EA040042B1 - MONOMETHYL FUMARATES AS PRODRUGS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES - Google Patents

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение имеет отношение к различным пролекарствам монометил фумарата. В частности, настоящее изобретение имеет отношение к производным монометил фумарата, которые обладают улучшенными свойствами по сравнению с диметил фумаратом. Данное изобретение также имеет отношение к способам лечения различных заболеваний.The present invention relates to various monomethyl fumarate prodrugs. In particular, the present invention relates to derivatives of monomethyl fumarate, which have improved properties compared to dimethyl fumarate. This invention also relates to methods of treating various diseases.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

Сложные эфиры фумаровой кислоты (FAE) одобренные в Германии для лечения псориаза, в настоящее время в Соединенных Штатах исследуются в отношении использования при лечении псориаза и рассеянного склероза и предлагаются для использования при лечении широкого спектра иммунологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний и состояний.Fumaric acid esters (FAE), approved in Germany for the treatment of psoriasis, are currently being investigated in the United States for use in the treatment of psoriasis and multiple sclerosis and are being proposed for use in the treatment of a wide range of immunological, autoimmune, and inflammatory diseases and conditions.

FAE и другие производные фумаровой кислоты предлагается использовать при лечения самых разных болезней и состояний, включая иммунологические, аутоиммунные и/или воспалительные процессы, в том числе псориаз (Joshi и Strebel, WO 1999/49858; патент США № 6 277 882; Mrowietz и Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; и Yazdi и Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); астму и хронические обструктивные заболевания легких (Joshi et al., WO 2005/023241 и США 2007/0027076); сердечную недостаточность, включая недостаточность левого желудочка, инфаркт миокарда и стенокардию (Joshi et al., WO 2005/023241; Joshi et al., США 2007/0027076); митохондриальные и нейродегенеративные болезни, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, пигментная ретинопатия и митохондриальная энцефаломиопатия (Joshi и Strebel, WO 2002/055063, США 2006/0205659, патент США № 6509376, патент США № 6858750 и патент США № 7157423); трансплантацию (Joshi и Strebel, WO 2002/055063, США 2006/0205659, патент США № 6359003, патент США № 6509376 и патент США № 7157423; и Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); аутоиммунные болезни (Joshi и Strebel, WO 2002/055063, патент США № 6 509 376, патент США № 7 157 423 и США 2006/0205659) включая рассеянный склероз (MS) (Joshi и Strebel, WO 1998/52549 и патент США № 6436992; Went и Lieberburg, СшА 2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; и Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); ишемически-реперфузионное повреждение (Joshi et al., US 2007/0027076); обусловленные возрастом повреждения генома (Heidland, WO 2005/027899); воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит; артрит и другие (Nilsson et al., WO 2006/037342 и Nilsson и Muller, WO 2007/042034).FAE and other fumaric acid derivatives have been proposed for use in the treatment of a wide variety of diseases and conditions, including immunological, autoimmune, and/or inflammatory conditions, including psoriasis (Joshi and Strebel, WO 1999/49858; US Pat. No. 6,277,882; Mrowietz and Asadullah , Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; and Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); asthma and chronic obstructive pulmonary disease (Joshi et al., WO 2005/023241 and US 2007/0027076); heart failure, including left ventricular failure, myocardial infarction and angina pectoris (Joshi et al., WO 2005/023241; Joshi et al., USA 2007/0027076); mitochondrial and neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, pigmentary retinopathy, and mitochondrial encephalomyopathy (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US Pat. No. 6,509,376, US Pat. No. 6,858,750 and US Pat. No. 7,157,423 ); transplantation (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US Pat. No. 6,359,003, US Pat. No. 6,509,376 and US Pat. No. 7,157,423; and Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); autoimmune diseases (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US Pat. No. 6,509,376, US Pat. No. 7,157,423 and US 2006/0205659) including multiple sclerosis (MS) (Joshi and Strebel, WO 1998/52549 and US Pat. 6436992; Went and Lieberburg, USA 2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; and Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); ischemia-reperfusion injury (Joshi et al., US 2007/0027076); age-related damage to the genome (Heidland, WO 2005/027899); inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis; arthritis and others (Nilsson et al., WO 2006/037342 and Nilsson and Muller, WO 2007/042034).

Fumaderm® - покрытая кишечно-растворимой оболочкой таблетка, содержащая смесь солей моноэтил фумарата и диметил фумарата (DMF), которая быстро гидролизуется до монометил фумарата, который считается основным биоактивным метаболитом - был одобрен в Германии в 1994 для лечения псориаза. Дозы введения Fumaderm® в соответствии с TID составляют 1-2 г/день для лечения псориаза. Fumaderm® демонстрирует высокую степень межиндивидуальных колебаний в отношении абсорбции лекарственного средства, при этом пища значительно снижает биодоступность. Как полагают, абсорбция происходит в тонком кишечнике, причем максимальные уровни достигаются через 5-6 ч после введения. Значительные побочные действия наблюдаются у 70-90% пациентов (Brewer и Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49 и Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). Побочные действия современной FAE-терапии включают расстройство желудочно-кишечного тракта, в том числе тошноту, рвоту, диарею и/или временное покраснение кожи.Fumaderm®, an enteric-coated tablet containing a mixture of monoethyl fumarate and dimethyl fumarate (DMF) salts that rapidly hydrolyzes to monomethyl fumarate, considered the major bioactive metabolite, was approved in Germany in 1994 for the treatment of psoriasis. Doses of administration of Fumaderm® according to TID are 1-2 g/day for the treatment of psoriasis. Fumaderm® exhibits a high degree of inter-individual variation in drug absorption, with food significantly reducing bioavailability. Absorption is believed to occur in the small intestine, with peak levels being reached 5-6 hours after administration. Significant side effects are observed in 70-90% of patients (Brewer and Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49 and Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). Side effects of current FAE therapy include gastrointestinal upset, including nausea, vomiting, diarrhea, and/or temporary reddening of the skin.

Рассеянный склероз (MS) представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором аутоиммунная активность направлена против антигенов центральной нервной системы (CNS). Эта болезнь характеризуется воспалением частей CNS, приводящим к утрате миелиновой оболочки вокруг аксонов нейронов (постепенная демиелинизация), потере аксонов и последующей смерти нейронов, олигодендроцитов и глиальных клеток.Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease in which autoimmune activity is directed against central nervous system (CNS) antigens. This disease is characterized by inflammation of parts of the CNS leading to loss of the myelin sheath around neuronal axons (gradual demyelination), loss of axons, and subsequent death of neurons, oligodendrocytes, and glial cells.

Диметил фумарат (DMF) является активным компонентом экспериментального терапевтического средства, BG-12, которое было исследовано в отношении лечения рецидивирующе-ремиттирующего MS (RRMS). В фазе IIb RRMS исследования BG-12 значительно уменьшал увеличенное гадолинием повреждение головного мозга. В доклинических исследованиях было показано, что введение DMF ингибирует воспаление CNS на мышиной и крысиной модели ЕАЕ. Также было обнаружено, что DMF может ингибировать астроглиоз и активацию микроглии, связанную с ЕАЕ. Смотри, например, опубликованную заявку США № 2012/0165404.Dimethyl fumarate (DMF) is the active ingredient in an experimental therapeutic agent, BG-12, which has been investigated for the treatment of relapsing-remitting MS (RRMS). In the phase IIb RRMS study, BG-12 significantly reduced gadolinium-enhanced brain damage. In preclinical studies, DMF administration has been shown to inhibit CNS inflammation in both mouse and rat EAE models. It has also been found that DMF can inhibit astrogliosis and EAE-associated microglial activation. See, for example, US Published Application No. 2012/0165404.

Существует четыре основных клинических типа MS: 1) рецидивирующе-ремиттирующий MS (RRMS), характеризующийся четко выраженными обострениями с полным восстановлением или с осложнениями и остаточными нарушениями после восстановления; периоды между рецидивами болезни характеризуются отсутствием прогрессирования болезни; 2) вторичный прогрессирующий MS (SPMS), характеризующийся первоначальным рецидивирующе-ремиттирующим течением с последующим прогрессированием с или без нерегулярных периодов стабилизации, минимальных ремиссий и периодов плато; 3) первичный прогрессирующий MS (PPMS), характеризующийся прогрессированием с самого начала болезни, возможностью редких периодов стабилизации и временных несущественных улучшений; и 4) прогрессирующий рецидивирующе-ремиттирующий MS (PRMS), отличается началом прогрес- 1 040042 сирования заболевания с явными острыми обострениями, с полным восстановлением или без; периоды между рецидивами характеризуются продолжающимся прогрессированием.There are four main clinical types of MS: 1) relapsing-remitting MS (RRMS), characterized by well-defined exacerbations with complete recovery or with complications and residual impairment after recovery; the periods between relapses of the disease are characterized by the absence of progression of the disease; 2) secondary progressive MS (SPMS), characterized by an initial relapsing-remitting course followed by progression with or without irregular stabilization periods, minimal remissions, and plateau periods; 3) primary progressive MS (PPMS), characterized by progression from the very beginning of the disease, the possibility of rare periods of stabilization and temporary insignificant improvements; and 4) progressive relapsing-remitting MS (PRMS), characterized by the onset of disease progression with overt acute exacerbations, with or without complete recovery; the periods between relapses are characterized by continuing progression.

С клинической точки зрения данная болезнь часто проявляется в виде рецидивирующеремиттирующего заболевания и, в меньшей степени, как постоянное прогрессирование неврологической несостоятельности. Рецидивирующе-ремиттирующий MS (RRMS) проявляется в форме повторяющихся приступов очаговой или многоочаговой неврологической дисфункции. Приступы могут происходить, ослабляться, повторяться вроде бы нерегулярно в течение многих лет. Ремиссия часто является неполной и так как один приступ следует за другим, результатом постепенного нисходящего прогрессирования является постоянное неврологическое расстройство. Обычное течение RRMS характеризуется повторяющимися рецидивами, которые у большинства пациентов ассоциируются с возможным началом прогрессирования болезни. Дальнейшее течение болезни не поддается прогнозированию, тем не менее, у большинства пациентов с рецидивирующе-ремиттирующием заболеванием с течением времени будет развиваться вторичное прогрессирующее заболевание. В рецидивирующе-ремиттирующей фазе обострения болезни чередуются с периодами отсутствия активности с клинической точки зрения и могут характеризоваться осложнениями или их отсутствием в зависимости от наличия неврологических расстройств между эпизодами. Периоды между рецидивами в течение рецидивирующе-ремиттирующей фазы являются стабильными в клиническом отношении. С другой стороны, пациенты с прогрессирующим MS демонстрируют постоянное увеличение описанных выше нарушений или в начале болезни или после периода приступов, однако это определение не исключает дальнейшее возникновение новых рецидивов.From a clinical point of view, this disease often manifests as a relapsing-remitting disease and, to a lesser extent, as a permanent progression of neurological failure. Relapsing-remitting MS (RRMS) manifests itself in the form of recurrent attacks of focal or multifocal neurological dysfunction. Attacks can occur, weaken, repeat seemingly irregularly for many years. Remission is often incomplete and, as one attack follows another, a gradual downward progression results in permanent neurological damage. The usual course of RRMS is characterized by recurrent relapses, which in most patients are associated with the possible onset of disease progression. The further course of the disease cannot be predicted, however, most patients with relapsing-remitting disease will develop a secondary progressive disease over time. In the relapsing-remitting phase, exacerbations of the disease alternate with periods of clinical inactivity and may be characterized by complications or their absence, depending on the presence of neurological disorders between episodes. The periods between relapses during the relapsing-remitting phase are clinically stable. On the other hand, patients with progressive MS show a constant increase in the above disorders either at the onset of the disease or after a period of attacks, however, this definition does not exclude the further occurrence of new relapses.

Несмотря на вышеизложенное, использование диметил фумарата также связано со значительными недостатками.Despite the foregoing, the use of dimethyl fumarate is also associated with significant disadvantages.

Например, известно, что диметил фумарат вызывает побочные действия после перорального введения, такие как гиперемия и желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, диарею и/или боль в верхней области живота у субъектов. Смотри, например, Gold et al., N. Eng. J. Med., 2012, 367(12), 10981107. Диметил фумарат назначается дозами BID или TID (два или три раза в день) при общей суточной дозе примерно от 480 мг до 1 г или больше.For example, dimethyl fumarate is known to cause side effects after oral administration such as flushing and gastrointestinal disturbances including nausea, diarrhea and/or upper abdominal pain in subjects. See, for example, Gold et al., N. Eng. J. Med., 2012, 367(12), 10981107. Dimethyl fumarate is given in doses of BID or TID (two or three times a day) for a total daily dose of about 480 mg to about 1 g or more.

Кроме того, при использовании лекарственного средства для длительного лечения желательно, чтобы лекарственное средство было приспособлено для однократного или двукратного введения в день с целью улучшения согласия пациентов. Еще более желательной является частота дозирования один раз в день или менее.In addition, when using the drug for long-term treatment, it is desirable that the drug be adapted for once or twice daily administration in order to improve patient compliance. Even more desirable is a dosing frequency of once a day or less.

Другой проблемой при применении длительного лечения является необходимость определения оптимальной дозы, которая может быть перенесена пациентом. В том случае, если такая доза не определена, это может привести к уменьшению эффективности вводимого лекарственного средства.Another problem with long-term treatment is the need to determine the optimal dose that can be tolerated by the patient. In the event that such a dose is not determined, this may lead to a decrease in the effectiveness of the administered drug.

Соответственно цель настоящего изобретения - предоставить соединения и/или композиции, подходящие для длительного введения.Accordingly, it is an object of the present invention to provide compounds and/or compositions suitable for long-term administration.

Дополнительная цель настоящего изобретения - предоставить такое применение фармацевтического активного средства, чтобы обеспечить достижение переносимого устойчивого уровня лекарственного средства у субъекта, которого лечат этим средством.A further object of the present invention is to provide such use of a pharmaceutically active agent as to achieve a tolerable steady state level of the drug in a subject who is being treated with that agent.

Вследствие описанных выше недостатков диметил фумарата, по-прежнему остается необходимость уменьшения частоты дозирования, уменьшения побочных эффектов и/или улучшения физикохимических свойств, связанных с DMF. Таким образом, при лечении неврологических болезней, таких как MS, до сих пор наблюдается реальная необходимость в продукте, который сохраняет фармакологические преимущества DMF, но преодолевает его недостатки в лекарственной форме и/или нежелательные явления после введения. Настоящее изобретение удовлетворяет эти требования.Due to the disadvantages of dimethyl fumarate described above, there still remains a need to reduce dosing frequency, reduce side effects and/or improve the physicochemical properties associated with DMF. Thus, in the treatment of neurological diseases such as MS, there is still a real need for a product that retains the pharmacological benefits of DMF but overcomes its disadvantages in dosage form and/or adverse events after administration. The present invention satisfies these requirements.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

Фиг. 1 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 90 мин;Fig. 1 illustrates the hydrolysis of compound 16 at pH 7.9, 25° C. showing the vinyl site observed by NMR for 90 minutes;

фиг. 2 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 19 ч;fig. 2 illustrates the hydrolysis of compound 16 at pH 7.9, 25° C. showing the vinyl site observed by NMR for 19 hours;

фиг. 3 иллюстрирует гидролиз соединения 16 при рН 7,9, 25°С, показывая алифатический участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 19 ч;fig. 3 illustrates the hydrolysis of compound 16 at pH 7.9, 25° C. showing the aliphatic region observed by NMR for 19 hours;

фиг. 4 иллюстрирует гидролиз Эталонного соединения при рН 7,9, 37°С, показывая винильный участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 15 ч;fig. 4 illustrates the hydrolysis of Reference Compound at pH 7.9, 37° C. showing the vinyl site observed by NMR for 15 hours;

фиг. 5 иллюстрирует гидролиз Эталонного соединения А при рН 7,9, 37°С, показывая алифатический участок, наблюдаемый с помощью ЯМР в течение 15 ч;fig. 5 illustrates the hydrolysis of Reference Compound A at pH 7.9, 37° C. showing the aliphatic region observed by NMR for 15 hours;

фиг. 6 показывает график потери веса в зависимости от времени для соединения 14 и DMF;fig. 6 shows a plot of weight loss versus time for Compound 14 and DMF;

фиг. 7 показывает элементарную ячейку кристаллической структуры соединения 14.fig. 7 shows the unit cell of the crystal structure of compound 14.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Это изобретение имеет отношение к неожиданному и непредвиденному открытию новых пролекарств и связанных с этим методов, подходящих для лечения неврологических заболеваний. Описанные в документе способы и композиции содержат одно или более пролекарств (например, аминоалкильныеThis invention relates to the unexpected and unexpected discovery of new prodrugs and related methods suitable for the treatment of neurological diseases. The methods and compositions described herein contain one or more prodrugs (e.g., aminoalkyl

- 2 040042 пролекарства) монометил фумарата (MMF). Данные способы и композиции предоставляют субъекту терапевтически эффективное количество активного вещества в течение периода времени по меньшей мере около 8 ч, по меньшей мере примерно 24 ч.- 2 040042 prodrugs) monomethyl fumarate (MMF). These methods and compositions provide the subject with a therapeutically effective amount of the active agent over a period of time of at least about 8 hours, at least about 24 hours.

Конкретнее соединения изобретения могут трансформироваться in vivo после перорального введения в монометил фумарат. После преобразования активное вещество (т.е., монометил фумарат) является эффективным при лечении субъектов, страдающих от неврологического заболевания.More specifically, the compounds of the invention can be transformed in vivo after oral administration to monomethyl fumarate. Once converted, the active substance (ie, monomethyl fumarate) is effective in treating subjects suffering from a neurological disease.

Настоящее изобретение предоставляет, кроме того, соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль:The present invention further provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

ОABOUT

R₃ О в которойR ₃ O in which

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

La представляет собой незамещенный С₂-С6 алкильный линкер;La is an unsubstituted C ₂ -C6 alkyl linker;

R₂ представляет собой 6₁-€₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С1-С3алкилом, O(C1-C₄ алкилом), карбонилом, NH₂, N(H)(C1-C₆ алкилом), N(C1-C₆ алкил)₂, SO₂H, SO₂(C1-C₆ алкилом), СО₂Н, или CN; иR ₂ is 6 ₁ -€ ₆ alkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, C ₃ -C ₁₀ carbocycle, or heteroaryl containing one 6-membered ring and 1-4 N atoms, while alkyl, aryl, carbocyclic, or heteroaryl groups may be unsubstituted or independently substituted one or more times with C1-C3 alkyl, O(C1- _C4 alkyl), carbonyl, _NH2 , N(H)(C1- _C6 alkyl), N(C1- _C6 alkyl) ₂ , SO ₂ H, SO ₂ (C1-C ₆ alkyl), CO ₂ H, or CN; And

R3 представляет собой Н, С₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С₁-С₃алкилом, O(C1-C₄ алкилом), карбонилом, NH₂, N(H)(C1-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)₂, SO₂H, SO₂(C1-C₆ алкилом), СО₂Н или CN;R3 represents H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, C ₃ -C ₁₀ carbocycle, or heteroaryl containing one 6-membered ring and 1-4 N atoms, while alkyl, aryl, carbocyclic, or heteroaryl groups may be unsubstituted or independently substituted one or more times with C ₁ -C ₃ alkyl, O(C 1 -C ₄ alkyl), carbonyl, NH ₂ , N(H)(C 1 -C ₆ alkyl), N(C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , SO ₂ H, SO ₂ (C 1 -C ₆ alkyl), CO ₂ H or CN;

или альтернативно, R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом гетероарил может быть незамещенным или замещенным один или более раз С1-С6 алкилом. Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений согласно любой из описанных в данном документе формул и один или более фармацевтически приемлемых носителей.or alternatively, R ₂ and R ₃ , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heteroaryl containing one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; wherein the heteroaryl may be unsubstituted or substituted one or more times with C1-C6 alkyl. The present invention also provides pharmaceutical compositions containing one or more compounds according to any of the formulas described herein and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно любой из описанных в данном документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего болезнь подвергается лечению.The present invention also provides methods for treating a neurological disease by administering to a subject in need a therapeutically effective amount of a compound according to any of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereby the disease is treated.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения рассеянного склероза путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего болезнь подвергается лечению.The present invention also provides methods for treating multiple sclerosis by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereby the disease is treated.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.The present invention also provides methods for treating relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) by administering to a subject in need a therapeutically effective amount of a compound according to any of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereby the multiple sclerosis is treated.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения вторичного прогрессирующего рассеянного склероза (SPMS) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.The present invention also provides methods for treating secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) by administering to a subject in need a therapeutically effective amount of a compound according to any of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereby the multiple sclerosis is treated.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения первичного прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.The present invention also provides methods for treating primary progressive multiple sclerosis (PPMS) by administering to a subject in need a therapeutically effective amount of a compound according to any of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereby the multiple sclerosis is treated.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения прогрессирующего рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза (PRMS) путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул, или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего рассеянный склероз подвергается лечению.The present invention also provides methods of treating progressive relapsing-remitting multiple sclerosis (PRMS) by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to any of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereby the multiple sclerosis is treated.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения болезни Альцгеймера путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в ре- 3 040042 зультате чего Болезнь Альцгеймера подвергается лечению.The present invention also provides methods for treating Alzheimer's disease by administering to a subject in need a therapeutically effective amount of a compound according to any of the formulas described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereby the Alzheimer's disease is treated.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения церебрального паралича путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с какой-либо из описанных в документе формул или его фармацевтически приемлемой соли, в результате чего церебральный паралич подвергается лечению.The present invention also provides methods for treating cerebral palsy by administering to a subject in need a therapeutically effective amount of a compound according to any of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereby the cerebral palsy is treated.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, обеспечивающие улучшенные композиции для перорального применения, а также усовершенствованные композиции с контролируемым или замедленным высвобождением. В частности, диметил фумарат вводится два или три раза в день для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. В противоположность этому, соединения и композиции настоящего изобретения могут обеспечить композиции с модифицированной продолжительностью терапевтической эффективности с целью уменьшения частоты рецидивов у субъектов с рассеянным склерозом. Например, настоящие соединения и композиции обеспечивают терапевтически эффективные количества монометил фумарата у субъектов в течение по меньшей мере примерно 8 ч, по меньшей мере примерно 12 ч, по меньшей мере примерно 16 ч, по меньшей мере примерно 20 ч или по меньшей мере примерно 24 ч.The present invention also provides compounds and compositions providing improved oral compositions as well as improved controlled or sustained release compositions. In particular, dimethyl fumarate is administered two or three times a day for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. In contrast, the compounds and compositions of the present invention can provide compositions with a modified duration of therapeutic efficacy in order to reduce the frequency of relapses in subjects with multiple sclerosis. For example, the present compounds and compositions provide therapeutically effective amounts of monomethyl fumarate to subjects for at least about 8 hours, at least about 12 hours, at least about 16 hours, at least about 20 hours, or at least about 24 hours. .

Настоящее изобретение также предоставляет соединения, композиции и способы, вызывающие меньше побочных эффектов после введения субъекту по сравнению с диметил фумаратом. Например, известными побочными действиями перорального введения диметил фумарата у некоторых субъектов являются раздражение желудка и гиперемия. Соединения, композиции и способы настоящего изобретения могут быть использованы у субъектов, которые испытывают такие побочные действия или имеют риск развития таких побочных эффектов.The present invention also provides compounds, compositions and methods that cause fewer side effects after administration to a subject compared to dimethyl fumarate. For example, known side effects of oral administration of dimethyl fumarate in some subjects are gastric irritation and flushing. Compounds, compositions and methods of the present invention can be used in subjects who experience such side effects or are at risk of developing such side effects.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, демонстрирующие улучшенную физическую устойчивость в сравнении с диметил фумаратом. В частности, в данной области техники известно, что диметил фумарат претерпевает сублимацию (испарение) в условиях комнатной и повышенной температуры. Соединения изобретения обладают большей физической стабильностью, чем диметил фумарат, в условиях контролируемой температуры и относительной влажности. В частности, в одном варианте осуществления соединения описанных в документе формул демонстрируют уменьшенную сублимацию по сравнению с диметил фумаратом.The present invention also provides compounds and compositions showing improved physical stability compared to dimethyl fumarate. In particular, it is known in the art that dimethyl fumarate undergoes sublimation (evaporation) under room and elevated temperature conditions. The compounds of the invention are more physically stable than dimethyl fumarate under controlled temperature and relative humidity conditions. In particular, in one embodiment, the compounds of the formulas described herein show reduced sublimation compared to dimethyl fumarate.

