EA038558B1 - Water soluble pharmaceutical film with enhanced stability - Google Patents

Abstract

The invention comprises an oral thin film that is instantly wettable, rapid dissolving, non-sticky, non-tacky and non-curving, the said film capable of carrying an active ingredient for oral delivery being a moisture stabilized film that remains non-sticky and non-curving when exposed to 705% RH (relative humidity) at 25°C for at least 2 min up to 2 h in open conditions without packaging.; and a process/method of making them. The active ingredient may comprise, without limitation, an active pharmaceutical, nutraceutical or cosmaceutical ingredient. The processes/method comprising (a) drying a casted film in two or more stages, (b) drying of the film after casting is done alternately both the sides, (c) coating the dried film with synthetic water insoluble moisture resistant/moisture repellant hydrophobic polymers that does not melt at high temperature, (d) adding a synthetic water insoluble moisture resistant/moisture repellant hydrophobic polymer that does not melt at high temperature to the solution to be casted as a film.

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates

Изобретение относится к лекарственным формам типа перорально распадающейся стабильной пленки для доставки активных фармацевтических веществ, нутрицевтиков, диагностических средства и пищевых добавок.The invention relates to dosage forms of the orally disintegrating stable film type for the delivery of active pharmaceutical substances, nutraceuticals, diagnostic agents and food additives.

Предпосылки к созданию изобретенияBackground to the invention

Пероральная тонкая пленка является лекарственной формой, используемой для доставки различных фармацевтических активных веществ, нутрицевтиков, диагностических средств и пищевых добавок.Oral thin film is a dosage form used for the delivery of various pharmaceutical active substances, nutraceuticals, diagnostics and nutritional supplements.

В литературе содержится информация о растворимых в ротовой полости пленках, предназначенных для применения в различных областях, включая, в частности, для изменения профиля доставки определенных фармацевтических веществ путем изменения скорости их растворения или поглощения, либо минуя метаболические процессы, что позволяет повысить биодоступность лекарственного средства. Несколько иллюстративных примеров пероральных тонких пленок раскрыты в патенте США № 6709671, в заявке на патент США № 2008053466, патенте США № 4900552 и патенте США № 5166233.The literature contains information on oral soluble films intended for use in various fields, including, in particular, for changing the delivery profile of certain pharmaceutical substances by changing the rate of their dissolution or absorption, or bypassing metabolic processes, which makes it possible to increase the bioavailability of a drug. Several illustrative examples of oral thin films are disclosed in US patent No. 6709671, in US patent application No. 2008053466, US patent No. 4900552 and US patent No. 5166233.

Тем не менее, имеющиеся на рынке пероральные тонкие пленки при воздействии на них влаги окружающего атмосферного воздуха подвержены изгибанию в течение кратковременного периода в процессе их обычного использования для перорального приема. Загнутые кромки пероральных тонких пленок создают трудности при их подаче из многодозового контейнера. Указанные загнутые кромки также создают трудности при укладке таких пленок в однодозовые или многодозовые упаковки. Указанные загнутые кромки могут привести к подаче более одной лекарственной формы, что может вызвать серьезные негативные последствия при такой подаче дозы. Изгибание указанных тонких пленок негативно влияет на их внешний вид и вызывает сомнения в отношении стабильности пленок. Следовательно, важно, чтобы пленки сохраняли плоскостность в процессе литья, упаковки и на протяжении всего срока их хранения и не деформировались при их использовании ввиду воздействия на них различных состояний окружающего воздуха. Более того, пленки, изготовленные с использованием способов предшествующего уровня техники, обладают недостатком, заключающимся в том, что пленки прилипают друг к другу или к поверхности упаковки ввиду их гладкой поверхности и гигроскопических свойств. Это ограничивает их приемлемость для дальнейшей обработки, например, для резки, укладки в стопку, упаковки, подачи и использования пленки и также может привести к микробному заражению, снижению действенности лекарственного препарата и к ошибкам при дозировании.However, commercially available oral thin films, when exposed to moisture in the ambient air, are prone to bending for a short period during normal oral use. The curled edges of oral thin films create difficulties when dispensing from a multi-dose container. These folded edges also make it difficult to stack such films in single-dose or multi-dose packages. These folded edges can lead to the delivery of more than one dosage form, which can cause serious adverse effects when the dose is delivered. Bending these thin films negatively affects their appearance and raises doubts about the stability of the films. Therefore, it is important that the films retain their flatness during casting, packaging and throughout their entire shelf life and do not deform during use due to the effect on them of various conditions of the ambient air. Moreover, films made using prior art methods have the disadvantage that the films adhere to each other or to the surface of the package due to their smooth surface and hygroscopic properties. This limits their acceptability for further processing, such as cutting, stacking, packaging, filing and handling of the film, and can also lead to microbial contamination, decreased drug potency and dosing errors.

