated with a naturally reduced amount of thyroid hormone. In a preferred embodiment of the present invention, folate or reduced folate and vitamin B ₁₂ are administered along with a thyroid stimulating drug to a person taking a thyroid stimulating drug. In another embodiment, this administration may also be combined with administration of iron, L-carnitine, calcium, or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

Клинические состояния, вызванные аномальной функцией щитовидной железы у беременных или кормящих женщин, могут передаваться плоду и/или затем новорожденному. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения будут вводить фолат или восстановленный фолат и витамин В₁₂ данным беременным или кормящим женщинам. Некоторые медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, препятствуют абсорбции и/или восстановлению фолатов у беременных женщин. ТакимClinical conditions caused by abnormal thyroid function in pregnant or lactating women can be transmitted to the fetus and/or then to the newborn. In one embodiment of the present invention, folate or reduced folate and vitamin B ₁₂ will be administered to these pregnant or lactating women. Some thyroid-related medical conditions interfere with the absorption and/or recovery of folate in pregnant women. So

- 11 042030 образом, даже если беременная женщина может принимать пренатальную витаминную добавку, содержащую фолат (как правило, фолиевую кислоту), указанные медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, препятствуют достижению биологически активными фолатами плода. Таким образом, в таком случае плод испытывает нежелательные состояния, вызванные медицинским состоянием матери, связанным со щитовидной железой. Варианты реализации настоящего изобретения, обеспечивающие беременную женщину с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой, восстановленными фолатами, будут помогать предотвращать побочные эффекты у плода путем обеспечения восстановленными фолатами, необходимыми для развития. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением железа, L-карнитина, кальция или витамина D, которые могут быть введены любым способом, известным в данной области.- 11 042030 Thus, even if a pregnant woman can take a prenatal vitamin supplement containing folate (usually folic acid), these thyroid-related medical conditions prevent the biologically active folates from reaching the fetus. Thus, in such a case, the fetus experiences unwanted conditions caused by the medical condition of the mother associated with the thyroid gland. Embodiments of the present invention providing a pregnant woman with thyroid-related medical conditions with reduced folate will help prevent side effects in the fetus by providing the reduced folate needed for development. In another embodiment, this administration may also be combined with administration of iron, L-carnitine, calcium, or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

Кроме того, другие медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, могут вызывать дефицит витамина В₁₂ у беременных женщин. Даже если мать принимает пренатальный витамин с фолатами и/или витамином В₁₂, медицинские состояния, связанные со щитовидной железой, могут ослабить способность матери восстанавливать фолаты с образованием биологически активной формы. Таким образом, новорожденный испытывает нежелательные состояния. Варианты реализации настоящего изобретения обеспечивают беременную женщину с медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой, витамином В₁₂ и будут помогать предотвращать побочные эффекты у плода путем обеспечения необходимым витамином В₁₂ для того, чтобы происходило восстановление фолатов, необходимых для развития. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением железа, L-карнитина, кальция или витамина D, которые могут быть введены любым способом, известным в данной области.In addition, other thyroid-related medical conditions can cause vitamin _B12 deficiency in pregnant women. Even if the mother is taking a prenatal vitamin with folate and/or vitamin B ₁₂ , thyroid-related medical conditions can impair the mother's ability to restore folate to the biologically active form. Thus, the newborn experiences undesirable conditions. Embodiments of the present invention provide a pregnant woman with thyroid-related medical conditions with vitamin B ₁₂ and will help prevent side effects in the fetus by providing the necessary vitamin B ₁₂ to restore developmental folate. In another embodiment, this administration may also be combined with administration of iron, L-carnitine, calcium, or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

Обычное лечение состояний щитовидной железы представляет собой введение антитиреоидных лекарственных средств.The usual treatment for thyroid conditions is the administration of antithyroid drugs.

Антитиреоидное лекарственное средство представляет собой антагонист гормона, действующий на гормоны щитовидной железы. Примеры включают пропилтиоурацил, метимазол, карбимазол и перхлорат калия.An antithyroid drug is a hormone antagonist that acts on thyroid hormones. Examples include propylthiouracil, methimazole, carbimazole and potassium perchlorate.

Поскольку люди, принимающие антитиреоидное лекарственное средство, подвержены развитию состояний, связанных со сниженными уровнями фолатов, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложена композиция, содержащая антитиреоидное лекарственное средство в сочетании с фолатом или восстановленным фолатом и витамином В₁₂. Введение данных питательных веществ наряду с указанным лекарственным средством будет предупреждать возникновение дефицита фолатов или лечить дефицит фолатов.Because people taking an antithyroid drug are susceptible to developing conditions associated with reduced folate levels, in one embodiment, the present invention provides a composition comprising an antithyroid drug in combination with folate or reduced folate and vitamin B ₁₂ . Administration of these nutrients along with said drug will prevent or treat folate deficiency.