Кроме того, известно, что диметил фумарат является контактным раздражителем. Смотри, например, Material Safety Data Sheet относительно DMF. В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения демонстрирует уменьшение контактного раздражения по сравнению с диметил фумаратом. Например, соединения согласно описанным в данном документе формулам демонстрируют уменьшение контактного раздражения по сравнению с диметил фумаратом.In addition, dimethyl fumarate is known to be a contact irritant. See for example the Material Safety Data Sheet for DMF. In one embodiment, the compounds of the present invention show a reduction in contact irritation compared to dimethyl fumarate. For example, compounds according to the formulas described herein show a reduction in contact irritation compared to dimethyl fumarate.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения и композиции, на которые пища оказывает меньшее влияние по сравнению с диметил фумаратом. Как известно в данной области техники, биодоступность диметил фумарата уменьшается при введении вместе с пищей. В частности, в одном варианте осуществления наблюдается уменьшение влияния пищи в отношении соединений, описанных в документе формул, в сравнении с диметил фумаратом.The present invention also provides compounds and compositions that are less affected by food compared to dimethyl fumarate. As is known in the art, the bioavailability of dimethyl fumarate is reduced when administered with food. In particular, in one embodiment, there is a decrease in the effect of food in relation to the compounds described in the formula document, in comparison with dimethyl fumarate.

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в описании, имеют то же самое значение, которое обычно понятно среднему специалисту в области техники, к которой относится данное изобретение. В данном подробном описании формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иначе. Несмотря на то, что методы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут использоваться при осуществлении на практике или проверке настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие, упомянутые в описании ссылки, включаются в описание путем отсылки. Приведенные в описании ссылки не признаются предшествующим уровнем техники в отношении заявленного изобретения. В случае спора настоящее подробное описание, включающее определения, обеспечит контроль. Кроме того, материалы, методы и примеры являются исключительно иллюстративными и не являются ограничивающими.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in the description have the same meaning, which is usually understood by the average specialist in the field of technology to which this invention pertains. In this detailed description, the singular forms also include the plural forms, unless the context clearly dictates otherwise. While methods and materials similar or equivalent to those described herein may be used in the practice or verification of the present invention, suitable methods and materials are described below. All publications, patent applications, patents and others mentioned in the description of the reference, are included in the description by reference. The references given in the description are not recognized as prior art in relation to the claimed invention. In case of dispute, the present detailed description, including definitions, will provide control. In addition, the materials, methods, and examples are purely illustrative and non-limiting.

Другие признаки и преимущества изобретения станут понятны из следующего далее подробного описания и пунктов формулы изобретения.Other features and advantages of the invention will become apparent from the following detailed description and claims.

Осуществление изобретенияImplementation of the invention

Настоящее изобретение предоставляет новые соединения и способы лечения неврологического заболевания путем введения соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV), методы синтеза для получения соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV).The present invention provides new compounds and methods for treating a neurological disease by administering compounds of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV), synthetic methods for obtaining compounds of formula (I), (Ia), (Ib ), (III) and (IV) and pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV).

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) или его фармацевтически приемлемой соли. Неврологическое заболевание может представлять собой рассеянный склероз. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает использование соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента, пригодного для лечения неврологического заболевания.In addition, the present invention provides methods for treating a neurological disease by administering to a subject in need a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The neurological disease may be multiple sclerosis. The present invention further provides the use of a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament useful in the treatment of a neurological disease.

- 4 040042- 4 040042

Согласно настоящему изобретению неврологическое заболевание является заболеванием головного мозга, спинного мозга или нервной системы у субъекта. В одном варианте осуществления неврологическое заболевание характеризуется демиелинизацией или разрушением миелиновой оболочки центральной нервной системы. Миелиновая оболочка способствует передаче нервных импульсов по нервному волокну или аксону. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание выбирают из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, церебрального паралича, повреждения спинного мозга, бокового амиотрофического склероза (ALS), нарушения мозгового кровообращения, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, неврита оптического нерва, болезни Девика, поперечного миелита, острого рассеянного энцефаломиелита, адренолейкодистрофии и адреномиелоневропатии, острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (АГОР), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (CIDP), острого поперечного миелита, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (РМЛ), острого рассеянного энцефаломиелита (ADEM) и наследственных заболеваний, таких как лейкодистрофия, наследственная оптическая нейропатия Лебера и болезнь ШаркоМари-Тута. В некоторых вариантах осуществления неврологическое нарушение является аутоиммунным заболеванием. В одном варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является нарушением мозгового кровообращения. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является церебральным параличом. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой повреждение спинного мозга. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание является ALS. В другом варианте осуществления неврологическое заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. Смотри, например, патенты США № 8007826, WO 2005/099701 и WO 2004/082684, полностью включенные в данное описание путем отсылки.According to the present invention, a neurological disease is a disease of the brain, spinal cord, or nervous system in a subject. In one embodiment, the neurological disease is characterized by demyelination or destruction of the myelin sheath of the central nervous system. The myelin sheath facilitates the transmission of nerve impulses along the nerve fiber or axon. In another embodiment, the neurological disease is selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, cerebral palsy, spinal cord injury, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cerebrovascular accident, Huntington's disease, Parkinson's disease, optic neuritis, Devic's disease, transverse myelitis, acute disseminated encephalomyelitis, adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AGOR), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), acute transverse myelitis, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), and hereditary diseases such as leukodystrophy , Leber's hereditary optic neuropathy and Charcot-Marie-Tooth disease. In some embodiments, the implementation of the neurological disorder is an autoimmune disease. In one embodiment, the neurological disease is multiple sclerosis. In another embodiment, the neurological disease is a cerebrovascular accident. In another embodiment, the neurological disease is Alzheimer's disease. In another embodiment, the neurological disease is cerebral palsy. In another embodiment, the neurological disease is a spinal cord injury. In another embodiment, the neurological disease is ALS. In another embodiment, the neurological disease is Parkinson's disease. See, for example, US Pat.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения болезни или симптома болезни, описанной в данном документе, путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает использование соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента, подходящего для лечения болезни или симптома болезни, описанной в данном документе.In a further embodiment, the present invention provides methods for treating the disease or symptom of the disease described herein by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV), or its pharmaceutically acceptable salt. The present invention further provides the use of a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament suitable for the treatment of the disease or symptom of the disease described herein.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли оIn another embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a method for treating a neurological disease by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof o

R₃ о (р_; в которойR ₃ o (p _; in which

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₆ алкильный линкер;L _a is an unsubstituted C ₂ -C ₆ alkyl linker;

R₂ представляет собой С₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С₁-С₃алкилом, O(C₁-C₄ алкилом), карбонилом, NH₂, N(H)(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)₂, SO₂H, SO₂(C₁-C₆ алкилом), СО₂Н, или CN; иR ₂ represents C ₁ -C ₆ alkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, C ₃ -C ₁₀ carbocycle, or heteroaryl containing one 6-membered ring and 1-4 N atoms, while alkyl, aryl, carbocyclic, or heteroaryl groups may be unsubstituted or independently substituted one or more times with C ₁ -C ₃ alkyl, O(C ₁ -C ₄ alkyl), carbonyl, NH ₂ , N(H)(C ₁ -C ₆ alkyl), N(C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , SO ₂ H, SO ₂ (C ₁ -C ₆ alkyl), CO ₂ H, or CN; And

R₃ представляет собой Н, С₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С₁-С₃алкилом, O(C₁-C₄ алкилом), карбонилом, NH₂, N(H)(C₁-C₆ алкилом), N(C₁-C₆ алкил)₂, SO₂H, SO₂(C₁-C₆ алкилом), СО₂Н или CN;R ₃ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, C ₃ -C ₁₀ carbocycle, or heteroaryl containing one 6-membered ring and 1-4 N atoms, while alkyl, aryl, carbocyclic , or heteroaryl groups may be unsubstituted or independently substituted one or more times with C ₁ -C ₃ alkyl, O(C ₁ -C ₄ alkyl), carbonyl, NH ₂ , N(H)(C ₁ -C ₆ alkyl), N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , SO ₂ H, SO ₂ (C ₁ -C ₆ alkyl), CO ₂ H or CN;

или альтернативно, R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом гетероарил может быть незамещенным или замещенным один или более раз С₁-С₆ алкилом.or alternatively, R ₂ and R ₃ , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heteroaryl containing one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; wherein the heteroaryl may be unsubstituted or substituted one or more times with C ₁ -C ₆ alkyl.

В другом варианте осуществления этого аспекта L_a представляет собой (СН₂)₂.In another embodiment of this aspect, L _a is (CH ₂ ) ₂ .

В другом варианте осуществления формулы (I) R₂ и R₃ вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют гетероарил, в котором гетероарильное кольцо представляет собой пиррольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, тиазольное кольцо, 1H-1,2,4триазольное кольцо, 1H-1,2,3-триазольное кольцо, 1Н-тетразольное кольцо, пиримидиноновое кольцо, индольное кольцо или бензоизотиазольное кольцо, при этом все кольца необязательно могут быть замеIn another embodiment of formula (I), R ₂ and R ₃ together with the nitrogen to which they are attached form a heteroaryl, in which the heteroaryl ring is a pyrrole ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a benzimidazole ring, a thiazole ring, 1H-1, 2,4triazole ring, 1H-1,2,3-triazole ring, 1H-tetrazole ring, pyrimidinone ring, indole ring, or benzoisothiazole ring, all rings optionally being substituted

- 5 040042 щенными один или более раз Q-C6 алкилом.- 5 040042 with one or more times Q-C6 alkyl.

В другом варианте осуществления формулы (I) R2 и R3 вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют гетероцикл, при этом гетероцикл представляет собой морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, 2,5-дигидропирроловое кольцо, 1,2-дигидропиридиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, сукцинимидное кольцо, изоиндолиновое кольцо, 2,5-дигидро-1Нтетразольное кольцо, азетидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гексагидропиримидиновое кольцо, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-4,7-эпоксиизоидольное кольцо, 3,4-дигидрохиназолиновое кольцо, 1,2,3,4тетрагидрохиназолиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, оксазолидиноновое кольцо, имидазолидиноновое кольцо, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оновое кольцо, имидазолидинтионовое кольцо или изотиазолидиновое кольцо, при этом все кольца необязательно могут быть замещенными один или более раз С₁-С₆ алкилом, CO₂(C1-C₆ алкил), ОН, (СНДмОН, O(C1-C₆ алкил), галогруппой, NH2, (CH₂)₁_₄NH₂, (CH₂)1-4NH(C1-C4 алкил), (CH₂)₁.₄N(C₁-C₄ алкил)₂, карбонилом или тионом.In another embodiment of formula (I), R2 and R3 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycle, wherein the heterocycle is a morpholine ring, a thiomorpholine ring, a pyrrolidine ring, a 2,5-dihydropyrrole ring, a 1,2-dihydropyridine ring , piperazine ring, succinimide ring, isoindoline ring, 2,5-dihydro-1Htetrazole ring, azetidine ring, piperidine ring, hexahydropyrimidine ring, 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-epoxyisoidol ring , 3,4-dihydroquinazoline ring, 1,2,3,4tetrahydroquinazoline ring, oxazolidine ring, oxazolidinone ring, imidazolidinone ring, 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one ring, imidazolidinethione ring or isothiazolidine ring, all the rings may optionally be substituted one or more times with C ₁ -C ₆ alkyl, CO ₂ (C1 -C ₆ alkyl), OH, (SNDmOH, O(C1 -C ₆ alkyl), halo, NH2, (CH ₂ ) ₁ _ ₄ NH ₂ , (CH _{2 )} 1-4NH(C1-C4 alkyl), (CH ₂ ) _1.4 N(C ₁ -C ₄ alkyl) ₂ , carbonyl or thione.

В одном варианте осуществления формулы (I)In one embodiment of formula (I)

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

L_a представляет собой (СН₂)₂_₆; иL _a is (CH ₂ ) ₂ _ ₆ ; And

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо: Н, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексенил, фенил, бензил, бензодиоксол, пиридинил, (CH₂)₂N(CH₃)₂, (CH₂)₃SO₂H, (CH₂)₂SO₂Me, СН2СО2Н, или (CH₂)₂CN, или альтернативно, R2 и R₃, вместе с азотом, к которому они присоединяются, образуют морфолиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, карбонилом или (CH₂)₁.₃N(C₁-С₄алкил)₂; 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо; 1,4-диокса-8азаспиро[4.5]декановое кольцо; тиоморфолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом или тионом; пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С₁-С₄ алкилом, галогруппой, (СН₂)₂ОН, С₁-С₄ алкиловым эфиром; пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; 2,5-дигидропиррольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; сукцинимидное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дионовое кольцо; гексагидропиримидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; пиррольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, галогруппой, C(O)NH2 или NO2; пиразольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, C(O)NH2, или NO2; имидазольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или NO2; 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оновое кольцо; бензимидазольное кольцо; тиазольное кольцо; изоиндолиновое кольцо, замещенное карбонилом; 1Н-тетразольное кольцо; 1Н-2,5-дигидро-1Н-тетразольное кольцо, замещенное тионом; 1Н-1,2,4триазольное кольцо; 1Н-1,2,3-триазольное кольцо; азетидиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, карбонилом, галогруппой, ОН или (СН₂)₁-₄ОН; пиридиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, ОН или CN; 1,2-дигидропиридиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; оксазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; оксазолидиноновое кольцо; имидазолидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; имидазолидинтионовое кольцо; изотиазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; индольное кольцо; 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; 3,4-дигидрохиназолиновое кольцо, замещенное карбонилом; 1,2,3,4тетрагидрохиназолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом; или бензоизотиазольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом.R2 and _R3 are each, independently: H, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, phenyl, benzyl, benzodioxole, pyridinyl, (CH ₂ ) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , (CH ₂ ) ₃ SO ₂ H, (CH ₂ ) ₂ SO ₂ Me, CH2CO2H, or (CH ₂ ) ₂ CN, or alternatively R2 and R ₃ , together with the nitrogen to which they are attached, form a morpholine ring optionally substituted with one or more times C ₁ -C ₄ alkyl, carbonyl or (CH ₂ ) ₁ . ₃ N(C ₁ -C ₄ alkyl) ₂ ; 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane ring; 1,4-dioxa-8azaspiro[4.5]decane ring; a thiomorpholine ring substituted one or more times with carbonyl or thione; a piperazine ring optionally substituted with C ₁ -C ₄ alkyl, halo, (CH ₂ ) ₂ OH, C ₁ -C ₄ alkyl ether; a pyrrolidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a 2,5-dihydropyrrole ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a succinimide ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl; 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione ring; a hexahydropyrimidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a pyrimidinone ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl; a pyrrole ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl, halo, C(O)NH2 or NO2; a pyrazole ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl, C(O)NH2, or NO2; an imidazole ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or NO2; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one ring; benzimidazole ring; thiazole ring; isoindoline ring substituted with carbonyl; 1H-tetrazole ring; 1H-2,5-dihydro-1H-tetrazole ring substituted with thione; 1H-1,2,4 triazole ring; 1H-1,2,3-triazole ring; an azetidine ring substituted with a carbonyl; a piperidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl, carbonyl, halo, OH or (CH ₂ ) ₁ - ₄ OH; a pyridinone ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl, OH or CN; 1,2-dihydropyridine ring substituted with carbonyl; a pyrimidinone ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl; an oxazolidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl; oxazolidinone ring; an imidazolidinone ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; imidazolidinethione ring; isothiazolidine ring optionally substituted one or more times with carbonyl; indole ring; 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7-epoxyisoindole ring optionally substituted one or more times with carbonyl; 3,4-dihydroquinazoline ring substituted with carbonyl; 1,2,3,4 tetrahydroquinazoline ring substituted one or more times with carbonyl; or a benzoisothiazole ring optionally substituted one or more times with carbonyl.

В другом варианте осуществления формулы (I)In another embodiment of formula (I)

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

L_a представляет собой (СН₂)₂_₆ иL _a is (CH ₂ ) ₂ _ ₆ and

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо: Н, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, циклогексил, фенил, бензил, бензодиоксол, пиридинил, (CH₂)₂N(CH₃)₂, (CH₂)₃SO₂H, (CH₂)₂SO₂Me, СН2СО2Н или (CH₂)₂CN;R2 and _R3 are each independently: H, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, t-butyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, benzodioxole, pyridinyl, (CH ₂ ) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , (CH ₂ ) ₃ SO ₂ H, (CH ₂ ) ₂ SO ₂ Me, CH2CO2H or (CH ₂ ) ₂ CN;

или альтернативно, R2 и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, карбонилом или (CH₂)₁.₃N(C₁-C₄ алкил)₂; 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо; тиоморфолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом или тионом; пиперазиновое кольцо, замещенное С₁-С₄ алкиловым эфиром; пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; 2,5-дигидропиррольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; сукцинимидное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дионовое кольцо; гексагидропиримидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; имидазольное кольцо, замещенное NO2; изоиндолиновоеor alternatively, R2 and _R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl, carbonyl or (CH ₂ ) ₁ . ₃ N(C ₁ -C ₄ alkyl) ₂ ; 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane ring; a thiomorpholine ring substituted one or more times with carbonyl or thione; a piperazine ring substituted with C ₁ -C ₄ alkyl ether; a pyrrolidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a 2,5-dihydropyrrole ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a succinimide ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl; 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione ring; a hexahydropyrimidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a pyrimidinone ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl; an imidazole ring substituted with NO2; isoindoline

- 6 040042 кольцо, замещенное карбонилом; азетидиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С4 алкилом, карбонилом, галогруппой, ОН или (CH₂)1₄OH; пиридиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом, ОН или CN; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом; оксазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом; оксазолидиноновое кольцо; имидазолидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом или карбонилом; имидазолидиноновое кольцо; изотиазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; или бензоизотиазоловое кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом.- 6 040042 ring substituted with carbonyl; an azetidine ring substituted with a carbonyl; a piperidine ring optionally substituted one or more times with C1-C4 alkyl, carbonyl, halo, OH or (CH ₂ )1 ₄ OH; a pyridinone ring optionally substituted one or more times with C1- _C4 alkyl, OH or CN; a pyrimidinone ring optionally substituted one or more times with C1- _C4 alkyl; an oxazolidine ring optionally substituted one or more times with C1- _C4 alkyl; oxazolidinone ring; an imidazolidinone ring optionally substituted one or more times with C1- _C4 alkyl or carbonyl; imidazolidinone ring; isothiazolidine ring optionally substituted one or more times with carbonyl; or a benzoisothiazole ring optionally substituted one or more times with a carbonyl.

В одном аспекте соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:In one aspect of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

R1 представляет собой алкил;R1 is alkyl;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₆ алкильный линкер; и или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или гетероцикл, содержащий 5-членное кольцо и 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где гетероарил или гетероцикл может быть необязательно замещенным один или более раз С₁-С₆ алкилом.L _a is an unsubstituted C ₂ -C ₆ alkyl linker; and or R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heteroaryl containing one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; or a heterocycle containing a 5-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, where the heteroaryl or heterocycle may be optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₆ alkyl.

В одном варианте осуществления этого аспекта R₃ представляет собой Н.In one embodiment of this aspect, R ₃ is H.

В другом варианте осуществления этого аспекта L_a представляет собой (СН₂)₂.In another embodiment of this aspect, L _a is (CH ₂ ) ₂ .

В еще одном варианте осуществления формулы (I) R2 и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, при этом гетероцикл представляет собой тиоморфолиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, 2,5-дигидропиррольное кольцо, 1,2-дигидропиридиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, сукцинимидное кольцо, изоиндолиновое кольцо, 2,5-дигидро-Ш-тетразольное кольцо, азетидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гексагидропиримидиновое кольцо, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро1H-4,7-эпоксиизоиндольное кольцо, 3,4-дигидрохиназолиновое кольцо, 1,2,3,4тетрагидрохиниазолиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, оксазолидиноновое кольцо, имидазолидино новое кольцо, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оновое кольцо, имидазолидинтионовое кольцо или изотиазолидиновое кольцо, при этом все кольца необязательно могут быть замещенными один или более раз €₁-€₆ алкилом, CO₂(C₁-C₆алкил), ОН, (CH₂)1_₄OH, O(C1-C₆ алкил), галогруппой, NH2, (CH₂)₁-₄NH₂, (CH₂)₁_₄NH(Ci-C₄ алкил), (CH₂)₁.₄N(C₁-С₄алкил)₂, карбонилом или тионом.In yet another embodiment of formula (I), R2 and _R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle, wherein the heterocycle is a thiomorpholine ring, a pyrrolidine ring, a 2,5-dihydropyrrole ring, a 1,2-dihydropyridine ring , piperazine ring, succinimide ring, isoindoline ring, 2,5-dihydro-III-tetrazole ring, azetidine ring, piperidine ring, hexahydropyrimidine ring, 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro1H-4,7-epoxyisoindole ring , 3,4-dihydroquinazoline ring, 1,2,3,4tetrahydroquiniazoline ring, oxazolidine ring, oxazolidinone ring, imidazolidine new ring, 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one ring, imidazolidinethione ring or isothiazolidine ring, wherein all rings may optionally be substituted one or more times € _1- € ₆ alkyl, CO ₂ (C ₁ -C ₆ alkyl), OH, (CH ₂ )1_ ₄ OH, O(C1-C ₆ alkyl), halo, NH2 , (CH ₂ ) ₁ - ₄ NH ₂ , (CH ₂ ) ₁ _ ₄ NH(Ci-C ₄ alkyl), (CH ₂ ) ₁ . ₄ N(C ₁ -C ₄ alkyl) ₂ , carbonyl or thione.

В одном варианте осуществления формулы (I)In one embodiment of formula (I)

R₁ представляет собой метил;R ₁ is methyl;

L_a представляет собой (СН₂)₂-₆ иL _a is (CH ₂ ) ₂ - ₆ and

R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо, замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом, карбонилом или (CH₂)₁.₃N(C₁-С₄алкил)₂; 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октановое кольцо; 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановое кольцо; тиоморфолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом или тионом; пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом, галогруппой, (СН2)2ОН, С1-С4 алкиловым эфиром; пирролидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; 2,5-дигидропирроловое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; сукцинимидное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом; 3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4дионовое кольцо; гексагидропиримидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом или карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С4 алкилом; пиррольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С4 алкилом, галогруппой, C(O)NH2 или NO2; пиразольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1С4 алкилом, C(O)NH2 или NO2; имидазольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1С4 алкилом или NO2; 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-оновое; бензимидазольное кольцо; тиазольное кольцо; изоиндолиновое кольцо, замещенное карбонилом; Ш-тетразольное кольцо; Ш-2,5-дигидро-Штетразольное кольцо, замещенное тионом; 1Н-1,2,4-триазольное кольцо; 1Н-1,2,3-триазольное кольцо; азетидиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом, карбонилом, галогруппой, ОН или (СН₂)₁-₄ОН; пиридиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С₄ алкилом, ОН или CN; 1,2-дигидропиридиновое кольцо, замещенное карбонилом; пиримидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; оксазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С₁-С₄ алкилом; оксазолидиноновое кольцо; имидазолидиноновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз С1-С4 алкилом или карбонилом; имидазолидинтионовое кольцо; изотиазолидиновое кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; индольное кольцо; 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1H-4,7эпоксиизоиндольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом; 3,4дигидрохиназолиновое кольцо, замещенное карбонилом; 1,2,3,4-тетрагидрохиназолиновое кольцо, замещенное один или более раз карбонилом; или бензоизотиазольное кольцо, необязательно замещенное один или более раз карбонилом.R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a morpholine ring substituted one or more times with C1- _C4 alkyl, carbonyl or ( _CH2 ) ₁ . ₃ N(C ₁ -C ₄ alkyl) ₂ ; 8-oxa-3azabicyclo[3.2.1]octane ring; 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane ring; a thiomorpholine ring substituted one or more times with carbonyl or thione; a piperazine ring optionally substituted with C1-C4 alkyl, halo, (CH2)2OH, C1-C4 alkyl ether; a pyrrolidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a 2,5-dihydropyrrole ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a succinimide ring optionally substituted one or more times with C1- _C4 alkyl; 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4dione ring; a hexahydropyrimidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl or carbonyl; a pyrimidinone ring optionally substituted one or more times with C1-C4 alkyl; a pyrrole ring optionally substituted one or more times with C1-C4 alkyl, halo, C(O)NH2 or NO2; a pyrazole ring optionally substituted one or more times with C1C4 alkyl, C(O)NH2 or NO2; an imidazole ring optionally substituted one or more times with C1C4 alkyl or NO2; 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one; benzimidazole ring; thiazole ring; isoindoline ring substituted with carbonyl; W-tetrazole ring; III-2,5-dihydro-Stetrazole ring substituted with thione; 1H-1,2,4-triazole ring; 1H-1,2,3-triazole ring; an azetidine ring substituted with a carbonyl; a piperidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl, carbonyl, halo, OH or (CH ₂ ) ₁ - ₄ OH; a pyridinone ring optionally substituted one or more times with C1- _C4 alkyl, OH or CN; 1,2-dihydropyridine ring substituted with carbonyl; a pyrimidinone ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl; an oxazolidine ring optionally substituted one or more times with C ₁ -C ₄ alkyl; oxazolidinone ring; an imidazolidinone ring optionally substituted one or more times with C1-C4 alkyl or carbonyl; imidazolidinethione ring; isothiazolidine ring optionally substituted one or more times with carbonyl; indole ring; 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4,7epoxyisoindole ring optionally substituted one or more times with carbonyl; 3,4 dihydroquinazoline ring substituted with carbonyl; 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline ring substituted one or more times with carbonyl; or a benzoisothiazole ring optionally substituted one or more times with carbonyl.

