EA041051B1

EA041051B1 - AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS AS c-KIT INHIBITORS

Info

Publication number: EA041051B1
Application number: EA201991198
Authority: EA
Inventors: Николас Э. Бенсивенга; Дэвид К. Далгарно; Джозеф М. Гозгит; Вэй-шэн Хуан; Анна Колманн; Фэн Ли; Цзивэй Ци; Уилльям К. Шекспир; Рэнни М. Томас; Ихань Ван; Сяотянь Чжу
Original assignee: Ариад Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2016-12-15
Filing date: 2017-12-14
Publication date: 2022-08-31

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications

Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США № 62/434845, поданной 15 декабря 2016 г., содержание которой в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки.This application claims priority under U.S. Provisional Application No. 62/434,845, filed December 15, 2016, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение направлено на ингибиторы тирозин-протеинкиназы Kit (c-Kit), применяемые для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных c-Kit. В частности, настоящее изобретение касается соединений и композиций, ингибирующих c-Kit, и их применения для получения лекарственных средств для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных c-Kit.The present invention is directed to tyrosine protein kinase Kit (c-Kit) inhibitors useful in the treatment of diseases or disorders mediated by c-Kit. In particular, the present invention relates to compounds and compositions that inhibit c-Kit, and their use in the preparation of drugs for the treatment of diseases or disorders mediated by c-Kit.

Предпосылки изобретенияBackground of the invention

Было обнаружено, что ингибитор тирозинкиназы (TKI) иматиниб ингибирует KIT, и его введение в виде лечения трансформировало клиническое применение в лечении гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) (Corless, C.L. et al., Nat. Rev. Cancer 2011, 11: 865-78). Тем не менее, большинство пациентов, которых лечили с помощью иматиниба, в конечном итоге рецидивируют вследствие роста клонов со вторичными мутациями KIT, устойчивыми к лекарственному средству (Heinrich, M.C., et al., J. Clin. Oncol. 2006, 24: 4764-74). Вторичные мутации, как правило, происходят в АТР-связывающем кармане, кодируемом экзонами 13 и 14, и петле активации (А-петля), кодируемом экзонами 17 и 18. Проблема лечения видов GIST, устойчивых к иматинибу, заключается в неоднородной гетерогенности, поскольку пациенты могут накапливать несколько разных вторичных мутаций в отдельных опухолевых поражениях или даже в разных участках одного и того же поражения (Wardelmann E., et al., Clin. Cancer Res. 2006, 12: 1743-9).The tyrosine kinase inhibitor (TKI) imatinib was found to inhibit KIT and its administration as a treatment has transformed clinical use in the treatment of gastrointestinal stromal tumors (GIST) (Corless, C.L. et al., Nat. Rev. Cancer 2011, 11: 865-78 ). However, most patients treated with imatinib eventually relapse due to the growth of clones with secondary drug-resistant KIT mutations (Heinrich, M.C., et al., J. Clin. Oncol. 2006, 24:4764- 74). Secondary mutations typically occur in the ATP-binding pocket encoded by exons 13 and 14 and the activation loop (A-loop) encoded by exons 17 and 18. A problem in treating imatinib-resistant GIST species is heterogeneity because patients may accumulate several different secondary mutations in individual tumor lesions or even in different sites of the same lesion (Wardelmann E., et al., Clin. Cancer Res. 2006, 12: 1743-9).

Пациентов с GIST с опухолями, устойчивыми к имататинибу, подвергали лечению сунитинибом, который подавляет ингибирование мутантных KIT АТР-карманов (Heinrich, М.С., et al., J. Clin. Oncol. 2008; 26: 5352-9). Однако сунитиниб не является эффективным против мутантов А-петли, на которые приходится 50% мутаций устойчивости к иматинибу. Это может объяснить, почему частоты объективного ответа (ORR) являются низкими (7%), а средняя выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) является короткой (6,2 месяца; Demetri, G.D., et al., Lancet 2006; 368: 1329-38). Регорафениб недавно одобрили в качестве третьей линии терапии, но он также проявляет только умеренную активность с ЧОО, равной 4,5% и средним значением ВБПЗ 4,8 месяца (Demetri, G.D., et al., Lancet 2013; 381: 295302). Свойства регорафениба в отношении ингибирования KIT еще не анализировались широко, но как клинические, так и первичные доклинические данные указывают на ограниченный спектр чувствительных мутантов KIT (George, S., et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30: 2401-7; and Serrano-Garcia, C., et al., ASCO Meeting Abstracts 2013; 31(15_suppl): 10510). Таким образом, необходимы дополнительные средства для преодоления мутаций устойчивости в KIT, в частности, в виде А-петли.GIST patients with imatinib-resistant tumors were treated with sunitinib, which suppresses the inhibition of mutant KIT ATP pockets (Heinrich, M.C., et al., J. Clin. Oncol. 2008; 26:5352-9). However, sunitinib is not effective against A-loop mutants, which account for 50% of imatinib resistance mutations. This may explain why objective response rates (ORRs) are low (7%) and median progression-free survival (PFS) is short (6.2 months; Demetri, G.D., et al., Lancet 2006; 368:1329- 38). Regorafenib has recently been approved as a third-line therapy, but is also only moderately active, with an RR of 4.5% and a mean PFS of 4.8 months (Demetri, G.D., et al., Lancet 2013; 381: 295302). The KIT inhibition properties of regorafenib have not yet been extensively analyzed, but both clinical and primary preclinical data indicate a limited range of sensitive KIT mutants (George, S., et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30: 2401-7 ; and Serrano-Garcia, C., et al., ASCO Meeting Abstracts 2013; 31(15_suppl): 10510). Thus, additional means are needed to overcome resistance mutations in KIT, in particular in the form of an A-loop.

Ингибиторы KIT иматиниб, сунитиниб и регорафениб являются эффективными средствами для терапии GIST, хотя большинство пациентов проявляют устойчивость к этим препаратам вследствие соматического приобретения поликлональных вторичных мутантов KIT. Отсутствие эффективности какоголибо единственного средства из полного набора потенциальных АТР-связывающих карманов и А-петли вторичных мутантов обеспечивает достижение продолжительного полного контроля заболевания на поздних стадиях у пациентов. Для удовлетворения данной нереализованной медицинской потребности в данном документе представлены соединения, которые нацелены на широкий спектр первичных и вторичных мутантов KIT, в том числе внутри А-петли.The KIT inhibitors imatinib, sunitinib, and regorafenib are effective treatments for GIST, although most patients develop resistance to these drugs due to somatic acquisition of KIT polyclonal secondary mutants. The lack of effectiveness of any single agent from the full set of potential ATP-binding pockets and the A-loop of secondary mutants ensures the achievement of long-term complete control of the disease in the late stages in patients. To meet this unmet medical need, this document provides compounds that target a wide range of primary and secondary KIT mutants, including those within the A-loop.

Краткое описание настоящего изобретенияBrief description of the present invention

В настоящем изобретении предусмотрены новые аминотиазольные соединения и фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективных ингибиторов с-Kit.The present invention provides novel aminothiazole compounds and pharmaceutically acceptable salts as effective inhibitors of c-Kit.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению, характеризующемуся одной из следующих формул (Ig) или (Ih):The first aspect of the present invention relates to a compound characterized by one of the following formulas (Ig) or (Ih):

- 1 041051- 1 041051

или его фармацевтически приемлемой соли, гдеor its pharmaceutically acceptable salt, where

R¹ представляет собой Н;R ¹ is H;

R² представляет собой -C(O)R⁸ или -C(O)NR⁹R¹⁰;R ² is -C(O)R ⁸ or -C(O)NR ⁹ R ¹⁰ ;

каждый R³, в каждом случае независимо, представляет собой (C₁-C₆)алкил, (C₁-С₆)алкокси, (C1C₆)галогеналкил, (C₁-C₆)галогеналкокси, галоген или OH;each R ³ , at each occurrence independently, is (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )alkoxy, (C1C ₆ )haloalkyl, (C ₁ -C ₆ )haloalkoxy, halogen, or OH;

каждый R⁴, в каждом случае независимо, представляет собой (C1-C6)алкил, (C1-С6)алкокси, (C1C6)галогеналкил, (C1-C6)галогеналкокси, галоген, -ОН, CN, -(C(R⁶)2)_p-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил содержит 4-7-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или -(С(R⁶)₂)_p-гетероарил, где указанный гетероарил содержит 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклоалкил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила, -NH₂, (C₁-C₆)алкиламино и (C1C₆)диалкиламино;each R ⁴ , at each occurrence independently, is (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1C6)haloalkyl, (C1-C6)haloalkoxy, halogen, -OH, CN, -(C(R ⁶ )2) _p -heterocycloalkyl, where the specified heterocycloalkyl contains a 4-7-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, or -(C(R ⁶ ) ₂ ) _p -heteroaryl, where the specified heteroaryl contains 5 - or a 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, and where heterocycloalkyl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, -NH ₂ , (C ₁ -C ₆ )alkylamino and (C1C ₆ )dialkylamino;

R⁵ представляет собой H, (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)галогеналкил;R ⁵ is H, (C ₁ -C ₆ )alkyl or (C ₁ -C ₆ )haloalkyl;

каждый R⁶ независимо представляет собой H или (C₁-C₆)алкил;each R ⁶ is independently H or (C ₁ -C ₆ )alkyl;

R⁸ представляет собой (C₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-C₆)алкенил, (C₁-C₃)алкокси, (C1C₆)галогеналкил, (C₁-C₆)галогеналкокси или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;R ⁸ is (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₃ -C ₇ )cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )alkenyl, (C ₁ -C ₃ )alkoxy, (C1C ₆ )haloalkyl, (C ₁ - C ₆ ) haloalkoxy or 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;

R⁹ представляет собой H, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)галогеналкил, (С₃-С₇)циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;R ⁹ is H, (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )haloalkyl, (C ₃ -C ₇ )cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S;

R¹⁰ представляет собой H, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)галогеналкил, (С₃-С₇)циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, где циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила, -NH₂, (С₁-C₆)алкиламино, (C₁-C₆)диалкиламино и -ОН, и где (C₁-C₆)алкuл необязательно замещен одним или более R¹¹;R ¹⁰ is H, (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )haloalkyl, (C ₃ -C ₇ )cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, -NH ₂ , (C ₁ -C ₆ )alkylamino, (C ₁ -C ₆ ) dialkylamino and —OH, and where (C ₁ -C ₆ )alkyl is optionally substituted with one or more R ¹¹ ;

или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенное одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила, (C1C₆)гидроксиалкила, -(CH₂)q-NH₂, -(СН₂)_q-(C₁-C₆)алкиламино, -(СН₂)_q-(C₁-C₆)диалкиламино, -С(О)(С₁C₆)алкила, -ОН и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного одним или более (C₁-C₆)алкилами;or R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with one or more substituents, each of which is independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C1C ₆ )hydroxyalkyl, -(CH ₂ )q-NH ₂ , -(CH ₂ ) _q -(C ₁ -C ₆ )alkylamino, -(CH ₂ ) _q - (C ₁ -C ₆ )dialkylamino, -C(O)(C ₁ C ₆ )alkyl, -OH and 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with one or more (C ₁ -C ₆ )alkyls;

R¹¹ представляет собой (C₁-C₆)алкокси, -ОН, -NH₂, (C₁-C₆)алкиламино, (C₁-C₆)диалкиламино, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, где гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила и OH;R ¹¹ is (C ₁ -C ₆ )alkoxy, -OH, -NH ₂ , (C ₁ -C ₆ )alkylamino, (C ₁ -C ₆ )dialkylamino, 5- or 6-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, where the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C ₁ - C ₆ )alkyl and OH;

и каждый из p и q независимо равен 0, 1 или 2.and each of p and q is independently 0, 1, or 2.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ig) или (Ih) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (Ig) or (Ih) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent, excipient or carrier.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (Ig) или (Ih)Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (Ig) or (Ih)

- 2 041051 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного ингибированием c-Kit.- 2 041051 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease mediated by inhibition of c-Kit.

В еще одном аспекте настоящего изобретения указанное заболевание или нарушение, опосредованное c-Kit, выбрано из нарушения пролиферации клеток, фиброзного нарушения, метаболического расстройства, рассеянного склероза, астмы, аллергической реакции, воспалительного артрита и мастоцитоза. При этом в частном варианте реализации изобретения указанное нарушение пролиферации клеток представляет собой рак, где необязательно указанный рак выбран из группы, состоящей из лейкоза, мастоцитомы, мелкоклеточного рака легкого, рака яичка, рака желудочно-кишечного тракта, рака центральной нервной системы, рака женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения и неоплазии из шванновских клеток, ассоциированной с нейрофиброматозом; или указанный рак выбран из группы, состоящей из мелкоклеточной карциномы легкого, острого миелоидного лейкоза (AML), нейробластомы, форм злокачественной меланомы, колоректального рака, системного мастоцитоза (SM) и гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST).In yet another aspect of the present invention, said c-Kit mediated disease or disorder is selected from cell proliferation disorder, fibrotic disorder, metabolic disorder, multiple sclerosis, asthma, allergic reaction, inflammatory arthritis, and mastocytosis. Moreover, in a particular embodiment of the invention, said cell proliferation disorder is a cancer, where optionally said cancer is selected from the group consisting of leukemia, mastocytoma, small cell lung cancer, testicular cancer, cancer of the gastrointestinal tract, cancer of the central nervous system, cancer of the female genital pathways, sarcomas of neuroectodermal origin, and Schwann cell neoplasia associated with neurofibromatosis; or said cancer is selected from the group consisting of small cell lung carcinoma, acute myeloid leukemia (AML), neuroblastoma, forms of malignant melanoma, colorectal cancer, systemic mastocytosis (SM) and gastrointestinal stromal tumors (GIST).

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, которые способны ингибировать активность c-Kit. Настоящее изобретение предусматривает применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, опосредованного c-Kit. Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения c-Kitзависимых заболеваний и нарушений путем ингибирования активности ферментов c-Kit. Ингибирование c-Kit обеспечивает новый подход в лечении, предупреждении или уменьшении интенсивности заболеваний, в том числе без ограничения рака и метастазов.The present invention relates to compounds and compositions that are capable of inhibiting c-Kit activity. The present invention provides for the use of a compound of the present invention for the preparation of a medicament for the treatment of a disease or disorder mediated by c-Kit. The compounds of the present invention can be used to treat c-Kit dependent diseases and disorders by inhibiting the activity of c-Kit enzymes. Inhibition of c-Kit provides a novel approach in the treatment, prevention, or amelioration of diseases, including but not limited to cancer and metastases.

В первом аспекте настоящего изобретения описаны соединения формулы (Ig) или (Ih)In a first aspect of the present invention, compounds of formula (Ig) or (Ih) are described.

выше.higher.

Подробное описание настоящего изобретения изложено в прилагаемом описании ниже. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в данном документе, теперь будут описаны предпочтительные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают множественное число, если контекст явно не требует иного. Если не указано иное, все применяемые в данном документе технические и научные термины и фразы имеют такое же значение, которое обычно понимается специалистом средней квалификации в данной области техники. Все патенты и публикации, цитируемые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.A detailed description of the present invention is set forth in the accompanying description below. While any methods and materials similar or equivalent to those described herein may be used in the practice or testing of the present invention, preferred methods and materials will now be described. Other features, objects and advantages of the present invention will be apparent from the description and claims. In the description and the appended claims, the singular forms also include the plural, unless the context clearly requires otherwise. Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms and phrases used in this document have the same meaning, which is usually understood by a person of ordinary skill in this field of technology. All patents and publications cited in this specification are incorporated herein by reference in their entirety.

Определения.Definitions.

В настоящем изобретении формы единственного числа относятся к обозначению одного или более чем одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматического объекта формы единственного числа. В качестве примера элемент означает один элемент или более одного элемента.In the present invention, the singular refers to the designation of one or more than one (ie at least one) grammatical object of the singular. By way of example, element means one element or more than one element.

Термин и/или используется в данном раскрытии для обозначения либо и, либо или, если неThe term and/or is used in this disclosure to mean either and or or, unless

- 3 041051 указано иное.- 3 041051 otherwise.

Термин необязательно замещенный означает, что данный химический компонент (например, алкильная группа) может быть (но не требуется) связанной с другими заместителями (например, гетероатомами). Например, алкильная группа, которая является необязательно замещенной, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (т.е. чистый углеводород). В качестве альтернативы одна и та же замещенная алкильная группа может иметь заместители, отличные от водорода. Например, в любой точке вдоль цепи она может быть связана с атомом галогена, гидроксильной группой или любым другим заместителем, описанным в данном документе. Таким образом, термин необязательно замещенный означает, что данный химический компонент характеризуется потенциалом содержать другие функциональные группы, но необязательно имеет какие-либо дополнительные функциональные группы. Подходящие заместители, используемые в необязательной замене описанных групп, включают без ограничения галоген, оксо, -ОН, -CN, -СООН, -CH2CN, -O-(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, (Ср С₆)галогеналкил, (C₁-C₆)галогеналкокси, -O-(С₂-C₆)алкенил, -O-(С₂-C₆)алкинил, (С₂-C₆)алкенил, (С₂C₆)алкинил, -ОН, -ОР(О)(ОН)₂, -ОС(О)(С1-С₆)алкил, -С(О)(С1-С₆)алкил, -ОС(О)О(С1-С₆)алкил, -NH2, NH((С₁-С₆)алкил), -N((c₁-С₆)алкил)₂, -NнC(О)(С₁-С₆)алкил, -C(O)NH(С₁-С₆)алкил,The term optionally substituted means that a given chemical moiety (eg, an alkyl group) may be (but need not be) linked to other substituents (eg, heteroatoms). For example, an alkyl group that is optionally substituted may be a fully saturated alkyl chain (ie, a pure hydrocarbon). Alternatively, the same substituted alkyl group may have substituents other than hydrogen. For example, at any point along the chain, it may be linked to a halogen atom, a hydroxyl group, or any other substituent described herein. Thus, the term optionally substituted means that a given chemical moiety has the potential to contain other functional groups, but does not necessarily have any additional functional groups. Suitable substituents used in the optional substitution of the described groups include, without limitation, halogen, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )alkoxy, (Cp C ₆ )haloalkyl, (C ₁ -C ₆ )haloalkoxy, -O-(C ₂ -C ₆ )alkenyl, -O-(C ₂ -C ₆ )alkynyl, ( C ₂ -C ₆ )alkenyl, (C ₂ C ₆ )alkynyl, -OH, -OR(O)(OH) ₂ , -OC(O)(C1-C ₆ )alkyl, -C(O)(C1- C ₆ )alkyl, -OC(O)O(C1-C ₆ )alkyl, -NH2, NH((C ₁ -C ₆ )alkyl), -N((c ₁ -C ₆ )alkyl) ₂ , -NnC (O)(C ₁ -C ₆ )alkyl, -C(O)NH(C ₁ -C ₆ )alkyl,

-S(O)₂(C₁-C₆)алкил, -S(О)NH(C₁-C₆)алкил и S(О)N((C₁-C₆)алкил)₂. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Необязательно замещенный, используемый в данном документе, также относится к замещенному или незамещенному, значение которого описано ниже.-S(O) ₂ (C ₁ -C ₆ )alkyl, -S(O)NH(C ₁ -C ₆ )alkyl and S(O)N((C ₁ -C ₆ )alkyl) ₂ . The substituents themselves may be optionally substituted. Optionally substituted as used herein also refers to substituted or unsubstituted, the meaning of which is described below.

Используемый в данном документе термин замещенный означает, что указанная группа или компонент несет один или более подходящих заместителей, где заместители могут присоединяться к указанной группе или компоненту в одном или более положениях. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может указывать на то, что циклоалкил присоединяется к одному атому арила с помощью связи или посредством слияния с арилом и совместного использования двух или более общих атомов.Used in this document, the term substituted means that the specified group or component carries one or more suitable substituents, where the substituents can be attached to the specified group or component in one or more positions. For example, aryl substituted with cycloalkyl may indicate that cycloalkyl is attached to one aryl atom via a bond or by fusion with aryl and sharing two or more common atoms.

Если конкретно не указано иное, то термин арил относится к циклическим ароматическим углеводородным группам, которые имеют 1-3 ароматических кольца, в том числе моноциклическим или бициклическим группам, таким как фенил, бифенил или нафтил. При наличии двух ароматических колец (бициклический и т.д.), ароматические кольца арильной группы могут быть соединенными в одной точке (например, бифенил) или слитыми (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещенной одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке прикрепления. Иллюстративные заместители включают без ограничения -Н, -галоген, -O-(C₁-C₆)алкил, (C₁C₆)алкил, -O-(С₂-C₆)алкенил, -O-(С₂-C₆)алкинил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, -ОН, -ОР(О)(ОН)₂, -ОС(О)(C₁-C₆)алкил, -C(O)(C₁-C₆)алкил, -ОС(О)О(C₁-C₆)алкил, NH2, NH((С₁-С₆)алкил), N((С₁-С₆)алкил)₂, -S(О)₂-(С₁-C₆)алкил, -S(О)NH(С₁-C₆)алкил и S(О)N((С₁-C₆)алкил)₂. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Кроме того, в случае содержания двух слитых колец арильные группы в настоящем документе могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, слитое с полностью насыщенным кольцом. Иллюстративные кольцевые системы этих арильных групп включают без ограничения фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталенил, тетрагидробензоаннуленил и т.п.Unless specifically stated otherwise, the term aryl refers to cyclic aromatic hydrocarbon groups that have 1-3 aromatic rings, including monocyclic or bicyclic groups such as phenyl, biphenyl or naphthyl. In the presence of two aromatic rings (bicyclic, etc.), aromatic rings of the aryl group can be connected at one point (for example, biphenyl) or fused (for example, naphthyl). The aryl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example 1 to 5 substituents, at any point of attachment. Illustrative substituents include, without limitation -H, -halogen, -O-(C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ C ₆ )alkyl, -O-(C ₂ -C ₆ )alkenyl, -O-(C ₂ - C ₆ ) alkynyl, (C ₂ -C ₆ ) alkenyl, (C ₂ -C ₆ ) alkynyl, -OH, -OR (O) (OH) ₂ , -OC (O) (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -C (O) (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -OC (O) O (C ₁ -C ₆ ) alkyl, NH2, NH ((C ₁ -C ₆ ) alkyl), N ((C ₁ -C ₆ )alkyl) ₂ , -S(O) ₂ -(C ₁ -C ₆ )alkyl, -S(O)NH(C ₁ -C ₆ )alkyl and S(O)N((C ₁ -C ₆ ) alkyl) ₂ . The substituents themselves may be optionally substituted. In addition, in the case of two fused rings, the aryl groups herein may have an unsaturated or partially saturated ring fused to a fully saturated ring. Exemplary ring systems of these aryl groups include, without limitation, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenalenyl, phenanthrenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthalenyl, tetrahydrobenzoannulenyl, and the like.

