EA040206B1

EA040206B1 - THIADIAZOL ANALOGUES AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS ASSOCIATED WITH SMN DEFICIENCY

Info

Publication number: EA040206B1
Application number: EA202090860
Authority: EA
Inventors: Джейк Эксфорд; Натали Дейлз; Моо Дзе Сунг
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2013-01-23
Filing date: 2014-01-23
Publication date: 2022-04-29

Description

Известный уровень техникиPrior Art

Проксимальная спинальная мышечная атрофия (SMA) представляет собой наследственную, клинически гетерогенную группу нейромышечных нарушений, характеризующуюся разрушением клеток переднего рога спинного мозга. Пациенты страдают симметричной слабостью мышц ствола и конечностей, причем ноги поражаются больше, чем руки, и проксимальные мышцы слабее, чем дистальные; мышцы диафрагмы, лицевые и глазные не повреждаются. Существуют три формы возникающей в детстве SMA (типы I, II и III), и относительно недавно категоризирована форма возникающая у взрослых - форма IV, причем все они различаются в зависимости от возраста возникновения и тяжести клинического состояния, которое оценивают в результате клинических исследований, мышечной биопсии и электромиографии (EMG) (Munsat T.L., Davies К.Е. (1992)).Proximal spinal muscular atrophy (SMA) is an inherited, clinically heterogeneous group of neuromuscular disorders characterized by cell destruction of the anterior horn of the spinal cord. Patients suffer from symmetrical weakness of the muscles of the trunk and limbs, with the legs more affected than the arms, and the proximal muscles are weaker than the distal ones; the muscles of the diaphragm, facial and eye are not damaged. There are three forms of childhood-onset SMA (types I, II, and III), and a more recently categorized adult-onset form, form IV, all differing according to age of onset and severity of the clinical condition as assessed by clinical studies, muscular biopsy and electromyography (EMG) (Munsat T.L., Davies K.E. (1992)).

Тип I (заболевание Верднига-Хоффмана) является наиболее острой и тяжелой формой, которая возникает до шестимесячного возраста, и смерть обычно наступает до двух лет; дети никогда не способны сидеть без поддержки. Симптомы такого заболевания могут просматриваться в матке как уменьшение движений плода; при рождении; или более часто в течение первых четырех месяцев жизни. Пораженные младенцы очень пассивны, испытывают затруднения с питанием, отличаются диафрагменным дыханием и характеризуются общей слабостью межреберных и вспомогательных дыхательных мышц. Пораженные дети никогда не сидят или не стоят и обычно умирают до достижения двух лет, причем смерть обычно происходит из-за дыхательной недостаточности.Type I (Werdnig-Hoffmann disease) is the most acute and severe form, occurring before six months of age, and death usually occurs before two years of age; children are never able to sit without support. Symptoms of such a disease can be seen in the uterus as a decrease in fetal movements; at birth; or more often during the first four months of life. Affected infants are very passive, have difficulty feeding, have diaphragmatic breathing, and are characterized by general weakness of the intercostal and accessory respiratory muscles. Affected children never sit or stand and usually die before reaching two years of age, with death usually due to respiratory failure.

Тип II (промежуточная, хроническая форма) наступает в возрасте между шестью и восемнадцатью месяцами; обычно наблюдается мышечная фасцикуляция и рефлексы сухожилий прогрессивно снижаются. Дети не способны стоять или ходить без помощи. Проблемы с питанием и проглатыванием обычно не наблюдаются при SMA II типа, хотя у некоторых пациентов зонд для искусственного кормления может оказаться необходимым. У большинства пациентов обычно развивается прогрессирующий мышечный сколиоз, который может потребовать хирургической коррекции. Подобно пациентам с I типом заболевания удаление трахеальной секреции и кашель могут стать затруднительными из-за неудовлетворительной бульбарной функции и слабости межреберных мышц. У таких пациентов наблюдается сильно выраженная гипотония, симметричный атрофический паралич и они не могут контролировать движения головы.Type II (intermediate, chronic) occurs between six and eighteen months of age; usually there is muscle fasciculation and tendon reflexes are progressively reduced. Children are unable to stand or walk without assistance. Feeding and swallowing problems are not commonly seen in type II SMA, although an artificial feeding tube may be necessary in some patients. Most patients usually develop progressive muscular scoliosis, which may require surgical correction. Like patients with type I disease, removal of tracheal secretions and coughing may become difficult due to poor bulbar function and weakness of the intercostal muscles. These patients have severe hypotension, symmetrical atrophic paralysis, and are unable to control head movements.

Тип III (заболевание Кугельберга-Веландера, или юношеская спинальная амиотрофия) представляет собой умеренную хроническую форму, которая возникает в возрасте после восемнадцати месяцев; развитие двигательных нейронов является нормальным, и способность ходить может сохраняться до различных возрастов. У таких пациентов часто развивается сколиоз и часто наблюдаются симптомы перегрузки суставов, обычно вызываемые слабостью. Продолжительность жизни является почти нормальной, но качество жизни заметно снижено.Type III (Kugelberg-Welander disease, or juvenile spinal amyotrophy) is a mild chronic form that occurs after the age of eighteen months; motor neuron development is normal and the ability to walk may be maintained through various ages. These patients often develop scoliosis and often have symptoms of joint overload, usually caused by weakness. Life expectancy is almost normal, but the quality of life is markedly reduced.

Типы I, II и III SMA прогрессируют с течением времени, что сопровождается ухудшением состояния пациентов.Types I, II and III SMA progress over time, which is accompanied by a deterioration in the condition of patients.

Возникающий у взрослых тип IV характеризуется слабостью во второй или третьей декаде жизни, с умеренным нарушением моторики, которое не сопровождается респираторными проблемами или проблемами питания. У взрослых SMA характеризуется незаметным наступлением и очень медленным развитием. При типе IV бульбарные мышцы редко поражаются. Вовсе не очевидно, что SMA IV типа этиологически связан с формами типов I-III.Adult-onset type IV is characterized by weakness in the second or third decade of life, with moderate motor impairment that is not accompanied by respiratory or nutritional problems. In adults, SMA is characterized by insidious onset and very slow progression. In type IV, the bulbar muscles are rarely affected. It is not at all clear that SMA type IV is etiologically related to forms of types I-III.

Другие формы спинальной мышечной атрофии включают X-связанное заболевание, спинальную мышечную атрофию с респираторным дистрессом (SMARD), спинальную и бульбарную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди, или бульбарно-спинальную мышечную атрофию) и дистальную спинальную мышечную атрофию.Other forms of spinal muscular atrophy include X-linked disease, spinal muscular atrophy with respiratory distress (SMARD), spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease, or bulbar spinal muscular atrophy), and distal spinal muscular atrophy.

SMA вызывается мутациями в гене жизнеспособности двигательных нейронов (SMN), который существует у людей в двух формах (SMN1 и SMN2). Утрата SMN вредна для двигательных нейронов и приводит к нейромышечной недостаточности - характеристическому признаку указанного заболевания. С генетической точки зрения SMA представляет собой аутосомальное рецессивное состояние, вызываемое разрушением гена SMN1, расположенного в 5q13 (Lefebvre S. et al. (1995), Cell, 80:155-165). Более чем 98% пациентов со спинальной мышечной атрофией обладают гомозиготным разрушением SMN1 за счет делеций, перестроек или мутаций. Однако все такие пациенты сохраняют по меньшей мере одну копию SMN2.SMA is caused by mutations in the viable motor neuron (SMN) gene, which exists in humans in two forms (SMN1 and SMN2). Loss of SMN is detrimental to motor neurons and results in neuromuscular failure, a hallmark of this disease. From a genetic point of view, SMA is an autosomal recessive condition caused by the disruption of the SMN1 gene located at 5q13 (Lefebvre S. et al. (1995) Cell, 80:155-165). More than 98% of patients with spinal muscular atrophy have homozygous SMN1 destruction due to deletions, rearrangements or mutations. However, all such patients retain at least one copy of SMN2.

На геномном уровне было обнаружено только пять нуклеотидов, которые отличают SMN1 ген от SMN2 гена. Кроме того, указанные два гена продуцируют идентичные мРНК, за исключением молчащей нуклеотидной цепи в экзоне 7, например САГ изменение шести пар оснований внутри экзоны 7 в SMN2. Указанная мутация модулирует активность экзонного энхансера сплайсинга (Lorson and Androphy (2000), Hum. Mol. Genet., 9:259-265). Результатом такого или других нуклеотидных изменений в интронном и промоторном участках является то, что большинство SMN2 оказываются альтернативно сплайсированными и в их транскриптах отсутствуют экзоны 3, 5 или 7. Напротив, мРНК, транскрибированная из SMN1 гена, обычно является полной длины мРНК, в которой только небольшая часть ее транскриптов сплайсирована с удалением экзонов 3, 5 или 7 (Gennarelli et al. (1995), Biochem. Biophys. Res. Commun.,At the genomic level, only five nucleotides have been found that distinguish the SMN1 gene from the SMN2 gene. In addition, these two genes produce identical mRNAs except for a silent nucleotide strand in exon 7, eg a six base pair SAG change within exon 7 in SMN2. This mutation modulates the activity of an exon splicing enhancer (Lorson and Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265). The result of this or other nucleotide changes in the intron and promoter regions is that most SMN2s are alternatively spliced and lack exons 3, 5, or 7 in their transcripts. a small proportion of its transcripts are spliced to remove exons 3, 5, or 7 (Gennarelli et al. (1995), Biochem. Biophys. Res. Commun.,

- 1 040206- 1 040206

213:342-348; Jong et al. (2000), J. Neurol. Sci., 173:147-153). Все SMA субъекты имеют по меньшей мере одну, а обычно от двух до четырех копий SMN2 гена, который кодирует тот же белок, что и SMN1; однако SMN2 ген продуцирует преимущественно усеченный белок (SMNA7) и только низкие уровни полной длины SMN белка.213:342-348; Jong et al. (2000), J. Neurol. Sci. 173:147-153). All SMA subjects have at least one, and usually two to four, copies of the SMN2 gene, which codes for the same protein as SMN1; however, the SMN2 gene produces predominantly a truncated protein (SMNA7) and only low levels of the full length SMN protein.

SMNA7 белок является нефункциональным, и считают, что он быстро разрушается. Около 10% SMN2 пре-мРНК соответствующим образом сплайсировано и затем транслировано в полной длины SMN белок (FL-SMN), а остальные представляют собой SMNA7 копии. Эффективность SMN2 сплайсинга может зависеть от тяжести заболевания, и продуцирование полной длины транскрипта SMN2 может составлять от 10 до 50%. Кроме того, присутствие или отсутствие SMN1 гена, примерно 90% которого становится FL-SMN генным продуктом и белком, влияет на тяжесть SMA независимо от того, могут или нет они компенсировать усеченные SMNA7 копии. Низкий уровень SMN белка обеспечивает эмбриональное развитие, но этого недостаточно для поддержания выживаемости двигательных нейронов спинного мозга.The SMNA7 protein is non-functional and is thought to be rapidly degraded. About 10% of the SMN2 pre-mRNA is suitably spliced and then translated into the full-length SMN protein (FL-SMN), while the rest are SMNA7 copies. The efficiency of SMN2 splicing may depend on the severity of the disease, and full-length SMN2 transcript production may range from 10 to 50%. In addition, the presence or absence of the SMN1 gene, approximately 90% of which becomes the FL-SMN gene product and protein, affects the severity of SMA, whether or not they can compensate for truncated SMNA7 copies. A low level of SMN protein ensures embryonic development, but this is not enough to maintain the survival of motor neurons in the spinal cord.

Клиническая тяжесть SMA пациентов обратно пропорционально коррелирует с числом SMN2 генов и с уровнем продуцирования функционального SMN белка (Lorson C.L. et al. (1999), PNAS, 96:6307- 6311; Vitali T. et al. (1999), Hum. Mol. Genet., 8:2525-2532; Brahe С. (2000), Neuromusc. Disord., 10:274-275; Feldkotter M. et al. (2002), Am. J. Hum. Genet., 70:358-368; Lefebvre S., et al. (1997), Nature Genet., 16:265-269; Coovert D.D. et al. (1997), Hum. Mol. Genet., 6:1205-1214; Patrizi A.L. et al. (1999), Eur. J. Hum. Genet., 7:301-309).The clinical severity of SMA patients is inversely correlated with the number of SMN2 genes and with the level of functional SMN protein production (Lorson C.L. et al. (1999), PNAS, 96:6307-6311; Vitali T. et al. (1999), Hum. Mol. Genet., 8:2525-2532; Brahe C. (2000), Neuromusc. Disord., 10:274-275; Feldkotter M. et al. (2002), Am. J. Hum. Genet., 70:358- 368; Lefebvre S., et al. (1997), Nature Genet., 16:265-269; Coovert D. D. et al. (1997), Hum. Mol. Genet., 6:1205-1214; Patrizi A. L. et al. (1999), Eur J Hum Genet 7:301-309).

Современные терапевтические стратегии для SMA в большинстве своем сконцентрированы на повышении уровней содержания полной длины (дикого типа) SMN белка, на модулировании сплайсинга в направлении включения экзона 7, стабилизирующего белок дикого типа, и в меньшей степени на восстановлении мышечных функций в SMA путем обеспечения трофической поддержки или путем ингибирования атрофии скелетных мышц.Current therapeutic strategies for SMA are largely focused on increasing levels of full-length (wild-type) SMN protein, on modulating splicing towards incorporation of exon 7, a stabilizing wild-type protein, and to a lesser extent on restoring muscle function in the SMA by providing trophic support. or by inhibiting skeletal muscle atrophy.

Механизм, приводящий к утрате двигательных нейронов и к мышечной атрофии, все еще остается неясным, хотя доступность животных моделей с указанным заболеванием быстро пополняет знания в указанной области (Frugier T. et al. (2000), Hum. Mol. Genet., 9:849-58; Monani U.R. et al. (2000), Hum. Mol. Genet., 9:333-9; Hsieh-Li H.M. et al. (2000), Nat. Genet. 24:66-70; Jablonka S. et al. (2000), Hum. Mol. Genet., 9:341-6). Кроме того, функции SMN белка все еще частично непонятны и исследования указывают на то, что он может участвовать в метаболизме мРНК (Meister G. et al. (2002), Trends Cell Biol., 12:472-8; Pellizzoni L. et al. (2002), Science, 298:1775-9) и, вероятно, в транспорте белков/мРНК к нейромышечным соединениям (Ci-fuentes-Diaz С. et al. (2002), Hum. Mol. Genet., 11:1439-47; Chan Y.B. et al. (2003), Hum. Mol. Genet., 12:1367-76; McWhorter M.L. et al. (2003), J. Cell Biol., 162:919-31; Rossoll W. et al. (2003), J. Cell Biol., 163:801-812).The mechanism leading to the loss of motor neurons and muscle atrophy is still unclear, although the availability of animal models with this disease is rapidly expanding knowledge in this area (Frugier T. et al. (2000), Hum. Mol. Genet., 9: 849-58; Monani U. R. et al. (2000), Hum. Mol. Genet., 9:333-9; Hsieh-Li H. M. et al. (2000), Nat. Genet. 24:66-70; Jablonka S. et al (2000) Hum Mol Genet 9:341-6). In addition, the functions of the SMN protein are still partially understood and studies indicate that it may be involved in mRNA metabolism (Meister G. et al. (2002), Trends Cell Biol., 12:472-8; Pellizzoni L. et al. (2002), Science, 298:1775-9) and probably in protein/mRNA transport to neuromuscular junctions (Ci-fuentes-Diaz C. et al. (2002), Hum. Mol. Genet., 11:1439 -47; Chan Y. B. et al. (2003), Hum. Mol. Genet., 12:1367-76; McWhorter M. L. et al. (2003), J. Cell Biol., 162:919-31; Rossoll W. et al (2003) J. Cell Biol., 163:801-812).

В дополнении к SMA отдельно имеются сообщения о том, что подкласс нейрогенного типа врожденного множественного артрогрипоза (врожденный АМС) включает делецию SMN1 гена, что позволяет предположить, что некоторая степень патологии у пораженных пациентов, по-видимому, связана с низкими уровнями SMN двигательных нейронов (L. Burgien et al. (1996), J. Clin. Invest. 98(5):1130-32). Врожденный АМС поражает людей и животных, например лошадей, крупный рогатый скот, овец, коз, свиней, собак и кошек (М. Longeri et al. (2003), Genet. Sel. Evol., 35:S167-S175). Также было обнаружено, что риски развития или тяжести амиотрофического латерального склероза (ALS) коррелируют с низкими уровнями SMN двигательных нейронов.In addition to SMA, there are separate reports that a subclass of the neurogenic type of arthrogryposis multiplex congenita (congenital AMS) includes a deletion of the SMN1 gene, suggesting that some degree of pathology in affected patients appears to be associated with low levels of motor neuron SMN ( L. Burgien et al (1996), J. Clin Invest 98(5):1130-32). Congenital AMS affects humans and animals, eg horses, cattle, sheep, goats, pigs, dogs and cats (M. Longeri et al. (2003) Genet. Sel. Evol., 35:S167-S175). It has also been found that the risks of development or severity of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) correlate with low levels of motor neuron SMN.

До настоящего времени не существует доступного ключа или эффективного способа лечения SMA, и поэтому было бы желательно создать новые способы модулирования SMN, чтобы лечить субъектов, пораженных SMA, с нейрогенными врожденными АМС, ALS или с другими состояниями, связанными с дефицитом SMN. Кроме того, было бы выгодно получить новые мишени для лекарственных средств, которые можно было бы использовать как основу для создания эффективных терапевтических или диагностических средств для таких нейрональных состояний.To date, there is no available key or effective method for the treatment of SMA, and therefore it would be desirable to create new methods for modulating SMN in order to treat subjects affected by SMA with neurogenic congenital AMS, ALS, or other conditions associated with SMN deficiency. In addition, it would be advantageous to provide new drug targets that could be used as the basis for the design of effective therapeutic or diagnostic agents for such neuronal conditions.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Существует необходимость в новых способах лечения и терапиях для спинальной мышечной атрофии. Настоящее изобретение приводит к получению соединений и их солей, их фармацевтических композиций и комбинаций, где указанные соединения представляют собой модуляторы спинальной мышечной атрофии. Настоящее изобретение, кроме того, приводит к созданию способов лечения, предотвращения или облегчения спинальной мышечной атрофии, включающих введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества модулятора SMN (например, соединения настоящего изобретения). В описании раскрыты различные варианты настоящего изобретения. Следует понимать, что указанные в каждом из вариантов признаки можно объединить с другими указанными признаками для получения дополнительных вариантов.There is a need for new treatments and therapies for spinal muscular atrophy. The present invention provides compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions and combinations thereof, wherein said compounds are modulators of spinal muscular atrophy. The present invention further provides methods for treating, preventing or alleviating spinal muscular atrophy comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of an SMN modulator (eg, a compound of the present invention). The description discloses various embodiments of the present invention. It should be understood that the features indicated in each of the options can be combined with other specified features to obtain additional options.

В некоторых аспектах, полученные в описании модуляторы SMN представляют собой соединения формулы X и их солиIn some aspects, the SMN modulators obtained herein are compounds of formula X and their salts

- 2 040206- 2 040206

где А' выбирают из следующих структур:where A' is selected from the following structures:

а В представляет собой группу формулыand B is a group of formula

В другом варианте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с определением формулы (X) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound as defined in formula (X) and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

Один вариант настоящего изобретения представляет собой способ лечения, предотвращения или облегчения состояний, связанных с дефицитом SMN, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества модулятора SMN, включающей указанный модулятор.One embodiment of the present invention is a method of treating, preventing, or alleviating conditions associated with SMN deficiency, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of an SMN modulator comprising said modulator.

Другим вариантом настоящего изобретения является способ модулирования SMN белка путем введения модулятора SMN. В другом варианте указанный модулятор SMN способен повышать один или более из уровней содержания FL-SMN или SMNA7. В еще одном варианте указанный модулятор SMN способен предотвращать сплайсинг экзона 7 из SMN транскрипта.Another embodiment of the present invention is a method for modulating an SMN protein by introducing an SMN modulator. In another embodiment, said SMN modulator is capable of increasing one or more levels of FL-SMN or SMNA7. In yet another embodiment, said SMN modulator is capable of preventing splicing of exon 7 from an SMN transcript.

Настоящее изобретение основано на открытии того факта, что модуляторы SMN настоящего изобретения (например, соединения формул (X) способны модулировать SMN белки, например, через активацию промотора SMN, модуляцию сплайсинга (например, через предотвращение сплайсинга экзона 7 из SMN гена) и/или модулирование стабильности SMN белка.The present invention is based on the discovery that the SMN modulators of the present invention (e.g., compounds of formula (X) are capable of modulating SMN proteins, e.g., through activation of the SMN promoter, modulation of splicing (e.g., through preventing splicing of exon 7 of the SMN gene), and/or modulating the stability of the SMN protein.

Подробное описание предпочтительного варианта настоящего изобретенияDetailed Description of the Preferred Embodiment of the Present Invention

Как было указано выше, настоящее изобретение приводит к получению соединений, которые модулируют SMN активность. Такие соединения можно использовать in vitro или in vivo для модулирования (предпочтительно повышения) продуцирования и активности SMN в различных контекстах.As stated above, the present invention results in compounds that modulate SMN activity. Such compounds can be used in vitro or in vivo to modulate (preferably increase) SMN production and activity in various contexts.

В первом варианте настоящего изобретения предложены соединения формулы X и их фармацевтически приемлемые солеи, которые модулируют SMN активность. Соединения формулы X представлены формулойIn a first embodiment, the present invention provides compounds of formula X and pharmaceutically acceptable salts thereof which modulate SMN activity. Compounds of formula X are represented by the formula

- 3 040206- 3 040206

N—N где А' выбирают из следующих структур:N-N where A' is selected from the following structures:

andand

ОН и необязательно замещен 1-3 Сд-Сц-алкильными группами.OH and optionally substituted with 1-3 Cd-Cs alkyl groups.

В одном из вариантов настоящего изобретения предложено соединение или его соль, где В представляет собойIn one embodiment, the present invention provides a compound or salt thereof, wherein B is

В другом варианте настоящего изобретения предложено соединение или его соль, выбранное из группы, состоящей изIn another embodiment, the present invention provides a compound or salt thereof selected from the group consisting of

5-(2-хлор-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)фенил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;5-(2-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)phenyl)-M-methyl-M-(2,2,6,6tetramethylpiperidine- 4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine;

6-метокси-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,4дигидроизохинолин-1 (2Н)-она;6-methoxy-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3,4dihydroisoquinoline-1 (2H) -she;

2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-(2-метил-2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)-1,3,4-тиадиазола;2-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-(2-methyl-2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-yl)-1,3,4-thiadiazole ;

4-метокси-1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)хинолин-2(1Н)-она;4-methoxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)quinolin-2(1H)- she;

4-гидрокси- 1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)хинолин-2(1Н)-она;4-hydroxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)quinoline-2(1Н)- she;

3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-она;3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin-2(1H)-one;

1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин2(1Н)-она;1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin2(1H)-one;

хлористоводородной соли (К)-(4-(5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)пиперазин-2 -ил)метано ла;(K)-(4-(5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2yl)piperazin-2-yl)methanol hydrochloride salt;

-4040206-4040206

2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбонитрила;2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzo[b]thiophene-5carbonitrile;

5-(3-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина; и синтез 4-гидрокси-1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол2-ил)хинолин-2(1 Н)-она.5-(3-chlorobenzo[b]thiophen-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethyliiieridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine; and synthesis of 4-hydroxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol2-yl)quinolin-2(1 N) she.

В другом варианте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединений в соответствии с любым одним из вариантов или их фармацевтически приемлемых солей и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compounds of any one of the embodiments, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

В другом варианте в настоящем изобретении предложен способ лечения, профилактики или облегчения состояний, связанных с дефицитом SMN, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединений или их солей по любому одному из указанных вариантов.In another embodiment, the present invention provides a method of treating, preventing, or alleviating conditions associated with SMN deficiency, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the compounds, or salts thereof, according to any one of these embodiments.

В другом варианте в настоящем изобретении предложен способ по указанному выше варианту, где указанное связанное с дефицитом SMN состояние представляет собой спинальную мышечную атрофию.In another embodiment, the present invention provides the method of the above embodiment, wherein said SMN deficiency associated condition is spinal muscular atrophy.

Для целей интерпретации рассматриваемого описания использованы следующие определения и, если соответствующие термины использованы в единственном числе, они также включают множественное число и наоборот.For the purposes of interpreting the description in question, the following definitions are used and, when the relevant terms are used in the singular, they also include the plural and vice versa.

В том смысле, как здесь использован, термин модулятор SMN включает агенты, такие как соединения настоящего изобретения, которые обладают способностью модулировать, например повышать, уровни SMN белка за счет по крайней мере одного из множества возможных механизмов. Нелимитирующая группа механизмов включает активацию промотора SMN, модуляцию сплайсинга (например, предотвращение сплайсинга экзона 7 из SMN гена) и модуляцию стабильности SMN белка. Модулятор SMNs способен модулировать, например повышать, уровни FL-SMN и/или SMNA7 за счет любого из указанных механизмов и/или может предотвращать разрушение SMNA7.As used herein, the term SMN modulator includes agents, such as compounds of the present invention, that have the ability to modulate, eg increase, SMN protein levels through at least one of a variety of possible mechanisms. A non-limiting group of mechanisms include activation of the SMN promoter, modulation of splicing (eg, preventing splicing of exon 7 of the SMN gene), and modulation of the stability of the SMN protein. The SMNs modulator is capable of modulating, eg, increasing, FL-SMN and/or SMNA7 levels through any of these mechanisms and/or may prevent disruption of SMNA7.

В том смысле, как здесь использован, термин соединения настоящего изобретения включает, но ими не ограничивается, соединения формулы (X).As used herein, the term compounds of the present invention includes, but is not limited to, compounds of formula (X).

В том смысле, как здесь использован, термин состояния, связанные с дефицитом SMN включает, но ими не ограничивается, спинальную мышечную атрофию (SMA), нейрогенного типа врожденный множественный артрогрипоз (врожденный АМС) и амиотрофический латеральный склероз (ALS).As used herein, the term conditions associated with SMN deficiency include, but are not limited to, spinal muscular atrophy (SMA), neurogenic arthrogryposis multiplex congenita (AMS congenital), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

В том смысле, как здесь использован, термин спинальная мышечная атрофия, SMA включает три формы возникающего в детстве SMA: тип I (заболевание Верднига-Хоффмана); тип II (промежуточная хроническая форма); тип III (заболевание Кугельберга-Веландера, или юношеская спинальная амиотрофия); возникающий во взрослом состоянии тип IV; также как другие формы SMA, включающие Х-связанное заболевание, спинальную мышечную атрофию с респираторным дистрессом (SMARD), спинальную и бульбарную мышечную атрофию (заболевание Кеннеди, или бульбарно-спинальную мышечную атрофию) и дистальную спинальную мышечную атрофию.As used herein, the term spinal muscular atrophy, SMA includes three forms of childhood-onset SMA: type I (Werdnig-Hoffman disease); type II (intermediate chronic form); type III (Kugelberg-Welander disease, or juvenile spinal amyotrophy); adult-onset type IV; as well as other forms of SMA, including X-linked disease, spinal muscular atrophy with respiratory distress (SMARD), spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease, or bulbar spinal muscular atrophy), and distal spinal muscular atrophy.

В том смысле, как здесь использован, термин С_1-10-алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему от 1 до 10 атомов углерода. Термины С_1-6-алкил и С_1-4-алкил образованы соответственно. Представительные примеры С_1-10-алкилов включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.In the sense used here, the term C _1-10 -alkyl refers to a fully saturated branched or unbranched hydrocarbon fragment containing from 1 to 10 carbon atoms. The terms C _1-6 -alkyl and C _1-4 -alkyl are formed respectively. Representative examples of C _1-10 alkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3 -methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.

В том смысле, как здесь использован, термин С_1-10-алкилен относится к двухвалентной алкильной группе, как определено в описании выше, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Термины С_1-6-алкилен и С_1-4-алкилен образованы соответственно. Представительные примеры С_1-10-алкиленов включают, но ими не ограничиваются, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен, изопентилен, неопентилен, н-гексилен, 3-метилгексилен, 2,2-диметилпентилен, 2,3-диметилпентилен, н-гептилен, н-октилен, н-нонилен и н-децилен.In the sense used here, the term C _1-10 -alkylene refers to a divalent alkyl group, as defined in the description above, containing from 1 to 10 carbon atoms. The terms C _1-6 -alkylene and C _1-4 -alkylene are formed respectively. Representative examples of C _1-10 alkylenes include, but are not limited to, methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene, n-butylene, sec-butylene, isobutylene, t-butylene, pentylene, isopentylene, neopentylene, n-hexylene, 3 -methylhexylene, 2,2-dimethylpentylene, 2,3-dimethylpentylene, n-heptylene, n-octylene, n-nonylene and n-decylene.

В том смысле, как здесь использован, термин гало-С1-С₄-алкил относится к С1-С₄-алкильной группе, как определено в описании, где по меньшей мере один из атомов водорода заменен на атом галоген. Гало-С1-С₄-алкильная группа может быть моногало-С_1-4-алкилом, дигало-С_1-4-алкилом или полигалоС_1-4-алкилом, включая пергало-С_1-4-алкил. Моногало-С1-С₄-алкил может содержать один йод, бром, хлор или фтор внутри алкильной группы. Дигало-С1-С₄-алкильные и полигало-С1-С₄-алкильные группы могут иметь два или более одинаковых атомов галогенов или комбинации различных групп галогенов внутри алкила.In the sense used here, the term halo-C1-C ₄ -alkyl refers to a C1-C ₄ -alkyl group, as defined in the description, where at least one of the hydrogen atoms is replaced by a halogen atom. The halo _C1-4 alkyl group may be monohalo C _1-4 alkyl, dihalo C _1-4 alkyl or polyhalo C _1-4 alkyl, including perhalo C _1-4 alkyl. Monohalo-C1- _C4 -alkyl may contain one iodine, bromine, chlorine or fluorine within the alkyl group. Dihalo-C1-C ₄ -alkyl and polyhalo-C1-C ₄ -alkyl groups may have two or more of the same halogen atoms or combinations of different halogen groups within the alkyl.

Обычно полигало-С1-₄-алкильная группа содержит вплоть до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 групп галогенов. Нелимитирующие примеры гало-С_1-4-алкилов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорме- 5 040206 тил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергало См-алкильная группа относится к C₁-С4-алкильной группе, в которой все атомы водорода заменены атомами галогенов.Typically, a polyhalo _C1-4 alkyl group contains up to 12 or 10 or 8 or 6 or 4 or 3 or 2 halogen groups. Non-limiting examples of halo C _1-4 alkyls include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl, and dichloropropyl. A perhalo Cm alkyl group refers to a C ₁ -C 4 alkyl group in which all hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.

Термин арил относится к ароматической углеводородной группе, содержащей 6-20 атомов углерода в кольцевой части. Обычно арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, содержащий 6-20 атомов углерода и включающий одно или более из ароматических колец, конденсированных с одним или более из неароматических углеводородных колец. Неограничивающие примеры включает фенил, нафтил или тетрагидронафтил.The term aryl refers to an aromatic hydrocarbon group containing 6-20 carbon atoms in the annular portion. Typically, aryl is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic aryl containing 6-20 carbon atoms and including one or more aromatic rings fused to one or more non-aromatic hydrocarbon rings. Non-limiting examples include phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl.

В том смысле, как здесь использован, термин C₁_₁₀-αлкокси относится к C₁_₁₀-алкил-О-, где C_1-10-алкил определен в описании выше. Термин С1-С₄-алкокси относится к С1-С₄-алкил-О-, где C₁-С₄-алкил определен в описании выше. Представительные примеры C₁.₁₀-алкокси включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси и децилокси.In the sense used here, the term C ₁ _ ₁₀ -αlkoxy refers to C ₁ _ ₁₀ -alkyl-O-, where C _1-10 -alkyl is defined in the description above. The term C1- _C4 alkoxy refers to C1- _C4 alkyl-O-, where _C1 - _C4 alkyl is defined in the description above. Representative examples C ₁ . ₁₀ -alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, and decyloxy.

В том смысле, как здесь использован, термин гетероциклил или гетероцикло относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу или кольцевой системе, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из О, S и N, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членной бициклической кольцевой системы, содержащей 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членной трициклической кольцевой системы, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где N и S могут также быть необязательно окисленными до различных состояний окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан и тиоморфолин.As used herein, the term heterocyclyl or heterocyclo refers to a saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system that is a 4-, 5-, 6-, or 7-membered monocyclic ring containing 1, 2, or 3 heteroatoms, selected from O, S and N, a 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring system containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S and N, or 10-, 11-, 12-, 13-, 14- or 15-membered tricyclic ring system containing 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 heteroatoms selected from O, S and N, where N and S may also be optionally oxidized to various oxidation states. The heterocyclic group may be attached via a heteroatom or a carbon atom. Heterocyclyl may include fused or bridged rings as well as spirocyclic rings. Examples of heterocycles include tetrahydrofuran (THF), dihydrofuran, 1,4-dioxane, morpholine, 1,4-dithiane, piperazine, piperidine, 1,3-dioxolane, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, tetrahydropyran, dihydropyran, oxathiolane, dithiolane, 1,3-dioxane, 1,3-dithian, oxatian and thiomorpholine.

В том смысле, как здесь использован, термин С₃-₁₂-циклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной группе, содержащей 312 атомов углерода. Термин С₃-₈-циклоалкил относится к полностью насыщенной или ненасыщенной моноциклической углеводородной группе, содержащей 3-8 атомов углерода. Термин С₃-₇-циклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной группе, содержащей 3-7 атомов углерода. Примеры моноциклических углеводородных групп включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Примеры бициклических углеводородных групп включают борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1], 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил. Примеры трициклических углеводородных групп включают, например, адамантил.In the sense used here, the term C ₃ - ₁₂ -cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon group containing 312 carbon atoms. The term C ₃ - ₈ -cycloalkyl refers to a fully saturated or unsaturated monocyclic hydrocarbon group containing 3-8 carbon atoms. The term C ₃ - ₇ -cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon group containing 3-7 carbon atoms. Examples of monocyclic hydrocarbon groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, and cyclohexenyl. Examples of bicyclic hydrocarbon groups include bornyl, indyl, hexahydroindyl, tetrahydronaphthyl, decahydronaphthyl, bicyclo[2.1.1]hexyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.1], 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptyl, 2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl, bicyclo[2.2.2]octyl. Examples of tricyclic hydrocarbon groups include, for example, adamantyl.

В том смысле, как здесь использован, термин С₃-₁₂-циклоалкилокси относится к С₃.₁₂-циклоалкил-O-, где С₃-₁₂-циклоалкил определен в описании выше. Представительные примеры С₃-₁₂-циклоалкилокси включают, но ими не ограничиваются, моноциклические группы, такие как циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклопентенилокси, циклогексилокси и циклогексенилокси и т.п. Примеры бициклических углеводородных групп включают борнилокси, индилокси, гексагидроиндилокси, тетрагидронафтилокси, декагидронафтилокси, бицикло[2.1.1]гексилокси, бицикло[2.2.1]гептилокси, бицикло[2.2.1]гептенилокси, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептилокси, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептилокси, бицикло[2.2.2]октилокси и т.п.As used herein, the term C ₃ - ₁₂ -cycloalkyloxy refers to C ₃ . ₁₂ -cycloalkyl-O-, where C ₃ - ₁₂ -cycloalkyl is defined in the description above. Representative examples of C _3-12 cycloalkyloxy include, but are not limited to, monocyclic groups _such as cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexyloxy, and cyclohexenyloxy, and the like. Examples of bicyclic hydrocarbon groups include bornyloxy, indyloxy, hexahydroindyloxy, tetrahydronaphthyloxy, decahydronaphthyloxy, bicyclo[2.1.1]hexyloxy, bicyclo[2.2.1]heptyloxy, bicyclo[2.2.1]heptenyloxy, 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptyloxy , 2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptyloxy, bicyclo[2.2.2]octyloxy, etc.

Примеры трициклических углеводородных групп включают, например, адамантилокси.Examples of tricyclic hydrocarbon groups include, for example, adamantyloxy.

В том смысле, как здесь использован, термин арилокси относится как к группам -О-арил, так и -О-гетероарил, где арил и гетероарил определены в описании.As used herein, the term aryloxy refers to both -O-aryl and -O-heteroaryl groups, where aryl and heteroaryl are defined herein.

В том смысле, как здесь использован, термин гетероарил относится к 5-, 6- или 7-членным моноциклическим ароматическим кольцам, содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из О, S и N, к 8-, 9- или 10-членным конденсированным бициклическим кольцевым системам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, или к 11-, 12-, 13- или 14-членным конденсированным трициклическим кольцевым системам, содержащим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, выбранных из О, S и N, где по меньшей мере одно из колец бициклической или трициклической кольцевых систем является полностью ароматическим. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изооксазолил, 3- или 5-1,2,4-тиазолил, 4- или 5-1,2,3-тиазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиризинил, 2-пиризинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолинзинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил,As used herein, the term heteroaryl refers to 5-, 6-, or 7-membered monocyclic aromatic rings containing 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from O, S, and N, to 8-, 9-, or 10-membered fused bicyclic ring systems containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S and N, or 11-, 12-, 13- or 14-membered fused tricyclic ring systems containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms selected from O, S and N, where at least one of the rings of the bicyclic or tricyclic ring systems is fully aromatic. Typical heteroaryl groups include 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isooxazolyl, 3- or 5-1,2,4-thiazolyl, 4- or 5-1,2,3-thiazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-pyrizinyl, 2-pyrizinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-indolizinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, 2-, 3- , 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-purinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- or 9-quinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-phthalazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 6- naphthyridinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 6- or 7 -pteridinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-4aH-carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8 -carbazolyl, 1-, 3-, 4-, 5 -, 6-, 7-, 8- or 9-carbolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-phenanthridinyl,

- 6 040206- 6 040206

1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-b]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Нпиразино[2,3-c]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Н-фуро[3,2-b]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2, 3-d]-O-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-d]оксазолил, 2-, 4- или 5-4Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-d]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-b]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-Фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- или 11-4Н-пиридо[2,3-c]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-uмuдазо[1,2-Ь][1,2,4]трuазuнил, 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло [1, 2-Ь][2]бензазапинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изооксинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил и 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9 -perimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- or 10-phenanthrolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- or 9-phenazinyl , 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-phenothiazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-phenoxazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-benzisoquinolinyl, 2-, 3-, 4- or thieno[2,3-b]furanyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- or 11-7Hpyrazino[2,3 -c]carbazolyl, 2-, 3-, 5-, 6- or 7-2H-furo[3,2-b]pyranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- or 8-5H- pyrido[2, 3-d]-O-oxazinyl, 1-, 3- or 5-1H-pyrazolo[4,3-d]oxazolyl, 2-, 4- or 5-4H-imidazo[4,5-d ]thiazolyl, 3-, 5- or 8-pyrazino[2,3-d]pyridazinyl, 2-, 3-, 5- or 6-imidazo[2,1-b]thiazolyl, 1-, 3-, 6- , 7-, 8- or 9-Furo[3,4-c]cinnolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- or 11-4H- pyrido[2,3-c]carbazolyl, 2-, 3-, 6- or 7-umidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl, 7-benzo[b]thienyl, 2-, 4 -, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzimidazolyl, 2-, 4 -, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-benzoxapinyl, 2-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-benzoxazinyl, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- or 11-1H-pyrrolo [1, 2-b][2 ]benzazapinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isooxynolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzo[b]thienyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzimidazolyl and 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl.

В том смысле, как здесь использован, термин галоген или гало относится к фтору, хлору, брому и йоду. В том смысле, как здесь использован, термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу, но отличаются организацией и конфигурацией атомов. Также в том смысле, как здесь использован, термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для конкретного соединения настоящего изобретения, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен по хиральному центру атома углерода. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры или рацематы соединений. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин используют для обозначения рацемической смеси, когда она присутствует. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютная стереохимия определена в соответствии с системой Чан-Ингольд-Прелога R-S. Если соединение является чистым энантиомером, его стереоизомерию у каждого хирального атома углерода можно определять или как R, или как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, можно обозначать как (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращение), в котором они вращают плоскость поляризации света с длиной волны D линии натрия. Некоторые из раскрытых в описании соединений содержат один или более из асимметрических центров или осей и поэтому могут существовать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и (S)изомеры можно получить, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделить, используя обычные методики. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в Е или Z конфигурации. Если рассматриваемое соединение содержит дизамещенный циклоалкил, заместитель у циклоалкила может иметь цис- или трансконфигурацию. Подразумевается, что также включены все таутомерные формы.As used herein, the term halogen or halo refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. As used herein, the term isomers refers to various compounds that have the same molecular formula but differ in atomic organization and configuration. Also as used herein, the term optical isomer or stereoisomer refers to any of the various stereoisomeric configurations that may exist for a particular compound of the present invention, and includes geometric isomers. It should be understood that the substituent may be attached to the chiral center of the carbon atom. Therefore, the present invention includes the enantiomers, diastereoisomers or racemates of the compounds. Enantiomers are a pair of stereoisomers that are not mirror images of each other. A 1:1 mixture of a pair of enantiomers is a racemic mixture. The term is used to refer to a racemic mixture when present. Diastereoisomers are stereoisomers that contain at least two asymmetric atoms, but which are not mirror images of each other. Absolute stereochemistry was determined according to the Chan-Ingold-Prelog R-S system. If a compound is a pure enantiomer, its stereoisomerism at each chiral carbon atom can be defined as either R or S. Separated compounds whose absolute configuration is unknown can be denoted as (+) or (-) depending on the direction (right or left rotation). ), in which they rotate the plane of polarization of light with a wavelength D of the sodium line. Some of the compounds disclosed in the description contain one or more of the asymmetric centers or axes and therefore there may be enantiomers, diastereoisomers and other stereoisomeric forms that can be defined in terms of absolute stereochemistry as (R)- or (S)-. The present invention is intended to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically pure forms, and intermediate mixtures. Optically active (R) - and (S) isomers can be obtained using chiral synthons or chiral reagents, or separated using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may be in the E or Z configuration. If the compound in question contains a disubstituted cycloalkyl, the substituent on the cycloalkyl may be in the cis or trans configuration. It is intended that all tautomeric forms are also included.

В том смысле, как здесь использованы, термины соль или соли относятся к солям присоединения кислот или солям присоединения оснований соединений настоящего изобретения. Термин соли включает, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения и которые обычно не являются нежелательными с биологической или других точек зрения. Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовывать соли кислот и/или оснований за счет присутствия амино и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп.As used herein, the terms salt or salts refer to acid addition salts or base addition salts of the compounds of the present invention. The term salt includes, in particular, pharmaceutically acceptable salts. The term pharmaceutically acceptable salts refers to salts which retain the biological efficacy and properties of the compounds of the present invention and which are generally not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acid and/or base salts due to the presence of amino and/or carboxyl groups or the like.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно образовать с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например такие соли, как ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, субсалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids, for example salts such as acetate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonate, chloride/hydrochloride, chlorotheophyllonate, citrate, ethanedisulfonate , fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, methyl sulfate, naphthoate, napsilate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate , pamoate, phosphate/hydrophosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, stearate, succinate, subsalicylate, tartrate, tosylate, and trifluoroacetate.

Неорганические кислоты, с которыми можно получать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.Inorganic acids with which salts can be formed include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.

Органические кислоты, с которыми можно получать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую ки- 7 040206 слоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно образовать с неорганическими и органическими основаниями.Organic acids with which salts can be formed include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.

Неорганические основания, с которыми можно образовать соли, включают, например, соли аммония и соли металлов из колонок I до XII периодической таблицы. В некоторых вариантах такие соли получают с натрием, калием, аммонием, кальцием, магнием, железом, серебром, цинком и медью; наиболее подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.Inorganic bases with which salts can be formed include, for example, ammonium salts and metal salts from columns I to XII of the periodic table. In some embodiments, such salts are prepared with sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper; most suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.

Органические основания, с которыми можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.Organic bases with which salts can be formed include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Some organic amines include isopropylamine, benzathine, choline, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine, and tromethamine.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из исходных соединений, щелочных или кислотных фрагментов обычными химическими способами. Обычно такие соли можно получить, осуществляя взаимодействие указанных соединений в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат или т.п., Na, Ca, Mg или K) или осуществляя взаимодействие указанных соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух указанных. Обычно желательно использование неводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, если это практично. Списки дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).Pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the original compounds, alkaline or acidic fragments by conventional chemical methods. Typically, such salts can be obtained by reacting said compounds in free acid form with a stoichiometric amount of an appropriate base (such as hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like, Na, Ca, Mg or K) or by reacting said compounds in free base form. with a stoichiometric amount of the corresponding acid. Such reactions are usually carried out in water, or in an organic solvent, or in a mixture of the two. It is generally desirable to use non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile if practical. Lists of additional suitable salts can be found, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Любая из приведенных в описании формул также представляет собой как немеченные формы, так и меченные изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, изображающие приведенные в описании формулы, за исключением того что один или более из атомов заменен атомом, обладающим выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I соответственно. Настоящее изобретение включает различные меченные изотопами соединения, как определено в описании, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. Такие меченные изотопами соединения полезны при исследованиях метаболизма (с ¹⁴С), при изучении кинетики реакций (например, с ²Н или ³Н), при детектировании или в технике получения изображений, таких как позитронная эмиссионная томография (PET) или однопротонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения в тканях лекарственных средств или субстратов, или при лечении пациентов радиоактивными соединениями. В частности, ¹⁸F или меченные изотопами соединения могут оказаться особенно желательными для PET или SPECT исследований. Изотопически меченные соединения настоящего изобретения и их пролекарства можно обычно получить, осуществляя процедуры, раскрытые на схемах или в примерах и примерах получения, раскрытых далее, путем замены не меченного изотопически реагента на легко доступный меченный изотопами реагент.Any of the formulas given in the description also represents both the unlabeled forms and the isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have structures depicting the formulas given in the description, except that one or more of the atoms is replaced by an atom having the selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as ² H, ³ H, ⁿ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ F, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ³⁶ Cl, ¹²⁵ I, respectively. The present invention includes various isotopically labeled compounds as defined herein, ^for example compounds in which radioactive isotopes such as ³ H, ¹³ C and ¹⁴ C are present. reactions (for example, with ² H or ³ H), in detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single proton emission computed tomography (SPECT), including tissue distribution assays of drugs or substrates, or in treatment patients with radioactive compounds. In particular, ¹⁸ F or isotopically labeled compounds may be particularly desirable for PET or SPECT studies. The isotopically labeled compounds of the present invention and their prodrugs can generally be prepared by following the procedures disclosed in the Schemes or in the Preparations and Examples disclosed below by substituting a non-isotopically labeled reagent with a readily available isotopically labeled reagent.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (например, ²Н или D), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, возникающие за счет более высокой метаболической стабильности, например увеличения in vivo времени полужизни, или уменьшения требуемых доз, или улучшения терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в контексте настоящего изобретения рассматривается как заместитель соединения формулы (X). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, более конкретно дейтерия, можно определить, используя фактор изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения в том смысле, как здесь использован, означает отношение между избыточным содержанием изотопа и природным содержанием конкретного изотопа. Если указано, что заметитель в соединении настоящего изобретения является дейтерием, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого из указанных атомов дейтерия по меньшей мере (52,5% дейтерия включено по каждому обозначенному атому дейтерия), по меньшей мере 4000 (включено 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (включено 67.5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (включено 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (включено 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (включено 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (включено 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (включено 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (включено 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (включено 99,5% дейтерия). Меченные изотопами соединения формулы (X) можно получить, используя обычные методики, хорошо известные специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые раскрыты в сопровождающих примерах и примерах получения, используя соответствующие меченные изотопами реагенты вместо использованных ранее немеченных изотопами реагентов.In addition, substitution with heavier isotopes, especially deuterium (for example, ² H or D), may provide some therapeutic advantages resulting from higher metabolic stability, such as increased in vivo half-life, or reduced doses required, or improved therapeutic index. It should be understood that deuterium in the context of the present invention is regarded as a substituent of the compound of formula (X). The concentration of such a heavier isotope, more specifically deuterium, can be determined using an isotopic enrichment factor. The term isotopic enrichment factor as used herein means the ratio between the excess abundance of an isotope and the natural abundance of a particular isotope. When a moiety in a compound of the present invention is indicated to be deuterium, such compound has an isotopic enrichment factor for each of said deuterium atoms of at least (52.5% deuterium included per designated deuterium atom), at least 4000 (60% deuterium included) ), at least 4500 (included 67.5% deuterium), at least 5000 (included 75% deuterium), at least 5500 (included 82.5% deuterium), at least 6000 (included 90% deuterium), at least at least 6333.3 (95% deuterium included), at least 6466.7 (97% deuterium included), at least 6600 (99% deuterium included), or at least 6633.3 (99.5% deuterium included). Isotopically labeled compounds of formula (X) can be prepared using conventional techniques well known to those skilled in the art, or by methods similar to those disclosed in the accompanying and preparation examples, using appropriate isotopically labeled reagents in place of the previously unisotopically labeled reagents used.

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают такие, в которых растворитель кристаллизации может быть замещен изотопами, например D2O, d₆-ацетон, d₆-ДМСО.Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the present invention include those in which the crystallization solvent can be replaced by isotopes, for example D 2 O, d ₆ -acetone, d ₆ -DMSO.

Соединения настоящего изобретения, т.е. соединения формулы (X), которые содержат группы, спо- 8 040206 собные выступать в качестве доноров и/или акцепторов для водородных связей, могут быть способны образовывать со-кристаллы с помощью подходящих образователей со-кристаллов. Такие со-кристаллы можно получить из соединений формулы (X), используя известные методики образования со-кристаллов. Такие методики включает измельчение, нагревание, совместное сублимирование, совместное плавление или осуществление контактирования в растворе соединения формулы (X) с образователем со-кристаллов в условиях кристаллизации и выделение полученных таким образом со-кристаллов. Подходящие образователи со-кристаллов включают те, что раскрыты в WO 2004/078163. Следовательно, в настоящем изобретении предложены далее со-кристаллы, включающие соединение формулы (X).Compounds of the present invention, i. compounds of formula (X) which contain groups capable of acting as donors and/or acceptors for hydrogen bonds may be able to form co-crystals using suitable co-crystal formers. Such co-crystals can be obtained from compounds of formula (X) using known co-crystal formation techniques. Such techniques include milling, heating, co-subliming, co-melting or contacting in solution a compound of formula (X) with a co-crystal former under crystallization conditions and isolating the co-crystals thus obtained. Suitable co-crystal formers include those disclosed in WO 2004/078163. Therefore, the present invention further provides co-crystals comprising a compound of formula (X).

Термин терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию субъекта, например уменьшение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, облегчение состояний, замедление или задержку развития заболевания или предотвращение заболевания и т.д. В одном нелимитирующем варианте термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое, будучи введено субъекту, является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или облегчения состояния, или расстройства, или заболевания, (i) опосредованного (SMN) геном выживаемости двигательных нейронов или генным продуктом, или в результате SMNA7 разрушения, или относительными уровнями FL-SMN и SMNA7, (ii) связанного с SMN активностью, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или ненормальной) SMN; или (2) уменьшения или ингибирования активности SMN; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии SMN1 или SMN2.The term "therapeutically effective amount of a compound of the present invention" refers to that amount of a compound of the present invention which produces a biological or medical response in the subject, such as reducing or inhibiting the activity of an enzyme or protein, or alleviating symptoms, alleviating conditions, slowing or delaying the development of a disease, or preventing a disease, etc. d. In one non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to that amount of a compound of the present invention which, when administered to a subject, is effective in relation to (1) at least partially alleviating, inhibiting, preventing and/or alleviating a condition or disorder or disease, (i) mediated by (SMN) motor neuron survival gene or gene product, or as a result of SMNA7 disruption, or by relative levels of FL-SMN and SMNA7, (ii) associated with SMN activity, or (iii) characterized by (normal or abnormal) SMN activity ; or (2) reducing or inhibiting SMN activity; or (3) reducing or inhibiting the expression of SMN1 or SMN2.

В другом нелимитирующем варианте термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое, будучи введено в клетку или ткань, или в неклеточный биологический материал или среду, является эффективным в отношении по меньшей мере частичного уменьшения или ингибирования активности SMN; или по меньшей мере частичного уменьшения или ингибирования экспрессии SMN, причем в обоих случаях за счет модулирования относительных уровней FL-SMN и SMNA7.In another non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to that amount of a compound of the present invention which, when administered to a cell or tissue, or non-cellular biological material or medium, is effective to at least partially reduce or inhibit SMN activity; or at least partially reducing or inhibiting SMN expression, in both cases by modulating the relative levels of FL-SMN and SMNA7.

Выражения терапевтически эффективное количество и эффективное количество используют в описании для обозначения такого количества, которого достаточно для уменьшения по крайней мере на около 15%, предпочтительно по крайней мере на 50%, более предпочтительно по крайней мере на 90% и наиболее предпочтительно предотвращает клинически значимый дефицит активности, функций и реакций хозяина. Альтернативно терапевтически эффективным количеством является такое количество, которого достаточно для того, чтобы вызвать улучшение клинически значимого состояния/симптома у хозяина.The terms therapeutically effective amount and effective amount are used herein to mean that amount which is sufficient to reduce at least about 15%, preferably at least 50%, more preferably at least 90%, and most preferably prevent a clinically significant deficiency. activities, functions and reactions of the host. Alternatively, a therapeutically effective amount is that amount which is sufficient to cause an improvement in a clinically significant condition/symptom in the host.

Эффективное количество может меняться в зависимости от таких факторов, как размер и масса субъекта, типа заболевания или конкретного соединения настоящего изобретения. Например, выбор соединения настоящего изобретения может повлиять на то, что составляет эффективное количество. Специалисты в данной области смогут изучить перечисленные в описании факторы и сделать выводы относительно определения эффективного количества соединения настоящего изобретения без ненужных экспериментов.The effective amount may vary depending on such factors as the size and weight of the subject, the type of disease, or the particular compound of the present invention. For example, the choice of a compound of the present invention may affect what constitutes an effective amount. Those skilled in the art will be able to study the factors listed in the description and draw conclusions regarding the determination of the effective amount of the compound of the present invention without undue experimentation.

