EA041825B1 - N-SUBSTITUTED TETRAHYDROTIENOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS - Google Patents

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications

Данная заявка заявляет преимущество и приоритет предварительной заявки на патент США № 62/687068, поданной 19 июня 2018 г., полное содержание которой включено в настоящий документ во всей своей полноте ссылкой.This application claims the benefit and priority of U.S. Provisional Application No. 62/687068, filed June 19, 2018, the entire contents of which are incorporated herein in their entirety by reference.

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к N-замещенным производным тетрагидротиенопиридина, содержащим их фармацевтическим составам и их применению для профилактики и лечения вирусных инфекций, в частности вирусных инфекций, вызванных вирусом денге.The present invention relates to N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives, pharmaceutical formulations containing them, and their use in the prevention and treatment of viral infections, in particular viral infections caused by dengue virus.

Предпосылки изобретенияBackground of the invention

Денге - это наиболее распространенное вирусное (арбовирусное) заболевание человека, которое передается членистоногими, и продолжает оставаться проблемой в мировом здравоохранении. Лихорадка денге - это лихорадочное заболевание, вызываемое одним из четырех серотипов вируса денге: DEN-1, DEN-2, DEN-3 и DEN-4, которые принадлежат к семейству Flaviviridae. Вирус передается людям в первую очередь комаром Aedes aegypti, который питается кровью человека.Dengue is the most common human viral (arbovirus) disease transmitted by arthropods and continues to be a global public health problem. Dengue fever is a febrile disease caused by one of four dengue virus serotypes: DEN-1, DEN-2, DEN-3 and DEN-4, which belong to the Flaviviridae family. The virus is transmitted to humans primarily by the Aedes aegypti mosquito, which feeds on human blood.

Инфекции имеют ряд клинических проявлений, от более легких симптомов, подобных гриппу, до более тяжелых, а иногда и смертельных геморрагических заболеваний. Типичные симптомы включают жар, сильную головную боль, боли в мышцах и суставах и сыпь. Наиболее тяжелыми формами заболевания являются геморрагическая лихорадка денге (DHF) и шоковый синдром денге (DSS). По данным ВОЗ, существует четыре основных клинических проявления DHF: (1) высокая температура (2) геморрагические явления (3) тромбоцитопения и (4) утечка плазмы. Определение DSS включает определение DHF плюс слабый учащенный пульс и низкое пульсовое давление или гипотензию с холодной, липкой кожей и возбужденное состояние. Тяжесть DHF можно уменьшить с помощью выявления и вмешательства на ранней стадии заболевания, но пациенты в состоянии шока имеют высокий риск летального исхода.Infections have a range of clinical manifestations, from milder flu-like symptoms to more severe and sometimes fatal bleeding disorders. Typical symptoms include fever, severe headache, muscle and joint pain, and rash. The most severe forms of the disease are dengue hemorrhagic fever (DHF) and dengue shock syndrome (DSS). According to the WHO, there are four main clinical manifestations of DHF: (1) high fever (2) hemorrhagic events (3) thrombocytopenia and (4) plasma leakage. The definition of DSS includes the definition of DHF plus a weak rapid pulse and low pulse pressure or hypotension with cold, clammy skin and an agitated state. The severity of DHF can be reduced by early detection and intervention, but patients in shock have a high risk of death.

Ежегодно поражает около 390 миллионов человек, у 96 миллионов из которых проявляются клинические признаки болезни. По данным ВОЗ, число зарегистрированных случаев увеличилось с 2,2 миллиона в 2010 году до 3,2 миллиона в 2015 году. До 1970 г. только 9 стран пережили тяжелые эпидемии денге. Денге в настоящее время является эндемическим заболеванием более чем в 100 странах в регионах, находящихся под наблюдением ВОЗ, в Африке, Северной и Южной Америке, Восточном Средиземноморье, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Наиболее тяжелая ситуация наблюдается в регионах Северной и Южной Америки, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Четвертой части инфицированных потребуется госпитализация, из которых у 3-6% заболевание может прогрессировать до состояния геморрагической лихорадки денге или шокового синдрома, что представляет собой летальное проявление болезни. Число летальных случаев в 2012 г. по оценкам ВОЗ составило примерно 12500; однако считается, что это число сильно занижено из-за несообщенных сведений о большинстве случаев. Опасность развития летальных форм денге и социальные издержки на больных денге обосновывают затраты на разработку и коммерциализацию средства против денге, которые будут компенсированы за счет экономии на госпитализации и потерях вследствие нетрудоспособности.Approximately 390 million people are affected each year, 96 million of whom show clinical signs of the disease. According to the WHO, the number of reported cases increased from 2.2 million in 2010 to 3.2 million in 2015. Prior to 1970, only 9 countries experienced severe dengue epidemics. Dengue is now endemic in more than 100 countries in WHO monitored regions in Africa, the Americas, the Eastern Mediterranean, Southeast Asia and the Western Pacific. The most difficult situation is observed in the regions of North and South America, Southeast Asia and the Western Pacific. A quarter of those infected will require hospitalization, of which 3-6% may progress to dengue hemorrhagic fever or shock syndrome, which is a fatal manifestation of the disease. The number of deaths in 2012 was estimated by WHO to be approximately 12,500; however, this number is believed to be grossly underestimated due to unreported details of most cases. The danger of developing lethal forms of dengue and the social costs of dengue patients justify the costs of developing and commercializing an anti-dengue drug, which will be offset by savings in hospitalization and disability costs.

Несмотря на регулярные вспышки заболевания, ранее инфицированные люди остаются восприимчивыми к инфекции, поскольку существует четыре различных серотипа вируса денге, и инфицирование одним из этих серотипов дает иммунитет только к этому серотипу. Считается, что DHF чаще возникает у лиц, у которых есть вторичные инфекции денге. В настоящее время ведется поиск эффективных методов лечения лихорадки денге, DHF и DSS.Despite regular outbreaks, previously infected people remain susceptible to infection because there are four different dengue virus serotypes, and infection with one of these serotypes confers immunity to that serotype only. DHF is thought to occur more frequently in individuals who have secondary dengue infections. The search for effective treatments for dengue fever, DHF and DSS is currently underway.

Вирус желтой лихорадки (YFV), вирус лихорадки Западного Нила (WNV), вирус японского энцефалита (JEV), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, австралийский энцефалит, американский энцефалит, вирус омской геморрагической лихорадки, вирусная диарея крупного рогатого скота, вирус Зика и вирус гепатита С (HCV) также относятся к семейству Flaviviridae.Yellow fever virus (YFV), West Nile virus (WNV), Japanese encephalitis virus (JEV), tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus, Australian encephalitis, American encephalitis, Omsk hemorrhagic fever virus, viral bovine diarrhea, Zika virus and virus hepatitis C (HCV) also belong to the Flaviviridae family.

WNV может протекать бессимптомно или у некоторых людей может вызывать симптомы, сходные с гриппом. В некоторых случаях это вызывает неврологические расстройства, энцефалит, а в тяжелых случаях может привести к смерти. WNV также передается комарами. YFV также передается комарами и может протекать с серьезными симптомами у инфицированных людей. JEV также передается комарами и протекает либо бессимптомно, либо с симптомами, сходными с гриппом, а в некоторых случаях развивается энцефалит. Стадия болезни острого энцефалита характеризуется судорогами, ригидностью мышц шеи и другими симптомами. HCV - это гемоконтактный вирус, который передается через кровь. На начальной (острой) стадии заболевания никакие симптомы у большинства пациентов не наблюдаются. Даже во время хронической стадии (т.е. когда болезнь протекает дольше 6 месяцев) тяжесть симптомов может быть разной у разных лиц. Со временем у некоторых инфицированных людей может развиться цирроз или рак печени. Современное лечение HCV включает комбинацию интерферона альфа и рибавирина - противовирусного препарата. Также ведется поиск эффективных методов лечения инфекций, вызываемых этими Flaviviridae вирусами.WNV may be asymptomatic or cause flu-like symptoms in some people. In some cases, this causes neurological disorders, encephalitis, and in severe cases can lead to death. WNV is also transmitted by mosquitoes. YFV is also transmitted by mosquitoes and can present with severe symptoms in infected people. JEV is also transmitted by mosquitoes and is either asymptomatic or with flu-like symptoms, and in some cases encephalitis develops. The disease stage of acute encephalitis is characterized by seizures, stiff neck muscles, and other symptoms. HCV is a blood-borne virus that is transmitted through the blood. At the initial (acute) stage of the disease, no symptoms are observed in most patients. Even during the chronic stage (i.e., when the illness lasts longer than 6 months), the severity of symptoms can vary from person to person. Over time, some infected people may develop cirrhosis or liver cancer. Modern treatment for HCV involves a combination of interferon alfa and ribavirin, an antiviral drug. Efficient treatments for infections caused by these Flaviviridae viruses are also being sought.

Настоящее изобретение относится к N-замещенным производным тетрагидротиенопиридина, которые применимы для лечения вирусных инфекций, таких как инфекции, вызываемые вирусом семейства Flaviviridae, особенно вирусом денге, вирусом желтой лихорадки, вирусом лихорадки Западного Нила,The present invention relates to N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives which are useful in the treatment of viral infections such as those caused by a virus of the Flaviviridae family, especially dengue virus, yellow fever virus, West Nile virus,

- 1 041825 вирусом японского энцефалита, вирусом клещевого энцефалита, вирусом Кунджин, австралийским энцефалитом, американским энцефалитом, вирусом омской геморрагической лихорадки, вирусной диареей крупного рогатого скота, вирусом Зика и вирусом гепатита С, а также другими вирусами Flaviviridae, как описано в данном документе.- 1 041825 Japanese encephalitis virus, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus, Australian encephalitis, American encephalitis, Omsk hemorrhagic fever virus, bovine viral diarrhea, Zika virus and hepatitis C virus, as well as other Flaviviridae viruses, as described in this document.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли:In one aspect of the present invention, compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided:

где А представляет собой фенил или 3-6-членный циклоалкил; где 3-6-членный циклоалкил необязательно замещен 1-2 галогенами, и фенил необязательно замещен 1-2 -C_1-6алкилом, -C_1-4алкоксилом и галогеном;where A represents phenyl or 3-6-membered cycloalkyl; where 3-6-membered cycloalkyl is optionally substituted with 1-2 halogens, and phenyl is optionally substituted with 1-2 -C _1-6 alkyl, -C _1-4 alkoxy and halogen;

L представляет собой -C_1-6алкилен-;L is -C _1-6 alkylene-;

каждый R¹ независимо выбран из -C_1-6алкила;each R ¹ is independently selected from -C _1-6 alkyl;

каждый R² представляет собой Н или -C_1-6алкил;each R ² is H or —C _1-6 alkyl;

R³ выбран из -C1-6алкила, -CN, -C1-4алкоксила, -C1-6галогеналкила, галогена, -C(O)NR^3cR^3d, -P(O)(OR³ⁱ)(R^3j), -S(O)2R^3k, -S(O)2NR^3lR^3m и -NR^3uS(O)2R^3v, где каждый из -C1-6алкила, -C_1-4алкоксила, -C_1-6галогеналкила независимо необязательно замещен гидроксилом, -NR^3wR^3x, -C1-4алкоксилом, -S(O)2NR^3yR^3z или -S(O)2R^3a2; где каждый из R^3w, R^3x, R^3y и R^3z независимо представляет собой Н, и R^3a2 представляет собой -C1-4алкил, или любые два R³ могут объединяться с одним атомом, образуя 5-6-членный конденсированный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)₂, и где гетероциклоалкил независимо необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -C_1-6алкила, -C_1-4аминоалкила;R ³ is selected from -C1-6alkyl, -CN, -C1-4alkoxy, -C1-6haloalkyl, halogen, -C(O)NR ^3c R ^3d , -P(O)(OR ³ⁱ )(R ^3j ), -S (O)2R ^3k , -S(O)2NR ^3l R ^3m and -NR ^3u S(O)2R ^3v where each of -C1-6alkyl, _-C1-4alkoxy , _{-C1-6haloalkyl} is independently optionally substituted hydroxyl, -NR ^3w R ^3x , -C1-4alkoxy, -S(O)2NR ^3y R ^3z or -S(O)2R ^3a2 ; where R ^3w , R ^3x , R ^3y and R ^3z are each independently H, and R ^3a2 is -C1-4 alkyl, or any two R ³ can combine with one atom to form a 5-6 membered fused heterocycloalkyl, where heterocycloalkyl contains one or two heteroatoms selected from N and S(O) ₂ and where heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or two groups selected from -C _1-6 alkyl, -C _1-4 aminoalkyl;

каждый из R^3c, R^3d, R³ⁱ, R³j, R^3k, R^3u, R^3v независимо выбран из Н, -C_1-6аклила и -C_1-6галогеналкила;each of R ^3c , R ^3d , R ³ⁱ , R ³ j, R ^3k , R ^3u , R ^3v is independently selected from H, -C _1-6 aclyl and -C _1-6 haloalkyl;

каждый из R³l и R^3m независимо выбран из Н, -C_1-6алкила, где -C_1-6алкил необязательно дополнительно замещен 3-6-членным циклоалкилом, и где 3-6-членный циклоалкильный заместитель необязательно дополнительно замещен 1-2 атомами галогена;each of R ³ l and R ^3m is independently selected from H, -C _1-6 alkyl, where -C _1-6 alkyl is optionally further substituted with 3-6 membered cycloalkyl, and where 3-6 membered cycloalkyl substituent is optionally further substituted with 1-2 halogen atoms;

р принимает значения 1, 2 или 3;p takes the values 1, 2, or 3;

q равен 0 или 1;q is 0 or 1;

и каждый из n и m независимо выбран из 0, 1 и 2.and each of n and m is independently selected from 0, 1 and 2.

Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений настоящего изобретения.The present invention also relates to methods and intermediates for the preparation of the compounds of the present invention.

В настоящем изобретении далее предложен фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле (I) или ее подформулам, или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or subformulas thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

В настоящем изобретении предложен комбинированный состав, в частности фармацевтический комбинированный состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле (I) или ее подформулам, или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера и одно или несколько дополнительных средств, обладающих терапевтическим действием.The present invention provides a combination formulation, in particular a pharmaceutical combination formulation, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or subformulas thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and one or more additional therapeutic agents.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту (в частности, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), включая любой из вариантов осуществления, описанных в данном документе. В особенно полезном варианте осуществления вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С. В более конкретном полезном варианте осуществления вирусная инфекция вызвана вирусом денге. Соединение можно вводить в виде фармацевтического состава, описанного в данном документе.In another aspect, the present invention provides a method of treating a disease caused by a viral infection, comprising the step of administering to a subject (particularly a human) in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), including any of the embodiments described herein. In a particularly useful embodiment, the viral infection is caused by a virus selected from the group consisting of dengue virus, yellow fever virus, West Nile virus, Japanese encephalitis virus, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus, Australian encephalitis, American encephalitis, Omsk hemorrhagic fever virus, bovine viral diarrhea, Zika virus, and hepatitis C virus. In a more particularly useful embodiment, the viral infection is caused by dengue virus. The compound can be administered as a pharmaceutical formulation as described herein.

Другой аспект настоящего изобретения включает соединение формулы (I) из любого одного из описанных выше вариантов осуществления для применения в качестве лекарственного средства (например, применение соединения формулы (I) из любого одного из описанных выше вариантов осуществления в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией). В особенно полезном варианте осуществления вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вирусаAnother aspect of the present invention includes a compound of formula (I) of any one of the above embodiments for use as a medicine (e.g., the use of a compound of formula (I) of any one of the above embodiments in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by viral infection). In a particularly useful embodiment, the viral infection is caused by a virus selected from the group consisting of dengue virus, yellow fever virus, West Nile virus,

- 2 041825 японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С. В более конкретном полезном варианте осуществления вирусная инфекция вызвана вирусом денге.- 2 041825 Japanese encephalitis, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus, Australian encephalitis, American encephalitis, Omsk hemorrhagic fever virus, bovine viral diarrhea, Zika virus and hepatitis C virus. In a more specific useful embodiment, the viral infection is caused by dengue virus.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Определения.Definitions.

Общие термины, используемые ранее и далее в данном документе, предпочтительно имеют в контексте настоящего изобретения следующие значения, если не указано иное, где более общие термины, которые могут использоваться независимо друг от друга, могут заменяться более конкретными определениями или не изменяться, таким образом определяя более подробные варианты осуществления изобретения.General terms used hereinafter and hereinafter preferably have the following meanings in the context of the present invention, unless otherwise indicated, where more general terms that can be used independently of each other can be replaced by more specific definitions or not changed, thus defining more detailed embodiments of the invention.

Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Представленное в данном документе применение всех возможных примеров или вводных слов перед примером (например, такой как) предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного в той или иной форме.All of the methods described herein may be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise expressly conflicted by context. Presented in this document, the use of all possible examples or introductory words before an example (for example, such as) is intended solely to better illuminate the present invention and is not intended to limit the scope of the present invention as claimed in any form.

Формы единственного числа, множественного числа и сходные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует трактовать как охватывающие как формы единственного, так и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или это очевидно не опровергается контекстом.The singular, plural and similar terms used in the context of the present invention (especially in the context of the claims) should be construed as embracing both the singular and plural forms, unless otherwise specified herein or clearly refuted by the context. .

В данном контексте термин гетероатомы относится к атомам азота (N), кислорода (О) или серы (S), в частности азота или кислорода.In this context, the term heteroatoms refers to nitrogen (N), oxygen (O) or sulfur (S) atoms, in particular nitrogen or oxygen.

Если не указано иное, считается, что любой гетероатом с незаполненными валентностями связан с атомами водорода, количество которых достаточно для заполнения этих валентностей.Unless otherwise indicated, any heteroatom with unfilled valences is considered to be bonded to sufficient hydrogen atoms to fill those valences.

Применяемый в данном документе термин С^алкил означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей, содержащий от одного до шести атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Термин C₁.₄алкил следует истолковывать соответствующим образом. Используемый в данном документе термин н-алкил означает алкильный радикал с прямой цепью (неразветвленный), определенный в данном документе. Примеры C₁.₈αлкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил (-СН₂СН(СН₃)₂), вторбутил (-СН(СН₃)СН₂СН₃), т-бутил (-С(СН₃)₃), н-пентил, изопентил (-(СН₂)₂Сн(СН₃)₂), неопентил (-СН₂С(СН₃)₃), трет-пентил (-С(Сн₃)₂СН₂Сн₃), 2-пентанил (-СН(СН₃)(СН₂)₂Сн₃), н-гексил и т.п.As used herein, the term C^alkyl means a straight or branched chain hydrocarbon radical, consisting only of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturated bonds, containing from one to six carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule through a single bond. Term C ₁ . ₄ alkyl should be interpreted accordingly. As used herein, the term n-alkyl means a straight chain (straight chain) alkyl radical as defined herein. Examples C ₁ . ₈ αalkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl (-CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), sec-butyl (-CH (CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ), t-butyl (-C (CH ₃ ) ₃ ), n-pentyl, isopentyl (-(CH ₂ ) ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), neopentyl (-CH ₂ C (CH ₃ ) ₃ ), tert- pentyl (-C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-pentanyl (-CH(CH ₃ )(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ), n-hexyl, and the like.

Термин алкилен относится к двухвалентной алкильной группе. Например, термин ^^алкилен или C₁-C₆-алкилен относится к двухвалентной, прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей 1-6 атомов углерода, (например, метилену (-СН2-), этилену (-СН2СН2-), н-пропилену (-СН2СН2СН2-), изо-пропилену (-СН(СН3)СН2-), н-бутилену, втор-бутилену, изо-бутилену, третбутилену, н-пентилену, изопентилену, неопентилену, н-гексилену и т.п.).The term alkylene refers to a divalent alkyl group. For example, the term ^^alkylene or C ₁ -C ₆ -alkylene refers to a divalent, straight or branched aliphatic group containing 1-6 carbon atoms, (for example, methylene (-CH2-), ethylene (-CH2CH2-), n- propylene (-CH2CH2CH2-), iso-propylene (-CH(CH3)CH2-), n-butylene, sec-butylene, iso-butylene, tert-butylene, n-pentylene, isopentylene, neopentylene, n-hexylene, and the like. ).

Термин алкоксигруппа относится к алкилу, связанному с кислородом, который также может быть представлен в виде -O-R или -OR, где R представляет собой алкильную группу. Предполагается, что C_1-6 алкоксигруппа или C1-C6 алкоксигруппа включает С1, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу) и трет-бутоксигруппу.The term alkoxy group refers to alkyl bonded to oxygen, which can also be represented as -OR or -OR, where R is an alkyl group. A C _1-6 alkoxy group or a C 1 -C 6 alkoxy group is intended to include C 1 , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ and C ₆ alkoxy groups. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (eg, n-propoxy and isopropoxy), and t-butoxy.

Аминогруппа в контексте данного описания относится к радикалу -NH2. Если аминогруппа описывается как замещенная или необязательно замещенная, термин включает NR'R'', где каждый R' и R'' независимо представляет собой Н или алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил, арил, циклоалкил, арилалкилциклоалкилалкильную группу или гетероформу одной из этих групп, и каждый из алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила, арилалкила или групп или гетероформ одной из этих групп необязательно замещены заместителями, описанными в данном документе, как подходящие для соответствующей группы.The amino group in the context of this description refers to the radical -NH2. When an amino group is described as substituted or optionally substituted, the term includes NR'R'', where each R' and R'' is independently H or alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, aryl, aryl, cycloalkyl, arylalkylcycloalkylalkyl group, or a heteroform of one of these groups, and each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, aryl, arylalkyl, or groups or heteroforms of one of these groups is optionally substituted with the substituents described herein as appropriate for the respective group.

Термин амино также включает формы, в которых R' и R'' объединены с образованием 3-8членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и которое содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, и которое необязательно замещено заместителями, описанными как приемлемые для алкильных групп, или, если NR'R'' представляет собой ароматическую группу, оно необязательно замещено заместителями, описанными как характерные для гетероарильных групп.The term amino also includes forms in which R' and R'' are combined to form a 3-8 membered ring, which may be saturated, unsaturated or aromatic, and which contains 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S as members. ring, and which is optionally substituted with substituents described as being suitable for alkyl groups, or, if NR'R'' is an aromatic group, it is optionally substituted with substituents described as being characteristic of heteroaryl groups.

Если не указано иное, соединения данного изобретения, содержащие аминные фрагменты, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминных фрагментов включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.Unless otherwise indicated, compounds of this invention containing amine moieties may include their protected derivatives. Suitable protecting groups for amine moieties include acetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like.

Используемый в данном документе термин C₁.₄аминоалкил означает радикал формулы -RNH2, где R представляет собой алкилен, определенный выше.As used herein, the term C ₁ . ₄ aminoalkyl means a radical of the formula -RNH2, where R is an alkylene as defined above.

Галоген или галогено может представлять собой фтор, хлор, бром или йод (предпочтительные галогены в качестве заместителей представляют собой фтор и хлор).Halogen or halo may be fluorine, chlorine, bromine or iodine (preferred halogen substituents are fluorine and chlorine).

- 3 041825- 3 041825

Г алогеналкил предназначен обозначать как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие определенное число атомов углерода, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкилов включают без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлоропропил. Примеры галогеналкила также включают фторалкил, который предназначен включать как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число атомов углерода, замещенных одним или несколькими атомами фтора.Haloalkyl is intended to refer to both branched and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups containing a specified number of carbon atoms substituted by one or more halogen atoms. Examples of haloalkyls include, without limitation, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, pentachloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, heptafluoropropyl, and heptachloropropyl. Examples of haloalkyl also include fluoroalkyl, which is intended to include both branched and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups having a certain number of carbon atoms substituted with one or more fluorine atoms.

Галогеналкоксигруппа представляет собой галогеналкильую группу, как описана выше, с определенным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, предполагатся, что С_1-6галогеналкокси-группа или С1-С₆-галогеналкокси-группа включает С1, С₂, С3, С₄, С₅ и С₆-галогеналкокси-группы. Примеры галогеналкокси-групп включают, но не ограничиваются этим, трифторметокси-группу, 2,2,2-трифторэтокси-группу и пентафторэтокси-группу.A haloalkoxy group is a haloalkyl group, as described above, with a specific number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. For example, a C _1-6 haloalkoxy group or a C1-C ₆ haloalkoxy group is intended to include C1, C ₂ , C3, C ₄ , C ₅ and C ₆ haloalkoxy groups. Examples of haloalkoxy groups include, but are not limited to, a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, and a pentafluoroethoxy group.

Термин арил относится к 6-10-членным ароматическим карбоциклическим фрагментам, содержащим одиночную (например, фенил) или конденсированную кольцевую систему (например, нафталин). Типичной арильной группой является фенильная группа.The term aryl refers to 6-10 membered aromatic carbocyclic moieties containing a single (eg phenyl) or fused ring system (eg naphthalene). A typical aryl group is a phenyl group.

Гетероциклоалкил означает циклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько из указанных кольцевых атомов углерода заменены на фрагмент, выбранный из -О-, -N=, -NR-, -С(О)-, -S-, -S(O)- и -S(O)₂-, где R представляет собой водород, C_1-4алкил или защитную группу азота (например, карбобензилокси-группу, п-метоксибензилкарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензоил, бензил, п-метоксибензил, п-метоксифенил, 3,4-диметоксибензил и т.п.). Например, 3-8-членный гетероциклоалкил включает эпокси, азиридинил, азетидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил-1,1-диоксид, оксазолидинил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролидинил-2-он, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, тиоморфолино, сульфаноморфолино, сульфономорфолино и октагидропирроло[3,2-0]пирролил и т.п.Heterocycloalkyl means cycloalkyl, as defined in this application, provided that one or more of the specified ring carbon atoms is replaced by a moiety selected from -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S- , -S(O)- and -S(O) ₂ -, where R represents hydrogen, C _1-4 alkyl or a nitrogen protecting group (for example, carbobenzyloxy group, p-methoxybenzylcarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzoyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxybenzyl, and the like). For example, 3-8 membered heterocycloalkyl includes epoxy, aziridinyl, azetidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothienyl-1,1-dioxide, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-2-one, morpholino, piperazinyl, piperidinyl, piperidinylone , pyrazolidinyl, hexahydropyrimidinyl, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl, thiomorpholino, sulfanomorpholino, sulfonomorpholino and octahydropyrrolo[3,2-0]pyrrolyl, and the like.

Термин гетероарил относится к ароматическим фрагментам, содержащим по меньшей мере один гетероатом (например, кислород, серу, азот или их комбинации) в 5-10-членной ароматической кольцевой системе (например, представляет собой пирролил, пиридил, пиразолил, индолил, индазолил, тиенил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиримидинил, пиразинил, тиазолил, пуринил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензопиранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1H-бензо[d][1,2,3]триазолил и т.п.) Гетероароматический фрагмент может состоять из одиночной или конденсированной кольцевой системы. Типичное одиночное гетероарильное кольцо представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, а типичная конденсированная гетероарильная кольцевая система представляет собой 9-10-членную кольцевую систему, содержащую от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Конденсированная гетероарильная кольцевая система может состоять из двух гетероарильных колец, конденсированных друг с другом, или из гетероарила, конденсированного с арилом (например, фенилом).The term heteroaryl refers to aromatic moieties containing at least one heteroatom (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, or combinations thereof) in a 5-10 membered aromatic ring system (e.g., is pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, indolyl, indazolyl, thienyl , furanyl, benzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, purinyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1H-benzo[d][1, 2,3]triazolyl, etc.) The heteroaromatic fragment may consist of a single or fused ring system. A typical single heteroaryl ring is a 5-6 membered ring containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and a typical fused heteroaryl ring system is a 9-10 membered ring system containing one to four heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen. A fused heteroaryl ring system may consist of two heteroaryl rings fused to each other or a heteroaryl fused to an aryl (eg, phenyl).

Кольцо с внутренним мостиком или мостиковые кольца, используемые в данном документе, означают полициклическую кольцевую систему, где два атома кольца, которые являются общими для двух колец, не являются непосредственно связанными друг с другом. Одно или несколько колец кольцевой системы могут включать С_3-6циклоалкил или 4-6-членные гетероциклические кольца, содержащие гетероатомы, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца. Неограничивающие примеры колец с внутренним мостиком включают адамантанил, азабицикло[3.2.1]окт-3-ен-3-ил,An internally bridged ring or bridged rings as used herein means a polycyclic ring system where two ring atoms that are common to the two rings are not directly bonded to each other. One or more rings of the ring system may include C _3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic rings containing heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms. Non-limiting examples of internally bridged rings include adamantanyl, azabicyclo[3.2.1]oct-3-en-3-yl,

Используемый в данном документе термин циано-группа означает радикалAs used herein, the term cyano means a radical

Термин циклоалкил означает неароматическое карбоциклическое кольцо, которое представляет собой полностью гидрогенизированное кольцо, в том числе моно-, би- или полициклические, конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы. Предполагается, что С_3-10циклоалкил или С₃-C₁₀-циклоалкил включает С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, C₈, C9 и C₁₀-циклоалкильные группы, имеющие 3-10 членов в углеродном кольце. Пример циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, бицикло[1,1,1]пентанил, циклогексил, норборнил и кубанил.The term cycloalkyl means a non-aromatic carbocyclic ring which is a fully hydrogenated ring, including mono-, bi- or polycyclic, fused, bridged or spiro ring systems. It is assumed that C _3-10 cycloalkyl or C ₃ -C ₁₀ -cycloalkyl includes C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ , C ₈ , C9 and C ₁₀ -cycloalkyl groups having 3-10 members in the carbon ring. Example cycloalkyl groups include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo[1,1,1]pentanyl, cyclohexyl, norbornyl, and cubanyl.

Термин конденсированное кольцо, используемый в данном документе, относится к многокольцевой конструкции, где кольца, составляющие кольцевую конструкцию, связаны так, что атомы кольца, которые являются общими для двух колец, непосредственно связаны друг с другом. Конструкции из конденсированных колец могут быть насыщенными, частично насыщенными, ароматическими, карбоциклическими, гетероциклическими и т.п. Неисключающие примеры общих конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, бензофуран, пурин, хинолин и т.п.The term fused ring as used herein refers to a multi-ring structure where the rings constituting the ring structure are bonded such that the ring atoms that are common to the two rings are directly bonded to each other. Condensed ring structures can be saturated, partially saturated, aromatic, carbocyclic, heterocyclic, and the like. Non-exclusive examples of common fused rings include decalin, naphthalene, anthracene, phenanthrene, indole, benzofuran, purine, quinoline, and the like.

Термин гидроксил или гидрокси-группа, используемый в данном документе, относится к радикалу -ОН.The term hydroxyl or hydroxy group as used herein refers to the -OH radical.

- 4 041825- 4 041825

В данном контексте термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен отличающейся от водорода группой, при условии, что сохраняются нормальные валентности, и что замещение приводит к стабильному соединению. Если заместителем является кетонная группа (т.е. =О), то на атоме замещаются 2 водорода. Кетонные заместители не присутствуют в ароматических фрагментах. Если о кольцевой (например, карбоциклической или гетероциклической) системе говорят, что она замещена карбонильной группой или двойной связью, подразумевают, что карбонильная группа или двойная связь является частью (т.е. внутри) кольца. Двойные кольцевые связи в данном контексте представляют собой двойные связи, образующиеся между двумя соседними атомами в кольце (например, С=С, C=N или N=N).In this context, the term substituted means that at least one hydrogen atom is replaced by a group other than hydrogen, provided that the normal valences are maintained, and that the substitution results in a stable compound. If the substituent is a ketone group (i.e. =O), then 2 hydrogens are replaced on the atom. Ketone substituents are not present in aromatic moieties. When a ring (eg, carbocyclic or heterocyclic) system is said to be substituted with a carbonyl group or double bond, the carbonyl group or double bond is meant to be part of (ie, within) the ring. Double ring bonds in this context are double bonds formed between two adjacent atoms in the ring (eg C=C, C=N or N=N).

В тех случаях, когда в соединениях настоящего изобретения присутствуют атомы азота (например, амины), их можно преобразовывать в N-оксиды обработкой окислителями (например, mCPBA и/или перекисями водорода), чтобы получать другие соединения данного изобретения. Таким образом предполагается, что показанные и заявленные атомы азота, охватывают как показанный азот, так и его N-оксидное (N^O) производное.Where nitrogen atoms (eg, amines) are present in the compounds of the present invention, they can be converted to N-oxides by treatment with oxidizing agents (eg, mCPBA and/or hydrogen peroxides) to give other compounds of the present invention. Thus, the nitrogen atoms shown and claimed are intended to encompass both the shown nitrogen and its N-oxide (N^O) derivative.

Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена от 0 до 3-х R, то такая группа может быть незамещенной или замещенной не более чем тремя R, и в каждом случае R выбран независимо от определения R.When a variable occurs more than once in any component or compound formula, its definition in each instance is independent of its definition in every other instance. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0 to 3 R's, then that group may be unsubstituted or substituted with no more than three R's, and in each case R is chosen regardless of the definition of R.

В данном контексте RV - это символ, обозначающий точку присоединения R к другой части молекулы.In this context, RV is a symbol indicating the point of attachment of R to another part of the molecule.

Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Если заместитель перечислен без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе.If a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in the ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. If a substituent is listed without specifying the atom through which such substituent is bonded to the remainder of a compound of a given formula, then such substituent may be bonded through any atom in that substituent.

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.Combinations of substituents and/or variables are allowed only if such combinations result in stable compounds.

Фраза фармацевтически приемлемый указывает на то, что вещество или состав должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в препарате, и/или с млекопитающим, подвергающимся его действию.The phrase pharmaceutically acceptable indicates that the substance or formulation must be compatible chemically and/or toxicologically with the other ingredients contained in the formulation and/or with the mammal being exposed to it.

Если не указано иное, выражение соединение настоящего изобретения или соединения настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), (IA), (IB) или (IC), а также к изомерам, таким как стереоизомеры (включая диастереоизомеры, энантиомеры и рацематы), геометрические изомеры, конформационные изомеры (включая ротамеры и атропоизомеры), таутомеры, изотопно-меченые соединения (включая замещенные дейтерием) и по своей природе образованные фрагменты (например, полиморфы, сольваты и/или гидраты). Если присутствует фрагмент, способный к образованию соли, то также включены соли, в частности фармацевтически приемлемые соли.Unless otherwise indicated, the expression compound of the present invention or compounds of the present invention refers to compounds of formula (I), (IA), (IB) or (IC), as well as isomers such as stereoisomers (including diastereoisomers, enantiomers and racemates), geometric isomers, conformational isomers (including rotamers and atropisomers), tautomers, isotopically labeled compounds (including those substituted with deuterium), and naturally formed moieties (eg, polymorphs, solvates, and/or hydrates). Where a salt-forming moiety is present, salts, in particular pharmaceutically acceptable salts, are also included.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения настоящего изобретения могут содержать хиральные центры и по этой причине могут существовать в различных изомерных формах. Используемый здесь термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по расположению и конфигурации атомов.Those skilled in the art will appreciate that the compounds of the present invention may contain chiral centers and therefore may exist in various isomeric forms. As used herein, the term isomers refers to various compounds that have the same molecular formula but differ in the arrangement and configuration of the atoms.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Данный термин используют для обозначения рацемической смеси, где это оправдано. При назначении стереохимии для соединений настоящего изобретения один стереоизомер с известной относительной и абсолютной конфигурацией двух хиральных центров обозначают с применением общепринятой системы RS (например, (1S,2S)); один стереоизомер с известной относительной конфигурацией, но неизвестной абсолютной конфигурацией обозначен звездочками (например, (1R*,2R*)); и рацемат с двумя буквами (например, (1RS,2RS) означает рацемическую смесь (1R,2R) и (1S,2S); (1RS,2SR) означает рацемическую смесь (1R,2S) и (1S,2R)).Enantiomers are a pair of stereoisomers that are mismatched mirror images of each other. A 1:1 mixture of enantiomer pairs is a racemic mixture. This term is used to refer to a racemic mixture where appropriate. When assigning stereochemistry to compounds of the present invention, one stereoisomer with a known relative and absolute configuration of the two chiral centers is designated using the conventional RS system (eg, (1S,2S)); one stereoisomer with a known relative configuration but an unknown absolute configuration is indicated by asterisks (eg (1R*,2R*)); and a racemate with two letters (for example, (1RS,2RS) means a racemic mixture of (1R,2R) and (1S,2S); (1RS,2SR) means a racemic mixture of (1R,2S) and (1S,2R)).

Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном углероде может быть указана либо как R, либо как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или как (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D линии натрия. В качестве альтернативы разделенные соединения можно определить с помощью соответствующих значений времени удерживания для соответствующих энантиомеров/диастереоизомеров с помощью хиральной HPLC.Diastereoisomers are stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror images of each other. Absolute stereochemistry is given according to the Cahn-Ingold-Prelog R-S system. If the compound is the pure enantiomer, the stereochemistry at each chiral carbon may be indicated as either R or S. Separated compounds whose absolute configuration is unknown may be indicated as (+) or as (-) depending on the direction (right- or left-handed), in which they rotate plane-polarized light at a wavelength D of the sodium line. Alternatively, separated compounds can be determined using the respective retention times for the respective enantiomers/diastereoisomers by chiral HPLC.

Некоторые из соединений, описанных в данном документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и таким образом могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и дру- 5 041825 гие стереоизомерные формы, которые с точки зрения абсолютной стереохимии можно обозначить как (R)- или (S)-.Some of the compounds described in this document contain one or more asymmetric centers or axes and thus can form enantiomers, diastereoisomers and other stereoisomeric forms, which in terms of absolute stereochemistry can be denoted as (R)- or (S )-.

Геометрические изомеры могут возникать, когда соединение содержит двойную связь или какуюлибо другую особенность, которая придает молекуле определенную степень структурной жесткости. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Z-конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цисили транс-конфигурацию.Geometric isomers can occur when a compound contains a double bond or some other feature that gives the molecule a certain degree of structural rigidity. If the compound contains a double bond, the substituent may have the E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may be in the cis or trans configuration.

Конформационные изомеры (или конформеры) представляют собой изомеры, которые могут различаться вращением вокруг одной или нескольких связей. Ротамеры представляют собой конформеры, которые отличаются друг от друга вращением относительно только одинарной связи.Conformational isomers (or conformers) are isomers that can differ in rotation around one or more bonds. Rotamers are conformers that differ from each other in rotation about only a single bond.

Термин атропоизомер относится к структурному изомеру, основанному на осевой или плоскостной хиральности, возникающей в результате невозможности вращения в молекуле.The term atropisomer refers to a structural isomer based on axial or planar chirality resulting from the impossibility of rotation in the molecule.

Если не указано иное, соединения настоящего изобретения подразумевают включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, оптически чистых форм и смесей промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделять с использованием общепринятых методик (например, разделять в хроматографических колонках хиральной SFC или ВЭЖХ, таких как CHIRALPAK® и CHTRALCEL®, которые можно приобрести у DAICEL Corp., с применением подходящего растворителя или смеси растворителей для достижения надлежащего разделения).Unless otherwise indicated, the compounds of the present invention are intended to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically pure forms, and mixtures of intermediates. Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or isolated using conventional techniques (e.g., separated on chiral SFC or HPLC chromatography columns such as CHIRALPAK® and CHTRALCEL®, which are commercially available from DAICEL Corp., using a suitable solvent or mixture of solvents to achieve proper separation).

Соединения настоящего изобретения могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы можно получать разделением рацемических форм или путем синтеза из оптических активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений настоящего изобретения, и промежуточные соединения, полученные в пределах этих способов, считаются частью настоящего изобретения. Если получают энантиомерные или диастереомерные продукты, то их можно разделять традиционными методами, например хроматографически или путем фракционной кристаллизации.The compounds of the present invention may be isolated in optically active or racemic forms. Optically active forms can be obtained by resolution of racemic forms or by synthesis from optically active starting materials. All methods used to obtain the compounds of the present invention, and intermediate compounds obtained within these methods, are considered part of the present invention. If enantiomeric or diastereomeric products are obtained, they can be separated by conventional methods, for example chromatographically or by fractional crystallization.

В зависимости от условий процесса конечные продукты настоящего изобретения получают либо в свободной (нейтральной) форме, или в форме соли. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов охвачены объемом данного изобретения. Если требуется, одну форму соединения можно преобразовать в другую форму. Свободное основание или кислоту можно перевести в соль; соль можно преобразовать в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений настоящего изобретения можно разделять на отдельные изомеры.Depending on the process conditions, the end products of the present invention are obtained either in free (neutral) form or in salt form. Both the free form and the salts of these end products are within the scope of this invention. If required, one form of connection can be converted to another form. A free base or acid can be converted to a salt; the salt can be converted to the free compound or another salt; a mixture of isomeric compounds of the present invention can be separated into individual isomers.

Фармацевтически приемлемые соли предпочтительны. Однако могут быть полезны и другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, последние могут применяться в ходе получения, и поэтому они охвачены объемом данного изобретения.Pharmaceutically acceptable salts are preferred. However, other salts may be useful, for example, in isolation or purification steps, the latter can be used during preparation, and therefore they are covered by the scope of this invention.

Используемые в данном документе фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрываемых соединений, где исходное соединение модифицируют путем превращения его в кислотные или основные соли. Например, фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, такие формы солей, как ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, соль камфорсульфоновой кислоты, соль каприновой кислоты, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, малонат/гидроксималонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фенилацетат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилаты, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат, трифторацетат или ксинафоат.As used herein, pharmaceutically acceptable salts refer to derivatives of the disclosed compounds wherein the parent compound is modified by converting it to acidic or basic salts. For example, pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salt forms such as acetate, ascorbate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonic acid salt, capric acid salt, chloride. /hydrochloride, chlorotheophyllonate, citrate, ethanedisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, glutamate, glutarate, glycolate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, lauryl sulfate, malic acid salt, maleic acid salt, malonate/hydroxymalonate, salt mandelic acid, mesylate, methyl sulfate, mucic acid salt, naphthoic acid salt, napsilate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phenylacetate, phosphate/hydrophosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, salicylates, stearate, succinate, sulfamate , sulfosalicylate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate, or xinafoate.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, с помощью которых можно получать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п., предпочтительна хлористоводородная кислота. Органические кислоты, с помощью которых можно получать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids with which salts can be formed include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, hydrochloric acid is preferred. Organic acids with which salts can be prepared include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с использованием неорганических и органических оснований. Неорганические основания, с помощью которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлы из групп I-XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получают с использованием натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включа- 6 041825 ют аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли. Органические основания, с помощью которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed using inorganic and organic bases. Inorganic bases with which salts can be formed include, for example, ammonium salts and metals from Groups I-XII of the Periodic Table of the Elements. In certain embodiments, salts are prepared using sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper; in particular, suitable salts include the ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts. Organic bases with which salts can be formed include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine, and tromethamine.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходного соединения, содержащего основный или кислотный фрагмент, с помощью стандартных химических способов. Такие соли обычно можно получить реакцией этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси их обоих; обычно предпочтительны неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни пригодных солей можно найти в Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), изобретение которых путем ссылки включено в данный документ.Pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing a basic or acidic moiety using standard chemical methods. Such salts can generally be prepared by reacting these compounds in their free acid or base form with a stoichiometric amount of an appropriate base or acid in water, or in an organic solvent, or a mixture of both; non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are generally preferred. Lists of suitable salts can be found in Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), the invention of which is incorporated herein by reference.

Соединения данного изобретения, содержащие группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы можно получать из соединений настоящего изобретения известными процедурами для образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт соединений настоящего изобретения со средством для образования сокристаллов в растворе в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом.Compounds of this invention containing groups capable of acting as hydrogen bond donors and/or acceptors may be capable of forming co-crystals with suitable means for forming co-crystals. Such co-crystals can be obtained from the compounds of the present invention by known procedures for the formation of co-crystals. Such procedures include grinding, heating, co-sublimation, co-melting, or contacting the compounds of the present invention with a co-crystal forming agent in solution under crystallization conditions, and separating the co-crystals thus formed.

Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченых форм, а также меченых изотопом форм соединений. Меченые изотопом соединения имеют структуры, изображенные с помощью формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранными атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹²⁵I, соответственно. Данное изобретение включает различные меченые изотопами соединения, как определено в данном документе, например те, в которых присутствуют такие радиоактивные изотопы, как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. Такие меченые изотопом соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, ²Н или ³Н), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, ¹⁸F или меченое соединение могут быть особенно востребованными для исследований с помощью PET или SPECT. Меченые изотопами соединения настоящего изобретения, как правило, можно получать, используя процедуры, раскрытые в схемах или в примерах и приготовлениях, описанных ниже, путем замены легко доступным меченым изотопом реагентом немеченого изотопом реагента.Any formula given herein also implies the presence of unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have structures depicted using the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom characterized by the selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as ² H, ³ H, ⁿ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ F , ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ³⁶ Cl, and ¹²⁵ I, respectively. This invention includes various isotopically labeled compounds as defined herein, for example those in which radioactive isotopes such as ³ H, ¹³ C and ¹⁴ C are present. Such isotopically labeled compounds are useful in metabolic studies (using ¹⁴ C), reaction kinetics (using, for example, ² H or ³ H), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT), including analyzes of drug or substrate distribution in tissues, or in radiation therapy patients. In particular, ¹⁸ F or a labeled compound may be particularly useful for PET or SPECT studies. Isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared using the procedures disclosed in the Schemes or in the Examples and Preparations described below by replacing a readily available isotopically labeled reagent with a non-isotopically labeled reagent.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. ²Н или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой метаболической стабильностью, например увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требуемой дозировки, или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении настоящего изобретения. Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена посредством коэффициента обогащения изотопом. Используемый в данном документе термин коэффициент обогащения изотопом означает соотношение между содержанием изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении согласно данному изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение дейтерия 52,5% при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение дейтерия 60%), по меньшей мере 4500 (введение дейтерия 67,5%), по меньшей мере 5000 (введение дейтерия 75%), по меньшей мере 5500 (введение дейтерия 82,5%), по меньшей мере 6000 (введение дейтерия 90%), по меньшей мере 6333,3 (введение дейтерия 95%), по меньшей мере 6466,7 (введение дейтерия 97%), по меньшей мере 6600 (введение дейтерия 99%) или по меньшей мере 6633,3 (введение дейтерия 99,5%).In addition, substitution with heavier isotopes, in particular deuterium (i.e. ² H or D), may provide certain therapeutic advantages due to higher metabolic stability, such as an increase in in vivo half-life, or a reduction in the required dosage, or an improvement in therapeutic index. It is understood that deuterium in this context is considered as a substituent in the compound of the present invention. The concentration of such a heavier isotope, in particular deuterium, can be determined by the isotope enrichment factor. As used herein, the term isotope enrichment ratio means the ratio between the abundance of an isotope and the natural abundance of said isotope. When a substituent in a compound of the present invention is said deuterium, such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (introduction of 52.5% deuterium per designated deuterium atom), at least 4000 ( deuterium injection 60%), at least 4500 (deuterium injection 67.5%), at least 5000 (deuterium injection 75%), at least 5500 (deuterium injection 82.5%), at least 6000 (deuterium injection 90%), at least 6333.3 (95% deuterium incorporation), at least 6466.7 (97% deuterium incorporation), at least 6600 (99% deuterium incorporation), or at least 6633.3 (deuterium incorporation 99.5%.

Меченые изотопами соединения настоящего изобретения, как правило, можно получать обычными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, с использованием соответствующего меченого изотопами реагента вместо обычно используемого немеченого реагента. Такие соединения можно в принципе применять, например, в качестве стандартов и реагентов при определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или целевыми рецепторами, или для визуализации связывания соединений данного изобретения с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.Isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared by conventional procedures known to those skilled in the art, or by methods similar to those described herein, using an appropriate isotopically labeled reagent instead of the conventional unlabeled reagent. Such compounds can in principle be used, for example, as standards and reagents in determining the ability of a potential pharmaceutical compound to bind to target proteins or target receptors, or to visualize the binding of compounds of this invention to biological receptors in vivo or in vitro.

Стабильное соединение и стабильная структура предназначены указывать на соединение, которое достаточно устойчиво для того, чтобы выдерживать выделение из реакционной смеси с необходимойA stable compound and a stable structure are intended to indicate a compound that is stable enough to withstand isolation from the reaction mixture with the required

- 7 041825 степенью чистоты и приготовление эффективного терапевтического средства. Предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению не содержали группу N-галоген, S(O)₂H или S(O)H.- 7 041825 degree of purity and preparation of an effective therapeutic agent. Preferably, the compounds of the present invention do not contain an N-halogen, S(O) ₂ H or S(O)H group.

Термин сольват означает физическое ассоциирование соединения данного соединения с одной или несколькими молекулами растворителя, будь то органического или неорганического. Это физическое ассоциирование включает водородные связи. В конкретных случаях сольват можно выделять, например, в тех случаях, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в упорядоченном расположении и/или в неупорядоченном расположении. Сольват может содержать стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает как растворенную фазу, так и поддающиеся выделению сольваты. Приводимые в качестве примеров сольваты включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Методы сольватирования в целом известны из уровня техники.The term solvate means the physical association of a compound of a given compound with one or more solvent molecules, whether organic or inorganic. This physical association includes hydrogen bonds. In specific cases, the solvate can be isolated, for example, in cases where one or more solvent molecules are included in the crystal lattice of a crystalline solid. The solvent molecules in the solvate may be in an ordered arrangement and/or in a disordered arrangement. The solvate may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent molecules. The solvate encompasses both the dissolved phase and separable solvates. Exemplary solvates include, but are not limited to, hydrates, ethanolates, methanolates, and isopropanolates. Solvation methods are generally known in the art.

В данном контексте термин полиморф(ы) относится к кристаллической(им) форме(ам), имеющей(им) одну и ту же химическую структуру/состав, но отличающейся(имися) пространственным расположением молекул и/или ионов, образующих кристаллы. Соединения настоящего изобретения можно получать в виде аморфных твердых веществ или кристаллических твердых веществ. Чтобы получить соединения настоящего изобретения в виде твердого вещества можно использовать сублимационную сушку.As used herein, the term polymorph(s) refers to crystalline form(s) having the same chemical structure/composition but differing in the spatial arrangement of the molecules and/or ions forming the crystals. The compounds of the present invention can be obtained as amorphous solids or crystalline solids. Freeze-drying can be used to obtain the compounds of the present invention as a solid.

