EA041782B1 - 8-BROMO-2-(1-METHYLPIPERIDIN-4-YLAMINO)-4-(4-PHENOXYPHENYLAMINO)PYRIDO[4,3-d]PYRIMIDIN-5(6H)-OH HYDROCHLORIDE CRYSTAL POLYMORPH AND METHOD FOR ITS PRODUCTION - Google Patents

Description

Область техникиTechnical field

Варианты осуществления относятся к кристаллическому полиморфу 8-бром-2-(1-метилпиперидин4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида и к способу его получения.Embodiments relate to a crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride and a process for its preparation.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

FLT3 (FMS-подобная тирозинкиназа 3, также известная как Flk2) является одной из рецепторных тирозинкиназ класса III (RTK) и играет важную роль в пролиферации и дифференцировке гемопоэтических стволовых клеток. Активная мутация или сверхэкспрессия FLT3 обнаруживается при остром миелоидном лейкозе (AML), остром лимфоцитарном лейкозе (ALL), мастоцитозе и гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST). He говоря уже об активной мутации, стимуляция аутокринным или паракринным лигандом сверхэкспрессированной FLT3 - также может вносить вклад в злокачественный фенотип.FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3, also known as Flk2) is one of the class III receptor tyrosine kinases (RTKs) and plays an important role in the proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells. Active mutation or overexpression of FLT3 is found in acute myeloid leukemia (AML), acute lymphocytic leukemia (ALL), mastocytosis, and gastrointestinal stromal tumors (GIST). Not to mention active mutation, autocrine or paracrine ligand stimulation of overexpressed FLT3 may also contribute to the malignant phenotype.

Лиганды для FLT3 экспрессируются стромальными клетками костного мозга и другими клетками и взаимодействуют с другими факторами роста для стимулирования пролиферации стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных клеток и природных клеток-киллеров. FLT3 связан с миелопролиферативными заболеваниями и гематологическими злокачественными новообразованиями. Кроме того, FLT3 экспрессируется в значительной части предшественников дендритных клеток и стимуляция FLT3 вызывает пролиферацию предшественников и дифференцировку в дендритные клетки (DC). Поскольку дендритные клетки являются основным инициатором опосредованных Т-клетками иммунных ответов, включая аутоиммунные ответы, ингибирование FLT3 является основным механизмом подавления воспаления и аутоиммунных ответов, опосредованных дендритными клетками.Ligands for FLT3 are expressed by bone marrow stromal cells and other cells and interact with other growth factors to stimulate the proliferation of stem cells, progenitor cells, dendritic cells, and natural killer cells. FLT3 is associated with myeloproliferative diseases and hematologic malignancies. In addition, FLT3 is expressed in a significant proportion of dendritic cell progenitors, and stimulation of FLT3 induces progenitor proliferation and differentiation into dendritic cells (DCs). Since dendritic cells are the main initiator of T-cell mediated immune responses, including autoimmune responses, inhibition of FLT3 is the main mechanism for suppressing inflammation and autoimmune responses mediated by dendritic cells.

Между тем, кристаллические соединения имеют уникальный кристаллический паттерн. Этот паттерн может представлять собой монокристаллическую форму или две или более полиморфных форм. Такие полиморфные соединения могут иметь различия в поглощении влаги, и их физические свойства, такие как растворимость и температура плавления, также различаются. Таким образом, хотя полиморфные соединения имеют одинаковую химическую структурную формулу, могут быть различия в стабильности и физиологической активности соединений, поскольку они имеют разные кристаллические формы. В частности, в случае фармацевтического применения кристаллические формы могут оказывать значительное влияние на удобство приготовления фармацевтических исходных материалов, растворимость, стабильность при хранении и биофармакологическую активность. Кроме того, в соответствии с руководящими принципами и правилами, опубликованными органами по лицензированию лекарственных средств в каждой стране, стабильность кристаллических форм лекарственных средств требуется для утверждения маркетинга лекарственных средств.Meanwhile, crystalline compounds have a unique crystal pattern. This pattern may be a single crystal form or two or more polymorphic forms. Such polymorphs may have differences in moisture absorption and their physical properties such as solubility and melting point also differ. Thus, although polymorphic compounds have the same chemical structural formula, there may be differences in the stability and physiological activity of the compounds because they have different crystalline forms. In particular, in the case of pharmaceutical use, crystalline forms can have a significant impact on the ease of preparation of pharmaceutical starting materials, solubility, storage stability and biopharmacological activity. In addition, in accordance with the guidelines and regulations published by the drug licensing authorities in each country, the stability of drug crystal forms is required for drug marketing approval.

Соответственно, существует потребность в разработке и исследовании новой кристаллической формы, которая может эффективно подавлять FLT3, имеет превосходную стабильность даже в условиях высокой температуры и влажной среды и имеет улучшенную растворимость.Accordingly, there is a need to develop and research a new crystalline form that can effectively suppress FLT3, has excellent stability even under conditions of high temperature and humid environment, and has improved solubility.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Техническая задачаTechnical task

Варианты осуществления направлены на обеспечение кристаллического полиморфа 8-бром-2-(1метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида, который может эффективно подавлять FLT3 и обладает превосходной стабильностью даже в условиях высокой температуры и влажной среды, и способа его получения.Embodiments aim to provide a crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride that can effectively inhibit FLT3 and has excellent stability even under conditions of high temperature and humid environment, and its production method.

