EA041566B1 - NEW CRYSTALLINE FORMS OF 1-(4-([6-AMINO-5-(4-PHENOXY-PHENYL)-PYRIMIDIN-4-YLAMINO]-METHYL)-PIPERIDIN-1-YL)-PROPENONE - Google Patents

Description

Родственная заявкаRelated application

Данная заявка испрашивает приоритет предварительных заявок США 62/463,913, поданной 27 февраля, 2017 и 62/528,238, поданной 3 июля, 2017, содержания которых включены в полном объеме посредством ссылки.This application claims priority to Provisional Applications US 62/463,913 filed February 27, 2017 and 62/528,238 filed July 3, 2017, the contents of which are incorporated by reference in their entirety.

Область техники изобретенияField of invention

Данное изобретение относится к твердым формам 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (соединение 1) в значительной степени в кристаллической форме или аморфной форме, его фармацевтическим композициям, и способам лечения ими. Данное изобретение относится к малонатным, сукцинатным, оксалатным, фумаратным, малеатным, малатным и цитратным солям 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)пропенона (соединение 1), а также к твердым формам указанных солей, в значительной степени в кристаллической форме, их фармацевтическим композициям, и способам лечения ими.This invention relates to solid forms of 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone (compound 1) to a large extent in crystalline form or amorphous form, its pharmaceutical compositions, and methods of treating them. This invention relates to malonate, succinate, oxalate, fumarate, maleate, malate and citrate salts of 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidine -1-yl)propenone (compound 1), as well as solid forms of said salts, substantially in crystalline form, their pharmaceutical compositions, and methods of treating them.

Предпосылка создания изобретенияPrerequisite for creating an invention

Протеинкиназы образуют одно из наибольших семейств человеческих ферментов и регулируют много разных сигнальных процессов путем добавления фосфатных групп к белкам (T. Hunter, Cell 1987 50:823-829). В особенности, тирозинкиназы фосфорилируют белки на фенольных участках тирозинового остатка. Семейство тирозинкиназ включает участников, которые регулируют рост клеток, миграцию и дифференциацию. Ненормальная активность киназ наблюдается при различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку протеинкиназы находятся среди ключевых регуляторов сигнальной системы клетки, они обеспечивают мишень для модуляции клеточной функции низкомолекулярными ингибиторами киназ и, таким образом, создаются лекарства-мишени. В дополнение к лечению заболеваний, опосредованных киназой, селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также применяются для исследования процессов сигнальной системы клетки и идентификации других клеточных мишеней в медицинских интересах. Есть хорошее свидетельство, что Bклетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Лекарства на основе белков, которые истощают B-клетки, такие как Rituxan, являются эффективными против воспалительных заболеваний управляемых аутоантителами, таких как ревматоидный артрит (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477). Более того ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в активации B-клеток могут быть пригодными как лекарства для патологии заболевания, активируемого B-клетками, такой как продуцирование аутоантител.Protein kinases form one of the largest families of human enzymes and regulate many different signaling processes by adding phosphate groups to proteins (T. Hunter, Cell 1987 50:823-829). In particular, tyrosine kinases phosphorylate proteins at the phenolic sites of a tyrosine residue. The tyrosine kinase family includes members that regulate cell growth, migration, and differentiation. Abnormal kinase activity has been observed in a variety of human diseases, including cancer, autoimmune and inflammatory diseases. Since protein kinases are among the key regulators of the cell signaling system, they provide a target for the modulation of cellular function by small molecule kinase inhibitors and thus target drugs are created. In addition to treating kinase-mediated diseases, selective and potent inhibitors of kinase activity are also being used to investigate cell signaling processes and identify other cellular targets for medical purposes. There is good evidence that B cells play a key role in the pathogenesis of autoimmune and/or inflammatory diseases. Protein-based drugs that deplete B cells, such as Rituxan, are effective against autoantibody-driven inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477). Moreover, inhibitors of protein kinases that play a role in B-cell activation may be useful as drugs for the pathology of B-cell-activated disease, such as the production of autoantibodies.

Передача сигнала через рецептор B-клеток (BCR - B-cell receptor) регулирует диапазон откликов Bклеток, включая пролиферацию и дифференциацию в клетках, производящих созревшие антитела. BCR представляет собой ключевую точку регуляции для активности B-клеток и анормальная передача сигнала может вызывать нерегулируемую пролиферацию B-клеток и образование патогенных аутоантител, которые приводят к множеству аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Тирозинкиназа Брутона (BTK) представляет собой киназу, несвязанную с BCR, то есть расположенную ближе к мембране и непосредственно ниже от BCR. Нехватка BTK может проявляться блокированием передачи сигнала BCR и поэтому ингибирование BTK может быть полезным терапевтическим подходом для блокирования процессов заболеваний, активируемых B-клетками. Также сообщалось, что BTK играет роль в апоптозе (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49,) и таким образом ингибиторы BTK должны быть полезными для лечения определенных B-клеточных лимфом и лейкемий (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837).Signaling through the B-cell receptor (BCR) regulates a range of B-cell responses, including proliferation and differentiation in cells that produce mature antibodies. The BCR is a key regulatory point for B cell activity and abnormal signaling can cause unregulated B cell proliferation and the formation of pathogenic autoantibodies that lead to a variety of autoimmune and/or inflammatory diseases. Bruton's tyrosine kinase (BTK) is a kinase that is not associated with the BCR, that is, located closer to the membrane and immediately downstream of the BCR. BTK deficiency can manifest itself by blocking BCR signaling and therefore BTK inhibition may be a useful therapeutic approach to block B-cell-activated disease processes. It has also been reported that BTK plays a role in apoptosis (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49,) and thus BTK inhibitors should be useful in the treatment of certain B-cell lymphomas and leukemias (Feldhahn et al. J. Exp. Med 2005 201:1837).

BTK является членом семейства Tec тирозинкиназ, и проявляет себя как критический регулятор развития незрелых B-клеток и активации зрелых B-клеток и их живучести (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутация BTK в людях приводит к условию агаммаглобулинемии, сцепленной с X-хромосомой (XLA) (обзор сделан у Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 и Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200). Эти пациенты являются иммунодефицитными и демонстрируют нарушенное созревание B-клеток, сниженные иммуноглобулин и периферийные уровни B-клеток, уменьшенные иммунные отклики независимые от T-клеток, а также ослабленную мобилизацию кальция вследствие стимуляции BCR.BTK is a member of the Tec family of tyrosine kinases, and appears to be a critical regulator of immature B cell development and mature B cell activation and survival (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192 :1611). BTK mutation in humans leads to the condition X-linked agammaglobulinemia (XLA) (reviewed in Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200) . These patients are immunodeficient and exhibit impaired B-cell maturation, decreased immunoglobulin and peripheral B-cell levels, reduced T-cell independent immune responses, and impaired calcium mobilization due to BCR stimulation.

Доказательства в пользу роли BTK в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также обеспечены BTK-дефицитными мышиными моделями. В доклинических мышиных моделях систематической красной волчанки (SLE), BTK-дефицитные мыши показывают выраженное улучшение прогрессирования заболевания. В дополнение, BTK-дефицитные мыши являются устойчивыми к коллагениндуцированному артриту (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Селективный BTK ингибитор демонстрирует дозозависимую эффективность в мышиной артритной модели (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).Evidence for a role for BTK in autoimmune and inflammatory diseases is also provided by BTK-deficient mouse models. In preclinical mouse models of systemic lupus erythematosus (SLE), BTK-deficient mice show a marked improvement in disease progression. In addition, BTK-deficient mice are resistant to collagen-induced arthritis (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). A selective BTK inhibitor shows dose-dependent efficacy in a mouse arthritis model (Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).

BTK также экспрессируется клетками отличными от B-клеток, которые могут быть включены в болезненные процессы. BTK представляет собой ключевой компонент Fc-гамма передачи сигнала в миелоидных клетках. Например, BTK экспрессируется лаброцитами и BTK-дефицитные лаброциты, производимые костным мозгом, демонстрируют ослабленную антиген-индуцированную дегрануляцию (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Это показывает, что BTK может быть полезным для лечения откликов патологических лаброцитов, таких как аллергия и астма. Также моноциты от XLA пациентов, у которыхBTK is also expressed by cells other than B cells, which may be involved in disease processes. BTK is a key component of Fc-gamma signaling in myeloid cells. For example, BTK is expressed by mast cells and BTK-deficient mast cells produced by bone marrow show attenuated antigen-induced degranulation (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). This shows that BTK may be useful in treating abnormal mast cell responses such as allergies and asthma. Also monocytes from XLA patients who have

- 1 041566 отсутствует активность BTK, показывают уменьшенное продуцирование фактора некроза опухоли-альфа после стимуляции (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). Поэтому воспаление активируемые фактором некроза опухоли-альфа может быть смодулировано низкомолекулярными ингибиторами BTK.- 1 041566 no BTK activity, show reduced production of tumor necrosis factor-alpha after stimulation (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). Therefore, inflammation activated by tumor necrosis factor-alpha can be modulated by small molecule inhibitors of BTK.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Найдено, что 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1ил)-пропенон (соединение 1), и его фармацевтически приемлемые композиции, являются эффективными в качестве ингибиторов BTK.Found that 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1yl)-propenone (compound 1) and pharmaceutically acceptable compositions thereof , are effective as BTK inhibitors.

В одном объекте, соединение 1 представлено в значительной степени кристаллической и несолевой форме, названной форма A2, как описано и охарактеризовано здесь. В одном объекте, соединение 1 представлено в значительной степени кристаллической и несолевой форме, названной форма NF4 как описано и охарактеризовано здесь. В одном объекте, соединение 1 представлено в значительной степени кристаллической и несолевой форме, названной форма NF5 как описано и охарактеризовано здесь. В одном объекте, соединение 1 представлено в значительной степени кристаллической и несолевой форме, названной форма NF6 как описано и охарактеризовано здесь. В другом объекте, соединение 1 представлено в аморфной форме как описано и охарактеризовано здесь.In one aspect, Compound 1 is present in a substantially crystalline and non-salt form, termed form A2, as described and characterized here. In one aspect, Compound 1 is present in a substantially crystalline and non-salt form, termed the NF4 form as described and characterized herein. In one aspect, Compound 1 is present in a substantially crystalline and non-salt form, termed the NF5 form as described and characterized herein. In one aspect, Compound 1 is present in a substantially crystalline and non-salt form, termed the NF6 form as described and characterized herein. In another aspect, Compound 1 is in amorphous form as described and characterized here.

В определенных объектах, соединение 1 представляет собой малонатную солевую форму МалонатNF1. В определенных объектах, соединение 1 представляет собой сукцинатную солевую форму Сукцинат-NF1. В определенных объектах, соединение 1 представляет собой оксалатную солевую форму Оксалат-NF1. В определенных объектах, соединение 1 представляет собой фумаратную солевую форму Фумарат-NF1. В определенных объектах, соединение 1 представляет собой малеатную солевую форму Малеат-NF1. В определенных объектах, соединение 1 представляет собой цитратную солевую форму Цитрат-NF1.In certain aspects, compound 1 is the malonate salt form of MalonateNF1. In certain aspects, Compound 1 is the succinate salt form of Succinate-NF1. In certain aspects, compound 1 is the oxalate salt form of Oxalate-NF1. In certain aspects, Compound 1 is the fumarate salt form of Fumarate-NF1. In certain aspects, compound 1 is the maleate salt form of Maleate-NF1. In certain aspects, compound 1 is the citrate salt form of Citrate-NF1.

Свойства твердого вещества соответствующие его эффективности в качестве лекарства могут зависеть от формы твердого вещества. Например, в лекарственном веществе, вариации твердой формы могут приводить к различиям в свойствах, таких как точка плавления, скорость растворения, абсорбция в ротовой полости, биодоступность, результаты токсикологии и результаты клинических испытаний.The properties of a solid corresponding to its effectiveness as a drug may depend on the form of the solid. For example, in a drug substance, variations in solid form can lead to differences in properties such as melting point, dissolution rate, oral absorption, bioavailability, toxicology results, and clinical trial results.

Некоторые преимущества следующих твердых форм включают следующее. A2: кристаллическая морфологическая форма, очень хорошая кристалличность; слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграф 5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п. ~175°C); более высокие уровни термодинамической растворимости по сравнению с формой предыдущего уровня техники A1 в желудочно-кишечной среде: FaSSIF: приблизительно в 1.5 раза выше, чем у формы A1 и фосфатносолевой буфер pH 7.4: приблизительно в 2 раза выше, чем у формы A1; чистофазная технологичность в большом масштабе (кг). NF4: кристаллическая морфологическая форма, хорошая кристалличность; высокая термостойкость (т.п. ~165°C). NF5: кристаллическая морфологическая форма, хорошая кристалличность; слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграф 5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п. ~164°C); более высокие уровни кинетической растворимости (4 ч) по сравнению с формой предыдущего уровня техники A1 в биоадекватной желудочно-кишечной среде: FaSSIF: приблизительно в 1.5 выше, чем у формы A1. NF6: кристаллическая морфологическая форма, хорошая кристалличность; слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграф 5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п. ~158°C); более высокие уровни кинетической растворимости (4 ч) по сравнению с формой предыдущего уровня техники A1 в биоадекватной желудочнокишечной среде: FaSSIF: приблизительно в 3 выше, чем форма A1. Малонат-NF1: кристаллическая морфологическая форма, очень хорошая кристалличность; стехиометрия соли 1:1; слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграф 5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п./с разл. ~139°C); более высокие уровни растворения (2 ч) по сравнению с формой предыдущего уровня техники A1 в биоадекватной желудочно-кишечной среде: FaSSIF: приблизительно в 2 выше, чем форма A1 и FeSSIF: приблизительно в 3.5 выше, чем форма A1. Суkцинат-NF1: кристаллическая морфологическая форма, очень хорошая кристалличность; стехиометрия соли 1:1; слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграф 5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п./с разл. ~122°C); более высокие уровни растворения (2 ч) по сравнению с формой предыдущего уровня техники A1 в биоадекватной желудочно-кишечной среде: FaSSIF: приблизительно в 3 выше, чем форма A1 и FeSSIF: приблизительно в 3.5 выше, чем форма A1. Оксαлат-NF1: кристаллическая морфологическая форма, очень хорошая кристалличность; стехиометрия соли 1:1; слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграф 5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п./с разл. ~188°C); более высокие уровни растворения (2 ч) по сравнению с формой предыдущего уровня техники A1 в биоадекватной желудочно-кишечной среде: FaSSIF: приблизительно в 1.5 выше, чем форма A1 и FeSSIF: приблизительно в 3.5 выше, чем форма A1. Фумарат-NF1: кристаллическая морфологическая форма, очень хорошая кристалличность; стехиометрия соли 1:1; слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграф 5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п./с разл. ~175°C). МалеатNF1: кристаллическая морфологическая форма, очень хорошая кристалличность; 1:1 стехиометрия соли; негигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграф 5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п./с разл. ~163°C). Цитрат-NF1: кристаллическая морфологическая форма, очень хо- 2 041566 рошая кристалличность; стехиометрия соли 1:1; слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. (параграфSome of the advantages of the following solid forms include the following. A2: crystalline morphological form, very good crystallinity; slightly hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph 5.11.), only physical sorption processes; high temperature resistance (t.p. ~175°C); higher levels of thermodynamic solubility compared to prior art form A1 in the gastrointestinal environment: FaSSIF: about 1.5 times higher than form A1 and phosphate buffered saline pH 7.4: about 2 times higher than form A1; pure-phase processability on a large scale (kg). NF4: crystalline morphological form, good crystallinity; high temperature resistance (t.p. ~165°C). NF5: crystalline morphological form, good crystallinity; slightly hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph 5.11.), only physical sorption processes; high temperature resistance (t.p. ~164°C); higher levels of kinetic solubility (4 hours) compared to the prior art form A1 in a bioadequate gastrointestinal environment: FaSSIF: approximately 1.5 higher than form A1. NF6: crystalline morphological form, good crystallinity; slightly hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph 5.11.), only physical sorption processes; high temperature resistance (t.p. ~158°C); higher levels of kinetic solubility (4 hours) compared to prior art form A1 in bioadequate gastrointestinal environment: FaSSIF: approximately 3 times higher than form A1. Malonate-NF1: crystalline morphological form, very good crystallinity; salt stoichiometry 1:1; slightly hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph 5.11.), only physical sorption processes; high temperature resistance (t.p./s decomp. ~139°C); higher dissolution rates (2 hours) compared to prior art form A1 in bioadequate gastrointestinal environment: FaSSIF: about 2 times higher than form A1 and FeSSIF: about 3.5 times higher than form A1. Succinate-NF1: crystalline morphology, very good crystallinity; salt stoichiometry 1:1; slightly hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph 5.11.), only physical sorption processes; high temperature resistance (t.p./s decomp. ~122°C); higher dissolution rates (2 hours) compared to prior art form A1 in bioadequate gastrointestinal environment: FaSSIF: about 3 times higher than form A1 and FeSSIF: about 3.5 times higher than form A1. Oxalate-NF1: crystalline morphology, very good crystallinity; salt stoichiometry 1:1; slightly hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph 5.11.), only physical sorption processes; high temperature resistance (t.p./s decomp. ~188°C); higher dissolution rates (2 hours) compared to prior art form A1 in bioadequate gastrointestinal environment: FaSSIF: about 1.5 times higher than Form A1 and FeSSIF: about 3.5 times higher than Form A1. Fumarate-NF1: crystalline morphological form, very good crystallinity; salt stoichiometry 1:1; slightly hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph 5.11.), only physical sorption processes; high temperature resistance (t.p./s decomp. ~175°C). Maleate NF1: crystalline morphological form, very good crystallinity; 1:1 stoichiometry of salt; non-hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph 5.11.), only physical sorption processes; high temperature resistance (t.p./s decomp. ~163°C). Citrate-NF1: crystalline morphology, very good crystallinity; salt stoichiometry 1:1; slightly hygroscopic according to Ph. Eur. (paragraph

5.11.), только процессы физической сорбции; высокая термостойкость (т.п./с разл. ~134°C).5.11.), only processes of physical sorption; high temperature resistance (t.p./s decomp. ~134°C).

Соединение 1, и его фармацевтически приемлемые композиции, являются приемлемыми для лечения множества заболеваний, нарушений или состояний, связанных с BTK. Такие заболевания, нарушения или состояния включают таковые, описанные здесь.Compound 1, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, are useful in the treatment of a variety of diseases, disorders, or conditions associated with BTK. Such diseases, disorders, or conditions include those described herein.

Краткое описание рисунковBrief description of the drawings

Фиг. 1: порошковая рентгеновская дифрактограмма формы A2.Fig. 1: X-ray powder diffraction pattern of form A2.

Фиг. 2: приблизительный вид отдельной кристаллической структуры формы свободного основания A2 вдоль A-Оси.Fig. 2: Approximate view of a single crystal structure of the free base form A2 along the A-Axis.

Фиг. 3: диаграмма ДСК формы свободного основания A2 (50 К/мин).Fig. 3: DSC diagram of the free base form A2 (50 K/min).

Фиг. 4: диаграмма ТГА формы свободного основания A2 (5 К/мин).Fig. 4: TGA diagram of the free base form A2 (5 K/min).

Фиг. 5: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы свободного основания A2.Fig. 5: Water vapor sorption isotherm (25°C) of the free base form A2.

Фиг. 6: порошковая рентгеновская дифрактограмма формы свободного основания NF4.Fig. 6: X-ray powder diffraction pattern of the NF4 free base form.

Фиг. 7: диаграмма ДСК формы свободного основания NF4 (50 К/мин).Fig. 7: DSC diagram of the NF4 free base form (50 K/min).

Фиг. 8: диаграмма ТГА формы свободного основания NF4 (5 К/мин).Fig. 8: TGA diagram of the NF4 free base form (5 K/min).

Фиг. 9: порошковая рентгеновская дифрактограмма формы свободного основания NF5.Fig. 9: X-ray powder diffraction pattern of the NF5 free base form.

Фиг. 10: диаграмма ДСК формы свободного основания NF5 (50 К/мин).Fig. 10: DSC diagram of the NF5 free base form (50 K/min).

Фиг. 11: диаграмма ТГА формы свободного основания NF5 (5 К/мин).Fig. 11: TGA diagram of the NF5 free base form (5 K/min).

Фиг. 12: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы свободного основания NF5.Fig. 12: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of the free base form NF5.

Фиг. 13: порошковая рентгеновская дифрактограмма формы свободного основания NF6.Fig. 13: X-ray powder diffraction pattern of the free base form of NF6.

Фиг. 14: диаграмма ДСК формы свободного основания NF6 (50 К/мин).Fig. 14: DSC diagram of the NF6 free base form (50 K/min).

Фиг. 15: диаграмма ТГА формы свободного основания NF6 (5 К/мин).Fig. 15: TGA diagram of the NF6 free base form (5 K/min).

Фиг. 16: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы свободного основания NF6.Fig. 16: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of the free base form NF6.

Фиг. 17: порошковая рентгеновская дифрактограмма малонатной солевой формы Малонат-NF1.Fig. 17: X-ray powder diffraction pattern of the malonate salt form Malonate-NF1.

Фиг. 18: диаграмма ДСК формы Малонат-NF1 (5 К/мин).Fig. 18: DSC diagram of the Malonat-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 19: диаграмма ТГА формы Малонат-NF1 (5 К/мин).Fig. 19: TGA plot of the Malonate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 20: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Малонат-NF1.Fig. 20: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of Malonat-NF1 form.

Фиг. 21: порошковая рентгеновская сукцинатной дифрактограмма солевой формы Сукцинат-NF1.Fig. 21: Succinate X-ray powder diffraction pattern of the salt form Succinate-NF1.

Фиг. 22: диаграмма ДСК формы Сукцинат-NF1 (5 К/мин).Fig. 22: DSC diagram of the Succinate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 23: диаграмма ТГА формы Сукцинат-NF1 (5 К/мин).Fig. 23: TGA diagram of the Succinate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 24: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Сукцинат-NF1.Fig. 24: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of the Succinate-NF1 form.

Фиг. 25: порошковая рентгеновская дифрактограмма оксалатной солевой формы Оксалат-NF1.Fig. 25: X-ray powder diffraction pattern of the oxalate salt form Oxalate-NF1.

Фиг. 26: диаграмма ДСК формы Оксалат-NF1 (5 К/мин).Fig. 26: DSC diagram of the Oxalate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 27: диаграмма ТГА формы Оксалат-NF1 (5 К/мин).Fig. 27: TGA plot of Oxalate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 28: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Оксалат-NF1.Fig. 28: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of Oxalate-NF1 form.

Фиг. 29: порошковая рентгеновская дифрактограмма фумаратной солевой формы Фумарат-NF1.Fig. 29: Powder X-ray diffraction pattern of the fumarate salt form Fumarate-NF1.

Фиг. 30: диаграмма ДСК формы Фумарат-NF1 (5 К/мин).Fig. 30: DSC diagram of the Fumarate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 31: диаграмма ТГА формы Фумарат-NF1 (5 К/мин).Fig. 31: TGA diagram of the Fumarate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 32: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Фумарат-NF1.Fig. 32: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of the Fumarate-NF1 form.

Фиг. 33: порошковая рентгеновская дифрактограмма малеатной солевой формы Мαлеат-NF1.Fig. 33: X-ray powder diffraction pattern of the maleate salt form of Maleate-NF1.

Фиг. 34: диаграмма ДСК формы Малеат-NF1 (5 К/мин).Fig. 34: DSC diagram of the Maleate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 35: диаграмма ТГА формы Малеат-NF1 (5 К/мин).Fig. 35: TGA plot of Maleate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 36: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Малеат-NF1.Fig. 36: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of Maleate-NF1 form.

Фиг. 37: порошковая рентгеновская дифрактограмма цитратной солевой формы Цитрат-NF1.Fig. 37: X-ray powder diffraction pattern of the citrate salt form Citrate-NF1.

Фиг. 38: диаграмма ДСК формы Цитрат-NF1 (5 К/мин).Fig. 38: DSC diagram of the Citrate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 39: диаграмма ТГА формы Цитрат-NF1 (5 К/мин).Fig. 39: TGA diagram of the Citrate-NF1 form (5 K/min).

Фиг. 40: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Цитрат-NF1.Fig. 40: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of Citrate-NF1 form.

Фиг. 41: порошковая рентгеновская дифрактограмма формы свободного основания A1.Fig. 41: X-ray powder diffraction pattern of the free base form A1.

Фиг. 42: диаграмма ДСК формы свободного основания A1 (50 К/мин).Fig. 42: DSC diagram of the A1 free base form (50 K/min).

Фиг. 43: диаграмма ТГА формы свободного основания A1 (5 К/мин).Fig. 43: TGA diagram of the free base form A1 (5 K/min).

Фиг. 44: изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы свободного основания A1.Fig. 44: Water vapor sorption isotherm (25° C.) of free base form A1.

Фиг. 45: приблизительный вид отдельной кристаллической структуры формы свободного основания A1 вдоль b-оси.Fig. 45: Approximate view of a single crystal structure of the free base form A1 along the b-axis.

Детальное описание конкретных вариантов осуществленияDetailed Description of Specific Embodiments

1) Общее описание соединений изобретения.1) General description of the compounds of the invention.

В определенных объектах, данное изобретение предоставляет ингибиторы BTK. В некоторых вариантах осуществления такие соединения включают соединения формул, описанные здесь, или их фармацевтически приемлемые соли, где каждая переменная является такой как определено и описано здесь.In certain aspects, this invention provides BTK inhibitors. In some embodiments, such compounds include compounds of the formulas described herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein each variable is as defined and described herein.

2) Соединения и определения.2) Connections and definitions.

Как применяют здесь термин аморфный относится к твердым формам, которые состоят из неупорядоченных расположений молекул и не имеют различимой кристаллической решетки.As used herein, the term amorphous refers to solid forms that consist of disordered arrangements of molecules and do not have a discernible crystal lattice.

Как применяют здесь кристаллический относится к соединениям или композициям, где структур- 3 041566 ные звенья расположены в фиксированных геометрических паттернах или решетках, таким образом, что кристаллические твердые вещества имеют четкий дальномерный порядок. Структурные звенья, которые составляют кристаллическую структуру, могут представлять собой атомы, молекулы, или ионы. Кристаллические твердые вещества показывают определенные точки плавления.As used herein, crystalline refers to compounds or compositions where the structural units are arranged in fixed geometric patterns or lattices such that the crystalline solids have a clear ranging order. The structural units that make up the crystal structure can be atoms, molecules, or ions. Crystalline solids show definite melting points.

Термин химически устойчивый, как применяют здесь, означает, что твердая форма соединения 1 не разлагается на одно или несколько разных химических соединений, когда подвергается конкретно заданным условиям, например 40°C/75% относительная влажность, в течение заданного периода времени, например 1 день, 2 дня, 3 дня, 1 неделю, 2 недели, или дольше. В некоторых вариантах осуществления менее чем 25% твердой формы соединения 1 разлагается, в некоторых вариантах осуществления менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5%, менее чем около 3%, менее чем около 1%, менее чем около 0.5% формы соединения 1 разлагается при заданных условиях. В некоторых вариантах осуществления обнаружимое количество твердой формы соединения 1 не разлагается.The term chemically stable, as used herein, means that the solid form of compound 1 does not decompose into one or more different chemical compounds when subjected to specified conditions, eg 40°C/75% relative humidity, for a given period of time, eg 1 day , 2 days, 3 days, 1 week, 2 weeks, or longer. In some embodiments, less than 25% of the solid form of Compound 1 degrades, in some embodiments, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5%, less than about 3%, less than about 1%, less than about 0.5% of compound 1 form decomposes under given conditions. In some embodiments, a detectable amount of the solid form of Compound 1 is not degraded.

Термин физически устойчивый, как применяют здесь, означает, что твердая форма соединения 1 не изменяется в одну или несколько разных физических форм Соединения 1 (например, разный твердые формы измеряемые РПД, ДСК, и т.п.), когда подвергается конкретно заданным условиям, например 40°C/75% относительная влажность, в течение заданного периода времени, например 1 день, 2 дня, 3 дня, 1 неделю, 2 недели, или дольше. В некоторых вариантах осуществления менее чем 25% твердой формы соединения 1 изменяется в одно или несколько разных физических форм, когда подвергается конкретно заданным условиям. В некоторых вариантах осуществления менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5%, менее чем около 3%, менее чем около 1%, менее чем около 0.5% твердой формы соединения 1 изменяется в одно или несколько разных физических форм соединения 1, когда подвергается конкретно заданным условиям. В некоторых вариантах осуществления обнаружимое количество твердой формы соединения 1 не изменяется в одно или несколько физически разных твердых форм соединения 1.The term physically stable, as used herein, means that the solid form of Compound 1 does not change into one or more different physical forms of Compound 1 (e.g., different solid forms as measured by RPD, DSC, etc.) when subjected to specified conditions, eg 40°C/75% relative humidity, for a given period of time, eg 1 day, 2 days, 3 days, 1 week, 2 weeks, or longer. In some embodiments, less than 25% of the solid form of Compound 1 changes to one or more different physical forms when subjected to specified conditions. In some embodiments, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, less than about 5%, less than about 3%, less than about 1%, less than about 0.5% of the solid form of Compound 1 is changed into one or more different physical forms of Compound 1 when subjected to specified conditions. In some embodiments, the detectable amount of the solid form of Compound 1 does not change to one or more physically different solid forms of Compound 1.