Если конкретно не указано иное, то гетероарил означает моновалентный моноциклический ароматический радикал с 5-24 атомами в кольце или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из N, O или S, при этом оставшиеся атомы в кольце представляют собой C. Как определено в данном документе, гетероарил также означает бициклическую гетероароматическую группу, где гетероатом выбран из N, O или S. Ароматический радикал необязательно замещен независимо одним или более заместителями, описанными в данном документе. Примеры включают без ограничения фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен-2-ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазол, индазол, бензимидазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b]пиразолил, фуро[2,3-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3с]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[де]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиридинил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3Д]пиридинил, пирроло[3,4-Ь]пиридинил, пирроло[3,2Д]пиридинил, имидазо[5,4-b]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1λ²-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил, 1Н-пиридо[3,4b][1,4]тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, Фуро[2,3-Ь]пиридинил, бензотиофенил, 1,5нафтиридинил, фуро[3,2Д]пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, бензо[с] [ 1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, 3,4-дигидро-2Н-пиразоло[1,5b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1- 4 041051Unless specifically stated otherwise, heteroaryl means a monovalent monocyclic aromatic radical with 5-24 ring atoms or a polycyclic aromatic radical containing one or more ring heteroatoms selected from N, O or S, with the remaining ring atoms being C As defined herein, heteroaryl also means a bicyclic heteroaromatic group, wherein the heteroatom is selected from N, O, or S. The aromatic radical is optionally independently substituted with one or more of the substituents described herein. Examples include, without limitation, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, indolyl, thiophen-2-yl, quinolyl, benzopyranyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazole, indazole, benzimidazolyl, thieno[ 3,2-b]thiophene, triazolyl, triazinyl, imidazo[1,2-b]pyrazolyl, furo[2,3-c]pyridinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, indazolyl, pyrrolo[2,3c] pyridinyl, pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, pyrazolo[3,4-c]pyridinyl, thieno[3,2-c]pyridinyl, thieno[2,3c]pyridinyl, thieno[2,3-b]pyridinyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, indolinonyl, dihydrobenzothiophenyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuran, chromanil, thiochromanyl, tetrahydroquinolinyl, dihydrobenzothiazine, dihydrobenzoxanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 1,6-naphthyridinyl, benzo[de]isoquinolinyl, pyrido[4,3-b][1 ,6]naphthyridinyl, thieno[2,3-b]pyrazinyl, quinazolinyl, tetrazolo[1,5-a]pyridinyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridinyl, isoindolyl, pyrrolo[2, 3D]pyridinyl, pyrrolo[3,4-b]pyridinyl, pyrrolo[3,2D]pyridinyl, imidazo[5, 4-b]pyridinyl, pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl, tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl, 3,4-dihydro-2H-1λ ² -pyrrolo[2,1-b]pyrimidine, dibenzo[b ,d]thiophene, pyridin-2-one, furo[3,2-c]pyridinyl, furo[2,3-c]pyridinyl, 1H-pyrido[3,4b][1,4]thiazinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, Furo[2,3-b]pyridinyl, benzothiophenyl, 1,5naphthyridinyl, furo[3,2D]pyridine, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl, benzo[1,2,3]triazolyl , imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinyl, benzo[c][1,2,5]thiadiazolyl, benzo[c] [1,2, 5]oxadiazole, 1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one, 3,4-dihydro-2H-pyrazolo[1,5b][1,2]oxazinyl, 4,5,6,7 -tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridinyl, thiazolo[5,4-d]thiazolyl, imidazo[2,1-4 041051

Ь][1,3,4]тuαдuαзолил, тиено[2,3-Ь]пирролил, 3Н-индолил и их производные. Кроме того, в случае содержания двух слитых колец арильные группы в настоящем документе могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, слитое с полностью насыщенным кольцом. Иллюстративные кольцевые системы таких гетероарильных групп включают индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, 3,4-дигидро-1Низохинолинил, 2,3-дигидробензофуран, индолинил, индолил и дигидробензоксанил.b][1,3,4]tuαduαzolyl, thieno[2,3-b]pyrrolyl, 3H-indolyl and their derivatives. In addition, in the case of two fused rings, the aryl groups herein may have an unsaturated or partially saturated ring fused to a fully saturated ring. Exemplary ring systems of such heteroaryl groups include indolinyl, indolinonyl, dihydrobenzothiophenyl, dihydrobenzofuran, chromanyl, thiochromanyl, tetrahydroquinolinyl, dihydrobenzothiazine, 3,4-dihydro-1Nisoquinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuran, indolinyl, indolyl, and dihydrobenzoxanyl.

Галоген или гало относится к фтору, хлору, брому или йоду.Halogen or halo refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

Алкил относится к прямой или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащего 1-12 атомов углерода. Примеры (C1-C6)алкuльных групп включают без ограничения метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и изогексил.Alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon containing 1-12 carbon atoms. Examples of (C1-C6)alkyl groups include, without limitation, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, isopentyl, neopentyl, and isohexyl.

Алкокси относится к прямой или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащего 112 атомов углерода, содержащего концевой O в цепи, т.е. -О(алкилу). Примеры алкоксильных групп включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси или пеноксигруппы.Alkoxy refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon containing 112 carbon atoms, containing a terminal O in the chain, i.e. -O(alkyl). Examples of alkoxy groups include, without limitation, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, t-butoxy, or penoxy groups.

Алкенил относится к прямой или разветвленной цепи ненасыщенного углеводорода, содержащего 2-12 атомов углерода. Алкенильная группа содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, пентенил или гексенил. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкенил, как определено в данном документе, может быть прямым или разветвленным.Alkenyl refers to a straight or branched chain unsaturated hydrocarbon containing 2-12 carbon atoms. The alkenyl group contains at least one double bond in the chain. The double bond of the alkenyl group may be unconjugated or conjugated to another unsaturated group. Examples of alkenyl groups include ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, pentenyl or hexenyl. The alkenyl group may be unsubstituted or substituted. Alkenyl, as defined herein, may be straight or branched.

Алкинил относится к прямой или разветвленной цепи ненасыщенного углеводорода, содержащего 2-12 атомов углерода. Алкинильная группа содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Примеры алкенильных групп включают этинил, пропаргил, н-бутинил, изобутилнил, пентинил или гексинил. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.Alkynyl refers to a straight or branched chain unsaturated hydrocarbon containing 2-12 carbon atoms. The alkynyl group contains at least one triple bond in the chain. Examples of alkenyl groups include ethynyl, propargyl, n-butynyl, isobutylnyl, pentynyl, or hexynyl. The alkynyl group may be unsubstituted or substituted.

Циклоалкил означает моноциклические насыщенные углеродные кольца, содержащие 3-18 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил или бицикло[2.2.2]октенил.Cycloalkyl means monocyclic saturated carbon rings containing 3-18 carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptanyl, cyclooctanyl, norboranyl, norborenyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, or bicyclo[2.2.2]octenyl.

Гетероциклильные или гетероциклоалкильные моноциклические кольца содержат углерод и гетероатомы, полученные из кислорода, азота или серы, и в них нет делокализованых электронов (ароматичности), совместно используемых кольцевым атомами углерода или гетероатомами. Гетероциклоалкильная структура кольца может быть замещена одним или более заместителями. Заместители сами по себе могут быть необязательно замещенными. Примеры гетероциклических колец включают без ограничения оксетанил, азетадинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, оксазолидинонил и гомотропанил.Heterocyclyl or heterocycloalkyl monocyclic rings contain carbon and heteroatoms derived from oxygen, nitrogen or sulfur and do not have delocalized electrons (aromaticity) shared by the ring carbons or heteroatoms. The heterocycloalkyl ring structure may be substituted with one or more substituents. The substituents themselves may be optionally substituted. Examples of heterocyclic rings include, without limitation, oxetanyl, azetadinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, pyranyl, thiopyranyl, tetrahydropyranyl, dioxalinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl-S-dioxide, S-morpholinyl, piperazinil, azepinil, oxepinil, diazepinil, tropanil, oxazolidinonil and homotropanil.

Термин гидроксиалкил означает алкильную группу, определенную выше, где алкильная группа замещена одной или более группами -ОН. Примеры гидроксиалкильных групп включают НО-СН₂-, HOCH2-CH2- и CH₃-CH(OH)-.The term hydroxyalkyl means an alkyl group as defined above, wherein the alkyl group is substituted with one or more —OH groups. Examples of hydroxyalkyl groups include HO-CH ₂ -, HOCH 2 -CH 2 - and CH ₃ -CH(OH)-.

Используемый в данном документе термин галогеналкил относится к алкильной группе, определенной в данном документе, которая замещена одним или более галогеном. Примеры галогеналкильных групп включают без ограничения трифторметокси, дифторметокси, пентафторметокси, трихлорметил и т.д.As used herein, the term haloalkyl refers to an alkyl group as defined herein that is substituted with one or more halogens. Examples of haloalkyl groups include, without limitation, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, pentafluoromethoxy, trichloromethyl, etc.

Термин галогеналкокси, используемый в данном документе, относится к алкоксильной группе, определенной в данном документе, которая замещена один или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают без ограничения трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.The term haloalkoxy as used herein refers to an alkoxy group as defined herein that is substituted with one or more halogen atoms. Examples of haloalkyl groups include, without limitation, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, pentafluoroethoxy, trichloromethoxy, and the like.

Термин амин, используемый в данном документе, относится к первичному (R-NH2, R^H), вторичному (R2-NH, R2^H) и третичному (R₃-N, R^H) амину. Замещенный амин предназначен для обозначения амина, где по меньшей мере один из атомов водорода был заменен заместителем.The term amine as used herein refers to primary (R-NH2, R^H), secondary (R2-NH, R2^H), and tertiary (R ₃ -N, R^H) amine. Substituted amine is intended to mean an amine where at least one of the hydrogen atoms has been replaced by a substituent.

Используемый в данном документе термин амино означает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. Конкретно, NH2, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил)₂ или диалкиламино, амид-, карбамиамид-, мочевина и сульфамидные заместители включены в термин амино.As used herein, the term amino means a substituent containing at least one nitrogen atom. Specifically, NH2, -NH(alkyl) or alkylamino, -N(alkyl) ₂ or dialkylamino, amide-, urea-amide-, urea and sulfamide substituents are included in the term amino.

Термин алкиламино, применяемый в данном документе, относится к аминной или NH₂-груnпе, где один из атомов водорода был заменен с помощью алкильной группы, определенной в данном документе выше, т.е. -NH(алкила). Примеры алкиламинных групп включают без ограничения метиламино (т.е. -NH(CH₃)), этиламино, пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, третбутиламино и т.д.The term alkylamino as used herein refers to an amine or NH ₂ group where one of the hydrogen atoms has been replaced by an alkyl group as defined herein above, i.e. -NH(alkyl). Examples of alkylamine groups include, without limitation, methylamino (ie -NH(CH ₃ )), ethylamino, propylamino, isopropylamino, n-butylamino, sec-butylamino, t-butylamino, and so on.

Термин диалкиламино, применяемый в данном документе, относится к аминной или NH₂-груnпе, где оба атома водорода были заменены алкильными группами, определенными в данном документе выше, т.е. -N(алкилу)₂. Алкильные группы на аминогруппах могут представлять собой одинаковые или разные алкильные группы. Пример алкиламинных групп включают без ограничения диметиламино (т.е.The term dialkylamino as used herein refers to an amine or NH ₂ group where both hydrogen atoms have been replaced by alkyl groups as defined herein above, ie. -N(alkyl) ₂ . The alkyl groups on the amino groups may be the same or different alkyl groups. Example alkylamine groups include, without limitation, dimethylamino (i.e.

- 5 041051- 5 041051

-N(CH₃)2), диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, ди-н-бутиламино, ди-втор-бутиламино, дитрет-бутиламино, метил(этил)амино, метил(бутиламино) и т.д.-N(CH ₃ )2), diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino, di-sec-butylamino, ditert-butylamino, methyl(ethyl)amino, methyl(butylamino), etc.

Термин оксо, используемый в данном документе, относится к группе =О.The term oxo as used herein refers to the group =O.

Настоящее раскрытие также включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество раскрытого соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли включают, например, растворимые в воде и нерастворимые в воде соли, например ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальция, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавуринат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумерат, фиунарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанитат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, магния, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилклюкамина, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, паратолуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валератные соли.The present disclosure also includes pharmaceutical compositions containing an effective amount of the disclosed compound and a pharmaceutically acceptable carrier. Illustrative pharmaceutically acceptable salts include, for example, water-soluble and water-insoluble salts, for example, acetate, amsonate (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonate), benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, butyrate , calcium, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, citrate, clavurinate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esilate, fumerate, fiunarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolyllarsanitate, hexafluorophosphate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, magnesium, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucat, napsilate, nitrate, N-methylclucamine ammonium salt, 3-hydroxy-2-naphthoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate (1,1-methene-bis-2hydroxy-3-naphthoate, einbonate), pantothenate, phosphate/diphosphate, picrate, polygalacturonate, propionate, p-toluenesulfonate, salicylate, stearate, subacetate, succinate, sulfate, sulfosalicylate, suramate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethiodide and valerate salts.

Пациент или субъект представляет собой млекопитающее, например человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью, или примата, отличного от человека, например обезьяну, шимпанзе, бабуина или макаку-резус.The patient or subject is a mammal, such as a human, a mouse, a rat, a guinea pig, a dog, a cat, a horse, a cow, a pig, or a non-human primate, such as a monkey, a chimpanzee, a baboon, or a rhesus monkey.

Эффективное количество при использовании применительно к соединению представляет собой количество, эффективное для лечения или предупреждения заболевания у субъекта, описанного в данном документе.An effective amount, when used with respect to a compound, is an amount effective to treat or prevent a disease in a subject as described herein.

Термин носитель, используемый в настоящем изобретении, охватывает носители, вспомогательные вещества и разбавители и означает материал, композицию или среду-носитель, например жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или материал для инкапсулирования, используемый в переносе или транспортировке фармацевтического средства из одного органа или части тела к другому органу или части тела субъекта.The term carrier as used in the present invention encompasses carriers, excipients and diluents and means a carrier material, composition or medium, such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, solvent or encapsulation material used in carrying or transporting a pharmaceutical agent from one organ or body part to another organ or body part of the subject.

Используемое в данном документе лечение или лечить описывает обращение и уход за пациентом с целью способствования регрессии, подавления или противодействия заболеванию, состоянию или нарушению, и включает введение соединения согласно настоящему изобретению (т.е. соединения формулы (Ig) или (Ih) или его фармацевтически приемлемой соли) для того, чтобы способствовать регрессии заболевания, состояния или нарушения, устранения заболевания, состояния или нарушения или подавления процесса заболевания, состояния или нарушения.As used herein, treatment or treat describes the treatment and care of a patient to promote regression, suppression, or counteracting a disease, condition, or disorder, and includes administering a compound of the present invention (i.e., a compound of formula (Ig) or (Ih) or its pharmaceutically acceptable salt) in order to promote regression of the disease, condition or disorder, elimination of the disease, condition or disorder, or suppression of the process of the disease, condition or disorder.

Соединение согласно настоящему изобретению (например, соединение формулы (Ig) или (Ih) или его фармацевтически приемлемую соль) также можно применять для предупреждения заболевания, состояния или нарушения или одного или более симптомов такого заболевания, состояния или нарушения. Как используется в данном документе, предупреждение или предупреждать описывает уменьшение или устранение появления симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения.A compound of the present invention (eg, a compound of formula (Ig) or (Ih) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can also be used to prevent a disease, condition, or disorder, or one or more symptoms of such a disease, condition, or disorder. As used herein, prevention or prevent describes the reduction or elimination of the occurrence of symptoms or complications of a disease, condition, or disorder.

Термин нарушение используется в настоящем изобретении для обозначения, и он используется взаимозаменяемо с терминами состояние или заболевание, если не указано иное.The term disorder is used herein to refer to, and is used interchangeably with, the terms condition or disease unless otherwise indicated.

Термин вводить, осуществление введения или введение, используемые в настоящем изобретении, обозначает непосредственно осуществление введения субъекту раскрытого соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. В одном варианте реализации предложено соединение, имеющее следующую структуру:The term administer, administration or administration as used in the present invention refers directly to administration to a subject of a disclosed compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing said compound. In one embodiment, a connection is provided having the following structure:

R³ ^R3

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В еще одном варианте реализации предложено соединение, имеющее следующую структуру:In another embodiment, a connection is provided having the following structure:

- 6 041051- 6 041051

Неограничивающие иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению включаютNon-limiting exemplary compounds of the present invention include

3-((2-(3,3-диметилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4-(трифторметил)пиридин2-ил)бензамид (1-1);3-((2-(3,3-dimethylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4-(trifluoromethyl)pyridin2-yl)benzamide (1-1);

4-метил-Ы-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-((2-уреидотиазол-5-ил)этинил)бензамид (I-2);4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-((2-ureidothiazol-5-yl)ethynyl)benzamide (I-2);

метил-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)карбамат (I-3);methyl-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)carbamate (I-3);

4-метил-3-((2-(3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-М-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид (I-4);4-methyl-3-((2-(3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-M-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide (I-4);

3-((2-(3-(2-метоксиэтил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-5);3-((2-(3-(2-methoxyethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-5);

4-метил-3-((2-(3-(2-морфолиноэтил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-6);4-methyl-3-((2-(3-(2-morpholinoethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-6);

3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-7);3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-7 );

3-((2-(3-этил-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-8);3-((2-(3-ethyl-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-8);

3-((2-(3-(2-(диметиламино)этил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-9);3-((2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide ( I-9);

3-((2-(3-(2-гидроксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-10);3-((2-(3-(2-hydroxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-10 );

- 7 041051- 7 041051

3-((2-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-11);3-((2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-11 );

4-метил-3-((2-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-12);4-methyl-3-((2-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-12);

4-метил-3-((2-(3-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-13);4-methyl-3-((2-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-13);

4-метил-3-((2-(3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-14);4-methyl-3-((2-(3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl ) benzamide (1-14);

3-((2-(3-(2-гидрокси-2-метилпропил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-15);3-((2-(3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1- 15);

4-метил-3-((2-(3-метил-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)Ы-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-16);4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)N-(4-(trifluoromethyl)pyridine -2-yl)benzamide (1-16);

3-((2-(3-циклопропилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-17);3-((2-(3-cyclopropylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-17);

3-((2-(3-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4· (трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-18);3-((2-(3-(2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4 (trifluoromethyl)pyridine-2- yl) benzamide (1-18);

4-метил-3-((2-(3-метил-3-(2-(пирролидин-1-ил)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-19);4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4(trifluoromethyl)pyridine-2 -yl)benzamide (1-19);

4-метил-3-((2-(3-метил-3-((1-метилпирролидин-2-ил)метил)уреидо)тиазол-5ил)этинил)-Ы-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-20);4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)ureido)thiazol-5yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridine-2- yl) benzamide (I-20);

3-((2-(3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-21);3-((2-(3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-21);

3-((2-(3-(4-гидроксициклогексил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-22);3-((2-(3-(4-hydroxycyclohexyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-22 );

4-метил-Ы-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид (I-23);4-methyl-N-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)piperazine-1-carboxamide (I-23) ;

3-гидрокси-3-метил-Ы-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)азетидин-1-карбоксамид (I-24);3-hydroxy-3-methyl-N-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)azetidine-1-carboxamide ( I-24);

4-метил-Ы-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид (I-25);4-methyl-N-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)piperidine-1-carboxamide (I-25) ;

4-метил-3-((2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-26);4-methyl-3-((2-(3-(pyridin-4-ylmethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-26) ;

- 8 041051- 8 041051

4-(2-гидроксиэтил)-Ы-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид (I-27);4-(2-hydroxyethyl)-N-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)piperazine-1-carboxamide ( I-27);

4-метил-3-((2-(3-метил-3-(2-(метиламино)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-28);4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(2-(methylamino)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-28);

4-метил-3-((2-(3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-29);4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) benzamide (I-29);

М-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2· ил)пиперазин-1-карбоксамид (I-30);M-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2 yl)piperazine-1-carboxamide (I-30);

3-((2-(3-(4-аминобутил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-31);3-((2-(3-(4-aminobutyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-31);

4-метил-3-((2-(3-метил-3-(1-метилпиперидин-3-ил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-32);4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(1-methylpiperidin-3-yl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) benzamide (I-32);

3-((2-(3-(4-аминоциклогексил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-33);3-((2-(3-(4-aminocyclohexyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-33 );

2-((диметиламино)метил)-М-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамид (I-34);2-((dimethylamino)methyl)-M-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)morpholine-4-carboxamide (I-34);

М-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2· ил)морфолин-4-карбоксамид (I-35);M-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2 yl)morpholine-4-carboxamide (I-35);

3-((2-(3-(3-аминопропил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-36);3-((2-(3-(3-aminopropyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-36);

4-ацетил-М-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид (I-37);4-acetyl-M-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)piperazine-1-carboxamide (I-37) ;

3-((2-(3-(2-аминоэтил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-38);3-((2-(3-(2-aminoethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-38);

4-метил-3-((2-(3-метил-3-(1 -метилазетидин-3- ил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-М-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-39);4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(1-methylazetidin-3-yl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-M-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) benzamide (I-39);

3-(диметиламино)-М-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)пирролидине-1-карбоксамид (I-40);3-(dimethylamino)-M-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxamide (I- 40);

М-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2· ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид (1-41);M-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2 yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidine-1-carboxamide (1-41);

2-фтор-5-((2-(3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-М-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид (I-42);2-fluoro-5-((2-(3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-M-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide (I-42);

- 9 041051- 9 041051

2-фтор-Ы-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-5-((2-уреидотиазол-5-ил)этинил)бензамид (1-43);2-fluoro-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-((2-ureidothiazol-5-yl)ethynyl)benzamide (1-43);

3-((2-(3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид (1-44);3-((2-(3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide (1-44);

4-фтор-3-((2-(3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-М-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид (1-45);4-fluoro-3-((2-(3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-M-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide (1-45);

3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(пирролидин-1-илметил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид (I-46);3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl ) benzamide (I-46);

Ы-(2-метокси-3-(трифторметил)фенил)-3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилбензамид (I-47);N-(2-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylbenzamide (I-47);

М-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5ил)этинил)-4-метилбензамид (I-48);M-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5yl)ethynyl)-4-methylbenzamide (I-48);

3-((2-(циклопропанкарбоксамидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-49);3-((2-(cyclopropanecarboxamido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-49);

3-((2-(циклопропанкарбоксамидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4-((4метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид (I-50);3-((2-(cyclopropanecarboxamido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide (I-50 );

3-((2-ацетамидотиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид (1-51);3-((2-acetamidothiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide (1-51);

4-метил-3-((2-пиваламидотиазол-5-ил)этинил)-Ы-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид (I-52);4-methyl-3-((2-pivalamidothiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide (I-52);

М-(4-метил-3-((2-(3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо)тиазол-5ил)этинил)фенил)-4-(трифторметил)пиколинамид (I-53);M-(4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)ureido)thiazol-5yl)ethynyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide (I-53 );

М-(3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-4(трифторметил)пиколинамид (I-54);M-(3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-4(trifluoromethyl)picolinamide (I-54);

М-(4-метил-3-((2-(3-метил-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)уреидо)тиазол-5ил)этинил)фенил)-4-(трифторметил)пиколинамид (I-55);M-(4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5yl)ethynyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl) picolinamide (I-55);

N-(3-((2-(3,3-димет илуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-3(трифторметокси)бензамид (I-56);N-(3-((2-(3,3-dimethylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-3(trifluoromethoxy)benzamide (I-56);

М-(4-метил-3-((2-(3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)фенил)-4(трифторметил)пиколинамид (I-57);M-(4-methyl-3-((2-(3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4(trifluoromethyl)picolinamide (I-57);

М-(3-((2-(3-(2-(диметиламино)этил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4метилфенил)-4-(трифторметил)пиколинамид (I-58);M-(3-((2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide (I-58);

М-(3-((2-(3-(2-(диэтиламино)этил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)4-(трифторметил)пиколинамид (I-59);M-(3-((2-(3-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)4-(trifluoromethyl)picolinamide (I-59);

М-(3-((2-(3-(2-гидроксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-4(трифторметил)пиколинамид (I-60);M-(3-((2-(3-(2-hydroxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-4(trifluoromethyl)picolinamide (I-60);

М-(3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)фенил)-4(трифторметил)пиколинамид (1-61); иM-(3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4(trifluoromethyl)picolinamide (1-61); And

М-(4-фтор-3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)фенил)-4(трифторметил)пиколинамид (I-62).M-(4-fluoro-3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4(trifluoromethyl)picolinamide (I-62).