Решение задачиThe solution of the problem

Кристаллический полиморф (кристаллическая форма (VI)) 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления имеет пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 5,7°, 8,3°, 8,9°, 15,4°, 16,3°, 17,7°, 18,7°, 21,1°, 22,0°, 24,3°, 25,3°, 26,3°, 28,3° и 30,8° в спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Ka излучения.Crystalline polymorph (crystal form (VI)) of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to an embodiment has peaks at diffraction angles (2θ±0.2°) of 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1°, 22.0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° and 30.8° in the spectrum of X-ray powder diffraction using Cu-Ka radiation.

Кристаллический полиморф (кристаллическая форма (X)) 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления имеет пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 7,2°, 12,9°, 14,2°, 18,9°, 19,1°, 21,5°, 26,1° и 28,9° в спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Ka излучения.Crystalline polymorph (crystal form (X)) of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to with the embodiment has peaks at diffraction angles (2θ±0.2°) of 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° and 28.9° in the spectrum of X-ray powder diffraction using Cu-Ka radiation.

Способ получения кристаллического полиморфа (кристаллическая форма (VI)) 8-бром-2-(1метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления включает суспендирование 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в этилацетатном растворителе.Process for preparing the crystalline polymorph (crystal form (VI)) of 8-bromo-2-(1methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride in according to an embodiment comprises suspending 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride in an ethyl acetate solvent.

Способ получения кристаллического полиморфа (кристаллическая форма (VI)) 8-бром-2-(1метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления включает растворение соединения, представленного следующей формулой 2, по меньшей мере в одном органическом растворителе, выбранном из группы, со- 1 041782 стоящей из этанола, метанола, изопропилового спирта, тетрагидрофурана и этилацетата; и добавление к раствору хлористоводородной кислоты и изопропилового спирта.Process for preparing the crystalline polymorph (crystal form (VI)) of 8-bromo-2-(1methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride in according to an embodiment, comprises dissolving a compound represented by the following formula 2 in at least one organic solvent selected from the group consisting of ethanol, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate; and adding hydrochloric acid and isopropyl alcohol to the solution.

[Формула 2][Formula 2]

Способ получения кристаллического полиморфа (кристаллическая форма (VI)) 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления включает растворение 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-д]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в диметилсульфоксидном растворителе; и добавление к раствору антирастворителя.Process for the production of crystalline polymorph (crystalline form (VI)) 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-b]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to an embodiment comprises dissolving 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride in a dimethyl sulfoxide solvent ; and adding an anti-solvent to the solution.

Способ получения кристаллического полиморфа (кристаллическая форма (X)) 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-0]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления включает растворение 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в этанольном растворителе.Process for the preparation of crystalline polymorph (crystal form (X)) 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-0]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to an embodiment comprises dissolving 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-b]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride in an ethanol solvent .

Полезные эффекты изобретенияUseful effects of the invention

Кристаллический полиморф 8-бром-2-( 1 -метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино) пиридо[4,3-б]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления может эффективно ингибировать FLT3, обладая превосходной стабильностью даже в условиях высокой температуры и влажной среды и улучшенной растворимостью.The crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-b]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to the embodiment can effectively inhibit FLT3, with excellent stability even in high temperature and humid environments and improved solubility.

Способ получения кристаллического полиморфа 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4феноксифениламино)пиридо[4,3-0]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осу ществления имеет отличную воспроизводимость.The process for preparing the 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-0]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride crystalline polymorph according to the embodiment has an excellent reproducibility.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

Фиг. 1 показывает результаты порошкового рентгеноструктурного анализа (XRPD) кристаллической формы (VI).Fig. 1 shows the results of powder X-ray diffraction (XRPD) analysis of crystalline form (VI).

Фиг. 2 показывает результаты термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической формы (VI).Fig. 2 shows the results of thermogravimetric analysis (TGA) of crystalline form (VI).

Фиг. 3 показывает результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы (VI).Fig. 3 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) of crystalline form (VI).

Фиг. 4 показывает результаты порошкового рентгеноструктурного анализа (XRPD) кристаллической формы (X).Fig. 4 shows the results of powder X-ray diffraction (XRPD) analysis of crystalline form (X).

Фиг. 5 показывает результаты термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической формы (X).Fig. 5 shows the results of thermogravimetric analysis (TGA) of crystalline form (X).

Фиг. 6 показывает результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы (X).Fig. 6 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) of crystalline form (X).

Наилучший способ осуществления изобретенияBest Mode for Carrying Out the Invention

Далее изобретение будет подробно описано со ссылкой на варианты осуществления. Варианты осуществления не ограничиваются тем, что раскрыто ниже. Напротив, они могут быть изменены модифицированы в различных формах, при условии, что суть изобретения не изменяется.Hereinafter, the invention will be described in detail with reference to embodiments. Embodiments are not limited to what is disclosed below. On the contrary, they can be modified in various forms, provided that the essence of the invention does not change.