В данном контексте термин пациент охватывает все виды млекопитающих.In this context, the term patient covers all types of mammals.

Используемый в данном документе термин субъект означает приматов (например, людей, мужчин или женщин), собак, кроликов, морских свинок, свиней, крыс и мышей. В определенных вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.As used herein, the term subject means primates (eg, humans, males or females), dogs, rabbits, guinea pigs, pigs, rats, and mice. In certain embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.

В данном контексте субъект нуждается в лечении, если от такого лечения такой субъект (предпочтительно человек) получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или улучшится качество его жизни.In this context, a subject is in need of treatment if that subject (preferably a human) will benefit from such treatment from a biological, medical point of view or improve his quality of life.

Применяемые в данном документе термины подавлять, подавление или подавляющий означают снижение или ослабление данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное снижение исходной активности в отношении биологической активности или процесса.As used herein, the terms suppress, inhibit, or suppressive mean a reduction or amelioration of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant reduction in baseline activity in relation to a biological activity or process.

Используемые в настоящем документе термины лечить, проводить лечение или лечение любого заболевания/расстройства относятся к лечению заболевания/расстройства у млекопитающего, в частности человека, и включают: (а) облегчение тяжести состояния при заболевании/расстройстве, (т.е. замедление или остановку или уменьшение развития заболевания/расстройства, или по меньшей мере одного из их клинических симптомов); (b) облегчение или изменение течения заболевания/расстройства, (т.е. обеспечение регрессии заболевания/расстройства, либо физически, (например, стабилизации явного симптома), физиологически (например, путем стабилизации физического параметра), либо с помощью того и другого); (с) облегчение или улучшение, по меньшей мере, одного физического параметра, включая те, которые не могут быть различимы субъектом; и/или (d) предупреждение или задержку начала проявления или развития заболевания или расстройства у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к заболеванию или расстройству, но его наличие еще не было диагностировано.As used herein, the terms treat, treat, or treat any disease/disorder refer to the treatment of a disease/disorder in a mammal, in particular a human, and include: (a) alleviating the severity of the disease/disorder, (i.e., slowing down or stopping or reduction in the development of the disease/disorder, or at least one of their clinical symptoms); (b) ameliorating or changing the course of the disease/disorder, (i.e. causing the disease/disorder to regress, either physically (eg by stabilizing an overt symptom), physiologically (eg by stabilizing a physical parameter) or both) ; (c) alleviating or improving at least one physical parameter, including those that cannot be discerned by the subject; and/or (d) preventing or delaying the onset or development of a disease or disorder in a mammal, in particular where such mammal is predisposed to the disease or disorder but has not yet been diagnosed.

В данном контексте выражение предотвращать или предотвращение охватывает профилактическое лечение (т.е. профилактику и/или уменьшение риска) доклинической стадии заболевания у млекопитающего, в частности у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинической стадии заболевания. Отбор пациентов для профилактической терапии осуществляют на основании наличия факторов, о которых известно, что они увеличивают риск развития клинического заболевания по сравнению с населением в целом. Профилактические терапии можно подразделять на (а) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичная профилактика представляет собой лечение субъекта, у которого еще не наблюдается клиническая стадия заболевания, а вторичная профилактика представляет собой предотвращение повторного проявления такой же или сходной клинической стадии заболевания.As used herein, the term "prevent" or "prevention" encompasses prophylactic treatment (ie, prevention and/or risk reduction) of a pre-clinical disease in a mammal, in particular a human, to reduce the likelihood of clinical disease occurring. The selection of patients for prophylactic therapy is based on the presence of factors known to increase the risk of developing clinical disease compared to the general population. Prophylactic therapies can be divided into (a) primary prevention and (b) secondary prevention. Primary prevention is the treatment of a subject who does not yet have a clinical stage of the disease, and secondary prevention is the prevention of recurrence of the same or similar clinical stage of the disease.

Термин терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или подавление активности фермента или белка, смягчение симптомов, облегчение состояния, замедление или отсрочку прогрессирования заболевания или предотвращение заболевания и т.д.The term "therapeutically effective amount of a compound of the present invention" refers to an amount of a compound of the present invention that will elicit a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting enzyme or protein activity, ameliorating symptoms, alleviating a condition, slowing or delaying the progression of a disease, or preventing a disease, etc. .d.

Сокращения, используемые в данном документе, определены следующим образом: 1х - один раз, 2х - дважды, 3х - трижды, °С - градусы Цельсия, водн. -водный, кол. - колонка, экв. - эквивалент или эквиваленты, г -грамм или граммы, мг - миллиграмм или миллиграммы, л - литр или литры, мл - миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры, н. - нормальность, М молярность, нМ - наномолярность, моль - моль или моли, ммоль - миллимоль или миллимоли, мин - минута или минуты, ч - час или часы, к.т. - комнатная температура, RT -время удерживания, ON - в течение ночи, атм - атмосфера, psi - фунты на квадратный дюйм, конц. - концентри- 8 041825 рованный, водн. - водный, насыщ. - насыщенный, ММ - молекулярная масса, mw или микроволн. - микроволновой, Тпл - точка плавления, вес - вес, МС или масс-спек. - массспектрометрия, ESI - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением, HR - с высоким разрешением, МСВР - масс-спектрометрия с высоким разрешением, ЖХ-МС - жидкостная хроматография с масс-спектрометрией, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ОФ-ВЭЖХ ВЭЖХ с обращенной фазой, ТСХ или tlc - тонкослойная хроматография, ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса, nOe - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, 1H - протон, δ - дельта, s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, br - широкий сигнал, Гц - Герц, ее - энантиомерный избыток и α, β, R, S, Е и Z - стереохимические обозначения, известные специалистам в данной области.The abbreviations used in this document are defined as follows: 1x - once, 2x - twice, 3x - three times, ° C - degrees Celsius, aq. - water, number - column, equiv. - equivalent or equivalents, g - grams or grams, mg - milligram or milligrams, l - liter or liters, ml - milliliter or milliliters, µl - microliter or microliters, n.a. - normality, M molarity, nM - nanomolarity, mol - mol or moles, mmol - millimoles or millimoles, min - minute or minutes, h - hour or hours, k.t. - room temperature, RT - retention time, ON - overnight, atm - atmosphere, psi - pounds per square inch, conc. - concentrated 8 041825 aq. - water, sat. - saturated, MM - molecular weight, mw or microwaves. - microwave, Tm - melting point, weight - weight, MS or mass spec. - mass spectrometry, ESI - electrospray ionization mass spectrometry, HR - high resolution, HRMS - high resolution mass spectrometry, LC-MS - liquid chromatography with mass spectrometry, HPLC - high performance liquid chromatography, RP-HPLC phase, TLC or tlc - thin layer chromatography, NMR - nuclear magnetic resonance spectroscopy, nOe - nuclear Overhauser effect spectroscopy, 1H - proton, δ - delta, s - singlet, d - doublet, t - triplet, q - quartet, m - multiplet , br is broad signal, Hz is Hertz, ee is enantiomeric excess, and α, β, R, S, E, and Z are stereochemical designations known to those skilled in the art.

Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the invention

В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Понятно, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками для получения дополнительных вариантов осуществления. Перечисленные ниже варианты осуществления охарактеризовывают изобретение.This document describes various embodiments of the present invention. It is understood that the features indicated in each embodiment may be combined with other indicated features to obtain additional embodiments. The following embodiments characterize the invention.

Вариант осуществления 1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, описанные в разделе Краткое описание изобретенияEmbodiment 1. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described in the Summary of the Invention section.

Варианты осуществления 2а, b, с, d, e и f. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 1, где р принимает любое из значений 1, 2 или 3, a q равно 0 или 1.Embodiments 2a, b, c, d, e and f. A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to embodiment 1, wherein p is any of 1, 2, or 3 and q is 0 or 1.

Варианты осуществления 3a и 3b. Соединение соответствует формуле IA или формуле IB:Embodiments 3a and 3b. The compound corresponds to formula IA or formula IB:

A^^l (IB).A^ ^l (IB).

Вариант осуществления 4. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 1-3, где кольцо А представляет собой фенил.Embodiment 4 A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Embodiment 1-3, wherein Ring A is phenyl.

Вариант осуществления 5. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где кольцо А представляет собой 4-6-членный циклоалкил.Embodiment 5 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-3, wherein Ring A is a 4-6 membered cycloalkyl.

Вариант осуществления 6. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-4, где L представляет собой -C_1-4алкил, замещенный фенилом, 3-6-членным циклоалкилом или 5-7-членным мостиковым циклоалкилом. Каждый из фенила и 3-6членных циклоалкильных заместителей независимо необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_1-4галогеналкила и -C_1-4алкоксила.Embodiment 6 A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Embodiments 1-4 wherein L is -C _1-4 alkyl substituted with phenyl, 3-6 membered cycloalkyl, or 5-7 membered bridged cycloalkyl. The phenyl and 3-6 membered cycloalkyl substituents are each independently optionally substituted with 1-3 groups selected from halogen, -C _1-4 alkyl, -C _1-4 haloalkyl, and -C _1-4 alkoxy.

Вариант осуществления 7. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-5, где L-A выбран изEmbodiment 7 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-5, wherein L-A is selected from

и каждая из этих групп необязательно независимо замещена 1-3 группами, выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_1-4галогеналкила и -C_1-4алкоксила.and each of these groups is optionally independently substituted with 1-3 groups selected from halogen, -C _1-4 alkyl, -C _1-4 haloalkyl, and -C _1-4 alkoxy.

Вариант осуществления 8. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-6, где L-A выбран изEmbodiment 8 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-6, wherein L-A is selected from

- 9 041825- 9 041825

Каждая из этих групп необязательно независимо замещена 1-2 группами, выбранными из галогена, -С_1-4алкила и -C_1-4галогеналкила.Each of these groups is optionally independently substituted with 1-2 groups selected from halo, -C _1-4 alkyl, and -C _1-4 haloalkyl.

Вариант осуществления 9. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 7, где L-A выбран изEmbodiment 9 A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Embodiments 7 wherein L-A is selected from

Каждый из R^a в каждом случае независимо выбран из галогена, -Аралкила, -C_1-4галогеналкила и -C_1-4алкоксила.Each of R ^a at each occurrence is independently selected from halo, -Aralkyl, -C _1-4 haloalkyl, and -C _1-4 alkoxy.

Вариант осуществления 10. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 8, где каждый из RA независимо выбран из F, Cl, -СН₃ и -ОСН₃.Embodiment 10 A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Embodiment 8, wherein each of RA is independently selected from F, Cl, -CH ₃ and -OCH ₃ .

Вариант осуществления 11. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где L-A выбран изEmbodiment 11 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-10, wherein L-A is selected from

Вариант осуществления 12. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где каждый из R¹ независимо выбран из Н, -C_1-4алклила и -C_1-4галогеналкила.Embodiment 12 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-12, wherein each R ¹ is independently selected from H, -C _1-4 alkyl, and -C _1-4 haloalkyl.

Вариант осуществления 13. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где по меньшей мере один R¹ представляет собой Н.Embodiment 13 A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-12, wherein at least one R ¹ is H.

Вариант осуществления 14. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где оба R¹ представляют собой Н.Embodiment 14 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-13, wherein both R ¹ are H.

Вариант осуществления 15. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где по меньшей мере один R¹ выбран из -СН₃, -СН₂СН₃, -СН(СН₃)₂, -С(СН₃)₃, -СН2СН2СН3 и CF₃.Embodiment 15. A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Embodiments 1-13, wherein at least one R ¹ is selected from -CH ₃ , -CH ₂ CH ₃ , -CH(CH ₃ ) ₂ , -C (CH ₃ ) ₃ , -CH2CH2CH3 and CF ₃ .

Вариант осуществления 16. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где оба R¹ представляют собой -СН₃.Embodiment 16 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-12, wherein both R ¹ are -CH ₃ .

Вариант осуществления 17. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где R³ выбран из -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH₃)2, -S(O)2NHCH₃, -S(О)₂NH-СН₂-циклобутил, -S(O)₂NH-CH₂-циклопентил, -S(О)₂NH-СН₂-циклогексил, -S(О)₂NH-СН₂-дuфторциклобутил, -S(O)₂CH₃ и -S(O)2CHF2.Embodiment 17 A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Embodiments 1-16 wherein R ³ is selected from -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH ₃ )2, -S(O) 2NHCH ₃ , -S(O) ₂ NH-CH ₂ -cyclobutyl, -S(O) ₂ NH-CH ₂ -cyclopentyl, -S(O) ₂ NH-CH ₂ -cyclohexyl, -S(O) ₂ NH- CH ₂ -difluorocyclobutyl, -S(O) ₂ CH ₃ and -S(O)2CHF2.

Вариант осуществления 18. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-17, где R³ представляет собой -S(O)2R⁴.Embodiment 18 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-17, wherein R ³ is -S(O)2R ⁴ .

Вариант осуществления 19. Соединение формулы IC или его фармацевтически приемлемая сольEmbodiment 19 A compound of formula IC or a pharmaceutically acceptable salt thereof

- 10 041825- 10 041825

Вариант осуществления 20. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-19, где R³ выбран из -S(O)2NH2, -S(O)₂N(CH₃)₂, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₂CH₃, -N(H)S(O)₂CH₃, -NC(O)CH₃, -CH₂S(O)NH₂, NH2 и -CONH2Embodiment 20 A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Embodiments 1-19 wherein R ³ is selected from -S(O)2NH2, -S(O) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , -S(O )CH ₃ , -S(O) ₂ CH ₂ CH ₃ , -N(H)S(O) ₂ CH ₃ , -NC(O)CH ₃ , -CH ₂ S(O)NH ₂ , NH2 and -CONH2

Вариант осуществления 21. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-19, где R³ представляет собой -S(O)2NH2 или -S(O)₂CH₃.Embodiment 21 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-19, wherein R ³ is -S(O)2NH2 or -S(O) ₂ CH ₃ .

Вариант осуществления 22. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где каждый из R³ независимо выбран из галогена, CN и -C_1-4алкоксила.Embodiment 22 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-16, wherein R ³ is each independently selected from halo, CN, and -C _1-4 alkoxy.

Вариант осуществления 23. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где каждый из R³ независимо представляет собой -C_1-4αлкоксил.Embodiment 23 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-16, wherein each R ³ is independently -C _1-4 αlkoxy.

Вариант осуществления 24. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-16, где каждый из R³ независимо выбран из -ОСН₃ и -ОСН2СН3.Embodiment 24 A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-16, wherein R ³ is each independently selected from -OCH ₃ and -OCH2CH3.

Вариант осуществления 25. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где m равно 0.Embodiment 25 A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-24, wherein m is 0.

Вариант осуществления 26. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где m равно 1.Embodiment 26 A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-24, wherein m is 1.

Вариант осуществления 27. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-24, где m равно 2.Embodiment 27 A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-24, wherein m is 2.

Вариант осуществления 28. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где n равно 0.Embodiment 28 A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-27, wherein n is 0.

Вариант осуществления 29. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где n равно 1.Embodiment 29 A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-27, wherein n is 1.

Вариант осуществления 30. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-27, где n равно 2.Embodiment 30 A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of Embodiments 1-27, wherein n is 2.

Вариант осуществления 31. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль согласно варианту осуществления 1, где соединение выбрано из примеров 1-127.Embodiment 31 A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Embodiment 1, wherein the compound is selected from Examples 1-127.

Вариант осуществления 32. Фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или формообразующее.Embodiment 32. A pharmaceutical formulation comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

Вариант осуществления 33. Фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) любого из вариантов осуществления 1-31 в качестве активного начала и по меньшей мере одно формообразующее.Embodiment 33. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) of any of Embodiments 1-31 as the active principle and at least one excipient.

Вариант осуществления 34. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 32 или 33, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или формообразующее, дополнительно содержащий по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство.Embodiment 34. A pharmaceutical formulation according to Embodiment 32 or 33, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient further comprising at least one additional pharmaceutical agent.

Вариант осуществления 35. Фармацевтический состав согласно варианту осуществления 32, где по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство выбрано из группы, состоящей из интерферонов, рибавирина и аналогов рибавирина, связующего для циклофилина, ингибиторов протеазы NS3 HCV, ингибиторов NS5a HCV, ингибитора Р7, ингибитора проникновения, ингибитора NS4b, ингибиторов альфа-глюкозидазы, ингибиторов протеазы хозяина, иммуномодуляторов, средств облегчения симптомов, нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов NS5b.Embodiment 35. The pharmaceutical composition of Embodiment 32, wherein the at least one additional pharmaceutical agent is selected from the group consisting of interferons, ribavirin and ribavirin analogs, cyclophilin binder, HCV NS3 protease inhibitors, HCV NS5a inhibitors, P7 inhibitor, entry inhibitor , NS4b inhibitor, alpha-glucosidase inhibitors, host protease inhibitors, immunomodulators, symptomatic relief, nucleoside and non-nucleoside NS5b inhibitors.

Вариант осуществления 36. Способ лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-31.Embodiment 36. A method of treating a disease caused by a viral infection, comprising the step of administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any one of Embodiments 1-31.

Вариант осуществления 37. Способ согласно варианту осуществления 36, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.Embodiment 37. The method of Embodiment 36, wherein the viral infection is caused by a virus selected from the group consisting of dengue virus, yellow fever virus, West Nile virus, Japanese encephalitis virus, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus, Australian encephalitis, American encephalitis , Omsk hemorrhagic fever virus, bovine viral diarrhea, Zika virus and hepatitis C virus.

Вариант осуществления 38. Способ согласно варианту осуществления 37, где указанная вирусная инфекция вызвана вирусом денге.Embodiment 38. The method of Embodiment 37, wherein said viral infection is caused by dengue virus.

Вариант осуществления 39. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-31 для применения в качестве лекарственного средства.Embodiment 39 A compound according to any one of Embodiments 1-31 for use as a medicine.

- 11 041825- 11 041825

Вариант осуществления 40. Применение соединения согласно любому из вариантов осуществленияEmbodiment 40 Use of a compound according to any of the embodiments

1-31 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией.1-31 in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by a viral infection.

Вариант осуществления 41. Применение согласно варианту осуществления 40, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.Embodiment 41. Use according to Embodiment 40, wherein the viral infection is caused by a virus selected from the group consisting of dengue virus, yellow fever virus, West Nile virus, Japanese encephalitis virus, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus, Australian encephalitis, American encephalitis , Omsk hemorrhagic fever virus, bovine viral diarrhea, Zika virus and hepatitis C virus.

Вариант осуществления 42. Применение согласно варианту осуществления 41, где вирусная инфекция вызвана вирусом денге.Embodiment 42 The use according to Embodiment 41 wherein the viral infection is caused by dengue virus.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен фармацевтический состав, содержащий соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления состав содержит по меньшей мере два таких фармацевтически приемлемых носителя, которые описаны в данном документе. Фармацевтический состав может быть составлен для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение (например, путем инъекции, вливания, трансдермального или местного введения), и ректальное введение. Местное введение может также относиться к ингаляционному или интраназальному применению. Фармацевтические составы настоящего изобретения можно изготовлять в твердой форме (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включающей без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Таблетки могут быть либо покрыты пленочной оболочкой, либо покрыты кишечнорастворимой оболочкой в соответствии со способами, известными из уровня техники. Как правило, фармацевтические составы представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активное начало вместе с одним или несколькими из:In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In an additional embodiment, the formulation contains at least two such pharmaceutically acceptable carriers as described herein. The pharmaceutical formulation may be formulated for specific routes of administration such as oral administration, parenteral administration (eg, by injection, infusion, transdermal or topical administration), and rectal administration. Topical administration may also refer to inhalation or intranasal administration. The pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated in solid form (including, without limitation, capsules, tablets, pills, granules, powders, or suppositories) or liquid form (including, but not limited to, solutions, suspensions, or emulsions). Tablets can be either film-coated or enteric-coated according to methods known in the art. Typically, pharmaceutical formulations are tablets or gelatin capsules containing the active principle along with one or more of:

a) разбавителей, например с лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;a) diluents, for example with lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine;

b) смазывающих веществ, например с диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток такжеb) lubricants, for example with silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and/or polyethylene glycol; also for tablets

c) связующих, например с алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрий-карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при необходимостиc) binders, for example with magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; if necessary

d) разрыхлителей, например с видами крахмала, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; иd) disintegrants, for example with starches, agar, alginic acid or its sodium salt or effervescent mixtures; And

e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.e) absorbents, colors, flavors and sweeteners.

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (I), которое включает любой из вариантов осуществления, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель или формообразующее. Фармацевтический состав может дополнительно содержать по меньшей мере одно дополнительное фармацевтическое средство, описанное ниже в данном документе. Примеры дополнительного фармацевтического средства включают, но не ограничиваются ими, интерфероны, рибавирин и аналоги рибавирина, связующее для циклофилина, ингибиторы протеазы NS3 HCV, ингибиторы NS5a HCV, ингибитор Р7, ингибитор проникновения, ингибитор NS4b, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы протеазы хозяина, иммуномодуляторы, ингибиторы киназ, которые индуцируют цитокины или хемокины при тяжелой форме денге, средства для облегчения симптомов, такие как при просачивании плазмы и т.д., поверхностные рецепторы, такие как CLEC5A и DCSIGN, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы NS5b.Another aspect of the present invention includes a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), which includes any of the embodiments described above, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The pharmaceutical composition may additionally contain at least one additional pharmaceutical agent, described below in this document. Examples of additional pharmaceutical agent include, but are not limited to, interferons, ribavirin and ribavirin analogs, cyclophilin binder, HCV NS3 protease inhibitors, HCV NS5a inhibitors, P7 inhibitor, entry inhibitor, NS4b inhibitor, alpha-glucosidase inhibitors, host protease inhibitors, immunomodulators , kinase inhibitors that induce cytokines or chemokines in severe dengue, symptomatic relief agents such as plasma leaks, etc., surface receptors such as CLEC5A and DCSIGN, nucleoside and non-nucleoside inhibitors of NS5b.

Фармакология и применимость.Pharmacology and applicability.

Если не указано иное, соединения настоящего изобретения подразумевают включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, оптически чистых форм и смесей промежуточных соединений. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с применением общепринятых методик. Также предполагается, что охвачены все таутомерные формы.Unless otherwise indicated, the compounds of the present invention are intended to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically pure forms, and mixtures of intermediates. Optically active (R)- and (S)-isomers can be obtained using chiral synthons or chiral reagents or isolated using conventional techniques. It is also intended that all tautomeric forms are included.

Смеси изомеров, получаемые согласно настоящему изобретению, можно разделять известным специалистам в данной области техники образом на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделять, например, путем разделения между многофазными смесями растворителей, перекристаллизации и/или хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, а рацематы можно разделять, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделения получаемой таким образом смеси диастереоизомеров, например, посредством фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонке с оптически активными материалами.Mixtures of isomers obtained according to the present invention can be separated in a manner known to those skilled in the art into individual isomers; diastereoisomers can be separated, for example, by separation between multiphase solvent mixtures, recrystallization and/or chromatographic separation, for example, on silica gel, or, for example, by medium pressure liquid chromatography on a reverse phase column, and racemates can be separated, for example, by formation salts with optically pure salt-forming reagents and separating the mixture of diastereoisomers thus obtained, for example by fractional crystallization or by column chromatography with optically active materials.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов в отношении водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы можно получать из соединений настоящего изобретения известными процедурами для образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавле- 12 041825 ние или приведение в контакт соединений настоящего изобретения со средством для образования сокристаллов в растворе в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом.Compounds of the present invention which contain groups capable of acting as hydrogen bond donors and/or acceptors may be capable of co-crystal formation with suitable co-crystal formation agents. Such co-crystals can be obtained from the compounds of the present invention by known procedures for the formation of co-crystals. Such procedures include milling, heating, co-sublimation, co-melting, or contacting the compounds of the present invention with a co-crystal forming agent in solution under crystallization conditions, and isolating the co-crystals thus formed.

Следовательно, в данном изобретении также предложены сокристаллы, содержащие соединение настоящего изобретения.Therefore, the present invention also provides co-crystals containing the compound of the present invention.

Соединения настоящего изобретения, как правило, применяют в виде фармацевтического состава (например, соединение настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель). Применяемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает признанные безопасными (GRAS) растворители, дисперсионные среды, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, буферные средства (например, малеиновую кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, бикарбонат натрия, фосфат натрия и т.п.), и т.п. и их комбинации, которые известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, стр. 1289-1329). За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель является несовместимым с активным началом, то в терапевтических или фармацевтических составах предполагается его применение. Для целей данного изобретения сольваты и гидраты рассматриваются как фармацевтические составы, содержащие соединение настоящего изобретения и растворитель (т.е. сольват) или воду (т.е. гидрат).The compounds of the present invention are generally used in the form of a pharmaceutical formulation (eg, a compound of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier). As used herein, the term pharmaceutically acceptable carrier includes recognized as safe (GRAS) solvents, dispersion media, surfactants, antioxidants, preservatives (eg, antibacterials, antifungals), isotonics, salts, preservatives, drug stabilizers, buffering agents. (for example, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, acetic acid, sodium bicarbonate, sodium phosphate, and the like), and the like. and combinations thereof, which are known to those skilled in the art (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Unless any conventional carrier is incompatible with the active principle, it is intended to be used in therapeutic or pharmaceutical formulations. For the purposes of this invention, solvates and hydrates are considered to be pharmaceutical formulations containing a compound of the present invention and a solvent (ie solvate) or water (ie hydrate).

Препараты можно получать, используя обычные процедуры растворения и смешивания. Например, основная лекарственная субстанция (т.е. соединение настоящего изобретения или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяется в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких из формообразующих, описанных выше. Соединение настоящего изобретения, как правило, составляют в фармацевтических лекарственных формах для обеспечения легко контролируемого дозирования лекарственного средства и обеспечения пациента простым и легким в применении продуктом.Formulations can be prepared using conventional dissolution and mixing procedures. For example, the parent drug substance (i.e., a compound of the present invention or a stabilized form of the compound (eg, a complex with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent)) is dissolved in a suitable solvent in the presence of one or more of the excipients described above. The compound of the present invention is typically formulated into pharmaceutical dosage forms to provide an easily controlled dosage of the drug and provide the patient with a simple and easy to administer product.

Фармацевтический состав (или препарат) для применения можно упаковывать различным образом в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, выпускаемое изделие включает в себя контейнер, в который помещен фармацевтический препарат в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалисту в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и т.п. Контейнер также может включать защищенную от несанкционированного доступа сборку для предотвращения несанкционированного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнере нанесена этикетка, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предупреждения.The pharmaceutical composition (or preparation) for use can be packaged in various ways depending on the method used to administer the drug. As a rule, the manufactured product includes a container in which a pharmaceutical preparation is placed in an appropriate form. Suitable containers are well known to those skilled in the art and include materials such as bottles (plastic and glass), ampoules, plastic bags, metal cylinders, and the like. The container may also include a tamper-proof assembly to prevent unauthorized access to the contents of the package. In addition, the container has a label that describes the contents of the container. The label may also contain appropriate warnings.

В некоторых случаях может быть выгодно вводить соединение по настоящему изобретению в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим (или терапевтическим) средством. Соединение настоящего изобретения можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо до или после их введения. В альтернативном случае, соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно от другого(их) средства(средств) таким же или иным путем введения, или же вместе с ним(и) в одном и том же фармацевтическом составе.In some instances, it may be advantageous to administer a compound of the present invention in combination with at least one additional pharmaceutical (or therapeutic) agent. The compound of the present invention can be administered either simultaneously with one or more other therapeutic agents, or before or after their administration. Alternatively, a compound of the present invention may be administered separately from other agent(s) by the same or different route of administration, or together with it(s) in the same pharmaceutical composition.

Подходящие дополнительные фармацевтические средства включают, но не ограничиваются ими, интерфероны, рибавирин и аналоги рибавирина, связующее для циклофилина, ингибиторы протеазы NS3 HCV, ингибиторы NS5a HCV, ингибитор Р7, ингибитор проникновения, ингибитор NS4b, ингибиторы альфа-глюкозидазы, ингибиторы протеазы хозяина, иммуномодуляторы, ингибиторы киназ, которые индуцируют цитокины или хемокины при тяжелой форме денге, средства для облегчения симптомов, такие как при просачивании плазмы и т.д., поверхностные рецепторы, такие как CLEC5A и DC-SIGN, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы NS5b.Suitable additional pharmaceutical agents include, but are not limited to, interferons, ribavirin and ribavirin analogs, cyclophilin binder, HCV NS3 protease inhibitors, HCV NS5a inhibitors, P7 inhibitor, entry inhibitor, NS4b inhibitor, alpha-glucosidase inhibitors, host protease inhibitors, immunomodulators , kinase inhibitors that induce cytokines or chemokines in severe dengue, symptomatic relief agents such as plasma leaks, etc., surface receptors such as CLEC5A and DC-SIGN, nucleoside and non-nucleoside inhibitors of NS5b.

Соединение настоящего изобретения или фармацевтический состав, в который оно входит, человеку, как правило, вводят перорально в размере терапевтической дозы.The compound of the present invention, or the pharmaceutical composition in which it is included, is usually administered orally to a human in the amount of a therapeutic dose.

Следует учитывать, что диапазон дозирования соединения данного изобретения, применяемого для лечения вирусной инфекции, зависит от факторов, известных специалисту в данной области, которые включают: хозяина, природу и тяжесть состояния, подлежащие лечению, путь введения и конкретное применяемое вещество.It should be appreciated that the dosage range of a compound of this invention used to treat a viral infection will depend on factors known to one of skill in the art, which include: the host, the nature and severity of the condition being treated, the route of administration, and the particular agent used.

Суточная доза соединения данного изобретения будет изменяться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, требуемого лечения и указанного заболевания, а также других факторов, таких как возраст субъекта, масса тела, общее состояние здоровья, состояние, анамнез, пол и тому подобные факторы, известные в области медицины. Например, суточную дозу соединения данного изобретения вводят в размере от примерно 0,5 мг/кг веса тела до примерно 15 мг/кг веса тела, например, в диапазоне от примерно 1 мг/кг веса тела до примерно 10 мг/кг веса тела. Как правило, удовлетворительные результаты могут быть получены, когда вводимая суточная доза соединения данного изобретения составляет от примерно 0,001 г до примерно 10 г, например не превышает примерно 1 грамм, например, от примерно 0,1 г до примерно 0,5 г для человека весом 70 кг, за максимум 4 приема в день.The daily dose of a compound of the present invention will vary depending on the compound used, the route of administration, the treatment required, and the disease in question, as well as other factors such as the subject's age, body weight, general health, condition, medical history, sex, and the like, known in medecine. For example, a daily dose of a compound of this invention is administered at a rate of about 0.5 mg/kg body weight to about 15 mg/kg body weight, such as in the range of about 1 mg/kg body weight to about 10 mg/kg body weight. In general, satisfactory results can be obtained when the administered daily dose of a compound of this invention is from about 0.001 g to about 10 g, for example, does not exceed about 1 gram, for example, from about 0.1 g to about 0.5 g for a person weighing 70 kg, for a maximum of 4 doses per day.

- 13 041825- 13 041825

Кроме того, несколько дробных доз, а также ступенчатые дозы можно принимать ежедневно или последовательно, или дозы можно вливать непрерывно, или их можно вводить болюсным вливанием.In addition, several divided doses, as well as step doses, can be taken daily or sequentially, or the doses can be infused continuously, or they can be administered as a bolus infusion.

Помимо этого, дозирование соединений данного изобретения можно пропорционально увеличивать или уменьшать в зависимости от терапевтической или профилактической ситуации.In addition, the dosage of the compounds of this invention can be proportionally increased or decreased depending on the therapeutic or prophylactic situation.

В целом терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтического состава или его комбинаций зависит от биологического вида субъекта, веса тела, возраста и состояния больного, нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют, или его тяжести. Средний врач, фармацевт, клиницист или ветеринар может легко определить эффективное количество каждого активного начала, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.In general, a therapeutically effective dose of a compound, pharmaceutical formulation, or combinations thereof will depend upon the subject's species, body weight, age and condition of the patient, the disorder or disease being treated, or its severity. The average physician, pharmacist, clinician, or veterinarian can readily determine the effective amount of each active principle needed to prevent, treat, or inhibit the progression of a disorder or disease.

Другим аспектом изобретения является продукт, содержащий соединение настоящего изобретения и по меньшей мере еще одно другое терапевтическое средство (или фармацевтическое средство) в качестве комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в терапии для лечения субъекта с заболеванием, вызванным вирусной инфекцией.Another aspect of the invention is a product containing a compound of the present invention and at least one other therapeutic agent (or pharmaceutical agent) as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy for the treatment of a subject with a disease caused by a viral infection.

В видах комбинированной терапии настоящего изобретения соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или различными производителями. Более того, соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое (или фармацевтическое) средство можно совмещать в комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к врачам (например, в случае набора, содержащего соединение данного изобретения и другое терапевтическое средство, или состав с фиксированной дозой); (ii) самими врачами (или под наблюдением врача) незадолго до введения; (iii) самими пациентами, например, во время последовательного введения соединения данного изобретения и другого терапевтического средства.In the combination therapies of the present invention, the compound of the present invention and the other therapeutic agent may be manufactured and/or formulated by the same or different manufacturers. Moreover, a compound of the present invention and another therapeutic (or pharmaceutical) agent can be combined in combination therapy: (i) before the combined product reaches physicians (for example, in the case of a kit containing a compound of the present invention and another therapeutic agent, or formulation with a fixed dose); (ii) by physicians themselves (or under the supervision of a physician) shortly before administration; (iii) by the patients themselves, for example, during sequential administration of a compound of this invention and another therapeutic agent.

Особенно предпочтительно готовить фармацевтические составы в форме стандартной дозы для удобства введения и единообразия дозирования. Используемая здесь форма стандартной дозы относится к физически дискретным порциям, пригодным в качестве единичных доз, причем каждая порция содержит предварительно определенное количество активного начала, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм стандартных доз являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные кратные количества.It is particularly preferred to formulate pharmaceutical formulations in unit dose form for ease of administration and uniformity of dosage. As used herein, unit dose form refers to physically discrete servings suitable as unit doses, each serving containing a predetermined amount of the active principle calculated to produce the desired therapeutic effect, in combination with the required pharmaceutical carrier. Examples of such unit dosage forms are tablets (including scored or coated tablets), capsules, pills, powder packets, cachets, suppositories, injectable solutions or suspensions, and the like, as well as individual multiples thereof.

Суточные дозы другого используемого терапевтического средства будут изменяться в зависимости от, например, применяемого соединения, хозяина, пути введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Вследствие разнообразия видов другого возможно используемого терапевтического средства, количества могут сильно изменяться, их можно определять с помощью обычных экспериментов, как описано выше.Daily doses of the other therapeutic agent used will vary depending on, for example, the compound used, the host, the route of administration, and the severity of the condition being treated. Due to the diversity of other therapeutic agents that may be used, amounts can vary greatly and can be determined by routine experimentation as described above.

Соединение данного изобретения и по меньшей мере одно другое терапевтическое (или фармацевтическое) средство можно вводить любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например, в форме питьевых растворов, таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде инъекционных растворов или суспензий.The compound of this invention and at least one other therapeutic (or pharmaceutical) agent can be administered by any conventional route, in particular enterally, for example orally, for example in the form of drinking solutions, tablets or capsules, or parenterally, for example, as injectable solutions or suspensions. .

Комбинации включают комбинации соединения данного изобретения с неиммуносупрессивным циклоспорином, связывающим циклофилин, с микофеноловой кислотой, ее солью или пролекарством и/или с агонистом рецептора S1P, например финголимодом.Combinations include combinations of a compound of this invention with a cyclophilin-binding non-immunosuppressive cyclosporine, with mycophenolic acid, a salt or prodrug thereof, and/or with an S1P receptor agonist, eg fingolimod.

В другом аспекте данное изобретение предлагает способ, включающий введение соединения данного изобретения и другого противовирусного средства, предпочтительно средства против Flaviviridae, например средства против денге или гепатита С. Такие противовирусные средства включают, но не ограничиваются ими, иммуномодулирующие средства, такие как α, β и δ интерфероны, пегилированные дериватизированные соединения интерферона-α и тимозин; другие противовирусные средства, такие как рибавирин, амантадин и телбивудин; другие ингибиторы протеаз гепатита С (ингибиторы NS2-NS3 и ингибиторы NS3-NS4A); ингибиторы других мишеней в жизненном цикле Flaviviridae (например, вируса денге, вируса гепатита С), включая ингибиторы геликазы, полимеразы и металлопротеазы; ингибиторы проникновения во внутренние рибосомы; ингибиторы вирусов широкого спектра действия, такие как ингибиторы IMPDH (например, соединения патентов США 5807876 6498178 6344465 6054472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331 и микофеноловая кислота и ее производные, включая, но не ограничиваясь ими, VX-497, VX-148 и/или VX-944); или комбинации любого из вышеперечисленного.In another aspect, the invention provides a method comprising administering a compound of this invention and another antiviral agent, preferably an anti-Flaviviridae agent, such as an anti-dengue or hepatitis C agent. Such antiviral agents include, but are not limited to, immunomodulatory agents such as α, β and δ interferons, pegylated derivatized interferon-α compounds and thymosin; other antivirals such as ribavirin, amantadine and telbivudine; other hepatitis C protease inhibitors (NS2-NS3 inhibitors and NS3-NS4A inhibitors); inhibitors of other targets in the Flaviviridae life cycle (eg, dengue virus, hepatitis C virus), including helicase, polymerase, and metalloprotease inhibitors; inhibitors of entry into internal ribosomes; broad-spectrum virus inhibitors such as IMPDH inhibitors (e.g., compounds of US Pat. -497, VX-148 and/or VX-944); or combinations of any of the above.

Каждый компонент комбинации согласно данному изобретению можно вводить отдельно, вместе или в любой их комбинации. Как известно квалифицированным практикующим врачам, дозы интерферона обычно измеряются в ME (например, от примерно 4 миллионов ME до примерно 12 миллионов ME). Каждый компонент можно вводить в одной или нескольких лекарственных формах. Каждую лекарственную форму можно вводить субъекту в любом порядке.Each component of the combination according to this invention can be administered separately, together or in any combination thereof. As is known to skilled practitioners, doses of interferon are typically measured in ME (eg, from about 4 million IU to about 12 million IU). Each component can be administered in one or more dosage forms. Each dosage form can be administered to a subject in any order.

Получение соединений.Getting connections.

Соединения настоящего изобретения можно получить с помощью ряда способов, известных специалисту в области органического синтеза, с учетом способов, схем реакций и примеров, представлен- 14 041825 ных в данном документе. Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области химии органического синтеза, или с помощью их вариантов, как понятно специалистам в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, которые подходят к применяемым реагентам и материалам, и пригодны для выполняемого преобразования. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, присутствующая в молекуле, должна соответствовать предлагаемым преобразованиям. Это иногда требует решения, заключающегося в изменении порядка стадий синтеза или выборе одной конкретной схемы процесса вместо другой, чтобы получить требуемое соединение данного изобретения.The compounds of the present invention can be prepared using a number of methods known to those skilled in the art of organic synthesis, taking into account the methods, reaction schemes and examples provided herein. The compounds of the present invention can be synthesized using the methods described below, together with methods of synthesis known in the field of organic chemistry, or using variations thereof, as understood by those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, those described below. The reactions are carried out in a solvent or mixture of solvents which are suitable for the reagents and materials employed and suitable for the conversion to be performed. Those skilled in the art of organic synthesis will appreciate that the functional group present on the molecule must be consistent with the proposed transformations. This sometimes requires a decision to change the order of the steps in the synthesis or to select one particular process scheme over another in order to obtain the desired compound of the present invention.

Общие условия.General terms and Conditions.

Масс-спектры были получены на системах ЖХ-МС с использованием методов электрораспылительной, химической ионизации и ионизации электронным ударом с помощью ряда приборов следующих конфигураций: SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD и Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC и Agilent 6110 MSD масс спектрометра [М+Н]+ относится к протонированным молекулярным ионам химического вещества.Mass spectra were acquired on LC/MS systems using electrospray, chemical, and electron impact ionization techniques using a range of instrument configurations: SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD and Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC and Agilent 6110 MSD mass spectrometer [M+H]+ refers to protonated molecular ions of a chemical.

Спектры хиральной ВЭЖХ были получены на системах сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) (Agilent1260 и Berger) с использованием Chiralpak AS-S & AD-S, Chiralcel OD-S и OJ-S.Chiral HPLC spectra were obtained on supercritical fluid chromatography (SFC) systems (Agilent1260 and Berger) using Chiralpak AS-S & AD-S, Chiralcel OD-S and OJ-S.

Спектры ЯМР снимали на спектрометрах Broker 400 МГц с использованием ICON-ЯМР с управляющей программой TopSpin. Спектры измеряли при 298 К, если не указано иное, со ссылкой на резонанс растворителя.NMR spectra were taken on Broker 400 MHz spectrometers using ICON-NMR with TopSpin control software. Spectra were measured at 298 K, unless otherwise noted, with reference to solvent resonance.

Оборудование.Equipment.

Способы ЖХ-МС: использование SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD и Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC и Agilent 6110 MSD.LC/MS methods: using SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD and Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC and Agilent 6110 MSD.

Способ 1. 5-95CD_R_220 и 254.Method 1. 5-95CD_R_220 and 254.

Колонка Kinetex EVO C18 2,1x30 мм, 5 мкм.Column Kinetex EVO C18 2.1x30 mm, 5 µm.

Температура колонки 40°С.Column temperature 40°C.

Элюенты А: 0,05% NH3H2O в воде (об./об.), В: ацетонитрил.Eluents A: 0.05% NH3H2O in water (v/v), B: acetonitrile.

Расход 1,5 мл/мин.Flow rate 1.5 ml/min.

Градиент от 5 до 95% В за 0,8 мин, 0,4 мин 95% В, от 95 до 5% В за 0,01 мин, 0,29 мин 5% В. Источник ионизации ESI.Gradient 5 to 95% V in 0.8 min, 0.4 min 95% V, 95 to 5% V in 0.01 min, 0.29 min 5% V. ESI ion source.

Осушающий газ N₂.Drying gas N ₂ .

Расход осушающего газа 15 (л/мин).Drying gas flow rate 15 (l/min).

DL напряжение 120 (В).DL voltage 120 (V).

Напряжение постоянного тока Qarray 20 (В).DC voltage Qarray 20 (V).

Полярность МС положительная.The polarity of the MS is positive.

Режим МС сканирование.MS scan mode.

Диапазон масс 100-1000.Mass range 100-1000.

Способ 2. 10-80CD_4MIN_220 и 254.Method 2. 10-80CD_4MIN_220 and 254.

Колонка XBridge C18 2,1x50 мм, 5 мкм.Column XBridge C18 2.1x50 mm, 5 µm.

Температура колонки 40°С.Column temperature 40°C.

Элюенты А: 0,05% ΝΗ₃·Η₂Ο в воде (об./об.), В: ацетонитрил.Eluents A: 0.05% ΝΗ ₃ Η ₂ Ο in water (v/v), B: acetonitrile.

Расход 0,8 мл/мин.Flow rate 0.8 ml/min.

Градиент от 10 до 80% В за 3 мин, 0,5 мин 80% В, от 80 до 10% В за 0,01 мин, 0,49 мин 10% В. Источник ионизации ESI.Gradient 10 to 80% V in 3 min, 0.5 min 80% V, 80 to 10% V in 0.01 min, 0.49 min 10% V. ESI ionization source.

Осушающий газ N₂.Drying gas N ₂ .

Расход осушающего газа 10 (л/мин).Drying gas flow rate 10 (l/min).

Давление в распылителе 35 (psig).Spray pressure 35 (psig).

Температура осушающего газа 350 (°С).Drying gas temperature 350 (°C).

Капиллярное напряжение 2500 (В).Capillary voltage 2500 (V).

Полярность МС положительная.The polarity of the MS is positive.

Режим МС сканирование.MS scan mode.

Диапазон масс 100-1000.Mass range 100-1000.

Способ 3. 5-95AB_R_220 и 254.Method 3. 5-95AB_R_220 and 254.

Колонка Chromolith Flash RP-18e 25x2 мм.Column Chromolith Flash RP-18e 25x2 mm.

Температура колонки 50°С.Column temperature 50°C.

Элюэнты А: 0,0375% TFA в воде (об./об.), В: 0,01875% TFA в ацетонитриле (об./об.).Eluents A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in acetonitrile (v/v).

Расход 1,5 мл/мин.Flow rate 1.5 ml/min.

Градиент 0,01 мин 5% В; от 5 до 95% В за 0,79 мин, 0,4 мин 95% В, от 95 до 5% В за 0,01 мин, 0,29 мин 5% В.Gradient 0.01 min 5% B; 5 to 95% B in 0.79 min, 0.4 min 95% B, 95 to 5% B in 0.01 min, 0.29 min 5% B.

Источник ионизации ESI.ESI ionization source.

- 15 041825- 15 041825

Осушающий газ N₂.Drying gas N ₂ .

Расход осушающего газа 10 (л/мин).Drying gas flow rate 10 (l/min).

Давление в распылителе 60 (psig).Gun pressure 60 (psig).

Температура осушающего газа 350 (°С).Drying gas temperature 350 (°C).

Капиллярное напряжение 3500 (В).Capillary voltage 3500 (V).

Полярность МС положительная.The polarity of the MS is positive.

Режим МС сканирование.MS scan mode.

Диапазон масс 100-1000.Mass range 100-1000.

Способ 4. 5-95AB_4MIN_220 и 254.Method 4. 5-95AB_4MIN_220 and 254.

Колонка Chromolith Flash RP-18e 25x2 мм.Column Chromolith Flash RP-18e 25x2 mm.

Температура колонки 50°С.Column temperature 50°C.

Элюенты А: 0,0375% TFA в воде (об./об.), В: 0,01875% TFA в ацетонитриле (об./об.).Eluents A: 0.0375% TFA in water (v/v), B: 0.01875% TFA in acetonitrile (v/v).

Расход 0,8 мл/мин.Flow rate 0.8 ml/min.

Градиент 0,01 мин 5% В; от 5 до 95% В за 2,99 мин, 0,5 мин 95% В, от 95 до 5% В за 0,01 мин, 0,49 мин 5% В.Gradient 0.01 min 5% B; 5 to 95% B in 2.99 min, 0.5 min 95% B, 95 to 5% B in 0.01 min, 0.49 min 5% B.

Источник ионизации ESI.ESI ionization source.

Осушающий газ N₂.Drying gas N ₂ .

Расход осушающего газа 11 (л/мин).Drying gas flow rate 11 (l/min).

Давление в распылителе 60 (psig).Gun pressure 60 (psig).

Температура осушающего газа 350 (°С).Drying gas temperature 350 (°C).

Капиллярное напряжение 3500 (В).Capillary voltage 3500 (V).

Полярность МС Положительная.MC Polarity Positive.

Режим МС сканирование.MS scan mode.

Диапазон масс 100-1000.Mass range 100-1000.

Способ 5. Использование WATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I), оборудованного WATERS Acquity HSS.Method 5 Use WATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I) equipped with WATERS Acquity HSS.

Колонка Acquity HSS T3, 1,8 мкм, 2,1x50 мм.Column Acquity HSS T3, 1.8 µm, 2.1x50 mm.

Температура колонки 60°С.Column temperature 60°C.

Элюенты А: 0,05% муравьиной кислоты в воде (об./об.), В: 0,04% муравьиной кислоты в ацетонитриле (об./об.).Eluents A: 0.05% formic acid in water (v/v), B: 0.04% formic acid in acetonitrile (v/v).

Расход 1,0 мл/мин.Flow rate 1.0 ml/min.

Градиент от 5 до 98% В за 1,4 мин.Gradient from 5 to 98% B in 1.4 min.

Источник ионизации ESI.ESI ionization source.

Осушающий газ N₂.Drying gas N ₂ .

Полярность МС положительная.The polarity of the MS is positive.

Режим МС сканирование.MS scan mode.

Диапазон масс 100-1200.Weight range 100-1200.

Способ 6. 10-80CD_2MIN_220 и 254_POS.M.Method 6. 10-80CD_2MIN_220 and 254_POS.M.

Колонка XBridge C18 2,1x50 мм, 5 мкм.Column XBridge C18 2.1x50 mm, 5 µm.

Температура колонки 40°С.Column temperature 40°C.

Элюэнты А: 0,05% NH₃-H₂O в воде (об./об.), В: ацетонитрил.Eluents A: 0.05% NH ₃ -H ₂ O in water (v/v), B: acetonitrile.

Расход 1,2 мл/мин.Flow rate 1.2 ml/min.

Градиент от 10 до 80% В за 1,2 мин, 0,4 мин 80% В, от 80 до 10% В за 0,01 мин, 0,39 мин 10% В.Gradient 10 to 80% B in 1.2 min, 0.4 min 80% B, 80 to 10% B in 0.01 min, 0.39 min 10% B.

Источник ионизации ESI.ESI ionization source.

Осушающий газ N₂.Drying gas N ₂ .

Расход осушающего газа 10 (л/мин).Drying gas flow rate 10 (l/min).

Давление в распылителе 35 (psig).Spray pressure 35 (psig).

Температура осушающего газа 350 (°С).Drying gas temperature 350 (°C).

Капиллярное напряжение 2500 (В).Capillary voltage 2500 (V).

Полярность МС положительная.The polarity of the MS is positive.

Режим МС сканирование.MS scan mode.

Диапазон масс 100-1000.Mass range 100-1000.

Способ 7. Использование WATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I), оборудованного WATERS Acquity CSH.Method 7. Using WATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I) equipped with WATERS Acquity CSH.

Колонка Acquity CSH С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм.Column Acquity CSH С18, 1.7 µm, 2.1x50 mm.

Температура колонки 60°С.Column temperature 60°C.

Элюэнты А: 0,05% муравьиной кислоты в воде (об./об.), В: 0,04% муравьиной кислоты в ацетонитриле (об./об.).Eluents A: 0.05% formic acid in water (v/v), B: 0.04% formic acid in acetonitrile (v/v).

Расход 1,0 мл/мин.Flow rate 1.0 ml/min.

Градиент от 5 до 98% В за 1,4 мин.Gradient from 5 to 98% B in 1.4 min.