Как применяют здесь, фраза в значительной степени аморфное соединение 1 применяется взаимозаменяемо с фразами аморфное соединение 1, аморфное соединение 1 в значительной степени не содержит кристаллическое соединение 1, и в значительной степени аморфный 1-(4-{[6-Амино-5-(4фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенон. В некоторых вариантах осуществления в значительной степени аморфное соединение 1 имеет менее чем около 30% кристаллического соединения 1, например менее чем около 30% кристаллического соединения 1, например менее чем около 25% кристаллического соединения 1, менее чем около 20% кристаллического соединения 1, менее чем около 15% кристаллического соединения 1, менее чем около 10% кристаллического соединения 1, менее чем около 5% кристаллического соединения 1, менее чем около 2% кристаллического соединения 1.As used herein, the phrase substantially amorphous compound 1 is used interchangeably with the phrases amorphous compound 1, amorphous compound 1 substantially free of crystalline compound 1, and substantially amorphous 1-(4-{[6-Amino-5-( 4phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone. In some embodiments, substantially amorphous Compound 1 has less than about 30% crystalline Compound 1, such as less than about 30% crystalline Compound 1, such as less than about 25% crystalline Compound 1, less than about 20% crystalline Compound 1, less than less than about 15% crystalline compound 1, less than about 10% crystalline compound 1, less than about 5% crystalline compound 1, less than about 2% crystalline compound 1.

Как применяют здесь, фраза в значительной степени кристаллическое соединение 1 применяется взаимозаменяемо с фразами соединение 1, и кристаллическое соединение 1 в значительной степени не содержит аморфное соединение 1. В некоторых вариантах осуществления в значительной степени кристаллическое соединение 1 имеет менее чем около 30% аморфного соединения 1 или других твердых форм, например менее чем около 30% аморфного соединения 1 или других твердых форм, например менее чем около 25% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем около 20% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем около 15% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем около 10% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем около 5% аморфного соединения 1 или других твердых форм, менее чем около 2% аморфного соединения 1 или других твердых форм. В некоторых вариантах осуществления в значительной степени кристаллическое соединение 1 имеет менее чем около 1% аморфного соединения 1 или других твердых форм.As used herein, the phrase substantially crystalline compound 1 is used interchangeably with the phrases compound 1, and crystalline compound 1 is substantially free of amorphous compound 1. In some embodiments, substantially crystalline compound 1 has less than about 30% amorphous compound 1 or other solid forms, such as less than about 30% amorphous compound 1 or other solid forms, such as less than about 25% amorphous compound 1 or other solid forms, less than about 20% amorphous compound 1, or other solid forms, less than about 15 % amorphous Compound 1 or other solid forms, less than about 10% amorphous Compound 1 or other solid forms, less than about 5% amorphous Compound 1 or other solid forms, less than about 2% amorphous Compound 1 or other solid forms. In some embodiments, the substantially crystalline Compound 1 has less than about 1% amorphous Compound 1 or other solid forms.

Термин в значительной степени не содержит (как в фразе в значительной степени не содержит формы X), когда относится к обозначенной твердой форме соединения 1 (например, аморфная или кристаллическая форма, описанная здесь), означает, что присутствует менее чем 20% (массовых) обозначенной формы(форм) или присутствует со-форма(формы) (например, кристаллическая или аморфная форма Соединения 1), более предпочтительно присутствует менее чем 10% (массовых) обозначенной формы(форм), более предпочтительно присутствует менее чем 5% (массовых) обозначенной формы(форм), и наиболее предпочтительно присутствует менее чем 1% (массовых) обозначенной формы(форм).The term is substantially free (as in the phrase substantially free of form X), when referring to the designated solid form of Compound 1 (e.g., the amorphous or crystalline form described here), means that less than 20% (w/w) the designated form(s) or co-form(s) is present (e.g., a crystalline or amorphous form of Compound 1), more preferably less than 10% (w/w) of the designated form(s) is present, more preferably less than 5% (w/w) is present the designated form(s), and most preferably less than 1% (by weight) of the designated form(s) is present.

Термин в значительной степени чистый, когда относится к обозначенной твердой форме соединения 1 (например, аморфная или кристаллическая твердая форма, описанная здесь) означает, что обозначенная твердая форма содержит менее чем 20% (массовых) остаточных компонентов, таких как чередующаяся полиморфная или изоморфная кристаллическая форма(формы) или со-форма(формы) соединения 1. Предпочтительно, что в значительной степени чистая твердая форма соединения 1 содержит менее чем 10% (массовых) чередующихся полиморфных или изоморфных кристаллических форм соединения 1, более предпочтительно менее чем 5% (массовых) чередующихся полиморфных или изоморфных кристаллических форм соединения 1, и наиболее предпочтительно менее чем 1% (массовых) чередующихся полиморфных или изоморфных кристаллических форм соединения 1.The term substantially pure when referring to the designated solid form of Compound 1 (e.g., the amorphous or crystalline solid form described herein) means that the designated solid form contains less than 20% (w/w) residual components such as alternating polymorphic or isomorphic crystalline form(s) or co-form(s) of compound 1. Preferably, the substantially pure solid form of compound 1 contains less than 10% (w/w) alternating polymorphic or isomorphic crystalline forms of compound 1, more preferably less than 5% (w/w) ) alternating polymorphic or isomorphic crystalline forms of Compound 1, and most preferably less than 1% (w/w) of alternating polymorphic or isomorphic crystalline forms of Compound 1.

- 4 041566- 4 041566

Как применяют здесь, дисперсия относится к дисперсной системе, в которой одно вещество, дисперсная фаза, распределено, дискретными единицами, в объеме второго вещества (непрерывная фаза или несущая среда). Размер дисперсной фазы может сильно варьироваться (например, от коллоидных частиц нанометрового размера до нескольких микрон в размере). В общем, дисперсные фазы могут быть твердыми веществами, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии, дисперсная и непрерывная фазы обе являются твердыми веществами. В фармацевтическом применении твердая дисперсия может включать кристаллическое лекарство (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза), или альтернативно, аморфное лекарство (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза). В некоторых вариантах осуществления аморфная твердая дисперсия включает полимер, состоящий из дисперсной фазы, и лекарственных составляющих непрерывной фазы. В некоторых вариантах осуществления дисперсия включает аморфное соединение 1 или в значительной степени аморфное соединение 1.As used herein, dispersion refers to a dispersed system in which one substance, the dispersed phase, is distributed, in discrete units, within the volume of a second substance (continuous phase or carrier medium). The size of the dispersed phase can vary greatly (eg, from nanometer-sized colloidal particles to several microns in size). In general, the dispersed phases may be solids, liquids or gases. In the case of a solid dispersion, the dispersed and continuous phases are both solids. In pharmaceutical applications, a solid dispersion may include a crystalline drug (dispersed phase) in an amorphous polymer (continuous phase), or alternatively, an amorphous drug (dispersed phase) in an amorphous polymer (continuous phase). In some embodiments, the implementation of the amorphous solid dispersion includes a polymer consisting of a dispersed phase, and drug components of the continuous phase. In some embodiments, the dispersion comprises amorphous Compound 1 or substantially amorphous Compound 1.

Термин твердая аморфный дисперсия в целом относится к твердой дисперсии двух или нескольких компонентов, обычно лекарства и полимера, но возможно содержащей другие компоненты, такие как сурфактанты или другие фармацевтические вспомогательные вещества, где соединение 1 представляет собой аморфное или в значительной степени аморфное (например, в значительной степени не содержащее кристаллическое соединение 1), а физическая устойчивость и/или время растворения и/или растворимость аморфного лекарства увеличивают с помощью других компонентов.The term solid amorphous dispersion generally refers to a solid dispersion of two or more components, usually a drug and a polymer, but possibly containing other components such as surfactants or other pharmaceutical excipients, where Compound 1 is amorphous or substantially amorphous (e.g., in substantially free of crystalline compound 1), and the physical stability and/or dissolution time and/or solubility of the amorphous drug is increased by other components.

Как применяют здесь, термины около и приблизительно, когда применяются относительно доз, количеств или массовых процентов компонентов композиции или дозированной формы, означают дозу, количество или массовый процент, которые распознается специалистом в данной области техники для обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного эффекту, полученному из указанной дозы, количества или массового процента. В особенности термин около или приблизительно означает приемлемую ошибку для отдельного значения как определено специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, как это значение измеряется или определяется. В некоторых вариантах осуществления термин около или приблизительно имеет значение в пределах 1, 2, 3, или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления термин около или приблизительно имеет значение в пределах 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.1 или 0.05% данного значения или диапазона.As used herein, the terms about and approximately, when used in relation to doses, amounts, or weight percent of the components of a composition or dosage form, means the dose, amount, or weight percent that is recognized by a person skilled in the art to provide a pharmacological effect equivalent to the effect obtained from the specified dose, quantity, or mass percent. In particular, the term about or approximately means an acceptable error for a particular value as determined by a person skilled in the art, which depends in part on how that value is measured or determined. In some embodiments, the term about or approximately has a value within 1, 2, 3, or 4 standard deviations. In some embodiments, the term about or approximately has a value within 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, or 0.05% of a given value or range. .

Аббревиатура РПД расшифровывается как рентгеновская порошковая дифрактометрия. Термин РПД применяют как синоним с ПРД.The abbreviation RPD stands for X-ray Powder Diffractometry. The term RPD is used as a synonym for RPD.

Аббревиатура ДСК расшифровывается как дифференциальная сканирующая калориметрия.The abbreviation DSC stands for Differential Scanning Calorimetry.

Аббревиатура ТГА расшифровывается как термогравиметрический анализ.The abbreviation TGA stands for Thermogravimetric Analysis.

Соединения этого изобретения включают таковые описанные в основном выше, и дополнительно иллюстрируются классами, подклассами и видами, раскрытыми здесь. Как применяют здесь, будут применяться следующие определения, если не определено иначе. Для целей этого изобретения, химические элементы определяются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Дополнительно, общие принципы органической химии описываются в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено здесь посредством ссылки.The compounds of this invention include those described generally above, and are further illustrated by the classes, subclasses and species disclosed here. As used herein, the following definitions will apply unless otherwise specified. For the purposes of this invention, the chemical elements are defined in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 ^th Ed. Additionally, the general principles of organic chemistry are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and March's Advanced Organic Chemistry, 5 ^th Ed., Ed.: Smith, MB and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Как применяют здесь, термин фармацевтически приемлемая соль относится к таковым солям, которые, в пределах медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области техники. Например, S. M. Berge et al., детально описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном здесь посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений этого изобретения включают таковые, происходящие от подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксических солей присоединения кислоты являются соли аминогруппы, сформированные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлоратная кислота или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота или путем применения других способов, применяемых в области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфосульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептоноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобное.As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the medical point of view, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues, without non-specific toxicity, irritation, allergic reaction, and the like, and are commensurate with a reasonable ratio of benefit. /risk. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S. M. Berge et al., describe in detail pharmaceutically acceptable salts in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporated here by reference. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are amino salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid, or by using other methods used in the art, such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphosulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptonoate , hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate , phosphate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate and the like.

Соли, происходящие от подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C₁.4алкила)4. Представленные соли щелочных металлов или щелочно- 5 041566 земельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и подобное. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, если подходят, нетоксический аммоний, четвертичный аммоний и аминовые катионы, сформированные с применением противоионов, таких как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.Salts derived from suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N ⁺ (C ₁ .4 alkyl)4 salts. Exemplary alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Additional pharmaceutically acceptable salts include, if appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate, and arylsulfonate.

Если не указано иное, под структурами, изображенными здесь, также подразумеваются все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, конфигурации R и S для каждого асимметричного центра, изомеры Z и E двойной связи и конформационные изомеры Z и E. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений находятся в пределах объема изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений изобретения находятся в пределах объема изобретения.Unless otherwise indicated, structures depicted herein also include all isomeric (eg, enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational)) forms of the structure; for example, the R and S configurations for each asymmetric center, the Z and E double bond isomers, and the Z and E conformational isomers. Therefore, individual stereochemical isomers, as well as enantiomeric, diastereomeric and geometric (or conformational) mixtures of these compounds are within the scope of the invention. Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention.

Как применяют здесь, термин модулятор определяется как соединение, которое связывает и /или ингибирует мишень с измеримой аффинностью. В некоторых вариантах осуществления модулятор имеет IC₅₀ и/или константу связывания меньше около 50 мкМ, менее чем около 1 мкМ, менее чем около 500 нМ, менее чем около 100 нМ, или менее чем около 10 нМ.As used herein, the term modulator is defined as a compound that binds and/or inhibits a target with measurable affinity. In some embodiments, the modulator has an IC ₅₀ and/or a binding constant of less than about 50 μM, less than about 1 μM, less than about 500 nM, less than about 100 nM, or less than about 10 nM.

Термины измеримая аффинность и измеримое ингибирование, как применяют здесь, означают измеримое изменение в активности BTK между образцом, включающим соединение данного изобретения или его композицией, и BTK, и эквивалентным образцом, включающим BTK, при отсутствии указанного соединения или его композиции.The terms measurable affinity and measurable inhibition, as used herein, mean a measurable change in BTK activity between a sample comprising a compound of this invention or composition thereof and BTK and an equivalent sample comprising BTK in the absence of said compound or composition thereof.

3) Описание соединений для примера.3) Description of compounds for example.

Согласно одному объекту, данное изобретение предоставляет твердую форму соединения 1In one aspect, this invention provides a solid form of Compound 1

или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает твердую форму A2 соединения 1, твердую форму NF4 соединения 1, твердую форму NF5 соединения 1, твердую форму NF6 соединения 1, твердую форму A1 соединения 1, твердую форму Малонат-NF1 малонатной соли соединения 1, твердую форму Сукцинат-NF1 сукцинатной соли соединения 1, твердую форму Оксалат-NF1 оксалатной соли соединения 1, твердую форму Фумарат-NF1 фумаратной соли соединения 1, твердую форму Малеат-NF1 малеатной соли соединения 1, твердую форму L-Малат-NF1 L-малатной соли соединения 1, твердую форму Цитрат-NF1 цитратной соли соединения 1, твердую форму A1 соединения 1, или твердую форму смеси A1 и A2 соединения 1.In some embodiments, the invention provides Compound 1 solid form A2, Compound 1 solid form NF4, Compound 1 solid form NF5, Compound 1 solid form NF6, Compound 1 solid form A1, Compound 1 malonate salt solid form Malonate-NF1, Succinate- Compound 1 Succinate Salt NF1, Compound 1 Oxalate-NF1 Oxalate Salt Solid Form, Compound 1 Fumarate Fumarate Salt Solid Form, Compound 1 Maleate-NF1 Solid Form, Compound 1 L-Malate-NF1 L-Malate Salt Solid Form, solid form Citrate-NF1 of the citrate salt of compound 1, solid form A1 of compound 1, or solid form of a mixture of A1 and A2 of compound 1.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенон (соединение 1), охарактеризованное как кристаллическая форма A2.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone (Compound 1) characterized as crystalline form A2.

В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 17.5, и 20.6 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 17.5, и 20.6 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется пиками 2θ при 4.7, 17.5, и 20.6 градусах.In some embodiments, Form A2 is characterized by one or more 2Θ peaks at 4.7, 17.5, and 20.6 degrees. In some embodiments, the A2 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 4.7, 17.5, and 20.6 degrees. In some embodiments, Form A2 has 2θ peaks at 4.7, 17.5, and 20.6 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется двумя или несколькими пиками 2θ при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется тремя или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется шестью или несколькими пиками 2θ при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется семью или несколькими пиками 2θ при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется пиками 2Θ при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4 градусах.In some embodiments, Form A2 is characterized by one or more 2Θ peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6, and 23.4 degrees. In some embodiments, Form A2 is characterized by two or more 2θ peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6, and 23.4 degrees. In some embodiments, Form A2 has three or more 2Θ peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6, and 23.4 degrees. In some embodiments, Form A2 has four or more 2Θ peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6, and 23.4 degrees. In some embodiments, Form A2 has five or more 2Θ peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6, and 23.4 degrees. In some embodiments, Form A2 has six or more 2θ peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6, and 23.4 degrees. In some embodiments, Form A2 has seven or more 2θ peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6, and 23.4 degrees. In some embodiments, Form A2 has 2Θ peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6, and 23.4 degrees.

- 6 041566- 6 041566

В некоторых вариантахIn some variants

пиками 2Θpeaks 2Θ

В другом варианте осуществления форма A2 характеризуется дифракционной диаграммой в значи тельной степени похожей на таковую фиг. 1.In another embodiment, shape A2 is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 1.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму формы свободного основания A2 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характе ризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Κα,ι излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 4.The powder X-ray diffraction pattern of the free base form A2 was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia ^6th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Κα,ι radiation, λ=1.5406 A, Stoe transmission diffractometer StadiP 611 KL). See example 4.

В некоторых вариантах осуществления форма A2 характеризуется кристаллической формой, имеющей моноклинную пространственную группу P21 с параметрами решетки (при 200 K) a=9.4±0.1 А, b=37.2±0.2 А, c=12.8±0.1 А, и β=91.9±0.5° (с α=γ=90°). Данные рентгеновской структуры монокристалла получали для формы свободного основания A2 также (дифрактометр SuperNova от Agilent, оборудованный детектором CCD с применением излучения Cu Κα при 200 K).In some embodiments, form A2 is characterized by a crystalline form having a monoclinic space group P21 with lattice parameters (at 200 K) a=9.4±0.1 A, b=37.2±0.2 A, c=12.8±0.1 A, and β=91.9±0.5 ° (with α=γ=90°). Single crystal X-ray structure data were obtained for the free base form A2 also (SuperNova diffractometer from Agilent equipped with a CCD detector using Cu Κα radiation at 200 K).

В некоторых вариантах осуществления форма A2 представляла собой безводную форму.In some embodiments, Form A2 was an anhydrous form.

Другие физические свойства формы A2 включают следующее. Термическая характеристика A2 показывает появление пика плавления при приблизительно 175±2°C (основано на множестве измерений для разных образцов формы A2). Термогравиметрический анализ показал очень низкую потерю массы <0.5 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы A2 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 50 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы A2 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы A2 показала малые уровни поглощения воды <1 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-98% ов, и очень слегка повышенные уровни поглощения воды <2 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 9098% ов. Форма A2 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Кинетическую растворимость формы A2 в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5] при КТ (прибл. 22°C) определяли как приблизительно 25 мкг/мл (после 2 ч) (см. пример 8а). Термодинамическую растворимость (24 ч) формы A2 при 37°C определяли как приблизительно 33 мкг/мл в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5], и приблизительно 27 мкг/мл в фосфатном буфере USP [pH 7.4], соответственно (см. пример 8б). В некоторых вариантах осуществления форма A2 предоставляет хорошую кристалличность, является слегка гигроскопичной, предоставляет высокую термостойкость, и имеет очень хорошую технологичность в больших масштабах. Неожиданно, форма A2 показывает более высокую термодинамическую растворимость по сравнению с формой A1 несмотря на то, что она является исключительно устойчивой при нагревании, а также при воздействии повышенных уровней относительной влажности.Other physical properties of Form A2 include the following. Thermal characteristic A2 shows the appearance of a melting peak at approximately 175±2°C (based on multiple measurements for different samples of form A2). Thermogravimetric analysis showed very low weight loss <0.5 wt.% up to this temperature. Form A2 DSC was generated on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 50 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. Form A2 TGA was plotted on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption performance of Form A2 showed low levels of <1 wt% water uptake in the 0-98% RH range, and very slightly increased water uptake levels of <2 wt% in the 9098% RH range(s). ov. Form A2 can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. The kinetic solubility of Form A2 in fasted artificial intestinal fluid [FaSSIF, pH 6.5] at RT (approx. 22° C.) was determined to be approximately 25 μg/ml (after 2 h) (see example 8a). The thermodynamic solubility (24 h) of Form A2 at 37°C was determined to be approximately 33 μg/mL in fasted artificial intestinal fluid [FaSSIF, pH 6.5], and approximately 27 μg/mL in USP phosphate buffer [pH 7.4], respectively ( see example 8b). In some embodiments, Form A2 provides good crystallinity, is slightly hygroscopic, provides high heat resistance, and has very good large scale processability. Surprisingly, form A2 shows higher thermodynamic solubility compared to form A1 despite being exceptionally stable when heated as well as when exposed to elevated levels of relative humidity.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенон (соединение 1) охарактеризованное как кристаллическая форма NF4.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone (compound 1) characterized as crystalline form of NF4.

В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется одним или несколькими пикамиIn some embodiments, the NF4 form is characterized by one or more peaks

- 7 041566- 7 041566

2Θ при 4.7, 16.8, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 16.8, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется пиками 2θ при 4.7, 16.8, и 20.8 градусах.2Θ at 4.7, 16.8, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 4.7, 16.8, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by 2θ peaks at 4.7, 16.8, and 20.8 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется тремя или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется шестью или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется семью или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется пиками 2Θ при 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, и 20.8 гра дусах.In some embodiments, the NF4 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by three or more 2Θ peaks at 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by four or more 2Θ peaks at 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by five or more 2Θ peaks at 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by six or more 2Θ peaks at 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by seven or more 2Θ peaks at 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, and 20.8 degrees. In some embodiments, the NF4 form is characterized by 2Θ peaks at 4.7, 9.5, 16.8, 17.4, 17.7, 19.8, 20.4, and 20.8 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма NF4 характеризуется пиками 2ΘIn some embodiments, the NF4 form is characterized by 2Θ peaks

В другом варианте осуществления форма NF4 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 6.In another embodiment, the NF4 shape is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 6.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму формы свободного основания NF4 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Κα,ι излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 5.The powder X-ray diffraction pattern of the NF4 free base form was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Κα,ι radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP transmission diffractometer 611 KL). See example 5.

В другом варианте осуществления форма NF4 охарактеризована как кристаллическая безводная форма.In another embodiment, the NF4 form is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы NF4 включают следующее: Термическая характеристика формы NF4 показывает появление пика плавления при приблизительно 165±1°C (основано на множестве измерений на одном образце формы NF4). Термогравиметрический анализ показал очень низкую потерю массы <1.0 мас.% до этой температуры. ДСК и ТГА профили отображены ниже. Диаграмма ДСК формы NF4 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 50 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмма ТГА формы NF4 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Таким образом форма свободного основания NF4 показал приемлемая твердотельные свойства (удовлетворительную кристалличность, высокую термостойкость).Other physical properties of Form NF4 include the following: The thermal response of Form NF4 shows the appearance of a melting peak at approximately 165±1°C (based on multiple measurements on a single sample of Form NF4). Thermogravimetric analysis showed very low weight loss <1.0 wt.% up to this temperature. DSC and TGA profiles are shown below. A DSC diagram of the NF4 form was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 50 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. A TGA diagram of the NF4 form was obtained on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min, using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. Thus, the free base form of NF4 showed acceptable solid state properties (satisfactory crystallinity, high heat resistance).

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенон (соединение 1), охарактеризованное как кристаллическая форма NF5.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone (Compound 1) characterized as a crystalline form of NF5.

В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.4, и 20.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.4, и 20.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется пиками 2Θ при 4.7, 9.4, и 20.1 градусах.In some embodiments, the NF5 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 4.7, 9.4, and 20.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 4.7, 9.4, and 20.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by 2Θ peaks at 4.7, 9.4, and 20.1 degrees.

- 8 041566- 8 041566

В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется двумя или несколькими пиками 20 при 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется тремя или несколькими пиками 20 при 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 20 при 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется пятью или несколькими пиками 20 при 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется шестью или несколькими пиками 20 при 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется семью или несколькими пиками 20 при 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, и 21.1 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF5 характеризуется пиками 20 при 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, и 21.1 градусах.In some embodiments, the NF5 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, and 21.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by two or more 20 peaks at 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, and 21.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by three or more 20 peaks at 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, and 21.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by four or more 20 peaks at 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, and 21.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by five or more 20 peaks at 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, and 21.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by six or more 20 peaks at 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, and 21.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by seven or more 20 peaks at 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, and 21.1 degrees. In some embodiments, the NF5 form is characterized by peaks of 20 at 4.7, 9.4, 13.3, 14.2, 17.0, 17.3, 17.5, 20.1, and 21.1 degrees.

В некоторых вариантахIn some variants

пиками 2Θpeaks 2Θ

В другом варианте осуществления форма NF5 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 9.In another embodiment, the NF5 shape is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 9.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму формы свободного основания NF5 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Κα ι излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 6.The powder X-ray diffraction pattern of the NF5 free base form was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Κα ι radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP 611 transmission diffractometer KL). See example 6.

В другом варианте осуществления форма NF5 охарактеризована как кристаллическая безводная форма.In another embodiment, the NF5 form is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы NF5 включают следующее: Термическая характеристика формы NF5 показывает появление пика плавления при приблизительно 164±2°С (основано на множестве измерений для разных образцов формы NF5). Термогравиметрический анализ показал очень низкую потерю массы <0.5 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы NF5 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 50 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы NF5 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы NF5 показала малые уровни поглощения воды <1 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-90% ов, и очень слегка повышенные уровни поглощения воды <2 мас.% при уровне относительной влажности (ов) 98% ов. Форма NF5 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Изотерма сорбции водяной пары (25°С) формы NF5 показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Кинетическую растворимость формы NF5 в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5] при КТ (прибл. 22°С) определяли как приблизительно 30 мкг/мл (после 2 ч) и приблизительно 45 мкг/мл (после 4 ч), соответственно (см. пример 8а). Таким образом форма свободного основания NF5 показала хорошие твердотельные свойства (хорошая кристалличность, слегка гигроскопичная, высокая термостойкость). Неожиданно, форма NF5 показывает более высокую кинетическая растворимость по сравнению с формой А1 несмотря на то, что она является исключительно устойчивой при нагревании, а также при воздействии повышенных уровней относительной влажности.Other physical properties of Form NF5 include the following: The thermal profile of Form NF5 shows the appearance of a melting peak at approximately 164±2° C. (based on multiple measurements for different samples of Form NF5). Thermogravimetric analysis showed very low weight loss <0.5 wt.% up to this temperature. A DSC diagram of form NF5 was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 50 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The TGA form NF5 was plotted on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min, using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption performance of the NF5 form showed low levels of <1 wt% water uptake in the 0-90% RH range, and very slightly increased water uptake levels of <2 wt% at 98% RH(s). ov. The NF5 form can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). The water vapor sorption isotherm (25° C.) of form NF5 is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. The kinetic solubility of the NF5 form in fasted artificial intestinal fluid [FaSSIF, pH 6.5] at RT (approx. 22°C) was determined to be approximately 30 μg/mL (after 2 h) and approximately 45 μg/mL (after 4 h), respectively (see example 8a). Thus, the free base form of NF5 showed good solid state properties (good crystallinity, slightly hygroscopic, high temperature resistance). Surprisingly, the NF5 form shows higher kinetic solubility compared to the A1 form despite being exceptionally heat stable as well as elevated relative humidity levels.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенон (соединение 1), охарактеризованное как кристаллическая форма NF6.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone (Compound 1) characterized as a crystalline form of NF6.

В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется одним или несколькими пикамиIn some embodiments, the NF6 form is characterized by one or more peaks

-9041566-9041566

2Θ при 4.79, 17.39, и 20.01 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 4.79, 17.39, и 20.01 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется пиками 2θ при 4.79, 17.39, и 20.01 градусах.2Θ at 4.79, 17.39, and 20.01 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 4.79, 17.39, and 20.01 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by 2θ peaks at 4.79, 17.39, and 20.01 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, и 23.73 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, и 23.73 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется тремя или несколькими пиками 2Θ при 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, и 23.73 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, и 23.73 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, и 23.73 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется шестью или несколькими пиками 2Θ при 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, и 23.73 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется семью или несколькими пиками 2Θ при 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, и 23.73 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется пиками 2Θ при 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, и 23.73 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма NF6 характеризуется пиками 2ΘIn some embodiments, the NF6 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, and 23.73 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, and 23.73 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by three or more 2Θ peaks at 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, and 23.73 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by four or more 2Θ peaks at 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, and 23.73 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by five or more 2Θ peaks at 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, and 23.73 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by six or more 2Θ peaks at 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, and 23.73 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by seven or more 2Θ peaks at 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, and 23.73 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by 2Θ peaks at 4.79, 9.56, 15.16, 17.39, 20.01, 20.57, 22.10, 23.38, and 23.73 degrees. In some embodiments, the NF6 form is characterized by 2Θ peaks

№ No. °20 (Cu-Και излучение) ± 0.2° °20 (Cu-Και radiation) ± 0.2° 1 1 4.79 4.79 2 2 9.56 9.56 3 3 11.76 11.76 4 4 12.53 12.53 5 5 13.65 13.65 6 6 14.35 14.35 7 7 15.16 15.16 8 8 15.61 15.61 9 9 16.86 16.86 10 10 17.39 17.39 И AND 18.29 18.29 12 12 19.21 19.21 13 13 20.01 20.01 14 14 20.57 20.57 15 15 21.21 21.21 16 16 22.10 22.10 17 17 23.38 23.38 18 18 23.73 23.73 19 19 25.83 25.83

В другом варианте осуществления форма NF6 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 13.In another embodiment, the NF6 shape is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 13.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму формы свободного основания NF6 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Ka1 излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 7.The powder X-ray diffraction pattern of the NF6 free base form was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Ka1 radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP 611 KL transmission diffractometer ). See example 7.