Соединения формулы (Ig) или (Ih) могут образовывать соли, которые также охватываются объемомCompounds of formula (Ig) or (Ih) may form salts which are also covered by the scope

- 10 041051 настоящего изобретения. Ссылка на соединение формулы в данном документе рассматривается как включающая ссылку на его соли, если не указано иное.- 10 041051 of the present invention. Reference to a compound of a formula in this document is intended to include reference to its salts, unless otherwise indicated.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами c-Kit. В одном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы c-Kit.The present invention relates to compounds that are c-Kit modulators. In one embodiment, the compounds of the present invention are c-Kit inhibitors.

Настоящее изобретение направлено на соединения, описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанные в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли.The present invention is directed to the compounds described herein and their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds described herein, or their pharmaceutically acceptable salts.

Способ синтезирования соединений.Method for synthesizing compounds.

Соединения согласно настоящему изобретению можно получать с помощью ряда способов, в том числе стандартных способов химии. Подходящие пути синтеза приведены на схемах, представленных ниже.Compounds according to the present invention can be obtained using a number of methods, including standard methods of chemistry. Suitable synthetic routes are shown in the schemes below.

Соединения формулы (Ig) или (Ih) можно получать с помощью способов органического синтеза, известных из уровня техники, частично изложенных с помощью следующих схем синтеза. В схемах, описанных ниже, хорошо понятно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются в случае необходимости в соответствии с общими принципами или химическими составами. Защитные группы обрабатывают согласно стандартным способам органического синтеза (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с применением способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Процессы отбора, а также условия реакции и порядок их выполнения должны соответствовать получению соединений формулы (Ig) или (Ih).Compounds of formula (Ig) or (Ih) can be prepared using organic synthesis methods known in the art, set forth in part by the following synthesis schemes. In the schemes described below, it is well understood that protective groups for sensitive or reactive groups are used, if necessary, in accordance with general principles or chemical compositions. The protecting groups are worked up according to standard organic synthetic procedures (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999). These groups are removed at a convenient stage in the synthesis of the compound using methods well known to those skilled in the art. The selection processes, as well as the reaction conditions and the order in which they are carried out, must be appropriate for the preparation of compounds of formula (Ig) or (Ih).

Соединения, описанные в данном документе, могут быть изготовлены из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с использованием известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.The compounds described herein may be prepared from commercially available starting materials or synthesized using known organic, inorganic and/or enzymatic processes.

Получение соединений.Getting connections.

Соединения согласно настоящему изобретению можно получать рядом способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать с помощью способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из уровня техники синтетической химии, или с учетом их вариантов, что очевидно специалистам в данной области техники. Предпочтительные способы включают без ограничения следующие способы, описанные ниже. Исходные материалы являются либо коммерчески доступными, либо изготовленными с использованием известных процедур, описанных в литературе, или как проиллюстрировано. Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать путем выполнения этапов, приведенных на общей схеме 1, которая включает сборку (тиазол-2-ил)карбаматов или -мочевины. Исходные материалы являются либо коммерчески доступными, либо изготовленными с использованием известных процедур, описанных в литературе, или как проиллюстрировано. Общая схема 1 (RCompounds according to the present invention can be obtained in a number of ways, well known to experts in the field of organic synthesis. By way of example, the compounds of the present invention can be synthesized using the methods described below, together with synthetic chemistry methods known in the art of synthetic chemistry, or variations thereof, as will be apparent to those skilled in the art. Preferred methods include, without limitation, the following methods described below. Starting materials are either commercially available or made using known procedures described in the literature or as illustrated. Compounds of the present invention can be synthesized by following the steps outlined in General Scheme 1, which involves the assembly of (thiazol-2-yl)carbamates or β-ureas. Starting materials are either commercially available or made using known procedures described in the literature or as illustrated. General scheme 1 (R

R⁵ %R ⁵ %

Вос BoC'NVos BoC'N

1а-11a-1

1Ь-11b-1

TFA (RTFA(R

R⁵ %R ⁵ %

R²·R ²

Pd(PPh₃)₄, Cui (i-Pr)₂NEt, DMF (Вос)пPd(PPh ₃ ) ₄ , Cui (i-Pr) ₂ NEt, DMF (Vos)p

1,21.2

R⁵ %R ⁵ %

где L представляет собой -C(O)NR⁵-, где A, R^R³, R⁵ и n определены в формуле (I).where L represents -C(O)NR ⁵ -, where A, R^R ³ , R ⁵ and n are defined in formula (I).

- 11 041051- 11 041051

Общий способ получения целевых соединений формулы (I), где L представляет собой -C(O)NR⁵-, с применением промежуточных соединений 1а-1 и 1b-1 указан выше на общей схеме 1. Связывание 1а-1 и 1b-1 в присутствии палладиевого(0) катализатора и основания, например диизопропилэтиламина (DIPEA), в растворителе (например, диметилформамиде (DMF), диметилсульфоксиде (DMSO) и т.д.) необязательно при повышенной температуре обеспечивает получение промежуточного соединения 1с-1. Удаление защитной группы происходит в присутствии сильной кислоты (например, трифторуксусной кислоты) и растворителя (например, дихлорметана (DCM)). Получение перед этапом связывания или после этапа связывания обеспечивает получение желаемого продукта формулы (Ig) или (Ih).The general method for obtaining the target compounds of formula (I), where L is -C(O)NR ⁵ -, using intermediates 1a-1 and 1b-1 is indicated above in general scheme 1. Linking 1a-1 and 1b-1 in the presence of a palladium(0) catalyst and a base, eg diisopropylethylamine (DIPEA), in a solvent (eg dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), etc.) optionally at elevated temperature provides intermediate 1c-1. The deprotection takes place in the presence of a strong acid (eg trifluoroacetic acid) and a solvent (eg dichloromethane (DCM)). Preparation before the coupling step or after the coupling step provides the desired product of formula (Ig) or (Ih).

Применение раскрытых соединений.The use of the disclosed compounds.

В одном варианте реализации предложено применение соединения формулы (Ig) или (Ih) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного ингибированием c-Kit.In one embodiment, the use of a compound of formula (Ig) or (Ih), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease mediated by c-Kit inhibition.

Одно терапевтическое применение соединений или композиций согласно настоящему изобретению, которые ингибируют c-Kit, заключается в обеспечении лечения пациентов или субъектов, страдающих от рака, метастазирования, воспаления и аутоиммунного патогенеза.One therapeutic use for compounds or compositions of the present invention that inhibit c-Kit is to provide treatment for patients or subjects suffering from cancer, metastasis, inflammation, and autoimmune pathogenesis.

Другое терапевтическое применение соединений или композиций согласно настоящему изобретению, которые ингибируют c-Kit, заключается в обеспечении лечения пациентов или субъектов, страдающих от рака и метастазирования.Another therapeutic use for compounds or compositions of the present invention that inhibit c-Kit is to provide treatment to patients or subjects suffering from cancer and metastasis.

Раскрытые соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в эффективных количествах для лечения или предупреждения нарушения и/или предупреждения его развития у субъектов.The disclosed compounds of the present invention may be administered in effective amounts to treat or prevent a disorder and/or prevent its development in subjects.

Введение раскрытых соединений можно осуществлять посредством любого режима введения терапевтических средств. Эти режимы включают системное или местное введение, такое как пероральное, назальное, парентеральное, трансдермальное, подкожное, вагинальное, буккальное, ректальное или местные режимы введения.Administration of the disclosed compounds may be by any mode of administration of therapeutic agents. These modes include systemic or topical administration such as oral, nasal, parenteral, transdermal, subcutaneous, vaginal, buccal, rectal or topical modes of administration.

В зависимости от предполагаемого режима введения раскрытые композиции могут быть в форме твердой, полутвердой или жидкой лекарственной форме, такой как, например, инъекционные растворы, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы с замедленным высвобождением, элюенты, эликсиры, настои, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии или подобные, иногда в единичных дозах и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Аналогичным образом, их можно вводить при внутривенном (как болюсно, так и в виде инфузии), интраперитонеально, подкожно или внутримышечно, и все с применением форм, хорошо известных специалистам в области фармацевтического производства.Depending on the intended mode of administration, the disclosed compositions may be in the form of a solid, semi-solid, or liquid dosage form, such as, for example, injectable solutions, tablets, suppositories, pills, sustained release capsules, eluents, elixirs, tinctures, emulsions, syrups, powders. , liquids, suspensions or the like, sometimes in single doses and in accordance with normal pharmaceutical practice. Likewise, they can be administered intravenously (either by bolus or infusion), intraperitoneally, subcutaneously or intramuscularly, all using forms well known to those skilled in the art of pharmaceutical manufacture.

Иллюстративные фармацевтические композиции представляют собой таблетки и желатиновые капсулы, содержащие соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, такой как a) разбавитель, например очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрогенизированное или частично гидрогенизированное растительное масло или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбий жир, такое как ЭПК или ДГК, или их сложные эфиры, триглицериды или их смеси, омега-3 жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, натрий, сахарин, глюкоза и/или глицин; b) смазывающее средство, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая соль или кальциевая соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; также для таблеток; c) связующее, например алюмосиликат магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, карбонат магния, натуральные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, при необходимости; d) разрыхлитель, например крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, агиводная кислота или его натриевая соль, или вспенивающие смеси; e) абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель; f) эмульгатор или диспергирующее средство, такое как Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, капроил 909, лабрафак, лабрафил, пецеол, транскутол, капмул МСМ, капмул PG-12, каптекс 355, гелусир, витамин E TGPS или другой подходящий эмульгатор; и/или, g) средство, усиливающее абсорбцию соединения, например циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин, PEG 400, PEG 200.Illustrative pharmaceutical compositions are tablets and gelatin capsules containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier such as a) a diluent such as purified water, triglyceride oils such as hydrogenated or partially hydrogenated vegetable oil or mixtures thereof, corn oil, olive oil , sunflower oil, safflower oil, fish oil such as EPA or DHA or their esters, triglycerides or mixtures thereof, omega-3 fatty acids or their derivatives, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, sodium, saccharin , glucose and/or glycine; b) a lubricant, eg silica, talc, stearic acid, its magnesium salt or calcium salt, sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and/or polyethylene glycol; also for tablets; c) a binder, such as magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, magnesium carbonate, natural sugars such as glucose or β-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, waxes and/or polyvinylpyrrolidone, if necessary; d) a leavening agent, for example starches, agar, methylcellulose, bentonite, xanthan gum, ahydrous acid or its sodium salt, or foaming mixtures; e) absorbent, color, flavor and sweetener; f) an emulsifier or dispersant such as Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, Caproyl 909, Labrafac, Labrafil, Peceol, Transcutol, Capmul MCM, Capmul PG-12, Captex 355, Gelusir, Vitamin E TGPS, or other suitable emulsifier; and/or g) an absorption enhancer for the compound, e.g. cyclodextrin, hydroxypropyl cyclodextrin, PEG 400, PEG 200.

Жидкие композиции, в частности, для инъекций можно, например, получать путем растворения,Liquid compositions, in particular for injection, can, for example, be obtained by dissolving,

- 12 041051 диспергирования и т.д. Например, раскрытое соединение растворяют в фармацевтически приемлемом растворителе или смешивают с ним, как, например, в воде, солевом растворе, водной декстрозе, глицерине, этаноле и т.п., с тем, чтобы таким образом образовался изотонический раствор для инъекций или суспензия. Для солюбилизации раскрытых соединений можно применять белки, такие как альбумин, частицы хиломикрона или белки сыворотки крови.- 12 041051 dispersion, etc. For example, the disclosed compound is dissolved in or mixed with a pharmaceutically acceptable solvent, such as water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol, and the like, so as to form an isotonic injection solution or suspension. Proteins such as albumin, chylomicron particles or blood serum proteins can be used to solubilize the disclosed compounds.

Раскрытые соединения также можно составлять в виде суппозиториев, которые можно получать из эмульсий или суспензий жирных кислот; с использованием в качестве носителя полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль.The disclosed compounds can also be formulated as suppositories, which can be prepared from emulsions or suspensions of fatty acids; using polyalkylene glycols such as propylene glycol as carriers.

Раскрытые соединения можно также вводить в форме систем липосомной доставки, таких как моноламеллярные везикулы небольших размеров, моноламеллярные везикулы крупных размеров и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, содержащих холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах осуществления пленка липидных компонентов гидратирована с помощью водного раствора лекарственного средства с образованием липида, инкапсулирующего лекарственное средство, как описано в патенте США № 5262564, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.The disclosed compounds may also be administered in the form of liposome delivery systems such as small monolamellar vesicles, large monolamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids containing cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines. In some embodiments, the film of lipid components is hydrated with an aqueous drug solution to form a drug-encapsulating lipid as described in US Pat. No. 5,262,564, which is incorporated herein by reference in its entirety.

Раскрытые соединения также можно доставлять с помощью моноклональных антител в качестве отдельных носителей, к которым присоединены раскрытые соединения. Раскрытые соединения также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве целевых сред-носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтилапинопирфенол или полиэтилениксинолизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, раскрытые соединения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, применяемых для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полиэпсилона капролактоном, полигидроксибутановой кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. В одном варианте осуществления раскрытые соединения не связаны ковалентной связью с полимером, например полимером на основе поликарбоновой кислоты или полиакрилата.The disclosed compounds can also be delivered using monoclonal antibodies as separate carriers to which the disclosed compounds are attached. The disclosed compounds may also be associated with soluble polymers as target drug carrier vehicles. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, a pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol, polyhydroxyethylapinopyrphenol, or polyethylenixinolysine substituted with palmitoyl residues. In addition, the disclosed compounds may be associated with a class of biodegradable polymers used to provide controlled drug release, such as polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxybutanoic acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic hydrogel block copolymers. In one embodiment, the disclosed compounds are not covalently bonded to a polymer, such as a polycarboxylic acid or polyacrylate based polymer.

Парентеральное инъекционное введение в общем применяют для инъекционных и инфузионных растворов для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. Инъекционные препараты можно получать в обычных формах либо в виде жидких растворов, либо в виде суспензий или твердых форм, подходящих для растворения жидкости перед инъекцией.Parenteral injection administration is generally used for injection and infusion solutions for subcutaneous, intramuscular or intravenous administration. Injectable preparations can be prepared in conventional forms either as liquid solutions or as suspensions or solid forms suitable for dissolving the liquid prior to injection.

Другой аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (Ig) или (Ih) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно-активное вещество.Another aspect of the present invention is directed to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (Ig) or (Ih) and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carrier may further include an excipient, diluent or surfactant.

Композиции могут быть получены в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно, и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 99%, от приблизительно 5 до приблизительно 90% или от приблизительно 1 до приблизительно 20% раскрытого соединения по весу или объему.The compositions may be prepared according to conventional mixing, granulating or coating methods, respectively, and the pharmaceutical compositions of the present invention may contain from about 0.1% to about 99%, from about 5% to about 90%, or from about 1% to about 20% open compound by weight or volume.

Режим дозирования с использованием раскрытого соединения выбирают в соответствии с рядом факторов, включая тип, виды, возраст, вес, пол и состояние пациента; тяжесть подлежащего лечению состояния; путь введения; функционирование почек или печени пациента и конкретное раскрытое соединение. Врач или ветеринар с обычной квалификацией в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения, противодействия или остановки погрессирования состояния.The dosage regimen using the disclosed compound is selected in accordance with a number of factors, including the type, species, age, weight, sex and condition of the patient; the severity of the condition being treated; route of administration; the functioning of the patient's kidneys or liver; and the specific compound disclosed. A physician or veterinarian of ordinary skill in the art can easily determine and prescribe the effective amount of drug needed to prevent, counteract, or halt progression of the condition.

Эффективные величины дозы раскрытых соединений при использовании в отношении указанных эффектов варьируют от приблизительно 0,5 до приблизительно 5000 мг раскрытого соединения при необходимости для лечения состояния. Композиции для применения in vivo или in vitro могут содержать приблизительно 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг раскрытого соединения или в диапазоне от одного значения до другого количества в перечне доз. В одном варианте осуществления композиции представлены в форме таблетки, которую можно оценивать.Effective dosage values of the disclosed compounds when used in relation to these effects range from about 0.5 to about 5000 mg of the disclosed compound as needed to treat the condition. Compositions for in vivo or in vitro use may contain about 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, or 5000 mg of the disclosed compound, or in the range of one values up to another number in the list of doses. In one embodiment, the compositions are in the form of a tablet that can be evaluated.

ПримерыExamples

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение в объеме или сущности конкретных процедур, описанных в настоящем документе. Следует понимать, что примеры приведены для иллюстрации определенных вариантов осуществления и что никакое ограничение объема изобретения не подразумевается. Следует также понимать, что можно прибегнуть к различным другим вариантам осуществления, модификациям и их эквивалентам, которые могут предложить специалистам в данной области техники без отклонения от сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.The present invention is further illustrated by the following synthetic examples and schemes, which should not be construed as limiting the present invention in the scope or nature of the specific procedures described herein. It should be understood that the examples are provided to illustrate certain embodiments and that no limitation on the scope of the invention is intended. It should also be understood that various other embodiments, modifications, and their equivalents may be invoked by those skilled in the art without departing from the spirit of the present invention and/or the scope of the appended claims.

- 13 041051- 13 041051

Аналитические методы, материалы и приборы.Analytical methods, materials and devices.

Если не указано иное, реагенты и растворители были использованы в том виде, как были получены от коммерческих поставщиков. Спектры протонов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Bruker при 400 МГц. Спектры представлены в ppm (δ) и постоянные соединения J, представлены в Герц. Тетраметилсилан (TMS) применяли в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры собирали с использованием масс-спектрометра с одной квадрупольной линзой Waters ZQ (электрораспылительная ионизация с ионной ловушкой (ESI)). Масс-спектральные данные чистоты и низкого разрешения измеряли с использованием системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (UPLC) с фотодиодным детектором с фотодиодом Acquity, испарительным детектором светорассеяния Acquity (ELSD) и масс-спектрометром Waters ZQ. Данные получали с применением программного обеспечения Waters MassLynx 4.1 и его чистоты, характеризующейся длиной волны УФ-излучения 220 нм, с испарительной детекцией светорассеяния (ELSD) и электрораспылением положительно заряженных ионов (ESI). (Колонка: Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм; скорость потока 0,6 мл/мин; растворитель А (95/5/0,1%: 10 мкМ формиат амония/ацетонитрил/муравьиная кислота), Растворитель В (95/5/0,09%: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота); градиент: 5-100% В от 0 до 2 мин, удерживание 100% В до 2,2 мин и 5% В при 2,21 мин. В следующих примерах и в другом месте используются следующие сокращения:Unless otherwise noted, reagents and solvents were used as received from commercial suppliers. Nuclear magnetic resonance (NMR) proton spectra were obtained on Bruker spectrometers at 400 MHz. Spectra are presented in ppm (δ) and compound constants J are presented in Hertz. Tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard. Mass spectra were collected using a Waters ZQ single quadrupole lens mass spectrometer (ion trap electrospray ionization (ESI)). Purity and low resolution mass spectral data were measured using a High Performance Liquid Chromatography (UPLC) system with an Acquity Photodiode Photodiode Detector, an Acquity Evaporative Light Scattering Detector (ELSD) and a Waters ZQ mass spectrometer. Data were obtained using Waters MassLynx 4.1 software and its purity, characterized by a UV wavelength of 220 nm, with evaporative light scattering detection (ELSD) and electrospray of positively charged ions (ESI). (Column: Acquity UPLC WEEN C18 1.7 µm 2.1x50 mm; flow rate 0.6 ml/min; solvent A (95/5/0.1%: 10 µM ammonium formate/acetonitrile/formic acid), Solvent B (95/5/0.09%: acetonitrile/water/formic acid) gradient: 5-100% B from 0 to 2 min, retention 100% B to 2.2 min and 5% B at 2.21 min. In the following examples and elsewhere, the following abbreviations are used:

br широкийbr wide

CDI 1,1’-карбонилдиимидазолCDI 1,1'-carbonyldiimidazole

DCM дихлорметанDCM dichloromethane

DIPEA Л/,Л/-ДиизопропилэтиламинDIPEA L/,L/-Diisopropylethylamine

DMAP 4-(диметиламино)пиридинDMAP 4-(dimethylamino)pyridine

DMF Л/,Л/-ДиметилформамидDMF L/,L/-Dimethylformamide

DMSO диметилсульфоксидDMSO dimethyl sulfoxide

EI электронная ионизацияEI electron ionization

ESI электроспрей-ионизацияESI electrospray ionization

Et этилEt ethyl

Et₃N триэтиламинEt ₃ N triethylamine

ЕЮАс этилацетатEUAc ethyl acetate

- 14 041051- 14 041051

EtOH этанолEtOH ethanol

GCMS газовая хроматография-масс-спектрометрия ч час(ы)GCMS gas chromatography-mass spectrometry h hour(s)

HATU 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфатHATU 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate

HPLC высокоэффективная жидкостная хроматографияHPLC high performance liquid chromatography

LCMS жидкостная хроматография-масс-спектрометрия m мультиплетLCMS liquid chromatography-mass spectrometry m multiplet

Me метилMe methyl

МеОН метанолMeOH methanol

МГц мегагерц мин. минутыMHz megahertz min. minutes

MS молекулярные ситаMS molecular sieves

ЯМР ядерный магнитный резонанс ppm частей на миллионNMR nuclear magnetic resonance ppm ppm

PSI Фунтов на квадратный дюйм s синглетPSI Pounds per square inch s singlet

TBAF тетра-н-бутиламмония фторидTBAF tetra-n-butylammonium fluoride

TFA трифторуксусная кислотаTFA trifluoroacetic acid

THF тетрагидрофуранTHF tetrahydrofuran

- 15 041051- 15 041051

Способы синтеза соединений формулы (I).Methods for the synthesis of compounds of formula (I).