Пропилтиоурацил представляет собой распространенное антитиреоидное лекарственное средство. Пропилтиоурацил представляет собой тиоамидное лекарственное средство, применяемое для лечения гипертиреоза (включая болезнь Грейвса) путем уменьшения количества гормона щитовидной железы, вырабатываемого щитовидной железой. PTU ингибирует фермент тиреопероксидазу. Пропилтиоурацил относится к классу D лекарственных средств при беременности. Класс D означает, что существуют положительные доказательства риска для плода человека. Полезный эффект для матери может превосходить риск для плода в опасных для жизни ситуациях. Основным действием PTU на плод в результате переноса через плаценту является возникновение умеренного гипотиреоза, когда указанное лекарственное средство используют близко к сроку. Как правило, он разрешается в течение нескольких дней без лечения. Гипотиреоидное состояние можно наблюдать в виде зоба у новорожденного, и оно является результатом повышенных уровней тиреотропина гипофиза у плода. В одном из вариантов реализации получают композицию пропилтиоурацила, фолата или восстановленного фолата и витамина В₁₂ для введения людям, для которых необходим прием антитиреоидных лекарственных средств.Propylthiouracil is a common antithyroid drug. Propylthiouracil is a thioamide drug used to treat hyperthyroidism (including Graves' disease) by reducing the amount of thyroid hormone produced by the thyroid gland. PTU inhibits the enzyme thyroperoxidase. Propylthiouracil is a class D drug in pregnancy. Class D means that there is positive evidence of risk to the human fetus. The benefit to the mother may outweigh the risk to the fetus in life-threatening situations. The main effect of PTU on the fetus as a result of transfer through the placenta is the occurrence of mild hypothyroidism when the specified drug is used close to term. It usually resolves within a few days without treatment. The hypothyroid state can be seen as goiter in the newborn and is the result of elevated pituitary thyrotropin levels in the fetus. In one embodiment, a composition of propylthiouracil, folate or reduced folate and vitamin B ₁₂ is prepared for administration to humans requiring antithyroid drugs.

Метимазол представляет собой другое распространенное антитиреоидное лекарственное средство. В другом варианте реализации получают композицию метимазола, фолата или восстановленного фолата и витамина В₁₂ для введения людям, для которых необходим прием антитиреоидных лекарственных средств.Methimazole is another common antithyroid drug. In another embodiment, a composition of methimazole, folate or reduced folate and vitamin B ₁₂ is prepared for administration to humans requiring antithyroid drugs.

Настоящее изобретение не ограничивается конкретными антитиреоидными лекарственными средствами, которые указаны, предпочтительнее композицию любого антитиреоидного лекарственного средства можно сочетать с фолатом или восстановленным фолатом и витамином В₁₂. В другом варианте реализации данное введение также можно сочетать с введением железа, L-карнитина, кальция или витамина D, которые могут быть введены любым способом, известным в данной области.The present invention is not limited to the specific antithyroid drugs that are mentioned, rather the composition of any antithyroid drug can be combined with folate or reduced folate and vitamin B ₁₂ . In another embodiment, this administration may also be combined with administration of iron, L-carnitine, calcium, or vitamin D, which may be administered by any method known in the art.

VI. Способы лечения.VI. Methods of treatment.

Для многих вариантов реализации настоящего изобретения необходимо введение фолата или восстановленных фолатов и витамина В₁₂. Фолаты вводят для лечения дефицита фолатов, вызванного медицинскими состояниями, связанными со щитовидной железой. В одном из вариантов реализации фолиевая кислота представляет собой фолат, который вводят совместно с витамином В₁₂. Фолиевая кислота не является биологически активной, но представляет собой эффективное средство лечения для многих людей, которые способны превращать фолиевую кислоту в тетрагидрофолатные производные.Many embodiments of the present invention require the administration of folate or reduced folates and vitamin B ₁₂ . Folates are administered to treat folate deficiency caused by thyroid-related medical conditions. In one embodiment, the folic acid is folate, which is co-administered with vitamin B ₁₂ . Folic acid is not biologically active, but is an effective treatment for many people who are able to convert folic acid to tetrahydrofolate derivatives.

В некоторых случаях лечения фолиевой кислотой недостаточно, поскольку фолиевая кислота не явIn some cases, folic acid treatment is not enough because folic acid is not

- 12 042030 ляется биологически активной формой фолата. Некоторые индивидуумы испытывают трудность в восстановлении фолиевой кислоты в более биологически активную форму, поэтому необходимо обеспечивать данных индивидуумов восстановленным фолатом. Предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой введение восстановленного фолата совместно с витамином В₁₂.- 12 042030 is the biologically active form of folate. Some individuals experience difficulty in restoring folic acid to a more biologically active form, so it is necessary to provide these individuals with reduced folate. A preferred embodiment of the present invention is the administration of reduced folate together with vitamin B ₁₂ .

Предполагается, что введения восстановленного фолата совместно с витамином В₁₂ достаточно для предупреждения и лечения большого процента субъектов с состояниями щитовидной железы. Однако значительный процент субъектов по-прежнему должен получать 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту и витамин В₁₂ для того, чтобы в достаточной мере предупреждать и/или лечить состояния, вызванные дефицитом фолатов вследствие медицинских состояний, связанных со щитовидной железой. Это представляет собой наиболее предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения. В действительности, даже если уровни фолата в крови индивидуума лечат и приводят к нормальным уровням, если степень дефицита фолатов была значительной или продолжалась в течение длительного периода времени так, что запасы фолатов у индивидуума были истощены, то уровни фолатов в спинномозговой жидкости будут оставаться низкими, несмотря на нормализацию уровней фолатов в крови.Administration of reduced folate together with vitamin B ₁₂ is believed to be sufficient to prevent and treat a large percentage of subjects with thyroid conditions. However, a significant percentage of subjects still need to receive 5-methyltetrahydrofolic acid and vitamin B ₁₂ in order to adequately prevent and/or treat conditions caused by folate deficiency due to medical conditions associated with the thyroid gland. This is the most preferred embodiment of the present invention. In fact, even if an individual's blood folate levels are treated and returned to normal levels, if the degree of folate deficiency was significant or continued for a long period of time such that the individual's folate stores were depleted, then CSF folate levels would remain low. despite normalization of blood folate levels.

