EA039109B1 - Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll interaction and methods of use - Google Patents

Abstract

The invention provides compounds of formula (I-A) that are useful for inhibiting the interaction of menin with MLL1, MLL2 oncoproteins and MLL fusion oncoproteins. Also provided are compositions and methods. The methods are useful for the treatment of hematologic malignancy or solid tumor cancer, in particular leukemia, prostate cancer, breast cancer, liver cancer, brain tumor and other diseases dependent on activity of MLL1, MLL2 proteins, MLL fusion proteins and/or menin.

Description

Перекрестная ссылкаcross reference

В этой заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 62/309362, поданной 16 марта 2016 года, и предварительной заявки США № 62/431387, поданной 7 декабря 2016 года, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.This application claims priority to U.S. Provisional Application No. 62/309362, filed March 16, 2016, and U.S. Provisional Application No. 62/431387, filed December 7, 2016, which are incorporated herein by reference.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Белок смешанной линии лейкоза (MLL) представляет собой гистонметилтрансферазу, ключевую для эпигенетической регуляции транскрипции генов. Многие острые лейкозы, включая острый миелобластный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL) и лейкоз смешанной линии (MLL), характеризуются присутствием химерных слитых белков MLL, которые являются следствием хромосомных транслокаций гена MLL, расположенного на хромосоме 11, полоса q23 (11q23). Химерные слитые белки MLL содержат приблизительно 1400 аминокислот N-конца MLL, но слиты с одним из приблизительно 80 белков-партнеров (например, AF4, AF9, ENL, AF10, ELL, AF6, AF1p, GAS7). Слитые белки MLL лишены исходной гистонметилтрансферазной активностью C-конца MLL и приобретают способность регулировать транскрипцию многочисленных онкогенов, включая HOX и MEIS1, что приводит к увеличению клеточной пролиферации, снижению клеточной дифференцировки и в конечном итоге приводит к лейкогенезу.The mixed lineage leukemia (MLL) protein is a histone methyltransferase key to the epigenetic regulation of gene transcription. Many acute leukemias, including acute myeloblastic leukemia (AML), acute lymphoblastic leukemia (ALL), and mixed line leukemia (MLL), are characterized by the presence of chimeric MLL fusion proteins that result from chromosomal translocations of the MLL gene located on chromosome 11, band q23 (11q23 ). Chimeric MLL fusion proteins contain approximately 1400 amino acids of the MLL N-terminus, but are fused to one of approximately 80 partner proteins (eg, AF4, AF9, ENL, AF10, ELL, AF6, AF1p, GAS7). MLL fusion proteins lack the original MLL C-terminal histone methyltransferase activity and acquire the ability to regulate the transcription of numerous oncogenes, including HOX and MEIS1, leading to increased cell proliferation, decreased cell differentiation, and ultimately leads to leukogenesis.

Белок менин, который кодируется геном множественной эндокринной неоплазии (Multiple Endocrine Neoplasia, MEN), представляет собой убиквитарно экспрессирующийся ядерный белок, который принимает участие во взаимодействиях с белками процессинга и репарации ДНК, модифицирующими хроматин белками и многочисленными факторами транскрипции (Agarwal, et al.; Horm Metab Res, 2005, 37(6): 369-374). Ассоциирование менина с N-концом слитых белков MLL необходимо для наблюдаемой онкогенной активности слитых белков MLL. Было показано, что эта ассоциация конститутивно повышает экспрессию онкогенов HOX и MEIS 1 и нарушает пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток, что приводит к развитию лейкоза. Было показано, что поскольку менин действует как общий онкогенный кофактор в связанных с MLL лейкозах, взаимодействие между менином и слитыми белками MLL и MLL представляет потенциальную химиотерапевтическую мишень.The protein menin, which is encoded by the Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) gene, is a ubiquitously expressed nuclear protein that is involved in interactions with DNA processing and repair proteins, chromatin-modifying proteins, and numerous transcription factors (Agarwal, et al.; Horm Metab Res, 2005, 37(6): 369-374). Association of menin to the N-terminus of MLL fusion proteins is required for the observed oncogenic activity of MLL fusion proteins. This association has been shown to constitutively increase the expression of the HOX and MEIS 1 oncogenes and impair the proliferation and differentiation of hematopoietic cells, leading to the development of leukemia. Since menin acts as a common oncogenic cofactor in MLL-associated leukemias, the interaction between menin and MLL and MLL fusion proteins has been shown to represent a potential chemotherapeutic target.

Пациенты, особенно новорожденные, с лейкозами, несущими хромосомные транслокации гена MLL, имеют неблагоприятный прогноз с менее чем 40% выживаемостью в течение пяти лет (Slany; Haematologica, 2009, 94(7): 984-993). Для лечения этих лейкозов срочно требуется новая терапевтическая стратегия. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы, которые блокируют взаимодействие менинMLL, являются ценными мишенями для лечения заболеваний, связанных со слитыми белками MLL.Patients, especially neonates, with leukemias carrying chromosomal translocations of the MLL gene have a poor prognosis with less than 40% five-year survival (Slany; Haematologica, 2009, 94(7): 984-993). A new therapeutic strategy is urgently needed to treat these leukemias. Thus, small molecule inhibitors that block meninMLL interaction are valuable targets for the treatment of diseases associated with MLL fusion proteins.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Настоящее раскрытие относится к необходимости, которая существует в данной области, обеспечения композиций и способов ингибирования белок-белкового взаимодействия менина с онкобелками MLL1, MLL2 и слитым онкобелком MLL. Композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний, зависящих от активности белков MLL1, MLL2, слитого белка MLL и/или менина, таких как лейкоз, солидные типы рака и диабет. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению нековалентно взаимодействует с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению ковалентно связывается с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL.The present disclosure relates to a need that exists in the art to provide compositions and methods for inhibiting the protein-protein interaction of menin with the MLL1, MLL2 oncoproteins and the MLL oncoprotein fusion. The compositions and methods of the present invention may be useful in the treatment of diseases dependent on the activity of MLL1, MLL2, MLL fusion protein and/or menin proteins such as leukemia, solid cancers and diabetes. In some embodiments, a compound of the present invention interacts non-covalently with menin and inhibits the interaction of menin with MLL. In some embodiments, a compound of the present invention covalently binds to menin and inhibits the interaction of menin with MLL.

В одном аспекте соединение формулы (I-A):In one aspect, a compound of formula (I-A):

или его фармацевтически приемлемая соль, гдеor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R¹ представляет собой C_1-Згαлоαлкил;R ¹ is C _1-3 haloalkyl;

R² представляет собой водород, -CH₃, -NH₂ или -NHCH3;R ² is hydrogen, -CH ₃ , -NH ₂ or -NHCH3;

R³ представляет собой водород;R ³ is hydrogen;

каждый из R^a и R^B независимо выбран из -OH, -CN и -CH3;each of R ^a and R ^B is independently selected from -OH, -CN and -CH3;

R^C выбран из ^RC selected from

- 1 039109- 1 039109

L² и L³ каждый независимо выбраны из C_1-4алкилена;L ² and L ³ are each independently selected from C _1-4 alkylene;

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3;each of m and n is independently an integer from 0 to 3;

W¹, W² и W³ каждый независимо выбраны из C_1-4алкилена;W ¹ , W ² and W ³ are each independently selected from C _1-4 alkylene;

R⁵¹ представляет собой водород.R ⁵¹ is hydrogen.

В одном варианте осуществления соединение имеет структуру формулы (I-C):In one embodiment, the compound has the structure of formula (I-C):

В еще одном варианте осуществления соединение имеет структуру формулы (I-E):In yet another embodiment, the compound has the structure of formula (I-E):

и W представляет собой C₁-алкилен. В ещеand W is C ₁ -alkylene. In still

В одном варианте осуществления каждый из W¹, W' одном варианте осуществления изобретения RC выбран изIn one embodiment, each of W ¹ , W' in one embodiment of the invention RC is selected from

- 2 039109- 2 039109

В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой -CH2CF3. В еще одном варианте осуществления m равен 0. В еще одном варианте осуществления n представляет собой целое число от 1 до 3. В еще одном варианте осуществления L2 представляет собой C1-2-алкилен. В еще одном варианте осуществления L² представляет собой -CH2. В еще одном варианте осуществления L³ представляет собой C_1-2-алкилен. В еще одном варианте осуществления L³ представляет собой -CH2-. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из:In yet another embodiment, R ¹ is -CH2CF3. In yet another embodiment, m is 0. In yet another embodiment, n is an integer from 1 to 3. In yet another embodiment, L2 is C1-2 alkylene. In yet another embodiment, L ² is -CH2. In yet another embodiment, L ³ is C _1-2 alkylene. In yet another embodiment, L ³ is -CH2-. In yet another embodiment, the compound of formula (I) is selected from:

- 3 039109- 3 039109

- 4 039109- 4 039109

- 5 039109- 5 039109

- 6 039109- 6 039109

В еще одном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанное в настоящем документе соединение фармацевтически приемлемый носитель.In yet another aspect of the invention, a pharmaceutical composition is provided comprising a compound as described herein and a pharmaceutically acceptable carrier.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ ингибирования взаимодействия менина с одним или более из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и MLL с частичной тандемной дупликацией, включающий приведение в контакт менина с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения.In yet another aspect of the invention, a method is provided for inhibiting the interaction of menin with one or more of MLL1, MLL2, MLL fusion protein, and partial tandem duplication MLL, comprising contacting menin with an effective amount of a compound described herein.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения гематологической или солидной злокачественной опухоли у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления гематологическая или солидная злокачественная опухоль выбрана из лейкоза, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени и опухоли головного мозга.In yet another aspect of the invention, there is provided a method of treating a hematologic or solid cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound described herein, or a pharmaceutical composition thereof. In one embodiment, the hematologic or solid cancer is selected from leukemia, prostate cancer, breast cancer, liver cancer, and brain tumor.

Включение посредством ссылкиInclusion by reference

Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этом описании, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально указаны как включенные посредством ссылки.All publications, patents, and patent applications referred to in this specification are incorporated herein by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application were specifically and individually identified as being incorporated by reference.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

Новые признаки изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание отличительных признаков и преимуществ настоящего изобретения будет получено при обращении к следующему подробному описанию, в котором представлены иллюстративные варианты осущест вления, использующие принципы изобретения, и прилагаемым чертежам, из которых на фиг. 1 представлена аминокислотная последовательность менина человека, изоформа 1 (SEQ ID NO: 1);The novel features of the invention are detailed in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description, which presents illustrative embodiments using the principles of the invention, and the accompanying drawings, of which: FIG. 1 shows the amino acid sequence of human menin isoform 1 (SEQ ID NO: 1);

на фиг. 2 представлена аминокислотная последовательность менина человека, изоформа 2 (SEQ ID NO: 2);in fig. 2 shows the amino acid sequence of human menin isoform 2 (SEQ ID NO: 2);

на фиг. 3 представлена аминокислотная последовательность менина человека, изоформа 3 (SEQ ID NO: 3);in fig. 3 shows the amino acid sequence of human menin isoform 3 (SEQ ID NO: 3);

на фиг. 4 показано изменение объема опухолей MV4; 11 у мышей, подвергнутых лечению носителем и соединением A.in fig. 4 shows the change in volume of MV4 tumors; 11 in mice treated with vehicle and Compound A.

на фиг. 5 показано изменение объема опухолей MV4; 11 у мышей, подвергнутых лечению носителем и соединением B.in fig. 5 shows the change in volume of MV4 tumors; 11 in mice treated with vehicle and Compound B.

- 7 039109- 7 039109

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемого в настоящем документе, это соединение нековалентно или ковалентно связывается с любой одной или более изоформами менина, например изоформой 1 (SEQ ID NO: 1), изоформой 2 (SEQ ID NO: 2 (SEQ ID NO: 2) или изоформой 3 (SEQ ID NO: 3) менина. В отдельных вариантах осуществления белок менин обладает 60% или более, 70% или более, 75% или более, 80% или более, 85% или более, 90% или более, 95% или более, или 99% или более идентичностью последовательности с изоформой 1 (SEQ ID NO:1), изоформой 2 (SEQ ID NO: 2) или изоформой 3 (SEQ ID NO: 3). В одном аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I)In some embodiments of a compound provided herein, the compound non-covalently or covalently binds to any one or more isoforms of menin, e.g. isoform 1 (SEQ ID NO: 1), isoform 2 (SEQ ID NO: 2 (SEQ ID NO: 2 ) or menin isoform 3 (SEQ ID NO: 3) In certain embodiments, the menin protein has 60% or more, 70% or more, 75% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more, 95% or more, or 99% or more sequence identity with isoform 1 (SEQ ID NO: 1), isoform 2 (SEQ ID NO: 2) or isoform 3 (SEQ ID NO: 3).In one aspect, the present invention provides compound of formula (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, изотопная форма или пролекарство, гдеor a pharmaceutically acceptable salt, isotopic form or prodrug thereof, wherein

H выбран из C_5-l₂-карбоцикла и 5-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более R⁵⁰;H is selected from C ₅ -l ₂ carbocycle and 5-12 membered heterocycle, each of which is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

A выбран из связи, C_3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;A is selected from a bond, a C _3-12 carbocycle, and a 3-12 membered heterocycle;

B выбран из C_3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;B is selected from C _3-12 carbocycle and 3-12 membered heterocycle;

каждый из L¹, L² и L³ независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH₂-, -C(O)-. -C(O)O-, -OC(O)-. -OC(O)O-, -C(O)N(R⁵¹)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)-. C(O)N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-,each of L ¹ , L ² and L ³ is independently selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH ₂ -, -C(O)-. -C(O)O-, -OC(O)-. -OC(O)O-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -C(O)N(R ⁵¹ )C(O)-. C(O)N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-,

-N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)O-, -OC(O)N(R⁵¹)-, -C(NR⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)-, -C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)-, -S(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)N(R⁵¹)-; алкилена, алкенилена, алкинилена, гетероалкилена, гетероалкенилена и гетероалкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R⁵⁰;-N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)O-, -OC(O)N(R ⁵¹ )-, -C(NR ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(NR ⁵¹ )-, -C(NR ⁵¹ )N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(NR ⁵¹ )N(R ⁵¹ )-, -S(O)2 -, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R ⁵¹ )S(O) 2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)-, -S(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O) ₂ N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)N(R ⁵¹ )-; alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, heteroalkenylene and heteroalkynylene, each of which is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

каждый из RA, RB и RC независимо выбран при каждом появлении из R⁵⁰, или две группы RA, или две группы R^B, присоединенные к одному и тому же или различным атомам, вместе могут необязательно образовывать мостик или кольцо;each of RA, RB and RC is independently selected at each occurrence from R ⁵⁰ , or two RA groups or two R ^B groups attached to the same or different atoms together may optionally form a bridge or ring;

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 6;each of m and n is independently an integer from 0 to 6;

W¹ представляет собой C_1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰;W ¹ is C _1-4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

W² выбран из связи; и C_1-4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰;W ² is selected from the link; and C _1-4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

W³ выбран из отсутствия; и C_1-4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰;W ³ is selected from absence; and C _1-4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

R⁵⁰ независимо выбран при каждом появлении из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR53R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=OEN(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵²,R ⁵⁰ is independently selected at each occurrence from halogen, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2 , -NR53R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O )2R ⁵² , -S(=OEN(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² ) 2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² ,

-C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =o, =s, =N(R⁵²);-C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C (O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =o, =s, =N(R ⁵² );

C_1-10-алкила, C_2-10-алкенила и C_2-10-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена. -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²c(o)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴, -c(o)n(r⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; иC _1-10 alkyl, C _2-10 alkenyl, and C _2-10 alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halogen. -NO ₂ , -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S( =O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2, -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² c(o)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -nr ⁵² c(o)nr ⁵³ r ⁵⁴ , -c(o)n(r ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, ═O, ═S, ═N(R ⁵² ), C3-12 carbocycle and 3-12 membered heterocycle; and

C_3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;C _3-12 carbocycle and 3-12 membered heterocycle;

при этом каждый C_3-12-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R⁵⁰ независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена. -NO2, -CN, -OR⁵². -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -nr⁵²c(O)r⁵², -nr⁵²c(O)or⁵², -nr⁵²c(O)N(r⁵²)2, -nr⁵²c(O)nr⁵³r⁵⁴. -c(O)N(r⁵²)2, -c(o)nr⁵³r⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C_1-6-алкила. C_1-6-галогеналкила. C_2-6-алкенила и C_2-6-алкинила;wherein each C _3-12 carbocycle and 3-12 membered heterocycle in R ⁵⁰ is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen. -NO2, -CN, -OR ⁵² . -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, - S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , - C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -nr ⁵² c(O)r ⁵² , -nr ⁵² c(O)or ⁵² , -nr ⁵² c(O)N(r ⁵² )2, -nr ⁵² c(O)nr ⁵³ r ⁵⁴ . -c(O)N(r ⁵² )2, -c(o)nr ⁵³ r ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C _1-6 -alkyl. C _1-6 haloalkyl. C _2-6 alkenyl and C _2-6 alkynyl;

R⁵¹ независимо выбран при каждом появлении из водорода. -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴;R ⁵¹ is independently selected at each occurrence from hydrogen. -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -C(O)N(R ⁵² ) ₂ , -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ ;

C_1-6-алкила, C_2-6-алкенила и C_2-6-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2,C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, and C _2-6 alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, - S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , - C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2 , -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , - C(O)N(R ⁵² )2,

- 8 039109- 8 039109

-C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C_3-l₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;-C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C _3- l ₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle;

и C_3-l₂-кαрбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C_3-l₂-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R⁵¹ независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), Ci-6-алкила, Ci-6-галогеналкила, C_2-6-алкенила и C_2-6-алкинила;and a C ₃ -l ₂ carbocycle and a 3-12 membered heterocycle, wherein each C ₃ -l ₂ carbocycle and 3-12 membered heterocycle in R ⁵¹ is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -NO2 , -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O) 2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(= O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C( O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2 , ═O, ═S, ═N(R ⁵² ), Ci-6-alkyl, Ci-6-haloalkyl, C _2-6 alkenyl, and C _2-6 alkynyl;

R⁵² независимо выбран при каждом появлении из водорода; и C_1-20-αлкила, C_2-20-αлкенила, C_2-20алкинила, 2-6-членного гетероалкила, 03-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, -NO2, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, C_3-12-карбоцикла или 3-6-членного гетероцикла; иR ⁵² is independently selected at each occurrence from hydrogen; and C _1-20 -αlkyl, C _2-20 -αlkenyl, C _2-20 alkynyl, 2-6 membered heteroalkyl, 03-12-carbocycle and 3-12 membered heterocycle, each of which is optionally substituted with halogen, -CN , -NO2, -NH ₂ , -NHCH ₃ , -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , C _3-12 carbocycle or 3-6-membered heterocycle; and

R⁵³ и R⁵⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰, при этом для соединения или соли формулы (I), когда W³ отсутствует,R ⁵³ and R ⁵⁴ taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ , while for a compound or salt of formula (I), when W ³ is absent,

W¹ представляет собой C₁-αлкилен, W² представляет собой связь и L³ не представляет собой связь;W ¹ is C ₁ -αkylene, W ² is a bond, and L ³ is not a bond;

W¹ представляет собой C_2-4-aлкилен и W² представляет собой связь; или каждый из W¹ и W² представляет собой C1-aлкилен и L³ не представляет собой связь, при этом каждый C1-aлкилен необязательно замещен одним или более R⁵⁰, для соединения формулы (I) каждый из W¹, W² и W³ может быть независимо выбран из C1-4-aлкилена, при этом каждый C1-4-aлкилен необязательно замещен одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления каждый из W¹, W² и W³ независимо представляет собой C1-aлкилен. В некоторых вариантах осуществления каждый из W¹ и W² представляет собой C1-aлкилен и W³ отсутствует. В некоторых вариантах осуществления R^C выбран из -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2 и -C(O)NR⁵³R⁵⁴. В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы (I) H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰.W ¹ is C _2-4 alkylene and W ² is a bond; or each of W ¹ and W ² is C1-alkylene and L ³ is not a bond, each C1-alkylene is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ , for a compound of formula (I) each of W ¹ , W ² and W ³ may be independently selected from C1-4-alkylene, with each C1-4-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ¹ , W ² , and W ³ are each independently C1-alkylene. In some embodiments, W ¹ and W ² are each C1-alkylene and W ³ is absent. ^In some embodiments, RC is selected from -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , - NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O) N(R ⁵² )2 and -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ . In some embodiments, for a compound of formula (I), H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; and B is a 3-12 membered heterocycle. In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, H is thienopyrimidinyl optionally substituted with one or more R ⁵⁰ .

В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы (I) H представляет собойIn some embodiments, for a compound of formula (I), H is

каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR² и N; каждый из X³ и X⁴ независимо выбран из C и N; каждый из Y¹ и Y² независимо выбран из CR³, N, NR⁴, O и S; каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран при каждом появлении из водорода и R⁵⁰; и R⁴ выбран из R⁵¹. В некоторых вариантах осуществления каждый из X³ и X⁴ представляет собой C. В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой CR², и R² выбран из водорода, галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C_1-3-aлкила, C_1-3-aлкил-N(R⁵²)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления X² представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой CR², и R² выбран из водорода, галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C1-з-αлкила, -CH2OH, -CH2OR⁵², -CH2NH2, -CH2N(R⁵²)2, C1-3-αлкил-N(R⁵²)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления Y² представляет собой CR³, и R³ выбран из водорода, галогена, -OH, -N(R⁵²)2, -CN, -C(O)OR⁵², C1-3-αлкила и C_1-3-гαлогенαлкила. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C 1 _-3 -галогеналкил.each of X ¹ and X ² is independently selected from CR ² and N; each of X ³ and X ⁴ is independently selected from C and N; each of Y ¹ and Y ² is independently selected from CR ³ , N, NR ⁴ , O and S; each of R ¹ , R ² and R ³ is independently selected at each occurrence from hydrogen and R ⁵⁰ ; and R ⁴ is selected from R ⁵¹ . In some embodiments, X ³ and X ⁴ are each C. In some embodiments, X ¹ is CR ² and R ² is selected from hydrogen, halo, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkyl-N(R ⁵² )2, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl and C2-3 alkynyl. In some embodiments, X ² is N. In some embodiments, X ¹ is CR ² and R ² is selected from hydrogen, halo, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN , C1-3-αalkyl, -CH2OH, -CH2OR ⁵² , -CH2NH2, -CH2N(R ⁵² )2, C1-3-αalkyl-N(R ⁵² )2, C1-3-haloalkyl, C2-3-alkenyl and C2-3 alkynyl. In some embodiments, Y ² is CR ³ and R ³ is selected from hydrogen, halogen, -OH, -N(R ⁵² )2, -CN, -C(O)OR ⁵² , C1-3-αkyl, and C _{1 -3} -haloalkyl. In some embodiments, R ¹ is C 1 _-3 haloalkyl.

Для соединения формулы (I) A может представлять собой 5-8-членный гетероцикл, такой как 6членный моноциклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена, такого какFor a compound of formula (I), A may be a 5- to 8-membered heterocycle, such as a 6-membered monocyclic heterocycle. In some embodiments, the implementation of the heterocycle contains at least one nitrogen atom. In some embodiments, A is selected from piperidinylene and piperazinylene, such as

Для соединения формулы (I) В может представлять собой 6-12-членный бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой индолилен, такой какFor a compound of formula (I), B may be a 6-12 membered bicyclic heterocycle. In some embodiments, the implementation of the heterocycle contains at least one nitrogen atom. In some embodiments, B is an indolylene such as

- 9 039109 необязательно замещенный одним или более R^B.- 9 039109 optionally substituted with one or more R ^B .

В некоторых вариантах осущетвления для соединения формулы (I) H представляет собой тиенопиримидинил, замещенный одним или более R⁵⁰; A выбран из пиперидинилена и пиперазинилена; и B представляет собой индолилен.In some embodiments of a compound of formula (I), H is a thienopyrimidinyl substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is selected from piperidinylene and piperazinylene; and B is indolylene.

В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы (I) H замещен -CH₂CF₃. В некоторых вариантах осущетвления m равен 0. В некоторых вариантах осущетвления n представляет собой целое число от 1 до 3. В некоторых вариантах осущетвления L¹ содержит менее чем 10 атомов. В некоторых вариантах осущетвления L¹ представляет собой -N(R⁵¹)-. В некоторых вариантах осущетвления L2 содержит менее чем 10 атомов. В некоторых вариантах осущетвления L2 представляет собой C1_4алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осущетвления L2 выбран из -CH2-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -N(R⁵¹)C(O)- и -N(R⁵¹)S(O)2-. В некоторых вариантах осущетвления L³ содержит менее чем 20 атомов. В некоторых вариантах осущетвления L³ представляет собой C1_4алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осущетвления L³ представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осущетвления соединение формулы (I) выбрано из соединений, представленных в табл. 1.In some embodiments, for a compound of formula (I), H is substituted with -CH ₂ CF ₃ . In some embodiments, m is 0. In some embodiments, n is an integer from 1 to 3. In some embodiments, L ¹ contains less than 10 atoms. In some embodiments, L ¹ is -N(R ⁵¹ )-. In some embodiments, L2 contains less than 10 atoms. In some embodiments, L2 is C1_4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L2 is selected from -CH2-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -N(R ⁵¹ )C(O)- and -N(R ⁵¹ )S(O) 2-. In some embodiments, L ³ contains less than 20 atoms. In some embodiments, L ³ is C1_4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ³ is -CH2-. In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compounds shown in Table 1. one.

В отдельных аспектах в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для инъекции.In certain aspects, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound or salt of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for oral administration. In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for injection.

В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ ингибирования взаимодействия менина с одним или более из белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL и MLL с частичной тандемной дупликацией, включающий приведение в контакт менина с эффективным количеством соединения или соли формулы (I). В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ ингибирования взаимодействия менин-MLL, включающий приведение в контакт менина с эффективным количеством соединения или соли формулы (I), при этом ингибирование взаимодействия подтверждается уменьшением экспрессии гена-мишени слитого белка MLL. В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ стабилизации менина, включающий приведение в контакт менина с соединением или солью формулы (I).In some aspects, the present invention provides a method for inhibiting the interaction of menin with one or more of an MLL1, MLL2 protein, MLL fusion protein, and partial tandem duplication MLL protein, comprising contacting menin with an effective amount of a compound or salt of formula (I). In some aspects, the present invention provides a method for inhibiting a menin-MLL interaction, comprising contacting menin with an effective amount of a compound or salt of formula (I), inhibition of the interaction being evidenced by a decrease in expression of the MLL fusion protein target gene. In some aspects, the present invention provides a method for stabilizing menin, comprising contacting menin with a compound or salt of formula (I).

При осуществлении на практике любого из рассматриваемых способов ген-мишень слитого белка MLL может представлять собой HOXA9, DLX2 или MEIS1. Приведение в контакт может представлять собой контактирование с клеткой, которая экспрессирует менин. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение второго терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт происходит in vivo. В некоторых вариантах осуществления приведение в контакт происходит in vitro.In the practice of any of the contemplated methods, the MLL fusion protein target gene may be HOXA9, DLX2, or MEIS1. Bringing into contact may be contact with a cell that expresses menin. In some embodiments, the method includes administering a second therapeutic agent. In some embodiments, the implementation of bringing into contact occurs in vivo. In some embodiments, the implementation of bringing into contact occurs in vitro.

В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ лечения заболевания или состояния, связанного со слитыми белками MLL, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ лечения заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние включает лейкоз, гематологическую злокачественную опухоль, солидную злокачественную опухоль, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак печени, опухоль головного мозга или диабет. В некоторых вариантах осуществления лейкоз включает AML, ALL, лейкоз смешанной линии или лейкоз с частичными тандемными дупликациями MLL.In some aspects, the present invention provides a method of treating a disease or condition associated with MLL fusion proteins, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound or salt of formula (I). In some aspects, the present invention provides a method of treating a disease or condition in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of a compound or salt of formula (I). In some embodiments, the disease or condition includes leukemia, hematologic cancer, solid cancer, prostate cancer, breast cancer, liver cancer, brain tumor, or diabetes. In some embodiments, the leukemia includes AML, ALL, mixed line leukemia, or MLL partial tandem duplication leukemia.

В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ лечения нарушения, опосредованного хромосомной перегруппировкой на хромосоме 11q23 у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается способ лечения нарушения, опосредованного взаимодействием между менином и другим белком, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека.In some aspects, the present invention provides a method of treating a disorder mediated by a chromosomal rearrangement on chromosome 11q23 in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or salt of formula (I). In some aspects, the present invention provides a method of treating a disorder mediated by an interaction between menin and another protein, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or salt of formula (I). In some embodiments, the subject is a human.

В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается набор, содержащий фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, и инструкции по применению композиции для лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным взаимодействием между менином и другим белком.In some aspects, the present invention provides a kit containing a pharmaceutical composition described herein and instructions for using the composition to treat a subject suffering from a disease or condition mediated by an interaction between menin and another protein.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области, к которой относится это изобретение.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as generally understood by a person skilled in the art to which this invention pertains.

Слитый белок MLL относится к белку с N-концевым фрагментом MLL, слитым с белкомпартнером. Неограничивающие примеры белка-партнера включают 11q23, 11q23.3, 11q24, 1p13.1, 1p32 (EPS15), 21q22, 9p13.3, 9p22 (MLLT3/AF9), ABI1, ABI2, ACACA, ACTN4, AFF1/AF4, AFF3/LAF4, AFF4/AF5, AKAP13, AP2A2, ARHGEF12, ARHGEF17, BCL9L, BTBD18, BUD13, C2CD3, CASC5,An MLL fusion protein refers to a protein with an N-terminal MLL fragment fused to a partner protein. Non-limiting examples of a partner protein include 11q23, 11q23.3, 11q24, 1p13.1, 1p32 (EPS15), 21q22, 9p13.3, 9p22 (MLLT3/AF9), ABI1, ABI2, ACACA, ACTN4, AFF1/AF4, AFF3/ LAF4, AFF4/AF5, AKAP13, AP2A2, ARHGEF12, ARHGEF17, BCL9L, BTBD18, BUD13, C2CD3, CASC5,

- 10 039109- 10 039109

CASP8AP2, CBL, CEP164, CEP170B, CREBBP, DCP1A, DCPS, EEFSEC/SELB, ELL, EPS15, FLNA, FNBP1, FOXO3, GAS7, GMPS, KIAA1524, LAMC3, LOC100131626, MAML2, ME2, MLLT1/ENL, MLLT10/AF10, MLLT11/AF1Q, MLLT3/AF9, MLLT4/AF6, MLLT6/AF17, MYH11, MY01F, NA, NEBL, NRIP3, PDS5A, PICALM, PRPF19, PTD, RUNDC3B, SEPT11, SEPT2, SEPT5, SEPT6, SEPT9, SMAP1, TET1, TNRC18, TOP3A, VAV1 и Xq26.3 (CT45A2). Слитые белки MLL могут быть созданы посредством соединения гена, кодирующего белок MLL, с геном, кодирующим белок-партнер, с получением гена слияния. Трансляция этого гена слияния может приводить к получению одного или множества полипептидов с функциональными свойствами, происходящими от каждого из исходных белков.CASP8AP2 CBL CEP164 CEP170B CREBBP DCP1A DCPS EEFSEC/SELB ELL EPS15 FLNA FNBP1 FOXO3 GAS7 GMPS KIAA1524 LAMC3 LOC100131626 MAML2 ME2 MLLT1/ENL MLLT10/AF10 MLLT11/AF1Q, MLLT3/AF9, MLLT4/AF6, MLLT6/AF17, MYH11, MY01F, NA, NEBL, NRIP3, PDS5A, PICALM, PRPF19, PTD, RUNDC3B, SEPT11, SEPT2, SEPT5, SEPT6, SEPT9, SMAP1, TET1, TNRC18, TOP3A, VAV1 and Xq26.3 (CT45A2). MLL fusion proteins can be created by joining a gene encoding an MLL protein with a gene encoding a partner protein to form a fusion gene. Translation of this fusion gene can result in one or more polypeptides with functional properties derived from each of the original proteins.

Термин C_x-y или C_x-C_y при использовании в сочетании с химическим фрагментом, таким как алкил, алкенил или алкинил, включает группы, которые содержат от x до y атомов углерода в цепи. Например, термин Cx-y-алкил относится к замещенным или незамещенным насыщенным углеводородным группам, включая алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, которые содержат от х до у атомов углерода в цепи. Термины Cx-y-алкенил и Cx-y-алкииил относятся к замещенным или незамещенным ненасыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно. Если в описании не указано иное, C_x__yалкил, Cx.y-алкенил или Cx.y-алкинил являются необязательно замещенными одним или более заместителями, такими как заместители, описанные в настоящем документе.The term C _xy or C _x -C _y when used in conjunction with a chemical moiety such as alkyl, alkenyl, or alkynyl includes groups that contain x to y carbon atoms in the chain. For example, the term Cx-y-alkyl refers to substituted or unsubstituted saturated hydrocarbon groups, including straight and branched chain alkyl groups, which contain from x to y carbon atoms in the chain. The terms Cx-y-alkenyl and Cx-y-alkyiyl refer to straight or branched substituted or unsubstituted unsaturated hydrocarbon groups that contain at least one double or triple bond, respectively. Unless otherwise indicated in the description, C _x _ _y alkyl, Cx.y-alkenyl, or Cx.y-alkynyl are optionally substituted with one or more substituents, such as those described herein.

Карбоцикл относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому кольцу, в котором каждый атом кольца представляет собой атом углерода. Карбоцикл может включать 3-10-членные моноциклические кольца, 6-12-членные бициклические кольца и 6-12-членные мостиковые кольца. Каждое кольцо бициклического карбоцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления карбоцикл представляет собой циклоалкенил. В иллюстративном варианте осуществления ароматическое кольцо, например фенил, может быть конденсировано с насыщенным или ненасыщенным кольцом, например циклогексаном, циклопентаном или циклогексеном. Любая комбинация насыщенных, ненасыщенных и ароматических бициклических колец, если позволяет валентность, включена в определение карбоциклические. Примеры карбоциклов включают циклопентил, циклогексил, циклогексенил, адамантил, фенил, инданил и нафтил. Если не указано иное конкретно в описании, карбоцикл необязательно замещен одним или более заместителями, такими как заместители, описанные в настоящем документе.Carbocycle refers to a saturated, unsaturated, or aromatic ring in which each ring atom is a carbon atom. The carbocycle may include 3-10 membered monocyclic rings, 6-12 membered bicyclic rings and 6-12 membered bridged rings. Each bicyclic carbocycle ring can be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. In some embodiments, the carbocycle is aryl. In some embodiments, the carbocycle is cycloalkyl. In some embodiments, the carbocycle is a cycloalkenyl. In an exemplary embodiment, an aromatic ring, such as phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, such as cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated, and aromatic bicyclic rings, if valence permits, is included in the definition of carbocyclic. Examples of carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, phenyl, indanyl and naphthyl. Unless otherwise specifically stated in the description, the carbocycle is optionally substituted with one or more substituents, such as the substituents described herein.

Гетероцикл относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов. Примеры гетероатомов включают атомы N, O, Si, P, B и S. Гетероциклы включают 3-10-членные моноциклические кольца, 6-12-членные бициклические кольца и 6-12членные мостиковые кольца. Каждое кольцо бициклического гетероцикла может быть выбрано из насыщенных, ненасыщенных и ароматических колец. Гетероцикл может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом гетероцикла, если позволяет валентность, такой как углерод или атом азота гетероцикла. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл представляет собой гетероциклоалкил. В иллюстративном варианте осуществления гетероцикл, например пиридил, может быть конденсирован с насыщенным или ненасыщенным кольцом, например циклогексаном, циклопентаном или циклогексеном.A heterocycle refers to a saturated, unsaturated, or aromatic ring containing one or more heteroatoms. Examples of heteroatoms include N, O, Si, P, B, and S atoms. Heterocycles include 3-10 membered monocyclic rings, 6-12 membered bicyclic rings, and 6-12 membered bridged rings. Each bicyclic heterocycle ring can be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. The heterocycle can be attached to the rest of the molecule through any atom of the heterocycle, if the valence permits, such as the carbon or nitrogen atom of the heterocycle. In some embodiments, the heterocycle is heteroaryl. In some embodiments, the heterocycle is heterocycloalkyl. In an exemplary embodiment, a heterocycle, such as pyridyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, such as cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene.

Гетероарил относится к 3-12-членному ароматическому кольцу, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, при этом каждый гетероатом может быть независимо выбран из N, O и S. Используемое в настоящем документе гетероарильное кольцо может быть выбрано из моноциклических или бициклических и конденсированных или мостиковых кольцевых систем, при этом по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является ароматическим, т.е. оно содержит циклическую, делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероатом(ы) в гетероариле может быть необязательно окисленным. Один или более атомов азота, в случае их присутствия, являются необязательно кватернизованными. Гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом гетероарила, если позволяет валентность, такой как атом углерода или азота гетероарила. Примеры гетероарилов включают, но без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]-диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]-пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Нциклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[И]хиназолинил, 5,6дигидробензо[И]циннолинил, 6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-c]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2ю]пиридинил, 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]-пиридазинил, 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8Heteroaryl refers to a 3-12 membered aromatic ring that contains at least one heteroatom, where each heteroatom can be independently selected from N, O, and S. As used herein, the heteroaryl ring can be selected from monocyclic or bicyclic and fused or bridged ring systems, wherein at least one of the rings in the ring system is aromatic, i. it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π-electron system in accordance with Hückel's theory. The heteroatom(s) in heteroaryl may be optionally oxidized. One or more nitrogen atoms, if present, are optionally quaternized. The heteroaryl may be attached to the rest of the molecule through any heteroaryl atom, if valency permits, such as the carbon or nitrogen of the heteroaryl. Examples of heteroaryls include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzdolyl, 1,3-benzodioxolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzo[d]thiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo[b][1,4]-dioxepinyl, benzo[b] [1,4]oxazinyl, 1,4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxynyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl), benzothieno[3,2-d]-pyrimidinyl, benzotriazolyl, benzo[4 ,6]imidazo[1,2a]pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, cyclopenta[d]pyrimidinyl, 6,7-dihydro-5Hcyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl, 5,6-dihydrobenzo[I ]quinazolinyl, 5,6dihydrobenzo[I]cinnolinyl, 6,7-dihydro-5H-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furo[3,2u]pyridinyl , 5,6,7,8,9,10hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl, 5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyridazinyl, 5,6,7,8,9,10hexahydrocycloocta[d] pyridinyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, in dolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, 5,8-methano-5,6,7,8

- 11 039109 тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо-[4,5с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено-[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-с]пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, термин гетероарил означает гетероарилы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или более заместителями, такими как те заместители, описанные в настоящем документе.- 11 039109 tetrahydroquinazolinyl, naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinonyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrobenzo[h]quinazolinyl, 1-phenyl-1H -pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolo[3,4d]pyrimidinyl, pyridinyl, pyrido[3,2-d]pyrimidinyl, pyrido[3,4-d]pyrimidinyl, pyrazinyl , pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl, 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl , 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl, 5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,5c]pyridazinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, thieno-[2,3-d]pyrimidinyl, thieno[3,2-d]pyrimidinyl, thieno[2,3-c]pyridinyl and thiophenyl (ie thienyl). Unless otherwise specifically stated in the specification, the term heteroaryl means heteroaryls, as defined above, which are optionally substituted with one or more substituents, such as those substituents described herein.

Соединения согласно настоящему изобретению также включают кристаллические и аморфные формы этих соединений, фармацевтически приемлемые соли и активные метаболиты этих соединений, обладающие таким же типом активности, включая, например, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы соединений, а также их смеси.The compounds of the present invention also include crystalline and amorphous forms of these compounds, pharmaceutically acceptable salts and active metabolites of these compounds having the same type of activity, including, for example, polymorphs, pseudopolymorphs, solvates, hydrates, non-solvated polymorphs (including anhydrates), conformational polymorphs and amorphous forms of compounds, as well as their mixtures.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут проявлять свою природную изотопную распространенность, или один или более атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим аналогичный атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа атома, преимущественно обнаруживаемого в природе. Все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, независимо от того, являются ли они радиоактивными или нет, входят в объем настоящего изобретения. Например, водород имеет три изотопа природного происхождения, обозначенные как 1H (протий), ²H (дейтерий) и 3H (тритий). Протий является преобладающим изотопом водорода, найденным в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полувыведения in vivo и/или снижение дозировки, или может обеспечить соединение, полезное в исследования in vivo путей элиминации и метаболизма лекарственного средства. Соединения, обогащенные изотопами, могут быть получены обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области.The compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more atoms may be artificially enriched in a particular isotope having a similar atomic number but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number of the atom predominantly found in nature. All isotopic variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are within the scope of the present invention. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, designated 1H (protium), 2H ⁽ deuterium), and 3H (tritium). Protium is the predominant isotope of hydrogen found in nature. Deuterium enrichment may confer certain therapeutic benefits, such as increased in vivo half-life and/or dosage reduction, or may provide a compound useful in in vivo studies of drug elimination and metabolism pathways. Compounds enriched in isotopes can be prepared by conventional methods well known to those skilled in the art.

Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Стереоизомеры являются изомерами, которые отличаются только особенностью расположения атомов в пространстве. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин (±) используют для обозначения рацемической смеси, когда это уместно. Диастереоизомеры или диастереомеры являются стереоизомерами, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютная стереохимия установлена согласно R-S-системе правил Cahn-Ingold-Prelog. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимия у каждого хирального атома углерода может быть указана либо R, либо S. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие) вращения плоскости поляризованного света при длине волны линии D натрия. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров и, таким образом, дают начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, асимметричные центры которых могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Подразумевается, что химические соединения, фармацевтические композиции и способы включают все такие возможные стереоизомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы, смеси диастереомеров и смеси интермедиатов. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методик. Оптическую активность соединения можно анализировать любым подходящим способом, включая, но без ограничения, хиральную хроматографию и поляриметрию, и может быть определена степень преобладания одного стереоизомера над другим изомером.Isomers are different compounds that have the same molecular formula. Stereoisomers are isomers that differ only in the arrangement of atoms in space. Enantiomers are a pair of stereoisomers that are non-overlapping mirror images of each other. A 1:1 mixture of enantiomer pairs is a racemic mixture. The term (±) is used to refer to a racemic mixture when appropriate. Diastereoisomers or diastereomers are stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror images of each other. Absolute stereochemistry was established according to the Cahn-Ingold-Prelog R-S system of rules. When a compound is a pure enantiomer, the stereochemistry at each chiral carbon atom may be indicated by either R or S. Separated compounds whose absolute configuration is unknown are denoted (+) or (-) depending on the direction (right- or left-handed) rotation of the polarized plane. light at a wavelength of the sodium D line. Some of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers and other stereoisomeric forms whose asymmetric centers can be defined in terms of absolute stereochemistry as (R)- or (S)-. Chemical compounds, pharmaceutical compositions, and methods are intended to include all such possible stereoisomers, including racemic mixtures, optically pure forms, mixtures of diastereomers, and mixtures of intermediates. Optically active (R)- and (S)-isomers can be obtained using chiral synthons or chiral reagents or separated using conventional techniques. The optical activity of a compound can be analyzed by any suitable method, including, but not limited to, chiral chromatography and polarimetry, and the degree of predominance of one stereoisomer over the other isomer can be determined.

Химические соединения, имеющие двойные углерод-углеродные связи или двойные связи углеродазот, могут существовать в Z- или E-форме (или цис- или транс-форме). Кроме того, некоторые химические соединения могут существовать в различных таутомерных формах. Если не указано иное, химические соединения, описанные в настоящем документе, включают также все Z-, E- и таутомерные формы.Chemical compounds having carbon-carbon double bonds or carbon-nitrogen double bonds can exist in Z- or E-form (or cis- or trans-form). In addition, some chemical compounds may exist in various tautomeric forms. Unless otherwise indicated, the chemical compounds described herein also include all Z-, E- and tautomeric forms.

