EA041271B1 - CONTRACEPTIVE MICROBICIDE COMPOSITION AND METHOD FOR PREVENTION OF SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES - Google Patents

Description

Раскрытие относится к композициям и способам контрацепции, которые также повышают эффективность микробицидных средств. Такие композиции служат двойной цели: предупреждение беременности и снижение риска распространения заболеваний, передающихся половым путем.The disclosure relates to compositions and methods of contraception, which also increase the effectiveness of microbicides. Such compositions serve the dual purpose of preventing pregnancy and reducing the risk of spreading sexually transmitted diseases.

Уровень техникиState of the art

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), этиологический агент синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), является самой быстрорастущей причиной смертности у женщин репродуктивного возраста. Во всем мире гетеросексуальная передача ВИЧ-инфекции является преобладающим способом передачи СПИДа, на который приходится приблизительно 90% всех ВИЧ-инфекций у женщин. Поэтому значительное внимание было направлено на исследование мер, которые препятствуют половому способу распространения ВИЧ-инфекции. Поскольку отсутствует эффективное лечение или вакцина против СПИДа, профилактические меры являются основными инструментами, которые в настоящее время могут снизить передачу ВИЧ. Например, постоянное и правильное использование презервативов является эффективным барьером для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции. Тем не менее, риск заражения инфекцией может быть только значительно снижен, если презервативы использовать почти при всех половых актах в сообществах, где распространена ВИЧ; результат, который не может быть достигнут, несмотря на интенсивные профилактические программы, направленные на увеличение использования презервативов.The human immunodeficiency virus (HIV), the causative agent of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), is the fastest growing cause of death in women of reproductive age. Worldwide, heterosexual transmission of HIV infection is the predominant mode of transmission of AIDS, accounting for approximately 90% of all HIV infections in women. Therefore, considerable attention has been directed to the study of measures that prevent the sexual transmission of HIV infection. Since there is no effective treatment or vaccine for AIDS, preventive measures are the main tools that can currently reduce HIV transmission. For example, the consistent and correct use of condoms is an effective barrier to preventing HIV transmission. However, the risk of contracting an infection can only be greatly reduced if condoms are used for almost all sexual intercourse in communities where HIV is prevalent; a result that cannot be achieved despite intensive prevention programs aimed at increasing condom use.

Значительное внимание уделялось развитию интравагинальных микробицидных средств, которые способны обеспечить предотвращение и/или снижение распространения различных заболеваний, передающихся половым путем (ИППП) в дополнение к вирусу простого герпеса (HSV) и ВИЧ. Разработка микробицидных средств для местного применения представляет собой существенную альтернативу использованию презервативов. Микробицидным средством является любой агент, который устраняет или деактивирует патогенные микробы, включая вирусы. По данным Международной ассоциации врачей по уходу за больными СПИДом International Association of Physicians in AIDS CARE (IAPAC), определение микробицидных средств также включает мероприятия, которые могут блокировать или предупреждать инфекцию, а также повысить сопротивляемость организма для предотвращения инфицирования при половых актах.Considerable attention has been given to the development of intravaginal microbicides that are capable of preventing and/or reducing the spread of various sexually transmitted diseases (STIs) in addition to herpes simplex virus (HSV) and HIV. The development of topical microbicides represents a significant alternative to the use of condoms. A microbicidal agent is any agent that eliminates or inactivates pathogenic microbes, including viruses. According to the International Association of Physicians in AIDS CARE (IAPAC), the definition of microbicides also includes activities that can block or prevent infection, as well as increase the body's resistance to prevent infection during sexual intercourse.

В идеальном случае, микробицидные средства не должны иметь или иметь незначительное количество побочных эффектов при эффективной микробицидной концентрации. Соответственно, препарат, применяемый в качестве средств, не должен обладать или должен обладать незначительной иммуносупрессивной активностью при эффективной микробицидной концентрации. Кроме того, идеальное микробицидное средство должно в достаточной мере выдерживать колебания температуры и удовлетворительно функционировать в пределах изменяемых диапазонов рН (диапазоны щелочных и кислотных уровней во влагалище). Кроме того, оно не должно устранять полезные природные лактобациллы, которые находятся во влагалище и обеспечивают вагинальную гигиену.Ideally, microbicides should have no or few side effects at an effective microbicidal concentration. Accordingly, the drug used as agents should have no or little immunosuppressive activity at an effective microbicidal concentration. In addition, an ideal microbicide should be able to withstand temperature fluctuations sufficiently and function satisfactorily within varying pH ranges (ranges of alkaline and acidic levels in the vagina). In addition, it should not eliminate beneficial natural lactobacilli that are found in the vagina and provide vaginal hygiene.

Топические микробицидные средства были бы еще более полезными, если бы они также обладали свойствами контрацептива. Контрацепция также важна для женщин с ИППП (инфекции, передаваемые половым путем) для предотвращения передачи заболеваний будущему поколению, особенно потому, что многие женщины с ИППП находятся в репродуктивном возрасте. В настоящее время большинство коммерчески доступных спермицидных микробицидных средств двойного назначения имеют ингредиентыдетергенты, которые разрушают клеточные мембраны. Было показано, что наиболее широко применяемый вагинальный спермицид ноноксинол-9 (N-9), вследствие своего свойства разрушать клеточные мембраны, повреждает шеечно-влагалищной эпителий, вызывает острую воспалительную реакцию тканей, изменяет микрофлору влагалища и увеличивает риск распространения оппортунистических инфекций в мочеполовом тракте. N-9 также токсичен для клеток влагалища и шейки матки, повышает проницаемость ткани влагалища. Кроме того, он может убивать лактобациллы (Lactobacillus sp.), которые населяют вагинальный тракт и обычно рассматриваются как полезные бактерии. Лактобациллы вырабатывают молочную кислоту и перекись водорода, что способствует поддержанию кислого уровня рН влагалища (~рН 3,5-5,0) и здоровой флоры влагалища. При таком рН, ряд ИППП-вызывающих микроорганизмов, таких как ВИЧ, инактивируются.Topical microbicides would be even more useful if they also had contraceptive properties. Contraception is also important for women with STIs (sexually transmitted infections) to prevent disease transmission to future generations, especially as many women with STIs are in their reproductive years. Currently, most commercially available dual-use spermicidal microbicides have detergent ingredients that destroy cell membranes. The most widely used vaginal spermicide, nonoxynol-9 (N-9), has been shown to damage the cervico-vaginal epithelium, cause an acute inflammatory tissue reaction, alter the vaginal microbiota, and increase the risk of opportunistic infections in the genitourinary tract due to its cell membrane disrupting properties. N-9 is also toxic to the cells of the vagina and cervix, and increases the permeability of the vaginal tissue. In addition, it can kill lactobacilli (Lactobacillus sp.) that inhabit the vaginal tract and are generally regarded as beneficial bacteria. Lactobacilli produce lactic acid and hydrogen peroxide, which helps maintain an acidic vaginal pH (~pH 3.5-5.0) and a healthy vaginal flora. At this pH, a number of STI-causing microorganisms, such as HIV, are inactivated.

Другие спермицидные микробицидные средства в виде вагинальных кремов и мазей в настоящее время доступны без рецепта или по рецепту. Другие средства еще находятся в различных стадиях разработки. Примеры включают октоксинол-9 и хлорид бензалкония. Гели, предназначенные для контроля рН влагалища, также являются доступными, например, AciJel™ (Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, Нью-Джерси), который является диспергируемым в воде забуференным гелем с рН 3,9-4,1. Его используют для восстановления и поддержания нормальной вагинальной кислотности. Такие гели предназначены для контроля рН влагалища и не предназначены в частности для предотвращения ИППП и/или контрацепции, и, таким образом, не всегда обладают эффективной микробицидной активностью.Other spermicidal microbicides in the form of vaginal creams and ointments are currently available over-the-counter or by prescription. Other tools are still in various stages of development. Examples include octoxynol-9 and benzalkonium chloride. Gels designed to control vaginal pH are also available, such as AciJel™ (Ortho-McNeil Pharmaceutical Corp., Raritan, NJ), which is a water-dispersible buffered gel with a pH of 3.9-4.1. It is used to restore and maintain normal vaginal acidity. Such gels are intended to control the pH of the vagina and are not particularly intended to prevent STIs and/or contraception, and thus do not always have effective microbicidal activity.