В данном описании, когда часть указана как включающая элемент, следует понимать, что эта часть может также включать другие элементы, если не указано иное.In this description, when a part is indicated as including an element, it should be understood that this part may also include other elements, unless otherwise indicated.

Все числа и выражения, обозначающие количества компонентов, условия реакции и т.п., используемые в настоящей заявке, следует понимать как модифицированные термином около, если не указано иное.All numbers and expressions denoting quantities of components, reaction conditions, and the like used in this application should be understood as modified by the term about, unless otherwise indicated.

8-Бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-0]пиримидин5(6Н)-он гидрохлорид (соединение 1), представленный следующей формулой 1, обладает эффектом ингибирования активности протеинкиназы (см. корейскую выложенную патентную публикацию № 20140144709). Однако его растворимость низкая, и его стабильность во влажных условиях низкая, что затрудняет разработку препаратов для инъекций и перорального применения.8-Bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-0]pyrimidin5(6H)-one hydrochloride (compound 1) represented by the following formula 1 has the effect inhibition of protein kinase activity (see Korean Laid-Open Patent Publication No. 20140144709). However, its solubility is low and its stability under wet conditions is poor, making it difficult to develop drugs for injection and oral administration.

[Формула 1][Formula 1]

- 2 041782- 2 041782

Кристаллический полиморф 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино) пиридо[4,3-0]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления имеет характеристические пики при углах дифракции (2±0,2°) 5,7°, 8,3°, 8,9°, 15,4°, 16,3°, 17,7°, 18,7°, 21,1°, 22,0°, 24,3°, 25,3°, 26,3°, 28,3° и 30,8° в спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Ka излучения. Кристаллический полиморф 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида, имеющий характеристические пики при указанных выше углах дифракции, называют кристаллической формой (VI).The crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-0]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to the embodiment has characteristic peaks at diffraction angles (2±0.2°) 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1° , 22.0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° and 30.8° in the spectrum of X-ray powder diffraction using Cu-Ka radiation. Crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride having characteristic peaks at the above angles diffraction, is called the crystalline form (VI).

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическая форма (VI) может показывать пик в диапазоне от 150 до 300°С при анализе с использованием дифференциального сканирующего калориметра (DSC). Например, это может быть 150-290°С, 170-300°С, 180-300°С, 200-300°С, 220-300°С, 240-300°С, 220-280°С, 240-280°С или 250-280°С, но не ограничено этим.In accordance with an embodiment, the crystalline form (VI) may show a peak in the range from 150 to 300°C when analyzed using a differential scanning calorimeter (DSC). For example, it can be 150-290°C, 170-300°C, 180-300°C, 200-300°C, 220-300°C, 240-300°C, 220-280°C, 240-280 ° C or 250-280 ° C, but not limited to this.

Кристаллический полиморф 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино) пиридо[4,3-4]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в соответствии с вариантом осуществления имеет характеристические пики при углах дифракции (2±0,2°) 7,2°, 12,9°, 14,2°, 18,9°, 19,1°, 21,5°, 26,1° и 28,9° в спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Ka излучения. Кристаллический полиморф 8-бром-2-( 1 -метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида, имеющий характеристические пики при указанных выше углах дифракции, называют кристаллической формой (X).The crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-4]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to the embodiment has characteristic peaks at diffraction angles (2±0.2°) 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° and 28.9° in the spectrum of X-ray powder diffraction using Cu-Ka radiation. Crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride having characteristic peaks at the above angles diffraction, is called the crystalline form (X).

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическая форма (X) может показывать пик в диапазоне от 150 до 300°С при анализе с использованием дифференциального сканирующего калориметра (DSC). Например, это может быть 170-300°С, 180-300°С, 180-280°С, 180-260°С, 180-240°С, 200-300°С, 200-280°С, 200-260°С, 200-240°С или 200-220°С, но этим не ограничено.In accordance with an embodiment, the crystalline form (X) may show a peak in the range from 150 to 300°C when analyzed using a differential scanning calorimeter (DSC). For example, it can be 170-300°C, 180-300°C, 180-280°C, 180-260°C, 180-240°C, 200-300°C, 200-280°C, 200-260 °C, 200-240°C or 200-220°C, but not limited to this.

Способ получения кристаллической формы (VI) в соответствии с вариантом осуществления включает суспендирование 8-бром-2-( 1 -метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d] пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в этилацетатном растворителе.A process for preparing crystalline form (VI) according to an embodiment comprises suspending 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidine-5(6H )-one hydrochloride in ethyl acetate solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, способ получения кристаллической формы (VI) может дополнительно включать перемешивание суспензии в течение 15-25 ч при комнатной температуре (25°С). Например, это может быть перемешивание в течение 15-20 ч или 20-25 ч, но этим не ограничено.According to an embodiment, the method for obtaining crystalline form (VI) may further include stirring the suspension for 15-25 hours at room temperature (25°C). For example, it may be stirring for 15-20 hours or 20-25 hours, but is not limited to this.