Источник ионизации ESI.ESI ionization source.

- 16 041825- 16 041825

Осушающий газ N2.Drying gas N2.

Полярность МС положительная. Режим МС сканирование.The polarity of the MS is positive. MS scan mode.

Диапазон масс 100-1200.Weight range 100-1200.

Сокращения:Abbreviations:

АсОН - уксусная кислота, Boc - трет-бутоксикарбонил, Вос₂О - ди-трет-бутилдикарбонат, Bn - бензил, d - дублет, dd - дублет дублетов, DCM - дихлорметан, DIPEA - диизопропилэтиламин, DMAP - 4-диметиламинопиридин, TFA - трифторуксусная кислота, DMF - N,N-диметилформамид, DMP - периодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он), DMSO - диметилсульфоксид,AcOH - acetic acid, Boc - tert-butoxycarbonyl, Boc ₂ O - di-tert-butyl dicarbonate, Bn - benzyl, d - doublet, dd - doublet of doublets, DCM - dichloromethane, DIPEA - diisopropylethylamine, DMAP - 4-dimethylaminopyridine, TFA - trifluoroacetic acid, DMF - N,N-dimethylformamide, DMP - Dess-Martin periodinan (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one), DMSO - dimethyl sulfoxide ,

Dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, EtOAc - этилацетат, ч - час(часы),Dppf - 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, EtOAc - ethyl acetate, h - hour (hours),

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат,HATU - 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, ЖХ-МС - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия, МеОН - метанол, МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир, Ms - метансульфонил, МС - масс-спектрометрия, m - мультиплет, мг - миллиграмм, мин - минуты, мл - миллилитр, ммоль - миллимоль, масса/заряд - соотношение массы и заряда, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, м.д. - миллионная доля, РЕ - петролейный эфир, Rt - время удерживания, s - синглет, t - триплет, TEA - триэтиламин, ТСХ - тонкослойная хроматография, Ts (Tos) - п-тулуолсульфонил, TFA - трифторуксусная кислота, Tf₂O - ангидрид трифторметансульфокислоты, THF - тетрагидрофуран, Т₃Р - 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид. Получение промежуточных соединений.HPLC - high performance liquid chromatography, LC-MS - liquid chromatography and mass spectrometry, MeOH - methanol, MTBE - methyl tert-butyl ether, Ms - methanesulfonyl, MS - mass spectrometry, m - multiplet, mg - milligram, min - minutes, ml - milliliter, mmol - millimoles, mass/charge - mass-charge ratio, NMR - nuclear magnetic resonance, ppm - ppm, PE - petroleum ether, Rt - retention time, s - singlet, t - triplet, TEA - triethylamine, TLC - thin layer chromatography, Ts (Tos) - p-tuluenesulfonyl, TFA - trifluoroacetic acid, Tf ₂ O - anhydride trifluoromethanesulfonic acids, THF - tetrahydrofuran, T ₃ P - 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxide. Preparation of intermediate compounds.

Промежуточное ядро-1а_А:Intermediate nucleus-1a_A:

2-амино-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.2-amino-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile.

Стадия 1: трет-бутил-2-амино-3-циано-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4П)-карбоксилатStage 1: tert-butyl-2-amino-3-cyano-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4P)-carboxylate

CH_2icN)2. S, L-пролин CNCH _2i cN)2. S, L-proline CN

DMF, 60°C, 16Ч BOC J τ' ~ Ν ν-ΆDMF, 60°C, 16H BOC J τ' ~ Ν ν-Ά

L J ----------ί----- ι Τ νη₂ стадия-1 ядро-1а_А1 ядро-1 а_А2LJ ----------ί ----- ι Τ νη Stage _2-1 core-1a_A1 core-1 a_A2

В раствор трет-бутил-3-оксопиперидин-1-карбоксилата ядра-1а_А1 (30,00 г, 150 ммоль) и CH₂(CN)₂ (19,89 г, 300 ммоль) в DMF (300,0 мл) вносили серу (7,24 г, 225 ммоль) и Z-пролин (3,47 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (500 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (500 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (1000 мл), а затем соляным раствором (1000 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентриро- 17 041825 вали при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали, используя EtOAc (50 мл), получая трет-бутил-2-амино-3-циано-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат ядра-1а_А2 (20,50 г, выход 49%); ЖХ-МС Rt 0,92; МС мсса/заряд [М+Н]+ 223,9; способ 1.In a solution of tert-butyl-3-oxopiperidine-1-carboxylate core-1a_A1 (30.00 g, 150 mmol) and CH ₂ (CN) ₂ (19.89 g, 300 mmol) in DMF (300.0 ml) was added sulfur (7.24 g, 225 mmol) and Z-proline (3.47 g, 30 mmol). The reaction mixture was stirred at 60° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (500 ml) and extracted using EtOAc (500 mlx3). The combined organic layers were washed with water (1000 ml) and then with brine (1000 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was washed with EtOAc (50 mL) to give tert-butyl 2-amino-3-cyano-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate of core-1a_A2 (20, 50 g, 49% yield); LCMS Rt 0.92; MS msa/charge [M+H]+ 223.9; way 1.

Стадия 2: 2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрилStep 2: 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилата ядра1а_А2 (5,00 г, 17,90 ммоль) в DCM (45,0 мл) добавляли TFA (5,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали, используя DCM (50 млх2). Водный слой подкисляли насыщ. водным Na₂CO3 до рН 8-9 и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением 2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_A3 (3,20 г, выход 99%), который использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС Rt 0,43 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 179,9; способ 1.To a solution of tert-butyl 2-amino-3-cyano-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate of nucleus 1a_A2 (5.00 g, 17.90 mmol) in DCM (45 .0 ml) was added TFA (5.0 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 20° C. for 16 hours. The reaction mixture was dissolved in water (50 ml) and extracted using DCM (50 mlx2). The aqueous layer was acidified with sat. aqueous Na ₂ CO3 to pH 8-9 and was extracted using DCM (50 mlx3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to give 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_A3 (3 .20 g, 99% yield, which was used directly in the next step. LCMS Rt 0.43 min; MS mass/charge [M+H]+ 179.9; way 1.

Стадия 3: 2-амино-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрилStep 3: 2-amino-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile

ядро-1 а_АЗ ядро-1 адcore-1 a_AZ core-1 hell

К перемешиваемому раствору 2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_АЗ (2,50 г, 13,95 ммоль) и 1-(бромметил)-3-фторбензола ядра-1а_А4 (2,64 г, 13,95 ммоль) в DMF (20,0 мл) добавляли DIPEA (3,61 г, 27,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх2). Органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя РЕ/EtOAc от 20/1 до 5/1, получая 2-амино-5-(3-фторбензил -4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил ядро-1а_А (1,10 г, выход 39%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,20 (m, 1H), 7,10-6,98 (m, 2H), 6,95-6,82 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (s, 2Н), 3,38 (t, J=1,8 Гц, 2Н), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H); LC-MS Rt 1,40 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 288,1; способ 1.To a stirred solution of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile of core-1a_3A (2.50 g, 13.95 mmol) and 1-(bromomethyl)-3 -fluorobenzene nucleus-1a_A4 (2.64 g, 13.95 mmol) in DMF (20.0 ml) DIPEA (3.61 g, 27.90 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 20° C. for 16 hours. The reaction mixture was dissolved in water (50 ml) and extracted using EtOAc (50 mlx2). The organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude product was purified by silica column chromatography eluting with 20/1 to 5/1 PE/EtOAc to give 2-amino-5-(3-fluorobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridine-3carbonitrile nucleus-1a_A (1.10 g, 39% yield) ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.26-7.20 (m, 1H), 7.10-6.98 (m , 2H), 6.95-6.82 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.38 (t, J=1.8 Hz, 2H) , 2.72-2.65 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), LC-MS Rt 1.40 min, MS mass/charge [M+H]+ 288.1; way 1.

Промежуточное ядро-1а_В:Intermediate core-1a_B:

2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile.

Стадия 1: 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрилStage 1: 2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile

ядро-1 а_АЗ ядро-1 а_Вcore-1 a_3 core-1 a_B

К раствору 2-амино-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_A3 (7,0 г, 39,5 ммоль) в DMF (70 мл) добавляли (бромметил)циклогексан ядро-1а_В1 (4,2 г, 23,7 ммоль) и DIPEA (10,1 г, 79 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (350 мл), и водный слой экстрагировали, используя EtOAc (350 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (200 млх2), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (9-33% EtOAc в РЕ) с получением 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-3-карбонитрил ядро-2а_В (2,1 г, выход 19%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,03 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,50-2,44 (m, 2H), 2,51-2,44 (m, 2H), 1,80-1,46 (m, 6H), 1,32-1,06 (m, 3H), 0,95-0,78 (m, 2H); LC-MS Rt 1,03 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 276,0; способ 1.(Bromomethyl )cyclohexane core-1a_B1 (4.2 g, 23.7 mmol) and DIPEA (10.1 g, 79 mmol), then the reaction mixture was stirred at 60°C for 2 hours. The reaction mixture was poured into water (350 ml) , and the aqueous layer was extracted using EtOAc (350 mlx3). The combined organic layers were washed with water (200 mlx2), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica column chromatography (9-33% EtOAc in PE) to give 2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridine-3-carbonitrile nucleus 2a_B (2.1 g, 19% yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.50-2.44 ( m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 1.80-1.46 (m, 6H), 1.32-1.06 (m, 3H), 0.95-0, 78(m, 2H); LC-MS Rt 1.03 min; MS mass/charge [M+H]+ 276.0; way 1.

Промежуточное ядро-1а_С:Intermediate nucleus-1a_C:

2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.2-amino-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile.

Стадия 1: 3,3-дифторциклобутанкарбальдегидStage 1: 3,3-difluorocyclobutanecarbaldehyde

- 18 041825- 18 041825

К раствору (3,3-дифторциклобутил)метанолаядра-1а_С1 (0,477 г, 3,9 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли DMP (1,98 г, 4,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат использовали непосредственно на следующей стадии.To a solution of (3,3-difluorocyclobutyl)methanol-1a_C1 (0.477 g, 3.9 mmol) in DCM (40 ml) was added DMP (1.98 g, 4.68 mmol). The reaction mixture was stirred at 20° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was used directly in the next step.

Стадия 2: 2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил оStep 2: 2-amino-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3carbonitrile o

Смесь 3,3-дифторциклобутанкарбальдегида ядра-1а_С2 (3,9 ммоль, неочищенный), 2-амино-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_A3 (1,1 г, 6,5 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Через 4 ч в смесь добавляли, используя NaBH₃CN (0,5 г, 7,8 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали до твердого состояния и разбавляли, используя H₂O (50 мл) и EtOAc (100 мл), органический слой концентрировали до твердого состояния. Неочищенный продукт очищали на колонке с обращенной фазой, получая 2-амино-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_С (0,4 г, выход 35%) в виде красного масла, и побочный продукт - 5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-2-(((3,3дифторциклобутил)метил) амино)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_Спобочный продукт (0,2 г, выход 11,5%). LC-MS Rt 0,89 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 284,0; способ 1.A mixture of 3,3-difluorocyclobutanecarbaldehyde core-1a_C2 (3.9 mmol, crude), 2-amino-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_A3 (1.1 g, 6.5 mmol) in MeOH (1 ml) was stirred at 20° C. for 4 h. After 4 h, the mixture was added using NaBH ₃ CN (0.5 g, 7.8 mmol). The mixture was stirred at 20° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated to a solid state and diluted with H ₂ O (50 ml) and EtOAc (100 ml), the organic layer was concentrated to a solid state. The crude product was purified on a reverse phase column to give 2-amino-5-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_C ( 0.4 g, 35% yield as a red oil and by-product 5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-2-(((3,3difluorocyclobutyl)methyl)amino)-4,5,6 ,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_Side product (0.2 g, 11.5% yield). LC-MS Rt 0.89 min; MS mass/charge [M+H]+ 284.0; way 1.

Промежуточное ядро-1a_D:Intermediate Core-1a_D:

3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1 -карбальдегид.3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane-1-carbaldehyde.

Стадия 1: (3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанолStep 1: (3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol

ядро-1а_01 стадия 1 ядро-1а_02core-1a_01 stage 1 core-1a_02

В раствор 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты ядра-1a_D1 (40 мг, 0,3 ммоль) в THF (1 мл) вносили LiAlH₄ (17 мг, 0,45 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем нагревали до 20°С и перемешивали еще 50 мин. ТСХ показала, что исходный материал израсходован и образовалось новое пятно. Реакционную смесь гасили, используя МеОН (1 мл). Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая требуемый продукт ядро-1а_D2 (45 мг, неочищенный). Неочищенный продукт ядро-1а_D2 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ТСХ Rf 0,40 (33% EtOAc в РЕ).LiAlH ₄ (17 mg, 0.45 mmol) was added to a solution of 3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylic acid of core-1a_D1 (40 mg, 0.3 mmol) in THF (1 ml) at 0°C . The mixture was stirred at 0°C for 10 minutes and then heated to 20°C and stirred for another 50 minutes. TLC showed that the starting material had been used up and a new spot had formed. The reaction mixture was quenched using MeOH (1 ml). The suspension was filtered and the filtrate concentrated to give the desired core-1a_D2 product (45 mg, crude). The crude core-1a_D2 product was used in the next step without further purification. TLC Rf 0.40 (33% EtOAc in PE).

Стадия 2: 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбальдегид ^н% % I DMP IStage 2: 3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane-1-carbaldehyde ⁿ % % I DMP I

Y DCMY DCM

[L 20 °C, 2 ч ядро-1 a_D2 ^{стадия2} ядро-1 a_D[L 20 °C, 2 h core-1 a_D2 ^{stage 2} core-1 a_D

К раствору (3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метанола ядра-1а_D2 (35 мг, 0,3 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DMP (191 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали, удаляя основную часть растворителя. Полученный раствор сразу использовали на следующей стадии. ТСХ Rf 0,70 (33% EtOAc в РЕ).To a solution of (3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol core-1a_D2 (35 mg, 0.3 mmol) in DCM (5 ml) was added DMP (191 mg, 0.45 mmol). The mixture was stirred at 20° C. for 2 hours. The reaction solution was filtered. The filtrate was concentrated to remove most of the solvent. The resulting solution was immediately used in the next step. TLC Rf 0.70 (33% EtOAc in PE).

Промежуточное ядро-2а_Е:Intermediate nucleus-2a_E:

2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусная кислота.2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid.

Стадия 1: 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусная кислотаStage 1: 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetic acid

Br₂, DCM, 0-25 °C, 44 _Br2 , DCM, 0-25°C, 44

О стадия-1About stage-1

ядро-1 а_Е1 ядро-1 а_Е2core-1 a_E1 core-1 a_E2

К раствору 2-(3-метоксифенил)уксусной кислоты ядра-1а_Е1 (7,0 г, 42,12 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли Br₂ (8,08 г, 50,55 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 4 ч. ТСХ (DCM:MeOH (10:1), Rf 0,30) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли, используя DCM (200 mL), и промывали водным Na₂SO₃ (100 мл). Органический слой промы- 19 041825 вали соляным раствором и концентрировали, получая ядро-1а_Е2 (9,0 г, выход 87,2%). 1H ЯМР (400To a solution of 2-(3-methoxyphenyl)acetic acid core-1a_E1 (7.0 g, 42.12 mmol) in DCM (50 ml) was added Br ₂ (8.08 g, 50.55 mmol) at 0°C. The reaction mixture was heated to 20° C. and stirred for 4 h. TLC (DCM:MeOH (10:1), Rf 0.30) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with DCM (200 mL) and washed with aqueous Na ₂ SO ₃ (100 mL). The organic layer was washed with brine and concentrated to give core-1a_E2 (9.0 g, 87.2% yield). 1H NMR (400

МГц, CDCl₃) δ 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).MHz, CDCl ₃ ) δ 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.81(s, 3H).

Стадия 2: метил-2-(2-бром-5-метоксифенил)ацетатStage 2: methyl 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetate

SOCI₂, MeOH, 80 °C, 12ч стадия.2 ядро-1а_Е2 ядро-1 а_ЕЗSOCI ₂ , MeOH, 80°C, 12h stage. 2 core-1a_E2 core-1 a_E3

В раствор 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусной кислоты ядра-1а_Е2 (9,0 г, 36,72 ммоль) в МеОН (50 мл) вносили SOCl₂ (26,2 г, 220,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч.SOCl ₂ (26.2 g, 220.35 mmol) was added to a solution of 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetic acid of nucleus-1a_E2 (9.0 g, 36.72 mmol) in MeOH (50 ml). The reaction mixture was stirred at 80°C for 12 h.

Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в EtOAc (200 мл), промывали соляным рас твором и концентрировали, получая неочищенный продукт ядро-1а_E3. (8,0 г, выход 84,0%). Остаток сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in EtOAc (200 ml), washed with brine and concentrated to give the crude product core-1a_E3. (8.0 g, 84.0% yield). The residue was immediately used in the next step without further purification.

Стадия 3: Метил 2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-метоксифенил)ацетат „ гч Л ЛStep 3: Methyl 2-(2-bromo-4-(chlorosulfonyl)-5-methoxyphenyl)acetate " hch L L

CISO₃H, DCM, 0 °C, 54 Д 11 ТГ О °вг4Э стадия-3 ^яд₽о’^1а-^ЕЗ ядро-1а_Е4CISO ₃ H, DCM, 0 °C, 54 D 11 TG O °vg4E stage-3 ^nuclear₽o ' ^1a - ^E3 core-1a_E4

К перемешиваемому раствору метил-2-((5-метокси-2-метилфенил)(2-оксопропил)амино)ацетата ядра-1а_E3 (3,00 г, 11,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) добавляли ClSO₃H (8,11 г, 69,6 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали EtOAc (160 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл), затем соляным раствором (200 млх2), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-метоксифенил)ацетат ядро-1а_Е4 (3,06 г, выход 72,3%), который сразу использовали на следующей стадии. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). _{ClSO _ 3} H (8.11 g, 69.6 mmol) and stirred at 0°C for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water (500 ml) and extracted with EtOAc (160 mlx3). The combined organic layers were washed with water (300 ml) then brine (200 mlx2), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give methyl-2-(2-bromo-4-(chlorosulfonyl)-5- methoxyphenyl)acetate core-1a_E4 (3.06 g, 72.3% yield), which was used directly in the next step. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

Стадия 4: метил-2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетатStage 4: methyl 2-(2-bromo-5-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate

ядро-1а_Е4 ядро-1 а_Е5core-1a_E4 core-1 a_E5

NH3 (газ) барботировали через раствор метил 2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5метоксифенил)ацетатаядра-1а_Е4 (3,00 г, 8,4 ммоль) в THF (30 мл) при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали, используя EtOAc (10 мл), сушили в вакууме, получая метил 2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат ядро-1а_Е5 (1,60 г, выход 55,9%), который сразу использовался на следующей стадии. LC-MS Rt 0,76 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 356,9; способ 1.NH3 (gas) was bubbled through a solution of methyl 2-(2-bromo-4-(chlorosulfonyl)-5methoxyphenyl)acetate-1a_E4 (3.00 g, 8.4 mmol) in THF (30 mL) at 0°C for 0 5 h. The reaction mixture was filtered and the filter cake washed with EtOAc (10 ml), dried in vacuo to give methyl 2-(2-bromo-5-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate core-1a_E5 (1.60 g , yield 55.9%), which was immediately used in the next step. LC-MS Rt 0.76 min; MS mass/charge [M+H]+ 356.9; way 1.

Стадия 5: метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетатStage 5: methyl 2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate

Pd/C, NH₄CO₂H, Д Т 1 о МеОН, 16 4 Д у η ₀ ^Br'^y~NH₂ стадия-5 * ^NH₂ ядро-1а_Е5 ядро-1а_Е6Pd / C, NH ₄ CO ₂ H, D T 1 o MeOH, 16 4 D y η ₀ ^Br '^y~NH ₂ stage-5 * ^NH ₂ core-1a_E5 core-1a_E6

В раствор метил-2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетата ядра-1а_Е5 (1,57 г, 4,6 ммоль) в МеОН (30,0 мл) вносили сухой Pd/C (0,15 г). Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували, используя Н₂. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (50 psi) при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали 30,0 мл МеОН. Фильтрат высушивали в вакууме, получая метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат ядро-1а_Е6 (1,10 г, выход 92,2%), который сразу использовали на следующей стадии. ТСХ, DCM: МеОН (10:1), Rf 0,3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,66-7,65 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,96-6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).Dry Pd/C (0.0 15 g). The slurry was degassed under vacuum and purged several times with H ₂ . The reaction mixture was stirred under H ₂ atmosphere (50 psi) at 80° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with 30.0 ml of MeOH. The filtrate was dried in vacuo to give core-1a_E6 methyl 2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate (1.10 g, 92.2% yield), which was used immediately in the next step. TLC, DCM: MeOH (10:1), Rf 0.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.66-7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.96-6.94 (d , J=8.0 Hz, 1H), 3.77(s, 2H), 3.62(s, 3H).

Стадия 6: 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусная кислотаStage 6: 2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid

Д II ПТ О LiOH-HsO, THF, МеОН, Н₂О,20 °C, 12 Ч Д ]| ₀ ^%н₂ стадия-β ядро-1 а_Еб ядро-1 а ЕD II PT O LiOH-HsO, THF, MeOH, H ₂ O, 20 °C, 12 H D]| ₀ ^%n ₂ stage-β core-1 a_Eb core-1 a E

В раствор метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат аядра-1а_Е6 (1,07 г, 4,13 ммоль) в МеОНTo a solution of methyl 2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate ajadra-1a_E6 (1.07 g, 4.13 mmol) in MeOH

- 20 041825 (5 мл), THF (10,0 мл) и воде (1,4 мл) вносили NaOH (0,50 г, 12,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 2н. HCl до рН 3~4 и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая 2-(3-метокси-4сульфамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1а_Е1 (0,22 г, выход 21,8%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,49 (s, 1H), 7,67-7,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,96-6,93 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s, 2H); LC-MS Rt 0,57 мин; MS масса/заряд [M+Na]+ 268,0.- 20 041825 (5 ml), THF (10.0 ml) and water (1.4 ml) were added with NaOH (0.50 g, 12.5 mmol). The reaction mixture was stirred at 20°C for 1 h. The reaction mixture was acidified with 2N. HCl to pH 3~4 and then concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (NH3-H2O) to give 2-(3-methoxy-4sulfamoylphenyl)acetic acid core-1a_E1 (0.22 g, 21.8% yield) as a white solid. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.49 (s, 1H), 7.67-7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H) , 7.04 (s, 2H), 6.96-6.93 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 2H ); LC-MS Rt 0.57 min; MS mass/charge [M+Na]+ 268.0.

Промежуточное ядро-1a_F:Intermediate Core-1a_F:

N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид.N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide.

Стадия 1: трет-бутил-3-циано-2-(2- (4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилатStep 1: tert-Butyl-3-cyano-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine-5(4H)-carboxylate

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6,7-дигидротиено[3,2-с]nиридин-5(4H)карбоксилата ядра-1а_А2 (0,50 г, 1,79 ммоль) и 2-(4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-1а_F3 (0,58 г, 2,68 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли DIPEA (0,46 г, 3,58 ммоль) и Т₃Р (50% в EtOAc, 2,28 г, 3,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (20 млх2). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), а затем соляным раствором (50 млх4), сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (5-33% EtOAc в РЕ), получая третбутил-3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1a_F3 (0,53 г, выход 62%). LC-MS Rt 0,84 мин; MS масса/заряд [М+Н-100]+ 376,9; способ 1.To a stirred solution of tert-butyl 2-amino-3-cyano-6,7-dihydrothieno[3,2-c]niridine-5(4H)carboxylate of core-1a_A2 (0.50 g, 1.79 mmol) and 2 -(4-sulfamoylphenyl)acetic acid nucleus-1a_F3 (0.58 g, 2.68 mmol) in DMF (10.0 ml) was added DIPEA (0.46 g, 3.58 mmol) and T ₃ P (50% in EtOAc, 2.28 g, 3.58 mmol). The reaction mixture was stirred at 120° C. in a microwave reactor for 45 minutes. The reaction mixture was poured into water (20 ml) and extracted using EtOAc (20 mlx2). The combined organic layers were washed with water (50 ml) and then with brine (50 mlx4), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica column chromatography (5-33% EtOAc in PE) to give tert-butyl-3-cyano-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6,7-dihydrothieno[3,2-c] pyridine-5(4H)-carboxylate core-1a_F3 (0.53 g, 62% yield). LC-MS Rt 0.84 min; MS mass/charge [M+H-100]+ 376.9; way 1.

Стадия 2: N-(3-цuано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридuн-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамuд CN CNStep 2: N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide CN CN

ядро-1 a_F3 ядро-1 a_Fcore-1 a_F3 core-1 a_F

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5 (4H)-карбоксилата ядра-1a_F3 (0,53 г, 1,11 ммоль) в сухом DCM (4,5 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали, используя DCM (50 млх2). Водный слой подкисляли насыщ. водным Na₂CO₃ до рН 8-9 и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]nирuдин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1a_F (0,31 г, выход 76%). Неочищенный продукт сразу использовали на следующей стадии.To a stirred solution of tert-butyl 3-cyano-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate of core-1a_F3 (0.53 g , 1.11 mmol) in dry DCM (4.5 ml) TFA (0.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 20° C. for 16 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture and extracted using DCM (50 mlx2). The aqueous layer was acidified with sat. aqueous Na ₂ CO ₃ to pH 8-9 and was extracted using DCM (50 mlx3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to give N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]nirudin-2-yl )-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide core-1a_F (0.31 g, 76% yield). The crude product was immediately used in the next step.

Промежуточное ядро-1a_G:Intermediate core-1a_G:

2-(3-этокси-4-сульфамоилфенил)уксусная кислота.2-(3-ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid.

Стадия 1: метил-2-(2-бром-5-гидроксифенил)ацетатStage 1: methyl 2-(2-bromo-5-hydroxyphenyl)acetate

Раствор метил-2-(3-гидроксифенил)ацетата ядра-1а_G1 (20,0 г, 0,12 моль) в АсОН (150 мл) охлаждали до температуры 0°С. Затем по каплям добавляли смесь Br₂ в АсОН (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали под вакуумом. Добавляли H2O (200 мл) и EtOAc (200 мл). Органическую фазу отделяли, а водную дополнительно экстрагировали, используяA solution of methyl-2-(3-hydroxyphenyl)acetate core-1a_G1 (20.0 g, 0.12 mol) in AcOH (150 ml) was cooled to a temperature of 0°C. Then a mixture of Br ₂ in AcOH (50 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 20° C. for 3 hours. The reaction mixture was evaporated under vacuum. H2O (200 ml) and EtOAc (200 ml) were added. The organic phase was separated and the aqueous was further extracted using

- 21 041825- 21 041825

EtOAc (200 млх3). Объединенные органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая метил-2-(2-бpом-5-гидpоксифенил)ацетатядpо-1а_G2 (23,0 г, выход 78%) в виде твердого вещества желтого цвета. LC-MS Rt 0,70 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 246,9;EtOAc (200 mlx3). The combined organic layers were combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give methyl 2-(2-bromo-5-hydroxyphenyl)acetatenuclear-1a_G2 (23.0 g, 78% yield) as a yellow solid . LC-MS Rt 0.70 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 246.9;

способ 1.way 1.

Стадия 2: метил-2-(2-бром-5-этоксифенил)ацетатStage 2: methyl 2-(2-bromo-5-ethoxyphenyl)acetate

В раствор метил-2-(2-бром-5-гидроксифенил)ацетата ядpа-1а_G2 (4,0 г, 16,32 ммоль) в ацетоне (50 мл) вносили K2CO3 (2,7 г, 19,59 ммоль) и EtI (3,1 г, 19,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2% EtOAc в РЕ), получая метил-2-(2-бром-5-этоксифенил)ацетат ядpо-1а_G3 (4,0 г, выход 89,7%).K2CO3 (2.7 g, 19.59 mmol) was added to a solution of methyl 2-(2-bromo-5-hydroxyphenyl)acetate of nucleus-1а_G2 (4.0 g, 16.32 mmol) in acetone (50 ml) and EtI (3.1 g, 19.59 mmol). The reaction mixture was stirred at 50°C for 16 h and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (2% EtOAc in PE) to give methyl 2-(2-bromo-5-ethoxyphenyl)acetate nucleo-1a_G3 (4.0 g, 89.7% yield).

Стадия 3: 2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-этоксифенил)ацетатStep 3: 2-(2-bromo-4-(chlorosulfonyl)-5-ethoxyphenyl)acetate

К ClSO₃H (30 мл) добавляли метил-2-(2-бром-5-этоксифенил)ацетат ядpо-1а_G3 (4,0 г, 14,62 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (150 мл) и экстрагировали, используя DCM (100 млх2). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (80 млх2), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая метил-2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-этоксифенил)ацетат ядpо-1а_G4 (3,0 г, выход 55,1%). Остаток сразу использовали на следующей стадии.To ClSO ₃ H (30 ml) was added methyl-2-(2-bromo-5-ethoxyphenyl)acetate nucleo-1a_G3 (4.0 g, 14.62 mmol) at 0°C. The reaction mixture was heated to 30° C. and stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water (150 ml) and extracted using DCM (100 mlx2). The combined organic layers were washed with brine (80 mLx2), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give methyl 2-(2-bromo-4-(chlorosulfonyl)-5-ethoxyphenyl)acetate nucleo-1a_G4 (3.0 g, yield 55.1%). The remainder was immediately used in the next step.

Стадия 4: метил-2-(2-бром-5-этокси-4-сульфамоилфенил)ацетатStep 4: Methyl 2-(2-bromo-5-ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate

Ядpо-1a_G5 получали способом, аналогичным способу получения ядра-1а_Е5 (1,1 г, выход 38,7%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,83 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,17 (s, 2Н), 4,20 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,89 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 375,6; способ 3.Core-1a_G5 was prepared in a manner similar to that for core-1a_E5 (1.1 g, 38.7% yield). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.83 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.20 (q, J=6, 9 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.95 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 375.6; way 3.

Стадия 5: метил-2-(3-этокси-4-сульфамоилфенил)ацетатStage 5: methyl 2-(3-ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate

Ядpо-1а_G6 получали способом, аналогичным способу получения ядра-1а_Е6 (700,0 мг, выход 90,2%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,02-6,90 (m, 2Н), 5,08 (s, 2Н), 4,26 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,52 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,67 мин; MS масса/заряд [M+Na]+ 295,6; способ 3.Nucleus-1a_G6 was obtained in a manner similar to that of the nucleus-1a_E6 (700.0 mg, 90.2% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.67 min; MS mass/charge [M+Na]+ 295.6; way 3.

Стадия 6: метил-2-(3-этокси-4-сульфамоилфенил)ацетатStep 6: Methyl 2-(3-ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate

- 22 041825- 22 041825

Ядро-1a_G получали способом, аналогичным способу получения ядра-1а_Е (350,0 мг, выход 40,6%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,45 (br s, 1H), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,65 (s, 2H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,64 мин; MS масса/заряд [M+Na]+ 282,0; способ 3.Core-1a_G was obtained in a manner similar to that of core-1a_E (350.0 mg, 40.6% yield). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.45 (br s, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.20 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.64 min; MS mass/charge [M+Na]+ 282.0; way 3.

Промежуточное ядро-1а_Н:Intermediate core-1a_H:

5-(циклогексилметил)-2-(метиламино)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.5-(cyclohexylmethyl)-2-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile.

Стадия 1: (E)-метил-N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]nиридин-2ил)формимидатStep 1: (E)-methyl-N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]niridin-2yl)formimidate

CN CN / триметоксиметан 1а 120 °C * * _А /CN CN / trimethoxymethane 1a 120 °C * * _A /

Qr^NOr^NH2^^-— CT^NCX>Vo4 ядро-1 а_В ядро-1 а_Н1Qr ^N Or^NH2^^-— CT ^N CX>Vo4 core-1 a_B core-1 a_H1

В колбу вносили 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил ядро-1а_В (100 мг, 0,36 ммоль) в триметоксиметане (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Остаточный триметоксиметан удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт ядро-1а_Н1 (115,0 мг) сразу использовали на следующей стадии. LC-MS Rt 1,17 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 282,0; способ 1.2-Amino-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3carbonitrile core-1a_B (100 mg, 0.36 mmol) in trimethoxymethane (1.5 ml). The reaction mixture was stirred at 120° C. for 16 hours. Residual trimethoxymethane was removed under vacuum. The crude product core-1a_H1 (115.0 mg) was used directly in the next step. LC-MS Rt 1.17 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 282.0; way 1.

Стадия 2: 5-(циклогексилметил)-2-(метиламино)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрилStep 2: 5-(cyclohexylmethyl)-2-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3carbonitrile

В раствор (E)-метил-N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]nиридин-2ил)формимидата ядра-1а_Н1 (115,0 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (1,5 мл) вносили NaBH₄ (16 мг, 0,084 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в Н₂О (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (10 млх3). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(циклогексилметил)-2-(метиламино)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_Н (60,0 мг, выход 57,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. LC-MS Rt 1,13 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 290,0; способ 1.Into a solution of (E)-methyl-N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]niridin-2yl)formimidate of core-1a_H1 (115.0 mg , 0.36 mmol) NaBH ₄ (16 mg, 0.084 mmol) was added to MeOH (1.5 ml). The reaction mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. The reaction mixture was poured into H ₂ O (10 ml) and extracted using EtOAc (10 mlx3). The organic layers were combined, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give 5-(cyclohexylmethyl)-2-(methylamino)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_H ( 60.0 mg, 57.5% yield as a yellow solid. LC-MS Rt 1.13 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 290.0; way 1.

Промежуточное ядро-1а_I:Intermediate nucleus-1a_I:

2-амино-5-бензил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил С-05469-082Р1.2-amino-5-benzyl-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile C-05469-082P1.

Стадия 1: этил-2-(бензиламино)-2-метилпропаноатStage 1: ethyl 2-(benzylamino)-2-methylpropanoate

Смесь фенилметанамина ядра-1а_И (6,6 г, 61,4 ммоль), этил 2-бром-2-метилпропаноата ядра-1а_I2 (10 г, 51,2 ммоль), K2CO3 (8,5 г, 61,4 ммоль) и KI (100 мг, 0,6 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% EtOAc в РЕ), получая ядро-1а_Т3 (1,9 г, выход 17%) в виде светло-желтого масла.A mixture of phenylmethanamine core-1a_I (6.6 g, 61.4 mmol), ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate core-1a_I2 (10 g, 51.2 mmol), K2CO3 (8.5 g, 61.4 mmol) and KI (100 mg, 0.6 mmol) were stirred at 90° C. for 16 hours. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by column chromatography (10% EtOAc in PE) to give core-1a_T3 (1.9 g, 17% yield) as a light yellow oil.

Стадия 2: этил-4-(бензил(1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)бутаноатStage 2: ethyl 4-(benzyl(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amino)butanoate

- 23 041825- 23 041825

Смесь этил 2-(бензиламино)-2-метилпропаноата ядра-1а_13 (1,9 г, 8,6 ммоль), этил-4-бромбутаноата ядра-1а_14 (1,9 г, 9,5 ммоль) и KI (71 мг, 0,43 ммоль) перемешивали при 130°С в течение 8 ч. Реакционную смесь растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 5 до 6% EtOAc в РЕ), получая этил4-(бензил(1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)бутаноат ядро-1а_I5 (700 мг, выход 24%) в видеA mixture of ethyl 2-(benzylamino)-2-methylpropanoate core-1a_13 (1.9 g, 8.6 mmol), ethyl 4-bromobutanoate core-1a_14 (1.9 g, 9.5 mmol) and KI (71 mg , 0.43 mmol) was stirred at 130° C. for 8 hours. The reaction mixture was dissolved in water (30 ml) and extracted using EtOAc (15 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by column chromatography (5 to 6% EtOAc in PE) to give ethyl 4-(benzyl(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amino)butanoate core-1a_I5 (700 mg, 24% yield ) as

желтого масла.yellow oil.

Стадия 3: этил-1-бензил-2,2-диметил-3-оксопиперидин-4-карбоксилатStage 3: ethyl 1-benzyl-2,2-dimethyl-3-oxo-piperidine-4-carboxylate

ядро-1 а_!5 ядро-1а_16core-1 a_!5 core-1a_16

В раствор этил-4-(бензил(1-этокси-2-метил-1-оксопропан-2-ил)амино)бутаноата ядра-1а_I5 (700 мг, 2,1 ммоль) в THF (30 мл) вносили NaH (168 мг, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали и остаток растворяли в насыщ. NH4Cl (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (20 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали, получая этил-1-бензил-2,2-диметил-3-оксопиперидин-4-карбоксилат ядро-1а_I6 (550 мг, выход 90%) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.NaH (168 mg, 4.2 mmol). The mixture was stirred at 70° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated and the residue was dissolved in sat. NH4Cl (30 ml) and extracted using EtOAc (20 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give ethyl 1-benzyl-2,2-dimethyl-3-oxo-piperidine-4-carboxylate core-1a_I6 (550 mg, 90% yield) as a yellow oil. The crude product was used in the next step without further purification.

Стадия 4: 1-бензил-2,2-диметилпиперидин-3-онStage 4: 1-benzyl-2,2-dimethylpiperidin-3-one

Смесь этил-1-бензил-2,2-диметил-3-оксопиперидин-4-карбоксилата ядра-1а_I6 (550 мг, 1,9 ммоль) в 6 н. HCl (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до 20°С и доводили рН до 7-7,5 с помощью твердого NaHCO₃. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (20 млх2). Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (9% EtOAc в РЕ), получая 1-бензил-2,2-диметилпиперидин-3-он ядро-1а_I7 (390 мг, выход 94%) в виде желтого масла.A mixture of ethyl 1-benzyl-2,2-dimethyl-3-oxopiperidine-4-carboxylate core-1a_I6 (550 mg, 1.9 mmol) in 6 N. HCl (15 ml) was stirred at 100° C. for 3 hours. The reaction solution was cooled to 20° C. and the pH was adjusted to 7-7.5 with solid NaHCO ₃ . The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted using EtOAc (20 mlx2). The organic layer was concentrated. The residue was purified by preparative TLC (9% EtOAc in PE) to give 1-benzyl-2,2-dimethylpiperidin-3-one core-1a_I7 (390 mg, 94% yield) as a yellow oil.

Стадия 5: 2-амино-5-бензил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрилStage 5: 2-amino-5-benzyl-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile

CH₂(CN)2> S, L-пропин DMF, 60 °C, 16 Ч стадия 5 ядро-1 а_17 ядро-1а_1CH ₂ (CN) 2> S, L-propyne DMF, 60 °C, 16 h stage 5 core-1 a_17 core-1a_1

В раствор 1-бензил-2,2-диметилпиперидин-3-она ядра-1а_I7 (150 мг, 0,69 ммоль) и CH₂(CN)₂ (50 мг, 0,76 ммоль) в DMF (1 мл) вносили серу (37 мг, 1,14 ммоль) и L-пролин (8 мг, 0,07 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин с последующим нагреванием при 60°С в течение 15,5 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (10 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (33% EtOAc в РЕ), получая 2-амино-5-бензил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_I (70 мг, выход 33%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,17 (m, 5Н), 4,59 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,62 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,37 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 1,48 (s, 6H); LC-MS Rt 0,54 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 298,0; способ 1.In a solution of 1-benzyl-2,2-dimethylpiperidin-3-one core-1a_I7 (150 mg, 0.69 mmol) and CH ₂ (CN) ₂ (50 mg, 0.76 mmol) in DMF (1 ml) was added sulfur (37 mg, 1.14 mmol) and L-proline (8 mg, 0.07 mmol) at 20°C. The mixture was stirred at 20°C for 30 min followed by heating at 60°C for 15.5 h. The reaction solution was diluted with water (10 ml) and extracted using EtOAc (10 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by preparative TLC (33% EtOAc in PE) to give 2-amino-5-benzyl-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_I (70 mg, 33% yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.34-7.17 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.62 (t, J=5 .4 Hz, 2H), 2.37 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H); LC-MS Rt 0.54 min; MS mass/charge [M+H]+ 298.0; way 1.

Промежуточное ядро-1Ь_А:Intermediate nucleus-1b_A:

трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат.tert-butyl 2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate.

Стадия 1: 6-метилпиперидин-3-ол-ацетатStage 1: 6-methylpiperidin-3-ol-acetate

- 24 041825- 24 041825

МеОН, АсОН, РЮ? Н₂₁ 70 °C, 16 hMeON, AsON, Ryu? H ₂₁ 70 °C, 16 h

НО стадия-1BUT stage-1

АсОН ядро-1 Ь_А1AcOH core-1 b_A1

ЯДРО-1 ЬА2NUCLEUS-1 LA2

В раствор 6-метилпиридин-3-ола ядра-1Ь_А1 (5,00 г, 45,8 ммоль) в МеОН (50,0 мл) и АсОН (50,0 мл) вносили PtO₂ (0,50 г). Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували с помощью H2. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт 6-метилпиперидин-3-ола ацетат ядро-1Ь_А2 (6,78 г, неочищенный) сразу использовали на следующей стадии.PtO ₂ (0.50 g) was added to a solution of 6-methylpyridin-3-ol of nucleus-1b_A1 (5.00 g, 45.8 mmol) in MeOH (50.0 ml) and AcOH (50.0 ml). The suspension was degassed in vacuo and purged several times with H2. The reaction mixture was stirred at 70° C. under H ₂ (50 psi) for 16 hours. The reaction mixture was concentrated. The crude product 6-methylpiperidin-3-ol acetate core-1b_A2 (6.78 g, crude) was used directly in the next step.

Стадия 2: трет-бутил-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилатStage 2: tert-butyl-5-hydroxy-2-methylpiperidine-1-carboxylate

NH ^тн f°^G2 6 ч Μ'^Вос | । . АсОН ------------------► | । кА стадия-2NH ^tn f° ^G 2 6 h Μ' ^Sun | । . ASON ------------------► | । kA stage-2

ЯДРО-1Ь_А2 ядро-1Ь_АЗCORE-1L_A2 core-1L_AZ

К раствору 6-метилпиперидин-3-ола ацетата ядра-1Ь_А2 (6,00 г, 34,2 ммоль) в THF (50,0 мл) добавляли TEA (10,38 г, 102,6 ммоль), Вос₂О (11,20 г, 51,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (9-33% EtOAc в РЕ), получая третбутил-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат ядро-1Ь_АЗ (3,82 г, выход 52%); 1H ЯМР (400 МГц,To a solution of 6-methylpiperidin-3-ol acetate core-1b_A2 (6.00 g, 34.2 mmol) in THF (50.0 ml) was added TEA (10.38 g, 102.6 mmol), Boc ₂ O ( 11.20 g, 51.3 mmol) and the reaction mixture was stirred at 20° C. for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (50 ml) and extracted using EtOAc (50 mlx3). The combined organic layers were washed with water (100 ml) and brine (100 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica (9-33% EtOAc in PE) to give tert-butyl 5-hydroxy-2-methylpiperidine-1-carboxylate core-1b_AZ (3.82 g, 52% yield); 1H NMR (400 MHz,

DMSC-d6) δ 4,92-4,49 (m, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,06-1,03 (dd, J=6,9, 2,6 Гц, 3H).DMSC-d6) δ 4.92-4.49 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.34-3, 26 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.55- 1.44 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06-1.03 (dd, J=6.9, 2.6 Hz, 3H).

Стадия 3: трет-бутил-2-метил-5-оксопиперидин-1-карбоксилат DMF,пиридин, DCM 20 °C, 164 стадия-3 ядро-1 Ь_АЗ ядро-1 b_A4Stage 3: tert-butyl-2-methyl-5-oxo-piperidine-1-carboxylate DMF, pyridine, DCM 20 °C, 164 stage-3 core-1 b_3 core-1 b_A4

К раствору трет-бутил-5-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата ядра-1Ь_A3 (3,00 г, 13,9 ммоль) в DCM (100,0 мл) добавляли пиридин (3,31 г, 41,8 ммоль), DMP (17,73 г, 41,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), а затем соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc от 10/1, получая трет-бутил-2-метил-5-оксопиперидин-1карбоксилатядро-1Ь_А4 (2,05 г, выход 69%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCU) δ 4,55-4,30 (m, 2H), 3,61-3,56 (d, J=18,8 Гц, 1H), 2,44-2,41 (m, 2H), 2,24-2,19 (m, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,51-1,46 (m, 9H), 1,25-1,23 (d, J=6,5 Гц, 3H).Pyridine (3.31 g, 41.8 mmol), DMP (17.73 g, 41.8 mmol) and the reaction mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction mixture was poured into saturated sodium thiosulfate solution (50 ml) and extracted using DCM (50 mlx3). The combined organic layers were washed with water (100 ml) and then with brine (100 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with 10/1 PE/EtOAc to give t-butyl-2-methyl-5-oxo-piperidine-1-carboxylate core-1b_A4 (2.05 g, 69% yield); 1H NMR (400 MHz, CDCU) δ 4.55-4.30 (m, 2H), 3.61-3.56 (d, J=18.8 Hz, 1H), 2.44-2.41 ( m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 9H), 1.25-1, 23 (d, J=6.5 Hz, 3H).

Стадия 4: трет-бутил-2-амино-3 -циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5 (4H)-карбоксилатStage 4: tert-butyl-2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

В раствор трет-бутил-2-метил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата ядра-1Ь_А4 (1,50 г, 7,03 ммоль) и CH₂(CN)₂ (1,39 г, 21,09 ммоль) в DMF (15,0 мл) вносили серу (0,67 г, 21,09 ммоль) и L-пролин (80,6 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), а затем соляным раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основание), получая трет-бутил-2-амино-3-циαно-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилат ядро-1Ь_А (0,86 г, выход 42%); ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,71 (s, 4H), 3,91-3,80 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,07 (d, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 1,37 мин, MS масса/заряд [M+Na]+ 316,1; способ 2.In a solution of tert-butyl-2-methyl-5-oxopiperidine-1-carboxylate of the core-1b_A4 (1.50 g, 7.03 mmol) and CH ₂ (CN) ₂ (1.39 g, 21.09 mmol) in DMF (15.0 ml) was added with sulfur (0.67 g, 21.09 mmol) and L-proline (80.6 mg, 0.70 mmol). The reaction mixture was stirred at 60° C. for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (30 ml) and extracted using EtOAc (30 mlx3). The combined organic layers were washed with water (50 ml) and then brine (50 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (base) to give tert-butyl-2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)carboxylate core-1b_A (0.86 g, 42% yield); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.71 (s, 4H), 3.91-3.80 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.27- 2.20 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 1.37 min, MS mass/charge [M+Na]+ 316.1; way 2.

Промежуточное ядро-1Ь_В:Intermediate nucleus-1b_B:

N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид.N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide.

Стадия 1: трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилaтStep 1: tert-Butyl-3-cyano-6-methyl-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine-5(4H)-carboxylate

- 25 041825- 25 041825

ΝN

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)карбоксилата ядра-1b_А (500 мг, 1,71 ммоль) и 2-(4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты (477 мг, 2,22 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (441 мг, 3,36 ммоль) и Т₃Р (1,63 мг, 2,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь выливали в Н₂О (150 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (150 млх3). Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Затем неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=20:1-3:1), получая трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1Ь_В1 (1,28 г, выход 48%) в виде твердого вещества желтого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,99 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2Н), 4,62 (d, J=17,1 Гц, 2Н), 4,09 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,013,90 (m, 3H), 2,92-2,77 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J=6,7 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,89 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+ 391,0; способ 1.To a solution of tert-butyl-2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)carboxylate of core-1b_A (500 mg, 1.71 mmol) and 2-(4-sulfamoylphenyl)acetic acid (477 mg, 2.22 mmol) in DMF (6 ml) was added DIPEA (441 mg, 3.36 mmol) and T ₃ R (1.63 mg, 2.57 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120° C. under microwave conditions for 0.5 h. The reaction mixture was poured into H ₂ O (150 ml) and extracted using EtOAc (150 mlx3). The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude product. The crude product was then purified by silica gel chromatography (PE: EtOAc=20:1-3:1) to give t-butyl-3-cyano-6-methyl-2-(2-(4sulfamoylphenyl)acetamido)-6,7-dihydrothieno [3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate core-1b_B1 (1.28 g, 48% yield) as a yellow solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.99 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 4.62 (d, J=17.1 Hz, 2H), 4.09 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.013.90 (m, 3H), 2.92-2.77 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.7 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.89 min, MS mass/charge [M+H-100]+ 391.0; way 1.

Стадия 2: 2,2,2-трифторацетат N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидаStep 2: 2,2,2-trifluoroacetate N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl) acetamide

CN CNCN CN

К раствору трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилата ядра-1b_В1 (680 мг, 1,43 ммоль) в DCM (7,2 мл) добавляли TFA (0,8 мл), затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида 2,2,2-трифторацетат ядро-1Ь_В2 (563 мг, неочищенный) в виде твердого вещества темно-красного цвета, и неочищенный продукт сразу использовали на следующей стадии.To a solution of tert-butyl 3-cyano-6-methyl-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate of core-1b_B1 (680 mg, 1.43 mmol) in DCM (7.2 ml) was added TFA (0.8 ml), then the reaction mixture was stirred at 20°C for 4 hours. Then the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, obtaining N-(3 -cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide 2,2,2-trifluoroacetate core-1b_B2 (563 mg, crude) as a dark red solid, and the crude product was immediately used in the next step.

Стадия 3: N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидStep 3: N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

CN CNCN CN

В раствор N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида 2,2,2-трифторацетата ядра-1Ъ_В2 (560 мг, 1,15 ммоль) в МеОН (3 мл) вносили ионообменную смолу Amberlyst® A-21 (2 г), затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывали и упаривали при пониженном давлении, получая N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1Ъ_В (220 мг, 0,56 ммоль) в виде твердого вещества красного цвета; LC-MS Rt 0,68 мин, MS масса/заряд [M+Na]⁺ 413,0; способ 3.To a solution of N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide 2,2,2-trifluoroacetate of the core -1b_B2 (560 mg, 1.15 mmol) in MeOH (3 ml) was added Amberlyst® A-21 ion exchange resin (2 g), then the reaction mixture was stirred at 20°C for 3 hours. Then the reaction mixture was filtered and evaporated at reduced pressure to give N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide core-1b_B ( 220 mg, 0.56 mmol) as a red solid; LC-MS Rt 0.68 min, MS mass/charge [M+Na] ⁺ 413.0; way 3.

