EA040107B1 - QUINAZOLINE DERIVATIVES USED FOR THE TREATMENT OF HIV - Google Patents

Description

и их таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, композиции и лекарственные формы, содержащие такие соединения, и способы применения и получения таких соединений.and their tautomers, pharmaceutically acceptable salts, compositions and dosage forms containing such compounds, and methods of using and obtaining such compounds.

Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross-reference to related applications

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США с серийным номером 62/096,748, поданной 24.12.2014, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.This application claims priority from U.S. Provisional Application Serial No. 62/096,748, filed December 24, 2014, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

Уровень техникиState of the art

Хотя в лечении ВИЧ и СПИД был достигнут некоторый прогресс, ВИЧ-инфекция остается глобальной проблемой здравоохранения. В рамках такого лечения часто применяются ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ((NNRTI, ННИОТ), в частности, в рамках схем высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART, ВААРТ). Хотя этот подход и эффективен, у многих известных ННИОТ имеются недостатки, поскольку их применение связывают с мутациями ВИЧ, которые могут приводить к лекарственной устойчивости. Соответственно, существует потребность в дополнительной разработке эффективных ННИОТ. В настоящем документе описаны соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, композиции и лекарственные формы, содержащие такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, и способы применения и получения таких соединений или их фармацевтически приемлемых солей.Although some progress has been made in the treatment of HIV and AIDS, HIV infection remains a global public health problem. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs, NNRTIs) are often used as part of this treatment, particularly in highly active antiretroviral therapy (HAART, HAART) regimens. HIV mutations that can lead to drug resistance.Accordingly, there is a need for further development of effective NNRTIs.Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, compositions and dosage forms containing such compounds or their pharmaceutically acceptable salts, and methods of using and preparing such compounds or their pharmaceutically acceptable salts.

Краткое описаниеShort description

В некоторых вариантах реализации настоящее описание относится к соединениям формулы (I) или таутомеру такого соединения,In some embodiments, the present description refers to compounds of formula (I) or a tautomer of such a compound,

где рЮ I ill ^R9 \where pYu I ill ^R9 \

Q представляет собой ^{N или R} >Q is ^{N or R} >

X¹, X² и X³ каждый независимо представляет собой N или C(R11), при условии, что максимум 2 из X¹, X² и X³ представляют собой N,X ¹ , X ² and X ³ are each independently N or C(R11), provided that at most 2 of X ¹ , X ² and X ³ are N,

R¹ представляет собой -Н, -CN, -OR^a, -C(O)OR^a, галоген, C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил или C_1-6гетероалкил, причем каждый С1.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил и C₁.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ¹ is -H, -CN, -OR ^a , -C(O)OR ^a , halogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or C _1-6 heteroalkyl, each C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl and C ₁ . ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R² представляет собой -Н, -CN, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)OR^a, галоген, С1.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил или C₁.₆гетероалкил, причем каждый С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил и С1.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ² is -H, -CN, -OR ^a , -NR ^a R ^b , -C(O)OR ^a , halogen, C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or C ₁ . ₆ heteroalkyl, each C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl and C1. ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R³ представляет собой -Н, -OR^a, -SR^a, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил или С1.₆гетероалкил, причем каждый С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил и С1.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ³ is -H, -OR ^a , -SR ^a , -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or C1. ₆ heteroalkyl, each C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl and C1. ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁴ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -CH2C(O)NR^aR^b, С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил или С1.₆гетероалкил, причем каждый С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил и С1.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁴ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -CH2C(O) NR ^a R ^b , C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or C1. ₆ heteroalkyl, each C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl and C1. ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁵ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -CH2C(O)NR^aR^b, С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил или С1.₆гетероалкил, причем каждый С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил и С1.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁵ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -CH2C(O) NR ^a R ^b , C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or C1. ₆ heteroalkyl, each C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl and C1. ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁶ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -CH2C(O)NR^aR^b, С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил или С1.₆гетероалкил, причем каждый С1.₆алкил, С₃.₁₀циклоалкил и С1.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁶ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -CH2C(O) NR ^a R ^b , C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or C1. ₆ heteroalkyl, each C1. ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl and C1. ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁷ представляет собой С1.6алкил, С3.10циклоалкил, С1.6гетероалкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2, причем каждый С1.6алкил, С₃.₁₀циклоалкил и С1.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁷ is C1.6alkyl, C3.10cycloalkyl, C1.6heteroalkyl, halogen, -OR ^a , -CN or -NO2, each C1.6alkyl, _C3 . ₁₀ cycloalkyl and C1. ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁸ представляет собой С1.6алкил, С3.10циклоалкил, С1.6гетероалкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2, причем каждый С1.6алкил, С₃.₁₀циклоалкил и С1.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁸ is C1.6alkyl, C3.10cycloalkyl, C1.6heteroalkyl, halogen, -OR ^a , -CN or -NO2, each C1.6alkyl, _C3 . ₁₀ cycloalkyl and C1. ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁹ представляет собой -Н, С1.₆алкил или С₃.₁₀циклоалкил, причем каждый С1.₆алкил и С₃.₁₀циклоалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут бытьR ⁹ is -H, C1. ₆ alkyl or C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, each C1. ₆ alkyl and C ₃ . ₁₀ cycloalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups which may be

- 1 040107 одинаковыми или разными,- 1 040107 identical or different,

R¹⁰ представляет собой -Н, С_1-6алкил или C₃.l₀циклоалкил, причем каждый С_1-6алкил и С_3-10циклоалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R¹¹ независимо представляет собой -Н, -CN, -OR^a, -C(O)OR^a, галоген, C₁.₆αлкил, C₃.₁₀циклоалкил или ^^гетероалкил, которые могут быть одинаковыми или разными, причем каждый C₁.6алкил, C₃.₁₀циклоалкил и C₁.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R¹² независимо представляет собой C1.6алкил, C3.10циклоалкил, C1.6гетероалкил, 5-10членный гетероциклил, C6.10арил, 5-10-членный гетероарил, галоген, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)1-2R^a, -S(O)2F, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N3, -CN или -NO2, причем каждый C1.6алкил, C3.10циклоалкил, C1.6гетероалкил и 5-10-членный гетероциклил необязательно содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из следующих групп: галоген, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)1-2R^a, -S(O)2F, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N3, -CN, и -NO₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R^a и R^b независимо представляет собой -Н, -NH2, C₁.₆αлкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.₆гетероалкил, 5-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, причем каждый C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.₆гетероалкил, 5-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹³, которые могут быть одинаковыми или разными, или R^a и R^b вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероцикл, и каждый R¹³ независимо представляет собой -CN, галоген, C₁.6αлкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.6гетероалкил или 5-10-членный гетероциклил, или его фармацевтически приемлемым солям.R ¹⁰ is -H, C _1-6 alkyl or C ₃ .l ₀ cycloalkyl, each C _1-6 alkyl and C _3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups , which may be the same or different, each R ¹¹ independently represents -H, -CN, -OR ^a , -C(O)OR ^a , halogen, C ₁ . ₆ αkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or ^^heteroalkyl, which may be the same or different, each C ₁ .6 alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl and C ₁ . ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different, each R ¹² is independently C1.6 alkyl, C3.10 cycloalkyl, C1.6 heteroalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6.10aryl, 5-10 membered heteroaryl, halogen, -OR ^a , -C(O)R ^a , -C(O)OR ^a , -C(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -NR ^a C(O)OR ^b , -SR ^a , -S(O)1-2R ^a , -S(O)2F, -S(O)2NR ^a R ^b , -NR ^a S(O )2R ^b , -N3, -CN or -NO2, each C1.6alkyl, C3.10cycloalkyl, C1.6heteroalkyl and 5-10 membered heterocyclyl optionally having 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the following groups : halogen, -OR ^a , -C(O)R ^a , -C(O)OR ^a , -C(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -NR ^a C(O) OR ^b , -SR ^a , -S(O)1-2R ^a , -S(O)2F, -S(O)2NR ^a R ^b , -NR ^a S(O)2R ^b , -N3, -CN, and -NO ₂ , which may be the same or different, each R ^a and R ^b independently represents -H, -NH2, C ₁ . ₆ αkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₁ . ₆ heteroalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C ₆ . ₁₀ aryl or 5-10 membered heteroaryl, each C ₁ . ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₁ . ₆ heteroalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C ₆ . ₁₀ aryl and 5-10 membered heteroaryl optionally substituted as substituents 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹³ groups, which may be the same or different, or R ^a and R ^b together with the atom to which they are attached form 5-10 membered heterocycle, and each R ¹³ is independently -CN, halogen, C ₁ .6αkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₁ .6 heteroalkyl or 5-10 membered heterocyclyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к изделию, содержащему единицу дозировки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.In some embodiments, the present disclosure relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the present disclosure relates to a product containing a dosage unit of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к способу ингибирования обратной транскриптазы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.In some embodiments, the present disclosure relates to a method of inhibiting reverse transcriptase in a subject in need thereof, comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the subject.

В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к способу лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.In some embodiments, the present disclosure relates to a method of treating or preventing HIV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к способу лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта, включающему введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации субъект подвержен риску инфицирования ВИЧ, как в случае субъекта, имеющего один или больше известных факторов риска, связанных с инфицированием вирусом ВИЧ.In some embodiments, the present disclosure relates to a method for treating or preventing HIV infection in a subject, comprising administering to the subject a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject is at risk of becoming infected with HIV, as in the case of a subject having one or more known risk factors associated with infection with the HIV virus.

В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к способу лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в медицинской терапии.In some embodiments, the present disclosure relates to a method of treating or preventing HIV infection in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more additional therapeutic agents. In some embodiments, the present disclosure relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in medical therapy.

В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или предотвращении ВИЧ-инфекции у субъекта. В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта.In some embodiments, the present disclosure relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of HIV infection in a subject. In some embodiments, the present disclosure relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of HIV infection in a subject.

Дополнительные варианты настоящего раскрытия описаны в настоящем документе.Additional embodiments of the present disclosure are described herein.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На фигуре показаны результаты исследования профиля устойчивости против мутантов ВИЧ-1 по обратной транскриптазе (HIV-1 RT, ОТ ВИЧ-1) для некоторых соединений.The figure shows the results of a resistance profile study against HIV-1 reverse transcriptase mutants (HIV-1 RT, HIV-1 RT) for some compounds.

Подробное описаниеDetailed description

Нижеследующее описание написано с учетом того, что настоящее раскрытие следует рассматривать как пример заявленного объекта, и не предполагается ограничения сопутствующей формулы изобретения конкретными приведенными в качестве иллюстрации вариантами реализации. Заголовки, используемые в настоящем описании, приведены исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как какое-либо ограничение формулы изобретения. Варианты реализации, приведенные после какоголибо заголовка, можно объединять с вариантами реализации, приведенными после любого другого загоThe following description is written with the understanding that the present disclosure is to be considered as an example of the claimed subject matter and is not intended to limit the accompanying claims to the specific illustrative embodiments. The headings used in this specification are for convenience only and should not be construed as limiting the claims in any way. Implementations given after any heading may be combined with implementations given after any other heading.

- 2 040107 ловка.- 2 040107 dexterity.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют значение, обычно придаваемое им средним специалистом в данной области. Тире в начале или в конце химической группы используется для удобного обозначения точки присоединения к основной молекуле, химические группы могут быть изображены с одним или более тире, или без них, не теряя при этом своего обычного смысла. Волнистая линия, проведенная через линию в химической структуре, указывает на точку присоединения группы. Пунктирная линия в химической структуре указывает на необязательную связь. Префикс, такой как C_u-_v или (C_u-C_v), указывает, что следующая группа содержит от u до v атомов углерода. Например, С_1-6алкил означает, что алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in the present description have the meaning usually given to them by one of ordinary skill in the art. A dash at the beginning or end of a chemical group is used to conveniently indicate the point of attachment to the parent molecule, chemical groups can be shown with or without one or more dashes without losing their usual meaning. A wavy line drawn through a line in a chemical structure indicates the point of attachment of the group. A dotted line in a chemical structure indicates an optional bond. A prefix such as C _u - _v or (C _u - C _v ) indicates that the next group contains u to v carbon atoms. For example, C _1-6 alkyl means that the alkyl group contains from 1 to 6 carbon atoms.

При использовании в настоящем документе торговых названий подразумевается, что они независимо включают продукт, имеющий такое торговое название, и активный фармацевтический ингредиент(ы) продукта, имеющего указанное торговое название.When trade names are used herein, they are meant to independently include the product of that trade name and the active pharmaceutical ingredient(s) of the product of that trade name.

В настоящем документе и в прилагающейся формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число того же термина, если контекст явно не требует обратного. Соответственно, например, указание соединения включает множество таких соединений, а указание анализа включает указание одного или более анализов и т.д.In this document and in the accompanying claims, the singular forms include the plural of the same term, unless the context clearly requires otherwise. Accordingly, for example, an indication of a compound includes a plurality of such compounds, and an indication of an assay includes an indication of one or more assays, and so on.

Алкил в настоящем документе представляет собой линейный или разветвленный одновалентный углеводород. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. (С_1-20)алкил), или алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (т.е. (С1_₁₀)алкил), или алкильная группа может содержать от 1 до 8 атомов углерода (т.е. (С₁-₈)алкил), или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. (C_1-6aлкил), или от 1 до 4 атомов углерода (т.е. (С_1-4)алкил). Примеры алкильных групп включают перечисленные, но не ограничиваются ими: метил (Me, -CH₃), этил (Et, -СН2СН3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН_з)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, сек-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН_з)_з), 1-пентил (н-пентил, -Сн₂СН₂СН₂Сн₂СН₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СНз)СН2СН2СН2СНз), 3-гексил (-CH(CH2CH₃)(CH2CH2CH₃)), 2метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН_з)СН₂СН(СН_з)₂), 3-метил-3-пентил (-C(Ch₃)(cH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН_з)₂СН(Сн_з)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃ и октил (-(СН₂)₇СН₃).Alkyl as used herein is a linear or branched monovalent hydrocarbon. For example, an alkyl group may contain 1 to 20 carbon atoms (i.e. (C _1-20 )alkyl), or an alkyl group may contain 1 to 10 carbon atoms (i.e. (C _{1_10} )alkyl), or the alkyl group may contain from 1 to 8 carbon atoms (i.e. (C ₁ - ₈ )alkyl), or from 1 to 6 carbon atoms (i.e. (C _1-6 alkyl), or from 1 to 4 atoms carbon (i.e. (C _1-4 )alkyl) Examples of alkyl groups include, but are not limited to: methyl (Me, -CH ₃ ), ethyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr , n-propyl, -CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-propyl (i-Pr, isopropyl, -CH (CH ₃ ) ₂ ), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-methyl1-propyl (i-Bu, isobutyl, -CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 2-butyl (s-Bu, sec-butyl, -CH (CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ), 2-methyl-2-propyl (t-Bu, tert-butyl, -C (CH 3 ) _{3 )} , 1-pentyl (n-pentyl, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2 -pentyl (-CH (CH ₃ )CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-pentyl (-CH (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 2-methyl-2-butyl (-C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-methyl-2-butyl (-CH (CH ₃ )CH (CH ₃ ) ₂ ), 3methyl-1-butyl (-CH ₂ CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 2-methyl-1-butyl (-CH ₂ CH (CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ), 1-hexyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexyl (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3) , 3-hexyl (-CH(CH2CH ₃ )(CH2CH2CH ₃ )), 2methyl-2-pentyl (-C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-methyl-2-pentyl (-CH(CH ₃ ) CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₃ ), 4-methyl-2-pentyl (-CH ( _CH 3 ) CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 3-methyl-3-pentyl (-C (Ch ₃ )(cH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 2-methyl-3-pentyl (-CH(CH ₂ CH ₃ )CH(CH ₃ ) ₂ ), 2,3-dimethyl-2-butyl (-C(CH ₃ ) ₂ CH( _CH 3 ) ₂ ), 3,3-dimethyl-2-butyl (-CH(CH ₃ )C(CH ₃ ) ₃ and octyl (-(CH ₂ ) ₇ CH ₃ ).

Термин арил в настоящем документе относится к одиночному полностью состоящему из атомов углерода кольцу или к системе из нескольких полностью состоящих из атомов углерода колец, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Например, в некоторых вариантах реализации арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода в кольце, от 6 до 14 атомов углерода в кольце или от 6 до 12 атомов углерода в кольце. Арил включает радикал фенил. Арил также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, системы колец, содержащие 2, 3 или 4 кольца), содержащие примерно от 9 до 20 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и при этом другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими (т.е. карбоциклы). Такие системы из нескольких конденсированных колец необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) оксо-группами на любой карбоциклической части системы из нескольких конденсированных колец. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом сопряженными, спиро- и мостиковыми связями, где это допустимо с точки зрения требований валентности. Также следует понимать, что когда упоминается конкретный (диапазон атомов)-членный арил (например, 6-12-членный арил), указанный диапазон атомов относится к общему числу атомов кольца (атомов в кольце) в указанном ариле. Например, 6-членный арил будет включать фенил, а 10членный арил будет включать нафтил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Неограничивающие примеры арильных групп включают перечисленные, но не ограничиваются ими: фенил, инденил, нафтил, 1,2,3,4тетрагидронафтил, антраценил и т.п.The term aryl as used herein refers to a single all-carbon ring or a system of multiple all-carbon rings, where at least one of the rings is aromatic. For example, in some embodiments, the aryl group has 6 to 20 ring carbons, 6 to 14 ring carbons, or 6 to 12 ring carbons. Aryl includes a phenyl radical. Aryl also includes multiple fused ring systems (e.g., ring systems containing 2, 3, or 4 rings) containing from about 9 to 20 carbon atoms, in which at least one ring is aromatic and the other rings may be aromatic or non-aromatic (i.e. carbocycles). Such multiple fused ring systems are optionally substituted with one or more (eg, 1, 2, or 3) oxo groups on any carbocyclic moiety of the multiple fused ring system. The rings of a system of several fused rings can be connected to each other by conjugated, spiro- and bridging bonds, where this is permissible from the point of view of valency requirements. It should also be understood that when a specific (range of atoms)-membered aryl (eg, 6-12 membered aryl) is mentioned, said atomic range refers to the total number of ring atoms(s) in said aryl. For example, a 6-membered aryl would include phenyl, and a 10-membered aryl would include naphthyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl. Non-limiting examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, indenyl, naphthyl, 1,2,3,4tetrahydronaphthyl, anthracenyl, and the like.

Арилалкил относится к алкильному радикалу, определенному в настоящем документе, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен на арильный радикал, описанный в настоящей заявке (т.е. арил-алкильный фрагмент). Алкильная группа арилалкила включает алкильные группы, которые содержат от 1 до 6 атомов углерода (т.е. арил(С1-С₆)алкил). Арилалкильные группы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 1-фенилпропан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил и т.п.Arylalkyl refers to an alkyl radical as defined herein in which one of the hydrogen atoms associated with a carbon atom is replaced by an aryl radical as described herein (ie, an aryl-alkyl moiety). The arylalkyl alkyl group includes alkyl groups which contain from 1 to 6 carbon atoms (ie, aryl(C1-C ₆ )alkyl). Arylalkyl groups include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethan-1-yl, 1-phenylpropan-1-yl, naphthylmethyl, 2-naphthylethane-1-yl, and the like.

Бороновая кислота относится к группе -В(ОН)₂.Boronic acid belongs to the -B(OH) ₂ group.

Сложный эфир бороновой кислоты относится к сложноэфирному производному соединения, содержащего группу бороновой кислоты. Подходящие сложноэфирные производные бороновых кислот включают соединения формулы -B(OR)₂, где каждый R независимо представляет собой алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил. Кроме того, две группы R в -B(OR)₂ могут быть соединены с обра- 3 040107Boronic acid ester refers to an ester derivative of a compound containing a boronic acid group. Suitable ester derivatives of boronic acids include compounds of the formula -B(OR) ₂ where each R is independently alkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl or heteroaryl. In addition, the two R groups in -B(OR) ₂ can be connected to form 3 040107

зованием циклического эфира, например, имеющего структуру ^{0 R} причем каждый R может быть таким же как другие или отличаться. Примеры сложных эфиров бороновой кислоты включают пинаколовый эфир бороновой кислоты и катехоловый эфир бороновой кислоты.by naming a cyclic ether, for example, having the structure ^{0 R} , each R being the same as the others or different. Examples of boronic acid esters include boronic acid pinacol ester and boronic acid catechol ester.

Циклоалкил относится к одиночному насыщенному или частично ненасыщенному полностью состоящему из атомов углерода кольцу, содержащему от 3 до 20 атомов углерода в цикле (т.е. С₃-С₂₀циклоалкил), например от 3 до 12 атомов кольца, например от 3 до 10 атомов кольца. Термин циклоалкил также включает системы из нескольких конденсированных, насыщенных и частично ненасыщенных состоящих полностью из атомов углерода колец (например, системы колец, содержащие 2, 3 или 4 карбоциклических кольца). Соответственно, циклоалкил включает полициклические карбоциклы, такие как бициклические карбоциклы (например, бициклические карбоциклы, содержащие примерно от 6 до 12 атомов углерода в цикле, такие как бицикло[3,1,0]гексан и бицикло[2,1,1]гексан), и полициклические карбоциклы (например, трициклические и тетрациклические карбоциклы, содержащие до приблизительно 20 атомов углерода в кольце). Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом сопряженными, спиро- и мостиковыми связями, если это допустимо с точки зрения требования валентности. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил и 1-циклогекс-3-енил.Cycloalkyl refers to a single saturated or partially unsaturated all-carbon ring containing 3 to 20 carbons per ring (i.e. C ₃ -C ₂₀ cycloalkyl), e.g. 3 to 12 ring atoms, e.g. 3 to 10 ring atoms. The term cycloalkyl also includes systems of multiple fused, saturated, and partially unsaturated all-carbon rings (eg, ring systems containing 2, 3, or 4 carbocyclic rings). Accordingly, cycloalkyl includes polycyclic carbocycles, such as bicyclic carbocycles (e.g., bicyclic carbocycles containing from about 6 to about 12 carbon atoms in the ring, such as bicyclo[3.1.0]hexane and bicyclo[2.1.1]hexane) , and polycyclic carbocycles (eg, tricyclic and tetracyclic carbocycles containing up to about 20 ring carbon atoms). Rings of a system of several condensed rings can be connected to each other by conjugated, spiro- and bridging bonds, if this is permissible from the point of view of the valence requirement. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2 -enyl and 1-cyclohex-3-enyl.

Гало или галоген относится к втору, хлору, брому и йоду.Halo or halogen refers to sec, chlorine, bromine, and iodine.

Термин гетероалкил в настоящем документе относится к алкилу, определенному в настоящем документе, в котором один или более атомов углерода в алкиле заменены на О, S или NR^q (или, если замененный атом углерода является концевым, то на ОН, SH или N(R^q)2), причем каждый R^q независимо представляет собой Н или (С1-C6)алкил. Например, (С1-С8)гетероалкил подразумевает гетероалкил, в котором один или более атомов углерода в C1-C8-алкиле заменены на гетероатом (например, О, S, NR^q, ОН, SH или N(R^q)2), которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры гетероалкилов включают следующие, но не ограничиваются ими: метоксиметил, этоксиметил, метокси, 2-гидроксиэтил и N,N'диметилпропиламин. Гетероатом в гетероалкиле может необязательно быть окислен или алкилирован. Гетероатом может быть размещен в любом внутреннем положении гетероарильной группы или в положении, по которому эта группа присоединена к остальной молекуле. Примеры включают перечисленные, но не ограничиваются ими: -CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH₃)-CH₃, -CH2SCH2CH3, -S(O)CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2OCH3,-CHCHN(CH3)CH3, -CH2NHOCH3 и -СН2ОС(СН₃)₃.The term heteroalkyl as used herein refers to an alkyl as defined herein in which one or more of the carbon atoms in the alkyl is replaced by O, S, or NR ^q (or, if the carbon atom replaced is terminal, then by OH, SH, or N(R ^q )2), wherein each R ^q is independently H or (C1-C6)alkyl. For example, (C1-C8)heteroalkyl means a heteroalkyl in which one or more carbon atoms in C1-C8-alkyl are replaced by a heteroatom (for example, O, S, NR ^q , OH, SH or N(R ^q )2) which may be the same or different. Examples of heteroalkyls include, but are not limited to, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxy, 2-hydroxyethyl, and N,N'dimethylpropylamine. The heteroatom in a heteroalkyl may optionally be oxidized or alkylated. The heteroatom may be placed at any internal position of the heteroaryl group or at the position at which this group is attached to the rest of the molecule. Examples include, but are not limited to: -CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH ₃ )-CH ₃ , -CH2SCH2CH3, -S(O)CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2OCH3, -CHCHN(CH3) CH3, -CH2NHOCH3 and -CH2OC(CH ₃ ) ₃ .

Термин гетероарил в настоящем документе относится к отдельному гетероциклическому кольцу, которое содержит по меньшей мере один атом, отличный от углерода, в кольце, причем этот атом выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, этот термин также включает системы из нескольких конденсированных колец, которые содержат по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо, причем указанные системы из нескольких конденсированных колец, описаны ниже более подробно. Соответственно, этот термин включает отдельные ароматические кольца, содержащие от приблизительно 1 до 6 атомов углерода в цикле и примерно 1-4 гетероатомов в цикле, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в кольце. Атомы серы и азота могут также присутствовать в окисленной форме, при условии, что кольцо является ароматическим. Такие кольца включают перечисленные, но не ограничиваются ими: пиридил, пиримидинил, оксазолил или фурил. Этот термин также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, системы колец, содержащие 2, 3 или 4 кольца), где гетероарильная группа, определенная выше, может быть конденсирована с одним или более колец, выбранных из гетероарилов (с образованием, например, нафтиридинила, такого как 1,8-нафтиридинил), гетероциклоалкилов, (с образованием, например, 1,2,3,4-тетрагидронафтиридинила, такого как 1, 2, 3, 4тетрагидро-1,8-нафтиридинил), циклоалкилов (с образованием, например, 5,6,7,8-тетрагидрохинолила) и арилов (с образованием, например, индазолила), с образованием системы из нескольких конденсированных колец. Соответственно, гетероарил (отдельное ароматическое кольцо или система из нескольких конденсированных колец) содержит примерно 1-20 атомов углерода в цикле и примерно 1-6 гетероатомов в кольце. Такие системы из нескольких конденсированных колец могут необязательно содержать в качестве заместителей одну или более (например, 1, 2, 3 или 4) оксо-групп на карбоциклической или гетероциклической частях конденсированного кольца. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом сопряженными, спиро- и мостиковыми связями, где это допустимо с точки зрения требований валентности. Подразумевается, что отдельные кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом в любом порядке. Также следует понимать, что место присоединения системы из нескольких конденсированных колец (как определено выше для гетероарила) может находиться в любом положении указанной системы из нескольких конденсированных колец, включая гетероарильную, гетероциклическую, арильную или карбоциклическую часть системы из нескольких конденсированных колец, и при любом подходящем атоме системы из нескольких конденсированных колец, включая атом углерода и гетероатом (например, азот). Примеры гетероарилов включают, без ограничения перечисленными: пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидиThe term heteroaryl as used herein refers to a single heterocyclic ring that contains at least one atom other than carbon in the ring, which atom is selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, this term also includes systems of multiple fused rings , which contain at least one such aromatic ring, said systems of multiple fused rings being described in more detail below. Accordingly, the term includes single aromatic rings containing from about 1 to 6 ring carbon atoms and about 1 to 4 ring heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. The sulfur and nitrogen atoms may also be present in oxidized form, provided that the ring is aromatic. Such rings include, but are not limited to, pyridyl, pyrimidinyl, oxazolyl, or furyl. The term also includes multiple fused ring systems (e.g., ring systems containing 2, 3, or 4 rings) where a heteroaryl group as defined above can be fused to one or more rings selected from heteroaryls (to form, for example, naphthyridinyl , such as 1,8-naphthyridinyl), heterocycloalkyls (to form, for example, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyridinyl, such as 1,2,3,4tetrahydro-1,8-naphthyridinyl), cycloalkyls (to form, for example, 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl) and aryls (to form, for example, indazolyl), to form a system of several fused rings. Accordingly, a heteroaryl (a single aromatic ring or a system of multiple fused rings) contains about 1-20 carbon atoms per ring and about 1-6 heteroatoms per ring. Such multiple fused ring systems may optionally be substituted with one or more (eg 1, 2, 3 or 4) oxo groups on the carbocyclic or heterocyclic portion of the fused ring. The rings of a system of several fused rings can be connected to each other by conjugated, spiro- and bridging bonds, where this is permissible from the point of view of valence requirements. It is understood that the individual rings of the system of several condensed rings can be connected to each other in any order. It should also be understood that the point of attachment of the multi-fused ring system (as defined above for heteroaryl) may be at any position of said multi-fused ring system, including the heteroaryl, heterocyclic, aryl, or carbocyclic portion of the multi-fused ring system, and at any suitable atom of a system of several fused rings, including a carbon atom and a heteroatom (for example, nitrogen). Examples of heteroaryls include, but are not limited to: pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidium

- 4 040107 нил, пиридазинил, пиразолил, тиенил, индолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, фурил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил, бензоксазолил, индазолил, хиноксалил, хиназолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил бензофуранил, бензимидазолил и тианафтенил.- 4 040107 nil, pyridazinyl, pyrazolyl, thienyl, indolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, furyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, quinoxalyl, quinazolyl, 5,6,7,8-tetrabenzohydroisoquinolinyl, benzimidazolyl and tianaphthenil.

Гетероциклоалкил или гетероциклил в настоящем документе относится к единственному насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому кольцу или неароматической системе из нескольких колец, содержащим по меньшей мере один гетероатом в кольце (по меньшей мере один гетероатом в цикле, выбранный из кислорода, азота и серы). Если не указано иначе, гетероциклоалкильная группа содержит от 5 до приблизительно 20 атомов кольца, например от 5 до 14 атомов кольца, например от 5 до 10 атомов кольца. Соответственно, этот термин включает отдельные насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца), содержащие от приблизительно 1 до 6 атомов углерода в цикле и от приблизительно 1 до 3 гетероатомов в цикле, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы в кольце. Этот термин также включает отдельные насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членные кольца), содержащие от приблизительно 4 до 9 атомов углерода в цикле и от приблизительно 1 до 3 гетероатомов в цикле, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы в кольце. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом конденсированными, спиро- и мостиковыми связями, где это допустимо с точки зрения требований валентности. Гетероциклоалкильные группы включают следующие, но не ограничиваются ими: азетидин, азиридин, имидазолидин, имино-оксоимидазолидин, морфолин, оксиран (эпоксид), оксетан, пиперазин, пиперидин, пирразолидин, пиперидин, пирролидин, пирролидинон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидропиридин, тетрагидропиридин, хинуклидин, N-бромпирролидин, N-хлорпиперидин и т.п.Heterocycloalkyl or heterocyclyl as used herein refers to a single saturated or partially unsaturated non-aromatic ring or non-aromatic multi-ring system containing at least one ring heteroatom (at least one ring heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur). Unless otherwise indicated, a heterocycloalkyl group contains 5 to about 20 ring atoms, eg 5 to 14 ring atoms, eg 5 to 10 ring atoms. Accordingly, this term includes individual saturated or partially unsaturated rings (for example, 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered rings) containing from about 1 to 6 carbon atoms in the ring and from about 1 to 3 heteroatoms in cycle selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. The term also includes individual saturated or partially unsaturated rings (e.g., 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered rings) containing from about 4 to 9 carbon atoms per ring and from about 1 to 3 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. Rings of a system of several fused rings may be connected to each other by fused, spiro- and bridging bonds, where this is permissible from the point of view of valency requirements. Heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidine, aziridine, imidazolidine, imino-oxoimidazolidine, morpholine, oxirane (epoxide), oxetane, piperazine, piperidine, pyrrazolidine, piperidine, pyrrolidine, pyrrolidinone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydropyridine, tetrahydropyridine, quinuclidine , N-bromopyrrolidine, N-chloropiperidine, and the like.

Гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН. Оксо относится присоединенному двойной связью кислороду (=O). В тех соединениях, где оксо-группа связана с sp²-атомом азота, указан N-оксид. Понятно, что могут применяться комбинации химических групп и что специалист в данной области распознает такие комбинации. Например, группа гидроксиалкил обозначает гидроксильную группу, присоединенную к алкильной группе.Hydroxy or hydroxyl refers to the -OH group. Oxo refers to the double bonded oxygen (=O). In those compounds where the oxo group is bonded to the sp ² nitrogen atom, the N-oxide is indicated. It is understood that combinations of chemical groups may be used and that such combinations will be recognized by one skilled in the art. For example, a hydroxyalkyl group refers to a hydroxyl group attached to an alkyl group.

Термины необязательный или необязательно обозначают, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь место, но его может и не быть, и что это описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда это событие или обстоятельство не имеет места. Термин таутомеры в настоящем документе относится к изомерам соединения, которые отличаются друг от друга положением протона и/или распределением электронов. Соответственно, предусмотрены и описаны как таутомеры, существование которых обусловлено миграцией протонов, так и таутомеры, существование которых обусловлено изменениями валентности, и следует понимать, что для конкретного соединения может существовать более двух таутомеров. Примеры таутомеров включают, но не ограничиваются перечисленными: кето-енольные таутомеры:The terms optional or optional mean that the event or circumstance described below may or may not occur, and that the description includes cases where the event or circumstance occurs and cases where the event or circumstance does not occur. The term tautomers as used herein refers to isomers of a compound that differ from one another in proton position and/or electron distribution. Accordingly, both tautomers whose existence is due to proton migration and tautomers whose existence is due to valence changes are contemplated and described, and it should be understood that more than two tautomers may exist for a particular compound. Examples of tautomers include, but are not limited to: keto-enol tautomers:

имин-енаминовые таутомеры:imine-enamine tautomers:

лактам-лактимные таутомеры:lactam-lactim tautomers:

.«лактам» «лактим»."lactam" "lactim"

- 5 040107 таутомеры амид - имидовая кислота:- 5 040107 amide-imidic acid tautomers:

амино-иминовые таутомеры:amino-imine tautomers:

и таутомерные формы гетероарильных групп, содержащих атом кольца, присоединенный и к фрагменту -NH- кольца, и к фрагменту =N- кольца, такие как присутствуют в пиразолах, имидазолах, бензимидазолах, триазолах и тетразолах (см., например, Smith, March's Advanced Organic Chemistry (5e изд.), стр. 1218-1223, Wiley-Interscience, 2001, Katritzky A., Elguero J, с соавт., The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press (1976)).and tautomeric forms of heteroaryl groups containing a ring atom attached to both the -NH- ring moiety and the =N- ring moiety, such as those present in pyrazoles, imidazoles, benzimidazoles, triazoles, and tetrazoles (see, for example, Smith, March's Advanced Organic Chemistry (5th ed.), pp. 1218-1223, Wiley-Interscience, 2001, Katritzky A., Elguero J, et al., The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press (1976)).

Фармацевтически приемлемый относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим материалам, пригодным для получения фармацевтической композиции, подходящей для фармацевтического применения в ветеринарии или у человека.Pharmaceutically acceptable refers to compounds, salts, compositions, dosage forms and other materials suitable for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for pharmaceutical use in veterinary or human applications.

Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает (или может быть преобразована в форму, которая обладает) целевой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, мундальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, птолуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п., и соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в соединении, либо замещается ионом металла, например ионом щелочного металла (например, натрия или калия), ионом щелочного металла (например, кальция или магния) или ионом алюминия, или координируется с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Также в это определение включены соли аммония и замещенного или кватернизированного аммония. Представительные неограничивающие списки фармацевтических солей можно найти в источниках S.M. Berge с соавт., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, под ред., 21е издание, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), на стр. 732, в табл. 38-5; оба эти источника включены в настоящий документ путем ссылки.A pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound that is pharmaceutically acceptable and that possesses (or can be converted to a form that possesses) the intended pharmacological activity of the parent compound. Such salts include acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like, or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid. , camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, lactic acid, maleic acid, malonic acid, mundalic acid, methanesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, oleic acid, palmitic acid, propionic acid, stearic acid , succinic acid, tartaric acid, ptoluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, and the like, and salts formed when an acidic proton present in a compound is either replaced by a metal ion, such as an alkali metal ion (such as sodium or potassium), an alkaline ion metal (such as calcium or magnesium) or an aluminum ion, or coordinates with an organic base such as diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, and the like. Also included in this definition are ammonium and substituted or quaternized ammonium salts. Representative non-limiting lists of pharmaceutical salts can be found in S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, in tab. 38-5; both of these sources are incorporated herein by reference.

Субъект и субъекты относится к людям, домашним животным (например, собакам и кошкам), сельскохозяйственным животным (например, крупному рогатому скоту, овцам, козам и свиньям), лабораторными животным (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, кроликам, собакам и обезьянам) и т.п.Subject and Subjects refers to humans, pets (e.g., dogs and cats), farm animals (e.g., cattle, sheep, goats, and pigs), laboratory animals (e.g., mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, dogs and monkeys), etc.

В настоящем тексте лечение или процесс лечения представляет собой подход к получению полезных или желательных результатов. Для целей настоящего раскрытия полезные или желательные результаты включают перечисленные, но не ограничиваются ими: облегчение симптома, и/или уменьшение степени симптома, и/или предотвращение ухудшения симптома, связанного с заболеванием или состоянием. В одном варианте реализации лечение или процесс лечения включает одно или более из следующего: а) подавление заболевания или состояния (например, уменьшение одного или более симптомов, причиной которых является заболевание или состояние, и/или снижение степени заболевания или состояния), b) замедление или остановка развития одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием (например, стабилизация заболевания или состояния, задержка ухудшения или прогрессирования заболевания или состояния), и с) облегчение заболевания или состояния, например обеспечение регрессии клинических симптомов, снижение выраженности болезненного состояния, задержка прогрессирования заболевания, повышение качества жизни, и/или увеличения периода выживания.As used herein, a treatment or treatment process is an approach to producing beneficial or desirable results. For purposes of this disclosure, useful or desirable results include, but are not limited to, alleviation of a symptom, and/or reduction in the severity of a symptom, and/or prevention of worsening of a symptom associated with a disease or condition. In one embodiment, the treatment or treatment process comprises one or more of the following: a) suppressing the disease or condition (e.g., reducing one or more symptoms caused by the disease or condition and/or reducing the severity of the disease or condition), b) slowing down or stopping the development of one or more symptoms associated with the disease or condition (e.g., stabilizing the disease or condition, delaying the worsening or progression of the disease or condition), and c) alleviating the disease or condition, e.g. disease progression, improved quality of life, and/or extended survival.

- 6 040107- 6 040107

В настоящем тексте задержка развития заболевания или состояния обозначает отсрочить, затруднить, замедлить, задержать, стабилизировать и/или отложить развитие заболевания или состояния. Эта задержка может иметь различную продолжительность в зависимости от истории заболевания и/или индивидуума, которого лечат. Как это очевидно для специалиста в данной области, достаточная или значительная задержка может на практике включать предотвращение, и в этом случае у индивидуума не развивается заболевание или состояние. Например, способ, который задерживает развитие СПИД представляет собой способ, который снижает вероятность развития заболевания на данном временном отрезке и/или снижает степень заболевания на данном временном отрезке, по сравнению с ситуацией, в которой этот способ не используется. Такие сравнения могут быть основаны на клинических исследованиях на значительном числе субъектов. Например, развитие СПИД можно выявить с использованием известных методов, таких как проверка ВИЧ⁺ статуса индивидуума и оценка числа Т-клеток у субъекта или других показателей развития СПИД, таких как крайнее утомление, потеря массы, постоянная диарея, высокая температура, набухшие лимфатические узлы на шее, в подмышечных впадинах или в паху, или присутствие оппортунистического состояния, о котором известно, что оно связано со СПИД (например, состояние, которое обычно не наблюдается у индивидуумов с функционирующей иммунной системой, но возникает у пациентов со СПИД). Развитие может также относиться к прогрессированию заболевания, которое вначале может быть необнаруживаемым, и включать возникновение, рецидив и начало.As used herein, delaying the development of a disease or condition means to delay, impede, slow, delay, stabilize, and/or delay the development of a disease or condition. This delay may be of varying duration depending on the history of the disease and/or the individual being treated. As is apparent to one of skill in the art, sufficient or significant delay may in practice include prevention, in which case the individual does not develop the disease or condition. For example, a method that delays the development of AIDS is a method that reduces the likelihood of developing a disease in a given time period and/or reduces the degree of the disease in a given time period, compared to a situation in which this method is not used. Such comparisons may be based on clinical studies in a significant number of subjects. For example, the development of AIDS can be detected using known methods, such as checking the HIV ⁺ status of an individual and assessing the number of T cells in the subject or other indicators of AIDS development, such as extreme fatigue, weight loss, persistent diarrhea, high fever, swollen lymph nodes on neck, armpits, or groin, or the presence of an opportunistic condition known to be associated with AIDS (eg, a condition that is not normally seen in individuals with a functioning immune system but occurs in patients with AIDS). Development can also refer to the progression of a disease, which may not be detectable at first, and includes onset, relapse, and onset.

В настоящем тексте предотвращение или процесс предотвращения относится к схеме, которая защищает от возникновения заболевания или нарушения таким образом, что клинические симптомы заболевания не развиваются. Соответственно, предотвращение относится к применению терапии (например, введению терапевтического вещества) к субъекту до возникновения обнаруживаемых признаков заболевания у субъекта (например, введению терапевтического вещества субъекту при отсутствии обнаруживаемого инфекционного агента (например, вируса) у субъекта). Субъект может представлять собой индивидуума, подверженного риску развития заболевания или нарушения, как в случае индивидуума, имеющего один или больше известных факторов риска, связанных с развитием или возникновением заболевания или нарушения. Соответственно, термин предотвращение ВИЧ-инфекции относится к введению субъекту, у которого нет обнаруживаемой ВИЧ-инфекции, терапевтического вещества против ВИЧ. Понятно, что субъектом для применения превентивной терапии, направленной против ВИЧ, может быть индивидуум, подверженный риску инфицирования вирусом ВИЧ. В настоящем тексте подверженный риску индивидуум представляет собой индивидуума, подверженного риску развития заболевания, которое лечат. Индивидуум, подверженный риску, может иметь или не иметь обнаруживаемое заболевание или состояние, и обнаруживаемое заболевание может проявляться или не проявляться у него до лечения описанными в данном документе способами. Подверженный риску обозначает, что у индивидуума есть один или больше так называемых факторов риска, которые представляют собой измеряемые параметры, которые коррелируют с развитием заболевания или состояния и известны в данной области. Индивидуум с одним или более из этих факторов риска имеет более высокую вероятность развития заболевания или состояния, чем индивидуум без этого фактора риска (или без этих факторов) Например, индивидуумы, подверженные риску развития СПИД, представляют собой индивидуумов с ВИЧ. В настоящем тексте термин эффективное количество относится к количеству, которое эффективно обеспечивает желательный биологический или медицинский ответ, включая количество соединения, которое, при введению субъекту для лечения заболевания, достаточно для обеспечения такого лечения заболевания. Эффективное количество будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы и других параметров субъекта, которого лечат. Эффективное количество может включать диапазон количеств. В данной области понимают, что эффективное количество может быть в одной или более дозах, т.е. для достижения желательной конечной точки лечения может требоваться единственная доза или некоторое количество доз. Эффективное количество может рассматриваться в контексте введения одного или большего числа терапевтических агентов, и может считаться, что отдельный агент вводят в эффективном количестве, если в комбинации с одним или большем числом других агентов может быть достигнут или достигается желательный или полезный результат. Подходящие дозы любых вводимых совместно соединений могут быть (необязательно) снижены за счет объединенного действия (например, аддитивных или синергетических эффектов) соединений.As used herein, prevention or the process of prevention refers to a scheme that protects against the occurrence of a disease or disorder in such a way that the clinical symptoms of the disease do not develop. Accordingly, prevention refers to the application of therapy (eg, administering a therapeutic agent) to a subject prior to the onset of detectable signs of disease in the subject (eg, administering a therapeutic agent to a subject in the absence of a detectable infectious agent (eg, virus) in the subject). The subject may be an individual at risk for developing a disease or disorder, as in the case of an individual having one or more known risk factors associated with the development or occurrence of the disease or disorder. Accordingly, the term preventing HIV infection refers to administering to a subject who does not have detectable HIV infection an anti-HIV therapeutic substance. It is clear that the subject for the application of preventive therapy directed against HIV, may be an individual at risk of infection with the HIV virus. In the present text, an at-risk individual is an individual at risk of developing the disease being treated. An individual at risk may or may not have a detectable disease or condition, and the detectable disease may or may not have manifested prior to treatment with the methods described herein. At risk means that an individual has one or more so-called risk factors, which are measurable parameters that correlate with the development of a disease or condition and are known in the art. An individual with one or more of these risk factors is more likely to develop a disease or condition than an individual without (or without) that risk factor. For example, individuals at risk of developing AIDS are individuals with HIV. As used herein, the term effective amount refers to an amount that effectively provides a desired biological or medical response, including an amount of a compound that, when administered to a subject for the treatment of a disease, is sufficient to provide such treatment for the disease. The effective amount will vary depending on the compound, the disease and its severity, as well as the age, weight and other parameters of the subject being treated. An effective amount may include a range of amounts. It is understood in the art that the effective amount may be in one or more doses, i. a single dose or a number of doses may be required to achieve the desired endpoint of treatment. An effective amount may be considered in the context of administering one or more therapeutic agents, and a single agent may be considered to be administered in an effective amount if, in combination with one or more other agents, a desired or beneficial result can be achieved or achieved. Suitable doses of any co-administered compounds may be (optionally) reduced by the combined action (eg, additive or synergistic effects) of the compounds.

Если прямо не определено иное, настоящее раскрытие включает все таутомеры соединений согласно настоящему изобретению, описанных в настоящем документе, даже если прямо указан только один таутомер (например, подразумевается, что упоминание одной таутомерной формы включает обе таутомерные формы в тех случаях, когда может существовать пара из двух таутомерных форм). Например, при указании соединения, содержащего лактам (например, через структуру или химическое название), понятно, что соответствующий лактимный таутомер также включен в это раскрытие и описан так же, как если бы лактим был указан в явном виде отдельно или вместе с лактамом. В тех случаях, когда может существовать больше двух таутомеров, настоящее раскрытие включает все такие таутомеры, даже если химическое название и/или структура отражают только один таутомер.Unless expressly stated otherwise, this disclosure includes all tautomers of the compounds of the present invention described herein, even if only one tautomer is expressly indicated (e.g., reference to one tautomeric form is intended to include both tautomeric forms where a pair may exist. from two tautomeric forms). For example, when referring to a compound containing a lactam (eg, by structure or chemical name), it is understood that the corresponding lactim tautomer is also included in this disclosure and is described as if lactim were explicitly listed alone or together with lactam. Where more than two tautomers may exist, the present disclosure includes all such tautomers, even if the chemical name and/or structure reflects only one tautomer.

Композиции, описанные в настоящем документе, могут включать соединение согласно настоящему раскрытию в виде рацемической или нерацемической смеси стереоизомеров или могут включать соедиThe compositions described herein may include a compound of the present disclosure as a racemic or non-racemic mixture of stereoisomers, or may include compounds

- 7 040107 нение согласно настоящему раскрытию в виде по существу чистого изомера. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Соединения могут существовать в стереоизомерной форме, если они содержат один или более асимметричных центров или двойную связь с асимметричной заменой, и, соответственно, их можно получать в виде отдельных стереоизомеров или смесей. Если не указано иное, предполагается, что описание включает отдельные стереоизомеры, а также смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см., например, главу 4 Advanced Organic Chemistry, 4e изд., J. March, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 1992).- 7 040107 in accordance with the present disclosure as an essentially pure isomer. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers. Compounds can exist in stereoisomeric form if they contain one or more asymmetric centers or a double bond with an asymmetric substitution, and accordingly can be obtained as single stereoisomers or mixtures. Unless otherwise indicated, the description is intended to include individual stereoisomers as well as mixtures. Methods for determining stereochemistry and separating stereoisomers are well known in the art (see, for example, Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4e ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

Специалисту в данной области также понятно, что это раскрытие также включает любое соединение, раскрытое в настоящем документе, которое может быть обогащено по любому или всем атомам до соотношений изотопов, превышающих природные, одним или более изотопами, такими как, без ограничения, дейтерий (²Н или D).One of skill in the art will also appreciate that this disclosure also includes any compound disclosed herein that can be enriched in any or all atoms to isotope ratios in excess of natural ones in one or more isotopes, such as, but not limited to, deuterium ( ² H or D).

Также раскрыты соединения, в которых от 1 до n атомов водорода, связанных с атомом углерода, могут быть заменены на атом дейтерия или D, где n представляет собой число атомов водорода в молекуле. Как известно в данной области, атом дейтерия представляет собой нерадиоактивный изотоп атома водорода. Такие соединения могут повышать устойчивость к метаболизму и, соответственно, могут быть полезны для увеличения времени полужизни соединений при введении млекопитающему. См., например, Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируются средствами, хорошо известными в данной области, например, путем применения исходных материалов, в которых один или больше атомов водорода заменены на дейтерий.Also disclosed are compounds in which 1 to n hydrogen atoms bonded to a carbon atom can be replaced by a deuterium atom or D, where n is the number of hydrogen atoms in the molecule. As is known in the art, the deuterium atom is a non-radioactive isotope of the hydrogen atom. Such compounds may increase metabolic resistance and, accordingly, may be useful in increasing the half-life of the compounds when administered to a mammal. See, for example, Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Such compounds are synthesized by means well known in the art, for example by using starting materials in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium.

Соединения, имеющие конкретную формулу, описанную в настоящем документе, охватывают раскрытое соединение и все их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, стереоизомеры, таутомеры, пролекарства, сольваты и дейтерированные формы, если не указано иное.Compounds having the specific formula described herein encompass the disclosed compound and all pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, prodrugs, solvates, and deuterated forms thereof, unless otherwise indicated.

В зависимости от конкретных заместителей соединения формулы I могут существовать в таутомерных формах. Понятно, что для определенной структуры соединения могут существовать две и более таутомерных форм. Например, соединение формулы I (где R³ представляет собой -ОН) может существовать по меньшей мере в следующих таутомерных формах:Depending on the specific substituents, the compounds of formula I may exist in tautomeric forms. It is understood that for a particular compound structure, two or more tautomeric forms may exist. For example, a compound of formula I (where R ³ is —OH) may exist in at least the following tautomeric forms:

Как это понятно для специалиста в данной области, могут существовать различные другие таутомерные формы, и предполагается, что они входят в объем соединений формулы I. Некоторые описания в настоящем документе в явном виде указывают на их(его) таутомеры, но следует понимать, что даже при отсутствии такого выражения таутомеры предусмотрены и описаны. Далее, понятно, что соединения формулы I могут переходить из одних таутомерных форм в другие или существовать при различных соотношениях форма в зависимости от конкретного окружения соединения.As one skilled in the art will appreciate, various other tautomeric forms may exist and are intended to be included within the scope of the compounds of formula I. Some of the descriptions herein explicitly refer to their tautomers, but it should be understood that even in the absence of such expression, tautomers are contemplated and described. Further, it is understood that the compounds of formula I may change from one tautomeric form to another or exist at different form ratios depending on the specific environment of the compound.

Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут содержать хиральные центры, которые могут быть в (R)- или ^-конфигурации или которые могут включать их смесь. Соответственно, настоящее раскрытие включает стереоизомеры соединений, описанных в настоящем документе, в соответствующих случаях, по отдельности либо смешанные в любых пропорциях. Стереоизомеры могут включать перечисленные, но не ограничиваются ими: энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси и их комбинации. Такие стереоизомеры могут быть получены и разделены с использованием обычных методик, либо путем осуществления реакций энантиомерных исходных материалов, либо путем разделения изомеров соединений согласно настоящему изобретению, раскрытых в настоящем документе.The compounds disclosed herein may contain chiral centers, which may be in the (R)- or ^-configuration, or which may include a mixture of them. Accordingly, the present disclosure includes stereoisomers of the compounds described herein, as appropriate, either alone or mixed in any proportion. Stereoisomers may include, but are not limited to, enantiomers, diastereomers, racemic mixtures, and combinations thereof. Such stereoisomers can be obtained and separated using conventional techniques, either by carrying out reactions of enantiomeric starting materials, or by separating isomers of the compounds of the present invention disclosed herein.

Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут представлять собой соединения формулы (I) с одним или большим числом хиральных центов, которые могут иметь (R)- или ^-конфигурацию или которые могут включать их смесь.The compounds disclosed herein may be compounds of formula (I) with one or more chiral cents, which may have the (R)- or ^-configuration, or which may include a mixture of them.

Настоящее раскрытие включает как рацемические смеси соединения формулы I, так и выделенные изомеры формулы (I) или любого ее варианта. В случаях, когда соединение, раскрытое в настоящем до- 8 040107 кументе содержит более одного хирального центра, некоторые, ни один из или все хиральные центры могут быть энантиомерно обогащены. Соответственно, смеси соединения формулы (I) могут быть рацемическими по одному или большему числу хиральных центров и/или энантиомерно обогащенными по одному или большему числу хиральных центров. Настоящее описание относится к соединению формулы (I)The present disclosure includes both racemic mixtures of a compound of formula I and isolated isomers of formula (I) or any variant thereof. In cases where a compound disclosed herein contains more than one chiral center, some, none, or all of the chiral centers may be enantiomerically enriched. Accordingly, mixtures of a compound of formula (I) may be racemic at one or more chiral centers and/or enantiomerically enriched at one or more chiral centers. The present description relates to a compound of formula (I)

гдеWhere

Q представляет собойQ represents

X¹, X² и X³, каждый независимо, представляет собой N или C(Rⁿ), при условии, что максимум 2 из X¹, X² и X³ представляют собой N,X ¹ , X ² and X ³ are each independently N or C(R ⁿ ), provided that at most 2 of X ¹ , X ² and X ³ are N,

R¹ представляет собой -Н, -CN, -OR^a, -C(O)OR^a, галоген, C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил илиR ¹ is -H, -CN, -OR ^a , -C(O)OR ^a , halogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or

C₁.₆гетероалкил, причем каждый C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил и C₁.₆гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, _C1 . ₆ heteroalkyl, each C ₁ . ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl and C ₁ . ₆ heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R² представляет собой -Н, -CN, -OR^a, -NR^aR^b, -C(O)OR^a, галоген, C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил или C₁.₆гетероалкил, причем каждый C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил и C_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ² is -H, -CN, -OR ^a , -NR ^a R ^b , -C(O)OR ^a , halogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl or C ₁ . ₆ heteroalkyl, each C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups which may be the same or different,

R³ представляет собой -Н, -OR^a, -SR^a, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, C_1-6алkил, C_3-10циклоалкил или C_1-6гетероалкил, причем каждый C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил и C_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ³ is -H, -OR ^a , -SR ^a , -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl or C _1-6 heteroalkyl, and each C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally has 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups as substituents, which may be the same or different,

R⁴ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -CH2C(O)NR^aR^b, C1-6алкuл, C_3-10циклоалкил или C_1-6гетероалкил, причем каждый C_1-6алкuл, С_3-10циклоалкил и С_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁴ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -CH2C(O) NR ^a R ^b , C1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl or C _1-6 heteroalkyl, each C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally having 1, 2, 3 as substituents , 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁵ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -CH2C(O)NR^aR^b, С1-6алкил, С_3-10циклоалкил или С_1-6гетероалкил, причем каждый С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил и С_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁵ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -CH2C(O) NR ^a R ^b , C 1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl or C _1-6 heteroalkyl, each C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally having 1, 2, 3 as substituents , 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁶ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -CH2C(O)NR^aR^b, С1-6алкил, С_3-10циклоалкил или С_1-6гетероалкил, причем каждый С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил и С_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁶ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -CH2C(O) NR ^a R ^b , C 1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl or C _1-6 heteroalkyl, each C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally having 1, 2, 3 as substituents , 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁷ представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2, причем каждый С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил и С_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁷ is C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 1-6 heteroalkyl, halogen, -OR ^a , -CN or -NO 2 , wherein each C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally contains as substituents 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁸ представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2, причем каждый С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил и С_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁸ represents C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 1-6 heteroalkyl, halogen, -OR ^a , -CN or -NO 2, and each C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally contains in as substituents 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁹ представляет собой -Н, С_1-6алкил или С_3-10циклоалкил, причем каждый С_1-6алкил и С_3-10циклоалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁹ is -H, C _1-6 alkyl or C _3-10 cycloalkyl, each C _1-6 alkyl and C _3-10 cycloalkyl optionally having 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups as substituents, which may be the same or different,

R¹⁰ представляет собой -Н, С_1-6алкил или С_3-10циклоалкил, причем каждый С_1-6алкил и С_3-10циклоалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R¹¹ независимо представляет собой -Н, -CN, -OR^a, -C(O)OR^a, галоген, С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил или С_1-6гетероалкил, которые могут быть одинаковыми или разными, причем каждый С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил и С_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R¹² независимо представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 5-10-членный гетероциклил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, галоген, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)1-2R^a, -S(O)2F, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N3, -CN или -NO2, причем каждый С1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил и 5-10-членный гетероциклил необязательноR ¹⁰ is —H, C _1-6 alkyl or C _3-10 cycloalkyl, each C _1-6 alkyl and C _3-10 cycloalkyl optionally having 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups as substituents, which may be the same or different, each R ¹¹ is independently -H, -CN, -OR ^a , -C(O)OR ^a , halogen, C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl or C _1-6 heteroalkyl , which may be the same or different, with each C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally having 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups as substituents, which may be the same or different, each R ¹² is independently C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, C1-6 heteroalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, halogen, -OR ^a , -C(O)R ^a , -C(O)OR ^a , -C(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -NR ^a C(O)OR ^b , -SR ^a , -S(O)1 -2R ^a , -S(O)2F, -S(O)2NR ^a R ^b , -NR ^a S(O)2R ^b , -N3, -CN or -NO2, each C1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl, C _1-6 heteroalkyl and 5-10 membered hetero cyclyl optional

- 9 040107 содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из следующих групп: галоген, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)1-2R^a, -S(OhF, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N₃, -CN и -NO₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R^a и R^b независимо представляет собой -Н, -NH₂; C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил, C_1-6гетероалкил, 5-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, причем каждый C₁.₆алкил, C₃.₁oциклоалкил, C_1-6гетероалкил, 5-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹³, которые могут быть одинаковыми или разными, или R^a и R^b вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероцикл, и каждый R¹³ независимо представляет собой -CN, галоген, C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_1-6гетероалкил или 5-10-членный гетероциклил, или его таутомер или фармацевтически приемлемой соли.- 9 040107 contains 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the following groups: halogen, -OR ^a , -C(O)R ^a , -C(O)OR ^a , -C(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -NR ^a C(O)OR ^b , -SR ^a , -S(O)1-2R ^a , -S(OhF, -S(O)2NR ^a R ^b , -NR ^a S(O)2R ^b , -N ₃ , -CN and -NO ₂ which may be the same or different, each R ^a and R ^b independently represents -H, -NH ₂ ;C _{1 .6} alkyl , C _{3.10 cycloalkyl} , C _1-6 heteroalkyl, _{5-10 membered heterocyclyl, C 6.10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, each C 1.6 alkyl} , C _3.1 ocycloalkyl, C _{1- 6} heteroalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹³ groups which may be the same or different, or R ^a and R ^b together with the atom to which they are attached form a 5-10 membered heterocycle, and each R ¹³ is independently -CN, halogen, C _1-6 alkyl, C _3-10 cycloalkyl, C _1-6 heteroalkyl, or 5-10-membered heterocyclyl, or its tautomer or pharmaceutical vticheski acceptable salt.

В некоторых вариантах реализации в формуле (I) R² представляет собой -Н, -CN, -OR^a или C_1-6αл кил.In some embodiments, in formula (I), R ² is -H, -CN, -OR ^a or C _1-6 αl kil.

В некоторых вариантах реализации в формуле (I) R² представляет собой -CN.In some embodiments, in formula (I), R ² is -CN.

В одном варианте настоящее описание относится к соединениям формулы (II), которые представляют собой соединения формулы (I)In one embodiment, the present description relates to compounds of formula (II), which are compounds of formula (I)

гдеWhere

Q представляет собойQ represents

X¹, X² и X³, каждый независимо, представляет собой N или C(R11), при условии, что максимум 2 из X¹, X² и X³ представляют собой N,X ¹ , X ² and X ³ are each independently N or C(R11), provided that at most 2 of X ¹ , X ² and X ³ are N,

R¹ представляет собой -Н, -CN, -ORa, -C(O)OR^a, галоген или C_1-6алкил, причем C_1-6алкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ¹ is -H, -CN, -ORa, -C(O)OR ^a , halogen or C _1-6 alkyl, with C _1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 groups R ¹² which may be the same or different,

R³ представляет собой -Н, -OR^a, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, C_1-6алкил или C_1-6гетероалкил, причем каждый C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ³ is -H, -OR ^a , -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , C _1-6 alkyl or C _1-6 heteroalkyl, each C _1-6 alkyl and C _{1- 6} heteroalkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁴ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, C1-6алкил или C_1-6гетероалкил, причем каждый C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁴ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , C1-6 alkyl or C _1-6 heteroalkyl, each C _1-6 alkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally containing as substituents 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁵ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, C1-6алкил или C_1-6гетероалкил, причем каждый C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁵ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , C1-6 alkyl or C _1-6 heteroalkyl, each C _1-6 alkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally containing as substituents 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁶ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, C1-6алкил или C_1-6гетероалкил, причем каждый C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁶ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , C1-6 alkyl or C _1-6 heteroalkyl, each C _1-6 alkyl and C _1-6 heteroalkyl optionally containing as substituents 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different,

R⁷ представляет собой C1-6алкил, C1-6гетероалкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2, причем каждый C_1-6алкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁷ is C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, halogen, -OR ^a , -CN or -NO 2 , each C _1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups which may be the same or different

R⁸ представляет собой C1-6алкил, C1-6гетероалкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2, причем каждый C_1-6алкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁸ is C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, halogen, -OR ^a , -CN or -NO 2 , each C _1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups which may be the same or different

R⁹ представляет собой -Н или C_1-6алкил, причем C_1-6алкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными,R ⁹ is -H or C _1-6 alkyl, with C _1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups which may be the same or different,

R¹⁰ представляет собой -Н или C_1-6алкил, причем C_1-6алкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R¹¹ независимо представляет собой -Н, -CN, -OR^a, -C(O)OR^a, галоген или C_1-6алкил, которые могут быть одинаковыми или разными, причем C_1-6алкил необязательно содержит в качестве замесR ¹⁰ is —H or C _1-6 alkyl, whereby C _1-6 alkyl optionally has as substituents 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups which may be the same or different, each R ¹¹ is independently -H, -CN, -OR ^a , -C(O)OR ^a , halogen or C _1-6 alkyl, which may be the same or different, with C _1-6 alkyl optionally containing as a batch

- 10 040107 тителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹², которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R¹² независимо представляет собой C1.6αлkил, C3.10циклоалкил, C1-6гетероалкил, 5-10членный гетероциклил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил, галоген, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)1-2R^a, -S(O)2F, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N3, -CN или -NO2, причем каждый C₁_₆алкил, C₃_₁₀циклоалкил, C₁_₆гетероалкил и 5-10-членный гетероциклил необязательно содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из следующих групп: галоген, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)OR^b, -SR^a, -S(O)1-2R^a, -S(O)2F, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N3, -CN и -NO2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый R^a и R^b независимо представляет собой -Н, C₁.6αлкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.6гетероалкил, 510-членный гетероциклил, C6.₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, причем каждый C₁.₆алкил, С₃_₁₀циклоалкил, C₁.6гетероалкил, 5-10-членный гетероциклил, C6.₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹³, которые могут быть одинаковыми или разными, или R^a и R^b вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный гетероцикл, и каждый R¹³ независимо представляет собой -CN, галоген, C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.6гетероалкил или 5-10-членный гетероциклил, или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль.- 10 040107 bodies of 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹² groups, which may be the same or different, each R ¹² is independently C1.6αlkyl, C3.10cycloalkyl, C1-6heteroalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6-10aryl , 5-10 membered heteroaryl, halogen, -OR ^a , -C(O)R ^a , -C(O)OR ^a , -C(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -NR ^a C(O)OR ^b , -SR ^a , -S(O)1-2R ^a , -S(O)2F, -S(O)2NR ^a R ^b , -NR ^a S(O)2R ^b , -N3, -CN or -NO2, wherein each C ₁ _ ₆ alkyl, C ₃ _ ₁₀ cycloalkyl, C ₁ _ ₆ heteroalkyl and 5-10 membered heterocyclyl optionally contains 1, 2, 3, 4 or 5 substituents chosen from the following groups: halogen, -OR ^a , -C(O)R ^a , -C(O)OR ^a , -C(O)NR ^a R ^b , -OC(O)NR ^a R ^b , -NR ^a C (O)OR ^b , -SR ^a , -S(O)1-2R ^a , -S(O)2F, -S(O)2NR ^a R ^b , -NR ^a S(O)2R ^b , -N3, -CN and -NO2, which may be the same or different, each R ^a and R ^b independently represents -H, C ₁ .6αkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₁ .6 heteroalkyl, 510-membered heterocyclyl, C6. ₁₀ aryl or 5-10 membered heteroaryl, each C ₁ . ₆ alkyl, C ₃ _ ₁₀ cycloalkyl, C ₁ .6 heteroalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C6. ₁₀ aryl and 5-10 membered heteroaryl optionally substituted as substituents 1, 2, 3, 4 or 5 R ¹³ groups, which may be the same or different, or R ^a and R ^b together with the atom to which they are attached form 5-10 membered heterocycle, and each R ¹³ is independently -CN, halogen, C ₁ . ₆ alkyl, C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, C ₁ .6 heteroalkyl or 5-10 membered heterocyclyl, or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) Q представляет собойIn some embodiments in formulas (I) and (II), Q is

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) Q представляет собойIn some embodiments in formulas (I) and (II), Q is

WW NW.W.N

R¹⁰ . ^R10 .

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) X¹, X² и X³ каждый независимо представляет собой N или C(R11), причем 2 из X¹, X² и X³ представляют собой N. В некоторых вариантах реализации X¹, X² и X³, каждый независимо, представляет собой N или C(R11), причем один из X¹, X² и X³ представляет собой N. В некоторых вариантах реализации X¹, X² и X³, каждый независимо, представляет собой N или C(R11), причем ни один из X¹, X² и X³ не является N.In some embodiments in formulas (I) and (II), X ¹ , X ² and X ³ are each independently N or C(R11), with 2 of X ¹ , X ² and X ³ being N. In some embodiments implementations of X ¹ , X ² and X ³ are each independently N or C(R11), with one of X ¹ , X ² and X ³ being N. In some embodiments of X ¹ , X ² and X ³ , each independently is N or C(R11), and none of X ¹ , X ² and X ³ is N.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) X¹, X² и X³ каждый представляет собой C(R11). В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) X¹, X² и X³ каждый представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой N, X² представляет собой C(R11), и X³ представляет собой C(R11). В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой N, X² представляет собой СН, и X³ представляет собой СН.In some embodiments, in formulas (I) and (II), X ¹ , X ² and X ³ are each C(R11). In some embodiments, in formulas (I) and (II), X ¹ , X ² and X ³ are each CH. In some embodiments, X ¹ is N, X ² is C(R11), and X ³ is C(R11). In some embodiments, X ¹ is N, X ² is CH, and X ³ is CH.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) X¹ представляет собой N, X² представляет собой N, и X³ представляет собой C(R11). В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой N, X² представляет собой C(R11), и X³ представляет собой N. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой C(R11), X² представляет собой N, и X³ представляет собой C(R11).In some embodiments in formulas (I) and (II), X ¹ is N, X ² is N, and X ³ is C(R11). In some embodiments, X ¹ is N, X ² is C(R11), and X ³ is N. In some embodiments, X ¹ is C(R11), X ² is N, and X ³ is C(R11).

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R¹ представляет собой -Н или C1_6алкил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой C1.₆αлкил. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой метил.In some embodiments of formulas (I) and (II), R ¹ is —H or C1_6alkyl. In some embodiments, R ¹ is -H. In some embodiments, R ¹ is C1. ₆ alkyl. In some embodiments, R ¹ is methyl.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) X¹, X² и X³ представляют собой C(R11), каждый R¹¹ независимо выбран из -Н, -CN, -OR^a, галогена и C1.6алкила, и R¹ выбран из -Н, -CN, -OR^a, галогена и C1.₆алкила. В некоторых вариантах реализации X¹, X² и X³ представляют собой C(R11), каждый R¹¹ представляют собой -Н, и R¹ представляет собой -Н.In some embodiments in formulas (I) and (II), X ¹ , X ² and X ³ are C(R11), each R ¹¹ is independently selected from -H, -CN, -OR ^a , halo and C1.6 alkyl, and R ¹ is selected from -H, -CN, -OR ^a , halo and C1. ₆ alkyl. In some embodiments, X ¹ , X ² and X ³ are C(R11), each R ¹¹ is -H, and R ¹ is -H.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) X¹ представляет собой N, X² представляет собой C(Rⁿ), и X³ представляет собой C(R11), каждый R¹¹ независимо выбраны из -Н, -CN, -OR^a, галогена и C1_6алкила, и R¹ выбран из -Н, -CN, -OR^a, галогена и C1_₆αлкила. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой N, X² представляет собой C(Rⁿ), и X³ представляет собой C(Rⁿ), каждый R¹¹ представляют собой -Н, и R¹ выбран из -Н и C₁.₆αлkuлα. В некоторых вариантах реализации X¹ представляет собой N, X² представляет собой C(R11), и X³ представляет собой C(R11), каждый R¹¹ представляют собой Н, и R¹ представляет собой -Н.In some embodiments in formulas (I) and (II), X ¹ is N, X ² is C(R ⁿ ), and X ³ is C(R 11 ), each R ¹¹ is independently selected from -H, -CN , -OR ^a , halogen and C1_6 alkyl, and R ¹ is selected from -H, -CN, -OR ^a , halogen and C1_ ₆ αalkyl. In some embodiments, X ¹ is N, X ² is C(R ⁿ ), and X ³ is C(R ⁿ ), each R ¹¹ is -H, and R ¹ is selected from -H and C ₁ . ₆ αlkulα. In some embodiments, X ¹ is N, X ² is C(R11), and X ³ is C(R11), each R ¹¹ is H, and R ¹ is -H.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II)In some embodiments, in formulas (I) and (II)

формулы (I) или (II) выбраны изformulas (I) or (II) are selected from

- 11 040107- 11 040107

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II)In some embodiments, in formulas (I) and (II)

формулы (I) или (II) представляет собойformula (I) or (II) is

В некоторых вариантах реализации формулы (I) или (II) представляет собойIn some embodiments of formula (I) or (II), is

В некоторых вариантах реализации формулы (I) или (II) представляет собойIn some embodiments of formula (I) or (II), is

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R³ представляет собой -Н, -OR^a, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b, C_1-6αлкил или C_1-6гетероалкил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -Н, -OR^a, -NR^aR^b или -NHC(O)NR^aR^b. В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R³ представляет собой -NR^aR^b или -OR^a. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NH2 или -ОН.In some embodiments in formulas (I) and (II), R ³ is -H, -OR ^a , -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , C _1-6 αkyl, or C _1-6 heteroalkyl. In some embodiments, R ³ is -H, -OR ^a , -NR ^a R ^b , or -NHC(O)NR ^a R ^b . In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ³ is -NR ^a R ^b or -OR ^a . In some embodiments, R ³ is -NH2 or -OH.

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NR^aR^b. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NR^aR^b, причем каждый R^a и R^b независимо представляет собой -Н или C_1-6αлкил, где C_1-6алкил необязательно содержит в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 групп R¹³. В неIn some embodiments, R ³ is -NR ^a R ^b . In some embodiments, R ³ is -NR ^a R ^b , where R ^a and R ^b are each independently -H or C _1-6 αkyl, where C _1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 groups R ¹³ . In not

- 12 040107 которых вариантах реализации R³ представляет собой -NR^aR^b, причем каждый R^a и R^b независимо представляет собой -Н или C₁.₆алкил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NR^aR^b, причем каждый R^a и R^b независимо представляет собой -Н, метил, бутил или циклопропилметил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NH2.- 12 040107 in which embodiments R ³ is -NR ^a R ^b , wherein R ^a and R ^b are each independently -H or C ₁ . ₆ alkyl. In some embodiments, R ³ is -NR ^a R ^b , where R ^a and R ^b are each independently -H, methyl, butyl, or cyclopropylmethyl. In some embodiments, R ³ is -NH2.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R³ представляет собой -OR^a. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -ОН.In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ³ is -OR ^a . In some embodiments, R ³ is -OH.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R³ представляет собой -Н. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NHC(O)NR^aR^b.In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ³ is -H. In some embodiments, R ³ is -NHC(O)NR ^a R ^b .

В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой -NHC(O)NH2.In some embodiments, R ³ is -NHC(O)NH2.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁴ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C₁.₆алкил. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -Н или -OR^a.In some embodiments in formulas (I) and (II), R ⁴ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^{b ,} or C ₁ . ₆ alkyl. In some embodiments, R ⁴ is -H or -OR ^a .

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁵ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C1.6алкил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b или C1.₆αлкил.In some embodiments in formulas (I) and (II), R ⁵ is -H, -OR ^a , halo, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^{b ,} or C1. 6alkyl. In some embodiments, R ⁵ is -H, -OR ^a , halo, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b or C1. ₆ alkyl.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁶ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C₁.₆алкил. В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁶ представляет собой -Н.In some embodiments in formulas (I) and (II), R ⁶ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b , or C ₁ . ₆ alkyl. In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ⁶ is -H.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) два из R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой -Н, и один из R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -Н, OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C1.6αлкил. В некоторых вариантах реализации два из R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой -Н и один из R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -NR^aR^b или C1.₆αлкил. В некоторых вариантах реализации два из R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой -Н и один из R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -Н, -OCH3, галоген, -NO2, -NH2 или метил.In some embodiments in formulas (I) and (II), two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are -H and one of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is -H, OR ^a , halogen, - NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b or C1.6αkyl. In some embodiments, two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are -H and one of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -NR ^a R ^b or C1 . ₆ alkyl. In some embodiments, two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are -H and one of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is -H, -OCH3, halo, -NO2, -NH2 or methyl.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой -Н.In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are -H.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁷ представляет собой C1.6алкил, C1.6гетероалкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2. В некоторых вариантах реализации R⁷ представляет собой C1.₆αлкил, галоген или -OR^a.In some embodiments in formulas (I) and (II), R ⁷ is C1.6 alkyl, C1.6 heteroalkyl, halo, -OR ^a , -CN, or -NO2. In some embodiments, R ⁷ is C1. ₆ αkyl, halogen or -OR ^a .

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁸ представляет собой C1.6алкил, C1.6гетероалкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2. В некоторых вариантах реализации R⁸ представляет собой C1.₆αлкил, галоген или -OR^a.In some embodiments in formulas (I) and (II), R ⁸ is C1.6 alkyl, C1.6 heteroalkyl, halo, -OR ^a , -CN, or -NO2. In some embodiments, R ⁸ is C1. ₆ αkyl, halogen or -OR ^a .

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁷ и R⁸ являются одинаковыми и выбраны из C₁.₆алкила, C₁.₆гетероалкила, галогена, -OR^a, -CN и -NO2.In some embodiments in formulas (I) and (II), R ⁷ and R ⁸ are the same and are selected from C ₁ . ₆ alkyl, C ₁ . ₆ heteroalkyl, halogen, -OR ^a , -CN and -NO2.

В некоторых вариантах реализации R⁷ и R⁸ являются одинаковыми и выбраны из C₁.₆алкила, галоген или -OR^a.In some embodiments, R ⁷ and R ⁸ are the same and are selected from C ₁ . ₆ alkyl, halogen or -OR ^a .

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁷ и R⁸ представляют собой C₁.₆алкил. В некоторых вариантах реализации R⁷ и R⁸ представляют собой метил.In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ⁷ and R ⁸ are C ₁ . ₆ alkyl. In some embodiments, R ⁷ and R ⁸ are methyl.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁷ и R⁸ представляют собой -OR^a. В некоторых вариантах реализации R⁷ и R⁸ представляют собой -OCH₃.In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ⁷ and R ⁸ are -OR ^a . In some embodiments, R ⁷ and R ⁸ are -OCH ₃ .

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁷ и R⁸ представляют собой галоген. В некоторых вариантах реализации R⁷ и R⁸ представляют собой фтор.In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ⁷ and R ⁸ are halogen. In some embodiments, R ⁷ and R ⁸ are fluoro.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁹ представляет собой -Н или C₁.₆алкил. В некоторых вариантах реализации R⁹ представляет собой -Н или метил.In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ⁹ is -H or C ₁ . ₆ alkyl. In some embodiments, R ⁹ is -H or methyl.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R¹⁰ представляет собой -Н или C₁.₆алкил. В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R¹⁰ представляет собой -Н или метил.In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ¹⁰ is -H or C ₁ . ₆ alkyl. In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ¹⁰ is -H or methyl.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁹ представляет собой -Н или C1.6алкил, и R¹⁰ представляет собой -Н или C1.₆алкил. В некоторых вариантах реализации R⁹ представляет собой -Н или метил, и R¹⁰ представляет собой -Н или метил. В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) R⁹ и R¹⁰ представляют собой -Н.In some embodiments in formulas (I) and (II), R ⁹ is -H or C1.6 alkyl, and R ¹⁰ is -H or C1. ₆ alkyl. In some embodiments, R ⁹ is -H or methyl, and R ¹⁰ is -H or methyl. In some embodiments, in formulas (I) and (II), R ⁹ and R ¹⁰ are —H.

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) Q выбран изIn some embodiments in formulas (I) and (II), Q is selected from

В некоторых вариантах реализации в формулах (I) и (II) Q представляет собой ^N,In some embodiments in formulas (I) and (II), Q is ^N ,

Понятно, что любую переменную для Q формул (I) и (II) можно комбинировать с любой переменной R³ в формулах (I) и (II), так же, как если бы каждая комбинация была приведена в явном виде и от- 13 040107 дельно. Например, в одном варианте формул (I) и (II) Q представляет собой R³ представляет собой -NH₂.It is understood that any variable for Q of formulas (I) and (II) can be combined with any variable R ³ in formulas (I) and (II), just as if each combination were given explicitly and from - 13 040107 sensibly. For example, in one embodiment of formulas (I) and (II), Q is R ³ is -NH ₂ .

иAnd

В другом варианте Q представляет собой и R³ представляет собой -ОН.In another embodiment, Q is and R ³ is -OH.

Понятно, что любую переменную для R⁷ формул (I) и (II) можно комбинировать с любой переменной R³ в формулах (I) и (II), так же, как если бы каждая комбинация была приведена в явном виде и отдельно. Например, в одном варианте формул (I) и (II) R⁷ представляет собой метил, и R³ представляет собой -NH₂. В другом варианте R⁷ представляет собой метил, и R³ представляет собой -ОН. Понятно, что любую переменную для R⁸ формулы (I) и (II) можно комбинировать с любой переменной R³ в формуле (I) и (II), так же как, если бы каждая комбинация была приведена в явном виде и отдельно. Например, в одном варианте формул (I) и (II) R⁸ представляет собой метил, и R³ представляет собой -NH2. В другом варианте R⁸ представляет собой метил, и R³ представляет собой -ОН.It is understood that any variable for R ⁷ formulas (I) and (II) can be combined with any R ³ variable in formulas (I) and (II), just as if each combination were given explicitly and separately. For example, in one embodiment of formulas (I) and (II), R ⁷ is methyl and R ³ is -NH ₂ . In another embodiment, R ⁷ is methyl and R ³ is —OH. It is understood that any variable for R ⁸ of formulas (I) and (II) can be combined with any R ³ variable in formulas (I) and (II), just as if each combination were given explicitly and separately. For example, in one embodiment of formulas (I) and (II), R ⁸ is methyl and R ³ is -NH2. In another embodiment, R ⁸ is methyl and R ³ is —OH.

Понятно, что любую переменную для R⁴, R⁵ и R⁶ формул (I) и (II) можно комбинировать с любой переменной R³ в формулах (I) и (II), так же, как если бы каждая комбинация была приведена в явном виде и отдельно. Например, в одном варианте формул (I) и (II) R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой -Н, и R³ представляет собой -NH₂. В другом варианте R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой -Н, и R³ представляет собой -ОН.It is understood that any variable for R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ of formulas (I) and (II) can be combined with any variable R ³ in formulas (I) and (II), just as if each combination were given in explicitly and separately. For example, in one embodiment of formulas (I) and (II), R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each —H, and R ³ is —NH ₂ . In another embodiment, R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each -H, and R ³ is -OH.

Понятно, что любую переменную для X¹, X² и X³ формул (I) и (II) можно комбинировать с любой переменной R³ в формуле (I) и (II), так же, как если бы каждая комбинация была приведена в явном виде и отдельно. Например, в одном варианте формул (I) и (II) X¹, X² и X³ каждый представляет собой СН, и R³ представляет собой -NH2. В одном варианте формул (I) и (II), X¹ представляет собой N, X² представляет собой СН, и X³ представляет собой СН, и R³ представляет собой -NH2. В другом варианте X¹ представляет собой N, X² представляет собой СН, и X³ представляет собой СН, и R³ представляет собой -ОН. В другом варианте X¹, X² и X³ каждый представляет собой СН, и R³ представляет собой -ОН. Понятно, что любую переменную для R¹ формул (I) и (II) можно комбинировать с любой переменной R³ в формулах (I) и (II), так же, как если бы каждая комбинация была приведена в явном виде и отдельно. Например, в одном варианте формул (I) и (II) R¹ представляет собой водород, и R³ представляет собой -NH₂. В другом варианте R¹ представляет собой водород, и R³ представляет собой -ОН. В некоторых вариантах реализации формул (I) и (II), где R³ представляет собой -NH2, соединение могут иметь один или более из следующих структурных признаков:It is understood that any variable for X ¹ , X ² and X ³ of formulas (I) and (II) can be combined with any variable R ³ in formulas (I) and (II), just as if each combination were given in explicitly and separately. For example, in one embodiment of formulas (I) and (II), X ¹ , X ² and X ³ are each CH and R ³ is -NH2. In one embodiment of formulas (I) and (II), X ¹ is N, X ² is CH, and X ³ is CH and R ³ is -NH2. In another embodiment, X ¹ is N, X ² is CH, and X ³ is CH, and R ³ is —OH. In another embodiment, X ¹ , X ² and X ³ are each CH and R ³ is —OH. It is understood that any variable for R ¹ of formulas (I) and (II) can be combined with any variable of R ³ in formulas (I) and (II), just as if each combination were given explicitly and separately. For example, in one embodiment of formulas (I) and (II), R ¹ is hydrogen and R ³ is —NH ₂ . In another embodiment, R ¹ is hydrogen and R ³ is —OH. In some embodiments of formulas (I) and (II), where R ³ is -NH 2 , the compound may have one or more of the following structural features:

a) X¹, X² и X³ каждый представляет собой СН,a) X ¹ , X ² and X ³ are each CH,

b) R⁷ представляет собой метил,b) R ⁷ is methyl,

c) R⁸ представляет собой метил,c) R ⁸ is methyl,

d) Q представляет собойd) Q is

е) R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой -Н.e) R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each -H.

В одном варианте соединения соответствуют по меньшей мере одному из признаков (а)-(е). В другом варианте соединения соответствуют двум или больше (а в некоторых вариантах всем) из признаков (а)-(е). В конкретном варианте соединения соответствуют признаку (а). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а), (b) и (с). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а) и (d). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а) и (е). В некоторых вариантах реализации формул (I) и (II), где R³ представляет собой -ОН, соединение могут иметь один или более из следующих структурных признаков:In one embodiment, the compounds correspond to at least one of features (a)-(e). In another embodiment, the compounds correspond to two or more (and in some embodiments, all) of features (a)-(e). In a particular embodiment, the compounds correspond to feature (a). In another embodiment, the compounds correspond to features (a), (b) and (c). In another embodiment, the compounds correspond to features (a) and (d). In another embodiment, the compounds correspond to features (a) and (e). In some embodiments of formulas (I) and (II) wherein R ³ is —OH, the compound may have one or more of the following structural features:

a) X¹ представляет собой N, X² представляет собой СН, и X³ представляет собой СН,a) X ¹ is N, X ² is CH, and X ³ is CH,

b) R⁷ представляет собой метил,b) R ⁷ is methyl,

c) R⁸ представляет собой метил,c) R ⁸ is methyl,

d) Q представляет собой ^N, иd) Q is ^N , and

е) R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой -Н.e) R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each -H.

В одном варианте соединения соответствуют по меньшей мере одному из признаков (а)-(е). В другом варианте соединения соответствуют двум или больше (признаков (а)-(е), а в некоторых вариантахIn one embodiment, the compounds correspond to at least one of features (a)-(e). In another embodiment, the compounds correspond to two or more (features (a)-(e), and in some embodiments

- 14 040107 всем). В конкретном варианте соединения соответствуют признаку (а). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а), (b) и (с). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а) и (d). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а) и (е). В некоторых вариантах реализации формул (I) и (II), где Q представляет собой ^N, соединение могут иметь один или более из следующих структурных признаков:- 14 040107 to all). In a particular embodiment, the compounds correspond to feature (a). In another embodiment, the compounds correspond to features (a), (b) and (c). In another embodiment, the compounds correspond to features (a) and (d). In another embodiment, the compounds correspond to features (a) and (e). In some embodiments of formulas (I) and (II), where Q is ^N , the compound may have one or more of the following structural features:

а) X¹, X² и X³ каждый представляет собой СН или X¹ представляет собой N, X² представляет собой СН, и X³ представляет собой СН,a) X ¹ , X ² and X ³ are each CH or X ¹ is N, X ² is CH and X ³ is CH,

b) R³ представляет собой -NH₂ или -ОН,b) R ³ is -NH ₂ or -OH,

c) R⁷ и R⁸ представляют собой метил,c) R ⁷ and R ⁸ are methyl,

d) R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой -Н.d) R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each -H.

В одном варианте соединения соответствуют по меньшей мере одному из признаков (a)-(d). В другом варианте соединения соответствуют двум или больше признаков (a)-(d) (а в некоторых вариантах всем). В конкретном варианте соединения соответствуют признаку (а). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а) и (b). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а), (b) и (с). В другом варианте соединения соответствуют признакам (а), b) и (d). Настоящее раскрытие относится к следующим соединениям или их фармацевтически приемлемым солям.In one embodiment, the compounds correspond to at least one of features (a)-(d). In another embodiment, the compounds correspond to two or more features (a)-(d) (and in some embodiments all). In a particular embodiment, the compounds correspond to feature (a). In another embodiment, the compounds correspond to features (a) and (b). In another embodiment, the compounds correspond to features (a), (b) and (c). In another embodiment, the compounds correspond to features (a), b) and (d). The present disclosure relates to the following compounds or their pharmaceutically acceptable salts.

- 15 040107- 15 040107

- 16 040107- 16 040107

- 17 040107- 17 040107

- 18 040107- 18 040107

nh₂ hh ₂ 15 15 kJ kJ ^N II ^N II 'NH if 'NH if I I I I II N II N 11 N 11 N nh₂ hh ₂ ^N II ^N II Ί\Γ Ί\Γ 'NH 'NH kJ kJ _x if _x if 16 16 I I I I II N II N 11 N 11 N nh₂ hh ₂ ^iT*** ^iT*** ^N ^N N^ N^ 'NH 'NH jj |J jj |J ^N ^N 17 17 I I I I II N II N 11 N 11 N nh₂ hh ₂ ^N ^N N^ N^ 'NH 'NH [Γ [Γ A_n hA _n h 18 18 I I I I II N II N 11 N 11 N

- 19 040107- 19 040107

- 20 040107- 20 040107

- 21 040107- 21 040107

- 22 040107- 22 040107

- 23 040107- 23 040107

nh₂ ЧА L jj* r c II Nnh ₂ NA L jj* rc II N NH II N NH II N 35 35 nh₂ hh ₂ II II NH NH г c g c ^N ^N 36 36 I I I I II N II N 11 N 11 N 0 0 A A HN HN nh₂ hh ₂ || || NH NH У c c 37 37 I I I I II N II N 11 N 11 N nh₂ hh ₂ || || NH NH V V ^jj ^jj 38 38 I I I I II N II N 11 N 11 N

- 24 040107- 24 040107

Настоящее раскрытие относится к следующему соединению или его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли:The present disclosure relates to the following compound, or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:

Настоящее раскрытие относится к следующему соединению или его фармацевтически приемлемой соли:The present disclosure relates to the following compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

- 25 040107- 25 040107

ОABOUT

NN

N и его таутомерам, таким какN and its tautomers such as

ОНHE

NN

N .N.

Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions

Фармацевтические композиции, содержащие соединения, раскрытые в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть изготовлены с использованием обычных носителей (например, неактивного ингредиента или вспомогательного материала), которые могут быть выбраны в соответствии с обычной практикой. Таблетки могут содержать вспомогательные вещества, включая скользящие вещества, наполнители, связующие и т.п. Водные композиции могут быть изготовлены в стерильной форме, и, в случае когда они предназначены для доставки путем, отличным от перорального, обычно могут быть изотоническими. Все композиции могут дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как описаны у Rowe с соавт., Handbook of Pharmaceutical Вспомогательные вещества, 5^е издание, American Pharmacists Association, 1986. Вспомогательные вещества могут содержать аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводороды, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеаровая кислота и т.п. В некоторых вариантах реализации композиция относится к твердой лекарственной форме, включая твердую пероральную лекарственную форму. рН композиции может варьировать в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 11, но обычно составляет приблизительно от 7 до 10.Pharmaceutical compositions containing the compounds disclosed herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be prepared using conventional carriers (eg, inactive ingredient or auxiliary material), which may be selected in accordance with normal practice. Tablets may contain excipients, including lubricants, fillers, binders, and the like. Aqueous compositions may be formulated in sterile form and, when intended for delivery by a route other than oral, may generally be isotonic. All formulations may additionally contain excipients such as those described by Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, ^5th edition, American Pharmacists Association, 1986. Excipients may contain ascorbic acid and other antioxidants, chelating agents such as EDTA, hydrocarbons such as dextrin, hydroxyalkylcellulose, hydroxyalkylmethylcellulose, stearic acid, and the like. In some embodiments, the composition refers to a solid dosage form, including a solid oral dosage form. The pH of the composition may range from about 3 to about 11, but is usually about 7 to 10.

Хотя активные ингредиенты можно вводить отдельно, может быть предпочтительно, если они представлены в форме фармацевтических композиций. Композиции, как для ветеринарного применения, так и для применения у человека, содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), совместно с одним или большим числом фармацевтически приемлемых носителей и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и один другой терапевтический ингредиент. Носитель (носители) являются приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами композиции и физиологически безопасны для реципиента композиции.While the active ingredients may be administered separately, it may be preferred if they are presented in the form of pharmaceutical compositions. Compositions, both for veterinary use and for use in humans, contain at least one compound of formula (I), together with one or more pharmaceutically acceptable carriers and optionally other therapeutic ingredients. In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I), or a tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable carrier, and one other therapeutic ingredient. The carrier(s) are acceptable in the sense that they are compatible with the other ingredients of the composition and are physiologically safe for the recipient of the composition.

Композиции представляют собой композиции, подходящие для различных путей введения, включая пероральное введение. Композиции могут быть представлены в удобной дозированной лекарственной форме и могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Такие способы включают этап объединения активного ингредиента (например, соединения формулы (I) или его фармацевтической соли) с одним или большим числом неактивных ингредиентов (например, носителем, вспомогательным фармацевтическим веществом и т.д.). Композиции могут быть получены путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или и тем, и другим, с последующим формованием продукта (при необходимости). Методики изготовления в целом описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^е издание, Lippincott Wiliams & Wilkins, Philadelphia, Пенсильвания, 2006 (США). Описанные в настоящем документе композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц (дозированная лекарственная форма), включая, без ограничения: капсулы, сашеThe compositions are compositions suitable for various routes of administration, including oral administration. The compositions may be presented in a convenient dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art. Such methods include the step of bringing into association an active ingredient (eg a compound of formula (I) or a pharmaceutical salt thereof) with one or more inactive ingredients (eg a carrier, pharmaceutical excipient, etc.). Compositions can be prepared by uniformly and thoroughly mixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, followed by shaping the product (if necessary). Manufacturing techniques are generally described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ^21st edition, Lippincott Wiliams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2006 (USA). The compositions described herein suitable for oral administration may be presented as discrete units (dosage dosage form), including, without limitation: capsules, sachets

- 26 040107 или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента.- 26 040107 or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient.

Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, содержат одно или более соединений, раскрытых в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами и необязательно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть представлены в любой форме, подходящей для предполагаемого пути введения. При применении для перорального применения, например, могут быть изготовлены таблетки, троше, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть изготовлены в соответствии с любым известным в данной области способом изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или больше агентов, включая подсластители, вкусоароматические агенты, красители и консерванты, которые позволяют получить съедобный препарат. Приемлемы таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, подходящим для изготовления таблеток. Эти вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат натрия или кальция, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия, гранулирующие вещества и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеаровая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное с использованием любых известных методик, включая микроинкапсуляцию, для задержки дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает устойчивое действие в течение более продолжительного периода. Например, можно применять замедляющий материал, такой как глицерилмоностеарат, отдельно или в комбинации с воском. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с неактивными ингредиентами для получения лекарственной формы, может варьировать в зависимости от предполагаемого субъекта лечения и конкретного пути введения. Например, в некоторых вариантах реализации лекарственная форма для перорального введения людям может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного материала, объединенного с подходящим и удобным количеством материала - носителя (например, неактивного ингредиента или вспомогательного материала). В некоторых вариантах реализации материал-носитель варьирует от приблизительно 5 до приблизительно 95% от всей композиции (масс.:масс.). Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, композиции согласно этим вариантам реализации могут включать другие агенты, обычно применяемые в данной области, в зависимости от типа конкретной композиции, например композиции, подходящие для перорального применения, могут включать вкусоароматические вещества.The pharmaceutical compositions disclosed herein comprise one or more of the compounds disclosed herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, and optionally other therapeutic agents. Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be presented in any form suitable for the intended route of administration. When used for oral administration, for example, tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs can be prepared. Compositions intended for oral administration may be prepared in accordance with any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents, including sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives, which allow you to get a edible preparation. Suitable tablets are those containing the active ingredient in admixture with a non-toxic pharmaceutically acceptable excipient suitable for the manufacture of tablets. These excipients can be, for example, inert diluents such as sodium or calcium carbonate, lactose, lactose monohydrate, sodium croscarmellose, povidone, calcium or sodium phosphate, granulating agents and disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as as cellulose, microcrystalline cellulose, starch, gelatin or gum arabic and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated or may be coated using any of the known techniques, including microencapsulation, to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, resulting in sustained action over a longer period. For example, a retarding material such as glyceryl monostearate can be used alone or in combination with a wax. The amount of active ingredient that can be combined with inactive ingredients to form a dosage form may vary depending on the intended subject of treatment and the particular route of administration. For example, in some embodiments, a dosage form for oral administration to humans may contain from about 1 to 1000 mg of active material combined with a suitable and convenient amount of carrier material (eg, inactive ingredient or auxiliary material). In some embodiments, the carrier material ranges from about 5% to about 95% of the total composition (w:w). It should be understood that, in addition to the ingredients specifically mentioned above, compositions according to these embodiments may include other agents commonly used in the art, depending on the type of particular composition, for example, compositions suitable for oral administration may include flavoring agents.

В некоторых вариантах реализации композиция, содержащая раскрытый в настоящем документе активный ингредиент (соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), в одном варианте не содержит агентов, которые влияют на скорость, с которой метаболизируется активный ингредиент. Соответственно, понятно, что композиции, содержащие соединение формулы (I), в некоторых вариантах реализации не содержат агентов, которые могли бы повлиять на (например, замедлить, затруднить или задержать) метаболизм соединения формулы (I) или какой-либо другого активного ингредиента, вводимого раздельно, последовательно или одновременно с соединением формулы (I). Также понятно, что любой из способов, наборов, изделий и т.п., подробно описанных в настоящих документах, в некоторых вариантах реализации не содержит агентов, которые могли бы повлиять (например, замедлить, затруднить или задержать) на метаболизм соединения формулы (I) или какого-либо другого активного ингредиента, вводимого раздельно, последовательно или одновременно с соединением любой формулы (I).In some embodiments, a composition containing an active ingredient disclosed herein (a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in one embodiment does not contain agents that affect the rate at which the active ingredient is metabolized. Accordingly, it is understood that compositions containing a compound of formula (I) in some embodiments do not contain agents that would interfere with (e.g., slow, impede or delay) the metabolism of the compound of formula (I) or any other active ingredient, administered separately, sequentially or simultaneously with the compound of formula (I). It is also understood that any of the methods, kits, articles, and the like detailed herein, in some embodiments, does not contain agents that would affect (e.g., slow, hinder, or delay) the metabolism of a compound of formula (I ) or any other active ingredient administered separately, sequentially or simultaneously with the compound of any formula (I).

Способы примененияApplication methods

В настоящем документе раскрыт способ ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли этому индивидууму. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в этом, представляет собой человека, инфицированного ВИЧ. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в этом, представляет собой человека, инфицированного ВИЧ, у которого еще не развился СПИД. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в этом, представляет собой индивидуума, подверженного риску развития СПИД. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в этом, представляет собой человека, инфицированного ВИЧ, у которого уже развился СПИД. В некоторых вариантах реализации раскрытых в настоящем документе способов соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводят этому индивидууму раздельно, последовательно или одновременно с другим активным ингредиентом для лечения ВИЧ, таким как соединения, ингибирующие протеазу ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы gp41, ингибиторы CXCR4, ингибиторы gp120, ингибиторы CCR5, ингибиторы полимеризации капсида и другие лекарственные средства для лечения ВИЧ и их комбинации.Disclosed herein is a method for inhibiting HIV reverse transcriptase in an individual in need thereof, comprising administering a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to that individual. In some embodiments, the individual in need thereof is a human infected with HIV. In some embodiments, the individual in need thereof is a human infected with HIV who has not yet developed AIDS. In some embodiments, the individual in need thereof is an individual at risk for developing AIDS. In some embodiments, the individual in need thereof is a human infected with HIV who has already developed AIDS. In some embodiments of the methods disclosed herein, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to that individual separately, sequentially, or simultaneously with another HIV treatment active ingredient, such as HIV protease inhibitory compounds, non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV nucleotide reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, gp41 inhibitors, CXCR4 inhibitors, gp120 inhibitors, CCR5 inhibitors, capsid polymerization inhibitors, and other drugs for the treatment of HIV, and combinations thereof.

- 27 040107- 27 040107

В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у индивидуума (например, человека), включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли этому индивидууму.In some embodiments, a method of treating or preventing HIV infection in an individual (eg, a human) is disclosed, comprising administering a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to that individual.

В некоторых вариантах реализации раскрыт способ ингибирования репликации вируса ВИЧ, лечения СПИД или задержки возникновения СПИД у индивидуума (например, человека), включающий введение соединения любой из формул (I) или его фармацевтически приемлемой соли этому индивидууму. В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у индивидуума (например, человека), включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли этому индивидууму. В некоторых вариантах реализации индивидуум подвержен риску инфицирования вирусом ВИЧ, как в случае субъекта, имеющего один или больше известных факторов риска, связанных с инфицированием вирусом ВИЧ. В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у индивидуума (например, человека), включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли этому индивидууму.In some embodiments, a method is disclosed for inhibiting HIV virus replication, treating AIDS, or delaying the onset of AIDS in an individual (e.g., human), comprising administering a compound of any of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to that individual. In some embodiments, a method of treating or preventing HIV infection in an individual (eg, a human) is disclosed, comprising administering a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to that individual. In some embodiments, the individual is at risk of infection with the HIV virus, as in the case of a subject having one or more known risk factors associated with infection with the HIV virus. In some embodiments, a method for treating an HIV infection in an individual (eg, a human) is provided, comprising administering a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to that individual.

В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции у индивидуума (например, человека), включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их комбинаций.In some embodiments, a method of treating HIV infection in an individual (e.g., a human) is disclosed, comprising administering to an individual in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more additional therapeutic agents. agents selected from the group consisting of HIV protease inhibiting compounds, non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors, HIV nucleotide reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, gp41 inhibitors, CXCR4 inhibitors, gp120 inhibitors, CCR5 inhibitors, polymerization inhibitors capsid and other drugs for the treatment of HIV and combinations thereof.

В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицинской терапии ВИЧ-инфекции (например, ВИЧ-1) или репликации вируса ВИЧ (например, HIV-1) или СПИД или задержки возникновения СПИД у индивидуума (например, человека). В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение любой из формул (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции, или репликации ВИЧ, или СПИД, или задержки возникновения СПИД у индивидуума (например, человека). Один из вариантов реализации относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции или СПИД или для применения в терапевтическом лечении или задержке возникновения СПИД. В некоторых вариантах реализации раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции у индивидуума (например, человека). В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение любой из формул (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is disclosed for use in the medical therapy of HIV infection (e.g., HIV-1) or replication of an HIV (e.g., HIV-1) or AIDS virus, or delaying the onset of AIDS in an individual ( e.g. a person). In some embodiments, a compound of any of formulas (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is disclosed for use in the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infection, or HIV replication, or AIDS, or delaying the onset of AIDS in an individual (e.g., human). One embodiment relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prophylactic or therapeutic treatment of HIV infection or AIDS, or for use in the therapeutic treatment or delay of the onset of AIDS. In some embodiments, the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infection in an individual (eg, human) is disclosed. In some embodiments, a compound of any of formulas (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is disclosed for use in the prevention or therapeutic treatment of HIV infection.

В некоторых вариантах реализации в способах применения осуществляют введение индивидууму (например, человеку), нуждающемуся в лечении. В некоторых вариантах реализации в способах применения осуществляют введение индивидууму (например, человеку), подверженному риску развития СПИД.In some embodiments, the methods of use are administered to an individual (eg, human) in need of treatment. In some embodiments, the methods of use are administered to an individual (eg, a human) at risk of developing AIDS.

В настоящем документе раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. В одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для применения в способе лечения ВИЧ-инфекции, или репликации ВИЧ, или СПИД, или задержки возникновения СПИД у индивидуума (например, человека).Disclosed herein is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in therapy. In one embodiment, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is for use in a method of treating HIV infection, or replication of HIV, or AIDS, or delaying the onset of AIDS in an individual (eg, human).