Термин замещенный относится к фрагментам, имеющим заместители, замещающие водород у одного или более атомов углерода или гетероатомов структуры. Должно быть понятно, что замещение или замещенный чем-либо включает определенное условие, что такое замещение происходит в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению, например к такому, которое не претерпевает спонтанного превращения, такого как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.д. Как используется в данном описании, подразумевается, что термин замещенный включает все допустимые заместители в органических соединениях. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные иThe term substituted refers to moieties having substituents replacing hydrogen on one or more carbon atoms or heteroatoms of the structure. It should be understood that substitution or substituted by something includes the specific condition that such substitution occurs in accordance with the allowable valence of the atom being replaced and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, for example one that does not undergo spontaneous transformation, such as rearrangement, cyclization, elimination, etc. As used herein, the term substituted is intended to include all permissible substituents on organic compounds. Broadly acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and

- 12 039109 неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут быть одинаковыми или разными для подходящих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители описанных здесь органических соединений, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Заместители могут включать любые заместители, описанные в данном описании, например галоген, гидроксил, карбонил (такой как карбоксил, алкоксикарбонил, формил или ацил), тиокарбонил (такой как сложный тиоэфир, тиоацетат или тиоформиат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфинат, амино, амидо, амидин, имин, циано, нитро, азидо, сульфгидрил, алкилтио, сульфат, сульфонат, сульфамоил, сульфонамидо, сульфонил, гетероциклил, аралкил, карбоцикл, гетероцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, ароматический или гетероароматический фрагмент. В некоторых вариантах заместители могут включать любые заместители, описанные в настоящем документе, например галоген, гидрокси, оксо (=O), тиоксо (=S), циано (-CN), нитро (-NO2), имино (=N-H), оксимо (=N-OH), гидразино (=N-NH₂), -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)2, -R^b-N(R^a)2, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)2, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)2, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)tR^a (где t равен 1 или 2), -R^b-S(O)tR^a (где t равен 1 или 2), -R^b-S(O)tOR^a (где t равен 1 или 2), и -R^b-S(O)tN(R^a)2 (где t равен 1 или 2); и алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно замещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, гидрокси, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкинилом, оксо (=O), тиоксо (=S), циано (-CN), нитро (-NO2), имино (=N-H), оксимо (=N-OH), гидразином (=N-NH2), -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)2, -R^b-N(R^a)2, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)2, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)2, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)tR^a (где t равен 1 или 2), -R^b-S(O)tR^a (где t равен 1 или 2), -R^b-S(O)tOR^a (где t равен 1 или 2) и -R^b-S(O)tN(R^a)2 (где t равен 1 или 2); где каждый R^a независимо выбран из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарила или гетероарилалкила, где каждый R^a, если допускает валентность, может быть необязательно замещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкинилом, оксо (=O), тиоксо (=S), циано (-CN), нитро (NO2), имино (=N-H), оксимо (=N-OH), гидразином (=N-NH2), -R^b-OR^a, -R^b-OC(O)-R^a, -R^b-OC(O)-OR^a, -R^b-OC(O)-N(R^a)2, -R^b-N(R^a)2, -R^b-C(O)R^a, -R^b-C(O)OR^a, -R^b-C(O)N(R^a)2, -R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)2, -R^b-N(R^a)C(O)OR^a, -R^b-N(R^a)C(O)R^a, -R^b-N(R^a)S(O)tR^a (где t равен 1 или 2), -R^b-S(O)tR^a (где t равен 1 или 2), -R^b-S(O)tOR^a (где t равен 1 или 2) и -R^b-S(O)tN(R^a)₂ (где t равен 1 или 2); и при этом каждый R^b независимо выбран из прямой связи или прямой или разветвленной алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой цепи, и каждый R^c представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую цепь.- 12 039109 linear, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. Allowed substituents may be the same or different for suitable organic compounds. For the purposes of this invention, heteroatoms, such as nitrogen, may have hydrogen substituents and/or any valid substituents of the organic compounds described herein that satisfy the valences of the heteroatoms. Substituents may include any of the substituents described herein, such as halogen, hydroxyl, carbonyl (such as carboxyl, alkoxycarbonyl, formyl, or acyl), thiocarbonyl (such as thioester, thioacetate, or thioformate), alkoxyl, phosphoryl, phosphate, phosphonate, phosphinate , amino, amido, amidine, imine, cyano, nitro, azido, sulfhydryl, alkylthio, sulfate, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, sulfonyl, heterocyclyl, aralkyl, carbocycle, heterocycle, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aromatic or heteroaromatic moiety. In some embodiments, the substituents may include any of the substituents described herein, such as halogen, hydroxy, oxo (=O), thioxo (=S), cyano (-CN), nitro (-NO2), imino (=NH), oximo (=N-OH), hydrazino (=N-NH ₂ ), -R ^b -OR ^a , -R ^b -OC(O)-R ^a , -R ^b -OC(O)-OR ^a , -R ^b -OC(O)-N(R ^a )2, -R ^b -N(R ^a )2, -R ^b -C(O)R ^a , -R ^b -C(O)OR ^a , -R ^b - C(O)N(R ^a )2, -R ^b -OR ^c -C(O)N(R ^a )2, -R ^b -N(R ^a )C(O)OR ^a , -R ^b -N (R ^a )C(O)R ^a , -R ^b -N(R ^a )S(O)tR ^a (where t is 1 or 2), -R ^b -S(O)tR ^a (where t is 1 or 2), -R ^b -S(O)tOR ^a (where t is 1 or 2), and -R ^b -S(O)tN(R ^a )2 (where t is 1 or 2); and alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl, any of which may be optionally substituted with alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, oxo (=O), thioxo (=S), cyano (-CN), nitro (-NO2), imino (=NH), oximo (=N-OH), hydrazine (=N-NH2), -R ^b - OR ^a , -R ^b -OC(O)-R ^a , -R ^b -OC(O)-OR ^a , -R ^b -OC(O)-N(R ^a )2, -R ^b -N(R ^a )2, -R ^b -C(O)R ^a , -R ^b -C(O)OR ^a , -R ^b -C(O)N(R ^a )2, -R ^b -OR ^c -C( O)N(R ^a )2, -R ^b -N(R ^a )C(O)OR ^a , -R ^b -N(R ^a )C(O)R ^a , -R ^b -N(R ^a ) S(O)tR ^a (where t is 1 or 2), -R ^b -S(O)tR ^a (where t is 1 or 2), -R ^b -S(O)tOR ^a (where t is 1 or 2) and -R ^b -S(O)tN(R ^a )2 (where t is 1 or 2); where each R ^a is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, where each R ^a , if valency allows, may be optionally substituted with alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, oxo (=O), thioxo (=S), cyano (-CN), nitro (NO2), imino (=NH), oximo (=N-OH), hydrazine (=N-NH2), - R ^b -OR ^a , -R ^b -OC(O)-R ^a , -R ^b -OC(O)-OR ^a , -R ^b -OC(O)-N(R ^a )2, -R ^b - N(R ^a )2, -R ^b -C(O)R ^a , -R ^b -C(O)OR ^a , -R ^b -C(O)N(R ^a )2, -R ^b -OR ^c -C(O)N(R ^a )2, -R ^b -N(R ^a )C(O)OR ^a , -R ^b -N(R ^a )C(O)R ^a , -R ^b -N( R ^a )S(O)tR ^a (where t is 1 or 2), -R ^b -S(O)tR ^a (where t is 1 or 2), -R ^b -S(O)tOR ^a (where t is 1 or 2) and -R ^b -S(O)tN(R ^a ) ₂ (where t is 1 or 2); and wherein each R ^b is independently selected from a direct bond or a straight or branched alkylene, alkenylene or alkynylene chain, and each R ^c is a straight or branched alkylene, alkenylene or alkynylene chain.

Специалистам в данной области будет понятно, что заместители сами могут быть замещенными, если это необходимо. Если не указано особо как незамещенные, ссылки на химические фрагменты в настоящем документе следует понимать как включающие замещенные варианты. Например, ссылка на гетероарильную группу или фрагмент неявно включает как замещенные, так и незамещенные варианты.Those skilled in the art will appreciate that the substituents themselves may be substituted if desired. Unless specifically indicated as unsubstituted, references to chemical moieties herein are to be understood as including substituted variants. For example, reference to a heteroaryl group or moiety is implicitly inclusive of both substituted and unsubstituted variants.

Там, где замещающие группы обозначены их общепринятыми химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые образуются от написания структуры справа налево, например -CH₂O- подразумевает также прочтение -OCH2-.Where substituent groups are designated by their conventional left-to-right chemical formulas, they equally cover chemically identical substituents that result from right-to-left writing of the structure, for example -CH ₂ O- implies also reading -OCH2-.

Термин соль или фармацевтически приемлемая соль относится к солям, полученным из различных органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены путем добавления неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, например, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., в частности такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль присоединения основания выбрана из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния.The term salt or pharmaceutically acceptable salt refers to salts derived from various organic and inorganic counterions well known in the art. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be formed include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be formed include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be obtained by adding inorganic and organic bases. Salts derived from inorganic bases include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts, and the like. Salts derived from organic bases include, for example, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, such as, for example, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine , triethylamine, tripropylamine and ethanolamine. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable base addition salt is selected from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.

Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к коThe term effective amount or therapeutically effective amount refers to

- 13 039109 личеству соединения, описанного в настоящем документе, которое является достаточным для воздействия на предполагаемое применение, включая, но без ограничения, лечение заболеваний, как определено ниже. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от предполагаемого применения при лечении (in vivo) или от субъекта и состояния заболевания, подвергаемого лечению, например веса и возраста субъекта, степени тяжести заболевания, способа введения и т.п., которые могут быть легко определены специалистом в данной области. Этот термин также относится к дозе, которая будет вызывать специфический ответ в клетках-мишенях, например снижение адгезии тромбоцитов и/или миграцию клеток. Конкретная доза будет варьироваться в зависимости от конкретных выбранных соединений, режима дозирования, которого необходимо придерживаться, независимо от того, вводится ли она в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую она вводится, и физической системы доставки, которая ее несет.- 13 039109 the amount of the compound described herein, which is sufficient to affect the intended use, including, but not limited to, the treatment of diseases, as defined below. The therapeutically effective amount may vary depending on the intended use in the treatment (in vivo) or on the subject and condition of the disease being treated, such as the weight and age of the subject, the severity of the disease, the route of administration, etc., which can be easily determined by a person skilled in the art. in this area. The term also refers to a dose that will elicit a specific response in target cells, such as reduced platelet adhesion and/or cell migration. The specific dosage will vary depending on the specific compounds chosen, the dosage regimen to be followed, whether administered in combination with other compounds, the time of administration, the tissue into which it is administered, and the physical delivery system that carries it.

Используемый в настоящем документе термин лечение или излечение относится к подходу для получения полезных или желаемых результатов в отношении заболевания, расстройства или медицинского состояния, включая, но без ограничения, терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу. Под терапевтической пользой подразумевается эрадикация или ослабление основного заболевания, по поводу которого проводится лечение. Кроме того, терапевтическая эффект достигается при эрадикации или облегчении одного или более физиологических симптомов, связанных с основным расстройством, таком, что улучшение наблюдается у пациента несмотря на то, что пациент может по-прежнему быть подвержен основному расстройству. В некоторых вариантах осуществления для профилактической пользы композиции вводят субъекту, подверженному риску развития конкретного заболевания, или субъекту, сообщающему об одном или более физиологических симптомах заболевания, хотя диагностика этого заболевания, возможно, не была сделана.As used herein, the term treatment or cure refers to an approach to obtain beneficial or desired results with respect to a disease, disorder, or medical condition, including, but not limited to, therapeutic benefit and/or prophylactic benefit. Therapeutic benefit refers to the eradication or reduction of the underlying disease being treated. In addition, the therapeutic effect is achieved by eradicating or alleviating one or more physiological symptoms associated with the underlying disorder, such that improvement is observed in the patient despite the fact that the patient may still be affected by the underlying disorder. In some embodiments, for prophylactic benefit, the compositions are administered to a subject at risk for developing a particular disease, or to a subject reporting one or more physiological symptoms of a disease, although a diagnosis of the disease may not have been made.

Термин терапевтический эффект, используемый в настоящем документе, охватывает терапевтический эффект и/или профилактический эффект, как описано выше. Профилактический эффект включает задержку или устранение возникновения заболевания или состояния, задержку или устранение возникновения симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или обращение прогрессирования заболевания или состояния, или любую их комбинацию.The term therapeutic effect as used herein encompasses a therapeutic effect and/or a prophylactic effect as described above. A prophylactic effect includes delaying or eliminating the onset of a disease or condition, delaying or eliminating the onset of symptoms of a disease or condition, slowing, arresting, or reversing the progression of a disease or condition, or any combination thereof.

Термин совместное введение, вводимый в комбинации с и их грамматические эквиваленты, используемый в настоящем документе, включает введение двух или более агентов животному, включая людей, так что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в субъекте одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.The term co-administration, administered in combination with and their grammatical equivalents, as used herein, includes the administration of two or more agents to an animal, including humans, such that both agents and/or their metabolites are present in the subject at the same time. Co-administration includes simultaneous administration in separate compositions, administration at different times in separate compositions, or administration in compositions in which both agents are present.

Термины антагонист и ингибитор используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, обладающему способностью ингибировать биологическую функцию (например, активность, экспрессию, связывание, белок-белковое взаимодействие) белка-мишени (например, менина, MLL1, MLL2 и/или слитого белка MLL). Соответственно термины антагонист и ингибитор определяются в контексте биологической роли белка-мишени. Хотя предпочтительные антагонисты в настоящем документе специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность белка-мишени путем взаимодействия с другими членами пути передачи сигнала, в котором целевой белок является участником, также специально включены в данное определение. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли.The terms antagonist and inhibitor are used interchangeably and refer to a compound having the ability to inhibit the biological function (e.g., activity, expression, binding, protein-protein interaction) of a target protein (e.g., menin, MLL1, MLL2 and/or MLL fusion protein). Accordingly, the terms antagonist and inhibitor are defined in the context of the biological role of the target protein. Although the preferred antagonists herein specifically interact (eg, bind) to the target, compounds that inhibit the biological activity of the target protein by interacting with other members of the signal transduction pathway in which the target protein is a participant are also specifically included in this definition. The preferred biological activity inhibited by the antagonist is associated with tumor development, growth or spread.

Термин агонист, используемый в настоящем документе, относится к соединению, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию белка-мишени, будь то путем ингибирования активности или экспрессии целевого белка. Соответственно термин агонист определяется в контексте биологической роли целевого полипептида. Хотя предпочтительные агонисты в настоящем документе специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность целевого полипептида путем взаимодействия с другими членами пути передачи сигнала, в котором целевой полипептид является участником, также специально включены в данное определение.The term agonist as used herein refers to a compound having the ability to initiate or enhance the biological function of a target protein, whether by inhibiting the activity or expression of the target protein. Accordingly, the term agonist is defined in the context of the biological role of the target polypeptide. Although the preferred agonists herein specifically interact (eg, bind) to the target, compounds that initiate or enhance the biological activity of the target polypeptide by interacting with other members of the signal transduction pathway in which the target polypeptide is a participant are also specifically included in this definition.

Передача сигнала представляет собой процесс, в ходе которого стимулирующие или ингибирующие сигналы передаются в клетку и внутри клетки, чтобы вызвать внутриклеточный ответ. Модулятор пути передачи сигнала относится к соединению, которое модулирует активность одного или более клеточных белков, отображающуюся на один и тот же путь специфической передачи сигнала. Модулятор может усиливать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.Signal transduction is the process by which stimulatory or inhibitory signals are transmitted into and within the cell to elicit an intracellular response. A signaling pathway modulator refers to a compound that modulates the activity of one or more cellular proteins that map to the same specific signaling pathway. The modulator can enhance (agonist) or suppress (antagonist) the activity of the signaling molecule.

Противораковый агент, противоопухолевый агент или химиотерапевтический агент относится к любому агенту, полезному при лечении неопластического состояния. Один класс противораковых агентов включает химиотерапевтические агенты. Химиотерапия означает введение одного или более химиотерапевтических лекарственных средств и/или других агентов больному раком различными способами, включая внутривенный, пероральный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрипузырный, подкожный, трансдермальный, буккальный, или ингаляционный, или в форме суппозитория.An anticancer agent, antineoplastic agent, or a chemotherapeutic agent refers to any agent useful in the treatment of a neoplastic condition. One class of anticancer agents includes chemotherapeutic agents. Chemotherapy means the administration of one or more chemotherapeutic drugs and/or other agents to a cancer patient by various routes, including intravenous, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutaneous, transdermal, buccal, or inhaled, or in the form of a suppository.

Субъект относится к животному, такому как млекопитающее, например человеку. Способы, опиThe subject refers to an animal, such as a mammal, such as a human. ways, opi

- 14 039109 санные в настоящем документе, могут быть полезны как в терапевтических, так и в ветеринарных применениях. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой млекопитающее, и в некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека. Млекопитающее включает людей и ручных животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), так и не прирученных животных, таких как из дикой природы, и т.п.- 14 039109 sledge in this document, can be useful in both therapeutic and veterinary applications. In some embodiments, the subject is a mammal, and in some embodiments, the subject is a human. Mammal includes humans and tame animals such as laboratory animals and pets (e.g. cats, dogs, pigs, cattle, sheep, goats, horses, rabbits) and non-domesticated animals such as those from the wild, etc. .P.

Пролекарство означает соединение, которое может быть превращено в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное в настоящей заявке (например, соединение формулы (I)). Таким образом, термин пролекарство относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. В некоторых аспектах пролекарство представляет собой неактивное соединение при введении субъекту, но in vivo превращается в активное соединение, например путем гидролиза. Пролекарственное соединение часто обеспечивает преимущества в растворимости, совместимости с тканями или замедленного высвобождения в организме млекопитающих (см. например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam); Higuchi, T., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, (1987) A.C.S. Symposium Series, Vol. 14; и Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press), каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящий документ посредством ссылки. Термин пролекарство также подразумевает включение любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводится субъектумлекопитающему. Пролекарства активного вещества, как описано в настоящем документе, обычно получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации расщепляются либо обычными манипуляциями, либо in vivo в исходное активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа связана с любой группой, которая при введении пролекарства активного соединения млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркаптогруппы соответственно. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, ацетатные, формиатные и бензоатные производные гидроксифункциональной группы или ацетамидные, формамидные и бензамидные производные аминофункциональной группы в активном соединении и т.п.Prodrug means a compound that can be converted under physiological conditions or by solvolysis into a biologically active compound described in this application (for example, a compound of formula (I)). Thus, the term prodrug refers to a precursor of a biologically active compound that is pharmaceutically acceptable. In some aspects, the prodrug is an inactive compound when administered to a subject, but is converted to the active compound in vivo, such as by hydrolysis. The prodrug often provides advantages in solubility, tissue compatibility, or sustained release in mammals (see, for example, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam); Higuchi , T., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, (1987) A.C.S. Symposium Series, Vol. 14; and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press), each of which are incorporated herein by reference in their entirety. The term prodrug is also intended to include any covalently linked carriers that release the active compound in vivo when such a prodrug is administered to a mammalian subject. Active substance prodrugs as described herein are typically prepared by modifying the functional groups present on the active compound such that the modifications are cleaved either by routine manipulation or in vivo into the parent active compound. Prodrugs include compounds in which a hydroxy, amino, or mercapto group is bonded to any group that, when the prodrug of the active compound is administered to a mammal, is cleaved to form the free hydroxy, free amino, or free mercapto group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of the hydroxy functional group or acetamide, formamide, and benzamide derivatives of the amino functional group in the active compound, and the like.

Термин in vivo относится к событию, которое происходит в теле субъекта.The term in vivo refers to an event that occurs in the body of a subject.

Термин in vitro относится к событию, которое происходит вне тела субъекта. Например, анализ in vitro охватывает любой анализ, проводимый вне субъекта. Анализы in vitro включают клеточные анализы, в которых используются живые или мертвые клетки. Анализы in vitro также охватывают бесклеточный анализ, в котором не используются интактные клетки.The term in vitro refers to an event that occurs outside the subject's body. For example, an in vitro assay encompasses any assay performed outside of a subject. In vitro assays include cellular assays that use live or dead cells. In vitro assays also cover cell-free assays, which do not use intact cells.

Необязательный или необязательно означает, что описанное впоследствии наступление обстоятельств может или не может произойти и что описание включает случаи, когда происходит событие или обстоятельство и случаи, когда это не происходит. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильная группа может или не может быть замещенной и что описание включает как замещенные арильные группы, так и арильные группы, не имеющие замещения.Optional or optional means that the occurrence of the circumstance described subsequently may or may not occur and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances where it does not. For example, optionally substituted aryl means that the aryl group may or may not be substituted and that the description includes both substituted aryl groups and unsubstituted aryl groups.

Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество включает, но без ограничения, любой адъювант, носитель, вспомогательное вещество, глидант, подслащивающий агент, разбавитель, консервант, окрашивающее вещество, краситель, усилитель вкуса, поверхностноактивное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США как приемлемый для применения у людей или домашних животных.A pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetening agent, diluent, preservative, coloring agent, coloring agent, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersing agent, suspending agent , stabilizer, isotonic agent, diluent or emulsifier that has been approved by the US Food and Drug Administration as acceptable for use in humans or pets.

В настоящем изобретении предлагаются соединенияя для модулирования взаимодействия менина с белками, такими как онкобелки MLL1, MLL2 и слитые онкобелки MLL. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагаются соединения и способы ингибирования взаимодействия менина с его вышележащими ли нижележащими сигнальными молекулами, включая, но без ограничения, онкобелки MLL1, MLL2 и слитые онкобелки MLL. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в способах лечения широкого спектра видов рака и других заболеваний, связанных с одним или более из белков MLL1, MLL2, слитых белков MLL, и менином. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению ковалентно связывается с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению взаимодействует нековалентно с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL.The present invention provides compounds for modulating the interaction of menin with proteins such as MLL1, MLL2 oncoproteins and MLL oncoproteins. In some embodiments, the present invention provides compounds and methods for inhibiting the interaction of menin with its upstream or downstream signaling molecules, including, but not limited to, MLL1, MLL2 oncoproteins, and MLL fusion oncoproteins. The compounds of the present invention may be used in methods of treating a wide variety of cancers and other diseases associated with one or more of MLL1, MLL2, MLL fusion proteins, and menin. In some embodiments, a compound of the invention covalently binds to menin and inhibits the interaction of menin with MLL. In some embodiments, a compound of the invention interacts non-covalently with menin and inhibits the interaction of menin with MLL.

Соединения согласно изобретению могут быть использованы в способах лечения широкого спектра заболеваний, связанных с белками MLL1, MLL2, слитыми белками MLL, и менином. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению взаимодействует нековалентно с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению взаимодействует ковалентно с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL.The compounds of the invention are useful in methods of treating a wide range of diseases associated with MLL1, MLL2, MLL fusion proteins, and menin. In some embodiments, a compound of the invention interacts non-covalently with menin and inhibits the interaction of menin with MLL. In some embodiments, a compound of the invention interacts covalently with menin and inhibits the interaction of menin with MLL.

В некоторых аспектах в настоящем изобретении предлагается соединение или соль, которая селективно связывается с белком менином и/или модулирует взаимодействие менина с белком MLL (наприIn some aspects, the present invention provides a compound or salt that selectively binds to the menin protein and/or modulates the interaction of menin with the MLL protein (e.g.

- 15 039109 мер, белком MLL1, MLL2, слитым белком MLL). В некоторых вариантах осуществления соединение мо дулирует белок менин путем связывания или взаимодействия с одной или более аминокислотами и/или одним или более ионами металлов. Некоторые соединения могут занимать карман F9 и/или P13 на менине. Связывание этих соединений может нарушать последующую сигнализацию менина или MLL (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL).- 15 039109 measures, MLL1 protein, MLL2, MLL fusion protein). In some embodiments, the compound modulates the menin protein by binding or interacting with one or more amino acids and/or one or more metal ions. Some compounds may occupy the F9 and/or P13 pocket on the menin. Binding of these compounds can interfere with subsequent menin or MLL signaling (eg, MLL1 protein, MLL2, MLL fusion protein).

В одном аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы (I)In one aspect, the present invention provides a compound of formula (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, изотопная форма или пролекарство, гдеor a pharmaceutically acceptable salt, isotopic form or prodrug thereof, wherein

H выбран из C₅.₁₂-kαрбоцикла и 5-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен одним или более R⁵⁰;H is selected from C ₅ . ₁₂ -kαrbocycle and 5-12-membered heterocycle, each of which is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

A выбран из связи, C₃.₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;A is selected from the bond, C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle;

B выбран из C₃.₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;B is selected from C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle;

каждый из L¹, L² и L³ независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH₂, -C(O)-, -С(О)О-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R⁵¹)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)-, C(O)N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-,each of L ¹ , L ² and L ³ is independently selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH ₂ , -C(O)-, -C( O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -C(O)N(R ⁵¹ )C(O)-, C( O)N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-,

-N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)O-, -OC(O)N(R⁵¹)-, -C(NR⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)-, -C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)-, -S(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)N(R⁵¹)-; алкилена, алкенилена, алкинилена, гетероалкилена, гетероалкенилена и гетероалкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R⁵⁰;-N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)O-, -OC(O)N(R ⁵¹ )-, -C(NR ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(NR ⁵¹ )-, -C(NR ⁵¹ )N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(NR ⁵¹ )N(R ⁵¹ )-, -S(O)2 -, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R ⁵¹ )S(O) 2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)-, -S(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)2N (R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)N(R ⁵¹ )-; alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, heteroalkenylene and heteroalkynylene, each of which is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

каждый из RA, R^B и R^C независимо выбран при каждом появлении из R⁵⁰, или две группы RA или две группы R^B, присоединенные к одному и тому же или различным атомам, вместе могут необязательно образовывать мостик или кольцо;each of RA, R ^B and ^RC is independently selected at each occurrence from R ⁵⁰ , or two RA groups or two R ^B groups attached to the same or different atoms together may optionally form a bridge or ring;

каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 6; W¹ представляет собой C1.4алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰;each of m and n is independently an integer from 0 to 6; W ¹ is C1.4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

W² выбран из связи; и C₁.₄-αлкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰;W ² is selected from the link; and _C1 . ₄ -αkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

W³ выбран из отсутствия; и C₁.₄-алкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰;W ³ is selected from absence; and _C1 . ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

R⁵⁰ независимо выбран при каждом появлении из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²);R ⁵⁰ is independently selected at each occurrence from halogen, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2 , -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S( =O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , NR ⁵² S(=O)2N( R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2, -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N (R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² ) ₂ , -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2 , -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² );

C₁.₁₀-αлкила, C₂.₁₀-алkенила и C₂.₁₀-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C₃.₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; _C1 . ₁₀ -αkyl, C ₂ . ₁₀ -alkenyl and C ₂ . ₁₀ -alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2 , -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O) ₂ NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(= O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , - OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2 , -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² ) ₂ , -C(O) NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle;

C₃.₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C₃.₁₂-kарбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R⁵⁰ независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C₁.₆-алкила, C₁.₆-галогеналкилα, C₂-₆-алкенила и C₂.₆-алкинила;C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle, each C ₃ . ₁₂ -karbocycle and 3-12-membered heterocycle in R ⁵⁰ are independently optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S( =O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O )NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C ₁ . ₆ -alkyl, C ₁ . ₆ -haloalkylα, C ₂ - ₆ -alkenyl and C ₂ . ₆ -alkynyl;

R⁵¹ независимо выбран при каждом появлении из водорода, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴; Ц^-алкила, C2.6-αлкенилα и C2.6-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C3.₁₂-kαрбоциkла и 3-12-членного гетероцикла; иR ⁵¹ is independently selected at each occurrence from hydrogen, -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -C(O)N(R ⁵² )2 , -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ ; C^-alkyl, C2.6-alkenylα and C2.6-alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halo, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , - N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O) 2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2 , -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N (R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ) , C3. ₁₂ -kα-rbocycle and 3-12-membered heterocycle; and

C₃-₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C₃.₁₂-кαрбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R⁵¹ независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2,C ₃ - ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle, each C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle in R ⁵¹ are independently optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S( =O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2,

- 16 039109- 16 039109

-NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), С_1-6-алкила, С_1-6-галогеналкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила;-NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O) N(R ⁵² )2, -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2 , -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O )(R ⁵² )2, ═O, ═S, ═N(R ⁵² ), C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _2-6 alkenyl, and C _2-6 alkynyl;

R⁵² независимо выбран при каждом появлении из водорода; и С_1-20-алкила, С_2-20-алкенила, С_2-20-алкинила, 2-6-членного гетероалкила, C_3-12-карбоцикла, и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, C₃.₁₂-карбоцикла или 3-6-членного гетероцикла;R ⁵² is independently selected at each occurrence from hydrogen; and C _1-20 alkyl, C _2-20 alkenyl, C _2-20 alkynyl, 2-6 membered heteroalkyl, C _3-12 carbocycle, and 3-12 membered heterocycle, each of which is optionally substituted with halogen , -CN, -NO ₂ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -NHCH ₂ CH ₃ , =O, -OH, -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , C ₃ . ₁₂ -carbocycle or 3-6-membered heterocycle;

R⁵³ и R⁵⁴ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероцикла, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰, при этом для соединения или соли формулы (I), когда W³ отсутствует,R ⁵³ and R ⁵⁴ are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ , while for a compound or salt of formula (I), when W ³ is absent,

W¹ представляет собой C₁-алкилен, W² представляет собой связь, и L³ не представляет собой связь;W ¹ is C ₁ -alkylene, W ² is a bond, and L ³ is not a bond;

W¹ представляет собой C₂.₄-алкилен и W² представляет собой связь; или каждый из W¹ и W² представляет собой C1-алкилен и L³ не представляет собой связь, при этом каждый C1-алкилен необязательно замещен одним или более R⁵⁰.W ¹ is C ₂ . ₄ -alkylene and W ² is a bond; or each of W ¹ and W ² is C1 alkylene and L ³ is not a bond, with each C1 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ .

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, такой как 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления H содержит один или более гетероатомов, например 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов в кольце. В некоторых вариантах осуществления H содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5 кольцевых атомов азота. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления H замещен C₁.₄-галогеналкилом, таким как -CH₂CF₃. В некоторых вариантах осуществления H замещен одним или более R⁵⁰ (например, путем замены атома водорода, соединенного с атомом кольца, связью с R⁵⁰). H может быть замещен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более группами R⁵⁰. H может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами R⁵⁰, например H замещен 1 или 2 группами R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления H замещен по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления H замещен 6, 5, 4, 3, 2 или 1 группой R⁵⁰.In some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle, such as a 6-12 membered bicyclic heterocycle, optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, the implementation of H contains one or more heteroatoms, such as 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms in the ring. In some embodiments, H contains at least 1, 2, 3, 4, or 5 ring nitrogen atoms. In some embodiments, H is thienopyrimidinyl optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, H is substituted with C ₁ . ₄ -haloalkyl such as -CH ₂ CF ₃ . In some embodiments, H is substituted with one or more R ⁵⁰ (eg, by replacing the hydrogen atom attached to the ring atom with a bond to R ⁵⁰ ). H may be substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more R ⁵⁰ groups. H may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R ⁵⁰ groups, for example H is substituted with 1 or 2 R ⁵⁰ groups. In some embodiments, H is substituted with at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 R ⁵⁰ groups. In some embodiments, H is substituted with 6, 5, 4, 3, 2, or 1 R ⁵⁰ groups.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собойIn some embodiments, H is

где каждый из X¹ и X² независимо выбран из CR² и N; каждый из X³ и X⁴ независимо выбран из C и N; каждый из Y¹ и Y² независимо выбран из CR³, N, NR⁴, O и S; каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран при каждом появлении из водорода и R⁵⁰; и R⁴ выбран из R⁵¹. В некоторых вариантах осуществления каждый из X³ и X⁴ представляет собой C. В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой CR², и R² выбран из водорода, галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C₁.₃-алкила, -Ch₂OH, -CH2OR⁵², -CH2NH2, -CH2N(R⁵²)2, C₁.₃-алкил-N(R⁵²)2, C1.3-галогеналкила, C2.3-алкенила и С2_3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления X² представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления Y² представляет собой CR³, и R³ выбран из водорода, галогена, -OH, -N(R⁵²)2, -CN, -C(O)OR⁵², C1.3-алкила и C1.3-галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления Y¹ представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из Y¹ и Y² выбран из N, NR⁴, O и S. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C1.₃-галогеналкил, такой как -CH₂CF₃. В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой CR², X² представляет собой N, каждый из X³ и X⁴ представляет собой C, Y¹ представляет собой S, Y² представляет собой CR³, и R¹ выбран из R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой CR²; X² представляет собой N; каждый из X³ и X⁴ представляет собой C; Y¹ представляет собой S; Y² представляет собой CH; R¹ представляет собой C1.3-галогеналкил; и R² выбран из водорода, галогена, -OH, -NH2, -CN, C₁.₃-алкила, C₁.₃-галогеналкила, C₂.₃-алкенила и C₂.₃-алкинила. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой такой какwhere each of X ¹ and X ² is independently selected from CR ² and N; each of X ³ and X ⁴ is independently selected from C and N; each of Y ¹ and Y ² is independently selected from CR ³ , N, NR ⁴ , O and S; each of R ¹ , R ² and R ³ is independently selected at each occurrence from hydrogen and R ⁵⁰ ; and R ⁴ is selected from R ⁵¹ . In some embodiments, X ³ and X ⁴ are each C. In some embodiments, X ¹ is CR ² and R ² is selected from hydrogen, halo, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C ₁ . ₃ -alkyl, -Ch ₂ OH, -CH2OR ⁵² , -CH2NH2, -CH2N(R ⁵² )2, C ₁ . ₃ -alkyl-N(R ⁵² )2, C1.3-haloalkyl, C2.3-alkenyl and C2_3-alkynyl. In some embodiments, X ² is N. In some embodiments, Y ² is CR ³ and R ³ is selected from hydrogen, halo, -OH, -N(R ⁵² )2, -CN, -C(O)OR ⁵² , C1.3-alkyl and C1.3-haloalkyl. In some embodiments, Y ¹ is S. In some embodiments, at least one of Y ¹ and Y ² is selected from N, NR ⁴ , O, and S. In some embodiments, R ¹ is C1. ₃ -haloalkyl, such as -CH ₂ CF ₃ . In some embodiments, X ¹ is CR ² , X ² is N, X ³ and X ⁴ are each C, Y ¹ is S, Y ² is CR ³ , and R ¹ is selected from R ⁵⁰ . In some embodiments, X ¹ is CR ² ; X ² is N; each of X ³ and X ⁴ is C; Y ¹ is S; Y ² is CH; R ¹ is C1.3 haloalkyl; and R ² is selected from hydrogen, halogen, -OH, -NH2, -CN, C ₁ . ₃ -alkyl, C ₁ . ₃ -haloalkyl, C ₂ . ₃ -alkenyl and C ₂ . ₃ -alkynyl. In some embodiments, H is such as

В некоторых вариантах осуществления H представляет собойIn some embodiments, H is

- 17 039109- 17 039109

и R² выбран из водорода, галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C₁.₃-алкила, -CH₂OH, -CH2OR⁵², -CH2NH2, -CH2N(R⁵²)2, C₁.₃-алкил-N(R⁵²)₂, C₁.₃-галогеналкuла, C₂.₃-алкенила и C₂.₃-алкинила.and R ² is selected from hydrogen, halo, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C ₁ . ₃ -alkyl, -CH ₂ OH, -CH2OR ⁵² , -CH2NH2, -CH2N(R ⁵² )2, C ₁ . ₃ -alkyl-N(R ⁵² ) ₂ , C ₁ . ₃ -haloalkyl, C ₂ . ₃ -alkenyl and C ₂ . ₃ -alkynyl.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собойIn some embodiments, H is

гдеwhere

R¹ выбран из H, галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила и галогеналкила, такого как алкил и галогеналкил; R² выбран из H, галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила, галогеналкила, аминоалкила, гидроксиалкила, алкокси и алкиламино, например, из H, галогена, гидроксила и амино; и каждый из Y¹ и Y² независимо выбран из S, CR³, N, NR⁴ и O. В некоторых вариантах осуществления один из Y¹ и Y² представляет собой O или S.R ¹ is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, cyano, dialkylphosphine oxide, oxo, carboxyl, amido, acyl, alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl and haloalkyl such as alkyl and haloalkyl; R ² is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, cyano, dialkylphosphine oxide, oxo, carboxyl, amido, acyl, alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy and alkylamino, e.g. from H, halogen, hydroxyl and amino ; and each of Y ¹ and Y ² is independently selected from S, CR ³ , N, NR ⁴ and O. In some embodiments, one of Y ¹ and Y ² is O or S.

В некоторых вариантах осуществления L¹ содержит менее 20 атомов, например менее 10 атомов. В некоторых вариантах осуществления L¹ содержит менее 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или менее 3 атомов. В некоторых вариантах осуществления L¹ содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или по меньшей мере 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления L¹ содержит по меньшей мере один гетероатом, например L¹ содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления L¹ замещен одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L¹ является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления L¹ выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)2N(R⁵¹)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена. В некоторых вариантах осуществления L¹ выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)2N(R⁵¹)-, C1.₆-алкилена и C₂.₆-алкенилена, при этом каждый из C₁.₆-алкилена и C₂.₆-алкенилена является необязательно замещенным одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L¹ представляет собой N(R⁵¹)-, такой как -NH-. В некоторых вариантах осуществления L¹ выбран из -O-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(OhN(R⁵¹)-, ^-алкилена, C2.4-алкенилена и C1.₄-гетероалкилена. В некоторых вариантах осуществления L¹ представляет собой -N(R⁵¹)-, где R⁵¹ выбран из водорода и алкила.In some embodiments, L ¹ contains less than 20 atoms, such as less than 10 atoms. In some embodiments, L ¹ contains less than 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, or less than 3 atoms. In some embodiments, L ¹ contains at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, or at least 20 atoms. In some embodiments, L ¹ contains at least one heteroatom, for example L ¹ contains at least one nitrogen atom. In some embodiments, L ¹ is substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ¹ is unsubstituted. In some embodiments, L ¹ is selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -S (O)2-, -S(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)2N( R ⁵¹ )-, alkylene, alkenylene, heteroalkylene and heteroalkenylene. In some embodiments, L ¹ is selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -S (O)2-, -S(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)2N( R ⁵¹ )-, C1. ₆ -alkylene and C ₂ . ₆ -alkenylene, with each of C ₁ . ₆ -alkylene and C ₂ . ₆ -alkenylene is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ¹ is N(R ⁵¹ )-, such as -NH-. In some embodiments, L ¹ is selected from -O-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N (R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(OhN(R ⁵¹ )-, ^-alkylene, C2.4-alkenylene and C1. ₄ -heteroalkylene. B in some embodiments, L ¹ is -N(R ⁵¹ )-, where R ⁵¹ is selected from hydrogen and alkyl.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 3-12-членный гетероцикл, такой как 5-8-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления A содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота. В некоторых вариантах осуществления A выбран из пиперидинилена и пиперазинилена, такого как (R^A)_m In some embodiments, A is a 3-12 membered heterocycle, such as a 5-8 membered heterocycle. In some embodiments, A is a 6-membered monocyclic heterocycle. In some embodiments, the implementation of the heterocycle contains at least one nitrogen atom. In some embodiments, A contains at least one ring nitrogen atom. In some embodiments, A is selected from piperidinylene and piperazinylene, such as (R ^A ) _m

В некоторых вариантах осуществления A представляет собойIn some embodiments, A is

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой ароматическое, неароматическое, насыщенное или ненасыщенное кольцо. В некоторых вариантах осуществления A выбран из арилена, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, N-гетероциклоалкилена, гетероарилена и N-гетероарилена. В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-8-членный гетероцикл, при этом гетероцикл содержит по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, выбранных из N, O и S.In some embodiments, A is an aromatic, non-aromatic, saturated, or unsaturated ring. In some embodiments, A is selected from arylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene, N-heterocycloalkylene, heteroarylene, and N-heteroarylene. In some embodiments, A is a 5-8 membered heterocycle, wherein the heterocycle contains at least 1, 2, 3, or 4 ring heteroatoms selected from N, O, and S.

В некоторых вариантах осуществления A выбран изIn some embodiments, A is selected from

- 18 039109- 18 039109

В некоторых вариантах осуществления A замещен одним или более RA (например, путем замены водорода, соединенного с атомом кольца, на связь с RA). А может быть замещен 0, 1, 2, 3,4, 5, 6 или более группами RA A может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами RA, например A замещен 1 или 2 группами R^a. В некоторых вариантах осуществления A замещен по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами RA. В некоторых вариантах осуществления A является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления A замещен группами m RA, где m представляет собой целое число от 0 до 6. В некоторых вариантах осуществления m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления m равно по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления m равно до 6, 5, 4, 3, 2 или 1. В некоторых вариантах осуществления m равно 0.In some embodiments, A is substituted with one or more RAs (eg, by replacing a hydrogen bonded to a ring atom with a bond to an RA). A may be substituted with 0, 1, 2, 3,4, 5, 6 or more RA groups A may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 RA groups, eg A may be substituted with 1 or 2 R ^a groups. In some embodiments, A is substituted with at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 RA groups. In some embodiments, A is unsubstituted. In some embodiments, A is substituted with m RA groups, where m is an integer from 0 to 6. In some embodiments, m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, m is at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, m is up to 6, 5, 4, 3, 2, or 1. In some embodiments, m is 0.

В некоторых вариантах осуществления RA независимо выбран при каждом появлении из галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила, галогеналкила, аминоалкила, гидроксиалкила, алкокси, алкиламино, циклоалкилалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, циклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклиламино, гетероциклилалкила мино, арила, аралкила, арилокси, аралкилокси, ариламино, аралкиламино, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламино и гетероарилалкиламино. В некоторых вариантах осуществления две группы RA, присоединенные к одному и тому же атому или разным атомам, могут совместно образовывать кольцо.In some embodiments, RA is independently selected at each occurrence from halo, hydroxyl, amino, cyano, dialkylphosphine oxide, oxo, carboxyl, amido, acyl, alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkylamino, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy . In some embodiments, two RA groups attached to the same atom or different atoms can jointly form a ring.

В некоторых вариантах осуществления L² содержит менее 20 атомов, например менее 10 атомов. В некоторых вариантах осуществления L² содержит менее 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или менее 3 атомов. В некоторых вариантах осуществления L² содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или по меньшей мере 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления L² содержит по меньшей мере один гетероатом, например L² содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления L² представляет собой С1-1о-алкилен, такой как С1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L² замещен одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L² является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления L² выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)-, -С(О)О-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)2N(R⁵¹)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена. В некоторых вариантах осуществления L² выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -S(O)2., -S(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)2N(R⁵¹)-, С_1-6-алкилена и С_2-6-алкенилена, при этом каждый из С_1-6-алкилена и С_2-6-алкенилена необязательно замещен одним или более R⁵⁰. В некотоIn some embodiments, L ² contains less than 20 atoms, such as less than 10 atoms. In some embodiments, L ² contains less than 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, or less than 3 atoms. In some embodiments, L ² contains at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, or at least 20 atoms. In some embodiments, L ² contains at least one heteroatom, for example L ² contains at least one nitrogen atom. In some embodiments, L ² is C1-1o alkylene, such as C1-4 alkylene, optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ² is substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ² is unsubstituted. In some embodiments, L ² is selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -S (O)2-, -S(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)2N( R ⁵¹ )-, alkylene, alkenylene, heteroalkylene and heteroalkenylene. In some embodiments, L ² is selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -S (O)2., -S(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)2N( R ⁵¹ )-, C _1-6 alkylene and C _2-6 alkenylene, wherein each of C _1-6 alkylene and C _2-6 alkenylene is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some

- 19 039109 рых вариантах осуществления L² выбран из -O-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)₂N(R⁵¹)-, Ом-алкилена и C1-4-гетероалкилена. В некоторых вариантах осуществления L² выбран из -CH2-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -N(R⁵¹)C(O)- и -N(R⁵¹)S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления L² представляет собой -CH₂-.- 19 039109 In other embodiments, L ² is selected from -O-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C (O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O) ₂ N(R ⁵¹ )-, Ω-alkylene and C1-4-heteroalkylene. In some embodiments, L ² is selected from -CH2-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, and -N(R ⁵¹ )S(O )2-. In some embodiments, L ² is -CH ₂ -.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 3-12-членный гетероцикл, такой как 6-12-членный бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 6-12членный гетероцикл, при этом гетероцикл содержит по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S. В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 6,5- или 6,6бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления В содержит по меньшей мере один атом азота кольца. В некоторых вариантах осуществления В представляет собой индолилен, такой какIn some embodiments, B is a 3-12 membered heterocycle, such as a 6-12 membered bicyclic heterocycle. In some embodiments, the implementation of the heterocycle contains at least one nitrogen atom. In some embodiments, B is a 6-12 membered heterocycle, wherein the heterocycle contains at least 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, O, and S. In some embodiments, B is 6.5- or 6, 6 bicyclic heterocycle. In some embodiments, B contains at least one ring nitrogen atom. In some embodiments, B is an indolylene such as

R^B необязательно замещенный одним или более ставляет собойR ^B optionally substituted with one or more is

В некоторых вариантах осуществления B предтакой какIn some embodiments, B is such as

В некоторых вариантах осуществления B выбран из ^zt s _о X _оIn some embodiments, B is selected from ^zt s _o X _o

Z®Z®

Z¹¹ где каждый из Z¹, Z², Z³ и Z⁴ независимо выбран из CR⁷, N и NR⁹;Z ¹¹ where each of Z ¹ , Z ² , Z ³ and Z ⁴ is independently selected from CR ⁷ , N and NR ⁹ ;

Z⁵ выбран из C и N; каждый из Z⁶, Z⁷ и Z⁸ независимо выбран из CR⁸, N, NR⁹, O и S;Z ⁵ is selected from C and N; each of Z ⁶ , Z ⁷ and Z ⁸ is independently selected from CR ⁸ , N, NR ⁹ , O and S;

каждый из Z⁹, Z¹⁰ и Z¹¹ независимо выбран из CR¹⁰, CR^UR¹², NR¹³, O и S; каждый из R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ и R¹² независимо выбран из водорода и R⁵⁰; и каждый из R⁹ и R¹³ независимо выбран из R⁵¹, при этом В может быть соединен при любом кольцевом атоме с L² или L³ (например, путем замены водорода, соединенного с атомом кольца, на связь с L² или L³).each of Z ⁹ , Z ¹⁰ and Z ¹¹ is independently selected from CR ¹⁰ , CR ^U R ¹² , NR ¹³ , O and S; each of R ⁷ , R ⁸ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² is independently selected from hydrogen and R ⁵⁰ ; and each of R ⁹ and R ¹³ is independently selected from R ⁵¹ , whereby B can be connected at any ring atom to L ² or L ³ (for example, by replacing the hydrogen attached to the ring atom with a bond to L ² or L ³ ).

В некоторых вариантах осуществления B выбран изIn some embodiments, B is selected from

- 20 039109- 20 039109

- 21 039109- 21 039109

В некоторых вариантах осуществления В замещен одним или более R^B (например, путем замены атома водорода, соединенного с кольцевым атомом, связью с R^B). В может быть замещен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более группами R^B. В может быть замещен 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами R^B, например В замещен 1 или 2 группами R^B. В некоторых вариантах осуществления В замещен по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 группами R^B. В некоторых вариантах осуществления В замещен n группами R^B, где n представляет собой целое число от 0 до 6. В некоторых вариантах осуществления n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления n равно по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления n равно вплоть до 6, 5, 4, 3, 2 или 1. В некоторых вариантах осуществления n представляет собой целое число от 1 до 3.In some embodiments, B is substituted with one or more R ^B (eg, by replacing the hydrogen atom attached to the ring atom with a bond to R ^B ). B may be substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more R ^B groups. B may be substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R ^B groups, for example B is substituted with 1 or 2 R ^B groups. In some embodiments, B is substituted with at least 1, 2, 3, 4, 5, or 6 R ^B groups. In some embodiments, B is substituted with n R ^B groups, where n is an integer from 0 to 6. In some embodiments, n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, n is at least least 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, n is up to 6, 5, 4, 3, 2, or 1. In some embodiments, n is an integer from 1 to 3.

В некоторых вариантах осуществления R^B независимо выбран при каждом появлении из галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила, галогеналкила, аминоалкила, гидроксиалкила, алкокси, алкиламино, циклоалкилалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, циклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилокси, гетероциклилалкилокси, гетероциклилиламино, гетероциклилалкиламино, арила, аралкила, арилокси, аралкилокси, ариламино, аралкиламино, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилокси, гетероарилалкилокси, гетероариламино и гетероарилалкиламино. В некоторых вариантах осуществления R^B независимо выбран при каждом появлении из галогена, гидроксила, амино, циано, диалкилфосфиноксида, оксо, карбоксила, амидо, ацила, алкила, циклоалкила, гетероалкила, галогеналкила, аминоалкила, гидроксиалкила, алкокси, алкиламино, гетероциклилалкила и гетероарилалкила. В некоторых вариантах осуществления две группы R^B, присоединенные к одному и тому же атому или разным атомам, могут совместно образовывать кольцо.In some embodiments, R ^B is independently selected at each occurrence from halo, hydroxyl, amino, cyano, dialkylphosphine oxide, oxo, carboxyl, amido, acyl, alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkylamino, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkylalkyloxy, cycloalkylamino, cycloalkylalkylamino, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, heterocyclylalkyloxy, heterocyclylalkylamino, heterocyclylalkylamino, aryl, aralkyl, aryloxy, aralkyloxy, arylamino, aralkylamino, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, heteroarylamino and heteroarylalkylamino. In some embodiments, R ^B is independently selected at each occurrence from halogen, hydroxyl, amino, cyano, dialkylphosphine oxide, oxo, carboxyl, amido, acyl, alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, haloalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkylamino, heterocyclylalkyl, and heteroarylalkyl. In some embodiments, two R ^B groups attached to the same atom or different atoms can jointly form a ring.

В некоторых вариантах осуществления L³ содержит менее 30 атомов, например менее 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления L³ содержит менее 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или менее 3 атомов. В некоторых вариантах осуществления L³ содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 или по меньшей мере 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления L³ содержит по меньшей мере один гетероатом, например L³ содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой C₁.₁₀-αлкилен, такой как C₁.₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L³ замещен одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L³ является незамещенным. В некоторых вариантах осуществления L³ выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)2N(R⁵¹)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена. В некоторых вариантах осуществления L³ выбран из -CH2-, -CH2CH2-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -N(R⁵¹)C(O)- и -N(R⁵¹)S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой -CH2- или -CH2CH2-. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой -CH₂CH(CH₃)-. В некоторых вариантах осуществления L³ замещен C_1-4-алкилом или C_1-4-гαлогенαлкилом, например -CH₃.In some embodiments, L ³ contains less than 30 atoms, such as less than 20 atoms. In some embodiments, L ³ contains less than 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, or less than 3 atoms. In some embodiments, L ³ contains at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, or at least 20 atoms. In some embodiments, L ³ contains at least one heteroatom, for example L ³ contains at least one nitrogen atom. In some embodiments, L ³ is C ₁ . ₁₀ -αkylene, such as C ₁ . ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ³ is substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ³ is unsubstituted. In some embodiments, L ³ is selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -S (O)2-, -S(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)2N( R ⁵¹ )-, alkylene, alkenylene, heteroalkylene and heteroalkenylene. In some embodiments, L ³ is selected from -CH2-, -CH2CH2-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, and -N(R ⁵¹ )S(O)2-. In some embodiments, L ³ is -CH2- or -CH2CH2-. In some embodiments, L ³ is -CH ₂ CH(CH ₃ )-. In some embodiments, L ³ is substituted with C _1-4 alkyl or C _1-4 haloalkyl, eg -CH ₃ .

В некоторых вариантах осуществления каждый из W¹, W² и W³ независимо выбран из C_1-4 In some embodiments, each of W ¹ , W ² and W ³ is independently selected from C _1-4

- 22 039109 алкилена, при этом каждый С_1-4-алкилен необязательно замещен одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления каждый из W¹, W² и W³ представляет собой C1-алкилен. В некоторых вариантах осуществления каждый из W¹ и W² представляет собой C1-алкилен и W³ отсутствует. В некоторых вариантах осуществления W¹, W² и W³ образуют кольцо, выбранное из- 22 039109 alkylene, with each C _1-4 -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ¹ , W ² , and W ³ are each C1 alkylene. In some embodiments, W ¹ and W ² are each C1 alkylene and W ³ is absent. In some embodiments, W ¹ , W ² and W ³ form a ring selected from

каждое из которых необязательно замещено одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W¹, W² и W³ в комбинации образуютeach of which is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ¹ , W ² and W ³ in combination form

В некоторых вариантах осуществления R^C выбран из галогена, -OR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, ^In some embodiments, RC is selected from halo, -OR ⁵² , -N(R ⁵² ) ₂ , -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(= O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S (=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2, -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2,

-P(O)(R⁵²)2;-P(O)(R ⁵² )2;

C_1-10-алкила, C_2-10-алкенила и C_2-10-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C3-12-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла;C _1-10 alkyl, C _2-10 alkenyl, and C _2-10 alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, - S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , - C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2, -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , - C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² ) ₂ , -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, = N(R ⁵² ), C3-12-carbocycle and 3-12-membered heterocycle;

при этом каждый C_3-12-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R^C незасисмо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C_1-6-алкила, C_1-6-галогеналкила, C_2-6-алкенила и C_2-6-алкинила.wherein each ^C _3-12 carbocycle and 3-12 membered heterocycle in RC is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C (O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O )R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² ) 2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C _{1- 6} alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _2-6 alkenyl and C _2-6 alkynyl.

В некоторых вариантах осуществления R^C выбран изIn some embodiments, R ^C is selected from

Н ННH H H

A^Ny^ 4^Ny 4^Νγ\A ^N y^ 4 ^N y 4 ^N γ\

О ОО ,5 5About OO ,5 5

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена; и B представляет собой 3-12-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A предIn some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; and B is a 3-12 membered heterocycle. In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; and B is a 3-12 membered heterocycle. In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; and B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle. In some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; and B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle. In some embodiments, H is thienopyrimidinyl optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; and B is a 3-12 membered heterocycle. In some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is selected from piperidinylene and piperazinylene; and B is a 3-12 membered heterocycle. In some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A before

- 23 039109 ставляет собой 3-12-членный гетероцикл; и B представляет собой индолилен, членный гетероцикл H представляет собой тиенопиримидинил, замещенный одним или более R⁵⁰; А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена; и B представляет собой индолилен.- 23 039109 is a 3-12-membered heterocycle; and B is indolylene, the membered heterocycle H is thienopyrimidinyl substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is selected from piperidinylene and piperazinylene; and B is indolylene.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 3-12-членный гетероцикл; W¹ представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; W² представляет собой C1.₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; W³ выбран из отсутствия; и C₁.₄-алкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.In some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 3-12 membered heterocycle; W ¹ is C1.4-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; W ² is C1. ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; W ³ is selected from absence; and _C1 . ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; m is an integer from 0 to 3; and n is an integer from 1 to 3.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; W² представляет собой C1.₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; W³ выбран из отсутствия; и C₁.₄-алкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1.4-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; W ² is C1. ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; W ³ is selected from absence; and _C1 . ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; m is an integer from 0 to 3; and n is an integer from 1 to 3.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1.2-алкилен; W² представляет собой C1.₂-алкилен; W³ выбран из отсутствия и C₁.₂-алкиленα; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1.2-alkylene; W ² is C1. ₂ -alkylene; W ³ is selected from absence and C ₁ . ₂ -alkyleneα; m is an integer from 0 to 3; and n is an integer from 1 to 3.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 3-12-членный гетероцикл; W¹ представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; W² представляет собой C1.₂-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; и W³ представляет собой C₁.₂-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰.In some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 3-12 membered heterocycle; W ¹ is C1.2-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; W ² is C1. ₂ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; and W ³ is C ₁ . ₂ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ .

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 3-12-членный гетероцикл; W¹ представляет собой О-алкилен; W² представляет собой C1алкилен; и W³ представляет собой C₁-алкилен.In some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 3-12 membered heterocycle; W ¹ is O-alkylene; W ² is C1 alkylene; and W ³ is C ₁ -alkylene.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 5-12-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 3-12-членный гетероцикл; W¹ представляет собой C₁-алкилен; W² представляет собой C1алкилен; и W³ отсутствует.In some embodiments, H is a 5-12 membered heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 3-12 membered heterocycle; W ¹ is C ₁ -alkylene; W ² is C1 alkylene; and W ³ is missing.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; W² представляет собой C1.₂-алкuлен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; W³ выбран C₁.₂-αлкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰.In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1.2-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; W ² is C1. ₂ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; W ³ selected C ₁ . ₂ -αkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ .

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1-алкилен; W² представляет собой C1-алкилен; и W³ представляет собой C₁-алкилена.In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1-alkylene; W ² is C1-alkylene; and W ³ is C ₁ -alkylene.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1-алкилен; W² представляет собой C1-алкилен; и W³ отсутствует.In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1-alkylene; W ² is C1-alkylene; and W ³ is missing.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1.2-алкилен; W² представляет собой C1.₂-алкилен; и W³ выбран из отсутствия и C1.2-алкилена. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; А выбран из пиперидинилилена и пиперазинилена; B представляет собой 6-12членный гетероцикл; W¹ представляет собой C1.₂-алкилен; W² представляет собой C1.2-алкилен; W³ выбран из отсутствия и C1.₂-алкилена; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is selected from piperidinylene and piperazinylene; B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1.2-alkylene; W ² is C1. ₂ -alkylene; and W ³ is selected from the absence of and C1.2-alkylene. In some embodiments, H is a 6-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is selected from piperidinylene and piperazinylene; B is a 6-12 membered heterocycle; W ¹ is C1. ₂ -alkylene; W ² is C1.2-alkylene; W ³ is selected from absence and C1. ₂ -alkylene; m is an integer from 0 to 3; and n is an integer from 1 to 3.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12-членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный гетероцикл; W¹ представляет собой C1.2-алкилен; W² представляет собой C1.₂-алкилен; и W³ выбран из отсутствия и C₁.₂-алкилена. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 3-12членный гетероцикл; B представляет собой 6-12-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляетIn some embodiments, H is thienopyrimidinyl optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 6-12 membered heterocycle; W ¹ is C1.2-alkylene; W ² is C1. ₂ -alkylene; and W ³ is selected from absence and C ₁ . ₂ -alkylene. In some embodiments, H is thienopyrimidinyl optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 3-12 membered heterocycle; B is a 6-12 membered bicyclic heterocycle; W ¹ represents

- 24 039109 собой С_1-2-алкилен; W² представляет собой С1-2-алкилен; и W³ выбран из отсутствия и С1-2-алкилена; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3.- 24 039109 a C _1-2 -alkylene; W ² is C1-2 alkylene; and W ³ is selected from the absence of and C1-2-alkylene; m is an integer from 0 to 3; and n is an integer from 1 to 3.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1.2-алкилен; W² представляет собой C1_₂-алкилен; и W³ выбран из отсутствия и C1_2-алкилена, при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота. В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1.₂-алкилен; W² представляет собой C1.2-алкилен; W³ выбран из отсутствия и C1.₂-αлкилена; m представляет собой целое число от 0 до 3; и n представляет собой целое число от 1 до 3, при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота.In some embodiments, H is a 9-10 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 5-7 membered heterocycle; B is a 9-membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1.2-alkylene; W ² is C1_ ₂ -alkylene; and W ³ is selected from the absence of and C1_2-alkylene, with each of these heterocycles containing at least one nitrogen atom. In some embodiments, H is a 9-10 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 5-7 membered heterocycle; B is a 9-membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1. ₂ -alkylene; W ² is C1.2-alkylene; W ³ is selected from absence and C1. ₂ -αkylene; m is an integer from 0 to 3; and n is an integer from 1 to 3, wherein each of said heterocycles contains at least one nitrogen atom.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1_2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; W² представляет собой C1_₂-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; и W³ представляет собой C₁_₂-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота.In some embodiments, H is a 9-10 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 5-7 membered heterocycle; B is a 9-membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1_2-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; W ² is C1_ ₂ alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; and W ³ is C ₁ _ ₂ alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; wherein each of said heterocycles contains at least one nitrogen atom.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой C1-алкилен; W² представляет собой C1-алкилен; W³ представляет собой C₁.₂-алкилен, при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота.In some embodiments, H is a 9-10 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 5-7 membered heterocycle; B is a 9-membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1-alkylene; W ² is C1-alkylene; W ³ is C ₁ . ₂ -alkylene, wherein each of these heterocycles contains at least one nitrogen atom.

В некоторых вариантах осуществления H представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; A представляет собой 5-7-членный гетероцикл; B представляет собой 9-членный бициклический гетероцикл; W¹ представляет собой С1-алкилен; W² представляет собой C₁-алкилен; W³ отсутствует, при этом каждый из указанных гетероциклов содержит по меньшей мере один атом азота.In some embodiments, H is a 9-10 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; A is a 5-7 membered heterocycle; B is a 9-membered bicyclic heterocycle; W ¹ is C1-alkylene; W ² is C ₁ -alkylene; W ³ is absent, while each of these heterocycles contains at least one nitrogen atom.

В некоторых вариантах осуществления L¹ содержит менее 10 атомов, L² содержит менее 10 атомов, и L³ содержит менее 20 атомов. В некоторых вариантах осуществления каждый из L¹, L² и L³ содержит менее 10 атомов. В некоторых вариантах осуществления каждый из L¹, L² и L³ независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)2N(R⁵¹)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена. В некоторых вариантах осуществления каждый из L¹, L² и L³ независимо выбран из -CH2-, -CH2CH2-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)Ch2-, -N(R⁵¹)C(O)- и -N(R⁵¹)S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления L¹ выбран из -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)cH2-, -С(О)-, -С(О)О-, -OC(O)-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-,In some embodiments, L ¹ contains less than 10 atoms, L ² contains less than 10 atoms, and L ³ contains less than 20 atoms. In some embodiments, each of L ¹ , L ² and L ³ contains less than 10 atoms. In some embodiments, each of L ¹ , L ² and L ³ is independently selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)- , -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )C(O) N(R ⁵¹ )-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N( R ⁵¹ )S(O)2N(R ⁵¹ )-, alkylene, alkenylene, heteroalkylene and heteroalkenylene. In some embodiments, each of L ¹ , L ² and L ³ is independently selected from -CH2-, -CH2CH2-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )Ch2-, -N(R ⁵¹ )C( O)- and -N(R ⁵¹ )S(O)2-. In some embodiments, L ¹ is selected from -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )cH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC (O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -S(O )2-, -S(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-,

-N(R⁵¹)S(O)2N(R⁵¹)-, алкилена, алкенилена, гетероалкилена и гетероалкенилена; и L² и L³ независимо выбраны из С1-4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления каждый из L¹, L² и L³ независимо выбран из -O-, -S-, -N(R⁵¹)-; С1-4-алкилена и 1-4-членного гетероалкилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L¹ представляет собой -NH-, L² представляет собой -CH2-, и L³ представляет собой С1-₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰.-N(R ⁵¹ )S(O)2N(R ⁵¹ )-, alkylene, alkenylene, heteroalkylene and heteroalkenylene; and L ² and L ³ are independently selected from C1-4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, each of L ¹ , L ² and L ³ is independently selected from -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-; C1-4-alkylene and 1-4-membered heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ¹ is -NH-, L ² is -CH2-, and L ³ is _C1-4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ .

В некоторых аспектах для соединения формулы (I)In some aspects, for a compound of formula (I)

H представляет собой 5-12-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰;H is a 5-12 membered bicyclic heterocycle optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

A представляет собой 3-12-членный гетероцикл;A is a 3-12 membered heterocycle;

B представляет собой 3- to 12- членный гетероцикл;B is a 3- to 12-membered heterocycle;

каждый из L¹, L² и L³ независимо выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R⁵¹)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)-, C(O)N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-,each of L ¹ , L ² and L ³ is independently selected from a bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH ₂ -, -C(O)-, -C (O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -C(O)N(R ⁵¹ )C(O)-, C (O)N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-,

-N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)O-, -OC(O)N(R⁵¹)-, -C(NR⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)-, -C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)-, -S(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)N(R⁵¹)-; алкилена, алкенилена, алкинилена, гетероалкилена, гетероалкенилена и гетероалкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R⁵⁰;-N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)O-, -OC(O)N(R ⁵¹ )-, -C(NR ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(NR ⁵¹ )-, -C(NR ⁵¹ )N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(NR ⁵¹ )N(R ⁵¹ )-, -S(O)2 -, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R ⁵¹ )S(O) 2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)-, -S(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O) ₂ N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)N(R ⁵¹ )-; alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, heteroalkenylene and heteroalkynylene, each of which is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

каждый из R^a, R^b и R^C независимо выбран при каждом появлении из R⁵⁰, или две группы R^A или две группы R^B, присоединенные к одному и тому же атому или различным атомам, могут вместе необязательно образовывать мостик или кольцо;each of R ^a , R ^b and RC is independently selected at each occurrence from R ⁵⁰ , or two R ^A groups or two R ^{B groups} attached to the same atom or different atoms may together optionally form a bridge or ring;

m представляет собой целое число от 0 до 3;m is an integer from 0 to 3;

n представляет собой целое число от 1 до 3;n is an integer from 1 to 3;

W¹ представляет собой С1-₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰;W ¹ is _C1-4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

W² представляет собой С1-₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰;W ² is _C1-4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

- 25 039109- 25 039109

W³ выбран из отсутствия; и Ci-4-алкилена, необязательно замещенного одним или более R⁵⁰;W ³ is selected from absence; and Ci-4-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

R⁵⁰ независимо выбран при каждом появлении из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=ObR⁵², - S(=ObN(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²);R ⁵⁰ is independently selected at each occurrence from halogen, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2 , -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S( =ObR ⁵² , - S(=ObN(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² ) 2, NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O )N(R ⁵² )2, -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² ) 2, NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O )(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² );

C₁.₁₀-алкила, C₂_₁₀-алкенила и C₂_₁₀-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C₃.₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и _C1 . ₁₀ alkyl, C ₂ _ ₁₀ alkenyl, and C ₂ _ ₁₀ alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halogen, -NO ₂ , -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(= O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O )R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2 , NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O) N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle; and

C₃.₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C₃.₁₂-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R⁵⁰ независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C₁_₆-алкила, C₁.₆-галогеналkuлα, C₂.₆-алкенила и C₂_₆-алкинила; R⁵¹ независимо выбран при каждом появлении из водорода, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴;C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle, each C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle in R ⁵⁰ are independently optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S( =O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , - OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C ₁ _ ₆ -alkyl, C ₁ . ₆ -haloalkulα, C ₂ . ₆ -alkenyl and C ₂ _ ₆ alkynyl; R ⁵¹ is independently selected at each occurrence from hydrogen, -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -C(O)N(R ⁵² )2 , -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ ;

C₁.₆-алкила, C₂.6-алкенила и C₂.₆-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, -NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C₃_₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла; и _C1 . ₆ -alkyl, C ₂ .6-alkenyl and C ₂ . ₆ -alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halo, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2 , -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O) 2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, -NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC( O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2, -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C( O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C ₃ _ ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle ; and

C₃.₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, при этом каждый C₃.₁₂-карбоцикл и 3-12-членный гетероцикл в R⁵¹ независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)2R⁵², -S(=O)2N(R⁵²)2, -S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -NR⁵²S(=O)2N(R⁵²)2, NR⁵²S(=O)2NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)2, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)2, -P(O)(R⁵²)2, =O, =S, =N(R⁵²), C₁.₆-αлkuлα, C₁.₆-галогеналкила, C₂.6-алκенила и C₂.₆-алкинила;C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle, each C ₃ . The ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle in R ⁵¹ is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -NO2, -CN, -OR ⁵² , -SR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -S(=O)R ⁵² , -S(=O)2R ⁵² , -S(=O)2N(R ⁵² )2, -S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S( =O)2R ⁵² , -NR ⁵² S(=O)2N(R ⁵² )2, NR ⁵² S(=O)2NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , - OC(O)R ⁵² , -OC(O)OR ⁵² , -OC(O)N(R ⁵² )2 , -OC(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -P(O)(OR ⁵² )2, -P(O)(R ⁵² )2, =O, =S, =N(R ⁵² ), C ₁ . ₆ -αlkulα, C ₁ . ₆ -haloalkyl, C ₂ .6-alkenyl and C ₂ . ₆ -alkynyl;

R⁵² независимо выбран при каждом появлении из водорода; и C₁.₂₀-алкила, C₂.₂₀-алкенила, C₂.₂₀-алкинила, 2-6-членного гетероалкила, C₃.₁₂-карбоцикла и 3-12-членного гетероцикла, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, C₃.₁₂-карбоцикла или 3-6-членного гетероцикла; иR ⁵² is independently selected at each occurrence from hydrogen; and _C1 . ₂₀ -alkyl, C ₂ . ₂₀ -alkenyl, C ₂ . ₂₀ alkynyl, 2-6 membered heteroalkyl, C ₃ . ₁₂ -carbocycle and 3-12-membered heterocycle, each of which is optionally substituted with halogen, -CN, -NO ₂ , -NH ₂ , -NHCH ₃ , -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH ₃ , -OCH ₂ CH ₃ , C ₃ . ₁₂ -carbocycle or 3-6-membered heterocycle; and

R⁵³ и R⁵⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены с образованием гетероцикла, необязательно замещены одним или более R⁵⁰, при этом для соединения или соль формулы (I), когда W³ отсутствует, каждый из W¹ и W² представляет собой C1-алкилен, и L³ не представляет собой связь, при этом каждый C1-алкилен необязательно замещен одним или более R⁵⁰.R ⁵³ and R ⁵⁴ taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a heterocycle are optionally substituted with one or more R ⁵⁰ , while for a compound or salt of formula (I), when W ³ is absent, each of W ¹ and W ² is C1 alkylene and L ³ is not a bond, with each C1 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ .

В некоторых аспектах для соединения формулы (I):In some aspects, for a compound of formula (I):

H представляет собой тиенопиримидинил, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰;H is thienopyrimidinyl optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

А выбран из пиперидинилена и пиперазинилена;A is selected from piperidinylene and piperazinylene;

B представляет собой индолилен;B is indolylene;

каждый из L¹ и L² независимо выбран из -O-, -S-, -NH- и -CH2-;each of L ¹ and L ² is independently selected from -O-, -S-, -NH- and -CH2-;

L³ выбран из связи, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R⁵¹)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)O-, -OC(O)N(R⁵¹)-, -C(NR⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)-, -C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)2N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)-, -S(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)N(R⁵¹)-; алкилена, алкенилена, алкинилена, гетероалкилена, гетероалкенилена и гетероалкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R⁵⁰;L ³ is selected from the bond, -O-, -S-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O )-, -OC(O)O-, -C(O)N(R ⁵¹ )-, -C(O)N(R ⁵¹ )C(O)-, -C(O)N(R ⁵¹ )C (O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)O -, -OC(O)N(R ⁵¹ )-, -C(NR ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(NR ⁵¹ )-, -C(NR ⁵¹ )N(R ⁵¹ )-, -N (R ⁵¹ )C(NR ⁵¹ )N(R ⁵¹ )-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O )2-, -S(O)2O-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O)2N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)-, - S(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O) ₂ N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )S(O)N(R ⁵¹ )-; alkylene, alkenylene, alkynylene, heteroalkylene, heteroalkenylene and heteroalkynylene, each of which is optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

каждый из R^a, R^b и R^C независимо выбран при каждом появлении из R⁵⁰, или две группы R^A или две группы R^B, присоединенные к одному и тому же атому или различным атомам, могут вместе необязательно образовывать мостик или кольцо; m представляет собой целое число от 0 до 3;each of R ^a , R ^b and RC is independently selected at each occurrence from R ⁵⁰ , or two R ^A groups or two R ^{B groups} attached to the same atom or different atoms may together optionally form a bridge or ring; m is an integer from 0 to 3;

n представляет собой целое число от 1 до 3;n is an integer from 1 to 3;

W¹ представляет собой C₁.₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰;W ¹ is C ₁ . ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ;

W² представляет собой C₁.₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰; иW ² is C ₁ . ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ ; and

W³ представляет собой C₁_₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰.W ³ is C ₁ _ ₄ alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ .

В некоторых аспектах соединение формулы (I) может быть представленоIn some aspects, a compound of formula (I) may be represented

- 26 039109 например- 26 039109 e.g.

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C1.3-галогенαлкил, такой как -CH2CF3. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из водорода, галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C1-3-алкила, C1-3-αлкил-OR⁵², C1-3-алкил-N(R⁵²)2, C1-3-галогеналкила, С2-3-алкенила и C2-3-αлкинила. В некоторых вариантах осуществления R² выбран из галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, С₁.₃-алкила, -CH2OH, -CH2OR⁵², -CH2NH2, -CH2N(R⁵²)2, C₁.₃-αлкил-N(R⁵²)2, C1.3-галогеналкила, C2.3-αлкенила и C2.3-αлкинила, например, R² выбран из -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN и C₁.₂-алкила. Необязательно R² выбран из -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH и -NHCH3. В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из водорода, галогена, -OH, -N(R⁵²)2, -CN, -C(O)OR⁵², C1.₃-алкила и C₁.₃-галогеналкила. В некоторых вариантах осуществления R⁵¹ выбран из водорода и алкила, например R⁵¹ представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^A выбран из галогена, -CN, -OR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -NR⁵²C(O)R⁵², -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, =O, C₁.₁₀-алкила, C₂.₁₀-αлкенила, C₂.₁₀-αлкинила, необязательно замещенного C₁.₁₀-алкила, необязательно замещенного C₂.₁₀-αлкенила и необязательно замещенного C₂.₁₀-αлкинила. В некоторых вариантах осуществления m представляет собой целое число от 0 до 3. В некоторых вариантах осуществления m равен 0. В некоторых вариантах осуществления L² выбран из -O-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)S(O)2-, -S(O)₂N(R⁵¹)-, C₁.₄-αлкилена и C₁.₄-гетероαлкилена. В некоторых вариантах осуществления L² представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L² представляет собой C1.₂-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L² выбран из -CH₂-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH2-, -N(R⁵¹)C(O)- и -N(R⁵¹)S(O)2-. В некоторых вариантах осуществления L² представляет собой -CH₂-. В некоторых вариантах осуществления R^B присутствует в одном или более положениях индола, например в положении 2, 3, 4 или 6 индола. В некоторых вариантах осуществления R^B выбран из галогена, -CN, -OR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -NR⁵²C(O)R⁵², -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, =O, C1.10-алкила, C2.₁₀-αлкенила, C₂.₁₀-αлкинила, необязательно замещенного C₁.₁₀-алкила, необязательно замещенного C₂.₁₀-αлкенила и необязательно замещенного C₂.₁₀-αлкинила. В некоторых вариантах осуществления R^B выбран из галогена, -CN, -OR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, C1.₃-алкила и необязательно замещенного C₁.₃-алкила, например R^B выбран из галогена, -CN, -OR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴ и C1.₂-алкила. В некоторых вариантах осуществления n представляет собой целое число от 1 до 4, например целое число от 2 до 3. В некоторых вариантах осуществления n равен 2. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой C1.4-αлкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой C1.₂-aлкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W¹ представляет собой C1.4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W¹ представляет собой C1.₂-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W¹ представляет собой C1.2-αлкилен, такой как C1-алкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W² представляет собой C1.₄-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W² представляет собой C1.2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W² представляет собой C1.₂-алкилен, такой как C₁.αлкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W³ отсутствует. В некоторых вариантах осуществления W³ представляет собой C1.4-aлкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W³ представляет собой C1.₂-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W³ представляет собой C₁.₂-aлкилен, такой как C₁-aлкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления R^C выбран из -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵²,In some embodiments, R ¹ is selected from R ⁵⁰ . In some embodiments, R ¹ is C1.3-haloαalkyl, such as -CH2CF3. In some embodiments, R2 is selected from R ⁵⁰ . In some embodiments, R2 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C1-3-alkyl, C1-3-αkyl-OR ⁵² , C1-3 -alkyl-N(R ⁵² )2, C1-3-haloalkyl, C2-3-alkenyl and C2-3-αkynyl. In some embodiments, R ² is selected from halo, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C ₁ . ₃ -alkyl, -CH2OH, -CH2OR ⁵² , -CH2NH2, -CH2N(R ⁵² )2, C ₁ . ₃ -αkyl-N(R ⁵² )2, C1.3-haloalkyl, C2.3-αalkenyl and C2.3-αkynyl, e.g. R ² is selected from -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN and C ₁ . ₂ -alkyl. Optionally, R ² is selected from -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH and -NHCH3. In some embodiments, R ³ is selected from hydrogen, halogen, -OH, -N(R ⁵² )2, -CN, -C(O)OR ⁵² , C1. ₃ -alkyl and C ₁ . ₃ -haloalkyl. In some embodiments, R ⁵¹ is selected from hydrogen and alkyl, for example R ⁵¹ is hydrogen. In some embodiments, R ^A is selected from halo, -CN, -OR ⁵² , -N(R ⁵² )2 , -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC( O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , =O, C ₁ . ₁₀ -alkyl, C ₂ . ₁₀ -αalkenyl, C ₂ . ₁₀ -αkynyl optionally substituted with C ₁ . ₁₀ -alkyl optionally substituted with C ₂ . ₁₀ -alkenyl and optionally substituted C ₂ . ₁₀ -αkynyla. In some embodiments, m is an integer from 0 to 3. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, L ² is selected from -O-, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2- , -C(O)N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )C(O)-, -N(R ⁵¹ )S(O)2-, -S(O) ₂ N(R ⁵¹ )- , C ₁ . ₄ -αkylene and C ₁ . ₄ -heteroalkylene. In some embodiments, L ² is C1.4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ² is C1. ₂ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ² is selected from -CH ₂ -, -N(R ⁵¹ )-, -N(R ⁵¹ )CH2-, -N(R ⁵¹ )C(O)- and -N(R ⁵¹ )S( O)2-. In some embodiments, L ² is -CH ₂ -. In some embodiments, R ^B is present at one or more positions of the indole, such as the 2, 3, 4, or 6 position of the indole. In some embodiments, R ^B is selected from halo, -CN, -OR ⁵² , -N(R ⁵² )2 , -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC( O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , =O, C1.10-alkyl, C2. ₁₀ -αalkenyl, C ₂ . ₁₀ -αkynyl optionally substituted with C ₁ . ₁₀ -alkyl optionally substituted with C ₂ . ₁₀ -alkenyl and optionally substituted C ₂ . ₁₀ -αkynyla. In some embodiments, R ^B is selected from halo, -CN, -OR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , C1. ₃ -alkyl and optionally substituted C ₁ . ₃ -alkyl, for example R ^B is selected from halogen, -CN, -OR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ and C1. ₂ -alkyl. In some embodiments, n is an integer from 1 to 4, such as an integer from 2 to 3. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, L ³ is C1.4-αkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ³ is C1. ₂ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ³ is -CH2-. In some embodiments, W ¹ is C1.4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ¹ is C1. ₂ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ¹ is C1.2-αkylene, such as C1-alkylene or -CH2-. In some embodiments, W ² is C1. ₄ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ² is C1.2-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ² is C1. ₂ -alkylene, such as C ₁ .αkylene or -CH2-. In some embodiments, W ³ is absent. In some embodiments, W ³ is C1.4-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ³ is C1. ₂ -alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ³ is C ₁ . ₂ -alkylene, such as C ₁ -alkylene or -CH2-. ^In some embodiments, RC is selected from -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , - NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² ,

- 27 039109- 27 039109

-NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2 и -C(O)NR⁵³R⁵⁴. В некоторых вариантах осуществления R^C выбран из-NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N(R ⁵² )2 and -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ . In some embodiments, R ^C is selected from

В некоторых аспектах соединение формулы (I) может быть представленоIn some aspects, a compound of formula (I) may be represented

напримерfor example

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления R² выбран из водорода, галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C_1-3-алкила, C_1-3-алкил-OR⁵², C1-3-αлкuлN(R⁵²)2, C_1-3-галогеналкила, C_2-3-алкенила и C_2-3-αлкинилα. В некоторых вариантах осуществления R² выбран из галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, С^-алкила, -CH2OH, -CH2OR⁵², -CH2NH2, -CH2N(R⁵²)2, C1-3-алкил-N(R⁵²)2, С_1-3-галогеналкила, C_2-3-алкенила и C_2-3-αлкинила, например, R² выбран из -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN и C_1-2-алкила. Наобязательно R² выбран из -NH2, -CH3, -OCH3, - CH2OH и -NHCH3. В некоторых вариантах осуществления R^B выбран из галогена, -CN, -OR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -NR⁵²C(O)R⁵², -C(O)N(R⁵²)2, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, =O, C1-10-алкила, C_2-10-алкенила, C_2-10-алкинила, необязательно замещенного C_1-10-алкила, необязательно замещенного C_2-10-алкенила и необязательно замещенного C_2-10-алкинила. В некоторых вариантах осуществления R^B выбран из галогена, -CN, -OR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, C1-3-алкила и необязательно замещенного C_1-3-алкила, например, R^B выбран из галогена, -CN, -OR⁵², -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴ и C1-2-алкила. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой C1-4-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой C1-2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления L³ представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W¹ представляет собой C1-4-алкuлен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W¹ представляет собой C1-2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W¹ представляет собой C1-2-αлкилен, такой как C1алкилен или -CH₂-. В некоторых вариантах осуществления W² представляет собой C1-4-aлкuлен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W² представляет собой C1-2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W² представляет собой C1-2-алкилен, такой как C1 алкилен или -CH2-. В некоторых вариантах осуществления W³ отсутствует. В некоторых вариантах осуществления W³ представляет собой C1-4-αлкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W³ представляет собой C1-2-алкилен, необязательно замещенный одним или более R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления W³ представляет собой C1-2-алкилен, такой как C₁-алкилен или -CH₂-. В некоторых вариантах осуществления R^C выбран из -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2 и -C(O)NR⁵³R⁵⁴. В некоторых вариантах осуществления R^C выбран изIn some embodiments, R ² is selected from R ⁵⁰ . In some embodiments, R ² is selected from hydrogen, halogen, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkyl-OR ⁵² , C1-3-αlkylN(R ⁵² )2, C _1-3 haloalkyl, C _2-3 alkenyl and C _2-3 -alkynylα. In some embodiments, R ² is selected from halo, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C^-alkyl, -CH2OH, -CH2OR ⁵² , -CH2NH2, -CH2N(R ⁵² )2, C1-3-alkyl-N(R ⁵² )2, C _1-3 -haloalkyl, C _2-3 -alkenyl and C _2-3 -αkynyl, for example, R ² is selected from -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN and C _1-2 -alkyl. Optionally R ² is selected from -NH2, -CH3, -OCH3, -CH2OH and -NHCH3. In some embodiments, R ^B is selected from halo, -CN, -OR ⁵² , -N(R ⁵² )2 , -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -OC( O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -C(O)N(R ⁵² )2, -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , =O, C1-10-alkyl, C _2-10 alkenyl, C _2-10 alkynyl, optionally substituted C _1-10 alkyl, optionally substituted C _2-10 alkenyl, and optionally substituted C _2-10 alkynyl. In some embodiments, R ^B is selected from halo, -CN, -OR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , C1-3 alkyl, and optionally substituted C _1-3 alkyl, e.g., R ^B selected from halogen, -CN, -OR ⁵² , -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ and C1-2-alkyl. In some embodiments, L ³ is C1-4 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ³ is C1-2 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, L ³ is -CH2-. In some embodiments, W ¹ is C1-4-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ¹ is C1-2 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ¹ is C1-2-alkylene, such as C1 alkylene or -CH ₂ -. In some embodiments, W ² is C1-4-alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ² is C1-2 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ² is C1-2 alkylene, such as C1 alkylene or -CH2-. In some embodiments, W ³ is absent. In some embodiments, W ³ is C1-4-αkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ³ is C1-2 alkylene optionally substituted with one or more R ⁵⁰ . In some embodiments, W ³ is C1-2 alkylene, such as C ₁ alkylene or -CH ₂ -. ^In some embodiments, RC is selected from -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , - NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2, -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O) N(R ⁵² )2 and -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ . In some embodiments, R ^C is selected from

- 28 039109- 28 039109

В некоторых аспектах соединение формулы (I) может быть представленоIn some aspects, a compound of formula (I) may be represented

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из R⁵⁰. В некоторых вариантах осуществления R² выбран из водорода, галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C_1-3-алкила, C_1-3-алкил-OR⁵², C1-3-алкилN(R⁵²)2, C_1-3-галогеналкила, C_2-3-алкенила и C_2-3-алкинила. В некоторых вариантах осуществления R² выбран из галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C_1-3-алкила, -CH₂OH, -CH2OR⁵², -CH2NH2, -CH2N(R⁵²)2, C_1-3-алкил-N(R⁵²)2, C1-3-галогеналкила, C2-3-алкенила и C2-3-алкинила, например, R² выбран из -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN и Ci-2-алкила. Необязательно R² выбран из -NH2, -CH₃, -OCH₃, -CH₂OH и -NHCH₃. В некоторых вариантах осуществления RC выбран из -N(R⁵²)2, -NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)2R⁵², -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)2, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)2 и -C(O)NR⁵³R⁵⁴. В некоторых вариантах осуществления RC выбран изIn some embodiments, R ² is selected from R ⁵⁰ . In some embodiments, R ² is selected from hydrogen, halogen, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C _1-3 -alkyl, C _1-3 -alkyl-OR ⁵² , C1-3-alkylN(R ⁵² )2, C _1-3 haloalkyl, C _2-3 alkenyl and C _2-3 alkynyl. In some embodiments, R ² is selected from halo, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C _1-3 alkyl, -CH ₂ OH, -CH2OR ⁵² , -CH2NH2, -CH2N(R ⁵² )2, C _1-3 -alkyl-N(R ⁵² )2, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl and C2-3 alkynyl, e.g. R ² is selected from -OH, - OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN and Ci-2-alkyl. Optionally, R ² is selected from -NH2, -CH ₃ , -OCH ₃ , -CH ₂ OH and -NHCH ₃ . In some embodiments, RC is selected from -N(R ⁵² )2, -NR ⁵³ R ⁵⁴ , -NR ⁵² S(=O)2R ⁵² , -C(O)R ⁵² , -C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)R ⁵² , -NR ⁵² C(O)OR ⁵² , -NR ⁵² C(O)N(R ⁵² )2 , -NR ⁵² C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ , -C(O)N (R ⁵² )2 and -C(O)NR ⁵³ R ⁵⁴ . In some embodiments, the RC is selected from

В некоторых аспектах соединение формулы (I) может быть представленоIn some aspects, a compound of formula (I) may be represented

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из водорода, галогена, -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN, C_1-з-алкила, - CH₂OH, -CH2OR⁵², -CH2NH2, -CH2N(R⁵²)2, C_1-3-алкил-N(R⁵²)₂, C_1-3-галогеналкила, C_2-3-алкенила и C_2-3-алкинила, например, R² выбран из -OH, -OR⁵², -NH2, -N(R⁵²)2, -CN и C_1-2-алкила. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой метил или -NHCH3. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н.In some embodiments, R ² is selected from hydrogen, halogen, -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN, C _1-3 -alkyl, -CH ₂ OH, -CH2OR ⁵² , - CH2NH2, -CH2N(R ⁵² )2, C _1-3 alkyl-N(R ⁵² ) ₂ , C _1-3 haloalkyl, C _2-3 alkenyl and C _2-3 alkynyl, e.g. R ² is selected from -OH, -OR ⁵² , -NH2, -N(R ⁵² )2, -CN and C _1-2 -alkyl. In some embodiments, R ² is methyl or -NHCH3. In some embodiments, R ² is H.

В некоторых аспектах соединение согласно настоящему изобретению ковалентно связывается с менином и ингибирует взаимодействие менина с MLL. Такое связывание может привдить к увеличениюIn some aspects, the compound of the present invention covalently binds to menin and inhibits the interaction of menin with MLL. This association can lead to an increase

- 29 039109 сродства соединения к менину, что является преимущественным свойством для многих применений, включая терапевтическое и диагностическое применения. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению включают электрофильные группы, способные реагировать с нуклеофильной группой, присутствующей в белке менине. Подходящие электрофильные группы описаны в настоящей заявке, тогда как подходящие нуклеофильные группы включают, например, остатки цистеина, присутствующие в связывающем домене белка менина. Без привязки к теории, остаток цистеина в связывающем менин домене может вступать в реакцию с электрофильной группой соединения согласно настоящему изобретению, что приводит к образованию коньюгата. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению способны ковалентно связываться с остатком цистеина в положении 329 изоформы 2 менина (SEQ ID NO: 2) или с цистеином 334 в изоформе 1 менина (SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату соединения согласно настоящему изобретению с белком менином. Например, изобретение относится к конъюгату соединения согласно изобретению с менином, связанныя на остатке цистеина 329 изоформы 2 менина (SEQ ID NO: 2) или цистеина 334 в изоформе 1 менина (SEQ ID NO: 1).- 29 039109 affinity of the compound for menin, which is an advantageous property for many applications, including therapeutic and diagnostic applications. In some embodiments, the compounds of the present invention include electrophilic groups capable of reacting with a nucleophilic group present in the menin protein. Suitable electrophilic groups are described herein, while suitable nucleophilic groups include, for example, cysteine residues present in the binding domain of the menin protein. Without wishing to be bound by theory, a cysteine residue in the menin-binding domain may react with the electrophilic group of the compound of the present invention, resulting in the formation of a conjugate. In some embodiments, the compounds of the present invention are capable of covalently binding to the cysteine residue at position 329 of menin isoform 2 (SEQ ID NO: 2) or to cysteine 334 of menin isoform 1 (SEQ ID NO: 1). In some embodiments, the present invention provides a conjugate of a compound of the present invention with the menin protein. For example, the invention relates to a menin conjugate of a compound of the invention linked to cysteine 329 of menin isoform 2 (SEQ ID NO: 2) or cysteine 334 of menin isoform 1 (SEQ ID NO: 1).

В некоторых вариантах осуществления один или более из R^A, R^B и R^C, когда присутствуют, содержат функциональную группу, ковалентно взаимодействующую с одним или более остатками на менине. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с одним или более остатками цистеина на менине. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с цистеином на менине в положении 329 относительно SEQ ID NO: 2 при оптимальном выравнивании или положении 334 относительно SEQ ID NO: 1 при оптимальном выравнивании. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с одним или более остатками на менине, выбранными из цистеина 329, цистеина 241 и/или цистеина 230 на менине относительно SEQ ID NO: 2 при оптимальном выравнивании. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с цистеином 329 относительно SEQ ID NO: 2 при оптимальном выравнивании.In some embodiments, one or more of R ^A , R ^B , and R ^C , when present, contains a functional group covalently interacting with one or more residues on the menin. In some embodiments, the functional group covalently interacts with one or more cysteine residues on the menin. In some embodiments, the functional group covalently interacts with a cysteine on the menin at position 329 relative to SEQ ID NO: 2 when optimally aligned, or position 334 relative to SEQ ID NO: 1 when optimally aligned. In some embodiments, the functional group covalently interacts with one or more residues on the menin selected from cysteine 329, cysteine 241 and/or cysteine 230 on the menin relative to SEQ ID NO: 2 in optimal alignment. In some embodiments, the functional group covalently interacts with cysteine 329 relative to SEQ ID NO: 2 in optimal alignment.

В некоторых вариантах осуществления один или более из R^A, R^B и R^C, когда присутствуют, содержат остаток, который ковалентно взаимодействует с одним или более остатками на менине. В некоторых вариантах осуществления один или более из R^A, R^B и R^C, когда присутствуют, содержат остаток, который ковалентно взаимодействует с любой одной или более изоформами менина, такими как изоформа 1 (SEQ ID NO: 1), изоформа 2 (SEQ ID NO: 2) или изоформа 3 (SEQ ID NO: 3) менина. В некоторых вариантах осуществления один или более из R^A, R^B и R^C, когда присутствуют, содержат фрагмент, ковалентно взаимодействует с менином, при этом белок менин содержит 60% или более, 70% или более, 75% или более, 80% или более, 85% или более, 90% или более, 95% или более, или 99% или более идентичности последовательности с изоформой 1 (SEQ ID NO: 1), изоформой 2 (SEQ ID NO: 2) или изоформой 3 (SEQ ID NO: 3).In some embodiments, one or more of R ^A , R ^B , and R ^C , when present, contains a residue that covalently interacts with one or more residues on the menin. In some embodiments, one or more of R ^A , R ^B and R ^C , when present, contain a residue that covalently interacts with any one or more isoforms of menin, such as isoform 1 (SEQ ID NO: 1), isoform 2 (SEQ ID NO: 2) or isoform 3 (SEQ ID NO: 3) of menin. In some embodiments, one or more of R ^A , R ^B and R ^C , when present, contain a fragment covalently interacts with menin, wherein the menin protein contains 60% or more, 70% or more, 75% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more, 95% or more, or 99% or more sequence identity with isoform 1 (SEQ ID NO: 1), isoform 2 (SEQ ID NO: 2), or isoform 3 (SEQ ID NO: 3).

В некоторых вариантах осуществления один или более из R^A, R^B и R^C, когда присутствуют, содержат электрофильную группу, является пригодной для нуклеофильной атаки из остатка на менине. В настоящее описание включены все электрофильные фрагменты, известные специалисту в данной области, связывающиеся с нуклеофильными остатками, например, любой электрофильный фрагмент, который, как известно, связывается с остатками цистеина. В некоторых вариантах осуществления один или более из R^A, R^B и R^C, когда присутствуют, содержат фрагмент, отличный от электрофила, при этом указанный фрагмент способен связываться или ковалентно взаимодействовать с остатком на менине. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) способна (a) ковалентно связываться с менином и (b) ингибировать взаимодействие менина с MLL.In some embodiments, one or more of R ^A , R ^B , and R ^C , when present, contains an electrophilic group, is suitable for nucleophilic attack from the residue on the menin. All electrophilic moieties known to the person skilled in the art that bind to nucleophilic residues are included herein, for example, any electrophilic moiety known to bind to cysteine residues. In some embodiments, one or more of R ^A , R ^B , and R ^C , when present, contain a moiety other than an electrophile, said moiety being able to bind or covalently interact with a residue on the menin. In some embodiments, the compound or salt of formula (I) is capable of (a) covalently binding to menin and (b) inhibiting the interaction of menin with MLL.

В некоторых вариантах осуществления R^C содержит функциональную группу, которая ковалентно взаимодействует с одним или более остатками на менине. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с одним или более остатками цистеина на менине. В некоторых вариантах осуществления функциональная группа ковалентно взаимодействует с цистеином на менине в положении 329 относительно SEQ ID NO: 2 при оптимальном выравнивании или положении 334 относительно SEQ ID NO: 1 при оптимальном выравнивании. ^In some embodiments, RC contains a functional group that covalently interacts with one or more residues on the menin. In some embodiments, the functional group covalently interacts with one or more cysteine residues on the menin. In some embodiments, the functional group covalently interacts with a cysteine on the menin at position 329 relative to SEQ ID NO: 2 when optimally aligned, or position 334 relative to SEQ ID NO: 1 when optimally aligned.

В некоторых вариантах осуществления R^C представляет собой фрагмент, содержащий альфа, бетаненасыщенный карбонил; альфа, бета-ненасыщенный сульфонил; эпоксид; альдегид; сульфонилфторид; галогенметилкарбонил; дигалогенметилкарбонил; или тригалогенметилкарбонил. ^In some embodiments, RC is a moiety containing an alpha, beta-unsaturated carbonyl; alpha, beta unsaturated sulfonyl; epoxide; aldehyde; sulfonyl fluoride; halomethylcarbonyl; dihalomethylcarbonyl; or trihalomethylcarbonyl.

В некоторых вариантах осуществления R^C выбран изIn some embodiments, R ^C is selected from

- 30 039109- 30 039109

гдеwhere

L⁵ выбран из связи; и С_1-6-алкилена, С_1-6-гетероалкилена, С_2-6-алкенилена и С_2-6-алкинилена, каждый из которых необязательно замещен одним или более R³²;L ⁵ is selected from the link; and C _1-6 alkylene, C _1-6 heteroalkylene, C _2-6 alkenylene and C _2-6 alkynylene, each of which is optionally substituted with one or more R ³² ;

каждый из R²² и R²³ независимо выбран из водорода, галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -no₂, =o, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)2, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2 и -CN;each of R ²² and R ²³ is independently selected from hydrogen, halogen, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC(O)R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O)2N(R ²⁰ )2, - N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -no ₂ , =o, =S, =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ )2, -P(O)(R ²⁰ )2 , -OP(O)(OR ²⁰ )2 and -CN;

C_1-6-алкила, C_2-6-алкенила и C_2-6-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)2, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2, -CN, Cз-10-карбоцикла, и 3-10-членного гетероцикла; иC _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, and C _2-6 alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N( R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC(O )R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O)2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S, =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ )2, -P(O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2, -CN, C3-10-carbocycle, and 3-10- membered heterocycle; and

C_3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, где каждый C_3-10-карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл R²² и R²³ независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)2, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2, -CN, C_1-6-αлкила, C_2-6-αлкенила и C_2-6-αлкинила; или R²² и R²³, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо;C _3-10 carbocycle and 3-10 membered heterocycle, wherein each C _3-10 carbocycle and 3-10 membered heterocycle R ²² and R ²³ are independently optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC(O)R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O)2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S, =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ )2, -P(O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2, -CN, C _1-6 -αkyl, C _2-6 -αlkenyl and C _2-6 -αkynyl; or R ²² and R ²³ , together with the carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclic ring;

R²⁴ выбран из водорода, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, and -S(O)2N(R²⁰)2;R ²⁴ is selected from hydrogen, -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2 , -OC(O)R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , and -S(O)2N( ^R20 )2;

C_1-6-αлкила, C_2-6-αлкенила и C_2-6-αлкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2, -CN, C_3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; иC _1-6 -αlkyl, C _2-6 -αlkenyl, and C _2-6 -αkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N( R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC(O )R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O)2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S, =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ ) ₂ , -P(O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2, -CN, C _3-10 -carbocycle and 3-10- membered heterocycle; and

C_3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, при этом каждый C_3-10-карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл R²⁴ независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)2, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2j -CN, C_1-6-αлкила, C_2-6-αлкенила и C_2-6-αлкинила; R²⁰ независимо выбран при каждом появлении из R⁵²; и R³² независимо выбран при каждом появлении из R⁵⁰.C _3-10 carbocycle and 3-10 membered heterocycle, wherein each C _3-10 carbocycle and 3-10 membered heterocycle R ²⁴ is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2 , -OC(O)R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O)2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S , =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ )2, -P(O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2j -CN, C _1-6 -αkyl, C _2-6 -αalkenyl and C _2-6 -αkynyl; R ²⁰ is independently selected at each occurrence from R ⁵² ; and R ³² is independently selected at each occurrence of R ⁵⁰ .

В некоторых вариантах осуществления L⁵ представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления L⁵ представляет собой необязательно замещенный C1-6-αлкилен. В некоторых вариантах осуществления L⁵ выбран из метилена, этилена или пропилена. В некоторых вариантах осуществления L⁵ замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -NO2, =O, =S, -OR²⁰, -SR²⁰ и -N(R²⁰)2. В некоторых вариантах осуществления R²³ выбран из водорода;In some embodiments, L ⁵ is a bond. In some embodiments, L ⁵ is an optionally substituted C1-6-αkylene. In some embodiments, L ⁵ is selected from methylene, ethylene, or propylene. In some embodiments, L ⁵ is substituted with one or more substituents selected from halo, -NO2, ═O, ═S, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , and -N(R ²⁰ )2. In some embodiments, R ²³ is selected from hydrogen;

C_1-6-aлкила, C_2-6-aлкенила и C_2-6-aлкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)₂, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2, -CN, C_3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; иC _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl and C _2-6 alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N( R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC(O )R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O)2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S, =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ ) ₂ , -P(O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2, -CN, C _3-10 -carbocycle and 3-10- membered heterocycle; and

C_3-10-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, где каждый C_3-10-кαрбоцикл и 3-10-членный гетероцикл независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)2, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2, -CN, C_1-6-aлкила, C_2-6-aлкенила и C_2-6-aлкинила.C _3-10 carbocycle and 3-10 membered heterocycle, wherein each C _3-10 carbocycle and 3-10 membered heterocycle is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , - N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC (O)R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O)2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S, =N (R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ )2, -P(O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2, -CN, C _1-6 -alkyl, C _{2 -6} -alkenyl; and C _2-6 -alkynyl.

- 31 039109- 31 039109

В некоторых вариантах осуществления R²³ выбран из водорода;In some embodiments, R ²³ is selected from hydrogen;

C₁.₆-αлкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, =O, =S, =N(R²⁰) и -CN; и _C1 . ₆ -αalkyl optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ )2, ═O, ═S, ═N(R ²⁰ ) and -CN; and

3-10-членного гетероцикла, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)2, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2, -CN, C₁.₆-αлкила, C₂.₆-αлкенила и C₂.₆-αлкинила.3-10 membered heterocycle optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C( O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC(O)R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O)2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S, =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ )2, -P(O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2, -CN, C ₁ . ₆ -αkyl, C ₂ . ₆ -alkenyl and C ₂ . ₆ -αkinila.

В некоторых вариантах осуществления R²³ выбран из водорода и C1.6-αлкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, =O, =S, =N(R²⁰) и -CN.In some embodiments, R ²³ is selected from hydrogen and C1.6-αkyl optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ )2, =O, =S, = N(R ²⁰ ) and -CN.

В некоторых вариантах осуществления R²² выбран из: галогена и -CN;In some embodiments, R ²² is selected from: halo and -CN;

C₁.6-αлкuлα, C₂.₆-алкенила и C₂.₆-алкинила, каждый из которых независимо необязательно замещен при каждом появлении одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)₂, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)2, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2, -CN, Cз.1o-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла; иC ₁ .6-αlkulα, C ₂ . ₆ -alkenyl and C ₂ . ₆ -alkynyl, each independently optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ ) ₂ , -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC(O)R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O) 2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S, =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ )2, -P( O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2, -CN, C3.1o-carbocycle and 3-10-membered heterocycle; and

C₃.₁₀-карбоцикла и 3-10-членного гетероцикла, где каждый О₃.₁₀-карбоцикл и 3-10-членный гетероцикл независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -N(R²⁰)C(O)R²⁰, -C(O)R²⁰, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²⁰)2, -OC(O)R²⁰, -S(O)2R²⁰, -S(O)2N(R²⁰)2, -N(R²⁰)S(O)2R²⁰, -NO2, =O, =S, =N(R²⁰), -P(O)(OR²⁰)2, -P(O)(R²⁰)2, -OP(O)(OR²⁰)2, -CN, C₁.₆-αлкила, C₂.₆-αлкенила и C₂.₆-αлкинила. _C3 . ₁₀ -carbocycle and 3-10-membered heterocycle, where each O ₃ . ₁₀ -carbocycle and 3-10-membered heterocycle are independently optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )C(O)R ²⁰ , -C(O)R ²⁰ , -C(O)OR ²⁰ , -C(O)N(R ²⁰ )2, -OC(O)R ²⁰ , -S(O)2R ²⁰ , -S(O) 2N(R ²⁰ )2, -N(R ²⁰ )S(O)2R ²⁰ , -NO2, =O, =S, =N(R ²⁰ ), -P(O)(OR ²⁰ )2, -P( O)(R ²⁰ )2, -OP(O)(OR ²⁰ )2, -CN, C ₁ . ₆ -αkyl, C ₂ . ₆ -alkenyl and C ₂ . ₆ -αkinila.

В некоторых вариантах осуществления R²² выбран из водорода, -CN; и C1.6-αлкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰ и -N(R²⁰)2.In some embodiments, R ²² is selected from hydrogen, -CN; and C1.6-αkyl optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ and -N(R ²⁰ )2.

В некоторых вариантах осуществления R²² и R²³, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное карбоциклическое кольцо.In some embodiments, R ²² and R ²³ , together with the carbon atoms to which they are attached, form a 5-, 6-, or 7-membered carbocyclic ring.

В некоторых вариантах осуществления R²⁴ выбран из водорода и C1.6-алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из галогена, -OR²⁰, -SR²⁰, -N(R²⁰)2, -NO₂, =O и -CN.In some embodiments, R ²⁴ is selected from hydrogen and C1.6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from halo, -OR ²⁰ , -SR ²⁰ , -N(R ²⁰ )2 , -NO ₂ , =O and -CN.

В некоторых вариантах осуществления R²¹ выбран изIn some embodiments, R ²¹ is selected from

Любая комбинация описанных выше групп для различных переменных рассматривается в настоящем документе. В описании группы и заместители могут быть выбраны для получения стабильныхAny combination of the above groups for various variables is considered in this document. In the description of the group and substituents can be chosen to obtain stable

- 32 039109 фрагментов и соединений.- 32 039109 fragments and compounds.

Химические соединения, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы в соответствии с одной или более иллюстративными схемами, представленными в настоящем документе, и/или методиками, известными в данной области. Используемые здесь материалы являются либо коммерчески доступными, либо полученными синтетическими способами, известными специалистам в данной области. Эти схемы не ограничиваются соединениями, перечисленными в примерах, или любыми конкретными заместителями, которые используются в иллюстративных целях. Хотя различные стадии описаны и изображены на схеме 1 и в примерах 1-6, стадии в некоторых случаях могут выполняться в другом порядке, чем порядок, показанный на схеме 1 и в примерах 1-6. Различные модификации этих схем реакций синтеза могут быть сделаны и будут предложены специалистам в данной области, ознакомившимся с описанием, содержащимся в данной заявке. Номера или группы R в каждой схеме не обязательно соответствуют таковым формулы изобретения или другим схемам или таблицам в настоящем документе.The chemical compounds described herein may be synthesized according to one or more of the illustrative schemes provided herein and/or methods known in the art. The materials used here are either commercially available or obtained by synthetic methods known to those skilled in the art. These schemes are not limited to the compounds listed in the examples, or any specific substituents that are used for illustrative purposes. Although the various steps are described and depicted in Scheme 1 and Examples 1-6, the steps may in some cases be performed in a different order than that shown in Scheme 1 and Examples 1-6. Various modifications to these synthesis reaction schemes can be made and will be offered to those skilled in the art having read the description contained in this application. The R numbers or groups in each scheme do not necessarily correspond to those of the claims or other schemes or tables herein.

Если не указано иное, описанные в настоящем документе реакции протекают при атмосферном давлении, обычно при температуре в интервале от -10 до 200°C. Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, предполагается, что значения времени реакции и условий являются приблизительными, например, протекают при атмосферном давлении при температуре в интервале от примерно -10 до примерно 110°C в течение периода времени, составляющего примерно от 1 до 24 ч; реакции оставляют протекать в течение ночи в течение примерно 16 ч.Unless otherwise indicated, the reactions described herein proceed at atmospheric pressure, typically at temperatures ranging from -10 to 200°C. In addition, unless otherwise noted, the reaction times and conditions are assumed to be approximate, for example, proceeding at atmospheric pressure at a temperature in the range from about -10 to about 110 ° C for a period of time from about 1 to 24 h; the reaction is allowed to run overnight for about 16 hours.

В целом, соединения согласно изобретению могут быть получены с помощью следующей схемы реакции.In general, the compounds of the invention can be prepared using the following reaction scheme.

Схема 1.Scheme 1.

1-61-6

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1-6 может быть получено согласно схеме 1. Например, метансульфонилхлорид может быть добавлен к раствору спирта 1-1 и триэтиламина с получением мезилата 1-2. Добавление мезилата 1-2 к раствору Cs₂CO₃ и амина 1-3 может обеспечить соединение формулы 1-4. Сочетание альдегида 1-4 с амином 1-5 может протекать в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как NaBH(OAc)₃, с получением соединения формулы 1-6.In some embodiments, a compound of Formula 1-6 may be prepared according to Scheme 1. For example, methanesulfonyl chloride may be added to a solution of alcohol 1-1 and triethylamine to form mesylate 1-2. Adding mesylate 1-2 to a solution of Cs ₂ CO ₃ and amine 1-3 can provide a compound of formula 1-4. The coupling of aldehyde 1-4 with amine 1-5 can proceed in the presence of a suitable reducing agent such as NaBH(OAc) ₃ to give a compound of formula 1-6.

В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению, например, соединение формулы, представленной в табл. 1, синтезируют в соответствии с одним из общих способов, показанных на схеме 1, в примерах 1-6, или с помощью способов, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления иллюстративные соединения могут включать, но без ограничения, соединение или его соль, выбранную из табл. 1.In some embodiments, the implementation of the connection according to the present invention, for example, the compound of the formula presented in table. 1 is synthesized according to one of the general methods shown in Scheme 1 in Examples 1-6, or by methods known in the art. In some embodiments, exemplary compounds may include, but are not limited to, a compound or salt thereof selected from Table. one.

- 33 039109- 33 039109

Таблица 1Table 1

No. no. Структура Structure MW (вычислено) MW (calculated) m/z (найдено) m/z (found) 1 one гГЧ-^Л³ HN-C °hCG-^L ³ HN-C ° 633.73 633.73 634.45 [M+H]⁺ 634.45 [M+H] ⁺ 2 2 <^NY^S\/^{CF3 HN}^ °< ^N Y ^S \/ ^{CF3 HN} ^ ° 621.72 621.72 622.40 [M+H]⁺ 622.40 [M+H] ⁺ 3 3 <^Ν·ν^δ\ /^CFs hn-4 ⁰ < ^Ν ν ^δ \ / ^CFs hn-4 ⁰ 635.75 635.75 636.45 [M+H]⁺ 636.45 [M+H] ⁺ 4 four 671.8 671.8 672.45 [M+H]⁺ 672.45 [M+H] ⁺ 5 5 /W^ ¹¹ //-^/W^ ¹¹ //-^ 607.74 607.74 608.55 [M+H]⁺ 608.55 [M+H] ⁺ 6 6 CF, (rWj^CF· hn4 ж⁰ CF, (rWj ^CF hn4 w ⁰ 675.69 675.69 676.40 [M+H]⁺ 676.40 [M+H] ⁺ 7 7 HN^ ^ΗΝΌ^>^HN^ ^{ΗΝ Ό} ^>^ 636.73 636.73 637.30 [M+H]⁺ 637.30 [M+H] ⁺

- 34 039109- 34 039109

8 eight А BUT 649.77 649.77 650.30 [M+H]⁺ 650.30 [M+H] ⁺ 9 9 rT^N<?r'^sx__/^CFs NyXX ° HN./\ /%/< Т 1 Н | р— CNrTN ^<? r' ^s x__/ ^CFs NyXX ° HN./\ /%/< T 1 H | p-CN 647.76 647.76 648.30 [M+H]⁺ 648.30 [M+H] ⁺ 10 ten k'Vvx HN^- Ν^χ-χ ΗΝ^χ\ ΟχΛ/™k'Vvx HN ^- Ν^χ-χ ΗΝ^χ\ ΟχΛ/™ 593.71 593.71 594.30 [M+H]⁺ 594.30 [M+H] ⁺ И And nh₂ ζΧΗ^Ρ’ f HNy-ч Vn/LX/^cn nh ₂ ζΧΗ ^Ρ ' f HNy-h Vn/LX/ ^cn 593.71 593.71 594.35 [M+H]⁺ 594.35 [M+H] ⁺ 12 12 ^ην^Γ ^XP^CF> f HN^ZX >κ^_Ν' Un/LA/“ ^ην ^Γ ^XP ^CF> f HN^ZX >κ^ _Ν ' Un/LA/“ 649.77 649.77 650.35 [M+H]⁺ 650.35 [M+H] ⁺ 13 13 f^Ny\x^CF3 nh₂ Un^XXX^cn f ^N y\x ^CF3 nh ₂ Un^XXX ^cn 579.68 579.68 580.25 [M+H]⁺ 580.25 [M+H] ⁺ 14 fourteen <я \__ ~Ул ° 4< τι τ' ^\L i 1 M ^z о ^ \ 2 /7^~><i \__ ~Ul ° 4< τι τ' ^\L i 1 M ^z o ^ \ 2 /7^~> 647.76 647.76 648.35 [M+H]⁺ 648.35 [M+H] ⁺

- 35 039109- 35 039109

15 fifteen ζΧ>+· X ζX>+ X 607.69 607.69 608.30 [M+H]⁺ 608.30 [M+H] ⁺ 16 16 HN<°^H ° ^ΗΝη+φ>™HN<° ^H ° ^ΗΝ η+φ>™ 637.72 637.72 638.30 [M+H]⁺ 638.30 [M+H] ⁺ 17 17 N <= rc ^^NH2N<=rc^ ^NH2 636.73 636.73 637.30 [M+H]⁺ 637.30 [M+H] ⁺ 18 eighteen 621.72 621.72 622.35 [M+H]⁺ 622.35 [M+H] ⁺ 19 19 20 twenty yp^CF·yp ^CF 608.68 608.68 609.20 [M+H]⁺ 609.20 [M+H] ⁺ 21 21 iVY^³ H_Ny ^NyU/ ^mO.J^iVY^ ³ H _N y ^N yU/ ^m OJ^

- 36 039109- 36 039109

22 22 iVVY HN-O iVVY HN-O 23 23 ^-^NY^S _W ^CF3 hn^Q° ^Νχ]^^- ^N Y ^S _W ^CF 3 hn^Q° ^Νχ ]^ 24 24 ЛИ' Υ. ^Ν χυ ^{Η ΗΝ}η^φ>-LI' Y. ^Ν χυ ^{Η ΗΝ} η^φ>- 25 25 Η ,Ν____{_} Ν ο nc /^-ΝΗ ί YW^{3 ΗΝ}γΧ ΑΥ ’Η ,Ν___ _{_} Ν ο nc / ^- ΝΗ ί YW ^{3 ΗΝ} γΧ ΑΥ ' 26 26 s CF3 _ΗΝ^ °s CF3 _ΗΝ ^ ° 27 27 |_| ΥνΑ /^СРз ΐι /)~^ \/^\ Ν /С/ °|_| ΥνΑ / ^СРз ΐι /)~^ \/^\ Ν /С/ ° 28 28 |_| ^Y^CF· дг|_| ^Y ^CF dg

- 37 039109- 37 039109

29 29 V PF₃ 11 — L / ^HNn^9>-V PF ₃ 11 — L / ^HN n^9>- 621.72 621.72 622.40 [M+H]⁺ 622.40 [M+H] ⁺ 30 thirty V Х1Л^ V X1L^ 621.72 621.72 622.40 [М+Н]⁺ 622.40 [M+H] ⁺ 31 31 о CF₃ >^NH Il a—' 1 i n^A</ —1 ^HNn^9>“o CF ₃ > ^NH Il a—' 1 in^A</ —1 ^HN n^9>" 609.71 609.71 610.40 [М+Н]⁺ 610.40 [M+H] ⁺ 32 32 0¾^ ί^ν^ρ· n^{NH ΗΝ}η^9>»02^ ί^ν ^ρ n ^{NH ΗΝ} η^9>» 609.71 609.71 610.40 [М+Н]⁺ 610.40 [M+H] ⁺ 33 33 Vh |f^N^^SK_/^CF3 HN^~^NH °Vh |f ^N ^ ^S K_/ ^CF 3 HN^~ ^NH ° 664.74 664.74 665.55 [М+Н]⁺ 665.55 [M+H] ⁺ 34 34 672.77 672.77 673.45 [М+Н]⁺ 673.45 [M+H] ⁺

- 38 039109- 38 039109

35 35 О н о \\ ^{N HN}n^9>-O n o \\ ^{N HN} n^9>- 700.78 700.78 699.45 [M-Η]’ 699.45 [M-H]' 36 36 iY^³ н1мГй °iY^ ³ n1mGy ° 714.82 714.82 715.40 [M+H]⁺ 715.40 [M+H] ⁺ 37 37 nh₂ QJ^bnh ₂ QJ^b 650.76 650.76 651.45 [M+H]⁺ 651.45 [M+H] ⁺ 38 38 °нЬ <V^sv^^CF3 н/°nb <V ^s v^ ^CF3 n/ 673.75 673.75 674.35 [M+H]⁺ 674.35 [M+H] ⁺ 39 39 nh₂ rf'^N'V^S\ /^CF3 HN^-Z Ν^Λ/ °nh ₂ rf' ^N 'V ^S \ / ^CF 3 HN ^- Z Ν^Λ/ ° 650.76 650.76 651.25 [M+H]⁺ 651.25 [M+H] ⁺ 40 40 fYXJ^ hn^ⁿ\ °fYXJ^ hn^ ⁿ \ ° 664.29 664.29 665.35 [M+H]⁺ 665.35 [M+H] ⁺

- 39 039109- 39 039109

41 41 CL ^hndj9>-CL ^hn dj9>- 676.29 676.29 677.45 [M+H]⁺ 677.45 [M+H] ⁺ 42 42 с 2° from 2° 676.29 676.29 677.40 [M+H]⁺ 677.40 [M+H] ⁺ 43 43 / / 651.26 651.26 652.30 [M+H]⁺ 652.30 [M+H] ⁺ 44 44 Γγ\^³ Л^Син ΛΐΓγ\^ ³ A^Syn Λΐ 45 45 ^VAY^{1 3} hn-^nh ^Nxr^ 3t/^VAY ^{1 3} hn-^nh ^Nx r^ 3t/ 46 46 N-, _XN^_S CF, _UM У ' [| \__/ ³ H,^N X^NH ⁿ^A<Z 3(/N-, _X N^ _S CF, _UM Y ' [| \__/ ³ H, ^N X^NH ⁿ ^A<Z 3(/ 47 47 ζΧΗ^Ρ· ^ΗΝη^φ>-ζΧΗ ^{Ρ ΗΝ} η^φ>-

- 40 039109- 40 039109

48 48 hnX™ hnX™ 650.28 650.28 651.40 [M+H]⁺ 651.40 [M+H] ⁺ 49 49 iYV^F· 5-<iYV ^F 5-< 659.30 659.30 660.30 [M+H]⁺ 660.30 [M+H] ⁺ 50 fifty ^%^³ ηνΛ ^{0 ΗΝ}η^φ>-^%^ ³ ηνΛ ^{0 ΗΝ} η^φ>- 51 51 rO <^NV^S\_/^CF3 HN% ⁰ rO < ^N V ^S \_/ ^CF3 HN% ⁰ 52 52 if^N>r^s\ /^CF3 HN- ° ^HNn^9>“if ^N >r ^s \ / ^CF3 HN- ° ^HN n^9>" 53 53 ^Х-^Л³ ныЦ zT^{0 HN}n^9>™^X-^L ³ nTz zT ^{0 HN} n^9>™

- 41 039109- 41 039109

54 54 Η₂Ν_γΝ _s CF_{3 HN}^ °Η ₂ Ν _γ Ν _s CF _{3 HN} ^ ° 650.28 650.28 651.25 [M+H]⁺ 651.25 [M+H] ⁺ 55 55 V-^K” V ’OJAV- ^K ”V'OJA 649.28 649.28 650.45 [M+H]⁺ 650.45 [M+H] ⁺ 56 56 hl 2 ?Т⁵ + H'H ^HNxW /V^N ujy>^cN hl 2 ?T ⁵ + H'H ^HN xW /V ^N ujy> ^cN 706.30 706.30 707.45 [M+H]⁺ 707.45 [M+H] ⁺ 57 57 ^VV^³ HN^C^ °^VV^ ³ HN^C^ ° 690.31 690.31 691.50 [M+H]⁺ 691.50 [M+H] ⁺ 58 58 p 4xH^{F> HN}>W Wv-N UAp>^CN p 4xH ^{F> HN} >W Wv-N UAp> ^CN 690.31 690.31 691.50 [M+H]⁺ 691.50 [M+H] ⁺ 59 59 s·^' p·” s ^' p ” 664.29 664.29 665.45 [M+H]⁺ 665.45 [M+H] ⁺ 60 60 ₄ of /^_Νη₂ i rW^F3 pW Λι ₄ of /^ _Ν η ₂ i rW ^F3 pW Λι 662.28 662.28 663.40 [M+H]⁺ 663.40 [M+H] ⁺

- 42 039109- 42 039109

61 61 _Ν , _CF У™, А/ _Ν , _CF Y™, A/ 636.26 636.26 637.40 [Μ+Η]⁺ 637.40 [Μ+Η] ⁺ 62 62 Ν, ς CF / ^ΝΗ2 ιί YV «Η ^ΗΝη^φ>-Ν, ς CF / ^ΝΗ2 ιί YV "Η ^ΗΝ η^φ>- 678.31 678.31 679.45 [Μ+Η]⁺ 679.45 [Μ+Η] ⁺ 63 63 iw „„^°^η iw „„^° ^η 665.28 665.28 666.40 [Μ+Η]⁺ 666.40 [Μ+Η] ⁺ 64 64 Ν ₄ CF / ^ΝΗ2 ιί TW^{3 Ν}'⁴Τ^ А/ °Ν ₄ CF / ^ΝΗ2 ιί TW ^{3 Ν} ' ⁴ Τ^ A/ ° 650.28 650.28 651.40 [Μ+Η]⁺ 651.40 [Μ+Η] ⁺ 65 65 ο Ν с ρρ / ^ΝΗ2 ί W νΧΛ ^Ν·γ^ ΛΙ °ο Ν with ρρ / ^ΝΗ 2 ί W νΧΛ ^Ν γ^ ΛΙ ° 712.29 712.29 713.45 [Μ+Η]⁺ 713.45 [Μ+Η] ⁺ 66 66 [^Y'S-V^^{3 Η},^Ν^~^ΟΗ [^Y'S-V^ ^{3 Η} , ^Ν ^~ ^ΟΗ 651.26 651.26 652.35 [Μ+Η]⁺ 652.35 [Μ+Η] ⁺

- 43 039109- 43 039109

67 67 С if^NY^s\Y^F3 °C if ^N Y ^s \Y ^F3 ° 667.26 667.26 668.35 [Μ+Η]⁺ 668.35 [Μ+Η] ⁺ 68 68 ΥγΑ_Υ³ ΗΝ^~^ΟΗ ΝγΥ/ ° ^ΗΝΌ^9>-ΥγΑ_Υ ³ ΗΝ^~ ^ΟΗ ΝγΥ/ ° ^{ΗΝ Ό} ^9>- 663.26 663.26 664.45 [Μ+Η]⁺ 664.45 [Μ+Η] ⁺ 69 69 F₃C Ν c CF / ^ΝΗ2 if VA /^F’ ην4 ^ΗΝΌ^φ>-F ₃ C Ν c CF / ^ΝΗ 2 if VA / ^F ' ην4 ^{ΗΝ Ό} ^φ>- 704.25 704.25 705.40 [Μ+Η]⁺ 705.40 [Μ+Η] ⁺ 70 70 y- ΝΗ __/^CF3 ° ^{ΝΗ 11} // ^—' ^/ ^Γ/y- ΝΗ __/ ^CF3 ° ^{ΝΗ 11} // ^- ' ^/ ^Γ/ 678.31 678.31 679.3 [Μ+Η]⁺ 679.3 [Μ+Η] ⁺ 71 71 Vnh₂ <^NV^SV^^CF3 ° ΝΗVnh ₂ < ^N V ^S V^ ^CF3 ° ΝΗ 664.29 664.29 665.2 [Μ+Η]⁺ 665.2 [Μ+Η] ⁺ 72 72 Υνη₂ ί/χν У QJ2>··Υνη ₂ ί/χν Y QJ2>·· 692.32 692.32 693.3302 693.3302

- 44 039109- 44 039109

73 73 I r ^N\I r ^N \ 706.34 706.34 707.3461 707.3461 74 74 c О c O 718.26 718.26 719.40 [M+H]⁺ 719.40 [M+H] ⁺ 75 75 ΑγΥΥ hnX н ^N ·γ^χΥ^Η ° YV^N T 1 11 1 У- cnΑγΥΥ hnX n ^N γ ^χ Υ ^Η ° YV ^N T 1 11 1 Y- cn 637.24 637.24 638.35 [M+H]⁺ 638.35 [M+H] ⁺ 76 76 iV^^F> Ar ° ^HNn^9>»iV^ ^F> Ar ° ^HN n^9>" 680.29 680.29 681.3 [M+H]⁺ 681.3 [M+H] ⁺ 77 77 aO N о nc o+x ii YW^F3 U1^h A, ^HNn^9>-aO N o nc o+x ii YW ^F3 U1 ^h A, ^HN n^9>- 697.28 697.28 698.2879 698.2879 78 78 nh₂ HD ^^NV^SV^^{CF3 0} NHnh ₂ HD ^ ^N V ^S V ^ ^{CF3 0} NH 712.29 712.29 713.2988 713.2988

- 45 039109- 45 039109

79 79 nh₂ H — 'YYV* NHnh ₂ H — 'YYV* NH 741.32 741.32 742.3 [Μ+Η]⁺ 742.3 [M+H] ⁺ 80 80 ^н2*к /Л Н n=Y ΎυΜ*³ ι™ ⁿ 2*k /L N n=Y ΎυΜ* ³ ι™ 741.32 741.32 742.3 [Μ+Η]⁺ 742.3 [M+H] ⁺ 81 81 Η γΌ Ν _S Cf, _?( лг°Η γΌ Ν _S Cf, _? ( lg° 762.27 762.27 82 82 ^YWJ^^{3 ΗΝ}^ ° ^ΗΝη^>-^YWJ^ ^{3 ΗΝ} ^ ° ^ΗΝ η^>- 650.28 650.28 651.45 [Μ+Η]⁺ 651.45 [Μ+Η] ⁺ 83 83 ρ 'ν^Νν _%^{F1 ην}Ί ^Η ρ 'ν ^Ν ν _% ^{F1 ην} Ί ^Η 621.25 621.25 622.26 [Μ+Η]⁺ 622.26 [M+H] ⁺ 84 84 ρ ΥΑ'· γ p ΥΑ' γ 635.27 635.27 636.27 [Μ+Η]⁺ 636.27 [M+H] ⁺

- 46 039109- 46 039109

Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions

Композиции и способы согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой млекопитающее, такое как человек, или млекопитающее, не относящееся к человеку. При введении животному, такому как человек, композицию или соединение предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, соединение или соль формулы (I) и фармацевтичеCompositions and methods according to the present invention can be used to treat an individual in need thereof. In some embodiments, the individual is a mammal, such as a human, or a non-human mammal. When administered to an animal, such as a human, the composition or compound is preferably administered as a pharmaceutical composition containing, for example, a compound or salt of formula (I) and a pharmaceutical

- 47 039109 ски приемлемый носитель.- 47 039109 ski acceptable carrier.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для перорального введения. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для инъекции. В еще более предпочтительных вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат соединение, раскрытое в настоящем документе, и дополнительный терапевтический агент (например, противораковый агент). Неограничивающие примеры таких терапевтических агентов описаны ниже.In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for oral administration. In other embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for injection. In even more preferred embodiments, the pharmaceutical compositions comprise a compound disclosed herein and an additional therapeutic agent (eg, an anti-cancer agent). Non-limiting examples of such therapeutic agents are described below.

Подходящие пути введения включают, но без ограничения, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, легочное, трансмукозальное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и топическое введение. Кроме того, только в качестве примера, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

В некоторых вариантах осуществления композицию соединения или соли формулы (I) вводят локальным, а не системным способом, например, путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в депо-препарате или препарате с замедленным высвобождением. В конкретных вариантах осуществления составы длительного действия вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Кроме того, в других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) доставляется в направленной системе доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой органоспецифическим антителом. В таких вариантах осуществления липосомы нацеливаются на орган и избирательно выбираются им. В других вариантах осуществления композиция представлена в форме композиции с быстрым высвобождением, в форме композиции с пролонгированным высвобождением или в форме композиции с промежуточным высвобождением. В других вариантах осуществления композицию вводят местно.In some embodiments, the compound or salt composition of formula (I) is administered by a local rather than systemic route, for example, by injecting the compound directly into an organ, often in a depot or sustained release formulation. In specific embodiments, the long acting formulations are administered by implantation (eg, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. In addition, in other embodiments, the compound or salt of formula (I) is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with an organ-specific antibody. In such embodiments, liposomes are targeted to and selectively selected by an organ. In other embodiments, the composition is in the form of an immediate release composition, in the form of an extended release composition, or in the form of an intermediate release composition. In other embodiments, the composition is administered topically.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть эффективными в широком диапазоне дозировок. Например, при лечении взрослых людей дозировки от 0,01 до 1000 мг в день, от 0,5 до 100 мг в день, от 1 до 50 мг в день и от 5 до 40 мг в день являются примерами дозировок, которые могут применяться в некоторых вариантах осуществления. Точная дозировка будет зависеть от пути введения, формы, в которой вводится соединение, подлежащего лечению субъекта, массы тела подлежащего лечению субъекта и предпочтения и опыта лечащего врача.The compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be effective over a wide dosage range. For example, in the treatment of adults, dosages of 0.01 to 1000 mg per day, 0.5 to 100 mg per day, 1 to 50 mg per day, and 5 to 40 mg per day are examples of dosages that can be used in some embodiments. The exact dosage will depend on the route of administration, the form in which the compound is administered, the subject to be treated, the body weight of the subject to be treated, and the preference and experience of the attending physician.

В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят в однократной дозе. Как правило, такое введение осуществляют путем инъекции, например внутривенной инъекции, для быстрого введения агента. Тем не менее, по мере необходимости используют и другие способы. В некоторых вариантах осуществления для лечения острого состояния применяют однократную дозу соединения или соли формулы (I).In some embodiments, the compound or salt of formula (I) is administered in a single dose. Typically, such administration is by injection, eg intravenous injection, for rapid administration of the agent. However, other methods are used as needed. In some embodiments, a single dose of a compound or salt of formula (I) is used to treat an acute condition.

В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят в виде множества доз. В некоторых вариантах осуществления дозирование представляет собой один, два, три, четыре, пять, шесть или более чем шесть раз в день. В других вариантах осуществления дозирование представляет собой один раз в месяц, один раз в две недели, один раз в неделю или один раз в два дня. В другом варианте осуществления соединение или соль формулы (I) и другой агент вводят вместе от около одного раза в день до около 6 раз в день. В другом варианте осуществления введение соединения или соли формулы (I) и агента продолжается в течение менее чем около 7 дней. В еще другом варианте осуществления введение продолжается в течение более чем около 6 дней, более чем около 10 дней, более чем около 14 дней, более чем около 28 дней, более чем около двух месяцев, более чем около шести месяцев или один год или более. В некоторых случаях непрерывное дозирование достигается и поддерживается до тех пор, пока это необходимо.In some embodiments, the compound or salt of formula (I) is administered in multiple doses. In some embodiments, the dosage is one, two, three, four, five, six, or more than six times a day. In other embodiments, dosing is once a month, once every two weeks, once a week, or once every two days. In another embodiment, the compound or salt of formula (I) and another agent are administered together from about once a day to about 6 times a day. In another embodiment, the administration of the compound or salt of formula (I) and the agent is continued for less than about 7 days. In yet another embodiment, administration continues for more than about 6 days, more than about 10 days, more than about 14 days, more than about 28 days, more than about two months, more than about six months, or one year or more. In some cases, continuous dosing is achieved and maintained for as long as necessary.

Введение соединения или соли формулы может продолжаться до тех пор, пока это необходимо. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению вводят более чем 1, более чем 2, более чем 3, более чем 4, более чем 5, более чем 6, более чем 7, более чем 14 или более чем 28 дней. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению вводят 28 дней или менее, 14 дней или менее, 7 дней или менее, 6 дней или менее, 5 дней или менее, 4 дня или менее, 3 дня или менее, 2 дня или менее, или 1 день, или его часть. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят длительно на постоянной основе, например для лечения хронических эффектов.Administration of the compound or salt of the formula may be continued for as long as necessary. In some embodiments, a compound of the present invention is administered for more than 1, more than 2, more than 3, more than 4, more than 5, more than 6, more than 7, more than 14, or more than 28 days. In some embodiments, a compound of the present invention is administered for 28 days or less, 14 days or less, 7 days or less, 6 days or less, 5 days or less, 4 days or less, 3 days or less, 2 days or less, or 1 day, or part of it. In some embodiments, a compound or salt of formula (I) is administered on a long-term, ongoing basis, such as for the treatment of chronic effects.

В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят в дозах. В данной области известно, что из-за межсубъектной вариабельности в фармакокинетике соединений для оптимальной терапии необходима индивидуализация режима дозирования. Дозирование соединения или соли формулы (I) может быть определено путем рутинных экспериментов в свете настоящего раскрытия.In some embodiments, a compound or salt of formula (I) is administered in doses. It is known in the art that, due to intersubject variability in the pharmacokinetics of compounds, individualization of the dosing regimen is necessary for optimal therapy. The dosage of the compound or salt of formula (I) can be determined by routine experimentation in light of the present disclosure.

В некоторых вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют в фармацевтические композиции. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции составляют обычным образом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтически. Правильный состав зависит отIn some embodiments, the compound or salt of formula (I) is formulated into pharmaceutical compositions. In specific embodiments, pharmaceutical compositions are formulated in the usual manner using one or more physiologically acceptable carriers containing excipients and excipients that facilitate processing of the active compounds into formulations that can be used pharmaceutically. The correct composition depends on

- 48 039109 выбранного пути введения. Любые фармацевтически приемлемые методики, носители и эксципиенты используют в качестве подходящих для составления описанных в настоящем документе фармацевтических композиций: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).- 48 039109 the chosen route of administration. Any pharmaceutically acceptable techniques, carriers and excipients are used as appropriate for formulating the pharmaceutical compositions described herein: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).

Предлагаемые в настоящем документе фармацевтические композиции содержат соединение или соль формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель(и), эксципиент(ы) или носитель(и). В некоторых вариантах осуществления описанные соединения или соли вводят в виде фармацевтических композиций, в которых соединение или соль формулы (I) смешивают с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. Включенное в настоящий документ охватывает все комбинации активных агентов, представленных в разделе о комбинированной терапии ниже и по всему описанию. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают одно или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.The pharmaceutical compositions provided herein comprise a compound or salt of formula (I) and a pharmaceutically acceptable diluent(s), excipient(s) or carrier(s). In some embodiments, the described compounds or salts are administered as pharmaceutical compositions in which the compound or salt of formula (I) is mixed with other active ingredients, as in combination therapy. What is included herein encompasses all combinations of active agents provided in the combination therapy section below and throughout. In specific embodiments, the implementation of the pharmaceutical compositions include one or more compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts.

Фармацевтическая композиция, как используется в настоящем документе, относится к смеси соединения или соли формулы (I) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В некоторых вариантах осуществления изобретения, относящихся к практическому применению способов лечения или применения, представленных в настоящем документе, терапевтически эффективные количества соединения или соли формулы (I) вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, расстройство или медицинское состояние, подлежащее лечению. В конкретных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективные количества варьируются в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, эффективности используемого соединения и других факторов. Соединения или соль формулы можно использовать отдельно или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей.A pharmaceutical composition as used herein refers to a mixture of a compound or salt of formula (I) with other chemical components such as carriers, stabilizers, diluents, dispersing agents, suspending agents, thickeners and/or excipients. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical composition facilitates the introduction of the compounds into the body. In some embodiments of the invention relating to the practice of the methods of treatment or use provided herein, a therapeutically effective amount of a compound or salt of formula (I) is administered in a pharmaceutical composition to a mammal having a disease, disorder or medical condition to be treated. In specific embodiments, the mammal is a human. In some embodiments, the therapeutically effective amounts will vary depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the potency of the compound being used, and other factors. The compounds or salt of the formula may be used alone or in combination with one or more therapeutic agents as components of mixtures.

В одном варианте осуществления соединение или соль формулы (I) составляют в водном растворе. В конкретных вариантах осуществления водный раствор выбирают, только в качестве примера, из физиологически совместимого буфера, такого как раствор Ханка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. В других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют для трансмукозального введения. В конкретных вариантах осуществления трансмукозальные составы включают пенетранты, которые являются подходящими для проникновения через барьер. В других вариантах осуществления, в которых соединение или соль формулы (I) составлены для других парентеральных инъекций, подходящие составы включают водные или неводные растворы. В конкретных вариантах осуществления такие растворы включают физиологически совместимые буферы и/или эксципиенты.In one embodiment, the compound or salt of formula (I) is formulated in an aqueous solution. In specific embodiments, the aqueous solution is selected, by way of example only, from a physiologically compatible buffer such as Hank's solution, Ringer's solution, or physiological saline buffer. In other embodiments, the compound or salt of formula (I) is formulated for transmucosal administration. In specific embodiments, transmucosal formulations include penetrants that are suitable for barrier penetration. In other embodiments where the compound or salt of formula (I) is formulated for other parenteral injections, suitable formulations include aqueous or non-aqueous solutions. In specific embodiments, such solutions include physiologically compatible buffers and/or excipients.

В другом варианте осуществления соединение или соль формулы (I) составлены для перорального введения. Соединение или соль формулы (I) могут быть составлены путем объединения активных соединений, например, с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. В различных вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют в пероральные дозированные формы, которые включают, только в качестве примера, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии и т.п.In another embodiment, the compound or salt of formula (I) is formulated for oral administration. The compound or salt of formula (I) may be formulated by combining the active compounds with, for example, pharmaceutically acceptable carriers or excipients. In various embodiments, the compound or salt of formula (I) is formulated into oral dosage forms which include, by way of example only, tablets, powders, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, and the like. .

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические препараты для перорального применения получают путем смешивания одного или более твердых эксципиентов с соединением или солью формулы (I), необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если требуется, для получения таблеток или ядер драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза; или другие, такие как поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. В конкретных вариантах осуществления изобретения необязательно добавляют дезинтегрирующие агенты. Дезинтегрирующие агенты включают, только в качестве примера, поперечносшитую кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия.In some embodiments, oral pharmaceutical preparations are prepared by mixing one or more solid excipients with a compound or salt of formula (I), optionally grinding the resulting mixture, and processing the mixture of granules after adding suitable excipients, if required, to obtain tablets or dragee cores. Suitable excipients are, in particular, fillers such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations such as, for example, corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose; or others such as polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone) or calcium phosphate. In particular embodiments of the invention, disintegrating agents are optionally added. Disintegrating agents include, by way of example only, cross-linked croscarmellose sodium, polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate.

В одном варианте осуществления лекарственные формы, такие как ядра драже и таблетки, имеют одно или более подходящих покрытий. В конкретных вариантах осуществления для покрытия лекарственной формы используют концентрированные растворы сахара. Растворы сахара необязательно содержат дополнительные компоненты, такие как, например, гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители и/или пигменты также необязательно добавляют к покрытиям для целей идентификации. Кроме того, красители и/или пигменты необязательно используютIn one embodiment, dosage forms such as dragee cores and tablets have one or more suitable coatings. In specific embodiments, concentrated sugar solutions are used to coat the dosage form. The sugar solutions optionally contain additional components such as, for example, gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. Dyes and/or pigments are also optionally added to the coatings for identification purposes. In addition, dyes and/or pigments are optionally used

- 49 039109 для характеристики различных комбинаций доз активного соединения.- 49 039109 to characterize various combinations of doses of the active compound.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения или соли формулы (I) составляют в другие пероральные лекарственные формы. Пероральные лекарственные формы включают твердые капсулы (push-fit), изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. В конкретных вариантах осуществления твердые капсулы (push-fit) содержат активные ингредиенты в смеси с одним или более наполнителями. Наполнители включают, только в качестве примера, лактозу, связующие, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния и необязательно стабилизаторы. В других вариантах осуществления мягкие капсулы содержат одно или более активных соединений, которые растворяют или суспендируют в подходящей жидкости. Подходящие жидкости включают, только в качестве примера, одно или более жирное масло, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, необязательно добавляют стабилизаторы.In some embodiments, a therapeutically effective amount of a compound or salt of formula (I) is formulated into other oral dosage forms. Oral dosage forms include hard capsules (push-fit) made from gelatin, as well as soft, sealed capsules made from gelatin and a plasticizer such as glycerol or sorbitol. In specific embodiments, hard capsules (push-fit) contain the active ingredients in admixture with one or more excipients. Fillers include, by way of example only, lactose, binders such as starches and/or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optional stabilizers. In other embodiments, soft capsules contain one or more active compounds that are dissolved or suspended in a suitable liquid. Suitable liquids include, by way of example only, one or more fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycol. Additionally, stabilizers are optionally added.