В соответствии с вариантом осуществления способ получения кристаллической формы (VI) может дополнительно включать сушку суспензии при комнатной температуре (25°С). На стадии сушки можно удалить остаточный растворитель.In accordance with an embodiment, the method for obtaining crystalline form (VI) may further include drying the suspension at room temperature (25°C). The drying step can remove residual solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, способ получения кристаллической формы (VI) может дополнительно включать вакуумную сушку суспензии, из которой удален остаточный растворитель, в течение 15-25 ч в диапазоне температур 40-70°С. Например, это может быть сушка под вакуумом в диапазоне температур 40-60°С или 50-60°С, но этим не ограничено.According to an embodiment, the method for obtaining crystalline form (VI) may further include vacuum drying the suspension, from which the residual solvent has been removed, for 15-25 hours in the temperature range of 40-70°C. For example, this may be drying under vacuum in the temperature range of 40-60°C or 50-60°C, but is not limited to this.

Способ получения кристаллической формы (VI) в соответствии с вариантом осуществления включает растворение соединения, представленного следующей формулой 2, по меньшей мере в одном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, метанола, изопропилового спирта, тетрагидрофурана и этилацетата; и добавление к раствору хлористо-водородной кислоты и изопропилового спирта.The method for obtaining the crystalline form (VI) according to the embodiment comprises dissolving the compound represented by the following formula 2 in at least one organic solvent selected from the group consisting of ethanol, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran and ethyl acetate; and adding hydrochloric acid and isopropyl alcohol to the solution.

[Формула 2][Formula 2]

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием этанола в качестве органического растворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using ethanol as an organic solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, способ получения кристаллической формы (VI) может дополнительно включать перемешивание раствора в течение 3-7 ч в диапазоне температур 50-100°С. Например, это может быть перемешивание в диапазоне температур 70-100°С или 70-80°С, но этим не ограничено.According to an embodiment, the method for obtaining crystalline form (VI) may further include stirring the solution for 3-7 hours in the temperature range of 50-100°C. For example, it can be stirring in the temperature range of 70-100°C or 70-80°C, but is not limited to this.

Далее, способ может дополнительно включать понижение температуры раствора до температуры в диапазоне 10-40°С и перемешивание его в течение 7-15 ч для осаждения твердого вещества. Например, это может быть понижение до температуры в диапазоне 10-30°С или 15-30°С, но этим не ограничено.Further, the method may further comprise lowering the temperature of the solution to a temperature in the range of 10-40°C and stirring it for 7-15 hours to precipitate a solid. For example, it can be lowered to a temperature in the range of 10-30°C or 15-30°C, but is not limited to this.

Далее, способ может дополнительно включать вакуумную сушку осажденного твердого вещества при 50-100°С в течение 15-25 ч. Например, это может быть сушка под вакуумом в диапазоне температур 70-100°С или 70-80°С, но этим не ограничено.Further, the method may further comprise vacuum drying the precipitated solid at 50-100°C for 15-25 hours. limited.

Способ получения кристаллической формы (VI) в соответствии с вариантом осуществления вклю- 3 041782 чает растворение 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в диметилсульфоксидном растворителе; и добавление к раствору антирастворителя.A process for preparing crystalline form (VI) according to an embodiment comprises dissolving 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidine -5(6H)-one hydrochloride in dimethyl sulfoxide solvent; and adding an anti-solvent to the solution.

Антирастворитель предназначен для осаждения растворенного вещества, который может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из метилизобутилкетона (MIBK), этилацетата, изопропилацетата, метиленхлорида, толуола, тетрагидрофурана, изопропилового спирта, ацетонитрила, 2-метилтетрагидрофурана, ацетона, 1-бутанола и метилэтилкетона (MEK).The anti-solvent is designed to precipitate a solute which may be one or more selected from the group consisting of methyl isobutyl ketone (MIBK), ethyl acetate, isopropyl acetate, methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran, isopropyl alcohol, acetonitrile, 2-methyltetrahydrofuran, acetone, 1-butanol and methyl ethyl ketone (MEK).

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием ацетонитрила в качестве антирастворителя.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using acetonitrile as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием изопропилацетата в качестве антирастворителя.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using isopropyl acetate as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием 2-метилтетрагидрофурана в качестве антирастворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using 2-methyltetrahydrofuran as an antisolvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием толуола в качестве антирастворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using toluene as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием ацетона в качестве антирастворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using acetone as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием метилэтилкетона (MEK) в качестве антирастворителя.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using methyl ethyl ketone (MEK) as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием метилизобутилкетона (MIBK) в качестве антирастворителя.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using methyl isobutyl ketone (MIBK) as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием этилацетата в качестве антирастворителя.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using ethyl acetate as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя и ацетонитрила в качестве антирастворите ля.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent and acetonitrile as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя и изопропилацетата в качестве антирастворителя.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent and isopropyl acetate as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя и 2-метилтетрагидрофурана в качестве антирастворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent and 2-methyltetrahydrofuran as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя и толуола в качестве антирастворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent and toluene as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя и ацетона в качестве антирастворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent and acetone as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя и метилэтилкетона (МЕК) в качестве антирастворителя.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent and methyl ethyl ketone (MEK) as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя и метилизобутилкетона (MIBK) в качестве антирастворителя.According to an embodiment, crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent and methyl isobutyl ketone (MIBK) as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, кристаллическую форму (VI) можно получить с использованием диметилсульфоксида в качестве растворителя и этилацетата в качестве антирастворителя.According to an embodiment, the crystalline form (VI) can be obtained using dimethyl sulfoxide as a solvent and ethyl acetate as an anti-solvent.