На схему введения может повлиять размер эффективного количества. Соединение настоящего изобретения можно вводить субъекту или до, или после возникновения состояний, связанных с дефицитом SMN. Кроме того, несколько разделенных доз, также как и отсроченную во времени дозировку, можно вводить ежедневно или последовательно, или дозу можно вводить непрерывно, или можно использовать болюсные инъекции. Кроме того, дозы соединения(ий) настоящего изобретения можно пропорционально повышать или снижать в зависимости от требований терапевтической или профилактической ситуации. В том смысле, как здесь использован, термин субъект относится к животным. Обычно животным является млекопитающее. Термин субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах субъект является приматом. В других вариантах субъектом является человек.The dosage regimen can be affected by the size of the effective amount. The compound of the present invention may be administered to a subject either before or after the onset of conditions associated with SMN deficiency. In addition, multiple divided doses, as well as a delayed dosage, may be administered daily or sequentially, or the dose may be administered continuously, or bolus injections may be used. In addition, the doses of the compound(s) of the present invention can be proportionally increased or decreased depending on the requirements of the therapeutic or prophylactic situation. As used here, the term subject refers to animals. Typically, the animal is a mammal. The term subject also refers to, for example, primates (eg, humans, males or females), cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, and the like. In some embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.

В том смысле, как здесь использован, термины ингибирует, ингибирование или ингибирующий относятся к улучшению или супрессии конкретного состояния, или симптома, или расстройства, или заболевания, или значимого снижения базовой активности биологической активности или процесса.As used herein, the terms inhibiting, inhibiting, or inhibitory refer to the improvement or suppression of a particular condition, or symptom, or disorder, or disease, or a significant reduction in the underlying activity of a biological activity or process.

В том смысле, как здесь использованы, термины лечить, лечение или процесс лечения любого заболевания или расстройства относятся в одном варианте к ослаблению заболевания или расстройства (например, к замедлению или остановке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте термины лечить, лечение или процесс лечения относятся к смягчению или ослаблению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут быть неочевидны для пациента. В еще одном варианте термины лечить, лечение или процесс лечения относятся к модулированию заболевания или расстройства, или физически (например, за счет стабилизации явных симптомов), или физиологически (например, за счет стаби- 9 040206 лизации физических параметров), или обоими способами. В еще одном варианте термины лечить, лечение или процесс лечения относятся к предотвращению или задержке возникновения, или развития, или прогресса заболевания или расстройства.As used herein, the terms treat, treatment, or process of treating any disease or disorder refer in one embodiment to ameliorating the disease or disorder (e.g., slowing or stopping or lessening the development of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, the terms treat, treatment, or treatment process refer to alleviating or attenuating at least one physical parameter, including those that may not be apparent to the patient. In yet another embodiment, the terms treat, treatment, or treatment process refer to modulating a disease or disorder, either physically (eg, by stabilizing overt symptoms) or physiologically (eg, by stabilizing physical parameters), or both. In yet another embodiment, the terms treat, treatment, or treatment process refer to preventing or delaying the onset or development or progress of a disease or disorder.

В том смысле, как здесь использовано, выражение субъект нуждается в лечении используют, если такой субъект получит пользу биологическую, медицинскую или для качества жизни от такого лечения.As used herein, the term subject in need of treatment is used if such subject would benefit biologically, medically or for quality of life from such treatment.

В том смысле, как здесь использованы, термины, использованные в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует рассматривать включающими как единственное чисто, так и множественное число, если в описании не указано иначе, или очевидно не противоречит контексту.As used herein, terms used in the context of the present invention (especially in the context of the claims) should be considered to include both the pure singular and the plural, unless otherwise indicated in the description, or obviously consistent with the context.

Все раскрытые в описании способы можно осуществить в любом подходящем порядке, если в описании не указано иначе или другим образом, который явно не противоречит контексту. Любой или все примеры или языковые выражения (например, такой как) приведены в описании просто для лучшего освещения настоящего изобретения и не накладывают ограничений на объем настоящего изобретения, который в остальных случаях определен в формуле изобретения.All methods disclosed in the description can be carried out in any suitable order, unless otherwise indicated in the description or in another manner that is not clearly contrary to the context. Any or all examples or language expressions (such as) are given in the description merely to better illuminate the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention, which is otherwise defined in the claims.

Любой асимметрический атом (например, углерод или т.п.) соединения(ий) настоящего изобретения может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В некоторых вариантах каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерного избытка, по меньшей мере 60% энантиомерного избытка, по меньшей мере 70% энантиомерного избытка, по меньшей мере 80% энантиомерного избытка, по меньшей мере 90% энантиомерного избытка, по меньшей мере 95% энантиомерного избытка, или по меньшей мере 99% энантиомерного избытка в (R)- или ^-конфигурациях. Заместители у атомов с ненасыщенными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-(Z)- или транс-(Е)-формах.Any asymmetric atom (eg, carbon or the like) of the compound(s) of the present invention may be present in a racemic or enantiomerically enriched, eg, (R)-, (S)-, or (R,S)-configuration. In some embodiments, each asymmetric atom has at least 50% enantiomeric excess, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, at least 95% enantiomeric excess, or at least 99% enantiomeric excess in (R)- or ^-configurations. Substituents on atoms with unsaturated bonds may, if possible, be present in cis-(Z)- or trans-(E)-forms.

Соответственно в том смысле, как здесь использовано, соединение настоящего изобретения может присутствовать в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде практически чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.Accordingly, as used herein, a compound of the present invention may be present in the form of one of the possible isomers, rotamers, atropisomers, tautomers, or mixtures thereof, e.g., substantially pure geometric (cis or trans) isomers, diastereoisomers, optical isomers (antipodes) , racemates or mixtures thereof.

Любые полученные смеси изомеров можно разделить, используя физико-химические различия составляющих, на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например используя хроматографию и/или фракционную кристаллизацию.Any mixtures of isomers obtained can be separated, using the physicochemical differences of the constituents, into pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereoisomers, racemates, for example using chromatography and/or fractional crystallization.

Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, разделяя их диастереоизомерные соли, полученные с оптически активными кислотами или основаниями, и высвобождая указанные оптически активные кислотные или основные соединения. В частности, основной фрагмент можно таким образом использовать для разделения соединений настоящего изобретения на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-р-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить, используя хиральную хроматографию, например высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), используя хиральный абсорбент.Any resulting racemates of end products or intermediates may be resolved into their optical antipodes by known methods, for example by separating their diastereomeric salts prepared with optically active acids or bases and releasing said optically active acidic or basic compounds. In particular, the main fragment can thus be used to separate the compounds of the present invention into their optical antipodes, for example by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, for example tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-O,O'-p- toluoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be resolved using chiral chromatography, such as high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral absorbent.

Соединения настоящего изобретения получают или в свободной форме, или в форме их солей, или в форме их пролекарственных производных.The compounds of the present invention are obtained either in free form, or in the form of their salts, or in the form of their prodrug derivatives.

Если в одной молекуле одновременно присутствуют как основная группа, так и кислотная группа, соединения настоящего изобретения могут также образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы.When both a basic group and an acid group are present in the same molecule, the compounds of the present invention may also form internal salts, such as zwitterionic molecules.

Кроме того, соединения настоящего изобретения, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или они могут включать другие растворители, используемые для их кристаллизации. Соединения настоящего изобретения могут в зависимости от их природы или в результате создания образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому следует понимать, что настоящее изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения настоящего изобретения (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более из молекул растворителя. Такими молекулами растворителей являются те, которые обычно используют в фармацевтической практике и которые, как известно, не причиняют вреда реципиенту, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к такому комплексу, в котором молекулами растворителя являются молекулы воды.In addition, the compounds of the present invention, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates, or they may include other solvents used for their crystallization. The compounds of the present invention may, depending on their nature or design, form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water); therefore, it is to be understood that the present invention includes both solvated and unsolvated forms. The term solvate refers to a molecular complex of a compound of the present invention (including pharmaceutically acceptable salts thereof) with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are those which are commonly used in pharmaceutical practice and which are not known to cause harm to the recipient, such as water, ethanol, and the like. The term hydrate refers to such a complex in which the solvent molecules are water molecules.

Соединения настоящего изобретения, включая их соли, гидраты и сольваты, могут сами или в результате получения образовывать полиморфы.The compounds of the present invention, including their salts, hydrates and solvates, may themselves or as a result of preparation form polymorphs.

Настоящее изобретение далее включает любые варианты способа настоящего изобретения, в которых промежуточное соединение, получаемое на любой его стадии, используют в качестве исходного материала и осуществляют остальные стадии, в которых исходные материалы образуются в in situ условиях реакции или в которых реакционные компоненты используют в форме их солей или оптически чистых материалов.The present invention further includes any embodiments of the process of the present invention in which an intermediate obtained in any of its steps is used as the starting material and other steps are carried out in which the starting materials are formed under in situ reaction conditions or in which the reaction components are used in the form of their salts or optically pure materials.

Соединения настоящего изобретения и промежуточные соединения можно также превращать друг вCompounds of the present invention and intermediates can also be converted to each other

- 10 040206 друга, используя способы, которые хорошо известны специалистам в данной области.- 10 040206 friend, using methods that are well known to specialists in this field.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно получить для конкретного способа введения, такого как пероральное введение, парэнтеральное введение и ректальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить в форме твердого вещества (включая, без ограничений, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничений, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергать обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферирующие агенты, также как адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.д.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition can be prepared for a specific administration route such as oral administration, parenteral administration and rectal administration, etc. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared in solid form (including, without limitation, capsules, tablets, pills, granules, powders, or suppositories) or liquid form (including, without limitation, solutions, suspensions, or emulsions). Pharmaceutical compositions may be subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization and/or they may contain conventional inert diluents, lubricants or buffering agents, as well as adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers and buffering agents, etc.

Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; смазывающими агентами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также используют связующие, например алюминийсиликат магния, пасту крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон; при желании используют разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или вспенивающиеся смеси; и/или абсорбенты, красители, отдушки и подсластители.Typically, the pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules comprising the active ingredient together with diluents such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine; lubricating agents, for example silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and/or polyethylene glycol; for tablets, binders are also used, for example magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; if desired, disintegrants are used, for example starches, agar, alginic acid or its sodium salt, or foaming mixtures; and/or absorbents, colorants, flavors and sweeteners.

Таблетки могут быть или покрыты пленкой или желудочным покрытием в соответствии с хорошо известными специалистам в данной области способами. Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального использования, получают любым способом, известным специалистам в данной области, для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более из агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых агентов, красящих агентов и консервантов для получения фармацевтически привлекательных на вид и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для производства таблеток. Такими эксципиентами служат, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; способствующие гранулированию или разрушению агенты, например кукурузный крахмал, или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или смола акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или могут иметь оболочку, нанесенную известными способами, для замедления разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить замедленное действие в течение длительного периода. Например, можно использовать продлевающий действие материал, такой как глицеринмоностеарат или глицериндистеарат.Tablets may be either film-coated or gastric-coated according to methods well known to those skilled in the art. Suitable compositions for oral administration include an effective amount of a compound of the present invention in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use are prepared by any method known to those skilled in the art for the preparation of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives to obtain pharmaceutically attractive and palatable preparations. The tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating or disintegrating agents such as corn starch or alginic acid; binding agents, for example starch, gelatin or acacia gum; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated or may be coated by known methods to delay breakdown and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a delayed action over a prolonged period. For example, a release prolonging material such as glycerol monostearate or glycerol distearate may be used.

Композиции для перорального использования могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым веществом разбавителя, например карбоната кальция, фосфата кальция или каолина, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.Compositions for oral use may be presented as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or an oil vehicle. such as coconut oil, liquid paraffin or olive oil.

Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории предпочтительно получать из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, ускорители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают, используя обычные способы смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно, и могут содержать около 0,1-75% или содержать около 1-50% активного ингредиента.Some injectable compositions are aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are preferably prepared from fatty emulsions or suspensions. Said compositions can be sterilized and/or they may contain adjuvants such as preservatives, stabilizing, wetting or emulsifying agents, dissolution accelerators, salts for adjusting osmotic pressure and/or buffers. In addition, they may also contain other therapeutically valuable substances. Said compositions are prepared using conventional mixing, granulating or coating methods, respectively, and may contain about 0.1-75% or about 1-50% of the active ingredient.

Подходящие композиции для трансдермального применения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, которые способствуют проникновению через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства в форме повязок, включающих поддерживающую основу, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителем, необязательно с контролирующим скорость барьером для доставки соединения через кожу хозяина с контролируемой и заранее установленной скоростью в течение длительного промежутка времени, и средства для закрепления устройства на коже хозяина.Suitable compositions for transdermal use include an effective amount of a compound of the present invention with a suitable carrier. Carriers suitable for transdermal delivery include absorbable, pharmacologically acceptable solvents that facilitate penetration through the host's skin. For example, transdermal devices in the form of dressings comprising a support body, a reservoir containing the compound, optionally with a carrier, optionally with a rate-controlled barrier to deliver the compound through the host's skin at a controlled and predetermined rate over an extended period of time, and means for attaching the device to the skin. owner.

Подходящие композиции для местного применения, например для кожи или для глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для доставки сSuitable compositions for topical application, for example for the skin or eyes, include aqueous solutions, suspensions, ointments, creams, gels or spray compositions, for example for delivery with

- 11 040206 помощью аэрозолей или т.п. Такие системы для местной доставки особенно пригодны для нанесения на кожу, например, для лечения рака кожи, например для профилактического использования в противосолнечных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Они особенно пригодны для использования в композициях для местного применения, включая косметические композиции, хорошо известные специалистам. Такие композиции могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты.- 11 040206 using aerosols or the like. Such topical delivery systems are particularly suitable for application to the skin, for example for the treatment of skin cancer, for example for prophylactic use in sunscreens, lotions, sprays, and the like. They are particularly suitable for use in topical compositions, including cosmetic compositions well known to those skilled in the art. Such compositions may contain solubilizers, stabilizers, tonicity agents, buffers and preservatives.

В том смысле, как здесь использован, термин местное применение также относится к ингаляциям или применениям для введения в нос. Обычно они поставляются в форме сухих порошков (или отдельно в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или в виде смешанных частиц компонентов, например с фосфолипидами) для сухих порошковых ингаляторов или в виде аэрозолей, распыляемых из контейнеров, находящихся под давлением, насосов, спреев, атомайзеров или небулайзеров с использованием подходящего пропелланта или без такового.As used herein, the term topical application also refers to inhalation or nasal administration. They are usually supplied in the form of dry powders (either separately as a mixture, for example dry mixture with lactose, or as mixed particles of components, for example with phospholipids) for dry powder inhalers or as aerosols sprayed from pressurized containers, pumps, sprays, atomizers or nebulizers with or without a suitable propellant.

Настоящее изобретение также обеспечивает получение безводных фармацевтических композиций и дозовых форм, включающих соединения настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов, так как вода может способствовать разложению некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и дозовые формы настоящего изобретения можно получить, используя безводные или с низким содержанием воды ингредиенты в условиях низкой влажности. Безводные фармацевтические композиции можно получить и хранить таким образом, чтобы поддерживать их безводный характер. Соответственно безводные композиции упаковывают, используя материалы, которые, как известно, предотвращают соприкосновение с водой, такие как те, что включены в рецептурные справочники. Примеры подходящих упаковок включают, но ими не ограничиваются, герметически запаянную фольгу, пластики, единичные дозовые контейнеры (например, ампулы), блистерные упаковки и контурные упаковки ленточного типа.The present invention also provides anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms comprising the compounds of the present invention as active ingredients, since water may promote degradation of some compounds. Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention can be prepared using anhydrous or low water ingredients under low humidity conditions. Anhydrous pharmaceutical compositions can be prepared and stored in a manner that maintains their anhydrous nature. Accordingly, anhydrous compositions are packaged using materials known to prevent contact with water, such as those included in formularies. Examples of suitable packages include, but are not limited to, hermetically sealed foils, plastics, unit dose containers (eg, ampoules), blister packs, and strip-type strip packs.

Настоящее изобретение обеспечивает получение фармацевтических композиций и дозовых форм, которые включают один или более из агентов, которые уменьшают скорость, с которой соединения настоящего изобретения в качестве активных ингредиентов, разлагаются. Такие агенты, именуемые в описании стабилизаторами, включают, но ими не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН буферы или буферные соли и т.д.The present invention provides pharmaceutical compositions and dosage forms that include one or more agents that reduce the rate at which the compounds of the present invention, as active ingredients, decompose. Such agents, referred to herein as stabilizers, include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or buffer salts, and the like.

Соединения формулы I в свободной форме или в форме солей, демонстрируют ценные фармакологические свойства, например свойство модулирования продуцирования полной длины SMN белка, например, как показано в in vitro и in vivo тестах, представленных в следующих разделах, и поэтому показаны для лечения или для использования в качестве исследовательских химикалиев, например в качестве соединений-зондов.Compounds of formula I, in free form or in salt form, exhibit valuable pharmacological properties, such as the property of modulating the production of the full length of the SMN protein, for example, as shown in the in vitro and in vivo tests presented in the following sections, and are therefore indicated for treatment or for use as research chemicals, for example as probe compounds.

Так, в следующем варианте настоящее изобретение предлагает использование соединений формулы (X) или их солей в терапии. В следующем варианте указанную терапию выбирают из заболеваний, которые можно лечить за счет модулирования продуцирования полной длины SMN белка. В другом варианте указанное заболевание выбирают из вышеприведенного списка, особенно спинальной мышечной атрофии.Thus, in a further embodiment, the present invention provides the use of compounds of formula (X) or salts thereof in therapy. In a further embodiment, said therapy is selected from diseases that can be treated by modulating full length SMN protein production. In another embodiment, the specified disease is selected from the above list, especially spinal muscular atrophy.

В другом варианте в настоящем изобретении предложен способ лечения заболеваний, которые можно лечить путем модулирования продуцирования полной длины SMN белка, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединений формулы (X) или их солей нуждающемуся в таком лечении пациенту. В следующем варианте указанное заболевание выбирают из вышеприведенного списка, особенно спинальной мышечной атрофии.In another embodiment, the present invention provides a method of treating diseases that can be treated by modulating full length SMN protein production, comprising administering a therapeutically acceptable amount of compounds of formula (X) or salts thereof to a patient in need of such treatment. In the following embodiment, the specified disease is selected from the above list, especially spinal muscular atrophy.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть в единичных дозах около 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта массой около 50-70 кг, или около 1-500 мг, или около 1-250 мг, или около 1-150 мг, или около 0,5-100 мг, или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективные дозы соединений, фармацевтические композиции или их комбинации зависят от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, конкретного расстройства или заболевания, подлежащего лечению, или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар, специалист в данной области, сможет легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или прекращения развития указанного расстройства или заболевания.Pharmaceutical compositions of the present invention may be in unit doses of about 1-1000 mg of the active ingredient(s) for a subject weighing about 50-70 kg, or about 1-500 mg, or about 1-250 mg, or about 1-150 mg or about 0.5-100 mg or about 1-50 mg of the active ingredients. Therapeutically effective dosages of the compounds, pharmaceutical compositions, or combinations thereof depend on the type of subject, body weight, age, and individual condition, the particular disorder or disease being treated, or its severity. The physician, clinician, or veterinarian of skill in the art will readily be able to determine the effective amount of each of the active ingredients needed to prevent, treat, or arrest the development of said disorder or disease.

Представленные выше характеристики доз продемонстрированы в in vitro и in vivo тестах с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения настоящего изобретения можно применять in vitro в форме растворов, например водных растворов, и in vivo или энтерально, парэнтерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензий или в водных растворах. Дозы in vitro могут находиться в интервале около 10^-3 и 10^-9 молярных концентраций. Терапевтически эффективное количество in vivo может меняться в зависимости от способа введения в интервале около 0,1-500 мг/кг или около 1-100 мг/кг.The above dosage profiles have been demonstrated in in vitro and in vivo tests using mammals, eg mice, rats, dogs, monkeys or isolated organs, tissues and their preparations. The compounds of the present invention can be used in vitro in the form of solutions, for example aqueous solutions, and in vivo or enterally, parenterally, preferably intravenously, for example, in the form of suspensions or in aqueous solutions. Doses in vitro may be in the range of about 10 ^-3 and 10 ^-9 molar concentrations. A therapeutically effective amount in vivo may vary depending on the route of administration in the range of about 0.1-500 mg/kg or about 1-100 mg/kg.

Соединения настоящего изобретения можно вводить или одновременно с, или до, или после введения одного или более из других терапевтических агентов. Соединения настоящего изобретения можно вводить отдельно, тем же, или другим способом введения, или вместе в той же самой фармацевтической композиции, что и другие агенты.The compounds of the present invention may be administered either simultaneously with or before or after administration of one or more other therapeutic agents. The compounds of the present invention can be administered separately, by the same or different route of administration, or together in the same pharmaceutical composition as other agents.

- 12 040206- 12 040206

Все исходные материалы, составляющие реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, использованные при синтезе соединений настоящего изобретения, или являются коммерчески доступными, или могут быть получены способами органического синтеза, хорошо известными специалистам в данной области (Houben-Weyl, 4th ed., 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, vol. 21). Кроме того, соединения настоящего изобретения можно получить способами органического синтеза, известными специалистам в данной области, как представлено в следующих примерах.All starting materials making up the reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents, and catalysts used in the synthesis of the compounds of the present invention are either commercially available or can be obtained by organic synthetic methods well known to those skilled in the art (Houben-Weyl, 4th ed., 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, vol. 21). In addition, the compounds of the present invention can be obtained by organic synthesis methods known to those skilled in the art, as presented in the following examples.

Получение соединений.Getting connections.

Следует понимать, что приводимое далее описание, комбинации заместителей и/или переменные в изображенных формулах допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.It should be understood that the following description, combinations of substituents and/or variables in the depicted formulas are only permissible if such combinations result in stable compounds.

Специалистам в данной области должно быть хорошо известно, что в раскрытых далее способах функциональные группы промежуточных соединений может понадобиться защитить, используя соответствующие защитные группы. Такие функциональные группы включают гидрокси, фенол, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси или фенола включает триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил, замещенный бензил, метил и т.п. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-буткарбонил, бензилкарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают сложные алкиловые, ариловые или арилалкиловые эфиры.Those skilled in the art should be well aware that in the methods disclosed below, the functional groups of intermediates may need to be protected using appropriate protecting groups. Such functional groups include hydroxy, phenol, amino and carboxylic acid. Suitable protecting groups for hydroxy or phenol include trialkylsilyl or diarylalkylsilyl (eg, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl), tetrahydropyranyl, benzyl, substituted benzyl, methyl, and the like. Suitable protecting groups for amino, amidino, and guanidino include t-butcarbonyl, benzylcarbonyl, and the like. Suitable protecting groups for a carboxylic acid include alkyl, aryl or arylalkyl esters.

Защитные группы можно присоединять или удалять в соответствии со стандартными методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области и которые раскрыты в описании. Использование защитных групп подробно раскрыто у Green, T.W. и P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd ed., Wiley. Защитные группы могут быть также полимерными смолами, такими как смола Ванга или смола 2-хлортритилхлорида.Protecting groups can be added or removed in accordance with standard techniques which are well known to those skilled in the art and which are disclosed in the specification. The use of protecting groups is detailed in Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd ed., Wiley. Protecting groups may also be polymeric resins such as Wang resin or 2-chlorotrityl chloride resin.

Специалисты в данной области должны также хорошо понимать, что хотя такие защищенные производные соединений настоящего изобретения могут сами по себе не обладать фармакологической активностью, их можно вводить субъекту и после процесса метаболизма в организме они образуют соединения настоящего изобретения, которые являются фармакологически активными. Такие производные могут поэтому описываться как пролекарства. Все пролекарства соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения.It will also be well understood by those skilled in the art that while such protected derivatives of the compounds of the present invention may not in themselves have pharmacological activity, they can be administered to a subject and, upon metabolism in the body, form compounds of the present invention that are pharmacologically active. Such derivatives may therefore be described as prodrugs. All prodrugs of the compounds of the present invention are included within the scope of the present invention.

Следующие схемы реакций иллюстрируют способы получения соединений рассматриваемого изобретения. Специалисты в данной области смогут получать указанные соединения аналогичными способами или способами, хорошо известными специалистам в данной области. Обычно исходные компоненты и реагенты можно получить из таких источников, как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, и Ftorchem USA, Strem, других коммерческих производителей, или синтезировать в соответствии с источниками, хорошо известными специалистам в данной области, или получить способами, раскрытыми в рассматриваемом изобретении. А, В, X, R, R¹, R², R³ R⁴ имеют значения, определенные в описании, если не указано иначе. Обычно тиадиазольные соединения формулы (X) настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с общей процедурой, представленной на схеме 1.The following reaction schemes illustrate methods for preparing the compounds of this invention. Those skilled in the art will be able to prepare these compounds by analogous methods or by methods well known to those skilled in the art. Typically, starting materials and reagents can be obtained from sources such as Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, and Ftorchem USA, Strem, other commercial manufacturers, or synthesized according to sources well known to those skilled in the art. area, or obtain by the methods disclosed in the invention in question. A, B, X, R, R ¹ , R ² , R ³ R ⁴ have the meanings defined in the description, unless otherwise indicated. In general, the thiadiazole compounds of formula (X) of the present invention can be synthesized according to the general procedure shown in Scheme 1.

R^c ^Rc

Бухвальд или замещениеBuchwald or substitution

ВгилиС!^ ^Вг или CI \\ НVgiliC!^ ^Br or CI \\ H

N-N В-НN-N B-N

Общая схема 1General scheme 1

Исходные материалы для приведенной выше схемы реакции коммерчески доступны, или их можно получить в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, раскрытыми в описании. Обычно соединения настоящего изобретения получают в соответствии с вышеприведенной схемой реакции 1 следующим образом.Starting materials for the above reaction scheme are commercially available, or they can be obtained in accordance with methods well known to specialists in this field, or methods disclosed in the description. Generally, the compounds of the present invention are prepared according to the above Reaction Scheme 1 as follows.

Дигалотиадиазол (1) реагирует в реакции замещения или в катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания (Бухвальда) со спиртом или амином (В) до получения тиадиазольного промежуточного соединения (2).The dihalothiadiazole (1) is reacted in a displacement reaction or in a metal-catalyzed cross-coupling (Buchwald) reaction with an alcohol or an amine (B) to give a thiadiazole intermediate (2).

Реакция сочетания, катализируемая переходным металлом, такая как реакция Сузуки, между галоидным соединением (2) и замещенным арильным или гетероарильным соединением А, таким как боро- 13 040206 новая кислота или боронатный эфир, приводит к получению соединения (3) формулы (X) настоящего изобретения.A transition metal-catalyzed coupling reaction, such as the Suzuki reaction, between a halide compound (2) and a substituted aryl or heteroaryl compound A, such as boron acid or a boronate ester, results in compound (3) of formula (X) of the present inventions.

В альтернативном варианте соединения формулы (X) можно синтезировать в соответствии с общей схемой, раскрытой на схеме 2.Alternatively, compounds of formula (X) can be synthesized according to the general scheme outlined in Scheme 2.

Общая схема 2General scheme 2

Исходные материалы для приведенной выше схемы реакции коммерчески доступны, или их можно получить в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, раскрытыми в описании. Обычно соединения настоящего изобретения получают в соответствии с приведенной выше схемой 2 реакции Сузуки следующим образом.Starting materials for the above reaction scheme are commercially available, or they can be obtained in accordance with methods well known to specialists in this field, or methods disclosed in the description. Generally, the compounds of the present invention are prepared according to the above Suzuki Scheme 2 as follows.

Дигалотиадиазол (1) реагирует в катализируемой переходными металлами реакции перекрестного сочетания, такой как реакция Сузуки, с бороновой кислотой или эфиром, получая тиадиазольное промежуточное соединение (2). Тиадиазольное промежуточное соединение (2) реагирует во второй катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания, такой как реакция Сузуки, до получения тиадиазола (3) формулы (X) настоящего изобретения.The dihalothiadiazole (1) is reacted in a transition metal catalyzed cross-coupling reaction such as the Suzuki reaction with boronic acid or an ester to give the thiadiazole intermediate (2). The thiadiazole intermediate (2) is reacted in a second metal-catalyzed cross-coupling reaction such as a Suzuki reaction to obtain the thiadiazole (3) of formula (X) of the present invention.

Соединения формулы (X) можно также получить в соответствии с общей процедурой, раскрытой на схеме 3.Compounds of formula (X) may also be prepared according to the general procedure outlined in Scheme 3.

ФормулаIFormula I

Общая схема 3General scheme 3

Исходные материалы для вышеприведенной схемы реакции коммерчески доступны, или их можно получить в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, раскрытыми в описании. Обычно соединения настоящего изобретения получают в соответствии с вышеприведенной схемой реакции 3 следующим образом.Starting materials for the above reaction scheme are commercially available, or they can be obtained in accordance with methods well known to specialists in this field, or methods disclosed in the description. Generally, the compounds of the present invention are prepared according to the above Reaction Scheme 3 as follows.

Замещенная арилом или гетероарилом карбоновая кислота (4) реагирует с гидразинкарботиоамидом и фосфорилхлоридом с образованием аминотиадиазольного промежуточного соединения (5). Тиадиазольное промежуточное соединение (5) затем подвергают взаимодействию с трет-бутилнитрилом и CuBr₂ до получения тиадиазольного промежуточного соединения (6). Тиадиазольное промежуточное соединение (6) реагирует в реакции замещения или в катализируемой металлом реакции перекрестного сочетания (Бухвальд) со спиртом или с амином (В) до получения тиадиазола (3) формулы (X) настоящего изобретения.An aryl or heteroaryl substituted carboxylic acid (4) reacts with hydrazinecarbothioamide and phosphoryl chloride to form an aminothiadiazole intermediate (5). The thiadiazole intermediate (5) is then reacted with tert-butylnitrile and CuBr ₂ to give the thiadiazole intermediate (6). The thiadiazole intermediate (6) is reacted in a displacement reaction or in a metal-catalyzed cross-coupling reaction (Buchwald) with an alcohol or with an amine (B) to obtain the thiadiazole (3) of formula (X) of the present invention.

Общие схемы 1, 2 и 3 можно осуществить для различных ароматических А групп, таких как замещенные фенолы, нафтилы, гетероарилы и т.п., и для различных аминов В групп, таких как замещенные аминопиперидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазины, пирролидины, бициклические амины и т.п., до получения соединения формулы (X) настоящего изобретения. Рутинные стратегии защитных групп могут потребоваться для получения конечных соединений формулы (X).General schemes 1, 2 and 3 can be carried out for various aromatic A groups, such as substituted phenols, naphthyls, heteroaryls, etc., and for various amines of B groups, such as substituted aminopiperidine, piperidine, piperazine, homopiperazines, pyrrolidines, bicyclic amines and the like, to obtain the compound of formula (X) of the present invention. Routine protecting group strategies may be required to prepare the final compounds of formula (X).

Все исходные материалы, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители, катализаторы и акцепторы, используемые для синтеза соединений настоящего изобретения, или являются коммерчески доступными или их можно получить способами органического синтеза хорошо известными специалистам в данной области. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно получить способами органического синтеза, известными специалистам в данной облас ти из следующих примеров.All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents, catalysts and scavengers used in the synthesis of the compounds of the present invention are either commercially available or can be prepared by organic synthetic methods well known to those skilled in the art. In addition, the compounds of the present invention can be prepared by organic synthetic methods known to those skilled in the art from the following examples.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следуетThe following examples are intended to illustrate the present invention and should not be

- 14 040206 рассматривать как ограничивающие изобретение. Температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иначе, все процессы выпаривания осуществляют при пониженном давлении, предпочтительно между около 15 и 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структуры полученных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждены стандартными аналитическими способами, например микроанализом и спектральными характеристиками, например ЖХ-МС, ЯМР, CHN. Использованы сокращения, которые обычно используют специалисты, список сокращений приведен в конце экспериментального раздела.- 14 040206 be considered as limiting the invention. Temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise indicated, all evaporation processes are carried out under reduced pressure, preferably between about 15 and 100 mm Hg. (=20-133 mbar). The structures of the obtained products, intermediates and starting materials are confirmed by standard analytical methods, such as microanalysis and spectral characterization, such as LC-MS, NMR, CHN. Abbreviations commonly used by experts are used, a list of abbreviations is given at the end of the experimental section.

Синтез промежуточных соединений.Synthesis of intermediate compounds.

Промежуточное соединение 1. Синтез 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1 Н-пиразола.Intermediate 1 Synthesis of 1-(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)-1H-pyrazole.

Стадия 1. (4-Бром-3-метоксифенил)гидразин.Step 1. (4-Bromo-3-methoxyphenyl)hydrazine.

4-Бром-3-метоксианилин (3,0 г, 14,85 ммоль) суспендируют в концентрированной HCl (50 мл), и полученную смесь охлаждают до 0°С на бане со льдом. Раствор нитрита натрия (1,23 г, 17,82 ммоль) в 10 мл воды очень медленно добавляют к реакционной смеси. Полученная смесь становится желтой, затем коричневой с желтыми помутнениями, указывающими на диазотизацию. Полученную диазониевую соль выдерживают при 0°С в течение часа и затем очень медленно добавляют (осторожно, крайне экзотермическая реакция) раствор дигидрата хлорида олова (II) (10,05 г, 44,5 ммоль) в концентрированной HCl (20 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при 0°С затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтруют и фильтровальную лепешку промывают холодной Н₂О, получая (4-бром-3-метоксифенил) гидразин в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (3,1 г, МС: 218 [М+Н+]).4-Bromo-3-methoxyaniline (3.0 g, 14.85 mmol) was suspended in concentrated HCl (50 ml) and the resulting mixture was cooled to 0° C. in an ice bath. A solution of sodium nitrite (1.23 g, 17.82 mmol) in 10 ml of water is added very slowly to the reaction mixture. The resulting mixture turns yellow, then brown with yellow haze, indicating diazotization. The resulting diazonium salt is kept at 0° C. for one hour and then a solution of tin(II) chloride dihydrate (10.05 g, 44.5 mmol) in concentrated HCl (20 ml) is added very slowly (carefully, highly exothermic reaction). The reaction solution was stirred for 2 hours at 0° C. then at room temperature overnight. The reaction solution was filtered and the filter cake was washed with cold H ₂ O to give (4-bromo-3-methoxyphenyl)hydrazine as a tan solid (3.1 g, MS: 218 [M+H+]).

Стадия 2. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол.Step 2 1-(4-Bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole

К раствору (4-бром-3-метоксифенил)гидразина (62 г, 245 ммоль) в этаноле (310 мл) добавляют тетраметоксипропан (40,2 г, 245 ммоль) в течение нескольких минут и полученную смесь нагревают до внутренней температуры 70°С. Полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч, затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Этанол удаляют в вакууме и полученный остаток суспендируют в EtOAc. Полученный остаток нейтрализуют 1 М водным раствором гидроксида натрия (~700 мл), вызывая образование осадка. Двухфазную смесь фильтруют и полученный фильтрат экстрагируют EtOAc, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 30 г 1-(4-бром-3метоксифенил)-1Н-пиразола в виде твердого вещества черного цвета (30 г, МС: 254 [М+Н+]).To a solution of (4-bromo-3-methoxyphenyl)hydrazine (62 g, 245 mmol) in ethanol (310 ml) was added tetramethoxypropane (40.2 g, 245 mmol) over several minutes and the resulting mixture was heated to an internal temperature of 70°C. . The resulting mixture was stirred at 70°C for 1.5 h, then slowly cooled to room temperature. The ethanol is removed in vacuo and the resulting residue is suspended in EtOAc. The resulting residue was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution (~700 ml), causing the formation of a precipitate. The biphasic mixture was filtered and the resulting filtrate was extracted with EtOAc, dried over sodium sulfate and concentrated to give 30 g of 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole as a black solid (30 g, MS: 254 [M+H+ ]).

Стадия 3. 1-(3-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол.Step 3 1-(3-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole.

1-(4-Бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол (28,5 г, 113 ммоль), би(пинаколато)диборон (42,9 г, 169 ммоль), карбонат калия (15,56 г, 113 ммоль) и аддукт PdCl₂ (dppf). CH₂Cl₂ (9,20 г, 11,26 ммоль) добавляют в 2 л круглодонную колбу, затем добавляют диоксан (700 мл). Полученную реакционную смесь продувают N₂ и перемешивают в атмосфере N₂ при внутренней температуре 84°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь фильтруют через заменяемую фильтровальную воронку и концентрируют на силикагеле. Полученную смесь очищают, используя хроматографическую колонку (20% EtOAc в гептанах). Необходимые фракции собирают и концентрируют до получения 13,5 г 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразола.1-(4-Bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole (28.5 g, 113 mmol), bi(pinacolato)diborone (42.9 g, 169 mmol), potassium carbonate (15.56 g, 113 mmol ) and PdCl ₂ adduct (dppf). CH ₂ Cl ₂ (9.20 g, 11.26 mmol) was added to a 2 L round bottom flask followed by dioxane (700 ml). The resulting reaction mixture was purged with N ₂ and stirred under N ₂ at an internal temperature of 84° C. overnight. The resulting reaction mixture is filtered through a replaceable filter funnel and concentrated on silica gel. The resulting mixture was purified using column chromatography (20% EtOAc in heptanes). The desired fractions are collected and concentrated to give 13.5 g of 1-(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole.

Промежуточное соединение 2. Синтез (2-(бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2ил)фенил)бороновой кислоты.Intermediate 2 Synthesis of (2-(benzyloxy)-6-methoxy-4-(5-methyloxazol-2yl)phenyl)boronic acid.

Стадия 1. Метил 3-(бензилокси)-4-бром-5-гидроксибензоат.Step 1. Methyl 3-(benzyloxy)-4-bromo-5-hydroxybenzoate.

К смеси метил 4-бром-3,5-дигидроксибензоата (18,8 г, 76 ммоль) и карбоната калия (5,26 г, 38,1 ммоль) в ДМФ (190 мл) добавляют бензилбромид (3,17 мл, 26,6 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют 200 мл воды и подкисляют до рН 1, медленно добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту. Полученный раствор экстрагируют смесью 1: 1 этилацетат/простой эфир (6Х) и объединенные экстракты промывают водой (8Х), насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют до получеBenzyl bromide (3.17 ml, 26 .6 mmol). The resulting mixture was stirred overnight, diluted with 200 ml of water and acidified to pH 1 by slowly adding concentrated hydrochloric acid. The resulting solution was extracted with 1:1 ethyl acetate/ether (6X) and the combined extracts washed with water (8X), saturated sodium bicarbonate solution, brine, then dried over magnesium sulfate and concentrated to

- 15 040206 ния твердого вещества оранжевого цвета. Твердое вещество суспендируют в DCM (200 мл) и перемешивают в течение ночи. Твердое вещество (в основном непрореагировавший 4-бром-3,5дигидроксибензоат) удаляют фильтрованием и полученный фильтрат концентрируют до получения масла оранжевого цвета, которое очищают, используя хроматографическую колонку (80 г силикагеля, 2:1 DCM при элюировании гептаном, затем элюирование DCM) до получения метил 3-(бензилокси)-4бром-5-гидроксибензоата (4,66 г).- 15 040206 orange solid. The solid is suspended in DCM (200 ml) and stirred overnight. The solid (mostly unreacted 4-bromo-3,5-dihydroxybenzoate) was removed by filtration and the resulting filtrate was concentrated to an orange oil which was purified using column chromatography (80 g silica gel, 2:1 DCM eluting with heptane, then eluting with DCM) to obtaining methyl 3-(benzyloxy)-4bromo-5-hydroxybenzoate (4.66 g).

МС (М+1)=337,0.MS (M+1)=337.0.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,32-7,57 (м, 6Н), 7,26 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), а также дибензилированного метил 3,5-бис(бензилокси)-4-бромбензоата (1,8 г). ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.32-7.57 (m, 6H), 7.26 (d, J=1.52 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (c, 3H), as well as dibenzylated methyl 3,5-bis(benzyloxy)-4-bromobenzoate (1.8 g).

Стадия 2. Метил 3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензоат.Step 2 Methyl 3-(benzyloxy)-4-bromo-5-methoxybenzoate.

К смеси метил 3-(бензилокси)-4-бром-5-гидроксибензоата (3,69 г, 10,94 ммоль) и карбоната калия (3,03 г, 21,98 ммоль) в ДМФ (27 мл) добавляют метилиодид (0,753 мл, 12,04 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, после чего ее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (4Х). Объединенные экстракты промывают водой (8Х), солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения метил 3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензоата в виде твердого вещества белого цвета (3,72 г).Methyl iodide ( 0.753 ml, 12.04 mmol). The resulting mixture was stirred overnight, after which it was diluted with water and extracted with ethyl acetate (4X). The combined extracts were washed with water (8X), brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give methyl 3-(benzyloxy)-4-bromo-5-methoxybenzoate as a white solid (3.72 g).

МС (М+1)=351,1.MS (M+1)=351.1.

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,31-7,59 (м, 7Н), 5,24 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.31-7.59 (m, 7H), 5.24 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).

Стадия 3. 3-(Бензилокси)-4-бром-5-метоксибензойная кислота.Step 3. 3-(Benzyloxy)-4-bromo-5-methoxybenzoic acid.

К раствору метил 3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензоат (3,72 г, 10,59 ммоль) в смеси 1:1 МеОН/ТГФ (50 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (1 М, 53,0 мл, 53,0 ммоль).Aqueous sodium hydroxide solution (1 M, 53 0 ml, 53.0 mmol).

После 10 мин летучие удаляют при пониженном давлении и полученный раствор подкисляют до рН 1, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту, в результате чего образуется твердый осадок белого цвета. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (2Х) и DCM (3Х). Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения 3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета (3,41 г).After 10 minutes, the volatiles are removed under reduced pressure and the resulting solution is acidified to pH 1 by adding concentrated hydrochloric acid, resulting in the formation of a white solid precipitate. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (2X) and DCM (3X). The combined extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 3-(benzyloxy)-4-bromo-5-methoxybenzoic acid as a white solid (3.41 g).

МС (М-1)=335,0.MS (M-1)=335.0.

1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,21-7,49 (м, 7Н), 5,16 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.21-7.49 (m, 7H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

Стадия 4. 3-(Бензилокси)-4-бром-5-метокси-К-(проп-2-ин-1-ил)бензамд.Step 4. 3-(Benzyloxy)-4-bromo-5-methoxy-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide.

К суспензии 3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксибензойной кислоты (2,0 г, 5,93 ммоль) и 4 капель ДМФ в DCM (40 мл) медленно добавляют оксалилхлорид (0,57 мл, 6,52 ммоль). Через 3 ч растворитель удаляют и полученный остаток снова растворяют в DCM (10 мл). К полученному раствору медленно добавляют смесь пропаргиламина (0,46 мл, 7,12 ммоль) и триэтиламина (2,5 мл, 17,8 ммоль) в DCM (2 мл). Через 30 мин полученный раствор разбавляют простым эфиром, промывают водой (2Х), 1 М хлористоводородной кислотой (2Х), водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют до твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество тщательно растирают с диэтиловым эфиром и сушат в вакууме до получения 3-(бензилокси)-4бром-5-метокси-К-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (1, 88 г) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.To a suspension of 3-(benzyloxy)-4-bromo-5-methoxybenzoic acid (2.0 g, 5.93 mmol) and 4 drops of DMF in DCM (40 ml) was slowly added oxalyl chloride (0.57 ml, 6.52 mmol ). After 3 hours the solvent was removed and the resulting residue was redissolved in DCM (10 ml). To the resulting solution was slowly added a mixture of propargylamine (0.46 ml, 7.12 mmol) and triethylamine (2.5 ml, 17.8 mmol) in DCM (2 ml). After 30 minutes the resulting solution was diluted with ether, washed with water (2X), 1M hydrochloric acid (2X), water, saturated sodium bicarbonate solution, brine, then dried over magnesium sulfate and concentrated to a yellow solid. The solid was triturated thoroughly with diethyl ether and dried in vacuo to give 3-(benzyloxy)-4bromo-5-methoxy-N-(prop-2-yn-1-yl)benzamide (1.88 g) as a non-solid. completely white.

МС=374,0 (М+1).MS=374.0 (M+1).

Стадия 5. 2-(3-(Бензилокси)-4-бром-5-метоксифенил)-5-метилоксазол.Step 5 2-(3-(Benzyloxy)-4-bromo-5-methoxyphenyl)-5-methyloxazole

К раствору 3-(бензилокси)-4-бром-5-метокси-К-(проп-2-ин-1-ил)бензамида (0,455 г, 1,22 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляют гидрид натрия (60 мас.%, 0,146 г, 3,65 ммоль) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят, медленно добавляя воду и разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют. Используя флеш-хроматографическую обработку (12 г силикагеля, 2% этилацетат в DCM) получают 2-(3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксифенил)-5-метилоксазол (198 мг) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.Sodium hydride (60 wt.%, 0.146 g, 3.65 mmol) and the resulting mixture is heated under reflux for 6 hours. The resulting mixture is cooled to room temperature, quenched by slowly adding water and diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was washed with water, saturated sodium bicarbonate solution, brine, then dried over magnesium sulfate and concentrated. Using flash chromatography (12 g silica gel, 2% ethyl acetate in DCM) gave 2-(3-(benzyloxy)-4-bromo-5-methoxyphenyl)-5-methyloxazole (198 mg) as an off-white solid .

МС=374 (М+1).MS=374 (M+1).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,55 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 7,43 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,27 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 2,44 (д, J=1,52 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.58 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.33 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.27 (d , J=2.02 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.01 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.44 (d , J=1.52 Hz, 3H).

Стадия 6. (2-(Бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)бороновая кислота.Step 6: (2-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-(5-methyloxazol-2-yl)phenyl)boronic acid.

К перемешиваемому раствору 2-(3-(бензилокси)-4-бром-5-метоксифенил)-5-метилоксазола (197 мг, 0,526 ммоль) в ТГФ (1,3 мл), охлажденному до -78°С, добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 232 мкл, 0,579 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 15 мин, после чего добавляют триметилборат (235 мкл, 2,11 ммоль) и полученный раствор оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасят, добавляя 0,1 М HCl, и разбавляют этилацетатом, промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Используя флешхроматографическую обработку (12 г силикагеля, 0-100% этилацетат в DCM, более 30 объемов колонки), получают (2-(бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)бороновую кислоту (63 мг) в виде пены белого цвета.To a stirred solution of 2-(3-(benzyloxy)-4-bromo-5-methoxyphenyl)-5-methyloxazole (197 mg, 0.526 mmol) in THF (1.3 ml) butyl lithium (2.5 M in hexanes, 232 µl, 0.579 mmol). The resulting solution was stirred for 15 minutes, after which trimethyl borate (235 μl, 2.11 mmol) was added and the resulting solution was allowed to slowly warm to room temperature overnight. The reaction is quenched by adding 0.1 M HCl and diluted with ethyl acetate, washed with water, brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Using flash chromatography (12 g silica gel, 0-100% ethyl acetate in DCM, over 30 column volumes), (2-(benzyloxy)-6-methoxy-4-(5-methyloxazol-2-yl)phenyl)boronic acid ( 63 mg) as a white foam.

- 16 040206- 16 040206

МС=340,1 (М+1).MS=340.1 (M+1).

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,28-7,46 (м, 5Н), 7,25 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,08 (шир. с, ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.28-7.46 (m, 5H), 7.25 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7.08 (br s,

1Н), 6,85 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,38 (д, J=1,52 Гц, 3Н).1H), 6.85 (d, J=1.01 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.38 (d, J=1.52 Hz, 3H).

Промежуточное соединение 3. Синтез трет-бутил(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-илфенокс)диметилсилана.Intermediate 3 Synthesis of tert-butyl(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-ylphenox)dimethylsilane.

Стадия 1. (4-Бром-3-метоксифенокси)(трет-бутил)диметилсилан.Step 1: (4-Bromo-3-methoxyphenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane

4-Бром-3-метоксифенол (254 г, 1251 ммоль) растворяют в DCM (2500 мл) и обрабатывают DIPEA (437 мл, 2502 ммоль) в атмосфере азота, добавляют трет-бутилхлордиметилсилан (198 г, 1314 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт разбавляют водой и органический слой экстрагируют, затем сушат над сульфатом натрия и концен трируют.4-Bromo-3-methoxyphenol (254 g, 1251 mmol) was dissolved in DCM (2500 ml) and treated with DIPEA (437 ml, 2502 mmol) under nitrogen atmosphere, tert-butylchlorodimethylsilane (198 g, 1314 mmol) was added and the resulting reaction mixture stirred at room temperature overnight. The crude product is diluted with water and the organic layer is extracted, then dried over sodium sulfate and concentrated.

Стадия 2. Трет-бутил (3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)диметилсилан.Step 2 tert-butyl (3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenoxy)dimethylsilane

Азот барботируют через перемешиваемую смесь ацетата калия (392 г, 3999 ммоль), (4-бром-3метоксифенокси)(трет-бутил) диметилсилана (472 г, 1250 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолана) (381 г, 1499 ммоль), DPPF (55,4 г, 100 ммоль) и аддукта PdCl₂ (dppf). CH₂Cl₂(82 г, 100 ммоль) в диоксане (4500 мл). Полученную реакционную смесь медленно нагревают до внутренней температуры 69°С, затем оставляют при перемешивании при 69°С в течение 16 ч, перед тем как медленно охлаждают в течение 1 ч до 20°С. Полученную реакционную смесь фильтруют через целит, промывают EtOAc и растворитель удаляют в вакууме, получая гель черного цвета. Сырой гель растворяют в DCM, обрабатывают DIPEA (90 мл) и трет-бутилхлордиметилсиланом (70 г) и полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляют водой (1 л) и солевым раствором (1 л) и перемешивают в течение 30 мин. Органические фазы выделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой материал абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя 20%EtOAc в гептанах (+1% TEA) в качестве элюента, получая сырой продукт в виде полутвердого вещества черного цвета. Сырой материал снова абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя 10%EtOAc в гептанах (+1% TEA) в качестве элюента, получая указанное в за головке соединение в виде масла.Nitrogen is bubbled through a stirred mixture of potassium acetate (392 g, 3999 mmol), (4-bromo-3-methoxyphenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane (472 g, 1250 mmol), 4,4,4',4',5,5, 5',5'-octamethyl-2,2'bi(1,3,2-dioxaborolane) (381 g, 1499 mmol), DPPF (55.4 g, 100 mmol) and PdCl ₂ adduct (dppf). CH ₂ Cl ₂ (82 g, 100 mmol) in dioxane (4500 ml). The resulting reaction mixture is slowly heated to an internal temperature of 69°C, then left under stirring at 69°C for 16 h before being slowly cooled over 1 h to 20°C. The resulting reaction mixture was filtered through Celite, washed with EtOAc and the solvent removed in vacuo to give a black gel. The crude gel was dissolved in DCM, treated with DIPEA (90 ml) and tert-butylchlorodimethylsilane (70 g) and the resulting mixture was left under stirring at room temperature overnight. The resulting mixture was diluted with water (1 L) and brine (1 L) and stirred for 30 minutes. The organic phases are isolated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was absorbed onto silica gel and purified using silica gel flash chromatography using 20% EtOAc in heptanes (+1% TEA) as eluent to give the crude product as a black semi-solid. The crude material was reabsorbed onto silica gel and purified using silica gel flash chromatography using 10% EtOAc in heptanes (+1% TEA) as eluent to give the title compound as an oil.

Промежуточное соединение 4. 5-Бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин.Intermediate 4 5-Bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol2-amine.

К перемешиваемому раствору 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазола (2,975 г, 12,2 ммоль) и N,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-амина (2,493 г, 14,64 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляют DIPEA (10,65 мл, 61 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют в вакууме, промывают диоксаном и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла розового/красного цвета. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя 3% [7М NH3 в МеОН]/DCM в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества розового/красного цвета (2,924 г, 72% выход).To a stirred solution of 2,5-dibromo-1,3,4-thiadiazole (2.975 g, 12.2 mmol) and N,2,2,6,6pentamethylpiperidin-4-amine (2.493 g, 14.64 mmol) in dioxane (40 ml) DIPEA (10.65 ml, 61 mmol) is added and the resulting mixture is refluxed at 120°C for 16 hours. The resulting reaction mixture is cooled to room temperature, then filtered under vacuum, washed with dioxane and the resulting filtrate is concentrated in vacuo to give the crude product as a pink/red oil. The crude material was purified using silica gel flash chromatography using 3% [7M NH3 in MeOH]/DCM as eluent to give the title compound as a pink/red solid (2.924 g, 72% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,70 мин; МС m/z 335,2 [М+2Н]⁺ [Способ А].LC-MS: R _t 0.70 min; MS m/z 335.2 [M+2H] ⁺ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 4,13-4,03 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 1,57 (дд, J=12,13, 3,54 Гц, 2Н), 1,39 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,26 (шир. с, 1Н), 1,16 (с, 6Н), 1,06 (с, 6Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 4.13-4.03 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.57 (dd, J=12.13, 3.54 Hz, 2H), 1.39 (t, J= 12.13 Hz, 2H), 1.26(br s, 1H), 1.16(s, 6H), 1.06(s, 6H).

ЖХ-МС: R_t 1,12 мин; МС m/z 335,2 [М+Н]⁺ [Способ В].LC-MS: R _t 1.12 min; MS m/z 335.2 [M+H] ⁺ [Method B].

Используя способ получения промежуточного соединения 4 и используя соответствующие исход ные материалы, получают следующие промежуточные соединения.Using the method for preparing intermediate 4 and using appropriate starting materials, the following intermediates were prepared.