Также в настоящем документе раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в этом, представляет собой человека, инфицированного ВИЧ. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в этом, представляет собой человека, инфицированного ВИЧ, у которого еще не развился СПИД. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в этом, представляет собой индивидуума, подверженного риску развития СПИД. В некоторых вариантах реализации индивидуум, нуждающийся в этом, представляет собой человека, инфицированного ВИЧ, и у которого уже развился СПИД.Also disclosed herein is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method for treating or preventing HIV in an individual in need thereof. In some embodiments, the individual in need thereof is a human infected with HIV. In some embodiments, the individual in need thereof is a human infected with HIV who has not yet developed AIDS. In some embodiments, the individual in need thereof is an individual at risk for developing AIDS. In some embodiments, the individual in need thereof is a human infected with HIV and who has already developed AIDS.

Также в настоящем документе раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапевтическом лечении или задержке возникновения СПИД.Also disclosed herein is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the therapeutic treatment or delay of the onset of AIDS.

Также в настоящем документе раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактическом или терапевтическом лечении ВИЧ-инфекции.Also disclosed herein is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prophylactic or therapeutic treatment of HIV infection.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться в качестве исследовательского инструмента (например, для изучения ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ у субъекта или in vitro).In some embodiments, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used as a research tool (eg, to study inhibition of HIV reverse transcriptase in a subject or in vitro).

Пути введенияRoutes of administration

Одно или более раскрытых в настоящем документе соединений, имеющих формулу (I) (также называемых в настоящем документе активными ингредиентами), можно вводить с применением любого путиOne or more of the compounds of formula (I) disclosed herein (also referred to herein as active ingredients) may be administered using any route.

- 28 040107 введения, подходящего для заболевания, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, топическое (включая буккальный и сублингвальный), трансдермальный, вагинальное и парентеральное (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Понятно, что предпочтительный путь введения может варьировать в зависимости от, например, состояния реципиента. В некоторых вариантах реализации раскрытые соединения являются биодоступными при пероральном введении и могут вводиться перорально.- 28 040107 administration suitable for the disease being treated. Suitable routes include oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual), transdermal, vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, intrathecal and epidural) and the like. It is understood that the preferred route of administration may vary depending on, for example, the condition of the recipient. In some embodiments, the disclosed compounds are orally bioavailable and may be administered orally.

Схема примененияApplication scheme

Соединения, такие как соединение формулы (I), можно вводить индивидууму в соответствии с эффективной схемой применения в течение желаемого периода времени или срока, такого как по меньшей мере приблизительно один месяц, по меньшей мере приблизительно 2 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяца, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев или больше. В одном варианте соединение вводят по схеме, предусматривающей ежедневное введение или введение с перерывами в течение жизни индивидуума.Compounds, such as a compound of formula (I), may be administered to an individual in accordance with an effective dosage regimen for a desired period of time or duration, such as at least about one month, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 6 months, or at least about 12 months or more. In one embodiment, the compound is administered on a daily or intermittent schedule for the lifetime of the individual.

Дозировка или частота введения соединения формулы (I) могут быть откорректированы в течение курса лечения на основании суждения врача, который осуществляет введение.The dosage or frequency of administration of a compound of formula (I) may be adjusted during the course of treatment based on the judgment of the administering physician.

Соединение можно вводить индивидууму (например, человеку) в эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации соединение вводят один раз в день.The compound can be administered to an individual (eg, a human) in an effective amount. In some embodiments, the compound is administered once a day.

Соединение, раскрытое в настоящем документе (например, любое соединение формулы (I)) можно вводить при величине дозировки соединения формулы I, которая является эффективной. Например, величина дозировки может составлять от 10 до 1000 мг соединения, например от 75 до 100 мг соединения.A compound disclosed herein (eg, any compound of formula (I)) may be administered at a dosage level of a compound of formula I that is effective. For example, the dosage amount may be from 10 to 1000 mg of the compound, for example from 75 to 100 mg of the compound.

КомбинацииCombinations

В некоторых вариантах реализации раскрыт способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у человека с этой инфекцией или риском инфекции, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более (например, одного, двух, трех, одного или двух, или от одного до трех) дополнительных терапевтических агентов. В одном варианте реализации раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции у человека с этой инфекцией или риском инфекции, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более (например, одного, двух, трех, одного или двух, или от одного до трех) дополнительных терапевтических агентов.In some embodiments, a method is disclosed for treating or preventing HIV infection in a human with or at risk of infection, comprising administering to said human a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more ( for example, one, two, three, one or two, or one to three) additional therapeutic agents. In one embodiment, a method is disclosed for treating HIV infection in a human with or at risk of infection, comprising administering to said human a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more (e.g., one, two, three, one or two, or one to three) additional therapeutic agents.

В некоторых вариантах реализации настоящее раскрытие относится к способу лечения ВИЧинфекции, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе или ее фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, которые подходят для лечения ВИЧ-инфекции.In some embodiments, the present disclosure relates to a method of treating HIV infection comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more additional therapeutic agents that are suitable for the treatment of HIV infection.

Также в настоящем документе раскрыто соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и другой активный ингредиент для лечения ВИЧ для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ. В одном варианте реализации другой активный ингредиент для лечения ВИЧ выбран из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их комбинаций.Also disclosed herein is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and another HIV treatment active ingredient for use in a method for treating or preventing HIV. In one embodiment, the other HIV treatment active ingredient is selected from the group consisting of HIV protease inhibitory compounds, non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors, HIV nucleotide reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, gp41 inhibitors, CXCR4 inhibitors, gp120 inhibitors, CCR5 inhibitors, capsid polymerization inhibitors, and other HIV drugs, and combinations thereof.

Также в настоящем документе раскрыто соединение формулы (1),или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения или предотвращения ВИЧ, причем соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, раздельно или последовательно с другим активным ингредиентом для лечения ВИЧ. В одном варианте реализации другой активный ингредиент для лечения ВИЧ выбран из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида и других лекарственных средств для лечения ВИЧ, и их комбинаций.Also disclosed herein is a compound of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method for treating or preventing HIV, wherein the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered simultaneously, separately, or sequentially with another HIV treatment active ingredient. In one embodiment, the other HIV treatment active ingredient is selected from the group consisting of HIV protease inhibitory compounds, non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors, HIV nucleotide reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, gp41 inhibitors, CXCR4 inhibitors, gp120 inhibitors, CCR5 inhibitors, capsid polymerization inhibitors, and other HIV drugs, and combinations thereof.

Соединение, раскрытое в настоящем документе (например, любое соединение формулы (I)) может применяться в комбинации с одним или большим числом дополнительных терапевтических агентов при любой дозировке соединения формулы I (например, от 10 до 1000 мг соединения или от 75 до 100 мг соединения).A compound disclosed herein (e.g., any compound of formula (I)) may be used in combination with one or more additional therapeutic agents at any dosage of a compound of formula I (e.g., 10 to 1000 mg of a compound or 75 to 100 mg of a compound ).

В одном варианте реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя, одним или двумя или от одного до трех) дополнительными терапевтическими агентами, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.In one embodiment, pharmaceutical compositions are provided comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more (e.g., one, two, three, one or two, or one to three) additional therapeutic agents, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

- 29 040107- 29 040107

В одном варианте реализации раскрыты наборы, содержащие раскрытые в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя, одним или двумя или от одного до трех) дополнительными терапевтическими агентами. В описанных выше вариантах реализации дополнительный терапевтический агент может представлять собой анти-ВИЧ агент. Например, в некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических), ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку (например, ингибиторов CCR5, ингибиторов gp41 (т.е. ингибиторов слияния) и ингибиторов связывания с CD4), ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов НАДН оксидазы и G6PD, вакцин против ВИЧ, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние (например, ингибиторов гистондеацетилазы, ингибиторов протеасом, активаторов протеинкиназы С (РКС) и ингибиторов BRD4), соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, (ингибиторов капсида, например, ингибиторов полимеризации капсида или соединений, разрушающих капсид, ингибиторов нуклеокапсида р7 (NCp7) ВИЧ, ингибиторов белка капсида р24), веществ, улучшающих фармакокинетику, иммунотерапевтических средств (например, модуляторов Pd-1, модуляторов Pd-L1, модуляторов toll-подобных рецепторов, агонистов ИЛ15), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков (например, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, производных Fab), включая молекулы, нацеленные на гликопротеин gp120 или gp41 ВИЧ, комбинированных лекарственных средств для лечения ВИЧ, ингибиторов матриксного белка ВИЧ р17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролилцис/транс-изомеразы А, ингибиторов протеин-дисульфид изомеразы, антагонистов рецептора С5а, ингибитора ДНК-метилтрансферазы, модуляторов гена ВИЧ vif, ингибиторов фактора инфекционности вируса ВИЧ-1, ингибиторов белка ТАТ, модуляторов Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов фактора сплайсинга, модуляторов содержащего домен СОММ белка 1, ингибиторов рибонуклеазы Н ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента Н, ингибиторов убиквитин-лигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы РС9, ингибиторов АТФ-зависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов PI3K, соединений, раскрытых в WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Пенсильванский Университет), WO 2013/091096 A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) и WO 2012/003498 (Gilead Sciences) и WO 2013/006792 (Pharma Resources) и других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических), веществ, улучшающих фармакокинетику, и их комбинаций.In one embodiment, kits are disclosed containing a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more (eg, one, two, three, one or two, or one to three) additional therapeutic agents. In the embodiments described above, the additional therapeutic agent may be an anti-HIV agent. For example, in some embodiments, the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of HIV protease inhibitors, non-nucleoside or non-nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, nucleoside or nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, HIV integrase inhibitors not binding at the catalytic site (or allosteric), inhibitors of HIV cell entry (eg, CCR5 inhibitors, gp41 inhibitors (i.e., fusion inhibitors) and CD4 binding inhibitors), CXCR4 inhibitors, gp120 inhibitors, NADH oxidase and G6PD inhibitors, HIV vaccines, inhibitors of HIV maturation latency reversal agents (e.g., histone deacetylase inhibitors, proteasome inhibitors, protein kinase C activators (PKC), and BRD4 inhibitors), HIV capsid-targeting compounds (capsid inhibitors, e.g., capsid polymerization inhibitors or capsid disrupting compounds, nucleocapsid inhibitors p7 (NCp7) VI H, p24 capsid protein inhibitors), pharmacokinetic enhancers, immunotherapeutics (e.g., Pd-1 modulators, Pd-L1 modulators, toll-like receptor modulators, IL-15 agonists), HIV antibodies, bispecific antibodies, and antibody-like therapeutic proteins (e.g. , DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivatives), including molecules targeting HIV glycoprotein gp120 or gp41, HIV combination drugs, HIV p17 matrix protein inhibitors, IL-13 antagonists, modulators peptidyl prolylcis/trans-isomerase A, protein disulfide isomerase inhibitors, C5a receptor antagonists, DNA methyltransferase inhibitor, HIV vif gene modulators, HIV-1 virus infectious factor inhibitors, TAT protein inhibitors, HIV-1 Nef modulators, Hck tyrosine kinase modulators , mixed line kinase-3 (MLK-3) inhibitors, Rev protein inhibitors, integrin antagonists, nucleoprotein inhibitors, splicing factor modulators, mo COMM protein 1 domain-containing protein 1 dulators, HIV ribonuclease H inhibitors, retrocyclin modulators, CDK-9 inhibitors, ICAM-3-binding non-integrin 1 dendritic cell inhibitors, HIV GAG protein inhibitors, HIV POL protein inhibitors, complement factor H modulators, ubiquitin ligase inhibitors , deoxycytidine kinase inhibitors, cyclin-dependent kinase inhibitors, PC9 proprotein convertase stimulators, DDX3X ATP-dependent RNA helicase inhibitors, reverse transcriptase priming complex inhibitors, PI3K inhibitors, compounds disclosed in WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 ( University of Pennsylvania), WO 2013/091096 A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO596 (Gilead 2013) Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159 064 (Gilead Sciences) and WO 2012/003498 (Gilead Sciences) and WO 2013/006792 (Pharma Resources) and other drugs for the treatment of HIV and combinations thereof. In some embodiments, the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of HIV protease inhibitors, non-nucleoside or non-nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, nucleoside or nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, non-catalytic (or allosteric) binding HIV integrase inhibitors , substances that improve pharmacokinetics, and their combinations.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в препарате в форме таблетки, которая может необязательно содержать одно или более других соединений, полезных для лечения ВИЧ. В некоторых вариантах реализации таблетка может содержать другой активный ингредиент для лечения ВИЧ, такой как ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, связывающиеся не в каталитическом сайте (или аллостерические), вещества, улучшающие фармакокинетику и их комбинации.In some embodiments, the compound of formula (I) is presented in the form of a tablet, which may optionally contain one or more other compounds useful in the treatment of HIV. In some embodiments, the tablet may contain another active ingredient for the treatment of HIV, such as HIV protease inhibitors, non-nucleoside or non-nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, nucleoside or nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, HIV integrase inhibitors not binding at the catalytic site ( or allosteric), substances that improve pharmacokinetics and their combinations.

В некоторых вариантах реализации такие таблетки подходят для приема один раз в день. В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из одного или более из следующих:In some embodiments, such tablets are suitable for once daily administration. In some embodiments, the additional therapeutic agent is selected from one or more of the following:

(1) комбинированное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ATRIPLA® (эфавиренз + тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин), COMPLERA® (EVIPLERA®, рилпивирин + тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин), STRIBILD® (элвитегравир + кобицистат + тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин), комбинаций долутегравир + абакавир сульфат + ламивудин, долутегравир + абакавир сульфат + ламивудин, ламивудин + невирапин + зидовудин, долутегравир + рилпивирин, атазанавир сульфат + кобицистат, дарунавир + кобицистат, эфавиренз + ламивудин + тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид гемифумарат + эмтрицитабин + кобицистат + элвитегравир, Vacc-4x + ромидепсин, дарунавир + тенофовир алафенамид гемифумарат + эмтрицитабин(1) a combination drug selected from the group consisting of ATRIPLA® (efavirenz + tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirine + tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine), STRIBILD® (elvitegravir + cobicistat + tenofovir disoproxil fumarate) + emtricitabine), combinations of dolutegravir + abacavir sulfate + lamivudine, dolutegravir + abacavir sulfate + lamivudine, lamivudine + nevirapine + zidovudine, dolutegravir + rilpivirine, atazanavir sulfate + cobicistat, darunavir + cobicistat, efavirenz + lamivudine + tenofovir disoproxylamifenamidov emtricitabine + cobicistat + elvitegravir, Vacc-4x + romidepsin, darunavir + tenofovir alafenamide hemifumarate + emtricitabine

- 30 040107 + кобицистат, АРН-0812, ралтегравир + ламивудин, KALETRA® (ALUVIA®, лопинавир + ритонавир), атазанавир сульфат + ритонавир, COMBIVIR® (зидовудин + ламивудин, AZT+3TC), EPZICOM® (Livexa®, абакавир сульфат + ламивудин, АВС+ЗТС), TRIZIVIR® (абакавир сульфат + зидовудин + ламивудин, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин, TDF+FTC), тенофовир + ламивудин и ламивудин + тенофовир дизопроксил фумарат, (2) ингибиторы протеазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фосампренавира, фосампренавира кальция, индинавира, индинавира сульфата, лопинавира, ритонавира, нефлинавира, нефлинавира мезилата, саквинавира, саквинавира мезилата, типранавира, бреканавира, дарунавира, DG-17, ТМВ-657 (PPL-100) и ТМС-310911, (3) ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из делавиридина, делавиридина мезилата, невирапина, этравирина, дапивирина, доравинира, рилпивирина, эфавиренза, KM-023, VM-1500, лентинана и AIC-292, (4) нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из VIDEX® и VIDEX® ЕС (диданозин, ddl), зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, зальцитабина, ламивудина, ценсавудина, абакавира, абакавира сульфата, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, фосфазида, фозивудина тидоксила, априцитабина, амдоксовира, KP-1461, фосалвудина тидоксила, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамида гемифумарата, тенофовира алафенамида фумарата, адефовира, адефовира дипивоксила и фестинавира, (5) ингибиторы интегразы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикаффелоилхиновой кислоты, производных 3,5-дикаффелоилхиновой кислоты, ауринкарбоновой кислоты, производных ауринкарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофейной кислоты, производных фенэтилового эфира кофейной кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, ралтегравира, элвитегравира, долутегравира и каботегравира, (6) ингибиторы интегразы ВИЧ, связывающиеся в некаталитическом сайте (аллостерические) (NCINI), выбранные из группы, состоящей из СХ-05168, СХ-05045 и СХ-14442, (7) ингибиторы gp41 ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из энфувиртида, сифувиртида и альбувирида, (8) ингибиторы проникновения ВИЧ в клетку, выбранные из группы, состоящей из ценикривирок, (9) ингибиторы gp120 ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из Radha-108 (Receptol) и BMS663068, (10) ингибиторы CCR5, выбранные из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока, ценикривирока, PRO-140, адаптавира (RAP-101), TBR-220 (TAK-220) и vMIP (Haimipu), (11) ингибиторы связывания с CD4, выбранные из группы, состоящей из ибализумаба, (12) ингибиторы CXCR4, выбранные из группы, состоящей из плериксафора, ALT-1188, vMIP и Haimipu, (13) вещества, улучшающие фармакокинетику, выбранные из группы, состоящей из кобицистата и ритонавира, (14) иммунотерапевтические средства, выбранные из группы, состоящей из dermaVir, интерлейкина-7, lexgenleucel-T (VRX-496), плаквенила (гидроксихлорохина), пролейкина (альдеслейкина, ИЛ-2), интерферона альфа, интерферона альфа-2b, интерферона альфа-n3, пегилированного интерферона альфа, интерферона гамма, гидроксимочевины, микофенолата мофетила (МРА) и его сложноэфирного производного микофенолата мофетила (MMF), WF-10, рибавирина, ИЛ-2, ИЛ-2 XL, ИЛ-12, полимера полиэтиленимина (PEI), гепона, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, модулятороы toll-подобных рецепторов (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlrl2 and tlr13), ринтатолимода и IR-103, (15) вакцины против ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из пептидных вакцин, рекомбинантных белковых субъединичных вакцин, живых векторных вакцин, ДНК-вакцин, вакцин на основе вирусоподобных частиц (псевдовирионных вакцин), пептидных вакцин на основе CD4, комбинации вакцин, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409,Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, рекомбинантной вакцины на основе аденовируса-5 с ДНК из разных таксонов (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX101, вакцины Tat Oyi, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, вакцины с поли-ICLC в качестве адъюванта, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140δV2.TV1+ MF-59, вакцины rVSVIN HIV-1 gag, вакцины SeV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Вичрепола, rAAV1-PG9DP, GOVXB11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade С + Ad4-mGag), EN41UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYMV201, MVA-CMDR и DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), (16) антитела к ВИЧ, биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки (такие как DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, производные Fab), включая BMS-936559,- 30 040107 + cobicistat, APH-0812, raltegravir + lamivudine, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir + ritonavir), atazanavir sulfate + ritonavir, COMBIVIR® (zidovudine + lamivudine, AZT+3TC), EPZICOM® (Livexa®, abacavir sulfate) + lamivudine, ABC+3TS), TRIZIVIR® (abacavir sulfate + zidovudine + lamivudine, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine, TDF+FTC), tenofovir + lamivudine and lamivudine + tenofovir disoproxil fumarate, ( 2) HIV protease inhibitors selected from the group consisting of amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir calcium, indinavir, indinavir sulfate, lopinavir, ritonavir, neflinavir, neflavir mesylate, saquinavir, saquinavir mesylate, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) and TMC-310911, (3) non-nucleoside or non-nucleotide inhibitors of HIV reverse transcriptase selected from the group consisting of delaviridine, delaviridine mesylate, nevirapine, etravirine, dapivirine, doravinir, rilpivirine, efavirenz, KM-023 , VM-1500, lentinan and AIC-292, (4) HIV nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors selected from the group consisting of VIDEX® and VIDEX® EC (didanosine, ddl), zidovudine, emtricitabine, didanosine, stavudine, zalcitabine, lamivudine , ценсавудина, абакавира, абакавира сульфата, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, фосфазида, фозивудина тидоксила, априцитабина, амдоксовира, KP-1461, фосалвудина тидоксила, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамида гемифумарата, tenofovir alafenamide fumarate, adefovir, adefovir dipivoxil and festinavir, (5) HIV integrase inhibitors selected from the group consisting of curcumin, curcumin derivatives, chicoryic acid, chicoryic acid derivatives, 3,5-dicaffeloylquinic acid, 3,5-dicaffeloylquinic acid derivatives , aurine carboxylic acid, aurine carboxylic acid derivatives, caffeic acid phenethyl ester, caffeic acid phenethyl ester derivatives, tyrphostin, tyrphostin derivatives, quercetin, quercetin derivatives, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir and cabotegravir, (6) non-catalytic site-binding (allosteric) HIV integrase inhibitors (NCINI) selected from the group consisting of CX- 05168, CX-05045 and CX-14442, (7) HIV gp41 inhibitors selected from the group consisting of enfuvirtide, sifuvirtide and albuviride, (8) HIV cell entry inhibitors selected from the group consisting of cenicriviroc, (9) inhibitors HIV gp120 selected from the group consisting of Radha-108 (Receptol) and BMS663068, (10) CCR5 inhibitors selected from the group consisting of aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), TBR -220 (TAK-220) and vMIP (Haimipu), (11) CD4 binding inhibitors selected from the group consisting of ibalizumab, (12) CXCR4 inhibitors selected from the group consisting of plerixaphor, ALT-1188, vMIP and Haimipu , (13) substances, improved pharmacokinetic agents selected from the group consisting of cobicistat and ritonavir, (14) immunotherapeutic agents selected from the group consisting of dermaVir, interleukin-7, lexgenleucel-T (VRX-496), plaquenil (hydroxychloroquine), proleukin (aldesleukin, IL -2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfa-n3, pegylated interferon alfa, interferon gamma, hydroxyurea, mycophenolate mofetil (MPA) and its ester derivative mycophenolate mofetil (MMF), WF-10, ribavirin, IL-2 , IL-2 XL, IL-12, polyethyleneimine (PEI) polymer, hepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, modulators of toll-like receptors (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlrl2 and tlr13), rintatolimod and IR-103, (15) HIV vaccines selected from the group consisting of peptide vaccines, recombinant protein subunit vaccines, live vector vaccines, DNA vaccines, based on virus-like particles (pseudovirion vaccines), peptide vaccines based on nove CD4, vaccine combinations, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401 ), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus-5 recombinant vaccine with DNA from different taxa (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX101, vaccines Tat Oyi, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, poly-ICLC adjuvanted vaccines, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140δV2.TV1+ MF-59, rVSVIN HIV-1 gag vaccines, SeV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC vaccines -HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepola, rAAV1-PG9DP, GOVXB11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4-mGag), EN41UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYMV201, MVA-CMDR and DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), (16) HIV antibodies, bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins (such as DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivatives), including BMS-936559,

- 31 040107- 31 040107

TMB-360 и молекулы, нацеленные на гликопротеин gp120 или gp41 ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из бавитуксимаба, UB-421, C2F5, C2G12, С4Е10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, KD-247, PGT145, PGT121, MDX010 (ипилимумаба), VRC01, А32, 7В2, 10Е8 и VRC07, (17) агенты, обращающие латентное состояние, выбранные из группы, состоящей из ингибиторов гистондеацетилазы, таких как ромидепсин, вориностат, панобиностат, ингибиторов протеасом, таких как велкаде, активаторов протеинкиназы С (PKC), таких как индолактам, простратин, ингенол В и диацилглицерин-лактоны, иономицина, GSK-343, PMA, SAHA, ингибиторов BRD4, ИЛ-15, JQ1, дисульфрама и амфотерицина В, (18) ингибиторы белка р7 нуклеокапсида ВИЧ (NCp7), выбранные из группы, состоящей из азодикарбонамида, (19) ингибиторы созревания ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из BMS-955176 и GSK2838232, (20) ингибиторы PI3K, выбранные из группы, состоящей из иделалисиба, AZD-8186, бупарлисиба, CLR-457, пиктилисиба, нератиниба, ригосертиба, ригосертиба натрия, EN-3342, TGR-1202, алпелисиба, дувелисиба, UCB-5857, таселисиба, XL-765, гедатолисиба, VS-5584, копанлисиба, карбоксиамидотриазола оротата, перифозина, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, панулисиба, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, пиларалисиба (pilaralisib), BAY-1082439, пиквитиниба (puquitinib) мезилата, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, сонолисиба, LY3023414, SAR-260301 и CLR-1401, (21) соединения, раскрытые в WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Пенсильванский Университет), US 20140221380 (Japan Tobacco), US 20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096 A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) и WO 2012/003498 (Gilead Sciences), и (22) другие лекарственные средства для лечения ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, алиспоровира, NOV-205, IND-02, метэнкефалина, PGN-007, ацеманнана, Гамимуна, SCY-635, проластина, 1,5-дикаффелоилхиновой кислоты, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral (Н1вирала), IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, геннотерапевтического средства MazF, BlockAide (Блокейд) и РА-1050040 (РА-040).TMB-360 and molecules targeting HIV glycoprotein gp120 or gp41 selected from the group consisting of bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, KD-247, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8 and VRC07, (17) latency reversal agents selected from the group consisting of histone deacetylase inhibitors such as romidepsin, vorinostat, panobinostat, proteasome inhibitors such as velcade, protein kinase C (PKC) activators such as indolactam, prostratin, ingenol B and diacylglycerol lactones, ionomycin, GSK-343, PMA, SAHA, BRD4, IL-15, JQ1 inhibitors, disulfram and amphotericin B, (18) p7 protein inhibitors HIV nucleocapsid (NCp7) selected from the group consisting of azodicarbonamide, (19) HIV maturation inhibitors selected from the group consisting of BMS-955176 and GSK2838232, (20) PI3K inhibitors selected from the group consisting of Idelalisib, AZD-8186 , buparlisib, CLR-457, pictilisiba, neratinib, rigosertiba, rigosertiba sodium, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, carboxyamidotriazole orotate, perifosine, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK -2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, Pilaralisib (pilaralisib), BAY-1082439, Piquitinib (puquitinib) mesylate, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY3023414, SAR-260301 and CLR-1401, (21) compounds disclosed in WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 20140221380 (Japan Tobacco), US 20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096 A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Scie nces), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) and WO 2012/003498 (Gilead Sciences), and (22) other HIV drugs selected from the group consisting of TR-452, MK -8591, REP 9, CYT-107, Alisporovir, NOV-205, IND-02, Methenkephalin, PGN-007, Acemannan, Gamimun, SCY-635, Prolastin, 1,5-dicaffeloylquinic acid, BIT-225, RPI-MN , VSSP, Hlviral (H1viral), IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, gene therapy agent MazF, BlockAide (Blockade) and RA-1050040 (RA-040).

В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с одним, двумя, тремя или более дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с двумя дополнительными терапевтическими агентами. В других вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с тремя дополнительными терапевтическими агентами. В дальнейших вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. Эти один, два, три, четыре или более дополнительных терапевтических агента могут представлять собой различные терапевтические агенты, выбранные из одного класса терапевтических агентов, и/или они могут быть выбраны из разных классов терапевтических агентов. В одном из конкретных вариантов реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. В другом конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. В другом варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. В дополнительном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и средством, улучшающим фармакокинетические параметры. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с по меньшей мере одним нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитором интегразы и средством, улучшающим фармакокинетические параметры. В другом варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с двумя нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с одним, двумя, тремя,In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with one, two, three, or more additional therapeutic agents. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with two additional therapeutic agents. In other embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with three additional therapeutic agents. In further embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with four additional therapeutic agents. These one, two, three, four or more additional therapeutic agents may be different therapeutic agents selected from the same class of therapeutic agents and/or they may be selected from different classes of therapeutic agents. In one particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with an HIV nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor and a non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitor. In another specific embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with an HIV nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitor compound. In another embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with an HIV nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor, a non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitor, and an HIV protease inhibitory compound. In a further embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with an HIV nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor, a non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitor, and a pharmacokinetic enhancer. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with at least one HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitor, an integrase inhibitor, and a pharmacokinetic enhancer. In another embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with two nucleoside or nucleotide inhibitors of HIV reverse transcriptase. In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with one, two, three,

- 32 040107 четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из ралтегравира, Truvada® (тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин, TDF+FTC), маравирока, энфувиртида, Epzicom® (Livexa®, абакавир сульфат + ламивудин, АВС+3ТС), Trizivir® (абакавира сульфат + зидовудин + ламивудин, ABC+AZT+3TC), адефовира, адефовира дипивоксила, Stribild® (элвитегравир + кобицистат + тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин), рилпивирина, рилпивирина гидрохлорида, Complera® (Eviplera®, рилпивирина + тенофовира дизопроксила фумарата + эмтрицитабина), кобицистата, Atripla® (эфавиренз + тенофовир дизопроксил фумарат + эмтрицитабин), атазанавира, атазанавира сульфата, долутегравира, элвитегравира, Aluvia® (Kaletra®, лопинавир + ритонавир), ритонавира, эмтрицитабина, атазанавира сульфата + ритонавира, дарунавира, ламивудина, проластина, фосампренавира, фосампренавира кальция, эфавиренза, Combivir® (зидовудин + ламивудин, AZT+3TC), этравирина, нефлинавира, нефлинавира мезилата, интерферона, диданозина, ставудина, индинавира, индинавира сульфата, комбинации тенофовир + ламивудин, зидовудина, невирапина, саквинавира, саквинавира мезилата, альдеслейкина, зальцитабина типранавира, ампренавира, делавиридина, делавиридина мезилата, Radha-108 (Receptol), Hlviral, комбинации ламивудин + тенофовир дизопроксил фумарат, комбинации эфавиренз + ламивудин + тенофовир дизопроксил фумарат, фосфазида, комбинации ламивудин + невирапин + зидовудин, абакавира, абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата.- 32 040107 four or more additional therapeutic agents selected from raltegravir, Truvada® (tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtide, Epzicom® (Livexa®, abacavir sulfate + lamivudine, ABC+3TC), Trizivir® (abacavir sulfate + zidovudine + lamivudine, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild® (elvitegravir + cobicistat + tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine), rilpivirine, rilpivirine hydrochloride, Complera® (Eviplera®, rilpivirine + tenofoxyl dimarsoproate + emtricitabine), cobicistat, Atripla® (efavirenz + tenofovir disoproxil fumarate + emtricitabine), atazanavir, atazanavir sulfate, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir + ritonavir), ritonavir, emtricitabine, atazanavir sulfate + ritonavir, daramivir , prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir calcium, efavirenz, Combivir® (zidovudine + lamivudine, AZT+3TC), etravirine, neflinavir, neflinavir mesylate, int erferon, didanosine, stavudine, indinavir, indinavir sulfate, tenofovir + lamivudine combinations, zidovudine, nevirapine, saquinavir, saquinavir mesylate, aldesleukin, zalcitabine tipranavir, amprenavir, delaviridine, delaviridine mesylate, Radha-108 (Receptol), Hlamivudine + lamivudine combinations disoproxil fumarate, efavirenz + lamivudine + tenofovir disoproxil fumarate combinations, phosphazid, lamivudine + nevirapine + zidovudine combinations, abacavir, abacavir sulfate, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamigemide, and alafenofovidine.

В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с абакавиром сульфатом, тенофовиром, тенофовиром дизопроксилом, тенофовиром дизопроксилом фумаратом, тенофовиром дизопроксилом гемифумаратом, тенофовиром алафенамидом или тенофовиром алафенамидом гемифумаратом. В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с тенофовиром, тенофовиром дизопроксилом, тенофовиром дизопроксилом фумаратом, тенофовиром алафенамидом или тенофовиром алафенамидом гемифумаратом. В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из: абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из эмтрицитабина и ламивудина.In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with abacavir sulfate, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, tenofovir alafenamide, or tenofovir alafenamide hemifumarate. In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide, or tenofovir alafenamide hemifumarate. In a specific embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of: abacavir sulfate, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide, and tenofovir alafenamide hemifumarate , and a second additional therapeutic agent selected from the group consisting of emtricitabine and lamivudine.

В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из: тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин.In a specific embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of: tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide, and tenofovir alafenamide hemifumarate, and a second an additional therapeutic agent, wherein the second additional therapeutic agent is emtricitabine.

В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 5-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30, или 10-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 10 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 25 мг тенофовир алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, раскрытое в настоящем документе (например, соединение формулы (I)), можно применять в комбинации с агентами, раскрытыми в настоящем документе, при любом значении дозировки соединения (например, от 10 до 1000 мг соединения, от 10 до 500 мг или от 75 до 100 мг соединения), так же как если бы каждая комбинация дозировок была приведена конкретно и в явном виде.In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 5-30 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide, and 200 mg of emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30, or 10 -30 mg tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate or tenofovir alafenamide and 200 mg emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 10 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide and 200 mg of emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 25 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide and 200 mg of emtricitabine. A compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I)) may be used in combination with agents disclosed herein at any dosage of the compound (e.g., 10 to 1000 mg of a compound, 10 to 500 mg, or 75 to 100 mg of compound), just as if each dosage combination were given specifically and explicitly.

В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 200-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400, или 250-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофоIn some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 200-400 mg of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofovir disoproxil and 200 mg of emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400, or 250 -400 mg tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate or tenofovir disoproxil and 200 mg emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 300 mg tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofo

- 33 040107 вира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, раскрытое в настоящем документе (например, соединение формулы (I)), можно применять в комбинации с агентами, раскрытыми в настоящем документе, при любом значении дозировки соединения (например, от 10 до 1000 мг соединения, от 10 до 500 мг или от 75 до 100 мг соединения), так же как если бы каждая комбинация дозировок была приведена конкретно и в явном виде.- 33 040107 disoproxil vir and 200 mg emtricitabine. A compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I)) may be used in combination with agents disclosed herein at any dosage of the compound (e.g., 10 to 1000 mg of the compound, 10 to 500 mg, or 75 to 100 mg of the compound), just as if each dosage combination were given specifically and explicitly.

В некоторых вариантах реализации, если соединение, раскрытое в настоящем документе, применяют в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, как описано выше, компоненты композиции вводят в режиме одновременного или последовательного введения. В случае последовательного введения комбинацию можно вводить за два или более введений. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, объединяют (применяют в комбинации) с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в единой лекарственной форме для одновременного введения пациенту, например, в виде твердой лекарственной формы для перорального введения.In some embodiments, if a compound disclosed herein is used in combination with one or more additional therapeutic agents as described above, the components of the composition are administered in a simultaneous or sequential mode. In the case of sequential administration, the combination may be administered over two or more administrations. In some embodiments, a compound disclosed herein is combined (used in combination) with one or more additional therapeutic agents in a single dosage form for simultaneous administration to a patient, eg, as a solid oral dosage form.

В некоторых вариантах реализации соединение вводят с одним или более другими терапевтическими агентами. Совместное введение соединения, раскрытого в настоящем тексте, с одним или более другими терапевтическими агентами в целом относится к одновременному или последовательному введению соединения, раскрытого в настоящем тексте, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, при котором терапевтически эффективные количества соединения, раскрытого в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических агентов одновременно присутствуют в организме пациента. Совместное введение включает введение разовых доз соединений, раскрытых в настоящем документе, до или после введения разовых доз одного или более дополнительных терапевтических агентов, например, введение соединения, раскрытого в настоящем документе, в пределах секунд, минут или часов от введения одного или более дополнительных терапевтических агентов. Например, некоторых вариантах реализации разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, вводят первой, после чего в течение секунд или минут вводят разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В качестве альтернативы в других вариантах реализации разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов вводят первой, после чего вводят разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем документе в пределах секунд или минут. В некоторых вариантах реализации разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, вводят первой, затем после периода, продолжительность которого измеряется в часах (например, 1-12 ч), вводят разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В других вариантах реализации разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов вводят первой, затем после периода, продолжительность которого измеряется в часах (например, 1-12 ч), вводят разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем документе.In some embodiments, the compound is administered with one or more other therapeutic agents. Co-administration of a compound disclosed herein with one or more other therapeutic agents generally refers to the simultaneous or sequential administration of a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents in which therapeutically effective amounts of a compound disclosed herein , and one or more additional therapeutic agents are simultaneously present in the patient's body. Co-administration includes administering single doses of the compounds disclosed herein before or after administration of single doses of one or more additional therapeutic agents, for example, administering a compound disclosed herein within seconds, minutes, or hours of administration of one or more additional therapeutic agents. agents. For example, in some embodiments, a single dose of a compound disclosed herein is administered first, followed by a single dose of one or more additional therapeutic agents over seconds or minutes. Alternatively, in other embodiments, a single dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed by a single dose of a compound disclosed herein within seconds or minutes. In some embodiments, a single dose of a compound disclosed herein is administered first, followed by a single dose of one or more additional therapeutic agents following a period measured in hours (eg, 1-12 hours). In other embodiments, a single dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, then after a period measured in hours (eg, 1-12 hours), a single dose of a compound disclosed herein is administered.

В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у человека с этой инфекцией или риском инфекции, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более (например, одного, двух, трех, одного или двух или от одного до трех) дополнительных терапевтических агентов. В одном варианте реализации предложен способ лечения ВИЧ-инфекции у человека с этой инфекцией или риском инфекции, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более (например, одного, двух, трех, одного или двух или от одного до трех) дополнительных терапевтических агентов.In some embodiments, a method is provided for treating or preventing HIV infection in a human with or at risk of HIV infection, comprising administering to said human a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more ( for example, one, two, three, one or two, or one to three) additional therapeutic agents. In one embodiment, a method of treating an HIV infection in a human with or at risk of an infection is provided, comprising administering to said human a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more (e.g., one, two, three, one or two, or one to three) additional therapeutic agents.

В одном варианте реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя, одним или двумя или от одного до трех) дополнительными терапевтическими агентами и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.In one embodiment, pharmaceutical compositions are provided comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more (e.g., one, two, three, one or two, or one to three) additional therapeutic agents, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

В некоторых вариантах реализации в настоящем описании раскрыт способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, которые подходят для лечения ВИЧ-инфекции. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с одним, двумя, тремя или более дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с двумя дополнительными терапевтическими агентами. В других вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с тремя дополнительными терапевтическими агентами. В дальнейших вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. Эти один,In some embodiments, disclosed herein is a method of treating an HIV infection comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a therapeutically effective amount of one or more additional therapeutic agents, suitable for the treatment of HIV infection. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with one, two, three, or more additional therapeutic agents. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with two additional therapeutic agents. In other embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with three additional therapeutic agents. In further embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with four additional therapeutic agents. These one

- 34 040107 два, три или более дополнительных терапевтических агентов могут представлять собой различные терапевтические агенты, выбранные из одного класса терапевтических агентов, и/или они могут быть выбраны из разных классов терапевтических агентов.- 34 040107 two, three or more additional therapeutic agents may be different therapeutic agents selected from the same class of therapeutic agents, and/or they may be selected from different classes of therapeutic agents.

Применение комбинированной терапии ВИЧUse of combination therapy for HIV

В некоторых вариантах реализации соединение вводят с одним или более другими терапевтическими агентами. Совместное введение соединения, раскрытого в настоящем тексте, с одним или более другими терапевтическими агентами в целом относится к одновременному или последовательному введению соединения, раскрытого в настоящем тексте, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, при котором терапевтически эффективное количество соединения, раскрытого в настоящем тексте, и одного или более дополнительных терапевтических агентов одновременно присутствуют в организме пациента. В случае последовательного введения комбинацию можно вводить за два или более введений. Совместное введение включает введение разовых доз соединений, раскрытых в настоящем документе, до или после введения разовых доз одного или более дополнительных терапевтических агентов. Например, соединение, раскрытое в настоящем документе, можно вводить в течение секунд, минут или часов от введения одного или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, вводят первой, после чего, в течение секунд или минут, вводят разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В качестве альтернативны, разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов вводят первой, после чего вводят разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, в пределах секунд или минут. В других вариантах реализации разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем тексте, вводят первой, затем, после периода, продолжительность которого измеряется в часах (например, 1-12 ч), вводят разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В других вариантах реализации разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов вводят первой, затем после периода, продолжительность которого измеряется в часах (например, 1-12 ч), вводят разовую дозу соединения, раскрытого в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, объединяют (применяют в комбинации) с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в единой лекарственной форме для одновременного введения пациенту, например, в виде твердой лекарственной формы для перорального введения.In some embodiments, the compound is administered with one or more other therapeutic agents. Co-administration of a compound disclosed herein with one or more other therapeutic agents generally refers to the simultaneous or sequential administration of a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents in which a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein , and one or more additional therapeutic agents are simultaneously present in the patient's body. In the case of sequential administration, the combination may be administered over two or more administrations. Co-administration includes the administration of single doses of the compounds disclosed herein before or after the administration of single doses of one or more additional therapeutic agents. For example, a compound disclosed herein may be administered within seconds, minutes or hours of administration of one or more additional therapeutic agents. In some embodiments, a single dose of a compound disclosed herein is administered first, followed by a single dose of one or more additional therapeutic agents over seconds or minutes. Alternatively, a single dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, followed by a single dose of a compound disclosed herein within seconds or minutes. In other embodiments, a single dose of a compound disclosed herein is administered first, then, after a period measured in hours (eg, 1-12 hours), a single dose of one or more additional therapeutic agents is administered. In other embodiments, a single dose of one or more additional therapeutic agents is administered first, then after a period measured in hours (eg, 1-12 hours), a single dose of a compound disclosed herein is administered. In some embodiments, a compound disclosed herein is combined (used in combination) with one or more additional therapeutic agents in a single dosage form for simultaneous administration to a patient, for example, as a solid dosage form for oral administration.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в препарате в форме таблетки, которая может необязательно содержать одно или более других соединений, полезных для лечения ВИЧ. В некоторых вариантах реализации таблетка может содержать другой активный ингредиент для лечения ВИЧ, такой как ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, связывающиеся не в каталитическом сайте (или аллостерические), вещества, улучшающие фармакокинетику, и их комбинации.In some embodiments, the compound of formula (I) is presented in the form of a tablet, which may optionally contain one or more other compounds useful in the treatment of HIV. In some embodiments, the tablet may contain another active ingredient for the treatment of HIV, such as HIV protease inhibitors, non-nucleoside or non-nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, nucleoside or nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, HIV integrase inhibitors not binding at the catalytic site ( or allosteric), pharmacokinetic enhancing agents, and combinations thereof.

В некоторых вариантах реализации такие таблетки подходят для приема один раз в день.In some embodiments, such tablets are suitable for once daily administration.

Комбинированная терапия ВИЧCombination therapy for HIV

В описанных выше вариантах реализации дополнительный терапевтический агент может представлять собой анти-ВИЧ агент. Например, в некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для лечения ВИЧ, других лекарственных средств для лечения ВИЧ, ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, связывающихся не в каталитическом сайте (или аллостерических), ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку, ингибиторов созревания ВИЧ, агентов, обращающих латентное состояние, соединений, нацеленных на капсид ВИЧ, иммунотерапевтических средств, ингибиторов фосфаинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матриксного белка ВИЧ р17, антагонистов ИЛ-13, модуляторов пептидил-пролил-цис/транс-изомеразы А, ингибиторов протеин-дисульфидизомеразы, антагонистов рецептора комплемента С5а, ингибитора ДНКметилтрансферазы, модуляторов гена ВИЧ vif, антагонистов димеризации Vif, ингибиторов фактора инфекционности вируса ВИЧ-1, ингибиторов белка ТАТ, модуляторов Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы смешанной линии-3 (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеина, модуляторов фактора сплайсинга, модуляторов содержащего домен СОММ белка 1, ингибиторов рибонуклеазы Н ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов ICAM-3-связывающего неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента Н, ингибиторов убиквитинлигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклин-зависимой киназы, стимуляторов пропротеиновой конвертазы РС9, ингибиторов АТФ-зависимой РНК-геликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов НАДН оксидазы и G6PD, вещества, улучшающие фармакокинетику, средства генной терапии ВИЧ, вакцины против ВИЧ и их комбинаций.In the embodiments described above, the additional therapeutic agent may be an anti-HIV agent. For example, in some embodiments, the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of combination drugs for the treatment of HIV, other drugs for the treatment of HIV, HIV protease inhibitors, non-nucleoside or non-nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, nucleoside or nucleotide inhibitors of HIV reverse transcriptase, inhibitors HIV integrase, non-catalytic (or allosteric) HIV integrase inhibitors, inhibitors of HIV cell entry, inhibitors of HIV maturation, latency reversal agents, HIV capsid-targeting compounds, immunotherapies, phosphainositol 3-kinase inhibitors ( PI3K), anti-HIV antibodies, bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins, HIV matrix protein p17 inhibitors, IL-13 antagonists, peptidyl prolyl cis/trans isomerase A modulators, protein disulfide isomerase inhibitors, complement C5a receptor antagonists, inhibitor ra DNA methyltransferase, HIV vif gene modulators, Vif dimerization antagonists, HIV-1 viral infectivity factor inhibitors, TAT protein inhibitors, HIV-1 Nef modulators, Hck tyrosine kinase modulators, mixed-line kinase-3 (MLK-3) inhibitors, HIV-1 splicing inhibitors 1, Rev protein inhibitors, integrin antagonists, nucleoprotein inhibitors, splicing factor modulators, modulators of protein 1 COMM domain, HIV ribonuclease H inhibitors, retrocyclin modulators, CDK-9 inhibitors, ICAM-3-binding non-integrin 1 dendritic cell inhibitors, GAG protein inhibitors HIV, HIV POL protein inhibitors, complement factor H modulators, ubiquitin ligase inhibitors, deoxycytidine kinase inhibitors, cyclin-dependent kinase inhibitors, PC9 proprotein convertase inhibitors, ATP-dependent RNA helicase DDX3X inhibitors, reverse transcriptase priming complex inhibitors, NADH oxidase and G6PD inhibitors, substances that improve pharmacokinetics, genetically and HIV therapy, HIV vaccines and combinations thereof.

- 35 040107- 35 040107

Комбинированные средства для лечения ВИЧCombination drugs for the treatment of HIV

Примеры комбинированных лекарственных средств включают ATRIPLA® (эфавиренз, тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин), COMPLERA® (EVIPLERA®, рилпивирин, тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин), STRIBILD® (элвитегравир, кобицистат, тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин), TRUVADA® (тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, TDF+FTC), дарунавир, тенофовир алафенамид гемифумарат, эмтрицитабин и кобицистат, эфавиренз, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир и ламивудин, тенофовир алафенамид и эмтрицитабин, тенофовир алафенамид, эмтрицитабин и рилпивирин, тенофовир алафенамид гемифумарат и эмтрицитабин, тенофовир алафенамид гемифумарат, эмтрицитабин и рилпивирин, тенофовир алафенамид гемифумарат, эмтрицитабин, кобицистат и элвитегравир, COMBIVIR® (зидовудин и ламивудин, AZT+3TC), EPZICOM® (LIVEXA®, абакавир сульфат и ламивудин, АВС+3ТС), KALETRA® (ALUVIA®, лопинавир и ритонавир), TRIUMEQ® (долутегравир, абакавир и ламивудин), TRIZIVIR® (абакавира сульфат, зидовудин и ламивудин, ABC+AZT+3TC), атазанавир и кобицистат, атазанавир сульфат и кобицистат, атазанавир сульфат и ритонавир, дарунавир и кобицистат, долутегравир и рилпивирин, долутегравир и рилпивирин гидрохлорид, долутегравир, абакавир сульфат и ламивудин, ламивудин, невирапин и зидовудин, ралтегравир и ламивудин, доравинир, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат, доравинир, ламивудин и тенофовир дизопроксил, лопинавир, ритонавир, зидовудин и ламивудин, Vacc-4x и ромидепсин и АРН-0812.Examples of combination medicines include ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirine, tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine), STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine), TRUVADA® (tenofovir дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, TDF+FTC), дарунавир, тенофовир алафенамид гемифумарат, эмтрицитабин и кобицистат, эфавиренз, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир и ламивудин, тенофовир алафенамид и эмтрицитабин, тенофовир алафенамид, эмтрицитабин и рилпивирин, tenofovir alafenamide hemifumarate and emtricitabine, tenofovir alafenamide hemifumarate, emtricitabine and rilpivirine, tenofovir alafenamide hemifumarate, emtricitabine, cobicistat and elvitegravir, COMBIVIR® (zidovudine and lamivudine, AZT+3TC), EPZICOM® ), KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir and ritonavir), TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir and la mivudine), TRIZIVIR® (abacavir sulfate, zidovudine and lamivudine, ABC+AZT+3TC), atazanavir and cobicistat, atazanavir sulfate and cobicistat, atazanavir sulfate and ritonavir, darunavir and cobicistat, dolutegravir and rilpivirine, dolutegravir and rilpivirine hydrochloride, dolutegravir, abacavir sulfate and lamivudine, lamivudine, nevirapine and zidovudine, raltegravir and lamivudine, doraviner, lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate, doravidin, lamivudine and tenofovir disoproxil, lopinavir, ritonavir, zidovudine and lamivudine, Vacc-4x and romidepsin and ARN-0812.

Другие лекарственные средства против ВИЧOther HIV medicines

Примеры других лекарственных средств для лечения ВИЧ включают ацеманнан, алиспоровир, Банлек, деферипрон, Гамимун, метэнкефалин, налтрексон, Проластин, REP 9, RPI-MN, VSSP, Hlviral (Н1вирал), SB-728-T, 1,5-дикаффелоилхиновая кислота, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, Генная терапия AAVeCD4-Ig, генная терапия MazF, BlockAide (Блокейд), АВХ-464, AG-1105, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, РА-1050040 (РА-040), PGC-007, SCY-635, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo (Иммугло) и VIR576.Examples of other HIV medicines include acemannan, alisporovir, Banlec, deferiprone, Gamimun, methenkephalin, naltrexone, Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, Hlviral (H1viral), SB-728-T, 1,5-dicaffeloylquinic acid , rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAVeCD4-Ig gene therapy, MazF gene therapy, BlockAide, ABX-464, AG-1105, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HS-10234, IMO- 3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, RA-1050040 (RA-040), PGC-007, SCY-635, TR-452, TEV-90110, TEV-90112 , TEV-90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo and VIR576.

Ингибиторы протеазы ВИЧHIV protease inhibitors

Примеры ингибиторов протеазы ВИЧ включают ампренавир, атазанавир, бреканавир, дарунавир, фосампренавир, фосампренавир кальция, индинавир, индинавир сульфат, лопинавир, нефлинавир, нефлинавир мезилат, ритонавир, саквинавир, саквинавира мезилат, типранавир, DG-17, TMB-657 (PPL100), Т-169 и ТМС-310911.Examples of HIV protease inhibitors include amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir calcium, indinavir, indinavir sulfate, lopinavir, neflavir, neflanavir mesylate, ritonavir, saquinavir, saquinavir mesylate, tipranavir, DG-17, TMB-657 (PPL100), T-169 and TMS-310911.

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧHIV reverse transcriptase inhibitors

Примеры ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают дапивирин, делавиридин, делавиридина мезилат, доравинир, эфавиренз, этравирин, лентинан, невирапин, рилпивирин, AIC-292, KM-023 и VM-1500.Examples of non-nucleoside or non-nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors include dapivirine, delaviridine, delaviridine mesylate, doraviner, efavirenz, etravirine, lentinan, nevirapine, rilpivirine, AIC-292, KM-023 and VM-1500.