В соответствии с вариантом осуществления, способ получения кристаллической формы (VI) может дополнительно включать фильтрацию твердого вещества, осажденного антирастворителем, и затем его вакуумную сушку при 40-60°С в течение 15-25 ч. Например, это может быть сушка под вакуумом в диапазоне температур 40-60°С или 50-60°С, но не ограничивается этим.According to an embodiment, the process for obtaining crystalline form (VI) may further comprise filtering the solid precipitated by the anti-solvent and then vacuum drying it at 40-60° C. for 15-25 hours. For example, this may be vacuum drying in temperature range of 40-60°C or 50-60°C, but not limited to this.

Способ получения кристаллической формы (X) в соответствии с вариантом осуществления включает растворение 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида в этанольном растворителе.The process for preparing the crystalline form (X) according to the embodiment comprises dissolving 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidine-5(6H )-one hydrochloride in ethanol solvent.

В соответствии с вариантом осуществления способ получения кристаллической формы (X) может дополнительно включать нагревание и кипячение раствора с обратным холодильником в диапазоне температур 50-100°С. Например, это может быть кипячение с обратным холодильником при нагревании в диапазоне температур 70-100°С или 70-80°С, но этим не ограничено.In accordance with an embodiment, the method for obtaining crystalline form (X) may further include heating and boiling the solution under reflux in the temperature range of 50-100°C. For example, this may be boiling under reflux when heated in the temperature range of 70-100°C or 70-80°C, but is not limited to this.

Далее, способ может дополнительно включать понижение температуры раствора до температуры в диапазоне 20-40°С для осаждения твердого вещества; фильтрование осажденного твердого вещества и затем его вакуумную сушку в течение 30-40 ч в диапазоне температур 100-140°С. Например, температура раствора может быть понижена до температуры в диапазоне 20-35°С или 25-30°С, и твердое веществоFurther, the method may further comprise lowering the temperature of the solution to a temperature in the range of 20-40° C. to precipitate a solid; filtering the precipitated solid and then vacuum drying it for 30-40 hours in the temperature range of 100-140°C. For example, the temperature of the solution may be lowered to a temperature in the range of 20-35°C or 25-30°C, and the solid

- 4 041782 может быть высушено под вакуумом в диапазоне температур 100-130°С или 120-130°С, но этим не ограничено.- 4 041782 can be dried under vacuum in the temperature range of 100-130°C or 120-130°C, but is not limited to this.

Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the invention

Изложенное выше будет описано более подробно при помощи следующих примеров. Однако следующие примеры предназначены только для иллюстративных целей, и объем примеров не ограничивается этим.The foregoing will be described in more detail by means of the following examples. However, the following examples are for illustrative purposes only and the scope of the examples is not limited thereto.

Пример 1. Получение кристаллической формы (VI).Example 1 Preparation of crystalline form (VI).

0,1 г 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин5(6Н)-он гидрохлорида добавляли к 3 мл этилацетатного растворителя. Раствор перемешивали при комнатной температуре (25°С) в течение 24 ч. Его сушили при комнатной температуре для удаления остаточного растворителя и твердое вещество затем сушили под вакуумом при 50°С в течение 24 ч с получением 850 мг кристаллической формы (VI).0.1 g of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin5(6H)-one hydrochloride was added to 3 ml of ethyl acetate solvent. The solution was stirred at room temperature (25° C.) for 24 hours. It was dried at room temperature to remove residual solvent and the solid was then dried under vacuum at 50° C. for 24 hours to obtain 850 mg of crystalline form (VI).

Полученную таким образом кристаллическую форму (VI) подвергали порошковому рентгеноструктурному анализу с использованием Cu-Ka излучения, термогравиметрическому анализу и дифференциальной сканирующей калориметрии при следующих условиях. Результаты показаны на фиг. 1-3, соответственно. В дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы (VI) пик наблюдали при 269,21 °С. В результате термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической формы (VI) было определено, что масса уменьшилась на 1,8184%.The thus obtained crystalline form (VI) was subjected to powder X-ray diffraction analysis using Cu-Ka radiation, thermogravimetric analysis and differential scanning calorimetry under the following conditions. The results are shown in FIG. 1-3, respectively. In differential scanning calorimetry (DSC) of crystalline form (VI), a peak was observed at 269.21°C. As a result of thermogravimetric analysis (TGA) of the crystalline form (VI), it was determined that the mass decreased by 1.8184%.

* Условия измерения для рентгеновской порошковой дифракции* Measurement conditions for X-ray powder diffraction

Рентгеновский порошковый дифрактометр Rigaku D/MAX 2200.X-ray powder diffractometer Rigaku D/MAX 2200.

Источник рентгеновского излучения: Cu, ka, (λ=1,54056).X-ray source: Cu, ka, (λ=1.54056).

Напряжение трубки: 40 кВ, ток трубки: 40 мА.Tube voltage: 40 kV, tube current: 40 mA.

Щель расходимости: 1°.Divergence gap: 1°.

Щель H.L. расходимости: 10 мм.Slit H.L. divergence: 10 mm.