Более того, тогда как в некоторых случаях лечения фолатом может быть достаточно для лечения дефицита фолатов, в других случаях необходимо введение витамина В₁₂. Витамин В₁₂ необходим для того, чтобы фолаты стали биологически активными. Согласно наблюдениям человек может испытывать дефицит фолатов в спинномозговой жидкости и тем не менее иметь нормальные уровни фолатов в крови. Это обусловлено тем, что присутствует фолат, который находится в крови, однако из-за дефицита витамина В₁₂ указанный фолат не становится биологически активным.Moreover, while in some cases folate treatment may be sufficient to treat folate deficiency, in other cases vitamin B ₁₂ administration is necessary. Vitamin _B12 is essential for folate to become biologically active. It has been observed that a person can be deficient in CSF folate and still have normal blood folate levels. This is due to the presence of folate, which is found in the blood, however, due to a deficiency of vitamin B ₁₂ , this folate does not become biologically active.

Например: пример 1 и пример 2 (рассмотренные ниже) родились, и у них диагностировали гипотиреоз. При рождении пример 1 демонстрировал более тяжелые клинические состояния, чем пример 2. Однако пример 1 получал дополнительную поливитаминную пищевую добавку, содержащую 2 мкг витамина В₁₂. Пример 2 не получал такую же поливитаминную пищевую добавку, содержащую 2 мкг витамина В₁₂. Приблизительно через пять лет после рождения пример 2 тестировали на предмет дефицита фолатов в спинномозговой жидкости и было обнаружено, что он испытывает дефицит фолатов в спинномозговой жидкости. Пример 1 тестировали приблизительно через четыре месяца после тестирования фолатов в спинномозговой жидкости примера 2, и содержание фолатов в спинномозговой жидкости было нормальным.For example: Example 1 and Example 2 (discussed below) were born and diagnosed with hypothyroidism. At birth, example 1 showed more severe clinical conditions than example 2. However, example 1 received an additional multivitamin nutritional supplement containing 2 μg of vitamin B ₁₂ . Example 2 did not receive the same multivitamin food supplement containing 2 μg of vitamin B ₁₂ . Approximately five years after birth, Example 2 was tested for CSF folate deficiency and found to be CSF folate deficient. Example 1 was tested approximately four months after the cerebrospinal fluid folate test of Example 2, and the cerebrospinal fluid folate was normal.

VII. Композиции.VII. Compositions.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает композицию антитиреоидного лекарственного средства, фолата и витамина В₁₂. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения данную композицию предполагают вводить беременной женщине с гипертиреозом. Антитиреоидные лекарственные средства могут представлять собой любое лекарственное средство, которое было разрешено для лечения гиперактивной щитовидной железы или подавления функции щитовидной железы. Не исключающий перечень включает пропилтиоурацил, метимазол, карбимазол и перхлорат калия. Количества антитиреоидного лекарственного средства будет представлять собой количества, назначаемые врачом, которые подходят для состояния пациента. Количество фолата должно составлять по меньшей мере 30% или более от общей рекомендованной NIH нормы, в зависимости от того, какие дополнительные добавки может принимать пациент. Количество витамина В₁₂ должно составлять по меньшей мере 30% или более от общей рекомендованной NIH нормы, в зависимости от того, какие дополнительные добавки может принимать пациент. Может быть необходимо повышение или понижение величины дозы в зависимости от указанных факторов. Например, что касается примера 1 (рассмотренного выше и ниже), 2 мкг витамина В₁₂ в сутки было необходимо для примера 1 для демонстрации гематологического улучшения, что составляет 500% увеличение относительно рекомендованной NIH суточной дозы. Данная композиция может быть введена любыми необходимыми способами, известными в данной области техники. В предпочтительном варианте реализации композицию будут вводить в капсуле, содержащей все три элемента. Указанная капсула может быть изготовлена любыми необходимыми способами, известными в данной области техники.One embodiment of the present invention includes a composition of an antithyroid drug, folate and vitamin B ₁₂ . In one embodiment of the present invention, this composition is intended to be administered to a pregnant woman with hyperthyroidism. Antithyroid drugs can be any drug that has been approved for the treatment of overactive thyroid or suppression of thyroid function. A non-exclusive list includes propylthiouracil, methimazole, carbimazole and potassium perchlorate. The amounts of the antithyroid drug will be amounts prescribed by the physician which are appropriate for the condition of the patient. The amount of folate should be at least 30% or more of the total NIH recommended amount, depending on what additional supplements the patient may be taking. The amount of vitamin B ₁₂ should be at least 30% or more of the total NIH recommended amount, depending on what additional supplements the patient may be taking. It may be necessary to increase or decrease the dose, depending on these factors. For example, with respect to Example 1 (discussed above and below), 2 μg of vitamin B ₁₂ per day was required for Example 1 to demonstrate hematological improvement, which is a 500% increase over the NIH recommended daily dose. This composition may be administered by any desired means known in the art. In a preferred embodiment, the composition will be administered in a capsule containing all three elements. The specified capsule can be made by any necessary methods known in the art.

Комбинация антитиреоидного лекарственного средства, и фолата, и витамина В₁₂ будет служить для обеспечения пациента фолатом и витамином В₁₂ и для предупреждения дефицита фолатов, включая дефицит фолатов в спинномозговой жидкости. Витамин В₁₂ необходим для способствования транспорта фолатов в спинномозговую жидкость.The combination of an antithyroid drug and folate and vitamin B ₁₂ will serve to provide the patient with folate and vitamin B ₁₂ and to prevent folate deficiency, including cerebrospinal fluid folate deficiency. Vitamin B ₁₂ is required to promote the transport of folate into the cerebrospinal fluid.