В других вариантах осуществления формулы (I) L_a представляет собой (СН₂)₂.In other embodiments of formula (I), L _a is (CH ₂ ) ₂ .

В отдельном варианте осуществления формулы (I)In a separate embodiment of formula (I)

- 7 040042- 7 040042

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

L_a представляет собой (СН₂)₂ иL _a is (CH ₂ ) ₂ and

R2 и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимидное кольцо.R2 and _R3 , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a succinimide ring.

В другом варианте осуществления формулы (I)In another embodiment of formula (I)

R₁ представляет собой метил;R ₁ is methyl;

L_a представляет собой (СН₂)₃ иL _a is (CH ₂ ) ₃ and

R2 и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимидное кольцо.R2 and _R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a succinimide ring.

В еще одном варианте осуществления формулы (I)In yet another embodiment of formula (I)

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

L_a представляет собой (СН₂)₄ иL _a is (CH ₂ ) ₄ and

R2 и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют сукцинимидное кольцо.R2 and _R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a succinimide ring.

Например, неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз.For example, the neurological disease is multiple sclerosis.

Например, неврологическое заболевание представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).For example, the neurological disease is relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).

Например, соединение формулы (I) представляет собой одно из соединений, перечисленных в табл. 1.For example, the compound of formula (I) is one of the compounds listed in table. 1.

Например, в соединении формулы (I) R₁ представляет собой метил.For example, in a compound of formula (I), R ₁ is methyl.

Например, в соединении формулы (I) L_a является незамещенным С₂-С₆ алкильным линкером.For example, in a compound of formula (I), L _a is an unsubstituted C ₂ -C ₆ alkyl linker.

Например, в соединении формулы (I) L_a является незамещенным С₂-С₃ алкильным линкером.For example, in a compound of formula (I), L _a is an unsubstituted C ₂ -C ₃ alkyl linker.

Например, в соединении формулы (I), L_a является незамещенным С₂ алкильным линкером.For example, in a compound of formula (I), L _a is an unsubstituted C ₂ alkyl linker.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой замещенный или незамещенный Ο₁-Ο₆ алкил.For example, in a compound of formula (I), R2 is substituted or unsubstituted Ο ₁ -Ο ₆ alkyl.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил.For example, in a compound of formula (I), R2 is unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl.

Например, в соединении формулы (I) R2 является незамещенным Ο₁-Ο₃ алкилом.For example, in a compound of formula (I), R2 is unsubstituted Ο ₁ -Ο ₃ alkyl.

Например, в соединении формулы (I), R2 является незамещенным С₁-С₂ алкилом.For example, in a compound of formula (I), R2 is unsubstituted C ₁ -C ₂ alkyl.

Например, в соединении формулы (I), R2 представляет собой С(О)ОН-замещенный С₁-С₆ алкил.For example, in a compound of formula (I), R2 is C(O)OH-substituted C ₁ -C ₆ alkyl.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой S(O)(O)R_b-замещенный С₁-С₆ алкил, где R_b представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил.For example, in a compound of formula (I), R2 is S(O)(O)R _b -substituted C ₁ -C ₆ alkyl, where R _b is unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl.

Например, в соединении формулы (I) R₃ является Н.For example, in a compound of formula (I), R ₃ is H.

Например, в соединении формулы (I) R₃ представляет собой замещенный или незамещенный Ο₁-Ο₆ алкил.For example, in a compound of formula (I), R ₃ is substituted or unsubstituted Ο ₁ -Ο ₆ alkyl.

Например, в соединении формулы (I) R₃ представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил.For example, in a compound of formula (I), R ₃ is unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S.For example, in a compound of formula (I), R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heteroaryl containing one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S, or a substituted or unsubstituted heterocycle containing one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S.For example, in a compound of formula (I), R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heterocycle containing one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S.

Например, в соединении формулы (I) R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное пирролидинильное, имидазолидильное, пиразолидинильное, оксазолидинильное, изооксазолидинильное, триазолидинильное, тетрагидрофуранильное, пиперидинильное, пиперазинильное или морфолинильное кольцо.For example, in a compound of formula (I), R ₂ and R ₃ , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, imidazolidyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isooxazolidinyl, triazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, or morpholinyl ring.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное пиперидинильное кольцо.For example, in a compound of formula (I), R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a substituted or unsubstituted piperidinyl ring.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное пиперидинильное кольцо.For example, in a compound of formula (I), R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an unsubstituted piperidinyl ring.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют галогензамещенное пиперидинильное кольцо.For example, in a compound of formula (I), R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a halo-substituted piperidinyl ring.

Например, в соединении формулы (I) R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-галогензамещенное пиперидинильное кольцо.For example, in a compound of formula (I), R ₂ and R ₃ , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-halo-substituted piperidinyl ring.

Например, в соединении формулы (I) R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное морфолинильное кольцо.For example, in a compound of formula (I), R ₂ and R ₃ , together with the nitrogen atom to which they are attached, form an unsubstituted morpholinyl ring.

Например, в соединении формулы (I) R₂ и R₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин-И-оксидное кольцо.For example, in a compound of formula (I), R ₂ and R ₃ together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine-I-oxide ring.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенное пирролидинильное кольцо.For example, in a compound of formula (I), R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an unsubstituted pyrrolidinyl ring.

Например, в соединении формулы (I) R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S.For example, in a compound of formula (I), R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a substituted or unsubstituted heteroaryl containing one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой замещенный или незамещенный С₆-С₁₀ арил.For example, in a compound of formula (I), R2 is substituted or unsubstituted C ₆ -C ₁₀ aryl.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой незамещенный С₆-С₁₀арил.For example, in a compound of formula (I), R2 is unsubstituted C ₆ -C ₁₀ aryl.

- 8 040042- 8 040042

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой незамещенный фенил.For example, in a compound of formula (I), R2 is unsubstituted phenyl.

Например, в соединении формулы (I) R2 представляет собой незамещенный бензил.For example, in a compound of formula (I), R2 is unsubstituted benzyl.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли оIn another embodiment, the present invention provides a compound of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a method for treating a neurological disease by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof o

в которойwherein

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

L_a представляет собой незамещенный C1-G₆ алкильный линкер иL _a is an unsubstituted C1-G ₆ alkyl linker and

R2 представляет собой незамещенный C1-G6 алкил.R2 is unsubstituted C1-G6 alkyl.

Например, неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз.For example, the neurological disease is multiple sclerosis.

Например, неврологическое заболевание представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).For example, the neurological disease is relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).

Например, в соединении формулы (Ia) L_a представляет собой незамещенный C1-G3 алкильный линкер.For example, in a compound of formula (Ia), L _a is an unsubstituted C1-G3 alkyl linker.

Например, в соединении формулы (Ia) La представляет собой незамещенный С2 алкильный линкер.For example, in a compound of formula (Ia), La is an unsubstituted C2 alkyl linker.

Например, в соединении формулы (Ia) R₂ является метилом.For example, in a compound of formula (Ia), R ₂ is methyl.

Например, в соединении формулы (Ia), R2 является незамещенным C1-G3 алкилом.For example, in a compound of formula (Ia), R2 is unsubstituted C1-G3 alkyl.

Например, в соединении формулы (Ia) R2 является незамещенным C1-G2 алкилом.For example, in a compound of formula (Ia), R2 is unsubstituted C1-G2 alkyl.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой солиIn another embodiment, the present invention provides a compound of formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a method for treating a neurological disease by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ОABOUT

А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион;A ^- is a pharmaceutically acceptable anion;

R₁ представляет собой метил;R ₁ is methyl;

L_a представляет собой незамещенный G₂ алкильный линкер;L _a is an unsubstituted G ₂ alkyl linker;

R₃' представляет собой незамещенный C1-G6 алкил иR ₃ ' is an unsubstituted C1-G6 alkyl and

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо, незамещенный C1-G6 алкил;R2 and _R3 are each independently unsubstituted C1-G6 alkyl;

Например, неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз.For example, the neurological disease is multiple sclerosis.

Например, неврологическое заболевание представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).For example, the neurological disease is relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).

Например, в соединении формулы (Ib) R2 является незамещенным C1-G3 алкилом.For example, in a compound of formula (Ib), R2 is unsubstituted C1-G3 alkyl.

Например, в соединении формулы (Ib) R2 является незамещенным G1-G2 алкилом.For example, in a compound of formula (Ib), R2 is unsubstituted G1-G2 alkyl.

Например, в соединении формулы (Ib) R₃' представляет собой незамещенный C1-G3 алкил.For example, in a compound of formula (Ib), R ₃ ' is unsubstituted C1-G3 alkyl.

Например, в соединении формулы (Ib) R₃' представляет собой метил.For example, in a compound of formula (Ib), R ₃ ' is methyl.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой солиIn one embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a method for treating a neurological disease by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

в которойwherein

R1 является метилом;R1 is methyl;

- 9 040042- 9 040042

выбирают из группы, состоящей изselected from the group consisting of

X представляет собой S или SO2;X is S or SO2;

Z представляет собой С или N;Z is C or N;

m представляет собой 2 или 3;m is 2 or 3;

n представляет собой 1 или 2;n is 1 or 2;

w представляет собой 1;w is 1;

t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;

R₆, R7, R₈ и R9 представляют собой каждый, независимо, Н или незамещенный C₁-С₆алкил и каждый R₁₀ представляет собой, независимо, Н, галоген или незамещенный С₁-С₆ алкил;R ₆ , R7, R ₈ and R9 are each independently H or unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl and each R ₁₀ is independently H, halogen or unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl;

или, альтернативно, два R₁₀, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил или незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл;or, alternatively, two R ₁₀ attached to the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl or unsubstituted C ₃ -C ₁₀ carbocycle;

или альтернативно, два R₁₀, присоединенные к разным атомам, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл.or alternatively, two R ₁₀ attached to different atoms, together with the atoms to which they are attached, form an unsubstituted C ₃ -C ₁₀ carbocycle.

Например, неврологическое заболевание представляет собой рассеянный склероз.For example, the neurological disease is multiple sclerosis.

Например, неврологическое заболевание представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).For example, the neurological disease is relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).

Например, в соединении формулы (III) представляет собойFor example, in a compound of formula (III) is

Например, в соединении формулы (III) представляет собойFor example, in a compound of formula (III) is

Например, в соединении формулы (III) представляет собойFor example, in a compound of formula (III) is

Например, в соединении формулы (III) R6 представляет собой незамещенный €₁-Ο₆ алкил и R7, R8 и R9 является каждый Н.For example, in a compound of formula (III), R6 is unsubstituted € ₁ -Ο ₆ alkyl and R7, R8 and R9 are each H.

Например, в соединении формулы (III) R₈ представляет собой незамещенный С₁-С₆ алкил и R₆, R7 и R₉ каждый является Н.For example, in a compound of formula (III), R ₈ is unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl and R ₆ , R 7 and R ₉ are each H.

Например, в соединении формулы (III) R6 и R₈ каждый представляет собой, независимо, незаме- 10 040042 щенный С1-С6 алкил и R₇ и R9 каждый является Н.For example, in a compound of formula (III), R6 and _R8 are each independently unsubstituted C1-C6 alkyl and _R7 and R9 are each H.

Например, в соединении формулы (III), R6 и R₇ каждый представляет собой, независимо, незамещенный С1-С6 алкил и R8 и R9 каждый является Н.For example, in a compound of formula (III), R6 and _R7 are each independently unsubstituted C1-C6 alkyl and R8 and R9 are each H.

Например, в соединении формулы (III), R8 и R9 каждый представляет собой, независимо, незамещенный С1-С6 алкил и R6 и R₇ каждый является Н.For example, in a compound of formula (III), R8 and R9 are each independently unsubstituted C1-C6 alkyl and R6 and _R7 are each H.

В одном варианте осуществления формулы (III)In one embodiment of formula (III)

R1 является метилом;R1 is methyl;

представляет собой уЯ l^R1o\ ( X X © S ' \m N—S—represents yH l ^R 1o\ ( XX © S ' \m N—S—

L _; m представляет собой 2 или 3;L _; m is 2 or 3;

t представляет собой 2, 4 или 6;t is 2, 4 or 6;

R₆, R₇, R8 и R9 каждый представляет собой, независимо, Н, незамещенный С1-С6 алкил; и два R₁₀, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.R ₆ , R ₇ , R8 and R9 are each independently H, unsubstituted C1-C6 alkyl; and two R ₁₀ attached to the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемую соль или способ лечения неврологического заболевания путем введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой солиIn another embodiment, the present invention provides a compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a method for treating a neurological disease by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

ОABOUT

Ля\х\La\x\

Г X --- ''R, ^R3 ⁰ (IV);G X --- ''R, ^R 3 ⁰ (IV);

в которойwherein

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₆алкильный линкер;L _a is an unsubstituted C ₂ -C ₆ alkyl linker;

R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный ацил, NR₁₄R₁₅, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR₁₁R₁₂, C(S)NR11NR₁₃R=, C(NR₁₃)NR₁₁R₁₂, незамещенный C1-C6 алкил, незамещенный С₆С10 арил, незамещенный С3-С10 карбоцикл;R2 and R ₃ are each, independently, H, unsubstituted acyl, NR ₁₄ R ₁₅ , C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR ₁₁ R ₁₂ , C(S)NR11NR ₁₃ R=, C(NR ₁₃ )NR ₁₁ R ₁₂ , unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C ₆ C10 aryl, unsubstituted C3-C10 carbocycle;

R11 и R₁₂ представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный С1-С6 алкил, незамещенный С6-С10 арил;R11 and _R12 are each, independently, H, unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C6-C10 aryl;

R₁₃ представляет собой незамещенный С1-С6 алкил иR ₁₃ is unsubstituted C1-C6 alkyl and

R₁₄ и R15 представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный ацил или незамещенный С1-С6 алкил;R ₁₄ and R 15 are each, independently, H, unsubstituted acyl or unsubstituted C1-C6 alkyl;

где по меньшей мере один из R2 и R₃ представляет собой незамещенный ацил, NR₁₄R₁₅, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR11R₁₂, C(S)NR11NR₁₃R₁₄ или C(NR₁₃)NR₁₁R₁₂.where at least one of R2 and R ₃ is unsubstituted acyl, NR ₁₄ R ₁₅ , C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR11R ₁₂ , C(S)NR11NR ₁₃ R ₁₄ , or C( NR ₁₃ )NR ₁₁ R ₁₂ .

В одном варианте осуществления формулы (IV)In one embodiment of formula (IV)

R1 представляет собой С1-С6 алкил;R1 is C1-C6 alkyl;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₄ алкильный линкер и один из R2 и R₃ представляет собой CO₂(C1-C₆ алкил), CO₂CH₂Ph, CO₂Ph, СО₂Ру, эфир пиридинилN-оксида, С(О)СН₂(имидазол), C(S)NHPh или C(NH)NH2.L _a is an unsubstituted C ₂ -C ₄ alkyl linker and one of R 2 and R ₃ is CO ₂ (C 1 -C ₆ alkyl), CO ₂ CH ₂ Ph, CO ₂ Ph, CO ₂ Py, pyridinyl N-oxide ether, C(O)CH ₂ (imidazole), C(S)NHPh or C(NH)NH2.

В другом варианте осуществления формулы (IV)In another embodiment of formula (IV)

R1 представляет собой метил;R1 is methyl;

L_a представляет собой незамещенный С₂-С₄ алкильный линкер иL _a is an unsubstituted C ₂ -C ₄ alkyl linker and

R₂ и R₃ представляют собой каждый, независимо, Н, метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, циклогексил, циклогексенил, фенил, бензил, бензодиоксол, пиридинил, (CH₂)₂N(CH₃)₂, (CH₂)₃SO₂H, (CH₂)₂SO₂Me, СНО, СН2СО2Н, С(О)(СН₂)₂СО₂Н, NO, C(O)NH_2; (CH₂)₂CN, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, пиридиниловый эфир, эфир пиридинил-N-оксида, С(О)СН₂(2-нитро-1H-имидазол-1-ил), C(S)NHPh, C(NH)NH2;R ₂ and R ₃ are each, independently, H, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, phenyl, benzyl, benzodioxole, pyridinyl, (CH ₂ ) ₂ N(CH ₃ ) ₂ , ( CH ₂ ) ₃ SO ₂ H, (CH ₂ ) ₂ SO ₂ Me, CHO, CH2CO2H, C(O)(CH ₂ ) ₂ CO ₂ H, NO, C(O)NH _2; (CH ₂ ) ₂ CN, tert-butyl ether, benzyl ether, pyridinyl ether, pyridinyl-N-oxide ether, C(O)CH ₂ (2-nitro-1H-imidazol-1-yl), C(S)NHPh , C(NH)NH2;

где по меньшей мере один из R2 и R3 представляет собой замещенный или незамещенный ацил, NR14R15, C(S)Rii, C(S)SR_n, C(S)NR11R12, C(S)NR_uNRi3Ri4, или C(NRi3)NR_uRi2.where at least one of R2 and R3 is substituted or unsubstituted acyl, NR14R15, C(S)Rii, C(S)SR _n , C(S)NR11R12, C(S)NR _u NRi3Ri4, or C(NRi3) NR _u Ri2.

- 11 040042- 11 040042

Например, соединение представляет собой одно из соединений, перечисленных в табл. 1.For example, the compound is one of the compounds listed in Table. 1.

Репрезентативные соединения настоящего изобретения включают соединения, перечисленные в табл. 1 и в 2.Representative compounds of the present invention include the compounds listed in table. 1 and in 2.

Таблица 1Table 1

1 1 ^н°₂5 о HO₂C^N^^_oA^^OMe О ⁿ ° ₂ 5 o HO ₂ C^N^^ _o A^^OMe O 2 2 । ft О'% ⁰ S। ft O'% ⁰ S 3 3 1 ft ^Ν^^θΑ^χ,ΟΜθ 1 О 1ft ^Ν^^θΑ^χ,ΟΜθ 1 O 4 4 -L ft О А -L ft O A 6 6 1 1 ft ^Ν^χθΑ^χ,ΟΜθ О 1 1 ft ^Ν^χθΑ^χ,ΟΜθ ABOUT 7 7 S^| О ^{N м} θ ОS^| O ^{N m} θ O 8 8 Н ft XX о H ft XX about 9 9 । ft Ν Μ e О । ft Ν Μe ABOUT 10 10 ο,,ρ ft ^S^k₀ A^O Me Оο,,ρ ft ^S^k ₀ A^O Me O 11 eleven о 0=8^ О О O 0=8^O ABOUT

- 12 040042- 12 040042

12 12 φ Ο ^Ο=\ у ъφ Ο ^Ο= \ у ъ 13 13 я я ^о=\ о фi i ^o= \ o f 19 19 Ν ^θΑ^γΟ М е 0 Ν ^θΑ^γΟ M e 0 20 20 Ί ⁰ χ^ Ν М е 0Ί ⁰ χ^ Ν M e 0 24 24 С^А^уОМе ' 0 C^A^yOMe '0 25 25 о '—। О ν А^^^ОМе О O '—। ABOUT ν A^^^OMe ABOUT 26 26 О кА ^^хАк^Х^ОМе About kA ^^xAk^X^OMe 27 27 о^° о ^^Ν^<Α^γ^0Μθ О Оo^° o ^ ^Ν ^<Α^γ ^0M θ O O 28 28 О о р О ABOUT o r ABOUT 29 29 ⁰ 1 2 Α^Ν^_οΑ^γΟ^Μθ О ⁰ 1 2 Α^Ν^ _ο Α^γΟ ^Μ θ O 30 thirty о^^| О ¹γ^Ν^ο^Λ^γ^ΟΜθ О Оo^^| O ¹ γ ^Ν ^ο ^Λ ^γ ^ΟΜ θ O O

- 13 040042- 13 040042

- 14 040042- 14 040042

45 45 н Ν ΗΝχ .Ν. ^χ χ^ q νη₂ Οn Ν ΗΝχ .Ν. ^χ χ^ q νη ₂ Ο 46 46 PhHN^S θ ΗΝ χ/^θ Ж^х^ОМе 0 PhHN^S θ ΗΝ χ/^θ 47 47 ι U ^ΟγΝχ^θ><^γΟΜθ 1 0 0 ι U ^ΟγΝχ^θ><^γΟΜθ 1 0 0 49 49 ιΠ Η 2 ο ο ιΠ Η 2 ο ο 50 50 οφ ΖΙ 5 \=ο ί ^ο=\ ο Ξ φοφ ΖΙ 5 \=ο ί ^ο= \ ο Ξ φ 51 51 Π η § ^ΛγΝχ^ο^^θ^ 0 0 Π η § ^ΛγΝχ^ο^^θ^ 0 0 52 52 Α ^Η Η ^l\L ^χ χΗχ.ОМе Υ χ^Ο^Χ^γ Ο οΑ ^Η Η ^l\L ^χ χΗχ.OMe Υ χ^Ο^Χ^γ Ο ο 53 53 <Ύ° 2 ^γΝ^ο^γ⁰^ 0 0<Ύ° 2 ^γΝ^ο^γ ⁰ ^ 0 0 54 54 ^C-xo'Usr⁰^ ο ο^C-xo'Usr ⁰ ^ ο ο 55 55 ff° 2 0 Ο ff° 2 0 Ο 56 56 d° ί ^Μχ^οΑ^γ^Μθ ⁰ 0d° ί ^Μχ^οΑ^γ^Μθ ⁰ 0

- 15 040042- 15 040042

- 16 040042- 16 040042

- 17 040042- 17 040042

- 18 040042- 18 040042

- 19 040042- 19 040042

- 20 040042- 20 040042

- 21 040042- 21 040042

А- представляет собой фармацевтически приемлемый анионA- is a pharmaceutically acceptable anion

Таблица 2table 2

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и один или более фармацевтически приемлемых носителей.The present invention also provides pharmaceutical compositions containing one or more compounds of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту терапевтически эффективное количество монометил фумарата. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту терапевтически эффективное количество монометил фумарата в течение, по меньшей мере, примерно от 8 часов, по меньшей мере, примерно до 24 ч. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция является композицией с контролируемым высвобождением, содержащей соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, при этом композиция с контролируемым высвобождением предоставляет субъекту терапевтически эффективное количество монометил фумарата в течение по меньшей мере примерно 8 ч, по меньшей мере около 10 ч, по меньшей мере около 12 ч, по меньшей мере около 13 ч, по меньшей мере около 14 ч, по меньшей мере около 15 ч, по меньшей мере около 16 ч, по меньшей мере около 17 ч, по меньшей мере около 18 ч, по меньшей мере около 19 ч, по меньшей мере около 20 ч, по меньшей мере около 21 ч, по меньшей мере около 22 ч, по меньшей мере около 23 ч или по меньшей мере около 24 ч или дольше. Например, по меньшей мере около 18 ч. Например, по меньшей мере около 12 ч. Например, более 12 ч. Например, по меньшей мере около 16 ч. Например, по меньшей мере около 20 ч. Например, по меньшей мере около 24In one embodiment, the pharmaceutical composition is a controlled release composition comprising a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein the controlled release composition provides the subject a therapeutically effective amount of monomethyl fumarate. In another embodiment, the pharmaceutical composition is a controlled release composition comprising a compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein the controlled release composition provides the subject a therapeutically effective amount of monomethyl fumarate for at least about 8 hours to at least about 24 hours. In another embodiment, the pharmaceutical composition is a controlled release composition containing a compound of formula (I), (Ia), ( Ib), (III) and (IV) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, wherein the controlled release composition provides the subject with a therapeutically effective amount of monomethyl fumarate for at least about 8 hours, at least about 10 hours, at least about 12 noon, at least about 1 pm, at least about 2 pm, at least about 3 pm, at least e, about 4 pm, at least about 5 pm, at least about 6 pm, at least about 7 pm, at least about 8 pm, at least about 9 pm, at least about 10 pm, at least about 23 hours or at least about 24 hours or longer. For example, at least about 18 hours For example, at least about 12 hours For example, more than 12 hours For example, at least about 16 hours For example, at least about 20 hours For example, at least about 24 hours

ч.h.

В другом варианте осуществления соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) эффективно преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения. Например, околоIn another embodiment, the compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) is effectively converted to the active molecule, ie, monomethyl fumarate, after oral administration. For example, around

- 22 040042- 22 040042

50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75, около 80, около 85, около 90 или более чем 90 мол.% всей введенной дозы соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) преобразуется в монометил фумарат после перорального введения. В другом варианте осуществления соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем диметил фумарат. В другом варианте осуществления соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем одно или более соединений, описанных в США 8148414. Например, соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (III) и (IV) фактически полностью преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения. США 8148414 полностью включается в описание путем отсылки.50, about 55, about 60, about 65, about 70, about 75, about 80, about 85, about 90 or more than 90 mol% of the total administered dose of the compound of formula (I), (Ia), (Ib), ( III) and (IV) is converted to monomethyl fumarate after oral administration. In another embodiment, the compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) is converted to the active molecule, ie, monomethyl fumarate, after oral administration more efficiently than dimethyl fumarate. In another embodiment, the compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) is converted to the active molecule, i.e., monomethyl fumarate, after oral administration more efficiently than one or more compounds, described in US 8148414. For example, the compound of formula (I), (Ia), (Ib), (III) and (IV) is virtually completely converted into the active molecule, ie, monomethyl fumarate, after oral administration. US 8,148,414 is incorporated by reference in its entirety.