В другом варианте осуществления форма NF6 охарактеризована как кристаллическая безводная форма.In another embodiment, the form of NF6 is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы NF6 включают следующее: Термическая характеристика формы NF6 показывает появление пика плавления при приблизительно 158±1°C (основано на множестве измерений на одном образце формы NF6). Термогравиметрический анализ показал очень низкую потерю массы <0.5 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы NF6 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 50 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы NF6 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы NF6 показала малые уровни поглощения воды <2 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-80% ов, и слегка повышенные уровни поглощения воды <3 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 90-98% ов. Форма NF6 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы NF6 показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Кинетическую растворимость формы NF6 в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5] при КТ (прибл. 22°C) определяли как приблизительно 95 мкг/мл (после 2 ч) и приблизительно 80 мкг/мл (после 4 ч), соответственно (см. пример 8а). Таким образом форма свободного основания NF6 показала хорошие твердотельные свойства (хорошая кристалличность, слегка гигроскопичная, высокая термостойкость), сOther physical properties of Form NF6 include the following: The thermal response of Form NF6 shows the appearance of a melting peak at approximately 158±1°C (based on multiple measurements on a single sample of Form NF6). Thermogravimetric analysis showed very low weight loss <0.5 wt.% up to this temperature. A DSC diagram of the NF6 form was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 50 K/min, using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The TGA form NF6 was plotted on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption performance of the NF6 form showed low levels of water uptake of <2 wt.% in the range of relative humidity(s) 0-80% RH, and slightly increased water uptake levels of <3 wt.% in the range of relative humidity(s) of 90-98 % ov. The NF6 form can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). The water vapor sorption isotherm (25°C) of the NF6 form is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. The kinetic solubility of the NF6 form in fasted artificial intestinal fluid [FaSSIF, pH 6.5] at RT (approx. 22°C) was determined to be approximately 95 μg/mL (after 2 h) and approximately 80 μg/mL (after 4 h), respectively (see example 8a). Thus, the free base form of NF6 showed good solid state properties (good crystallinity, slightly hygroscopic, high temperature resistance), with

- 10 041566 очень хорошей технологичностью в больших масштабах. Неожиданно, форма NF6 показывает подчеркнуто более высокую кинетическую растворимость по сравнению с формой A1 несмотря на то, что она является исключительно устойчивой при нагревании, а также при воздействии повышенных уровней относительной влажности.- 10 041566 very good workability on a large scale. Surprisingly, the NF6 form shows a markedly higher kinetic solubility compared to the A1 form despite being exceptionally heat stable as well as elevated relative humidity levels.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает малонатную соль 1-(4-{[6-Амино-5-(4фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (соединение 1). В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает малонатные соли соединения 1, охарактеризованные как Малонат-NF1.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone malonate salt (compound 1). In some embodiments, the invention provides malonate salts of Compound 1, characterized as Malonate-NF1.

В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 15.6, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма МалонатNF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 15.6, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 7.6, 15.6, и 25.0 градусах.In some embodiments, the Malonate-NF1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 7.6, 15.6, and 25.0 degrees. In some embodiments, the MalonateNF1 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 7.6, 15.6, and 25.0 degrees. In some embodiments, the Malonate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 7.6, 15.6, and 25.0 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма Мαлонат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется тремя или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малонαт-NF1 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется шестью или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется семью или несколькими пиками 2Θ при 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, и 25.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, и 25.0 градусах.In some embodiments, the Malonat-NF1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, and 25.0 degrees. In some embodiments, the Malonate-NF1 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, and 25.0 degrees. In some embodiments, the Malonate-NF1 form is characterized by three or more 2Θ peaks at 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, and 25.0 degrees. In some embodiments, the Malonαt-NF1 form is characterized by four or more 2Θ peaks at 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, and 25.0 degrees. In some embodiments, the Malonate-NF1 form is characterized by five or more 2Θ peaks at 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, and 25.0 degrees. In some embodiments, the Malonate-NF1 form is characterized by six or more 2Θ peaks at 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, and 25.0 degrees. In some embodiments, the Malonate-NF1 form is characterized by seven or more 2Θ peaks at 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, and 25.0 degrees. In some embodiments, the Malonate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 7.6, 12.9, 15.6, 16.2, 20.7, 20.9, 22.4, and 25.0 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма Малонат-NF 1 характеризуется пиками 2ΘIn some embodiments, the Malonate-NF 1 form is characterized by 2Θ peaks

№ No. °2θ (Cu-Και излучение) ± 0.2° °2θ (Cu-Και radiation) ± 0.2° 1 1 7.4 7.4 2 2 7.6 7.6 3 3 10.7 10.7 4 4 11.5 11.5 5 5 12.9 12.9 6 6 13.3 13.3 7 7 14.0 14.0 8 8 14.6 14.6 9 9 15.3 15.3 10 10 15.6 15.6 И AND 16.2 16.2 12 12 17.3 17.3 13 13 18.1 18.1 14 14 18.7 18.7 15 15 19.2 19.2 16 16 19.7 19.7 17 17 19.9 19.9 18 18 20.7 20.7 19 19 20.9 20.9 20 20 21.4 21.4 21 21 22.4 22.4 22 22 24 24 23 23 24.5 24.5 24 24 25.0 25.0 25 25 25.6 25.6 26 26 28.4 28.4

В другом варианте осуществления форма Малонат-NF1 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 17.In another embodiment, the Malonate-NF1 form is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 17.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму малонатной солевой формы Малонат-NF1 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Και излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 10а.The powder X-ray diffraction pattern of the malonate salt form Malonate-NF1 was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Και radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP transmission diffractometer 611 KL). See example 10a.

В другом варианте осуществления форма Малонат-NF1 охарактеризована как кристаллическая безводная форма. Другие физические свойства формы Малонат-NF1 включают следующее: данные 1Н-ЯМР спектроскопии раскрывают молярное соотношение АР1:Малонат 1:1. Термическая характеристика формы Малонат-NF1 показывает появление пика плавление/разложение при приблизительно 139°C. Термо- 11 041566 гравиметрический анализ показал очень низкую потерю массы <0.5 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы Малонат-NF1 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы Малонат-NF1 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы Малонат-NF1 показала очень малые уровни поглощения воды <0.5 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-80% ов. Форма Малонат-NF1 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Сокращенная изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Мαлонат-NF1 (с уровнями абсорбции при 40% ов и 80% ов) показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVSIntrinsic system от SMS. Уровни растворения формы Малонат-NFi в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5] при 37°C определяли как приблизительно 75 мкг/мл (после 2 ч), и уровень растворения формы Мαлонат-NF1 в искусственном кишечном соке в сытом состоянии [FeSSIF, pH 5.0] при 37°C определяли как приблизительно 740 мкг/мл (после 2 ч), соответственно, намного превышает соответствующие уровни растворения формы свободного основания A1 (см. пример 11). Таким образом форма Малонат-NF1 показал очень хорошие твердотельные свойства (хорошая кристалличность, слегка гигроскопичная, высокая термостойкость). Неожиданно, форма Мαлонат-NF1 показывает подчеркнуто более высокую кинетическую растворимость по сравнению с формой свободного основания A1 в комбинации с низкой тенденцией для гигроскопичности и образования гидрат/сольват.In another embodiment, the form of Malonate-NF1 is characterized as a crystalline anhydrous form. Other physical properties of the Malonate-NF1 form include the following: 1H-NMR spectroscopy data reveal a 1:1 molar ratio of AP1:Malonate. The thermal profile of the Malonate-NF1 form shows the appearance of a melt/decomposition peak at approximately 139°C. Thermal gravimetric analysis showed very low weight loss <0.5 wt.% up to this temperature. A DSC diagram of the Malonat-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 5 K/min, using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. A TGA chart of the Malonat-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption characterization of the Malonat-NF1 form showed very low levels of water uptake <0.5 wt.% in the range of relative humidity(s) 0-80% RH. The Malonate-NF1 form can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). The abbreviated water vapor sorption isotherm (25° C.) of Malonat-NF1 form (with absorption levels at 40% RH and 80% RH) is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVSIntrinsic system from SMS. The dissolution levels of the Malonate-NFi form in the artificial intestinal juice in the fasted state [FaSSIF, pH 6.5] at 37°C were determined as approximately 75 μg/ml (after 2 h), and the dissolution level of the Malonate-NF1 form in the artificial intestinal juice in the fed state [FeSSIF, pH 5.0] at 37° C. was determined to be approximately 740 μg/ml (after 2 hours), respectively, well above the corresponding dissolution levels of the free base form A1 (see example 11). Thus the Malonate-NF1 form showed very good solid state properties (good crystallinity, slightly hygroscopic, high temperature resistance). Surprisingly, the Malonate-NF1 form shows a markedly higher kinetic solubility compared to the free base form A1 in combination with a low tendency for hygroscopicity and hydrate/solvate formation.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает сукцинатную соль 1-(4-{[6-Амино-5(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (соединение 1). В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает сукцинатную соль соединения 1 охарактеризованную как Сукцинат-NF 1.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone succinate salt (compound 1) . In some embodiments, the invention provides a succinate salt of compound 1 characterized as Succinate-NF 1.

В некоторых вариантах осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 19.2, и 20.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма СукцинатNF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2θ при 6.7, 19.2, и 20.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 6.7, 19.2, и 20.7 градусах.In some embodiments, the Succinate-NF1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 6.7, 19.2, and 20.7 degrees. In some embodiments, the SuccinateNF1 form is characterized by two or more 2θ peaks at 6.7, 19.2, and 20.7 degrees. In some embodiments, the Succinate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 6.7, 19.2, and 20.7 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется тремя или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма СукцинатNF1 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется шестью или несколь кими пиками 2θ при 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, и 21.9 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, и 21.9 градусах.In some embodiments, the Succinate-NF1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, and 21.9 degrees. In some embodiments, the Succinate-NF1 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, and 21.9 degrees. In some embodiments, the Succinate-NF1 form is characterized by three or more 2Θ peaks at 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, and 21.9 degrees. In some embodiments, the Succinate-NF1 form is characterized by four or more 2Θ peaks at 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, and 21.9 degrees. In some embodiments, the SuccinateNF1 form is characterized by five or more 2Θ peaks at 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, and 21.9 degrees. In some embodiments, the Succinate-NF1 form is characterized by six or more 2θ peaks at 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, and 21.9 degrees. In some embodiments, the Succinate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 6.7, 14.7, 15.5, 19.2, 20.7, 21.6, and 21.9 degrees.

В некоторых вариантахIn some variants

пиками 2θpeaks 2θ

В другом варианте осуществления форма Сукцинат-NF1 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 21.In another embodiment, the Succinate-NF1 form is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 21.

- 12 041566- 12 041566

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму Сукцината-NFl получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Ka1 излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 106.The powder X-ray diffraction pattern of Succinate-NF1 was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Ka1 radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP 611 KL transmission diffractometer) . See example 106.

В другом варианте осуществления форма Сукцинат-NFl охарактеризована как кристаллическая безводная форма.In another embodiment, the Succinate-NFl form is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы Сукцинат-NFl включают следующее: данные 1Н-ЯМР спектроскопии раскрывают молярное соотношение АР1:Сукцинат 1:1. Термическая характеристика формы Сукцинат-NFl показывает появление пика плавление/разложение при приблизительно 122°C. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы <1.0 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы Сукцинат-NF1 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы Сукцинат-NF1 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин.Other physical properties of the Succinate-NFl form include the following: 1H-NMR spectroscopy data reveal a 1:1 molar ratio of AP1:Succinate. The thermal profile of the Succinate-NFl form shows the appearance of a melt/decomposition peak at approximately 122°C. Thermogravimetric analysis showed low weight loss <1.0 wt.% up to this temperature. A DSC diagram of the Succinate-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 5 K/min, using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. A TGA diagram of the Succinate-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min.

Характеристика сорбции водяного пара формы Сукцинат-NF1 показала малые уровни поглощения воды <2.0 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-80% ов. Форма Сукцинат-NF1 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Сокращенная изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Сукцинат-NF1 (с уровнями абсорбции при 40 и 80% ов) показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Уровень растворения формы Сукцинат-NF1 в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5] при 37°C определяли как приблизительно 100 мкг/мл (после 2 ч), и уровень растворения формы Сукцинат-NF1 в искусственном кишечном соке в сытом состоянии [FeSSIF, pH 5.0] при 37°C определяли как приблизительно 743 мкг/мл (после 2 ч), соответственно, намного превышая соответствующие уровни растворения формы свободного основания А1 (см. пример 11). Таким образом форма Сукцинат-NF1 показала очень хорошие твердотельные свойства (хорошая кристалличность, слегка гигроскопичная, высокая термостойкость). Неожиданно, форма Сукцинат-NF1 показывает подчеркнуто более высокую кинетическую растворимость по сравнению с формой свободного основания А1 в комбинации с низкой тенденцией для гигроскопичности и образования гидрат/сольват.The water vapor sorption performance of the Succinate-NF1 form showed low levels of water uptake <2.0 wt.% in the range of relative humidity(s) 0-80% RH. The Succinate-NF1 form can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). The abbreviated water vapor sorption isotherm (25° C.) of the Succinate-NF1 form (with absorption levels at 40 and 80% RH) is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. The dissolution rate of the Succinate-NF1 form in the artificial intestinal juice in the fasted state [FaSSIF, pH 6.5] at 37°C was determined as approximately 100 μg/ml (after 2 h), and the dissolution rate of the Succinate-NF1 form in the artificial intestinal juice in the fed state [FeSSIF, pH 5.0] at 37° C. was determined to be approximately 743 μg/mL (after 2 h), respectively, well above the corresponding dissolution levels of the free base form A1 (see example 11). Thus the Succinate-NF1 form showed very good solid state properties (good crystallinity, slightly hygroscopic, high temperature resistance). Surprisingly, the Succinate-NF1 form shows a markedly higher kinetic solubility compared to the free base form A1 in combination with a low tendency for hygroscopicity and hydrate/solvate formation.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает оксалатную соль 1-(4-{[6-Амино-5-(4фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (соединение 1). В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает оксалатную соль соединения 1, охарактеризованную как Оксалат-NF 1.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone oxalate salt (compound 1). In some embodiments, the invention provides an oxalate salt of Compound 1, characterized as Oxalate-NF 1.

В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2θ при 7.5, 17.8, и 19.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2θ при 7.5, 17.8, и 19.5 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется пиками 2θ при 7.5, 17.8, и 19.5 градусах.In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by one or more 2θ peaks at 7.5, 17.8, and 19.5 degrees. In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by two or more 2θ peaks at 7.5, 17.8, and 19.5 degrees. In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by 2θ peaks at 7.5, 17.8, and 19.5 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2θ при 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2θ при 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется тремя или несколькими пиками 2θ при 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2θ при 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется пятью или несколькими пиками 2θ при 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется шестью или несколькими пиками 2θ при 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется пиками 2θ при 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, и 23.8 градусах.In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by one or more 2θ peaks at 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, and 23.8 degrees. In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by two or more 2θ peaks at 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, and 23.8 degrees. In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by three or more 2θ peaks at 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, and 23.8 degrees. In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by four or more 2θ peaks at 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, and 23.8 degrees. In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by five or more 2θ peaks at 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, and 23.8 degrees. In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by six or more 2θ peaks at 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, and 23.8 degrees. In some embodiments, the Oxalate-NF1 form is characterized by 2θ peaks at 7.5, 9.0, 16.1, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, and 23.8 degrees.

- 13 041566- 13 041566

В некоторых вариантах осуществления форма Оксалат-NF 1 характеризуется пиками 2ΘIn some embodiments, the Oxalate-NF 1 form is characterized by 2Θ peaks

№ No. °2θ (Cu-Και излучение) ± 0.2° °2θ (Cu-Και radiation) ± 0.2° 1 1 7.5 7.5 2 2 9.0 9.0 3 3 11.7 11.7 4 4 15.1 15.1 5 5 15.5 15.5 6 6 15.8 15.8 7 7 16.1 16.1 8 8 17.3 17.3 9 9 17.8 17.8 10 10 17.9 17.9 И AND 19.5 19.5 12 12 20.3 20.3 13 13 20.5 20.5 14 14 21.7 21.7 15 15 23.4 23.4 16 16 23.5 23.5 17 17 23.8 23.8 18 18 24.5 24.5 19 19 25.0 25.0 20 20 25.7 25.7

В другом варианте осуществления форма Оксалат-NF1 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 25.In another embodiment, the Oxalate-NF1 form is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 25.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму Оксалата-NF1 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Си-Ка излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 10в.An X-ray powder diffraction pattern of Oxalate-NF1 was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Ka radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP 611 KL transmission diffractometer) . See example 10c.

В другом варианте осуществления форма Оксалат-NF1 охарактеризована как кристаллическая безводная форма.In another embodiment, the form Oxalate-NF1 is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы Оkсалат-NF1 включают следующее: данные ¹³С-ЯМР спектроскопии раскрывают молярное соотношение АР1:Оксалат 1:1.1. Термическая характеристика формы Оксалат-NF1 показала появление пика плавления при приблизительно 188°С. Термогравиметрический анализ показал очень низкую потерю массы <0.5 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы Оксалат-NF1 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы Оксалат-NF1 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы Оксалат-NF1 показала малые уровни поглощения воды <1.0 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-80% ов. Форма Оксалат-NF1 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Сокращенная изотерма сорбции водяной пары (25°С) формы Оксалат-NF1 (с уровнями абсорбции при 40% ов и 80% ов) показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Уровни растворения формы Оkсалат-NF1 в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5] при 37°С определяли как приблизительно 58 мкг/мл (после 2 ч), и уровни растворения формы Оксалат-NF1 в искусственном кишечном соке в сытом состоянии [FeSSIF, pH 5.0] при 37°С определяли как приблизительно 740 мкг/мл (после 2 ч), соответственно, намного превышая соответствующие уровни растворения формы свободного основания A1 (см. пример 11). Таким образом форма Оксалат-NF1 показала очень хорошие твердотельные свойства (хорошая кристалличность, слегка гигроскопичная, высокая термостойкость). Неожиданно, форма Оксалат-NF1 показывает подчеркнуто более высокую кинетическую растворимость по сравнению с формой свободного основания A1 в комбинации с низкой тенденцией для гигроскопичности и образования гидрат/сольват.Other physical properties of the Oxalate-NF1 form include the following: ¹³ C-NMR spectroscopy data reveal a molar ratio of AP1:Oxalate of 1:1.1. Thermal characterization of the form Oxalate-NF1 showed the appearance of a melting peak at approximately 188°C. Thermogravimetric analysis showed very low weight loss <0.5 wt.% up to this temperature. A DSC diagram of the Oxalate-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. A TGA diagram of the Oxalate-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min, using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption characterization of the Oxalate-NF1 form showed low levels of water uptake <1.0 wt.% in the range of relative humidity (s) 0-80% RH. The Oxalate-NF1 form can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). An abbreviated water vapor sorption isotherm (25° C.) of the Oxalate-NF1 form (with absorption levels at 40% RH and 80% RH) is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. The dissolution levels of the Oxalate-NF1 form in the artificial intestinal juice in the fasted state [FaSSIF, pH 6.5] at 37°C were determined as approximately 58 μg/ml (after 2 h), and the dissolution levels of the Oxalate-NF1 form in the artificial intestinal juice in the fed state [FeSSIF, pH 5.0] at 37° C. was determined to be approximately 740 μg/mL (after 2 hours), respectively, well above the respective dissolution levels of the free base form A1 (see example 11). Thus the Oxalate-NF1 form showed very good solid state properties (good crystallinity, slightly hygroscopic, high temperature resistance). Surprisingly, the Oxalate-NF1 form shows a markedly higher kinetic solubility compared to the free base form A1 in combination with a low tendency for hygroscopicity and hydrate/solvate formation.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает фумаратную соль 1-(4-{[6-Амино-5-(4фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (соединение 1). В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает фумаратную соль соединения 1, охарактеризованную как Фумарат-NF 1.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone fumarate salt (compound 1). In some embodiments, the invention provides the fumarate salt of Compound 1, characterized as Fumarate-NF 1.

В некоторых вариантах осуществления форма Фумарат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 19.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма ФумаратNF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 19.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Фумарат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 6.7, 19.3, и 20.8 градусах.In some embodiments, the Fumarate-NF1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 6.7, 19.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the FumarateNF1 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 6.7, 19.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Fumarate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 6.7, 19.3, and 20.8 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма Фумарат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Фумарат-NF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.8, 15.2, 16.7,In some embodiments, the Fumarate-NF1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Fumarate-NF1 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 6.7, 14.8, 15.2, 16.7,

- 14 041566- 14 041566

18.3, 19.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Фумарат-NFl характеризуется тремя или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Фумарат-NF1 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма ФумаратNF1 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Фумарат-NF1 характеризуется шестью или несколь кими пиками 2Θ при 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Фумарат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, и 20.8 градусах.18.3, 19.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Fumarate-NFl form is characterized by three or more 2Θ peaks at 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Fumarate-NF1 form is characterized by four or more 2Θ peaks at 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the FumarateNF1 form is characterized by five or more 2Θ peaks at 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Fumarate-NF1 form is characterized by six or more 2Θ peaks at 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Fumarate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 6.7, 14.8, 15.2, 16.7, 18.3, 19.3, and 20.8 degrees.

В некоторых вариантахIn some variants

пиками 2Θpeaks 2Θ

В другом варианте осуществления форма Фумарат-NF1 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 29.In another embodiment, the Fumarate-NF1 form is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 29.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму Фумарата-NF1 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Ka1 излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 10г. В другом варианте осуществления форма Фумарат-NF1 охарактеризована как кристаллическая безводная форма.The powder X-ray diffraction pattern of Fumarate-NF1 was obtained by standard techniques as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Ka1 radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP 611 KL transmission diffractometer) . See example 10d. In another embodiment, the form of Fumarate-NF1 is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы Фумарат-NF1 включают следующее: данные 1Н-ЯМР спектроскопии раскрывают молярное соотношение АР1:Фумарат 1:1. Термическая характеристика формы Фумарат-NF1 показала появление пика плавления при приблизительно 175°C. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы <1.0 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы Фумарат-NF1 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы Фумарат-NF1 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы Фумарат-NF1 показала очень малые уровни поглощения воды <0.5 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-80% ов. Форма Фумарат-NF1 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Сокращенная изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Фумарат-NF1 (с уровнями абсорбции при 40% ов и 80% ов) показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Таким образом форма Фумарат-NF1 показала очень хорошие твердотельные свойства (хорошая кристалличность, слегка гигроскопичная, высокая термостойкость).Other physical properties of the Fumarate-NF1 form include the following: 1H-NMR spectroscopy data reveal a AP1:Fumarate molar ratio of 1:1. Thermal characterization of the Fumarate-NF1 form showed the appearance of a melting peak at approximately 175°C. Thermogravimetric analysis showed low weight loss <1.0 wt.% up to this temperature. A DSC diagram of the Fumarate-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. A TGA diagram of the Fumarate-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min, using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption characterization of the Fumarate-NF1 form showed very low levels of water uptake <0.5 wt.% in the range of relative humidity(s) 0-80% RH. The Fumarate-NF1 form can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). The abbreviated water vapor sorption isotherm (25° C.) of the Fumarate-NF1 form (with absorption levels at 40% RH and 80% RH) is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. Thus, the Fumarate-NF1 form showed very good solid state properties (good crystallinity, slightly hygroscopic, high temperature resistance).

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает малеатную соль 1-(4-{[6-Амино-5-(4фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (соединение 1). В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает малеатные соли соединения 1, охарактеризованные как Малеат-NF 1.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone maleate salt (compound 1). In some embodiments, the invention provides maleate salts of compound 1, characterized as Maleate-NF 1.

В некоторых вариантах осуществления форма Малеат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 17.9, 19.0, и 24.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малеат-NF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 17.9, 19.0, и 24.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малеат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 17.9, 19.0, и 24.7 градусах.In some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 17.9, 19.0, and 24.7 degrees. In some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 17.9, 19.0, and 24.7 degrees. In some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 17.9, 19.0, and 24.7 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма Малеат-NF1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, и 24.7 градусах. В некоторых вариантах осущестIn some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, and 24.7 degrees. In some embodiments,

- 15 041566 вления форма Малеат-NFl характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, и 24.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Мαлеат-NF1 характеризуется тремя или несколькими пиками 2Θ при 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, и 24.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Мαлеат-NF1 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, и 24.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Мαлеат-NF1 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, и 24.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малеат-NF1 характеризуется шестью или несколькими пиками 2Θ при 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, и 24.7 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Малеат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, и 24.7 градусах.The Maleate-NFl form is characterized by two or more 2Θ peaks at 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, and 24.7 degrees. In some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by three or more 2Θ peaks at 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, and 24.7 degrees. In some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by four or more 2Θ peaks at 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, and 24.7 degrees. In some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by five or more 2Θ peaks at 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, and 24.7 degrees. In some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by six or more 2Θ peaks at 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, and 24.7 degrees. In some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 10.5, 11.5, 17.9, 18.4, 19.0, 20.3, 20.5, and 24.7 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма Малеат-NF1 характеризуется пиками 2ΘIn some embodiments, the Maleate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks

В другом варианте осуществления форма Малеат-NF 1 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 33.In another embodiment, the Maleate-NF 1 form has a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 33.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму Малеата-NH получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Ka1 излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 10д.The powder X-ray diffraction pattern of Maleate-NH was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Ka1 radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP 611 KL transmission diffractometer) . See example 10e.

В другом варианте осуществления форма Малеат-КН охарактеризована как кристаллическая безводная форма.In another embodiment, the Maleate-KH form is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы Малеат-NH включают следующее: данные 1Н-ЯМР спектроскопии раскрывают молярное соотношение АР1:Малеат 1:1. Термическая характеристика формы МалеатNH показала появление пика плавления при приблизительно 163°C. Термогравиметрический анализ показал низкую потерю массы <1.0 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы Малеат-NH получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы Малеат-NH получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы Малеат-NH показала очень малые уровни поглощения воды <0.5 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-80% ов. Форма Малеат-NH может быть классифицирована, как негигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Сокращенная изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Малеат-NH (с уровнями абсорбции при 40 и 80% ов) показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Таким образом форма Малеат-NH показала очень хорошие твердотельные свойства (хорошая кристалличность, негигроскопичность, высокая термостойкость).Other physical properties of the Maleate-NH form include the following: 1H-NMR spectroscopy data reveal a 1:1 molar ratio of AP1:Maleate. Thermal characterization of the MaleateNH form showed the appearance of a melting peak at approximately 163°C. Thermogravimetric analysis showed low weight loss <1.0 wt.% up to this temperature. A DSC diagram of the Maleate-NH form was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. A TGA chart of the Maleate-NH form was obtained on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption characterization of the Maleate-NH form showed very low levels of water uptake <0.5 wt.% in the range of relative humidity(s) 0-80% RH. The Maleate-NH form can be classified as non-hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). An abbreviated water vapor sorption isotherm (25°C) of the Maleate-NH form (with absorption levels at 40 and 80% RH) is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. Thus the Maleate-NH form showed very good solid state properties (good crystallinity, non-hygroscopicity, high temperature resistance).

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает цитратную соль 1-(4-{[6-Амино-5-(4фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (соединение 1). В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает цитратную соль соединения 1, охарактеризованную как Цитрат-NF 1.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone citrate salt (compound 1). In some embodiments, the invention provides the citrate salt of Compound 1, characterized as Citrate-NF 1.

В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NH характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 7.5, 15.0, и 16.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NH характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 7.5, 15.0, и 16.3 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NH характеризуется пиками 2Θ при 7.5, 15.0, и 16.3 градусах.In some embodiments, the Citrate-NH form is characterized by one or more 2Θ peaks at 7.5, 15.0, and 16.3 degrees. In some embodiments, the Citrate-NH form is characterized by two or more 2Θ peaks at 7.5, 15.0, and 16.3 degrees. In some embodiments, the Citrate-NH form is characterized by 2Θ peaks at 7.5, 15.0, and 16.3 degrees.

- 16 041566- 16 041566

В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NF 1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NF1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NF1 характеризуется тремя или несколькими пиками 2θ при 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NF1 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NF1 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NF1 характеризуется шестью или несколькими пиками 2Θ при 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, и 20.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NF1 характеризуется пиками 2Θ при 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, и 20.8 градусах.In some embodiments, the Citrate-NF 1 form is characterized by one or more 2Θ peaks at 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Citrate-NF1 form is characterized by two or more 2Θ peaks at 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Citrate-NF1 form is characterized by three or more 2θ peaks at 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Citrate-NF1 form is characterized by four or more 2Θ peaks at 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Citrate-NF1 form is characterized by five or more 2Θ peaks at 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Citrate-NF1 form is characterized by six or more 2Θ peaks at 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, and 20.8 degrees. In some embodiments, the Citrate-NF1 form is characterized by 2Θ peaks at 7.5, 12.1, 13.8, 15.0, 16.3, 17.7, 20.3, and 20.8 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма Цитрат-NF 1 характеризуется пиками 2ΘIn some embodiments, the Citrate-NF 1 form is characterized by 2Θ peaks

№ No. °2θ (Cu-Και излучение) ± 0.2° °2θ (Cu-Και radiation) ± 0.2° 1 1 7.5 7.5 2 2 9.3 9.3 3 3 10.0 10.0 4 4 12.1 12.1 5 5 13.8 13.8 6 6 15.0 15.0 7 7 15.5 15.5 8 8 16.3 16.3 9 9 16.6 16.6 10 10 17.7 17.7 И AND 18.1 18.1 12 12 18.7 18.7 13 13 20.0 20.0 14 14 20.3 20.3 15 15 20.8 20.8 16 16 21.1 21.1 17 17 21.6 21.6 18 18 22.2 22.2 19 19 22.6 22.6 20 20 22.9 22.9

В другом варианте осуществления форма Цитрат-NF1 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 37.In another embodiment, the Citrate-NF1 form is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 37.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму Цитрaтa-NF1 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Ka1 излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 10е.The X-ray powder diffraction pattern of Citrate-NF1 was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Ka1 radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP 611 KL transmission diffractometer) . See example 10e.

В другом варианте осуществления форма Цитрaт-NF1 охарактеризована как кристаллическая безводная форма.In another embodiment, the Citrate-NF1 form is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы Цитрат-NF1 включают следующее: данные 1Н-ЯМР спектроскопии раскрывают молярное соотношение АР1:Цитрат 1:1. Термическая характеристика формы ЦитратNF1 показала появление пика плавления при приблизительно 134°C. Термогравиметрический анализ показал потерю массы ~4.0 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы Цитрат-NF1 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы Цитрат-NF1 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы Цитрат-NF1 показала малые уровни поглощения воды <2.0 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-80% ов. Форма Цитрат-NF1 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Сокращенная изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы Цитрат-NF1 (с уровнями абсорбции при 40% ов и 80% ов) показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Таким образом форма ЦитратNF1 показала приемлемые твердотельные свойства (хорошая кристалличность, негигроскопичность, приемлемая термическая устойчивость).Other physical properties of the Citrate-NF1 form include the following: 1 H-NMR spectroscopy data reveal a 1:1 molar ratio of AP1:Citrate. Thermal characterization of the form CitrateNF1 showed the appearance of a melting peak at approximately 134°C. Thermogravimetric analysis showed a weight loss of ~4.0 wt.% up to this temperature. A DSC diagram of the Citrate-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. A TGA diagram of the Citrate-NF1 form was obtained on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption characterization of the Citrate-NF1 form showed low levels of water uptake <2.0 wt.% in the range of relative humidity (s) 0-80% RH. The Citrate-NF1 form can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). An abbreviated water vapor sorption isotherm (25° C.) of the Citrate-NF1 form (with absorption levels at 40% RH and 80% RH) is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. Thus, the CitrateNF1 form showed acceptable solid state properties (good crystallinity, non-hygroscopicity, acceptable thermal stability).

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенон (соединение 1) охарактеризованное как кристаллическая форма A1.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone (compound 1) characterized as crystalline form A1.

В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 4.8, 17.4, и 20.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 4.8, 17.4, и 20.0 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется пиками 2Θ при 4.8, 17.4, и 20.0 градусах.In some embodiments, Form A1 is characterized by one or more 2Θ peaks at 4.8, 17.4, and 20.0 degrees. In some embodiments, Form A1 is characterized by two or more 2Θ peaks at 4.8, 17.4, and 20.0 degrees. In some embodiments, Form A1 has 2Θ peaks at 4.8, 17.4, and 20.0 degrees.

- 17 041566- 17 041566

В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется одним или несколькими пиками 2Θ при 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется двумя или несколькими пиками 2Θ при 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется тремя или несколькими пиками 2θ при 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется четырьмя или несколькими пиками 2Θ при 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется пятью или несколькими пиками 2Θ при 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется шестью или несколькими пиками 2Θ при 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется семью или несколькими пиками 2Θ при 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, и 23.8 градусах. В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется пиками 2Θ при 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, и 23.8 градусах.In some embodiments, Form A1 is characterized by one or more 2Θ peaks at 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, and 23.8 degrees. In some embodiments, Form A1 is characterized by two or more 2Θ peaks at 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, and 23.8 degrees. In some embodiments, Form A1 has three or more 2θ peaks at 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, and 23.8 degrees. In some embodiments, Form A1 has four or more 2Θ peaks at 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, and 23.8 degrees. In some embodiments, Form A1 has five or more 2Θ peaks at 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, and 23.8 degrees. In some embodiments, Form A1 is characterized by six or more 2Θ peaks at 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, and 23.8 degrees. In some embodiments, Form A1 has seven or more 2Θ peaks at 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, and 23.8 degrees. In some embodiments, Form A1 has 2Θ peaks at 4.8, 9.5, 15.1, 17.4, 18.1, 20.0, and 23.8 degrees.

В некоторых вариантах осуществления форма A1 характеризуется пиками 2ΘIn some embodiments, the A1 form is characterized by 2Θ peaks

В другом варианте осуществления форма A1 характеризуется дифракционной диаграммой в значительной степени похожей на таковую фиг. 41.In another embodiment, shape A1 is characterized by a diffraction pattern substantially similar to that of FIG. 41.

Порошковую рентгеновскую дифракционную диаграмму формы свободного основания A1 получали путем стандартных методик, как описано в European Pharmacopeia 6^th Edition chapter 2.9.33, и характеризовали следующими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами (монохроматическое Cu-Ka1 излучение, λ=1.5406 А, трансмиссионный дифрактометр Stoe StadiP 611 KL). См. пример 3.The powder X-ray diffraction pattern of the free base form A1 was obtained by standard procedures as described in European Pharmacopeia 6 ^th Edition chapter 2.9.33 and characterized by the following X-ray powder diffraction patterns (monochromatic Cu-Ka1 radiation, λ=1.5406 A, Stoe StadiP 611 KL transmission diffractometer ). See example 3.

В некоторых вариантах осуществления форма A1 кристаллизуется в моноклинной пространственной группе P21 с параметрами решетки (при 200 K) a=12.8±0.1 А, b=9.4±0.1 А, c=37.3±0.2 А, и β=98.5±0.5° (с α=γ=90°). Из отдельной кристаллической структуры, форма A1 представлена безводной формой. Данные рентгеновской структуры монокристалла получали для формы свободного основания A1 также (дифрактометр SuperNova от Agilent, оборудованный детектором CCD с применением излучения Cu Κα при 200 K).In some embodiments, form A1 crystallizes in the monoclinic space group P21 with lattice parameters (at 200 K) a=12.8±0.1 A, b=9.4±0.1 A, c=37.3±0.2 A, and β=98.5±0.5° (c α=γ=90°). From a separate crystal structure, form A1 is an anhydrous form. Single crystal X-ray structure data were obtained for the free base form A1 also (SuperNova diffractometer from Agilent equipped with a CCD detector using Cu Κα radiation at 200 K).

В другом варианте осуществления форма A1 характеризуется как кристаллическая безводная форма.In another embodiment, form A1 is characterized as a crystalline anhydrous form.

Другие физические свойства формы A1 включают следующее. Термическая характеристика формы A1 показывает появление пика плавления при приблизительно 171±2°C (основано на множестве измерений для разных образцов формы A1). Термогравиметрический анализ показал очень низкую потерю массы <1 мас.% до этой температуры. Диаграмму ДСК формы A1 получали на Mettler-Toledo ДСК 821 со скоростью нагрева 50 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Диаграмму ТГА формы A1 получали на Mettler-Toledo ТГА 851 со скоростью нагрева 5 К/мин, с применением газообразного азота для продувки при 50 мл/мин. Характеристика сорбции водяного пара формы A1 показала малые уровни поглощения воды <1 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 0-80% ов, и очень слегка повышенные уровни поглощения воды <2 мас.% в диапазоне относительной влажности (ов) 90-98% ов. Форма A1 может быть классифицирована, как слегка гигроскопичная согласно Ph. Eur. Criteria (параграф 5.11.). Изотерма сорбции водяной пары (25°C) формы A1 показана ниже. Изотерму сорбции водяной пары получали на DVS-Intrinsic system от SMS. Кинетическую растворимость формы A1 в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5] при КТ (прибл. 22°C) определяли какOther physical properties of Form A1 include the following. The thermal profile of form A1 shows the appearance of a melting peak at approximately 171±2°C (based on multiple measurements for different samples of form A1). Thermogravimetric analysis showed very low weight loss <1 wt.% up to this temperature. Form A1 DSC was generated on a Mettler-Toledo DSC 821 at a heating rate of 50 K/min, using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. A TGA Form A1 chart was obtained on a Mettler-Toledo TGA 851 at a heating rate of 5 K/min using nitrogen gas to purge at 50 ml/min. The water vapor sorption performance of Form A1 showed low water uptake levels of <1 wt% in the 0-80% RH range, and very slightly increased water uptake levels of <2 wt% in the 90-90-RH range. 98% ov. Form A1 can be classified as slightly hygroscopic according to Ph. Eur. Criteria (paragraph 5.11.). The water vapor sorption isotherm (25°C) of Form A1 is shown below. The water vapor sorption isotherm was obtained on the DVS-Intrinsic system from SMS. The kinetic solubility of Form A1 in fasted artificial intestinal fluid [FaSSIF, pH 6.5] at RT (approx. 22°C) was determined as

- 18 041566 приблизительно 27 мкг/мл (после 2 ч) и приблизительно 28 мкг/мл (после 4 ч), соответственно (см. пример 8а). Термодинамическую растворимость (24 ч) формы A1 при 37°C определяли как приблизительно 21 мкг/мл в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5], и приблизительно 14 мкг/мл в фосфатном буфере USP [pH 7.4], соответственно (см. пример 8б). Уровни растворения формы A1 в искусственном кишечном соке в состоянии натощак [FaSSIF, pH 6.5] при 37°C определяли как приблизительно 36 мкг/мл (после 2 ч), и уровни растворения формы A1 в искусственном кишечном соке в сытом состоянии [FeSSIF, pH 5.0] при 37°C определяли как приблизительно 214 мкг/мл (после 2 ч), соответственно (см. пример 11). Таким образом форма свободного основания A1 показала хорошие твердотельные свойства (хорошая кристалличность, слегка гигроскопичная, высокая термостойкость) с очень хорошей технологичностью в больших масштабах.- 18 041566 approximately 27 μg/ml (after 2 hours) and approximately 28 μg/ml (after 4 hours), respectively (see example 8a). The thermodynamic solubility (24 h) of Form A1 at 37°C was determined to be approximately 21 μg/mL in fasted artificial intestinal fluid [FaSSIF, pH 6.5], and approximately 14 μg/mL in USP phosphate buffer [pH 7.4], respectively ( see example 8b). Dissolution levels of form A1 in artificial intestinal juice in a fasted state [FaSSIF, pH 6.5] at 37°C were determined as approximately 36 μg/ml (after 2 h), and dissolution levels of form A1 in artificial intestinal juice in a fed state [FeSSIF, pH 5.0] at 37°C was determined as approximately 214 μg/ml (after 2 h), respectively (see example 11). Thus, the free base form A1 showed good solid state properties (good crystallinity, slightly hygroscopic, high temperature resistance) with very good processability on a large scale.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенон (соединение 1), охарактеризованное как смесь кристаллических форм A1 и A2.In one embodiment, the invention provides 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone (Compound 1) characterized as a mixture of crystalline forms A1 and A2.

Развитие путей получения веществ в твердом состоянии, как правило, основано на подходах кристаллизации растворителей для обеспечения больших масштабов, а также обеспечения порошкового материала с хорошими технологическими свойствами. Тем не менее, в нескольких начальных попытках кристаллизации было обнаружено, что, по-видимому, были получены фазовые смеси известной формы A1 и неизвестной дополнительной фазы (см. пример 2).The development of ways to obtain substances in the solid state, as a rule, is based on solvent crystallization approaches to provide large scale, as well as provide a powder material with good processing properties. However, in several initial crystallization attempts, it was found that what appeared to be phase mixtures of a known form of A1 and an unknown additional phase (see example 2).

Смесь морфических форм не является благоприятной с точки зрения регулирования и качества, поскольку фазовые композиции смесей трудно контролировать из партии в партию. Изменчивость фазовых композиций требует обширной характеристики для оценки влияния на критические характеристики качества (например, поведение при пероральном всасывании, поведение при устойчивости), а также может поставить под угрозу устойчивую технологичность ЛП, если такие параметры, как поведение частиц, отличаются для различных форм и их смесей.A mixture of morphic forms is not advantageous in terms of control and quality since the phase compositions of the mixtures are difficult to control from batch to batch. The variability of phase compositions requires extensive characterization to evaluate the impact on critical quality characteristics (e.g., oral absorption behavior, stability behavior) and can also compromise the robust processability of a drug if parameters such as particle behavior differ between different shapes and formulations. mixtures.

Неожиданно, изобретение обеспечивает пути получения для чистофазной кристаллической формы A1 исходного вещества 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин1-ил)-пропенона, которая предоставляет порошковый материал с хорошими технологичными свойствами в большом масштабе (см. пример 3). Различные новые чистофазные кристаллические формы изобретения (например, формы A2, NF4, NF5, NF6) 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (см. примеры 4, 5, 6, и 7), показывают благоприятные свойства твердого тела, включая улучшенную растворимость в кишечном тракте, по сравнению с формой A1 (см. пример 8).Surprisingly, the invention provides routes for the pure phase crystal form A1 of the starting material 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin1-yl)-propenone , which provides a powder material with good processing properties on a large scale (see example 3). Various new pure phase crystalline forms of the invention (e.g. Forms A2, NF4, NF5, NF6) 1-yl)-propenone (see examples 4, 5, 6, and 7) show favorable solid state properties, including improved solubility in the intestinal tract, compared to form A1 (see example 8).

Изобретение также предоставляет новые солевые формы с улучшенными твердотельными свойствами 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона для преодоления проблем, связанных с образованием смесей морфических форм свободного основания. Предпринимали эксперименты образования исходных солей с разными сильными минеральными кислотами (соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота), а также с органическими кислотами, представляющими разнообразие структур (алифатические карбоновые одноосновные кислоты [муравьиная кислота, уксусная кислота], алифатическая карбоновая двухосновная кислота [L-винная кислота], ароматическая карбоновая кислота [бензойная кислота], аминокислота [S-глутаминовая кислота]), в которых не получали успешного образования солей. Это указывает на то, что поведение солевого состава 1-(4{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона является весьма сложным (см. пример 9).The invention also provides novel salt forms with improved solid state properties of 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone for overcoming the problems associated with the formation of mixtures of morphic forms of the free base. Experiments were undertaken to form initial salts with various strong mineral acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid), as well as with organic acids representing a variety of structures (aliphatic carboxylic monobasic acids [formic acid, acetic acid], aliphatic carboxylic acid [L- tartaric acid], aromatic carboxylic acid [benzoic acid], amino acid [S-glutamic acid]), which did not successfully form salts. This indicates that the behavior of the salt composition of 1-(4{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone is very complex. (see example 9).

Неожиданно, изобретение также предоставляет новые кристаллические солевые формы (например, Малонат-NF1, Суkцинат-NF1, Оксалат-NF1, Фумарат-NF1, Малеат-NF1, L-Малат-NF1, Цитрат-NF1) 1(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенон (см. пример 10), которые показывают хорошие благоприятные свойства твердого тела, включая улучшенный характер растворения в кишечном тракте для разного рода применений (см. пример 11).Surprisingly, the invention also provides novel crystalline salt forms (e.g. Malonate-NF1, Succinate-NF1, Oxalate-NF1, Fumarate-NF1, Maleate-NF1, L-malate-NF1, Citrate-NF1) 1(4-{[6- Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone (see Example 10), which show good favorable solids properties including improved dissolution behavior in intestinal tract for various applications (see example 11).

В другом объекте, изобретение отличается фармацевтической композицией, включающей любые формы и соли, описанные выше, и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает дополнительный терапевтический агент.In another aspect, the invention is characterized by a pharmaceutical composition comprising any of the forms and salts described above and a pharmaceutically acceptable carrier. In another embodiment, the pharmaceutical composition further comprises an additional therapeutic agent.

В другом объекте, изобретение отличается способом получения формы A2, включающим растворение Соединения 1 в спирте, воде, или их смеси.In another aspect, the invention is characterized by a process for preparing Form A2, comprising dissolving Compound 1 in alcohol, water, or mixtures thereof.

В некоторых вариантах осуществления способ включает смесь спирта и воды. В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол или бутанол.In some embodiments, the implementation of the method includes a mixture of alcohol and water. In some embodiments, the alcohol is methanol, ethanol, propanol, or butanol.

В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой метанол. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение метанол:вода составляет около 20:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение метанол:вода составляет около 10:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение метанол: вода составляет около 5:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение метанол:вода составляет около 2:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение метанол:вода составляет около 1:20. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение метанол:вода составляет около 1:10. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотноше- 19 041566 ние метанол:вода составляет около 1:5. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение метанол:вода составляет около 1:2. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение метанол:вода составляет 1:1.In some embodiments, the alcohol is methanol. In some embodiments, about.:about. the methanol:water ratio is about 20:1. In some embodiments, about.:about. the methanol:water ratio is about 10:1. In some embodiments, about.:about. the methanol:water ratio is about 5:1. In some embodiments, about.:about. the methanol:water ratio is about 2:1. In some embodiments, about.:about. the methanol:water ratio is about 1:20. In some embodiments, about.:about. the methanol:water ratio is about 1:10. In some embodiments, about.:about. the ratio methanol:water is about 1:5. In some embodiments, about.:about. the methanol:water ratio is about 1:2. In some embodiments, about.:about. the methanol:water ratio is 1:1.

В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около кт до около 100°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около кт до около 75°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около 25 до около 75°C. В некоторых вариантах осуществления Соединение 1 растворяют при температуре около 50°C.In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range from about CT to about 100°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range from about CT to about 75°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range of about 25 to about 75°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature of about 50°C.

В некоторых вариантах осуществления способ включает спирт, потом второй растворитель. В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой метанол, этанол, пропанол или бутанол. В некоторых вариантах осуществления спирт является этанолом. В некоторых вариантах осуществления вторым растворителем является вода.In some embodiments, the implementation of the method includes alcohol, then the second solvent. In some embodiments, the alcohol is methanol, ethanol, propanol, or butanol. In some embodiments, the alcohol is ethanol. In some embodiments, the implementation of the second solvent is water.

В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около кт до около 100°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около кт до около 75°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около 25 до около 75°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре около 50°C.In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range from about CT to about 100°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range from about CT to about 75°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range of about 25 to about 75°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at about 50°C.

В другом объекте, изобретение отличается способом получения формы NF4, включающим растворение соединения 1 в дихлорметане, хлороформе, циклогексане, гептане, THF, воде или их смеси.In another aspect, the invention is characterized by a process for preparing the NF4 form, comprising dissolving Compound 1 in dichloromethane, chloroform, cyclohexane, heptane, THF, water, or mixtures thereof.

В некоторых вариантах осуществления способ включает смесь дихлорметана и циклогексана. В некоторых вариантах осуществления способ включает смесь THF и циклогексана. В некоторых вариантах осуществления способ включает смесь хлороформа и циклогексана. В некоторых вариантах осуществления способ включает смесь гептана и хлороформа.In some embodiments, the implementation of the method includes a mixture of dichloromethane and cyclohexane. In some embodiments, the implementation of the method includes a mixture of THF and cyclohexane. In some embodiments, the implementation of the method includes a mixture of chloroform and cyclohexane. In some embodiments, the implementation of the method includes a mixture of heptane and chloroform.

В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 20:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 10:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 5:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 2:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 1:20. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 1:10. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 1:5. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 1:2. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет 1:1.In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 20:1. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 10:1. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 5:1. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 2:1. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 1:20. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 1:10. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 1:5. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 1:2. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is 1:1.

В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около кт до около 100°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около кт до около 75°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около 25 до около 75°C. В некоторых вариантах осуществления Соединение 1 растворяют при температуре около 50°C.In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range from about CT to about 100°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range from about CT to about 75°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range of about 25 to about 75°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature of about 50°C.

В некоторых вариантах осуществления способ включает первый растворитель, потом второй растворитель. В некоторых вариантах осуществления вторым растворителем является н-гептан.In some embodiments, the method includes a first solvent, then a second solvent. In some embodiments, the implementation of the second solvent is n-heptane.

В другом объекте, изобретение отличается способом получения Формы NF5, включающим растворение соединения 1 в дихлорметане, хлороформе, гексане, циклогексане, гептане, THF, о-ксилоле, диоксане, DMSO, воде или их смеси.In another aspect, the invention is characterized by a process for preparing Form NF5 comprising dissolving Compound 1 in dichloromethane, chloroform, hexane, cyclohexane, heptane, THF, o-xylene, dioxane, DMSO, water, or mixtures thereof.

В некоторых вариантах осуществления способ включает смесь THF и о-ксилола.In some embodiments, the implementation of the method includes a mixture of THF and o-xylene.

В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 20:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 10:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 5:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 2:1. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 1:20. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 1:10. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 1:5. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет около 1:2. В некоторых вариантах осуществления об.:об. соотношение растворитель:растворитель составляет 1:1.In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 20:1. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 10:1. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 5:1. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 2:1. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 1:20. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 1:10. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 1:5. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is about 1:2. In some embodiments, about.:about. the solvent:solvent ratio is 1:1.

В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около кт до около 100°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около кт до около 75°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре в диапазоне от около 25 до около 75°C. В некоторых вариантах осуществления соединение 1 растворяют при температуре около 50°C.In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range from about CT to about 100°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range from about CT to about 75°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at a temperature in the range of about 25 to about 75°C. In some embodiments, Compound 1 is dissolved at about 50°C.

В некоторых вариантах осуществления способ включает первый растворитель, потом второй растворитель. В некоторых вариантах осуществления первым растворителем является диоксан и вторым растворителем является н-гептан. В некоторых вариантах осуществления первым растворителем являет- 20 041566 ся дихлорметан и вторым растворителем является циклогексан. В некоторых вариантах осуществления первым растворителем является хлороформ и вторым растворителем является циклогексан. В некоторых вариантах осуществления первым растворителем является THF и вторым растворителем является нгексан. В некоторых вариантах осуществления первым растворителем является THF и вторым растворителем является циклогексан. В некоторых вариантах осуществления первым растворителем является DMSO и вторым растворителем является вода.In some embodiments, the method includes a first solvent, then a second solvent. In some embodiments, the first solvent is dioxane and the second solvent is n-heptane. In some embodiments, the first solvent is dichloromethane and the second solvent is cyclohexane. In some embodiments, the first solvent is chloroform and the second solvent is cyclohexane. In some embodiments, the first solvent is THF and the second solvent is nhexane. In some embodiments, the first solvent is THF and the second solvent is cyclohexane. In some embodiments, the first solvent is DMSO and the second solvent is water.

В другом объекте, изобретение отличается способом получения формы NF6, включающим растворение соединения 1 в дихлорметане. В некоторых вариантах осуществления способ включает второй растворитель. В некоторых вариантах осуществления вторым растворителем является н-гептан.In another aspect, the invention is characterized by a process for preparing the NF6 form, comprising dissolving Compound 1 in dichloromethane. In some embodiments, the implementation of the method includes a second solvent. In some embodiments, the implementation of the second solvent is n-heptane.

В некоторых вариантах осуществления соединения и твердые формы изобретения синтезировали в соответствии со схемами, обеспеченными в примерах ниже.In some embodiments, the compounds and solid forms of the invention were synthesized according to the schemes provided in the examples below.

4) Применения, состав и введение.4) Applications, composition and introduction.

Фармацевтически приемлемые композиции.Pharmaceutically acceptable compositions.

Согласно другому варианту осуществления, изобретение обеспечивает композицию, включающую твердую форму соединения 1 этого изобретения или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или несущую среду. Количество твердой формы соединения 1 в композиции этого изобретения является таким, которое эффективно для измеримого ингибирования BTK или его мутации, в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления количество твердой формы соединения 1 в композициях этого изобретения является таким, которое эффективно для измеримого ингибирования BTK, или его мутации, в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах осуществления композицию этого изобретения составляется для введения пациенту, которому необходима такая композиция.According to another embodiment, the invention provides a composition comprising a solid form of Compound 1 of this invention, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle. The amount of the solid form of Compound 1 in the composition of this invention is that which is effective to measurably inhibit BTK, or mutate it, in a biological sample or in a patient. In some embodiments, the amount of the solid form of Compound 1 in the compositions of this invention is such that it is effective to measurably inhibit BTK, or mutate it, in a biological sample or in a patient. In some embodiments, a composition of this invention is formulated for administration to a patient in need of such a composition.

Термин пациент или объект, как применяют здесь, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.The term patient or subject as used herein means an animal, preferably a mammal, and most preferably a human.

Термин фармацевтически приемлемая носитель, адъювант, или несущая среда относится к нетоксическому носителю, адъюванту или несущей среде, которые не нарушают фармацевтическую активность твердой формы соединения, с которым его составляют. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или несущие среды, которые применяют в композициях этого изобретения включают, но не ограничиваются, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки крови, такие как альбумин сыворотки кровы человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок полимеры, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.The term pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle refers to a non-toxic carrier, adjuvant, or vehicle that does not interfere with the pharmaceutical activity of the solid form of the compound with which it is formulated. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, or carrier vehicles that are used in the compositions of this invention include, but are not limited to, ion exchange resins, alumina, aluminum stearate, lecithin, blood serum proteins such as human serum albumin, buffering agents such as phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, mixtures of partial glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, substances on cellulose-based, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, polyethylene glycol and wool grease.

Фармацевтически приемлемое производное означает любую нетоксическую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения этого изобретения, которое после введения реципиенту способно обеспечить, прямо или непрямо, соединение этого изобретения или его ингибиторно активный метаболит или остаток.A pharmaceutically acceptable derivative means any non-toxic salt, ester, ester salt or other derivative of a compound of this invention which, upon administration to a recipient, is capable of providing, directly or indirectly, a compound of this invention or an inhibitory active metabolite or residue thereof.

Композиции данного изобретения вводят орально, парентерально, путем ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин парентерально, как применяют здесь, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внтурисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, вводимые внутрь пораженных тканей и внутричерепные инъекционные или инфузионные методики. Предпочтительно, композиции вводят орально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций этого изобретения включают водную или маслянистую суспензию. Эти суспензии составляют согласно методик, известных в области техники, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций также может быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых несущих сред и растворителей, которые применяют, есть вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные, нелетучие масла.Compositions of this invention are administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally, or via an implanted reservoir. The term parenteral as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intralesional, and intracranial injection or infusion techniques. Preferably, the compositions are administered orally, intraperitoneally or intravenously. Sterile injectable forms of the compositions of this invention include an aqueous or oily suspension. These suspensions are formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that are used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are commonly used as the solvent or suspending medium.

Для этой цели применяемое любое легкое нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Подходят для получения инъекций жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, как и природные фармацевтически-приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти маслянистые растворы или суспензии также включают длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно применяют при получении фармацевтически приемлемых дозированных форм, включая эмульсии и суспензии. Также могут быть применены для целей получения другие обычно применяемые сурфактанты, такие как Твинс, Спанс, и другие эмульгирующие агенты или улучшители биодоступности, которые обычно применяют вFor this purpose, any light fixed oil used includes synthetic mono- or diglycerides. Suitable for injectable fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives, as are natural pharmaceutically acceptable oils such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated versions. These oily solutions or suspensions also include a long chain alcohol diluent or dispersant such as carboxymethyl cellulose or similar dispersing agents which are commonly used in the preparation of pharmaceutically acceptable dosage forms, including emulsions and suspensions. Other commonly used surfactants such as Twins, Spons, and other emulsifying agents or bioavailability enhancers that are commonly used in

- 21 041566 производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм.- 21 041566 production of pharmaceutically acceptable solid, liquid or other dosage forms.

Фармацевтически приемлемые композиции этого изобретения вводят орально в любой орально приемлемой дозированной форме. Примерными оральными дозированными формами являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального применения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. Для орального введения в капсульной форме, подходящие разбавители включают лактозу и высушенный крахмал. Если водные суспензии необходимы для орального применения, активный компонент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если желательно, также необязательно добавляют некоторые подслащающие, вкусовые или красящие агенты.Pharmaceutically acceptable compositions of this invention are administered orally in any orally acceptable dosage form. Exemplary oral dosage forms are capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. In the case of tablets for oral use, carriers commonly used include lactose and cornstarch. Lubricants such as magnesium stearate are usually also added. For oral administration in capsule form, suitable diluents include lactose and dried starch. If aqueous suspensions are required for oral administration, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, some sweetening, flavoring or coloring agents are also optionally added.

Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции этого изобретения вводят в форме суппозиторий для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, поэтому, будет плавиться в прямой кишке, чтобы освободить лекарство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.Alternatively, pharmaceutically acceptable compositions of this invention are administered in the form of a rectal suppository. They can be prepared by mixing the agent with a suitable non-irritating excipient which is solid at room temperature but liquid at rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.

Фармацевтически приемлемые композиции этого изобретения также вводят местно, особенно, когда цель лечения включает уши или органы легкодоступные для местного нанесения, включая заболевания глаз, кожи или нижних частей кишечника. Подходящие составы для местного введения легко получить для каждого из этих участков или органов.Pharmaceutically acceptable compositions of this invention are also administered topically, especially when the target of treatment includes the ears or organs readily accessible for topical application, including diseases of the eyes, skin, or lower intestines. Suitable topical formulations are readily available for each of these sites or organs.

Местное нанесение для нижних частей кишечника может быть эффективным как состав для ректальных суппозиторий (см. выше) или подходящий клизменный состав. Также применяют местнотрансдермальные пластыри.Topical application to the lower intestines can be effective as a rectal suppository formulation (see above) or a suitable enema formulation. Locally transdermal patches are also used.

Для местных нанесений, обеспеченные фармацевтически приемлемые композиции составляют как подходящую мазь, содержащую активный компонент, суспендированным или растворенным в одном или нескольких носителях. Примерными носителями для местного введение соединений являются минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое, полиоксипропиленовое соединение, эмульгированные воск и вода. Альтернативно, обеспеченные фармацевтически приемлемые композиции могут быть составлены как подходящий лосьон или крем, содержащий активные компоненты, суспендированными или растворенными в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются, минеральное масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры воск, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.For topical applications, the pharmaceutically acceptable compositions provided are formulated as a suitable ointment containing the active ingredient suspended or dissolved in one or more carriers. Exemplary vehicles for topical administration of the compounds are mineral oil, liquid paraffin, white petrolatum, propylene glycol, polyoxyethylene, polyoxypropylene compound, emulsified wax and water. Alternatively, the pharmaceutically acceptable compositions provided may be formulated as a suitable lotion or cream containing the active ingredients suspended or dissolved in one or more pharmaceutically acceptable carriers. Suitable carriers include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2octyldodecanol, benzyl alcohol, and water.

Фармацевтически приемлемые композиции этого изобретения необязательно вводят с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методик, хорошо известных в области техники фармацевтических составов и получают в виде растворов в физрастворе, применяя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглероды и/или другие обычные солюбилизирующие или диспергирующие агенты.The pharmaceutically acceptable compositions of this invention are optionally administered by nasal spray or inhalation. Such compositions are prepared according to procedures well known in the art of pharmaceutical formulation and are prepared as solutions in saline using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to improve bioavailability, fluorocarbons, and/or other conventional solubilizing or dispersing agents.

Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции этого изобретения составляют для орального введения. Такие составы могут быть введены с или без пищи. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции этого изобретения вводят без пищи. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции этого изобретения вводят с пищей.Most preferably, the pharmaceutically acceptable compositions of this invention are for oral administration. Such formulations may be administered with or without food. In some embodiments, pharmaceutically acceptable compositions of this invention are administered without food. In other embodiments, pharmaceutically acceptable compositions of this invention are administered with food.

Количество соединений данного изобретения, которое необязательно комбинируют с материалами носителя для получения композиции в единичной дозированной форме будет меняться, в зависимости от пациента, которого лечат и отдельного способа введения. Предпочтительно, обеспеченные композиции должны быть составлены таким образом, что пациенту, получающему эти композиции может быть введена дозировка соединения между 0.01-100 мг/кг массы тела/день.The amount of compounds of this invention that is optionally combined with carrier materials to form a composition in unit dosage form will vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. Preferably, the compositions provided should be formulated such that a dosage of the compound between 0.01-100 mg/kg body weight/day can be administered to a patient receiving the compositions.

Следует понимать, что заданный режим дозировок и лечения для каждого отдельного пациента буде зависеть от множества факторов, включая активность заданных применяемых соединений, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарств и решения лечащего врача и степени тяжести отдельного заболевания, которое лечат. Количество соединения данного изобретения в композиции будет также зависеть от отдельного соединения в композиции.It should be understood that the desired dosage and treatment regimen for each individual patient will depend upon a variety of factors, including the potency of the desired compounds used, age, body weight, general health, sex, nutrition, time of administration, rate of elimination, combination of drugs, and judgment of the attending physician. and the severity of the individual disease being treated. The amount of a compound of this invention in a composition will also depend on the individual compound in the composition.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций.The use of compounds and pharmaceutically acceptable compositions.

В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ ингибирования BTK или его мутации, у пациента или в биологическом образце, включая этап введения указанному пациенту или контактирование указанного биологического образца с твердой формой соединения 1 или его фармацевтически приемлемыми солями, согласно изобретению.In some embodiments, the invention provides a method for inhibiting or mutating BTK in a patient or biological sample, including the step of administering to said patient or contacting said biological sample with a solid form of Compound 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof, according to the invention.

В некоторых вариантах осуществления изобретение направлено на применение твердой формы Соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей, для модулирования или ингибирования фермента BTK. Термин модуляция означает любое изменение в передаче сигнала, опосредованной BTK, которое основано на действии заданных соединений изобретения, способных взаимодействовать с BTK-мишенью таким образом, чтобы сделать возможным распознавание, связывание и активацию. Соединения характериIn some embodiments, the invention is directed to the use of the solid form of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to modulate or inhibit the BTK enzyme. The term modulation means any change in BTK-mediated signal transmission that is based on the action of the given compounds of the invention, capable of interacting with a BTK target in such a way as to allow recognition, binding and activation. Connections character

- 22 041566 зуется такой высокой аффинностью к BTK, которая обеспечивает надежное связывание BTK. В некоторых вариантах осуществления вещества являются высоко селективными для BTK по сравнению с большинством других киназ, чтобы гарантировать исключительное и направленное распознавание единственной мишенью BTK. В контексте данного изобретения, термин распознавание - без его ограничения - относится любому типу взаимодействий между заданными соединениями и мишенью, особенно ковалентному или нековалентному связыванию или ассоциированию, такому как ковалентная связь, гидрофобные/ гидрофильные взаимодействия, силы ван дер Ваальса, ионные пары, водородные связи, взаимодействия лигандрецептор (фермент-ингибитор) и подобное. Такое ассоциирование также может охватывать присутствие других молекул, таких как пептиды, белки или нуклеотидные последовательности. Данное взаимодействие белок/лиганд(фермент-ингибитор) характеризуется высокой аффинностью, высокой селективностью и минимальным или же незначительным отсутствием перекрестной реактивности к другим молекуламмишеням, чтобы исключить нездоровое и вредное воздействие на пациента.- 22 041566 is known for its high affinity for BTK, which ensures reliable binding of BTK. In some embodiments, the substances are highly selective for BTK over most other kinases to ensure exclusive and targeted recognition by a single target of BTK. In the context of this invention, the term recognition - without limitation - refers to any type of interaction between a given compound and a target, especially covalent or non-covalent bonding or association, such as covalent bonding, hydrophobic/hydrophilic interactions, van der Waals forces, ion pairs, hydrogen bonds , ligandreceptor (enzyme-inhibitor) interactions, and the like. Such association may also include the presence of other molecules such as peptides, proteins, or nucleotide sequences. This protein/ligand (enzyme-inhibitor) interaction is characterized by high affinity, high selectivity, and little or no cross-reactivity to other target molecules to avoid unhealthy and detrimental effects on the patient.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к способу ингибирования фермента BTK, по меньшей мере, твердой формой соединения 1, или его фармацевтически приемлемыми солями, при условиях таких, что ингибируется указанный фермент BTK. В некоторых вариантах осуществления система представляет собой клеточную систему. В других вариантах осуществления система представляет собой трансляцию in-vitro, которая базируется на синтезе белка без живых клеток. Клеточная система определяется как любой объект, при условии, что объект содержит клетки. Следовательно, клеточная система может быть выбрана из группы одноклеточных, клеточных культур, тканей, органов и животных. В некоторых вариантах осуществления способ модуляции фермента BTK применяют in-vitro. Предшествующее описание данной спецификации, касательно твердой формы соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей, включая их любые варианты осуществления, является действительным и применимым без ограничений к соединениям, если они применяются в способе ингибирования BTK. Предшествующее описание данной спецификации, касательно твердой формы соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей является действительным и применимым без ограничений к соединениям, если они применяются в способе ингибирования BTK.In some embodiments, this invention provides a method for inhibiting a BTK enzyme with at least a solid form of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, under conditions such that said BTK enzyme is inhibited. In some embodiments, the system is a cell system. In other embodiments, the system is an in-vitro translation that relies on protein synthesis without living cells. A cell system is defined as any object, provided that the object contains cells. Therefore, the cell system can be selected from the group of unicellular, cell cultures, tissues, organs and animals. In some embodiments, the BTK enzyme modulation method is used in-vitro. The foregoing description of this specification regarding the solid form of Compound 1 or its pharmaceutically acceptable salts, including any embodiments thereof, is valid and applicable without limitation to the compounds when used in a method for inhibiting BTK. The previous description of this specification regarding the solid form of Compound 1 or its pharmaceutically acceptable salts is valid and applicable without limitation to the compounds when used in a BTK inhibition method.

Пациенты с мутациями в BTK имеют глубокий блок развития B-клеток, приводящий к почти полному отсутствию зрелых B-лимфоцитов и плазматических клеток, к значительно сниженным уровням Ig и глубокому ингибированию гуморальной реакции на сенсибилизирующие антигены (рассмотрено в Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5: d917-928). Мыши с дефицитом в BTK также имеют сниженное количество периферических B-клеток и сильно уменьшенные титры сыворотки IgM и IgG3. Делеция BTK у мышей имеет глубокий эффект на пролиферацию B-клеток, вызванную анти-IgM, и ингибирует иммунные реакции тимуснезависимых антигенов II типа (Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)). BTK также играет критическую роль в активации лаброцитов через высокоаффинный рецептор IgE (Fc эпсилон RI). BTK дефицитные мышиные лаброциты имеют сниженную дегрануляцию и уменьшенное производство провоспалительных цитокинов в следствие перекрестного сшивания Fc эпсилон RI (Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).Patients with mutations in BTK have a profound block in B-cell development resulting in an almost complete absence of mature B-lymphocytes and plasma cells, greatly reduced Ig levels, and profound inhibition of the humoral response to sensitizing antigens (reviewed in Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5: d917-928). BTK-deficient mice also have reduced peripheral B cells and greatly reduced serum IgM and IgG3 titers. BTK deletion in mice has a profound effect on anti-IgM-induced B cell proliferation and inhibits thymus-independent type II immune responses (Ellmeier et al, J Exp Med 192: 1611-1623 (2000)). BTK also plays a critical role in mast cell activation via the high affinity IgE receptor (Fc epsilon RI). BTK-deficient mouse mast cells have reduced degranulation and reduced production of pro-inflammatory cytokines due to Fc epsilon RI cross-linking (Kawakami et al. Journal of Leukocyte Biology 65: 286-290).

Обеспеченные твердые формы соединения 1, или его фармацевтически приемлемые соли, являются ингибиторами BTK и поэтому являются полезными для лечения одного или нескольких заболеваний, связанных с активностью BTK. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, опосредованного BTK, включая этап введения пациенту, нуждающемуся в нем, твердой формы соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей.The provided solid forms of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, are inhibitors of BTK and are therefore useful in the treatment of one or more diseases associated with BTK activity. Thus, in some embodiments, this invention provides a method of treating a disease mediated by BTK, including the step of administering to a patient in need thereof a solid form of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Как применяют здесь, термин опосредованные BTK заболевания или состояния, как применяют здесь, означают любое нарушение или другое опасное состояние, при котором BTK или его мутация, как известно играют роль. Соответствено, другой вариант осуществления данного изобретения относится к лечению или уменьшению степени тяжести одного или нескольких заболеваний, при которых, как известно, играют роль BTK, или его мутация. Особенно, данное изобретение относится к способу лечения или уменьшения степени тяжести заболевания или состояния, выбранного из пролиферативного заболевания или аутоиммунного нарушения, при которых указанный способ включает введение пациенту, которому это необходимо, соединения или композиции согласно данному изобретению.As used herein, the term BTK-mediated diseases or conditions, as used herein, means any disorder or other dangerous condition in which BTK or a mutation thereof is known to play a role. Accordingly, another embodiment of the present invention relates to the treatment or amelioration of one or more diseases in which BTK is known to play a role, or a mutation thereof. Particularly, this invention relates to a method for treating or reducing the severity of a disease or condition selected from a proliferative disease or an autoimmune disorder, wherein said method comprises administering to a patient in need of a compound or composition according to this invention.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения степени тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK. В некоторых вариантах осуществления заболевание или условие представляет собой аутоиммунное заболевание, например, воспалительное заболевание кишечника, артрит, системная красная волчанка (SLE или волчанка), волчаночный нефрит, васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный артрит, диабет, миастения гравис, тиреоидит Хашимото, атрофическая форма аутоиммунного тиреоидита, базедова болезнь, аутоиммунный тиреоидит, синдром Шегрена, рассеянный склероз, системный склероз, нейроборрелиоз Лайма, синдром Гийена - Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсомиоклональный синдром, анкилозирующий спондилез, синдром антифосфолипидных антител, апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гастрит, пернициозная анемия, глютеновая болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, неврит зрительного нерва,In some embodiments, this invention provides a method for treating or reducing the severity of one or more diseases and conditions associated with BTK. In some embodiments, the disease or condition is an autoimmune disease, e.g., inflammatory bowel disease, arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE or lupus), lupus nephritis, vasculitis, idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, disease Stilla, juvenile arthritis, diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, atrophic form of autoimmune thyroiditis, Graves' disease, autoimmune thyroiditis, Sjögren's syndrome, multiple sclerosis, systemic sclerosis, Lyme neuroborreliosis, Guillain-Barré syndrome, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, opsomyoclonal syndrome , ankylosing spondylosis, antiphospholipid antibody syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, autoimmune gastritis, pernicious anemia, celiac disease, Goodpasture's syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis,

- 23 041566 склеродермия, первичный биллиарный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунная гемолитическая анемия с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальная алопеция, болезнь Бехчета, хроническая усталость, вегето-сосудистая дистония, мембранная гломерулонефропатия, эндометриоз, интерстициальный цистит, обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид, нейромиотония, склеродермия, или вульводиния. В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой системную красную волчанку (SLE или волчанку) или волчаночный нефрит.- 23 041566 scleroderma, primary biliary cirrhosis, Reiter's syndrome, Takayasu's syndrome, temporal arteritis, autoimmune hemolytic anemia with warm agglutinin syndrome, Wegener's granulomatosis, psoriasis, alopecia universalis, Behçet's disease, chronic fatigue, vegetative-vascular dystonia, membranous glomerulonephropathy, interstitial cystitis, pemphigus vulgaris, bullous pemphigoid, neuromyotonia, scleroderma, or vulvodynia. In some embodiments, the disease or condition is systemic lupus erythematosus (SLE or lupus) or lupus nephritis.

В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние представляет собой гиперпролиферативное заболевание или иммунологически-опосредованные заболевания, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД, также известный как ВИЧ).In some embodiments, the disease or condition is a hyperproliferative disease or immunologically mediated diseases, including organ or tissue transplant rejection and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS, also known as HIV).

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения степени тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, при этом заболевание или состояние выбирают из гетероиммунных состояний или заболеваний, которые включают, но не ограничены, реакцию трансплантат против хозяина, трансплантацию, переливание, анафилаксию, аллергии (например, аллергии на пыльцу растений, латекс, лекарства, еду, яд насекомых, волосы животных, шерсть животных, пылевых клещей или чашечки тараканов), гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит.In some embodiments, this invention provides a method of treating or reducing the severity of one or more diseases and conditions associated with BTK, wherein the disease or condition is selected from heteroimmune conditions or diseases, which include, but are not limited to, graft versus host disease, transplantation, transfusion, anaphylaxis, allergies (eg, allergies to plant pollen, latex, drugs, food, insect venom, animal hair, animal fur, dust mites, or calyx calyxes), type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, and atopic dermatitis.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения степени тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, при этом заболевание или состояние выбирают из воспалительного заболевания, например астмы, аппендицита, атопического дерматита, астмы, аллергии, блефарита, бронхиолита, бронхита, бурсита, цервицита, холангита, холецистита, хронического отторжения трансплантата, колита, конъюнктивита, болезни Крона, цистита, дакриоаденита, дерматита, дерматомиозита, энцефалита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, пурпуры Шенлейна-Геноха, гепатита, гнойного гидраденита, IgA-нефропатии, интерстициальной легочной болезни, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, оофорита, орхита, остита, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, пневмонии, полимиозита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовита, тендинита, тонзилита, язвенного колита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.In some embodiments, this invention provides a method for treating or reducing the severity of one or more diseases and conditions associated with BTK, the disease or condition being selected from an inflammatory disease, e.g., asthma, appendicitis, atopic dermatitis, asthma, allergies, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, chronic transplant rejection, colitis, conjunctivitis, Crohn's disease, cystitis, dacryadenitis, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastritis, gastroenteritis , Henoch-Schonlein purpura, hepatitis, purulent hidradenitis, IgA-nephropathy, interstitial lung disease, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis, myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, osteitis, otitis media, pancreatitis, mumps, pericarditis, peritonitis, pharyngitis , pleurisy, phlebitis, pneumonitis, pneumonia, polymyositis, proctitis, prostatitis, pyelonephritis, rhinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, synovitis, tendonitis, tonsillitis, ulcerative colitis, uveitis, vaginitis, vasculitis or vulvitis.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения степени тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, при этом заболевание или состояние выбирают из раковых заболеваний. В одном варианте осуществления рак представляет собой B-клеточное пролиферативное заболевание, например диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хроническая лифмоцитная лимфома, хроническая лифмоцитная лейкемия, острая лифмоцитная лейкемия, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома/ макроглобулинемия Вальденстрема, лимфома маргинальной зоны селезенки, множественная миелома (также известная как плазмоклеточная миелома), неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, плазмоцитома, экстранодальная B-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны, узловая B-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны, мантийноклеточная лимфома, медиастенальная (тимусная) крупноклеточная B-клеточная лимфома, внутрисосудистая крупноклеточная Bклеточная лимфома, первичная эффузионная лимфома, лимфома Беркитта/лейкемия, или лимфогранулематоз. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак груди, рак простаты, или рак лаброцитов (например, мастоцитома, лаброцитная лейкемия, лаброцитная саркома, системный мастоцитоз). В одном варианте осуществления рак представляет собой рак костей. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак другого первичного происхождения и метастазирует до костей. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак ободочной и прямой кишки или рак поджелудочной железы.In some embodiments, this invention provides a method for treating or reducing the severity of one or more diseases and conditions associated with BTK, the disease or condition being selected from cancers. In one embodiment, the cancer is a B-cell proliferative disease, e.g., diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, B-cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia, marginal lymphoma spleen, multiple myeloma (also known as plasma cell myeloma), non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's lymphoma, plasmacytoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma, nodular marginal zone B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, mediastinal (thymic) large B cell -cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma, Burkitt's lymphoma/leukemia, or Hodgkin's disease. In some embodiments, the cancer is breast cancer, prostate cancer, or mast cell cancer (eg, mastocytoma, mast cell leukemia, mast cell sarcoma, systemic mastocytosis). In one embodiment, the cancer is bone cancer. In another embodiment, the cancer is from a different primary origin and has metastasized to the bones. In some embodiments, the cancer is colorectal cancer or pancreatic cancer.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения степени тяжести одного или нескольких заболеваний или условий, связанных с BTK, включая заболевания костей и сухожилий, включая, без ограничения, ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена, системный склероз, остеопороз, рак костей и метастазы в кости.In some embodiments, this invention provides a method for treating or reducing the severity of one or more diseases or conditions associated with BTK, including diseases of the bones and tendons, including, without limitation, rheumatoid arthritis, seronegative spondyloarthropathies (including ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, and Reiter's disease). ), Behçet's disease, Sjögren's syndrome, systemic sclerosis, osteoporosis, bone cancer, and bone metastases.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения степени тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, при этом заболевание или состояние выбирают из тромбоэмболической болезни или сердечно-сосудистой болезни, например инфаркт миокарда, грудная ангина, реокклюзия после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторная ишемия, окклюзионная болезнь периферических артерий, эмболия легких или тромбоз глубоких вен. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивается антитромбозый агент, поскольку BTK также включается в активацию тромбоцитов.In some embodiments, this invention provides a method of treating or reducing the severity of one or more diseases and conditions associated with BTK, wherein the disease or condition is selected from thromboembolic disease or cardiovascular disease, for example, myocardial infarction, angina, reocclusion after angioplasty, restenosis after angioplasty, reocclusion after coronary artery bypass grafting, restenosis after coronary artery bypass grafting, stroke, transient ischemia, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep vein thrombosis. In some embodiments, the present invention provides an anti-thrombotic agent since BTK is also involved in platelet activation.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения илиIn some embodiments, this invention provides a method for treating or

- 24 041566 уменьшения степени тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, включая инфекционные и неинфекционные воспалительные процессы и аутоиммунные и другие воспалительные заболевания. Эти аутоиммунные и воспалительные заболевания, болезни и синдромы включают воспалительное заболевание таза, уретрит, солнечный ожег кожи, синусит, пневмонит, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингвинит, аппендицит, панкреатит, холецистит, агаммаглобулинемия, псориаз, аллергия, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Сегрена, отторжение тканей, сверхострое отторжение трансплантированных органов, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COP D), аутоиммунное полигландулярное заболевание (также называемое аутоиммунным полигландулярным синдромом), аутоиммунная алопеция, пернициозная анемия, гломерулонефрит, дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродермия, васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок, системная красная волчанка (SLE), ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, остеоартрит, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, макроглобулинемия Вальденстрема, миастения гравис, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание сустава, витилиго, аутоиммунные гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, склеродермия, фунгоидный микоз, острые воспалительные реакции (такие как респираторный дистресс-синдром взрослых и ишемия/реперфузионное повреждение) и базедова болезнь. В некоторых вариантах осуществления диабет представляет собой диабет I типа.- 24 041566 reducing the severity of one or more diseases and conditions associated with BTK, including infectious and non-infectious inflammatory processes and autoimmune and other inflammatory diseases. These autoimmune and inflammatory diseases, diseases and syndromes include pelvic inflammatory disease, urethritis, skin sunburn, sinusitis, pneumonitis, encephalitis, meningitis, myocarditis, nephritis, osteomyelitis, myositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, ginguinitis, appendicitis, pancreatitis, cholecystitis, agammaglobulinemia, psoriasis, allergies, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Segren's disease, tissue rejection, hyperacute organ transplant rejection, asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COP D), autoimmune polyglandular disease (also called autoimmune polyglandular syndrome), autoimmune alopecia, pernicious anemia, glomerulonephritis, dermatomyositis, multiple sclerosis, scleroderma, vasculitis, autoimmune hemolytic and thrombocytopenic conditions, Goodpasture's syndrome, atherosclerosis, Addison's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, diabetes, septic shock, systemic lupus erythematosus anka (SLE), rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, juvenile arthritis, osteoarthritis, chronic idiopathic thrombocytopenic purpura, Waldenström macroglobulinemia, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, atopic dermatitis, degenerative joint disease, vitiligo, autoimmune hypopituitarism, Guillain-Barré syndrome, Behcet's disease, scleroderma, mycosis fungoides, acute inflammatory reactions (such as adult respiratory distress syndrome and ischemia/reperfusion injury), and Graves' disease. In some embodiments, the diabetes is type I diabetes.

В некоторых вариантах осуществления данное изобретение обеспечивает способ лечения или уменьшения степени тяжести одного или нескольких заболеваний и состояний, связанных с BTK, выбранных из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, B-клеточной хронической лифмоцитной лейкемии, острой лифмоцитной лейкемии, волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, множественной миеломы, рака костей, метастазов в кости, остеопороза, диабета (например, диабета I типа), синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, волчанки и почечного трансплантата.In some embodiments, this invention provides a method for treating or reducing the severity of one or more diseases and conditions associated with BTK, selected from rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, B-cell chronic lymphocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, lymphoma Hodgkin's, multiple myeloma, bone cancer, bone metastases, osteoporosis, diabetes (eg, type I diabetes), irritable bowel syndrome, Crohn's disease, lupus, and kidney transplant.

В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ лечения и/или профилактики рассеянного склероза (MS), включая рецидивирующий MS (RMS), возвратно-ремиттирующий MS (RRMS), прогрессирующий MS (PMS), вторично-прогрессирующий MS (SPMS), первичнопрогрессирующий MS (PPMS), и прогрессирующе-рецидивирующий MS (PRMS), содержащий введение объекта твердую форму соединения 1.In some embodiments, the invention provides a method for the treatment and/or prevention of multiple sclerosis (MS), including relapsing MS (RMS), relapsing-remitting MS (RRMS), progressive MS (PMS), secondary progressive MS (SPMS), primary progressive MS ( PPMS), and progressive relapsing MS (PRMS), containing the introduction of the object solid form of compound 1.

Другой задачей изобретения является обеспечить способ лечения заболеваний, которые обуславливаются, активируются и/или распространяются путем активности BTK, при этом твердая форма соединения 1, или его фармацевтически приемлемые соли вводят млекопитающим, требующим такого лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способ лечения волчанки, при этом твердая форма соединения 1, или его фармацевтически приемлемые соли вводят млекопитающим, требующим такого лечения. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в эффективном количество, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления лечение представляет собой оральное введение.Another object of the invention is to provide a method for treating diseases that are caused, activated and/or propagated by BTK activity, wherein the solid form of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, is administered to a mammal in need of such treatment. In some embodiments, the invention provides a method for treating lupus, wherein the solid form of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, is administered to a mammal in need of such treatment. In some embodiments, the compound is administered in an effective amount as described above. In some embodiments, the treatment is oral administration.

Способ изобретения может быть применен или in-vitro или in-vivo. Чувствительность отдельной клетки к лечению соединениями согласно изобретению, в особенности, может быть определена путем invitro испытаний, или в ходе исследования или клинического применения. Обычно, клеточная культура комбинируется с соединением согласно изобретению при различных концентрациях в течение периода времени, который является достаточным, чтобы дать возможность активным агентам ингибировать активность BTK, обычно между около одного часа и одной недели. Лечение in-vitro может быть выполнено, применяя культивируемые клетки из образца биопсии или клеточной линии.The method of the invention can be applied either in-vitro or in-vivo. The susceptibility of an individual cell to treatment with the compounds of the invention, in particular, can be determined by in vitro testing, or during research or clinical use. Typically, the cell culture is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time that is sufficient to allow the active agents to inhibit BTK activity, typically between about one hour and one week. In-vitro treatment can be performed using cultured cells from a biopsy sample or cell line.

Реципиент или пациент могут относиться к любым видам млекопитающих, например приматам, особенно людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; коням, коровам, собакам, котам, и т.д. Животные модели интересные для экспериментальных исследований обеспечивают модель для лечения заболеваний человека.The recipient or patient may be any mammalian species, such as primates, especially humans; rodents, including mice, rats and hamsters; rabbits; horses, cows, dogs, cats, etc. Animal models of interest for experimental studies provide a model for the treatment of human diseases.

Для идентификации пути передачи сигнала и определения взаимодействия между различными путями передачи сигнала, разные ученые развили подходящие модели или системы моделей, например модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для определения определенных стадий в каскаде трансдукции клеточных сигналов, может быть применено взаимодействие соединений для того, чтобы модулировать сигнал. Соединения согласно изобретению, также могут быть применены в качестве реагентов для испытания BTK-зависимых путей передачи сигнала у животных и/или моделей клеточных культур или в лечении заболеваний, упомянутых в этой заявке.To identify the signal transduction pathway and determine the interaction between different signal transduction pathways, various scientists have developed appropriate models or systems of models, such as cell culture models and transgenic animal models. To determine certain steps in the cellular signal transduction cascade, compound interactions can be used to modulate the signal. The compounds of the invention can also be used as reagents for testing BTK-dependent signal transduction pathways in animals and/or cell culture models or in the treatment of diseases mentioned in this application.

Более того, последующее изучение данной спецификации, касающееся применения твердой формы Соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или наблюдения, считается действительным и применимым без ограничений к применению соединения для ингибирования активности BTK, если это целесообразно.Moreover, the subsequent study of this specification regarding the use of the solid form of Compound 1 or its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a medicament for prophylactic or therapeutic treatment and/or surveillance is considered valid and applicable without limitation to the use of the compound to inhibit BTK activity, if appropriate. .

Изобретение также относится к применению твердой формы соединения 1, или его фармацевтичеThe invention also relates to the use of the solid form of compound 1, or its pharmaceutical

- 25 041566 ски приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или наблюдения заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются с помощью активности BTK. Более того, изобретение относится к применению твердой формы соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или наблюдения заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются с помощью активности BTK. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает применение твердой формы соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения заболевания, опосредованного BTK.- 25 041566 highly acceptable salts for the prophylactic or therapeutic treatment and/or monitoring of diseases caused, mediated and/or propagated by BTK activity. Moreover, the invention relates to the use of the solid form of Compound 1 or its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a medicament for the prophylactic or therapeutic treatment and/or monitoring of diseases that are caused, mediated and/or propagated by BTK activity. In some embodiments, the invention provides the use of a solid form of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the prophylactic or therapeutic treatment of a BTK-mediated disease.

Другим объектом данного изобретения является твердая форма соединения 1, или его фармацевтически приемлемые соли для их применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или наблюдении заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются с помощью активности BTK. Другой предпочтительный объект изобретения относится к твердой форме соединения 1, или его фармацевтически приемлемым солям для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или наблюдения волчанки.Another object of this invention is a solid form of compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for their use in the prophylactic or therapeutic treatment and/or monitoring of diseases that are caused, mediated and/or propagated by BTK activity. Another preferred aspect of the invention relates to the solid form of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the prophylactic or therapeutic treatment and/or monitoring of lupus.

Твердая форма соединения 1, или его фармацевтически приемлемые соли могут быть введены до или после появления заболевания один или несколько раз, действуя как терапия. Вышеупомянутые соединения и медицинские продукты изобретенного применения в особенности применяют для терапевтического лечения. Терапевтически релевантный эффект в некоторой степени ослабляет один или несколько симптомов нарушения или возвращает к нормальности, либо частично либо полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с или вызванных заболеванием или патологическим состоянием. Наблюдение рассматривают как вид лечения, при условии, что соединения вводят через определенные интервалы времени, например, для того чтобы повысить реакцию и полностью искоренить патогены и/или симптомы заболевания. Может быть применено или идентичное соединение или отличающиеся соединения. Способы изобретения также могут быть применены для снижения вероятности развития расстройства или же предотвращения инициации расстройств, связанных с активностью BTK заранее или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов.The solid form of Compound 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be administered before or after the onset of the disease, one or more times, acting as a therapy. The aforementioned compounds and medical products of the invention are used in particular for therapeutic treatment. A therapeutically relevant effect relieves to some extent one or more symptoms of a disorder or returns to normal, either partially or completely, one or more physiological or biochemical parameters associated with or caused by a disease or pathological condition. Surveillance is considered a form of treatment, provided that the compounds are administered at specific time intervals, for example, in order to enhance response and completely eradicate pathogens and/or disease symptoms. Either an identical connection or different connections can be used. The methods of the invention can also be used to reduce the likelihood of developing a disorder, or to prevent the onset of disorders associated with BTK activity in advance, or to treat emerging and ongoing symptoms.

В значении изобретения, профилактическое лечение является уместным, если объект обладает любым предсостоянием из вышеупомянутых физиологических или патологических состояний, таких как семейная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.Within the meaning of the invention, prophylactic treatment is appropriate if the subject has any of the aforementioned physiological or pathological conditions, such as a family predisposition, a genetic defect, or a previous disease.

Изобретение более того относится к лекарственному средству, включающему по меньшей мере одну твердую форму соединения 1 или его фармацевтически приемлемых солей.The invention further relates to a medicament comprising at least one solid form of Compound 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Лекарственное средство в значении изобретения представляет собой любой агент из медицинской области, который включает одно или несколько соединений формулы (I) или его препараты (например, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав) и может быть применен в профилактике, терапии, последующего лечения или последующего ухода за пациентами, которые страдают от заболеваний, связанных с активностью BTK, и, таким образом, что патогенная модификация их общего состояния или состояние отдельных участков организма может быть налажено, по меньшей мере, временно.A medicament within the meaning of the invention is any agent of the medical field which comprises one or more compounds of formula (I) or preparations thereof (e.g. a pharmaceutical composition or pharmaceutical composition) and can be used in prevention, therapy, follow-up treatment or follow-up care. patients who suffer from diseases associated with the activity of BTK, and, thus, that the pathogenic modification of their general condition or the state of individual parts of the body can be adjusted, at least temporarily.