Как рассмотрено выше, в настоящее время продаются вагинальные противозачаточные композиции, часто содержащие N-9 в качестве активного ингредиента, которые обычно известны в данной области техники. Хотя в настоящее время продаваемые вагинальные противозачаточные препараты способствуют предотвращению беременности, их способность эффективно предупреждать венерическиеAs discussed above, vaginal contraceptive compositions are currently marketed, often containing N-9 as an active ingredient, which are generally known in the art. Although currently marketed vaginal contraceptives help prevent pregnancy, their ability to effectively prevent sexually transmitted diseases

- 1 041271 заболевания, в частности ВИЧ/СПИД, в значительной степени ограничена. Более того, последние исследования показывают, что N-9, при частом использовании женщинами с высоким риском заболевания, может фактически увеличить риск ВИЧ-инфекции (ВОЗ, 2002 г., WHO/CONRAD technical consultation on nonoxynol-9, Женева).- 1 041271 diseases, in particular HIV / AIDS, is largely limited. Moreover, recent studies show that N-9, when used frequently by women at high risk of the disease, may actually increase the risk of HIV infection (WHO, 2002, WHO/CONRAD technical consultation on nonoxynol-9, Geneva).

Кроме того, несколько микробицидных средств, находящихся в стадии разработки, содержат противоретровирусные агенты, которые первоначально были разработаны для лечения больных с ВИЧинфекцией. Однако у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших любой из существующих противовирусных препаратов или их сочетания, наблюдали только временные и ограниченные положительные эффекты. Ограниченная способность этих средств снижать вирусную нагрузку, быстрое развитие резистентности и токсические побочные эффекты большинства лекарственных средств, ограничивают их долговременную эффективность. Одной из основных проблем, связанных с введением противовирусных средств для пациентов, является их низкая способность проникать и воздействовать на инфицированную клетку. Быстрое выведение лекарственных препаратов и токсичность исходных соединений или метаболитов, также представляют собой некоторые из основных недостатков, которые могут замедлить развитие и применение многих противовирусных средств. Учитывая сильную токсичность противовирусных средств, доступных для лечения СПИДа и других вирусных заболеваний, и их ограниченные возможности воздействовать на инфицированные клетки, необходимы подходы, направленные на достижение терапевтических уровней лекарственных средств в инфицированных клетках и снижения токсичности.In addition, several microbicides under development contain antiretroviral agents that were originally developed for the treatment of patients with HIV infection. However, in HIV-infected patients treated with any of the existing antiviral drugs or combinations thereof, only temporary and limited beneficial effects were observed. The limited ability of these agents to reduce viral load, the rapid development of resistance, and the toxic side effects of most drugs limit their long-term efficacy. One of the main problems associated with the administration of antiviral agents to patients is their low ability to penetrate and act on the infected cell. The rapid elimination of drugs and the toxicity of the parent compounds or metabolites are also some of the major drawbacks that can slow the development and use of many antivirals. Given the severe toxicity of antivirals available for the treatment of AIDS and other viral diseases and their limited ability to act on infected cells, approaches are needed to achieve therapeutic drug levels in infected cells and reduce toxicity.

Одним из изучаемых в последнее время препаратов, который прошел клинические испытания, является BufferGel™ (ReProtect LLC, Балтимор, Мэриленд). Он является отрицательно заряженным неабсорбируемым высокомолекулярным гелем, предназначенным для поддержания вагинального рН на уровне ниже 5 в присутствии семенной жидкости. Как описано в патенте США № 5617877, BufferGel™ получен из полимера, состоящего из карбоксилатных мономеров. Полимеры обладают буферными свойствами, что помогает контролировать рН влагалища. Однако для противозачаточных целей BufferGel™ предназначен для использования с устройством, которое вводят во влагалище и размещают над шейкой матки. По существу, чтобы быть эффективным, оно должно оставаться в положении над шейкой матки. Удаление устройства или изменение его положения относительно шейки матки может свести к нулю, или, по крайней мере, существенно снизить его эффективность.One recent drug that has been clinically tested is BufferGel™ (ReProtect LLC, Baltimore, MD). It is a negatively charged, non-absorbable, high molecular weight gel designed to maintain a vaginal pH below 5 in the presence of seminal fluid. As described in US Pat. No. 5,617,877, BufferGel™ is derived from a polymer composed of carboxylate monomers. The polymers have buffering properties that help control the pH of the vagina. However, for contraceptive purposes, BufferGel™ is intended for use with a device that is inserted into the vagina and placed over the cervix. As such, to be effective, it must remain in position over the cervix. Removing the device or changing its position relative to the cervix can nullify or at least significantly reduce its effectiveness.

Последние исследования показали, что значительному повышению противомикробных свойств, которые естественным образом проявляются во влагалище, способствует, в первую очередь, микробицидная активность молекулы молочной кислоты, и не обязательно только лишь низкий рН или присутствие перекиси водорода. (O'Hanlon et al. , ВМС Infect Dis., 11:200, 2011). В частности, было показано, что в вагинальной жидкости, бактерии, вызывающие бактериальный вагиноз, могут быть подавлены молочной кислотой, и в гораздо в меньшей степени другими кислотами при том же показателе рН.Recent studies have shown that a significant increase in the antimicrobial properties that naturally occur in the vagina is primarily due to the microbicidal activity of the lactic acid molecule, and not necessarily only the low pH or the presence of hydrogen peroxide. (O'Hanlon et al., BMC Infect Dis., 11:200, 2011). In particular, it has been shown that in vaginal fluid, the bacteria that cause bacterial vaginosis can be suppressed by lactic acid, and to a much lesser extent by other acids, at the same pH.

Соответственно, существует потребность в микробицидных средствах контрацепции двойного назначения и противовирусных композициях, и способах, которые обеспечивают улучшенную контрацепцию и микробицидную активность в целях предотвращения или снижения риска передачи ИППП, включая ВИЧ и ВПГ-2, одновременно предотвращая нежелательную беременность. Такие композиции следует использовать для вагинального введения в эффективных дозах, которые не инактивируют Lactobacillus sp. или вызывают явное раздражение влагалища или оказывают другое токсическое воздействие.Accordingly, there is a need for dual purpose microbicidal contraceptives and antiviral compositions and methods that provide improved contraception and microbicidal activity to prevent or reduce the risk of transmission of STIs, including HIV and HSV-2, while preventing unwanted pregnancy. Such compositions should be used for vaginal administration at effective doses that do not inactivate Lactobacillus sp. or cause overt vaginal irritation or other toxic effects.

Краткое изложение сущности изобретенияBrief summary of the invention

Описанные ниже варианты осуществления удовлетворяют эту потребность. Следующее упрощенное краткое изложение изобретения приводится в целях установить базисное понимание некоторых аспектов заявленного предмета изобретения. Это краткое описание не является широким обзором и не предназначено для идентификации ключевых/критических элементов или установления рамок заявленного предмета изобретения.The embodiments described below satisfy this need. The following simplified summary of the invention is provided in order to establish a basic understanding of certain aspects of the claimed subject matter. This summary is not a broad overview and is not intended to identify key/critical elements or to establish the scope of the claimed subject matter.