В другом варианте осуществления любое из соединений 1-133 эффективно преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения. Например, около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75, около 80, около 85, около 90 или более чем 90% всей дозы любого из введенных соединений 1-133 преобразуется в монометил фумарат после перорального введения. В другом варианте осуществления любое из соединений 1-133 преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем диметил фумарат. В другом варианте осуществления любое из соединений 1-133 преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения более эффективно, чем одно или более соединений, описанных в США 8148414. Например, любое из соединений 1-133 полностью преобразуется в активную молекулу, т.е., монометил фумарат, после перорального введения.In another embodiment, any of compounds 1-133 is efficiently converted to the active molecule, ie, monomethyl fumarate, after oral administration. For example, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90% or more than 90% of the total dose of any of the compounds 1-133 administered is converted to monomethyl fumarate after oral administration. In another embodiment, any of compounds 1-133 is converted to the active molecule, ie, monomethyl fumarate, after oral administration more efficiently than dimethyl fumarate. In another embodiment, any of compounds 1-133 is converted to the active molecule, i.e., monomethyl fumarate, after oral administration more efficiently than one or more of the compounds described in US 8148414. For example, any of compounds 1-133 is completely converted into the active molecule, i.e., monomethyl fumarate, after oral administration.

Для получения терапевтического эффекта лекарственного средства следует поддерживать необходимый уровень концентрации в крови или плазме. Многие лекарственные средства, включая диметил фумарат, должны вводиться несколько раз в день для поддержания необходимой концентрации. Более того, даже при нескольких введениях в день такого лекарственного средства концентрации в крови или плазме активного ингредиента могут все же изменяться со временем, т.е., в некоторые моменты времени между введениями существуют более высокие концентрации активного ингредиента, чем в другие моменты времени. Таким образом, в некоторые моменты времени 24-часового периода пациент может получать терапевтически эффективные количества активного ингредиента, тогда как в другие моменты времени концентрация активного ингредиента в крови может падать ниже терапевтических уровней. Дополнительной проблемой таких лекарственных средств является то, что многократное дозирование в течение дня зачастую негативно сказывается на согласии пациентов с лечением. Поэтому, желательно иметь лекарственную форму, из которой активный ингредиент поступает таким контролируемым способом, что постоянный или практически постоянный уровень концентрации активного ингредиента в крови или плазме может быть достигнут при использовании одной или самое большее двух доз в день.To obtain a therapeutic effect of the drug, the required level of concentration in the blood or plasma should be maintained. Many drugs, including dimethyl fumarate, must be administered several times a day to maintain the required concentration. Moreover, even with multiple administrations per day of such a drug, blood or plasma concentrations of the active ingredient may still vary over time, i.e., at some time points between administrations, there are higher concentrations of the active ingredient than at other time points. Thus, at some times during the 24 hour period, the patient may receive therapeutically effective amounts of the active ingredient, while at other times the blood concentration of the active ingredient may fall below therapeutic levels. An additional problem with such drugs is that multiple dosing throughout the day often negatively impacts patient compliance with treatment. Therefore, it is desirable to have a dosage form from which the active ingredient is delivered in such a controlled manner that a constant or substantially constant blood or plasma concentration level of the active ingredient can be achieved using one or at most two doses per day.

Соответственно настоящее изобретение предоставляет композиции с контролируемым высвобождением, как описано далее. В общем, такие композиции известны специалистам в данной области техники или являются доступными при использовании обычных методов. При использовании в описании контролируемое высвобождение подразумевает лекарственную форму, в которой высвобождение активного вещества контролируется или изменяется в течение некоторого периода времени. Контролируемое может означать, например, продолжительное, отсроченное или прерывистое высвобождение в тот или иной отрезок времени. Например, контролируемое высвобождение может означать, что высвобождение активного ингредиента продолжается в течение большего периода времени, чем это происходит при использовании лекарственной формы с немедленным высвобождением, т.е., по меньшей мере, в течение нескольких часов.Accordingly, the present invention provides controlled release compositions as described below. In general, such compositions are known to those skilled in the art or are available using conventional methods. When used herein, controlled release refers to a dosage form in which the release of the active substance is controlled or varied over a period of time. Controlled may mean, for example, prolonged, delayed or intermittent release in a given period of time. For example, controlled release may mean that the release of the active ingredient continues for a longer period of time than is the case with an immediate release dosage form, i.e., at least for several hours.

Использованный в описании термин немедленное высвобождение подразумевает лекарственную форму, в которой количество активного ингредиента, превышающее или равное примерно 75%, высвобождается в пределах двух часов, или конкретнее в пределах одного часа после введения. Кроме того, немедленное высвобождение или контролируемое высвобождение могут отличаться профилями растворимости.As used herein, the term immediate release means a dosage form in which an amount of the active ingredient greater than or equal to about 75% is released within two hours, or more specifically, within one hour after administration. In addition, immediate release or controlled release may differ in solubility profiles.

Кроме того, композиции могут характеризоваться фармакокинетическими параметрами. При использовании в описании фармакокинетические параметры описывают in vivo характеристики активного ингредиента в течение времени, включая, например, концентрацию в плазме активного ингредиента. При использовании в описании C_max означает измеренную концентрацию активного ингредиента в плазме в момент максимальной концентрации. T_max имеет отношение к моменту времени, когда концентрация активного ингредиента в плазме является самой высокой. AUC - это площадь под кривой на графике зависимости концентрации активного ингредиента (как правило, концентрации в плазме) от времени, измеренная от одного момента времени до другого.In addition, the compositions can be characterized by pharmacokinetic parameters. When used herein, pharmacokinetic parameters describe the in vivo characteristics of an active ingredient over time, including, for example, the plasma concentration of the active ingredient. When used in the description, C _max means the measured plasma concentration of the active ingredient at the time of maximum concentration. T _max refers to the point in time when the plasma concentration of the active ingredient is highest. AUC is the area under the curve of an active ingredient concentration (typically plasma concentration) versus time as measured from one time point to the next.

Предоставленные в описании композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают желательные свойства и преимущества. Например, композиция может быть введена один раз в день, что особенно желательно для субъектов, описанных в этом документе. Данная композиция может обеспечить некоторые благоприятные терапевтические эффекты, которые не достигаются при использовании препаратов с более коротким действием или препаратов с непосредственным высвобождением. Например,The controlled release compositions provided herein provide the desired properties and benefits. For example, the composition may be administered once a day, which is especially desirable for the subjects described in this document. This composition may provide some beneficial therapeutic effects that are not achieved with shorter acting or immediate release formulations. For example,

- 23 040042 композиция может обеспечивать более низкие, более устойчивые максимальные значения в плазме, например, C_max, для того, чтобы уменьшить число случаев и тяжесть возможных побочных эффектов.- 23 040042 the composition can provide lower, more stable maximum plasma values, for example C _max , in order to reduce the incidence and severity of possible side effects.

Лекарственные формы с замедленным высвобождением выделяют активный ингредиент в желудочно-кишечный тракт пациента в течение продолжительного периода времени после введения лекарственной формы пациенту. В частности, лекарственные формы включают: (а) такие лекарственные формы, в которых активный ингредиент содержится в матрице, из которой он высвобождается путем диффузии или эрозии; (b) такие лекарственные формы, в которых активный ингредиент присутствует в сердцевине, покрытой мембраной, контролирующей скорость высвобождения; (с) такие лекарственные формы, в которых активный ингредиент присутствует в составе сердцевины, снабженной внешней оболочкой, проницаемой для активного ингредиента, внешней оболочкой, имеющей отверстие (которое можно высверлить) для высвобождения активного ингредиента; (d) такие лекарственные формы, из которых активный ингредиент высвобождается через полупроницаемую мембрану, давая возможность лекарственному средству проникать через мембрану или через заполненные жидкостью поры в мембране; и (е) такие лекарственные формы, в которых активный ингредиент присутствует в виде ионо-обменного комплекса.Sustained release dosage forms release the active ingredient into the gastrointestinal tract of the patient for an extended period of time after administration of the dosage form to the patient. In particular, dosage forms include: (a) those dosage forms in which the active ingredient is contained in a matrix from which it is released by diffusion or erosion; (b) those dosage forms in which the active ingredient is present in a core coated with a release rate controlling membrane; (c) those dosage forms in which the active ingredient is present in a core composition provided with an outer shell permeable to the active ingredient, an outer shell having a hole (which can be drilled) to release the active ingredient; (d) those dosage forms from which the active ingredient is released through a semi-permeable membrane, allowing the drug to pass through the membrane or through fluid-filled pores in the membrane; and (e) such dosage forms in which the active ingredient is present as an ion exchange complex.

Специалисту ясно, что некоторые из вышеперечисленных способов получения замедленного высвобождения могут объединяться, например, матрица, содержащая активное соединение, может иметь форму множества частиц и/или может быть покрыта непроницаемым покрытием, снабженным отверстием.The skilled artisan will appreciate that some of the above sustained release methods may be combined, eg the matrix containing the active compound may be multiparticulate and/or may be coated with an impervious coating provided with a hole.

Композиции с прерывистым высвобождением выделяют активное соединение через длительный промежуток времени после введения лекарственной формы пациенту. Далее, это высвобождение может происходить как немедленное или замедленное высвобождение. Задержка может достигаться путем высвобождения лекарственного средства в конкретных участках желудочно-кишечного тракта или путем высвобождения лекарственного средства после истечения заранее установленного времени. Композиции с прерывистым высвобождением могут иметь форму таблеток или множества частиц или комбинации того и другого. Конкретные лекарственные формы включают: (а) формы с высвобождением, которое инициируется осмотическим потенциалом (смотри патент США № 3952741); (b) спрессованные, имеющие покрытие, двуслойные таблетки (смотри патент США № 5464633); (с) капсулы, содержащие поддающуюся эрозии пробку (смотри патент США № 5474784); гранулы, обеспечивающие сигмоидальный профиль высвобождения (упомянутые в патенте США № 5112621); и (d) композиции, покрытые или содержащие рН-зависимые полимеры, включающие производные фталата, производные полиакриловой кислоты и сополимеры кротоновой кислоты.Sustained release formulations release the active compound over a long period of time after administration of the dosage form to a patient. Further, this release may occur as immediate or sustained release. The delay can be achieved by releasing the drug at specific sites in the gastrointestinal tract or by releasing the drug after a predetermined time has elapsed. Sustained release formulations may be in the form of tablets or multiparticulates or combinations of both. Specific dosage forms include: (a) forms with release, which is initiated by osmotic potential (see US patent No. 3952741); (b) compressed, coated, bilayer tablets (see US Pat. No. 5,464,633); (c) capsules containing an erosive stopper (see US Pat. No. 5,474,784); granules providing a sigmoidal release profile (mentioned in US Pat. No. 5,112,621); and (d) compositions coated with or containing pH-dependent polymers, including phthalate derivatives, polyacrylic acid derivatives, and crotonic acid copolymers.

Композиции с двойным высвобождением могут объединять активный ингредиент в форме с немедленным высвобождением с дополнительным активным ингредиентом в форме с контролируемым высвобождением. Например, двуслойная таблетка может содержать один слой, содержащий немедленно выделяющийся активный ингредиент, и другой слой, содержащий активный ингредиент, заключенный в матрицу, из которой он высвобождается путем диффузии или эрозии. Альтернативно, одно или более зерен с немедленным высвобождением можно объединить в одной капсуле с одним или более зернами, которые покрыты контролирующей высвобождение мембраной, чтобы получить композицию с двойным высвобождением. Композиции с длительным высвобождением, в которых активный ингредиент находится в сердцевине, снабженной наружным покрытием, непроницаемым для активного ингредиента (при этом наружное покрытие имеет отверстие, которое может быть высверлено для высвобождения активного ингредиента), могут быть покрыты лекарственным средством в форме с немедленным высвобождением, чтобы обеспечить композицию с двойным высвобождением. Композиции с двойным высвобождением также могут объединять лекарственное средство в форме с немедленным высвобождением с дополнительным лекарственным средством в форме с прерывистым высвобождением. Например, капсула, содержащая пробку, поддающуюся коррозии, может сначала высвобождать одно лекарственное средство, а после заранее установленного периода времени высвобождать дополнительное лекарственное средство в форме с немедленным или замедленным высвобождением.Dual release formulations may combine an active ingredient in an immediate release form with an additional active ingredient in a controlled release form. For example, a bilayer tablet may contain one layer containing the immediate release active ingredient and another layer containing the active ingredient enclosed in a matrix from which it is released by diffusion or erosion. Alternatively, one or more immediate release beans can be combined in one capsule with one or more beans that are coated with a release controlling membrane to form a dual release composition. Sustained release formulations in which the active ingredient is in a core provided with an outer coating that is impervious to the active ingredient (where the outer coating has a hole that can be drilled to release the active ingredient) can be coated with the drug in an immediate release form, to provide a dual release composition. Dual release formulations may also combine an immediate release drug with an additional sustained release drug. For example, a capsule containing a corrosive stopper may initially release one drug and, after a predetermined period of time, release additional drug in an immediate or sustained release form.

В некоторых вариантах осуществления используются лекарственные формы, которые обеспечивают контролируемое высвобождение одного или более активных ингредиентов, при этом для обеспечения желательного профиля высвобождения в различных количественных соотношениях применяется, например, гидроксипропилметил целлюлоза, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы или микросферы или их комбинация. Подходящие композиции с контролируемым высвобождением, известные специалистам в данной области техники, включая описанные в данном документе, можно легко выбрать для использования с фармацевтическими композициями изобретения. Таким образом, единичные дозированные лекарственные формы, подходящие для перорального применения, такие как таблетки, капсулы, желатиновые капсулы и капсуловидные таблетки, приспособленные для контролируемого высвобождения, рассматриваются настоящим изобретением.In some embodiments, dosage forms are used that provide controlled release of one or more active ingredients, while using, for example, hydroxypropyl methyl cellulose, other polymer matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayer coatings to provide the desired release profile in various quantitative ratios. , microparticles, liposomes or microspheres, or a combination thereof. Suitable controlled release compositions known to those skilled in the art, including those described herein, can be readily selected for use with the pharmaceutical compositions of the invention. Thus, unit dosage forms suitable for oral administration, such as tablets, capsules, gelatin capsules and caplets adapted for controlled release, are contemplated by the present invention.

Большинство композиций с контролируемым высвобождением первоначально выделяют количество лекарственного средства, которое в короткий срок вызывает желательный терапевтический эффект, и понемногу и непрерывно высвобождают дополнительные количества лекарственного средства для под- 24 040042 держания этого уровня терапевтического эффекта в течение длительного периода времени. Для того чтобы поддержать этот постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из лекарственной формы в таком количестве, которое будет заменять количество лекарственного средства, которое было метаболизировано и выведено из организма.Most controlled release formulations initially release an amount of drug that produces the desired therapeutic effect in a short time, and gradually and continuously release additional amounts of drug to maintain this level of therapeutic effect over an extended period of time. In order to maintain this constant level of drug in the body, the drug must be released from the dosage form in an amount that will replace the amount of drug that has been metabolized and excreted from the body.

Контролируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными индуцирующими факторами, например рН, температурой, ферментами, концентрацией или другими физиологическими условиями или соединениями.Controlled release of the active ingredient can be stimulated by various inducing factors, such as pH, temperature, enzymes, concentration, or other physiological conditions or compounds.

Могут быть приготовлены порошкообразные и гранулированные композиции фармацевтического препарата изобретения с помощью общеизвестных способов. Такие композиции могут вводиться непосредственно субъекту, могут использоваться, например, для формования таблеток, наполнения капсул или для приготовления водной или масляной суспензии или раствора путем добавления к ним водной или масляной основы. Каждая из этих композиций может дополнительно содержать одно или более из числа диспергирующего вещества, увлажняющего вещества, суспендирующего вещества и консервирующего вещества. В эти композиции также могут быть включены дополнительные эксципиенты, такие как наполнители, подсластители, вкусовые вещества или красящие вещества.Powdered and granular compositions of the pharmaceutical preparation of the invention can be prepared using well-known methods. Such compositions may be administered directly to the subject, may be used, for example, to form tablets, fill capsules, or to prepare an aqueous or oily suspension or solution by adding an aqueous or oily base thereto. Each of these compositions may further contain one or more of a dispersing agent, a wetting agent, a suspending agent, and a preservative agent. Additional excipients such as fillers, sweeteners, flavoring agents or coloring agents may also be included in these compositions.

Состав фармацевтической композиции изобретения, подходящей для перорального применения, может быть приготовлен или упакован в форме отдельной твердой однократной дозы включая, но не ограничиваясь этим, таблетку, твердую и мягкую капсулу, облатку, пастилку или леденец, каждая из которых содержит предварительно установленное количество активного ингредиента. В одном варианте осуществления состав фармацевтической композиции изобретения, подходящей для перорального введения, покрывается энтеросолюбильным покрытием.The formulation of a pharmaceutical composition of the invention suitable for oral administration may be formulated or packaged in the form of a single solid unit dose including, but not limited to, a tablet, hard and soft capsule, cachet, lozenge or lozenge, each containing a predetermined amount of the active ingredient. . In one embodiment, a formulation of a pharmaceutical composition of the invention suitable for oral administration is enteric coated.

Таблетка, содержащая активный ингредиент, например, может быть изготовлена путем прессования или формовки активного ингредиента, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулированный препарат, необязательно смешанного с одним или более из числа связывающего вещества, смазывающего вещества, эксципиента, поверхностно-активного вещества и диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формовки в подходящем устройстве смеси активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и, по меньшей мере, достаточного количества жидкости для увлажнения смеси. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые при производстве таблеток, включают, но не ограничиваются этим, инертные разбавители, гранулирующие вещества и вещества для улучшения распадаемости, связывающие вещества и смазывающие вещества. Известные диспергирующие вещества включают, но не ограничиваются этим, кукурузный крахмал и натрия крахмал гликолят. Известные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются этим, лаурилсульфат натрия и полоксамеры. Известные разбавители включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, дикальций-фосфат и фосфат натрия. Известные гранулирующие и дезинтегрирующие средства включают, но не ограничиваются этим, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту. Известные связывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, желатин, гуммиарабик, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлозу. Известные смазывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, стеарат магния, стеариновую кислоту, диоксид кремния и тальк.A tablet containing the active ingredient, for example, can be made by compressing or molding the active ingredient, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets can be prepared by compressing in a suitable device the active ingredient in free flowing form, such as a powder or granular preparation, optionally mixed with one or more of a binder, lubricant, excipient, surfactant and dispersing agent. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and at least a sufficient amount of liquid to moisten the mixture. Pharmaceutically acceptable excipients used in the manufacture of tablets include, but are not limited to, inert diluents, granulating and disintegrating agents, binders, and lubricants. Known dispersants include, but are not limited to, corn starch and sodium starch glycolate. Known surfactants include, but are not limited to, sodium lauryl sulfate and poloxamers. Known diluents include, but are not limited to, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, dicalcium phosphate, and sodium phosphate. Known granulating and disintegrating agents include, but are not limited to, cornstarch and alginic acid. Known binders include, but are not limited to, gelatin, gum arabic, pregelatinized maize starch, polyvinylpyrrolidone, and hydroxypropyl methylcellulose. Known lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, stearic acid, silica, and talc.

Таблетки могут быть не покрыты оболочкой или они могут быть покрыты оболочкой с помощью известных способов для получения отсроченного распада в желудочно-кишечном тракте субъекта, что обеспечивает замедленное высвобождение и абсорбцию активного ингредиента. Например, для покрытия таблеток можно использовать такой материал как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Также в качестве примера, таблетки могут быть покрыты с использованием методов, описанных в патентах США № 4256108; 4160452 и 4265874, с целью получения таблеток с осмотически-контролируемым высвобождением, необязательно с применением лазерного сверления. Таблетки могут дополнительно содержать подсластитель, вкусовое вещество, красящее вещество, консервирующее вещество или некоторые комбинации этих веществ, для того, чтобы обеспечить фармацевтически элегантные и приятные композиции.Tablets may be uncoated, or they may be coated using known methods to obtain delayed disintegration in the gastrointestinal tract of the subject, allowing for sustained release and absorption of the active ingredient. For example, a material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be used to coat tablets. Also by way of example, tablets can be coated using the methods described in US Pat. Nos. 4,256,108; 4160452 and 4265874, in order to obtain tablets with osmotically controlled release, optionally using laser drilling. Tablets may additionally contain a sweetener, flavoring agent, coloring agent, preservative, or some combination of these agents, in order to provide pharmaceutically elegant and pleasing compositions.

Твердые капсулы, содержащие активный ингредиент, могут быть изготовлены из физиологически деградируемого вещества, такого как желатин или НРМС. Такие твердые капсулы содержат активный ингредиент и, кроме того, могут содержать дополнительные ингредиенты, включая, например, инертный твердый разбавитель, такой как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин.Hard capsules containing the active ingredient may be made from a physiologically degradable substance such as gelatin or HPMC. Such hard capsules contain the active ingredient and may further contain additional ingredients including, for example, an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.

Мягкие желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент могут быть изготовлены из физиологически деградируемого вещества, такого как желатин. Такие мягкие капсулы содержат активный ингредиент, который может быть смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.Soft gelatin capsules containing the active ingredient can be made from a physiologically degradable substance such as gelatin. Such soft capsules contain the active ingredient which can be mixed with water or an oily vehicle such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

При использовании в описании термин алкил, C1, C₂, С₃, С₄, C₅ или С₆алкил или С₁-С₆ алкил включает C1, C2, С₃, С₄, C₅ или С₆ неразветвленные (с линейной цепью) насыщенные алифатические углеводородные группы и С₃, С₄, C₅ или С₆ разветвленные насыщенные алифатические углеводородныеWhen used in the description, the term alkyl, C1, _C2 , _C3 , _C4 , _C5 or _C6 alkyl or _{C1 -C6} alkyl includes C1, C2, _C3 , _C4 , _C5 or _C6 unbranched (with linear chain) saturated aliphatic hydrocarbon groups and C ₃ , C ₄ , C ₅ or C ₆ branched saturated aliphatic hydrocarbon

- 25 040042 группы. Например, С₁-С_б алкил включает С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С_балкильные группы. Примеры алкилов включают молекулы, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, i-пропил, н-бутил, s-бутил, третбутил, н-пентил, s-пентил или н-гексил.- 25 040042 groups. For example, C ₁ -C _b alkyl includes C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ and C _b alkyl groups. Examples of alkyls include molecules containing from one to six carbon atoms, such as, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, s-pentyl, or n-hexyl.

В некоторых вариантах осуществления алкил с неразветвленной или разветвленной цепью имеет шесть или меньше атомов углерода (например, С₁-С_б для неразветвленной цепи, С₃-С_б для разветвленной цепи), и в другом варианте осуществления алкил с неразветвленной или разветвленной цепью имеет четыре или меньше атомов углерода.In some embodiments, straight or branched chain alkyl has six or fewer carbon atoms (e.g., C ₁ -C _b for straight chain, C ₃ -C _b for branched chain), and in another embodiment, straight or branched chain alkyl has four or fewer carbon atoms.

При использовании в описании алкильный линкер включает С_ь С₂, С₃, С₄, С₅ или С_б неразветвленные (с линейной цепью) насыщенные алифатические углеводородные группы и С₃, С₄, С₅ или С_б разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы. Например, С₁-С_б алкильный линкер включает С1, С₂, С₃, С₄, С₅ и С_б алкильные линкерные группы. Примеры алкильного линкера включают фрагменты, имеющие от одного до шести атомов углерода, такие как, но без ограничения, метил (-СН2-), этил (-СН2СН2-), н-пропил (-СН2СН2СН2-), i-пропил (-СНСН3СН2-), н-бутил (-СН2СН2СН2СН2-), s-бутил (-СНСН3СН2СН2-), iбутил (-С(СН₃)₂СН₂-), н-пентил (-СН2СН2СН2СН2СН2-), s-пентил (-СНСН3СН2СН2СН2-) или н-гексил (СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-). Термин замещенный алкильный линкер относится к алкильным линкерам, имеющим заместителей, заменяющих один или более атомов водорода на одном или более углеродах углеводородного остова. Такие заместители не меняют sp3-гибридизацию атома углерода, к которому они присоединены и относят перечисленные ниже к замещенному алкилу.When used herein, _an alkyl linker includes C ₆ C ₂ , C ₃ , C ₄ , C _{5 ,} or C 6 linear (straight chain) saturated aliphatic hydrocarbon groups and C ₃ , C ₄ , C ₅ , or C ₆ branched saturated aliphatic hydrocarbon groups . For example, C ₁ -C _b alkyl linker includes C 1 , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ and C _b alkyl linker groups. Examples of an alkyl linker include moieties having one to six carbon atoms such as, but not limited to, methyl (-CH2-), ethyl (-CH2CH2-), n-propyl (-CH2CH2CH2-), i-propyl (-CHCH3CH2 -), n-butyl (-CH2CH2CH2CH2-), s-butyl (-CHCH3CH2CH2-), ibutyl (-C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ -), n-pentyl (-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-pentyl (-CHCH3CH2CH2CH2 -) or n-hexyl (CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -). The term substituted alkyl linker refers to alkyl linkers having substituents replacing one or more hydrogen atoms on one or more carbons of the hydrocarbon backbone. Such substituents do not change the sp3 hybridization of the carbon atom to which they are attached and refer to those listed below as substituted alkyl.

Гетероалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, которые имеют атом кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или более атомов углерода углеводородного остова.Heteroalkyl groups are alkyl groups, as defined above, which have an oxygen, nitrogen, sulfur, or phosphorus atom replacing one or more carbon atoms of the hydrocarbon backbone.

При использовании в описании термин циклоалкил, С₃, С₄, С₅, С_б, С7 или С₈ циклоалкил или С₃-С₈ циклоалкил включает углеводородные кольца, имеющие от трех до восьми атомов углерода в структуре кольца. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет пять или шесть углеродов в кольце.As used herein, the term cycloalkyl, C ₃ , C ₄ , C ₅ , C _b , C 7 , or C ₈ cycloalkyl or C ₃ -C ₈ cycloalkyl includes hydrocarbon rings having three to eight carbon atoms in the ring structure. In one embodiment, the cycloalkyl group has five or six carbons in the ring.

Термин замещенный алкил относится к алкильным фрагментам, имеющим заместителей, заменяющих один или более атомов водорода на одном или более атомах углерода углеводородного остова. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкокси, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический фрагмент. Кроме того, циклоалкилы могут быть замещенными, например, описанными выше заместителями. Алкиларильный или аралкильный фрагмент является алкилзамещенным арилом (например, фенилметил(бензил)).The term substituted alkyl refers to alkyl moieties having substituents replacing one or more hydrogen atoms on one or more carbon atoms of the hydrocarbon backbone. Such substituents may include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxy, phosphate, phosphonato, (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl, and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfates, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or an aromatic or heteroaromatic moiety. In addition, the cycloalkyls may be substituted, for example with the substituents described above. The alkylaryl or aralkyl moiety is an alkyl-substituted aryl (eg, phenylmethyl(benzyl)).

За исключением тех случаев, когда количество атомов углерода точно указано, низший алкил включает алкильную группу, как определено выше, имеющую от одного до шести, или в другом варианте осуществления от одного до четырех атомов углерода в структуре своего остова. Низший алкенил и низший алкинил имеют цепь длиной, например, от двух до шести или от двух до четырех атомов углерода.Except where the number of carbon atoms is specifically stated, lower alkyl includes an alkyl group as defined above having one to six, or in another embodiment, one to four carbon atoms in its backbone structure. The lower alkenyl and the lower alkynyl have a chain length of, for example, two to six or two to four carbon atoms.

Арил включает группы с ароматичностью, включая конъюгированные или полициклические системы, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом. Примеры включают фенил, бензил, нафтил и т.д.Aryl includes groups with aromaticity, including conjugated or polycyclic systems with at least one aromatic ring. Examples include phenyl, benzyl, naphthyl, etc.

Гетероарильные группы являются арильными группами, как определено выше, имеющими от одного до четырех гетероатомов в структуре кольца, и могут также называться арильными гетероциклами или гетероароматическими группами. При использовании в описании термин гетероарил подразумевает подходящее 5-, б- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, например, 1 или 1-2 или 1-3 или 1-4 или 1-5 или 1-б гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е., N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители по определению). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными (т.е., N^O и S(O)_p, где р=1 или 2). Следует отметить, что общее число атомов S и О в гетероариле составляет не более 1.Heteroaryl groups are aryl groups as defined above having one to four heteroatoms in the ring structure and may also be referred to as aryl heterocycles or heteroaromatic groups. When used in the description, the term heteroaryl means a suitable 5-, 6-, or 7-membered monocyclic or 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, or 12-membered bicyclic aromatic heterocyclic ring which is composed of carbon atoms and one or more than heteroatoms, for example, 1 or 1-2 or 1-3 or 1-4 or 1-5 or 1-6 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. The nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or other substituents as defined). The nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized (ie, N^O and S(O) _p , where p=1 or 2). It should be noted that the total number of S and O atoms in heteroaryl is no more than 1.

Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и тому подобное.Examples of heteroaryl groups include pyrrole, furan, thiophene, thiazole, isothiazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine and the like.

При использовании в описании Ph относится к фенилу, а Ру относится к пиридинилу.When used herein, Ph refers to phenyl and Py refers to pyridinyl.

Кроме того, термины арил и гетероарил включают полициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин,In addition, the terms aryl and heteroaryl include polycyclic aryl and heteroaryl groups, e.g., tricyclic, bicyclic, e.g.

- 2б 040042 индол, бензофуран, пурин, деазапурин или индолизин.- 2b 040042 indole, benzofuran, purine, deazapurine or indolizine.

В случае полициклических ароматических колец, необходимо, чтобы только одно из колец являлось ароматическим (например, 2,3-дигидроиндольным), хотя все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин). Второе кольцо также может быть конденсированным или соединенным мостиковой связью.In the case of polycyclic aromatic rings, only one of the rings needs to be aromatic (eg 2,3-dihydroindole), although all rings may be aromatic (eg quinoline). The second ring may also be fused or bridged.

Арильное или гетероарильное ароматическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях в кольце заместителями, которые описаны выше, например, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, аминогруппа (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Арильные группы также могут быть конденсированными или соединенными мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, чтобы образовать полициклическую систему (например, тетралин, метилендиоксифенил).An aryl or heteroaryl aromatic ring may be substituted at one or more ring positions with substituents as described above, such as, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, alkylaminocarbonyl , аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, аминогруппа (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо ), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfates, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or an aromatic or heteroaromatic group. Aryl groups may also be fused or bridged to alicyclic or heterocyclic rings that are not aromatic to form a polycyclic system (eg tetralin, methylenedioxyphenyl).

При использовании в описании термин карбоцикл или карбоциклическое кольцо включает любое подходящее моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, имеющее точно установленное число атомов углеродов, любой из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Например, С₃-С₁₄ карбоцикл включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, имеющее 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Соединенные мостиковой связью кольца также включаются в определение карбоцикла, включая, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан и [2.2.2]бициклооктан. Соединенное мостиковой связью кольцо возникает, когда один или более атомов углерода связаны с двумя несоседними атомами углерода. В одном варианте осуществления соединенные мостиковой связью кольца представляют собой один или два атомов углерода. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединено мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Также включаются конденсированные кольца (например, нафтил, тетрагидронафтил) и спирокольца.As used herein, the term carbocycle or carbocyclic ring includes any suitable monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring having a specified number of carbon atoms, any of which may be saturated, unsaturated, or aromatic. For example, C ₃ -C ₁₄ carbocycle includes a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms. Examples of carbocycles include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cycloheptenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, adamantyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadienyl, fluorenyl, phenyl, naphthyl, indanyl, adamantyl, and tetrahydronaphthyl. Bridged rings are also included in the definition of carbocycle, including, for example, [3.3.0]bicyclooctane, [4.3.0]bicyclononane, [4.4.0]bicyclodecane, and [2.2.2]bicyclooctane. A bridged ring occurs when one or more carbon atoms are bonded to two non-adjacent carbon atoms. In one embodiment, the bridged rings are one or two carbon atoms. It should be noted that the bridge always converts a monocyclic ring into a tricyclic ring. When a ring is bridged, the substituents listed for the ring may also be present on the bridge. Also included are fused rings (eg, naphthyl, tetrahydronaphthyl) and spiro rings.

При использовании в описании гетероцикл включает любую кольцевую структуру (насыщенную или частично ненасыщенную), содержащую по меньшей мере один гетероатом в кольце (например, N, О или S). Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин и тетрагидрофуран.As used herein, a heterocycle includes any ring structure (saturated or partially unsaturated) containing at least one ring heteroatom (eg, N, O, or S). Examples of heterocycles include, but are not limited to, morpholine, pyrrolidine, tetrahydrothiophene, piperidine, piperazine, and tetrahydrofuran.

Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизооксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хрометил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофтор[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изитиоил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазол5(4Н)-он, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пиринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.Examples of heterocyclic groups include, but are not limited to, acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisooxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, carbazolyl, chromolyleth carbazolyl, chromium, carbazolyl cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofluoro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanil, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, N-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H- indolyl, isithioyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isotazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2, 5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4oxadiazol5(4H)-one, oxazolidinyl, oxazolyl, oxindolyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxatinil, phenoxazi nil, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, pyrinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, 2 pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2, 5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl and xanthenyl.

Термин замещенный при использовании в описании означает, что какой-либо один или более атомов водорода на указанном атоме замещается, при условии выбора из указанных групп, и при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается, и что замена приводит к подходящему соединению. В том случае, когда заместитель представляет собой кетогруппу (т.е., =O), тогда 2 атома водорода на данном атоме замещаются. Кетозаместители не присутствуют на ароматических груп- 27 040042 пах. Двойные связи в кольце, при использовании в описании являются двойными связями, которые образуются между двумя соседними атомами в кольце (например, С=С, C=N или N=N). Подходящее соединение и подходящая структура указывает на соединение, которое является достаточно сильным, чтобы сохраниться при выделении из реакционной смеси в подходящей степени чистоты и включении в состав эффективного терапевтического средства.The term substituted as used herein means that any one or more hydrogen atoms on said atom is substituted, provided one is selected from said groups, and provided that the normal valence of said atom is not exceeded, and that the substitution results in a suitable compound. In the case where the substituent is a keto group (i.e., =O), then 2 hydrogen atoms on this atom are replaced. Keto substituents are not present on aromatic groups. Ring double bonds, when used herein, are double bonds that form between two adjacent ring atoms (eg, C=C, C=N, or N=N). A suitable compound and a suitable structure indicates a compound that is strong enough to survive when isolated from the reaction mixture in the appropriate purity and incorporated into an effective therapeutic agent.

Термин ацил при использовании в описании включает группы, которые содержат ацильный радикал (--С(О)--) или карбонильную группу. Замещенный ацил включает ацильные группы, где один или более атомов водорода замещаются, например, такими группами, как алкильные группы, алкинильные группы, галоген, гидроксил, алкилкарбонилоксигруппа, арилкарбонилоксигруппа, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, аминогруппа (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, цианогруппа, азидо, гетероциклил, алкиларил, или ароматическая или гетероароматическая группа.The term acyl as used herein includes groups that contain an acyl radical (--C(O)--) or a carbonyl group. A substituted acyl group includes acyl groups where one or more hydrogen atoms are substituted, for example, by groups such as alkyl groups, alkynyl groups, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxyl, phosphate, phosphonato, phosphinato, amino (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthiocarboxy, sulfates, alkylsulfinyl, sulfonato, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or an aromatic or heteroaromatic group.

Описание раскрытия должно истолковываться в соответствии с законами и принципами химического связывания. Например, может потребоваться убрать атом водорода для того, чтобы разместить заместитель в каком-либо заданном положении. Кроме того, следует понимать, что определения переменных (т.е., R групп), а также расположение связей общих формул изобретения (например, формул I, Ia, Ib, II, III и IV) согласовываются с законами химического связывания, известными в данной области техники. Также должно быть понятно, что все соединения изобретения, описанные выше, будут дополнительно включать связи между соседними атомами и/или водородами, как требуется для насыщения валентности каждого атома. Иными словами, связи и/или атомы водорода добавляются для обеспечения нижеперечисленного числа общих связей для каждого из следующих типов атомов: углерод: четыре связи; азот: три связи; кислород: две связи; и сера: две-шесть связей.The description of the disclosure is to be construed in accordance with the laws and principles of chemical bonding. For example, it may be necessary to remove a hydrogen atom in order to place a substituent at a given position. In addition, it should be understood that the definitions of variables (i.e., R groups), as well as the arrangement of bonds of the general claims (for example, formulas I, Ia, Ib, II, III and IV) are consistent with the laws of chemical bonding known in this field of technology. It should also be understood that all compounds of the invention described above will additionally include bonds between adjacent atoms and/or hydrogens, as required to saturate the valency of each atom. In other words, bonds and/or hydrogen atoms are added to provide the following number of total bonds for each of the following types of atoms: carbon: four bonds; nitrogen: three bonds; oxygen: two bonds; and sulfur: two to six bonds.

При использовании в описании нуждающийся в этом субъект представляет собой субъекта с неврологическим заболеванием. В одном варианте осуществления нуждающийся в этом субъект имеет рассеянный склероз. Субъект включает млекопитающего. Млекопитающее может быть любым млекопитающим, например, человеком, приматом, птицей, мышью, крысой, домашней птицей, собакой, кошкой, коровой, лошадью, козой, верблюдом, овцой или свиньей. В одном варианте осуществления млекопитающее является человеком.When used herein, a subject in need thereof is a subject with a neurological disease. In one embodiment, the subject in need thereof has multiple sclerosis. The subject includes a mammal. The mammal may be any mammal, such as a human, primate, bird, mouse, rat, poultry, dog, cat, cow, horse, goat, camel, sheep, or pig. In one embodiment, the mammal is a human.

Настоящее изобретение предоставляет способы синтеза соединения, соответствующего каждой из описанных здесь формул. Настоящее изобретение также предоставляет подробные методы синтеза различных раскрытых соединений настоящего изобретения в соответствии со следующими схемами и как показано в Примерах.The present invention provides methods for synthesizing a compound corresponding to each of the formulas described herein. The present invention also provides detailed methods for the synthesis of various disclosed compounds of the present invention in accordance with the following schemes and as shown in the Examples.

На всем протяжении описания, когда композиции описываются как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, предполагается, что композиции также состоят в основном из или состоят из перечисленных компонентов. Подобным образом, когда методы или процессы описываются как имеющие, включающие или содержащие конкретные стадии процесса, процессы также в основном состоят из или состоят из перечисленных стадий процесса. Кроме того, должно быть понятно, что порядок стадий или порядок осуществления определенных действий не имеет значения до тех пор, пока изобретение остается действующим. Более того, две или более стадии или действия могут проводиться одновременно.Throughout the description, when compositions are described as having, including or containing specific components, it is assumed that the compositions also consist essentially of or consist of the listed components. Similarly, when methods or processes are described as having, including, or containing specific process steps, the processes also generally consist of, or consist of, the listed process steps. In addition, it should be clear that the order of the steps or the order in which certain actions are carried out does not matter as long as the invention remains valid. Moreover, two or more steps or actions may be carried out simultaneously.

В процессах синтеза изобретения может быть перенесено большое разнообразие функциональных групп; поэтому могут использоваться различные замещенные исходные материалы. В общем, процессы обеспечивают искомое окончательное соединение в конце или под конец всего процесса, хотя в некоторых случаях может требоваться преобразование соединения в его фармацевтически приемлемую соль, полиморф, гидрат, сольват или кокристалл.A wide variety of functional groups can be transferred in the synthesis processes of the invention; therefore, various substituted starting materials can be used. In general, the processes provide the desired final compound at or near the end of the entire process, although in some cases it may be necessary to convert the compound to its pharmaceutically acceptable salt, polymorph, hydrate, solvate, or cocrystal.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами с использованием коммерчески доступных исходных материалов, известных в литературе соединений или из легко приготавливаемых промежуточных соединений путем использования стандартных методов и приемов синтеза, или известных специалистам в данной области техники, или тех, которые станут понятны специалисту в свете представленных в описании идей. Стандартные методы синтеза, методики получения органических молекул, преобразований функциональных групп и манипуляций с ними могут быть получены из релевантной научной литературы или стабильных учебников в данной области техники. Хотя и не ограничиваясь каким-либо одним или несколькими источниками, можно использовать классические учебники, такие как Smith, M. В., March, J., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, и Structure, 5^th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; и Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999, включенные в описание путем отсылки и признанные эталонными учебниками органического синтеза, известными в данной области техники. Следующие описания методов синтеза предназначаются для иллюстрации, но не для ограничения, общихThe compounds of the present invention may be prepared in a variety of ways using commercially available starting materials, compounds known in the literature, or from readily prepared intermediates using standard synthetic methods and procedures, either those known to those skilled in the art, or those that will become apparent to those skilled in the art in light of ideas presented in the description. Standard synthesis methods, procedures for the preparation of organic molecules, transformations of functional groups and manipulation with them can be obtained from the relevant scientific literature or stable textbooks in the art. Although not limited to any one or more sources, classic textbooks such as Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 5 ^th edition, John Wiley & Sons may be used. : New York, 2001; and Greene, TW, Wuts, PGM, Protective Groups in Organic Synthesis, ^3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999, incorporated by reference and recognized as reference organic synthesis textbooks known in the art. The following descriptions of synthesis methods are intended to illustrate, but not limit, the general

- 28 040042 методов получения соединений настоящего изобретения.- 28 040042 methods for obtaining compounds of the present invention.

Соединения настоящего изобретения можно получить с помощью целого ряда методов, известных специалистам в данной области техники. Соединения данного изобретения согласно описанным в данном документе формулам могут быть получены в соответствии со следующими методами из коммерчески доступных исходных материалов или исходных материалов, которые можно получить, используя известные из литературы методы. Эти методы демонстрируют получение репрезентативных соединений данного изобретения.Compounds of the present invention can be obtained using a variety of methods known to experts in this field of technology. Compounds of this invention according to the formulas described herein can be obtained in accordance with the following methods from commercially available starting materials or starting materials that can be obtained using methods known from the literature. These methods demonstrate the preparation of representative compounds of this invention.

Экспериментальная частьexperimental part

Общая методика 1.General methodology 1.

К смеси монометил фумарата (MMF) (1,0 экв.) и HBTU (1,5 экв.) в DMF (25 мл на г MMF) добавили основание Хюнига (2,0 экв.). Темно-бурый раствор перемешивали в течение 10 мин, при этом он превратился в коричневую суспензию, затем добавили спирт (1,0-1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавили воду и три раза экстрагировали продукт в этилацетате. Объединенные органические слои три раза промыли водой, высушили с использованием сульфата магния, профильтровали и концентрировали в вакууме при 45°С с получением сырого продукта. Сырой продукт очистили с помощью хроматографии на силикагеле и в некоторых случаях дополнительно очистили истиранием в порошок с диэтиловым эфиром с получением очищенного целевого эфирного продукта. Все спирты имеются в продаже или их можно получить, используя известные из литературы методы.To a mixture of monomethyl fumarate (MMF) (1.0 eq.) and HBTU (1.5 eq.) in DMF (25 ml per g MMF) was added Hunig's base (2.0 eq.). The dark brown solution was stirred for 10 minutes, turning into a brown suspension, then alcohol (1.0-1.5 eq.) was added. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. Water was added and the product was extracted three times in ethyl acetate. The combined organic layers were washed three times with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo at 45° C. to give the crude product. The crude product was purified by silica gel chromatography and optionally further purified by trituration with diethyl ether to give the purified desired ester product. All alcohols are commercially available or can be prepared using methods known in the literature.

В качестве альтернативы HBTU (N,N,N',N'-Тетраметил-О-(Ш-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат) можно использовать любой из следующих связующих реагентов:As an alternative to HBTU (N,N,N',N'-Tetramethyl-O-(N-benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate), any of the following coupling agents can be used:

EDCI/HOBt (N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид/гидроксибензотриазол гидрат); COMU ((1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбений гексафторфосфат); TBTU (О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат); TATU (О(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат); Oxyma (этил (гидроксиимино)цианоацетат); РуВОР ((бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат); НОТТ (S-(1-оксидо-2-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилтиуроний гексафторфосфат); FDPP (пентафторфенил дифенилфосфинат); Т3Р (пропилфосфоновый ангидрид); DMTMM (4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолиний тетрафторборат); PyOxim ([этил циано(гидроксиимино)ацетато-О²]три-1пирролидинилфосфоний гексафторфосфат); TSTU (N,N,N',N'-тетраметил-О-(N-сукцинимидил)уроний тетрафторборат); TDBTU (О-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат); TPTU (О-(2-оксо-1(2Н)пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат); TOTU (О4(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат); IIDQ (изобутил 1,2-дигидро-2-изобутокси-1-хинолинкарбоксилат); или PyCIU (хлордипирролидинокарбений гексафторфосфат),EDCI/HOBt (N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride/hydroxybenzotriazole hydrate); COMU ((1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate); TBTU (O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate); TATU (O(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate); Oxyma (ethyl (hydroxyimino)cyanoacetate); PyBOP ((benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate); HOTT (S-(1-oxido-2-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethylthiuronium hexafluorophosphate); FDPP (pentafluorophenyl diphenyl phosphinate); T3P (propylphosphonic anhydride); DMTMM (4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4methylmorpholinium tetrafluoroborate); PyOxim ([ethyl cyano(hydroxyimino)acetate-O ² ]tri-1pyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate); TSTU (N,N,N',N'-tetramethyl-O-(N-succinimidyl)uronium tetrafluoroborate); TDBTU (O-(3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate); TPTU (O-(2-oxo-1(2H)pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate); TOTU (O4(ethoxycarbonyl)cyanomethyleneamino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate); IIDQ (isobutyl 1,2-dihydro-2-isobutoxy-1-quinolinecarboxylate); or PyCIU (chlordipyrrolidinocarbenium hexafluorophosphate),

В качестве альтернативы основанию Хюнига (диизопропилэтиламин) может использоваться одно из следующих аминных оснований: триэтиламин; трибутиламин; трифениламин; пиридин; лутидин (2,6диметилпиридин); коллидин (2,4,6-триметилпирридин); имидазол; DMAP (4-(диметиламино)пиридин); DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан); DbU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен); DBN (1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен); или протонная губка® (N,N,N',N'-тетраметил-1,8-нафталендиамин).As an alternative to Hunig's base (diisopropylethylamine), one of the following amine bases can be used: triethylamine; tributylamine; triphenylamine; pyridine; lutidine (2,6dimethylpyridine); collidine (2,4,6-trimethylpyridine); imidazole; DMAP (4-(dimethylamino)pyridine); DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane); DbU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene); DBN (1,5diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene); or Proton Sponge® (N,N,N',N'-tetramethyl-1,8-naphthalenediamine).

Общая методика 2. Преобразование эфирного продукта в хлористоводородную сольGeneral Procedure 2. Conversion of the ether product to the hydrochloride salt

К смеси эфирного продукта в диэтиловом эфире (25 мл на г) добавили 2М HCl в диэтиловом эфире (1,5 эквивалента). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель декантировали, добавили еще диэтилового эфира и вновь декантировали растворитель. Затем оставшуюся смесь концентрировали в вакууме при 45°С и дополнительно высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 55°С в течение 18 ч до получения твердой HCl соли.To a mixture of the ether product in diethyl ether (25 ml per g) was added 2M HCl in diethyl ether (1.5 equivalents). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was decanted, more diethyl ether was added and the solvent was again decanted. The remaining mixture was then concentrated in vacuo at 45° C. and further dried in a vacuum oven at 55° C. for 18 hours to give a solid HCl salt.

Общая методика 3.General methodology 3.

В 100 мл одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и входом/выходом для азота, добавили 11 мл МТВЕ раствора, содержащего свежеприготовленный монометил-фумарил хлорид (4,9 г, 33 ммоль) и 50 мл дополнительно МТВЕ при 20°С. Полученный раствор желтого цвета охладили до <20°С на бане с ледяной водой. Затем по каплям с помощью шприца добавили спирт (33 ммоль, 1 экв.) приблизительно в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при <20°С в течение 10 мин, после истечения этого времени охлаждающую ванну убрали, позволили реакционной смеси нагреться до 20°С и перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. Завершение реакции определяли с помощью TLC через 16 ч при RT. Реакционную смесь профильтровали через среднюю пористую стеклянную воронку, чтобы собрать твердые вещества сероватого оттенка. Твердые вещества высушивали в вакуумной сушильной печи при 25°С в течение ночи с получением конечного продукта в виде HCl соли. Все спирты имеются в продаже или их можно получить, используя известные из литературы методы.To a 100 ml single-necked round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and nitrogen inlet/outlet was added 11 ml of MTBE solution containing freshly prepared monomethylfumaryl chloride (4.9 g, 33 mmol) and 50 ml of additional MTBE at 20°C. The resulting yellow solution was cooled to <20° C. in an ice water bath. Alcohol (33 mmol, 1 eq.) was then added dropwise via syringe over approximately 10 minutes. The reaction mixture was stirred at <20°C for 10 min, after this time the cooling bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to 20°C and stirred at 20°C for 16 h. Completion of the reaction was determined by TLC after 16 h at RT. The reaction mixture was filtered through a medium porous glass funnel to collect greyish solids. The solids were dried in a vacuum oven at 25° C. overnight to give the final product as the HCl salt. All alcohols are commercially available or can be prepared using methods known in the literature.