Способ А.Method A.

Пример 1. 3-((2-(3,3-Диметилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-Ы-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид (I-1)Example 1 3-((2-(3,3-Dimethylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide (I-1)

BocHN )=N (Вос)₂О θ' \ (Вос)₂О iii) ^iv>BocHN )=N (Voc) ₂ O θ' \ (Voc) ₂ O iii) ^iv >

Н = TMSH=TMS

Pd(PPh₃)₂CI₂ Cui (i-Pr)₂NEt, DMFPd(PPh ₃ ) ₂ CI ₂ Cui (i-Pr) ₂ NEt, DMF

v)v)

^1d TMS ^1dTMS

Промежуточное соединение IcIntermediate Ic

Pd(PPh₃)₄ Cui (i-Pr)₂NEt, DMF vii)Pd(PPh ₃ ) ₄ Cui (i-Pr) ₂ NEt, DMF vii)

Стадии i и ii). 3-Йод-4-метил-N-(4-(трифторметuл)пиридин-2-uл)бензамид (1с).Steps i and ii). 3-Iodo-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1c).

15,72 г (0,06 моль, 1,0 экв.) 3-йод-4-метилбензойной кислоты (1а) в 60 мл тионилхлорида нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали ротационным выпариванием с получением твердого вещества коричневого цвета, 1b, которое дополнительно высушивали под высоким вакуумом в течение 1 ч. Твердое вещество 1b затем растворяли в 36 мл THF и переносили на следующую стадию без очистки.15.72 g (0.06 mol, 1.0 eq.) of 3-iodo-4-methylbenzoic acid (1a) in 60 ml of thionyl chloride was heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture was evaporated by rotary evaporation to give a brown solid color, 1b, which was additionally dried under high vacuum for 1 h. The solid 1b was then dissolved in 36 ml of THF and transferred to the next stage without purification.

В колбу в атмосфере N2 и при перемешивании добавляли DMAP (366 мг, 3,0 ммоль, 0,05 экв.), DIPEA (12,6 мл, 9,36 г, 72 ммоль, 1,2 экв.), 2-амино-4-(трифторметил)пиридин (9,9 г, 61,2 ммоль, 1,02 экв.) и THF (120 мл). Затем к данному раствору медленно добавляли раствор хлорида кислоты (1b, свежеприготовленный, как описано выше) с применением трубки в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (60 мл) с последующим добавлением EtOAc (150 мл). Органические слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование с EtOAc/гептан 20%) с получением промежуточного соединения 1с в виде твердого вещества белого цвета.DMAP (366 mg, 3.0 mmol, 0.05 eq.), DIPEA (12.6 ml, 9.36 g, 72 mmol, 1.2 eq.), 2- amino-4-(trifluoromethyl)pyridine (9.9 g, 61.2 mmol, 1.02 eq) and THF (120 ml). Then, an acid chloride solution (1b, freshly prepared as described above) was slowly added to this solution using a tube under N2 atmosphere and the reaction mixture was stirred at rt. during the night. Water (60 ml) was added followed by EtOAc (150 ml). The organic layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2x100 ml). The combined organic layers were dried, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with EtOAc/heptane 20%) to give Intermediate 1c as a white solid.

Стадии iii-vi). ди-Вос-5-этинилтиазол-2-амин (1d).Steps iii-vi). di-Boc-5-ethynylthiazole-2-amine (1d).

ди-трет-Бутил дикарбонат [(Boc)₂O, 100,7 г, 0,461 моль, 1,2 экв.] добавляли в колбу, содержащую смесь 2-амино-5-бромтиазол моногидробромида (1а', 100 г, 0,385 моль, 1,0 экв.) и 4(диметиламино)пиридина (DMAP, 1,18 г, 9,7 ммоль, 0,025 экв.) в 900 мл в THF и 135 мл Et₃N и охлаждали до 0°С с применением ледяной бани. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, аdi-tert-Butyl dicarbonate [(Boc) ₂ O, 100.7 g, 0.461 mol, 1.2 eq.] was added to a flask containing a mixture of 2-amino-5-bromothiazole monohydrobromide (1a', 100 g, 0.385 mol , 1.0 eq.) and 4(dimethylamino)pyridine (DMAP, 1.18 g, 9.7 mmol, 0.025 eq.) in 900 ml in THF and 135 ml Et ₃ N and cooled to 0°C using ice baths. The reaction mixture was stirred at rt. during the night and

- 16 041051 затем концентрировали in vacuo. Остаток перемешивали в EtOAc/гептан (1:10, 250 мл) при к.т. в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения 1b' в виде твердого вещества желтого цвета (выход 91%).- 16 041051 was then concentrated in vacuo. The residue was stirred in EtOAc/heptane (1:10, 250 mL) at rt. overnight and then filtered. The filtrate was washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo to give Intermediate 1b' as a yellow solid (91% yield).

ди-трет-Бутилдикарбонат [(Boc)₂O, 90,4 г, 0,414 моль, 1,2 экв.] добавляли в колбу, содержащую смесь промежуточного соединения 1b' (97,9 г, 0,351 моль, 1,0 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (DMAP, 1,07 г, 8,7 ммоль, 0,025 экв.) в 880 мл THF и 121 мл Et₃N и охлаждали до 0°С с применением ледяной бани. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли воду (200 мл) и DCM и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали DCM (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью короткой колонки с диоксидом кремния (элюирование с EtOAc/гептан 1:20) с получением промежуточного продукта 1с' в виде твердого вещества грязно-белого цвета (113 г, выход 85%).di-tert-Butyl dicarbonate [(Boc) ₂ O, 90.4 g, 0.414 mol, 1.2 eq.] was added to the flask containing the mixture of intermediate 1b' (97.9 g, 0.351 mol, 1.0 eq. ) and 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP, 1.07 g, 8.7 mmol, 0.025 eq.) in 880 ml THF and 121 ml Et ₃ N and cooled to 0°C using an ice bath. The reaction mixture was stirred at rt. during the night. Water (200 ml) and DCM were added and the resulting mixture was stirred at rt. within 30 min. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (2x150 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by a short silica column (eluting with EtOAc/heptane 1:20) to give intermediate 1c' as an off-white solid (113 g, 85% yield).

Смесь материала на основе ди-Вос 1b' (48,5 г, 0,128 моль, 1,0 экв.), триметилсилилацетилена (21,8 мл, 15,1 г, 154 ммоль, 1,29 экв.), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (4,7 г), CuI (1,5 г) и Et₃N (50 мл) в 200 мл DMF нагревали при 70°С в герметизированной пробирке под N2 и полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. После концентрирования реакционной смеси in vacuo нас. водн. Na₂CO₃ и DCM добавляли к неочищенному остатку. Органические слои разделяли и объединенные органические слои концентрировали in vacuo. Очистка посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование с EtOAc/гептан 1:10) обеспечивала получение промежуточного соединения в виде твердого вещества коричневого цвета 1d (37 г, выход 78%).Material mixture based on di-Boc 1b' (48.5 g, 0.128 mol, 1.0 eq.), trimethylsilylacetylene (21.8 ml, 15.1 g, 154 mmol, 1.29 eq.), Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (4.7 g), CuI (1.5 g) and Et ₃ N (50 ml) in 200 ml DMF were heated at 70°C in a sealed tube under N2 and the resulting mixture was stirred for 1.5 hours After concentrating the reaction mixture in vacuo us. aq. Na ₂ CO ₃ and DCM were added to the crude residue. The organic layers were separated and the combined organic layers were concentrated in vacuo. Purification by flash column chromatography on silica gel (eluting with EtOAc/heptane 1:10) provided the intermediate as a brown solid 1d (37 g, 78% yield).

TBAF (1,0М в THF, 108 мл) медленно добавляли по каплям в раствор 1d (37 г, 0,1 моль) в 108 мл DCM при к.т. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, а затем добавляли воду и DCM. Органические слои разделяли и объединенные органические слои концентрировали in vacuo. Очистка посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование с EtOAc/гептан от 10 до 30%) обеспечивала получение смеси промежуточных соединений 1е (ди-Вос-5-этинилтиазол-2-амин, 24,5 г, выход 75%) и 1е' (Вос-5-этинилтиазол-2-амин, 2,1 г, выход 9%).TBAF (1.0 M in THF, 108 ml) was slowly added dropwise to a solution of 1d (37 g, 0.1 mol) in 108 ml DCM at rt. The resulting mixture was stirred at rt. for 1 h, and then added water and DCM. The organic layers were separated and the combined organic layers were concentrated in vacuo. Purification by flash silica gel column chromatography (eluting with 10 to 30% EtOAc/heptane) provided a mixture of intermediates 1e (di-Boc-5-ethynylthiazole-2-amine, 24.5 g, 75% yield) and 1e ' (Boc-5-ethynylthiazol-2-amine, 2.1 g, 9% yield).

Стадии vii-x). 3-((2-(3,3-Диметилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-1).Steps vii-x). 3-((2-(3,3-Dimethylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-1).

Смесь 1е и 1е' (24,5 г, 75,5 ммоль, 1,0 экв.), промежуточное соединение 1с (31,4 г, 77,3 ммоль, 1,02 экв.), Pd(PPh₃)₄ (7,2 г), CuI (2,05 г) и DIPEA (72,5 мл) в 153 мл DMF нагревали при 100°С в атмосфере N2 и перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения до к.т. смесь выпаривали под вакуумом. Добавляли воду и DCM при перемешивании. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением твердого вещества желтого цвета (1f, 50 г).Mixture of 1e and 1e' (24.5 g, 75.5 mmol, 1.0 eq.), Intermediate 1c (31.4 g, 77.3 mmol, 1.02 eq.), Pd(PPh ₃ ) ₄ (7.2 g), CuI (2.05 g) and DIPEA (72.5 ml) in 153 ml DMF were heated at 100° C. under N2 and stirred for 3 h. the mixture was evaporated under vacuum. Water and DCM were added with stirring. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (2x100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered and concentrated in vacuo to give a yellow solid (1f, 50 g).

Твердое вещество желтого цвета 1f, полученное выше, растворяли в 200 мл DCM и затем добавляли 200 мл TFA. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем концентрировали in vacuo. DCM и добавляли нас. водн. Na2CO3 при перемешивании и охлаждали с применением ледяной бани до достижения рН 9-10. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета, которое очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (MeOH/DCM 1:20) с получением промежуточного соединения 1g в виде твердого вещества желтого цвета (20 г, выход 62% для двух стадий).The yellow solid 1f obtained above was dissolved in 200 ml DCM and then 200 ml TFA was added. The resulting mixture was stirred at rt. for 1 h and then concentrated in vacuo. DCM and added us. aq. Na2CO3 with stirring and cooled using an ice bath to achieve pH 9-10. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (2x100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered and concentrated to give a yellow solid which was purified by silica gel flash column chromatography (MeOH/DCM 1:20) to give intermediate 1g as a yellow solid (20 g, 62% yield). % for two stages).

¹Н ЯМР (CD3OD): δ 2,33 (3H, s), 7,03 (1Н, s), 7,21 (1Н, d), 7,24 (1Н, d), 7,67 (1Н, d), 7,85 (1Н, d), 8,39 (2Н, d). ESI-MS масса/заряд: 401,1 [М-1]’. ¹ H NMR (CD3OD): δ 2.33 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.39 (2H, d). ESI-MS mass/charge: 401.1 [M-1]'.

Раствор промежуточного соединения 1g (80 мг) и 1,1'-карбондиимидазозола (CDI, 80 мг) в DCM (4 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи и затем охлаждали до к.т. К полученной суспензии добавляли диметиламин (2,0М в THF, 5 экв.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем очищали посредством препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения I-1 (выход 52%).A solution of intermediate 1g (80 mg) and 1,1'-carbondiimidazazole (CDI, 80 mg) in DCM (4 mL) was stirred at 50° C. overnight and then cooled to rt. Dimethylamine (2.0 M in THF, 5 eq.) was added to the resulting suspension. The mixture was stirred at rt. for 2 h and then filtered. The filtrate was concentrated and then purified by preparative HPLC to give the title compound I-1 (52% yield).

Соединения, указанные в табл. 1, синтезировали, как описано в способе А выше с использованием соответствующих йодпиридинил- или йодфенилбенамидов и ди-Вос-5-этинилтиазол-2-амина на стадии vii) и соответствующих спирта или амина на стадии x).The compounds listed in the table. 1 was synthesized as described in method A above using the appropriate iodopyridinyl- or iodophenylbenamides and di-Boc-5-ethynylthiazol-2-amine in step vii) and the appropriate alcohol or amine in step x).

- 17 041051- 17 041051

Таблица 1Table 1

Соед. № Comm. No. Структура соединения Connection structure Амин/спирт на стадии x. Amine/alcohol in step x. Вых од (%) Exit (%) ¹Н ЯМР (400 МГц) ppm; ESI-MS масса/заряд ¹ H NMR (400 MHz) ppm; ESI-MS mass/charge 1-1 1-1 со А co A (CH₃)₂NH(CH ₃ ) ₂ NH 53 53 (CD3OD): 8,458,51 (m, 2 Н), 7,98 (d, J = 2,01 Гц, 1 Н), 7,78 (dd, J = 7,97, 1,94 Гц, 1 Н), 7,46 (s, 1 Н), 7,33 (d, J = 8,44 Гц, 1 Н), 7,30 (d, J = 5,30 Гц, 1 Н), 2,95 (s, 6 Н), 2,44 (s, 3 Н); [М+Н]⁺474.(CD3OD): 8.458.51 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 7.97, 1.94 Hz, 1 H ), 7.46 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 5.30 Hz, 1 H), 2.95 ( s, 6 H), 2.44 (s, 3 H); [M+N] ⁺ 474. I-2 I-2 ² ζΥ ^NY1 ^HN~< 1 А 1 ^s x^^CF3 χχ° ² ζΥ ^N Y1 ^HN ~< 1 A 1 ^s x^ ^CF3 χχ° NH3 NH3 21 21 (CD3OD): 8,61 (d, J = 4,69 Гц, 2 Н), 8,12 (d, J = 5,21 Гц, 1 Н), 7,92 (dd, J = 7,55 Гц, 1 Н), 7,58 (s, 1 Н), 7,42-7,51 (т, 2 Н), 2,58 (s, 3 Н); [М+Н]⁺ 446.(CD3OD): 8.61 (d, J = 4.69 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 5.21 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.55 Hz , 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.42-7.51 (t, 2 H), 2.58 (s, 3 H); [M+N] ⁺ 446. I-3 I-3 0 Н₃СО—N^, ^ΗΝΥ Η -Ϋ-Jk ΛΥ HN^^CF₃ jQi ⁰ 0 H ₃ CO—N^, ^ΗΝ Υ Η -Ϋ-Jk ΛΥ HN^^CF ₃ jQi ⁰ СНзОН CHzON 25 25 (CD3OD): 8,61 (d, J = 3,68 Гц, 2 Н), 8,13 (d, J = 2,01 Гц, 1 Н), 7,94 (d, J = 1,88 Гц, 1 Н), 7,61 (s, 1 Н), 7,47 (s, 1 Н), 7,43 (d, J = 4,86 Гц, 1 Н), 3,87 (s, 3 Н) 2,58 (s, 3 Н); [М+Н]⁺461.(CD3OD): 8.61 (d, J = 3.68 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.88 Hz , 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 4.86 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H ) 2.58 (s, 3 H); [M+N] ⁺ 461. I-4 I-4 ,° П ^н нычХ ^нч A>,° P ⁿ nychKh ⁿ h A> CH3NH2 CH3NH2 51 51 (CD3OD): 8,44 (br s, 2 Н), 7,95 (d, J = 1,76 Гц, 1 Н), 7,75 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 Н), 7,39 (s, 1 Н), 7,32 (d, J = 8,44 Гц, 1 Н), 7,26 (d, J = 5,30 Гц, 1 Н), 2,68 (s, 3 Н), 2.41 (s, 3 Н); [М+Н]⁺ 460.(CD3OD): 8.44 (br s, 2 H), 7.95 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 5.30 Hz, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H); [M+N] ⁺ 460.

- 18 041051- 18 041051

1-5 1-5 0 HN—(( N (I H ^HN~HN^^CFa ⁰ 0 HN—(( N (I H ^HN ~HN^^CFa ⁰ CH3OCH2CH2NH2 CH3OCH2CH2NH2 39 39 (CD3OD): 8,60 (s, 2 H), 8,12 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,87-7,93 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,03 Гц, 1 H), 7,43 (d, J = 5,65 Гц, 1 H), 3,55 (d, J = 7,98 Гц, 2H), 3,46 (d, J = 7,99 Гц, 2 H), 3,41 (s, 3H), 2,58 (s, 3 H); [M+H]⁺504.(CD3OD): 8.60 (s, 2 H), 8.12 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 7.57 (s , 1 H), 7.48 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 5.65 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 7.99 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); [M+H] ⁺ 504. 1-6 1-6 ^нм 1 л 1 -n Xj⁰ ⁿ m 1 l 1 -n Xj ⁰ ___.nh₂ O^J___.nh ₂ O^J 51 51 (CD3OD): 8,61 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,20 Гц, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,41-7,49 (m, 2 H), 4,09 (br s, 2 H), 3,81 (br. s., 2 H), 3,71 (t, J = 5,77 Гц, 4 H), 3,38 (t, J = 5,70, 2 H), 3,23 (br s, 2 H), 2,57 (s, 3 H); [M+H]⁺ 559.(CD3OD): 8.61 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.20 Hz, 1 H), 7, 66 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.41-7.49 (m, 2 H), 4.09 (br s, 2 H), 3.81 (br. s ., 2 H), 3.71 (t, J = 5.77 Hz, 4 H), 3.38 (t, J = 5.70, 2 H), 3.23 (br s, 2 H), 2.57 (s, 3H); [M+H] ⁺ 559. 1-7 1-7 ⁰ ⁴n4 ^Ίι _Н|М-^>2^_ср j HN—< Ji ^HIJ / s^Ao ⁰ ⁴ n4 ^Ίι _H|M -^>2^ _cp j HN—< Ji ^HI J / s^Ao H H 63 63 (CDCb): 9,58 (br s, 1H), 8,76 (br s., 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 7,93 (d, J = 1,88 Гц, 1 H), 7,72 (dd, J = 7,97, 1,94 Гц, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 8,03 Гц, 1 H), 7,22 (d, J = 5, 19 Гц, 1 H), 3,513,59 (m, 2 H), 3,42-3,49 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H); [M+H]⁺518.(CDCb): 9.58 (br s, 1H), 8.76 (br s., 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 7.97, 1.94 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H) , 7.30 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5. 19 Hz, 1 H), 3.513.59 (m, 2 H), 3.42-3 .49 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); [M+H] ⁺ 518. 1-8 1-8 \ /° -. N-< N^>] --/ HN—У X. JI HN^^CF₃ ⁰ \ /° -. N-<N^>] --/ HN—Y X. JI HN^^CF ₃ ⁰ CH3CH2NHCH3 CH3CH2NHCH3 55 55 (CDCI3): 9,01 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 5,02 Гц, 1 H), 7,94 (d, J = 1,76 Гц, 1 H), 7,74 (dd, J = 7,97, (CDCI3): 9.01 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1 .76 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.97,

- 19 041051- 19 041051

1,94 Гц, 1 Η), 7,52 (s, 1 Η), 7,31 (d, J = 8,16 Гц, 1 Η), 7,23 (d, J = 5,36 Гц, 1 Η), 3,303,46 (q, J = 7,96 Гц, 2 Η), 2,95 (s, 3 Η), 2,47 (s, 3 Η), 1,14 (t, J = 7,96 Гц, 3 H); [M+H]⁺488.1.94 Hz, 1 Η), 7.52 (s, 1 Η), 7.31 (d, J = 8.16 Hz, 1 Η), 7.23 (d, J = 5.36 Hz, 1 Η), 3.303.46 (q, J = 7.96 Hz, 2 Η), 2.95 (s, 3 Η), 2.47 (s, 3 Η), 1.14 (t, J = 7, 96Hz, 3H); [M+H] ⁺ 488. 1-9 1-9 / /^Ν > ΗΝ )= S/ / ^Ν > ΗΝ )= S V V ——---\\ II \_/ \>Ζ Ο sL V V ——---\\ II \_/ \>Ζ Ο sl Η -Ν^^Ν/Η -Ν^ ^Ν / 57 57 (CDCb): 8,85 (s, 1 Η), 8,71 (s, 1 Η), 8,49 (d, J = 5,14 Гц, 1 Η), 8,03 (d, J = 2,01 Гц, 1 Η), 7,81 (dd, J = 7,91, 2,01 Гц, 1 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,39 (d, J = 8,03 Гц, 1 Η), 7,29 (d, J = 5,46 Гц, 1 Η), 3,323,46 (m, 2 Η), 3,07 (s, 3 Η), 2,61-2,74 (m, 2 Η), 2,56 (s, 3 Η), 2,47 (s, 6 H); [M+H]⁺ 531.(CDCb): 8.85 (s, 1 Η), 8.71 (s, 1 Η), 8.49 (d, J = 5.14 Hz, 1 Η), 8.03 (d, J = 2 .01 Hz, 1 Η), 7.81 (dd, J = 7.91, 2.01 Hz, 1 Η), 7.59 (s, 1 Η), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1 Η), 7.29 (d, J = 5.46 Hz, 1 Η), 3.323.46 (m, 2 Η), 3.07 (s, 3 Η), 2.61-2.74 (m, 2 Η), 2.56 (s, 3 Η), 2.47 (s, 6 H); [M+H] ⁺ 531. 1-10 1-10 / у ΗΝ )= S / at ΗΝ )= S .0 =Ν /О Ν □ τρ CF₃ .0 =Ν /О Ν □ τρ CF ₃ HO(CH₂)₂NHCH₃ HO(CH ₂ ) ₂ NHCH ₃ 38 38 (CDCb): 8,59-8,63 (m, 2 Η), 8,41 (d, J = 2,01 Гц, 1 Η), 7,74 (dd, J = 7,78, 2,01 Гц, 1 Η), 7,48 (s, 1 Η), 7,31 (d, J = 7,99 Гц, 1H), 7,22 (d, J = 5,42 Гц, 1 Η), 3,88 (t, J = 7,89 ГЦ, 2 Η), 3,49 (t, J = 7,99 Гц, 2 Η), 3,04 (s, 3 Η), 2,49 (s, 3 H); [M+H]⁺ 504.(CDCb): 8.59-8.63 (m, 2 Η), 8.41 (d, J = 2.01 Hz, 1 Η), 7.74 (dd, J = 7.78, 2.01 Hz, 1 Η), 7.48 (s, 1 Η), 7.31 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.42 Hz, 1 Η), 3 .88 (t, J = 7.89 Hz, 2 Η), 3.49 (t, J = 7.99 Hz, 2 Η), 3.04 (s, 3 Η), 2.49 (s, 3 H); [M+H] ⁺ 504.