Кроме того, в пленках известного уровня техники предусматривается использование гидрофильных полимеров и воды в процессе литья пленки. В результате указанных факторов влагочувствительные активные фармацевтические ингредиенты являются нестабильными при проведении известного процесса литья указанных пленок и во время их хранения.In addition, prior art films contemplate the use of hydrophilic polymers and water in the film casting process. As a result of these factors, moisture-sensitive active pharmaceutical ingredients are unstable during the known casting process of said films and during storage.

Таким образом, существует необходимость в решении давней проблемы, заключающейся в прилипании, изгибании пероральных тонких пленок и нестабильности влагочувствительных активных фармацевтических ингредиентов.Thus, there is a need to solve the long-standing problem of adhesion, bending of oral thin films and instability of moisture-sensitive active pharmaceutical ingredients.

В патенте Великобритании GB927963 раскрывается способ предотвращения прилипания и изготовления неприлипающих водорастворимых пленок из производных поливинилового спирта путем изготовления пленки из композиции, включающей водорастворимое производное поливинилового спирта и не более 30% по весу алифатической дикарбоновой кислоты на основе производного поливинилового спирта, при этом растворимость указанной кислоты составляет менее 3,0% при 20°C и более 0,3% при 100°C. В патенте Великобритании GB927963 также заявляется неприлипающая пленка, выполненная из водорастворимого производного поливинилового спирта в сочетании с алифатической дикарбоновой кислотой в количестве менее 30% по весу, при этом указанная кислота обладает растворимостью в воде менее чем 3,0% при 20°C и более чем 0,3% при 100°C. Указанный способ ограничен пленками, изготовленными, в частности, из производных поливинилового спирта, и к которым добавлена алифатическая дикарбоновая кислота, и данный способ не охватывает в пределах своего объема другие водорастворимые полимеры и другие добавки, которые привели бы к созданию водорастворимой нелипкой и неизгибающейся пленки.GB927963 discloses a method of preventing adhesion and making non-sticking water-soluble films from polyvinyl alcohol derivatives by making a film from a composition comprising a water-soluble polyvinyl alcohol derivative and not more than 30% by weight of an aliphatic dicarboxylic acid based on a polyvinyl alcohol derivative, whereby the solubility of said acid is less than 3.0% at 20 ° C and more than 0.3% at 100 ° C. GB927963 also claims a non-stick film made from a water-soluble polyvinyl alcohol derivative in combination with an aliphatic dicarboxylic acid in an amount of less than 30% by weight, said acid having a water solubility of less than 3.0% at 20 ° C and more than 0.3% at 100 ° C. This method is limited to films made, in particular, from derivatives of polyvinyl alcohol, and to which an aliphatic dicarboxylic acid has been added, and this method does not encompass within its scope other water-soluble polymers and other additives that would result in a water-soluble non-tack and non-flexing film.