Примеры нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают адефовир, адефовира дипивоксил, эмтрицитабин, тенофовир, тенофовир алафенамид, тенофовир алафенамид фумарат, тенофовир алафенамид гемифумарат, тенофовир дизопроксил, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир дизопроксил гемифумарат, VIDEX® и VIDEX ЕС® (диданозин, ddl), абакавир, абакавира сульфат, аловудин, априцитабин, ценсавудин, диданозин, элвуцитабин, фестинавир, фосалвудин тидоксил, фозивудин тидоксил, ламивудин, фосфазид, ставудин, зальцитабин, зидовудин и KP-1461.Примеры нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают адефовир, адефовира дипивоксил, эмтрицитабин, тенофовир, тенофовир алафенамид, тенофовир алафенамид фумарат, тенофовир алафенамид гемифумарат, тенофовир дизопроксил, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир дизопроксил гемифумарат, VIDEX® и VIDEX ЕС® (диданозин, ddl ), abacavir, abacavir sulfate, alovudine, apricitabine, censavudine, didanosine, elvucitabine, festinavir, fosalvudine tidoxil, fozivudine tidoxil, lamivudine, phosphazide, stavudine, zalcitabine, zidovudine, and KP-1461.

Ингибиторы интегразы ВИЧHIV integrase inhibitors

Примеры ингибиторов интегразы ВИЧ включают элвитегравир, куркумин, производные куркумина, цикориевую кислоту, производные цикориевой кислоты, 3,5-дикаффелоилхиновую кислоту, производные 3,5-дикаффелоилхиновой кислоты, ауринкарбоновую кислоту, производные ауринкарбоновой кислоты, фенэтиловый эфир кофейной кислоты, производные фенэтилового эфира кофейной кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, ралтегравир, долутегравир, JTK351 и каботегравир.Examples of HIV integrase inhibitors include elvitegravir, curcumin, curcumin derivatives, chicory acid, chicory acid derivatives, 3,5-dicaffeloylquinic acid, 3,5-dicaffeloylquinic acid derivatives, aurine carboxylic acid, aurine carboxylic acid derivatives, caffeic acid phenethyl ester, caffeic acid phenethyl ester derivatives. acids, tyrphostin, tyrphostin derivatives, quercetin, quercetin derivatives, raltegravir, dolutegravir, JTK351 and cabotegravir.

Примеры связывающихся не в каталитическом сайте или аллостерических ингибиторов интегразы ВИЧ (NCINI) включают СХ-05045, СХ-05168, Т-169 и СХ-14442.Examples of non-catalytic binding or allosteric inhibitors of HIV integrase (NCINI) include CX-05045, CX-05168, T-169 and CX-14442.

Ингибиторы проникновения ВИЧ в клеткуInhibitors of HIV entry into the cell

Примеры ингибиторов проникновения ВИЧ в клетку (слияния) включают ценикривирок, ингибиторы CCR5, ингибиторы gp41, ингибиторы связывания с CD4, ингибиторы gp120 и ингибиторы CXCR4.Examples of HIV cell entry (fusion) inhibitors include cenicriviroc, CCR5 inhibitors, gp41 inhibitors, CD4 binding inhibitors, gp120 inhibitors, and CXCR4 inhibitors.

Примеры ингибиторов CCR5 включают аплавирок, викривирок, маравирок, ценикривирок, PRO140, адаптавир (RAP-101), нифевирок (TD-0232), TD-0680 и vMIP (Haimipu).Examples of CCR5 inhibitors include aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), TD-0680 and vMIP (Haimipu).

Примеры ингибиторов gp41 включают альбувирид, энфувиртид и сифувиртид.Examples of gp41 inhibitors include albuviride, enfuvirtide and sifuvirtide.

Примеры ингибиторов связывания с CD4 включают ибализумаб.Examples of CD4 binding inhibitors include ibalizumab.

Примеры ингибиторов gp120 включают Radha-108 (рецептол) и BMS-663068.Examples of gp120 inhibitors include Radha-108 (Receptol) and BMS-663068.

Примеры ингибиторов CXCR4 включают плериксафор и vMIP (Haimipu).Examples of CXCR4 inhibitors include plerixaphor and vMIP (Haimipu).

Ингибиторы созревания ВИЧHIV maturation inhibitors

Примеры ингибиторов созревания ВИЧ включают BMS-955176 и GSK-2838232.Examples of HIV maturation inhibitors include BMS-955176 and GSK-2838232.

- 36 040107- 36 040107

Средства, обращающие латентное состояниеMeans that reverse the latent state

Примеры средств, обращающих латентное состояние, включают ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы протеасом, такие как велкаде, активаторы протеинкиназы С (PKC), ингибиторы ВЕТ-бромодомена 4 (BRD4), иономицин, РМА, SAHA (суберанилогидроксамовая кислота или субероил, анилид и гидроксамовая кислота), ИЛ-15, JQ1, дисульфрам, амфотерицин В и GSK-343. Примеры ингибиторов гистондеацетилазы включают ромидепсин, вориностат и панобиностат.Examples of latency reversal agents include histone deacetylase (HDAC) inhibitors, proteasome inhibitors such as velcade, protein kinase C (PKC) activators, BET bromodomain 4 (BRD4) inhibitors, ionomycin, PMA, SAHA (suberanilohydroxamic acid or suberoyl, anilide, and hydroxamic acid), IL-15, JQ1, disulfram, amphotericin B and GSK-343. Examples of histone deacetylase inhibitors include romidepsin, vorinostat and panobinostat.

Примеры активаторов PKC включают индолактам, простратин, ингенол В и диацилглицеринлактоны.Examples of PKC activators include indolactam, prostratin, ingenol B, and diacylglycerol lactones.

Ингибиторы капсидаCapsid inhibitors

Примеры ингибиторов капсида включают ингибиторы полимеризации капсида или соединения, разрушающие капсид, ингибиторы белка р7 нуклеокапсида ВИЧ (NCp7), такие как азидокарбонамид и ингибиторы белка капсида р24.Examples of capsid inhibitors include capsid polymerization inhibitors or capsid disrupting compounds, HIV nucleocapsid p7 protein (NCp7) protein inhibitors such as azidocarbonamide, and p24 capsid protein inhibitors.

Иммунотерапевтические средстваImmunotherapeutic agents

Примеры иммунотерапевтических средств включают модуляторы toll-подобных рецепторов, такие как tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 и tlr13, модуляторы белка 1 программируемой гибели клеток (Pd-1), модуляторы лиганда 1 программируемой гибели клеток (Pd-L1), Агонисты ИЛ15, DermaVir, интерлейкин-7, плаквенил (гидроксихлорохин), пролейкин (альдеслейкин, ИЛ-2), интерферон альфа, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n3, пегилированный интерферон альфа, интерферон гамма, гидроксимочевина, микофенолат мофетил (МРА) и его сложноэфирное производное микофенолат мофетил (MMF), рибавирин, полимер полиэтиленимин (PEI), гепон, ринтатолимод, ИЛ-12, WF-10, VGV1, MOR-22, GS-9620, BMS-936559 и IR-103.Examples of immunotherapeutic agents include toll-like receptor modulators such as tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 and tlr13, modulators of programmed cell death protein 1 (Pd-1), programmed cell death ligand 1 (Pd-L1) modulators, IL15 agonists, DermaVir, interleukin-7, plaquenil (hydroxychloroquine), proleukin (aldesleukin, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfa-n3, pegylated interferon alpha, interferon gamma, hydroxyurea, mycophenolate mofetil (MPA) and its ester derivative mycophenolate mofetil (MMF), ribavirin, polymer polyethyleneimine (PEI), hepon, rintatolimod, IL-12, WF-10, VGV1, MOR-22, GS- 9620, BMS-936559 and IR-103.

Ингибиторы фосфатидилинозитолкиназы (PI3K)Phosphatidylinositolkinase (PI3K) inhibitors

Примеры ингибиторов PI3K включают иделалисиб, алпелисиб, бупарлисиб, карбоксиамидотриазол оротат, копанлисиб, дувелисиб, гедатолисиб, нератиниб, панулисиб, перифозин, пиктилисиб, пиларалисиб (pilaralisib), пиквитиниб (puquitinib) мезилат, ригосертиб, ригосертиб натрий, сонолисиб, таселисиб, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 и ZSTK-474.Examples of PI3K inhibitors include idelalisib, alpelisib, buparlisib, carboxyamidotriazole orotate, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosine, pictilisib, pilaralisib, piquitinib (puquitinib) mesylate, rigosertib, rigosertib sodium, sonolisib, AMG-319 , AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN -1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 and ZSTK-474.

Антитела к ВИЧ, биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белкиHIV antibodies, bispecific antibodies and antibody-like therapeutic proteins

Примеры антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков включают DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Производные Fab, BMS-936559, TMB-360, и молекулы, нацеленные на гликопротеин gp120 или gp41 ВИЧ.Examples of HIV antibodies, bispecific antibodies, and antibody-like therapeutic proteins include DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab derivatives, BMS-936559, TMB-360, and molecules targeting HIV glycoprotein gp120 or gp41.

Примеры молекул, нацеленных на гликопротеин gp120 или gp41 ВИЧ включают бавитуксимаб, UB421, C2F5, C2G12, С4Е10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ипилимумаб), VRC01, А32, 7В2, 10Е8, VRC-07-523, MGD-014 и VRC07.Examples of molecules targeting HIV glycoprotein gp120 or gp41 include bavituximab, UB421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, MGD-014 and VRC07.

Вещества, улучшающие фармакокинетику,Substances that improve pharmacokinetics,

Примеры веществ, улучшающих фармакокинетику, включают кобицистат и ритонавир.Examples of pharmacokinetic enhancing agents include cobicistat and ritonavir.

Дополнительные терапевтические агентыAdditional Therapeutic Agents

Примеры дополнительных терапевтических агентов включают соединения, раскрытые в WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Пенсильванский Университет), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim) и U.S. 20100143301 (Gilead Sciences).Examples of additional therapeutic agents include those disclosed in WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 ( Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco) US 2014/0221380 (Japan Tobacco) WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim) WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim) WO 2013/006792 (Pharma Resources) , WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim) and U.S. 20100143301 (Gilead Sciences).

Вакцины против ВИЧHIV vaccines

Примеры вакцин против ВИЧ включают пептидные вакцины, рекомбинантные белковые субъединичные вакцины, живые векторные вакцины, ДНК-вакцины, пептидные вакцины на основе CD4, комбинации вакцин, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), вакцину на основе мономерного gp120 ВИЧ-1 подтипа С, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, рекомбинантную вакцину на основе аденовируса-5 с ДНК из разных таксонов (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, VRC-HIV MAB060-00-AB, мРНК-вакцину HIV-TriMix, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, вакцины с поли-ICLC в качестве адъюванта, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140δV2.TV1+MF-59, вакцину rVSVIN HIV-1 gag, вакцину SeVGag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, вакцину Ad26.Mod.HIV, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001 и вакцины на основе вирусоподобных частиц, такие какExamples of HIV vaccines include peptide vaccines, recombinant protein subunit vaccines, live vector vaccines, DNA vaccines, CD4-based peptide vaccines, vaccine combinations, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144 ), vaccine based on monomeric gp120 HIV-1 subtype C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, recombinant vaccine based on adenovirus-5 with DNA from different taxa (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-GP, VRC-HIV MAB060-00-AB, HIV-TriMix mRNA vaccine, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN , NAcGM3/VSSP ISA-51, poly-ICLC adjuvanted vaccines, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140δV2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag vaccine, SeVGag vaccine, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR , DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV vaccine, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001 and virus-like particle vaccines such as

- 37 040107 псевдовирионная вакцина.- 37 040107 pseudovirion vaccine.

Комбинированная терапия ВИЧCombination therapy for HIV

В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с одним, двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из ATRIPLA® (эфавиренз, тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин), COMPLERA® (EVIPLERA®, рилпивирин, тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин), STRIBILD® (элвитегравир, кобицистат, тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин), TRUVADA® (тенофовир дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, TDF+FTC), адефовира, адефовира дипивоксила, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамид агемифумарата, TRIUMEQ® (долутегравир, абакавир и ламивудин), долутегравира, абакавира сульфата и ламивудина, ралтегравира, ралтегравира и ламивудина, маравирока, энфувиртида, ALUVIA® (KALETRA®, лопинавир и ритонавир), COMBIVIR® (зидовудин и ламивудин, AZT+3TC), EPZICOM® (LIVEXA®, абакавир сульфат и ламивудин, АВС+3ТС), TRIZIVIR® (абакавира сульфата, зидовудина и ламивудина, ABC+AZT+3TC), рилпивирина, рилпивирина гидрохлорида, атазанавира сульфата и кобицистата, атазанавира и кобицистата, дарунавира и кобицистата, атазанавира, атазанавира сульфата, долутегравира, элвитегравира, ритонавира, атазанавира сульфата и ритонавира, дарунавира, ламивудина, проластина, фосампренавира, фосампренавира кальция, эфавиренза, этравирина, нефлинавира, нефлинавира мезилата, интерферона, диданозина, ставудина, индинавира, индинавира сульфата, тенофовира и ламивудина, зидовудина, невирапина, саквинавира, саквинавира мезилата, альдеслейкина, зальцитабина, типранавира, ампренавира, делавиридина, делавиридина мезилата, Radha-108 (рецептола), H1viral (Н1вирал), ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, эфавиренза, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, фосфазида, ламивудина, невирапина и зидовудина, абакавира и абакавира сульфата.In a specific embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with one, two, three, four or more additional therapeutic agents selected from ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine), COMPLERA® ( EVIPLERA®, rilpivirine, tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine), STRIBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine), TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine, TDF+FTC), adefovir, adefovir dipivoxil, cotricitofibirate , тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида, тенофовира алафенамид агемифумарата, TRIUMEQ® (долутегравир, абакавир и ламивудин), долутегравира, абакавира сульфата и ламивудина, ралтегравира, ралтегравира и ламивудина, маравирока, энфувиртида, ALUVIA® (KALETRA®, лопинавир и ritonavir), COMBIVIR® (zidovudine and lamivudine, AZT+3TC), EPZICOM® (LIVEXA® , abacavir sulfate and lamivudine, ABC+3TC), TRIZIVIR® (abacavir sulfate, zidovudine and lamivudine, ABC+AZT+3TC), rilpivirine, rilpivirine hydrochloride, atazanavir sulfate and cobicistat, atazanavir and cobicistat, darunavir and cobicistat, atazanavir, atazanavir sulfate , долутегравира, элвитегравира, ритонавира, атазанавира сульфата и ритонавира, дарунавира, ламивудина, проластина, фосампренавира, фосампренавира кальция, эфавиренза, этравирина, нефлинавира, нефлинавира мезилата, интерферона, диданозина, ставудина, индинавира, индинавира сульфата, тенофовира и ламивудина, зидовудина, невирапина , saquinavir, saquinavir mesylate, aldesleukin, zalcitabine, tipranavir, amprenavir, delaviridine, delaviridine mesylate, Radha-108 (receptol), H1viral (H1viral), lamivudine and tenofovir disoproxil fumarate, efavirenz, lamivudine and tenofovir famirafu disoproxydine, and zidovudine, abacavir, and abacavir sulfate.

В одном из конкретных вариантов реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. В другом конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. В дополнительном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и средством, улучшающим фармакокинетические параметры. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с по меньшей мере одним нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитором интегразы и средством, улучшающим фармакокинетические параметры. В другом варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с двумя нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с абакавира сульфатом, тенофовиром, тенофовиром дизопроксилом, тенофовиром дизопроксилом фумаратом, тенофовиром дизопроксилом гемифумаратом, тенофовиром алафенамидом или тенофовиром алафенамидом гемифумаратом. В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с тенофовиром, тенофовиром дизопроксилом, тенофовиром дизопроксилом фумаратом, тенофовиром алафенамидом или тенофовиром алафенамидом гемифумаратом. В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из абакавира сульфата, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из эмтрицитабина и ламивудина.In one particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with an HIV nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor and a non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitor. In another specific embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with an HIV nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitory compound. In a further embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with an HIV nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor, a non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitor, and a pharmacokinetic enhancer. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with at least one HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitor, an integrase inhibitor, and a pharmacokinetic enhancer. In another embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with two nucleoside or nucleotide inhibitors of HIV reverse transcriptase. In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with abacavir sulfate, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, tenofovir alafenamide, or tenofovir alafenamide hemifumarate. In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide, or tenofovir alafenamide hemifumarate. In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of abacavir sulfate, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide, and tenofovir alafenamide hemifumarate, and a second additional therapeutic agent selected from the group consisting of emtricitabine and lamivudine.

В конкретном варианте реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин. Соединение, раскрытое в настоящем документе (например, любое соединение формулы (I)) может применяться в комбинации с одним или большим числом дополнительных терапевтических агентов при любой дозировке соединения формулы (I) (например, от 50 до 1000 мг соединения).In a particular embodiment, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with a first additional therapeutic agent selected from the group consisting of tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide, and tenofovir alafenamide hemifumarate, and a second additional therapeutic agent, and the second additional therapeutic agent is emtricitabine. The compound disclosed herein (eg, any compound of formula (I)) may be used in combination with one or more additional therapeutic agents at any dosage of the compound of formula (I) (eg, 50 to 1000 mg of the compound).

В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 5-30 мг тенофовира алафенамида фумарата,In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with tenofovir alafenamide fumarate 5-30 mg,

- 38 040107 тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 или 10-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 10 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 25 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, раскрытое в настоящем документе (например, соединение формулы (I)) можно комбинировать (применять в комбинации) с предложенными в настоящем документе агентами при любой величине дозировки (например, от 50 до 500 мг соединения), так же как если бы каждая комбинация дозировок была приведена конкретно и в явном виде.- 38 040107 tenofovir alafenamide hemifumarate or tenofovir alafenamide and 200 mg emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30, or 10- 30 mg tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate or tenofovir alafenamide and 200 mg emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 10 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide and 200 mg of emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 25 mg of tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir alafenamide hemifumarate, or tenofovir alafenamide and 200 mg of emtricitabine. A compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I)) may be combined (used in combination) with the agents provided herein at any dosage level (e.g., 50 to 500 mg of the compound) as well as if each combination dosage was given specifically and explicitly.

В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 200-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 или 250-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, раскрытое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль применяется в комбинации с 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. Соединение, раскрытое в настоящем документе (например, соединение формулы (I)) можно комбинировать (применять в комбинации) с предложенными в настоящем документе агентами при любой величине дозировки (например, от 50 мг до 500 мг соединения), так же как если бы каждая комбинация дозировок была приведена конкретно и в явном виде.In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 200-400 mg of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofovir disoproxil and 200 mg of emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400, or 400 mg tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate or tenofovir disoproxil and 200 mg emtricitabine. In some embodiments, a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in combination with 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil hemifumarate, or tenofovir disoproxil and 200 mg of emtricitabine. A compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I)) may be combined (used in combination) with the agents provided herein at any dosage level (e.g., 50 mg to 500 mg of the compound) as well as if each the combination of dosages has been given specifically and explicitly.

В одном варианте реализации предложены наборы, содержащие раскрытое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя, одним или двумя, или от одного до трех) дополнительными терапевтическими агентами.In one embodiment, kits are provided containing a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more (eg, one, two, three, one or two, or one to three) additional therapeutic agents.

Наборы и изделияKits and products

Настоящее раскрытие относится к набору, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Набор может дополнительно содержать инструкции по применению, например для применения в ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ, как в случае применения в лечении ВИЧ или СПИД или в качестве исследовательского инструмента. Инструкции по применению обычно представляют собой инструкции в письменной форме, хотя электронные носители для хранения данных (например, магнитная дискета или оптический диск) также приемлемы.The present disclosure relates to a kit containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The kit may further contain instructions for use, for example for use in HIV reverse transcriptase inhibition, as in the case of use in the treatment of HIV or AIDS, or as a research tool. Instructions for use are usually written instructions, although electronic storage media (eg, magnetic floppy disk or optical disk) are also acceptable.

Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическому набору, содержащему один или больше контейнеров, содержащих соединение любой из формул (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Необязательно к такому контейнеру (контейнерам) может прилагаться уведомление в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических средств, отражающее одобрение указанного органа для изготовления, применения или продажи для применения у человека. Каждый компонент (в случае присутствия более чем одного компонента) может быть упакован в отдельный контейнер, или некоторые компоненты могут быть объединены в одном контейнере, если это допустимо с точки зрения перекрестной реактивности и срока хранения. Наборы могут быть представлены в дозированных лекарственных формах, упаковках без деления на дозы (например, в многодозовых упаковках) или в дозах меньше стандартной. Наборы также могут включать несколько единичных доз соединений и инструкции по применению, и могут быть упакованы в количествах, достаточных для хранения и применения в аптеках (например, аптеках при больницах или аптеках с рецептурным отделом).The present disclosure also relates to a pharmaceutical kit containing one or more containers containing a compound of any of formulas (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Optionally, such container(s) may be accompanied by a notice in the form prescribed by a government agency regulating the manufacture, use, or sale of pharmaceuticals, reflecting that authority's approval for manufacture, use, or sale for human use. Each component (in case more than one component is present) may be packaged in a separate container, or some components may be combined in one container if this is acceptable in terms of cross-reactivity and shelf life. Kits may be presented in unit dosage forms, non-dose packages (eg, multi-dose packages), or in substandard doses. Kits may also include multiple unit doses of the compounds and instructions for use, and may be packaged in quantities sufficient for storage and use in pharmacies (eg hospital pharmacies or prescription pharmacies).

Также раскрыто изделие, содержащее единицу дозировки соединения любой формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в подходящей упаковке для применения в способах, описанных в настоящем документе. Подходящая упаковка известна в данной области и включает, например, склянки, сосуды, ампулы, бутылки, банки, гибкую упаковку и т.п. Изделие также может быть стерилизовано и/или герметизировано.Also disclosed is an article of manufacture containing a dosage unit of a compound of any formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a suitable package for use in the methods described herein. Suitable packaging is known in the art and includes, for example, vials, vials, ampoules, bottles, jars, flexible packaging, and the like. The article may also be sterilized and/or sealed.

Настоящее раскрытие также относится к способам и промежуточным соединениям, которые можно применять для лечения описанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей.The present disclosure also relates to methods and intermediates that can be used to treat the described compounds or their pharmaceutically acceptable salts.

Доступно множество общих источников, описывающих общеизвестные схемы химического синтеза и условия, подходящие для синтеза раскрытых соединений (см., например, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7^е издание, Wiley-Interscience, 2013.)Many general sources are available describing well-known chemical synthesis schemes and conditions suitable for the synthesis of the disclosed compounds (see, for example, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, ^7th edition, Wiley-Interscience, 2013.)

Соединения, описанные в настоящем документе, можно очищать любыми средствами, известнымиThe compounds described herein may be purified by any means known

- 39 040107 в данной области, включая хроматографические средства, такие как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэш-хроматография и ионообменная хроматография. Можно применять любые подходящие стационарные фазы, включая обычные и обращенные фазы и ионные смолы. Чаще всего раскрытые соединения очищают путем хроматографии на силикагеле и/или оксиде алюминия. См., например, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2e изд., под ред. L. R. Snyder, J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979, и Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, Нью-Йорк, 1969.- 39 040107 in the art, including chromatographic tools such as high performance liquid chromatography (HPLC), preparative thin layer chromatography, flash column chromatography and ion exchange chromatography. Any suitable stationary phases may be used, including conventional and reversed phases and ionic resins. Most commonly, the disclosed compounds are purified by silica gel and/or alumina chromatography. See, for example, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder, J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979, and Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969.

В ходе любого процесса получения описанных соединений может быть необходимо или желательно защищать чувствительные или реактивные группы на любых участвующих в процессе молекулах. Такая защита может быть достигнута за счет использования обычных защитных групп, как описано в стандартных работах, таких как Т. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4^е изд., Wiley, Нью-Йорк 2006 (Нью-Йорк, США). Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии известными в данной области способами. Ниже будут описаны примеры химических веществ, которые можно применять в способах согласно вариантам реализации настоящего изобретения, со ссылкой на иллюстративные схемы синтеза, описывающие в общем путь их получения согласно настоящему документу, и следующие далее конкретные примеры. Специалисты поймут, что для получения различных соединений с настоящем случае можно легко подобрать исходные материалы таким образом, чтобы провести заместители, присутствие которых желательно в конечном соединении, через реакционную схему с использованием защитных групп или без них, в зависимости от конкретной ситуации, с получением целевого продукта. В альтернативном варианте может быть необходимо или желательно применять вместо конечного целевого заместителя подходящую группу, которую можно провести через реакционную схему и заменить подходящим целевым заместителем. Кроме того, специалист поймёт, что преобразования, показанные в приведенных ниже схемах, можно осуществлять в любом порядке, совместимом с данными функциональными или боковыми группами. В предпочтительном варианте каждую из реакций, показанных в общих схемах, осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до температуры дефлегмации используемого органического растворителя. Если не указано иное, переменные имеют значения, определенные выше для формулы (I).During any process for the preparation of the described compounds, it may be necessary or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules involved. Such protection can be achieved through the use of conventional protecting groups as described in standard works such as T. W. Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ^ed ., Wiley, New York 2006 (New York , USA). The protecting groups may be removed at a suitable subsequent step by methods known in the art. Examples of chemicals that can be used in methods according to embodiments of the present invention will be described below with reference to illustrative synthetic schemes describing in general the way they are prepared according to this document, and the following specific examples. Those skilled in the art will appreciate that in order to prepare the various compounds of the present case, starting materials can be easily selected in such a way as to pass the substituents whose presence is desired in the final compound through the reaction scheme, with or without protecting groups, as the case may be, to obtain the desired product. Alternatively, it may be necessary or desirable to use a suitable group in place of the final target substituent, which can be carried through the reaction scheme and replaced by a suitable target substituent. In addition, one skilled in the art will appreciate that the transformations shown in the schemes below can be performed in any order that is compatible with the given functional or pendant groups. Preferably, each of the reactions shown in the general schemes is carried out at a temperature from about 0° C. to the reflux temperature of the organic solvent used. Unless otherwise indicated, the variables have the meanings defined above for formula (I).

Репрезентативные пути синтеза соединений, раскрытых в настоящем документе, описаны в приведенных ниже схемах, и, в частности, в следующих далее примерах.Representative synthetic routes for the compounds disclosed herein are described in the Schemes below, and in particular in the following examples.

Варианты реализации относятся также к способам и промежуточным соединениям, которые можно применять для получения описанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей.Embodiments also relate to methods and intermediates that can be used to prepare the described compounds or their pharmaceutically acceptable salts.

Доступно множество общих источников, описывающих общеизвестные схемы химического синтеза и условия, подходящие для синтеза раскрытых соединений (см., например, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7e изд., Wiley-Interscience, 2013.). Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки, содержит обзор реакции обмена фторида меди (VI), который также можно применять в схемах синтеза.Many general sources are available describing well-known chemical synthesis schemes and conditions suitable for the synthesis of the disclosed compounds (see, for example, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7e ed., Wiley-Interscience, 2013.). Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21, which is incorporated herein by reference in its entirety, provides an overview of the copper(VI) fluoride exchange reaction, which can also be used in synthetic schemes.

Соединения, описанные в настоящем документе, можно очищать любыми средствами, известными в данной области, включая хроматографические средства, такие как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэш-хроматография и ионообменная хроматография. Можно применять любые подходящие стационарные фазы, включая обычные и обращенные фазы и ионные смолы. Чаще всего раскрытые соединения очищают путем хроматографии на силикагеле и/или оксиде алюминия. См., например, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2e изд., под ред. L. R. Snyder, J. J. Kirkland, изд.: John Wiley and Sons, 1979, и Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ред.), Springer-Verlag, Нью-Йорк, 1969.The compounds described herein can be purified by any means known in the art, including chromatographic means such as high performance liquid chromatography (HPLC), preparative thin layer chromatography, flash column chromatography, and ion exchange chromatography. Any suitable stationary phases may be used, including conventional and reversed phases and ionic resins. Most commonly, the disclosed compounds are purified by silica gel and/or alumina chromatography. See, for example, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder, J. J. Kirkland, ed.: John Wiley and Sons, 1979, and Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969.

В ходе любого процесса получения описанных соединений может быть необходимо или желательно защищать чувствительные или реактивные группы на любых участвующих в процессе молекулах. Такая защита может быть достигнута за счет использования обычных защитных групп как описано в стандартных работах, таких как Т. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4^е изд., Wiley, Нью-Йорк 2006 (Нью-Йорк, США). Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии известными в данной области способами. Ниже будут описаны примеры химических веществ, которые можно применять в способах согласно вариантам реализации настоящего изобретения, со ссылкой на иллюстративные схемы синтеза, описывающие в общем путь из получения согласно настоящему документу, и следующие далее конкретные примеры. Специалисты поймут, что для получения различных соединений с настоящем случае можно легко подобрать исходные материалы таким образом, чтобы провести заместители, присутствие которых желательно в конечном соединении, через реакционную схему с использованием защитных групп или без них, в зависимости от конкретной ситуации, с получением целевого продукта. В альтернативном варианте может быть необходимо или желательно применять вместо конечного целевого заместителя подходящую группу, которую можно провести через реакционную схему и заменить подходящим целевым заместителем. Кроме того, специалист поймёт, что преобразования, показанные в приведенных ниже схемах, можно осуществлять в любом порядке, совместимом с данными функциональными или боковыми группами. Каждую из реакций, показанных в общих схемах, можно проводить при температуре от приблизительно 0°C до температуры дефлегмацииDuring any process for the preparation of the described compounds, it may be necessary or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules involved. Such protection can be achieved through the use of conventional protecting groups as described in standard works such as T. W. Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ^ed ., Wiley, New York 2006 (New York, USA). The protecting groups may be removed at a suitable subsequent step by methods known in the art. Examples of chemicals that can be used in methods according to embodiments of the present invention will be described below with reference to illustrative synthetic schemes describing in general the route from preparation according to this document, and the following specific examples. Those skilled in the art will appreciate that in order to prepare the various compounds of the present case, starting materials can be easily selected in such a way as to pass the substituents whose presence is desired in the final compound through the reaction scheme, with or without protecting groups, as the case may be, to obtain the desired product. Alternatively, it may be necessary or desirable to use a suitable group in place of the final target substituent, which can be carried through the reaction scheme and replaced by a suitable target substituent. In addition, one skilled in the art will appreciate that the transformations shown in the schemes below can be performed in any order that is compatible with the given functional or pendant groups. Each of the reactions shown in the general schemes can be carried out at a temperature from about 0°C to reflux temperature

- 40 040107 используемого органического растворителя. Если не указано иное, переменные имеют значения, определенные выше для формулы (I).- 40 040107 of the organic solvent used. Unless otherwise indicated, the variables have the meanings defined above for formula (I).

Репрезентативные пути синтеза соединений, раскрытых в настоящем документе, описаны в приведенных ниже схемах, и, в частности, в следующих далее примерах.Representative synthetic routes for the compounds disclosed herein are described in the Schemes below, and in particular in the following examples.

Схема 1 демонстрирует репрезентативный пример синтеза соединений согласно вариантам реализации. Эта методология совместима с большим количеством различных функциональных групп.Scheme 1 shows a representative example of the synthesis of compounds according to implementation options. This methodology is compatible with a large number of different functional groups.

Схема 1Scheme 1

R⁴ R³ R ⁴ R ³

На схеме 1, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹, X², X³ и Q соответствуют приведенным в настоящем документе определениям. Также на схеме 1, как обсуждается ниже, Y^1a, Z^1a и Z^2a представляют собой группы-предшественники для образования необходимых связей и групп в формуле (I). Исходные материалы могут быть получены у коммерческих поставщиков или с помощью хорошо известных процедур синтеза. Синтез формулы 1-D обсуждается ниже в схемах 4 и 5. На схеме 1 осуществляется реакция нуклеофильного замещения между соединением формулы 1-А и 1-В с получением соединения формулы 1-С. Аминогруппа формулы 1-В реагирует с соединением формулы 1-А и вытесняет Y^1a, который представляет собой уходящую группу, такую как галоген, трифлат, мезилат и тозилат. В некоторых случаях Y^1a представляет собой галоген, такой как йод, бром или хлор.In Scheme 1, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , X ¹ , X ² , X ³ and Q are as defined herein. Also in Scheme 1, as discussed below, Y ^1a , Z ^1a and Z ^2a are precursor groups to form the necessary bonds and groups in formula (I). Starting materials can be obtained from commercial suppliers or by well-known synthetic procedures. The synthesis of Formula 1-D is discussed below in Schemes 4 and 5. In Scheme 1, a nucleophilic substitution reaction is performed between a compound of Formula 1-A and 1-B to give a compound of Formula 1-C. The amino group of formula 1-B reacts with a compound of formula 1-A and displaces Y ^1a which is a leaving group such as halogen, triflate, mesylate and tosylate. In some cases Y ^1a is a halogen such as iodine, bromine or chlorine.

Далее в схеме 1 происходит реакция сочетания между формулами 1-С и 1-D с получением соединения формулы (I). В некоторых случаях можно применять катализируемую палладием реакцию арилгалогенида и бороорганического соединения (например, реакция сочетания Судзуки). При проведении реакции сочетания Судзуки Z^1a в формуле 1-С может представлять собой галогенид, такой как йод или бром, a Z^2a в формуле 1-D может представлять собой бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты. В некоторых случаях Z^2a представляет собойFurther in Scheme 1, a coupling reaction occurs between formulas 1-C and 1-D to obtain a compound of formula (I). In some cases, a palladium-catalyzed reaction of an aryl halide and an organoboron compound (eg, a Suzuki coupling reaction) can be used. In a Suzuki coupling reaction, Z ^1a in formula 1-C may be a halide such as iodine or bromine, and Z ^2a in formula 1-D may be boronic acid or a boronic acid ester. In some cases, Z ^2a is

В некоторых случаях этап сочетания включает палладиевый катализатор, такой как 1,1'-бис(дитрет-бутилфосфино)ферроцен палладий дихлорид или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия дихлорид.In some cases, the coupling step includes a palladium catalyst such as 1,1'-bis(ditert-butylphosphino)ferrocene palladium dichloride or 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride.

Далее в схеме 1 в качестве альтернативной реакции сочетания между формулами 1-С и 1-D можно применять катализируемую палладием реакцию между оловоорганическим соединением и арилгалогенидом (например, реакцию сочетания Стилле) с получением соединения формулы (I). В реакции Стилле Z^1a в формуле 1-С может представлять собой органическое соединение олова (-S11R4, где R представляет собой алкильную группу), и Z^2a в формуле 1-D может представлять собой галогенид, такой как йод или бром. В некоторых случаях этап сочетания включает палладиевый катализатор, такой как бис(тритрет-бутилфосфин)палладий(0).Further in Scheme 1, as an alternative coupling reaction between formulas 1-C and 1-D, a palladium-catalyzed reaction between an organotin compound and an aryl halide (eg, a Stille coupling reaction) can be used to obtain a compound of formula (I). In the Stille reaction, Z ^1a in formula 1-C may be an organic tin compound (-S11R4 where R is an alkyl group) and Z ^2a in formula 1-D may be a halide such as iodine or bromine. In some cases, the coupling step includes a palladium catalyst such as bis(tritert-butylphosphine)palladium(0).

Схема 2 представляет собой репрезентативный пример синтеза соединений согласно вариантам реализации изобретения. Эта методология совместима с большим количеством различных функциональных групп.Scheme 2 is a representative example of the synthesis of compounds according to embodiments of the invention. This methodology is compatible with a large number of different functional groups.

- 41 040107- 41 040107

Схема 2Scheme 2

2-Е2-E

На схеме 2 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X¹, X², X³ и Q соответствуют приведенным в настоящем документе определениям. Также на схеме 2, как обсуждается ниже, Y^1a, Z^1a и Z^2a представляют собой группы-предшественники для образования необходимых связей и групп в формуле (I). Исходные материалы могут быть получены у коммерческих поставщиков или с помощью хорошо известных про цедур синтеза.In Scheme 2, R ^{1 ,} R ² , R 3 , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , X ¹ , X ² , X ³ and Q are as defined herein. Also in Scheme 2, as discussed below, Y ^1a , Z ^1a and Z ^2a are precursor groups to form the necessary bonds and groups in formula (I). Starting materials can be obtained from commercial suppliers or by well known synthetic procedures.

В схеме 2 проводится реакция нуклеофильного замещения между соединением формулы 2-А и 2-В с получением соединения формулы 2-С. Аминогруппа формулы 2-В реагирует с соединением формулы 2-А и вытесняет Y^1a, который представляет собой уходящую группу, такую как галоген, трифлат, мезилат и тозилат. В некоторых случаях Y^1a представляет собой галоген, такой как йод, бром или хлор.In Scheme 2, a nucleophilic substitution reaction is carried out between a compound of formula 2-A and 2-B to give a compound of formula 2-C. The amino group of formula 2-B reacts with a compound of formula 2-A and displaces Y ^1a which is a leaving group such as halogen, triflate, mesylate and tosylate. In some cases Y ^1a is a halogen such as iodine, bromine or chlorine.

Далее в схеме 2 проводится реакция сочетания между формулами 2-С и 2-D с образованием соединения формулы 2-Е. В некоторых случаях можно применять катализируемую палладием реакцию арилгалогенида и бороорганического соединения (например, реакция сочетания Судзуки). При проведении реакции сочетания Судзуки Z^1a в формуле 2-С может представлять собой галогенид, такой как йод или бром, a Z^2a в формуле 2-D может представлять собой бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты. В некоторых случаях Z^2a представляет собой 'οΆFurther in Scheme 2, a coupling reaction between formulas 2-C and 2-D is carried out to form a compound of formula 2-E. In some cases, a palladium-catalyzed reaction of an aryl halide and an organoboron compound (eg, a Suzuki coupling reaction) can be used. In a Suzuki coupling reaction, Z ^1a in formula 2-C may be a halide such as iodine or bromine, and Z ^2a in formula 2-D may be boronic acid or a boronic acid ester. In some cases, Z ^2a is 'οΆ

В некоторых случаях этап сочетания включает палладиевый катализатор, такой как 1,1'-бис(дитрет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия дихлорид.In some instances, the coupling step includes a palladium catalyst such as palladium 1,1'-bis(ditert-butylphosphino)ferrocene dichloride or palladium 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dichloride.

Далее в схеме 2 в качестве альтернативной реакции сочетания между формулами 2-С и 2-D можно применять катализируемую палладием реакцию между оловоорганическим соединением и арилгалогенидом (например, реакцию сочетания Стилле) с получением соединения формулы (I). В реакции Стилле Z^1a в формуле 2-С может представлять собой органическое соединение олова (-S11R4, где R представляет собой алкильную группу) и Z^2a в формуле 2-D может представлять собой галогенид, такой как йод или бром. В некоторых случаях этап сочетания включает палладиевый катализатор, такой как бис(три-третбутилфосфин)палладий(0). Далее, в схеме 2 проводят реакцию сочетания между формулами 2-D и 2-Е с получением соединения формулы (I). В некоторых случаях можно применять реакцию сочетания между стабилизированным фосфонатным карбанионом и альдегидом (например, реакцию Хорнера-ВадсвортаЭммонса).Further in scheme 2, as an alternative coupling reaction between formulas 2-C and 2-D, a palladium-catalyzed reaction between an organotin compound and an aryl halide (eg, a Stille coupling reaction) can be used to obtain a compound of formula (I). In the Stille reaction, Z ^1a in formula 2-C may be an organic tin compound (-S11R4 where R is an alkyl group) and Z ^2a in formula 2-D may be a halide such as iodine or bromine. In some cases, the coupling step includes a palladium catalyst such as bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0). Further, in Scheme 2, a coupling reaction between formulas 2-D and 2-E is carried out to obtain a compound of formula (I). In some cases, a coupling reaction between a stabilized phosphonate carbanion and an aldehyde can be used (eg Horner-Wadsworth-Emmons reaction).

Схема 3 представляет собой репрезентативный пример синтеза соединений согласно вариантам реализации изобретения. Эта методология совместима с большим количеством различных функциональных групп.Scheme 3 is a representative example of the synthesis of compounds according to embodiments of the invention. This methodology is compatible with a large number of different functional groups.

- 42 040107- 42 040107

Схема 3Scheme 3

На схеме 3, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹, X², X³ и Q соответствуют приведенным в настоящем документе определениям. Также на схеме 3, как обсуждается ниже, Y^1a, Z^1a и Z^2a представляют собой группы-предшественники для образования необходимых связей и групп в формуле (I). Исходные материалы могут быть получены у коммерческих поставщиков или с помощью хорошо известных процедур синтеза. Синтез формулы 1-D обсуждается ниже в схемах 4 и 5. В схеме 3 проводится реакция сочетания между формулами 3-А и 1-D с образованием соединения формулы 3-В. В некоторых случаях можно применять катализируемую палладием реакцию арилгалогенида и бороорганического соединения (например, реакция сочетания Судзуки). При проведении реакции сочетания Судзуки Z^1a в формуле 3-А может представлять собой галогенид, такой как йод или бром, a Z^2a в формуле 1-D может представлять собой бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты. В некоторых случаях Z^2a представляет собойIn Scheme 3, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , X ¹ , X ² , X ³ and Q are as defined herein. Also in Scheme 3, as discussed below, Y ^1a , Z ^1a and Z ^2a are precursor groups to form the necessary bonds and groups in formula (I). Starting materials can be obtained from commercial suppliers or by well-known synthetic procedures. The synthesis of formula 1-D is discussed below in schemes 4 and 5. In scheme 3, a coupling reaction between formulas 3-A and 1-D is carried out to form a compound of formula 3-B. In some cases, a palladium-catalyzed reaction of an aryl halide and an organoboron compound (eg, a Suzuki coupling reaction) can be used. In a Suzuki coupling reaction, Z ^1a in formula 3-A may be a halide such as iodine or bromine, and Z ^2a in formula 1-D may be boronic acid or a boronic acid ester. In some cases, Z ^2a is

В некоторых случаях этап сочетания включает палладиевый катализатор, такой как 1,1'-бис(дитрет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий дихлорид.In some cases, the coupling step includes a palladium catalyst such as 1,1'-bis(ditert-butylphosphino)ferrocene palladium dichloride or 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride.

Далее в схеме 3 в качестве альтернативной реакции сочетания между формулами 3-А и 1-D можно применять катализируемую палладием реакции между оловоорганическим соединением и арилгалогенидом (например, реакцию сочетания Стилле) с получением соединения формулы (I). В реакции Стилле Z^1a в формуле 1-С может представлять собой органическое соединение олова (-S11R4, где R представляет собой алкильную группу), a Z^2a в формуле 1-D может представлять собой галогенид, такой как йод или бром. В некоторых случаях этап сочетания включает палладиевый катализатор, такой как бис(три-третбутилфосфин)палладий(0). Далее, в схеме 3 реакция осуществляется нуклеофильного замещения между соединением формулы 3-В и 3-С с получением соединения формулы (I). Амино-группа формулы 3-С реагирует с соединением формулы 3-В и вытесняет Y^1a, который представляет собой уходящую группу, такую как галоген, трифлат, мезилат и тозилат. В некоторых случаях Y^la представляет собой галоген, такой как йод, бром или хлор.Further in scheme 3, as an alternative coupling reaction between formulas 3-A and 1-D, a palladium-catalyzed reaction between an organotin compound and an aryl halide (eg, a Stille coupling reaction) can be used to obtain a compound of formula (I). In the Stille reaction, Z ^1a in formula 1-C may be an organic tin compound (-S11R4 where R is an alkyl group) and Z ^2a in formula 1-D may be a halide such as iodine or bromine. In some cases, the coupling step includes a palladium catalyst such as bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0). Further, in Scheme 3, a nucleophilic substitution reaction is performed between a compound of formula 3-B and 3-C to give a compound of formula (I). An amino group of formula 3-C reacts with a compound of formula 3-B and displaces Y ^1a which is a leaving group such as halogen, triflate, mesylate and tosylate. In some cases Y ^la is a halogen such as iodine, bromine or chlorine.

Схема 4 демонстрирует репрезентативный пример синтеза формулы 1-D. Эта методология совместима с большим количеством различных функциональных групп.Scheme 4 shows a representative example of the synthesis of formula 1-D. This methodology is compatible with a large number of different functional groups.

Схема 4Scheme 4

На схеме 4, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и Q соответствуют приведенным в настоящем документе определениям. Также на схеме 4, как обсуждается ниже, Q^1a, X^1a и Х^2а представляют собой группы-предшественники дляIn scheme 4, R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and Q are as defined herein. Also in Scheme 4, as discussed below, Q ^1a , X ^1a and X ^2a are precursor groups for

- 43 040107 образования необходимых связей и групп в формуле 1-D. Исходные материалы могут быть получены у коммерческих поставщиков или с помощью хорошо известных процедур синтеза.- 43 040107 the formation of the necessary bonds and groups in the formula 1-D. Starting materials can be obtained from commercial suppliers or by well-known synthetic procedures.

На схеме 4 осуществляется реакция сочетания между формулами 4-А и 4-В с образованием соединения формулы 4-С. В некоторых случаях можно применять арилгалогениды и алкеновые соединения (например, реакцию сочетания Хека). В случае реакции сочетания Хека Х^1а в формуле 4-А может представлять собой галогенид, такой как йод или бром, а Х^2а в формуле 4-В может представлять собой водород. Реакция сочетания Хека может быть осуществлена в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II) в комбинации с три(о-толил)фосфином.In Scheme 4, a coupling reaction between formulas 4-A and 4-B is carried out to form a compound of formula 4-C. In some cases, aryl halides and alkene compounds can be used (eg Heck coupling reaction). In the case of a Heck coupling reaction, X ^1a in formula 4-A may be a halide such as iodine or bromine, and X ^2a in formula 4-B may be hydrogen. The Heck coupling reaction can be carried out in the presence of a palladium catalyst such as palladium(II) acetate in combination with tri(o-tolyl)phosphine.

Далее в схеме 4 Q^1a в формуле 4-А и 4-С представляет собой группу-предшественник бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты в формуле 1-D, где Z^2a представляет собой бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты. Проводят реакцию борилирования формулы 4-С с получением соединения формулы 1-D. В некоторых случаях можно применять реакцию сочетания 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) с арилгалогенидом (например, реакцию борилирования Майара (Miyaura)). В реакции борилирования Майара (Miyaura), Q^la в формуле 4-С может представлять собой галогенид, такой как йод или бром. В некоторых случаях можно проводить реакцию соединения формулы 4-С с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) с получением соединения формулы 1-D, в котором Z^2a представляет собойFurther in Scheme 4, Q ^1a in formula 4-A and 4-C is a precursor group of boronic acid or boronic acid ester in formula 1-D, where Z ^2a is boronic acid or ester of boronic acid. A borylation reaction of formula 4-C is carried out to give a compound of formula 1-D. In some cases, the coupling reaction of 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) with an aryl halide can be used (for example, the reaction borylation Mayar (Miyaura)). In the Miyaura borylation reaction, Q ^la in formula 4-C may be a halide such as iodine or bromine. In some cases, it is possible to react a compound of formula 4-C with 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) with obtaining a compound of formula 1-D, in which Z ^2a represents

В некоторых случаях этап борилирования включает палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия(П) в комбинации с дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфином. Можно применять другие реакции борилирования. Схема 5 демонстрирует другой репрезентативный пример синтеза формулы 1-D. Эта методология совместима с большим количеством различных функциональных групп.In some cases, the borylation step includes a palladium catalyst such as palladium(II) acetate in combination with dicyclohexyl(2',6'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine. Other borylation reactions may be used. Scheme 5 shows another representative example of the synthesis of formula 1-D. This methodology is compatible with a large number of different functional groups.

Схема 5Scheme 5

На схеме 5, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и Q соответствуют приведенным в настоящем документе определениям. Также на схеме 5, как обсуждается ниже, Q^1a и Х^1а представляют собой группы-предшественники для образования необходимых связей и групп в формуле 1-D. Исходные материалы могут быть получены у коммерческих поставщиков или с помощью хорошо известных процедур синтеза. В схеме 5 осуществляют реакцию сочетания между формулами 5-А и 5-В с образованием соединения формулы 5-С. В некоторых случаях можно применять реакцию сочетания между стабилизированным фосфонатным карбанионом и альдегидом (например, реакцию Хорнера-Вадсворта-Эммонса). В реакции Хорнера-ВадсвортаЭммонса Х^1а в формуле 4-А может представлять собой альдегид или кетон (например, Х^1а представляет собой -СНО или -C(O)R⁹).In scheme 5, R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and Q are as defined herein. Also in Scheme 5, as discussed below, Q ^1a and X ^1a are precursor groups to form the necessary bonds and groups in formula 1-D. Starting materials can be obtained from commercial suppliers or by well-known synthetic procedures. In Scheme 5, a coupling reaction between formulas 5-A and 5-B is carried out to form a compound of formula 5-C. In some cases, a coupling reaction between a stabilized phosphonate carbanion and an aldehyde can be used (eg Horner-Wadsworth-Emmons reaction). In the Horner-Wadsworth-Emmons reaction, X ^1a in formula 4-A can be an aldehyde or a ketone (eg, X ^1a is -CHO or -C(O)R ⁹ ).

Далее, в схеме 5 Q^1a в формуле 5-А и 5-С представляет собой группу-предшественник бороновой кислоты в формуле 1-D, причем Z^2a представляет собой бороновую кислоту. Проводят реакцию борилирования формулы 5-С с получением соединения формулы 1-D. В некоторых случаях можно применять реакцию кросс-сочетания 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) с арилгалогенидом (например, реакцию борилирования Майара (Miyaura)). В реакции борилирования Майара (Miyaura) Q^la в формуле 5-С может представлять собой галогенид, такой как йод или бром В некоторых случаях может быть проведена реакция формулы 5-С с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) с получением соединения формулы 1-D, где Z^2a представляет собойFurther, in Scheme 5, Q ^1a in Formula 5-A and 5-C is a boronic acid precursor group in Formula 1-D, where Z ^2a is boronic acid. A borylation reaction of formula 5-C is carried out to give a compound of formula 1-D. In some cases, a cross-coupling reaction of 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) with an aryl halide can be used (for example , Maillard borylation reaction). In a Miyaura borylation reaction, Q ^la in formula 5-C may be a halide such as iodine or bromine. In some cases, formula 5-C may be reacted with 4,4,4',4',5,5, 5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) to give a compound of formula 1-D wherein Z ^2a is

В некоторых случаях этап борилирования включает палладиевый катализатор, такой как ацетат палладия(П) в комбинации с дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфином. Можно применять другие реакции борилирования.In some cases, the borylation step includes a palladium catalyst such as palladium(II) acetate in combination with dicyclohexyl(2',6'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine. Other borylation reactions may be used.