В типичном варианте осуществления настоящее описание относится к противозачаточной микробицидной композиции, содержащей одно соединение, образующее матрицу, представляющее собой альгиновую кислоту, которая присутствует в количестве 1-10%, одно биоадгезивное соединение, представляющее собой ксантановую камедь, которая присутствует в количестве 1-10%, и молочную кислоту, где молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту и присутствует в количестве 1-10%.In a typical embodiment, the present disclosure relates to a contraceptive microbicidal composition comprising one matrix forming compound, which is alginic acid, which is present in an amount of 1-10%, one bioadhesive compound, which is xanthan gum, which is present in an amount of 1-10%. , and lactic acid, where lactic acid is L-lactic acid and is present in an amount of 1-10%.

Предпочтительно, композиция содержит 3,5-4,5% альгиновой кислоты, 2,5-3,5% ксантановой камеди и 1 -4% L-молочной кислоты.Preferably, the composition contains 3.5-4.5% alginic acid, 2.5-3.5% xanthan gum and 1-4% L-lactic acid.

При этом, альгиновая кислота может иметь молекулярную массу в диапазоне от 20000 до 300000 г/моль, или от 20000 до 250000 г/моль.Here, alginic acid may have a molecular weight in the range of 20,000 to 300,000 g/mol, or 20,000 to 250,000 g/mol.

Изобретение также включает применение указанной композиции в качестве средства для контрацепции.The invention also includes the use of said composition as a means for contraception.

Далее, изобретение включает способ предупреждения заболеваний, передающихся половым путем, включающий введение указанной композиции, где заболевание, передающееся половым путем, представляет собой гонорею или хламидиоз.Further, the invention includes a method for preventing sexually transmitted diseases, comprising administering said composition, wherein the sexually transmitted disease is gonorrhea or chlamydia.

Кроме того, изобретение включает способ предупреждения заболеваний, передающихся половымIn addition, the invention includes a method for preventing sexually transmitted diseases.

- 2 041271 путем, включающий введение указанной композиции, где заболевание, передающееся половым путем, представляет собой одно из ВИЧ/СПИД и герпеса.- 2 041271 by administering said composition, wherein the sexually transmitted disease is one of HIV/AIDS and herpes.

В одном из вариантов осуществления изобретения, заболевание, передающееся половым путем, представляет собой HSV-2.In one embodiment, the sexually transmitted disease is HSV-2.

Другие аспекты описания будут встречаться по всему описанию изобретения.Other aspects of the description will occur throughout the description of the invention.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В настоящем документе описаны композиции и способы контрацепции, которые также повышают эффективность микробицидных средств. Такие композиции служат двойной цели: предупреждение беременности и уменьшения риска распространения заболеваний, передающихся половым путем. Более конкретно, композиции и способы, описанные в настоящем документе, относятся к синергетическим противозачаточным микробицидным и противовирусным композициям, содержащим сочетание контрацептивного микробицидного и противовирусного средства в кислотном носителе, что повышает эффективность противозачаточных микробицидных и противовирусных агентов.This document describes compositions and methods of contraception, which also increase the effectiveness of microbicides. Such compositions serve the dual purpose of preventing pregnancy and reducing the risk of the spread of sexually transmitted diseases. More specifically, the compositions and methods described herein relate to synergistic contraceptive microbicidal and antiviral compositions containing a combination of a contraceptive microbicide and an antiviral agent in an acidic vehicle that enhances the effectiveness of the contraceptive microbicidal and antiviral agents.

Для облегчения понимания следующего далее описания изобретения, ниже определен ряд терминов.To facilitate understanding of the following description of the invention, a number of terms are defined below.

В случае, когда в настоящем описании используются термины в единственном числе, они означают по меньшей мере один или один или несколько, если не указано иное.When used in the present description, the terms in the singular, they mean at least one or one or more, unless otherwise indicated.

Используемые в настоящем документе термины микробицидное средство и микробицидный обозначают соединения, способные предотвращать или ингибировать рост и/или предотвращать или снижать инфективность микробов, включая вирусы, бактерии, грибы и водоросли.As used herein, the terms microbicidal agent and microbicidal refer to compounds capable of preventing or inhibiting the growth and/or preventing or reducing the infectivity of microbes, including viruses, bacteria, fungi, and algae.

Используемый в настоящем документе термин венерическое заболевание используется взаимозаменяемо с ЗППП и инфекция, передающаяся половым путем, ИППП и/или их множественными формами. ИППП представляет собой заболевание или патофизиологическое состояние, при котором существует значительная вероятность ее передачи от человека к человеку посредством какого-либо сексуального контакта, включая поцелуи. Термин ИППП может также относится к человеку, который инфицирован и может инфицировать других, не проявляя симптомов заболевания или инфекции.As used herein, the term venereal disease is used interchangeably with STDs and sexually transmitted infections, STIs and/or their multiple forms. An STI is a disease or pathophysiological condition in which there is a significant possibility of transmission from person to person through any form of sexual contact, including kissing. The term STI can also refer to a person who is infected and can infect others without showing symptoms of the illness or infection.

Термины синергия и синергетический означает, что эффект, достигаемый с помощью используемых совместно соединений, больше, чем сумма эффектов, которые получают в результате использования соединений по отдельности, т.е. больше, чем эффект, который предполагался в случае раздельного введения двух активных компонентов. Синергетический эффект может быть достигнут в случае, когда соединения: (1) получают совместно и вводят или доставляют одновременно в комбинированном препарате; (2) доставляют поочередно или одновременно в качестве отдельных композиций; или (3) в некотором другом порядке. Синергетический противовирусный эффект обозначает противовирусный эффект, который больше, чем предполагаемые только аддитивные эффекты отдельных соединений в препарате.The terms synergy and synergistic mean that the effect achieved by using the compounds used together is greater than the sum of the effects that are obtained by using the compounds separately, i.e. more than the effect that was expected in the case of separate administration of the two active components. A synergistic effect can be achieved when the compounds are: (1) co-produced and administered or delivered simultaneously in a combined formulation; (2) delivered alternately or simultaneously as separate compositions; or (3) in some other order. A synergistic antiviral effect means an antiviral effect that is greater than the expected additive effects of the individual compounds in the formulation alone.

Используемый в настоящем документе термин физиологически функциональное производное относится к фармацевтически активному соединению с эквивалентной или близко к эквивалентной физиологической функциональностью к Acidform или тенофовиру при введении в сочетании с другим фармацевтически активным соединением в сочетании по изобретению. Используемый в настоящем документе термин физиологически функциональное производное означает любую физиологически приемлемую соль, эфир, сложный эфир, пролекарство, сольват, стереоизомер, включая энантиомер, диастереомерно или стереоизомерно обогащенную или рацемическую смесь и любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно предоставить (прямо или косвенно) такое соединение или противовирусный активный метаболит или его остаток.As used herein, the term physiologically functional derivative refers to a pharmaceutically active compound with equivalent or close to equivalent physiological functionality to Acidform or tenofovir when administered in combination with another pharmaceutically active compound in the combination of the invention. As used herein, the term physiologically functional derivative means any physiologically acceptable salt, ester, ester, prodrug, solvate, stereoisomer, including enantiomer, diastereomeric or stereoisomeric enriched or racemic mixture, and any other compound that, when administered to a recipient, is capable of providing (directly or indirectly) ) such compound or antiviral active metabolite or residue thereof.