- 17 040206- 17 040206

Промежуточное intermediate Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method ^гН ЯМР 400 МГц ^g H NMR 400 MHz 5 5 >^N'^Boc N-N (3aR,6aS)-трет-бутил (5-бром-1,3,4тиадиазол-2-ил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2 (1Н)карбоксилат>^N' ^Boc NN (3aR,6aS)-tert-butyl (5-bromo-1,3,4thiadiazol-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4с]pyrrole-2 (1Н)carboxylate 377,0 1,15 мин. D 377.0 1.15 min. D !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ м.д. 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,45 (м, 2Н) , 3,30 (д, 7=12,13 Гц, 2Н) , 3,18 (дд, 7=11,12, 3,54 Гц, 2Н) , 3,02 (шир. с, 2Н), 1,39 (с, 9Н) !H NMR (400 MHz, DMSO-sD) δ ppm 3.70-3.58 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H) , 3.30 (d, 7=12.13 Hz, 2H) , 3.18 (dd, 7=11.12, 3.54 Hz, 2H), 3.02 (br s, 2H), 1.39 (s, 9H) 6 6 s-Ч I N Br^N 5-бром-Ы-метил-Ы-(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин s-h I N Br^N 5-bromo-N-methyl-N-(1,2,2,6,6pentamethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 335,2, 0,72 мин. D 335.2, 0.72 min. D ^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ м.д. 4,08 (тт, 7=12,32, 3,35 Гц, 1Н) , 2,92 (с, ЗН) , 1,57 (дд, 7=12,38, 3,28 Гц, 2Н) , 1,39 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,26 (шир. с, 1Н) , 1,16 (с, 6Н), 1,06 (с, 6Н) ^g H NMR (400 MHz, DMSO-7 ₆ ) δ ppm 4.08 (tt, 7=12.32, 3.35 Hz, 1H) , 2.92 (s, ZN) , 1.57 (dd, 7=12.38, 3.28 Hz, 2H) , 1 .39 (t, 7=12.13 Hz, 2H) , 1.26 (br. s, 1H) , 1.16 (s, 6H), 1.06 (s, 6H)

Примеры синтеза.Examples of synthesis.

Пример 1. Синтез 5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина.Example 1 Synthesis of 5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4 -thiadiazole-2-amine.

К перемешиваемой суспензии 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)1Н-пиразола (промежуточное соединение 1) (297 мг, 0,990 ммоль) и 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (300 мг, 0,900 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (52 мг, 0.045 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (191 мг, 1,800 ммоль) в воде (1 мл). Полученную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 120°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают водой (50 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла желтого цвета. Сырой материал предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя 2,5% [7 М NH₃ в МеОН]/DCM в качестве элюента, получая стеклообразное твердое вещество бледно-коричневого цвета, которое снова растворяют в МеОН (10 мл) и добавляют SiliaMetS DMT (0,52 ммоль/г, 433 мг). Полученную суспензию помещают в шейкер на 2,5 , затем SiliaMetS DMT удаляют фильтрованием и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло оранжевого/коричневого цвета. Сырое масло снова растворяют в МеОН и загружают в 10 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (40 мл), затем коротко промывают 7 М NH₃ в МеОН (40 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая стеклообразное твердое вещество бледнооранжевого/коричневого цвета. Сырое стеклообразное твердое вещество снова очищают, используя масс-управляемую препаративную ВЭЖХ в основных условиях (5 мМ NH4OH), получая указанное в заголовке соединение в виде стеклообразного твердого вещества бледно-розового цвета (0,185 г, 48% выход).To a stirred suspension of 1-(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)1H-pyrazole (intermediate 1) (297 mg, 0.990 mmol) and 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (intermediate 4) (300 mg, 0.900 mmol) in dioxane (4 ml) add Pd(PPh ₃ ) ₄ (52 mg, 0.045 mmol) followed by a solution of Na ₂ CO ₃ (191 mg, 1.800 mmol) in water (1 ml). The resulting mixture was purged with nitrogen, sealed and heated at 120° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml) and washed with water (50 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a yellow oil. The crude material was pre-absorbed onto silica gel and purified using silica gel flash chromatography using 2.5% [7M NH ₃ in MeOH]/DCM as eluent to give a pale brown glassy solid which was redissolved in MeOH ( 10 ml) and add SiliaMetS DMT (0.52 mmol/g, 433 mg). The resulting suspension was placed on a 2.5 A shaker, then the SiliaMetS DMT was removed by filtration and the resulting filtrate concentrated in vacuo to an orange/brown oil. The crude oil is redissolved in MeOH and loaded into a 10 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge was washed with MeOH (40 ml), then washed briefly with 7 M NH ₃ in MeOH (40 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give a pale orange/brown glassy solid. The crude glassy solid was again purified using mass controlled preparative HPLC under basic conditions (5 mM NH4OH) to give the title compound as a pale pink glassy solid (0.185 g, 48% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,53 мин; МС m/z 427,3 [М+Н] ⁺ [Способ В].LC-MS: Rt 1.53 min; MS m/z 427.3 [M+H] ⁺ [Method B].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 8,64 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 6,60 (дд, J=2,53, 1,52 Гц, 1Н), 4,36 (тт, J=12,38, 3,28 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 1,61 (дд, J=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=12,38 Гц, 2Н), 1,29 (шир. с, 1Н), 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.64 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7. 65 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.53, 1.52 Hz , 1H), 4.36 (tt, J=12.38, 3.28 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.61 (dd, J= 12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.42 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.29 (br s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1, 09 (s, 6H).

HR-MC: R_t 1,54 мин; МС m/z 427,2260 [М+Н]+ [Способ С].HR-MS: _Rt 1.54 min; MS m/z 427.2260 [M+H]+ [Method C].

Используя способ примера 1 и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using the method of Example 1 and using appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

- 18 040206- 18 040206

Пример Example Соединение Compound ЖХМС M+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method % ЯМР 400 Мгц % NMR 400 MHz 2 2 6-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино-1,3,4- тиадиазол-2-ил)нафталин-2-ол 6-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino-1,3,4- thiadiazol-2-yl)naphthalene-2-ol 397,2, 0,52 мин. D 397.2, 0.52 min. D !Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d₆) δ м.д. 9,97 (шир. с, 1Н) , 8,14-8,11 (м, 1Н), 7,92-7,85 (м, 2Н) , 7,76 (д, 6=8,59 Гц, 1Н) , 7,18-7,11 (м, 2Н) , 4,29- 4,20 (м, 1Н) , 3,01 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 6=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,44 (т, 6=12,13 Гц, 2Н) , 1,22 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н)!H NMR (400 MHz, flMCO-d ₆ ) δ ppm 9.97 (br s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.76 (d, 6=8.59 Hz, 1H) , 7.18-7.11 (m, 2H) , 4.29-4.20 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 1.64 (dd, 6=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.44 (t, 6=12.13 Hz, 2H) , 1.22 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H) 3 3 СО?^N1 5-(2-метоксихинолин-З-ил)-N-метил-и(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил) - 1,3,4-тиадиазол-2-аминCO? ^N 1 5-(2-methoxyquinolin-3-yl)-N-methyl-and (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) - 1,3,4-thiadiazol-2-amine 412,3, 0,60 мин. D 412.3, 0.60 min. D !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,97 (с, 1Н) , 8,06 (д, 6=7,58 Гц, 1Н) , 7,86-7,81 (м, 1Н), 7,73 (тд, 6=7,71, 1,26 Гц, 1Н) , 7,54-7,46 (м, 1Н) , 4,40 (т, 6=12,38 Гц, 1Н) , 4,14 (с, ЗН) , 3,02 (с, ЗН) , 1,65 (д, 6=9,60 Гц, 2Н) , 1,48 (т, 6=11,87 Гц, 2Н) , 1,25 (с, 6Н), 1,12 (с, 6Н)!H NMR (400 MHz, DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.97 (s, 1H) , 8.06 (d, 6=7.58 Hz, 1H) , 7.86-7.81 (m, 1H), 7.73 (td, 6=7.71, 1.26 Hz, 1H) , 7.54-7.46 (m, 1H) , 4.40 (t, 6=12.38 Hz, 1H) , 4.14 (s, ZN) , 3.02 ( s, ZN) , 1.65 (d, 6=9.60 Hz, 2H) , 1.48 (t, 6=11.87 Hz, 2H) , 1.25 (s, 6H), 1.12 ( s, 6H) 4 4 \ У nh L1 Σ 1 5-(З-метоксинафталин-2-ил)-N-метил-и(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)1,3,4-тиадиазол-2-амин \ U nh L1 Σ 1 5-(3-Methoxynaphthalen-2-yl)-N-methyl-i(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)1,3,4-thiadiazol-2-amine 411,3, 0,59 мин. D 411.3, 0.59 min. D % ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ м.д. 8,64 (с, 1Н) , 7,97 (д, 6=8,08 Гц, 1Н) , 7,87 (д, 6=8,08 Гц, 1Н) , 7,59-7,49 (м, 2Н) , 7,41 (тд, 6=7,45, 1,26 Гц, 1Н), 4,44 (шир. с, 1Н), 4,05 (с, ЗН) , 3,03 (с, ЗН) , 1, 80-1, 02 (Ьг, ш, , 16Н) % NMR (400 MHz, DMSO-sD) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.97 (d, 6=8.08 Hz, 1H) , 7.87 (d, 6=8.08 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.41 (td, 6=7.45, 1.26 Hz, 1H), 4 .44 (br. s, 1H), 4.05 (s, ZN), 3.03 (s, ZN) , 1.80-1.02 (Lr, w, , 16H) 5 5 О 1 5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил)-Ν-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин About 1 5-(2-methoxy-4-(1Н-pyrazole-1- yl)phenyl)-N-(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 427,3, 0,55 мин. D 427.3, 0.55 min. D ^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м.д. 8,64 (д, 6=2,53 Гц, 1Н) , 8,19 (д, 6=8,59 Гц, 1Н) , 7,80 (д, 6=1,52 Гц, 1Н) , 7,65 (д, 6=2,02 Гц, 1Н) , 7,59 (дд, 6=8,59, 2,02 Гц, 1Н) , 6, 63-6, 59 (м, 1Н), 4,43-4,32 (м, 1Н), 4,04 (с, ЗН) , 2,99 (с, ЗН) , 1,63 (д, 6=11,12 Гц, 2Н) , 1,43 (т, 6=10,11 Гц, 2Н) , 1,23 (шир. с, 6Н), 1,10 (шир. с, 6Н) ^g H NMR (400 MHz, DMSO-6 ₆ ) δ ppm 8.64 (d, 6=2.53 Hz, 1H) , 8.19 (d, 6=8.59 Hz, 1H) , 7.80 (d, 6=1.52 Hz, 1H) , 7, 65 (d, 6=2.02 Hz, 1H), 7.59 (dd, 6=8.59, 2.02 Hz, 1H) , 6.63-6.59 (m, 1H), 4.43 -4.32 (m, 1H), 4.04 (s, ZN) , 2.99 (s, ZN) , 1.63 (d, 6=11.12 Hz, 2H) , 1.43 (t, 6=10.11 Hz, 2H), 1.23 (br. s, 6H), 1.10 (br. s, 6H)

Стадия 1. 3-Метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенол.Step 1 3-Methoxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)phenol.

К перемешиваемой суспензии трет-бутил(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)диметилсилана (промежуточное соединение 3) (3,28 г, 9,00 ммоль) и 5-бром-N-метил-N(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (1 г, 6,00 ммоль) в7 диоксане (48 мл) в атмосфере азота добавляют Pd(PPh₃)₄ (0,34 г, 0,30 ммоль), затем добавляют раствор Na₂CO₃ (1,272 г, 12,00 ммоль) в воде (12 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают водой (100 мл). Органические фазы разделяют и водную фазу снова экстрагируют EtOAc (150 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая маслянистый остаток коричневого цвета. Полученный остаток суспендируют в EtOAc (10 мл) и обрабатывают ультразвуком, затем полученную суспензию фильтруют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Сырую смесь очищают, используя флеш-хроматографию, используя 3% [7 М NH₃ в МеОН]/DCM в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде стеклообразногоTo a stirred suspension of tert-butyl (3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenoxy)dimethylsilane (intermediate 3) (3.28 g, 9. 00 mmol) and 5-bromo-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (intermediate 4) (1 g, 6 .00 mmol) in 7 dioxane (48 ml) under nitrogen atmosphere, add Pd(PPh ₃ ) ₄ (0.34 g, 0.30 mmol), then add a solution of Na ₂ CO ₃ (1.272 g, 12.00 mmol) in water (12 ml). The resulting mixture is refluxed at 120° C. for 18 hours. The resulting reaction mixture is cooled to room temperature, then diluted with EtOAc (150 ml) and washed with water (100 ml). The organic phases are separated and the aqueous phase is re-extracted with EtOAc (150 ml). The combined organic phases are dried over MgSO ₄ , filtered and the resulting filtrate concentrated in vacuo to give a brown oily residue. The resulting residue is suspended in EtOAc (10 ml) and sonicated, then the resulting suspension is filtered under vacuum to give the crude product as an off-white solid. The crude mixture was purified using flash chromatography using 3% [7 M NH ₃ in MeOH]/DCM as eluent to give the title compound as a glassy

- 19 040206 твердого вещества бледно-желтого цвета (0,534 г, 23% выход).- 19 040206 pale yellow solid (0.534 g, 23% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,75 мин; МС m/z 377,3 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: R _t 0.75 min; MS m/z 377.3 [M+H]+ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,99 (шир. с, 1Н), 7,88 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=2,53 Гц, 1Н), ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (br s, 1H), 7.88 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.53 Hz, 1H),

6,50 (дд, J=8,34, 2,27 Гц, 1Н), 4,34-4,25 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 1,59 (дд, J=11,62, 3,03 Гц, 2Н),6.50 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (s, 3H) , 1.59 (dd, J=11.62, 3.03 Hz, 2H),

1,40 (т, J=12,38 Гц, 2Н), 1,26 (шир. с, 1Н), 1,20 (с, 6Н), 1,08 (с, 6Н).1.40 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.26 (br s, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.08 (s, 6H).

Стадия 2. 3-Метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенил трифторметансульфонат.Step 2 3-Methoxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)phenyl trifluoromethanesulfonate.

Перемешиваемую суспензию 3-метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенола (533 мг, 1,416 ммоль) и TEA (493 мкл, 3,540 ммоль) в DCM (15 мл) в атмосфере азота охлаждают на бане со льдом и добавляют 1,1,1-трифтор-N-фенил-N((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (531 мг, 1,486 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (35 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органические фазы разделяют, используя разделитель фаз, и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества белого цвета. Сырой продукт предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, используя градиент 0-10% MeOH/DCM в течение 18 мин, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,577 г, 77% выход).A stirred suspension of 3-methoxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenol (533 mg, 1.416 mmol) and TEA (493 µl, 3.540 mmol) in DCM (15 ml) under nitrogen, cooled in an ice bath and 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N((trifluoromethyl)sulfonyl)methanesulfonamide (531 mg, 1.486 mmol). The resulting mixture was stirred at ice bath temperature for 10 minutes, then at room temperature for 18 hours. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (35 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (20 ml). The organic phases are separated using a phase separator and concentrated in vacuo to give the crude product as a white solid. The crude product was pre-absorbed onto silica gel and purified using silica gel flash chromatography using a 0-10% MeOH/DCM gradient over 18 min to give the title compound as a pale yellow solid (0.577 g, 77% yield ).

ЖХ-МС: Rt 1,12 мин; МС m/z 509,3 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 1.12 min; MS m/z 509.3 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,24 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 4,44-4,33 (м, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 1,62 (д, J=9, 60 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=11,62 Гц, 2Н), 1,28 (шир. с, 1Н), 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H ), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.62 (d, J=9, 60 Hz, 2H), 1 .43 (t, J=11.62 Hz, 2H), 1.28 (br s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

Стадия 3. 5-(2-Метокси-4-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Stage 3. 5-(2-Methoxy-4-(1-methyl-III-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1, 3,4-thiadiazole-2-amine.

К перемешиваемому раствору 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (177 мг, 0,849 ммоль) и трифторметансульфоната 3-метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенила (332 мг, 0,653 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (38 мг, 0,033 ммоль) затем раствор Na₂CO₃ (208 мг, 1,958 ммоль) в воде (1 мл). Полученную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 120°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают водой (50 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. К полученному фильтрату добавляют SiliaMetS DMT (541 мг, 0,61 ммоль/г, 0,33 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. SiliaMetS DMT удаляют, используя вакуумную фильтрацию, промывают EtOAc и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Сырой материал перекристаллизовывают из МеОН (3 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,166 г, 57% выход).To a stirred solution of 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1Hpyrazole (177 mg, 0.849 mmol) and 3-methoxy-4-( 5-(methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl (332 mg, 0.653 mmol) in dioxane (4 ml) add Pd(PPh ₃ ) ₄ (38 mg, 0.033 mmol) followed by a solution of Na ₂ CO ₃ (208 mg, 1.958 mmol) in water (1 ml). The resulting mixture was purged with nitrogen, sealed and heated at 120° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml) and washed with water (50 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered. SiliaMetS DMT (541 mg, 0.61 mmol/g, 0.33 mmol) is added to the resulting filtrate and the resulting suspension is stirred at room temperature for 18 hours. SiliaMetS DMT is removed using vacuum filtration, washed with EtOAc and the resulting filtrate is concentrated in vacuo , yielding the crude product as a pale yellow solid. The crude material was recrystallized from MeOH (3 ml) to give the title compound as a white solid (0.166 g, 57% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,86 мин; МС m/z 441,4 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: R _t 0.86 min; MS m/z 441.4 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 8,27 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,37 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=8,59, 1,52 Гц, 1Н), 4,35 (тт, J=12,38, 3,28 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 1,61 (дд, J=11,87, 3,28 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,26 (с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н), LC-MS: Rt 1,60 мин.1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1H), 4.35 (tt, J=12.38, 3.28 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3 .88 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.61 (dd, J=11.87, 3.28 Hz, 2H), 1.41 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H), LC-MS: Rt 1.60 min.

ЖХ-МС: Rt 1,60 мин; МС m/z 440,4 [М+Н]+ [Способ В].LC-MS: Rt 1.60 min; MS m/z 440.4 [M+H]+ [Method B].

HR-MC: R 1,43 мин; МС m/z 441,2419 [М+Н]+ [Способ С].HR-MS: R 1.43 min; MS m/z 441.2419 [M+H]+ [Method C].

Используя способ примера 6 и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using the method of Example 6 and using appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

- 20 040206- 20 040206

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method ^гН ЯМР 400 Мгц ^g H NMR 400 MHz 7 7 HN-J 5-(2-метокси(1Н-пиразол-4-ил)фенил)- N-метил-М-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4- тиадиазол-2-амин HN-J 5-(2-methoxy(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)- N-methyl-M-(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4- thiadiazole-2-amine 427,3, 0,51 мин. D 427.3, 0.51 min. D !Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d₆) δ м.д. 13,03 (шир. с, 1Н) , 8,32 (шир. с, 1Н) , 8,05 (д, 7=8,08 Гц, 2Н), 7,41 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 7,34 (дд, 7=8,08, 1,52 Гц, 1Н) , 4,35 (тт, 7=12,44, 2,97 Гц, 1Н) , 4,00 (с, ЗН) , 2,98 (с, ЗН) , 1,61 (дд, 7=11,87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,47-1,36 (м, 2Н) , 1,27 (шир. с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н)!H NMR (400 MHz, flMCO-d ₆ ) δ ppm 13.03 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.05 (d, 7=8.08 Hz, 2H), 7.41 (d, 7=1.52 Hz , 1H) , 7.34 (dd, 7=8.08, 1.52 Hz, 1H) , 4.35 (tt, 7=12.44, 2.97 Hz, 1H) , 4.00 (s, ZN) , 2.98 (s, ZN) , 1.61 (dd, 7=11.87, 3.28 Hz, 2H) , 1.47-1.36 (m, 2H) , 1.27 (w s, 1H) , 1.21 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H) 8 8 Хг± 4-(3-метокси-4-(5-метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино- 1, 3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1метилпиридин-2(1Н)-он Хг± 4-(3-methoxy-4-(5-methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino- 1, 3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl)-1methylpyridin-2(1H)-one 468,4, 0,48 мин. D 468.4, 0.48 min. D ^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,19 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,80 (д, 7=7,07 Гц, 1Н) , 7,48 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 7,44 (дд, 7=8,08, 1,52 Гц, 1Н) , 6,83 (д, 7=2,02 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 7=7,07, 2,02 Гц, 1Н) , 4,44-4,34 (м, 1Н) , 4,05 (с, ЗН) , 3,47 (с, ЗН) , 2,99 (с, ЗН) , 1,61 (дд, 7=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,42 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,28 (шир. с, 1Н) , 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) ^g H NMR (400 MHz, DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.19 (d, 7=8.08 Hz, 1H) , 7.80 (d, 7=7.07 Hz, 1H) , 7.48 (d, 7=1.52 Hz, 1H) , 7, 44 (dd, 7=8.08, 1.52 Hz, 1H), 6.83 (d, 7=2.02 Hz, 1H), 6.67 (dd, 7=7.07, 2.02 Hz , 1Н) , 4.44-4.34 (m, 1Н) , 4.05 (s, ZN) , 3.47 (s, ZN) , 2.99 (s, ZN) , 1.61 (dd, 7=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.42(t, 7=12.13 Hz, 2H), 1.28(br s, 1H), 1.22(s, 6H), 1.09 (s, 6H) 9 9 Λ J l 5-(3-метокси-4-(5-метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино- 1,3, 4-тиадиазол-2-ил)фенил)пиридин2-ол Λ Jl 5-(3-methoxy-4-(5-methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl)pyridin2-ol 454,4, 0,46 мин. D 454.4, 0.46 min. D !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ м.д. 11,93 (шир. с, 1Н) , 8,10 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,95 (дд, 7=9,60, 3, 03 Гц, 1Н) , 7,89 (д, 7=2,53 Гц, 1Н), 7,35 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 7,29 (дд, 7=8,34, 1,77 Гц, 1Н) , 6,45 (д, 7=9,60 Гц, 1Н) , 4,42-4,33 (м, 1Н) , 4,02 (с, ЗН) , 2,98 (с, ЗН) , 1,63 (д, 7=9,09 Гц, 2Н) , 1,44 (т, 7=11,12 Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н) , 1,10 (с, 6Н) !H NMR (400 MHz, DMSO-sD) δ ppm 11.93 (br s, 1H) , 8.10 (d, 7=8.08 Hz, 1H) , 7.95 (dd, 7=9.60, 3.03 Hz, 1H) , 7.89 (d, 7=2.53 Hz, 1H), 7.35 (d, 7=1.52 Hz, 1H) , 7.29 (dd, 7=8.34, 1.77 Hz, 1H) , 6 .45 (d, 7=9.60 Hz, 1H) , 4.42-4.33 (m, 1H) , 4.02 (s, ZN) , 2.98 (s, ZN) , 1.63 ( d, 7=9.09 Hz, 2H), 1.44 (t, 7=11.12 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.10 (s, 6H) 10 10 Ύ^Γι 5-(3-метокси-4-(5-метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино- 1, 3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1метилпиридин-2(1Н)-он Ύ^Γι 5-(3-methoxy-4-(5-methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino- 1, 3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl)-1methylpyridin-2(1H)-one 468,4, 0,48 мин. D 468.4, 0.48 min. D ^гН ЯМР (400 МГц, flMCO-d₆) δ м.д. 8,29 (д, 7=2,53 Гц, 1Н), 8,12 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,95 (дд, 7=9, 35, 2,78 Гц, 1Н) , 7,37 (д, 7=1,52 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 7=8,34, 1,77 Гц, 1Н) , 6,51 (д, 7=9,60 Гц, 1Н) , 4,41-4,32 (м, 1Н) , 4,03 (с, ЗН) , 3,53 (с, ЗН) , 2,98 (с, ЗН) , 1,61 (дд, 7=11, 87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,42 (т, 7=12,13 Гц, 2Н), 1,27 (шир. с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) ^g H NMR (400 MHz, flMCO-d ₆ ) δ ppm 8.29 (d, 7=2.53 Hz, 1H), 8.12 (d, 7=8.08 Hz, 1H), 7.95 (dd, 7=9, 35, 2.78 Hz, 1H ) , 7.37 (d, 7=1.52 Hz, 1H), 7.31 (dd, 7=8.34, 1.77 Hz, 1H) , 6.51 (d, 7=9.60 Hz , 1Н) , 4.41-4.32 (m, 1Н) , 4.03 (s, ZN) , 3.53 (s, ZN) , 2.98 (s, ZN) , 1.61 (dd, 7=11.87, 3.28 Hz, 2H), 1.42(t, 7=12.13 Hz, 2H), 1.27(br s, 1H), 1.21(s, 6H), 1.09 (s, 6H)

- 21 040206- 21 040206

11 eleven за / М-метил-5-(2-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)фенил)-Ν-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин behind / M-methyl-5-(2-methyl-4-(1-methyl-1Hpyrazol-4-yl)phenyl)-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2 -amine 425,4, 0,49 мин. D 425.4, 0.49 min. D Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,21 (с, 1Н) , 7,92 (с, 1Н) , 7,57 (с, 1Н) , 7,54-7,46 (м, 2Н) , 4,34-4,24 (м, 1Н) , 3,87 (с, ЗН) , 2,99 (с, ЗН) , 2,53 (с, ЗН) , 1, 69-1,57 (м, 2Н) , 1,44 (т, 5=11,87 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)SH NMR (400 MHz, DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.21 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.54-7.46 (m, 2H) , 4.34-4.24 (m, 1H) , 3.87 (s, ZN) , 2.99 (s, ZN) , 2.53 (s, ZN) , 1.69-1.57 (m, 2H) , 1.44 (t, 5 =11.87 Hz, 2H), 1.21(s, 6H), 1.10(s, 6H) 12 12 ГК цу _FY_F 1-метил-4-(4-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3- (трифторметокси)фенил)пиридин-2 (1Н)онGC zu _F Y _F (trifluoromethoxy)phenyl)pyridine-2 (1Н)one 522,3, 0,51 мин. D 522.3, 0.51 min. D Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,26 (д, 5=8,59 Гц, 1Н) , 7,91 (дд, 5=8,34, 1,77 Гц, 1Н) , 7,85-7,81 (м, 2Н) , 6,81 (д, 5=2,02 Гц, 1Н) , 6,65 (дд, 5=7,07, 2,02 Гц, 1Н) , 4,36-4,27 (м, 1Н) , 3,47 (с, ЗН) , 3,04 (с, ЗН) , 1,65 (д, 5=11,62 Гц, 2Н) , 1,52-1,40 (м, 2Н) , 1,21 (шир. с, 6Н), 1,10 (шир. с, 6Н)SH NMR (400 MHz, DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.26 (d, 5=8.59 Hz, 1H) , 7.91 (dd, 5=8.34, 1.77 Hz, 1H) , 7.85-7.81 (m, 2H) , 6 .81 (d, 5=2.02 Hz, 1H) , 6.65 (dd, 5=7.07, 2.02 Hz, 1H) , 4.36-4.27 (m, 1H) , 3, 47 (s, ZN) , 3.04 (s, ZN) , 1.65 (d, 5=11.62 Hz, 2H) , 1.52-1.40 (m, 2H) , 1.21 (w s, 6H), 1.10 (br. s, 6H) 13 13 J NH KY A/v HN-\ 5-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)2-метоксифенил)-N-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин J NH KY A/v HN-\ 5-(4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)2-methoxyphenyl)-N-methyl-M-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine 329,2, 0,47 мин ., D 329.2, 0.47 min., D Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-5₆) δ м.д. 12,37 (шир. с, 1Н) , 8,10 (д, 5=8,08 Гц, 1Н) , 7,06 (с, 1Н) , 7,04-7, 00 (м, 1Н) , 4,414,32 (м, 1Н) , 3,96 (с, ЗН) , 2,98 (с, ЗН) , 2,29 (шир. с, ЗН) , 2,24 (шир. с, ЗН), 1,62 (д, 5=10,61 Гц, 2Н), 1,42 (т, 5=11,62 Гц, 2Н), 1,27 (шир. с, 1Н), 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)SH NMR (400 MHz, DMSO-5 ₆ ) δ ppm 12.37 (br s, 1H) , 8.10 (d, 5=8.08 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.04-7.00 (m, 1H) , 4.414 .32 (m, 1H) , 3.96 (s, ZN) , 2.98 (s, ZN) , 2.29 (br. s, ZN) , 2.24 (br. s, ZN), 1, 62 (d, s = 10.61 Hz, 2H), 1.42 (t, s = 11.62 Hz, 2H), 1.27 (br s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) 14 14 NJJ T^F / 5-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)фенил)-N-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин NJJ T^F / 5-(2-Methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol4-yl)phenyl)-N-methyl-M-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2 -amine 479, 4, 0,50 мин., D 479.4.0.50 min., D ^гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-5₆) δ м.д. 8,27 (с, 1Н) , 8,05 (д, 5=8,08 Гц, 1Н) , 7,98 (с, 1Н) , 7,37 (д, 5=1,52 Гц, 1Н) , 7,29 (дд, 5=8,59, 1,52 Гц, 1Н) , 4,35 (тт, 5=12,38, 3,28 Гц, 1Н) , 3,99 (с, ЗН) , 3,88 (с, ЗН) , 2,97 (с, ЗН) , 1,61 (дд, 5=11, 87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,41 (т, 5=12,13 Гц, 2Н) , 1,26 (с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н) ^g H NMR (400 MHz, DMSO-5 ₆ ) δ ppm 8.27 (s, 1H) , 8.05 (d, 5=8.08 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.37 (d, 5=1.52 Hz, 1H) . 7.29 (dd, 5=8.59, 1.52 Hz, 1H) , 4.35 (tt, 5=12.38, 3.28 Hz, 1H) , 3.99 (s, ZN) , 3 .88 (s, ZN) , 2.97 (s, ZN) , 1.61 (dd, 5=11.87, 3.28 Hz, 2H) , 1.41 (t, 5=12.13 Hz, 2H) , 1.26 (s, 1H) , 1.21 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H)

Пример 15. Синтез 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенола.Example 15 Synthesis of 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5(1-methyl-1 H -pyrazol-4-yl)phenol.

К перемешиваемому раствору 5-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (129 мг, 0,293 ммоль) в NMP (3 мл) добавляют Na₂CO₃ (47 мг, 0,439 ммоль), затем добавляют PhSH (35 мкл, 0,337 ммоль). Полученную смесь герметизируют, реактор откачивают и снова заполняют азотом (х3), затем нагревают при 190°С в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют МеОН (10 мл) и фильтруют через целит. Полученный фильтрат подкисляют, добавляя уксусную кислоту (3 мл) и помещают в 2 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (15 мл) и коротко промывают 7 М NH₃ в МеОН (15 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в основных условиях (5 мМ NH4OH), собирая фракции при 352 нм, получая указанное в заголовке соединение в виде стеклообразного твердого вещества бледно коричневого цвета (0,096 г, 77% выход).To a stirred solution of 5-(2-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1, 3,4-thiadiazol-2-amine (129 mg, 0.293 mmol) in NMP (3 ml) Na ₂ CO ₃ (47 mg, 0.439 mmol) was added followed by PhSH (35 μl, 0.337 mmol). The resulting mixture is sealed, the reactor is evacuated and refilled with nitrogen (x3), then heated at 190° C. for 20 minutes under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with MeOH (10 ml) and filtered through celite. The resulting filtrate is acidified by adding acetic acid (3 ml) and placed in a 2 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge was washed with MeOH (15 ml) and washed briefly with 7 M NH ₃ in MeOH (15 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the crude product as a brown solid. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under basic conditions (5 mM NH4OH), collecting fractions at 352 nm to give the title compound as a pale brown glassy solid (0.096 g, 77% yield).

- 22 040206- 22 040206

ЖХ-МС: Rt 0,88 мин; МС m/z 427,2 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 0.88 min; MS m/z 427.2 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 8,13 (с, 1Н), 7,86-7,78 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 1,62 (дд, J=11,87, 3,28 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSOCH) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3. 87 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.62 (dd, J=11.87, 3.28 Hz, 2H), 1.43 (t, J=12.13 Hz, 2H ), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

ЖХ-МС: R_t 1,69 мин; МС m/z 427,4 [М+Н]⁺ [Способ В].LC-MS: R _t 1.69 min; MS m/z 427.4 [M+H] ⁺ [Method B].

HR-MC: R_t 1,49 мин; МС m/z 427,2660 [М+Н]⁺ [Способ С].HR-MS: _Rt 1.49 min; MS m/z 427.2660 [M+H] ⁺ [Method C].

Используя способы примеров 6 и 15, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using the methods of examples 6 and 15, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method ^гН ЯМР 400 Мгц ^g H NMR 400 MHz 16 16 Ру ^N С ^0Н 2(5-метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино )-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н- пиразол-1-ил)фенолPy ^N C ^0H 2(5-methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1H-pyrazol-1-yl )phenol 413,3, 0,55 мин. D 413.3, 0.55 min. D Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,47 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) , 7,99 (д, 7=8,59 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,47 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 7,36 (д, 7=8,59 Гц, 1Н) , 6, 58-6, 53 (м, 1Н) , 4,33 (т, 7=12,13 Гц, 1Н) , 2,99 (с, ЗН) , 1, 69-1,58 (м, 2Н) , 1,47 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,23 (с, 6Н) , 1,12 (с, 6Н)SH NMR (400 MHz, DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.47 (d, 7=2.02 Hz, 1H), 7.99 (d, 7=8.59 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.47 (d , 7=1.52 Hz, 1H) , 7.36 (d, 7=8.59 Hz, 1H) , 6.58-6.53 (m, 1H) , 4.33 (t, 7=12, 13 Hz, 1H) , 2.99 (s, ZN) , 1.69-1.58 (m, 2H) , 1.47 (t, 7=12.13 Hz, 2H) , 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H) 17 17 \-О^н Г⁴! ^Ν' 5-(3-гидрокси-4-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)фенил)-1-метилпиридин- 2 (1Н)-он\-O ⁿ G ⁴ ! ^Ν '5-(3-hydroxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4thiadiazol-2-yl)phenyl)-1-methylpyridin-2 (1Н)-one 454,4, 0,47 мин. D 454.4, 0.47 min. D Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ м.д. 8,16 (д, 7=2,53 Гц, 1Н) , 7,88 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,79 (дд, 7=9, 35, 2,78 Гц, 1Н) , 7,19-7,12 (м, 2Н) , 6,49 (д, 7=9,09 Гц, 1Н) , 4,37-4,28 (м, 1Н) , 3,51 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН), 1,691,58 (м, 2Н), 1,54-1,37 (м, 2Н) , 1,23 (с, 6Н) , 1,11 (шир. с, 6Н)SH NMR (400 MHz, DMSO-7 ₆ ) δ ppm 8.16 (d, 7=2.53 Hz, 1H) , 7.88 (d, 7=8.08 Hz, 1H) , 7.79 (dd, 7=9, 35, 2.78 Hz, 1H ) , 7.19-7.12 (m, 2H) , 6.49 (d, 7=9.09 Hz, 1H) , 4.37-4.28 (m, 1H) , 3.51 (s, ZN), 3.00 (s, ZN), 1.691.58 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 2H), 1.23 (s, 6H) , 1.11 (br. s , 6H) 18 18 /О 4-(3-гидрокси-4-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)фенил)-1-метилпиридин2(1Н)-он /ABOUT 4-(3-hydroxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4thiadiazol-2-yl)phenyl)-1-methylpyridine2(1Н)- He 454,3, 0,48 мин. D 454.3, 0.48 min. D Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ м.д. 8,00 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,77 (д, 7=7,07 Гц, 1Н), 7,27-7,20 (м, 2Н) , 6,61 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) , 6,51 (дд, 7=7, 07, 2,02 Гц, 1Н) , 4,40-4,29 (м, 1Н) , 3,45 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН), 1,66- 1,60 (м, 2Н) , 1,45 (т, 7=11,87 Гц, 2Н) , 1,22 (с, 6Н) , 1,10 (с, 6Н) S NMR (400 MHz, DMSO-sD) δ ppm 8.00 (d, 7=8.08 Hz, 1H), 7.77 (d, 7=7.07 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.61 (d, 7=2.02 Hz, 1H), 6.51 (dd, 7=7.07, 2.02 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.45 (s, ZN), 3.00 (s, ZN), 1.66- 1.60 (m, 2H) , 1.45 (t, 7=11.87 Hz, 2H) , 1.22 (s, 6H) , 1.10 (s, 6H) 19 19 нсг⁴^ 5-(3-гидрокси-4-(5-(метил(2,2,6,6-2 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4- тиадиазол-2-ил)фенил)пиридин-2-олnsg ⁴ ^ 5-(3-hydroxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6-2 tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl) pyridin-2-ol 440,4, 0,45 мин. D 440.4, 0.45 min. D Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД) δ м.д. 11,83 (шир. с, 1Н), 7,88 (д, 7=8,59 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 7=9, 60, 2,53 Гц, 1Н) , 7,71 (д, 7=2,02 Гц, 1Н), 7,16-7,09 (м, 2Н) , 6,44 (д, 7=9,60 Гц, 1Н) , 4,36-4,27 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН) , 1, 67-1,59 (м, 2Н) , 1,50- 1,37 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н) S NMR (400 MHz, DMSO-sD) δ ppm 11.83 (br s, 1H), 7.88 (d, 7=8.59 Hz, 1H), 7.80 (dd, 7=9, 60, 2.53 Hz, 1H), 7.71 (d, 7=2.02 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.44 (d, 7=9.60 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.99 (s, 3H) , 1.67-1.59 (m, 2H) , 1.50- 1.37 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H)

- 23 040206- 23 040206

Пример 20. Синтез 3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2илнафталин-2,7-диола.Example 20 Synthesis of 3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2ylnaphthalene-2,7-diol.

Стадия 1. 7-(Бензилокси)-6-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2илнафталин-2-ол.Step 1 7-(Benzyloxy)-6-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2ylnaphthalene-2-ol.

К перемешиваемому раствору 7-(бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)нафталин-2-ола (73 мг, 0,195 ммоль) и 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (84 мг, 0,150 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (3,5 мг, 0,003 ммоль) затем раствор Na₂CO₃ (63 мг, 0,599 ммоль) в воде (0,5 мл). Полученную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 120°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют МеОН (20 мл), фильтруют через шприцевой фильтр и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт.To a stirred solution of 7-(benzyloxy)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)naphthalene-2-ol (73 mg, 0.195 mmol) and 5-bromo-N -methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine (intermediate 4) (84 mg, 0.150 mmol) in dioxane (2 ml) add Pd (PPh ₃ ) ₄ (3.5 mg, 0.003 mmol) followed by a solution of Na ₂ CO ₃ (63 mg, 0.599 mmol) in water (0.5 ml). The resulting mixture is purged with nitrogen, sealed and heated at 120° C. for 1 hour under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with MeOH (20 ml), filtered through a syringe filter and the resulting filtrate concentrated in vacuo to give the crude product.

Сырую смесь предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя 12 г картридж с силикагелем, используя систему ISCO CombiFlash, осуществляя градиентное элюирование 0-10% MeOH/DCM в течение 15 мин. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде стеклообразного твердого вещества желтого цвета (51 мг, 67,8% выход).The crude mixture was pre-absorbed onto silica gel and purified using a 12 g silica gel cartridge using an ISCO CombiFlash system eluting with a 0-10% MeOH/DCM gradient over 15 minutes. Appropriate fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a yellow glassy solid (51 mg, 67.8% yield).

ЖХ-МС: R 1,04 мин; МС m/z 503,4 [М+Н]+ [Способ В].LC-MS: R 1.04 min; MS m/z 503.4 [M+H]+ [Method B].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 9,92 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,81 (д, J=9, 09 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,32-7,48 (м, 4Н), 7,08 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,92 (шир. с, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 1,69-0,97 (шир. м, 16Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm 9.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.32 -7.48 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.53 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H), 5.33 ( s, 2H), 3.92 (br s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.69-0.97 (br m, 16H).

Стадия 2. 3-(5-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)нафталин2,7-диол.Step 2 3-(5-(Methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)naphthalene 2,7-diol.

К перемешиваемой, охлаждаемой на бане со льдом суспензии 7-(бензилокси)-6-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-илнафталин-2-ола (49 мг, 0,112 ммоль) в DCM (2 мл) в атмосфере азота добавляют BBr₃ (1 M раствор в DCM, 0,56 мл, 0,56 ммоль). Полученную реакционную смесь гасят, добавляя МеОН (2 мл), и полученный раствор нагревают до комнатной температуры, затем помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (~15 мл), затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (~10 мл). МеОН/NH₃ удаляют в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт помещают в смесь 1:1 МеОН:ДМСО (2 мл), фильтруют через шприцевой фильтр и полученный фильтрат очищают, используя препаративную ВЭЖХ, в нейтральных условиях, осуществляя градиентное элюирование 10-90% MeCN/вода в течение 15 мин. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества темно-зеленого/коричневого цвета (20,6 мг, 49,2% выход).To a stirred, ice-bath-cooled suspension of 7-(benzyloxy)-6-(5-(methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-ylnaphthalene- 2-ol (49 mg, 0.112 mmol) in DCM (2 mL) BBr ₃ (1 M solution in DCM, 0.56 mL, 0.56 mmol) was added under nitrogen atmosphere. ), and the resulting solution was warmed to room temperature, then placed in a 1 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH).The cartridge was washed with MeOH (~15 ml), then washed briefly with 7 M NH3 in MeOH (~10 ml). MeOH/NH ₃ removed in vacuo to give the crude product The crude product was taken up in 1:1 MeOH:DMSO (2 ml), filtered through a syringe filter and the resulting filtrate was purified using preparative HPLC under neutral conditions eluting with a gradient of 10-90% MeCN/ water for 15 minutes The appropriate fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a dark green/brown solid (20.6 mg, 49.2% yield).

ЖХ-МС: R 0,85 мин; МС m/z 413,3 [М+Н]+ [Способ В].LC-MS: R 0.85 min; MS m/z 413.3 [M+H]+ [Method B].

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 10,92 (шир. с, 1Н), 9,81 (шир. с, 1Н), 7,74 (д, J=9, 09 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,87-6,94 (м, 2Н), 4,25-4,34 (м, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 1,64 (дд, J=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10.92 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 7.74 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 -6.94 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.64 (dd, J=12.13, 3.03 Hz, 2H ), 1.45 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).

Используя способ примера 20 и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using the method of Example 20 and using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

- 24 040206- 24 040206

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method Ф ЯМР 400 Мгц F NMR 400 MHz 21 21 —-NH ^н,& К 3-(5-( (3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)нафталин-2,7-диол—-NH ^n, & K -diol 355,1, 0,44 мин. D 355.1, 0.44 min. D Ф ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,34 (с, 1Н) , 7,75 (д, 7=9,09 Гц, 1Н) , 7,07 (с, 1Н) , 6, 95-6, 86 (м, 2Н) , 3,70 (дд, 7=9,85, 6, 82 Гц, 2Н) , 3,33-3,26 (м, 2Н), 2,98-2,85 (м, 4Н), 2,70 (д, 7=8,08 Гц, 2Н)F NMR (400 MHz, DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.34 (s, 1H) , 7.75 (d, 7=9.09 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.95-6.86 (m, 2H) , 3.70 (dd, 7=9.85, 6, 82 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 4H), 2.70 (d, 7 = 8.08 Hz, 2H) 22 22 3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2- ил)нафталин-2-ол.НВг 3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2- silt) naphthalene-2-ol.NBr 397,3, 0, 60 мин. D 397.3.0.60 min. D Ф ЯМР (400 МГц, дмсо-а₆) δ м.д. 11,08 (шир. с, 1Н) , 8,76 (д, 7=12,13 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,91 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,82-7,72 (м, 2Н) , 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,37-7,31 (м, 2Н), 4,63-4,53 (м, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,03-1,90 (м, 4Н), 1,50 (с, 6Н), 1,45 (с, 6Н)F NMR (400 MHz, dmso-a ₆ ) δ ppm 11.08 (br s, 1H), 8.76 (d, 7=12.13 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (d, 7=8.08 Hz, 1H ) , 7.82-7.72 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.63-4.53 (m , 1H), 3.08 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.45 (s, 6H) 23 23 ОГа ⁿ 3-(5-(метил(2,2,б,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2- ил)хинолин-2-олOHa ⁿ 3-(5-(methyl(2,2,b,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin-2-ol 398,3, 0,52 мин. D 398.3, 0.52 min. D Ф ЯМР (400 МГц, дмсо-а₆) δ м.д. 12,38 (шир. с, 1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 7,89 (д, 7=7,07 Гц, 1Н) , 7,62-7,56 (м, 1Н) , 7,41 (д, 7=8,59 Гц, 1Н) , 7,27 (т, 7=7,58 Гц, 1Н) , 4,41-4,31 (м, 1Н) , 3,00 (с, ЗН) , 1, 68-1,55 (м, 2Н) , 1,44 (т, 7=11,62 Гц, 2Н) , 1,23 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)F NMR (400 MHz, dmso-a ₆ ) δ ppm 12.38 (br s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.89 (d, 7=7.07 Hz, 1H) , 7.62-7.56 (m, 1H) , 7 .41 (d, 7=8.59 Hz, 1H) , 7.27 (t, 7=7.58 Hz, 1H) , 4.41-4.31 (m, 1H) , 3.00 (s, ZN) , 1.68-1.55 (m, 2H) , 1.44 (t, 7=11.62 Hz, 2H) , 1.23 (s, 6H), 1.10 (s, 6H) 24 24 Ха 2-(5-(метил(2,2,б,6-тетраметилпиперидин4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-(1Н— пиразол-1-ил)фенол Ha 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(1Н- pyrazol-1-yl)phenol 413,3, 0,55 мин. D 413.3, 0.55 min. D Ф ЯМР (400 МГц, flMCO-d₆) δ м.д. 8,37 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) , 8,33 (д, 7=3,03 Гц, 1Н), 7,72-7,64 (м, 2Н), 7,04 (д, 7=8,59 Гц, 1Н) , 6,50 (т, 7=2,02 Гц, 1Н), 4,38-4,29 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 7=11, 62, 3, 03 Гц, 2Н) , 1,45 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)f NMR (400 MHz, flMCO-d ₆ ) δ ppm 8.37 (d, 7=2.02 Hz, 1H), 8.33 (d, 7=3.03 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.04 (d , 7=8.59 Hz, 1H) , 6.50 (t, 7=2.02 Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.00 (s, ZN) , 1 .64 (dd, 7=11.62.3.03 Hz, 2H) , 1.45 (t, 7=12.13 Hz, 2H) , 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H)

Пример 25. Синтез 5-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина.Example 25 Synthesis of 5-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1 ,3,4-thiadiazole-2-amine.

Стадия 1. 5-(4-Бром-2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 1 5-(4-Bromo-2-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

Перемешиваемую смесь 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (2 г, 8,49 ммоль) и гидразинкарботиоамида (1,161 г, 12,74 ммоль) охлаждают в атмосфере азота на бане со льдом. Затем по каплям добавляют POCl₃ (2,375 мл, 25,5 ммоль). После окончания добавления полученную реакционную смесь нагревают до 78°С и оставляют при перемешивании в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем охлаждают далее на бане со льдом. Реакционную смесь гасят, добавляя смесь льда и воды (50 мл), получая смолообразную массу твердое вещество/смола. Полученный материал обрабатывают ультразвуком в течение 1,5 ч, полученную суспензию разбавляют дополнительно 50 мл воды и суспендируют в течение 16 ч. Суспензию фильтруют в вакууме и твердое вещество промывают водой, затем снова суспендируют в насыщенном водном растворе NaHCO₃ (100 мл). Суспензию суспендируют в течение 30 мин, затем фильтруют в вакууме и промывают водой, получая сырой продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Сырой продукт предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию, используя градиентное элюированиеA stirred mixture of 4-bromo-2-chlorobenzoic acid (2 g, 8.49 mmol) and hydrazinecarbothioamide (1.161 g, 12.74 mmol) was cooled under nitrogen in an ice bath. Then POCl ₃ (2.375 ml, 25.5 mmol) was added dropwise. After the addition was complete, the resulting reaction mixture was heated to 78° C. and left under stirring for 3 hours. The resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature, then cooled further in an ice bath. The reaction mixture was quenched by adding a mixture of ice and water (50 ml) to give a gummy solid/gum mass. The resulting material is sonicated for 1.5 hours, the resulting suspension is diluted with an additional 50 ml of water and suspended for 16 hours. The suspension is filtered under vacuum and the solid is washed with water, then re-suspended in saturated aqueous NaHCO ₃ (100 ml). The suspension is suspended for 30 minutes, then filtered under vacuum and washed with water to give the crude product as an off-white solid. The crude product is pre-absorbed on silica gel and purified using flash chromatography using gradient elution.

- 25 040206- 25 040206

0-10% MeOH/DCM в течение 30 мин, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого/не совсем белого цвета (1,087 г, 44% выход).0-10% MeOH/DCM over 30 min to give the title compound as a pale yellow/off-white solid (1.087 g, 44% yield).

ЖХ-МС: R 1,09 мин; МС m/z 292,0 [М+2Н]+ [Способ А].LCMS: R 1.09 min; MS m/z 292.0 [M+2H]+ [Method A].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,96 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,51 (с, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H ), 7.51 (s, 2H).

Стадия 2. 2-Бром-5-(4-бром-2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол.Step 2 2-Bromo-5-(4-bromo-2-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazole.

5-(4-Бром-2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1,087 г, 3,7 4 ммоль) добавляют порциями в течение 5 мин к перемешиваемому раствору CuBr₂ (1 г, 4,4 9 ммоль) и t-BuNO₂ (0,661 мл, 5,61 ммоль) в MeCN (11 мл) в атмосфере азота. После окончания добавления полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный водный раствор NH₄Cl (40 мл), и экстрагируют EtOAc (100 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (1,193 г, 90% выход), которое не нуждается в дальнейшей очистке.5-(4-Bromo-2-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (1.087 g, 3.74 mmol) was added portionwise over 5 min to a stirred solution of CuBr ₂ (1 g, 4 4 9 mmol) and t-BuNO ₂ (0.661 ml, 5.61 mmol) in MeCN (11 ml) under nitrogen atmosphere. After the addition was complete, the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The resulting reaction mixture was quenched by adding saturated aqueous NH ₄ Cl (40 ml) and extracted with EtOAc (100 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound as a brown solid (1.193 g, 90% yield) which needed no further purification.

ЖХ-МС: R_t 1,51 мин; МС m/z 354,8 М⁺ [Способ А].LC-MS: R _t 1.51 min; MS m/z 354.8 M ⁺ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,12 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H ).

Стадия 3. 5-(4-Бром-2-хлорфенuл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетрαметилnunерuдuн-4-ил)-1,3,4-тuαдuαзол2-амин.Step 3. 5-(4-Bromo-2-chlorophenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylnunerudin-4-yl)-1,3,4-tuαduαzol2-amine.

Перемешиваемый раствор 2-бром-5-(4-бром-2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазола (700 мг, 1,975 ммоль) и 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилπиπеридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (1009 мг, 5,92 ммоль) в NMP (4 мл) нагревают до 120°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем разбавляют DCM (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO4 и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до жидкости коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, осуществляя градиентное элюирование 0-10% [2 М NH3 в МеОН]/DCM в течение 30 мин, собирая фракции на 320 нм, получая указанное в заголовке соединение в виде стеклообразного твердого вещества светло коричневого цвета (750 мг, 86% выход).A stirred solution of 2-bromo-5-(4-bromo-2-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazole (700 mg, 1.975 mmol) and 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (intermediate 4) (1009 mg, 5.92 mmol) in NMP (4 ml) heated to 120°C for 3 h. The resulting reaction mixture was left to cool to room temperature, then diluted with DCM (100 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (100 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO4 and filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to a brown liquid. The crude material was purified using silica gel flash chromatography eluting with a gradient of 0-10% [2M NH3 in MeOH]/DCM for 30 min, collecting fractions at 320 nm to give the title compound as a light brown glassy solid. color (750 mg, 86% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,10 мин; МС m/z 445,1 [М+2Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 1.10 min; MS m/z 445.1 [M+2H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,96 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 4,36 (тт, J=12,38, 3,28 Гц, 1Н) 3,01 (с, 3Н), 1,62 (дд, J=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,28 (шир. с, 1Н), 1,20 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H ), 4.36 (tt, J=12.38, 3.28 Hz, 1H) 3.01 (s, 3H), 1.62 (dd, J=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.43 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.28 (br s, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

Стадия 4. 5-(2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 4. 5-(2-Chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin4-yl)-1, 3,4-thiadiazole-2-amine.

К перемешиваемому раствору 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (129 мг, 0,620 ммоль) и 5-(4-бром-2-хлорфенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (250 мг, 0,563 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (33 мг, 0,028 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (17 9 мг, 1,6 9 ммоль) в воде (1 мл). Полученную реакционную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 80°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO4 и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета. Сырой материал переносят в смесь 2:1 МеОН:ДМСО (4,5 мл), пропускают через шприцевой фильтр и очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в основных условиях (5 мМ NH4OH), собирая фракции при 335 нм, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (138 мг, 55% выход).To a stirred solution of 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1Hpyrazole (129 mg, 0.620 mmol) and 5-(4-bromo-2 -chlorophenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (250 mg, 0.563 mmol) in dioxane (4 ml) Pd is added (PPh ₃ ) ₄ (33 mg, 0.028 mmol) followed by a solution of Na ₂ CO ₃ (179 mg, 1.69 mmol) in water (1 ml). The resulting reaction mixture was purged with nitrogen, sealed and heated at 80° C. for 1 hour under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO3 (25 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO4 and filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a brown solid. The crude material was taken up in 2:1 MeOH:DMSO (4.5 ml), passed through a syringe filter and purified using UV-guided preparative HPLC under basic conditions (5 mM NH4OH) collecting fractions at 335 nm to give the title compound as a white solid (138 mg, 55% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,90 мин; МС m/z 445,3 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 0.90 min; MS m/z 445.3 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,32 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 4,36 (тт, J=12,44, 3,47 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 1,62 (дд, J=11,87, 3,28 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,28 (шир. с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H), 4.36 (tt, J=12.44, 3.47 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3 .01 (s, 3H), 1.62 (dd, J=11.87, 3.28 Hz, 2H), 1.43 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.28 (br. s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

ЖХ-МС: Rt 1,84 мин; МС m/z 444,8 М⁺ [Способ В].LC-MS: Rt 1.84 min; MS m/z 444.8 M ⁺ [Method B].