Общая методика 4. Алкилирование соответствующим алкилмезилатомGeneral procedure 4. Alkylation with the corresponding alkyl mesylate

Смесь монометил фумарата (MMF) (1,3 экв.), алкилмезилата (1 экв.) и карбоната калия (1,5 экв.) вA mixture of monomethyl fumarate (MMF) (1.3 eq.), alkyl mesylate (1 eq.) and potassium carbonate (1.5 eq.) in

- 29 040042 ацетонитриле (50 мл на г MMF) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разделили на части между этилацетатом и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и высушили органическую фазу (MgSO₄). Фильтрование и удаление растворителя под уменьшенным давлением приводило к получению сырого продукта, который дополнительно очищали в каждом случае с помощью хроматографии на силикагеле.- 29 040042 acetonitrile (50 ml per g MMF) was heated under reflux overnight. The mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and the organic phase was dried (MgSO ₄ ). Filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave a crude product which was further purified in each case by silica gel chromatography.

Общая методика 5. Алкилирование с соответствующим алкилхлоридомGeneral procedure 5. Alkylation with the appropriate alkyl chloride

Смесь монометил фумарат (MMF) (1,3 экв.), алкилхлорида (1 экв.) и карбоната калия (1,5 экв.) в ацетонитриле или диметилформамиде (50 мл на г MMF) нагревали от 20 до 65 °С в течение ночи. Смесь разделили на части между этилацетатом и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, и высушили органическую фазу (MgSO4). Фильтрование и удаление растворителя под уменьшенным давлением приводило к получению сырого продукта, который дополнительно очищали с помощью хроматографии на силикагеле.A mixture of monomethyl fumarate (MMF) (1.3 equiv.), alkyl chloride (1 equiv.) and potassium carbonate (1.5 equiv.) in acetonitrile or dimethylformamide (50 ml per g MMF) was heated from 20 to 65 °C for night. The mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and the organic phase was dried (MgSO4). Filtration and removal of the solvent under reduced pressure gave a crude product which was further purified by silica gel chromatography.

Химический анализ/МетодыChemical Analysis/Methods

Спектры ЯМР, предоставленные в описании, были получены на спектрометре Varian 400 MHz ЯМР при использовании стандартных методов, известных в данной области техники.The NMR spectra provided in the description were obtained on a Varian 400 MHz NMR spectrometer using standard methods known in the art.

ПримерыExamples

Пример 1.Example 1

(Е)-2,2'-((2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)этил)азанедиил)ацетоуксусной кислоты гидрохлорид (1)(E)-2,2'-((2-((4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl)oxy)ethyl)azanediyl)acetoacetic acid hydrochloride (1)

СО₂Н оCO ₂ H o

К раствору 2-(бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)этил-метилфумарата (2,52 г, 6,2 ммоль) в диоксане (25 мл) добавили 2М HCl в диоксане (30 мл) и перемешивали смесь в течение 90 часов. Осадок профильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 55°С в течение 18 ч с получением (Е)-2,2'-((2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)этил)азанедиил азанедиил) ацетоуксусной кислоты гидрохлорида в виде белого твердого веществаа(1,31 г, 65%).To a solution of 2-(bis(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)amino)ethyl-methyl fumarate (2.52 g, 6.2 mmol) in dioxane (25 ml) was added 2M HCl in dioxane (30 ml) and stirred the mixture for 90 hours. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether and dried in a vacuum oven at 55°C for 18 h to obtain (E)-2,2'-((2-((4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl)oxy )ethyl)azanediyl azanediyl)acetoacetic acid hydrochloride as a white solida (1.31 g, 65%).

1H ЯМР (300 MHz, MeOD): δ 6,87 (2Н, dd, J=16,1 Hz); 4,46-4.53 (2H, m); 4,09 (4H, s); 3,79 (3H, s); 3,57-3,63 (2H, m).1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 6.87 (2H, dd, J=16.1 Hz); 4.46-4.53 (2H, m); 4.09 (4H, s); 3.79 (3H, s); 3.57-3.63 (2H, m).

[M+H]+ = 290,12.[M+H]+ = 290.12.

Метил (2-(метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)этил) фумарата гидрохлорид (2)Methyl (2-(methyl(2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)ethyl) fumarate hydrochloride (2)

Метил (2-(N-метил-метилсульфонамидо)этил) фумарат 2 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: метил (2-(метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)этил) фумарат гидрохлорид (методика 2) (1,39 г, 95 %).Methyl (2-(N-methyl-methylsulfonamido)ethyl) fumarate 2 was synthesized according to general procedure 1 and converted to the HCl salt: methyl (2-(methyl(2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)ethyl) fumarate hydrochloride ( method 2) (1.39 g, 95%).

¹Н ЯМР (400 MHz, DMSO): δ 11,51 (1H, m); 6.83 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 4,48 (1H, bs); 3.24-3.90 (7Н, m); 3.07 (3Н, s); 2,78 (2Н, bs). [M+H]+ = 294,09. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.51 (1H, m); 6.83 (2H, dd, J=15.8 Hz); 4.48 (1H, bs); 3.24-3.90 (7H, m); 3.07 (3H, s); 2.78 (2H, bs). [M+H]+ = 294.09.

2-(диметиламино)пропил-метил-фумарата гидрохлорид (3)2-(dimethylamino)propyl-methyl-fumarate hydrochloride (3)

2-(диметиламино)пропил-метилфумарат 3 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 2-(диметиламино)пропил-метил-фумарат гидрохлорид (методика 2) (329 мг, 92%).2-(Dimethylamino)propyl-methyl fumarate 3 was synthesized according to General Procedure 1 and converted to the HCl salt: 2-(dimethylamino)propyl-methyl-fumarate hydrochloride (Procedure 2) (329 mg, 92%).

1Н ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 10,40 (1H, bs); 6,86 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 4.25-4.46 (2H, m); 3,71 (3Н, s); 3,34 (1H, s); 2,69 (6H, s); 1,24 (3Н, s). [M+H]+ = 216,14.1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.40 (1H, bs); 6.86 (2H, dd, J=15.8 Hz); 4.25-4.46 (2H, m); 3.71 (3H, s); 3.34 (1H, s); 2.69 (6H, s); 1.24 (3H, s). [M+H]+ = 216.14.

(Е)-2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)-N,N,N-триметилэтанаминия иодид (4)(E)-2-((4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl)oxy)-N,N,N-trimethylethanamine iodide (4)

оO

К раствору 2-(диметиламино)этилметил фумарата 19 (760 мг, 3,7 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) добавили метилиодид (246 мкл, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, при этом медленно образовался осадок. Смесь профильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушивали в вакуумной печи при 55°С в течение 18 ч с получением (Е)-2-((4-метокси-4-оксобут-2еноил)окси)-N,N,N-триметил этанаминия иодид, белого твердого вещества (1,15 г, 90%).To a solution of 2-(dimethylamino)ethylmethyl fumarate 19 (760 mg, 3.7 mmol) in diethyl ether (20 ml) was added methyl iodide (246 μl, 3.9 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours as a precipitate formed slowly. The mixture was filtered, washed with diethyl ether and dried in a vacuum oven at 55°C for 18 hours to obtain (E)-2-((4-methoxy-4-oxobut-2enoyl)oxy)-N,N,N-trimethyl ethanamine iodide, white solid (1.15 g, 90%).

- 30 040042- 30 040042

Ή ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 6,80 (2Н, dd, J=16,1 Hz); 4,56 (2H, bs); 3,66-3,75 (5H, m); 3,11 (9H, s).Ή NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.80 (2H, dd, J=16.1 Hz); 4.56 (2H, bs); 3.66-3.75 (5H, m); 3.11 (9H, s).

[M+H]+ = 216,14.[M+H]+ = 216.14.

1-(Диметиламино)пропан-2-ил метил-фумарата гидрохлорид (6)1-(Dimethylamino)propan-2-yl methyl fumarate hydrochloride (6)

оO

1-(диметиламино)пропан-2-ил метил-фумарат 6 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 1-(диметиламино)пропан-2-ил метил-фумарата гидрохлорид (методика 2) (690 мг, 72 %).1-(dimethylamino)propan-2-yl methyl fumarate 6 was synthesized according to general procedure 1 and converted to HCl salt: 1-(dimethylamino)propan-2-yl methyl fumarate hydrochloride (procedure 2) (690 mg, 72%.

1H ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 10,41 (1H, bs); 6,80 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 5,18-5,33 (1H, m); 3,20-3,55 (2H, m); 3,72 (3Н, s); 2,60-2,80 (7H, m); 1,18-1,28 (3Н, m).1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.41 (1H, bs); 6.80 (2H, dd, J=15.8 Hz); 5.18-5.33 (1H, m); 3.20-3.55 (2H, m); 3.72 (3H, s); 2.60-2.80 (7H, m); 1.18-1.28 (3H, m).

[M+H]⁺ = 216,14.[M+H] ⁺ = 216.14.

Метил (2-тиоморфолиноэтил) фумарата гидрохлорид (7)Methyl (2-thiomorpholinoethyl) fumarate hydrochloride (7)

оO

Метил (2-тиоморфолиноэтил) фумарат 7 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: метил (2-тиоморфолиноэтил) фумарата гидрохлорид (методика 2) (623 мг, 93%).Methyl (2-thiomorpholinoethyl) fumarate 7 was synthesized according to general procedure 1 and converted to HCl salt: methyl (2-thiomorpholinoethyl) fumarate hydrochloride (procedure 2) (623 mg, 93%).

1Н ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 11,03 (1H, bs); 6,83 (2Н, dd, J=15,6 Hz); 4,50 (2Н, s); 3,00-3,80 (11Н, m); 2,70-2,80 (2Н, m).1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.03 (1H, bs); 6.83 (2H, dd, J=15.6 Hz); 4.50 (2H, s); 3.00-3.80 (11H, m); 2.70-2.80 (2H, m).

[M+H]⁺= 216,14. [М+Н]⁺= 260,11.[M+H] ⁺ = 216.14. [M+H] ⁺ = 260.11.

Метил (2-(фениламино)этил)фумарата гидрохлорид (8) н 9 ЯЯЖ ^HCI Methyl (2-(phenylamino)ethyl) fumarate hydrochloride (8) n 9 RAS ^HCI

Сд оFrom to

Метил (2-(фениламино)этил) фумарат 8 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: метил (2-(фениламино)этил) фумарат гидрохлорид (методика 2) (1,80 г, количественно).Methyl (2-(phenylamino)ethyl) fumarate 8 was synthesized according to general procedure 1 and converted to HCl salt: methyl (2-(phenylamino)ethyl) fumarate hydrochloride (procedure 2) (1.80 g, quantitatively).

1H ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 6,50-6,80 (9Н, m); 4,29 (2Н, t, 4,4 Hz); 3,72 (3Н, s); 3,45 (2Н, t, J = 4,5 Hz). [M+H]⁺ = 250,13.1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.50-6.80 (9H, m); 4.29 (2H, t, 4.4 Hz); 3.72 (3H, s); 3.45 (2H, t, J = 4.5 Hz). [M+H] ⁺ = 250.13.

2-(диметиламино)-2-метилпропилметил фумарата гидрохлорид (9)2-(dimethylamino)-2-methylpropylmethyl fumarate hydrochloride (9)

I ?I?

^HCIHCI

ОABOUT

2-(диметиламино)-2-метилпропил метил фумарат 9 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 2-(диметиламино)-2-метилпропил-метил фумарата гидрохлорид (методика 2) (883 мг, 76 %).2-(dimethylamino)-2-methylpropyl methyl fumarate 9 was synthesized according to general procedure 1 and converted to HCl salt: 2-(dimethylamino)-2-methylpropyl-methyl fumarate hydrochloride (procedure 2) (883 mg, 76%) .

1H ЯМР (300 MHz, DMSO): δ 10,20 (1H, bs); 6,91 (2Н, dd, J = 15,6 Hz); 4,29 (2H, s); 3,73 (3Н, s); 2,572,80 (6H, m); 1,32 (6H, s).1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.20 (1H, bs); 6.91 (2H, dd, J = 15.6 Hz); 4.29 (2H, s); 3.73 (3H, s); 2.572.80 (6H, m); 1.32 (6H, s).

[M+H]⁺ = 230,16.[M+H] ⁺ = 230.16.

Метил (2-(метилсульфонил)этил) фумарат (10) о о оMethyl (2-(methylsulfonyl)ethyl) fumarate (10) o o o

Метил (2-(метилсульфонил)этил) фумарат 10 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 (1,01 г, 37%).Methyl (2-(methylsulfonyl)ethyl) fumarate 10 was synthesized according to General Procedure 1 (1.01 g, 37%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3): δ 6,88 (2Н, dd, J=16,0 Hz); 4,66 (2Н, t, J=5,8 Hz); 3,82 (3Н, s); 3,38 (2H, t, J=6,0 Hz); 2,99 (3H, s).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.88 (2H, dd, J=16.0 Hz); 4.66 (2H, t, J=5.8 Hz); 3.82 (3H, s); 3.38 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.99 (3H, s).

[M+H]⁺ = 236,97.[M+H] ⁺ = 236.97.

2-(1,1-Диоксидотиоморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (11)2-(1,1-Dioxidothiomorpholino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (11)

2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этилметил фумарат 11 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 2-(1,1-диоксидотиоморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (методика 2) (1,33 г, 87 %).2-(1,1-dioxidothiomorpholino)ethylmethyl fumarate 11 was synthesized according to general procedure 1 and converted to HCl salt: 2-(1,1-dioxidothiomorpholino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (procedure 2) (1.33 g, 87% ).

1Н ЯМР (400 MHz, DMSO): δ 6,79 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 4,34 (2Н, bs); 3,72 (4Н, s); 2,90-3,70 (11Н, m).1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.79 (2H, dd, J=15.8 Hz); 4.34 (2H, bs); 3.72 (4H, s); 2.90-3.70 (11H, m).

[M+H]⁺ = 292,11.[M+H] ⁺ = 292.11.

Метил (2-(метил(фенил)амино)этил) фумарат гидрохлорид (12)Methyl (2-(methyl(phenyl)amino)ethyl) fumarate hydrochloride (12)

- 31 040042- 31 040042

Метил (2-(метил(фенил)амино)этил) фумарат 12 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: метил (2-(метил(фенил)амино)этил) фумарата гидрохлорид (методикаMethyl (2-(methyl(phenyl)amino)ethyl) fumarate 12 was synthesized according to general procedure 1 and converted to HCl salt: methyl (2-(methyl(phenyl)amino)ethyl) fumarate hydrochloride (method

2) (1,76 г, 97 %).2) (1.76 g, 97%).

1H ЯМР (400 MHz, DMSO): δ 6,72-7,40 (5Н, m); 6,64 (2Н, dd, J=16,0 Hz); 4,27 (2H, s); 3,70 (5H, s); 2,97 (3H, s).1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.72-7.40 (5H, m); 6.64 (2H, dd, J=16.0 Hz); 4.27 (2H, s); 3.70 (5H, s); 2.97 (3H, s).

[M+H]+ = 264,14.[M+H]+ = 264.14.

2-(бензил(метил)амино)этилметил фумарата гидрохлорид (13) η I ?2-(benzyl(methyl)amino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (13) η I ?

HCIHCI

ОABOUT

2-(бензил(метил)амино)этилметил фумарат 13 был синтезирован в соответствии с общей методикой 1 и преобразован в HCl соль: 2-(бензил(метил)амино)этил метил фумарата гидрохлорид (методика 2) (2,70 г, 96%).2-(benzyl(methyl)amino)ethylmethyl fumarate 13 was synthesized according to General Procedure 1 and converted to the HCl salt: 2-(benzyl(methyl)amino)ethyl methyl fumarate hydrochloride (procedure 2) (2.70 g, 96 %).

1H ЯМР (400 MHz, DMSO): δ 10,65 (1H, bs); 7,39-7,60 (5Н, m); 6,82 (2Н, dd, J=15,8 Hz); 4,20-4,60 (4H, m); 3,73 (3H, s); 3,27-3,50 (2H, m); 2,69 (3H, s).1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.65 (1H, bs); 7.39-7.60 (5H, m); 6.82 (2H, dd, J=15.8 Hz); 4.20-4.60 (4H, m); 3.73 (3H, s); 3.27-3.50 (2H, m); 2.69 (3H, s).

[M+H]⁺ = 278,16.[M+H] ⁺ = 278.16.

2-(диметиламино)этилметил фумарата гидрохлорид (19)2-(dimethylamino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (19)

I 9I 9

HCI оHCI about

2-(диметиламино)этил-метил фумарата гидрохлорид 19 был синтезирован в соответствии с общей методикой 3.2-(dimethylamino)ethyl-methyl fumarate hydrochloride 19 was synthesized according to general procedure 3.

1Н ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,87 (s, m), 6,93 (d, J=15,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,53-4,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 2H), 2,77 (s, 5H),1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, m), 6.93 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=15.9 Hz, 1H ), 4.53-4.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.77 (s, 5H),

[M+H]⁺ = 201,84.[M+H] ⁺ = 201.84.

2-(диэтиламино)этилметил фумарата гидрохлорид (20) > о2-(diethylamino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (20) > o

HCIHCI

ОABOUT

2-(диэтиламино)этил-метил фумарата гидрохлорид 20 был синтезирован в соответствии с общей методикой 3.2-(diethylamino)ethyl-methyl fumarate hydrochloride 20 was synthesized according to general procedure 3.

1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, m), 6,90 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=15,9 Hz, 1H), 4,56-4,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,15 (qq, J=9,7, 5,5, 4,9 Hz, 4H), 1,24 (t, J=7,3 Hz, 6H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, m), 6.90 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=15.9 Hz, 1H ), 4.56-4.48 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.15 (qq, J=9.7.5 .5, 4.9 Hz, 4H), 1.24 (t, J=7.3 Hz, 6H).

[M+H]⁺ = 230,59.[M+H] ⁺ = 230.59.

2-(бис(2-метоксиэтил)амино)этил метил фумарат гидрохлорид (24) о ⁰ 2- (bis (2-methoxyethyl) amino) ethyl methyl fumarate hydrochloride (24) o ⁰

02-(бис(2-метоксиэтил)амино)этилметил фумарат 24 был синтезирован из 2-(бис(2-метоксиэтил)амино)этанола в соответствии с общей методикой 1.02-(bis(2-methoxyethyl)amino)ethylmethyl fumarate 24 was synthesized from 2-(bis(2-methoxyethyl)amino)ethanol according to general procedure 1.

2-(бис(2-метоксиэтил)амино)этилметил фумарат был преобразован в 2-(бис(2-метоксиэтил)амино)этил-метил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (1,00 г, 27%).2-(bis(2-methoxyethyl)amino)ethylmethyl fumarate was converted to 2-(bis(2-methoxyethyl)amino)ethyl-methyl fumarate hydrochloride according to General Procedure 2 (1.00 g, 27%).

1Н ЯМР (300 MHz, DMSO); δ 12,84 (1H, br s), 6,90 (2Н, d), 4,73 (2Н, t), 3,92 (4Н, t), 3,81 (3Н, s), 3,62 (2Н, br s), 3,51-3,36 (4Н, m), 3,34 (6Н, s).1H NMR (300 MHz, DMSO); δ 12.84 (1H, br s), 6.90 (2H, d), 4.73 (2H, t), 3.92 (4H, t), 3.81 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 3.51-3.36 (4H, m), 3.34 (6H, s).

m/z [M+H]⁺ = 290,12.m/z [M+H] ⁺ = 290.12.

(Е)-4-(2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)этил)морфолин 4-оксид (26)(E)-4-(2-((4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl)oxy)ethyl)morpholine 4-oxide (26)

К раствору метил-(2-морфолиноэтил) фумарата (1,1 г, 4,5 ммоль) [синтезированного из 4-(2хлорэтил)морфолина в соответствии с общей методикой 5] в дихлорметане добавили mхлорпербензойную кислоту (1,87г, 5,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили водой (25 мл) и промыли дихлорметаном (3 х 50 мл). Водную фазу лиофилизировали с получением (Е)-4-(2-((4-метокси-4-оксобут-2-еноил)окси)этил)морфолин 4-оксида 26 (0.19 г, 16 %).To a solution of methyl-(2-morpholinoethyl) fumarate (1.1 g, 4.5 mmol) [synthesized from 4-(2-chloroethyl)morpholine according to General Procedure 5] in dichloromethane was added m-chloroperbenzoic acid (1.87 g, 5.4 mmol) and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (25 ml) and washed with dichloromethane (3 x 50 ml). The aqueous phase was lyophilized to obtain (E)-4-(2-((4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl)oxy)ethyl)morpholine 4-oxide 26 (0.19 g, 16%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃): 6,87 (1H, d), 6,81 (1H, d), 4,92-4,88 (2Н, М), 4,44 (2Н, t), 3,78-3,73 (2Н, m), 3,54-3,48 (2Н, m), 3,34 (2Н, t), 3,15 (2Н, d).1 H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): 6.87 (1H, d), 6.81 (1H, d), 4.92-4.88 (2H, M), 4.44 (2H, t), 3.78-3.73(2H, m), 3.54-3.48(2H, m), 3.34(2H, t), 3.15(2H, d).

m/z [M+H]⁺ = 260,2m/z [M+H] ⁺ = 260.2

2-(3,5-Диоксоморфолино)этилметил фумарат (27)2-(3,5-Dioxomorpholino)ethylmethyl fumarate (27)

- 32 040042- 32 040042

К раствору дигликолевого ангидрида (2,0г, 17 ммоль) в пиридине (10 мл) добавили этаноламин (2,1г, 34 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удалили в вакууме, и остаток нагревали при 180°С в течение 2 ч, а затем при 220°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охладили, а остаток очистили на силикагеле, элюируя дихлорметан/этилацетатом (4:1) с получением 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3,5-диона (1,05г, 38%).To a solution of diglycolic anhydride (2.0 g, 17 mmol) in pyridine (10 ml) was added ethanolamine (2.1 g, 34 mmol) and heated at reflux for 2 h. The volatiles were removed in vacuo and the residue was heated at 180° C for 2 h and then at 220°C for 90 min. The reaction mixture was cooled and the residue was purified on silica gel eluting with dichloromethane/ethyl acetate (4:1) to give 4-(2-hydroxyethyl)morpholine-3,5-dione (1.05g, 38%).

¹Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 4,39 (4Н, s), 4,02 (2Н, t), 3,80 (2Н, t). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ); 4.39 (4H, s), 4.02 (2H, t), 3.80 (2H, t).

2-(3,5-диоксоморфолино)этилметил фумарат 27 был синтезирован из 4-(2-гидроксиэтил)морфолин3,5-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,82 г, 96%).2-(3,5-dioxomorpholino)ethylmethyl fumarate 27 was synthesized from 4-(2-hydroxyethyl)morpholine3,5-dione according to general procedure 1 (0.82 g, 96%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3); 6,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,39-4,43 (6Н, m), 4,12 (2Н, t), 3,79 (3Н, s).1H NMR (300 MHz, CDCI3); 6.83(1H, d), 6.75(1H, d), 4.39-4.43(6H, m), 4.12(2H, t), 3.79(3H, s).

2-(2,2-диметилморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (28)2-(2,2-dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (28)

К раствору 2,2-диметилморфолина (1,0 г, 8,7 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавили хлорацетальдегид (50% в воде, 1,65 мл, 13,0 ммоль), а затем натрий триацетоксиборогидрид (2,8г, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, разбавили 1М водным гидроксидом натрия (40 мл) и отделили органическую фазу. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 х 30 мл), а органические фазы объединили. После высушивания над MgSO₄ летучие вещества удалили в вакууме, получив 4-(2хлорэтил)-2,2-диметилморфолин (1,45 г, 94%).To a solution of 2,2-dimethylmorpholine (1.0 g, 8.7 mmol) in dichloromethane (35 ml) was added chloroacetaldehyde (50% in water, 1.65 ml, 13.0 mmol) followed by sodium triacetoxyborohydride (2. 8 g, 13.0 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min, diluted with 1M aqueous sodium hydroxide (40 ml) and the organic phase separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 30 ml) and the organic phases were combined. After drying over MgSO ₄ the volatiles were removed in vacuo to give 4-(2chloroethyl)-2,2-dimethylmorpholine (1.45 g, 94%).

’H ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 3,73 (2Н, dd), 3,55 (2Н, t), 2,64 (2Н, t), 2,43 (2Н, dd), 2,25 (2Н, s), 1,24 (6Н, s).'H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ); 3.73(2H, dd), 3.55(2H, t), 2.64(2H, t), 2.43(2H, dd), 2.25(2H, s), 1.24(6H , s).

2-(2,2-диметилморфолино)этилметил фумарат 28 был синтезирован из 4-(2-хлорэтил)-2,2диметилморфолина в соответствии с общей методикой 5 (0,71 г, 93%).2-(2,2-dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate 28 was synthesized from 4-(2-chloroethyl)-2,2dimethylmorpholine according to general procedure 5 (0.71 g, 93%).

4-(2-хлорэтил)-2,2-диметилморфолин был преобразован в 4-(2-хлорэтил)-2,2-диметилморфолин гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,69 г, 87%).4-(2-Chloroethyl)-2,2-dimethylmorpholine was converted to 4-(2-chloroethyl)-2,2-dimethylmorpholine hydrochloride according to General Procedure 2 (0.69 g, 87%).