- 20 041051- 20 041051

1-11 1-11 z^N^ ^zN ^ H >° HN H >° HN _XN и CF₃ _X N and CF ₃ / / ^NH₂ ^ _NH2 23 23 (DMSO-d₆): 11,30 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,44-7,50 (m, 2 H), 3,10 (d, J = 5,65 Гц, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,38-2,47 (m, 2 H), 2,17-2,30 (m, 6 H); [M+H]⁺ 517.(DMSO-d ₆ ): 11.30 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H ), 8.19 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.44-7.50 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 5.65 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.38-2.47 (m , 2H), 2.17-2.30 (m, 6H); [M+H] ⁺ 517. г s g s =N J =N J H s_.N 0 H s_.N 0 1-12 1-12 G G ^NH HN s_s ^NH HN s _s sO =N sO =N H \/^N4 0H \/ ^N 4 0 ,,Ν CF₃ ,,Ν CF ₃ nh₂ hh ₂ 10 10 (CD₃OD): 12,0412,16 (m, 2 H), 9,50 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 1,76 Гц, 1 H), 8,78 (dd, J = 6,16 Гц, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,29-8,38 (m, 2 H), 7,86 (br s, 1 H), 4,30-4,37 (m, 4 H), 3,85 (br s, 2 H), 2,82 (br s, 2 H), 2,69 (br s, 2 H); [M+H]⁺ 543.(CD ₃ OD): 12.0412.16 (m, 2 H), 9.50 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.00 (d , J = 1.76 Hz, 1 H), 8.78 (dd, J = 6.16 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.29-8.38 (m, 2 H), 7.86 (br s, 1 H), 4.30-4.37 (m, 4 H), 3.85 (br s, 2 H), 2.82 (br s, 2 H), 2.69 (brs, 2H); [M+H] ⁺ 543. 1-13 1-13 \ \ ^NH HN )= S ^NH HN )= S .0 :N .0 :N H 0 H 0 N CF₃ N CF ₃ 4^~NH₂ 4^~NH ₂ 22 22 (DMSO-d₆): 11,30 (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1H), 8,53 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,97, 1,82 Гц, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 2,08 Гц, 1H), 7,51 (d, J = 7,99 Гц, 1 H), 6,67 (br s, 1 H), 3,06 (t, J = 8,01 Гц, 2 H), 2,77 (d, J = 8,00, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,81 (t, d=8,06 Гц, 2 H), 1,61 (d, J = 8,05 Гц, 2 H), 1,40 (m, 1 H), 1,11-1,24 (m, 2 H); [M+H]⁺557.(DMSO-d ₆ ): 11.30 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.53 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 7.97, 1.82 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.99 Hz, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 3.06 (t, J = 8.01 Hz , 2 H), 2.77 (d, J = 8.00, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.81 (t, d=8.06 Hz, 2 H), 1, 61 (d, J = 8.05 Hz, 2 H), 1.40 (m, 1 H), 1.11-1.24 (m, 2 H); [M+H] ⁺ 557.

- 21 041051- 21 041051

1-14 1-14 / 0 / 0 ___,nh₂ ___,nh ₂ 47 47 (DMSO-d₆): 11,30 (s, 1 H), 10,92 ( s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,97, 1,94 Гц, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 5,02, 1,00 Гц, 1 H), 7,49 (d, J = 8,03 Гц, 1 H), 6,58 ( s, 1 H), 3,203,29 (m, 4 H), 2,28-2,37 (m, 8 H), 2,17 (s, 3 H) ; [M+H]⁺ 572.(DMSO-d ₆ ): 11.30 (s, 1 H), 10.92 ( s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 7.97, 1.94 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H ), 7.54 (dd, J = 5.02, 1.00 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 6.58 ( s, 1 H), 3.203.29 (m, 4 H), 2.28-2.37 (m, 8 H), 2.17 (s, 3 H); [M+H] ⁺ 572. 1-15 1-15 o' т o't Oh| ⁴nh₂ Oh | ⁴ n.h. ₂ 23 23 (DMSO-d₆): 11,30 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,03, 1,88 Гц, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 2,02 Гц, 1 H), 7,48 (d, J = 7,98 Гц, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 3,10 (d, J = 5,65 Гц, 2 H), 1,11 (s, 6 H); [M+H]⁺518.(DMSO-d ₆ ): 11.30 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.03, 1.88 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H ), 7.64 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.98 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 3.10 ( d, J = 5.65 Hz, 2 H), 1.11 (s, 6 H); [M+H] ⁺ 518. 1-16 1-16 ν^Ά \ Ν^, L / HN H φ CF₃ ν^Ά \ Ν^, L / HN H φ CF ₃ \ _______,NH _/N₄J\ _______,NH _/ N ₄ J 65 65 (CD₃OD): 8,60 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,62 Гц, 1 H), 7,43 (d, J = 5,27 Гц, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H) 2,632,82 (m, 8 H), 2,58 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H); [M+H]⁺ 586.(CD ₃ OD): 8.60 (s, 2 H), 8.11 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 3, 52 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H) 2.632.82 (m, 8 H), 2.58 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H); [M+H] ⁺ 586.

- 22 041051- 22 041051

1-17 1-17 ^~NH HN Ύιΐ h ^~NH HN Ύιΐ h nh₂ hh ₂ 54 54 (CD₃OD): 8,598,63 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,78, 2,01 Гц, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,42 - 7,50 (m, 2 H), 2,63-2,69 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 0,78-0,83 (m, 2 H), 0,58 (dd, J = 3,51, 2,01 Гц, 2 H); [M+H]⁺ 486.(CD ₃ OD): 8.598.63 (m, 2 H), 8.12 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.42-7.50 (m, 2 H), 2.63-2.69 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H ), 0.78-0.83 (m, 2 H), 0.58 (dd, J = 3.51, 2.01 Hz, 2 H); [M+H] ⁺ 486. I I kJ CF₃ kJ CF ₃ 1-18 1-18 X ^NH > HN )= S X ^NH > HN )= S iO = N Χ,,Ν N o Tp CF₃ iO = N Χ,,Ν N o Tp CF ₃ OH nh₂ OH nh ₂ 36 36 (DMSO-d₆): 11,31 (s, 1H), 10,85 (s., 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,92-7,98 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,47-7,56 (m, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 4,72 (br s, 2 H), 4,23 (br s, 2 H), 2,78 (br s, 2 H), 2,62-2,72 (m, 2 H), 2,40 (br s, 3 H), 2,34 (d, J = 1,76 Гц, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 1,58 (br s, 2 H); [M+H]⁺586.(DMSO-d ₆ ): 11.31 (s, 1H), 10.85 (s., 1 H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.92-7.98 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.47-7.56 (m, 2 H ), 6.66 (s, 1 H), 4.72 (br s, 2 H), 4.23 (br s, 2 H), 2.78 (br s, 2 H), 2.62-2 .72 (m, 2 H), 2.40 (br s, 3 H), 2.34 (d, J = 1.76 Hz, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 1.58 (brs, 2H); [M+H] ⁺ 586. 1-19 1-19 ^N HN A” ^s\^ II kJ^N HN A” ^s \^ II kJ IZ IZ NH / NH / 32 32 (DMSO-c/б): 11,30 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 1,88 Гц, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,91, 1,88 Гц, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 5,07 Гц, 1 H), 7,49 (d, J = 8,16 Гц, 1 H), 3,46 (t, J = 5,33 Гц, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,75 (s, 2 H), 2,67 (br s, 4 H), 1,81 (br s, 4 H); [M+H]⁺ 557.(DMSO-c/b): 11.30 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.19 (d , J = 1.88 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 7.91, 1.88 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 5.07 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 3.46 (t, J = 5.33 Hz, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.75 (s, 2 H), 2.67 (br s, 4 H), 1.81 (br s, 4 H); [M+H] ⁺ 557.

- 23 041051- 23 041051

1-20 1-20 Ν—/ A⁰ HN >^N. I Ip CF₃ N -/ A ⁰ HN > ^N . I Ip CF ₃ О ^NH \ ABOUT ^NH \ 55 55 (DMSO-d₆): 11,30 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 1,88 Гц, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,97, 1,94 Гц, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 5,23 Гц, 1 H), 7,49 (d, J = 8,16 Гц, 1 H), 3,60 (br s, 1H), 3,06 (br s, 2H) 2,98 (s, 3 H), 1,94 (br s, 2H), 1,79 (br s, 2 H), 1,63 (br s, 2 H); [M+H]⁺ 557.(DMSO-d ₆ ): 11.30 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 7.97, 1.94 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 5.23Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.16Hz, 1H), 3.60(brs, 1H), 3.06(brs, 2H) 2.98(s , 3H), 1.94(brs, 2H), 1.79(brs, 2H), 1.63(brs, 2H); [M+H] ⁺ 557. 1-21 1-21 V OH “A / >=° HN >^N. II 4/0 N φ CF₃ V OH “A / >=° HN > ^N . II 4/0 N φ CF ₃ ⁴NH ^4NH 76 76 (DMSO-d₆) 11,30 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 1,88 Гц, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,97, 1,94 Гц, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,47-7,56 (m, 2 H), 3,34 (s, 2 H), 3,04 (br s, 3 H), 1,08-1,26 (m, 6 H); [M+H]⁺ 532.(DMSO-d ₆ ) 11.30 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 7.97, 1.94 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.47-7.56 (m , 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.04 (br s, 3 H), 1.08-1.26 (m, 6 H); [M+H] ⁺ 532. I-22 I-22 1 О \_/ О ?4 1 Oh \_/ Oh ?4 N H N H 47 47 (DMSO-d₆) 11,31 (s, 1 H), 11,20 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,96 (dd, J = 7,91, 1,88 Гц, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,48-7,56 (m, 2 H), 4,55 (d, J = 4,64 Гц, 1 H), 3,28 (s, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 1,87 (d, J = 11,54 Гц, 2 H), 1,55 (d, J = 7,03 Гц, 4 H), 1,30 (dd, J = 11,29, 4,52 Гц, 2 H); [M+H]⁺ 558.(DMSO-d ₆ ) 11.31 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H ), 8.20 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 7.91, 1.88 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.48-7.56(m, 2H), 4.55(d, J=4.64Hz, 1H), 3.28(s, 1H), 2.83(s, 3H) , 1.87 (d, J = 11.54 Hz, 2 H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 4 H), 1.30 (dd, J = 11.29, 4.52 Hz, 2H); [M+H] ⁺ 558.

- 24 041051- 24 041051

1-23 1-23 \ N^ \ N^ NH ^N^J NH^N^J 28 28 (CD₃OD): 8,60 (s, 2 H), 8,10 (d, J = 1,88 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,97, 1,94 Гц, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,41-7,49 (m, 2 H), 4,53 (br s, 2 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,15 (br s, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H); [M+H]⁺ 529.(CD ₃ OD): 8.60 (s, 2 H), 8.10 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.97, 1.94 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.41-7.49 (m, 2 H), 4.53 (br s, 2 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.15 (br s, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H); [M+H] ⁺ 529. N HN S. N HN S. H ixp CF₃ Hixp _CF3 1 1 1 jl 1 jl 1-24 1-24 OH > HN )= S 1 Oh >HN )= S 1 iO = N 1 J iO = N 1 J H ϊφ CF₃ H ϊφ CF ₃ OH ^LNHOH ^L NH 29 29 (CD₃OD): 8,59 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 1,88 Гц, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,97, 1,95 Гц, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,42-7,48 (m, 2 H), 4,01 (s, 4 H), 2,56 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H); [M+H]⁺516(CD ₃ OD): 8.59 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.97, 1.95 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 4.01 (s, 4 H), 2, 56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); [M+H] ⁺⁵¹⁶ 1-25 1-25 b HN )= S 1 b HN )= S 1 ;O =N 1 J ;O=N 1J H N I Tp CF₃ H N I Tp CF ₃ 29 29 (CD3OD): 8,488,56 (m, 2 H), 8,02 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 H), 7,45 (s, 2 H), 7,30-7,43 (m, 2 H), 3,77-3,87 (m, 1 H), 3,46-3,57 (m, 2 H), 3,023.23 (m, 2 H), 2,85 (s, 3H), 2,48 (s, 3 H), 2,19 (d, J = 14,93 Гц, 2 H), 1,73(m, 2 H); [M+H]⁺ 543.(CD3OD): 8.488.56 (m, 2 H), 8.02 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H ), 7.45 (s, 2 H), 7.30-7.43 (m, 2 H), 3.77-3.87 (m, 1 H), 3.46-3.57 (m, 2 H), 3.023.23 (m, 2 H), 2.85 (s, 3H), 2.48 (s, 3 H), 2.19 (d, J = 14.93 Hz, 2 H), 1, 73(m, 2H); [M+H] ⁺ 543.

- 25 041051- 25 041051

1-26 1-26 О ^NH HN S. O ^NH HN S. ^c NH₂ ^with _NH2 29 29 (CD₃0D): 8,60 (d, J = 4,81 Гц, 2 H), 8,51 (d, J = 5,03 Гц, 2 H), 8,12 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,03 Гц, 1 H), 7,41-7,44 (m, 3 H), 4,53-4,55 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H); [M+H]⁺ 537.(CD ₃ 0D): 8.60 (d, J = 4.81 Hz, 2 H), 8.51 (d, J = 5.03 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 2, 01 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.03 Hz , 1 H), 7.41-7.44 (m, 3 H), 4.53-4.55 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H); [M+H] ⁺ 537. 1 1 χ φ CF₃ χ φ CF ₃ 1-27 1-27 ^HX ^Nx HN ΚΑ,ΝγΝ X ψ CF₃ ^H X ^N x HN ΚΑ,ΝγΝ X ψ CF ₃ HO. L___NH H.O. L___NH 41 41 (CD3OD): 8,598,63 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 7,97, 1,94 Гц, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,73 Гц, 1 H), 7,427.44 (m, 1 H), 3,69-3,91 (m, 6 H), 2,99 (brs, 6 H) 2,57 (s, 3 H); [M+H]⁺ 559.(CD3OD): 8.598.63 (m, 2 H), 8.11 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.97, 1.94 Hz, 1 H ), 7.57 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 7.73 Hz, 1 H), 7.427.44 (m, 1 H), 3.69-3.91 (m, 6 H) , 2.99 (brs, 6 H) 2.57 (s, 3 H); [M+H] ⁺ 559. 1-28 1-28 \ HN V / N > HN > S₄ \ HN V / N > HN > S ₄ ¢0 =N x φ CF₃ ¢0 =N x φ CF ₃ H H H H 33 33 (CD3OD): 8,61 (d, J = 4,52 Гц, 2 H), 8,10 (d, J = 1,76 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 7,75 Гц, 1 H), 7,427,45 (m, 1 H), 3,77 (t, J = 5,52 Гц, 2 H), 3,27 (t, J = 5,52 Гц, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H); [M+H]⁺ 517.(CD3OD): 8.61 (d, J = 4.52 Hz, 2 H), 8.10 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.427.45 (m, 1 H), 3.77 ( t, J = 5.52 Hz, 2 H), 3.27 (t, J = 5.52 Hz, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.57 (s, 3H); [M+H] ⁺ 517.

-26041051-26041051

1-29 1-29 / 0—<τΎ' / 0—<τΎ' ⁴N% H ^4N %H 28 28 (CD3OD): 8,378,41 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 7,75 Гц, 1 H), 7,21 (d, J = 5,20 Гц, 1 H), 3,93-4,02 (m, 1 H), 2,73-2,80 (m, 5 H), 2,36 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,93-2,05 (m, 2 H), 1,60-1,74 (m, 2 H), 1,37-1,54 (m, 2 H); [M+H]⁺557.(CD3OD): 8.378.41 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H ), 7.37 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 5.20 Hz, 1 H), 3.93- 4.02(m, 1H), 2.73-2.80(m, 5H), 2.36(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.93-2, 05 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.37-1.54 (m, 2H); [M+H] ⁺ 557. 1-30 1-30 HN—ν >° HN >^N. N S Ip CF₃ HN—ν >° HN > ^N . N S Ip CF ₃ HN^ I/^NH HN^I/ ^NH 29 29 (CD3OD): 8,60 (d, J = 4,70 Гц, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,35 Гц, 1 H), 7,42 (d, J = 5,31 Гц, 1 H), 3,85-3,95 (m, 4 H), 3,33 (s, 3H), 3,28-3,31 (m, 4 H), 2,56 (s, 3 H); [M+H]⁺ 515.(CD3OD): 8.60 (d, J = 4.70 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7, 91 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.42 ( d, J = 5.31 Hz, 1 H), 3.85-3.95 (m, 4 H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 4 H), 2.56 (s, 3H); [M+H] ⁺ 515. 1-31 1-31 ___^~NH H₂N-^Z HN H N 5 Ip CF₃ ___^~NH H ₂ N-^Z HN H N 5 Ip CF ₃ H _N^^^NH2 Π2ΝH _N ^^ ^NH 2 Π2Ν 21 21 (CD3OD): 8,61 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 2,01 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,03, 1,88 Гц, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 7,75 Гц, 1 H), 7,43 (d, J = 5,16 Гц, 1 H), 3,00 (t, J = 7,28 Гц, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 1,62-1,78 (m, 4 H); [M+H]⁺ 517.(CD3OD): 8.61 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8 .03, 1.88 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 5.16 Hz, 1 H), 3.00 (t, J = 7.28 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 1.62-1.78 (m, 4 H); [M+H] ⁺ 517.