В патенте США US 3316190 раскрывается создание пленки из поливинилового спирта, растворимой в холодной воде, которая является неприлипающей при высокой влажности, включающей либо только одно поверхностно-активное вещество, либо в сочетании с водорастворимым крахмалом, как это определено в одной из нижеприведенных групп основных элементов: (a) от 0,2 до 20% по весу поверхностноактивного вещества, имеющего число ГЛБ в диапазоне от 8 до 20, на основе веса поливинилового спирта, (b) от 2 до 50% по весу водорастворимого крахмала на основе веса поливинилового спирта и от 0,2 до 20% по весу поверхностно-активного вещества, имеющего число ГЛБ в диапазоне от 8 до 20%, на основе веса поливинилового спирта, (c) от 2 до 50% по весу водорастворимого крахмала на основе веса поливинилового спирта и от 0,2 до 20% по весу анионного поверхностно-активного вещества, имеющего число ГЛБ в диапазоне от 8 до 20%, на основе веса поливинилового спирта, (d) от 2 до 50% по весу водорастворимого крахмала на основе веса поливинилового спирта и от 0,2 до 20% по весу неионного поверхностно-активного вещества, имеющего число ГЛБ в диапазоне от 8 до 20%, на основе веса поливинилового спирта, выбранного из группы, включающей аддукты этиленоксида жирных кислот, жирные спирты иUS Pat. No. 3,316,190 discloses the provision of a cold water soluble polyvinyl alcohol film that is non-stick at high humidity, including either surfactant alone or in combination with a water-soluble starch as defined in one of the basic element groups below. : (a) 0.2 to 20% by weight of a surfactant having an HLB number in the range of 8 to 20, based on the weight of the polyvinyl alcohol, (b) 2 to 50% by weight of water-soluble starch, based on the weight of the polyvinyl alcohol, and 0.2 to 20% by weight of a surfactant having an HLB in the range of 8 to 20% based on the weight of the polyvinyl alcohol, (c) 2 to 50% by weight of water-soluble starch based on the weight of the polyvinyl alcohol and from 0.2 to 20% by weight of an anionic surfactant having an HLB number in the range of 8 to 20%, based on the weight of the polyvinyl alcohol, (d) 2 to 50% by weight of a water-soluble starch based on e the weight of polyvinyl alcohol and 0.2 to 20% by weight of a nonionic surfactant having an HLB number in the range of 8 to 20%, based on the weight of a polyvinyl alcohol selected from the group consisting of fatty acid ethylene oxide adducts, fatty alcohols and

- 1 038558 алкилфенолы. В качестве анионного поверхностно-активного вещества использовали диалкилсульфосукцинат; и были приведены примеры осуществления технологических процессов изготовления пленок. В указанном патенте также приводится описание способа изготовления неприлипающих пленок, ограниченных изготовлением из поливинилового спирта в качестве пленкообразующего полимера и либо только одного поверхностно-активного вещества, либо сочетания поверхностно-активного вещества и водорастворимого крахмала.- 1038558 alkylphenols. Dialkyl sulfosuccinate was used as anionic surfactant; and examples of the implementation of technological processes for the production of films were given. This patent also describes a method of making non-stick films, limited to the production of polyvinyl alcohol as a film-forming polymer and either only one surfactant or a combination of surfactant and water-soluble starch.

В WO 2007030754 раскрываются пленки, имеющие одну из нижеприведенных групп основных признаков/элементов съедобной пленки: (1) по меньшей мере одно нелипкое вещество, выбранное из группы, включающей лубриканты, антиадгезивы, глиданты и их сочетания, (2) компонент съедобного водорастворимого полимера, включающий по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленоксид и их сочетание и нелипкое вещество, включающее витамин E-TPGS (токоферилполиэтиленгликольсукцинат), присутствующий в количествах, составляющих от приблизительно 0,01% до приблизительно 20% по весу от веса пленки, (3) компонент съедобного водорастворимого полимера, включающий полиэтиленоксид в сочетании с полимером, выбранным из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их сочетание; и витамин Е-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, присутствующий в количествах, достаточных для придания нелипких и терапевтических свойств, при этом указанная пленка является непровисающей, (4) съедобный, водорастворимый полимер, включающий полиэтиленоксид, гидроксипропилцеллюлозу и полидекстрозу, при этом полиэтиленоксид, гидроксипропилцеллюлоза и полидекстроза присутствуют в соотношении, составляющем приблизительно 45:45:10; и по меньшей мере одно нелипкое вещество, (5) съедобный водорастворимый полимер и покрытие по меньшей мере на одной поверхности непровисающей плёнки, при этом покрытие включает по меньшей мере одно нелипкое вещество, (6) многослойную пленку для доставки активного вещества, включающую: (a) по меньшей мере один первый слой пленки, включающий: (i) съедобный водорастворимый полимер; и (ii) нелипкое вещество; и (b) второй слой пленки, включающий: (i) съедобный водорастворимый полимер; и (ii) активный компонент, выбранный из группы, включающей косметические вещества, фармацевтические вещества, витамины, биоактивные вещества и их сочетание, при этом первый слой пленки в основном контактирует со вторым слоем пленки.WO 2007030754 discloses films having one of the following groups of essential features / elements of an edible film: (1) at least one non-tacky substance selected from the group consisting of lubricants, release agents, glidants, and combinations thereof, (2) an edible water-soluble polymer component, comprising at least one polymer selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyethylene oxide, and a combination thereof, and a non-tacky substance comprising vitamin E-TPGS (tocopheryl polyethylene glycol succinate) present in amounts ranging from about 0.01% to about 20% by weight by weight of the film, (3) an edible water-soluble polymer component comprising polyethylene oxide in combination with a polymer selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and a combination thereof; and vitamin E-tocopheryl polyethylene glycol succinate, present in amounts sufficient to impart non-sticky and therapeutic properties, said film being non-sagging, (4) an edible, water-soluble polymer comprising polyethylene oxide, hydroxypropyl cellulose and polydextrose, wherein polyethylene oxide and polypropyl cellulose are present in a ratio being approximately 45:45:10; and at least one non-tacky substance, (5) an edible water-soluble polymer and a coating on at least one surface of the non-sag film, the coating comprising at least one non-tacky substance, (6) a multilayer film for delivering an active substance, comprising: (a ) at least one first film layer comprising: (i) an edible water-soluble polymer; and (ii) a non-sticky substance; and (b) a second film layer comprising: (i) an edible water-soluble polymer; and (ii) an active ingredient selected from the group consisting of cosmetic substances, pharmaceutical substances, vitamins, bioactive substances, and a combination thereof, wherein the first film layer is substantially in contact with the second film layer.