’Н ЯМР (300 MHz, CDCI3); 6,85 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,52-4,47 (2Н, m), 3,93-3,85 (2Н, m), 3,70 (3Н, s), 3,48-3,43 (2Н, m), 3,32-3,00 (4Н, m), 1,24 (6Н, s).'H NMR (300 MHz, CDCI3); 6.85(1H, d), 6.77(1H, d), 4.52-4.47(2H, m), 3.93-3.85(2H, m), 3.70(3H, s), 3.48-3.43(2H, m), 3.32-3.00(4H, m), 1.24(6H, s).

m/z [M+H]+ = 272,2m/z [M+H]+ = 272.2

2-(2,6-диметилморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (29)2-(2,6-dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (29)

К раствору 2,6-диметилморфолина (1,0 г, 9,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавили хлорацетальдегид (50% в воде, 1,02 мл, 13,5 ммоль) и уксусную кислоту (0,75 мл, 13,5 ммоль), а затем триацетоксиборогидрид натрия (2,8г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, разбавили дихлорметаном (20 мл) и промыли насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (30 мл). Органическую фазу отделили, высушили над (MgSO₄), летучие вещества удалили в вакууме. Остаток дополнительно очистили с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя гептаны/этилацетат (1:1) с получением 4(2-хлорэтил)-2,6-диметилморфолин (0,44 г, 30%).To a solution of 2,6-dimethylmorpholine (1.0 g, 9.0 mmol) in dichloromethane (40 ml) was added chloroacetaldehyde (50% in water, 1.02 ml, 13.5 mmol) and acetic acid (0.75 ml , 13.5 mmol) followed by sodium triacetoxyborohydride (2.8 g, 13.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 4 hours, diluted with dichloromethane (20 ml) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 ml). The organic phase was separated, dried over (MgSO ₄ ), the volatiles were removed in vacuo. The residue was further purified by silica gel chromatography eluting with heptanes/ethyl acetate (1:1) to give 4(2-chloroethyl)-2,6-dimethylmorpholine (0.44 g, 30%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3); 3,75-3,62 (2Н, m), 3,58 (2Н, t), 2,65-2,79 (4Н, m), 1,83 (2H,t), 1,15 (6H,d).1H NMR (300 MHz, CDCI3); 3.75-3.62 (2H, m), 3.58 (2H, t), 2.65-2.79 (4H, m), 1.83 (2H, t), 1.15 (6H, d).

2-(2,6-диметил-морфолино)этилметил фумарат 29 был синтезирован из 4-(2-хлорэтил)-2,6диметилморфолина в соответствии с общей методикой 5 (0,54 г, 71%).2-(2,6-dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate 29 was synthesized from 4-(2-chloroethyl)-2,6dimethylmorpholine according to general procedure 5 (0.54 g, 71%).

2-(2,6-диметилморфолино)этилметил фумарат был преобразован в 2-(2,6-диметилморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,19 г, 64%).2-(2,6-Dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate was converted to 2-(2,6-dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate hydrochloride according to General Procedure 2 (0.19 g, 64%).

1H ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 6,83 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,47-4,43 (2Н, m), 3,93-3,82 (2Н, m), 3,67 (3Н, s), 3,46-3,40 (2Н, m), 2,72 (2Н, t), 1,10 (6Н, d). m/z [M+H]⁺ = 272,21H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ); 6.83(1H, d), 6.75(1H, d), 4.47-4.43(2H, m), 3.93-3.82(2H, m), 3.67(3H, s), 3.46-3.40(2H, m), 2.72(2H, t), 1.10(6H, d). m/z [M+H] ⁺ = 272.2

Метил (2-(3-оксоморфолино)этил) фумарат (30)Methyl (2-(3-oxomorpholino)ethyl) fumarate (30)

- 33 040042- 33 040042

Смесь трет-бутоксида калия (5,9 г, 52,3 ммоль) и толуола (50 мл) нагревали при 75°С в течение 30 мин, а затем добавили диэтаноламин (5,0 г, 47,6 ммоль). Реакционную смесь дополнительно нагревали 30 мин, а затем добавили метилхлорацетат (4,4 мл, 50,0 ммоль). После 2 ч дополнительного нагревания реакционную смесь разбавили метанолом (21 мл) и охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь профильтровали, промыли толуолом и выпарили маточный раствор. Остаток дополнительно очистили с помощью колоночной флэШ-хроматографии на силикагеле, получив 4-(2гидроксиэтил)морфолин-3-он (0,65 г, 9%).A mixture of potassium tert-butoxide (5.9 g, 52.3 mmol) and toluene (50 ml) was heated at 75° C. for 30 minutes and then diethanolamine (5.0 g, 47.6 mmol) was added. The reaction mixture was heated an additional 30 minutes and then methyl chloroacetate (4.4 ml, 50.0 mmol) was added. After 2 h additional heating, the reaction mixture was diluted with methanol (21 ml) and cooled to room temperature. The reaction mixture was filtered, washed with toluene and the mother liquor was evaporated. The residue was further purified by flash silica gel column chromatography to give 4-(2hydroxyethyl)morpholin-3-one (0.65 g, 9%).

¹H ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 4,19 (2Н, s), 3,89 (2Н, t), 3,81 (2Н, t), 3,57 (2Н, t), 3,48 (2Н, t), 2,89 (1H, s). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ); 4.19(2H, s), 3.89(2H, t), 3.81(2H, t), 3.57(2H, t), 3.48(2H, t), 2.89(1H , s).

о о ⁰ o o ⁰

Метил-(2-(3-оксоморфолино)этил) фумарат 30 был синтезирован из 4-(2-гидроксиэтил)морфолин-3 она в соответствии с общей методикой 1 (0,71 г, 62%).Methyl-(2-(3-oxomorpholino)ethyl) fumarate 30 was synthesized from 4-(2-hydroxyethyl)morpholin-3one according to general procedure 1 (0.71 g, 62%).

¹H ЯМР (300 MHz, DMSO); 6,72 (2Н, s), 4,28 (2Н, t), 3,98 (2Н, s), 3,77 (2Н, t), 3,71 (3Н, t), 3,59 (2Н, t), 3,38 (2Н, t). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO); 6.72(2H, s), 4.28(2H, t), 3.98(2H, s), 3.77(2H, t), 3.71(3H, t), 3.59(2H , t), 3.38 (2H, t).

m/z [M+H]+ = 258,1m/z [M+H]+ = 258.1

Метил (2-(2-оксоморфолино)этил) фумарата гидрохлорид (31)Methyl (2-(2-oxomorpholino)ethyl) fumarate hydrochloride (31)

Метил (2-(2-оксоморфолино)этил) фумарат 31 был синтезирован из 4-(2-гидроксиэтил)морфолин 2-она в соответствии с общей методикой 1 (0,53 г, 34%).Methyl (2-(2-oxomorpholino)ethyl) fumarate 31 was synthesized from 4-(2-hydroxyethyl)morpholine 2-one according to general procedure 1 (0.53 g, 34%).

Метил (2-(2-оксоморфолино)этил) фумарат был преобразован в метил (2-(2-оксоморфолино)этил) фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,20 г, 34%).Methyl (2-(2-oxomorpholino)ethyl) fumarate was converted to methyl (2-(2-oxomorpholino)ethyl) fumarate hydrochloride according to General Procedure 2 (0.20 g, 34%).

¹Н ЯМР (300 MHz, DMSO); 3,75 (2Н, s), 4,29-4,23 (4Н, m), 3,71 (3Н, s), 3,34 (2Н, s), 2,73 (2Н, t), 2,68 (2Н, t). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO); 3.75(2H, s), 4.29-4.23(4H, m), 3.71(3H, s), 3.34(2H, s), 2.73(2H, t), 2 .68 (2H, t).

m/z [M+H]⁺ = 258,15m/z [M+H] ⁺ = 258.15

2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарата гидрохлорид (32)2-(8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)ethylmethyl fumarate hydrochloride (32)

2-(8-Окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарат 32 был синтезирован из 3-(2хлорэтил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана в соответствии с общей методикой 5 (0,25 г, 50%).2-(8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)ethylmethyl fumarate 32 was synthesized from 3-(2chloroethyl)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane according to the general method 5 (0.25 g, 50%).

2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарат был преобразован в 2-(8-окса-3азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этилметил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,20 г, 73%).2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)ethylmethyl fumarate was converted to 2-(8-oxa-3azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)ethylmethyl fumarate hydrochloride according to with General Method 2 (0.20 g, 73%).

¹Н ЯМР (300 MHz, D2O); 6,82 (1H, d), 6,75 (1H, d), 4,52-4,42 (4Н, m), 3,69 (3Н, s), 3,45-3,37 (4Н, m), 3,26-3,19 (2Н, m), 2,10-1,85 (4Н, m). ¹ H NMR (300 MHz, D2O); 6.82(1H, d), 6.75(1H, d), 4.52-4.42(4H, m), 3.69(3H, s), 3.45-3.37(4H, m), 3.26-3.19 (2H, m), 2.10-1.85 (4H, m).

m/z [M+H]⁺ = 270,0m/z [M+H] ⁺ =270.0

2-(2-((Диметиламино)метил)морфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (33)2-(2-((Dimethylamino)methyl)morpholino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (33)

2-(2-((Диметиламино)метил)морфолино)этилметил фумарат 33 был синтезирован из 1-(4-(2хлорэтил)морфолин-2-ил)-К,Н-диметилметанамина в соответствии с общей методикой 5 (0,17 г, 16%).2-(2-((Dimethylamino)methyl)morpholino)ethylmethyl fumarate 33 was synthesized from 1-(4-(2chloroethyl)morpholin-2-yl)-K,H-dimethylmethanamine according to General Method 5 (0.17 g , 16%).

2-(2-((Диметиламино)метил)морфолино)этилметил фумарат был преобразован в 2-(2((диметиламино)метил)морфолино)этилметил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,17 г, 95%).2-(2-((Dimethylamino)methyl)morpholino)ethylmethyl fumarate was converted to 2-(2((dimethylamino)methyl)morpholino)ethylmethyl fumarate hydrochloride according to General Procedure 2 (0.17 g, 95%).

¹Н ЯМР (300 MHz, D2O); 6,84 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,50-4,45 (2Н, m), 4,21-4,06 (2Н, m), 3,87-3,77 (1H, m), 3,68 (3Н, s), 3,56-3,47 (2Н, m), 3,25-3,09 (3Н, m), 2,94 (1H, dd), 2,81 (6Н, bs). ¹ H NMR (300 MHz, D2O); 6.84 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.50-4.45 (2H, m), 4.21-4.06 (2H, m), 3.87-3, 77 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.56-3.47 (2H, m), 3.25-3.09 (3H, m), 2.94 (1H, dd) , 2.81 (6H, bs).

m/z [M+H]⁺ = 301,2m/z [M+H] ⁺ = 301.2

2-((3S,5S)-3,5-Диметилморфолино)этилметил фумарата гидрохлорид (34) O HCl ⁰ 2-((3S,5S)-3,5-Dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate hydrochloride (34) O HCl ⁰

2-((3S,5S)-3,5-Диметилморфолино)этилметил фумарат 34 был синтезирован из (3S,5S)-4-(2хлорэтил)-3,5-диметилморфолина в соответствии с общей методикой 5 (0,11 г, 25%).2-((3S,5S)-3,5-Dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate 34 was synthesized from (3S,5S)-4-(2chloroethyl)-3,5-dimethylmorpholine according to general procedure 5 (0.11 g, 25%).

2-((3S,5S)-3,5-Диметuлморфолино)этuлметил фумарат был преобразован в 2-((3S,5S)-3,5диметилморфолино)этил-метил фумарата гидрохлорид в соответствии с общей методикой 2 (0,08 г,2-((3S,5S)-3,5-Dimethylmorpholino)ethylmethyl fumarate was converted to 2-((3S,5S)-3,5dimethylmorpholino)ethyl-methyl fumarate hydrochloride according to General Procedure 2 (0.08 g,

- 34 040042- 34 040042

68%).68%).

1H ЯМР (300 MHz, D2O); 7,15-7,00 (2Н, m), 4,77-4,70 (2Н, m), 4,20-4,08 (2Н, m), 4,01-3,85 (8Н, m), 3,68-3,58 (1H, m).1H NMR (300 MHz, D2O); 7.15-7.00(2H, m), 4.77-4.70(2H, m), 4.20-4.08(2H, m), 4.01-3.85(8H, m ), 3.68-3.58 (1H, m).

m/z [M+H]⁺ = 272,3m/z [M+H] ⁺ = 272.3

2-(2,5-Диоксоморфолино)этилметил фумарат (35)2-(2,5-Dioxomorpholino)ethylmethyl fumarate (35)

2-(2,5-Диоксоморфолино)этилметил фумарат 35 был синтезирован из 4-(2-гидроксиэтил)морфолин2,5-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,27г, 65%).2-(2,5-Dioxomorpholino)ethylmethyl fumarate 35 was synthesized from 4-(2-hydroxyethyl)morpholine2,5-dione according to general procedure 1 (0.27g, 65%).

1H ЯМР (300 MHz, DMSO); 6,75 (1H, d), 6,71 (1H, d), 4,72 (2Н, s), 4,30 (2Н, s), 4,26 (2Н, t), 3,72 (3Н, s), 3,60 (2Н, t).1H NMR (300 MHz, DMSO); 6.75(1H, d), 6.71(1H, d), 4.72(2H, s), 4.30(2H, s), 4.26(2H, t), 3.72(3H , s), 3.60 (2H, t).

m/z [M+H]+ = 272,2m/z [M+H]+ = 272.2

Метил-проп-2-ин-1-ил фумарат (131)Methyl prop-2-yn-1-yl fumarate (131)

Метил проп-2-ин-1-ил фумарат 131 был синтезирован из пропаргилового спирта в соответствии с общей методикой 1 (0,51 г, 68%).Methyl prop-2-yn-1-yl fumarate 131 was synthesized from propargyl alcohol according to General Procedure 1 (0.51 g, 68%).

1H ЯМР (300 MHz, DMSO); 6,85-6,70 (2Н, m), 4,81 (2Н, d), 3,72 (3Н, s), 3,60 (1H, t).1H NMR (300 MHz, DMSO); 6.85-6.70(2H, m), 4.81(2H, d), 3.72(3H, s), 3.60(1H, t).

4-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)бутилметил фумарат (132)4-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)butylmethyl fumarate (132)

4-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)бутил метил фумарат 132 был синтезирован из 1-(4гидроксибутил)пирролидине-2,5-дион в соответствии с общей методикой 1 (0,77 г, 79%).4-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)butyl methyl fumarate 132 was synthesized from 1-(4hydroxybutyl)pyrrolidine-2,5-dione according to General Procedure 1 (0.77 g, 79%).

1Н ЯМР (300 MHz, MeOD); 6,81-6,79 (2Н, m), 4,20 (2Н, t), 3,78 (3Н, s), 3,50 (2Н, t), 2,67 (4Н, s), 1,711,62 (4Н, m).1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.81-6.79(2H, m), 4.20(2H, t), 3.78(3H, s), 3.50(2H, t), 2.67(4H, s), 1.711 .62 (4H, m).

m/z [M+H]⁺ = 284,2m/z [M+H] ⁺ = 284.2

3-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)пропилметил фумарат (133)3-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)propylmethyl fumarate (133)

3-(2,5-Диоксопирролидин-1-ил)пропил-метил фумарат 133 был синтезирован из 1-(3гидроксипропил)пирролидин-2,5-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,64 г, 69%).3-(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)propylmethyl fumarate 133 was synthesized from 1-(3hydroxypropyl)pyrrolidin-2,5-dione according to General Procedure 1 (0.64 g, 69%).

1H ЯМР (300 MHz, MeOD); 6,82 (2Н, s), 4,17 (2Н, t), 3,79 (3Н, s), 3,59 (2Н, t), 2,67 (4Н, s), 1,95 (2Н, dt). m/z [M+H]⁺ = 270,21H NMR (300 MHz, MeOD); 6.82(2H, s), 4.17(2H, t), 3.79(3H, s), 3.59(2H, t), 2.67(4H, s), 1.95(2H ,dt). m/z [M+H] ⁺ = 270.2

Метил (2-(2-оксооксазолидин-3-ил)этил) фумарат (39)Methyl (2-(2-oxooxazolidin-3-yl)ethyl) fumarate (39)

Метил (2-(2-оксооксазолидин-3-ил)этил) фумарат 39 был синтезирован из 3-(2гидроксиэтил)оксазолидин-2-она в соответствии с общей методикой 1 (0,77 г, 92%).Methyl (2-(2-oxooxazolidin-3-yl)ethyl) fumarate 39 was synthesized from 3-(2hydroxyethyl)oxazolidin-2-one according to general procedure 1 (0.77 g, 92%).

1Н ЯМР (300 MHz, MeOD); 6,82 (2Н, s), 4,39-4,30 (4Н, m), 3,78 (3Н, s), 3,72-3,67 (2Н, m), 3,58-3,54 (2Н, m).1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.82(2H, s), 4.39-4.30(4H, m), 3.78(3H, s), 3.72-3.67(2H, m), 3.58-3, 54 (2H, m).

m/z [M+H]⁺ = 244,2m/z [M+H] ⁺ = 244.2

2-(4,4-Диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этилметил фумарат (42)2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylmethyl fumarate (42)

2-(4,4-Диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)этилметил фумарат 42 был синтезирован из 3-(2гидроксиэтил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона в соответствии с общей методикой 1 (0,33 г, 33%).2-(4,4-Dimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)ethylmethyl fumarate 42 was synthesized from 3-(2hydroxyethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dione according to general procedure 1 (0 .33 g, 33%).

1H ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 6,82 (2Н, s), 5,50 (NH), 4,40 (2Н, t), 3,86-3,76 (5Н, m), 1,43 (6Н, s).1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ); 6.82(2H, s), 5.50(NH), 4.40(2H, t), 3.86-3.76(5H, m), 1.43(6H, s).

m/z [M+H]+ = 285,2m/z [M+H]+ = 285.2

Метил (2-(N-пропионилпропионамидо)этил) фумарат (42)Methyl (2-(N-propionylpropionamido)ethyl) fumarate (42)

- 35 040042- 35 040042

Метил-(2-пропионамидоэтил) фумарат 41 был синтезирован из N-(2-гидроксиэтил)пропионамида в соответствии с общей методикой 1 (1,7 г, 96%).Methyl-(2-propionamidoethyl) fumarate 41 was synthesized from N-(2-hydroxyethyl)propionamide according to general procedure 1 (1.7 g, 96%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃); 6,87 (2Н, s), 4,29 (2Н, t), 3,81 (3Н, s), 3,58 (2Н, q), 2,21 (2H,q), 1,15 (3H,t).1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ); 6.87 (2H, s), 4.29 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.58 (2H, q), 2.21 (2H, q), 1.15 (3H ,t).

Смесь метил (2-пропионамидоэтил) фумарата (1,7 г, 7,4 ммоль), пропионового ангидрида (36 мл) и пропионата натрия (1,0 г, 10,4 ммоль) нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили, концентрировали до 1/3 объема, а затем загрузили на колонку и элюировали 0-20% этилацетат/дихлорметаном. Продукты, содержащие фракции объединили, выпарили и повторно очистили с помощью флэШ-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% этилацетат/гептаны с получением метил (2-(N-пропионилпропионамидо)этил) фумарата 42 (0,18 г, 21%).A mixture of methyl (2-propionamidoethyl) fumarate (1.7 g, 7.4 mmol), propionic anhydride (36 ml) and sodium propionate (1.0 g, 10.4 mmol) was heated at 150°C for 16 h. The reaction mixture was cooled, concentrated to 1/3 volume, and then loaded onto a column and eluted with 0-20% ethyl acetate/dichloromethane. Products containing fractions were combined, evaporated and repurified by silica gel flash chromatography eluting with 10-50% ethyl acetate/heptanes to give methyl (2-(N-propionylpropionamido)ethyl) fumarate 42 (0.18 g, 21%) .

1H ЯМР (300 MHz, CDCl3); 6,83-6,82 (2Н, m), 4,34 (2Н, t), 4,01 (2Н, t), 3,81 (3Н, s), 2,75 (4H,q), 1,16 (6Н, t).1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83-6.82 (2H, m), 4.34 (2H, t), 4.01 (2H, t), 3.81 (3H, s), 2.75 (4H, q), 1 .16 (6H, t).

2-ацетамидоэтилметил фумарат (43)2-acetamidoethylmethyl fumarate (43)

2-Ацетамидоэтилметил фумарат был синтезирован из N-(2-гидроксиэтил)ацетамида 43 в соответствии с общей методикой 1 (0,23 г, 70%).2-Acetamidoethylmethyl fumarate was synthesized from N-(2-hydroxyethyl)acetamide 43 according to General Procedure 1 (0.23 g, 70%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCl3); 6,87 (2Н, s), 5,80 (NH), 4,29 (2Н, t), 3,81 (3Н, s), 3,57 (2Н, q), 2,00 (3Н, s). m/z [M+H]⁺ = 216,141H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (2H, s), 5.80 (NH), 4.29 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.57 (2H, q), 2.00 (3H, s ). m/z [M+H] ⁺ = 216.14

2-(N-Ацетилацетамидо)этилметил фумарат (44)2-(N-Acetylacetamido)ethylmethyl fumarate (44)

Смесь 2-ацетамидоэтилметил фумарат (0,62 г, 2,9 ммоль), уксусный ангидрид (15 мл) и ацетат натрия (0,33 г, 4,0 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь выпарили, а остаток суспендировали в дихлорметане.A mixture of 2-acetamidoethylmethyl fumarate (0.62 g, 2.9 mmol), acetic anhydride (15 ml) and sodium acetate (0.33 g, 4.0 mmol) was heated at reflux for 20 h. The reaction mixture was evaporated, and the residue was suspended in dichloromethane.

Супернатант загрузили на колонку и элюировали 0-205 этилацетатом/дихлорметаном с получением 2-(N-ацетилацетамидо)этилметил фумарата 44 (0,36 г, 48%).The supernatant was loaded onto a column and eluted with 0-205 ethyl acetate/dichloromethane to give 2-(N-acetylacetamido)ethylmethyl fumarate 44 (0.36 g, 48%).

1Н ЯМР (300 MHz, CDCl3); 6,87 (1H, d), 6,82 (1H, d), 4,36 (2H,d), 4,00 (2Н, d), 3,81 (3Н, s), 2,44 (3Н, s).1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.36 (2H, d), 4.00 (2H, d), 3.81 (3H, s), 2.44 (3H , s).

2-(2,5-Диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)этилметил фумарат (55)2-(2,5-Dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethylmethyl fumarate (55)

К суспензии монометил фумарата (MMF) (1,0 эквивалент) в дихлорметане (11 мл на г MMF) добавили диизопропилэтиламин (3 экв.), нужный спирт (1,02 экв.) и N,N,N',N'-тетраметил-О-(1Hбензотриазол-1-ил)уроний тетрафторборат (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1-18 ч при <10°С. Реакционную смесь гасили 1М хлористоводородной кислотой (0,6 мл/мл DCM). Органический слой промыли 10% (вес./вес.) водным раствором бикарбоната натрия (0,6 мл/мл DCM), а затем 37% (вес/вес) раствором хлорида натрия (0,6 мл/мл DCM). Органический слой высушили над сульфатом натрия, профильтровали, чтобы удалить высушивающее вещество, затем раствор поместили на силикагелевую пробку (-6 г силикагеля/г MMF) и промывали пробку DCM до тех пор, пока продукт больше не элюировался. -80% DCM удалили под уменьшенным давлением при 30°С, после этого добавили 25 мл МТВЕ/г MMF и дополнительно концентрировали раствор при 30°С до того, как оставалось -10 мл/г MMF. Полученную суспензию охлаждали до 5°С по меньшей мере в течение 1 ч и затем полученные твердые вещества собрали фильтрованием с получением искомого MMF эфира пролекарства (2,4 г, 67%).To a suspension of monomethyl fumarate (MMF) (1.0 eq.) in dichloromethane (11 ml per g MMF) was added diisopropylethylamine (3 eq.), desired alcohol (1.02 eq.) and N,N,N',N'- tetramethyl-O-(1Hbenzotriazol-1-yl)uronium tetrafluoroborate (1.5 eq.). The reaction mixture was stirred for 1-18 h at <10°C. The reaction mixture was quenched with 1M hydrochloric acid (0.6 ml/ml DCM). The organic layer was washed with 10% (w/w) aqueous sodium bicarbonate solution (0.6 ml/ml DCM) followed by 37% (w/w) sodium chloride solution (0.6 ml/ml DCM). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered to remove the drying agent, then the solution was placed on a silica plug (-6 g silica/g MMF) and the plug washed with DCM until no more product eluted. -80% DCM was removed under reduced pressure at 30°C, after which 25 ml MTBE/g MMF was added and the solution was further concentrated at 30°C until -10 ml/g MMF remained. The resulting suspension was cooled to 5°C for at least 1 hour and then the resulting solids were collected by filtration to obtain the desired MMF prodrug ester (2.4 g, 67%).