Используемый в настоящем документе термин контактировать означает любой подходящий способ приведения одного или нескольких противозачаточных микробицидных и противовирусных соединений, описанных в настоящем документе, в контакт с передающимися половым путем или приобретаемым половым путем микробом или микробной клеткой, как описано в настоящем документе. In vitro или ex vivo, это достигается путем воздействия на микроб или микробную клетку микробицидных средств в подходящей среде. Для типичных in vivo применений подходящими являются способы местного нанесения, описанные в настоящем документе.As used herein, the term contact means any suitable method of bringing one or more of the contraceptive microbicidal and antiviral compounds described herein into contact with a sexually transmitted or sexually acquired microbe or microbial cell as described herein. In vitro or ex vivo, this is achieved by exposing the microbial or microbial cell to microbicides in a suitable environment. For typical in vivo applications, the topical application methods described herein are suitable.

Используемый в настоящем документе термин матрица означает множество различных молекул, которые образуют трехмерную структуру посредством ионных взаимодействий между собой.As used herein, the term matrix refers to a plurality of different molecules that form a three-dimensional structure through ionic interactions with each other.

Термин рН 4 или меньше означает, что показатель рН имеет значение меньше, чем 4,5.The term pH 4 or less means that the pH value is less than 4.5.

Термин буферная способность означает способность поддерживать необходимый рН при контакте с соединением, имеющим другое значение рН. В частности, средства буферизации означает способность поддерживать здоровый рН влагалища в присутствии нормального количества эякулята.The term buffering capacity means the ability to maintain the desired pH when in contact with a compound having a different pH value. Specifically, buffering means the ability to maintain a healthy vaginal pH in the presence of a normal amount of ejaculate.

Термин вступивший в контакт с эякулятом означает наличие семенной жидкости в объеме, нормально образующемся при эякуляции, например, от 0,1 до 11 миллилитров (Rehan, et al., Fertil Steril. 1975, 26:492-502).The term "in contact with ejaculate" means the presence of seminal fluid in a volume normally formed during ejaculation, for example, from 0.1 to 11 milliliters (Rehan, et al., Fertil Steril. 1975, 26:492-502).

Описанные противозачаточные микробицидные и противовирусные композиции и способы предотвращают или снижают риска передачи ИППП и/или распространенных вагинальных инфекций. Венерические заболевания включают, но ими не ограничиваются, ВИЧ/СПИД, герпес (вызываемые вирус проThe disclosed contraceptive microbicidal and antiviral compositions and methods prevent or reduce the risk of transmission of STIs and/or common vaginal infections. Sexually transmitted diseases include, but are not limited to, HIV/AIDS, herpes (caused by a virus

- 3 041271 стого герпеса типа 1 (HSV-1) или вирус простого герпеса типа 2 (ВПГ-2), гонорею, хламидиоз, сифилис и трихомониаз. Неограничивающие объем изобретения примеры распространенных вагинальных инфекций включают бактериальный вагиноз и вагинальный кандидоз. Аналогичные композиции и способы применения таких композиций, как описано в настоящем документе, могут быть использованы для предотвращения или лечения ИППП и/или распространенных вагинальных инфекций.- 3 041271 herpes simplex type 1 (HSV-1) or herpes simplex virus type 2 (HSV-2), gonorrhea, chlamydia, syphilis and trichomoniasis. Non-limiting examples of common vaginal infections include bacterial vaginosis and vaginal candidiasis. Similar compositions and methods of using such compositions as described herein can be used to prevent or treat STIs and/or common vaginal infections.

Композиции по настоящему описанию включают сочетание биоадгезивного средства с контрацептивными и микробицидными свойствами (т.е. противозачаточное микробицидное средство) и конкретного противовирусного агента, тенофовира.The compositions of the present disclosure include a combination of a bioadhesive agent with contraceptive and microbicidal properties (ie, a microbicidal contraceptive) and a specific antiviral agent, tenofovir.

Противозачаточное микробицидное средство обладает биоадгезивными свойствами и способностью буферизации. При контакте с семенной жидкостью противозачаточное микробицидное средство образует матрицу, которая захватывает семенную жидкость, и поддерживает способность буферизации рН на низком уровне, дополнительно инактивируя семенную жидкость. Тенофовир представляет собой антиретровирусный препарат, предназначенный для подавления обратной транскриптазы. Тенофовир, тенофовир диспроксил фумарат, в форме пролекарства, был одобрен Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным веществам (U.S. Food and Drug Administration) для лечения ВИЧ и хронического гепатита В, и может быть эффективным в отношении других вирусов, таких как герпес. (Andrei, et al., Cell Host Microbe, 10:379-89, 2011). В типичных вариантах осуществления синергетический эффект достигается между двумя компонентами. Более конкретно, отрицательно заряженная монофосфатная группа тенофовира образует ионные взаимодействия с агентом, образующим матрицу, и/или биоадгезивным соединением, что дополнительно усиливается молочной кислотой. Формирование матрицы способствует пролонгированному выходу тенофовира, повышая тем самым его эффективность.The contraceptive microbicide has bioadhesive and buffering properties. Upon contact with seminal fluid, the contraceptive microbicide forms a matrix that traps the seminal fluid and maintains the pH buffering capacity at a low level, further inactivating the seminal fluid. Tenofovir is an antiretroviral drug designed to inhibit reverse transcriptase. Tenofovir, tenofovir disproxil fumarate, in prodrug form, has been approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of HIV and chronic hepatitis B, and may be effective against other viruses such as herpes. (Andrei, et al., Cell Host Microbe, 10:379-89, 2011). In typical embodiments, a synergistic effect is achieved between the two components. More specifically, the negatively charged monophosphate group of tenofovir forms ionic interactions with the matrix forming agent and/or bioadhesive compound, which is further enhanced by lactic acid. Matrix formation contributes to the prolonged release of tenofovir, thereby increasing its effectiveness.

Кроме того, полагают, что композиции по настоящему описанию демонстрируют улучшенную эффективность, поскольку концентрация тенофовира сохраняется между эффективным и токсическим уровнями, вследствие того, что формирование матрицы и биоадгезивные свойства ингибируют вымывание препарата из места доставки, таким образом повышая направленную доставку и локализацию лекарственного препарата. В этом контексте, биоадгезия повышает близость и длительность контакта между тенофовиром и поверхностью слизистой. Совместный эффект этой расширенной прямой абсорбции лекарственного препарата и снижение скорости экскреции, что является результатом пониженной диффузии и улучшенной локализации, значительно повышает биодоступность препарата и позволяет использовать меньшие дозы препарата и снижает частоту введения.In addition, the compositions of the present disclosure are believed to exhibit improved efficacy as the concentration of tenofovir is maintained between effective and toxic levels due to the fact that matrix formation and bioadhesive properties inhibit drug washout from the delivery site, thus enhancing drug targeting and localization. In this context, bioadhesion enhances the proximity and duration of contact between tenofovir and the mucosal surface. The combined effect of this enhanced direct absorption of the drug and the reduced rate of excretion resulting from reduced diffusion and improved localization greatly increases drug bioavailability and allows for lower drug doses and frequency of administration.

Тенофовир (Gilead Science, Inc.).Tenofovir (Gilead Science, Inc.).