В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения или соли формулы (I) составляют для буккального или сублингвального введения. Составы, подходящие для буккального или сублингвального введения, включают, только в качестве примера, таблетки, препараты для рассасывания или гели. В еще других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составлены для парентеральной инъекции, включая составы, подходящие для болюсной инъекции или непрерывной инфузии. В конкретных вариантах осуществления композиции для инъекции представлены в единичной дозированной форме (например, в ампулах) или в контейнерах с несколькими дозами. К препаратам для инъекций необязательно добавляют консерванты. В еще других вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены в форме, подходящей для парентеральной инъекции в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях. Композиции для парентерального введения необязательно содержат вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. В дополнительных вариантах осуществления суспензию соединения или соли формулы (I) получают в виде подходящих инъекционных масляных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители для применения в фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, включают, только в качестве примера, жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. В некоторых конкретных вариантах осуществления инъекционные водные суспензии содержат вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно суспензия содержит подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений для того, чтобы обеспечить получение высококонцентрированных растворов. В некоторых вариантах осуществления активный агент находится в форме порошка для приготовления раствора с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед использованием.In other embodiments, a therapeutically effective amount of a compound or salt of formula (I) is for buccal or sublingual administration. Formulations suitable for buccal or sublingual administration include, by way of example only, tablets, lozenges, or gels. In yet other embodiments, the compound or salt of formula (I) is formulated for parenteral injection, including formulations suitable for bolus injection or continuous infusion. In specific embodiments, the compositions for injection are presented in unit dosage form (eg, in ampoules) or in multi-dose containers. Preservatives are optionally added to injectable preparations. In yet other embodiments, the pharmaceutical compositions are formulated in a form suitable for parenteral injection as sterile suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles. Compositions for parenteral administration optionally contain adjuvants such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. In specific embodiments, the implementation of pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in water-soluble form. In additional embodiments, a suspension of the compound or salt of formula (I) is provided as suitable injectable oily suspensions. Suitable lipophilic diluents or carriers for use in the pharmaceutical compositions described herein include, by way of example only, fatty oils such as sesame oil or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. In some specific embodiments, the implementation of injectable aqueous suspensions contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol or dextran. Optionally, the suspension contains suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds in order to provide highly concentrated solutions. In some embodiments, the active agent is in the form of a powder for solution with a suitable vehicle, such as sterile, pyrogen-free water, prior to use.

В еще других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) вводят местно. Соединение или соль формулы (I) можно составить в виде разнообразных вводимых местно композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, лечебные палочки, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические композиции необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, средства для повышения тоничности, буферы и консерванты.In yet other embodiments, a compound or salt of formula (I) is administered topically. The compound or salt of formula (I) can be formulated into a variety of topical compositions such as solutions, suspensions, lotions, gels, pastes, medicated sticks, balms, creams or ointments. Such pharmaceutical compositions optionally contain solubilizers, stabilizers, tonicity agents, buffers and preservatives.

В еще других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют для трансдермального введения. В трансдермальных составах могут быть использованы трансдермальные устройства доставки и пластыри для чрескожной доставки и могут быть липофильными эмульсиями или забуференными водными растворами, растворенными и/или диспергированными в полимере или адгезиве. В различных вариантах осуществления такие пластыри сконструированы для непрерывной, пульсационной доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов. В дополнительных вариантах осуществления трансдермальная доставка соединения или соли формулы (I) осуществляется посредством ионтофоретических пластырей и т.п. В некоторых вариантах осуществления трансдермальные пластыри обеспечивают контролируемую доставку соединения или соли формулы (I). В конкретных вариантах осуществления скорость абсорбции замедляется при использовании регулирующих скорость мембран или путем удерживания соединения в полимерной матрице или геле. В альтернативных вариантах осуществления для усиления поглощения используются усилители абсорбции. Усилители абсорбции или носители включают абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители, которые способствуют прохождению через кожу. Например, в одном варианте осуществления трансдермальные устройства выполнены в форме повязки, содержащей опорный элемент, резервуар, содержащий соединение или соль формулы (I), необязательно с носителями, необязательно барьер для регулирования скорости для доставки соединения на кожу субъекта с контролируемой и заданной скоростью в течение длительного периода времени и средство для закрепления устройства на коже.In still other embodiments, the compound or salt of formula (I) is formulated for transdermal administration. Transdermal formulations may use transdermal delivery devices and transdermal delivery patches and may be lipophilic emulsions or buffered aqueous solutions dissolved and/or dispersed in a polymer or adhesive. In various embodiments, such patches are designed for continuous, pulsatile, or on-demand delivery of pharmaceutical agents. In further embodiments, transdermal delivery of a compound or salt of formula (I) is via iontophoretic patches and the like. In some embodiments, transdermal patches provide controlled delivery of a compound or salt of formula (I). In specific embodiments, the rate of absorption is retarded by the use of rate-regulating membranes or by retention of the compound in a polymer matrix or gel. In alternative embodiments, absorption enhancers are used to enhance absorption. Absorption enhancers or carriers include absorbable pharmaceutically acceptable solvents that aid in skin passage. For example, in one embodiment, the transdermal devices are in the form of a dressing comprising a support member, a reservoir containing a compound or salt of formula (I), optionally with carriers, optionally a rate control barrier to deliver the compound to a subject's skin at a controlled and predetermined rate over a period of time. a long period of time and a means for fixing the device on the skin.

В других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют для введения путем ингаляции. Различные формы, подходящие для введения путем ингаляции, включают, но без ограниIn other embodiments, the compound or salt of formula (I) is formulated for administration by inhalation. Various forms suitable for administration by inhalation include, but are not limited to

- 50 039109 чения, аэрозоли, туманы или порошки. Фармацевтические композиции соединения или соли формулы (I) обычно доставляются в виде аэрозольного спрея из герметизированных упаковок или небулайзера с использованием подходящего пропеллента (например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа). В конкретных вариантах осуществления дозированная единица аэрозоля под давлением определяется путем обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. В некоторых вариантах осуществления капсулы и картриджи, такие как, только в качестве примера, из желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержат порошковую смесь соединения или соли формулы (I) и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.- 50 039109 sprays, mists or powders. Pharmaceutical compositions of the compound or salt of formula (I) are usually delivered as an aerosol spray from sealed packages or a nebulizer using a suitable propellant (eg, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide, or other suitable gas). In specific embodiments, the pressurized aerosol dosage unit is determined by providing a valve to deliver a metered amount. In some embodiments, capsules and cartridges, such as, by way of example only, gelatin for use in an inhaler or insufflator, contain a powder mixture of a compound or salt of formula (I) and a suitable powder base such as lactose or starch.

В еще других вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) составляют в ректальные композиции, такие как клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, PEG и т.п. В суппозиторных формах композиций сначала плавится низкоплавкий воск, такой как, но без ограничения, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно в комбинации с маслом какао.In still other embodiments, the compound or salt of formula (I) is formulated into rectal compositions, such as enemas, rectal gels, rectal foams, rectal sprays, suppositories, jelly suppositories, or retention enemas, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or others. glycerides, as well as synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, PEG, and the like. In suppository form compositions, a low melting wax is first melted, such as, but not limited to, a mixture of fatty acid glycerides, optionally in combination with cocoa butter.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции составляют любым общепринятым способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Правильный состав зависит от выбранного пути введения. Любые фармацевтически приемлемые методики, носители и эксципиенты могут быть необязательно использованы в качестве подходящих. Фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль формулы (I), получают обычным способом, таким как, только в качестве примера, с помощью обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, левигации, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или сжатия.In some embodiments, the pharmaceutical compositions are formulated by any conventional method using one or more physiologically acceptable carriers containing excipients and excipients that facilitate processing of the active compounds into formulations that can be used pharmaceutically. The correct composition depends on the chosen route of administration. Any pharmaceutically acceptable techniques, carriers and excipients may optionally be used as appropriate. Pharmaceutical compositions containing a compound or salt of formula (I) are prepared in a conventional manner, such as, by way of example only, by conventional mixing, dissolving, granulating, drageeing, levigating, emulsifying, encapsulating, encapsulating or compressing processes.

Фармацевтические композиции содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение или соль формулы (I), иногда упоминаемые в настоящем документе в качестве активного агента или ингредиента. Активный ингредиент может находиться в форме свободной кислоты, или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, соединение или соль формулы (I) могут находиться в несольватированных или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол. Кроме того, фармацевтические композиции необязательно содержат другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления, буферы и/или другие терапевтически полезные вещества.Pharmaceutical compositions contain at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient and a compound or salt of formula (I), sometimes referred to herein as an active agent or ingredient. The active ingredient may be in free acid or free base form, or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In addition, the compound or salt of formula (I) may be in unsolvated or solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water and ethanol. In addition, the pharmaceutical compositions optionally contain other drug or pharmaceutical agents, carriers, adjuvants such as preservative, stabilizing, wetting or emulsifying agents, dissolution promoters, salts for adjusting osmotic pressure, buffers and/or other therapeutically useful substances.

Способы получения композиций, содержащих соединение или соль формулы (I), включают приготовление соединений с одним или более инертными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями для образования твердого, полутвердого или жидкого вещества. Твердые композиции включают, но без ограничения, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых растворено соединение, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, содержащие соединение или соль формулы (I). Полутвердые композиции включают, но без ограничения, гели, суспензии и кремы. Форма фармацевтических композиций соединения или соли формулы (I) включает жидкие растворы или суспензии, твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования в жидкости перед использованием, или эмульсии. Эти композиции также необязательно содержат незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, буферные pH агенты и т.д.Methods for preparing compositions containing a compound or salt of formula (I) include formulating the compounds with one or more inert, pharmaceutically acceptable excipients or carriers to form a solid, semi-solid, or liquid. Solid compositions include, but are not limited to, powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and suppositories. Liquid compositions include solutions in which a compound is dissolved, emulsions containing a compound, or a solution containing liposomes, micelles or nanoparticles containing a compound or salt of formula (I). Semi-solid compositions include, but are not limited to, gels, suspensions, and creams. The form of pharmaceutical compositions of the compound or salt of formula (I) includes liquid solutions or suspensions, solid forms suitable for dissolution or suspension in a liquid prior to use, or emulsions. These compositions also optionally contain minor amounts of non-toxic adjuvants such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents, and the like.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль формулы (I), представлена в форме жидкости, в которой агенты присутствуют в растворе, в суспензии или в обоих. Обычно, когда композицию вводят в виде раствора или суспензии, первая часть агента присутствует в растворе, а вторая часть агента присутствует в виде частиц в суспензии в жидкой матрице. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция включает гелевый состав. В других вариантах осуществления жидкая композиция является водной.In some embodiments, a pharmaceutical composition containing a compound or salt of formula (I) is in the form of a liquid in which the agents are present in solution, suspension, or both. Typically, when the composition is administered as a solution or suspension, the first part of the agent is present in solution and the second part of the agent is present as particles in suspension in a liquid matrix. In some embodiments, the implementation of the liquid composition includes a gel composition. In other embodiments, the liquid composition is aqueous.

В некоторых вариантах осуществления водные суспензии содержат один или более полимеров в качестве суспендирующих агентов. Полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлозные полимеры, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, и водонерастворимые полимеры, такие как сшитые карбоксилсодержащие полимеры. Некоторые фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат мукоадгезивный полимер, выбранный, например из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты и бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.In some embodiments, the aqueous suspensions contain one or more polymers as suspending agents. The polymers include water-soluble polymers such as cellulosic polymers, such as hydroxypropyl methylcellulose, and water-insoluble polymers, such as cross-linked carboxyl-containing polymers. Some pharmaceutical compositions described herein contain a mucoadhesive polymer selected from, for example, carboxymethylcellulose, carbomer (acrylic acid polymer), poly(methyl methacrylate), polyacrylamide, polycarbophil, acrylic acid-butyl acrylate copolymer, sodium alginate, and dextran.

Фармацевтические композиции также необязательно включают солюбилизирующие агенты для облегчения растворимости соединения, описанного в настоящем документе. Термин солюбилизирующийPharmaceutical compositions also optionally include solubilizing agents to facilitate the solubility of the compound described herein. The term solubilizing

- 51 039109 агент обычно включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора агента. Некоторые приемлемые неионогенные поверхностно-активные вещества, например полисорбат 80, являются полезными в качестве солюбилизирующих агентов, также такими могут быть офтальмологически приемлемые гликоли, полигликоли, например, полиэтиленгликоль 400 и гликолевые эфиры.- 51 039109 agent usually includes agents that lead to the formation of a micellar solution or a true solution of the agent. Some suitable non-ionic surfactants, such as polysorbate 80, are useful as solubilizing agents, and ophthalmologically acceptable glycols, polyglycols, such as polyethylene glycol 400, and glycol ethers can also be used.

Фармацевтические композиции необязательно содержат один или более регулирующих pH агентов или буферных агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и хлористоводородная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы содержатся в количестве, необходимом для поддержания pH композиции в приемлемом диапазоне.The pharmaceutical compositions optionally contain one or more pH adjusting or buffering agents, including acids such as acetic, boric, citric, lactic, phosphoric, and hydrochloric acids; bases such as sodium hydroxide, sodium phosphate, sodium borate, sodium citrate, sodium acetate, sodium lactate and tris-hydroxymethylaminomethane; and buffers such as citrate/dextrose, sodium bicarbonate and ammonium chloride. Such acids, bases and buffers are present in an amount necessary to maintain the pH of the composition within an acceptable range.

Кроме того, пригодные композиции также необязательно содержат одну или более солей в количестве, необходимом для приведения осмоляльности композиции в приемлемый диапазон. К таким солям относятся соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и анионы, такие как хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, тиосульфат или бисульфит; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.In addition, suitable compositions also optionally contain one or more salts in an amount necessary to bring the osmolality of the composition within an acceptable range. Such salts include salts containing sodium, potassium or ammonium cations and anions such as chloride, citrate, ascorbate, borate, phosphate, bicarbonate, thiosulfate or bisulfite; suitable salts include sodium chloride, potassium chloride, sodium thiosulfate, sodium bisulfite and ammonium sulfate.

Фармацевтические композиции необязательно содержат один или более консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония и хлорид цетилпиридиния.Pharmaceutical compositions optionally contain one or more preservatives to inhibit microbial activity. Suitable preservatives include mercury containing substances such as merfen and thiomersal; stabilized chlorine dioxide; and quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium bromide and cetylpyridinium chloride.

Фармацевтические композиции могут содержать одно или более поверхностно-активных веществ для повышения физической стабильности или для других целей. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают глицериды полиоксиэтиленовых жирных кислот и растительных масел, например, полиоксиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло; и полиоксиэтиленалкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например октоксинол 10, октоксинол 40.Pharmaceutical compositions may contain one or more surfactants to enhance physical stability or for other purposes. Suitable nonionic surfactants include polyoxyethylene fatty acid and vegetable oil glycerides, for example, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil; and polyoxyethylene alkyl ethers and alkylphenyl ethers, for example octoxynol 10, octoxynol 40.

Фармацевтические композиции могут содержать один или более антиоксидантов для повышения химической стабильности там, где это необходимо. Подходящие антиоксиданты включают, только в качестве примера, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.Pharmaceutical compositions may contain one or more antioxidants to improve chemical stability where needed. Suitable antioxidants include, by way of example only, ascorbic acid and sodium metabisulphite.

В некоторых вариантах осуществления композиции в виде водной суспензии упаковывают в одноразовые контейнеры без повторного закрывания. В качестве альтернативы используются многодозовые повторно закрываемые контейнеры, и в этом случае в композицию обычно включают консервант.In some embodiments, aqueous suspension compositions are packaged in disposable containers without reclosing. Alternatively, multi-dose resealable containers are used, in which case a preservative is usually included in the composition.

В некоторых вариантах осуществления используют системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами средств для доставки или носителей для доставки, пригодными в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления также используют органические растворители, такие как N-метилпирролидон. В дополнительных вариантах осуществления соединение или соль формулы (I) доставляют с использованием системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. В настоящем документе могут быть использованы различные материалы с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления капсулы с замедленным высвобождением высвобождают соединения в течение от нескольких недель вплоть до более чем 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента используют дополнительные стратегии стабилизации белка.In some embodiments, delivery systems for hydrophobic pharmaceutical compounds are used. Liposomes and emulsions are examples of delivery vehicles or delivery vehicles useful herein. In some embodiments, organic solvents such as N-methylpyrrolidone are also used. In additional embodiments, a compound or salt of formula (I) is delivered using a sustained release system, such as semi-permeable matrices of solid hydrophobic polymers containing a therapeutic agent. Various sustained release materials may be used herein. In some embodiments, the slow release capsules release the compounds for several weeks up to more than 100 days. Depending on the chemical nature and biological stability of the therapeutic reagent, additional protein stabilization strategies are used.

В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе составы содержат один или более антиоксидантов, хелатирующих металлы агентов, тиолсодержащих соединений и/или других общих стабилизирующих агентов. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, но без ограничения: (a) от около 0,5 до около 2% мас./об глицерина, (b) от около 0,1 до около 1% мас./об метионина, (c) от около 0,1 до около 2% мас./об монотиоглицерина, (d) от около 1 мМ до около 10 мМ EDTA, (e) от около 0,01 до около 2% мас./об аскорбиновой кислоты, (f) от 0,003 до около 0,02% мас./об полисорбата 80, (g) от 0,001 до около 0,05% мас./об полисорбата 20, (h) аргинин, (i) гепарин, (j) декстрансульфат, (k) циклодекстрины, (l) пентозановый полисульфат и другие гепариноиды, (m) двухвалентные катионы, такие как магний и цинк; или (n) их комбинации.In some embodiments, the compositions described herein contain one or more antioxidants, metal chelating agents, thiol-containing compounds, and/or other general stabilizing agents. Examples of such stabilizing agents include, but are not limited to: (a) about 0.5 to about 2% w/v glycerol, (b) about 0.1 to about 1% w/v methionine, (c) from about 0.1 to about 2% w/v monothioglycerol, (d) about 1 mM to about 10 mM EDTA, (e) about 0.01 to about 2% w/v ascorbic acid, (f) from 0.003 to about 0.02% w/v polysorbate 80, (g) 0.001 to about 0.05% w/v polysorbate 20, (h) arginine, (i) heparin, (j) dextran sulfate, (k) cyclodextrins, (l) pentosan polysulphate and other heparinoids, (m) divalent cations such as magnesium and zinc; or (n) combinations thereof.

В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация соединения или соли формулы (I) в фармацевтических композициях составляет менее чем около 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001% мас./мас., мас./об. или об./об., v/v.In some embodiments, the concentration of a compound or salt of formula (I) in pharmaceutical compositions is less than about 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, 0.009, 0.008, 0.007, 0.006, 0.005, 0.004, 0.003, 0.002, 0.001 0.0009, 0.0008, 0.0007, 0.0006, 0.0005, 0.0004, 0.0003, 0.0002 or 0.0001% w/w, w/v or v/v, v/v.

В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения или соли формулы (I) в фармацевтической композиции составляет более чем около 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19,75, 19,50, 19,25, 19, 18,75, 18,50, 18,25, 18, 17,75, 17,50, 17,25, 17, 16,75, 16,50, 16,25, 16, 15,75, 15,50, 15,25, 15, 14,75, 14,50, 14,25, 14, 13,75, 13,50, 13,25, 13, 12,75, 12,50, 12,25, 12, 11,75, 11,50, 11,25, 11, 10,75, 10,50, 10,25, 10, 9,75, 9,50, 9,25, 9, 8,75, 8,50, 8,25, 8, 7,75, 7,50, 7,25, 7, 6,75, 6,50, 6,25, 6, 5,75, 5,50, 5,25, 5, 4,75, 4,50, 4,25, 4, 3,75, 3,50, 3,25, 3, 2,75, 2,50, 2,25, 2, 1,75, 1,50, 1,25, 1, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04,In some embodiments, the concentration of the compound or salt of formula (I) in the pharmaceutical composition is greater than about 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 19.75, 19.50, 19.25, 19, 18 .75, 18.50, 18.25, 18, 17.75, 17.50, 17.25, 17, 16.75, 16.50, 16.25, 16, 15.75, 15.50, 15 .25, 15, 14.75, 14.50, 14.25, 14, 13.75, 13.50, 13.25, 13, 12.75, 12.50, 12.25, 12, 11.75 , 11.50, 11.25, 11, 10.75, 10.50, 10.25, 10, 9.75, 9.50, 9.25, 9, 8.75, 8.50, 8.25 , 8, 7.75, 7.50, 7.25, 7, 6.75, 6.50, 6.25, 6, 5.75, 5.50, 5.25, 5, 4.75, 4 .50, 4.25, 4, 3.75, 3.50, 3.25, 3, 2.75, 2.50, 2.25, 2, 1.75, 1.50, 1.25, 1 , 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04,

- 52 039109- 52 039109

0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001% мас./мас., мас./об. или об./об.0.03 0.02 0.01 0.009 0.008 0.007 0.006 0.005 0.004 0.003 0.002 0.001 0.0009 0.0008 0.0007 0.0006 0.0005 0.0004, 0.0003, 0.0002 or 0.0001% w/w, w/v or rev./rev.

В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения или соли формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 50%, от приблизительно 0,001 до приблизительно 40%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 30%, от приблизительно 0,02 до приблизительно 29%, от приблизительно 0,03 до приблизительно 28%, от приблизительно 0,04 до приблизительно 27%, от приблизительно 0,05 до приблизительно 26%, от приблизительно 0,06 до приблизительно 25%, от приблизительно 0,07 до приблизительно 24%, от приблизительно 0,08 до приблизительно 23%, от приблизительно 0,09 до приблизительно 22%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 21%, от приблизительно 0,2 до приблизительно 20%, от приблизительно 0,3 до приблизительно 19%, от приблизительно 0,4 до приблизительно 18%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 17%, от приблизительно 0,6 до приблизительно 16%, от приблизительно 0,7 до приблизительно 15%, от приблизительно 0,8 до приблизительно 14%, от приблизительно 0,9 до приблизительно 12%, от приблизительно 1 до приблизительно 10% мас./мас., мас./об. или об./об.In some embodiments, the concentration of a compound or salt of formula (I) is in the range of from about 0.0001% to about 50%, from about 0.001% to about 40%, from about 0.01% to about 30%, from about 0.02% to about 29%, about 0.03 to about 28%, about 0.04 to about 27%, about 0.05 to about 26%, about 0.06 to about 25%, about 0.07 to about 24%, about 0.08 to about 23%, about 0.09 to about 22%, about 0.1 to about 21%, about 0.2 to about 20%, about 0.3 to about 19%, about 0.4 to about 18%, about 0.5 to about 17%, about 0.6 to about 16%, about 0.7 to about 15%, about 0.8 to about 14%, from about 0.9 to at about 12%, from about 1 to about 10% wt./wt., wt./about. or rev./rev.

В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения или соли формулы (I) находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 10%, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5%, от приблизительно 0,02 до приблизительно 4,5%, от приблизительно 0,03 до приблизительно 4%, от приблизительно 0,04 до приблизительно 3,5%, от приблизительно 0,05 до приблизительно 3%, от приблизительно 0,06 до приблизительно 2,5%, от приблизительно 0,07 до приблизительно 2%, от приблизительно 0,08 до приблизительно 1,5%, от приблизительно 0,09 до приблизительно 1%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,9% мас./мас., мас./об. или об./об.In some embodiments, the concentration of the compound or salt of formula (I) is in the range of from about 0.001 to about 10%, from about 0.01 to about 5%, from about 0.02 to about 4.5%, from about 0.03 to about 4%, from about 0.04 to about 3.5%, from about 0.05 to about 3%, from about 0.06 to about 2.5%, from about 0.07 to about 2%, from about 0.08 to about 1.5%, from about 0.09 to about 1%, from about 0.1 to about 0.9% w/w, w/v. or rev./rev.

В некоторых вариантах осуществления количество соединения или соли формулы (I) равно или меньше чем около 10, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,95, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,7, 0,65, 0,6, 0,55, 0,5, 0,45, 0,4, 0,35, 0,3, 0,25, 0,2, 0,15, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002, 0,001, 0,0009, 0,0008, 0,0007, 0,0006, 0,0005, 0,0004, 0,0003, 0,0002 или 0,0001 г.In some embodiments, the amount of a compound or salt of formula (I) is equal to or less than about 10, 9.5, 9.0, 8.5, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5, 6.0 , 5.5, 5.0, 4.5, 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 0.95, 0.9, 0 .85, 0.8, 0.75, 0.7, 0.65, 0.6, 0.55, 0.5, 0.45, 0.4, 0.35, 0.3, 0.25 , 0.2, 0.15, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, 0.009 , 0.008, 0.007, 0.006, 0.005, 0.004, 0.003, 0.002, 0.001, 0.0009, 0.0008, 0.0007, 0.0006, 0.0005, 0.0004, 0.0003, 0.0002 or 0 .0001

В некоторых вариантах осуществления количество соединения или соли формулы (I) составляет более чем около 0,0001, 0,0002, 0,0003, 0,0004, 0,0005, 0,0006, 0,0007, 0,0008, 0,0009, 0,001, 0,0015, 0,002, 0,0025, 0,003, 0,0035, 0,004, 0,0045, 0,005, 0,0055, 0,006, 0,0065, 0,007, 0,0075, 0,008, 0,0085, 0,009, 0,0095, 0,01, 0,015, 0,02, 0,025, 0,03 г, 0,035, 0,04, 0,045, 0,05, 0,055, 0,06, 0,065, 0,07, 0,075, 0,08, 0,085, 0,09, 0,095, 0,1, 0,15, 0,2, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 0,95, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4,5, 5, 5,5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 или 10 г.In some embodiments, the amount of a compound or salt of formula (I) is greater than about 0.0001, 0.0002, 0.0003, 0.0004, 0.0005, 0.0006, 0.0007, 0.0008, 0, 0009 0.001 0.0015 0.002 0.0025 0.003 0.0035 0.004 0.0045 0.005 0.0055 0.006 0.0065 0.007 0.0075 0.008 0.0085 0.009, 0.0095, 0.01, 0.015, 0.02, 0.025, 0.03, 0.035, 0.04, 0.045, 0.05, 0.055, 0.06, 0.065, 0.07, 0.075, 0 .08, 0.085, 0.09, 0.095, 0.1, 0.15, 0.2, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.45 , 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 0.95, 1 , 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4.5, 5, 5.5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9 , 9.5 or 10 g.

В некоторых вариантах осуществления количество одного или более соединений согласно настоящему изобретению находится в диапазоне 0,0001-10 г, 0,0005-9 г, 0,001-8 г, 0,005-7 г, 0,01-6 г, 0,05-5 г, 0,1-4 г, 0,5-4 г или 1-3 г.In some embodiments, the amount of one or more compounds of the present invention is in the range 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05- 5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g or 1-3 g.

Для использования в терапевтических применениях, описанных в настоящем документе, также предлагаются наборы и изделия производства. В некоторых вариантах осуществления такие наборы содержат носитель, упаковку или контейнер, который разделен на части для приема одного или более контейнеров, таких как флаконы, пробирки и тому подобное, при этом каждый контейнер(ы) содержит один из отдельных элементов, которые должны использоваться в способе, описанном в настоящем документе. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры изготавливают из различных материалов, таких как стекло или пластик.Kits and articles of manufacture are also provided for use in the therapeutic applications described herein. In some embodiments, such kits comprise a carrier, package, or container that is divided into parts to receive one or more containers, such as vials, test tubes, and the like, with each container(s) containing one of the individual items to be used in the method described in this document. Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes and test tubes. Containers are made from various materials such as glass or plastic.

Изделия, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для использования в упаковочных фармацевтических продуктах включают те, которые описаны, например, в патентах США № 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры упаковочных фармацевтических материалов включают, но без ограничения, блистерные упаковки, бутылки, пробирки, ингаляторы, насосы, мешки, флаконы, контейнеры, шприцы, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного состава и предполагаемого способа введения и лечения. Например, контейнер(ы) содержит соединение или соль формулы (I), необязательно в композиции или в комбинации с другим агентом, как описано в настоящем документе. Контейнер(ы) необязательно имеет стерильную точку доступа (например, контейнер представляет собой пакет для внутривенного раствора или флакон с пробкой, прокалываемой иглой для подкожной инъекции). Такие наборы необязательно содержат соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой, или инструкциями, относящимися к его применению в способах, описанных в настоящем документе.Products made in accordance with the present invention contain packaging materials. Packaging materials for use in pharmaceutical packaging products include those described in, for example, US Pat. , containers, syringes, bottles, and any packaging material suitable for the selected formulation and intended route of administration and treatment. For example, the container(s) contains a compound or salt of formula (I), optionally in a composition or in combination with another agent, as described herein. The container(s) optionally has a sterile access point (eg, the container is an intravenous solution bag or a vial with a hypodermic stopper). Such kits optionally contain a compound with an identifying description or label, or instructions relating to its use in the methods described herein.

Например, набор обычно содержит один или более дополнительных контейнеров, каждый из которых содержит один или более различных материалов (таких как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), желательно с коммерческой и пользовательской точки зрения для применения соединения, описанного в настоящем документе. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но без ограничения, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки носителей, упаковок, контейнеров, флаконов и/или пробирок с перечислением содержимого и/или инструкций для применения, и вкладыши с инструкциями по применению. Обычно также включается набор инструкций. Этикетка необязательно находится на контейнере или связана с контейнером. Например, этикетка нахоFor example, a kit typically contains one or more additional containers, each containing one or more different materials (such as reagents, optionally in concentrated form, and/or devices) desirable from a commercial and user point of view for the use of a compound described herein. document. Non-limiting examples of such materials include, but are not limited to, buffers, diluents, filters, needles, syringes; labels on media, packages, containers, vials and/or tubes listing contents and/or instructions for use, and inserts with instructions for use. Typically, an instruction set is also included. The label is not necessarily on or associated with the container. For example, the label is

- 53 039109 дится на контейнере, когда буквы, цифры или другие символы, образующие этикетку, прикрепляются, сформированы или выгравированы на самом контейнере, этикетка связана с контейнером, когда она присутствует в гнезде или на носителе, который также содержит контейнер, например в виде вкладыша. Кроме того, этикетка используется для обозначения того, что содержимое должно применяться для конкретного терапевтического применения. Кроме того, на этикетке указаны направления для применения содержимого, такие как способы, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представлена в упаковочном или диспенсерном устройстве, которое содержит одну или более единичных дозированных форм, содержащих соединение. Упаковка, например, содержит металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка. Кроме того, упаковочное или диспенсерное устройство сопровождается инструкциями по введению. Кроме того, упаковка или диспенсер сопровождается уведомлением, связанным с контейнером, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, при этом уведомление отражает одобрение агентством формы лекарственного средства для введения человеку или ветеринарного введения. Например, такое уведомление представляет собой этикетку, одобренную Управлением США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный вкладыш о продукте. В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие предлагаемое в настоящем документе соединение, составляют в совместимом фармацевтическом носителе, помещают в подходящий контейнер и маркируют для лечения указанного состояния.- 53 039109 is attached to a container when the letters, numbers or other symbols forming the label are affixed, shaped or engraved on the container itself, the label is associated with the container when it is present in a slot or on a carrier which also contains the container, for example in the form of an insert . In addition, the label is used to indicate that the contents are to be used for a particular therapeutic application. In addition, the label indicates directions for the application of the content, such as the methods described in this document. In some embodiments of the present invention, the pharmaceutical composition is presented in a packaging or dispenser device that contains one or more unit dosage forms containing the compound. The package, for example, contains a metal or plastic foil, such as a blister pack. In addition, the packaging or dispensing device is accompanied by instructions for administration. In addition, the package or dispenser is accompanied by a notice associated with the container in the form prescribed by the government agency regulating the manufacture, use or sale of pharmaceuticals, the notice reflecting the agency's approval of the form of the medicinal product for human or veterinary administration. For example, such a notice is a US Food and Drug Administration-approved label for prescription drugs or an approved product insert. In some embodiments, compositions containing a compound as provided herein are formulated in a compatible pharmaceutical carrier, placed in a suitable container, and labeled for the treatment of the indicated condition.

СпособыWays

В настоящем изобретении предлагается способ ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией), включающий приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения или соли формулы (I). Ингибирование взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) можно оценить и продемонстрировать с помощью широкого круга способов, известных в данной области. Неограничивающие примеры включают указание на a) снижение связывания менина с одним или более белками или фрагментами белка (например, белок MLL1, MLL2, слитый белок MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией или их пептидный фрагмент); (b) снижение пролиферации клеток и/или жизнеспособности клеток; (c) увеличение дифференциации клеток; (d) снижение уровней нижележащих мишеней белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL и/или MLL с частичной тандемной дупликацией) (например, Hoxa9, DLX2 и Meis1); и/или (e) уменьшение объема опухоли и/или скорости роста опухоли. Наборы и коммерчески доступные анализы могут быть использованы для определения одного или более из приведенного выше.The present invention provides a method for inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1, MLL2 protein, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) comprising contacting the cell with an effective amount of a compound or salt of formula (I). Inhibition of the interaction of menin and one or more proteins (eg, MLL1 protein, MLL2 protein, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) can be assessed and demonstrated using a wide range of methods known in the art. Non-limiting examples include reference to a) reduced binding of menin to one or more proteins or protein fragments (eg, MLL1, MLL2 protein, MLL or MLL fusion protein with partial tandem duplication, or a peptide fragment thereof); (b) reducing cell proliferation and/or cell viability; (c) increasing cell differentiation; (d) reducing levels of downstream targets of MLL1 protein, MLL2, MLL fusion protein and/or partial tandem duplication MLL) (eg Hoxa9, DLX2 and Meis1); and/or (e) reducing tumor volume and/or tumor growth rate. Kits and commercially available assays can be used to determine one or more of the above.

Изобретение также относится к способам применения соединений или фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для лечения заболеваний, включая, но без ограничения, состояния, связанные с менином, MLL, MLL1, MLL2 и/или слитыми белками MLL (например, рака).The invention also relates to methods of using the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention for the treatment of diseases, including, but not limited to, conditions associated with menin, MLL, MLL1, MLL2 and/or MLL fusion proteins (eg, cancer).

В некоторых вариантах осуществления предлагается способ лечения рака, включающий введение эффективного количества любой из указанных выше фармацевтических композиций, содержащих соединение или соль формулы (I), субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован слитым белком MLL. В других вариантах осуществления рак представляет собой лейкоз, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, рак печени, рак кожи или опухоль головного мозга. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой лейкоз. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой солидную опухоль.In some embodiments, a method of treating cancer is provided, comprising administering an effective amount of any of the above pharmaceutical compositions containing a compound or salt of formula (I) to a subject in need thereof. In some embodiments, the cancer is mediated by an MLL fusion protein. In other embodiments, the cancer is leukemia, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, lung cancer, liver cancer, skin cancer, or brain tumor. In some embodiments, the cancer is leukemia. In some embodiments, the cancer is a solid tumor.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает определение, имеет ли субъект слитый белок MLL и, если субъект определен как имеющий слитый белок MLL, то включает введение субъекту терапевтически эффективной дозы соединения или соли формулы (I).In some embodiments, the invention relates to a method of treating a disorder in a subject in need thereof, the method comprising determining if the subject has an MLL fusion protein and, if the subject is determined to have an MLL fusion protein, comprising administering to the subject a therapeutically effective dose of a compound or salts of formula (I).

Слитые белки MLL также были идентифицированы при гематологических злокачественных новообразованиях (например, типах рака, которые влияют на кровь, костный мозг и/или лимфатические узлы). Соответственно некоторые варианты осуществления направлены на введение соединения или соли формулы (I) пациенту, нуждающемуся в лечении гематологической злокачественной опухоли. Такие злокачественные опухоли включают, но без ограничения, лейкозы и лимфомы. Например, раскрытые в настоящем описании соединения могут быть использованы для лечения таких заболеваний как острый лимфобластный лейкоз (ALL), Острый миелогенный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (SLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), острый моноцитарный лейкоз (AMoL), волосатоклеточный лейкоз и/или другие лейкозы. В других вариантах осуществления соединения могут быть использованы для лечения лимфом, таких как все подтипы лимфомы ходжкина или неходскинской лимфомы.MLL fusion proteins have also been identified in hematological malignancies (eg, types of cancer that affect the blood, bone marrow, and/or lymph nodes). Accordingly, some embodiments are directed to administering a compound or salt of formula (I) to a patient in need of treatment for hematologic cancer. Such cancers include, but are not limited to, leukemias and lymphomas. For example, the compounds disclosed herein may be used to treat diseases such as acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myelogenous leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (SLL), chronic myelogenous leukemia (CML), acute monocytic leukemia (AMoL), hairy cell leukemia and/or other leukemias. In other embodiments, the compounds may be used to treat lymphomas such as all subtypes of Hodgkin's lymphoma or non-Hodgkin's lymphoma.

Определение того, может ли опухоль или рак содержать слитый белок MLL, можно провести путем оценки нуклеотидной последовательности, кодирующей слитый белок MLL, путем оценки аминокислотной последовательности слитого белка MLL или путем оценки характеристик предполагаемого слитого белка MLL.Determining whether a tumor or cancer may contain an MLL fusion protein can be done by assessing the nucleotide sequence encoding the MLL fusion protein, by assessing the amino acid sequence of the MLL fusion protein, or by assessing the characteristics of the putative MLL fusion protein.

- 54 039109- 54 039109

Способы детектирования нуклеотидной последовательности слитого белка MLL известны специалистам в данной области. Эти способы включают, но без ограничения, анализы полимеразной цепной реакции - полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК (PCR-RFLP), полимеразной цепной реакции - одноцепочечного конформационного полиморфизма (PCR-SSCP), ПЦР-анализ в реальном времени, секвенирование ПЦР, анализы мутантной аллель-специфической ПЦР амплификации (MASA), прямое секвенирование, реакции удлинения праймера, электрофорез, анализы лигирования олигонуклеотидов, анализы гибридизации, анализы TaqMan, анализы генотипирования SNP, анализы плавления с высоким разрешением и анализ микрочипов. В некоторых вариантах осуществления слитый белок MLL идентифицируют, например, с использованием способа прямого секвенирования конкретных областей (например, экзона 2 и/или экзона 3) в MLL или слитом гене-партнере. Эта методика идентифицирует все возможные мутации в области секвенирования.Methods for detecting the nucleotide sequence of an MLL fusion protein are known to those skilled in the art. These methods include, but are not limited to, polymerase chain reaction - DNA restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP), polymerase chain reaction - single strand conformational polymorphism (PCR-SSCP) assays, real-time PCR analysis, PCR sequencing, mutant allele assays. -specific PCR amplification (MASA), direct sequencing, primer extension reactions, electrophoresis, oligonucleotide ligation assays, hybridization assays, TaqMan assays, SNP genotyping assays, high resolution melt assays, and microarray analysis. In some embodiments, the MLL fusion protein is identified, for example, using a direct sequencing method for specific regions (eg, exon 2 and/or exon 3) in the MLL or partner fusion gene. This technique identifies all possible mutations in the sequencing region.

Способы обнаружения слитого белка MLL известны специалистам в данной области. Эти способы включают, но без ограничения, детектирование слитого белка MLL с использованием связывающего агента (например, антитела), специфического для слитого белка, электрофореза и Вестерн-блоттинга белка и прямого пептидного секвенирования.Methods for detecting an MLL fusion protein are known to those skilled in the art. These methods include, but are not limited to, detection of an MLL fusion protein using a binding agent (eg, antibody) specific for the fusion protein, electrophoresis and Western blotting of the protein, and direct peptide sequencing.

В способах определения того, содержит ли опухоль или рак слитый белок MLL, можно использовать различные образцы. В некоторых вариантах осуществления образец берут у субъекта, имеющего опухоль или рак. В некоторых вариантах осуществления образец берут у субъекта, имеющего рак или опухоль. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой свежий образец опухоли/рака. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой замороженный образец опухоли/рака. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой фиксированный формалином образец, помещенный в парафин. В некоторых вариантах осуществления образец обрабатывают в клеточный лизат. В некоторых вариантах осуществления образец обрабатывают в ДНК или РНК.Various samples can be used in methods for determining whether a tumor or cancer contains an MLL fusion protein. In some embodiments, the sample is taken from a subject having a tumor or cancer. In some embodiments, the sample is taken from a subject having a cancer or tumor. In some embodiments, the sample is a fresh tumor/cancer sample. In some embodiments, the sample is a frozen tumor/cancer sample. In some embodiments, the sample is a formalin-fixed sample embedded in paraffin. In some embodiments, the sample is processed into a cell lysate. In some embodiments, the sample is processed into DNA or RNA.

Изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак у подростков, адренокортикальная карцинома детей, рак, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши), анальный рак, рак аппендикса, астроцитома, атипичный тератоид, карцинома базальных клеток, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости, глиома головного мозга, опухоль головного мозга, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, атипичный тератоид, эмбриональные опухоли, опухоль зародышевых клеток, первичная лимфома, рак шейки матки, детские типы рака, хордома, опухоли сердца, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Тклеточная лимфома, внепеченочная протоковая карцинома in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак ЦНС, рак эндометрия, эпендимома, рак пищевода, эстезионуробластома, саркома Юинга, внечерепная опухоль зародышевых клеток, опухоль внеганальных зародышевых клеток, рака глаза, фиброзная гистиоцитома кости, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), опухоль зародышевых клеток, гестационная трофобластическая опухоль, лейкоз волосатых клеток, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островковых клеток, нейроэндогенные опухоли поджелудочной железы, рак почек, рак гортани, рак губ и ротовой полости, рак печени, долевая карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома, метастатический плоскоклеточный рак шеи с неидентифицированной первичной опухолью с обнаруженными метастазами, карцинома средней линии, рак рта, множественные синдромы эндокринной неоплазии, множественная миелома/новообразование плазматических клеток, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, множественная миелома, карцинома меркель-клеток, злокачественная мезотелиома, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, рак полости носа и параназального синуса, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак полости рта, рак губ и ротовой полости, ортофарингеальный рак, рак яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак параназального синуса и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, плевропульмонарная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак переходных клеток, ретинобластома, рабдомиосаркома, рака слюнных желез, рака кожи, рак желудка (желудочно-кишечного тракта), мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягких тканей, лимфома Т-клеток, рак яичка, рака горла, тимома и карцинома тимуса, рак щитовидной железы, рак переходных клеток почек и мочеточника, трофобластическая опухоль, необычные типы рака детей, рак мочеиспускательного канала, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы или вирусиндуцированный рак. В некоторых вариантах осуществления способ относится к лечению доброкачественного гиперпролиферативного расстройства, такого как неосложненная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноза или простаты (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH)).The invention also relates to a method for treating a hyperproliferative disorder in a mammal, comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound or salt of formula (I). In some embodiments, the method relates to the treatment of cancer, such as acute myeloid leukemia, adolescent cancer, childhood adrenocortical carcinoma, AIDS-associated cancer (e.g., lymphoma and Kaposi's sarcoma), anal cancer, appendix cancer, astrocytoma, atypical teratoid, carcinoma basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain glioma, brain tumor, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt's lymphoma, carcinoid tumor, atypical teratoid, embryonic tumors, germ cell tumor, primary lymphoma, cervical cancer uterus, childhood cancers, chordoma, cardiac tumors, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myelogenous leukemia (CML), chronic myeloproliferative disorders, colon cancer, colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous T-cell lymphoma, extrahepatic ductal carcinoma in situ (DCIS) , embryonic tumors, CNS cancer, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesionuroblastoma, Ewing's sarcoma, extracranial germ cell tumor, extraganal germ cell tumor, eye cancer, fibrous bone histiocytoma, gallbladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST), germ cell tumor, gestational trophoblastic tumor, hairy cell leukemia, head and neck cancer, heart cancer, liver cancer, Hodgkin's lymphoma, hypopharyngeal cancer, intraocular melanoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendogenous tumors, kidney cancer, laryngeal cancer, lip and mouth cancer, liver cancer, lobar carcinoma in situ (LCIS), lung cancer, lymphoma, metastatic squamous cell carcinoma of the neck with an unidentified primary tumor with detected metastases, midline carcinoma, oral cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma/plasma cell neoplasm, fungoid mycosis, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic/ myeloproliferative neoplasms neoplasms, multiple myeloma, merkel cell carcinoma, malignant mesothelioma, malignant fibrous bone histiocytoma and osteosarcoma, nasal and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), oral cavity cancer, lip and oral cancer cavities, orthopharyngeal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, prostate cancer, rectal cancer, transitional cell cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer, stomach (gastrointestinal) cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, T-cell lymphoma, testicular cancer, throat cancer , thymoma and thymic carcinoma, thyroid cancer, transitional cell cancer of the kidney and ureter, trophoblastic tumour, unusual types of childhood cancer, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vulvar cancer, or virus-induced cancer. In some embodiments, the method relates to the treatment of a benign hyperproliferative disorder, such as uncomplicated skin hyperplasia (eg, psoriasis), restenosis, or prostate (eg, benign prostatic hypertrophy (BPH)).

- 55 039109- 55 039109

В некоторых случаях способ относится к лечению лейкемии, гематологического злокачественного новообразования, солидных опухолей, рака предстательной железы (например, кастракационнорезистентного рака предстательной железы), рака молочной железы, саркомы Юинга, саркомы кости, первичной саркомы кости, Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, глиомы, глиобластомы, рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы) или диабета. В некоторых случаях лейкоз включает AML, ALL, лейкоз смешанного происхождения или лейкозы с Частичными Тандемными Дупликациями MLL.In some cases, the method relates to the treatment of leukemia, hematological malignancy, solid tumors, prostate cancer (e.g., castration-resistant prostate cancer), breast cancer, Ewing's sarcoma, bone sarcoma, primary bone sarcoma, T-cell prolymphocytic leukemia, glioma, glioblastoma, liver cancer (eg, hepatocellular carcinoma), or diabetes. In some cases, leukemia includes AML, ALL, leukemia of mixed origin, or leukemia with MLL Partial Tandem Duplications.

В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения рака легких, при этом способы включают введение эффективного количества любого из вышеописанных соединений (или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение) субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления рак легких представляет собой немелкоклеточную карциному легких (NSCLC), например, аденокарциному, плоскоклеточную карциному легких или крупноклеточную карциному легких. В других вариантах осуществления рак легких представляет собой мелкоклеточную карциному легкого. Другие раковые заболевания легких, поддающиеся лечению раскрытыми соединениями, включают, но без ограничения, железистые опухоли, карциноидные опухоли и недифференцированные карциномы.In some specific embodiments, the invention relates to methods for treating lung cancer, the methods comprising administering an effective amount of any of the above compounds (or a pharmaceutical composition containing such a compound) to a subject in need thereof. In some embodiments, the lung cancer is a non-small cell lung carcinoma (NSCLC), such as adenocarcinoma, squamous cell lung carcinoma, or large cell lung carcinoma. In other embodiments, the lung cancer is small cell lung carcinoma. Other lung cancers treatable with the disclosed compounds include, but are not limited to, glandular tumors, carcinoid tumors, and undifferentiated carcinomas.

К субъектам, которые могут быть подвергнуты лечению соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, сложным эфиром, пролекарством, сольватом, таутомером, стереоизомером, изотопологом, гидратом или производным соединения, в соответствии со способами данного изобретения, относятся, например, субъекты, у которых был диагностирован острый миелоидный лейкоз, рак у подростков, адренокортикальная карцинома у детей, рак, связанный со СПИДом (например, лимфомы и саркомы Капоши), анальный рак, рак аппендикса, астроцитома, атипичный тератоид, базально-клеточный рак, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости, глиома головного мозга, опухоль головного мозга, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, атипичный тератоид, эмбриональные опухоли, опухоль зародышевых клеток, первичная лимфома, рак шейки матки, детские типы рака, хордома, опухоли сердца, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная T-клеточная лимфома, внепеченочная протоковая карцинома in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак ЦНС, рак эндометрия, эпендимома, рак пищевода, эстезионуробластома, саркома Юинга, внечерепная опухоль зародышевых клеток, опухоль внеганальных зародышевых клеток, рака глаза, фиброзная гистиоцитома кости, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), опухоль зародышевых клеток, гестационная трофобластическая опухоль, лейкоз волосатых клеток, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островковых клеток, нейроэндогенные опухоли поджелудочной железы, рак почек, рак гортани, рак губ и ротовой полости, рак печени, долевая карцинома in situ (LCIS), рак легкого, лимфома, метастатический плоскоклеточный рак шеи с неидентифицированной первичной опухолью с обнаруженными метастазами, карцинома средней линии, рак рта, множественные синдромы эндокринной неоплазии, множественная миелома/новообразование плазматических клеток, фунгоидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, множественная миелома, карцинома меркель-клеток, злокачественная мезотелиома, злокачественная фиброзная гистиоцитома кости и остеосаркома, рак полости носа и параназального синуса, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак полости рта, рак губ и ротовой полости, ортофарингеальный рак, рак яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак параназального синуса и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, плевропульмонарная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак переходных клеток, ретинобластома, рабдомиосаркома, рака слюнных желез, рака кожи, рак желудка (желудочно-кишечного тракта), мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркома мягких тканей, лимфома Т-клеток, рак яичка, рака горла, тимома и карцинома тимуса, рак щитовидной железы, рак переходных клеток почек и мочеточника, трофобластическая опухоль, необычные типы рака детей, рак мочеиспускательного канала, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы или вирус-индуцированный рак, лейкемия, гематологическая злокачественная опухоль, солидная опухоль, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак, рак молочной железы, саркома Юинга, саркома кости, первичная саркома кости и T-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, глиома, глиобластома, гепатоцеллюлярная карцинома, рак печени или диабет. В некоторых вариантах осуществления субъекты, которых лечат соединениями согласно настоящему изобретению, включают субъектов, которые были диагностированы как имеющие не раковое гиперпролиферативное расстройство, такое как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестенозы или простаты (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH)).Subjects that may be treated with a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, tautomer, stereoisomer, isotopologue, hydrate, or derivative of a compound thereof, in accordance with the methods of this invention, include, for example, subjects who have been diagnosed with acute myeloid leukemia, cancer in adolescents, adrenocortical carcinoma in children, AIDS-related cancers (eg, lymphomas and Kaposi's sarcomas), anal cancer, cancer of the appendix, astrocytoma, atypical teratoid, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, brain glioma, brain tumor, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt's lymphoma, carcinoid tumor, atypical teratoid, embryonic tumors, germ cell tumor, primary lymphoma, cervical cancer, childhood cancers, chordoma , cardiac tumors, chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myelogenous leukemia oz (CML), chronic myeloproliferative disorders, colon cancer, colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous T-cell lymphoma, extrahepatic ductal carcinoma in situ (DCIS), embryonic tumors, CNS cancer, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesionuroblastoma, sarcoma Ewing, extracranial germ cell tumor, extraganal germ cell tumor, eye cancer, fibrous histiocytoma of bone, gallbladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, gastrointestinal stromal tumor (GIST), germ cell tumor, gestational trophoblastic tumor, leukemia hairy cell, head and neck cancer, heart cancer, liver cancer, Hodgkin's lymphoma, hypopharyngeal cancer, intraocular melanoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendogenous tumors, kidney cancer, laryngeal cancer, lip and mouth cancer, liver cancer, lobar carcinoma in situ (LCIS), lung cancer, lymphoma, metastatic squamous cell carcinoma of the neck with unidentified metastatic primary tumor, midline carcinoma, oral cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma/plasma cell neoplasm, mycosis fungoides, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, multiple myeloma, Merkel cell carcinoma, malignant mesothelioma, malignant fibrous bone histiocytoma and osteosarcoma, nasal and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin's lymphoma, non-small cell lung cancer (NSCLC), oral cavity cancer, lip and mouth cancer, orthopharyngeal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, papillomatosis, paraganglioma , paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, prostate cancer, rectal cancer, transitional cell cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, cancer salivary gland cancer, skin cancer, gastric (gastrointestinal) cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, T-cell lymphoma, testicular cancer, throat cancer, thymoma and thymic carcinoma, thyroid cancer, transitional cancer kidney and ureteral cells, trophoblastic tumor, uncommon childhood cancers, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vulvar or virus-induced cancer, leukemia, hematologic malignancy, solid tumor, prostate cancer, castration-resistant cancer, cancer breast, Ewing's sarcoma, bone sarcoma, primary bone sarcoma and T-cell prolymphocytic leukemia, glioma, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, liver cancer or diabetes. In some embodiments, subjects being treated with compounds of the present invention include subjects who have been diagnosed as having a non-cancerous hyperproliferative disorder such as benign hyperplasia of the skin (e.g., psoriasis), restenosis, or prostate (e.g., benign prostatic hypertrophy (BPH) ).

Кроме того, изобретение относится к способам модулирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL, или MLL с частичной тандемной дупликацией) путем приведения в контакт менина с эффективным количеством соединения или солиIn addition, the invention relates to methods for modulating the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1 protein, MLL2 protein, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL) by contacting menin with an effective amount of a compound or salt

- 56 039109 формулы (I). Модулирование может ингибировать или активировать белковую активность менина, одного или более из связывающих его партнеров и/или одной или более нижележащих мишеней менина или одного или более связывающих его партнеров. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL, или MLL с частичной тандемной дупликацией) путем приведения в контакт менина с эффективным количеством соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, белка MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) путем приведения в контакт клетки, ткани или органи, который экспрессирует менин, белок MLL1, MLL2, слитый белок MLL и/или MLL с частичной тандемной дупликацией. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности белка у субъекта, включая, но без ограничения, грызунов и млекопитающих (например, человека) путем введения субъекту эффективного количества соединения или соли формулы (I). В некоторых вариантах осуществления процент модулирования превышает 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%. В некоторых вариантах осуществления процент ингибирования превышает 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%.- 56 039109 formula (I). The modulation may inhibit or activate the protein activity of menin, one or more of its binding partners and/or one or more downstream targets of menin or one or more of its binding partners. In some embodiments, the invention relates to methods of inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1 protein, MLL2 protein, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL) by contacting menin with an effective amount of a compound or salt of formula (I) . In some embodiments, the invention relates to methods for inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1 protein, MLL2 protein, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) by bringing into contact a cell, tissue, or organ that expresses menin, the MLL1 protein , MLL2, MLL and/or MLL fusion protein with partial tandem duplication. In some embodiments, the present invention relates to methods for inhibiting the activity of a protein in a subject, including, but not limited to, rodents and mammals (eg, humans) by administering to the subject an effective amount of a compound or salt of formula (I). In some embodiments, the modulation percentage is greater than 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%. In some embodiments, the percentage of inhibition is greater than 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90%.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в клетке путем приведения в контакт клетки с некоторым количеством соединения согласно изобретению, которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в клетке. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в ткани путем приведения в контакт ткани с некоторым количеством соединения или соли формулы (I), которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в ткани. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в организме путем приведения в контакт организма с некоторым количеством соединения или соли формулы (I), которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) в организме. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у животного путем приведения в контакт животного с некоторым количеством соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у животного. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у млекопитающего путем приведения в контакт млекопитающего с некоторым количеством соединения согласно изобретению, достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предлагаются способы ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у человека путем приведения в контакт человека с некоторым количеством соединения согласно изобретению, которое является достаточным для ингибирования взаимодействия менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у человека. В настоящем изобретении предлагаются способы лечения заболевания, опосредованного взаимодействием менина и одного или более белков (например, MLL1, MLL2, слитого белка MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) у субъекта, нуждающегося в таком лечении.In some embodiments, the invention provides methods for inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) in a cell by contacting the cell with an amount of a compound of the invention that is sufficient to inhibit the interaction of menin and one or more proteins (eg, MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or MLL with partial tandem duplication) in a cell. In some embodiments, the invention provides methods for inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) in tissue by contacting the tissue with an amount of a compound or salt of formula (I) , which is sufficient to inhibit the interaction of menin and one or more proteins (eg, MLL1, MLL2, MLL fusion protein or partial tandem duplication MLL) in tissue. In some embodiments, the invention provides methods for inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) in the body by contacting the body with an amount of a compound or salt of formula (I) , which is sufficient to inhibit the interaction of menin and one or more proteins (eg, MLL1, MLL2, MLL fusion protein or partial tandem duplication MLL) in the body. In some embodiments, the invention provides methods for inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) in an animal by contacting the animal with an amount of a compound of the present invention, which is sufficient to inhibit the interaction of menin and one or more proteins (eg, MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL) in an animal. In some embodiments, the invention provides methods for inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) in a mammal by contacting the mammal with an amount of a compound of the invention sufficient to inhibit interactions of menin and one or more proteins (eg, MLL1, MLL2, MLL fusion protein or partial tandem duplication MLL) in a mammal. In some embodiments, the invention provides methods for inhibiting the interaction of menin and one or more proteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL protein) in a human by contacting the human with an amount of a compound of the invention that is sufficient to inhibit the interaction of menin and one or more proteins (eg, MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or MLL with partial tandem duplication) in humans. The present invention provides methods for treating a disease mediated by the interaction of menin and one or more proteins (eg, MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or partial tandem duplication MLL) in a subject in need of such treatment.

В изобретении также предлагаются способы лечения нарушения, опосредованного взаимодействием менина с одним или более белками (например, MLL1, MLL2, слитым белком MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I).The invention also provides methods of treating a disorder mediated by the interaction of menin with one or more proteins (e.g., MLL1, MLL2, MLL fusion protein, or MLL partial tandem duplication) by administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or salt of formula (I ).

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются способы лечения нарушения, опосредованного хромосомной перегруппировкой на хромосоме 11q23 у субъекта, нуждающемуся в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы (I).In addition, the present invention provides methods for treating a disorder mediated by a chromosomal rearrangement on chromosome 11q23 in a subject in need thereof by administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or salt of formula (I).

Изобретение также обеспечивает способы лечения заболевания или состояния путем введения эффективного количества соединения или соли формулы (I) субъекту, страдающему заболеванием или состоянием.The invention also provides methods for treating a disease or condition by administering an effective amount of a compound or salt of formula (I) to a subject suffering from the disease or condition.

Изобретение, кроме того, обеспечивает способы лечения заболевания или состояния путем введеThe invention further provides methods for treating a disease or condition by administering

- 57 039109 ния соединения или соли формулы (I) субъекту, страдающему заболеванием или состоянием, при этом соединение связывается с менином и ингибирует взаимодействие менина с одним или более белками (например, MLL1, MLL2, белком слияния MLL или MLL с частичной тандемной дупликацией).- 57 039109 administering a compound or salt of formula (I) to a subject suffering from a disease or condition, wherein the compound binds to menin and inhibits the interaction of menin with one or more proteins (for example, MLL1, MLL2, MLL fusion protein or MLL with partial tandem duplication) .

Изобретение, кроме того, обеспечивает способы стабилизации менина, включающие приведение в контакт менина с соединением или солью формулы (I). В некоторых вариантах осуществления стадия приведения в контакт включает контактирование менина с количеством соединения, достаточным для стабилизации менина. В некоторых вариантах осуществления стадия приведения в контакт происходит in vivo. В некоторых вариантах осуществления стадия приведения в контакт происходит in vitro. В некоторых вариантах осуществления стадия приведения в контакт происходит в клетке.The invention further provides methods for stabilizing menin comprising contacting the menin with a compound or salt of formula (I). In some embodiments, the contacting step comprises contacting the menin with an amount of the compound sufficient to stabilize the menin. In some embodiments, the contacting step occurs in vivo. In some embodiments, the contacting step occurs in vitro. In some embodiments, the implementation step of bringing into contact occurs in the cell.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы комбинированных терапий, в которых агент, известный для модуляции других путей, или других компонентов одного и того же пути, или даже перекрывающихся множеств целевых ферментов, используют в комбинации с соединением или солью формулы (I). В одном аспекте такая терапия включает, но без ограничения, комбинацию одного или более соединений согласно настоящему изобретению с химиотерапевтическими агентами, терапевтическими антителами и лучевой терапией для обеспечения синергического или аддитивного терапевтического эффекта.The present invention also provides methods of combination therapies in which an agent known to modulate other pathways, or other components of the same pathway, or even overlapping sets of target enzymes, is used in combination with a compound or salt of formula (I). In one aspect, such therapy includes, but is not limited to, the combination of one or more compounds of the present invention with chemotherapeutic agents, therapeutic antibodies, and radiation therapy to provide a synergistic or additive therapeutic effect.

При желании соединение или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с ингибиторами Notch и/или ингибиторами c-Myb. При желании соединение или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с ингибиторами MLL-WDR5 и/или Dot11.If desired, a compound or pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with Notch inhibitors and/or c-Myb inhibitors. If desired, a compound or pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with MLL-WDR5 and/or Dot11 inhibitors.

В настоящее время в данной области техники известны многие химиотерапевтические средства, которые могут быть использованы в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.Many chemotherapeutic agents are currently known in the art and can be used in combination with a compound of the present invention. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is selected from the group consisting of mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, intercalating antibiotics, growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors, enzymes, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antihormones, angiogenesis inhibitors, and antiandrogens.

Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические агенты, цитотоксические агенты и непептидные малые молекулы, такие как Gleevec® (Иматиниба Мезилат), Velcade® (бортезомиб), Casodex (бикалютамид), Iressa® (гефитиниб) и Адриамицин, а также носитель химиотерапевтических агентов. Неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (CYTOXANTM); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфаорамид и триметилоломеламин; производные азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, оксид гидрохлорид мехлорэтамина, мелфалан, новембичин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, CasodexTM, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксоА-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, келамицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин; зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналы, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитрокрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK.RTM.; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-С); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) и доцетаксел (TAXOTERETM, RhonePoulenc Rorer, Antony, France); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеуказанных. Кроме того, включенными подходящими химиотерапевтическими клеточными кондиционерами являются антигормональные агенты, которые действуют, чтобы регулировать или ингибировать действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен (NolvadexTM), ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4 (5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онпристон и торемифен (FarNon-limiting examples are chemotherapeutic agents, cytotoxic agents, and non-peptide small molecules such as Gleevec® (Imatinib Mesilate), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamide), Iressa® (gefitinib) and Adriamycin, as well as a carrier of chemotherapeutic agents. Non-limiting examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents such as thiotepa and cyclophosphamide (CYTOXANTM); alkylsulfonates such as busulfan, improsulfan and piposulfan; aziridines such as benzodopa, carbokwon, meturedopa and uredopa; ethyleneimines and methylamelamines, including altretamine, triethylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide, and trimethylolomelamin; nitrogen mustard derivatives such as chlorambucil, chlornaphasine, holofosfamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine hydrochloride oxide, melphalan, novembicine, phenesterine, prednimustine, trofosfamide, uramustine; nitrosoureas such as carmustine, chlorozotocin, fotemustine, lomustine, nimustine, ranimustine; antibiotics such as aclacinomycins, actinomycin, autramycin, azaserin, bleomycins, cactinomycin, calicheamicin, carabicin, carminomycin, carsinophilin, CasodexTM, chromomycins, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxoA-norleucine, doxorubicin, epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomycins, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, potfiromycin, puromycin, kelamycin, rhodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, cinostatin; zorubicin; antimetabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); folic acid analogs such as denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate; purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprin, thioguanine; pyrimidine analogues such as ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxyfluridine, enocytabine, floxuridine, androgens such as calusterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepitiostane, testolactone; antiadrenals such as aminoglutethimide, mitotane, trilostane; a folic acid supplement such as frolinic acid; aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatraksat; defofamine; demecolcin; diaziquon; elfomitin; elliptinium acetate; etoglucid; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; lonidamine; mitoguazone; mitoxantrone; mopidamol; nitrocrine; pentostatin; phenamet; pyrarubicin; podophyllic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine; PSK.RTM.; razoxane; sisofiran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquone; 2,2',2-trichlorotriethylamine; urethane; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; hacytosine; arabinoside (Ara-C); cyclophosphamide; thiotepa; taxanes, eg paclitaxel (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) and docetaxel (TAXOTERETM, RhonePoulenc Rorer, Antony, France); retinoic acid; esperamycins; capecitabine; and pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the foregoing. In addition, suitable chemotherapeutic cell conditioners included are anti-hormonal agents that act to regulate or inhibit the action of hormones on tumors, such as antiestrogen including, for example, tamoxifen (NolvadexTM), raloxifene, aromatase-inhibiting 4(5)-imidazoles, 4- hydroxytamoxifen, trioxifene, keoxifene, LY 117018, onpriston and toremifene (Far

- 58 039109 eston); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалютамид, лейпролид и госерелин; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин C; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; Еселода; ибандронат; камптотецин-11 (CPT-11); ингибитор RFS 2000 топоизомеразы; дифторметилорнитин (DMFO). При желании, соединения или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с обычно назначаемыми противораковыми лекарственными средствами, такими как Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Абаговомаб, Акридинокарбоксамид, Адекатумумаб, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин, Альфарадин, Алвоцидиб, 3-Аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон, Амонафид, Антрацендион, иммунотоксины против CD22, противоопухолевые агенты, противоопухолевые травы, Апазиквон, Атипримол, Азатиоприн, Белотекан, Бендамустин, BIBW 2992, Бирикодар, Бросталлицин, Бриостатин, Бутионина сульфоксимин, CBV (химиотерапия), Калькулин, неспецифические к клеточному циклу противоопухолевые агенты, Дихлоруксусная кислота, Дискодермолид, Элсамитруцин, Эноцитабин, Эпотилон, Эрибулин, Эверолимус, Экзатекан, Эксисулинд, Ферругинол, Фородесин, Фосфестрол, режим химиотерапии ICE, IT -101, Имексон, Имихимод, Индолокарбазол, Ирофулвен, Ланихидар, Ларотаксел, Леналидомид, Лукантон, Луртотекан, Мафосфамид, Митозоломид, Нафоксидин, Недаплатин, Олапариб, Ортатаксел, PAC-1, Pawpaw, Пиксантрон, ингибитор Протеасом, Ребеккамицин, Резихимод, рубитекан, SN38, Салиноспорамид А, Сапацитабин, Stanford V, Швайнсонин, Талапорфин, Тарихидар, Тегафур-урацил, Темодар, Тесетаксел, тетранитрат Триплатина, трис(2-хлорэтил)амин, Троксацитабин, Урамустин, Вадимезан, Вилфлунин, ZD6126 или Зосухидар.- 58 039109 Estonia); and antiandrogens such as flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide and goserelin; chlorambucil; gemcitabine; 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogs such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; platinum; etoposide (VP-16); ifosfamide; mitomycin C; mitoxantrone; vincristine; vinorelbine; navelbin; novantron; teniposide; daunomycin; aminopterin; Yeseloda; ibandronate; camptothecin-11 (CPT-11); inhibitor of RFS 2000 topoisomerase; difluoromethylornithine (DMFO). If desired, the compounds or pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with commonly prescribed anticancer drugs such as Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridinocarboxamide, Adecatumumab, 17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin, Alpharadin, Alvocidib, 3-Aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone, Amonafide, Anthracenedione, anti-CD22 immunotoxins, antineoplastic agents, antineoplastic herbs, Apaziquone, Atiprimol, Azathioprine, Bendamustine, Belotecan , BIBW 2992, Birikodar, Brostallicin, Briostatin, Butionine sulfoximine, CBV (chemotherapy), Calculin, non-cell cycle specific antineoplastic agents, Dichloroacetic acid, Discodermolide, Elsamitrucin, Enocytabine, Epothilone, Eribulin, Everolimus, Exatecan, Exisulind, Ferruginol, Forodesin, Phosfestrol, ICE chemotherapy regimen, IT-101, Imexon, Imichimod, Indolocarbazole, Irofulve n, Lanihidar, Larotaxel, Lenalidomide, Lucanton, Lurtotecan, Mafosfamide, Mitozolomide, Nafoxidine, Nedaplatin, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrone, Proteasome Inhibitor, Rebeccamycin, Resiquimod, Rubitecan, SN38, Salinosporamide A, Sapacitabine, Stanford V , Schwainsonin, Talaporfin, Tarikhidar, Tegafur-uracil, Temodar, Tesetaxel, Triplatin tetranitrate, tris(2-chloroethyl)amine, Troxcitabine, Uramustine, Vadimezan, Vilflunin, ZD6126, or Zosuhidar.

Данное изобретение также относится к способу применения соединения или соли формулы (I) или фармацевтической композиции, представленной в настоящем документе, в комбинации с лучевой терапией для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Методики проведения лучевой терапии известны в данной области, и эти методики могут быть использованы в комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. Введение соединения согласно настоящему изобретению в этой комбинированной терапии может быть определено, как описано в настоящем документе.The present invention also relates to a method of using a compound or salt of formula (I) or a pharmaceutical composition provided herein in combination with radiation therapy to inhibit abnormal cell growth or treat a hyperproliferative disorder in a mammal. Radiation therapy techniques are known in the art and these techniques can be used in the combination therapy described herein. Administration of a compound of the present invention in this combination therapy may be determined as described herein.

Лучевую терапию можно применять одним из нескольких способов или комбинированием способов, включая, без ограничения внешнюю лучевую терапию, внутреннюю лучевую терапию, имплантационное излучение, стереотактическую радиохирургию, системную лучевую терапию, радиотерапию и постоянную или временную интерстициальную брахитерапию. Используемый в настоящем документе термин брахитерапия относится к лучевой терапии, доставляемой посредством пространственно ограниченного радиоактивного материала, помещенного в организм в опухоль или около нее, или другой пролиферирующей ткани в области заболевания. Термин предназначен без ограничения включать воздействие радиоактивных изотопов (например, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 и радиоактивных изотопов Lu). Подходящие источники излучения для применения в качестве кондиционера для клеток согласно настоящему изобретению включают как твердые вещества, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера источником излучения может быть радионуклид, такой как I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 в качестве твердого источника, I-125 в качестве твердого источника или другие радионуклиды, которые испускают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивный материал также может быть жидкостью, полученной из любого раствора радионуклида(ов), например раствор I-125 или I-131, или радиоактивная жидкость может быть получена с использованием суспензии подходящей жидкости, содержащей мелкие частицы твердых радионуклидных веществ, таких как Au-198, Y-90. Более того, радионуклид(ы) может быть в виде геля или радиоактивных микросфер.Radiation therapy can be applied in one of several ways or a combination of ways, including, without limitation, external beam therapy, internal beam therapy, implantation radiation, stereotactic radiosurgery, systemic beam therapy, radiotherapy, and permanent or temporary interstitial brachytherapy. As used herein, the term brachytherapy refers to radiation therapy delivered by spatially confined radioactive material placed in the body in or near a tumor or other proliferating tissue in a diseased area. The term is intended to include, without limitation, exposure to radioactive isotopes (e.g., At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, and radioactive isotopes of Lu ). Suitable radiation sources for use as a cell conditioner according to the present invention include both solids and liquids. As a non-limiting example, the radiation source can be a radionuclide such as I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 as a solid source, I-125 as a solid source, or other radionuclides that emit photons, beta particles , gamma radiation or other therapeutic beams. The radioactive material may also be a liquid prepared from any solution of the radionuclide(s), such as a solution of I-125 or I-131, or the radioactive liquid may be prepared using a suspension of a suitable liquid containing fine particles of radionuclide solids such as Au-198 , Y-90. Moreover, the radionuclide(s) may be in the form of a gel or radioactive microspheres.

Соединения или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с количеством одного или более веществ, выбранных из агентов антиангиогенеза, ингибиторов передачи сигналов, антипролиферативных агентов, ингибиторов гликолиза или ингибиторов автофагии.The compounds or pharmaceutical compositions of the present invention may be used in combination with an amount of one or more of antiangiogenesis agents, signaling inhibitors, antiproliferative agents, glycolysis inhibitors, or autophagy inhibitors.

Ингибиторы ангиогенеза, такие как ингибиторы MMP-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы MMP-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы COX-11 (циклооксигеназа 11), могут быть использованы в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе. Ингибиторы ангиогенеза включают, например, рапамицин, темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD001), сорафениб, сунитиниб и бевацизумаб. Примеры пригодных ингибиторов COX-II включают CELEBREXTM (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матриксной металлопротеиназы описаны в WO 96/33172 (опубликовано 24 октября 1996 года), WO 96/27583 (опубликовано 7 марта 1996 года), заявке на европейский патент No 97304971.1 (подана 8 июля 1997 года), заявке на европейский патент No 99308617.2 (подана 29 октября 1999 года), WO 98/07697 (опубликовано 26 февраля 1998 года), WO 98/03516 (опубликовано 29 января 1998 года), WO 98/34918 (опубликовано 13 августа 1998 года), WO 98/34915 (опубликовано 13 августа 1998 года), WO 98/33768 (опубликовано 6 августа 1998 года), WO 98/30566 (опублиAngiogenesis inhibitors such as MMP-2 (matrix metalloproteinase 2) inhibitors, MMP-9 (matrix metalloproteinase 9) inhibitors and COX-11 (cyclooxygenase 11) inhibitors can be used in combination with the compound of the present invention and the pharmaceutical compositions described in this document. Angiogenesis inhibitors include, for example, rapamycin, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib, and bevacizumab. Examples of suitable COX-II inhibitors include CELEBREXTM (alecoxib), valdecoxib and rofecoxib. Examples of suitable matrix metalloproteinase inhibitors are described in WO 96/33172 (published October 24, 1996), WO 96/27583 (published March 7, 1996), European patent application No. 97304971.1 (filed July 8, 1997), European patent application No. 99308617.2 (filed October 29, 1999), WO 98/07697 (published February 26, 1998), WO 98/03516 (published January 29, 1998), WO 98/34918 (published August 13, 1998), WO 98/34915 ( published August 13, 1998), WO 98/33768 (published August 6, 1998), WO 98/30566 (published

- 59 039109 ковано 16 июля 1998 года), публикации европейского патента 606046 (опубликовано 13 июля 1994 года), публикации европейского патента 931788 (опубликовано 28 июля 1999 года), WO 90/05719 (опубликовано 31 мая 1990 года), WO 99/52910 (опубликовано 21 октября 1999 года), wO 99/52889 (опубликовано 21 октября 1999 года), WO 99/29667 (опубликовано 17 июня 1999 года), международная заявка PCT No PCT/IB 98/01113 (подана 21 июля 1998 года), заявке на европейский патент No 99302232.1 (подана 25 марта 1999 года), заявке на патент Великобритании No 9912961.1 (подана 3 июня 1999 года), предварительной заявке США No 60/148464 (подана 12 августа 1999 года), патенте США 5863949 (выдан 26 января 1999 года), патенте США 5861510 (выдан 19 января 1999 года) и публикации европейского патента 780386 (опубликовано 25 июня 1997 года), все из которых включены в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами MMP-2 и MMP-9 являются те, которые имеют низкую активность или не обладают активностью в отношении ингибирования MMP-1. Более предпочтительными являются те, которые избирательно ингибируют MMP-2 и/или AMP-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (например, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 и MMP-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов MMP, пригодными для изобретения, являются AG-3340, RO 32-3555 и RS 13-0830.- 59 039109 forged 16 July 1998), EP 606046 (published 13 July 1994), EP 931788 (published 28 July 1999), WO 90/05719 (published 31 May 1990), WO 99/52910 (published October 21, 1999), wO 99/52889 (published October 21, 1999), WO 99/29667 (published June 17, 1999), PCT International Application No. PCT/IB 98/01113 (filed July 21, 1998), EP 99302232.1 (filed 25 March 1999), UK 9912961.1 (filed 3 June 1999), U.S. Provisional Application 60/148464 (filed 12 August 1999), US Patent 5863949 (issued 26 January 1999) 1999), US Pat. Preferred MMP-2 and MMP-9 inhibitors are those that have little or no activity in inhibiting MMP-1. More preferred are those that selectively inhibit MMP-2 and/or AMP-9 over other matrix metalloproteinases (e.g. MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 and MMP-13). Some specific examples of MMP inhibitors suitable for the invention are AG-3340, RO 32-3555 and RS 13-0830.

Ингибиторы аутофагии включают, но без ограничения, хлороквин, 3-метиладенин, гидроксихлороквин (Plaquenil™), бафилмицин A1, 5-амино-4-имидазол карбоксамид рибозид (AICAR), окадаевую кислоту, подавляющие аутофаг алгальные токсины, которые ингибируют белковые фосфатазы типа 2A или типа 1, аналоги cAMP и лекарственные средства, которые повышают уровни cAMP, такие как аденозин, LY204002, N6-меркаптопурин рибозид и винбластин. Кроме того, также можно использовать антисмысловую или миРНК, которая ингибирует экспрессию белков, включая, но без ограничения, ATG5 (которые участвуют в аутофагии).Autophagy inhibitors include, but are not limited to, chloroquine, 3-methyladenine, hydroxychloroquine (Plaquenil™), bafilmicin A1, 5-amino-4-imidazole carboxamide riboside (AICAR), okadaic acid, autophage-inhibiting algal toxins that inhibit protein phosphatases type 2A or type 1, cAMP analogs, and drugs that increase cAMP levels such as adenosine, LY204002, N6-mercaptopurine riboside, and vinblastine. In addition, an antisense or siRNA that inhibits the expression of proteins, including but not limited to ATG5 (which are involved in autophagy), can also be used.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, составляют или вводят в сочетании с жидкими или твердыми тканевыми барьерами, также известными как смазывающие вещества. Примерами тканевых барьеров являются, но без ограничения, полисахариды, полигликаны, сепрафильм, интерсид и гиалуроновая кислота.In some embodiments, the compounds described herein are formulated or administered in combination with liquid or solid tissue barriers, also known as lubricants. Examples of tissue barriers include, but are not limited to, polysaccharides, polyglycans, seprafilm, interside, and hyaluronic acid.

В некоторых вариантах осуществления лекарственные средства, которые вводят в сочетании с описанными в настоящем документе соединениями, включают любые подходящие лекарственные средства, эффективно вводимые ингаляцией, например анальгетики, например кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; ангинальные препараты, например дилтиазем; антиаллергические средства, например кромогликат, кетотифен или недокромил; противоинфекционные средства, например цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины или пентамидин; антигистаминные средства, например метапирилен; противовоспалительные средства, например беклометазон, флунизолид, будесонид, типредан, триамцинолона ацетонид или флутиказон; противокашлевые средства, например, носкапин; бронходилататоры, например, эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, сальбутамол, салметерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орципреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлор-альфа-[6-[2(2-пиридинил))-этокси]гексил]амино]метил]бензолметанол; диуретики, например амилорид; антихолинергические средства, например ипратропий, атропин или окситропий; гормоны, например кортизон, гидрокортизон или преднизолон; ксантины, например аминофиллин, холина теофиллинат, лизина теофиллинат или теофиллин; и терапевтические белки и пептиды например, инсулин или глюкагон. Специалисту в данной области будет ясно, что в соответствующих случаях лекарственные средства применяют в форме солей (например, в виде солей щелочных металлов, или аминов, или в виде кислотноаддитивных солей), или сложных эфиров (например, низших алкиловых эфиров), или сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности лекарственного средства.In some embodiments, drugs that are administered in combination with the compounds described herein include any suitable drugs effectively administered by inhalation, such as analgesics, such as codeine, dihydromorphine, ergotamine, fentanyl, or morphine; anginal drugs, such as diltiazem; antiallergic agents such as cromoglycate, ketotifen or nedocromil; anti-infectives, eg cephalosporins, penicillins, streptomycin, sulfonamides, tetracyclines or pentamidine; antihistamines, eg metapyrilene; anti-inflammatory agents, eg beclomethasone, flunisolide, budesonide, tipredan, triamcinolone acetonide or fluticasone; antitussives, such as noscapine; bronchodilators, eg ephedrine, epinephrine, fenoterol, formoterol, isoprenaline, metaproterenol, phenylephrine, phenylpropanolamine, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutaline, isoetharine, tulobuterol, orciprenaline, or (-)-4-amino-3,5- dichloro-alpha-[6-[2(2-pyridinyl))-ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzenemethanol; diuretics, eg amiloride; anticholinergics, eg ipratropium, atropine or oxitropium; hormones such as cortisone, hydrocortisone or prednisone; xanthines, for example aminophylline, choline theophyllinate, lysine theophyllinate or theophylline; and therapeutic proteins and peptides such as insulin or glucagon. The person skilled in the art will appreciate that, where appropriate, drugs are used in the form of salts (for example, as alkali metal or amine salts, or as acid addition salts), or esters (for example, lower alkyl esters), or solvates ( e.g. hydrates) to optimize drug activity and/or stability.

Другие иллюстративные терапевтические агенты, пригодные для комбинированной терапии, включают, но не ограничиваются перечисленными выше агентами, лучевую терапию, антагонисты гормонов и их высвобождающие факторы, тироидные и антитиреоидные препараты, эстрогены и прогестины, андрогены, адренокортикотропный гормон; адренокортикальные стероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия адренокортикальных гормонов, инсулин, пероральные гипогликемические агенты и фармакологию эндокринной части поджелудочной железы, агенты, влияющие на кальцификацию и ремоделирование кости: кальций, фосфат, паратиреоидный гормон, витамин D, кальцитонин, витамины, такие как водорастворимые витамины, комплекс витаминов В, аскорбиновая кислота, жирорастворимые витамины, витамины A, K и E, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты мускариновых рецепторов; антихолинэстеразные агенты; агенты, действующие в нервно-мышечный узел и/или автономные ганглии; катехоламины, симпатомиметические препараты и агонисты или антагонисты адренергических рецепторов; и агонисты и антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина (5-НТ, серотонин).Other exemplary therapeutic agents suitable for combination therapy include, but are not limited to, radiation therapy, hormone antagonists and their releasing factors, thyroid and antithyroid drugs, estrogens and progestins, androgens, adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogues; inhibitors of the synthesis and action of adrenocortical hormones, insulin, oral hypoglycemic agents and endocrine pancreatic pharmacology, agents affecting bone calcification and remodeling: calcium, phosphate, parathyroid hormone, vitamin D, calcitonin, vitamins such as water-soluble vitamins, vitamin B complex , ascorbic acid, fat-soluble vitamins, vitamins A, K and E, growth factors, cytokines, chemokines, agonists and antagonists of muscarinic receptors; anticholinesterase agents; agents acting in the neuromuscular junction and/or autonomic ganglia; catecholamines, sympathomimetic drugs and agonists or antagonists of adrenergic receptors; and 5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonin) receptor agonists and antagonists.

Терапевтические агенты могут также включать агенты от боли и воспаления, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5-гидрокситриптамин (серотонин), липидные вещества, которые образуются путем биотрансформации продуктов селективного гидролиза мембранных фосфолипидов, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, аспирин, нестеTherapeutic agents may also include agents for pain and inflammation such as histamine and histamine antagonists, bradykinin and bradykinin antagonists, 5-hydroxytryptamine (serotonin), lipid substances that are formed by biotransformation of products of selective hydrolysis of membrane phospholipids, eicosanoids, prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes , aspirin, carry

- 60 039109 роидные противовоспалительные агенты, обезболивающие - жаропонижающие агенты, агенты, которые ингибируют синтез простагландинов и тромбоксанов, селективные ингибиторы индуцибельной циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцибельной циклооксигеназы-2, аутакоиды, гормоны паракрина, соматостатин, гастрин, цитокины, которые опосредуют взаимодействия, связанные в гуморальными и клеточными иммунными ответами, индуцированные липидами аутакоиды, эйкозаноиды, бетаадренергические агонисты, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокаторы натриевых каналов, агонисты опиоидных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, мембранные стабилизаторы и ингибиторы лейкотриена.- 60 039109 roid anti-inflammatory agents, analgesic - antipyretic agents, agents that inhibit the synthesis of prostaglandins and thromboxanes, selective inhibitors of inducible cyclooxygenase, selective inhibitors of inducible cyclooxygenase-2, autocoids, paracrine hormones, somatostatin, gastrin, cytokines that mediate interactions associated with humoral and cellular immune responses, lipid-induced autacoids, eicosanoids, beta-adrenergic agonists, ipratropium, glucocorticoids, methylxanthines, sodium channel blockers, opioid receptor agonists, calcium channel blockers, membrane stabilizers, and leukotriene inhibitors.

Дополнительные терапевтические агенты, рассматриваемые в настоящем документе, включают диуретики, вазопрессин, агенты, влияющие на консервацию воды почками, ренин, ангиотензин, агенты, пригодные для лечения ишемии миокарда, антигипертензивные агенты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты бета-адренергических рецепторов, агенты для лечения гиперхолестеринемии и агенты для лечения дислипидемии.Additional therapeutic agents contemplated herein include diuretics, vasopressin, agents affecting renal water conservation, renin, angiotensin, agents useful in the treatment of myocardial ischemia, antihypertensive agents, angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta-adrenergic receptor antagonists, agents for treating hypercholesterolemia; and agents for the treatment of dyslipidemia.

Другие рассматриваемые терапевтические агенты включают лекарственные средства, применяемые для контроля кислотности желудка, агенты для лечения язв желудка, агенты для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, прокинетические агенты, противорвотные агенты, агенты, применяемые при синдроме раздраженного кишечника, агенты, применяемые для диареи, агенты, применяемые для лечения запоров, агенты, применяемые при воспалительном заболевании кишечника, агенты, применяемые для лечения заболеваний желчевыводящих путей, агенты, применяемые для лечения заболеваний поджелудочной железы. Терапевтические агенты, применяемые для лечения протозойных инфекций, лекарственные средства, применяемые для лечения малярии, амбиоза, гиардиоза, трихомониаза, трипаносомоза и/или лейшманиоз, и/или лекарственных средств, применяемые при химиотерапии гельминтоза. Другие терапевтические агенты включают противомикробные агенты, сульфонамиды, триметопримсульфаметоксазол хинолоны и агенты для лечения инфекций мочевых путей, пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамные антибиотики, агент, содержащий аминогликозид, ингибиторы синтеза белка, лекарственные средства, применяемые при химиотерапии туберкулеза, комплексном заболевании mycobacterium avium и проказе, противогрибковые агенты, противовирусные агенты, включая неретровирусные агенты и антиретровирусные агенты.Other contemplated therapeutic agents include drugs used to control gastric acidity, agents for the treatment of gastric ulcers, agents for the treatment of gastroesophageal reflux disease, prokinetic agents, antiemetic agents, agents for irritable bowel syndrome, agents for diarrhea, agents for for the treatment of constipation, agents used in inflammatory bowel disease, agents used in the treatment of diseases of the biliary tract, agents used in the treatment of diseases of the pancreas. Therapeutic agents used to treat protozoal infections, drugs used to treat malaria, ambiosis, giardiasis, trichomoniasis, trypanosomiasis and/or leishmaniasis, and/or drugs used in the chemotherapy of helminthiasis. Other therapeutic agents include antimicrobial agents, sulfonamides, trimethoprimsulfamethoxazole quinolones and agents for the treatment of urinary tract infections, penicillins, cephalosporins and other beta-lactam antibiotics, an agent containing an aminoglycoside, protein synthesis inhibitors, drugs used in chemotherapy of tuberculosis, mycobacterium avium complex disease and leprosy, antifungal agents, antiviral agents including nonretroviral agents and antiretroviral agents.

Примеры терапевтических антител, которые могут быть объединены с соединением согласно настоящему изобретению, включают, но без ограничения, антирецепторные тирозинкиназные антитела (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), анти-CD20-антитела (ритуксимаб, тозитумомаб) и другие антитела, такие как алемтузумаб, бевацизумаб и гемтузумаб.Examples of therapeutic antibodies that can be combined with a compound of the present invention include, but are not limited to, anti-receptor tyrosine kinase antibodies (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anti-CD20 antibodies (rituximab, tositumomab) and other antibodies such as alemtuzumab, bevacizumab and gemtuzumab.

Более того, в способах, описанных в настоящем документе, рассматриваются терапевтические агенты, применяемые для иммуномодуляции, такие как иммуномодуляторы, иммунодепрессанты, толерогены и иммуностимуляторы. Кроме того, терапевтические агенты, действующие на кровь и кроветворные органы, гемопоэтические агенты, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянтные, тромболитические и антиагрегантные лекарственные средства.Moreover, the methods described herein contemplate therapeutic agents used for immunomodulation, such as immunomodulators, immunosuppressants, tolerogens, and immunostimulants. In addition, therapeutic agents acting on the blood and hematopoietic organs, hematopoietic agents, growth factors, minerals and vitamins, anticoagulant, thrombolytic and antiplatelet drugs.

Для лечения почечной карциномы можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с сорфенибом и/или авастином. Для лечения эндометриального расстройства можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с доксорубицином, таксотером (таксолом) и/или цисплатином (карбоплатином). Для лечения рака яичников можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с цисплатином (карбоплатином), таксотером, доксорубицином, топотеканом и/или тамоксифеном. Для лечения рака молочной железы можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с таксотером (таксолом), гемцитабином (капецитабином), тамоксифеном, летрозолом, тарцева, лапатинибом, PD0325901, авастином, герцептином, OSI-906, и/или OSI-930. Для лечения рака легких можно комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с таксотером (таксолом), гемцитабином, цисплатином, пеметрекседом, тарцева, PD0325901 и/или авастином.For the treatment of renal carcinoma, a compound of the present invention may be combined with sorfenib and/or avastin. For the treatment of an endometrial disorder, a compound of the present invention may be combined with doxorubicin, taxotere (Taxol) and/or cisplatin (carboplatin). For the treatment of ovarian cancer, a compound of the present invention can be combined with cisplatin (carboplatin), taxotere, doxorubicin, topotecan and/or tamoxifen. For the treatment of breast cancer, a compound of the present invention can be combined with taxotere (taxol), gemcitabine (capecitabine), tamoxifen, letrozole, tarceva, lapatinib, PD0325901, avastin, herceptin, OSI-906, and/or OSI-930. For the treatment of lung cancer, a compound of the present invention can be combined with Taxotere (Taxol), gemcitabine, cisplatin, pemetrexed, tarceva, PD0325901 and/or Avastin.

Другие терапевтические агенты, которые можно комбинировать с соединением согласно настоящему изобретению, можно найти Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman или Physician's Desk Reference, обе из которых включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.Other therapeutic agents that can be combined with a compound of the present invention can be found in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman or Physician's Desk Reference, both of which are incorporated herein by reference in their entirety. .

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в комбинации с агентами, описанными в настоящем документе, или другими подходящими агентами, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления одно или более соединений согласно настоящему изобретению будут совместно вводиться с другими агентами, как описано выше. При использовании в комбинированной терапии соединения, описанные в настоящем документе, вводят со вторым агентом одновременно или раздельно. Это введение в комбинации может включать одновременное введение двух агентов в одной и той же дозированной форме, одновременное введение в отдельных дозированных формах и раздельное введение. То есть описанное в настоящем документе соединение и любой из описанных выше агентов могут быть составлены вместе в одной и той же дозированной форме и введены одновременно. Альтернативно соединение согласно настоящему изобретению и любой из агентов, описанных выше, можно вводить одновременно, при этом оба агента присутствуют вThe compounds described herein may be used in combination with the agents described herein or other suitable agents, depending on the condition being treated. Therefore, in some embodiments, one or more compounds of the present invention will be co-administered with other agents as described above. When used in combination therapy, the compounds described herein are administered with a second agent simultaneously or separately. This administration in combination may include simultaneous administration of the two agents in the same dosage form, simultaneous administration in separate dosage forms, and separate administration. That is, the compound described herein and any of the agents described above may be formulated together in the same dosage form and administered simultaneously. Alternatively, a compound of the present invention and any of the agents described above may be administered simultaneously, with both agents present in

- 61 039109 отдельных препаратах. В другом альтернативном варианте соединение согласно настоящему изобретению можно вводить сразу после и любых агентов, описанных выше, или наоборот. В некоторых вариантах осуществления раздельного протокола введения соединение согласно настоящему изобретению и любой из агентов, описанных выше, вводят в пределах нескольких минут друг от друга, или в пределах нескольких часов друг от друга, или в пределах нескольких дней друг от друга.- 61 039109 separate preparations. In another alternative, a compound of the present invention may be administered immediately after any of the agents described above, or vice versa. In some embodiments of a separate administration protocol, the compound of the present invention and any of the agents described above are administered within minutes of each other, or within hours of each other, or within days of each other.