1H ЯМР (400 MHz, хлороформ-d) δ 6,82 (d, J=2,8 Hz, 2H), 6,74 (s, 2H), 4,36 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,86 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.82 (d, J=2.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.36 (t, J=5.3 Hz, 2H ), 3.86 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).

m/z [M+H]+ = 254,2.m/z [M+H]+ = 254.2.

Эталонное соединение А.Reference connection A.

2-(диэтиламино)-2-оксоэтилметил фумарат2-(diethylamino)-2-oxoethylmethyl fumarate

2-(диэтиламино)-2-оксоэтилметил фумарат был синтезирован в соответствии с общей методикой 3 и соответствовал опубликованным данным в патенте США № 8148414.2-(Diethylamino)-2-oxoethylmethyl fumarate was synthesized according to General Method 3 and was consistent with published data in US Pat. No. 8,148,414.

- 36 040042- 36 040042

Пример 2. Химическая стабильность в воде некоторых соединенийExample 2 Chemical Stability in Water of Certain Compounds

Приготовили стоковые растворы соединений в ацетонитриле или ацетонитриле/метаноле 20 мг/мл и 20 мкл, добавили в 3 мл фосфатного буфера (100 мМ) и инкубировали при 37°С. Аликвоты (50 мкл) отбирали в разные временные точки и разбавили в 20 раз формиатом аммония (рН 3,5)/ацетонитрилом. Разбавленные образцы анализировали с помощью HPLC. Площади пика, соответствующие соединениям нанесли на график в зависимости от времени, и данные приводили в соответствие с моноэкспоненциальным распадом первого порядка и определяли константу скорости и период полувыведения (табл. 3). В некоторых случаях, когда период полувыведения является слишком длинным (>360 мин), вычисленное значение периода полувыведения указано с использованием начального уклона при низкой конверсии (<10%).Prepared stock solutions of compounds in acetonitrile or acetonitrile/methanol 20 mg/ml and 20 μl, added to 3 ml of phosphate buffer (100 mm) and incubated at 37°C. Aliquots (50 μl) were taken at different time points and diluted 20-fold with ammonium formate (pH 3.5)/acetonitrile. Diluted samples were analyzed by HPLC. The peak areas corresponding to the compounds were plotted against time, and the data were adjusted to a first order monoexponential decay and the rate constant and half-life were determined (Table 3). In some cases where the half-life is too long (>360 min), the calculated half-life is indicated using an initial slope at low conversion (<10%).

Таблица 3Table 3

Соединение Compound pH 8 (t ’А, мин) pH 8 (t 'A, min) 1 1 15 15 4 4 45 45 6 6 2,0 2.0 7 7 26,0 26.0 8 8 36,0 36.0 9 9 7,0 7.0 10 10 67,0 67.0 И AND >240 >240 12 12 396 396 19 19 6,0 6.0 20 20 5,0 5.0 Эталонное соединение А Reference connection A 120 120

Стоковые растворы соединений в ацетонитриле или ацетонитриле/МеОН были приготовлены в концентрации 0,05М. Аликвоту 0,010 мл стокового раствора добавляли в 1 мл 50 мМ фосфатного буфера рН 8 и инкубировали при 37°С. Как правило, аликвоты (0,010 мл) отбирали в разные временные точки и немедленно инжектировали в HPLC с использованием УФ-детектирования (211 нм). Соответствующие соединениям площади пика нанесли на график в зависимости от времени, данные привели в соответствие с моноэкспоненциальным распадом первого порядка, константу скорости и период полувыведения опре деляли из уклона (табл. 4).Stock solutions of compounds in acetonitrile or acetonitrile/MeOH were prepared at a concentration of 0.05M. An aliquot of 0.010 ml of the stock solution was added to 1 ml of 50 mM phosphate buffer pH 8 and incubated at 37°C. Typically, aliquots (0.010 ml) were taken at different time points and immediately injected into HPLC using UV detection (211 nm). The peak areas corresponding to the compounds were plotted against time, the data were adjusted to a first order monoexponential decay, and the rate constant and half-life were determined from the slope (Table 4).

Таблица 4Table 4

Соединение Compound pH 8 (t %, мин) pH 8 (t%, min) 1 1 15 15 4 4 30 thirty

- 37 040042- 37 040042

Пример 3. Оценка химической стабильности в воде с помощью ЯМРExample 3 Evaluation of Chemical Stability in Water by NMR

Химический гидролиз сопровождался растворением сложного эфира в забуференном фосфатом D2O (pH 7,9) в ЯМР трубке, при нагревании ЯМР трубки до 37°С, проводили периодическую регистрацию спектров. Эти различные виды, образующиеся при гидролизе диэфиров, регистрировались в течение некоторого времени (см. фиг. 1-5).Chemical hydrolysis was accompanied by the dissolution of the ester in phosphate buffered D2O (pH 7.9) in an NMR tube, while heating the NMR tube to 37°C, periodic recording of the spectra was performed. These various species formed from the hydrolysis of diesters have been recorded for some time (see FIGS. 1-5).

Пример 4. Доставка MMF у крыс после перорального введения пролекарств.Example 4 MMF delivery in rats after oral administration of prodrugs.

Крыс преобретали коммерческим путем и предварительно вставляли канюлю в их яремную вену. Животные были в сознании во время эксперимента. Животных не кормили в течение ночи и в течение 4 часов после дозирования пролекарства.Rats were purchased commercially and pre-cannulated in their jugular vein. The animals were conscious during the experiment. Animals were not fed overnight and for 4 hours after prodrug dosing.

Образцы крови (0,25 мл/образец) собирали у всех животных в разные моменты времени вплоть до 24 часов после дозирования в пробирки, содержащие фторид натрия/натрий EDTA. Для получения плазмы образцы центрифугировали. Образцы плазмы переносили в простые пробирки и хранили при температуре -70°С или ниже до проведения анализа.Blood samples (0.25 ml/sample) were collected from all animals at various time points up to 24 hours after dosing into tubes containing sodium fluoride/sodium EDTA. Samples were centrifuged to obtain plasma. Plasma samples were transferred to plain tubes and stored at -70°C or below until analysis.

Чтобы приготовить аналитические стандарты 20 мкл стандартной крысиной плазмы гасили 60 мкл внутреннего стандарта. Пробирки с образцами откручивали на вортексе в течение, по меньшей мере, 1 мин и затем центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин. Затем 50 мкл супернатанта перенесли в 96-луночные платы, содержащие 100 мкл воды для исследования с помощью LC-MS-MS.To prepare analytical standards, 20 µl of standard rat plasma was quenched with 60 µl of internal standard. The sample tubes were vortexed for at least 1 min and then centrifuged at 3000 rpm for 10 min. Then 50 µl of the supernatant was transferred to 96-well plates containing 100 µl of water for LC-MS-MS analysis.

LC-MS/MS анализ проводили с помощью прибора API 4000, снабженного HPLC и автоматическим дозатором. Использовали следующие условия для HPLC колонки: HPLC колонка: Waters Atlantis T3; скорость потока 0.5 мл/мин; время пробега 5 мин; мобильная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в воде; мобильная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле (ACN); градиент: 98% А/2% В за 0,0 мин; 98% А/2% В за 1 мин; 5% А/95% В за 3 мин; 5% А/95% В за 3,75 мин; 97% А/3% В за 4 мин; и 98% А/2% В за 5,0 мин. MMF контролировали в режиме определения положительных ионов.LC-MS/MS analysis was performed using an API 4000 instrument equipped with HPLC and an automatic dispenser. The following HPLC column conditions were used: HPLC column: Waters Atlantis T3; flow rate 0.5 ml/min; run time 5 min; mobile phase A: 0.1% formic acid in water; mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile (ACN); gradient: 98% A/2% B in 0.0 min; 98% A/2% B in 1 min; 5% A/95% B in 3 minutes; 5% A/95% B in 3.75 minutes; 97% A/3% B in 4 min; and 98% A/2% B in 5.0 min. MMF was monitored in positive ion detection mode.

MMF, DMF или MMF пролекарство вводили взрослым самцам крыс Sprague-Dawley (около 250г) перорально через зонд (группы от двух до шести крыс). Животные были в сознании во время эксперимента. MMF, DMF или MMF пролекарство вводили в водном растворе 0,5% гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), 0,02% полисорбата 80 и 20 мМ цитратного буфера (рН 5) в дозе 10 мг-экв. MMF на кг веса тела.MMF, DMF or MMF prodrug was administered to adult male Sprague-Dawley rats (about 250g) orally via gavage (groups of two to six rats). The animals were conscious during the experiment. The MMF, DMF, or MMF prodrug was administered in an aqueous solution of 0.5% hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), 0.02% polysorbate 80, and 20 mM citrate buffer (pH 5) at a dose of 10 mEq. MMF per kg of body weight.

Процент абсолютной биодоступности (F%) MMF определяли путем сравнения площади под кривой зависимости MMF концентрации от времени (AUC) после перорального введения MMF, DMF или MMF пролекарства с AUC на кривой зависимости MMF концентрации от времени после внутривенного введения MMF, исходя из нормализованной дозы.Percent absolute bioavailability (F%) of MMF was determined by comparing the area under the MMF concentration versus time (AUC) curve after oral administration of MMF, DMF, or MMF prodrug to the AUC of the MMF concentration versus time curve after intravenous MMF, based on a normalized dose.

MMF пролекарства при пероральном введении крысам в дозе 10 мг/кг MMF-экв. в водном раство- 38 040042 рителе демонстрировали абсолютную пероральную биодоступность (относительно IV) в пределах примерно от 3 до 96% (см. табл. 5 и 6). Табл. 5 и 6 показывают результаты двух независимых исследований.MMF prodrugs when administered orally to rats at a dose of 10 mg/kg MMF-eq. in aqueous vehicle showed an absolute oral bioavailability (relative to IV) ranging from about 3 to 96% (see Tables 5 and 6). Tab. 5 and 6 show the results of two independent studies.

Таблица 5Table 5

Соединение № Connection No. Процент абсолютной биодоступности (F%) Percent Absolute Bioavailability (F%) MMF MMF 43% 43% DMF DMF 53% 53% 4 4 3% 3% 10 10 73% 73% Соединение № Connection No. Процент абсолютной биодоступности (F%) Percent Absolute Bioavailability (F%) MMF MMF 69,6 69.6 DMF DMF 69,6 69.6 132 132 60,3 60.3 40 40 70,4 70.4 39 39 91,4 91.4 11 eleven 71,4 71.4

Таблица 6Table 6

Пример 5. Доставка MMF у собак после перорального введения пролекарствExample 5 Delivery of MMF to Dogs Following Oral Administration of Prodrugs

Самцов собак породы бигль получили из испытательной колонии неаборигенных видов животных. Все животные голодали в течение ночи до введения дозировки.Male beagle dogs were obtained from a test colony of non-native animal species. All animals were fasted overnight prior to dosing.

Пероральные дозировки вводили через зонд. Трубку зонда промывали 10 мл воды перед извлечени ем.Oral dosages were administered via gavage. The probe tube was washed with 10 ml of water before being withdrawn.

Всех животных обследовали во время введения доз и при каждом плановом сборе образцов. Регистрировали все нарушения.All animals were examined at the time of dosing and at each scheduled sample collection. All violations were recorded.

Образцы крови собирали в пробирки с фтористым натрием/Na₂EБTA и хранили на водном льду в течение 30 мин до центрифугирования с целью получения плазмы (300 об/мин при 5°С). Все образцы плазмы перенесли в отдельные 96-луночные платы (стандартные калибровочные кюветы) и хранили при -80°С до проведения исследования концентрации с помощью LC/MS/MS с использованием RGA 3 анализа.Blood samples were collected in sodium fluoride/Na ₂ EBTA tubes and stored on water ice for 30 minutes prior to centrifugation to obtain plasma (300 rpm at 5°C). All plasma samples were transferred to separate 96-well plates (standard calibration cuvettes) and stored at -80° C. until concentration studies using LC/MS/MS using RGA 3 analysis.

Процедура экстракции:Extraction procedure:

Примечание: Оттаивали образцы для тестирования при 4°С. (Держали на льду на столе).Note: Thawed samples for testing at 4°C. (Kept on ice on the table).

1. Помещали аликвоты 20 мкл исследуемого образца, стандарта и QC образцы в меченые 96луночные платы.1. Place 20 µl aliquots of test sample, standard, and QC samples into labeled 96-well plates.

2. Добавили 120 мкл соответствующего внутреннего стандартного раствора (125 нг/мл эмбриональных мышиных фибробластов (MEF)) в каждую пробирку, за исключением двойного бланка (холостой пробы), к которому добавили 120 мкл подходящего ацетонитрила:FA (100:1).2. Add 120 µl of the appropriate internal standard solution (125 ng/ml mouse embryonic fibroblasts (MEF)) to each tube, except for the duplicate blank (blank), to which 120 µl of the appropriate acetonitrile:FA (100:1) is added.

3. Закупоривали и откручивали на вортексе в течение одной минуты.3. Plugged and vortexed for one minute.

4. Центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин.4. Centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes.

5. Переносили 100 мкл супернатанта в чистый 96-луночный планшет, содержащий 100 мкл воды.5. Transfer 100 µl of the supernatant to a clean 96-well plate containing 100 µl of water.

6. Закупоривали и аккуратно откручивали на вортексе в течение 2 мин. Процент абсолютной биодоступности (F%) MMF определяли путем сравнения площади под кривой зависимости MMF концентрации от времени (AUC) после перорального введения MMF пролекарства с площадью под кривой зависимости MMF концентрации от времени (AUC) после внутривенного введения MMF, исходя из нормализованной дозы.6. Plugged and carefully vortexed for 2 min. Percent absolute bioavailability (F%) of MMF was determined by comparing the area under the MMF concentration versus time curve (AUC) after oral administration of the MMF prodrug to the area under the MMF concentration versus time curve (AUC) after intravenous MMF, based on a normalized dose.

MMF пролекарства при пероральном введении собакам в дозе 10 мг/кг MMF-эквивалентов в водном растворителе демонстрировали абсолютную пероральную биодоступность (относительно IV) в пределах примерно от 31 до 78% (см. таблицу 7).MMF prodrugs, when administered orally to dogs at a dose of 10 mg/kg of MMF equivalents in aqueous vehicle, exhibited an absolute oral bioavailability (relative to IV) ranging from about 31% to 78% (see Table 7).

Таблица 7Table 7

Соединение № Connection No. Процент абсолютной биодоступности (F%) Percent Absolute Bioavailability (F%) 10 10 31% 31%

Пример 6. Физическая стабильность пролекарств и DMF в кристаллической форме.Example 6 Physical stability of prodrugs and DMF in crystalline form.

Физическую стабильность соединений настоящего изобретения и DMF измеряли с помощью термогравиметрического анализа (TGA). Фигура 6 показывает график потери веса при 60°С в зависимости от времени для соединения 14 (12,15 мг), без изменений, и DMF (18,40 мг), -100% потеря веса меньше чем за 4 ч. Эти данные показывают, что DMF подвергается сублимации, тогда как соединение 14 являетсяThe physical stability of the compounds of the present invention and DMF was measured by thermogravimetric analysis (TGA). Figure 6 shows a graph of weight loss at 60°C versus time for compound 14 (12.15 mg), unchanged, and DMF (18.40 mg), -100% weight loss in less than 4 hours. These data show that DMF undergoes sublimation, while compound 14 is

- 39 040042 физически стабильным при аналогичных условиях.- 39 040042 physically stable under similar conditions.

Claims (16)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof в которойwherein R₁ представляет собой метил;R ₁ is methyl; L_a представляет собой незамещенный С₂-С₆ алкильный линкер;L _a is an unsubstituted C ₂ -C ₆ alkyl linker; R2 представляет собой С1-С6 алкил, С6-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С1-С₃алкилом, O(C₁-С₄алкилом), карбонилом, NH2, N(H)(C1-C₆ алкилом), N(C1-C₆ алкил)₂, SO2H, SO₂(C1С₆алкилом), СО2Н или CN; иR2 is C1-C6 alkyl, C6- _C10 aryl, _C3 - _C10 carbocycle, or heteroaryl containing one 6-membered ring and 1-4 N atoms, while alkyl, aryl, carbocyclic, or heteroaryl groups may be unsubstituted or independently substituted one or more times with C1-C ₃ alkyl, O(C ₁ -C ₄ alkyl), carbonyl, NH2, N(H)(C1-C ₆ alkyl), N(C1-C ₆ alkyl) ₂ , SO2H, _SO2 ( _C1C6 alkyl), CO2H or CN; And R₃ представляет собой Н, С₁-С₆ алкил, С₆-С₁₀ арил, С₃-С₁₀ карбоцикл, или гетероарил, содержащий одно 6-членное кольцо и 1-4 N атомов, при этом алкильные, арильные, карбоциклические, или гетероарильные группы могут быть незамещенными или независимо замещенными один или более раз С1-С₃алкилом, O(C1-C₄ алкилом), карбонилом, NH2, N(H)(C1-C₆ алкилом), N(C1-C₆ алкил)₂, SO2H, SO₂(C1-C₆ алкилом), СО2Н или CN;R ₃ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, C ₃ -C ₁₀ carbocycle, or heteroaryl containing one 6-membered ring and 1-4 N atoms, while alkyl, aryl, carbocyclic , or heteroaryl groups may be unsubstituted or independently substituted one or more times with C1- _C3 alkyl, O(C1- _C4 alkyl), carbonyl, NH2, N(H)(C1-C6 alkyl), N(C1- _C6 alkyl), ₆ alkyl) ₂ , SO2H, SO ₂ (C1-C ₆ alkyl), CO2H or CN; или альтернативно, R₂ и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S;or alternatively, R ₂ and R ₃ , together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heteroaryl containing one or two 5- or 6-membered rings and 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; при этом гетероарил может быть незамещенным или замещенным один или более раз С1-С6 алкилом.wherein the heteroaryl may be unsubstituted or substituted one or more times with C1-C6 alkyl. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором La представляет собой незамещенный С₂ алкильный линкер.2. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein La is an unsubstituted C ₂ alkyl linker. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, в котором R2 и R₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный гетероарил, содержащий одно или два 5- или 6-членных кольца и 1-4 гетероатома, где гетероатом в каждом случае независимо представляет собой N, О и S.3. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R2 and _R3 , together with the nitrogen atom to which they are attached, form an unsubstituted heteroaryl containing one or two 5- or 6-membered rings and 1- 4 heteroatoms, where the heteroatom is in each case independently N, O and S. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, в котором R2 представляет собой С1-С6 алкил, С₆-С₁₀ арил или С₃-С₁₀ карбоцикл и R₃ представляет собой Н, С1-С6 алкил С₆-С₁₀ арил или С₃-С₁₀ карбоцикл.4. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R2 is C1-C6 alkyl, _C6 - _C10 aryl, or _C3 - _C10 carbocycle and _R3 is H, C1-C6 alkyl C ₆ -C ₁₀ aryl or C ₃ -C ₁₀ carbocycle. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1, 2 или 4, в котором R2 представляет собой С1-С6 алкил или С₆-С₁₀ арил и R₃ представляет собой Н, С1-С6 алкил или С₆С₁₀ арил.5. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1, 2 or 4, wherein R2 is C1-C6 alkyl or _C6 - _C10 aryl and _R3 is H, C1-C6 alkyl or _C6 From ₁₀ aryl. 6. Соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль6. A compound of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof в которойwherein R₁ представляет собой метил;R ₁ is methyl; La представляет собой незамещенный С1-С6 алкильный линкер иLa is an unsubstituted C1-C6 alkyl linker and R2 представляет собой незамещенный С1-С6 алкил.R2 is unsubstituted C1-C6 alkyl. 7. Соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль7. A compound of formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof в которойwherein А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион;A ^- is a pharmaceutically acceptable anion; R₁ представляет собой метил;R ₁ is methyl; L_a представляет собой незамещенный С₂ алкильный линкер;L _a is an unsubstituted C ₂ alkyl linker; R₃’ представляет собой незамещенный С1-С6 алкил иR ₃ ' is unsubstituted C1-C6 alkyl and R2 и R₃ представляют собой каждый независимо незамещенный С1-С6 алкил.R2 and _R3 are each independently unsubstituted C1-C6 alkyl. - 40 040042- 40 040042 8. Соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль8. A compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof в которойwherein R1 представляет собой метил;R1 is methyl; La представляет собой незамещенный С2-С6 алкильный линкер;La is an unsubstituted C2-C6 alkyl linker; R2 и R₃ представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный ацил, NR₁₄R₁₅, C(S)R11, C(S)SR₁₁, C(S)NR₁₁R₁₂, C(S)NR11NR₁₃R₁₄, C(NR₁₃)NR₁₁R₁₂, незамещенный C1-C6 алкил, незамещенный С₆-С₁₀ арил или незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл;R2 and R ₃ are each, independently, H, unsubstituted acyl, NR ₁₄ R ₁₅ , C(S)R11, C(S)SR ₁₁ , C(S)NR ₁₁ R ₁₂ , C(S)NR11NR ₁₃ R ₁₄ , C(NR ₁₃ )NR ₁₁ R ₁₂ , unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C ₆ -C ₁₀ aryl, or unsubstituted C ₃ -C ₁₀ carbocycle; R11 и R₁₂ представляют собой каждый, независимо, Н, незамещенный C1-C6 алкил или незамещенный С6-С₁₀ арил;R11 and R ₁₂ are each, independently, H, unsubstituted C1-C6 alkyl or unsubstituted C6- _C10 aryl; R₁₃ представляет собой незамещенный C1-C6 алкил иR ₁₃ is unsubstituted C1-C6 alkyl and R14 и R₁₅ представляют собой каждый независимо Н, незамещенный ацил или незамещенный C1-C6 алкил;R14 and _R15 are each independently H, unsubstituted acyl or unsubstituted C1-C6 alkyl; где по меньшей мере один из R2 и R₃ представляет собой незамещенный ацил, NR₁₄R₁₅, C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR₁₁R₁₂, C(S)NR₁₁NR₁₃R₁₄ или C(NR₁₃)NR₁₁R₁₂.where at least one of R2 and R ₃ is unsubstituted acyl, NR ₁₄ R ₁₅ , C(S)R11, C(S)SR11, C(S)NR ₁₁ R ₁₂ , C(S)NR ₁₁ NR ₁₃ R ₁₄ or C(NR ₁₃ )NR ₁₁ R ₁₂ . 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, в котором9. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8, wherein L_a представляет собой незамещенный С₂-С₄ алкильный линкер и один из R2 и R₃ представляет собой C(S)NH фенил, или C(NH)NH₂.L _a is an unsubstituted C ₂ -C ₄ alkyl linker and one of R 2 and R ₃ is C(S)NH phenyl, or C(NH)NH ₂ . 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, в котором10. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8, wherein La представляет собой незамещенный С2-С4 алкильный линкер иLa is an unsubstituted C2-C4 alkyl linker and R₂ представляет собой незамещенный ацил.R ₂ is unsubstituted acyl. 11. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль R θ Λ II \ Ν11. The compound of formula (III) or its pharmaceutically acceptable salt R θ Λ II \ Ν 11 ^^Rl ο' Re 11 ^R9 Ο (III);11 ^ ^Rl ο' Re 11 ^R9 Ο (III); в которой R1 представляет собой метил;in which R1 represents methyl; 1.. ν ,..1.. v ,.. ν представляет собойν represents X представляет собой S или SO2;X is S or SO2; n представляет собой 1 или 2;n is 1 or 2; w представляет собой 1;w is 1; t представляет собой 0, 2 или 4;t is 0, 2 or 4; R6, R₇, R₈ и R₉ представляют собой каждый Н и каждый R₁₀ представляет собой Н;R6, R ₇ , R ₈ and R ₉ are each H and each R ₁₀ is H; или, альтернативно, два R₁₀, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил.or, alternatively, two R ₁₀ attached to the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, в котором n представляет собой 2.12. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein n is 2. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11 или 12, в котором t представляет собой 0.13. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11 or 12, wherein t is 0. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.11-12, в кото ром t представляет собой 2.14. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11-12, wherein t is 2. 15. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль15. A compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof в которойwherein R1 представляет собой метил;R1 is methyl; выбирают из группы, состоящей изselected from the group consisting of - 41 040042- 41 040042 Z представляет собой С или N;Z is C or N; m представляет собой 2 или 3;m is 2 or 3; t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;t is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой каждый независимо Н или незамещенный С1-С₆алкил и каждый R₁₀ представляет собой независимо Н, галоген или незамещенный С1-С₆ алкил;R ₆ , R ₇ , R ₈ and R ₉ are each independently H or unsubstituted C1-C ₆ alkyl and each R ₁₀ is independently H, halogen or unsubstituted C1-C ₆ alkyl; или, альтернативно, два R₁₀, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил или незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл;or, alternatively, two R ₁₀ attached to the same carbon atom, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl or unsubstituted C ₃ -C ₁₀ carbocycle; или, альтернативно, два R₁₀, присоединенные к разным атомам, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют незамещенный С₃-С₁₀ карбоцикл.or, alternatively, two R ₁₀ attached to different atoms, together with the atoms to which they are attached, form an unsubstituted C ₃ -C ₁₀ carbocycle. 16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из16. A compound selected from the group consisting of