Тенофовир, включая его производные, аналоги, пролекарства и соли, относится к классу противоретровирусных препаратов, известных как нуклеотидный аналог ингибиторов обратной транскриптазы (NtRTIs), которые блокируют обратную транскриптазу. Он имеет химическое название: 1-(6аминопурин-9-ил)пропан-2-илоксиметилфосфоновая кислота [регистрационный номер CAS: 147127-206]. Структура тенофовира представлена ниже:Tenofovir, including its derivatives, analogs, prodrugs and salts, belongs to a class of antiretroviral drugs known as nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitors (NtRTIs), which block reverse transcriptase. It has a chemical name: 1-(6aminopurin-9-yl)propan-2-yloxymethylphosphonic acid [CAS registration number: 147127-206]. The structure of tenofovir is shown below:

Тенофовир является конкурентным ингибитором других встречающихся в природе нуклеотидов, и его конечная биологическая активность выражается в разрушении вирусной цепи ДНК. Тенофовир является новым нуклеотидным аналогом с противовирусной активностью против ВИЧ и гепатита В. Механизм тенофовира аналогичен механизму нуклеозидных аналогов, который препятствует обратной транскриптазе и предотвращает трансляцию вирусного генетического материала в вирусную ДНК. В отличие от нуклеозидных аналогов, NtRTIs предварительно химически активируются в присутствии фосфатной группы. Поскольку стадия фосфорилирования не является необходимой, нуклеотидные аналоги могут встраиваться в вирусную цепь ДНК быстрее, чем нуклеозидные аналоги. Что еще более важно, это позволяет обойти вирусный механизм нуклеозидной резистентности.Tenofovir is a competitive inhibitor of other naturally occurring nucleotides and its ultimate biological activity is to disrupt the viral DNA strand. Tenofovir is a novel nucleotide analog with antiviral activity against HIV and hepatitis B. The mechanism of tenofovir is similar to that of nucleoside analogs, which interferes with reverse transcriptase and prevents translation of viral genetic material into viral DNA. Unlike nucleoside analogs, NtRTIs are preliminarily chemically activated in the presence of a phosphate group. Because the phosphorylation step is not necessary, nucleotide analogs can integrate into the viral DNA strand faster than nucleoside analogs. More importantly, it circumvents the viral mechanism of nucleoside resistance.

Противозачаточные микробицидные средства.Contraceptive microbicides.

В одном из вариантов осуществления противозачаточным микробицидным средством является Acidform (также известный как Amphora® (патент США № 6706276, WO 01/66084), который представляет собой гель, который помещают в отверстие организма (например, во влагалище), образует матрицу при контакте с эякулятом и таким образом захватывает и инактивирует сперматозоиды и/или ИППП и микробы, вызывающие ИППП. В одном общем варианте осуществления, противозачаточное микробицидное средство содержит (1) образующее матрицу соединение, (2) биоадгезивное соединение и (3) молочную кислоту. Некоторые соединения, такие как хитозан, могут функционировать и в качестве соединения, образующего матрицу, и биоадгезивного соединения.In one embodiment, the microbicidal contraceptive is Acidform (also known as Amphora® (U.S. Pat. No. 6,706,276, WO 01/66084), which is a gel that is placed in an orifice of the body (e.g., the vagina), forms a matrix upon contact with ejaculate and thus traps and inactivates spermatozoa and/or STIs and microbes that cause STIs.In one general embodiment, a microbicidal contraceptive agent comprises (1) a matrix-forming compound, (2) a bioadhesive compound, and (3) lactic acid.Some compounds, such as chitosan can function as both a matrix forming compound and a bioadhesive compound.

В типичных вариантах осуществления используемый Acidform, как правило, содержит (1) приблиIn typical embodiments, the Acidform used typically contains (1) approx.

- 4 041271 зительно 1-10% одного или нескольких соединений, образующих матрицу, (2) приблизительно 1-10% одного или нескольких биоадгезивных соединений, и (3) приблизительно 1-10% молочной кислоты. В других вариантах осуществления, композиция Acidform содержит (1) приблизительно 3-5% одного или нескольких соединений, образующих матрицу, (2) приблизительно 2,5-6% одного или нескольких биоадгезивных соединений, и (3) приблизительно 1-7% молочной кислоты. В других вариантах композиция Acidform содержит (1) приблизительно 3,5-4,5% одного или нескольких соединений, образующих матрицу, (2) 2,5-3,5% одного или нескольких биоадгезивных соединений, и (3) приблизительно 1-4% молочной кислоты.1-10% of one or more matrix-forming compounds, (2) about 1-10% of one or more bioadhesive compounds, and (3) about 1-10% lactic acid. In other embodiments, the Acidform composition contains (1) about 3-5% of one or more matrix forming compounds, (2) about 2.5-6% of one or more bioadhesive compounds, and (3) about 1-7% lactic acids. In other embodiments, the Acidform composition contains (1) about 3.5-4.5% of one or more matrix-forming compounds, (2) 2.5-3.5% of one or more bioadhesive compounds, and (3) about 1- 4% lactic acid.

В других типичных вариантах осуществления используемый Acidform обычно содержит (1) приблизительно 1-10% одного или нескольких соединений, образующих матрицу, (2) приблизительно 1-10% одного или нескольких биоадгезивных соединений, и (3) приблизительно 1-10% L-молочной кислоты. В других вариантах осуществления композиция Acidform содержит (1) приблизительно 3-5% одного или нескольких соединений, образующих матрицу, (2) приблизительно в 2,5-6% одного или нескольких биоадгезивных соединений, и (3) приблизительно 1-7% L-молочной кислоты. В других вариантах композиция Acidform содержит (1) приблизительно 3,5-4,5% одного или нескольких соединений, образующих матрицу, (2) приблизительно 2,5-3,5% одного или нескольких биоадгезивных соединений, а также (3) приблизительно 1-4% L-молочной кислоты.In other exemplary embodiments, the Acidform used typically contains (1) about 1-10% of one or more matrix-forming compounds, (2) about 1-10% of one or more bioadhesive compounds, and (3) about 1-10% L- lactic acid. In other embodiments, the Acidform composition contains (1) about 3-5% of one or more matrix-forming compounds, (2) about 2.5-6% of one or more bioadhesive compounds, and (3) about 1-7% L -lactic acid. In other embodiments, the Acidform composition contains (1) about 3.5-4.5% of one or more matrix-forming compounds, (2) about 2.5-3.5% of one or more bioadhesive compounds, and (3) about 1-4% L-lactic acid.

Соединения, образующие матрицу, подходящие для использования в настоящем описании, должны быть стабильны в широком диапазоне рН, в частности, в пределах нормальных кислотных значений рН влагалища. Подходящие соединения, формирующие матрицу, включают, например, альгиновую кислоту, хитозан, геллановую камедь, полоксамер и тому подобное. Альгиновая кислота представляет собой, обычно, линейный гликуронановый полимер, содержащий смесь -(1,4)-О-гулозилуроновой кислоты и остатков -(1,4)-D-гулозилуроновой кислоты. Обычно молекулярная масса альгиновой кислоты находится в диапазоне от приблизительно 20000 до приблизительно 300000 г/моль, в других вариантах осуществления в диапазоне от приблизительно 20000 до приблизительно 250000 г/моль, и в дальнейших вариантах осуществления приблизительно 240000 г/моль. Альгиновая кислота, как полагают, образует нерастворимые альгинаты, взаимодействуя с одновалентными и двухвалентными катионами (в частности Na⁺, K⁺ и Са⁺⁺) в плазме семенной жидкости. Так как вагинальные жидкости, как правило, содержат очень мало Са⁺⁺, полутвердая матрица формируется только в присутствии эякулята. В таких случаях, полутвердые матрицы будут захватывать микроорганизмы, вызывающие ИППП, и сперматозоиды, так чтобы они не могли мигрировать через нижние половые пути женщины. Альгинаты также набухают при контакте с водой, тем самым способствуя поддержанию необходимой гелевой или матричной структуры во влагалище. Конечно, альгиновая кислота или соли альгиновой кислоты могут также способствовать активности кислотной буферизации Acidform, поскольку они имеют рН от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5, в водном растворе. Более того, альгиновая кислота может способствовать биоадгезивным свойствам композиций по настоящему изобретению и, следовательно, оказать содействие в предоставлении биоадгезивной активности. Из-за своей большой молекулярной массы альгиновая кислота не абсорбируется организмом. Таким образом, ее свойства образования матрицы, биоадгезива и кислотного буфера будут сохраняться до тех пор, пока гель остается во влагалище. Кроме того, благодаря присущему ему биоадгезивному свойству трэппинг-гель будет оставаться во влагалище в нормальном состоянии в течение приблизительно 12-24 ч (или даже дольше), если женщина его не удалит.Matrix compounds suitable for use herein should be stable over a wide pH range, in particular within the normal acidic pH of the vagina. Suitable matrix forming compounds include, for example, alginic acid, chitosan, gellan gum, poloxamer, and the like. Alginic acid is usually a linear glycuronan polymer containing a mixture of -(1,4)-O-gulosiluronic acid and -(1,4)-D-gulosiluronic acid residues. Typically, the molecular weight of alginic acid is in the range of about 20,000 to about 300,000 g/mol, in other embodiments, in the range of from about 20,000 to about 250,000 g/mol, and in further embodiments, about 240,000 g/mol. Alginic acid is believed to form insoluble alginates by interacting with monovalent and divalent cations (particularly Na ⁺ , K ⁺ and Ca ⁺⁺ ) in seminal plasma. Since vaginal fluids generally contain very little Ca ⁺⁺ , a semi-solid matrix is formed only in the presence of ejaculate. In such cases, semi-solid matrices will trap STI-causing organisms and spermatozoa so that they cannot migrate through the woman's lower genital tract. Alginates also swell on contact with water, thereby helping to maintain the necessary gel or matrix structure in the vagina. Of course, alginic acid or alginic acid salts can also contribute to Acidform's acid buffering activity as they have a pH of about 1.5 to about 3.5 in aqueous solution. Moreover, alginic acid can contribute to the bioadhesive properties of the compositions of the present invention and therefore assist in providing bioadhesive activity. Due to its large molecular weight, alginic acid is not absorbed by the body. Thus, its matrix-forming, bioadhesive and acid-buffering properties will be maintained as long as the gel remains in the vagina. In addition, due to its inherent bioadhesive property, the trapping gel will remain in the vagina in a normal state for approximately 12-24 hours (or even longer) if the woman does not remove it.

Биоадгезивными соединениями, подходящими для использования в настоящем описании, являются, например, ксантановая камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поликарбофил, карбопол и тому подобное. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления биоадгезивное соединение представляет собой ксантановую камедь, высокомолекулярную полисахаридную смолу, содержащую D-глюкозил, D-маннозил и остатки Dглюкозилуроновой кислоты и О-ацетил и ацеталь пировиноградной кислоты в различных соотношениях. Основной структурой является главная целлюлозная цепь с трисахаридными боковыми цепями; повторяющимся звеном является пентасахарид. Как правило, молекулярная масса превышает приблизительно 106 г/моль.Suitable bioadhesive compounds for use herein are, for example, xanthan gum, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, chitosan, polycarbophil, carbopol, and the like. In at least one embodiment, the bioadhesive compound is xanthan gum, a high molecular weight polysaccharide gum containing D-glucosyl, D-mannosyl and D-glucosyluronic acid residues and O-acetyl and pyruvic acid acetal in varying proportions. The main structure is the main cellulose chain with trisaccharide side chains; the repeating unit is a pentasaccharide. Typically, the molecular weight is greater than about 106 g/mol.

Противозачаточные микробицидные средства дополнительно содержат молочную кислоту или другие буферные вещества, которые действуют для поддержания кислотности рН влагалища в пределах нормального диапазона (то есть, рН менее 5, и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,5), даже в присутствии нормального количества эякулята. Кроме молочной кислоты пригодные буферные вещества включают, но ими не ограничиваются, например, лимонную кислоту, кислый тартрат калия, бензойную кислоту, альгиновую кислоту, сорбиновую кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, винную кислоту, эдетовую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, уксусную кислоту, яблочную кислоту и тому подобное. Кислоты могут быть добавлены в виде свободных кислот, гидратов или фармацевтически приемлемых солей. Конечно, свободные кислоты могут быть превращены в соответствующие соли in situ (то есть, во влагалище). В различных типичных вариантах осуществления, некоторые буферные вещества включены в композицию Acidform для обеспечения повышения буферной емкости. Альгиновая кислота, конечно,Contraceptive microbicidal agents further contain lactic acid or other buffering agents that act to maintain the acidity of the vaginal pH within the normal range (i.e., pH less than 5, and more preferably in the range of about 3.5 to about 4.5), even the presence of a normal amount of ejaculate. In addition to lactic acid, suitable buffer substances include, but are not limited to, for example, citric acid, potassium acid tartrate, benzoic acid, alginic acid, sorbic acid, fumaric acid, ascorbic acid, stearic acid, oleic acid, tartaric acid, edetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid. acid, acetic acid, malic acid and the like. The acids may be added as free acids, hydrates, or pharmaceutically acceptable salts. Of course, free acids can be converted to the corresponding salts in situ (i.e., in the vagina). In various exemplary embodiments, certain buffering agents are included in the Acidform composition to provide increased buffering capacity. Alginic acid of course

- 5 041271 может функционировать в качестве вещества, образующего матрицу, и буферного агента. Поскольку альгиновая кислота не абсорбируется организмом, ее эффект кислотной буферизации будет более длительным по сравнению с другими буферными веществами, которые могут абсорбироваться организмом.- 5 041271 can function as a matrix forming agent and a buffering agent. Because alginic acid is not absorbed by the body, its acid buffering effect will be longer lasting compared to other buffer substances that can be absorbed by the body.

Фармацевтически приемлемый носитель.A pharmaceutically acceptable carrier.

В одном варианте осуществления фармацевтическим носителем является вода. Другие фармацевтически приемлемые носители, подходящие для вагинальной доставки, хорошо известны и могут быть использованы вместо воды. Одним из примеров подходящего фармацевтически приемлемого носителя является вазелин, например, медицинский вазелин.In one embodiment, the pharmaceutical carrier is water. Other pharmaceutically acceptable carriers suitable for vaginal delivery are well known and may be used in place of water. One example of a suitable pharmaceutically acceptable carrier is petrolatum, such as medical petrolatum.

Необязательные ингредиенты.Optional Ingredients.

Дополнительные вспомогательные вещества, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, могут включать также увлажнители. Подходящие увлажнители включают, но ими не ограничиваются, например, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, сорбит, триацетин и тому подобное. В одном типичном варианте осуществления глицерин используется для предотвращения образования сухой пленки на геле при размещении во влагалище. Глицерин также может выступать в качестве смазки. Кроме того, композиции могут также включать консервант. Подходящие консерванты включают, но не ограничены, например, бензойной кислотой, бензоатом натрия, метилпарабеном, этилпарабеном, бутилпарабеном, пропилпарабеном, хлоридом бензалкония, нитратом фенилртути, хлоргексидином и т.п. В одном типичном варианте осуществления используется бензойная кислота, и она может также способствовать буферной емкости геля Acidform.Additional adjuvants that may be used in the compositions of the present invention may also include humectants. Suitable humectants include, but are not limited to, for example, glycerin, polyethylene glycols, propylene glycols, sorbitol, triacetin, and the like. In one exemplary embodiment, glycerin is used to prevent the formation of a dry film on the gel when placed in the vagina. Glycerin can also act as a lubricant. In addition, the compositions may also include a preservative. Suitable preservatives include, but are not limited to, for example, benzoic acid, sodium benzoate, methylparaben, ethylparaben, butylparaben, propylparaben, benzalkonium chloride, phenylmercuric nitrate, chlorhexidine, and the like. In one exemplary embodiment, benzoic acid is used and may also contribute to the buffering capacity of the Acidform gel.

В одном типичном варианте осуществления настоящего изобретения противозачаточное микробицидное средство подробно описано следующим образом: соединением, образующим матрицу, является альгиновая кислота; биоадгезивным соединением является ксантановая камедь и/или гидроксицеллюлоза; молочная кислота используется или замещается лимонной кислотой, бензойной кислотой или кислым тартратом калия; глицерин включен в качестве увлажнителя; бензойная кислота используется в качестве консерванта; и вода является фармацевтически приемлемым носителем. В другом варианте осуществления, композиция содержит ксантановую камедь, альгиновую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, битартрат калия, глицерин и воду. В другом варианте осуществления молочной кислотой является L-молочная кислота.In one exemplary embodiment of the present invention, the microbicidal contraceptive is detailed as follows: the matrix compound is alginic acid; the bioadhesive compound is xanthan gum and/or hydroxycellulose; lactic acid is used or replaced by citric acid, benzoic acid, or potassium acid tartrate; glycerin is included as a humectant; benzoic acid is used as a preservative; and water is a pharmaceutically acceptable carrier. In another embodiment, the composition contains xanthan gum, alginic acid, lactic acid, citric acid, benzoic acid, potassium bitartrate, glycerin and water. In another embodiment, the lactic acid is L-lactic acid.

Как рассмотрено выше, молочная кислота и другие буферные агенты используются для поддержания кислотности рН влагалища в пределах своего нормального диапазона (то есть, рН менее чем приблизительно 5, а более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,5) даже в присутствии нормального количества эякулята. В частности, было обнаружено, что молочная кислота значительно повышает микробицидную эффективность в отношении других природных защитных механизмов влагалища, например, перекиси водорода. Это свойство было ранее неизвестно специалистам в данной области техники, и авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что противозачаточное микробицидное средство, при получении с использованием молочной кислоты в качестве буферного агента, обладает значительно большей микробицидной активностью, препараты, в которых не использовали молочную кислоту в качестве буферного агента.As discussed above, lactic acid and other buffering agents are used to maintain the acidity of the vaginal pH within its normal range (i.e., pH less than about 5, and more preferably in the range from about 3.5 to about 4.5) even in the presence of normal amount of ejaculate. In particular, lactic acid has been found to significantly increase microbicidal efficacy against other natural vaginal defense mechanisms, such as hydrogen peroxide. This property was previously unknown to those skilled in the art, and the inventors of the present invention surprisingly found that a microbicidal contraceptive agent, when prepared using lactic acid as a buffering agent, has a significantly greater microbicidal activity, preparations that did not use lactic acid as a buffering agent. buffer agent.

В частности, присутствие молочной кислоты приводит к большей инактивации микроорганизмов, включая вирусы, по сравнению с соединениями, такими как перекись водорода или уксусная кислота, при эквивалентном рН. Механизм действия, посредством которого молочная кислота повышает микробицидную активность, как полагают, заключается в разрушении клеточных мембран грамотрицательных бактерий, и, таким образом, содействии инактивации ВИЧ и ВПГ-2.In particular, the presence of lactic acid results in greater inactivation of microorganisms, including viruses, compared to compounds such as hydrogen peroxide or acetic acid at an equivalent pH. The mechanism of action by which lactic acid enhances microbicidal activity is thought to be to disrupt the cell membranes of Gram-negative bacteria, and thus promote the inactivation of HIV and HSV-2.

Более конкретно, молочная кислота имеет два изомера, один известный как L-(+)-молочная кислота или (S) молочная кислота, и другой D-(-)-молочная кислота или (R)-молочная кислота. Недавнее открытие показало, что L форма молочной кислоты является более эффективной в инактивации ВИЧ, чем D или рацемическая молочная кислота. Хотя точный механизм того, как L-молочная кислота инактивирует ВИЧ, неизвестен, стереохимическая зависимая активность предполагает, что она воздействует на белки. (Purcell et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Nov; 28 (11):1389-96.)More specifically, lactic acid has two isomers, one known as L-(+)-lactic acid or (S) lactic acid, and the other D-(-)-lactic acid or (R)-lactic acid. A recent discovery has shown that the L form of lactic acid is more effective in inactivating HIV than D or racemic lactic acid. Although the exact mechanism by which L-lactic acid inactivates HIV is unknown, a stereochemically dependent activity suggests that it acts on proteins. (Purcell et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Nov; 28(11):1389-96.)

Молочная кислота продуцируется молочнокислыми бактериями, такими как вид Lactobacillus. Однако молочнокислые бактерии обычно продуцируют как D-, так и L-молочную кислоту. Более того, молочнокислые бактерии может быть трудно выращивать. Рекомбинантные методы могут быть использованы для получения, в частности, L-молочной кислоты с использованием организмов-источников, которые легче выращивать, таких как, например, дрожжи или кишечная палочка. (Ishida et al, Appl Environ Microbiol. 2005 April; 71 (4): 1964-1970 and Dien et al., J Ind Microbiol Biotechnol. 2001 Oct;27(4):259-64.) С другой стороны, очищенная L-молочная кислота может быть приобретена у общепризнанных поставщиков химических веществ, таких как Sigma-Aldrich® (Сент-Луис, штат Миссури).Lactic acid is produced by lactic acid bacteria such as the Lactobacillus species. However, lactic acid bacteria typically produce both D- and L-lactic acid. Moreover, lactic acid bacteria can be difficult to grow. Recombinant methods can be used to produce, in particular, L-lactic acid using source organisms that are easier to grow, such as, for example, yeast or E. coli. (Ishida et al, Appl Environ Microbiol. 2005 April; 71(4): 1964-1970 and Dien et al., J Ind Microbiol Biotechnol. 2001 Oct;27(4):259-64.) On the other hand, purified L α-lactic acid can be purchased from recognized chemical suppliers such as Sigma-Aldrich® (St. Louis, MO).

Фармацевтическая композиция может быть в форме геля, полутвердого вещества, крема и/или лосьона. Обычно микробицидное средство может вводиться в виде мази для местного нанесения на слизистую влагалища и/или шейки матки и/или прямой кишки, которое может быть выполнено в виде геля, крема, лосьона, неводного или водного раствора, используемого для промывки влагалища или ректальной полости, и/или вагинальных или ректальных свечей. В других вариантах осуществления противозаThe pharmaceutical composition may be in the form of a gel, semi-solid, cream and/or lotion. Typically, the microbicidal agent may be administered as an ointment for topical application to the vaginal and/or cervix and/or rectal mucosa, which may be in the form of a gel, cream, lotion, non-aqueous or aqueous solution used to wash the vagina or rectal cavity, and/or vaginal or rectal suppositories. In other embodiments, the countermeasures

--

Claims (7)