- 26 040206- 26 040206

Пример 26. Синтез 3-хлор-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенола.Example 26 Synthesis of 3-chloro-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)-5-(1-methyl -1 H-pyrazol-4-yl)phenol.

Стадия 1. 3-Хлор-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)фенол.Step 1. 3-Chloro-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1methyl- 1H-pyrazol-4-yl)phenol.

К перемешиваемому раствору 5-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (пример 25) (12 5 мг, 0,281 ммоль) в смеси 1:1 АсОН:Ас₂О (2,8 мл) добавляют PhI(OAc)₂ (127 мг, 0,393 ммоль), затем добавляют Pd(OAc)₂ (6 мг, 0,028 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют МеОН (10 мл) и загружают в 2 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 7 М NH₃ в МеОН (10 мл). МеОН/NH₃ удаляют в вакууме, получая сырой продукт в виде стеклообразного твердого вещества коричневого цвета. Сырой материал помещают в МеОН (3 мл), пропускают через шприцевой фильтр и очищают, используя масс-управляемую препаративную ВЭЖХ в основных условиях (5 мМ NH4OH), получая сырой продукт в виде стеклообразного твердого вещества коричневого цвета. Сырое твердое вещество снова растворяют в МеОН (3 мл) и снова очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (0,1% TFA), собирая фракции, соответствующие 348 нм. Объединенные фракции помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН) и картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 7 М NH₃ в МеОН (10 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого стеклообразного твердого вещества (6 мг, 5% выход).To a stirred solution of 5-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1, 3,4-thiadiazol-2-amine (Example 25) (125 mg, 0.281 mmol) in 1:1 AcOH:Ac ₂ O (2.8 ml) add PhI(OAc) ₂ (127 mg, 0.393 mmol) then add Pd(OAc) ₂ (6 mg, 0.028 mmol). The resulting reaction mixture is heated to 80° C. and stirred for 48 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, then diluted with MeOH (10 ml) and loaded into a 2 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 7 M NH ₃ in MeOH (10 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the crude product as a brown glassy solid. The crude material was taken up in MeOH (3 ml), filtered through a syringe filter and purified using mass controlled preparative HPLC under basic conditions (5 mM NH4OH) to give the crude product as a brown glassy solid. The crude solid was redissolved in MeOH (3 mL) and purified again using UV-controlled preparative HPLC under acidic conditions (0.1% TFA), collecting fractions corresponding to 348 nm. The pooled fractions are placed in a 1 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH) and the cartridge is washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 7 M NH ₃ in MeOH (10 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as an off-white glassy solid (6 mg, 5% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,52 мин; МС m/z 461,3/463,2 [М+Н]⁺ [Способ D].LC-MS: Rt 0.52 min; MS m/z 461.3/463.2 [M+H] ⁺ [Method D].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ м.д. 8,26 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,15 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 4,35 (шир. с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 1,65 (д, J=9,60 Гц, 2Н), 1,48 (шир. с, 2Н), 1,22 (шир. с, 6Н), 1,11 (шир. с, 6Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d..) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J=1.52 Hz, 1H), 4.35 (br s , 1H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.65 (d, J=9.60 Hz, 2H), 1.48 (br s, 2H), 1 .22 (br. s, 6H), 1.11 (br. s, 6H).

Используя способ примера 25 и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using the method of Example 25 and using appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method ^гН ЯМР 400 Мгц ^g H NMR 400 MHz 27 27 hn-Qh ci s4 Ч J кН / 5-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)фенил)-N-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4- тиадиазол-2-амин hn-Qh ci s4 H J kN / 5-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazole-4- yl)phenyl)-N-(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4- thiadiazole-2-amine 431,1, 0,87 мин . D 431.1, 0.87 min. D Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 13,12 (шир. с, 1Н) , 8,24 (шир. с, 2Н) , 7,99 (д, J=8,08 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=l,52 Гц, 1Н) , 7,76-7, 67 (м, 1Н) , 4,38 (т, J=12,13 Гц, 1Н) , 3,01 (с, ЗН) , 1,731,58 (м, 2Н), 1,47 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н)SH NMR (400 MHz, DMSO-F ₆ ) δ ppm 13.12 (br. s, 1H) , 8.24 (br. s, 2H) , 7.99 (d, J=8.08 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=l.52 Hz , 1H) , 7.76-7.67 (m, 1H) , 4.38 (t, J=12.13 Hz, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 1.731.58 (m, 2H) , 1.47 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.11 (s, 6H)

Пример 28. Синтез 3-метокси-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-5-(5-метилоксазол-2-ил)фенола.Example 28 Synthesis of 3-methoxy-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4thiadiazol-2-yl)-5-(5-methyloxazole -2-yl)phenol.

- 27 040206- 27 040206

Стадия 1. 5-(2-(Бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 1. 5-(2-(Benzyloxy)-6-methoxy-4-(5-methyloxazol-2-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)- 1,3,4-thiadiazol-2-amine.

К перемешиваемому раствору (2-(бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)бороновой кислоты (промежуточное соединение 2) (56 мг, 0,165 ммоль) и 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (50 мг, 0,150 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (9 мг, 0,008 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (32 мг, 0,300 ммоль) в воде (0,25 мл). Полученную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 120°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют МеОН (20 мл), фильтруют через шприцевой фильтр и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде маслянистого остатка розового/красного цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (0,1% TFA), собирая фракции, соответствующие 311 нм, получая TFA соль указанного в заголовке соединения в виде стеклообразного твердого вещества желтого цвета. TFA соль снова растворяют в МеОН и помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (15 мл) затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (10 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного стеклообразного твердого вещества (0,029 г, 35% выход).To a stirred solution of (2-(benzyloxy)-6-methoxy-4-(5-methyloxazol-2-yl)phenyl)boronic acid (intermediate 2) (56 mg, 0.165 mmol) and 5-bromo-N-methyl- Pd(PPh ₃ ) ₄ (9 mg, 0.008 mmol), then a solution of Na ₂ CO ₃ (32 mg, 0.300 mmol) in water (0.25 ml). The resulting mixture was purged with nitrogen, sealed and heated at 120° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with MeOH (20 ml), filtered through a syringe filter and the resulting filtrate concentrated in vacuo to give the crude product as a pink/red oily residue. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under acidic conditions (0.1% TFA), collecting fractions corresponding to 311 nm to give the TFA salt of the title compound as a yellow glassy solid. The TFA salt is redissolved in MeOH and placed in a 1 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (15 ml) then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (10 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as a clear glassy solid (0.029 g, 35% yield).

ЖХ-МС: R_t 2,23 мин; МС m/z 548,4 [М+Н]+ [Способ В].LC-MS: R _t 2.23 min; MS m/z 548.4 [M+H]+ [Method B].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,43-7,25 (м, 7Н), 7,06 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,18-4,10 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,50-1,38 (м, 2Н), 1,18 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.43-7.25(m, 7H), 7.06(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.85(s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.18 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

Стадия 2. 3-Метокси-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)5-(5-метилоксазол-2-ил)фенол.Step 2. 3-Methoxy-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)5-(5-methyloxazole -2-yl)phenol.

Раствор 5-(2-(бензилокси)-6-метокси-4-(5-метилоксазол-2-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (28,9 мг, 0,053 ммоль) в смеси 1:1 EtOAc:МеОН (5 мл) добавляют в заполненную азотом колбу, содержащую 10% Pd/C (2,9 мг, 10 мас.%), реактор с полученной смесью заполняют водородом и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 72 ч. Полученную реакционную смесь продувают азотом, разбавляют EtOAc (10 мл), фильтруют через целит, затем промывают EtOAc (50 мл). Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества бледно желтого цвета. Сырой материал очищают, используя препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях, осуществляя градиентное элюирование 20-95% MeCN/вода (+0,1% TFA) в течение 15 мин. Фракции, содержащие продукт, непосредственно загружают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН) и картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (10 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого/бледно-коричневого цвета (9 мг, 39% выход).A solution of 5-(2-(benzyloxy)-6-methoxy-4-(5-methyloxazol-2-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1, 3,4-thiadiazol-2-amine (28.9 mg, 0.053 mmol) in 1:1 EtOAc:MeOH (5 ml) was added to a nitrogen-filled flask containing 10% Pd/C (2.9 mg, 10 wt .%), the reactor with the resulting mixture was filled with hydrogen and left under stirring at room temperature for 72 hours. The resulting reaction mixture was purged with nitrogen, diluted with EtOAc (10 ml), filtered through celite, then washed with EtOAc (50 ml). The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a pale yellow solid. The crude material was purified using preparative HPLC under acidic conditions, eluting with a gradient of 20-95% MeCN/water (+0.1% TFA) over 15 minutes. Fractions containing product were directly loaded into a 1 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH) and the cartridge washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (10 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as an off-white/pale brown solid (9 mg, 39% yield).

ЖХ-МС: R_t 2,08 мин; МС m/z 458,4 [М+Н]+ [Способ В].LC-MS: R _t 2.08 min; MS m/z 458.4 [M+H]+ [Method B].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,74 (шир. с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 7,05 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 4,42-4,33 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 2,41 (д, J=1,01 Гц, 3Н), 1,64 (дд, J=11,87, 3,28 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74 (br s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.05 (d, J=1.01 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4 .04 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.41 (d, J=1.01 Hz, 3H), 1.64 (dd, J=11.87, 3.28 Hz, 2H), 1.44 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

Пример 29. Синтез 2-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)1,3,4-тиадиазола.Example 29 Synthesis of 2-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)1,3,4-thiadiazole.

Стадия 1. Трет-бутил 4-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.Step 1. tert-Butyl 4-(5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate.

В 5 мл микроволновую ампулу добавляют трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (247 мг, 0,8 ммоль), 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазол (98 мг, 0,4 ммоль), K3PO4 (212 мг, 1,0 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (23 мг, 0,02 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,4 мл). Полученную смесь продувают N₂ в течение 10 мин, затем нагревают до 100°С, используя микроволновое облучение в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (EtOAc/гептан), получая 64 мг (46%) трет-бутил 4-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.Add tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (247 mg, 0 .8 mmol), 2,5-dibromo-1,3,4-thiadiazole (98 mg, 0.4 mmol), K3PO4 (212 mg, 1.0 mmol), Pd(PPh ₃ ) ₄ (23 mg, 0 .02 mmol), 1,4-dioxane (2 ml) and water (0.4 ml). The resulting mixture was purged with N ₂ for 10 min, then heated to 100°C using microwave irradiation for 1 h. The resulting mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified using column chromatography (EtOAc/heptane) to give 64 mg (46%) tert-butyl 4-(5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5,6dihydropyridine-1(2H )-carboxylate.

МС (М+2)=348,1.MS (M+2)=348.1.

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 6,46 (тд, J=3,0, 1,9 Гц, 1Н), 4,15 (д, J=3,0 Гц, 2Н), 3,64 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.46 (td, J=3.0, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

Стадия 2. Трет-бутил 4-(5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат.Stage 2. Tert-butyl 4-(5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5,6dihydropyridine-1(2H )-carboxylate.

В 5 мл микроволновую ампулу добавляют трет-бутил 4-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (100 мг, 0,29 ммоль), 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 28 040206 диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиразол (173 мг, 0,58 ммоль), K₃PO₄ (153 мг, 0,72 ммоль) и Pd(PPh₃)₄(17 мг, 0,015 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,4 мл). Полученную смесь продувают N₂ в течение 10 мин и нагревают до 100°С, используя микроволновое облучение в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (EtOAc/гептан), получая 87 мг (68,5%) трет-бутил 4-(5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.Add tert-butyl 4-(5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5,6dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (100 mg, 0.29 mmol), 1 -(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 28 040206 dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole (173 mg, 0.58 mmol), K ₃ PO ₄ (153 mg, 0.72 mmol) and Pd(PPh ₃ ) ₄ (17 mg, 0.015 mmol), 1,4-dioxane (2 ml) and water (0.4 ml). The resulting mixture was purged with N ₂ for 10 min and heated to 100°C using microwave irradiation for 1 h. The resulting mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified using column chromatography (EtOAc/heptane) to give 87 mg (68.5%) tert-butyl 4-(5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)-5,6dihydropyridine-1(2H)-carboxylate.

МС (М+1)=440,4.MS (M+1)=440.4.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,57 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=2,02, 8,59 Гц, 1Н), 6,59 (м, 1Н), 6,51-6,55 (м, 1Н), 4,15-4,22 (м, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 3,69 (т, J=5,56 Гц, 2Н), 2,78-2,90 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н). ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.57 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.02, 8.59 Hz, 1H), 6.59 ( m, 1H), 6.51-6.55 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.69 (t, J=5, 56 Hz, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).

Стадия 3. 2-(2-Метокси-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-5 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3,4тиадиазол.Step 3 2-(2-Methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-5-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,3,4thiadiazole.

К раствору трет-бутил 4-(5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5,6 дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (80 мг, 0,18 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют 4 М HCl в 1,4-диоксане (0,9 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем полученную смесь разбавляют МеОН, загружают в SCX, промывают МеОН, элюируют 2 М NH3 в МеОН и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку (CH₂Cl₂/MeOH), получая 32 мг 2-(2-метокси-4-(1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-5 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазола.To a solution of tert-butyl 4-(5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5,6 dihydropyridine-1(2H )-carboxylate (80 mg, 0.18 mmol) in 1,4-dioxane (1 ml) was added with 4 M HCl in 1,4-dioxane (0.9 ml). The resulting mixture was stirred for 1 hour. The resulting mixture was then diluted with MeOH, loaded onto an SCX, washed with MeOH, eluted with 2M NH3 in MeOH and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified using column chromatography (CH ₂ Cl ₂ /MeOH) to give 32 mg of 2-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-5-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazole.

мСвР (М+1) рассчитано для C₁₇H₁₇N₅OS 340,1232, найдено 340,1228.mSvR (M+1) calculated for C ₁₇ H ₁₇ N ₅ OS 340.1232, found 340.1228.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,71 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=2,02, 8,59 Гц, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 6,54-6,68 (м, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,52 (м, 2Н), 3,02 (т, J=5,81 Гц, 2Н), 2, 62 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.83 (d, J =1.52 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.02, 8.59 Hz, 1H), 6.73 (m , 1H), 6.54-6.68 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.02 (t, J=5.81 Hz, 2H) , 2, 62 (m, 2H).

Пример 30. Синтез 2-(5-(пиперазин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенола.Example 30 Synthesis of 2-(5-(piperazin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1H-pyrazol-1-yl)phenol

Стадия l. Трет-бутил 4-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-илпиперазин-1-карбоксилат.Stage l. tert-Butyl 4-(5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-ylpiperazin-1-carboxylate.

DIPEA (430 мкл, 2,460 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2,5-дибром-1,3,4тиадиазола (300 мг, 1,230 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (275 мг, 1,476 ммоль) в диоксане (4 мл). Полученную реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют в вакууме, промывают диоксаном и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде маслянистого остатка оранжевого цвета. Сырой материал очищают, используя препаративную ВЭЖХ в нейтральных условиях (модифицированный формиат аммония), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (331 мг, 77% выход).DIPEA (430 µl, 2.460 mmol) is added to a stirred solution of 2,5-dibromo-1,3,4thiadiazole (300 mg, 1.230 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (275 mg, 1.476 mmol) in dioxane (4 ml). The resulting reaction mixture was heated at 120° C. for 2 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered under vacuum, washed with dioxane, and the resulting filtrate was concentrated under vacuum to give the crude product as an orange oily residue. The crude material was purified using preparative HPLC under neutral conditions (modified ammonium formate) to give the title compound as a yellow solid (331 mg, 77% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,18 мин; МС m/z 351,1 [М+2]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 1.18 min; MS m/z 351.1 [M+2] ⁺ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,38-3,55 (м, 8Н), 1,41 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.38-3.55 (m, 8H), 1.41 (s, 9H).

Стадия 2. Трет-бутил 4-(5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперазин1-карбоксилат.Step 2. tert-Butyl 4-(5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperazine 1-carboxylate.

К перемешиваемой суспензии 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)1Н-пиразола (промежуточное соединение 1) (132 мг, 0,441 ммоль) и трет-бутил 4-(5-бром-1,3,4тиадиазол-2-илпиперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,401 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют Pd(PPh3)4 (23 мг, 20 мкмоль), затем раствор Na2CO3 (85 мг, 0,802 ммоль) в воде (0,5 мл). Полученную реакционную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 120°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют DCM (20 мл), промывают водой (10 мл), затем органическую фазу выделяют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию, используя 12 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно желтого/не совсем белого цвета (138 мг, 78% выход).To a stirred suspension of 1-(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)1H-pyrazole (intermediate 1) (132 mg, 0.441 mmol) and tert-butyl 4-(5-bromo-1,3,4thiadiazol-2-ylpiperazin-1-carboxylate (140 mg, 0.401 mmol) in dioxane (2 ml) add Pd(PPh3)4 (23 mg, 20 µmol), then a solution of Na2CO3 (85 mg, 0.802 mmol) in water (0.5 ml).The resulting reaction mixture was purged with nitrogen, sealed and heated at 120°C for 30 min under microwave irradiation. temperature, diluted with DCM (20 ml), washed with water (10 ml), then the organic phase was isolated and concentrated in vacuo to give the crude product as a pale brown solid.The crude material was purified using flash chromatography using a 12 g cartridge with silica gel eluting with an EtOAc/heptane gradient to give the title compound as a pale yellow/off-white solid (138 mg , 78% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,34 мин; МС m/z 443,3 [М+Н]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 1.34 min; MS m/z 443.3 [M+H] ⁺ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,65 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 6,59-6,62 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,51 (с, 8Н), 1,43 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7. 66 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.51 (s, 8H), 1.43 (s, 9H).

- 29 040206- 29 040206

Стадия 3. 2-(5-(Пиперазин-1 -ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5 -(1 Н-пиразол-1 -ил)фенол.Step 3 2-(5-(Piperazin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1H-pyrazol-1-yl)phenol.

BBr₃ (1 М раствор в гептане, 1,56 мл, 1,56 ммоль) добавляют к перемешиваемому, коротко обработанному азотом раствору трет-бутил 4-(5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (138 мг, 0,312 ммоль) в DCM (6 мл) и полученную суспензию ярко желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь гасят, добавляя МеОН (10 мл), получая суспензию. Твердое вещество собирают, используя вакуумную фильтрацию, промывают МеОН и снова растворяют в смеси ДМСО и воды. Полученный раствор помещают в 5 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН) и картридж промывают смесью ДМСО/вода (5 мл), МеОН (20 мл), затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (30 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Сырой материал обрабатывают ультразвуком в МеОН (5 мл) и полученную суспензию фильтруют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (69 мг, 68% выход).BBr ₃ (1 M solution in heptane, 1.56 ml, 1.56 mmol) is added to a stirred, briefly nitrogen-treated solution of tert-butyl 4-(5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl )phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2yl)piperazine-1-carboxylate (138 mg, 0.312 mmol) in DCM (6 ml) and the resulting bright yellow suspension was stirred at room temperature for 16 hours. quench by adding MeOH (10 ml) to give a suspension. The solid is collected using vacuum filtration, washed with MeOH and redissolved in a mixture of DMSO and water. The resulting solution was placed in a 5 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH) and the cartridge was washed with DMSO/water (5 ml), MeOH (20 ml), then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (30 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the crude product as an off-white solid. The crude material was sonicated in MeOH (5 ml) and the resulting suspension filtered under vacuum to give the title compound as an off-white solid (69 mg, 68% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,76 мин; МС m/z 329,2 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: R _t 0.76 min; MS m/z 329.2 [M+H]+ [Method A].

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 6,55-6,61 (м, 1Н), 3,42-3,48 (м, 4Н), 2,80-2,91 (м, 4Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7. 52 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H), 6.55-6.61 (m, 1H), 3.42 -3.48 (m, 4H), 2.80-2.91 (m, 4H).

Пример 31. Синтез 5-(7-метоксихинолин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)1,3,4-тиадиазол-2-амина.Example 31 Synthesis of 5-(7-methoxyquinolin-6-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)1,3,4-thiadiazol-2-amine

Стадия 1. 6-Бром-7-метоксихинолин.Stage 1. 6-Bromo-7-methoxyquinoline.

В 100 мл круглодонной колбе раствор концентрированной серной кислоты (2,1 мл, 39,6 ммоль) в воде (2,4 мл) обрабатывают 3-нитробензолсульфоновой кислотой (2,06 г, 10,1 ммоль) и глицерином (2,5 мл, 34,8 ммоль), получая густую суспензию серого цвета. Полученную смесь нагревают до 110°С (масляная баня) и порциями добавляют 4-бром-3-метоксианилин (1,952 г, 9,66 ммоль), получая неподвижную суспензию. Добавляют дополнительные порции воды (3 мл), глицерина (3 мл) и концентрированной серной кислоты (3 мл) и температуру повышают до 140°С. Через 3 ч полученная смесь становится гомогенным темно-коричневым раствором и ЖХ-МС анализ свидетельствует о завершении реакции. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед и рН доводят до 8, добавляя концентрированный (30%) водный гидроксид аммония. Полученную смесь разделяют между этилацетатом и водой, промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая жидкость коричневого цвета. В результате очистки с использованием флешхроматографической колонки (24 г силикагель, градиент 0-20% этилацетат в дихлорметане, более 25 объемов колонки) получают 6-бром-7-метоксихинолин (1,18 г, 46,2%) в виде пушистого твердого вещества светло коричневого цвета.In a 100 ml round bottom flask, a solution of concentrated sulfuric acid (2.1 ml, 39.6 mmol) in water (2.4 ml) was treated with 3-nitrobenzenesulfonic acid (2.06 g, 10.1 mmol) and glycerol (2.5 ml, 34.8 mmol) to give a thick gray suspension. The resulting mixture was heated to 110° C. (oil bath) and 4-bromo-3-methoxyaniline (1.952 g, 9.66 mmol) was added portionwise to give a stationary suspension. Additional portions of water (3 ml), glycerol (3 ml) and concentrated sulfuric acid (3 ml) are added and the temperature is raised to 140°C. After 3 hours the resulting mixture becomes a homogeneous dark brown solution and LC-MS analysis indicates the completion of the reaction. The resulting solution was cooled to room temperature, poured onto ice and adjusted to pH 8 by adding concentrated (30%) aqueous ammonium hydroxide. The resulting mixture was partitioned between ethyl acetate and water, washed with water, brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a brown liquid. Purification using a flash chromatography column (24 g silica gel, gradient 0-20% ethyl acetate in dichloromethane, over 25 column volumes) gave 6-bromo-7-methoxyquinoline (1.18 g, 46.2%) as a fluffy solid light brown.

¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,86 (дд, J=4,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,01-8,12 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,34 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.86 (dd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H), 8.01-8.12 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 8.1, 4.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).

Данные ЯМР свидетельствуют о присутствии около 10% 7-метилоксихинолина. Полученную смесь используют без дополнительной очистки.NMR data indicate the presence of about 10% 7-methyloxyquinoline. The resulting mixture was used without further purification.

Стадия 2. (7-Метоксихинолин-6-ил)бороновая кислота.Step 2: (7-Methoxyquinolin-6-yl)boronic acid.

К раствору 6-бром-7-метоксихинолина (90% чистоты, 0,65 г, 2,73 ммоль), охлажденному до -78°С, добавляют по каплям nBuLi (1,6 М в гептанах, 1,877 мл, 3,00 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 0,5 ч, после чего добавляют одной порцией триметилборат (0,763 мл, 6,83 ммоль). Полученный раствор оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Сырую реакционную смесь выпаривают в роторном испарителе досуха, концентрируют из гептана (2х), тщательно растирают с диэтиловым эфиром (3х) и концентрируют до получения сырой смеси (7-метоксихинолин-6ил)бороновой кислоты в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (1,185 г, 214%). По данным ЖХ-МС продукт не содержит примесей и на основании выделенной массы смесь используют без дополнительной очистки, предполагая степень чистоты ~50 мас.%.To a solution of 6-bromo-7-methoxyquinoline (90% pure, 0.65 g, 2.73 mmol) cooled to -78°C was added dropwise nBuLi (1.6 M in heptanes, 1.877 ml, 3.00 mmol). The resulting solution was stirred for 0.5 h after which trimethyl borate (0.763 ml, 6.83 mmol) was added in one portion. The resulting solution is allowed to slowly warm to room temperature overnight. The crude reaction mixture was rotary evaporated to dryness, concentrated from heptane (2x), triturated thoroughly with diethyl ether (3x) and concentrated to give a crude mixture of (7-methoxyquinolin-6yl)boronic acid as a tan solid (1.185 g , 214%). The product was free of impurities according to LC-MS and, based on the recovered mass, the mixture was used without further purification, assuming ~50 wt% purity.

МС=204,1 (М+1).MS=204.1 (M+1).

1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ф) δ м.д. 8,48 (шир. с, 1Н), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, METHANOL-f) δ ppm 8.48 (br s, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 4, 5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).

Стадия 3. 5-(7-Метоксихинолин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.Step 3 5-(7-Methoxyquinolin-6-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine.

В микроволновой ампуле смесь 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (100 мг, 0,300 ммоль), (7-метоксихинолин-6ил)бороновой кислоты (~50 мас.%, 171 мг, 0,420 ммоль) и карбоната натрия (95 мг, 0,90 ммоль) в смесиIn a microwave vial, a mixture of 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine (intermediate 4) (100 mg, 0.300 mmol ), (7-methoxyquinolin-6yl)boronic acid (~50 wt.%, 171 mg, 0.420 mmol) and sodium carbonate (95 mg, 0.90 mmol) in a mixture

- 30 040206- 30 040206

3:1 диметоксиэтан/вода (2,5 мл) дегазируют потоком сухого азота в течение 5 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (34,7 мг, 0,030 ммоль) и полученную смесь нагревают, используя микроволновое облучение, при 140°С в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют DCM (6х). Добавляют HCl в диоксане (1 М, 1,2 мл, 1,2 ммоль) и полученный раствор концентрируют досуха. В результате очистки с помощью SCX (2 г колонка, элюент 7 М аммиак в МеОН) получают остаток коричневого цвета, который дополнительно очищают, используя флеш-хроматографическую колонку (12 г силикагель, 1-17% 1,4 М аммиак в МеОН, градиент в DCM, более 30 объемов колонки), получая 5-(7-метоксихинолин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин в виде твердого вещества желтого цвета (104 мг, 84%).3:1 dimethoxyethane/water (2.5 ml) was degassed with a stream of dry nitrogen for 5 minutes. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (34.7 mg, 0.030 mmol) is added and the resulting mixture is heated using microwave irradiation at 140° C. for 30 minutes. The resulting mixture was diluted with water and extracted with DCM (6x). Add HCl in dioxane (1 M, 1.2 ml, 1.2 mmol) and the resulting solution is concentrated to dryness. Purification with SCX (2 g column, eluent 7 M ammonia in MeOH) gave a brown residue, which was further purified using a flash column (12 g silica gel, 1-17% 1.4 M ammonia in MeOH, gradient in DCM, over 30 column volumes), giving 5-(7-methoxyquinolin-6-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4- thiadiazol-2-amine as a yellow solid (104 mg, 84%).

МС=412,3 (М+1), R_t 0,45 мин [Способ D].MS=412.3 (M+1), R _t 0.45 min [Method D].

1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^) δ м.д. 8,83 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,48 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,43-4,57 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 1,81 (дд, J=12,6, 3,0 Гц, 2Н), 1,58 (т, J=12,4 Гц, 2Н), 1,37 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, METHANOL^) δ ppm 8.83 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.57 (s , 1H), 7.48 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.43-4.57 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.11 ( s, 3H), 1.81 (dd, J=12.6, 3.0 Hz, 2H), 1.58 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).

Пример 32. Синтез 6-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)хинолин-7-ола.Example 32 Synthesis of 6-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)quinolin-7-ol

Смесь 5-(7-метоксихинолин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амина (30 мг, 0,073 ммоль) и гидрохлорида пиридина (126 мг, 1,093 ммоль) нагревают, используя микроволновое облучение, при 160°С в течение 30 мин. Полученное твердое вещество растворяют в метаноле и концентрируют на смеси силикагеля (500 мг) и бикарбоната натрия (14,6 ммоль, 122 мг) и обрабатывают, используя флеш-хроматографическую колонку (4 г силикагель, 1-17% 1,4 М аммиак в МеОН градиент в DCM, более 30 объемов колонки), получая 6-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-7-ол в виде твердого вещества желтого цвета (24 мг, 83%).5-(7-Methoxyquinolin-6-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol2-amine mixture (30 mg, 0.073 mmol ) and pyridine hydrochloride (126 mg, 1.093 mmol) are heated using microwave irradiation at 160° C. for 30 minutes. The resulting solid was dissolved in methanol and concentrated on a mixture of silica gel (500 mg) and sodium bicarbonate (14.6 mmol, 122 mg) and processed using a flash column (4 g silica gel, 1-17% 1.4 M ammonia in MeOH gradient in DCM, over 30 column volumes) giving 6-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin-7 -ol as a yellow solid (24 mg, 83%).

МС=398,3 (М+1).MS=398.3 (M+1).

1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^) δ м.д. 8,67 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,29 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,28 (дд, J=8,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,55 (т, J=12,1 Гц, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 1,90 (дд, J=12,6, 3,0 Гц, 2Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,33 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, METHANOL^) δ ppm 8.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.90 (dd , J=12.6, 3.0 Hz, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).

Промежуточное соединение 7. Синтез 2-бром-5-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)-1,3,4тиадиазола.Intermediate 7 Synthesis of 2-bromo-5-((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)oxy)-1,3,4thiadiazole.

LiHMDS (1 М раствор в ТВМЕ, 1,72 мл, 1,72 ммоль) добавляют к перемешиваемой, охлажденной льдом суспензии 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ола (248 мг, 1,578 ммоль) в ДМФ (5 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают при 50°С в течение 3 ч.LiHMDS (1 M solution in TBME, 1.72 ml, 1.72 mmol) is added to a stirred, ice-cold suspension of 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ol (248 mg, 1.578 mmol) in DMF (5 ml ) in a nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 0°C for 30 min, then heated at 50°C for 3 h.

Полученную реакционную смесь гасят, добавляя МеОН (5 мл), подкисляют TFA и помещают в 5 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (20 мл) затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (15 мл). Объединенные основные фракции концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Сырой материал предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию, используя 12 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование MeOH/DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно коричневого цвета (227 мг, 49% выход).The resulting reaction mixture was quenched by adding MeOH (5 ml), acidified with TFA and placed in a 5 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (20 ml) then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (15 ml). The combined major fractions were concentrated in vacuo to give the crude product as a light brown solid. The crude material was pre-absorbed onto silica gel and purified using flash chromatography using a 12 g silica gel cartridge eluting with MeOH/DCM gradient to give the title compound as a pale brown solid (227 mg, 49% yield).

ЖХ-МС R_t 0,72 мин; МС m/z 322,1 [М+2]+ [Способ А].LC-MS R _t 0.72 min; MS m/z 322.1 [M+2]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 5,26-5,38 (м, 1Н), 2,01-2,17 (м, 2Н), 1,42 (шир. с, 1Н) 1,23-1,32 (м, 2Н), 1,17 (с, 6Н), 1,10 (шир. с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 5.26-5.38 (m, 1H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.42 (br s, 1H) 1.23-1.32 (m, 2H), 1 .17 (s, 6H), 1.10 (br. s, 6H).

- 31 040206- 31 040206

Промежуточное соединение 8. Синтез 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-N-метил- 1Н-пиразол-3 -амина.Intermediate 8 Synthesis of 1-(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)-N-methyl-1H-pyrazole-3-amine.

Стадия 1. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-амин.Step 1. 1-(4-Bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-amine.

Смесь 1-бром-4-иодо-2-метоксибензола (2,5 г, 7,99 ммоль), 3-аминопиразола (0,797 г, 9,59 ммоль), салицилальдоксима (0,219 г, 1,598 ммоль), Cu₂O (91 мг, 0,479 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,9 г, 11,98 ммоль) в ДМФ (8 мл) дегазируют N2 и нагревают при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Полученный фильтрат промывают водой и солевым раствором. Органический раствор сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (10~60% EtOAc в гептане), получая 1-(4-бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-амин (800 мг, МС:270,3 [М+Н+]).A mixture of 1-bromo-4-iodo-2-methoxybenzene (2.5 g, 7.99 mmol), 3-aminopyrazole (0.797 g, 9.59 mmol), salicylaldoxime (0.219 g, 1.598 mmol), Cu ₂ O ( 91 mg, 0.479 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (3.9 g, 11.98 mmol) in DMF (8 mL) were degassed with N2 and heated at 95° C. overnight. After cooling to room temperature, the resulting mixture is filtered through celite and washed with EtOAc. The resulting filtrate was washed with water and brine. The organic solution is dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified using silica gel chromatography (10~60% EtOAc in heptane) to give 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-amine (800 mg, MS: 270.3 [M +H+]).

Стадия 2. N-(1-(4-бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид.Step 2 N-(1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide.

К охлажденному льдом раствору 1-(4-бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-амина (200 мг, 0,746 ммоль) и пиридина (0,263 мл, 1,343 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (0,124 мл, 0,895 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляют DCM, промывают водным 1 н раствором HCl, водным насыщенным раствором NaHCO₃, затем сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 320 мг N-(1-(4-бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.Trifluoroacetic anhydride (0.124 ml, 0.895 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was diluted with DCM, washed with aqueous 1N HCl, aqueous saturated NaHCO ₃ , then dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give 320 mg of N- (1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide, which is used in the next step without further purification.

Стадия 3. N-(1-(4-бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид.Step 3 N-(1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide.

К смеси N-(1-(4-бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (320 мг, 0,879 ммоль) и K2CO3 (146 мг, 1,055 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют MeI (202 мг, 1,055 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют Et₂O. Объединенные органические слои промывают водой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая N-(1-(4бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид (300 мг, МС:380,0 [М+Н+]).To a mixture of N-(1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide (320 mg, 0.879 mmol) and K2CO3 (146 mg, 1.055 mmol) in DMF (2 ml) MeI (202 mg, 1.055 mmol) is added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting reaction mixture was poured into water and extracted with Et ₂ O. The combined organic layers were washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give N-(1-(4bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazole- 3-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide (300 mg, MS: 380.0 [M+H+]).

Стадия 4. 1-(4-Бром-3-метоксифенил)-М-метил-1Н-пиразол-3-амин.Step 4 1-(4-Bromo-3-methoxyphenyl)-M-methyl-1H-pyrazole-3-amine.

К охлажденному льдом раствору N-(1-(4-бром-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,2,2-трифтор-Nметилацетамида (300 мг, 0,793 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляют раствор 21% этоксида натрия в EtOH (0,4 мл, 0,7 93 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1-(4-бром-3-метоксифенил)-N-метил-1Н-пиразол-3-амин (200 мг, МС:284,3 [М+Н+]).To an ice-cold solution of N-(1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide (300 mg, 0.793 mmol) in EtOH (5 mL) add a solution of 21% sodium ethoxide in EtOH (0.4 ml, 0.793 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then poured into water. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-N-methyl-1H-pyrazol-3-amine (200 mg, MS: 284.3 [M+H+]).

Стадия 5. 1-(3-Метоkсu-4-(4,4,5,5-тетрαметuл-1,3,2-gиоkсαборолαн-2-uл)фенил)-N-метuл-1Нпиразол-3-амин.Step 5 1-(3-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-gioxαborolαn-2-ul)phenyl)-N-methyl-1Hpyrazole-3-amine.

Дегазированную смесь 1-(4-бром-3-метоκсифенил)-N-метил-1Н-пиразол-3-амина (200 мг, 0,709 ммоль), бис(пинаколато)диборона (270 мг, 1,063 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (51,9 мг, 0,071 ммоль), dppf (39,3, 0,071 ммоль) и ацетата калия (451 мг, 2,127 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревают при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc. Полученный фильтрат концентрируют и остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (10~60% EtOAc в гептане), получая 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-метил-1Н-пиразол-3-амин (160 мг, МС:330,2 [М+Н+]).Degassed mixture of 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-N-methyl-1H-pyrazol-3-amine (200 mg, 0.709 mmol), bis(pinacolato)diborone (270 mg, 1.063 mmol), Pd(dppf) Cl ₂ (51.9 mg, 0.071 mmol), dppf (39.3, 0.071 mmol) and potassium acetate (451 mg, 2.127 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) was heated at 90° C. overnight. After cooling to room temperature, the resulting mixture is filtered through celite and washed with EtOAc. The resulting filtrate was concentrated and the residue was purified using silica gel chromatography (10~60% EtOAc in heptane) to give 1-(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolane-2 -yl)phenyl)-N-methyl-1H-pyrazol-3-amine (160 mg, MS: 330.2 [M+H+]).

Промежуточное соединение 9. Синтез 6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)2,3-дигидро-1Н-инден-1 -она.Intermediate 9 Synthesis of 6-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)2,3-dihydro-1H-inden-1-one.

В 100 мл круглодонную колбу, содержащую 1,4-диоксан (21 мл), добавляют 5-бром-6-метокси-2,3дигидро-1Н-инден-1-он (1,0 г, 4,15 ммоль), бис(пинаколато)диборон (1,6 г, 6,22 ммоль) и ацетат калия (1,3 г, 13,3 ммоль). Суспензию дегазируют азотом в течение 5 мин, затем добавляют 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,23 г, 0,415 ммоль) и PdCl₂ (dppf) (0,30 г, 0,415 ммоль). Получен- 32 040206 ную суспензию нагревают при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле, получая 6-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден- 1-он (1,1 г).To a 100 ml round bottom flask containing 1,4-dioxane (21 ml) was added 5-bromo-6-methoxy-2,3dihydro-1H-inden-1-one (1.0 g, 4.15 mmol), bis (pinacolato)diborone (1.6 g, 6.22 mmol) and potassium acetate (1.3 g, 13.3 mmol). The suspension is degassed with nitrogen for 5 minutes, then 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (0.23 g, 0.415 mmol) and PdCl ₂ (dppf) (0.30 g, 0.415 mmol) are added. The resulting suspension is heated at 80° C. for 18 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, filtered through celite and concentrated in vacuo. The crude product was purified using silica gel chromatography to give 6-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1 -on (1.1 g).

МС [М+Н+]=289,4.MS [M+H+]=289.4.

Промежуточное соединение 10. Синтез 7-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)хинолин -2-кар бонитр ила.Intermediate 10 Synthesis of 7-methoxy-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)quinoline-2-carbonitrile.

Стадия 1. 6-хлор-7-метоксихинолин.Stage 1. 6-chloro-7-methoxyquinoline.

Раствор серной кислоты (35 мл) в воде (35 мл) обрабатывают 3-нитробензолсульфоновой кислотой (35,1 г, 159 ммоль) и глицерином (80 мл, 1,1 моль), получая густую суспензию серого цвета. Суспензию нагревают до 75°С и добавляют 4-хлор-3-метоксианилин (25,0 г, 159 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 140°С в течение 1 ч. Добавляют дополнительные количества воды (35 мл), серной кислоты (35 мл) и глицерина (40 мл) и реакционную смесь перемешивают дополнительно 2 ч при 140°С. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед и рН доводят до 13, добавляя концентрированный гидроксид аммония. Полученную смесь экстрагируют EtOAc (3х), экстракты промывают солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. В соответствии с общей процедурой для очистки хинолина, раскрытой Leir, С.М., J. Org. Chem., 1977, 42, 911, полученный остаток растворяют в 2 М HCl (500 мл) и добавляют хлорид цинка (43,2 г, 317 ммоль), в результате чего немедленно образуется осадок. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Твердые вещества выделяют фильтрованием, промывая холодной 2 М HCl, 2-пропанолом, затем водой. Полученные твердые вещества добавляют к концентрированному гидроксиду аммония (400 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют EtOAc и смесь перемешивают в течение 5 мин. Полученную смесь экстрагируют EtOAc (3х) и экстракты промывают солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют, получая остаток темно-коричневого цвета, состоящий из смеси двух возможных циклизационных региоизомеров. Хроматографическая обработка на силикагеле (15-100% градиент EtOAc в DCM) дает 6-хлор-7метоксихинолин (7,03 г) в виде твердого вещества бежевого цвета.A solution of sulfuric acid (35 ml) in water (35 ml) was treated with 3-nitrobenzenesulfonic acid (35.1 g, 159 mmol) and glycerol (80 ml, 1.1 mol) to give a thick gray suspension. The suspension is heated to 75° C. and 4-chloro-3-methoxyaniline (25.0 g, 159 mmol) is added. The resulting mixture was stirred at 140°C for 1 hour. Additional water (35 ml), sulfuric acid (35 ml) and glycerol (40 ml) were added and the reaction mixture was stirred for an additional 2 hours at 140°C. The resulting solution is cooled to room temperature, poured onto ice and the pH is adjusted to 13 by adding concentrated ammonium hydroxide. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3x), the extracts were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. According to the general procedure for purifying quinoline disclosed by Leir, CM, J. Org. Chem., 1977, 42, 911, the resulting residue was dissolved in 2 M HCl (500 ml) and zinc chloride (43.2 g, 317 mmol) was added, resulting in an immediate precipitate. The resulting mixture was stirred for 30 minutes. Solids are isolated by filtration, washing with cold 2M HCl, 2-propanol, then water. The resulting solids are added to concentrated ammonium hydroxide (400 ml) and the resulting mixture is stirred for 10 minutes. EtOAc is added and the mixture is stirred for 5 minutes. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3x) and the extracts washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give a dark brown residue consisting of a mixture of the two possible cyclization regioisomers. Chromatography on silica gel (15-100% EtOAc gradient in DCM) gave 6-chloro-7methoxyquinoline (7.03 g) as a beige solid.

МС (М+1)=194,1.MS (M+1)=194.1.

1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ 8,78 (дд, J= 4,5, 1,6 Гц, 1Н), 8,24 (дд, J= 8,4, 1,4 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,43 (дд, J= 8,3, 4,5 Гц, 1Н), 4,06 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.78 (dd, J= 4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).

Стадия 2. 6-Хлор-7-метилоксихинолин 1-оксид.Stage 2. 6-Chloro-7-methyloxyquinoline 1-oxide.

В 100 мл круглодонную колбу помещают 6-хлор-7-метоксихинолин, растворенный в DCM (25,8 мл), и добавляют МТО (0,051 г, 0,207 ммоль). Полученную реакционную смесь закрывают и проделывают отверстие иглой, затем помещают на баню со льдом для охлаждения. После охлаждения по каплям добавляют перекись водорода (0,633 мл, 10,33 ммоль). После завершения добавления полученную реакционную смесь удаляют с бани, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи (18 ч). Добавляют MNO₂ (10 мг, 0,115 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 2 ч. Полученную смесь фильтруют через целит, промывают DCM, затем концентрируют в вакууме, получая 6-хлор-7-метилоксихинолин 1-оксид (1,036 г).In a 100 ml round bottom flask was placed 6-chloro-7-methoxyquinoline dissolved in DCM (25.8 ml) and MTO (0.051 g, 0.207 mmol) was added. The resulting reaction mixture was capped and pricked with a needle, then placed in an ice bath to cool. After cooling, hydrogen peroxide (0.633 ml, 10.33 mmol) is added dropwise. After completion of the addition, the resulting reaction mixture was removed from the bath, warmed to room temperature and stirred overnight (18 h). MNO ₂ (10 mg, 0.115 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred for an additional 2 h. The resulting mixture was filtered through celite, washed with DCM, then concentrated in vacuo to give 6-chloro-7-methyloxyquinoline 1-oxide (1.036 g) .

МС [М+Н+]=210,3.MS [M+H+]=210.3.

Стадия 3. 6-Хлор-7-метоксихинолин-2-карбонитрил.Stage 3. 6-Chloro-7-methoxyquinoline-2-carbonitrile.

В 50 мл колбу, содержащую ацетонитрил (6,0 мл), загружают 6-хлор-7-метоксихинолин 1-оксид (0,25 г, 1,19 ммоль), TEA (0,33 мл, 2,39 ммоль) и триметилсилилцианид (0,48 мл, 3,58 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученный остаток подщеллачивают, используя насыщенный раствор Na₂CO₃, и полученный продукт экстрагируют DCM. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6-хлор-7-метоксихинолин-2-карбонитрил (0,20 г).A 50 ml flask containing acetonitrile (6.0 ml) was charged with 6-chloro-7-methoxyquinoline 1-oxide (0.25 g, 1.19 mmol), TEA (0.33 ml, 2.39 mmol) and trimethylsilyl cyanide (0.48 ml, 3.58 mmol). The resulting reaction mixture is heated at 80°C for 2 h, cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting residue was alkalized using a saturated solution of Na ₂ CO ₃ and the resulting product was extracted with DCM. The organic layer is dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated in vacuo to give 6-chloro-7-methoxyquinoline-2-carbonitrile (0.20 g).

МС [М+Н+]=219,4.MS [M+H+]=219.4.

Стадия 4. 7-Метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолин-2-карбонитрил.Step 4 7-Methoxy-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinoline-2-carbonitrile

В 5 мл ампулу, содержащую 1,4-диоксан (2,5 мл), добавляют 6-хлор-7-метоксихинолин-2карбонитрил (0,11 г, 0,503 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,26 г, 1,01 ммоль) и ацетат калия (0,30 г, 3,02 ммоль). Суспензию дегазируют азотом в течение 5 мин. Добавляют аддукт PdCl₂ (dppf) дихлорметана (0,04 г, 0,05 ммоль) и полученную суспензию нагревают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт, 7-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)хинолин-2-карбонитрил.To a 5 ml ampoule containing 1,4-dioxane (2.5 ml) was added 6-chloro-7-methoxyquinoline-2carbonitrile (0.11 g, 0.503 mmol), bis(pinacolato)diborone (0.26 g, 1 .01 mmol) and potassium acetate (0.30 g, 3.02 mmol). The suspension is degassed with nitrogen for 5 minutes. PdCl ₂ (dppf) dichloromethane adduct (0.04 g, 0.05 mmol) is added and the resulting suspension is heated at 100° C. for 2 h. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, filtered through celite and concentrated in vacuo, yielding the crude product, 7-methoxy-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)quinolin-2-carbonitrile.

- 33 040206- 33 040206

МС [М+Н+]=311,2.MS [M+H+]=311.2.

Примеры синтеза.Examples of synthesis.