В WO 2007030754 также раскрывается способ изготовления непровисающей плёнки, имеющей в основном равномерное распределение компонентов, включающих следующие основные особенности: по меньшей мере одно нелипкое вещество для формирования матрицы при равномерном распределении компонентов; создание поверхности, имеющей верхнюю и нижнюю стороны; (d) подачу пленки на верхнюю сторону указанной поверхности; и (e) сушку пленки путем подачи тепла к нижней стороне поверхности.WO 2007030754 also discloses a method of making a non-sag film having a substantially uniform distribution of components, including the following main features: at least one non-tacky substance for forming a matrix with a uniform distribution of the components; creating a surface with top and bottom sides; (d) feeding the film to the upper side of the specified surface; and (e) drying the film by applying heat to the underside of the surface.

В патенте США US 8765167, выданном на основе вышеуказанной заявки WO 2007030754, приведена узкая формула изобретения, при этом в патенте заявляется пероральная пленка для доставки требуемого количества активного компонента, включающего проглатываемую водорастворимую полимерную матрицу, при этом пленки характеризуются в основном равномерным распределением требуемого количества активного компонента в полимерной матрице, которое измеряется в основном равно отмеренными отдельными стандартными дозами, которые изменяются в пределах не более 10% от требуемого количества активного компонента, пленка является непровисающей, и активный компонент в основном равномерно распределен, при этом пленку формируют с помощью контролируемого процесса сушки, обеспечивающего быстрое формирование вязкоэластичной матрицы для включения в структуру матрицы и фиксации на месте активного компонента и сохранение в основном его равномерного распределения; при этом пленка является непровисающей, и активный компонент является в основном равномерно распределенным.In US patent US 8765167, issued on the basis of the above application WO 2007030754, a narrow formula of the invention is given, while the patent claims an oral film for delivering the required amount of active ingredient, including a swallowable water-soluble polymer matrix, and the films are characterized by a generally uniform distribution of the required amount of active a component in a polymer matrix, which is measured mainly in equal metered individual unit doses, which vary within no more than 10% of the required amount of active component, the film is non-sagging, and the active component is generally evenly distributed, while the film is formed using a controlled drying process ensuring the rapid formation of a viscoelastic matrix for inclusion in the structure of the matrix and fixing the active component in place and maintaining its basically uniform distribution; the film is non-sagging and the active ingredient is substantially evenly distributed.