- 27 041051- 27 041051

1-32 1-32 Λ. ΗΝ >^Ν. ^SV Ν s Tp CF₃ Λ. ΗΝ > ^Ν . ^S V N s Tp CF ₃ χΟήΗ χΟήΗ 33 33 (CD₃OD): 8,588,63 (s, 2 Η), 8,11 (d, J = 2,01 Гц, 1 Η), 7,92 (dd, J = 7,91, 1,88 Гц, 1 Η), 7,60 (s, 1 Η), 7,39-7,52 (m, 2 Η), 4,51 (m, 1 Η), 3,50 (m, 2 Η), 3,20 (t, J = 11,92 Гц, 2 Η), 3,05 (s, 3 Η), 2,93 (s, 3 Η), 2,57 (s, 3 Η), 2,15 (d, J = 8,28 Гц, 1 Η), 1,81-2,02 (m, 3 H); [M+H]⁺ 557.(CD ₃ OD): 8.588.63 (s, 2 Η), 8.11 (d, J = 2.01 Hz, 1 Η), 7.92 (dd, J = 7.91, 1.88 Hz, 1 Η), 7.60 (s, 1 Η), 7.39-7.52 (m, 2 Η), 4.51 (m, 1 Η), 3.50 (m, 2 Η), 3, 20 (t, J = 11.92 Hz, 2 Η), 3.05 (s, 3 Η), 2.93 (s, 3 Η), 2.57 (s, 3 Η), 2.15 (d , J = 8.28 Hz, 1 Η), 1.81-2.02 (m, 3 H); [M+H] ⁺ 557. 1-33 1-33 0 ⁼ ζ CN X0 ⁼ ζ CN X Η₂Ν./\ ΗΗ ₂ Ν./\ Η 58 58 (CD₃OD): 8,508,54 (m, 2 Η), 8,03 (d, J = 2,01 Гц, 1 Η), 7,83 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 Η), 7,53 (s, 1 Η), 7,34-7,42 (m, 2 Η), 4,06-4,15 (m, 1 Η), 3,01-3,23 (m, 1 Η), 2,94 (s, 3 Η), 2,49 (s, 3 Η), 2,08 (d, J = 12,55 Гц, 2 Η), 1,721,90 (m, 4 Η), 1,53-1,65 (m, 2 H); [M+H]⁺ 557.(CD ₃ OD): 8.508.54 (m, 2 Η), 8.03 (d, J = 2.01 Hz, 1 Η), 7.83 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 Η), 7.53 (s, 1 Η), 7.34-7.42 (m, 2 Η), 4.06-4.15 (m, 1 Η), 3.01-3.23 ( m, 1 Η), 2.94 (s, 3 Η), 2.49 (s, 3 Η), 2.08 (d, J = 12.55 Hz, 2 Η), 1.721.90 (m, 4 Η), 1.53-1.65 (m, 2 H); [M+H] ⁺ 557. 1-34 1-34 1 — Ν Sn >=° ΗΝ >^Ν, Ν s ψ CF₃ 1 - Ν Sn >=° ΗΝ > ^Ν , Ν s ψ CF ₃ — Ν 0^ Χ-ΝΗ - Ν 0^ Χ-ΝΗ 12 12 (DMSO-d₆) 11,71 (br s, 1 H), 11,30 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,14 Гц, 1 H), 8,52-8,58 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 1,88 Гц, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,03, 1,88 Гц, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,43-7,57 (m, 2 H), 6,99-7,05 (br s, 1 H), 4,16 (d, J = 12,92 Гц, 1 H), 4,04 (d, J = 12,92 Гц, 1 H), 3,86 (dd, J = 11,61, 2,20 Гц, 1 H), 3,34-3,57 (m, 3 H), 2,923,14 (m, 1 H), 2,68 (dd, J = 13,05,(DMSO-d ₆ ) 11.71 (br s, 1 H), 11.30 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.14 Hz, 1 H), 8.52-8, 58 (m, 1 H), 8.20 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.03, 1.88 Hz, 1 H), 7.76 ( s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.43-7.57 (m, 2 H), 6.99-7.05 (br s, 1 H), 4.16 (d , J = 12.92 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 12.92 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 11.61, 2.20 Hz, 1 H), 3.34-3.57 (m, 3 H), 2.923.14 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.05,

- 28 041051- 28 041051

10,67 Гц, 1 Η), 2,28-2,39 (m, 2 H); [M+H]⁺ 585.10.67 Hz, 1 H), 2.28-2.39 (m, 2 H); [M+H] ⁺ 585. 1-35 1-35 О N >= HN )= S ABOUT N >= HN )= S 0 N X.N N s Ip CF₃ 0 N XN N s Ip CF ₃ O'^ NH O'^NH 25 25 (CD₃OD): 8,578,64 (m, 2 Η), 8,11 (d, J = 2,01 Гц, 1 Η), 7,91 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 Η), 7,59 (s, 1 Η), 7,42-7,45 (m, 2 Η), 3,68-3,77 (m, 4 Η), 3,55-3,64 (m, 4 Η), 2,57 (s, 3 H); [M+H]⁺ 516.(CD ₃ OD): 8.578.64 (m, 2 Η), 8.11 (d, J = 2.01 Hz, 1 Η), 7.91 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 Η), 7.59 (s, 1 Η), 7.42-7.45 (m, 2 Η), 3.68-3.77 (m, 4 Η), 3.55-3.64 ( m, 4 H), 2.57 (s, 3 H); [M+H] ⁺ 516. 1-36 1-36 h₂n^z _h2nz ^_ /^NH HN >^N. lll/N N I Ip CF₃ /^NH HN > ^N . lll/NN I Ip CF ₃ η₂ν^^^νη₂ η ₂ ν^^^νη ₂ 37 37 (CD₃OD): 8,60 (s, 1 Η), 8,59 (s, 1 Η), 8,10 (d, J = 2,01 Гц, 1 Η), 7,91 (dd, J = 7,91, 1,88 Гц, 1 Η), 7,58 (s, 1 Η), 7,46 (d, J = 7,76 Гц, 1 Η), 7,43 (d, J = 5,27 Гц, 1 Η), 3,40 (t, J = 6,65 Гц, 2 Η), 3,03 (t, J = 7,28 Гц, 2 Η), 2,56 (s, 3 Η) 1,852,01 (m, 2 H); [M+H]⁺503.(CD ₃ OD): 8.60 (s, 1 Η), 8.59 (s, 1 Η), 8.10 (d, J = 2.01 Hz, 1 Η), 7.91 (dd, J = 7.91, 1.88 Hz, 1 Η), 7.58 (s, 1 Η), 7.46 (d, J = 7.76 Hz, 1 Η), 7.43 (d, J = 5 .27 Hz, 1 Η), 3.40 (t, J = 6.65 Hz, 2 Η), 3.03 (t, J = 7.28 Hz, 2 Η), 2.56 (s, 3 Η ) 1.852.01 (m, 2H); [M+H] ⁺ 503. 1-37 1-37 0 — N—\ N HN > S_s 0 - N -\ N HN > S _s A IZ )= о о z-\ _ Ax W II --=--П A IZ )= o o z-\ _ Ax W II --=--P О I? ^NH Oh I? ^NH 28 28 (CD₃OD): 8,588,64 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 1,76 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J = 6,71 Гц, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,43-7,50 (m, 2 H), 3,613,71 (m, 8 H), 2,58 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H); [M+H]⁺ 557.(CD ₃ OD): 8.588.64 (m, 2 H), 8.12 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 6.71 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.43-7.50 (m, 2 H), 3.613.71 (m, 8 H), 2.58 (s, 3 H), 2.16 (s, 3H); [M+H] ⁺ 557.

-29041051-29041051

1-38 1-38 O тА A / zz« S¹ z сч TO tA A / zz« S ¹ z mid T h₂n^^NH2 h ₂ n^ ^NH2 33 33 (CD₃0D): 8,60 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 2.01 Гц, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,97, 1,94 Гц, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,31 Гц, 1 H), 7,42 (d, J = 5,28 Гц, 1 H), 3,57 (t, J = 5,83 Гц, 2 H), 3,14 (t, J = 5,77 Гц, 2 H), 2,56 (s, 3 H); [M+H]⁺ 489.(CD ₃ 0D): 8.60 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7 .97, 1.94 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 5.28 Hz, 1 H), 3.57 (t, J = 5.83 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 5.77 Hz, 2 H), 2.56 (s, 3 H); [M+H] ⁺ 489. N s Ip CF₃ N s Ip CF ₃ 1-39 1-39 =) z^ / =) z^ / 1 1 N H N H 51 51 (CD3OD): 8,58 (s, 2 H); 8,09 (d, J = 1,76 Гц, 1 H); 7,90 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 H); 7,62 (s, 1 H), 7,34-7,53 (m, 2 H), 4,26-4,40 (m, 1 H), 4,094,21 (m, 1 H), 4,03 (dd, J = 10,79, « П9 Γι ι 1 1-П (CD3OD): 8.58 (s, 2 H); 8.09 (d, J = 1.76 Hz, 1 H); 7.90 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H); 7.62 (s, 1 H), 7.34-7.53 (m, 2 H), 4.26-4.40 (m, 1 H), 4.094.21 (m, 1 H), 4, 03 (dd, J = 10.79, "P9 Γι ι 1 1-P jl H jl H Q QH Q αΊ /ил О Q QH Q αΊ /yl O A. N._____N. s и CF₃ AN_____N. s and _CF3 О,оУ—Ο,ΟΖ (ГП, 2 Η), 2,99 (s, 3 Η), 2,84 (s, 3 Η), 2,55 (s, 3 H); [М+Н]⁺529.0,0Y - Ο, ΟΖ (GP, 2 Η), 2.99 (s, 3 Η), 2.84 (s, 3 Η), 2.55 (s, 3 H); [M+N] ⁺ 529. 1-40 1-40 \ An HN )= S \ An HN )= S ^VI ° Г0 ^VI ° Г0 \ _ ANH \_ANH 32 32 (CD3OD): 8,60 (s, 2 Н), 8,10 (d, J = 2,01 Гц, 1 Н), 7,91 (dd, J = 8,03, 2,01 Гц, 1 Н), 7,557,66 (т, 1 Н), 7,47 (d, J = 7,70 Гц, 1 Н), 7,43 (d, J = 5,28 Гц, 1 Н), 3,97-4,09 (т, 2 Н), 3,84 (ddd, J = 10,54, 8,78, 3,51 Гц, 1 Н), 3,573,74 (т, 2 Н), 3,00 (s, 6 Н), 2,47-2,65 (т, 4 Н), 2,182,41 (т, 1 Н); [М+Н]⁺ 543.(CD3OD): 8.60 (s, 2 H), 8.10 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H ), 7.557.66 (t, 1 N), 7.47 (d, J = 7.70 Hz, 1 N), 7.43 (d, J = 5.28 Hz, 1 N), 3.97- 4.09 (t, 2 N), 3.84 (ddd, J = 10.54, 8.78, 3.51 Hz, 1 N), 3.573.74 (t, 2 N), 3.00 (s , 6 H), 2.47-2.65 (t, 4 H), 2.182.41 (t, 1 H); [M+N] ⁺ 543.

- 30 041051- 30 041051

1-41 1-41 \ _ ^,Ν HN φ CF₃ \ _ ^,Ν HN φ CF ₃ ^_N ^\2nh ^_N ^\2nh 26 26 (CD3OD): 8,60 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 1,76 Гц, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,91, 1,88 Гц, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,30 Гц, 1 H), 7,43 (d, J = 5,23 Гц, 1 H), 4,44 (d, J = 13,80 Гц, 2 H), 3,57 (br s, 4 H), 3,47-3,54 (m, 4 H), 3,353,45 (m, 1 H), 2,95-3,04 (m, 5 H), 2,56 (s, 3 H), 2,16 (d, J = 10,79 Гц, 2 H), 1,621,78 (m, 2 H); [M+H]⁺612 .(CD3OD): 8.60 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7 .91, 1.88 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 5.23 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 13.80 Hz, 2 H), 3.57 (br s, 4 H), 3.47-3.54 (m, 4 H), 3.353, 45 (m, 1 H), 2.95-3.04 (m, 5 H), 2.56 (s, 3 H), 2.16 (d, J = 10.79 Hz, 2 H), 1.621 .78 (m, 2H); [M+H] ⁺ 612 . I-42 I-42 —NH HN 2= C —NH HN 2= C 10 =N гМ/э F 0 CF₃ 10 =N gM/e F 0 CF ₃ CH3NH2 CH3NH2 90 90 (CD3OD): 8,598,63 (m, 2 H), 7,96 (dd, J = 6,78, 2,26 Гц, 1 H), 7,73 (ddd, J = 8,60, 4,83, 2,13 Гц, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,45-7,47 (m, 1 H), 7,33-7,36 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H); [M+H]⁺ 464.(CD3OD): 8.598.63 (m, 2 H), 7.96 (dd, J = 6.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.73 (ddd, J = 8.60, 4.83 , 2.13 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45-7.47 (m, 1 H), 7.33-7.36 (m, 1 H), 2, 85 (s, 3H); [M+H] ⁺ 464. I-43 I-43 h₂n HN S ch ₂ n HN S c 10 =N F 0 CF₃ 10 = N F 0 CF ₃ NH3 NH3 32 32 (CD3OD): 8,598,62 (m, 2 H); 7,96 (dd, J = 6,90, 2,13 Гц, 1 H), 7,74 (ddd, J = 6,02 Гц, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 5,38 Гц, 1 H), 7,34 (d, J = 2,01 Гц, 1 H); [M+H]⁺ 450.(CD3OD): 8.598.62 (m, 2 H); 7.96 (dd, J = 6.90, 2.13 Hz, 1 H), 7.74 (ddd, J = 6.02 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7, 46 (d, J = 5.38 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.01 Hz, 1 H); [M+H] ⁺ 450.

-31 041051-31 041051

1-44 1-44 0 S-Г \ Γ 0 S-G \ Γ CF₃ _CF3 CH3NH2 CH3NH2 (CD3OD): 8,598,64 (m, 2 Η), 8,14 (s, 1 Η), 8,00 (d, J = 7,80 Гц, 1 Η), 7,74 (d, J = 7,66 Гц, 1 Η), 7,557,60 (m, 2 Η), 7,44 (d, J = 5,10 Гц, 1 Η), 3,37 (s, 1 Η), 2,85 (s, 3 H); [M+H]⁺ 446,0.(CD3OD): 8.598.64 (m, 2 Η), 8.14 (s, 1 Η), 8.00 (d, J = 7.80 Hz, 1 Η), 7.74 (d, J = 7 .66 Hz, 1 Η), 7.557.60 (m, 2 Η), 7.44 (d, J = 5.10 Hz, 1 Η), 3.37 (s, 1 Η), 2.85 (s , 3H); [M+H] ⁺ 446.0. 1-45 1-45 Το λ Το λ ' ντ CF₃ ' CF ₃ CH3NH2 CH3NH2 (DMS0-d₆): 11,39 (s, 1 Η), 10,97 (s, 1 Η), 8,70 (d, J = 5,27 Гц, 1 Η), 8,51-8,54 (m, 1 Η), 8,34 (dd, J = 6,90, 2,38 Гц, 1 Η), 8,10 (ddd, J = 8,72, 4,96, 2,38 Гц, 1 Η), 7,75 (s, 1 Η), 7,48-7,59 (m, 2 Η), 2,72 (d, J = 4,52 Гц, 3 H); [M+H]⁺ 464,0.(DMS0-d ₆ ): 11.39 (s, 1 Η), 10.97 (s, 1 Η), 8.70 (d, J = 5.27 Hz, 1 Η), 8.51-8, 54 (m, 1 H), 8.34 (dd, J = 6.90, 2.38 Hz, 1 H), 8.10 (ddd, J = 8.72, 4.96, 2.38 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.48-7.59 (m, 2 H), 2.72 (d, J = 4.52 Hz, 3 H); [M+H] ⁺ 464.0. 1-46 1-46 —о ^Χ—\ .0 Ν-< Ν- ^Ζ ΗΝ— S-o ^Χ -\ .0 Ν-< Ν- ^Ζ ΗΝ- S Q ч Ο Q h Ο Η ο^^Ν-Η ο^ ^Ν - (CDCI3) 12,4812,73 (m, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,47 (d, J = 1,76 Гц, 1H), 8,04 (d, J = 1,51 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8,53 Гц, 1 Η), 7,86 (dd, J = 1,76, 8,03 Гц, 1 Η), 7,73 (brd, J = 6,78 Гц, 1H), 7,52 (s, 1Н), 7,40 (d, J = 8,03 Гц, 1H), 4,43 (s, 2Н), 3,66-3,74 (m, 2Н), 3,66-3,74 (m, 2Н), 3,60-3,68 (m, 4Н), 3,58-3,72 (m, 6Н), 3,36-3,44 (m, ЗН), 3,11-3,26 (m, ЗН), 2,82-2,98 (m, 2Н), 2,50-2,60 (m, ЗН), 2,04-2,20 (m, 4Н); [М+Н]⁺ (CDCI3) 12.4812.73 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.53 Hz, 1 Η), 7.86 (dd, J = 1.76, 8.03 Hz, 1 Η), 7.73 (brd, J = 6.78 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 4H), 3.58-3.72 (m, 6H), 3.36-3 .44 (m, ZN), 3.11-3.26 (m, ZN), 2.82-2.98 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, ZN), 2.04 -2.20 (m, 4H); [M+N] ⁺

- 32 041051- 32 041051

600,2. 600.2. 1-47 1-47 —о -O -д О nA n^ / ΗΝ—11 s\ -d O nA n^ / ΗΝ—11 s\ о / O / H ^N^ H ^N^ 50 50 (CDCb) 8,57 (dd, J = 1,26, 8,03 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,01 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 2,01, 7,78 Гц, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3.43-3,49 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); [M+H]⁺ 547,3.(CDCb) 8.57 (dd, J = 1.26, 8.03 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7, 69 (dd, J = 2.01, 7.78 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.20-7.23 (m , 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.48(s, 3H); [M+H] ⁺ 547.3. 1-48 1-48 —о -O \ ,Ο /^ΝΎ ΗΝ-\ ,Ο / ^Ν Ύ ΗΝ- Ν. s-\ N. s-\ ° NH О /\r^F /// F F N° NH O /\r ^F /// FF N H ^N^ H ^N^ 17 17 (CDCb) 9,60 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,01 Гц, 1H), 8,14 (dd, J = 2,01, 8,53 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 2,01 Гц, 1H), 7,84 (d, J = 8,67 Гц, 1H), 7,79 (d, J = 7,64 Гц, 1H), 7,53-7,63 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,03 Гц, 1H), 3,59-3,64 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,43-3,46 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); [M+H]⁺ 542,3.(CDCb) 9.60 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.01, 8.53 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7, 64 Hz, 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3, 46-3.54 (m, 2H), 3.43-3.46 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); [M+H] ⁺ 542.3.

Способ В.Method B.

Пример 2. 3-((2-(Циклопропанкарбоксамидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-И-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (1-49)Example 2 3-((2-(Cyclopropanecarboxamido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (1-49)

1a' 49b1a' 49b

Pd(PPh₃)₄, Cui j j p_d(pp_h3)_{4 Cu}| (i-Pr)₂NEt, DMF (i-Pr)₂NEt, DMFPd(PPh ₃ ) ₄ , Cui jjp _d (pp _h3 ) _{4 Cu} | (i-Pr) ₂ NEt, DMF (i-Pr) ₂ NEt, DMF

TMSTMS

Стадия 1. N-(5-бpoмτиaзoл-2-ил)циκлoπpoπaнκapбoκcaмид (49b).Step 1. N-(5-bromothiazol-2-yl)cyclopropanankapboxamide (49b).

К раствору 2-амино-5-бромтиазол моногидробромида (la') (5,2 г, 20,0 ммоль, 1,0 экв.) в 40 мл DCM добавляли 4,2 мл Et₃N. К полученной смеси медленно добавляли раствор циклопропанкарбонилхлорида (1,83 мл, 2,09 г, 20,0 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл DCM при -78°С. После перемешивания при к т. в течение 30 мин добавляли дополнительные 0,5 мл циклопропанкарбонилхлорида в 5 мл DCM при -78°С и смесь перемешивали при к.т. в течение дополнительного 1 ч. Нас. водн. Na₂CO₃ (15 мл) при перемешивании добавляли при к.т. в течение 15 мин. Органические слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM (1x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄,To a solution of 2-amino-5-bromothiazole monohydrobromide (la') (5.2 g, 20.0 mmol, 1.0 eq.) in 40 ml of DCM was added 4.2 ml of Et ₃ N. To the resulting mixture was slowly added a solution cyclopropanecarbonyl chloride (1.83 ml, 2.09 g, 20.0 mmol, 1.0 eq.) in 10 ml DCM at -78°C. After stirring at rt for 30 min, an additional 0.5 ml of cyclopropanecarbonyl chloride in 5 ml of DCM at -78°C was added and the mixture was stirred at rt. for an additional 1 hour. Us. aq. Na ₂ CO ₃ (15 ml) was added at rt with stirring. within 15 min. The organic layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (1x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ ,

-33 041051 фильтровали и концентрировали с помощью ротационного выпаривания с получением белого твердого вещества (49b), промывали с помощью EtOAc, высушивали под вакуумом и затем применяли непосредственно на следующем этапе без очистки (3 г, 60%).-33 041051 was filtered and concentrated by rotary evaporation to give a white solid (49b), washed with EtOAc, dried under vacuum and then used directly in the next step without purification (3 g, 60%).

Стадия 2. N-(5-((триметилсилил)этинил)тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (49с).Step 2 N-(5-((trimethylsilyl)ethynyl)thiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide (49c).

Герметизированную трубку загружали N-(5-бромтиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамидом (49b) (3,0 г, 12,1 ммоль, 1,0 экв.), Pd(PPh₃)₄ (583 мг), CuI (191 мг), триметилсилилацетиленом (2,25 мл, 1,57 г, 15,9 ммоль, 1,3 экв), DIPEA (2,57 мл) и DMF (25 мл). После дегазирования с помощью N2 реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворители удаляли с помощью ротационного выпаривания и добавляли нас. водн. Na₂CO₃ и DCM. Объединенные органические слои, полученные экстракцией, концентрировали и неочищенную смесь очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование с EtOAc/гептан 1:5) с получением промежуточного соединения 49с в виде твердого вещества желтого цвета.The sealed tube was loaded with N-(5-bromothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide (49b) (3.0 g, 12.1 mmol, 1.0 eq.), Pd(PPh ₃ ) ₄ (583 mg), CuI (191 mg), trimethylsilylacetylene (2.25 ml, 1.57 g, 15.9 mmol, 1.3 eq), DIPEA (2.57 ml) and DMF (25 ml). After degassing with N2, the reaction mixture was stirred at 50° C. overnight. Solvents were removed by rotary evaporation and we were added. aq. Na ₂ CO ₃ and DCM. The combined organic layers obtained by extraction were concentrated and the crude mixture was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with EtOAc/heptane 1:5) to give Intermediate 49c as a yellow solid.

Стадия 3. 3-((2-(Циклопропанкарбоксамидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид (I-49).Step 3 3-((2-(Cyclopropanecarboxamido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide (I-49).

Смесь промежуточного соединения 1с (1,727 г, 4,25 ммоль, 1,0 экв.), промежуточного соединения 49с (1,238 г, 4,68 ммоль, 1,14 экв.), Pd(PPh3)₄ (489 мг), CuI (126 мг), DIPEA (6,3 мл) и TBAF (1,0М в THF, 5,2 мл) в 10 мл DMF дегазировали с помощью N2 и затем нагревали при перемешивании при 100°С в течение ночи. После удаления летучих веществ с помощью ротационного выпаривания добавляли нас. водн. Na₂CO₃ и DCM. Объединенные органические слои из экстракции концентрировали и неочищенную смесь очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование с EtOAc/гептан 1:5) с получением твердого вещества желтого цвета, которое промывали EtOAc, фильтровали и дополнительно промывали с помощью MeOH с получением указанного в заголовке соединения I49 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.Mixture of Intermediate 1c (1.727 g, 4.25 mmol, 1.0 eq.), Intermediate 49c (1.238 g, 4.68 mmol, 1.14 eq.), Pd(PPh3) ₄ (489 mg), CuI (126 mg), DIPEA (6.3 ml) and TBAF (1.0M in THF, 5.2 ml) in 10 ml DMF were degassed with N2 and then heated with stirring at 100° C. overnight. After removal of the volatiles by rotary evaporation, we were added. aq. Na ₂ CO ₃ and DCM. The combined organic layers from the extraction were concentrated and the crude mixture was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with EtOAc/heptane 1:5) to give a yellow solid which was washed with EtOAc, filtered and washed further with MeOH to give the title compounds I49 in the form of a light yellow solid.

Соединения, указанные в табл. 2, синтезировали согласно способу В выше с применением соответствующих хлорангидридов на стадии 1 и соответствующих йодпиридинил- или йодфенилбенамидов.The compounds listed in the table. 2 was synthesized according to method B above using the appropriate acid chlorides in step 1 and the appropriate iodopyridinyl or iodophenylbenamides.