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 1, и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 1, and using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t СпособLCMS M+1, R _t Method ^ТН ЯМР 400 МГц ^TH NMR 400 MHz 33 33 5 ,Ν 3-метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензонитрил 5 ,N 3-methoxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzonitrile 386,2, 0,49 мин ., D 386.2, 0.49 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,27 (д, 7=8,08 Гц, 1Н), 7,73 (д, 7=1,52 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 7=8,34, 1,26 Гц, 1Н) , 4,35-4,45 (м, 1Н) , 4,01 (с, ЗН) , 3,00 (с, ЗН) , 1,61 (дд, 7=11, 87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,42 (т, 7=12,13 Гц, 2Н), 1,28 (шир. с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,08 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.27 (d, 7=8.08 Hz, 1H), 7.73 (d, 7=1.52 Hz, 1H), 7.54 (dd, 7=8.34, 1.26 Hz, 1H ) , 4.35-4.45 (m, 1H) , 4.01 (s, ZN) , 3.00 (s, ZN) , 1.61 (dd, 7=11.87, 3.28 Hz, 2H), 1.42 (t, 7=12.13 Hz, 2H), 1.28 (br s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.08 (s, 6H) 34 34 F S-Ч X 1 I N З-фтор-4-(5-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензонитрил F S-Ch X 1 I N 3-fluoro-4-(5-(methyl (2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzonitrile 374,2, 0,49 мин ., D 374.2, 0.49 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 8,27 (т, 7=7,58 Гц, 1Н) , 8,08 (дд, 7=11,12, 1,01 Гц, 1Н) , 7,82 (дд, 7=8,34, 1,26 Гц, 1Н) , 4,41 (шир. с, 1Н) , 3,04 (с, ЗН) , 1,59-1,70 (м, 2Н), 1,50 (шир. с, 2Н), 1,24 (шир. с, 6Н), 1,12 (шир. с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 8.27 (t, 7=7.58 Hz, 1H) , 8.08 (dd, 7=11.12, 1.01 Hz, 1H) , 7.82 (dd, 7=8.34, 1.26 Hz, 1H) , 4.41 (broad s , 1H), 3.04 (s, 3H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.50 (br. s, 2H), 1.24 (br. s, 6H), 1, 12 (width s, 6H) 35 35 F S-Ч X 1 L ^Nо метил З-фтор-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензонитрилF S-Ch X 1 L ^N o methyl 3-fluoro-4- (5- (methyl (2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl) amino) - 1,3,4-thiadiazol-2-yl )benzonitrile 407,2, 0,53 мин ., D 407.2, 0.53 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 8,26 (т, 7=7,83 Гц, 1Н), 7,94-7,85 (м, 2Н), 4,29-4,39 (м, 1Н) , 3,89 (с, ЗН) , 3,04 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 7=11, 87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,44 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,29 (с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 8.26 (t, 7=7.83 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 4.29-4.39 (m, 1H), 3.89 (s, ZN) , 3.04 (s, ZN) , 1.63 (dd, 7=11.87, 3.28 Hz, 2H) , 1.44 (t, 7=12.13 Hz, 2H) , 1.29 ( s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) 36 36 ''О X 1 5 -^N .„/У HN-^ У 5-(2-метокси-4-(3-(метиламино)-1Н- пиразол-1-ил)фенил)-Н-метил-Н(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)1,3,4-тиадиазол-2-амин''O X 1 5 - ^N .n / Y HN-^ Y 5- (2-methoxy-4- (3- (methylamino) -1H-pyrazol-1-yl) phenyl) - H-methyl-H (2 ,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)1,3,4-thiadiazol-2-amine 456, 3, 0,50 мин ., D 456.3.0.50 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 8,32 (д, 7=2,53 Гц, 1Н) , 8,08 (д, 7=8,59 Гц, 1Н) , 7,39- 7,46 (м, 2Н) , 5,86 (д, 7=2,53 Гц, 1Н) , 5, 63-5, 68 (м, 1Н) , 4,30-4,38 (м, 1Н) , 3,99 (с, ЗН) , 2,98 (с, ЗН) , 2,77 (д, 7=5,56 Гц, ЗН) , 1,62 (д, 7=10,61 Гц, 2Н) , 1,43 (т, 7=11,12 Гц, 2Н) , 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 8.32 (d, 7=2.53 Hz, 1H), 8.08 (d, 7=8.59 Hz, 1H), 7.39- 7.46 (m, 2H) , 5.86 (d, 7=2.53 Hz, 1H) , 5.63-5.68 (m, 1H) , 4.30-4.38 (m, 1H) , 3.99 (s, ZN) , 2.98 (s, ZN) , 2.77 (d, 7=5.56 Hz, ZN) , 1.62 (d, 7=10.61 Hz, 2H) , 1.43 (t, 7=11.12 Hz, 2H) , 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H) 37 37 7-метокси-6-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2карбонитрил 7-methoxy-6-(5-(methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinoline-2carbonitrile 437,2, 0,52 мин ., D 437.2, 0.52 min., D (Хлороформ-d) δ 8,84 (с, 1Н) , 8,28 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 7,48-7,65 (м, 2Н), 4,47-4, 65 (м, 1Н) , 4,13 (с, ЗН) , 3,09 (с, ЗН), 1,82 (дд, 7=12,2, 3,4 Гц, 2Н), 1,32-1,45 (м, 8Н), 1,20 (с, 6Н) (Chloroform-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.28 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H), 4.47-4.65 (m, 1H) , 4.13 (s, ZN) , 3.09 (s, ZN), 1.82 (dd, 7=12.2, 3.4 Hz, 2H), 1.32-1.45 (m, 8H), 1.20 (s, 6H)

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 6, и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 6, and using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

- 34 040206- 34 040206

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method ^гН ЯМР 400 МГц ^g H NMR 400 MHz 38 38 зД°Д^НгУ О 4-(3-метокси-4-(5-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)окси)1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1метилпиридин-2(1Н)-он3D°D ^N rU O -2(1Н)-one 455, 3, 0,48 мин., D 455.3.0.48 min., D (ДМСО-de) δ м.д. 8,24 (д, 0=8,59 Гц, 1Н) , 7,82 (д, J=7,58 Гц, 1Н) , 7,47-7,54 (м, 2Н) , 6,85 (д, 0=2,02 Гц, 1Н) , 6,68 (дд, 0=7,07, 2,02 Гц, 1Н), 5,37-5,45 (м, 1Н) , 4,08 (с, ЗН) , 3,47 (с, ЗН) , 2,15 (д, 0=10,11 Гц, 2Н) , 1,31 (шир. с, 2Н) , 1,21 (шир. с, 6Н), 1,12 (шир. с, 6Н) (DMSO-de) δ ppm 8.24 (d, 0=8.59 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.47-7.54 (m, 2H) , 6.85 (d, 0=2.02 Hz, 1H) , 6, 68 (dd, 0=7.07, 2.02 Hz, 1H), 5.37-5.45 (m, 1H), 4.08 (s, ZN) , 3.47 (s, ZN) , 2 .15 (d, 0=10.11 Hz, 2H), 1.31 (br. s, 2H), 1.21 (br. s, 6H), 1.12 (br. s, 6H)

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 25, и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 25, and using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method ^ТН ЯМР 400 МГц ^TH NMR 400 MHz Х_м / NH ci s-Ч^У 4-(3-хлор-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)фенил)-1-метилпиридин- 2(1Н)-онX _m / NH ci s-Ch ^ Y yl)phenyl)-1-methylpyridin-2(1H)-one 472,2 [М]⁺ 0,48 мин., D472.2 [M] ⁺ 0.48 min., D (ДМСО-de) δ м.д. 8,13 (д, 0=8,59 Гц, 1Н) , 7,98 (д, 0=2,02 Гц, 1Н) , 7, 80-7, 86 (м, 2Н) , 6,81 (д, 0=2,02 Гц, 1Н) , 6,66 (дд, 0=7,33, 2,27 Гц, 1Н) , 4,42 (шир. с, 1Н) , 3,46 (с, ЗН) , 3,03 (с, ЗН) , 1,64 (шир. с, 2Н) , 1,45 (шир. с, 2Н) , 1,23 (шир. с, 7Н) , 1,11 (шир. с, 6Н) (DMSO-de) δ ppm 8.13 (d, 0=8.59 Hz, 1H) , 7.98 (d, 0=2.02 Hz, 1H) , 7.80-7.86 (m, 2H) , 6.81 (d , 0=2.02 Hz, 1H) , 6.66 (dd, 0=7.33, 2.27 Hz, 1H) , 4.42 (br. s, 1H) , 3.46 (s, ZN) , 3.03 (s, ZN) , 1.64 (br. s, 2H) , 1.45 (br. s, 2H) , 1.23 (br. s, 7H), 1.11 (br. s, 6H) ><4^Н CI S-Ч \ Ϊ I N ^N hn-' 5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин><4 ^H CI S-Ch \ Ϊ IN ^N hn-' 5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidine -4yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 431,2, 0,49 мин ., D 431.2, 0.49 min., D (ДМСО-de) δ м.д. 8,23 (шир. с, 2Н) , 7,99 (д, 0=8,08 Гц, 1Н) , 7,90 (д, 0=1,52 Гц, 1Н) , 7,677,78 (м, 1Н) , 4,29-4,44 (м, 1Н) , 3,01 (с, ЗН) , 1,62 (дд, 0=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,43 (т, 0=12,13 Гц, 2Н) , 1,21 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н) (DMSO-de) δ ppm 8.23 (broad s, 2H), 7.99 (d, 0=8.08 Hz, 1H) , 7.90 (d, 0=1.52 Hz, 1H) , 7.677.78 (m, 1H) , 4.29-4.44 (m, 1H) , 3.01 (s, ZN), 1.62 (dd, 0=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.43 (t, 0=12.13 Hz, 2H) , 1.21 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H) мн Cl ϊ I Ν Ν Τ ^Ν δ 5- (2-хлор-4- (4,5,6,7- тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3ил)фенил)-М-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминmn Cl ϊ I Ν Ν Τ ^Ν δ 5- (2-chloro-4- (4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3yl)phenyl)-M-methyl-N-(2 ,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 485, 2 [М]⁺, 0,54 мин ., D485, 2 [M] ⁺ , 0.54 min., D (ДМСО-de) δ м.д. 8,01 (д, 0=8,08 Гц, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 7,66 (д, 0=1,52 Гц, 1Н) , 7,56 (дд, 0=8,34, 1,77 Гц, 1Н) , 4,31-4,44 (м, 1Н) , 4,11 (т, 0=6,06 Гц, 2Н) , 2,943,06 (м, 5Н) , 1,96-2,04 (м, 2Н) , 1,81-1,90 (м, 2Н) , 1,62 (дд, 0-=11, 87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,43 (т, 0=12,38 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-de) δ ppm 8.01 (d, 0=8.08 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.66 (d, 0=1.52 Hz, 1H) , 7.56 (dd, 0=8 .34, 1.77 Hz, 1H) , 4.31-4.44 (m, 1H) , 4.11 (t, 0=6.06 Hz, 2H) , 2.943.06 (m, 5H) , 1.96-2.04 (m, 2H) , 1.81-1.90 (m, 2H), 1.62 (dd, 0-=11, 87, 3.28 Hz, 2H), 1.43 (t, 0=12.38 Hz, 2H), 1.29 (br. s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) Ν-¹/ М-метил-5-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-2-ил)-Ν-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4- тиадиазол-2-амин, хлористоводородная сольΝ- ¹ / M-methyl-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)-Ν-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) -1,3,4-thiadiazol-2-amine, hydrochloride salt 412,2, 0,46 мин ., D 412.2, 0.46 min., D (ДМСО-de) δ м.д. 9,03 (д, 0=11,12 Гц, 1Н) , 8,85 (д, 0=2,02 Гц, 1Н) , 8,33 (с, 1Н) , 8,07-8,13 (м, 1Н) , 7,93-8, 07 (м, ЗН) , 4,44-4,55 (м, 1Н) , 3,90 (с, ЗН) , 3,07 (с, ЗН) , 1, 87-2,02 (м, 4Н) , 1,50 (с, 6Н) , 1,45 (с, 6Н) (DMSO-de) δ ppm 9.03 (d, 0=11.12 Hz, 1H) , 8.85 (d, 0=2.02 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.07-8.13 (m , 1H) , 7.93-8.07 (m, ZN) , 4.44-4.55 (m, 1H) , 3.90 (s, ZN) , 3.07 (s, ZN) , 1, 87-2.02 (m, 4H) , 1.50 (s, 6H) , 1.45 (s, 6H)

- 35 040206- 35 040206

o<Vh Cl S-Ч \ I I N nJ I 2.- (2-хлор-4- (1-метил-1Н-пиразол-4- ил)фенил-5-( (2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)окси)-1,3,4тиадиазол o<Vh Cl S-Ch \ I I N nJ I 2.- (2-chloro-4- (1-methyl-1H-pyrazole-4- yl)phenyl-5-((2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)oxy)-1,3,4thiadiazole 432,2, 0,54 мин., А 432.2, 0.54 min., A (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,35 (с, 1Н) , 8,02-8, 07 (м, 2Н) , 7,90 (д, 5=2,02 Гц, 1Н), 7,70-7,74 (м, 1Н) , 5,42 (тт, 5=11,31, 4,11 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,16 (дд, 5=11,62, 4,04 Гц, 2Н), 1,42 (шир. с, 1Н) , 1,32 (т, 5=11,62 Гц, 2Н), 1,20 (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.35 (s, 1H) , 8.02-8.07 (m, 2H) , 7.90 (d, 5=2.02 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H) , 5.42 (tt, 5=11.31, 4.11 Hz, 1H), 3.88 (s, ZN), 2.16 (dd, 5=11.62, 4.04 Hz, 2H), 1.42 (br s, 1H), 1.32 (t, s=11.62 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.11 (s, 6H) -ДУ ^Ν 5-(2-хлор-4-(6-метоксипиридин-Зил)фенил)-Ы-метил-Ы-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин-DU ^Ν 5-(2-chloro-4-(6-methoxypyridine-Zyl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol- 2-amine 472,2 [М]⁺, 0,58 мин ., D472.2 [M] ⁺ , 0.58 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,62 (д, 5=2,02 Гц, 1Н) , 8,09-8,17 (м, 2Н) , 7,96 (д, 5=1,52 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 5=8,34, 1,77 Гц, 1Н) , 6,95 (д, 5=8,59 Гц, 1Н), 4,35-4,44 (м, 1Н) , 3,92 (с, ЗН) , 3,02 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 5=12,13, 3,03 Гц, 2Н) , 1,44 (т, 5=12,38 Гц, 2Н), 1,29 (шир. с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.62 (d, 5=2.02 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 7.96 (d, 5=1.52 Hz, 1H), 7.80 (dd , 5=8.34, 1.77 Hz, 1H) , 6.95 (d, 5=8.59 Hz, 1H), 4.35-4.44 (m, 1H) , 3.92 (s, ZN) , 3.02 (s, ZN) , 1.63 (dd, 5=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.44 (t, 5=12.38 Hz, 2H), 1, 29 (broad s, 1H) , 1.21 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H) р д4^н 1 L д Xj ⁿ xj h₂n^^ 5-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2фторфенил)-Ы-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминp d4 ⁿ 1 L d Xj ⁿ xj h ₂ n^^ )-1,3,4thiadiazol-2-amine 441,3, 0,40 мин ., D 441.3, 0.40 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 8,39 (д, 5=2,53 Гц, 1Н) , 8,07 (т, 5=8,34 Гц, 1Н) , 7,82 (дд, 5=8,59, 2,53 Гц, 1Н) , 7,57-7, 69 (м, 2Н) , 6,53 (д, 5=9,09 Гц, 1Н) , 6,26 (с, 2Н) , 4,30-4,39 (м, 1Н) , 3,01 (с, ЗН) , 1,63 (д, 5=9,60 Гц, 2Н) , 1,44 (т, 5=11,62 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н), 1,22 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 8.39 (d, 5=2.53 Hz, 1H) , 8.07 (t, 5=8.34 Hz, 1H) , 7.82 (dd, 5=8.59, 2.53 Hz, 1H ) , 7.57-7.69 (m, 2H) , 6.53 (d, 5=9.09 Hz, 1H) , 6.26 (s, 2H) , 4.30-4.39 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 1.63 (d, 5=9.60 Hz, 2H) , 1.44 (t, 5=11.62 Hz, 2H) , 1.29 (br. s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) I I N Ν' Η 1 Ν^Λ^· <J 5-(2-фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5ил)фенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин I I N N' H 1 Ν^Λ^· <J 5-(2-fluoro-4-(3-methyl-1H-pyrazol-5yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2 -amine 429, 3, 0,52 мин ., D 429.3.0.52 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 12,77 (шир. с, 1Н), 8,08 (т, 5=8,08 Гц, 1Н), 7, 69-7,78 (м, 2Н) , 6,58 (шир. с, 1Н) , 4,29-4,39 (м, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 2,28 (с, ЗН) , 1,63 (д, 5=12,13 Гц, 2Н) , 1,45 (т, 5=11,12 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н) , 1,22 (шир. с, 6Н), 1,10 (шир. с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 12.77 (br s, 1H), 8.08 (t, 5=8.08 Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 6.58 (br s, 1H) , 4.29-4.39 (m, 1H) , 3.02 (s, ZN) , 2.28 (s, ZN) , 1.63 (d, 5=12.13 Hz, 2H) , 1, 45 (t, 5=11.12 Hz, 2H), 1.29 (br s, 1H), 1.22 (br s, 6H), 1.10 (br s, 6H) , ./А 1 ϊ N н I 1 м 5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-Νметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин , ./A 1 ϊ N n I 1 m 5-(2-fluoro-4-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-Νmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 415,2, 0,49 мин ., D 415.2, 0.49 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 13,10 (шир. с, 1Н), 8,11 (т, 5=8,08 Гц, 1Н), 7,74-7,89 (м, ЗН) , 6,88 (с, 1Н) , 4,34 (т, 5=12,13 Гц, 1Н), 3,02 (с, ЗН) , 1,63 (д, 5=9,09 Гц, 2Н) , 1,39-1,51 (м, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н), 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 13.10 (br. s, 1H), 8.11 (t, 5=8.08 Hz, 1H), 7.74-7.89 (m, ZN) , 6.88 (s, 1H) , 4 .34 (t, s=12.13 Hz, 1H), 3.02 (s, zn) , 1.63 (d, s=9.09 Hz, 2H) , 1.39-1.51 (m, 2H), 1.29 (br s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) F 1 L Ν □и ^Ν Ч J ΗΝ-³ 5-(2,З-дифтор-4-(1Н-пиразол-4ил)фенил)-Ы-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминF 1 L Ν □ and ^Ν H J ΗΝ- ³ yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 433,3, 0,49 мин ., D 433.3, 0.49 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 13,29 (шир. с, 1Н) , 8,26 (шир. с, 1Н) , 8,12 (шир. с, 1Н) , 7,84 (тд, 5=7,58, 1,52 Гц, 1Н) , 7, 68-7,73 (м, 1Н) , 4,35 (тт, 5=12,57, 3,35 Гц, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 5=11,62, 3,03 Гц, 2Н) , 1,44 (т, 5=12,13 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 13.29 (br s, 1H) , 8.26 (br s, 1H) , 8.12 (br s, 1H) , 7.84 (td, s = 7.58, 1.52 Hz, 1Н) , 7, 68-7.73 (m, 1Н) , 4.35 (tt, 5=12.57, 3.35 Hz, 1Н) , 3.02 (s, ZN) , 1.63 (dd , 5=11.62, 3.03 Hz, 2H) , 1.44 (t, 5=12.13 Hz, 2H) , 1.29 (br. s, 1H) , 1.21 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H)

- 36 040206- 36 040206

F s4 _F 1 L N Yv^{1 n} h 1 1 5-(2,З-дифтор-4-(1Н-пиразол-5ил)фенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминF s4 _F 1 LN Yv ¹ n h 1 1 )-1,3,4thiadiazol-2-amine 433,2, 0,52 мин ., D 433.2, 0.52 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 13,32 (шир. с, 1Н) , 7,90 (д, 5^=3,54 Гц, ЗН) , 6,75 (шир. с, 1Н) , 4,30-4,39 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 5=11,87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,45 (т, 5=12,13 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 13.32 (br. s, 1H) , 7.90 (d, 5^=3.54 Hz, ZH) , 6.75 (br. s, 1H) , 4.30-4.39 (m, 1H ) , 3.03 (s, ZN) , 1.63 (dd, S=11.87, 3.28 Hz, 2H) , 1.45 (t, S=12.13 Hz, 2H) , 1.29 (broad s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) _F 1 I n Ам F s4 \ 1 IL n Aa н nAA ^NU T 5-(2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4- ил)фенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин _F 1 I n Am F s4 \ 1 IL n Aa n nAA ^N UT 6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 433,3, 0,49 мин ., D 433.3, 0.49 min., D (ДМСО-dg) δ м.д. 13,26 (шир. с, 1Н), 8,20 (шир. с, 2Н), 7,85-7,92 (м, 2Н) , 4,31-4,40 (м, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 1,62 (дд, 5=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,44 (т, 5=12,13 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-dg) δ ppm 13.26 (br s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 3. 02 (s, ZN) , 1.62 (dd, S=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.44 (t, S=12.13 Hz, 2H) , 1.29 (br. s , 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) F i In AX^N N J HN^ 5-(2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-5- ил)фенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминF i In AX ^N NJ HN^ 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl) -1,3,4thiadiazol-2-amine 433,2, 0,52 мин ., D 433.2, 0.52 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 13,32 (шир. с, 1Н) , 7,82-7,99 (м, ЗН) , 6,76 (шир. с, 1Н) , 4,31-4,39 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 5=11,62, 3,03 Гц, 2Н) , 1,40-1,49 (м, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 13.32 (br. s, 1H) , 7.82-7.99 (m, ZN), 6.76 (br. s, 1H) , 4.31-4.39 (m, 1H) 03 (s, ZN) , 1.63 (dd, 5=11.62, 3.03 Hz, 2H) , 1.40-1.49 (m, 2H) , 1.29 (br. s, 1H) , 1.21 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H) ^NH А F S-Ч •Ж нА ^F (2,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)Ы-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)—1,3,4-тиадиазол-2-амин^NH A F S-Ch •F nA ^F (2,6-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin4-yl) —1,3,4-thiadiazol-2-amine 433,3, 0,47 мин ., D 433.3, 0.47 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 13,16 (шир. с, 1Н), 8,29 (шир. с, 2Н), 7,58-7,67 (м, 2Н) , 4,29-4,38 (м, 1Н) , 3,01 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 5=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,44 (т, 5=12,13 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н) , 1,20 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 13.16 (br s, 1H), 8.29 (br s, 2H), 7.58-7.67 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 3. 01 (s, ZN) , 1.63 (dd, S=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.44 (t, S=12.13 Hz, 2H) , 1.29 (br. s , 1H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)

- 37 040206- 37 040206

><Σ^Η Cl s4 \ I L N ХУ' N J T HN^ ^F 2-(2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4- ил)фенил)-5- ((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4- c]пиррол-2(1H)-ил)-1,3,4-тиадиазол<Σ ^Η Cl s4 \ ILN XY' NJT HN^ ^F - c]pyrrol-2(1H)-yl)-1,3,4-thiadiazole 375,2, 0,43 мин ., D 375.2, 0.43 min., D (МЕТАНОЛ-сМ δ м.д. 8,25 (с, 2Н) , 8,04 (дд, 7=11,62, 6, 06 Гц, 1Н) , 7,80 (дд, 7=11, 87, 6, 32 Гц, 1Н) , 3,91 (дд, 7=10, 36, 7,33 Гц, 2Н) , 3,60 (дд, 7=10,61, 3,03 Гц, 2Н) , 3,29-3,37 (м, 2Н) , 3,19-3,28 (м, 2Н) , 3,00 (дд, 7=11,37, 2,78 Гц, 2Н) (METHANOL-cm δ ppm 8.25 (s, 2H) , 8.04 (dd, 7=11.62, 6.06 Hz, 1H) , 7.80 (dd, 7=11, 87, 6, 32 Hz, 1H), 3.91 (dd, 7=10, 36, 7.33 Hz, 2H), 3.60 (dd, 7=10.61, 3.03 Hz, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H) , 3.19-3.28 (m, 2H) , 3.00 (dd, 7=11.37, 2.78 Hz, 2H) F i L.n Ут ^N HN-J 5-(2-хлор-5-фтор-4-(1Н-пиразол-4ил)фенил)-N-метил-Г-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминF i Ln Um ^N HN-J 5-(2-chloro-5-fluoro-4-(1H-pyrazol-4yl)phenyl)-N-methyl-G-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl) -1,3,4thiadiazol-2-amine 449, 1, 0,51 мин. , D 449.1.0.51 min. , D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 13,27 (шир. с, 1Н) , 8,22 (шир. с, 2Н) , 8,06 (д, 7=7,07 Гц, 1Н) , 7,91 (д, 7=11,62 Гц, 1Н), 4,39 (т, 7=11,62 Гц, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 1,64 (д, 7=10,11 Гц, 2Н), 1,40-1,56 (м, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 13.27 (br s, 1H) , 8.22 (br s, 2H) , 8.06 (d, 7=7.07 Hz, 1H) , 7.91 (d, 7=11.62 Hz , 1H), 4.39 (t, 7=11.62 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.64 (d, 7=10.11 Hz, 2H), 1.40-1 .56 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H) с, 4<4^НiW nX 5-(3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2- ил)-N-метил-М-(2,2,6, 6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4- тиадиазол-2-аминc, 4<4 ^H iW nX 4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 416,2, 0,45 мин., D 416.2, 0.45 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 13,22 (шир. с, 1Н) , 8,80 (т, 7=1,77 Гц, 1Н) , 8,32 (шир. с, 2Н) , 8,16 (ДД, 7=12,13, 1,52 Гц, 1Н) , 4,26-4,36 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 7=12,13, 3,03 Гц, 2Н) , 1,45 (т, 7=12,13 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 13.22 (broad s, 1H) , 8.80 (t, 7=1.77 Hz, 1H) , 8.32 (broad s, 2H), 8.16 (DD, 7 \u003d 12.13, 1.52 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H) , 3.03 (s, ZN) , 1.64 (dd, 7 \u003d 12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.45 (t, 7=12.13 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H) Cl S-Ч ⁴ \ h₂n n 5-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)-2хлорфенил)-N-метил-Н-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминCl S-Ch ⁴ \ h ₂ nn 5-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2chlorophenyl)-N-methyl-H-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3 ,4thiadiazol-2-amine 458,2 [М]⁺, 0,51 мин., D458.2 [M] ⁺ , 0.51 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,37 (д, 7=5,05 Гц, 1Н) , 8,32 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 8,13-8,20 (м, 2Н), 7,25 (д, 7=5,56 Гц, 1Н) , 6,80 (с, 2Н) , 4,34-4,43 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,61-1,68 (м, 2Н) , 1,45 (т, 7=12,63 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.37 (d, 7=5.05 Hz, 1H) , 8.32 (d, 7=1.52 Hz, 1H) , 8.13-8.20 (m, 2H), 7.25 (d , 7=5.56 Hz, 1H) , 6.80 (s, 2H) , 4.34-4.43 (m, 1H) , 3.03 (s, ZN) , 1.61-1.68 ( m, 2H), 1.45 (t, 7=12.63 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H) F sX ' 1 n мУ N Ц 1 ^-S F 5-(5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2хлорфенил)-N-метил-И-(2,2,6, 6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин F sX ' 1 n mu N C 1 ^-S F 5-(5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2chlorophenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 458,2 [М]⁺, 0,47 мин., D458.2 [M] ⁺ , 0.47 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,43 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 8,34-8,30 (м, 1Н) , 8,22 (д, 7=6,06 Гц, 1Н) , 8,15 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,05 (шир. с, 2Н) , 6,42 (д, 7=5,56 Гц, 1Н) , 4,30-4,42 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 7=12,13, 3,03 Гц, 2Н) , 1,45 (т, 7=12,38 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н) , 1,10 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.43 (d, 7=1.52 Hz, 1H) , 8.34-8.30 (m, 1H) , 8.22 (d, 7=6.06 Hz, 1H) , 8.15 (d , 7=8.08 Hz, 1H) , 7.05 (br. s, 2H) , 6.42 (d, 7=5.56 Hz, 1H) , 4.30-4.42 (m, 1H) , 3.03 (s, ZN) , 1.64 (dd, 7=12.13, 3.03 Hz, 2H) , 1.45 (t, 7=12.38 Hz, 2H), 1.22 ( s, 6H), 1.10 (s, 6H) F S-Ч^У 1 n мУ N, 7 1 b^{s F} 5-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2,5дифторфенил)-И-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминF S-N-N-V 1 n mu N, 7 1 b ^s F ,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 478,2, 0,57 мин ., D 478.2, 0.57 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 7,98 (дд, 7=10,61, 6,06 Гц, 1Н) , 7,62 (дд, 7=11,12, 6,06 Гц, 1Н) , 4,33-4,45 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 2,66 (с, ЗН) , 2,33 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 7=12,13, 3,03 Гц, 2Н) , 1,44 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,30 (br, s, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 7.98 (dd, 7=10.61, 6.06 Hz, 1H), 7.62 (dd, 7 \u003d 11.12, 6.06 Hz, 1H), 4.33-4.45 (m, 1H) , 3.03 (s, ZN) , 2.66 (s, ZN) , 2.33 (s, ZN) , 1.63 (dd, 7 \u003d 12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.44 (t, 7=12.13 Hz, 2H), 1.30 (br, s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)

- 38 040206- 38 040206

F S-Ч V _F 1 L л оУ^N N 7 λ⁸ 5-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2,3дифторфенил)-N-метил-Л-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминF S-Ch V _F 1 L l oU ^N N 7 λ ⁸ 6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 478,2, 0,56 мин ., D 478.2, 0.56 min., D (МЕТАНОЛ-сМ δ м.д. 7, 88-8, 06 (м, 1Н) , 7,27-7,45 (м, 1Н) , 4,47 (м, 1Н) , 3,11 (с, ЗН) , 2,72 (с, ЗН) , 2,32-2,42 (м, ЗН) , 1,79 (дд, 7=12,63, 3, 03 Гц, 2Н) , 1,58 (т, 7=12,38 Гц, 2Н) , 1,35 (с, 6Н) , 1,24 (с, 6Н) (METHANOL-cm δ ppm 7.88-8.06 (m, 1H) , 7.27-7.45 (m, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 3.11 (s, ZN) , 2.72 (s, ZN) , 2.32-2.42 (m, ZN) , 1.79 (dd, 7 \u003d 12.63, 3.03 Hz, 2H), 1.58 (t, 7 \u003d 12.38 Hz, 2H) , 1.35 (s, 6H) , 1.24 (s, 6H)

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 26, и используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 26, and using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, Rt, Способ LCMS M+1, Rt, Method ^гН ЯМР 400 МГц ^g H NMR 400 MHz 60 60 _P ^FX s-Ч \ о 4-(3-гидрокси-4-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5(трифторметокси)фенил-1- метилпиридин-2(1Н)-он _P ^F X s-Ch 5(trifluoromethoxy)phenyl-1-methylpyridin-2(1Н)-one 538,3, 0,53 мин., D 538.3, 0.53 min., D (ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 12,77 (шир. с, 1Н) , 7,30 (д, 7=7,07 Гц, 1Н) , 7,15 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 6, 98-7,02 (м, 1Н) , 6,74 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 6,33 (дд, 7=7,07, 2,02 Гц, 1Н), 4,31 (шир. с, 1Н) , 3,52 (с, ЗН) , 3,05 (с, ЗН) , 1,76 (дд, 7=12, 63, 3, 03 Гц, 2Н) , 1,39 (шир. с, ЗН), 1,28 (с, 6Н), 1,16 (шир. с, 6Н) (CHLOROFORM-d) δ ppm 12.77 (br s, 1H), 7.30 (d, 7=7.07 Hz, 1H), 7.15 (d, 7=1.52 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.74 (d, 7=1.52 Hz, 1H), 6.33 (dd, 7=7.07, 2.02 Hz, 1H), 4.31 (br. s, 1H) , 3.52 (s, ZN) , 3.05 (s, ZN) , 1.76 ( dd, 7=12.63.3.03 Hz, 2H) , 1.39 (br s, ZN), 1.28 (s, 6H), 1.16 (br s, 6H)

Пример 61. Синтез 5-(2-фтор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина.Example 61 Synthesis of 5-(2-fluoro-6-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1 ,3,4-thiadiazole-2-amine.

Стадия 1. 5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 1 5-(2-Fluoro-6-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

Перемешиваемую смесь 2-фтор-6-метоксибензойной кислоты (2 г, 11,76 ммоль) и гидразинкарботиоамида (1,607 г, 17,63 ммоль) охлаждают в атмосфере азота на бане со льдом и по каплям добавляют POCl₃ (3,29 мл, 35,3 ммоль). После завершения добавления полученную реакционную смесь перемешивают при 78 °С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят, добавляя ледяную воду (~50 мл), получая твердое вещество/смолообразную массу. Твердое вещество обрабатывают ультразвуком в течение 1,5 ч и полученную суспензию разбавляют дополнительно 50 мл воды, затем суспендируют при комнатной температуре в течение ~16 ч. Твердое вещество собирают, используя вакуумную фильтрацию, промывают водой, снова суспендируют в насыщенном водном растворе NaHCO₃ (~100 мл) и суспендируют в течение ~30 мин. Полученное твердое вещество собирают, используя вакуумную фильтрацию, затем промывают водой, получая сырой продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Сырой материал предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию, используя 120 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование 0-10% MeOH/DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,265 г, 45% выход).A stirred mixture of 2-fluoro-6-methoxybenzoic acid (2 g, 11.76 mmol) and hydrazinecarbothioamide (1.607 g, 17.63 mmol) was cooled under nitrogen in an ice bath and POCl ₃ (3.29 ml, 35.3 mmol). After completion of the addition, the resulting reaction mixture was stirred at 78° C. for 3 hours. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath and quenched by adding ice water (~50 ml) to give a solid/gummy mass. The solid is sonicated for 1.5 h and the resulting suspension is diluted with an additional 50 ml of water, then suspended at room temperature for ~16 h. The solid is collected using vacuum filtration, washed with water, resuspended in saturated aqueous NaHCO ₃ ( ~100 ml) and suspended for ~30 min. The resulting solid was collected using vacuum filtration, then washed with water to give the crude product as an off-white solid. The crude material was pre-absorbed onto silica gel and purified using flash chromatography using a 120 g silica gel cartridge eluting with a 0-10% MeOH/DCM gradient to give the title compound as a pale yellow solid (1.265 g, 45 % exit).

ЖХ-МС: Rt 0,77 мин; МС m/z 226,1 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 0.77 min; MS m/z 226.1 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,48 (тд, J=8,34, 6,57 Гц, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 7,02 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 6,91-6,99 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.48 (td, J=8.34, 6.57 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.08 Hz, 1H), 6.91-6 .99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).

Стадия 2. 2-Бром-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол.Step 2 2-Bromo-5-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazole

5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1,265 г, 5,62 ммоль) порциями добавляют к перемешиваемому раствору CuBr₂ (1,505 г, 6,74 ммоль) и t-BuNO₂, (0,992 мл, 8,42 ммоль) в MeCN (16 мл) в атмосфере азота и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ~18 ч. Полученную реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный водный раствор NH₄Cl (~40 мл), и экстрагируют EtOAc (100 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (1,401 г, 86% выход).5-(2-Fluoro-6-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (1.265 g, 5.62 mmol) was added portionwise to a stirred solution of CuBr ₂ (1.505 g, 6.74 mmol) and t -BuNO ₂ , (0.992 ml, 8.42 mmol) in MeCN (16 ml) under nitrogen atmosphere and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for ~18 hours. The resulting reaction mixture was quenched by adding a saturated aqueous solution of NH ₄ Cl (~ 40 ml) and extracted with EtOAc (100 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound as a brown solid (1.401 g, 86% yield).

- 39 040206- 39 040206

ЖХ-МС: Rt 1,15 мин; МС m/z 289,0 [М]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 1.15 min; MS m/z 289.0 [M] ⁺ [Method A].

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,63 (тд, J=8,46, 6,32 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,03-7,10 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.63 (td, J=8.46, 6.32 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 3 .96 (s, 3H).

Стадия 3. 5-(2-Фтор-6-метоксифенuл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметuлnиnеридин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.Step 3 5-(2-Fluoro-6-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethyl-nineridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

Перемешиваемый раствор 2-бром-5-(2-фтор-6-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазола (335 мг, 1,159 ммоль) и N-2,2,6,6-пентаметuлпuперuдuн-4-амuна (197 мг, 1,159 ммоль) в NMP (2,5 мл) нагревают при 120°С в течение ~18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO₃(30 мл), водой (20 мл) и экстрагируют DCM (75 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла/жидкости коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (0,1% TFA), собирая фракции, соответствующие 298 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяют и помещают в 5 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (30 мл), затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (20 мл). МеОН/NH₃удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла оранжевого цвета (121 мг, 28% выход).A stirred solution of 2-bromo-5-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazole (335 mg, 1.159 mmol) and N-2,2,6,6-pentamethylpiperudin-4-amine (197 mg, 1.159 mmol) in NMP (2.5 ml) heated at 120°C for ~18 h. The resulting reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO ₃ (30 ml), water (20 ml) and extracted with DCM (75 ml) . The organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a brown oil/liquid. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under acidic conditions (0.1% TFA), collecting fractions corresponding to 298 nm. Fractions containing product were pooled and placed in a 5 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (30 ml), then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (20 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as an orange oil (121 mg, 28% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,88 мин; МС m/z 379,4 [М+Н]⁺ [Способ А].LC-MS: R _t 0.88 min; MS m/z 379.4 [M+H] ⁺ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,49 (тд, J=8,34, 6,57 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 6,97 (т, J=9,09 Гц, 1Н), 4,26-4,36 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 1,62 (дд, J=11,62, 2,53 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,27 (шир. с, 1Н), 1,20 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (td, J=8.34, 6.57 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.09 Hz, 1H ), 4.26-4.36 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.62 (dd, J=11.62, 2.53 Hz, 2H), 1.42 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.27 (br s, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

Стадия 4. 5-(4-Бром-2-фтор-6-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.Step 4. 5-(4-Bromo-2-fluoro-6-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine .

Азот барботируют через перемешиваемый раствор 5-(2-фтор-6-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (121 мг, 0,32 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-бис(1,3,2-диоксаборолана) (122 мг, 0,4 8 ммоль) в диоксане (2,5 мл). К полученному раствору добавляют dtbpy (9 мг, 0,032 ммоль) и [Ir(COD)(OMe)]₂ (11 мг, 0,016 ммоль). Полученный раствор дегазируют, барботируя азот еще 10 мин, затем нагревают при 90°С в течение ~16 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток помещают в смесь 1:1 МеОН:вода (4 мл). Добавляют CuBr₂ (168 мг, 0,754 ммоль) и полученную суспензию нагревают при 80°С в течение ~18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют 28% водным раствором NH4OH (10 мл) и экстрагируют DCM (20 мл). Органические фазы разделяют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла темнокоричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (0,1% муравьиная кислота), собирая фракции, соответствующие 314 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяют и помещают в 2 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (~15 мл), затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (10 мл). МеОН/NH₃ удаляют в вакууме, получая маслянистое/стеклообразное твердое вещество светлокоричневого цвета в виде сырой смеси, содержащей указанное в заголовке соединение, которую используют без дополнительной очистки.Nitrogen was bubbled through a stirred solution of 5-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (121 mg, 0.32 mmol) and 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolane) (122 mg, 0.4 8 mmol) in dioxane (2.5 ml). To the resulting solution are added dtbpy (9 mg, 0.032 mmol) and [Ir(COD)(OMe)] ₂ (11 mg, 0.016 mmol). The resulting solution was degassed by bubbling nitrogen for another 10 min, then heated at 90° C. for ~16 h. The resulting reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was taken up in 1:1 MeOH:water (4 mL). Add CuBr ₂ (168 mg, 0.754 mmol) and the resulting suspension is heated at 80°C for ~18 h. The resulting reaction mixture is diluted with 28% aqueous NH4OH (10 ml) and extracted with DCM (20 ml). The organic phases are separated and concentrated in vacuo to give the crude product as a dark brown oil. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under acidic conditions (0.1% formic acid), collecting fractions corresponding to 314 nm. Fractions containing product were pooled and placed in a 2 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (~15 ml), then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (10 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give a light brown oily/glassy solid as a crude mixture containing the title compound, which was used without further purification.

ЖХ-МС: Rt 1,04 мин; МС m/z 459,3 [М+2Н]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 1.04 min; MS m/z 459.3 [M+2H] ⁺ [Method A].

Стадия 5. 5-(2-Фтор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 5. 5-(2-Fluoro-6-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1, 3,4-thiadiazole-2-amine.

Pd(Ph₃P)₄ (11 мг, 0,009 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (55 мг, 0,282 ммоль) и 5-(4-бром-2-фтор-6-метоксифенил)-М-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (86 мг, 0,188 ммоль) в диоксане (1,5 мл), затем добавляют раствор NaHCO₃ (60 мг, 0,564 ммоль) в воде (0,375 мл). Полученную реакционную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл). Органические фазы разделяют и добавляют SiliaMetS-DMT (0,61 ммоль/г, 145 мг, 0,09 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ~2 ч, затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла светло-коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в основных условиях (модифицированный NH₄OH), собирая фракции, соответствующие 32 8 нм, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, 32% выход).Pd(Ph ₃ P) ₄ (11 mg, 0.009 mmol) is added to a stirred suspension of 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (55 mg, 0.282 mmol) and 5-(4-bromo-2-fluoro-6-methoxyphenyl)-M-methyl-M(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2- amine (86 mg, 0.188 mmol) in dioxane (1.5 ml), then a solution of NaHCO ₃ (60 mg, 0.564 mmol) in water (0.375 ml) is added. The resulting reaction mixture was purged with nitrogen, sealed and heated at 120° C. under microwave irradiation for 1 hour. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (20 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 ml). The organic phases are separated and SiliaMetS-DMT (0.61 mmol/g, 145 mg, 0.09 mmol) is added. The resulting suspension is stirred at room temperature for ~2 h, then filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a light brown oil. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under basic conditions (modified NH ₄ OH), collecting fractions corresponding to 32×8 nm to give the title compound as a white solid (26 mg, 32% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,76 мин; МС m/z 445,5 [М+Н]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 0.76 min; MS m/z 445.5 [M+H] ⁺ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 13,09 (шир. с, 1Н), 8,26 (шир. с, 2Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 4,27-4,37 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 1,62 (дд, J=11,87, 3,28 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,20 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 13.09 (br s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 4.27-4.37 (m, 1H), 3. 93 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.62 (dd, J=11.87, 3.28 Hz, 2H), 1.42 (t, J=12.13 Hz, 2H ), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 61, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 61, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

- 40 040206- 40 040206

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, Rt, Способ LCMS M+1, Rt, Method + ЯМР 400 МГц + NMR 400 MHz 62 62 / r-N F S-4 1 L л /Ту HN^ 2-(2-фтор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-4- ил)фенил)-5-((3aR,6aS)-5- метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазол / r-N F S-4 1 L l /That HN^ 2-(2-fluoro-6-methoxy-4-(1H-pyrazole-4- yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)-5- methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole- 2(1Н)-yl)-1,3,4-thiadiazole 401,1, 0,40 мин ., D 401.1, 0.40 min., D (ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,87 (с, 2Н) , 6,96 (д, 0=10,61 Гц, 1Н) , 6,85 (с, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,77 (дд, 0=10,11, 7,58 Гц, 2Н) , 3,51 (дд, 0=10,61, 3,03 Гц, 2Н) , 3,08 (шир. с, 2Н) , 2, 67-2, 78 (м, 2Н) , 2,63 (дд, 0=9, 09, 2,53 Гц, 2Н) , 2,40 (с, ЗН) (CHLOROFORM-d) δ ppm 7.87 (s, 2H) 6.96 (d, 0=10.61 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.94 (s, ZN), 3.77 (dd, 0=10.11, 7.58 Hz, 2H), 3.51 (dd, 0=10.61, 3.03 Hz, 2H) , 3.08 (br. s, 2H) , 2.67-2.78 (m, 2H) , 2.63 (dd, 0=9, 09, 2.53 Hz, 2N), 2.40 (s, 3N) 63 63 F S-Ч ' С F 1 N Л HN^ 5-(2,3-дифтор-6-метокси-4-(1Н— пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)1,3,4-тиадиазол-2-амин F S-H'S F 1 N L HN^ 5-(2,3-difluoro-6-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-M(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)1,3 ,4-thiadiazol-2-amine 463,2, 0,50 мин ., D 463.2, 0.50 min., D (ДМСО-бб) δ 13,30 (с, 1Н) , 8,24 (с, 2Н) , 7,29 (дд, 0=5,7, 2,0 Гц, 1Н) , 4,35 (тт, 0=12,5, 3,6 Гц, 1Н) , 3,95 (с, ЗН) , 3,00 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 0=11,9, 3,5 Гц, 2Н) , 1,44 (т, 0=12,1 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-bb) δ 13.30 (s, 1H) , 8.24 (s, 2H) , 7.29 (dd, 0=5.7, 2.0 Hz, 1H) , 4.35 (tt, 0=12.5, 3.6 Hz, 1H) , 3.95 (s, ZN) , 3.00 (s, ZN) , 1.63 (dd, 0=11.9, 3.5Hz, 2H), 1.44(t, 0=12.1Hz, 2H), 1.21(s, 6H), 1.09(s, 6H)

Пример 64. Синтез 6-метокси-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-она.Example 64 Synthesis of 6-methoxy-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4thiadiazol-2-yl)-3,4-dihydroisoquinoline- 1 (2H)-she.

Стадия 1. 6-Метокси-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он.Step 1. 6-Methoxy-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)3,4-dihydroisoquinolin- 1 (2H)-on.

К перемешиваемой суспензии 6-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (50 мг, 0,282 ммоль) и 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (132 мг, 0,395 ммоль) в ДМФ (0,7 мл) в атмосфере азота добавляют K₂CO₃ (78 мг, 0,564 ммоль) затем добавляют CuI (32 мг, 0,169 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают при 150°С в течение ~18 ч. Затем добавляют еще 1,4 экв. 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амина (132 мг, 0,395 ммоль) и 0,6 экв. CuI (32 мг, 0,169 ммоль) и перемешивание продолжают при 150°С в течение дополнительно 48 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют EtOAc (10 мл) и фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла темно-коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (модифицированные муравьиной кислотой) собирая фракции, соответствующие 312 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяют и помещают в 2 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (~20 мл), затем коротко промывают 10% DCM в [7 М NH₃ в МеОН] (12 мл). DCM/MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде стеклообразного твердого вещества бледно-желтого/коричневого цвета (28 мг, 23% выход).To a stirred suspension of 6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one (50 mg, 0.282 mmol) and 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4- yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (intermediate 4) (132 mg, 0.395 mmol) in DMF (0.7 ml) under nitrogen atmosphere K ₂ CO ₃ (78 mg, 0.564 mmol) was added then add CuI (32 mg, 0.169 mmol). The resulting reaction mixture is heated at 150°C for ~18 hours Then add another 1.4 eq. 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine (132 mg, 0.395 mmol) and 0.6 eq. CuI (32 mg, 0.169 mmol) and stirring continued at 150° C. for an additional 48 hours. The resulting reaction mixture was diluted with EtOAc (10 ml) and filtered through celite. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a dark brown oil. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under acidic conditions (modified with formic acid) collecting fractions corresponding to 312 nm. Fractions containing product were pooled and placed in a 2 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (~20 ml), then washed briefly with 10% DCM in [7 M NH ₃ in MeOH] (12 ml). The DCM/MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as a pale yellow/brown glassy solid (28 mg, 23% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,91 мин; МС m/z 430,5 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: R _t 0.91 min; MS m/z 430.5 [M+H]+ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 7,88-7,97 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 4,35 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 4,16 (тт, J=12,19, 3,22 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,14 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 1,58 (дд, J=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=11,87 Гц, 2Н), 1,20 (с, 6Н), 1, 09 (с, 6Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.88-7.97 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 4.35 (t, J=6.57 Hz, 2H), 4.16 (tt, J= 12.19, 3.22 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (t, J=6.57 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.58 ( dd, J=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.42 (t, J=11.87 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

- 41 040206- 41 040206

Пример 65. Синтез 5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина.Example 65 Synthesis of 5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin4-yl)-1,3,4-thiadiazole -2-amines.

Стадия 1. 5-(2-Хлор-4-фторфенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметuлnиnеридин-4-uл)-1,3,4-тиадиазол2-амин.Step 1. 5-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylnineridin-4-ul)-1,3,4-thiadiazole2-amine.

К перемешиваемой суспензии (2-хлор-4-фторфенил)бороновой кислоты (2 51 мг, 1,44 ммоль) и 5- бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (400 мг, 1,2 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере азота добавляют Pd(PPh₃)₄ (69 мг, 0,06 ммоль) затем раствор Na₂CO₃ (382 мг, 3,6 ммоль) в воде (2,5 мл). Полученную реакционную смесь герметизируют и нагревают при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Полученный фильтрат разбавляют МеОН (10 мл) и добавляют SiliaMetS-DMT (0,61 ммоль/г, 0,984 мг, 0,6 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ~18 ч, затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла желтого/оранжевого цвета. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию, используя 24 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование 2-10% [2М NH3 в МеОН]/DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (312 мг, 68% выход).To a stirred suspension of (2-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid (2.51 mg, 1.44 mmol) and 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) -1,3,4-thiadiazol-2-amine (intermediate 4) (400 mg, 1.2 mmol) in dioxane (10 ml) under nitrogen atmosphere, add Pd(PPh ₃ ) ₄ (69 mg, 0.06 mmol ) then a solution of Na ₂ CO ₃ (382 mg, 3.6 mmol) in water (2.5 ml). The resulting reaction mixture was sealed and heated at 120° C. under microwave irradiation for 1 hour. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (100 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (40 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered. The resulting filtrate was diluted with MeOH (10 ml) and SiliaMetS-DMT (0.61 mmol/g, 0.984 mg, 0.6 mmol) was added. The resulting suspension is stirred at room temperature for ~18 h, then filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a yellow/orange oil. The crude material was purified using flash chromatography using a 24 g silica gel cartridge eluting with a gradient of 2-10% [2M NH3 in MeOH]/DCM to give the title compound as a pale yellow solid (312 mg, 68 % exit).

ЖХ-МС: Rt 0,97 мин; МС m/z 383,4 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 0.97 min; MS m/z 383.4 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,03 (дд, J=8,84, 6,32 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=9, 09, 2,53 Гц, 1Н), 7,36-7,43 (м, 1Н), 4,34 (тт, J=12,38, 3,28 Гц, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 1,62 (дд, J=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=12,38 Гц, 2Н), 1,28 (шир. с, 1Н), 1,20 (с, 6Н), 1,08 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (dd, J=8.84, 6.32 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 4.34 (tt, J=12.38, 3.28 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (dd, J=12.13, 3.03 Hz, 2H ), 1.43 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.28 (br s, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.08 (s, 6H).

Стадия 2. 5-(2-Хлор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)1,3,4-тиадиазол-2-амин.Stage 2. 5-(2-Chloro-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)1,3,4 -thiadiazole-2-amine.

CS₂CO₃ (128 мг, 0,392 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-(2-хлор-4-фторфенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (50 мг, 0,131 ммоль) и 1Н-пиразола (13 мг, 0,196 ммоль) в ДМФ (1,3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, затем нагревают до 60°С и перемешивают в течение дополнительно 18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), фильтруют через целит и DCM удаляют в вакууме, получая сырой продукт в виде жидкости бледно-коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (модифицированная муравьиной кислотой), собирая фракции, соответствующие 324 нм. Фракции, содержащие продукт, объединяют и помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 10% DCM в [7 М NH3 в МеОН] (10 мл). DCM/MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного стеклообразного твердого вещества (37 мг, 66% выход).CS ₂ CO ₃ (128 mg, 0.392 mmol) is added to a stirred solution of 5-(2-chloro-4-fluorophenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3 ,4-thiadiazol-2-amine (50 mg, 0.131 mmol) and 1H-pyrazole (13 mg, 0.196 mmol) in DMF (1.3 ml). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days, then heated to 60° C. and stirred for an additional 18 hours. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (10 ml), filtered through celite and the DCM removed in vacuo to give the crude product as pale brown liquid. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under acidic conditions (modified with formic acid), collecting fractions corresponding to 324 nm. Fractions containing product were pooled and placed in a 1 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 10% DCM in [7 M NH3 in MeOH] (10 ml). The DCM/MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as a clear glassy solid (37 mg, 66% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,97 мин; МС m/z 431,5 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 0.97 min; MS m/z 431.5 [M+H]+ [Method A].

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,67 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,14 (дд, J=5,56, 3,03 Гц, 2Н), 7,97-8,02 (м, 1Н), 7,83 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 6,64-6,60 (м, 1Н), 4,37 (тт, J=12,25, 3,16 Гц, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 1,63 (дд, J=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=5.56, 3.03 Hz, 2H), 7.97-8.02 (m, 1H), 7 .83 (d, J=1.52 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 4.37 (tt, J=12.25, 3.16 Hz, 1H), 3, 02 (s, 3H), 1.63 (dd, J=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.45 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H ), 1.09 (s, 6H).

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 65, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 65, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

- 42 040206- 42 040206

Пример Example Соединение Compound ЖХМС M+1, Rt, Способ LCMS M+1, Rt, Method Ю ЯМР 400 МГц Yu NMR 400 MHz 66 66 Cl sY Т L n 5-(2-хлор-4-(1Н-1,2,З-триазол-1- ил)фенил)-N-метил-М-(2,2, 6, 6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4- тиадиазол-2-амин Cl sY T L n 5-(2-chloro-4-(1H-1,2,3-triazole-1- yl)phenyl)-N-methyl-M-(2,2, 6, 6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4- thiadiazole-2-amine 432,2, 0,50 мин ., D 432.2, 0.50 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,99 (д, 5=1,52 Гц, 1Н),8,24- 8,28 (м, 2Н), 8,088,11 (м, 1Н) , 8,04 (д, 5=1,52 Гц, 1Н) , 4,38 (тт, 5=12,44, 2,97 Гц, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 5=11, 87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,45 (т, 5=12,38 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.99 (d, 5=1.52 Hz, 1H), 8.24-8.28 (m, 2H), 8.088.11 (m, 1H), 8.04 (d, 5=1.52 Hz , 1H), 4.38 (tt, 5=12.44, 2.97 Hz, 1H), 3.03 (s, ZN), 1.64 (dd, 5=11, 87, 3.28 Hz, 2H), 1.45 (t, 5=12.38 Hz, 2H), 1.29 (br s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) 67 67 ci s-{ \ 1 и Д ^N е у 5-(2-хлор-4-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)фенил)-N-метил-М-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминci s-{ \ 1 and D ^N e y - tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 432,2, 0,58 мин., D 432.2, 0.58 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 8,22-8,27 (м, ЗН), 8,20 (д, 5=2,53 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 5=8,59, 2,02 Гц, 1Н) , 4,37 (тт, 5=12,44, 2,97 Гц, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 5=12,13, 3,03 Гц, 2Н) , 1,44 (т, 5=12,13 Гц, 2Н) , 1,29 (шир. с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 8.22-8.27 (m, ZN), 8.20 (d, 5=2.53 Hz, 1H), 8.13 (dd, 5=8.59, 2.02 Hz, 1H) .37 (tt, 5=12.44, 2.97 Hz, 1H) , 3.03 (s, ZN) , 1.64 (dd, 5=12.13, 3.03 Hz, 2H) , 1, 44 (t, 5=12.13 Hz, 2H), 1.29 (br s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) 68 68 CI S-Ч \ Т 7 Ν ГиГ ^Ν С J 5-(2-хлор-4-(1Η—1,2,4-триазол-1ил)фенил)-N-метил-М-(2,2, 6, 6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминCI S-H \ T 7 Ν HyG ^Ν C J 6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 432,2, 0,51 мин ., D 432.2, 0.51 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 9,45 (с, 1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,19-8,24 (м, 2Н) , 8,03-7,98 (м, 1Н) , 4,38 (тт, 5=12,25, 3,41 Гц, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 5=12,13, 3,54 Гц, 2Н), 1,44 (т, 5=12,13 Гц, 2Н), 1,30 (шир. с, 1Н) , 1,21 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 9.45 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.19-8.24 (m, 2H) , 8.03-7.98 (m, 1H) , 4.38 (tt, 5=12.25, 3.41 Hz, 1H), 3.02 (s, ZN) , 1.63 (dd, 5=12.13, 3.54 Hz, 2H), 1.44 (t, 5 \u003d 12.13 Hz, 2H), 1.30 (br. s, 1H) , 1.21 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H) 69 69 ci s-φ \ 1 L Д ^N H₂N— 5-(4-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2хлорфенил)-N-метил-М-(2,2,6, 6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминci s-φ \ 1 L D ^N H ₂ N- 4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 446, 2 [M]⁺, 0,50 мин., D446, 2 [M] ⁺ , 0.50 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 8,29 (д, 5=3,03 Гц, 1Н) , 8,01 (д, 5=8,59 Гц, 1Н) , 7,87 (д, 5=2,53 Гц, 1Н), 7,71- 7,77 (м, 1Н), 5,83 (д, 5=2,53 Гц, 1Н) , 5,29 (с, 2Н) , 4,29-4,38 (м, 1Н) , 3,00 (с, ЗН) , 1,62 (дд, 5=11, 87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,43 (т, 5=12,38 Гц, 2Н), 1,28 (с, 1Н), 1,20 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 8.29 (d, 5=3.03 Hz, 1H) , 8.01 (d, 5=8.59 Hz, 1H) , 7.87 (d, 5=2.53 Hz, 1H), 7, 71-7.77 (m, 1H), 5.83 (d, 5=2.53 Hz, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.29-4.38 (m, 1H) , 3 .00 (s, ZN) , 1.62 (dd, S=11.87, 3.28 Hz, 2H) , 1.43 (t, S=12.38 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)

Пример 70. Синтез 2-(2-хлор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)-5метилгексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1 Н)-ил)-1,3,4-тиадиазола.Example 70 Synthesis of 2-(2-chloro-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)-5methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2( 1 H)- yl)-1,3,4-thiadiazole.

Стадия 1. 5-(2-Хлор-4-иодофенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 1 5-(2-Chloro-4-iodophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

Перемешиваемую смесь 2-хлор-4-иодобензойной кислоты (2 г, 7,08 ммоль) и гидразинкарботиоамида (0,968 г, 10,62 ммоль) охлаждают на бане со льдом в атмосфере азота. По каплям добавляют POCl₃(1,98 мл, 21,24 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при 78°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают на бане со льдом перед тем, как ее гасят, добавляя ледяную воду (50 мл). Полученную лепешку твердого вещества обрабатывают ультразвуком в течение 1 ч, получая свободно перемешиваемую суспензию. Полученный материал оставляют при суспендировании при комнатной температуре в течение ~18 ч, затем фильтруют в вакууме и промывают водой, получая сырой продукт вA stirred mixture of 2-chloro-4-iodobenzoic acid (2 g, 7.08 mmol) and hydrazinecarbothioamide (0.968 g, 10.62 mmol) was cooled in an ice bath under nitrogen. POCl ₃ (1.98 ml, 21.24 mmol) was added dropwise and the resulting reaction mixture was heated at 78°C for 3 hours. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath before being quenched by adding ice water (50 ml). The resulting cake of solid is sonicated for 1 hour to give a freely stirred suspension. The resulting material was allowed to suspend at room temperature for ~18 hours, then filtered under vacuum and washed with water to give the crude product in

- 43 040206 виде твердого вещества бледно-желтого/оранжевого цвета. Твердое вещество снова суспендируют в насыщенном водном растворе №НСО₃ (50 мл), суспендируют при комнатной температуре в течение 2 ч, затем собирают вакуумной фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (2,05 г, 86% выход).- 43 040206 in the form of a pale yellow/orange solid. The solid was resuspended in saturated aqueous NaHCO ₃ (50 mL), suspended at room temperature for 2 h, then collected by vacuum filtration to give the title compound as a pale yellow solid (2.05 g, 86 % exit).

ЖХ-МС: Rt 1,20 мин; МС m/z 337,8 [М]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 1.20 min; MS m/z 337.8 [M] ⁺ [Method A].

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,01 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,76-7,82 (м, 2Н), 7,50 (с, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.50 (s, 2H).

Стадия 2. 2-Бром-5-(2-хлор-4-иодофенил)-1,3,4-тиадиазол.Step 2 2-Bromo-5-(2-chloro-4-iodophenyl)-1,3,4-thiadiazole.

5-(2-Хлор-4-иодофенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (2,05 г, 6,07 ммоль) порциями добавляют к перемешиваемому раствору CuBr₂ (1,628 г, 7,92 ммоль) и t-BuNO₂ (1,07 мл, 9,11 ммоль) в MeCN (15 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный водный раствор NH₄Cl (75 мл), и экстрагируют EtOAc (100 млх2). Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. Сырой материал предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию, используя 120 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование 0-20% EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,795 г, 73% выход).5-(2-Chloro-4-iodophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (2.05 g, 6.07 mmol) added portionwise to a stirred solution of CuBr ₂ (1.628 g, 7.92 mmol) and t-BuNO ₂ (1.07 ml, 9.11 mmol) in MeCN (15 ml) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched by adding saturated aqueous NH ₄ Cl (75 ml) and extracted with EtOAc (100 mlx2). The combined organic phases are concentrated in vacuo to give the crude product as a pale brown solid. The crude material was pre-absorbed onto silica gel and purified using flash chromatography using a 120 g silica gel cartridge eluting with a 0-20% EtOAc/heptane gradient to give the title compound as an off-white solid (1.795 g, 73 % exit).