Промежуточное ядро-1Ъ_С:Intermediate nucleus-1b_C:

трет-бутил-2-амино-3-циано-6-этил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилатtert-butyl-2-amino-3-cyano-6-ethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

Стадия 1: 6-винилпиридин-3-олStage 1: 6-vinylpyridin-3-ol

- 26 041825- 26 041825

Суспензию 6-бромпиридин-3-ола (20,0 г, 114,94 ммоль), винилтрифторбората калия (23,1 г, 174,41 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (2,7 г, 2,30 ммоль) и K₂CO₃ (31,8 г, 229,88 ммоль) в диоксане/Н₂О (100/100 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводили до рН 5-6 с помощью 1н. HCl, экстра-Suspension of 6-bromopyridin-3-ol (20.0 g, 114.94 mmol), potassium vinyl trifluoroborate (23.1 g, 174.41 mmol), Pd(PPh ₃ ) ₄ (2.7 g, 2.30 mmol ) and K ₂ CO ₃ (31.8 g, 229.88 mmol) in dioxane/H ₂ O (100/100 ml) was stirred at 100°C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 5-6 with 1N . HCl, extra

CH₂CHBF₃K, Pd(PPh₃)4CH ₂ CHBF ₃ K, Pd(PPh ₃ )4

Br диоксан/Н₂о, 100 °C. 12ч приобретенный стадия 1 ядро-1 Ь_С1 гировали, используя EtOAc (200 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=20:1-5:1), получая 6винилпиридин-3-ол ядро-1Ь_С1 (10,0 г, неочищенный) в виде твердого вещества желтого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,77 (dd,Br dioxane/H ₂ o, 100 °C. 12h, the acquired stage 1 nucleus-1 b_C1 was digested using EtOAc (200 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc=20:1-5:1) to give 6vinylpyridin-3-ol core-1b_C1 (10.0 g, crude) as a yellow solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd,

J=17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,90 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,66-5,47 (m, 1H), 5,34 (d, J= 11,2 Гц, 1H).J=17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.66-5.47 (m, 1H), 5.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H).

Стадия 2: 6-этилпиперидин-3-ола гидрохлорид PtO₂, HClStage 2: 6-ethylpiperidin-3-ol hydrochloride PtO ₂ , HCl

MeOH, 50 °C, 16 4 стадия 2MeOH, 50 °C, 16 4 stage 2

ядро-1 b_C1core-1 b_C1

ЯДРО-1Ь_С2NUCLEUS-1L_C2

В раствор 6-винилпиридин-3-ола ядра-1b_С1 (2,5 г, 20,64 ммоль) в МеОН (25 мл) вносили HCl (1,7 мл, 20,64 ммоль) и PtO₂ (250,0 мг). В смесь загружали Н₂ до избыточного давления 50 psi и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая гидрохлорид 6этилпиперидин-3-ола ядро-1Ь_С2 (2,5 г, неочищенный), который сразу использовали на следующей стадии.HCl (1.7 ml, 20.64 mmol) and PtO ₂ (250.0 mg ). The mixture was charged with H ₂ to a pressure of 50 psi and stirred at 50° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to give 6-ethylpiperidin-3-ol core-1b_C2 hydrochloride (2.5 g, crude) which was used immediately in the next step. .

Стадия 3: трет-бутил-2-этил-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилатStage 3: tert-butyl-2-ethyl-5-hydroxypiperidine-1-carboxylate

ВосзОRestoration

НО _Λ TEA, DMAP НО ВосNO _Λ TEA, DMAP NO Vos

Ύ^ΝΗ-ΗΟΙ у NΎ^ΝΗ-ΗΟΙ at N

DCM, 20°С, 16 Ч ядро-1 Ь_С2 стадия 3 ядро-1 Ь_СЗDCM, 20°С, 16 h core-1 L_C2 stage 3 core-1 L_C3

К суспензии гидрохлорида 6-этилпиперидин-3-ола ядра-1b_С2 (5,5 г, 33,20 ммоль), TEA (10,1 г, 99,60 ммоль) и DMAP (405,6 мг, 3,32 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли Boc₂O (21,7 г, 99,60 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (200 мл), промывали водой (50 млх3), соляным раствором (50 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=10:1-2:1), получая трет-бутил-2-этил-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилат ядро-1Ь_СЗ (1,0 г, чистота 70%) в виде бесцветного масла.To suspension of 6-ethylpiperidin-3-ol nucleus-1b_C2 hydrochloride (5.5 g, 33.20 mmol), TEA (10.1 g, 99.60 mmol) and DMAP (405.6 mg, 3.32 mmol) Boc ₂ O (21.7 g, 99.60 mmol) was added to DCM (50 ml). The mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (200 ml), washed with water (50 mlx3), brine (50 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc=10:1-2:1) to give tert-butyl-2-ethyl-5-hydroxypiperidine-1-carboxylate core-1b_C3 (1.0 g, 70% purity) in the form of a colorless oil.

Стадия 4: трет-бутил-2-этил-5-оксопиперидин-1-карбоксилатStage 4: tert-butyl-2-ethyl-5-oxo-piperidine-1-carboxylate

HO/s Boc DMP О^^х.^Вос N NHO/s Boc DMP O^^x.^Boc N N

DCM, 20°С, 5 Ч Ч/Чх' ядро-1Ь_сз стадия 4 ядро-1 ь_С4DCM, 20°C, 5 H H/Chx' core-1b_c3 stage 4 core-1 b_C4

К суспензии трет-бутил-2-этил-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата ядра-1b_C3 (1,0 г, 4,36 ммоль), пиридина (1,0 г, 13,08 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли с DMP (5,5 г, 13,08 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Реакцию гасили насыщенным водным Na₂S₂O₃ (50 мл) и смесь экстрагировали, используя DCM (100 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:EtOAc=10:15:1), получая С трет-бутил-2-этил-5-оксопиперидин-1-карбоксилат ядро-1Ь_С4 (460,0 мг, неочищенный) в виде бесцветного масла, которое сразу использовали на следующем этапе.To a suspension of tert-butyl-2-ethyl-5-hydroxypiperidine-1-carboxylate core-1b_C3 (1.0 g, 4.36 mmol), pyridine (1.0 g, 13.08 mmol) in DCM (10 ml) was added with DMP (5.5 g, 13.08 mmol). The mixture was stirred at 20° C. for 5 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous Na ₂ S ₂ O ₃ (50 ml) and the mixture was extracted using DCM (100 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (PE:EtOAc=10:15:1) to give C tert-butyl-2-ethyl-5-oxo-piperidine-1-carboxylate core-1b_C4 (460.0 mg, crude) as a colorless oil, which was immediately used in the next step.

Стадия 5: трет-бутил-2-амино-3-циано-6-этил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат NStage 5: tert-butyl-2-amino-3-cyano-6-ethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate N

CH₂(CN)2. S DMF 60 °C, 16 Ч _ ад ия 5 ядро-1 Ь_С4 ядро-1 Ь_С _CH2 (CN)2. S DMF 60 °C, 16 h _ hell 5 core-1 b_c4 core-1 b_c

Раствор трет-бутил-2-этил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата (460,0 мг, 2,02 ммоль) ядра-1b_С4, S (97,3 мг, 3,04 ммоль), CH₂(CN)₂ (147,1 мг, 2,23 ммоль) и L-пролина (23,0 мг, 0,20 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли, используя EtOAc (30 мл), промывали водой (10 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:EtOAc=2:1), получая трет-бутил-2-амино-3-циано-6-этил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1Ь_С (90,0 мг, выход 14%) в виде твердого вещест-Solution of tert-butyl-2-ethyl-5-oxopiperidine-1-carboxylate (460.0 mg, 2.02 mmol) core-1b_C4, S (97.3 mg, 3.04 mmol), CH ₂ (CN) ₂ (147.1 mg, 2.23 mmol) and L-proline (23.0 mg, 0.20 mmol) in DMF (5 ml) were stirred at 60°C for 16 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (30 ml), washed with water (10 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by preparative TLC (PE:EtOAc=2:1) to give t-butyl-2-amino-3-cyano-6-ethyl-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate core -1b_C (90.0 mg, 14% yield) as a solid

- 27 041825 ва желтого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4,65-4,47 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 2,80 (dd, J=2,4, 13,2 Гц,- 27 041825 yellow; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.65-4.47 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 2.80 (dd, J=2.4, 13.2 Hz,

1H), 2,43 (d, J=16,1 Гц, 1H), 1,66-1,55 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,47-1,41 (m, 1H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3H); LC-MS1H), 2.43 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.47-1.41 (m , 1H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H); LC-MS

Rt 1,45 мин, MS масса/заряд [M+Na]+ 330,0; способ 2.Rt 1.45 min, MS mass/charge [M+Na]+ 330.0; way 2.

Промежуточное ядро-1b_D:Intermediate Core-1b_D:

трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилат.tert-Butyl-3-cyano-2-(2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine-5(4H)-carboxylate.

Стадия 1: 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусная кислота ^Br2 ^HOs>V^/^OMe Stage 1: 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetic acid ^Br 2 ^HO s>V^/ ^OMe

Д II 1 -------------* Д Η ΊD II 1 -------------* D Η Ί

О LIX DCMAbout LIX DCM

0-25 °C, 4 4 ^ог приобретенный ядро 1 ядро-1Ь_О10-25 °C, 4 4 ^og acquired core 1 core-1L_O1

В раствор 2-(3-метоксифенил)уксусной кислоты (3,0 г, 18,05 ммоль) в DCM (30 мл) вносили Br₂ (4,3 г, 27,08 ммоль) при 0°С. После этой операции реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли, используя DCM (100 мл), промывали насыщенным Na₂SO₃ (30 млх3) и соляным раствором (30 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусную кислоту ядро-1Ь_D1 (4,2 г), которую сразу использовали на следующей стадии; LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 246,9; способ 3.To a solution of 2-(3-methoxyphenyl)acetic acid (3.0 g, 18.05 mmol) in DCM (30 ml) was added Br ₂ (4.3 g, 27.08 mmol) at 0°C. After this operation, the reaction mixture was heated to 20°C and stirred for 4 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (100 ml), washed with saturated Na ₂ SO ₃ (30 mlx3) and brine (30 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to give 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetic acid core-1b_D1 (4.2 g) which was used immediately in the next step; LC-MS Rt 0.64 min, MS mass/charge [M+H]+ 246.9; way 3.

Стадия 2: метил-2-(2-бром-5-метоксифенил)ацетат ^HOv^/\/^z^z^OMe SOCk МеО ОМеStage 2: methyl 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetate ^HO v ^/ \/ ^z ^z ^OMe SOCk MeO OMe

Y Y 1 --дм °Br>^ МеОН θΒ,Α^ кипячение с обратным ^Dr ядро-1 b_D1 адро 2’ ⁴ ЯДрО-1 b„D2YY 1 --dm °Br>^ MeOH θΒ,Α^ refluxing ^Dr nucleus-1 b_D1 nucleus 2' ⁴ NUCRO-1 b„D2

К раствору 2-(2-бром-5-метоксифенил)уксусной кислоты ядра-1Ь_D1 (4,2 г, 17,14 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли SOCl₂ (12,2 г, 102,83 ммоль) при 0°С. По завершении этой операции реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток разбавляли, используя EtOAc (100 мл), промывали соляным раствором (30 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая 4,5 г неочищенного продукта, который сразу использовали на следующей стадии.SOCl 2 (12.2 g, 102.83 mmol) was added to a solution of 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetic acid of nucleus-1b_D1 ( _4.2 g, 17.14 mmol) in MeOH (50 ml) at 0°C. Upon completion of this operation, the reaction mixture was heated to 80°C and stirred for 4 hours, the Reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was diluted with EtOAc (100 ml), washed with brine (30 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated, obtaining 4.5 g of the crude product, which was immediately used in the next stage.

Стадия 3: метил-2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-метоксифенил)ацетатStage 3: methyl 2-(2-bromo-4-(chlorosulfonyl)-5-methoxyphenyl)acetate

Метил 2-(2-бром-5-метоксифенил)ацетат ядро-1Ь_D2 (7,0 г, 27,02 ммоль) добавляли к ClSO₃H (20 мл) при 0°С. По завершении этой операции реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (500 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 млх3), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая неочищенный продукт (6,0 г), который сразу использовали на следующей стадии; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).Methyl 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetate core-1b_D2 (7.0 g, 27.02 mmol) was added to ClSO ₃ H (20 ml) at 0°C. Upon completion of this operation, the reaction mixture was heated to 20°C and stirred for 16 h. The reaction mixture was poured into ice water (500 ml) and extracted using EtOAc (100 mlx3). The combined organic layers were washed with brine (50 mlx3), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to give the crude product (6.0 g) which was used immediately in the next step; 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.13 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.77 ( s, 3H).

Стадия 4: метил-2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетатStage 4: methyl 2-(2-bromo-5-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate

ядро-1 b_D3 стадия 4 ЯДрО-1 b_D4nucleus-1 b_D3 stage 4 nucleus-1 b_D4

NH3 барботировали в растворе метил-2-(2-бром-4-(хлорсульфонил)-5-метоксифенил)ацетата ядра1b_D3 (6,0 г, 16,78 ммоль) в THF (100 мл) при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок на фильтре промывали 20 мл THF и сушили в вакууме. Неочищенный продукт промывали смесью РЕ:EtOAc=3:1 (200 мл), получая метил 2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат ядро-1Ь_D4 (2,6 г, выход 46%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС Rt 0,78 мин; МС масса/заряд [M+Na]+ 361,9; способ 1.NH3 was bubbled into a solution of methyl 2-(2-bromo-4-(chlorosulfonyl)-5-methoxyphenyl)acetate of nucleus 1b_D3 (6.0 g, 16.78 mmol) in THF (100 ml) at 0°C for 0. 5 hours. The reaction mixture was filtered, the filter cake was washed with 20 ml of THF and dried in vacuum. The crude product was washed with PE:EtOAc=3:1 (200 mL) to give methyl 2-(2-bromo-5-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate core-1b_D4 (2.6 g, 46% yield) as a solid yellow substances. LCMS Rt 0.78 min; MS mass/charge [M+Na]+ 361.9; way 1.

Стадия 5: метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетатStage 5: methyl 2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate

Pd/C, HGOONH4Pd/C, HGOONH4

МеОН, 80 °C, 5 ч стадия 5MeOH, 80°C, 5 h stage 5

ЯДрО-1 b_D4NUCLEAR-1 b_D4

ЯДРО-1Ь_О5NUCLEUS-1L_O5

- 28 041825- 28 041825

В раствор метил-2-(2-бром-5-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетата ядра-1b_D4 (2,6 г, 7,69 ммоль), HCOONH₄ (533,3 мг, 8,46 ммоль) в МеОН (30 мл) вносили Pd/C (300,0 мг). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, осадок на фильтре промывали 20 мл МеОН и сушили в вакууме. Неочищенный продукт промывали смесью РЕ:EtOAc=3:1 (20 мл), получая метил-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетат ядро-1b_D5 (1,8 г, выход 46%) в виде твердого вещества желтого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,19-6,89 (m, 4H), 3,88 (d, J=1,6 Гц, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,63 (d, J=2,4 Гц, 3H).To a solution of methyl 2-(2-bromo-5-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate of core-1b_D4 (2.6 g, 7.69 mmol), HCOONH ₄ (533.3 mg, 8.46 mmol) in MeOH (30 ml) Pd/C (300.0 mg) was added. The mixture was stirred at 80° C. for 5 hours. The reaction mixture was filtered off, the filter cake was washed with 20 ml of MeOH and dried in vacuo. The crude product was washed with PE:EtOAc=3:1 (20 mL) to give core-1b_D5 methyl 2-(3methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetate (1.8 g, 46% yield) as a yellow solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.19-6.89 (m, 4H), 3.88 (d, J=1.6Hz, 3H), 3.77(s, 2H), 3.63(d, J=2.4Hz, 3H).

Стадия 6: 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусная кислотаStage 6: 2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid

ЯД ρο-l b_D5 стадия 6 ЯД рО-1 b_D6JOD ρο-l b_D5 stage 6 JOD pO-1 b_D6

В раствор метил-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетата ядра-1b_D5 (1,3 г, 5,01 ммоль) в THF/МеОН/Н₂О (18/9/9 мл) вносили NaOH (401,1 мг, 10,03 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, чтобы удалить THF и МеОН, а затем подкисляли с помощью 6н. HCl до рН 1, экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток промывали, используя DCM (20 млх3), получая 2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1b_D6 (1,1 г, выход 89%) в виде твердого вещества белого цвета; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆), δ 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 2H); LC-MS Rt 0,46 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 246,0.NaOH ( ₄₀₁ .1 mg, 10.03 mmol). The mixture was stirred at 20° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to remove THF and MeOH, and then acidified with 6N. HCl to pH 1, extracted using EtOAc (50 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was washed with DCM (20 ml x 3) to give core-1b_D6 2-(3methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid (1.1 g, 89% yield) as a white solid; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ), δ 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6, 94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H); LC-MS Rt 0.46 min, MS mass/charge [M+H]+ 246.0.

Стадия 7: трет-бутил-3 -циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6-метил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилатStep 7: tert-Butyl-3-cyano-2-(2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6-methyl-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

Раствор 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-1b_D6 (250,0 мг, 1,02 ммоль), трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с] пиридин-5(4H)-карбоксилата ядра-1й_А (598,2 мг, 2,04 ммоль), Т₃Р (486,8 мг, 1,53 ммоль) и DIPEA (395,5 мг, 3,06 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл EtOAc, промывали водой (10 млх3) и соляным раствором (10 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали на колонке с обращенной фазой (NH₃-H₂O), получая трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6-метил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1й_О (152,0 мг, выход 29%) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δ 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,60 (d, J=17,2 Гц, 2Н), 3,99 (s, 1H), 3,89 (s, 5H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,53 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J=6,8 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,87 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+ 421,1; способ 1.Core-1b_D6 2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)-acetic acid solution (250.0 mg, 1.02 mmol), tert-butyl-2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5(4H)-carboxylate core-1d_A (598.2 mg, 2.04 mmol), T ₃ P (486.8 mg, 1.53 mmol) and DIPEA (395.5 mg, 3.06 mmol) in DMF (5 ml) was stirred at 120°C under microwave conditions for 0.5 h. The reaction mixture was diluted with 50 ml EtOAc, washed with water (10 mlx3) and brine (10 mlx3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified on a reverse phase column (NH ₃ -H ₂ O) to give tert-butyl-3-cyano-2-(2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6-methyl-6,7dihydrothieno[ 3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate core-1d_O (152.0 mg, 29% yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.97 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J=17.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.89 (s, 5H), 2.90- 2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.87 min, MS mass/charge [M+H-100]+ 421.1; way 1.

Промежуточное ядро-1Ь_Е:Intermediate nucleus-1L_E:

трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфинил)фенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилат.tert-Butyl-3-cyano-6-methyl-2-(2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)acetamido)-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine-5(4H)-carboxylate.

Стадия 1: 2-(4-(метилсульфинил)фенил)уксусная кислотаStep 1: 2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)acetic acid

приобретенный стадия 1 ^яДР°-1 Ь_Е1acquired stage 1 ^I DR ° -1 b_E1

В раствор 2-(4-(метилтио)фенил)уксусной кислоты (1,0 г, 5,49 ммоль) в МеОН (10 мл) вносили NaIO₄ (1,3 г, 6,04 ммоль) в Н₂О (10 мл) при температуре 0°С. По завершении этой операции смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, концентрировали, получая 2-(4(метилсульфинил)фенил)уксусную кислоту ядро-1Ь_Е1 (0,9 г, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета, которое сразу использовали на следующей стадии; LC-MS Rt 0,204 мин, MS масса/заряд [М+Н]+199,0; способ 3.NaIO ₄ (1.3 g, 6.04 mmol) in H ₂ O ( 10 ml) at 0°C. Upon completion of this operation, the mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was filtered, concentrated, obtaining 2-(4(methylsulfinyl)phenyl)acetic acid nucleus-1b_E1 (0.9 g, 82% yield) as a solid white, which was immediately used in the next step; LC-MS Rt 0.204 min, MS mass/charge [M+H]+199.0; way 3.

Стадия 2: трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфинил)фенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилатStep 2: tert-Butyl-3-cyano-6-methyl-2-(2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)acetamido)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

- 29 041825- 29 041825

Раствор трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата ядра-1Ь_А (100,0 мг, 0,17 ммоль), 2-(4-(метилсульфинил фенил)уксусной кислоты ядра-1Ь_Е1 (67,6 мг, 0,34 ммоль), Т3Р (81,1 мг, 0,26 ммоль) и DIPEA (65,9 мг, 0,51 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл EtOAc, промывали водой (10 млх3) и соляным раствором (10 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали на колонке с обращенной фазой (NH3-H2O), получая третбутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфинил)фенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин5(4H)-карбоксилат ядро-1Ь_Е (47 мг, выход 29%) в виде твердого вещества белого цвета; ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,61 (d, J=17,6 Гц, 2Н), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,88-2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J=6,8 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,91 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+ 374,0; способ 1.A solution of tert-butyl-2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate core-1b_A (100.0 mg, 0.17 mmol ), 2-(4-(methylsulfinyl phenyl)acetic acid core-1b_E1 (67.6 mg, 0.34 mmol), T3P (81.1 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (65.9 mg, 0. 51 mmol) in DMF (1 ml) was stirred under microwave conditions at 120°C for 0.5 h. The reaction mixture was diluted with 20 ml EtOAc, washed with water (10 mlx3) and brine (10 mlx3). anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated.The residue was purified on a reverse phase column (NH3-H2O) to give tert-butyl-3-cyano-6-methyl-2-(2-(4-(methylsulfinyl)phenyl)acetamido)-6, 7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine 5(4H)-carboxylate core-1b_E (47 mg, 29% yield) as white solid, ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 ( d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.61 (d, J=17.6 Hz, 2H), 4.06-3, 96 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), LC-MS Rt 0.91 m in, MS mass/charge [M+H-100]+ 374.0; way 1.

Промежуточное ядро-1Ь_Е:Intermediate nucleus-1L_E:

4-(2-((3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензамид.4-(2-((3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)amino)-2-oxoethyl)benzamide.

Стадия 1: 2-(4-карбамоилфенил)уксусная кислотаStep 1: 2-(4-carbamoylphenyl)acetic acid

ОABOUT

°C, 1 ч ядро-1 b_F1 стадия 1°C, 1 h core-1 b_F1 stage 1

2-(4-цианофенил)уксусную кислоту (400 мг, 2,5 ммоль) добавляли к концентрированной H2SO4 (4 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С, а затем выливали в воду (8 мл). Суспензию отфильтровывали, и осадок на фильтре собирали, получая 2-(4карбамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1Ь_F1 (300 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 7,81 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8 Гц, 2Н), 3,64 (s, 2H).2-(4-cyanophenyl)acetic acid (400 mg, 2.5 mmol) was added to concentrated H2SO4 (4 mL). The mixture was stirred at 40° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 20° C. and then poured into water (8 ml). The suspension was filtered and the filter cake was collected to give 2-(4carbamoylphenyl)acetic acid core-1b_F1 (300 mg, 67% yield) as a white solid. The product was used in the next step without further purification; 1 H NMR (400 MHz, DMSC-d6) δ 7.81 (d, J=8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H).

Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(4-карбамоилфенил)ацетамидо)-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилатStep 2: tert-Butyl 2-(2-(4-carbamoylphenyl)acetamido)-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine-5(4H)-carboxylate

2-Амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1Ь_А (394 мг, 1,34 ммоль), 2-(4-карбамоилфенил)уксусной кислоты ядро-1Ь_F1 (200 мг, 1,12 ммоль), раствор Т₃Р в EtOAc (1,43 г, 2,24 ммоль, вес./вес.=50%) и DIPEA (290 мг, 2,24 ммоль) перемешивали при 120° С в течение 45 мин в условиях микроволнового облучения. ЖХ-МС показали, что желаемая масса обнаружена. Раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (20 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (9% МеОН в DCM), получая третбутил-2-(2-(4-карбамоилфенил)ацетамидо)-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилат ядро-1Ь_F2 (66 мг, выход 13%) в виде твердого вещества желтого цвета; LC-MS Rt 0,85 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+355,0; способ 3.2-Amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate core-1b_A (394 mg, 1.34 mmol), 2-(4- carbamoylphenyl)acetic acid core-1b_F1 (200 mg, 1.12 mmol), T ₃ P solution in EtOAc (1.43 g, 2.24 mmol, w/w=50%) and DIPEA (290 mg, 2 .24 mmol) was stirred at 120°C for 45 min under microwave irradiation. LC-MS indicated that the desired mass was found. The solution was diluted with water (30 ml) and extracted using EtOAc (20 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by preparative TLC (9% MeOH in DCM) to give tert-butyl-2-(2-(4-carbamoylphenyl)acetamido)-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c] pyridine-5(4H)carboxylate core-1b_F2 (66 mg, 13% yield) as a yellow solid; LC-MS Rt 0.85 min, MS mass/charge [M+H-100]+355.0; way 3.

Стадия 3: 4-(2-((3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)бензамидStep 3: 4-(2-((3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)amino)-2oxoethyl)benzamide

- 30 041825- 30 041825

К раствору трет-бутил-2-(2-(4-карбамоилфенил)ацетамидо)-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата ядра-1b_F2 (100 мг, 0,22 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ЖХ-МС Rt 1,26 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 355,0; способ 5.To a solution of tert-butyl 2-(2-(4-carbamoylphenyl)acetamido)-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2с]pyridine-5(4H)-carboxylate of core-1b_F2 (100 mg, 0.22 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (0.5 ml). The mixture was stirred at 20° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated. The crude product was used in the next step without further purification; LC-MS Rt 1.26 min, MS mass/charge [M+H]+ 355.0; way 5.

Промежуточное ядро-1b_G:Intermediate Core-1b_G:

трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидо)-6,7-дигидротиено[3,2с]пиридин-5(4H)-карбоксилат.tert-butyl-3-cyano-6-methyl-2-(2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamido)-6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridine-5(4H)-carboxylate.

Стадия 1: трет-бутил-3-циано-6-метил-2-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридuн-5(4H)-кaрбоксилaтStep 1: tert-Butyl-3-cyano-6-methyl-2-(2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamido)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

CNCN

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилата (1 г, 3,41 ммоль) ядра-1Ь_А и 2-(4-(метилсульфонил)фенил)уксусной кислоты (1,1 г, 5,11 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (879,3 мг, 6,82 ммоль) и Т₃Р (3,21 г, 5,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 50 мин. Реакционную смесь выливали в Н₂О (50 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3), затем органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕЮАс=10:1-1:1), получая требуемый продукт (612 мг, выход 37%); 1H ЯМР (400 МГц, CDC^) δ 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,85 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,48 (d, J=16 Гц, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,12 (d, J=7,2 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,92 мин, MS масса/заряд [М+Н-100]+ 390,1; способ 1.To a solution of tert-butyl-2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)carboxylate (1 g, 3.41 mmol) of core-1b_A and 2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetic acid (1.1 g, 5.11 mmol) in DMF (10 ml) was added DIPEA (879.3 mg, 6.82 mmol) and T ₃ P (3.21 g, 5.11 mmol). The reaction mixture was stirred at 120°C under microwave irradiation for 50 min. The reaction mixture was poured into H ₂ O (50 ml) and extracted using EtOAc (50 mlx3), then the organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure, obtaining the crude product, which was purified by column chromatography (PE:EIAc = 10 :1-1:1) to give the desired product (612 mg, 37% yield); 1H NMR (400 MHz, CDC^) δ 8.91 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 4.85 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00-2.96 (m , 1H), 2.48 (d, J=16 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.12 (d, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.92 min, MS mass/charge [M+H-100]+ 390.1; way 1.

Промежуточные ядро-1Ь_1 и ядро-1Ь_J:Intermediate core-1b_1 and core-1b_J:

трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат (энантиомеры).tert-Butyl 2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate (enantiomers).

Стадия 1: трет-бутил-2-амино-3-циαно-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилатStage 1: tert-Butyl-2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate

ЯДРО-1Ь_Д Ядро-1Ь_1 ядро-1 b_jCORE-1b_D Core-1b_1 core-1 b_j

Энантиомер трет-бутил-2-амино-3-циано-6-метил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилата ядрα-1Ь_А (500 мг) обрабатывали, используя хиральную SFC, получая ядро-1Ь_1 (131 мг, 96% ее) и ядро-1Ь_J (156 мг, 98% ее).The enantiomer of tert-butyl 2-amino-3-cyano-6-methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)carboxylate α-1b_A core (500 mg) was treated using chiral SFC to give core-1b_1 (131 mg, 96% ee) and core-1b_J (156 mg, 98% ee).

Разделительная колонка для хиральной SFC: OJ-3 100x4,6 мм ВД, 3 мкм; подвижная фаза: А - СО₂, В - МеОН (0,05% DEA); Изократический: от 5% до 40% фазы В; Суммарный расход: 3 мл/мин; Обратное давление: 100 бар; УФ: 220 нм; прибор: SFC 80.Separator column for chiral SFC: OJ-3 100x4.6 mm ID, 3 µm; mobile phase: A - CO ₂ , B - MeOH (0.05% DEA); Isocratic: 5% to 40% phase B; Total flow: 3 ml/min; Back pressure: 100 bar; UV: 220 nm; device: SFC 80.

Ядро-1Ь_1: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,18 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (d, J=17,2 Гц, 2Н), 4,01 (s, 1H), 2,71-2,51 (m, 1H), 2,25 (d, J=16 Гц, 2Н), 1,50-1,39 (m, 9H), 1,16-1,05 (m, 3H); LC-MS: Rt=0,95 MS масса/заряд [М+Н-56]+ 238,0; способ 1.Nucleus-1b_1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.18 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.44 (d, J=17.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.71-2.51 (m, 1H), 2.25 (d, J=16 Hz, 2H), 1.50-1.39 (m, 9H), 1 .16-1.05 (m, 3H); LC-MS: Rt=0.95 MS mass/charge [M+H-56]+ 238.0; way 1.

Ядро-1Ь_J: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,17 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (d, J=17,2 Гц, 2Н), 4,01 (s, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,50-2,30 (d, J=16 Гц, 2Н), 1,48-1,35 (m, 9H), 1,16-1,05 (m, 3H); LC-MS Rt 0,95 MS масса/заряд [М+Н-56]+ 238,0; способ 1.Nucleus-1b_J: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.17 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.44 (d, J=17.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.50-2.30 (d, J=16 Hz, 2H), 1.48-1.35 (m, 9H), 1.16-1.05 (m, 3H); LC-MS Rt 0.95 MS mass/charge [M+H-56]+ 238.0; way 1.

Промежуточное ядро-1с_А:Intermediate core-1s_A:

2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile.

Стадия 1: (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-формиатStage 1: (5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methyl formate

- 31 041825- 31 041825

стадия-1 ядро-1 с_А2stage-1 core-1 c_A2

К перемешиваемому раствору 30%-ной перекиси водорода (74 мл, 650 ммоль) в 85%-ной водной муравьиной кислоте (200 мл) добавляли раствор пент-4-еновой кислоты ядра-1 с_А1 (50 г, 500 ммоль) в 85%-ном растворе водной муравьиной кислоты (100 мл) за 2,5 ч при 50-55°C. Раствор выдерживали при этой температуре 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na₂SO₃ (100 мл). Реакционную смесь концентрировали, удаляя основную часть муравьиной кислоты. Остаток подщелачивали насыщенным водным NaHCO₃ до pH 6,5-7. Раствор экстрагировали, используя EtOAc (100 млхЗ).To a stirred solution of 30% hydrogen peroxide (74 ml, 650 mmol) in 85% aqueous formic acid (200 ml) was added a solution of pent-4-enoic acid nucleus-1 c_A1 (50 g, 500 mmol) in 85% solution of aqueous formic acid (100 ml) for 2.5 hours at 50-55°C. The solution was kept at this temperature for 2 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous Na ₂ SO ₃ (100 ml). The reaction mixture was concentrated to remove most of the formic acid. The residue was basified with saturated aqueous NaHCO ₃ to pH 6.5-7. The solution was extracted using EtOAc (100 mlx3).

Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали, получая (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-формиат ядро-1 с_А2 (28 г, выход 39%) в виде бесцветного масла. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give (5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methyl formate core-1 c_A2 (28 g, 39% yield) as a colorless oil. The product was used in the next step without further purification.

Стадия 2: 5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(ЗН)-онStep 2: 5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3H)-one

ядро-1с_А2 ядро-1с_АЗcore-1s_A2 core-1s_AZ

К раствору (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метилформиата ядра-1с_А2 (28 г, 194 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли конц. НС1 (2 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали, получая 5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(ЗН)-он ядро-1с_АЗ (23 г, выход 100%) в виде бесцветного масла; *Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 4,64-4,60 (m, 1Н), 3,87-3,84 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,643,60 (dd, J=12,8 Гц, 4,4 Гц, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H).Conc. HC1 (2 ml). The mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction solution was concentrated to give 5-(hydroxymethyl)dihydrofuran-2(3H)-one nucleus-1c_3 (23 g, 100% yield) as a colorless oil; *H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 4.64-4.60 (m, 1H), 3.87-3.84 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.643.60 (dd, J=12.8Hz, 4.4Hz, 1H), 3.25(s, 1H), 2.60-2.45(m, 2H), 2.30-2.25(m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H).

Стадия 3: (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-метансульфонатStage 3: (5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methyl-methanesulfonate

ядро-1с_АЗ _стадия_₃ ядро-1с_А4core-1s_AZ _stage _ ₃ core-1s_A4

К раствору 5-(гидроксиметил)дигидрофуран-2(ЗН)-она ядра-1с_АЗ (37,9 г, 344 ммоль) в DCM (500 мл) при 0°С добавляли TEA (69 г, 688 ммоль) и MsCl (59 г, 516 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (300 мл) и экстрагировали, используя DCM (200 млхЗ). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали, получая (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-метансульфонат ядро-1с_А4 (65 г, выход 100%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.TEA (69 g, 688 mmol) and MsCl (59 g, 516 mmol). The mixture was stirred at 0° C. for 1 hour. The reaction was quenched with water (300 ml) and extracted using DCM (200 mlx3). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give (5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methyl methanesulfonate core-1c_A4 (65 g, 100% yield). The crude product was used in the next step without further purification.

Стадия 4: 5-(азидометил)дигидрофуран-2(ЗН)-онStep 4: 5-(azidomethyl)dihydrofuran-2(3H)-one

ЯДро-1с_А4 стадия-4 ЯДро-1с_А5YaDro-1s_A4 stage-4 YaDro-1s_A5

К раствору (5-оксотетрагидрофуран-2-ил)метил-метансульфоната ядра-1с_А4 (65 г, 335 ммоль) в DMF (600 мл) добавляли NaN₃ (24,5 г, 378 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (1,5 л) и экстрагировали, используя EtOAc (500 млх5). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 9% до 25% EtOAc в РЕ), получая 5-(азидометил)дигидрофуран-2(ЗН)-он ядро-1 с_А5 (32 г, выход 68%) в виде бесцветного масла; *Н ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 4,65-4,61 (m, 1Н), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,443,40 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 2H), 2,31-2,28 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H).NaN ₃ (24.5 g, 378 mmol) was added to a solution of (5-oxotetrahydrofuran-2-yl)methyl-methanesulfonate core-1c_A4 (65 g, 335 mmol) in DMF (600 ml). The mixture was stirred at 80° C. for 4 hours. The reaction solution was diluted with water (1.5 L) and extracted using EtOAc (500 mlx5). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (9% to 25% EtOAc in PE) to give 5-(azidomethyl)dihydrofuran-2(3H)-one nucleus-1 c_A5 (32 g, 68% yield) as a colorless oil; *H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 4.65-4.61 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.443.40 (m, 1H), 2.57- 2.45 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H).

Стадия 5: 5-гидроксипиперидин-2-онStage 5: 5-hydroxypiperidin-2-one

N₃ N ₃

Pd(OH)₂/C, H₂ Pd(OH) ₂ / C, H ₂

МеОН 20 °C, 8 Ч ядро-1с_А5 стадия-5 ядро-1 с_А6MeOH 20 °C, 8 h core-1s_A5 stage-5 core-1 s_A6

Смесь 5-(азидометил)дигидрофуран-2(ЗН)-она ядра-1с_А5 (32 г, 227 ммоль) и Pd(OH)₂/C (3 г, кат.) вA mixture of 5-(azidomethyl)dihydrofuran-2(3H)-one of nucleus-1c_A5 (32 g, 227 mmol) and Pd(OH) ₂ /C (3 g, cat.) in

-32041825-32041825

МеОН (600 мл) гидрировали при 20°С в атмосфере Н₂ (15 psi) в течение 4 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 50% EtOAc в РЕ до 9% МеОН в DCM), получая 5-гидроксипиперидин-2-он ядро-1с_А6 (0,93 г, 3,5%) в виде твердого вещества белого цвета и неизвестного промежуточного соединения (37 г, неочищенное). Неизвестный промежуточный продукт был разделен на 4 партии для гидрирования. Каждую партию неочищенного промежуточного продукта растворяли в МеОН (500 мл) и вносили Pd(OH)₂/C (1 г). Смесь гидрировали при 20°С в атмосфере Н2 (15 psi) в течение 4 ч. Реакционный раствор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая 5-гидроксипиперидин-2-он ядро-1с_А6 (25 г, выход 95%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительнойMeOH (600 ml) was hydrogenated at 20° C. under H ₂ (15 psi) for 4 hours. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (50% EtOAc in PE to 9% MeOH in DCM) to give 5-hydroxypiperidin-2-one core-1c_A6 (0.93 g, 3.5%) as a white solid and an unknown intermediate (37 g, crude). The unknown intermediate was split into 4 batches for hydrogenation. Each batch of the crude intermediate was dissolved in MeOH (500 ml) and Pd(OH) ₂ /C (1 g) was added. The mixture was hydrogenated at 20° C. under H2 (15 psi) for 4 hours. The reaction solution was filtered. The filtrate was concentrated to give 5-hydroxypiperidin-2-one core-1c_A6 (25 g, 95% yield) as a white solid. The product was used in the next step without additional

ядро-1 с_А8core-1 s_A8

88% очистки.88% cleaning.

Стадия 6: 1-бензил-5-(бензилокси)пиперидин-2-онStage 6: 1-benzyl-5-(benzyloxy)piperidin-2-one

ВпВг, КОНVpVg, KOH

DMSO 20 °C, 3,5 Ч ядро-1 с_А6 стадия-6 ядро-1 с_А7DMSO 20°C, 3.5 h core-1 s_A6 stage-6 core-1 s_A7

Раствор KOH (48,5 г, 864 ммоль) в DMSO (250 мл) перемешивали при 20°С в течение 30 мин в атмосфере N₂. А затем добавляли раствор 5-гидроксипиперидин-2-она ядра-1с_А6 (12,5 г, 108 ммоль) в DMSO (50 мл). После перемешивания при 20°С в течение 1 ч вносили BnBr (74,0 г, 432 ммоль). Смесь перемешивали еще 2 ч. Реакционный раствор отфильтровывали. Фильтрат разбавляли водой (1,5 л) и экстрагировали, используя EtOAc (400 млх5). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 9% до 33% EtOAc в РЕ), получая 1-бензил-5(бензилокси)пиперидин-2-он ядро-1с_А7 (21,5 г, выход 67%) в виде светло-желтого масла; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,27 (m, 10Н), 4,68 (d, J=14,8 Гц, 1H), 4,56-4,42 (m, 3H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,34-3,33 (m, 2H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H).A solution of KOH (48.5 g, 864 mmol) in DMSO (250 ml) was stirred at 20° C. for 30 min under N ₂ atmosphere. And then a solution of 5-hydroxypiperidin-2-one core-1c_A6 (12.5 g, 108 mmol) in DMSO (50 ml) was added. After stirring at 20° C. for 1 h, BnBr (74.0 g, 432 mmol) was added. The mixture was stirred for another 2 hours. The reaction solution was filtered. The filtrate was diluted with water (1.5 L) and extracted using EtOAc (400 ml x 5). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (9% to 33% EtOAc in PE) to give 1-benzyl-5(benzyloxy)piperidin-2-one core-1c_A7 (21.5 g, 67% yield) as light yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.35-7.27 (m, 10H), 4.68 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 3H ), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.49-2.44 (m , 1H), 2.08-1.98 (m, 2H).

Стадия 7: 1-бензил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидинStage 7: 1-benzyl-5-(benzyloxy)-2,2-dimethylpiperidine

MeMgBr Tf₂O, DTBMP DCM -78-20 °C, 3 ч ядро-1с_А7 стадия-7 67%MeMgBr Tf ₂ O, DTBMP DCM -78-20 °C, 3 h core-1c_A7 stage-7 67%

К раствору 1-бензил-5-(бензилокси)пиперидин-2-она ядра-1с_А7 (5,0 г, 16,9 ммоль) и 2,6-ди-третбутил-4-метилпиридина (DTBMP) (4,2 г, 20,3 ммоль) в DCM (300 мл) при -78°С по каплям добавляли Tf₂O (5,7 г, 20,3 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор MeMgBr в Et₂O (16,9 мл, 50,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали еще 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным NH₄Cl (50 мл), разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали, используя DCM (80 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (9% EtOAc в РЕ), получая 1-бензил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидин ядро-1с_А8 (4,6 г, выход 88%) в виде бесцветного масла; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,29 (m, 10Н), 4,47 (s, 2H), 3,93 (d, J=14 Гц, 1H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,22 (d, J=14 Гц, 1H), 2,80-2,79 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).To a solution of 1-benzyl-5-(benzyloxy)piperidin-2-one core-1c_A7 (5.0 g, 16.9 mmol) and 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine (DTBMP) (4.2 g , 20.3 mmol) in DCM (300 ml) at -78°C was added dropwise Tf ₂ O (5.7 g, 20.3 mmol) under N ₂ atmosphere. The mixture was stirred at -78°C for 1 h. Then a solution of MeMgBr in Et ₂ O (16.9 ml, 50.7 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was heated to 20° C. and stirred for another 2 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous NH ₄ Cl (50 ml), diluted with water (200 ml) and extracted using DCM (80 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by column chromatography (9% EtOAc in PE) to give 1-benzyl-5-(benzyloxy)-2,2-dimethylpiperidine core-1c_A8 (4.6 g, 88% yield) as a colorless oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.42-7.29 (m, 10H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (d, J=14 Hz, 1H), 3.47- 3.45 (m, 1H), 3.22 (d, J=14 Hz, 1H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1 .98-1.96 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).

Стадия 8: трет-бутил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилат ОВп Boc₂O, Н₂ Pd(OH)₂/CStage 8: tert-butyl-5-(benzyloxy)-2,2-dimethylpiperidine-1-carboxylate OVp Boc ₂ O, H ₂ Pd(OH) ₂ /C

МеОН 20 °C, 16 4 ядро-1с_А8 _стадия.₈ ЯДро-1с_А9MeOH 20 °C, 16 4 nucleus-1s_A8 _stage . ₈ YaDro-1s_A9

Смесь 1-бензил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидина ядра-1с_А8 (4,6 г, 14,8 ммоль), Вос₂О (6,5 г, 29,6 ммоль) и Pd(OH)₂/C (1,0 г, кат.) в МеОН (100 мл) гидрировали при 20°С в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 16 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая требуемый продукт (8 г, неочищенный). Неочищенный продукт дополнительно гидрировали без очистки; ЖХ-МС Rt 0,99 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 320,1; способ 3.A mixture of 1-benzyl-5-(benzyloxy)-2,2-dimethylpiperidine core-1c_A8 (4.6 g, 14.8 mmol), Boc ₂ O (6.5 g, 29.6 mmol) and Pd(OH) ₂ /C (1.0 g, cat.) in MeOH (100 ml) was hydrogenated at 20° C. under H ₂ (50 psi) for 16 h. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to give the desired product (8 g, crude). The crude product was further hydrogenated without purification; LCMS Rt 0.99 min; MS mass/charge [M+H]+ 320.1; way 3.

Стадия 9: трет-бутил-5-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилатStage 9: tert-butyl-5-hydroxy-2,2-dimethylpiperidine-1-carboxylate

- 33 041825- 33 041825

Смесь трет-бутил-5-(бензилокси)-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата ядра-1с_А9 (8 г, неочищенный) и Pd(OH)₂/C (1 г, кат.) в МеОН (100 мл) гидрировали при 20°С в атмосфере Н₂ (50 psi) в течениеA mixture of tert-butyl 5-(benzyloxy)-2,2-dimethylpiperidine-1-carboxylate core-1c_A9 (8 g, crude) and Pd(OH) ₂ /C (1 g, cat.) in MeOH (100 ml) hydrogenated at 20°C in an atmosphere of H ₂ (50 psi) for

ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 9 до 20% EtOAc в РЕ), получая трет-бутил-5-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1карбоксилат ядро-1с_А10 (3 г, выход 88%, 2 стадии) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (400h. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by column chromatography (9 to 20% EtOAc in PE) to give t-butyl 5-hydroxy-2,2-dimethylpiperidine-1carboxylate core-1c_A10 (3 g, 88% yield, 2 steps) as a white solid colors; 1H NMR (400

МГц, CDCl₃) δ 3,93-3,88 (m, 1H), 3,67-3,63 (dd, J=13,6, 4,4 Гц, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 11H), 1,42 (d, J=3,6 Гц, 6H).MHz, CDCl ₃ ) δ 3.93-3.88 (m, 1H), 3.67-3.63 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 11H), 1.42 (d , J=3.6 Hz, 6H).

Стадия 10: трет-бутил-2,2-диметил-5-оксопиперидин-1-карбоксилатStage 10: tert-butyl-2,2-dimethyl-5-oxo-piperidine-1-carboxylate

DMPDMP

ΥΥ DCM * ΥΎ ' 20 “С, 1 ч ' ядро-1_С_А10 стадия-10 WO-1c_A11ΥΥ DCM * ΥΎ ' 20 “C, 1 h ' core-1 _C _A10 stage-10 WO-1c_A11

К раствору трет-бутил-5-гидрокси-2,2-диметилпиперидин-1-карбоксилата ядра-1с_А10 (3 г, 13 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли DMP (8,3 г, 19,5 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% EtOAc в РЕ), получая трет-бутил-2,2-диметил-5оксопиперидин-1-карбоксилат ядро-1с_А11 (2,8 г, выход 95%) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,04 (s, 2Н), 2,47 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,90 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 1,53 (s, 6H), 1,47 (s, 9H).To a solution of tert-butyl 5-hydroxy-2,2-dimethylpiperidine-1-carboxylate core-1c_A10 (3 g, 13 mmol) in DCM (60 ml) was added DMP (8.3 g, 19.5 mmol). The mixture was stirred at 20° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered off, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica (20% EtOAc in PE) to give t-butyl 2,2-dimethyl-5oxo-piperidine-1-carboxylate core-1c_A11 (2.8 g, 95% yield) as a white solid ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.04 (s, 2H), 2.47 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.90 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 1.53(s, 6H), 1.47(s, 9H).

Стадия 11: трет-бутил-2-амино-3-циано-6,6-диметил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилатStage 11: tert-butyl-2-amino-3-cyano-6,6-dimethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)carboxylate

В раствор трет-бутил-2,2-диметил-5-оксопиперидин-1-карбоксилата ядра-1с_А11 (1,4 г, 6,1 ммоль) и CH₂(CN)₂ (443 мг, 6,7 ммоль) в DMF (30 мл) при 20°С вносили серу (295 мг, 9,2 ммоль) и L-пролин (70 мг, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин с последующим нагреванием при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 9 до 17% EtOAc в РЕ), получая трет-бутил-2-амино-3-циано-6,6-диметил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат ядро-1с_А12 (0,55 г, выход 29%) в виде твердого вещества желтого цвета; ЖХ-МС Rt 0,84 мин; МС масса/заряд [M+Na]+ 330,0; способ 3; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,71 (s, 2Н), 4,37 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 2,58 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).In a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-5-oxopiperidine-1-carboxylate core-1c_A11 (1.4 g, 6.1 mmol) and CH ₂ (CN) ₂ (443 mg, 6.7 mmol) in DMF (30 ml) at 20°C was added sulfur (295 mg, 9.2 mmol) and L-proline (70 mg, 0.61 mmol). The reaction mixture was stirred at 20°C for 10 min followed by heating at 60°C for 3 h. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted using EtOAc (50 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (9 to 17% EtOAc in PE) to give tert-butyl-2-amino-3-cyano-6,6-dimethyl-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5 (4H)-carboxylate core-1c_A12 (0.55 g, 29% yield) as a yellow solid; LCMS Rt 0.84 min; MS mass/charge [M+Na]+ 330.0; method 3; ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.71 (s, 2H), 4.37 (d, J=1.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.49 (s , 6H), 1.48 (s, 9H).

Стадия 12: 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрилStage 12: 2-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-6,6-диметил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилата ядра-1с_А12 (4 г, 13 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TFA (3 мл). Реакционный раствор концентрировали, остаток подщелачивали ионообменной смолой и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро1с_А13 (3 г, неочищенный). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ЖХ-МС Rt 0,76 мин; МС масса/заряд [М+Н]⁺ 330,0; способ 1.To a solution of tert-butyl-2-amino-3-cyano-6,6-dimethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)carboxylate of core-1c_A12 (4 g, 13 mmol) in DCM (30 ml) was added with TFA (3 ml). The reaction solution was concentrated, the residue was made basic with an ion exchange resin and filtered. The filtrate was concentrated to give 2-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile nucleus 1c_A13 (3 g, crude). The crude product was used in the next step without further purification; LCMS Rt 0.76 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 330.0; way 1.