Следующие далее примеры представлены с целью иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения и не означают ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. Настоящие примеры, а также описанные здесь способы и композиции представляют предпочтительные варианты осуществления являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения. Изменения в настоящем документе и другие применения, которые охватываются сущностью изобретения, определяемой объемом формулы изобретения, будут возникать для специалистов в данной области.The following examples are presented for the purpose of illustrating various embodiments of the invention and are not meant to limit the present invention in any way. The present examples, as well as the methods and compositions described herein, represent preferred embodiments, are illustrative and are not intended to limit the scope of the invention. Changes to this document and other uses that fall within the scope of the invention as defined by the scope of the claims will occur to those skilled in the art.

ПримерыExamples

Пример 1. Синтез соединений 13 и 3 из табл. 1.Example 1. Synthesis of compounds 13 and 3 from table. one.

³³

Стадия A. Получение соединения 3-2.Step A. Preparation of Compound 3-2.

К раствору соединения 3-1 (6 г, 25 ммоль) в THF (100 мл) маленькими порциями добавляли LiAlH4 (1,5 г, 37 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока TLC не показала завершение реакции (около 2 ч). Реакционную смесь гасили добавлением EtOAc и разделяли между EtOAc и Н2О. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 3-2 в виде желтого твердого вещества (5,2 г, выход: 97%).To a solution of compound 3-1 (6 g, 25 mmol) in THF (100 ml) was added LiAlH4 (1.5 g, 37 mol) in small portions at 0°C. The reaction mixture was stirred until TLC indicated completion of the reaction (about 2 hours). The reaction mixture was quenched with EtOAc and partitioned between EtOAc and H2O. The organic layer was washed with brine and dried over Na2SO4. The solvent was removed in vacuo to give compound 3-2 as a yellow solid (5.2 g, yield: 97%).

Стадия B. Получение соединения 3-4.Stage B. Preparation of compound 3-4.

К раствору соединения 3-2 (800 мг, 3,7 ммоль) и Et₃N (740 мг, 7,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли MsCl (428 мг, 4,4 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем гасили путем добавления NaHCO₃, промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 3-3, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. _MsCl ( ₄₂₈ mg, 4.4 mmol) was added at ₀ °C The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, then quenched by adding NaHCO ₃ , washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo to give compound 3-3, which was used in the next step without further purification.

К смеси Cs₂CO₃ (3,0 г, 9,3 ммоль) и 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (800 мг, 4,4 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли соединение 3-3 в DMF. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 10 ч. Затем реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5:1-3:1) с получением соединения 3-4 в виде желтого твердого вещества (600 мг, выход 42% в соответствии со спиртом). _{The compound} 3-3 in DMF. The reaction mixture was stirred at 100°C for 10 h. The reaction mixture was then partitioned between EtOAc and H2O. The organic layer was washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/EtOAc=5:1-3:1) to give compound 3-4 as a yellow solid (600 mg, 42% yield according to alcohol).

Стадия С. Получение Соединения 3-5.Step C. Preparation of Compound 3-5.

Смесь соединения 3-4 (2,2 г, 5,8 ммоль), 6-(2,2,2-трифторэтил)-N-(пиперидин-4-ил)тиено-[2,3d]пиримидин-4-амина (2,3 г, 6,9 ммоль) и Et₃N (3,5 г, 34 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением NaBH(OAc)₃ (7,3 г, 34 ммоль) к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разделяли между CH₂Cl₂ и NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом иA mixture of compound 3-4 (2.2 g, 5.8 mmol), 6-(2,2,2-trifluoroethyl)-N-(piperidin-4-yl)thieno-[2,3d]pyrimidine-4-amine (2.3 g, 6.9 mmol) and Et ₃ N (3.5 g, 34 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (50 ml) were stirred at room temperature for 1 h before adding NaBH(OAc) ₃ (7 .3 g, 34 mmol) to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Then the reaction mixture was divided between CH ₂ Cl ₂ and NaHCO ₃ . The organic layer was washed with brine and

- 62 039109 сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH=50:1~20:1) с получением соединения 3-5 в виде желтого твердого вещества (3,9 г, выход 98%).- 62 039109 was dried over Na2SO4. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2:MeOH=50:1~20:1) to give compound 3-5 as a yellow solid (3.9 g, 98% yield).

Стадия D. Получение Соединения 13.Step D Preparation of Compound 13

К раствору соединения 3-5 (3,9 г, 5,7 ммоль) в CH2C12 (30 мл) добавляли TFA (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который разбавляли CH2C12 и промывали NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматограяией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH=10:1) с получением соединения 13 в виде белой пены (2,6 г, выход 79%).To a solution of compound 3-5 (3.9 g, 5.7 mmol) in CH2C12 (30 ml) was added TFA (20 ml). The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo to give a residue which was diluted with CH2C12 and washed with NaHCO ₃ . The organic layer was washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (CH ₂ Cl ₂ :MeOH=10:1) to give compound 13 as a white foam (2.6 g, 79% yield).

Стадия E. Получение соединения 3.Stage E. Preparation of compound 3.

К раствору пропионовой кислоты (450 мг, 6,0 ммоль), BOP (3,0 г, 6,9 ммоль) и iPr₂NEt (3,0 г, 23 ммоль) в CH2C12 (30 мл) добавляли соединения 13 (2,7 г, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед тем, как гасить NaHCO₃, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH=10:1) с получением соединения 3 (1,8 г, выход: 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H).Compounds 13 ( ₂ .7 g, 4.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min before being quenched with NaHCO ₃ , washed with brine and dried over Na2SO4. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography (CH2Cl2:MeOH=10:1) to give compound 3 (1.8 g, yield: 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.49 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.78 (s, 1H) , 5.07 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.20 (m , 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H).

Пример 2. Синтез соединения 29 из табл. 1.Example 2. Synthesis of compound 29 from the table. one.

29-4 29-5 2929-4 29-5 29

Стадия А. Получение соединения 29-2.Step A: Preparation of Compound 29-2.

К раствору соединения 29-1 (200 мг, 1,0 ммоль) и Et3N (202 мг, 2,0 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли MsCl (172 мг, 1,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед добавлением воды в реакционную смесь. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза CH2Cl2. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали с получением соединения 29-2 в виде белого твердого вещества (250 мг, выход 90%).To a solution of compound 29-1 (200 mg, 1.0 mmol) and Et3N (202 mg, 2.0 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) was added MsCl (172 mg, 1.5 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight before water was added to the reaction mixture. The reaction mixture was extracted 3 times with CH2Cl2. The organic layer was washed with brine and dried over Na2SO4. The solution was filtered and concentrated to give compound 29-2 as a white solid (250 mg, 90% yield).

Стадия B. Получение соединения 29-3.Step B: Preparation of Compound 29-3.

Смесь соединения 29-2 (250 мг, 0,9 ммоль), 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (82 мг, 0,45 ммоль) и Cs2CO3 (438 мг, 1,35 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при 60°C в течение 6 ч перед до бавлением воды (15 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х3). Объединенный органический раствор промывали рассолом и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от 33% EtOAc в петролейном эфире до 50% EtOAc в петролейном эфире) с получением соединения 29-3 в виде желтого твердого вещества (110 мг, выход 33%).Mixture of compound 29-2 (250 mg, 0.9 mmol), 5-formyl-4-methyl-1H-indole-2-carbonitrile (82 mg, 0.45 mmol) and Cs2CO3 (438 mg, 1.35 mmol) in DMF (6 ml) was stirred at 60°C for 6 h before adding water (15 ml). The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x3). The combined organic solution was washed with brine and dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (33% EtOAc in petroleum ether to 50% EtOAc in petroleum ether) to give compound 29-3 as a yellow solid (110 mg, 33% yield).

Стадия C. Получение соединения 29-4.Step C: Preparation of Compound 29-4.

Смесь соединения 29-3 (110 мг, 0,3 ммоль), 6-(2,2,2-трифторэтил)-N-(пиперидин-4-ил)тиено[2,3d]пиримидин-4-амина гидрохлорида (116 мг, 0,3 ммоль) и Et₃N (185 мг, 1,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением NaBH(OAc)₃ (381 мг, 1,8 ммоль) к реакционной смеси в ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2,5% MeOH в CH2Cl2) с получением соединения 29-4 в виде твердого вещества (180 мг, выход 90%).A mixture of compound 29-3 (110 mg, 0.3 mmol), 6-(2,2,2-trifluoroethyl)-N-(piperidin-4-yl)thieno[2,3d]pyrimidin-4-amine hydrochloride (116 mg, 0.3 mmol) and Et ₃ N (185 mg, 1.8 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (20 ml) were stirred at room temperature for 1 h before adding NaBH(OAc) ₃ (381 mg, 1, 8 mmol) to the reaction mixture in an ice bath. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (2.5% MeOH in CH2Cl2) to give compound 29-4 as a solid (180 mg, 90% yield).

Стадия D. Получение соединения 29-5.Step D: Preparation of Compound 29-5.

Раствор трет-бутил карбамата 29-4 (180 мг, 0,27 ммоль) в HCl/MeOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и добавляли раствор NH₃ (7N) в MeOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин перед удалением растворителя и остаток очищалиA solution of tert-butyl carbamate 29-4 (180 mg, 0.27 mmol) in HCl/MeOH (10 ml) was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was removed and a solution of NH ₃ (7N) in MeOH (10 ml) was added . The reaction mixture was stirred for 10 min before removing the solvent and the residue was purified

- 63 039109 колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH в CH2C12) с получением соединения 29-5 в виде масла (100 мг, выход 65%).- 63 039109 silica gel column chromatography (10% MeOH in CH2C12) to give compound 29-5 as an oil (100 mg, 65% yield).

Стадия E. Получение соединения 29.Step E: Preparation of Compound 29.

К смеси соединения 29-5 (100 мг, 0,17 ммоль) и Et₃N (27 мг, 0,26 ммоль) в CH₂Cl₂/THF (10 мл, 1:1) медленно добавляли акрилоил хлорид (19 мг, 0,21 ммоль) при -78°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли NH₃-MeOH. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH в CH₂Cl₂) с получением конечного продукта 29 в виде твердого вещества (78 мг, выход: 71 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.32 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.16-6.01 (m, 2H), 5.57-6.54 (m, 1H), 4.33-4.31 (d, 2H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.86-2.85 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.10 (brs, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.89 (brs, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.57 (brs, 2H); ESI-MS m/z: 622.40 (M+H). _{Acryloyl chloride} (19 _mg , 0.21 mmol) at -78°C under N2 atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then NH ₃ -MeOH was added. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography (10% MeOH in CH ₂ Cl ₂ ) to give the final product 29 as a solid (78 mg, yield: 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.32 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.16-6.01 (m, 2H), 5.57-6.54 (m, 1H), 4.33-4.31 (d, 2H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.86 -2.85 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.10 (brs, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.89 (brs, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.57 (brs, 2H); ESI-MS m/z: 622.40 (M+H).

Пример 3. Синтез соединения 10 из табл. 1.Example 3. Synthesis of compound 10 from the table. one.

нn

10.4 10-5 1010.4 10-5 10

Стадия A. Получение соединения 10-1.Step A: Preparation of Compound 10-1.

К раствору соединения 3-1 (300 мг, 1,24 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли NaH (210 мг, 2,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 мин перед добавлением подметана (50 мг, 2,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед добавлением воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ЕЮАс=5:1) с получением соединения 10-1 (310 мг, выход: 97%) в виде бесцветного масла.To a solution of compound 3-1 (300 mg, 1.24 mmol) in DMF (15 ml) was added NaH (210 mg, 2.5 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes before the addition of methane (50 mg, 2.5 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours before water was added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was concentrated to dryness. The residue was purified on a silica gel column (petroleum ether/EIAc=5:1) to obtain compound 10-1 (310 mg, yield: 97%) as a colorless oil.

Стадия B. Получение соединения 10-2.Step B: Preparation of Compound 10-2.

К смеси сложного метилового эфира 10-1 (310 мг, 1,21 ммоль) в THF (10 мл) медленно добавляли LiAlH₄ при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением воды (0,2 мл) с последующим EtOAc. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ЕЮАс=3:1) с получением соединения 10-2 (237 мг, выход 86%).To a mixture of methyl ester 10-1 (310 mg, 1.21 mmol) in THF (10 ml) was slowly added LiAlH ₄ at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h before adding water (0.2 ml) followed by EtOAc. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness. The residue was purified on a silica gel column (petroleum ether/EIAc=3:1) to give compound 10-2 (237 mg, 86% yield).

Стадия C. Получение соединения 10-3.Step C: Preparation of Compound 10-3.

К раствору соединения 10-2 (230 мг, 1,01 ммоль) в CH2Cl2 добавляли Et3N (0,42 мл, 3,03 ммоль) при 0°C с последующим метансульфонилхлоридом (231 мг, 2,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли CH₂Cl₂, смесь промывали NaHCO₃ и органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли с получением соединения 10-3 (330 мг) в виде коричневого масла.To a solution of compound 10-2 (230 mg, 1.01 mmol) in CH2Cl2 was added Et3N (0.42 ml, 3.03 mmol) at 0°C followed by methanesulfonyl chloride (231 mg, 2.02 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. CH ₂ Cl ₂ was added, the mixture was washed with NaHCO ₃ and the organic layer was washed with brine and dried over Na2SO4. The solvent was removed to give compound 10-3 (330 mg) as a brown oil.

Стадия D. Получение соединения 10-4.Step D: Preparation of Compound 10-4.

Смесь сырого соединения 10-3 (330 мг), 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (200 мг, 1,08 ммоль) и Cs₂CO₃ (1 г, 3,24 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир/ЕЮАс=4:1) с получением соединения 10-4 (177 мг, выход: 41%). ESI-MS m/z. 394 (M+H).A mixture of crude compound 10-3 (330 mg), 5-formyl-4-methyl-1H-indole-2-carbonitrile (200 mg, 1.08 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (1 g, 3.24 mmol) in DMF (10 ml) was stirred at 100°C overnight. Water was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to dryness. The residue was purified on a silica gel column (petroleum ether/EIAc=4:1) to give compound 10-4 (177 mg, yield: 41%). ESI-MS m/z. 394 (M+H).

Стадия E. Получение соединения 10-5.Step E Preparation of Compound 10-5.

Смесь соединения 10-4 (177 мг, 0,45 ммоль), N-(пиперидин-4-ил)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3d]пиримидин-4-амина гидрохлорида (238 мг, 0,68 ммоль), Et₃N (0,2 мл, 1,3 ммоль) и NaBH(OAc)₃ в CH2Cl2 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂, промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (CH₂Cl₂/MeOH=30:1) с получением соединения 10-5 (210 мг, выход: 67%). ESI-MS m/z. 694 (M+H).A mixture of compound 10-4 (177 mg, 0.45 mmol), N-(piperidin-4-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3d]pyrimidin-4-amine hydrochloride (238 mg, 0.68 mmol), Et ₃ N (0.2 ml, 1.3 mmol) and NaBH(OAc) ₃ in CH2Cl2 were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ , washed with brine and concentrated. The residue was purified on a silica gel column (CH ₂ Cl ₂ /MeOH=30:1) to give compound 10-5 (210 mg, yield: 67%). ESI-MS m/z. 694 (M+H).

Стадия F. Получение Соединения 10.Step F Preparation of Compound 10

Раствор соединения 10-5 (100 мг, 0,14 ммоль), TFA (1 мл) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в CH₂Cl₂, промывали NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелемA solution of compound 10-5 (100 mg, 0.14 mmol), TFA (1 ml) in CH2Cl2 (5 ml) was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ , washed with NaHCO ₃ , dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified on a silica gel column.

- 64 039109 (CH2Cl₂/MeOH=30:1) с получением соединения 10 (50 мг, выход: 58%). ESI-MS m/z: 594 (M+H). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.38 (d,1H), 7.22 (s, 1H), 71.5 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 4H), 2.97 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 5H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 8H).- 64 039109 (CH2Cl ₂ /MeOH=30:1) to give compound 10 (50 mg, yield: 58%). ESI-MS m/z: 594 (M+H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.38 (d,1H), 7.22 (s, 1H), 71.5 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.26-4.28 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 4H), 2.97 (d, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 5H) , 2.08-2.14 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 8H).

Пример 4. Синтез соединений 11 и 12 из табл. 1.Example 4. Synthesis of compounds 11 and 12 from the table. one.

Стадия А. Получение соединения 12-1.Step A: Preparation of Compound 12-1.

Смесь соединения 3-3 и Bu4CN (3,5 г, 13 ммоль) в CH3CN (30 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 ч, пока TLC не показала завершение реакции. Растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3:1) с получением соединения 12-1 в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход 86% в соответствии со спиртом).A mixture of compound 3-3 and Bu4CN (3.5 g, 13 mmol) in CH3CN (30 ml) was stirred at reflux for 10 h until TLC indicated completion of the reaction. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=3:1) to give compound 12-1 as a white solid (1.0 g, 86% yield according to alcohol).

Стадия В. Получение соединения 12-2.Step B: Preparation of Compound 12-2.

К раствору соединения 12-1 (460 мг, 2 ммоль) в CH₂Cl₂ по каплям добавляли DIBAL-H (6 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили NH4Cl и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮЛс=5:1-3:1) с получением соединения 12-2 в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 44%).DIBAL-H (6 mmol) was added dropwise to a solution of compound 12-1 (460 mg, 2 mmol) in CH ₂ Cl ₂ at -78°C and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 h. The reaction mixture was quenched with NH4Cl and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/EULs=5:1-3:1) to give compound 12-2 as a white solid (200 mg, 44% yield).

Стадия C. Получение соединения 12-3.Step C: Preparation of Compound 12-3.

К раствору соединения 12-2 (200 мг, 1 ммоль) в THF по каплям добавляли BH3/THF (4 ммоль) при 78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч перед тем, как гасить MeOH. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 12-3 в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток.To a solution of compound 12-2 (200 mg, 1 mmol) in THF was added BH3/THF (4 mmol) dropwise at 78°C. The reaction mixture was stirred for 10 hours before being quenched with MeOH. The solvent was removed in vacuo to give compound 12-3 as a white solid (200 mg, 99% yield) which was used in the next step without further purification.

Стадия D. Получение соединения 12-5.Stage D. Preparation of compound 12-5.

К раствору соединения 12-3 (120 мг, 0,54 ммоль) и Et₃N (109 мг, 1,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли MsCl (73 мг, 0,63 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили NaHCO₃, промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта 12-4, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. _MsCl (73 mg, _0.63 mmol) was added at ₀ °C The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with NaHCO ₃ , washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo to give crude product 12-4 which was used in the next step without further purification.

К смеси Cs₂CO₃ (400 мг, 1,2 ммоль) и 5-формил-4-метил-Ш-индол-2-карбонитрила (70 мг, 0,3 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 12-4 в DMF. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 10 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и Н₂О. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=5:1-3:1) с получением соединения 12-5 в виде белого твердого вещества (100 мг, выход 52% 2 стадии). _{12-4 _} in DMF. The reaction mixture was stirred at 100° C. for 10 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and H ₂ O. The organic layer was washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo to give a residue which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/EtOAc=5:1-3:1) to give compound 12-5 as a white solid (100 mg, 52% yield 2 steps).

Стадия E. Получение соединения 12-6.Step E Preparation of Compound 12-6.

Смесь 12-5 (30 мг, 0,1 ммоль), 6-(2,2,2-трифторэтил)-N-(пиперидин-4-ил)тиено-[2,3-d]пиримидин-4амина (50 мг, 0,12 ммоль) и Et₃N (60 мг, 0,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед добавлением NaBH(OAc)₃ (130 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между CH₂Cl₂ и NaHCO₃, и органический слой промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH=50:1~20:1) с получением соединения 12-6 в виде желтого твердого вещества (40 мг, выход 60%).Mixture 12-5 (30 mg, 0.1 mmol), 6-(2,2,2-trifluoroethyl)-N-(piperidin-4-yl)thieno-[2,3-d]pyrimidine-4amine (50 mg , 0.12 mmol) and Et ₃ N (60 mg, 0.6 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml) were stirred at room temperature for 1 h before adding NaBH(OAc) ₃ (130 mg, 0.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between CH ₂ Cl ₂ and NaHCO ₃ and the organic layer was washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (CH ₂ Cl ₂ :MeOH=50:1~20:1) to give compound 12-6 as a yellow solid (40 mg, 60% yield).

Стадия F. Получение соединения 11.Step F. Preparation of Compound 11.

К раствору соединения 12-6 (130 мг, 0,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме сTo a solution of compound 12-6 (130 mg, 0.19 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (3 ml) was added TFA (2 ml). The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo with

- 65 039109 получением остатка, который разбавляли CH2C12 и промывали NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 11 в виде желтой пены (100 мг, сырая масса).- 65 039109 obtaining a residue, which was diluted with CH2C12 and washed with NaHCO ₃ . The organic layer was washed with brine and dried over Na2SO4. The solvent was removed in vacuo to give compound 11 as a yellow foam (100 mg, wet weight).

Стадия G. Получение соединения 12.Step G. Preparation of Compound 12.

К раствору пропионовой кислоты (6 мг, 0,07 ммоль), BOP (40 г, 0,09 ммоль) и iPr₂NEt (40 мг, 0,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли соединение 11 (35 мг, 0,06 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления NaHCO3, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли с получением остатка, который очищали препаративной TLC (CH₂Cl₂:MeOH=10:1) с получением соединения 12 (10 мг, выход 30%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.46 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17~7.22 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 5.79 (br, 1H), 4.23~4.32 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.53~2.40 (m, 2H), 2.20~2.14 (m, 6H), 1.99 (s, 6H), 1.86~1.90 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). ESI-MS m/z: 650.25 (M+H). _{Compound 11 (} 35 mg, 0.06 mmol), then the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was quenched by adding NaHCO3, washed with brine and dried over Na2SO4. The solvent was removed to give a residue which was purified by preparative TLC (CH ₂ Cl ₂ :MeOH=10:1) to give compound 12 (10 mg, 30% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) 8.46 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.17~7.22 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 5.79 (br, 1H), 4.23~4.32 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.53~2.40 (m, 2H), 2.20~2.14 (m, 6H ), 1.99 (s, 6H), 1.86~1.90 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). ESI-MS m/z: 650.25 (M+H).

Пример 5. Синтез соединений 20 и 18 из табл. 1.Example 5. Synthesis of compounds 20 and 18 from the table. one.

Стадия A. Получение соединения 18-2.Step A: Preparation of Compound 18-2.

Смесь соединения 18-1 и Et₃N (600 мг, 6 ммоль) в CH₂Cl₂ перемешивали при 0°C, а затем медленно добавляли MsCl (460 мг, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в атмосфере N2 в течение 2 ч. TLC показала завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между CH₂Cl₂ и H₂O и органический слой промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме полученное соединение (18-2) использовали без дополнительной очистки в виде светло-желтого масла (460 мг, выход 99%).A mixture of compound 18-1 and Et ₃ N (600 mg, 6 mmol) in CH ₂ Cl ₂ was stirred at 0° C. and then MsCl (460 mg, 4 mmol) was added slowly. The reaction mixture was stirred at 0° C. under N2 for 2 hours. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was partitioned between CH ₂ Cl ₂ and H ₂ O and the organic layer was washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo and the resulting compound (18-2) was used without further purification as a light yellow oil (460 mg, 99% yield).

Стадия B. Получение соединения 18-3.Step B: Preparation of Compound 18-3.

Смесь сырого соединения 18-2 (460 мг, 2 ммоль), 5-формил-4-метил-1H-индол-2-карбонитрила (440 мг, 2,4 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,3 г, 4 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество удаляли путем фильтрации. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и H2O и органический слой промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=10:1~4:1) с получением соединения 18-3 в виде светло-желтого твердого вещества (280 мг, выход 43%). ESI-MS m/z: 323 (M+H).A mixture of crude compound 18-2 (460 mg, 2 mmol), 5-formyl-4-methyl-1H-indole-2-carbonitrile (440 mg, 2.4 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (1.3 g, 4 mmol) in DMF (10 ml) was stirred at 60°C for 4 h. The reaction mixture was cooled and the solid was removed by filtration. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and H2O and the organic layer was washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: EtOAc=10:1~4:1) to give compound 18-3 as a light yellow solid (280 mg, 43% yield). ESI-MS m/z: 323 (M+H).

Стадия C. Получение соединения 18-4.Step C: Preparation of Compound 18-4.

Смесь соединения 18-3 (280 мг, 0,87 ммоль), N-(пиперидин-4-ил)-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3d]пиримидин-4-амина гидрохлорида (435 мг, 1,35 ммоль) и Et₃N (400 мг, 4 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед добавлением NaBH(OAc)₃ (570 мг, 2,7 ммоль) при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между CH₂Cl₂ и NaHCO₃ и органический слой промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=10:1~1:1) с получением соединения 18-4 в виде желтого твердого вещества (300 мг, выход 56%). ESI-MS m/z: 623 (M+H).A mixture of compound 18-3 (280 mg, 0.87 mmol), N-(piperidin-4-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethyl)thieno[2,3d]pyrimidin-4-amine hydrochloride (435 mg, 1.35 mmol) and Et ₃ N (400 mg, 4 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (30 ml) were stirred at room temperature for 2 h before adding NaBH(OAc) ₃ (570 mg, 2.7 mmol ) upon cooling in an ice bath. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between CH ₂ Cl ₂ and NaHCO ₃ and the organic layer was washed with brine and dried over Na2SO4. The solvent was removed in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: EtOAc=10:1~1:1) to give compound 18-4 as a yellow solid (300 mg, 56% yield). ESI-MS m/z: 623 (M+H).

Стадия D. Получение соединения 20.Step D Preparation of Compound 20

К раствору соединения 18-4 (180 мг, 0,3 ммоль) в воде (4 мл) и THF (10 мл) добавляли LiOH (24 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. TLC показала завершение реакции. Значение pH смеси доводили до pH 4 с помощью HCl (водн. 1N). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органический слой сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением Соединения 20, которое использовали без дополнительной очистки в виде желтого твердого вещества (130 мг, выход 75%)To a solution of compound 18-4 (180 mg, 0.3 mmol) in water (4 ml) and THF (10 ml) was added LiOH (24 mg, 0.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. TLC indicated completion of the reaction. The pH of the mixture was adjusted to pH 4 with HCl (aq. 1N). The reaction mixture was diluted with EtOAc and the organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo to give Compound 20 which was used without further purification as a yellow solid (130 mg, 75% yield).

Стадия E. Получение соединения 18.Step E. Preparation of Compound 18.

Смесь сырого соединения 20 (40 мг, 0,07 ммоль), метиламина гидрохлорида (30 мг, 0,44 ммоль), EDCI (40 мг, 0,28 ммоль), HOBT (15 мг, 0,11 ммоль) и Et3N (50 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакционную смесь разделяли между CH₂Cl₂ и Na- 66 039109A mixture of crude compound 20 (40 mg, 0.07 mmol), methylamine hydrochloride (30 mg, 0.44 mmol), EDCI (40 mg, 0.28 mmol), HOBT (15 mg, 0.11 mmol) and Et3N ( 50 mg, 0.5 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) was stirred at room temperature for 40 h. The reaction mixture was partitioned between CH ₂ Cl ₂ and Na- 66 039109

HCO₃ и органический слой промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной TLC (CH2Cl2:MeOH=10:1) с получением соединения 18 в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 35%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.31 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41~7.32 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.24~4.17 (m, 1H), 3.89~3.81 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.08~3.05 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.40~2.34 (m, 2H), 2.07~2.03 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.76~1.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 622 (M+H).HCO ₃ and the organic layer were washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed in vacuo to give a residue which was purified by preparative TLC (CH2Cl2:MeOH=10:1) to give compound 18 as a white solid (15 mg, 35% yield). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.31 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41~7.32 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.24~4.17 (m, 1H), 3.89~3.81 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.08~3.05 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.40~2.34 (m, 2H), 2.07~2.03 (m , 2H), 1.88 (s, 6H), 1.76~1.70 (m, 2H). ESI-MS m/z: 622 (M+H).

Пример 6. Синтез соединений 17 и 33 из табл. 1.Example 6. Synthesis of compounds 17 and 33 from the table. one.

Стадия A. Получение соединения 33-1.Step A: Preparation of Compound 33-1.

Смесь соединения 13 (190 мг, 0,33 ммоль), 2-(трет-бутоксикарбонил)уксусной кислоты (79 мг, 0,43 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (229 мг, 0,5 ммоль) и iPr₂NEt (0,3 мл, 1,65 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (CH₂Cl₂/MeOH=20:1) с получением соединения 33-1 (210 мг, выход 87%) в виде твердого вещества. ESI-MS m/z: 737 (M+H).Mixture of compound 13 (190 mg, 0.33 mmol), 2-(tert-butoxycarbonyl)acetic acid (79 mg, 0.43 mmol), benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (229 mg, 0.5 mmol ) and iPr ₂ NEt (0.3 ml, 1.65 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml) were stirred at room temperature for 30 min. Water was added and the resulting mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was concentrated and the residue was purified on a silica gel column (CH ₂ Cl ₂ /MeOH=20:1) to give compound 33-1 (210 mg, 87% yield) as a solid. ESI-MS m/z: 737 (M+H).

Стадия B. Получение соединения 17.Step B. Preparation of Compound 17.

Смесь Соединения 33-1 (230 мг, 0,34 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) и трифторукусной кислоты (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и остаток растворяли в NH3/MeOH (7N). Смесь концентрировали до сухого состояния. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 17 в виде желтого твердого вещества (210 мг, выход 83%). ESI-MS m/z: 637 (M+H).A mixture of Compound 33-1 (230 mg, 0.34 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (5 ml) and trifluoroacetic acid (5 ml) was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was dissolved in NH3 /MeOH(7N). The mixture was concentrated to dryness. The residue was purified on a silica gel column to give compound 17 as a yellow solid (210 mg, 83% yield). ESI-MS m/z: 637 (M+H).

Стадия C. Получение соединения 33.Step C. Preparation of Compound 33.

Смесь соединения 17 (50 мг, 0,08 ммоль), муравьиной кислоты (8 мг, 0,16 ммоль), бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфата (52 мг, 0.12 ммоль) и iPr₂NEt (0,07 мл, 0,4 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и полученную реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (CH₂Cl₂/MeOH=15:1) с получением соединения 33 в виде твердого вещества (40 мг, выход: 77%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 8.09 (s,1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 4.51 (s,2H), 4.20 (m, 1H), 3.67-3.85 (m, 6H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.62-1.76 (m, 2H). ESI-MS m/z: 664 (M+H).A mixture of compound 17 (50 mg, 0.08 mmol), formic acid (8 mg, 0.16 mmol), benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (52 mg, 0.12 mmol) and iPr ₂ NEt (0.07 ml , 0.4 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) was stirred at room temperature for 30 min. Water was added and the resulting reaction mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ . The organic layer was concentrated and the residue was purified on a silica gel column (CH ₂ Cl ₂ /MeOH=15:1) to give compound 33 as a solid (40 mg, yield: 77%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 8.09 (s,1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 4.51 (s,2H), 4.20 (m , 1H), 3.67-3.85 (m, 6H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 1.96 (s , 6H), 1.62–1.76 (m, 2H). ESI-MS m/z: 664 (M+H).

- 67 039109- 67 039109

Пример 7. Синтез соединения 82 из табл. 1.Example 7. Synthesis of compound 82 from the table. one.

3-4 82-1 82-23-4 82-1 82-2

82-3 8282-3 82

Стадия A. Получение соединения 82-2.Step A: Preparation of Compound 82-2.

К смеси соединения 3-4 (1,0 г, 2,6 ммоль) и соединения 82-1 (1,0 г, 2,9 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли триэтиламин (1,6 г, 15,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли NaBH(OAc)₃ (3,35 г, 15,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. TLC показала завершение реакции. Реакционную смесь промывали водой и водный слой экстрагировали 50 мл DCM. Объединенный органический раствор промывали 50 мл рассола, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали 2,5-5% MeOH в DCM) с получением соединения 82-2 в виде белого твердого вещества (1,4 г, выход 75%). ESI-MS m/z: 709.50 (M+H).To a mixture of compound 3-4 (1.0 g, 2.6 mmol) and compound 82-1 (1.0 g, 2.9 mmol) in DCM (30 ml) mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then NaBH(OAc) ₃ (3.35 g, 15.8 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. TLC indicated completion of the reaction. The reaction mixture was washed with water and the aqueous layer was extracted with 50 ml DCM. The combined organic solution was washed with 50 ml of brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 2.5-5% MeOH in DCM) to give compound 82-2 as a white solid (1.4 g, 75% yield). ESI-MS m/z: 709.50 (M+H).

Стадия B. Получение соединения 82-3.Step B: Preparation of Compound 82-3.

Раствор соединения 82-2 (1,4 г, 1,98 ммоль) в HCl/MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем раствор концентрировали в вакууме. Раствор NH3 в MeOH добавляли для доведения значения pH до нейтрального. Растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали 2,5 % MeOH в DCM) с получением соединения 82-3 в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход 83%). ESI-MS m/z: 609.40 (M+H).A solution of compound 82-2 (1.4 g, 1.98 mmol) in HCl/MeOH (20 ml) was stirred at room temperature for 1 h, then the solution was concentrated in vacuo. A solution of NH3 in MeOH was added to bring the pH to neutral. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 2.5% MeOH in DCM) to give compound 82-3 as a white solid (1.0 g, 83% yield). ESI-MS m/z: 609.40 (M+H).

Стадия C. Получение соединения 82.Step C: Preparation of Compound 82.

К смеси соединения 82-3 (900 мг, 1,48 ммоль), DIEA(573 мг, 4,44 ммоль) и AcOH (177 мг, 2,96 ммоль) в 15 мл DCM добавляли BOP (1,25 г, 2,96 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. TLC показала завершение реакции. Реакционную смесь промывали водой и водный слой экстрагировали 50 мл DCM. Объединенный органический раствор промывали 50 мл рассола, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали 35% MeOH в DCM) с получением соединения 82 в виде твердого вещества (475 мг, выход 49%).ESI-MS m/z: 651.45 (M+H).BOP (1.25 g, 2 .96 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. TLC indicated the reaction was complete. The reaction mixture was washed with water and the aqueous layer was extracted with 50 ml DCM. The combined organic solution was washed with 50 ml of brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with 35% MeOH in DCM) to give compound 82 as a solid (475 mg, 49% yield). ESI-MS m/z: 651.45 (M+H).

Пример 8. Анализ флуоресцентной поляризации.Example 8 Fluorescent Polarization Analysis.

Этот пример иллюстрирует анализ, эффективный для мониторинга связывания MLL с менином. Эксперименты конкурентной флуоресцентной поляризации (FP) проводят для определения эффективности, с которой соединение ингибирует взаимодействие менин-MLL, сообщаются как значение IC₅₀. Меченный флуоресцеином пептид, содержащий мотив связывания с высокой аффинностью к менину, обнаруженный в MLL, получают в соответствии с Yokoyama et al. (Cell, 2005, 123(2): 207-218), включенной в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Связывание меченого пептида (1,7 кДа) с гораздо большим менином (~67 кДа) сопровождается значительным изменением времени ротационной корреляции флуорофора, что приводит к существенному увеличению флуоресцентной поляризации и флуоресцентной анизотропии (возбуждение при 500 нм, эмиссия при 525 нм). Эффективность, с которой соединение ингибирует взаимодействие менин-MLL, измеряется в эксперименте конкурентной FP, где уменьшение флуоресцентной анизотропии коррелирует с ингибированием взаимодействия и используется в качестве считываемого показателя для определения IC₅₀.This example illustrates an assay effective for monitoring MLL binding to menin. Competitive fluorescent polarization (FP) experiments are performed to determine the effectiveness with which a compound inhibits the menin-MLL interaction, reported as the IC ₅₀ value. A fluorescein-labeled peptide containing a high affinity binding motif for menin found in MLL was prepared according to Yokoyama et al. (Cell, 2005, 123(2): 207-218), incorporated herein by reference in its entirety. Binding of a labeled peptide (1.7 kDa) to a much larger menin (~67 kDa) is accompanied by a significant change in the rotational correlation time of the fluorophore, which leads to a significant increase in fluorescent polarization and fluorescent anisotropy (excitation at 500 nm, emission at 525 nm). The potency with which a compound inhibits the menin-MLL interaction is measured in a competitive FP experiment where the reduction in fluorescence anisotropy correlates with inhibition of the interaction and is used as a readout to determine the IC ₅₀ .

В табл. 2 показаны биологические активности выбранных соединений в анализе флуоресцентной поляризации. Номера соединений соответствуют номерам и структурам, представленным в табл. 1 и примерах 1-7.In table. 2 shows the biological activities of selected compounds in a fluorescent polarization assay. The numbers of compounds correspond to the numbers and structures presented in table. 1 and examples 1-7.

- 68 039109- 68 039109

Таблица 2table 2

Менее чем 50 нМ (++++) Less than 50 nM (++++) От 50 нМ до менее чем 250 нМ (+++) 50 nM to less than 250 nM (+++) От 250 нМ до 1000 нМ (++) 250 nM to 1000 nM (++) Более чем 1000 нМ (+) More than 1000 nM (+) Менин MLL 4-43 IC₅₀ (нМ)Menin MLL 4-43 IC ₅₀ (nM) 7, 15, 17,35,37, 39, 40,41,48, 54, 56, 57, 58, 59, 62, 64, 65, 70, 71, 76, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86 7, 15, 17,35,37, 39, 40,41,48, 54, 56, 57, 58, 59, 62, 64, 65, 70, 71, 76, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86 1,2,3,8, 9, 10,13, 16, 18, 29,30, 32, 34, 36, 38, 42, 43, 55, 60, 63, 66, 67, 68, 72, 73, 75 1,2,3,8, 9, 10,13, 16, 18, 29,30, 32, 34, 36, 38, 42, 43, 55, 60, 63, 66, 67, 68, 72, 73, 75 4,5, 6, 11,14,31, 33, 61, 69, 74, 77, 78 4.5, 6, 11,14,31, 33, 61, 69, 74, 77, 78 12, 20, 49 12, 20, 49

Пример 9. Анализ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF).Example 9 Homogeneous Time Resolved Fluorescence (HTRF) Analysis.

Анализ гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) используют в качестве вторичного анализа для подтверждения результатов анализа FP. В некоторых вариантах осуществления анализ HTRF является основным анализом, а анализ FP используют в качестве вторичного анализа для подтверждения результатов. HTRF основан на безызлучательном переносе энергии долгоживущей эмиссии из донора криптата Европия (Eu³⁺-криптат) в акцептор аллофикоцианин (XL665) в сочетании с детектированием с разрешением по времени. Eu³⁺-криптат конъюгируется с мышиным моноклональным антителом против 6His (которое связывается с His-менин) а акцептор XL665 конъюгируется со стрептавидином (который связывается с биотинилированным пептидом MLL). Когда эти два флуорофора сводятся вместе при взаимодействии менина с пептидом MLL, то перенос энергии на акцептор приводит к увеличению флуоресцентного излучения при 665 нм и увеличению отношения HTRF (интенсивность излучения при 665 нм/интенсивность излучения при 620 нм). Ингибирование взаимодействия менин-MLL отделяет донор от акцептора, что приводит к уменьшению эмиссии при 665 нм и уменьшению отношения HTRF.Time resolved homogeneous fluorescence (HTRF) analysis is used as a secondary analysis to confirm the results of the FP analysis. In some embodiments, the HTRF assay is the primary assay and the FP assay is used as a secondary assay to confirm the results. HTRF is based on the non-radiative energy transfer of long-lived emission from the Europium cryptate donor (Eu ³⁺ -cryptate) to the allophycocyanin acceptor (XL665) combined with time-resolved detection. The Eu ³⁺ cryptate is conjugated to a mouse monoclonal antibody against 6His (which binds to His-menin) and the XL665 acceptor is conjugated to streptavidin (which binds to the biotinylated MLL peptide). When these two fluorophores are brought together by the interaction of menin with the MLL peptide, the transfer of energy to the acceptor results in an increase in fluorescent emission at 665 nm and an increase in the HTRF ratio (emission intensity at 665 nm/emission intensity at 620 nm). Inhibition of the menin-MLL interaction separates the donor from the acceptor, resulting in a decrease in emission at 665 nm and a decrease in the HTRF ratio.

Пример 10. Анализ взаимодействия менина.Example 10 Menin interaction analysis.

Подготовка образца: 2,5 мкл 100 мкМ соединения добавляли к 47,5 мкл 526 нМ менина в PBS (5 мкМ соединения 500 нМ менина в 5% DMSO конечной концентрации). Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение различных периодов времени и гасили 2,5 мкл 4% муравьиной кислоты (FA, 0,2% конечной концентрации). Способ: для сбора данных образцов использовали Thermo Finnigan Surveyor Autosampler, детектор PDA Plus UV и MS Pump вместе с линейной массспектрометрической ионной ловушкой LTQ под управлением программного обеспечения XCalibur. 5 мкл образца в режиме no waste вводили в Phenomenex Jupiter 5u 300A C5 (предохранительная колонка) 2x4,00 мм при 45°C. Состав подвижной фазы: буфер A (95:5 вода:ацетонитрил, 0,1% FA) и буфер B (ацетонитрил, 0,1% FA). Градиентное элюирование использовали с начальной подвижной фазой 85:15 (буфер A:B), и скорость потока 250 мкл/мин. После инжекции 85:15 A:B выдерживали в течение 1,3 мин, буфер B увеличивали до 90% в течение 3,2 мин, выдерживали в течение 1 мин, а затем возвращали в начальные условия через 0,1 мин и выдерживали в течение 2,4 мин. Общее время работы составило 8 мин. В течение первых 2 мин отбора проб использовали клапан переброски после колонки, задействуемый для направления солей из свободного объема в отходах. Между каждым инжектированием образца использовали холостую пробу буфера A. Использовали промывку иглы 1:1 ацетонитрил:вода с 0,1% FA. В источнике ионизации электрораспылением (ESI) использовали капиллярную температуру 300°C, 40 единиц расхода защитного газа, 20 единиц расхода вспомогательного газа, 3 единицы расхода продувочного газа, напряжение распылителя 3,5 кВ, трубчатую линзу на 120 B. Сбор данных: сбор данных выполняли в режиме полного сканирования положительных ионов 550-1500 Да, 10 микросканов, максимальное время ионизации 200 мс. Анализ данных: масс-спектры белка получали в виде данных XCalibur. Лучшие сканы были суммированы с помощью XCalibur Qual Browser. Спектры отображали с помощью списка View/Spectrum List с опцией Display для отображения всех пиков. Меню Edit/Copy использовали для копирования масс-спектра в буфер обмена ПК. Спектр в буфере обмена ПК вставляли в Excel. Первые два столбца (m/z и Интенсивность) были сохранены, а третий столбец (Relative) удален. Остальные два столбца затем сохраняли из Excel в виде файла с разделителями табуляции (m/z и интенсивность) в виде filename.txt. Затем использовали программу Masslynx Databridge для преобразования файла с разделителями табуляции filename.txt в формат Masslynx. В некоторых случаях в Masslynx применялась внешняя калибровка с использованием (аналогично преобразованному) спектра миоглобина для коррекции значений данных m/z для белка менина. Программное обеспечение MaxEntl из программного пакета MassLynx использовали для деконволюции масс-спектра, чтобы получить среднее значение MW белка(ов). Процент образования ковалентного аддукта определяли по деконволюционному спектру и использовали для расчета скорости реакции (k) ковалентной реакции.Sample preparation: 2.5 µl of 100 µM compound was added to 47.5 µl of 526 nM menin in PBS (5 µM of 500 nM menin compound in 5% DMSO final concentration). The reaction mixture was incubated at room temperature for various periods of time and quenched with 2.5 μl of 4% formic acid (FA, 0.2% final concentration). Method: Thermo Finnigan Surveyor Autosampler, PDA Plus UV detector and MS Pump were used to collect these samples along with an LTQ linear mass spectrometric ion trap controlled by XCalibur software. 5 µl of sample in no waste mode was injected into Phenomenex Jupiter 5u 300A C5 (guard column) 2x4.00 mm at 45°C. Mobile phase composition: buffer A (95:5 water:acetonitrile, 0.1% FA) and buffer B (acetonitrile, 0.1% FA). Gradient elution was used with an initial mobile phase of 85:15 (buffer A:B) and a flow rate of 250 µl/min. After injection, 85:15 A:B was held for 1.3 min, buffer B was increased to 90% over 3.2 min, held for 1 min, and then returned to initial conditions after 0.1 min and held for 2.4 min. The total running time was 8 minutes. During the first 2 min of sampling, a post-column transfer valve was used to direct salts from the headspace in the waste. A blank of buffer A was used between each sample injection. A needle wash of 1:1 acetonitrile:water with 0.1% FA was used. An electrospray ionization (ESI) source used a capillary temperature of 300°C, 40 units of shield gas, 20 units of auxiliary gas, 3 units of purge gas, 3.5 kV nebulizer voltage, 120 V tubular lens. Data Acquisition: Data Acquisition were performed in the mode of full scanning of positive ions 550-1500 Da, 10 microscans, maximum ionization time 200 ms. Data analysis: Protein mass spectra were obtained as XCalibur data. The best scans were summarized using the XCalibur Qual Browser. The spectra were displayed using the View/Spectrum List with the Display option to display all peaks. The Edit/Copy menu was used to copy the mass spectrum to the PC clipboard. The spectrum on the PC clipboard was pasted into Excel. The first two columns (m/z and Intensity) have been kept, while the third column (Relative) has been removed. The remaining two columns were then saved from Excel as a tab delimited file (m/z and intensity) as filename.txt. The Masslynx Databridge program was then used to convert the tab-delimited file filename.txt to the Masslynx format. In some cases, Masslynx used an external calibration using a (similarly transformed) myoglobin spectrum to correct the m/z data values for the menin protein. The MaxEntl software from the MassLynx software package was used to deconvolve the mass spectrum to obtain the average MW of the protein(s). The percentage of covalent adduct formation was determined from the deconvolution spectrum and used to calculate the reaction rate (k) of the covalent reaction.