Щель рассеивания: 1°.Dispersion gap: 1°.

Приемная щель: 0,15 мм.Receiving gap: 0.15 mm.

Монохроматор: фиксированный монохроматор.Monochromator: fixed monochromator.

Область сканирования: 4-40 град.Scan area: 4-40 deg.

Шаг сканирования: 10 град/мин.Scan step: 10 deg/min.

* Условия измерения для термогравиметрического анализа* Measurement conditions for thermogravimetric analysis

Система ТА Q5000 IR TGA.TA Q5000 IR TGA system.

Нагрев от 30 до 300°С при 10°С/мин.Heating from 30 to 300°C at 10°C/min.

* Условия измерения для дифференциальной сканирующей калориметрии*Measurement conditions for differential scanning calorimetry

ТА Q2000 DSC.TA Q2000 DSC.

Нагрев от 30 до 300°С при 10°С/мин.Heating from 30 to 300°C at 10°C/min.

Пример 2. Получение кристаллической формы (VI).Example 2 Preparation of crystalline form (VI).

2,0 г 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин5(6Н)-она добавляли к 60 мл этанольного растворителя. К раствору добавляли 5N хлористо-водородную кислоту и 0,75 мл изопропилового спирта. Смесь перемешивали при 70-80°С в течение 5 ч. Температуру понижали до 15-30°С и затем осуществляли перемешивание в течение 12 ч. Образовавшееся таким образом твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом при 70-80°С в течение 18 ч с получением 1,85 г кристаллической формы (VI).2.0 g of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidine5(6H)-one was added to 60 ml of ethanol solvent. 5N hydrochloric acid and 0.75 ml of isopropyl alcohol were added to the solution. The mixture was stirred at 70-80°C for 5 hours. The temperature was lowered to 15-30°C and then stirred for 12 hours. The solid thus formed was filtered and dried under vacuum at 70-80°C for 18 hours to obtain 1.85 g of crystalline form (VI).

Пример 3. Получение кристаллической формы (X).Example 3 Preparation of crystalline form (X).

764 г 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин5(6Н)-он гидрохлорида добавляли к 23 литрам этанольного растворителя. После повышения температуры до 70-80°С смесь подвергали кипячению с обратным холодильником при нагревании в течение 5 ч. Температуру затем понижали до 25-30°С и образовавшееся таким образом твердое вещество фильтровали. Полученное таким образом твердое вещество сушили под вакуумом при 120°С с получением 625 г кристаллической формы (X).764 g of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin5(6H)-one hydrochloride was added to 23 liters of ethanol solvent. After raising the temperature to 70-80° C., the mixture was subjected to reflux with heating for 5 hours. The temperature was then lowered to 25-30° C. and the solid thus formed was filtered. The solid thus obtained was dried under vacuum at 120° C. to obtain 625 g of crystalline form (X).

Полученную таким образом кристаллическую форму (X) подвергали анализу методом рентгеновской порошковой дифракции с использованием Cu-Ka излучения, термогравиметрическому анализу и дифференциальной сканирующей калориметрии при тех же условиях, как в примере 1. Результаты показаны на фиг. 4-6, соответственно. В дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы (X) пик наблюдали при 213,71°С. В результате термогравиметрического анализа (TGA) кристаллической формы (X) было определено, что масса уменьшилась на 2,736%.The crystal form (X) thus obtained was subjected to X-ray powder diffraction analysis using Cu-Ka radiation, thermogravimetric analysis and differential scanning calorimetry under the same conditions as in Example 1. The results are shown in FIG. 4-6, respectively. In differential scanning calorimetry (DSC) of crystalline form (X), a peak was observed at 213.71°C. As a result of thermogravimetric analysis (TGA) of the crystalline form (X), it was determined that the mass decreased by 2.736%.

Пример 4. Получение кристаллической формы (VI).Example 4 Preparation of crystalline form (VI).

0,1 г 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин5(6Н)-он гидрохлорида добавляли к 5 мл N-диметилсульфоксидного растворителя и растворяли при 50°С. Температуру понижали до 25°С и добавляли 10 мл ацетонитрила в качестве антирастворителя для осаждения твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и затем сушили под вакуумом при 50°С в0.1 g of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin5(6H)-one hydrochloride was added to 5 ml of N-dimethylsulfoxide solvent and dissolved at 50°C. The temperature was lowered to 25° C. and 10 ml of acetonitrile was added as an anti-solvent to precipitate a solid. The solid was filtered and then dried under vacuum at 50° C.

- 5 041782 течение 24 ч с получением 720 мг кристаллической формы (VI).- 5 041782 within 24 hours to obtain 720 mg of crystalline form (VI).

Пример 5. Получение кристаллической формы (VI).Example 5 Preparation of crystalline form (VI).

840 мг кристаллической формы (VI) получали в том же эксперименте, как в примере 4, за исключением того, что в качестве антирастворителя использовали изопропилацетат.840 mg of crystalline form (VI) was obtained in the same experiment as in example 4, except that isopropyl acetate was used as the anti-solvent.

Пример 6. Получение кристаллической формы (VI).Example 6 Preparation of crystalline form (VI).