Соответственно, как подробно описано в настоящем документе, настоящее раскрытие относится к способу получения соединения согласно настоящему раскрытию, включающему:Accordingly, as detailed herein, the present disclosure relates to a process for preparing a compound of the present disclosure, comprising:

осуществление реакции соединения формулы:carrying out the reaction of a compound of the formula:

- 44 040107 с соединением формулы:- 44 040107 with a compound of the formula:

в результате чего образуется соединение формулыresulting in a compound of the formula

R⁴ R³ R ⁴ R ³

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹, X², X³, Z^1a, Z^2a и Q соответствуют приведенным в настоящем до кументе определениям. Соответственно, как подробно описано в настоящем документе, настоящее раскрытие относится к способу получения соединения согласно настоящему раскрытию, включающему:where R ¹ , R ² , R ^{3 ,} R 4 , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , X ¹ , X ² , X ³ , Z ^1a , Z ^2a and Q are as defined herein. Accordingly, as detailed herein, the present disclosure relates to a process for preparing a compound of the present disclosure, comprising:

осуществление реакции соединения формулы:carrying out the reaction of a compound of the formula:

с соединением формулы:with formula compound:

в результате чего образуется соединение формулыresulting in a compound of the formula

причем R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹, X², X³, Y^1a и Q соответствуют приведенным в настоящем до кументе определениям.wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , X ¹ , X ² , X ³ , Y ^1a and Q are as defined herein.

В некоторых случаях описанные выше способы дополнительно включают этап формирования соли соединения, раскрытого в настоящем документе. Варианты реализации относятся к другим способам, описанным настоящем документе, и к продукту, полученному любым из описанных в настоящем документе способам. За исключением тех случаев, когда указано иное, способы и методики согласно вариантам реализации настоящему изобретению осуществляют, в целом, в соответствии с обычными методами, хорошо известными и описанными в различных общих и более специальных источниках и обсуждаемых в настоящем описании. См., например, Loudon, Organic Chemistry, 5^е издание, Нью-Йорк: Oxford UniverIn some cases, the methods described above further include the step of forming a salt of the compound disclosed herein. Embodiments refer to other methods described herein and to a product obtained by any of the methods described herein. Except where otherwise indicated, the methods and techniques according to embodiments of the present invention are generally carried out in accordance with conventional techniques well known and described in various general and more specific sources and discussed herein. See, for example, Loudon, Organic Chemistry, ^5th edition, New York: Oxford Univer.

- 45 040107 sity Press, 2009, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7^е изданию, Wiley-Interscience, 2013.- 45 040107 sity Press, 2009, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, ^7th edition, Wiley-Interscience, 2013.

Список аббревиатур и сокращений Аббревиатура - значение Ac - ацетилList of abbreviations and abbreviations Abbreviation - meaning Ac - acetyl

B₂pin₂ - 4,4,4',4',5,5,5',5'-окстаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) bs - широкий синглет °C - градусы Цельсия d - дублетB ₂ pin ₂ - 4,4,4',4',5,5,5',5'-oxtamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) bs - wide singlet °C - degrees Celsius d - doublet

ДХМ - дихлорметан dd - дублет дублетов DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин ДМФА - N,N-диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксид dppf - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен dtbpf - 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен ЕС₅₀ - концентрация, обеспечивающая половину максимального эффекта эфвив./экв. - эквиваленты Et - этил EtOH - этанол г - граммыDCM - dichloromethane dd - doublet of doublets DIPEA - N,N-diisopropylethylamine DMF - N,N-dimethylformamide DMSO - dimethyl sulfoxide dppf - 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dtbpf - 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino ) ferrocene EC ₅₀ - concentration providing half of the maximum effect eff./eq. - Et equivalents - ethyl EtOH - ethanol g - grams

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография час/ч - часы Гц - Герц J - константа связыванияHPLC - high performance liquid chromatography h/h - h Hz - Hertz J - binding constant

ВЭЖХ - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия М - моль m - мультиплет m/z - отношение массы к заряду М+ - пик массы Me - метил mg - миллиграмм МГц - мегагерц мин - минута мл - миллилитр мМ - миллимоль мм - миллиметр ммоль - миллимоль мол. - мольHPLC - Liquid Chromatography - Mass Spectrometry M - mol m - multiplet m/z - mass-to-charge ratio M+ - mass peak Me - methyl mg - milligram MHz - megahertz min - minute ml - milliliter mM - millimol mm - millimeter mmol - millimole - mole

МС - масс-спектрометрия MW (MB) - микроволновый нМ - наномолярный NMP - N-метил-2-пирролидон ЯМР - ядерный магнитный резонанс P(oTol)₃ - три(о-толил)фосфин Р(t-Bu)₃ - три-трет-бутилфосфин Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)палладий(0) q- квартет колич. - количественный Rf - коэффициент удерживания РТ/кт/к.т. - комнатная температура s - синглет нас. - насыщенныйMS - mass spectrometry MW (MB) - microwave nM - nanomolar NMP - N-methyl-2-pyrrolidone NMR - nuclear magnetic resonance P(oTol) ₃ - tri(o-tolyl)phosphine P(t-Bu) ₃ - three -tert-butylphosphine Pd ₂ (dba) ₃ - tris (dibenzylideneacetone) palladium (0) q- quartet quant. - quantitative Rf - retention factor RT/kt/k.t. - room temperature s - singlet us. - saturated

SPhos - дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин t- триплетSPhos - dicyclohexyl(2',6'-dimethoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine t- triplet

ТФУК - трифторуксусная кислота TMS - триметилсилил Tr/tr - время удерживания УФ - ультрафиолет масс. - массовый (весовой)TFA - trifluoroacetic acid TMS - trimethylsilyl Tr/tr - retention time UV - ultraviolet mass. - mass (weight)

Xantphos - (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) δ - химический сдвигXantphos - (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5-diyl) bis(diphenylphosphine) δ - chemical shift

- 46 040107 мкл - микролитр мкм - микромолярный мкмоль - микромоль- 46 040107 µl - microliter µm - micromolar µmol - micromol

Приведенные ниже примеры являются исключительно иллюстративными и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Если не оказано иное, препаративную ВЭЖХ ВЭЖХ осуществляют на систем Gilson HPLC, с использованием полупрепаративной колонки 21,2x250 мм 10 микрон С18 Phenomenex Gemini и градиента 0-100% ацетонитрила в воде в качестве подвижной фазы с 0,1 % трифторуксусной кислоты при скорости потока 20 мл/мин. Химические названия для всех полученных соединений генерировали с использованием ПО ChemBioDraw 12.0.The following examples are purely illustrative and do not limit the present invention in any way. Unless otherwise stated, preparative HPLC is performed on a Gilson HPLC system using a 21.2x250 mm 10 micron C18 Phenomenex Gemini semi-preparative column and a gradient of 0-100% acetonitrile in water as the mobile phase with 0.1% trifluoroacetic acid at flow rate 20 ml/min. Chemical names for all obtained compounds were generated using ChemBioDraw 12.0 software.

Хотя структуры в приведенных ниже примерах изображены в виде определенных геометрических изомеров, в заголовке и/или описании примера могут быть приведен определенный геометрический изомер (например, Е- или Z-изомера) или некоторое соотношение Е- и Z-изомеров.Although the structures in the examples below are depicted as specific geometric isomers, a specific geometric isomer (eg, E or Z isomer) or some ratio of E and Z isomers may be given in the title and/or description of an example.

Для очистки и исследования некоторых соединений, описанных в нижеследующих примерах, использовали следующие методы.The following methods were used to purify and analyze some of the compounds described in the following examples.

Метод ВЭЖХ 1 - колонка Phenomenex Gemini-NX 3мк С18 110А, 100x2 мм 3 микрон, ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты, 0-7,0 мин 0-100% ацетонитрила, скорость потока 0,5 мл/мин. Метод ВЭЖХ 2 - колонка Gemini 5мк С18 110А, 50x4,60 мм 5 микрон, ацетонитрил с 0,1% уксусной кислоты, вода с 0,1% уксусная кислоты, градиент: 0-3,5 мин 5-100% ацетонитрила, скорость потока 2 мл/мин. Метод ВЭЖХ 3 - колонка Kinetex 2,6мк С18 100А, 50x3,00 мм, ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты, вода с 0,1% муравьиной кислоты, градиент: 0-1,4 мин 2-100% ацетонитрила, 1,4-1,8 мин 100% ацетонитрила, 1,8-1,85 мин 100-2% ацетонитрила, 1,85-2 мин 2% ацетонитрила, скорость потока 1,8 мл/мин.HPLC method 1 - Phenomenex Gemini-NX 3µ C18 110A column, 100x2 mm 3 µm, acetonitrile with 0.1% formic acid, water with 0.1% formic acid, 0-7.0 min 0-100% acetonitrile, flow rate 0.5 ml/min. HPLC Method 2 - Column Gemini 5µ C18 110A, 50x4.60 mm 5 µm, acetonitrile with 0.1% acetic acid, water with 0.1% acetic acid, gradient: 0-3.5 min 5-100% acetonitrile, speed flow 2 ml/min. HPLC method 3 - column Kinetex 2.6mk C18 100A, 50x3.00 mm, acetonitrile with 0.1% formic acid, water with 0.1% formic acid, gradient: 0-1.4 min 2-100% acetonitrile, 1 4-1.8 min 100% acetonitrile, 1.8-1.85 min 100-2% acetonitrile, 1.85-2 min 2% acetonitrile, flow rate 1.8 ml/min.

Пример 1 (Е)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил- Соединение 1Example 1 (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 1

Смесь 8-бром-2-хлорохиназолина (1,0 г, 4,10 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-27609) и 4-цианоанилина (533 мг, 4,52 ммоль, Sigma-Aldrich) в изопропаноле (15 мл) нагревали при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали дважды холодным изопропанолом (2x10 мл). Продукт сушили на воздухе, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 1а.Mixture of 8-bromo-2-chloroquinazoline (1.0 g, 4.10 mmol, Ark Pharm Inc, AK-27609) and 4-cyanoaniline (533 mg, 4.52 mmol, Sigma-Aldrich) in isopropanol (15 mL) heated at reflux for 15 hours. The resulting solid was filtered and washed twice with cold isopropanol (2x10 ml). The product was air dried to give the title compound 1a.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,76 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,28 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,44 (t, J=7,8 Гц, 1H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₁₅H₁₀N₄Br [M+H] 325,00834, эксп.325,00821. ВЭЖХ (m/z) 325,0 [М+Н], время удерживания=4,69 мин (метод ВЭЖХ 1).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.28 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 8.06 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₁₅ H ₁₀ N ₄ Br [M+H] 325.00834, exp. 325.00821. HPLC (m/z) 325.0 [M+H], retention time=4.69 min (HPLC method 1).

- 47 040107- 47 040107

Этап 2: синтез (Е)-3-(4-бром-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 1b)Step 2: Synthesis of (E)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 1b)

Вг =\ ?^Г ifV ^N - ξΎVg = \ ? ^Г ifV ^N - ξΎ

I Pd(OAc)₂+P(oTol)₃ ΤI Pd(OAc) ₂ +P(oTol) ₃ Τ

ВгVg

NEt₃/CH₃CNNEt ₃ /CH ₃ CN

110°С ||110°C ||

N соединение 1bN connection 1b

К раствору 2,5-дибром-1,3-диметилбензола (2640 мг, 10 ммоль, Oakwood Products, Inc. - 018507) в безводном ацетонитриле (25 мл) добавляли палладия(П) ацетат (112 мг, 0,5 ммоль), акрилонитрил (531 мг, 10 ммоль), три(о-толил)фосфин (131 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламин (4 мл, 30 ммоль), затем смесь продували аргоном и нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали наполнитель фильтра тетрагидрофураном (10 мл). Фильтрат выпаривали, затем снова растворяли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали водой (50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (50 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток. Его подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от 0-20% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали неочищенный продукт, который обрабатывали в ультразвуковой ванне с гексаном (10 мл) в течение 10 мин. Продукт осаждали из раствора и собирали фильтрацией. Твердые вещества промывали холодным гексаном, в результате чего получали соединение 1b.To a solution of 2,5-dibromo-1,3-dimethylbenzene (2640 mg, 10 mmol, Oakwood Products, Inc. - 018507) in anhydrous acetonitrile (25 mL) was added palladium(II) acetate (112 mg, 0.5 mmol) , acrylonitrile (531 mg, 10 mmol), tri(o-tolyl)phosphine (131 mg, 0.5 mmol) and triethylamine (4 ml, 30 mmol), then the mixture was purged with argon and heated at 110°C for 2 h The reaction mixture was filtered through celite and washed with tetrahydrofuran (10 ml) filter media. The filtrate was evaporated, then redissolved with ethyl acetate (50 ml). The solution was washed with water (50 ml). The aqueous layer was subjected to back extraction with ethyl acetate (50 ml). The combined organics were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue. This was chromatographed on silica gel (0-20% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give a crude product which was sonicated in hexane (10 ml) for 10 minutes. The product precipitated out of solution and was collected by filtration. The solids were washed with cold hexane to give compound 1b.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (d, J=16,6 Гц, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,84 (d, J=16,6 Гц, 1H), 2,42 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) нет сигнала МС, время удерживания = 2,78 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.84 (d, J=16.6 Hz, 1H ), 2.42 (s, 6H). HPLC (m/z) no MS signal, retention time = 2.78 min (HPLC method 2).

Этап 3: синтез (Е)-3-(3,5-диметил-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акрилонитрила (соединения 1 с)Step 3: Synthesis of (E)-3-(3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acrylonitrile (compound 1c)

Смесь соединения 1b (391 мг, 1,66 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (630 мг, 2,48 ммоль), карбоната калия (687 мг, 5 ммоль), ацетата палладия(П) (19 мг, 0,08 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (SPhos, 85 мг, 0,21 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл) продували аргоном и нагревали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали наполнитель фильтра тетрагидрофураном (10 мл). Фильтрат выпаривали, затем снова растворяли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали водой (50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (50 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0-20% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали соединение 1с.Compound 1b mixture (391 mg, 1.66 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (630 mg, 2.48 mmol), potassium carbonate (687 mg, 5 mmol), palladium(II) acetate (19 mg, 0.08 mmol), and dicyclohexyl(2',6'-dimethoxy-[1,1' -biphenyl]-2-yl)phosphine (SPhos, 85 mg, 0.21 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (20 ml) was purged with argon and heated at 100° C. for 1 h. The reaction mixture was filtered through celite and washed filter media with tetrahydrofuran (10 ml). The filtrate was evaporated, then redissolved with ethyl acetate (50 ml). The solution was washed with water (50 ml). The aqueous layer was subjected to back extraction with ethyl acetate (50 ml). The combined organics were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue which was purified by silica gel chromatography (0-20% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to resulting in compound 1c.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,28 (d, J=16,6 Гц, 1H), 7,00 (s, 2H), 5,84 (d, J=16,6 Гц, 1H), 2,39 (s, 6H), 1,37 (s, 12H). ВЭЖХ (m/z) 284,3 [М+Н], время удерживания=2,85 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.28 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.84 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.39(s, 6H), 1.37(s, 12H). HPLC (m/z) 284.3 [M+H], retention time=2.85 min (HPLC method 2).

- 48 040107- 48 040107

Этап 4: Синтез (Е)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 1)Step 4: Synthesis of (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 1)

PdCl2(dppf).CH₂Cl2PdCl2(dppf).CH ₂ Cl2

К₂СО₃, СиОАс,K ₂ CO ₃ , SiOAc,

ДМФА 100 °CDMF 100 °C

NN

NN

Смесь соединения 1a (50 мг, 0,15 ммоль), соединенияA mixture of compound 1a (50 mg, 0.15 mmol), compounds

Соединение 1Compound 1

1с (129 мг, 0,45 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11), в комплексе с дихлорметаном, (100 мг, 0,12 ммоль), карбоната калия (64 мг, 0,45 ммоль) и ацетата меди(1) (19 мг, 0,15 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) продували аргоном и нагревали при 100°C в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и подвергали неочищенную смесь хроматографии на силикагеле (градиент от 0-30% этилацетат в изо-гексанах). Неочищенный продукт снова очищали методом ВЭЖХ (препаративная колонка Phenomenex Gemini 10 микрон С18, 250x21,2 мм, 10 мл/мин, градиент от 10-100% ацетонитрила в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 1.1c (129 mg, 0.45 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(11), complexed with dichloromethane, (100 mg, 0.12 mmol), potassium carbonate (64 mg, 0 .45 mmol) and copper(1) acetate (19 mg, 0.15 mmol) in dry Ν,N-dimethylformamide (5 ml) were purged with argon and heated at 100°C for 15 h. The solvent was removed under reduced pressure and subjected to silica gel chromatography crude mixture (gradient from 0-30% ethyl acetate in iso-hexanes). The crude product was again purified by HPLC (Phenomenex Gemini 10 micron C18 preparative column, 250x21.2 mm, 10 ml/min, gradient from 10-100% acetonitrile in water) to give the title compound 1.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,48 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,70-7,87 (m, 4H), 7,63 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (s, 2Н), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,62 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,94 (s, 6Н). Массспектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением -ESI+) расч. для C₂₆H2₀N₅ [М+Н] 402,17132, эксп.402,17126. ВЭЖХ (m/z) 402,2 [М+Н], время удерживания = 4,91 мин (метод ВЭЖХ 1).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70- 7.87 (m, 4H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization -ESI+) calc. for C ₂₆ H2 ₀ N ₅ [M+H] 402.17132, exp. 402.17126. HPLC (m/z) 402.2 [M+H], retention time = 4.91 min (HPLC method 1).

Пример 2 (Е)—4—((4—амино—8—(4—(2—циановинил)—2,6—диметилфенил)хиназолин—2—ил)амино)бензонитрил единение 2Example 2

Со-Co-

Этап 1: синтез (Е)—3—(4—(4—амино—2—хлорохиназолин—8—ил)—3,5—диметилфенил)акрилонитрила (соединения 2а)Stage 1: synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 2a)

- 49 040107- 49 040107

Смесь 8-бром-2-хлорохиназолин-4-амина (129 мг, 0,5 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-28702), соединения 1с (184 мг, 0,65 ммоль), трехосновного фосфата калия (159 мг, 0,75 ммоль) и 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (65 мг, 0,10 ммоль) растворяли в смеси К,К-диметилформамид:вода (85:15, 40 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния, добавляли 0,5 объемного эквивалента гексана и фильтровали эту смесь через двухсантиметровый слой силикаге ля, который промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали остаток диэтиловым эфиром в ультразвуковой ванне. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали дважды диэтиловым эфиром и один раз гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 2а.A mixture of 8-bromo-2-chloroquinazolin-4-amine (129 mg, 0.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702), compound 1c (184 mg, 0.65 mmol), tribasic potassium phosphate (159 mg, 0 .75 mmol) and 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenepalladium dichloride (65 mg, 0.10 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide:water (85:15, 40 mL) under argon. The reaction mixture was heated to 80°C for 30 min. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, 0.5 volume equivalent of hexane was added, and the mixture was filtered through a 2 cm pad of silica gel, which was washed with additional ethyl acetate. The combined organics were concentrated under reduced pressure and the residue was treated with diethyl ether in an ultrasonic bath. The resulting solid was filtered off and washed twice with diethyl ether and once with hexane to give the title compound 2a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,38 (bs, 2H), 8,28 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,66-7,52 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 6,46 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,86 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 335,2 [М+Н], время удерживания=2,48 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.38 (bs, 2H), 8.28 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.52 ( m, 3H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.86 (s, 6H). HPLC (m/z) 335.2 [M+H], retention time=2.48 min (HPLC method 2).

Этап 2: синтез (Е)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 2)Step 2: Synthesis of (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 2)

Смесь соединения 2а (100 мг, 0,30 ммоль), 4-цианоанилина (46 мг, 0,388 ммоль, Sigma-Aldrich) и раствора хлороводорода в 1,4-диоксане (4 М, 7 мкл, 0,03 ммоль) в сухом К-метил-2-пирролидоне (2 мл) нагревали при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,72 ммоль). Через 15 мин добавляли воду (5 мл), твердый продукт отфильтровывали и промывали водой. Неочищенный остаток разбавляли в смеси дихлорметана диэтилового эфира (1:1, 5 мл), а затем обрабатывали в ультразвуковой ванне в течение 3 мин. Твердое соединение отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (5 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 2.A mixture of compound 2a (100 mg, 0.30 mmol), 4-cyanoaniline (46 mg, 0.388 mmol, Sigma-Aldrich) and a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4 M, 7 μl, 0.03 mmol) in dry K-methyl-2-pyrrolidone (2 ml) was heated at 120° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and triethylamine (0.1 ml, 0.72 mmol) was added. After 15 min water (5 ml) was added, the solid was filtered off and washed with water. The crude residue was diluted in dichloromethane/diethyl ether (1:1.5 ml) and then sonicated for 3 minutes. The solid compound was filtered off and washed with diethyl ether (5 ml) to give the title compound 2.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,18 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,74 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,51 (s, 2H), 7,48 (dd, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=8,2, 7,1 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 6,54 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,91 (s, 6H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C2₆H₂₁N₆ [M+H] 417,1822, эксп.417,1820. ВЭЖХ (m/z) 417,2 [М+Н], время удерживания=4,68 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.48 (dd, J=7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.91(s, 6H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C2 ₆ H ₂₁ N ₆ [M+H] 417.1822, exp.417.1820. HPLC (m/z) 417.2 [M+H], retention time=4.68 min (HPLC method 1).

Пример 3 (E)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-2-метоксибензонитрил - Соединение 3Example 3 (E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-methoxybenzonitrile Compound 3

NN

Этап 1: синтез 4-((4-амино-8-бромхиназолин-2-ил)амино)-2-метоксибензонитрила гидрохлорида (соединения 3a)Step 1: Synthesis of 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino)-2-methoxybenzonitrile hydrochloride (compound 3a)

- 50 040107- 50 040107

Смесь 8-бром-2-хлорохиназолин-4-амина (259 мг, 1 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-28702) и 4-амино-2метоксибензонитрила (222 мг, 1,5 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-77827) в изопропаноле (7 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°C в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт отфильтровывали и промывали холодным изопропанолом, а затем диэтиловым эфиром и гексаном, в результате чего получали соединение 3 a в виде соли с HCl.Mixture of 8-bromo-2-chloroquinazolin-4-amine (259 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702) and 4-amino-2-methoxybenzonitrile (222 mg, 1.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-77827) in isopropanol (7 ml) was heated by microwave radiation at 180°C for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered off and washed with cold isopropanol and then with diethyl ether and hexane, which gave compound 3a as a salt with HCl.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,24 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,37-7,04 (m, 5H), 3,99 (s, 3H). ВЭЖХ (m/z) 370,3 [М+Н], время удерживания=2,43 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (d , J=8.5Hz, 1H), 7.42(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 7.37-7.04(m, 5H), 3.99(s, 3H). HPLC (m/z) 370.3 [M+H], retention time=2.43 min (HPLC method 2).

Этап 2: синтез (Е)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-2метоксибензонитрила (соединения 3)Step 2: Synthesis of (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2methoxybenzonitrile (compound 3)

Смесь соединения 3a (50 мг, 0,14 ммоль), соединения 1с (76 мг, 0,27 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в комплексе с дихлорметаном, (33 мг, 0,04 ммоль), трехосновного фосфата калия (86 мг, 0,41 ммоль) и ацетата меди(I) (2 мг, 0,01 ммоль) в сухом N,Nдиметилформамиде (5 мл) продували аргоном и нагревали при 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния, добавляли 1 объемный эквивалент гексана и фильтровали эту смесь через трехсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении и подвергали неочищенную смесь хроматографии на силикагеле (градиент от 550% этилацетат в изо-гексанах). Затем продукт повторно очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали соль трифторуксусной кислоты соединения 3.A mixture of compound 3a (50 mg, 0.14 mmol), compound 1c (76 mg, 0.27 mmol), [1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), in complex with dichloromethane, (33 mg, 0.04 mmol), tribasic potassium phosphate (86 mg, 0.41 mmol) and copper(I) acetate (2 mg, 0.01 mmol) in dry N,Ndimethylformamide (5 ml) was purged with argon and heated at 120°C within 3 hours the Reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, 1 volume equivalent of hexane was added and the mixture was filtered through a three cm pad of silica gel, which was washed with additional ethyl acetate. The combined organics were concentrated under reduced pressure and the crude mixture was chromatographed on silica gel (550% ethyl acetate in iso-hexanes gradient). The product was then repurified by reverse phase chromatography (5-100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give the trifluoroacetic acid salt of compound 3.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,25 (bs, 1H), 7,74-7,65 (m, 2Н), 7,62-7,42 (m, 5Н), 7,30 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,26 - 6,95 (m, 1H), 6,53 (d, J=17,0 Гц, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,93 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 447,4 [М+Н], время удерживания = 2,39 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.25 (bs, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 5H), 7 .30 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 - 6.95 (m, 1H), 6.53 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.93(s, 6H). HPLC (m/z) 447.4 [M+H], retention time = 2.39 min (HPLC method 2).

Пример 4 (E)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соеди нение 4Example 4 (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 4

- 51 040107- 51 040107

Смесь 8-бром-2-хлор-6-фторхиназолина (500 мг, 1,91 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-93358) и 4-аминобензонитрила (250 мг, 2,12 ммоль, Sigma-Aldrich) в сухом N-метилпирролидоне нагревали микроволновым излучением при 200°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от 5-50% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 4а.A mixture of 8-bromo-2-chloro-6-fluoroquinazoline (500 mg, 1.91 mmol, Ark Pharm Inc, AK-93358) and 4-aminobenzonitrile (250 mg, 2.12 mmol, Sigma-Aldrich) in dry N- methylpyrrolidone was heated by microwave at 200° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and subjected to silica gel chromatography (5-50% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 4a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,69 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 8,26 (dd, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,7 Гц, 2Н). ВЭЖХ (m/z) 343,0 [М+Н], время удерживания=4,72 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.26 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.7Hz, 2H). HPLC (m/z) 343.0 [M+H], retention time=4.72 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез (Е)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 4)Step 2: Synthesis of (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 4)

B₂pin₂ B ₂ pin ₂

1) PdCI₂(dppf).CH₂CI₂ КОАс,ДМ^фА,Ю0»С1) PdCI ₂ (dppf). CH ₂ CI ₂ KOAc, DM ^f A, Yu0 "S

2) PdCI₂(dppf).CH₂CI₂ К₂СО₃,ДМФА,100°С2) PdCI ₂ (dppf). CH ₂ CI ₂ K ₂ CO ₃ , DMF, 100 ° C

BrBr

N Соединение 4N Connection 4

Смесь соединения 4а (50 мг, 0,14 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (40 мг, 0,16 ммоль), ацетата калия (60 мг, 0,61 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(И), в комплексе с дихлорметаном, (50 мг, 0,061 ммоль), в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) продували аргоном и нагревали при 100°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли смесь соединения 1b (33 мг, 0,14 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в комплексе с дихлорметаном, (50 мг, 0,061 ммоль) и карбоната калия (90 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от 5-50% этилацетат в изо-гексанах). Неочищенный продукт снова очищали методом ВЭЖХ (препаративная колонка Phenomenex Gemini 10 микрон С18, 250x21,2 мм, 10 мл/мин, градиент от 10-100% ацетонитрила в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 4.A mixture of compound 4a (50 mg, 0.14 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (40 mg, 0.16 mmol), potassium acetate (60 mg, 0.61 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), complexed with dichloromethane, (50 mg, 0.061 mmol ), in dry N,N-dimethylformamide (5 ml) was purged with argon and heated at 100°C for 1 h. A mixture of compound 1b (33 mg, 0.14 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) complexed with dichloromethane (50mg, 0.061mmol) and potassium carbonate (90mg, 0.65mmol). The reaction mixture was heated to 100°C for 5 h, cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure and subjected to chromatography on silica gel (gradient from 5-50% ethyl acetate in iso-hexanes). The crude product was again purified by HPLC (Phenomenex Gemini 10 micron C18 preparative column, 250x21.2 mm, 10 ml/min, gradient from 10-100% acetonitrile in water) to give the title compound 4.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,45 (s, 1H), 7,92-7,86 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,36 (d, J=8,9 Гц, 2H), 6,60 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,92 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 420,1 [M+H], время удерживания = 4,85 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.45 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7 .72 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6 .60 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.92 (s, 6H). HPLC (m/z) 420.1 [M+H], retention time = 4.85 min (HPLC method 1).

- 52 040107- 52 040107

Пример 5 (Е)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-дифторфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 5 (смесь E/Z = 4/1)Example 5 (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-difluorophenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 5 (mixture E/Z = 4/1)

NN

IIII

NN

Этап 1: синтез 4-((8-(2,6-дифтор-4-формилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединение 5 а)Step 1: Synthesis of 4-((8-(2,6-difluoro-4-formylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 5 a)

О_ч /О ВO _h / O V

Смесь соединения 1а (40 мг, 0,12 ммоль), 3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензальдегида (66 мг, 0,24 ммоль, Sigma-Aldrich) и фторида калия (24 мг, 0,4 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода (10:1, 10 мл) продували аргоном и добавляли трис(дибензилиденацетон)палладий(0) (68 мг, 0,07 ммоль), а затем три-трет-бутилфосфин (36 мкл, 0,14 ммоль). Эту смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 20-80% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 5а.A mixture of compound 1a (40 mg, 0.12 mmol), 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)benzaldehyde (66 mg, 0.24 mmol, Sigma-Aldrich) and potassium fluoride (24 mg, 0.4 mmol) in tetrahydrofuran/water (10:1, 10 mL) was purged with argon and tris(dibenzylideneacetone)palladium(0) (68 mg, 0.07 mmol) followed by tri-tert-butylphosphine (36 µl, 0.14 mmol). This mixture was heated at 80° C. for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (20-80% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 5a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,55 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,03 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,90 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2Н). ВЭЖХ (m/z) 387,1 [М+Н], время удерживания=4,67 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.16 (d, J=8 .0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H). HPLC (m/z) 387.1 [M+H], retention time=4.67 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез (E)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-дифторфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 5) (смесь E/Z = 4/1)Step 2: Synthesis of (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-difluorophenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 5) (mixture E/Z = 4/ 1)

N Соединение 5N Connection 5

Карбонат цезия (1,5 г, 4,6 ммоль) добавляли к раствору соединения 5а (70 мг, 0,18 ммоль) и диэтил(цианометил)фосфоната (32 мкл, 0,2 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) и медленно удаляли растворитель при пониженном давлении при 30°C. Полученную реакционную смесь отстаивали в течение ночи при комнатной температуре. К остатку добавляли дихлорметан и отфильтровывали твердые вещества. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали остаток посредством ВЭЖХ (препаративная колонка Phenomenex Gemini 10 микрон С18, 250 х21,2 мм, 10 мл/мин, градиент от 10-100% ацетонитрила в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 5 в виде смеси E/Z изомеров 4/1.Cesium carbonate (1.5 g, 4.6 mmol) was added to a solution of compound 5a (70 mg, 0.18 mmol) and diethyl(cyanomethyl)phosphonate (32 μl, 0.2 mmol) in dry dichloromethane (25 ml) and the solvent was slowly removed under reduced pressure at 30°C. The resulting reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature. Dichloromethane was added to the residue and the solids were filtered off. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by HPLC (Phenomenex Gemini 10 micron C18 preparative column, 250 x 21.2 mm, 10 ml/min, gradient from 10-100% acetonitrile in water) to give the title compound 5 as a mixture of E/Z isomers 4/1.

¹Н-ЯМР для Е-изомера (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,54 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,16-8,12 (m, 1H), 8,0 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,87-7,83 (m, 3H), 7,73 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 2Н), 6,81 (d, J=16,7 Гц, 1H). ВЭЖХ (m/z) 410,1 [М+Н], время удерживания=4,76 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR for E isomer (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 8 .0 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63-7, 58 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 6.81 (d, J=16.7 Hz, 1H). HPLC (m/z) 410.1 [M+H], retention time=4.76 min (HPLC method 1).

- 53 040107- 53 040107

Пример 6 (Е)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-4-((циклопропилметил)амино)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 6Example 6 (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-((cyclopropylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 6

Этап 1: синтез 8-бром-2-хлор-N-(циклопропилметил)хиназолин-4-амина (соединение 6а)Step 1: Synthesis of 8-bromo-2-chloro-N-(cyclopropylmethyl)quinazoline-4-amine (compound 6a)

Циклопропилметанамин (95 мкл, 1,1 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (0,35 мл, 2 ммоль) добавляли к раствору 8-бром-2,4-дихлорхиназолина (278 мг, 1 ммоль, Ark Pharm Inc., AK-28703) в изопропаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой (2x5 мл) и пентаном (3x5 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 6а.Cyclopropylmethanamine (95 µl, 1.1 mmol) and N-ethyldiisopropylamine (0.35 ml, 2 mmol) were added to a solution of 8-bromo-2,4-dichloroquinazoline (278 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703 ) in isopropanol (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting solid was filtered and washed with water (2x5 ml) and pentane (3x5 ml) to give the title compound 6a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,03 (s, 1H), 8,30 (dd, J=8,3 Гц, J=1,3 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=7,7 Гц, J=1,3 Гц, 1H), 7,44 (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,41-3,35 (m, 2H), 1,23-1,11 (m, 1H), 0,52-0,45 (m, 2Н), 0,34-0,28 (m, 2H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₁₂H₁₂N₃BrCl [M+H] 311,9898, эксп.311,9898. ВЭЖХ (m/z) 312,0 [М+Н], время удерживания 4,59 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.03 (s, 1H), 8.30 (dd, J=8.3 Hz, J=1.3 Hz, 1H), 8.12 ( dd, J=7.7 Hz, J=1.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 1, 23-1.11 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₁₂ H ₁₂ N ₃ BrCl [M+H] 311.9898, exp. 311.9898. HPLC (m/z) 312.0 [M+H], retention time 4.59 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 4-((8-бром-4-((циклопропилметил)амино)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила гидрохлорида (соединения 6b)Step 2: Synthesis of 4-((8-bromo-4-((cyclopropylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile hydrochloride (compound 6b)

N Соединение 6ЬN Compound 6b

Смесь соединения 6а (156 мг, 0,5 ммоль) и 4-аминобензонитрила (71 мг, 0,6 ммоль, Sigma-Aldrich) в изопропаноле (5 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт отфильтровывали и промывали дважды холодным изопропанолом, а затем три раза пентаном, в результате чего получали соединение 6b в виде соли с HCl.A mixture of compound 6a (156 mg, 0.5 mmol) and 4-aminobenzonitrile (71 mg, 0.6 mmol, Sigma-Aldrich) in isopropanol (5 ml) was heated by microwave radiation at 180°C for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered off and washed twice with cold isopropanol and then three times with pentane, resulting in compound 6b as a salt with HCl.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,15-7,99 (m, 3H), 7,81 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (t, J=7,9 Гц, 1H), 3,53-3,45 (m, 2H), 1,30-1,17 (m, 1H), 0,54-0,48 (m, 2H), 0,37-0,32 (m, 2H). Массспектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₁₉H₁₇N₅Br [M+H] 394,0662, эксп.394,0661. ВЭЖХ (m/z) 394,0 [М+Н], время удерживания 4,29 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.15-7.99 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 1H) , 0.54-0.48 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 2H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₁₉ H ₁₇ N ₅ Br [M+H] 394.0662, exp. 394.0661. HPLC (m/z) 394.0 [M+H], retention time 4.29 min (HPLC method 1).

Этап 3: Синтез (E)-4-((8-(4-(2-циановuнuл)-2,6-диметилфенил)-4-((цuклопропилметuл)амино)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 6)Step 3: Synthesis of (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-((cyclopropylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 6 )

- 54 040107- 54 040107

Смесь соединения 6b (65 мг, 0,15 ммоль), соединения 1с (64 мг, 0,23 ммоль), [1,1'-бис(ди фенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11), в комплексе с дихлорметаном, (37 мг, 0,05 ммоль) и карбоната калия (104 мг, 0,75 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и воды (10:1, 5 мл) продували аргоном и нагревали при 100°C в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле (градиент от 20-40% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 6.A mixture of compound 6b (65 mg, 0.15 mmol), compound 1c (64 mg, 0.23 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(11), in complex with dichloromethane, (37 mg, 0.05 mmol) and potassium carbonate (104 mg, 0.75 mmol) in a mixture of 1,4-dioxane and water (10:1.5 ml) was purged with argon and heated at 100°C for 1 h. Solvents removed under reduced pressure and purified the residue by silica gel chromatography (20-40% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 6.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,49 (s, 1H), 8,39 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,24-8,13 (m, 2H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,46 (dd, J=7,2 Гц, J=1,4 Гц, 1H), 7,35 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 6,54 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,47-3,43 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,30-1,21 (m, 1H), 0,53-0,47 (m, 2H), 0,35-0,30 (m, 2H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₃₀H₂₇N₆ [M+H] 471,2292, эксп.471,2292. ВЭЖХ (m/z) 471,2 [М+Н], время удерживания 4,05 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 9.49 (s, 1H), 8.39 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H) , 7.74-7.69 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (dd, J=7.2 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 7.35 ( t, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.47-3, 43 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.30-1.21 (m, 1H), 0.53-0.47 (m, 2H), 0.35-0.30 ( m, 2H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₃₀ H ₂₇ N ₆ [M+H] 471.2292, exp. 471.2292. HPLC (m/z) 471.2 [M+H], retention time 4.05 min (HPLC method 1).

Пример 7 (Е)-4-((4-(бутиламино)-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил Соединение 7Example 7 (E)-4-((4-(butylamino)-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 7

Н-бутиламин (109 мкл, 1,1 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (0,35 мл, 2 ммоль) добавляли к раствору 8-бром-2,4-дихлорхиназолина (278 мг, 1 ммоль, Ark Pharm Inc., AK-28703) в изопропаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой (2x5 мл) и пентаном (3x5 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 7а.N-butylamine (109 µl, 1.1 mmol) and N-ethyldiisopropylamine (0.35 ml, 2 mmol) were added to a solution of 8-bromo-2,4-dichloroquinazoline (278 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc., AK -28703) in isopropanol (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting solid was filtered off and washed with water (2x5 ml) and pentane (3x5 ml) to give the title compound 7a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,87 (s, 1H), 8,27 (dd, J=8,3 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=1,1 Гц, ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (dd, J=8.3 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 8.12 (dd , J=1.1 Hz,

- 55 040107- 55 040107

J=1,2 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,9 Гц, 1H), 3,55-3,48 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₁₂H₁₄N₃BrCl [M+H] 314,0054, эксп.314,0055. ВЭЖХ (m/z) 314,0 [М+Н], время удерживания 4,76 мин (метод ВЭЖХ 1).J=1.2Hz, 1H), 7.43(t, J=7.9Hz, 1H), 3.55-3.48(m, 2H), 1.66-1.57(m, 2H ), 1.41-1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₁₂ H ₁₄ N ₃ BrCl [M+H] 314.0054, exp. 314.0055. HPLC (m/z) 314.0 [M+H], retention time 4.76 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 4-((8-бром-4-(бутиламино)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила гидрохлорида (соединения 7b)Step 2: Synthesis of 4-((8-bromo-4-(butylamino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile hydrochloride (compound 7b)

Смесь соединения 7а (157 мг, 0,5 ммоль) и 4-аминобензонитрила (71 мг, 0,6 ммоль, Sigma-Aldrich) в изопропаноле (5 мл) нагревали микроволновым излучением при 180°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт отфильтровывали и промывали дважды холодным изопропанолом, а затем три раза пентаном, в результате чего получали соединение 7b в виде соли с HCl.A mixture of compound 7a (157 mg, 0.5 mmol) and 4-aminobenzonitrile (71 mg, 0.6 mmol, Sigma-Aldrich) in isopropanol (5 ml) was heated by microwave radiation at 180°C for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered off and washed twice with cold isopropanol and then three times with pentane to give compound 7b as the HCl salt.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,32 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,21-7,79 (m, 3H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1H), 3,65-3,63 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,43-1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Гц, 3H). Массспектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₁₉H₁₉N₅Br [M+H] 396,0818, эксп.396,0816. ВЭЖХ (m/z) 396,1 [М+Н], время удерживания 4,34 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.21-7.79 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.65-3.63 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H) , 1.43-1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₁₉ H ₁₉ N ₅ Br [M+H] 396.0818, exp. 396.0816. HPLC (m/z) 396.1 [M+H], retention time 4.34 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез (Е)-4-((4-(бутиламино)-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 7)Step 3: Synthesis of (E)-4-((4-(butylamino)-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 7)

Смесь соединения 7b (65 мг, 0,15 ммоль), соединения 1с (64 мг, 0,23 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в комплексе с дихлорметаном, (37 мг, 0,05 ммоль) и карбоната калия (104 мг, 0,75 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и воды (10:1, 5 мл) продували аргоном и нагревали при 100°C в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле (градиент от 20-40% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 7.A mixture of compound 7b (65 mg, 0.15 mmol), compound 1c (64 mg, 0.23 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), in complex with dichloromethane, (37 mg , 0.05 mmol) and potassium carbonate (104 mg, 0.75 mmol) in a mixture of 1,4-dioxane and water (10:1.5 ml) was purged with argon and heated at 100°C for 1 h. The solvents were removed under reduced pressure and purify the residue by silica gel chromatography (20-40% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 7.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,25-8,16 (m, 2H), 7,78-7,69 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,46 (dd, J=7,1 Гц, J=1,3 Гц, 1H), 7,34 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 6,54 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,63-3,51 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,46-1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,4 Гц, 3H). MS-ESI+ m/z (%): 473 (100, М+Н+), 495 (20, M+Na⁺), Macc-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₃₀H₂₉N₆ [М+Н] 473,2448, эксп.473,2448. ВЭЖХ (m/z) 473,3 [М+Н], время удерживания 4,14 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7, 51 (s, 2H), 7.46 (dd, J=7.1 Hz, J=1.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 ( d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS-ESI+ m/z (%): 473 (100, M+H+), 495 (20, M+Na ⁺ ), high resolution Macc spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₃₀ H ₂₉ N ₆ [M+H] 473.2448, exp. 473.2448. HPLC (m/z) 473.3 [M+H], retention time 4.14 min (HPLC method 1).

Пример 8 (Е)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-дифторфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 8 (смесь E/Z = 3/2)Example 8 (E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-difluorophenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 8 (E/Z mixture = 3 /2)

- 56 040107- 56 040107

Смесь 8-бром-2-хлорохиназолин-4-амина (259 мг, 1 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-28702) и 4аминобензонитрила (130 мг, 1,1 ммоль, Sigma-Aldrich) в изопропаноле (5 мл) нагревали микроволновым излучением при 160°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт отфильтровывали и промывали холодным изопропанолом, а затем диэтиловым эфиром, в результате чего получали соединение 2а.A mixture of 8-bromo-2-chloroquinazolin-4-amine (259 mg, 1 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702) and 4-aminobenzonitrile (130 mg, 1.1 mmol, Sigma-Aldrich) in isopropanol (5 ml) was heated by microwave irradiation at 160°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered off and washed with cold isopropanol and then with diethyl ether, resulting in compound 2a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ 9,74 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,16 (t, J=7,8 Гц, 1H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₁₅HnN₅Br [M+H] 340,0192, эксп.340,0192. ВЭЖХ (m/z) 340,0 [М+Н], время удерживания = 4,06 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-a ₆ ) δ 9.74 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₁₅ HnN ₅ Br [M+H] 340.0192, exp. 340.0192. HPLC (m/z) 340.0 [M+H], retention time = 4.06 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 4-((4-амино-8-(2,6-дифтор-4-формилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 8b)Step 2: Synthesis of 4-((4-amino-8-(2,6-difluoro-4-formylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 8b)

N Соединение 8ЬN Compound 8b

Смесь соединения 8а (120 мг, 0,36 ммоль), 3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензальдегида (285 мг, 1,06 ммоль, Sigma-Aldrich) и фторида калия (102 мг, 1,76 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода(10:1, 30 мл) продували аргоном и добавляли трис(дибензилиденацетон)палладий(0) (195 мг, 0,213 ммоль), а затем три-трет-бутилфосфин (103 мкл, 0,43 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 20-80% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 8b.A mixture of compound 8a (120 mg, 0.36 mmol), 3,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)benzaldehyde (285 mg, 1.06 mmol, Sigma-Aldrich) and potassium fluoride (102 mg, 1.76 mmol) in tetrahydrofuran/water (10:1, 30 mL) was purged with argon and tris(dibenzylideneacetone)palladium(0) (195 mg, 0.213 mmol) was added and then tri-tert-butylphosphine (103 µl, 0.43 mmol). The mixture was heated at 80° C. for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (20-80% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 8b.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,12 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,29 (dd, J=8,2 Гц, J=1,1 Гц, 2Н), 7,87-7,73 (m, 6H), 7,44-7,34 (m, 3H). ВЭЖХ (m/z) 401,9 [М+Н], время удерживания = 4,28 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.29 (dd, J=8.2 Hz, J=1.1 Hz , 2H), 7.87-7.73 (m, 6H), 7.44-7.34 (m, 3H). HPLC (m/z) 401.9 [M+H], retention time = 4.28 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез (E)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-дифторфенил)хиназолин-2-ил)αмино)бензонитрила (соединения 8) (смесь E/Z = 3/2)Step 3: Synthesis of (E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-difluorophenyl)quinazolin-2-yl)α-mino)benzonitrile (compound 8) (mixture E/ Z=3/2)

- 57 040107- 57 040107

N , FN, F

NN

N Соединение 8N Connection 8

Карбонат цезия (2,5 г, 7,69 ммоль) добавляли к раствору соединения 8b (74 мг, 0,18 ммоль) и диэтил(цианометил)фосфоната (30 мкл, 0,18 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) и медленно удаляли растворитель при пониженном давлении при 30°C. Полученную реакционную смесь отстаивали в течение ночи при комнатной температуре. К остатку добавляли дихлорметан и отфильтровывали твердые вещества. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали остаток посредством ВЭЖХ (препаративная колонка Phenomenex Gemini 10 микрон С18, 250x21,2 мм, 10 мл/мин, градиент от 10-100% ацетонитрила в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 8 в виде смеси E/Z изомеров 3/2.Cesium carbonate (2.5 g, 7.69 mmol) was added to a solution of compound 8b (74 mg, 0.18 mmol) and diethyl(cyanomethyl)phosphonate (30 μl, 0.18 mmol) in dry dichloromethane (25 ml) and the solvent was slowly removed under reduced pressure at 30°C. The resulting reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature. Dichloromethane was added to the residue and the solids were filtered off. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by HPLC (Phenomenex Gemini 10 micron C18 preparative column, 250x21.2 mm, 10 ml/min, gradient from 10-100% acetonitrile in water) to give the title compound 8 in as a mixture of E/Z isomers 3/2.

¹Н-ЯМР для Е-изомера (400 МГц, ДМСОЧ) δ 9,54 (s, 1H), 8,29-8,24 (m, 2H), 7,84 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,82-7,78 (m, 2Н), 7,72 (d, J=7,3, 2Н), 7,66 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,43 -7,39 (m, 2Н), 7,38-7,33 (m, 1H), 6,77 (d, J=16,7 Гц, 1Н). ВЭЖХ (m/z) 424,9 [М+Н], время удерживания = 3,46 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR for E-isomer (400 MHz, DMSOCH) δ 9.54 (s, 1H), 8.29-8.24 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.3, 2H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.43 -7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.77 (d, J=16.7 Hz, 1H). HPLC (m/z) 424.9 [M+H], retention time = 3.46 min (HPLC method 1).

Пример 9 (Е)-5-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)пиколинонитрил Соединение 9Example 9 (E)-5-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)picolinonitrile Compound 9

Смесь 8-бром-2-хлорохиназолин-4-амина (500 мг, 1,9 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-28702) и 5-аминопиколинонитрила (253 мг, 2,1 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-26123) в изопропаноле (10 мл) нагревали в атмосфере аргона микроволновым излучением при 180°C в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердый продукт отфильтровывали и промывали холодным изопропанолом, а затем диэтиловым эфиром и гексаном, в результате чего получали соединение 9а.Mixture of 8-bromo-2-chloroquinazolin-4-amine (500 mg, 1.9 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702) and 5-aminopicolinonitrile (253 mg, 2.1 mmol, Ark Pharm Inc, AK-26123) in isopropanol (10 ml) was heated in an argon atmosphere with microwave radiation at 180°C for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solid was filtered off and washed with cold isopropanol and then with diethyl ether and hexane, resulting in compound 9a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,35 (dd, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 8,85 (dd, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 8,17 (dd, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=7,6, 1,3 Гц, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,23-7,10 (m, 2H). ВЭЖХ (m/z) 343,2 [М+Н], время удерживания = 2,31 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.35 (dd, J=2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H ), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 2H). HPLC (m/z) 343.2 [M+H], retention time = 2.31 min (HPLC method 2).

Этап 2: синтез (Е)-5-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)пиколинонитрила (соединения 9)Step 2: Synthesis of (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)picolinonitrile (compound 9)

- 58 040107- 58 040107

Соединение 9а (150 мг, 0,44 ммоль), соединение 1с (498 мг, 1,76 ммоль), трехосновный фосфат калия (560 мг, 2,64 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (57 мг, 0,09 ммоль) растворяли в смеси N,N-диметилформамид: вода (85:15, 25 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли. Водный слой промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества промывали дважды солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворители удаляли при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетат и метанол (4/1) в изо-гексанах). Растворители удаляли при пониженном давлении и обрабатывали твердый остаток смесью гексан/диэтиловый эфир (5:1) в ультразвуковой ванне в течение 5 мин, отфильтровывали и промывали гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 9.Compound 9a (150 mg, 0.44 mmol), compound 1c (498 mg, 1.76 mmol), tribasic potassium phosphate (560 mg, 2.64 mmol) and 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino) ferrocenepalladium dichloride (57 mg, 0.09 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide: water (85:15, 25 mL) under argon. The reaction mixture was heated at 90° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated. The aqueous layer was washed with more ethyl acetate. The combined organics were washed twice with brine and dried over magnesium sulfate. The solvents were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient 0 to 40% ethyl acetate and methanol (4/1) in iso-hexanes). The solvents were removed under reduced pressure and the solid residue was treated with hexane/diethyl ether (5:1) in an ultrasonic bath for 5 min, filtered and washed with hexane to give the title compound 9.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,70 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 2H), 7,72 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,6 Гц, 3H), 7,40-7,30 (m, 2H), 6,51 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,90 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 418,3 [М+Н], время удерживания = 2,47 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.70 (s, 1H), 8.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 2H ), 7.72 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.51 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H). HPLC (m/z) 418.3 [M+H], retention time = 2.47 min (HPLC method 2).

Пример 10 (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил Соединение 10Example 10 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 10

NN

Синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 10)Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 10)

Соединение 2а (820 мг, 2,45 ммоль), 6-аминоникотинонитрил (875 мг, 7,35 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(2,53 г, 19,6 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (142 мг, 0,25 ммоль) и ацетат палладия(П) (55 мг, 0,25Compound 2a (820 mg, 2.45 mmol), 6-aminonicotinonitrile (875 mg, 7.35 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (2.53 g, 19.6 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (142 mg, 0.25 mmol) and palladium(II) acetate (55 mg, 0.25

- 59 040107 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в №метил-2-пирролидоне (40 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в закрытом сосуде в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния, 0,05 объемных эквивалента гексана и фильтровали эту смесь через 2-см слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством этилацетата.- 59 040107 mmol) were combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (40 ml). The reaction mixture was heated at 120° C. in a closed vessel for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, 0.05 volume equivalents of hexane, and filtered the mixture through a 2 cm plug of silica gel, which was washed with additional ethyl acetate.

Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали смесью диэтиловый эфир/дихлорметан (1:1) в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. Твердое соединение отфильтровывали и промывали дважды диэтиловым эфиром и один раз гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 10.The combined organics were concentrated under reduced pressure. The crude residue was treated with diethyl ether/dichloromethane (1:1) in an ultrasonic bath for 5 minutes. The solid was filtered off and washed twice with diethyl ether and once with hexane to give the title compound 10.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,58 (s, 1H), 8,57 (dd, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 8,20 (dd, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=9,0, 0,8 Гц, 1H), 7,73 (d, J=16,7 Гц, 1h), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,44-7,36 (m, 2H), 6,53 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,90 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 418,3 [М+Н], время удерживания = 1,82 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.58 (s, 1H), 8.57 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J =8.3, 1.4Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.0, 0.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=16.7Hz, 1h), 7 .55-7.51 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.53 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H). HPLC (m/z) 418.3 [M+H], retention time = 1.82 min (HPLC method 2).

Пример 11 (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)пиридазин-3-карбонитрил - Соединение 11Example 11 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)pyridazin-3-carbonitrile Compound 11

Синтез (E)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)пиридазин-3карбонитрила (соединения 11)Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)pyridazin-3carbonitrile (compound 11)

Соединение 2а (20 мг, 0,06 ммоль), 6-аминопиридазин-3-карбонитрил (22 мг, 0,18 ммоль, Matrix Scientific, 112287), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(62 мг, 0,47 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (3 мг, 0,006 ммоль) и ацетат палладия(П) (1 мг, 0,006 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метил-2-пирролидоне (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в закрытом сосуде в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ-хроматографией (0-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат соединения 11.Compound 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-aminopyridazine-3-carbonitrile (22 mg, 0.18 mmol, Matrix Scientific, 112287), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (62 mg, 0.47 mmol ), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (3 mg, 0.006 mmol) and palladium(II) acetate (1 mg, 0.006 mmol) were combined under atmosphere argon in N-methyl-2-pyrrolidone (2 ml). The reaction mixture was heated at 120° C. in a closed vessel for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and purified by reverse phase HPLC chromatography (0-100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give trifluoroacetate of compound 11.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,35 (bs, 1H), 8,09 (bs, 1H), 7,78-7,39 (m, 6H), 6,54 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,93 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 419,3 [М+Н], время удерживания = 2,03 мин (метод ВЭЖХ 2).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.35 (bs, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.78-7.39 (m, 6H), 6.54 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). HPLC (m/z) 419.3 [M+H], retention time = 2.03 min (HPLC method 2).

Пример 12 (Е)-5-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)пиразин-2-карбонитрил - Соединение 12Example 12 (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile Compound 12

- 60 040107- 60 040107

Синтез (E)-5-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)пиразин-2карбонитрила (соединения 12)Synthesis of (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)pyrazine-2carbonitrile (compound 12)

Соединение 2а (20 мг, 0,06 ммоль), 5-аминопиразин-2-карбонитрил (22 мг, 0,18 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-21935), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(62 мг, 0,47 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (3 мг, 0,006 ммоль) и ацетат палладия(П) (1 мг, 0,006 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метил-2-пирролидоне (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в закрытом сосуде в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали обращенно-фазовой хроматографией (0-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат соединения 12.Compound 2a (20 mg, 0.06 mmol), 5-aminopyrazine-2-carbonitrile (22 mg, 0.18 mmol, Ark Pharm Inc, AK-21935), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (62 mg, 0 .47 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (3 mg, 0.006 mmol) and palladium(II) acetate (1 mg, 0.006 mmol) combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (1 ml). The reaction mixture was heated at 120° C. in a closed vessel for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and purified by reverse phase chromatography (0-100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give the trifluoroacetate of the compound 12.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (bs, 1H), 8,36 (bs, 1H), 7,85-7,28 (m, 6H), 6,59 (d, J=15,6 Гц, 1H), 1,94 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 419,3 [М+Н], время удерживания = 1,89 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.98 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 7.85-7.28 (m, 6H), 6.59 (d , J=15.6 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). HPLC (m/z) 419.3 [M+H], retention time = 1.89 min (HPLC method 2).

Пример 13 (Е)-6-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 13Example 13 (E)-6-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 13

NN

Этап 1: синтез (Е)-3-(4-(2-хлорохиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 13а)Stage 1: synthesis of (E)-3-(4-(2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 13a)

- 61 040107- 61 040107

Смесь 8-бром-2-хлорохиназолина (500 мг, 2,05 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-27609), соединения 1с (776 мг, 2,67 ммоль), трехосновного фосфата калия (633 мг, 3,08 ммоль) и 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (134 мг, 0,21 ммоль) растворяли в смеси N/N-диметилформамид:вода (85:15, 10 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния, добавляли 0,5 объемных эквивалента гексана и фильтровали эту смесь через двухсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством смеси гексан/этилацетат (1/1). Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали остаток диэтиловым эфиром в ультразвуковой ванне. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали дважды диэтиловым эфиром и один раз гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 13а.Mixture of 8-bromo-2-chloroquinazoline (500 mg, 2.05 mmol, Ark Pharm Inc, AK-27609), compound 1c (776 mg, 2.67 mmol), tribasic potassium phosphate (633 mg, 3.08 mmol) and 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenepalladium dichloride (134mg, 0.21mmol) was dissolved in N/N-dimethylformamide:water (85:15, 10mL) under argon. The reaction mixture was heated to 50° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, 0.5 volume equivalents of hexane was added and the mixture was filtered through a 2 cm pad of silica gel, which was washed with additional hexane/ethyl acetate (1/1). The combined organics were concentrated under reduced pressure and the residue was treated with diethyl ether in an ultrasonic bath. The resulting solid was filtered and washed twice with diethyl ether and once with hexane to give the title compound 13a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,70 (s, 1H), 8,30 (dd, J=7,1, 2,5 Гц, 1H), 7,99-7,84 (m, 2H), 7,66 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,50 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,85 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 320,1 [М+Н], время удерживания = 1,40 мин (метод ВЭЖХ 3). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.70 (s, 1H), 8.30 (dd, J=7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.99-7.84 (m, 2H), 7.66 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.50 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H). HPLC (m/z) 320.1 [M+H], retention time = 1.40 min (HPLC method 3).

Этап 2: синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 13)Step 2: Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 13)

Соединение 13а (508 мг, 1,60 ммоль), 6-аминоникотинонитрил (567 мг, 4,77 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), N/N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(1,64 г, 12,71 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (93 мг, 0,16 ммоль) и ацетат палладия(П) (36 мг, 0,16 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метил-2-пирролидоне (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в закрытом сосуде в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния, добавляли 0,5 объемных эквивалента гексана и фильтровали эту смесь через двухсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством смеси гексан/этилацетат (1/1). Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. Твердое соединение отфильтровывали и промывали дважды диэтиловым эфиром и один раз гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 13.Compound 13a (508 mg, 1.60 mmol), 6-aminonicotinonitrile (567 mg, 4.77 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), N/N-diisopropylethylamine (DIPEA) (1.64 g, 12.71 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (93 mg, 0.16 mmol) and palladium(II) acetate (36 mg, 0.16 mmol) were combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (10 ml). The reaction mixture was heated at 80°C in a closed vessel for 30 min. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, 0.5 volume equivalents of hexane was added and the mixture was filtered through a 2 cm pad of silica gel, which was washed with additional hexane/ethyl acetate (1/1). The combined organics were concentrated under reduced pressure. The crude residue was treated with diethyl ether in an ultrasonic bath for 5 minutes. The solid was filtered off and washed twice with diethyl ether and once with hexane to give the title compound 13.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,85 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,66 (dd, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 8,10 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,92 (dd, J=8,9, 0,9 Гц, 1H), 7,85-7,70 (m, 2H), 7,65 (dd, J=8,1, 7,1 Гц, 1H), 7,57-7,48 (m, 3H), ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.66 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m , 2H), 7.65 (dd, J=8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H),

- 62 040107- 62 040107

6,56 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,89 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 403,2 [М+Н], время удерживания = 1,48 мин (метод ВЭЖХ 3).6.56 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.89 (s, 6H). HPLC (m/z) 403.2 [M+H], retention time = 1.48 min (HPLC method 3).

Пример 14 (E)-6-((8-(4-(2-циановuнuл)-2,6-диметuлфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 14Example 14 (E)-6-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 14

Смесь соединения 1с (100 мг, 0,35 ммоль), 8-бром-2-хлор-6-фторхиназолина (100 мг, 0,38 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-93358), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (50 мг, 0,08 ммоль) и моногидрата трехосновного фосфата калия (200 мг, 0,77 ммоль) в N,N-диметилформамuде (3 мл) и воде (0,3 мл) нагревали в атмосфере аргона при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали остаток хроматографией на силикагеле. Его подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от 0-100% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали соединение 14а. ВЭЖХ (m/z) 337,9 [М+Н], время удерживания = 4,52 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 1c (100 mg, 0.35 mmol), 8-bromo-2-chloro-6-fluoroquinazoline (100 mg, 0.38 mmol, Ark Pharm Inc, AK-93358), 1,1'-bis(di -tert-butylphosphino)ferrocenepalladium dichloride (50mg, 0.08mmol) and tribasic potassium phosphate monohydrate (200mg, 0.77mmol) in N,N-dimethylformamide (3mL) and water (0.3mL) were heated in argon atmosphere at 80°C for 30 min. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was purified by silica gel chromatography. This was chromatographed on silica gel (gradient from 0-100% ethyl acetate in iso-hexanes) to give compound 14a. HPLC (m/z) 337.9 [M+H], retention time = 4.52 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез (E)-6-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 14)Step 2: Synthesis of (E)-6-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 14)

Соединение 14аа (100 мг, 0,30 ммоль), 6-аминоникотинонитрил (200 мг, 1,68 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(0,5 мл, 2,86 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (180 мг, 0,31 ммоль) и ацетат палладия(И) (40 мг, 0,18 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метuл-2-пирролидоне (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в закрытом сосуде в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 60-100% этилацетата в изо-гексанах, а затем градиент от 0-20% метанола в этилацетате), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 14.Compound 14aa (100 mg, 0.30 mmol), 6-aminonicotinonitrile (200 mg, 1.68 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (0.5 ml, 2.86 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (180 mg, 0.31 mmol) and palladium(I) acetate (40 mg, 0 .18 mmol) were combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (3 ml). The reaction mixture was heated at 100° C. in a closed vessel for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and immediately purified by silica gel chromatography (gradient from 60-100% ethyl acetate in iso-hexanes followed by a gradient from 0-20% methanol in ethyl acetate) to give the title compound 14.

- 63 040107- 63 040107

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,62 (s, 1H), 8,77 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,08-7,99 (m, 1H), 7,99-7,91 (m, 1H), 7,87 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,2, Гц, 1H), 6,68 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,01 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 420,9 [М+Н], время удерживания = 4,62 мин (метод ВЭЖХ 1).1H-NMR (400 MHz, DMSO^) δ 9.62 (s, 1H), 8.77 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.65-7.60 (m , 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.2, Hz, 1H), 6.68 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.01 (s, 6H). HPLC (m/z) 420.9 [M+H], retention time = 4.62 min (HPLC method 1).

Пример 15 (E)-6-((4-амино-8-(4-(2-циαновинил)-2,6-диметилфенил)хинαзолин-2-ил)амино)-2,4-диметилникотинонитрил - Соединение 15Example 15 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyαnovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinαzolin-2-yl)amino)-2,4-dimethylnicotinonitrile Compound 15

Синтез (E)-6-((4-αмино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-2,4-диметилникотинонитрила (соединения 15)Synthesis of (E)-6-((4-αmino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2,4-dimethylnicotinonitrile (compound 15)

Соединение 2а (20 мг, 0,06 ммоль), 6-амино-2,4-диметилникотинонитрил (26 мг, 0,18 ммоль, Key Organics Ltd, 1X-0933), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(622 мг, 0,48 ммоль), (9,9-диметил-9Нксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (4 мг, 0,006 ммоль) и ацетат палладия(П) (1 мг, 0,006 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метил-2-пирролидоне (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в закрытом сосуде в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали этот раствор через двухсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. Твердое соединение отфильтровывали и промывали дважды диэтиловым эфиром и один раз гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 15.Compound 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-amino-2,4-dimethylnicotinonitrile (26 mg, 0.18 mmol, Key Organics Ltd, 1X-0933), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (622 mg , 0.48 mmol), (9,9-dimethyl-9Hxanthine-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (4 mg, 0.006 mmol) and palladium(II) acetate (1 mg, 0.006 mmol) were combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (1 ml). The reaction mixture was heated at 120° C. in a closed vessel for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate and this solution was filtered through a two cm pad of silica gel, which was washed with additional ethyl acetate. The combined organics were concentrated under reduced pressure. The crude residue was treated with diethyl ether in an ultrasonic bath for 5 minutes. The solid was filtered off and washed twice with diethyl ether and once with hexane to give the title compound 15.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,56 (bs, 1H), 9,29 (bs, 1H), 8,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,99-7,47 (m, 5H), 7,41-7,10 (m, 1H), 6,55 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,41 (bs, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,62 (bs, 3H). ВЭЖХ (m/z) 446,4 [М+Н], время удерживания = 1,19 мин (метод ВЭЖХ 3). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (bs, 1H), 9.29 (bs, 1H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 -7.47 (m, 5H), 7.41-7.10 (m, 1H), 6.55 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.41 (bs, 3H), 1, 96 (s, 6H), 1.62 (bs, 3H). HPLC (m/z) 446.4 [M+H], retention time = 1.19 min (HPLC method 3).

Пример 16 (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрил - Соединение 16Example 16 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-methylnicotinonitrile Compound 16

- 64 040107- 64 040107

Синтез (E)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-2-метилникотинонитрила (соединения 16)Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-2-methylnicotinonitrile (compound 16)

Соединение 2а (20 мг, 0,06 ммоль), 6-амино-2-метилникотинонитрил (24 мг, 0,18 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-78835), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(622 мг, 0,48 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (4 мг, 0,006 ммоль) и ацетат палладия(П) (1 мг, 0,006 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метил-2-пирролидоне (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в закрытом сосуде в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали этот раствор через двухсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. Твердое соединение отфильтровывали и промывали дважды диэтиловым эфиром и один раз гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 16.Compound 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-amino-2-methylnicotinonitrile (24 mg, 0.18 mmol, Ark Pharm Inc, AK-78835), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (622 mg, 0 .48 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (4 mg, 0.006 mmol) and palladium(II) acetate (1 mg, 0.006 mmol) combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (1 ml). The reaction mixture was heated at 120° C. in a closed vessel for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate and this solution was filtered through a two cm pad of silica gel, which was washed with additional ethyl acetate. The combined organics were concentrated under reduced pressure. The crude residue was treated with diethyl ether in an ultrasonic bath for 5 minutes. The solid was filtered off and washed twice with diethyl ether and once with hexane to give the title compound 16.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,46 (dd, J=8,3, 1,3 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,89-7,73 (m, 3H), 7,69 (s, 2H), 7,32 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,68 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 432,4 [М+Н], время удерживания = 1,15 мин (метод ВЭЖХ 3). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.92 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (dd, J=8 .3, 1.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89-7.73 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7 .32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). HPLC (m/z) 432.4 [M+H], retention time = 1.15 min (HPLC method 3).

Пример 17 (E)-6-((4-αмино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-5-метилникотинонитрил - Соединение 17Example 17 (E)-6-((4-αmino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-5-methylnicotinonitrile Compound 17

Синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-5-метилникотинонитрила (соединения 17)Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-5-methylnicotinonitrile (compound 17)

Соединение 2а (20 мг, 0,06 ммоль), 6-амино-5-метилникотинонитрил (24 мг, 0,18 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-25043), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(622 мг, 0,48 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5- 65 040107 диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (4 мг, 0,006 ммоль) и ацетат палладия(П) (1 мг, 0,006 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метил-2-пирролидоне (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в закрытом сосуде в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали этот раствор через двухсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. Твердое соединение отфильтровывали и промывали дважды диэтиловым эфиром и один раз гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 17.Compound 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-amino-5-methylnicotinonitrile (24 mg, 0.18 mmol, Ark Pharm Inc, AK-25043), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (622 mg, 0 .48 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5-65 040107 diyl) bis (diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (4 mg, 0.006 mmol) and palladium(II) acetate (1 mg , 0.006 mmol) were combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (1 ml). The reaction mixture was heated at 120° C. in a closed vessel for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate and this solution was filtered through a two cm pad of silica gel, which was washed with additional ethyl acetate. The combined organics were concentrated under reduced pressure. The crude residue was treated with diethyl ether in an ultrasonic bath for 5 minutes. The solid was filtered off and washed twice with diethyl ether and once with hexane to give the title compound 17.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,46 (dd, J=8,3, 1,3 Гц, 1H), 8,25 - 8,13 (m, 1H), 7,91-7,72 (m, 3H), 7,69 (s, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,68 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 432,4 [М+Н], время удерживания = 1,19 мин (метод ВЭЖХ 3). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.92 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (dd, J=8 .3, 1.3 Hz, 1H), 8.25-8.13 (m, 1H), 7.91-7.72 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.35- 7.29 (m, 1H), 6.68 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). HPLC (m/z) 432.4 [M+H], retention time = 1.19 min (HPLC method 3).

Пример 18 (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-метилникотинонитрил - Соединение 18Example 18 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-4-methylnicotinonitrile Compound 18

Синтез (E)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)-4-метилникотинонитрила (соединения 18)Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)-4-methylnicotinonitrile (compound 18)

Соединение 2а (20 мг, 0,06 ммоль), 6-амино-4-метилникотинонитрил (24 мг, 0,18 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-80125), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(622 мг, 0,48 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (4 мг, 0,006 ммоль) и ацетат палладия(П) (1 мг, 0,006 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метил-2-пирролидоне (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в закрытом сосуде в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали этот раствор через двухсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. Твердое соединение отфильтровывали и промывали дважды диэтиловым эфиром и один раз гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 18.Compound 2a (20 mg, 0.06 mmol), 6-amino-4-methylnicotinonitrile (24 mg, 0.18 mmol, Ark Pharm Inc, AK-80125), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (622 mg, 0 .48 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (4 mg, 0.006 mmol) and palladium(II) acetate (1 mg, 0.006 mmol) combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (1 ml). The reaction mixture was heated at 120° C. in a closed vessel for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate and this solution was filtered through a two cm pad of silica gel, which was washed with additional ethyl acetate. The combined organics were concentrated under reduced pressure. The crude residue was treated with diethyl ether in an ultrasonic bath for 5 minutes. The solid was filtered off and washed twice with diethyl ether and once with hexane to give the title compound 18.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,97 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H), 9,32 (bs, 1H), 8,48-8,37 (m, 1H), 7,907,62 (m, 5H), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 1H), 6,69 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,96 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 432,3 [М+Н], время удерживания = 1,25 мин (метод ВЭЖХ 3). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.97 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 8.48-8.37 (m , 1H), 7.907.62 (m, 5H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.69 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 1.96(s, 6H). HPLC (m/z) 432.3 [M+H], retention time = 1.25 min (HPLC method 3).

Пример 19 (E)-4-((4-амино-6-хлор-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил Соединение 19Example 19 (E)-4-((4-amino-6-chloro-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 19

- 66 040107- 66 040107

Смесь 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (5 г, 29 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-26989) и N-бромсукцинимида (5,4 г, 30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь вливали в воду (400 мл) и экстрагировали продукт диэтиловым эфиром (400 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 19а. ВЭЖХ (m/z) 250,0 [М+Н], время удерживания = 4,05 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of 2-amino-5-chlorobenzoic acid (5 g, 29 mmol, Ark Pharm Inc, AK-26989) and N-bromosuccinimide (5.4 g, 30 mmol) in N,N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into water (400 ml) and the product was extracted with diethyl ether (400 ml). The organic phase was washed with brine (200 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound 19a. HPLC (m/z) 250.0 [M+H], retention time = 4.05 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 8-бром-6-хлорохиназолин-2,4(1H,3H)-диона (соединения 19b)Step 2: Synthesis of 8-bromo-6-chloroquinazolin-2,4(1H,3H)-dione (compound 19b)

Смесь соединения 19а (5,3 г, 21 ммоль) и мочевины (30 г, 500 ммоль) нагревали при 200°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли метанолом (100 мл) и отфильтровывали продукт. Твердое вещество промывали водой (50 мл) и метанолом (50 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 19b. ВЭЖХ (m/z) 275,0 [М+Н], время удерживания = 3,32 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 19a (5.3 g, 21 mmol) and urea (30 g, 500 mmol) was heated at 200° C. for 3 h. The reaction mixture was cooled, diluted with methanol (100 ml) and the product was filtered off. The solid was washed with water (50 ml) and methanol (50 ml) to give the title compound 19b. HPLC (m/z) 275.0 [M+H], retention time = 3.32 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез 8-бром-2,6-дихлорхиназолин-4-амина (соединения 19с)Step 3: Synthesis of 8-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-amine (compound 19c)

Смесь соединения 19b (5,3 г, 21 ммоль), оксихлорида фосфора(V) (15 мл) и N,N-диметилформамида (3 капли) нагревали при 120°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (200 мл) и отфильтровывали продукт. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение 2 ч, суспендировали в насыщенном растворе аммиака в этаноле (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Полученный твердый продукт отфильтровывали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 19с.A mixture of compound 19b (5.3 g, 21 mmol), phosphorus(V) oxychloride (15 ml) and N,N-dimethylformamide (3 drops) was heated at 120°C for 14 h. The reaction mixture was cooled, poured into water ( 200 ml) and filtered the product. The solid was dried under vacuum for 2 h, suspended in saturated ammonia in ethanol (50 ml) and stirred at room temperature for 14 h. The resulting solid was filtered to give the title compound 19c.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 8,65 (s, 2Н), 8,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (d, J=2,2 Гц, 1H). ВЭЖХ (m/z) 291,9 [М+Н], время удерживания = 3,86 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-db) δ 8.65 (s, 2H), 8.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz , 1H). HPLC (m/z) 291.9 [M+H], retention time = 3.86 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез (Е)-3-(4-(4-амино-2,6-дихлорхиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 19d)Step 4: Synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-2,6-dichloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 19d)

- 67 040107- 67 040107

Смесь соединения 19с (146 мг, 0,5 ммоль), соединения 1с (170 мг, 0,6 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (230 мг, 1 ммоль) и [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в комплексе с дихлорметаном, (65 мг, 0,1 ммоль) растворяли в смеси N,N-диметилформамида и воды (10:1, 5,5 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту смесь при 80°C в течение 30 мин. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 80-100% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 19d. ВЭЖХ (m/z) 369,0 [М+Н], время удерживания = 4,30 (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 19c (146 mg, 0.5 mmol), compound 1c (170 mg, 0.6 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (230 mg, 1 mmol) and [1,H-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium( P), in complex with dichloromethane, (65 mg, 0.1 mmol) was dissolved in a mixture of N,N-dimethylformamide and water (10:1, 5.5 ml) under argon and this mixture was stirred at 80°C for 30 min. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient from 80-100% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 19d. HPLC (m/z) 369.0 [M+H], retention time = 4.30 (HPLC method 1).

Этап 5: синтез (Е)-4-((4-амино-6-хлор-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 19)Step 5: Synthesis of (E)-4-((4-amino-6-chloro-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 19)

Смесь соединения 19d (85 мг, 0,23 ммоль), 4-аминобензонитрила (33 мг, 0,28 ммоль, Sigma-Aldrich), ацетата палладия(П) (10 мг, 0,046 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (27 мг, 0,046 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (2 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N/N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(174 мкл, 1 ммоль) при 100°C в течение 1 ч. Продукт выделяли флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 40-60% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предварительно упакованная колонка 5,5 г С-18, градиент 5-100%, ацетонитрил в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 19.A mixture of compound 19d (85 mg, 0.23 mmol), 4-aminobenzonitrile (33 mg, 0.28 mmol, Sigma-Aldrich), palladium(II) acetate (10 mg, 0.046 mmol) and (9,9-dimethyl- 9H-xanthine-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (27 mg, 0.046 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (2 ml) under argon. N/N-diisopropylethylamine (DIPEA) (174 µl, 1 mmol) was then added via syringe at 100°C for 1 h. The product was isolated by flash chromatography on silica gel (gradient from 40-60% ethyl acetate in iso-hexanes), and then purified again by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 prepacked column, 5-100% gradient, acetonitrile in water) to give the title compound 19.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,34 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,74 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 6,55 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,93 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 451,2 [М+Н], время удерживания = 4,25 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=16.7 Hz , 1H), 7.66 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.40-7 .35 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). HPLC (m/z) 451.2 [M+H], retention time = 4.25 min (HPLC method 1).

Пример 20 (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 20Example 20 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 20

- 68 040107- 68 040107

Смесь 2-амино-5-фторбензойной кислоты (10 г, 65 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-35193) и N-бромсукцинимида (12 г, 67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл), отфильтровывали твердый продукт и промывали водой, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 20а. ВЭЖХ (m/z) 233,7 [М+Н], время удерживания = 3,75 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of 2-amino-5-fluorobenzoic acid (10 g, 65 mmol, Ark Pharm Inc, AK-35193) and N-bromosuccinimide (12 g, 67 mmol) in N,N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at room temperature in over 14 hours. The reaction mixture was poured into water (500 ml), the solid was filtered off and washed with water to give the title compound 20a. HPLC (m/z) 233.7 [M+H], retention time = 3.75 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 8-бром-6-фторхиназолин-2,4(1H,3H)-диона (соединения 20b)Step 2: Synthesis of 8-bromo-6-fluoroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 20b)

Смесь соединения 20а (12 г, 51 ммоль) и мочевины (20 г, 333 ммоль) нагревали при 200°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали метанолом (50 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 20b. ВЭЖХ (m/z) 259,0 [М+Н], время удерживания = 3,23 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 20a (12 g, 51 mmol) and urea (20 g, 333 mmol) was heated at 200°C for 3 h. The reaction mixture was cooled and diluted with water (100 ml). The resulting solid was filtered off and washed with methanol (50 ml) to give the title compound 20b. HPLC (m/z) 259.0 [M+H], retention time = 3.23 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез 8-бром-2-хлор-6-фторхиназолин-4-амин (соединение 20с)Step 3: Synthesis of 8-bromo-2-chloro-6-fluoroquinazolin-4-amine (compound 20c)

Соединение 20сConnection 20s

Смесь соединения 20b (3 г, 20 ммоль), оксихлорида фосфора(V) (20 мл) и N,N-диметилформамида (3 капли) нагревали при 120°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в смесь льда с водой (200 мл), твердый продукт отфильтровывали. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение 2 ч, суспендировали в насыщенном растворе аммиака в этаноле (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и суспендировали твердый остаток в воде. Полученный твердый продукт отфильтровывали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 20с.A mixture of compound 20b (3 g, 20 mmol), phosphorus(V) oxychloride (20 ml) and N,N-dimethylformamide (3 drops) was heated at 120°C for 14 h. The reaction mixture was cooled, poured into a mixture of ice and water (200 ml), the solid product was filtered off. The solid was dried under vacuum for 2 h, suspended in a saturated solution of ammonia in ethanol (100 ml) and stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was evaporated to dryness and the solid residue was suspended in water. The resulting solid was filtered off to give the title compound 20c.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (dd, J=8,3, 2,7 Гц, 1H), 8,13 (dd, J=9,2, 2,7 Гц, 1H). ВЭЖХ (m/z) 275,7 [М+Н], время удерживания = 3,74 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1H ), 8.13 (dd, J=9.2, 2.7 Hz, 1H). HPLC (m/z) 275.7 [M+H], retention time = 3.74 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез (Е)-3-(4-(4-амино-2-хлор-6-фторхиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 20d)Step 4: Synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-2-chloro-6-fluoroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 20d)

- 69 040107- 69 040107

A χθ ВA χθ B

Ν Соединение 20dN Connection 20d

Смесь соединения 20с (276 мг, 1 ммоль), соединения 1с (340 мг, 1,2 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (460 мг, 2 ммоль) и [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в комплексе с дихлорметаном, (65 мг, 0,1 ммоль) растворяли в смеси N,N-диметилформамида и воды (10:1, 11 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту смесь при 80°C в течение 30 мин. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 80-100% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 20d. ВЭЖХ (m/z) 352,9 [М+Н], время удерживания = 4,12 мин (метод ВЭЖХ 1).Mixture of compound 20c (276 mg, 1 mmol), compound 1c (340 mg, 1.2 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (460 mg, 2 mmol) and [1,H-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) , in complex with dichloromethane, (65 mg, 0.1 mmol) was dissolved in a mixture of N,N-dimethylformamide and water (10:1, 11 ml) under argon atmosphere and this mixture was stirred at 80°C for 30 min. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient from 80-100% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 20d. HPLC (m/z) 352.9 [M+H], retention time = 4.12 min (HPLC method 1).

Этап 5: синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 20)Step 5: Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 20)

Соединение 20Compound 20

Смесь соединения 20d (176 мг, 0,5 ммоль), 6-аминоникотинонитрила (178 мг, 1,5 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), ацетата палладия(И) (22 мг, 0,1 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (58 мг, 0,1 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (5 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (348 мкл, 2 ммоль) при 100°C в течение 1 ч. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 40-100% этилацетат в изогексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 5-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 20 в виде соли с трифторуксусной кислотой.A mixture of compound 20d (176 mg, 0.5 mmol), 6-aminonicotinonitrile (178 mg, 1.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), palladium(II) acetate (22 mg, 0.1 mmol) and ( 9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (58 mg, 0.1 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (5 ml) under argon. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (348 µl, 2 mmol) was then added via syringe at 100°C for 1 h. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient from 40-100% ethyl acetate in isohexanes) and then again was purified by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 RediSep prepacked column, gradient 5-100%, acetonitrile in water with 0.1% TFA) to give the title compound 20 as a salt with trifluoroacetic acid.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,56 (bs, 1H), 9,46 (bs, 1H), 8,40-8,20 (m, 2H), 8,02-7,84 (m, 1H), 7,82 (d, J=16,6 Гц, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,51 (bs, 1H), 7,42 (bs, 1H), 6,69 (d, J=16,6 Гц, 1H), 1,98 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 435,8 [М+Н], время удерживания = 3,45 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.56 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 8.40-8.20 (m, 2H), 8.02-7 .84 (m, 1H), 7.82 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.51 (bs, 1H), 7.42 (bs, 1H) , 6.69 (d, J=16.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H). HPLC (m/z) 435.8 [M+H], retention time = 3.45 min (HPLC method 1).

Пример 21 (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-метилхиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 21Example 21 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-methylquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 21

- 70 040107- 70 040107

NN

NN

Этап 1: синтез 2-амино-3-бром-5-метилбешойной кислоты (соединения 21а)Stage 1: synthesis of 2-amino-3-bromo-5-methylbenzoic acid (compound 21a)

Смесь 2-амино-5-метилбензойной кислоты (10 г, 66 ммоль, Ark Pharm, Inc AK-34555) и N-бромсукцинимида (12 г, 67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл), твердый продукт отфильтровывали и промывали водой, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 21а. ВЭЖХ (m/z) 229,80 [М+Н], время удерживания = 3,87 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of 2-amino-5-methylbenzoic acid (10 g, 66 mmol, Ark Pharm, Inc AK-34555) and N-bromosuccinimide (12 g, 67 mmol) in N,N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at room temperature in over 14 hours. The reaction mixture was poured into water (500 ml), the solid was filtered off and washed with water, whereby the title compound 21a was obtained. HPLC (m/z) 229.80 [M+H], retention time = 3.87 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 8-бром-6-метилхиназолин-2,4(1H,3H)-диона (соединения 21b)Step 2: Synthesis of 8-bromo-6-methylquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 21b)

Соединение 21bCompound 21b

Смесь соединения 21а (5 г, 22 ммоль) и мочевины (30 г, 500 ммоль) нагревали при 200°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали метанолом (50 мл) и водой (50 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 21b. ВЭЖХ (m/z) 254,7 [М+Н], время удерживания = 3,19 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 21a (5 g, 22 mmol) and urea (30 g, 500 mmol) was heated at 200°C for 3 h. The reaction mixture was cooled and diluted with water (100 ml). The resulting solid was filtered off and washed with methanol (50 ml) and water (50 ml) to give the title compound 21b. HPLC (m/z) 254.7 [M+H], retention time = 3.19 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез 8-бром-2-хлор-6-метилхиназолин-4-амин (соединение 21с)Step 3: Synthesis of 8-bromo-2-chloro-6-methylquinazolin-4-amine (compound 21c)

Соединение 21сCompound 21s

Смесь соединения 21b (5 г, 20 ммоль), оксихлорида фосфора(V) (15 мл) и N,N-диметилформамида (3 капли) нагревали при 120°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в смесь льда с водой (200 мл), твердый продукт отфильтровывали. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение 2 ч, суспендировали в насыщенном растворе аммиака в этаноле (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Полученный твердый продукт отфильтровывали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 21с.A mixture of compound 21b (5 g, 20 mmol), phosphorus(V) oxychloride (15 ml) and N,N-dimethylformamide (3 drops) was heated at 120°C for 14 h. The reaction mixture was cooled, poured into a mixture of ice and water (200 ml), the solid product was filtered off. The solid was dried under vacuum for 2 h, suspended in saturated ammonia in ethanol (100 ml) and stirred at room temperature for 14 h. The resulting solid was filtered to give the title compound 21c.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (s, 2H), 8,06 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (d, J=1,7 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H). ВЭЖХ (m/z) 271,8 [М+Н], время удерживания = 3,65 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.7 Hz , 1H), 2.42(s, 3H). HPLC (m/z) 271.8 [M+H], retention time = 3.65 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез (Е)-3-(4-(4-амино-2-хлор-6-метилхиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 21d)Step 4: Synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-2-chloro-6-methylquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 21d)

- 71 040107- 71 040107

Смесь соединения 21с (273 мг, 1 ммоль), соединения 1с (340 мг, 1,2 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (460 мг, 2 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), в комплексе с дихлорметаном, (65 мг, 0,1 ммоль) растворяли в смеси N,N-диметилформамида и воды (10:1, 5,5 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту реакционную смесь при 80°C в течение 30 мин. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 40-100% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 21d. ВЭЖХ (m/z) 348,9 [М+Н], время удерживания = 4,17 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 21c (273 mg, 1 mmol), compound 1c (340 mg, 1.2 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (460 mg, 2 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II ), in complex with dichloromethane, (65 mg, 0.1 mmol) was dissolved in a mixture of N,N-dimethylformamide and water (10:1, 5.5 ml) under argon atmosphere and this reaction mixture was stirred at 80°C for 30 min. The product was isolated by silica gel chromatography (40-100% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 21d. HPLC (m/z) 348.9 [M+H], retention time = 4.17 min (HPLC method 1).

Этап 5: синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-метилхиназолин-2ил)амино)никотинонитрила (соединения 21)Step 5: Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-methylquinazolin-2yl)amino)nicotinonitrile (compound 21)

Смесь соединения 21d (175 мг, 0,5 ммоль), 6-аминоникотинонитрила (298 мг, 2,5 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), ацетата палладия(П) (23 мг, 0,1 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (58 мг, 0,1 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидон (5 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (435 мкл, 2,5 ммоль) при 110°C в течение 6 ч. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 40-100% этилацетат в изогексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 5-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 21 в виде соли с трифторуксусной кислотой.A mixture of compound 21d (175 mg, 0.5 mmol), 6-aminonicotinonitrile (298 mg, 2.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), palladium(II) acetate (23 mg, 0.1 mmol) and ( 9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (58 mg, 0.1 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (5 ml) under argon. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (435 µl, 2.5 mmol) was then added via syringe at 110° C. for 6 hours. The product was isolated by silica gel chromatography (40-100% ethyl acetate in isohexanes gradient) followed purified again by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 RediSep prepacked column, gradient 5-100%, acetonitrile in water with 0.1% TFA) to give the title compound 21 as salt with trifluoroacetic acid.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,51 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,33-8,24 (m, 2H), 7,82 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,77-7,66 (m, 3H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 6,69 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,96 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 432,0 [М+Н], время удерживания = 3,56 мин (метод ВЭЖХ). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 2H), 7.82 (d , J=16.7 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 6.69 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 6H). HPLC (m/z) 432.0 [M+H], retention time = 3.56 min (HPLC method).

Пример 22 (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-нитрохиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 22Example 22 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-nitroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 22

- 72 040107- 72 040107

Смесь 2-амино-5-нитробензойной кислоты (5 г, 27 ммоль, Sigma-Aldrich) и N-бромсукцинимида (6 г, 34 ммоль) в N/N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл), твердый продукт отфильтровывали и промывали водой, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 22а. ВЭЖХ (m/z) 261,03 [М+Н], время удерживания = 3,70 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of 2-amino-5-nitrobenzoic acid (5 g, 27 mmol, Sigma-Aldrich) and N-bromosuccinimide (6 g, 34 mmol) in N/N-dimethylformamide (100 mL) was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was poured into water (500 ml), the solid was filtered off and washed with water to give the title compound 22a. HPLC (m/z) 261.03 [M+H], retention time = 3.70 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 8-бром-6-нитрохиназолин-2,4(1H,3H)-диона (соединения 22b)Step 2: Synthesis of 8-bromo-6-nitroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 22b)

Смесь соединения 22а (5 г, 22 ммоль) и мочевину (20 г, 333 ммоль) нагревали при 200°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, и разбавляли водой (100 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали метанолом (50 мл) и водой (50 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 22b. ВЭЖХ (m/z) 286,2 [М+Н], время удерживания = 3,21 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 22a (5 g, 22 mmol) and urea (20 g, 333 mmol) was heated at 200°C for 3 h. The reaction mixture was cooled and diluted with water (100 ml). The resulting solid was filtered off and washed with methanol (50 ml) and water (50 ml) to give the title compound 22b. HPLC (m/z) 286.2 [M+H], retention time = 3.21 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез 8-бром-2-хлор-6-нитрохиназолин-4-амина (соединение 22с)Step 3: Synthesis of 8-bromo-2-chloro-6-nitroquinazolin-4-amine (compound 22c)

Смесь соединения 22b (5 г, 17 ммоль), оксихлорида фосфора(V) (15 мл) и К,К-диметилформамида (4 капли) нагревали при 120°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в смесь льда с водой (200 мл), твердый продукт отфильтровывали. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение 2 ч, суспендировали в насыщенном растворе аммиака в этаноле (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду. Полученный твердый продукт отфильтровывали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 22с.A mixture of compound 22b (5 g, 17 mmol), phosphorus(V) oxychloride (15 ml) and N,N-dimethylformamide (4 drops) was heated at 120°C for 14 h. The reaction mixture was cooled, poured into a mixture of ice and water (200 ml), the solid product was filtered off. The solid was dried under vacuum for 2 h, suspended in saturated ammonia in ethanol (100 ml) and stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water was added. The resulting solid was filtered off to give the title compound 22c.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,34 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,79 (d, J=2,4 Гц, 1H). ВЭЖХ (m/z) 303,0 [М+Н], время удерживания = 3,97 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1H). HPLC (m/z) 303.0 [M+H], retention time = 3.97 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез (E)-3-(4-(4-амино-2-хлор-6-нитрохиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 22d)Step 4: Synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-2-chloro-6-nitroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 22d)

- 73 040107- 73 040107

Смесь соединения 22с (152 мг, 0,5 ммоль), соединения 1с (170 мг, 0,6 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (230 мг, 1 ммоль) и [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в комплексе с дихлорметаном (33 мг, 0,05 ммоль) растворяли в смеси N,N-диметилформамида и воды (10:1, 5,5 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту реакционную смесь при 80°C в течение 7 ч. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 40-100% этилацетата в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 22d. ВЭЖХ (m/z) 379,9 [М+Н], время удерживания = 4,40 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 22c (152 mg, 0.5 mmol), compound 1c (170 mg, 0.6 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (230 mg, 1 mmol) and [1,H-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium( P) in complex with dichloromethane (33 mg, 0.05 mmol) was dissolved in a mixture of N,N-dimethylformamide and water (10:1, 5.5 ml) under argon atmosphere and this reaction mixture was stirred at 80°C for 7 h. The product was isolated by chromatography on silica gel (gradient from 40-100% ethyl acetate in iso-hexanes), resulting in the title compound 22d. HPLC (m/z) 379.9 [M+H], retention time = 4.40 min (HPLC method 1).

Этап 5: синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-нитрохиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 22)Step 5: Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-nitroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 22)

Смесь соединения 22d (110 мг, 0,29 ммоль), 6-аминоникотинонитрила (171 мг, 1,45 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), ацетата палладия(И) (13 мг, 0,06 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (34 мг, 0,06 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (5 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (514 мкл, 2,95 ммоль) при 100°C в течение 1 ч. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 40-100% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предварительно упакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 5-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 22 в виде соли с трифторуксусной кислотой.A mixture of compound 22d (110 mg, 0.29 mmol), 6-aminonicotinonitrile (171 mg, 1.45 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), palladium(II) acetate (13 mg, 0.06 mmol) and ( 9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (34 mg, 0.06 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (5 ml) under argon. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (514 µl, 2.95 mmol) was then added via syringe at 100° C. over 1 hour. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient from 40-100% ethyl acetate in iso-hexanes), and then purified again by reverse phase flash chromatography (prepacked 5.5 g C-18 RediSep column, gradient 5-100%, acetonitrile in water with 0.1% TFA) to give the title compound 22 in the form of a salt with trifluoroacetic acid.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,43 (bs, 2H), 7,80 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,77-7,50 (m, 7H), 7,48 (bs, 1H), 6,53 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,97 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 463,0 [М+Н], время удерживания = 3,98 мин (метод ВЭЖХ 1).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.43 (bs, 2H), 7.80 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.77-7.50 (m, 7H) , 7.48 (bs, 1H), 6.53 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.97 (s, 6H). HPLC (m/z) 463.0 [M+H], retention time = 3.98 min (HPLC method 1).

Пример 23 (Е)-6-((4,6-диамино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 23Example 23 (E)-6-((4,6-diamino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 23

- 74 040107- 74 040107

Синтез (Е)-6-((4,6-диамино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 23)Synthesis of (E)-6-((4,6-diamino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 23)

Соединение 22 (20 мг, 0,043 ммоль) растворяли в смеси метанол:уксусная кислота (10:1, 2 мл), добавляли одной порцией порошок железа (20 мг, 0,358 ммоль) при комнатной температуре в течение 24 ч. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 10-30% метанол в этилацетате), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 5-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 23 в виде соли с трифторуксусной кислотой.Compound 22 (20 mg, 0.043 mmol) was dissolved in methanol:acetic acid (10:1, 2 ml), iron powder (20 mg, 0.358 mmol) was added in one portion at room temperature over 24 h. The product was isolated by chromatography on silica gel (10-30% methanol in ethyl acetate gradient) and then purified again by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 RediSep prepacked column, 5-100% gradient, acetonitrile in water with 0.1% TFA ) to give the title compound 23 as a salt with trifluoroacetic acid.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,22 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 1H), 7,82 (d, J=16,6 Гц, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,69 (d, J=16,6 Гц, 1H), 1,98 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 433,1 [М+Н], время удерживания = 3,68 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9.22 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.82 (d, J=16.6Hz, 1H), 7.83-7.74(m, 1H), 7.68(s, 2H), 7.51(s, 1H), 7.38-7.32(m , 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (d, J=16.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H). HPLC (m/z) 433.1 [M+H], retention time = 3.68 min (HPLC method 1).

Пример 24 (E)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-метоксихиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 24Example 24 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-methoxyquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 24

Смесь 2-амино-5-метоксибензойной кислоты (3,95 г, 23,6 ммоль, Sigma-Aldrich) и N-бромсукцинимида (4,2 г, 23,6 ммоль) в К,К-диметилформамиде (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь вливали в воду (400 мл), твердый продукт отфильтровывали и промывали водой, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 24а. ВЭЖХ (m/z) 245,8 [М+Н], время удерживания = 4,06 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of 2-amino-5-methoxybenzoic acid (3.95 g, 23.6 mmol, Sigma-Aldrich) and N-bromosuccinimide (4.2 g, 23.6 mmol) in K,K-dimethylformamide (80 mL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was poured into water (400 ml), the solid was filtered off and washed with water to give the title compound 24a. HPLC (m/z) 245.8 [M+H], retention time = 4.06 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 8-бром-6-метоксихиназолин-2,4(1H,3H)-диона (соединения 24b)Step 2: Synthesis of 8-bromo-6-methoxyquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 24b)

- 75 040107- 75 040107

Смесь соединения 24а (2,19 г, 8,9 ммоль) и мочевины (12 г, 200 ммоль) нагревали при 200°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой (50 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 24b.A mixture of compound 24a (2.19 g, 8.9 mmol) and urea (12 g, 200 mmol) was heated at 200° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled and diluted with water (100 ml). The resulting solid was filtered off and washed with water (50 ml) to give the title compound 24b.

Этап 3: синтез 8-бром-2-хлор-6-метоксихиназолин-4-амина (соединения 24с)Step 3: Synthesis of 8-bromo-2-chloro-6-methoxyquinazoline-4-amine (compound 24c)

Смесь соединения 24b (2,45 г, 9 ммоль), оксихлорида фосфора(V) (10 мл) и К,К-диметилформамида (5 капель) нагревали при 120°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в смесь льда с водой (200 мл), твердый продукт отфильтровывали. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение 2 ч, суспендировали в насыщенном растворе аммиака в этаноле (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (20 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 24с. ВЭЖХ (m/z) 287,7 [М+Н], время удерживания = 4,33 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of compound 24b (2.45 g, 9 mmol), phosphorus(V) oxychloride (10 ml) and N,N-dimethylformamide (5 drops) was heated at 120°C for 14 h. The reaction mixture was cooled, poured into a mixture of ice with water (200 ml), the solid product was filtered off. The solid was dried under vacuum for 2 h, suspended in saturated ammonia in ethanol (100 ml) and stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and water (20 ml) was added. The resulting solid was filtered off to give the title compound 24c. HPLC (m/z) 287.7 [M+H], retention time = 4.33 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез (Е)-3-(4-(4-амино-2-хлор-6-метоксихиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 24d)Step 4: Synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-2-chloro-6-methoxyquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 24d)

Смесь соединения 24с (30 мг, 0,1 ммоль), соединения 1с (34 мг, 0,12 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (46 мг, 0,2 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в комплексе с дихлорметаном (13 мг, 0,02 ммоль), растворяли в смеси К,К-диметилформамида и воды (10:1, 2 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту реакционную смесь при 80°C в течение 30 мин. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 24d. ВЭЖХ (m/z) 364,9 [М+Н], время удерживания = 4,65 мин (метод ВЭЖХ 1).Mixture of compound 24c (30 mg, 0.1 mmol), compound 1c (34 mg, 0.12 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (46 mg, 0.2 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene ]dichloropalladium(II) complexed with dichloromethane (13 mg, 0.02 mmol) was dissolved in a mixture of K,K-dimethylformamide and water (10:1, 2 ml) under argon and this reaction mixture was stirred at 80°C in within 30 min. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient 50 to 100% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 24d. HPLC (m/z) 364.9 [M+H], retention time = 4.65 min (HPLC method 1).

Этап 5: синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-метоксихиназолин-2ил)амино)никотинонитрила (соединения 24)Step 5: Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-methoxyquinazolin-2yl)amino)nicotinonitrile (compound 24)

- 76 040107- 76 040107

Смесь соединения 24d (15 мг, 0,041 ммоль), 6-аминоникотинонитрила (24 мг, 0,21 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), ацетата палладия(П) (4 мг, 0,016 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (10 мг, 0,016 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (1 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(37 мкл, 0,21 ммоль) при 100°C в течение 2 ч. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 60-100% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 5-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 24 в виде соли с трифторуксусной кислотой.A mixture of compound 24d (15 mg, 0.041 mmol), 6-aminonicotinonitrile (24 mg, 0.21 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), palladium(II) acetate (4 mg, 0.016 mmol) and (9.9- dimethyl-9H-xanthine-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (10 mg, 0.016 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (1 ml) under argon. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (37 µl, 0.21 mmol) was then added via syringe at 100° C. over 2 hours. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient from 60-100% ethyl acetate in iso-hexanes), and then purified again by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 RediSep prepacked column, gradient 5-100%, acetonitrile in water with 0.1% TFA) to give the title compound 24 in salt form with trifluoroacetic acid.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (bs, 1H), 11,99 (bs, 1H), 9,46 (bs, 1H), 9,26 (bs, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,62-7,48 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 6,69 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,98 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 448,0 [М+Н], время удерживания = 3,95 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.52 (bs, 1H), 11.99 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H), 9.26 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.69 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.98 (s, 6H). HPLC (m/z) 448.0 [M+H], retention time = 3.95 min (HPLC method 1).

Пример 25 (E)-4-((4-амино-6-бром-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил Соединение 25Example 25 (E)-4-((4-amino-6-bromo-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 25

Этап 1: синтез 2-амино-5-бром-3-йодобензойной кислоты (соединения 25а)Stage 1: synthesis of 2-amino-5-bromo-3-iodobenzoic acid (compound 25a)

Смесь 2-амино-5-бромбензойной кислоты (1 г, 4,6 ммоль, Sigma-Aldrich) и N-йодосукцинимида (1,9 г, 8,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 25а. ВЭЖХ (m/z) 341,9 [М+Н], время удерживания = 4,53 мин (метод ВЭЖХ 1).A mixture of 2-amino-5-bromobenzoic acid (1 g, 4.6 mmol, Sigma-Aldrich) and N-iodosuccinimide (1.9 g, 8.4 mmol) in N,N-dimethylformamide (30 mL) was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was poured into water (100 ml). The resulting solid was filtered off and washed with water to give the title compound 25a. HPLC (m/z) 341.9 [M+H], retention time = 4.53 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 6-бром-8-йодохиназолин-2,4(1H,3H)-диона (соединения 25b)Step 2: Synthesis of 6-bromo-8-iodoquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (compound 25b)

Смесь соединения 25а (1,2 г, 3,5 ммоль) и мочевины (10 г, 166 ммоль) нагревали при 200°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали метанолом (50 мл) и водой (50 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 25b.A mixture of compound 25a (1.2 g, 3.5 mmol) and urea (10 g, 166 mmol) was heated at 200° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled and diluted with water (100 ml). The resulting solid was filtered off and washed with methanol (50 ml) and water (50 ml) to give the title compound 25b.