Пример 11. Анализ пролиферации клеток.Example 11 Cell Proliferation Assay.

Способность соединения согласно настоящему изобретению ингибировать рост клеток, таких как клетки лейкоза человека, лейкемия человека, VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN8, ML-2, MOLM-13, RS4;11, SEM, bone marrow cells (BMCs), MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, REH, U937, K562, KG-1, HL-60 и NB4, тестировали с использованием анализа жизнеспособности, такого как Promega CellTiter-Glo® Luminescent Cell ViabilThe ability of a compound of the present invention to inhibit the growth of cells such as human leukemia, human leukemia, VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN8, ML-2, MOLM-13, RS4;11, SEM, bone marrow cells (BMCs), MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, REH, U937, K562, KG -1, HL-60 and NB4 tested using a viability assay such as Promega CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viabil

- 69 039109 ity Assay (Promega Technical Bulletin, 2015, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay: 1-15, включенный в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме). Клетки высевали при соответствующих концентрациях, например около 1x105-2x105 клеток на лунку в 96-луночном планшете. Соединение согласно настоящему изобретению добавляли в концентрации вплоть до около 2 мкМ с использованием восьми 2-кратных серийных разведений для каждого соединения. Клетки инкубировали при 37°C в течение определенного периода времени, например 72 ч, затем подсчитывали клетки в контрольных лунках. Среду меняли для восстановления количества жизнеспособных клеток до исходной концентрации, а соединения подавали повторно. Пролиферацию измеряли через 72 ч с использованием реагентов Promega CellTiter-Glo® в соответствии с инструкциями к набору.- 69 039109 ity Assay (Promega Technical Bulletin, 2015, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay: 1-15, incorporated herein by reference in its entirety). Cells were seeded at appropriate concentrations, eg about 1x105-2x105 cells per well in a 96-well plate. The compound of the present invention was added at concentrations up to about 2 μM using eight 2-fold serial dilutions for each compound. Cells were incubated at 37°C for a certain period of time, for example 72 h, then counted the cells in the control wells. The medium was changed to restore the number of viable cells to the original concentration, and the compounds were resubmitted. Proliferation was measured after 72 hours using Promega CellTiter-Glo® reagents according to kit instructions.

Пример 12. Аанализ RT-PCR нижележащих мишеней слитых белков MLL.Example 12 RT-PCR analysis of downstream MLL fusion protein targets.

Влияние соединения согласно настоящему изобретению на экспрессию одной или более нижележащих мишеней слитых белков MLL оценивали с помощью RT-PCR. Клетки, такие как VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, RS4;11, SEM, клетки костного мозга (BMC), MLL-AF9, MLL-AF4, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, REH, U937, K562, KG-1, HL-60 и NB4, обрабатывали эффективной концентрацией соединения, описанного в настоящей заявке, в течение примерно 7 дней или менее и затем общую РНК экстрагировали из клеток с использованием любого доступного набора, такого как RNeasy mini kit (QIAGEN) согласно инструкциям производителя. Общую РНК обратно транскрибировали с использованием набора High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems) и определение относительного количества релевантных транскриптов генов (например, Hoxa9, DLX2 и Meis1) проводили с помощью PCR в реальном времени. Ожидается, что эффективное ингибирование взаимодействия менин-MLL приведет к понижающему регулированию нижележащих мишеней MLL, включая Hoxa9, DLX2 и Meis1.The effect of a compound of the present invention on the expression of one or more downstream MLL fusion protein targets was assessed by RT-PCR. Cells such as VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, RS4;11, SEM, bone marrow cells (BMC), MLL-AF9, MLL -AF4, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, REH, U937, K562, KG-1, HL-60 and NB4, treated with effective concentration compounds described in this application for about 7 days or less and then the total RNA was extracted from the cells using any available kit, such as RNeasy mini kit (QIAGEN) according to the manufacturer's instructions. Total RNA was reverse transcribed using the High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems) and determination of the relative abundance of relevant gene transcripts (eg Hoxa9, DLX2 and Meis1) was performed using real time PCR. Effective inhibition of the menin-MLL interaction is expected to result in down-regulation of downstream MLL targets including Hoxa9, DLX2 and Meis1.

Пример 13. Фармакокинетические исследования на мышах.Example 13 Pharmacokinetic studies in mice.

Фармакокинетику ингибиторов менин-MLL определяли у самок мышей C57BL/6 после внутривенного (iv) дозирования 15 мг/кг и перорального дозирования (po) 30 мг/кг. Соединения растворяли в носителе, содержащем 25% (об./об.) DMSO, 25% (об./об.) PEG-400 и 50% (об./об.) PBS. Серийные образцы крови (50 мкл) собирали в течение 24 ч, центрифугировали при 15000 об/мин в течение 10 мин и сохраняли для анализа. Концентрации соединений в плазме определяли методом LC-MS/MS, разработанным и подтвержденным для данного исследования. Метод LC-MS/MS состоит из системы Agilent 1200 HPLC, и хроматографическое разделение исследуемого соединения достигается с использованием колонки Agilent Zorbax Extend-C18 (5 смх2,1 мм, 3,5 мкм; Waters). Для обнаружения используется масс-спектрометр AB Sciex QTrap 3200, снабженный источником электрораспылительной ионизации (ABI-Sciex, Toronto, Canada) в режиме мониторинга множественных реакций положительных ионов (MRM). Все фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью бескомпартментных методов с использованием WinNonlin® version 3.2 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA).The pharmacokinetics of the menin-MLL inhibitors were determined in female C57BL/6 mice after an intravenous (iv) dosing of 15 mg/kg and an oral dosing (po) of 30 mg/kg. Compounds were dissolved in a vehicle containing 25% (v/v) DMSO, 25% (v/v) PEG-400 and 50% (v/v) PBS. Serial blood samples (50 µl) were collected over 24 h, centrifuged at 15,000 rpm for 10 min, and stored for analysis. Plasma concentrations of compounds were determined by the LC-MS/MS method developed and validated for this study. The LC-MS/MS method consists of an Agilent 1200 HPLC system and chromatographic separation of the test compound is achieved using an Agilent Zorbax Extend-C18 column (5 cm x 2.1 mm, 3.5 µm; Waters). For detection, an AB Sciex QTrap 3200 mass spectrometer equipped with an electrospray ionization source (ABI-Sciex, Toronto, Canada) in positive ion multiple reaction monitoring (MRM) mode is used. All pharmacokinetic parameters were calculated by compartmentless methods using WinNonlin® version 3.2 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA).

Пример 14. Исследование эффективности на ксенотрансплантантной модели опухоли на мышах.Example 14 Efficacy Study in a Mouse Xenograft Tumor Model.

Для исследования эффективности in vivo в соответствии с руководящими принципами, утвержденными IACUC, использовали иммунодефицитных мышей, таких как 8-10-недельные самки бестимусных (nu/nu) мышей. Лейкозные клетки, такие как лейкозные клетки VM4-11 человека, доступные от АТСС, имплантировали подкожно через иглу самкам бестимусных мышей (5x106 клеток/мышь). Когда опухоль у мыши достигала размера приблизительно от 150 до 250 мм³, мышей, несущих опухоль, случайным образом назначали в контрольную группу с носителем или группу с лечением (8 животных на группу). Животных лечили соединением согласно настоящему изобретению посредством перорального введения через желудочный зонд или внутрибрюшинной инъекции с соответствующими количествами и частотой, которые могут быть определены специалистом без чрезмерного экспериментирования. Объем подкожной опухоли у бестимусных мышей и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калиперов (V=(длинаχширина²)/2). Процент ингибирования роста опухоли (% TGI=1-[изменение объема опухоли в группе лечения/изменение объема опухоли в контрольной группе]*100) использовали для оценки противоопухолевой эффективности. Статистическую значимость оценивали с использованием одностороннего двухвыборочного t-критерия. P<0,05 считается статистически значимым.Immunodeficient mice such as 8-10 week old female athymic (nu/nu) mice were used for in vivo efficacy studies according to IACUC approved guidelines. Leukemia cells, such as human VM4-11 leukemic cells available from ATCC, were implanted subcutaneously via needle into female nude mice (5x106 cells/mouse). When the mouse tumor reached a size of approximately 150 to 250 mm ³ , tumor-bearing mice were randomly assigned to a vehicle control group or a treatment group (8 animals per group). Animals were treated with a compound of the present invention by oral gavage or intraperitoneal injection at appropriate amounts and frequencies as may be determined by one skilled in the art without undue experimentation. Subcutaneous tumor volume in nude mice and body weight of mice were measured twice a week. Tumor volumes were calculated by measuring two perpendicular diameters with calipers (V=(length×width ² )/2). The percentage of tumor growth inhibition (% TGI=1-[treatment group tumor volume change/control group tumor volume change]*100) was used to evaluate antitumor efficacy. Statistical significance was assessed using a one-tailed two-sample t-test. P<0.05 is considered statistically significant.

Пример 15. Исследование эффективности на ксенотрансплантаной модели опухоли предстательной железы.Example 15 Efficacy Study in a Xenograft Prostate Tumor Model.

Для исследования эффективности in vivo в соответствии с рекомендациями, одобренными IACUC, использовали иммунодефицитных мышей, таких как 4-6-недельные самцы CB17 мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Родительские клетки рака предстательной железы, такие как клетки VCaP или LNCaP-AR, имплантировали подкожно самцам мышей CB.17.SCID (3-4x106 клеток в 50% Matrigel). Когда опухоль достигала ощутимого размера приблизительно 80 мм³, несущих опухоль мышей случайным образом распределяли в группу контроля с носителем или в группу лечения (6 или более животных на группу). Животных лечили соединением согласно настоящему изобретению путемImmunodeficient mice such as 4-6 week old male severe combined immunodeficiency (SCID) CB17 mice were used for in vivo efficacy studies according to IACUC approved guidelines. Parental prostate cancer cells such as VCaP or LNCaP-AR cells were implanted subcutaneously in male CB.17.SCID mice (3-4x106 cells in 50% Matrigel). When the tumor reached a measurable size of approximately 80 mm ³ , tumor-bearing mice were randomly assigned to a vehicle control group or a treatment group (6 or more animals per group). Animals were treated with a compound of the present invention by

- 70 039109 внутрибрюшинной инъекции с соответствующими количеством и частотой, которые могут быть определены специалистом в данной области техники без чрезмерного экспериментирования. В одном примере мышей ежедневно лечили 40 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению путем внутрибрюшинной инъекции в течение двух недель, затем 5 дней в неделю. Объем подкожной опухоли и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калиперов (V=(длинаχширина²)/2).- 70 039109 intraperitoneal injection with the appropriate amount and frequency, which can be determined by a person skilled in the art without undue experimentation. In one example, mice were treated daily with 40 mg/kg of a compound of the present invention by intraperitoneal injection for two weeks, then 5 days a week. Subcutaneous tumor volume and body weight of the mice were measured twice a week. Tumor volumes were calculated by measuring two perpendicular diameters with calipers (V=(length×width ² )/2).

Пример 16. Исследование эффективности на ксенотрансплантантной модели кастрационнорезистентной опухоли предстательной железы (VCaP).Example 16 Efficacy Study in a Xenograft Model of Castration-Resistant Prostate Tumor (VCaP).

Для исследований эффективности in vivo в соответствии с рекомендациями, одобренными IACUC, использовали иммунодефицитных мышей, таких как 4-6-недельные самцы CB17 мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Родительские клетки рака предстательной железы, такие как клетки VCaP, имплантировали подкожно самцам мышей CB.17.SCID (3-4x106 клеток в 50% Matrigel). Когда опухоль достигала размера приблизительно 200-300 мм³, несущих опухоль мышей физически кастрировали и наблюдали за регрессирей и восстановлением опухоли до приблизительно 150 мм³. Мышей, несущих опухоль, случайным образом распределяли в группу контрля с носителем или в группу лечения соединением (6 или более животных на группу). Животных лечили соединением согласно настоящему изобретению путем внутрибрюшинной инъекции с соответствующими количеством и частотой, которые могут быть определены специалистом без чрезмерного экспериментирования. В одном примере мышей ежедневно лечили 40 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению путем инъекции i.p. Объем подкожной опухоли и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калиперов (V=(длинаχширина²)/2).For in vivo efficacy studies according to IACUC approved guidelines, immunodeficient mice such as 4-6 week old male severe combined immunodeficiency (SCID) CB17 mice were used. Parental prostate cancer cells, such as VCaP cells, were implanted subcutaneously in male CB.17.SCID mice (3-4x106 cells in 50% Matrigel). When the tumor reached a size of approximately 200-300 mm ³ , the tumor-bearing mice were physically castrated and the tumor was observed to regress and recover to approximately 150 mm ³ . Tumor-bearing mice were randomly assigned to a vehicle control group or a compound treatment group (6 or more animals per group). Animals were treated with a compound of the present invention by intraperitoneal injection at appropriate amounts and frequencies as may be determined by one of skill in the art without undue experimentation. In one example, mice were treated daily with 40 mg/kg of a compound of the present invention by ip injection. Subcutaneous tumor volume and body weight of the mice were measured twice a week. Tumor volumes were calculated by measuring two perpendicular diameters with calipers (V=(length×width ² )/2).

Пример 17. Исследование эффективности в ксенотрансплантантной модели кастрационнорезистентной опухоли предстательной железы (LNCaP-AR).Example 17 Efficacy study in a xenograft model of castration-resistant prostate tumor (LNCaP-AR).

Для исследования эффективности in vivo в соответствии с рекомендациями, одобренными IACUC, использовали иммунодефицитных мышей, таких как 4-6-недельные самцы CB17 мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). Мышей CB.17 SCID хирургически кастрировали и оставляли для восстановления в течение 2-3 недель перед имплантацией родительских клеток рака предстательной железы, таких как клетки LNCaP-AR, подкожно в (3-4x106 клеток с 50% Matrigel).). Когда опухоль достигала размера приблизительно 80-100 мм³, мышей, несущих опухоль, случайным образом распределяли в группу контроля с носителем или в группу лечения соединения (6 или более животных на группу). Животных лечили соединением согласно настоящему изобретению путем внутрибрюшинной инъекции с соответствующим количеством и частотой, которые могут быть определены специалистом в данной области без чрезмерного экспериментирования. В одном примере мышей ежедневно лечили 60 мг/кг соединения согласно настоящему изобретению путем внутрибрюшинной инъекции в течение 27 дней. Объем подкожной опухоли и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калипера (V=(длинаχширина²)/2).Immunodeficient mice such as 4-6 week old male severe combined immunodeficiency (SCID) CB17 mice were used for in vivo efficacy studies according to IACUC approved guidelines. CB.17 SCID mice were surgically castrated and allowed to recover for 2-3 weeks prior to implantation of parental prostate cancer cells, such as LNCaP-AR cells, subcutaneously in (3-4x106 cells with 50% Matrigel). When the tumor reached a size of approximately 80-100 mm ³ , tumor-bearing mice were randomly assigned to a vehicle control group or a compound treatment group (6 or more animals per group). Animals were treated with a compound of the present invention by intraperitoneal injection at an appropriate amount and frequency as may be determined by one of skill in the art without undue experimentation. In one example, mice were treated daily with 60 mg/kg of a compound of the present invention by intraperitoneal injection for 27 days. Subcutaneous tumor volume and body weight of the mice were measured twice a week. Tumor volumes were calculated by measuring two perpendicular diameters with a caliper (V=(length×width ² )/2).

Пример 18. Анализ клеточного теплового сдвига (CETSA). Для экспериментов CETSA на клеточном лизате культивируемые клетки из клеточных линий (например, HEK293, образцы костного мозга) собирали и промывали PBS. Клетки разводили в киназном буфере (KB) (25 мМ Трис(гидроксиметил)аминометан гидрохлорид (Трис-HCl, pH 7,5), 5 мМ бета-глицерофосфат, 2 мМ дитиотреитол (DTT), 0,1 мМ оксид ванадия-натрия, 10 мМ хлорид магния) или в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) (10 мМ фосфатный буфер (pH 7,4 ), 2,7 мМ хлорид калия и 137 мМ хлорид натрия). Все буферы дополняли полной смесью ингибиторов протеаз. Клеточные суспензии трижды замораживали-оттаивали с использованием жидкого азота. Растворимую фракцию (лизат) отделяли от клеточного дебриса путем центрифугирования при 20000xg в течение 20 мин при 4°C. Клеточные лизаты разбавляли соответствующим буфером и делили на две аликвоты, причем одну аликвоту обрабатывали лекарственным средством, а другую аликвоту обрабатывали разбавителем ингибитора (контроль). После 10-30-минутной инкубации при комнатной температуре соответствующие лизаты разделяли на меньшие (50 мкл) аликвоты и нагревали индивидуально при разных температурах в течение 3 мин с последующим охлаждением в течение 3 мин при комнатной температуре. Соответствующие температуры определяли в предварительных экспериментах CETSA. Нагретые лизаты центрифугировали при 20000xg в течение 20 мин при 4°C для отделения растворимых фракций от осадков. Супернатанты переносили в новые микропробирки и анализировали электрофорезом в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE)) с последующим Вестерн-Блоттинг анализом.Example 18 Cellular Thermal Shift Analysis (CETSA). For CETSA cell lysate experiments, cultured cells from cell lines (eg, HEK293, bone marrow samples) were harvested and washed with PBS. Cells were diluted in kinase buffer (KB) (25 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride (Tris-HCl, pH 7.5), 5 mM beta-glycerophosphate, 2 mM dithiothreitol (DTT), 0.1 mM sodium vanadium oxide, 10 mM magnesium chloride) or in phosphate buffered saline (PBS) (10 mM phosphate buffer (pH 7.4), 2.7 mM potassium chloride and 137 mM sodium chloride). All buffers were supplemented with a complete mixture of protease inhibitors. Cell suspensions were frozen-thawed three times using liquid nitrogen. The soluble fraction (lysate) was separated from the cell debris by centrifugation at 20000xg for 20 min at 4°C. Cell lysates were diluted with the appropriate buffer and divided into two aliquots, with one aliquot treated with drug and the other aliquot treated with inhibitor diluent (control). After a 10-30 minute incubation at room temperature, the respective lysates were divided into smaller (50 μl) aliquots and heated individually at different temperatures for 3 minutes followed by cooling for 3 minutes at room temperature. Appropriate temperatures were determined in preliminary CETSA experiments. The heated lysates were centrifuged at 20,000xg for 20 min at 4°C to separate the soluble fractions from the precipitates. The supernatants were transferred to new microtubes and analyzed by sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) followed by Western Blot analysis.

Для экспериментов с интактными клетками обработанные лекарственным средством клетки из описанных выше экспериментов in vitro нагревали, как описано ранее, с последующим добавлением KB (30 мкл) и лизировали с использованием 2 циклов замораживания-оттаивания жидким азотом. Растворимые фракции выделяли и анализировали Вестерн-Блоттингом.For intact cell experiments, drug-treated cells from the above in vitro experiments were heated as previously described followed by the addition of KB (30 μl) and lysed using 2 freeze-thaw cycles with liquid nitrogen. Soluble fractions were isolated and analyzed by Western Blotting.

Для экспериментов in vivo на мышах использовали лизаты замороженных тканей. ЗамороженныеFrozen tissue lysates were used for in vivo experiments in mice. frozen

- 71 039109 органы (например, печень или почку) оттаивали на льду и кратковременно промывали PBS. Органы гомогенизировали в холодном PBS с использованием тканевых шлифовальных машин, а затем применяли 3 цикла замораживания-оттаивания с использованием жидкого азота. Клеточные лизаты отделяли от клеточного дебриса и липидов. Клеточные лизаты разбавляли PBS, содержащим ингибиторы протеазы, разделяли на аликвоты по 50 мкл и нагревали при разных температурах. Растворимые фракции выделяли и анализировали Вестерн-Блоттингом.- 71 039109 organs (eg liver or kidney) were thawed on ice and washed briefly with PBS. The organs were homogenized in cold PBS using tissue grinders and then 3 freeze-thaw cycles were applied using liquid nitrogen. Cell lysates were separated from cell debris and lipids. Cell lysates were diluted with PBS containing protease inhibitors, divided into 50 μl aliquots, and heated at various temperatures. Soluble fractions were isolated and analyzed by Western Blotting.

Ожидается, что аликвоты, обработанные одним или более соединениями, раскрытыми в настоящем документе, проявляют повышенную термостабилизацию менина по сравнению с контрольными аликвотами.Aliquots treated with one or more of the compounds disclosed herein are expected to exhibit increased menin thermal stability compared to control aliquots.

Пример 19. CETSA-подобные дот-блоттинг-эксперименты на очищенных белках. Очищенный белок (0,5 мкг) добавляли в лунки планшета для PCR и доводили объем до 50 мкл путем добавления буферных или клеточных лизатов и лигандов в зависимости от экспериментальной модели. Образцы нагревали в течение заданных времени и температуры в термоциклере. После нагревания образцы немедленно центрифугировали в течение 15 мин при 3000xg и фильтровали с использованием 0,65 мкм 96-луночного фильтровального планшета Multiscreen HTS. 3 мкл каждого фильтрата блотировали на нитроцеллюлозной мембране. Первичное антитело и вторичный конъюгат использовали для иммуноблоттинга. Все мембраны блокировали с помощью блокирующего буфера; стандартный перенос и протоколы вестернблоттинга, рекомендованные производителями. Все антитела разбавляли блорирующим буфером. Разрабатывали дот-блоттинг. Интенсивности хемилюминесценции детектировали и визуализировали. Изображения с четкими дот-блоттингами обрабатывали. Фоновый рисунок вычитали, а интенсивности вычисляли количественно. Графики строили и подгоняли с использованием сигмоидальной кривой доза-ответ (переменный крутизна).Example 19 CETSA-like dot blot experiments on purified proteins. Purified protein (0.5 μg) was added to the wells of the PCR plate and the volume was adjusted to 50 μl by adding buffer or cell lysates and ligands, depending on the experimental model. The samples were heated for the specified time and temperature in a thermal cycler. After heating, the samples were immediately centrifuged for 15 min at 3000xg and filtered using a 0.65 µm 96-well Multiscreen HTS filter plate. 3 μl of each filtrate was blotted onto a nitrocellulose membrane. Primary antibody and secondary conjugate were used for immunoblotting. All membranes were blocked with blocking buffer; standard transfer and western blotting protocols recommended by the manufacturers. All antibodies were diluted with blotting buffer. Developed dot blotting. Chemiluminescence intensities were detected and visualized. Images with clear dot blots were processed. The background pattern was subtracted and the intensities were quantified. Graphs were built and adjusted using a sigmoidal dose-response curve (variable slope).

Пример 20. Анализы пролиферации клеток.Example 20 Cell Proliferation Assays

Способность соединения согласно настоящему изобретению ингибировать рост клеток тестировали в линиях клеток лейкоза MLL (например, MV4;11), используя анализ пролиферации клеток МТТ (ATCC® 30-1010K). Одно или более соединений, описанных в настоящем документе, например соединение, представленное в табл. 2, имеющее значение IC₅₀ менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), ингибировали пролиферацию клеток MV4;11. Клетки высевали в количестве около 1x105 клеток на лунку в 96-луночном планшете. Соединение согласно настоящему изобретению добавляли при концентрации вплоть до около 2 мкМ при помощи семи 2-кратных серийных разведений для каждого соединения. Клетки инкубировали при 37°C в течение 72 ч, затем клетки в контрольных лунках подсчитывали. Среду заменяли для восстановления числа жизнеспособных клеток до исходной концентрации и повторно вносили соединения. Пролиферацию измеряли через 96 ч с использованием реагентов МТТ в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к набору. Значение GI₅₀ соединения согласно настоящему изобретению, такого как соединение A на фиг. 4, составило 40 нМ в клетках MV4;11, измеренное в анализе пролиферации клеток МТТ. Используемое в примерах и фигурах в настоящем документе соединение A относится к соединению 3 из табл. 1. Используемое в примерах значение GI₅₀ соединения представляет собой концентрацию соединения, требуемую для 50% максимального ингибирования пролиферации клеток.The ability of a compound of the present invention to inhibit cell growth was tested in MLL leukemia cell lines (eg MV4;11) using an MTT cell proliferation assay (ATCC® 30-1010K). One or more of the compounds described herein, such as the compound shown in table. 2 having an IC ₅₀ value of less than 1 μM, preferably 50 nM or less (a measure of the ability of a compound to disrupt the menin-MLL interaction, measured according to Example 8), inhibited the proliferation of MV4 cells;11. Cells were seeded at about 1x105 cells per well in a 96-well plate. The compound of the present invention was added at concentrations up to about 2 μM using seven 2-fold serial dilutions for each compound. Cells were incubated at 37°C for 72 h, then the cells in the control wells were counted. The medium was changed to restore the number of viable cells to the original concentration, and the compounds were reapplied. Proliferation was measured after 96 hours using MTT reagents according to the instructions supplied with the kit. The GI ₅₀ value of a compound of the present invention, such as compound A in FIG. 4 was 40 nM in MV4;11 cells as measured in the MTT cell proliferation assay. Used in the examples and figures in this document, compound A refers to compound 3 from table. 1. As used in the examples, the GI ₅₀ value of a compound is the concentration of the compound required for 50% maximum inhibition of cell proliferation.

Пример 21. Исследование эффективности в ксенотрансплантной модели опухоли.Example 21 Efficacy study in xenograft tumor model.

Одно или более соединений, раскрытых в настоящем документе, например соединение, представленное в табл. 2, имеющее значение IC₅₀ менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения разрушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), обеспечивают подавление роста опухоли MV4;11 (лейкоз человека) в ксенотрансплантатной мышиной модели. Иммунокомпрометированных бестимусных (nu/nu) мышиных самок в возрасте 8-10-недель использовали для исследований эффективности in vivo в соответствии с руководствами IACUC. Клетки лейкоза человека MV4;11, доступные от ATCC, имплантировали подкожно мышиным бестимусным самкам (5x106 клеток/мышь). После достижения размера опухоли приблизительно 150-250 мм³, несущих опухоль мышей распределяли случайным образом в группу, получающую контрольный носитель, или группу для лечения соединением (8 мышей на группу). Мышам в лечебной группе вводили соединение согласно настоящему изобретению через желудочный зонд (150 мг/кг, два раза в день). Объем подкожной опухоли и массу тела мышей измеряли два раза в неделю. Объемы опухолей рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров с помощью калиперов (V=(длинаχширина²)/2). Как показано на фиг. 4, соединение, представленное в табл. 2, имеет значение IC₅₀, равное 50 нМ или менее (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), отмеченное соединение A на фигуре, ингибировало рост опухоли и индуцировало регрессию опухоли по сравнению с контрольной группой, получавшей носитель, дозозависимым образом. Как показано на фиг. 5, соединение, представленное в табл. 2, имеющее значение IC₅₀, равное 50 нМ или менее (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менинMLL, измеренное в соответствии с примером 8), отмеченное соединение B на фигуре, ингибировало ростOne or more compounds disclosed in this document, such as the compound shown in table. 2 having an IC ₅₀ value of less than 1 μM, preferably 50 nM or less (a measure indicating the ability of a compound to disrupt the menin-MLL interaction, measured according to Example 8), provides suppression of MV4;11 (human leukemia) tumor growth in xenograft mouse model . Immunocompromised athymic (nu/nu) female mice aged 8-10 weeks were used for in vivo efficacy studies according to IACUC guidelines. Human leukemia cells MV4;11 available from ATCC were implanted subcutaneously in athymic female mice (5x106 cells/mouse). After reaching a tumor size of approximately 150-250 mm ³ , tumor-bearing mice were assigned randomly to a vehicle control or compound treatment group (8 mice per group). Mice in the treatment group were administered a compound of the present invention by gavage (150 mg/kg, twice a day). Subcutaneous tumor volume and body weight of the mice were measured twice a week. Tumor volumes were calculated by measuring two perpendicular diameters with calipers (V=(length×width ² )/2). As shown in FIG. 4, the connection presented in table. 2 has an IC ₅₀ value of 50 nM or less (a measure indicating the ability of a compound to disrupt the menin-MLL interaction, measured according to Example 8), marked Compound A in the figure inhibited tumor growth and induced tumor regression compared to the control group treated with the carrier in a dose-dependent manner. As shown in FIG. 5, the connection presented in table. 2 having an IC ₅₀ value of 50 nM or less (a measure indicating the ability of a compound to disrupt the meninMLL interaction, measured according to Example 8), marked Compound B in the figure inhibited growth

- 72 039109 опухоли и индуцировало регрессию опухоли по отношению к контрольной группой, получавшей носитель, дозозависимым образом. Используемое в примерах и на фигурах соединение B относится к соединению 82 в табл. 1.- 72 039109 tumors and induced tumor regression relative to the control group treated with the carrier, dose-dependent manner. Used in the examples and figures, compound B refers to compound 82 in table. one.

Пример 22. Исследование эффективности в ксенотрансплантатной мышиной модели лейкоза MLL.Example 22 Efficacy study in xenograft mouse model of MLL leukemia.

Одно или более соединений, раскрытых в настоящем документе, например соединение, представленное в табл. 2, имеющее значение IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), обеспечивают супрессию роста опухоли MV4;11 в мышиной ксенотрансплантатной модели лейкоза MLL. Иммунокомпромизированных мышиных самок NSG в возрасте 8-10 недель использовали для in vivo исследований эффективности в соответствии с рекомендациями IACUC. Экспрессирующие люциферазу человеческие лейкозные клетки MV4;11 (MV4;11-luc) прививали внутривенно посредством инъекции в хвостовую вену (1х10⁷ клеток/животное). Когда средняя люминесценция клеток достигала приблизительно 1,5 х10⁶, несущих опухоль мышей случайным образом распределяли в группу, получающую носитель-контроль, или в группу для лечения соединением (5 животных на группу). Животным в лечебной группе лечения вводили другое соединение согласно настоящему изобретению путем перорального введения через желудочный зонд при выбранных уровнях дозы. Массу тела измеряли ежедневно, а среднюю люминесценцию измеряли через 6 дней после начала лечения соединением или носителем.One or more compounds disclosed in this document, such as the compound shown in table. 2 having an IC50 value of less than 1 μM, preferably 50 nM or less (an indicator of the compound's ability to disrupt the menin-MLL interaction, measured according to Example 8), provides suppression of MV4;11 tumor growth in the mouse xenograft model of MLL leukemia. Immunocompromised female NSG mice aged 8-10 weeks were used for in vivo efficacy studies in accordance with IACUC guidelines. Luciferase-expressing human leukemic cells MV4;11 (MV4;11-luc) were inoculated intravenously by tail vein injection (1 x 10 ⁷ cells/animal). When the average cell luminescence reached approximately 1.5 x ^{10 6} , tumor-bearing mice were randomly assigned to either the vehicle control group or the compound treatment group (5 animals per group). Animals in the treatment group were treated with another compound of the present invention by oral gavage at selected dose levels. Body weight was measured daily and mean luminescence was measured 6 days after the start of compound or vehicle treatment.

Животных умерщвляют на 7 день лечения и собирали образцы костного мозга и готовили для анализа экспрессии генов. Уровни экспрессии генов-мишеней слитого белка MLL HOXA9, DLX2 и MEIS1 измеряли с помощью qRT-PCR и представляли в виде кратных изменений, нормализованных к экспрессии GAPDH.Animals were sacrificed on day 7 of treatment and bone marrow samples were collected and prepared for gene expression analysis. Expression levels of MLL fusion protein target genes HOXA9, DLX2, and MEIS1 were measured by qRT-PCR and presented as fold changes normalized to GAPDH expression.

Пример 23. Исследование выживаемости в ксенотрансплантной мышиной модели MLL лейкоза.Example 23 Survival study in a xenograft mouse model of MLL leukemia.

Для исследований выживаемости в ксенотрансплантатных моделях MV4; 11 мышиным самкам NSG в возрасте 6-8-недель внутривенно вводили 1х10⁷ клеток MV4;11, экспрессирующих люциферазу, содержащие транслокацию MLL-AF4. На 12-й день после трансплантации обработку начинали соединением, раскрытым в настоящем документе, например соединением, представленным в табл. 2, имеющим значение IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), 120 мг/кг, два раза в день, р.о., или носителем (20% 2-гидроксипропил-Ь-циклодекстрин с 5% кремофора), и продолжали в течение 22 последовательных дней.For survival studies in MV4 xenograft models; 11 female NSG mice aged 6-8 weeks were intravenously injected with 1x10 ⁷ MV4;11 cells expressing luciferase containing the MLL-AF4 translocation. On the 12th day after transplantation, treatment was started with the compound disclosed herein, for example, the compound shown in Table. 2 having an IC50 value of less than 1 μM, preferably 50 nM or less (a measure of the compound's ability to disrupt the menin-MLL interaction measured according to Example 8), 120 mg/kg, twice a day, po, or vehicle (20% 2-hydroxypropyl-L-cyclodextrin with 5% Cremophor) and continued for 22 consecutive days.

Для исследований выживаемости в ксенотрансплантационной модели ксенотрансплантата MOLM13, мышиным самкам NSG в возрасте 6-8-недель внутривенно вводили 0,5х10⁶ клеток MOLM13, несущих транслокацию MLL-AF9. На 4-й день после трансплантации лечение начинали соединением, раскрытым в настоящем документе, например соединением, представленным в табл. 2, имеющим значение IC₅₀ менее 1 мкМ, предпочтительно 50 нМ или меньше (показатель, отражающий способность соединения нарушать взаимодействие менин-MLL, измеренный в соответствии с примером 8), 75 мг/кг, два раза в день, р.о., или носителем (20% 2-гидроксипропил-Ь-циклодекстрин с 5% кремофором), и продолжали в течение 16 последовательных дней у мышей, обработанных соединением, или до развития конечной стадии лейкоза у мышей, получавших носитель.For survival studies in the MOLM13 xenograft xenograft model, 6-8 week old female NSG mice were intravenously injected with 0.5 x 10 ⁶ MOLM13 cells carrying the MLL-AF9 translocation. On the 4th day after transplantation, treatment was started with the compound disclosed in this document, for example, the compound presented in table. 2 having an IC ₅₀ value of less than 1 μM, preferably 50 nM or less (a measure of the ability of a compound to disrupt the menin-MLL interaction, measured according to Example 8), 75 mg/kg, twice a day, po, or vehicle (20% 2-hydroxypropyl-L-cyclodextrin with 5% Cremophor) and continued for 16 consecutive days in compound-treated mice or until end-stage leukemia develops in vehicle-treated mice.

Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были показаны и описаны в настоящем документе, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Специалистами в данной области техники могут быть внесены многочисленные вариации, изменения и замены без отступления от изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантов осуществления изобретения, описанных здесь, могут быть использованы при осуществлении изобретения. Предполагается, что следующая далее формула изобретения определяет объем изобретения и что способы и структуры, входящие в объем этих притязаний и их эквивалентов, также охватываются.While preferred embodiments of the present invention have been shown and described herein, it will be apparent to those skilled in the art that such embodiments are presented by way of example only. Numerous variations, changes and substitutions can be made by those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments described herein may be used in the practice of the invention. It is intended that the following claims define the scope of the invention and that methods and structures falling within the scope of these claims and their equivalents are also covered.

Claims (17)

1. Соединение формулы (I-A)1. Compound of formula (I-A) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R¹ представляет собой C_1-3галоалкил;R ¹ is C _1-3 haloalkyl; R² представляет собой водород, -CH₃, -NH₂ или -NHCH3;R ² is hydrogen, -CH ₃ , -NH ₂ or -NHCH3; R³ представляет собой водород;R ³ is hydrogen; - 73 039109 каждый из R^a и R^B независимо выбран из -OH, -CN и -CH3; RC выбран из- 73 039109 each of R ^a and R ^B is independently selected from -OH, -CN and -CH3; RC selected from L² и L³ каждый независимо выбраны из C₁_₄-αлкилена;L ² and L ³ are each independently selected from C ₁ _ ₄ -αkylene; каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 3; W¹, W² и W³ каждый независимо выбраны из C_1-4-алкилена; и R⁵¹ представляет собой водород.each of m and n is independently an integer from 0 to 3; W ¹ , W ² and W ³ are each independently selected from C _1-4 alkylene; and R ⁵¹ is hydrogen. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (I-C)2. The compound according to claim 1, having the structure of formula (I-C) R^B (I-C)R ^B (IC) 3. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (I-E)3. The compound according to claim 1, having the structure of formula (I-E) - 74 039109- 74 039109 4. Соединение по п.1, в котором каждый из W¹, W² и W³ представляет собой C₁-алкилен.4. The compound of claim 1, wherein W ¹ , W ² and W ³ are each C ₁ alkylene. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R^C выбран из5. The compound according to claim 1, characterized in that R ^C is selected from 6. Соединение по6. Connection by 7. Соединение по7. Connection by 8. Соединение по8. Connection by 9. Соединение по9. Connection by п.1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой -CH2CF3.1, characterized in that R ¹ is -CH2CF3. п.1, отличающееся тем, что m равен 0.1, characterized in that m is equal to 0. п.1, отличающееся тем, что n представляет собой целое число от 1 до 3.1, characterized in that n is an integer from 1 to 3. п.1, отличающееся тем, что L2 представляет собой C₁.₂-алкилен.1, characterized in that L2 is C ₁ . ₂ -alkylene. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L² представляет собой -CH2.10. A compound according to claim 1, wherein L ² is -CH2. 11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L³ представляет собой C₁.₂-алкилен.11. The compound according to claim 1, characterized in that L ³ is C ₁ . ₂ -alkylene. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что L³ представляет собой -CH2-.12. A compound according to claim 1, wherein L ³ is -CH2-. 13. Соединение, по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы (I) выбрано из13. The compound according to claim 1, characterized in that the compound of formula (I) is selected from - 75 039109- 75 039109 - 76 039109- 76 039109 - 77 039109- 77 039109 - 78 039109- 78 039109 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.14. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 13 and a pharmaceutically acceptable carrier. 15. Способ ингибирования взаимодействия менина с одним или более из MLL1, MLL2, слитого белка MLL и MLL с частичной тандемной дупликацией, включающий приведение в контакт менина с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-13.15. A method of inhibiting the interaction of menin with one or more of MLL1, MLL2, MLL fusion protein, and partial tandem duplication MLL, comprising contacting menin with an effective amount of a compound according to any one of claims 1-13. 16. Способ лечения гематологической или солидной злокачественной опухоли у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13 или фармацевтической композиции по п.14.16. A method of treating a hematologic or solid cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutical composition according to claim 14. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что гематологическая или солидная злокачественная опухоль выбрана из лейкоза, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака печени и опухоли головного мозга.17. The method of claim 16, wherein the hematologic or solid malignant tumor is selected from leukemia, prostate cancer, breast cancer, liver cancer, and brain tumor. Аминокислотная последовательность человеческого менина, изоформа 1 (SEQ ID NO: 1):Amino acid sequence of human menin isoform 1 (SEQ ID NO: 1): bTFQFSiaroWGGLTI ·· ·: ’Т.-:; : .з-дз·: мз: .г: :>.· -· т · з зз : %v· vv зл,-. / : :: зз:bTFQFSiaroWGGLTI ·· ·: 'T.-:; : .z-dz·: mz: .g: :>.· -· t · z zz : %v · vv zl,-. / : :: zz: : 1..... . ·. ют .. 4 ЮТ :· 3-. . 3 ' . : . г. ' : Ч:. 3 ·”.·.... ... „ · ... . · V·,· , ; .... ..... . ₇ · _Л; · ; ·;, _: : one..... . ·. yut.. 4 yut :· 3-. . 3'. : . g.' : H:. 3 ·”.·.... ... „ · ... . V , , ; .... ..... . _{7 L} ; ; ; _{, :} .....: ют/: .. ;· ют . : : ют: . : < .1. . А .. < ( ' г. .... .ют :· . ЮТ. ¹ ' ' , . : 'ют',Ют.-·, з- Ч зют . .. 33· .-,· , .3 . Ч ют .·.-·..·· ют ; ют . ......: yut/: .. ; · yut . : : yut: . : < .1. . A .. < ( ' g. .... .ut : . Yut. ¹ '' , . : 'ut', Yut.- , z- Ch zyut . .. 33 .-, , .3 Ch yut .·.-·..·· yut ; yut . <з· чз: ЧЗ: ;3·343 “·“·' : - л: :з - '3-3 . ' /’· ч:: ;:··: · з ·' 33 · . 3..;· ..3 _: 3, .33 ·. ют , 3 33 Ют.. . ют.·.....,·\ . . . я,.- А :<з· зз: ЗЗ: ;3 343 “·“·' : - l: :з - '3-3 . '/'·h::;:··: · z ·' 33 · . 3..; ..3 _: 3, .33 . ut, 3 33 ut.. . yut.·.....,·\ . . . I,.- A : 3 3. ... :-..4.:- . .3 3. ... :-..4.:- . . Фиг. 1Fig. one - 79 039109- 79 039109 Аминокислотная последовательность человеческого менина, изоформа 2 (SEQ ID NO: 2): а.ааасааа-ааааааааа та aaacaaaac а,/ааа а aaa?atc .г/% -^ста: ааа a. .с. а ал ааа. _:: ·: · -λ % алAmino acid sequence of human menin, isoform 2 (SEQ ID NO: 2): .With. a al aaa. _: : : -λ % al А/ ·. уу : . d·· У ... . ; Л у - - % у · < АЛ : . .BUT/ ·. uu:. d·· U ... . ; L y - - % y · < AL : . . Н.А/ TV / :: АТАСТ A- А « С Ел AAT АСА АА A·-:/% /...11. //- / А. X ЛС № '/Л КХ ааста а%аа:аал.......1л.л\,мх1/:лгл^ . ϊ . , .. ..-..г.·..,·:.'.: = ААС ‘ _{? Л} ..... ,., „ Л , , . _{t ; (} - .N.A / TV / :: ATAST A- A « S El AAT ASA AA A·-:/% /...11. //- / A. X LS № '/L KX aasta a%aa:aal.......1l.l\,mx1/:lg^ . ϊ . , .. ..-..g.·..,·:.'.: = AAC ' _{? L} ..... ,., „L , , . _{t (} -. А<Т AAA-A’A ТА. ν т .· : . - γ-d уу у . У” / А - :... у. у vu ТАТТ —A<T AAA-A'A TA. ν t .· : . - γ-d yy y . U” / A - :... u. at vu TATT - Л.^Аа·.: А' Ά,.:Ά; А .г/Сх. С·..,.<</7/ ал с г. а ·: : a ^τ ”: · % % г. .--ά-α: :: ” : τάα г/· ; с·. л. тс, а-а ,αΑα лаааааа .. л а·....·. _ . .. ,. < γ. : ус ./ аа .слатттс/л.L. ^ Aa .: A' Ά,.: Ά; A .g/Cx. С·..,.<</7/ al with r. a ·: : a ^τ ”: · % % r.--ά-α: :: ” : τάα g/· ; With·. l. ts, a-a ,αΑα laaaaaa .. l a·....·. _ . .. ,. < γ. : us ./ aa .slattts/l. Фиг. 2Fig. 2 Аминокислотная последовательность человеческого менина, изоформа 3 (SEQ ID NO: 3):Amino acid sequence of human menin isoform 3 (SEQ ID NO: 3): :с.. ТА / с .......'% ,,· ...-у „А у. у .. \ . .V ., . СТ : — . у А ’ С’ / „С : АЛА AVAATAA-AAAATA:s.. TA / s .......'% ,,· ...-u „A u. y .. \ . .V ., . ST : — . u A ’ C’ / „C : ALA AVAATAA-AAAATA -. .-. ЛЛ/А : · _ С·’,, : Т : ...... / . .· ,,,. % . .. ... ν. /л,--. .-. LL / A : _ C ’,, : T : ...... / . .· ,,,. %. .. ...v. /l,- ... ... _r._v... . ........... ...... ....... , . . ... . _v. ..... , _? : С, % А . : А. /С ........ А.·. А: .. . ; . .: .....^ · АААА :<... ... _r . _v ... . ........... ...... ....... , . . ... . _v . ..... , _? : C, % A . : A. /S ........ A. . BUT: .. . ; . .: .....^ AAAA :< ”,А _-:/.yy_Vy_:._V:yy -.у // _: - · у _Г у ,у _; ; у - - - _Л ~ _: - _Ч у, - ; - ₌ ”,А _-:/.yy _V y _: . _V: yy -.y // _: - · y _Г y ,y _; ; y - - - _L ~ _: - _H y, - ; - ₌ А, А ’ -С ...^ . АА. ......../г .. . А. / тА А , . ' А%“^ С А. ’ > . 'A, A '-C ... ^. AA. ......../G .. . A. / tA A , . ' A%“^ C A. ’ > . ' С ААА ГАААААААААГСААС ^ААААААСГУУS AAA GAAAAAAAAAAGSAAS ^AAAAAAASGUU Ά·.. ‘.А X. -У С-.у А.т. А:.:/ “'А / .· _¥ - А? /А.':... А А . А ' АΆ .. '.A X. -U C-.u A.t. A:.:/ “'A / .· _¥ - A? /A.':... A A . A 'A А . АС·'. ^:АА АА CV А А “А АА :BUT . AC '. ^: AA AA CV A A “A AA : Фиг. 3Fig. 3 Эффективность в модели MV4;11 sc.Efficiency in model MV4;11 sc. Противоопухолевая эффективность в модели MV4;11Antitumor efficacy in the MV4;11 model Период лечения (дни)Treatment period (days) Фиг. 5 носительFig. 5 carrier КонтрольControl -^-Соединение В-^-Connection B 50 мг/кг/1 раз в день “^“Соединение В50 mg/kg/1 time per day “^“ Compound B 100 мг/кг/1 раз в день100 mg/kg/1 time per day Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2