Таблица 2table 2

Соед. № Comm. No. Соединение Compound Хлорангидрид на стадии 1 Acid chloride in stage 1 ¹Η ЯМР (400 МГц) (δ ppm) ¹ Η NMR (400 MHz) (δppm) ESI-MS масса/заряд ESI-MS mass/charge 1-49 1-49 hn_vn ц V -~СХР ν=» Jtfhn _v n c V -~СХР ν=» Jtf Ύ Ύ (DMSO-d₆): 12,74 (brs, 1 Η), 11,31 (s, 1 Η), 8,69 (d, J = 5,15 Гц, 1 Η), 8,53 (s, 1 Η), 8,21 (d, J = 1,76 Гц, 1 Η), 7,97 (dd, J = 6,16 Гц, 1 Η), 7,84 (s, 1 Η), 7,42-7,62 (m, 2 Η), 1,93-2,04 (m, 1 Η), 0,861,04 (m, 4 Η).(DMSO-d ₆ ): 12.74 (brs, 1 Η), 11.31 (s, 1 Η), 8.69 (d, J = 5.15 Hz, 1 Η), 8.53 (s, 1 Η), 8.21 (d, J = 1.76 Hz, 1 Η), 7.97 (dd, J = 6.16 Hz, 1 Η), 7.84 (s, 1 Η), 7, 42-7.62(m, 2h), 1.93-2.04(m, 1h), 0.861.04(m, 4h). [M+H]⁺ 437[M+H] ⁺⁴³⁷ 1-50 1-50 z^ k___z O_yz хл оz^ k___z O _y z chl o Ύ Ύ (CD₃OD) 8,15 (d, J = 2,13 Гц, 1H), 8,08 (d, J = 2,01 Гц, 1H), 7,95 (dd, J = 2,07, 8,60 Гц, 1H), 7,87 (dd, J = 1,95, 7,97 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,41 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,16 Гц, 1 Η), 3,69 (s, 2H), 2,69-2,51 (br, s, 11H), 2,39 (s, 3H), 1,881,95 (m, 1H),(CD ₃ OD) 8.15 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.07, 8 .60 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.95, 7.97 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H ), 7.45 (d, J = 8.16 Hz, 1 Η), 3.69 (s, 2H), 2.69-2.51 (br, s, 11H), 2.39 (s, 3H ), 1.881.95 (m, 1H), [M+H]⁺ 582.2[M+H] ⁺ 582.2

- 34 041051- 34 041051

0,86-1,11 (m, 4Η). 0.86-1.11 (m, 4h). 1-51 1-51 ΗΝ_Ν у -fW N ^ΗΝ~ΟΗΝ_Ν y -fW N ^ΗΝ ~Ο Ο ^Cl Ο^Cl (DMSO-d₆) 12,45 (s, 1 H), 11,30 (s, 1 H), 8,70 (br s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 1,63 Гц, 1 H), 7,958,03 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,47-7,62 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H).(DMSO-d ₆ ) 12.45 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H), 8.70 (br s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 1.63 Hz, 1 H), 7.958.03 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.47-7.62 (m, 2 H), 2, 19 (s, 3H). [M+H]⁺ 445[M+H] ⁺⁴⁴⁵ I-52 I-52 О А . а л У-ΖΛ Ans ДА I η л >ΝΗ ⁰ A F ⁿJaf FOh A. a l U-ΖΛ Ans YES I η l >ΝΗ ⁰ AF ⁿ Jaf F 0 >^01 0 >^01 (CDCI₃): 9,28 (br s, 1 H), 8,79 (br s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,41 (br s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 7,98 Гц, 1 H), 7,66 (br s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,03 Гц, 1 H), 7,22 (d, J = 5,34, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 1,28 (s, 9 H).(CDCI ₃ ): 9.28 (br s, 1 H), 8.79 (br s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 7, 96 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 7.98 Hz, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.34, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 1.28 (s, 9 H). [M+H]⁺ 487[M+H] ⁺⁴⁸⁷

Способ С.Method C.

Пример 3. Ы-(3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)фенил)-4-(трифторметил) пиколинамид (I-61)Example 3 N-(3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide (I-61)

Стадия 1. Ы-(3-йод-4-метилфенил)-4-(трифторметил)пиколинамид (61с).Step 1. N-(3-iodo-4-methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide (61c).

К раствору 4-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (61b, 11 г) и 3-йод-4-метиланилина (61а 13,4 г) в DMF (70 мл) добавляли HATU (26,3 г) и триэтиламин (29,6 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли водой (400 мл). После перемешивания в течение 15 мин твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой. Твердый продукт высушивали in vacuo с получением твердого вещества белого цвета (61с, 22 г, 94%).HATU (26.3 g) and triethylamine (29.6 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and then diluted with water (400 ml). After stirring for 15 minutes, the solid was collected by filtration and washed with water. The solid was dried in vacuo to give a white solid (61c, 22 g, 94%).

Стадия 2. трет-Бутил К-трет-бутоксикарбонил-Н-[5-[2-[2-метил-5-[[4-(трифторметил)пиридин-2карбонил]амино]фенил]этинил]тиазол-2-ил]карбамат (61 d).Stage 2. tert-Butyl K-tert-butoxycarbonyl-H-[5-[2-[2-methyl-5-[[4-(trifluoromethyl)pyridine-2carbonyl]amino]phenyl]ethynyl]thiazol-2-yl] carbamate (61 d).

Смесь бис-трет-бутил-(5-бромтиазол-2-ил)карбамата 1е (6,2 г), К-(3-йод-4-метилфенил)-4(трифторметил)пиколинамида 61с (7,4 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,3 г) и CuI (0,2 г) в DMF (100 мл) дегазировали и затем добавляли DIPEA (4,7 мл). После перемешивания при 60°С в течение 2 ч смесь концентрировали посредством ротационного выпаривания. Полученный остаток растворяли в DCM (200 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюирование с 10% EtOAc в гептане) с получением твердого (61d, 7,5 г, 68%).A mixture of bis-tert-butyl-(5-bromothiazol-2-yl)carbamate 1e (6.2 g), N-(3-iodo-4-methylphenyl)-4(trifluoromethyl)picolinamide 61c (7.4 g), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (1.3 g) and CuI (0.2 g) in DMF (100 ml) were degassed and then DIPEA (4.7 ml) was added. After stirring at 60° C. for 2 hours, the mixture was concentrated by rotary evaporation. The resulting residue was dissolved in DCM (200 ml) and washed with water (100 ml). The organic layer was dried, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 10% EtOAc in heptane) to give a solid (61d, 7.5 g, 68%).

Стадия 3. К-(3-((2-аминотиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-4-(трифторметил) пиколинамид (61 е).Step 3 N-(3-((2-aminothiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide (61 e).

К раствору трет-бутил-К-трет-бутоксикарбонил-Н-[5-[2-[2-метил-5-[[4-(трифторметил)пиридин-2To a solution of tert-butyl-K-tert-butoxycarbonyl-H-[5-[2-[2-methyl-5-[[4-(trifluoromethyl)pyridine-2

- 35 041051 карбонил]амино]фенил]этинил-2-ил]карбамата 61d (12 г) в DCM (30 мл) добавляли TFA (30 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли ротационным испарением и полученный остаток растворяли в DCM (300 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюирование с 5% МеОН в дихлорметане) с получением промежуточного соединения 61е в виде твердого вещества светлокоричневого цвета (7,3 г, 91%).- 35 041051 carbonyl]amino]phenyl]ethynyl-2-yl]carbamate 61d (12 g) in DCM (30 ml) was added TFA (30 ml) at room temperature and the resulting mixture was stirred for 1 h. Volatiles were removed by rotary evaporation and the resulting residue was dissolved in DCM (300 ml) and washed with water (100 ml). The organic layer was dried, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 5% MeOH in dichloromethane) to give intermediate 61e as a light brown solid (7.3 g, 91%).

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.97-8.99 (d, J = 5,15 Гц, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 7,92-7,96 (m, 2Н), 7,65-7,68 (dd, J = 8,28, 2,38 Гц, 1Н), 7,28-7,30 (d, J = 8,41 Гц, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 2,45 (s, 3Н). EI-MS: [М+Н]+ 403,1.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97-8.99 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.65 -7.68 (dd, J = 8.28, 2.38 Hz, 1H), 7.28-7.30 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.45 (s, 3H). EI-MS: [M+H]+ 403.1.

Стадии 4 и 5. N-(3-((2-(3-(2-(диметиламино)этил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4метилфенил)-4-(трифторметил)пиколинамид (I-61).Steps 4 and 5 -61).

К раствору промежуточного соединения 61е (0,07 г,) в DCM (20 мл) добавляли CDI (0,07 г). После перемешивания реакционной смеси при 50°С в течение ночи добавляли N,N,N'-триметилендиамин (0,35 г) и затем перемешивали в течение дополнительных 1 ч. После фильтрования и концентрации фильтратов неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование с 5% МеОН в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения I-61 (0,049 г, 53,1%).To a solution of intermediate 61e (0.07 g) in DCM (20 ml) was added CDI (0.07 g). After the reaction mixture was stirred at 50° C. overnight, N,N,N'-trimethylenediamine (0.35 g) was added and then stirred for an additional 1 h. After filtration and concentration of the filtrates, the crude product was purified by silica gel flash column chromatography (eluting with 5% MeOH in dichloromethane) to give the title compound I-61 (0.049 g, 53.1%).

Соединения, указанные в табл. 3, синтезировали согласно способу С выше с использованием соответствующего К-(йодфенил)-4-(трифторметил)пиколинамида или N-(3-йод-4-метилфенил)-3(трифторметокси)бензамида на стадии 2 и соответствующего амина на стадии 5.The compounds listed in the table. 3 was synthesized according to method C above using the appropriate N-(iodophenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide or N-(3-iodo-4-methylphenyl)-3(trifluoromethoxy)benzamide in step 2 and the appropriate amine in step 5.

Таблица 3Table 3

Соед. № Comm. No. Структура соединения Connection structure ¹Η ЯМР (400 МГц): δ (ppm) ¹ Η NMR (400 MHz): δ (ppm) ESI-MS масса/з аряд ESI-MS mass/charge 1-53 1-53 м° л ₀ XI < J 1 if ! /AYm° l ₀ XI < J 1 if ! /AY (CDCI₃): 9,80 (s, 1 Η), 8,74 (d, J = 5,02 Гц, 1 Η), 8,34-8,59 (m, 1 Η), 8,08 (s, 1 Η), 7,77 (d, J = 2,26 Гц, 1 Η), 7,62-7,67 (m, 2 Η), 7,46 (s, 1 Η), 7,18 (d, J = 8,00 Гц, 2 Η), 4,12 (br s, 1 Η), 2,81-2,90 (m, 5 Η), 2,39 (s, 3 Η), 2,18 (s, 3 Η), 1,92-2,09 (m, 2 Η), 1,75 (m, 2 Η), 1,59-1,67 (m, 2 Η).(CDCI ₃ ): 9.80 (s, 1 Η), 8.74 (d, J = 5.02 Hz, 1 Η), 8.34-8.59 (m, 1 Η), 8.08 ( s, 1 Η), 7.77 (d, J = 2.26 Hz, 1 Η), 7.62-7.67 (m, 2 Η), 7.46 (s, 1 Η), 7.18 (d, J = 8.00 Hz, 2 Η), 4.12 (br s, 1 Η), 2.81-2.90 (m, 5 Η), 2.39 (s, 3 Η), 2 .18 (s, 3 Η), 1.92-2.09 (m, 2 Η), 1.75 (m, 2 Η), 1.59-1.67 (m, 2 Η). [M+H]⁺5 57,2[M+H] ⁺ 5 57.2 1-54 1-54 1 До \J 1=( о X о 1 Before \J 1=( o X O (CDCI₃) 9,89 (s, 1 H), 9,54 (br s, 1 H), 8,83 (d, J = 5,02 Гц, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,38 Гц, 1 H), 7,727,78 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,267,30 (m, 1 H), 3,44-3,66 (m, 7 H), 3,08 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H).(CDCI ₃ ) 9.89 (s, 1 H), 9.54 (br s, 1 H), 8.83 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H ), 7.84 (d, J = 2.38 Hz, 1 H), 7.727.78 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.267.30 (m, 1 H), 3 .44-3.66 (m, 7 H), 3.08 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H). [M+H]⁺5 18,2[M+H] ⁺ 5 18.2 1-55 1-55 0 NA ) , Ν N Ь V # I н \ ,o HN—^ N \-pp 0NA ) , Ν N b V # I n \ ,o HN—^ N\-pp (CD3OD) 8,98 (d, J = 5,02 Гц, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 5,05 Гц, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,28, 2,26 Гц, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,41 Гц, 1 H), 3,49-3,57 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,59-2,84 (m, 10 H), 2,48 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H). (CD3OD) 8.98 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 5, 05 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.28, 2.26 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.41 Hz , 1 H), 3.49-3.57 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.59-2.84 (m, 10 H), 2.48 (s, 3 H), 2.36(s, 3H). [М+Н]⁺5 86,2[M+H] ⁺ 5 86.2 1-56 1-56 A о о IZ о A o o iz about (DMSO-ck): 11,06 (br. s„ 1H), 10,38 (s, 1H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 2,3 Гц, 2H), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,41 (s, 3H). (DMSO-ck): 11.06 (br. sn 1H), 10.38 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.93 ( d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.60-7.75 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.41 (s, 3H ). [М+Н]⁺4 89,1[M+H] ⁺ 4 89.1 1-57 1-57 нА //Υ ^ΗΝ ΆnA //Υ ^ΗΝ Ά (DMSO-d₆): 10,85 (s, 2 H) 9,04-9,05 (d, J = 5,14 Гц, 1 H) 8,35-8,36 (m, 1 H) 8,09-8,11 (d, J = 5,56 Гц, 2 H) 7,80-7,83 (dd, J = 8,28, 2,26 Гц, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,32-7,34 (d, J = 8,41 Гц, 1 H) 2,72 (d, J = 4,64 Гц, 3 H) 2,41 (s, 3 H).(DMSO-d ₆ ): 10.85 (s, 2 H) 9.04-9.05 (d, J = 5.14 Hz, 1 H) 8.35-8.36 (m, 1 H) 8 .09-8.11 (d, J = 5.56 Hz, 2 H) 7.80-7.83 (dd, J = 8.28, 2.26 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.32-7.34 (d, J = 8.41 Hz, 1 H) 2.72 (d, J = 4.64 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H). [М+Н]⁺4 60,0[M+N] ⁺ 4 60.0 1-58 1-58 / Ο ХУ « / Ο xu " (CD3OD): 8,98 (d, J = 5,02 Гц, 1H), 8,39-8,51 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 5,27 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 2,26, 8,28 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,28 Гц, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,33 Гц, 2H), (CD3OD): 8.98 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.39-8.51 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5, 27Hz, 1H), 7.69(dd, J=2.26, 8.28Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.30(d, J=8.28Hz, 1H) , 3.60 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.33 Hz, 2H), [М+Н]⁺5 31,2[M+H] ⁺ 5 31.2

- 36 041051- 36 041051

1-591-59

1-601-60

1-611-61

I-62I-62

2,36-2,53 (m, 9H).___________________ (CD₃OD): 8,98 (d, J = 5,02 Гц, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,07 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 2,32, 8,22 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,41 Гц, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,72-2,85 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,22 Гц, 6H).__________ (DMSO-d₆): 10,96 (br d, J = 1,25 Гц, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,05 (d, J = 5,02 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,41 Гц, 2H), 7,82 (dd, J = 2,26, 8,28 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,53 Гц, 1H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,28 (t, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).______________ (DMSO-de): 10,99 (br s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,06 (d, J = 5,02 Гц, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 7,93 (ddd, J = 1,00, 2,13, 8,28 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (t, J = 7,97 Гц, 1H), 7,31 (td, J = 1,19, 7,91 Гц, 1H), 3,42-3,63 (m, 4H), 3,29 (s,3H), 3,01 (s, 3H)._____________________________ (CD₃OD): 8,98 (d, J = 5,02 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 2,70, 6,21 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 5,06 Гц, 1H), 7,83 (ddd, J = 2,76, 4,52, 9,03 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,22 (t, J = 9,03 Гц, 1H), 3,59-3,67 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).2.36-2.53 (m, 9H).___________________ (CD ₃ OD): 8.98 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H), 7 .96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.07 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.32, 8.22 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.41 Hz, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.72-2.85 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.22 Hz, 6H).__________ (DMSO-d ₆ ): 10.96 (br d, J = 1.25 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.41 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.26, 8.28 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.53 Hz , 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.28 (t, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).______________ (DMSO-de): 10.99 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.36-8 .38 (m, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H), 7.93 (ddd, J = 1.00, 2.13, 8.28 Hz, 1H), 7.74 (s , 1H), 7.44 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 1.19, 7.91 Hz, 1H), 3.42-3.63 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)._____________________________ (CD ₃ OD): 8.98 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.70, 6.21 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.06 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 2.76, 4.52, 9.03 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7 .22 (t, J = 9.03 Hz, 1H), 3.59-3.67 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).

[M+H]⁺5 59,2[M+H] ⁺ 5 59.2

[M+H]⁺5 04,1[M+H] ⁺ 5 04.1

[M+H]⁺5 22,0[M+H] ⁺⁵ 22.0

Биохимический анализ.Biochemical analysis.

Пример 4. Анализ c-Kit.Example 4. Parsing c-Kit.

Разработка линий клеток, разработанных с помощью Ba/F3 KIT.Development of cell lines developed with the Ba/F3 KIT.

KIT кДНК синтезировали с помощью GenScript и клонировали в вектор PIVX-IRES-Puro (Clontech). Вирусные частицы получали путем трансфекции векторов PIVX-IRES-puro, содержащих мутантные гены KIT, в клетки HEK293 (Invitrogen) с использованием набора транс-лентивирусных ORF (Thermo Scientific). Через 48 ч после трансфекции надосадочные жидкости, содержащие вирус, собирали и инкубировали в течение других 48-72 ч с родительскими клетками Ba/F3 (DSMZ) в присутствии 10 нг/мл IL-3 (R&D Systems). Затем трансдуцированные клетки Ba/F3 отбирали путем удаления IL-3 и пуромицина (0,5-1 мкг/мл, Invitrogen).KIT cDNA was synthesized using GenScript and cloned into the PIVX-IRES-Puro vector (Clontech). Viral particles were obtained by transfection of PIVX-IRES-puro vectors containing mutant KIT genes into HEK293 cells (Invitrogen) using a set of trans-lentiviral ORFs (Thermo Scientific). 48 hours after transfection, virus-containing supernatants were harvested and incubated for another 48-72 hours with parental Ba/F3 cells (DSMZ) in the presence of 10 ng/ml IL-3 (R&D Systems). Transduced Ba/F3 cells were then selected by removing IL-3 and puromycin (0.5-1 μg/ml, Invitrogen).

Анализ жизнеспособности.Viability analysis.

Клеточные линии (например, EX11DEL, EX11DEL/D816H, EX11DEL/T670I и EX11DEL/V654A) высевали в 384-луночные планшеты с использованием RPMI 1640, дополненной 10% FBS, при плотностях, которые обеспечивали линейный рост, и инкубировали при 37°С в 5% (об./об.) СО2. Клетки обрабатывали с помощью восьми концентраций соединения при 4-кратном разведении (10 мкМ до 0,61 нМ) и жизнеспособность оценивали с применением анализа Cell Titer-Glo (Promega) через 72 ч. Данные наносили на график в виде процента жизнеспособности относительно обработанных среда-носителем клеток. Кривые доза-ответы получали и использовали для расчета значений IC₅₀.Cell lines (e.g., EX11DEL, EX11DEL/D816H, EX11DEL/T670I, and EX11DEL/V654A) were plated in 384-well plates using RPMI 1640 supplemented with 10% FBS at densities that allowed for linear growth and incubated at 37°C for 5% (v/v) CO2. Cells were treated with eight concentrations of the compound at 4-fold dilution (10 μM to 0.61 nM) and viability was assessed using the Cell Titer-Glo assay (Promega) at 72 h. cell carrier. Dose-response curves were generated and used to calculate IC ₅₀ values.

Таблица 4. с-Активность соединений по настоящему изобретению в анализе c-Kit. ++++ указывает IC₅₀ менее чем приблизительно 10 нМ, +++ указывает на IC₅₀ от приблизительно 10 до приблизительно 50 нМ, ++ указывает IC₅₀ от приблизительно 50 до приблизительно 100 нМ, а также указывает IC₅₀ более чем приблизительно 100 нМ и менее чем приблизительно 10 мкм.Table 4. c-Activity of the compounds of the present invention in c-Kit assay. ++++ indicates an IC ₅₀ less than about 10 nM, +++ indicates an IC ₅₀ from about 10 to about 50 nM, ++ indicates an IC ₅₀ from about 50 to about 100 nM, and also indicates an IC ₅₀ greater than about 100 nM and less than about 10 µm.

- 37 041051- 37 041051

Таблица 4Table 4

Анализ c-Kitc-kit analysis

Соед. № Comm. No. BAF3 FL KIT EX11DEL (нМ) BAF3 FL KIT EX11DEL (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (нМ) BAF3 FL KIT EX11DEL/D816H (nM) BAF3 FL KIT ЕХ11DEL/T670I (нМ) BAF3 FL KIT EX11DEL/T670I (nM) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (нМ) BAF3 FL KIT EX11DEL/V654A (nM) 1-1 1-1 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ I-2 I-2 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++ I-3 I-3 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-4 I-4 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ I-5 I-5 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-6 I-6 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-7 I-7 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ I-8 I-8 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ I-9 I-9 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ 1-10 1-10 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ 1-11 1-11 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 1-12 1-12 ++++ ++++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ 1-13 1-13 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 1-14 1-14 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 1-15 1-15 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 1-16 1-16 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ 1-17 1-17 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 1-18 1-18 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 1-19 1-19 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-20 I-20 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 1-21 1-21 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-22 I-22 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ I-23 I-23 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ I-24 I-24 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ I-25 I-25 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-26 I-26 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-27 I-27 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ I-28 I-28 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-29 I-29 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ I-30 I-30 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 1-31 1-31 +++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ I-32 I-32 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-33 I-33 +++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ I-34 I-34 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-35 I-35 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ I-36 I-36 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-37 I-37 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ I-38 I-38 ++++ ++++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ I-39 I-39 +++ +++ + + + + + + I-40 I-40 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ 1-41 1-41 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-42 I-42 ++++ ++++ + + + + + + I-43 I-43 ++++ ++++ + + + + + + I-44 I-44 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ I-45 I-45 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++ I-46 I-46 +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ I-47 I-47 ++++ ++++ +++ +++ + + +++ +++ I-48 I-48 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ I-49 I-49 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-50 I-50 +++ +++ +++ +++ +++ +++ + + 1-51 1-51 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-52 I-52 +++ +++ + + + + + + I-53 I-53 +++ +++ ++ ++ +++ +++ I-54 I-54 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-55 I-55 +++ +++ ++ ++ +++ +++ I-56 I-56 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-57 I-57 ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ I-58 I-58 ++++ ++++ ++ ++ + + ++ ++ I-59 I-59 +++ +++ ++ ++ + + + + I-60 I-60 ++++ ++++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ 1-61 1-61 ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ I-62 I-62 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ +++

Эквиваленты.Equivalents.