- 77 040107- 77 040107

Этап 3: синтез 6-бром-2-хлор-8-йодохиназолин-4-амин (соединение 25с)Step 3: Synthesis of 6-bromo-2-chloro-8-iodoquinazoline-4-amine (compound 25c)

Соединение 25сConnection 25s

Смесь соединения 25b (5,33 г, 14,5 ммоль), оксихлорида фосфора(V) (30 мл) и N,N-диметилформамида (3 капли) нагревали при 120°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в смесь льда с водой (200 мл), твердый продукт отфильтровывали. Твердое вещество сушили под вакуумом в течение 2 ч, суспендировали в насыщенном растворе аммиака в этаноле (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (градиент от 10-50% этилацетат в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 25с.A mixture of compound 25b (5.33 g, 14.5 mmol), phosphorus(V) oxychloride (30 ml) and N,N-dimethylformamide (3 drops) was heated at 120°C for 14 h. The reaction mixture was cooled, poured into ice-water mixture (200 ml), the solid product was filtered off. The solid was dried under vacuum for 2 h, suspended in saturated ammonia in ethanol (100 ml) and stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel column chromatography (gradient from 10-50 % ethyl acetate in isohexanes) to give the title compound 25c.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,78 (bs, 2H). ВЭЖХ (m/z) 383,9 [М+Н], время удерживания = 5,98 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (bs , 2H). HPLC (m/z) 383.9 [M+H], retention time = 5.98 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез (Е)-3-(4-(4-амино-6-бром-2-хлорохиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 25d)Step 4: Synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-6-bromo-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 25d)

О_ч /О ВO _h / O V

N Соединение 25dN Connection 25d

Смесь соединения 25с (120 мг, 0,31 ммоль), соединения 1с (106 мг, 0,37 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (143 мг, 0,62 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в комплексе с дихлорметаном (40 мг, 0,062 ммоль) растворяли в смеси N,Nдиметилформамида и воды (10:1, 3 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасили путем добавления насыщенного хлорида аммиака и выделяли продукт хроматографией на силикагеле (градиент от 30-60% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 25d. ВЭЖХ (m/z) 412,8 [М+Н], время удерживания = 4,62 мин (метод ВЭЖХ 1).Mixture of compound 25c (120 mg, 0.31 mmol), compound 1c (106 mg, 0.37 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (143 mg, 0.62 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene ]dichloropalladium(II) complexed with dichloromethane (40 mg, 0.062 mmol) was dissolved in a mixture of N,Ndimethylformamide and water (10:1, 3 mL) under argon and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction was quenched by adding saturated ammonium chloride and isolating the product by silica gel chromatography (gradient from 30-60% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 25d. HPLC (m/z) 412.8 [M+H], retention time = 4.62 min (HPLC method 1).

Этап 5: синтез (Е)-4-((4-амино-6-бром-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 25)Step 5: Synthesis of (E)-4-((4-amino-6-bromo-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 25)

Смесь соединения 25d (55 мг, 0,13 ммоль) и 4-аминобензонитрила (20 мг, 0,17 ммоль, SigmaAldrich) в изопропаноле (2 мл) нагревали при обработке микроволновым излучением при 170°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (градиент от 0-100% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 25.A mixture of compound 25d (55 mg, 0.13 mmol) and 4-aminobenzonitrile (20 mg, 0.17 mmol, SigmaAldrich) in isopropanol (2 mL) was heated under microwave irradiation at 170°C for 30 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (0-100% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 25.

- 78 040107- 78 040107

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,57 (s, 1H), 8,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,52 (s, 2H), 7,32-7,21 (m, 2H), 6,56 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,92 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 495,1 [М+Н], время удерживания = 4,58 мин (метод ВЭЖХ 1).Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.52 (s, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.56 (d, J=16.7 Hz , 1H), 1.92 (s, 6H). HPLC (m/z) 495.1 [M+H], retention time = 4.58 min (HPLC method 1).

Пример 26 (E)-5-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)пиразин-2карбонитрил - Соединение 26Example 26 (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)pyrazine-2carbonitrile Compound 26

Синтез (E)-5-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)пиразин-2-карбонитрила (соединения 26)Synthesis of (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)pyrazine-2-carbonitrile (compound 26)

Соединение 20d (92 мг, 0,21 ммоль), 5-аминопиразин-2-карбонитрил (60 мг, 0,50 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-21935), N,N-диизопропилэтиламин (174 мкл, 1,0 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (24 мг, 0,042 ммоль) и ацетат палладия(П) (9 мг, 0,042 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метuл-2-пирролидоне (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в закрытом сосуде в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетата в изо-гексанах), а затем повторно очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат соединения 26.Compound 20d (92 mg, 0.21 mmol), 5-aminopyrazine-2-carbonitrile (60 mg, 0.50 mmol, Ark Pharm Inc, AK-21935), N,N-diisopropylethylamine (174 µl, 1.0 mmol ), (9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (24 mg, 0.042 mmol) and palladium(II) acetate (9 mg, 0.042 mmol) were combined under atmosphere argon in N-methyl-2-pyrrolidone (2 ml). The reaction mixture was heated at 100° C. in a closed vessel for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, purified by silica gel chromatography (50 to 100% ethyl acetate in iso-hexanes gradient), and then repurified by reverse phase chromatography (5 -100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give compound 26 trifluoroacetate.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,77-7,60 (m, 2H), 7,57 (s, 2H), 6,56 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,94 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 436,9 [М+Н], время удерживания = 3,59 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7, 77-7.60 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 6.56 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). HPLC (m/z) 436.9 [M+H], retention time = 3.59 min (HPLC method 1).

Пример 27 (E)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)пиридазин-3карбонитрил - Соединение 27Example 27 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)pyridazin-3carbonitrile Compound 27

Синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-6-фторхиназолин-2-ил)амино)пиридазин-3-карбонитрила (соединения 27)Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoroquinazolin-2-yl)amino)pyridazine-3-carbonitrile (compound 27)

- 79 040107- 79 040107

Соединение 20d (92 мг, 0,21 ммоль), 6-аминопиридазин-3-карбонитрил (60 мг, 0,50 ммоль, Matrix Scientific, 112287), К,К-диизопропилэтиламин (DIPEA)(174 мкл, 1,0 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (24 мг, 0,042 ммоль) и ацетат палладия(П) (9 мг, 0,042 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в К-метил-2-пирролидоне (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в закрытом сосуде в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетат в изо-гексанах), а затем повторно очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислотой), в результате чего получали трифторацетат соединения 27.Compound 20d (92 mg, 0.21 mmol), 6-aminopyridazine-3-carbonitrile (60 mg, 0.50 mmol, Matrix Scientific, 112287), K,K-diisopropylethylamine (DIPEA) (174 µl, 1.0 mmol ), (9,9-dimethyl-9H-xanthine4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (24 mg, 0.042 mmol) and palladium(II) acetate (9 mg, 0.042 mmol) were combined under atmosphere argon in K-methyl-2-pyrrolidone (2 ml). The reaction mixture was heated at 100° C. in a closed vessel for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, purified by silica gel chromatography (50% to 100% ethyl acetate in iso-hexanes gradient), and then repurified by reverse phase chromatography (5 -100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give compound 27 trifluoroacetate.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (bs, 1H), 8,06 (bs, 1H), 7,73 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,71-7,58 (m, 2H), 7,54 (s, 2Н), 6,55 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,93 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 436,9 [М+Н], время удерживания = 3,73 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.18 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.73 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7, 71-7.58 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 6.55 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). HPLC (m/z) 436.9 [M+H], retention time = 3.73 min (HPLC method 1).

Пример 28 (E)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-5-метоксихиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 28Example 28 (E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-5-methoxyquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 28

Смесь 2-амино-3-бром-6-метоксибензойной кислоты (2 г, 8,1 ммоль, Ark Pharm Inc, AK137474) и мочевины (12 г, 200 ммоль) нагревали при 200°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой (50 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 28а.A mixture of 2-amino-3-bromo-6-methoxybenzoic acid (2 g, 8.1 mmol, Ark Pharm Inc, AK137474) and urea (12 g, 200 mmol) was heated at 200°C for 2 h. The reaction mixture was cooled and diluted with water (100 ml). The resulting solid was filtered off and washed with water (50 ml) to give the title compound 28a.

Этап 2: синтез 8-бром-2-хлор-5-метоксихиназолин-4-амина (соединение 28b)Step 2: Synthesis of 8-bromo-2-chloro-5-methoxyquinazoline-4-amine (compound 28b)

Соединение 28bCompound 28b

Смесь соединения 28а (4,67 г, 17 ммоль), оксихлорида фосфора(V) (20 мл) и К,К-диметилформамида (3 капли) нагревали при 120°C в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали, вливали в смесь льда с водой (200 мл), твердый продукт отфильтровывали. Твердое вещество сушили под вакуумом вA mixture of compound 28a (4.67 g, 17 mmol), phosphorus(V) oxychloride (20 ml) and N,N-dimethylformamide (3 drops) was heated at 120°C for 14 h. The reaction mixture was cooled, poured into a mixture of ice with water (200 ml), the solid product was filtered off. The solid was dried under vacuum in

- 80 040107 течение 2 ч, суспендировали в насыщенном растворе аммиака в этаноле (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали твердый остаток ацетоном. Раствор в ацетоне концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 28b.- 80 040107 for 2 hours, suspended in a saturated solution of ammonia in ethanol (100 ml) and stirred at room temperature for 14 hours, the Reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the solid residue was extracted with acetone. The acetone solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound 28b.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H). ВЭЖХ (m/z) 288,1 [М+Н], время удерживания = 3,74 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6, 95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). HPLC (m/z) 288.1 [M+H], retention time = 3.74 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез (Е)-3-(4-(4-амино-2-хлор-5-метоксихиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 28с)Step 3: Synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-2-chloro-5-methoxyquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 28c)

Смесь соединения 28b (100 мг, 0,35 ммоль), соединения 1с (118 мг, 0,42 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (159 мг, 0,69 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), в комплексе с дихлорметаном (23 мг, 0,035 ммоль) растворяли в смеси N,Nдиметилформамида и воды (10:1, 5 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту реакционную смесь при 80°C в течение 30 мин. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 60-100% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 28с. ВЭЖХ (m/z) 364,9 [М+Н], время удерживания = 4,38 мин (метод ВЭЖХ 1).Mixture of compound 28b (100 mg, 0.35 mmol), compound 1c (118 mg, 0.42 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (159 mg, 0.69 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene ]dichloropalladium(II), complexed with dichloromethane (23 mg, 0.035 mmol) was dissolved in a mixture of N,N-dimethylformamide and water (10:1.5 mL) under argon and the reaction mixture was stirred at 80°C for 30 min. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient from 60-100% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 28c. HPLC (m/z) 364.9 [M+H], retention time = 4.38 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез (Е)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-5-метоксихиназолин-2ил)амино)бензонитрила (соединения 28)Step 4: Synthesis of (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-5-methoxyquinazolin-2yl)amino)benzonitrile (compound 28)

NHNH

Соединение 28Compound 28

Смесь соединения 28с (37 мг, 0,1 ммоль), 4-аминобензонитрила (60 мг, 0,5 ммоль, Sigma-Aldrich), ацетата палладия(П) (4 мг, 0,02 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (12 мг, 0,02 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (2 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (87 мкл, 0,5 ммоль) при 110°C в течение 6 ч. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 5-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 28 в виде соли с трифторуксусной кислотой.A mixture of compound 28c (37 mg, 0.1 mmol), 4-aminobenzonitrile (60 mg, 0.5 mmol, Sigma-Aldrich), palladium(II) acetate (4 mg, 0.02 mmol) and (9.9- dimethyl-9H-xanthine-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (12 mg, 0.02 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (2 ml) under argon. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (87 µl, 0.5 mmol) was then added via syringe at 110° C. over 6 hours. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient 50 to 100% ethyl acetate in isohexanes), and then purified again by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 RediSep prepacked column, gradient 5-100%, acetonitrile in water with 0.1% TFA) to give the title compound 28 in salt form with trifluoroacetic acid.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,90-7,65 (m, 3H), 7,71 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,58-7,45 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,55 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 447,0 [М+Н], время удерживания = 3,85 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.90-7.65 (m, 3H), 7.71 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.55 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.95 (s, 6H). HPLC (m/z) 447.0 [M+H], retention time = 3.85 min (HPLC method 1).

Пример 29 (E)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-5-метоксихиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 29Example 29 (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-5-methoxyquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 29

- 81 040107- 81 040107

Синтез (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-5-метоксихиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 29)Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-5-methoxyquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 29)

Соединение 28с (37 мг, 0,1 ммоль), 6-аминоникотинонитрил (60 мг, 0,5 ммоль, Ark Pharm Inc, AK32349), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(87 мкл, 0,5 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (Xantphos) (Xantphos) (12 мг, 0,02 ммоль) и ацетат палладия(П) (4 мг, 0,02 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в N-метuл-2-пирролидоне (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в закрытом сосуде в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетат в изо-гексанах), а затем повторно очищали обращенно-фазовой хроматографией (5-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат соединения 29.Compound 28c (37 mg, 0.1 mmol), 6-aminonicotinonitrile (60 mg, 0.5 mmol, Ark Pharm Inc, AK32349), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (87 µl, 0.5 mmol), ( 9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (Xantphos) (Xantphos) (12 mg, 0.02 mmol) and palladium(II) acetate (4 mg, 0.02 mmol) were combined in argon atmosphere in N-methyl-2-pyrrolidone (2 ml). The reaction mixture was heated at 110° C. in a closed vessel for 6 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, purified by silica gel chromatography (gradient 50 to 100% ethyl acetate in iso-hexanes), and then repurified by reverse phase chromatography (5 -100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give compound 29 trifluoroacetate.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,31 (bs, 1H), 11,92 (bs, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,77 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,55-7,40 (m, 2H), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,69 (d, J=16,7 Гц, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 448,0 [М+Н], время удерживания = 3,60 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (bs, 1H), 11.92 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8 .27 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J=16.7Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=16.7Hz, 1H) , 4.13 (s, 3H), 1.97 (s, 6H). HPLC (m/z) 448.0 [M+H], retention time = 3.60 min (HPLC method 1).

Пример 30 (E)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-4-(метиламино)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 30Example 30 (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 30

8-бром-2,4-дихлорхиназолин (556 мг, 2 ммоль, Ark Pharm Inc., AK-28703) растворяли в 6 мл 20% раствора метиламина в этаноле и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а твердый остаток суспендировали в воде. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой (3x5 мл) и пентаном (3x5 мл),8-Bromo-2,4-dichloroquinazoline (556 mg, 2 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703) was dissolved in 6 mL of 20% methylamine in ethanol and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 min. The volatiles were removed under reduced pressure and the solid residue was suspended in water. The resulting solid was filtered and washed with water (3x5 ml) and pentane (3x5 ml),

- 82 040107 в результате чего получали указанное в заголовке соединение 30а.- 82 040107 whereby the title compound 30a was obtained.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=8,3 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=7,7 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 7,42 (t, J=7,9 Гц, 1H), 3,00 (d, J=4,3 Гц, 3H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₉H₈N₃BrCl [М+Н] 271,9585, эксп.271,9585. ВЭЖХ (m/z) 272,0 [М+Н], время удерживания 3,80 мин (метод ВЭЖХ 1).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.3 Hz, J=1.2 Hz, 1H) , 8.11 (dd, J=7.7 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J=4, 3 Hz, 3H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₉ H ₈ N ₃ BrCl [M+H] 271.9585, exp.271.9585. HPLC (m/z) 272.0 [M+H], retention time 3.80 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез (Е)-3-(4-(2-хлор-4-(метиламино)хиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 30b)Step 2: Synthesis of (E)-3-(4-(2-chloro-4-(methylamino)quinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 30b)

Οχ χθ вΟχ χθ in

Ν Соединение 30bN Connection 30b

Смесь соединения 30а (110 мг, 0,4 ммоль), соединения 1с (147 мг, 0,52 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (138 мг, 0,6 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) в комплексе с дихлорметаном (26 мг, 0,04 ммоль) растворяли в смеси N,N-диметилформамида и воды (85:15, 5 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту реакционную смесь при 80°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выделяли продукт хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 80% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 30b.Mixture of compound 30a (110 mg, 0.4 mmol), compound 1c (147 mg, 0.52 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (138 mg, 0.6 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene ]dichloropalladium(II) in complex with dichloromethane (26 mg, 0.04 mmol) was dissolved in a mixture of N,N-dimethylformamide and water (85:15, 5 ml) under argon atmosphere and this reaction mixture was stirred at 80°C for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the product was isolated by silica gel chromatography (50 to 80% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 30b.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,88 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,25 (dd, J=8,2 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,53 (dd, J=7,2 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 7,43 (s, 2H), 6,46 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,01 (d, J=4,4 Гц, 3H), 1,85 (s, 6H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₂₀H₁₈N₄Cl [M+H] 349,1215, эксп.349,1216. ВЭЖХ (m/z) 349,1 [М+Н], время удерживания 4,51 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.2 Hz, J=1.5 Hz, 1H ), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J=7.2 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.85 (s, 6H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₂₀ H ₁₈ N ₄ Cl [M+H] 349.1215, exp. 349.1216. HPLC (m/z) 349.1 [M+H], retention time 4.51 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез (Е)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-4-(метиламино)хиназолин-2ил)амино)бензонитрила (соединения 30)Step 3: Synthesis of (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)quinazolin-2yl)amino)benzonitrile (compound 30)

Смесь соединения 30b (52 мг, 0,15 ммоль), 4-аминобензонитрила (90 мг, 0,75 ммоль, Sigma-Aldrich), ацетата палладия(П) (20 мг, 0,064 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (40 мг, 0,064 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (3 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(150 мкл, 0,85 ммоль) при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выделяли продукт хроматографией на силикагеле (градиент от 80-100% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращеннофазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 0-100% ацетонитрила в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 30.A mixture of compound 30b (52 mg, 0.15 mmol), 4-aminobenzonitrile (90 mg, 0.75 mmol, Sigma-Aldrich), palladium(II) acetate (20 mg, 0.064 mmol) and (9,9-dimethyl- 9H-xanthine-4,5-diyl)bis(diphenylphosphine) (40 mg, 0.064 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (3 ml) under argon. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (150 μl, 0.85 mmol) was then added via syringe at 110°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the product was isolated by chromatography on silica gel (80-100% gradient ethyl acetate in iso-hexanes) and then purified again by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 RediSep prepacked column, 0-100% acetonitrile in water gradient) to give the title compound 30.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,54 (s, 1H), 8,31 (d, J=4,3 Гц, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,77-7,70 (m, 3H), 7,51 (s, 2Н), 7,46 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,35 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,54 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,06 (d, J=4,3 Гц, 3H), 1,90 (s, 6H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C₂7H₂3N₆ [М+Н] 431,1979, эксп.431,1977. ВЭЖХ (m/z) 431,2 [М+Н], время ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.54 (s, 1H), 8.31 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J =7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J=4 .3 Hz, 3H), 1.90 (s, 6H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C ₂ 7H ₂ 3N ₆ [M+H] 431.1979, exp. 431.1977. HPLC (m/z) 431.2 [M+H], time

- 83 040107 удерживания 3,67 мин (метод ВЭЖХ 1).- 83 040107 retention 3.67 min (HPLC method 1).

Пример 31 (E)-6-((8-(4-(2-цuановинил)-2,6-диметuлфенил)-4-(метиламuно)хuназолин-2-ил)амuно)никотинонитрил - Соединение 31 ^NHExample 31 (E)-6-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile - Compound 31 ^NH

Синтез (Е)-6-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-4-(метиламино)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 31)Synthesis of (E)-6-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-(methylamino)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 31)

Смесь соединения 30b (52 мг, 0,15 ммоль), 6-аминоникотинонитрила (90 мг, 0,75 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), ацетата палладия(П) (20 мг, 0,064 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (40 мг, 0,064 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (3 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N,N-дuизопропилэтиламин (DIPEA)(150 мкл, 0,85 ммоль) при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выделяли продукт хроматографией на силикагеле (градиент от 80-100% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 0-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат указанного в заголовке соединения 31.A mixture of compound 30b (52 mg, 0.15 mmol), 6-aminonicotinonitrile (90 mg, 0.75 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), palladium(II) acetate (20 mg, 0.064 mmol) and (9, 9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (40 mg, 0.064 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (3 ml) under argon. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (150 μl, 0.85 mmol) was then added via syringe at 110°C for 4 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the product was isolated by chromatography on silica gel (80-100% gradient ethyl acetate in iso-hexanes) and then further purified by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 RediSep prepacked column, 0-100% gradient, acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid), resulting in which gave the trifluoroacetate of the title compound 31.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ 13,53 (s, 1H), 12,28 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,59-7,49 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 6,70 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,21 (d, J=4,4 Гц, 3H), 1,96 (s, 6H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для C26H22N- [M+H] 432,1931, эксп.432,1929. ВЭЖХ (m/z) 432,2 [М+Н], время удерживания 3,53 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-a ₆ ) δ 13.53 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.41 (d, J=8 .4 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7 .71 (s, 2H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.70 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.96 (s, 6H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for C26H22N- [M+H] 432.1931, exp.432.1929. HPLC (m/z) 432.2 [M+H], retention time 3.53 min (HPLC method 1).

Пример 32 (E)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметоксифенил)хинαзолин-2-ил)αмино)бензонитрил - Соединение 32Example 32 (E)-4-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethoxyphenyl)quinαzolin-2-yl)αmino)benzonitrile Compound 32

Этап 1: синтез 4-((4-амино-8-(триметилстаннил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 32а)Step 1: Synthesis of 4-((4-amino-8-(trimethylstannyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 32a)

- 84 040107- 84 040107

К смеси 8а (1000 мг, 2,94 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (200 мг, 0,17 ммоль) в сухом диоксане (5 мл) добавляли гексаметилдиолово (1 мл, 4,82 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 14 ч в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры и сразу очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 25-50% этилацетата в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 32а.To a mixture of 8a (1000 mg, 2.94 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (200 mg, 0.17 mmol) in dry dioxane (5 ml) was added hexamethylditin (1 ml, 4.82 mmol) under atmosphere argon. The reaction mixture was heated to 100° C. for 14 h under argon, then cooled to room temperature and immediately purified by silica gel chromatography (25-50% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 32a.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,42 (s, 1H), 8,08 - 8,18 (m, 3H), 7,73 (d, J=9,9 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,51 (bs, 2H), 7,20-7,28 (m, 1H), 0,36 (s, 9H). ВЭЖХ (m/z) 424,0 [М-Н], время удерживания = 4,84 мин (метод ВЭЖХ 1).Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.42 (s, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 3H), 7.73 (d, J=9.9 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.51 (bs, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 0.36 (s, 9H). HPLC (m/z) 424.0 [M-H], retention time = 4.84 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез (E)-3-(4-бром-3,5-диметоксифенил)акрилонитрила (соединения 32b)Step 2: Synthesis of (E)-3-(4-bromo-3,5-dimethoxyphenyl)acrylonitrile (compound 32b)

К раствору 4-бром-3,5-диметоксибензальдегида (24,5 г, 100 ммоль, Ark Pharm Inc., AK-34641) и диэтилцианометилфосфоната (18,6 г, 105 ммоль) в безводном 2-метилтетрагидрофуране (400 мл) медленно добавляли трет-бутоксид калия (12,3 г, 110 ммоль) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь энергично перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой и один раз солевым раствором. Органический слой сушили на MgSO₄ и фильтровали через трехсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали твердый остаток в ультразвуковой ванне смесью гексан/диэтиловый эфир (1/3) в течение 3 мин. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 32b.To a solution of 4-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyde (24.5 g, 100 mmol, Ark Pharm Inc., AK-34641) and diethylcyanomethylphosphonate (18.6 g, 105 mmol) in anhydrous 2-methyltetrahydrofuran (400 ml) slowly potassium tert-butoxide (12.3 g, 110 mmol) was added at 0° C. under argon. The reaction mixture was vigorously stirred at 0° C. for 1 h and then at room temperature for 3 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed twice with water and once with brine. The organic layer was dried over MgSO ₄ and filtered through a three cm pad of silica gel, which was washed with more ethyl acetate. The combined organics were concentrated under reduced pressure and the solid residue was sonicated with hexane/diethyl ether (1/3) for 3 minutes. The resulting solid was filtered off and washed with hexane to give the title compound 32b.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,61 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,65 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,87 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) нет сигнала МС, время удерживания 2,50 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.61 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.65 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.87(s, 6H). HPLC (m/z) no MS signal, retention time 2.50 min (HPLC method 2).

Этап 3: синтез (Е)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 32)Step 3: Synthesis of (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 32)

Смесь соединения 32а (20 мг, 0,047 ммоль), соединения 32b (20 мг, 0,075 ммоль) и бис(три-третбутилфосфин)палладия(0) (20 мг, 0,039 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали в атмосфере аргона при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, граA mixture of compound 32a (20 mg, 0.047 mmol), compound 32b (20 mg, 0.075 mmol) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (20 mg, 0.039 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) was heated in argon atmosphere at 100° C. for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel chromatography (gradient 50 to 100% ethyl acetate in iso-hexanes), and then purified again by reverse phase flash chromatography (prepacked column 5.5 g C-18 RediSep, gra

- 85 040107 диент 0-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК), в результате чего получали трифторацетат указанного в заголовке соединения 32.- 85 040107 dient 0-100%, acetonitrile in water with 0.1% TFA) to give the trifluoroacetate of the title compound 32.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,53 (bs, 1H), 9,72-9,53 (m, 2H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,77 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,71 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,58 (bs, 1H), 7,54 (bs, 1H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,76 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,72 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 449,0 [М+Н], время удерживания = 3,48 мин (метод ВЭЖХ 1).1H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.53 (bs, 1H), 9.72-9.53 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7, 77 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.58 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7. 41-7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.76 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 6H). HPLC (m/z) 449.0 [M+H], retention time = 3.48 min (HPLC method 1).

Пример 33 (Е)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 33Example 33 (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 33

К смеси соединения 1а (1000 мг, 3,07 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (200 мг, 0,17 ммоль) в сухом диоксане (5 мл) добавляли гексаметилдиолово (1 мл, 4,82 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 110°C в течение 4 ч в атмосфере аргона, затем охлаждали до комнатной температуры и сразу очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0-30% этилацетат в изогексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 33а.To a mixture of compound 1a (1000 mg, 3.07 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (200 mg, 0.17 mmol) in dry dioxane (5 ml) was added hexamethylditin (1 ml, 4.82 mmol) in argon atmosphere. The reaction mixture was heated to 110° C. for 4 hours under argon, then cooled to room temperature and immediately purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate in isohexanes gradient) to give the title compound 33a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 10,53 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,31-8,24 (m, 2H), 8,09-8,02 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 1H), 0,05 (s, 9H). ВЭЖХ (m/z) 409,0 [М+Н], время удерживания = 5,54 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSOCH) δ 10.53 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.31-8 .24 (m, 2H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 0.05 (s, 9H). HPLC (m/z) 409.0 [M+H], retention time = 5.54 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез (Е)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметоксифенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 33)Step 2: Synthesis of (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethoxyphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 33)

ВгVg

N Соединение 33N Connection 33

Смесь соединения 33а (20 мг, 0,048 ммоль), соединения 32b (20 мг, 0,075 ммоль) и бис(три-третбутилфосфин)палладия(0) (20 мг, 0,039 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (2 мл) нагревали в атмосфере аргона при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0-50% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 0-100%, ацетонитрил в воде с 0,1% ТФУК), в результате чего получали трифторацетат указанного в заголовке соединения 33.A mixture of compound 33a (20 mg, 0.048 mmol), compound 32b (20 mg, 0.075 mmol) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (20 mg, 0.039 mmol) in X,X-dimethylformamide (2 ml) was heated in argon atmosphere at 100°C for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel chromatography (gradient from 0-50% ethyl acetate in iso-hexanes), and then again purified by reverse phase flash chromatography (prepacked column 5.5 g C-18 RediSep, gradient 0-100%, acetonitrile in water with 0.1% TFA) to give the trifluoroacetate of title compound 33.

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (s, 1H), 9,40 (s,lH), 7,96 (dd, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,78-7,85 (m, 3H), 7,71 (dd, J=7,2, 1,4 Гц, 1H), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,21 (s, 2H), 6,77 (d, J=16,7 Гц, 1H), 3,62 (s, 6H). ВЭЖХ1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.40 (s, lH), 7.96 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 3H), 7.71 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.21 ( s, 2H), 6.77 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 6H). HPLC

- 86 040107 (m/z) 433,98 [М+Н], время удерживания = 4,39 мин (метод ВЭЖХ 1).- 86 040107 (m/z) 433.98 [M+H], retention time = 4.39 min (HPLC method 1).

Пример 34 (E)-6-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 34Example 34 (E)-6-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 34

Вод. гидроксид натрия (30 мл, 0,2 М, 6 ммоль) добавляли в раствор 8-бром-2,4-дихлорхиназолина (556 мг, 2 ммоль, Ark Pharm Inc., AK-28703) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь подкисляли кристаллической уксусной кислотой до рН=5 и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду, твердый продукт отфильтровывали и промывали водой (3x20 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 34а.Water sodium hydroxide (30 ml, 0.2 M, 6 mmol) was added to a solution of 8-bromo-2,4-dichloroquinazoline (556 mg, 2 mmol, Ark Pharm Inc., AK-28703) in tetrahydrofuran (30 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction mixture was then acidified with crystalline acetic acid to pH=5 and concentrated under reduced pressure. Water was added, the solid was filtered off and washed with water (3x20 ml) to give the title compound 34a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,51 (s, 1H), 8,15 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением -ESI+) расч. для C₈H₄ON₂BrClNa [M+Na] 280,9088, эксп.280,9089. ВЭЖХ (m/z) 259,0 [М+Н], время удерживания 3,58 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz , 1H), 7.42-7.51 (m, 1H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization -ESI+) calc. for C ₈ H ₄ ON ₂ BrClNa [M+Na] 280.9088, exp. 280.9089. HPLC (m/z) 259.0 [M+H], retention time 3.58 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез (Е)-3-(4-(2-хлор-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-ил)-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединения 34b)Step 2: Synthesis of (E)-3-(4-(2-chloro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-8-yl)-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile (compound 34b)

О. /О ВO. / O V

N Соединение 34bN Connection 34b

Смесь соединения 34а (74 мг, 0,28 ммоль), соединения 1с (120 мг, 0,42 ммоль), моногидрата трехосновного фосфата калия (200 мг, 0,87 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпαлладuя(II), в комплексе с дихлорметаном, (30 мг, 0,05 ммоль), растворяли в смеси К,Я-диметилформамида и воды (10:1, 3,3 мл) в атмосфере аргона и перемешивали эту смесь при 80°C в течение 2 ч. Продукт выделяли хроматографией на силикагеле (градиент от 0-100% этилацетата в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 34b.Mixture of compound 34a (74 mg, 0.28 mmol), compound 1c (120 mg, 0.42 mmol), tribasic potassium phosphate monohydrate (200 mg, 0.87 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene ]dichloropαlladium(II), in complex with dichloromethane, (30 mg, 0.05 mmol) was dissolved in a mixture of N,H-dimethylformamide and water (10:1, 3.3 ml) under argon and this mixture was stirred at 80 °C for 2 hours. The product was isolated by silica gel chromatography (gradient from 0-100% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 34b.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,30 (bs, 1H), 8,16 (dd, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,67-7,51 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 6,46 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,88 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 336,1 [М+Н], время удерживания = 4,24 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.30 (bs, 1H), 8.16 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 6.46 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 6H). HPLC (m/z) 336.1 [M+H], retention time = 4.24 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез (Е)-6-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)амино)никотинонитрила (соединения 34)Step 3: Synthesis of (E)-6-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2yl)amino)nicotinonitrile (compound 34)

- 87 040107- 87 040107

Смесь соединения 34b (80 мг, 0,24 ммоль), 6-аминоникотинонитрила (200 мг, 1,68 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), ацетата палладия(П) (20 мг, 0,09 ммоль) и (9,9-диметил-9H-ксантин-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (100 мг, 0,17 ммоль) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (3 мл) в атмосфере аргона. Затем при помощи шприца добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(1 мл, 5,7 ммоль) при 100°C в течение 1 ч. Продукт выделяли флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 0-100% этилацетат в изо-гексанах), а затем еще раз очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией (предупакованная колонка 5,5 г С-18 RediSep, градиент 0-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат соединения 34.A mixture of compound 34b (80 mg, 0.24 mmol), 6-aminonicotinonitrile (200 mg, 1.68 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), palladium(II) acetate (20 mg, 0.09 mmol) and ( 9,9-dimethyl-9H-xanthine-4,5diyl)bis(diphenylphosphine) (100 mg, 0.17 mmol) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (3 ml) under argon. N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (1 ml, 5.7 mmol) was then added via syringe at 100°C for 1 h. The product was isolated by flash chromatography on silica gel (0-100% ethyl acetate in iso-hexanes gradient ) and then purified again by reverse phase flash chromatography (5.5 g C-18 RediSep prepacked column, gradient 0-100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give compound 34 trifluoroacetate.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12,16 (bs, 1H), 10,26 (bs, 1H), 8,74 (bs, 1H), 8,10 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,94-7,81 (m, 1H), 7,69 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,59-7,36 (m, 5H), 6,51 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,94 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 418,9 [М+Н], время удерживания = 4,11 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSOCH) δ 12.16 (bs, 1H), 10.26 (bs, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.10 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.81 (m, 1H), 7.69 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.59-7.36 (m, 5H), 6.51 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H). HPLC (m/z) 418.9 [M+H], retention time = 4.11 min (HPLC method 1).

Пример 35 (Е)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диэтилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 35Example 35 (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-diethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 35

Этап 1: синтез (Е)-3-(4-бром-3,5-диэтилфенил)акрилонитрила (соединения 35а)Step 1: Synthesis of (E)-3-(4-bromo-3,5-diethylphenyl)acrylonitrile (compound 35a)

К раствору 2,5-дибром-1,3-диэтилбензола (2920 мг, 10 ммоль, Oakwood Products, Inc. - 034265) в безводном ацетонитриле (25 мл) добавляли ацетат палладия(П) (224 мг, 1 ммоль), акрилонитрил (1060 мг, 20 ммоль), три(о-толил)фосфин (913 мг, 3 ммоль) и триэтиламин (4 мл, 30 ммоль), затем смесь продували аргоном и нагревали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали наполнитель фильтра тетрагидрофураном (10 мл). Фильтрат выпаривали, затем снова растворяли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали водой (50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (50 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток. Его подвергали хроматографии на силикагеле (градиент от 0-20% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 35а.Palladium(II) acetate (224 mg, 1 mmol), acrylonitrile (1060 mg, 20 mmol), tri(o-tolyl)phosphine (913 mg, 3 mmol) and triethylamine (4 ml, 30 mmol), then the mixture was purged with argon and heated at 70°C for 3 h. The reaction mixture was filtered through celite and the filter media was washed with tetrahydrofuran (10 ml). The filtrate was evaporated, then redissolved with ethyl acetate (50 ml). The solution was washed with water (50 ml). The aqueous layer was subjected to back extraction with ethyl acetate (50 ml). The combined organics were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue. This was chromatographed on silica gel (0-20% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to give the title compound 35a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (d, J=16,6 Гц, 1H), 7,12 (s, 2Н), 5,86 (d, J=16,6 Гц, 1H), 2,79 (q, J=7,5 Гц, 4Н), 1,22 (t, J=7,5 Гц, 6Н). ВЭЖХ (m/z) нет сигнала МС, время удерживания = 3,07 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.86 (d, J=16.6 Hz, 1H ), 2.79 (q, J=7.5 Hz, 4H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 6H). HPLC (m/z) no MS signal, retention time = 3.07 min (HPLC method 2).

Этап 2: синтез (Е)-3-(3,5-диэтил-4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акрилонитрила (соединения 35b)Step 2: Synthesis of (E)-3-(3,5-diethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)acrylonitrile (compound 35b)

- 88 040107- 88 040107

NN

N Соединение 35bN Connection 35b

Смесь соединения 35а (300 мг, 1,14 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бис(1,3,2диоксаборолана) (432 мг, 1,70 ммоль), карбоната калия (471 мг, 3,4 ммоль), ацетата палладия(П) (13 мг, 0,06 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (SPhos, 58 мг, 0,14 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл) продували аргоном и нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали наполнитель фильтра тетрагидрофураном (10 мл). Фильтрат выпаривали, затем снова растворяли этилацетатом (50 мл). Раствор промывали водой (50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (50 мл). Объединенные органические вещества промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенный остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0-15% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали соединение 35b.A mixture of compound 35a (300 mg, 1.14 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bis(1,3,2dioxaborolane) (432 mg, 1.70 mmol), potassium carbonate (471 mg, 3.4 mmol), palladium(II) acetate (13 mg, 0.06 mmol), and dicyclohexyl(2',6'-dimethoxy-[1,1' -biphenyl]-2-yl)phosphine (SPhos, 58 mg, 0.14 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (20 ml) was purged with argon and heated at 100° C. for 2 h. The reaction mixture was filtered through celite and washed filter media with tetrahydrofuran (10 ml). The filtrate was evaporated, then redissolved with ethyl acetate (50 ml). The solution was washed with water (50 ml). The aqueous layer was subjected to back extraction with ethyl acetate (50 ml). The combined organics were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue which was purified by silica gel chromatography (0-15% ethyl acetate in iso-hexanes gradient) to resulting in compound 35b.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,33 (d, J=16,6 Гц, 1H), 7,04 (s, 2Н), 5,85 (d, J=16,6 Гц, 1H), 2,67 (q, J=7,6 Гц, 4Н), 1,38 (s, 12H), 1,20 (t, J=7,6 Гц, 6Н). ВЭЖХ (m/z) нет сигнала МС, время удерживания = 3,07 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.33 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.85 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.67 (q, J=7.6 Hz, 4H), 1.38 (s, 12H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 6H). HPLC (m/z) no MS signal, retention time = 3.07 min (HPLC method 2).

Этап 3: Синтез (Е)-3-(4-(4-амино-2-хлорохиназолин-8-ил)-3,5-диэтилфенил)акрилонитрила (соединения 35 с)Step 3: Synthesis of (E)-3-(4-(4-amino-2-chloroquinazolin-8-yl)-3,5-diethylphenyl)acrylonitrile (compound 35c)

О_ч χθ ВO _h χθ V

Ν Соединение 35сΝ Connection 35s

Смесь 8-бром-2-хлорохиназолин-4-амина (90 мг, 0,35 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-28702), соединения 35b (130 мг, 0,42 ммоль), трехосновного фосфата калия (96 мг, 0,45 ммоль) и 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (23 мг, 0,04 ммоль) растворяли в смеси N,Nдиметилформамид:вода (80:20, 5 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 60 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали дважды солевым раствором, сушили над сульфатом магния, добавляли 1 объемный эквивалент гексана и фильтровали эту смесь через двухсантиметровый слой силикагеля, который промывали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические вещества концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали остаток гексан в ультразвуковой ванне. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали дважды гексаном, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 35с.A mixture of 8-bromo-2-chloroquinazolin-4-amine (90 mg, 0.35 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702), compound 35b (130 mg, 0.42 mmol), tribasic potassium phosphate (96 mg, 0 .45 mmol) and 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenepalladium dichloride (23 mg, 0.04 mmol) were dissolved in N,Ndimethylformamide:water (80:20, 5 mL) under argon. The reaction mixture was heated at 80°C for 60 min. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed twice with brine, dried over magnesium sulfate, 1 volume equivalent of hexane was added, and the mixture was filtered through a 2 cm pad of silica gel, which was washed with additional ethyl acetate. The combined organics were concentrated under reduced pressure and the residue was treated with hexane in an ultrasonic bath. The resulting solid was filtered and washed twice with hexane to give the title compound 35c.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,39 (bs, 2H), 8,29 (dd, J=7,2, 2,5 Гц, 1H), 7,67 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 6,52 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,22-2,01 (m, 4H), 0,91 (t, J=7,5 Гц, 6Н). ВЭЖХ (m/z) 363,3 [М+Н], время удерживания = 2,68 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.39 (bs, 2H), 8.29 (dd, J=7.2, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J =16.7 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 6.52 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.22 -2.01 (m, 4H), 0.91 (t, J=7.5 Hz, 6H). HPLC (m/z) 363.3 [M+H], retention time = 2.68 min (HPLC method 2).

Этап 4: синтез (Е)-4-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диэтилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 35)Step 4: Synthesis of (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-diethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 35)

- 89 040107- 89 040107

Смесь соединения 35с (40 мг, 0,11 ммоль), 4-цианоанилина (18 мг, 0,154 ммоль, Sigma-Aldrich) и раствора хлороводорода в 1,4-диоксане (4 М, 3 мкл, 0,011 ммоль) в сухом К-метил-2-пирролидоне (1 мл) нагревали в атмосфере аргона при 120°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали без дополнительной обработки обращенно-фазовой ВЭЖХ-хроматографией (градиент 0-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат соединения 35.A mixture of compound 35c (40 mg, 0.11 mmol), 4-cyanoaniline (18 mg, 0.154 mmol, Sigma-Aldrich) and a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4 M, 3 μl, 0.011 mmol) in dry K- methyl-2-pyrrolidone (1 ml) was heated under argon at 120°C for 12 h. , 1% trifluoroacetic acid), resulting in the formation of compound 35 trifluoroacetate.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,57-9,84 (m, 1H), 9,82-8,84 (m, 2H), 8,27 (bs, 1H), 7,86-7,22 (m, 7H), 6,62 (d, J=16,8 Гц, 1H), 2,40-1,98 (m, 4Н), 0,94 (t, J=7,2 Гц, 6Н). ВЭЖХ (m/z) 445,4 [М+Н], время удерживания = 2,59 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.57-9.84 (m, 1H), 9.82-8.84 (m, 2H), 8.27 (bs, 1H), 7 .86-7.22 (m, 7H), 6.62 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.40-1.98 (m, 4H), 0.94 (t, J=7 .2 Hz, 6H). HPLC (m/z) 445.4 [M+H], retention time = 2.59 min (HPLC method 2).

Пример 36 (Е)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диэтилфенил)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрил - Соединение 36Example 36 (E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-diethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile Compound 36

Синтез (E)-6-((4-амино-8-(4-(2-циановинuл)-2,6-диэтилфенил)хиназолин-2-ил)амино)никотинонитрила (соединения 36)Synthesis of (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-diethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)nicotinonitrile (compound 36)

Соединение 35с (40 мг, 0,11 ммоль), 6-аминоникотинонитрил (53 мг, 0,44 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-32349), К,К-диизопропилэтиламин (DIPEA)(28 мг, 0,22 ммоль) и [(2-ди-циклогексилфосфино-3,6диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)-2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладия(П) метансульфонат (9 мг, 0,011 ммоль) объединяли в атмосфере аргона в Ы-метил-2-пирролидоне (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в закрытом сосуде в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали без дополнительной обработки обращенно-фазовой ВЭЖХ-хроматографией (градиент 0-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат соединения 36.Compound 35c (40 mg, 0.11 mmol), 6-aminonicotinonitrile (53 mg, 0.44 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), K,K-diisopropylethylamine (DIPEA) (28 mg, 0.22 mmol) and [(2-di-cyclohexylphosphino-3,6dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium( P) methanesulfonate (9 mg, 0.011 mmol) was combined under argon in N-methyl-2-pyrrolidone (1 ml). The reaction mixture was heated at 120° C. in a closed vessel for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and purified without further treatment by reverse phase HPLC chromatography (gradient 0-100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid), as a result, compound 36 trifluoroacetate was obtained.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (bs, 1H), 12,09 (bs, 1H), 9,62 (bs, 1H), 9,38 (bs, 1H), 8,46 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,37-8,15 (m, 1H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,80-7,66 (m, 3H), 7,56-7,27 (m, 2Н), 6,76 (d, J=16,7 Гц, 1H), 2,40-2,01 (m, 4Н), 0,94 (t, J=7,5 Гц, 6Н). ВЭЖХ (m/z) 446,4 [М+Н], время удерживания = 1,98 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 13.54 (bs, 1H), 12.09 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.37-8.15 (m, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.80-7.66 ( m, 3H), 7.56-7.27 (m, 2H), 6.76 (d, J=16.7 Hz, 1H), 2.40-2.01 (m, 4H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 6H). HPLC (m/z) 446.4 [M+H], retention time = 1.98 min (HPLC method 2).

- 90 040107- 90 040107

Пример 37 (Е)-1-(2-((4-цианофенил)амино)-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-4-ил)мочевина Соединение 37Example 37 (E)-1-(2-((4-cyanophenyl)amino)-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-4-yl)urea Compound 37

Синтез (E)-1-(2-((4-цианофенил)амино)-8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)хинαзолин-4-ил)мочевины (соединения 37)Synthesis of (E)-1-(2-((4-cyanophenyl)amino)-8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)quinαzolin-4-yl)urea (compound 37)

Соединение 2 (42 мг, 0,10 ммоль) суспендировали в сухом дихлорметане (2 мл) и добавляли к этой суспензии N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA)(0,1 мл, 0,57 ммоль), после чего по каплям добавляли фосген (0,5 мл, 20% раствор в толуоле). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли еще одну порцию N,N-диизопропилэтиламина (0,1 мл, 0,57 ммоль) и фосгена (0,2 мл, 20% раствор в толуоле) и перемешивали эту смесь при 50°C в течение еще 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор аммиака (1 мл). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и очищали. Неочищенный остаток очищали методом ВЭЖХ с использованием градиента от 50 до 100% ацетонитрила в воде (ВЭЖХ препаративная колонка Phenomenex Gemini 10мк, С18, 250x21,2 мм, 10 мл/мин), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 37.Compound 2 (42 mg, 0.10 mmol) was suspended in dry dichloromethane (2 ml) and N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) (0.1 ml, 0.57 mmol) was added to this suspension, after which phosgene was added dropwise (0.5 ml, 20% solution in toluene). The mixture was stirred at 50°C for 1 h. Another portion of N,N-diisopropylethylamine (0.1 ml, 0.57 mmol) and phosgene (0.2 ml, 20% solution in toluene) was added to the reaction mixture and stirred this mixture at 50° C. for another 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, and saturated aqueous ammonia (1 ml) was added. The volatiles were removed under reduced pressure and purified. The crude residue was purified by HPLC using a gradient of 50 to 100% acetonitrile in water (HPLC Phenomenex Gemini 10µ preparative column, C18, 250 x 21.2 mm, 10 ml/min) to give the title compound 37.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,35 (bs, 1H), 8,26-8,07 (m, 1H), 7,78-7,65 (m, 3H), 7,62-7,45 (m, 3H), 7,44-7,30 (m, 3H), 7,29-7,16 (m, 3H), 6,43 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,81 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 460,3 [М+Н], время удерживания = 3,98 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (bs, 1H), 8.26-8.07 (m, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7, 62-7.45 (m, 3H), 7.44-7.30 (m, 3H), 7.29-7.16 (m, 3H), 6.43 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.81(s, 6H). HPLC (m/z) 460.3 [M+H], retention time = 3.98 min (HPLC method 1).

Пример 38 (Е)-4-((4-амино-8-(4-(1-цианопроп-1-ен-2-ил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил- Соединение 3 8Example 38 (E)-4-((4-amino-8-(4-(1-cyanoprop-1-en-2-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 3 8

Этап 1: синтез 4-бром-3,5-диметилбензойной кислоты (соединение 38а)Stage 1: synthesis of 4-bromo-3,5-dimethylbenzoic acid (compound 38a)

- 91 040107- 91 040107

4-бром-3,5-диметилбензонитрил (630 мг, 3 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-44760) растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 8М раствор гидроксида натрия (5 мл) и перемешивали эту реакционную смесь в закрытом сосуде при 120°C в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2x50 мл), водный слой подкисляли концентрированной хлороводородной кислотой (до рН=3) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 38а.4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile (630 mg, 3 mmol, Ark Pharm Inc, AK-44760) was dissolved in ethanol (1 ml), 8M sodium hydroxide solution (5 ml) was added and the reaction mixture was stirred in a closed vessel at 120°C for 12 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and washed with diethyl ether (2x50 ml), the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid (to pH=3) and was extracted with diethyl ether (2x100 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound 38a.

¹Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-06) δ 7,72 (s, 2H), 2,41 (s, 6H). ¹ H-NMR (600 MHz, DMSO-06) δ 7.72 (s, 2H), 2.41 (s, 6H).

Этап 2: синтез 1-(4-бром-3,5-диметилфенил)этанона (соединения 38b)Step 2: Synthesis of 1-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)ethanone (compound 38b)

Соединение 38а (100 мг, 0,44 ммоль) суспендировали в сухом 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли метиллитий (0,8 мл, 1,6 М раствор в диэтиловом эфире) по каплям в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили путем добавления метанола (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические растворы концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 38b. ВЭЖХ (m/z) 227,0 [М+Н], время удерживания = 4,65 мин (метод ВЭЖХ 1).Compound 38a (100 mg, 0.44 mmol) was suspended in dry 1,4-dioxane (5 ml) and methyl lithium (0.8 ml, 1.6 M solution in diethyl ether) was added dropwise under argon. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched by adding methanol (10 ml) and concentrated under reduced pressure. The solid residue was extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic solutions were concentrated under reduced pressure to give the title compound 38b. HPLC (m/z) 227.0 [M+H], retention time = 4.65 min (HPLC method 1).

Этап 3: синтез (Е)-3-(4-бром-3,5-диметилфенил)бут-2-еннитрила и (Z)-3-(4-бром-3,5-диметилфенил)бут-2-еннитрила (соединения 38с и соединения 38d)Step 3: Synthesis of (E)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)but-2-ennitrile and (Z)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)but-2-ennitrile ( compounds 38c and compounds 38d)

Соединение 38с Соединение 38dConnection 38c Connection 38d

Соединение 38b (95 мг, 0,42 ммоль) и диэтил(цианометил)фосфонат (70 мкл, 0,40 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (5 мл). Добавляли карбонат цезия (1 г, 3,07 ммоль) и медленно концентрировали раствор при пониженном давлении при 30°C. Полученное твердое вещество отстаивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К остатку добавляли дихлорметан и отфильтровывали твердые вещества. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0-10% этилацетат в изо-гексанах, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 38с ВЭЖХ (m/z) 250,0 [М+Н], время удерживания = 5,01 мин (метод ВЭЖХ 1), и указанное в заголовке соединение 38d ВЭЖХ (m/z) 250,0 [М+Н], время удерживания = 4,48 мин (метод ВЭЖХ 1).Compound 38b (95 mg, 0.42 mmol) and diethyl(cyanomethyl)phosphonate (70 μl, 0.40 mmol) were dissolved in dry dichloromethane (5 ml). Cesium carbonate (1 g, 3.07 mmol) was added and the solution was slowly concentrated under reduced pressure at 30°C. The resulting solid was allowed to stand at room temperature for 4 hours. Dichloromethane was added to the residue and the solids were filtered off. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-10% ethyl acetate in iso-hexanes to give the title compound 38c HPLC (m/z) 250.0 [M+H], retention time = 5.01 min (HPLC method 1) and title compound 38d HPLC (m/z) 250.0 [M+H], retention time = 4.48 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез (Е)-4-((4-амино-8-(4-(1-цианопроп-1-ен-2-ил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2ил)амино)бензонитрила (соединения 38)Step 4: Synthesis of (E)-4-((4-amino-8-(4-(1-cyanoprop-1-en-2-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2yl)amino)benzonitrile (compound 38)

- 92 040107- 92 040107

Смесь соединения 32а (20 мг, 0,047 ммоль), соединения 38с (20 мг, 0,080 ммоль) и бис(три-третбутилфосфин)палладия(0) (20 мг, 0,039 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали в атмосфере аргона при 100°C в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетат в изо-гексанах), а затем повторно очищали на ВЭЖХ (препаративная колонка Phenomenex Gemini 10 микрон С18, 250x21,2 мм, 10 мл/мин, градиент от 10-100% ацетонитрила в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 38.A mixture of compound 32a (20 mg, 0.047 mmol), compound 38c (20 mg, 0.080 mmol) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (20 mg, 0.039 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) was heated in under argon at 100°C for 14 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel chromatography (50 to 100% ethyl acetate in iso-hexanes gradient), and then repurified by HPLC (Phenomenex Gemini 10 micron C18 preparative column). , 250x21.2 mm, 10 ml/min, gradient from 10-100% acetonitrile in water) to give the title compound 38.