В различных вариантах осуществления активный компонент может быть введен самостоятельно или в комбинации с другими средствами. Синергетический эффект может быть достигнут путем применения более чем одного соединения в фармацевтической композиции, то есть соединение формулы (I) комбинируют, по меньшей мере, с другим агентом в качестве активного компонента, который является или другим соединением формулы (I) или соединением с отличающимся структурным остовом. Активные компоненты могут быть применены или одновременно или последовательно.In various embodiments, the active ingredient may be administered alone or in combination with other agents. A synergistic effect can be achieved by using more than one compound in a pharmaceutical composition, i.e. a compound of formula (I) is combined with at least another agent as an active ingredient, which is either another compound of formula (I) or a compound with a different structural skeleton. The active ingredients may be applied either simultaneously or sequentially.

Здесь включены способы лечения, в которых по меньшей мере один химический объект, обеспеченный здесь, вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничиваются, NSAID, неспецифические и специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы COX-2, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты фактора некроза опухолей (TNF), иммуносуппресорные соединения и метотрексат.Included herein are methods of treatment in which at least one chemical entity provided herein is administered in combination with an anti-inflammatory agent. Anti-inflammatory agents include, but are not limited to, NSAIDs, non-specific and specific inhibitors of the COX-2 cyclooxygenase enzyme, gold compounds, corticosteroids, methotrexate, tumor necrosis factor (TNF) antagonists, immunosuppressive compounds, and methotrexate.

Примеры NSAID включают, но не ограничиваются, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен-натрий, диклофенак, комбинации диклофенак-натрия и мисопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен-кальций, кетопрофен, натрия набуметон, сульфасалазин, толметин-натрий и гидроксихлорквин. Примеры NSAID также включают специфические ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиакоксиб и/или эторикоксиб.Examples of NSAIDs include, but are not limited to, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen and naproxen sodium, diclofenac, diclofenac sodium and misoprostol combinations, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indomethacin, etodolac, fenoprofen calcium, ketoprofen, nabumetone sodium, sulfasalazine, tolmetin sodium and hydroxychloroquine. Examples of NSAIDs also include specific COX-2 inhibitors such as celecoxib, valdecoxib, lumiacoxib and/or etoricoxib.

В некоторых вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и салицилаты холина и магния.In some embodiments, the anti-inflammatory agent is a salicylate. Salicylates include, but are not limited to, acetylsalicylic acid or aspirin, sodium salicylate, and choline and magnesium salicylates.

Противовоспалительный агент также может быть кортикостероидом. Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон фосфат натрия или преднизон.The anti-inflammatory agent may also be a corticosteroid. For example, the corticosteroid may be cortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, prednisolone sodium phosphate, or prednisone.

В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой соединение золота, такое как ауротиомала натрия или ауранофин.In further embodiments, the anti-inflammatory agent is a gold compound such as aurothiomala sodium or auranofin.

Изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительный агентThe invention also includes embodiments wherein the anti-inflammatory agent

- 26 041566 представляет собой ингибитор метаболизма, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.- 26 041566 is a metabolic inhibitor such as a dihydrofolate reductase inhibitor such as methotrexate or a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor such as leflunomide.

Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере одно противовоспалительное соединение представляет собой антимоноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который является анти-TNF альфа моноклональным антителом.Other embodiments of the invention relate to combinations in which at least one anti-inflammatory compound is an anti-monoclonal antibody (such as eculizumab or pexelizumab), a TNF antagonist such as entanercept, or infliximab, which is an anti-TNF alpha monoclonal antibody.

Еще другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по меньшей мере один активный агент представляет собой иммуносуппресорное соединение, такое как иммуносуппресорное соединение, выбранное из метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн и мофетила микофенолат.Still other embodiments of the invention relate to combinations in which at least one active agent is an immunosuppressive compound, such as an immunosuppressive compound selected from methotrexate, leflunomide, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, and mycophenolate mofetil.

В-клетки и предшественниками B-клеток, экспрессирущих BTK, которые участвуют в патологии Bклеточной малигнизации, включая, но не ограничиваясь, B-клеточную лимфому, лимфому (включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), волосатоклеточную лимфому, множественную миелому, хроническую и острую миелоцитарную лейкемию и хроническую и острую лифмоцитную лейкемию.B cells and precursors of B cells expressing BTK that are involved in the pathology of B cell malignancy, including but not limited to B cell lymphoma, lymphoma (including Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma), hairy cell lymphoma, multiple myeloma, chronic and acute myelocytic leukemia; and chronic and acute lymphocytic leukemia.

Было показано, что BTK является ингибитором гибели Fas/APO-1 (CD-95), включая сигнальный комплекс (DISC) в лимфоидных клетках, имеющих B-происхождение. Направление развития клеток лейкемии/лимфомы может находиться в балансе между противодействующими проапоптозными эффектами каспаз, активируемых DISC, и предшествующим антиапоптозным регуляторным механизмом, включающим BTK и/или его субстраты (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).BTK has been shown to be an inhibitor of Fas/APO-1 (CD-95) death, including signaling complex (DISC) in B-derived lymphoid cells. The developmental direction of leukemia/lymphoma cells may be in balance between the counteracting pro-apoptotic effects of DISC-activated caspases and a prior anti-apoptotic regulatory mechanism involving BTK and/or its substrates (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646- 1656).

Также было обнаружено, что ингибиторы BTK приемлемы в качестве химиосенсебилизирующих агентов, и, таким образом, приемлемы в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарствами, в особенности, лекарствами, которые индуцируют апоптоз. Примеры других химиотерапевтических лекарств, которые могут быть применены в комбинации с химиосенсебилизирующими ингибиторами BTK, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), агенты, направляющие тубулин (например, таксол и винбластин), и биологические агенты (например, антитела, такие как анти CD20 антитело, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).It has also been found that BTK inhibitors are acceptable as chemosensitizing agents, and thus are acceptable in combination with other chemotherapeutic drugs, especially drugs that induce apoptosis. Examples of other chemotherapy drugs that may be used in combination with BTK chemosensitizing inhibitors include topoisomerase I inhibitors (camptothecin or topotecan), topoisomerase II inhibitors (eg daunomycin and etoposide), alkylating agents (eg cyclophosphamide, melphalan and BCNU), agents tubulin-directing agents (eg, taxol and vinblastine); and biological agents (eg, antibodies such as anti-CD20 antibody, IDEC 8, immunotoxins, and cytokines).

Раскрытые соединения формулы I могут быть введены в комбинации с другими известными терапевтическими агентами, включая антираковые агенты. Как применено здесь, термин антираковый агент относится к любому агенту, который вводят пациенту с раком в целях лечения рака.The disclosed compounds of formula I may be administered in combination with other known therapeutic agents, including anti-cancer agents. As used herein, the term anti-cancer agent refers to any agent that is administered to a cancer patient for the purpose of treating cancer.

Антираковое лечение, определенное выше, может быть применено в виде монотерапии или может включать, в дополнение к раскрытым здесь соединениям формулы I, обычную операционную или радиотерапевтическую или лекарственное лечение. Такое лекарственное лечение, например химиотерапия или направленное лечение, может включать одно или несколько, но предпочтительно одно, из следующих противоопухольных агентов:The anti-cancer treatment as defined above may be used as monotherapy or may include, in addition to the compounds of Formula I disclosed herein, conventional surgical or radiotherapy or drug treatment. Such drug treatment, such as chemotherapy or targeted therapy, may include one or more, but preferably one, of the following anticancer agents:

алкилирующие агенты: такие как альтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлоретамин, кабоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, TH-302⁴, VAL-083⁴;alkylating agents: such as altretamine, bendamustine, busulfan, carmustine, chlorambucil, chlormethine, cyclophosphamide, dacarbazine, ifosfamide, improsulfan, tosylate, lomustine, melphalan, mitobronitol, mitolactol, nimustine, ranimustine, temozolomide, thiotepa, treosulfan, mechlorethamine, kabokwon; apaziquone, fotemustine, glufosfamide, palyfosfamide, pipobroman, trofosfamide, uramustine, TH-302 ⁴ , VAL-083 ⁴ ;

соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;platinum compounds: such as carboplatin, cisplatin, eptaplatin, myriplatin hydrate, oxaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin; lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin;

агенты, меняющие ДНК: такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин^1,3;DNA altering agents such as amrubicin, bisantrene, decitabine, mitoxantrone, procarbazine, trabectedin, clofarabine; amsacrine, brostallicin, pixantrone, laromustine ^1.3 ;

ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, эллиптиниум ацетат, ворелоксин;topoisomerase inhibitors: such as etoposide, irinotecan, razoxane, sobuzoxane, teniposide, topotecan; amonafide, belotecan, elliptinium acetate, voreloxin;

модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;microtubule modifiers: such as cabazitaxel, docetaxel, eribulin, ixabepilone, paclitaxel, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vindesine, vinflunine; fosbretabulin, tezetaxel;

антиметаболиты: такие как аспарагиназа³, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур^2,3, триметрексат;antimetabolites: such as asparaginase ³ , azacitidine, calcium levofolinate, capecitabine, cladribine, cytarabine, enocytabin, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, nelarabine, pemetrexed, pralatrexate, azathioprine, thioguanine, carmofur; doxifluridine, elacytarabine, raltitrexed, sapacitabine, tegafur ^2,3 , trimetrexate;

пантибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидеписин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;pantibiotics: such as bleomycin, dactinomycin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisole, miltefosine, mitomycin C, romidepisin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunurobicin, plicamycin; aclarubicin, peplomycin, pyrarubicin;

гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абитерон, бикалутамид, бузерелин, калустерон, хлоротрианисен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фульвестрант, гозерелин, хистрелин, леупрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбестрол; аколбифен, даназол, беслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид^1,3;hormones/antagonists: such as abarelix, abiterone, bicalutamide, buserelin, calusterone, chlorotrianisen, degarelix, dexamethasone, estradiol, flocortolone, fluoxymesterone, flutamide, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotane, nafarelin, nandrolone, nilutamide, prednisolone, raloxifene, tamoxifen, thyrotropin alfa, toremifene, trilostane, triptorelin, diethylstilbestrol; acolbifen, danazol, beslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamide ^1.3 ;

ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фандрозол, летрозол,aromatase inhibitors: such as aminoglutethimide, anastrozole, exemestane, fandrozole, letrozole,

- 27 041566 тестолактон; формаестан;- 27 041566 testolactone; formestan;

низкомолекулярные ингибиторы киназы: такие как кризотиниб, дасатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимасерниб, бриваниба аланинат, цедираниб, апатиниб⁴, кабозантиниба S-малат^1,3, ибрутиниб^1,3, икотиниб⁴, бупарлисиб², ципатиниб⁴, кобиметиниб^1,3, иделалисиб^1,3, федратиниб¹, XL-647⁴;small molecule kinase inhibitors: such as crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinacyclib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosin, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivanib, pimacertinib, pimacertinib, tivantinib brivaniba alaninate, cediranib, apatinib ⁴ , cabozantinib S-malate ^1.3 , ibrutinib ^1.3 , icotinib ⁴ , buparlisib ² , cypatinib ⁴ , cobimetinib ^1.3 , idelicib ^1.3 , fedratinib ¹ , XL-647 ⁴ ;

фотосенсибилизаторы: такие как метоксален³; порфимер-натрий, талапорфин, темопорфин;photosensitizers: such as methoxsalen ³ ; porfimer sodium, thalaporfin, temoporfin;

антитела: такие как алемтузумаб, бесилсомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тоситумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб^2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, некитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб^1,2,3, онартузумаб^1,3, ракотумомаб¹, табалумаб^1,3, EMD-525797⁴, ниволумаб^1,3;antibodies: such as alemtuzumab, besilsomab, brentuximab vedotin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab ^2,3 ; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab ^, farletuzumab, mogamulizumab, nekitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab ^, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab ^{1,2,3 1.3} , EMD-525797 ⁴ , nivolumab ^1.3 ;

цитокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа², интерферон альфа2a³, интерферон альфа2b^2,3; цельмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин^1,3, рекомбинантный интерферон бета-1a⁴;cytokines: such as aldesleukin, interferon alfa ² , interferon alfa 2a ³ , interferon alfa 2b ^2,3 ; celmoleukin, tazonermine, teceleukin, oprelvekin ^1,3 , recombinant interferon beta-1a ⁴ ;

конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин-дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, иобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эматанзин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин-безудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб-эстафенатокс, опортузумаб-монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб^1,3, винтафолид^1,3;drug conjugates: such as denileukin-diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguan I123, prednimustine, trastuzumab ematanzine, estramustine, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept; cintredekin-bezudotox, edotreotide, inotuzumab ozogamicin, naptumomab-estafenatox, oportuzumab-monatox, technetium (99mTc) arcitumomab ^1.3 , vintafolide ^1.3 ;

вакцины: такие как сипулейцел³; витеспен³, эмепепимут-S³, ohkoVAX⁴, риндопепимут³, троВакс⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴; и прочее: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел³, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспид, идроноксил, инипарид, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тималфазин, тирапазамин, тозедостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин⁴, пицибанил⁴, реолизин⁴, ретаспимицина гидрохлорид^1,3, требананиб^2,3, вирулизин⁴, карфилзомиб^1,3, эндостатин⁴, иммукотел⁴, белиностат³, MGN-1703⁴.vaccines: such as sipuleucel ³ ; witespen ³ , emepepimut-S ³ , ohkoVAX ⁴ , rindopepimut ³ , troVax ⁴ , MGN-1601 ⁴ , MGN-1703 ⁴ ; and others: alitretinoin, bexarotene, bortezomib, everolimus, ibandronic acid, imiquimod, lenalidomide, lentinan, metyrosine, mifamurtide, pamidronic acid, pegaspargase, pentostatin, sipuleucel ³ , sizofiran, tamibarotene, temsirolimus, thalidomide, tretinoin, vismodegib, vozoledronic acid ; celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazole, ganetespid, idronoxyl, iniparide, ixazomib, lonidamine, nimorazole, panobinostat, peretinoin, plitidepsin, pomalidomide, procodazole, ridaphorolimus, tasquinimod, telotristat, thymalfasin, tirapazamine, tosedostat, trabedersen, gendivalspodar, ^ubenimex , picibanil ⁴ , rheolysin ⁴ , retaspimycin hydrochloride ^1.3 , trebananib ^2.3 , virulizin ⁴ , carfilzomib ^1.3 , endostatin ⁴ , immucotel ⁴ , belinostat ³ , MGN-1703 ⁴ .

(¹ Prop. INN (предлагаемые международные непатентованные названия); ² Rec. INN (рекомендуемые международные непатентованные названия); ³ USAN (наименование, принятое в Соединенных Штатах); ⁴ не INN).( ¹ Prop. INN (proposed international non-proprietary names); ² Rec. INN (recommended international non-proprietary names); ³ USAN (suggested name in the United States); ⁴ non-INN).

В другом объекте, изобретение обеспечивает набор, включающий отдельные пакеты эффективного количества соединения согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, растворов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно, эффективное количество дополнительного активного компонента. Набор включает подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные пузырьки, пакетики или ампулы. Набор, например, может включать отдельные ампулы, при этом каждая содержит эффективное количество соединения согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, растворов и стереоизомеров, включая их смеси в любых соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента в растворенной или лиофилизированной форме.In another aspect, the invention provides a kit comprising individual packets of an effective amount of a compound of the invention and/or pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solutions and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally, an effective amount of an additional active ingredient. The set includes suitable containers such as boxes, individual vials, sachets or ampoules. The kit may, for example, include individual ampoules, each containing an effective amount of a compound of the invention and/or pharmaceutically acceptable salts, derivatives, solutions and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in any ratio, and an effective amount of the additional active ingredient in dissolved or lyophilized form. .

Как применяют здесь, термины лечение, лечить и лечащий относится к изменению течения, облегчению, замедлению наступления или ингибированию прогресса заболевания или нарушения, или одного или нескольких его симптомов, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления лечение проводят после того, как разовьются один или несколько симптомов. В других вариантах осуществления лечение проводят при отсутствии симптомов. Например, лечение проводят восприимчивому индивидууму до возникновения симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов чувствительности). Лечение также продолжают после того, как исчезнут симптомы, например, чтобы предупредить или задержать их повторное появление.As used herein, the terms treatment, treat, and treating refer to changing the course, alleviating, slowing the onset, or inhibiting the progress of a disease or disorder, or one or more of its symptoms, as described herein. In some embodiments, treatment is carried out after one or more symptoms develop. In other embodiments, treatment is carried out in the absence of symptoms. For example, treatment is given to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (eg, in light of a history of symptoms and/or in light of genetic or other susceptibility factors). Treatment is also continued after the symptoms have disappeared, for example, to prevent or delay their recurrence.

Соединения и композиции, согласно способу данного изобретения, вводят, применяя любое количество и любой путь введения, эффективный для лечения или уменьшения степени тяжести нарушения, указанного выше. Необходимое точное количество будет меняться от объекта к объекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния объекта, степени тяжести инфекции, определенного агента, способа его введения и подобное. Соединения изобретения предпочтительно составляют в единичной дозированной форме для легкого введения и однородности дозировки. Выражение единичная дозированная форма, как применяют здесь, относится к физически дискретной единице средства, пригодной для лечения пациента. Тем не менее, следует понимать, что общее дневное применение соединений и композиций данного изобретения будет определяться лечащим врачом в рамках медицинской точки зрения. Особенный эффективный уровень дозировки для любого отдельного пациента или организма будет зависетьCompounds and compositions according to the method of the present invention are administered using any amount and by any route of administration effective to treat or lessen the severity of the disorder referred to above. The precise amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, the route of administration, and the like. The compounds of the invention are preferably formulated in unit dosage form for ease of administration and dosage uniformity. The expression unit dosage form, as used herein, refers to a physically discrete unit of an agent suitable for the treatment of a patient. However, it should be understood that the total daily use of the compounds and compositions of this invention will be determined by the attending physician from a medical point of view. The particular effective dosage level for any individual patient or organism will depend

- 28 041566 от множества факторов, включая нарушение, которое лечат и степень сложности нарушения; активности отдельного применяемого соединения; отдельной применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения отдельного применяемого соединения; длительности лечения; лекарств, применяемых в комбинации или совместно с отдельным применяемым соединением, и подобных факторов, хорошо известных области медицины.- 28 041566 on a variety of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the individual compound used; the particular composition used; age, body weight, general health, sex and nutrition of the patient; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the individual compound used; duration of treatment; drugs used in combination or in conjunction with a single used compound, and similar factors well known in the field of medicine.

Фармацевтически приемлемые композиции этого изобретения могут быть введены людям и другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, вагинально, вутрибрюшинно, местно (в виде пудр, мазей или капель), буккально, в виде орального или назального спрея, или подобного, в зависимости от степени тяжести инфекции, которую лечат. В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения вводят орально или парентерально с уровнями дозировки от около 0.01 мг/кг до около 100 мг/кг и предпочтительно от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг, массы тела объекта на день, один или несколько раз на день, чтобы получить желательный терапевтический эффект.Pharmaceutically acceptable compositions of this invention may be administered to humans and other animals orally, rectally, parenterally, intracisternally, vaginally, intraperitoneally, topically (as powders, ointments or drops), buccally, as an oral or nasal spray, or the like, depending on the severity of the infection being treated. In some embodiments, the compounds of the invention are administered orally or parenterally at dosage levels from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg, and preferably from about 1 mg/kg to about 50 mg/kg, of the subject's body weight per day, one or more times for a day to get the desired therapeutic effect.

Жидкие дозированные формы для орального введения включают, но не ограничены, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы, необязательно, содержат инертные разбавители, обычно применяемые в области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбиизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в особенности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное, конопляное, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуроловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей, оральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащающие, вкусовые и ароматизирующие агенты.Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the active compounds, liquid dosage forms optionally contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn, hemp, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofurfural alcohol, polyethylene glycols and sorbitol fatty acid esters and their mixtures. In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and flavoring agents.

Препараты для инъекций, например стерильные водные растворы для инъекций или маслянистые суспензии, составляют согласно известному уровню техники, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций также представляет собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых несущих сред и растворителей, которые могут быть применены, есть вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно применяют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может быть применено любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, в препарате для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.Injectable preparations, for example sterile injectable aqueous solutions or oily suspensions, are formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. A sterile injectable preparation is also a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable carriers and solvents that may be used are water, Ringer's solution, U.S.P. and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are commonly used as the solvent or suspension medium. For this purpose, any light fixed oil can be used, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the injection.

Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через фильтр, удерживающий бактерий, или путем введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые для применения могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций.Formulations for injection may be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by administering sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which may be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium for use.

Для того, чтобы продолжить эффект соединения данного изобретения, часто желательно замедлить абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого достигают путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения, тогда зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленной абсорбции парентерально введенной формы соединения достигают путем растворения или суспендирования соединения в масляной несущей среде. Формы замедленного всасывания для инъекций получают путем формирования микрокапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактидполигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы отдельного применяемого полимера, скорость высвобождения соединения может регулироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Составы замедленного всасывания для инъекций также получают путем захвата соединения в липосомы или микроемульсии, которые совместимы с тканями организма.In order to continue the effect of a compound of this invention, it is often desirable to slow the absorption of the compound from subcutaneous or intramuscular injection. This is achieved by using a liquid suspension of crystalline or amorphous material with poor water solubility. The rate of absorption of a compound then depends on its rate of dissolution, which in turn may depend on crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered form of a compound is achieved by dissolving or suspending the compound in an oily vehicle. Sustained absorption forms for injection are prepared by forming microcapsular matrices of the compound in biodegradable polymers such as polylactide polyglycolide. Depending on the ratio of compound to polymer and the nature of the particular polymer used, the release rate of the compound can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Sustained absorption formulations for injection are also prepared by entrapping the compound in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений этого изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидким при температуре тела и в связи с этим плавится в ректальном или вагинальном канале и высвобождает активное соединение.Compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which can be prepared by mixing the compounds of this invention with suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax which is solid at ambient temperature but liquid at ambient temperature. body and therefore melts in the rectal or vaginal canal and releases the active compound.

Твердые дозированные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или a) наполнителями или добавками, такими как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такимиSolid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound is admixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or a) excipients or additives such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, b) binders such as

- 29 041566 как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и гумиарабик, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) распадающимися веществами, такими как агарагар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, e) агентами, замедляющими растворение, таким как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные соединения аммония, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и драже, дозированная форма также необязательно содержит буферные агенты.- 29 041566 such as carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose and gum arabic, c) humectants such as glycerol, d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate, e) dissolution retardants such as paraffin, f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, g) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, h) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and dragees, the dosage form also optionally contains buffering agents.

Твердые композиции подобного типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобное. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия хорошо известные в области техники фармацевтических составов. Они необязательно содержат средства, придающие непрозрачность, а также могут быть композицией, из которой они высвобождают только активный компонент(ы), или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, в замедленным способом. Примеры вложенных композиций, которые могут быть применены, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции похожего типа также применяют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие вспомогательные вещества как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобное.Solid compositions of this type are also used as fillers in soft and hard gelatin capsules, using excipients such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the art of pharmaceutical formulations. They optionally contain opacifying agents and may also be of a composition from which they release the active ingredient(s) only, or preferably in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of nested compositions that may be used include polymeric materials and waxes. Solid compositions of a similar type are also used as fillers in soft and hard gelatin capsules, using excipients such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

Активные соединения также могут быть в микрокапсулированной форме с одним или несколькими вспомогательными веществами, указанными выше. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для контроля высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтических составов. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также содержат, как обычно, дополнительные вещества, отличающиеся от инертных разбавителей, например таблетировочные лубриканты и другие таблетировочные вспомогательные средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы необязательно также содержат буферные агенты. Они необязательно содержат средства, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, из которой они высвобождают только активный компонент(ы), или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры вложенных композиций, которые могут быть применены, включают полимерные вещества и воски.The active compounds may also be in microencapsulated form with one or more of the excipients mentioned above. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, release control coatings and other coatings well known in the art of pharmaceutical formulations. In such solid dosage forms, the active compound may be admixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms also contain, as usual, additional substances other than inert diluents, for example tableting lubricants and other tableting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. In the case of capsules, tablets and pills, dosage forms optionally also contain buffering agents. They optionally contain opacifying agents and can also be of a composition from which they release the active ingredient(s) only, or preferably in a certain part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of nested compositions that may be used include polymeric materials and waxes.

Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения этого изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, если это требуется. Глазной состав, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем этого изобретения. Дополнительно, данное изобретение рассматривает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество в обеспечении регулируемого выделения соединения в тело. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или разбавления соединения в подходящей среде. Улучшители абсорбции также могут быть применены для увеличения потока соединения через кожу. Скорость может регулироваться или путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, или путем диспергирования соединения в полимерную матрицу или гель.Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalers or patches. The active ingredient is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or buffers, if required. Ophthalmic composition, ear drops and eye drops are also considered to be within the scope of this invention. Additionally, this invention contemplates the use of transdermal patches, which have the additional advantage of providing a controlled release of the compound into the body. Such dosage forms may be prepared by dissolving or diluting the compound in a suitable medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of a compound through the skin. The rate can be controlled either by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound into a polymer matrix or gel.

Согласно одному варианту осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности BTK в биологических образцах, включающему этап контактирования указанного биологического образца с соединением этого изобретения или композицией, включающей указанное соединение.According to one embodiment, the invention relates to a method for inhibiting BTK activity in biological samples, comprising the step of contacting said biological sample with a compound of this invention or a composition comprising said compound.

Согласно другому варианту осуществления, изобретение относится к способу ингибирования BTK, или его мутации, положительной активности в биологическом образце, включающему этап контактирования, указанного биологического образца с соединением этого изобретения или композицией, включающей указанное соединение.According to another embodiment, the invention relates to a method for inhibiting BTK, or mutating it, positive activity in a biological sample, comprising the step of contacting said biological sample with a compound of this invention or a composition comprising said compound.

Соединения изобретения применяют in-vitro как уникальные инструменты для понимания биологической роли BTK, включая оценку многих факторов, которые, как полагают, влияют на получение BTK и взаимодействие BTK. Данные соединения также применяют в развитии других соединений, которые взаимодействуют с BTK, поскольку данные соединения обеспечивают важную информацию о взаимосвязи структура-активность (SAR - structure-activity relationship), которая способствует такому развитию. Соединения данного изобретения, которые связывают BTK, могут быть применены в качестве реагентов для обнаружения BTK в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в тканевых гомогенатах, в очищенных природных биологических материалах, и т.д. Например, путем мечения таких соединений, можно идентифицировать клетки, экспрессирующие BTK. В дополнение, основываясьThe compounds of the invention are used in vitro as unique tools for understanding the biological role of BTK, including the evaluation of many factors believed to influence BTK production and BTK interaction. These compounds are also useful in the development of other compounds that interact with BTK, as these compounds provide important structure-activity relationship (SAR) information that facilitates such development. Compounds of the present invention that bind BTK can be used as reagents for the detection of BTK in living cells, fixed cells, biological fluids, tissue homogenates, purified natural biological materials, etc. For example, by labeling such compounds, cells expressing BTK can be identified. In addition, based

- 30 041566 на их способности связывать BTK, соединения данного изобретения могут быть применены в окрашивании in-situ, FACS (флуоресцентно-активированная сортировка клеток), электрофорезе в полиакриламидном геле додецилсульфата натрия (SDS-PAGE), ELISA (иммуноадсорбционный анализ, связанный с ферментом) и т.д., очистке ферментов, или в очищении клеток, экспрессирующих BTK внутри клеток с проницаемой мембраной. Соединения изобретения также могут быть применены в качестве коммерческих исследовательских реагентов для различных медицинских исследовательских и диагностических применений. Такие применения могут включать, но не ограничиваться: применение в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки активностей кандидатов в ингибиторы BTK во множестве функциональных анализов; применение в качестве блокирующих реагентов в применение в качестве блокирующих реагентов при скрининге случайных соединений, то есть при поиске новых семейств лигандов BTK могут быть применены соединения для блокирования повторного применения заявленных в настоящем изобретении соединений BTK; применение в сокристаллизации с ферментом BTK, то есть соединения данного изобретения будут позволять образование кристаллов соединения связанного с BTK, обеспечивая возможности определения структуры фермент/соединение путем рентгеновской кристаллографии; другие исследовательские и диагностические применения, при которых BTK предпочтительно активируют или такая активация удобно калибруется относительно известного количества ингибитор BTK, и т.д.; применение в анализах в качестве проб для определения экспрессии BTK в клетках; и развитие анализов для обнаружения соединений, которые связываются с тем же местом, что и лиганды, связывающие BTK.- 30 041566 on their ability to bind BTK, the compounds of this invention can be used in in-situ staining, FACS (fluorescence activated cell sorting), sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), ELISA (enzyme-linked immunoadsorption assay ), etc., purification of enzymes, or purification of cells expressing BTK inside cells with a permeable membrane. The compounds of the invention may also be used as commercial research reagents for various medical research and diagnostic applications. Such applications may include, but are not limited to: use as a calibration standard to quantify the activities of candidate BTK inhibitors in a variety of functional assays; use as blocking reagents in the use as blocking reagents in screening for random compounds, ie when searching for new families of BTK ligands, compounds can be used to block the reuse of the BTK compounds of the present invention; use in co-crystallization with the BTK enzyme, ie the compounds of this invention will allow the formation of crystals of the BTK-bound compound, allowing the enzyme/compound structure to be determined by X-ray crystallography; other research and diagnostic applications in which BTK is preferably activated or such activation is conveniently calibrated against a known amount of BTK inhibitor, etc.; use in assays as probes to determine BTK expression in cells; and the development of assays to detect compounds that bind to the same site as BTK binding ligands.

Соединения изобретения могут быть применены или самостоятельно и/или в комбинации с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, и применение указанных соединений для лечения состояний, активируемых BTK является перспективным, новым подходом для широкого спектра терапии, приводящим к прямому и немедленному улучшению состояния здоровья, как у человека, так и у животного. Орально биодоступные и активные новые химические вещества согласно изобретению, улучшают удобство для пациентов и соответствие для врачей.The compounds of the invention can be used either alone and/or in combination with physical measurements to diagnose the effectiveness of a treatment. Pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds for the treatment of conditions activated by BTK is a promising new approach for a wide range of therapy, leading to a direct and immediate improvement in health status, both in humans and animals. The orally bioavailable and active novel chemicals of the invention improve patient convenience and physician compliance.

Соединения формулы (I), их солевые, изомерные, таутомерные, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарственные препараты и/или метаболиты характеризуются высокой специфичностью и устойчивостью, низкой производственной стоимостью и удобной эксплуатацией. Эти признаки формируют основу для воспроизводимой работы, при этом включено отсутствие перекрестной реактивности, и для надежного и безопасного взаимодействия с намеченной структурой.The compounds of formula (I), their salt, isomeric, tautomeric, enantiomeric forms, diastereomers, racemates, derivatives, prodrugs and/or metabolites are characterized by high specificity and stability, low production cost and convenient handling. These features form the basis for reproducible operation, including the absence of cross-reactivity, and for reliable and safe interaction with the intended structure.

Термин биологический образец, как применяют здесь, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный из млекопитающего или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, семя, слезы, или другие жидкости организма или их экстракты.The term biological sample as used herein includes, without limitation, cell cultures or extracts thereof; biopsy material obtained from a mammal or extracts thereof; and blood, saliva, urine, feces, semen, tears, or other body fluids or extracts thereof.

Модуляция активности BTK или его мутации, в биологическом образце применяют для множества целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.Modulation of BTK activity, or mutation thereof, in a biological sample is used for a variety of purposes, which are known to the person skilled in the art. Examples of such purposes include, but are not limited to, blood transfusions, organ transplants, storage of biological specimens, and biological assays.

ПримерыExamples

Как показано в приведенных ниже Примерах, в некоторых примерных вариантах осуществления соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Следует понимать, что хотя в общих способах представлен синтез некоторых соединений данного изобретения, следующие общие способы и другие способы, известные специалистам в данной области техники, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано здесь.As shown in the Examples below, in some exemplary embodiments, compounds are prepared according to the following general procedures. It should be understood that while the general methods represent the synthesis of some of the compounds of this invention, the following general methods and other methods known to those skilled in the art may be applied to all compounds and subclasses and species of each of these compounds as described herein.

Символы и конвенции, применяемые в следующих описаниях процессов, схем и примеров, согласуются с таковыми, применяемыми в современной научной литературе, например Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.The symbols and conventions used in the following descriptions of processes, schemes, and examples are consistent with those used in current scientific literature, such as the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry.

Все формы характеризировались согласно стандартным способам, которые находятся, например, в Rolf Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry', Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Chapter 6: X-Ray Diffraction, Chapter 6: Vibrational Spectroscopy, Chapter 3: Thermal Analysis, Chapter 9: Water Vapour Sorption, и ссылки в них); и H.G. Brittain, 'Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (Chapter 6 и ссылки в них).All forms were characterized according to standard methods which are found in, for example, Rolf Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry', Wiley-VCH. Weinheim 2006 (Chapter 6: X-Ray Diffraction, Chapter 6: Vibrational Spectroscopy, Chapter 3: Thermal Analysis, Chapter 9: Water Vapor Sorption, and references therein); and H.G. Brittain, 'Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999 (Chapter 6 and references therein).

Если не указано иное, все температуры выражены в °C ((градусах Цельсия). Все реакции проводили при комнатной температуре, если не указано иное. Все соединения данного изобретения синтезировали способами, разработанными авторами изобретения.Unless otherwise indicated, all temperatures are expressed in °C ((degrees Celsius). All reactions were carried out at room temperature, unless otherwise indicated. All compounds of this invention were synthesized by methods developed by the inventors.

Спектры ¹Н-ЯМР регистрировали на приборе Bruker Avance III с частотой 400 МГц. Химические сдвиги выражаются в частях на миллион (млн.д., 8 единицы). Константы связывания выражены в Герцах (Гц). Схемы расщепления описывают кажущиеся множители и обозначаются как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квадруплет), m (мультиплет) или br (уширенный). ^1H -NMR spectra were recorded on a Bruker Avance III instrument with a frequency of 400 MHz. Chemical shifts are expressed in parts per million (ppm, 8 units). Coupling constants are expressed in Hertz (Hz). Splitting schemes describe apparent factors and are denoted as s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet), or br (broadened).

Масс-спектры получали на масс-спектрометрах серии Agilent 1200 от Agilent technologies, применяя или атмосферную химическую ионизацию (APCI) или электроспреевую ионизацию (ESI). Колонки: XBridge C8, 3.5 мкм, 4.6x50 мм; Растворитель A: вода+0.1% TFA; Растворитель B: CAN; Поток: 2Mass spectra were obtained on Agilent 1200 series mass spectrometers from Agilent technologies using either atmospheric chemical ionization (APCI) or electrospray ionization (ESI). Columns: XBridge C8, 3.5 µm, 4.6x50 mm; Solvent A: water + 0.1% TFA; Solvent B: CAN; Thread: 2

- 31 041566 мл/мин; Градиент: 0 мин: 5% B, 8 мин: 100% B, 8.1 мин: 100% B, 8.5 мин: 5% B, 10 мин 5% B.- 31 041566 ml/min; Gradient: 0 min: 5% B, 8 min: 100% B, 8.1 min: 100% B, 8.5 min: 5% B, 10 min: 5% B.

Данные ВЭЖХ получали, применяя ВЭЖХ серии Agilent 1100 от Agilent technologies, применяя колонку XBridge (C8, 3.5 мкм, 4.6x50 мм). Растворитель A: вода+0.1 % TFA; Растворитель B: ACN; Поток:HPLC data were obtained using an Agilent 1100 series HPLC from Agilent technologies using an XBridge column (C8, 3.5 µm, 4.6x50 mm). Solvent A: water + 0.1% TFA; Solvent B: ACN; Flow:

мл/мин; Градиент: 0 мин: 5% B, 8 мин: 100% B, 8.1 мин: 100% B, 8.5 мин: 5% B, 10 мин 5% B.ml/min; Gradient: 0 min: 5% B, 8 min: 100% B, 8.1 min: 100% B, 8.5 min: 5% B, 10 min: 5% B.

Микроволновые реакции проводили, применяя Biotage Initiator Microwave Synthesizer, применяя стандартные протоколы, которые известны в области техники.Microwave reactions were performed using a Biotage Initiator Microwave Synthesizer using standard protocols that are known in the art.

Некоторые аббревиатуры, которые могут появляться в этой заявке следующие:Some abbreviations that may appear in this application are as follows:

δ d dd DCM DMF DMSO THF ЭКВ.δ d dd DCM DMF DMSO THF EQ.

IdID

ВЭЖХ J жхHPLC J

ГП м МГц мин мл МС м/з ЯМР КЛК КТ s тех УФ химический сдвиг__________________________ дейтерий или дублет двойные дублеты__________________________ Дихлорметан______________________________ Диметилформамид_______________________ Диметилсульфоксид________________________ Тетрагидрофуран__________________________GP m MHz min ml MS m/h NMR CLA CT s tech UV chemical shift __________________________ deuterium or doublet doublet __________________________ Dichloromethane______________________________ Dimethylformamide _______________________ Dimethyl sulfoxide ________________________ Tetrahydrofuran ____________________

Эквивалент_______________________________Equivalent_______________________________

Час______________________________________Hour______________________________________

Протон_________________________________ высокоэффективная жидкостная хроматография константа связывания________________________ жидкостная хроматография_________________ Мультиплет_____________________________ молекулярный ионProton _________________________________ High performance liquid chromatography Binding constant ____________________________ Liquid chromatography _________________ Multiplet _____________________________ Molecular ion

Мегагерц_________________________________Megahertz_________________________________

Минута________________________________Minute________________________________

Милилитр масс-спектрометрия соотношение массы к заряду_________________ ядерный магнитный резонанс________________ круглодонная лабораторная колба комнатная температура______________________ Синглет__________________________________ тонкослойная хроматография________________ ультрафиолетMilliliter Mass Spectrometry Mass-to-Charge Ratio_________________ Nuclear Magnetic Resonance________________ Round-Bottom Laboratory Flask Room Temperature______________________ Singlet_________________________________ Thin Layer Chromatography________________ Ultraviolet

Номера соединений, используемые в приведенных ниже примерах, соответствуют номерам соединений, изложенным выше.The connection numbers used in the examples below correspond to the connection numbers set out above.

Пример 1. Лиофилизация из смесей MeOH/EtOAc (следуя вариациям как описано в WO2012/170976, метод F).Example 1 Lyophilization from MeOH/EtOAc mixtures (following variations as described in WO2012/170976 method F).

а) Лиофилизация из смеси MeOH:EtOAc 10:90 (об.:об.) (14/BE/19247).a) Lyophilization from MeOH:EtOAc 10:90 (v:v) (14/BE/19247).

Приблизительно 30 мг очищенного свободного основания растворяли в 2 мл MeOH:EtOAc 10:90 (об.:об.) при КТ (приблизительно 22°C) до получения прозрачного раствора. Этот раствор замораживали в жидком азоте в 50 мл круглодонной колбе, и замороженный образец присоединяли к лиофилизатору (Steris, Lyovac GT2), который работает при приблизительно 0.3 мбар. Через 4 дня, собирали белый твердый остаток.Approximately 30 mg of purified free base was dissolved in 2 ml of MeOH:EtOAc 10:90 (v:v) at RT (approximately 22° C.) until a clear solution was obtained. This solution was frozen in liquid nitrogen in a 50 ml round bottom flask and the frozen sample was attached to a lyophilizer (Steris, Lyovac GT2) which operates at approximately 0.3 mbar. After 4 days, a white solid was collected.

1H ЯМР (700 МГц, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.14-7.09 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.51-5.35 (m, 3H), 4.36 (d, J=13.0 Гц, 1H), 4.00 (d, J=13.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.6 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.1 Гц, 1H), 2.58 (t, J=11.6 Гц, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.61 (t, J=13.0 Гц, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H).1H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H ), 7.14-7.09 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.51-5.35 (m, 3H), 4.36 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97 ( t, J=12.1 Hz, 1H), 2.58 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.61 (t, J=13.0 Hz, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H ).

ПРД: __________________________DRP: __________________________

№ No. °2θ (Cu-Koci излучение) ± 0.2° °2θ (Cu-Koci radiation) ± 0.2° 1 1 4.7 4.7 2 2 9.5 9.5 3 3 11.7 11.7 4 4 12.0 12.0 5 5 13.2 13.2 6 6 14.2 14.2 7 7 15.0 15.0 8 8 16.8 16.8 9 9 17.4 17.4 10 10 18.1 18.1 11 eleven 20.0 20.0 12 12 20.4 20.4 13 13 23.6 23.6

Т.п.: 170.4°C (появление).Tp: 170.4°C (appearance).

б) Лиофилизация из MeOH:EtOAc 50:50 (об.:об.) (14/BE/19248).b) Lyophilization from MeOH:EtOAc 50:50 (v:v) (14/BE/19248).

Приблизительно 30 мг очищенного свободного основания растворяли в 1 мл MeOH:EtOAc 50:50Approximately 30 mg of purified free base was dissolved in 1 ml MeOH:EtOAc 50:50

- 32 041566 (об.:об.) при КТ (приблизительно 22°С) до получения прозрачного раствора. Этот раствор замораживали в жидком азоте в 50 мл круглодонной колбе, и замороженный образец присоединяли к лиофилизатору (Steris, Lyovac GT2), который работает при приблизительно 0.3 мбар. Через 4 дня, получали белый твердый остаток.- 32 041566 (v:v) at RT (approximately 22°C) until a clear solution is obtained. This solution was frozen in liquid nitrogen in a 50 ml round bottom flask and the frozen sample was attached to a lyophilizer (Steris, Lyovac GT2) which operates at approximately 0.3 mbar. After 4 days, a white solid residue was obtained.

*Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1Н), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.51-5.35 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.00 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.6 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.2 Гц, 1H), 2.58 (t, >12.1 Гц, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.61 (t, J=12.8 Гц, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H).*H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Hz , 1H), 5.51-5.35 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.58 (t, >12.1 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.61 (t, J=12.8 Hz, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H ).

ПРД: __________________________DRP: __________________________

№ No. °20 (Cu-Και излучение) ± 0.2° °20 (Cu-Και radiation) ± 0.2° 1 1 4.7 4.7 2 2 9.5 9.5 3 3 11.7 11.7 4 4 12.0 12.0 5 5 13.1 13.1 6 6 14.2 14.2 7 7 16.8 16.8 8 8 17.4 17.4 9 9 18.1 18.1 10 10 20.0 20.0 И AND 22.8 22.8 12 12 23.6 23.6

Т.п.: 170.8°C (появление).Tp: 170.8°C (appearance).

в) Лиофилизация из MeOH:EtOAc 90:10 (об.:об.) (14/ВЕ/19254).c) Lyophilization from MeOH:EtOAc 90:10 (v:v) (14/BE/19254).

Приблизительно 30 мг очищенного свободного основания растворяли в 1 мл МеОН:ЕЮАс 90:10 (об.:об.) при КТ (приблизительно 22°С) до получения прозрачного раствора. Этот раствор замораживали в жидком азоте в 50 мл круглодонной колбе, и замороженный образец присоединяли к лиофилизатору (Steris, Lyovac GT2), который работает при приблизительно 0.3 мбар. Через 4 дня, получали белый твердый остаток.Approximately 30 mg of the purified free base was dissolved in 1 ml of MeOH:EIAc 90:10 (v:v) at RT (approximately 22° C.) until a clear solution was obtained. This solution was frozen in liquid nitrogen in a 50 ml round bottom flask and the frozen sample was attached to a lyophilizer (Steris, Lyovac GT2) which operates at approximately 0.3 mbar. After 4 days, a white solid residue was obtained.

*Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1Н), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.49-5.38 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.6 Гц, 1H), 4.00 (d, J=13.1 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.6 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.58 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.61 (t, >12.9Гц, 2H), 1.00-0.89 (m, 2H).*H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Hz , 1H), 5.49-5.38 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.3Hz, 1H), 2.58 (t, J=11.9Hz, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.61 (t, >12.9Hz, 2H), 1.00-0.89 (m, 2H ).

ПРД: ___________________________DRP: ___________________________

№ No. °20 (Cu-Kai излучение) ± 0.2° °20 (Cu-Kai radiation) ± 0.2° 1 1 4.7 4.7 2 2 9.5 9.5 3 3 11.9 11.9 4 4 13.1 13.1 5 5 14.2 14.2 6 6 15.1 15.1 7 7 17.4 17.4 8 8 18.1 18.1 9 9 20.0 20.0 10 10 20.3 20.3 И AND 21.5 21.5 12 12 23.6 23.6

Т.п.: 171.7°C (появление).Tp: 171.7°C (appearance).

Пример 2. Исследования кристаллизации свободного основания, производящего смеси морфных форм.Example 2 Free Base Crystallization Studies Producing Mixtures of Morph Forms.

а) Кристаллизация из н-гептан:ЕЮН 7:3.a) Crystallization from n-heptane: EJUN 7:3.

Приблизительно 200 мг сырого свободного основания диспергировали в 2 мл метанола, и разбавляли 8 мл этанола до получения прозрачного раствора. Раствор образца вводили на колонку препаративной хроматографии (Chiralpak AD, 50x5 cm), применяя изократическую подвижную фазу н-гептан:этанол (7:3, об.юб.) со скоростью потока 100 мл/мин. Собирали полученные фракции очищенного свободного основания, и упаривали досуха под вакуумом при 50°С.Approximately 200 mg of the crude free base was dispersed in 2 ml of methanol, and diluted with 8 ml of ethanol until a clear solution was obtained. The sample solution was loaded onto a preparative chromatography column (Chiralpak AD, 50x5 cm) using an isocratic n-heptane:ethanol (7:3, v/v) mobile phase with a flow rate of 100 ml/min. Collected fractions of the purified free base, and evaporated to dryness under vacuum at 50°C.

Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1Н), 7.42 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.16 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.45-5.37 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.3 Гц, 1H), 3.99 (d, J=13.1 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.57 (t, J=12.0 Гц, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H).Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.57 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.01-0.87 (m , 2H).

б) Кристаллизация из Этанол.b) Crystallization from Ethanol.

3250 г сырого свободного основания растворяли в 7.0 л этанол при 70°С. После этого добавляли 200 г затравочных кристаллов и смесь медленно охлаждали в течение 6 ч до 20°С. После этого суспензию3250 g of the crude free base was dissolved in 7.0 L of ethanol at 70°C. Thereafter, 200 g seed crystals were added and the mixture was slowly cooled over 6 hours to 20°C. After that, the suspension

-33 041566 дополнительно охлаждали до 0°C в течение 16 ч. Суспензию фильтровали и остаток промывали 2.0 л этанола. После этого твердую фазу высушивали при 80 мбар и 30°C до постоянной массы.-33 041566 was further cooled to 0°C for 16 hours. The suspension was filtered and the residue was washed with 2.0 l of ethanol. Thereafter, the solid phase was dried at 80 mbar and 30° C. to constant weight.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.5 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.47-5.38 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.3 Гц, 1H), 4.00 (d, J=13.0 Гц, 1H), 3.16 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.98 (t, J=12.4 Гц, 1H), 2.58 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J =10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.47-5.38 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=6.5 Hz , 2H), 2.98 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.03-0.88 ( m, 2H).

Пример 3. Процесс кристаллизации свободного основания для получения чистой формы A1.Example 3 Free base crystallization process to obtain pure form A1.

а) Кристаллизация из THF.a) Crystallization from THF.

Приблизительно 10.4 г свободного основания соединения 1 растворяли в 300 мл THF при КТ. Приблизительно 16.6 г Si-DMT поглотителя диспергировали, и суспензию перемешивали в течение ночи. После этого суспензию отфильтровывали, и полученный остаток на фильтре промывали 2x100 мл THF. Чистый фильтрат концентрировали досуха, чтобы получить белую твердую фазу, которую высушивали под вакуумом.Approximately 10.4 g of the free base of compound 1 was dissolved in 300 ml of THF at RT. Approximately 16.6 g of Si-DMT scavenger was dispersed and the slurry was stirred overnight. Thereafter, the suspension was filtered and the resulting filter residue was washed with 2x100 ml THF. The clean filtrate was concentrated to dryness to give a white solid which was dried under vacuum.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.5 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.5 Гц, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.7 Гц, 1H), 4.00 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.6 Гц, 1H), 2.58 (t, J=11.7 Гц, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.5 Hz , 1H), 5.49 - 5.37 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.58 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 2H).

б) Кристаллизация водного антирастворителя из изопропилацетатного раствора.b) Crystallization of an aqueous anti-solvent from an isopropyl acetate solution.

Суспензию 1 экв. 5-(4-Фенокси-фенил)-N-пиперидин-4-илметил-пиримидин-4,6-диамина и 1 экв. K₂CO₃ в N,N-диметилацетамиде (5 об. экв.) охлаждали до -20°C. Акрилоилхлорид (1 экв.) потом добавляли по каплям в течение 5 ч. После окончания реакции (с помощью ВЭЖХ) к реакционной смеси добавляли водный раствор 1N уксусной кислоты/15 об. экв.), удерживая внутреннюю температуру ниже 5°C. В конце добавления раствор нагревали до 20°C и экстрагировали изопропилацетатом (4x 15 об. экв.). Объединенную органическую фазу концентрировали до получения темного масла и после обработки 5% водным раствором NaHCO₃ получали суспензию. Осадок выдерживали в течение 2 ч и потом фильтровали для обеспечения конечного продукта, который высушивали под вакуумом при 50°C в течение ночи.Suspension 1 eq. 5-(4-Phenoxy-phenyl)-N-piperidin-4-ylmethyl-pyrimidin-4,6-diamine and 1 eq. K ₂ CO ₃ in N,N-dimethylacetamide (5 vol. eq.) was cooled to -20°C. Acryloyl chloride (1 eq.) was then added dropwise over 5 hours. After the reaction was complete (by HPLC), an aqueous solution of 1N acetic acid/15 vol. was added to the reaction mixture. equiv.), keeping the internal temperature below 5°C. At the end of the addition, the solution was heated to 20° C. and extracted with isopropyl acetate (4x15 vol. eq.). The combined organic phase was concentrated to a dark oil and after treatment with 5% aqueous NaHCO ₃ a suspension was obtained. The precipitate was kept for 2 hours and then filtered to provide the final product, which was dried under vacuum at 50°C overnight.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 7.4 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.16 (tt, J=7.4, 1.0 Гц, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.44-5.35 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.99 (d, J=13.1 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.57 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (tt, J =7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4Hz, 1H), 5.44-5.35(m, 3H), 4.35(d, J=12.4Hz, 1H), 3.99(d, J=13.1Hz, 1H), 3.14(t, J=6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.57 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H).

Пример 4. Процесс кристаллизации свободного основания для получения новой формы A2.Example 4 Free base crystallization process to obtain a new form A2.

а) Кристаллизация из смеси MeOH:вода (1:1, об.:об.).a) Crystallization from MeOH:water (1:1, v:v).

Приблизительно 2400 мг сырого свободного основания соединения 1 растворяли в 250 мл смеси метанол:вода (1:1, об.:об.) при 50°C. Раствор отфильтровывали, и чистый фильтрат упаривали досуха при 50°C при давлении окружающей среды.Approximately 2400 mg of the crude free base of compound 1 was dissolved in 250 ml of methanol:water (1:1, v:v) at 50°C. The solution was filtered and the pure filtrate was evaporated to dryness at 50° C. at ambient pressure.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.23 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.5 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.5 Гц, 1H), 5.47-5.37 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.3 Гц, 1H), 4.00 (d, J=12.9 Гц, 1H), 3.15 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.58 (t, J=11.6 Гц, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.03-0.86 (m, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J =10.5, 2.5 Hz, 1H), 5.47-5.37 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J=6.5 Hz , 2H), 2.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J=11.6 Hz, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.03-0.86 ( m, 2H).

б) Кристаллизация водного антирастворителя из отфильтрованного этанольного раствора.b) Crystallization of an aqueous anti-solvent from a filtered ethanol solution.

1. экв. сырого продукта свободного основания (см. пример 36) растворяли в горячем Этаноле (5 об. экв.), переносили в реактор путем фильтрования (раствор API очищали через 10 мкм картридж) и охлаждали до 10°C в течение 5 ч. Продукт отделяли фильтрованием и сушили под вакуумом в течение 8 ч при 50°C. Высушенный API растворяли снова в горячем Этаноле (15 об. экв.), охлаждали до температуры окружающий среды и фильтровали сначала через бумагу и потом через 0.22 мкм картридж. Полученный прозрачный раствор возвращали в реактор и добавляли воду (30 об. экв.) при 25°C. Выполняли осаждение и полученную суспензию охлаждали до 10°C, и твердую фазу отделяли фильтрованием для получения конечного продукта, который высушивали под вакуумом при 50°C в течение ночи.1. equiv. The crude free base product (see example 36) was dissolved in hot Ethanol (5 vol. equiv.), transferred to the reactor by filtration (the API solution was purified through a 10 μm cartridge) and cooled to 10°C for 5 hours. The product was separated by filtration and dried under vacuum for 8 hours at 50°C. The dried API was dissolved again in hot Ethanol (15 vol. equiv.), cooled to ambient temperature and filtered first through paper and then through a 0.22 μm cartridge. The resulting clear solution was returned to the reactor and water (30 vol. eq.) was added at 25°C. Precipitation was performed and the resulting suspension was cooled to 10° C. and the solid phase was separated by filtration to obtain the final product, which was dried under vacuum at 50° C. overnight.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.16 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.44-5.34 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.99 (d, J=13.1 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.4 Гц, 1H), 2.57 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J= 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.44-5.34 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.01-0.87 (m , 2H).

Пример 5. Процесс кристаллизации свободного основания для получения новой формы NF4.Example 5 Free base crystallization process to obtain a new form of NF4.

а) Испарительная кристаллизация из смеси дихлорметан:циклогексан.a) Evaporative crystallization from dichloromethane:cyclohexane.

Приблизительно 17 мг сырого свободного основания растворяли в 2 мл смеси дихлорметан:циклогексан (1:1, об.:об.), и испаряли при 50°C для получения твердого остатка.Approximately 17 mg of the crude free base was dissolved in 2 ml of dichloromethane:cyclohexane (1:1, v:v) and evaporated at 50° C. to obtain a solid residue.

б) Испарительная кристаллизация из смеси THF:циклогексан.b) Evaporative crystallization from THF:cyclohexane.

Приблизительно 16 мг сырого свободного основания растворяли в 2 мл смеси THF:циклогексан (1:1, об.:об.), и испаряли при 50°C для получения твердого остатка.Approximately 16 mg of crude free base was dissolved in 2 ml of a mixture of THF:cyclohexane (1:1, v:v), and evaporated at 50°C to obtain a solid residue.

- 34 041566- 34 041566

в) Испарительная кристаллизация из смеси хлороформ:циклогексан.c) Evaporative crystallization from a mixture of chloroform:cyclohexane.

Приблизительно 17 мг сырого свободного основания растворяли в смеси 2 мл хлороформ:циклогексан (1:1, об.:об.), и испаряли при 50°C для получения твердого остатка.Approximately 17 mg of crude free base was dissolved in a mixture of 2 ml of chloroform:cyclohexane (1:1, v:v), and evaporated at 50°C to obtain a solid residue.

г) Кристаллизация н-гептанового антирастворителя из хлороформного раствора.d) Crystallization of n-heptane antisolvent from chloroform solution.

Приблизительно 20 мг сырого свободного основания растворяли в 0.5 мл хлороформа, и наливали в 4 мл резервуар с н-гептаном при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию центрифугировали, и отделенный твердый остаток высушивали в потоке азота для получения порошка.Approximately 20 mg of the crude free base was dissolved in 0.5 ml of chloroform, and poured into a 4 ml reservoir of n-heptane with vigorous stirring. The resulting suspension was centrifuged and the separated solid was dried under nitrogen flow to obtain a powder.

Пример 6. Процесс кристаллизации свободного основания для получения новой формы NF5.Example 6 Free base crystallization process to obtain a new form of NF5.

а) Испарительная кристаллизация из смеси THF:о-ксилол.a) Evaporative crystallization from THF:o-xylene.

Приблизительно 20 мг сырого свободного основания растворяли в 2 мл смеси THF:о-Ксилол (1:1, об.:об.), и испаряли при 50°C для получения твердого остатка.Approximately 20 mg of the crude free base was dissolved in 2 ml of THF:o-Xylene (1:1, v:v) and evaporated at 50° C. to obtain a solid residue.

б) Кристаллизация н-гептанового антирастворителя из диоксанового раствора.b) Crystallization of n-heptane antisolvent from dioxane solution.

Приблизительно 8 мг сырого свободного основания растворяли в 0.5 мл Диоксана, и наливали в 3.5 мл резервуар с н-гептаном при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию центрифугировали, и отделенный твердый остаток высушивали в потоке азота для получения порошка.Approximately 8 mg of the crude free base was dissolved in 0.5 ml of Dioxane, and poured into a 3.5 ml reservoir of n-heptane with vigorous stirring. The resulting suspension was centrifuged and the separated solid was dried under nitrogen flow to obtain a powder.

в) Кристаллизация циклогексанового антирастворителя из дихлорметанового раствора.c) Crystallization of cyclohexane antisolvent from dichloromethane solution.

Приблизительно 20 мг сырого свободного основания растворяли в 0.5 мл дихлорметана, и наливали в 4 мл резервуар с циклогексаном при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию центрифугировали, и отделенный твердый остаток высушивали в потоке азота для получения порошка.Approximately 20 mg of the crude free base was dissolved in 0.5 ml of dichloromethane, and poured into a 4 ml cyclohexane tank with vigorous stirring. The resulting suspension was centrifuged and the separated solid was dried under nitrogen flow to obtain a powder.

г) Кристаллизация циклогексанового антирастворителя из хлороформового раствора.d) Crystallization of cyclohexane antisolvent from chloroform solution.

Приблизительно 20 мг сырого свободного основания растворяли в 0.5 мл Хлороформа, и наливали в 4 мл резервуар с циклогексаном при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию центрифугировали, и отделенный твердый остаток высушивали в потоке азота для получения порошка.Approximately 20 mg of the crude free base was dissolved in 0.5 ml of Chloroform, and poured into a 4 ml cyclohexane tank with vigorous stirring. The resulting suspension was centrifuged and the separated solid was dried under nitrogen flow to obtain a powder.

д) Кристаллизация н-гексанового антирастворителя из THF раствора.e) Crystallization of n-hexane antisolvent from THF solution.

Приблизительно 20 мг сырого свободного основания растворяли в 0.5 мл THF, и наливали в 4 мл резервуар с н-гексаном при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию центрифугировали, и отделенный твердый остаток высушивали в потоке азота для получения порошка.Approximately 20 mg of the crude free base was dissolved in 0.5 ml of THF, and poured into a 4 ml reservoir of n-hexane with vigorous stirring. The resulting suspension was centrifuged and the separated solid was dried under nitrogen flow to obtain a powder.

е) Кристаллизация циклогексанового антирастворителя из THF раствора.f) Crystallization of the cyclohexane anti-solvent from the THF solution.

Приблизительно 20 мг сырого свободного основания растворяли в 0.5 мл THF, и наливали в 4 мл резервуар с циклогексаном при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию центрифугировали, и отделенный твердый остаток высушивали в потоке азота для получения порошка.Approximately 20 mg of the crude free base was dissolved in 0.5 ml of THF, and poured into a 4 ml cyclohexane tank with vigorous stirring. The resulting suspension was centrifuged and the separated solid was dried under nitrogen flow to obtain a powder.

ж) Кристаллизация водного антирастворителя из DMSO раствора.g) Crystallization of an aqueous anti-solvent from a DMSO solution.

Приблизительно 11 мг сырого свободного основания растворяли в 0.5 мл DMSO, и наливали в 4 мл резервуар с водой при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию центрифугировали, и отделенный твердый остаток высушивали в потоке азота для получения порошка.Approximately 11 mg of the crude free base was dissolved in 0.5 ml of DMSO, and poured into a 4 ml reservoir of water with vigorous stirring. The resulting suspension was centrifuged and the separated solid was dried under nitrogen flow to obtain a powder.

Пр имер 7. Процесс кристаллизации свободного основания для получения новой формы NF6.Example 7 Free base crystallization process to produce a new form of NF6.

а) Кристаллизация н-гептанового антирастворителя из дихлорметанового раствора.a) Crystallization of n-heptane antisolvent from dichloromethane solution.

470 г 5-(фенокси-фенил)-пиперинин-4-илметил-пиримидине-4,6-диамина добавляли к смеси 10 л дихлорметана и 10 л N,N-диметилформамида. После этого к полученной суспензии добавляли 1 л Nэтилдиизопропиламина и перемешивали в течение 5 мин при 0°C. После этого добавляли раствор 105 мл акрилоилхлорида в 10 л дихлорметана в течение 8 часов, при этом температуру хранили при -5°C. После перемешивания в течение ночи при 0°C реакционную смесь медленно добавляли в охлажденную деионизированную воду. Органический слой промывали три раза деионизированной водой каждый, высушивали над сульфатом натрия и упаривали досуха. Твердый остаток растирали с 10 л деиоизированной воды в течение 16 часов. Суспензию отфильтровывали и твердую фазу промывали снова 10 л деионизированной воды. После высушивания в течение ночи под вакуумом сырой продукт растворяли в 2 л дихлорметана и медленно обрабатывали при перемешивании 5 л н-гептана при 0°C. Твердую фазу отфильтровывали и высушивали под вакуумом до постоянной массы.470 g of 5-(phenoxy-phenyl)-piperinin-4-ylmethyl-pyrimidine-4,6-diamine was added to a mixture of 10 l of dichloromethane and 10 l of N,N-dimethylformamide. After that, 1 l of Nethyldiisopropylamine was added to the obtained suspension and stirred for 5 min at 0°C. After that, a solution of 105 ml of acryloyl chloride in 10 l of dichloromethane was added over 8 hours, while the temperature was kept at -5°C. After stirring overnight at 0°C, the reaction mixture was slowly added to chilled deionized water. The organic layer was washed three times with deionized water each, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The solid residue was triturated with 10 L of deioised water for 16 hours. The suspension was filtered and the solid was washed again with 10 L of deionized water. After drying overnight under vacuum, the crude product was dissolved in 2 L of dichloromethane and treated slowly with stirring with 5 L of n-heptane at 0°C. The solid phase was filtered off and dried under vacuum to constant weight.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.48 - 5.36 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.3 Гц, 1H), 4.00 (d, J=12.9 Гц, 1H), 3.16 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.59 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.04-0.88 (m, 2H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.5 , 2.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.36 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2H ), 2.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.04-0.88 (m, 2H).

Пример 8. Данные растворимости форм свободного основания.Example 8 Solubility Data for Free Base Forms.

а) Данные кинетической растворимости (приблизительно 22°C) форм свободного основания A1, A2, NF5, NF6.a) Kinetic solubility data (approximately 22°C) of free base forms A1, A2, NF5, NF6.

Приблизительно 5 мг свободного основания 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (форма A1, форма A2, форма NF5, форма NF6) диспергировали в 1-2 мл FaSSIF среды (pH 6.5) в стеклянных флаконах, и встряхивали при КТ (приблизительно 22°C) в течение определенных интервалов времени (2 ч, 4 ч) накладным встряхивателем. Дисперсии потом центрифугировали и анализировали чистые фильтраты путем ВЭЖХ на предмет растворенных количеств 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)пропенона.Approximately 5 mg 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone free base (Form A1, Form A2, Form NF5, form NF6) was dispersed in 1-2 ml FaSSIF medium (pH 6.5) in glass vials, and shaken at RT (approximately 22°C) for certain time intervals (2 h, 4 h) with an overhead shaker. The dispersions were then centrifuged and the net filtrates analyzed by HPLC for dissolved amounts of 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl) propenone.

- 35 041566- 35 041566

Результаты определений кинетической растворимости в FaSSIF подытожены ниже.The results of the kinetic solubility determinations in FaSSIF are summarized below.

Форма Form Кинетическая растворимость при 2 ч Kinetic solubility at 2 h Кинетическая растворимость при 4 ч Kinetic solubility at 4 h Форма свободного основания А1 free form bases A1 27 мкг/мл 27 µg/ml 28 мкг/мл 28 µg/ml Форма свободного основания А2 free form bases A2 25 мкг/мл 25 µg/ml н.а. on the. Форма свободного основания NF5 free form bases NF5 30 мкг/мл 30 µg/ml 45 мкг/мл 45 µg/ml Форма свободного основания NF6 free form bases NF6 95 мкг/мл 95 µg/ml 84 мкг/мл 84 mcg/ml

б) Данные термодинамической растворимости (37°C) форм свободного основания A1, A2.b) Thermodynamic solubility data (37°C) of free base forms A1, A2.

Приблизительно 10-20 мг свободного основания 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин4-иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (форма A1, форма A2,) диспергировали в 1-2 мл FaSSIF среды (pH 6.5) или 1-2 мл фосфатного буфера USP pH 7.4 в универсальном шприц-фильтре Ватмана (общий объем 5 мл; 0.45 мкм PTFE мембранный фильтр), и взбалтывали при 37°C в течение 24 ч при 450 об/мин, применяя горизонтальный встряхиватель в термостате. Дисперсии потом фильтровались через внутреннюю PTFE мембрану из универсальных флаконов Ватмана, и чистые фильтраты анализировали путем ВЭЖХ на предмет растворенных количеств 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона.Approximately 10-20 mg 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone free base (Form A1, Form A2 ,) were dispersed in 1–2 ml of FaSSIF medium (pH 6.5) or 1–2 ml of USP pH 7.4 phosphate buffer in a Whatman universal syringe filter (total volume 5 ml; 0.45 μm PTFE membrane filter), and agitated at 37°C for for 24 h at 450 rpm using a horizontal shaker in a thermostat. The dispersions were then filtered through an internal PTFE septum from Whatman Universal Vials and the net filtrates were analyzed by HPLC for dissolved amounts of 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4ylamino]-methyl} -piperidin-1-yl)-propenone.

Результаты определений термодинамической растворимости подытожены ниже.______The results of thermodynamic solubility determinations are summarized below.______

Форма Form Термодинамическая растворимость FaSSIF pH 6.5 Thermodynamic solubility of FaSSIF pH 6.5 Термодинамическая растворимость PBS буфер 7.4 Thermodynamic solubility PBS buffer 7.4 Форма свободного основания А1 Free base form A1 21 мкг/мл 21 µg/ml 14 мкг/мл 14 µg/ml Форма свободного основания А2 Free base form A2 33 мкг/мл 33 µg/ml 27 мкг/мл 27 µg/ml

Пример 9. Исследования получения исходных солей.Example 9 Studies on the preparation of starting salts.

а) Получение солей HCl.a) Preparation of HCl salts.

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 17.5 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 40.8 мкл 1 N раствора HCl. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не наблюдалось никакой кристаллизации при диффузии паров антирастворителя.I) Acetone experiment: Approximately 17.5 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of acetone at 50°C and 40.8 μl of 1 N HCl solution was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to excess diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of antisolvent vapor, however, no crystallization was observed by diffusion of antisolvent vapor.

II) Эксперимент из THF: приблизительно 19.5 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 45.3 мкл 1 N раствора HCl. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не наблюдалось никакой кристаллизации при диффузии паров антирастворителя.II) THF experiment: Approximately 19.5 mg of the free base (obtained in example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C and 45.3 μl of 1 N HCl solution was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to excess diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of antisolvent vapor, however, no crystallization was observed by diffusion of antisolvent vapor.

б) Получение сульфатной соли.b) Obtaining sulfate salt.

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 20.6 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 20.6 мкл 98% раствора серной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не получали никакой кристаллической твердой фазы при диффузии паров антирастворителя.I) Acetone experiment: Approximately 20.6 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 µl of acetone at 50°C and 20.6 µl of 98% sulfuric acid solution was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by antisolvent vapor diffusion, however, no crystalline solid was obtained by antisolvent vapor diffusion.

II) Эксперимент из THF: приблизительно 19.6 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 28.2 мкл 98% раствора серной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не получали никакой кристаллической твердой фазы при диффузии паров антирастворителя.II) THF experiment: approximately 19.6 mg of the free base (obtained in example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C, and 28.2 μl of 98% sulfuric acid solution was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by antisolvent vapor diffusion, however, no crystalline solid was obtained by antisolvent vapor diffusion.

в) Получение фосфатной соли.c) Obtaining a phosphate salt.

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 17.7 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 30.6 мкл 85% раствора фосфорной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров ди-I) Acetone experiment: Approximately 17.7 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 µl of acetone at 50°C and 30.6 µl of 85% phosphoric acid solution was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was additionally subjected to an excess of di-

- 36 041566 этилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не получали никакой кристаллической твердой фазы при диффузии паров антирастворителя.- 36 041566 ethyl ether in a closed beaker to induce crystallization by anti-solvent vapor diffusion, however, no crystalline solid was obtained by anti-solvent vapor diffusion.

II) Эксперимент из THF: приблизительно 20.4 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 35.2 мкл 85% раствора фосфорной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не получали никакой кристаллической твердой фазы при диффузии паров антирастворителя.II) THF experiment: approximately 20.4 mg of the free base (prepared in example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C, and 35.2 μl of 85% phosphoric acid solution was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by antisolvent vapor diffusion, however, no crystalline solid was obtained by antisolvent vapor diffusion.

г) Получение формиатной соли.d) Obtaining formate salt.

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 25.5 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 34.2 мкл муравьиной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученную кристаллическую твердую фазу идентифицировали как материал свободного основания, как исходно применяемый, то есть не было достигнуто образования соли.I) Acetone experiment: Approximately 25.5 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 µl of acetone at 50° C. and 34.2 µl of formic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystalline solid was identified as the free base material as originally used, ie no salt formation was achieved.

II) Эксперимент из THF: Приблизительно 24.7 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 23.8 мкл муравьиной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не получали никакой кристаллической твердой фазы при диффузии паров антирастворителя.II) THF experiment: Approximately 24.7 mg of the free base (obtained in example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C, and 23.8 μl of formic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by antisolvent vapor diffusion, however, no crystalline solid was obtained by antisolvent vapor diffusion.

д) Получение ацетатной соли.e) Preparation of the acetate salt.

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 22.2 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 31.1 мкл концентрированной уксусной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученную кристаллическую твердую фазу идентифицировали как материал свободного основания, как исходно применяемый, то есть не было достигнуто образования соли.I) Acetone experiment: Approximately 22.2 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 µl of acetone at 50°C and 31.1 µl of concentrated acetic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystalline solid was identified as the free base material as originally used, ie no salt formation was achieved.

II) Эксперимент из THF: приблизительно 18.7 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 27.4 мкл концентрированной уксусной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученную кристаллическую твердую фазу идентифицировали как материал свободного основания, как исходно применяемый, то есть не было достигнуто образования соли.II) THF experiment: approximately 18.7 mg of the free base (obtained in example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C, and 27.4 μl of concentrated acetic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystalline solid was identified as the free base material as originally used, ie no salt formation was achieved.

е) Получение L-тартратной соли.e) Preparation of L-tartrate salt.

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 20.6 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 7.7 мг L-тартратной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не получали никакой кристаллической твердой фазы при диффузии паров антирастворителя.I) Acetone experiment: Approximately 20.6 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of acetone at 50°C and 7.7 mg of L-tartrate acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by antisolvent vapor diffusion, however, no crystalline solid was obtained by antisolvent vapor diffusion.

II) Эксперимент из THF: приблизительно 18.2 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 6.3 мг L-тартратной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя, тем не менее, не получали никакой кристаллической твердой фазы при диффузии паров антирастворителя.II) THF experiment: Approximately 18.2 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C and 6.3 mg of L-tartrate acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by antisolvent vapor diffusion, however, no crystalline solid was obtained by antisolvent vapor diffusion.

ж) Получение бензоатной соли.g) Preparation of benzoate salt.

I) Эксперимент из THF: приблизительно 17.9 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 5.1 мг бензойной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя. Полученную кристаллическую твердую фазу идентифицировали как материал свободного основания, как исходно применяемый, то есть не было достигнуто образования соли.I) THF experiment: Approximately 17.9 mg of the free base (obtained in Example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C and 5.1 mg of benzoic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of the anti-solvent vapor. The resulting crystalline solid was identified as the free base material as originally used, ie no salt formation was achieved.

з) Получение S-глутаматной соли.h) Preparation of S-glutamate salt.

I) Эксперимент из THF: приблизительно 18.6 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 6.6 мг глутаматной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров анти-I) THF experiment: Approximately 18.6 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C and 6.6 mg of glutamic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of anti-

- 37 041566 растворителя. Полученную кристаллическую твердую фазу идентифицировали как материал свободного основания, как исходно применяемый, то есть не было достигнуто образования соли.- 37 041566 solvent. The resulting crystalline solid was identified as the free base material as originally used, ie no salt formation was achieved.

Пример 10. Способы получения новых солевых форм.Example 10. Methods for obtaining new salt forms.

а) Получение малонатной соли (Малонат-NF1).a) Preparation of malonate salt (malonate-NF1).

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 24.6 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 6.0 мг малоновой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя. Полученные кристаллы, после диффузии паров, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.I) Acetone experiment: Approximately 24.6 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of acetone at 50° C. and 6.0 mg of malonic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of the anti-solvent vapor. The resulting crystals, after vapor diffusion, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13.07 (s br, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.695.58 (m, 4H), 4.36 (d, J=12.3 Гц, 1H), 4.00 (d, J=12.9 Гц, 1H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.98 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.58 (t, J=11.8 Гц, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s br, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 ( t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.695.58 (m, 4H), 4.36 (d, J=12.3Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.98 (t, J=12.3Hz, 1H) , 2.58 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H).

II ) Эксперимент из THF: приблизительно 21.9 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 5.7 мг малоновой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя. Полученные кристаллы, после диффузии паров, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.II) THF experiment: Approximately 21.9 mg of the free base (obtained in example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C and 5.7 mg of malonic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of the anti-solvent vapor. The resulting crystals, after vapor diffusion, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

II I) Масштабный эксперимент из ацетона: приблизительно 103.8 мг свободного основания (полученного в Примере 2) растворяли в 1 мл ацетона при 50°C, и добавляли 25.3 мг малоновой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя. Полученные кристаллы, после диффузии паров, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.II I) Acetone scale experiment: Approximately 103.8 mg of the free base (obtained in Example 2) was dissolved in 1 ml of acetone at 50°C and 25.3 mg of malonic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of the anti-solvent vapor. The resulting crystals, after vapor diffusion, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13.03 (s br, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.17 (tt, J=7.5, 1.0 Гц, 1H), 7.14-7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.69-5.55 (m, 4H), 4.35 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.99 (d, J=12.8 Гц, 1H), 3.20-3.11 (m, 4H), 2.97 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.57 (t, J=11.8 Гц, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.02-0.85 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s br, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (tt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Hz , 1H), 5.69-5.55 (m, 4H), 4.35 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.20-3.11 (m, 4H), 2.97 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.57 (t, J=11.8 Hz, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.02-0.85 (m, 2H).

б) Получение сукцинатной соли (Сукцинат-NF1).b) Preparation of the succinate salt (Succinate-NF1).

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 27.6 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 12.9 мг янтарной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя. Полученные кристаллы, после диффузии паров, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.I) Acetone experiment: Approximately 27.6 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of acetone at 50°C and 12.9 mg of succinic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of the anti-solvent vapor. The resulting crystals, after vapor diffusion, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.46-5.39 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.00 (d, J=13.1 Гц, 1H), 3.15 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.58 (t, J=12.0 Гц, 1H), 2.43 (s, 5H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.03-0.86 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H ), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H) , 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.46-5.39 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.15 ( t, J=6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 5H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.03-0.86 (m, 2H).

II) Масштабный эксперимент из ацетона: приблизительно 103.9 мг свободного основания (полученного в Примере 2) растворяли в 1 мл ацетона при 50°C, и добавляли 29.5 мг янтарной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Во время охлаждения не наблюдалось никакой кристаллизации. Раствор дополнительно подвергали воздействию избытка паров диэтилового эфира в закрытом химическом стакане для индуцирования кристаллизации посредством диффузии паров антирастворителя. Полученные кристаллы, после диффузии паров, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.II) Acetone scale experiment: Approximately 103.9 mg of the free base (obtained in Example 2) was dissolved in 1 ml of acetone at 50°C and 29.5 mg of succinic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. No crystallization was observed during cooling. The solution was further exposed to an excess of diethyl ether vapor in a closed beaker to induce crystallization by diffusion of the anti-solvent vapor. The resulting crystals, after vapor diffusion, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12.19 (s br, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 7.4 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.16 (tt, J=7.5, 1.0 Гц, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.45-5.36 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.3 Гц, 1H), 3.99 (d, J=12.9 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.4 Гц, 1H), 2.57 (t, J=11.8 Гц, 1H), 2.41 (s, 4H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.651.55 (m, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s br, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.16 (tt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Hz , 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.45-5.36 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J=12.9 Hz, 1H) , 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 4H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.651.55 (m, 2H), 1.01–0.87 (m, 2H).

в) Получение оксалатной соли (Оксалат-NF1).c) Preparation of the oxalate salt (Oxalate-NF1).

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 17.0 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 5.1 мг щавелевой кислоты (дигидрата). Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.I) Acetone experiment: Approximately 17.0 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of acetone at 50° C. and 5.1 mg of oxalic acid (dihydrate) was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

- 38 041566 ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.26 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.19 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.15 (t, J=5.9 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 4.36 (d, J=12.3 Гц, 1H), 4.00 (d, J=12.9 Гц, 1H), 3.20 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.59 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 2H). ¹³С ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 164.1, 162.8, 159.4, 156.6, 156.5, 156.4, 152.7, 132.3, 130.0, 128.6, 126.7, 126.1, 123.6, 119.9, 118.8, 45.6, 44.9, 41.3, 35.7, 30.3, 29.2.- 38 041566 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 ( t, J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.15 (t, J=5.9 Hz, 1H ), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4Hz, 1H), 4.36 (d, J=12.3Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.9Hz , 1H), 3.20 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.66 -1.57 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 2H). ¹³ С ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 164.1, 162.8, 159.4, 156.6, 156.5, 156.4, 152.7, 132.3, 130.0, 128.6, 126.7, 126.1, 123.6, 119.9, 118.8, 45.6, 44.9, 41.3, 35.7, 30.3, 29.2.

II) Эксперимент из THF: приблизительно 16.9 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 4.9 мг щавелевой кислоты (дигидрата). Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.II) THF experiment: Approximately 16.9 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C and 4.9 mg of oxalic acid (dihydrate) was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

Ш) Масштабный эксперимент из ацетона: приблизительно 99.6 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 1 мл ацетона при 50°C, и добавляли 29.0 мг щавелевой кислоты (дигидрата). Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.III) Large-scale experiment from acetone: approximately 99.6 mg of the free base (prepared in example 2) was dissolved in 1 ml of acetone at 50°C, and 29.0 mg of oxalic acid (dihydrate) was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (t, J=5.9 Гц, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 4.35 (d, J=12.2 Гц, 1H), 3.99 (d, J=13.0 Гц, 1H), 3.19 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.58 (t, J=12.0 Гц, 1H), 1.88 1.77 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H). ¹³С ЯМР (126 МГц, DMSO-d6) δ 164.1, 162.8, 159.4, 156.6, 156.4, 152.8, 132.3, 130.0, 128.6, 126.7, 126.1, 123.6, 119.9, 118.9, 45.6, 45.0, 41.4, 35.7, 30.3, 29.2. ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4Hz, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4Hz, 1H), 4.35 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.0Hz, 1H) , 3.19 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.88 1.77 (m, 1H), 1.66-1.56 (m , 2H), 1.03–0.88 (m, 2H). ¹³ with JAMR (126 MHz, DMSO-D6) δ 164.1, 162.8, 159.4, 156.6, 156.4, 152.8, 132.3, 130.0, 128.6, 126.7, 126.1, 123.6, 119.9, 118.9, 45.6, 45.0, 41.4, 35.7, 30.3,, 30.3,, 30.3. 29.2.

г) Получение фумаратной соли (Фумарат-NF1).d) Preparation of the fumarate salt (Fumarate-NF1).

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 18.9 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 5.0 мг фумаровой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.I) Acetone experiment: Approximately 18.9 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of acetone at 50°C and 5.0 mg of fumaric acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13.13 (s br, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.51-5.39 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.3 Гц, 1H), 4.00 (d, J=12.9 Гц, 1H), 3.15 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.58 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.03-0.87 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s br, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.06 (dd, J =16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.51-5.39 (m, 3H), 4.36 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H) , 1.66-1.56 (m, 2H), 1.03-0.87 (m, 2H).

II) Эксперимент из THF: приблизительно 19.5 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 5.7 мг фумаровой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.II) THF experiment: approximately 19.5 mg of the free base (obtained in example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C, and 5.7 mg of fumaric acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

III) Масштабный эксперимент из ацетона: приблизительно 131.8 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 1 мл ацетона при 50°C, и добавляли 39.0 мг фумаровой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.III) Acetone scale experiment: Approximately 131.8 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 1 ml of acetone at 50°C and 39.0 mg of fumaric acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13.07 (s br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.16 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 5.48-5.40 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.4 Гц, 1H), 3.99 (d, J=13.1 Гц, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.4 Гц, 1H), 2.57 (t, J=12.0 Гц, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.02-0.87 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.05 (dd, J =16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.48-5.40 (m, 3H), 4.35 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H) , 1.66-1.54 (m, 2H), 1.02-0.87 (m, 2H).

д) Получение малеатной соли (Малеат-NF1).e) Preparation of the maleate salt (Maleate-NF1).

I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 23.8 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл ацетона при 50°C, и добавляли 6.5 мг малеиновой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.I) Acetone experiment: Approximately 23.8 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of acetone at 50° C. and 6.5 mg of maleic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 15.29 (s br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.26 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.20 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.17-7.12 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.55 (t, J=6.0 Гц, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.07 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.64 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 4.37 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.01 (d, J=13.0 Гц, 1H), 3.21 (t, J=6.6 Гц, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Гц, 1H), 2.59 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.05-0.89 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 15.29 (s br, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.7 Hz , 2H), 7.20 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 4H), 6.78 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.55 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 6.42 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.07 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.21 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.05-0.89 (m, 2H).

II) Эксперимент из THF: приблизительно 19.9 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл THF при 50°C, и добавляли 5.3 мг малеиновой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.II) THF experiment: approximately 19.9 mg of the free base (obtained in example 2) was dissolved in 200 μl of THF at 50°C, and 5.3 mg of maleic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

Ш) Масштабный эксперимент из ацетона: приблизительно 119.9 мг свободного основания (полученного в Примере 2) растворяли в 1 мл ацетона при 50°C, и добавляли 32.4 мг малеиновой кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°C при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.III) Large-scale experiment from acetone: approximately 119.9 mg of the free base (obtained in Example 2) was dissolved in 1 ml of acetone at 50°C, and 32.4 mg of maleic acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5°C at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture.

--

Claims (4)

Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 15.20 (s br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 7.5 Гц,Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.20 (s br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d,2H), 7.25 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.19 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.55 (t, J=6.1 Гц, 1H),J=8.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.76 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.55 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 4.36 (d, J=12.6.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.05 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J=12. 3 Гц, 1H),3Hz, 1H), 4.00 (d, J=13.0 Гц, 1H), 3.20 (t, J=6.6 Гц, 2H), 2.97 (t, J=12.4 Гц, 1H), 2.57 (t, J=11.9 Гц, 1H), 1.87-1.77 (m,4.00 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.20 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.4Hz, 1H), 2.57 (t, J=11.9Hz, 1H), 1.87- 1.77(m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.03-0.89 (m, 2H).1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.03-0.89 (m, 2H). e) Получение цитратной соли (Цитрат-NF 1).e) Preparation of citrate salt (Citrate-NF 1). I) Эксперимент из ацетона: приблизительно 23.2 мг свободного основания (полученного в примере 2) растворяли в 200 мкл Ацетона при 50°С, и добавляли 10.5 мг лимонной кислоты. Прозрачный раствор охлаждали от 50 до 5°С при приблизительно 0.1 К/мин. Полученные кристаллы, после охлаждения, отделяли от маточного раствора путем вакуумного захвата.I) Acetone experiment: Approximately 23.2 mg of the free base (prepared in Example 2) was dissolved in 200 μl of Acetone at 50° C. and 10.5 mg of citric acid was added. The clear solution was cooled from 50 to 5° C. at approximately 0.1 K/min. The resulting crystals, after cooling, were separated from the mother liquor by vacuum capture. ^ХН ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 11.10 (s br, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Гц, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.67-5.56 (m, 4H), 4.36 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.00 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.16 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.98 (t, J=12.4 Гц, 1H), 2.74 (d, J=15.3 Гц, 2H), 2.64 (d, J=15.4 Гц, 2H), 2.59 (t, J=12.2 Гц, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.03-0.88 (m, 2H). ^1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s br, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.77 (dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1H ), 5.67-5.56 (m, 4H), 4.36 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.98 (t , J=12.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J=15.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J=15.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.89-1.78 (m , 1H), 1.66–1.56 (m, 2H), 1.03–0.88 (m, 2H). Пример 11. Данные минирастворения новых солевых форм относительно родительских.Example 11 Mini-dissolution data of new salt forms relative to parent. Приблизительно 5 мг свободного основания 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)-пиримидин-4иламино]-метил}-пиперидин-1-ил)-пропенона (форма А1), и соответствующей малонатной соли (форма Малонат-NFl), сукцинатной соли (форма Сукцинат-NF 1) и оксалатной соли (форма Оксалат-NF 1) взвешивали в 12 мл стеклянных флаконах и диспергировали в 7 мл FaSSIF среде (pH 6.5) или FeSSIF среде (pH 5.0), соответственно.Approximately 5 mg of 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone free base (form A1), and the corresponding malonate salt (Malonate-NFl form), succinate salt (Succinate-NF 1 form) and oxalate salt (Oxalate-NF 1 form) were weighed into 12 ml glass vials and dispersed in 7 ml FaSSIF medium (pH 6.5) or FeSSIF medium (pH 5.0 ), respectively. Все дисперсии перемешивали при 37°С в течение 2 ч. В определенные интервалы времени (30 мин, 60 мин, 120 мин), аликвотные части образца гомогенных дисперсий удаляли шприцом и фильтровали через переходники шприца-фильтра (PTFE, 0.45 мкм). Чистые фильтраты анализировали путем ВЭЖХ на предмет растворенных количеств свободного основания 1-(4-{[6-Амино-5-(4-фенокси-фенил)пиримидин-4-иламино] -метил} -пиперидин-1 -ил)-пропенона.All dispersions were stirred at 37°С for 2 h. At certain time intervals (30 min, 60 min, 120 min), aliquots of a sample of homogeneous dispersions were removed with a syringe and filtered through syringe filter adapters (PTFE, 0.45 µm). Clean filtrates were analyzed by HPLC for dissolved amounts of 1-(4-{[6-Amino-5-(4-phenoxy-phenyl)pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-yl)-propenone free base. Результаты исследований мини-растворения подытожены ниже.The results of mini-dissolution studies are summarized below. Время Уровни растворения в FaSSIF pH 6.5 (мкг/мл)Time Dissolution levels in FaSSIF pH 6.5 (µg/mL) Форма свободного основания А1 МалонатNFl Сукцинат- NF1 ОксалатNF1free form bases A1 MalonateNFl Succinate- NF1 OxalateNF1 30 мин 25 47 92 5030 min 25 47 92 50 60 мин 33 53 95 5460 min 33 53 95 54 120 мин 36 75 100 58120 min 36 75 100 58 Время Уровни растворения в FeSSIF pH 5.0 (мкг/мл)Time Dissolution levels in FeSSIF pH 5.0 (µg/mL) Форма свободного основания А1 МалонатNFl Сукцинат- NF1 Оксалат- NF1free form bases A1 MalonateNFl Succinate- NF1 Oxalate- NF1 30 мин 190 651 625 60030 min 190 651 625 600 60 мин 205 694 708 70060 min 205 694 708 700 120 мин 214 740 743 740120 min 214 740 743 740 Поскольку здесь описан ряд вариантов осуществления этого изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены для обеспечения других вариантов осуществления, в которых применяют соединения и способы этого изобретения. Поэтому следует понимать, что объем данного изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не заданными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.Since a number of embodiments of this invention are described here, it is obvious that the basic examples can be modified to provide other embodiments in which the compounds and methods of this invention are used. Therefore, it is to be understood that the scope of the present invention is defined by the appended claims and not by the given embodiments which have been presented by way of example. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Твердая форма соединения 11. Solid form compound 1 где указанная твердая форма представляет собой кристаллическую форму А2, где указанная форма А2 характеризуется следующими пиками 2Θ РПД при 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 и 23.4±0.2 гра-40-where said solid form is the A2 crystalline form, where said A2 form is characterized by the following 2Θ RPD peaks at 4.7, 9.4, 15.0, 17.5, 17.9, 19.0, 19.7, 20.6 and 23.4±0.2 gr-40-