Стадия 13: 2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрилStage 13: 2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3carbonitrile

- 34 041825- 34 041825

ядро-1с_А13 _СТадия 13 ядро-1сАcore-1s_A13 _ST adium 13 core-1sA

К раствору 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра1с_А12 (2,0 г, 12 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли DIPEA (3,1 г, 24 ммоль) и (бромметил)циклогексан (2,1 г, 12 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли еще одну партию (бромметил)циклогексана (2,1 г, 12 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение еще 16 ч. Добавляли третью партию (бромметил)циклогексана (1,1 г, 6 ммоль), и затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 16 ч. Реакцию гасили водой (80 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (40 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (17% EtOAc в РЕ), получая 2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1с_А (418,5 мг, выход 11,5%) в виде твердого вещества желтого цвета; LC-MS Rt 1,14 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 304,1; способ 1; Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,00 (s, 2Н), 3,30 (s, 2Н), 2,29 (s, 2Н), 2,20 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,75-1,60 (m, 5H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 3H), 1,00 (s, 6H), 0,80-0,77 (m, 2H).To a solution of 2-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile 1c_A12 (2.0 g, 12 mmol) in DMF (20 ml) was added DIPEA (3.1 g, 24 mmol) and (bromomethyl)cyclohexane (2.1 g, 12 mmol). The mixture was stirred at 80°C for 16 hours. Another batch of (bromomethyl)cyclohexane (2.1 g, 12 mmol) was added and the mixture was stirred at 80°C for another 16 hours. A third batch of (bromomethyl)cyclohexane (1 .1 g, 6 mmol) and then the reaction mixture was stirred at 80°C for another 16 hours. The reaction was quenched with water (80 ml) and was extracted using EtOAc (40 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (17% EtOAc in PE) to give 2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridine-3- carbonitrile core-1c_A (418.5 mg, 11.5% yield) as a yellow solid; LC-MS Rt 1.14 min; MS mass/charge [M+H]+ 304.1; method 1; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.00 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.75-1.60 (m, 5H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 3H), 1.00 (s, 6H), 0.80-0.77 (m, 2H).

Стадия 14: N-(3-циано-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1 с_А 14Step 14: N-(3-cyano-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4sulfamoylphenyl)acetamide core -1 s_A 14

Смесь трет-бутил-2-амино-3-циано-6,6-диметил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)карбоксилата ядра-1с_А12 (100 мг, 0,325 ммоль), 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты (80 мг, 0,325 ммоль) и TEA (91 мкл, 0,653 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли 2,4,6-триоксид 2,4,6трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (50% в DMF) (0,25 мл, 0,423 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (20 мл) и продукт экстрагировали, используя EtOAc (3x50 мл). Затем объединенный органический слой промывали соляным раствором (20 мл) и сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении до неочищенного продукта, который очищали нормально-фазовой хроматографией на (элюент: ц-гексан/EtOAc), получая трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)6,6-диметил-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-карбоксилат. (49 мг, выход 28%); ЖХ-МС Rt 1,1 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 535,2; способ 5.A mixture of tert-butyl-2-amino-3-cyano-6,6-dimethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)carboxylate core-1c_A12 (100 mg, 0.325 mmol), 2 -(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid (80 mg, 0.325 mmol) and TEA (91 μl, 0.653 mmol) in DMF (2.5 ml) was added 2,4,6-trioxide 2,4,6-tripropyl- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinan (50% in DMF) (0.25 ml, 0.423 mmol) under argon. The reaction mixture was stirred at rt. within 16 hours the Reaction was extinguished with water (20 ml) and the product was extracted using EtOAc (3x50 ml). The combined organic layer was then washed with brine (20 ml) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to a crude product which was purified by normal phase chromatography (eluent: c-hexane/EtOAc) to give t- butyl 3-cyano-2-(2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamido)6,6-dimethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate. (49 mg, 28% yield); LC-MS Rt 1.1 min, MS mass/charge [M+H]+ 535.2; way 5.

К раствору трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-6,6-диметил-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (63 мг, 0,118 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли TFA (0,1 мл, 1,298 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме (выпаривали несколько раз вместе с DCM), получая N-(3-циано-6,6диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид (60 мг, неочищенный), который сразу использовали на следующей стадии.To a solution of tert-butyl-3-cyano-2-(2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamido)-6,6-dimethyl-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)- carboxylate (63 mg, 0.118 mmol) in DCM (1.5 ml) TFA (0.1 ml, 1.298 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt. for 16 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo (evaporated several times with DCM) to give N-(3-cyano-6,6dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine- 2-yl)-2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide (60 mg, crude), which was used directly in the next step.

Промежуточное ядро-1с_В:Intermediate core-1s_B:

2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-д иметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрил.2-amino-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-d-imethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3carbonitrile.

Стадия 1: (3,3-дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат ОНStage 1: (3,3-difluorocyclobutyl)methyl-4-methylbenzenesulfonate OH

TsCI, Et₃NTsCI, Et ₃ N

DCM 20 °C, 16 Ч ядро-1с_В1 стадия 1 ядро-1с_В2DCM 20°C, 16 h core-1s_B1 stage 1 core-1s_B2

К раствору (3,3-дифторциклобутил)метанола ядра-1с_В1 (4 г, 32,7 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли TEA (6,6 г, 65,4 ммоль) и TsCl (7,5 г, 39,2 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакци-To a solution of (3,3-difluorocyclobutyl)methanol nucleus-1c_B1 (4 g, 32.7 mmol) in DCM (60 ml) was added TEA (6.6 g, 65.4 mmol) and TsCl (7.5 g, 39 .2 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 16 hours.

- 35 041825 онный раствор концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (17% EtOAc в РЕ), получая ядро-1с_В2 (4,8 г, выход 53%) в виде бесцветного масла.- 35 041825 the solution was concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (17% EtOAc in PE) to give core-1c_B2 (4.8 g, 53% yield) as a colorless oil.

Стадия 2: 2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-3-карбонитрилStep 2: 2-amino-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridine-3-carbonitrile

CNCN

ЯДро-1сВ2 ядро-1 С_ВЗ стадия 2YaDro-1sV2 nucleus-1 S_VZ stage 2

К раствору 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра1с_В2 (2,0 г, 9,6 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли DIPEA (2,5 г, 19,2 ммоль) и (3,3дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат (2,7 г, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли вторую партию (3,3-дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфоната (2,1 г, 7,8 ммоль), и смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакцию гасили водой (80 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (40 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (17% EtOAc в РЕ), получая 2-амино-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6,6-д иметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро1c_B3 (148 мг, выход 5%) в виде твердого вещества желтого цвета; LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 312,0; способ 1; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,03 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,522,51 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 5H), 1,05 (s, 6H).To a solution of 2-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile nucleus 1c_B2 (2.0 g, 9.6 mmol) in DMF (30 ml ) DIPEA (2.5 g, 19.2 mmol) and (3,3difluorocyclobutyl)methyl-4-methylbenzenesulfonate (2.7 g, 9.6 mmol) were added. The mixture was stirred at 80°C for 16 hours. A second batch of (3,3-difluorocyclobutyl)methyl-4-methylbenzenesulfonate (2.1 g, 7.8 mmol) was added and the mixture was stirred at 80°C for 24 hours. The reaction was quenched with water (80 ml) and extracted using EtOAc (40 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (17% EtOAc in PE) to give 2-amino-5-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-d-imethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3, 2-c]pyridine-3-carbonitrile nucleus 1c_B3 (148 mg, 5% yield) as a yellow solid; LC-MS Rt 0.95 min; MS mass/charge [M+H]+ 312.0; method 1; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.03 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.52.51 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 5H), 1.05 (s, 6H).

Промежуточное ядро-1с_С:Intermediate core-1s_S:

2-амино-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил.2-amino-5-(3-fluorobenzyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile.

Стадия 1: 2-амино-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрилStep 1: 2-amino-5-(3-fluorobenzyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3carbonitrile

ядро-1 с_С1 стадия 1 ядро-1 с_Сcore-1 s_C1 stage 1 core-1 s_C

К раствору 2-амино-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра1с_С1 (500 мг, 2,41 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (623 мг, 4,82 ммоль) и 1-(бромметил)-3фторбензол (501 мг, 2,65 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ:EtOAc=10:1-8:1), получая 2-амино-5-(3фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1с_С (350 мг, выход 46%) в виде твердого вещества желтого цвета.To a solution of 2-amino-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile of 1c_C1 nucleus (500 mg, 2.41 mmol) in DMF (5 ml) was added DIPEA (623 mg, 4.82 mmol) and 1-(bromomethyl)-3fluorobenzene (501 mg, 2.65 mmol). The mixture was stirred at 80° C. for 16 hours. The reaction solution was diluted with water (30 ml) and extracted using EtOAc (15 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by column chromatography (PE:EtOAc=10:1-8:1) to give 2-amino-5-(3fluorobenzyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c ]pyridine-3-carbonitrile core-1c_C (350 mg, 46% yield) as a yellow solid.

Получение промежуточных соединений.Preparation of intermediate compounds.

Промежуточное ядро-2а_А:Intermediate nucleus-2a_A:

7У-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид7U-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide

CNCN

Стадия 1: Трет-бутил-2-амино-3-циано-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилатStage 1: Tert-butyl-2-amino-3-cyano-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate

CH₂(CN)₂, S, L-пролин DMF, 60 °C, 16 чCH ₂ (CN) ₂ , S, L-proline DMF, 60 °C, 16 h

CNCN

стад и я-1 ядро-2а_1 ядро-2а_2stud and i-1 core-2a_1 core-2a_2

В раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата ядра-2а_1 (14,00 г, 70,3 ммоль) и CH₂(CN)₂ In a solution of tert-butyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate core-2a_1 (14.00 g, 70.3 mmol) and CH ₂ (CN) ₂

- 36 041825 (13,93 г, 210,8 ммоль) в DMF (150 мл) вносили серу (6,76 г, 210,8 ммоль) и L-пролин (1,62 г, 14,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (500 мл) и экстрагировали, используя ЕА (500 млх2). Объединенные органические слои промывали водой (700 мл) и соляным раствором (700 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc от 10/1 до 2/1, получая трет-бутил-2-амино-3-циано-4,5дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксuлат ядро-2а_2 (17,52 г, выход 89%); LC-MS Rt 0,905 мин; MS масса/заряд [М+Н-56]+ 221,9; способ 1.- 36 041825 (13.93 g, 210.8 mmol) sulfur (6.76 g, 210.8 mmol) and L-proline (1.62 g, 14.1 mmol) were added to DMF (150 ml). The reaction mixture was stirred at 60° C. for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (500 ml) and extracted using EA (500 mlx2). The combined organic layers were washed with water (700 ml) and brine (700 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography eluting with PE/EtOAc from 10/ 1 to 2/1 to give tert-butyl 2-amino-3-cyano-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate core-2a_2 (17.52 g, 89% yield) ; LC-MS Rt 0.905 min; MS mass/charge [M+H-56]+ 221.9; way 1.

Стадия 2: Трет-бутил-3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,5 -дигидротиено [2,3с]пиридuн-6(7H)-карбоксилат 4Step 2: tert-Butyl-3-cyano-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridine-6(7H)-carboxylate 4

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2-амuно-3-цuано-4,5-дигидротиено[2,3-с]пuрuдин-6(7H)карбоксилата ядра-2а_2 (0,90 г, 3,22 ммоль) и 2-(4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-2а_3 (1,04 г, 4,83 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (0,83 г, 6,44 ммоль) и Т₃Р (50% в EtOAc, 4,10 г, 6,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали, используя ЕА (200 млх2). Объединенные органические слои промывали водой (500 мл), а затем соляным раствором (500 млх4), сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РЕ/ЕА от 10/1 до 1/1, получая трет-бутuл-3-циано-2-(2-(4-сульфамоuлфенил)ацетамuдо)-4,5-дигидротuено[2,3-с]пuридuн-6(7H)карбоксилат ядро-2а_4 (3,21 г, выход 75%); LC-MS Rt 0,84 мин; MS масса/заряд [М+Н-100]⁺ 377,0; способ 1.To a stirred solution of tert-butyl 2-amino-3-cyano-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyrudin-6(7H)carboxylate of core-2a_2 (0.90 g, 3.22 mmol) and 2 -(4-sulfamoylphenyl)acetic acid nucleus-2a_3 (1.04 g, 4.83 mmol) in DMF (10 ml) was added DIPEA (0.83 g, 6.44 mmol) and T ₃ P (50% in EtOAc , 4.10 g, 6.44 mmol). The reaction mixture was stirred at 120° C. in a microwave reactor for 45 minutes. The reaction mixture was poured into water (200 ml) and extracted using EA (200 mlx2). The combined organic layers were washed with water (500 ml) and then with brine (500 mlx4), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by chromatography on silica gel, eluting with PE/EA from 10/1 to 1/1 to give tert-butyl-3-cyano-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamudo)-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)carboxylate core -2a_4 (3.21 g, 75% yield); LC-MS Rt 0.84 min; MS mass/charge [M+H-100] ⁺ 377.0; way 1.

Стадия 3: N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагuдротиено[2,3-с]пирuдин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидStep 3: N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyrudin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide

К перемешиваемому раствору трет-бутил-3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,5дигидротиено[2,3-с]пиридин-6 (7H)-карбоксилата ядра-2а_4 (2,21 г, 4,64 ммоль) в сухом DCM (27 мл) добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя органический растворитель, получая сырой продукт (1,60 г, выход 91%), который сразу использовали на следующей стадии; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,96 (1H, s), 7,22 (4Н, m), 7,09 (4Н, m), 5,95 (1H, s), 4,12 (2Н, m), 4,10 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,15 (2Н, t), 1,75 (2Н, m), 1,46 (2Н, m), 1,35-1,23 (4Н, m); LC-MS Rt 0,584 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 377,0; способ 1.To a stirred solution of tert-butyl 3-cyano-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-4,5dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate of core-2a_4 (2.21 g , 4.64 mmol) in dry DCM (27 ml) TFA (3 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 20° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent to give a crude product (1.60 g, 91% yield) which was used immediately in the next step; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.96 (1H, s), 7.22 (4H, m), 7.09 (4H, m), 5.95 (1H, s), 4, 12 (2H, m), 4.10 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.15 (2H, t), 1.75 (2H, m ), 1.46 (2H, m), 1.35-1.23 (4H, m); LC-MS Rt 0.584 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 377.0; way 1.

Промежуточное ядро-2а_В:Intermediate core-2a_B:

(2,5-дихлорпиридин-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат(2,5-dichloropyridin-4-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate

К раствору (2,5-дихлорпиридин-4-ил)метанола ядра-2а_1а (100 мг, 0,56 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TsCl (128 мг, 0,67 ммоль) и Et3N (113 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 20°С. Реакционную смесь очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=10/1), сразу получая (2,5- 37 041825 дихлорпиридин-4-ил)-метил-4-метилбензолсульфонат ядро-2а_В в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, выход 37%); LC-MS Rt 0,919 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 332,0; способ 3.TsCl (128 mg, 0.67 mmol) and Et3N (113 mg, 1 .18 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 h at 20°C. The reaction mixture was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=10/1) immediately giving (2.5-37041825 dichloropyridin-4-yl)-methyl-4-methylbenzenesulfonate core-2a_B as a white solid (70 mg, yield 37%); LC-MS Rt 0.919 min; MS mass/charge [M+H]+ 332.0; way 3.

Промежуточное ядро-2а_С:Intermediate nucleus-2a_C:

метил-5-хлор-4-((тозилокси)метил)пиколинат.methyl 5-chloro-4-((tosyloxy)methyl)picolinate.

Стадия 1: Метил-5-хлор-4-(гидроксиметил)пиколинатStep 1: Methyl 5-chloro-4-(hydroxymethyl)picolinate

ядро-2а_1а ядро-2а_2гcore-2a_1a core-2a_2r

Смесь (2,5-дихлорпиридин-4-ил)метанола ядра-2а_1а (200 мг, 1,12 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (80 мг, 0,11 ммоль) и Et₃N (227 мг, 2,24 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере СО (50 psi) в течение 16 ч. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая остаток. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ: EtOAc=2:1), получая метил-5-хлор-4(гидроксиметил)пиколинат ядро-2а_2r (200 мг, выход: 88%) в виде твердого вещества белого цвета; ¹НA mixture of (2,5-dichloropyridin-4-yl)methanol core-2a_1a (200 mg, 1.12 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (80 mg, 0.11 mmol) and Et ₃ N (227 mg, 2 .24 mmol) in MeOH (30 mL) was stirred at 80° C. under CO (50 psi) for 16 hours. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to give a residue. The residue was purified by preparative TLC (PE: EtOAc=2:1) to give core-2a_2r methyl 5-chloro-4(hydroxymethyl)picolinate (200 mg, yield: 88%) as a white solid; ¹ N

ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).

Стадия 2: Метил-5-хлор-4-((тозилокси)метил)пиколинатStep 2: Methyl 5-chloro-4-((tosyloxy)methyl)picolinate

TsCI, Et₃NTsCI, Et ₃ N

DCM °C, 16 ч стадия-2DCM °C, 16 h stage-2

К раствору метил-5-хлор-4-(гидроксиметил)пиколината ядра-2а_2г (100 мг, 0,50 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Et₃N (101 мг, 1,00 ммоль) и TsCl (143 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая остаток. Остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ: EtOAc=4:1), получая метил-5-хлор-4-((тозилокси)метил)пиколинат ядро-2а_С (50 мг, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета; LC-MS: Rt=0,841 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 355,9; способ 3.Et ₃ N (101 mg, 1.00 mmol) and TsCl (143 mg , 0.75 mmol). The mixture was stirred at 20° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to give a residue. The residue was purified by column chromatography (PE: EtOAc=4:1) to give core-2a_C methyl 5-chloro-4-((tosyloxy)methyl)picolinate (50 mg, 28% yield) as a white solid; LC-MS: Rt=0.841 min; MS mass/charge [M+H]+ 355.9; way 3.

Промежуточное ядро-2а_D:Intermediate core-2a_D:

2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбонитрил.2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-3-carbonitrile.

Стадия 1: 8-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан оStep 1: 8-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano

ядро-2а_1с1 ядро-2а_3с!core-2a_1c1 core-2a_3c!

К раствору (2,5-дихлорпиридин-4-ил)метанола ядра-2а_1d (100 мг, 0,56 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TsCl (128 мг, 0,67 ммоль) и Et₃N (113 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при 20°С. Реакционную смесь очищали препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=10/1), сразу получая (2,5дихлорпиридин-4-ил)-метил-4-метилбензолсульфонат ядро-2а_3й в виде твердого вещества белого цвета (70 мг, выход 37%); LC-MS Rt 0,849 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 302,1; способ 3.To a solution of (2,5-dichloropyridin-4-yl)methanol core-2a_1d (100 mg, 0.56 mmol) in DCM (2 ml) was added TsCl (128 mg, 0.67 mmol) and Et ₃ N (113 mg , 1.18 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 h at 20°C. The reaction mixture was purified by preparative TLC (PE/EtOAc=10/1) immediately giving (2,5-dichloropyridin-4-yl)-methyl-4-methylbenzenesulfonate core-2a_3d as a white solid (70 mg, 37% yield); LC-MS Rt 0.849 min; MS mass/charge [M+H]+ 302.1; way 3.

Стадия 2: 1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-онStep 2: 1-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)piperidin-4-one

ядро-2а_3с! ядро-2а_4с!core-2a_3s! core-2a_4c!

- 38 041825- 38 041825

К раствору 8-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана ядpa-2a_3d (270 мг, 0,89 ммоль) в THF (1 мл) добавляли водн. HCl (4 н., 9 мл, 36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и промывали, используя МТВЕ (2x10 мл). Водный слой подщелачивали водн. NaOH (2н.) до рН 9-10. Смесь экстрагировали, используя EtOAc (2x20 мл). Органические слои объединяли, промывали соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, получая 1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-он ядpо-2a_4d (130 мг, выход: 56%) в виде масла; LC-MS Rt 0,956 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 258,0; способ 1.To a solution of 8-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane np-2a_3d (270 mg, 0.89 mmol) in THF (1 ml) was added aq. HCl (4 N, 9 ml, 36 mmol). The reaction mixture was stirred at 60° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (5 ml) and washed using MTBE (2x10 ml). The aqueous layer was basified with aq. NaOH (2N) to pH 9-10. The mixture was extracted using EtOAc (2x20 ml). The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to give 1-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)piperidin-4-one nucleo-2a_4d (130 mg, yield: 56%) as an oil; LC-MS Rt 0.956 min; MS mass/charge [M+H]+ 258.0; way 1.

Стадия карбонитрилCarbonitrile stage

3:3:

2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-3-

ядро-2а_4с!core-2a_4c!

L-пролин, DMF, 60 °C,16 ч стадия-3L-proline, DMF, 60°C, 16 h stage-3

CH₂(CN)₂, sCH ₂ (CN) ₂ , s

CNCN

NH₂ ядро-2а_ОNH ₂ core-2a_O

В растворinto solution

1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-она ядpa-2a_4d (130 мг, 0,5 ммоль) и1-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)piperidin-4-one nucpa-2a_4d (130 mg, 0.5 mmol) and

CH₂(CN)₂ (40 мг, 0,6 ммоль) в DMF (10 мл) вносили серу (24 мг, 0,75 ммоль) и L-пролин (10 мг, 0,087 ммоль) при 20°С. Смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ, получая 2амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3-карбонитрил ядpо-2a_D (100 мг, выход 60%) в виде твердого вещества желтого цвета; LC-MS Rt 0,854 min MS масса/заряд [М+Н]+ 338,0; способ 3.CH ₂ (CN) ₂ (40 mg, 0.6 mmol) in DMF (10 ml) were added sulfur (24 mg, 0.75 mmol) and L-proline (10 mg, 0.087 mmol) at 20°C. The mixture was heated at 60°C for 6 hours, the Reaction mixture was concentrated, diluted with water (10 ml) and was extracted using EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine and concentrated. The residue was purified by preparative TLC to give 2amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-3-carbonitrile nucleo-2a_D (100 mg, 60% yield) as a yellow solid; LC-MS Rt 0.854 min MS mass/charge [M+H]+ 338.0; way 3.

Промежуточное ядро-2Ь_А:Intermediate nucleus-2b_A:

(R)-тpет-бутил-2-aмино-3-циaно-5-метил-4,5-дигидpотиено[2,3-с]пиpидин-6(7H)-кapбоксилaт.(R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate.

Стадия 1: (E)-N-метокси-N-метилбут-2-енaмидStep 1: (E)-N-methoxy-N-methylbut-2-enamide

CICI

Н HCI ^^N'q^ ядро-2Ь_А2H HCI ^ ^N 'q ^ core-2b_A2

ВзКрМАРVZKrMAR

DCM 0-20 °C, 2,5 ч ядро-2Ь_А1 приобретенный стадия-1 ядро-2Ь_АЗ 66%DCM 0-20°C, 2.5 h core-2L_A1 acquired stage-1 core-2L_A3 66%

К раствору N,О-диметилгидpоксилaминa гидрохлорида ядpa-2b_А2 (4,7 г, 47,8 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°С добавляли раствор Et₃N (11,1 г, 110 ммоль) и DMAP (584 мг, 4,78 ммоль) в DCM (30 мл). Через 30 мин добавляли раствор кротонилхлорида ядра-2Ь_А1 (5,0 г, 47,8 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (200 мл) и экстрагировали, исполь зуя DCM (100 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (9% этилацетат/петролейный эфир), получая (E)N-метокси-N-метилбут-2-енaмид ядро-2Ь_АЗ (4,1 г, выход 66%) в виде желтого масла; Ή ЯМР (400A solution of Et ₃ N (11.1 g, 110 mmol) and DMAP (584 mg, 4.78 mmol) in DCM (30 ml). After 30 minutes, a solution of crotonyl chloride core-2b_A1 (5.0 g, 47.8 mmol) in DCM (20 ml) was added at 0°C. The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction was quenched with water (200 ml) and extracted using DCM (100 ml x 3). The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (9% ethyl acetate/petroleum ether) to give (E)N-methoxy-N-methylbut-2-enamide core-2b_AZ (4.1 g, 66% yield) as a yellow oil; Ή NMR (400

МГц, CDCl₃) δ 6,97-6,88 (m, 1H), 6,37 (d, J=16 Гц, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,86 (d, J=8 Гц, 3H).MHz, CDCl ₃ ) δ 6.97-6.88 (m, 1H), 6.37 (d, J=16 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (s, 3H) , 1.86 (d, J=8 Hz, 3H).

Стадия 2: (R)-2-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пиnеpидин-4-он 6а и (S)-2-метил-1-((S)-1 фенилэтил)пиперидин-4-онStep 2: (R)-2-methyl-1-((S)-1-phenylethyl)piperidin-4-one 6a and (S)-2-methyl-1-((S)-1-phenylethyl)piperidine-4 -He

К раствору ядpa-2Ь_A3 (2,0 г, 15,5 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С добавляли по каплям винилмагнийбромид (17 мл, 17,0 ммоль, 1 н. раствор в THF) в атмосфере N2. Реакционную смесь нагревали до 20°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляли (S)-1-фенилэтaнaмин (3,8 г, 31,0 ммоль) и воду (4 мл). Систему перемешивали еще 1 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (60 мл), концентрировалиVinylmagnesium bromide (17 ml, 17.0 mmol, 1N solution in THF) was added dropwise to a solution of n-pa-2b_A3 (2.0 g, 15.5 mmol) in THF (40 mL) at 0°C under N2 atmosphere. The reaction mixture was heated to 20°C. After stirring for 1 h, (S)-1-phenylethanamine (3.8 g, 31.0 mmol) and water (4 ml) were added. The system was stirred for another 1 h. The reaction solution was diluted with water (60 ml), concentrated

- 39 041825 для удаления THF и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ:EtOAc=10:1), получая ядро-2b_А4а (450 мг, выход 13,5%) в виде твердого вещества желтого цвета и ядро-2Ь_А4Ь (200 мг, выход 5,9%) в виде твердого вещества желтого цвета; ядро-2Ь_А4а, 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,477,45 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,42-3,39 (m, 1H), 2,77-2,67 (m, 3H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,25-2,23 (m, 2Н), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Гц, 3H); ядро-2Ь_А4Ь, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,31 (m, 4H), 7,28-7,27 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,06 (d, J=6,8 Гц, 3H).- 39 041825 to remove THF and extracted using DCM (50 mlx3). The organic layers were combined and concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (PE:EtOAc=10:1) to give core-2b_A4a (450 mg, 13.5% yield) as a yellow solid and core-2b_A4b (200 mg, 5.9% yield). ) as a yellow solid; nucleus-2b_A4a, 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.477.45 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4 .05-4.00 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 3H), 2.28-2.27 (m, 1H) , 2.25-2.23 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H); core-2b_A4b, ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.38-7.31 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 1H), 3.96-3.93 (m , 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H) .

Стадия 3: (R)-трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилатStage 3: (R)-tert-butyl-2-methyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylate

ОABOUT

ядро-2Ь_А4а стадия-3 ядро-2Ь_А5аcore-2b_A4a stage-3 core-2b_A5a

13,5% 40%13.5% 40%

Смесь ядра-2Ь_А4а (450 мг, 2,1 ммоль), Вос₂О (698 мг, 3,2 ммоль) и Pd(OH)₂/C (50 мг, кат.) в THF (40 мл) при 20°С гидрировали в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% EtOAc/РЕ), получая ядро-2и_А5а (180 мг, выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета; 1НA mixture of core-2b_A4a (450 mg, 2.1 mmol), Boc ₂ O (698 mg, 3.2 mmol) and Pd(OH) ₂ /C (50 mg, cat.) in THF (40 ml) at 20° C was hydrogenated under H ₂ (50 psi) for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (20% EtOAc/PE) to give core-2u_A5a (180 mg, 40% yield) as a white solid; 1H

ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,72 (brs, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,58-2,42 (m, 1H), 2,37-2,25 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (d, J=8 Гц, 3H).NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.72 (brs, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.72-2, 66 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (d, J= 8 Hz, 3H).

Стадия 4: (R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидро[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат и (R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилатStep 4: (R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydro[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate and (R)-tert- butyl 2-amino-3-cyano-7-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate

ядро-2Ь_А5а стадия-4nucleus-2b_A5a stage-4

В раствор (R)-трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксuлата ядра-2Ь_А5а (180 г, 0,84 ммоль) и CH₂(CN)₂ (61 мг, 0,93 ммоль) в DMF (6 мл) при 20°С вносили серу (40 мг, 1,26 ммоль) и Lпролин (10 мг, 0,084 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин с последующим нагреванием при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ:EtOAc=4:1), получая смесь (R)-трет-бутuл-2-амuно-3-цuано-5-метил-4,5дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат и (R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат (190 мг) в виде твердого вещества желтого цвета; LCMS Rt 0,81 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 294,10; способ 3.In a solution of (R)-tert-butyl-2-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate of the core-2b_A5a (180 g, 0.84 mmol) and CH ₂ (CN) ₂ (61 mg, 0.93 mmol) in Sulfur (40 mg, 1.26 mmol) and Lproline (10 mg, 0.084 mmol) were added at 20° C. DMF (6 ml). The mixture was stirred at 20°C for 10 min followed by heating at 60°C for 3 h. The reaction solution was diluted with water (20 ml) and extracted using EtOAc (15 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (PE:EtOAc=4:1) to give a mixture of (R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5dihydrothieno[2,3-c]pyridine -6(7H)-carboxylate and (R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-7-methyl-4,5dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate (190 mg) as a yellow solid; LCMS Rt 0.81 min; MS mass/charge [M+H]+ 294.10; way 3.

Процедура: смесь региоизомеров (190 мг) подвергали хиральной SFC, чтобы получить (R)-третбутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дuгuдротиено[2,3-с]пuридuн-6(7H)-карбоксилат (86,9 мг, 96% ее) и (R)-трет-бутuл-2-амuно-3-цuано-7-метuл-4,5-дигидротиено[2,3-с]пирuдин-6(7H)-карбоксилат (44,6 мг, 100% ее).Procedure: A mixture of regioisomers (190 mg) was subjected to chiral SFC to give (R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H) -carboxylate (86.9 mg, 96% ee) and (R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-7-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyrudin-6(7H )-carboxylate (44.6 mg, 100% ee).

Разделение с помощью хиральной SFC (условие а: колонка: OJ-10 мкм, 250 ммх30 мм, В.Д., 5 мкм; подвижная фаза: А - СО₂, В - EtOH (0,1% аммиака); изократический: 25% фазы В; суммарный расход: 55 мл/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 220 нм; прибор: SFC 80).Separation with chiral SFC (condition a: column: OJ-10 µm, 250 mm x 30 mm, ID, 5 µm; mobile phase: A - CO ₂ , B - EtOH (0.1% ammonia); isocratic: 25 % phase B; total flow: 55 ml/min; back pressure: 100 bar; UV: 220 nm; instrument: SFC 80).

(R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дuгидротuено[2,3-с]пиридuн-6(7H)-карбоксилат: 1H(R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate: 1H

ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,16 (s, 2H), 4,56-4,52 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (d, J=6,4 Гц, 3H).NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 2H), 4.56-4.52 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.65-2 .61 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H).

(R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дuгидротиено[2,3-с]пиридuн-6(7H)-карбоксилат: 1H(R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-7-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate: 1H

ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,17 (s, 2H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 3H).NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.17 (s, 2H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.03- 2.92 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H).

Промежуточное ядро-2Ь_В:Intermediate nucleus-2b_B:

(R)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метuл-4,5-дuгuдротuено[2,3-с]пuрuдuн-6(7H)-карбоксилат.(R)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate.

- 40 041825- 40 041825

Стадия 1: (S)-трет-бутил-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилатStage 1: (S)-tert-butyl-2-methyl-4-oxo-piperidine-1-carboxylate

ОABOUT

Pd(OH)₂/C, Н₂, Вос₂О ядро-2 Ь_А4ЬPd(OH) ₂ /C, H ₂ , Boc ₂ O core-2 b_A4b

5,9%5.9%

THF 20 °C, 16 ч стадия-1THF 20 °C, 16 h stage-1

ОABOUT

Вос ядро-2Ь_В1Vos core-2L_B1

55%55%

Смесь ядра-2Ь_А4Ь (200 мг, 0,92 ммоль), Вос₂О (301 мг, 1,38 ммоль) и Pd(OH)₂/C (50 мг, кат.) в THF (30 мл) гидрировали при 20°С в атмосфере Н₂ (50 psi) в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ:EtOAc=4:1), получая ядро-2Ь_В1 (110 мг, выход 55%) в виде твердого вещества белого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,64 (brs, 1H), 4,19-4,14 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 1H),A mixture of core-2b_A4b (200 mg, 0.92 mmol), Boc ₂ O (301 mg, 1.38 mmol) and Pd(OH) ₂ /C (50 mg, cat.) in THF (30 ml) was hydrogenated at 20 °C under H ₂ atmosphere (50 psi) for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by column chromatography (PE:EtOAc=4:1) to give core-2b_B1 (110 mg, 55% yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.64 (brs, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.63-2 .58 (m, 1H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 1H),

2,20-2,16 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,11 (d, J=8 Гц, 3H).2.20-2.16 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.11 (d, J=8 Hz, 3H).

Стадия карбоксилат карбоксилатCarboxylate carboxylate step

2: и (S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)(S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-2: and (S)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)(S)-tert-butyl-2 -amino-3-cyano-7-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-

В раствор ядра-2Ь_В1 (110 мг, 0,52 ммоль) и CH₂(CN)₂ (38 мг, 0,57 ммоль) в DMF (3 мл) при 20°С вносили серу (25 мг, 0,78 ммоль) и L-пролин (6 мг, 0,052 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин с последующим нагреванием при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% этилацетат/петролейный эфир) с полу чением смеси (130 мг) (S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)карбоксилат и (S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)карбоксилат (130 мг) в виде твердого вещества желтого цвета; ЖХ-МС Rt 0,81 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 294,10; способ 3.Sulfur (25 mg _{, 0.78} mmol ) and L-proline (6 mg, 0.052 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 10 min followed by heating at 60°C for 3 h. The reaction solution was diluted with water (20 ml) and extracted using EtOAc (15 mlx3). The organic layer was concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica (20% ethyl acetate/petroleum ether) to give a mixture (130 mg) of (S)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2 ,3-c]pyridine-6(7H)carboxylate and (S)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-7-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H )carboxylate (130 mg) as a yellow solid; LCMS Rt 0.81 min; MS mass/charge [M+H]+ 294.10; way 3.

Процедура: смесь (130 мг) ^)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3с]пиридин-6(7H)-карбоксилата и Щ)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3Procedure: mixture (130 mg) of N-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridine-6(7H)-carboxylate and N)-tert- butyl-2-amino-3-cyano-7-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3

с]пиридин-6(7H)-карбоксилат обрабатывали с помощью хиральной SFC, получая (8)-трет-бутил-2амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат (57,2 мг, 100% ее) и (S)-третбутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат (32,2 мг, 100% ее); ЖХ-МС Rt 0,84 мин; МС масса/заряд [М-55]⁺ 238,0; способ 3.c]pyridine-6(7H)-carboxylate was treated with chiral SFC to give (8)-tert-butyl-2amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6 (7H)-carboxylate (57.2 mg, 100% ee) and (S)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-7-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6( 7H)-carboxylate (32.2 mg, 100% ee); LCMS Rt 0.84 min; MS mass/charge [M-55] ⁺ 238.0; way 3.

Разделение с помощью хиральной SFC (условие а: колонка: OJ-10 мкм, 250 ммх30 мм, В.Д., 5 мкм; подвижная фаза: А - СО2, В - EtOH (0,1% аммиака); изократический: 20% фазы В; суммарный расход: 55 мл/мин; обратное давление: 100 бар; УФ: 220 нм; прибор: SFC 80).Separation with chiral SFC (condition a: column: OJ-10 µm, 250 mm x 30 mm, ID, 5 µm; mobile phase: A - CO2, B - EtOH (0.1% ammonia); isocratic: 20% phase B; total flow: 55 ml/min; back pressure: 100 bar; UV: 220 nm; instrument: SFC 80).

(S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-5-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат: 1H(S)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-5-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate: 1H

ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,16 (s, 2H), 4,59-4,52 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (d, J=6,4 Гц, 3H).NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 2H), 4.59-4.52 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.66-2 .61 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H).

(S)-трет-бутил-2-амино-3-циано-7-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7H)-карбоксилат: 1H(S)-tert-butyl-2-amino-3-cyano-7-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-carboxylate: 1H

ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,18 (s, 2H), 4,89-4,84 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 3H).NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (s, 2H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.03-2 .92 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H).

Промежуточные звенья ядро-8_А и ядро-9_В:Intermediates core-8_A and core-9_B:

2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил и 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Hтиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил.2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile and 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4Hthieno[2,3- c]azepine-3-carbonitrile.

Стадия 1: трет-бутил-2-амино-3-циано-7,8-дигидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-6(5H)-карбоксилат и трет-бутил-2-амино-3-циано-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-7(8H)-карбоксилатStage 1: tert-butyl-2-amino-3-cyano-7,8-dihydro-4H-thieno[2,3-d]azepine-6(5H)-carboxylate and tert-butyl-2-amino-3- cyano-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-7(8H)-carboxylate

- 41 041825- 41 041825

В раствор трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилата ядра-8 и 91 (5,00 г, 23,4 ммоль) и CH₂(CN)₂ (3,10 г, 46,8 ммоль) в DMF (50 мл) вносили серу (1,50 г, 23,4 ммоль) и морфолин (1,02 г, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экс трагировали, используя EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл) и солевым раствором (300 млх3), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=10:1 до 2:1), получая смесь трет-бутил-2-амино-3-циано-7,8-дигидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-6(5H)карбоксилат ядро-8_2 и трет-бутил-2-амино-3-циано-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-7(8H)карбоксилат ядро-9_2а (3,02 г, выход 44%); ЖХ-МС Rt 0,93 мин; МС масса/заряд [М+Н-56]+ 237,9; способ 1.To a solution of tert-butyl-4-oxoazepane-1-carboxylate core-8 and 91 (5.00 g, 23.4 mmol) and CH ₂ (CN) ₂ (3.10 g, 46.8 mmol) in DMF ( 50 ml) sulfur (1.50 g, 23.4 mmol) and morpholine (1.02 g, 11.7 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 20°C for 3 hours. The reaction mixture was poured into water (100 ml) and extracted using EtOAc (100 mlx3). The combined organic layers were washed with water (300 ml) and brine (300 mlx3), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc=10:1 to 2:1) to give a mixture of t-butyl-2-amino-3-cyano-7,8-dihydro-4H-thieno[2,3-d] azepine-6(5H)carboxylate core-8_2 and tert-butyl-2-amino-3-cyano-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-7(8H)carboxylate core-9_2а ( 3.02 g, 44% yield); LCMS Rt 0.93 min; MS mass/charge [M+H-56]+ 237.9; way 1.

Стадия 2: 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил и 2-амино-5,6,7,8тетрагидро-4H-тиено [2,3-с] азепин-3-карбонитрилStage 2: 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile and 2-amino-5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno [2 ,3-c] azepine-3-carbonitrile

К раствору трет-бутил-2-амино-3-циано-7,8-дигидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-6(5H)карбоксилата ядра-8_2 и трет-бутил-2-амино-3-циано-5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-7(8H)-карбоксилата ядра-9_2а (3,00 г, 10,23 ммоль) в DCM (27 мл) добавляли TFA (3,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали, используяTo a solution of tert-butyl-2-amino-3-cyano-7,8-dihydro-4H-thieno[2,3-d]azepine-6(5H)carboxylate of core-8_2 and tert-butyl-2-amino-3 -cyano-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-7(8H)-carboxylate core-9_2a (3.00 g, 10.23 mmol) in DCM (27 ml) was added TFA ( 3.0 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 20° C. for 16 hours. The reaction mixture was dissolved in water (50 ml) and extracted using

DCM (50 мл х2). Водный слой доводили до рН 8-9 с помощью насыщ. Na₂CO₃ и экстрагировали, используя DCM (50 млх3). Органические слои объединяли, промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали, получая смесь 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3в]азепин-3-карбонитрил ядро-8_А и 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил ядро-8_В (2,23 г, неочищенный), который сразу использовали на следующей стадии; ЖХ-МС, Rt 0,66 и 0,71 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 193,9 и [М+Н-17]+ 176,9; способ 1.DCM (50 ml x2). The aqueous layer was adjusted to pH 8-9 with sat. Na ₂ CO ₃ and was extracted using DCM (50 mlx3). The organic layers were combined, washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to give a mixture of 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3c]azepine-3- carbonitrile core-8_A and 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-3-carbonitrile core-8_B (2.23 g, crude), which was used immediately on next stage; LC-MS, Rt 0.66 and 0.71 min; MS mass/charge [M+H]+ 193.9 and [M+H-17]+ 176.9; way 1.

2-Амино-6-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил и 2-амино-7-(3фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил2-Amino-6-(3-fluorobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-3-carbonitrile and 2-amino-7-(3fluorobenzyl)-5, 6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-3-carbonitrile

К раствору 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрила ядра-8_А и 2-амино5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрила ядра-9_В (400,0 мг, 2,07 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол ядро-8 и 9_3 (470 мг, 2,48 ммоль) и DIPEA (535 мг, 4,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (50 млх3). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 млх2), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: EtOAc=10:1), получая неочищенный продукт (400 мг), который дополнительно очищали препаративной ТСХ (РЕ: EtOAc=5:1), получая смесь продукта (350 мг, выход 56,11%). Затем смесь очищали с помощью SFC, получая 2-амино-6-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3d]азепин-3-карбонитрил (125 мг, пик 2; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31- 7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,54 (br s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,79- 2,63 (m, 8H); LC-MS: Rt=0,98 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 302,0; способ 1) и 2-амино-7-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3-с]азепин3-карбонитрил (105 мг, пик 1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,27 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,96 (dt, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,59 (br s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 2H); LC-MS Rt 0,979 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 302,0; способ 1.To a solution of 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile core-8_A and 2-amino5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [2,3-c]azepine-3-carbonitrile core-9_B (400.0 mg, 2.07 mmol) in DMF (10 ml) was added 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene core-8 and 9_3 (470 mg , 2.48 mmol) and DIPEA (535 mg, 4.14 mmol). The reaction mixture was stirred at 60° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into water (50 ml) and extracted using EtOAc (50 mlx3). The combined organic layers were washed with brine (50 mlx2), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EtOAc=10:1) to give crude product (400 mg), which was further purified by preparative TLC (PE: EtOAc=5:1) to give a mixture of product (350 mg, 56.11 yield). %). The mixture was then purified with SFC to give 2-amino-6-(3-fluorobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3d]azepine-3-carbonitrile (125 mg, peak 2; 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H ), 4.54 (br s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.79-2.63 (m, 8H), LC-MS: Rt=0.98 min, MS mass/charge [ M+H]+ 302.0, method 1) and 2-amino-7-(3-fluorobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepine3-carbonitrile (105 mg, peak 1, 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.31-7.27 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.96 (dt, J=8 .4, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H ), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), LC-MS Rt 0.979 min, MS mass/charge [M+H]+ 302.0; 1.

2-Амино-6-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил и 2амино-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил2-Amino-6-(cyclohexylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile and 2amino-7-(cyclohexylmethyl)-5,6,7, 8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-3-carbonitrile

- 42 041825- 42 041825

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 1, заменяя 1(бромметил)-З-фторбензол 5 (пример 1, стадия 3) смесью 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3d]азепин-3-карбонитрила (промежуточное ядро-8_А) и 2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3с]азепин-3-карбонитрила (промежуточное ядро-9_В), в DMF в течение 16 ч; 2-амино-6(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3-d]азепин-3-карбонитрил (145,0 мг, выход 7%; (400 МГц, CDCla) δ 4,54 (br s, 2H), 2,81-2,70 (m, 8H), 2,38 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,82-1,71 (m, 5H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,28-1,19 (m, 3H), 0,94-0,87 (m, 2H); жХ-МС Rt 1,08 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 290,0; способ 1) и 2амино-7-циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиено[2,3-с]азепин-3-карбо-нитрил (110,0 мг, выход 6%; ¹H ЯМР ((400 МГц, CDCl₃) δ 4,49 (br s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04-2,99 (m, 2Н), 2,65-2,62 (m, 2H), 2,17 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,65-1,57 (m, 7H), 1,41-1,24 (m, 1H), 1,17-1,09 (m, 3H), 0,79-0,74 (m, 2H); LC-MS Rt 0,61 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 290,2; способ 2).The title compound was prepared in a manner analogous to that of Example 1, replacing 1(bromomethyl)-3-fluorobenzene 5 (Example 1, Step 3) with a mixture of 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2, 3d]azepine-3-carbonitrile (intermediate core-8_A) and 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3c]azepine-3-carbonitrile (intermediate core-9_B), in DMF within 16 hours; 2-Amino-6(cyclohexylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile (145.0 mg, 7% yield; (400 MHz, CDCla) δ 4.54 (br s, 2H), 2.81-2.70 (m, 8H), 2.38 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 5H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.94-0.87 (m, 2H), LC-MS Rt 1.08 min , MS mass/charge [M+H]+ 290.0, method 1) and 2amino-7-cyclohexylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-3- carbonitrile (110.0 mg, 6% yield; ¹ H NMR ((400 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.49 (br s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.04-2, 99 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.17 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.65-1.57 (m, 7H), 1 .41-1.24 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 3H), 0.79-0.74 (m, 2H), LC-MS Rt 0.61 min, MS wt/ charge [M+H]+ 290.2, method 2).

Получение соединений примеров.Obtaining compounds of examples.

Пример 1: N-(3-циано-5-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 1: N-(3-cyano-5-((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl )-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide

К раствору N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1а_F (20 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли АсОН (0,02 мл, кат.) и раствор 3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-карбальдегида ядра_1а_D (неочищенный) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Вносили NaBH₃CN (10 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С еще 1 ч. Реакционную смесь очищали препаративной ТСХ (11% МеОН в DCM), получая требуемый продукт (10 мг, неочищенный) в виде твердого вещества белого цвета. Неочищенный продукт смешивали с другой партией и дополнительно очищали препаративной ТСХ (11% МеОН в DCM), получая указанное в заголовке соединение (5,6 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,89 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,97 (s, 2H), 3,60 (s, 2Н), 2,95 (s, 2Н), 2,90-2,88 (m, 2Н), 2,80-2,78 (m, 2Н), 2,08 (d, J=2,4 Гц, 6Н). LC-MS Rt 1,51 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 475,1; способ 1.To a solution of N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide core-1a_F (20 mg, 0.05 mmol) in MeOH (2 ml) were added AcOH (0.02 ml, cat.) and a solution of 3-fluorobicyclo[1.1.1]pentane-1-carbaldehyde core_1a_D (crude) in DCM (1 ml). The mixture was stirred at 20° C. for 1 h. NaBH ₃ CN (10 mg, 0.15 mmol) was added. The mixture was stirred at 20° C. for another 1 hour. The reaction mixture was purified by preparative TLC (11% MeOH in DCM) to give the desired product (10 mg, crude) as a white solid. The crude product was mixed with another batch and further purified by preparative TLC (11% MeOH in DCM) to give the title compound (5.6 mg) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.08 (d, J=2.4 Hz, 6H). LC-MS Rt 1.51 min; MS mass/charge [M+H]+ 475.1; way 1.

Пример 2: N-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 2: N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(4-sulfamoylphenyl) )acetamide

CNCN

Пример 2 получали способом, аналогичным способу примера 1, используя N-(3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид с соответствующим производным альдегида (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,78-2,59 (m, 8H), 2,41 (d, J=6,7 Гц, 1H), 2,35-2,19 (m, 2H); LC-MS Rt 0,85 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 481,0; Способ 1.Example 2 was prepared in a manner analogous to that of Example 1 using N-(3-cyano-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide with the corresponding derivative aldehyde (either purchased or prepared as described above). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.89 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.78-2.59 (m, 8H), 2.41 (d, J =6.7 Hz, 1H), 2.35-2.19 (m, 2H); LC-MS Rt 0.85 min; MS mass/charge [M+H]+ 481.0; Method 1.

Пример 3: N-(3-циано-5-(1-циклогексилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 3: N-(3-cyano-5-(1-cyclohexylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

- 43 041825- 43 041825

Пример 3 был получен способом, аналогичным способу примера 1, используя N-(3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (ядро-1а_F) с соответствующим производным альдегида (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). ¹Н ЯМР (400 МГц,Example 3 was prepared in a manner analogous to that of Example 1 using N-(3-cyano-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (core -1a_F) with the corresponding aldehyde derivative (either purchased or prepared as described above). ¹ H NMR (400 MHz,

CNCN

o nh₂ o nh ₂

DMSO-d6)δ 8,36 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,50 (d, J=14,6 Гц, 2Н), 2,82 (d, J=5,2 Гц, 1H), 2,42 (d, J=8,6 Гц, 1H), 2,04-1,92 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 4H), 1,12 (d, J=23,3 Гц, 3H), 0,95 (d, J=6,6 Гц, 3H), 0,92-0,82 (m, 3H); LC-MS Rt 0,66 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1; способ 5.DMSO-d6)δ 8.36 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 ( s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.42 ( d, J=8.6 Hz, 1H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.12 (d, J=23.3 Hz , 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92-0.82 (m, 3H); LC-MS Rt 0.66 min, MS mass/charge [M+H]+ 487.1; way 5.

Пример 4: N-(3-циано-5-(циклопентилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 4 N-(3-cyano-5-(cyclopentylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

К перемешиваемому раствору N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1a_F (100,0 мг, 0,26 ммоль) и (бромметил)циклопентана 5 (52,0 мг, 0,32 ммоль) в DMF (2,0 мл) добавляли DIPEA (68,7 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая N-(3циано-5-(циклопентилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид (24,0 мг, выход 20%). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,33 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,75-2,61 (m, 4Н), 2,40 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,21-2,06 (m, 1H), 1,71 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 1,61-1,44 (m, 4Н), 1,26-1,16 (m, 2H); LC-MS Rt 0,93 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 459,1; способ 1.To a stirred solution of N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide of core-1a_F (100.0 mg, 0. 26 mmol) and (bromomethyl)cyclopentane 5 (52.0 mg, 0.32 mmol) in DMF (2.0 ml) was added DIPEA (68.7 mg, 0.52 mmol). The reaction mixture was stirred at 70°C for 4 hours. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (NH3-H2O) to give N-(3cyano-5-(cyclopentylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c ]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide (24.0 mg, 20% yield). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.61-1.44 (m, 4H) , 1.26-1.16 (m, 2H); LC-MS Rt 0.93 min; MS mass/charge [M+H]+ 459.1; way 1.