В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция будет содержать антитиреоидное лекарственное средство, восстановленный фолат и витамин В₁₂. Количество восстановленного фолата должно составлять по меньшей мере 30% или более от общей рекомендованной NIH нормы фолиевой кислоты, в зависимости от того, какие дополнительные добавки может принимать пациент. Может быть необходимо повышение или понижение величины дозы в зависимости от указанных факторов. Поскольку восстановленные фолаты более биологически активны, восстановленный фолат будет более эффективен в лечении дефицита фолатов. Кроме того, прием восстановленного фолата окажет полезный эффект индивидуумам, которые восстанавливают фолиевую кислоту. Предполагается, что данная композиция будет эффективна для значительного процента субъектов с дефицитом фолатов вIn a more preferred embodiment of the present invention, the composition will contain an antithyroid drug, reduced folate and vitamin B ₁₂ . The amount of reduced folate should be at least 30% or more of the total NIH recommended allowance for folic acid, depending on what additional supplements the patient may be taking. It may be necessary to increase or decrease the dose, depending on these factors. Since reduced folates are more biologically active, reduced folate will be more effective in treating folate deficiency. In addition, supplementation with reduced folate will benefit individuals who are recovering folic acid. This composition is expected to be effective in a significant percentage of folate-deficient subjects in

- 13 042030 спинномозговой жидкости. Для остальных субъектов необходима 5-метилтетрагидрофолиевая кислота.- 13 042030 cerebrospinal fluid. The remaining subjects require 5-methyltetrahydrofolic acid.

В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция будет содержать антитиреоидное лекарственное средство, 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту и витамин В₁₂. Количество 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты должно составлять по меньшей мере 30% или более от общей рекомендованной NIH нормы фолиевой кислоты. В другом предпочтительном варианте реализации количество 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты должно быть основано на формуле 0,1-1,0 мг/кг/сутки. В зависимости от того, какие дополнительные добавки может принимать пациент, может быть необходимо повышение или понижение величины дозы в зависимости от указанных факторов.In a more preferred embodiment of the present invention, the composition will contain an antithyroid drug, 5-methyltetrahydrofolic acid and vitamin B ₁₂ . The amount of 5-methyltetrahydrofolic acid should be at least 30% or more of the total NIH recommended amount of folic acid. In another preferred embodiment, the amount of 5-methyltetrahydrofolic acid should be based on the formula 0.1-1.0 mg/kg/day. Depending on what additional supplements the patient may be taking, it may be necessary to increase or decrease the dose value depending on these factors.

Поскольку в результате медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, возникают другие осложнения, другой вариант реализации настоящего изобретения включает композицию, содержащую антитиреоидное лекарственное средство, фолат, витамин В₁₂, и/или железо, и/или L-карнитин, и/или кальций, и/или витамин D. Было показано, что L-карнитин улучшает умственное развитие в клеточном метаболизме. Данные функции необходимы для тех, кто подвержен дефициту фолатов. Кроме того, у примера 2 (описанного ниже) развивался гипотиреоз в результате лечения антитиреоидным лекарственным средством матери. В то время как у примера 2 диагностировали дефицит фолатов в спинномозговой жидкости, у примера 2 также был дефицит L-карнитина. Было показано, что антитиреоидные лекарственные средства вызывают гипотиреоз, и гипотиреоз вызывает дефицит железа; поэтому добавки, содержащие железо, могут подходить для устранения какого-либо дефицита железа. Более того, в той степени, в которой лечение гипертиреоза вызывает гипотиреоз, было обнаружено, что гипотиреоз связан с гипопаратиреоидизмом. Кальций эффективен в лечении гипопаратиреоидизма, и витамин D способствует абсорбции кальция.Since other complications arise as a result of medical conditions associated with the thyroid gland, another embodiment of the present invention includes a composition containing an antithyroid drug, folate, vitamin B ₁₂ , and/or iron, and/or L-carnitine, and/or calcium , and/or vitamin D. L-carnitine has been shown to improve mental development in cellular metabolism. These functions are necessary for those who are prone to folate deficiency. In addition, Example 2 (described below) developed hypothyroidism as a result of maternal antithyroid drug treatment. While Example 2 was diagnosed with CSF folate deficiency, Example 2 was also deficient in L-carnitine. Antithyroid drugs have been shown to cause hypothyroidism, and hypothyroidism causes iron deficiency; therefore, iron supplements may be appropriate to address any iron deficiency. Moreover, to the extent that treatment of hyperthyroidism causes hypothyroidism, hypothyroidism has been found to be associated with hypoparathyroidism. Calcium is effective in treating hypoparathyroidism, and vitamin D promotes calcium absorption.