МС m/z 402,6 [М+Н]⁺.MS m/z 402.6 [M+H] ⁺ .

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,15-8,19 (м, 1Н), 7,91-7,97 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15-8.19 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H).

Стадия 3. 2-(2-Хлор-4-иодофенил)-5-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3, 4-с]пиррол-2(1Н)-ил)1,3,4-тиадиазол.Step 3. 2-(2-Chloro-4-iodophenyl)-5-((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)1,3,4-thiadiazole .

Перемешиваемый раствор 2-бром-5-(2-хлор-4-иодофенил)-1,3,4-тиадиазола (600 мг, 1,49 ммоль) и (3aR,6aS)-2-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррола (377 мг, 2,99 ммоль) в NMP (4 мл) нагревают при 120°С в течение ~18 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (30 мл). Полученную суспензию оставляют при суспендировании в течение 1 ч, перед тем как фильтруют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A stirred solution of 2-bromo-5-(2-chloro-4-iodophenyl)-1,3,4-thiadiazole (600 mg, 1.49 mmol) and (3aR,6aS)-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c ]pyrrole (377 mg, 2.99 mmol) in NMP (4 ml) was heated at 120° C. for ~18 h. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, then saturated aqueous NaHCO ₃ (30 ml) was added. The resulting slurry was left to slurry for 1 hour before being vacuum filtered to give the title compound as a pale brown solid, which was used in the next step without further purification.

ЖХ-МС: Rt 1,06 мин; МС m/z 446,8 [М]⁺.LC-MS: Rt 1.06 min; MS m/z 446.8 [M] ⁺ .

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 8,03 (с, 1Н), 7,77-7,86 (м, 2Н), 3,71 (т, J=8,84 Гц, 2Н), 3,36 (шир. с, 2Н), 2,97 (шир. с, 2Н), 2,40-2,54 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.84 Hz, 2H), 3.36 (br s, 2H), 2 .97 (br s, 2H), 2.40-2.54 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).

Стадия 4. 2-(2-Хлор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)-1,3,4-тиадиазол.Step 4. 2-(2-Chloro-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-yl )-1,3,4-thiadiazole.

ДМФ (0,75 мл) помещают в коротко обработанную азотом колбу, содержащую иодид меди (I) (13 мг, 0,067 ммоль), 2-(2-пиридил)бензимидазол (13 мг, 0,067 ммоль) и карбонат цезия (273 мг, 0,839 ммоль). Полученную суспензию нагревают при 60°С в течение 1 ч. Добавляют 1Н-имидазол (23 мг, 0,336 ммоль) и 2-(2-хлор-4-иодофенил)-5-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)-1,3,4-тиадиазол (150 мг, 0,336 ммоль) и полученную смесь нагревают при 90°С в течение ~18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло зеленого цвета. Сырой материал помещают в МеОН (30 мл) и добавляют SiliaMetS-DMT (0,61 ммоль/г, 1,098 г, 0,67 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, затем удаляют SiliaMetS-DMT, используя вакуумную фильтрацию, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла желтого цвета. Сырой материал очищают, используя масс-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (модифицированная TFA). Фракции, содержащие продукт, объединяют, помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН) и картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (10 мл). MeOH/NH3 удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 17% выход).DMF (0.75 mL) was placed in a short nitrogen-stained flask containing copper(I) iodide (13 mg, 0.067 mmol), 2-(2-pyridyl)benzimidazole (13 mg, 0.067 mmol) and cesium carbonate (273 mg, 0.839 mmol). The resulting suspension is heated at 60° C. for 1 hour. 1H-imidazole (23 mg, 0.336 mmol) and 2-(2-chloro-4-iodophenyl)-5-((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo ,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-1,3,4-thiadiazole (150 mg, 0.336 mmol) and the resulting mixture was heated at 90°C for ~18 hours. The resulting reaction mixture was diluted with EtOAc (30 ml) and filtered through celite. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give a green oil. The crude material is taken up in MeOH (30 ml) and SiliaMetS-DMT (0.61 mmol/g, 1.098 g, 0.67 mmol) is added. The resulting suspension was stirred at room temperature for 72 hours, then the SiliaMetS-DMT was removed using vacuum filtration and the resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a yellow oil. The crude material is purified using mass controlled preparative HPLC under acidic conditions (modified TFA). Fractions containing product were pooled, placed in a 1 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH) and the cartridge was washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (10 ml). The MeOH/NH3 was removed in vacuo to give the title compound as a white solid (22 mg, 17% yield).

ЖХ-МС: R_t0,52 мин; МС m/z 387,0 [М+Н]⁺ [Способ D].LC-MS: R _t 0.52 min; MS m/z 387.0 [M+H] ⁺ [Method D].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,44 (с, 1Н), 8,15 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,83 (дд, J=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 3,72 (дд, J=10,36, 8,34 Гц, 2Н), 3,37 (дд, J=10,36, 2,78 Гц, 2Н), 3,00 (шир. с, 2Н), 2,56 (шир. с, 4Н), 2,26 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.72 (dd, J=10.36, 8.34 Hz, 2H), 3 .37 (dd, J=10.36, 2.78 Hz, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.26 (s, 3H).

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 70, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 70, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

- 44 040206- 44 040206

Пример Example Соединение Compound ЖХМС M+1, Rt, Способ LCMS M+1, Rt, Method Ф ЯМР 400 МГц F NMR 400 MHz 71 71 CI \ 1 Г ^N Xj ^N 5-(2-хлор-4-(1Н-имидазол-1- ил)фенил)-Ы-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминCI \ 1 T ^N Xj ^N 3,4thiadiazol-2-amine 431,1, 0,41 мин., D 431.1, 0.41 min., D (flMCO-d₆) δ м.д. 8,44 (с, 1Н) , 8,13 (д, 7=8,59 Гц, 1Н) , 8,06 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) , 7,92 (с, 1Н) , 7,83 (дд, 7=8,59, 2,02 Гц, 1Н) , 7,15 (с, 1Н) , 4,34-4,43 (м, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 1,63 (дд, 7=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,44 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н)(flMCO-d ₆ ) δ ppm 8.44 (s, 1H) , 8.13 (d, 7=8.59 Hz, 1H) , 8.06 (d, 7=2.02 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) . 7.83 (dd, 7=8.59, 2.02 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 4.34-4.43 (m, 1H), 3.02 (s, ZN) , 1.63 (dd, 7=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.44 (t, 7=12.13 Hz, 2H) , 1.21 (s, 6H), 1.09 ( s, 6H) 72 72 F sA ' 1 г л Xj ⁿ О 5- (2-фтор-4-(1Н-имидазол-1- ил)фенил)-Ы-метил-Ы-(2,2, 6, 6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминF sA ' 1 g l Xj ⁿ O 1,3,4thiadiazol-2-amine 415,2, 0,40 мин., D 415.2, 0.40 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 8,44 (с, 1Н) , 8,18 (т, 7=8,59 Гц, 1Н) , 7, 88-7,96 (м, 2Н), 7,72 (дд, 7=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,32-4,41 (м, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 1,63 (дд, 7=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,44 (т, 7=12,13 Гц, 2Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 8.44 (s, 1H) , 8.18 (t, 7=8.59 Hz, 1H) , 7.88-7.96 (m, 2H), 7.72 (dd, 7=8.59, 2.02 Hz 1H), 7.15 (s, 1H), 4.32-4.41 (m, 1Н) , 3.02 (s, ZN) , 1.63 (dd, 7=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.44 (t, 7=12.13 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)

Пример 73. Синтез 5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина.Example 73 Synthesis of 5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4 -thiadiazole-2-amine.

Стадия 1. 5-(4-Хлор-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.Step 1 5-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

Азот барботируют через перемешиваемый раствор 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4) (1 г, 3,00 ммоль) и (4-хлор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (0,615 г, 3,30 ммоль) в диоксане (20 мл). К этой смеси добавляют Pd(PPh₃)₄ (0,173 г, 0,150 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (0,954 г, 9,00 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают водой (100 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла темно-красного/коричневого цвета, которое отверждается при стоянии. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию, используя 80 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование [2 М NH₃ в МеОН]/DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,051 г, 89% выход).Nitrogen was bubbled through a stirred solution of 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (intermediate 4) (1 g, 3 .00 mmol) and (4-chloro-2-methoxyphenyl)boronic acid (0.615 g, 3.30 mmol) in dioxane (20 ml). To this mixture was added Pd(PPh ₃ ) ₄ (0.173 g, 0.150 mmol) followed by a solution of Na ₂ CO ₃ (0.954 g, 9.00 mmol) in water (5 mL). The reaction mixture is heated at 80° C. for 18 hours. The resulting reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with EtOAc (150 ml) and washed with water (100 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a dark red/brown oil which solidified on standing. The crude material was purified using flash chromatography using an 80 g silica gel cartridge eluting with a [2 M NH ₃ in MeOH]/DCM gradient to give the title compound as an off-white solid (1.051 g, 89% yield ).

ЖХ-МС: Rt 1,04 мин; МС m/z 395,2 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 1.04 min; MS m/z 395.2 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,09 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 4,35 (тт, J=12,38, 3,54 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 1,60 (дд, J=11,87, 3,28 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,27 (с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,08 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H ), 4.35 (tt, J=12.38, 3.54 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.60 (dd, J=11, 87, 3.28 Hz, 2H), 1.41 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.27 (s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.08 (s, 6H).

Стадия 2. 5-(2-Метокси-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Stage 2. 5-(2-Methoxy-4-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)-1,3,4- thiadiazole-2-amine.

К перемешиваемой суспензии (1Н-пиразол-5-ил)бороновой кислоты (14 мг, 0,139 ммоль) и 5-(4-хлор-2-метоксифенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (50 мг, 0,127 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (7 мг, 0,006 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (40 мг, 0,380 ммоль) в воде (0,25 мл). Полученную реакционную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 30 мин, затем снова при 145°С. Добавляют дополнительный катализатор и боронат и полученную смесь нагревают в течение дополнительно 30 мин в условиях микроволнового облучения при повышенной температуре 160°С. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃(10 мл) и органические фазы разделяют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде маслянистого остатка. Сырой материал очищают, используя масс-управляемую препаративную ВЭЖХ вTo a stirred suspension of (1H-pyrazol-5-yl)boronic acid (14 mg, 0.139 mmol) and 5-(4-chloro-2-methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidine -4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (50 mg, 0.127 mmol) in dioxane (1 ml) add Pd(PPh ₃ ) ₄ (7 mg, 0.006 mmol) followed by Na ₂ CO solution ₃ (40 mg, 0.380 mmol) in water (0.25 ml). The resulting reaction mixture is purged with nitrogen, sealed and heated at 120° C. under microwave irradiation for 30 minutes, then again at 145° C. Additional catalyst and boronate are added and the resulting mixture is heated for an additional 30 minutes under microwave irradiation conditions at an elevated temperature of 160°C. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (20 ml), washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 ml) and the organic phases were separated and concentrated in vacuo to give the crude product as an oily residue. The crude material was purified using mass controlled preparative HPLC in

- 45 040206 основных условиях (модифицированную NH4OH), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (12,5 мг, 23% выход).- 45 040206 basic conditions (modified with NH4OH) to give the title compound as a white solid (12.5 mg, 23% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,81 мин; МС m/z 427,3 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 0.81 min; MS m/z 427.3 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 12,99 (шир. с, 1Н), 8,12 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,82 (шир. с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,54 (д, J=6,06 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 4,31-4,41 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 1,61 (дд, J=12,13, 3,54 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,27 (шир. с, 1Н), 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12.99 (br s, 1H), 8.12 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J=6.06 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.02 Hz, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.01 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H), 1.61 (dd, J=12.13, 3.54 Hz, 2H), 1.42 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.27 ( br s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H).

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 73, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 73, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method ^гН ЯМР 400 МГц ^g H NMR 400 MHz 74 74 \ 1 NH s-Ч^-У I ,Ν r^s 5-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2метоксифнил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин\ 1 NH s-H^-Y I ,Ν r ^s 5-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-2methoxyfnyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidine-4 -yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 472,3, 0,55 мин ., D 472.3, 0.55 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,16 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,20 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) , 7,16 (дд, 7=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 4,334,42 (м, 1Н) , 3,99 (с, ЗН) , 2,99 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,61 (дд, 7=11,87, 3,28 Гц, 2Н) , 1,42 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,28 (шир. с, 1Н) , 1,22 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.16 (d, 7=8.08 Hz, 1H) , 7.20 (d, 7=2.02 Hz, 1H) , 7.16 (dd, 7=8.08, 1.52 Hz, 1H ), 4.334.42 (m, 1H) , 3.99 (s, 3N) , 2.99 (s, 3N), 2.64 (s, 3N), 2.45 (s, 3N), 1.61 (dd, 7=11.87, 3.28 Hz, 2H) , 1.42 (t, 7=12.13 Hz, 2H) , 1.28 (br. s, 1H) , 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) 75 75 У 7 N гУ? N 5-(2-метокси-4-(пиридин-3- ил)фенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин At 7 N GU? N 5-(2-methoxy-4-(pyridine-3- yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 438,3, 0,48 мин ., D 438.3, 0.48 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 9,02 (д, 7=2,02 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 7=5,05, 1,52 Гц, 1Н), 8,17-8,24 (м, 2Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 4,39 (тт, 7=12,51, 3,41 Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 3,00 (с, ЗН), 1,62 (дд, 7=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,43 (т, 7=12,38 Гц, 2Н), 1,28 (шир. с, 1Н), 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 9.02 (d, 7=2.02 Hz, 1H), 8.61 (dd, 7=5.05, 1.52 Hz, 1H), 8.17-8.24 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 4.39 (tt, 7=12.51, 3.41 Hz, 1H), 4.06 (s, ZN), 3.00 (s, ZN), 1.62 (dd, 7=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.43 (t, 7=12.38 Hz, 2H), 1.28(br s, 1H), 1.22(s, 6H), 1.09(s, 6H) 76 76 XJnH уУ^мnJ 5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-4- ил)фенил)-Ы-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминXJnH yY ^m nJ -2-amine 415,3, 0,48 мин ., D 415.3, 0.48 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 13,09 (шир. с, 1Н) , 8,34 (шир. с, 1Н) , 8,11 (шир. с, 1Н) , 8,04 (т, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,68 (дд, 7=12,88, 1,26 Гц, 1Н) , 7,61 (дд, 7=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 4,294,38 (м, 1Н) , 3,01 (с, ЗН) , 1,62 (дд, 7=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,43 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,28 (шир. с, 1Н), 1,21 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 13.09 (br. s, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 8.04 (t, 7=8.08 Hz, 1H) , 7.68 (dd, 7=12.88, 1.26 Hz, 1H) , 7.61 (dd, 7=8.08, 1.52 Hz, 1H), 4.294.38 (m, 1H), 3.01 (s, ZN) , 1.62 (dd, 7=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.43 (t, 7=12.13 Hz, 2H), 1.28 (br. s, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.09 (s, 6H) 77 77 о 1 Τ. .^N У] ^N Τ η N-У 5-(2-метокси-4-(2-метоксипиридин-4ил)фенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-аминabout 1 Τ. . ^N Y] ^N Τ η N-Y 5-(2-methoxy-4-(2-methoxypyridin-4yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1, 3,4thiadiazol-2-amine 468,3, 0,56 мин ., D 468.3, 0.56 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 8,26 (д, 7=5,05 Гц, 1Н) , 8,21 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 7,51 (дд, 7=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 7=5,56, 1,52 Гц, 1Н), 7,25-7,24 (м, 1Н), 4,39 (тт, 7=12,51, 3,41 Гц, 1Н) , 4,06 (с, ЗН) , 3,91 (с, ЗН) , 3,00 (с, ЗН) , 1,62 (дд, 7=12,13, 3,54 Гц, 2Н) , 1,42 (т, 7=12,13 Гц, 2Н) , 1,28 (шир. с, 1Н) , 1,22 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н) (DMSO-sD) δ ppm 8.26 (d, 7=5.05 Hz, 1H) , 8.21 (d, 7=8.08 Hz, 1H) , 7.55 (d, 7=1.52 Hz, 1H) , 7, 51 (dd, 7=8.08, 1.52 Hz, 1H), 7.42 (dd, 7=5.56, 1.52 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 4.39 (tt, 7=12.51, 3.41 Hz, 1Н) , 4.06 (s, ZN) , 3.91 (s, ZN) , 3.00 (s, ZN) , 1.62 (dd, 7=12.13, 3.54 Hz, 2Н) , 1.42 (t, 7=12.13 Hz, 2H) , 1.28 (broad s, 1H) , 1.22 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)

- 46 040206- 46 040206

8,12-8,198.12-8.19

5-(2-метокси-4-(6-метоксипиридин-Зил)фенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин5-(2-Methoxy-4-(6-methoxypyridine-Zyl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine

Пример 79. Синтез 2-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)-5метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазола.Example 79 Synthesis of 2-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)-5methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2( 1H)-yl)-1,3,4-thiadiazole.

К охлажденной льдом смеси 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (2 г, 8,49 ммоль) и гидразинкарботиоамида (1,161 г, 12,74 ммоль) медленно добавляют оксихлорид фосфора (2,375 мл, 25,5 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 78°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляют ледяную воду и полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, затем снова суспендируют в насыщенном водном растворе NaHCO₃ и воде (1:1) и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки (2 г, 81% выход).Phosphorus oxychloride (2.375 ml, 25.5 mmol) was slowly added to an ice-cold mixture of 4-bromo-2-chlorobenzoic acid (2 g, 8.49 mmol) and hydrazinecarbothioamide (1.161 g, 12.74 mmol) and the reaction mixture was heated at 78°C for 3 hours After cooling to 0°C, ice water is added and the resulting mixture is vigorously stirred for 1 hour. The precipitate formed is filtered off, washed with water, then resuspended in saturated aqueous NaHCO ₃ solution and water (1:1) and stirred for 1 h. The solid was filtered off, washed with water and dried in vacuo to give the title compound which was used without further purification (2 g, 81% yield).

МС m/z 291,9 [М+Н]+.MS m/z 291.9 [M+H]+.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,80-8,09 (м, 2Н), 7,68 (дд, J=2,02, 8,59 Гц, 1Н), 7,55 (шир. с, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.80-8.09 (m, 2H), 7.68 (dd, J=2.02, 8.59 Hz, 1H), 7.55 (br s, 2H).

Стадия 2. 5 -(2-Хлор-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 2 5-(2-Chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

К перемешиваемому раствору 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (197 мг, 0,946 ммоль) и 5-(4-бром-2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (250 мг, 0,860 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (50 мг, 0,043 ммоль), затем добавляют раствор Na₂CO₃ (274 мг, 2,58 ммоль) в воде (2 мл). Полученную реакционную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 80°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения, затем дополнительно 2,5 ч при повышенной температуре 120°С. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (40 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (40 мл). Несколько мл насыщенного водного раствора NaCl добавляют к полученной прозрачной неплотной эмульсии и органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества желтого цвета. Сырой материал предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию, используя 24 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование MeOH/DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (118 мг, 47% выход).To a stirred solution of 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1Hpyrazole (197 mg, 0.946 mmol) and 5-(4-bromo-2 -chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (250 mg, 0.860 mmol) in dioxane (8 ml) add Pd(PPh ₃ ) ₄ (50 mg, 0.043 mmol) then add Na ₂ CO ₃ solution (274 mg, 2.58 mmol) in water (2 ml). The resulting reaction mixture is purged with nitrogen, sealed and heated at 80°C for 1 hour under microwave irradiation, then an additional 2.5 hours at an elevated temperature of 120°C. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (40 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (40 ml). A few ml of a saturated aqueous NaCl solution is added to the resulting clear thin emulsion and the organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a yellow solid. The crude material was pre-absorbed onto silica gel and purified using flash chromatography using a 24 g silica gel cartridge eluting with MeOH/DCM gradient to give the title compound as a pale yellow solid (118 mg, 47% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,83 мин; МС m/z 292,0 [М+Н]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 0.83 min; MS m/z 292.0 [M+H] ⁺ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,31 (с, 1Н), 7,97-8,03 (м, 2Н), 7,83 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.97-8.03 (m, 2H), 7.83 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).

Стадия 3. 2-Бром-5-(2-хлор-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол.Step 3 2-Bromo-5-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazole.

5-(2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (118 мг, 0,404 ммоль) добавляют порциями к перемешиваемому раствору CuBr₂ (108 мг, 0,485 ммоль) и t-BuNO₂ (0,071 мл, 0,607 ммоль) в MeCN (1 мл) в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем гасят, добавляя насыщенный водный раствор NH₄Cl (20 мл) и EtOAc (10 мл). Полученную двухфазную суспензию фильтруют в вакууме, промывают водой (10 мл), затем EtOAc (10 мл). Полученный фильтрат разделяют и органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и снова объединяют с твердым веществом, полученным после первой фильтрации. Растворитель5-(2-Chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (118 mg, 0.404 mmol) was added portionwise to a stirred solution of CuBr ₂ (108 mg, 0.485 mmol) and t-BuNO ₂ (0.071 ml, 0.607 mmol) in MeCN (1 ml) under nitrogen atmosphere. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h, then quenched by adding saturated aqueous NH ₄ Cl (20 ml) and EtOAc (10 ml). The resulting biphasic suspension is filtered under vacuum, washed with water (10 ml) then EtOAc (10 ml). The resulting filtrate is separated and the organic phases are dried over MgSO ₄ , filtered and combined again with the solid obtained after the first filtration. Solvent

- 47 040206 удаляют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества светло коричневого цвета. Сырой материал предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию, используя 12 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (70,5 мг, 49% выход).- 47 040206 was removed in vacuo to give the crude product as a light brown solid. The crude material was pre-absorbed onto silica gel and purified using flash chromatography using a 12 g silica gel cartridge eluting with an EtOAc/heptane gradient to give the title compound as a white solid (70.5 mg, 49% yield).

МС m/z 356,8 [М+Н]+.MS m/z 356.8 [M+H]+.

Стадия 4. 2-(2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4с]пиррол-2( 1 Н)-ил)-1,3,4-тиадиазол.Step 4. 2-(2-Chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2( 1 H)-yl)-1,3,4-thiadiazole.

Перемешиваемую суспензию 2-бром-5-(2-хлор-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазола (70 мг, 0,197 ммоль) и (3aR,6aS)-2-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррола (75 мг, 0,590 ммоль) в NMP (0,5 мл) нагревают до 120°С и полученный раствор перемешивают в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органические фазы разделяют и водную фазу снова экстрагируют DCM (20 мл). Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде маслянистого остатка темно коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя масс-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (модифицированную TFA), и фракции, содержащие продукт, помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (15 мл), затем коротко промывают 7 М NH₃ в МеОН (10 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (10 мг, 13% выход).A stirred suspension of 2-bromo-5-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazole (70 mg, 0.197 mmol) and (3aR, 6aS)-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole (75 mg, 0.590 mmol) in NMP (0.5 ml) was heated to 120°C and the resulting solution was stirred for 16 hours. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (20 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (20 ml). The organic phases are separated and the aqueous phase is re-extracted with DCM (20 ml). The combined organic phases are concentrated in vacuo to give the crude product as a dark brown oily residue. The crude material was purified using mass controlled preparative HPLC under acidic conditions (modified with TFA) and product containing fractions were loaded into a 1 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH). The cartridge was washed with MeOH (15 ml), then washed briefly with 7 M NH ₃ in MeOH (10 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as a light brown solid (10 mg, 13% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,79 мин; МС m/z 401,4 [М+Н]⁺ [Способ D].LC-MS: Rt 0.79 min; MS m/z 401.4 [M+H] ⁺ [Method D].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,32 (с, 1Н), 7,99-8,03 (м, 2Н), 7,84 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,65-7,69 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,70 (дд, J=10,61, 8,08 Гц, 2Н), 3,36 (дд, J=10,61, 3,03 Гц, 2Н), 2,99 (шир. с, 2Н), 2,55 (шир. с, 4Н), 2,25 (с, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H), 3.70 (dd, J=10.61, 8.08 Hz, 2H), 3.36 (dd, J=10.61, 3.03 Hz, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H).

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 8,21 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,57 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,79 (дд, J=9, 85, 7,83 Гц, 2Н), 3,53 (д, J=11,12 Гц, 2Н), 3,12 (шир. с, 2Н), 2,76 (шир. с, 2Н), 2,58 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 2,41 (шир. с, 3Н).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.21 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (dd, J=9, 85, 7.83 Hz, 2H), 3 .53 (d, J=11.12 Hz, 2H), 3.12 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.58 (d, J=8.08 Hz, 2H), 2.41 (br s, 3H).

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 79, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 79, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method ^гН ЯМР 400 МГц ^g H NMR 400 MHz 80 80 / N-¹ Cl s J Ϊ L N UJ ^N НКН 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5- ((3aR,6aS)-5- метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2 (1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазол/ N- ¹ Cl s J Ϊ LN UJ ^N NCH c]pyrrol-2(1Н)-yl)-1,3,4-thiadiazole 387,2, 0,41 мин ., D 387.2, 0.41 min., D (МЕТАНОЛ-d₄) δ м.д. 7,99 (шир. с, 2Н) , 7,92 (д, 7=8,59 Гц, 1Н) , 7,71 (с, 1Н) , 7,56 (д, 7=8,59 Гц, 1Н) , 3,60-3,70 (м, 2Н) , 3,32-3,43 (м, 2Н) , 3,03 (шир. с, 2Н) , 2,62-2,73 (м, 2Н) , 2,47 (дд, 7=9,60, 3,03 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН)(METHANOL-d ₄ ) δ ppm 7.99 (br s, 2H) , 7.92 (d, 7=8.59 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.56 (d, 7=8.59 Hz, 1H ) , 3.60-3.70 (m, 2H) , 3.32-3.43 (m, 2H) , 3.03 (br s, 2H) , 2.62-2.73 (m, 2H ) , 2.47 (dd, 7=9.60, 3.03 Hz, 2H), 2.26 (s, ZN) 81 81 у иУ^N N^ZT HN^ 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5- ((3aR,6aS)-1- метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 5 (1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазолy U ^N N ^Z T HN^ 5 (1Н)-yl)-1,3,4-thiadiazole 387,1, 0,41 мин ., D 387.1, 0.41 min., D (МЕТАНОЛ-сМ δ м.д. 8,00 (шир. с, 2Н) , 7,93 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,71 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) , 7,57 (дд, 7=8,34, 1,77 Гц, 1Н) , 3,57-3,70 (м, 2Н) , 3,47-3,55 (м, 1Н) , 3,32-3,41 (м, 1Н) , 2,96-3, 08 (м, ЗН) , 2,28-2,37 (м, 4Н) , 2,07-2,18 (м, 1Н), 1,59-1,72 (м, 1Н) (METHANOL-cm δ ppm 8.00 (br s, 2H) , 7.93 (d, 7=8.08 Hz, 1H) , 7.71 (d, 7=2.02 Hz, 1H ), 7.57 (dd, 7=8.34, 1.77 Hz, 1H) , 3.57-3.70 (m, 2H) , 3.47-3.55 (m, 1H) , 3.32-3.41 (m, 1H) , 2.96-3, 08 (m, ZN) , 2.28-2.37 (m, 4H) , 2.07-2.18 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 1H)

- 48 040206- 48 040206

82 82 Cl S-4 Ϊ 7 n хи ^N' N J 1- (4- (5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4- ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2- ил)морфолин-2-ил)-N,N-диметилметанаминCl S-4 Ϊ 7 n chi ^N ' NJ 1- (4- (5- (2-chloro-4- (1H-pyrazol-4- yl) phenyl) -1,3,4-thiadiazol-2- yl) morpholin-2-yl)-N,N-dimethylmethanamine 405, 1, 0,44 мин ., D 405.1.0.44 min., D (МЕТАНОЛ-d₄) м.д. 8,0 0 (шир. с, 2Н) , 7,92 (д, 0=8,08 Гц, 1Н) , 7,71 (д, 0=1,52 Гц, 1Н) , 7,57 (дд, 0=8,08, 1,52 Гц, 1Н) , 3,93 (дд, 0=11,12, 3,03 Гц, 1Н) , 3, 62-3, 82 (м, 4Н) , 3,23-3,31 (м, 1Н) , 2,86-2,98 (м, 1Н) , 2,45 (дд, 0=13,14, 7,58 Гц, 1Н) , 2,34 (дд, 0=13,14, 3,54 Гц, 1Н) , 2,22 (с, 6Н)(METHANOL-d ₄ ) ppm 8.0 0 (broad s, 2H) , 7.92 (d, 0=8.08 Hz, 1H) , 7.71 (d, 0=1.52 Hz, 1H) , 7.57 (dd, 0=8.08, 1.52 Hz, 1H), 3.93 (dd, 0=11.12, 3.03 Hz, 1H) , 3.62-3.82 (m, 4H) , 3.23 -3.31 (m, 1H) , 2.86-2.98 (m, 1H) , 2.45 (dd, 0=13.14, 7.58 Hz, 1H) , 2.34 (dd, 0 \u003d 13.14, 3.54 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H) 83 83 \ N—' ci s-Ч Т I N ^N ν/Τ HN^ 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)- 5(2-метил-2,7-диазаспиро[4,5]декан-З- ил) -1,3,4-тиадиазол\ N—' ci s-Ch T IN ^N ν/Τ HN^ 2-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)- 5(2-methyl-2,7-diazaspiro[4 ,5]decan-3-yl)-1,3,4-thiadiazole 415,1, 0,47 мин ., D 415.1, 0.47 min., D (МЕТАНОЛ-с/₄) δ м.д. 7,95-8,07 (м, 2Н) 7,87-7,94 (м, 1Н) 7,70 (д, 0=1,52 Гц, 1Н) 7,56 (дд, 0=8,34, 1,77 Гц, 1Н) 3,43-3,57 (м, 2Н) 3,30-3,42 (м, 2Н) 2,62-2,73 (м, 1Н) 2,45-2,58 (м, 2Н) 2,28 (с, ЗН) 1,53-1,75 (м, 6Н) 1,18 (с, 1Н)(METHANOL-s/ ₄ ) δ ppm 7.95-8.07 (m, 2H) 7.87-7.94 (m, 1H) 7.70 (d, 0=1.52 Hz, 1H) 7.56 (dd, 0=8.34 , 1.77 Hz, 1H) 3.43-3.57 (m, 2H) 3.30-3.42 (m, 2H) 2.62-2.73 (m, 1H) 2.45-2, 58 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 1.53-1.75 (m, 6H) 1.18 (s, 1H) 84 84 / r-^{N н}<9н F 1 I Ν Х ч Т ΗΝ^ 2-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5- ((3aR,6aS)-5- метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2 (1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазол/ r- ^{N n} <9n F 1 I Ν X h T ΗΝ ^ 3,4-s]pyrrol-2(1Н)-yl)-1,3,4-thiadiazole 371,1, 0,40 мин ., D 371.1, 0.40 min., D (МЕТАНОЛ-О₄) δ м.д. 7,94-8,08 (м, ЗН) 7,32-7,53 (м, 2Н) 3,65 (дд, 0=10,36, 8,34 Гц, 2Н) 3,39 (дд, 0=10,61, 3,03 Гц, 2Н) 3,04 (шир. с, 2Н) 2,68 (дд, 0=9, 60, 7, 07 Гц, 2Н) 2,47 (дд, 0=9,85, 3,28 Гц, 2Н) 2,26 (с, ЗН)(METHANOL-O ₄ ) δ ppm 7.94-8.08 (m, ZN) 7.32-7.53 (m, 2H) 3.65 (dd, 0=10.36, 8.34 Hz, 2H) 3.39 (dd, 0 =10.61, 3.03 Hz, 2H) 3.04 (broad s, 2H) 2.68 (dd, 0=9, 60, 7, 07 Hz, 2H) 2.47 (dd, 0=9 .85, 3.28 Hz, 2H) 2.26 (s, 3N)

Пример 85. Синтез 2-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-(2,6-диазаспиро[3.5]нонан2-ил)-1,3,4-тиадиазола.Example 85 Synthesis of 2-(2-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan2-yl)-1,3,4 -thiadiazole.

Стадия 1. 5-(4-Иодо-2-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 1 5-(4-Iodo-2-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

К охлажденной льдом смеси 4-иодо-2-метоксибензойной кислоты (6,178 г, 22,22 ммоль) и гидразинкарботиоамида (2,43 г, 26,7 ммоль) медленно добавляют оксихлорид фосфора (6,21 мл, 66,7 ммоль). Полученную смесь нагревают при 78°С в течение ночи. После охлаждения до 0°С добавляют ледяную воду и полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и снова суспендируют в насыщенном водном растворе NaHCO₃ и воде (1:1) в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, получая сырое соединение. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию (МеОН/CH₂Cl₂), получая указанное в заголовке соединение (1,2 г, 16% выход).Phosphorus oxychloride (6.21 ml, 66.7 mmol) was slowly added to an ice-cold mixture of 4-iodo-2-methoxybenzoic acid (6.178 g, 22.22 mmol) and hydrazinecarbothioamide (2.43 g, 26.7 mmol). The resulting mixture is heated at 78°C overnight. After cooling to 0° C., ice water is added and the resulting mixture is stirred vigorously for 1 h. The precipitate formed is filtered off, washed with water and resuspended in saturated aqueous NaHCO ₃ solution and water (1:1) for 1 h. The solid is filtered off, washed with water and dried in vacuo to give the crude compound. The crude material was purified using flash chromatography (MeOH/CH ₂ Cl ₂ ) to give the title compound (1.2 g, 16% yield).

МС m/z 334,0 [М+Н]+.MS m/z 334.0 [M+H]+.

Стадия 2. 5-(2-Метокси-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 2 5-(2-Methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

К перемешиваемой суспензии 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (137 мг, 0,660 ммоль) и 5-(4-иодо-2-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (200 мг, 0,6 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (35 мг, 0,03 ммоль), затем добавляют раствор Na₂CO₃ (191 мг, 1,801 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь продувают азотом, затем нагревают при 8 0°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют МеОН (20 мл), фильтруют через целит и промывают DCM (20 мл).To a stirred suspension of 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (137 mg, 0.660 mmol) and 5-(4-iodo -2-methoxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (200 mg, 0.6 mmol) in dioxane (4 ml) add Pd(PPh ₃ ) ₄ (35 mg, 0.03 mmol), then add a solution of Na ₂ CO ₃ (191 mg, 1.801 mmol) in water (1 ml). The reaction mixture was purged with nitrogen, then heated at 80° C. for 18 hours. The resulting reaction mixture was diluted with MeOH (20 ml), filtered through celite and washed with DCM (20 ml).

- 49 040206- 49 040206

Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде маслянистого остатка оранжевого цвета. Сырой продукт предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию, используя 24 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюированиеThe resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as an orange oily residue. The crude product is pre-absorbed on silica gel and purified using flash chromatography using a 24 g silica gel cartridge using a gradient elution.

MeOH/DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (107 мг, 62% выход).MeOH/DCM to give the title compound as a pale yellow solid (107 mg, 62% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,81 мин; МС m/z 288,1 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 0.81 min; MS m/z 288.1 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,27 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,36 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).

Стадия 3. 2-Бром-5-(2-метокси-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол.Step 3 2-Bromo-5-(2-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazole.

5-(2-Метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (205 мг, 0,713 ммоль) добавляют порциями к перемешиваемому раствору CuBr₂ (191 мг, 0,865 ммоль) и t-BuNO₂ (0,126 мл, 1,07 ммоль) в MeCN (16 мл) в атмосфере азота. После завершения добавления полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем гасят, добавляя насыщенный водный раствор NH4Cl (25 мл), разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют EtOAc (100 млх2), затем DCM (100 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества светло-коричневого/оранжевого цвета. Сырой материал предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флешхроматографию, используя 12 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование MeOH/DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (80 мг, 32% выход).5-(2-Methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (205 mg, 0.713 mmol) was added portionwise to a stirred solution of CuBr ₂ (191 mg, 0.865 mmol) and t-BuNO ₂ (0.126 ml, 1.07 mmol) in MeCN (16 ml) under nitrogen atmosphere. After the addition was completed, the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h, then quenched by adding saturated aqueous NH4Cl (25 ml), diluted with water (25 ml) and extracted with EtOAc (100 ml x 2), then DCM (100 ml). The combined organic phases are dried over MgSO ₄ , filtered and the resulting filtrate concentrated in vacuo to give the crude product as a light brown/orange solid. The crude material was pre-absorbed onto silica gel and purified using flash chromatography using a 12 g silica gel cartridge eluting with MeOH/DCM gradient to give the title compound as a light yellow solid (80 mg, 32% yield).

ЖХ-МС: R_t 1,19 мин; МС m/z 353,1 [М+2]⁺ [Способ А].LC-MS: R _t 1.19 min; MS m/z 353.1 [M+2] ⁺ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 8,36 (с, 1Н), 8,25 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,48 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-a ₆ ) δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).

Стадия 4. 2-(2-Метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-(2,6-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)1,3,4-тиадиазол.Step 4. 2-(2-Methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)1,3,4 -thiadiazole.

DIPEA (116 мкл, 0,666 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 2-бром-5-(2-метокси-4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазола (78 мг, 0,222 ммоль) и трет-бутил 2,6диазаспиро[3.5]нонан-6-карбоксилата (соль уксусной кислоты, 127 мг, 0,444 ммоль) в NMP (444 мкл), и полученную смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и органические фазы разделяют. Добавляют TFA (342 мкл, 4,44 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют дополнительно 1 мл TFA и полученную реакционную смесь нагревают до 35 °С и перемешивают в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН) и картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (10 мл). MeOH/NH3 удаляют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (модифицированная TFA), и фракции, содержащие продукт, помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (10 мл) и коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (10 мл). MeOH/NH3 удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде похожего на пену твердого вещества белого цвета (40,5 мг, 46% выход).DIPEA (116 µl, 0.666 mmol) is added to a stirred suspension of 2-bromo-5-(2-methoxy-4-(1methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazole (78 mg, 0.222 mmol) and tert-butyl 2,6diazaspiro[3.5]nonane-6-carboxylate (acetic acid salt, 127 mg, 0.444 mmol) in NMP (444 µl), and the resulting mixture was heated at 120°C for 3 hours. the reaction mixture was diluted with DCM (10 ml), washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 ml) and the organic phases were separated. TFA (342 µl, 4.44 mmol) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 18 h. An additional 1 ml of TFA was added and the resulting reaction mixture was heated to 35°C and stirred for 48 h. g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH) and cartridge washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (10 ml). The MeOH/NH3 was removed in vacuo to give the crude product as a brown oil. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under acidic conditions (modified TFA) and fractions containing the product were loaded into a 1 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH). The cartridge was washed with MeOH (10 ml) and washed briefly with 7M NH3 in MeOH (10 ml). The MeOH/NH3 was removed in vacuo to give the title compound as a foamy white solid (40.5 mg, 46% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,83 мин; МС m/z 397,1 [М+Н]⁺ [Способ D].LC-MS: R _t 0.83 min; MS m/z 397.1 [M+H] ⁺ [Method D].

‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,27 (с, 1Н), 8,06 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,37 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,81 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 3,74 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 2,82 (с, 2Н), 2,60 (т, J=5,05 Гц, 2Н), 1,73 (т, J=5,56 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=5,56 Гц, 2Н).‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (d, J=7.58 Hz , 2H), 3.74 (d, J=7.58 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.60 (t, J=5.05 Hz, 2H), 1.73 (t , J=5.56 Hz, 2H), 1.41 (t, J=5.56 Hz, 2H).

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 85, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 85, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method % ЯМР 400 МГц % NMR 400 MHz 86 86 NH У S-4 1 I ^N уУ ^N.J / 2-(2-метокси-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)фенил)-5-(2,7диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)1,3,4-тиадиазолNH Y S-4 1 I ^N yY ^N .J / -yl)1,3,4-thiadiazole 397,2, 0,44 мин., D 397.2, 0.44 min, D (ДМСО-7₆) δ м.д. 8,27 (с, 1Н) , 8,07 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) , 7,99 (с, 1Н) , 7,37 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) , 7,29 (дд, 7=8, 08, 1,52 Гц, 1Н) , 4,00 (с, ЗН) , 3,88 (с, ЗН) , 3,81 (с, 4Н) , 2,572,66 (м, 4Н) , 1,62-1,71 (м, 4Н)(DMSO-7 ₆ ) δ ppm 8.27 (s, 1H) , 8.07 (d, 7=8.08 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.37 (d, 7=1.52 Hz, 1H) . 7.29 (dd, 7=8.08, 1.52 Hz, 1H) , 4.00 (s, WN) , 3.88 (s, WN) , 3.81 (s, 4H) , 2.572.66 (m, 4H) , 1.62-1.71 (m, 4H)

- 50 040206- 50 040206

Пример 87. Синтез 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5(1 Н-пиразол-1 -ил)фенола.Example 87 Synthesis of 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5(1H-pyrazol-1 -yl)phenol.

К раствору 5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-№метил-№(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (пример 1) (30 мг, 0,070 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляют BBr₃ (1 М раствор в гептане, 0,352 мл, 0,352 ммоль). Полученную суспензию ярко-желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят, добавляя МеОН (5 мл), и полученный раствор помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 7М NH₃ в МеОН (15 мл). Растворитель выпаривают в вакууме. Полученный сырой материал обрабатывают ультразвуком в МеОН (2 мл) и полученную суспензию фильтруют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно желтого цвета (14,9 мг, 51,4% выход).To a solution of 5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-Nimethyl-Ni(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)-1,3,4-thiadiazol-2 -amine (example 1) (30 mg, 0.070 mmol) in DCM (1.5 ml) is added BBr ₃ (1 M solution in heptane, 0.352 ml, 0.352 mmol). The resulting bright yellow suspension was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched by adding MeOH (5 ml) and the resulting solution was placed in a 1 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 7M NH ₃ in MeOH (15 ml). The solvent is evaporated in vacuo. The resulting crude material was sonicated in MeOH (2 ml) and the resulting suspension filtered under vacuum to give the title compound as a pale yellow solid (14.9 mg, 51.4% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,55 мин; МС m/z 413,3 [М+Н]+ [Способ D].LC-MS: Rt 0.55 min; MS m/z 413.3 [M+H]+ [Method D].

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 8,47 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,73-7,78 (м, 1Н), 7,47 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 6,53-6,58 (м, 1Н), 4,33 (т, J=12,13 Гц, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 1,58-1,69 (м, 2Н), 1,47 (т, J=12,13 Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,12 (с, 6Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-b ₆ ) δ ppm 8.47 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.47 (d , J=1.52 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.53-6.58 (m, 1H), 4.33 (t, J=12, 13 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.47 (t, J=12.13 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 87, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 87, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method А ЯМР 400 МГц A NMR 400 MHz 88 88 NH 5-(3-хлор-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-2 (1Н)он NH 5-(3-chloro-4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyridin-2 (1Н)one 458,2 [М]⁺, 0,48 мин., D458.2 [M] ⁺ , 0.48 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,03 (д, 5=8,59 Гц, 1Н) , 7,91-7,96 (м, 2Н) , 7,86 (д, 5=2,02 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 5=8,34, 1,77 Гц, 1Н) , 6,45 (д, 5=10,11 Гц, 1Н), 4,34-4,42 (м, 1Н) , 3,01 (с, ЗН) , 1,61-1,67 (м, 2Н), 1,46 (т, 5=11,87 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.03 (d, 5=8.59 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.86 (d, 5=2.02 Hz, 1H), 7.70 (dd , 5=8.34, 1.77 Hz, 1H) , 6.45 (d, 5=10.11 Hz, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H) , 3.01 (s, ZN), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.46 (t, 5=11.87 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H) 89 89 он sM \ 1 I ,ν ij ^N< 2-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(3- метиламино)-1Н-пиразол-1-ил)фенолhe sM \ 1 I ,ν ij ^N< 2-(5-(methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(3- methylamino)-1H-pyrazol-1-yl)phenol 442,2, 0,49 мин., D 442.2, 0.49 min., D (ДМСО-5₆) δ м.д. 8,16 (д, 5=2,53 Гц, 1Н) , 7,87 (д, 5=8,59 Гц, 1Н) , 7,33 (д, 5=2,02 Гц, 1Н) , 7,22 (дд, 5=8, 84, 1,77 Гц, 1Н) , 5,81 (д, 5=2,53 Гц, 1Н) , 5,62 (q, 5=4,55 Гц, 1Н), 4,24-4,36 (м, 1Н) , 2,98 (с, ЗН) , 2,75 (д, 5=5,05 Гц, ЗН) , 1,58-1, 67 (м, 2Н), 1,44 (т, 5=12,13 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)(DMSO-5 ₆ ) δ ppm 8.16 (d, 5=2.53 Hz, 1H) , 7.87 (d, 5=8.59 Hz, 1H) , 7.33 (d, 5=2.02 Hz, 1H) , 7, 22 (dd, 5=8, 84, 1.77 Hz, 1H) , 5.81 (d, 5=2.53 Hz, 1H) , 5.62 (q, 5=4.55 Hz, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H) , 2.98 (s, ZN) , 2.75 (d, 5=5.05 Hz, ZN) , 1.58-1.67 (m, 2H) , 1.44 (t, 5=12.13 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.10 (s, 6H)

- 51 040206- 51 040206

90 90 \-О^н 1У HN³ З-фтор-2-(5-(метил (2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н— пиразол-4-ил)фенол\-O ⁿ 1U HN ^{3 3} -fluoro-2- (5- (methyl (2,2,6,6 tetramethylpiperidin-4-yl) amino) 1,3,4-thiadiazol-2-yl) -5- (1H — pyrazol-4-yl)phenol 431,2, 0,50 мин., D 431.2, 0.50 min., D (flMCO-d₆) δ м.д. 13,08 (шир. с, 1Н), 8,19 (шир. с, 2Н), 7,12-7,26 (м, 2Н) , 4,29-4,41 (м, 1Н) , 3,02 (с, ЗН) , 1,64 (дд, 0=12,13, 3,03 Гц, 2Н), 1,46 (т, 0=12,13 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н)(flMCO-d ₆ ) δ ppm 13.08 (br s, 1H), 8.19 (br s, 2H), 7.12-7.26 (m, 2H), 4.29-4.41 (m, 1H), 3. 02 (s, ZN), 1.64 (dd, 0=12.13, 3.03 Hz, 2H), 1.46 (t, 0=12.13 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H ), 1.10 (s, 6H) 91 91 р X HN—³ 3,4-дифтор-2-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н— пиразол-4-ил)фенолp X HN— ³ -(1H- pyrazol-4-yl)phenol 449,2, 0,52 мин., D 449.2, 0.52 min., D (ДМСО-de) δ 13,26 (с, 1Н) , 8,14 (с, 2Н) , 7,15 (д, 0=6,1 Гц, 1Н) , 4,45-4,28 (м, 1Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,65 (дд, 0=12,1, 3,5 Гц, 2Н) , 1,48 (т, 0=12,2 Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н) (DMSO-de) δ 13.26 (s, 1H), 8.14 (s, 2H) , 7.15 (d, 0=6.1 Hz, 1H) , 4.45-4.28 (m, 1H) , 3.03 (s, ZN) , 1.65 (dd, 0=12.1, 3.5Hz, 2H) , 1.48 (t, 0=12.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.11 (s, 6H)

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединений примера 1 и примера 87, используя соответствующие исходные материалы, получают следующее соединение.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compounds of Example 1 and Example 87, using the appropriate starting materials, the following compound is obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t СпособLCMS M+1, R _t Method Щ ЯМР 400 МГц SC NMR 400 MHz 92 92 дл Cl J О 6-гидрокси-5-(5-(метил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)амино)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро- 1Н-инден-1-он dl Cl J ABOUT 6-hydroxy-5-(5-(methyl(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)amino)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,3-dihydro- 1Н-inden-1-one 401,2, 0,48 мин., D 401.2, 0.48 min., D ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 1,37-1,58 (м, 12Н) 1,81-1,93 (м, 2Н) 1,95-2,10 (м, 2Н) 2,66 (дд, 0=6, 53, 5, 02 Гц, 2Н) 2,973,12 (м, 5Н) 4,35-4,70 (м, 1Н) 7,20 (с, 1Н) 8,12 (д, J=12,05 Гц, 1Н) 8,20 (с, 1Н) 9,17 (д, 0=11,80 Гц, 1Н) 11,34 (шир. с, 1Н) NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.37-1.58 (m, 12H) 1.81-1.93 (m, 2H) 1.95-2.10 (m, 2H) 2.66 (dd, 0=6.53.5.02 Hz, 2H) 2.973.12 (m, 5H) 4.35-4, 70 (m, 1H) 7.20 (s, 1H) 8.12 (d, J=12.05 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 9.17 (d, 0=11.80 Hz, 1H) 11.34 (br. s, 1H)

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 25 и соединения примера 87, используя соответствующие исходные материалы, получают следующее соединение.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 25 and the compound of example 87, using the appropriate starting materials, the following compound is obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС М+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method Щ ЯМР 400 МГц SC NMR 400 MHz 93 93 \, / NH L. N Γχ ^N HN-^J 2-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н-пиразол- 4-ил)фенол\, / NH L. N Γχ ^N HN- ^J 5-(1Н-pyrazol-4-yl)phenol 413,2, 0,50 мин., D 413.2, 0.50 min., D (ДМСО-de) δ м.д. 13,01 (шир. с, 1Н), 8,09 (шир. с, 2Н), 7,80 (д, 0=1,00 Гц, 1Н) , 7, 04-7,33 (м, 2Н) , 4,12-4,45 (м, 1Н) , 2,99 (с, ЗН) , 1,62 (дд, 0=3,28, 11,87 Гц, 2Н) , 1,43 (т, 0=12,13 Гц, 2Н) , 1,19 (с, 6Н) , 1,09 (с, 6Н) (DMSO-de) δ ppm 13.01 (br s, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.80 (d, 0=1.00 Hz, 1H), 7.04-7.33 (m, 2Н) , 4.12-4.45 (m, 1Н) , 2.99 (s, ZN) , 1.62 (dd, 0=3.28, 11.87 Hz, 2Н) , 1.43 (t , 0=12.13 Hz, 2H) , 1.19 (s, 6H) , 1.09 (s, 6H)

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 85 и соединения примера 87, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 85 and the compound of example 87, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

- 52 040206- 52 040206

Пример Example Соединение Compound ЖХМС M+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method !Н ЯМР 400 МГц !H NMR 400 MHz 94 94 А s-Ч / ,Ν Γχ ^Ν’ Гб ™ N-J I 2-(5-(2, 6-диазаспиро[3.5]нонан-2ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)фенолA s-Ch / ,Ν Γχ ^Ν ' GB ™ NJ I 2- (5- (2, 6-diazaspiro[3.5] nonan-2yl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) -5- (1 -1H-pyrazol-4-yl)phenol 383,1, 0,45 мин., D 383.1, 0.45 min., D (ДМСО-сД) δ м.д. 10,90 (шир. с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,72-7,80 (м, 2Н) , 7,03-7,10 (м, 2Н) , 3,78-3,87 (м, 7Н), 2,94 (с, 1Н), 2,56-2,72 (м, 2Н), 2,292,45 (м, 2Н) , 1,67 (шир. с, 2Н), 1,51 (шир. с, 2Н) (DMSO-sD) δ ppm 10.90 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H) , 7.03-7.10 (m, 2H) , 3.78-3.87 (m, 7H), 2.94 (s, 1H), 2.56-2.72 (m, 2H), 2.292.45 (m, 2H), 1.67 (br. s, 2H), 1.51 (br. s, 2H) 95 95 у—NH hr s-Ч 1 N Ν-⁷I 2(5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)фенолy-NH hr s-Ch 1 N N- ⁷ I 2(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1-methyl -1H-pyrazol-4-yl)phenol 383,1, 0,44 мин., D 383.1, 0.44 min., D (ДМСО-Ф₆) δ м.д. 8,12 (с, 1Н) , 7,86 (д, 6=8,08 Гц, 1Н) , 7,82 (с, 1Н) , 7,15-7,09 (м, 2Н) , 3,87 (с, ЗН), 3,82 (с, 4Н), 2,67 (т, 6=4,80 Гц, 4Н) , 1,651,75 (м, 4Н)(DMSO-F ₆ ) δ ppm 8.12 (s, 1H) , 7.86 (d, 6=8.08 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.15-7.09 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 2.67 (t, 6=4.80 Hz, 4H), 1.651.75 (m, 4H) 96 96 --NH F S-Ч 1 ϊ Ν xX ^Ν Hhm Дихлористоводородная соль З-фтор-2(5-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол2(1H)-ил)— 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фенола--NH F S-Ch 1 ϊ Ν xX ^Ν Hhm -thiadiazol-2-yl)-5(1H-pyrazol-4-yl)phenol 383,1, 0,45 мин., D 383.1, 0.45 min., D (ДМСО-6₆) δ м.д. 10,90 (шир. с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,72-7,80 (м, 2Н) , 7,03-7,10 (м, 2Н) , 3,78-3,87 (м, 7Н), 2,94 (с, 1Н) , 2,56-2,72 (м, 2Н) , 2,292,45 (м, 2Н) , 1,67 (шир. с, 2Н) , 1,51 (шир. с, 2Н)(DMSO-6 ₆ ) δ ppm 10.90 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H) , 3.78- 3.87 (m, 7H), 2.94 (s, 1H) , 2.56-2.72 (m, 2H) , 2.292.45 (m, 2H) , 1.67 (br s, 2H) , 1.51 (broad s, 2H) 97 97 χχ ^N HN-^ 3-хлор-2-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)фенолχχ ^N HN-^ 3-chloro-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-( 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenol 383,1, 0,44 мин., D 383.1, 0.44 min., D (ДМСО-6₆) δ м.д. 8,12 (с, 1Н) , 7,86 (д, 6=8,08 Гц, 1Н) , 7,82 (с, 1Н) , 7,15-7,09 (м, 2Н) , 3,87 (с, ЗН), 3,82 (с, 4Н), 2,67 (т, 6=4,80 Гц, 4Н) , 1,651,75 (м, 4Н)(DMSO-6 ₆ ) δ ppm 8.12 (s, 1H) , 7.86 (d, 6=8.08 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.15-7.09 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 2.67 (t, 6=4.80 Hz, 4H), 1.651.75 (m, 4H)

Пример 98. Синтез 2-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-5-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)метил)-1,3,4-тиадиазола.Example 98 Synthesis of 2-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-5-((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)methyl)-1,3,4- thiadiazole.