Пример 5: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 5 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

Пример 5 был получен способом, аналогичным способу для ядра 2а (K2CO3, к.т., 16 ч), с использованием N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида (ядра1а_F) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,19 (t, J=9,4 Гц, 2Н), 7,10 (td, J=8,7, 8,3, 2,7 Гц, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,77-2,69 (m, 3H), 2,67 (s, 2H); LC-MS Rt 0,61 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 485,1; способ 5.Example 5 was prepared in a manner analogous to that for core 2a (K2CO3, rt, 16 h) using N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine- 2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (nucleus 1a_F) with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.89 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7, 43-7.36 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.19 (t, J=9.4 Hz, 2H), 7.10 (td, J=8.7, 8, 3, 2.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 3H), 2.67 (s, 2H); LC-MS Rt 0.61 min, MS mass/charge [M+H]+ 485.1; way 5.

Пример 6: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 6 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,80-7,75 (m, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2Н), 3,95 (s, 2Н), 3,36 (s, 2Н), 2,66 (d, J=3,7 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,79-1,50 (m, 6Н), 1,29-1,11 (m, 3H), 0,93-0,80 (m, 2Н); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 473,0: способ 5.Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.80-7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3 .95 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.66 (d, J=3.7 Hz, 4H), 2.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1 .79-1.50 (m, 6H), 1.29-1.11 (m, 3H), 0.93-0.80 (m, 2H); LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H]+ 473.0: method 5.

- 44 041825- 44 041825

Пример 7: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 7 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide

К раствору 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_В (600 мг, 2,2 ммоль) и 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-1а_Е (809 мг, 3,3 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (568 мг, 4,4 ммоль) и Т₃Р (2,1 г, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 45 мин. Затем реакционную смесь выливали в воду (60 мл) и добавляли Na₂CO₃, доводя рН до 8-9. Смесь экстрагировали, используя EtOAc (60 млх3), органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт промывали, используя МеОН, получая N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид (315,0 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета, и маточный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая еще одну партию (232,0 мг, 12%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,65 (s, 4Н), 2,29 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,75-1,72 (m, 6H), 1,27-1,09 (m, 3H), 0,90-0,81 (m, 2H); LC-MS Rt 0,67 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 503,1; способ 3.To a solution of 2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_B (600 mg, 2.2 mmol) and 2-(3 -methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid nucleus-1a_E (809 mg, 3.3 mmol) in DMF (6 ml) was added DIPEA (568 mg, 4.4 mmol) and T ₃ P (2.1 g, 3. 3 mmol). The reaction mixture was stirred at 120°C under microwave irradiation for 45 min. The reaction mixture was then poured into water (60 ml) and Na ₂ CO ₃ was added to adjust the pH to 8-9. The mixture was extracted using EtOAc (60 mlx3), the organic layers were combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude product was washed with MeOH to give N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4 -sulfamoylphenyl)acetamide (315.0 mg, 16%) as a white solid and the mother liquor was purified by preparative HPLC (NH3-H2O) to give another batch (232.0 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.87 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 ( s, 2H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2, 65 (s, 4H), 2.29 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.75-1.72 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 3H), 0 .90-0.81 (m, 2H); LC-MS Rt 0.67 min; MS mass/charge [M+H]+ 503.1; way 3.

Примеры с 8 по 20 были получены способом, аналогичным способу примера 3, при этом использовали 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_В с соответствующими производными кислоты (либо приобретенными, либо полученными, как описано выше).Examples 8 to 20 were prepared in a manner analogous to that of Example 3, using 2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile nucleus- 1a_B with the corresponding acid derivatives (either purchased or prepared as described above).

Пример 8: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(1,1,1 -трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)ацетамидExample 8 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(1,1,1 - trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)acetamide

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,84 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (m, 2Н), 6,54 (s, 1H), 3,86 (s, 2Н), 3,36-3,35 (m, 2Н), 2,66 (q, J=4,5, 3,6 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 1,65 (d, J=9,8 Гц, 6Н), 1,55 (tt, J=7,3, 3,6 Гц, 1H), 1,29-1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J=13,4, 12,7 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,79 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 506,2; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.84 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H) , 6.54 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.36-3.35 (m, 2H), 2.66 (q, J=4.5, 3.6 Hz, 4H ), 2.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.65 (d, J=9.8 Hz, 6H), 1.55 (tt, J=7.3, 3.6 Hz, 1H), 1.29-1.11 (m, 3H), 0.86 (q, J=13.4, 12.7 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.79 min, MS mass/charge [M+H]+ 506.2; way 5.

Пример 9: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3фтор-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 9 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3fluoro-4-sulfamoylphenyl)acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,74 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,36 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,65 (d, J=3,9 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H), 1,20 (dq, J=23,6, 11,5, 10,9 Гц, 3H), 0,86 (q, J=13,5, 12,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,60 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 491,1; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.36 (d, J=11.3 Hz , 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.65 (d, J= 3.9 Hz, 4H), 2.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.20 (dq, J=23.6, 11 .5, 10.9 Hz, 3H), 0.86 (q, J=13.5, 12.6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.60 min, MS mass/charge [M+H]+ 491.1; way 5.

Пример 10: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 10: N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl )acetamide

- 45 041825- 45 041825

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 7,08 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 3,96 (d, J=6,4 Гц, 5H), 3,36 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,66 (d, J=4,1 Гц, 4H), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=12,8 Гц, 3H), 1,55 (tt, J=7,2, 3,5 Гц, 1Н), 1,19 (dq, J=23,7, 11,7, 11,2 Гц, 3H), 0,86 (q, J=11,8 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 502,1; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd , J=8.1, 1.5Hz, 1H), 3.96(d, J=6.4Hz, 5H), 3.36(s, 2H), 3.22(s, 3H), 2 .66 (d, J=4.1 Hz, 4H), 2.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J=12.8 Hz, 3H), 1.55 (tt, J=7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.19 (dq, J=23.7, 11.7, 11 .2 Hz, 3H), 0.86 (q, J=11.8 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.65 min, MS mass/charge [M+H]+ 502.1; way 5.

Пример 11: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((дифторметил)сульфонил)фенил)ацетамидExample 11 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4((difluoromethyl)sulfonyl)phenyl )acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,98-7,90 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,29 (t, J=52,1 Гц, 1H), 4,03 (s, 2Н), 3,34 (s, 2Н), 2,64 (dt, J=9,7, 4,0 Гц, 4Н), 2,29 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,26-1,11 (m, 3H), 0,93-0,79 (m, 2H); LC-MS Rt 0,77 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 508,1; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.98-7.90 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.29 (t, J=52.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.64 (dt, J=9.7, 4.0 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.26-1.11 (m, 3H) , 0.93-0.79 (m, 2H); LC-MS Rt 0.77 min, MS mass/charge [M+H]+ 508.1; way 5.

Пример 12: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3этокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 12 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 6,88 (s, 2Н), 4,20 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,91 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (d, J=3,5 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,79-1,51 (m, 6H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,29-1,08 (m, 3H), 0,86 (q, J=11,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 517,2; способ 5.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3, 36 (s, 2H), 2.66 (d, J=3.5 Hz, 4H), 2.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.79-1.51 (m, 6H ), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.29-1.08 (m, 3H), 0.86 (q, J=11.6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.65 min, MS mass/charge [M+H]+ 517.2; way 5.

Пример 13: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонамидо)фенил)ацетамидExample 13 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonamido)phenyl)acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,21-7,12 (m, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 3,35 (s, 2Н), 2,96 (s, 3H), 2,65 (d, J=3,6 Гц, 4Н), 2,29 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,30-1,07 (m, 3H), 0,86 (q, .7=11,0, 9,9 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,2; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (d, J=3.6 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.30-1.07 (m, 3H) , 0.86 (q, .7=11.0, 9.9 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.65 min, MS mass/charge [M+H]+ 487.2; way 5.

Пример 14: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4ЩК-диметилсульфамоил)фенил)ацетамидExample 14 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4HN-dimethylsulfamoyl)phenyl)acetamide

- 46 041825- 46 041825

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,91 (s, 1Н), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,01 (s, 2Н),Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.91 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H),

3,37 (s, 2Н), 2,66 (s, 4Н), 2,61 (s, 6Н), 2,30 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,79-1,50 (m, 6Н), 1,30-1,08 (m, 3H), 0,86 (q,3.37 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.61 (s, 6H), 2.30 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.79-1.50 (m, 6H), 1.30-1.08 (m, 3H), 0.86 (q,

J=10,7, 9,7 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,71 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 501,2; способ 5.J=10.7, 9.7 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.71 min, MS mass/charge [M+H]+ 501.2; way 5.

Пример 15: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-(2метоксиэтокси)фенил)ацетамидExample 15 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-(2methoxyethoxy)phenyl)acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,22 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 6,93-6,80 (m, 3H), 4,06 (dd, J=5,4, 3,8 Гц, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 3,65 (dd, J=5,4, 3,8 Гц, 2Н), 3,35 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,64 (s, 4Н), 2,29 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,801,47 (m, 6H), 1,31-1,07 (m, 3H), 0,85 (q, J=10,9, 10,3 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,70 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 468,2; способ 5.1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93-6.80 (m, 3H), 4.06 (dd, J=5, 4, 3.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (dd, J=5.4, 3.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3. 30 (s, 3H), 2.64 (s, 4H), 2.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.801.47 (m, 6H), 1.31-1.07 (m , 3H), 0.85 (q, J=10.9, 10.3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.70 min, MS mass/charge [M+H]+ 468.2; way 5.

Пример 16: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)ацетамидExample 16 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxido-2,3- dihydrobenzo[d]isothiazol-5-yl)acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,80-7,73 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 4,39 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 4,00 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (d, J=3,7 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,80-1,49 (m, 6H), 1,20 (dq, J=23,4, 12,0, 11,5 Гц, 3H), 0,86 (q, J=10,8, 10,0 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,59 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 485,2; способ 5.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.80-7.73 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 4.39 (d, J=4.7 Hz , 2H), 4.00 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.66 (d, J=3.7 Hz, 4H), 2.30 (d, J=7.2 Hz , 2H), 1.80-1.49 (m, 6H), 1.20 (dq, J=23.4, 12.0, 11.5 Hz, 3H), 0.86 (q, J=10 .8, 10.0 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.59 min, MS mass/charge [M+H]+ 485.2; way 5.

Пример 17: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(сульфамоилметил)фенил)ацетамидExample 17 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(sulfamoylmethyl)phenyl)acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,36-7,22 (m, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,85 (s, 2Н), 3,35 (s, 2Н), 2,69-2,60 (m, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=12,9 Гц, 3H), 1,56 (d, J=3,9 Гц, 1H), 1,27-1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J=11,9 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,63 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1; способ 5.1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.36-7.22 (m, 4H), 6.84 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.85 (s, 2H) , 3.35 (s, 2H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J=12.9 Hz, 3H), 1.56 (d, J=3.9 Hz, 1H), 1.27-1.11 (m, 3H), 0.86 (q, J=11.9 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.63 min, MS mass/charge [M+H]+ 487.1; way 5.

Пример 18: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[d]тиофен-5-ил)ацетамидExample 18 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxido-2,3- dihydrobenzo[d]thiophen-5-yl)acetamide

- 47 041825- 47 041825

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,72-7,67 (m, 1H), 7,46 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 3,57 (dd, J=7,5, 6,3 Гц, 2Н), 3,36 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,69-2,61 (m, 4H), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=12,7 Гц, 3H), 1,55 (tt, J=7,2, 3,5 Гц, 1H), 1,29-1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J=11,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,63 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 484,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.46 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3 .57 (dd, J=7.5, 6.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J=12.7 Hz, 3H), 1, 55 (tt, J=7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.29-1.11 (m, 3H), 0.86 (q, J=11.6 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.63 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 484.1.

Пример 19: N-(3-циано-5-(циkлогексилметuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 19 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(2methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,32 (s, 2H), 3,89 (s, 2Н), 3,81 (s, 3H), 3,37 (s, 2Н), 2,66 (d, J=6,0 Гц, 4Н), 2,30 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,75 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=12,9 Гц, 3H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,26-1,15 (m, 3H), 0,87 (q, J=11,5 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,63 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 503,2; способ 5.'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32 (s, 2H), 3.89 (s, 2H ), 3.81 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.66 (d, J=6.0 Hz, 4H), 2.30 (d, J=7.1 Hz, 2H ), 1.75 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.66 (d, J=12.9 Hz, 3H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.26 -1.15 (m, 3H), 0.87 (q, J=11.5 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.63 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 503.2; way 5.

Пример 20: N-(3-циано-5-(циkлогексuлметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(изоиндолин-5-ил)ацетамидExample 20 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(isoindolin-5-yl)acetamide

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,30 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 7,23 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,33 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 2,69-2,57 (m, 4Н), 2,30 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,79-1,60 (m, 5H), 1,50 (d, J=41,0 Гц, 3H), 1,28-1,09 (m, 4Н), 0,89 (d, J=9,9 Гц, 4Н); LC-MS Rt 0,46 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 435,2; способ 5.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J=11.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H ), 3.86 (s, 2H), 2.69-2.57 (m, 4H), 2.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 5H), 1.50 (d, J=41.0 Hz, 3H), 1.28-1.09 (m, 4H), 0.89 (d, J=9.9 Hz, 4H); LC-MS Rt 0.46 min, MS mass/charge [M+H]+ 435.2; way 5.

Примеры с 21 по 49 были получены аналогичным способом, заменяя 2-амино-5-(3-фторбензил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_А соответствующими производными кислоты (либо приобретенными, либо полученными, как описано выше).Examples 21 to 49 were prepared in a similar manner, replacing 2-amino-5-(3-fluorobenzyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_A with the corresponding acid derivatives ( either purchased or obtained as described above).

Пример 21: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-uл)-2-(3-этокси4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 21 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-ethoxy4-sulfamoylphenyl) acetamide

Выход 30%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 3H), 7,14-7,06 (m, 1H), 6,96 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,20 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,90 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,76-2,63 (m, 4H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,94 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 529,1; способ 3.Yield 30%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.20 (q, J=6 .9 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.76-2.63 (m, 4H), 1.38 (t, J=7.0 Hz , 3H); LC-MS Rt 0.94 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 529.1; way 3.

Пример 22: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 22 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3methoxy-4-sulfamoylphenyl) acetamide

- 48 041825- 48 041825

Выход 76%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,86 (s, 1H) 7,69-7,66 (d, J=8,03 Гц, 1Н) 7,44-7,34 (m,Yield 76%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.86 (s, 1H) 7.69-7.66 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.44-7.34 (m,

1Н) 7,25-7,23 (m, 1Н) 7,24-6,92 (m, 6Н) 3,97-3,86 (m, 5Н) 3,72 (s, 2Н) 3,46-3,40 (m, 2Н) 3,47-3,37 (m, 1H)1H) 7.25-7.23 (m, 1H) 7.24-6.92 (m, 6H) 3.97-3.86 (m, 5H) 3.72 (s, 2H) 3.46- 3.40 (m, 2H) 3.47-3.37 (m, 1H)

2,65-2,80 (m, 4Н); LC-MS Rt 0,90 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 515,1; способ 1.2.65-2.80 (m, 4H); LC-MS Rt 0.90 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 515.1; way 1.

Пример 23: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-5-ил)ацетамидExample 23 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxido-2, 3-dihydrobenzo[d]isothiazol-5-yl)acetamide

Выход 16%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,73 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48-7,38 (m, 3H), 7,20-7,10 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,61 (m, 2H); LC-MS Rt 0,91 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 497,13; способ 1.Yield 16%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.20-7.10 (m , 2H), 4.38 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.71 (m, 2H), 2 .61 (m, 2H); LC-MS Rt 0.91 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 497.13; way 1.

Пример 24: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 24 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(2methoxy-4-sulfamoylphenyl) acetamide

Выход 24%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,42-7,33 (m, 6H), 7,21-7,10 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,91-2,72 (m, 4H); LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 515,1; способ 1.Yield 24%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.33 (m, 6H), 7.21-7.10 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.81 ( s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.91-2.72 (m, 4H); LC-MS Rt 0.95 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 515.1; way 1.

Пример 25: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-6-ил)ацетамидExample 25 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxido-2, 3-dihydrobenzo[d]isothiazol-6-yl)acetamide

Выход 24%; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 7,85-7,34 (m, 7H), 4,49-4,22 (m, 6H), 4,04 (s, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H); LC-MS Rt 0,63 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 497,0; способ 3.Yield 24%; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 7.85-7.34 (m, 7H), 4.49-4.22 (m, 6H), 4.04 (s, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H); LC-MS Rt 0.63 min; MS mass/charge [M+H]+ 497.0; way 3.

Пример 26: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(изоиндолин-5-ил)ацетамидExample 26 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(isoindolin-5-yl)acetamide

Выход 11%; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,24 (m, 1H) 7,23-7,10 (m, 5Н) 7,02-6,98 (m, 1Н) 4,15- 49 041825Yield 11%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.24 (m, 1H) 7.23-7.10 (m, 5H) 7.02-6.98 (m, 1H) 4.15-49 041825

4,14 (d, J=3,42 Гц, 4Н) 3,80 (s, 2Н) 3,74 (s, 2Н) 3,48 (s, 2Н) 3,35-3,34 (m, 2Н) 2,82-2,72 (m, 4Н); LC-MS Rt4.14 (d, J=3.42 Hz, 4H) 3.80 (s, 2H) 3.74 (s, 2H) 3.48 (s, 2H) 3.35-3.34 (m, 2H ) 2.82-2.72 (m, 4H); LC-MS Rt

1,01 мин; масса/заряд [М+Н]+ 447,1; способ 1.1.01 min; mass/charge [M+H]+ 447.1; way 1.

27:27:

ПримерExample

2-(3-циано-4-(метилсульфонил)фенил)-N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7 тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)ацетамид2-(3-cyano-4-(methylsulfonyl)phenyl)-N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7 tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl )acetamide

Выход 31%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,13-8,09 (m, 2H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,39-7,10 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,67-2,66 (m, 4H); LC-MS Rt 0,94 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 509,2; способ 1.Yield 31%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.91-7.89 ( m, 1H), 7.39-7.10(m, 4H), 4.07(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.41(s, 2H), 3.38(s , 3H), 2.67-2.66 (m, 4H); LC-MS Rt 0.94 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 509.2; way 1.

Пример 28: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2-(Nметилсульфамоил)фенил)ацетамидExample 28 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(2-(N-methylsulfamoyl)phenyl )acetamide

Выход 7,8%; ¹H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,75-7,64 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,49-7,35 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,802,64 (m, 4H), 2,43 (d, J=5,01 Гц, 3H); LC-MS Rt 1,38 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 499,1; способ 6.Yield 7.8%; ¹ H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.60-7, 54 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 3.99 ( s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.802.64 (m, 4H), 2.43 (d, J=5.01 Hz, 3H); LC-MS Rt 1.38 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 499.1; way 6.

Пример 29: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(Nметилсульфамоил)фенил)ацетамидExample 29 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl )acetamide

Выход 9,2%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,19 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,11 (td, J=8,56, 2,32 Гц, 1H), 3,98 (s, 2Н), 3,73 (s, 2Н), 3,43 (s, 1H), 2,73 (d, J=5,01 Гц, 2Н), 2,41 (d, J=5,01 Гц, 3H), 2,68 (d, J=4,89 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,94 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 499,1; способ 1.Yield 9.2%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.19 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.31 Hz, 2H ), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.11 (td, J=8.56, 2.32 Hz, 1H), 3, 98 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.73 (d, J=5.01 Hz, 2H), 2.41 (d, J=5 .01 Hz, 3H), 2.68 (d, J=4.89 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.94 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 499.1; way 1.

Пример 30: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 30 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3methoxy-4-(methylsulfonyl) )phenyl)acetamide

Выход 20,6%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,60-11,22 (m, 1H), 7,73 (d, J=8,03 Гц, 1H), 7,45-7,34 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 2Н), 3,98-3,87 (m, 5H), 3,71 (s, 2H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,76-2,69 (m, 2H), 2,66 (d, J=4,64 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,93 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 514,1; способ 1.Yield 20.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60-11.22 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 7.13-7.05(m, 2H), 3.98-3.87( m, 5H), 3.71 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2 .66 (d, J=4.64 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.93 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 514.1; way 1.

Пример 31: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-(2метоксиэтокси)фенил)ацетамидExample 31 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-(2methoxyethoxy)phenyl )acetamide

- 50 041825- 50 041825

Выход 17,6%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 11,81 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,13-7,04 (m, 1H), 6,91-6,81 (m, 3H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 2Н), 3,67-3,61 (m, 2Н), 3,42 (s, 2Н), 3,30 (s, 3H), 2,72 (d, J=4,89 Гц, 2Н), 2,67 (s, 2H); LC-MS Rt 1,04 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 480,2; способ 1.Yield 17.6%; 1H NMR (400 MHz, DMSO4) δ 11.81 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.13-7, 04 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 3H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 2H) , 3.67-3.61 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (d, J=4.89 Hz, 2H), 2, 67(s, 2H); LC-MS Rt 1.04 min; MS mass/charge [M+H]+ 480.2; way 1.

Пример 32: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((метилсульфонил)метил)фенил)ацетамидExample 32: N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4((methylsulfonyl)methyl )phenyl)acetamide

Выход 6,4%; 1H ЯМР: (400 МГц, DMSO4) δ 11,83 (s, 1Н), 7,42-7,37 (m, 1Н), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,227,14 (m, 2H), 7,13-7,05 (m, 1Н), 4,44 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,74-2,69 (m, 2Н), 2,64 (d, J=4,8 Гц, 2Н); LC-mS Rt 0,94 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 498,1; способ 1.Yield 6.4%; 1H NMR: (400 MHz, DMSO4) δ 11.83 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.227.14 (m , 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.64 (d, J=4.8 Hz, 2H); LC-mS Rt 0.94 min; MS mass/charge [M+H]+ 498.1; way 1.

Пример 33: N-(3-циαно-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)ацетамидExample 33 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxido-2, 3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)acetamide

Выход 6,4%; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,12-8,68 (m, 1Н), 7,74 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,18-7,05 (m, 2H), 6,97 (dt, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 3,88 (s, 2Н), 3,72 (s, 2Н), 3,58-3,47 (m, 4Н), 3,44-3,34 (m, 2Н), 2,78 (dd, J=4,5, 11,5 Гц, 4Н). LC-MS Rt 0,93 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 496,1; способ 1.Yield 6.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.12-8.68 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H ), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.97 (dt, J=2.2, 8.3 Hz, 1H), 3, 88 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.78 (dd, J= 4.5, 11.5 Hz, 4H). LC-MS Rt 0.93 min, MS mass/charge [M+H]+ 496.1; way 1.

Пример 34: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2,3диметоксифенил)ацетамидExample 34 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(2,3dimethoxyphenyl)acetamide

Выход 61%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 3H), 7,016,97 (m, 2H), 6,83-6,81 (dd, J=7,15, 1,65 Гц, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) 3,42 (s, 2H), 2,73-2,60 (m, 4H); LC-MS Rt 1,07 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 466,1; способ 1.Yield 61%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 3H), 7.016.97 ( m, 2H), 6.83-6.81 (dd, J=7.15, 1.65 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.65 (s, 3H) 3.42 (s, 2H), 2.73-2.60 (m, 4H); LC-MS Rt 1.07 min; MS mass/charge [M+H]+ 466.1; way 1.

Пример 35: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-5метоксифенил)ацетамидExample 35 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-fluoro-5methoxyphenyl) acetamide

- 51 041825- 51 041825

Выход 24%; ‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,11 (dt, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,77-6,70 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,73 (d, J=4,8Yield 24%; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.11 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3, 73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.73 (d, J=4.8

Гц, 2Н), 2,69 (d, J=4,5 Гц, 2Н); lC-MS Rt 1,06 мин, MS масса/заряд [M+1]⁺ 454,1; способ 1.Hz, 2H), 2.69 (d, J=4.5 Hz, 2H); lC-MS Rt 1.06 min, MS mass/charge [M+1] ⁺ 454.1; way 1.

Пример 36: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1(метилсульфонал)-1 Н-пиррол-3 -ил)ацетамидExample 36 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1(methylsulfonal)-1 N-pyrrol-3 -yl)acetamide

Выход 22%; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,84-11,62 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 1H), 7,24-7,04 (m, 5H), 6,34 (br s, 1H), 3,78-3,64 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,79-2,64 (m, 4Н); LC-MS Rt 0,97 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 473,1; способ 1.Yield 22%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84-11.62 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.24-7.04 (m, 5H), 6.34 (br s, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.79-2.64 (m , 4H); LC-MS Rt 0.97 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 473.1; way 1.

Пример 37: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пuридин-2-uл)-2-(3-этокси4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 37 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-ethoxy4-(methylsulfonyl) )phenyl)acetamide

Выход 23%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 7,75-7,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 4,28-4,19 (q, J=6,9 Гц, 2Н), 3,96 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,73-2,67 (m, 4Н), 1,42-1,38 (t, J=7,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 528,2; способ 1.Yield 23%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H) , 4.28-4.19 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3. 24 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 4H), 1.42-1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.95 min; MS mass/charge [M+H]+ 528.2; way 1.

Пример 38: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-uл)-2-(3-циано5-метоксифенил)ацетамидExample 38 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-cyano5-methoxyphenyl) acetamide

Выход 10,86%; ‘H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17-7,06 (m, 4H), 7,02-6,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,54 (s, 2Н), 2,78 (d, J=4,3, 10,2 Гц, 4Н); LCMS Rt 1,01 мин; MS масса/заряд [M+1]⁺ 461,1; способ 1.Yield 10.86%; 'H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.60 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17-7.06 ( m, 4H), 7.02-6.93(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.54(s , 2H), 2.78 (d, J=4.3, 10.2 Hz, 4H); LCMS Rt 1.01 min; MS mass/charge [M+1] ⁺ 461.1; way 1.

Пример 39: 2-(2-хлор-5-метоксифенил)-Х-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)ацетамидExample 39 2-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-X-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl) acetamide

Выход 18%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO4) δ 11,92 (s, 1Н), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,10 (dt, J=2,1, 8,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=3,0, 8,8 Гц, 1H), 3,98 (s, 2Н), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 2Н), 3,43 (s, 2Н), 2,73 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 2,68 (d, J=4,9 Гц, 2Н). LC-MS Rt 1,07 мин; MS масса/заряд [М+1]⁺ 470,1; способ 1.Yield 18%; 1H NMR (400 MHz, DMSO4) δ 11.92 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.10 (dt, J=2.1, 8.6Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.89 (dd, J=3.0, 8.8Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.73 (d, J=5.0 Hz, 2H ), 2.68 (d, J=4.9 Hz, 2H). LC-MS Rt 1.07 min; MS mass/charge [M+1] ⁺ 470.1; way 1.

Пример 40: N-(3-циано-5-(3-фторбензuл)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-uл)-2-(2-фтор-3метоксифенил)ацетамидExample 40 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(2-fluoro-3methoxyphenyl) acetamide

- 52 041825- 52 041825

Выход 10,4%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,88 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H),Yield 10.4%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.88 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H),

7,14-7,03 (m, 3H), 6,94-6,84 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,42-3,41 (m, 2H), 2,72 (d, J=4,97.14-7.03(m, 3H), 6.94-6.84(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.42-3.41 (m, 2H), 2.72 (d, J=4.9

Гц, 2H), 2,66 (s, 2H); LC-MS Rt 1,03 мин; MS масса/заряд [M+H]+ 454,1; способ 1.Hz, 2H), 2.66(s, 2H); LC-MS Rt 1.03 min; MS mass/charge [M+H]+ 454.1; way 1.

Пример 41: 2-(2-хлор-3-метоксифенил)-К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)ацетамидExample 41 2-(2-chloro-3-methoxyphenyl)-N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl) acetamide

Выход 22,9%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,93 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,77-2,63 (m, 4H); LC-MS Rt 1,05 мин; MS масса/заряд [M+H]+ 470,0; способ 1.Yield 22.9%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.93 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.23 -7.15 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3, 85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77-2.63 (m, 4H); LC-MS Rt 1.05 min; MS mass/charge [M+H]+ 470.0; way 1.

Пример 42: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3,3дuметuл-1,1-дuоксuдо-2,3-дuгuдробензо[Ь]тuофен-5-uл)αцетαмuдExample 42 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3,3dimethyl-1, 1-dioxido-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)αcetαmide

Выход 31%; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,65-7,59 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2Н), 7,21-7,08 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 4H), 1,46 (s, 6Н); LC-MS Rt 0,96 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 524,2; способ 1.Yield 31%; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H) , 3.94 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 4H), 1.46 (s, 6H); LC-MS Rt 0.96 min; MS mass/charge [M+H]+ 524.2; way 1.

Пример 43: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-фтор-4сульфамоилфенил)ацетамидExample 43 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-fluoro-4sulfamoylphenyl) acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 7,75 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,37 (dd, J=11,2, 1,3 Гц, 3H), 7,28 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,40 (d, J=90,5 Гц, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (d, J=20,8 Гц, 2H), 3,42 (s, 1H), 3,10-2,89 (m, 1H), 2,81-2,63 (m, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 503,1; способ 7.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.91 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.37 ( dd, J=11.2, 1.3 Hz, 3H), 7.28 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.40 (d , J=90.5Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.75(d, J=20.8Hz, 2H), 3.42(s, 1H), 3.10-2 .89 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 3H); LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H]+ 503.1; way 7.

Пример 44: Метил-(4-(2-((3 -циано-5 -(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)(метил)фосфинатExample 44 Methyl-(4-(2-((3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)amino)-2- oxoethyl)phenyl)(methyl)phosphinate

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1Н), 7,71 (dd, J=11,7, 8,2 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J=8,2, 2,9 Гц, 6H), 4,39 (d, J=88,4 Гц, 3H), 3,97 (s, 2Н), 3,68 (s, 2Н), 3,48 (d, J=11,2 Гц, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,64 (d, J=14,5 Гц, 3H), 1,24 (s, 1H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 498,1; способ 7.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 7.71 (dd, J=11.7, 8.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=8, 2, 2.9 Hz, 6H), 4.39 (d, J=88.4 Hz, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.48 (d, J=11.2 Hz, 3H), 3.00 (s, 2H), 1.64 (d, J=14.5 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H); LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H]+ 498.1; way 7.

Пример 45: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((дифторметил)сульфонил)фенил)ацетамидExample 45 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4((difluoromethyl)sulfonyl )phenyl)acetamide

- 53 041825 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,96-7,91 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1Н), 7,29 (s, 1H),- 53 041825 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.96-7.91 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.43-7.35 ( m, 1H), 7.29 (s, 1H),

7,22-7,15 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,41 (d, J=1,9 Гц, 2H), 2,73 (t, J=5,6 Гц, 2H),7.22-7.15(m, 2H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.41(d, J=1.9Hz, 2H), 2.73 (t, J=5.6Hz, 2H),

2,69-2,62 (m, 2H); LC-MS Rt 0,81 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 520,1; способ 5.2.69-2.62 (m, 2H); LC-MS Rt 0.81 min, MS mass/charge [M+H]+ 520.1; way 5.

Пример 46: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонамидо)фенил)ацетамидExample 46 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonamido)phenyl) acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,67 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,22-7,14 (m, 4H), 7,10 (td, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,73 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 2,67 (d, J=4,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,66 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,1; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.67 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.22-7.14 (m, 4H), 7.10 (td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 2H ), 3.42 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.73 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.67 (d, J=4.6 Hz, 2H ); LC-MS Rt 0.66 min, MS mass/charge [M+H]+ 499.1; way 5.

Пример 47: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(К,Кдиметилсульфамоил)фенил)ацетамидExample 47 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(K,Kdimethylsulfamoyl) )phenyl)acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2Н), 2,73 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 2,68 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 2,61 (s, 6H); LC-MS Rt 0,76 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 513,2; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3, 73 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.73 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.68 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2. 61 (s, 6H); LC-MS Rt 0.76 min, MS mass/charge [M+H]+ 513.2; way 5.

Пример 48: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)-К-метилацетамидExample 48 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3methoxy-4-sulfamoylphenyl)-K -methylacetamide

Указанное в заголовке соединение (18,2 мг, 16,7%) получали аналогичным способом, заменяя 5(циклогексилметил)-2-(метиламино)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_Н и ядро-1а_Е. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,11-6,73 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,52-3,39 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,86-2,64 (m, 4Н), 2,33 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,84-1,49 (m, 6H), 1,33-1,06 (m, 3H), 0,950,74 (m, 2H); LC-MS Rt 1,06 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 517,2; способ 1.The title compound (18.2 mg, 16.7%) was prepared in a similar manner replacing 5(cyclohexylmethyl)-2-(methylamino)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3 -carbonitrile core-1a_H and core-1a_E. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11-6.73 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.52-3.39 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.86-2.64 (m, 4H), 2.33 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 1.84-1.49 (m, 6H), 1.33-1.06 (m, 3H), 0.950.74 (m, 2H); LC-MS Rt 1.06 min; MS mass/charge [M+H]+ 517.2; way 1.

Пример 49: К-(5-бензил-3-циано-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 49 N-(5-benzyl-3-cyano-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3methoxy-4- sulfamoylphenyl)acetamide

- 54 041825- 54 041825

Указанное в заголовке соединение (18,2 мг, 16,7%) получали аналогичным способом, заменяя 2амино-5-бензил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1a_I и ядро1а_Е. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,34-7,33 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03-6,92 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 2H), 1,52 (s, 6Н); LC-MS Rt 1,01 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 525,2; способ 1.The title compound (18.2 mg, 16.7%) was prepared in a similar manner, replacing 2-amino-5-benzyl-4,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine- 3-carbonitrile core-1a_I and core 1a_E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34- 7.33 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03-6.92 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.52 (s, 6H); LC-MS Rt 1.01 min; MS mass/charge [M+H]+ 525.2; way 1.

Примеры с 50 по 52 были получены аналогичным способом, используя 2-амино-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1а_С соответствующими производными кислоты (либо приобретенными, либо полученными, как описано выше).Examples 50 to 52 were prepared in a similar manner using 2-amino-5-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_C the corresponding acid derivatives (either purchased or prepared as described above).

Пример 50: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 50 N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(3-methoxy -4-sulfamoylphenyl)acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 7,67 (d, J=7,91 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,98 (d, J=7,91 Гц, 1H), 3,87-3,96 (m, 5H), 3,43 (s, 1H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 6H), 2,41 (d, J=7,03 Гц, 1H), 2,18-2,35 (m, 2H), 2,09 (s, 1H); LC-MS Rt 0,85 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 511,1; способ 1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 ( s, 2H), 6.98 (d, J=7.91 Hz, 1H), 3.87-3.96 (m, 5H), 3.43 (s, 1H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 6H), 2.41 (d, J=7.03 Hz, 1H), 2.18-2.35 (m, 2H), 2, 09(s, 1H); LC-MS Rt 0.85 min; MS mass/charge [M+H]+ 511.1; way 1.

Пример 51: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(3-метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 51 N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(3-methoxy -4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 3,95 (d, J=5,3 Гц, 5Н), 3,42 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 8H), 2,40 (d, J=7,0 Гц, 1H), 2,35-2,18 (m, 2H); LC-MS Rt 0,55 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 510,1; способ 5.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.89 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J=5.3 Hz, 5H), 3.42 (s, 2H), 3, 22 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 8H), 2.40 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.35-2.18 (m, 2H); LC-MS Rt 0.55 min, MS mass/charge [M+H]+ 510.1; way 5.

Пример 52: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[4]изотиазол-5-ил)ацетамидExample 52 N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(1,1 -dioxido-2,3-dihydrobenzo[4]isothiazol-5-yl)acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,52-7,44 (m, 2Н), 4,39 (d, J=4,6 Гц, 2Н), 4,00 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,75-2,60 (m, 8H), 2,40 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,34-2,19 (m, 2H); LC-MS Rt 0,52 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 493,1; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 4.39 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.75-2.60 (m, 8H), 2.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.34-2.19 (m, 2H); LC-MS Rt 0.52 min, MS mass/charge [M+H]+ 493.1; way 5.

Пример 53: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 53 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl) )acetamide

- 55 041825- 55 041825

CM CNCM CN

24%24%

К раствору N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1Ь_В (318 мг, 0,815 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 1-(бромметил)-3фторбензол (154,0 мг, 0,815 ммоль) и DIPEA (210,6 мг, 1,63 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в Н₂О (15 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх3), затем органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM:МеОН=100:1-10:1), затем хроматографией с обратной фазой, получая N-(3-циано-5-(3фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (95 мг, выход 24%); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 11,9 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,09 (m, 6H), 3,95 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,45-3,21 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,45 (d, J=8,0 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,8 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,93 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 499,1; способ 1.To a solution of N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide of core-1b_B (318 mg, 0.815 mmol) in DMF (3 mL) was added 1-(bromomethyl)-3fluorobenzene (154.0 mg, 0.815 mmol) and DIPEA (210.6 mg, 1.63 mmol). The resulting mixture was heated to 50°C and stirred at this temperature for 3 h. The reaction mixture was poured into H ₂ O (15 ml) and extracted using EtOAc (15 mlx3), then the organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated at reduced pressure to give a crude product. The residue was purified by column chromatography (DCM:MeOH=100:1-10:1) followed by reverse phase chromatography to give N-(3-cyano-5-(3fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (95 mg, 24% yield); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11.9 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38-7.09 (m, 6H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.45-3.21 (m, 2H), 3.20 -3.17 (m, 1H), 2.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.93 min; MS mass/charge [M+H]+ 499.1; way 1.

Примеры 54 и 55: N-(3-циано-6-метил-5-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (энантиомеры)Examples 54 and 55: N-(3-cyano-6-methyl-5-(1-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(4- sulfamoylphenyl)acetamide (enantiomers)

CN о I CN оCN about I CN about

приобретенный ядро-1Ь_вacquired core-1b_v

К раствору (1-бромэтил)бензола (0,14 г, 0,75 ммоль) и N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1b_В (0,1 г, 0,25 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (0,1 г, 0,75 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании при 60°С в течение 16 ч. Продукт реакции концентрировали. Остаток разбавляли водой, экстрагировали, используя EtOAc (30 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали досуха.To a solution of (1-bromoethyl)benzene (0.14 g, 0.75 mmol) and N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl )-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide core-1b_B (0.1 g, 0.25 mmol) in DMF (5 ml) was added DIPEA (0.1 g, 0.75 mmol). The reaction was carried out with stirring at 60° C. for 16 hours. The reaction product was concentrated. The residue was diluted with water, extracted using EtOAc (30 ml). The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to dryness.

Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая N-(3-циано-6-метил-5-(1фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид примера 54 (8,7 мг) и примера 55 (13,6 мг) в виде твердого вещества белого цвета.The solid was purified by preparative HPLC (NH3-H2O) to give N-(3-cyano-6-methyl-5-(1phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl )-2-(4-Sulfamoylphenyl)acetamide of Example 54 (8.7 mg) and Example 55 (13.6 mg) as a white solid.

Пример 54: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12,02-11,73 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 7,48 (d,Example 54: 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.02-11.73 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.48 (d,

J=8,41 Гц, 2Н), 7,37-7,28 (m, 6H), 7,28-7,21 (m, 1H), 4,01-3,86 (m, 2Н), 3,83-3,66 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 1H), 1,31 (d, J=6,53 Гц, 3H), 0,85 (d, J=6,53 Гц, 3H); LCMS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 495,1; способ 3.J=8.41 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 6H), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3 .83-3.66 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H) , 2.36-2.21 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.53 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.53 Hz, 3H); LCMS Rt 0.65 min, MS mass/charge [M+H]+ 495.1; way 3.

Пример 55: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,15-11,55 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,41-7,28 (m, 6H), 7,27-7,22 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,75 (q, J=6,44 Гц, 1H), 3,55 (d, J=6,40 Гц, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,90 (d, J=10,92 Гц, 1H), 2,43 (d, J=16,31 Гц, 1H), 1,31 (d, J=6,53 Гц, 3H), 0,98 (d, J=6,53 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 495,1; способ 3.Example 55: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.15-11.55 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.41 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.41Hz, 2H), 7.41-7.28(m, 6H), 7.27-7.22(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.75(q , J=6.44 Hz, 1H), 3.55 (d, J=6.40 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2 .90 (d, J=10.92Hz, 1H), 2.43 (d, J=16.31Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.53Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.65 min, MS mass/charge [M+H]+ 495.1; way 3.

Примеры 56 и 57: N-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид и N-(3-циано-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(N-((3,3дифторциклобутил)метил)сульфамоил)фенил)ацетамидExamples 56 and 57: N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6-methyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)- 2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide and N-(3-cyano-5-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-2 -yl)-2-(4-(N-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)sulfamoyl)phenyl)acetamide

Смесь 3,3-дифторциклобутанкарбальдегида (4,1 ммоль, неочищенный), N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида ядра-1b_В (1,6 г, 4,1 ммоль) и3,3-Difluorocyclobutanecarbaldehyde mixture (4.1 mmol, crude), N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-( 4-sulfamoylphenyl)acetamide core-1b_B (1.6 g, 4.1 mmol) and

- 56 041825- 56 041825

АсОН (10 мг) в МеОН (50 мл) перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Добавляли NaBH₃CN (0,516 г, 8,2 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, затем концентрировали. Остаток разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (30 млх3). Органический слой промывали соляным раствором и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (NH3-H2O), получая N(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид (238,7 мг, 11%) и побочный продукт N-(3-циано-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(N-((3,3дифторциклобутил)метил)сульфамоил)фенил)ацетамид (34,4 мг).AcOH (10 mg) in MeOH (50 ml) was stirred at 20° C. for 4 hours. NaBH ₃ CN (0.516 g, 8.2 mmol) was added. The mixture was stirred at 20°C for 12 h, then concentrated. The residue was diluted with H2O (20 ml) and extracted using EtOAc (30 mlx3). The organic layer was washed with brine and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (NH3-H2O) to give N(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c ]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide (238.7 mg, 11%) and by-product N-(3-cyano-5-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)-6-methyl-4, 5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(N-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)sulfamoyl)phenyl)acetamide (34.4mg).

Пример 56: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,59-3,43 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 4H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 0,98 (d, J=6,53 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,85 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 495,1; способ 1.Example 56: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.41 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.41 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2 .80-2.70 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H) , 0.98 (d, J=6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.85 min; MS mass/charge [M+H]+ 495.1; way 1.

Пример 57: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,86-7,73 (m, 3H), 7,58-7,49 (m, 2H), 4,013,95 (m, 2H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 1H), 2,85 (t, J=6,21 Гц, 2Н), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 5H), 2,43-2,13 (m, 7H), 1,10 (s, 1H), 0,98 (d, J=6,53 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,71 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 599,1; способ 3.Example 57: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.86-7.73 (m, 3H), 7.58-7.49 (m, 2H), 4.013 .95 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.85 (t, J=6.21 Hz, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 5H), 2.43-2.13 (m, 7H), 1.10 (s, 1H), 0, 98 (d, J=6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.71 min; MS mass/charge [M+H]+ 599.1; way 3.

Пример 58: 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)амино)-2-оксоэтил)бензамидExample 58 4-(2-((3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)amino)-2 -oxoethyl)benzamide

К раствору 4-(2-((3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)бензамида ядра-1b_F (78 мг, 0,22 ммоль) в DMF добавляли DIPEA (57 мг, 0,44 ммоль) и 1(бромметил)-3-фторбензол (62 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (10 млх4). Органический слой концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (9% МеОН в DCM), получая 4-(2-((3-циано-5(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)бензамид (47,5 мг, выход 45%) в виде твердого вещества желтого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,9 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,10-7,08 (m, 1H), 3,91 (s, 2Н), 3,69 (s, 2H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,4 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,66 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 463,0; способ 3.To a solution of 4-(2-((3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)amino)-2oxoethyl)benzamide of core-1b_F (78 mg, 0.22 mmol) DIPEA (57 mg, 0.44 mmol) and 1(bromomethyl)-3-fluorobenzene (62 mg, 0.33 mmol) were added to DMF. The mixture was stirred at 50° C. for 2 hours. The reaction solution was diluted with water (10 ml) and extracted using EtOAc (10 mlx4). The organic layer was concentrated. The residue was purified by preparative TLC (9% MeOH in DCM) to give 4-(2-((3-cyano-5(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c ]pyridin-2-yl)amino)-2-oxoethyl)benzamide (47.5 mg, 45% yield) as a yellow solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.9 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.45-3.40(m, 2H), 3.19-3.17(m, 1H), 2.84-2.81(m, 1H), 2.44-2.39(m, 1H ), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.66 min; MS mass/charge [M+H]+ 463.0; way 3.

Примеры 59-60 получали аналогичным способом, заменяя соответствующее галогенидное производное на N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1Ь_В.Examples 59-60 were prepared in a similar manner, replacing the corresponding halide derivative with N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-( 4sulfamoylphenyl)acetamide core-1b_B.

Пример 59. N-(3-циано-5-(циклопентилметил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида гидрохлоридExample 59 N-(3-cyano-5-(cyclopentylmethyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide hydrochloride

CN ОCN O

Выход 29%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 10,62-10,02 (m, 1H), 7,79 (d, J=8,19 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,33 (s, 2H), 4,51-4,33 (m, 1H), 4,28-4,13 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,97-3,80 (m, 1H), 3,18-2,99 (m, 3H), 2,89-2,74 (m, 1H), 2,36-2,22 (m, 1H), 2,01-1,77 (m, 2H), 1,69-1,48 (m, 4H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 4H); LC-MS Rt 0,95 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 473,1; способ 1.Yield 29%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 10.62-10.02 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.19 Hz, 2H), 7 .49 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 4.51-4.33 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.97-3.80 (m, 1H), 3.18-2.99 (m, 3H), 2.89-2.74 (m, 1H), 2, 36-2.22(m, 1H), 2.01-1.77(m, 2H), 1.69-1.48(m, 4H), 1.43-1.33(m, 1H), 1.32-1.18 (m, 4H); LC-MS Rt 0.95 min; MS mass/charge [M+H]+ 473.1; way 1.

Пример 60: N-(3-циано-5-(циклобутилметил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 60 N-(3-cyano-5-(cyclobutylmethyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide

- 57 041825- 57 041825

CNCN

Выход 15%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,20-11,66 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2Н), 3,93 (s, 2Н), 3,44 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,94-1,72 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H), 0,97 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,86 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 459,1; способ 1.Yield 15%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20-11.66 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8, 2 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.44 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.39-2.30 ( m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.94-1.72 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.86 min, MS mass/charge [M+H]+ 459.1; way 1.

Примеры 61-63 получали способом, аналогичным способу примера 1.2, заменяя соответствующие производные альдегида на К-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид ядро-1Ь_В .Examples 61-63 were prepared in a manner analogous to that of Example 1.2, replacing the corresponding aldehyde derivatives with N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl) -2-(4sulfamoylphenyl)acetamide core-1b_B.

Пример 61: К-(3-циано-5-(циклопентилметил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-(Н-(циклопентилметил)сульфамоил)фенил)ацетамидExample 61 N-(3-cyano-5-(cyclopentylmethyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(4-(H-( cyclopentylmethyl)sulfamoyl)phenyl)acetamide

CNCN

Пример 61: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,58 (t, J=6,02 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,28 Гц, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 3,50 (q, J=15,73 Гц, 2Н), 3,20-3,06 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,63 (t, J=6,65 Гц, 2Н), 2,43-2,30 (m, 3H), 2,09-2,05 (m, 1Н), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,69-1,39 (m, 12H), 1,26-1,09 (m, 4H), 0,96 (d, J=6,53 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,75 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 555,2; способ 3.Example 61: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.41 Hz, 2H), 7.58 (t, J=6.02 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.28 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50 (q, J=15.73 Hz, 2H), 3.20- 3.06 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.63 (t, J=6.65 Hz, 2H), 2.43-2.30 (m, 3H) , 2.09-2.05(m, 1H), 1.96-1.84(m, 1H), 1.69-1.39(m, 12H), 1.26-1.09(m, 4H), 0.96 (d, J=6.53 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.75 min; MS mass/charge [M+H]+ 555.2; way 3.

Примеры 62 и 63: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид и К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(Н-(циклогексилметил)сульфамоил)фенил)ацетамидExamples 62 and 63 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl) acetamide and N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(H-(cyclohexylmethyl) )sulfamoyl)phenyl)acetamide

CNCN

Выход 17%; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,14 (s, 1Н), 11,06-9,20 (m, 1Н), 7,79 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,31 Гц, 2Н), 7,33 (s, 2H), 4,34-4,55 (m, 1Н), 4,10-4,30 (m, 1Н), 4,00 (s, 2Н), 3,95-3,77 (m, 1Н), 3,19-3,00 (m, 2Н), 2,81 (d, J=16,87 Гц, 2Н), 2,03-1,56 (m, 6H), 1,42-1,06 (m, 6H), 1,05-0,84 (m, 2H); LC-MS Rt 0,70 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1; способ 3.Yield 17%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.14 (s, 1H), 11.06-9.20 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 4.34-4.55 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 1H) , 4.00 (s, 2H), 3.95-3.77 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.81 (d, J=16.87 Hz, 2H ), 2.03-1.56 (m, 6H), 1.42-1.06 (m, 6H), 1.05-0.84 (m, 2H); LC-MS Rt 0.70 min; MS mass/charge [M+H]+ 487.1; way 3.

Выход 26%; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,81 (d, J=7,78 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=7,78 Гц, 2Н), 4,01-3,86 (m, 1Н), 3,56 (s, 2H), 2,83 (d, J=14,93 Гц, 1Н), 2,66 (d, J=6,40 Гц, 2Н), 2,53-2,27 (m, 3H), 1,91-1,47 (m, 10Н), 1,44-1,01 (m, 13H), 0,99-0,68 (m, 4H); LC-mS Rt 1,22 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 583,3; способ 1.Yield 26%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J=7.78 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.78 Hz, 2H), 4.01-3.86 (m , 1H), 3.56 (s, 2H), 2.83 (d, J=14.93 Hz, 1H), 2.66 (d, J=6.40 Hz, 2H), 2.53-2 .27 (m, 3H), 1.91-1.47 (m, 10H), 1.44-1.01 (m, 13H), 0.99-0.68 (m, 4H); LC-mS Rt 1.22 min; MS mass/charge [M+H]+ 583.3; way 1.