В другом варианте реализации настоящего изобретения композиция будет содержать лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу, фолат и витамин В₁₂. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения данную композицию будут вводить индивидууму с гипотиреозом. Лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу, может представлять собой любое лекарственное средство или гормон, который был разрешен для лечения недостаточно активной функции щитовидной железы. Не исключающий перечень включает Левотироксин, Левотироксин натрия, Лиотиронин натрия, Лиотрикс, Тиреоглобулин, Тироид, Тироксин, Трийодтиронин, Левоксил, Синтроид, Лево-Т, Унитроид, Левотроид, Левоксин, Леволет, Новотирокс, Триостат, Цитомел и Тиролар. Количества лекарственного средства, стимулирующего щитовидную железу, будут представлять собой количества, назначаемые врачом, которые подходят для состояния пациента. Количество фолата должно составлять по меньшей мере 30% или более от общей рекомендованной NIH нормы, в зависимости от того, какие дополнительные добавки может принимать пациент. Количество витамина В₁₂ должно составлять по меньшей мере 30% или более от общей рекомендованной NIH нормы, в зависимости от того, какие дополнительные добавки может принимать пациент. Может быть необходимо повышение или понижение величины дозы в зависимости от указанных факторов. Например, что касается примера 1 (рассмотренного выше и ниже), 2 мкг витамина В₁₂ в сутки было необходимо для примера 1 для демонстрации гематологического улучшения, что составляет 500% увеличение относительно рекомендованной NIH суточной дозы. Данная композиция может быть введена любыми необходимыми способами, известными в данной области техники. В предпочтительном варианте реализации композицию будут вводить в капсуле, содержащей все три элемента. Указанная капсула может быть изготовлена любыми необходимыми способами, известными в данной области техники.In another embodiment of the present invention, the composition will contain a thyroid stimulating drug, folate and vitamin B ₁₂ . In one embodiment of the present invention, the composition will be administered to an individual with hypothyroidism. A thyroid stimulating drug can be any drug or hormone that has been approved for the treatment of an underactive thyroid. A non-exclusive list includes Levothyroxine, Levothyroxine sodium, Lyothyronine sodium, Liotrix, Thyroglobulin, Thyroid, Thyroxine, Triiodothyronine, Levoxyl, Synthroid, Levo-T, Unitroid, Levothroid, Levoxin, Levolet, Novothyrox, Triostat, Cytomel, and Tyrolar. The amounts of the thyroid stimulating drug will be the amounts prescribed by the physician which are appropriate for the condition of the patient. The amount of folate should be at least 30% or more of the total NIH recommended amount, depending on what additional supplements the patient may be taking. The amount of vitamin B ₁₂ should be at least 30% or more of the total NIH recommended amount, depending on what additional supplements the patient may be taking. It may be necessary to increase or decrease the dose, depending on these factors. For example, with respect to Example 1 (discussed above and below), 2 μg of vitamin B ₁₂ per day was required for Example 1 to demonstrate hematological improvement, which is a 500% increase over the NIH recommended daily dose. This composition may be administered by any desired means known in the art. In a preferred embodiment, the composition will be administered in a capsule containing all three elements. The specified capsule can be made by any necessary methods known in the art.

Комбинация лекарственного средства, стимулирующего щитовидную железу, и фолата, и витамина В₁₂ будет служить для обеспечения пациента фолатом и витамином В₁₂ и предупреждения дефицита фолатов, включая дефицит фолатов в спинномозговой жидкости. Витамин В₁₂ необходим для способствования переносу фолатов в спинномозговую жидкость.The combination of a thyroid stimulating drug and folate and vitamin B ₁₂ will serve to provide the patient with folate and vitamin B ₁₂ and prevent folate deficiency, including cerebrospinal fluid folate deficiency. Vitamin B ₁₂ is needed to promote the transfer of folates into the cerebrospinal fluid.

В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция будет содержать лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу, восстановленный фолат и витамин В₁₂. Количество восстановленного фолата должно составлять по меньшей мере 30% или более от общей рекомендованной NIH нормы фолиевой кислоты, в зависимости от того, какие дополнительные добавки может принимать пациент. Может быть необходимо повышение или понижение величины дозы в зависимости от указанных факторов. Поскольку восстановленные фолаты более биологически активны, восстановленный фолат будет более эффективен в лечении дефицита фолатов. Кроме того, прием восстановленного фолата окажет полезный эффект индивидуумам, которые восстанавливают фолиевую кислоту. Предполагается, что данная композиция будет эффективна для значительного процента субъектов с дефицитом фолатов в спинномозговой жидкости. Для остальных субъектов необходима 5-метилтетрагидрофолиевая кислота.In a more preferred embodiment of the present invention, the composition will contain a thyroid stimulating drug, reduced folate and vitamin B ₁₂ . The amount of reduced folate should be at least 30% or more of the total NIH recommended allowance for folic acid, depending on what additional supplements the patient may be taking. It may be necessary to increase or decrease the dose, depending on these factors. Since reduced folates are more biologically active, reduced folate will be more effective in treating folate deficiency. In addition, supplementation with reduced folate will benefit individuals who are recovering folic acid. It is expected that this composition will be effective for a significant percentage of subjects with a deficiency of folate in the cerebrospinal fluid. The remaining subjects require 5-methyltetrahydrofolic acid.

В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция будет содержать лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу, 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту и витамин В₁₂. Количество 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты должно составлять по меньшей мере 30% или более от общей рекомендованной NIH нормы фолиевой кислоты. В другом варианте реализацииIn a more preferred embodiment of the present invention, the composition will contain a thyroid stimulating drug, 5-methyltetrahydrofolic acid and vitamin B ₁₂ . The amount of 5-methyltetrahydrofolic acid should be at least 30% or more of the total NIH recommended amount of folic acid. In another implementation

- 14 042030 количество 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты должно быть основано на формуле 0,1-1,0 мг/кг/сутки. В зависимости от того, какие дополнительные добавки может принимать пациент, может быть необходимо повышение или понижение величины дозы в зависимости от указанных факторов.- 14 042030 the amount of 5-methyltetrahydrofolic acid should be based on the formula 0.1-1.0 mg/kg/day. Depending on what additional supplements the patient may be taking, it may be necessary to increase or decrease the dose value depending on these factors.

Поскольку в результате медицинских состояний, связанных со щитовидной железой, возникают другие осложнения, другой вариант реализации настоящего изобретения включает композицию, содержащую лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу, фолат, витамин В₁₂, и/или железо, и/или L-карнитин, и/или кальций, и/или витамин D. Было показано, что L-карнитин улучшает умственное развитие в клеточном метаболизме. Данные функции необходимы для тех, кто подвержен дефициту фолатов. Кроме того, у примера 2 (описанного ниже) развивался гипотиреоз в результате лечения антитиреоидным лекарственным средством матери. В то время как у примера 2 диагностировали дефицит фолатов в спинномозговой жидкости, у примера 2 также был дефицит L-карнитина. Гипотиреоз вызывает дефицит железа; поэтому добавки, содержащие железо, могут подходить для устранения какого-либо дефицита железа. Более того, было обнаружено, что гипотиреоз связан с гипопаратиреоидизмом. Кальций эффективен в лечении гипопаратиреоидизма, и витамин D способствует абсорбции кальция.Since other complications arise as a result of medical conditions associated with the thyroid gland, another embodiment of the present invention includes a composition containing a thyroid stimulating drug, folate, vitamin B ₁₂ , and/or iron, and/or L-carnitine, and / or calcium and / or vitamin D. L-carnitine has been shown to improve mental development in cellular metabolism. These functions are necessary for those who are prone to folate deficiency. In addition, Example 2 (described below) developed hypothyroidism as a result of maternal antithyroid drug treatment. While Example 2 was diagnosed with CSF folate deficiency, Example 2 was also deficient in L-carnitine. Hypothyroidism causes iron deficiency; therefore, iron supplements may be appropriate to address any iron deficiency. Moreover, hypothyroidism has been found to be associated with hypoparathyroidism. Calcium is effective in treating hypoparathyroidism, and vitamin D promotes calcium absorption.

VIII. Примеры.VIII. Examples.

Следующие примеры иллюстрируют медицинские состояния, присутствующие у близнецов, рожденных у матери с диагностированным гипертиреозом, получавшей лечение избыточными антитиреоидными лекарственными средствами во время беременности, которое в результате вызвало гипотиреоидное состояние у матери, а также гипотиреоидное состояние у новорожденных близнецов.The following examples illustrate the medical conditions present in twins born to a mother diagnosed with hyperthyroidism who was treated with excess antithyroid drugs during pregnancy, which resulted in a hypothyroid condition in the mother, as well as a hypothyroid condition in the newborn twins.

При мер 1 и пример 2, оба, представляли собой пациентов-младенцев.Example 1 and Example 2 were both infant patients.

Как пример 1, так и пример 2 были рождены у матери с диагностированным гипертиреозом, которую лечили избыточными антитиреоидными лекарственными средствами во время беременности, таким образом вызывая гипотиреоидное состояние у матери и у плодов. Позже определяли, что как у примера 1, так и примера 2 был гипотиреоз в утробе.Both Example 1 and Example 2 were born to a mother diagnosed with hyperthyroidism who was treated with excess antithyroid drugs during pregnancy, thus inducing a hypothyroid state in the mother and fetuses. Later it was determined that both Example 1 and Example 2 had hypothyroidism in utero.

Как пример 1, так и пример 2 получали лекарственные средства, стимулирующие щитовидную железу, после рождения и достигали эутиреоидного состояния в течение приблизительно одной недели после рождения.Both Example 1 and Example 2 received thyroid stimulating drugs after birth and reached a euthyroid state within approximately one week after birth.

Сразу после рождения у примера 1 были признаки мегалобластной анемии и нейтропении. У примера 2 были признаки латентной мегалобластной анемии, а также нейтропении, которая могла быть латентной. Интересно отметить, что гематологическое тестирование примера 2 проводили приблизительно через 1 ч после гематологического тестирования примера 1, период времени, в котором, как было показано, происходило увеличение содержания нейтрофилов и лейкоцитов. Как пример 1, так и пример 2 демонстрировали признаки дисфункции печени. Интересно отметить, что мать демонстрировала признаки идиосинкразической дисфункции печени во время беременности при приеме антитиреоидных лекарственных средств.Example 1 had signs of megaloblastic anemia and neutropenia immediately after birth. Example 2 had signs of latent megaloblastic anemia, as well as neutropenia, which could be latent. It is interesting to note that the hematological testing of Example 2 was performed approximately 1 hour after the hematological testing of Example 1, a time period in which an increase in neutrophils and leukocytes was shown to occur. Both Example 1 and Example 2 showed signs of liver dysfunction. Interestingly, the mother showed signs of idiosyncratic liver dysfunction during pregnancy while taking antithyroid drugs.

Как пример 1, так и пример 2 лечили от дефицита железа с помощью добавок, содержащих железо.Both Example 1 and Example 2 were treated for iron deficiency with iron supplements.

Пример 1 и пример 2 получали разные пищевые добавки относительно витамина В₁₂. Несмотря на то, что пример 2 действительно получал такую же молочную смесь для детского питания, что и пример 1, при этом указанная молочная смесь для детского питания содержала витамин В₁₂, пример 2 получал меньше указанной молочной смеси для детского питания, чем пример 1, и пример 2 получал вместо молочной смеси для детского питания больше грудного молока матери с гипотиреозом. Пример 1 также получал дополнительную поливитаминную пищевую добавку, содержащую 2 мкг витамина В₁₂. Пример 2 получал другой вид поливитаминной пищевой добавки, которая не содержала витамин В₁₂.Example 1 and Example 2 received different nutritional supplements regarding vitamin B ₁₂ . Although Example 2 did receive the same infant formula as Example 1, while said infant formula contained vitamin B ₁₂ , Example 2 received less of said infant formula than Example 1, and Example 2 received more breast milk from a mother with hypothyroidism instead of infant formula. Example 1 also received an additional multivitamin food supplement containing 2 μg of vitamin B ₁₂ . Example 2 received another kind of multivitamin nutritional supplement, which did not contain vitamin B ₁₂ .

Когда пример 1 получал дополнительную пищевую добавку, содержащую 2 мкг витамина В₁₂, пример 1 демонстрировал быстрый гематологический ответ путем увеличения уровня ретикулоцитов, меняющегося от ниже нормального к нормальному, что свидетельствует о вылеченном дефиците витамина В₁₂ и/или фолатов. Однако пример 2 демонстрировал уменьшение содержания ретикулоцитов, и оно оставалось ниже нормального, что свидетельствует о продолжающемся дефиците витамина В₁₂ и/или фолатов.When Example 1 received an additional nutritional supplement containing 2 μg of vitamin B ₁₂ , Example 1 showed a rapid hematological response with an increase in reticulocytes ranging from below normal to normal, indicative of cured vitamin B ₁₂ and/or folate deficiency. However, example 2 showed a decrease in the content of reticulocytes, and it remained below normal, indicating an ongoing deficiency of vitamin B ₁₂ and/or folates.

Как пример 1, так и пример 2 демонстрировали признаки, связанные с дефицитом фолатов в спинномозговой жидкости, при рождении и в последующий год, включая, но не ограничиваясь ими, плохое прибавление в весе, сонливость, бледность, глоссит, сепсис и септицемию, а также неврологические проявления, включая нарушение когнитивных функций, нарушения движений и периферическую нейропатию. В основном пример 2 демонстрировал более радикальные варианты симптомов, включая поведенческие и социальные проблемы, и расстройства, связанные с болезненными движениями.Both Example 1 and Example 2 showed signs associated with CSF folate deficiency at birth and thereafter, including, but not limited to, poor weight gain, drowsiness, pallor, glossitis, sepsis, and septicemia, and neurological manifestations, including cognitive impairment, movement disorders and peripheral neuropathy. In general, example 2 showed more radical variations of symptoms, including behavioral and social problems, and disorders associated with painful movements.

Таким образом, было установлено, что правильный метаболизм материнских фолатов, который был изменен лечением избыточными антитиреоидными лекарственными средствами, гипотиреоз матери и пернициозная анемия, критическим образом влияли на доставку фолатов в эмбрион и перенос интактного фолата через плаценту. Это означает, что пример 1 и пример 2 начинали страдать от системного дефицита фолатов в матке и системный дефицит фолатов приводит к дефициту фолатов в спинномозговой жидкости. На состояние фолатов у примера 1 и примера 2 также влиял собственный гипотиреоз и переход через плаценту антитиреоидного лекарственного средства матери. Интересно отметить, что лекарст-Thus, correct maternal folate metabolism, which was altered by treatment with excess antithyroid drugs, maternal hypothyroidism, and pernicious anemia, was found to critically influence folate delivery to the fetus and transfer of intact folate across the placenta. This means that Example 1 and Example 2 started to suffer from systemic folate deficiency in the uterus and systemic folate deficiency leads to folate deficiency in the cerebrospinal fluid. The folate status of Example 1 and Example 2 was also affected by intrinsic hypothyroidism and placental passage of the mother's antithyroid drug. It is interesting to note that the drug

Claims (3)