Стадия 1. 5-((2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 1 5-((2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

Перемешиваемую смесь 2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)уксусной кислоты (410 мг, 2,057 ммоль) и гидразинкарботиоамида (281 мг, 3,0 9 ммоль) охлаждают в атмосфере азота на бане со льдом.A stirred mixture of 2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)acetic acid (410 mg, 2.057 mmol) and hydrazinecarbothioamide (281 mg, 3.09 mmol) was cooled under nitrogen in an ice bath.

По каплям добавляют POCl₃ (0,575 мл, 6,17 ммоль) и полученную смесь нагревают при 7 8°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и гасят, добавляя ледяную воду (20 мл). Полученную смесь обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин и образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Полученный раствор подщелачивают, добавляя NaOH (гранулы добавляют порциями в течение ~15 мин). Полученную суспензию перемешиваютPOCl ₃ (0.575 ml, 6.17 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was heated at 7-8° C. for 3 hours. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath and quenched by adding ice water (20 ml). The resulting mixture was sonicated for 20 min and the resulting suspension was stirred at room temperature for 72 h. The resulting solution was made basic by adding NaOH (granules were added in portions over ~15 min). The resulting suspension is stirred

- 53 040206 при комнатной температуре в течение 1 ч перед тем, как фильтруют в вакууме и промывают водой, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (118 мг,- 53 040206 at room temperature for 1 hour before vacuum filtering and washing with water to give the title compound as a pale brown solid (118 mg,

22% выход).22% yield).

ЖХ-МС: Rt 0,44 мин; МС m/z 255,3 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 0.44 min; MS m/z 255.3 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОф) δ м.д. 6,98 (с, 2Н), 2,66 (д, J=7,07 Гц, 2Н), 2,03 (шир. с, 1Н), 1,49 (д, J=10,61 Гц, 2Н), 1,08 (с, 6Н), 0,99 (шир. с, 6Н), 0,78 (т, J=12,13 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSOph) δ ppm 6.98 (s, 2H), 2.66 (d, J=7.07 Hz, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.49 (d, J=10.61 Hz, 2H ), 1.08 (s, 6H), 0.99 (br s, 6H), 0.78 (t, J=12.13 Hz, 2H).

Стадия 2. 2-Бром-5-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол.Step 2 2-Bromo-5-((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)methyl)-1,3,4-thiadiazole.

5-((2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (117 мг, 0,46 ммоль) добавляют порциями к перемешиваемому раствору CuBr₂ (123 мг, 0,552 ммоль) и t-BuNO₂ (0,081 мл, 0,69 ммоль) в MeCN (1 мл) в атмосфере азота. После завершения добавления полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем дополнительно добавляют 1,5 экв. t-BuNO2 (0,081 мл, 0,69 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляют дополнительно 1,2 экв. CuBr2 (123 мг, 0,552 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительно 18 ч, затем гасят, добавляя насыщенный водный раствор NH4Cl (10 мл), и экстрагируют DCM (20 мл). Органические фазы разделяют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (модифицированную муравьиной кислотой), и фракции, содержащие продукт, помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (10 мл) затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (10 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (35 мг, 23% выход).5-((2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (117 mg, 0.46 mmol) was added portionwise to a stirred solution of CuBr ₂ (123 mg, 0.552 mmol) and t-BuNO ₂ (0.081 ml, 0.69 mmol) in MeCN (1 ml) under nitrogen atmosphere. After completion of the addition, the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then an additional 1.5 eq. t-BuNO2 (0.081 ml, 0.69 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and an additional 1.2 eq. CuBr2 (123 mg, 0.552 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 18 h, then quenched by adding saturated aqueous NH4Cl (10 ml) and extracted with DCM (20 ml). The organic phases are separated and concentrated in vacuo to give the crude product as a brown oil. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under acidic conditions (modified with formic acid) and product containing fractions were loaded into a 1 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (10 ml) then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (10 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as a brown oil (35 mg, 23% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,66 мин; МС m/z 320,2 [М+2]+ [Способ А].LC-MS: R _t 0.66 min; MS m/z 320.2 [M+2]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,99 (д, J=7,07 Гц, 2Н), 2,11-2,22 (м, 1Н), 1,44-1,52 (м, 2Н), 1,07 (с, 6Н), 0,98 (с, 6Н), 0,82 (т, J=12,38 Гц, 2Н) .1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.99 (d, J=7.07 Hz, 2H), 2.11-2.22 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 6H) , 0.98 (s, 6H), 0.82 (t, J=12.38 Hz, 2H).

Стадия 3. 2-(2-Метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-5-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)1,3,4-тиадиазол.Step 3. 2-(2-Methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-5-((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)methyl)1,3,4- thiadiazole.

К перемешиваемой суспензии 1-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)1Н-пиразола (промежуточное соединение 4) (39 мг, 0,128 ммоль) и 2-бром-5-((2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)метил)-1,3,4-тиадиазола (34 мг, 0,107 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (6 мг, 0,005 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (34 мг, 0,32 ммоль) в воде (0,25 мл). Полученную реакционную смесь продувают азотом, герметизируют и нагревают при 120°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл). Органические фазы выделяют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде маслянистого остатка коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в кислотных условиях (модифицированную муравьиной кислотой), и фракции, содержащие продукт, помещают в 1 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 7 М NH3 в МеОН (10 мл). MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета 28,6 мг, 65% выход).To a stirred suspension of 1-(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)1H-pyrazole (intermediate 4) (39 mg, 0.128 mmol) and 2-bromo-5-((2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)methyl)-1,3,4-thiadiazole (34 mg, 0.107 mmol) in dioxane (1 ml) add Pd(PPh ₃ ) ₄ (6 mg, 0.005 mmol), then a solution of Na ₂ CO ₃ (34 mg, 0.32 mmol) in water (0.25 ml). The resulting reaction mixture was purged with nitrogen, sealed and heated at 120° C. for 1 hour under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (20 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ (10 ml). The organic phases are isolated and concentrated in vacuo to give the crude product as a brown oily residue. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under acidic conditions (modified with formic acid) and product containing fractions were loaded into a 1 g SCX cartridge (pre-moistened with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 7M NH3 in MeOH (10 ml). The MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the title compound as an off-white solid 28.6 mg, 65% yield).

ЖХ-МС: R_t 0,88 мин; МС m/z 412,5 [М+Н]+ [Способ A].LC-MS: R _t 0.88 min; MS m/z 412.5 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 8,70 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 6,64-6,61 (м, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,01 (д, J=6,57 Гц, 2Н), 2,17- 2,28 (м, 1Н), 1,53 (дд, J=12,63, 2,53 Гц, 2Н), 1,09 (с, 6Н), 1,00 (с, 6Н), 0,86 (т, J=12,38 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.70 (d, J=2.53 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.01 Hz, 1H), 7. 73 (d, J=1.52 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.01 (d, J=6.57 Hz, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.53 (dd, J=12.63, 2.53 Hz, 2H), 1.09 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.86 (t, J=12.38 Hz, 2H).

Пример 99. Синтез 2-(2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)1,3,4-тиадиазола.Example 99 Synthesis of 2-(2,3-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)1,3,4- thiadiazole.

Стадия 1. Трет-бутил 2-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.Step 1. tert-Butyl 2-(5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate.

Перемешиваемую суспензию 2,5-дибром-1,3,4-тиадиазола (245 мг, 1,004 ммоль), трет-бутил 2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (290 мг, 1,105 ммоль) и DIPEA (702 мкл, 1,02 ммоль) в диоксане (2,5 мл) нагревают при 120°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют водой (10 мл), экстрагируют DCM (20 мл) и органические фазы концентрируют на силикагеле. Сырой материал очи- 54 040206 щают, используя флеш-хроматографию, используя 24 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (343 мг, 88% выход).A stirred suspension of 2,5-dibromo-1,3,4-thiadiazole (245 mg, 1.004 mmol), tert-butyl 2,7diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (290 mg, 1.105 mmol) and DIPEA (702 µl, 1.02 mmol) in dioxane (2.5 ml) is heated at 120°C for 1 h. The resulting reaction mixture is diluted with water (10 ml), extracted with DCM (20 ml) and the organic phases are concentrated on silica gel. The crude material was purified using flash chromatography using a 24 g silica gel cartridge eluting with an EtOAc/heptane gradient to give the title compound as a yellow oil (343 mg, 88% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,25 мин; МС m/z 391,2 [М+2]+ [Способ А].LC-MS: Rt 1.25 min; MS m/z 391.2 [M+2]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 3,87 (с, 4Н), 3,34-3,43 (м, 4Н), 1,73-1,85 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 3.87 (s, 4H), 3.34-3.43 (m, 4H), 1.73-1.85 (m, 4H), 1.46 ( s, 9H).

Стадия 2. Трет-бутил 2-(5-(4-(бензилокси)-2,3-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.Step 2. tert-Butyl 2-(5-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,7diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate.

Азот барботируют через перемешиваемый раствор (4-(бензилокси)-2,3-дифторфенил)бороновой кислоты (356 мг, 1,349 ммоль) и трет-бутил 2-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (343 мг, 0,881 ммоль) в диоксане (8 мл). К полученному раствору добавляют Pd(PPh₃)₄(52 мг, 0,045 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (286 мг, 2,7 ммоль) в воде (2 мл). Полученную реакционную смесь герметизируют и нагревают при 100°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют EtOAc (150 мл) и промывают водой (75 мл). Органические фазы выделяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества светло-оранжевого/коричневого цвета. Сырой материал предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя флеш-хроматографию, используя 40 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (169 мг, 35% выход).Nitrogen is bubbled through a stirred solution of (4-(benzyloxy)-2,3-difluorophenyl)boronic acid (356 mg, 1.349 mmol) and tert-butyl 2-(5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7carboxylate (343 mg, 0.881 mmol) in dioxane (8 ml). Pd(PPh ₃ ) ₄ (52 mg, 0.045 mmol) was added to the resulting solution followed by a solution of Na ₂ CO ₃ (286 mg, 2.7 mmol) in water (2 ml). The resulting reaction mixture is sealed and heated at 100° C. for 1 hour under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with EtOAc (150 ml) and washed with water (75 ml). The organic phases are isolated, dried over MgSO ₄ and filtered. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a light orange/brown solid. The crude material was pre-absorbed onto silica gel and purified using flash chromatography using a 40 g silica gel cartridge eluting with an EtOAc/heptane gradient to give the title compound as a white solid (169 mg, 35% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,62 мин; МС m/z 529,4 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 1.62 min; MS m/z 529.4 [M+H]+ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,75-7,82 (м, 1Н), 7,46-7,51 (м, 2Н), 7,36-7,45 (м, 3Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 3,89 (с, 4Н), 3,24-3,31 (м, 4Н), 1,66-1,78 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.82 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 3H) , 7.24-7.32(m, 1H), 5.30(s, 2H), 3.89(s, 4H), 3.24-3.31(m, 4H), 1.66-1 .78 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).

Стадия 3. Трет-бутил 2-(5-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.Step 3. tert-Butyl 2-(5-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,7diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate.

Суспензию трет-бутил 2-(5-(4-(бензилокси)-2,3-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (169 мг, 0,32 ммоль) в смеси 1:3 MeOH:EtOAc (12 мл) добавляют в обработанную азотом колбу, содержащую 10% Pd/C (17 мг). Полученную реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (50 пси) в шейкер Парра на 18 ч. Добавляют дополнительно 10% Pd/C (169 мг) и реакционную смесь гидрируют при 50 пси, используя шейкер Парра в течение следующих 5 дней. Полученную реакционную смесь помещают в инертную атмосферу (азот), разбавляют 10% MeOH/DCM (50 мл), фильтруют через целит и промывают DCM. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая твердое вещество бледно-коричневого цвета, которое снова растворяют в смеси 1:1 MeOH:DCM (8 мл) и снова гидрируют в течение 4 дней при 50 пси, используя шейкер Парра и 10% Pd/C (169 мг) в качестве катализатора. Полученную реакционную смесь разбавляют 10% MeOH/DCM (50 мл), фильтруют через целит и промывают DCM. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Сырой материал очищают, используя флешхроматографию, используя 12 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование MeOH/DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (47 мг, 34% выход).Suspension of tert-butyl 2-(5-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,7diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (169 mg , 0.32 mmol) in 1:3 MeOH:EtOAc (12 ml) was added to a nitrogen-treated flask containing 10% Pd/C (17 mg). The resulting reaction mixture was placed under hydrogen atmosphere (50 psi) on a Parr shaker for 18 hours. An additional 10% Pd/C (169 mg) was added and the reaction mixture was hydrogenated at 50 psi using a Parr shaker for a further 5 days. The resulting reaction mixture is placed under an inert atmosphere (nitrogen), diluted with 10% MeOH/DCM (50 ml), filtered through celite and washed with DCM. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give a pale brown solid which was redissolved in 1:1 MeOH:DCM (8 mL) and hydrogenated again for 4 days at 50 psi using a Parr shaker and 10% Pd/C ( 169 mg) as a catalyst. The resulting reaction mixture was diluted with 10% MeOH/DCM (50 ml), filtered through celite and washed with DCM. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as an off-white solid. The crude material was purified using flash chromatography using a 12 g silica gel cartridge eluting with MeOH/DCM gradient to give the title compound as an off-white solid (47 mg, 34% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,27 мин; МС m/z 439,3 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 1.27 min; MS m/z 439.3 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,00 (с, 1Н), 7,65 (тд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,92 (тд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 3,87 (с, 4Н), 3,20-3,31 (м, 4Н), 1,67-1,78 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 (s, 1H), 7.65 (td, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J=8 .5, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.20-3.31 (m, 4H), 1.67-1.78 (m, 4H), 1.40 ( s, 9H).

Стадия 4. Трет-бутил 2-(5-(2,3-дифтор-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)-1,3,4-тиадиазол2-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.Step 4. tert-Butyl 2-(5-(2,3-difluoro-4-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)phenyl)-1,3,4-thiadiazol2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5 ]nonane-7-carboxylate.

Перемешиваемый раствор трет-бутил 2-(5-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (59 мг, 1,35 ммоль) и TEA (47 мкл, 0,366 ммоль) в DCM (1,3 мл) в атмосфере азота охлаждают на бане со льдом. К полученному раствору добавляют 1,1,1-трифтор-Nфенил-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (51 мг, 0,141 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение 10 мин, затем нагревают до комнатной температуры в течение 18 ч. Затем добавляют еще 0,5 экв. 1,1,1-трифтор-N-фенил-N((трифторметил)сульфонил)метансульфонамида (24 мг, 0,067 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение дополнительно 3 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют DCM (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). Органические фазы выделяют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию, используя 12 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование смесью EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (68 мг, 89% выход).A stirred solution of tert-butyl 2-(5-(2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,7diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (59 mg, 1.35 mmol) and TEA (47 μl, 0.366 mmol) in DCM (1.3 ml) under nitrogen are cooled in an ice bath. To the resulting solution was added 1,1,1-trifluoro-Nphenyl-N-((trifluoromethyl)sulfonyl)methanesulfonamide (51 mg, 0.141 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at ice bath temperature for 10 minutes, then warmed to room temperature for 18 hours. Then another 0.5 eq. 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N((trifluoromethyl)sulfonyl)methanesulfonamide (24 mg, 0.067 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred for an additional 3 hours. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (20 ml) and washed with saturated aqueous solution of NaHCO3 (10 ml). The organic phases are isolated and concentrated in vacuo to give the crude product as an off-white solid. The crude material was purified using flash chromatography using a 12 g silica gel cartridge eluting with an EtOAc/heptane gradient to give the title compound as a white solid (68 mg, 89% yield).

LC-MC: Rt 1,63 мин; МС m/z 571,3 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 1.63 min; MS m/z 571.3 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 8,12 (ддд, J=9,4, 7,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 3,97 (с, 4Н), 3,36-3,47 (м, 4Н), 1,77-1,89 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.12 (ddd, J=9.4, 7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 3, 97 (s, 4H), 3.36-3.47 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).

- 55 040206- 55 040206

Стадия 5. Трет-бутил 2-(5-(2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7диазаспиро[3.5 ] нонан-7 -кар боксилат.Step 5. tert-Butyl 2-(5-(2,3-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,7diazaspiro[3.5 ]nonane-7-car boxylate.

Смесь трет-бутил 2-(5-(2,3-дифтор-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (68 мг, 0,119 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (35 мг, 0,179 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивают в атмосфере азота. К суспензии добавляют Pd(PPh₃)₄ (7 мг, 0,006 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (38 мг, 0,358 ммоль) в воде (0,25 мл). Полученную реакционную смесь герметизируют и нагревают при 120°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения.tert-Butyl mixture -7-carboxylate (68 mg, 0.119 mmol) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (35 mg, 0.179 mmol) in dioxane (1 ml) was stirred under nitrogen atmosphere. Pd(PPh ₃ ) ₄ (7 mg, 0.006 mmol) was added to the suspension followed by a solution of Na ₂ CO ₃ (38 mg, 0.358 mmol) in water (0.25 ml). The resulting reaction mixture is sealed and heated at 120° C. for 1 hour under microwave irradiation.

Полученную реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют DCM (20 мл). Органические фазы выделяют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Сырой материал очищают, используя УФ-управляемую препаративную ВЭЖХ в основных условиях (модифицированную NH4OH), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, 19% выход).The resulting reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with DCM (20 ml). The organic phases are isolated and concentrated in vacuo to give the crude product as an off-white solid. The crude material was purified using UV-guided preparative HPLC under basic conditions (modified with NH4OH) to give the title compound as a white solid (11 mg, 19% yield).

МС m/z 489,1 [М+Н]+.MS m/z 489.1 [M+H]+.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,30 (с, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 7,85 (ддд, J=8,6, 6,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, J=8,7, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 3,91 (с, 4Н), 3,28-3,31 (м, 4Н), 1,74 (т, J=5,6 Гц, 4Н), 1,40 (с, 9Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.30 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (ddd, J=8.6, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.7, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.28-3.31 (m, 4H) , 1.74 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H).

Стадия 6. Хлористоводородная соль 2-(2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-(2,7диазаспиро[3.5 ] нонан-2 -ил)-1,3,4-тиадиазола.Step 6. Hydrochloride salt 2-(2,3-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-(2,7diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1,3,4- thiadiazole.

HCl (4 М раствор в диоксане, 113 мкл, 0,45 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии третбутил 2-(5-(2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (11 мг, 0,023 ммоль) в диоксане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют смесью примерно 1:1 MeOH:DCM (10 мл) и добавляют каплю воды. Полученную суспензию солюбилизируют, добавляя ДМСО (5 мл), и полученный раствор помещают в 0,5 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (10 мл), затем коротко промывают 10% DCM в [7 М NH3 в МеОН] (10 мл). DCM/MeOH/NH3 удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (7,4 мг, 85% выход).HCl (4 M solution in dioxane, 113 μl, 0.45 mmol) is added to a stirred suspension of tert-butyl 2-(5-(2,3-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7carboxylate (11 mg, 0.023 mmol) in dioxane (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with about 1:1 MeOH:DCM (10 ml) and a drop of water was added. The resulting suspension is solubilized by adding DMSO (5 ml) and the resulting solution is placed in a 0.5 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (10 ml), then washed briefly with 10% DCM in [7 M NH3 in MeOH] (10 ml). The DCM/MeOH/NH3 was removed in vacuo to give the title compound as an off-white solid (7.4 mg, 85% yield).

ЖХ-МС: R_t 0, 66 мин; МС m/z 389,2 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: R _t 0.66 min; MS m/z 389.2 [M+H]+ [Method A].

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,30 (с, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 7,84 (ддд, J=8,6, 6,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, J=8,6, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 3,87 (с, 4Н), 2,65 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 1, 70 (т, J=5,4 Гц, 4Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.84 (ddd, J=8.6, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 2.65 (t, J=5.0 Hz, 4H ), 1.70 (t, J=5.4 Hz, 4H).

Пример 100. Синтез 2-(5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-фтор-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола.Example 100 Synthesis of 2-(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-fluoro-5-(1Hpyrazol-4-yl )phenol.

Стадия 1. 5-(4-Бром-2,6-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 1 5-(4-Bromo-2,6-difluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

Перемешиваемую смесь 4-бром-2,6-дифторбензойной кислоты (5 г, 21,1 ммоль) и гидразинкарботиоамида (2,88 г, 31,6 ммоль) охлаждают в атмосфере азота на бане со льдом. POCl₃ (5,9 мл, 63,3 ммоль) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение 15 мин, затем нагревают при 78°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, затем гасят, добавляя ледяную воду (150 мл). Полученное твердое вещество обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин, получая свободно перемешиваемую суспензию, которую оставляют при суспендировании при комнатной температуре в течение 72 ч. Твердое вещество собирают, используя вакуумную фильтрацию, промывают водой и снова суспендируют в насыщенном водном растворе NaHCO3 (150 мл). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем твердое вещество собирают, используя вакуумную фильтрацию, промывают водой и сушат в вакуумном термостате в течение 24 ч, получая указанное в заголовке соединение (5,174 г, 84% выход), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A stirred mixture of 4-bromo-2,6-difluorobenzoic acid (5 g, 21.1 mmol) and hydrazinecarbothioamide (2.88 g, 31.6 mmol) was cooled under nitrogen in an ice bath. POCl ₃ (5.9 ml, 63.3 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at ice bath temperature for 15 min, then heated at 78° C. for 3 h. The resulting reaction mixture was cooled in an ice bath, then quench by adding ice water (150 ml). The resulting solid was sonicated for 30 min to give a freely stirred suspension which was left to slurry at room temperature for 72 h. The solid was collected using vacuum filtration, washed with water and resuspended in saturated aqueous NaHCO3 (150 mL). The resulting suspension was stirred at room temperature for 18 h, then the solid was collected using vacuum filtration, washed with water and dried in a vacuum oven for 24 h to give the title compound (5.174 g, 84% yield) which was used in the next step without further purification.

ЖХ-МС: R_t 0,99 мин; МС m/z 294,2 [М+2]+ [Способ А].LC-MS: R _t 0.99 min; MS m/z 294.2 [M+2]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,68 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,57 (с, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (d, J=8.08 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H).

Стадия 2. 5-(2-(Бензилокси)-4-бром-6-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 2 5-(2-(Benzyloxy)-4-bromo-6-fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

Перемешиваемую суспензию NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 151 мг, 3,77 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждают в атмосфере азота на бане со льдом. К полученной суспензии по каплям добавляютA stirred suspension of NaH (60% dispersion in mineral oil, 151 mg, 3.77 mmol) in THF (10 ml) was cooled under nitrogen in an ice bath. Add dropwise to the resulting suspension

- 56 040206 раствор бензилового спирта (0,372 мл, 3,59 ммоль) в ТГФ (5 мл). После окончания добавления полученную суспензию перемешивают при температуре ледяной бани в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 10 мин, перед тем как медленно добавляют к перемешиваемой, охлажденной на ледяной бане суспензии 5-(4-бром-2,6-дифторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1 г, 3,42 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную суспензию желтого/коричневого цвета перемешивают при температуре ледяной бани в течение 15 мин, при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный водный раствор NH₄Cl (30 мл), разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют EtOAc (100 мл). Органические фазы разделяют, сушат над MgSO₄и фильтруют.- 56 040206 solution of benzyl alcohol (0.372 ml, 3.59 mmol) in THF (5 ml). After the addition was complete, the resulting suspension was stirred at ice bath temperature for 5 minutes, then at room temperature for 10 minutes, before being slowly added to the stirred, ice-bath-cooled suspension of 5-(4-bromo-2,6-difluorophenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-amine (1 g, 3.42 mmol) in THF (20 ml). The resulting yellow/brown suspension was stirred at ice bath temperature for 15 min, at room temperature for 1 h, then heated at 50°C for 18 h. The reaction mixture was quenched by adding saturated aqueous NH ₄ Cl (30 ml) , diluted with water (30 ml) and extracted with EtOAc (100 ml). The organic phases are separated, dried over MgSO ₄ and filtered.

Полученный фильтрат концентрируют на силикагеле и сырой материал очищают, используя флешхроматографию, используя 80 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование смесью EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (488 мг, 37% выход).The resulting filtrate was concentrated on silica gel and the crude material was purified using flash chromatography using an 80 g silica gel cartridge eluting with an EtOAc/heptane gradient to give the title compound as a pale yellow solid (488 mg, 37% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,19 мин; МС m/z 282,0 М⁺ [Способ A].LC-MS: Rt 1.19 min; MS m/z 282.0 M ⁺ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,27-7,47 (м, 9Н), 5,28 (с, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.27-7.47 (m, 9H), 5.28 (s, 2H).

Стадия 3. 2-(2-(Бензилокси)-4-бром-6-фторфенил)-5-бром-1,3,4-тиадиазол.Step 3 2-(2-(Benzyloxy)-4-bromo-6-fluorophenyl)-5-bromo-1,3,4-thiadiazole.

5-(2-(Бензилокси)-4-бром-6-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (487 мг, 1,281 ммоль) добавляют порциями к перемешиваемому раствору CuBr₂ (343 мг, 1,537 ммоль) и t-BuNO₂, (226 мкл, 1,921 ммоль) в MeCN (4,2 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят, добавляя воду (40 мл), затем добавляют 28% водный раствор NH4OH (5 мл) и полученную суспензию экстрагируют DCM (50 мл). Органические фазы выделяют и концентрируют на силикагеле. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию, используя 40 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование смесью EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (253 мг, 44% выход).5-(2-(Benzyloxy)-4-bromo-6-fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (487 mg, 1.281 mmol) added portionwise to a stirred solution of CuBr ₂ (343 mg, 1.537 mmol) and t-BuNO ₂ , (226 μl, 1.921 mmol) in MeCN (4.2 ml) under nitrogen atmosphere. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched by adding water (40 ml), then 28% aqueous NH4OH solution (5 ml) was added and the resulting suspension was extracted with DCM (50 ml). The organic phases are isolated and concentrated on silica gel. The crude material was purified using flash chromatography using a 40 g silica gel cartridge eluting with an EtOAc/heptane gradient to give the title compound as a white solid (253 mg, 44% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,53 мин; МС m/z 445,0 [М+Н]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 1.53 min; MS m/z 445.0 [M+H] ⁺ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,31-7,56 (м, 7Н), 5,38 (с, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.31-7.56 (m, 7H), 5.38 (s, 2H).

Стадия 4. Трет-бутил 2-(5-(2-(бензилокси)-4-бром-6-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.Step 4. tert-Butyl 2-(5-(2-(benzyloxy)-4-bromo-6-fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,7diazaspiro[3.5]nonan-7- carboxylate.

К перемешиваемой суспензии 2-(2-(бензилокси)-4-бром-6-фторфенил)-5-бром-1,3,4-тиадиазола (252 мг, 0,567 ммоль) и гидрохлорида трет-бутил 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (179 мг, 0,681 ммоль) в диоксане (2,8 мл) добавляют TEA (237 мкл, 1,702 ммоль) и полученную смесь нагревают при 120°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (20 мл), экстрагируют DCM (20 мл). Органические фазы концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла желтого цвета. Сырой материал очищают, используя флешхроматографию, используя 40 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование смесью EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (150 мг, 45% выход).To a stirred suspension of 2-(2-(benzyloxy)-4-bromo-6-fluorophenyl)-5-bromo-1,3,4-thiadiazole (252 mg, 0.567 mmol) and tert-butyl 2,7-diazaspiro[ 3.5]nonane-7-carboxylate (179 mg, 0.681 mmol) in dioxane (2.8 ml) TEA (237 μl, 1.702 mmol) was added and the resulting mixture was heated at 120°C for 3 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature. temperature, diluted with water (20 ml), extracted with DCM (20 ml). The organic phases are concentrated in vacuo to give the crude product as a yellow oil. The crude material was purified using flash chromatography using a 40 g silica gel cartridge eluting with an EtOAc/heptane gradient to give the title compound as a white solid (150 mg, 45% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,62 мин; МС m/z 591,3 [М+Н]⁺ [Способ А].LC-MS: Rt 1.62 min; MS m/z 591.3 [M+H] ⁺ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,29-7,47 (м, 7Н), 5,31 (с, 2Н), 3,83 (с, 4Н), 3,17-3,30 (м, 4Н), 1,65-1,77 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.29-7.47 (m, 7H), 5.31 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.17-3.30 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).

Стадия 5. Трет-бутил 2-(5-(2-(бензилокси)-6-фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.Stage 5. Tert-butyl 2-(5-(2-(benzyloxy)-6-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2yl)-2,7 -diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate.

Смесь трет-бутил 2-(5-(2-(бензилокси)-4-бром-6-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (150 мг, 0,254 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразола (74 мг, 0,382 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивают в атмосфере азота. К полученной суспензии добавляют Pd(PPh₃)₄ (15 мг, 0,013 ммоль), затем раствор Na₂CO₃ (81 мг, 0,763 ммоль) в воде (0,5 мл). Полученную реакционную смесь герметизируют и нагревают при 120°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Затем добавляют дополнительно 1,5 экв. 4-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (74 мг, 0,382 ммоль) и реакционную смесь нагревают дополнительного часа при 120°С в условиях микроволнового облучения. Добавляют еще 1,5 экв. 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (74 мг, 0,382 ммоль), затем добавляют дополнительно 0,05 экв. Pd(PPh₃)₄ (15 мг, 0,013 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 120°С в условиях микроволнового облучения. Полученную реакционную смесь разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют DCM (20 мл). Органические фазы концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде масла бледно-коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя флешхроматографию, используя 24 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование MeOH/DCM, получая масло бледно-коричневого цвета. Масло очищают, используя 24 г силикагеля, осуществляя градиентное элюирование смесью EtOAc/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде прозрачного стеклообразного твердого вещества (86 мг, 58% выход).A mixture of tert-butyl 2-(5-(2-(benzyloxy)-4-bromo-6-fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2,7diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate ( 150 mg, 0.254 mmol) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)-1H-pyrazole (74 mg, 0.382 mmol) in dioxane (2 ml) were stirred under atmosphere nitrogen. Pd(PPh ₃ ) ₄ (15 mg, 0.013 mmol) was added to the resulting suspension followed by a solution of Na ₂ CO ₃ (81 mg, 0.763 mmol) in water (0.5 ml). The resulting reaction mixture is sealed and heated at 120° C. for 1 hour under microwave irradiation. Then add an additional 1.5 eq. 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (74 mg, 0.382 mmol) and the reaction mixture is heated for an additional hour at 120°C under microwave irradiation . Add another 1.5 eq. 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (74 mg, 0.382 mmol), then add an additional 0.05 eq. Pd(PPh ₃ ) ₄ (15 mg, 0.013 mmol) and the resulting reaction mixture is heated for 1 h at 120°C under microwave irradiation. The resulting reaction mixture was diluted with water (15 ml) and extracted with DCM (20 ml). The organic phases are concentrated in vacuo to give the crude product as a pale brown oil. The crude material was purified using flash chromatography using a 24 g silica gel cartridge eluting with MeOH/DCM gradient to give a pale brown oil. The oil was purified using 24 g of silica gel eluting with a gradient of EtOAc/heptane to give the title compound as a clear glassy solid (86 mg, 58% yield).

МС m/z 577,2 [М+Н]⁺.MS m/z 577.2 [M+H] ⁺ .

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,10 (с, 1Н), 8,39 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,33-7,44 (м, 4Н), 7,28 (дд, J=11,6, 1,5 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,82 (с, 4Н), 3,18-3,32 (м, 4Н),1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.10 (s, 1H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.28 (dd, J=11.6, 1.5 Hz, 1H), 5 .35 (s, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.18-3.32 (m, 4H),

- 57 040206- 57 040206

1,63-1,77 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).1.63-1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).

Стадия 6. Трет-бутил 2-(5-(2-фтор-6-гидрокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат.Step 6. Tert-butyl 2-(5-(2-fluoro-6-hydroxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)2,7- diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate.

Раствор трет-бутил 2-(5-(2-(бензилокси)-6-фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (86 мг, 0,149 ммоль) в смеси 1:1 MeOH:DCM (3 мл) добавляют в обработанную азотом колбу, содержащую 10% Pd/C (8,6 мг). В колбе с реакционной смесью создают атмосферу водорода (баллон) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь коротко промывают азотом и добавляют дополнительно 8,6 мг 10% Pd/C. Реакционную смесь разбавляют смесью 1:1 MeOH:DCM (3 мл), снова создают атмосферу водорода (баллон) и перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительно 5 дней. Полученную реакционную смесь коротко промывают азотом, разбавляют 10% МеОН в DCM (50 мл) и фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая твердое вещество бледно-коричневого/не совсем белого цвета. Твердое вещество снова растворяют в 25% МеОН в DCM (10 мл) и добавляют в обработанную азотом колбу, содержащую 10% Pd/C (8,6 мг). В колбе с полученной реакционной смесью создают атмосферу водорода (баллон) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют 10% МеОН в DCM (50 мл) и фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета. Сырой материал очищают, используя флеш-хроматографию, используя 10 г картридж с силикагелем, осуществляя градиентное элюирование MeOH/DCM и собирая фракции по массе, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно коричневого цвета (54 мг, 74% выход).A solution of tert-butyl 2-(5-(2-(benzyloxy)-6-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)2,7- Diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (86 mg, 0.149 mmol) in 1:1 MeOH:DCM (3 ml) was added to a nitrogen-treated flask containing 10% Pd/C (8.6 mg). The flask with the reaction mixture was placed under a hydrogen atmosphere (balloon) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The resulting reaction mixture was briefly washed with nitrogen and an additional 8.6 mg of 10% Pd/C was added. The reaction mixture was diluted with a mixture of 1:1 MeOH:DCM (3 ml), again create a hydrogen atmosphere (balloon) and stirred at room temperature for an additional 5 days. The resulting reaction mixture was briefly washed with nitrogen, diluted with 10% MeOH in DCM (50 ml) and filtered through celite. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give a pale brown/off-white solid. The solid is redissolved in 25% MeOH in DCM (10 ml) and added to a nitrogen-treated flask containing 10% Pd/C (8.6 mg). The flask with the resulting reaction mixture was placed under a hydrogen atmosphere (balloon) and left under stirring at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with 10% MeOH in DCM (50 ml) and filtered through celite. The resulting filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a brown solid. The crude material was purified using flash chromatography using a 10 g silica gel cartridge, eluting with MeOH/DCM gradient and collecting fractions by weight to give the title compound as a pale brown solid (54 mg, 74% yield).

ЖХ-МС: Rt 1,33 мин; МС m/z 487,3 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: Rt 1.33 min; MS m/z 487.3 [M+H]+ [Method A].

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,09 (с, 1Н), 11,92 (с, 1Н), 8,36 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=12,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 3,92 (с, 4Н), 3,28-3,31 (м, 4Н), 1,69-1,79 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.09 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=12.6, 1.6 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 3.92 ( s, 4H), 3.28-3.31 (m, 4H), 1.69-1.79 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).

Стадия 7. 2-(5-(2,7-Диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-фтор-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол.Step 7. 2-(5-(2,7-Diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4yl) phenol.

На (4 М раствор в диоксане, 545 мкл, 2,179 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии третбутил 2-(5-(2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2, 7-диазаспиро[3.5]нонан-7карбоксилата (53 мг, 0,109 ммоль) в диоксане (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляют диоксаном (2 мл), МеОН (5 мл), ДМСО (5 мл) и небольшим количеством воды, затем помещают в 2 г картридж SCX (предварительно увлажненный МеОН). Картридж промывают МеОН (15 мл), затем коротко промывают 10% DCM в [7 М NH3 в МеОН] (20 мл). DCM/MeOH/NH₃ удаляют в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета. Сырой материал нагревают в МеОН (5 мл) и полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют в вакууме и промывают МеОН, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (23 мг, 55% выход).On (4 M solution in dioxane, 545 μl, 2.179 mmol) is added to the stirred suspension tert-butyl 2-(5-(2,3-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4 -thiadiazol-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7carboxylate (53 mg, 0.109 mmol) in dioxane (4 ml). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, then diluted with dioxane (2 ml), MeOH (5 ml), DMSO (5 ml) and a small amount of water, then placed in a 2 g SCX cartridge (pre-wetted with MeOH). The cartridge is washed with MeOH (15 ml), then washed briefly with 10% DCM in [7 M NH3 in MeOH] (20 ml). The DCM/MeOH/NH ₃ was removed in vacuo to give the crude product as a brown solid. The crude material was heated in MeOH (5 ml) and the resulting suspension was cooled to room temperature, then filtered under vacuum and washed with MeOH to give the title compound as a pale brown solid (23 mg, 55% yield).

ЖХ-МС: R_t0,68 мин; МС m/z 387,2 [М+Н]+ [Способ А].LC-MS: R _t 0.68 min; MS m/z 387.2 [M+H]+ [Method A].

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,07 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 3,87 (с, 4Н), 2,70 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 1,73 (т, J=5,3 Гц, 4Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.07 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.87 (s, 4H ), 2.70 (t, J=5.1 Hz, 4H), 1.73 (t, J=5.3 Hz, 4H).

Пример 101. Синтез 4-метокси-1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-она.Example 101 Synthesis of 4-methoxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin- 2(1 H)-she.

Стадия 1. 3-Бром-4-метокси-1-метилхинолин-2(1Н)-он.Step 1. 3-Bromo-4-methoxy-1-methylquinolin-2(1H)-one.

К раствору 4-метокси-1-метилхинолин-2(1Н)-она (2 г, 10,57 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляют N-бромсукцинимид (2,26 г, 12,68 ммоль) порциями в течение 1 ч. Суспензию перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и CH2Cl2 добавляют для повторного растворения остатка. Полученный раствор дважды промывают холодным насыщенным раствором NaHCO₃ и холодной Н₂О, затем сушат над безводным MgSO₄. Растворитель удаляют в вакууме и полученный твердый остаток тщательно растирают несколько раз с Et₂O. Полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая 3-бром-4-метокси-1-метилхинолин2(1Н)-он (2,7 г, МС: 269,9 [М+Н+]).To a solution of 4-methoxy-1-methylquinolin-2(1H)-one (2 g, 10.57 mmol) in THF (5 ml) was added N-bromosuccinimide (2.26 g, 12 68 mmol) in portions over 1 h. The suspension is stirred at 0° C. for 1 h, then at room temperature for 2 h. The solvent is removed in vacuo and CH2Cl2 is added to redissolve the residue. The resulting solution was washed twice with cold saturated NaHCO ₃ and cold H ₂ O, then dried over anhydrous MgSO ₄ . The solvent was removed in vacuo and the resulting solid triturated several times with Et ₂ O. The resulting solid was dried in vacuo to give 3-bromo-4-methoxy-1-methylquinolin2(1H)-one (2.7 g, MS: 269 .9 [M+H+]).

Стадия 2. (4-Метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)бороновая кислота.Step 2: (4-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)boronic acid.

К раствору 3-бром-4-метокси-1-метилхинолин-2(1Н)-она (2,7 г, 10,07 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 4,03 мл) в атмосфере азота при -78°С и полученную реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 1 ч. Добавляют охлажденный раствор триме- 58 040206 тилбората (1,35 мл, 12,08 ммоль) при -78°С и полученную реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляют 1 М HCl и твердое вещество белого цвета выпадает в осадок из раствора. Осадок фильтруют, промывают водой и EtOAc, затем сушат в высоком вакууме до получения (4-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)бороновой кислоты (1,5 г, МС: 234, 1 [М+Н+]).n-Butyl lithium (2.5 M in hexane, 4 03 ml) under nitrogen at -78°C and the resulting reaction mixture was maintained at the same temperature for 1 hour. A cooled solution of trimethyl borate (1.35 ml, 12.08 mmol) was added at -78°C and the resulting reaction mixture was kept at the same temperature for 2 hours. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The resulting reaction mixture was diluted with 1M HCl and a white solid precipitated out of solution. The precipitate is filtered, washed with water and EtOAc, then dried under high vacuum to give (4-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)boronic acid (1.5 g, MS: 234, 1 [M+H+]).

Стадия 3. 4-Метокси-1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он.Step 3. 4-Methoxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4thiadiazol-2-yl)quinolin-2( 1H)-on.

Дегазированную смесь (4-метокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)бороновой кислоты (500 мг, 2,15 ммоль), 5-бром-М-метил-М-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (858 мг, 2,57 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (248 мг, 0,215 ммоль) и Na₂CO₃ (682 мг, 6,44 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) нагревают, используя микроволновое облучение при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтруют через целит, промывают МеОН, затем полученный фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (2~10% 2 М NH3 в MeOH/DCM), получая 4-метокси-1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин2 (1Н)-он (240 мг, МС: 442,1 [М+Н+]). (4 мг, МС: 442,0 [М+Н+], ЖХ-МС Rt 1,25 мин (ЖХ-МС; способ D.) ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 8,55 (с, 1Н), 8,14 (дд, J=8,08, 1,52 Гц, 1Н), 7,72-7,81 (м, 1Н), 7,61-7,69 (м, 1Н), 7,33-7,45 (м, 1Н), 4,61 (шир. с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 1,95 (д, J=12,13 Гц, 2Н), 1,79 (шир. с, 2Н), 1,50 (с, 6Н), 1,39 (шир. с, 6Н).Degassed mixture of (4-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)boronic acid (500 mg, 2.15 mmol), 5-bromo-M-methyl-M-(2, 2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (858 mg, 2.57 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (248 mg, 0.215 mmol) and Na ₂ CO ₃ (682 mg, 6.44 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) and water (1 ml) is heated using microwave irradiation at 100° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the resulting mixture filtered through celite, washed with MeOH, then the resulting filtrate was concentrated. The resulting residue was purified using silica gel chromatography (2~10% 2M NH3 in MeOH/DCM) to give 4-methoxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin 2 (1H)-one (240 mg, MS: 442.1 [M+H+]). (4 mg, MS: 442.0 [M+H+], LC-MS Rt 1.25 min (LC-MS; method D.) ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.14 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H ), 7.33-7.45 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.95 (d, J=12.13 Hz, 2H), 1.79 (br s, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.39 (br s, 6H).

Пример 102. Синтез 4-гидрокси-1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-она.Example 102 Synthesis of 4-hydroxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin- 2(1 H)-she.

Используя способы примера 15, соединение примера 101 подвергают взаимодействию с PhSH до получения 5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(6-(метил(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)амино)пиридазин-3ил)фенола в виде порошка бледно желтого цвета (2 мг, МС: 428,2 [М+Н+], ЖХ-МС Rt 0,57 мин (ЖХ-МС; способ D).Using the methods of Example 15, Example 101 was reacted with PhSH to give 5-(1H-imidazol-1-yl)-2-(6-(methyl(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl) amino)pyridazin-3yl)phenol as pale yellow powder (2 mg, MS: 428.2 [M+H+], LC-MS Rt 0.57 min (LC-MS; method D).

¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 8,22 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=8,08 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=7,33 Гц, 1Н), 4,38 (шир. с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 1,80 (дд, J=12,63, 3,03 Гц, 2Н), 1,52-1,65 (м, 2Н), 1,37 (с, 6Н), 1,23-1,29 (м, 6Н). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL) δ ppm 8.22 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.08 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7. 31 (t, J=7.33 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.80 (dd, J =12.63, 3.03 Hz, 2H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.23-1.29 (m, 6H).

Пример 103. Синтез 3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)хинолин-2 (1Н)-она.Example 103 Synthesis of 3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)quinolin-2(1H)-one

Стадия 1. (2-Оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)бороновая кислота.Stage 1. (2-Oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)boronic acid.

В ампулу помещают 3-бром-2-гидроксихинолин (50 мг, 0,223 ммоль), бис(пинаколато)диборон (113 мг, 0,446 ммоль), ацетат калия (66 мг, 0,669 ммоль), PdCl₂ (dppf), CH₂Cl₂ (18,22 мг, 0,022 ммоль) и dppf (12,37 мг, 0,022 ммоль), затем добавляют 1,4-диоксан (6 мл). Через полученную реакционную смесь барботируют N2 и смесь перемешивают в атмосфере N2 при 90°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь фильтруют через заменяемую фильтровальную воронку, концентрируют в вакууме и очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (10 до 60% EtOAc в гептане), получая (2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил) бороновую кислоту (30 мг, МС: 190,1 [М+Н+]).3-bromo-2-hydroxyquinoline (50 mg, 0.223 mmol), bis (pinacolato) diborone (113 mg, 0.446 mmol), potassium acetate (66 mg, 0.669 mmol), PdCl ₂ (dppf), CH ₂ Cl ₂ (18.22 mg, 0.022 mmol) and dppf (12.37 mg, 0.022 mmol) then 1,4-dioxane (6 ml) was added. N2 was bubbled through the resulting reaction mixture and the mixture was stirred under N2 at 90° C. overnight. The resulting reaction mixture was filtered through a replaceable filter funnel, concentrated in vacuo and purified using silica gel chromatography (10 to 60% EtOAc in heptane) to give (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)boronic acid (30 mg, MS: 190.1 [M+H+]).

Стадия 2. 3-(5-(Метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он.Step 2. 3-(5-(Methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin2(1H)-one.

В соответствии со способом, раскрытым для стадии 3 в примера 101 (2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3ил)бороновую кислоту и 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (858 мг, 2,57 ммоль) подвергают взаимодействию до получения сырого продукта, который очищают, используя препаративную ВЭЖХ в основных условиях, получая 3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2 (1Н)-он (14 мг, МС: 398,2 [М+Н+], ЖХ-МС Rt 0,51 мин (ЖХ-МС; способ D).In accordance with the method disclosed for step 3 in example 101 (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3yl)boronic acid and 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4 -yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (858 mg, 2.57 mmol) is reacted to give the crude product, which is purified using preparative HPLC under basic conditions to give 3-(5-(methyl( 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin-2 (1H)-one (14 mg, MS: 398.2 [M+H+] , LC-MS Rt 0.51 min (LC-MS; method D).

1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 8,74 (с, 1Н), 7,67-7,80 (м, 1Н), 7,47-7,57 (м, 1Н), 7,31 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,19-7,27 (м, 1Н), 4,34 (шир. с, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 1,71 (дд, J=12,63, 3,03 Гц, 2Н), 1,501H NMR (400 MHz, METHANOL) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.67-7.80 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.08 Hz, 1H) , 7.19-7.27 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.71 (dd, J=12.63, 3.03 Hz , 2H), 1.50

- 59 040206 (т, J=12,38 Гц, 2Н), 1,28 (с, 6Н), 1,10-1,23 (м, 6Н).- 59 040206 (t, J=12.38 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.10-1.23 (m, 6H).

Пример 104. Синтез 1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4тиадиазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-она.Example 104 Synthesis of 1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4thiadiazol-2-yl)quinolin-2(1 H) -she.

Стадия 1. 3-Бром-1-метилхинолин-2(1Н)-он.Step 1. 3-Bromo-1-methylquinoline-2(1H)-one.

К раствору 3-бром-2-гидроксихинолина (50 мг, 0,223 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют метилиодид (0,017 мл, 0,268 ммоль) и карбонат калия (46,3 мг, 0,335 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слой промывают водой, затем насыщенный водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (элюирование смесью гексан/этилацетат=/1), получая 3-бром-1-метилхинолин-2(1Н)-он (52 мг, МС: 238,1 [М+Н+]).To a solution of 3-bromo-2-hydroxyquinoline (50 mg, 0.223 mmol) in DMF (1 ml) was added methyl iodide (0.017 ml, 0.268 mmol) and potassium carbonate (46.3 mg, 0.335 mmol) at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. Water is added and the resulting solution is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, then saturated aqueous sodium chloride. The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography (eluting with hexane/ethyl acetate=/1) to give 3-bromo-1-methylquinolin-2(1H)-one (52 mg, MS: 238.1 [M+H+] ).

Стадия 2. 1-Метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он.Step 2. 1-Methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)quinolin-2(1H)-one .

Используя способ примера 103, получают 1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он в виде порошка бледно-желтого цвета (28 мг, МС: 412,2 [М+Н+] , ЖХ-МС Rt 0,62 мин (ЖХ-МС; способ D).Using the method of Example 103, 1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin-2(1H )-one as a pale yellow powder (28 mg, MS: 412.2 [M+H+] , LC-MS Rt 0.62 min (LC-MS; Method D).

1H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 8,85 (с, 1Н), 7,90 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,66-7,72 (м, 1Н), 7,42 (т, J=7,58 Гц, 1Н), 4,73-4,84 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,10-3,19 (м, 3Н), 2,07 (дд, J=13,64, 3,54 Гц, 2Н), 1,96 (т, J=12,88 Гц, 2Н), 1,61-1,69 (м, 6Н), 1, 46-1,57 (м, 6Н).1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.73-7.81 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H) , 7.42 (t, J=7.58 Hz, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.10-3.19 (m, 3H ), 2.07 (dd, J=13.64, 3.54 Hz, 2H), 1.96 (t, J=12.88 Hz, 2H), 1.61-1.69 (m, 6H) , 1, 46-1.57 (m, 6H).

Пример 105. Синтез хлористоводородной соли 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1 Н)-ил)-1,3,4-тиадиазола.Example 105 Synthesis of 2-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1 H) hydrochloride salt -yl)-1,3,4-thiadiazole.

К охлажденной льдом смеси 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (3 г, 12,74 ммоль) и гидразинкарботиоамида (2,17 г, 23,81 ммоль) медленно добавляют оксихлорид фосфора (3,56 мл, 38,2 ммоль). Полученную смесь нагревают при 78°С в течение ночи. После охлаждения до 0°С добавляют ледяную воду. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся осадок фильтруют и промывают водой, затем снова суспендируют в насыщенном растворе NaHCO₃ и воде (1:1) в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и концентрируют в вакууме, получая 5-(4-бром2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (2,4 г, МС: 291,8 [М+Н+]).Phosphorus oxychloride (3.56 ml, 38.2 mmol) was added slowly to an ice-cold mixture of 4-bromo-2-chlorobenzoic acid (3 g, 12.74 mmol) and hydrazinecarbothioamide (2.17 g, 23.81 mmol). The resulting mixture is heated at 78°C overnight. After cooling to 0°C, ice water is added. The resulting mixture was stirred vigorously for 1 hour. The precipitate formed was filtered and washed with water, then resuspended in saturated NaHCO ₃ solution and water (1:1) for 1 hour. The solid was filtered off, washed with water and concentrated in vacuo to give 5- (4-bromo2-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (2.4 g, MS: 291.8 [M+H+]).

Стадия 2. 5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.Step 2 5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine.

В ампулу помещают 5-(4-бром-2-хлорфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (500 мг, 1,721 ммоль), пинаколиновый эфир 4-пиразолбороновой кислоты (668 мг, 3,44 ммоль), карбонат цезия (1,68 г, 5,16 ммоль), Pd₂(dba)₃, CH₂Cl₂ (178 мг, 0,172 ммоль) и Xphos (82 мг, 0,172 ммоль), затем добавляют 1,4-диоксан (2 мл)/Н2О (0,5 мл). Ампулу трижды продувают N2 и полученную реакционную смесь нагревают, используя микроволновое облучение при 100°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтруют через заменяемую фильтровальную воронку, промывают EtOAc, концентрируют в вакууме и очищают, используя хроматографическую обработку на силикагеле (от 2 до 15% MeOH/DCM), получая 5-(2-хлор4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (250 мг, МС: 278,0 [М+Н+]).5-(4-Bromo-2-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (500 mg, 1.721 mmol), 4-pyrazoleboronic acid pinacoline ester (668 mg, 3.44 mmol), cesium carbonate (1.68 g, 5.16 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ , CH ₂ Cl ₂ (178 mg, 0.172 mmol) and Xphos (82 mg, 0.172 mmol), then add 1,4-dioxane ( 2 ml)/H2O (0.5 ml). The ampoule was purged with N2 three times and the resulting reaction mixture was heated using microwave irradiation at 100°C for 1 h. The resulting reaction mixture was filtered through a replaceable filter funnel, washed with EtOAc, concentrated in vacuo and purified using silica gel chromatography (2 to 15 % MeOH/DCM) to give 5-(2-chloro4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (250 mg, MS: 278.0 [M+H +]).

Стадия 3. (3aR,6aS)-Трет-бутил 5-(5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат.Step 3. (3aR,6aS)-T-butyl 5-(5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2yl)hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate.

5-(2-Хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (250 мг, 0,9 ммоль) порциями добавляют в течение около 5 мин к перемешиваемому раствору CuBr₂ (241 мг, 1,08 ммоль) и трет-бутил нитрита (139 мг, 1,35 ммоль) в MeCN (5 мл) в атмосфере азота. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный водный раствор NH4CI, и экстрагируют EtOAc. Органические фазы разделяют и концентрируют в вакууме, получая 2-бром-5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4ил)фенил)-1,3,4-тиадиазола в виде твердого вещества коричневого цвета, которое используют без дополнительной очистки. Дегазированную реакционную смесь 2-бром-5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)- 60 0402065-(2-Chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (250 mg, 0.9 mmol) was added in portions over about 5 min to the stirred a solution of CuBr ₂ (241 mg, 1.08 mmol) and tert-butyl nitrite (139 mg, 1.35 mmol) in MeCN (5 ml) under a nitrogen atmosphere. After completion of the addition, the resulting reaction mixture was left under stirring at room temperature for 18 hours. The resulting reaction mixture was quenched by adding saturated aqueous NH4CI and extracted with EtOAc. The organic phases are separated and concentrated in vacuo to give 2-bromo-5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazole as a brown solid which is used without further cleaning. Degassed reaction mixture 2-bromo-5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)- 60 040206

1,3,4-тиадиазола (40 мг, 0,117 ммоль), c/s-2-бок-гексагидропирроло[3,4-с]пиррола (24,86 мг, 0,117 ммоль), фторида калия (7,48 мг, 0,129 ммоль), 18-краун-6 (30,9 мг, 0,117 ммоль) и DIEA (0,041 мл, 0,234 ммоль) в NMP (1 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения при 190°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь фильтруют через целит, промывают МеОН и полученный фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в ДМСО и очищают, используя препаративную ВЭЖХ в основных условиях, получая (3aR,6aS)-трет-бутил 5-(5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пирроле-2(1Н)-карбоксилат (10 мг, МС: 473,0 [М+Н+]).1,3,4-thiadiazole (40 mg, 0.117 mmol), c/s-2-b-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole (24.86 mg, 0.117 mmol), potassium fluoride (7.48 mg, 0.129 mmol), 18-crown-6 (30.9 mg, 0.117 mmol) and DIEA (0.041 ml, 0.234 mmol) in NMP (1 ml) are heated under microwave irradiation at 190°C for 1 hour. After cooling to room temperature, the resulting mixture is filtered through celite, washed with MeOH and the resulting filtrate concentrated. The resulting residue was dissolved in DMSO and purified using preparative HPLC under basic conditions to give (3aR,6aS)-tert-butyl 5-(5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4yl)phenyl)-1,3 ,4-thiadiazol-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (10 mg, MS: 473.0 [M+H+]).