чаточная микробицидная и противовирусная композиция может вводиться в виде распыляемой композиции. Кроме того, противозачаточная микробицидная и противовирусная композиция может быть доставлена с помощью диафрагм, пропитанных микробицидным средством, и презервативов для женщин и мужчин.The oral microbicidal and antiviral composition may be administered as a spray composition. In addition, the contraceptive microbicide and antiviral composition can be delivered using microbicide impregnated diaphragms and condoms for women and men. Кроме того, помимо противозачаточных микробицидных и противовирусных композиций, описанных в настоящем документе, масса композиций, т.е. обычно составляющая от приблизительно 0-10% по массе или от приблизительно 0,1-5% по массе или от приблизительно 0,1-3% по массе, может необязательно содержать один или несколько косметических ингредиентов. Такие косметические ингредиенты известны специалистам в данной области техники и часто называются, в данной области техники, как разбавители, растворители и вспомогательные вещества. Обычно косметические ингредиенты включают, например, воду, этиловый спирт, изопропиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, глицерин, сорбит и другие высокомолекулярные спирты. Кроме того, противозачаточные композиции могут содержать небольшие количества других добавок, таких как, например, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, ментол, эвкалиптовое масло, другие эфирные масла, ароматизаторы и тому подобное. Выбор и количества косметических ингредиентов, других добавок и процедур смешивания могут быть выполнены способами, хорошо известными в данной области.In addition, in addition to the contraceptive microbicidal and antiviral compositions described herein, the weight of the compositions, i. typically ranging from about 0-10% by weight, or from about 0.1-5% by weight, or from about 0.1-3% by weight, may optionally contain one or more cosmetic ingredients. Such cosmetic ingredients are known to those skilled in the art and are often referred to in the art as diluents, solvents and excipients. Typically, cosmetic ingredients include, for example, water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, glycerin, propylene glycol, glycerin, sorbitol, and other high molecular weight alcohols. In addition, contraceptive compositions may contain small amounts of other additives such as, for example, stabilizers, surfactants, menthol, eucalyptus oil, other essential oils, flavorings, and the like. The selection and amounts of cosmetic ingredients, other additives, and mixing procedures can be accomplished by methods well known in the art. В типичных вариантах осуществления, настоящее изобретение включает местное нанесение противозачаточных микробицидных и противовирусных композиций, описанных в настоящем документе. В контексте настоящего изобретения, следует понимать, что термин местное нанесение включает нанесение на полости тела, а также на кожу. Таким образом, например, вышеуказанные композиции наносят на полости тела, такие как влагалище, анус, прямая кишка или полость рта.In exemplary embodiments, the present invention includes topical application of the microbicidal and antiviral contraceptive compositions described herein. In the context of the present invention, it should be understood that the term topical application includes application to body cavities as well as to the skin. Thus, for example, the above compositions are applied to body cavities such as the vagina, anus, rectum or oral cavity. Более того, местное нанесение может осуществляться до, во время или после полового акта, или альтернативно, осуществляться независимо от полового акта.Moreover, topical application can be carried out before, during or after sexual intercourse, or alternatively, be carried out independently of sexual intercourse. Следует понимать, что противозачаточные микробицидные и противовирусные композиции по настоящему изобретению могут быть доставлены во влагалище млекопитающего с помощью любых средств, известных специалистам в данной области техники. Типичные формы для доставки композиций, включают, например, кремы, лосьоны, гели, пены, внутривагинальные средства, такие как тампоны и суппозитории и пленки. Кроме того, противозачаточные микробицидные и противовирусные композиции могут быть использованы в качестве предметов личной гигиены, таких как, например, смазывающие вещества для презервативов и тому подобное. Такие смазывающие вещества могут содержать обычно известные ингредиенты, такие как, например, увлажнители, например, глицерин, сорбит, маннит, гликоли и гликолевые эфиры; буферы, например, глюконо-D-лактон; гермициды или микробициды, например, хлоргексидин глюконат; консерванты, например, метилпарабен; загустители, например, гидроксиэтилцеллюлоза, и т.д.; другие добавки, например, красители и ароматизаторы; помимо композиций по настоящему изобретению. Специалистам в данной области техники будет понятно, что физические свойства, например, вязкость, таких форм доставки может изменяться в широких пределах. Например, вязкость композиции в форме геля по настоящему изобретению, например, 150000 спз, может быть существенно выше, чем вязкость композиции в форме лосьона по настоящему изобретению, например, 100 спз. Другие детали в отношении материалов, ингредиентов, пропорций и процедур таких форм доставки могут быть выбраны в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники.It should be understood that the contraceptive microbicidal and antiviral compositions of the present invention may be delivered to the vagina of a mammal by any means known to those skilled in the art. Typical delivery forms for the compositions include, for example, creams, lotions, gels, foams, intravaginal agents such as tampons and suppositories, and films. In addition, contraceptive microbicidal and antiviral compositions can be used as personal care products such as, for example, condom lubricants and the like. Such lubricants may contain commonly known ingredients such as, for example, humectants, eg glycerol, sorbitol, mannitol, glycols and glycol ethers; buffers, eg glucono-D-lactone; germicides or microbicides, for example chlorhexidine gluconate; preservatives, for example, methylparaben; thickeners such as hydroxyethyl cellulose, etc.; other additives such as colors and flavors; in addition to the compositions of the present invention. Those skilled in the art will appreciate that the physical properties, eg viscosity, of such delivery forms may vary widely. For example, the viscosity of a gel composition of the present invention, eg 150,000 cps, may be substantially higher than the viscosity of a lotion composition of the present invention, eg 100 cps. Other details regarding the materials, ingredients, proportions, and procedures of such delivery forms may be selected in accordance with methods well known in the art. В различных вариантах осуществления противозачаточные микробицидные и противовирусные композиции по настоящему изобретению предпочтительно вводят во влагалище млекопитающего в дозе, которая является эффективной для иммобилизации семенной жидкости, находящейся во влагалище, и/или ингибирования ее проникновения в цервикальную слизь. Обычные дозы находятся в диапазоне от примерно 1-10 г или между 3-7 г или между 4-6 г композиции.In various embodiments, the contraceptive microbicidal and antiviral compositions of the present invention are preferably administered to the vagina of a mammal at a dose that is effective to immobilize seminal fluid present in the vagina and/or inhibit its entry into the cervical mucus. Usual doses are in the range of about 1-10 g or between 3-7 g or between 4-6 g of the composition. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что могут быть использованы другие соединения, функционирующие в качестве предшественников, аналогов и производных, такие как соли и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению.Those skilled in the art will appreciate that other compounds that function as precursors, analogs, and derivatives, such as salts and esters of the compounds of the present invention, may be used. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Противозачаточная микробицидная композиция, содержащая одно соединение, образующее матрицу, представляющее собой альгиновую кислоту, которая присутствует в количестве 1-10%, одно биоадгезивное соединение, представляющее собой ксантановую камедь, которая присутствует в количестве 1-10%, и молочную кислоту, где молочная кислота представляет собой L-молочную кислоту и присутствует в количестве 1-10%.1. A contraceptive microbicidal composition comprising one matrix-forming compound, which is alginic acid, which is present in an amount of 1-10%, one bioadhesive compound, which is xanthan gum, which is present in an amount of 1-10%, and lactic acid, where lactic acid is L-lactic acid and is present in an amount of 1-10%. 2. Композиция по п.1, где композиция содержит 3,5-4,5% альгиновой кислоты, 2,5-3,5% ксантановой камеди и 1-4% L-молочной кислоты.2. The composition according to claim 1, where the composition contains 3.5-4.5% alginic acid, 2.5-3.5% xanthan gum and 1-4% L-lactic acid. 3. Композиция по п.1, где альгиновая кислота имеет молекулярную массу в диапазоне от 20000 до 300000 г/моль, или от 20000 до 250000 г/моль.3. The composition according to claim 1, wherein the alginic acid has a molecular weight in the range of 20,000 to 300,000 g/mol, or 20,000 to 250,000 g/mol. 4. Применение композиции по п.1 в качестве средства для контрацепции.4. Use of the composition according to claim 1 as a means for contraception. 5. Способ предупреждения заболеваний, передающихся половым путем, включающий введение 5. A method for preventing sexually transmitted diseases, comprising administering - 7 041271 композиции по п.1, где заболевание, передающееся половым путем, представляет собой гонорею или хламидиоз.- 7 041271 composition according to claim 1, where the sexually transmitted disease is gonorrhea or chlamydia. 6. Способ предупреждения заболеваний, передающихся половым путем, включающий введение композиции по п.1, где заболевание, передающееся половым путем, представляет собой одно из ВИЧ/СПИД и герпеса.6. A method for preventing sexually transmitted diseases, comprising administering a composition according to claim 1, wherein the sexually transmitted disease is one of HIV/AIDS and herpes. 7. Способ по п.6, где заболевание, передающееся половым путем, представляет собой HSV-2.7. The method of claim 6 wherein the sexually transmitted disease is HSV-2. Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2