Примеры 64-69 получали способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 16 ч), используя К-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (ядро1Ь_В) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).Examples 64-69 were prepared in a manner similar to Core 2a (K ₂ CO ₃ , rt, 16 h) using N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3 ,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (nucleus 1b_B) with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above).

Пример 64: К-(3-циано-5-(2,5-дихлорбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 64 N-(3-cyano-5-(2,5-dichlorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)2-(4 -sulfamoylphenyl)acetamide

- 58 041825- 58 041825

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,76 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,37 (dd, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,74 (d, J=2,7 Гц, 2Н), 3,49 (d, J=4,2 Гц, 2Н), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,81 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,42 (d, J=16,3 Гц, 1H), 1,07 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,94 мин, MS масса/заряд [М+2Н]+ 552,9; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.48 (d , J=8.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3 .74 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.81 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.42 (d, J=16.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.94 min, MS mass/charge [M+2H]+ 552.9; way 5.

Пример 65: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид (энантиомеры)Example 65 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl) )acetamide (enantiomers)

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,41-7,28 (m, 3H), 7,17 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 7,08 (t, J=8,2 Гц, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,69 (s, 2Н), 3,44 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,213,15 (m, 1H), 2,83 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,42 (d, J=15,6 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,0; способ 5.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H ), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.17 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.44 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.213.15 (m, 1H), 2.83 (d, J=16, 2 Hz, 1H), 2.42 (d, J=15.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H]+ 499.0; way 5.

Пример 66: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамид (энантиомеры)Example 66 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl) )acetamide (enantiomers)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,08 (t, J=8,2 Гц, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69 (s, 2Н), 3,44 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,42 (d, J=16,6 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,0; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41-7, 34 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.08 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.93 (s , 2H), 3.69 (s, 2H), 3.44 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.87-2.78 ( m, 1H), 2.42 (d, J=16.6 Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H]+ 499.0; way 5.

Пример 67: К-(3-циано-6-метил-5-фенетил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 67 N-(3-cyano-6-methyl-5-phenethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32-7,23 (m, 6H), 7,207,15 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69-3,49 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,75 (dt, J=11,2, 5,3 Гц, 5Н), 2,35 (d, J=21,6 Гц, 1H), 0,99 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,60 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 495,0; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7, 23 (m, 6H), 7.207.15 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.69-3.49 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H) , 2.75 (dt, J=11.2, 5.3 Hz, 5H), 2.35 (d, J=21.6 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.60 min, MS mass/charge [M+H]+ 495.0; way 5.

Пример 68: К-(3-циано-5-(2-циклогексилэтил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 68 N-(3-cyano-5-(2-cyclohexylethyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(4-sulfamoylphenyl) acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2Н), 3,92 (s, 2Н), 3,51 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 3,43 (s, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,74 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,34 (dd, J=14,7, 3,2 Гц, 1H), 1,67 (t, J=14,7 Гц, 5Н), 1,39-1,12 (m, 7H), 0,98-0,84 (m, 5Н); LC-MS Rt 0,58 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 501,1; способ 7. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51 (d, J=15.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.74 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=14.7, 3.2 Hz, 1H), 1.67 (t, J=14.7 Hz, 5H ), 1.39-1.12 (m, 7H), 0.98-0.84 (m, 5H); LC-MS Rt 0.58 min, MS mass/charge [M+H]+ 501.1; way 7.

- 59 041825- 59 041825

Примеры 69-70 получали способом, аналогичным способу примера 4 для ядра 2а (K₂CO3, к.т., 16 ч), используя N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамид с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).Examples 69-70 were prepared in a manner analogous to that of Example 4 for core 2a (K ₂ CO3, rt, 16 h) using N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamide with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above).

Пример 69: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 69 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-( methylsulfonyl)phenyl)acetamide

CNCN

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 3,20 (s, 4Н), 2,83 (d, J=16,l Гц, 1H), 2,41 (dd, J=16,1, 4,3 Гц, 1H), 1,05 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,69 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 498,0; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.32(m, 1H), 7.21-7.12(m, 2H), 7.11-7.05(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3, 69 (s, 2H), 3.44 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.83 (d, J=16.1 Hz, 1H), 2, 41 (dd, J=16.1, 4.3Hz, 1H), 1.05 (d, J=6.6Hz, 3H); LC-MS Rt 0.69 min, MS mass/charge [M+H]+ 498.0; way 5.

Пример 70: N-(3-циано-5-(2,5-дихлорбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 70 N-(3-cyano-5-(2,5-dichlorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)2-(4 -(methylsulfonyl)phenyl)acetamide

CNCN

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,57 (dd, J=5,5, 2,8 Гц, 3H), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,92 (s, 2Н), 3,74 (d, J=2,5 Гц, 2Н), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 2,81 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,41 (d, J=15,5 Гц, 1H), 1,07 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 1,02 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 548,0; способ 5. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=5.5, 2.8 Hz, 3H), 7, 48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.74 (d, J =2.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.81 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J =15.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 1.02 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 548.0; way 5.

Пример 71: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 71 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl) acetamide

К раствору 2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3карбонитрила ядра-1с_А (1,15 г, 3,8 ммоль) в DMF (12 мл) добавляли 2-(4-сульфамоилфенил)уксусную кислоту (1,23 г, 5,7 ммоль), DIPEA (982 мг, 7,6 ммоль) и раствор Т₃Р в EtOAc (4,84 г, 50% вес./вес., 7,6 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (15 млх4). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ:EtOAc=10:1-2:1) с получением требуемого продукта (1,15 г, выход 60%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ЖХ-МС Rt 1,08 мин, МС масса/заряд [М+Н]⁺ 501,3; способ 1; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (s, 2Н), 2,46 (s, 2Н), 2,24 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 3H), 1,39-1,33 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,88-0,75 (m, 2H).To a solution of 2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3carbonitrile of core-1c_A (1.15 g, 3.8 mmol ) in DMF (12 ml) was added 2-(4-sulfamoylphenyl)acetic acid (1.23 g, 5.7 mmol), DIPEA (982 mg, 7.6 mmol) and a solution of T ₃ R in EtOAc (4.84 g, 50% w/w, 7.6 mmol). The mixture was stirred at 65°C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (25 ml) and extracted using EtOAc (15 mlx4). The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (PE:EtOAc=10:1-2:1) to give the desired product (1.15 g, 60% yield) as a light yellow solid; LC-MS Rt 1.08 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 501.3; method 1; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.24 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 3H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.25-1, 15 (m, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.88-0.75 (m, 2H).

Пример 72: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-2-(3,3-диметил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидробензо [b]тиофен-5-ил)ацетамидExample 72 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin2-yl)-2-(3,3- dimethyl-1,1-dioxido-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)acetamide

CNCN

ядро-1 С А «««лЧа λ ^г ЯДРО-1 С_2nucleus-1 C A """Cha λ ^g NUCLEUS-1 C_2

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу примера 1.0, заменяя 2-(4-сульфамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1с_1 на 2-(3,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3- 60 041825 дигидробензо[b]тиофен-5-ил)уксусную кислоту ядро-1 с_2; выход 56%; ЖХ-МС Rt 0,76 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 540,1; способ 3; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,64-7,49 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,03 (s, 3H),The title compound was prepared in a manner similar to Example 1.0, replacing 2-(4-sulfamoylphenyl)acetic acid core-1c_1 with 2-(3,3-dimethyl-1,1-dioxydo-2,3-60 041825 dihydrobenzo[b ]thiophen-5-yl)acetic acid core-1 c_2; yield 56%; LC-MS Rt 0.76 min, MS mass/charge [M+H]+ 540.1; method 3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.49 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (s, 3H),

3,43 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,89-0,89 (m, 25H).3.43 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.89-0.89 (m, 25H).

Примеры 73-77 были получены способом, аналогичным способу примера 1с.1, заменяя 2-(4сульфамоилфенил)уксусную кислоту ядро-1с_1 на соответствующее производное кислоты.Examples 73-77 were prepared in a manner analogous to that of Example 1c.1, replacing the 2-(4sulfamoylphenyl)acetic acid core-1c_1 with the corresponding acid derivative.

Пример 73: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-2-фенилацетамидExample 73 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin2-yl)-2-phenylacetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 11,8 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 3,48 (s, 2Н), 2,49 (s, 2Н), 2,23 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,90-0,75 (m, 2H); LC-MS Rt 0,74 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 422,2; способ 3.1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11.8 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.48 (s, 2H) , 2.49 (s, 2H), 2.23 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.45-1.35 (m, 1H ), 1.20-1.10 (m, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.90-0.75 (m, 2H); LC-MS Rt 0.74 min, MS mass/charge [M+H]+ 422.2; way 3.

Пример 74: 2-(3-(аминометил)-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[Ь]тиофен-5-ил)-К-(3-циано-5(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)ацетамидExample 74 2-(3-(aminomethyl)-1,1-dioxydo-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)-N-(3-cyano-5(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl -4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)acetamide

ЖХ-МС Rt 1,03 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 541,3; способ 3; 1H ЯМР (CD3OD) δ 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,62-3,48 (m, 3H), 3,21-3,11 (m, 1H), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 2,32 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,82 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,77-1,64 (m, 3H), 1,46 (ddd, J=3,9, 7,1, 14,1 Гц, 1H), 1,37-1,16 (m, 4H), 1,11 (s, 6H), 0,94-0,83 (m, 2H).LC-MS Rt 1.03 min, MS mass/charge [M+H]+ 541.3; method 3; 1H NMR (CD3OD) δ 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 3H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.06-2 .92 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.32 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1 .77-1.64 (m, 3H), 1.46 (ddd, J=3.9, 7.1, 14.1 Hz, 1H), 1.37-1.16 (m, 4H), 1 .11 (s, 6H), 0.94-0.83 (m, 2H).

Пример 75: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-К-метил-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 75 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin2-yl)-N-methyl-2-( 4-sulfamoylphenyl)acetamide

ЖХ-МС Rt 1,13 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 515,4; способ 3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,93-7,79 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,73 (d, J=1,9 Гц, 2Н), 3,63 (s, 2Н), 3,34 (s, 3H), 2,62 (s, 2Н), 2,32 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,82 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 1,77-1,66 (m, 3H), 1,46 (dd, J=6,8 Гц, 3,6, 1H), 1,35-1,19 (m, 3H), 1,16 (s, 6H), 0,91-0,78 (m, 2H).LC-MS Rt 1.13 min, MS mass/charge [M+H]+ 515.4; method 3; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.93-7.79 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 4, 92 (s, 2H), 3.73 (d, J=1.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.32 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.77-1.66 (m, 3H), 1.46 (dd , J=6.8 Hz, 3.6, 1H), 1.35-1.19 (m, 3H), 1.16 (s, 6H), 0.91-0.78 (m, 2H).

Пример 76: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 76 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-diethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(4-sulfamoylphenyl) acetamide

DMSO-d₆) δ 11,86 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2Н), 3,95 (s, 2Н), 3,55 (s, 2Н), 2,38 (s, 2Н), 2,21 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 1,57-1,85 (m, 5H), 1,31-1,50 (m, 5H), 1,04-1,27 (m, 3H), 0,55-0,97 (m, 8H).DMSO-d ₆ ) δ 11.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1 .57-1.85 (m, 5H), 1.31-1.50 (m, 5H), 1.04-1.27 (m, 3H), 0.55-0.97 (m, 8H) .

Пример 77: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 77 N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)- 2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide

- 61 041825- 61 041825

К 2-Амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин3-карбонитрилу ядру-1с_В (200 мг, 0,64 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2-(4сульфамоилфенил)уксусную кислоту (207 мг, 0,96 ммоль), DIPEA (165 мг, 1,28 ммоль) и раствор Т₃Р в EtOAc (815 мг, 1,28% ммоль, 50% вес./вес.). Смесь перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали, используя EtOAc (10 млх4). Органический слой концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:EtOAc=1:1), получая Н-(3-циано-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид (141,5 мг, выход 43%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС Rt 0,90 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 509,2; способ 1; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,9 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 2Н), 2,70-2,40 (m, 6H), 2,30-2,10 (m, 3H), 1,04 (s, 6H).To 2-Amino-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine3-carbonitrile core-1c_B (200 mg, 0.64 mmol) in DMF (2 ml) was added 2-(4sulfamoylphenyl)acetic acid (207 mg, 0.96 mmol), DIPEA (165 mg, 1.28 mmol) and a solution of T ₃ R in EtOAc (815 mg, 1.28% mmol, 50% w/w). The mixture was stirred at 65°C for 1 h. The reaction solution was diluted with water (10 ml) and extracted using EtOAc (10 mlx4). The organic layer was concentrated. The residue was purified by preparative TLC (PE:EtOAc=1:1) to give H-(3-cyano-5-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3 ,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide (141.5 mg, 43% yield) as an off-white solid. LC-MS Rt 0.90 min, MS mass/charge [M+H]+ 509.2; method 1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.9 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.70-2.40 (m, 6H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).

Пример 78: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(3-этокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 78 N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)- 2-(3-ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide

Пример 78 получали способом, аналогичным способу стадии 3, для 2-амино-5-((3,3дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра1с_В с 2- (3-этокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,96 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,91 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,61-2,54 (m, 3H), 2,29-2,13 (m, 2H), 1,38 (t, J=6,9 Гц, 3H), 1,24 (s, 4H), 1,05 (s, 6H); LC-MS Rt 0,61 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺553,1; способ 5.Example 78 was prepared in a manner analogous to that of Step 3 for 2-amino-5-((3,3difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine- 3-carbonitrile of 1c_B nucleus with 2-(3-ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetic acid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.61- 2.54 (m, 3H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 4H), 1.05 (s, 6H); LC-MS Rt 0.61 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 553.1; way 5.

Пример 79: К-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 79 N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-diethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)- 2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide

Примеры 79 были получены способом, аналогичным способу стадии 3 для промежуточного ядра1с_В, заменяя карбонитрилExamples 79 were prepared in a manner similar to that of Step 3 for the 1c_B intermediate, replacing the carbonitrile

2-амино-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3ядро-1с_А на 2-амино-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил-4,5,6,7 тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрил ядро-1с_В. Выход 12%; ЖХ-МС Rt 1,02 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 537,2; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,89 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,95 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,63-2,66 (m, 3H), 2,45-2,54 (m, 3H), 2,20-2,31 (m, 3H), 1,51-1,66 (m, 4H), 0,91 (t, J=7,6 Гц, 6Н).2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3nucleus-1c_A on 2-amino-5-((3,3- difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7 tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1c_B. Yield 12%; LC-MS Rt 1.02 min, MS mass/charge [M+H]+ 537.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.63-2.66 (m, 3H), 2.45-2.54 (m, 3H), 2.20-2.31 (m, 3H), 1, 51-1.66 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.6 Hz, 6H).

Пример 80: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(3,3-диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)ацетамидExample 80 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)2-(3 ,3-dimethyl-1,1-dioxido-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)acetamide

- 62 041825- 62 041825

Пример 80 был получен способом, аналогичным способу примера 1с.1, путем замены 2-амино-5-(3фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1с_С на 2-(3,3диметил-1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)уксусную кислоту ядро-1с_2. Выход 41%; ЖХМС Rt 1,05 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 552,3;способ 3; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,9 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,16 (s, 6H).Example 80 was prepared in a manner analogous to that of Example 1c.1 by replacing 2-amino-5-(3fluorobenzyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3 -carbonitrile core-1c_C on 2-(3,3dimethyl-1,1-dioxido-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)acetic acid core-1c_2. Yield 41%; LCMS Rt 1.05 min, MS mass/charge [M+H]+ 552.3; method 3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.9 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 3.99 (s , 2H), 3.69 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1, 46 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).

Пример 81: К-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 81 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)2-(4 -sulfamoylphenyl)acetamide

Пример 81 получали аналогичным способом, используя К-(3-циано-6,6-диметил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81-7,74 (m, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,06 (td, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,15 (s, 6H); LC-MS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 513,7; способ 5.Example 81 was prepared in a similar manner using N-(3-cyano-6,6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide with the corresponding halide derivatives (either purchased or prepared as described above). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.22-7.13(m, 2H), 7.06(td, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 3.94(s, 2H), 3.68(s , 2H), 3.37 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.15 (s, 6H); LC-MS Rt 0.65 min, MS mass/charge [M+H]+ 513.7; way 5.

Пример 82: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 82 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin2-yl)-2-(3-methoxy- 4-sulfamoylphenyl)acetamide

Пример 82 получали способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 16 ч), с использованием К-(3-циано-6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4сульфамоилфенил)ацетамида (ядра-1с_А14) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 3,88 (d, J=8,4 Гц, 5Н), 3,47 (s, 2Н), 2,44 (s, 2Н), 2,24 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 1,65 (d, J=13,3 Гц, 3H), 1,39 (s, 1H), 1,27-1,10 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,81 (q, J=12,0, 10,0 Гц, 2Н); LC-mS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 531,2; способ 5.Example 82 was prepared in a manner analogous to that for core 2a (K ₂ CO ₃ , rt, 16 h) using K-(3-cyano-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4sulfamoylphenyl)acetamide (nucleus-1c_A14) with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.04-6, 93 (m, 3H), 3.88 (d, J=8.4 Hz, 5H), 3.47 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.24 (d, J=7 .0 Hz, 2H), 1.74 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.65 (d, J=13.3 Hz, 3H), 1.39 (s, 1H), 1, 27-1.10 (m, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.81 (q, J=12.0, 10.0 Hz, 2H); LC-mS Rt 0.64 min, MS mass/charge [M+H]+ 531.2; way 5.

Пример 83: К-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пирид ин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 83 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyride in-2-yl)-2-(3methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide

К раствору 2-амино-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-3-карбонитрила ядра-1а_В (600 мг, 2,2 ммоль) и 2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-1а_Е (809 мг,To a solution of 2-amino-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile core-1a_B (600 mg, 2.2 mmol) and 2-(3 -methoxy-4-sulfamoylphenyl) acetic acid core-1a_E (809 mg,

- 63 041825- 63 041825

3,3 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли DIPEA (568 мг, 4,4 ммоль) и T₃P (2,1 г, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 45 мин. Затем реакционную смесь выливали в воду (60 мл) и добавляли Na₂CO₃, доводя рН до 8-9. Смесь экстрагировали, используя EtOAc (60 млх3), органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт промывали, используя МеОН, получая N-(3-циано-5-(циkлогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид примера 83 (315,0 мг, выход 16%) в виде твердого вещества белого цвета, и маточный раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (NH₃-H₂O), получая еще одну партию примера 83 (232,0 мг, выход 12%). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 2Н), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 2Н),2,65 (s, 4Н), 2,29 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,75-1,72 (m, 6H), 1,27-1,09 (m, 3H), 0,90-0,81 (m, 2H); LC-MS Rt 0,67 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 503,1; способ 3.3.3 mmol) in DMF (6 ml) was added DIPEA (568 mg, 4.4 mmol) and T ₃ P (2.1 g, 3.3 mmol). The reaction mixture was stirred at 120°C under microwave irradiation for 45 min. The reaction mixture was then poured into water (60 ml) and Na ₂ CO ₃ was added to adjust the pH to 8-9. The mixture was extracted using EtOAc (60 mlx3), the organic layers were combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude product was washed with MeOH to give N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4 -sulfamoylphenyl)acetamide of Example 83 (315.0 mg, 16% yield) as a white solid and the mother liquor was purified by preparative HPLC (NH ₃ -H ₂ O) to give another batch of Example 83 (232.0 mg, yield 12%). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 ( s, 2H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2, 65 (s, 4H), 2.29 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.75-1.72 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 3H), 0 .90-0.81 (m, 2H); LC-MS Rt 0.67 min; MS mass/charge [M+H]+ 503.1; way 3.

Пример 84: N-(3-циано-5-(циkлогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(5сульфамоилтиофен-2-ил)ацетамидExample 84 N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(5sulfamoylthiophen-2-yl)acetamide

CNCN

Пример 84 был получен способом, аналогичным способу примера 83, путем замены соответствующего производного кислоты. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,13 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,40 (d, J=3,7 Гц, 1H), 6,99 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,67 (s, 4H), 2,31 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 4H), 1,28-1,12 (m, 3H), 0,91-0,79 (m, 2H); LC-MS Rt 0,62 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 479,0; способ 5.Example 84 was prepared in a manner analogous to that of Example 83 by replacing the corresponding acid derivative. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.13 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.40 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.31 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.79 -1.71 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.28-1.12 (m, 3H), 0.91-0.79 (m, 2H); LC-MS Rt 0.62 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 479.0; way 5.

Пример 85: N-(3-циано-5-(3,5-дифторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)Example 85: N-(3-cyano-5-(3,5-difluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)

2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide

Пример 85 был получен способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 15 ч), с использованием N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида (ядра-1b_В) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2H), 7,09-7,07 (m, 3H), 3,94 (s, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 3,46 (ABq, J=16,0 Гц, 2Н), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,41 (dd, J=16,4, 4,0 Гц, 1H), 1,05 (s, 3H); LC-MS Rt 0,75 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 517,0; способ 5.Example 85 was prepared in a manner similar to that for core 2a (K ₂ CO ₃ , rt, 15 h) using N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3 ,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide (core-1b_B) with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.09-7.07 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.46 (ABq, J =16.0 Hz, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.41 (dd, J=16.4, 4.0 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H); LC-MS Rt 0.75 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 517.0; way 5.

Пример 86: N-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3-(2-метоксиэтокси)-4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 86 N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(3-( 2-methoxyethoxy)-4-sulfamoylphenyl)acetamide

Пример 86 был получен способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 18 ч), с использованием N-(3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-(2-метоксиэтокси)-4сульфамоилфенил)ацетамида с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,01 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 6,83 (s, 2Н), 4,27 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,75 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,73 (s, 2Н), 3,50 -3,30 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 1,05 (s, 3H); LC-MS Rt 0,68 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 573,1; способ 5.Example 86 was prepared in a manner similar to that for core 2a (K ₂ CO ₃ , rt, 18 h) using N-(3-cyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3 ,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-(2-methoxyethoxy)-4sulfamoylphenyl)acetamide with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.87 (s, 1H), 7.67 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 ( m, 2H), 7.01 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 4.27 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.93 ( s, 3H), 3.75 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.44 (s, 3H ), 3.20 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 1.05 (s, 3H); LC-MS Rt 0.68 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 573.1; way 5.

- 64 041825- 64 041825

Пример 87: N-(3-циано-6-этил-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 87: N-(3-cyano-6-ethyl-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl) acetamide

Пример 87 был получен способом, аналогичным способу для ядра 2а (K₂CO₃, к.т., 15 ч), с использованием N-(3-циано-6-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,19-7,14 (m, 2Н), 7,10-7,06 (m, 1H), 3,95 (s, 2Н), 3,66 (ABq, J=14,0 Гц, 2Н), 3,50 (s, 2H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 1H), 1,63-1,59 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 1H), 0,92 (t, J=7,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,72 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 513,0; способ 5.Example 87 was prepared in a manner similar to that for core 2a (K ₂ CO ₃ , rt, 15 h) using N-(3-cyano-6-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3 ,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H) , 3.95 (s, 2H), 3.66 (ABq, J=14.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2, 78-2.73 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.72 min; MS mass/charge [M+H]+ 513.0; way 5.

Пример 88: N-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(1метил-4-сульфамоил-Ш-пиррол-2-ил)ацетамидExample 88: N-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1methyl-4-sulfamoyl-III- pyrrol-2-yl)acetamide

CNCN

NH_{2 NH2}

Пример 88 был получен способом, аналогичным способу примера 83, путем замены соответствующего кислотного производного. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,15 (s, 1H), 7,19 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,23 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,67 (d, J=3,4 Гц, 4Н), 2,31 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,81-1,47 (m, 7H), 1,20 (dtd, J=20,7, 14,9, 13,5, 10,0 Гц, 4Н), 0,95-0,77 (m, 2H); LC-MS Rt 0,56 мин; MS масса/заряд [М+Н]⁺ 476,1; способ 5.Example 88 was prepared in a manner analogous to that of Example 83 by replacing the corresponding acid derivative. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.15 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.23 ( d, J=2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.67 (d, J=3.4 Hz, 4H), 2.31 ( d, J=7.1 Hz, 2H), 1.81-1.47 (m, 7H), 1.20 (dtd, J=20.7, 14.9, 13.5, 10.0 Hz, 4H), 0.95-0.77 (m, 2H); LC-MS Rt 0.56 min; MS mass/charge [M+H] ⁺ 476.1; way 5.

Пример 89: 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)-2-этоксибензамидExample 89: 4-(2-((3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)amino)-2oxoethyl)- 2-ethoxybenzamide

Стадия 1: трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-этокси-4-(этоксикарбонл)фенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5 (4H)-карбоксилат.Step 1: tert-Butyl-3-cyano-2-(2-(3-ethoxy-4-(ethoxycarbonyl)phenyl)acetamido)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate.

К смеси ядра-1а_А2 (111 мг, 0,396 ммоль) и 2-(2-оксоиндолин-6-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0,396 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли TEA (138 мкл, 0,991 ммоль) и Т₃Р (354 мкл, 0,595 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Неочищенную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали, используя EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (х3) соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой, используя силикагель (растворитель: ц-гексан/EtOAc=от 1:0 до 0:1), получая продукт (143 мг, выход 56%). ЖХ-МС Rt 1,26 мин; МС масса/заряд [М-Н]’ 512,4; способ 5.To a mixture of core-1a_A2 (111 mg, 0.396 mmol) and 2-(2-oxoindolin-6-yl)acetic acid (100 mg, 0.396 mmol) in DMF (1.5 ml) was added TEA (138 μl, 0.991 mmol) and T ₃ R (354 μl, 0.595 mmol) under argon. The reaction mixture was stirred at rt. for 2 hours. The crude mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was separated and the aqueous layer was further extracted using EtOAc. The combined organic layers were washed with water (x3) brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by normal phase chromatography using silica gel (solvent: c-hexane/EtOAc=1:0 to 0:1) to give the product (143 mg, 56% yield). LCMS Rt 1.26 min; MS mass/charge [M-H]'512.4; way 5.

Стадия 2: этил-4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)амино)-2-оксоэтил)-2-этоксибензоат.Step 2: ethyl 4-(2-((3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)amino)-2-oxoethyl )-2-ethoxybenzoate.

К раствору трет-бутил-3-циано-2-(2-(3-этокси-4-(этоксикарбонил)фенил)ацетамидо)-6,7дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (143 мг, 0,223 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (343 мкл, 4,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в DMF и добавляли 1-(бромметил)-3-фторбензол (41,0 мкл, 0,334 ммоль) и Cs₂CO₃ (218 мг, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Не- 65 041825 очищенную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали, используя EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (х3) соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с нормальной фазой, используя силикагель (растворитель: ц-гексан/EtOAc=от 1:0 до 0:1), получая продукт (95 мг, выход 79%). ЖХ-МС Rt 0,89 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 522,2; способ 5.To a solution of tert-butyl-3-cyano-2-(2-(3-ethoxy-4-(ethoxycarbonyl)phenyl)acetamido)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-carboxylate (143 mg, 0.223 mmol) in DCM (1 ml) was added TFA (343 μl, 4.45 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. for 2 h. The mixture was then concentrated in vacuo, redissolved in DMF and 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene (41.0 μl, 0.334 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (218 mg, 0.668 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at rt. within 2 hours. He- 65 041825 the purified mixture was divided between EtOAc and water. The organic layer was separated and the aqueous layer was further extracted using EtOAc. The combined organic layers were washed with water (x3) brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by normal phase column chromatography using silica gel (solvent: c-hexane/EtOAc=1:0 to 0:1) to give the product (95 mg, 79% yield). LCMS Rt 0.89 min; MS mass/charge [M+H]+ 522.2; way 5.

Стадия 3: 4-(2-((3-Циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)-2-этоксибензойная кислота.Step 3: 4-(2-((3-Cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)amino)-2oxoethyl)- 2-ethoxybenzoic acid.

В раствор этил 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2ил)амино)-2-оксоэтил)-2-этоксибензоата (72 мг, 0,138 ммоль) в THF (1,5 мл) и воде (1,5 мл) вносили LiOH (13,22 мг, 0,552 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение двух ночей. Смесь концентрировали в вакууме. Ее повторно растворяли в EtOAc и раствор промывали водной 1 М HCl. Затем органическую фазу извлекали и концентрировали, получая продукт (42 мг, выход 60%). ЖХ-МС Rt 0,72 мин; МС масса/заряд [М+Н]+ 494,1; способ 5.In a solution of ethyl 4-(2-((3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)amino)-2-oxoethyl)- 2-ethoxybenzoate (72 mg, 0.138 mmol) in THF (1.5 ml) and water (1.5 ml) was added with LiOH (13.22 mg, 0.552 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. for two nights. The mixture was concentrated in vacuo. It was redissolved in EtOAc and the solution was washed with aqueous 1 M HCl. The organic phase was then taken up and concentrated to give the product (42 mg, 60% yield). LCMS Rt 0.72 min; MS mass/charge [M+H]+ 494.1; way 5.

Стадия 4: 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил) -2-этоксибензамид.Step 4: 4-(2-((3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)amino)-2oxoethyl) - 2-ethoxybenzamide.

4-(2-((3-Циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-2этоксибензойную кислоту (36 мг, 0,073 ммоль) и HATU (36,1 мг, 0,095 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). Хлорид аммония (19,51 мг, 0,365 ммоль) вносили вместе с DIPEA (0,025 мл, 0,146 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Неочищенную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали, используя EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (х3) соляным раствором, сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая продукт (6 мг, выход 16%). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,17 (q, J=8,0 Гц, 2Н), 3,86 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,66 (m, 2Н), 1,39 (t, J=8,0 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,68 мин; MS масса/заряд [М+Н]+ 493,1; способ 5.4-(2-((3-Cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)amino)-2-oxoethyl)-2ethoxybenzoic acid (36 mg, 0.073 mmol) and HATU (36.1 mg, 0.095 mmol) were dissolved in DMF (1 ml). Ammonium chloride (19.51 mg, 0.365 mmol) was added along with DIPEA (0.025 ml, 0.146 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. for 1 h. The crude mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was separated and the aqueous layer was further extracted using EtOAc. The combined organic layers were washed with water (x3) brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to give the product (6 mg, 16% yield). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7, 42-7.36 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J=8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.73 ( m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.39 (t, J=8.0 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.68 min; MS mass/charge [M+H]+ 493.1; way 5.

Пример 90: N-(3-циано-6-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида гидрохлоридExample 90 N-(3-cyano-6-(1-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide hydrochloride

ЯДР0-2в_6н ЯДрО-2а_А приобретенныйYADRO-2v_6n YADRO-2a_A acquired

К раствору (1-бромэтил)бензола ядра-2а_6а (63 мг, 0,34 моль) в DMF (10 мл) добавляли N-(3-циано4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (промежуточное ядро2а_А) (100 мг, 0,26 моль) и DIPEA (100 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 4 ч при 60°С. Смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали, используя EtOAc (20 млх3), промывали соляным раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (HCl), получая N-(3-циано-6-(1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида гидрохлорид в виде твердого вещества желтого цвета (31 мг, выход: 17%); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,15 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 7,34-7,79 (m, 11H), 2,82-4,68 (m, 9H), 1,73 (d, J=2 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,907 мин, MS масса/заряд [M+H]+ 481,1; способ 1.N-(3-cyano4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine- 2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (2a_A intermediate) (100 mg, 0.26 mol) and DIPEA (100 mg, 0.78 mmol). The reaction mixture was stirred for 4 h at 60°C. The mixture was quenched with water (20 ml), extracted using EtOAc (20 mlx3), washed with brine (60 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (HCl) to give N-(3-cyano-6-(1-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2yl)-2-( 4-sulfamoylphenyl)acetamide hydrochloride as a yellow solid (31 mg, yield: 17%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.15 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 7.34-7.79 (m, 11H), 2.82-4.68 (m, 9H), 1.73 (d, J=2 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.907 min, MS mass/charge [M+H]+ 481.1; way 1.

Пример 91: Метил-2-((3-циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,5-дигидротиено[2,3с]пиридин-6-(7H)-ил)метил)бензоата гидрохлоридExample 91 Methyl 2-((3-cyano-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-4,5-dihydrothieno[2,3c]pyridin-6-(7H)-yl)methyl)benzoate hydrochloride

CNCN

1H ЯМР: (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,21 (br s, 1H), 10,19 (br s, 1H), 8,12-8,11 (br d, J=6,7 Гц, 1H), 7,807,67 (m, 6H), 7,51-7,49 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (s, 2H), 4,81-4,71 (m, 2H), 4,38 (br s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76-3,49 (m, 2H), 3,00 (m, 2H); LC-MS Rt 0,886 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 525,1, способ 1.1H NMR: (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.21 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 8.12-8.11 (br d, J=6.7 Hz , 1H), 7.807.67 (m, 6H), 7.51-7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 4.81-4.71 ( m, 2H), 4.38 (br s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.49 (m, 2H), 3.00 ( m, 2H); LC-MS Rt 0.886 min, MS mass/charge [M+H]+ 525.1, method 1.

Пример 92: N-(3-циано-6-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4Example 92: N-(3-cyano-6-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4

- 66 041825 сульфамоилфенил)ацетамид- 66 041825 sulfamoylphenyl)acetamide

Ή ЯМР: (400 МГц, MeOD) δ 7,88-7,87 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,52-7,50 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,95 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,70-2,69 (br d, J=5,4 Гц, 2Н), 2,37-2,36 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,83-1,80 (brd, J=14,1 Гц, 2Н), 1,75-1,71 (brd, J=15,1 Гц, 2Н), 1,64-1,56 (m, 2Н), 1,32-1,29 (br d, J=11,8 Гц, 3H), 0,98-0,89 (m, 2H); LC-MS: Rt 0,987 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 473,2; способ 1.Ή NMR: (400 MHz, MeOD) δ 7.88-7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.70-2.69 (br d, J=5.4 Hz, 2H ), 2.37-2.36 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83-1.80 (brd, J=14.1 Hz, 2H), 1.75-1.71 ( brd, J=15.1 Hz, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.32-1.29 (br d, J=11.8 Hz, 3H), 0.98- 0.89 (m, 2H); LC-MS: Rt 0.987 min, MS mass/charge [M+H]+ 473.2; way 1.

Пример 93: N-(3-циано-6-(3,5-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 93 N-(3-cyano-6-(3,5-difluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2H), 7,13-7,06 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,60-2,58 (m, 2H); LC-MS Rt 0,686 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 503,0; способ 3. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz , 2H), 7.32 (s, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H); LC-MS Rt 0.686 min, MS mass/charge [M+H]+ 503.0; way 3.

Пример 94: N-(3-циано-6-(2-метоксибензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 94 N-(3-cyano-6-(2-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

Указанное в заголовке соединение дихлорникотинальдегид ядро-2а_6д (пример 2, получали аналогичным способом, заменяя 2,5стадия 4) на N-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (промежуточное ядро-2а_А); ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,17 (s, 1 Н), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,35 (s, 2H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 4,40-4,36 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 2H), 2,95-2,67 (m, 2H); LC-MS Rt 0,883 мин, mS масса/заряд [М+Н]+ 497,2; способ 1.The title compound dichloronicotinaldehyde core-2a_6e (Example 2, prepared in a similar manner, replacing 2.5 step 4) with N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl) -2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (nucleus intermediate-2a_A); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.17 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 4H ), 7.35 (s, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.95-2.67 (m, 2H); LC-MS Rt 0.883 min, mS mass/charge [M+H]+ 497.2; way 1.

Примеры 95-97 были получены способом, аналогичным способу примера 2, путем замены N-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамида (промежуточного соединения А) соответствующими производными альдегида (либо приобретенными, либо полученными, как описано выше).Examples 95-97 were prepared in a manner analogous to that of Example 2 by replacing N-(3cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl) acetamide (intermediate A) with the corresponding aldehyde derivatives (either purchased or prepared as described above).

Пример 95: N-(3-циано-6-(2,3-диметилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 95 N-(3-cyano-6-(2,3-dimethylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12,18 (s, 1H), 10,77 (br, s, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,27-7,17 (m, 2H), 4,52-4,31 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,66-3,51 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,28 (s, 6 Н); LC-MS Rt 0,961 мин, mS масса/заряд [М+Н]+ 495,2, способ 1.Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.18 (s, 1H), 10.77 (br, s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7, 49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 4 .52-4.31(m, 4H), 4.00(s, 2H), 3.66-3.51(m, 2H), 2.96(s, 2H), 2.28(s, 6 H); LC-MS Rt 0.961 min, mS mass/charge [M+H]+ 495.2, method 1.

Пример 96: N-(3-циано-6-((2-метилпиридин-4-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2- 67 041825 ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 96: N-(3-cyano-6-((2-methylpyridin-4-yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-67 041825 yl)- 2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide

CNCN

ядро-2а_Оcore-2a_O

К раствору 2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-3карбонитрила (промежуточное ядро-2а_D) (60 мг, 0,178 ммоль), 2-(4-сульфамоилфенил)уксусной кислоты ядра-2а_6d (60 мг, 0,267 ммоль), DIPEA (46 мг, 0,356 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли води. Т₃Р (50% в EtOAc) (170 мг, 0,267 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до получения масла, разбавляли, используя EtOAc (100 мл), промывали водой и соляным раствором, сушили над Na₂SO₄ и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали до желтого масла, которое очищали препаративной ВЭЖХ (основание), получая N-(3-циано-6-(2,2,2-трифтор-1фенилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (18 мг, выход: 18%) в виде твердого вещества желтого цвета; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,88 (d, J=8,41 Гц, 2Н), 7,377,59 (m, 7Н), 4,51-4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,66-3,84 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 2,562,72 (m, 2H); LC-MS Rt 0,945 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 535,1; способ 1.To a solution of 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-3carbonitrile (intermediate nucleus-2a_D) (60 mg , 0.178 mmol), 2-(4-sulfamoylphenyl)acetic acid core-2a_6d (60 mg, 0.267 mmol), DIPEA (46 mg, 0.356 mmol) in DMF (10 ml) was added water. T ₃ P (50% in EtOAc) (170 mg, 0.267 mmol) at 20°C. The mixture was stirred at 20° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to an oil, diluted with EtOAc (100 ml), washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to a yellow oil which was purified by preparative HPLC (base) to give N-(3-cyano-6-(2,2,2-trifluoro-1phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3- c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (18 mg, yield: 18%) as a yellow solid; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J=8.41 Hz, 2H), 7.377.59 (m, 7H), 4.51-4.58 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.66-3.84 (m, 2H), 3.06-3.19 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 1H), 2.562.72 (m , 2H); LC-MS Rt 0.945 min, MS mass/charge [M+H]+ 535.1; way 1.

Пример 97: N-(3-циaно-6-(2-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 97 N-(3-cyano-6-(2-methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

ЯДрО-2а_АNUCLEAR-2a_A

К раствору 1-(бромметил)-2-метилбензола (23,5 мг, 0,127 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли N-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (промежуточное соединение А) (50 мг, 0,106 ммоль) и K₂CO₃ (58,4 мг, 0,422 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Смесь гасили водой (2x10 мл), экстрагировали, используя EtOAc (20 млх3), промывали соляным раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, отфильтровывали и концентрировали до неочищенного твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая N-(3-циано-6(2-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (20,9 мг, выход: 40%); Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2H), 7,25 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,18-7,11 (m, 3H), 3,96 (s, 2Н), 3,62 (s, 2Н), 3,48 (s, 2Н), 2,75 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,58 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). LC-MS Rt 0,60 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 481,1.N-(3cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine- 2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (intermediate A) (50 mg, 0.106 mmol) and K ₂ CO ₃ (58.4 mg, 0.422 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 h at rt. The mixture was quenched with water (2x10 ml), extracted using EtOAc (20 mlx3), washed with brine (20 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to a crude solid, which was purified using preparative HPLC, obtaining N- (3-cyano-6(2-methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide (20.9 mg, yield : 40%); Ή NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.25 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.31 (s, 3H ). LC-MS Rt 0.60 min, MS mass/charge [M+H]+ 481.1.

Примеры 98-116 были получены способом, аналогичным способу примера 4,0, используя N-(3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид (ядро-2а_А) с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).Examples 98-116 were prepared in a manner analogous to that of Example 4.0 using N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl )acetamide (nucleus-2a_A) with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above).

Пример 98: N-(3-циaно-6-(4-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 98 N-(3-cyano-6-(4-methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

CNCN

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,35 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (s, 2Н), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 3,83 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,70 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,53 (d, J=6,7 Гц, 3H), 2,28 (s, 3H); LC-MS Rt 0,68 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 481,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.70 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.53 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H); LC-MS Rt 0.68 min, MS mass/charge [M+H]+ 481.1.

Пример 99: N-(3-циано-6-(2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]nиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 99 N-(3-cyano-6-(2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]n-yridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

- 68 041825 ‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,31 (s, 3H),- 68 041825 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.31(s, 3H),

7,25-7,10 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,59 (s, 2Н); LC-MS Rt 0,56 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 485,17.25-7.10(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.51(s, 2H), 2.76(s, 2H), 2 .59 (s, 2H); LC-MS Rt 0.56 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 485.1

Пример 100: У-(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 100: Y-(3-cyano-6-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,84-7,71 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,26 (m, 3H), 7,13 (dt, J=30,6, 7,7 Гц, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 2H); LC-MS Rt 0,57 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 485,1.'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.13 (dt, J=30.6, 7.7 Hz, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (s, 2H) , 3.50 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.60 (s, 2H); LC-MS Rt 0.57 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 485.1.

Пример 101: Т-(3-циано-6-(4-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 101 T-(3-cyano-6-(4-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,42-7,26 (m, 4Н), 7,15 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 3,96 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,73 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 2,59 (d, J=5,2 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,54 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 485,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7 .42-7.26 (m, 4H), 7.15 (t, J=8.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 ( s, 2H), 2.73 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.59 (d, J=5.2 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.54 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 485.1.

Пример 102: У-(3-циано-6-(3-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 102 Y-(3-cyano-6-(3-methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 2H), 7,25-7,03 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,73 (s, 2Н), 2,58 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); LC-MS Rt 0,60 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 481,1.'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31(s, 2H), 7.25-7.03(m, 4H), 3.96(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.46(s, 2H ), 2.73 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); LC-MS Rt 0.60 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 481.1.

Пример 103: У-(3-циано-6-(2-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 103: Y-(3-cyano-6-(2-methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl) acetamide

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,91-7,86 (m, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 3H), 3,98 (s, 2Н), 3,62 (s, 2Н), 3,47 (d, J=1,8 Гц, 2Н), 3,19 (s, 3H), 2,75 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,57 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3H); LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 481,1.'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.86 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H) , 7.19-7.10 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3. 19 (s, 3H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H); LC-MS Rt 0.64 min, MS mass/charge [M+H]+ 481.1.

Пример 104: У-(3-циано-6-(3-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 104: Y-(3-cyano-6-(3-methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl) acetamide

- 69 041825 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,91-7,86 (m, 2H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,21 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,15-7,05 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,73 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,58 (s, 2H), 2,29 (s, 3H);- 69 041825 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.86 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.21 (t, J=7 .5 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.29 (s, 3H);

LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+481,1.LC-MS Rt 0.64 min, MS mass/charge [M+H]+481.1.

Пример 105: К-(3-циано-6-(3,4-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 105 N-(3-cyano-6-(3,4-difluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

CNCN

ОABOUT

ЖХ-МС Rt 0,67 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 503,0.LC-MS Rt 0.67 min, MS mass/charge [M+H]+ 503.0.

Пример 106: К-(3-циано-6-(2,3-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 106 N-(3-cyano-6-(2,3-difluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

NN

ЖХ-МС Rt 0,67 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 503,0.LC-MS Rt 0.67 min, MS mass/charge [M+H]+ 503.0.

Пример 107: К-(6-(2-хлор-4-фторбензил)-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 107 N-(6-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl) acetamide

ЖХ-МС Rt 0,73 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 520,1.LC-MS Rt 0.73 min, MS mass/charge [M+H]+ 520.1.

Пример 108: Метил-3-((3 -циано-2-(2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,7-дигидротиено[2,3 с]пиридин-6-(5H)-ил)метил)бензоатExample 108 Methyl 3-((3-cyano-2-(2-(4-sulfamoylphenyl)acetamido)-4,7-dihydrothieno[2,3c]pyridin-6-(5H)-yl)methyl)benzoate

NN

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,24 (s, 2H). LC-MS Rt 0,58 мин, mS масса/заряд [М+Н]+ 525,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.62 (s, 1H ), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 1H) , 3.49 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.24 (s, 2H). LC-MS Rt 0.58 min, mS mass/charge [M+H]+ 525.1.

Пример 109: К-(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 109 N-(3-cyano-6-(2,5-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

- 70 041825- 70 041825

ЖХ-МС Rt 0,91 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 536,9.LC-MS Rt 0.91 min, MS mass/charge [M+H]+ 536.9.

Пример 110: К-(3-циано-6-(3,5-диметилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 110 N-(3-cyano-6-(3,5-dimethylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

ЖХ-МС Rt 0,66 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 595,1.LC-MS Rt 0.66 min, MS mass/charge [M+H]+ 595.1.

Пример 111: К-(6-(2-хлор-6-фторбензил)-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 111 N-(6-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl) acetamide

ЖХ-МС Rt 0,75 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 520,1.LC-MS Rt 0.75 min, MS mass/charge [M+H]+ 520.1.

Пример 112: К-(3-циано-6-(2,6-дихлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 112 N-(3-cyano-6-(2,6-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

ЖХ-МС Rt 0,86 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 537,1.LC-MS Rt 0.86 min, MS mass/charge [M+H]+ 537.1.

Пример 113: К-(3-циано-6-(2,5-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 113 N-(3-cyano-6-(2,5-difluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

ЖХ-МС Rt 0,66 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 503,1.LC-MS Rt 0.66 min, MS mass/charge [M+H]+ 503.1.

Пример 114: К-(6-(2-хлорбензил)-3-циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 114 N-(6-(2-chlorobenzyl)-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

- 71 041825- 71 041825

ЖХ-МС Rt 0,67 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 501,1.LC-MS Rt 0.67 min, MS mass/charge [M+H]+ 501.1.

Пример 115: №(3-циано-6-(2-фтор-3-метилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 115: N(3-cyano-6-(2-fluoro-3-methylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl) acetamide

ЖХ-МС Rt 0,62 мин, МС масса/заряд [М+Н]+ 499,1.LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H]+ 499.1.

Пример 116: №(3-циано-6-(2,6-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 116: N(3-cyano-6-(2,6-difluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 6H), 2,75-2,60 (m, 2H); LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 503,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.31 ( s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (s, 6H), 2.75-2.60 (m, 2H); LC-MS Rt 0.64 min, MS mass/charge [M+H]+ 503.1.

Примеры 117-121 были получены способом, аналогичным способу примера 4, используя N-3циано-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).Examples 117-121 were prepared in a manner analogous to that of Example 4 using N-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl )acetamide with the corresponding halide derivative (either purchased or prepared as described above).

Пример 117: N-(3-циано-6-(3,4-дифторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 117 N-(3-cyano-6-(3,4-difluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl) phenyl)acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,96 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,74 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,59 (s, 2Н); LC-MS Rt 0,69 мин, MS масса/заряд [М+Н]+502,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.96 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44-7.32(m, 2H), 7.19(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.49(s, 2H ), 3.20 (s, 3H), 2.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H); LC-MS Rt 0.69 min, MS mass/charge [M+H]+502.0.

Пример 118: №(3-циано-6-(3,5-диметилбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 118: N(3-cyano-6-(3,5-dimethylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl )acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,92-7,84 (m, 2Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=17,4 Гц, 3H), 3,99 (s, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 3,44 (s, 2Н), 3,19 (s, 3H), 2,72 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,57 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,25 (s, 6H); LCMS Rt 0,71 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 494,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.92-7.84 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=17 .4 Hz, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.72 (t, J =5.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H); LCMS Rt 0.71 min, MS mass/charge [M+H]+ 494.0.

Пример 119: N-(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 119: N-(3-cyano-6-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl) acetamide

- 72 041825- 72 041825

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,85 (m, 2Н), 7,58 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,31 (m, 1Н), 7,21-6,98 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,74 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,59 (d, J=5,3 Гц, 2Н); LCMS Rt 0,65 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 484,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.85 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.21-6.98 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (s, 3H ), 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J=5.3 Hz, 2H); LCMS Rt 0.65 min, MS mass/charge [M+H]+ 484.0.

Пример 120: метил-3 -((3 -циано-2-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидо)-4,7-дигидротиено [2,3с]пиридин-6(5H)-ил)метил)бензоатExample 120: methyl-3-((3-cyano-2-(2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamido)-4,7-dihydrothieno [2,3c]pyridin-6(5H)-yl)methyl) benzoate

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1Н), 7,87 (td, J=6,2, 1,6 Гц, 3H), 7,59 (dd, J=15,9, 8,1 Гц, 3H), 7,49 (t, J=7,7 Гц, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,48 (s, 2Н), 3,19 (s, 3H), 2,75 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,59 (d, J=5,3 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,64 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 524,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (td, J=6.2, 1.6 Hz, 3H), 7.59 (dd, J=15, 9, 8.1 Hz, 3H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J=5.3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.64 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 524.1.

Пример 121: №(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидExample 121: N(3-cyano-6-(2,5-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl )acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,85 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,81 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,62 (d, J=5,3 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,98 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺535,8.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.85 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.62 (d, J=5.3 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.98 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 535.8.

Примеры 122-123 получали способом, аналогичным способу примера 4.0 для ядра 2а (K₂CO₃, к.т.,Examples 122-123 were prepared in a manner analogous to that of Example 4.0 for core 2a (K ₂ CO ₃ , rt,

ч), используя №(3-циано-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид с соответствующим галоидным производным (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше).h), using N(3-cyano-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide with the corresponding halogen derivative (or purchased , or obtained as described above).