800 мг кристаллической формы (VI) получали в том же эксперименте, как в примере 4, за исключением того, что в качестве антирастворителя использовали 2-метилтетрагидрофуран.800 mg of crystalline form (VI) was obtained in the same experiment as in example 4, except that 2-methyltetrahydrofuran was used as the antisolvent.

Пример 7. Получение кристаллической формы (VI).Example 7 Preparation of crystalline form (VI).

910 мг кристаллической формы (VI) получали в том же эксперименте, как в примере 4, за исключением того, что в качестве антирастворителя использовали толуол.910 mg of crystalline form (VI) was obtained in the same experiment as in example 4, except that toluene was used as an antisolvent.

Пример 8. Получение кристаллической формы (VI).Example 8 Preparation of crystalline form (VI).

850 мг кристаллической формы (VI) получали в том же эксперименте, как в примере 4, за исключением того, что в качестве антирастворителя использовали ацетон.850 mg of crystalline form (VI) was obtained in the same experiment as in example 4, except that acetone was used as an anti-solvent.

Пример 9. Получение кристаллической формы (VI).Example 9 Preparation of crystalline form (VI).

910 мг кристаллической формы (VI) получали в том же эксперименте, как в примере 4, за исключением того, что в качестве антирастворителя использовали метилэтилкетон (MEK).910 mg of crystalline form (VI) was obtained in the same experiment as in example 4, except that methyl ethyl ketone (MEK) was used as the antisolvent.

Пример 10. Получение кристаллической формы (VI).Example 10 Preparation of crystalline form (VI).

890 мг кристаллической формы (VI) получали в том же эксперименте, как в примере 4, за исключением того, что в качестве антирастворителя использовали метилизобутилкетон (MIBK).890 mg of crystalline form (VI) was obtained in the same experiment as in example 4, except that methyl isobutyl ketone (MIBK) was used as the antisolvent.

Пример 11. Получение кристаллической формы (VI).Example 11 Preparation of crystalline form (VI).

780 мг кристаллической формы (VI) получали в том же эксперименте, как в примере 4, за исключением того, что в качестве антирастворителя использовали этилацетат.780 mg of crystalline form (VI) was obtained in the same experiment as in example 4, except that ethyl acetate was used as the anti-solvent.

Оценочный пример 1. Оценка растворимости.Evaluation Example 1 Solubility Evaluation.

Дистиллированную воду добавляли к 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлориду (соединение 1), представленному вышеуказанной формулой 1 и кристаллической формой (VI) и кристаллической формой (X), полученной в примерах, так, чтобы концентрация составляла 20 мг/мл, смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре (25°С) и затем фильтровали. Затем смесь подвергали 200-кратному разведению ацетонитрилом с концентрацией 50%. Результаты анализа методом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) показаны ниже в табл. 1.Distilled water was added to 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride (compound 1) represented by the above formula 1 and the crystal form (VI) and the crystal form (X) obtained in the examples, so that the concentration was 20 mg/ml, the mixture was stirred for 2 hours at room temperature (25°C) and then filtered. The mixture was then subjected to a 200-fold dilution with 50% acetonitrile. The results of the analysis by HPLC (high performance liquid chromatography) are shown below in table. 1.

Таблица 1Table 1

Растворимость (мг/мл) Solubility (mg/ml) Кратность разведения Dilution ratio Соединение 1 Compound 1 0,25 0.25 - - Кристаллическая форма (VI) Crystal form (VI) 19,1 19.1 77,2 77.2 Кристаллическая форма (X) Crystal form (X) 17,3 17.3 69,2 69.2

Как показано выше в табл. 1, кристаллическая форма (VI) и кристаллическая форма (X) имели улучшенную растворимость по сравнению с соединением 1.As shown above in Table. 1, crystalline form (VI) and crystalline form (X) had improved solubility compared to compound 1.

Оценочный пример 2. Оценка гигроскопичности.Evaluation Example 2 Evaluation of hygroscopicity.

8-Бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пиридо[4,3-d]пиримидин5(6Н)-он гидрохлорид (соединение 1), представленный вышеуказанной формулой 1 и кристаллической формой (VI), полученный в примерах, измеряли на гигроскопичность в диапазоне относительной влажности от 0 до 90% при 25°С с использованием анализатора динамической адсорбции влаги (DVS). Результаты показаны ниже в табл. 2.8-Bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin5(6H)-one hydrochloride (compound 1) represented by the above formula 1 and crystalline form (VI) obtained in the examples was measured for hygroscopicity in the range of relative humidity from 0 to 90% at 25°C using a dynamic moisture adsorption analyzer (DVS). The results are shown below in table. 2.