¹Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (bs, 1H), 7,83-7,72 (m, 2Н), 7,60-7,29 (m, 7Н), 6,17 (q, J=1,0 Гц, 1H), 2,52-2,51 (m, 3H), 1,96 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 430,9 [М+Н], время удерживания = 3,83 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (bs, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.60-7.29 (m, 7H), 6, 17 (q, J=1.0 Hz, 1H), 2.52-2.51 (m, 3H), 1.96 (s, 6H). HPLC (m/z) 430.9 [M+H], retention time = 3.83 min (HPLC method 1).

Пример 39 (2)-4-((4-амино-8-(4-(1-цианопроп-1-ен-2-ил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 39Example 39 (2)-4-((4-amino-8-(4-(1-cyanoprop-1-en-2-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile - Compound 39

Синтез (2)-4-((4-амино-8-(4-( 1 -цианопроп-1 -ен-2-ил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 39)Synthesis of (2)-4-((4-amino-8-(4-(1-cyanoprop-1-en-2-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 39 )

Смесь соединения 32а (20 мг, 0,047 ммоль), соединения 38d (18 мг, 0,072 ммоль) и бис(три-третбутилфосфин)палладия(О) (20 мг, 0,039 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали в атмосфере аргона при 100°C в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетат в изо-гексанах), а затем повторно очищали на ВЭЖХ (препаративная колонка Phenomenex Gemini 10 микрон С18, 250x21,2 мм, 10 мл/мин, градиент от 10-100% ацетонитрила в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 38.A mixture of compound 32a (20 mg, 0.047 mmol), compound 38d (18 mg, 0.072 mmol) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(O) (20 mg, 0.039 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) was heated in under argon at 100°C for 14 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel chromatography (50 to 100% ethyl acetate in iso-hexanes gradient), and then repurified by HPLC (Phenomenex Gemini 10 micron C18 preparative column). , 250x21.2 mm, 10 ml/min, gradient from 10-100% acetonitrile in water) to give the title compound 38.

¹Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,22 (bs, 1H), 7,84-7,71 (m, 4H), 7,62-7,29 (m, 5H), 5,89-5,79 (m, 1H), 2,36 (d, J=1,5 Гц, 3H), 1,97 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 430,9 [М+Н], время удерживания = 3,76 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.22 (bs, 1H), 7.84-7.71 (m, 4H), 7.62-7.29 (m, 5H), 5 .89-5.79 (m, 1H), 2.36 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.97 (s, 6H). HPLC (m/z) 430.9 [M+H], retention time = 3.76 min (HPLC method 1).

- 93 040107- 93 040107

Пример 40Example 40

4-((4-амино-8-(4-(2-цианопроп-1-ен-1-ил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2-ил)амино)бензонитрил Соединение 40 (смесь E/Z=1/1)4-((4-amino-8-(4-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 40 (mixture E/Z= 1/1)

Смесь 4-бром-3,5-диметилбензонитрила (2 г, 9,57 ммоль, Ark Pharm Inc, AK-44760) в дихлорметане (25 мл) охлаждали до -62°C. Добавляли по каплям раствор гидрида диизобутилалюминия (1 М в дихлорметане, 11 мл) и оставляли реакционную смесь дойти до комнатной температуры на 2 ч. После этого добавляли 5% водный раствор хлороводородной кислоты (10 мл) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали солевым раствором. Органический слой сушили на хлориде кальция. Растворитель удаляли при пониженном давлении и подвергали неочищенный продукт хроматографии на силикагеле (градиент от 0-10% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 40а.A mixture of 4-bromo-3,5-dimethylbenzonitrile (2 g, 9.57 mmol, Ark Pharm Inc, AK-44760) in dichloromethane (25 ml) was cooled to -62°C. A solution of diisobutylaluminum hydride (1 M in dichloromethane, 11 ml) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to come to room temperature for 2 h. After that, 5% aqueous hydrochloric acid solution (10 ml) was added and the reaction mixture was heated under reflux for 30 min. The reaction mixture was then diluted with dichloromethane, washed with brine. The organic layer was dried over calcium chloride. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was subjected to silica gel chromatography (gradient from 0-10% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 40a.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (TOF CI+) расч. для C₉H₁₀BrO [М+Н] 212,9915, эксп.212,9913. ВЭЖХ (m/z) 213,0 [М+Н], время удерживания = 4,59 мин (метод ВЭЖХ 1).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 2.50 (s, 6H). High resolution mass spectroscopy (TOF CI+) calc. for C ₉ H ₁₀ BrO [M+H] 212.9915, exp.212.9913. HPLC (m/z) 213.0 [M+H], retention time = 4.59 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез 3-(4-бром-3,5-диметилфенил)-2-метилакрилонитрила (соединения 40b): смесь E/Z=1/1Step 2: Synthesis of 3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)-2-methylacrylonitrile (compound 40b): mixture E/Z=1/1

^(смесь) Соединение 40b ^(mixture) Compound 40b

Соединение 40а (100 мг, 0,47 ммоль) и диэтил(1-цианоэтил)фосфонат (70 мкл, 0,40 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (5 мл). Добавляли карбонат цезия (1 г, 3,07 ммоль) и медленно концентрировали раствор при пониженном давлении при 30°C. Полученное твердое вещество отстаивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К остатку добавляли дихлорметан и отфильтровывали твердые вещества. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0-10% этилацетат в изо-гексанах, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 40b в виде смеси 1:1 изомеров E/Z. ВЭЖХ (m/z) 250,0 [М+Н], время удерживания = 5,07 и 5,10 мин (метод ВЭЖХ 1).Compound 40a (100 mg, 0.47 mmol) and diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate (70 μl, 0.40 mmol) were dissolved in dry dichloromethane (5 ml). Cesium carbonate (1 g, 3.07 mmol) was added and the solution was slowly concentrated under reduced pressure at 30°C. The resulting solid was allowed to stand at room temperature for 4 hours. Dichloromethane was added to the residue and the solids were filtered off. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-10% ethyl acetate in iso-hexanes to give the title compound 40b as a 1:1 mixture of E/Z isomers. HPLC (m/z) 250.0 [M+H], retention time = 5.07 and 5.10 min (HPLC method 1).

Этап 4: синтез 4-((4-амино-8-(4-(2-цианопроп-1-ен-1-ил)-2,6-диметилфенил)хиназолин-2ил)амино)бензонитрила (соединения 40): смесь E/Z=1/1Step 4: Synthesis of 4-((4-amino-8-(4-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-2,6-dimethylphenyl)quinazolin-2yl)amino)benzonitrile (compound 40): mixture E/Z=1/1

- 94 040107- 94 040107

Смесь соединения 32а (20 мг, 0,047 ммоль), соединения 40b (20 мг, 0,080 ммоль) и бис(три-третбутилфосфин)палладия(О) (20 мг, 0,039 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали в атмосфере аргона при 100°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 100% этилацетат в изо-гексанах), а затем повторно очищали методом ВЭЖХ (препаративная колонка Phenomenex Gemini 10 микрон С18, 250x21,2 мм, 10 мл/мин, градиент от 10-100% ацетонитрила в воде), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 40 в виде смеси 1:1 E/Z-изомеров.A mixture of compound 32a (20 mg, 0.047 mmol), compound 40b (20 mg, 0.080 mmol) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(O) (20 mg, 0.039 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) was heated in argon atmosphere at 100°C for 8 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel chromatography (50 to 100% ethyl acetate in iso-hexanes gradient), and then repurified by HPLC (Phenomenex Gemini 10 micron C18 preparative column). , 250x21.2 mm, 10 ml/min, gradient from 10-100% acetonitrile in water) to give the title compound 40 as a 1:1 mixture of E/Z isomers.

¹Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,64-7,23 (m, 7H), 2,23-2,19 (m, 3H), 1,96 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 430,8 [М+Н], время удерживания = 3,86 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.64-7.23 (m, 7H), 2, 23-2.19 (m, 3H), 1.96 (s, 6H). HPLC (m/z) 430.8 [M+H], retention time = 3.86 min (HPLC method 1).

Пример 41 (E)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)амино)бензонитрил - Соединение 41Example 41 (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile Compound 41

Этап 1: синтез 4-((8-бром-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 41а)Step 1: Synthesis of 4-((8-bromo-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 41a)

Смесь соединения 34а (260 мг, 1 ммоль) и 4-аминобензонитрила (130 мг, 1,1 ммоль, Sigma-Aldrich) в изопропаноле (5 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли диэтиловый эфир (10 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (3x20 мл), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 41а.A mixture of compound 34a (260 mg, 1 mmol) and 4-aminobenzonitrile (130 mg, 1.1 mmol, Sigma-Aldrich) in isopropanol (5 mL) was heated by microwave at 130°C for 30 min. The reaction mixture was cooled to room temperature and diethyl ether (10 ml) was added. The resulting solid was filtered off and washed with diethyl ether (3x20 ml) to give the title compound 41a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 11,13 (bs, 1H), 9,41 (bs, 1H), 8,11 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (t, J=7,8 Гц, 1H). Масс-спектроскопия высокого разрешения (ионизация электрораспылением - ESI+) расч. для С^НщО^Вг [M+H] 341,0033, эксп.341,0033. ВЭЖХ (m/z) 341,1 [М+Н], время удерживания 4,52 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 11.13 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04 -7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H). High resolution mass spectroscopy (electrospray ionization - ESI+) calc. for С^НшО^Вг [M+H] 341.0033, exp. 341.0033. HPLC (m/z) 341.1 [M+H], retention time 4.52 min (HPLC method 1).

Этап 2: синтез (E)-4-((8-(4-(2-циановинил)-2,6-диметилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)амино)бензонитрила (соединения 41)Step 2: Synthesis of (E)-4-((8-(4-(2-cyanovinyl)-2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2yl)amino)benzonitrile (compound 41)

- 95 040107- 95 040107

Οχ ,0 вΟχ ,0 in

Ν Соединение 41N Connection 41

Смесь соединения 41а (68 мг, 0,2 ммоль), соединения 1с (85 мг, 0,3 ммоль), трехосновного фосфата калия (92 мг, 0,4 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорида (26 мг, 0,04 ммоль) растворяли в смеси N,N-диметилформамид:вода (85:15, 40 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 50 до 80% этилацетат в изо-гексанах), а затем очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 5-100% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты), в результате чего получали трифторацетат соединения 41.A mixture of compound 41a (68 mg, 0.2 mmol), compound 1c (85 mg, 0.3 mmol), tribasic potassium phosphate (92 mg, 0.4 mmol) and 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino )ferrocenepalladium dichloride (26 mg, 0.04 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide:water (85:15, 40 mL) under argon. The reaction mixture was heated to 80° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient 50 to 80% ethyl acetate in iso-hexanes) and then purified by reverse phase HPLC (gradient 5- 100% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid) to give compound 41 trifluoroacetate.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 10,96 (bs, 1H), 9,15 (bs, 1H), 8,05 (dd, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,75 (d, J=16,7 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=7,3, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,48-7,29 (m, 6H), 6,56 (d, J=16,7 Гц, 1H), 1,93 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) 418,3 [М+Н], время удерживания = 2,72 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-b ₆ ) δ 10.96 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.05 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H ), 7.75 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.48 -7.29 (m, 6H), 6.56 (d, J=16.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 6H). HPLC (m/z) 418.3 [M+H], retention time = 2.72 min (HPLC method 2).

Пример 42 альтернативный синтез (Е)-3-(4-бром-3,5-диметилфенил)акрилонитрила - Соединения 1bExample 42 alternative synthesis of (E)-3-(4-bromo-3,5-dimethylphenyl)acrylonitrile - Compounds 1b

К раствору диэтилцианометилфосфоната (266 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (168 мг, 1,5 ммоль) при 0°C при перемешивании в течение 30 мин. После этого в реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи по каплям добавляли соединение 40а (212 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нейтрализовали водой. Добавляли этилацетат, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным хлоридом кальция и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент от 0-20% этилацетата в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 1b.To a solution of diethylcyanomethylphosphonate (266 mg, 1.5 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added potassium tert-butoxide (168 mg, 1.5 mmol) at 0°C with stirring for 30 min. Thereafter, compound 40a (212 mg, 1 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise to the reaction mixture at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with water. Ethyl acetate was added, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous calcium chloride and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (gradient from 0-20% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 1b.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,25 (d, J=16,6 Гц, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,84 (d, J=16,6 Гц, 1H), 2,42 (s, 6H). ВЭЖХ (m/z) нет сигнала МС, время удерживания = 2,78 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.25 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.84 (d, J=16.6 Hz, 1H), 2.42(s, 6H). HPLC (m/z) no MS signal, retention time = 2.78 min (HPLC method 2).

Пример 43 альтернативный синтез 4-((4-амино-8-бромхиназолин-2-ил)амино)бензонитрила - Соединения 8аExample 43 alternative synthesis of 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile - Compound 8a

- 96 040107- 96 040107

Этап 1: синтез 3-бром-2-((трифенилфосфоранилиден)амино)бензонитрила (соединения 43а)Step 1: Synthesis of 3-bromo-2-((triphenylphosphoranylidene)amino)benzonitrile (compound 43a)

Раствор трифенилфосфина (10,65 г, 40,6 ммоль) в дихлорметане (200 мл) медленно обрабатывали бромом (6,49 г, 40,6 ммоль) при 0°C в течение 5 мин. Затем добавляли триэтиламин (8,22 г, 81,2 ммоль), после чего добавляли 2-амино-3-бромбензонитрил (4,00 г, 20,3 ммоль, Abblis, AB1000095). Затем ледяную ванну удаляли при комнатной температуре на 8 ч. Реакционную смесь выливали на воду и экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические вещества промывали солевым раствором и сушили на сульфате магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и подвергали остаток хроматографии на силикагеле (градиент от 0-30% этилацетат в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 43а.A solution of triphenylphosphine (10.65 g, 40.6 mmol) in dichloromethane (200 ml) was treated slowly with bromine (6.49 g, 40.6 mmol) at 0° C. for 5 minutes. Triethylamine (8.22 g, 81.2 mmol) was then added followed by 2-amino-3-bromobenzonitrile (4.00 g, 20.3 mmol, Abblis, AB1000095). The ice bath was then removed at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was poured onto water and extracted twice with dichloromethane. The combined organics were washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was subjected to silica gel chromatography (gradient from 0-30% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 43a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,80-7,70 (m, 6H), 7,66 (dt, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,64-7,58 (m, 3H), 7,577,47 (m, 6H), 7,40 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,64 (td, J=7,8, 1,5 Гц, 1H). ВЭЖХ (m/z) 457,1 [М+Н], время удерживания = 2,99 мин (метод ВЭЖХ 2). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.80-7.70 (m, 6H), 7.66 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 -7.58 (m, 3H), 7.577.47 (m, 6H), 7.40 (dt, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 6.64 (td, J=7.8 , 1.5 Hz, 1H). HPLC (m/z) 457.1 [M+H], retention time = 2.99 min (HPLC method 2).

Этап 2: альтернативный синтез 4-((4-амино-8-бромхиназолин-2-ил)амино)бензонитрила (соединения 8 а)Step 2: alternative synthesis of 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-yl)amino)benzonitrile (compound 8a)

Соединение 8аCompound 8a

К раствору соединения 43 а (500 мг, 1,09 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) добавляли 4изоцианатобензонитрил (173 мг, 1,20 ммоль, Sigma-Aldrich) при 0°C в течение 30 мин. Добавляли 2 М аммиак в изопропаноле (3,3 мл, 6,6 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 40% этилацетата в изо-гексанах), в результате чего получали указанное в заголовке соединение 8а.To a solution of compound 43a (500 mg, 1.09 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran (10 mL) was added 4-isocyanatobenzonitrile (173 mg, 1.20 mmol, Sigma-Aldrich) at 0°C over 30 min. 2 M ammonia in isopropanol (3.3 ml, 6.6 mmol) was added and the reaction mixture was heated under reflux for 3 h, then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (gradient 0 to 40% ethyl acetate in iso-hexanes) to give the title compound 8a.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,74 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,16 (t, J=7,8 Гц, 1H). ВЭЖХ (m/z) 340,0 [М+Н], время удерживания = 4,06 мин (метод ВЭЖХ 1). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.74 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H). HPLC (m/z) 340.0 [M+H], retention time = 4.06 min (HPLC method 1).

Биологические примерыBiological examples

Пример А. Высокоэффективный скрининг активности против ВИЧ-1 с мутацией обратной транскриптазы (ОТ ВИЧ-1).Example A High throughput screening for anti-HIV-1 activity with reverse transcriptase mutation (HIV-1 RT).

Проводили скрининг соединений на цитопатический эффект в миниатюризированном высокоэффективном анализе, определяя таким образом активность в отношении ВИЧ-1 НВХ2 (дикий тип) и мутантов ВИЧ-1 по обратной транскриптазе K103N и Y181C. В табл. 1 и 2 ниже, д.т. относится к результатам исследования соединений с диким типом 1, а д.т. в тесте 2 относится к результатам исследования соединений с диким типом в тот же день, в который проводили исследование на мутантах. Соответственно, д.т. в тесте 2 проводили в тех же условиях, что и исследование соединений с мутантами, т.е. он дает прямое сравнение с результатами исследования с мутантами.The compounds were screened for cytopathic effect in a miniaturized high throughput assay, thus determining activity against HIV-1 HBX2 (wild type) and HIV-1 mutants by reverse transcriptase K103N and Y181C. In table. 1 and 2 below, d.t. refers to the results of the study of compounds with wild type 1, and d.t. in Test 2 refers to the results of testing wild-type compounds on the same day as testing the mutants. Accordingly, d.t. test 2 was carried out under the same conditions as the study of compounds with mutants, i.e. it gives a direct comparison with the results of the study with mutants.

- 97 040107- 97 040107

Готовили десять серийных разбавлений соединений согласно настоящему изобретению с полулогарифмическим шагом в ДМСО. В качестве положительного контроля использовали AZT, а в качестве отрицательного контроля использовали ДМСО. С использованием акустического дозатора Echo помещали по 200 нл серийных разведений соединения в стерильные 384-луночные планшеты для культур тканей. Два миллиона клеток МТ-4 инкубировали с каждым из трех вирусов при значении MOI (множественности инфицирования) 0,0005 в отдельных инфекционных пробирках объемом 1 мл в течение 1 ч при 37°C. Клетки разбавляли в культуральной среде (RPMI + 10% ФБС) до 50 000 клеток/мл. Инфицированные клетки добавляли в 384-луночные планшеты для анализа, содержащие серийные разведения соединений. Планшеты для анализа инкубировали в течение 5 дней в инкубаторе с увлажнением, установленным на 37°C и 5% CO2. Для измерения цитопатического эффекта ВИЧ в каждую лунку добавляли 40 мкл TiterGlo и считывали итоговый люминесцентный сигнал на планшетном ридере Envision (Perkin Elmer). Данные нормировали по положительным и отрицательным контролям в каждом планшете и выражали в виде % защиты от цитопатического эффекта. Значения ЕС₅₀ определяли как концентрацию соединения, которая обеспечивала 50% снижение сигнала люминесценции, и рассчитывали методом нелинейной регрессии с использованием программы Pipeline Pilot с аппроксимацией четырехпараметрической функцией (Accelrys, Сан-Диего, Калифорния, США). Результаты раскрыты в табл. 1.Ten semi-log serial dilutions of the compounds of the present invention were prepared in DMSO. AZT was used as a positive control and DMSO was used as a negative control. Using an Echo sonic pipette, 200 nl serial dilutions of the compound were placed into sterile 384-well tissue culture plates. Two million MT-4 cells were incubated with each of the three viruses at an MOI (multiplicity of infection) of 0.0005 in separate 1 ml infectious tubes for 1 hour at 37°C. Cells were diluted in culture medium (RPMI + 10% FBS) to 50,000 cells/ml. Infected cells were added to 384-well assay plates containing serial dilutions of the compounds. Assay plates were incubated for 5 days in a humidified incubator set at 37° C. and 5% CO2. To measure the cytopathic effect of HIV, 40 μl of TiterGlo was added to each well and the final luminescent signal was read on an Envision plate reader (Perkin Elmer). Data were normalized to the positive and negative controls in each plate and expressed as % protection against cytopathic effect. EC ₅₀ values were defined as the compound concentration that provided a 50% reduction in luminescence signal and were calculated by non-linear regression using the Pipeline Pilot program with a four-parameter fit (Accelrys, San Diego, CA, USA). The results are disclosed in table. 1.

Таблица 1Table 1

ес₅₀ (нМ) в клетках МТ4 противec ₅₀ (nM) in MT4 cells against ЕСзо (нМ) в клетках МТ4 против ECzo (nM) in MT4 cells vs. КИ (кратное изменение)против мутанта CI (multiple change) against mutant Идентификатор соединения Connection ID Д.Т. D.T. Д.т. в тесте 2 * D.t. in test 2* K103N K103N Y181C Y181C K103N K103N Y181C Y181C 1 1 3,0 3.0 6,2 6.2 8,8 8.8 17,8 17.8 1,4 1.4 2,9 2.9 2 2 3,7 3.7 3,6 3.6 4,0 4.0 10,9 10.9 1,1 1.1 з,о h, o 3 3 NA NA 12,9 12.9 12,0 12.0 50,2 50.2 0,9 0.9 3,9 3.9 4 4 9,2 9.2 9,8 9.8 19,1 19.1 47,0 47.0 2,0 2.0 4,8 4.8 5 5 1,3 1.3 1,5 1.5 2,5 2.5 12,0 12.0 1,7 1.7 8,2 8.2 6 6 99,3 99.3 82,6 82.6 81,1 81.1 469,5 469.5 1,0 1.0 5,7 5.7 7 7 122,2 122.2 116,8 116.8 130,5 130.5 >500 >500 1,1 1.1 >4,3 >4.3 8 8 2,7 2.7 2,8 2.8 3,7 3.7 21,7 21.7 1,3 1.3 7,8 7.8 9 9 3,4 3.4 3,2 3.2 3,5 3.5 10,8 10.8 1,1 1.1 3,4 3.4 10 10 2,8 2.8 3,0 3.0 2,9 2.9 29,3 29.3 1,0 1.0 9,8 9.8 11 eleven 4,7 4.7 4,2 4.2 5,2 5.2 126,4 126.4 1,2 1.2 29,8 29.8 12 12 1,8 1.8 1,8 1.8 1,7 1.7 12,5 12.5 0,9 0.9 6,9 6.9 13 13 3,2 3.2 4,3 4.3 5,9 5.9 27,4 27.4 1,4 1.4 6,4 6.4 14 14 8,1 8.1 12,7 12.7 15,1 15.1 121,9 121.9 1,2 1.2 9,6 9.6 15 15 22,6 22.6 33,2 33.2 72,2 72.2 179,5 179.5 2,2 2.2 5,4 5.4 16 16 6,3 6.3 7,5 7.5 12,5 12.5 42,6 42.6 1,7 1.7 5,7 5.7 17 17 229,1 229.1 189,9 189.9 150,8 150.8 >500 >500 0,8 0.8 >2,6 >2.6 18 18 21,9 21.9 13,1 13.1 12,1 12.1 112,3 112.3 0,9 0.9 8,6 8.6 19 19 27,5 27.5 29,0 29.0 30,3 30.3 79,7 79.7 1,0 1.0 2,7 2.7 20 20 7,0 7.0 6,6 6.6 7,1 7.1 69,9 69.9 1,1 1.1 10,5 10.5 21 21 10,1 10.1 10,6 10.6 10,8 10.8 187,0 187.0 1,0 1.0 17,6 17.6 22 22 69,3 69.3 87,5 87.5 101,4 101.4 >500 >500 1,2 1.2 >5,7 >5.7 23 23 8,7 8.7 NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA 24 24 27,8 27.8 27,8 27.8 32,5 32.5 478,5 478.5 1,2 1.2 17,2 17.2 25 25 39,1 39.1 28,3 28.3 44,1 44.1 159,8 159.8 1,6 1.6 5,6 5.6 26 26 2,7 2.7 2,0 2.0 2,4 2.4 27,2 27.2 1,2 1.2 13,5 13.5 27 27 6,3 6.3 3,8 3.8 5,3 5.3 399,7 399.7 1,4 1.4 105,9 105.9

- 98 040107- 98 040107

* тест 2 с д.т. проводили в те же дни, что и тест с мутантами K103N и Y181C.* test 2 with d.t. were performed on the same days as the test with the K103N and Y181C mutants.

Высокопроизводительный скрининг проводили также для невирапина (NPV), рилпивирина (RPV) и эфавиренза (EFV). Невирапин получали из Toronto Research Chemicals, Inc. (Торонто, Канада, № в каталоге N391275). Рилпивирин получали из Key Organics Ltd. (Кэмелфорд, Корнуолл, Великобритания, № в каталоге KE-0036). Эфавиренз получали из Toronto Research Chemicals, Inc. (Торонто, Канада, № в каталоге Е425000). Результаты показаны ниже в табл. 2.High throughput screening was also performed for nevirapine (NPV), rilpivirine (RPV) and efavirenz (EFV). Nevirapine was obtained from Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canada, catalog # N391275). Rilpivirine was obtained from Key Organics Ltd. (Camelford, Cornwall, UK, Cat. No. KE-0036). Efavirenz was obtained from Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canada, catalog # E425000). The results are shown below in table. 2.

Таблица 2table 2

ЕС₅₀ (нМ) в клетках МТ4противEC ₅₀ (nM) in MT4 cells vs. ECso (нМ) в клетках МТ4против ECso (nM) in MT4 cells vs. КН (кратное изменение)против мутанта KN (fold change) vs. mutant Соединение Compound д.т. d.t. д.т. в тесте 2 * d.t. in test 2* K103N K103N Y181C Y181C K103N K103N Y181C Y181C Невирапин («NVP») Nevirapine ("NVP") 65,0 65.0 Н/О BUT Н/О BUT Н/О BUT Н/О BUT Н/О BUT Рилпивирин («RPV») Rilpivirine (RPV) 0,9 0.9 1,3 1.3 1,5 1.5 3,8 3.8 1,2 1.2 3,1 3.1 Эфавиренз («EFV») Efavirenz ("EFV") 1,3 1.3 1,6 1.6 46,4 46.4 3,8 3.8 28,9 28.9 2,3 2.3

* тест 2 с д.т. проводили в те же дни, что и тест с мутантами K103N и Y181C. Н/О: не определяли* test 2 with d.t. were performed on the same days as the test with the K103N and Y181C mutants. N/A: not determined

Понятно, что ЕС₅₀ можно оценивать методиками, известными в данной области. В одном варианте реализации соединения демонстрировали EC₅₀ меньше приблизительно 3000 нМ в диком типе или в любом из мутантов ВИЧ по обратной транскриптазе, измеренную способом, раскрытым в разделе высокопроизводительный скрининг анти-ВИЧ-мутантов K103N и Y181C, обсуждаемому выше. В одном варианте реализации соединения демонстрировали ЕС₅₀ меньше приблизительно 1000 нМ, 500 нМ, 400 нМ, 300 нМ, 250 нМ, 200 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ, 10 нМ, 5 нМ или 1 нМ в диком типе или в любом из мутантов ВИЧ по обратной транскриптазе (например, K103N, Y181C).It is understood that the EC ₅₀ can be estimated by techniques known in the art. In one embodiment, the compounds exhibited an EC ₅₀ of less than about 3000 nM in wild-type or in any of the HIV reverse transcriptase mutants as measured by the method disclosed in the High Throughput Screen for K103N and Y181C Anti-HIV Mutants discussed above. In one embodiment, the compounds exhibited an EC ₅₀ less than about 1000 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 5 nM, or 1 nM in wild type or in any of the HIV reverse transcriptase mutants (eg K103N, Y181C).

Пример В. Профиль устойчивости против мутантов ВИЧ-1 по обратной транскриптазе (ВИЧ-1 RT).Example B Resistance profile against HIV-1 reverse transcriptase mutants (HIV-1 RT).

Исследовали противовирусную активность соединений против панели вирусов, устойчивых к ННИОТ. Использовали панель из 8 клональных мутантных вирусов, полученных в результате сайтнаправленного мутагенеза, представляющих основные пути развития устойчивости против рилпивирина (RPV), эфавиренза (EFV) и невирапина (NVP), включающих одиночные и двойные мутации в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Дополнительные подробности и соответствующий уровень техники можно найти в работах Janssen с соавт., J. Med. Chem, 2005, 48, 1901-1909, Das с соавт., Proc. Nat. Acad. Sci., 2008, том 105, № 5, 1466-1471, и Kuroda с соавт., Nature Chemistry, 2013, DOI: 10,103 8/NCHEM, 1559. Особенно желательным считали полное сохранение противовирусной активности в отношении мутации K103N по сравнению с диким типом, поскольку эта мутация представляет минорную подгруппу пациентов, ранее не подвергавшихся лечению (1,4%). Рекомбинантные штаммы ВИЧ-1, кодирующие мутации обратной транскриптазы K103N, Y181C, Y188L, G190A, K103N/Y181C, L100I/Y181C, Е138К или E138K/M184V, конструировали путем сайт-направленного мутагенеза. Вирусы дикого типа и мутантные готовили путем трансфицирования клонов инфекционной провирусной кДНК на основе клеток МТ-2 и сбора супернатантов клеток. Клетки МТ-2 инфицировали мутантными штаммами ВИЧ-1 и вирусом диInvestigated the antiviral activity of the compounds against a panel of viruses resistant to NNRTIs. A panel of 8 clonal mutant viruses obtained by site-directed mutagenesis was used, representing the main pathways for the development of resistance against rilpivirine (RPV), efavirenz (EFV) and nevirapine (NVP), including single and double mutations in HIV-1 reverse transcriptase. Additional details and related prior art can be found in Janssen et al., J. Med. Chem, 2005, 48, 1901-1909, Das et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2008, vol. 105, no. 5, 1466-1471, and Kuroda et al., Nature Chemistry, 2013, DOI: 10,103 type, as this mutation represents a minor subset of previously untreated patients (1.4%). Recombinant HIV-1 strains encoding K103N, Y181C, Y188L, G190A, K103N/Y181C, L100I/Y181C, E138K, or E138K/M184V reverse transcriptase mutations were constructed by site-directed mutagenesis. Wild-type and mutant viruses were prepared by transfection of infectious proviral cDNA clones based on MT-2 cells and collection of cell supernatants. MT-2 cells were infected with HIV-1 mutant strains and di virus

- 99 040107 кого типа при значении множественности инфицирования (MOI), равном 0,005, путем аккуратного перемешивания в течение 3 ч при 37°C, а затем добавляли при плотности 16 667 клеток на лунку в 50 мкл полной среды RPMI для культур клеток (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС) и 10% пенициллина-стрептомицина) в 96-луночные планшеты, содержащие 50 мкл 3-кратных разведений исследуемых соединений в RPMI. Через 5 дней инкубации при 37°C в увлажненном инкубаторе в присутствии 5% СО2 в каждую лунку добавляли 100 мкл реагента Cell Titer-Glo™ (Promega Biosciences, Inc., Мэдисон, Висконсин, США) и измеряли относительные световые единицы (RLU) на планшетном ридере Envision. Индуцируемый вирусом цитопатический эффект определяли как процентную долю от измеренных значений RLU в образцах с полностью супрессированной репликацией вируса за вычетом сигнала от контролей без обработки (ДМСО). Значение EC₅₀ определяли как концентрацию соединения, дающую 50% снижение репликации вируса. Анализ данных по противовирусной активности, наблюдаемой в клетках МТ-2, осуществляли с использованием программного обеспечения XL-fit™ (TDBS, Guildford, Surrey, Великобритания) для расчета EC₅₀ по 8-точечной кривой доза-ответ с использованием следующего уравнения:- 99 040107 co-type at a MOI of 0.005 by gently mixing for 3 hours at 37°C and then added at a density of 16,667 cells per well to 50 µl of complete RPMI cell culture medium (containing 10 % fetal bovine serum (FBS) and 10% penicillin-streptomycin) into 96-well plates containing 50 µl of 3-fold dilutions of test compounds in RPMI. After 5 days of incubation at 37°C in a humidified incubator with 5% CO2, 100 µl of Cell Titer-Glo™ reagent (Promega Biosciences, Inc., Madison, Wisconsin, USA) was added to each well and the relative light units (RLU) were measured on tablet reader Envision. The virus-induced cytopathic effect was defined as a percentage of the measured RLU values in samples with completely suppressed viral replication minus the signal from untreated controls (DMSO). The EC ₅₀ value was defined as the compound concentration giving a 50% reduction in viral replication. Analysis of data on antiviral activity observed in MT-2 cells was performed using XL-fit™ software (TDBS, Guildford, Surrey, UK) to calculate EC ₅₀ from an 8-point dose-response curve using the following equation:

(м-н^ес₅;(m-n^ec ₅ ;

у =М-~------— (ЕС₅₀ ^п+х) где y=ингибированuе вируса, х=концентрация лекарственного средства, М=максимальное ингибирование, Н=минимальное ингибирование, и n=коэффициент Хилла. Значения EC₅₀ (среднее ± стандартное отклонение) рассчитывали по меньшей мере трем независимым экспериментам, проведенным в трипликате. Уровень устойчивости определяли как отношение средней EC₅₀ для каждого мутанта/вирус дикого типа. Результаты раскрыты на фигуре в табл. 3 и 4 ниже.y=M-~-------(EC ₅₀ ⁿ +x) where y=virus inhibition, x=drug concentration, M=maximum inhibition, H=minimum inhibition, and n=Hill's coefficient. EC ₅₀ values (mean ± standard deviation) were calculated from at least three independent triplicate experiments. The level of resistance was defined as the ratio of the average EC ₅₀ for each mutant/wild type virus. The results are disclosed in the figure in table. 3 and 4 below.

____________________________________________________________________Таблица 3________________________________________________________________________ Table 3

Кратное изменение (КИ) биологической устойчивости в низкопроизводительной панели Bioresistance fold change (KI) in a low performance panel Соединени e Connections e K103N K103N Y181C Y181C L100I/ Y181C L100I/ Y181C K103N/ Y181C K103N/ Y181C Y188L Y188L G190A G190A Е138К/ M184V E138K/ M184V 1 1 1,3 1.3 5,7 5.7 6,9 6.9 14,8 14.8 15,2 15.2 0,6 0.6 Н/О BUT 2 2 0,9 0.9 4,0 4.0 1,6 1.6 4,1 4.1 10,0 10.0 1,6 1.6 5,0 5.0 3 3 1,0 1.0 3,4 3.4 1,0 1.0 3,4 3.4 13,7 13.7 Н/О BUT Н/О BUT 4 4 1,4 1.4 4,9 4.9 5,4 5.4 12,8 12.8 16,9 16.9 Н/О BUT Н/О BUT 5 5 1,6 1.6 15,4 15.4 18,9 18.9 208,0 208.0 174,0 174.0 Н/О BUT Н/О BUT 9 9 1,0 1.0 5,7 5.7 4,0 4.0 14,7 14.7 И,4 I,4 Н/О BUT Н/О BUT 10 10 0,9 0.9 И,9 I,9 3,8 3.8 19,9 19.9 53,6 53.6 Н/О BUT Н/О BUT 11 eleven 2,1 2.1 154,0 154.0 85,0 85.0 157,0 157.0 161,0 161.0 Н/О BUT Н/О BUT 34 34 1,4 1.4 3,4 3.4 1,7 1.7 12,4 12.4 18,7 18.7 Н/О BUT 4,2 4.2

Н/О: не определеноN/A: not defined

Профиль устойчивости против мутантов ВИЧ-1 по обратной транскриптазе исследовали также для невирапина (NPV), рилпивирина (RPV) и эфавиренза (EFV). Невирапин получали из Toronto Research Chemicals, Inc. (Торонто, Канада, № в каталоге N391275). Рилпивирин получали из Key Organics Ltd. (Кэмелфорд, Корнуолл, Великобритания, № в каталоге KE-0036). Эфавиренз получали из Toronto Research Chemicals, Inc. (Торонто, Канада, № в каталоге Е425000). Результаты показаны ниже в табл. 4.The resistance profile against HIV-1 reverse transcriptase mutants was also investigated for nevirapine (NPV), rilpivirine (RPV) and efavirenz (EFV). Nevirapine was obtained from Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canada, catalog # N391275). Rilpivirine was obtained from Key Organics Ltd. (Camelford, Cornwall, UK, Cat. No. KE-0036). Efavirenz was obtained from Toronto Research Chemicals, Inc. (Toronto, Canada, catalog # E425000). The results are shown below in table. 4.

Таблица 4Table 4

Кратное изменение (КИ) в низкопроизводительной панели Multiple change (CI) in a low-performance panel Соединени е Connections e K103N K103N Y181C Y181C L100I/ Y181C L100I/ Y181C K103N/ Y181C K103N/ Y181C Y188L Y188L G190A G190A Е138К/ M184V E138K/ M184V Невирапин («NVP») Nevirapine ("NVP") 87,0 87.0 >229 >229 >229 >229 Н/О BUT >229 >229 183,0 183.0 Н/О BUT Рилпивири н («RPV») Rilpiviri n ("RPV") 1,0 1.0 4,6 4.6 18,1 18.1 7,7 7.7 22,8 22.8 0,8 0.8 3,0 3.0 Эфавиренз («EFV») Efavirenz ("EFV") 48,1 48.1 3,6 3.6 >200 >200 83,5 83.5 132,5 132.5 14,8 14.8 Н/О BUT

Н/О: не определеноN/A: not defined

Пример С Анализ с hERGExample C Analysis with hERG

Клетки:Cells:

Для этого исследования использовали линию клеток яичников китайского хомячка от AVIVA, которая стабильно экспрессирует каналы hERG. Клетки культивировали в среде DMEM/F12, содержащей 10% ФБС, 1% пенициллина/стрептомицина и 500 мкг/мл G418. Перед проведением исследования клетки собирали с использованием пипеток Accumax (Innovative Cell Technologies).For this study, a Chinese Hamster Ovary cell line from AVIVA, which stably expresses hERG channels, was used. Cells were cultured in DMEM/F12 medium containing 10% FBS, 1% penicillin/streptomycin, and 500 μg/ml G418. Prior to testing, cells were collected using Accumax pipettes (Innovative Cell Technologies).

- 100 040107- 100 040107

Растворы:Solutions:

Для регистрации электрофизиологических показания использовали следующие растворы:The following solutions were used to record electrophysiological readings:

Внешний раствор: 2 мМ CaCl₂, 2 мМ MgCl₂, 4 мМ KCl, 150 мМ NaCl, 10 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES,05-315 мОсм, рН 7,4 (корректировали 5 M NaOH.).External solution: 2 mM CaCl ₂ , 2 mM MgCl ₂ , 4 mM KCl, 150 mM NaCl, 10 mM glucose, 10 mM HEPES, 05-315 mOsm, pH 7.4 (adjusted with 5 M NaOH.).

Внутренний раствор: 140 мМ KCl, 10 мМ MgCl₂, 6 мМ EGTA, 5 мМ HEPES-Na, 5 мМ АТФ-Mg, 295-305 мОсм, рН 7,25 (корректировали 1 М KOH).Internal solution: 140 mM KCl, 10 mM MgCl ₂ , 6 mM EGTA, 5 mM HEPES-Na, 5 mM ATP-Mg, 295-305 mOsm, pH 7.25 (corrected with 1 M KOH).

Электрофизиологические исследования:Electrophysiological studies:

Регистрацию данных для целых клеток осуществляли с использованием прибора РХ 7000А (Axon Instruments) с использованием методики AVIVA SealChip™.Whole cell data recording was performed using a PX 7000A instrument (Axon Instruments) using the AVIVA SealChip™ technique.

К клеткам применяли метод вольткламп при потенциале удерживания, равном -80 мВ.The cells were subjected to the voltclamp method at a holding potential of -80 mV.

Затем активировали ток каналов hERG за счет этапа деполяризации до -50 мВ в течение 300 мс. Этот этап при -50 мВ использовали в качестве исходного уровня для измерения амплитуды пика следового тока. Затем применяли резкое изменение потенциала до +20 мВв течение 5 с для активации каналов. Затем изменением потенциала обратно до значения -50 мВ в течение 5 с удаляли активацию и регистрировали остаточный ток деактивации.Then, the current of the hERG channels was activated by a depolarization step up to -50 mV for 300 ms. This step at -50 mV was used as a baseline for measuring the trace current peak amplitude. Then a sharp change in potential up to +20 mV was applied for 5 s to activate the channels. Then, by changing the potential back to -50 mV for 5 s, the activation was removed and the residual deactivation current was recorded.

Подготовка и разведение исследуемых препаратов:Preparation and dilution of study drugs:

Все исследуемые препараты готовили из 10 мМ растворов в ДМСО.All studied preparations were prepared from 10 mM solutions in DMSO.

Растворы смешивали путем ультразвуковой обработки в течение 20 мин с последующим интенсивным перемешиванием вихревым способом. Перед анализом соединения разбавляли до исследуемых концентраций с использованием внешнего раствора. Разбавления готовили не более чем за 20 мин перед использованием.The solutions were mixed by ultrasonic treatment for 20 min, followed by vigorous vortex mixing. Prior to analysis, compounds were diluted to test concentrations using an external solution. Dilutions were prepared no more than 20 min before use.

Электрофизиологические процедурыElectrophysiological procedures

После достижения конфигурации цельных клеток осуществляли мониторинг клеток в течении 90 с до достижения стабильности, а затем промывали внешним раствором в течение 66 с. Затем на протяжении всей процедуры к клеткам применяли протокол напряжения каждые 12 с. Только стабильные клетки с параметрами фиксации выше порогового значения отбирали для процедуры добавления лекарственного средства.After reaching the configuration of whole cells, the cells were monitored for 90 s until stability was achieved, and then washed with an external solution for 66 s. The strain protocol was then applied to the cells every 12 s throughout the procedure. Only stable cells with fixation parameters above the threshold were selected for the drug addition procedure.

На клетки наносили внешний раствор, содержащий 0,1 ДМСО, чтобы задать фоновый уровень. Току давали стабилизироваться в течение 3-10 мин, после чего наносили исследуемые продукты. Растворы исследуемых продуктов добавляли к клеткам в 4 раздельных добавлениях. Клетки выдерживали в растворе для анализа до тех пор, пока эффект исследуемого продукта достигал стационарного состояния, максимум 12 мин. Затем добавляли 1 мкМ цизаприда (положительный контроль). Наконец, осуществляли промывку внешним раствором до тех пор, пока ток восстановления не достигал стационарного состояния.An external solution containing 0.1 DMSO was applied to the cells to set the background level. The current was allowed to stabilize for 3-10 min, after which the test products were applied. Test product solutions were added to the cells in 4 separate additions. The cells were kept in the assay solution until the effect of the test product reached steady state, maximum 12 min. Then 1 μM cisapride (positive control) was added. Finally, flushing with an external solution was carried out until the recovery current reached a steady state.

Анализ данныхData analysis

Анализ данных проводили с использованием ПО DataXpress (Axon Instruments), Clampfit (Axon Instruments) и Origin (OriginLab Corporation). Результаты раскрыты в табл. 5. Более высокие значения в табл. 5 указывает максимальную достигаемую в этом анализе концентрацию (например, соединения, достигшие своего предела растворимости).Data analysis was performed using DataXpress (Axon Instruments), Clampfit (Axon Instruments), and Origin (OriginLab Corporation) software. The results are disclosed in table. 5. Higher values in table. 5 indicates the maximum concentration achieved in this assay (eg, compounds that have reached their solubility limit).

Тест с hERG также проводили для рилпивирина (RPV). Результат составил 0,5 мкМ.An hERG test was also performed for rilpivirine (RPV). The result was 0.5 μM.

Конкретные наблюдаемые фармакологические реакции могут варьировать в соответствии с и в зависимости от конкретного выбранного активного соединения и того, присутствуют ли фармацевтические носители, а также применяемых типа лекарственной формы и пути введения, и осуществление настоящего изобретения предусматривает такие ожидаемые вариации или различия результатов. В раскрытых в настоящем документе примерах описан синтез соединений согласно настоящему изобретению, а также промежуточные соединения, применяемые для получения таких соединений. Подразумевается, что отдельные этапы, описанные в настоящем документе, можно комбинировать. Также подразумевается, что можно объединять отдельные партии соединения и затем использовать далее на следующем этапе синтеза. Все цитируемые источники, включая публикации, патенты и патентные документы, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждый из них был отдельно включен посредством ссылки. В настоящем раскрытии указаны различные варианты реализации и методики. Тем не менее,The specific pharmacological responses observed may vary according to and depending on the particular active compound selected and whether pharmaceutical carriers are present, as well as the type of dosage form and route of administration employed, and the practice of the present invention contemplates such expected variations or differences in results. The examples disclosed herein describe the synthesis of compounds of the present invention, as well as intermediates used to prepare such compounds. It is contemplated that the individual steps described herein may be combined. It is also contemplated that individual batches of the compound may be pooled and then used further in the next step in the synthesis. All references cited, including publications, patents, and patent documents, are incorporated herein by reference, as if each were individually incorporated by reference. The present disclosure indicates various implementations and techniques. Nevertheless,

- 101 040107 следует понимать, что можно внести множество изменений и модификаций, не выходя за пределы сущности и объема настоящего раскрытия.- 101 040107 it is to be understood that many changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the present disclosure.

Claims (24)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I)1. Pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) гдеWhere Q представляет собойQ represents X¹, X² и X³, каждый независимо, представляет собой N или C(R11), при условии, что максимум 2 из X¹, X² и X³ представляют собой N,X ¹ , X ² and X ³ are each independently N or C(R11), provided that at most 2 of X ¹ , X ² and X ³ are N, R¹ представляет собой -Н, -CN, -OR^a, галоген или C₁.₆алкил,R ¹ is -H, -CN, -OR ^a , halo or C ₁ . ₆ alkyl, R² представляет собой -Н, -CN, -OR^a, или C_1-6алкил,R ² is -H, -CN, -OR ^a , or C _1-6 alkyl, R³ представляет собой -Н, -OR^a, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C₁.₆алкил,R ³ is -H, -OR ^a , -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b or C ₁ . ₆ alkyl, R⁴ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C1.₆алкил,R ⁴ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b or C1. ₆ alkyl, R⁵ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C1.₆алкил,R ⁵ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b or C1. ₆ alkyl, R⁶ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C1.₆алкил,R ⁶ is -H, -OR ^a , halogen, -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b or C1. ₆ alkyl, R⁷ представляет собой C1.6алкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2,R ⁷ is C1.6 alkyl, halo, -OR ^a , -CN or -NO2, R⁸ представляет собой C1.6алкил, галоген, -OR^a, -CN или -NO2,R ⁸ is C1.6 alkyl, halogen, -OR ^a , -CN or -NO2, R⁹ представляет собой -Н или C₁.₆алкил,R ⁹ is -H or C ₁ . ₆ alkyl, R¹⁰ представляет собой -Н или C1.6алкил, каждый R¹¹ независимо представляет собой -Н, -CN, -OR^a, галоген или C1-6αлкил, и каждый R^a и R^b независимо представляет собой -Н, C₁.₆алкил или C₃.₁₀циклоалкил, или его фармацевтически приемлемую соль, и один, два, три или четыре дополнительных терапев тических агентов.R ¹⁰ is -H or C1.6alkyl, each R ¹¹ is independently -H, -CN, -OR ^a , halogen or C1-6αkyl, and each R ^a and R ^b is independently -H, C ₁ . ₆ alkyl or C ₃ . ₁₀ cycloalkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and one, two, three or four additional therapeutic agents. 2. Фармацевтическая композиция по2. Pharmaceutical composition according to 3. Фармацевтическая композиция по3. Pharmaceutical composition according to Q представляет собойQ represents п. 1, где R² представляет собой -CN. п.1 или 2, где1, where R ² represents -CN. item 1 or 2, where 4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где4. Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, where Q представляет собой R¹⁰ .Q is R ¹⁰ . 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где каждый X¹, X² и X³ представляет собой5. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-4, where each X ¹ , X ² and X ³ represents СН.CH. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где X¹ представляет собой N; X² представляет собой СН; и X³ представляет собой СН.6. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs.1-4, where X ¹ represents N; X ² is CH; and X ³ is CH. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где X¹, X² и X³ представляют собой C(R11); каждый R¹¹ независимо выбран из -Н, -CN, -OR^a, галогена и C1.6алкила; и R¹ выбран из -Н, -CN, -OR^a, галогена и C1.₆алкила.7. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs.1-4, where X ¹ , X ² and X ³ represent C(R11); each R ¹¹ is independently selected from -H, -CN, -OR ^a , halo and C1.6 alkyl; and R ¹ is selected from -H, -CN, -OR ^a , halo and C1. ₆ alkyl. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где X¹, X² и X³ представляют собой C(R11); каждый R¹¹ представляет собой -Н; и R¹ представляет собой -Н.8. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs.1-4, where X ¹ , X ² and X ³ represent C(R11); each R ¹¹ is -H; and R ¹ is -H. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где R³ представляет собой -Н, -OR^a, -NR^aR^b или -NHC(O)NR^aR^b.9. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, wherein R ³ is -H, -OR ^a , -NR ^a R ^b , or -NHC(O)NR ^a R ^b . 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где R³ представляет собой -NH₂ или -ОН.10. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, wherein R ³ is -NH ₂ or -OH. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где R³ представляет собой -NH₂.11. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, wherein R ³ is -NH ₂ . 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где R³ представляет собой -ОН.12. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, wherein R ³ is -OH. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, где два из R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой -Н, и один из R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -CN, -NR^aR^b, -NHC(O)NR^aR^b или C₁.₆алкил.13. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-12, where two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are -H, and one of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is -H, -OR ^a , halogen , -NO2, -CN, -NR ^a R ^b , -NHC(O)NR ^a R ^b or C ₁ . ₆ alkyl. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, где два из R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой -Н, и один из R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой -Н, -OR^a, галоген, -NO2, -NR^aR^b или C1.₆алкил.14. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-12, where two of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are -H, and one of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is -H, -OR ^a , halogen , -NO2, -NR ^a R ^b or C1. ₆ alkyl. - 102 040107- 102 040107 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, где R⁶ представляет собой -Н.15. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 14, wherein R ⁶ is -H. 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, где R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой -Н.16. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, wherein R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are -H. 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми и выбраны из C_1-6αлкила, галогена, -OR^a, -CN и -NO2.17. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-16, wherein R ⁷ and R ⁸ are the same and are selected from C _1-6 αkyl, halogen, -OR ^a , -CN and -NO2. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми и выбраны из C_1-6αлкила, галогена и -OR^a.18. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-17, wherein R ⁷ and R ⁸ are the same and are selected from C _1-6 αkyl, halogen and -OR ^a . 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, где R⁷ и R⁸ представляют собой Cl_-6αлкил.19. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-18, where R ⁷ and R ⁸ represent Cl _-6 αkil. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, где R⁷ и R⁸ представляют собой метил.20. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 19, wherein R ⁷ and R ⁸ are methyl. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, где R⁹ и R¹⁰ представляют собой -Н.21. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 20, wherein R ⁹ and R ¹⁰ are -H. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, где Q выбран из > I22. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-21, where Q is selected from > I JVW JWV JUWJVW JWV JUW II II IIII II II N, N , ХЧХ и N.N, N, HCH and N. 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-22, где Q представляет собой ^N 23. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1-22, where Q is ^N 24. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из:24. Pharmaceutical composition according to claim 1, containing a compound selected from the group consisting of: