EA041973B1

EA041973B1 - SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PRMT5 INHIBITORS

Info

Publication number: EA041973B1
Application number: EA202091424
Authority: EA
Inventors: Пратхап Среедхаран Найр; Ганеш Бхаусахеб Гудаде; Сачхин Сетхи; Дипак Райчханд Лагад; Четан Санджай Павар; Махадео Бхаскар Трямбаке; Чхайтаня Прабхакар Кулкарни; Анил Каширам Хаджаре; Баласахеб Арджун Горе; Санджеев Анант Кулкарни; Милинд Даттатрая Синдкхедкар; Венката П. Палле; Раджендер Кумар Камбодж
Original assignee: Люпин Лимитед
Priority date: 2017-12-13
Filing date: 2018-12-13
Publication date: 2022-12-21

Description

Область техники изобретенияField of invention

Настоящее изобретение относится к замещенным бициклическим гетероциклическим соединениям формулы (I), к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией фермента PRMT5. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией фермента PRMT5.The present invention relates to substituted bicyclic heterocyclic compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions for the treatment of diseases, disorders or conditions associated with overexpression of the PRMT5 enzyme. The present invention also relates to methods for treating diseases, disorders or conditions associated with overexpression of the PRMT5 enzyme.

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications

Данная заявка испрашивает приоритет предварительных заявок на патент Индии № IN 201721044886, поданной 13 декабря 2017 г., IN 201821040029, поданной 23 октября 2018 г., и IN 201821024634, поданной 02 июля 2018 г., раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.This application claims the priority of Indian Provisional Application Nos. IN 201721044886, filed on December 13, 2017, IN 201821040029, filed on October 23, 2018, and IN 201821024634, filed on July 02, 2018, the disclosures of which are incorporated herein by reference in in its entirety for all purposes.

Предпосылки к созданию изобретенияPrerequisites for the invention

Метилирование белков является типичной посттрансляционной модификацией, которая влияет на активность белка и его взаимодействие с другими биологическими молекулами. N-метилирование, как правило, происходит по атомам азота остатков аргинина, лизина и гистидина, и существуют разные семейства ферментов, которые катализируют реакцию метилирования, каждый из которых является специфичным для аминокислотного остатка, который будет подвергаться метилированию.Protein methylation is a typical post-translational modification that affects the activity of a protein and its interaction with other biological molecules. N-methylation typically occurs at the nitrogens of arginine, lysine, and histidine residues, and there are different families of enzymes that catalyze the methylation reaction, each specific to the amino acid residue that will be methylated.

Семейство из 9 ферментов, называемое белками аргинин-М-метил-трансферазами (PRMT), является ответственным за метилирование гуанидиниевой группы аргинина. Гуанидиниевая группа аргинина содержит 2 концевых атома азота, которые подвергаются монометилированию или диметилированию. В зависимости от типа диметилирования ферменты дополнительно классифицируются как I типа или II типа.A family of 9 enzymes called arginine M-methyl transferase (PRMT) proteins are responsible for methylation of the guanidinium group of arginine. The guanidinium group of arginine contains 2 terminal nitrogen atoms that undergo monomethylation or dimethylation. Depending on the type of dimethylation, enzymes are further classified as type I or type II.

PRMT I типа катализируют монометилирование или асимметричное диметилирование, при этом ферменты II типа катализируют симметричное диметилирование. Некоторыми из субстратов, которые подвергаются метилированию, являются гистоны, Sm-рибонуклеопротеины, MRE11 и р53-связывающий белок 1.Type I PRMTs catalyze monomethylation or asymmetric dimethylation, while type II enzymes catalyze symmetrical dimethylation. Some of the substrates that undergo methylation are histones, Sm-ribonucleoproteins, MRE11, and p53-binding protein 1.

Метилирование аргининовых боковых цепей играет важную роль в различных клеточных функциях, которые включают активацию транскрипции, а также подавление транскрипции, трансляцию мРНК, сплайсинг pre-mRNA, транспорт белка и передачу сигнала. Оно также происходит в многочисленных субстратах. Следовательно, ферментативная активность PRMT влияет на клеточные процессы, такие как клеточная пролиферация, репарация поврежденной ДНК, а также клеточный цикл и гибель клеток. Было показано, что опосредованное ферментом PRMT гиперметилирование приводит к некоторым болезненным состояниям, таким как рак (Nature Reviews Cancer 2013, 13, р37; Cellular and Molecular Life Sciences 2015, 72, p2041; Trends in Biochemical Sciences 2011, 36, p633).Arginine side chain methylation plays an important role in various cellular functions, which include transcriptional activation as well as transcriptional downregulation, mRNA translation, pre-mRNA splicing, protein transport, and signal transduction. It also occurs in numerous substrates. Therefore, the enzymatic activity of PRMT influences cellular processes such as cell proliferation, repair of damaged DNA, as well as cell cycle and cell death. PRMT enzyme-mediated hypermethylation has been shown to lead to several disease states such as cancer (Nature Reviews Cancer 2013, 13, p37; Cellular and Molecular Life Sciences 2015, 72, p2041; Trends in Biochemical Sciences 2011, 36, p633).

В настоящее время наиболее изученным ферментом II типа является PRMT5, который является консервативным среди эукариотических организмов. Сверхэкспрессия PRMT5 связана с канцерогенезом и пониженной выживаемостью пациентов при нескольких видах злокачественных опухолей человека (Cell Mol Life Sci., 2015, 72, p2041). PRMT5 непосредственно взаимодействует с белками, зачастую разрегулированными или мутировавшими при видах рака, а следовательно, представляет собой предполагаемый онкоген (Mol Cell Biol, 2008, 28, р6262). Опосредованное PRMT5 подавление транскрипции генов-супрессоров опухоли, таких как р53, RB-1, ST7, или положительная регуляция циклина D1, CDK4, CDK6, eLF4E, MITF, FGFR3 ассоциированы с онкогенезом как в солидных опухолях, так и при гемобластозах. PRMT5 расположен в ядре, а также в цитоплазме, и его сверхэкспрессия была связана с широким диапазоном видов рака, включая без ограничения мультиформную глиобластому (Oncogene, 2017, 36, р263), рак предстательной железы (Oncogene, 2017, 36, р1223) и рак поджелудочной железы (Science, 2016, 351, р1214), лимфому из клеток мантийной зоны (Nature Chemical Biology, 2015, 11, р432), неходжкинские лимфомы и диффузную В-крупноклеточную лимфому (Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, p35534), острый миелоидный лейкоз (Leukemia, 2018, 32, р499), острый лимфобластный лейкоз (AACR; Cancer Research 2017; 77 (13 Suppl):Abstract nr 1128), множественную миелому (Leukemia, 2018, 32, р996), немелкоклеточный рак легкого (The Biochemical Journal, 2012, 446, р235), мелкоклеточный рак легкого (AACR; Cancer Research 2017; 77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04), рак молочной железы (Cell Reports, 2017, 21, p3498), трижды негативный рак молочной железы (AACR; Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract nr 4786), рак желудка (International Journal of Oncology, 2016, 49, p1195), колоректальный рак (Oncotarget, 2015, 6, p22799), рак яичника (J Histochem Cytochem 2013, 61, p206), рак мочевого пузыря (Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270), гепатоцеллюлярный рак (Oncology Reports, 2018, 40, p536), меланому (PLoS One, 2013, 8, e74710; J Clin Invest. 2018, 128, p517), саркому (Oncology Letters, 2018, 16, p2161), орофарингеальную плоскоклеточную карциному (Oncotarget, 2017, 8, p14847), хронический миелогенный лейкоз (J Clin Invest, 2016, 126, p3961), эпидермальную плоскоклеточную карциному (Carcinogenesis, 2017, 38, p827), назофарингеальную карциному (Oncology Reports, 2016, 35, p1703), нейробластому (Molecular Oncology, 2015, 9, p617), карциному эндометрия (Gynecol Oncol., 2016, 140, pl45), рак шейки матки (Pharmazie, 2018, 73, p269). Такие результаты обуславливали дополнительные исследования, которые показывали, что ингибирование PRMT5 снижает клеточную пролиферацию (MolecularCurrently, the most studied type II enzyme is PRMT5, which is conserved among eukaryotic organisms. Overexpression of PRMT5 is associated with carcinogenesis and reduced patient survival in several human cancers (Cell Mol Life Sci., 2015, 72, p2041). PRMT5 interacts directly with proteins often deregulated or mutated in cancers and is therefore a putative oncogene (Mol Cell Biol, 2008, 28, p6262). PRMT5-mediated downregulation of tumor suppressor genes such as p53, RB-1, ST7 or upregulation of cyclin D1, CDK4, CDK6, eLF4E, MITF, FGFR3 are associated with oncogenesis in both solid tumors and hemoblastoses. PRMT5 is located in the nucleus as well as in the cytoplasm, and its overexpression has been associated with a wide range of cancers including, but not limited to, glioblastoma multiforme (Oncogene, 2017, 36, p263), prostate cancer (Oncogene, 2017, 36, p1223) and cancer pancreas (Science, 2016, 351, p1214), mantle cell lymphoma (Nature Chemical Biology, 2015, 11, p432), non-Hodgkin's lymphomas and diffuse large B-cell lymphoma (Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, p35534), acute myeloid leukemia (Leukemia, 2018, 32, p499), acute lymphoblastic leukemia (AACR; Cancer Research 2017; 77 (13 Suppl): Abstract nr 1128), multiple myeloma (Leukemia, 2018, 32, p996), non-small cell lung cancer ( The Biochemical Journal, 2012, 446, p235), small cell lung cancer (AACR; Cancer Research 2017; 77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04), breast cancer (Cell Reports, 2017, 21, p3498), triple negative breast cancer (AACR; Cancer Res 2015; 75(15 Suppl): Abstract nr 4786), stomach cancer (International Journal of Oncology, 2016, 49, p1195), colorectal cancer (Oncotarget, 2015, 6, p22799), ovarian cancer (J Histochem Cytochem 2013, 61, p206), bladder cancer (Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270), hepatocellular carcinoma (Oncology Reports, 2018, 40, p536), melanoma (PLoS One, 2013, 8, e74710; J Clin Invest. 2018, 128, p517), sarcoma (Oncology Letters, 2018, 16, p2161), oropharyngeal squamous cell carcinoma (Oncotarget, 2017, 8, p14847), chronic myelogenous leukemia (J Clin Invest, 2016, 126, p3961), epidermal squamous cell carcinoma (Carcinogenesis, 2017, 38, p827), nasopharyngeal carcinoma (Oncology Reports, 2016, 35, p1703), neuroblastoma (Molecular Oncology, 2015, 9, p617), endometrial carcinoma (Gynecol Oncol., 2016, 140, pl45), cancer cervix (Pharmazie, 2018, 73, p269). These results led to additional studies showing that inhibition of PRMT5 reduces cell proliferation (Molecular

- 1 041973 and Cellular Biology 2008, 28, p6262, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, p35534).- 1 041973 and Cellular Biology 2008, 28, p6262, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, p35534).

Ингибиторы аргинин-метилтрансфераз впервые были раскрыты в 2004 г. у Cheng et al., в Journal of Biological Chemistry - Vol. 279 (23), p.23892. С тех пор были раскрыты различные другие соединения и вещества, характеризующиеся более высокой селективностью в отношении аргинин-метилтрансфераз либо I типа, либо II типа. Другими публикациями, в которых раскрыты малые молекулы в качестве ингибиторов в отношении PRMT5, являются: WO 2011077133, WO 2011079236, WO 2014100695, WO 2014100716, WO 2014100719, WO 2014100730, WO 2014100734, WO 2014128465, WO 2014145214, WO 2015200677, WO 2015200680, WO 2015198229, WO 2016022605, WO 2016034671, WO 2016034673, WO 2016034675, WO 2016038550, WO 2016135582, WO 2016145150, WO 2016178870, WO 2017032840 и ACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6, p408.Arginine methyltransferase inhibitors were first reported in 2004 by Cheng et al., in Journal of Biological Chemistry - Vol. 279(23), p.23892. Since then, various other compounds and substances have been disclosed with higher selectivity for either type I or type II arginine methyltransferases. Other publications in which small molecules were revealed as inhibitors in relation to PRMT5 are: WO 2011077133, Wo 2011079236, Wo 2014100695, Wo 2014100716, Wo 2014100719, Wo 2014100730, Wo 201410074, Wo 2014145214, Wo 2014145214, WO 2014145214, WO 2014145214, WO 2014145214, WO 2014145214, WO 2014145214, WO 2014145214, WO 2014145214, WO 2014145214, Wo 2014145214, WO 2014145214 Wo 2015198229, Wo 2016022605, Wo 2016034671, Wo 2016034673, Wo 2016034675, Wo 2016038550, Wo 2016135582, Wo 2016145150, Wo 201617870, Wo 2017032840 and ACS Medicinal Chemistry Letters 2015

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

В соответствии с одним аспектом в настоящем изобретении предусмотрено соединение общей формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, . рЮ ob _Λ КAccording to one aspect, the present invention provides a compound of general formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, . pYu ob _Λ K

R» ? _R1 R² R² Д.R" ? _R1 R ² R ² D.

ХХдХх ν У /^R (R³)n—Н А Ч— l< Д' гХXXdXx ν Y / ^R (R ³ )n—N A H— l<D' rX

R^2ay у—R^2a R ^2a y y—R ^2a

НО ОН (О , где Li выбран из -CR^aR^b-, -NR^a-, S и О;BUT OH (O , where Li is selected from -CR ^a R ^b -, -NR ^a -, S and O;

Z=CH или N;Z=CH or N;

R^a и R^b независимо выбраны в каждом случае из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;R ^a and R ^b are independently selected at each occurrence from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C ₆ alkyl and C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

кольцо А выбрано из:Ring A is selected from:

СО ПЭ СО и ОCO PE CO and O

R^c и Rd выбраны из замещенного или незамещенного С1-С₆алкила или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо;R ^c and Rd are selected from substituted or unsubstituted C 1 -C ₆ alkyl or together with the carbon atoms to which they are attached form a C ₃ -C ₆ cycloalkyl ring;

R выбран из -NR⁴R⁵, водорода, галогена, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила, С1-С₆алкокси, замещенного или незамещенного С₅-С₆гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и С₃-С₆циклоалкила;R is selected from -NR ⁴ R ⁵ , hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C ₆ alkyl, C1-C ₆ alkoxy, substituted or unsubstituted C ₅ -C ₆ heteroaryl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, and C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют связь с образованием -С=С-; или R¹ и R² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропановое кольцо;R ¹ and R ² together with the carbon atoms to which they are attached form a bond to form -C=C-; or R ¹ and R ² together with the carbon atoms to which they are attached form a cyclopropane ring;

R² и R^2a, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С1-С₄алкила;R ² and R ^2a , which may be the same or different, are independently selected from hydrogen and substituted or unsubstituted C1- _C4 alkyl;

R³ независимо выбран в каждом случае из галогена, циано, нитро, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, -OR⁶, -NR⁷R⁸, С3-С₆циклоалкила, -С(О)ОН, -C(O)O-С₁-С₆алкила, -C(O)R⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)R⁹, замещенного или незамещенного C₅-С₁₀арила, где в случае замещения заместитель представляет собой галоген, замещенного или незамещенного С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенного или незамещенного С₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;R ³ is independently selected at each occurrence from halogen, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, -OR ⁶ , -NR ⁷ R ⁸ , C3-C ₆ cycloalkyl, -C(O)OH, -C(O)O -C ₁ -C ₆ alkyl, -C(O)R ⁹ , -C(O)NR ⁷ R ⁸ , -NR ⁷ C(O)R ⁹ , substituted or unsubstituted C ₅ -C ₁₀ aryl, where in case of substitution the substituent is a halogen, a substituted or unsubstituted C ₅ -C ₁₀ heteroaryl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, and a substituted or unsubstituted C ₅ -C ₁₀ heterocyclyl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;

R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C ₆ alkyl and C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

R⁶ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-СбЦиклоалкила;R ⁶ is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C ₆ alkyl and C ₃ -C6Cycloalkyl;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С3-С6циклоалкила;R ⁷ and R ⁸ are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted _C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl;

R⁹ выбран из замещенного или незамещенного С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила; R¹⁰ выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного С1-С6алкила; n представляет собой целое число, находящееся в диапазоне от 0 до 4 включительно;R ⁹ is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl; R ¹⁰ is selected from hydrogen, halogen and substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl; n is an integer ranging from 0 to 4 inclusive;

если алкильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, С₃-С₆циклоалкила, С₅-С₁₀арила, С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, C₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -OR^7a, -С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С₄алкил), -NR^8aR^8b, -NR^8aC(=O)R^9a и -C(=O)NR^8aR^8b;if the alkyl group is substituted, it is substituted with 1-4 substituents independently selected from oxo (=O), halogen, cyano, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₅ -C ₁₀ aryl, C ₅ -C ₁₀ heteroaryl having 1 -3 heteroatoms selected from N, O and S, C ₅ -C ₁₀ heterocyclyl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, -OR ^7a , -C(=O)OH, -C(=O )O(C1-C ₄ alkyl), -NR ^8a R ^8b , -NR ^8a C(=O)R ^9a and -C(=O)NR ^8a R ^8b ;

если гетероарильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С1-С₆алкила, галогенС1-С₆алкила, пергалогенС1-С₆алкила,if the heteroaryl group is substituted, it is substituted with 1-4 substituents independently selected from halo, nitro, cyano, C1- _C6 alkyl, haloC1- _C6 alkyl, perhaloC1- _C6 alkyl,

- 2 041973- 2 041973

С₃-С₆циклоалкила, С5-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С5-С₁₀арила,C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C5 -C ₁₀ heterocyclyl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, C5 -C ₁₀ aryl,

С5-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -OR^7a, -NR^8aR^8b, -NR^7aC(=O)R^9a,C5- _C10 heteroaryl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, -OR ^7a , -NR ^8a R ^8b , -NR ^7a C(=O)R ^9a ,

-C(=O)R^9a, -C(=O)NR^8aR^8b, -SO₂-С₁-С₆алкила, -С(=О)ОН и -С(=O)O-С₁-С₆алкила;-C(=O)R ^9a , -C(=O)NR ^8a R ^8b , -SO ₂ -C ₁ -C ₆ alkyl, -C(=O)OH and -C(=O)O-C ₁ - C ₆ alkyl;

если гетероциклическая группа является замещенной, то она замещена либо по атому углерода в кольце, либо по гетероатому в кольце, и если она замещена по атому углерода в кольце, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, С1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, пергалогенС1-С₆алкила, -OR^7a, -C(=O)NR^8aR^8b, -С(=О)ОН, -С(=O)O-С1-С4алкила, -N(Н)С(=O)(С1-С4алкил), -N(H)R^8a и -N(С1-С₄алкил)₂; и если гетероциклическая группа замещена по атому азота в кольце, то она замещена заместителями, независимо выбранными из С1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, С5-С₁₀арила, С5-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -SO₂(С₁-С₄алкил), -C(=O)R^9a и -С(=O)O(С₁-С₄алкил); если гетероциклическая группа замещена по атому серы в кольце, то она замещена 1 или 2 оксогруппами (=O);if the heterocyclic group is substituted, then it is substituted at either a ring carbon atom or a ring heteroatom, and if it is substituted at a ring carbon atom, then it is substituted with 1-4 substituents independently selected from oxo (=O), halogen , cyano, C1-C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, perhaloC1-C ₆ alkyl, -OR ^7a , -C (=O)NR ^8a R ^8b , -C (=O) OH, -C (=O )O-C1-C4 alkyl, -N(H)C(=O)(C1-C4 alkyl), -N(H)R ^8a and -N(C1-C ₄ alkyl) ₂ ; and if the heterocyclic group is substituted on the nitrogen atom in the ring, then it is substituted with substituents independently selected from C 1 -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C 5 -C ₁₀ aryl, C 5 -C ₁₀ heteroaryl having 1-3 heteroatoms, selected from N, O and S, -SO ₂ (C ₁ -C ₄ alkyl), -C(=O)R ^9a and -C(=O)O(C ₁ -C ₄ alkyl); if a heterocyclic group is substituted on a sulfur atom in the ring, then it is substituted with 1 or 2 oxo groups (=O);

R^7a выбран из водорода, С1-С₆алкила, пергалогенС1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;R ^7a is selected from hydrogen, C1 -C ₆ alkyl, perhaloC1 -C ₆ alkyl and C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбран из водорода, С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила; иeach of R ^8a and R ^8b is independently selected from hydrogen, C 1 -C ₆ alkyl and C ₃ -C ₆ cycloalkyl; And

R^9a выбран из С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила.R ^9a is selected from C 1 -C ₆ alkyl and C ₃ -C ₆ cycloalkyl.

Подробности одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения, изложенные ниже, представлены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут понятны из описания и формулы изобретения.The details of one or more embodiments of the present invention set forth below are for illustration purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention. Other features, objects and advantages of the present invention will be apparent from the description and claims.

В соответствии с одним вариантом осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (II), их стереоизомеры или их фармацевтически при емлемые соли,According to one embodiment, the present invention provides compounds having the structure of formula (II), stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,

где кольцо A, L1, Z, R^a, R^b, R², R, R^2a, R³, R¹⁰ и n определены в данном документе выше.where ring A, L1, Z, R ^a , R ^b , R ² , R, R ^2a , R ³ , R ¹⁰ and n are defined herein above.

В соответствии с другим вариантом осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (III), их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли,According to another embodiment, the present invention provides compounds having the structure of formula (III), their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts,

В соответствии с одним вариантом осуществления в настоящем изобретении предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (IV), их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли,According to one embodiment, the present invention provides compounds having the structure of formula (IV), their stereoisomers, or their pharmaceutically acceptable salts,

где X² представляет собой Br или Cl;where X ² represents Br or Cl;

L1, R^a, R^b, R¹, R², R², R, R^2a и R¹⁰ определены в данном документе выше.L1, R ^a , R ^b , R ¹ , R ² , R ² , R, R ^2a and R ¹⁰ are defined herein above.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения R^c и R^d независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкила, или R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильное кольцо.In accordance with one embodiment of the present invention, R ^c and R ^d are independently selected from substituted or unsubstituted alkyl, or R ^c and R ^d together with the carbon atom to which they are attached form a cyclobutyl ring.

- 3 041973- 3 041973

В определенном варианте осуществления R^c и R^d независимо выбраны из метила, или R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутильное кольцо.In a specific embodiment, R ^c and R ^d are independently selected from methyl, or R ^c and R ^d together with the carbon atom to which they are attached form a cyclobutyl ring.

В любом из вариантов осуществления выше R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила и циклопропила.In any of the embodiments above, R ^a and R ^b are independently selected from hydrogen, methyl, and cyclopropyl.

В любом из вариантов осуществления выше R³ выбран из галогена, циано, -OR⁶, -NR⁷R⁸, замещенного или незамещенного алкила и замещенного или незамещенного арила.In any of the embodiments above, R ³ is selected from halo, cyano, -OR ⁶ , -NR ⁷ R ⁸ , substituted or unsubstituted alkyl, and substituted or unsubstituted aryl.

В некоторых вариантах осуществления R³ независимо выбран из -F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH₃), -NHCH(CH3)2, -CH3, циклопропила, -СН(СНз)2, -CF2CH3, -ОСН3,In some embodiments, R ³ is independently selected from -F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH( _CH3 ), -NHCH(CH3)2, -CH3, cyclopropyl, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OSN3,

В любом из вариантов осуществления выше R² и R^2a независимо выбраны из водорода и метила.In any of the embodiments above, R ² and R ^2a are independently selected from hydrogen and methyl.

В любом из вариантов осуществления выше R выбран из водорода, галогена, -NR4R⁵ и замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероарила.In any of the embodiments above, R is selected from hydrogen, halogen, -NR4R ⁵ , and substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, and substituted or unsubstituted heteroaryl.

В некоторых вариантах осуществления R выбран из водорода, -NH2, метила, хлора, циклопропила иIn some embodiments, R is selected from hydrogen, -NH2, methyl, chlorine, cyclopropyl, and

В любом из вариантов осуществления выше R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода.In any of the embodiments above, R ⁴ and R ⁵ are independently selected from hydrogen.

В любом из вариантов осуществления выше R6 выбран из замещенного и незамещенного алкила.In any of the embodiments above, R6 is selected from substituted and unsubstituted alkyl.

В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из метила.In some embodiments, R6 is selected from methyl.

В любом из вариантов осуществления выше R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, метила, -СН(СН₃)₂, -СН₂-циклопропила, циклопропила и циклобутила.In any of the embodiments above, R ⁷ and R ⁸ are independently selected from hydrogen, methyl, -CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -cyclopropyl, cyclopropyl, and cyclobutyl.

В любом из вариантов осуществления выше R¹⁰ выбран из водорода, -F и метила. В любом из вариантов осуществления выше n выбран из 1-3.In any of the embodiments above, R ¹⁰ is selected from hydrogen, -F, and methyl. In any of the embodiments above, n is selected from 1-3.

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), где L1 выбран из -СН2-, -СН(СН₃)-, -NH-, -N(CH₃)-, S и О.According to another embodiment, compounds are provided having the structure of formula (I) wherein L1 is selected from -CH2-, -CH( _CH3 )-, -NH-, -N( _CH3 )-, S and O.

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), где кольцо А представляет собойAccording to another embodiment, compounds are provided having the structure of formula (I) wherein ring A is

В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), где кольцо А выбрано из:According to another embodiment, compounds are provided having the structure of formula (I), wherein ring A is selected from:

L1 выбран из -СН2-, -СН(СНз)-, -NH-, -И(СНз)-, S и О; R³ выбран из F, Cl, Br, CN, -NH2, -ИН(СНз), NHCH(CH3)2, -СН3, циклопропила, -СН(СНзЪ, -CF2CH3, -OCH3, CF3,L1 is selected from -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -I(CH3)-, S and O; R ³ is selected from F, Cl, Br, CN, -NH2, -IN(CH3), NHCH(CH3)2, -CH3, cyclopropyl, -CH(CH3b, -CF2CH3, -OCH3, CF3,

R выбран из водорода, -NH2, Cl, -СН(СН₃)₂, метила, этила, циклопропила иR is selected from hydrogen, -NH2, Cl, -CH(CH ₃ ) ₂ , methyl, ethyl, cyclopropyl and

- 4 041973- 4 041973

;;

R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила и циклопропила; R² и R^2a независимо выбраны из водорода и метила; R¹⁰ выбран из водорода, -F и метила.R ^a and R ^b are independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl; R ² and R ^2a are independently selected from hydrogen and methyl; R ¹⁰ is selected from hydrogen, -F and methyl.

Примеры 1-84, приведенные в данном документе, представляют собой иллюстративные соединения, которые представлены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.Examples 1-84 given in this document are illustrative compounds that are presented for illustration only and are not intended to limit the scope of the present invention.

Следует понимать, что формула (I) структурно охватывает все таутомеры, стереоизомеры и изотопы при наличии соответствующей возможности, а также фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предполагаемыми исходя из химических структур, в целом описанных в данном документе.It is to be understood that formula (I) structurally encompasses all tautomers, stereoisomers and isotopes where possible, as well as pharmaceutically acceptable salts as may be expected from the chemical structures generally described herein.

В соответствии с одним вариантом осуществления, предусмотрены соединения формул (I)-(IV), где соединение представлено в форме свободного основания или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль.According to one embodiment, compounds of formulas (I)-(IV) are provided wherein the compound is in free base form or is a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с ферментом PRMT5.In another aspect of the present invention, compounds of formulas (I)-(IV) or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided for the treatment of diseases, disorders, syndromes or conditions associated with the PRMT5 enzyme.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний путем ингибирования фермента PRMT5.In one embodiment, the present invention provides compounds of formulas (I)(IV), or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the treatment of diseases, disorders, syndromes or conditions by inhibition of the PRMT5 enzyme.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в качестве лекарственного препарата.In another aspect of the present invention, compounds of formulas (I)-(IV) or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided for use as a medicament.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в лечении заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с PRMT5.In another aspect of the present invention, compounds of formulas (I)-(IV) or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided for use in the treatment of diseases, disorders, syndromes or conditions associated with PRMT5.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения формул (I)(IV) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в лечении заболеваний, нарушений, синдромов или состояний путем ингибирования PRMT5.In one embodiment, the present invention provides compounds of formulas (I)(IV), or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the treatment of diseases, disorders, syndromes or conditions by inhibition of PRMT5.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ ингибирования PRMT5, осуществляемый путем применения соединения, выбранного из формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемых солей.In another aspect of the present invention, there is provided a method for inhibiting PRMT5 by using a compound selected from formulas (I)-(IV) or pharmaceutically acceptable salts thereof.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с PRMT5, осуществляемый путем применения соединения, выбранного из формул (I)-(IV).In another aspect of the present invention, a method is provided for the treatment of diseases, disorders or conditions associated with PRMT5, carried out by using a compound selected from formulas (I)-(IV).

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний, нарушений или состояний, выбранных из мультиформной глиобластомы, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы, лимфомы из клеток мантийной зоны, неходжкинских лимфом и диффузной Вкрупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, саркомы, орофарингеальной плоскоклеточной карциномы, хронического миелогенного лейкоза, эпидермальной плоскоклеточной карциномы, назофарингеальной карциномы, нейробластомы, карциномы эндометрия и рака шейки матки, осуществляемый путем применения соединения, выбранного из формул (I)-(IV).In another aspect, the present invention provides a method of treating diseases, disorders or conditions selected from glioblastoma multiforme, prostate and pancreatic cancer, mantle cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphomas and diffuse large B cell lymphoma, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, multiple myeloma , non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, bladder cancer, hepatocellular cancer, melanoma, sarcoma, oropharyngeal squamous cell carcinoma, chronic myelogenous leukemia, epidermal squamous cell carcinoma , nasopharyngeal carcinoma, neuroblastoma, endometrial carcinoma and cervical cancer, carried out by using a compound selected from formulas (I)-(IV).

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение соединения, выбранного из формул (I)-(IV), или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с PRMT5.In another aspect of the present invention, the use of a compound selected from formulas (I)-(IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, disorders or conditions associated with PRMT5 is contemplated.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, способная ингибировать фермент PRMT5, содержащая по меньшей мере одно соединение формул (I)-(IV) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition capable of inhibiting the PRMT5 enzyme, comprising at least one compound of formulas (I)-(IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формул (I)-(IV) или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенная для применения в лечении заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с PRMT5, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound of formulas (I)-(IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of diseases, disorders or conditions associated with PRMT5, by administration to a subject in need of this.

В другом аспекте настоящего изобретения представлено применение соединений формул (I)-(IV) или их фармацевтически приемлемых солей при заболеваниях, нарушениях, синдромах или состояниях, ассоциированных с ингибированием PRMT5, выбранных из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы, лимфомы из клеток мантийной зоны, неходжкинских лимфом и диффузной В-крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейко- 5 041973 за, острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, саркомы, орофарингеальной плоскоклеточной карциномы, хронического миелогенного лейкоза, эпидермальной плоскоклеточной карциномы, назофарингеальной карциномы, нейробластомы, карциномы эндометрия и рака шейки матки.In another aspect of the present invention, there is provided the use of compounds of formulas (I)-(IV), or pharmaceutically acceptable salts thereof, in diseases, disorders, syndromes or conditions associated with PRMT5 inhibition selected from the group consisting of glioblastoma multiforme, prostate cancer and pancreatic cancer. gland, mantle cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, bladder cancer, hepatocellular cancer, melanoma, sarcoma, oropharyngeal squamous cell carcinoma, chronic myelogenous leukemia, epidermal squamous cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, neuroblastoma, endometrial carcinoma and cervical cancer.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формул (I) - (IV) или их фармацевтически приемлемых солей, предназначенная для лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных с PRMT5, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound of formulas (I)-(IV) or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the treatment of diseases, disorders or conditions associated with PRMT5, by administration to a subject in need thereof.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли представляют собой:In another embodiment of the present invention, the compounds, their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts are:

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 1);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 1);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 2);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloropxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3d]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 2);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-5-фтор-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-1,2-диол (соединение 3);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-5-fluoro-7Hpirpolo[2,3-d]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 3);

(1 S,2R, 5R)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-3 -(((2-аминохинолин-7ил)тио)метил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 4);(1 S,2R, 5R)-5 -(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-3 -(((2-aminoquinolin-7yl)thio)methyl)cyclopent -3-ene-1,2-diol (compound 4);

(1 S,2R, 5R)-3 -(((2-амино-З -хлорхинолин-7-ил)тио)метил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 5);(1 S,2R, 5R)-3 -(((2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)thio)methyl)-5 -(4-amino-7H-pyrrolo[2,3 d]πyrimidine-7 -yl)cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 5);

(1 S,2R, 5R)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-3 -(((2-аминохинолин-7ил)(метил)амино)метил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 6);(1 S,2R, 5R)-5 -(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-3 -(((2-aminoquinolin-7yl)(methyl)amino) methyl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 6);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединения 7а и 7Ь);(1 S,2R, 5R)-3 -(1-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hπirpolo[2,3-d]πyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-l,2-diol (compounds 7a and 7b);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(l-((2(метиламино)хинолин-7-ил)окси)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 8а и 8Ь);(lS,2R,5R)-5-(4-amino-7H-πirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(l-((2(methylamino)quinolin-7-yl)oxy )ethyl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compounds 8a and 8b);

(lS,2R,5R)-3-(((2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)oκcи)мeτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-2-мeτилциκлoπeнτ-3-ен-1,2-диол (соединение 9);(lS,2R,5R)-3-(((2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)oxi)methyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidine -7-yl)-2-methylcyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 9);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(2-(2(метиламино)хинолин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 10);(lS,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(2-(2(methylamino)quinolin-7-yl)ethyl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 10);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(2-(3-мeτилимидaзo[l,2а]пиридин-7-ил)этил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 11);(lS,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(2-(3-methylimidazo[l,2а]pyridine-7- yl)ethyl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 11);

(lS,2R,5R)-3-(((2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)oκcи)мeτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-d] пиримид ин-7-ил)-4-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 12);(lS,2R,5R)-3-(((2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)oxi)methyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimide in-7-yl)-4-methylcyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 12);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 13);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrpolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 13);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-lH-πиppoлo[3,2с]пиридин-1-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола гидрохлорид (соединение 14);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-lH-pyrpolo[3,2s]pyridine- 1-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol hydrochloride (compound 14);

- 6 041973 (18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(1Н-пирроло[3,2с]пиридин-1-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 15);- 6 041973 (18.2K.5K)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(1H-pyrrolo[3.2s]pyridine-1 -yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 15);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(7Н-пирроло[2,34]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 16);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(7H-pyrrolo[2.34]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 16);

(1 S,2R, 5R)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-3 -(((2-аминохинолин-7· ил)амино)метил)цикл one нт-3-ей-1,2-диол (соединение 17);(1 S,2R, 5R)-5 -(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-3 -(((2-aminoquinolin-7 yl)amino)methyl ) cycle one nt-3-d-1,2-diol (compound 17);

(18,2К,5К)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d] пиримид ин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диол (соединение 18);(18.2K,5K)-3-(((2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)oxy)methyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimide in-7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 18);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(((2(метиламино)хинолин-7-ил)окси)метил)циклопент-3 -ей-1,2-диол (соединение 19);(lS,2R,5R)-5-(4-amino-7H-πirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(((2(methylamino)quinolin-7-yl)oxy)methyl )cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 19);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -((2-амино-З -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)окси)этил)- 5 -(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 20а и 20b);(1 S, 2R, 5R) -3 - (1 - ((2-amino-3 -chloro-5 -fluoroquinolin-7-yl) oxy) ethyl) - 5 - (4-amino-7Hπirpolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 20a and 20b);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 21);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl) cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 21);

(lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(2-(2(циклобутиламино)хинолин-7-ил)этил)циклопент-3 -ей-1,2-диол (соединение 22);(lS,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(2-(2(cyclobutylamino)quinolin-7-yl)ethyl) cyclopent-3-ee-1,2-diol (compound 22);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 23);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 23);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 24);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3^]pyrimidin-7 -yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 24);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 25);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-4]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 25);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 26);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-8-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-4]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 26);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3,3 -диметил-ЗН-индол-6-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 27);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3,3-dimethyl-3H-indol-6-yl)ethyl)-5 -(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-4 ]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 27);

- 7 041973 (lS,2R,5R)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-3-(2-(2'аминоспиро[циклобутан-1,3 '-индол]-6'-ил)этил)циклопент-3 -ен-1,2-диол (соединение- 7 041973 (lS,2R,5R)-5-(4-amino-7H-πirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(2-(2'aminospiro[cyclobutan-1,3 '-indole]-6'-yl)ethyl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound

28);28);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3,5-дихлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 29);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3,5-dichloroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3(1]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 29);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(2-aминo-7H-πиppoлo[2,3(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 30);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-xlopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(2-amino-7H-pyrpolo[2,3(1]pyrimidine-7- yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 30);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-изoπpoπил-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 31);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-isopropyl-7Hpyrrolo[2,3-(1]pyrimidine) -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 31);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 32);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-(1-methyl-1H-pyrazol4-yl)- 7H-pyrrolo[2,3-c1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 32);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 33а и 33b);(lS,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3- (1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compounds 33a and 33b);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 34а и 34b);(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5 -(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-(1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compounds 34a and 34b);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-мeτил-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 35а и 35b);(lS,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-methyl-7Hpyrrolo[2,3- (1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compounds 35a and 35b);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-2-мeτил-5-(4метил-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединения 36а и 36b);(lS,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)propan-2-yl)-2-methyl-5-(4methyl-7H-pyrrolo[ 2,3-(1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compounds 36a and 36b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 37);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-c!]pyrimidine -7-yl)-2-methylcyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 37);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 3 8);(lS,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3 - <1]pyrimidin-7-yl)-2-methylcyclopent-3-en-1,2-diol (compound 3 8);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-2-мeτил-5-(4-мeτил-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 39);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-2-methyl-5-(4-methyl-7Hpyrrolo[2,3- <1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 39);

- 8 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-d] пиримид ин-7-ил)-2-этил циклопе нт-3 -ен-1,2-диол (соединение 40);- 8 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-d ] pyrimide in-7-yl)-2-ethyl cyclopene nt-3-en-1,2-diol (compound 40);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-эτил-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 41);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-ethyl-7H-pyrpolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 41);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-циклопропил-7Нпирроло[2,3 -d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-ен-1,2-диол (соединение 42);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-cyclopropyl-7Hpyrrolo[2,3-d]πyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 42);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 43);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-c!]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 43);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7Hпирроло[2,3 -d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-ен-1,2-диол (соединение 44);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 44);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бром-5 -фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединения 45а и 45b);(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5 -(4-amino-7Hπirpolo[2,3 -d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-l,2-diol (compounds 45a and 45b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-6-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 46);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-6-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3<1]pyrimidine-7- yl) cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 46);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диол (соединение 47);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3d]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 47);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диол (соединение 48);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hπirpolo[2 ,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexan-2,3-diol (compound 48);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2(метиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 49);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-1-(2-(2(methylamino) quinolin-7-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 49);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2(изопропиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 50);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-1-(2-(2(isopropylamino) quinolin-7-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 50);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2(циклобутиламино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3 -диол (соединение 51);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimide in-7-yl)-1-(2-(2(cyclobutylamino) quinolin-7-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 51);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2((циклопропилметил)амино)хинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 52);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-1 -(2-(2((cyclopropylmethyl )amino)quinolin-7-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 52);

- 9 041973 (lR,2R,ЗS,4R,5S)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-l-(2-(2-aминo-8фторхинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 53);- 9 041973 (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-πirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-l-(2-(2-amino-8fluoroquinoline -7-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 53);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-мeτилxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 54);(lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-amino-3-methylquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-(1]pyrimidine) -7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 54);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -изопропилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 55);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-isopropylquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-( 1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 55);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -(1,1 -дифторэтил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 56);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3 -(1,1-difluoroethyl)quinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino- 7H-pyrpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol (compound 56);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -циклопропилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 57);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-cyclopropylquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hπirpolo[2,3-d ]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 57);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -мeτoκcиxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1 ,0]гексан-2,3-диол (соединение 58);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-amino-3-methoκsyquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrpolo[2,3-d ]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol (compound 58);

2-aминo-7-(2-((lR,2R,ЗS,4R,5S)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)-2,3дигидроксибицикло[3.1.0] гексан-1 -ил)этил)хинолин-3 -карбонитрил (соединение 5 9);2-amino-7-(2-((lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-πirpolo[2,3-d]πyrimidin-7-yl)-2,3dihydroxybicyclo[ 3.1.0] hexan-1-yl)ethyl)quinoline-3-carbonitrile (compound 5 9);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диол (соединение 60);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo [2,3d ]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexan-2,3-diol (compound 60);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диол (соединение 61);(lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-amino-3-chloropxinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)bicyclo[3.1.0]gecan-2,3-diol (compound 61);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -xлop-6-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1 ,0]гексан-2,3-диол (соединение 62);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-6-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrpolo[2 ,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol (compound 62);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-xлop-8-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 63);(lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-amino-3-chloro-8-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrpolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 63);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 64);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2 ,3-b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 64);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(3 метилимидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 65);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-1-(2-(3-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-7-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 65);

- 10 041973 (1К,2К,38,4К,58)-1-(2-(2-амино-3,3-диметил-ЗН-индол-6-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 66);- 10 041973 (1K,2K,38.4K,58)-1-(2-(2-amino-3,3-dimethyl-3H-indol-6-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo [2,3-b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 66);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-6-метил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 67);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-6-methyl7H -pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 67);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-6-метил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 68);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-6-methyl7H -pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 68);

(1 R,2R, 3 S,4R, 58)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 69);(1 R,2R, 3 S,4R, 58)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-methyl-7Hpyrrolo[2, 3-b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 69);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(7Н-пирроло[2,3 б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 70);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(7H-pyrrolo[2,3 b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 70);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2'аминоспиро[циклобутан-1,3'-индол]-6'-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 71);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-1-(2-(2'aminospiro[ cyclobutan-1,3'-indole]-6'-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 71);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 72);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2 ,3-0]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 72);

(I И,2И,38,4К,58)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 73);(I I,2I,38,4K,58)-1-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2.30]pyrimidine -7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 73);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2аминохинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол (соединение 74);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-1 -(2-(2aminoquinoline-7- yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 74);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2аминохиназолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 75);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-1 -(2-(2aminoquinazolin-7- yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 75);

(1 S,2R,3 S,4R, 5 S)-1 -((S)-1 -(2-амино-З -бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диол (соединения 76а и 76b);(1 S,2R,3 S,4R, 5S)-1 -((S)-1 -(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)propan-2-yl)-4-(4-amino -7Hpirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hekcan-2,3-diol (compounds 76a and 76b);

(1 S,2R,3 S,4R, 5 S)-1 -((8)-2-(2-амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)-1 -циклопропилэтил)-4· (4-амино-7Н-пирроло[2,ЗА]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 77а и 77b);(1 S,2R,3 S,4R, 5 S)-1 -((8)-2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)-1-cyclopropylethyl)-4 ( 4-amino-7H-pyrrolo[2,3A]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compounds 77a and 77b);

- 11 041973 (18,2К,38,4К,58)-1-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 78а и 78b);- 11 041973 (18.2K,38.4K,58)-1-(1-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-4-(4-amino7H -pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compounds 78a and 78b);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(2-(2аминохинолин-7-ил)пропил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединения 79а и 79b);(1 R,2R, 3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimide in-7-yl)-1 -(2-(2aminoquinoline-7- yl)propyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compounds 79a and 79b);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(((2-амино-3-бромхинолин-7-ил)окси)метил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-Ь]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 80);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(((2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)oxy)methyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3- b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 80);

(1 S,2R,3 S,4R, 5 8)-4-(4-амино-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримид ин-7-ил)-1 -(((2-аминохинолин7-ил)тио)метил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 81);(1 S,2R,3 S,4R, 5 8)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimide in-7-yl)-1-(((2-aminoquinolin7-yl )thio)methyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 81);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -(4-фторфенил )хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)бициκлo[3.1.0]гeκcaн-2,3-диoл_(coeдинeниe 82);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3 -(4-fluorophenyl)quinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hπirpolo[ 2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexan-2,3-diol_ (compound 82);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -(пиридин-3 -ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 83) и (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -(3 -метилизоксазол-4-ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 84).(1 R, 2R, 3 S, 4R, 5 S) -1 - (2- (2-amino-3 - (pyridin-3 -yl) quinolin-7-yl) ethyl) -4- (4-amino- 7Hpyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 83) and (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -( 2-(2-amino-3-(3-methylisoxazol-4-yl)quinolin-7-yl)ethyl)-4-(4amino-7H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)bicyclo[ 3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 84).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли выбраны из:In another embodiment of the present invention, the compounds, their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts are selected from:

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 1);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2.3b]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 1);

(18,2К,5К)-3-(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 2);(18.2K,5K)-3-(2-(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2.3b]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 2);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 7а и 7Ь);(1 S,2R, 5R)-3 -(1-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-b]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compounds 7a and 7b);

(18,2К,5К)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 9);(18.2K,5K)-3-(((2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)oxy)methyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-b]pyrimidine -7-yl)-2-methylcyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 9);

- 12 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,3 0]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 13);- 12 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrpolo[2,3 0]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 13);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-lH-πиppoлo[3,2 с]пиридин-1-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола гидрохлорида (соединение 14);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-lH-pyrpolo[3,2 s]pyridine -1-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol hydrochloride (compound 14);

(18,2К,5К)-3-(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 18);(18.2K,5K)-3-(((2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)oxy)methyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-<1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 18);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -((2-амино-З -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)окси)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 20а и 20b);(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -((2-amino-3 -chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)oxy)ethyl)-5 -(4-amino-7Hpyrrolo[2,3- 0]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 20a and 20b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 21);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-xlopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrpolo[2,30]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 21);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 23);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,30]pyrimidin-7-yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 23);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 24);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-<1]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 24);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 25);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-<1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 25);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-8-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 26);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-8-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-<1]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 26);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3,5-диxлopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 29);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,5-dichloropxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,30]pyrimidine-7- yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 29);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-изoπpoπил-7Hпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 31);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-isopropyl-7Hpyrrolo[2,3-c1]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 31);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-(l-метил- 1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 32);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-(l-methyl-1H-pyrazol4-yl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 32);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 33а и 33b);(lS,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3- 0]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compounds 33a and 33b);

- 13 041973 (1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 34а и 34b);- 13 041973 (1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5 -(4-amino-7Hpyrrolo[2,3- c!]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compounds 34a and 34b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 37);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-<1]pyrimidine -7-yl)-2-methylcyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 37);

(18,2К,5К)-3-(1-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 3 8);(18.2K,5K)-3-(1-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3 - <1]pyrimidin-7-yl)-2-methylcyclopent-3-en-1,2-diol (compound 3 8);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-2-этилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 40);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-<1]pyrimidine -7-yl)-2-ethylcyclopent-3-en-1,2-diol (compound 40);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-эτил-7H-πиppoлo[2,3 <1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 41);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-ethyl-7H-pyrpolo[2,3 <1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 41);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-циκлoπpoπил-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 42);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-cyclopropyl-7Hpyrrolo[2,3-<1]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 42);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 43);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-c!] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 43);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бром-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-метил-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 44);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7Hpyrrolo[2,3-<1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 44);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бром-5 -фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 45а и 45b);(1 S,2R, 5R)-3 -(1-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3 -c!]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compounds 45a and 45b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-6-φΊΌpxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 46);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-6-φΊΌpxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3<1]pyrimidine-7- yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 46);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-5-φΊΌpxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 47);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-φΊΌpxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3<1]pyrimidine-7- yl) cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 47);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 48);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2 ,3-<1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 48);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-мeτилxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 54);(lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-amino-3-methylquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-<1]pyrimidine -7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 54);

- 14 041973 (lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0] гексан-2,3 -диола (соединение 61);- 14 041973 (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-amino-3-chloropxinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrpolo[2.30 ]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 61);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 62);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2 ,3-(1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 62);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 64);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2 ,3-c!]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 64);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 72) и (lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-бpoмxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 73).(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2 ,3-c!]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 72) and (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2- amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3<1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol ( connection 73).

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,3 <1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 13);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrpolo[2,3 <1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 13);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 33а и 33b);(lS,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3- c!]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compounds 33a and 33b);

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 37);(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-<1]pyrimidine -7-yl)-2-methylcyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 37);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 62);(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2 ,3-c1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 62);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-бpoмxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 73);(lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3<1] pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 73);

- 15 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoмxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3а]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 1);- 15 041973 (lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3a]pyrimidine-7 -yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 1);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 25);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3 -<1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 25);

(lS,2R,5R)-3-(((2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)oκcи)мeτил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 18);(lS,2R,5R)-3-(((2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)oxi)methyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-c!] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 18);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединения 34а и 34b);(1 S,2R, 5R)-3-(1-(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-c1]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compounds 34a and 34b);

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-xлop-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7Hпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 3 8);(lS,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-chloro-5-φτopxinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3- <1]pyrimidin-7-yl)-2-methylcyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 3 8);

(lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-xлopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0] гексан-2,3 -диола (соединение 61);(lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-amino-3-xlopxinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3<1] pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 61);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 43);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-c1]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 43);

(1 S,2R, 5R)-3 -(1 -(2-амино-З -бром-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 45а);(1 S,2R, 5R)-3 -(1-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3 -c1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 45a);

(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бром-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-метил-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ей-1,2-диола (соединение 44);(1 S,2R, 5R)-3 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7Hpyrrolo[2,3-<1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol (compound 44);

(1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 72) и (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (соединение 64).(1 R,2R, 3S,4R, 5S)-1 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2 ,3-c1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 72) and (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(2-( 2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-c1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2, 3-diol (compound 64).

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Определения и сокращения.Definitions and abbreviations.

Если не указано иное, то следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют нижеприведенные значения.Unless otherwise indicated, the following terms used in the description and claims have the following meanings.

В целях объяснения описания будут использоваться следующие определения, и, если это уместно, термины, используемые в форме единственного числа, также будут включать форму множественного числа, и наоборот.For the purpose of explaining the description, the following definitions will be used and, where appropriate, terms used in the singular form will also include the plural form, and vice versa.

Термины галоген и галогено означает фтор, хлор, бром или йод.The terms halogen and halo mean fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Термин алкил означает углеводородный радикал, полученный из алкана, который содержит исключительно атомы углерода и водорода в главной цепи, не предусматривает какой-либо ненасыщенности, содержит от одного до шести атомов углерода и присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи, например, (С1-С₆)алкил или (C₁-C₄)алкил, иллюстративные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.The term alkyl means a hydrocarbon radical derived from an alkane that contains exclusively carbon and hydrogen atoms in the main chain, does not involve any unsaturation, contains from one to six carbon atoms, and is attached to the rest of the molecule via a single bond, for example, (C1- C ₆ )alkyl or (C ₁ -C ₄ )alkyl, illustrative groups include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl, and the like. Unless otherwise noted or listed, all alkyl groups described or claimed herein may be straight chain or branched chain.

Термин алкенил означает углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода и предусматривающий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают, например, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₄)алкенил, этенил, 1-пропенил, 2пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.The term alkenyl means a hydrocarbon radical containing 2-10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond. Non-limiting examples of alkenyl groups include, for example, (C ₂ -C ₆ )alkenyl, (C ₂ -C ₄ )alkenyl, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl , 2-butenyl, and the like. Unless otherwise noted or listed, all alkenyl groups described or claimed herein may be straight chain or branched chain.

Термин алкинил означает углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода и преду- 16 041973 сматривающий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают, например, (С2-С6)алкинил, (С2-С₄)алкинил, этинил, пропинил, бутинил иThe term alkynyl means a hydrocarbon radical containing 2-10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond. Non-limiting examples of alkynyl groups include, for example, (C2-C6) alkynyl, (C2-C ₄ ) alkynyl, ethynyl, propynyl, butynyl, and

т.п. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкинильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.etc. Unless otherwise noted or listed, all alkynyl groups described or claimed herein may be straight chain or branched chain.

Термин галогеналкил означает алкильную группу, определенную выше, которая замещена одним или более атомами галогена, определенными выше. Например, означает (С^С^галогеналкил или (C1-C₄)галогеналкил. Соответствующим образом, галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, в том числе пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более атомами одного галогена или комбинацией атомов различных галогенов. Соответствующим образом полигалогеналкил замещен не более чем 12 атомами галогена. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил и т.п. Пергалогеналкил означает алкил, все атомы водорода которого замещены атомами галогена. Если не указано или не перечислено обратное, то все галогеналкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.The term haloalkyl means an alkyl group as defined above which is substituted by one or more halogen atoms as defined above. For example, means (C^C^haloalkyl or (C1-C ₄ )haloalkyl. Suitably, haloalkyl may be monohaloalkyl, dihaloalkyl or polyhaloalkyl, including perhaloalkyl. Monohaloalkyl may contain one atom of iodine, bromine, chlorine or fluorine. Dihaloalkyl and polyhaloalkyl groups may be substituted with two or more single halogen atoms or a combination of different halogen atoms Suitably polyhaloalkyl is substituted with no more than 12 halogen atoms Non-limiting examples of haloalkyl include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl , dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl, dichloropropyl, etc. Perhaloalkyl means alkyl, all hydrogen atoms of which are replaced by halogen atoms Unless otherwise indicated or listed, all haloalkyl groups described or claimed herein may have a direct chain or branched chain.

Термин алкокси означает алкильную группу, присоединенную посредством кислородной связи к остальной части молекулы. Типичными примерами таких групп являются -OCH₃ и -ОС₂Н₅. Если не указано или не перечислено обратное, то все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь.The term alkoxy means an alkyl group attached via an oxygen bond to the rest of the molecule. Typical examples of such groups are -OCH ₃ and -OC ₂ H ₅ . Unless otherwise noted or listed, all alkoxy groups described or claimed herein may be straight chain or branched chain.

Термин алкоксиалкил означает алкоксигруппу, определенную выше, непосредственно связанную с алкильной группой, определенной выше, например, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-О-СН₂СН₃, -СН₂СН₂-О-СН₃ и т.п.The term alkoxyalkyl means an alkoxy group as defined above directly bonded to an alkyl group as defined above, for example, -CH ₂ -O-CH ₃ , -CH ₂ -O-CH ₂ CH ₃ , -CH ₂ CH ₂ -O-CH ₃ and etc.

Термин циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую 3-12 атомов углерода, такую как (C₃-C₁₀)циклоалкил, (C₃-C₆)циклоалкил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, соединенные мостиковой связью циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил и т.п.The term cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic ring system containing 3-12 carbon atoms, such as (C ₃ -C ₁₀ ) cycloalkyl, (C ₃ -C ₆ ) cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like. Examples of polycyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, perhydronaphthyl, adamantyl, and norbornyl groups, bridged cyclic groups, or spirobicyclic groups such as spiro(4,4)non-2-yl, and the like.

Термин арил означает ароматический радикал, содержащий 6-14 атомов углерода, в том числе моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил и т.п.The term aryl means an aromatic radical having 6-14 carbon atoms, including monocyclic, bicyclic and tricyclic aromatic systems such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl and biphenyl, and the like.

Термины гетероциклическое кольцо, или гетероциклильное кольцо, или гетероциклил, если не указано иное, означают замещенное или незамещенное неароматическое 3-15-членное кольцо, которое содержит атомы углерода и один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Гетероциклическое кольцо может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные, соединенные мостиковой связью или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил могут необязательно содержать одну или более олефиновых связей, и один или два атома углерода в гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут быть разделены посредством -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)₂ и т.д. Кроме того, гетероциклическое кольцо также может быть конденсировано с ароматическим кольцом. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азетидинил, бензопиранил, хроманил, декагидроизохинолил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфониндолин, бензодиоксол, тетрагидрохинолин, тетрагидробензопиран и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому атому гетероциклического кольца, что приводит в результате к образованию стабильной структуры.The terms heterocyclic ring, or heterocyclyl ring, or heterocyclyl, unless otherwise indicated, means a substituted or unsubstituted non-aromatic 3 to 15 membered ring that contains carbon atoms and one or more heteroatoms independently selected from N, O, or S. A heterocyclic ring may be a mono-, bi-, or tricyclic ring system, which may include fused, bridged, or spiro ring systems, and the nitrogen, carbon, oxygen, or sulfur atoms in the heterocyclic ring may optionally be oxidized to various oxidation states. In addition, the nitrogen atom may be optionally quaternized, the heterocyclic ring or heterocyclyl may optionally contain one or more olefinic bonds, and one or two carbon atoms in the heterocyclic ring or heterocyclyl may be separated by -CF2-, -C(O)-, - S(O)-, S(O) ₂ etc. In addition, a heterocyclic ring may also be fused to an aromatic ring. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азетидинил, бензопиранил, хроманил, декагидроизохинолил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил , 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, quinuclidinyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinylsulfonindoline, benzodioxol, tetrahydroquinoline, and so on. The heterocyclic ring may be attached at any atom of the heterocyclic ring, resulting in a stable structure.

Термин гетероарил, если не указано иное, означает замещенное или незамещенное 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или более гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S. Гетероарил может представлять собой моно-, би- или трициклическую кольцевую систему. Гетероарильное кольцо может быть присоединено по любому атому гетероарильного кольца, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т.п.The term heteroaryl, unless otherwise indicated, means a substituted or unsubstituted 5-14 membered aromatic heterocyclic ring with one or more heteroatoms independently selected from N, O, or S. Heteroaryl may be a mono-, bi-, or tricyclic ring system. The heteroaryl ring may be attached at any atom of the heteroaryl ring, resulting in a stable structure. Non-limiting examples of a heteroaryl ring include oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, furyl, indolyl, isoindolyl, pyrrolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzothienyl .

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров. Абсо- 17 041973 лютная стереохимия в каждом хиральном центре может представлять собой R или S. Соединения по настоящему изобретению включают все диастереомеры и энантиомеры и их смеси. Если специально не указано иное, то упоминание одного стереоизомера используется в отношении любого из возможных стереоизомеров. Всякий раз, когда стереоизомерная композиция не определена, следует понимать, что включены все возможные стереоизомеры.The compounds of the present invention may have one or more chiral centers. The absolute stereochemistry at each chiral center may be R or S. The compounds of the present invention include all diastereomers and enantiomers and mixtures thereof. Unless specifically stated otherwise, the reference to one stereoisomer is used in relation to any of the possible stereoisomers. Whenever a stereoisomeric composition is not specified, it is to be understood that all possible stereoisomers are included.

Термин стереоизомер означает соединение, состоящее из одинаковых атомов, связанных с помощью одинаковых связей, но имеющих различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Трехмерные структуры называют конфигурациями. При использовании в данном документе термин энантиомер означает два стереоизомера, молекулы которых являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Термин хиральный центр означает атом углерода, к которому присоединены четыре различные группы. При использовании в данном документе термин диастереомеры означает стереоизомеры, которые не являются энантиомерами. Термины рацемат или рацемическая смесь означают смесь равных частей энантиомеров.The term stereoisomer means a compound consisting of the same atoms linked by the same bonds, but having different three-dimensional structures that are not interchangeable. Three-dimensional structures are called configurations. As used herein, the term enantiomer means two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of each other. The term chiral center means a carbon atom to which four different groups are attached. As used herein, the term diastereomers means stereoisomers that are not enantiomers. The terms racemate or racemic mixture means a mixture of equal parts of enantiomers.

Таутомер означает соединение, которое подвергается быстрым протонным сдвигам от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут существовать в виде таутомеров с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, а также их смесь охватываются соединениями формулы (I).A tautomer means a compound that undergoes rapid proton shifts from one atom of the compound to another atom of the compound. Some of the compounds described herein may exist as tautomers with various hydrogen attachment points. Individual tautomers as well as mixtures thereof are encompassed by the compounds of formula (I).

Выражение осуществление лечения или лечение статуса, нарушения или состояния включает:The term treating or treating a status, disorder or condition includes:

(а) предупреждение или замедление возникновения клинических симптомов статуса, нарушения или состояния, развивающихся у субъекта, который может страдать от статуса, нарушения или состояния или быть предрасположенным к ним, но еще не испытывать или не проявлять клинических или субклинических симптомов статуса, нарушения или состояния;(a) preventing or delaying the onset of clinical symptoms of a status, disorder or condition developing in a subject that may be suffering from or predisposed to the status, disorder or condition, but not yet experiencing or exhibiting clinical or subclinical symptoms of the status, disorder or condition ;

(b) подавление статуса, нарушения или состояния, т.е. остановку или замедление развития заболевания, или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов;(b) suppression of a status, disorder or condition, i.e. stopping or slowing the development of the disease, or at least one of its clinical or subclinical symptoms;

с) облегчение тяжести заболевания, нарушения или состояния или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов; или (d) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессии статуса, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.c) alleviating the severity of the disease, disorder, or condition, or at least one of its clinical or subclinical symptoms; or (d) alleviate the disease, i. e. providing regression of the status, disorder or condition, or at least one of their clinical or subclinical symptoms.

Термин ингибитор означает молекулу, которая связывается с ферментом для ингибирования активности указанного фермента либо частично, либо полностью.The term "inhibitor" means a molecule that binds to an enzyme to inhibit the activity of said enzyme, either partially or completely.

Термин субъект включает млекопитающих (предпочтительно людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние комнатные животные, в том числе кошки и собаки) и не являющиеся домашними животные (такие как дикие).The term subject includes mammals (preferably humans) and other animals such as pets (eg, pets, including cats and dogs) and non-pets (such as wild animals).

Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания, нарушения или состояния является достаточным для обеспечения у субъекта эффекта, который является целью введения. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости субъекта, подлежащего лечению.A therapeutically effective amount means an amount of a compound that, when administered to a subject for the treatment of a disease, disorder, or condition, is sufficient to provide the subject with the effect that is the goal of administration. A therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, physical condition and responsiveness of the subject being treated.

Фармацевтически приемлемые соли.Pharmaceutically acceptable salts.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с кислотой или основанием. Соединения по настоящему изобретению могут быть достаточно основными или кислыми, чтобы образовывать стабильные нетоксичные кислые или основные соли, при этом может быть уместным введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. Неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли присоединения неорганических, органических кислот, образованные путем добавления кислот, в том числе гидрохлоридные соли. Неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли присоединения неорганических, органических оснований, образованные путем добавления оснований. Соединения по настоящему изобретению также могут образовывать соли с аминокислотами. Фармацевтически приемлемые соли можно получать с применением стандартных процедур, общеизвестных из уровня техники, например, путем осуществления реакции достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой.The compounds of the present invention may form acid or base salts. The compounds of the present invention may be sufficiently basic or acidic to form stable non-toxic acidic or basic salts, and it may be appropriate to administer the compound as a pharmaceutically acceptable salt. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts are inorganic, organic acid addition salts formed by the addition of acids, including hydrochloride salts. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts are inorganic, organic base addition salts formed by the addition of bases. The compounds of the present invention can also form salts with amino acids. Pharmaceutically acceptable salts can be prepared using standard procedures well known in the art, for example by reacting a sufficiently basic compound such as an amine with an appropriate acid.

Скрининг соединений по настоящему изобретению по ингибирующей активности в отношении PRMT5 можно осуществлять с применением различных протоколов in vitro и in vivo, указанных в данном документе ниже, или способов, известных из уровня техники.Screening of the compounds of the present invention for inhibitory activity against PRMT5 can be carried out using various protocols in vitro and in vivo, specified in this document below, or methods known in the art.

Фармацевтические композиции.pharmaceutical compositions.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в данном документе. В частности, к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), описанного в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (такого как носитель или разбавитель). Предпочтительно предполагаемые фармацевтические композиции включают соединение (соединения), описанное (описанные) в данном документе, в количестве, достаточном для ингибирования PRMT5 с целью лечения заболеваний, описанных в данном документе, при введении субъекту.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts disclosed in this document. In particular, pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) described herein and at least one pharmaceutically acceptable excipient (such as a carrier or diluent). Preferably, the intended pharmaceutical compositions comprise the compound(s) described herein in an amount sufficient to inhibit PRMT5 to treat the diseases described herein when administered to a subject.

- 18 041973- 18 041973

Предполагаемые субъекты включают, например, живую клетку и млекопитающее, в том числе человека. Соединение по настоящему изобретению можно ассоциировать с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом (таким как носитель или разбавитель), или разбавлять носителем, или заключать в носитель, который может быть представлен в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает фармацевтическое средство, которое само по себе не индуцирует выработку антител, наносящих вред индивидууму, получающему композицию, и которое можно вводить без чрезмерной токсичности.Contemplated subjects include, for example, a living cell and a mammal, including a human. The compound of the present invention may be associated with a pharmaceutically acceptable excipient (such as a carrier or diluent), or diluted with a carrier, or enclosed in a carrier, which may be in the form of a capsule, sachet, paper, or other container. A pharmaceutically acceptable excipient includes a pharmaceutical agent which does not by itself induce the production of antibodies harmful to the individual receiving the composition and which can be administered without undue toxicity.

Примеры подходящих носителей или вспомогательных веществ включают без ограничения воду, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, фарфоровую глину, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту или низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы, салициловую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.Examples of suitable carriers or excipients include, without limitation, water, salt solutions, alcohols, polyethylene glycols, polyhydroxyethoxylated castor oil, peanut oil, olive oil, gelatin, lactose, china clay, sucrose, dextrin, magnesium carbonate, sugar, cyclodextrin, amylose, magnesium stearate , talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, stearic acid or lower alkyl cellulose ethers, salicylic acid, fatty acids, fatty acid amines, fatty acid monoglycerides and diglycerides, pentaerythritol fatty acid esters, polyoxyethylene, hydroxymethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.

Фармацевтическая композиция также может содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных средств, смачивающих средств, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, солей, влияющих на осмотическое давление, буферов, подсластителей, ароматизирующих средств, красителей или любую комбинацию вышеуказанного. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту путем использования процедур, известных из уровня техники.The pharmaceutical composition may also contain one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, osmotic salts, buffers, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, or any combination of the foregoing. The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated to provide rapid, delayed or delayed release of the active ingredient after administration to a subject using procedures known in the art.

Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получить с помощью общепринятых методик, известных из уровня техники. Например, активное соединение можно смешивать с носителем, или разбавлять носителем, или заключать в носитель, который может быть представлен в форме ампулы, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если носитель выполняет функцию разбавителя, то он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который выполняет функции среды-носителя, вспомогательного вещества или среды для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например, в случае саше.The pharmaceutical compositions described herein can be prepared using conventional techniques known in the art. For example, the active compound may be mixed with a carrier, or diluted with a carrier, or enclosed in a carrier, which may be in the form of an ampoule, capsule, sachet, paper, or other container. If the carrier functions as a diluent, it may be a solid, semi-solid or liquid material which acts as a carrier medium, excipient or medium for the active compound. The active compound may be adsorbed onto a granular solid container, such as in the case of a sachet.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в традиционных формах, например, капсул, таблеток, каплет, таблеток, которые распадаются в полости рта, аэрозолей, растворов, суспензий или продуктов для местного применения.Pharmaceutical compositions may be presented in conventional forms, for example, capsules, tablets, caplets, tablets that disintegrate in the oral cavity, aerosols, solutions, suspensions or topical products.

Путь введения может представлять собой любой путь, по которому активное соединение по настоящему изобретению эффективно переносится к соответствующему или необходимому участку действия. Подходящие пути введения включают без ограничения пероральный, перорально-ингаляционный, назальный, легочный, трансбуккальный, субдермальный, интрадермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, инъекцию депо-препарата, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический (как например, с помощью офтальмического раствора) или местный (как например, с помощью мази местного применения).The route of administration may be any route by which the active compound of the present invention is efficiently transported to the appropriate or desired site of action. Suitable routes of administration include, without limitation, oral, orally inhaled, nasal, pulmonary, buccal, subdermal, intradermal, transdermal, parenteral, rectal, depot injection, subcutaneous, intravenous, intraurethral, intramuscular, intranasal, ophthalmic (such as by ophthalmic solution) or topical (such as topical ointment).

Твердые пероральные составы включают без ограничения таблетки, каплеты, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), таблетки, которые распадаются в полости рта, драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пеллет), лепешки и пастилки. Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или носитель или связующее на основе углевода или т.п., являются особенно подходящими для перорального применения. Жидкие составы включают без ограничения сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, мягкие желатиновые формы и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения особенно подходящими являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.Solid oral formulations include, without limitation, tablets, caplets, capsules (soft or hard gelatin), tablets that disintegrate in the mouth, dragees (containing the active ingredient in powder or pellet form), lozenges, and lozenges. Tablets, dragees or capsules containing talc and/or a carbohydrate-based carrier or binder or the like are particularly suitable for oral administration. Liquid formulations include, without limitation, syrups, emulsions, suspensions, solutions, soft gelatin forms, and sterile injectable liquids such as aqueous or non-aqueous liquid suspensions or solutions. For parenteral use, injectable solutions or suspensions, preferably aqueous solutions, with the active compound dissolved in polyhydroxylated castor oil are particularly suitable.

Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как находящиеся в ячейках таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, каплету, саше или пастилку саму по себе, или она может представлять собой соответствующее количество любых из них в упакованной форме.The pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form. In this form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active ingredient. The unit dosage form may be a packaged preparation, where the package contains discrete amounts of the drug, such as tablets, capsules, and powders in vials or ampoules. Also, the unit dosage form may be a capsule, tablet, caplet, sachet or lozenge by itself, or it may be an appropriate amount of any of these in packaged form.

Что касается введения пациентам-субъектам, общая суточная доза соединений по настоящему изобретению, очевидно, зависит от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться более высокая общая суточная доза, чем при внутривенном (непосредственно в кровь). Количество активного компонента в стандартной дозе препарата можно варьировать или регулировать от 0,1 мг до 1000 мг на пероральное введение и от 1 мкг до 5000 мкг на ингаляцию в соответствии с эффективностью активного компонента или способом введения.With regard to administration to patient subjects, the total daily dose of the compounds of the present invention obviously depends on the route of administration. For example, oral administration may require a higher total daily dose than intravenous (directly into the blood). The amount of the active ingredient in a unit dose of the preparation can be varied or adjusted from 0.1 mg to 1000 mg per oral administration and from 1 μg to 5000 μg per inhalation in accordance with the effectiveness of the active ingredient or the route of administration.

Специалист в соответствующей области техники сможет определить подходящие дозы соединенийThe person skilled in the art will be able to determine the appropriate doses of the compounds.

- 19 041973 для применения в лечении заболеваний и нарушений, описанных в данном документе. Терапевтические дозы обычно идентифицируют в результате исследования с целью определения оптимальной дозы у субъектов на основе предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными, чтобы обеспечивать в результате необходимую терапевтическую пользу, не вызывая нежелательных побочных эффектов у пациента. Например, суточная доза ингибитора PRMT5 может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30,0 мг/кг на пероральное введение. Специалисты в данной области техники также вполне могут подбирать и применять способ введения, лекарственные формы, подходящие фармацевтические вспомогательные вещества, разбавители или носители. Все изменения и модификации входят в объем настоящего изобретения.- 19 041973 for use in the treatment of diseases and disorders described in this document. Therapeutic doses are usually identified as a result of research to determine the optimal dose in subjects based on preliminary data obtained from animal studies. Doses should be sufficient to result in the desired therapeutic benefit without causing undesirable side effects in the patient. For example, a daily dose of a PRMT5 inhibitor may range from about 0.1 to about 30.0 mg/kg per oral administration. Those skilled in the art are also well within their ability to select and use the route of administration, dosage forms, suitable pharmaceutical excipients, diluents or carriers. All changes and modifications are included in the scope of the present invention.

Способы лечения.Methods of treatment.

В настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) и фармацевтические композиции на его основе в качестве ингибиторов белка аргинин-метил-трансферазы-5 (PRMT5), предназначенных для лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией PRMT5. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией PRMT5 у субъекта, нуждающегося в этом, осуществляемый путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.The present invention provides a compound of formula (I) and pharmaceutical compositions based thereon as arginine methyl transferase-5 (PRMT5) protein inhibitors for the treatment of diseases, disorders or conditions associated with PRMT5 overexpression. The present invention further provides a method for treating diseases, disorders or conditions associated with PRMT5 overexpression in a subject in need thereof, by administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition of the present invention.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, нарушений или состояний, ассоциированных со сверхэкспрессией PRMT5. В данном способе субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, описанной в данном документе.In another aspect, the present invention relates to a method of treating diseases, disorders or conditions associated with overexpression of PRMT5. In this method, a subject in need of such treatment is administered a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевания, нарушения или состояния, ассоциированные со сверхэкспрессией PRMT5, представляют собой рак.In one embodiment of the present invention, the diseases, disorders, or conditions associated with PRMT5 overexpression are cancer.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения видов рака, в частности, мультиформной глиобластомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, лимфомы из клеток мантийной зоны, неходжкинских лимфом и диффузной В-крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, саркомы, орофарингеальной плоскоклеточной карциномы, хронического миелогенного лейкоза, эпидермальной плоскоклеточной карциномы, назофарингеальной карциномы, нейробластомы, карциномы эндометрия и рака шейки матки.In another embodiment, the present invention provides a method for the treatment of cancers, in particular, glioblastoma multiforme, prostate cancer, pancreatic cancer, mantle cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphomas and diffuse large B-cell lymphoma, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, bladder cancer, hepatocellular carcinoma, melanoma, sarcoma, oropharyngeal squamous cell carcinoma, chronic myelogenous leukemia, epidermal squamous cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, neuroblastoma, endometrial carcinoma and cervical cancer.

Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для применения в лечении заболевания или нарушения, указанного в данном документе.It is to be understood that the present invention encompasses compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the treatment of the disease or disorder referred to herein.

Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, используемые в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, указанного в данном документе.It should be understood that the present invention covers the compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts used in the manufacture of a medicinal product intended for the treatment of the disease or disorder specified in this document.

Общие способы получения.General methods of obtaining.

Соединение формулы, описанной в данном документе, можно получать с помощью методик, известных из уровня техники. Кроме того, соединение формулы, описанной в данном документе, можно получать согласно последовательности реакций, изображенной на схеме-1 - схеме-27. Кроме того, следует понимать, что на следующих схемах синтеза, где упоминаются конкретные основания, кислоты, реагенты, растворители, средства для реакции сочетания и т.д., также можно применять другие основания, кислоты, реагенты, растворители, средства для реакции сочетания и т.д., известные в данной области техники, и, следовательно, они включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения также входят вариации в условиях реакций, например температуры и/или длительности реакции, которые можно использовать так, как известно из уровня техники. Объемом настоящего изобретения, если не определено иное, также охватываются все изомеры соединения формулы, описанной на этих схемах.A compound of the formula described herein can be prepared using techniques known in the art. In addition, the compound of the formula described in this document can be obtained according to the sequence of reactions depicted in Scheme-1 through Scheme-27. In addition, it should be understood that other bases, acids, reagents, solvents, coupling agents, and etc., known in the art, and, therefore, they are included in the scope of the present invention. Also within the scope of the present invention are variations in reaction conditions, such as temperature and/or reaction time, which can be used as is known in the art. The scope of the present invention, unless otherwise specified, also covers all isomers of the compounds of the formula described in these schemes.

- 20 041973- 20 041973

Схема-1.Scheme-1.

На схеме-1 проиллюстрирован синтез соединения формулы 10 (где Q¹ представляет собой N, CH или CX, где X может представлять собой Cl или Br). Соединение формулы 1 (где PG = защитная группа), получают согласно процедуре, описанной у Kenneth A. Jacobson et al.; Purinergic Signalling (2015) 11:371387. В результате реакции Мицунобу соединения формулы 1 и соединения формулы 2 (X=-Cl,-Br) с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DEAD или DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh3, получают соединение формулы 3. Соединение формулы 4 образуется в результате обработки соединения формулы 3 источником фторид-ионов, таким как без ограничения TBAF. В результате окисления соединения формулы 4 с помощью окислителей, таких как без ограничения периодинан Десса-Мартина, можно получать соединение формулы 5. Из реагентов, таких как без ограничения бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как без ограничения KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, в результате обработки соединением формулы 5 получают соединение формулы 6. Из соединения формулы 6а (где R⁴ и R⁵ определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 6 получают соединение формулы 7. Соединение формулы 9 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 7 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения K3PO₄ или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I, которое можно получать согласно процедуре, описанной в J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 9 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 10.Scheme-1 illustrates the synthesis of a compound of formula 10 (where Q ¹ is N, CH or CX, where X can be Cl or Br). The compound of formula 1 (where PG = protecting group) is prepared according to the procedure described by Kenneth A. Jacobson et al.; Purinergic Signaling (2015) 11:371387. Mitsunobu reaction of a compound of formula 1 and a compound of formula 2 (X=-Cl,-Br) using various azodicarboxylate reagents such as but not limited to DEAD or DIAD in the presence of a phosphine such as but not limited to PPh3 gives a compound of formula 3. Compound formula 4 is formed by treating a compound of formula 3 with a source of fluoride ions, such as, but not limited to, TBAF. Oxidation of a compound of formula 4 with oxidizing agents such as but not limited to Dess-Martin periodinane can give a compound of formula 5. From reagents such as but not limited to methyltriphenylphosphonium bromide in the presence of a base such as but not limited to KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS or KHMDS, treatment with a compound of formula 5 gives a compound of formula 6. From a compound of formula 6a (where R ⁴ and R ⁵ are defined herein above), treatment with a compound of formula 6 gives a compound of formula 7. A compound of formula 9 can be prepared by hydroborating the compound formula 7 with suitable boranes such as but not limited to 9-BBN followed by the addition of an inorganic base such as but not limited to K3PO ₄ or Cs ₂ CO ₃ in the presence of a Pd based catalyst such as but not limited to Pd(dppf)Cl ₂ or Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , and compounds of formula 8 (Y=-Br, -I, which can be obtained according to the procedure described in J. Med. Chem ., 2017, 60 (9), 3958-3978). Removal of the acetonide protecting group from a compound of formula 9 with acids such as but not limited to HCl or TFA yields a compound of formula 10.

Схема-2.Scheme-2.

На схеме-2 проиллюстрирован синтез соединения формулы 16. Его можно осуществлять посредством реакции Мицунобу соединения формулы 1а, которое получают согласно процедуре, описанной у Kenneth A. Jacobson et al., Purinergic Signalling (2015) 11:371-387, и соединения формулы 2 с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh₃, с образованием соединения формулы 11, которое можно дополнительно превращать в соединение формулы 12 в результате обработки источником фторид-ионов, таким как без ограничения TBAF. В результате реакции Мицунобу соединения формулы 12 и соединения формулы 13 (коммерчески доступного или синтезированного в соответствии с известной литературой, где Q1=G или N, R³, R⁷ и R⁸ оп- 21 041973 ределены в данном документе выше) с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh₃, получают соединение формулы 14. Из соединения формулы 6а в результате обработки соединением формулы 14 получают соединение формулы 15. В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 15 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 16.Scheme-2 illustrates the synthesis of a compound of formula 16. It can be carried out by the Mitsunobu reaction of a compound of formula 1a, which is prepared according to the procedure described in Kenneth A. Jacobson et al., Purinergic Signalling (2015) 11:371-387, and a compound of formula 2 using various azodicarboxylate reagents such as but not limited to DIAD in the presence of a phosphine such as but not limited to PPh ₃ to form a compound of formula 11 which can be further converted to a compound of formula 12 by treatment with a fluoride ion source such as but not limited to TBAF . As a result of the Mitsunobu reaction of a compound of formula 12 and a compound of formula 13 (commercially available or synthesized according to known literature, where Q1=G or N, R ³ , R ⁷ and R ⁸ op-21 041973 are defined herein above) using various azodicarboxylate reagents, such as but not limited to DIAD, in the presence of a phosphine, such as but not limited to PPh ₃ , a compound of formula 14 is obtained. using acids such as but not limited to HCl or TFA, the compound of formula 16 is obtained.

Схема-3.Scheme-3.

На схеме-3 проиллюстрирован синтез соединения формулы 21. Соединение формулы 17 образуется в результате обработки соединения формулы 12 окислителями, такими как без ограничения периодинан Десса-Мартина. Из реагентов, таких как без ограничения бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как без ограничения KO'Bu, NaO'Bu, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, в результате обработки соединением формулы 17 получают соединение формулы 18. Соединение формулы 19 можно синтезировать путем гидроборирования соединения формулы 18 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения фосфат трикалия или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I), которое синтезировали согласно процедуре, описанной в WO 2012002577 А1, с последующим образованием N-оксида, хлорированием с помощью оксихлорида фосфора и нуклеофильным замещением с помощью PMB-NH2 или J. Med. Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). Из соединения формулы 6а (где R⁴ и R⁵ определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 19 получают соединение формулы 20. В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 20 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 21.Scheme-3 illustrates the synthesis of a compound of formula 21. A compound of formula 17 is formed by treating a compound of formula 12 with oxidizing agents such as, but not limited to, Dess-Martin periodinan. From reagents such as but not limited to methyltriphenylphosphonium bromide in the presence of a base such as but not limited to KO'Bu, NaO'Bu, LiHMDS, NaHMDS or KHMDS, treatment with a compound of formula 17 affords a compound of formula 18. A compound of formula 19 can be synthesized by hydroboration compounds of formula 18 with suitable boranes such as but not limited to 9-BBN followed by the addition of an inorganic base such as but not limited to tripotassium phosphate or Cs ₂ CO ₃ in the presence of a Pd based catalyst such as but not limited to Pd(dppf)Cl ₂ or Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , and a compound of formula 8 (Y=-Br, -I), which was synthesized according to the procedure described in WO 2012002577 A1, followed by the formation of the N-oxide, chlorination with phosphorus oxychloride and nucleophilic displacement with PMB-NH2 or J. Med. Chem, 2017, 60(9), 3958-3978). From a compound of formula 6a (where R ⁴ and R ⁵ are defined herein above), treatment with a compound of formula 19 yields a compound of formula 20. Deprotection of the acetonide protecting group from a compound of formula 20 with acids, such as but not limited to HCl or TFA, get the compound of formula 21.

Схема-4.Scheme-4.

На схеме-4 проиллюстрирован синтез соединения формулы 27. Соединение формулы 22 образуется в результате обработки соединения формулы 5 реактивом Гриньяра, таким как без ограничения бромид метилмагния, бромид этилмагния, бромид циклопропилмагния и т.д. Из соединения формулы 22 в результате окисления с помощью окислителей, таких как без ограничения периодинан Десса-Мартина, получают соединение формулы 23. Из реагентов, таких как без ограничения бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как без ограничения KO'Bu, NaO'Bu, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, в результате обработки соединением формулы 23 получают соединение формулы 24. Соедине- 22 041973 ние формулы 25 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 24 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения фосфат трикалия или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I), которое синтезировали согласно процедуре, описанной в WO 2012002577 А1, с последующим образованием N-оксида, хлорированием с помощью оксихлорида фосфора и нуклеофильным замещением с помощью PMB-NH2 или J.Med.Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). Из соединения формулы 6а (где R⁴ и R⁵ определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 25 получают соединение формулы 26. В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 26 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 27.Scheme-4 illustrates the synthesis of the compound of formula 27. The compound of formula 22 is formed by treating the compound of formula 5 with a Grignard reagent such as, but not limited to, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, cyclopropylmagnesium bromide, etc. The compound of formula 22 is oxidized with oxidizing agents such as but not limited to Dess-Martin periodinane to give the compound of formula 23. From reagents such as but not limited to methyltriphenylphosphonium bromide in the presence of a base such as but not limited to KO'Bu, NaO'Bu , LiHMDS, NaHMDS, or KHMDS, treatment with a compound of formula 23 yields a compound of formula 24. A compound of formula 25 can be prepared by hydroborating a compound of formula 24 with suitable boranes, such as but not limited to 9-BBN, followed by the addition of an inorganic base , such as but not limited to tripotassium phosphate or Cs ₂ CO ₃ , in the presence of a Pd-based catalyst such as but not limited to Pd(dppf)Cl ₂ or Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , and a compound of formula 8 (Y=-Br, -I), which was synthesized according to the procedure described in WO 2012002577 A1, followed by the formation of the N-oxide, chlorination with phosphorus oxychloride and nucleophilic substitution with PMB- NH2 or J. Med. Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). From a compound of formula 6a (where R ⁴ and R ⁵ are defined herein above), treatment with a compound of formula 25 yields a compound of formula 26. Deprotection of the acetonide protecting group from a compound of formula 26 with acids, such as but not limited to HCl or TFA, get the compound of formula 27.

Схема-5.Scheme-5.

На схеме-5 проиллюстрирован синтез соединения формулы 32. Соединение формулы 28 образуется в результате обработки соединения формулы 5 реагентами Виттига, такими как без ограничения бромид (1-йодэтил)трифенилфосфония. Соединение формулы 29 можно получать путем сочетания Сузуки соединения формулы 28 и подходящего неорганического основания, такого как без ограничения фосфат трикалия или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(PPh₃)₄, Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8а (Y=-Br, -I). Из соединения формулы 6а (где R⁴ и R⁵ определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 29 получают соединение формулы 30. В результате гидрогенизации соединения формулы 30 получают соединение формулы 31. В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 31 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 32.Scheme-5 illustrates the synthesis of a compound of formula 32. A compound of formula 28 is formed by treating a compound of formula 5 with Wittig reagents such as, but not limited to, (1-iodoethyl)triphenylphosphonium bromide. A compound of formula 29 can be prepared by Suzuki coupling of a compound of formula 28 and a suitable inorganic base such as but not limited to tripotassium phosphate or Cs ₂ CO ₃ in the presence of a Pd based catalyst such as but not limited to Pd(PPh ₃ ) ₄ , Pd(dppf) Cl ₂ or Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , and compounds of formula 8a (Y=-Br, -I). From a compound of formula 6a (where R ⁴ and R ⁵ are defined herein above), treatment with a compound of formula 29 yields a compound of formula 30. Hydrogenation of a compound of formula 30 yields a compound of formula 31. Deprotection of the acetonide protecting group from a compound of formula 31 c using acids such as but not limited to HCl or TFA, the compound of formula 32 is obtained.

Схема-6.Scheme-6.

Из соединения формулы 33 (может быть синтезировано согласно протоколу, указанному в Med. Chem. Comm.; vol. 4; nb. 5; (2013); p. 822-826) в результате обработки йодом в присутствии пиридина получают соединение формулы 34, которое можно восстанавливать с помощью хлорида церия и борогидрида натрия с получением соединения формулы 35. В результате реакции Мицунобу с применением соединения формулы 2 с соединением формулы 35 получают соединение формулы 36. В результате замещения галогена в соединении формулы 36 РМВ-амином с последующей реакцией Сузуки получают соединение формулы 38. В результате удаления защитной группы TBDMS из соединения формулы 38 с последующим тозилированием соединения формулы 39 получают соединение формулы 40. В результате замещения тозила в соединении формулы 40 соединением формулы 13 получают соединение формулы 41, с которого дополнительно удаляли защитную группу в кислотной среде с получением конечного соединения формулы 42.From the compound of formula 33 (can be synthesized according to the protocol indicated in Med. Chem. Comm.; vol. 4; nb. 5; (2013); p. 822-826) by treatment with iodine in the presence of pyridine, a compound of formula 34 is obtained, which can be reduced with cerium chloride and sodium borohydride to give a compound of formula 35. Mitsunobu reaction using a compound of formula 2 with a compound of formula 35 yields a compound of formula 36. Substitution of a halogen in compound of formula 36 with PMB-amine followed by a Suzuki reaction yields a compound of formula 38. Deprotection of the TBDMS group from a compound of formula 38 followed by tosylation of a compound of formula 39 yields a compound of formula 40. Substitution of tosyl in a compound of formula 40 with a compound of formula 13 yields a compound of formula 41, which is further deprotected in an acid medium to obtain the final compound of formula 42.

- 23 041973- 23 041973

Схема-7.Scheme-7.

В результате реакции соединения формулы 43 [может быть получено с помощью способа, описанного в J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066] с бромидом метилмагния получают соединение формулы 44, при этом только один стереоизомер характеризовался надлежащим выходом. Из полученного в результате подвергания реакции ацетонидной перестановки получают соединение формулы 46. В результате реакции Мицунобу с применением соединения формулы 2 и соединения формулы 46 получают соединение формулы 47, которое можно превращать в соединение формулы 48 путем обработки с помощью TBAF. Соединение формулы 48 можно окислять с помощью DMP с получением соединения формулы 49, которое можно подвергать реакции Виттига с получением соединения формулы 50. Соединение формулы 51 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 50 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения K₃PO₄ или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl2 или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8. В результате обработки соединения формулы 51 водн. раствором аммиака с последующей обработкой трифторуксусной кислотой получают соединение формулы 53.As a result of the reaction of the compounds of formula 43 [may be obtained using the method described in J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066] with methylmagnesium bromide, a compound of formula 44 is obtained, with only one stereoisomer showing proper yield. From the resulting acetonide rearrangement reaction, the compound of formula 46 is obtained. The Mitsunobu reaction using the compound of formula 2 and the compound of formula 46 gives the compound of formula 47, which can be converted to the compound of formula 48 by treatment with TBAF. A compound of formula 48 can be oxidized with DMP to give a compound of formula 49 which can be subjected to a Wittig reaction to give a compound of formula 50. A compound of formula 51 can be prepared by hydroborating a compound of formula 50 with suitable boranes such as but not limited to 9-BBN followed by adding an inorganic base such as but not limited to K ₃ PO ₄ or Cs ₂ CO ₃ in the presence of a Pd-based catalyst such as but not limited to Pd(dppf)Cl2 or Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , and a compound of formula 8. B the result of processing the compounds of formula 51 aq. ammonia solution followed by treatment with trifluoroacetic acid gives the compound of formula 53.

Схема-8.Scheme-8.

Из соединения формулы 48 (соединение формулы 48а можно синтезировать из соединения 48 путем окисления и реакции Гриньяра) в результате конденсации с соединением формулы 13 с применением реакции Мицунобу получают соединение формулы 54, которое можно вводить в реакцию с аммиаком с последующей обработкой трифторуксусной кислотой с получением соединения формулы 56.From the compound of formula 48 (compound of formula 48a can be synthesized from compound 48 by oxidation and Grignard reaction), condensation with the compound of formula 13 using the Mitsunobu reaction gives the compound of formula 54, which can be introduced into the reaction with ammonia, followed by treatment with trifluoroacetic acid to obtain the compound formula 56.

Схема-9.Scheme-9.

Из 6-галогеноксоиндола в результате обработки основанием и метилиодидом или дийодпропаном или соответствующим образом замещенным дигалогенидом получают соединение формулы 57. Из соединения формулы 57 в результате обработки реагентом Лавессона в углеводородном растворителе, таком как без ограничения толуол, при 100°С в течение 3 ч. получают соединение формулы 58, из которогоFrom 6-halogenoxoindole, treatment with base and methyl iodide or diiodopropane or an appropriately substituted dihalide gives the compound of formula 57. From the compound of formula 57, by treatment with Lawesson's reagent in a hydrocarbon solvent such as, but not limited to, toluene at 100° C. for 3 hours. a compound of formula 58 is obtained from which

- 24 041973 в результате обработки гидридом натрия с последующей обработкой метилиодидом в THF получают соединение формулы 59. Из соединения формулы 59 в результате обработки с помощью 7 н. раствора аммиака в метаноле при 100°С в течение 16 ч. получают соединение формулы 60.- 24 041973 treatment with sodium hydride followed by treatment with methyl iodide in THF gives the compound of formula 59. From the compound of formula 59, by treatment with 7 n. a solution of ammonia in methanol at 100° C. for 16 hours, a compound of formula 60 is obtained.

Схема-10.Scheme-10.

В результате гидроборирования соединения формулы 18 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 59 в присутствии Pd-118 или PdCl2dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 61, которое затем обрабатывают соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA с получением соединения формулы 63.Hydroboration of a compound of formula 18 with 9-BBN followed by Suzuki coupling with a compound of formula 59 in the presence of Pd-118 or PdCl2dppf in THF/H2O at 50-70°C for 5-16 hours gives a compound of formula 61 which is then treated with a compound of formula 6a followed by treatment with TFA to give a compound of formula 63.

Схема-11.Scheme-11.

^6а 65 ^6a 65

евev

В результате гидроборирования соединения формулы 7 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 59 в присутствии Pd-118 или PdCl2dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 64, которое затем обрабатывают соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA с получением соединения формулы 66.Hydroboration of a compound of formula 7 with 9-BBN followed by Suzuki coupling with a compound of formula 59 in the presence of Pd-118 or PdCl2dppf in THF/H2O at 50-70°C for 5-16 hours gives a compound of formula 64 which is then treated with a compound of formula 6a followed by treatment with TFA to give a compound of formula 66.

Схема-12.Scheme-12.

В результате гидроборирования соединения формулы 18 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 67 в присутствии Pd-118 в THF/H₂O при 50°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 68, из которого в результате обработки соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 70. В результате гидроборирования соединения формулы 7 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 67 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H₂O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 71, из которого в результате обработки с помощью TFA получают соединение формулы 72.Hydroboration of a compound of formula 18 with 9-BBN followed by Suzuki coupling with a compound of formula 67 in the presence of Pd-118 in THF/H ₂ O at 50°C for 5-16 hours gives a compound of formula 68, from which treatment with a compound of formula 6a followed by treatment with TFA yields a compound of formula 70. Hydroboration of a compound of formula 7 with 9-BBN followed by Suzuki coupling with a compound of formula 67 in the presence of Pd-118 or PdCl ₂ dppf in THF/H ₂ O at 50-70° C. for 5-16 hours, a compound of formula 71 is obtained, from which, as a result of treatment with TFA, a compound of formula 72 is obtained.

- 25 041973- 25 041973

Схема-13.Scheme-13.

В результате гидроборирования соединения формулы 6 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки соединения формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 73, из которого в результате обработки соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 75.Hydroboration of a compound of formula 6 with 9-BBN followed by Suzuki coupling of a compound of formula 8 in the presence of Pd-118 or PdCl ₂ dppf in THF/H2O at 50-70°C for 5-16 hours gives a compound of formula 73, from which, on treatment with a compound of formula 6a followed by TFA, yields a compound of formula 75.

Схема-14.Scheme-14.

Из соединения формулы 17 в результате обработки бромидом метилмагния в THF получают соединение формулы 76, которое можно окислять с помощью DMP в метиленхлориде при 0°С с получением соединения формулы 77. В результате добавления бромида метилмагния к соединению формулы 77 получают соединение формулы 78. В результате дегидратации соединения формулы 78 с помощью сульфурана Мартина получают соединение формулы 79, которое затем обрабатывают с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. с получением соединения формулы 80. В результате обработки соединения формулы 80 с помощью соединения формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 82.From the compound of formula 17, treatment with methylmagnesium bromide in THF gives the compound of formula 76, which can be oxidized with DMP in methylene chloride at 0°C to give the compound of formula 77. The addition of methylmagnesium bromide to the compound of formula 77 gives the compound of formula 78. As a result dehydration of the compound of formula 78 with Martin's sulfuran gives the compound of formula 79, which is then treated with 9-BBN followed by a Suzuki coupling with a compound of formula 8 in the presence of Pd-118 or PdCl ₂ dppf in THF/H2O at 50-70°C for 5-16 hours to give a compound of formula 80. Treatment of a compound of formula 80 with a compound of formula 6a followed by TFA gives a compound of formula 82.

Схема-15.Scheme-15.

В результате обработки соединения формулы 11 триметилбороксином в присутствии фосфата три- 26 041973 калия и Pd-118 или PdCl₂dppf получают смесь соединения формулы 83 и соединения формулы 84. PG в соединении формулы 83 можно удалять с получением соединения формулы 85, из которого в результате окисления с помощью DMP получают соединение формулы 86. В результате реакции Виттига с соединением формулы 86 получают соединение формулы 87. В результате гидроборирования соединения формулы 87 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 88, из которого в результате обработки с помощью TFA получают соединение формулы 89.Treatment of a compound of formula 11 with trimethylboroxin in the presence of tri-potassium phosphate and Pd-118 or PdCl ₂ dppf gives a mixture of a compound of formula 83 and a compound of formula 84. The PG in a compound of formula 83 can be removed to give a compound of formula 85, from which oxidation with DMP yields compound of formula 86. Wittig reaction with compound of formula 86 yields compound of formula 87. Hydroboration of compound of formula 87 with 9-BBN followed by Suzuki coupling with compound of formula 8 in the presence of Pd-118 or PdCl ₂ dppf in THF/H2O at 50-70°C for 5-16 hours, a compound of formula 88 is obtained, from which, as a result of treatment with TFA, a compound of formula 89 is obtained.

Схема-16.Scheme-16.

Защитную группу в соединении формулы 84 можно удалять с получением соединения формулы 90, из которого в результате окисления с помощью DMP получают соединение формулы 91. В результате реакции Виттига с соединением формулы 91 получают соединение формулы 92. В результате гидроборирования соединения формулы 92 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H₂O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 93, которое затем обрабатывают с помощью TFA с получением соединения формулы 94.The protecting group in a compound of formula 84 can be removed to give a compound of formula 90 from which oxidation with DMP yields a compound of formula 91. Wittig reaction with a compound of formula 91 yields a compound of formula 92. Hydroboration of a compound of formula 92 with 9- BBN followed by Suzuki coupling with a compound of formula 8 in the presence of Pd-118 or PdCl ₂ dppf in THF/H ₂ O at 50-70° C. for 5-16 hours gives a compound of formula 93 which is then treated with TFA to give compounds of formula 94.

Схема-17.Scheme-17.

В результате восстановительного аминирования соединения формулы 17 с помощью соединения формулы 95 получают соединение формулы 96, которое затем обрабатывают соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA с получением соединения формулы 98.Reductive amination of a compound of formula 17 with a compound of formula 95 yields a compound of formula 96 which is then treated with a compound of formula 6a followed by TFA to give a compound of formula 98.

Схема-18.Scheme-18.

Соединение формулы 12 обрабатывают с помощью TsCl/MsCl в присутствии основания с получением соединения формулы 99, которое затем вводят в реакцию с соединением формулы 100 с получением соединения формулы 101. В результате реакции соединения формулы 101 с соединением формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 103.The compound of formula 12 is treated with TsCl/MsCl in the presence of a base to give a compound of formula 99 which is then reacted with a compound of formula 100 to give a compound of formula 101. Reaction of a compound of formula 101 with a compound of formula 6a followed by treatment with TFA gives compound of formula 103.

- 27 041973- 27 041973

Схема-19.Scheme-19.

Соединение формулы 99 вводят в реакцию с соединением формулы 104 в присутствии основания, такого как без ограничения карбонат цезия, с получением соединения формулы 105. В результате реакции замещения соединения формулы 105 и соединения формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 107.A compound of formula 99 is reacted with a compound of formula 104 in the presence of a base, such as, but not limited to, cesium carbonate, to give a compound of formula 105. A substitution reaction of a compound of formula 105 and a compound of formula 6a, followed by treatment with TFA, gives a compound of formula 107.

Схема-20.Scheme-20.

Соединение формулы 109 можно синтезировать посредством реакции Мицунобу соединения формулы 1а и соединения формулы 108 с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh₃. Соединение формулы 109 можно дополнительно превращать в соединение формулы 110 путем обработки источником фторид-ионов, таким как без ограничения TBAF В результате окисления с последующей реакцией Виттига с соединением формулы 110 получают соединение формулы 112. Ароматический галоген в соединении формулы 112 можно превращать в алкильные группы, такие как метильная группа, с применением Pd-118 или PdCl₂dppf и триметилбороксина с получением соединения формулы 113. В результате гидроборирования соединения формулы 113 с помощью 9-BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 114, из которого в результате обработки с помощью TFA или HCl/MeOH получают соединение формулы 115.A compound of formula 109 can be synthesized by a Mitsunobu reaction of a compound of formula 1a and a compound of formula 108 using various azodicarboxylate reagents, such as, but not limited to, DIAD, in the presence of a phosphine, such as, but not limited to, PPh ₃ . A compound of formula 109 can be further converted to a compound of formula 110 by treatment with a source of fluoride ions such as, but not limited to, TBAF. Oxidation followed by a Wittig reaction with a compound of formula 110 yields a compound of formula 112. The aromatic halogen in a compound of formula 112 can be converted to alkyl groups, such as a methyl group using Pd-118 or PdCl ₂ dppf and trimethylboroxine to give a compound of formula 113. Hydroboration of a compound of formula 113 with 9-BBN followed by Suzuki coupling with a compound of formula 8 in the presence of Pd-118 or PdCl ₂ dppf in THF/H2O at 50-70°C for 5-16 hours, a compound of formula 114 is obtained, from which, as a result of treatment with TFA or HCl/MeOH, a compound of formula 115 is obtained.

Схема-21.Scheme-21.

В результате реакции Мицунобу соединения формулы 4 (можно получать из соединения формулы 1, как описано на схеме 1) и соединения формулы 13 с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh3,As a result of the Mitsunobu reaction of compounds of formula 4 (can be prepared from a compound of formula 1 as described in Scheme 1) and a compound of formula 13 using various azodicarboxylate reagents such as, but not limited to, DIAD, in the presence of a phosphine, such as, but not limited to, PPh3,

- 28 041973 получают соединение формулы 116. Из соединения формулы 116 в результате обработки соединением формулы 6а с последующей обработкой трифторуксусной кислотой получают соединение формулы 118.- 28 041973 a compound of formula 116 is obtained. From the compound of formula 116, by treatment with a compound of formula 6a, followed by treatment with trifluoroacetic acid, a compound of formula 118 is obtained.

Схема-22.Scheme-22.

На схеме-22 проиллюстрирован синтез соединения формулы 126. Соединение формулы 119 (где PG=защитная группа) получают посредством реакции Симмонса-Смита. В результате реакции Мицунобу соединения формулы 119 и соединения формулы 2 (X=-Cl, -Br) с применением различных азодикарбоксилатных реагентов, таких как без ограничения DEAD или DIAD, в присутствии фосфина, такого как без ограничения PPh₃, получают соединение формулы 120. Соединение формулы 121 образуется в результате обработки соединения формулы 120 источником фторид-ионов, таким как без ограничения TBAF. В результате окисления соединения формулы 121 с помощью окислителей, таких как без ограничения периодинан Десса-Мартина, можно получать соединение формулы 122. Из реагентов, таких как без ограничения бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как без ограничения KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, в результате обработки соединением формулы 122 получают соединение формулы 123. Из амина формулы 6а (где R4 и R5 определены в данном документе выше) в результате обработки соединением формулы 123 получают соединение формулы 124. Соединение формулы 125 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 124 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9-BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения K₃PO₄ или Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I, которое можно получать согласно процедуре, описанной в J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 125 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 126.Scheme-22 illustrates the synthesis of a compound of formula 126. A compound of formula 119 (where PG=protective group) is prepared via a Simmons-Smith reaction. Mitsunobu reaction of a compound of formula 119 and a compound of formula 2 (X=-Cl, -Br) using various azodicarboxylate reagents such as but not limited to DEAD or DIAD in the presence of a phosphine such as but not limited to PPh ₃ gives a compound of formula 120. The compound of formula 121 is formed by treating the compound of formula 120 with a source of fluoride ions, such as, but not limited to, TBAF. Oxidation of a compound of formula 121 with oxidizing agents such as but not limited to Dess-Martin periodinane yields a compound of formula 122. From reagents such as but not limited to methyltriphenylphosphonium bromide in the presence of a base such as but not limited to KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS or KHMDS, treatment with a compound of formula 122 yields a compound of formula 123. From an amine of formula 6a (wherein R4 and R5 are defined herein above), treatment with a compound of formula 123 yields a compound of formula 124. A compound of formula 125 can be prepared by hydroborating a compound of formula 124 with suitable boranes such as but not limited to 9-BBN followed by the addition of an inorganic base such as but not limited to K ₃ PO ₄ or Cs ₂ CO ₃ in the presence of a Pd based catalyst such as but not limited to Pd(dppf)Cl ₂ or Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , and compounds of formula 8 (Y=-Br, -I, which can be obtained according to the procedure described in J Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). Removal of the acetonide protecting group from the compound of formula 125 with acids such as but not limited to HCl or TFA yields the compound of formula 126.

Схема-23.Scheme-23.

В результате реакции сочетания соединения формулы 10 и арил- или гетероарилбороновой кислоты или сложного эфира на ее основе в присутствии Pd(PPh₃)₄ или Pd-118 или PdCl₂dppf в диоксане при 80100°С в течение 5-16 ч. получают соединение формулы 127.As a result of the reaction of a combination of a compound of formula 10 and an aryl- or heteroarylboronic acid or an ester based on it in the presence of Pd(PPh ₃ ) ₄ or Pd-118 or PdCl ₂ dppf in dioxane at 80100°C for 5-16 hours, a compound is obtained formula 127.

Схема-24.Scheme-24.

Из соединения формулы 18 в результате обработки соединением формулы 128 с применением сочетания Сузуки получают соединение формулы 129. Соединение формулы 130 можно получать путем гидроборирования соединения формулы 129 с помощью подходящих боранов, таких как без ограничения 9BBN, с последующим добавлением неорганического основания, такого как без ограничения K₃PO₄ илиFrom a compound of formula 18, treatment with a compound of formula 128 using a Suzuki coupling yields a compound of formula 129. A compound of formula 130 can be prepared by hydroborating a compound of formula 129 with suitable boranes, such as but not limited to 9BBN, followed by the addition of an inorganic base, such as, but not limited to K ₃ PO ₄ or

- 29 041973- 29 041973

Cs₂CO₃, в присутствии катализатора на основе Pd, такого как без ограничения Pd(dppf)Cl₂ илиCs ₂ CO ₃ , in the presence of a Pd-based catalyst such as, but not limited to, Pd(dppf)Cl ₂ or

Pd(PPh₃)₂Cl₂, и соединения формулы 8 (Y=-Br, -I), которое можно получать согласно процедуре, описанной в J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). В результате удаления ацетонидной защитной группы из соединения формулы 130 с помощью кислот, таких как без ограничения HCl или TFA, получают соединение формулы 131.Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ , and a compound of formula 8 (Y=-Br, -I), which can be obtained according to the procedure described in J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). Removal of the acetonide protecting group from the compound of formula 130 with acids such as but not limited to HCl or TFA gives the compound of formula 131.

Схема-25.Scheme-25.

134134

Из соединения формулы 76 в результате конденсации с соединением формулы 13 с применением реакции Мицунобу получают соединение формулы 132, которое можно вводить в реакцию с соединением формулы 6а с последующей обработкой трифторуксусной кислотой с получением соединения формулы 134.From the compound of formula 76, by condensation with a compound of formula 13 using the Mitsunobu reaction, a compound of formula 132 is obtained, which can be reacted with a compound of formula 6a, followed by treatment with trifluoroacetic acid to obtain a compound of formula 134.

Схема-26.Scheme-26.

Из соединения формулы 48а в результате обработки с помощью DMP в метиленхлориде при 0°С получали соединение формулы 135, из которого в результате реакции с бромидом метилмагния в THF получают соединение формулы 136. В результате дегидратации соединения формулы 136 с помощью сульфурана Мартина получают соединение формулы 137, которое затем обрабатывают с помощью 9BBN с последующим сочетанием Сузуки с соединением формулы 8 в присутствии Pd-118 или PdCl₂dppf в THF/H2O при 50-70°С в течение 5-16 ч. с получением соединения формулы 138. В результате обработки соединения формулы 138 с помощью соединения формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 140.From the compound of formula 48a, treatment with DMP in methylene chloride at 0°C gave the compound of formula 135, from which, by reaction with methylmagnesium bromide in THF, the compound of formula 136 was obtained. , which is then treated with 9BBN followed by Suzuki coupling with a compound of formula 8 in the presence of Pd-118 or PdCl ₂ dppf in THF/H2O at 50-70°C for 5-16 hours to obtain a compound of formula 138. As a result of processing compounds of formula 138 with a compound of formula 6a followed by treatment with TFA gives the compound of formula 140.

Схема-27.Scheme-27.

Соединение формулы 4 обрабатывают с помощью TsCl/MsCl в присутствии основания с получением соединения формулы 141. Соединение формулы 141 вводят в реакцию с соединением формулы 104 в присутствии основания, такого как без ограничения карбонат цезия, с получением соединения формулы 142. В результате реакции замещения соединения формулы 142 и соединения формулы 6а с последующей обработкой с помощью TFA получают соединение формулы 144.A compound of formula 4 is treated with TsCl/MsCl in the presence of a base to give a compound of formula 141. A compound of formula 141 is reacted with a compound of formula 104 in the presence of a base, such as but not limited to cesium carbonate, to give a compound of formula 142. formula 142 and a compound of formula 6a, followed by treatment with TFA to give a compound of formula 144.

- 30 041973- 30 041973

Аббревиатуры.Abbreviations.

В данном документе могут применяться следующие аббревиатуры. АсОН=уксусная кислота, Водн.=водный, са=приблизительно или примерно, NH₄Cl=хлорид аммония, 9-BBN=9-борабициклононан,The following abbreviations may be used in this document. AcOH=acetic acid, Aq=aqueous, ca=about or about, NH ₄ Cl=ammonium chloride, 9-BBN=9-borabicyclononane,

BINAP=2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил, Boc=трет-бутоксикарбонил, t-Bu или tBu=трет-бутил, Cs₂CO₃=карбонат цезия,BINAP=2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Boc=tert-butoxycarbonyl, t-Bu or tBu=tert-butyl, Cs ₂ CO ₃ =cesium carbonate,

СНС1₃=хлоРоФоРм,SHC1 ₃ \u003d chloroform,

CDCl₃=дейтерированный хлороформ, DAST=трифторид диэтиламиносеры, dba=дибензилиденацетон,CDCl ₃ = deuterated chloroform, DAST = diethylaminosulfur trifluoride, dba = dibenzylideneacetone,

CH₂Cl₂ или DCM=дихлорметан, DMP=периодинан Десса-Мартина, DEAD=диэтилазодикарбоксилат, DIAD=диизопропилазодикарбоксилат, DIPEA=диизопропилэтиламин, DMAP=4-диметиламинопиридин, DMF=N,N-диметилформамид, DMSO=диметилсульфоксид,CH ₂ Cl ₂ or DCM=dichloromethane, DMP=Dess-Martin periodinane, DEAD=diethyl azodicarboxylate, DIAD=diisopropyl azodicarboxylate, DIPEA=diisopropylethylamine, DMAP=4-dimethylaminopyridine, DMF=N,N-dimethylformamide, DMSO=dimethyl sulfoxide,

DMSO-d₆=дейтерированный диметилсульфоксид, Et=этил,DMSO-d ₆ = deuterated dimethyl sulfoxide, Et = ethyl,

EtOH=этанол, EtOAc=этилацетат, г=грамм,EtOH=ethanol, EtOAc=ethyl acetate, g=gram,

Н₂О₂=пероксид водорода,H ₂ O ₂ \u003d hydrogen peroxide,

H₂SO₄=серная кислота,H ₂ SO ₄ \u003d sulfuric acid,

K₂CO₃=карбонат калия, КОН=гидроксид калия, KOtBu=трет-бутоксид калия, K₃PO₄=фосфат калия, KHMDS=бис(триметилсилил)амид калия, LDA=диизопропиламид лития, LHMDS=бис(триметилсилил)амид лития, LCMS=жидкостнαя хроматография-масс-спектрометрия, м-СРВА=жедаа-хлорпероксибензойная кислота, мг=миллиграмм,K ₂ CO ₃ =potassium carbonate, KOH=potassium hydroxide, KOtBu=potassium tert-butoxide, K ₃ PO ₄ =potassium phosphate, KHMDS=potassium bis(trimethylsilyl)amide, LDA=lithium diisopropylamide, LHMDS=lithium bis(trimethylsilyl)amide , LCMS=liquid chromatography-mass spectrometry, m-CPBA=jadea-chloroperoxybenzoic acid, mg=milligram,

Me=метил,Me=methyl,

МеОН=метанол,MeOH=methanol,

MeOD=дейтерированный метанол, MS=молекулярные сита, MsCl=метансульфонилхлорид, MgSO₄=сульфат магния, NaH=гидрид натрия, NaOtBu=трет-бутоксид натрия, NaHCO₃=бикарбонат натрия, Na₂SO₄=сульфат натрия, Na₂S₂O₃=тиосульфат натрия, Na₂SO₃=сульфит натрия, NaHMDS=бис(триметилсилил)амид натрия, NMP=N-метил-2-пирролидон, NB S=N-бромсукцинимид, NCS=N-хлорсукцинимид, NIS=N-йодсукцинимид, NMO=N-метилморфолин-N-оксид, NMR=ядерный магнитный резонанс, Ph=фенил, PDC=дихлорхромат пиридиния, Pd(OAc)₂=ацетат палладия,MeOD=deuterated methanol, MS=molecular sieves, MsCl=methanesulfonyl chloride, MgSO ₄ =magnesium sulfate, NaH=sodium hydride, NaOtBu=sodium tert-butoxide, NaHCO ₃ =sodium bicarbonate, Na ₂ SO ₄ =sodium sulfate, Na ₂ S ₂ O ₃ \u003d sodium thiosulfate, Na ₂ SO ₃ \u003d sodium sulfite, NaHMDS \u003d sodium bis (trimethylsilyl) amide, NMP \u003d N-methyl-2-pyrrolidone, NB S \u003d N-bromosuccinimide, NCS \u003d N-chlorosuccinimide, NIS \u003d N- iodosuccinimide, NMO=N-methylmorpholine-N-oxide, NMR=nuclear magnetic resonance, Ph=phenyl, PDC=pyridinium dichlorochromate, Pd(OAc) ₂ =palladium acetate,

- 31 041973- 31 041973

Pd/C=палладий на угле,Pd/C=palladium on carbon,

Pd-118=[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П),Pd-118=[1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II),

Pd(PPh₃)₄=тетракис(трифенилфосфин)палладия(0),Pd (PPh ₃ ) ₄ \u003d tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0),

РОС1₃=оксихлорид фосфора,ROS1 ₃ = phosphorus oxychloride,

PdC12(dppf)=[1,1 ’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П),PdC12(dppf)=[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II),

Pd(PPh₃)₂C1₂=дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П),Pd (PPh ₃ ) ₂ C1 ₂ \u003d bis (triphenylphosphine) palladium (P) dichloride,

РСС=хлорхромат пиридиния,PCC=pyridinium chlorochromate,

РМВ=п-метоксибензил,PMB=p-methoxybenzyl,

PTSA=п-толуолсульфоновая кислота,PTSA=p-toluenesulfonic acid,

Rt=время удерживания,Rt=retention time,

к.т.=комнатная температура,rt = room temperature,

Насыщ.=насыщенный,Saturated = saturated,

SFC=сверхкритическая жидкостная хроматография,SFC=supercritical liquid chromatography,

TLC=тонкослойная хроматография,TLC=thin layer chromatography,

TBAF=фторид тетрабутиламмония,TBAF=tetrabutylammonium fluoride,

T sC1=п-толуолсульфонилхлорид,T sC1=p-toluenesulfonyl chloride,

TBDMS=трет-бутилдиметилсилил,TBDMS=tert-butyldimethylsilyl,

TBDPS=трет-бутилдифенилсилил,TBDPS=tert-butyldiphenylsilyl,

Et₃N или NEt₃ или TEA=трuэтuламин,Et ₃ N or NEt ₃ or TEA=trietulamine,

TFA=трифторуксусная кислота,TFA=trifluoroacetic acid,

THF=тетрагидрофуран,THF=tetrahydrofuran,

T s=п-толуолсульфонил, p-T sOH=п-толуолсульфоновая кислота.T s=p-toluenesulfonyl, p-T sOH=p-toluenesulphonic acid.

Промежуточные соединенияIntermediates

7-Бромхинолин-2 -амин7-Bromquinoline-2-amine

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному у Cinelli, Maris A et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 9, p. 3958-3978.The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described by Cinelli, Maris A et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, #9, p. 3958-3978.

7-Бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амин7-Bromo-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.

7-Бром-N-метилхинолин-2-амин7-Bromo-N-methylquinoline-2-amine

Указанное в заголовке соединение получали согласно такому же протоколу реакции, как описано у Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.The title compound was prepared according to the same reaction protocol as described in Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.

7-Бром-N-изопропилхинолин-2 -амин7-Bromo-N-isopropylquinoline-2-amine

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному у Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described by Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.

7-Бром-N-циклобутилхинолин-2-амин7-Bromo-N-cyclobutylquinoline-2-amine

7-Бром-N-(циклопропилметил)хинолuн-2-амин7-Bromo-N-(cyclopropylmethyl)quinoline-2-amine

- 32 041973- 32 041973

7-Бром-2-хлор-8-фторхинолин7-Bromo-2-chloro-8-fluoroquinoline

Указанное в заголовке соединение получали согласно такому же протоколу реакции, как описано у Aciro, Caroline et al., WO 2013/185103 A1.The title compound was prepared according to the same reaction protocol as described by Aciro, Caroline et al., WO 2013/185103 A1.

7-Бром-2-хлор-3-изопропилхинолин7-Bromo-2-chloro-3-isopropylquinoline

Указанное в заголовке соединение получали согласно такому же протоколу реакции, как описано в Vialard, Jorge Eduardo et al., WO 2008/107478 A1; LCMS масса/заряд=284,1, 286,1 (M⁺, M+2; 100%).The title compound was prepared according to the same reaction protocol as described in Vialard, Jorge Eduardo et al., WO 2008/107478 A1; LCMS mass/charge=284.1, 286.1 (M ⁺ , M+2; 100%).

2-Амино-4-бром-6-фторбензальдегид2-Amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehyde

К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фтор-6-нитробензальдегида (полученного согласно такому же протоколу реакции, как описано в Li, Liansheng et al., WO 2015/054572 A1; 4,15 г, 16,73 ммоль) в этаноле (20 мл) и уксусной кислоте (20 мл) добавляли порошкообразное железо (2,80 г, 50,2 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (70 мл) и нейтрализовали с помощью водн. насыщ. раствора NaHCO₃ (100 мл). Полученную эмульсию фильтровали через целит. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением (3,36 г, 92%) в виде светло-зеленого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,10 (s, 1H), 7,78-7,54 (m, 2H), 6,84 (t, J=1,5 Гц, 1H), 6,64 (dd,J=11,1, 1,8 Гц, 1H).To a stirred solution of 4-bromo-2-fluoro-6-nitrobenzaldehyde (prepared according to the same reaction protocol as described in Li, Liansheng et al., WO 2015/054572 A1; 4.15 g, 16.73 mmol) in ethanol (20 ml) and acetic acid (20 ml) were added powdered iron (2.80 g, 50.2 mmol) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (70 ml) and neutralized with aq. sat. NaHCO ₃ solution (100 ml). The resulting emulsion was filtered through Celite. The layers were separated, the organic layer was washed with saline (100 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give (3.36 g, 92%) as a light green solid which was used in the next step without purification. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.10 (s, 1H), 7.78-7.54 (m, 2H), 6.84 (t, J=1.5 Hz, 1H) , 6.64 (dd, J=11.1, 1.8 Hz, 1H).

-Хлор-5 -йод-2-метил-3-нитробензол-Chloro-5-iodine-2-methyl-3-nitrobenzene

Раствор йода (10,43 г, 41,1 ммоль), иодата калия (1,247 г, 5,83 ммоль) в конц. H₂SO₄ (51,4 г, 525 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-2-метил-3-нитробензола (5 г, 29,1 ммоль) в конц. H2SO4 (51,4 г, 525 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. Реакционную смесь добавляли медленно в измельченный лед и продукт экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органический слой последовательно промывали с помощью нас. водн. раствора NaHCO₃ (75 мл), насыщ. водн. раствора Na₂S₂O₃ (75 мл) и солевого раствора (75 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 9 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с элюированием петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, 98%) в виде бледножелтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,02 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,96 (d, J=1,7 Гц, 1H), 2,50 (s, 3Н).A solution of iodine (10.43 g, 41.1 mmol), potassium iodate (1.247 g, 5.83 mmol) in conc. H ₂ SO ₄ (51.4 g, 525 mmol) was added to a solution of 1-chloro-2-methyl-3-nitrobenzene (5 g, 29.1 mmol) in conc. H2SO4 (51.4 g, 525 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 6 hours. The reaction mixture was added slowly to crushed ice and the product was extracted with ethyl acetate (75 ml). The organic layer was successively washed with us. aq. NaHCO ₃ solution (75 ml), sat. aq. Na ₂ S ₂ O ₃ solution (75 ml) and brine (75 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give 9 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with petroleum ether to give the title compound (8.5 g, 98%) as a pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.02 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H ).

2-(Бромметил)-1-хлор-5-йод-3-нитробензол2-(Bromomethyl)-1-chloro-5-iodine-3-nitrobenzene

К перемешиваемому раствору 1-хлор-5-йод-2-метил-3-нитробензола (27,5 г, 92 ммоль) в CCl₄ (280 мл) добавляли NBS (19,74 г, 111 ммоль) и бензоилпероксид (2,99 г, 9,24 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Растворитель выпаривали in vacuo и данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 1%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 34,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,37-8,33 (m, 2H), 4,72 (s, 2H).To a stirred solution of 1-chloro-5-iodo-2-methyl-3-nitrobenzene (27.5 g, 92 mmol) in CCl ₄ (280 ml) was added NBS (19.74 g, 111 mmol) and benzoyl peroxide (2. 99 g, 9.24 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 80° C. for 15 hours. The solvent was evaporated in vacuo and this residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 1%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (12 g, 34.5%) as an off-white solid. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37-8.33 (m, 2H), 4.72 (s, 2H).

- 33 041973- 33 041973

2-Хлор-4-йод-6-нитробензальдегид2-Chloro-4-iodine-6-nitrobenzaldehyde

К перемешиваемому раствору 2-(бромметил)-1-хлор-5-йод-3-нитробензола (12 г, 31,9 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 4-метилморфолин-N-оксид (9,19 г, 78 ммоль) и молекулярные сита размером 4А° (30 г) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч. Добавляли воду (75 мл), рН доводили до 6 посредством добавления 1 н. HCl. Продукт экстрагировали этилацетатом (75 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 16,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 4%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 70,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,22 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).To a stirred solution of 2-(bromomethyl)-1-chloro-5-iodo-3-nitrobenzene (12 g, 31.9 mmol) in acetonitrile (150 mL) was added 4-methylmorpholine-N-oxide (9.19 g, 78 mmol) and 4A° molecular sieves (30 g) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 1.5 hours. Water (75 ml) was added, the pH was adjusted to 6 by adding 1N. HCl. The product was extracted with ethyl acetate (75 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 16.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 4%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (7 g, 70.5% ) as an off-white solid. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.22 (s, 1H), 8.46 (s, 2H).

2-Амино-6-хлор-4-йодбензальдегид2-Amino-6-chloro-4-iodobenzaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 2-амино-4-бром-6-фторбензальдегида. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,26 (s, 1H), 7,807,55 (m, 2H), 7,23 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=1,5 Гц, 1Н).The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in the preparation of 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehyde. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.26 (s, 1H), 7.807.55 (m, 2H), 7.23 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.5 Hz, 1H).

1-Фтор-2-йод-5-метил-4-нитробензол1-Fluoro-2-iodine-5-methyl-4-nitrobenzene

К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-метил-5-нитроанилина (2,0 г, 11,75 ммоль) в конц. HCl (6,15 мл, 73,8 ммоль) по каплям добавляли раствор нитрита натрия (0,884 г, 12,81 ммоль) в воде (4 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 15 мин смесь фильтровали через слой ваты и медленно выливали в перемешиваемый раствор иодида калия (6,83 г, 41,1 ммоль) в воде (25 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и последовательно промывали с помощью 10% водн. раствора NaOH (50 мл), водн. насыщ. раствора NaHCO₃ (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с петролейным эфиром в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 51,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,45 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,62 (d, J=0,7 Гц, 3Н); GCMS масса/заряд=281,03 (М⁺, 50%).To a stirred solution of 2-fluoro-4-methyl-5-nitroaniline (2.0 g, 11.75 mmol) in conc. HCl (6.15 ml, 73.8 mmol) was added dropwise with a solution of sodium nitrite (0.884 g, 12.81 mmol) in water (4 ml) at 0°C. After stirring for 15 minutes, the mixture was filtered through a pad of cotton wool and slowly poured into a stirred solution of potassium iodide (6.83 g, 41.1 mmol) in water (25 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed successively with 10% aq. NaOH solution (50 ml), aq. sat. NaHCO ₃ solution (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (50 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 3.1 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column with petroleum ether as eluent to give the title compound (1.7 g, 51.5%) as off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.45 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.62 (d, J=0.7 Hz, 3H); GCMS mass/charge=281.03 (M ⁺ , 50%).

1-(Бромметил)-5-фтор-4-йод-2-нитробензол1-(Bromomethyl)-5-fluoro-4-iodine-2-nitrobenzene

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 2-(бромметил)-1-хлор-5-йод-3-нитробензола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,53 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H).The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in the preparation of 2-(bromomethyl)-1-chloro-5-iodo-3-nitrobenzene. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.53 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H).

5-Фтор-4-йод-2-нитробензальдегид5-Fluoro-4-iodine-2-nitrobenzaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 2-хлор-4-йод-6-нитробензальдегида. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,42 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,62 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,2 Гц, 1H).The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in the preparation of 2-chloro-4-iodo-6-nitrobenzaldehyde. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.42 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 1H).

- 34 041973- 34 041973

2-Амино-5-фтор-4-йодбензальдегид2-Amino-5-fluoro-4-iodobenzaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 2-амино-4-бром-6-фторбензальдегида. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,78 (d, J=0,6 Гц, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 5,98 (s, 2H).The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in the preparation of 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehyde. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.78 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.98 (s, 2H).

7-Бром-3 -циклопропилхинолин7-Bromo-3-cyclopropylquinoline

К перемешиваемой смеси 2-амино-4-бромбензальдегида (2 г, 10,00 ммоль) и 2циклопропилацетальдегида (0,841 г, 10,00 ммоль) в абсолютном этаноле (12 мл) добавляли по каплям раствор КОН (0,191 г, 3,40 ммоль) в этаноле (12 мл) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 95°С в течение 5 ч. Летучие вещества выпаривали in vacuo и остаток растворяли в дихлорметане (60 мл) и промывали водой (40 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 6%) этилацетатом в петролейном эфире с получением 7-бром-3-циклопропилхинолина (1 г, 40,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ΊΙ ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 7,70 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 2,15 (tt, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 1,14-1,03 (m, 2H), 0,95-0,81 (m, 2H); LCMS масса/заряд=247,83, 249,83 (М⁺, М+2, 100%).A solution of KOH (0.191 g, 3.40 mmol ) in ethanol (12 mL) under N2. The resulting mixture was stirred at 95° C. for 5 hours. The volatiles were evaporated in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane (60 ml) and washed with water (40 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (50 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 2.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 6%) ethyl acetate in petroleum ether to give 7-bromo-3-cyclopropylquinoline (1 g, 40 .3%) as a pale yellow solid. ΊΙ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J =2.4Hz, 1H), 7.89-7.80(m, 1H), 7.70(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 2.15(tt, J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.14-1.03 (m, 2H), 0.95-0.81 (m, 2H); LCMS mass/charge=247.83, 249.83 (M ⁺ , M+2, 100%).

7-Бром-3-(1,1-дифторэтил)хинолин7-Bromo-3-(1,1-difluoroethyl)quinoline

Смесь 1-(7-бромхинолин-3-ил)этан-1-она (синтезированного согласно такому же протоколу реакции, как описано в Alam, Muzaffar et al., US20120230951 A1; 2,4 г, 9,60 ммоль) в трифториде диэтиламиносеры (2,5 мл, 18,92 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Полученную смесь медленно выливали в водн. насыщ. раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 65,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,71 (s, 1Н), 8,34 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,11 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 2,14 (t, J=19,2 Гц, 3Н), LCMS масса/заряд=271,90, 273,90 (М+1; 100%).A mixture of 1-(7-bromoquinolin-3-yl)ethan-1-one (synthesized according to the same reaction protocol as described in Alam, Muzaffar et al., US20120230951 A1; 2.4 g, 9.60 mmol) in trifluoride diethylaminosulfur (2.5 ml, 18.92 mmol) was stirred at 70° C. for 16 hours. The resulting mixture was slowly poured into aq. sat. sodium bicarbonate solution (50 ml) and extracted with dichloromethane (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 3.2 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (Rf200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 30%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.7 g, 65.1% ) as a pale yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H ), 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.14 (t, J=19.2 Hz , 3H), LCMS mass/charge=271.90, 273.90 (M+1; 100%).

7-Бром-3 -хлор-8-фторхинолин7-Bromo-3-chloro-8-fluoroquinoline

К перемешиваемому раствору 7-бром-8-фторхинолина (синтезированного согласно такому же протоколу реакции, как описано в Ghergurovich, Jonathan Michael et al., WO 2013028447 A1, 3,4 г, 15,04 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (4,02 г, 30,1 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и выливали в ледяную воду (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой. Осадок высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 51%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,90 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,9, 6,1 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 1,5 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=261,71 (М⁺; 100%).To a stirred solution of 7-bromo-8-fluoroquinoline (synthesized according to the same reaction protocol as described in Ghergurovich, Jonathan Michael et al., WO 2013028447 A1, 3.4 g, 15.04 mmol) in DMF (10 ml) was added N-chlorosuccinimide (4.02 g, 30.1 mmol) at 25°C. The reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 25° C. and poured into ice water (100 ml) and stirred for 30 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with water. The precipitate was dried in vacuo to give the title compound (2 g, 51%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.90 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H); LCMS mass/charge=261.71 (M ⁺ ; 100%).

7-Бром-3 -хлор-5 -фторхинолин7-Bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline

- 35 041973- 35 041973

К перемешиваемому раствору 2-амино-4-бром-6-фторбензальдегида (3,36 г, 15,41 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли 2-хлор-1,1-диметоксиэтан (2,304 г, 18,49 ммоль) с последующим добавлением моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (2,93 г, 15,41 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 110°С с применением аппарата Дина-Старка в течение 4 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и повышали ее основность с помощью водн. насыщ. раствора NaHCO₃ (75 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 2%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, 40,9%) в виде светло-зеленого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,88 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (ddd, J=9,0, 3,5, 1,8 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=261,76 (М+1, 100%).To a stirred solution of 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehyde (3.36 g, 15.41 mmol) in toluene (35 ml) was added 2-chloro-1,1-dimethoxyethane (2.304 g, 18.49 mmol) followed by the addition of p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.93 g, 15.41 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 110° C. using a Dean-Stark apparatus for 4 hours under N2. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and made basic with aq. sat. NaHCO ₃ solution (75 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.1 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 2%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.64 g, 40. 9%) as a light green solid. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (ddd, J=9.0, 3.5, 1.8 Hz, 1H); LCMS mass/charge=261.76 (M+1, 100%).

Промежуточные соединения в табл. 1 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-бром-3-хлор-5-фторхинолина, с применением подходящих исходных материалов.Intermediates in the table. 1 was synthesized according to a reaction protocol similar to that used to prepare 7-bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline using suitable starting materials.

Таблица 1Table 1

Структура промежуточного соединения Intermediate Structure Применяемые исходные материалы Applicable raw materials Данные ¹Н ЯМР и LCMS ¹ H NMR and LCMS data 2-Амино-4-бром-5- 2-Amino-4-bromo-5- ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) к л д N Вг k l d N Br фторбензальдегид, который fluorobenzaldehyde, which δ 8,81 (s, 1Н), 8,43-8,38 (m, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,47 (d, J = δ 8.81 (s, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7-Бром-3-хлор-6- 7-Bromo-3-chloro-6- синтезировали synthesized 8,4 Гц, 1H); LCMS масса/заряд= 8.4 Hz, 1H); LCMS mass/charge= фторхинолин fluoroquinoline согласно US2014/200216 А1 according to US2014/200216 A1 261,83 (M+1; 100%) 261.83 (M+1; 100%) CI CI 2-Амино-6-хлор-4- 2-Amino-6-chloro-4- ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) к XI 3,5-Дихлор-7-йодхинолин to XI 3,5-Dichloro-7-iodoquinoline йодбензальдегид iodobenzaldehyde δ 8,85 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,50 (dd, J = 2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,48-8,45 (m, 1H), 7,96 (d, J =1,6 Гц, 1H) δ 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 7.96 (d, J=1.6 Hz, 1H) F F 2-Амино-4-бром-6- 2-Amino-4-bromo-6- Неочищенное соединение Unpurified compound X ДА X YES фторбензальдегид fluorobenzaldehyde применяли как таковое на следующей стадии used as such in the next step 3,7-Дибром-5-фторхинолин 3,7-Dibromo-5-fluoroquinoline kl· Il kl Il 2-Амино-5 -фтор-4- 2-Amino-5-fluoro-4- ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) к ΙΑ 3-Бром-6-фтор-7йодхинолин to ΙΑ 3-Bromo-6-fluoro-7iodquinoline йодбензальдегид iodobenzaldehyde δ 8,88 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,61 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,27 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Гц, 1H); LCMS масса/заряд= 351,03, 353,03 (M-l, M+1, 60%) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7 .39 (d, J = 7.8 Hz, 1H); LCMS mass/charge= 351.03, 353.03 (M-l, M+1, 60%)

7-Бром-3-хлор-5-фторхинолин-1-оксид7-Bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline-1-oxide

Смесь 7-бром-3-хлор-5-фторхинолина (1,64 г, 6,30 ммоль) и м-СРВА (2,90 г, 12,59 ммоль) в CHCl₃(30 мл) нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом (50 мл) и промывали с помощью водн. насыщ. раствора Na2SO3 (50 мл) с последующим добавлением водн. насыщ.A mixture of 7-bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline (1.64 g, 6.30 mmol) and m-CPBA (2.90 g, 12.59 mmol) in CHCl ₃ (30 ml) was heated at 50°C within 16 hours the Reaction mixture was diluted with chloroform (50 ml) and washed with aq. sat. Na2SO3 solution (50 ml) followed by addition of aq. sat.

- 36 041973 раствора NaHCO3 (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na2SO4 Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,35 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (542 мг, 31,1%) в виде светлокоричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,97 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,178,10 (m, 1H), 8,03 (dd, J=9,5, 1,9 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=275,83, 277,83 (М⁺, М+2; 100%).- 36 041973 NaHCO3 solution (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous Na2SO4. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.35 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (542 mg, 31.1% ) as a light brown solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.178.10 (m, 1H), 8.03 ( dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1H); LCMS mass/charge=275.83, 277.83 (M ⁺ , M+2; 100%).

Промежуточные соединения в табл. 2 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-1-оксида, с применением подходящих исходных материалов.Intermediates in the table. 2 was synthesized according to a reaction protocol similar to that used to prepare 7-bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline-1-oxide using suitable starting materials.

Таблица 2table 2

Структура промежуточного соединения Intermediate Structure Применяемые исходные материалы Applicable raw materials Данные Ή ЯМР и LCMS Ή NMR and LCMS data XXI N ^^ Br ώ_θ 7-Бром-3-метилхинолин-1оксидXXI N ^^ Br ώ _θ 7-Bromo-3-methylquinoline-1 oxide 7-Бром-3 -метилхинолин 7-Bromo-3-methylquinoline ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,60 (dd, J = 12,2, 1,7 Гц, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,77 (q, J = 1,1Гц, 1H), 2,40 (d, J = 1,0 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд= 237,9, 239,9 (М+, М+2, 100%) 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.60 (dd, J = 12.2, 1.7 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (q, J = 1.1Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.0 Hz, ZN); LCMS mass/charge= 237.9, 239.9 (M+, M+2, 100%) Ххк Br I °Θ 7-Бром-З- циклопропилхинолин-1оксид Xhk Br I °Θ 7-Bromo-Z- cyclopropylquinoline-1 oxide 7-Бром-З- циклопропилхинолин 7-Bromo-Z- cyclopropylquinoline ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,58 (dd, J = 13,9, 1,7 Гц, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 2,1Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,08 (tt, J = 8,4, 5,0 Гц, 1H), 1,12-1,04 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 2H); LCMS масса/заряд= 263,83, 265,83 (М+, M+2, 100%) 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.58 (dd, J = 13.9, 1.7 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 ( dd, J = 8.7, 2.1Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 2.08 (tt, J = 8.4, 5.0Hz, 1H), 1.12-1, 04 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 2H); LCMS mass/charge= 263.83, 265.83 (M+, M+2, 100%) сХХ N ^^ Br ΟΘ 7-Бром-3-(1,1- дифторэтил)хинолин-1оксид cXX N ^^ Br ΟΘ 7-Bromo-3-(1,1- difluoroethyl)quinoline-1 oxide 7-Бром-3-(1,1- дифторэтил)хинолин 7-Bromo-3-(1,1- difluoroethyl)quinoline LCMS масса/заряд= 289,96 (M+l; 100%) LCMS mass/charge = 289.96 (M+l; 100%)

- 37 041973- 37 041973

L®1 J N^^Br % 7-Бром-З-метоксихинолин1-оксид L®1 J N^^Br % 7-Bromo-3-methoxyquinoline 1-oxide 7-Бром-З- метоксихинолин, который синтезировали согласно Adams, Nicholas 7-Bromo-Z- methoxyquinoline, which was synthesized according to Adams, Nicholas Неочищенное вещество применяли как таковое на следующей стадии crude substance used as such in the next step David et WO 2014/008223 Al. David and WO 2014/008223 Al. al, al, Il ίΓ Il ίΓ 7-Бром-3 -хлор-6- 7-Bromo-3 -chloro-6- ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO- 'H NMR (400 MHz, DMSO- L® 1 X N^^Br ώ_Θ 7-Бром-3-хлор-6фторхинолин-1-оксидL® 1 XN^^Br ώ _Θ 7-Bromo-3-chloro-6fluoroquinoline-1-oxide фторхинолин fluoroquinoline d6) δ 8,87 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 8,75 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 8,148,03 (m, 2H); LCMS масса/заряд= 275,77 (M+l; 60%) d6) δ 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.148.03 (m, 2H); LCMS mass/charge= 275.77 (M+l; 60%) 7-Бром-3-хлор-8- 7-Bromo-3-chloro-8- 'H ЯМР (400 МГц, DMSO- 'H NMR (400 MHz, DMSO- L©X J. N Y^Br X 7-Бром-3-хлор-8- фторхинолин-1-оксид L©X J. N Y^Br X 7-Bromo-3-chloro-8- fluoroquinoline-1-oxide фторхинолин fluoroquinoline d6) δ 8,78 (d, J= 1,5 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,8, 5,7 Гц, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 1,6 Гц, 1H); LCMS масса/заряд= 277,83 (M+l; 100%) d6) δ 8.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7, 80 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H); LCMS mass/charge= 277.83 (M+l; 100%) Cl u®jC Jl % 3,5-Дихлор-7-йодхинолин1-ОКСИД Cl u®jC Jl % 3,5-Dichloro-7-iodoquinoline-1-OXIDE 3,5 -Дихлор-7-йодхинолин 3,5-Dichloro-7-iodquinoline ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,95 (d, J= 1,7 Гц, 1H), 8,80 (t, J = 1,3 Гц, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,08 (t, J = 1,3 Гц, 1H) 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.80 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.08(t, J=1.3Hz, 1H) F F 3,7-Дибром-5- 3,7-Dibrom-5- LCMS масса/заряд= 322,0 LCMS mass/charge= 322.0 ^BY/\/L N Br 1 ®° 3,7-Дибром-5- фторхинолин-1-оксид ^B Y/\/L N Br 1 ®° 3,7-Dibromo-5-fluoroquinoline-1-oxide фторхинолин fluoroquinoline (M+l; 100%) (M+l; 100%) if gf if gf 3-Бром-6-фтор-7- 3-Bromo-6-fluoro-7- Ή ЯМР (400 МГц, DMSO- Ή NMR (400 MHz, DMSO- JL N Ί 0© 3-Бром-6-фтор-7йодхинолин-1-оксид JL N 0© 3-Bromo-6-fluoro-7iodoquinoline-1-oxide йодхинолин iodquinoline d6) δ 8,91 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,87 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 8,22 (t, J = 1,1 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Гц, 1H) d6) δ 8.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H)

7-Бром-2,3-дихлор-5 -фторхинолин7-Bromo-2,3-dichloro-5-fluoroquinoline

- 38 041973- 38 041973

К перемешиваемому раствору 7-бром-З-хлор-5-фторхинолин-1 -оксида (542 мг, 1,960 ммоль) в СНС1₃ (10 мл) добавляли РОС1₃ (1,867 мл, 20,03 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. в атмосфере N₂. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл), осторожно повышали основность с помощью твердого NaHCO₃ и экстрагировали продукт с помощью дихлорметана (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, 70,9%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,49-8,43 (m, 1Н), 8,04 (dt, J=l,9, 1,0 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,9, 1,7 Гц, 1H); LCMS масса/заряд=296,19 (M+l; 100%).To a stirred solution of 7-bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline-1-oxide (542 mg, 1.960 mmol) in CHCl ₃ (10 ml) was added POCl ₃ (1.867 ml, 20.03 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 65° C. for 2 hours under N ₂ atmosphere. The reaction mixture was poured into ice water (50 ml), carefully basified with solid NaHCO ₃ and the product was extracted with dichloromethane (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (50 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.2 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 10%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (410 mg, 70.9% ) as a white solid. 'H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.49-8.43 (m, 1H), 8.04 (dt, J=l.9, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (dd , J=8.9, 1.7 Hz, 1H); LCMS mass/charge=296.19 (M+l; 100%).

Промежуточные соединения в табл. 3 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-бром-2,3-дихлор-5-фторхинолина с применением подходящих исходных материалов.Intermediates in the table. 3 was synthesized according to a reaction protocol similar to that used to prepare 7-bromo-2,3-dichloro-5-fluoroquinoline using suitable starting materials.

Таблица 3Table 3

Структура промежуточного соединения Intermediate Structure Применяемые исходные материалы Applicable raw materials Данные ¹Н ЯМР и LCMS ¹ H NMR and LCMS data XXX CK N ^ Br 7-Бром-2-хлор-3метилхинолин XXX C.K.N^Br 7-Bromo-2-chloro-3methylquinoline 7-Бром-3 -метилхинолин1-оксид 7-Bromo-3-methylquinoline 1-oxide ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,40 (t, J = 1,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,0 Гц, 1H), 2,48 (d, J = 1,0 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд= 256, 258 (М+, М+2, 100%) 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.40 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 1.0 Hz, ZN); LCMS mass/charge= 256, 258 (M+, M+2, 100%) 4x1 CK N Az^Br 7-Бром-2-хлор-3циклопропилхинолин 4x1 CK N Az^Br 7-Bromo-2-chloro-3cyclopropylquinoline 7-Бром-Зциклопропилхинолин-1 - оксид 7-Bromo-3cyclopropylquinoline-1 - oxide ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,16 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,0 Гц, 1H), 2,21 (tt, J = 8,4, 5,3 Гц, 1H), 1,10 (dt, J = 8,5, 3,2 Гц, 2H), 0,920,81 (m, 2H); LCMS масса/заряд= 281,90, 283,90 (М+, M+2, 100%) 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.21 (tt, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 1.10 (dt, J = 8.5, 3.2 Hz, 2H ), 0.920.81 (m, 2H); LCMS mass/charge= 281.90, 283.90 (M+, M+2, 100%) 4 ХОХ CL N ^^ Br 7-Бром-2-хлор-3-(1,1дифторэтил)хинолин 4 XOX CL N ^^ Br 7-Bromo-2-chloro-3-(1,1difluoroethyl)quinoline 7-Бром-3-(1,1дифторэтил)хинолин-1 - оксид 7-Bromo-3-(1,1difluoroethyl)quinoline-1 - oxide LCMS масса/заряд= 306, 308 (М+, M+2; 100%) LCMS mass/charge= 306, 308 (M+, M+2; 100%) χ XX СГ N — Вг 7-Бром-2-хлор-3метоксихинолин χ XX SG N - Br 7-Bromo-2-chloro-3methoxyquinoline 7-Бром-З- метоксихинолин-1 -оксид 7-Bromo-Z- methoxyquinoline-1-oxide LCMS масса/заряд= 271,69, 273,69 LCMS mass/charge= 271.69, 273.69

-39041973-39041973

XXX CK N ^ Br 7-Бром-2,3-дихлор-6фторхинолин XXX CK N^Br 7-Bromo-2,3-dichloro-6fluoroquinoline 7-Бром-3 -хлор-6фторхинолин-1 -оксид 7-Bromo-3-chloro-6fluoroquinoline-1-oxide Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,31 (d, J = 6,3 Гц, 1Н), 8,23-8,18 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Гц, 1H) Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H) Хад СГ М у^ Вг F 7-Бром-2,3-дихлор-8фторхинолин Hud SG M y^ Br F 7-Bromo-2,3-dichloro-8fluoroquinoline 7-Бром-3-хлор-8- фторхинолин-1 -оксид 7-Bromo-3-chloro-8- fluoroquinoline-1-oxide А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,94 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9, 6,3 Гц, 1H), 7,83 (dd, J = 8,9, 1,3 Гц, 1H), LCMS масса/заряд= 295,65 (M+l; 100%) A NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.83 (dd , J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), LCMS mass/charge = 295.65 (M+l; 100%) CI ХХд 2,3,5-Трихлор-7йодхинолин CI xxd 2,3,5-Trichloro-7iodoquinoline 3,5-Дихл ор-7йодхинолин-1 -оксид 3,5-Dichloro-7iodoquinoline-1-oxide Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,59 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 8,38 (dd, J = 1,6, 0,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Гц, 1H) Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1 .5 Hz, 1H) F ХХд CI N ^ Br 3,7-Дибром-2-хлор-5фторхинолин F xxd CIN^Br 3,7-Dibromo-2-chloro-5fluoroquinoline 3,7-Дибром-5фторхинолин-1 -оксид 3,7-Dibromo-5fluoroquinoline-1-oxide Неочищенное вещество применяли как таковое на следующей стадии crude substance used as such in the next step ХХд 3-Бром-2-хлор-6-фтор-7йодхинолин xxd 3-Bromo-2-chloro-6-fluoro-7iodoquinoline 3-Бром-6-фтор-7- йодхинолин-1 -оксид 3-Bromo-6-fluoro-7- iodoquinoline-1-oxide Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,54 (dd, J = 5,9, 0,7 Гц, 1Н), 8,38 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Гц, 1H) Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.54 (dd, J = 5.9, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H)

7-Бром-3 -хлор-5-фторхинолин-2-амин7-Bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline-2-amine

FF

Смесь 7-бром-2,3-дихлор-5-фторхинолина (410 мг, 1,390 ммоль), водного раствора аммиака (9,74 мл, 250 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 120°С в стальном автоклаве в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,15 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (297 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,23 (s, 1H), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=9,5, 1,9 Гц, 1H), 7,25 (s, 2H); LCMS масса/заряд=276,83 (М+1; 100%).A mixture of 7-bromo-2,3-dichloro-5-fluoroquinoline (410 mg, 1.390 mmol), aqueous ammonia (9.74 ml, 250 mmol) in dioxane (10 ml) was heated at 120° C. in a steel autoclave for 24 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed with water (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.15 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 30%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (297 mg, 78%) in form of a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.5, 1 .9 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H); LCMS mass/charge=276.83 (M+1; 100%).

Промежуточные соединения в табл. 4 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина с применением подходящих исходных материалов.Intermediates in the table. 4 was synthesized according to a reaction protocol similar to that used to prepare 7-bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline-2-amine using suitable starting materials.

- 40 041973- 40 041973

Таблица 4Table 4

Структура промежуточного соединения Intermediate Structure Применяемые исходные материалы Applicable source materials Данные ¹Н ЯМР и LCMS ¹ H NMR and LCMS data Όζΐ η₂ν ν вг F 7-Бром-8-фторхинолин2-аминΌζΐ η ₂ ν ν vg F 7-Bromo-8-fluoroquinoline2-amine 7-Бром-2-хлор-8фторхинолин 7-Bromo-2-chloro-8fluoroquinoline А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (dd, J = 8,9, 1,8 Гц, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 1,4 Гц, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,88-6,79 (m, 1H); LCMS масса/заряд= 240,8 (M+; 100%) A NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.35-7.27(m, 1H), 6.93(s, 2H), 6.88-6.79(m, 1H); LCMS mass/charge= 240.8 (M+; 100%) XQ H₂N N Br 7-Бром-З-метилхинолин- 2-аминXQ H ₂ NN Br 7-Bromo-3-methylquinoline-2-amine 7 -Бром-2-хлор-3 - метилхинолин 7 - Bromo-2-chloro-3 - methylquinoline Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,75 (t, J = 1,0 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,51 (s, 2H), 2,19 (d, J = 1,1 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд= 237, 239 (М+, М+2, 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 2.19 (d, J = 1.1 Hz , ZN); LCMS mass/charge= 237, 239 (M+, M+2, 100%) 0OQ H₂N N Br 7-Бром-З- изопропилхинолин-2амин0OQ H ₂ NN Br 7-Bromo-3-isopropylquinoline-2amine 7 -Бром-2-хлор-3 - изопропилхинолин 7 - Bromo-2-chloro-3 - isopropylquinoline LCMS масса/заряд= 265,1, 267,1 (М+, М+2; 100%) LCMS mass/charge = 265.1, 267.1 (M+, M+2; 100%) Rxi H₂N N Br 7-Бром-З- циклопропилхинолин-2аминRxi H ₂ NN Br 7-Bromo-3-cyclopropylquinoline-2amine 7 -Бром-2-хлор-3 - циклопропилхинолин 7 - Bromo-2-chloro-3 - cyclopropylquinoline Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1Н), 7,59 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,65 (s, 2H), 1,80 (tdd, J = 8,2, 4,6, 2,9 Гц, 1H), 1,01-0,92 (m, 2H), 0,69-0,62 (m, 2H); LCMS масса/заряд= 262,83, 264,83 (М+, M+2, 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 1.80 (tdd, J = 8.2, 4.6, 2.9 Hz, 1H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H); LCMS mass/charge= 262.83, 264.83 (M+, M+2, 100%) 4 ОО H₂N N Br 7-Бром-3-(1,1- дифторэтил)хинолин-2амин4 OO H ₂ NN Br 7-Bromo-3-(1,1-difluoroethyl)quinoline-2amine 7 -Бром-2-хлор-3 -(1,1дифторэтил)хинолин 7 - Bromo-2-chloro-3 - (1,1 difluoroethyl) quinoline LCMS масса/заряд= 287,96 (M+l, 100%) LCMS mass/charge= 287.96 (M+l, 100%) XIA H₂N N ^^ BrXIA H ₂ NN ^^ Br 7 -Бром-2-хлор-3 - метоксихинолин 7 - Bromo-2-chloro-3 - methoxyquinoline LCMS масса/заряд= 253, 255 (M+, M+2; 100%) LCMS mass/charge= 253, 255 (M+, M+2; 100%)

- 41 041973- 41 041973

7-Бром-З- метоксихинолин-2-амин 7-Bromo-Z- methoxyquinoline-2-amine Хдд H₂N N Br 7-Бром-3-хлор-6- фторхинолин-2-аминCdd H ₂ NN Br 7-Bromo-3-chloro-6-fluoroquinoline-2-amine 7-Бром-2,3-дихлор-6фторхинолин 7-Bromo-2,3-dichloro-6fluoroquinoline Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23 (s, IH), 7,79 (d, J = 6,7 Гц, IH), 7,67 (dd, J = 9,3, 2,0 Гц, IH), 6,97 (s, 2H); LCMS масса/заряд= 276,83 (M+l; 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, IH), 7.79 (d, J = 6.7 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 9.3, 2, 0 Hz, IH), 6.97 (s, 2H); LCMS mass/charge = 276.83 (M+l; 100%) Хдд η₂ν ν γ Br F 7-Бром-3-хлор-8фторхинолин-2-аминXdd η ₂ ν ν γ Br F 7-Bromo-3-chloro-8fluoroquinoline-2-amine 7-Бром-2,3-дихлор-8фторхинолин 7-Bromo-2,3-dichloro-8fluoroquinoline ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 1,7 Гц, IH), 7,30 (s, 2H), 7,35-7,16 (m, 2H), LCMS масса/заряд= 276,86 (M+l; 100%) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.30 (s, 2H), 7.35-7.16 (m, 2H), LCMS mass/charge = 276.86 (M+l; 100%) Cl Хдд H₂N N Η 3,5-Дихлор-7йодхинолин-2-аминCl Xdd H ₂ NN Η 3,5-Dichloro-7iodoquinoline-2-amine 2,3,5-Трихлор-7йодхинолин 2,3,5-Trichloro-7iodoquinoline Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,22 (s, IH), 7,94-7,81 (m, IH), 7,67 (d, J = 1,6 Гц, IH), 7,24 (s, 2H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, IH), 7.94-7.81 (m, IH), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7 .24 (s, 2H) F X Дд H₂N N Br 3,7-Дибром-5фторхинолин-2-аминF X DD H ₂ NN Br 3,7-Dibromo-5fluoroquinoline-2-amine 3,7-Дибром-2-хлор-5фторхинолин 3,7-Dibromo-2-chloro-5fluoroquinoline ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 0,7 Гц, IH), 7,50 (d, J = 1,7 Гц, IH), 7,31 (dd, J = 9,5, 1,8 Гц, IH), 7,14 (s, 2H); LCMS масса/заряд= 318,96, 320,34, 322,34 (М-1, М+, M+2; 100%) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 0.7 Hz, IH), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, IH), 7.14 (s, 2H); LCMS mass/charge= 318.96, 320.34, 322.34 (M-1, M+, M+2; 100%) X АД H₂N Ν 3-Бром-6-фтор-7йодхинолин-2-аминX AD H ₂ N N 3-Bromo-6-fluoro-7iodoquinoline-2-amine 3 -Бром-2-хлор-6фтор-7-йодхинолин 3-Bromo-2-chloro-6fluoro-7-iodquinoline Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (s, IH), 7,97 (d, J = 5,9 Гц, IH), 7,55 (d, J = 8,5 Гц, IH), 6,82 (s, 2H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, IH), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, IH ), 6.82(s, 2H)

-Бром-3-хлор-5 -фтор-N-(4-метоксибеюил)хинолин-2-амин-Bromo-3-chloro-5-fluoro-N-(4-methoxybeuyl)quinoline-2-amine

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Banka, Anna Lindsey et al., WO 2012/037108 A1, с применением подходящих исходных материалов. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,22 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=1,8, 1,0 Гц, 1H), 7,39-7,28 (m, 3Н), 6,91-6,82 (m, 2Н), 4,62 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=397 (М+1; 100%).The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in Banka, Anna Lindsey et al., WO 2012/037108 A1 using suitable starting materials. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.91-6.82 (m, 2H), 4.62 (d, J=6, 1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS mass/charge=397 (M+1; 100%).

- 42 041973- 42 041973

Смесь 3,7-дибром-5-фторхинолин-2-амина (2,05 г, 6,41 ммоль), Et₃N (2,68 мл, 19,22 ммоль), DMAP (0,078 г, 0,641 ммоль) и Вос-ангидрида (3,12 мл, 13,45 ммоль) в THF (25 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,9 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 5%) этилацетатом в петролейном эфире с получением ди-Ьос-соединения (2,5 г, 75%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ 8,65 (d, J=0,8 Гц, 1H), 8,08 (q, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,9, 1,7 Гц, 1H), 1,42 (s, 18H).A mixture of 3,7-dibromo-5-fluoroquinoline-2-amine (2.05 g, 6.41 mmol), Et ₃ N (2.68 ml, 19.22 mmol), DMAP (0.078 g, 0.641 mmol) and Boc anhydride (3.12 ml, 13.45 mmol) in THF (25 ml) was stirred at 25° C. for 16 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed with water (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 3.9 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 5%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the di-boc compound (2.5 g, 75 %) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroformd) δ 8.65 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.08 (q, J=1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8 .9, 1.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H).

2-Амино-7-бромхинолин-3 -карбонитрил τ τ χ2-Amino-7-bromoquinoline-3-carbonitrile τ τ χ

Η₂Ν'^ΖΉ^''·^/ΈγΗ ₂ N' ^Ζ Ή^''· ^/ Έγ

Смесь 2-амино-4-бромбензальдегида (0,448 г, 2,240 ммоль), малононитрила (0,222 г, 3,36 ммоль) и пиперидина (0,111 мл, 1,120 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Летучие вещества выпаривали in vacuo и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,343 г, 61,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,42 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (s, 2Н); LCMS масса/заряд=248, 250 (М⁺, М+2, 100%).A mixture of 2-amino-4-bromobenzaldehyde (0.448 g, 2.240 mmol), malononitrile (0.222 g, 3.36 mmol) and piperidine (0.111 ml, 1.120 mmol) in ethanol (10 ml) was stirred at 100°C for 16 h The volatiles were evaporated in vacuo and the residue was purified using a Combiflash (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 10%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.343 g, 61.7%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.42 (dd, J=8.6, 2.0 Hz , 1H), 7.20 (s, 2H); LCMS mass/charge=248, 250 (M ⁺ , M+2, 100%).

7-Бром-N-(4-метоксибензил)хиназолин-2-амин7-Bromo-N-(4-methoxybenzyl)quinazoline-2-amine

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Li, Liansheng et al., WO 2017/087528 A1; LCMS масса/заряд=344,1 (M⁺, 100%).The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in Li, Liansheng et al., WO 2017/087528 A1; LCMS mass/charge=344.1 (M ⁺ , 100%).

7-Бром-3-фторхинолин-2-амин7-Bromo-3-fluoroquinoline-2-amine

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Banka, Anna Lindsey et al., WO 2012/037108 A1.The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in Banka, Anna Lindsey et al., WO 2012/037108 A1.

7-Бром-3-хлорхинолин-2-амин7-Bromo-3-chloroquinoline-2-amine

7-Бром-3-хлор-N-(4-метоксибеюил)хинолин-2-амин7-Bromo-3-chloro-N-(4-methoxybeuyl)quinoline-2-amine

7-Бром-3-хлор-N,N-бис(4-метоксибешил)хинолин-2-амин7-Bromo-3-chloro-N,N-bis(4-methoxybechyl)quinoline-2-amine

RMBRMB

К перемешиваемой суспензии 7-бром-3-хлорхинолин-2-амина (2,0 г, 7,77 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NaH (0,932 г, 23,30 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Затем по каплям добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (3,65 г, 23,30 ммоль) в атмосфере N2. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 25°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали иTo a stirred suspension of 7-bromo-3-chloroquinoline-2-amine (2.0 g, 7.77 mmol) in DMF (20 ml) was added NaH (0.932 g, 23.30 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0° C. for 15 minutes. Then 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene (3.65 g, 23.30 mmol) was added dropwise under N2 atmosphere. Then the reaction mixture was stirred for 16 hours at 25°C. The reaction mixture was poured into ice water (150 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (100 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and

- 43 041973 концентрировали in vacuo с получением 3,87 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 56,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,45 (s, 1H), 7,89 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,31-7,22 (m, 4H), 6,93-6,82 (m, 4H), 4,54 (s, 4H), 3,70 (s, 6H); LCMS масса/заряд=498,97 (М+1; 100%).- 43 041973 concentrated in vacuo to obtain 3.87 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 30%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (2.2 g, 56. 9%) as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.45 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz , 1H), 7.56 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 6.93-6.82 (m, 4H), 4.54 (s, 4H), 3.70 (s, 6H); LCMS mass/charge=498.97 (M+1; 100%).

3-Бром-7-йод-N-(4-метоксибешил)хинолин-2-амин3-Bromo-7-iodine-N-(4-methoxybeshyl)quinoline-2-amine

6-Бром-3,3 -диметилиндолин-2-тион6-Bromo-3,3-dimethylindoline-2-thione

Суспензию 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-она (3,5 г, 14,58 ммоль), который синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в WO 2015/177110 А1, и реагента Лавессона (7,66 г, 18,95 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. в атмосфере N2. Растворитель выпаривали in vacuo и данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,67 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,15 (d, J=1,7 Гц, 1H), 1,30 (s, 6H); LCMS масса/заряд=256,89 (М+1; 30%).A suspension of 6-bromo-3,3-dimethylindolin-2-one (3.5 g, 14.58 mmol), which was synthesized according to a reaction protocol similar to that described in WO 2015/177110 A1, and Lawesson's reagent (7.66 g, 18.95 mmol) in toluene (15 ml) was heated at 100° C. for 3 hours under N2 atmosphere. The solvent was evaporated in vacuo and this residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-20%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (3.3 g, 88%) as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.9, 1 .8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H); LCMS mass/charge=256.89 (M+1; 30%).

6-Бром-3,3-диметил-2-(метилтио)-3Н-индол6-Bromo-3,3-dimethyl-2-(methylthio)-3H-indole

К перемешиваемой суспензии 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-тиона (3 г, 11,71 ммоль) в THF (40 мл) добавляли NaH (0,703 г, 17,57 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Добавляли метилиодид (1,098 мл, 17,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-5%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 98%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 2,60 (s, 3Н), 1,29 (s, 6H); LCMS масса/заряд=269,90 (М⁺; 40%).To a stirred suspension of 6-bromo-3,3-dimethylindoline-2-thione (3 g, 11.71 mmol) in THF (40 ml) was added NaH (0.703 g, 17.57 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 15 min at 0°C. Methyl iodide (1.098 ml, 17.57 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 1 h at 0° C. under N2. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and washed with water (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 3.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-5%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (3.1 g, 98%) as a white solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.29 (s, 6H); LCMS mass/charge=269.90 (M ⁺ ; 40%).

6'-Бромспиро[циклобутан-1,3'-индолин] -2'-тион6'-Bromospiro[cyclobutane-1,3'-indoline]-2'-thione

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-тиона. LCMS масса/заряд=267,65 (М⁺; 20%).The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in the preparation of 6-bromo-3,3-dimethylindolin-2-thione. LCMS mass/charge=267.65 (M ⁺ ; 20%).

6'-Бром-2'-(метилтио)спиро[циклобутан-1,3'-индол]6'-Bromo-2'-(methylthio)spiro[cyclobutane-1,3'-indole]

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 6-бром-3,3-диметил-2-(метилтио)-3Н-индола. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,63 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 2,73 (s, 3Н), 2,61-2,46 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H); LCMS масса/заряд=281,78, 283,78 (М⁺, М+2; 100%).The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in the preparation of 6-bromo-3,3-dimethyl-2-(methylthio)-3H-indole. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61-2.46 (m, 4H), 2.37-2.30 (m, 2H); LCMS mass/charge=281.78, 283.78 (M ⁺ , M+2; 100%).

- 44 041973- 44 041973

6'-Бромспиро[циклобутан-1,3'-индол]-2'-амин6'-Bromospiro[cyclobutane-1,3'-indole]-2'-amine

Перемешиваемый раствор 6'-бром-2'-(метилтио)спиро[циклобутан-1,3'-индола] (1,2 г, 4,25 ммоль) в 7 н. аммиаке в метаноле (15 мл, 371 ммоль) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали in vacuo и данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-10%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 60,9%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,69 (s, 2Н), 7,46 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (h, J=1,8 Гц, 2Н), 2,63-2,53 (m, 2Н), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 3Н); LCMS масса/заряд=250,87 (М⁺; 100%).A stirred solution of 6'-bromo-2'-(methylthio)spiro[cyclobutane-1,3'-indole] (1.2 g, 4.25 mmol) in 7N ammonia in methanol (15 ml, 371 mmol) was heated at 100° C. for 16 h. The solvent was evaporated in vacuo and this residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column with gradient elution (0-10%) with methanol in dichloromethane to give the title compound (650 mg, 60.9%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.69 (s, 2H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.01 (h, J=1.8 Hz, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 3H); LCMS mass/charge=250.87 (M ⁺ ; 100%).

7-Бром-3-метилимидазо[1,2-а]пиридин7-Bromo-3-methylimidazo[1,2-а]pyridine

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Dubois., Laurent et al., WO 2009/112679 A1.The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in Dubois., Laurent et al., WO 2009/112679 A1.

2-(Метиламино)хинолин-7-ол2-(methylamino)quinoline-7-ol

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Doherty, Elizabeth M. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 15, p. 3515-3527.The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in Doherty, Elizabeth M. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, #15, p. 3515-3527.

3-Бром-N-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-амин3-Bromo-N-(4-methoxybenzyl)-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinoline-2-amine

Смесь 3-бром-7-йод-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (1,5 г, 3,20 ммоль), биспинаколодибора (0,974 г, 3,84 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), комплекса с дихлорметаном (0,261 г, 0,320 ммоль) и ацетата калия (0,533 г, 5,44 ммоль) в DMSO (50 мл) нагревали при 80°С в течение 15 мин. на предварительно нагретой масляной бане. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до 25°С, разбавляли этилацетатом (50 мл) и выливали в ледяную воду (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-7%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,86 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,40-7,32 (m, 3Н), 6,99-6,74 (m, 2Н), 4,62 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3H), 1,32 (s, 12H); LCMS масса/заряд=468,89 (М⁺; 100%).A mixture of 3-bromo-7-iodo-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine (1.5 g, 3.20 mmol), bispinacolodibor (0.974 g, 3.84 mmol), [1,1'- bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), complexed with dichloromethane (0.261 g, 0.320 mmol) and potassium acetate (0.533 g, 5.44 mmol) in DMSO (50 mL) was heated at 80°C for 15 min. in a preheated oil bath. The reaction mixture was allowed to cool to 25° C., diluted with ethyl acetate (50 ml) and poured into ice water (100 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 2.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-7%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.35 g, 90%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J =7.9Hz, 1H), 7.43(dd, J=7.9, 1.1Hz, 1H), 7.40-7.32(m, 3H), 6.99-6.74( m, 2H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); LCMS mass/charge=468.89 (M ⁺ ; 100%).

-Бром-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ол-Bromo-2-((4-methoxybenzyl)amino)quinolin-7-ol

К перемешиваемому раствору 3-бром-№(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-амина (0,35 г, 0,746 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли АсОН (0,064 мл, 1,119 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1ч. Медленно добавляли водн. раствор Н₂О₂(0,5 мл, 1,492 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали с помощью водн. насыщ. раствора Na₂SO₃ (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,41 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-25%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 48,5%) в виде грязно-белого твердого вещества.To a stirred solution of 3-bromo-Ni(4-methoxybenzyl)-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)quinolin-2-amine (0.35 g, 0.746 mmol ) in THF (20 mL) was added dropwise with AcOH (0.064 mL, 1.119 mmol) at 0° C. and stirred for 1 h. Aq. was added slowly. H ₂ O ₂ solution (0.5 ml, 1.492 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed with aq. sat. Na ₂ SO ₃ solution (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (20 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 0.41 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (Rf200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-25%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.13 g, 48.5%) as an off-white solid.

- 45 041973- 45 041973

LCMS масса/заряд=359,22 (М⁺; 100%).LCMS mass/charge=359.22 (M ⁺ ; 100%).

3-Хлор-5-фтор-N-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2амин3-Chloro-5-fluoro-N-(4-methoxybenzyl)-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinoline-2amine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 3-бром-N-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)хинолин-2-амина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,17 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J=10,0, 0,8 Гц, 1H), 6,94-6,89 (m, 2Н), 5,69 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 1,29 (s, 12H); LCMS масса/заряд=443,05 (М+; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 3-bromo-N-(4-methoxybenzyl)-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)quinoline- 2-amines. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.17 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 -7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.69 (s, 1H ), 4.77 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.29 (s, 12H); LCMS mass/charge=443.05 (M+; 100%).

3-Хлор-5-фтор-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ол3-Chloro-5-fluoro-2-((4-methoxybenzyl)amino)quinolin-7-ol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении 3-бром-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,19 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (t, J=6,2 Гц, 1H), 7,43-7,28 (m, 2H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,67 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=11,7, 2,2 Гц, 1H), 4,60 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3H); LCMS масса/заряд=333,15, 335,15 (М⁺, М+2; 30%).The title compound was synthesized according to a reaction protocol similar to that described in the preparation of 3-bromo-2-((4-methoxybenzyl)amino)quinolin-7-ol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.19 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd , J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS mass/charge=333.15, 335.15 (M ⁺ , M+2; 30%).

N2-(4-метоксибензил)хинолин-2,7-диаминN2-(4-methoxybenzyl)quinoline-2,7-diamine

Смесь 7-бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,6 г, 1,748 ммоль), иодида меди(I) (0,033 г, 0,175 ммоль) и N1,N1-диметилэтан-1,2-диамина (0,171 мл, 1,748 ммоль) в аммиаке (0,757 мл, 35,0 ммоль) и DMSO (1 мл) при 130°С в течение 15 ч. Полученную суспензию охлаждали до 25°С и добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия (5 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 млх3). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-5%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 36,9%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,34-7,29 (m, 2Н), 7,25 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (t, J=5,8 Гц, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,56 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,52 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 6,40 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,49 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=280,2 (М+1, 100%).A mixture of 7-bromo-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine (0.6 g, 1.748 mmol), copper(I) iodide (0.033 g, 0.175 mmol) and N1,N1-dimethylethane-1,2- diamine (0.171 ml, 1.748 mmol) in ammonia (0.757 ml, 35.0 mmol) and DMSO (1 ml) at 130°C for 15 hours. The resulting suspension was cooled to 25°C and saturated aqueous sodium sulfate solution (5 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mlx3). The organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-5%) methanol in dichloromethane to give the title compound (0.18 g, 36.9% ) as a brown solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J=8 .4 Hz, 1H), 7.07 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.56 (d, J=2.2 Hz, 1H ), 6.52 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H); LCMS mass/charge=280.2 (M+1, 100%).

N2-(4-метоксибешил)-N7-метилхинолин-2,7-диаминN2-(4-methoxybeshyl)-N7-methylquinoline-2,7-diamine

Смесь 7-бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,5 г, 1,457 ммоль), метанамина (7,54 мл, 7,28 ммоль) и меди (0,046 г, 0,728 ммоль) перемешивали при 110°С в закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-5%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 94%) в виде коричневой жидкости. LCMS масса/заряд=294,09 (М+1; 100%).A mixture of 7-bromo-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine (0.5 g, 1.457 mmol), methanamine (7.54 ml, 7.28 mmol) and copper (0.046 g, 0.728 mmol) was stirred at 110° C. in a closed tube for 12 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed with water (20 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO4, filtered and concentrated. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-5%) methanol in dichloromethane to give the title compound (0.4 g, 94%) in brown liquid. LCMS mass/charge=294.09 (M+1; 100%).

S-(2-((4-метоксибешил)амино)хинолин-7-ил)этантиоатS-(2-((4-methoxybeshyl)amino)quinolin-7-yl)ethanethioate

К перемешиваемому раствору 7-бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (2 г, 5,83 ммоль), тиоацетата калия (1,331 г, 11,65 ммоль), DIEA (2,035 мл, 11,65 ммоль) и Xantphos (0,337 г, 0,583 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли Pd₂(dba)₃ (0,534 г, 0,583 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. ПолученнуюTo a stirred solution of 7-bromo-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine (2 g, 5.83 mmol), potassium thioacetate (1.331 g, 11.65 mmol), DIEA (2.035 ml, 11.65 mmol ) and Xantphos (0.337 g, 0.583 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) was added Pd ₂ (dba) ₃ (0.534 g, 0.583 mmol) at 25°C under N2 atmosphere. received

- 46 041973 смесь перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 34%) в виде грязнобелого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,87-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,67 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=339,22 (М+1; 100%).- 46 041973 the mixture was stirred at 110°C for 1.5 hours under microwave conditions. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed with water (20 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-20%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.67 g, 34%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.87-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.21 (s , 1H), 4.67 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LCMS mass/charge=339.22 (M+1; 100%).

2-((4-Метоксибензил)амино)хинолин-7-тиол2-((4-Methoxybenzyl)amino)quinoline-7-thiol

К перемешиваемому раствору S-(2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ил)этантиоата (0,67 г, 1,98 ммоль) в 20 мл этанола добавляли КОН (0,33 г, 5,94 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водного раствора NH4C1 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (0,56 г, 95%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,77 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,64 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,10 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,64 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=297,09 (М+; 100%).KOH (0.33 g, 5.94 mmol) ) at 25°С. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 1 hour. The reaction mixture was quenched with sat. aqueous NH4C1 solution (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (0.56 g, 95%) as a brown solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J =8.3Hz, 1H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.10(dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H), 6.93-6.87( m, 2H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.82 ( s, 3H); LCMS mass/charge=297.09 (M+; 100%).

S-(2-(Бис(4-метоксибензил)амино)-3-хлорхинолин-7-ил)этантиоатS-(2-(Bis(4-methoxybenzyl)amino)-3-chloroquinolin-7-yl)ethanethioate

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в получении S-(2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ил)этантиоата. LCMS масса/заряд=493,30 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a reaction protocol similar to that described in the preparation of S-(2-((4-methoxybenzyl)amino)quinolin-7-yl)ethanethioate. LCMS mass/charge=493.30 (M ⁺ ; 100%).

2-(Бис(4-метоксибензил)амино)-3-хлорхинолин-7-тиол2-(Bis(4-methoxybenzyl)amino)-3-chloroquinoline-7-thiol

К раствору S-(2-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-хлорхинолин-7-ил)этантиоата (300 мг, 0,608 ммоль) в этаноле (9 мл) добавляли КОН (51,2 мг, 0,913 ммоль) при 25°С. Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение реакционного раствора до 25°С, доводя рН до 4 с помощью HCl (1 н.) и концентрировали in vacuo с получением 0,4 г неочищенного соединения, которое растирали в порошок с диэтиловым эфиром (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 72,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=450,42 (М⁺; 100%).KOH (51.2 mg, 0.913 mmol) was added to a solution of S-(2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-3-chloroquinolin-7-yl)ethanethioate (300 mg, 0.608 mmol) in ethanol (9 ml) at 25°C. The mixture was heated at 50° C. for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to 25° C., adjusting the pH to 4 with HCl (1 N) and concentrated in vacuo to give 0.4 g of the crude compound, which was triturated with diethyl ether (20 ml) to give the title compound (200 mg, 72.9%) as an off-white solid. LCMS mass/charge=450.42 (M ⁺ ; 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол((3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-4-yl)methanol

Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу реакции, аналогичному описанному в Kenneth A. Jacobson et al., Purinergic Signalling (2015) 11:371-387.The title compound was prepared according to a reaction protocol similar to that described in Kenneth A. Jacobson et al., Purinergic Signaling (2015) 11:371-387.

((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метил-4-метилбензолсульфонат((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-6-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate

К перемешиваемому раствору ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метанола (0,5 г, 1,554 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли TEA (0,651 мл, 4,66 ммоль), DMAP (0,038 г, 0,311 ммоль) с последующим медленнымTo a stirred solution of ((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[ d][1,3]dioxol-6-yl)methanol (0.5 g, 1.554 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added TEA (0.651 ml, 4.66 mmol), DMAP (0.038 g, 0.311 mmol) with subsequent slow

- 47 041973 добавлением p-TsCl (0,355 г, 1,865 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,71 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,282 г, 38,1%) в виде бледно-желтой жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (t, J=2,8 Гц, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,64 (d, J=3,8 Гц, 1H), 5,86 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 5,36 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,904,77 (m, 2H), 4,63 (t, J=4,5 Гц, 1H), 2,52-2,45 (m, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=476,17 (М⁺; 100%).- 47 041973 addition of p-TsCl (0.355 g, 1.865 mmol) at 0°C and stirred for 10 min. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed with water (20 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give 0.71 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-10%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.282 g, 38.1%) as a pale yellow liquid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.69 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J=12.4 Hz, 2H), 5.36 (d, J=5.6Hz, 1H), 4.904.77(m, 2H), 4.63(t, J=4.5Hz, 1H), 2.52-2.45(m, 3H), 1, 45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS mass/charge=476.17 (M ⁺ ; 100%).

(3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид(3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [ 1 ,3]dioxol-6-carbaldehyde

К перемешиваемому раствору ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метанола (2,50 г, 7,77 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) при 0°С, порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (3,95 г, 9,32 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,71 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, 93%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,12 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=2,6, 0,9 Гц, 1H), 6,69 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,97 (dt, J=2,8, 1,4 Гц, 1H), 5,76 (dd, J=5,9, 1,5 Гц, 1H), 4,88 (dt, J=5,9, 1,1 Гц, 1H), 1,54 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=320,2 (М+1, 100%).To a stirred solution of ((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3а,6a-dihydro-4H-cyclopenta[ d][1,3]dioxol-6-yl)methanol (2.50 g, 7.77 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (40 ml) at 0°C, Dess-Martin periodinan (3.95 g , 9.32 mmol) and stirred for 1 h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 ml) and washed with water (50 ml). The organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give 2.71 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-30%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (2.32 g, 93%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.12 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.78 (dd , J=2.6, 0.9Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.7Hz, 1H), 5.97 (dt, J=2.8, 1.4Hz, 1H) , 5.76 (dd, J=5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dt, J=5.9, 1.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS mass/charge=320.2 (M+1, 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин4-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

К охлажденной суспензии бромида метил(трифенил)фосфония (5,03 г, 14,07 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С, медленно добавляли 1 М KHMDS в THF (14,07 мл, 14,07 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 25°С и перемешивали в течение 10 мин. Охлаждали реакционную смесь до 0°С и медленно добавляли раствор (3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида (1,8 г, 5,63 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водного раствора NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-7%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, 45,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,66-6,57 (m, 2H), 5,94 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,81-5,75 (m, 2H), 5,57 (dd, J=6,0, 1,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J=10,9 Гц, 1H), 4,66 (dt, J=6,0, 1,0 Гц, 1H), 1,52 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд =318,09 (М+1, 100%).To a chilled suspension of methyl(triphenyl)phosphonium bromide (5.03 g, 14.07 mmol) in THF (30 ml) at 0°C was slowly added 1 M KHMDS in THF (14.07 ml, 14.07 mmol) and stirred for 5 min. The reaction mixture was allowed to warm to 25°C and stirred for 10 min. Cool the reaction mixture to 0°C and slowly add a solution of (3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a -dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde (1.8 g, 5.63 mmol) in THF (1 ml). The reaction mixture was stirred at 25°C for 10 min. The reaction mixture was quenched with sat. aqueous solution of NH ₄ Cl (50 ml) and was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was separated, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give 2.1 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-7%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.81 g, 45.3 %) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.11 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 5 .94 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.81-5.75 (m, 2H), 5.57 (dd, J=6.0, 1.5 Hz, 1H), 5, 49 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.66 (dt, J=6.0, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H ); LCMS mass/charge = 318.09 (M+1, 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-этил7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-vinyl-4,6a-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-ethyl7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine

К перемешиваемому раствору 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (500 мг, 1,573 ммоль) в THF (1 мл) и NMP (0,2 мл) добавляли ацетилацетонат железа (55,6 мг, 0,157 ммоль) при 25°С. По каплям добавляли 2 М хлорид этилмагния в THF (1,573 мл, 3,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. РеакционTo a stirred solution of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (500 mg, 1.573 mmol) in THF (1 ml) and NMP (0.2 ml) was added iron acetylacetonate (55.6 mg, 0.157 mmol) at 25°C. 2 M ethyl magnesium chloride in THF (1.573 ml, 3.15 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 4 h.

- 48 041973 ную смесь гасили с помощью нас. водного раствора NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,6 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-90%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 57,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (s, 1H), 7,35 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,73 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=17,7, 10,8 Гц, 1H), 5,88 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,83-5,74 (m, 1H), 5,66-5,56 (m, 2H), 5,45-5,37 (m, 1H), 4,67 (dd, J=6,0, 1,1 Гц, 1H), 2,99 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 1,40 (s, 3Н), 1,30 (s, 6H); LCMS масса/заряд=312,21 (М+1, 100%).- 48 041973 the mixture was extinguished with the help of us. aqueous solution of NH ₄ Cl (10 ml) and was extracted with ethyl acetate (10 ml). The organic layer was separated, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give 0.6 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-90%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.28 g, 57.1 %) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 7.35 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=17.7, 10.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.83-5.74 (m, 1H ), 5.66-5.56 (m, 2H), 5.45-5.37 (m, 1H), 4.67 (dd, J=6.0, 1.1 Hz, 1H), 2, 99 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 6H); LCMS mass/charge=312.21 (M+1, 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-4,6α-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4изопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-vinyl-4,6α-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4isopropyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine

Раствор 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6a-дигидро-4H-циклопентα[d][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (1 г, 3,15 ммоль), 2М бромида изопропилмагния в THF (5,51мл, 11,01 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,230 г, 0,315 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 100°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь гасили метанолом и концентрировали. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (0-2%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 14,65%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,98 (s, 1H), 7,48 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,11 (t, J=1,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,98 (dt, J=2,5, 1,2 Гц, 2Н), 3,50-3,43 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,20 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,00 (dd, J=7,2, 1,0 Гц, 2Н), 1,44 (dd, J=6,9, 3,1 Гц, 6Н), 1,28 (s, 6H).A solution of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopentα[d][1,3]dioxol-4yl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (1 g, 3.15 mmol), 2M isopropyl magnesium bromide in THF (5.51 ml, 11.01 mmol) and PdCl ₂ (dppf) (0.230 g, 0.315 mmol) in toluene ( 10 ml) was heated at 100°C for 30 min. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with methanol and concentrated. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0-2%) methanol in dichloromethane to give the title compound (150 mg, 14.65%) in form of an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.98 (s, 1H), 7.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J=1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.98 (dt, J=2.5, 1.2 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H ), 2.66 (s, 1H), 2.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.00 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 2H), 1.44 (dd, J=6.9, 3.1 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H).

4-Циклопропил-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6α-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол4-ил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин4-Cyclopropyl-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6α-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol4-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол4-ил)-4-этил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. LCMS масса/заряд=323,90 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-4,6a-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3 ]dioxol4-yl)-4-ethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. LCMS mass/charge=323.90 (M ⁺ ; 100%).

1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ол1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d ][1,3]dioxol-6-yl)ethan-1-ol

К перемешиваемому раствору (3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3a,6α-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида (2,30 г, 7,19 ммоль) в THF (120 мл) при -78°С добавляли бромид метилмагния (4,80 мл, 14,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водн. раствора NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2 г неочищенного соединения и данный неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г, 75%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,63 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,88-5,81 (m, 1H), 5,80-5,71 (m, 1H), 5,59-5,45 (m, 1H), 4,76-4,64 (m, 2Н), 1,59-1,49 (m, 6H), 1,38 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,32-1,23 (m, 1H); LCMS масса/заряд=336,2 (М⁺; 100%).To a stirred solution of (3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6α-dihydro-4H-cyclopenta[d ][1,3]dioxol-6-carbaldehyde (2.30 g, 7.19 mmol) in THF (120 ml) at -78°C was added methylmagnesium bromide (4.80 ml, 14.39 mmol) and the reaction mixture stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH ₄ Cl solution (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 2.2 g of the crude compound and this crude residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.82 g, 75%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.70 (s, 1H), 7.11 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.7 Hz, 1H ), 5.88-5.81 (m, 1H), 5.80-5.71 (m, 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 4.76-4.64 (m , 2H), 1.59-1.49 (m, 6H), 1.38 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.32-1.23 (m, 1H); LCMS mass/charge=336.2 (M ⁺ ; 100%).

1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)этан-1-он1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d ][1,3]dioxol-6-yl)ethan-1-one

- 49 041973- 49 041973

К перемешиваемому раствору 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пuрроло[2,3-d]пирuмuдuн-7-ил)-2,2диметил-3a,6a-дигидро-4H-цuклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ола (4,75 г, 14,15 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при 0°С, добавляли порциями периодинан Десса-Мартина (7,20 г, 16,97 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном (25 млх2). Разделенные слои и органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали in vacuo с получением 4,8 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 50%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 80%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (s, 1H), 7,10 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,68 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,63 (dt, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 5,96 (dt, J=2,8, 1,5 Гц, 1H), 5,75 (dd, J=5,9, 1,6 Гц, 1H), 4,82 (dt, J=5,9, 1,1 Гц, 1H), 2,47 (s, 3Н), 1,52 (s, 3Н), 1,39 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=334,09 (М⁺; 100%).To a stirred solution of 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimudin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H- cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethan-1-ol (4.75 g, 14.15 mmol) in dichloromethane (45 ml) at 0°C, Dess-Martin periodinan (7 .20 g, 16.97 mmol) and stirred for 30 minutes. Water (50 ml) was added and the reaction mixture was filtered through a pad of celite, washed with dichloromethane (25 mlx2). The separated layers and the organic layer were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 4.8 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® Rf column eluting with a gradient (0 to 50%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (3.8 g, 80%) as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.10 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.63 (dt, J=2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=2.8, 1.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J =5.9, 1.6Hz, 1H), 4.82(dt, J=5.9, 1.1Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 1.52(s, 3H) , 1.39 (s, 3H); LCMS mass/charge=334.09 (M ⁺ ; 100%).

2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пирuмидuн-7-ил)-2,2-дuметuл-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)пропан-2-ол2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d ][1,3]dioxol-6-yl)propan-2-ol

К перемешиваемому раствору 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримuдин-7-ил)-2,2диметил-3a,6а-дигидро-4Н-цuклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-она (1,0 г, 3,00 ммоль) в THF (10 мл) при -20°С по каплям добавляли бромид метилмагния (1,498 мл, 4,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при той же температуре. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водн. раствора NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,5 г неочищенного соединения и данный неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 81%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (s, 1H), 7,09 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,71-6,60 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,69 (dt, J=5,8, 1,0 Гц, 1H), 1,59-1,53 (m, 9Н), 1,38 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=350,2 (М⁺; 100%).To a stirred solution of 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimudin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H- cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethan-1-one (1.0 g, 3.00 mmol) in THF (10 ml) at -20° C. was added dropwise methylmagnesium bromide (1.498 ml , 4.49 mmol) and the reaction mixture was stirred for 30 min. at the same temperature. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH ₄ Cl solution (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.5 g of the crude compound and this crude residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® Rf column eluting with a gradient (0 to 30%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (850 mg, 81%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.69 (s, 1H), 7.09 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 1H), 5 .82 (s, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.69 (dt, J=5.8, 1.0 Hz , 1H), 1.59-1.53 (m, 9H), 1.38 (s, 3H); LCMS mass/charge=350.2 (M ⁺ ; 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметuл-6-(проп-1-ен-2-ил)-3a,6а-дuгuдро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1,3] dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

К перемешиваемому раствору 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримuдин-7-ил)-2,2диметил-3a,6a-дuгидро-4H-цuклопента[d][1,3]диоксол-6-uл)пропан-2-ола (8,2 г, 23,44 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°С добавляли сульфуран Мартина (17,34 г, 25,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 45 мин. при 25°С. Реакционную смесь гасили нас. водн. раствором бикарбоната натрия (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 8,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 54,0%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H), 5,76 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,62-5,52 (m, 2H), 5,33 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,67 (dt, J=6,0, 1,0 Гц, 1H), 2,03 (t, J=1,0 Гц, 3Н), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS масса/заряд=332,28 (М⁺; 100%).To a stirred solution of 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimudin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H- cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)propan-2-ol (8.2 g, 23.44 mmol) in dichloromethane (80 ml) at 0° C. was added Martin's sulfuran (17.34 g, 25.8 mmol) and stirred the reaction mixture for 45 min. at 25°C. The reaction mixture was quenched. aq. sodium bicarbonate solution (100 ml), extracted with dichloromethane (100 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 8.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 30%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (4.2 g, 54 0%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.71 (s, 1H), 7.11 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 6.00-5.94 (m, 1H), 5.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.62-5.52 (m, 2H), 5.33 (d, J=1.7Hz, 1H), 4.67(dt, J=6.0, 1.0Hz, 1H), 2.03(t, J=1.0Hz, 3H), 1.52( s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS mass/charge=332.28 (M ⁺ ; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6а-дuгидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-4,6a-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol- 4yl)-4-methyl-7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

- 50 041973- 50 041973

К дегазированному раствору 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-3a,6a-дигидро4H-циклоnента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7H-nирроло[2,3-d]nиримидина (1,000 г, 3,01 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (1 мл) добавляли трехосновный фосфат калия (1,575 г, 9,04 ммоль), дихлор[1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен]палладия(11) (0,196 г, 0,301 ммоль) и 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинан (4,21 мл, 30,1 ммоль) при 25°С. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 50 мин в условиях микроволнового облучения. Растворитель удаляли и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 50%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=312,28 (М+1; 100%).To a degassed solution of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-3a,6a-dihydro4H-cyclonent[d][1 tribasic potassium phosphate (1.575 g, 9.04 mmol), dichloro[1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]palladium(11) (0.196 g, 0.301 mmol) and 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4 ,6 trioxatriborinan (4.21 ml, 30.1 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 100°C for 50 min under microwave irradiation. The solvent was removed and the crude residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® Rf column eluting with a gradient (0 to 50%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.84 g, 90%) as an off-white solid. LCMS mass/charge=312.28 (M+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-nирроло[2,3-d]пиримидин (А),7-((3aS,4R,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1,3]dioxol-4- yl)-4-methyl-7H-nirrolo[2,3-d]pyrimidine (A),

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (В)7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1,3]dioxol-4- yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (B)

К дегазированному раствору 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (5 г, 8,93 ммоль) в диоксане (80 мл) и воде (10 мл) добавляли трехосновный фосфат калия (4,66 г, 26,8 ммоль), дихлор[1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(П) (0,582 г, 0,893 ммоль) и 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинан (12,48 мл, 89 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4,3 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения А (3,2 г, 66%) и В (0,75 г, 15,98%) в виде грязно-белых твердых веществ. 1H ЯМР соединения А (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,83 (s, 1H), 7,71 (tt, J=6,6, 1,5 Гц, 4Н), 7,48-7,37 (m, 6H), 6,91 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,25 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,60 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 2,77 (s, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,32 (s, 3Н), 1,11 (s, 9H); LCMS масса/заряд=540,4 (М+1; 100%); 1H ЯМР соединения В (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,71 (tt, J=6,6, 1,5 Гц, 4Н), 7,53-7,35 (m, 6H), 6,98 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,57 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,90 (d, J=14,5 Гц, 2Н), 5,26 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,61 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,51 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 1,46 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,28 (s, 2H), 1,11 (s, 9H); LCMS масса/заряд=526,44 (М+1; 100%).To a degassed solution of 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol -4-yl)-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (5 g, 8.93 mmol) in dioxane (80 mL) and water (10 mL) g, 26.8 mmol), dichloro[1,1'bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]palladium(II) (0.582 g, 0.893 mmol) and 2,4,6-trimethyl-1,3,5, 2,4,6 trioxatriborinan (12.48 ml, 89 mmol) at 25°C. The reaction mixture was heated at 80° C. for 8 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and washed with water (50 ml). The layers were separated and the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 4.3 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound A (3.2 g, 66 %) and B (0.75 g, 15.98%) as off-white solids. 1H NMR compound A (400 MHz, chloroform-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.71 (tt, J=6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.48-7.37 ( m, 6H), 6.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.25 ( d, J=5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); LCMS mass/charge=540.4 (M+1; 100%); 1H NMR compound B (400 MHz, chloroform-d) δ 7.71 (tt, J=6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.53-7.35 (m, 6H), 6.98 ( d, J=3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J=14.5 Hz, 2H), 5.26 (d, J=5.7Hz, 1H), 4.61(d, J=5.7Hz, 1H), 4.51(d, J=9.3Hz, 2H), 1.46(s, 3H) , 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS mass/charge=526.44 (M+1; 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метанол((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-6-yl)methanol

К перемешиваемому раствору 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((TpeT-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (3,20 г, 5,93 ммоль) в THF (20 мл) медленно добавляли TBAF (8,89 мл, 8,89 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 100%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 84%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,06 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,55 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,90-5,78 (m, 2H), 5,41 (ddd, J=5,8, 1,7, 0,9 Гц, 1H), 4,65 (dt, J=5,8, 0,9 Гц, 1H), 4,56-4,42 (m, 2H), 3,35 (d, J=8,2 Гц, 1H), 2,74 (s, 3Н), 1,53 (s, 3Н), 1,37 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=302,21 (М+1; 100%).To a stirred solution of 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((TpeT-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol -4-yl)-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (3.20 g, 5.93 mmol) in THF (20 mL) TBAF (8.89 mL, 8.89 mmol) at 25°C and the reaction mixture was stirred at 25°C for 15 h. Volatiles were removed in vacuo and the residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column with gradient elution ( 0 to 100%) with ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.5 g, 84%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 5.90-5.78 (m, 2H), 5.41 (ddd, J=5.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.65 (dt, J=5.8 , 0.9 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 2H), 3.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); LCMS mass/charge=302.21 (M+1; 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид(3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [ 1 ,3]dioxol-6-carbaldehyde

- 51 041973- 51 041973

К перемешиваемому раствору 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((TpeT-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента^][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (1,50 г, 4,98 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (2,53 г, 5,97 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали водой (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного соединения и данный неочищенный остаток очищали с помощью прибо ра Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,95 г, 63,8%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,02 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,00 (dt, J=2,7, 1,4 Гц, 1H), 5,76 (dd, J=5,9, 1,5 Гц, 1H), 4,87 (dt, J=5,9, 1,1 Гц, 1H), 2,77 (s, 3Н), 1,53 (s, 3Н), 1,38 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=300,15 (М+1; 100%).To a stirred solution of 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((TpeT-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta^][1,3]dioxol- 4-yl)-7H-pyrrolo[2,3^]pyrimidine (1.50 g, 4.98 mmol) in dichloromethane (100 ml) at 0° C. Dess-Martin periodinan (2.53 g, 5. 97 mmol) and stirred for 1 h. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (50 ml) and washed with water (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give the crude compound and this crude residue was purified using a Combiflash (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 30%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.95 g, 63.8%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.02 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.82-6 .76 (m, 1H), 6.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.00 (dt, J=2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J=5.9, 1.5Hz, 1H), 4.87(dt, J=5.9, 1.1Hz, 1H), 2.77(s, 3H), 1.53(s, 3H ), 1.38 (s, 3H); LCMS mass/charge=300.15 (M+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,83 (s, 1H), 7,01 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,68-6,53 (m, 2H), 5,95 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,80-5,71 (m, 2h), 5,56 (dd, J=6,0, 1,4 Гц, 1H), 5,47 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,65 (d, J=5,8 Гц, 1H), 2,75 (s, 3Н), 1,52 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=298,5 (М+1; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1 ,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.01 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.68-6.53 (m, 2H), 5 .95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.80-5.71 (m, 2h), 5.56 (dd, J=6.0, 1.4 Hz, 1H), 5, 47 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1, 40 (s, 3H); LCMS mass/charge=298.5 (M+1; 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метанол((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-4-(7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3a,6а-dihydro-4Нcyclopenta[d] [1,3] dioxol-6-yl)methanol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. LCMS масса/заряд=287,90 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. LCMS mass/charge=287.90 (M ⁺ ; 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид(3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol -6-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,11 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,67 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,03 (dt, J=2,8, 1,4 Гц, 1H), 5,77 (dd, J=5,9, 1,5 Гц, 1H), 4,89 (dt, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 1,54 (s, 3Н), 1,41 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=286,09 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.01 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.11 (d, J=3.6 Hz , 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.67 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.03 (dt, J=2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J=5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dt, J=6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H ), 1.41 (s, 3H); LCMS mass/charge=286.09 (M ⁺ ; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Нпирроло [2,3 -d] пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-7Hpyrrolo [2,3 -d]pyrimidine

- 52 041973- 52 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,97 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 7,09 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,68-6,56 (m, 2Н), 5,98 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,82-5,72 (m, 2H), 5,60The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1 ,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.97 (d, J=15.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.68-6.56 (m, 2H), 5.98 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.82-5.72 (m, 2H), 5.60

5,54 (m, 1H), 5,52-5,44 (m, 1H), 4,66 (dt, J=5,8, 1,0 Гц, 1H), 1,52 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=284,04 (М+1; 100%).5.54 (m, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.66 (dt, J=5.8, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H); LCMS mass/charge=284.04 (M+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl-4,6a-dihydro-3aHcyclopenta[d][1,3]dioxol-4- yl)-4-chloro-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

В перемешиваемый раствор (3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола (3,5 г, 8,24 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 4-хлор-5фтор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,54 г, 20,61 ммоль, который синтезировали согласно такому же протоколу реакции, как описано в WO 2005/16878 А2), трифенилфосфин (5,40 г, 20,61 ммоль), DIAD (4,01 мл, 20,61 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 56,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=577,94 (М⁺; 100%).Into a stirred solution of (3aS,4S,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4- ol (3.5 g, 8.24 mmol) in THF (50 ml) was added 4-chloro-5fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (3.54 g, 20.61 mmol, which was synthesized according to the same reaction protocol as described in WO 2005/16878 A2), triphenylphosphine (5.40 g, 20.61 mmol), DIAD (4.01 ml, 20.61 mmol) at 0°C and stirred for 30 min . The resulting reaction mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. The volatiles were removed in vacuo and the crude residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column with a gradient elution (0 to 10% ) with ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (2.7 g, 56.7%) as an off-white solid. LCMS mass/charge=577.94 (M ⁺ ; 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол((3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta [d] [ 1,3]dioxol-4-yl)methanol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[й][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина. LCMS масса/заряд=340,03 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. LCMS mass/charge=340.03 (M ⁺ ; 100%).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-карбальдегид(3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta[ d][1,3]dioxol-4-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[й][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,01 (dq, J=2,7, 1,4 Гц, 1H), 5,57 (dd, J=6,0, 1,5 Гц, 1H), 4,80 (dt, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 1,39 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=338,03 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10- 7.03 (m, 1H), 6.01 (dq, J=2.7, 1.4Hz, 1H), 5.57 (dd, J=6.0, 1.5Hz, 1H), 4 .80 (dt, J=6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge=338.03 (M ⁺ ; 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-5фтор-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин4-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-4,6а-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-5fluoro -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

- 53 041973- 53 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3αS,4R,6αR)-2,2-диметил-6-винил-3α,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (s, 1H), 7,66 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,66-6,52 (m, 1H), 5,90-5,78 (m, 2H), 5,67-5,55 (m, 2H), 5,47-5,36 (m, 1H), 4,71 (d, J=6,0 Гц, 1H), 1,38 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=336,03 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3αS,4R,6αR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3α,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1 ,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 5.90-5.78 (m, 2H), 5.67-5.55 (m, 2H), 5.47-5.36 (m, 1H), 4.71 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LCMS mass/charge=336.03 (M ⁺ ; 100%).

7-((3αS,4R,6αR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3αHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-uл)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3αS,4R,6αR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl-4,6a-dihydro-3αHcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-4- ul)-2-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

TBDPSO ~ ί N^/N °\/° I z\ ^Cl TBDPSO ~ ί N^/N °\/° I z\ ^Cl

В перемешиваемый раствор (3αS,4S,6αR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола (1,2 г, 2,83 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 2-хлор7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (0,738 г, 4,80 ммоль), трифенилфосфин (2,59 г, 9,89 ммоль) и DIAD (1,923 мл, 9,89 ммоль) медленно при 0°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 15%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 69,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,84 (s, 1H), 7,70 (ddt, J=6,6, 5,0, 1,5 Гц, 4Н), 7,50-7,34 (m, 6H), 6,94 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,59 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,84 (dt, J=19,8, 2,2 Гц, 2Н), 5,30 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,63 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,57-4,42 (m, 2н), 1,43 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,10 (s, 9Н); LCMS масса/заряд=560,3 (М⁺; 100).Into a stirred solution of (3αS,4S,6αR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4- ol (1.2 g, 2.83 mmol) in THF (15 ml) was added 2-chloro7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (0.738 g, 4.80 mmol), triphenylphosphine (2.59 g, 9 .89 mmol) and DIAD (1.923 ml, 9.89 mmol) slowly at 0°C and stirred for 5 min. The reaction mixture was heated to 25° C. and stirred for 1 h. The volatiles were removed in vacuo and the crude residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column with a gradient elution (from 0 to 15 %) with ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.1 g, 69.5%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (ddt, J=6.6, 5.0, 1.5 Hz, 4H), 7.50-7, 34 (m, 6H), 6.94 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.84 (dt, J=19.8 , 2.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.57-4.42 (m , 2h), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 9H); LCMS mass/charge=560.3 (M ⁺ ; 100).

((3aR,6R,6aS)-6-(2-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[й] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол((3aR,6R,6aS)-6-(2-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta[s] [ 1,3]dioxol-4-yl)methanol

В перемешиваемый раствор 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3] диоксол-4-ил)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (500 мг, 0,893 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С медленно добавляли TBAF (1,250 мл, 1,250 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 94%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,57 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,92-5,62 (m, 2H), 5,47 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,69 (dt, J=5,6, 0,9 Гц, 1H), 4,59-4,37 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS масса/заряд=321,09 (М⁺; 100).Into a stirred solution of 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol -4-yl)-2-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (500 mg, 0.893 mmol) in THF (5 ml) at 0° C. TBAF (1.250 ml, 1.250 mmol) was added slowly and the reaction the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction mixture was heated to 25° C. and stirred for 30 minutes. Volatiles were removed in vacuo and the crude residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 40%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0 .27 g, 94%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.57 (d , J=3.7 Hz, 1H), 5.92-5.62 (m, 2H), 5.47 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.69 (dt, J=5, 6, 0.9 Hz, 1H), 4.59-4.37 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS mass/charge=321.09 (M ⁺ ; 100).

(3aR,6R,6aS)-6-(2-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[б] [ 1,3]диоксол-4-карбальдегид(3aR,6R,6aS)-6-(2-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta[b] [1 ,3]dioxol-4-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,04 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=2,6, 0,9 Гц, 1H), 6,65 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,00 (dt, J=2,7, 1,4 Гц, 1H), 5,77 (dd, J=5,9, 1,5 Гц, 1H), 4,88 (dd, J=5,9, 1,2 Гц, 1H), 1,53 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=319,90 (М⁺; 100).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.04 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.75 (dd , J=2.6, 0.9Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.00 (dt, J=2.7, 1.4Hz, 1H) , 5.77 (dd, J=5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS mass/charge=319.90 (M ⁺ ; 100).

- 54 041973- 54 041973

2-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин2-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-4,6а-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,82 (s, 1H), 7,03 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,64-6,53 (m, 2H), 5,93 (d, J=2,6 Гц, 1H), 5,81-5,69 (m, 2H), 5,60 (dd, J=5,8, 1,4 Гц, 1H), 5,53-5,44 (m, 1H), 4,68 (dd, J=5,8, 1,1 Гц, 1H), 1,45 (s, 6Н); LCMS масса/заряд=318,15 (М⁺; 100).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1 ,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.03 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.64-6.53 (m, 2H), 5 .93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.81-5.69 (m, 2H), 5.60 (dd, J=5.8, 1.4 Hz, 1H), 5, 53-5.44 (m, 1H), 4.68 (dd, J=5.8, 1.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H); LCMS mass/charge = 318.15 (M ⁺ ; 100).

1-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциkлопента[d][1,3]диоkсол-4-ил)-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин1-((3aS,4R,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl-4,6a-dihydro-3aHcyclopenta[d][1,3]dioxol-4- yl)-4-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine

TBDPSO \ / у fl *—' θχθTBDPSO \ / y fl *—' θχθ

В перемешиваемый раствор (3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола (0,5 г, 1,178 ммоль) в THF (7 мл) при 0°С медленно добавляли 4-хлор-Ш-пирроло[3,2-с]пиридин (0,305 г, 2,002 ммоль), трифенилфосфин (1,081 г, 4,12 ммоль) и DIAD (0,801 мл, 4,12 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 45,6%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=559,23 (М⁺; 100).Into a stirred solution of (3aS,4S,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4- ol (0.5 g, 1.178 mmol) in THF (7 ml) at 0°C was slowly added 4-chloro-III-pyrrolo[3,2-c]pyridine (0.305 g, 2.002 mmol), triphenylphosphine (1.081 g, 4.12 mmol) and DIAD (0.801 ml, 4.12 mmol) and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was stirred at 25° C. for 16 h. The volatiles were removed in vacuo and the crude residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column with gradient elution (0 to 10%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.3 g, 45.6%) as an off-white solid. LCMS mass/charge=559.23 (M ⁺ ; 100).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол((3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-4-yl)methanol

В перемешиваемый раствор 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)оkси)метил)-2,2диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридин (1,3 г, 2,325 ммоль) в THF (13 мл) добавляли TBAF (3,25 мл, 3,25 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 45%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 67%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=319,71 (М-1; 100).Into a stirred solution of 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol -4-yl)-4-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine (1.3 g, 2.325 mmol) in THF (13 mL) TBAF (3.25 mL, 3.25 mmol) was added at 0°C and stirred for 5 min. The reaction mixture was heated to 25° C. and stirred for 1 h. The volatiles were removed in vacuo and the crude residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column with a gradient elution (from 0 to 45 %) with ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.5 g, 67%) as an off-white solid. LCMS mass/charge = 319.71 (M-1; 100).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил)-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-карбальдегид(3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-1-yl)-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta[d] [ 1 ,3]dioxol-4-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,05 (s, 1H), 8,19 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=5,9, 0,9 Гц, 1H), 6,99 (d,J=3,3 Гц, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, J=3,3, 0,9 Гц, 1H), 5,73-5,58 (m, 2H), 4,67 (dt, J=5,9, 1,2 Гц, 1H), 1,55 (s, 3Н), 1,39 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=319,05 (М⁺; 100).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.05 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=5.9, 0, 9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, J=3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.73-5.58 (m, 2H), 4.67 (dt, J=5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); LCMS mass/charge=319.05 (M ⁺ ; 100).

4-Хлор-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)1 Н-пирроло [3,2-с]пиридин4-Chloro-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-4,6а-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)1 Н -pyrrolo[3,2-c]pyridine

- 55 041973- 55 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента^][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Ч]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,14 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=5,9, 0,9 Гц, 1H), 7,06 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,70-6,59 (m, 2H), 5,91-5,72 (m, 2H), 5,55-5,48 (m, 3Н), 4,59-4,47 (m, 1H), 1,53 (s, 3Н), 1,40 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=317,15 (М⁺; 100).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta^][1, 3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2.3H]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.14 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.70-6.59 (m, 2H), 5.91-5.72 (m, 2H), 5.55-5.48 (m, 3H ), 4.59-4.47 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS mass/charge=317.15 (M ⁺ ; 100).

1-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил1Н-пирроло[3,2-с]пиридин1-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl1H-pyrrolo [3,2-s]pyridine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [1,3] диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидина.The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-4,6a-dihydro- 3aHcyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine.

LCMS масса/заряд=297,21 (М⁺; 100). Также образовалось соединение дес-хлора, т.е. 1-((3aS,4R,6aR)2,2-диметил-6-винил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-1H-пирроло[3,2-с]пиридин, которое отделяли после стадии сочетания Сузуки (табл. 6) с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой.LCMS mass/charge = 297.21 (M ⁺ ; 100). A des-chlorine compound was also formed, i.e. 1-((3aS,4R,6aR)2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-1H-pyrrolo[3, 2-c]pyridine, which was separated after the Suzuki coupling step (Table 6) by reverse phase preparative HPLC.

(3aR,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилuл)оксu)метuл)-5-йод-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-он(3aR,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxu)methyl)-5-iodo-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [1,3]dioxol-4-one

В перемешиваемый раствор (3aR,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил3a,6а-дигидро-4Н-циклоnента[d][1,3]диоксол-4-она (20 г, 47,3 ммоль) и йода (14,41 г, 56,8 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли пиридин (3,45 мл, 42,6 ммоль) в атмосфере азота при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 18 г неочищенного соединения. Данный неочищенный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (15 г, 57,8%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,74 (ddt, J=17,2, 6,5, 1,6 Гц, 4Н), 7,58-7,36 (m, 6H), 5,19 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,79 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,53-4,33 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).Into a stirred solution of (3aR,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl3a,6a-dihydro-4H-cyclonent[d][1,3]dioxol-4-one ( 20 g, 47.3 mmol) and iodine (14.41 g, 56.8 mmol) in dichloromethane (250 ml) were added pyridine (3.45 ml, 42.6 mmol) under nitrogen at 0°C and stirred at 25° C. for 4 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (100 ml) and washed with saturated aqueous sodium thiosulfate (100 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (100 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layers were filtered and concentrated in vacuo to give 18 g of the crude compound. This crude residue was purified using a Combiflash (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (15 g, 57.8 %) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.74 (ddt, J=17.2, 6.5, 1.6 Hz, 4H), 7.58-7.36 (m, 6H), 5, 19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.53-4.33 (m, 2H), 1.45 (s, 3H ), 1.35 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).

(3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол(3aS,4R,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-5-iodo-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-4 -ol

В перемешиваемый раствор (3aR,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-она (13,7 г, 24,98 ммоль) в метаноле (130 мл) добавляли гептагидрат хлорида церия(Ш) (10,24 г, 27,5 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли порциями борогидрид натрия (0,992 г, 26,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. в атмосфере N₂. Реакционную массу гасили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 8,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получени- 56 041973 ем указанного в заголовке соединения (6 г, 43,6%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,84-7,62 (m, 4H), 7,48-7,39 (m, 6H), 5,19 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,86-4,71 (m, 1H), 4,46-4,31 (m, 3Н),Into a stirred solution of (3aR,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-5-iodo-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol- 4-one (13.7 g, 24.98 mmol) in methanol (130 ml) was added cerium(III) chloride heptahydrate (10.24 g, 27.5 mmol) at 0°C and the reaction mixture was stirred for 30 min . Sodium borohydride (0.992 g, 26.2 mmol) was added portionwise and the resulting mixture was stirred at 0° C. for 2 hours under N ₂ atmosphere. The reaction mass was quenched with water (150 ml) and extracted with ethyl acetate (150 mlx2). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to give 8.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (6 g, 43.6%) as a colorless oil. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.84-7.62 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 6H), 5.19 (d, J=5.8 Hz , 1H), 4.86-4.71 (m, 1H), 4.46-4.31 (m, 3H),

2,84 (d, J=10,3 Гц, 1H), 1,45 (s, 3Н), 1,38-1,33 (s, 3Н), 1,08 (s, 9H).2.84 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38-1.33 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).

7-((3αS,4S,6αR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3α,6α-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3αS,4S,6αR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-5-iodo-2,2-dimethyl-3α,6α-dihydro-4Нcyclopenta[d][1,3] dioxol-4-yl)-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6адигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,64 (s, 1H), 7,75 (ddt, J=20,3, 6,8, 1,5 Гц, 4Н), 7,53-7,31 (m, 6Н), 6,96 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,67 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,74-5,62 (m, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 2Н), 1,48 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н), 1,13 (s, 9Н). LCMS масса/заряд=686,33 (М⁺; 100).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (ddt, J=20.3, 6.8, 1.5 Hz, 4H), 7.53-7, 31 (m, 6H), 6.96 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.74-5.62 (m, 2H ), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.13 ( s, 9H). LCMS mass/charge=686.33 (M ⁺ ; 100).

7-((3αS,4S,6αR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3α,6α-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин7-((3αS,4S,6αR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-5-iodo-2,2-dimethyl-3α,6α-dihydro-4Нcyclopenta[d][1,3] dioxol-4-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

Смесь 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3a,6a-дигидро4H-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,7 г, 2,478 ммоль) и (4метоксифенил)метанамина (3,40 г, 24,78 ммоль) в этаноле (1,7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 8,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,76 (ddt, J=19,4, 6,8, 1,4 Гц, 4Н), 7,52-7,32 (m, 8H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,67 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,42 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,61 (d, J=6,2 Гц, 1H), 4,80 (dd, J=12,7, 5,8 Гц, 3Н), 4,60-4,37 (m, 2H), 3,84 (s, 3Н), 3,77 (s, 1H), 1,46 (s, 3Н), 1,41 (s, 3Н), 1,13 (s, 9H); LCMS масса/заряд=786,41 (M⁺; 100).A mixture of 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-5-iodo-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[d][1,3 ]dioxol-4-yl)-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (1.7 g, 2.478 mmol) and (4methoxyphenyl)methanamine (3.40 g, 24.78 mmol) in ethanol (1.7 ml) was heated under reflux for 4 hours the Reaction mixture was extinguished with water (150 ml) and was extracted with ethyl acetate (150 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to give 8.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 40%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.8 g, 92% ) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.37 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.76 (ddt, J=19.4, 6.8, 1.4 Hz, 4H) , 7.52-7.32 (m, 8H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J =3.6Hz, 1H), 5.71(s, 1H), 5.61(d, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=12.7, 5.8Hz , 3H), 4.60-4.37 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS mass/charge = 786.41 (M ⁺ ; 100).

7-((3αS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,5-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин7-((3αS,4R,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,5-trimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1,3]dioxol- 4-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

Смесь 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-йод-2,2-диметил-3а,6а-дигидро4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (3,2 г, 4,07 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (1,021 г, 8,13 ммоль) и карбоната калия (2,53 г, 18,30 ммоль) в DMF (10 мл) продували азотом в течение 10 мин. в закрытой пробирке. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,470 г, 0,407 ммоль) в реакционную смесь и перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, концентрировали in vacuo с получением 3,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 98%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=675,60 (М⁺; 100).A mixture of 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-5-iodo-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[d][1,3 ]dioxol-4-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (3.2 g, 4.07 mmol), 2,4,6-trimethyl -1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan (1.021 g, 8.13 mmol) and potassium carbonate (2.53 g, 18.30 mmol) in DMF (10 ml) were purged with nitrogen for 10 min. in a closed tube. Pd(PPh ₃ ) ₄ (0.470 g, 0.407 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at 80°C for 8 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 mlx2). The combined organic layer was washed with brine (50 ml), dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo to give 3.1 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (Rf200, Teledyne/Isco) on a Redisep® Rf column eluting with a gradient (0 to 40%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (2.7 g, 98%) as off-white solid. LCMS mass/charge=675.60 (M ⁺ ; 100).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Метоксибензил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,5-триметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопентα[d][1,3]диоксол-6-ил)метанол((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Methoxybenzyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,5-trimethyl3a,6a- dihydro-4H-cyclopentα[d][1,3]dioxol-6-yl)methanol

- 57 041973- 57 041973

В перемешиваемый раствор 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,5триметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-амина (2,7 г, 4,00 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С медленно добавляли TBAF (4,80 мл, 4,80 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл^х 2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 100%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 97%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,69 (ddd, J=12,0, 8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,62-7,41 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 6,99-6,80 (m, 2H), 6,70 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,35 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,51 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,79 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,60 (dd, J=5,9, 0,9 Гц, 1H), 4,45 (s, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 1,61 (t, J=1,1 Гц, 3Н), 1,51 (s, 3Н), 1,37 (s, 3H). LCMS масса/заряд=437,17 (М⁺, 100%).Into a stirred solution of 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,5trimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3 ]dioxol-4-yl)-N-(4-methoxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-amine (2.7 g, 4.00 mmol) in THF (40 ml) at 0°C TBAF (4.80 ml, 4.80 mmol) was added slowly and stirred for 2 h at 25°C. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml ^x 2). The combined organic layer was washed with brine (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2.2 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 100%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.7 g, 97% ) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.69 (ddd, J=12.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.62-7.41 (m, 1H), 7, 41-7.30 (m, 2H), 6.99-6.80 (m, 2H), 6.70 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J=3, 5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.60 (dd, J=5.9, 0.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.61 (t, J=1.1 Hz, 3H) , 1.51 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). LCMS mass/charge=437.17 (M ⁺ , 100%).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Метоксибензил)амино)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,5-триметил3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метuл-4-метилбензолсульфонат((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Methoxybenzyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,5-trimethyl3a,6a- dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate

В смесь ((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-метоксибензил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,5триметил-3а,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метанола (100 мг, 0,229 ммоль), DMAP (5,60 мг, 0,046 ммоль) и TEA (0,096 мл, 0,687 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли раствор птолуолсульфонилхлорида (65,5 мг, 0,344 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 40%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 59,1%) в виде бесцветного масла. Полученный продукт применяли как таковой на следующей стадии без определения характеристик.To a mixture of ((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-methoxybenzyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,5trimethyl-3a, 6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)methanol (100 mg, 0.229 mmol), DMAP (5.60 mg, 0.046 mmol) and TEA (0.096 ml, 0.687 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml) at 0°C was added a solution of ptoluenesulfonyl chloride (65.5 mg, 0.344 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (1 ml) and stirred for 1 h at 25°C. The reaction mixture was diluted with water (5 ml) and extracted with ethyl acetate (10 mlx2). The combined organic layer was washed with brine (10 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 0.2 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 40%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.08 g, 59. 1%) as a colorless oil. The resulting product was used as such in the next step without characterization.

(3aS,4R,6aS)-5-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,4-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол(3aS,4R,6aS)-5-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,4-trimethyl-3a,6а-dihydro-4Нcyclopenta[d] [1,3]dioxol-4-ol

В перемешиваемый раствор (3aS,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-она (10,0 г, 23,66 ммоль) [синтезировали согласно такому же протоколу реакции, как описано в J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066] в THF (100 мл) добавляли 3 М бромид метилмагния в THF (11,85 мл, 35,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 9,8 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (8,50 г, 82%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72-7,67 (m, 4Н), 7,47-7,37 (m, 6H), 5,84 (q, J=2,0 Гц, 1H), 5,11-5,00 (m, 1H), 4,46-4,28 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).Into a stirred solution of (3aS,6aS)-5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-one ( 10.0 g, 23.66 mmol) [synthesized according to the same reaction protocol as described in J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066] in THF (100 ml) was added 3 M methylmagnesium bromide in THF (11.85 ml, 35.5 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0° C. for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (100 ml) and extracted with ethyl acetate (200 mlx2). The combined organic layer was washed with brine (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 9.8 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (8.50 g, 82% ) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.72-7.67 (m, 4H), 7.47-7.37 (m, 6H), 5.84 (q, J=2.0 Hz, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).

(3aS,4S,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6а-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол(3aS,4S,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,6а-trimethyl-3a,6а-dihydro-4Нcyclopenta[d] [1,3]dioxol-4-ol

- 58 041973- 58 041973

В перемешиваемый раствор (3aS,4R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,4триметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола (8,0 г, 18,24 ммоль) в безводном ацетоне (80 мл) добавляли p-TsOH Н₂О (0,69 г, 3,65 ммоль) при 25°С и перемешивали в течение 18 ч. TLC продемонстрировала 50% превращения. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo, разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 43%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,747,65 (m, 4Н), 7,48-7,35 (m, 6H), 5,81 (р, J=1,6 Гц, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 4,44-4,24 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).Into a stirred solution of (3aS,4R,6aS)-5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,4trimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol- 4-ol (8.0 g, 18.24 mmol) in anhydrous acetone (80 ml) p-TsOH H ₂ O (0.69 g, 3.65 mmol) was added at 25°C and stirred for 18 h. TLC showed 50% conversion. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with methylene chloride (100 ml) and washed with saturated NaHCO ₃ solution (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 4.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 30%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (3.5 g, 43% ) as oil. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.747.65 (m, 4H), 7.48-7.35 (m, 6H), 5.81 (p, J=1.6 Hz, 1H), 4 .62-4.55(m, 1H), 4.44-4.24(m, 3H), 1.39(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.29(s, 3H ), 1.10 (s, 9H).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6а-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,6a-trimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1,3]dioxol- 4-yl)-4-chloro-7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6адигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 4H), 7,52-7,39 (m, 6H), 6,94 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,94-5,86 (m, 1H), 5,80 (q, J=2,4 Гц, 1H), 4,62-4,48 (m, 2H), 4,13 (d, J=1,2 Гц, 1H), 1,39 (s, 3Н), 1,38 (s, 3Н), 1,36 (s, 3Н), 1,13 (s, 9H), LCMS масса/заряд=574,44 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.52-7.39 (m, 6H), 6.94 ( d, J=3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.94-5.86 (m, 1H), 5.80 (q, J=2 .4 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s , 3H), 1.36 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), LCMS mass/charge = 574.44 (M ⁺ ; 100%).

((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин-7 -ил)-2,2,6а-триметил-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метанол((3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,6a-trimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[ d] [ 1,3]dioxol-6-yl)methanol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении ((3aR,6R,6aS)-6-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6адигидро-3aH-циклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанола.The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of ((3aR,6R,6aS)-6-(2-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2- dimethyl-6,6dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)methanol.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,875,78 (m, 2H), 4,62-4,44 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 1,56 (s, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=336,15 (М⁺; 100%).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.16 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 5.875.78 (m, 2H), 4.62-4.44 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.49 ( s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS mass/charge=336.15 (M ⁺ ; 100%).

(3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,6а-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклоπента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид(3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,6a-trimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-6-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,01 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,09 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,69 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,99 (dd, J=2,8, 0,8 Гц, 1H), 4,34 (t, J=0,8 Гц, 1H), 1,78 (s, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,44 (s, 3Н), LCMS масса/заряд=334,22 (М+1; 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.09 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.78 ( dd, J=2.8, 1.2Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.99 (dd, J=2.8, 0.8Hz, 1H ), 4.34 (t, J=0.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), LCMS mass/charge= 334.22 (M+1; 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-триметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4yl)-7H -pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

- 59 041973- 59 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6α-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,49 (dd, J=17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,94-5,87 (m, 1H), 5,855,76 (m, 2H), 5,47 (dd, J=11,2, 1,2 Гц, 1H), 4,15 (d, J=1,1 Гц, 1H), 1,60 (s, 3Н), 1,44 (s, 6H), LCMS масса/заряд=332,22 (М+1; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6α-dihydro-4Hcyclopenta[d][1 ,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.16 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 6.49 (dd, J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.94-5.87 (m, 1H), 5.855.76 (m, 2H), 5.47 (dd, J=11.2, 1.2Hz, 1H), 4.15(d, J=1.1Hz, 1H), 1.60(s, 3H), 1.44(s, 6H), LCMS mass /charge=332.22 (M+1; 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6а-триметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,6a-trimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1,3]dioxol- 4-yl)-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопентα[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,86 (s, 1H), 7,73 (ddt, J=15,2, 6,7, 1,5 Гц, 4Н), 7,52-7,39 (m, 6Н), 6,90 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=3,7, 2,3 Гц, 1H), 5,90 (dt, J=2,9, 1,5 Гц, 1H), 5,82 (q, J=2,4 Гц, 1H), 4,54 (dq, J=6,2, 1,8 Гц, 2н), 4,14 (dd, J=6,7, 2,1 Гц, 1H), 1,64 (s, 6Н), 1,39 (s, 3Н), 1,36 (d, J=2,1 Гц, 3Н), 1,12 (s, 9Н); LCMS масса/заряд=554,32 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation cyclopentα[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.73 (ddt, J=15.2, 6.7, 1.5 Hz, 4H), 7.52-7, 39 (m, 6H), 6.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=3.7, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (dt, J =2.9, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (q, J=2.4 Hz, 1H), 4.54 (dq, J=6.2, 1.8 Hz, 2n), 4 .14 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (d, J=2.1 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H); LCMS mass/charge=554.32 (M ⁺ , 100%).

((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-Триметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)метанол((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-Trimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d ][1,3]dioxol-6-yl)methanol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении ((3aR,6R,6aS)-6-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6адигидро-3 aH-циклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанола.The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of ((3aR,6R,6aS)-6-(2-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2- dimethyl-6,6dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)methanol.

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,86 (s, 1H), 7,08 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=3,6, 1,1 Гц, 1H), 5,86-5,78 (m, 2H), 4,59-4,47 (m, 2H), 4,23 (dt, J=6,9, 0,8 Гц, 1H), 2,77 (s, 3Н), 1,56 (s, 3Н), 1,50 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=316,21 (М⁺, 100%). ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=3.6, 1 .1 Hz, 1H), 5.86-5.78 (m, 2H), 4.59-4.47 (m, 2H), 4.23 (dt, J=6.9, 0.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS mass/charge=316.21 (M ⁺ , 100%).

(3aS,4R,6aR)-2,2,6а-Триметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3а,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-карбальдегид(3aS,4R,6aR)-2,2,6a-Trimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-6-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6αдигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,01 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,03 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,79 (td, J=2,8, 1,1 Гц, 1H), 6,67 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,02 (dd, J=2,9, 0,7 Гц, 1H), 4,33 (d, J=0,9 Гц, 1H), 2,82 (s, 3Н), 1,78 (s, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 1,44 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=314,28 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6αdihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.79 (td , J=2.8, 1.1Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.02 (dd, J=2.9, 0.7Hz, 1H) , 4.33 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); LCMS mass/charge=314.28 (M ⁺ , 100%).

(4-Метил-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-триметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин(4-Methyl-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4yl)- 7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

- 60 041973- 60 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,87 (s, 1H), 7,09 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,60-6,44 (m, 2H), 5,94-5,75 (m, 3Н), 5,45 (dd, J=11,3, 1,5 Гц, 1H), 4,21-4,07 (m, 1H), 2,78 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,44 (s, 6Н); LCMS масса/заряд=312,28 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1 ,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.09 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.60-6.44 (m, 2H), 5 .94-5.75 (m, 3H), 5.45 (dd, J=11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 1H), 2.78 (s , 3H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LCMS mass/charge=312.28 (M ⁺ , 100%).

1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,3а-триметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)этанол1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,3a-trimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta [d] [ 1,3]dioxol-4-yl)ethanol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ол. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=31,8, 3,6 Гц, 1H), 6,62 (t, J=3,3 Гц, 1H), 5,87-5,76 (m, 2H), 4,78-4,68 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 1H), 1,61 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,54 (s, 6H), 1,43 (d, J=3,5 Гц, 3Н); LCMS масса/заряд=350,22 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2, 2-dimethyl-3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethan-1-ol. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=31.8, 3.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J=3.3Hz, 1H), 5.87-5.76(m, 2H), 4.78-4.68(m, 2H), 4.26-4.20(m, 1H ), 1.61 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.43 (d, J=3.5 Hz, 3H); LCMS mass/charge=350.22 (M ⁺ , 100%).

1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,3а-триметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)этанон1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,3a-trimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta [d][1,3]dioxol-4-yl)ethanone

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3 а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-она. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,10 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,74-6,56 (m, 2H), 5,95 (d, J=2,9 Гц, 1H), 4,27 (t, J=0,9 Гц, 1H), 2,49 (s, 3Н), 1,76 (s, 3Н), 1,48 (s, 6Н); LCMS масса/заряд=348,16 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2, 2-dimethyl-3 a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethan-1-one. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.10 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.74-6.56 (m, 2H), 5 .95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J=0.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1 .48 (s, 6H); LCMS mass/charge=348.16 (M ⁺ , 100%).

2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,3а-триметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)пропан-2-ол2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,3a-trimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta [d][1,3]dioxol-4-yl)propan-2-ol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)пропан-2-ола. LCMS масса/заряд=364,22 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2, 2-dimethyl-3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)propan-2-ol. LCMS mass/charge=364.22 (M ⁺ , 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-триметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-4,6a-dihydro-3aHcyclopenta[d][1, 3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-3а,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,15 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,84 (d, J=3,0 Гц, 1H), 5,76 (ddd, J=12,2, 2,4, 1,0 Гц, 2Н), 5,31 (t, J=1,6 Гц, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 2,05 (t, J=1,0 Гц, 3Н), 1,61 (s, 3Н), 1,43 (s, 6H); LCMS масса/заряд=346,02 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-3a, 6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.15 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=3.7 Hz, 1H ), 5.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J=12.2, 2.4, 1.0 Hz, 2H), 5.31 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 2.05 (t, J=1.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.43 ( s, 6H); LCMS mass/charge=346.02 (M ⁺ , 100%).

4-Метил-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-триметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [1,3] диоксол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидин4-Methyl-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6а-trimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-4,6а-dihydro-3aHcyclopenta[d] [1, 3] dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

- 61 041973- 61 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6α-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ 8,87 (s, 1H), 7,06 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,56 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,89-5,67 (m, 3Н), 5,29 (t, J=1,6 Гц, 1H), 4,14 (d, J=1,3 Гц, 1H), 2,76 (s, 3Н), 2,05 (t, J=1,0 Гц, 3Н), 1,61 (s, 3Н), 1,43 (s, 6Н); LCMS масса/заряд=326,28 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-4,6α-dihydro- 3aHcyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroformd) δ 8.87 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.89-5.67 (m, 3H), 5.29 (t, J=1.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J=1.3 Hz, 1H), 2.76 (s , 3H), 2.05 (t, J=1.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS mass/charge=326.28 (M ⁺ , 100%).

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-(1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-(1methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-(проп-1-ен-2-ил)-4,6α-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидинα. LCMS масса/заряд=364,22 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)-4,6α-dihydro- 3aHcyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidineα. LCMS mass/charge=364.22 (M ⁺ , 100%).

(3aS,4R,6aS)-5-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-этил-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол(3aS,4R,6aS)-5-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-4-ethyl-2,2-dimethyl-4,6a-dihydro-3aHcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-4 -ol

TBDPSO \__/ V'Ό X / ОНTBDPSO \__/ V'Ό X / OH

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aS)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,4-триметил-3a,6αдигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,76-7,74 (m, 2H), 7,737,68 (m, 4H), 7,44-7,39 (m, 8H), 5,95 (d, J=1,9 Гц, 1H), 5,01 (ddt, J=5,5, 2,9, 1,5 Гц, щ), 4,43-4,36 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,74 (t, J=7,5 Гц, 3Н).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aS)-5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,4-trimethyl-3a,6αdihydro-4H-cyclopent [d][1,3]dioxol-4-ol. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.76-7.74 (m, 2H), 7.737.68 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, 8H), 5.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.01 (ddt, J=5.5, 2.9, 1.5 Hz, w), 4.43-4.36 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.74 (t, J=7.5 Hz, 3H).

(3aS,4S,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6а-этил-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ол(3aS,4S,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6а-ethyl-2,2-dimethyl-4,6а-dihydro-3aHcyclopenta[d] [ 1,3]dioxol-4 -ol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4S,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2,6α-триметил-3а,6αдигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ола. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72-7,67 (m, 4H), 7,41 (dddt, J=15,6, 7,9, 6,7, 2,1 Гц, 6Н), 5,92 (р, J=1,7 Гц, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,43-4,35 (m, 2Н), 4,22 (ddd, J=15,6, 3,0, 2,0 Гц, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,74 (t, J=7,6 Гц, 3Н).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4S,6aR)-6-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2,6α-trimethyl-3a,6αdihydro-4H-cyclopenta [d][1,3]dioxol-4-ol. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.72-7.67 (m, 4H), 7.41 (dddt, J=15.6, 7.9, 6.7, 2.1 Hz, 6H ), 5.92 (p, J=1.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.22 (ddd, J=15, 6, 3.0, 2.0 Hz, 1H), 2.71(s, 1H), 1.79-1.64(m, 2H), 1.39(s, 3H), 1.32(s , 3H), 1.10 (s, 9H), 0.74 (t, J=7.6 Hz, 3H).

7-((3aS,4R,6aR)-6-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-6а-этил-2,2-диметил-4,6а-дигидро-3aHциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3aS,4R,6aR)-6-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-6a-ethyl-2,2-dimethyl-4,6a-dihydro-3aHcyclopenta[d][1,3] dioxol-4-yl)-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6αдигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,76 (s, 1H), 7,79-7,67 (m, 4H), 7,55-7,37 (m, 6H), 6,99 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,03-5,96 (m, 1H), 5,78 (q, J=2,5 Гц, 1H), 4,61-4,43 (m, 2H), 4,25 (d, J=0,9 Гц, 1H), 1,75 (q, J=7,3 Гц, 1H), 1,55 (dq, J=14,8, 7,4 Гц, 1H), 1,41 (s, 6Н), 1,13 (s, 9Н), 0,68 (t, J=7,4 Гц, 3Н); LCMS мас- 62 041973 са/заряд=588,21 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.55-7.37 (m, 6H), 6.99 ( d, J=3.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.03-5.96 (m, 1H), 5.78 (q, J=2 .5 Hz, 1H), 4.61-4.43 (m, 2H), 4.25 (d, J=0.9 Hz, 1H), 1.75 (q, J=7.3 Hz, 1H ), 1.55 (dq, J=14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.13 (s, 9H), 0.68 (t, J=7, 4 Hz, 3H); LCMS wt-62041973 sa/charge=588.21 (M ⁺ , 100%).

((3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-За-этил-2,2-диметил-6,6а-дигидро3 aH-циклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-ил)метанол((3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3a-ethyl-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro3 aH- cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)methanol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении ((3aR,6R,6aS)-6-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]nиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6aдигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (s, 1H), 7,17 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,60 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,93 (dq, J=2,7, 1,5 Гц, 1H), 5,79 (q, J=2,2 Гц, 1h), 4,60-4,43 (m, 2Н), 4,32 (t, J=0,8 Гц, 1H), 1,94 (dq, J=14,8, 7,4 Гц, 1H), 1,74 (dq, J=14,7, 7,5 Гц, 1H), 1,51 (s, 3Н), 1,41 (s, 3Н), 0,83 (t, J=7,5 Гц, 3Н); LCMS масса/заряд=350,22 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation dimethyl-6,6adihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)methanol. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 5.93 (dq, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (q, J=2.2 Hz, 1h), 4.60-4.43 (m, 2H) , 4.32 (t, J=0.8 Hz, 1H), 1.94 (dq, J=14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.74 (dq, J=14.7, 7 .5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS mass/charge=350.22 (M ⁺ , 100%).

(3aR,6R,6aS)-6-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]nиримидин-7-ил)-За-этил-2,2-диметил-6,6а-дигидро-3aHциклопента[d] [ 1,3]диоксол-4-карбальдегид(3aR,6R,6aS)-6-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]nirimidin-7-yl)-3a-ethyl-2,2-dimethyl-6,6a-dihydro-3aHcyclopenta[ d] [ 1,3]dioxol-4-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-nирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,02 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,09 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=2,8, 1,1 Гц, 1H), 6,68 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,98 (dd, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 4,43 (d, J=1,0 Гц, 1H), 2,24 (dq, J=14,9, 7,5 Гц, 1H), 1,97 (dq, J=14,8, 7,4 Гц, 1H), 1,47 (s, 6H), 0,89 (t, J=7,5 Гц, 3H); LCMS масса/заряд=348,22 (M⁺, 100%).The title compound was synthesized following a similar reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-n-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.09 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.88 (dd , J=2.8, 1.1Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.98 (dd, J=2.8, 1.0Hz, 1H) , 4.43 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.24 (dq, J=14.9, 7.5 Hz, 1H), 1.97 (dq, J=14.8, 7 .4 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 3H); LCMS mass/charge=348.22 (M ⁺ , 100%).

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-6а-этил-2,2-диметил-6-винил-4,6а-дигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол4-ил)-7Н-пирроло [2,3 -d] пиримидин4-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-6а-ethyl-2,2-dimethyl-6-vinyl-4,6а-dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol4-yl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидина. ХНЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,60 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,56-6,36 (m, 1H), 5,99-5,69 (m, 3Н), 5,44 (dd, J=11,3, 1,5 Гц, 1H), 4,25 (d, J=0,9 Гц, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,76 (dq, J=14,8, 7,5 Гц, 1H), 1,46 (s, 6H), 0,81 (t, J=7,5 Гц, 3Н). LCMS масса/заряд=346,22 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d][1 ,3]dioxol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-(1]pyrimidine 1HNMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.16 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.56-6.36 (m, 1H), 5.99-5.69 (m, 3H), 5.44 (dd, J=11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1 .76 (dq, J=14.8, 7.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.81 (t, J=7.5 Hz, 3H) LCMS mass/charge=346 .22 (M ⁺ , 100%).

((3aR,3ЬR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3Ь-ил)метанол((3aR,3LR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2 -d] [ 1,3]dioxol-3b-yl)methanol

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со следующим аналогичным протоколом реакции, описанным в WO 2006/091905 А1.The title compound was prepared according to the following analogous reaction protocol as described in WO 2006/091905 A1.

((3aR,3ЬR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3Ь-ил)метил-4-метилбензолсульфонат((3aR,3LR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2 -d] [ 1,3]dioxol-3b-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate

В перемешиваемый раствор ((3aR,3ЬR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-nирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3Ь(3aH)-ил)метанола (2 г, 5,96 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) при 0°С добавляли TEA (2,494 мл, 17,87 ммоль), DMAP (0,146 г, 1,191 ммоль) иInto a stirred solution of ((3aR,3BR,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-n-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)2,2-dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopenta [1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)methanol (2 g, 5.96 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (40 ml) at 0°C was added TEA (2.494 ml, 17.87 mmol), DMAP (0.146 g, 1.191 mmol) and

- 63 041973 с последующим медленным добавлением p-TsCl (1,363 г, 7,15 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл) и промывали водой (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (100 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 12 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 7%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,267 г, 9,15%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=490,17 (М⁺, 100%).- 63 041973 followed by slow addition of p-TsCl (1.363 g, 7.15 mmol) and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (100 ml) and washed with water (100 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (100 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 12 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 7%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.267 g, 9.15% ) as an off-white solid. LCMS mass/charge=490.17 (M ⁺ , 100%).

(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b-карбальдегид(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d][1,3]dioxol-3b-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 9,34 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,18 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,66 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,91 (dd, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,82 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 2,34 (ddd, J=9,4, 6,1, 1,6 Гц, 1H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,30 (s, 3Н); LCMS масса/заряд =333,9 (М⁺, 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) 5 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.66 (d , J=3.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (dd, J=7, 1, 1.6 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J=9.4, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS mass/charge = 333.9 (M ⁺ , 100%).

4-Хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-Chloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl) -7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

В перемешиваемую суспензию бромида метилтрифенилфосфония (24,62 г, 68,9 ммоль) в THF (200 мл) добавляли 1 М KHMDS в THF (68,9 мл, 68,9 ммоль) при 25°С и перемешивали в течение 10 мин. Полученную желтую суспензию охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилгидроциклопропа[3,4]циклопена[1,2d][1,3]диоксол-3b-карбальдегида (9,2 г, 27,6 ммоль) в THF (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (250 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 11 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (7 г, 77%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (s, 1H), 7,23 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,67 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,86 (dd, J=17,3, 10,6 Гц, 1H), 5,39-5,32 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,18 (dd, J=10,6, 0,9 Гц, 1H), 4,59 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 1,77 (ddd, J=9,3, 4,9, 1,6 Гц, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,49 (t, J=5,3 Гц, 1H), 1,27 (s, 3Н), 1,18 (ddd, J=9,3, 5,6, 1,6 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд =332,28 (М⁺, 50%).To a stirred suspension of methyltriphenylphosphonium bromide (24.62 g, 68.9 mmol) in THF (200 mL) was added 1M KHMDS in THF (68.9 mL, 68.9 mmol) at 25°C and stirred for 10 min. The resulting yellow suspension was cooled to 0°C and a solution of (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2 -dimethylhydrocycloprop[3,4]cyclopene[1,2d][1,3]dioxol-3b-carbaldehyde (9.2 g, 27.6 mmol) in THF (80 mL). The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NH ₄ Cl (200 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (250 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 11 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (7 g, 77%) in form of a white solid. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.23 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 5.86 (dd, J=17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.39-5.32 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.18 (dd, J=10.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J=9.3, 4.9, 1.6Hz, 1H), 1.63(s, 3H), 1.49(t, J=5.3Hz, 1H), 1.27(s, 3H), 1.18(ddd, J= 9.3, 5.6, 1.6 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 332.28 (M ⁺ , 50%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгеkсагидроциkлопропа[3,4]циkлопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-4-amine

Смесь 4-хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3bвинилгеkсагидроциkлопропа[3,4]циkлопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-nирроло[2,3-d]пиримидина (3 г, 9,04 ммоль) и водн. раствора аммиака (19,57 мл, 904 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали при 130°С в стальном автоклаве в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 3%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г, 87%) в виде белого твердого вещества. ¹H4-Chloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3bvinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-yl mixture )-7H-n-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (3 g, 9.04 mmol) and aq. a solution of ammonia (19.57 ml, 904 mmol) in dioxane (6 ml) was stirred at 130° C. in a steel autoclave for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed with water (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 4.1 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 3%) methanol in dichloromethane to give the title compound (2.45 g, 87%) as a white solid. ^1H

- 64 041973- 64 041973

ЯМР (400 МГц, DMSC-d₆) δ 8,07 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,96 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,62 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,86 (dd,NMR (400 MHz, DMSC-d ₆ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.96 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.62 (d , J=3.5 Hz, 1H), 5.86 (dd,

J=17,4, 10,7 Гц, 1H), 5,33 (dd, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,23 (dd, J=17,4, 1,3 Гц, 1H), 5,10-5,01 (m, 2H), 4,50 (dd,J=17.4, 10.7Hz, 1H), 5.33(dd, J=7.2, 1.3Hz, 1H), 5.23(dd, J=17.4, 1.3Hz , 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.50 (dd,

J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 1,70 (ddd, J=9,3, 4,8, 1,6 Гц, 1H), 1,46 (s, 3Н), 1,29-1,22 (m, 1H), 1,19 (s, 3Н), 1,10 (ddd,J=7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J=9.3, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 -1.22 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (ddd,

J=9,1, 5,1, 1,5 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=313 (М+1, 100%).J=9.1, 5.1, 1.5 Hz, 1H); LCMS mass/charge=313 (M+1, 100%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl)-4-methyl -7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

В дегазированную смесь диоксана (8 мл) и воды (1 мл) в сосуде для микроволновой обработки добавляли 4-хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (1,00 г, 3,01 ммоль), трехосновный фосфат калия (1,575 г, 9,04 ммоль), дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(II) (0,196 г, 0,301 ммоль) и 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (2,107 мл, 15,07 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, 70,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,81 (s, 1H), 7,16 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,63 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,87 (dd, J=17,3, 10,6 Гц, 1H), 5,37-5,31 (m, 3H), 5,17 (dd, J=10,6, 0,9 Гц, 1H), 4,58 (dd, J=7,1, 1,6 Гц, 1H), 2,78 (s, 3Н), 1,78 (ddt, J=9,3, 4,9, 1,8 Гц, 1H), 1,59 (d, J=1,8 Гц, 3Н), 1,50 (td, J=5,2, 2,7 Гц, 1H), 1,27 (d, J=2,2 Гц, 3Н), 1,19-1,14 (m, 1Н); LCMS масса/заряд =312,21 (М+1, 100%).4-Chloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3 ,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (1.00 g, 3.01 mmol), tribasic potassium phosphate (1.575 g , 9.04 mmol), dichloro[1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]palladium(II) (0.196 g, 0.301 mmol) and 2,4,6-trimethyl-1,3,5, 2,4,6-trioxatriborinan (2.107 ml, 15.07 mmol) at 25°C. The reaction mixture was stirred at 100° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and washed with water (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.1 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.66 g, 70. 3%) as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.16 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 3H), 5.17 (dd, J=10.6, 0, 9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.78 (ddt, J=9.3, 4.9 , 1.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.50 (td, J=5.2, 2.7 Hz, 1H), 1.27 (d , J=2.2 Hz, 3H), 1.19-1.14 (m, 1H); LCMS mass/charge = 312.21 (M+1, 100%).

Также образовалось соединение дес-хлора, т.е. 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3bвинилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, которое отделяли на заключительной стадии с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой.A des-chlorine compound was also formed, i.e. 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3bvinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine, which was separated at the final stage using reverse phase preparative HPLC.

(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этан-1 -ол(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4 ]cyclopenta[ 1,2-d] [ 1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethan-1-ol

В раствор (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-карбальдегида (2,0 г, 5,99 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 1 М бромид метилмагния в THF (3,00 мл, 8,99 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=350,03 (М+1; 100%).In a solution of (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1, 2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-carbaldehyde (2.0 g, 5.99 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL), 1M methylmagnesium bromide in THF (3.00 mL, 8, 99 mmol) at 0°C. The reaction mixture was then stirred at 0° C. for 2 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 mlx2). The combined organic layer was washed with brine (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2.2 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 30%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (1.85 g, 88% ) as an off-white solid. LCMS mass/charge=350.03 (M+1; 100%).

1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этан-1 -он1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1 ,2-d] [ 1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethan-1-one

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. LCMS масса/заряд=348,03 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. LCMS mass/charge=348.03 (M ⁺ ; 100%).

- 65 041973- 65 041973

В перемешиваемую суспензию бромида метилтрифенилфосфония (3,85 г, 10,78 ммоль) в THF (40 мл) добавляли 1 М KHMDS в THF (10,78 мл, 10,78 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. В данную желтую суспензию медленно добавляли раствор 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2Щ][1,3]диоксол3b(3aH)-ил)этан-1-она (1,5 г, 4,31 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 46,9%) в виде белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=346,03 (М+1; 100%).To a stirred suspension of methyltriphenylphosphonium bromide (3.85 g, 10.78 mmol) in THF (40 mL) was added 1M KHMDS in THF (10.78 mL, 10.78 mmol) at 0°C and stirred for 10 min. To this yellow suspension was slowly added a solution of 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7Hpyrrolo[2,3^]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyltetrahydrocycloprop[3 ,4]cyclopenta[1,2H][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethan-1-one (1.5 g, 4.31 mmol) in THF (20 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 25° C. for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 2.2 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.7 g, 46. 9%) as a white solid. LCMS mass/charge=346.03 (M+1; 100%).

(R)-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-uл)(циклопропил)метанол(R)-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta [ 1,2-d] [ 1,3]dioxol-3b(3aH)-ul)(cyclopropyl)methanol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-uл)этан-1 -ола. LCMS масса/заряд=375,91 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation -7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-ul)ethan-1-ol. LCMS mass/charge=375.91 (M ⁺ ; 100%).

((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-uл)(циклопропил)метанон((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2 -d] [ 1,3]dioxol-3b (3aH) -ul) (cyclopropyl) methanone

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-3b(3aH)-uл)этан-1 -она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) δ 8,58 (s, 1H), 7,71 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,72 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,84 (dd, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,79 (dd, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,79 (ddd, J=9,5, 5,3, 1,4 Гц, 1H), 1,51 (t, J=5,5 Гц, 1H), 1,48 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 0,96-0,74 (m, 4H); LCMS масса/заряд=373,97 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl )-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-ul)ethan-1-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶ ) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.79 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H ), 2.09 (s, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=9.5, 5.3, 1.4 Hz, 1H), 1, 51 (t, J=5.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.96-0.74 (m, 4H); LCMS mass/charge=373.97 (M ⁺ ; 100%).

4-Хлор-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(1-циклопропилвинил)-2,2диметилгексагидроциkлопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-Chloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(1-cyclopropylvinyl)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol- 5-yl)-7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3bвинилгексагидроциkлопропа[3,4]циkлопента[1,2-d][1,3]диоkсол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,67 (s, 1H), 7,29 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,68 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,37-5,35 (m, 2H), 4,98 (d, J=0,8 Гц, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,59 (dd, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 2,04 (ddd, J=9,3, 4,7, 1,6 Гц, 1H), 1,67 (s, 2H), 1,42 (t, J=5,1 Гц, 1H), 1,27 (s, 6Н), 0,75-0,69 (m, 2Н), 0,56-0,52 (m, 2Н); LCMS масса/заряд=372,2 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3bvinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d][1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.29 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 5.37-5.35 (m, 2H), 4.98 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59 (dd, J=7, 5, 1.6 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J=9.3, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.42 (t, J =5.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.75-0.69 (m, 2H), 0.56-0.52 (m, 2H); LCMS mass/charge=372.2 (M ⁺ ; 100%).

4-Хлор-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((Е)-2-йодпроп-1-ен-1-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-Chloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-iodoprop-1-en-1-yl)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1 ,2-d] [ 1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

- 66 041973- 66 041973

В суспензию бромида (1-йодэтил)трифенилфосфония (4,08 г, 7,49 ммоль, синтезировали согласно такому же протоколу реакции, как описано в WO 2004/9574 А1) в THF (20 мл) добавляли NaHMDS (7,49 мл, 7,49 ммоль) при -25°С. Полученный раствор красного цвета перемешивали при -25°С в течение 10 мин. Добавляли раствор (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-карбальдегида (1,00 г, 3,00 ммоль) в THF (20 мл) при -30°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водн. NH4C1 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,04 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, 55,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=471,80 (М⁺; 100%).NaHMDS (7.49 ml, 7.49 mmol) at -25°C. The resulting red solution was stirred at -25°C for 10 minutes. A solution of (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-carbaldehyde (1.00 g, 3.00 mmol) in THF (20 mL) at -30°C and stirred for 30 min. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4C1 (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.04 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 10%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.79 g, 55 9%) as an off-white solid. LCMS mass/charge=471.80 (M ⁺ ; 100%).

7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(((Трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-4-хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(((T-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3] dioxol-5-yl)-4-chloro-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,2-диметил-4,6адигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)-4-хлор-1H-пирроло[3,2-с]пиридина. LCMS масса/заряд=587,82 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)-4-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. LCMS mass/charge=587.82 (M ⁺ ; 100%).

((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)метанол((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta [1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)methanol

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении ((3aR,6R,6aS)-6-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-6,6адигидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,57 (s, 1H), 6,48 (d, J=1,1 Гц, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,90 (dt, J=7,4, 1,3 Гц, 1H), 4,66 (t, J=5,7 Гц, 1H), 3,65 (q, J=5,8, 5,3 Гц, 2Н), 2,57 (s, 3Н), 1,54-1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 3Н), 1,19 (s, 3Н), 0,92 (ddd, J=9,0, 5,0, 1,3 Гц, 1H), 0,85 (q, J=4,7, 4,3 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=350,03 (M⁺; 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of ((3aR,6R,6aS)-6-(2-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2- dimethyl-6,6dihydro-3aH-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)methanol. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.57 (s, 1H), 6.48 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.90 (dt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.65 (q , J=5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.19 ( s, 3H), 0.92 (ddd, J=9.0, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 0.85 (q, J=4.7, 4.3 Hz, 1H); LCMS mass/charge=350.03 (M ⁺ ; 100%).

(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-карбальдегид(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-carbaldehyde

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении (3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-4-(4-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида. LCMS масса/заряд=348,03 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to the same reaction protocol as described in Preparation of (3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3a,6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehyde. LCMS mass/charge=348.03 (M ⁺ ; 100%).

4-Хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d] [ 1,3]диоксол-5-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин4-Chloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl) -6-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

- 67 041973- 67 041973

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 4-хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3bвинилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,57 (s, 1H), 6,38 (q, J=1,1 Гц, 1H), 5,88 (dd, J=17,3, 10,6 Гц, 1H), 5,64 (dd, J=7,2, 1,4 Гц, 1H), 5,34-5,23 (m, 1H), 5,10 (dd, J=10,6, 1,1 Гц, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 2,55 (s, 3Н), 1,59 (s, 3Н), 1,56-1,51 (m, 1H), 1,30 (s, 3Н), 1,29-1,26 (m, 1H), 1,19-1,12 (m, 1Н); LCMS масса/заряд=346,03 (М⁺; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 4-chloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3bvinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d][1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.57 (s, 1H), 6.38 (q, J=1.1 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=17.3, 10, 6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 5.10 (dd, J=10.6 , 1.1 Hz, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1 .56-1.51 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29-1.26 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H); LCMS mass/charge=346.03 (M ⁺ ; 100%).

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин г Б Ν^/Ν °х°7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl)-6-methyl -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine d B N^/N °x°

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно аналогичному протоколу реакции, описанному в получении 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4] циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,99 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,29 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,87-5,74 (m, 2H), 5,44 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5,19 (dd, J=17,4, 1,4 Гц, 1H), 5.02 (dd, J=10,7, 1,3 Гц, 1H), 4,80 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,36 (s, 3Н), 1,61 (dd, J=9,0, 5.3 Гц, 1H), 1,46 (s, 3h), 1,21 (s, 3Н), 1,15-1,08 (m, 2H); LCMS масса/заряд=327,1 (М+1; 100%).The title compound was synthesized according to a similar reaction protocol as described in Preparation of 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.99 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.29 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.87- 5.74 (m, 2H), 5.44 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J =10.7, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3h), 1.21 (s, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H); LCMS mass/charge=327.1 (M+1; 100%).

3-Бром-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амин3-Bromo-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a, 6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (0,25 г, 0,787 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 6,29 мл, 3,15 ммоль) нагревали при 70°С в течение 2 ч. в атмосфере N₂. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (0,685 г, 3,93 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор 3-бром-7-йод-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,369 г, 0,787 ммоль) в THF (1 мл) с последующим добавлением PdCl₂(dppf) (0,058 г, 0,079 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и промывали водой (10 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na2SO4. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,35 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 15%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 48,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,65 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,287,14 (m, 2H), 6,98 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,36 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,35 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,63 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,49 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,66 (s, 3Н), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 1,39 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=658,89, 661,64 (М-2, М+1, 100%).4-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (0.25 g, 0.787 mmol) in 9-BBN (0.5 M, 6.29 ml, 3.15 mmol) was heated at 70° C. for 2 hours under atmospheric _N2 . The reaction mixture was cooled to 25° C., then tribasic potassium phosphate (0.685 g, 3.93 mmol) in water (0.5 ml) was added and stirred for 20 minutes. A solution of 3-bromo-7-iodo-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine (0.369 g, 0.787 mmol) in THF (1 mL) was added followed by PdCl ₂ (dppf) (0.058 g, 0.079 mmol) . The resulting mixture was stirred at 70° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (10 ml) and washed with water (10 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (10 ml) and dried over anhydrous Na2SO4. The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 0.35 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 15%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.25 g, 48. 1%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 ( s, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.287.14 (m, 2H), 6.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.87- 6.75 (m, 2H), 6.36 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.35 (d, J =5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge=658.89, 661.64 (M-2, M+1, 100%).

Промежуточные соединения в табл. 5 синтезировали в соответствии с аналогичным протоколом реакции, применяемым для получения 3-бром-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амина, с применением подходящих исходных материалов.Intermediates in the table. 5 was synthesized according to the same reaction protocol used to obtain 3-bromo-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin7-yl )-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-N-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine using suitable starting materials .

- 68 041973- 68 041973

Таблица 5Table 5

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемые промежуточные соединения Applicable intermediate compounds Данные ^ХН ЯМР и LCMS ^1H NMR and LCMS data /АХ Ζ-Α-νΑ/Ι к\__Г γ fl -ν^^ν М Α^ν ^н °х° 7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4-xлop-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)- 2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-М-метилхинолин-2-амин/АХ Ζ-Α-νΑ/Ι k\__G γ ^fl -ν^ ^ν M Α ν n °х ^° 3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[(1][1,3]dioxol-6yl)ethyl)-N-methylquinolin-2-amine 7-бром-М-метилхинолин-2амин и 4-хлор-7- ((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопе HTa[d] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин 7-bromo-M-methylquinoline-2amine and 4-chloro-7- ((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl6-vinyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclope HTa[d][1,3]d ioxol4-yl)-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine LCMS масса/заряд = 476,05 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 476.05 (M+, 100%) F к г fl pmeu_n^n ·. _n^n ^н °х° 3-6poM-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-5-фтор-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2-димeτил- 3 а,6а-дигидро-4Н- циклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6- ил)этил)-Т4-(4- метоксибензил)хинолин-2-аминF to g fl pmeu _n ^n ·. _n ^n ⁿ °x° 3-6poM-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-5-fluoro-7Н-pyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2 ,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[c1] [1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-T4-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine 4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-4,6адигидро-ЗаН- циклопе HTa[d] [1,3 ] д иоксол4-ил)-5-фтор-7Н- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин и 3-бром-7-йод-КГ-(4метоксибензил)хинолин-2амин 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-4,6dihydro-3aH- cyclope HTa[d] [1,3 ]d ioxol4-yl)-5-fluoro-7H- pyrpolo[2,3-d]pyrimidine and 3-bromo-7-iodo-KH-(4methoxybenzyl)quinoline-2amine LCMS масса/заряд = 679,85 (М+1, 100%) LCMS mass/charge = 679.85 (M+1, 100%) ^fyA~1 k \_J Г н Η₂Ν ^Ν с' χ Ν^Ν X Химическая формула: C25H23CIFN5O2 7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4-xлop-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6- ^f yA~1 k \_J H n Η ₂ Ν ^Ν c' χ Ν^Ν X Chemical formula: C25H23CIFN5O2 -d]pyrimidin-7-yl)2,2-dimethyl-3 a, 6a-dihydro-4Hcyclopenta[c1] [1,3] dioxol-6- 7-бром-З -фторхинолин-2амин и 4-хлор-7- ((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[й] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин 7-bromo-3-fluoroquinoline-2amine and 4-chloro-7- ((ZaS,4R,6aR)-2,2-dimethyl6-vinyl-3 a, 6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [1,3] dioxol4-yl)-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-t/б) δ 8,65 (s, 1Н), 7,81 (d, J= 11,9 Гц, 1H), 7,60 (d, J =8,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J= 1,6 Гц, 1H), 7,19 (dd, 7=8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,95 (d,7 = 3,7 Гц, 1H), 6,84- Ή NMR (400 MHz, DMSO-t/b) δ 8.65 (s, 1H), 7.81 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz , 1H), 7.41 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, 7=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, 7 = 3, 7Hz, 1H), 6.84-

- 69 041973- 69 041973

ил)этил)-3 -фторхинолин-2-амин yl)ethyl)-3-fluoroquinoline-2-amine 6,67 (m, 2Н), 6,41 (d,7 = 3,7 Гц, 1Н), 5,66 (s, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 5,34 (d, J= 5,7 Гц, 1Н), 4,51 (dd, J= 15,1, 5,6 Гц, 1Н), 3,18-2,98 (m, 2Н), 2,80-2,56 (m, 2Н), 1,39 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН). LCMS масса/заряд = 480,2 (М+, 100%) 6.67 (m, 2H), 6.41 (d,7 = 3.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 15.1, 5.6 Hz, 1H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.80-2.56 (m , 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LCMS mass/charge = 480.2 (M+, 100%) L ΥΎ η ό ό Λ 3-6poM-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 0]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилЗа,6а-дигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-Н-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин L ΥΎ η ό ό Λ 3-6poM-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7Н-pyrrolo[2,3- 0]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl3a,6a-dihydro-4H- cyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-6yl)propyl)-H-(4- methoxybenzyl)quinoline-2-amine 4-хлор-7-((За8,4К, 6aR)-2,2диметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а, 6а-дигидро-4Н- циклопе HTa[d] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3- d] пиримидин и З-бром-7йод-Т4-(4- метоксибензил)хинолин-2- амин 4-chloro-7-((3a8.4K, 6aR)-2,2dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)3 a, 6a-dihydro-4H- cyclope HTa[d] [1,3 ]d ioxol4-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidine and 3-bromo-7iodine-T4-(4- methoxybenzyl)quinoline-2- amine LCMS масса/заряд = 676,47 (М+1, 100%) LCMS mass/charge = 676.47 (M+1, 100%) /УЧ ^н °х° 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-xaop-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-Х-циклобутилхинолин2-амин/UCH ⁿ °x° 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-xaop-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)2,2-dimethyl-3 a, 6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [ 1,3 ]dioxol-6yl)ethyl)-X-cyclobutylquinoline2-amine 4-хлор-7-((За8,4К,6аК)-2,2диметил-6-винил-З а,6адигидро-4Н- циклопента[й] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3- d]πиpимидин и 7-6poM-Nциклобутилхинолин-2-амин 4-chloro-7-((3a8,4K,6aK)-2,2dimethyl-6-vinyl-3 a,6dihydro-4H- cyclopenta[d][1,3]d ioxol4-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d]πpyrimidine and 7-6poM-Ncyclobutylquinoline-2-amine ^ХН ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,65 (s, 1Н), 7,89 (d, J= 8,9 Гц, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,16 (dd, J= 8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,65 (d, J= 8,9 Гц, 1H), 6,46 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 6,25 (d,7= 3,7 Гц, 1H), 5,77 (s, ^1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.65 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.46 (d, 7=3.7 Hz, 1H ), 6.25 (d,7= 3.7 Hz, 1H), 5.77 (s,

-70041973-70041973

1Н), 5,44 (t,J = 1,7 Гц, 1Н), 5,32-5,28 (m, 2Н), 4,48-4,41 (m, 2Н), 3,22-3,02 (m, 2Н), 2,83-2,77 (m, 2Н), 2,58-2,46 (m, 2Н), 2,07-1,96 (ш, 2Н), 1,85 (ddd, J = 10,6, 9,0, 6,4 Гц, 2Н), 1,51 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН); LCMS масса/заряд =515,19 (М-1, 100%) 1H), 5.44 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 2H), 4.48-4.41 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 2H), 2.83 -2.77 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.07-1.96 (w, 2H), 1.85 (ddd, J = 10.6, 9.0, 6.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS mass/charge = 515.19 (M-1, 100%) и ЧЧ N^N H₂N _о о л 3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-аминand hh N^N H ₂ N _o o l -yl)-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[b] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2-amine 7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-З а,6адигидро-4Н- циклопента[б] [1,3 ] д иоксол4-ил)-4-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин и 7-бром-З -хлорхинолин-2амин 7-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-3 a,6dihydro-4H- cyclopenta[b][1,3]d ioxol4-yl)-4-methyl-7Hpyrrolo[2,3-b]pyrimidine and 7-bromo-3-chloroquinolin-2amine LCMS масса/заряд = 476,36 (М+, 60%) LCMS mass/charge = 476.36 (M+, 60%) и г - H₂N 0^,0 3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4- хлор-7Н-пирроло[2,3- б]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Н- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6-and d - H ₂ N 0^,0 )-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[b] [1,3]dioxol-6- 4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3- d] пиримидин и 7-бром-З хлорхинолин-2-амин 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)3 a, 6a-dihydro-4Hcyclopenta[(1] [1,3] e ioxol4-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidine and 7-bromo-3 chloroquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 510,2 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 510.2 (M+, 100%)

- 71 041973- 71 041973

ил)пропил)хинолин-2-амин yl)propyl)quinoline-2-amine F Βοο^_ν^Ν ВосF Βοο^ _ν ^Ν Sun + кЛ °х° + kL °х° ΒθγΛ^Ύ Вос И 4-xaop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-З а,6адигидро-4Н- циклопента[(1] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин ΒθγΛ^Ύ Vos AND 4-xaop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-3 a,6dihydro-4H- cyclopenta[(1] [1,3 ]d ioxol4-yl)-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimidine Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ 8,768,62 (m, 2Н), 7,76 (s, 1Н), 7,25 (dd, J = 10,4, 1,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,37-5,29 (m, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 760,41 (M+l, 40%). Ή NMR (400 MHz, chloroform-7) δ 8.768.62 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 6 .84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5 .37-5.29 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.89-2.72 (m , 2H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 3H); LCMS mass/charge = 760.41 (M+l, 40%). F ^ΒΓ·Υ^\Χ \ Угг*;/' Boc-n/'N ВосF ^ΒΓ ·Υ^\Χ \ Ugg*;/'Boc-n/'N Vos /К/ / \ / т Λ Η X /K/ / \ / t Λ Η X F Вос^ N N ^^ Br 1 Вос и 7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-З а,6адигидро-4Н- циклопентаИ [1,3 ] д иоксол4-ил)-4-метил-7Нпирроло [2,3 -d] пиримидин F Sun^ N N ^^ Br 1 Sun And 7-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-3 a,6dihydro-4H- cyclopenta[1,3]d ioxol4-yl)-4-methyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ 8,88 (s, 1Η), 8,64 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (dd, J= 11,0, 1,5 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,48 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,37 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,44 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,22-3,13 (m, 2H), 2,78-2,66 Ή NMR (400 MHz, DMSO-Ts) δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 11.0, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5 .56 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.78-2.66

- 72 041973- 72 041973

(m, 2Н), 2,61 (s, ЗН), 1,38 (s, 9Н), 1,35 (s, ЗН), 1,33 (s, 9Н), 1,27 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 738,61 (М+, 90%), 740,61 (М+2, 100%). (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.27 (s, 3H) ; LCMS mass/charge = 738.61 (M+, 90%), 740.61 (M+2, 100%). F N^N Вос X F N^N Vos X 4-хлор-7-((За8,4К,6аЯ)-2,2диметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[б] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин и F вос^ JL Ν N Вос 4-chloro-7-((3a8,4K,6aH)-2,2dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[b][1,3]d ioxol4 -yl)-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine and F vos^ JL Ν N Vos LCMS масса/заряд = 796,20 (М+23, 60%). LCMS mass/charge = 796.20 (M+23, 60%). °x° 4-xnop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2- диметил-6-(2-(3- метилимидазо[1,2-а]пиридин-7ил)этил)-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин °x° 4-xnop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2- dimethyl-6-(2-(3- methylimidazo[1,2-а]pyridin-7yl)ethyl)-3а,6а-dihydro-4Нcyclopenta[4] [1,3] dioxol-4-yl)7Н-pyrrolo[2,3-4]pyrimidine 4-хлор-1-((За8,4К,6аК)-2,2диметил-6-винил-4,6адигидро-ЗаН- циклопе HTa[d] [1,3 ] д иоксол4-ил)-1Н-пирроло[3,2- с]пиридин и 7-бром-Зметил-имидазо[1,2- а] пиридин 4-chloro-1-((3a8.4K,6aK)-2,2dimethyl-6-vinyl-4,6dihydro-3aH- cyclope HTa[d] [1,3 ]d ioxol4-yl)-1H-pyrrolo[3,2- c]pyridine and 7-bromo-3methylimidazo[1,2- a] pyridine LCMS масса/заряд = 450,04 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 450.04 (M+, 100%)

3-Хлор-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6аgигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-5-фторхинолин-2-амин3-Chloro-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a, 6agihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-5-fluoroquinolin-2-amine

4-Хлор-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-диметил-6-винил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил)7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (0,242 г, 0,762 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 4,36 мл, 2,178 ммоль) нагревали при 50°С в течение 1 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (0,578 г, 2,72 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина (0,150 г, 0,544 ммоль) в THF (0,5 мл) с последующим добавлением дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (0,035 г, 0,054 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,345 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 35%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 57,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSOA) δ 8,64 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09-6,96 (m, 4H), 6,44 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 5,35 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,52 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,74-2,56 (m, 2H), 1,38 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=514,2 (М⁺, 100%).4-Chloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6-vinyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)7H- pyrrolo[2,3^]pyrimidine (0.242 g, 0.762 mmol) in 9-BBN (0.5 M, 4.36 ml, 2.178 mmol) was heated at 50°C for 1 hour under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 25° C., then tribasic potassium phosphate (0.578 g, 2.72 mmol) in water (0.5 ml) was added and stirred for 20 min. A solution of 7-bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline-2-amine (0.150 g, 0.544 mmol) in THF (0.5 mL) was added followed by dichloro[1,1'-bis(di-tert-butylphosphino) ferrocene]palladium(II) (0.035 g, 0.054 mmol). The resulting mixture was stirred at 50° C. for 6 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (10 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (10 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 0.345 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 35%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.16 g, 57. 5%) as an off-white solid. Ή NMR (400 MHz, DMSOA) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09-6.96 (m, 4H), 6 .44 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 5.35 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 2H), 1.38 (s , 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge=514.2 (M ⁺ , 100%).

- 73 041973- 73 041973

Промежуточные соединения в табл. 6 синтезировали в соответствии с аналогичным протоколом реакции, применяемым для получения 3-хлор-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-5-фторхинолин-2-амина, с применением подходящих исходных материалов.Intermediates in the table. 6 was synthesized according to the same reaction protocol used to obtain 3-chloro-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl )-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-5-fluoroquinolin-2-amine using suitable starting materials.

Таблица 6Table 6

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемые промежуточные соединения Applicable intermediate compounds Данные 'Н ЯМР и LCMS 'H NMR data and LCMS OOrW А η Λ 3-x4op-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- За,6а-дигидро-4Нцпклопента[0] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-6-фторхинолин-2-амин OOrW A η Λ 3-x4op-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7Н-pyrrolo[2,3- 4]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl- Za,6a-dihydro-4Hcpclopenta[0] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-6-fluoroquinoline-2-amine 4-x4op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- цпклопента[0] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-6-фторхинолин-2-амин 4-x4op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-3a,6dihydro-4H- cpclopenta[0] [1,3] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-6-fluoroquinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,14 (d, 7= 3,7 Гц, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,50 (d, 7 = 3,7 Гц, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,60-5,52 (m, 1H), 5,42-5,31 (m, 1H), 4,53 (dd, 7=5,7, 2,8 Гц, 1H), 3,083,01 (m, 2H), 2,662,62 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 515 (M+l, 100%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.14 (d, 7 = 3.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.50 (d, 7 = 3.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.53 (dd, 7=5.7, 2.8 Hz, 1H), 3.083.01 (m, 2H), 2.662, 62 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 515 (M+l, 100%) L ХА⁷ XJ χ fl H₂N ^N = i N^N X 3 -3 -хлор-7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- За,6а-дигидро-4Нциклопента[0] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-аминL ХА ⁷ XJ χ fl H ₂ N ^N = i N^N X 3 -3 -chloro-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7Н-pyrrolo[2,3-4 ]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[0] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2-amine 4-x4op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- цпклопента[0] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлорхинолин-2-амин 4-x4op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-3a,6dihydro-4H- cpclopenta[0] [1,3] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloroquinoline-2-amine ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,41 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 ( s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H),

- 74 041973- 74 041973

5,34 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 4,49 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 3,102,96 (m, 2Н), 2,792,60 (m, 2Н), 1,38 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 496,05 (М+, 100%) 5.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.102.96 (m, 2H), 2.792.60 (m, 2H), 1.38 (s, 3N), 1.28 (s, 3N); LCMS mass/charge = 496.05 (M+, 100%) F Н₂Л _Ь N Jn Л 3-xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- d]πиpимидин-7-ил)-2,2-димeτил- За,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-5-фторхинолин-2аминF H ₂ L L _N Jn R 2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [1,3]dioxol-6yl)propyl)-5-fluoroquinoline-2amine 4-хлор-7-((За8,4Л,6аЛ)-2,2диметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин 4-chloro-7-((3a8,4L,6aL)-2,2dimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [1,3] dioxol -4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 8,64 (d, 7 = 6,1 Гц, 1Н), 8,228,16 (m, 1Н), 7,297,14 (m, 2Н), 7,006,95 (т, ЗН), 6,56 (d, 7= 3,6 Гц, 1Н), 5,67 (d, 7= 14,7 Гц, 1Н), 5,57 (s, 1Н), 5,405,34 (т, 1Н), 4,54 (dd,7= 15,1, 5,7 Гц, 1Н), 3,04 (q,7=9,6, 7,8 Гц, 1Н), 2,87 (s, 2Н), 1,30 (d, 7 = 9,7 Гц, ЗН), 1,19 (d, 6Н); LCMS масса/заряд = 528,32 (М+, 100%)Ή NMR (400 MHz, DMSO-7 ₆ ) δ 8.64 (d, 7 = 6.1 Hz, 1H), 8.228.16 (m, 1H), 7.297.14 (m, 2H), 7.006.95 ( t, 3H), 6.56 (d, 7= 3.6 Hz, 1H), 5.67 (d, 7= 14.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.405.34 ( t, 1H), 4.54 (dd, 7 = 15.1, 5.7 Hz, 1H), 3.04 (q, 7 = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 2.87 (s , 2H), 1.30 (d, 7 = 9.7 Hz, 3H), 1.19 (d, 6H); LCMS mass/charge = 528.32 (M+, 100%) F χ » H₂N ^N i i N^/N X 3-хлор-7-(2-((За8,4Л,6аЛ)-2,2диметил-4-(4-метил-7Н-F χ » H ₂ N ^N ii N^/N X 7-((За8,4К,6аЛ)-2,2-диметил- 6-винил-З а,6а-дигидро-4Н- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3- d] пиримидин и 7-бром-З- 7-((Za8,4C,6aL)-2,2-dimethyl- 6-vinyl-3 a,6a-dihydro-4H- cyclopenta[b][1,3] dioxol-4yl)-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3- d] pyrimidine and 7-bromo-3- ³Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ 8,83 (s, 1Н), 8,22 (d,7= 0,8 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (dd,7= 10,6, 1,5 Гц, 1H), ³ H NMR (400 MHz, chloroform-7) δ 8.83 (s, 1H), 8.22 (d,7= 0.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.92 ( dd,7= 10.6, 1.5 Hz, 1H),

- 75 041973- 75 041973

πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин pirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)- 3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[b] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-5-fluoroquinoline-2-amine хлор-5-фторхинолин-2-амин chloro-5-fluoroquinoline-2-amine 6,68 (d, J =3,6 Гц, 1Н), 6,38 (d, J= 3,6 Гц, 1Н), 5,80 (s, 1Н), 5,52-5,47 (ш, 2Н), 4,55 (d, J= Гц, 1Н), 3,123,06 (m, 2Н), 2,772,74 (m, 2Н), 2,74 (s, ЗН), 1,51 (s, ЗН), 1,38 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 494,3 (М+, 80%) 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.52-5.47 (w , 2H), 4.55 (d, J= Hz, 1H), 3.123.06 (m, 2H), 2.772.74 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS mass/charge = 494.3 (M+, 80%) h₂n ⁿ Ji ^Νψ^Ν X ^Cl 3-хлор-7-(2-((За8,4К,6аК)-4-(2хлор-7Н-пирроло[2,3- б]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-аминh ₂ n ⁿ Ji ^Ν ψ ^Ν X ^Cl 2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[b] [1,3]dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2-amine 2-хлор-7-((За8,4К,6аЯ)-2,2диметил-6-винил-4,6адигидро-ЗаН- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлорхинолин-2-амин 2-chloro-7-((3a8.4K,6aH)-2,2dimethyl-6-vinyl-4,6dihydro-3aH- cyclopenta [b] [ 1,3 ] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloroquinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,76 (s, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,55 (d, 7=8,2 Гц, 2H), 7,22 (dd,7= 8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,52 (d, 7=3,6 Гц, 1H), 6,28 (d, 7= 3,7 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,42 (d, 7=2,4 Гц, 1H), 5,34 (d, 7 = 10,9 Гц, ЗН), 4,52 (d, 7= 5,6 Гц, 1H), 3,183,07 (m, 2H), 2,812,76 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 496,24 (M+, 60%) ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.22 ( dd,7= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d, 7=3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, 7= 3.7 Hz, 1H), 5, 75 (s, 1H), 5.42 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 5.34 (d, 7 = 10.9 Hz, ZN), 4.52 (d, 7= 5.6 Hz, 1H), 3.183.07 (m, 2H), 2.812.76 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS mass/charge = 496.24 (M+, 60%)

- 76 041973- 76 041973

Η₂Ν ν ν^ν Λ 3-xaop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-7Н- пирроло[2,3-<1]пиримидин-7-ил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-5-фторхинолин-2аминΗ ₂ Ν ν ν^ν Λ 7-yl)3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)propyl)-5-fluoroquinoline-2amine 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-aHMeTiin- 6-(проп-1 -ен-2-ил)-4,6а- дигидро-ЗаН- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-метил-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-aHMeTiin- 6-(prop-1 -en-2-yl) -4,6a- dihydro-ZaH- cyclopenta[<1][1,3]dioxol-4yl)-4-methyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinolin-2-amine LCMS масса/заряд = 508,31 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 508.31 (M+, 100%) F ^{с 1} ν H₂N ^N J N^N X 3-xaop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-3 a, 6a- дигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5-фторхинолин-2-аминF ^{c 1} ν H ₂ N ^N JN^N X )-3 a, 6a- dihydro-4H- cyclopenta [<1] [ 1,3 ] dioxol-6yl) ethyl) -5-fluoroquinoline-2-amine 7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4- ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl6-vinyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[b] [1,3] dioxol-4- yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine Х ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,93 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 8,24 (s, 1Н), 7,37 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 10,8, 1,4 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,31 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 480,2 (M+, 70%) X NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.94 (dd , J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5, 7 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS mass/charge = 480.2 (M+, 70%)

- 77 041973- 77 041973

F V v_J г » η₂ν ν .. ν^ν λ 3- хлор-5-фтор-7-(2-((За8,4К,6аК)4-(4-изопропил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-аминF V v_J g » η ₂ ν ν .. ν^ν λ pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[4] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2-amine 7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4- ил)-4-изопропил-7Н- пирроло[2,3-4]пиримидин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl6-vinyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[4] [1,3] dioxol-4- yl)-4-isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-4]pyrimidine and 7-bromo-3-chloro-5- fluoroquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 522,32 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 522.32 (M+, 100%) F Η,Ν « nJn λ з- xaop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- этил-7Н-пирроло [2,3 - 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин F Η,Ν « nJn λ h- xaop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- ethyl 7H-pyrrolo [2,3 - 4]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl- 3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[4] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-5-fluoroquinoline-2-amine 7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-этил-7Н-пирроло[2,3 d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl6-vinyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[4] [1,3]dioxol-4yl)-4-ethyl-7H-pyrrolo[2, 3 d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,85 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,49 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,34 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,46 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,052,93 (m, 4H), 2,662,59 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,31-1,24 (m, 6H); LCMS масса/заряд =508,31 (M+, 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5 .66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.052 .93 (m, 4H), 2.662.59 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 6H); LCMS mass/charge =508.31 (M+, 100%) т о Ζ / ¢5 С/ аЛД to z / ¢5 C/ aLD 7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил- 6-винил-З а,6а-дигидро-4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4- 7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-dimethyl- 6-vinyl-3 a,6a-dihydro-4H- cyclopenta[4] [ 1,3 ] dioxol-4- Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1Η), 8,60 (s, 1H), Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),

- 78 041973- 78 041973

3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин 3-chloro-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-2,2dimethyl-4-(4-(1-methyl-1Нpyrazol-4-yl)-7Н-pyrrolo[2.3 4]pyrimidin- 7-yl)-3 a, 6dihydro-4H- cyclopenta[c1] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-5-fluoroquinoline-2-amine ил)-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин yl)-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine 8,23 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,10-6,95 (m, 4Н), 6,79 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 5,70 (s, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 5,36 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 4,50 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 3,97 (s, ЗН), 3,102,94 (m, 2Н), 2,712,60 (m, 2Н), 1,39 (s, ЗН), 1,29 (s, ЗН); LCMS масса/заряд =560,33 (М+, 100%) 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10-6.95 (m, 4H), 6.79 (d, J = 3, 7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5, 7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.102.94 (m, 2H), 2.712.60 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) ; LCMS mass/charge = 560.33 (M+, 100%) ηΖΠ д X 3- xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-8-фторхинолин-2-амин ηΖΠ d X 3- chloro-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4chloro-7Н-pyrrolo[2,3- 4]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl- 3 а,6а-dihydro-4Нcyclopenta[4] [ 1,3 ]dioxol-6yl)ethyl)-8-fluoroquinoline-2-amine 4-xnop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-8-фторхинолин-2-амин 4-xnop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-3a,6dihydro-4H- cyclopenta [b] [ 1,3 ] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-8-fluoroquinoline-2-amine ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 8,65 (s, 1Н), 8,26 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,277,15 (m, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,51 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,12-3,0 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 515,57'H NMR (400 MHz, DMSO-J ₆ ) δ 8.65 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.277.15 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.12 -3.0 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); LCMS mass/charge = 515.57

- 79 041973- 79 041973

(М+1, 40%) (M+1, 40%) / ^Ί .· -- X 4-xnop-7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(3,3диметил-2-(метилтио)-ЗНиндол-6-ил)этил)-2,2-диметилЗа,6а-дигидро-4Н- циклопента[0][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин/ ^Ί .· -- X -dimethyl3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[0][1,3]dioxol-4yl)-7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimidine 4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 6-бром-3,3диметил-2-(метилтио)-ЗНиндол 4-chloro-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-3а,6dihydro-4Н- cyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 6-bromo-3,3dimethyl-2-(methylthio)-3Nindole Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ 8,67 (s, 1Н), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,17-6,99 (m, 2H), 6,51 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,36 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,072,85 (m, 2H), 2,712,56 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,29 (d, J = 3,4 Гц, 9H); LCMS масса/заряд = 510,31 (M+l, 60%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ 8.67 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 2H), 7.17-6.99 (m, 2H), 6.51 ( d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 ( d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.072.85 (m, 2H), 2.712.56 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (d, J = 3.4 Hz, 9H); LCMS mass/charge = 510.31 (M+l, 60%) nA X 6'-(2-((ЗаЗ,4К,6аК)-4-(4-хлор- 7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол6-ил)этил)-2'- (метилтио)спиро [циклобутан1,3'-индол] nA X 6'-(2-((33,4K,6aK)-4-(4-chloro- 7H-pyrpolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol6-yl)ethyl)-2'- (methylthio)spiro[cyclobutane1,3'-indole] 4-xлop-l-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-4,6адигидро-ЗаН- циклопентаИ [ 1,3 ] диоксол-4ил)-1 Н-пирроло [3,2- с]пиридин и 6'-бром-2'(метилтио)спиро[циклобутан1,3'-индол] 4-xlor-l-((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-4,6dihydro-3aH- cyclopenta[1,3]dioxol-4yl)-1H-pyrrolo[3,2- c]pyridine and 6'-bromo-2'(methylthio)spiro[cyclobutane 1,3'-indole] Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ 8,66 (s, 1Η), 7,61 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,31 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 7,09 (dd, J = 7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,46 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,02- Ή NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ 8.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H ), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.6 Hz , 1H), 5.67 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz , 1H), 3.02-

- 80 041973- 80 041973

2,86 (m, 2Н), 2,69- 2,56 (m, 5Н), 2,48- 2,39 (m, 4Н), 2,392,18 (m, 2Н), 1,39 (s, ЗН), 1,29 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 521,19 (М+, 30%) 2.86 (m, 2H), 2.69- 2.56 (m, 5H), 2.48- 2.39 (m, 4H), 2.392.18 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS mass/charge = 521.19 (M+, 30%) F ^{c 1 N} ΥαΛ ы мAn A ( n^n h₂n _o о Λ 3 -хлор-5 -фтор-7 -(2- ((ЗaS,4R,6aR)-2,2,6a-τpимeτил-4(4-метил-7Н-пирроло [2,3 d]πиpимидин-7-ил)-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)хинолин-2-амин _F ^{c 1 N} _? -methyl-7H-pyrrolo [2,3 d]pyrimidin-7-yl)-3 a, 6dihydro-4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)propyl)quinoline-2-amine 4-мeτил-7-((ЗaS,4R,6aR)2,2,6а-триметил-6-(проп-1-ен2-ил)-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-4- ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин 4-methyl-7-((ЗaS,4R,6aR)2,2,6а-trimethyl-6-(prop-1-en2-yl)-3а,6а-dihydro-4Нcyclopenta[4] [1,3] dioxol-4- yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 522,32 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 522.32 (M+, 100%) F _uW. Aⁿ H₂N 0^.0 A 3-xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4циклопропил-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-7-ил)-2,2-д иметил- 3 а,6а-дигидро-4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-аминF _u W. A ⁿ H ₂ N 0^.0 A )-2,2-d imethyl-3 a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[4] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-5-fluoroquinoline-2-amine 4-циклопропил-7((ЗaS,4R,6aR)-2,2-димeτил-6винил-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин 4-cyclopropyl-7((3aS,4R,6aR)-2,2-dimethyl-6vinyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[b] [1,3]dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 520,14 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 520.14 (M+, 100%)

- 81 041973- 81 041973

F η₂ιγ ^N j i Yn X° 3- xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2,6атриметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-аминF η ₂ ιγ ^N ji Yn X° ,2,6atrimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [1,3]dioxol-6yl)ethyl)-5-fluoroquinoline-2-amine 4-xaop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6aтриметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин 4-xaop-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6atrimethyl-6-vinyl-3a,6dihydro-4H- cyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3-chloro-5- fluoroquinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ 8,72 (s, 1Н), 8,22 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,966,89 (m, 1H), 6,55 (d, J = 3,1 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,58-5,46 (m, 3H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,77-2,62 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 528,19 (M+, 100%) Ή NMR (400 MHz, chloroform-7) δ 8.72 (s, 1H), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (d , J = 3.6 Hz, 1H), 6.966.89 (m, 1H), 6.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.58-5 .46 (m, 3H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS mass/charge = 528.19 (M+, 100%) F U Ν Ч ί Ν^ζ^Ν Η₂Ν 0^0 Λ 3 -хлор-5 -φτορ-7 -(2- ((За8,4К,6аК)-2,2,6а-триметил-4(4-метил-7Н-пирроло [2,3 <1]пиримидин-7-ил)-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-аминF U Ν Ch ί Ν^ζ ^Ν Η ₂ Ν 0^0 Λ 3 -chloro-5 -φτορ-7 - (2- ((Za8.4K,6aK) -2,2,6a-trimethyl-4 (4-methyl -7H-pyrrolo [2,3 <1]pyrimidin-7-yl)-3 a, 6dihydro-4H-cyclopenta[<1] [1,3]dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2-amine 4-MeTna-7-((3aS,4R,6aR)- 2,2,6а-триметил-6-винил- 3 а,6а-дигидро-4НциклопентаЩ [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин 4-MeTna-7-((3aS,4R,6aR)- 2,2,6a-trimethyl-6-vinyl- 3 a,6a-dihydro-4HcyclopentaH [1,3] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ 8,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,127,03 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,66-6,51 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,14-3,02 (m, 2H), 2,74-2,59 (m, 5H), 1,39 (s, 3H), 1,30 (d, J = 3,5 Гц, 6H); LCMS масса/заряд =508,31 Ή NMR (400 MHz, DMSO-Ts) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.127.03 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.14- 3.02 (m, 2H), 2.74-2.59 (m, 5H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (d, J = 3.5 Hz, 6H); LCMS mass / charge \u003d 508.31

- 82 041973- 82 041973

(М+, 100%) (M+, 100%) Cl ^c U \__/ γ fl H₂I\I ^N ; г N^^N X 3,5-дихлор-7-(2-((За8,4К,6аК)-4(4-хлор-7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-2,2-д иметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)хинолин-2-аминCl ^c U \__/ γ fl H ₂ I\I ^N ; d N^ ^N X ,2-d imethyl- 3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [ 1,3 ]dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2-amine 4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-6-винил-3а,6адигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d]пиримидин и 3,5-дихлор-7йодхинолин-2-амин 4-chloro-7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-vinyl-3а,6dihydro-4Н- cyclopenta[(1] [1,3] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d]pyrimidine and 3,5-dichloro-7iodoquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 532,19 (М+1, 90%) LCMS mass/charge = 532.19 (M+1, 90%) F 14 / ^Ν ' ^Ν<=^^Ν η₂ν °^° Λ 3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2,6aтриметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-5-фторхинолин-2аминF 14 / ^Ν '^Ν< =^ ^Ν η ₂ ν °^° Λ 7-yl)-2,2,6atrimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [1,3]dioxol-6yl)propyl)-5-fluoroquinolin-2amine 4^op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6aтриметил-6-(проп-1 -ен-2-ил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин 4^op-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6atrimethyl-6-(prop-1-en-2-yl)3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [1,3] dioxol-4yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine 'Н ЯМР (400 МГц, DMSOV,) δ 8,66 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 11,L 1,3 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,69 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,35 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 5,60 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,102,93 (m, 2H), 2,922,80 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,0 Гц, ЗН), 1,11 (s, ЗН). LCMS масса/заряд = 'H NMR (400 MHz, DMSOV,) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11,L 1 .3 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5, 77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.102.93 (m, 2H), 2.922, 80 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, ZN), 1.11 (s, ZN). LCMS mass/charge =

- 83 041973- 83 041973

542,20 (М+, 100%) 542.20 (M+, 100%) F h₂n X X^N л 3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-1H- пирроло[3,2-с]пиридин-1 -ил)- 3 а,6а-дигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-аминF h ₂ n XX ^N l yl)-3 a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[(1] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-5-fluoroquinoline-2-amine 1-((3 aS, 4R,6aR)-2,2-диметил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-метил-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин, 1-((3 aS,4R,6aR)- 2,2-диметил-6-винил-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-1 Н-пирроло [3,2с]пиридин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин 1-((3 aS, 4R,6aR)-2,2-dimethyl6-vinyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [1,3] dioxol-4yl)-4-methyl-1H-pyrrolo [3,2с]pyridine, 1-((3aS,4R,6aR)- 2,2-dimethyl-6-vinyl-3 a, 6dihydro-4H- cyclopenta[(1] [1,3] dioxol-4yl)-1 H-pyrrolo[3,2с]pyridine and 7-bromo-3-chloro-5- fluoroquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 493,36 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 493.36 (M+, 100%) F „ Л« Я Я H₂N _о о ΛF "L" I I H ₂ N _{o o} Λ 1-((3 aS, 4R,6aR)-2,2-диметил6-винил-З а,6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-4-метил-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин, 1-((3 aS,4R,6aR)- 2,2-диметил-6-винил-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-1 Н-пирроло [3,2с]пиридин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин 1-((3 aS, 4R,6aR)-2,2-dimethyl6-vinyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[(1] [1,3] dioxol-4yl)-4-methyl-1H-pyrrolo [3,2с]pyridine, 1-((3aS,4R,6aR)- 2,2-dimethyl-6-vinyl-3 a, 6dihydro-4H- cyclopenta[(1] [1,3] dioxol-4yl)-1 H-pyrrolo[3,2с]pyridine and 7-bromo-3-chloro-5- fluoroquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 479,30 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 479.30 (M+, 100%) ζ / Уд ζ 7 Х° О'%/ X о ζ / UD ζ 7 X° O'%/ X about 4-xлop-7-((ЗaS,4R,6aR)-6aэтил-2,2-диметил-6-винил4,6а-дигидро-ЗаН- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-4- 4-chloro-7-((3aS,4R,6aR)-6aethyl-2,2-dimethyl-6-vinyl4,6a-dihydro-3aH- cyclopenta[(1] [ 1,3 ] dioxol-4- ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,70 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,34 (d, J = 3,7 Гц, ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (d, J = 3.7 Hz,

- 84 041973- 84 041973

3-xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-6а-этил-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-5 -фторхинолин-2-амин 3-chloro-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)-4-(4chloro-7Н-pyrrolo[2,3- <1]pyrimidin-7-yl)-6a-ethyl-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[(1][1,3]dioxol-6yl)ethyl)-5-fluoroquinolin-2-amine ил)-7Н-пирроло [2,3 - d] пиримидин и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2-амин yl)-7H-pyrrolo [2,3 - d] pyrimidine and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2-amine 1Н), 7,28 (s, 1Н), 7,07 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1Н), 6,96 (s, 2Н), 6,60 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 5,79 (s, 1Н), 5,58 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 4,23 (s, 1Н), 3,18-2,98 (т, 2Н), 2,67-2,53 (т, 2Н), 1,68-1,52 (т, 2Н), 1,31 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН), 0,700,61 (т, ЗН); LCMS масса/заряд = 542,3 (М+, 100%) 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.60 (d, J = 3 .7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.18-2.98 (t , 2H), 2.67-2.53 (t, 2H), 1.68-1.52 (t, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.700, 61 (t, ZN); LCMS mass/charge = 542.3 (M+, 100%) F ы ix N^/^N ^H2N °У\ Химическая формула: ('H.(HNl) 3 -хлор-5 -фтор-7 -(2- ((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-TpHMernn-4(4-метил-7Н-пирроло [2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)хинолин-2-аминF s ix N ^ / ^N ^H 2N ° Y \ Chemical formula: ('H. (HNl) 3 -chloro-5 -fluoro-7 - (2- ((3aS, 4R, 6aR) -2,2,6a- TpHMernn-4(4-methyl-7Н-pyrrolo[2,3 - <1]pyrimidin-7-yl)-3 a, 6dihydro-4Н-cyclopenta[(1] [1,3] dioxol-6yl)propyl)quinoline -2-amine 4-мeτил-7-((ЗaS,4R,6aR)2,2,6а-триметил-6-(проп-1-ен2-ил)-3 а, 6а-дигидро-4Н- циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-4ил)-7Н-пирроло [2,3 d] пиримидин и 7-бром-3-хлор-5- фторхинолин-2-амин 4-methyl-7-((3aS,4R,6aR)2,2,6a-trimethyl-6-(prop-1-en2-yl)-3 a, 6a-dihydro-4H- cyclopenta[b][1,3]dioxol-4yl)-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine and 7-bromo-3-chloro-5- fluoroquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 522,32 (М+, 100%). LCMS mass/charge = 522.32 (M+, 100%).

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-3-хлор-5фторхинолин-2-амин7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4] cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)-3-chloro-5fluoroquinoline-2-amine

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (1 г, 3,20 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 25,6 мл, 12,81 ммоль) нагревали при 60°С в течение 1 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (3,40 г, 16,01 ммоль) в воде (2 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор 7-бром-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина (0,882 г, 3,20 ммоль) в THF (12 мл) с последующим добавлением PdCl₂(dppf) (0,234 г, 0,320 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 5%) метанолом в дихлорметане с получением7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-4-amine (1 g, 3.20 mmol) in 9-BBN (0.5 M, 25.6 ml, 12.81 mmol) was heated at 60°C for 1 h in an N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 25° C., then tribasic potassium phosphate (3.40 g, 16.01 mmol) in water (2 ml) was added and stirred for 30 min. A solution of 7-bromo-3-chloro-5-fluoroquinoline-2-amine (0.882 g, 3.20 mmol) in THF (12 mL) was added followed by PdCl ₂ (dppf) (0.234 g, 0.320 mmol). The resulting mixture was stirred at 50° C. for 6 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (10 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (10 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (Rf200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 5%) methanol in dichloromethane to give

- 85 041973 указанного в заголовке соединения (1,3 г, 80%) в виде бледно-желтого полутвердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,05 (d, J=1,4 Гц, 1H),- 85 041973 title compound (1.3 g, 80%) as a pale yellow semi-solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.4 Hz, 1H),

7,02 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,61 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,52 (dd, J=7,3, 1,5 Гц,7.02 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.52 (dd, J=7.3, 1.5 Hz,

1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 3Н), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,19 (s, 3Н),1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H) , 1.46-1.41 (m, 1H), 1.19 (s, 3H),

0,94-0,92 (m, 1H), 0,77-0,68 (m, 1H); LCMS масса/заряд =509,06 (M⁺, 20%).0.94-0.92 (m, 1H), 0.77-0.68 (m, 1H); LCMS mass/charge = 509.06 (M ⁺ , 20%).

Промежуточные соединения в табл. 7 синтезировали в соответствии с аналогичным протоколом реакции, применяемым для получения 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[l,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)ил)этил)-3-хлор-5-фторхинолин-2-амина, с применением подходящих исходных материалов и при подходящей температуре.Intermediates in the table. 7 was synthesized according to the same reaction protocol used to obtain 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl )-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[l,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)yl)ethyl)-3-chloro-5-fluoroquinoline-2-amine, using suitable starting materials and at a suitable temperature.

Таблица 7Table 7

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемые промежуточные соединения Applicable Intermediates Данные ¹Н ЯМР и LCMS ¹ H NMR and LCMS data ^N eV ^N^^N Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -хлор-6-фторхинолин-2-амин ^N eV ^N ^ ^N Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 <1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[ 3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-chloro-6-fluoroquinoline-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-З-хлор-6фторхинолин-2-амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- d] π-pyrimidine-4-amine and 7-bromo-3-chloro-6-fluoroquinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 8,16 (s, IH), 8,07 (s, IH), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,14 (d, J = 3,5 Гц, IH), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,67 (s, IH), 6,62 (dd, J = 6,0, 3,6 Гц, IH), 5,20 (d, J = 7,2 Гц, IH), 5,01 (s, IH), 4,54 (d, J = 7,2 Гц, IH), 2,97-2,76 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, IH), 1,681,60 (m, IH), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,20-1,14 (m, IH), 0,97-0,94 (m, IH), 0,76-0,70 (m, IH); LCMS масса/заряд = 509,06 (M+, 30%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.16 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.09-7.01 (m, 3H), 6.67 (s, IH), 6.62 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, IH) , 5.20 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.01 (s, IH), 4.54 (d, J = 7.2 Hz, IH), 2.97-2.76 ( m, 2H), 2.30-2.20 (m, IH), 1.681.60 (m, IH), 1.48 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.20-1 .14 (m, IH), 0.97-0.94 (m, IH), 0.76-0.70 (m, IH); LCMS mass/charge = 509.06 (M+, 30%) η₂ν у, _να А 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2-η ₂ ν y, _ν α A ,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2- 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3 -хлорхинолин-2- 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- d] π-pyrimidine-4-amine and 7-bromo-3-chloroquinoline-2- ^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 8,15 (s, IH), 8,08 (s, IH), 7,58 (d, J = 8,2 Гц, IH), 7,37 (d, J = 1,6 Гц, IH), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,736,57 (m, 3H), 5,21 (dd, J= 7,1, 1,3 Гц, IH), 5,01 (s, ^X H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.15 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.37 ( d, J = 1.6 Hz, IH), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.736.57 (m, 3H), 5.21 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, IH), 5.01 (s,

- 86 041973- 86 041973

4][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)- 3 -хлорхинолин-2-амин 4][1,3]dioxol-3b(ZaH)-yl)ethyl)- 3-chloroquinoline-2-amine амин amine 1Н), 4,52 (dd, 7=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,86-2,81 (ш, 2Н), 2,32-2,21 (m, 1Н), 1,69-1,65 (m, 1Н), 1,48 (s, ЗН), 1,47-1,42 (m, 1Н), 1,20 (s, ЗН), 0,97-0,91 (ш, 1Н), 0,80-0,72 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 491,06 (М+, 100%) 1H), 4.52 (dd, 7=7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.86-2.81 (br, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.48 (s, ZN), 1.47-1.42 (m, 1H), 1.20 (s, ZN), 0.97-0.91 (w, 1H), 0.80-0.72 (m , 1Н); LCMS mass/charge = 491.06 (M+, 100%) h₂n ^N X i Μ X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 с!]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- 4][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)3 -метоксихинолин-2-аминh ₂ n ^N X i Μ X 2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-4][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)3-methoxyquinolin-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- 4]пиримидин-4-амин и7бром-3 -метокс ихинолин2-амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- 4]pyrimidine-4-amine and7bromo-3-methox ichinoline2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DM SOU,) δ 8,08 (s, 1Н), 7,50 (d, 7= 8,1 Гц, 1H), 7,40-7,24 (m, 2H), 7,187,05 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,61 (d, 7= 3,5 Гц, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,21 (dd, 7= 7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 (dd, 7=7,3, 1,5 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,302,18 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,98-0,91 (m, 1H), 0,79-0,73 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 487,2 (M+l, 50%) Ή NMR (400 MHz, DM SOU,) δ 8.08 (s, 1H), 7.50 (d, 7= 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.187 .05 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.61 (d, 7= 3.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.21 (dd, 7= 7.2, 1.3Hz, 1H), 5.02(s, 1H), 4.52(dd, 7=7.3, 1.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.302.18 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46-1, 41 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.79-0.73 (m, 1H); LCMS mass/charge = 487.2 (M+l, 50%) о / -Ζ. хи / Z < 04 --\ ^Х o / -Ζ. chi / Z < 04 --\ ^X 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)- 2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)- 2,2-Dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopr Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 8,08 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d,7 =Ή NMR (400 MHz, DMSO-7 ₆ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d.7 =

- 87 041973- 87 041973

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -изопропилхинолин-2-амин 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Amino-7H-pyrrolo[2,3 - <1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [1,3] dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-isopropylquinoline-2-amine опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]nnpHMHaHH-4-aMHH и7бром-3- изопропилхинолин-2- амин opa[3,4]cyclopenta[ 1,2d] [ 1,3 ] dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- d]nnpHMHaHH-4-aMHH and7bromo-3- isopropylquinoline-2- amine 8,1 Гц, 1Н), 7,34 (d, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,14 (dd, J= 7,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,02 (s, 2Н), 6,69-6,59 (ш, ЗН), 5,27-5,16 (m, 1Н), 5,01 (s, 1Н), 4,53 (dd, 7=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 3,10-3,0 (ш, 1Н), 2,91-2,76 (m, 2Н), 2,32-2,19 (m, 1Н), 1,721,60 (m, 1Н), 1,48 (s, ЗН), 1,45-1,41 (m, 1Н), 1,251,23 (m, 6Н), 1,20 (s, ЗН), 0,96-0,91 (m, 1Н), 0,770,73 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 499,3 (М+1, 75%) 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.6, 2.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.69-6.59 (w, 3H), 5.27-5.16 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.53 (dd, 7=7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.10-3.0 (br, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.721.60 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.251.23 (m, 6H), 1.20 (s, 3H), 0.96- 0.91 (m, 1H), 0.770.73 (m, 1H); LCMS mass/charge = 499.3 (M+1, 75%) н/q W Un X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]nnpHMHaHH-7-Ha)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3-хлор-8-фторхинолин-2-амин n/q W Un X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]nnpHMHaHH-7-Ha)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [1,3] dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-chloro-8-fluoroquinoline-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]nnpHMHaHH-4-aMHH и7бром-З-хлор-8фторхинолин-2-амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- d]nnpHMHaHH-4-aMHH and7bromo-3-chloro-8fluoroquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 509,12 (М+, 60%) LCMS mass/charge = 509.12 (M+, 60%) h₂n^An Μ X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-h ₂ n ^An M X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Н- 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[ 1,2d] [ 1,3 ] dioxol-5-yl)-7H- ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d,7 = 8,1 Гц, 1H), 7,34 (d, 7 = 1,6 Гц, 1H), 7,13-7,07 (m, ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d,7 = 8.1 Hz, 1H), 7.34 ( d, 7 = 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m,

- 88 041973- 88 041973

Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -метилхинолин-2-амин Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [1,3] dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-methylquinolin-2-amine пирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3 -метилхинолин-2- амин pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-4-amine and 7bromo-3-methylquinoline-2- amine 2Н), 7,01 (s, 2Н), 6,61 (d, J= 3,5 Гц, 1Н), 6,40 (s, 2Н), 5,21 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 5,01 (s, 1Н), 4,53 (dd, 7=7,2, 1,4 Гц, 1Н), 2,90-2,76 (m, 2Н), 2,312,20 (m, 1Н), 2,21 (s, ЗН), 1,72-1,61 (m, 1Н), 1,48 (s, ЗН), 1,47-1,41 (m, 1Н), 1,23 (s, ЗН), 0,97-0,91 (т, 1Н), 0,80-0,73 (т, 1Н); LCMS масса/заряд = 471,3 (М+1, 90%) 2H), 7.01 (s, 2H), 6.61 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.21 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.53 (dd, 7=7.2, 1.4 Hz, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.312.20 (m , 1H), 2.21 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1, 23 (s, 3H), 0.97-0.91 (t, 1H), 0.80-0.73 (t, 1H); LCMS mass/charge = 471.3 (M+1, 90%) KKv^NHz h₂n X A 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 Ь]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -циклопропилхинолин-2-аминKKv ^NHz h ₂ n X A [3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-cyclopropylquinoline-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3- циклопропилхинолин-2амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- d] π-pyrimidine-4-amine and 7-bromo-3- cyclopropylquinoline-2amine ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d,7= 8,1 Гц, 1H), 7,32 (d, 7 = 1,6 Гц, 1H), 7,17-7,05 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,61 (d, 7= 3,5 Гц, 1H), 6,46 (s, 2H), 5,21 (d, 7=7,2 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,52 (dd, 7=7,3, 1,5 Гц, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,302,18 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 4H), 1,26-1,22 (m, 4H), 1,000,90 (m, 3H), 0,79-0,71 (m, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 497,11 (M+l, 15%) ^1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d,7= 8.1 Hz, 1H), 7.32 ( d, 7 = 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.61 (d, 7= 3.5 Hz, 1H), 6.46(s, 2H), 5.21(d, 7=7.2Hz, 1H), 5.01(s, 1H), 4.52(dd, 7=7.3, 1.5Hz , 1H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.302.18 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 1H ), 1.51-1.41 (m, 4H), 1.26-1.22 (m, 4H), 1.000.90 (m, 3H), 0.79-0.71 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 2H); LCMS mass/charge = 497.11 (M+l, 15%)

-89041973-89041973

^NCUTll hZⁿ Z ⁿ^ A 2-Амино-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,20][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)- ил)этил)хинолин-3 -карбонитрил ^NC UTll hZ ⁿ Z ⁿ ^ A 2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,20][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)quinoline-3-carbonitrile 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и 2амино-7-бромхинолин-З карбонитрил 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- d]pyrimidine-4-amine and 2amino-7-bromoquinoline-3 carbonitrile Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 8,7, 3,5 Гц, 1H), 5,21 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 7,0, 1,6 Гц, 1H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,970,90 (m, 1H), 0,80-0,60 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 482,36 (M+l, 15%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s , 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.89 (s, 2H) , 6.61 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.52 ( dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.72-1.60 ( m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.970.90 (m, 1H), 0.80-0 .60 (m, 1H); LCMS mass/charge = 482.36 (M+l, 15%) h₂n Z ^N Jn A 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -фторхинолин-2-аминh ₂ n Z ^N Jn A ,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-fluoroquinolin-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3 -фторхинолин-2амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- d] π-pyrimidine-4-amine and 7-bromo-3-fluoroquinoline-2-amine ¹НЯМР(400МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, J= 11,8 Гц, 1H), 7,57 (d, 7= 8,2 Гц, 1H), 7,37 (d, 7= 1,6 Гц, 1H), 7,20-7,09 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,60 (d, 7= 3,5 Гц, 1H), 5,21 (dd, 7=7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 (dd, 7=7,4, 1,5 Гц, 1H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46-1,43 (m, 1H), ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.57 (d, 7= 8.2 Hz, 1H) , 7.37 (d, 7= 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6, 60 (d, 7= 3.5 Hz, 1H), 5.21 (dd, 7=7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (dd, 7 =7.4, 1.5 Hz, 1H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H ), 1.48 (s, 3H), 1.46-1.43 (m, 1H),

- 90 041973- 90 041973

1,20 (s, ЗН), 0,96-0,92 (ш, 1Н), 0,82-0,69 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 475,3 (М+1, 100%) 1.20 (s, 3H), 0.96-0.92 (br, 1H), 0.82-0.69 (m, 1H); LCMS mass/charge = 475.3 (M+1, 100%) F . Т γΎ η₂ν ^ν ν^ν Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-6-метил-7Н-пирроло [2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -хлор-5 -фторхинолин-2-аминF. T γΎ η ₂ ν ^ν ν^ν Λ -yl)-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-chloro-5-fluoroquinoline-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-6метил-7Н-пирроло [2,3d] пиримидин-4-амин и7бром-З-хлор-5фторхинолин-2-амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropopa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3] dioxol-5-yl)-6methyl-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-amine and 7bromo-3-chloro-5fluoroquinoline-2- amine LCMS масса/заряд = 522,94 (М+, 15%) LCMS mass/charge = 522.94 (M+, 15%) __\ h₂V ^N / χ nXn ² о о Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-6-метил-7Н-пирроло [2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -хлор-6-фторхинолин-2-амин__\ h ₂ V ^N / χ nXn ² o o Λ 7-yl)-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-chloro-6-fluoroquinoline-2- amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-6метил-7Н-пирроло [2,3 d] пиримидин-4-амин и7бром-З-хлор-6фторхинолин-2-амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropopa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3] dioxol-5-yl)-6methyl-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimidin-4-amine and 7bromo-3-chloro-6fluoroquinoline-2 -amine LCMS масса/заряд = 522,94 (М+, 10%) LCMS mass/charge = 522.94 (M+, 10%) °х° 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2- Диметил-ЗЬ-(2-(3- °x° 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2- Dimethyl-3b-(2-(3- 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d][l,3]диoκcoл-5-ил)-7Hпирроло[2,3- 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d][l,3]dioκcol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- LCMS масса/заряд = 445,3 (М+1, 70%) LCMS mass/charge = 445.3 (M+1, 70%)

- 91 041973- 91 041973

метилимидазо[1,2-а]пиридин-7ил)этил)гексагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,3 -d]πиpимидин-4- амин methylimidazo[1,2-a]pyridin-7yl)ethyl)hexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [ 1,3 ]dioxol-5 -yl)-7Hpyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- amine d]πиpимидин-4-aмин и7бром-3- метилимидазо[ 1,2- а]пиридин d] π-pyrimidine-4-amine and 7-bromo-3- methylimidazo[ 1,2- a] pyridine h₂n о о X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)3 -бром-6-фторхинолин-2-аминh ₂ n o X 3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)3-bromo-6-fluoroquinoline-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-4-амин и 3-бром-6-фтор-7- йодхинолин-2-амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocycloprop opa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-4-amine and 3-bromo-6-fluoro-7- iodoquinoline-2-amine LCMS масса/заряд = 553,20 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 553.20 (M+, 100%) F ^Вг aXy ^{n Hz} Xd ' -N (Boc)₂N ^N 0 0 XF ^Br aXy ^{n Hz} Xd ' -N (Boc) ₂ N ^N 0 0 X F ХХл (Boc)₂N^>^N'^^/^^Br 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопр опа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-4-аминF XXl (Boc) ₂ N ^> ^N'^ ^/ ^ ^Br [ 1,3 ]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3-d] pyrimide in-4-amine LCMS масса/заряд = 755,59 (М+2, 100%). LCMS mass/charge = 755.59 (M+2, 100%).

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-Nизопропилхинолин-2-амин7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4] cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)-Nisopropylquinoline-2-amine

7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (150 мг, 0,480 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 3,84 мл, 1,921 ммоль) нагревали при 50°С в течение 1 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (510 мг, 2,401 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор 7-бром-N-изопропилхинолин-2-амина (0,127 г, 0,480 ммоль) в THF (3 мл) с последующим добавлением дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (6,26 мг, 9,60 мкмоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) 50% 7 н. NH₃/МеОН в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 50,1%) в виде бледно-желтого полутвердого вещества. LCMS масса/заряд=499,2 (М+1, 40%).7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-4-amine (150 mg, 0.480 mmol) in 9-BBN (0.5 M, 3.84 ml, 1.921 mmol) was heated at 50°C for 1 hour under N2 . The reaction mixture was cooled to 25° C., then tribasic potassium phosphate (510 mg, 2.401 mmol) in water (0.5 ml) was added and stirred for 30 minutes. A solution of 7-bromo-N-isopropylquinoline-2-amine (0.127 g, 0.480 mmol) in THF (3 mL) was added followed by dichloro[1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]palladium(II) (6.26 mg, 9.60 µmol). The resulting mixture was stirred at 50° C. for 6 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (10 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (10 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 1.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 10%) of 50% 7N. NH ₃ /MeOH in dichloromethane to give the title compound (0.12 g, 50.1%) as a pale yellow semi-solid. LCMS mass/charge=499.2 (M+1, 40%).

Промежуточные соединения в табл. 8 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-амино-7H-nирроло[2,3-d]пиримидин-7- 92 041973 ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-Nизопропилхинолин-2-амина, с применением соответствующих исходных материалов и при подходящей температуре.Intermediates in the table. 8 was synthesized according to a reaction protocol similar to that used for the preparation of 041973 yl)-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)-Nisopropylquinoline-2-amine, using appropriate starting materials and at the right temperature.

Таблица 8Table 8

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемые промежуточные соединения Applicable Intermediates Данные 'Н ЯМР и LCMS 'H NMR data and LCMS L ХА⁷ γ Ύ ^H X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Т4- циклобутилхинолин-2-аминL XA ⁷ γ Ύ ^H X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)-2, 2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)-T4-cyclobutylquinoline-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин4-амин и 7-6poM-Nциклобутилхинолин-2амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]d ioxol-5-yl)-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidine4-amine and 7-6poM-Ncyclobutylquinoline-2amine LCMS масса/заряд = 511,3 (М+1, 40%) LCMS mass/charge = 511.3 (M+1, 40%) R Г /=\ Η₂Ν Ν Ν^Ν Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 б]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-(1,1дифторэтил)хинолин-2-аминR Г /=\ Η ₂ Ν Ν Ν^Ν Λ )-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-3-(1,1difluoroethyl)quinoline-2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин4-амин и 7-бром-3-(1,1дифторэтил)хинолин-2- амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]d ioxol-5-yl)-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidine4-amine and 7-bromo-3-(1,1difluoroethyl)quinoline -2- amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ 8,15 (s, 1Н), 8,08 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 3,6, 1,4 Гц, 1H), 6,23 (s, 2H), 5,22 (d, J = 7,1Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,1Гц, 1H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,08 (t, J = 19,1 Гц, ЗН), 1,74-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,24 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 3.6, 1.4 Hz , 1H), 6.23 (s, 2H), 5.22 (d, J = 7.1Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.53 (d, J = 7.1Hz, 1H ), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08 (t, J = 19.1 Hz, ZN), 1.74-1, 60 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H), 1.24

- 93 041973- 93 041973

(s, ЗН), 0,97-0,92 (т, 1Н), 0,79-0,71 (т, 1Н); LCMS масса/заряд = 520,94 (М+, 50%) (s, ZN), 0.97-0.92 (t, 1H), 0.79-0.71 (t, 1H); LCMS mass/charge = 520.94 (M+, 50%) A A^N°x° 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-И(циклопропилметил)хинолин-2аминAA ^N °x° 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 4]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[ 3, 4]cyclopenta[ 1,2-d] [ 1,3 ]dioxol 3b(3aH)-yl)ethyl)-I(cyclopropylmethyl)quinoline-2amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин4-амин и 7-6poM-N(циклопропилметил)хинол ин-2-амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]d ioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3-4]pyrimidine4-amine and 7-6poM-N(cyclopropylmethyl)quinol in-2 -amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,78 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,197,05 (m, 3H), 7,02 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,21 (dd, J = 7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 7,3, 1,5 Гц, 1H), 3,26 (t, J = 6,1Гц, 2H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,34-2,22 (m, 1H), 1,75-1,59 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,48-1,44 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (t, J = 4,6 Гц, 1H), 0,77-0,70 (m, 1H), 0,51-0,43 (m, 2H), 0,29-0,22 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 511,12 (M+1, 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.197.05 (m, 3H), 7.02 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H ), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.34-2 .22 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 0.77-0.70 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H); LCMS mass/charge = 511.12 (M+1, 100%)

- 94 041973- 94 041973

S-A у/ / γ ц / ^N '—ί X 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(2(3,3 - Диметил-2-(метилтио)-ЗНиндол-6-ил)этил)-2,2- диметилгексагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксол5 -ил)-7Н-пирроло [2,3 - d]nnpHMHaHH-4-aMHHSA y / / γ c / ^N '-ί X ethyl)-2,2-dimethylhexahydrocyclopropa[3, 4]cyclopenta[1,2-d] [1,3] dioxol5-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]nnpHMHaHH-4-aMHH 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин4-амин и 6-бром-3,3-диметил-2 (метилтио)-ЗН-индол 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]d ioxol-5-yl)-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidine4-amine and 6-bromo-3,3-dimethyl-2(methylthio)-3H-indole Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,12 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,08-6,94 (m, 3H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 1H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,29-2,16 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,27 (s, 6H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (t, J = 4,7 Гц, 1H), 0,800,71 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 504,31 (M+l, 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7 .08-6.94 (m, 3H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.29-2.16 ( m, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1 .20 (s, 3H), 0.94 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.800.71 (m, 1H); LCMS mass/charge = 504.31 (M+l, 100%) 7~С\ X 6'-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)- ил)этил)спиро[циклобутан-1,3'индол]-2'-амин 7~C\ X 6'-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)-2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3, 4]cyclopenta[1,2-d] [1,3] dioxol 3b(3aH)- yl)ethyl)spiro[cyclobutane-1,3'indole]-2'-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин4-амин и 6'- бромспиро[циклобутан1,3'-индол]-2'-амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]d ioxol-5-yl)-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidine4-amine and 6'- bromospiro[cyclobutane1,3'-indole]-2'-amine LCMS масса/заряд = 485,3 (M+l, 70%) LCMS mass/charge = 485.3 (M+l, 70%)

3-Бром-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин3-Bromo-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[ 3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)-N-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine

4-Хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (2,9 г, 8,74 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 87 мл, 43,7 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (5,57 г, 26,2 ммоль) в воде (45 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор 3-бром-7-йод-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (4,72 г, 10,05 ммоль) в THF (60 мл) с последующим добавлением PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,357 г, 0,437 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке4-Chloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (2.9 g, 8.74 mmol) in 9-BBN (0.5 M, 87 ml, 43.7 mmol) was stirred at 70°C for 1 h The reaction mixture was cooled to 25° C., then tribasic potassium phosphate (5.57 g, 26.2 mmol) in water (45 ml) was added and stirred for 30 minutes. A solution of 3-bromo-7-iodo-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine (4.72 g, 10.05 mmol) in THF (60 mL) was added followed by PdCl ₂ (dppf)-CH ₂ Cl ₂ (0.357 g, 0.437 mmol). The resulting mixture was stirred at 70° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (50 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 3.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a column

- 95 041973- 95 041973

Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 30%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, 52,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,73 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,25-7,12 (m, 1H), 7,15 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,70 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,27 (dd, J=7,2, 1,3 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,71-4,56 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 2,90-2,75 (m, 2Н), 2,38-2,26 (m, 1H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,49 (s, 3Н), 1,20 (s, 3Н), 0,95 (t, J=4,7 Гц, 1H), 0,79-0,72 (m, 1H); LCMS масса/заряд=674,1 (М-1, 100%).Redisep® Rf eluting with a gradient (0 to 30%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (3.1 g, 52.5%) as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.56 ( d, J=8.2Hz, 1H), 7.43(d, J=1.6Hz, 1H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.25-7.12(m , 1H), 7.15 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.70 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.71-4.56 (m, 3H), 3.70 (s , 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (t, J=4.7 Hz, 1H), 0.79-0.72 (m, 1H); LCMS mass/charge=674.1 (M-1, 100%).

Промежуточные соединения в табл. 9 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 3-бром-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-nирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)ил)этил)-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амuна, с применением соответствующих исходных материалов.Intermediates in the table. 9 was synthesized according to a reaction protocol similar to that used to obtain 3-bromo-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-n-pyrrolo[2,3d]pyrimidine-7 -yl)-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)yl)ethyl)-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amuna , using appropriate starting materials.

Таблица 9Table 9

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемые промежуточные соединения Applicable Intermediates Данные 'Н ЯМР и LCMS 'H NMR data and LCMS F А АА⁷ у fl pmb^_n^n !—! Ln ^н X 3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-xnop7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- 4][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)пропил)-5-фтор-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-аминF A AA ⁷ y fl pmb^ _n ^n !—! Ln ⁿ X [3,4]cyclopenta[1,2-4][1,3]dioxol-3b(3aH)yl)propyl)-5-fluoro-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine 4-Хлор-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ-(проп-1 -ен-2ил)гексагидроциклопропа[ 3,4]циклопента[1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин и 7-бром-3-хлор-5-фтор- N-(4- метоксибензил)хинолин2-амин 4-Chloro-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2dimethyl-3b-(prop-1-en-2yl)hexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [ 1,3 ]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3-4]pyrimidine and 7-bromo-3-chloro-5-fluoro- N-(4- methoxybenzyl)quinoline2-amine LCMS масса/заряд = 662,10 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 662.10 (M+, 100%) pmb^_n+'N Xί Ν^/Ν ^Η °χ° 3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Knop7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)-2циклопропилэтил)-5-фтор-М-(4-pmb^ _n +'N Xί N^/Ν ^Η °χ° 3-Chloro-7-(2- ((3aR, 3bS, 4aS, 5R, 5aS) 4]pyrimidin-7yl)-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)-2cyclopropylethyl)-5-fluoro-M- (4- 4-Хлор-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b(1 -циклопропилвинил)2,2- диметилгексагидроциклоп ропа[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин и 7-бром-3-хлор-5-фтор- N-(4- метоксибензил)хинолин- 4-Chloro-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b(1-cyclopropylvinyl)2,2- dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2d] [ 1,3 ]dioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3-4]pyrimidine and 7-bromo-3-chloro-5-fluoro- N-(4- methoxybenzyl)quinoline- 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-A) δ 8,62 (s, 1Н), 8,16 (d, J= 3,6 Гц, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 10,1, 5,1Гц, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 3,2 Гц, 2H), 6,78-6,74 (m, 1H), 5,53 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 5,34 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 5,16 (s, 'H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 10.1, 5.1Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.86 (dd , J = 8.6, 3.2 Hz, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.16 (s,

- 96 041973- 96 041973

метоксибензил )хинолин-2-амин methoxybenzyl)quinoline-2-amine 2-амин 2-amine 1Н), 4,63 (d, J = 6,5 Гц, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 2,982,88 (m, 2Н), 1,73-1,68 (т, 1Н), 1,53 (d, J = 7,4 Гц, 4Н), 1,26-1,22 (m, 4Н), 0,91-0,86 (т, 1Н), 0,63-0,55 (m, 1Н), 0,43-0,33 (m, 2Н), 0,22ОД 2 (m, 2Н) 1H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.982.88 (m, 2H), 1.73-1.68 (t, 1H), 1.53 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 1.26-1.22 (m, 4H), 0.91-0.86 (t, 1H), 0.63-0.55 ( m, 1H), 0.43-0.33 (m, 2H), 0.22OD 2 (m, 2H) PMB^Yn }-! ^{H δ}χ° 3-Бром-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4^op7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-7ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- <1][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)- ил)пропил)-М-(4- метоксибензил)хинолин-2-аминPMB^Yn }-! ^{H δ} χ° dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-<1][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)propyl)-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine 4-Хлор-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ-(проп-1 -ен-2ил)гексагидроциклопропа[ 3,4]циклопента[1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин и 3-бром-7-йод-Х-(4метоксибензил)хинолин2-амин 4-Chloro-7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2dimethyl-3b-(prop-1-en-2yl)hexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [ 1,3 ]dioxol-5-yl)-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidine and 3-bromo-7-iodo-X-(4methoxybenzyl)quinoline2-amine LCMS масса/заряд = 687,98 (М-1, 80%); 689,98 (М+1, 100%) LCMS mass/charge = 687.98 (M-1, 80%); 689.98 (M+1, 100%)

7-(2-((3 aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Хлор-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7 -ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-8-фторхинолин-2амин7-(2-((3 aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4 ]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)-8-fluoroquinolin-2amine

4-Хлор-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-диметил-3b-винилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (0,38 г, 1,145 ммоль) в 9-BBN (0,5 М, 9,16 мл, 4,58 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли трехосновный фосфат калия (0,729 г, 3,44 ммоль) в воде (6 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор 7-бром-8-фторхинолин-2-амина (0,304 г, 1,26 ммоль) в THF (30 мл) с последующим добавлением [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,022 г, 0,034 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,5 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 50%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 21,21%) в виде грязнобелого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 6,79-6,70 (m, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,27 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,69 (d, J=7,2 Гц, 1H), 2,96-2,77 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,50 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н), 0,99 (t, J=4,7 Гц, 1H), 0,83-0,77 (m, 1H); LCMS масса/заряд=494 (M⁺, 100%).4-Chloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimethyl-3b-vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][1,3]dioxol-5-yl) -7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (0.38 g, 1.145 mmol) in 9-BBN (0.5 M, 9.16 ml, 4.58 mmol) was stirred at 70°C for 8 h The reaction mixture was cooled to 25° C., then tribasic potassium phosphate (0.729 g, 3.44 mmol) in water (6 mL) was added and stirred for 30 min. A solution of 7-bromo-8-fluoroquinoline-2-amine (0.304 g, 1.26 mmol) in THF (30 mL) was added followed by [1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II ) (0.022 g, 0.034 mmol). The resulting mixture was stirred at 70° C. for 7 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 0.5 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 50%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.12 g, 21. 21%) as an off-white solid. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.96-2, 77 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.50 ( s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.99 (t, J=4.7 Hz, 1H), 0.83-0.77 (m, 1H); LCMS mass/charge=494 (M ⁺ , 100%).

Промежуточные соединения в табл. 10 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)этил)-8-фторхинолин2-амина, с применением соответствующих исходных материалов и при подходящей температуре.Intermediates in the table. 10 was synthesized according to a reaction protocol similar to that used to obtain 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl )2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)ethyl)-8-fluoroquinolin2-amine using appropriate starting materials and with suitable temperature.

- 97 041973- 97 041973

Таблица 10Table 10

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемые промежуточные соединения Applicable Intermediates Данные ’Н ЯМР и LCMS 'H NMR data and LCMS ΡΜΒ._ν^Ν Μ ν ν Η °Υ° Λ 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4Хлор-7Н-пирроло [2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-аминΡΜΒ. _ν ^Ν Μ ν ν Η °Υ° Λ -2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine 4-Хлор-7((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,ЗЧ]пиримидин и 7-6poM-N-(4- метоксибензил)хинолин2-амин 4-Chloro-7((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]d ioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3p]pyrimidine and 7-6poM-N-(4- methoxybenzyl)quinoline2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ 8,68 (s, 1Н), 7,82 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,417,33 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,97-6,84 (m, 2H), 6,65-6,57 (m, 2H), 5,23 (dd, J = 7,3, 1,4 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,70-4,62 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,11-2,86 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (dd, J = 4,8, 1,5 Гц, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,16 (t, J = 5,0 Гц, 1H), 0,86-0,78 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 596,20 (M+, 100%) ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-7) δ 8.68 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.417.33 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.97-6.84 (m , 2H), 6.65-6.57 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.70- 4.62 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.11-2.86 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.83-1, 76 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.16 (t , J = 5.0 Hz, 1H), 0.86-0.78 (m, 1H); LCMS mass/charge = 596.20 (M+, 100%) 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Хлор-7Н-пирроло [2,3- 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Chloro-7H-pyrrolo[2,3- 4-Хлор-7- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2- 4-Chloro-7- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 8,69 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,74 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,51 (d, ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-7 ₆ ) δ 8.69 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.7 Hz , 1H), 7.51 (d,

- 98 041973- 98 041973

d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Хметилхинолин-2-амин d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol 3b(3aH)-yl)ethyl)-Xmethylquinolin-2-amine d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин и 7-6poM-N- метилхинолин-2-амин d] [ 1,3 ]d ioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3^]pyrimidine and 7-6poM-N- methylquinoline-2-amine J = 8,1 Гц, 1Н), 7,41 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 5,9 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,67 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 5,27 (dd, J = 7,2, 1,3 Гц, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 4,67 (dd, J = 7,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,88 (d, J = 4,7 Гц, ЗН), 2,852,74 (m, 2Н), 2,36-2,30 (ш, 1Н), 1,71-1,65 (ш, 1Н), 1,57-1,52 (m, 1Н), 1,50 (s, ЗН), 1,21 (s, ЗН), 0,96 (t, J= 4,7 Гц, 1Н), 0,82-0,76 (ш, 1Н); LCMS масса/заряд = 490,24 (М+, 60%) J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.93 ( d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 4.7 Hz, ZN), 2.852.74 (m, 2H), 2.36-2.30 (br, 1H), 1.71-1.65 (br, 1H), 1.57-1, 52 (m, 1H), 1.50 (s, ZN), 1.21 (s, ZN), 0.96 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 0.82-0.76 (w , 1Н); LCMS mass/charge = 490.24 (M+, 60%) РМВ.А W₆ Un 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Хлор-7Н-пирроло [2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Х-(4- метоксибензил)хиназолин-2-аминPMB.A W ₆ Un [3, 4]cyclopenta[ 1,2-d] [ 1,3 ]dioxol 3b(3aH)-yl)ethyl)-X-(4-methoxybenzyl)quinazolin-2-amine 4-Хлор-7((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,ЗД]пиримидин и 7-6poM-N-(4- метоксибензил)хиназолин -2-амин 4-Chloro-7((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]d ioxol-5-yl)-7Hpyrrolo[2,3D]pyrimidine and 7-6poM-N-(4- methoxybenzyl)quinazoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Д) δ 9,04 (s, 1Н), 8,68 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,1 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,6 Гц, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,71 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,27 (d, J = 7,1Гц, ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D) δ 9.04 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 ( dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.27 (d , J = 7.1 Hz,

- 99 041973- 99 041973

1Н), 5,13 (s, 1Н), 4,714,64 (m, 1Н), 4,52 (d, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 2,90-2,80 (m, 2Н), 2,37-2,27 (m, 1Н), 1,67-1,62 (m, 1Н), 1,56-1,52 (m, 1Н), 1,49 (s, ЗН), 1,20 (s, ЗН), 0,95 (t, J= 4,6 Гц, 1Н), 0,79-0,74 (т, 1Н); LCMS масса/заряд = 597,3 (М+, 100%) 1H), 5.13 (s, 1H), 4.714.64 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.90- 2.80 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1, 49 (s, ZN), 1.20 (s, ZN), 0.95 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 0.79-0.74 (t, 1H); LCMS mass/charge = 597.3 (M+, 100%) F нА nA 3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2диметил-5-(4-метил-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)тетрагидроциклопропа[3,4]цик лопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] д иоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-5-фторхинолин2-амин F nA nA 3-Chloro-7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2dimethyl-5-(4-methyl-7Hpirpolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)tetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d ] [ 1,3 ] di ioxol- 3b(ZaH)-yl)ethyl)-5-fluoroquinoline 2-amine 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ- винилгексагидроциклопро па[3,4]циклопента[ 1,2d] [ 1,3 ] д иоксол-5 -ил)-4метил-7Н-пирроло[2,3d]nnpHMHaHH и 7-бром-Зхлор-5-фторхинолин-2амин 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-3b- vinylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d] [1,3]d ioxol-5-yl)-4methyl-7H-pyrrolo[2,3d]nnpHMHaHH and 7-bromo-3chloro-5-fluoroquinoline-2amine LCMS масса/заряд = 508,19 (М+, 80%) LCMS mass/charge = 508.19 (M+, 80%)

7-(1-((За8,4К,6аК)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро-4Нциклопента[б][1,3]диоксол-6-ил)этокси)-Х-метилхинолин-2-амин7-(1-((3a8,4K,6aK)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro- 4Hcyclopenta[b][1,3]dioxol-6-yl)ethoxy)-X-methylquinoline-2-amine

К перемешиваемому раствору 1-((За8,4А,6аА)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-За,6а-дигидро-4Н-циклопента[с1][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ола (0,2 г, 0,596 ммоль), 2(метиламино)хинолин-7-oла (0,145 г, 0,834 ммоль) и трифенилфосфина (0,469 г, 1,787 ммоль) при 0°С медленно добавляли DEAD (0,283 мл, 1,787 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 34,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=492,2 (М⁺, 100%).To a stirred solution of 1-((3a8.4A,6aA)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H- cyclopenta[c1][1,3]dioxol-6-yl)ethan-1-ol (0.2 g, 0.596 mmol), 2(methylamino)quinolin-7-ol (0.145 g, 0.834 mmol), and triphenylphosphine (0.469 g, 1.787 mmol) at 0° C. DEAD (0.283 ml, 1.787 mmol) was added slowly and stirred for 30 minutes. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® Rf column eluting with a gradient (0 to 20%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.1 g, 34.1%) as an off-white solid. LCMS mass/charge=492.2 (M ⁺ , 100%).

7-(((За8,4А,6аА)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро-4Нциклопента[б][1,3]диоксол-6-ил)метокси)-М-метилхинолин-2-амин7-(((3a8,4A,6aA)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[ b][1,3]dioxol-6-yl)methoxy)-M-methylquinoline-2-amine

К перемешиваемому раствору ((ЗаА,6А,6а8)-6-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-6,6а-дигидро-ЗаН-циклопента[б][1,3]диоксол-4-ил)метанола (0,25 г, 0,777 ммоль), 2(метиламино)хинолин-7-oла (0,338 г, 1,942 ммоль) и трифенилфосфина (0,611 г, 2,331 ммоль) в THF (20To a stirred solution of ((3aA,6A,6a8)-6-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-b]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-6,6a-dihydro-3aH-cyclopenta[ b][1,3]dioxol-4-yl)methanol (0.25 g, 0.777 mmol), 2(methylamino)quinoline-7-ol (0.338 g, 1.942 mmol) and triphenylphosphine (0.611 g, 2.331 mmol) c THF (20

- 100041973 мл) добавляли по каплям DEAD (0,369 мл, 2,331 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 70%) этилацетатом в петролейном эфире с получением (0,2 г, 53,9%) грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,51 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,07 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,95 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,69-6,51 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,55-5,42 (m, 1H), 5,04-4,85 (m, 2H), 4,74-4,63 (m, 1H), 2,89 (d, J=4,7 Гц, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1,24 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=479,3 (М+1, 100%).- 100041973 ml) was added dropwise DEAD (0.369 ml, 2.331 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 20 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 70%) of ethyl acetate in petroleum ether to give (0.2 g, 53.9%) an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.95 (d, J=5.0Hz, 1H) , 6.85 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.69-6.51 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.78 (s, 1H ), 5.55-5.42 (m, 1H), 5.04-4.85 (m, 2H), 4.74-4.63 (m, 1H), 2.89 (d, J=4 .7 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); LCMS mass/charge=479.3 (M+1, 100%).

3-Бром-7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-nирроло[2,3-d]nиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклоπроπа[3,4]циклоπента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)метокси)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин3-Bromo-7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-n-pyrrolo[2,3-d]nirimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3, 4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)methoxy)-N-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine

К перемешиваемому раствору ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)метанола (0,09 г, 0,268 ммоль), 3-бром-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ола (0,106 г, 0,295 ммоль) и трифенилфосфина (0,176 г, 0,670 ммоль) в THF (8 мл) добавляли по каплям DEAD (0,106 мл, 0,670 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 60%) этилацетатом в петролейном эфире с получением (0,12 г, 66,1%) грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=677,97 (М+1, 100%).To a stirred solution of ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)2,2-dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopent [1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)methanol (0.09 g, 0.268 mmol), 3-bromo-2-((4-methoxybenzyl)amino)quinoline-7- ol (0.106 g, 0.295 mmol) and triphenylphosphine (0.176 g, 0.670 mmol) in THF (8 ml) were added dropwise DEAD (0.106 ml, 0.670 mmol) at 0°C and stirred for 30 min. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 14 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified using a Combiflash (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 60%) of ethyl acetate in petroleum ether to give (0.12 g, 66.1%) an off-white solid. LCMS mass/charge=677.97 (M+1, 100%).

3-Бром-7-((Е)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-хлор-7Н-nирроло[2,3-d]nиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[ 1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)проп-1 -ен-2-ил)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин3-Bromo-7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-chloro-7H-nirrolo[2,3-d]nirimidin-7-yl)- 2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)prop-1-en-2-yl)-N-(4methoxybenzyl)quinolin-2- amine

Смесь 4-хлор-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-йодпроп-1-ен-1-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (0,12 г, 0,254 ммоль), трифенилфосфина (6,67 мг, 0,025 ммоль), 3-бром-N-(4-метоксибензил)-7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-амина (0,179 г, 0,382 ммоль), карбоната натрия (0,054 г, 0,509 ммоль) и Pd(OAc)₂ (2,86 мг, 0,013 ммоль) в DMF (4 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,3 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 15%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 74,4%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=687,98 (М+1, 100%).A mixture of 4-chloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-iodoprop-1-en-1-yl)-2,2dimethylhexahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[ 1,2-d][1,3]dioxol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (0.12 g, 0.254 mmol), triphenylphosphine (6.67 mg, 0.025 mmol), 3-bromo-N-(4-methoxybenzyl)-7-(4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinoline-2-amine (0.179 g, 0.382 mmol), sodium carbonate (0.054 g, 0.509 mmol) and Pd(OAc) ₂ (2.86 mg, 0.013 mmol) in DMF (4 ml) and water (1 ml) were stirred at 25°C for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 0.3 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 15%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.13 g, 74 4%) as an off-white solid. LCMS mass/charge=687.98 (M+1, 100%).

N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил)-N2-(4-метоксибензил)хинолин-2,7-диаминN7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[ d][1,3]dioxol-6-yl)methyl)-N2-(4-methoxybenzyl)quinoline-2,7-diamine

К перемешиваемому раствору (3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-карбальдегида (0,18 г, 0,563 ммоль) и N2-(4метоксибензил)хинолин-2,7-диамина (0,157 г, 0,563 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,1 мл) при 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (0,106 г, 1,689 ммоль), перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили с помощью добавления нас. раствора NH4Cl (15 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (40 мл). Органическую фазу последовательно промывали водой (30 мл), насыщеннымTo a stirred solution of (3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d ][1,3]dioxole-6-carbaldehyde (0.18 g, 0.563 mmol) and N2-(4methoxybenzyl)quinoline-2,7-diamine (0.157 g, 0.563 mmol) in methanol (5 mL) was added acetic acid ( 0.1 ml) at 25° C. and stirred for 2 hours. Sodium cyanoborohydride (0.106 g, 1.689 mmol) was added, stirred for 16 hours. The reaction mixture was quenched by adding us. NH4Cl solution (15 ml). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate (40 ml). The organic phase was washed successively with water (30 ml), saturated

- 101 041973 водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,2 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 15%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 45,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,30 (m, 3Н), 7,10 (t, J=5,8 Гц, 1H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,65 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,51 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,45 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,38 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 4,55 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,13-3,93 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LCMS масса/заряд=583,4 (M⁺, 100%).- 101 041973 aqueous sodium bicarbonate solution (30 ml) and saline solution (30 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 0.2 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 15%) methanol in dichloromethane to give the title compound (0.15 g, 45.7 %) as a pale yellow solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.10 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.65 (dd, J=8 .6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J =8.7Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.69(s, 1H), 5.38(d, J=5.7Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.13-3.93 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS mass/charge=583.4 (M ⁺ , 100%).

N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил)-N2-(4-метоксибеюил)-N7-метилхинолин-2,7-диаминN7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[ d][1,3]dioxol-6-yl)methyl)-N2-(4-methoxybeuyl)-N7-methylquinolin-2,7-diamine

К перемешиваемому раствору N2-(4-метоксибензил)-N7-метилхинолин-2,7-диамина в DMF (2 мл) медленно добавляли K₂CO₃ (0,058 г, 0,420 ммоль) при 0°С с последующим добавлением ((3aS,4R,6aR)-4(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6ил)метил-4-метилбензолсульфоната (0,1 г, 0,210 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,3 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 7%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 19,93%) в виде бесцветного масла. LCMS масса/заряд=597,29 (М⁺, 80%).To a stirred solution of N2-(4-methoxybenzyl)-N7-methylquinoline-2,7-diamine in DMF (2 mL) was added K ₂ CO ₃ (0.058 g, 0.420 mmol) slowly at 0°C followed by ((3aS, 4R,6aR)-4(4-chloro-7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3а,6а-dihydro-4Н-cyclopenta[d][1,3 ]dioxol-6yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate (0.1 g, 0.210 mmol) and the reaction mixture was stirred for 10 min. The resulting mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 0.3 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 7%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.025 g, 19.93% ) as a colorless oil. LCMS mass/charge=597.29 (M ⁺ , 80%).

7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Нциклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил)тио)-N-(4-метоксибешил)хинолин-2-амин7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta [d][1,3]dioxol-6-yl)methyl)thio)-N-(4-methoxybechyl)quinoline-2-amine

К перемешиваемому раствору 2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-тиола (125 мг, 0,422 ммоль) в DMSO (3 мл) при 0°С добавляли Cs₂cO₃ (302 мг, 0,928 ммоль) и ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил-4метилбензолсульфонат (201 мг, 0,422 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄ Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,3 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 20%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,112 г, 44,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. % ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,60-7,48 (m, 3Н), 7,33-7,26 (m, 2Н), 7,19 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,85-6,79 (m, 3Н), 6,48 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,06 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,43 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,54 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,48 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,22 (d, J=15,3 Гц, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3Н), 1,43 (s, 3Н), 1,28 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=600,21 (М⁺, 100%).To a stirred solution of 2-((4-methoxybenzyl)amino)quinoline-7-thiol (125mg, 0.422mmol) in DMSO (3mL) at 0°C was added Cs ₂ cO ₃ (302mg, 0.928mmol) and (( 3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1, 3]dioxol-6-yl)methyl-4methylbenzenesulfonate (201 mg, 0.422 mmol). The resulting mixture was stirred at 25° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with brine (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to obtain 0.3 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 20%) ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.112 g, 44.3% ) as an off-white solid. % NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7 .33-7.26 (m, 2H), 7.19 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 3H), 6.48 (d , J=3.7Hz, 1H), 6.06(d, J=3.6Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.65(s, 1H), 5.43(d , J=5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J =15.3 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge=600.21 (M ⁺ , 100%).

3-Хлор-7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этокси)-5-фтор-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амин3-Chloro-7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a, 6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethoxy)-5-fluoro-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine

К перемешиваемому раствору 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2To a stirred solution of 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2

- 102 041973 диметил-3a,6a-дигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этан-1-ола (0,7 г, 2,085 ммоль), 3-хлор-5фтор-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ола (0,416 г, 1,251 ммоль) и трифенилфосфина (1,640 г, 6,25 ммоль) в THF (10 мл), добавляли по каплям DEAD (0,990 мл, 6,25 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с помощью градиентного элюирования (от 0 до 15%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, выход 36,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=650,3 (М⁺, 100%).- 102 041973 dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethan-1-ol (0.7 g, 2.085 mmol), 3-chloro-5fluoro-2 -((4-methoxybenzyl)amino)quinolin-7-ol (0.416g, 1.251mmol) and triphenylphosphine (1.640g, 6.25mmol) in THF (10mL), DEAD (0.990mL, 6.25mL) was added dropwise. mmol) at 0°C and stirred for 30 min. The resulting mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and this residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column using a gradient elution (from 0 to 15% ) with ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (0.5 g, 36.9% yield) as an off-white solid. LCMS mass/charge=650.3 (M ⁺ , 100%).

3-Хлор-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метокси)-5-фтор-N-(4-метоксибешил)хинолин-2-амин3-Chloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a- dihydro4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)methoxy)-5-fluoro-N-(4-methoxybechyl)quinoline-2-amine

Карбонат цезия (558 мг, 1,713 ммоль) добавляли к раствору ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метил-4метилбензолсульфоната (272 мг, 0,571 ммоль) и 3-хлор-5-фтор-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7ола (190 мг, 0,571 ммоль) в DMF (4 мл) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли ледяную воду (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин, осажденное твердое вещество фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 83%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,50 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,89-6,79 (m, 3Н), 6,60 (d, J=3,7 Гц, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,48 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5,05-4,89 (m, 2Н), 4,70 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,64 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 1,30 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=636,34 (М⁺, 100%).Cesium carbonate (558 mg, 1.713 mmol) was added to a solution of ((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a ,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)methyl-4methylbenzenesulfonate (272 mg, 0.571 mmol) and 3-chloro-5-fluoro-2-((4-methoxybenzyl)amino )quinolin-7ol (190 mg, 0.571 mmol) in DMF (4 ml) at 0°C and stirred at 25°C for 1 h. Ice water (20 ml) was added to the reaction mixture and stirred for 10 min, precipitated the solid was filtered, washed with water and dried under vacuum to give the title compound (300 mg, 83%) as a brown solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.50 ( d, J=3.7 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m , 3H), 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.48 (d, J=5.7 Hz , 1H), 5.05-4.89 (m, 2H), 4.70 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3 .71 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS mass/charge=636.34 (M ⁺ , 100%).

Промежуточные соединения в табл. 11 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 3-хлор-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метокси)-5-фтор-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амина, с применением соответствующих исходных материалов и при подходящей температуре.Intermediates in the table. 11 was synthesized according to the reaction protocol similar to that used to obtain 3-chloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)- 2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)methoxy)-5-fluoro-N-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine using appropriate starting materials and at the right temperature.

- 103 041973- 103 041973

Таблица 11Table 11

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемые промежуточные соединения Applicable Intermediates Данные 'Н ЯМР и LCMS 'H NMR data and LCMS pmb._nXn s - n^n ^н X 3 -Хлор-5 -φτορ-Ν-(4метоксибензил)-7-(((За8,4К,6аК)4-(4-((4-метоксибензил)амино)7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2,5 -триметил-3 а, ба-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метокси)хинолин-2-аминpmb. _n Xn s - n^n ⁿ X 3 -Chloro-5 -φτορ-N-(4methoxybenzyl)-7-(((Za8.4K,6aK)4-(4-((4-methoxybenzyl)amino)7H-pyrrolo [2,3-4]pyrimidin-7yl)-2,2,5-trimethyl-3a,ba-dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3]dioxol-6yl)methoxy)quinoline-2-amine ((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4Метоксибензил)амино)7Н-пирроло[2,34]пиримидин-7-ил)-2,2,5триметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[<1] [1,3 ] диоксо л-6-ил)метил-4метилбензолсульфонат и 3 -хлор-5 -фтор-2-((4метоксибензил)амино)хин олин-7-ол ((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4Methoxybenzyl)amino)7H-pyrrolo[2,34]pyrimidin-7-yl)-2,2,5trimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopenta[<1][1,3]dioxo l-6-yl)methyl-4methylbenzenesulfonate and 3-chloro-5-fluoro-2-((4methoxybenzyl)amino)quinolin-7-ol LCMS масса/заряд = 751,61 (М+, 100%) LCMS mass/charge = 751.61 (M+, 100%) pmb._nXn Н РМВ °^° 3-Хлор-7-((((За8,4Я,6аЯ)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метил)тио)-М,М-бис(4метоксибензил)хинолин-2-аминpmb. _n Xn H PMB °^° dimethyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)methyl)thio)-M,M-bis(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine ((3aS,4R,6aR)-4-(4-Xnop7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, ба-дигидро4Н- циклопента[<1] [1,3 ] диоксо л-6-ил)метил-4метилбензолсульфонат и 2-(бис(4- метоксибензил)амино)-3 хл орхинол ин-7-тиол ((3aS,4R,6aR)-4-(4-Xnop7H-pyrrolo[2,3<1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,ba-dihydro4H- cyclopenta[<1] [1,3] dioxo l-6-yl)methyl-4methylbenzenesulfonate and 2-(bis(4- methoxybenzyl)amino)-3 chl orquinol in-7-thiol ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1Н), 8,41 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,26-7,20 (m, 4H), 6,81-6,75 (m, 4H), 6,38 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,98 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,44 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,57-4,42 (m, 5H), 4,28 (d, J = 15,4 Гц, 1H), ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 ( d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 6.81-6 .75 (m, 4H), 6.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5 .63 (s, 1H), 5.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57-4.42 (m, 5H), 4.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H),

- 104041973- 104041973

3,82-3,76 (m, 1Н), 3,64 (s, 6Н), 1,42 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 754,49 (М+, 100%) 3.82-3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 754.49 (M+, 100%) PMBHN ^N Q 7-((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4- Хлор-7Н-пирроло [2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3, 4]циклопента[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)метил)тио)-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-аминPMBHN ^N Q 3, 4]cyclopenta[ 1,2-d] [ 1,3 ]dioxol3b(3aH)-yl)methyl)thio)-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Хлор-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклоп ропа[3,4]циклопента[ 1,2d][l,3]диoκcoл-Зb(ЗaH)ил)метил-4- метилбензол сульфонат и 2-((4метоксибензил)амино)хин олин-7-тиол ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2d][ l,3]dioκcol-3b(ZaH)yl)methyl-4- methylbenzene sulfonate and 2-((4methoxybenzyl)amino)quinolin-7-thiol Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (s, 1Н), 7,76 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,55 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,39 (dd, J = 7,2, 1,5 Гц, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,3 Гц, 2H), 4,64-4,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 3,43 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,33-1,30 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,12-1,06 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 614,21 (M+, 100%) Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 ( d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5 .3 Hz, 2H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.43 (d , J = 13.3 Hz, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.33-1.30 (m, 1H), 1.26 ( s, 3H), 1.12-1.06 (m, 1H); LCMS mass/charge = 614.21 (M+, 100%)

3-Хлор-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,6а-триметил-3a,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метокси)-5-фтор-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амин3-Chloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,6a-trimethyl-3a, 6dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)methoxy)-5-fluoro-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine

К перемешиваемому раствору ((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2,6атриметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)метанола (250 мг, 0,745 ммоль) и 3-хлор-5фтор-2-((4-метоксибензил)амино)хинолин-7-ола (297 мг, 0,893 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли трифенилфосфин (234 мг, 0,893 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли по каплям DEAD (0,118 мл, 0,745 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли in vacuo и полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 50%) этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 87%) в виде грязно-белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,48 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,62 (d, J=3,6 Гц, 1H),To a stirred solution of ((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2,6atrimethyl-3a,6a-dihydro-4H- cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)methanol (250mg, 0.745mmol) and 3-chloro-5fluoro-2-((4-methoxybenzyl)amino)quinolin-7-ol (297mg, 0.893 mmol) in toluene (2 ml) was added triphenylphosphine (234 mg, 0.893 mmol) and stirred for 5 min, then DEAD (0.118 ml, 0.745 mmol) was added dropwise at 25°C and the reaction mixture was stirred at 90°C for 2 h. Volatiles were removed in vacuo and the resulting residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 50%) of ethyl acetate in petroleum ether to give the title compounds (420 mg, 87%) as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.48 ( d, J=3.7Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.36-7.30(m, 2H), 6.97(d, J=2.2Hz , 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.62 (d, J=3.6 Hz, 1H),

- 105 041973- 105 041973

5,86 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,68 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,08 (d, J=15,5 Гц, 1H), 4,89 (d, J=15,5 Гц, 1H), 4,65 (d, J=6,05.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J=15.5 Hz, 1H), 4, 89 (d, J=15.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.0

Гц, 2Н), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3Н), 1,55 (s, 3Н), 1,41 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н); LCMS масса/заряд=650,34 (М⁺,Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS mass/charge=650.34 (M ⁺ ,

100%).100%).

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6а-дигидро-4Нциклопента[d] [ 1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-метилхинолин-2-амин7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro- 4Hcyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-N-methylquinolin-2-amine

В смесь 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3a,6aдигидро-4H-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-метилхинолин-2-амина (0,100 г, 0,210 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли водн. аммиак (0,227 мл, 10,50 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,15 г неочищенного соединения. Полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 5%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 73%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=457,2 (М+1; 40%).In a mixture of 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6adihydro- 4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-N-methylquinolin-2-amine (0.100 g, 0.210 mmol) in dioxane (3 ml) was added aq. ammonia (0.227 ml, 10.50 mmol) at 25° C. and the reaction mixture was stirred at 130° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with brine (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The layers were separated, the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to obtain 0.15 g of the crude compound. The resulting residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 5%) methanol in dichloromethane to give the title compound (0.07 g, 73%) as an off-white solid. LCMS mass/charge=457.2 (M+1; 40%).

Промежуточные соединения в табл. 12 синтезировали согласно протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3a,6а-дигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-N-метилхинолин-2-амина, с применением соответствующих исходных материалов (вместо водн. NH3 также может применяться 7 н. NH3 в МеОН).Intermediates in the table. 12 was synthesized according to a reaction protocol similar to that used to obtain 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2, 2dimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-N-methylquinoline-2-amine using appropriate starting materials (instead of aq. NH3 7 n NH3 in MeOH).

Таблица 12Table 12

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемое промежуточное соединение Applicable Intermediate Данные ¹Н ЯМР и LCMS ¹ H NMR and LCMS data ГАД %Ν^Λν ; i ^N^^N ^H X 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-М-циклобутилхинолин2-аминGAD %Ν ^Λν ; i ^N ^ ^N ^H X dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-M-cyclobutylquinoline2-amine 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-Мциклобутилхинолин-2амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Chloro-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta|D] [ 1 ,3] dioxol-6-yl)ethyl)-Mcyclobutylquinoline-2amine ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,35 (s, 1Н), 7,86 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 6,62 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,31 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,09 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,51-5,45 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,45-4,37 (m, ¹ H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 6.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.51-5.45 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6, 0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m,

- 106 041973- 106 041973

1Н), 3,19-3,01 (m, 2Н), 2,87-2,68 (m, 2Н), 2,572,46 (т, 2Н), 2,02-1,93 (т, 2Н), 1,89-1,79 (т, 2Н), 1,50 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 497,3 (М+1; 70%) 1H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.572.46 (t, 2H), 2.02-1.93 (t, 2H) , 1.89-1.79 (t, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); LCMS mass/charge = 497.3 (M+1; 70%) H₂N ^N N^N A 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -фторхинолин-2-аминH ₂ N ^N N^N A -dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-3-fluoroquinoline-2-amine 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-3 фторхинолин-2-амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Chloro-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H- cyclopenta|D] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethyl)-3 fluoroquinolin-2-amine А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,05 (s, 1Н), 7,79 (d, J = 11,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 6,35-6,31 (m, 2H), 5,54 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,29 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 4,35 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 461,3 (M+l; 60%) A NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.19(d, J=8.2Hz, 1H), 6.96(s, 2H), 6.72(s, 2H), 6.35-6.31 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5, 7 Hz, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); LCMS mass/charge = 461.3 (M+l; 60%) H₂N ^N c· i N^N X 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлорхинолин-2-аминH ₂ N ^N c i N^N X Za,6a-dihydro4H-cyclopenta[<1] [ 1,3 ]dioxol-6yl)ethyl)-3-chloroquinoline-2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента|А [ 1,3 ] диок сол-6ил)этил)хинолин-2амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta|A [ 1,3 ] dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2amine А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,41 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,35 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,29 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,36 (d, J = A NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J =

- 107 041973- 107 041973

5,7 Гц, 1Н), 3,09-2,94 (ш, 2Н), 2,72-2,56 (m, 2Н), 1,37 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 477,05 (М+; 20%) 5.7 Hz, 1H), 3.09-2.94 (w, 2H), 2.72-2.56 (m, 2H), 1.37 (s, ZN), 1.28 (s, ZN ); LCMS mass/charge = 477.05 (M+; 20%) pmb~_nAi .- _N J й о о Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3-бром-Х-(4- метоксибензил)хинолин-2-аминpmb~ _n Ai .- _N J i o o Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-pyrpolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)-2,2- dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-3-bromo-X-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine 3-Бром-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Bromo-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta|D ] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethyl)-X-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,35 (s, IH), 8,07 (s, IH), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, IH), 7,45 (s, IH), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,88-6,82 (m, 2H), 6,52 (d, J = 3,5 Гц, IH), 6,40 (d, J = 3,6 Гц, IH), 5,56 (s, IH), 5,52 (s, IH), 5,30 (d, J = 5,7 Гц, IH), 4,66-4,61 (m, 2H), 4,38 (d, J = 5,6 Гц, IH), 3,69 (s, 3H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,70-2,59 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 641,97 (M+; 60%) Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.35 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.45 (s, IH ), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, IH), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, IH), 5.56 (s, IH), 5.52 (s, IH), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, IH), 4.66-4.61 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, IH), 3.69 (s , 3H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); LCMS mass/charge = 641.97 (M+; 60%) F н₂Л _{d b} nJ Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-5 -фторхинолин-F n ₂ R _db nJ Λ -dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-3 -chloro-5-fluoroquinoline- 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-5 фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta|D ] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethyl)-5 fluoroquinoline-2-amine ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (d, J = 0,7 Гц, IH), 8,05 (s, IH), 7,26 (s, IH), 7,05 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, IH), 7,01-6,91 (m, 4H), 6,41 (d, J = 3,5 Гц, IH), 6,35 (d, J = 3,5 Гц, IH), 5,54 (s, IH), 5,51 (s, IH), 5,30 (d, J = 5,7 Гц, IH), 4,37 (d, J = 5,7 Гц, ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.17 (d, J = 0.7 Hz, IH), 8.05 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.05 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, IH), 7.01-6.91 (m, 4H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, IH), 6.35 (d, J = 3.5 Hz, IH), 5.54 (s, IH), 5.51 (s, IH), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, IH), 4.37 (d, J = 5.7 Hz,

- 108 041973- 108 041973

2-амин 2-amine 1Н), 3,07-2,95 (m, 2Н), 2,71-2,56 (т, 2Н), 1,37 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 495,05 (М+; 40%) 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.71-2.56 (t, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); LCMS mass/charge = 495.05 (M+; 40%) F ы Уг Α^Ν h₂n о 0 л 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3-бром-5-фторхинолин2-аминF s Ug Α ^Ν h ₂ n o 0 l -3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[4] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-3-bromo-5-fluoroquinoline2-amine Вос-А^{Ы N}^^N Вос XSun-A ^{S N} ^ ^N Sun X Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,34 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,43 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,30 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,38 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,71-2,58 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 541,20 (M+2; 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.34 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.0, 1, 4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3, 5 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5, 7 Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 541.20 (M+2; 100%) ^ax0^d^Nw^H2нА ^N у, ^N-^N 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-6-фторхинолин2-амин ^a x0 ^{^} ^d ^N w ^H2 nA ^N y, N - N 2-dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[4] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-3-chloro-6-fluoroquinoline2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-6фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[4 ] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethyl)-6fluoroquinolin-2-amine ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,52 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,40 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,32 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,40 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,12-2,99 (m, 2H), 2,70-2,56 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 494,99 (M+; ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.12-2.99 (m , 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 494.99 (M+;

- 109 041973- 109 041973

20%) 20%) H₂N^^N Ф _b N^N X 7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4-Амино- 7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-8-фторхинолин- 2-аминH ₂ N^ ^N Ф _b N^N X -dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-3-chloro-8-fluoroquinoline-2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопентаИ] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-8фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H- cyclopentaI][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-8fluoroquinolin-2-amine LCMS масса/заряд = 495,30 (М+; 70%) LCMS mass/charge = 495.30 (M+; 70%) CI н Λ^Ν ·- ^νΙ^Ν О О X 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3,5 -дихлорхинолин-2- аминCI n Λ ^Ν - ^ν Ι ^Ν O O X dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3]dioxol-6yl)ethyl)-3,5-dichloroquinoline-2-amine 3,5-Дихлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента|Д] [ 1,3 ] диок сол-6ил)этил)хинолин-2амин 3,5-Dichloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta |D] [ 1,3 ] dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2amine LCMS масса/заряд = 511,2 (М+; 100%) LCMS mass/charge = 511.2 (M+; 100%) °Х 7-((ЗaS,4R,6aR)-2,2-Димeτил-6(2-(3-метилимидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)этил)-За,6адигидро-4Н- циклопента[(1][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3 - °X 7-((ZaS,4R,6aR)-2,2-Dimethyl-6(2-(3-methylimidazo[1,2a]pyridin-7-yl)ethyl)-3a,6dihydro-4H- cyclopenta[(1][1,3]dioxol-4yl)-7H-pyrrolo[2,3 - 4-Хлор-7((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-6-(2-(3метилимидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)этил)3 а,6а-дигидро-4НциклопентаИ] [ 1,3 ] диок сол-4-ил)-7Нпирроло[2,3d] пиримидин 4-Chloro-7((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-6-(2-(3methylimidazo[1,2a]pyridin-7-yl)ethyl)3 a,6a-dihydro-4HcyclopentaI] [1, 3 ] dioxol-4-yl)-7Hpyrrolo[2,3d]pyrimidine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,19 (d, J = 7,0 Гц, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (d, J = 1ДГц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 7,1, 1,7 Гц, 1H), 6,44 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,35 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,32 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,38 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,02-2,91 (m, Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1DHz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m,

- НО041973- NO041973

d]πиpимидин-4-aмин d]πyrimidine-4-amine 2Н), 2,71-2,57 (m, 2Н), 2,45 (d, J = 1,0 Гц, ЗН), 1,38 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 430,98 (М+; 30%) 2H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.45 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 430.98 (M+; 30%) h₂n γ=Ν /γΛ ΑΑ/^νη2 \ / V^х V Η Ν^Ν °χ° 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(2-AMHHO- 3,3 -диметил-3 Н-индол-6ил)этил)-2,2-диметил-3 а,6адигидро-4Н- циклопента[0][1,3]диоксол-4ил)-7Н-пирроло[2,3с!]пиримидин-4-аминh ₂ n γ=Ν /γΛ ΑΑ/ ^νη 2 \ / V ^x V Η Ν^Ν °χ° 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(2-AMHHO-3,3-dimethyl -3 H-indol-6yl)ethyl)-2,2-dimethyl-3 a,6dihydro-4H-cyclopenta[0][1,3]dioxol-4yl)-7H-pyrrolo[2.3c!]pyrimidine-4 -amine 4-Хлор-7- ((3aS,4R,6aR)-6-(2-(3,3диметил-2-(метилтио)ЗН-индол-6-ил)этил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диок сол-4-ил)-7Нпирроло[2,3d] пиримидин 4-Chloro-7- ((3aS,4R,6aR)-6-(2-(3,3dimethyl-2-(methylthio)3H-indol-6-yl)ethyl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H- cyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-4-yl)-7Hpyrrolo[2,3d] pyrimidine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 9,42 (s, 2Н), 8,06 (s, 1Н), 7,32 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,45 (s, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,02-2,84 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 459,36 (M+l; 20%) Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.42 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 4H), 6.45 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4 .37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 459.36 (M+l; 20%) Ч~С\ А ί И YJ, °х° 6'-(2-((3 aS,4R, 6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)спиро[циклобутан-1,3'индол]-2'-амин H~S\ A ί And YJ, °x° 6'-(2-((3 aS,4R, 6aR)-4-(4-AMHHO7H-πirpolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[ c1] [ 1,3 ]dioxol-6yl)ethyl)spiro[cyclobutan-1,3'indole]-2'-amine 6'-(2-((3aS,4R,6aR)-4(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-2'(метилтио)спиро[цикло бутан-1,3'-индол] 6'-(2-((3aS,4R,6aR)-4(4-Chloro-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H- cyclopenta|D] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethyl)-2'(methylthio)spiro[cyclobutan-1,3'-indole] Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,06 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,09-6,97 (m, 4H), 6,47-6,40 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,362,29 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 472,3 (M+2; 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.06 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-6.97 (m, 4H), 6.47 -6.40 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.362 .29 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 472.3 (M+2; 100%)

- 111 041973- 111 041973

Η Ο ^Ν^^Ν Λ 7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-7Hпирроло[2,3-0]пиримидин-7-ил)2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метокси)-М-метилхинолин-2аминΗ Ο ^Ν ^ ^Ν Λ dihydro-4Hcyclopenta[<1] [ 1,3 ]dioxol-6yl)methoxy)-M-methylquinoline-2amine 7-(((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопентаЩ] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метокси)-Нметилхинолин-2-амин 7-(((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H- cyclopentaH] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methoxy)-H-methylquinolin-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,80 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,64 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,52 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,42 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 2,93 (d, J = 4,8 Гц, ЗН), 1,46 (s, ЗН), 1,30 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 459,40 (М+1; 30%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.65 ( s, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.93 ( d, J = 4.8 Hz, ZN), 1.46 (s, ZN), 1.30 (s, ZN); LCMS mass/charge = 459.40 (M+1; 30%) F L zkTo YJ Y S PMB^_n^N !—. N N ^H № 7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)2,2-диметил-З а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метокси)-3-хлор-5-фтор-Н-(4метоксибензил)хинолин-2-аминF L zkTo YJ YS PMB^ _n ^N !—. NN ^H no. [<1] [ 1,3 ] dioxol-6yl)methoxy)-3-chloro-5-fluoro-H-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine З-Хлор-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метокси)-5 φτορ-Ν-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Chloro-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[4] [ 1,3] dioxol-6-yl)methoxy)-5 φτορ-N-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,11 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,67 (t, J = 6,2 Гц, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,94 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,90-6,81 (m, 4H), 6,51 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,42 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,94 (q, J = 15,3 Гц, 2H), 4,65 (d, J = 6,1Гц, 2H), 4,55 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 617,34 (M+; 100%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.36-7, 31 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 4H), 6.51 (d , J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.94 (q , J = 15.3 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS mass/charge = 617.34 (M+; 100%)

- 112 041973- 112 041973

pmb._nLn h H L N ^H v^& A N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3]диоксол-6ил)метил)А2-(4метоксибензил)хинолин-2,7 диаминpmb. _n Ln h HLN ^H v ^& A N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-pyrrolo[2,3-4]pyrimidin-7yl)-2,2-dimethyl-3a,6a- dihydro4H-cyclopenta[<1] [ 1,3]dioxol-6yl)methyl)A2-(4methoxybenzyl)quinoline-2,7 diamine N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метил)-Х2-(4метоксибензил)хиноли н-2,7-диамин N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Chloro-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[4] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methyl)-X2-(4methoxybenzyl)quinoli n-2,7-diamine LCMS масса/заряд = 564,40 (М+1; 100%) LCMS mass/charge = 564.40 (M+1; 100%) pmb^An \ ЬЬ ^н X N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метил)А2-(4метоксибензил)А7метилхинолин-2,7-диаминpmb^An \ bb ⁿ X N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-pyrrolo[2,3-4]pyrimidin-7yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro4H -cyclopenta[<1] [ 1,3 ]dioxol-6yl)methyl)A2-(4methoxybenzyl)A7methylquinoline-2,7-diamine N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метил)-Х2-(4метоксибензил)-Х7метилхинолин-2,7 диамин N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Chloro-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[4] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methyl)-X2-(4methoxybenzyl)-X7methylquinoline-2,7 diamine LCMS масса/заряд = 576,95 (М-1; 100%) LCMS mass/charge = 576.95 (M-1; 100%) PMB-kAn - г n^n ^н °х° 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO- 7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метил)тио)-Х-(4- метоксибензил)хинолин-2-аминPMB-kAn - g n^n ⁿ °x° 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO- 7H-pyrrolo[2,3-4]pyrimidin-7yl)-2,2 -dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)methyl)thio)-X-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метил)тио)-Х(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Chloro-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H- cyclopenta[4] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methyl)thio)-X(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,03 (s, 1Н), 7,84 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,55 (s, ^1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.49 (s, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6, 84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.76 (s , 2H), 5.71 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.55 (s,

- 113 041973- 113 041973

1Н), 4,34 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 4,19 (d, J = 15,2 Гц, 1Н), 3,70 (s, ЗН), 1,42 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 580,83 (М+; 100%) 1H), 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.42 (s, ZN), 1.27 (s, ZN); LCMS mass/charge = 580.83 (M+; 100%) (ΡΜΒ)₂Ν ^Ν J _b Ν^Ν X 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро- 4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метил)тио)-3-хлор-Н,Н-бис(4метоксибензил)хинолин-2-амин(ΡΜΒ) ₂ Ν ^Ν J _b Ν^Ν X -3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)methyl)thio)-3-chloro-H,H-bis(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine З-Хлор-7((((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)метил)тио)N,N-6nc(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Chloro-7((((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[4] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methyl)thio)N,N-6nc(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine LCMS масса/заряд = 735,61 (М+; 80%) LCMS mass/charge = 735.61 (M+; 80%) _H2N ⁿ /г n^n X ΝΗ₂ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[с1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлорхинолин-2-амин _H2N ⁿ /g n^n X ΝΗ ₂ Za,6a-dihydro4H-cyclopenta[c1] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-3-chloroquinoline-2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(2хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6ил)этил)хинолин-2- амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(2chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[4 ] [ 1,3 ] dioxol-6yl)ethyl)quinoline-2- amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,43 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,7 Гц, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,23 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,03 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,33 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,36 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,10-2,93 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 476,98 (M+; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 476.98 (M+;

- 114 041973- 114 041973

100%) 100%) Υ/Ο-υ/Χύ”* pmb._n^n H nXn ^H °x° 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-5фтор-7Н-пирроло[2,3 - й]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3-бром-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-аминΥ/Ο-υ/Χύ”* pmb. _n ^n H nXn ^H °x° ,2-dimethyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[d] [1,3] dioxol-6yl)ethyl)-3-bromo-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine 3-Бром-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-5-фтор-7Нпирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Bromo-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-5-fluoro-7Hpyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta [d] [1,3] dioxol-6-yl)ethyl)-X-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,86-6,82 (m, 2H), 6,35 (d, J = 2,1Гц, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,27 (d, J = 4,1Гц, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,67-2,57 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 660,97 (M+l; 25%) Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H ), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.28 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4 .37 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.1Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H ), 2.67-2.57 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); LCMS mass/charge = 660.97 (M+l; 25%) •сЖу h₂n ^N _б- ό Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHo7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[й] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-3 -хлорхинолин-2- амин• szhu h ₂ n ^N _b - ό Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHo7Н-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)-2,2-dimethyl- Za,6a-dihydro4H-cyclopenta[d] [1,3] dioxol-6yl)propyl)-3-chloroquinoline-2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок сол-6ил)пропил)хинолин-2амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[d ] [ 1,3 ] dioxol-6yl)propyl)quinoline-2amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Время прогона (мин.): 10,00, объем вводимой пробы: 5,00 мкл, длина волны: 225 нм. НЕХ_0,1% DEA_IPA_DCM_60_40_A _С_1,2МЛ_10МИН. Скорость потока: 1,2 мл/мин. Колонка: CHIRALPAK IA CRL-027 The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Run time (min.): 10.00, injection volume: 5.00 µl, wavelength: 225 nm. HEX_0.1% DEA_IPA_DCM_60_40_A _С_1.2ML_10MIN. Flow rate: 1.2 ml/min. Column: CHIRALPAK IA CRL-027

- 115 041973- 115 041973

OLD, температура колонки: 25,0°С. OLD, temperature columns: 25.0°C. Подвижная фаза А: НЕХ_0,1% DEA, подвижная фаза С: IPA:DCM, подвижная фаза В: NA, подвижная фаза D: NA. Mobile phase A: HEX_0.1% DEA, mobile phase C: IPA:DCM, mobile phase B: NA, mobile phase D: NA. Диастереомер 1: Diastereomer 1: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,32 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,29 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,41 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,882,81 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 491,36 (M+; 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s , 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz 1H), 6.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.882.81 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS mass/charge = 491.36 (M+; 80%). Диастереомер 2: Diastereomer 2: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H),

- 116 041973- 116 041973

8,06 (s, 1Н), 7,61 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,97 (s, 2Н), 6,67 (s, 2Н), 6,56 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,44 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,60-5,56 (m, 1Н), 5,52 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 5,34 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 4,40 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 3,13-3,04 (ш, 1Н), 2,93 (q, J = 7,2 Гц, 1Н), 2,83 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 1,40 (s, ЗН), 1,28 (s, ЗН), 1,14 (d, J = 6,8 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 491,36 (М+; 80%) 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz , 1H), 6.97 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz , 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 5.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4 .40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.13-3.04 (w, 1H), 2.93 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.40 (s, ZN), 1.28 (s, ZN), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 491.36 (M+; 80%) ΡΜΒ-μ^Ν .· г Νίς/Ν ^н °х° 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-3-бром-М-(4метоксибензил)хинолин-2-аминΡΜΒ-μ^Ν .· g Νίς/Ν ⁿ °x° ,2-dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[<1] [1,3] dioxol-6yl)propyl)-3-bromo-M-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine 3-Бром-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3 d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)пропил)-М-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Bromo-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3 d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[ d] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)propyl)-M-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Время прогона (мин.): 10,00 Объем вводимой пробы: 5,00 мкл, длина волны: 251 нм, НЕХ_0,1% DEA IPA- DCM_50_50_A_C_l,0 МЛ _10 МИН._251 нм. Скорость потока: 1,0 мл/мин. Колонка: CHIRALPAK IG CRL-071, температура колонки: The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Run time (min.): 10.00 Injection volume: 5.00 μl, wavelength: 251 nm, HEX_0.1% DEA IPA- DCM_50_50_A_C_l,0 ML _10 MIN._251 nm. Flow rate: 1.0 ml/min. Column: CHIRALPAK IG CRL-071, column temperature:

- 117 041973- 117 041973

25,0°С. Подвижная фаза А: НЕХ_0,1% DEA, подвижная фаза С: IPADCM1-1, подвижная фаза В: NA, подвижная фаза D: NA. Диастереомер 1: ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,197,13 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,63 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,46 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,32 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 4,40 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,862,76 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,5 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 657,47 (М+2; 45%). Диастереомер 2: 'н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Гц, 25.0°C. Mobile phase A: HEX_0.1% DEA, mobile phase C: IPADCM1-1, mobile phase B: NA, mobile phase D: NA. Diastereomer 1: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7 .41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.197.13 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.87- 6.83 (m, 2H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5 .8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.862.76 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 657.47 (M+2; 45%). Diastereomer 2: 'n NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7, 42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.84 (d , J = 8.6 Hz,

- 118 041973- 118 041973

2Н), 6,43 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,38 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,55 (s, 1Н), 5,52 (s, 1Н), 5,42 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 4,63 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 4,38 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 3,69 (s, ЗН), 3,10-3,05 (m, 1Н), 2,96-2,90 (т, 2Н), 1,32 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН), 1,16 (d, J = 6,8 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 655,47 (М+; 35%) 2H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.69 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.96-2.90 (t, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s , ZN), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 655.47 (M+; 35%) F αγ+Α1)γχζΑγΝΗ₂u νΓ N ; i N^^N h₂n 0^0 A 7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4-Амино7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента|Д] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-3-хлор-5фторхинолин-2-аминF αγ+Α1)γχζΑγΝΗ ₂ u νΓ N ; i N^ ^N h ₂ n 0^0 A dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta|D] [ 1,3 ]dioxol-6yl)propyl)-3-chloro-5fluoroquinoline-2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[б] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)пропил)-5фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[b ] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)propyl)-5fluoroquinolin-2-amine LCMS масса/заряд = 509,3 (М+; 60%) LCMS mass/charge = 509.3 (M+; 60%) /ДДИ H₂N ₀ 0 А 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4-Амино- 7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[б] [ 1,3 ] диоксол-6ил)пропил)-3 -бром-5 -/DDI H ₂ N _{0 0} A -3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[b] [1,3] dioxol-6yl)propyl)-3 -bromo-5 - Вое X Voe X Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Время прогона (мин.): 15,00, объем вводимой пробы: 10,00 мкл, длина волны: 254 нм, скорость потока: 1,50 мл/мин., The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Run time (min.): 15.00, Injection volume: 10.00 µl, Wavelength: 254 nm, Flow rate: 1.50 ml/min.,

- 119 041973- 119 041973

фторхинолин-2-амин fluoroquinoline-2-amine температура колонки: 30,0°С, инструментальный метод анализа: ACN_DEA_100_B_l,5 МЛ 15 МИН. 254 НМ, колонка: CHIRALPAK ОХ-Н CRL-061, подвижная фаза A: NA, подвижная фаза В: ACN_0,l% DEA. Диастереомер 1: LCMS масса/заряд = 553,20, 555,20 (М+; М+2; 100%). Диастереомер 2: ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,00-6,96 (m, 3H), 6,86 (s, 2H), 6,57 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,34 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 4,41 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,85-2,83 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 555,20 (М+2; 100%) column temperature: 30.0°C, instrumental method of analysis: ACN_DEA_100_B_l,5 ml 15 MINUTES. 254 NM, column: CHIRALPAK OH-N CRL-061, mobile phase A: NA, mobile phase B: ACN_0.l% DEA. Diastereomer 1: LCMS mass/charge = 553.20, 555.20 (M+; M+2; 100%). Diastereomer 2: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00-6.96 ( m, 3H), 6.86 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.57 ( s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.09- 3.01 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6, 0 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 555.20 (M+2; 100%) Un M n^n A Un M n^n A 7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6а- 7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Chloro-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6a- LCMS масса/заряд = 473,11 (М+1; 20%) LCMS mass/charge = 473.11 (M+1; 20%)

- 120 041973- 120 041973

7-( 1 -((3 aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этокси)-М-метилхинолин-2амин 7-( 1 -((3 aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-pyrrolo[2,3-<1]pyrimidin-7yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro4H-cyclopenta[ <1] [ 1,3 ] dioxol-6yl)ethoxy)-M-methylquinoline-2amine дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этокси)-Х метилхинолин-2-амин dihydro-4Hcyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethoxy)-X methylquinolin-2-amine F ы кГ ^{N N}^/^N H₂N °^° Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-2,2,6а-триметил-3а,6а- дигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-5-фторхинолин2-аминF s kG ^NN ^/ ^N H ₂ N °^° Λ 2,6a-trimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[<1] [1,3]dioxol-6yl)ethyl)-3-chloro-5-fluoroquinoline2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3 d] пиримид ин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6адигидро-4НциклопентаЩ] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-5 фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7Н-pyrrolo[2,3 d] pyrimide in-7-yl)2,2,6а-trimethyl-3а,6dihydro- 4HcyclopentaH] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethyl)-5 fluoroquinolin-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 6,65 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,47 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 5,49-5,44 (m, 1H), 4,00 (d, J = 0,9 Гц, 1H), 3,06 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 509,2 (M+; 90%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7, 01 (m, 3H), 6.95 (s, 2H), 6.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5, 63-5.58 (m, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS mass/charge = 509.2 (M+; 90%) F /7— N^/^N h₂n / о О Λ 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-6а-этил-2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этил)-3 -хлор-5-фторхинолин2-аминF /7- N^/ ^N h ₂ n / o O Λ -ethyl-2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H-cyclopenta[<1] [1,3]dioxol-6yl)ethyl)-3-chloro-5-fluoroquinoline2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3 d] пиримид ин-7-ил)-6аэтил-2,2-диметил- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента|Д] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этил)-5 фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3 d] pyrimide in-7-yl)-6-ethyl-2,2-dimethyl- 3 а,6а-dihydro-4Нcyclopenta|D] [ 1,3 ]dioxol-6-yl)ethyl)-5 fluoroquinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,68 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,73 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,07 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,70-2,54 (m, 2H), 1,84 (dq, J = 14,9, 7,4 Гц, 1H), 1,59 (dq, J = Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.1, 1, 4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3, 5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70-2.54 (m, 2H), 1.84 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 1.59 (dq, J =

- 121 041973- 121 041973

14,7, 7,4 Гц, 1Н), 1,31 (s, ЗН), 1,27 (s, ЗН), 0,68 (t, J = 7,4 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 523,44 (М+; 95%) 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.31 (s, ZN), 1.27 (s, ZN), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 523.44 (M+; 95%) F V^^NH ₂ H₂N ^N J i N Jn Λ 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4-Амино- 7Н-пирроло[2,3 -d] пиримидин-7ил)-2,2,6а-триметил-3а,6а- дигидро-4Н- циклопента[й] [ 1,3 ] диоксол-6- ил)пропил)-3-хлор-5фторхинолин-2-аминF V^ ^NH ₂ H ₂ N ^N J i N Jn 2,2,6a-trimethyl-3a,6a-dihydro-4H-cyclopenta[d] [1,3]dioxol-6-yl)propyl)-3-chloro-5fluoroquinoline-2-amine 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)пропил)-5фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7Н-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2,6а-trimethyl-3а,6dihydro-4Нcyclopenta [d] [1,3] dioxol-6-yl)propyl)-5fluoroquinolin-2-amine Диастереомер 1: 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 4H), 6,21 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,97 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,69 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 5,45 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,24 (d, J = 3,0 Гц, ЗН), 1,19 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 523,32 (M+; 50%). Примечание: выделяли только необходимый изомер Diastereomer 1: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (dd, J= 11.1, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 4H), 6.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.10-2, 97 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (d, J = 3.0 Hz , ZN), 1.19 (s, ZN); LCMS mass/charge = 523.32 (M+; 50%). Note: isolated only necessary isomer ^н °х° 7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6а-дигидро- ⁿ ° x ° 7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)2,2,6a-trimethyl-3a,6a-dihydro - З-Хлор-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6адигидро-4Нциклопента[й] [ 1,3 ] диок 3-Chloro-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2,6a-trimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[d ] [ 1,3 ] dioc LCMS масса/заряд = 631,30 (М+; 60%) LCMS mass/charge = 631.30 (M+; 60%)

- 122 041973- 122 041973

4Н-циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)метокси)-3-хлор-5-фтор-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин 4H-cyclopenta[4] [1,3] dioxol-6yl)methoxy)-3-chloro-5-fluoro-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine сол-6-ил)метокси)-5 φτορ-Ν-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин sol-6-yl)methoxy)-5 φτορ-Ν-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine ΡΜΒ-Η^Ν - i ^H °x° 7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4-AMHHO7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-7ил)-2,2-диметил-За,6а-дигидро4Н-циклопента[4] [ 1,3 ] диоксол-6ил)этокси)-3-хлор-5-фтор-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-аминΡΜΒ-Η ^Ν - i ^H °x° Za,6a-dihydro4H-cyclopenta[4] [1,3] dioxol-6yl)ethoxy)-3-chloro-5-fluoro-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine 3-Хлор-7-(1- ((3aS,4R,6aR)-4-(4хлор-7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2-диметил-За,6адигидро-4Нциклопента[4] [ 1,3 ] диок сол-6-ил)этокси)-5φτορ-Ν-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Chloro-7-(1- ((3aS,4R,6aR)-4-(4chloro-7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta[4] [1,3] dioxol -6-yl)ethoxy)-5φτορ-Ν-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine Диастереомер 1 LCMS масса/заряд = 631,34 (М+; 100%) Диастереомер 2 LCMS масса/заряд = 631,34 (М+; 100%) Diastereomer 1 LCMS mass/charge = 631.34 (M+; 100%) Diastereomer 2 LCMS mass/charge = 631.34 (M+; 100%) \дг γγ PMBHN ^N - i N^N °χ° 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилгексагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ-ил)этил)-3 - 6poM-N-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин\dg γγ PMBHN ^N - i N^N °χ° 7-yl)-2,2-dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b-yl)ethyl)-3-6poM-N-(4-methoxybenzyl)quinolin- 2-amine 3-Бром-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилгексагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Bromo-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-chloro-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2-4][1,3]dioxol3b-yl)ethyl)-X-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,33 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,19 (t, J = 6,1Гц, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,14 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,21 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,1Гц, 2H), 4,51 (dd, J = 7,4, 1,5 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,362,24 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46-1,41 ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.19 (t, J = 6.1Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.6Hz, 1H), 7.14(d, J = 3.5Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 6.90-6.84(m, 2H), 6.61( d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H ), 4.51 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.362.24 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46-1.41

- 123 041973- 123 041973

(m, 1Н), 1,19 (s, ЗН), 0,92 (t, J = 4,7 Гц, 1Н), 0,740,68 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 656,2 (М+1; 40%) (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.92 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.740.68 (m, 1H); LCMS mass/charge = 656.2 (M+1; 40%) и,'-н/¹ ' Η ν^ν X 7-((E)-l-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)проп1-ен-2-ил)-3-бром-Х-(4- метоксибензил)хинолин-2-аминu,'-n/ ¹ ' Η ν^ν X -7-yl)-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)prop1-en-2-yl)-3- bromine-X-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine 3-Бром-7-((Е)-1((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксол3 b (3 аН)-ил)проп-1 -ен2-ил)-М-(4- метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Bromo-7-((Е)-1((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-chloro-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4] cyclopent a[ 1,2-d] [1,3] dioxol3 b (3 aH)-yl)prop-1-en2-yl)-M-(4- methoxybenzyl)quinoli n-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,38 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,16 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,12 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 6,63 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,26 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,70 (dd, J = 14,7, 6,0 Гц, 1H), 4,59 (dd, J = 14,7, 6,0 Гц, 1H), 4,48 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,46-1,39 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,90 (t, J = 5,1 Гц, 1H), 0,26-0,18 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 668,97 (M+l; 30%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7, 12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 14.7 , 6.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 (s , 3H), 2.12 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.26-0.18 (m, 1H); LCMS mass/charge = 668.97 (M+l; 30%) ΡΜΒ^Χ^Ν '—ί |(| Ν π ό_χό 7-(2-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3-ΡΜΒ^Χ^Ν '—ί |(| Ν π ό _χ ό 7-(2-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3- 3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)- 2,2- 3-Chloro-7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-chloro-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)- 2.2- Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Wavelength: 225 nm,

- 124 041973- 124 041973

й]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- 0][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)- ил)пропил)-3-хлор-5-фтор-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин s]pyrimidin-7-yl)-2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- 0][1,3]dioxol-3b(ZaH)- yl)propyl)-3-chloro-5-fluoro-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-й][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)пропил)-5φτορ-Ν-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2-d][1,3]dioxol 3b(ZaH)-yl)propyl)-5φτορ-N-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine инструментальный метод анализа: НЕХ-0,1 % DEA_IPA-DCM_50_50_ А_С_1,2 МЛ_8 МИН. Скорость потока: 1,2 мл/мин., колонка: CHIRALPAK IG CRL-071, температура колонки: 25°С, подвижная фаза А: НЕХ_0,1% DEA, подвижная фаза С: IPADCM, подвижная фаза В: NA, подвижная фаза D: NA. Первый диастереомер: LCMS масса/заряд = 643,09 (М+; 30%) Второй диастереомер: LCMS масса/заряд = 643,09 (М+; 30%) instrumental method of analysis: HEX-0.1% DEA_IPA-DCM_50_50_ A_C_1.2 ML_8 MIN. Flow rate: 1.2 ml/min, column: CHIRALPAK IG CRL-071, column temperature: 25°C, mobile phase A: HEX_0.1% DEA, mobile phase C: IPADCM, mobile phase B: NA, mobile phase D: NA. First diastereomer: LCMS mass/charge = 643.09 (M+; 30%) Second diastereomer: LCMS mass/charge = 643.09 (M+; 30%) ρμβΎν Η. Υν А 7-(2-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 й]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)-2циклопропилэтил)-3 -хлор-5 - ρμβΎν Η. Υν A 7-(2-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4- Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [1,3] dioxol-3b(3 aH)-yl)-2-cyclopropylethyl)-3-chloro-5- 3-Хлор-7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2^][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)-2циклопропилэтил)-5φτορ-Ν-(4- 3-Chloro-7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-chloro-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2^][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)-2cyclopropylethyl)-5φτορ-N-(4- LCMS масса/заряд = 669,10 (М+; 20%) LCMS mass/charge = 669.10 (M+; 20%)

- 125 041973- 125 041973

φτορ-Ν-(4- метоксибензил)хинолин-2-амин φτορ-Ν-(4- methoxybenzyl)quinoline-2-amine метоксибензил )хиноли н-2-амин methoxybenzyl)quinoli n-2-amine \ ^Г Г η PMBHhT ^Ν i i Ν^^Ν X 7-(2-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,24][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)пропил)-3-бром-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин\ ^G G η PMBHhT ^Ν ii Ν^ ^Ν X 2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,24][1,3]dioxol-3b(3aH)yl)propyl)-3-bromo-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine 3-Бром-7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-0][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)пропил)-Х(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Bromo-7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-chloro-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2-0][1,3]dioxol 3b(3aH)-yl)propyl)-X(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine LCMS масса/заряд = 670,97 (М+1; 20%) LCMS mass/charge = 670.97 (M+1; 20%) L v fl PMBHN ^N J N^N X 7- (2-((3 aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)Т4-(4-метоксибензил)хиназолин2-аминL v fl PMBHN ^N JN^N X 7- (2-((3 aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-4]pyrimidin-7-yl) -2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)T4-(4-methoxybenzyl)quinazolin2-amine 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-0][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиназо лин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Chloro-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2-0][1,3]dioxol 3b(3aH)-yl)ethyl)-X-(4methoxybenzyl)quinazolin-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 9,04 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,79 (t, J = 6,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,21 (d, J = 7,1Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,57-4,48 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,35-2,24 (m, 1H), 1,691,58 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 9.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.57-4.48 (m, 3H), 3.71 ( s, 3H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 1.691.58 (m, 1H), 1.48 (s, 3H),

- 126 041973- 126 041973

1,47-1,42 (m, 1Н), 1,20 (s, ЗН), 0,93 (t, J = 4,7 Гц, 1Н), 0,75-0,69 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 578,3 (М+1; 90%) 1.47-1.42 (m, 1H), 1.20 (s, ZH), 0.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.75-0.69 (m, 1H) ; LCMS mass/charge = 578.3 (M+1; 90%) η₂ν ^Ν '_{f 4} - Ν^Ν Α-° A 7- (2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-2,2- диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ(3 аН)-ил)этил)- 8-фторхинолин-2-аминη ₂ ν ^Ν ' _{f 4} - Ν^Ν Α-° A ]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-3b(3 aH)-yl)ethyl)-8-fluoroquinolin-2- amine 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2ч!][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-8фторхинолин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Chloro-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1.2p!][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-8fluoroquinolin-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,88 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,09 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,21 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,55 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,292,20 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,47-1,43 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 0,96 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 0,75 (dd, J = 9,0, 5,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 475,2 (M+l; 30%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5 .01 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.292.20 (m, 1H), 1.68- 1.58 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.96 (t, J = 4, 8 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 475.2 (M+l; 30%) nA A nU и о о А 7- (2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]nHpHMHaHH-7-nn)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3 nA A nU and oh oh A 7- (2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]nHpHMHaHH-7-nn)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)- 2,2- 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Chloro-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)- 2.2- ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,08 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,9 Гц, ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz,

- 127 041973- 127 041973

,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ-ил)этил)-М- метилхинолин-2-амин ,4]cyclopenta[ 1,2- d] [1,3] dioxol-3b-yl)ethyl)-M- methylquinoline-2-amine диметилгексагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ-ил)этил)-Мметилхинолин-2-амин dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2-4][1,3]dioxol3b-yl)ethyl)-Mmethylquinolin-2-amine 1Н), 6,62 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,22 (d, J = 7,2 Гц, 1Н), 5,02 (s, 1Н), 4,52 (dd, J = 7,3, 1,5 Гц, 1Н), 2,91 (d, J = 4,7 Гц, ЗН), 2,88-2,77 (ш, 2Н), 2,32-2,24 (m, 1Н), 1,70-1,61 (m, 1Н), 1,49 (s, ЗН), 1,48-1,44 (m, 1Н), 1,20 (s, ЗН), 0,94 (t, J = 4,7 Гц, 1Н), 0,74 (dd, J = 9,2, 5,0 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 471,23 (М+1; 15%) 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.7 Hz, ZN), 2.88-2.77 (br, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.74 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 471.23 (M+1; 15%) ΡΜΒΗΝ ^ΙΝ q ζ; 7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- Ь][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)метокси)-3-бром-Н-(4метоксибензил)хинолин-2-аминΡΜΒΗΝ ^ΙΝ q z; 7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3 4]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1 ,2-b][1,3]dioxol-3b(3H)yl)methoxy)-3-bromo-H-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine З-Бром-7(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)метокси)N-(4- метоксибензил)хиноли н-2-амин 3-Bromo-7(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-chloro-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2-4][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)methoxy)N-(4- methoxybenzyl)quinoli n-2-amine А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,30 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,377,31 (m, 2H), 7,16 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,00 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,9Ιό,84 (m, 2H), 6,65 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,30 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 4,50 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 4,35 (d, J =10,5 Гц, 1H), 4,21 (d, J = 10,5 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,11-1,06 (m, 1H), 0,88-0,83 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 659,3 (M+2; A NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.38 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 7.377.31 (m, 2H), 7.16 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.00 (d, J = 2, 5 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.9Ιό.84 (m, 2H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 ( d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.78-1, 71 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.88-0.83 (m, 1H) ; LCMS mass/charge = 659.3 (M+2;

- 128 041973- 128 041973

100%) 100%) ССкдгХГ PMBHN б 0 X 7-((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,20][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)метил)тио)-Х-(4метоксибензил)хинолин-2-амин SSkdgHG PMBHN b 0 X 7-((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 <1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1 ,20][1,3]dioxol-3b(3aH)yl)methyl)thio)-X-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine 7- ((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS) -5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилтетрагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)метил)тио)N-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 7- ((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS) -5-(4-Chloro-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2-4][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)methyl)thio)N-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,09 (s, 1Н), 7,80 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,46 (t, J = 5,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,23 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,23 (dd, J = 7,3, 1,4 Гц, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,7 Гц, 2H), 4,51 (dd, J = 7,4, 1,5 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (d, J = 12,6 Гц, 1H), 3,32 (d, J = 12,7 Гц, 1H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,06 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 1,01-0,95 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 595,21 (M+; 70%) Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23 (d , J = 3.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.71-1.63 (m , 1H), 1.47 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.01-0.95 (m, 1H) ; LCMS mass/charge = 595.21 (M+; 70%) Η,Ν °x° 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(2-(2Амино-3,3 -диметил-ЗН-индол-6ил)этил)-2,2- Η,Ν °x° 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(2-(2Amino-3,3-dimethyl-3H-indol-6yl)ethyl)-2,2- 7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)ЗЬ-(2-(3,3-Диметил-2(метилтио)-ЗН-индол6-ил)этил)-2,2- диметилгексагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[ 1,2-d] [ 1,3 ] диоксол-5- 7- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)3b-(2-(3,3-Dimethyl-2(methylthio)-3H-indol6-yl)ethyl)-2,2- dimethylhexahydrocyclopropa[3,4] cyclopent a[ 1,2-d] [1,3] dioxol-5- Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,07 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,18 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,00 (s, 1H), Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H),

- 129041973- 129041973

диметилгексагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)-7Нпирроло[2,3 -d]πиpимидин-4- амин dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [ 1,3 ]dioxol-5 -yl)-7Hpyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- amine ил)-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-4-амин yl)-7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimide in-4-amine 4,52 (d, 1 = 7,1Гц, 1Н), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,222,12 (m, 1H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (dd, J = 9,2, 4,3 Гц, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,93 (t, J = 4,7 Гц, 1H), 0,75 (dd, J = 9,1, 5,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 473,4 (M+1; 80%) 4.52 (d, 1 = 7.1Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.222.12 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 473.4 (M+1; 80%) PMBHN ОО X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - Ь]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3 ,4]циклопента[ 1,2- d] [ 1,3 ] диoκcoл-Зb-ил)эτил)-N-(4мeτoκcибeнзил)xинoлин-2-aмин PMBHN OO X 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4- Amino-7H-pyrrolo[2,3 - b]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- d] [ 1,3 ] dioxol-3b-yl)ethyl)-N-(4methoκcibenzyl)quinoline-2-amine 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Хлор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)2,2- диметилгексагидроцик лопропа[3,4] циклопент а[1,2-4][1,3]диоксолЗЬ-ил)этил)-Х-(4метоксибензил)хиноли н-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)5-(4-Chloro-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)2,2- dimethylhexahydrocyclopropa[3,4]cyclopent a[1,2-4][1,3]dioxol3b-yl)ethyl)-X-(4methoxybenzyl)quinoli n-2-amine ¹НЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 8,34 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,22 (d, J = 8,1Гц, 1H), 6,97 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 6,65 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,39 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,19 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,67-4,62 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,51 (dd, J = 8,7, 4,2 Гц, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,15 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 0,78 (dd, J = 5,5, 3,2 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 577,5 (M+1; 60%) ¹ HNMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 0.78 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 577.5 (M+1; 60%)

7-(1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)пропан-2-ил)-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин7-(1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4] cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)propan-2-yl)-N-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine

Смесь 7-((Е)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)-ил)проп-1-ен-2-ил)-3-бром-N(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,05 г, 0,075 ммоль), формиата аммония (0,331 г, 5,24 ммоль) и Pd/C (0,024 г, 0,225 ммоль) в EtOH (15 мл) нагревали при 75°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, фильтровали через целит и концентрировали in vacuo с получением 0,06 г неочищенного соединения. Полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 5%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г, 95%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS масса/заряд=591,29 (М+1, 100%).7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop mixture [3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-yl)prop-1-en-2-yl)-3-bromo-N(4-methoxybenzyl)quinolin- 2-amine (0.05 g, 0.075 mmol), ammonium formate (0.331 g, 5.24 mmol) and Pd/C (0.024 g, 0.225 mmol) in EtOH (15 mL) was heated at 75°C for 8 h The reaction mixture was cooled to 25°C, filtered through celite and concentrated in vacuo to give 0.06 g of the crude compound. The resulting residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 5%) methanol in dichloromethane to give the title compound (0.042 g, 95%) as off-white solid. LCMS mass/charge=591.29 (M+1, 100%).

- 130 041973- 130 041973

ПримерыExamples

Пример 1. (1S,2R,5R)-3-(2-(2-Амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-nирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение-1)Example 1 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-n-pyrrolo[2,3d]pyrimidine-7 -yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound-1)

Смесь 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-3-бром-N-(4-метоксибензил)хинолин-2-амина (0,220 г, 0,343 ммоль) в TFA (3,96 мл, 51,4 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Полученную смесь концентрировали in vacuo и полученный остаток растворяли в МеОН (5 мл). Добавляли K₂CO₃ (0,142 г, 1,029 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,27 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 7%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 18%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,67 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,45 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,50 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5,44 (t, J=1,7 Гц, 1H), 4,98 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 4,45 (t, J=5,9 Гц, 1H), 3,97 (d, J=5,0 Гц, 1H), 3,04-2,87 (m, 2H), 2,612,53 (m, 2H); LCMS масса/заряд=483,01 (М+2, 90%).A mixture of 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H -cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-3-bromo-N-(4-methoxybenzyl)quinoline-2-amine (0.220 g, 0.343 mmol) in TFA (3.96 ml, 51.4 mmol) was stirred at 50° C. for 1.5 hours. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was dissolved in MeOH (5 ml). K ₂ CO ₃ (0.142 g, 1.029 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 50° C. for 1.5 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 0.27 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 7%) methanol in dichloromethane to give the title compound (0.03 g, 18%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36 (d , J=1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.67 (d, J=3, 5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.45 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J=1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.97 (d , J=5.0 Hz, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.612.53 (m, 2H); LCMS mass/charge=483.01 (M+2, 90%).

Примеры в табл. 13 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола, с применением соответствующих исходных материалов (вместо TFA также может применяться 3 н. HCl/МеОН).Examples in table. 13 was synthesized according to the following reaction protocol, similar to that used to prepare (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo [2,3d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol using appropriate starting materials (3N HCl/MeOH can also be used in place of TFA).

Таблица 13Table 13

Структура и название по IUPAC Structure and title by IUPAC Применяемое промежуточное соединение Applicable Intermediate Данные ¹Н ЯМР и LCMS ¹ H NMR and LCMS data Соединение 2 Η,ΙΤ ^N i V ² НО ОН (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4амино-7Н-пирроло[2,3 - d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ3-ен-1,2-диолCompound 2 Η,ΙΤ ^N i V ² HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4amino-7H-pyrrolo[2, 3 - d]pyrimidin-7-yl)cyclopent 3-en-1,2-diol 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопентаЩ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-3 -хлор-N(4- метоксибензил)хинолин -2-амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Amino-7Н-pyrrolo [2,3d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-3а,6а-dihydro4Н- cyclopentaAch [1,3] dioxol-6-yl)ethyl)-3-chloro-N(4- methoxybenzyl)quinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,17 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,61 (d, J= 8,2 Гц, IH), 7,37 (s, IH), 7,29 (s, 2H), 7,16 (dd, J = 8,3, 1,7 Гц, IH), 6,75-6,66 (m, 3H), 6,49 (d, J = 3,6 Гц, IH), 5,50 (d, J = 4,4 Гц, IH), 5,43 (d, J = 1,9 Гц, IH), 5,01 (d, J = 6,7 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 5,9 Гц, IH), 3,96 (d, J = 5,0 Гц, IH), 2,94 (ddt, J = 21,4, 14,1, 7,2 Гц, 2H), 2,582,55 (m, 2H); LCMS Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.17 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.37 (s, IH ), 7.29 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, IH), 6.75-6.66 (m, 3H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, IH), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, IH), 5.43 (d, J = 1.9 Hz, IH), 5.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, IH), 3.96 (d, J = 5.0Hz, IH), 2.94(ddt, J= 21.4, 14.1, 7.2 Hz, 2H), 2.582.55 (m, 2H); LCMS

- 131 041973- 131 041973

масса/заряд = 436,92 (М+, 20%) mass/charge = 436.92 (M+, 20%) Соединение 3 F ^{Ν Η}2 Η₂Ν ^Ν но'' Ън (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3бромхинолин-7-ил)этил)-5 -(4амино-5 -фтор-7Н-пирроло [2,3 - й]пиримидин-7-ил)циклопент3-ен-1,2-диолCompound 3 F ^{Ν Η} 2 Η ₂ Ν ^Ν but'' bn (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3bromoquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4amino-5-fluoro -7H-pyrrolo[2,3 - d]pyrimidin-7-yl)cyclopent3-en-1,2-diol 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-5 -фтор-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопентаЩ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-3 -бром-N(4- метоксибензил)хинолин -2-амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Amino-5-fluoro-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopentaAch [1,3] dioxol-6-yl)ethyl)-3-bromo-N(4- methoxybenzyl)quinoline-2-amine А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,39 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, ЗН), 6,72 (d, J = 27,4 Гц, 2H), 6,55 (d, J = 2,1Гц, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,40 (q, J = 1,7 Гц, 1H), 5,10-4,91 (m, 2H), 4,43 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 3,92 (q, J = 5,2 Гц, 1H), 3,04-2,87 (m, 2H) 2,65-2,52 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 501 (M+l, 30%) A NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H ), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, ZN), 6.72 (d, J = 27.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.40 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.10-4.91 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5 .7 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H) 2.65-2.52 (m, 2H); LCMS mass/charge = 501 (M+l, 30%) Соединение 4 ΑνγτΆ²и ιΛ^Νh₂n но- oh (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-3 -(((2-аминохинолин-7ил)тио)метил)циклопент-3 -επί,2-диолCompound 4 ΑνγτΆ ² and ιΛ ^Ν h ₂ n no-oh (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H-pyrpolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)-3 -(((2 -aminoquinolin-7yl)thio)methyl)cyclopent-3 -επί,2-diol 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопентаЩ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метил)тио)-Х(4- метоксибензил)хинолин -2-амин 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopentaAch [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methyl)thio)-X(4- methoxybenzyl)quinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,00 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,48 (s, 2H), 6,26 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,21 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,11 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 5,04 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,01 (d, J = 14,7 Гц, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H); LCMS масса/заряд Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.72 (d , J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.58(s, 1H), 4.01 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H); LCMS mass/charge

- 132 041973- 132 041973

= 420,85 (М+, 100%) = 420.85 (M+, 100%) Соединение 5 HnlM Ν χ' \ Η₂Ν _Ηθχ _Ън (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3- хлорхинолин-7-ил)тио)метил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ3-ен-1,2-диолCompound 5 HnlM Ν χ' \ Η ₂ Ν _Η θχ _bn (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3-chloroquinolin-7-yl)thio)methyl)5 -(4-amino- 7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метил)тио)-3 хлор-НЦ-бис(4метоксибензил)хинолин -2-амин 7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopenta[4] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methyl)thio)-3 chloro-NC-bis(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,19 (s, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,28 (q, J = 3,5 Гц, 2H), 5,61 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,09 (dd, J = 24,6, 6,5 Гц, 2H), 4,57 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,04 (d, J = 14,9 Гц, 1H), 3,87 (q, J = 5,7 Гц, 1H), 3,74 (d, J = 15,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 455,50 (M+, 50%) 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.28 (q, J = 3 .5 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 24.6, 6.5 Hz, 2H), 4.57 (t , J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.0 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 455.50 (M+, 50%) Соединение 6 ' но'·' Ън ^Ν^^Ν (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3-0]пиримидин-7ил)-3 -(((2-аминохинолин-7ил)(метил)амино)метил)циклоп ент-3 -ен-1,2-диолCompound 6 'but'' bn ^N ^ ^N (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3-0]pyrimidin-7yl)-3 -(((2-aminoquinolin-7yl )(methyl)amino)methyl)cyclopent-3-en-1,2-diol N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метил)-Х2-(4метоксибензил)-М7метилхинолин-2,7 диамин N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopenta[4] [1,3] dioxol-6-yl)methyl)-X2-(4methoxybenzyl)-M7methylquinoline-2,7 diamine ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,02 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,95-6,86 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,49 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,41 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 5,06 (dd, J = 6,5, 2,5 Гц, 2H), 4,44 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,17 (d, J = 4,9 Гц, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,05 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 417,10 (M+, 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.02 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.95-6.86 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.09(s, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 2H), 4.44 (t , J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H); LCMS mass/charge = 417.10 (M+,

- 133 041973- 133 041973

100%) 100%) Соединения 7а и 7b h₂n^ⁿ }i n3 HO OH (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3бромхинолин-7-ил)пропан-2ил)-5-(4-амино-7Н- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диолCompounds 7а and 7b h ₂ n^ ⁿ }i n3 HO OH (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3bromoquinolin-7-yl)propan-2yl)-5-(4-amino- 7H-pyrpolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-en-1,2-diol 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3с!]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[(1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)пропил)-3 6poM-N-(4- метоксибензил)хинолин -2-амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3c!]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopenta[(1] [1,3] dioxol-6-yl)propyl)-3 6poM-N-(4- methoxybenzyl)quinoline-2-amine Первый диастереомер (соединение 7а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,78 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,53 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,01-4,88 (m, 2H), 4,46 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 3,99 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3,03 (dd, J = 11,9, 4,4 Гц, 1H), 2,73 (q, J = 10,6, 8,9 Гц, 2H), 1,24 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 497,30 (M+2, 100%). Второй диастереомер (соединение 7b): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,21-7,02 (m, 3H), 6,61 (s, 2H), 6,50 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,43 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,52 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,91 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,90 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 2H) 1,09 (d, J = 5,8 Гц, First diastereomer (compound 7a): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.59 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H) , 5.01-4.88 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.03 ( dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 10.6, 8.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H); LCMS mass/charge = 497.30 (M+2, 100%). Second diastereomer (compound 7b): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H), 7.21-7.02 (m, 3H), 6.61 (s, 2H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6, 43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4, 91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H ), 2.83-2.74 (m, 2H) 1.09 (d, J = 5.8 Hz,

- 134 041973- 134 041973

ЗН); LCMS масса/заряд = 495,24 (М+, 40%) ZN); LCMS mass/charge = 495.24 (M+, 40%) (Соединения 8а и 8Ь) Ν ^N ; i Н НО ОН (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- пирроло[2,3-4]пиримидин-7- ил)-3-(1-((2- (метил амино)хинол ин-7 ил)окси)этил)циклопент-3 -ен1,2-диол(Compounds 8a and 8b) Ν ^N ; i H HO OH (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H-pyrrolo[2,3-4]pyrimidin-7-yl)-3-(1-((2- (methyl amino) quinol in-7 yl)oxy)ethyl)cyclopent-3-en1,2-diol 7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3 а,6а-дигидро4Н- циклопента[4] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этокси)-Мметилхинолин-2-амин 7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-3 a,6a-dihydro4H- cyclopenta[4] [1,3] dioxol-6-yl)ethoxy)-Mmethylquinolin-2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, инструментальный метод анализа: IP АО, 1 % DEA_MeOH_ 0,1% DEA_50_50_0,7 МЛ_12 М ИН., скорость потока: 0,70 мл/мин. Колонка: CHIRALPAK Ш CRL-043 OLD, температура колонки: 30°С, подвижная фаза А: 1РА_0,1% DEA, подвижная фаза В: МеОН_0,1% DEA Первый диастереомер (соединение 8а): 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 4,2 Гц, 2H), 6,84-6,80 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,44 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,70 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 5,605,56 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 5,14-5,08 (m, The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Wavelength: 225 nm, instrumental analysis method: IP AO, 1% DEA_MeOH_ 0.1% DEA_50_50_0.7 ML_12 M IN., flow rate: 0.70 ml/min. Column: CHIRALPAK W CRL-043 OLD, column temperature: 30°C, mobile phase A: 1PA_0.1% DEA, mobile phase B: MeOH_0.1% DEA First diastereomer (compound 8a): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 5.605.56 (m, 1H), 5.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.14-5.08 (m,

- 135 041973- 135 041973

1Н), 5,04-4,99 (m, 1Н), 4,62-4,58 (m, 1Н), 4,15-4,11 (ш, 1Н), 3,19-3,16 (m, 1Н), 2,90 (d, 3 = 4,7Гц, ЗН), 1,54 (d, J = 6,3 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 433,04 (М+1, 30%) Второй диастереомер (соединение 8Ь): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ 8,02 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,49 (d, 7=8,7 Гц, 1H), 7,04 (d, 7= 2,5 Гц, 1H), 6,94 (d, 7= 3,5 Гц, ЗН), 6,81 (dd, 7= 8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,57 (d, 7 = 8,8 Гц, 1H), 6,54 (d, 7 = 3,6 Гц, 1H), 5,72 (t, 7 = 1,5 Гц, 1H), 5,57 (d, 7 = 5,0 Гц, 1H), 5,26 (d, 7 = 6,7 Гц, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,36 (d, 7 =4,2 Гц, 1H), 3,94 (d, 7= 5,8 Гц, 1H), 2,91 (d, 7 = 4,7 Гц, ЗН), 1,57 (d, 7 = 6,5 Гц, ЗН); LCMS (масса/заряд) = 433,04 (М+, 30%) 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.15-4.11 (br, 1H), 3.19-3.16 ( m, 1Н), 2.90 (d, 3 = 4.7 Hz, ZN), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 433.04 (M+1, 30%) Second diastereomer (compound 8b): 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, 7= 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, 7= 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, 7= 3.5 Hz, 3H), 6.81 (dd, 7= 8, 7, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, 7 = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (t, 7 = 1.5 Hz, 1H), 5.57 (d, 7 = 5.0Hz, 1H), 5.26(d, 7= 6.7Hz, 1H), 5.15(s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.36 (d, 7 = 4.2 Hz, 1H), 3.94 (d, 7 = 5.8 Hz, 1H), 2.91 (d, 7 = 4.7 Hz, ZN), 1.57 (d, 7 = 6.5 Hz, ZN); LCMS (mass/charge) = 433.04 (M+, 30%) Соединение 9 H₂N ^N X Ъ tX.N ² НО ОНCompound 9 H ₂ N ^N X b tX.N ² HO OH 7-(((3 aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2,6а-триметил-3а,6адигидро-4Н- 7-(((3 aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimide in-7-yl)2,2,6a-trimethyl-3a,6dihydro-4H- ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,37 (s, 1Н), 8,14 (s, 1H), 7,71 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,97 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,90 (d, J = 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J =

- 136 041973- 136 041973

(1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3хлор -5 -фторхинолин-7ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7ил)-2-метилциклопент-3 -ен1,2-диол (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7yl)oxy)methyl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-(1]pyrimidin-7yl )-2-methylcyclopent-3-en1,2-diol циклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метокси)-3 χπορ-5-φτορ-Ν-(4метоксибензил)хинолин -2-амин cyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methoxy)-3 χπορ-5-φτορ-Ν-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine 2,2 Гц, 1Н), 6,79 (dd, J = 11,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,61 (s, 2Н), 4,89-4,77 (m, 2Н), 4,76-4,63 (ш, ЗН), 1,82 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 471,07 (М+, 100%) 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.89-4.77 (m, 2H), 4.76-4.63 (w, ZN), 1.82 (s, ZN); LCMS mass/charge = 471.07 (M+, 100%) Соединение 10 -/-ν < \ Н но он (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- пирроло[2,3-с!]пиримидин-7- ил)-3-(2-(2- (метил амино)хинол ин-7 - ил)этил)циклопент-3 -ен-1,2- диол Compound 10 -/-ν < \ N but he (1S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- pyrrolo[2,3-c!]pyrimidine-7- silt)-3-(2-(2- (methyl amino)quinol in-7 - yl)ethyl)cyclopent-3 -en-1,2- diol 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирр оло [2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-Нметилхинолин-2-амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrr olo [2,3<1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethyl)-H-methylquinolin-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,03 (s, 1Н), 7,79 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,6 Гц, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,72-6,64 (m, 2H), 6,41 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,43 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 4,95 (dd, J = 10,7, 6,5 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,01-3,90 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,90 (d, J = 4,7 Гц, ЗН), 2,60-2,52 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 416,48 (M+, 60%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.72-6.64 (m, 2H ), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.12-3.08 ( m, 2H), 2.90 (d, J = 4.7 Hz, ZH), 2.60-2.52 (m, 2H); LCMS mass/charge = 416.48 (M+, 60%) Соединение 11 но Ьн (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3-с!]пиримидин-7ил)-3 -(2-(3 -метилимид азо[ 1,2а]пиридин-7- ил)этил)циклопент-3 -ен-1,2- Compound 11 but bn (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3-c!]pyrimidin-7yl)-3 -(2-(3-methylimide azo[1,2а]pyridine-7- yl)ethyl)cyclopent-3 -en-1,2- 7-((3aS,4R,6aR)-2,2Диметил-6-(2-(3 метилимидазо[ 1,2а]пиридин-7-ил)этил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-4-ил)-7Нпирроло[2,3<1]пиримидин-4-амин 7-((3aS,4R,6aR)-2,2Dimethyl-6-(2-(3 methylimidazo[1,2а]pyridin-7-yl)ethyl)3 а,6а-dihydro-4Нcyclopenta[<1] [ 1 ,3 ]dioxol-4-yl)-7Hpyrrolo[2,3<1]pyrimidin-4-amine ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,20 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,00-6,86 (m, 3H), 6,66 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,53-5,41 (m, 2H), 4,98 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 3,98 (q, J = 5,5 Гц, 1H), 3,40 (d, J = ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 6.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5, 53-5.41 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J =

- 137 041973- 137 041973

диол diol 7,0 Гц, 2Н), 2,99-2,82 (ш, 2Н), 2,45 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 390,91 (М+, 90%) 7.0 Hz, 2H), 2.99-2.82 (br, 2H), 2.45 (s, 3H); LCMS mass/charge = 390.91 (M+, 90%) Соединение 12 ^αχέΜτ%^ΝΗι+^Ν но он (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с!]пиримидин-7ил)-4-метилциклопент-3 -ен1,2-диолCompound 12 ^α χέΜτ% ^ΝΗι + ^Ν but it (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7yl)oxy)methyl)-5 -(4-amino-7Нpyrrolo[ 2,3-c!]pyrimidin-7yl)-4-methylcyclopent-3-en1,2-diol 3-Хлор-5-фтор-Х-(4метоксибензил)-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4метоксибензил)амино)7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)2,2,5-триметил-За,6адигидро-4Нциклопента|Я] [ 1,3 ] диокс ол-6ил)метокси)хинолин-2амин 3-Chloro-5-fluoro-X-(4methoxybenzyl)-7(((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4methoxybenzyl)amino)7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl )2,2,5-trimethyl-3a,6dihydro-4Hcyclopenta|R] [ 1,3 ]dioxol-6yl)methoxy)quinoline-2amine LCMS масса/заряд = 471,23 (М+, 60%) LCMS mass/charge = 471.23 (M+, 60%) Соединение 13 F и ЧЧ V^N H₂N НО он (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)этил)-5-(4-метил-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диолCompound 13 F and hH V ^N H ₂ N HO he (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7yl)ethyl)-5-(4-methyl-7Hpyrrolo [2,3-<1]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента|Я] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-5фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-4-(4-methyl-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)- 3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta|R] [1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-5fluoroquinolin-2-amine ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,62 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13-6,90 (m, 4H), 6,55 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,61 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 5,46 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 5,02 (dd, J = 6,5, 4,3 Гц, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,083,98 (m, 1H), 3,04-2,85 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 454,17 (M+, 100%) 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.62 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13-6.90 (m, 4H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5. 02 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.083.98 (m, 1H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H); LCMS mass/charge = 454.17 (M+, 100%) Соединение 14 Compound 14 3-Хлор-7-(2- ((3aS,4R,6aR)-2,2- диметил-4-(4-метил-1Н- 3-Chloro-7-(2- ((3aS,4R,6aR)-2,2- dimethyl-4-(4-methyl-1H- Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 14,95 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (t, J = 5,9 Гц, 1H), Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 14.95 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H),

- 138 041973- 138 041973

F h_{2N ho}<- -_Ън υΐι (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)этил)-5-(4-метил-1Нпирроло[3,2-c] пиридин-1 ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола гидрохлоридF h _{2N ho} <- - _н υΐι (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7yl)ethyl)-5-(4-methyl-1Нpyrrolo[3, 2-c] pyridin-1 yl) cyclopent-3-en-1,2-diol hydrochloride пирроло[3,2-с]пиридин1 -ил)-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-5фторхинолин-2-амин pyrrolo[3,2-c]pyridin1-yl)-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[(1][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-5fluoroquinolin-2-amine 7,94 (d, J = 6,9 Гц, 1Н), 7,53 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 7,43-7,29 (m, 2Н), 7,29-7,03 (т, ЗН), 5,64 (s, 1Н), 5,58 (d, J = 5,3 Гц, 1Н), 4,41 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 3,88 (t, J = 5,6 Гц, 1Н), 3,10-2,99 (т, 2Н), 2,93 (s, ЗН), 2,62-2,50 (т, 2Н); LCMS масса/заряд = 453,11 (М+1, 100%) 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.29-7 .03 (t, 3H), 5.64 (s, 1H), 5.58 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3 .88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10-2.99 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.62-2.50 (t, 2H); LCMS mass/charge = 453.11 (M+1, 100%) Соединение 15 F h₂n^ⁿ е г (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)этил)-5 -(1 Н-пирроло[3,2с]пирид ин-1 -ил)циклопент-3 ен-1,2-диолCompound 15 F h ₂ n^ ⁿ e g (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7yl)ethyl)-5 -(1 H-pyrrolo[3, 2c]pyride in-1-yl)cyclopent-3 en-1,2-diol 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(1Нпирроло[3,2-с]пиридин- 1 -ил)-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопеита[0] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-5фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-4-(1Hpyrrolo[3,2-c]pyridine- 1 -yl)-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopeite[0] [1,3] dioxol-6-yl)ethyl)-5fluoroquinolin-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,91 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 6,1Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,60 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 5,58 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 17,2, 6,7 Гц, 2H), 4,41 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 3,84 (q, J = 5,9 Гц, 1H), 3,11-2,91 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H); LCMS (масса/заряд) = 439,23 (M+, 100%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.91 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2, 6.7 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3 .11-2.91 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H); LCMS (mass/charge) = 439.23 (M+, 100%) Соединение 16 F H₂N ^N нб Ьн (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7-Compound 16 F H ₂ N ^N nb bn (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- chloro-5-fluoroquinoline-7- 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)3 а,6а-дигидро-4Нциклопента|Д] [ 1,3 ] диокс 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-4-(7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)3 а,6а-dihydro-4Нcyclopenta|D] [ 1,3 ] diox ¹H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,02 (dd, J = 11,L 1,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,65 (s, 1H), ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 ( d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11,L 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3, 6Hz, 1H), 5.65(s, 1H),

- 139 041973- 139 041973

ил)этил)-5 -(7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ3-ен-1,2-диол yl)ethyl)-5-(7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol ол-6-ил)этил)-5- фторхинолин-2-амин ol-6-yl)ethyl)-5- fluoroquinoline-2-amine 5,47 (d, J= 1,9 Гц, 1Н), 5,03 (d, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,48 (t, J = 6,1 Гц, 1Н), 4,06-4,02 (ш, 1Н), 3,02-2,93 (m, 2Н), 2,60-2,55 (m, 2Н); LCMS масса/заряд = 440,17 (М+, 60%) 5.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4, 06-4.02 (w, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H); LCMS mass/charge = 440.17 (M+, 60%) Соединение 17 H₂N но' 'он (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7ил)-3 -(((2-аминохинолин-7- ил)амино)метил)циклопент-3ен-1,2-диолCompound 17 H ₂ N but''one (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3-(1]pyrimidin-7yl)-3 -(((2-aminoquinoline-7- yl)amino)methyl)cyclopent-3en-1,2-diol N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3<1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метил)-Х2-(4метоксибензил)хинолин -2,7-диамин N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3<1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methyl)-X2-(4methoxybenzyl)quinoline-2,7-diamine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,04 (s, 1Н), 7,60 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,96-6,91 (m, 3H), 6,64 (dd, J = 8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,51 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,48 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,37 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,20 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,61 (q, J= 1,8 Гц, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,09-5,04 (m, 2H), 4,52 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 4,11 (q, J = 5,8 Гц, 1H), 3,90 (s, 2H); LCMS масса/заряд = 404,16 (M+, 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.04 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 5.6Hz, 1H), 6.08(s, 2H), 5.61 (q, J= 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 2H), 4.52 (t, J = 5.9 Hz , 1H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H); LCMS mass/charge = 404.16 (M+, 100%) Соединение 18 А» „М„ (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3-с1]пиримидин-7- Compound 18 A" "M" (1 S,2R,5R)-3-(((2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7yl)oxy)methyl)-5 -(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-c1]pyrimidine-7- 7-(((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро- 4Н- циклопента[<1] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)метокси)-3 хлор-5 -φτορ-Ν-(4метоксибензил)хинолин 7-(((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Amino-7Н-pyrrolo [2,3d]πirimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro- 4H- cyclopenta[<1] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)methoxy)-3 chloro-5-φτορ-N-(4methoxybenzyl)quinoline Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,58 (bs, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,32 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,99 (bs, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 5,82 (q, J = 1,8 Гц, 1H), 5,63 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 5,27 (bs, 2H), 4,93-4,80 (m, 2H), 4,56 (d, J Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.58 (bs, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 6.99 (bs, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.82 (q, J = 1, 8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.27 (bs, 2H), 4.93-4.80 (m, 2H), 4.56 (d, J

- 140 041973- 140 041973

ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол yl)cyclopent-3-en-1,2-diol -2-амин -2-amine = 5,7 Гц, 1Н), 4,21 (t, J = 5,6 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 457,17 (М+, 70%) = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 457.17 (M+, 70%) Соединение 19 rCWrA _нМн ^N^^N |_| ни ин (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7- ил)-3-(((2- (метил амино)хинол ин-7 ил)окси)метил)циклопент-3 -ен1,2-диолCompound 19 rCWrA _n Mn ^N ^ ^N |_| niin (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7H- πirpolo[2,3-d]πirimidin-7-yl)-3-(((2-(methylamino)quinol in-7 yl)oxy)methyl)cyclopent-3-en1,2-diol 7-(((3 aR,6R,6aS)-6-(4Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-6,6а-дигидро- ЗаН- циклопентаИ [ 1,3 ] диокс ол-4-ил)метокси)-Хметилхинолин-2-амин 7-(((3 aR,6R,6aS)-6-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-6,6а-dihydro- ZaN- cyclopentaI [ 1,3 ] dioxol-4-yl)methoxy)-Xmethylquinolin-2-amine 'Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,12 (s, 1Н), 8,00 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 13,8 Гц, ЗН), 7,12 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,64 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,82 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,30-5,08 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 4,28-4,04 (m, 2H), 3,05 (d, J = 4,6 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 419,16 (М+, 100%) 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 13.8 Hz, ZH), 7.12 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6 .80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.30-5.08 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.28-4, 04 (m, 2H), 3.05 (d, J = 4.6 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 419.16 (M+, 100%) Соединения 20а и 20b Avx H₂N ho oh (1 S,2R, 5R)-3 -(1 -((2-амино-З хлор-5-фторхинолин-7ил)окси)этил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,ЗД]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диолCompounds 20а and 20b Avx H ₂ N ho oh (1 S,2R, 5R)-3 -(1 -((2-amino-3 chloro-5-fluoroquinolin-7yl)oxy)ethyl)-5-(4-amino -7Hpyrrolo[2,3D]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-en-1,2-diol 7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3 а,6а-дигидро4Н- циклопентаИ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этокси)-3 -хлор5-φτορ-Ν-(4- метоксибензил)хинолин -2-амин 7-(l-((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-3 a,6a-dihydro4H- cyclopenta I [1,3] dioxol-6-yl)ethoxy)-3-chloro5-φτορ-Ν-(4- methoxybenzyl)quinoline-2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 20а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1Н), 7,92 (s, 1H), 7,36 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,16 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,65-6,35 (m, 3H), 5,96 (t, J The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. First diastereomer (compound 20a): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.65-6.35 (m, 3H), 5.96 (t, J

- 141 041973- 141 041973

= 9,7 Гц, 1Н), 5,82-5,54 (т, 2Н), 5,07-4,91 (m, 2Н), 4,61-4,36 (m, 2Н), 4,18 (dd, J = 9,6, 4,8 Гц, 1Н), 1,65 (ddd, J = 26,6, 6,9, 2,5 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 471,23 (М+, 90%). Второй диастереомер (соединение 20b): 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 8,01 (s, 1H), 6,93 (s, 5H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,54 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,62 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 5,53-5,49 (m, 1H), 5,26 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 5,23-5,13 (m, 2H), 4,55 (t, J = 5,7 Гц, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,5 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 471,23 (М+, 80%) = 9.7 Hz, 1H), 5.82-5.54 (t, 2H), 5.07-4.91 (m, 2H), 4.61-4.36 (m, 2H), 4, 18 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J = 26.6, 6.9, 2.5 Hz, 3N); LCMS mass/charge = 471.23 (M+, 90%). Second diastereomer (compound 20b): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 5H), 6.87-6, 75 (m, 2H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.53-5.49 (m, 1H ), 5.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.23-5.13 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 -4.00 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 471.23 (M+, 80%) Соединение 21 ^αΧθ'^'θ'9ν ™ НС? Ън ^N^^N (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлорхинолин-7-ил)этил)-5 -(4метил-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ3-ен-1,2-диолCompound 21 ^α Χθ'^'θ'9ν ™ NS? bn ^N ^ ^N (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloroquinolin-7-yl)ethyl)-5 -(4methyl-7H-pyrrolo[2,3 d]πyrimidine-7- yl)cyclopent-3-en-1,2-diol 3-Хлор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2диметил-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)- 3 а,6а-дигидро-4Нциклопента|Д] [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)хинолин2-амин 3-Chloro-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2dimethyl-4-(4-methyl-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)- 3 а,6а-dihydro-4Нcyclopenta|D] [ 1,3 ] dioxol-6-yl)ethyl)quinoline2-amine ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO7₆) δ 8,62 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,61 (d, 7=8,3 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (d, 7= 8,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,62 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 4,14-3,91 (m, 1H), 3,06-2,87 (m, 2H) 2,58 (d, J = 32,3 Гц, 5H); LCMS масса/заряд = 436,23 (M+,'H NMR (400 MHz, DMSO7 ₆ ) δ 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.44 (s , 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, 7= 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (s , 2H), 5.62 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 -3.91 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, 2H) 2.58 (d, J = 32.3 Hz, 5H); LCMS mass/charge = 436.23 (M+,

- 142 041973- 142 041973

90%) 90%) Соединение 22 '^N но' Ън ^N^’^N Химическая формула: C₂₆H₂₈N₆O2 (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)-3-(2-(2- (циклобутиламино)хинолин-7ил)этил)циклопент-3 -ей-1,2- диолCompound 22 ' ^N but' bn ^N ^' ^N Chemical formula: C ₂₆ H ₂₈ N ₆ O2 (1 S,2R,5R) -5- (4-aMHHO-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidin-7yl) - 3-(2-(2-(cyclobutylamino)quinolin-7yl)ethyl)cyclopent-3-eu-1,2-diol 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметил-3а,6а-дигидро4Н- циклопентаЩ [ 1,3 ] диокс ол-6-ил)этил)-Мциклобутилхинолин-2амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo [2,3 d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro4H- cyclopentaAch [1,3] dioxol-6-yl)ethyl)-Mcyclobutylquinoline-2amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,15 (s, IH), 8,05 (d, J = 9,1 Гц, IH), 7,77-7,51 (m, 4H), 7,24 (d, J =8,1 Гц, IH), 6,82 (dd, J = 17,2, 6,4 Гц, 2H), 6,57 (d, J = 3,6 Гц, IH), 5,53 (s, IH), 5,45 (s, IH), 5,03 (s, 2H), 4,55-4,43 (m, 2H), 4,01 (t, J = 5,2 Гц, IH), 3,06-2,87 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,41 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 2,01 (q, J = 9,8 Гц, 2H), 1,76 (q, J = 9,4 Гц, 2H); LCMS масса/заряд = 457,3 (M+, 90%) Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.15 (s, IH), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.77-7.51 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.82 (dd, J = 17.2, 6.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, IH), 5 .53 (s, IH), 5.45 (s, IH), 5.03 (s, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, IH), 3.06-2.87 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 1.76 (q, J = 9.4 Hz, 2H); LCMS mass/charge = 457.3 (M+, 90%)

Пример 2. (1S,2R,5R)-3-(2-(2-Амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диол (соединение 23)Example 2 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7 -yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 23)

Смесь 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметил-3а,6адигидро-4Н-циклопента[d][1,3]диоксол-6-ил)этил)-3-фторхинолин-2-амина (0,060 г, 0,130 ммоль) в TFA (1,004 мл, 13,03 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 6 ч. в атмосфере N₂. Повышали основность реакционной смеси с помощью ледяного раствора водн. насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл). Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 0,12 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 45,6%) в виде грязнобелого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,05 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,79 (d, J=11,8 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (s, 2Н), 6,74 (s, 2H), 6,58 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,40 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,50 (d, J=9,5 Гц, 1H), 5,42 (d, J=1,9 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=6,6, 3,1 Гц, 2Н), 4,45 (t, J=6,0 Гц, 1H), 3,95 (q, J=5,5 Гц, 1H), 3,04-2,85 (m, 2Н), 2,60-2,53 (m, 2Н); LCMS масса/заряд=420,92 (М⁺, 100%).A mixture of 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H -cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-3-fluoroquinolin-2-amine (0.060 g, 0.130 mmol) in TFA (1.004 ml, 13.03 mmol) was stirred at 25°C in for 6 hours in an N ₂ atmosphere. Increased the basicity of the reaction mixture with an ice-cold solution of aq. sat. NaHCO ₃ (20 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml). The layers were separated, the organic layer was washed with saline (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 0.12 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 10%) methanol in dichloromethane to give the title compound (25 mg, 45.6% yield). ) as an off-white solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.59 (d , J=8.2Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.16(d, J=8.3Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 6.74(s , 2H), 6.58 (d, J=3.5Hz, 1H), 6.40 (d, J=3.5Hz, 1H), 5.50 (d, J=9.5Hz, 1H ), 5.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=6.6, 3.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.0 Hz , 1H), 3.95 (q, J=5.5 Hz, 1H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H); LCMS mass/charge=420.92 (M ⁺ , 100%).

Примеры в табл. 14 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-nирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола, с применением соответствующих исходных материалов (при подходящей температуре вместо TFA также может применяться водн. TFA или FeCl₃-DCM).Examples in table. 14 was synthesized according to the following reaction protocol, similar to that used to obtain (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-n-pyrrolo [2,3d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol, using appropriate starting materials (aq. TFA or FeCl ₃ -DCM can also be used instead of TFA at a suitable temperature).

- 143 041973- 143 041973

Таблица 14Table 14

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемое промежуточное соединение Applicable Intermediate Данные Y ЯМР и LCMS Y NMR data and LCMS Соединение 24 F и U U^N h₂n но ОН (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ей-1,2-диолCompound 24 F and UU ^N h ₂ n but OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)5 -(4-amino -7H-pyrrolo[2,3 <1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 eu-1,2-diol 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлор-5 фторхинолин-2-амин 7-(2-((3aS, 4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3<1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[ (1] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)-3-chloro-5fluoroquinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,63 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,50 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 5,45 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 4,96 (dd, J = 6,3, 3,0 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 3,97 (q, J = 5,5 Гц, 1H), ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01 ( dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4, 96 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 5.5 Hz, 1H),

- 144 041973- 144 041973

3,03-2,87 (m, 2Н), 2,56 (t, J = 7,0 Гц, 2Н); LCMS масса/заряд = 454,98 (М+, 40%) 3.03-2.87 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H); LCMS mass/charge = 454.98 (M+, 40%) Соединение 25 ___/F „ h AN HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3 ен-1,2-диолCompound 25 __ _/ F „ h AN HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)5 -(4-amino- 7Н-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 en-1,2-diol 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлор-6фторхинолин-2-амин 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3 a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[( 1] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)-3-chloro-6fluoroquinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-7₆) δ 8,17 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,537,30 (m, 2H), 6,97 (s, 2H), 6,75-6,55 (m, 3H), 6,44 (d, J= 3,6 Гц, 1H), 5,57-5,31 (m, 2H), 4,98 (dd, 7=6,4, 1,8 Гц, 2H), 4,45 (t, 7 = 6,0 Гц, 1H), 3,98 (q, 7 = 5,6 Гц, 1H), 2,98 (q, 7= 6,7 Гц, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 455,10 (M+, 90%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-7 ₆ ) δ 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.537.30 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 6 .75-6.55 (m, 3H), 6.44 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.57-5.31 (m, 2H), 4.98 (dd, 7=6 .4, 1.8 Hz, 2H), 4.45 (t, 7 = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (q, 7 = 5.6 Hz, 1H), 2.98 (q, 7 = 6.7 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H); LCMS mass/charge = 455.10 (M+, 90%) Соединение 26 1 ^^νη2 H,rj ^Ν Υ г Ϊ Ν^^Ν ² F НО ОН (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диолCompound 26 1 ^ ^νη 2 H,rj ^Ν Υ g Ϊ Ν^ ^Ν ² F HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- chloro-8-fluoroquinolin-7-yl )ethyl)5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3<1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 en-1,2-diol 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3-хлор-8фторхинолин-2-амин 7-(2-((3aS, 4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[( 1] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)-3-chloro-8fluoroquinoline-2-amine ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 6,5 Гц, 1H), 7,00 (bs, 4H), 6,66 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,44 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,51 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 5,42 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 4,96 (dd, J = 6,6, 4,8 Гц, 2H), 4,44 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 3,98 (q, J = 5,6 Гц, 1H), 2,98 (d, J = ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.00 (bs, 4H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6, 44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.96 ( dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 2, 98 (d, J =

- 145 041973- 145 041973

8,3 Гц, 2Н), 2,49-2,40 (m, 2Н); LCMS масса/заряд = 455,05 (М+, 100%) 8.3 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H); LCMS mass/charge = 455.05 (M+, 100%) Соединение 27 η₂νΑλΑ/Ύγ γγ ^Ν λΧ ν^ν но он (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3,3- диметил-ЗН-индол-6-ил)этил)-5(4-амино-7Н-пирроло[2,3- d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3 ен-1,2-диолCompound 27 η ₂ νΑλΑ/Ύγ γγ ^Ν λΧ ν^ν but it (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3,3-dimethyl-3H-indol-6-yl)ethyl) -5(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 en-1,2-diol 7-((3 aS, 4R,6aR)-6-(2-(2Амино-3,3 -диметил-ЗНиндол-6-ил)этил)-2,2диметил-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[с1] [1,3 ] д иоксол4-ил)-7Н-пирроло[2,3с!]пиримидин-4-амин 7-((3aS, 4R,6aR)-6-(2-(2Amino-3,3-dimethyl-3Nindol-6-yl)ethyl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[c1] [1,3]d ioxol4-yl)-7H-pyrrolo[2,3c!]pyrimidin-4-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1Н), 7,02 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 6,97-6,85 (m, 4H), 6,81 (d, J= 1,4 Гц, 1H), 6,67 (dd, J = 7,4, 1,5 Гц, 1H), 6,63 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,46 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55-5,46 (m, 1H), 5,42 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 3,93 (q, J = 4,8 Гц, 1H), 2,87-2,62 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 2H), 1,30-1,17 (m, 6H); LCMS масса/заряд = 418,41 (M+, 100%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97-6.85 (m, 4H), 6.81 (d, J= 1.4Hz, 1H), 6.67 (dd, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.5Hz, 1H ), 6.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 5.42 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.87-2.62 (m, 2H) , 2.49-2.41 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 6H); LCMS mass/charge = 418.41 (M+, 100%) Соединение 28 но' Ън ^N^^N (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -d]πиpимидин-7-ил)- 3-(2-(2'- аминоспиро[циклобутан-1,3'индол]-6'-ил)этил)циклопент-3 ен-1,2-диолCompound 28 no' bn ^N ^ ^N (1 S,2R,5R)-5-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(2-(2'-aminospiro[ cyclobutan-1,3'indole]-6'-yl)ethyl)cyclopent-3 en-1,2-diol 6'-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 - <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [1,3 ] д иоксол- 6- ил)этил)спиро [циклобутан1,3'-индол]-2'-амин 6'-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Amino-7H-pyrrolo[2,3 - <1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1][1,3]d ioxol- 6- yl)ethyl)spiro[cyclobutane1,3'-indole]-2'-amine ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,77 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 6,71 (dd, J = 7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,62 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J = 4,3 Гц, 1H), 5,41 (d, J= 1,9 Гц, 1H), 4,93 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.92 ( s, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3 .5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.93

- 146 041973- 146 041973

(d, J = 5,9 Гц, 2Н), 4,45 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 3,93 (q, J = 5,3 Гц, 1Н), 2,87-2,64 (m, 2Н), 2,622,49 (m, 4Н), 2,40-2,30 (ш, 1Н), 2,24-2,13 (т, ЗН); LCMS масса/заряд = 431,23 (М+, 50%) (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.87-2 .64 (m, 2H), 2.62.49 (m, 4H), 2.40-2.30 (br, 1H), 2.24-2.13 (t, 3H); LCMS mass/charge = 431.23 (M+, 50%) Соединение 29 Cl A, nJ h₂n HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3,5д ихл орхинол ин-7 - ил)этил )-5-(4амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3 ен-1,2-диолCompound 29 Cl A, nJ h ₂ n HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,5d ichl orquinol in-7-yl)ethyl )-5-(4amino-7H -pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 en-1,2-diol 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3,5дихлорхинолин-2-амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Amino-7Н-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3а,6а-dihydro-4Нcyclopenta[(1] [1,3]d ioxol6-yl)ethyl)-3,5dichloroquinoline -2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,14-6,88 (m, 4H), 6,62 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,43 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,98 (dd, J = 11,2, 6,4 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 3,96 (q, J = 5,5 Гц, 1H), 3,04-2,85 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H); LCMS масса/заряд = 471,30 (M+, 50%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14- 6.88 (m, 4H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.96 (q , J = 5.5 Hz, 1H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H); LCMS mass/charge = 471.30 (M+, 50%) Соединение 30 А-й но' он А nh₂ (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлорхинолин-7-ил)этил)-5 -(2-Compound 30 A-th no'on A nh ₂ (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloroquinolin-7-yl)ethyl)-5 -(2- 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2- Амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлорхинолин- 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2- Amino-7Н-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3а,6а-dihydro-4Нcyclopenta[(1] [1,3]d ioxol6-yl)ethyl)-3-chloroquinoline - Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J₆) δ 8,69 (s, 1Η), 8,37 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 3,9 Гц, 1H), 6,46 (d, J =Ή NMR (400 MHz, DMSO-J ₆ ) δ 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 ( s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J =

- 147 041973- 147 041973

амино-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диол amino-7H-pyrrolo[2,3 - 4]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 en-1,2-diol 2-амин 2-amine 3,8 Гц, 1Н), 5,42 (dd, J = 10,5, 3,3 Гц, 2Н), 5,30-4,81 (m, 2Н), 4,47 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 4,22-3,88 (m, 1Н), 3,092,87 (m, 2Н) 2,57 (d, J= 7,7 Гц, 2Н); LCMS масса/заряд = 437,21 (М+1, 70%) 3.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 2H), 5.30-4.81 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5 .5 Hz, 1H), 4.22-3.88 (m, 1H), 3.092.87 (m, 2H) 2.57 (d, J= 7.7 Hz, 2H); LCMS mass/charge = 437.21 (M+1, 70%) Соединение 31 н <·'—- ν.,ν ^H2^N но он (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5-(4-изопропил-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диолCompound 31 n <'—- ν.,ν ^H 2 ^N but it (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl) 5-(4-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3<1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 en-1,2-diol 3 -Хлор-5 -фтор-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4изопропил-7Н- пирроло[2,3-4]пиримидин7-ил)-2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопента[(1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)хинолин-2-амин 3-Chloro-5-fluoro-7-(2((3aS,4R,6aR)-4-(4isopropyl-7H- pyrrolo[2,3-4]pyrimidin7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H- cyclopenta[(1] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)quinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,02 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,57 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,63 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 5,46 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 5,01 (d, J = 6,5 Гц, 2H), 4,47 (t, J = 6,1Гц, 1H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,40 (dt, J = 13,9, 6,9 Гц, 1H), 3,042,89 (m, 2H), 2,57 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 1,32 (d, J = 2,1 Гц, ЗН), 1,30 (d, J = 2,1Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 483,92 (М+, 30%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4, 47 (t, J = 6.1Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.40 (dt, J = 13.9, 6.9Hz, 1H), 3.042.89 ( m, 2H), 2.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 2.1 Hz, ZN), 1.30 (d, J = 2.1 Hz, ZN ); LCMS mass/charge = 483.92 (M+, 30%) Соединение 32 Compound 32 3-Xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)2,2-диметил-4-(4-( 1 -метил1 Н-пиразол-4-ил)-7Н- 3-Chloro-7-(2-((3aS,4R,6aR)2,2-dimethyl-4-(4-(1-methyl1H-pyrazol-4-yl)-7H- ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1Н), 8,62 (s, 1H), 8,21 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21

- 148 041973- 148 041973

F / h₂n I но'' Ън ⁿAⁿ (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5-(4-(1 -метил- 1H-пиразол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ей-1,2-диолF / h ₂ n I but'' bn ⁿ A ⁿ (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3- chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)5-(4 -(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)7H-pyrrolo[2,3-c1]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-eu-1,2-diol пирроло[2,3-с1]пиримидин- 7-ил)-3 а,6а-дигидро-4Нци клопента/] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-5 -фторхинолин2-амин pyrrolo[2,3-c1]pyrimidine- 7-yl)-3 а,6а-dihydro-4Нzi clopent/] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)-5-fluoroquinoline 2-amine (d, J = 19,9 Гц, 2Н), 7,26-7,17 (m, 2Н), 7,03 (dd, J = 11,0, 1,4 Гц, 2Н), 6,98 (s, 1Н), 6,87 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 5,66 (d, J = 4,6 Гц, 1Н), 5,50 (t, J = 1,7 Гц, 1Н), 5,04 (d, J = 6,1 Гц, 2Н), 4,48 (s, 1Н), 4,08 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 3,97 (s, ЗН), 3,06-2,88 (т, 2Н), 2,60-2,55 (т, 2Н); LCMS масса/заряд = 520,32 (М+, 100%) (d, J = 19.9 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 2H), 6.98 ( s, 1H), 6.87 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.06-2.88 (t, 2H), 2.60-2.55 (t, 2H); LCMS mass/charge = 520.32 (M+, 100%) Соединения 33а и 33b F ΟΙ^ΑλΧ^-νΠ^ΝΗ₂ U УЧ h₂n но он (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диолCompounds 33а and 33b F ΟΙ^ΑλΧ^-νΠ^ΝΗ ₂ U UA h ₂ n -2-yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3^]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-en-1,2-diol 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 с!]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-3-хлор-5фторхинолин-2-амин 7-(2-((3aS, 4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3c!]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[ <1] [1,3 ]d ioxol6-yl)propyl)-3-chloro-5fluoroquinoline-2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 33 а) : А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14-6,83 (m, 5H), 6,50 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,51 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 5,36 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 5,00 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,89 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 4,56 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 3,91 (d, J = 5,5 Гц, The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. First diastereomer (compound 33a) : A NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14-6.83 (m, 5H ), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4, 56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.5 Hz,

- 149 041973- 149 041973

1Н), 3,08-2,94 (m, 1Н), 2,79 (d, J = 9,3 Гц, 2Н), 1,09 (d, J = 6,7 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 469,36 (М+, 30%). Второй диастереомер (соединение 33b) : А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8,18 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08-6,86 (m, 5H), 6,78 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,56-5,47 (m, 1H), 5,43 (t, J = 1,4 Гц, 1H), 4,97 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 4,51-4,42 (m, 1H), 3,98 (q, J = 6,1,5,3 Гц, 1H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,08 (d, J = 6,3 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 469,36 (М+, 30%) 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.79 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS mass/charge = 469.36 (M+, 30%). Second diastereomer (compound 33b) : A NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08-6.86 (m, 5H ), 6.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 5.43 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.98 (q, J = 6.1.5.3 Hz, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 469.36 (M+, 30%) Соединения 34а и 34b H₂I< ^N г г nAn HO OH (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -Compounds 34а and 34b H ₂ I< ^N g g nAn HO OH (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3-chloroquinolin-7-yl)propan-2-yl)5 -(4 -amino-7H-pyrrolo[2,3 4]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 - 7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[4] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-3 хлорхинолин-2-амин 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 4]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[4 ][1,3]d ioxol6-yl)propyl)-3 chloroquinolin-2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 34а) : А ЯМР (400 МГц, The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. First diastereomer (compound 34a) : A NMR (400 MHz,

- 150 041973- 150 041973

ен-1,2-диол en-1,2-diol DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J= 1,5 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,47 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,39 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,56-5,46 (m, 1H), 5,35 (d, J = 1,8 Гц, 1H), 4,98 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 4,88 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 4,57 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 3,90 (q, J = 5,7 Гц, 1H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,842,73 (m, 2H), 1,13-1,09 (m, 3H); LCMS масса/заряд = 451,2 (M+, 100%). Второй диастереомер (соединение 34b) : Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1Η), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,34 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,77 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,67 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,59-5,49 (m, 1H), 5,47-5,38 (m, 1H), 4,95 DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 5.35 (d, J = 1.8 Hz , 1H), 4.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H ), 3.90 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.842.73 (m, 2H), 1.13-1.09 (m, 3H); LCMS mass/charge = 451.2 (M+, 100%). Second diastereomer (compound 34b) : Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 ( d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.77 (d, J = 3 .6 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 5.47-5 .38 (m, 1H), 4.95

- 151 041973- 151 041973

(t, J = 7,2 Гц, 2Н), 4,47 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 3,98 (q, J = 5,5 Гц, 1Н), 3,04 (dd, J = 12,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,82-2,64 (m, 2Н), 1,07 (d, J = 6,3 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 452,98 (М+1, 80%) (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 (dd , J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 2.82-2.64 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS mass/charge = 452.98 (M+1, 80%) Соединения 35а и 35b F ui η₂ν но ОН (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-5-(4-метил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диолCompounds _35a and 35b -methyl-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-en-1,2-diol 3-Xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)2,2-диметил-4-(4-метил7Н-пирроло[2,3- й]пиримидин-7-ил)-За,6адигидро-4Н- циклопента[й] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-5фторхинолин-2-амин 3-Chloro-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)2,2-dimethyl-4-(4-methyl7Н-pyrrolo[2,3- s]pyrimidin-7-yl)-3a,6dihydro-4H- cyclopenta[d][1,3]d ioxol6-yl)propyl)-5fluoroquinolin-2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 35а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,277,12 (m, 2H), 6,96 (s, 3H), 6,64 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,64 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 5,46 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 5,01 (dd, J = 6,5, 3,4 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 4,03 (q, J = 5,7 Гц, 1H), 3,02 (q, J = 9,1Гц, 1H), 2,86-2,68 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,0 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 468,36 (М+, 80%). Второй диастереомер (соединение 35b): ’Н The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. First diastereomer (compound 35a): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.277.12 (m, 2H), 6.96 (s, 3H), 6.64 (d, J = 3 .6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.5 , 3.4 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 9 .1Hz, 1H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 468.36 (M+, 80%). Second diastereomer (compound 35b): 'H

- 152 041973- 152 041973

ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,04-6,89 (m, 4H), 6,52 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,63 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 5,39 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 5,08-5,00 (m, 1H), 4,95 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 4,58 (t, J = 5,9 Гц, 1H), 3,98 (dt, J = 6,8, 5,4 Гц, 1H), 3,03 (q, J = 10,1Гц, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,11 (d, J = 5,3 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 468,36 (М+, 80%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04-6.89 (m, 4H), 6.52 (d , J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 6.8, 5.4 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 10.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.11 (d, J = 5 .3 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 468.36 (M+, 80%). Соединения 36а и 36b^H2N но он □ (18,2К,5К)-3-(1-(2-амино-3хлор-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-2-метил-5 -(4метил-7Н-пирроло[2,3 - 4]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диолCompounds 36a and 36b ^H2N but it □ 7Н-pyrrolo[2,3 - 4]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 en-1,2-diol 3 -Хлор-5 -фтор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2,6aтриметил-4-(4-метил-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин7-ил)-3 а,6а-дигидро-4Нциклопента[4] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)хинолин-2- амин 3-Chloro-5-fluoro-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2,6atrimethyl-4-(4-methyl-7Hpyrrolo[2,3-4]pyrimidin7-yl)-3 a, 6a-dihydro-4Hcyclopenta[4] [1,3 ]d ioxol6-yl)propyl)quinolin-2- amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Первый диастереомер (соединение 36а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 7,227,12 (m, 2H), 7,03-6,90 (m, 3H), 6,66 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,64-5,54 (m, 2H), 5,05 (d, J = 7,1Гц, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,66 (t, J = 6,5 Гц, The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. First diastereomer (compound 36a): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.227.12 (m, 2H), 7.03-6.90 (m, 3H), 6.66 (d , J = 3.7 Hz, 1H), 5.64-5.54 (m, 2H), 5.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3, 66 (t, J = 6.5 Hz,

- 153 041973- 153 041973

1Н), 2,96 (dd, J = 13,2, 7,1Гц, 1H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,5 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 482,2 (М+, 40%). Второй диастереомер (соединение 36b): 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 11,1, 1,3 Гц, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,69 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,68-5,61 (m, 1H), 5,46 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 5,18 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,9 Гц, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 482,2 (М+, 40%) 1H), 2.96 (dd, J = 13.2, 7.1Hz, 1H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 482.2 (M+, 40%). Second diastereomer (compound 36b): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7, 00 (dd, J = 11.1, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 5.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 482.2 (M+, 40%) Соединение 37 F H₂N ^N 4 i nCn HO OHCompound 37 F H ₂ N ^N 4 i nCn HO OH 7-(2-((3 aS,4R,6aR)-4-(4- Амино-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-7-ил)-2,2,6атриметил-3а,6а-дигидро- 4H- 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4- Amino-7H-pyrrolo[2,30]pyrimidin-7-yl)-2,2,6atrimethyl-3a,6a-dihydro- 4H- ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07-6,92 (m, 4H), 6,65- ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7, 07-6.92 (m, 4H), 6.65-

- 154 041973- 154 041973

(1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2метилциклопент-3 -ен-1,2-диол (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)5 -(4-amino-7Н-pyrrolo[2,3 d]πyrimidine-7 -yl)-2methylcyclopent-3-en-1,2-diol циклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлор-5 фторхинолин-2-амин cyclopenta[<1] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)-3-chloro-5fluoroquinoline-2-amine 6,57 (m, 1Н), 5,56-5,41 (m, 2Н), 5,15-4,99 (т, 1Н), 4,62 (s, 1Н), 3,83 (d, J = 6,0 Гц, 1Н), 2,99-2,86 (т, 2Н), 2,462,31 (т, 2Н), 1,27 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 469,30 (М+, 40%) 6.57 (m, 1H), 5.56-5.41 (m, 2H), 5.15-4.99 (t, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.99-2.86 (t, 2H), 2.462.31 (t, 2H), 1.27 (s, 3H); LCMS mass/charge = 469.30 (M+, 40%) Соединение 38 F ci-xyXX/vxAn² н r+ ^N Ή ^Η2^Ν но ОН (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- хлор-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)2-метилциклопент-З -ен-1,2-диолCompound 38 F ci-xyXX/vxAn ² n r+ ^N Ή ^Η 2 ^Ν but OH (lS,2R,5R)-3-(l-(2-aMHHO-3- chloro-5-fluoroquinolin-7yl)propan-2- yl)-5-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-(1]pyrimidin-7-yl)2-methylcyclopent-3-en-1,2-diol 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2,6aтриметил-3а,6а-дигидро- 4Н- циклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-3-хлор-5фторхинолин-2-амин 7-(2-((3aS, 4R,6aR)-4-(4amino-7Н-pyrrolo[2,3d]πirimidin-7-yl)-2,2,6atrimethyl-3a,6a-dihydro- 4H- cyclopenta[<1][1,3]d ioxol6-yl)propyl)-3-chloro-5fluoroquinoline-2-amine Первый диастереомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01-6,90 (m, 5H), 6,70 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,47 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,55 (d, J= 1,7 Гц, 1H), 5,47 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 5,06 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,63 (dd, J = 7,0, 5,8 Гц, 1H), 2,97 (dd, J = 12,9, 6,7 Гц, 1H), 2,82-2,68 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (s, 3H); LCMS масса/заряд = 482,67 (M+, 80%)First diastereomer: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01-6.90 ( m, 5H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.63 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (s, 3H); LCMS mass/charge = 482.67 (M+, 80%) Соединение 39 F ^{с 1 N} Αχ н ν^^ν Ά НО онCompound 39 F ^{with 1 N} Αχ n ν^ ^ν Ά HO he 3 -Хлор-5 -фтор-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2,6aтриметил-4-(4-метил-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин7-ил)-3 а,6а-дигидро-4Н- 3-Chloro-5-fluoro-7-(2((3aS,4R,6aR)-2,2,6atrimethyl-4-(4-methyl-7Hpirpolo[2,3-d]pirimidin7-yl)-3 a, 6a-dihydro-4H- ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1Η), 8,17 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (dd, J = ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 ( s, 1H), 7.02 (dd, J =

- 155 041973- 155 041973

(1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)2-метил-5 -(4-метил-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)2-methyl-5 -(4-methyl-7Нπirpolo[2,3-d] pyrimidin-7yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol циклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)хинолин-2-амин cyclopenta[<1] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)quinoline-2-amine 11,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,96 (s, 2Н), 6,67 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,64-5,57 (m, 1Н), 5,50-5,45 (ш, 1Н), 5,07 (d, J = 7,3 Гц, 1Н), 4,65 (s, 1Н), 3,89 (dd, J = 7,4, 6,1 Гц, 1Н), 2,94 (t, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,64 (s, ЗН), 2,57-2,53 (m, 2Н), 1,28 (s, ЗН); LCMS масса/заряд = 468,36 (М+, 60%) 11.0, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.50-5.45 (w, 1H), 5.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 7.4, 6.1 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (s, ZH), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.28 ( s, ZN); LCMS mass/charge = 468.36 (M+, 60%) Соединение 40 F /ii nRn ² НО ОН (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7-ил)-2этилциклопент-3 -ен-1,2-диолCompound 40 F /ii nRn ² HO OH (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)5 -(4-amino-7H-pyrrolo [2,3 d]pyrimidin-7-yl)-2ethylcyclopent-3-en-1,2-diol 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-6аэтил-2,2-диметил-3 а, 6адигидро-4Н- циклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -хлор-5 фторхинолин-2-амин 7-(2-((3aS, 4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 <1]pyrimidin-7-yl)-6aethyl-2,2-dimethyl-3a, 6dihydro- 4H- cyclopenta[<1] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)-3-chloro-5fluoroquinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07-6,89 (m, 6H), 6,56 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,57-5,43 (m, 2H), 5,04 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,95 (t, J = 6,4 Гц, 1H), 2,94 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 2,48-2,42 (m, 2H), 1,69 (dq, J = 14,4, 7,2 Гц, 1H), 1,56 (dq, J = 14,4, 7,2 Гц, 1H), 0,85 (t, J = 7,2 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 482,67 (М+, 80%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07-6.89 (m, 6H ), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57-5.43 (m, 2H), 5.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H) , 1.69 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.56 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 7 .2 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 482.67 (M+, 80%) Соединение 41 Compound 41 3-Xлop-7-(2-((ЗaS,4R,6aR)- 4-(4-этил-7Н-пирроло [2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2- 3-Chloro-7-(2-((ZaS,4R,6aR)- 4-(4-ethyl-7H-pyrrolo[2.3<1]pyrimidin-7-yl)-2,2- ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1Н), 8,18 (s, 1H), 7,22 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.22

- 156 041973- 156 041973

H₂N H0 Ьн (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)- 5-(4-этил-7Н-пирроло[2,3- d] п ир им ид и н-7-ил) ци клопент-3 ен-1,2-диолH ₂ N H0 bn (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)- 5-(4-ethyl-7H-pyrrolo[2, 3-d] pyrimid and n-7-yl) ci clopent-3 en-1,2-diol диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-5 -фторхинолин2-амин dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[<1][1,3]d ioxol6-yl)ethyl)-5-fluoroquinoline2-amine (s, 1Н), 7,11-6,91 (ш, 4Н), 6,56 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,63 (s, 1Н), 5,46 (d, J= 1,9 Гц, 1Н), 5,02 (dd, J = 6,5, 4,3 Гц, 2Н), 4,47 (t, J = 6,0 Гц, 1Н), 4,08-4,00 (m, 1Н), 2,96 (q, J = 7,7 Гц, 4Н), 2,57 (d, J = 7,2 Гц, 2Н), 1,31 (d, J = 7,6 Гц, ЗН); LCMS масса/заряд = 468,08 (М+, 100%) (s, 1H), 7.11-6.91 (w, 4H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08- 4.00 (m, 1H), 2.96 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 7 .6 Hz, ZN); LCMS mass/charge = 468.08 (M+, 100%) Соединение 42 ^H*^{N N} но· Ън ^N^^N (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)- 5 -(4-циклопропил-7Нпирроло[2,3-(1]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диолCompound 42 ^H * ^NN but bn ^N ^ ^N (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-cyclopropyl- 7Нpyrrolo[2,3-(1]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-en-1,2-diol 3-Xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)4-(4-циклопропил-7Нпирроло[2,3 -d] пиримид ин7-ил)-2,2-диметил-За,6адигидро-4Н- циклопентаИ [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-5 -фторхинолин2-амин 3-Xnop-7-(2-((3aS,4R,6aR)4-(4-cyclopropyl-7Hpyrrolo[2,3-d] pyrimide in7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6dihydro-4H- cyclopenta[1,3]d ioxol6-yl)ethyl)-5-fluoroquinoline2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 7,30 (d, J = 36,5 Гц, ЗН), 7,18 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,08 (d, J = 10,9 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,62 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 5,47 (d, J= 1,9 Гц, 1H), 4,47 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 4,06 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 3H), 1,271,14 (m, 4H); LCMS масса/заряд = 479,86 (M+, 100%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.30 (d, J = 36.5 Hz, 3H), 7.18 ( d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 1.271.14 (m, 4H); LCMS mass/charge = 479.86 (M+, 100%)

- 157 041973- 157 041973

Соединение 43 Яняя (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3бром-5-фторхинолин-7ил)этил)-5 -(4-амино-7Нпирроло[2,3 -с!]пиримидин-7 ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол compound 43 -7 yl)cyclopent-3 -en-1,2-diol 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[<1] [1,3 ] д иоксол6-ил)этил)-3 -бром-5 фторхинолин-2-амин 7-(2-((3aS, 4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3<1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[ <1] [1,3 ]d ioxol6-yl)ethyl)-3-bromo-5-fluoroquinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06-6,94 (m, 3H), 6,86 (s, 2H), 6,65 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,43 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 5,45 (t, J = 1,7 Гц, 1H), 4,96 (dd, J = 6,5, 2,1 Гц, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 3,97 (q, J = 5,5 Гц, 1H), 3,04-2,86 (m, J = 7,4 Гц, 2H), 2,55 (d, J = 6,4 Гц, 2H); LCMS масса/заряд = 499,30, 501,24 (М+, M+2, 100%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H ), 6.86 (s, 2H), 6.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 4.45 (t , J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04-2.86 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS mass/charge = 499.30, 501.24 (M+, M+2, 100%) Соединение 44 F вг ^ΝΥΎ η₂ν ^ν но' 'он (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3бром-5-фторхинолин-7ил)этил)-5-(4-метил-7Нпирроло[2,3-<1]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диолCompound 44 F vg ^Ν ΥΎ η ₂ ν ^ν but''one (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMHHO-3bromo-5-fluoroquinolin-7yl)ethyl)-5-(4-methyl -7Hpyrrolo[2,3-<1]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-en-1,2-diol Е Вос X E Vos X ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,61 (t, J = 3,3 Гц, 1H), 5,46 (q, J= 1,6 Гц, 1H), 5,01 (dd, J = 6,5, 5,2 Гц, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.46 (q, J= 1.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 6.5, 5.2 Hz, 2H), 4.47 (t , J = 6.0 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H),

- 158 041973- 158 041973

3,07-2,86 (m, 2Н), 2,62 (s, ЗН), 2,57 (t, J = 8,3 Гц, 2Н); LCMS масса/заряд = 498,24, 500,24 (М+, М+2, 100%) 3.07-2.86 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (t, J = 8.3 Hz, 2H); LCMS mass/charge = 498.24, 500.24 (M+, M+2, 100%) Соединения 45а и 45b d-w (18,2К,5К)-3-(1-(2-амино-3бром-5-фторхинолин-7ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диол Compounds 45а and 45b d–w -th]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-en-1,2-diol 7-(2-((3 aS, 4R,6aR)-4-(4Амино-7Н-пирроло[2,3 й]пиримидин-7-ил)-2,2диметил-3 а, 6а-дигидро-4Нциклопента[й] [1,3 ] д иоксол6-ил)пропил)-3-бром-5фторхинолин-2-амин 7-(2-((3aS, 4R,6aR)-4-(4Amino-7H-pyrrolo[2,3 d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyl-3a,6a-dihydro-4Hcyclopenta[th ][1,3]d ioxol6-yl)propyl)-3-bromo-5fluoroquinoline-2-amine Первый диастереомер (соединение 45а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11-6,68 (m, 5H), 6,52 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 6,41 (d, J = 3,4 Гц, 1H), 5,51 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,00 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 4,89 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,91 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 3,01 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 2,88-2,71 (m, 2H), 1,10 (d, J = 7,1 Гц, ЗН). LCMS масса/заряд = 514,19 (М+1, 100%) Второй диастереомер (соединение 45b): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1Н), 8,04 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02-6,92 (m, First diastereomer (compound 45a): 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11- 6.68 (m, 5H), 6.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4 .8 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4, 56 (s, 1H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H ), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, ZN). LCMS mass/charge = 514.19 (M+1, 100%) Second diastereomer (compound 45b): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02-6 .92 (m,

- 159 041973- 159 041973

3H), 6,86 (s, 2H), 6,78 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,52 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,97 (dd, J = 6,5, 3,6 Гц, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Гц, 1H), 3,98 (q, J = 5,6 Гц, 1H), 3,01 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 2,842,65 (m, 2H), 1,07 (d, J = 5,9 Гц, ЗН). LCMS масса/заряд = 514,19 (М+1, 100%) 3H), 6.86 (s, 2H), 6.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 6.5, 3.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.842.65 (m, 2H), 1.07 ( d, J = 5.9 Hz, ZN). LCMS mass/charge = 514.19 (M+1, 100%)

Пример 3. (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-Aминo-6-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн-l,2-диoл (соединение 46)Example 3 (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-6-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-l,2-diol (compound 46)

FF

Смесь (lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-xлop-6-φΊΌpxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3d]πиpимидин-7-ил)циκлoπeнτ-3-eн- 1,2-диола (311 мг, 0,684 ммоль) и гидроксида палладия (168 мг, 0,239 ммоль) в этаноле (40 мл) перемешивали при 25°С в течение 8 ч. в атмосфере водорода (60 фунтов/кв. дюйм). Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 0,32 г неочищенного соединения. Полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанольным аммиаком в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, выход 2,4%) в виде грязнобелого твердого вещества. ^!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,03 (s, 1Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (t, J=9,3 Гц, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,75 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,65 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,43 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,97 (d, J=6,3 Гц, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,97 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,48-2,26 (m, 2H). LCMS масса/заряд=420,98 (M⁺, 50%).(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-6-φΊΌpxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3d]pyrimidine mixture -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (311 mg, 0.684 mmol) and palladium hydroxide (168 mg, 0.239 mmol) in ethanol (40 ml) was stirred at 25° C. for 8 h. hydrogen atmosphere (60 psi). The resulting mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give 0.32 g of the crude compound. The resulting residue was purified using a Combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) on a Redisep® Rf column eluting with a gradient (0 to 10%) methanolic ammonia in dichloromethane to give the title compound (7 mg, 2.4% yield) in form of an off-white solid. ^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J=9.3 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 5.51(s, 1H), 5.45(s, 1H), 4.97(d, J=6.3Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.97 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.48-2.26 (m , 2H). LCMS mass/charge=420.98 (M ⁺ , 50%).

Пример 4. (1 S,2R,5R)-3 -(2-(2-Амино-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен- 1,2-диол (соединение 47)Example 4 (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (compound 47)

FF

Смесь (1 S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен- 1,2-диола (30 мг, 0,066 ммоль), Pd-C (1,755 мг, 1,649 мкмоль) и формиата аммония (16,63 мг, 0,264 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при 78°С в течение 8 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 0,32 г неочищенного соединения. Полученный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® Rf с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанольным аммиаком в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 32,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. ^!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 8,03 (s, 1Н), 7,97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 3H), 6,77 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,64-6,59 (m, 3H), 6,41 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,49 (d, J=3,9 Гц, 1H), 5,44 (t, J=l,7 Гц, 1H), 4,97 (d, J=5,5 Гц, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,96 (q, J=5,3 Гц, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,54 (d, J=10,l Гц, 2H); LCMS масса/заряд=420,98 (M⁺, 90%).The mixture ]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol (30 mg, 0.066 mmol), Pd-C (1.755 mg, 1.649 µmol) and ammonium formate (16.63 mg, 0.264 mmol) in MeOH (2 ml) was stirred at 78° C. for 8 hours. The resulting mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give 0.32 g of the crude compound. The resulting residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® Rf column eluting with a gradient (0 to 10%) of methanolic ammonia in dichloromethane to give the title compound (9 mg, 32.5%) as an off-white solid. ^! H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94-6 .87 (m, 3H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 3H), 6.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J=3.9Hz, 1H), 5.44 (t, J=l.7Hz, 1H), 4.97 (d, J=5.5Hz, 2H) , 4.46 (s, 1H), 3.96 (q, J=5.3Hz, 1H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.54 (d, J=10,l Hz, 2H); LCMS mass/charge=420.98 (M ⁺ , 90%).

- 160041973- 160041973

Пример 5. (1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-Амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-uл)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 48)Example 5 (1 R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-7-ul)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 48)

TFA (44,3 мл, 575 ммоль) добавляли к 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилтетрагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b(3aH)ил)этил)-3-хлор-5-фторхинолин-2-амину (4,5 г, 8,84 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. в атмосфере N2. Растворитель удаляли in vacuo при ЗО°С. Полученный остаток растворяли с помощью этилацетата (100 мл) и повышали основность с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Органический слой фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 5,1 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 10%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 67,5%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 4H), 6,58 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,12 (d, J=3,8 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,52 (d, J=4,1 Гц, 2Н), 3,72 (s, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,14 (ddd, J=16,1, 11,3, 5,3 Гц, 1H), 1,84 (ddd, J=13,7, 11,2, 5,6 Гц, 1H), 1,24 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 0,57 (q, J=5,9 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд=469,23 (M+1, 50%)TFA (44.3 ml, 575 mmol) was added to 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl )-2,2-dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)yl)ethyl)-3-chloro-5-fluoroquinoline-2-amine (4, 5 g, 8.84 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25°C for 16 hours under N2. The solvent was removed in vacuo at 30°C. The resulting residue was dissolved with ethyl acetate (100 ml) and increased basicity with aq. us. NaHCO ₃ solution. The layers were separated, the organic layer was washed with saline (50 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The organic layer was filtered and concentrated in vacuo to give 5.1 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 10%) methanol in dichloromethane to give the title compound (2.8 g, 67.5 %) as a light brown solid. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J=3.6 Hz , 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 4H), 6.58 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.12 ( d, J=3.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.96- 2.80 (m, 2H), 2.14 (ddd, J=16.1, 11.3, 5.3 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=13.7, 11.2, 5 .6 Hz, 1H), 1.24 (d, J=5.3 Hz, 2H), 0.57 (q, J=5.9 Hz, 1H); LCMS mass/charge=469.23 (M+1, 50%)

Примеры в табл. 15 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-uл)-1-(2-(2аминохинолин-7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола, с применением соответствующих исходных материалов.Examples in table. 15 was synthesized according to the following reaction protocol, similar to that used to obtain (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-ul)-1-( 2-(2aminoquinolin-7-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol using appropriate starting materials.

Таблица 15Table 15

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемое пр омежуточное соединение Used intermediate connection Данные 'Н ЯМР и LCMS 'H NMR data and LCMS Соединение 49 V Γ \ « г г Ν^Ν η но он (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 (2-(2-(метиламино)хинолин-7- Compound 49 V Γ \ « g g N^N η but he (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3 -<1]pyrimidin-7-yl)-1 (2-(2-(methylamino)quinolin-7- 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтексатидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-d] [ 1,3 ] диоксол-ЗЬ- 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltexatidrocycloprop[3,4]cyclopenta[1, 2-d] [ 1,3] dioxol-3b- ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1Н), 7,91 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,52(s, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,127,03 (m, 2H), 6,77 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,61 (d, J 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.127.03 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J

- 161 041973- 161 041973

ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диол. yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3diol. ил)этил)-М- метилхинолин-2-амин yl)ethyl)-M- methylquinoline-2-amine = 3,5 Гц, 1Н), 5,12 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 4,91 (s, 1Н), 4,53 (d, J = 7,0 Гц, 2Н), 3,74 (t, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,95 (d, J = 4,8 Гц, ЗН), 2,87-2,84 (m, 2Н), 2,21-2,05 (m, 1Н), 1,88 (ddd, J = 13,7, 11,5, 5,5 Гц, 1Н), 1,32-1,19 (m, 2Н), 0,61-0,58 (т, IH); LCMS масса/заряд = 431,06 (М+1; 60%) = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, ZN), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.21-2 .05 (m, 1H), 1.88 (ddd, J = 13.7, 11.5, 5.5 Hz, 1H), 1.32-1.19 (m, 2H), 0.61-0 .58 (t, IH); LCMS mass/charge = 431.06 (M+1; 60%) Соединение 50 AJA Α_ν^ν ДД ν^ν ⁷ Н но он (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 (2-(2-(изопропиламино)хинолин7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диолCompound 50 AJA Α _ν ^ν DD ν^ν ⁷ H but he (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3 -<1]pyrimidin-7-yl)- 1 (2-(2-(isopropylamino)quinolin7-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane2,3-diol 7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-<1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Мизопропилхинолин-2амин 7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2 -<1][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-misopropylquinoline-2amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,13 (s, IH), 7,99 (s, IH), 7,707,53 (m, 2H), 7,27 (d, J = 38,6 Гц, ЗН), 7,10 (d, J = 3,6 Гц, IH), 6,83 (d, J = 9,0 Гц, IH), 6,66 (d, J = 3,5 Гц, IH), 5,14 (d, J = 4,4 Гц, IH), 4,91 (d, J = 1,3 Гц, IH), 4,54 (d, J = 3,2 Гц, 2H), 4,314,18 (m, IH) 3,75 (s, IH), 3,03-2,80 (m, 2H), 2,14 (ddd, J= 17,0, 11,9, 6,1 Гц, IH), 1,94-1,79 (m, IH), 1,27-1,23 (m, 8H), 0,64-0,54 (m, IH); LCMS масса/заряд = 459,3 (M+l; 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.707.53 (m, 2H), 7.27 (d, J = 38.6 Hz , ZN), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, IH), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, IH), 6.66 (d, J = 3.5 Hz, IH ), 5.14 (d, J = 4.4 Hz, IH), 4.91 (d, J = 1.3 Hz, IH), 4.54 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.314.18 (m, IH) 3.75 (s, IH), 3.03-2.80 (m, 2H), 2.14 (ddd, J= 17.0, 11.9, 6.1 Hz , IH), 1.94-1.79 (m, IH), 1.27-1.23 (m, 8H), 0.64-0.54 (m, IH); LCMS mass/charge = 459.3 (M+l; 100%)

- 162 041973- 162 041973

Соединение 51 -· i N^N н НО OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 (2-(2-(циклобутиламино)хинолин7-ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол Compound 51 - i N^N n HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3 -<1]pyrimidin-7-yl)-1 (2-(2-(cyclobutylamino)quinolin7-yl)ethyl )bicyclo[3.1.0]hexane2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2Л][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-Кциклобутилхинолин-2амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2L][1, 3]dioxol3b(ZaH)-yl)ethyl)-Ccyclobutylquinoline-2amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1Н), 7,96 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 6,65 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,13 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,91 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 4,57-4,45 (m, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,13 (ddd, J = 13,4, 11,3, 5,2 Гц, 1H), 2,061,81 (m, 2H), 1,74 (ddd, J = 15,3, 10,1, 7,1Гц, 2H), 1,33-1,21 (m, 2H), 0,64-0,55 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 471,3 (M+l; 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 7.52 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.95 -2.85(m, 2H), 2.45-2.33(m, 2H), 2.13(ddd, J=13.4, 11.3, 5.2Hz, 1H), 2.061.81 (m, 2H), 1.74 (ddd, J = 15.3, 10.1, 7.1Hz, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H), 0.64-0.55 ( m, 1H); LCMS mass/charge = 471.3 (M+l; 100%) Соединение 52 АлО ^/^РРиНг V Щ⁷ \^,г / \ г i N^N н ^{но он} (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -d]πиpимидин-7-ил)-1 (2-(2- ((циклопропилметил)амино)хинол ин-7-Compound 52 AlO ^/^PPuHg V W ⁷ \ ^,r / \ r i N^N n ^{but he} (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-7-yl)-1 (2-(2- ((cyclopropylmethyl)amino)quinol in-7- 7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2^][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-К(циклопропилметил)хин 7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Нpyrrolo[2,3- d]πpyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2^][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-N(cyclopropylmethyl)quine ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,187,04 (m, 4H), 6,81 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,12 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 4,91 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,53 (d, J 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.187.04 (m, 4H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J

- 163 041973- 163 041973

ил)этил)бицикло[3.1,О]гексан-2,3диол yl)ethyl)bicyclo[3.1,O]hexane-2,3diol олин-2-амин oline-2-amine = 5,6 Гц, 2Н), 3,74 (t, J = 4,8 Гц, 1Н), 3,31-3,28 (m, 1Н), 2,94-2,83 (ш, 2Н), 2,12 (ddd, J = 13,7, 11,5, 5,2 Гц, 1Н), 1,88 (ddd, J = 13,7, 11,5, 5,4 Гц, 1Н), 1,28-1,23 (ш, ЗН), 1,19-1,08 (ш, 1Н), 0,59 (q, J = 5,9 Гц, 1Н), 0,53-0,45 (m, 2Н), 0,33-0,22 (т,2Н); LCMS масса/заряд = 471,05 (М+1; 90%) = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.94-2.83 (w, 2H) , 2.12 (ddd, J = 13.7, 11.5, 5.2 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 13.7, 11.5, 5.4 Hz, 1H), 1 .28-1.23 (w, ZH), 1.19-1.08 (w, 1H), 0.59 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 0.53-0.45 (m , 2H), 0.33-0.22 (t, 2H); LCMS mass/charge = 471.05 (M+1; 90%) Соединение 53 и кж « Н₂г/ ^N p - N^^N ^{2 F} HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 (2-(2-амино-8-фторхинолин-7ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диолCompound 53 and kzh «Н ₂ g/ ^N p - N^ ^N ^{2 F} HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3 -<1]pyrimidine-7 -yl)-1 (2-(2-amino-8-fluoroquinolin-7yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-8фторхинолин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3- <1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3.4]cyclopenta[1,2-c1][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-8fluoroquinolin-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1Н), 7,90 (dd, J = 9,0, 1,6 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,30-7,00 (m, 4H), 6,77 (d, J = 9,1 Гц, ЗН), 6,62 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,15 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,53 (d, J = 3,0 Гц, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,97 (td, J = 12,6, 5,1Гц, 1H), 2,84 (td, J = 12,6, 5,3 Гц, 1H), 2,19-2,01 (m, 1H), 1,82 (td, J = 12,7, 5,2 Гц, 1H), 1,28 (d, J = 3,5 Гц, 2H), 0,630,54 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 435,04 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.30-7.00 (m, 4H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, ZH), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H) , 2.97 (td, J = 12.6, 5.1Hz, 1H), 2.84 (td, J = 12.6, 5.3Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.82 (td, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 0.630.54 (m, 1H); LCMS mass/charge = 435.04

- 164 041973- 164 041973

(М+1; 40%) (M+1; 40%) Соединение 54 \ XZ^ ν « h r+ ^{N 2} · N^^N ^m2ⁿ ho oh ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3метилхинолин-7-ил)этил)-4-(4- амино-7Н-пирроло[2,3- <1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолCompound 54 \ XZ^ ν « h r+ ^{N 2} N^ ^N ^m 2 ⁿ ho oh ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3methylquinolin-7-yl)ethyl) -4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-<1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol 7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3метилхинолин-2-амин 7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Нpyrrolo[2,3- <1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c1][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-3methylquinolin-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,71 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,12 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,59-4,46 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,1 Гц, ЗН), 2,10 (ddd, J = 12,7, 11,0, 5,2 Гц, 1H), 1,88 (ddd, J = 13,8, 11,5, 5,5 Гц, 1H), 1,23 (d, J = 3,5 Гц, 2H), 0,58 (q, J = 5,5 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 431,08 (M+l; 100%). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d , J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.59-4.46 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.92-2.83 ( m, 2H), 2.20 (d, J = 1.1 Hz, ZN), 2.10 (ddd, J = 12.7, 11.0, 5.2 Hz, 1H), 1.88 (ddd , J = 13.8, 11.5, 5.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 0.58 (q, J = 5.5 Hz, 1H) ; LCMS mass/charge = 431.08 (M+l; 100%). Соединение 55 ΥΧΖγγΤγ ^Η2^Ν но' 'он ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3изопропилхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-7Н-пирроло[2,3(1]пиримидин-7-Compound 55 ΥΧΖγγΤγ ^Η 2 ^Ν but''he ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3isopropylquinolin-7-yl)ethyl)-4(4-amino-7H-pyrrolo [2,3(1]pyrimidine-7- 7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2ч1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3- 7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Нpyrrolo[2,3- <1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3.4]cyclopenta[1.2p1][1.3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-3- ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Гц, ЗН), 7,45 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1, 3,6 Гц, ЗН), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,16 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, ZN), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90

- 165 041973- 165 041973

ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3 -диол yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol изопропилхинолин-2- амин isopropylquinoline-2- amine (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 4,53 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,74 (t, J = 5,1 Гц, 1H), 3,10 (p, J = 6,7 Гц, 1H), 3,012,83 (m, 2H), 2,14 (ddd, J = 15,8, 12,1, 6,4 Гц, 1H), 1,85 (ddd, J = 13,6, 11,1, 5,9 Гц, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Гц, 8H), 0,56 (q, J = 6,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 459,3 (M+; 40%). (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.10 (p , J = 6.7 Hz, 1H), 3.012.83 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 15.8, 12.1, 6.4 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 13.6, 11.1, 5.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 8H), 0.56 (q, J = 6.0 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 459.3 (M+; 40%). Соединение 56 H₂N ^N с i N^N ² HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3(1,1 - д ифторэтил)хинол ин-7 ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолCompound 56 H ₂ N ^N with i N^N ² HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3(1,1 - d iftoroethyl)quinol in-7 yl )ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-0]pyrimidin-7yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,30]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-(1,1дифторэтил)хинолин-2амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,30]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2-c1][ 1,3]dioxol3b(3H)-yl)ethyl)-3-(1,1difluoroethyl)quinoline-2amine 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,61 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 3,74 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 2,83-2,91 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 4H), 1,88 (td, J = 12,4, 5,5 Гц, 1H), 1,28-1,25 (m, 2H), 0,58 (q, J = 5,9 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 481,2 (M+l; 90%) 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 ( s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.83-2.91 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.88 (td, J = 12.4 , 5.5 Hz, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.58 (q, J = 5.9 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 481.2 (M+l; 90%) Соединение 57 Compound 57 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5- 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5- 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s,

- 166 041973- 166 041973

UrY HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3циклопропилхинолин-7-ил)этил)4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол UrY HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3cyclopropylquinolin-7-yl)ethyl)4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3<1]pyrimidin-7- yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol (4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2Л][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3циклопропилхинолин-2амин (4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1,2N][1,3]dioxol3b(ZaH)-yl)ethyl)-3cyclopropylquinoline- 2amine 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,80 (s, 2Н), 7,67 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,27 (dd, J = 8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,11 (s, 2Н), 7,06 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 6,61 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,17 (d, J = 4,5 Гц, 1Н), 4,90 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 4,53 (d, J = 4,3 Гц, 2Н), 3,73 (s, 1Н), 2,952,87 (m, 2Н), 2,12 (ddd, J = 13,8, 11,0, 5,4 Гц, 1Н), 1,90-1,74 (m, 2Н), 1,23 (d, J = 3,4 Гц, 2Н), 1,08-0,96 (m, 2Н), 0,780,68 (m, 2Н), 0,55 (q, J = 5,8 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 457,13 (М+; 50%). 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 ( dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3 .5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.952.87 (m, 2H), 2.12 (ddd, J = 13.8, 11.0, 5.4 Hz, 1H), 1.90 -1.74 (m, 2H), 1.23 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.780.68 (m, 2H), 0, 55 (q, J = 5.8 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 457.13 (M+; 50%). Соединение 58 ² но он (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3метоксихинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 - (1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолCompound 58 ² but it (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3methoxyquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4amino-7H-pyrrolo[2,3 - ( 1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3метоксихинолин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2-c1][ 1,3]dioxol3b(ZaH)-yl)ethyl)-3methoxyquinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1Н), 7,54 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 3H), 7,04 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,67 (d, J = 18,5 Гц, 2H), 6,60 (d, J =3,5 Гц, 1H), 5,12 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 5,8 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,79-3,66 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7 .15-7.05 (m, 3H), 7.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.66 (m, 1H), 2.90-2.80 (m,

- 167 041973- 167 041973

2Н), 2,09 (ddd, J = 13,7, 11,2, 5,4 Гц, 1Н), 1,88 (ddd, J = 13,8, 11,5, 5,7 Гц, 1Н), 1,24 (d, J = 5,2 Гц, 2Н), 0,58 (q, J = 5,8 Гц, 1Н) LCMS масса/заряд = 447,01 (М+1; 90%). 2H), 2.09 (ddd, J = 13.7, 11.2, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 13.8, 11.5, 5.7 Hz, 1H) , 1.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.58 (q, J = 5.8 Hz, 1H) LCMS mass/charge = 447.01 (M+1; 90%). Соединение 59 η ν^^ν ; \ Ν^'^Ν _{Η0 0Η} 2-aMHHO-7-(2-((lR,2R,3S,4R,5S)-4(4-амино-7Н-пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,3 - дигидроксибицикло[3.1.0]гексан1 -ил)этил)хинолин-3 карбонитрил.Compound 59 η ν^ ^ν ; \ Ν^' ^Ν _{Η0 0Η} )-2,3-dihydroxybicyclo[3.1.0]hexan1-yl)ethyl)quinoline-3 carbonitrile. 2-Амино-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-амино-7Нпирроло[2,34]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-0][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)ил)этил)хинолин-3 карбонитрил. 2-Amino-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-amino-7Hpyrrolo[2,34]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopenta [1,2-0][1,3]dioxol 3b(3H)yl)ethyl)quinoline-3 carbonitrile. Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1Н), 8,06 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,58 (d, J =3,5 Гц, 1H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,574,48 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,3 Гц, 1H), 3,0-2,81 (m, 2H), 2,21-2,04 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,261,23 (m, 2H), 0,57 (q, J = 5,9 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 442,23 (M+l; 80%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.574.48 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.0-2.81 (m, 2H), 2.21-2, 04 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.261.23 (m, 2H), 0.57 (q, J = 5.9 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 442.23 (M+l; 80%) Соединение 60 Η ΝΙ ^{Ν 2 ν}^^ν ho oh ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3-Compound 60 Η ΝΙ ^{Ν 2 ν} ^ ^ν ho oh ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3- 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5- (4-Амино-7Н- пирроло[2,3- 4]пиримидин-7-ил)-2,2- 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5- (4-Amino-7H- pyrrolo[2,3- 4]pyrimidin-7-yl)-2,2- Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,78 (d, J = 11,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,49 (s, Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.49(s,

- 168 041973- 168 041973

фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4amino-7H-pyrrolo[2,3 d]πyrimidine-7- yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3фторхинолин-2-амин dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1,2-c1][1,3]dioxol3b(3aH)-yl)ethyl)-3fluoroquinolin-2-amine 2Н), 7,37 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,11 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,77 (s, 2Н), 6,67 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,14 (d, J = 4,3 Гц, 1Н), 4,90 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 4,54 (d, J = 8,9 Гц, 2Н), 3,74 (d, J = 5,5 Гц, 1Н), 2,92-2,82 (m, 2Н), 2,10 (ddd, J= 13,8, 11,2, 5,4 Гц, 1Н), 1,87 (ddd, J = 13,8, 11,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,27-1,23 (m, 2Н), 0,63-0,55 (m, 1Н). LCMS масса/заряд = 435,3 (М+; 80%). 2H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.90 ( d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.92-2, 82 (m, 2H), 2.10 (ddd, J = 13.8, 11.2, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.8, 11.6, 5.6 Hz, 1H), 1.27-1.23 (m, 2H), 0.63-0.55 (m, 1H). LCMS mass/charge = 435.3 (M+; 80%). Соединение 61 η₂ν ^ν η n^n но он (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлорхинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолCompound 61 η ₂ ν ^ν η n^n but it (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3chloroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4amino-7Н- pyrrolo[2,3 d]πyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3хлорхинолин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2-c1][ 1,3]dioxol3b(ZaH)-yl)ethyl)-3chloroquinoline-2-amine 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,08-6,89 (m, 3H), 6,66 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,55-4,50 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,3 Гц, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,11 (ddd, J = 13,7, 11,3, 5,3 Гц, 1H), 1,87 (ddd, J = 13,9, 11,6, 5,6 Гц, 1H), 1,26-1,23 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 ( s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.08-6.89 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H) , 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.11 (ddd, J = 13.7, 11.3, 5.3 Hz , 1H), 1.87 (ddd, J = 13.9, 11.6, 5.6 Hz, 1H), 1.26-1.23

- 169 041973- 169 041973

(m, 2Н), 0,58 (q, J = 5,9 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 451,3 (М+1; 80%). (m, 2H), 0.58 (q, J = 5.9 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 451.3 (M+1; 80%). Соединение 62 но он ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол Compound 62 but he ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4(4-amino-7Н-pyrrolo[2,3d]πyrimidine- 7yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-хлор6-фторхинолин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2-c1][ 1,3]dioxol3b(3H)-yl)ethyl)-3-chloro6-fluoroquinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (d, J = 6,2 Гц, 2H), 7,56-7,35 (m, 4Н), 7,13 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,68 (d, J = 3,1Гц, ЗН), 5,16 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,53 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,98 (t, J = 12,0 Гц, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,13 (q, J = 8,2, 4,7 Гц, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,25 (d, J = 11,4 Гц, 2H), 0,59 (q, J = 6,0 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 451,3 (M+l; 80%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.56-7.35 (m, 4H), 7.13 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.1 Hz, ZN), 5.16 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.98 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.13 (q, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.25 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 0.59 (q, J = 6.0 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 451.3 (M+l; 80%) Соединение 63 H,N^{Z N} с с i N<^z^N ^{2 F} НО ОН ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолCompound 63 H,N ^ZN c c i N<^z ^N ^{2 F} HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3chloro-8-fluoroquinolin-7-yl) ethyl)-4(4-amino-7H-pyrrolo[2.3<1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-хлор- 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2-c1][ 1,3]dioxol- 3b(ZaH)-yl)ethyl)-3-chloro- ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,17 (t, J = 7,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,016,92 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,16 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 4,90 (s, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 ( t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.016.92 (m, 4H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.90 (s,

- 170 041973- 170 041973

8-фторхинолин-2-амин 8-fluoroquinoline-2-amine 1Н), 4,59-4,44 (m, 2Н), 3,73 (t, J = 5,4 Гц, 1Н), 3,09-2,92 (т, 1Н), 2,922,77 (т, 1Н), 2,13 (t, J = 7,2 Гц, 1Н), 1,87-1,74 (т, 1Н), 1,27 (t, J = 6,5 Гц, 2Н), 0,58 (d, J = 5,6 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 468,68 (М+; 80%) 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.09-2.92 (t, 1H), 2.922.77 (t , 1H), 2.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.87-1.74 (t, 1H), 1.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0 .58 (d, J = 5.6 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 468.68 (M+; 80%) Соединение 64 ΤΑΑύ но он ⁴⁷ ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)- 4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 - d]πиpимидин-7 - ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолCompound 64 ΤΑΑύ but he ⁴⁷ pyrrolo[2,3 - d]πyrimidin-7 - yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2ч1][1,3]диоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-бром6-фторхинолин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2ch1][1, 3]dioxol- 3b(3aH)-yl)ethyl)-3-bromo6-fluoroquinoline-2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1Н), 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, J = 30,9 Гц, 2H), 7,45 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,24 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,91 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,40 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 3,78 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 3,042,80 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,3 ΟΙ,27 (m, 2H), 0,60-0,55 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 514,19 (M+l; 80%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J = 30.9 Hz, 2H), 7.45 (t , J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H ), 5.17 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H ), 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.042.80 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.3 ΟΙ, 27 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 1H); LCMS mass/charge = 514.19 (M+l; 80%) Соединение 65 Compound 65 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)2,2-Диметил-ЗЬ-(2-(3метилимидазо[1,2- а] пиридин-7- 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)2,2-Dimethyl-3b-(2-(3methylimidazo[1,2- a] pyridine-7- Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28

- 171 041973- 171 041973

· i N^N НО ОН (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7H- пирроло[2,3 -4]пиримидин-7-ил)-1 - (2-(3 -метилимидазо[ 1,2- а]пиридин-7- ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3- диол i N^N BUT HE (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7H- pyrrolo[2,3 -4]pyrimidin-7-yl)-1 - (2-(3-methylimidazo[ 1,2- a]pyridine-7- yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3- diol ил)этил)гексагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-d] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-4-aмин yl)ethyl)hexahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1,2-d] [1,3]dioxol-5-yl)7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-amine (s, 1Н), 7,08-6,85 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,4 Гц, 1H), 5,12 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,212,03 (m, 1H), 1,97-1,74 (m, 1H), 0,61-0,47 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 405,16 (M+1; 100%) (s, 1H), 7.08-6.85 (m, 4H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.90 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.212.03 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 1H), 0.61-0, 47(m, 1H); LCMS mass/charge = 405.16 (M+1; 100%) Соединение 66 ; i n^n но он (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO- 3,3-диметил-ЗН-индол-6-ил)этил)4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диол Compound 66 ; i n^n but he (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO- 3,3-dimethyl-3H-indol-6-yl)ethyl)4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3 4]pyrimidin-7- yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)ЗЬ-(2-(2-Амино-3,3 диметил-ЗН-индол-6ил)этил)-2,2диметилгексагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-d] [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)7Н-пирроло[2,3d]πиpимидин-4-aмин 7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)3b-(2-(2-Amino-3,3 dimethyl-3H-indol-6yl)ethyl)-2,2dimethylhexahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1 , 2-d] [ 1,3 ]dioxol-5 -yl)7Н-pyrrolo[2,3d]πyrimidine-4-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,87 (d, J= 1,4 Гц, 1H), 6,796,74 (m, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,90 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,82-2,59 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,81 (td, J = 12,7, 5,3 Гц, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,26-1,19 (m, 2H), 0,63-0,51 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 433,40 (M+1; 80%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H ), 6.98 (s, 2H), 6.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.796.74 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H ), 5.11 (s, 1H), 4.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 2.82-2 .59 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.81 (td, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.63-0.51 (m, 1H); LCMS mass/charge = 433.40 (M+1; 80%) Соединение 67 Compound 67 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5- 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5- Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s,

- 172 041973- 172 041973

F X \'^r / r « H₂l+ ^N г i A ² HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-6-метил-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолF X \' ^r / r "H ₂ l + ^N g i A ² HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl )-4(4-amino-6-methyl-7Н-pyrrolo[2,3 d]πirimidin-7-yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol (4-Амино-6-метил-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-хлор5 -фторхинолин-2-амин (4-Amino-6-methyl-7Hpyrrolo[2,3d]πyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1,2-c1][1,3]dioxol3b(3aH)-yl )ethyl)-3-chloro5-fluoroquinoline-2-amine 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,18 (s, 1Н), 7,06-6,87 (т, 5Н), 6,36-6,29 (т, 1Н), 4,93 (d, J = 5,4 Гц, 1Н), 4,74 (t, J = 6,7 Гц, 1Н), 4,51 (d, J = 6,6 Гц, 1Н), 4,41 (d, J = 3,4 Гц, 1Н), 4,28 (s, 1Н), 2,95 (td, J = 12,6, 11,3, 4,9 Гц, 1Н), 2,82 (td, J = 12,8, 12,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,38 (s,3H), 2,14-1,98 (т, 1Н), 1,79 (ddd, J = 13,6, 11,3, 5,8 Гц, 1Н), 0,99-0,79 (т, 2Н), 0,58 (dd, J = 8,4,4,7 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 485,05 (М+2; 40%) 1H), 8.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06-6.87 (t, 5H), 6.36-6.29 (t, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.41 (d , J = 3.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.95 (td, J = 12.6, 11.3, 4.9 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 12.8, 12.1, 5.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14-1.98 (t, 1H), 1.79 (ddd, J = 13, 6, 11.3, 5.8 Hz, 1H), 0.99-0.79 (t, 2H), 0.58 (dd, J = 8.4.4.7 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 485.05 (M+2; 40%) Соединение 68 __/ \ X ХА \'^ГГ \ ί н κι ^N - 9 НО он ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-амино-6-метил-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолCompound 68 __/ \ X XA \' ^G G \ ί n κι ^N - 9 HO he ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3chloro-6-fluoroquinoline-7- yl)ethyl)-4(4-amino-6-methyl-7H-pyrrolo[2.3<1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-6-метил-7Нпирроло[2,3d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2-с1][1,3]диоксол- ЗЬ(ЗаН)-ил)этил)-3-хлор6-фторхинолин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-6-methyl-7Hpyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4]cyclopenta[1, 2 -с1][1,3]dioxol- 3b(3aH)-yl)ethyl)-3-chloro6-fluoroquinoline-2-amine А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,467,39 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,32 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,984,91 (m, 1H), 4,76 (t, J = 6,7 Гц, 1H), 4,53 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 4,42 (d, J = 3,4 Гц, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,08-2,94 (m, 1H), 2,84 (td, J = 13,3, 12,7, 5,3 Гц, 1H), 2,43-2,37 (m, 3H), 2,04 (dq, J = 19,8, 7,7, 6,3 Гц, 1H), A NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.467.39 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.984.91 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H) , 2.84 (td, J = 13.3, 12.7, 5.3 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 3H), 2.04 (dq, J = 19.8, 7.7, 6.3Hz, 1H),

- 173 041973- 173 041973

1,86-1,72 (m, 1Н), 1,321,26 (m, 2Н), 0,59 (dd, J = 8,3, 4,7 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 482,30 (М; 80%) 1.86-1.72 (m, 1H), 1.321.26 (m, 2H), 0.59 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 482.30 (M; 80%) Соединение 69 F ci-^Α^γΧ /•^Z/v‘^NxRz' \ \^г/ \ \\ Η Ν ^Ν ' ^Ν^^Ν ^Η2Ν _ηο ОН ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4(4-метил-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолCompound 69 F ci-^Α^γΧ /•^Z/v' ^N xRz' \ \ ^g / \ \\ Η Ν ^Ν ' ^Ν ^ ^Ν ^Η 2Ν _ηο OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l -(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4(4-methyl-7H-pyrrolo[2.3<1]pyrimidin-7yl)bicyclo[3.1.0]hexane- 2,3-diol 3-Хлор-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)2,2-диметил-5-(4-метил7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-7ил)тетрагидроциклопроп а[3,4]циклопента[ 1,2<1][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)этил)-5-фторхинолин2-амин 3-Chloro-7-(2((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)2,2-dimethyl-5-(4-methyl7H-pyrrolo[2,3<1]pyrimidin-7yl)tetrahydrocycloprop a[3, 4]cyclopenta[1,2<1][1,3]dioxol-3b(3aH)yl)ethyl)-5-fluoroquinolin2-amine Смесь двух соединений разделяли с помощью HPLC с обращенной фазой с получением соединения X и соединения Y, как показано ниже. А ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,66 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 7,43 (d, J = 3,7 Гц, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 11,1, 1,4 Гц, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,70 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,99 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 4,56 (d, J = 6,5 Гц, 2H), 3,80 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 2,972,80 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,22-2,09 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,311,25 (m, 2H), 0,60 (q, J = 5,8 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 468,2 (M+l; 80%). A mixture of the two compounds was separated by reverse phase HPLC to give Compound X and Compound Y as shown below. A NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H ), 7.00 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 5.8 Hz , 1H), 2.972.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.311, 25 (m, 2H), 0.60 (q, J = 5.8 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 468.2 (M+l; 80%). Соединение 70 Compound 70 3-Хлор-7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)- 3-Chloro-7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)- А ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,02 (s, A NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s,

- 174041973- 174041973

F L KA⁷ \ДГ v « h₂n ^N г г n^n ² HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-4(7H-πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3-диолF L KA ⁷ \DG v « h ₂ n ^N g g n^n ² HO OH ( lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3chloro-5-fluoroquinolin-7-yl )ethyl)-4(7H-πirpolo[2,3-d]πyrimidin-7yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol 2,2-диметил-5-(7Нпирроло[2,3<1]пиримидин-7ил)тетрагидроциклопроп а[3,4]циклопента[ 1,2<1][1,3]диоксол-ЗЬ(ЗаН)ил)этил)-5-фторхинолин2-амин 2,2-dimethyl-5-(7Hpyrrolo[2.3<1]pyrimidin-7yl)tetrahydrocycloprop a[3.4]cyclopenta[1.2<1][1.3]dioxol-3b(3H)yl)ethyl )-5-fluoroquinoline2-amine 1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,51 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,03-6,98 (m, 1Н), 6,92 (bs, 2Н), 6,67 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,02 (d, J = 1,5 Гц, 1Н), 4,56 (d, J = 6,7 Гц, 1Н), 3,81 (d, J = 6,4 Гц, 1Н), 2,87 (ddd, J = 19,0, 14,0, 8,5 Гц, 2Н), 2,20-2,10 (m, 1Н), 1,88 (d, J = 10,5 Гц, 1Н), 1,32-1,26 (m, 2Н), 0,64-0,58 (m, 1Н); LCMS масса/заряд = 454,11 (М+1; 40%) 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03- 6.98 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J = 19.0, 14.0, 8, 5 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0, 64-0.58 (m, 1H); LCMS mass/charge = 454.11 (M+1; 40%) Соединение 71 НгмААА⁷ Х/ X «. ^N —- N^ + НО ОН (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3 -<1]пиримидин-7-ил)-1 - (2-(2'-аминоспиро[циклобутан- 1,3'-индол]-6'- ил)этил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диолCompound 71 HgmaAA ⁷ X/X ". ^N —- N^ + HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3 -<1]pyrimidin-7-yl)-1 - (2-(2 '-aminospiro[cyclobutan-1,3'-indole]-6'-yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3diol 6'-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3с!]пиримидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4]циклопента[1, 2^][1,3]диоксолЗЬ(ЗаН)- ил)этил)спиро [циклобута н-1,3'-индол]-2'-амин 6'-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3c!]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1, 2^][ 1,3]dioxol3b(ZaH)- yl)ethyl)spiro[cyclobuta n-1,3'-indole]-2'-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,68 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,22-7,07 (m, 4H), 7,07-6,96 (m, 3H) 6,59 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,14 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,51 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 3,74 (t, J = 5,4 Гц, 1H), 2,79 (dd, J = 24,0, 14,1Гц, ЗН), 2,35 (d, J = 12,3 Гц, 2H), 2,20 (d, J = 9,9 Гц, 1H), 2,04 (d, J = 17,8 Гц, 1H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,26-1,18 (m, 5H), 0,60-0,50 (m, 1H); Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 4H), 7 .07-6.96 (m, 3H) 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H ), 4.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 24.0, 14.1 Hz, ZN), 2.35 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 17.8 Hz, 1H) , 1.87-1.74 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 5H), 0.60-0.50 (m, 1H);

- 175 041973- 175 041973

LCMS масса/заряд = 445,03 (М+1; 90%) LCMS mass/charge = 445.03 (M+1; 90%) Соединение 72 F ΒΓ^Χ'-γ ^{Ν Н2} н ^Μ2^Ν НО он (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диолCompound 72 F ΒΓ^Χ'-γ ^{Ν H2} n ^Μ 2 ^Ν HO he (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO-3bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl )4-(4-amino-7Н-pyrrolo[2,3 d]πirimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol Вос X Vos X Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,33 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,17-6,96 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 6,60 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,90 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,52 (d, J = 2,7 Гц, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,00-2,74 (m, 2H), 2,14 (s, 1H), 1,901,76 (m, 1H), 1,42-1,28 (m, 1H), 0,91-0,75 (m, 1H), 0,57 (q, J = 5,9 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 514,19, 516,19 (M+, M+2, 100%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.17-6.96 (m, 3H) , 6.84 (s, 2H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.00-2.74 (m, 2H), 2.14 ( s, 1H), 1.901.76 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H), 0.91-0.75 (m, 1H), 0.57 (q, J = 5, 9 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 514.19, 516.19 (M+, M+2, 100%)

Пример 6. (1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-Амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение-73)Example 6 (1 R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2, 3d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound-73)

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Амино-7Н-nирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроциклопропа[3,4]циклопента[1,2-d][1,3]диоксол-3b-ил)этил)-3-бром-N-(4метоксибензил)хинолин-2-амин (2,6 г, 3,97 ммоль) в TFA (55,0 мл, 714 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1ч в атмосфере N2. Полученную смесь концентрировали in vacuo и полученный остаток растворяли в МеОН (50 мл).7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-n-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethylhexahydrocyclopropa[3,4] cyclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b-yl)ethyl)-3-bromo-N-(4methoxybenzyl)quinoline-2-amine (2.6 g, 3.97 mmol) in TFA ( 55.0 ml, 714 mmol) was stirred at 50° C. for 1 hour under N2 atmosphere. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was dissolved in MeOH (50 ml).

Добавляли K₂CO₃ (0,982 г, 7,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,7 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 9%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 77%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,15 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,09 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,64 (d, J=3.5 Гц, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,13 (d, J=4,6 Гц, 1H), 4,97-4,83 (m, 1H), 4,53 (d, J=3,9 Гц, 2Н), 3,74 (s, 1H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,11 (dt, J=11,2, 6,5 Гц, 1H), 1,87 (ddd, J=13,9, 11,5, 5,6 Гц, 1H), 1,33-1,12 (m, 2H); 0,60-0,57 (m, 1H). LCMS масса/заряд=494,99, 496,99 (M⁺, М+2; 100%).K ₂ CO ₃ (0.982 g, 7.10 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60° C. for 1 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2.7 g of the crude compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 9%) methanol in dichloromethane to give the title compound (1.35 g, 77%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 ( d, J=1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.15 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=3 .5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.13 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.97- 4.83 (m, 1H), 4.53 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.11 (dt, J=11.2, 6.5 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=13.9, 11.5, 5.6 Hz, 1H), 1.33-1.12 (m , 2H); 0.60-0.57 (m, 1H). LCMS mass/charge=494.99, 496.99 (M ⁺ , M+2; 100%).

Примеры в табл. 16 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола, с применением соответствующих исходных материалов.Examples in table. 16 was synthesized according to the following reaction protocol, similar to that used to obtain (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino -7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol using appropriate starting materials.

- 176 041973- 176 041973

Таблица 16Table 16

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемые промежуточные соединения Applicable intermediates connections Данные 'Н ЯМР и LCMS 'H NMR data and LCMS Соединение 74 VXLΧ^ζ^ΎΥ ХХт' ^{ν Нг}Η₂Ν^^Ν c i ² HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7-ил)1 -(2-(2-аминохинолин-7ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диолCompound 74 VXLΧ^ζ^ΎΥ XXm' ^{ν Hg} Η ₂ N^ ^Ν ci ² HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hπirpolo[2,3-d]πirimidine-7 -yl)1 -(2-(2-aminoquinolin-7yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane2,3-diol 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- <1]пиримидин-7-ил)-2,2диметилгексагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -<1][1,3]диоксол-ЗЬил)этил)хинолин-2-амин 7-(2- ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3- <1]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethylhexahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1,2-<1][1,3]dioxol-3byl)ethyl)quinoline-2-amine ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1Н), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,97 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,34 (s, 2H), ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8 .8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,91 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,55-4,49 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,2 Гц, 1H), 2,912,78 (m, 2H), 2,10 (ddd, J = 13,6, 11,3, 5,3 Гц, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,281,24 (m, 2H), 0,59 (td, J = 6,6, 3,2 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 418,17 (M+2; 40%) 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 2H), 3.73 (t , J = 5.2 Hz, 1H), 2.912.78 (m, 2H), 2.10 (ddd, J = 13.6, 11.3, 5.3 Hz, 1H), 1.92-1, 85 (m, 1H), 1.281.24 (m, 2H), 0.59 (td, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 418.17 (M+2; 40%) Соединение 75 САагЧа H₂N ^N ; - N./N НО ОН (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hпирроло[2,3-с1]пиримидин-7-ил)1 -(2-(2-аминохиназолин-7ил)этил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диолCompound 75 SAAGHA H ₂ N ^N ; - N./N HO OH (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aMHHO-7Hpyrrolo[2,3-c1]pyrimidin-7-yl)1 -(2-(2-aminoquinazolin- 7yl)ethyl)bicyclo[3.1.0]hexane2,3-diol N-(7-(2((lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4- Амино-7Н-пирроло [2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,3 дигидроксибицикло [3.1.0 ]гексан-1ил)этил)хиназолин-2-ил)2,2,2-трифторацетамид N-(7-(2((lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4- Amino-7H-pyrrolo [2,3d] pyrimide in-7-yl)-2,3 dihydroxybicyclo [3.1.0]hexan-1yl)ethyl)quinazolin-2-yl)2,2,2-trifluoroacetamide ^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (dd, J= 11,L 5,8 Гц, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,69 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,99-2,79 (m, 2H), 2,11 (d, J = 15,9 Гц, 1H), 1,87 (q, J = 10,9, 8,1Гц, 1H), 1,291,23 (m, 2H), 0,61-0,56 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 418,10 (M+l; 80%) ^X H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 ( s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 11,L 5.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.69 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.55(s, 2H), 3.75(s, 1H), 2.99-2, 79 (m, 2H), 2.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.87 (q, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 1.291.23 (m, 2H) , 0.61-0.56 (m, 1H); LCMS mass/charge = 418.10 (M+l; 80%)

- 177 041973- 177 041973

Соединения 76а и 76b H₂N ^N i Νχ,Ν но он ⁴⁷ (1 S,2R,3 S,4R,5 S)-1 -((S)-1 -(2- амино-3 -бромхинолин-7- ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7Н- πиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диолCompounds 76а and 76b H ₂ N ^N i Νχ,Ν but it ⁴⁷ (1 S,2R,3 S,4R,5 S) yl)propan-2-yl)-4-(4-amino-7Н- πirpolo[2,3-d]πyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3diol 7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -d] [ 1,3 ] д иоксол-ЗЬ(3 аН)ил)пропил)-3-бром-М-(4метоксибензил)хинолин2-амин 7-(2- ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocyclopropa[3,4] cyclopenta[1,2-d] [1,3] dioxol-3b(3 aH)yl)propyl)-3-bromo-M -(4methoxybenzyl)quinoline2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, инструментал ъный метод анализа: НЕХ0, 1%DEA_IPA- DCM_A_C_40_60_l,2 МЛ10МИН. Скорость потока: 1,2 мл/мин., колонка: CHIRALPAK IA CRL-025, температура колонки: 25°С, подвижная фаза А: НЕХ_0,1% DEA, подвижная фаза С: IPADCM1-1, подвижная фаза В: NA, подвижная фаза D: NA. Первый диастереомер (соединение 76а): ^ХН ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,33 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,01-6,87 (m, 3H), 6,646,47 (m, 3H), 5,13 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 4,80 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 4,61 (t, J = 6,7 Гц, 1H), 4,47 (d, J =The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Wavelength: 225 nm, instrumental method of analysis: HEX0, 1%DEA_IPA- DCM_A_C_40_60_l.2 ML10MIN. Flow rate: 1.2 ml/min, column: CHIRALPAK IA CRL-025, column temperature: 25°C, mobile phase A: HEX_0.1% DEA, mobile phase C: IPADCM1-1, mobile phase B: NA, mobile phase D: NA. First diastereomer (compound 76a): ^X H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-6.87 (m, 3H), 6.646.47 (m, 3H), 5, 13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 ( d, J =

- 178 041973- 178 041973

7,2 Гц, 1Н), 3,96-3,85 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 13,2, 3,9 Гц, 1H), 2,942,88 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 2H), 0,79 (d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,67-0,59 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 510,94 (M+2; 40%). Второй диастереомер (соединение 76b): ^XH ЯМР (400 МГц, DMSO76) δ 8,32 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,15 (d, 7= 5,1 Гц, 1H), 4,80 (d, 7 = 2,6 Гц, 1H), 4,64 (t, 7 = 7,0 Гц, 1H), 4,43 (d, 7 = 7,3 Гц, 1H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,972,88 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 2H), 0,98 (d, 7 = 6,8 Гц, ЗН), 0,61-0,52 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 510,94 (M+2; 40%)7.2 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 2.942.88 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 2H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, ZN), 0.67-0.59 ( m, 1H); LCMS mass/charge = 510.94 (M+2; 40%). Second diastereomer (compound 76b): ^X H NMR (400 MHz, DMSO76) δ 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 ( s, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.15 (d, 7= 5.1 Hz, 1H), 4.80 ( d, 7 = 2.6 Hz, 1H), 4.64 (t, 7 = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (d, 7 = 7.3 Hz, 1H), 3.97-3, 88 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.972.88 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.31-1.21 ( m, 2H), 0.98 (d, 7 = 6.8 Hz, ZN), 0.61-0.52 (m, 1H); LCMS mass/charge = 510.94 (M+2; 40%)

- 179 041973- 179 041973

Соединения 77а и 77b Я N^N (lS,2R,3S,4R,5S)-l-((S)-2-(2амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7ил)-1 -циклопропилэтил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 (1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3- диол Compounds 77a and 77b I am N^N (lS,2R,3S,4R,5S)-l-((S)-2-(2amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7yl)-1-cyclopropylethyl)-4-(4amino-7H-pyrrolo[2 ,3 (1]pyrimidine-7- yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3- diol 7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d]πиpимидин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -d][ 1,3 ] д иоксол-ЗЬ(3 аН)ил)-2-циклопропилэтил)3-хлор-5-фтор-И-(4метоксибензил)хинолин2-амин 7-(2((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Нpyrrolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3,4]cyclopenta[1,2-d][1,3]d-ioxol-3b(3 aH)yl)-2-cyclopropylethyl)3-chloro- 5-fluoro-N-(4methoxybenzyl)quinoline2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, инструментал ъный метод анализа: МеОН_0,1% DEA_100_l,0 МЛ12 М ИН. Скорость потока: 1,00 мл/мин. Колонка: CHIRALPAK IE CRL-042, температура колонки: 30°С, подвижная фаза А: МЕОН_0,1% DEA, подвижная фаза В: NA. Первый диастереомер (соединение 77а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,39 (s, 1Н), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 11,3, 1,3 Гц, 1H), 6,93 (dd, J= 11,6, 8,0 Гц, 4H), 6,52 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,28-5,08 (m, 1H), 4,82 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,61 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,90 (dd, J = 13,3, 8,5 Гц, 1H), 2,77 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,68 (q, J The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Wavelength: 225 nm, instrumental analysis method: MeOH_0.1% DEA_100_l,0 ML12 M IN. Flow rate: 1.00 ml/min. Column: CHIRALPAK IE CRL-042, column temperature: 30°C, mobile phase A: MEOH_0.1% DEA, mobile phase B: NA. First diastereomer (compound 77a): 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (dd, J=11.3, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 11.6, 8.0 Hz, 4H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.28-5.08 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.7 Hz , 1H), 3.86 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 13.3, 8.5 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2 .68 (q, J

- 180 041973- 180 041973

= 1,8 Гц, 1Н), 1,37 (dd, J = 8,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,271,01 (ш, ЗН), 0,66 (dd, J = 8,6, 4,9 Гц, 1Н), 0,46 (s, 1Н), 0,26-0,17 (ш, 1Н), 0,16-0,01 (ш, 1Н), LCMS масса/заряд = 509,4 (М+1; 50%). Второй диастереомер (соединение 77b): 'Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,15 (s, IH), 8,05 (s, IH), 7,31-7,17 (m, 2H), 7,08-6,81 (m, 5H), 6,59 (d, J = 3,5 Гц, IH), 5,18 (s, IH), 4,82 (dd, J = 9,3, 4,6 Гц, 2H), 4,54 (s, IH), 3,92 (d, J = 6,7 Гц, IH), 3,16 (q, J = 6,5 Гц, IH), 2,99-2,89 (m, IH), 1,22-1,06 (m, 4H), 0,57 (q, J = 8,5, 7,9 Гц, IH), 0,50-0,34 (m, IH), 0,26 (ddd, J = 13,1, 8,4, 4,7 Гц, 2H), 0,06 (dd, J = 9,4, 4,7 Гц, IH); LCMS масса/заряд = 509,4 (M+l; 50%) = 1.8 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 1.271.01 (br, ZN), 0.66 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 0.46 (s, 1H), 0.26-0.17 (br, 1H), 0.16-0.01 (br, 1H), LCMS mass/charge = 509, 4 (M+1; 50%). Second diastereomer (compound 77b): 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.15 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.31-7.17 (m, 2H), 7, 08-6.81 (m, 5H), 6.59 (d, J = 3.5 Hz, IH), 5.18 (s, IH), 4.82 (dd, J = 9.3, 4, 6 Hz, 2H), 4.54 (s, IH), 3.92 (d, J = 6.7 Hz, IH), 3.16 (q, J = 6.5 Hz, IH), 2.99 -2.89 (m, IH), 1.22-1.06 (m, 4H), 0.57 (q, J = 8.5, 7.9 Hz, IH), 0.50-0.34 (m, IH), 0.26 (ddd, J = 13.1, 8.4, 4.7 Hz, 2H), 0.06 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, IH); LCMS mass/charge = 509.4 (M+l; 50%) Соединения 78а и 78b Compounds 78a and 78b N-(7-(2- ((lS,2R,3S,4R,5S)-4-(4Амино-7Н-пирр оло [2,3 d] пиримид ин-7-ил)-2,3 - N-(7-(2- ((lS,2R,3S,4R,5S)-4-(4Amino-7H-pyrr olo [2,3 d] pyrimide in-7-yl)-2,3 - Первый диастереомер (соединение 78a): ’Η ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,15 (s, 2H), 8,06 First diastereomer (compound 78a): 'Η NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.15 (s, 2H), 8.06

- 181 041973- 181 041973

Ε ^2^ ho' Ън ⁿ^^N (1 S,2R,3 S,4R,5 S)-1-(1 -(2-амино3 -хлор-5 -фторхинолин-7 - ил)пропан-2-ил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3 - диолΕ ^2^ ho' bn ⁿ ^ ^N (1 S,2R,3 S,4R,5 S)-1-(1-(2-amino3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl )-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-0]pyrimidin-7yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3 - diol дигидроксибицикло [3.1.0 ] гексан-1 -ил)пропил)-3 хлор-5-фторхинолин-2ил)-2,2,2трифторацетамид dihydroxybicyclo [3.1.0] hexan-1-yl)propyl)-3 chloro-5-fluoroquinolin-2yl)-2,2,2trifluoroacetamide (s, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,07 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 7,046,90 (т, 4Н), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1Н), 5,16 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 4,79 (d, J = 2,6 Гц, 1Н), 4,63 (t, J = 7,1 Гц, 1Н), 4,45 (d, J = 7,3 Гц, 1Н), 3,93 (d, J = 6,9 Гц, 1Н), 2,99 (dd, J = 13,3, 4,9 Гц, 1Н), 2,61 (d, J = 11,2 Гц, 1Н), 1,63 (s, 1Н), 1,17 (d, J = 5,8 Гц, 2Н), 0,99 (d, J = 6,7 Гц, ЗН), 0,57 (d, J = 4,3 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 485,03 (М+2; 40%). Второй диастереомер (соединение 78b): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,16 (s, 1Н), 8,08 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 10,0, 2,2 Гц, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,56 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,13 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 4,80 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 4,61 (t, J = 6,7 Гц, 1H), 4,48 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,21 (dd, J = 13,3, 4,1Гц, 1H), 2,68 (p, J = 1,9 Гц, 1H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,17 (t, J = 4,3 Гц, 2H), 0,79 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.046.90 (t, 4H), 6.58 (d, J = 3, 5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 7.1 Hz , 1H), 4.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.3, 4, 9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, ZH), 0.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 485.03 (M+2; 40%). Second diastereomer (compound 78b): 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5, 13 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48 ( d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.21 (dd, J = 13.3, 4.1 Hz, 1H), 2.68 (p, J = 1, 9 Hz, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.17 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 0.79

- 182 041973- 182 041973

(d, J = 6,8 Гц, ЗН), 0,63 (dd, J = 8,6, 4,7 Гц, 1Н); LCMS масса/заряд = 483,02 (М+; 90%) (d, J = 6.8 Hz, ZH), 0.63 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 483.02 (M+; 90%) Соединения 79а и 79b ν н ₂ „J _&н ΝА (lR,2R,3S,4R,5S)-4-(4-aM„HO-7Hпирроло[2,3-(1]пиримидин-7-ил)1 -(2-(2-аминохинолин-7- ил)пропил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диолCompounds 79a _and _79b 2-(2-aminoquinolin-7-yl)propyl)bicyclo[3.1.0]hexane2,3-diol 7-(1((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -d] [ 1,3 ] д иоксол-ЗЬ(3 аН)ил)пропан-2-ил)-М-(4метоксибензил)хинолин2-амин 7-(1((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5(4-Amino-7Нpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3,4] cyclopenta[1,2-d] [1,3] dioxol-3b(3 aH)yl)propan-2-yl)-M -(4methoxybenzyl)quinoline2-amine Диастереомерную смесь разделяли с помощью хиральной препаративной HPLC. Длина волны: 225 нм, инструментальный метод анализа: МеОН_0,1% DEA_A_l,0 МЛ10 МИ Н. Скорость потока: 1,00 мл/мин., колонка: CHIRALPAK IB CRL043, температура колонки: 30°С, подвижная фаза А: МеОН_0,1% DEA, подвижная фаза В: NA. Первый диастереомер (соединение 79а): ’Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,13-8,03 (m, 2Н), 7,66 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,53-7,43 (m, ЗН), 7,31 (d, J= 8,3 Гц, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,93 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 6,56 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,15 (d, J = The diastereomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Wavelength: 225 nm, instrumental analysis method: MeOH_0.1% DEA_A_l,0 ML10 MI H. Flow rate: 1.00 ml/min, column: CHIRALPAK IB CRL043, temperature columns: 30°C, mobile phase A: MeOH_0.1% DEA, mobile phase B: NA. First diastereomer (compound 79a): 'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.13-8.03 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53- 7.43 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J =

- 183 041973- 183 041973

4,7 Гц, 1Н), 4,76 (d, J = 1,4 Гц, 1H), 4,49-4,32 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 14,1, 4,8 Гц, 1H), 1,82 (dd, J= 14,2, 9,1 Гц, 1H), 1,31-1,22 (m, 4H), 1,020,91 (m, 1H), 0,64 (dd, J = 8,5, 4,7 Гц, 1H); LCMS масса/заряд = 430,92 (M+l; 90%). Второй диастереомер (соединение 79a): Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8,02 (d, J= 13,7 Гц, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, ЗН), 6,98 (s, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,42 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,16 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 4,83 (d, J = 1,7 Гц, 1H), 4,47 (d, J = 2,4 Гц, 2H), 3,68 (s, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 5H), 1,04 (dd, J = 8,6, 3,8 Гц, 1H), 0,69-0,60 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 4.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.49-4.32 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 14.2, 9, 1 Hz, 1H), 1.31-1.22 (m, 4H), 1.020.91 (m, 1H), 0.64 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H); LCMS mass/charge = 430.92 (M+l; 90%). Second diastereomer (compound 79a): Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.02 (d, J=13.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7, 37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, ZH), 6.98 (s, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4 .8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 2, 37-2.27 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 5H), 1.04 (dd, J = 8.6, 3 .8 Hz, 1H), 0.69-0.60 (m, 1H); LCMS mass/charge =

- 184 041973- 184 041973

430,98 (М+1; 90%) 430.98 (M+1; 90%) Соединение 80 ΧΧΙατΡα ^h2ⁿ с - НО ОН — (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(((2-амино-З бромхинолин-7-ил)окси)метил)4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3- диолCompound 80 ΧΧΙατΡα ^h 2 ⁿ с - HO OH — (1 R,2R, 3 S,4R, 5 S)-1 -(((2-amino-3 bromquinolin-7-yl)oxy)methyl)4-(4 -amino-7Н-pyrrolo[2,3 4]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1,0]hexane-2,3-diol N-(7-(((lR,2R,3S,4R,5S)4-(4-Амино-7Нпирроло[2,3d] пиримид ин-7-ил)-2,3 дигидроксибицикло [3.1.0 ] гексан-1 -ил)метокси)-3 бромхинолин-2-ил)-2,2,2трифторацетамид N-(7-(((lR,2R,3S,4R,5S)4-(4-Amino-7Нpyrrolo[2,3d] pyrimide in-7-yl)-2,3 dihydroxybicyclo [3.1.0] hexane- 1 -yl)methoxy)-3 bromquinolin-2-yl)-2,2,2trifluoroacetamide Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,39 (bs, 2Н), 8,45-8,36 (ш, ЗН), 7,83-7,62 (m, 2Н), 7,037,14 (ш, ЗН), 6,99 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H), 3,93 (d, J= 10,4 Гц, 1H), 3,72 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 1,62 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 1,53 (t, J = 4,4 Гц, 1H), 0,900,82 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 499,2 (M+2; 40%) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (bs, 2H), 8.45-8.36 (br, 3H), 7.83-7.62 (m, 2H), 7.037.14 ( w, 3H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4, 71-4.57 (m, 2H), 3.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 0.900.82 (m, 1H); LCMS mass/charge = 499.2 (M+2; 40%) Соединение 81 н -· - h₂n но он (1 S,2R,3 S,4R,5 8)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-7-ил)1 -(((2-аминохинолин-7- ил)тио)метил)бицикло[3.1.0]гекс ан-2,3-диолCompound 81 n -· - h ₂ n but it (1 S,2R,3 S,4R,5 8)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[2,3-4]pyrimidin-7-yl)1 -( ((2-aminoquinolin-7-yl)thio)methyl)bicyclo[3.1.0]hexan-2,3-diol 7- ((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-Амино-7Нпирроло[2,3- d] пиримид ин-7-ил)-2,2диметилтетрагидроцикло пропа[3,4] циклопента[ 1,2 -d] [ 1,3 ] д иоксол-ЗЬ(3 аН)ил)метил)тио)-М-(4метоксибензил)хинолин2-амин 7- ((((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)5-(4-Amino-7Hpyrrolo[2,3- d] pyrimide in-7-yl)-2,2dimethyltetrahydrocycloprop[3,4] cyclopenta[1,2-d] [1,3] dioxol-3b(3 aH)yl)methyl)thio)-M-( 4methoxybenzyl)quinoline2-amine Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,38(d, J = 1,8 Гц, 1H), 7,16 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,52 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,21-5,11 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,38 (d, J = 13,5 Гц, 1H), 1,43-1,38 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.38(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz , 1H), 6.96 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.44 (s , 2H), 5.21-5.11 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H) , 3.71-3.60 (m, 2H), 3.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.43-1.38 (m, 2H), 0,84-0,77 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 435,10 (M+2; 90%) (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 1H); LCMS mass/charge = 435.10 (M+2; 90%)

- 185 041973- 185 041973

Пример 7. (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Амино-3-(4-фторфенил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диол (соединение 82)Example 7 (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-(4-fluorophenyl)quinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7Hpyrrolo[ 2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (compound 82)

Смесь (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола (100 мг, 0,202 ммоль), K₂CO₃ (84 мг, 0,606 ммоль), (4фторфенил)бороновой кислоты (42,4 мг, 0,303 ммоль) в диоксане (10 мл) дегазировали в закрытой пробирке с помощью азота при 25°С в течение 10 мин. Аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (16,49 мг, 0,020 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 0,15 г неочищенного соединения. Данный остаток очищали с помощью прибора Combiflash (R_f200, Teledyne/Isco) на колонке Redisep® R_f с градиентным элюированием (от 0 до 8%) метанолом в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 93,81%) в виде грязно-белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 5 8,07 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68-7,50 (m, 3Н), 7,43-7,24 (m, 3H), 7,13 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,59 (d, J=3,5 Гц, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,11 (d, J=4,5 Гц, 1H), 4,97-4,81 (m, 1H), 4,58-4,39 (m, 2H), 3,74 (t, J=5,5 Гц, 1H), 3,04-2,72 (m, 2Н), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,90 (td, J=12,5, 5,6 Гц, 1H), 1,34-1,16 (m, 2H), 0,64-0,54 (m, 1H); LCMS масса/заряд=511,09 (M+1; 90%).(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine mixture -7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (100 mg, 0.202 mmol), K ₂ CO ₃ (84 mg, 0.606 mmol), (4fluorophenyl) boronic acid (42.4 mg, 0.303 mmol) in dioxane (10 ml) was degassed in a closed tube with nitrogen at 25°C for 10 min. PdCl ₂ (dppf)-CH ₂ Cl ₂ adduct (16.49 mg, 0.020 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 h. The resulting mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give 0.15 g unpurified compound. This residue was purified using a Combiflash instrument (R _f 200, Teledyne/Isco) on a Redisep® R _f column eluting with a gradient (0 to 8%) methanol in dichloromethane to give the title compound (0.025 g, 93.81%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 5 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.43-7.24 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.97 (s, 2H) , 6.59 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.11 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.97-4.81 ( m, 1H), 4.58-4.39 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.04-2.72 (m, 2H), 2.18 -2.09 (m, 1H), 1.90 (td, J=12.5, 5.6 Hz, 1H), 1.34-1.16 (m, 2H), 0.64-0.54 (m, 1H); LCMS mass/charge=511.09 (M+1; 90%).

Примеры в табл. 17 синтезировали согласно следующему протоколу реакции, аналогичному применяемому для получения (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола, с применением соответствующих исходных материалов.Examples in table. 17 was synthesized according to the following reaction protocol, similar to that used to obtain (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino -7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol using appropriate starting materials.

Таблица 17Table 17

Структура и название по IUPAC Structure and name according to IUPAC Применяемое промежуточное соединение Applicable Intermediate Данные ¹Н ЯМР и LCMS ¹ H NMR and LCMS data Соединение 83 θχΥγΐτΆ² ^Η*^{Ν Ν} но' Ън ^Ν^^Ν (1R,2R,3 S,4R, 5 S)-1 -(2-(2-амино3 -(пиридин-3 -ил)хинолин-7 ил)этил)-4-(4-амино-7Нπиppoлo[2,3-d]πиpимидин-7ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3диолCompound 83 θχΥγΐτΆ ² ^Η * ^{Ν Ν} but' bn ^Ν ^ ^Ν (1R,2R,3 S,4R, 5 S)-1 - (2- (2-amino3 - (pyridin-3 -yl) quinolin-7 yl) ethyl)-4-(4-amino-7Hπirpolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3diol (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2Амино-3 -бромхинолин7-ил)этил)-4-(4-амино7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7- ил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2Amino-3-bromoquinolin7-yl)ethyl)-4-(4-amino7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7- yl)bicyclo[3.1.0]hexane2,3-diol ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ 8,07 (s, 1Н), 7,78 (s, 1H), 7,68-7,50 (m, 3H), 7,43-7,24 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,59 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,11 (d, J = 4,5 Гц, 1H), 4,97-4,81 (m, 1H), 4,584,39 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,5 Гц, 1H), 3,04-2,72 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,90 (td, J = 12,5, 5,6 Гц, 1H), 1,34-1,16 (m, 2H), 0,64-0,54 (m, 1H); LCMS масса/заряд = 494,2 (M+l;30%) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.43-7.24 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H) , 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.97-4.81 ( m, 1H), 4.584.39 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04-2.72 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.90 (td, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 1.34-1.16 (m, 2H), 0.64-0.54 (m, 1H ); LCMS mass/charge = 494.2 (M+l; 30%)

- 186 041973- 186 041973

Соединение 84 n=/ ^nh2 ^η2^ν ηο·\η ⁿ^'ⁿ (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO3 -(3 -метил-изоксазол-4ил)хинолин-7-ил)этил)-4-(4амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7- ил)бицикло[3.1,0]гексан-2,3- диолCompound 84 n=/ ^nh 2 ^η 2 ^ν ηο\η ⁿ ^' ⁿ (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-aMHHO3 -(3-methyl-isoxazol-4yl)quinoline -7-yl)ethyl)-4-(4amino-7H-pyrrolo[2,3<1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2Амино-3 -бромхинолин7-ил)этил)-4-(4-амино7Н-пирроло[2,3d] пиримид ин-7- ил)бицикло[3.1.0]гексан2,3-диол (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2Amino-3-bromoquinolin7-yl)ethyl)-4-(4-amino7H-pyrrolo[2,3d] pyrimide in-7- yl)bicyclo[3.1.0]hexane2,3-diol Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,12 (d, J = 4,1Гц, 1H), 4,59.4,47 (_m, 2H), 3,74 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 3,00-2,77 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,89 (ddd, J= 13,9, 11,4, 5,7 Гц, 1H), 1,30-1,25 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,59 (q, J = 5,8 Гц, 1H); 498,07 (M+l;100%)Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz , 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.12 (d, J = 4, 1Hz, 1H), 4.59-4.47( _m , 2H), 3.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.00-2.77(m, 3H), 2.22(s , 3H), 1.89 (ddd, J= 13.9, 11.4, 5.7 Hz, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.90-0.80 (m , 1H), 0.59 (q, J = 5.8 Hz, 1H); 498.07 (M + 1; 100%)

Биологические примеры.biological examples.

Протокол проведения биохимического анализа 1.Protocol for biochemical analysis 1.

Ингибирующий эффект соединений в отношении PRMT5 оценивали с применением технологии HTRF-обнаружения в биохимическом анализе. В качестве субстрата применяли биотинилированный H4R3 (остатки 1-21). Соединения предварительно инкубировали с 15-25 нг PRMT5:MEP50 на лунку 384луночного планшета в течение 30 мин. при комнатной температуре в буфере для анализа, содержащем 20 мМ бицина, рН 7,6, 25 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,01% альбумин цыплят и 0,01% Tween-20. Реакцию инициировали путем добавления 1 мкМ SAM и 50 нМ биотинилированного H4R3. Общий объем для анализа составлял 15 мкл. Реакцию продолжали в течение 120 мин при комнатной температуре. Затем раствор для обнаружения, содержащий стрептавидин, меченный криптатом Eu, антитело к IgG-XL-665 кролика, поликлональное антитело к симметрично диметилированному гистону H4R3 (H4R3me2s), все из которых получены в буфере для HTRF-обнаружения, добавляли и дополнительно инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре. HTRF-сигнал записывали на считывающем устройстве для микропланшетов PHERAStar. Соотношение сигнала, полученного при 665 нм и 620 нм, применяли для вычисления процента ингибирования соединения следующим образом:The inhibitory effect of the compounds against PRMT5 was evaluated using HTRF detection technology in a biochemical assay. Biotinylated H4R3 (residues 1-21) was used as a substrate. Compounds were pre-incubated with 15-25 ng PRMT5:MEP50 per well of a 384-well plate for 30 minutes. at room temperature in assay buffer containing 20 mM bicine, pH 7.6, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.01% chick albumin, and 0.01% Tween-20. The reaction was initiated by adding 1 μM SAM and 50 nM biotinylated H4R3. The total volume for analysis was 15 μl. The reaction was continued for 120 min at room temperature. Then, a detection solution containing Eu cryptate-labeled streptavidin, anti-rabbit IgG-XL-665, polyclonal anti-symmetrically dimethylated histone H4R3 (H4R3me2s), all prepared in HTRF detection buffer, was added and further incubated for 30 min. at room temperature. The HTRF signal was recorded on a PHERAStar microplate reader. The ratio of the signal obtained at 665 nm and 620 nm was used to calculate the percent inhibition of the compound as follows:

% ингибирования=100-((соотношение для тестируемого соединения - соотношение для отрицательного контроля)/(соотношение для положительного контроля-соотношение для отрицательного контроля)х100), где положительный контроль=PRMT5+SAM+H4R3, отрицательный контроль=PRMT5+H4R3.% Inhibition=100-((Test Compound Ratio-Negative Control Ratio)/(Positive Control Ratio-Negative Control Ratio)x100) Where Positive Control=PRMT5+SAM+H4R3, Negative Control=PRMT5+H4R3.

Протокол проведения биохимического анализа 2.Protocol for biochemical analysis 2.

Ингибирующий эффект соединений в отношении PRMT5 оценивали с применением технологии HTRF-обнаружения в биохимическом анализе. В качестве субстрата применяли биотинилированный H4R3 (остатки 1-21). Соединения предварительно инкубировали с 2,5 нг PRMT5:MEP50 на лунку 384луночного планшета в течение 30 мин. при комнатной температуре в буфере для анализа, содержащем 20 мМ бицина, рН 7,6, 25 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,01% альбумин цыплят и 0,01% Tween-20. Реакцию инициировали путем добавления 1 мкМ SAM и 50 нМ биотинилированного H4R3. Общий объем для анализа составлял 15 мкл. Реакцию продолжали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем раствор для обнаружения, содержащий стрептавидин, меченный криптатом Eu, антитело к IgG-XL-665 кролика, поликлональное антитело к симметрично диметилированному гистону H4R3 (H4R3me2s), все из которых получены в буфере для HTRF-обнаружения, добавляли и дополнительно инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре. HTRF-сигнал записывали на считывающем устройстве для микропланшетов PHERAStar. Соотношение сигнала, полученного при 665 нм и 620 нм, применяли для вычисления процента ингибирования соединения следующим образом:The inhibitory effect of the compounds against PRMT5 was evaluated using HTRF detection technology in a biochemical assay. Biotinylated H4R3 (residues 1-21) was used as a substrate. Compounds were preincubated with 2.5 ng PRMT5:MEP50 per well of a 384 well plate for 30 minutes. at room temperature in assay buffer containing 20 mM bicine, pH 7.6, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.01% chick albumin, and 0.01% Tween-20. The reaction was initiated by adding 1 μM SAM and 50 nM biotinylated H4R3. The total volume for analysis was 15 μl. The reaction was continued for 4 hours at room temperature. Then, a detection solution containing Eu cryptate-labeled streptavidin, anti-rabbit IgG-XL-665, polyclonal anti-symmetrically dimethylated histone H4R3 (H4R3me2s), all prepared in HTRF detection buffer, was added and further incubated for 30 min. at room temperature. The HTRF signal was recorded on a PHERAStar microplate reader. The ratio of the signal obtained at 665 nm and 620 nm was used to calculate the percent inhibition of the compound as follows:

- 187 041973- 187 041973

Диапазон активности Activity range Номера соединений Connection numbers IC50 от 300 пМ до 950 пМ IC50 from 300 pM to 950 pM 43, 26, 35b, 47, 21, 38, 34b, 34а, 7а, 13, 37, 18, 33b, 33а, 76а, 23, 25, 24, 48, 1, 61, 73, 44, 2, 15, 36а, 45а, 45b, 35а 43, 26, 35b, 47, 21, 38, 34b, 34a, 7a, 13, 37, 18, 33b, 33a, 76a, 23, 25, 24, 48, 1, 61, 73, 44, 2, 15, 36a, 45a, 45b, 35a

Анализ ингибирования SDMA.SDMA inhibition assay.

Протокол.Protocol.

Клетки Z-138 (АТСС, CRL-3001™) высеивали при плотности 1 миллион клеток/лунку в прозрачные плоскодонные 48-луночные планшеты для культивирования тканей. Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в различных концентрациях в течение 48 ч. Клеточный лизат получали с применением лизисного буфера IX CST (Cell Signaling Technology, США) и с помощью 500 нг/лука/50 мкл лизата в карбонатном буфере с pH 9,6 покрывали 96-луночный планшет Maxisorb и инкубировали в течение ночи при 4°С. Планшет промывали дважды в IxPBS, содержащем 0,05% Tween 20, и блокировали в 1% BSA в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Кроме того, планшет инкубировали сначала с первичным антителом (антителом к SDMA; CST № 13222s) при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем с вторичным антителом, конъюгированным с HRP, при температуре окружающей среды в течение 1 ч с 2 перерывами между стадиями промывки.Z-138 cells (ATCC, CRL-3001™) were seeded at a density of 1 million cells/well in clear flat-bottomed 48-well tissue culture plates. Cells were treated with test compounds at various concentrations for 48 hours. Cell lysate was prepared using CST lysis buffer IX (Cell Signaling Technology, USA) and coated with 96- well tablet Maxisorb and incubated overnight at 4°C. The plate was washed twice in IxPBS containing 0.05% Tween 20 and blocked in 1% BSA for 1 hour at ambient temperature. In addition, the plate was incubated first with the primary antibody (SDMA antibody; CST # 13222s) at ambient temperature for 2 h, and then with the HRP-conjugated secondary antibody at ambient temperature for 1 h with 2 breaks between stages. flushing.

Для обнаружения на основе люминесценции добавляли субстраты HRP (субстрат А+субстрат В в соотношении 1:1) с последующим считыванием люминесценции через 30 мин. в устройстве для считывания Synergy 2 (Biotek, США).For luminescence-based detection, HRP substrates (substrate A+substrate B in a ratio of 1:1) were added, followed by reading the luminescence after 30 minutes. in Synergy 2 reader (Biotek, USA).

Для обнаружения на основе поглощения добавляли субстрат ТМВ с последующим добавлением раствора STOP (2 н. H₂SO₄) после проявления цвета и измеряли поглощение (возбуждение при 450 нм и излучение при 540 нм) в устройстве для считывания Synergy™ 2 (Biotek, США).For absorbance based detection, TMB substrate was added followed by STOP solution (2N H ₂ SO ₄ ) after color development and absorbance (excitation at 450 nm and emission at 540 nm) was measured in a Synergy™ 2 reader (Biotek, USA). ).

% ингибирования SDMA рассчитывали относительно образцов контроля со средой-носителем, содержащих среду только с 0,1% DMSO, в соответствии с формулой, представленной ниже.The % SDMA inhibition was calculated relative to vehicle control samples containing media with only 0.1% DMSO, according to the formula below.

(Сред, знач. для необработанного контроля-сред, знач. для тестируемого соединения)х 100.(Mean, value for raw control-media, value for test compound) x 100.

Сред. знач. для необработанного контроля.Avg. value for raw control.

Значения 1С₅₀ отдельных соединений рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа с применением Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, США)._________________________IC ₅₀ values of individual compounds were calculated using non-linear regression analysis using Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, USA)._________________________

Диапазон активности Activity range Номера соединений Connection numbers IC50 от 1 пМ до 1 нМ IC50 1 pM to 1 nM 7Ь, 13, 37, 33b, 46, 76b, 23, 24, 2, 48, 1, 61, 73, 47, 38, 34b, 30, 41, 31, 72, 29, 34а, 21, 35а, 26, 43 7b, 13, 37, 33b, 46, 76b, 23, 24, 2, 48, 1, 61, 73, 47, 38, 34b, 30, 41, 31, 72, 29, 34a, 21, 35a, 26, 43 IC50 от 1,1 нМ до 50 нМ IC50 from 1.1 nM to 50 nM 32, 64, 33а, 76а, 25, 62, 35b 32, 64, 33a, 76a, 25, 62, 35b

Анализ противораковой активности.Analysis of anticancer activity.

Клетки Z-138 высеивали при плотности 2000-3000 клеток на лунку в питательной среде (IMDM+10% FBS). Клетки PANC-1 (АТСС, CRL-1469™) и MIA РаСа-2 (АТСС, CRL-1420™) высеивали при плотности 200-300 клеток на лунку в питательной среде (DMEM+10% FBS). Клетки высеивали в непрозрачные 96-луночные планшеты с плоским дном для культивирования тканей и клетки Z-138 (суспензия) высеивали и обрабатывали в тот же день тестируемыми соединениями в различных концентрациях. Клетки PANC-1 и MIA РаСа-2 являются адгезивными, их хранили в течение ночи при стандартных условиях культивирования клеток (37°С, 5% СО₂). На следующий день клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в различных концентрациях. Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в течение периода 96 ч, 7 дней и 10 дней для клеток Z-138, клеток PANC-1 и клеток MIA РаСа-2 соответственно. Жизнеспособность клеток оценивали с применением CellTiterGlo™ (Promega, США) в соответствии с инструкциями производителя. Относительные световые единицы (RLU) считывали в устройстве для считывания Synergy 2 (Biotek, США). В анализе измеряется клеточная АТР как показатель жизнеспособности клеток. RLU является пропорциональным количеству жизнеспособных клеток в соответствующей лунке.Z-138 cells were seeded at a density of 2000-3000 cells per well in nutrient medium (IMDM+10% FBS). PANC-1 (ATCC, CRL-1469™) and MIA PaCa-2 (ATCC, CRL-1420™) cells were seeded at a density of 200-300 cells per well in nutrient medium (DMEM+10% FBS). Cells were seeded in opaque 96-well flat bottom tissue culture plates and Z-138 cells (suspension) were seeded and treated the same day with test compounds at various concentrations. PANC-1 and MIA PaCa-2 cells are adhesive and were stored overnight under standard cell culture conditions (37° C., 5% CO ₂ ). The next day, the cells were treated with test compounds at various concentrations. Cells were treated with test compounds for a period of 96 hours, 7 days and 10 days for Z-138 cells, PANC-1 cells and PaCa-2 MIA cells, respectively. Cell viability was assessed using CellTiterGlo™ (Promega, USA) according to the manufacturer's instructions. Relative light units (RLU) were read in a Synergy 2 reader (Biotek, USA). The assay measures cellular ATP as an indicator of cell viability. The RLU is proportional to the number of viable cells in the respective well.

% ингибирования жизнеспособности клеток рассчитывали относительно образцов контроля со средой-носителем, содержащих среду только с 0,1% DMSO, в соответствии с формулой, представленной ниже.The % inhibition of cell viability was calculated relative to vehicle media controls containing media with only 0.1% DMSO, according to the formula below.

Значения 1С₅₀ отдельных соединений рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа с применением Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, США).IC ₅₀ values of individual compounds were calculated by non-linear regression analysis using Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, USA).

- 188 041973- 188 041973

Анализ в отношении противоракового действия (Z-138)Assay for anti-cancer activity (Z-138)

Диапазон активности Activity range Номера соединений Connection numbers IC50 от 0,1 пМ до 100 пМ IC50 from 0.1 pM to 100 pM 43, 35а, 47, 21, 40, 38, 34а , 13, 37, 18, 33b, 46, 76b, 24, 2, 48, 1, 54, 61, 73, 34b, 7а, 25, 33а, 44, 72 43, 35a, 47, 21, 40, 38, 34a, 13, 37, 18, 33b, 46, 76b, 24, 2, 48, 1, 54, 61, 73, 34b, 7a, 25, 33a, 44, 72 1С₅₀ от 101 пМ до 1 нМ1С ₅₀ from 101 pM to 1 nM 26,64, 39, 7b, 76а, 62, 20b 26.64, 39, 7b, 76a, 62, 20b

Анализ в отношении противоракового действия (Panc-1)Analysis for anti-cancer activity (Panc-1)

Диапазон активности Activity range Номера соединений Connection numbers IC50OT 300 пМ до 20 нМ IC50OT 300 pM up to 20 nM 41, 47, 64, 40, 21, 38, 34b, 34а, 7Ь, 13, 37, 33b , 46,25,24, 48 , 61,73, 18,30, 7а, 2, 1,54,35а, 43 41, 47, 64, 40, 21, 38, 34b, 34a, 7b, 13, 37, 33b, 46,25,24, 48, 61.73, 18.30, 7a, 2, 1.54.35a, 43 IC50 от 20 нМ до 100 нМ IC50 from 20 nM to 100 nM 39, 29, 33а, 76b, 62 39, 29, 33a, 76b, 62

Анализ в отношении противоракового действия (MiaPaCa-2)Assay for anti-cancer activity (MiaPaCa-2)

Диапазон активности Activity range Номера соединений Connection numbers IC50 от 1 пМ до 40 нМ IC50 1 pM to 40 nM 21, 38, 34b, 34а, 13, 37, 33b, 25, 24, 2, 48, 1, 61, 73, 18, 30, 40, 64 , 62, 33а, 35а, 43,26 21, 38, 34b, 34a, 13, 37, 33b, 25, 24, 2, 48, 1, 61, 73, 18, 30, 40, 64, 62, 33a, 35a, 43.26

Эксперименты в отношении эффективности in vivo.Experiments regarding in vivo efficacy.

Опухолевый ксенотрансплантат лимфомы из клеток мантийной зоны вводили путем инъекции клеток в правый бок самок мышей NOD.CB17-Prkdc<scid>/J возрастом 7-11 недель, полученных от The Jackson Laboratory, США. Все предложения по исследованию на животных были рассмотрены и одобрены Институциональным комитетом по этике отношений к животным (IAEC) до начала экспериментов.Lymphoma tumor xenograft from mantle cells was injected into the right flank of female NOD.CB17-Prkdc<scid>/J mice, 7-11 weeks old, obtained from The Jackson Laboratory, USA. All animal research proposals were reviewed and approved by the Institutional Animal Ethics Committee (IAEC) prior to experimentation.

Ксенотрансплантат Z-138.Xenograft Z-138.

Для мышиной модели с ксенотрансплантатом Z-138 клетки Z-138 (ATCC® CRL-3001™) выращивали в среде IMDM с добавлением 10% FBS. Клетки инкубировали при стандартных условиях при 37°С и 5% СО2. Для создания опухолей клетки Z-138 в среде IMDM смешивали с Matrigel (матрикс базальной мембраны Corning® Matrigel®) в соотношении 1:1. 10x106 клеток в объеме 200 мкл инъецировали подкожно каждой мыши для введения опухолей. Мышей рандомизировали в группы обработки из 8-10 мышей, как только опухоли достигали среднего объема от 100 до 120 мм³. Обработку начинали в день рандомизации и продолжали до конца исследования. Группам обработки средой-носителем и тестируемым соединением дважды в день перорально вводили соответствующие средства обработки с применением зонда для зондирования при объеме введения, составляющем 10 мл/кг на мышь.For the Z-138 xenograft mouse model, Z-138 cells (ATCC® CRL-3001™) were grown in IMDM supplemented with 10% FBS. Cells were incubated under standard conditions at 37°C and 5% CO2. To create tumors, Z-138 cells in IMDM were mixed with Matrigel (Corning® Matrigel® basement membrane matrix) in a 1:1 ratio. 10x106 cells in a volume of 200 μl were injected subcutaneously into each mouse to inject tumors. Mice were randomized into treatment groups of 8-10 mice once the tumors reached an average volume of 100 to 120 mm ³ . Treatment was started on the day of randomization and continued until the end of the study. Vehicle and test compound treatment groups were orally administered respective treatments using a probing probe twice daily at an administration volume of 10 ml/kg per mouse.

Мышей содержали в клетках с индивидуальной вентиляцией (IVC) при комнатной температуре, составляющей 22+3°С, влажности 50+20% и цикле свет/темнота 12/12 ч. Все экспериментальные действия проводились внутри боксов микробиологической безопасности для обеспечения стерильности.Mice were housed in individually ventilated cages (IVC) at room temperature of 22+3°C, humidity 50+20%, and a 12/12 hour light/dark cycle. All experimental activities were performed inside microbiological safety cabinets to ensure sterility.

Размер опухоли измеряли с помощью электронно-цифрового штангенциркуля (Mitutoyo, Япония), когда опухоли становились пальпируемыми. Объем опухоли (Т. V.) рассчитывали с применением формулы объем опухоли (mm³)=(LxW2)/2, где L: длина опухоли,Tumor size was measured with an electronic digital caliper (Mitutoyo, Japan) when the tumors became palpable. Tumor volume (T.V.) was calculated using the formula tumor volume (mm ³ )=(LxW2)/2 where L: tumor length,

W: ширина опухоли в миллиметрах.W: tumor width in millimeters.

Процент ингибирования роста опухоли (% TGI) рассчитывали с применением формулы % TGI=[1-(Tf-Ti)/(Cf-Ci)]x100, где Tf и Ti представляют собой конечный и начальный объемы опухоли (тестируемое соединение), и Cf и Ci представляют собой конечный и начальный средние объемы опухоли (группа со средойносителем) соответственно.Percent tumor growth inhibition (% TGI) was calculated using the formula % TGI=[1-(Tf-Ti)/(Cf-Ci)]x100 where Tf and Ti are the final and initial tumor volumes (test compound) and Cf and Ci are the final and initial mean tumor volumes (vehicle group), respectively.

Процент регрессии опухоли рассчитывали следующим образом % TR: (Ti-Tf)/(Ti)x100, где Tf и Ti представляют собой конечный и начальный объемы опухоли соответственно.Percent tumor regression was calculated as % TR: (Ti-Tf)/(Ti)x100, where Tf and Ti represent the final and initial tumor volumes, respectively.

- 189 041973- 189 041973

Соединения 24, 33b и 13 тестировали в отношении ингибирования роста опухоли на модели с ксенотрансплантатом Z-138 с применением аналитической процедуры, приведенной выше; при этом обнаружили, что % ингибирования роста опухоли через 38 дней при дозе 1 мг/кг составлял 100% и регрессия опухоли составляла 67-74%.Compounds 24, 33b and 13 were tested for tumor growth inhibition in a Z-138 xenograft model using the analytical procedure above; it was found that the % inhibition of tumor growth after 38 days at a dose of 1 mg/kg was 100% and tumor regression was 67-74%.

Соединение 48 тестировали при дозе 5 мг/кг, оно демонстрировало 100% ингибирование роста опухоли и 63% регрессию опухоли.Compound 48 was tested at a dose of 5 mg/kg and showed 100% tumor growth inhibition and 63% tumor regression.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

1. Соединение, характеризующееся общей формулой (I), его стереоизомер или его фармацевтически1. A compound characterized by the general formula (I), its stereoisomer, or its pharmaceutical

Z выбран из СН и N;Z is selected from CH and N;

кольцо А выбрано изring A is chosen from

R^c и R^d выбраны из замещенного или незамещенного С1-С₆алкила или вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо;R ^c and R ^d are selected from substituted or unsubstituted C1-C ₆ alkyl or together with the carbon atoms to which they are attached form a C ₃ -C ₆ cycloalkyl ring;

R³ независимо выбран в каждом случае из галогена, циано, нитро, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, -OR⁶, -NR7R⁸, С3-С₆циклоалкила, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-С₆алкила, -C(O)R⁹, -C(O)NR7R⁸, -NR7C(O)R⁹, замещенного или незамещенного С₅-С₁₀арила, где в случае замещения заместитель представляет собой галоген, замещенного или незамещенного С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенного или незамещенного С₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;R ³ is independently selected at each occurrence from halo, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, -OR ⁶ , -NR7R ⁸ , C3-C ₆ cycloalkyl, -C(O)OH, -C(O)O-C1 -C ₆ alkyl, -C(O)R ⁹ , -C(O)NR7R ⁸ , -NR7C(O)R ⁹ , substituted or unsubstituted C ₅ -C ₁₀ aryl, where, in the case of substitution, the substituent is a halogen, substituted or unsubstituted C ₅ -C ₁₀ heteroaryl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, and substituted or unsubstituted C ₅ -C ₁₀ heterocyclyl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;

R⁶ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;R ⁶ is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C ₆ alkyl and C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;R ⁷ and R ⁸ are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C ₆ alkyl and C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

R⁹ выбран из замещенного или незамещенного С1-С₆алкила и С₃-С₆циклоалкила;R ⁹ is selected from substituted or unsubstituted C1-C ₆ alkyl and C ₃ -C ₆ cycloalkyl;

R¹⁰ выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного С1-С₆алкила;R ¹⁰ is selected from hydrogen, halogen and substituted or unsubstituted C1-C ₆ alkyl;

n представляет собой целое число, находящееся в диапазоне от 0 до 4 включительно;n is an integer ranging from 0 to 4 inclusive;

если алкильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, С₃-С₆циклоалкила, С₅-С₁₀арила, С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -OR^7a, -С(=О)ОН, -С(=О)О(С1-С₄алкил), -NR^8aR^8b, -NR^8aC(=O)R^9a и -C(=O)NR^8aR^8b;if the alkyl group is substituted, it is substituted with 1-4 substituents independently selected from oxo (=O), halogen, cyano, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₅ -C ₁₀ aryl, C ₅ -C ₁₀ heteroaryl having 1 -3 heteroatoms selected from N, O and S, C ₅ -C ₁₀ heterocyclyl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, -OR ^7a , -C(=O)OH, -C(=O )O(C1-C ₄ alkyl), -NR ^8a R ^8b , -NR ^8a C(=O)R ^9a and -C(=O)NR ^8a R ^8b ;

если гетероарильная группа является замещенной, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С1-С₆алкила, галогенС1-С₆алкила, пергалогенС1-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₅-С₁₀гетероциклила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, С₅-С₁₀арила, С₅-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -OR^7a, -NR^8aR^8b, -NR^7aC(=O)R^9a, -C(=O)R^9a, -C(=O)NR^8aR^8b, -SO₂-С₁-С₆алкила, -С(=О)ОН и -С(=О)О-С1-С₆алкила;if the heteroaryl group is substituted, it is substituted with 1-4 substituents independently selected from halo, nitro, cyano, C1- _C6 alkyl, haloC1- _C6 alkyl, perhaloC1- _C6 alkyl, _C3 - _C6 cycloalkyl, _C5 -C ₁₀ heterocyclyl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, C ₅ -C ₁₀ aryl, C ₅ -C ₁₀ heteroaryl having 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, -OR ^7a , -NR ^8a R ^8b , -NR ^7a C(=O)R ^9a , -C(=O)R ^9a , -C(=O)NR ^8a R ^8b , -SO ₂ -C ₁ -C ₆ alkyl, - C(=O)OH and -C(=O)O-C1-C ₆ alkyl;

- 190 041973 если гетероциклическая группа является замещенной, то она замещена либо по атому углерода в кольце, либо по гетероатому в кольце, и если она замещена по атому углерода в кольце, то она замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из оксо (=O), галогена, циано, С₁-С6алкила, С₃-С6циклоалкила, пергалогенС1-С6алкила, -OR^7a, -C(=O)NR^8aR^8b, -С(=О)ОН, -С(=O)O-С1-С4алкила, -N(Н)С(=O)(С1-С4алкил), -N(H)R^8a и -N(С1-С₄алкил)₂; и если гетероциклическая группа замещена по атому азота в кольце, то она замещена заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆алкила, С₃-С6циклоалкила, С5-С₁₀арила, С5-С₁₀гетероарила, имеющего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -SO₂(С₁-С₄алкил), -C(=O)R^9a и -С(=O)O(С₁-С₄алкил); если гетероциклическая группа замещена по атому серы в кольце, то она замещена 1 или 2 оксогруппами (=O);- 190 041973 if the heterocyclic group is substituted, then it is substituted either at a ring carbon atom or a ring heteroatom, and if it is substituted at a ring carbon atom, then it is substituted with 1-4 substituents independently selected from oxo (=O ), halogen, cyano, C ₁ -C6 alkyl, C ₃ -C 6 cycloalkyl, perhaloC 1 -C 6 alkyl, -OR ^7a , -C (=O) NR ^8a R ^8b , -C (=O) OH, -C (=O) O -C1-C4 alkyl, -N(H)C(=O)(C1-C4 alkyl), -N(H)R ^8a and -N(C1-C ₄ alkyl) ₂ ; and if the heterocyclic group is substituted on the nitrogen atom in the ring, then it is substituted with substituents independently selected from C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C 6 cycloalkyl, C 5 -C ₁₀ aryl, C 5 -C ₁₀ heteroaryl having 1-3 heteroatoms, selected from N, O and S, -SO ₂ (C ₁ -C ₄ alkyl), -C(=O)R ^9a and -C(=O)O(C ₁ -C ₄ alkyl); if a heterocyclic group is substituted on a sulfur atom in the ring, then it is substituted with 1 or 2 oxo groups (=O);

R^7a выбран из водорода, С1-С6алкила, пергалогенС1-С6алкила и С₃-С6циклоалкила;R ^7a is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, perhaloC1-C6 alkyl and C ₃ -C6 cycloalkyl;

каждый из R^8a и R^8b независимо выбран из водорода, С1-С6алкила и С₃-С6циклоалкила; иeach of R ^8a and R ^8b is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl and C ₃ -C 6 cycloalkyl; And

R^9a выбран из С1-С6алкила и С₃-С6циклоалкила.R ^9a is selected from C 1 -C 6 alkyl and C ₃ -C 6 cycloalkyl.

2. Соединение по п.1, характеризующееся структурой формулы (II), его стереоизомер или его фар мацевтически приемлемая соль,2. A compound according to claim 1, characterized by the structure of formula (II), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt,

где кольцо A, Z, L1, R^a, R^b, R², R, R^2a, R³, R¹⁰ и n определены в п.1.where the ring A, Z, L1, R ^a , R ^b , R ² , R, R ^2a , R ³ , R ¹⁰ and n are defined in paragraph 1.

3. Соединение по п.1, характеризующееся структурой формулы (III), его стереоизомер или его фар мацевтически приемлемая соль,3. A compound according to claim 1, characterized by the structure of formula (III), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt,

4. Соединение по п.1, характеризующееся структурой формулы (IV), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,4. The compound according to claim 1, characterized by the structure of formula (IV), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt,

L1, R^a, R^b, R¹, R², R², R, R^2a и R¹⁰ определены в п.1.L1, R ^a , R ^b , R ¹ , R ² , R ² , R, R ^2a and R ¹⁰ are defined in claim 1.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где L1 выбран из -СН2-, -СН(СНз)-, -NH-, -N(CH₃)-, S и О.5. A compound according to any one of claims 1-4, wherein L1 is selected from -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH ₃ )-, S and O.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где R³ выбран из F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH₃), -NHCH(CH₃)2, -CH₃, циклопропила, -СН(СН₃)₂, -CF2CH3, -OCH₃, CF₃,6. The compound according to any one of claims 1-3, where R ³ is selected from F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH ₃ ), -NHCH(CH ₃ )2, -CH ₃ , cyclopropyl, - CH (CH ₃ ) ₂ , -CF2CH3, -OCH ₃ , CF ₃ ,

7. Соединение по любому из пп.1-4, где R выбран из водорода, -NH₂, Cl, -СН(СН₃)₂, метила, этила, циклопропила и7. The compound according to any one of claims 1-4, where R is selected from hydrogen, -NH ₂ , Cl, -CH(CH ₃ ) ₂ , methyl, ethyl, cyclopropyl and

- 191 041973- 191 041973

8. Соединение по любому из пп.1-4, где R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила и цикло пропила.8. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ^a and R ^b are independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl.

9. Соединение по любому из пп.1-4, где R² и R^2a независимо выбраны из водорода и метила.9. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ² and R ^2a are independently selected from hydrogen and methyl.

10. Соединение по любому из пп.1-4, где R¹⁰ выбран из водорода, -F и метила.10. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ¹⁰ is selected from hydrogen, -F and methyl.

11. Соединение по п.1, где кольцо А выбрано из11. The compound according to claim 1, where ring A is selected from

L1 выбран из -СН2-, -СН(СНз)-, -NH-, -N(CH₃)-, S и О; R³ выбран из F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH₃), -NHCH(CH₃)₂, -СН₃, циклопропила, -СН(СН₃)₂, -CF2CH3, -OCH₃, CF₃,L1 is selected from -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH ₃ )-, S and O; R ³ is selected from F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH ₃ ), -NHCH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₃ , cyclopropyl, -CH(CH ₃ ) ₂ , -CF2CH3, -OCH ₃ , CF ₃ ,

R выбран из водорода, -NH₂, Cl, -CH(CH₃)₂, метила, этила, циклопропила иR is selected from hydrogen, -NH ₂ , Cl, -CH(CH ₃ ) ₂ , methyl, ethyl, cyclopropyl and

;;

R^a и R^b независимо выбраны из водорода, метила и циклопропила;R ^a and R ^b are independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl;

R² и R^2a независимо выбраны из водорода и метила;R ² and R ^2a are independently selected from hydrogen and methyl;

R¹⁰ выбран из водорода, -F и метила.R ¹⁰ is selected from hydrogen, -F and methyl.

12. Соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пунктов, где соединение выбрано из (1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;12. A compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the preceding claims, wherein the compound is selected from (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl )ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(((2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)тио)метил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)thio)methyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin7-yl )cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(1 -(2-амино-3 -бромхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3 -(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3-ен-1,2-диола (соединение 9);(1S,2R,5R)-3 -(((2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)oxy)methyl)-5 -(4-amino-7H-pyrrolo [2,3d]pyrimidine -7-yl)-2-methylcyclopent-3-ene-1,2-diol (compound 9);

(1S,2R,5R)-3-(1 -(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-метил-7Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2, 3 d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-метил-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(1 -((2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)окси)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(1 -((2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)oxy)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo [2,3d ]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7 ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl )cyclopent-3-en-1,2-diol;

(2-(2-амино-3-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3 ен-1,2-диола;(2-(2-Amino-3-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3 en-1,2 -diol;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo [2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-8-фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-8-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3,5-дихлорхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло [2,3-d]пиримидин7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-amino-3,5-dichloroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine7- yl) cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3 -(((2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3 -(((2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)oxy)methyl)-5 -(4-amino-7H-pyrrolo [2,3d]pyrimidine -7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-амино-3 -хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-5 -(4-изопропил-7Н-пирроло [2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-isopropyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

- 192 041973 (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMUHO-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;- 192 041973 (1 S,2R,5R)-3-(2-(2-aMUHO-3 -chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1 S,2R,5R)-3-(1 -(2-амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1 S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2 ,3d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7Н-pyrrolo[2,3d]pyrimidin- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3 -ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)-2-methylcyclopent-3-en-1,2-diol;

(1 S,2R,5R)-3-(1 -(2-амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3 -ен-1,2-диола;(1 S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2 ,3d]pyrimidin-7-yl)-2-methylcyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)-2-этилциклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)-2-ethylcyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-этил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-ethyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-циклопропил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(1-(2-амино-3-бром-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2, 3d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-1H-пирроло[3,2-с]пиридин1 -ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-1H-pyrrolo[3,2-c] pyridin1-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl) cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl) cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3 -метилхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-amino-3-methylquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine -7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-хлорхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine -7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2 ,3d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2 ,3d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol;

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-амино-3-бром-6-фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2, 3d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-бром-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-7-ил)бицикло [3.1.0]гексан-2,3 - диола и (1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола.(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2 ,3d] pyrimidin-7-yl)bicyclo [3.1.0]hexane-2,3 - diol and (1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-amino-3-bromoquinoline- 7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol.

13. Соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из предыдущих пунктов, где соединение выбрано из (1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-метил-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;13. A compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the preceding claims, wherein the compound is selected from (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinoline -7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(l-(2-амино-3-хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5-(4-амино-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2, 3d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;(1 R,2R,3S,4R,5S)-1 -(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine -7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-бромхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7yl) cyclopent-3-ene-1,2-diol;

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-амино-3-хлор-6-фторхинолин-7-ил)этил)-5-(4-амино-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-7-ил)циклопент-3-ен-1,2-диола;(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-chloro-6-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine- 7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

- 193 041973 (1 S,2R,5R)-3 -(((2-амино-3 -хлор-5-фторхинолин-7-ил)окси)метил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 0]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;- 193 041973 (1 S,2R,5R)-3 -(((2-amino-3 -chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)oxy)methyl)-5 -(4-amino-7H-pyrrolo[2 ,3 0]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(I S,2R,5 ί%3-( I-(2-амиио-3-хлорхииолии-7-ил)пропа11-2-ил)-5-(4-амиио-711-пирроло[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(I S,2R,5 ί%3-(I-(2-amio-3-chlorochiolium-7-yl)propa11-2-yl)-5-(4-amio-711-pyrrolo[2,3<1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1 S,2R,5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 0]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(1 S,2R,5R)-3 -(1-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2 ,3 0]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1 S,2R,5R)-3 -(1 -(2-амино-З -хлор-5-фторхинолин-7-ил)пропан-2-ил)-5 -(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)-2-метилциклопент-3 -ен-1,2-диола;(1 S,2R,5R)-3 -(1-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7H-pyrrolo[2 ,3<1]pyrimidin-7-yl)-2-methylcyclopent-3-en-1,2-diol;

(1 R,2R,3 S,4R,5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -хлорхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 <1]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола;(1 R,2R,3 S,4R,5 S)-1 -(2-(2-amino-3-chloroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3 <1]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol;

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2,3<1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(lS,2R,5R)-3-(l-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)πpoπaн-2-ил)-5-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(lS,2R,5R)-3-(l-(2-amino-3-bromo-5-φτopxinolin-7-yl)propan-2-yl)-5-(4-amino-7H-pyrpolo[2, 3<1]pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(lS,2R,5R)-3-(2-(2-aминo-3-бpoм-5-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-5-(4-мeτил-7H-πиppoлo[2,3<1]пиримидин-7-ил)циклопент-3 -ен-1,2-диола;(lS,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromo-5-φτopxinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-methyl-7H-pyrpolo[2,3<1] pyrimidin-7-yl)cyclopent-3-en-1,2-diol;

(1 R,2R,3 S,4R,5 S)-1 -(2-(2-амино-3 -бром-5 -фторхинолин-7-ил)этил)-4-(4-амино-7Н-пирроло[2,3 d]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3 - диола и (lR,2R,ЗS,4R,5S)-l-(2-(2-aминo-3-бpoм-6-φτopxинoлин-7-ил)эτил)-4-(4-aминo-7H-πиppoлo[2,30]пиримидин-7-ил)бицикло[3.1.0]гексан-2,3-диола.(1 R,2R,3 S,4R,5 S)-1 -(2-(2-amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrrolo [2,3 d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol and (lR,2R,3S,4R,5S)-l-(2-(2-amino-3- brom-6-φτorpxinolin-7-yl)ethyl)-4-(4-amino-7H-pyrpolo[2,30]pyrimidin-7-yl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,3-diol.

14. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать белок аргинин-Ы-метил-трансферазу-5 (фермент PRMT5), содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-13, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.14. A pharmaceutical composition capable of inhibiting the arginine-N-methyl-transferase-5 protein (PRMT5 enzyme), comprising at least one compound according to any one of claims 1 to 13, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

15. Способ лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с ингибированием фермента PRMT5, у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту эффективного количества соединения по и. 12 или его фармацевтически приемлемой соли.15. A method of treating diseases, disorders, syndromes or conditions associated with inhibition of the PRMT5 enzyme in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an effective amount of the compound according to and. 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

16. Способ по п.15, где указанные заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с ингибированием фермента PRMT5, представляют собой мультиформную глиобластому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, лимфому из клеток мантийной зоны, неходжкинские лимфомы и диффузную В-крупноклеточную лимфому, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, множественную миелому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, рак желудка, колоректальный рак, рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, меланому, саркому, орофарингеальную плоскоклеточную карциному, хронический миелогенный лейкоз, эпидермальную плоскоклеточную карциному, назофарингеальную карциному, нейробластому, карциному эндометрия и рак шейки матки.16. The method of claim 15, wherein said diseases, disorders, syndromes, or conditions associated with PRMT5 enzyme inhibition are glioblastoma multiforme, prostate cancer, pancreatic cancer, mantle cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphomas, and diffuse large B cell lymphoma, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, bladder cancer, hepatocellular cancer, melanoma, sarcoma , oropharyngeal squamous cell carcinoma, chronic myelogenous leukemia, epidermal squamous cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, neuroblastoma, endometrial carcinoma, and cervical cancer.

17. Способ по п.15, где указанные заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с ингибированием фермента PRMT5, представляют собой рак.17. The method of claim 15, wherein said diseases, disorders, syndromes, or conditions associated with inhibition of the PRMT5 enzyme are cancer.

18. Применение соединения по п.12 для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с ингибированием PRMT5, у субъекта, нуждающегося в этом.18. The use of a compound according to claim 12 for the preparation of a medicament for the treatment of diseases, disorders, syndromes or conditions associated with PRMT5 inhibition in a subject in need thereof.

19. Применение по п.18, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с ингибированием PRMT5, выбраны из группы, состоящей из мультиформной глиобластомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, лимфомы из клеток мантийной зоны, неходжкинских лимфом и диффузной В-крупноклеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза, острого лимф областного лейкоза, множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярного рака, меланомы, саркомы, орофарингеальной плоскоклеточной карциномы, хронического миелогенного лейкоза, эпидермальной плоскоклеточной карциномы, назофарингеальной карциномы, нейробластомы, карциномы эндометрия и рака шейки матки.19. Use according to claim 18, wherein the diseases, disorders, syndromes, or conditions associated with PRMT5 inhibition are selected from the group consisting of glioblastoma multiforme, prostate cancer, pancreatic cancer, mantle cell lymphoma, non-Hodgkin's lymphomas, and diffuse B - large cell lymphoma, acute myeloid leukemia, acute lympho-regional leukemia, multiple myeloma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, bladder cancer, hepatocellular cancer, melanoma, sarcoma, oropharyngeal squamous cell carcinoma, chronic myelogenous leukemia, epidermal squamous cell carcinoma, nasopharyngeal carcinoma, neuroblastoma, endometrial carcinoma and cervical cancer.

20. Применение по п.18, где заболевания, нарушения, синдромы или состояния, ассоциированные с ингибированием PRMT5, представляют собой рак.20. The use of claim 18 wherein the diseases, disorders, syndromes or conditions associated with PRMT5 inhibition are cancer.