Специалист в данной области поймет или сможет определить с помощью не более чем обычных экспериментов многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном документе. Такие эквиваленты предназначены для включения в объем следующей формулы изобретения.One of ordinary skill in the art will understand or be able to determine, using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments of the present invention described herein. Such equivalents are intended to be included within the scope of the following claims.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

1. Соединение, характеризующееся одной из следующих формул (Ig) или (Ih):1. A compound characterized by one of the following formulas (Ig) or (Ih):

или его фармацевтически приемлемая соль, гдеor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R¹ представляет собой Н;R ¹ is H;

каждый R³, в каждом случае независимо, представляет собой (С₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, (С1C₆)гαлогеналкил, (С₁-C₆)галогеналкокси, галоген или OH;each R ³ , at each occurrence independently, is (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )alkoxy, (C1C ₆ )haloalkyl, (C ₁ -C ₆ )haloalkoxy, halogen, or OH;

каждый R⁴, в каждом случае независимо, представляет собой (С1-C6)алкил, (С1-С6)алкокси, (C1C6)гαлогеналкил, (С1-C6)гαлогеналкокси, галоген, -ОН, CN, -(C(R⁶)2)_p-гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил содержит 4-7-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или -(С(R⁶)₂)_p-гетероарил, где указанный гетероарил содержит 5- или 6-членное кольцо и 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклоалкил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила, -NH₂, (С₁-C₆)алкиламино и (C1C₆)диалкиламино;each R ⁴ , at each occurrence independently, is (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1C6)haloalkyl, (C1-C6)haloalkoxy, halogen, -OH, CN, -(C(R ⁶ )2) _p -heterocycloalkyl, where the specified heterocycloalkyl contains a 4-7-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, or -(C(R ⁶ ) ₂ ) _p -heteroaryl, where the specified heteroaryl contains 5 - or a 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, and where heterocycloalkyl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, -NH ₂ , (C ₁ -C ₆ )alkylamino and (C1C ₆ )dialkylamino;

R⁵ представляет собой H, (С₁-C₆)αлкил или (C₁-C₆)галогеналкил;R ⁵ is H, (C ₁ -C ₆ )αkyl or (C ₁ -C ₆ )haloalkyl;

каждый R⁶ независимо представляет собой H или (C₁-C₆)αлкил;each R ⁶ is independently H or (C ₁ -C ₆ )αkyl;

R⁸ представляет собой (С₁-C₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-C₆)алкенил, (С1-С₃)алкокси, (С1C₆)галогеналкил, (C₁-C₆)галогеналкокси или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S;R ⁸ is (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₃ -C ₇ )cycloalkyl, (C ₂ -C ₆ )alkenyl, (C1 -C ₃ )alkoxy, (C1C ₆ )haloalkyl, (C ₁ -C ₆ ) haloalkoxy or 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;

R¹⁰ представляет собой H, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)гαлогенαлкил, (С₃-С₇)циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, где циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С₁-C₆)алкила, -NH₂, (С₁-C₆)алкиламино, (C₁-C₆)диалкиламино и -ОН, и где (C₁-C₆)алкил необязательно замещен одним или более R¹¹;R ¹⁰ is H, (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )haloαalkyl, (C ₃ -C ₇ )cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, -NH ₂ , (C ₁ -C ₆ )alkylamino, (C ₁ -C ₆ ) dialkylamino and —OH, and where (C ₁ -C ₆ )alkyl is optionally substituted with one or more R ¹¹ ;

или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенное одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С₁-C₆)алкила, (C1C₆)гидроксиалкила, -(CH₂)q-NH₂, -(СН₂)_q-(C₁-C₆)αлкиламино, -(СН₂)_q-(C₁-C₆)диалкиламино, -С(О)(С1С₆)алкила, -ОН и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного одним или более (C₁-C₆)алкилами;or R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with one or more substituents, each of which is independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C1C ₆ )hydroxyalkyl, -(CH ₂ )q-NH ₂ , -(CH ₂ ) _q -(C ₁ -C ₆ )αkylamino, -(CH ₂ ) _q - (C ₁ -C ₆ )dialkylamino, -C(O)(C1C ₆ )alkyl, -OH and 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with one or more (C ₁ -C ₆ )alkyls;

R¹¹ представляет собой (C₁-C₆)алкокси, -ОН, -NH₂, (C₁-C₆)αлкиламино, (C₁-C₆)диалкиламино, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, где гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила и OH; иR ¹¹ is (C ₁ -C ₆ )alkoxy, -OH, -NH ₂ , (C ₁ -C ₆ )αkylamino, (C ₁ -C ₆ )dialkylamino, 5- or 6-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, where the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C ₁ - C ₆ )alkyl and OH; And

- 39 041051 каждый из p и q независимо равен 0, 1 или 2.- 39 041051 p and q are each independently 0, 1 or 2.

2. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой Н.2. The compound according to claim 1, where R ⁵ is H.

3. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой (С₁-C₆)галогеналкил.3. The compound according to claim 1, where R ⁴ represents (C ₁ -C ₆ )haloalkyl.

4. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой CF3.4. A compound according to claim 1, wherein R ⁴ is CF3.

5. Соединение по п.1, где R³ представляет собой метил.5. A compound according to claim 1, wherein R ³ is methyl.

6. Соединение по п.1, где R² представляет собой -C(O)NR⁹R¹⁰ 6. The compound according to claim 1, where R ² represents -C(O)NR ⁹ R ¹⁰

7. Соединение по п.1, где7. Connection according to claim 1, where

R² представляет собой -C(O)NR⁹R¹⁰, гдеR ² is -C(O)NR ⁹ R ¹⁰ where

R⁹ представляет собой (С1-C6)алкил, и R¹⁰ представляет собой незамещенный (С1-C₆)алкил или (C1C₆)алкил, замещенный одним R¹¹; илиR ⁹ is (C1-C6) alkyl, and R ¹⁰ is unsubstituted (C1-C ₆ )alkyl or (C1C ₆ )alkyl substituted with one R ¹¹ ; or

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенное одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила, (С1C₆)гидроксиалкила, -(СН₂)_q-(С₁-C₆)диалкиламино, -С(О)(С₁-C₆)алкила, -ОН и 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного (C1C₆)алкилом.R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C1C ₆ )hydroxyalkyl, -(CH ₂ ) _q -(C ₁ -C ₆ )dialkylamino, -C(O)(C ₁ -C ₆ )alkyl, -OH and 6 -membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with (C1C ₆ )alkyl.

8. Соединение по п.7, где R⁹ представляет собой (C1-C6)алкил, и R¹⁰ представляет собой (С1C6)алкил, замещенный одним R¹¹.8. A compound according to claim 7 wherein R ⁹ is (C1-C6) alkyl and R ¹⁰ is (C1C6) alkyl substituted with one R ¹¹ .

9. Соединение по п.8, где R¹¹ представляет собой -ОН.9. A compound according to claim 8 wherein R ¹¹ is -OH.

10. Соединение по п.7, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенное одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (С1C₆)алкила, (C₁-C₆)гидроксиалкила, -(CH₂)_q-(С₁-C₆)диалкиламино, -С(О)(С₁-C₆)алкила, ОН или 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного (C₁-C₆)алкилом.10. The compound according to claim 7, where R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-6-membered heterocycloalkyl ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C1C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )hydroxyalkyl, -(CH ₂ ) _q -(C ₁ -C ₆ )dialkylamino, -C(O)(C ₁ - C ₆ )alkyl, OH or 6-membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with (C ₁ -C ₆ )alkyl.

11. Соединение по п.7, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, представляющее собой азетидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, и которое необязательно замещено одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)гидроксиалкила, -(CH₂)_q-(С₁-C₆)диалкиламино, -С(О)(С₁-C₆)алкила, -ОН и 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного (C₁-C₆)алкилом.11. The compound according to claim 7, where R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocycloalkyl ring, which is azetidinyl, morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl, and which is optionally substituted with one or more substituents, each of which independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )hydroxyalkyl, -(CH ₂ ) _q -(C ₁ -C ₆ )dialkylamino, -C(O)(C ₁ -C ₆ )alkyl , -OH and 6-membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with (C ₁ -C ₆ )alkyl.

12. Соединение по п.1, где12. Connection according to claim 1, where

R² представляет собой -C(O)NR⁹R¹⁰;R ² is -C(O)NR ⁹ R ¹⁰ ;

R³ представляет собой (C₁-C₆)алкил или галоген;R ³ is (C ₁ -C ₆ )alkyl or halogen;

R⁴ представляет собой (C₁-C₆)галогеналкил;R ⁴ is (C ₁ -C ₆ ) haloalkyl;

R⁵ представляет собой Н;R ⁵ is H;

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, необязательно замещенное одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила, (С1C₆)гидроксиалкила, -(CH₂)_q-(С₁-C₆)диалкиламино, -С(О)(C₁-C₆)алкила, ОН или 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного (C1C₆)алкилом; и q представляет собой 0, 1 или 2.R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl ring containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted with one or more substituents each independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C1C ₆ )hydroxyalkyl, -(CH ₂ ) _q -(C ₁ -C ₆ )dialkylamino, -C(O)(C ₁ -C ₆ )alkyl, OH or 6- a membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with (C1C ₆ )alkyl; and q is 0, 1 or 2.

13. Соединение по п.12, где R⁴ представляет собой CF3.13. A compound according to claim 12 wherein R ⁴ is CF3.

14. Соединение по п.12, где R³ представляет собой метил.14. A compound according to claim 12 wherein R ³ is methyl.

15. Соединение по п.12, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, представляющее собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из (C₁-C₆)алкила, (С₁-C₆)гидроксиалкила, -(СН₂)_q(C₁-C₆)диалкиламино, -C(O)(C₁-C₆)алкила, -ОН или 6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного (С₁-C₆)алкилом.15. The compound according to claim 12, where R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocycloalkyl ring, which is azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl, while the specified ring is optionally substituted with one or more substituents , each independently selected from (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C ₁ -C ₆ )hydroxyalkyl, -(CH ₂ ) _q (C ₁ -C ₆ )dialkylamino, -C(O)(C ₁ -C ₆ )alkyl, -OH or 6-membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with (C ₁ -C ₆ )alkyl.

16. Соединение по п.15, где указанные азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил замещены одним заместителем, представляющим собой (C₁-C₆)алкил, (C1C₆)гидроксиалкил, -(СН₂)_q-(С₁-C₆)диалкиламино, -С(О)(С₁-C₆)алкил или -ОН.16. The compound according to claim 15, wherein said azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl are substituted with one substituent representing (C ₁ -C ₆ )alkyl, (C1C ₆ )hydroxyalkyl, -(CH ₂ ) _q -(C ₁ -C ₆ )dialkylamino, -C(O)(C ₁ -C ₆ )alkyl or -OH.

17. Соединение по п.12, где17. Connection according to claim 12, where

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, замещенное метилом и -ОН;R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidine ring substituted with methyl and —OH;

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо, замещенное диметиламино;R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine ring substituted with dimethylamino;

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, при этом указанное пиперазиновое кольцо является незамещенным или замещено метилом или -С(О)СН₃;R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperazine ring, said piperazine ring being unsubstituted or substituted with methyl or —C(O)CH ₃ ;

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое кольцо,R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidine ring,

- 40 041051 замещенное метилом или N-метилпиперазином; или- 40 041051 substituted with methyl or N-methylpiperazine; or

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо, при этом указанное морфолиновое кольцо является незамещенным или замещено -CH2N(CH3)2.R ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine ring, said morpholine ring being unsubstituted or substituted with -CH2N(CH3)2.

18. Соединение по п.1 или 12, где указанное соединение имеет следующую структуру:18. A compound according to claim 1 or 12, wherein said compound has the following structure:

19. Соединение по п.1 или 12, где указанное соединение имеет следующую структуру:19. A compound according to claim 1 or 12, wherein said compound has the following structure:

20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из20. A compound selected from the group consisting of

3-((2-(3,3-диметилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бенз амида;3-((2-(3,3-dimethylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benz amide;

4-метuл-N-(4-(трuфторметил)пиридин-2-uл)-3-((2-уреuдотиазол-5-ил)этинuл)бензамuда;4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-3-((2-ureudothiazol-5-yl)ethynyl)benzamide;

метил-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)карбамата;methyl-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)carbamate;

4-метuл-3-((2-(3-метuлуреuдо)тuазол-5-uл)этинил)-N-(4-(трифторметил)пuридин-2-uл)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-methylureudo)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

3-((2-(3-(2-метоксиэтил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трифторметил)пuридин-2ил)бензамида;3-((2-(3-(2-methoxyethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide;

4-метил-3-((2-(3-(2-морфолиноэтил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-(2-morpholinoethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide;

3-((2-(3-(2-метоксuэтил)-3-метuлуреидо)тuазол-5-uл)этинил)-4-метuл-N-(4-(трuфторметuл)пuрuдин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyrudin-2-yl)benzamide;

3-((2-(3-этил-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-ethyl-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

3-((2-(3-(2-(диметиламино)этил)-3-метилуреидо)тиαзол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трuфторметил) пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylureido)thiαzol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trufluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide ;

3-((2-(3-(2-гuдроксuэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-(2-hydroxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

3-((2-(3-(2-(диметиламино)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трифторметил)пиридин2-ил)бензамида;3-((2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin2-yl)benzamide;

4-метuл-3-((2-(3-(2-(пирролидuн-1-ил)этил)уреидо)тuазол-5-ил)этинил)-N-(4-(трифторметuл)пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) benzamide;

4-метuл-3-((2-(3-((1-метилпuперuдин-4-uл)метuл)уреидо)тuазол-5-ил)этинил)-N-(4-(трифторметил) пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) benzamide;

4-метuл-3-((2-(3-(2-(4-метuлпиперазин-1-uл)этuл)уреuдо)тuазол-5-uл)этинuл)-N-(4-(трuфторметил) пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)ureudo)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridine-2- yl) benzamide;

3-((2-(3-(2-гидрокси-2-метилпропил)уреидо)тиαзол-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)ureido)thiαzol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

4-метuл-3-((2-(3-метил-3-(2-(4-метuлпиперазuн-1-ил)этuл)уреидо)тиазол-5-ил)этuнил)-N-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethunyl)-N-(4(trifluoromethyl)pyridine -2-yl)benzamide;

- 41 041051- 41 041051

3-((2-(3-циклопропилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамида;3-((2-(3-cyclopropylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide;

3-((2-(3-(2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-М-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-(2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-M-(4-(trifluoromethyl)pyridine-2- yl) benzamide;

4-метил-3-((2-(3 -метил-3-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-K-(4-(trifluoromethyl)pyridine- 2-yl)benzamide;

4-метил-3-((2-(3 -метил-3-(( 1 -метилпирролидин-2-ил)метил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-К-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-((1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-K-(4(trifluoromethyl)pyridine-2 -yl)benzamide;

3-((2-(3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-K-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) benzamide;

3-((2-(3-(4-гидроксициклогексил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-К-(4-(трифторметил) пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-(4-hydroxycyclohexyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

4-метил-М-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2ил)пиперазин-1-карбоксамида;4-methyl-M-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2yl)piperazine-1-carboxamide;

3-гидрокси-3-метил-К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил) тиазол-2-ил)азетидин-1-карбоксамида;3-hydroxy-3-methyl-K-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)azetidine-1- carboxamide;

4-метил-К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2ил)пиперидин-1-карбоксамида;4-methyl-N-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2yl)piperidine-1-carboxamide;

4-метил-3-((2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-К-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-(pyridin-4-ylmethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide;

4-(2-гидроксиэтил)-К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил) тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида;4-(2-hydroxyethyl)-K-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)piperazin-1- carboxamide;

4-метил-3-((2-(3-метил-3-(2-(метиламино)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-К-(4-(трифторметил) пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(2-(methylamino)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-K-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) benzamide;

4-метил-3-((2-(3 -метил-3-( 1 -метилпиперидин-4-ил)уреидо)тиазол-5 -ил)этинил)-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-K-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl ) benzamide;

К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида;N-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)piperazine-1-carboxamide;

3-((2-(3-(4-аминобутил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-К-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамида;3-((2-(3-(4-aminobutyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide;

4-метил-3-((2-(3 -метил-3-( 1 -метилпиперидин-3-ил)уреидо)тиазол-5 -ил)этинил)-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(1-methylpiperidin-3-yl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-K-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl ) benzamide;

3-((2-(3-(4-аминоциклогексил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метил-К-(4-(трифторметил) пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-(3-(4-aminocyclohexyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

2-((диметиламино)метил)-К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил) этинил)тиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамида;2-((dimethylamino)methyl)-K-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)morpholin-4 -carboxamide;

К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксамида;N-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)morpholine-4-carboxamide;

3 -((2-(3 -(3 -аминопропил)уреидо)тиазол-5 -ил)этинил)-4-метил-К-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамида;3-((2-(3-(3-aminopropyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide;

4-ацетил-К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2ил)пиперазин-1-карбоксамида;4-acetyl-N-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2yl)piperazine-1-carboxamide;

3 -((2-(3 -(2-аминоэтил)уреидо)тиазол-5 -ил)этинил)-4-метил-К-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамида;3-((2-(3-(2-aminoethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide;

4-метил-3-((2-(3-метил-3-(1-метилазетидин-3-ил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)-К-(4-(трифторметил) пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(1-methylazetidin-3-yl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl ) benzamide;

3-(диметиламино)-К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксамида;3-(dimethylamino)-K-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)pyrrolidine-1-carboxamide;

К-(5-((2-метил-5-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)карбамоил)фенил)этинил)тиазол-2-ил)-4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамида;K-(5-((2-methyl-5-((4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)phenyl)ethynyl)thiazol-2-yl)-4-(4methylpiperazin-1-yl)piperidin- 1-carboxamide;

2-фтор-5-((2-(3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;2-fluoro-5-((2-(3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

2-фтор-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-5-((2-уреидотиазол-5-ил)этинил)бензамида;2-fluoro-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-((2-ureidothiazol-5-yl)ethynyl)benzamide;

4-фтор-3-((2-(3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;4-fluoro-3-((2-(3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

3 -((2-(циклопропанкарбоксамидо)тиазол-5 -ил)этинил)-4-метил-К-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамида;3-((2-(cyclopropanecarboxamido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)benzamide;

3-((2-ацетамидотиазол-5-ил)этинил)-4-метил-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;3-((2-acetamidothiazol-5-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

4-метил-3-((2-пиваламидотиазол-5-ил)этинил)-К-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида;4-methyl-3-((2-pivalamidothiazol-5-yl)ethynyl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide;

К-(4-метил-3-((2-(3-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)фенил)-4(трифторметил)пиколинамида;N-(4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4(trifluoromethyl)picolinamide;

К-(3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-4-(трифторметил) пиколинамида;N-(3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide;

К-(4-метил-3-((2-(3-метил-3-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)уреидо)тиазол-5-ил)этинил)фенил)-4- 42 041051 (трифторметил)пиколинамида;K-(4-methyl-3-((2-(3-methyl-3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)ureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4-42 041051 (trifluoromethyl)picolinamide;

К-(3-((2-(3,3-диметилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-3-(трифторметокси)бензамида;N-(3-((2-(3,3-dimethylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethoxy)benzamide;

К-(4-метил-3-((2-(3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)фенил)-4-(трифторметил)пиколинамида;N-(4-methyl-3-((2-(3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide;

М-(3-((2-(3-(2-(диметиламино)этил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-4(трифторметил)пиколинамида;M-(3-((2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-4(trifluoromethyl)picolinamide;

М-(3-((2-(3-(2-(диэтиламино)этил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-4-(трифторметил)пиколинамида;M-(3-((2-(3-(2-(diethylamino)ethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide;

К-(3-((2-(3-(2-гидроксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)-4-метилфенил)-4-(трифторметил) пиколинамида;N-(3-((2-(3-(2-hydroxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)-4-methylphenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide;

N-(3-((2-(3 -(2-метоксиэтил)-3 -метилуреидо)тиазол-5 -ил)этинил)фенил)-4-(трифторметил)пиколинамида иN-(3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide and

К-(4-фтор-3-((2-(3-(2-метоксиэтил)-3-метилуреидо)тиазол-5-ил)этинил)фенил)-4-(трифторметил) пиколинамида, или его фармацевтически приемлемая соль.K-(4-fluoro-3-((2-(3-(2-methoxyethyl)-3-methylureido)thiazol-5-yl)ethynyl)phenyl)-4-(trifluoromethyl)picolinamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель.21. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable diluent, excipient, or carrier.

22. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения, опосредованного c-Kit, где указанное заболевание или нарушение, опосредованное c-Kit, выбрано из нарушения пролиферации клеток, фиброзного нарушения, метаболического расстройства, рассеянного склероза, астмы, аллергической реакции, воспалительного артрита и мастоцитоза.22. The use of a compound according to any one of claims 1 to 20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a c-Kit mediated disease or disorder, wherein said c-Kit mediated disease or disorder is selected from cell proliferation disorder, fibrous disorder, metabolic disorder, multiple sclerosis, asthma, allergic reaction, inflammatory arthritis, and mastocytosis.

23. Применение по п.22, где указанное нарушение пролиферации клеток представляет собой рак, где необязательно указанный рак выбран из группы, состоящей из лейкоза, мастоцитомы, мелкоклеточного рака легкого, рака яичка, рака желудочно-кишечного тракта, рака центральной нервной системы, рака женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения и неоплазии из шванновских клеток, ассоциированной с нейрофиброматозом; или указанный рак выбран из группы, состоящей из мелкоклеточной карциномы легкого, острого миелоидного лейкоза (AML), нейробластомы, форм злокачественной меланомы, колоректального рака, системного мастоцитоза (SM) и гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST).23. Use according to claim 22, wherein said cell proliferation disorder is cancer, where optionally said cancer is selected from the group consisting of leukemia, mastocytoma, small cell lung cancer, testicular cancer, gastrointestinal cancer, central nervous system cancer, cancer female genital tract, sarcomas of neuroectodermal origin and neoplasia from Schwann cells associated with neurofibromatosis; or said cancer is selected from the group consisting of small cell lung carcinoma, acute myeloid leukemia (AML), neuroblastoma, forms of malignant melanoma, colorectal cancer, systemic mastocytosis (SM) and gastrointestinal stromal tumors (GIST).

Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2