Стадия 4. Хлористоводородная соль 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазола.Step 4 2-(2-Chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl hydrochloride salt )-1,3,4-thiadiazole.

Раствор (3aR,6aS)-трет-бутил 5-(5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (10 мг, 0,021 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывают 4 М HCl в диоксане (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2 мг, МС: 373,1 [М+Н+], ЖХ-МС R_t 0,44 мин (ЖХ-МС; способ D).A solution of (3aR,6aS)-tert-butyl 5-(5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2yl)hexahydropyrrolo[3,4- c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (10 mg, 0.021 mmol) in 1,4-dioxane (2 ml) was treated with 4 M HCl in dioxane (1 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The resulting reaction mixture concentrated in vacuo to give the title compound (2 mg, MS: 373.1 [M+H+], LC-MS R _t 0.44 min (LC-MS; Method D).

¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 7,99 (шир. с, 2Н), 7,92 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,53-7,60 (м, 1Н), 3,68 (дд, J=10,86, 7,83 Гц, 2Н), 3,36 (дд, J=10,86, 3,28 Гц, 2Н), 3,03-3,11 (м, 2Н), 2,97-3,03 (м, 2Н), 2,75 (дд, J=11,12, 3,03 Гц, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.99 (br s, 2H), 7.92 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.86, 7.83 Hz, 2H), 3.36 (dd, J=10.86, 3.28 Hz, 2H), 3.03- 3.11 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.75 (dd, J=11.12, 3.03 Hz, 2H).

Используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединения примера 105, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения.Using methods similar to those disclosed for the preparation of the compound of example 105, using the appropriate starting materials, the following compounds are obtained.

Пример Example Соединение Compound ЖХМС M+1, R_t, СпособLCMS M+1, R _t , Method 4ί ЯМР 4 00 МГц 4ί NMR 400 MHz 106 106 XC-NH ci s-Ч Τ I Ν мУ N J Хлористоводородная соль 2-(2-хлор4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-(2,7диазаспиро[4.5]декан-2-ил)-1,3,4тиадиазола XC-NH ci s-Ch Τ I Ν mu N J 2-(2-Chloro4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-(2,7diazaspiro[4.5]decan-2-yl)-1,3,4thiadiazole hydrochloride salt 401,1, 0,47 мин ., D 401.1, 0.47 min., D МЕТАНОЛ-ф δ м.д. 7,99 (шир. с, 2Н) 7,92 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) 7,70 (д, 7=1,52 Гц, 1Н) 7,56 (дд, 7=8,08, 1,52 Гц, 1Н) 3,49-3,58 (м, 2Н) 3,45 (д, 7=10,11 Гц, 1Н) 3,28 (д, 7=10,61 Гц, 1Н) 2, 60-2,75 (м, 4Н) 1,98 (дт, 7=13,01, 6,38 Гц, 1Н) 1,86 (дт, 7=12,76, 7,77 Гц, 1Н) 1,48-1,66 (м, 4Н) METHANOL-f δ ppm 7.99 (broad s, 2H) 7.92 (d, 7=8.08 Hz, 1H) 7.70 (d, 7=1.52 Hz, 1H) 7.56 (dd, 7=8.08, 1.52 Hz, 1H) 3.49-3.58 (m, 2H) 3.45 (d, 7=10.11 Hz, 1H) 3.28 (d, 7=10.61Hz, 1H) 2.60-2.75(m, 4H) 1.98 (dt, 7=13.01, 6.38 Hz, 1H) 1.86 (dt, 7=12.76, 7.77 Hz, 1H) 1.48-1.66 (m, 4H) 107 107 z-NH Р^н СИ N-⁷ ci sj Τ 7 ν эУ nJ HN-³ Хлористоводородная соль (R)-(4-(5(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиперазин-2ил)метанолаz-NH P ⁿ SI N- ⁷ ci sj Τ 7 ν eu nJ HN- ³ Hydrochloride salt (R)-(4-(5(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)1, 3,4-thiadiazol-2-yl)piperazin-2yl)methanol 377,1, 0,41 мин ., D 377.1, 0.41 min., D МЕТАНОЛ-ф δ м.д. 8,00 (шир. с, 2Н) 7,91 (д, 7=8,08 Гц, 1Н) 7,72 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) 7,57 (дд, 7=8,34, 1,77 Гц, 1Н) 3,74-3,90 (м, 2Н) 3,52 (д, 7=5,56 Гц, 1Н) 3,47-3,51 (м, 2Н) 2,99-3, 06 (м, 1Н) 2,91-2,99 (м, 1Н) 2,84-2,90 (м, 2Н) METHANOL-f δ ppm 8.00 (br s, 2H) 7.91 (d, 7=8.08 Hz, 1H) 7.72 (d, 7=2.02 Hz, 1H) 7.57 (dd, 7=8.34, 1.77 Hz, 1H) 3.74-3.90 (m, 2H) 3.52 (d, 7=5.56 Hz, 1H) 3.47-3.51 (m, 2H) 2.99-3.06 (m, 1H) 2.91-2.99 (m, 1H) 2.84-2.90 (m, 2H)

Пример 108. Синтез 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)бензо[b]тиофен-5-карбонитрила.Example 108 Synthesis of 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)benzo[b]thiophene-5-carbonitrile

В микроволновой ампуле смесь 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амина (промежуточное соединение 4, 150 мг, 0,450 ммоль), (5-цианобензо[b]тиофен-2ил)бороновой кислоты (128 мг, 0,630 ммоль), карбоната и натрия (119 мг, 1,125 ммоль) в смеси 4:1 диметоксиэтан/вода (3,7 мл) дегазируют в течение 5 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (52,0 мг, 0,045 ммоль) и полученную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при 140°С в течение 0,5 ч. Полученную смесь разделяют между DCM и водой, затем экстрагируют DCM (4х). DCM подкисляют, добавляя HCl в диоксане (4,0 М раствор, 113 мкл, 0,450 ммоль) и концентрируют досуха. Осуществляют SCX очистку (1 г колонка, элюент 7 М аммиак в МеОН), затем используют флешхроматографию на колонке с силикагелем (4 г силикагель, градиентное элюирование 1 -2 0% 7 М аммиак в МеОН, в DCM), получая 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2Microwave vial mixture of 5-bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine (Intermediate 4, 150 mg, 0.450 mmol) , (5-cyanobenzo[b]thiophen-2yl)boronic acid (128 mg, 0.630 mmol), carbonate and sodium (119 mg, 1.125 mmol) in 4:1 dimethoxyethane/water (3.7 mL) degassed for 5 min. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (52.0 mg, 0.045 mmol) was added and the resulting mixture was heated under microwave conditions at 140° C. for 0.5 h. The resulting mixture was partitioned between DCM and water, then extracted with DCM (4x ). DCM is acidified by adding HCl in dioxane (4.0 M solution, 113 μl, 0.450 mmol) and concentrated to dryness. Purify by SCX (1 g column, eluent 7 M ammonia in MeOH), then use flash chromatography on a silica gel column (4 g silica gel, gradient elution with 1-2 0% 7 M ammonia in MeOH, in DCM) to give 2-(5 -(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2

- 61 040206 ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил (49 мг) в виде твердого вещества светло желтого цвета.- 61 040206 yl)benzo[b]thiophene-5-carbonitrile (49 mg) as a light yellow solid.

ЖХ-МС Rt 0,52 мин; МС=412,1 (М+1) [Способ D] .LCMS Rt 0.52 min; MS=412.1 (M+1) [Method D] .

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^) δ м.д. 8,27 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,43 (т, J=12,4 Гц, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 1,82 (дд, J=12,6, 3,0 Гц, 2Н), 1,60 (т, J=12,1 Гц, 2Н), 1,37 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н). ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL^) δ ppm 8.27 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8 .6, 1.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.82 (dd, J=12.6, 3, 0 Hz, 2H), 1.60 (t, J=12.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).

Пример 109. Синтез 5-(3-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина.Example 109 Synthesis of 5-(3-chlorobenzo[b]thiophen-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)-1,3,4-thiadiazol-2- amine.

Стадия 1. 5-(Бензо[b]тиофен-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол2-амин.Step 1 5-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol2-amine.

5-Бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (промежуточное соединение 4, 150 мг, 0,450 ммоль) объединяют с бензо[b]тиофен-2-илбороновой кислотой (112 мг, 0,630 ммоль), используя способ примера 108 для реакции сочетания Сузуки. В результате SCX очистки (2 г колонка, элюирование 7 М аммиаком в МеОН) с последующей обработкой с помощью флешхроматографии на колонке с силикагелем (12 г силикагеля, градиент 1-20% 3,5 М аммиак в метаноле, в DCM) получают 5-(бензо[b]тиофен-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин в виде твердого вещества светло желтого цвета (48 мг).5-Bromo-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine (intermediate 4, 150 mg, 0.450 mmol) is combined with benzo[b]thiophen-2-ylboronic acid (112 mg, 0.630 mmol) using the method of Example 108 for a Suzuki coupling reaction. Purification by SCX (2 g column, eluting with 7 M ammonia in MeOH) followed by flash chromatography on a silica gel column (12 g silica gel, gradient 1-20% 3.5 M ammonia in methanol, in DCM) gives 5- (benzo[b]thiophen-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine as light yellow solid (48 mg).

МС=387,0 (М+1).MS=387.0 (M+1).

Я ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-^) δ м.д. 7,82-7,95 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,37-7,46 (м, 2Н), 4,40 (т, J=12,4 Гц, 1Н), 3,11 (с, 3Н), 1,82 (дд, J=12,6, 3,5 Гц, 2Н), 1,59 (т, J=12,4 Гц, 2Н), 1,37 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н).I NMR (400 MHz, METHANOL-^) δ ppm 7.82-7.95 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 4.40 (t, J=12.4 Hz, 1H) , 3.11 (s, 3H), 1.82 (dd, J=12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.59 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.37 ( s, 6H), 1.25 (s, 6H).

Стадия 2. 5-(3-Хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин.Step 2. 5-(3-Chlorobenzo[b]thiophen-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine .

Смесь 5-(бензо[b]тиофен-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина (37 мг, 0,096 ммоль) и N-хлорсукцинимида (15,34 мг, 0,115 ммоль) в смеси DCE:AcOH (1:1) (1 мл) нагревают при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом (3х) и DCM (2х). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют до кристаллического твердого вещества желтого цвета. В результате очистки с помощью флешхроматографии на колонке с силикагелем (4 г силикагеля, градиентное элюирование 1-17% 3,5 М аммиак в МеОН в DCM более 30 объемов колонки) получают 5-(3-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин в виде твердого вещества желтого цвета (18 мг).5-(benzo[b]thiophen-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine mixture (37 mg, 0.096 mmol) and N-chlorosuccinimide (15.34 mg, 0.115 mmol) in DCE:AcOH (1:1) (1 ml) heated at 90°C for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with saturated solution sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate (3x) and DCM (2x). The combined organic extracts are washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to a yellow crystalline solid. Purification by flash chromatography on a silica gel column (4 g silica gel, gradient elution 1-17% 3.5 M ammonia in MeOH in DCM over 30 column volumes) gave 5-(3-chlorobenzo[b]thiophen-2-yl )-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine as a yellow solid (18 mg).

ЖХ-МС R_t 0,58 мин; МС=420,9 (М-1).LCMS R _t 0.58 min; MS=420.9 (M-1).

Я ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ^) δ м.д. 7,84-7,99 (м, 2Н), 7,47-7,60 (м, 2Н), 4,53 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 1,83 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 1,55-1,68 (м, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н).I NMR (400 MHz, METHANOL^) δ ppm 7.84-7.99 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.83 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.38(s, 6H), 1.26(s, 6H).

Условия ЖХ-МС.LC-MS conditions.

Способ А.Method A.

Система СВЭЖХ (сверхэффективной жидкостной хроматографии) (Acquity UPLC System).SVEZhH (super high performance liquid chromatography) system (Acquity UPLC System).

Waters Acquity UPLC ВЕН 1,7 мкм 2,1x50 мм (Part № 186002350).Waters Acquity UPLC VE 1.7µm 2.1x50mm (Part # 186002350).

Скорость потока: 1 мл/мин.Flow rate: 1 ml/min.

Температура: 50°С (температура колонки).Temperature: 50°C (column temperature).

Составы подвижных фаз.Compositions of mobile phases.

А: вода+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония.A: water + 0.05% formic acid + 3.75 mM ammonium acetate.

В: ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота.B: acetonitrile + 0.04% formic acid.

Градиент: с 2 до 98% В за 1,7 мин.Gradient: 2 to 98% B in 1.7 min.

Способ В.Method B.

Система СВЭЖХ Waters Acquity UPLC System.UPLC Waters Acquity UPLC System.

Waters Acquity ВЕН 1,7 мкм 2,1x50 мм (Part № 186002350).Waters Acquity VEN 1.7 µm 2.1x50 mm (Part No. 186002350).

Скорость потока: 1 мл/мин.Flow rate: 1 ml/min.

Составы подвижных фаз.Compositions of mobile phases.

А: вода+3,75 мМ ацетат аммония+2% ACN.A: water + 3.75 mM ammonium acetate + 2% ACN.

В: ацетонитрил.B: acetonitrile.

Градиент: с 2 до 98% В за 4,4 мин.Gradient: 2 to 98% B in 4.4 minutes

- 62 040206- 62 040206

Способ С.Method C.

Waters Acquity G2 Xevo QTof-Rs(FWHM)>20000.Waters Acquity G2 Xevo QTof-Rs(FWHM)>20000.

Waters Acquity CSH 1,7 мкм 2,1x50 мм (Part № 186005296).Waters Acquity CSH 1.7µm 2.1x50mm (Part # 186005296).

Скорость потока: 1 мл/мин.Flow rate: 1 ml/min.

Составы подвижных фаз.Compositions of mobile phases.

А: вода+3,75 мМ ацетат аммония+0,001% муравьиная кислота.A: water + 3.75 mM ammonium acetate + 0.001% formic acid.

В: ацетонитрил.B: acetonitrile.

Способ D.Method D

Waters Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1x30 мм (Part № 186002349).Waters Acquity UPLC VEN C18 1.7 µm, 2.1x30 mm (Part No. 186002349).

Скорость потока: 1 мл/мин.Flow rate: 1 ml/min.

Температура: 55 °С (температура колонки).Temperature: 55°C (column temperature).

Составы подвижных фаз.Compositions of mobile phases.

А: 0,05% муравьиная кислота в воде.A: 0.05% formic acid in water.

В: 0,04% муравьиная кислота в метаноле.B: 0.04% formic acid in methanol.

Градиент.Gradient.

Время(мин) Time(min) Скорость потока (мл/мин) Flow rate (ml/min) %А %A %В %IN 0 0 1,000 1,000 95, 0 95.0 5, 0 50 0, 10 0.10 1,000 1,000 95, 0 95.0 5, 0 50 0,50 0.50 1,000 1,000 20, 0 20.0 80,0 80.0 0, 60 0.60 1,000 1,000 5, 0 50 95, 0 95.0 0, 80 0.80 1,000 1,000 5, 0 50 95, 0 95.0 0, 90 0.90 1,000 1,000 95, 0 95.0 5, 0 50 1,15 1.15 1,000 1,000 95, 0 95.0 5, 0 50

Сокращения.Abbreviations.

- около или до - near or before ЯМР (протонный ядерный NMR (proton nuclear ^гН NMR ^g H NMR резонанс) resonance) Chloroform-d Chloroform-d дейтерированный хлороформ, CDC1₃ deuterated chloroform, CDC1 ₃ d d дублет doublet DCM DCM дихлорметан dichloromethane DIPEA, DIEA DIPEA, DIEA диизопропилэтиламин diisopropylethylamine DMF DMF диметилформамид, ДМФ dimethylformamide, DMF DMSO-d6 DMSO-d6 дейтерированный диметилсульфоксид deuterated dimethyl sulfoxide DPPF DPPF 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dtbpy dtbpy 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-dipyridyl

магнитныйmagnetic

- 63 040206- 63 040206

Eq, eq eq, eq эквиваленты equivalents Et Et этил ethyl Ether, Et₂OEther, _Et2O диэтиловый эфир diethyl ether EtOAc EtOAc этилацетат ethyl acetate EtOH EtOH этанол ethanol EtONa EtONa этоксид натрия sodium ethoxide g g грамм gram h, hr h, hr час (ВЭЖХ) высокоэффективная жидкостная hour (HPLC) high performance liquid HPLC HPLC хроматография chromatography HR-MS (BP-MC) HR-MS (BP-MC) Масс-спектрометрия высокого разрешения High Resolution Mass Spectrometry [Ir(COD)(OMe)]₂ [Ir(COD)(OMe)] ₂ димер (1,5-циклооктадиен) (метокси)иридия (I) dimer (1,5-cyclooctadiene) (methoxy)iridium (I) L L литр liter LC-MS LC-MS жидкостная хроматография-масс-спектрометрия liquid chromatography-mass spectrometry LiHMDS LiHMDS литий гексаметилдисилазан lithium hexamethyldisilazane m m мультиплет multiplet Me Me метил methyl MeCN MeCN ацетонитрил acetonitrile Mel Mel метилиодид methyl iodide MeOD, Methanol-d₄ MeOD, Methanol-d ₄ дейтерированный метанол deuterated methanol MeOH MeOH метанол methanol MHz MHz МГц MHz Ml ml миллилитр milliliter mol mol моль mole mmol mmol миллимоль millimole MTO MTO метилтриоксорений(VII) methyltrioxorhenium(VII) NBuLi NBuLi н-бутиллитий n-butyllithium nm nm нанометры nanometers NMP NMP N-метилпиперидон N-methylpiperidone Pd(PPh₃) 4Pd(PPh ₃ ) 4 тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) Pd/C Pd/C палладий-на-угле [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium-on-charcoal [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene] PdCl₂ (dppf) .CH₂C1₂ PdCl ₂ (dppf) .CH ₂ C1 ₂ dichloropalladium (II), complex with dichloropalladium (II), complex with adduct adduct dichloromethane dichloromethane

Pd₂ (dba) 3.CH2CI2Pd ₂ (dba) 3.CH2CI2

Tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0) - 64 040206Tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0) - 64 040206

PhSH PhSH chloroform adduct тиофенол chloroform adduct thiophenol ppm ppm мд (частей на миллион) ppm (parts per million) psi psi фунт/дюйм⁼6895 Паpsi ⁼ 6895 Pa RT RT комнатная температура room temperature s s синглет singlet sex sex сильная катионообменная хроматография strong cation exchange chromatography двуокись кремния, связанная с 2,4,6- silicon dioxide associated with 2,4,6- SiliaMetS DMT SiliaMetS DMT тримером каптотриазина captotriazine trimer TBAF TBAF тетрабутиламмонийфторид tetrabutylammonium fluoride TBME TBME трет-бутилметиловый эфир tert-butyl methyl ether t-BuNO₂ t- _BuNO2 трет-бутилнитрил tert-butylnitrile TEA TEA триэтиламин triethylamine TFA TFA трифторуксусная кислота trifluoroacetic acid THF THF тетрагидрофуран tetrahydrofuran

UV ультрафиолетовое излучение uW микроволныUV ultraviolet radiation uW microwave

2-дициклогексилфосфино-2',4',6 ' XPhos триизопропилбифенил2-dicyclohexylphosphino-2',4',6' XPhos triisopropylbiphenyl

Биологический пример 1.Biological example 1.

Клеточный SMN ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) используют для измерения эффекта низкомолекулярного соединения на повышение уровня SMN белка. Клетки из миобластной клеточной линии, полученной из мышиной модели SMNΔ7 (подарок от Steve Burden, NYU) высевают в 384-луночный планшет при плотности 3000 клеток/лунку и обрабатывают соединениями в течение 24 ч. ELISA планшеты получают, покрывая 384-луночные планшеты (Immulon 4НВХ) 0,5 мкг/мл анти-SMN mAb (BD Science, номер по каталогу 610647) при 4°С в течение ночи. Планшеты промывают 5 раз 110 мкл PBS-Tween (0,05% Tween-20, PBST), блокируют 100 мкл 1% BSA в PBST в течение 2 ч и промывают (5 раз) 100 мкл PBST. После обработки соединениями в течение 24 ч клетки подвергают лизису в модифицированном RIPA-буфере на льду в течение 1 ч. 20 мкл Лизата и 20 мкл 1% BSA затем добавляют в ELISA планшеты и инкубируют при 4°С в течение ночи. Планшеты промывают (5 раз) PBST, затем инкубируют с 1:100 разбавлением первичными кроличьими анти-SMN поликлональными антителами (Santa cruz, номер по каталогу SC-15320) при комнатной температуре в течение 1 и затем промывают (5 раз) 110 мкл PBST. Затем добавляют 1:100 козлиные антикроличьи IgG-связанные с HRP (Cell Signaling, номер по каталогу 7074) вторичные антитела в течение 1 ч. Затем планшеты промывают PBST и инкубируют с 40 мкл ТМВ субстрата (Cell Signaling, номер по каталогу 7004L) при комнатной температуре в течение 1-10 мин при встряхивании. Реакцию останавливают, добавляя 40 мкл стоп раствора (Cell signaling, номер по каталогу 7002L), и поглощение измеряют на длине волны 450 нм. Результаты представляют как кратность активации относительно ДМСО контроля и ЕС₅₀. Условия анализа ELISA: интервал концентраций соединений 100 пМ-10 мкМ.Cellular SMN ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) is used to measure the effect of a small molecule compound on increasing the level of SMN protein. Cells from a myoblast cell line derived from the SMNΔ7 mouse model (gift from Steve Burden, NYU) were plated in a 384-well plate at a density of 3000 cells/well and treated with compounds for 24 hours. ELISA plates were prepared by coating 384-well plates (Immulon 4HBX) 0.5 μg/ml anti-SMN mAb (BD Science, catalog number 610647) at 4° C. overnight. The plates are washed 5 times with 110 µl PBS-Tween (0.05% Tween-20, PBST), blocked with 100 µl 1% BSA in PBST for 2 hours and washed (5 times) with 100 µl PBST. After treatment with compounds for 24 hours, cells are lysed in modified RIPA buffer on ice for 1 hour. 20 μl of Lysate and 20 μl of 1% BSA are then added to ELISA plates and incubated at 4° C. overnight. The plates are washed (5 times) with PBST, then incubated with a 1:100 dilution of primary rabbit anti-SMN polyclonal antibodies (Santa cruz, catalog number SC-15320) at room temperature for 1 and then washed (5 times) with 110 μl of PBST. A 1:100 goat anti-rabbit IgG HRP-linked (Cell Signaling, cat. no. 7074) secondary antibody is then added for 1 hour. The plates are then washed with PBST and incubated with 40 µl of TMB substrate (Cell Signaling, cat. no. 7004L) at room temperature. temperature for 1-10 minutes with shaking. The reaction is stopped by adding 40 µl of a stop solution (Cell signaling, catalog number 7002L) and the absorbance is measured at 450 nm. Results are presented as fold activation relative to DMSO control and EC ₅₀ . ELISA analysis conditions: compound concentration range 100 pM-10 μM.

- 65 040206- 65 040206

Таблица активностейActivity table

Результаты ELISA, полученные с использованием биологического примераELISA results obtained using a biological example

№ примера Example No. Структура Structure Химическое название chemical name Кратность SMN активности, ЕС₅₀ Multiplicity of SMN activity, EU ₅₀ 1 1 сА хУ О' sa xu o' 5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,45, 63 нМ 2.45, 63 nM 2 2 6-(5-(метил(2,2,6,6-2 тетраметилпиперидин-4- ил)амино)—1,3,4-тиадиазол-2-ил)нафталин-2-ол 6-(5-(methyl(2,2,6,6-2 tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)naphthalene-2-ol 2, 66, 4 3 6 нМ 2, 66, 4 3 6 nM 3 3 /С 1 /WITH 1 5-(2-метоксихинолин-З-ил)-Ы-метил-N-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин 5-(2-methoxyquinolin-3-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 2, 67, 337 нМ 2, 67, 337 nM 4 4 5-(З-метоксинафталин-2-ил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин 5-(3-methoxynaphthalene-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 2,48, 887 нМ 2.48, 887 nM 5 5 У* Y* 5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-N(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-N(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,88, 8 7 нМ 2.88, 8 7 nM 6 6 ,<c у-А ,<c y-A 5-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine 2,49, 44 нМ 2.49, 44 nM 7 7 HN^ HN^ 5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-Methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-M(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,86, 38 нМ 2.86, 38 nM 8 8 yC°.ю yC°.yu 4-(3-метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 4-(3-methoxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)phenyl)-1-methylpyridin-2(1H)-one 3,20, 134 нМ 3.20, 134 nM 9 9 лЙ lJ 5-(3-метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенил)пиридин-2-ол 5-(3-methoxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)phenyl)pyridin-2-ol 2,46, 784 нМ 2.46, 784 nM 10 10 , A уч , A 5-(3-метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 5-(3-methoxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)phenyl)-1-methylpyridin-2(1H)-one 2, 65, 7 9 нМ 2, 65, 7 9 nM

- 66 040206- 66 040206

11 eleven Я / I / М-метил-5-(2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)фенил)-Ν-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)1,3,4-тиадиазол-2-амин M-methyl-5-(2-methyl-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4yl)phenyl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)1,3,4- thiadiazole-2-amine 2,84, 684 нМ 2.84, 684 nM 12 12 ус Уф mustache uv 1-метил-4-(4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-3-(трифторметокси)фенил)пиридин-2(1Н)-он 1-methyl-4-(4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)-3-(trifluoromethoxy)phenyl)pyridin-2(1H)-one 2,20, 895 нМ 2.20, 895 nM 13 13 гС HN~\ gS HN~\ 5-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2- метоксифенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин 5-(4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2- methoxyphenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine inactive inactive 14 14 К чД^Г^РtK hD^G ^P t 5-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine inactive inactive 15 15 \Гу £χ ^NN%/^^HΝ-' /\Gu £χ ^N N%/^ ^H N-' / 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)фенол 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1-methyl-1Hpyrazol-4-yl)phenol 3,14, 32 нМ 3.14, 32 nM 16 16 pt /уУ С^мЛЛон pt /yU C ^mln 2-(5-метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н-пиразол-1ил)фенол 2-(5-methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1H-pyrazol-1yl)phenol 2,76, 171 нМ 2.76, 171 nM 17 17 ус iC^I*^N wc iC^I* ^N 5-(3-гидрокси-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 5-(3-hydroxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)phenyl)-1-methylpyridin-2(1H)-one 2,74, 3 6 нМ 2.74, 3 6 nM 18 18 /4/%' %/Ч<^*^ОН ЛУ /4/%' %/N<^*^ON LU 4-(3-гидрокси-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 4-(3-hydroxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)phenyl)-1-methylpyridin-2(1H)-one 3,36, 61 нМ 3.36, 61 nM 19 19 К У X4<V K U X4<V 5-(3-гидрокси-4-(5-(метил(2,2,6,6-2 тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)фенил)пиридин-2-ол 5-(3-hydroxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6-2 tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)phenyl)pyridin-2-ol 2,85, 51 нМ 2.85, 51 nM 20 20 ё О \~ω yo O \~ω 3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)—1,3,4-тиадиазол-2-илнафталин-2,7-диол 3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-ylnaphthalene-2,7-diol 2,63, 48 нМ 2.63, 48 nM

- 67 040206- 67 040206

21 21 -.NH X -.NH X 3-(5-( (3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2(1Н)-ил)— 1,3,4-тиадиазол-2-ил)нафталин-2,7-диол 3-(5-((3aR,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole- 2(1H)-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)naphthalene-2,7-diol 2,66, 323 нМ 2.66, 323 nM 22 22 Бромистоводородная соль 3-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)нафталин-2-ола Hydrobromide salt 3-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)naphthalene-2-ol 2,70, 253 нМ 2.70, 253 nM 23 23 „л-U r^;i?s>f^x^y^z^^NZ „l-U r ^;i?s >f ^x ^y ^z ^ ^NZ 3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2-ол 3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin-2-ol 2, 66, 231 нМ 2, 66, 231 nM 24 24 \-О^н ^^он\-O ⁿ ^^on 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)—1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-(1Н-пиразол-1ил)фенол 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(1H-pyrazol-1yl)phenol 2,28, 987 нМ 2.28, 987 nM 25 25 ^<5^нX /^<5 ⁿ X / 5-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-Пметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-Pmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine 2,49, 132 нМ 2.49, 132 nM 26 26 N-J / N-J / З-хлор-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино )-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)фенол 3-chloro-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)phenol 2,26, 3 нМ 2.26, 3 nM 27 27 Cl S-Ч \ 1 L N (Qj ^Ν /Cl S-Ch \ 1 LN (Qj ^Ν / 5-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-П(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-P(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,48, 193 нМ 2.48, 193 nM 28 28 Ν—( ΝΗ χκ % Ιι Ύ^ζ^^ν Ν—( ΝΗ χκ % Ιι Ύ ^ζ ^ ^ν З-метокси-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(5- метилоксазол-2-ил)фенол 3-methoxy-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(5- methyloxazol-2-yl)phenol 2,70, 2 0 нМ 2.70, 20 nM 29 29 Λ^ΝΗ ^Ν XX^SXj Χ»-ΝΛ^ΝΗ ^Ν XX ^S Xj Χ"-Ν 2-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-5-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол 2-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-5-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazole 2,46, 8 7 9 нМ 2.46, 8 7 9 nM 30 thirty 0 Μ 0 M 2-(5-(пиперазин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н— пиразол-1-ил)фенол 2-(5-(piperazin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1Н- pyrazol-1-yl)phenol 1,98, 6560 нМ 1.98, 6560 nM 31 31 ^ωΑ /° 4 ^ζ ^ω Α /° 4 ^ζ 5-(7-метоксихинолин-6-ил)-N-метил-Н-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин 5-(7-methoxyquinolin-6-yl)-N-methyl-H-(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 2,43, 113 нМ 2.43, 113 nM 32 32 ±4“ CfY^ Ν^^ΟΗ ±4" CfY^ Ν^^ΟΗ 6-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)—1,3,4-тиадиазол-2-илхинолин-7-ол 6-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-ylquinolin-7-ol 2,48, 2 5 6 нМ 2.48, 2 5 6 nM

- 68 040206- 68 040206

33 33 X L Ν 007 X L N 007 З-метокси-4-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензонитрил 3-methoxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzonitrile 2,16, 1040 нМ 2.16, 1040 nM 34 34 x-Cr F 1 L n x-Cr F 1Ln З-фтор-4-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензонитрил 3-fluoro-4-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzonitrile 2,32, >10000 нМ 2.32, >10000 nM 35 35 \Xnh 0 \Xnh 0 метил З-фтор-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)бензонитрил methyl 3-fluoro-4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)benzonitrile 2,81, 864 нМ 2.81, 864 nM 36 36 x-o? xo? 5-(2-метокси-4-(3-(метиламино)-1Н-пиразол-1- ил)фенил)-N-метил-и-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)- 1,3,4-тиадиазол-2-амин 5-(2-methoxy-4-(3-(methylamino)-1H-pyrazole-1- yl)phenyl)-N-methyl-and-(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)- 1,3,4-thiadiazol-2-amine 2,15, 163 нМ 2.15, 163 nM 37 37 /Υχ ^Ν /Υχ ^Ν 7-метокси-6-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2карбонитрил 7-methoxy-6-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinoline-2carbonitrile 2,19, 78 нМ 2.19, 78 nM 38 38 оЛ пФ- -θ' ° 0 oL pF- -θ' ° 0 4-(З-метокси-4-(5-((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1- метилпиридин-2(1Н)-он 4-(3-methoxy-4-(5-((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)oxy)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl)-1- methylpyridin-2(1H)-one 2,12, 1523 нМ 2.12, 1523 nM 39 39 χ+ iQj ^Ν χ+ iQj ^N 4-(3-хлор-4-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-1- метилпиридин-2(1Н)-он 4-(3-chloro-4-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl)-1- methylpyridin-2(1H)-one 2,31, 50 нМ 2.31, 50 nM 40 40 ? 15 1Гд ^ΝηΟ'^? 15 1Gd ^Ν ηΟ'^ 5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-M(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,55, 34 нМ 2.55, 34 nM 41 41 ci s4 X I L Ν ifj ^Ν ^Ν*\ci s4 XIL Ν ifj ^Ν ^Ν *\ 5-(2-хлор-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5- а]пиридин-3-ил)фенил)-N-метил-Ы-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- a]pyridin-3-yl)phenyl)-N-methyl-N-(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 2,44, 507 нМ 2.44, 507 nM 42 42 χ Λ⁴' чЭ/^ Ν/χ Λ ⁴ ' che/^ Ν/ Ы-метил-5-(5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин, хлористоводородная соль N-methyl-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2yl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine, hydrochloride salt 2,32, 675 нМ 2.32, 675 nM 43 43 ο ,φ<+ 1 L Ν ί^Γ ^Ν hH /ο ,φ<+ 1 L Ν ί^Γ ^Ν hH / 2-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил-5((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси)-1,3,4- тиадиазол 2-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl-5((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)oxy)-1,3,4- thiadiazole 2,28, 4 4 6 нМ 2.28, 4 4 6 nM

- 69 040206- 69 040206

44 44 V и V and 5-(2-хлор-4-(6-метоксипиридин-З-ил)фенил)-N-метилN-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl)-N-methylN-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,26, 4917 нМ 2.26, 4917 nM 45 45 А» мП ij ^N HaN'^⁴^A» mP ij ^N HaN'^ ⁴ ^ 5-(4-(6-аминопиридин-3-ил)-2-фторфенил)-N-метил-Ы(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(4-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,26, 163 нМ 2.26, 163 nM 46 46 , sKa 1 L n h 1 yr , sKa 1 L n h 1 yr 5-(2-фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-fluoro-4-(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine 2,32, 122 нМ 2.32, 122 nM 47 47 U U U U 5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-М-метил-N(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-fluoro-4-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-M-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,29, 152 нМ 2.29, 152 nM 48 48 \._/ MH АЛ /Qj ^N Nfil HN-^\._/ MH AL /Qj ^N Nfil HN-^ 5-(2,З-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-Ы(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol- 2-amine 3, 04, 33 нМ 3, 04, 33 nM 49 49 F s4 ^fyVⁿ'ⁿя JU Ц/F s4 ^f yV ⁿ ' ⁿ I JU C/ 5-(2,З-дифтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-Ы-метил-N(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2,3-difluoro-4-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol- 2-amine 2,42, 81 нМ 2.42, 81 nM 50 50 \Ur F S4 ' V 1 11 n ицг ^Nin\Ur F S4 ' V 1 11 n ui ^N in 5-(2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-Ы(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol- 2-amine 3,07, 20 нМ 3.07, 20 nM 51 51 F S-Ja „ iU“ Vil F F S-Ja "iU" Will F 5-(2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-N-метил-Ы(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2,5-difluoro-4-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol- 2-amine 2,86, 8 5 нМ 2.86, 85 nM 52 52 J J (2,б-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-Ы(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин (2,b-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 3,30, 61 нМ 3.30, 61 nM 53 53 -~NH A F S~4 1 L N jr^N' ч T T HtA ^F -~NH A FS~4 1 LN jr ^N 'h TT HtA ^F 2-(2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5- ( (3aR,6aS)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2 (1Н)- ил)-1,3,4-тиадиазол 2-(2,5-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5- ( (3aR,6aS)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2 (1Н)- yl)-1,3,4-thiadiazole 2,56, 7 0 нМ 2.56, 70 nM

- 70 040206- 70 040206

54 54 \-СУ^нЛГАiA ^N ΗΝ-^ ^F \-SUⁿLGAiA^N ΗΝ-^^F 5-(2-хлор-5-фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил) фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-5-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine 3,16, 47 нМ 3.16, 47 nM 55 55 F IL. ,^N Α^Ι KJ UN-,FIL. , ^N Α^Ι KJ UN-, 5-(З-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(3-Fluoro-5-(1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine 2,75, 1011 нМ 2.75, 1011 nM 56 56 \ / Хи \ / Hee 5-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-хлорфенил)-N-метил- N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(4-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-chlorophenyl)-N-methyl- N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,47, 41 нМ 2.47, 41 nM 57 57 \4~y ci s+ Г h₂n^n\4~y ci s+ Г h ₂ n^n 5-(5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-хлорфенил)-N-метил- N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-chlorophenyl)-N-methyl- N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,55, 94 нМ 2.55, 94 nM 58 58 a'Q F S% \ A' aQ F S%\A' 5-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2,5-дифторфенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-2,5-difluorophenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol- 2-amine 2,41, 386 нМ 2.41, 386 nM 59 59 \-СУ^н F AA> y\-SU ⁿ F AA> y 5-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2,3-дифторфенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-2,3-difluorophenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol- 2-amine 2,69, 1501 нМ 2.69, 1501 nM 60 60 4-(3-гидрокси-4-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-5-(трифторметокси)фенил-1-метилпиридин-2(1Н)он 4-(3-hydroxy-4-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)-5-(trifluoromethoxy)phenyl-1-methylpyridin-2(1H)one 2, 69, 53 нМ 2, 69, 53 nM 61 61 A‘ JAL ^N°' HN-¹ A' JAL ^N °' HN- ¹ 5-(2-фтор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-fluoro-6-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazole -2-amine 2,36, 95 нМ 2.36, 95 nM 62 62 r-N xio чАг^° HN-J r-N xio hAg^° HN-J 2-(2-фтор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5- ((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазол 2-(2-fluoro-6-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5- ((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole- 2(1Н)-yl)-1,3,4-thiadiazole 2,01, 3642 нМ 2.01, 3642 nM 63 63 Z.^2 4· Λ Z T Z.^2 4 Λ Z T 5-(2,3-дифтор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)- N-метил-Ы-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- 1,3,4-тиадиазол-2-амин 5-(2,3-difluoro-6-methoxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)- N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)- 1,3,4-thiadiazol-2-amine 3,13, 47 нМ 3.13, 47 nM

- 71 040206- 71 040206

64 64 * * 6-метокси-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,4- дигидроизохинолин-1(2Н)-он 6-methoxy-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3,4- dihydroisoquinoline-1(2H)-one 2,51, 1620 нМ 2.51, 1620 nM 65 65 5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-N-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-N-methyl-M(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,37, 273 нМ 2.37, 273 nM 66 66 ^ΖΎ> со—7 / 49 ^Ζ Ύ> co-7 / 49 5-(2-хлор-4-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)фенил)-N-метил- N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-N-methyl- N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,32, 130 нМ 2.32, 130 nM 67 67 ci s-Ч \ Т Ϊ N ci s-Ch \ T Ϊ N 5-(2-хлор-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-N-метил- N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)-N-methyl- N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,45, 159 нМ 2.45, 159 nM 68 68 >4 ci s4 'З 0^ >4 ci s4 'Z 0^ 5-(2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-N-метил- N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl)-N-methyl- N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,64, 79 нМ 2.64, 79 nM 69 69 5-(4-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)-2-хлорфенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(4-(3-Amino-1H-pyrazol-1-yl)-2-chlorophenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol- 2-amine 2,44, 171 нМ 2.44, 171 nM 70 70 X ci s-{ X ci s-{ 2-(2-хлор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)- 5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2 (1Н)-ил)- 1,3,4-тиадиазол 2-(2-chloro-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)- 5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2 (1H)-yl)- 1,3,4-thiadiazole 2,17, 2571 нМ 2.17, 2571 nM 71 71 ><1^н Cl S4 хГ I L n Xj ⁿ' о><1 ⁿ Cl S4 xG IL n Xj ⁿ ' o 5-(2-хлор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-N-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-chloro-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-N-methyl-M(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,40, 32 нМ 2.40, 32 nM 72 72 ϊ I N Jj ^Nоϊ IN Jj ^N о 5-(2-фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-N-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-fluoro-4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-N-methyl-M(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,50, 91 нМ 2.50, 91 nM 73 73 г* Vnh 1 G* Vnh 1 5-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)-N-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-5-yl)phenyl)-N-methyl-M(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,73, 110 нМ 2.73, 110 nM 74 74 νΌθ 5^°' νΌθ 5^°' 5-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метоксифнил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-2-methoxyfnyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 2,64, 85 нМ 2.64, 85 nM

- 72 040206- 72 040206

75 75 хУ L ,Ν _ ίτ? Ν xy L ,Ν _ t? N 5-(2-метокси-4-(пиридин-3-ил) фенил)-Ы-метил-N(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-Methoxy-4-(pyridin-3-yl)phenyl)-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,44, 235 нМ 2.44, 235 nM 76 76 F S-( 'У Ί / Ν iQr ^Ν ΗΝ^F S-( 'U Ί / Ν iQr ^Ν ΗΝ^ 5-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-Ы-метил-N(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-N(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2- amine 3, 06, 4 3 нМ 3, 06, 4 3 nM 77 77 ХУ» ^Ν ΜXY" ^Ν Μ 5-(2-метокси-4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-methoxy-4-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 3,33, 52 нМ 3.33, 52 nM 78 78 Ν—< ,^ΝΗ ХУ fj ^Ν Ν—< , ^ΝΗ XY fj ^Ν 5-(2-метокси-4-(6-метоксипиридин-З-ил)фенил)-Nметил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4тиадиазол-2-амин 5-(2-Methoxy-4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl)-Nmethyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4thiadiazol-2-amine 2,52, 165 нМ 2.52, 165 nM 79 79 & ci S-Ч / & ci S-Ch / 2-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5- ((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол- 2(1Н)-ил)-1,3,4-тиадиазол 2-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5- ((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole- 2(1Н)-yl)-1,3,4-thiadiazole 2,76, 150 нМ 2.76, 150 nM 80 80 r~N у Ν-¹ci s-( I I N ^N’ НН-**r~N y N- ¹ ci s-( IIN ^N ' HH-** 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)1,3,4-тиадиазол 2-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)1, 3,4-thiadiazole 2,70, 14 9 нМ 2.70, 149 nM 81 81 #- ci s-4 I L N ifT^ HN-' #- ci s-4 I L N ifT^ HN-' 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-((3aR,6aS)1-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5 (1Н)-ил)- 1,3,4-тиадиазол 2-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)1-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-5(1H)-yl)- 1,3,4-thiadiazole 2,38, 1538 нМ 2.38, 1538 nM 82 82 0> л j5 ij ^N HN^0> l j5 ij ^N HN^ 1-(4-(5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4- тиадиазол-2-ил)морфолин-2-ил)-Ν,N-диметилметанамин 1-(4-(5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl)morpholin-2-yl)-N,N-dimethylmethanamine 2,50, 994 нМ 2.50, 994 nM 83 83 Cl sA 1 L N ijj ^N' ^N ιΓ HN-JCl sA 1 LN ijj ^N ' ^N ιΓ HN-J 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5(2-метил-2,7диазаспиро[4,5]декан-7-ил)-1,3,4-тиадиазол 2-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5(2-methyl-2,7diazaspiro[4,5]decan-7-yl)-1,3,4-thiadiazole 2,59, 3280 нМ 2.59, 3280 nM 84 84 A id ij ^N HN-^A id ij ^N HN-^ 2-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5- ((3aR,6aS)- 5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)- 1,3,4-тиадиазол 2-(2-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5- ((3aR,6aS)- 5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)- 1,3,4-thiadiazole 2,11, 193 нМ 2.11, 193 nM

- 73 040206- 73 040206

85 85 ₽ / ₽ / 2-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5(2,6-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол 2-(2-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1,3,4-thiadiazole 2,22, 282 нМ 2.22, 282 nM 86 86 Р s-^ 1 L N ^N N^ll fP s-^ 1 LN ^N N^ll f 2-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол 2-(2-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5(2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-yl)-1,3,4- thiadiazole 2,33, 152 нМ 2.33, 152 nM 87 87 _ L N Xa ^N _ LN Xa ^N 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н-пиразол-1ил)фенол 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1H-pyrazol-1yl)phenol 2,76, 171 нМ 2.76, 171 nM 88 88 рУ IJ ^N RU IJ ^N 5-(3-хлор-4-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)амино )-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-2(1Н)-он 5-(3-chloro-4-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine- 4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)pyridin-2(1H)-one 2,22, 160 нМ 2.22, 160 nM 89 89 \Vnh Г У \Vnh 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(3-метиламино)- 1Н-пиразол-1-ил)фенол 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(3-methylamino)- 1H-pyrazol-1-yl)phenol 2,85, 10 6 нМ 2.85, 106 nM 90 90 AX ⁿ HN-JAX ⁿ HN-J З-фтор-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол 3-fluoro-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1H-pyrazol-4yl)phenol 2,57, 6 нМ 2.57, 6 nM 91 91 e 1 L N YjA _n^k^_ohHN-¹ e 1 LN YjA _n ^k^ _oh HN- ¹ 3,4-дифтор-2-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол 3,4-difluoro-2-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol 2,67, 3 нМ 2.67, 3 nM 92 92 kA pX kA pX 6-гидрокси-5-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он 6-hydroxy-5-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one 2,50, 91 нМ 2.50, 91 nM 93 93 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1H-pyrazol-4yl)phenol 2,47, 404 нМ 2.47, 404 nM 94 94 p· _Ν4γ<Α^0Η/p _Ν 4γ<Α ^0Η / 2-(5- (2,6-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4- тиадиазол-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенол 2-(5-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenol 2,59, 155 нМ 2.59, 155 nM

- 74 040206- 74 040206

95 95 ,—NH s-Ч rX Ν— / ,—NH s-h rX N— / 2-(5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенол 2-(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1,3,4thiadiazol-2-yl)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenol 2,44, 53 нМ 2.44, 53 nM 96 96 ~c° Λ ~c° Λ Дихлористоводородная соль 3-фтор-2-(5-((ЗаИ,6аЗ)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола 3-Fluoro-2-(5-((ZaI,6a3)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-1,3,4thiadiazol-2-yl)-5-(1H) dichloride salt -pyrazol-4-yl)phenol 2,85, 9 нМ 2.85, 9 nM 97 97 _a ,4? A⁴'” HN^ _a ,4? A ⁴ '” HN^ З-хлор-2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино )-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)фенол 3-chloro-2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-5-(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)phenol 2,45, 3 нМ 2.45, 3 nM 98 98 Г NH G NH 2-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-5((2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)метил)-1,3,4- тиадиазол 2-(2-methoxy-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-5((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)methyl)-1,3,4- thiadiazole 2,19, 818 нМ 2.19, 818 nM 99 99 2 ЫУ'· ^Nfli HN^2 LiU' ^N fli HN^ 2-(2,З-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-5-(2,7диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол 2-(2,3-difluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-(2,7diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1,3,4-thiadiazole 100 100 у— NH 9 jd /V^N °^H HN-Jy- NH 9 jd /V^N ° ^H HN-J 2-(5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4тиадиазол-2-ил)-З-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол 2-(5-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-1,3,4thiadiazol-2-yl)-3-fluoro-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol 101 101 (yUH 1 /—NH (yUH 1 /—NH 4-метокси-1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2илхинолин-2(1Н)-он 4-methoxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2ylquinolin-2(1H)-one 2,51, 742 нМ 2.51, 742 nM 102 102 Дл? dl? 4-гидрокси-1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2илхинолин-2(1Н)-он 4-hydroxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6- tetramethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2ylquinolin-2(1H)-one 2,71, 24 нМ 2.71, 24 nM 103 103 N-y^ / Η /-NH N-y^ / Η/-NH 3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино )-1,3,4-тиадиазол-2-илхинолин-2(1Н)-он 3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-ylquinolin-2(1H)-one 2,47, 161 нМ 2.47, 161 nM 104 104 -Ж 1 /-NH -AND 1/-NH 1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-илхинолин-2(1Н)-он 1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-ylquinolin-2(1H)-one 2,76, 10 0 нМ 2.76, 100 nM 105 105 V^NH V^NH Хлористоводородная соль 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4- ил)фенил)-5-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4- с]пиррол-2 (1Н)-ил)—1,3,4-тиадиазола Hydrochloride salt 2-(2-chloro-4-(1H-pyrazole-4- yl)phenyl)-5-((3aR,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4- c]pyrrol-2(1H)-yl)-1,3,4-thiadiazole 2,21, 181 нМ 2.21, 181 nM

- 75 040206- 75 040206

106 106 X А ijl ^N ^Nli HN^X A ijl ^N ^N li HN^ Хлористоводородная соль 2-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4ил)фенил)-5-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)-1,3,4тиадиазола 2-(2-Chloro-4-(1H-pyrazol-4yl)phenyl)-5-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)-1,3,4thiadiazole hydrochloride salt 2,50, 1656 нМ 2.50, 1656 nM 107 107 NH P^H Ж ^N NH P ^H F ^N Хлористоводородная соль (R)-(4-(5-(2-хлор-4-(1Нпиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)пиперазин-2-ил)метанола (R)-(4-(5-(2-Chloro-4-(1Hpyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2yl)piperazin-2-yl)methanol hydrochloride salt 2,06, 4535 2.06, 4535 нМ nM 108 108 гУ< N— XV-S GU< N-XV-S 2-(5-(метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-илбензо[Ь]тиофен-5карбонитрил 2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4- yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-ylbenzo[b]thiophene-5carbonitrile 2,72, 539 2.72, 539 нМ nM 109 109 >X^NH Cl L I ^NAXn>X ^NH Cl LI ^N AXn 5-(3-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-Ы-метил-Ы-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин 5-(3-chlorobenzo[b]thiophen-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6tetramethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine 2,75, 534 2.75, 534 нМ nM

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims

1. Соединение или его соль, где указанное соединение представлено формулой (X)1. A compound or salt thereof, wherein said compound is represented by formula (X)

В представляет собой группу формулыB is a group of formula

- 76 040206- 76 040206

2. Соединение или его соль по п.1, где В представляет собой2. The compound or salt thereof according to claim 1, where B is

3. Соединение или его соль, выбранное из группы, состоящей из3. A compound or salt thereof selected from the group consisting of

5-(2-хлор-4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)фенил)-К-метил-К-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина;5-(2-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)phenyl)-N-methyl-K-(2,2,6,6tetramethylpiperidine- 4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine;

4-метокси- 1-метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетрам етилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)хинолин-2( 1 Н)-она;4-methoxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetram ethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)quinolin-2( 1 H )-she;

4-гидрокси-1 -метил-3-(5-(метил(2,2,6,6-тетрам етилпипер идин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2ил)хинолин-2( 1 Н)-она;4-hydroxy-1-methyl-3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetram ethylpiper idin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2yl)quinolin-2( 1 H) - she;

3 -(5-(метил(2,2,6,6-тетрам етилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-она;3-(5-(methyl(2,2,6,6-tetram ethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)quinolin-2( 1 H)-one;

хлористоводородной соли (К)-(4-(5-(2-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2ил)пиперазин-2-ил)метанола;(K)-(4-(5-(2-chloro-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2yl)piperazin-2-yl)methanol hydrochloride salt;

2-(5-(метил(2,2,6,6-тетрам етилпиперидин-4-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензо[Ь]тиофен-5карбонитрила; и2-(5-(methyl(2,2,6,6-tetram ethylpiperidin-4-yl)amino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzo[b]thiophene-5carbonitrile; And

5-(3-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетрам етилпиперидин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2амина.5-(3-chlorobenzo[b]thiophen-2-yl)-N-methyl-N-(2,2,6,6-tetram ethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2amine.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.4. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

5. Способ лечения, профилактики или облегчения состояний, связанных с дефицитом SMN, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп.1-3.5. A method of treating, preventing or alleviating conditions associated with SMN deficiency, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1-3.

6. Способ лечения, профилактики или облегчения состояний, связанных с дефицитом SMN, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп.1-3, где указанное связанное с дефицитом SMN состояние представляет собой спинальную мышечную атрофию.6. A method of treating, preventing, or alleviating conditions associated with SMN deficiency, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein said SMN deficiency condition is a spinal muscular atrophy.

7. Способ по п.6, где спинальная мышечная атрофия является спинальной мышечной атрофией I типа (заболевание Верднига-Хоффмана).7. The method of claim 6, wherein the spinal muscular atrophy is type I spinal muscular atrophy (Werdnig-Hoffmann disease).

8. Способ по п.6, где спинальная мышечная атрофия является спинальной мышечной атрофией II типа (промежуточная, хроническая форма).8. The method of claim 6, wherein the spinal muscular atrophy is type II (intermediate, chronic) spinal muscular atrophy.

9. Способ по п.6, где спинальная мышечная атрофия является спинальной мышечной атрофией III типа (заболевание Кугельберга-Веландера, или юношеская спинальная амиотрофия).9. The method of claim 6, wherein the spinal muscular atrophy is type III spinal muscular atrophy (Kugelberg-Welander disease, or juvenile spinal amyotrophy).

10. Способ по п.6, где спинальная мышечная атрофия является возникающей у взрослых спинальной мышечной атрофией IV типа.10. The method of claim 6 wherein spinal muscular atrophy is adult-onset type IV spinal muscular atrophy.