Пример 122: N-(3 -циано-6-(3 -фторбензил)-5 -метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 122 N-(3-cyano-6-(3-fluorobenzyl)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl) )acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (s, 3H), 7,21-6,99 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,71-3,51 (m, 4H), 3,18 (d, J=5,3 Гц, 1H), 2,74 (d, J=13,8 Гц, 1H), 2,34 (d, J=14,7 Гц, 1H), 1,10 (d, J=6,2 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 499,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H ), 7.31 (s, 3H), 7.21-6.99 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.71-3.51 (m, 4H), 3.18 ( d, J=5.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.34 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.2 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 499.0.

Пример 123: N-(3 -циано-6-(3 -фторбензил)-5 -метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 123 N-(3-cyano-6-(3-fluorobenzyl)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl) )acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,14 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 7,06 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,71-3,53 (m, 4H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]⁺ 499,0.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7 .40-7.28 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71-3.53(m, 4H), 3.23-3.12(m, 1H), 2.79-2.70(m, 1H), 2.38-2.29( m, 1H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H); LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H] ⁺ 499.0.

- 73 041825- 73 041825

Пример 124: N-(3-циано-6-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 124 N-(3-cyano-6-(3-fluorobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl) acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,80-7,74 (m, 2Н), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,29 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,07 (td, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,81-2,64 (m, 8H); LC-MS Rt 0,53 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.22-7.15(m, 2H), 7.07(td, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.75(s , 2H), 2.81-2.64 (m, 8H); LC-MS Rt 0.53 min, MS mass/charge [M+H]+ 499.4.

Пример 125: N-(3-циано-6-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидExample 125: N-(3-cyano-6-(cyclohexylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81-7,74 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,31 (s, 2Н), 3,93 (s, 2Н), 2,772,64 (m, 8Н), 2,33 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,75 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,66 (d, J=13,0 Гц, 3H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,281,11 (m, 3H), 0,84 (q, J=11,8 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,62 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.74 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.93 ( s, 2H), 2.772.64 (m, 8H), 2.33 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.66 ( d, J=13.0 Hz, 3H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.281.11 (m, 3H), 0.84 (q, J=11.8 Hz, 2H); LC-MS Rt 0.62 min, MS mass/charge [M+H]+ 487.1.

Пример 126: N-(3-циано-7-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 126 N-(3-cyano-7-(3-fluorobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl) acetamide

Пример 126 получали аналогичным способом, используя 2-амино-7-(3-фторбензил)-5,6,7,8тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-3-карбонитрил с соответствующим производным кислоты (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,78 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,49 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,38-7,28 (m, 3H), 7,13-7,00 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,83-2,70 (m, 2H), 1,67 (s, 2H); LC-MS Rt 0,58 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 499,6.Example 126 was prepared in a similar manner using 2-amino-7-(3-fluorobenzyl)-5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-3-carbonitrile with the appropriate acid derivative (either purchased, or obtained as described above). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38-7 .28 (m, 3H), 7.13-7.00 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3, 11-3.03 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 1.67 (s, 2H); LC-MS Rt 0.58 min, MS mass/charge [M+H]+ 499.6.

Пример 127: N-(3-циано-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-с]азепин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидExample 127 N-(3-cyano-7-(cyclohexylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide

NN

Пример 127 получали аналогичным способом, используя 2-амино-7-(циклогексилметил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-тиено[2,3-с]азепин-3-карбо-нитрил с соответствующим производным кислоты (либо приобретенным, либо полученным, как описано выше). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,79-7,74 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,30 (s, 2Н), 3,90 (s, 2Н), 3,72 (s, 2Н), 3,04-3,01 (m, 2Н), 2,75-2,70 (m, 2Н), 2,13 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,63 (d, J=18,4 Гц, 7Н), 1,25-1,13 (m, 4Н), 0,79 (t, J=11,6 Гц, 2Н); LC-MS Rt 0,63 мин, MS масса/заряд [М+Н]+ 487,1.Example 127 was prepared in a similar manner using 2-amino-7-(cyclohexylmethyl)-5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepine-3-carboxynitrile with the appropriate acid derivative (either purchased, or obtained as described above). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.79-7.74 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.13 (d, J=7 .1 Hz, 2H), 1.63 (d, J=18.4 Hz, 7H), 1.25-1.13 (m, 4H), 0.79 (t, J=11.6 Hz, 2H ); LC-MS Rt 0.63 min, MS mass/charge [M+H]+ 487.1.

- 74 041825- 74 041825

Иммунодетекция Flavivirus на базе высокодетализированной микроскопии клеток (HCI-CFI).Flavivirus immunodetection based on highly detailed cell microscopy (HCI-CFI).

Клетки А549 (7x10³ клеток на лунку) в 384-луночном планшете инфицировали штаммом DENV-2 (MY97-10340) при MOI, равном 0,3. Затем клетки обрабатывали 3-кратными 10-точечными серийными разведениями исследуемого соединения. Через 48 ч клетки фиксировали параформальдегидом, и вирусный белок Е детектировали антителом 4G2, меченым Dylight™ 488 (GenScript). Ядра клеток окрашивали, используя Draq5 (Pierce/Thermo), и изображения получали в системе визуализации Opera (Perkin Elmer). Кривую зависимости доза-ответ строили для расчета эффективной концентрации соединения, необходимой для снижения экспрессии белка Е на 50% (ЕС₅о) с помощью GraphPad Prism. Полученные значения ЕС₅₀ приведены в табл. 1 ниже: +>1 мкМ; 1 мкМ>++>0,1 мкМ; 0,1 мкМ>+++.A549 cells (7x10 ³ cells per well) in a 384-well plate were infected with DENV-2 strain (MY97-10340) at an MOI of 0.3. The cells were then treated with 3-fold 10-point serial dilutions of the test compound. After 48 hours, cells were fixed with paraformaldehyde and viral E protein was detected with Dylight™ 488 labeled 4G2 antibody (GenScript). Cell nuclei were stained using Draq5 (Pierce/Thermo) and images were acquired on an Opera imaging system (Perkin Elmer). A dose-response curve was constructed to calculate the effective compound concentration required to reduce protein E expression by 50% (EC ₅ o) using GraphPad Prism. The obtained values of the EU ₅₀ are given in table. 1 below: +>1 μM; 1 µM>++>0.1 µM; 0.1 µM>+++.

Таблица 1. Данные IC50 для денгеTable 1. IC50 data for dengue

Пример № Example No. Вирус денге 1 MY97-10245 в А549 с использованием HCI [ингибитор/ 1С₅₀] Квалифициров анный АС50Dengue virus 1 MY97-10245 in A549 using HCI [inhibitor/ IC ₅₀ ] Qualified AC50 Вирус денге 2 MY97-10340 в А549 с использованием HCI [ингибитор/ 1С₅₀] Квалифицированн ый АС₅₀ Dengue virus 2 MY97-10340 in A549 using HCI [inhibitor/ IC ₅₀ ] Qualified AC ₅₀ Вирус денге 3 MY05-34640-WT- С6/36 в А549 с использо-ванием HCI [ингибитор/ 1С₅₀] Квалифицированн ый AC soDengue virus 3 MY05-34640-WT-C6/36 in A549 using HCI [inhibitor/ 1C ₅₀ ] Qualified AC so Вирус денге 4 ΜΥ01-22713 в А549 с использованием HCI [ингибитор/ 1С₅₀] Квалифицирова ННЫЙ АС50Dengue virus 4 ΜΥ01-22713 in _A549 using HCI 1 1 + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ 2 2 + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ 3 3 ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 4 4 ++ ++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ 5 5 ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 6 6 ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 7 7 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 8 8 + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ 9 9 ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 10 10 ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ И AND +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ 12 12 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 13 13 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 14 14 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 15 15 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 16 16 ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 17 17 ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 18 18 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 19 19 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 20 20 + + ++ ++ + + + +

-75 041825-75 041825

- 76 041825- 76 041825

- 77 041825- 77 041825

Мышей AG129 (без рецепторов IFN-α/β и IFN- γ (Schul, W. et al. 2007. J. Infect. Dis., 195, 665-74)) получали из Biological Resource Center (BRC), Сингапур. Использовали самцов и самок мышей AG129 в возрасте от 8 до 14 недель (массой 20-30 граммов, n=6 в группе). Заражение DENV-2 (штамм TSV01) производили внутрибрюшинно (500 мкл, 1,4x107 БОЕ/мл). Штамм DENV-2 TSVO1 использовали в мышиной модели и размножали в клетках комаров С6/36. Составы готовили (% вес./вес.) либо в 0,5% метилцеллю-AG129 mice (without IFN-α/β and IFN-γ receptors (Schul, W. et al. 2007. J. Infect. Dis., 195, 665-74)) were obtained from the Biological Resource Center (BRC), Singapore. Male and female AG129 mice aged 8 to 14 weeks (weighing 20-30 grams, n=6 per group) were used. Infection with DENV-2 (TSV01 strain) was performed intraperitoneally (500 μl, 1.4x107 pfu/ml). The DENV-2 TSVO1 strain was used in a mouse model and propagated in C6/36 mosquito cells. The compositions were prepared (% w/w) either in 0.5% methylcellulose

Claims (27)

лозы, 0,5% Tween и 99,0% деионизированной воды, либо в 20% полиэтиленгликоля (PEG300), 10% Cremophor RH40 и 70% 100 мМ цитратного буфера с рН 3 (% об./об.). Соединения вводили сразу после заражения через желудочный зонд в течение 3 дней подряд. Конечный образец крови (антикоагулянт:vine, 0.5% Tween and 99.0% deionized water, or in 20% polyethylene glycol (PEG300), 10% Cremophor RH40 and 70% 100 mM citrate buffer pH 3 (% v/v). Compounds were administered immediately after infection via a gastric tube for 3 consecutive days. Final blood sample (anticoagulant: K2EDTA) был получен для считывания вирусемии с помощью qRT-PCR, как описано ранее (Santiago,K2EDTA) was generated to read viremia by qRT-PCR as described previously (Santiago, G.A. et al. 2013. PLoSNegl. Trop. Dis., 7, e2311).G.A. et al. 2013. PLoSNegl. Trop. Dis., 7, e2311). Таблица 2 Противовирусная эффективность in vivo N-замещенных производных тетрагидротиенопиридина на мышиной модели денгеTable 2 In vivo antiviral efficacy of N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives in a mouse model of dengue Пример № Доза/схема Log снижение вирусемии DENV-2Example No. Dose/Regimen Log decrease in DENV-2 viremia 53 100 мг/кг 1 раз в день 1,0653 100 mg/kg once a day 1.06 53 100 мг/кг 2 раза в день 1,7853 100 mg/kg 2 times a day 1.78 53 30 мг/кг 2 раза в день 0,8053 30 mg/kg 2 times a day 0.80 71 10 мг/кг 2 раза в день 0,5171 10 mg/kg 2 times a day 0.51 71 30 мг/кг 2 раза в день 1,4571 30 mg/kg 2 times a day 1.45 71 60 мг/кг 1 раз в день 1,5471 60 mg/kg once a day 1.54 71 180 мг/кг, разовая доза 1,4971 180 mg/kg single dose 1.49 71 100 мг/кг 2 раза в день з,о71 100 mg/kg 2 times a day h, o 77 30 мг/кг 2 раза в день 0,6277 30 mg/kg 2 times a day 0.62 83 30 мг/кг 2 раза в день 0,6083 30 mg/kg 2 times a day 0.60 83 100 мг/кг 1 раз в день 0,9483 100 mg/kg once a day 0.94 100 100 мг/кг 2 раза в день 1,50100 100 mg/kg 2 times a day 1.50 109 100 мг/кг 2 раза в день 1,60109 100 mg/kg 2 times a day 1.60 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof где А представляет собой фенил или 3-6-членный циклоалкил, где 3-6-членный циклоалкил необязательно замещен 1-2 галогенами, и где фенил замещен 1-2 заместителями, выбранными из -б^алкила, -C_1-4алкоксила и галогена;where A is phenyl or 3-6 membered cycloalkyl, where 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1-2 halogens, and where phenyl is substituted with 1-2 substituents selected from -b^alkyl, -C _1-4 alkoxy and halogen; L представляет собой -C_1-балкилен-;L is -C _1- balkylene-; каждый R¹ независимо представляет собой -C_1-балкил;each R ¹ is independently -C _{1 -} balkyl; R² представляет собой Н или -C_1-балкил;R ² is H or -C _{1 -} balkyl; каждый R³ независимо выбран из -C1-балкила, -CN, -C1-4алкоксила, -C1-бгалогеналкила, галогена, -C(O)NR^3cR^3d, -P(O)(OR³ⁱ)(R^3j), -S(O)2R^3k, -S(O)2NR^3lR^3m и -NR^3uS(O)2R^3v, где каждый из -C1-6алкила, -C1-4алкоксила и -C1-бгалогеналкила независимо необязательно замещен гидроксилом, -NR^3wR^3x, -C1-4алкоксилом, -S(O)₂NR^3yR^3z или -S(O)2R^3a2; где каждый из R^3w, R^3x, R^3y и R^3z независимо представляет собой Н, и R^3a2 представляет собой -C1-4алкил, или любые два R³ могут объединяться с одним атомом, образуя 5-6-членный конденсированный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)₂, и где гетероциклоалкил независимо необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -C_1-балкила, -C_1-4аминоалкила;each R ³ is independently selected from -C1-alkyl, -CN, -C1-4alkoxy, -C1-6haloalkyl, halogen, -C(O)NR ^3c R ^3d , -P(O)(OR ³ⁱ )(R ^3j ), -S(O)2R ^3k , -S(O)2NR ^3l R ^3m and -NR ^3u S(O)2R ^3v , wherein -C1-6alkyl, -C1-4alkoxy and -C1-6haloalkyl are each independently optionally substituted with hydroxyl, -NR ^3w R ^3x , -C1-4 alkoxy, -S(O) ₂ NR ^3y R ^3z or -S(O)2R ^3a2 ; where R ^3w , R ^3x , R ^3y and R ^3z are each independently H, and R ^3a2 is -C1-4 alkyl, or any two R ³ can combine with one atom to form a 5-6 membered fused heterocycloalkyl, where heterocycloalkyl contains one or two heteroatoms selected from N and S(O) ₂ and where heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or two groups selected from -C _1- balkyl, -C _1-4 aminoalkyl; каждый из R^3c, R^3d, R³ⁱ, R^3j, R^3k, R^3u, R^3v независимо выбран из Н и -C_1-балкила и -C_1-бгалогеналкила;each of R ^3c , R ^3d , R ³ⁱ , R ^3j , R ^3k , R ^3u , R ^3v is independently selected from H and -C _1- balkyl and -C _1- bhaloalkyl; каждый из R³¹ и R^3m независимо выбран из Н и -C_1-балкила, где -C_1-балкил необязательно дополнительно замещен 3-6-членным циклоалкилом, и где 3-6-членный циклоалкильный заместитель необязательно дополнительно замещен 1-2 атомами галогена;each of R ³¹ and R ^3m is independently selected from H and -C _1- balkyl, where -C _1- balkyl is optionally further substituted with 3-6 membered cycloalkyl, and where 3-6 membered cycloalkyl substituent is optionally further substituted with 1-2 atoms halogen; р принимает значения 1, 2 или 3;p takes the values 1, 2, or 3; q принимает значения 0 или 1;q takes the values 0 or 1; m принимает значения 0, 1 или 2; и n принимает значения 0, 1 или 2.m takes the values 0, 1, or 2; and n is 0, 1, or 2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где р равно 1.2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 1. - 79 041825- 79 041825 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где р равно 2.3. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 2. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где q равно 0.4. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q is 0. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где q равно 1.5. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein q is 1. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль6. The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof где А представляет собой фенил или 3-6-членный циклоалкил, где 3-6-членный циклоалкил необязательно замещен 1-2 галогенами, и где фенил замещен 1-2 заместителями, выбранными из -C_1-6алкилa, -C_1-4алкоксила и галогена;where A is phenyl or 3-6 membered cycloalkyl, where 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1-2 halogens, and where phenyl is substituted with 1-2 substituents selected from -C _1-6 alkyl, -C _1-4 alkoxy and halogen; L представляет собой -C_1-6алкилен-;L is -C _1-6 alkylene-; каждый R¹ независимо представляет собой -C_1-6алкил;each R ¹ is independently -C _1-6 alkyl; R² представляет собой Н или -C_1-6алкил;R ² is H or -C _1-6 alkyl; каждый R³ независимо выбран из -C1-6алкила, -CN, -C1-4алкоксила, -C1-6галогеналкила, галогена, -C(O)NR^3cR^3d, -P(O)(OR³ⁱ)(R^3j), -S(O)2R^3k, -S(O)2NR^3lR^3m и -NR^3uS(O)2R^3v, где каждый из -C1-6алкила, -C1-4алкоксила и -C_1-6галогеналкила независимо необязательно замещен гидроксилом, -NR^3wR^3x, -C_1-4aлкоксилом, -S(O)₂NR^3yR^3z или -S(O)2R^3a2; где каждый из R^3w, R^3x, R^3y и R^3z независимо представляет собой Н, и R^3a2 представляет собой -C1-4aлкил, или любые два R³ могут объединяться с одним атомом, образуя 5-6-членный конденсированный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)₂, и где гетероциклоалкил независимо необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -C_1-6αлкилα и -C_1-4аминоалкила;each R ³ is independently selected from -C1-6 alkyl, -CN, -C1-4 alkoxy, -C1-6 haloalkyl, halogen, -C(O)NR ^3c R ^3d , -P(O)(OR ³ⁱ )(R ^3j ), -S(O)2R ^3k , -S(O)2NR ^3l R ^3m and -NR ^3u S(O)2R ^3v where each of -C1-6alkyl, -C1-4alkoxy and _{-C1-6haloalkyl} is independently optionally substituted hydroxyl, -NR ^3w R ^3x , -C _1-4 alkoxy, -S(O) ₂ NR ^3y R ^3z or -S(O)2R ^3a2 ; where each of R ^3w , R ^3x , R ^3y and R ^3z independently represents H, and R ^3a2 represents -C1-4alkyl, or any two R ³ can combine with one atom, forming a 5-6-membered fused heterocycloalkyl, where heterocycloalkyl contains one or two heteroatoms selected from N and S(O) ₂ , and where heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or two groups selected from -C _1-6 αalkylα and -C _1-4 aminoalkyl; каждый из R^3c, R^3d, R³i, R^3j, R^3k, R^3u, R^3v независимо выбран из Н, -C_1-6алкила и -C_1-6галогеналкила;each of R ^3c , R ^3d , R ³ i, R ^3j , R ^3k , R ^3u , R ^3v is independently selected from H, -C _1-6 alkyl and -C _1-6 haloalkyl; каждый из R³l и R^3m независимо выбран из Н и -C_1-6алкила, где -C_1-6алкил необязательно дополнительно замещен 3-6-членным циклоалкилом, и где 3-6-членный циклоалкильный заместитель необязательно дополнительно замещен 1-2 атомами галогена;each of R ³ l and R ^3m is independently selected from H and -C _1-6 alkyl, where -C _1-6 alkyl is optionally further substituted with 3-6 membered cycloalkyl, and where 3-6 membered cycloalkyl substituent is optionally further substituted with 1 -2 halogen atoms; m принимает значения 0, 1 или 2;m takes the values 0, 1, or 2; n принимает значения 0, 1 или 2.n takes the values 0, 1, or 2. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль7. The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (IB) or a pharmaceutically acceptable salt thereof где А представляет собой фенил или 3-6-членный циклоалкил, где 3-6-членный циклоалкил необязательно замещен 1-2 галогенами, и где фенил замещен 1-2 заместителями, выбранными из -C_1-6алкила, -C_1-4алкоксила и галогена;where A is phenyl or 3-6 membered cycloalkyl, where 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1-2 halogens, and where phenyl is substituted with 1-2 substituents selected from -C _1-6 alkyl, -C _1-4 alkoxy and halogen; L представляет собой -C_1-6алкилен-;L is -C _1-6 alkylene-; каждый R¹ независимо представляет собой -C_1-6алкил;each R ¹ is independently -C _1-6 alkyl; R² представляет собой Н или -C_1-6алкил;R ² is H or -C _1-6 alkyl; каждый R³ независимо выбран из -C1-6алкила, -CN, -C1-4алкоксила, -C1-6галогеналкила, галогена, -C(O)NR^3cR^3d, -P(O)(OR³ⁱ)(R^3j), -S(O)2R^3k, -S(O)2NR^3lR^3m и -NR^3uS(O)2R^3v, где каждый из -C1-6алкила, -C1-4алкоксила и -C_1-6галогеналкила независимо необязательно замещен гидроксилом, -NR^3wR^3x, -C_1-4aлкоксилом, -S(O)₂NR^3yR^3z или -S(O)2R^3a2; где каждый из R^3w, R^3x, R^3y и R^3z независимо представляет собой Н, и R^3a2 представляет собой -C1-4aлкил, или любые два R³ могут объединяться с одним атомом, образуя 5-6-членный конденсированный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)₂, и где гетероциклоалкил независимо необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -C_1-6алкила и -C_1-4аминоалкила;each R ³ is independently selected from -C1-6 alkyl, -CN, -C1-4 alkoxy, -C1-6 haloalkyl, halogen, -C(O)NR ^3c R ^3d , -P(O)(OR ³ⁱ )(R ^3j ), -S(O)2R ^3k , -S(O)2NR ^3l R ^3m and -NR ^3u S(O)2R ^3v where each of -C1-6alkyl, -C1-4alkoxy and _{-C1-6haloalkyl} is independently optionally substituted hydroxyl, -NR ^3w R ^3x , -C _1-4 alkoxy, -S(O) ₂ NR ^3y R ^3z or -S(O)2R ^3a2 ; where each of R ^3w , R ^3x , R ^3y and R ^3z independently represents H, and R ^3a2 represents -C1-4alkyl, or any two R ³ can combine with one atom, forming a 5-6-membered fused heterocycloalkyl, where heterocycloalkyl contains one or two heteroatoms selected from N and S(O) ₂ and where heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or two groups selected from -C _1-6 alkyl and -C _1-4 aminoalkyl; каждый из R^3c, R^3d, R³i, R^3j, R^3k, R^3u, R^3v' независимо выбран из Н, -C_1-6алкила и -C_1-6гαлогенαлкилα;each of R ^3c , R ^3d , R ³ i, R ^3j , R ^3k , R ^3u , R ^3v ' is independently selected from H, -C _1-6 alkyl and -C _1-6 halogenαalkylα; каждый из R³l и R^3m независимо выбран из Н и -C_1-6алкила, где -C_1-6алкил необязательно дополнительно замещен 3-6-членным циклоалкилом, и где 3-6-членный циклоалкильный заместитель необязательно дополнительно замещен 1-2 атомами галогена;each of R ³ l and R ^3m is independently selected from H and -C _1-6 alkyl, where -C _1-6 alkyl is optionally further substituted with 3-6 membered cycloalkyl, and where 3-6 membered cycloalkyl substituent is optionally further substituted with 1 -2 halogen atoms; m принимает значения 0, 1 или 2;m takes the values 0, 1, or 2; - 80 041825 n принимает значения 0, 1 или 2.- 80 041825 n is 0, 1 or 2. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой Н или СН₃.8. A compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ² is H or CH ₃ . 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где L выбран из СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН2-СН2- и -СН2СН2СН2-.9. A compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L is selected from CH ₂ -, -CH(CH ₃ )-, -CH2-CH2- and -CH2CH2CH2-. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один R³ представляет собой -S(O)₂NH₂, -S(O)₂N(CH₃)₂, -S(O)₂NHCH₃, -S(O)₂NH-CH₂-циклобутил, -S(О)₂NH-СН₂-циклопентил, -S(О)₂NH-СН₂-циклогексил, -S(О)₂NH-СН₂-дифторциклобутил, -S(O)₂CH₃ и -S(O)2CHF2.10. A compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein at least one R ³ is -S(O) ₂ NH ₂ , -S(O) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , -S (O) ₂ NHCH ₃ , -S (O) ₂ NH-CH ₂ -cyclobutyl, -S (O) ₂ NH-CH ₂ -cyclopentyl, -S (O) ₂ NH-CH ₂ -cyclohexyl, -S (O ) ₂ NH-CH ₂ -difluorocyclobutyl, -S (O) ₂ CH ₃ and -S (O) 2 CHF 2. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IC), или его фармацевтически приемлемую соль11. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (IC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof где А такой, как определен в п.1;where A is as defined in paragraph 1; R^1a и R^1b независимо выбраны из -Н, -СН₃, -СН₂СН₃;R ^1a and R ^1b are independently selected from -H, -CH ₃ , -CH ₂ CH ₃ ; R³ представляет собой -Н, -ОСН₃ или -ОСН₂СН₃; иR ³ is -H, -OCH ₃ or -OCH ₂ CH ₃ ; And R⁴ выбран из -NH2, -N(CH₃)₂, -NHCH₃, -NH-СН₂-циклобутила, -NH-CH₂-циклопентила, -NH-CH2циклогексила, -NH-СН₂-дифторциклобутила, -СН₃ и -CHF2 или объединяется с R³ с образованием 1,1диоксидо-2,3-дигидротиофенильного или 1,1-диоксидо-2,3-дигидроизотиазолильного кольца.R ⁴ is selected from -NH2, -N(CH ₃ ) ₂ , -NHCH ₃ , -NH-CH ₂ -cyclobutyl, -NH-CH ₂ -cyclopentyl, -NH-CH2 cyclohexyl, -NH-CH ₂ -difluorocyclobutyl, -CH ₃ and -CHF2 or combines with R ³ to form a 1,1-dioxido-2,3-dihydrothiophenyl or 1,1-dioxido-2,3-dihydroisothiazolyl ring. 12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой фенил, где фенил замещен одним или двумя заместителями, выбранными из F и Cl.12. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is phenyl, wherein the phenyl is substituted with one or two substituents selected from F and Cl. 13. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где А выбран из циклобутила, циклопентила, циклогексила и бицикло[1.1.1]пентанила, каждый из которых необязательно замещен F или Cl.13. A compound according to any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is selected from cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and bicyclo[1.1.1]pentanyl, each of which is optionally substituted with F or Cl. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из:14. The compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt, where the compound is selected from: - 81 041825- 81 041825 CNCN CN ОCN O #-(3 -циано-5 -((3 -фторбицикло [1.1.1] пентан-1 ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с] пиридин-2 -ил) -2-(4сульфамоилфенил)ацетамида#-(3-cyano-5-((3-fluorobicyclo [1.1.1]pentan-1 yl)methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-2- (4sulfamoylphenyl)acetamide М-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидаM-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6-methyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide CNCN #-(3 -циано-5 -((3,3 -дифторциклобутил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида#-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide М-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-(N(циклогексилметил)сульфамоил)фенил)ацетами даM-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6-methyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-(N(cyclohexylmethyl)sulfamoyl)phenyl )acetami yes CNCN CNCN #-(3-циано-5-(1-циклогексилэтил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида#-(3-cyano-5-(1-cyclohexylethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN #-(3-циано-5-(циклопентилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида #-(3-циано-5-(2,5-дихлорбензил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида#-(3-cyano-5-(cyclopentylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide #-(3-cyano-5-( 2,5-dichlorobenzyl)-6-methyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide CNCN #-(3-циано-5-(2-циклогексилэтил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида#-(3-cyano-5-(2-cyclohexylethyl)-6-methyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide - 82 041825- 82 041825 CNCN CNCN оO У-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаY-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide У-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с] пиридин -2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидаY-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamide CNCN У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида #-(3-циано-5 -(2,5 -дихлорбензил)-6-метил4, 5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидаY-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide #-(3-cyano-5-( 2,5-dichlorobenzyl)-6-methyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide CNCN CF₃ ОНCF ₃ OH У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2ил)фенил)ацетамидаY-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane -2yl)phenyl)acetamide У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидаY-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN θ Оθ O У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2-ил)-2-(3 -фтор4-сульфамоилфенил)ацетамидаY-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-fluoro4-sulfamoylphenyl)acetamide CNCN У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидаY-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide У-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3,3 -диметил-1,1 -диоксидо-2,3 дигидробензо [Ь]тиофен-5 -ил)ацетамидаY-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(3,3-dimethyl-1, 1-dioxido-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)acetamide 2-(3 -(амино метил)-1,1-диоксидо-2,3 дигидробензо [Ь]тиофен-5-ил)-Ы-(3-циано-5(циклогексилметил) -6,6 -диметил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)ацетамида2-(3-(aminomethyl)-1,1-dioxido-2,3dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)-N-(3-cyano-5(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4, 5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)acetamide - 83 041825- 83 041825 А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((дифторметил)сульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4((difluoromethyl)sulfonyl)phenyl)acetamide А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -Nметил-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-Nmethyl-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 этокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диэтил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-diethyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide CNCN А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонамидо)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonamido)phenyl)acetamide А-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)6,6 -диметил-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2с] пиридин-2 -ил) -2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl) )acetamide CNCN М-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(М,Мдиметилсульфамоил)фенил)ацетамидаN-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(M,Mdimethylsulfamoyl)phenyl)acetamide А-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)6,6 -диметил-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2с]пиридин-2-ил)-2-(3-этокси-4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2c]pyridin-2-yl)-2-(3 -ethoxy-4sulfamoylphenyl)acetamide - 84 041825- 84 041825 CNCN А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -2-(3-(2метоксиэтокси)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-(2methoxyethoxy)phenyl)acetamide А-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)6,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с] пиридин-2 -ил) -2 -(4 сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)6,6-diethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl) -2 -(4 sulfamoylphenyl)acetamide CNCN А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с] пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[с!]изотиазол-5ил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxido-2,3-dihydrobenzo[c!] isothiazol-5yl)acetamide А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3,3 -диметил-1,1 -диоксидо-2,3 дигидробензо [Ь]тиофен-5 -ил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6,6-dimethyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(3,3-dimethyl- 1,1-dioxido-2,3 dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)acetamide CNCN CNCN А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(сульфамоилметил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(sulfamoylmethyl)phenyl)acetamide А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6,6-dimethyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с] пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидробензо [Ь]тиофен-5ил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxido-2,3-dihydrobenzo[b]thiophene -5yl)acetamide А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl) acetamide - 85 041825- 85 041825 CN X—< 0 ⁰ о >7° ° nh₂ А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида CN 1 1 L II /^-nh О )=\ ЕМ ° nh₂ А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидаCN X - < 0 ⁰ o > 7 ° ° nh ₂ A- (3-cyano-5- (cyclohexylmethyl) -4,5,6,7 tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl) -2- ( 2methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide CN 1 1 L II / ^- nh O ) \u003d\ EM ° nh ₂ A- (3-cyano-5- (cyclohexylmethyl) -4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl)-2-(3methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide CN ^NH ° Ck ^X=\^.NH А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2(изоиндолин-5-ил)ацетамида 1 Ν Т Ί¹ ф'кГ/^-ΝΗ ° О ° nh₂ А-(3-циано-5-(3,5-дифторбензил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамидаCN ^NH ° Ck ^X= \^.NH yl)acetamide 1 Ν T Ί ¹ f'kG / ^-ΝΗ ° O ° nh ₂ A- (3-cyano-5- (3,5-difluorobenzyl) -6-methyl4,5,6,7-tetrahydrothieno [3, 2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide Ν III / ^nh \Z~~S \—, о⁷ )=\ ° νη₂ А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 этокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида N Ί' ^nh ° W о—' ° nh₂ / А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2-ил)-2-(3 -(2метоксиэтокси)-4-сульфамоилфенил)ацетамидаΝ III / ^nh \Z~~S \—, o ⁷ )=\ ° νη ₂ A-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno [3,2-c]pyridine -2-yl)-2-(3-ethoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide N Ί' ^nh ° W o—' ° nh ₂ / A-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4 ,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-(2methoxyethoxy)-4-sulfamoylphenyl)acetamide CN ^{ΝΗ 0} /=\ / ⁰ nh₂ А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида ⁿ I Ί¹ JL^kT/ ^NH ‘% k's*⁰ ° nh₂ А-(3-циано-6-этил-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаCN ^{ΝΗ 0} /=\ / ⁰ nh ₂ methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide ⁿ I Ί ¹ JL^kT/ ^NH '% k's* ⁰ ° nh ₂ A-(3-cyano-6-ethyl-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide - 86 041825- 86 041825 CNCN CNCN \'-(3-циано-5-(3-фторбснзил)-4.5.6.7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидробензо[4]изотиазол-5ил)ацетамида\'-(3-cyano-5-(3-fluorobsnzyl)-4.5.6.7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxydo-2,3-dihydrobenzo[4]isothiazole -5yl)acetamide 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)-2-это ксибензамида4-(2-((3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)amino)-2oxoethyl)-2-is xybenzamide CNCN SO₂NH₂ \'-(3-циано-5-(3-фторбснзил)-4.5.6.7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидаSO ₂ NH ₂ \'- (3-cyano-5- (3-fluorobsnzyl) -4.5.6.7 tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl) -2- (2-methoxy-4-sulfamoylphenyl) acetamide CNCN А-(3-циано-6-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN \'-(3-циано-5-(3-фторбснзил)-4.5.6.7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3 -дигидробензо [d] изотиазол-6ил)ацетамида\'-(3-cyano-5-(3-fluorobsnzyl)-4.5.6.7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxydo-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazole -6yl)acetamide А-(3-циано-6-(3,5-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(3,5-difluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN #-(3 -циано-5 -(3 -фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2(изоиндолин-5-ил)ацетамида #-(3 -циано-6-(2-метоксибензил)-4,5,6,7 тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида#-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(isoindolin-5-yl)acetamide #-(3 - cyano-6-(2-methoxybenzyl)-4,5,6,7 tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide - 87 041825- 87 041825 CNCN CNCN 2-(3 -циано-4-(метилсульфонил)фенил)-А-(3 циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)ацетамида2-(3-cyano-4-(methylsulfonyl)phenyl)-A-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)acetamide А-(3-циано-6-(2,3-диметилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2,3-dimethylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN '2'2 А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(2-(Мметилсульфамоил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(2-(Mmethylsulfamoyl)phenyl)acetamide А-(3-циано-6-(2-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2-methylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN '2'2 А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-c]πиpидин-2-ил)-2-(4-(^мeτилcyльφaмoил)φeнил)aцeτaмидaA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(^methylcylφamoyl)φenyl)acetamide А-(3-циано-6-(4-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(4-methylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN '2'2 А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide А-(3-циано-6-(2-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -2-(3-(2метоксиэтокси)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-(2methoxyethoxy)phenyl)acetamide А-(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide - 88 041825- 88 041825 CNCN CNCN II ОII O А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((метилсульфонил)метил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4((methylsulfonyl)methyl)phenyl)acetamide А-(3-циано-6-(4-фторбензил)-4,5,6,7тстрагидротисно [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(4-fluorobenzyl)-4,5,6,7tstrahydrotisno [2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CNCN А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с] пиридин-2-ил)-2-( 1,1диоксидо-2,3 -дигидробензо [Ь]тиофен-5 ил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(1,1dioxido-2,3-dihydrobenzo[b ]thiophen-5 yl)acetamide У-(3-циано-6-(3-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаY-(3-cyano-6-(3-methylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN МеОMeo CNCN А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -2-(2,3диметоксифенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(2,3dimethoxyphenyl)acetamide А-(3-циано-6-(2-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2-methylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamide CNCN FF CNCN ОABOUT А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2-ил)-2-(3 -фтор5-метоксифенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-fluoro5-methoxyphenyl)acetamide А-(3-циано-6-(3-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(3-methylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamide CNCN А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 этокси-4-(метилсульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-ethoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide А-(3-циано-6-(3,4-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(3,4-difluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide - 89 041825- 89 041825 CNCN NCNC #-(3 -циано-5 -(3 -фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 циано-5-метоксифенил)ацетамида#-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-cyano-5-methoxyphenyl)acetamide А-(3-циано-6-(2,3-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2,3-difluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN CICI 2-(2-хлор-5-метоксифенил)-Ы-(3-циано-5-(3фторбензил)-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2с] пиридин-2 -и л)ацетамида2-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-N-(3-cyano-5-(3fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridine-2-u-n)acetamide А-(6-(2-хлор-4-фторбензил)-3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(6-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-3-cyano-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide #-(3 -циано-5 -(3 -фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2 -с] пиридин-2 -ил) -2 -(2 -фтор3 -метоксифенил)ацетамида#-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(2-fluoro3-methoxyphenyl)acetamide А-(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2,5-dichlorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide 2-(2-хлор-3 -метоксифенил)-Ы-(3 -циано-5-(3 фторбензил)-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2с] пиридин-2 -и л)ацетамида2-(2-chloro-3-methoxyphenyl)-N-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridine-2-u-l)acetamide А-(3-циано-6-(3,5-диметилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(3,5-dimethylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN А-(3 -циано-5 -(3 -фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3,3 диметил-1,1 -диоксидо-2,3 дигидробензо [Ь]тиофен-5-ил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3,3-dimethyl-1,1-dioxido- 2,3 dihydrobenzo[b]thiophen-5-yl)acetamide А-(6-(2-хлор-6-фторбензил)-3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(6-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-3-cyano-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide - 90 041825- 90 041825 CNCN А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 -фтор4-сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-fluoro4-sulfamoylphenyl)acetamide А-(3-циано-6-(2,6-дихлорбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2,6-dichlorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide Метил (4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)фенил)(метил)фосфинатаMethyl )phosphinate А-(3-циано-6-(2,5-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2,5-difluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4((дифторметил)сульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4((difluoromethyl)sulfonyl)phenyl)acetamide А-(6-(2-хлорбензил)-3-циано-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(6-(2-chlorobenzyl)-3-cyano-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN М-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонамидо)фенил)ацетамидаM-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonamido)phenyl)acetamide А-(3-циано-6-(2-фтор-3-метилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2-fluoro-3-methylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CNCN А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4-(М,Мдиметилсульфамоил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4-(M,Mdimethylsulfamoyl)phenyl)acetamide А-(3-циано-6-(2,6-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамиаA-(3-cyano-6-(2,6-difluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamia - 91 041825- 91 041825 CNCN CNCN А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-сульфамоилфенил)-МметилацетамидаA-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)-Mmethylacetamide CNCN ^]2 ^] 2 A-(3 -циано-5 -((3,3 -дифторциклобутил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамидаA-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(3-methoxy-4- sulfamoylphenyl)acetamide А-(3-циано-6-(3,4-дифторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(3,4-difluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamide CNCN А-(3-циано-6-(3,5-диметилбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(3,5-dimethylbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamide CNCN CNCN N-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(З-метокси-4(метилсульфонил)фенил)ацетамидаN-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(3-methoxy-4( methylsulfonyl)phenyl)acetamide А-(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamide CNCN CNCN #-(3 -циано-5 -((3,3 -дифторциклобутил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(1,1 -диоксидо-2,3 -дигидробензо [d] изотиазол-5 ил)ацетамида#-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(1,1-dioxido- 2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-5 yl)acetamide А-(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидаA-(3-cyano-6-(2,5-dichlorobenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamide - 92 041825- 92 041825 CN ^NH F О )=\ v? ° nh₂ А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида CN _с Λ ^н к О nh₂ А-(3-циано-6-(3-фторбензил)-5-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаCN ^NH F O ) \u003d\ v? ° nh ₂ A-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CN _with Λ ⁿ to O nh ₂ A- (3-cyano-6- (3-fluorobenzyl) -5-methyl-4,5,6,7 tetrahydrothieno [2,3 -c] pyridin-2-yl) -2- ( 4sulfamoylphenyl)acetamide CN 1 1 >— NH F /AY'S О )=\ w \ Y ° NH_Z N-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)-6метил-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2 ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамидаCN 1 1 - NH F /AY'S O ) \u003d \ w \ Y ° NH _Z N- (3-cyano-5- ((3,3-difluorocyclobutyl) methyl) -6 methyl-4,5,6,7 -tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2 yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide CN fTT 1 1 / Ч^Н F \ о 2=\ W \ ° HN^. Tf F N-(3 -циано-5-((3,3 -дифторциклобутил)метил)-6метил-4,5,6,7 -тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-2ил)-2-(4-(#-((3,3- дифторциклобутил)метил)сульфамоил)фенил)ац етамида N у/ ^N Т /^-ΝΗ ^F vJ ⁰ Q ^_s?° о NH₂ А-(3-циано-6-(3-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро4Н-тиено [2,3 -d] азепин-2 -ил) -2-(4сульфамоилфенил)ацетамида и Тр CN 1 1L у—NH о W ynh₂ о 4-(2-((3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)амино)-2оксоэтил)бензамида N III Д У— NH О ⁰ θ ° νη₂ А-(3-циано-6-(циклогексилметил)-5,6,7,8тетрагидро-4Н-тиено[2,3-d]a3e пин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаCN fTT 1 1 / H ^N F \ o 2=\ W \ ° HN^. Tf F N-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2yl)-2-(4- (#-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)sulfamoyl)phenyl)acetamide N y/ ^N T / ^- ΝΗ ^F vJ ⁰ Q ^ _s? ° o NH ₂ A- (3-cyano-6- (3-fluorobenzyl) -5,6,7,8-tetrahydro4H-thieno [2,3 -d] azepin-2 -yl) -2- (4sulfamoylphenyl) acetamide and Tr CN 1 1L y-NH o W ynh ₂ o 4-(2-((3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7 tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl)amino)-2oxoethyl)benzamide N III D V—NH O ⁰ θ ° νη ₂ A-(3-cyano-6-(cyclohexylmethyl)-5,6,7,8tetrahydro-4H-thieno[2 ,3-d]a3e pin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide - 93 041825- 93 041825 \’-(3-циано-5-(циклопснтилмстил)-6-мстил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-сульфамоилфенил)ацетамида гидрохлорида #-(3 -циано-7-(3 -фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро4Н-тиено[2,3-с]азепин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида\'-(3-cyano-5-(cyclopsnthylmstil)-6-mstil4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-sulfamoylphenyl)acetamide hydrochloride #-( 3-cyano-7-(3-fluorobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro4H-thieno[2,3-c]azepin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide ^(3-циано-5-(циклобутилметил)-6-метил- ^(3-циано-7-(циклогексилметил)-5,6,7,84,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2- тетрагидро-4Н-тиено[2,3-с]азепин-2-ил)-2-(4(4-сульфамоилфенил)ацетамида сульфамоилфенил)ацетамида^(3-cyano-5-(cyclobutylmethyl)-6-methyl- ^(3-cyano-7-(cyclohexylmethyl)-5,6,7,84,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl)-2-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepin-2-yl)-2-(4(4-sulfamoylphenyl)acetamide sulfamoylphenyl)acetamide М-(3-циано-5-(циклопентилметил)-6-метил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2(4-(М-(циклопентилметил)сульфамоил)фенил) ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли.M-(3-cyano-5-(cyclopentylmethyl)-6-methyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2(4-(M-(cyclopentylmethyl)sulfamoyl) phenyl)acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой15. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is CNCN 7-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пир идин-2 -ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.7-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide or pharmaceutically thereof acceptable salt. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой16. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is CNCN 7-(3-циано-5-((3,3-дифторциклобутил)метил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.7-(3-cyano-5-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)-6,6-dimethyl4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-( 4sulfamoylphenyl)acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. - 94 041825- 94 041825 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой17. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is CNCN .о nh₂ .o nh ₂ М(3-циано-5-(цикло гексилметил)-6,6-диметил-4,5,6,7те1рагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.M(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7te1rahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4sulfamoylphenyl)acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой18. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is CNCN V-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2с]пиридин-2-ил)-2-(3-метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.V-(3-cyano-5-(cyclohexylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide or a pharmaceutically acceptable thereof salt. 19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой19. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is CNCN М(3-циано-6-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.M(3-cyano-6-(3-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой20. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is NN М(3-циано-6-(2,5-дихлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3с]пиридин-2-ил)-2-(4-сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.M(3-cyano-6-(2,5-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3c]pyridin-2-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой21. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is CNCN А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-6-метил-4,5,6,7· тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.A-(3-cyano-5-(3-fluorobenzyl)-6-methyl-4,5,6,7 tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide or its a pharmaceutically acceptable salt. 22. Соединение, выбранное из22. Connection selected from - 95 041825- 95 041825 CN у__ 1 Η i Q ^Sy⁰ о nh₂ А-(3-циано-6-метил-5-фенэтил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамида CN сУМа.. о А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(5сульфамоилтиофен-2-ил)ацетамидаCN y__ 1 Η i Q ^ Sy ⁰ o nh ₂ A-(3-cyano-6-methyl-5-phenethyl-4,5,6,7tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2-yl)-2- (4sulfamoylphenyl)acetamide CN cUM.. o yl)acetamide CN Λ Η Су ^~^s °Ο o=s=° νη₂ А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-( 1 метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2-ил)ацетамида CN о ' Г у—NH У-л ό #-(3 -циано-6 -(1 -фенилэтил)-4,5,6,7тетрагидротиено [2,3 -с] пиридин-2 -и л)-2 -(4 сульфамоилфенил)-ацетамида гидрохлоридаCN Λ Η Su ^~ ^s °Ο o=s= _° νη 2 2-( 1 methyl-4-sulfamoyl-1H-pyrrol-2-yl)acetamide CN o ' T y-NH U-l ό #-(3-cyano-6 -(1-phenylethyl)-4,5,6 ,7tetrahydrothieno [2,3-c]pyridine-2-u n)-2-(4sulfamoylphenyl)-acetamide hydrochloride CN J Ct )=\ ° ° X/ _О^°НС1 ^и nh₂ метил-2-((3-циано-2-(2-(4сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,5- CN О ° 9 ° νη₂ А-(3-циано-6-((2-метилпиридин-4-ил)метил)4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-2- дигидротиено [2,3 -с] пиридин-6-(7Н)ил)метил)бензоата гидрохлорида (4-сульфамоилфенил)ацетамидаCN J Ct) \u003d \ ° ° X / _O ^ ° HC1 ^and nh ₂ methyl-2- ((3-cyano-2- (2- (4sulfamoylphenyl) acetamido) -4,5- CN O ° 9 ° νη ₂ A -(3-cyano-6-((2-methylpyridin-4-yl)methyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-2-dihydrothieno [2,3 -c] (4-sulfamoylphenyl)acetamide hydrochloride pyridin-6-(7H)yl)methyl)benzoate CN U J 1 /^-NH ^М о 0' А-(3-циано-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-( 1 (метилсульфонил)- 1Н-пиррол-3 -ил)ацетамида N V /Д-йу. ° (У S=O О ^NH2 метил 3-((3-циано-2-(2-(4сульфамоилфенил)ацетамидо)-4,7 дигидротиено [2,3 -с] пиридин-6 (5Н) ил)метил)бензоата \/ ^CN Н J Г J| у—nh ° / \ / ° yS^² О'Ъ У-(5-бензил-3-циано-4,4-диметил-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(3 метокси-4-сульфамоилфенил)ацетамида I CN О U ЛЛзУ“ θ у ° νη₂ А-(3-циано-6-метил-5-(1-фенилэтил)-4,5,6,7тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)-2-(4сульфамоилфенил)ацетамидаCN UJ 1 / ^- NH ^M o 0 ' A- (3-cyano-5- (3-fluorobenzyl) -4,5,6,7 tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl) -2- ( 1 (methylsulfonyl)-1H-pyrrol-3 -yl)acetamide N V /D-y. ° (U S \u003d O O ^NH 2 methyl 3- ((3-cyano-2- (2- (4 sulfamoylphenyl) acetamido) -4,7 dihydrothieno [2,3 -c] pyridin-6 (5H) yl) methyl) benzoate \/ ^CN H J G J|y-nh ° / \ / ° yS^ ² O'b Y-(5-benzyl-3-cyano-4,4-dimethyl-4,5,6,7tetrahydrothieno [3, 2-c]pyridin-2-yl)-2-(3-methoxy-4-sulfamoylphenyl)acetamide I CN O U LL3U" θ y ° νη ₂ A-(3-cyano-6-methyl-5-(1-phenylethyl )-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-2-(4sulfamoylphenyl)acetamide CN Г % nV ⁵ о Гу о ^х метил 3-((3-циано-2-(2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетамидо)-4,7дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(5Н)ил)метил)бензоата CN ГУУУ'УХ—NH ⁰ О А-(3-циано-5-(циклогексилметил)-6,6-диметил4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-2фенилацетамидаCN G % nV ⁵ o Gu o ^x methyl 3-((3-cyano-2-(2-(4(methylsulfonyl)phenyl)acetamido)-4,7dihydrothieno[2,3-c]pyridin-6(5H)yl )methyl)benzoate CN GUUU'UKH -NH ⁰ O )-2phenylacetamide - 96 041825 вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.- 96 041825 dengue virus, yellow fever virus, West Nile virus, Japanese encephalitis virus, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus, Australian encephalitis, American encephalitis, Omsk hemorrhagic fever virus, viral bovine diarrhea, Zika virus and hepatitis C virus. 25. Способ по п.24, где вирусная инфекция вызвана вирусом денге.25. The method of claim 24, wherein the viral infection is caused by dengue virus. 26. Применение соединения по любому из пп.1-22 для профилактики и лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом денге.26. The use of a compound according to any one of claims 1 to 22 for the prevention and treatment of a viral infection caused by dengue virus. 27. Применение соединения по любому из пп.1-22 для производства лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного вирусной инфекцией.27. The use of a compound according to any one of claims 1 to 22 for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by a viral infection. 28. Применение по п.27, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса денге, вируса желтой лихорадки, вируса лихорадки Западного Нила, вируса японского энцефалита, вируса клещевого энцефалита, вируса Кунджин, австралийского энцефалита, американского энцефалита, вируса омской геморрагической лихорадки, вирусной диареи крупного рогатого скота, вируса Зика и вируса гепатита С.28. Use according to claim 27, wherein the viral infection is caused by a virus selected from the group consisting of dengue virus, yellow fever virus, West Nile virus, Japanese encephalitis virus, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus, Australian encephalitis, American encephalitis, virus Omsk hemorrhagic fever, bovine viral diarrhea, Zika virus and hepatitis C virus. 29. Применение по п.28, где вирусная инфекция вызвана вирусом денге.29. Use according to claim 28, wherein the viral infection is caused by dengue virus. О Евразийская патентная организация, ЕАПВAbout the Eurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2