Таблица 2table 2

Относительная влажность (%) Relative Humidity (%) Гигроскопичность (%) Hygroscopicity (%) Соединение 1 Compound 1 Кристаллическая форма (VI) Crystal form (VI) 0,0 0.0 0,001 0.001 0,004 0.004 10,0 10.0 0,655 0.655 0,707 0.707 20,0 20.0 1,202 1.202 0,948 0.948 30,0 30.0 1,695 1.695 1,132 1.132 40,0 40.0 2,081 2.081 1,280 1.280 50,0 50.0 2,457 2.457 1,419 1.419 60,0 60.0 2,823 2.823 1,561 1.561 70,0 70.0 3,215 3.215 1,726 1.726 80,0 80.0 3,696 3.696 1,973 1.973 90,0 90.0 4,584 4,584 2,452 2.452

КакHow

Claims (9)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Кристаллический полиморф 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифенилaмино)пириgо[4,3-d]пиримиgин-5(6Н)-он гидрохлорида, который имеет пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 5,7°, 8,3°, 8,9°, 15,4°, 16,3°, 17,7°, 18,7°, 21,1°, 22,0°, 24,3°, 25,3°, 26,3°, 28,3° и 30,8° в спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Ka излучения.1. Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrigo[4,3-d]pyrimigin-5(6H)-one hydrochloride, which has peaks at the corners diffraction (2θ±0.2°) 5.7°, 8.3°, 8.9°, 15.4°, 16.3°, 17.7°, 18.7°, 21.1°, 22 .0°, 24.3°, 25.3°, 26.3°, 28.3° and 30.8° in the spectrum of X-ray powder diffraction using Cu-Ka radiation. 2. Кристаллический полиморф 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино) пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида по п.1, который показывает пик в диапазоне 150-300°С при анализе с использованием дифференциального сканирующего калориметра (DSC).2. Crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to claim 1, which shows a peak in the range of 150-300°C when analyzed using a differential scanning calorimeter (DSC). 3. Кристаллический полиморф 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино) пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида, который имеет пики при углах дифракции (2θ±0,2°) 7,2°, 12,9°, 14,2°, 18,9°, 19,1°, 21,5°, 26,1° и 28,9° в спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии с использованием Cu-Ka излучения.3. Crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride, which has peaks at the corners diffraction (2θ±0.2°) 7.2°, 12.9°, 14.2°, 18.9°, 19.1°, 21.5°, 26.1° and 28.9° in spectrum X-ray powder diffraction using Cu-Ka radiation. 4. Кристаллический полиморф 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино) пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида по п.3, который показывает пик в диапазоне 150-300°С при анализе с использованием дифференциального сканирующего калориметра (DSC).4. Crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to claim 3, which shows a peak in the range of 150-300°C when analyzed using a differential scanning calorimeter (DSC). 5. Способ получения кристаллического полиморфа 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4феноксифениламино)пиридо[4,3-й]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида по п.1, который включает суспендирование 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4-феноксифениламино)пириgо[4,3-d]пиримиgин5(6Н)-он гидрохлорида в этилацетатном растворителе.5. A method for producing a crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to claim 1, which involves suspending 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrigo[4,3-d]pyrimigine5(6H)-one hydrochloride in an ethyl acetate solvent. 6. Способ получения кристаллического полиморфа 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4феноксифенилaмино)пириgо[4,3-d]пиримиgин-5(6Н)-он гидрохлорида по п.1, который включает растворение соединения, представленного следующей формулой 2, по меньшей мере в одном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, метанола, изопропилового спирта, тетрагидрофурана и этилацетата; и добавление к раствору хлористо-водородной кислоты и изопропилового спирта.6. A method for producing a crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4phenoxyphenylamino)pyrigo[4,3-d]pyrimigin-5(6H)-one hydrochloride according to claim 1, which comprises dissolving a compound represented by the following formula 2 in at least one organic solvent selected from the group consisting of ethanol, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate; and adding hydrochloric acid and isopropyl alcohol to the solution. [Формула 2][Formula 2] 7. Способ получения кристаллического полиморфа 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4феноксифенилaмино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида по п.1, который включает растворение 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-илaмино)-4-(4-феноксифенилaмино)пириgо[4,3-d]пиримиgин5(6Н)-он гидрохлорида в диметилсульфоксидном растворителе; и добавление к раствору антирастворителя.7. A method for preparing the crystalline polymorph 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to claim 1, which comprises dissolving 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrigo[4,3-d]pyrimigine5(6H)-one hydrochloride in a dimethyl sulfoxide solvent; and adding an anti-solvent to the solution. 8. Способ получения кристаллического полиморфа 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4феноксифенилaмино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида по п.7, в котором антирастворитель представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из метилизобутилкетона (MIBK), этилацетата, изопропилацетата, метиленхлорида, толуола, тетрагидрофурана, изопропилового спирта, ацетонитрила, 2-метилтетрагидрофурана, ацетона, 1-бутанола и метилэтилкетона (MEK).8. A method for obtaining a crystalline polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride according to claim 7, c wherein the antisolvent is one or more selected from the group consisting of methyl isobutyl ketone (MIBK), ethyl acetate, isopropyl acetate, methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran, isopropyl alcohol, acetonitrile, 2-methyltetrahydrofuran, acetone, 1-butanol, and methyl ethyl ketone (MEK). 9. Способ получения кристаллического полиморфа 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-(4феноксифенилaмино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6Н)-он гидрохлорида по п.3, который включает растворение 8-бром-2-(1-метилпиперидин-4-илaмино)-4-(4-феноксифенилaмино)пириgо[4,3-d]пиримиgин5(6Н)-он гидрохлорида в этанольном растворителе.9. A method for preparing the 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride crystalline polymorph according to claim 3, which involves dissolving 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrigo[4,3-d]pyrimigine5(6H)-one hydrochloride in an ethanol solvent. --