венные средства, стимулирующие щитовидную железу, которые пример 1 и пример 2 получали сразу же после рождения и которые приводили каждого из них в эутиреоидное состояние в течение приблизительно недели, не устраняли дефицит фолатов в спинномозговой жидкости в достаточной степени, также не было быстрого гематологического ответа, наблюдаемого в случае примера 1 после дополнительной добавки витамина В₁₂, связанного с лечением лекарственными средствами, стимулирующими щитовидную железу.the thyroid stimulating agents given in Example 1 and Example 2 immediately after birth, which placed each of them in a euthyroid state for about a week, did not adequately reverse the folate deficiency in the cerebrospinal fluid, and there was also no rapid hematological response, observed in the case of example 1 after additional supplementation of vitamin B ₁₂ associated with treatment with drugs that stimulate the thyroid gland. Как пример 1, так и пример 2 демонстрировали ряд состояний, соответствующих дефициту фолатов в спинномозговой жидкости. Пример 1 и пример 2 схожи в том, что как у примера 1, так и примера 2 мать лечили антитиреоидным лекарственным средством и диагностировали гипотиреоз, таким образом, приводящий к гипотиреозу у примера 1 и примера 2. Кроме того, как пример 1, так и пример 2 имели зоб при рождении, получали схожее лечение в больнице после рождения и жили в некоторой степени схожей жизнью (питание, воспитание, школа, одинаковые лекарства и витаминные добавки, вакцинации и т.д.) после выписки из больницы. Одно из существенных различий заключалось в том, что пример 1 получал больше добавки витамина В^, чем пример 2, и пример 1 демонстрировал быстрый гематологический ответ.Both Example 1 and Example 2 demonstrated a range of conditions consistent with CSF folate deficiency. Example 1 and Example 2 are similar in that in both Example 1 and Example 2, the mother was treated with an antithyroid drug and diagnosed with hypothyroidism, thus leading to hypothyroidism in Example 1 and Example 2. In addition, both Example 1 and Example 2 had a goiter at birth, received similar hospital care after birth, and lived somewhat similar lives (nutrition, upbringing, school, same medications and vitamin supplements, vaccinations, etc.) after being discharged from the hospital. One significant difference was that example 1 received more vitamin B^ supplementation than example 2 and example 1 showed a rapid hematological response. Важное значение восстановленных фолатов, в частности 5-метилтетрагидрофолата или фолиновой кислоты.The importance of reduced folates, in particular 5-methyltetrahydrofolate or folinic acid. Несмотря на то, что пример 1 страдал и продолжает страдать от симптомов, связанных с возникновением дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, проявления у примера 1 были в меньшей степени, чем у примера 2. Пример 2 страдал и продолжает страдать от симптомов дефицита фолатов в спинномозговой жидкости в большей степени, чем пример 1.Although Example 1 suffered and continues to suffer from CSF folate deficiency symptoms, Example 1 was less severe than Example 2. Example 2 suffered and continues to suffer from CSF folate deficiency symptoms more so than example 1. Приблизительно через пять лет и три месяца после рождения первый раз наблюдали уровни фолатов в спинномозговой жидкости у примера 2. Пример 1 тестировали на предмет дефицита фолатов в спинномозговой жидкости приблизительно через четыре месяца после тестирования примера 2. Пример 1 демонстрировал нормальные уровни фолатов в спинномозговой жидкости, что согласуется с дополнительной поддержкой витамином В₁₂, которую пример 1 получал после рождения (и полученным гематологическим ответом), и меньшую степень симптомов, связанных с возникновением дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, от которых страдал пример 1. Исследования показали, что чем раньше устраняют анемии, связанные с дефицитом фолатов в спинномозговой жидкости, тем лучше индивидуум, на которого оказано отрицательное влияние, может преодолевать более отдаленные последствия связанного дефицита фолатов. Несмотря на результаты тестирования дефицита фолатов в спинномозговой жидкости примера 1, пример 1 по-прежнему имеет необратимое неврологическое повреждение, полученное в результате дефицита фолатов в спинномозговой жидкости при рождении, что демонстрирует необходимость в способах и композициях согласно настоящему изобретению.Approximately five years and three months after birth, CSF folate levels were observed for the first time in Example 2. Example 1 was tested for CSF folate deficiency approximately four months after Example 2 was tested. Example 1 demonstrated normal CSF folate levels, which is consistent with the additional vitamin B ₁₂ support that Example 1 received after birth (and the resulting hematological response) and the lower CSF folate deficiency symptoms that Example 1 suffered from. Studies have shown that the sooner anemia is corrected associated with CSF folate deficiency, the better the adversely affected individual can overcome the longer-term consequences of the associated folate deficiency. Despite the results of CSF folate deficiency testing of Example 1, Example 1 still has irreversible neurological damage resulting from CSF folate deficiency at birth, demonstrating the need for the methods and compositions of the present invention. Пример 2 демонстрировал уровни фолатов в спинномозговой жидкости ниже нормальных, что согласуется с отсутствием у примера 2 гематологического ответа после рождения, обусловленным меньшей добавкой витамина Bj₂ у примера 2, и более высокую степень симптомов, связанных с дефицитом фолатов в спинномозговой жидкости, от которых страдал пример 2. После диагностирования примера 2, примеру 2 назначали 5-метилтетрагидрофолат в форме фолиновой кислоты (5 мг дважды в сутки). В течение приблизительно четырех месяцев уровни фолатов в спинномозговой жидкости у примера 2 возрастали с 32L (предпочтительный диапазон 40-128) до приблизительно 88 (середина указанного диапазона). Таким образом, через четыре месяца лечения пример 2 достигал нормальных уровней фолатов в спинномозговой жидкости, тогда как пример 2 не мог достичь указанных нормальных уровней в течение первых пяти лет жизни примера 2 даже при получении поливитаминов с фолиевой кислотой и витамином В_]2. Таким образом, восстановленные фолаты имеют критическое значение.Example 2 exhibited below-normal CSF folate levels, consistent with Example 2's lack of hematological response after birth due to less vitamin Bj ₂ supplementation in Example 2 and the higher CSF folate deficiency symptoms he suffered from. Example 2 After the diagnosis of Example 2, Example 2 was administered 5-methyltetrahydrofolate in the form of folinic acid (5 mg twice daily). Within about four months, CSF folate levels in Example 2 increased from 32L (preferred range 40-128) to about 88 (middle of this range). Thus, after four months of treatment, example 2 achieved normal CSF folate levels, while example 2 could not achieve the indicated normal levels during the first five years of life of example 2, even when receiving a multivitamin with folic acid and vitamin B _{] 2} . Thus, reduced folates are critical. После лечения 5-метилтетрагидрофолатом пример 2 демонстрировал улучшение физических, поведенческих и социальных навыков.Following treatment with 5-methyltetrahydrofolate, Example 2 showed improvements in physical, behavioral and social skills. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Композиция для лечения дефицита фолатов в спинномозговой жидкости, содержащая (а) лекарственное средство, стимулирующее щитовидную железу, выбранное из левотироксина, левотироксина натрия, лиотиронина натрия, лиотрикса, тироксина и трийодтиронина; и (Ь) 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту или 6-(К,8)-5-метилтетрагидрофолат.1. Composition for the treatment of folate deficiency in cerebrospinal fluid, containing (a) a drug that stimulates the thyroid gland, selected from levothyroxine, levothyroxine sodium, liothyronine sodium, liotrix, thyroxine and triiodothyronine; and (b) 5-methyltetrahydrofolic acid or 6-(K,8)-5-methyltetrahydrofolate. 2. Композиция по п.1 дополнительно включающая витамин В_]2.2. Composition according to claim 1 further comprising vitamin B _]2 . 3. Композиция по и.2, где витамин В_]2 представляет собой метилкобаламин.3. Composition according to claim 2, wherein vitamin B _]2 is methylcobalamin. Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2