Дополнительно к указанным элементам, являющимся общими для всех пунктов формулы изобретения, ниже приведены некоторые выделенные основные элементы в пунктах формулы. В одном примере осуществления изобретения (п.1 формулы) нелипкое вещество, включенное в группу, ограничено тем, что включает стеараты; стеариновую кислоту; растительное масло; воски; смесь стеарата магния и лаурилсульфата натрия; борную кислоту; поверхностно-активные вещества; бензоат натрия; ацетат натрия; хлорид натрия; DL-лейцин; полиэтиленгликоль; олеиновокислый натрий; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния; тальк; кукурузный крахмал; диоксид кремния аморфной модификации; силоид; стеараты металла, витамин Е, витамин Е-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, двуокись кремния и их сочетания. В другом примере осуществления (п.13 формулы), полимеры включают по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленоксид и их сочетания, и нелипкое вещество ограничивается выбором из группы, включающей витамин E, витамин E-токоферилполиэтиленгликольсукцинат и бензоат натрия, при этом нелипкое вещество присутствует в количествах, составляющих от приблизительно 0,01% до приблизительно 20% по весу от веса пленки. Также в примере осуществления изобретения (п. 14 формулы) основные элементы включают проглатываемую водорастворимую полимерную матрицу, содержащую полиэтиленоксид в сочетании с полимером, выбранным изIn addition to these elements, which are common to all claims, below are some highlighted basic elements in the claims. In one embodiment of the invention (claim 1), the non-sticky substance included in the group is limited to include stearates; stearic acid; vegetable oil; waxes; a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate; boric acid; surfactants; sodium benzoate; sodium acetate; sodium chloride; DL-leucine; polyethylene glycol; sodium oleic acid; sodium lauryl sulfate; magnesium lauryl sulfate; talc; corn starch; silicon dioxide of amorphous modification; siloid; metal stearates, vitamin E, vitamin E-tocopheryl polyethylene glycol succinate, silicon dioxide, and combinations thereof. In another embodiment (claim 13), the polymers comprise at least one polymer selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyethylene oxide, and combinations thereof, and the non-sticky substance is limited to a selection from the group consisting of vitamin E, vitamin E-tocopheryl polyethylene glycol succinate and sodium benzoate, the non-tacky substance being present in amounts ranging from about 0.01% to about 20% by weight of the film. Also, in an embodiment of the invention (claim 14), the main elements include a swallowable water-soluble polymer matrix containing polyethylene oxide in combination with a polymer selected from

- 2 038558 группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их сочетания; и нелипкое вещество, выбранное из группы, включающей витамин E, витамин E-токоферилполиэтиленгликольсукцинат и бензоат натрия, при этом нелипкое вещество присутствует в количестве, являющимся достаточным для обеспечения нелипких и терапевтических свойств. Еще в одном примере осуществления изобретения основные элементы включают: водорастворимую полимерную матрицу, содержащую полиэтиленоксид и полимер, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и полидекстрозу, при этом полиэтиленоксид, полимер, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и полидекстрозу, присутствуют в соотношении, составляющим приблизительно 45:45:10 по весу; по меньшей мере, одно нелипкое вещество, выбранное из группы, включающей стеараты, стеариновую кислоту; растительное масло; воски; смесь стеарата магния и лаурилсульфата натрия; борную кислоту; поверхностно-активные вещества; бензоат натрия; ацетат натрия; хлорид натрия; DL-лейцин; полиэтиленгликоль; олеиновокислый натрий; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния; тальк; кукурузный крахмал; аморфный диоксид кремния; силоид; стеараты металла, витамин Е, витамин Е-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, двуокись кремния и их сочетания. В дополнительном примере осуществления изобретения, основные элементы включают по меньшей мере одно нелипкое вещество, выбранное из группы, включающей стеараты, стеариновую кислоту; растительное масло; воски; смесь стеарата магния и лаурилсульфата натрия; борную кислоту; поверхностно-активные вещества; бензоат натрия; ацетат натрия; хлорид натрия; DL-лейцин; полиэтиленгликоль; олеиновокислый натрий; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния; тальк; кукурузный крахмал; диоксид кремния аморфной модификации; силоид; стеараты металла, витамин Е, витамин Етокоферилполиэтиленгликольсукцинат, двуокись кремния и их сочетания. В еще одном примере осуществления изобретения формулы раскрывается многослойная пленка, включающая: (a) по меньшей мере один первый слой пленки, содержащий (i) проглатываемую водорастворимую полимерную матрицу; и (ii) по меньшей мере одно нелипкое вещество, выбранное из группы, включающей стеараты, стеариновую кислоту; растительное масло; воски; смесь стеарата магния и лаурилсульфата натрия; борную кислоту; поверхностно-активные вещества; бензоат натрия; ацетат натрия; хлорид натрия; DL-лейцин; полиэтиленгликоль; олеиновокислый натрий; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния; тальк; кукурузный крахмал; аморфный диоксид кремния; силоид; стеараты металла, витамин Е, витамин Етокоферилполиэтиленгликольсукцинат, двуокись кремния и их сочетания; и (b) второй слой пленки, содержащий (i) проглатываемую водорастворимую полимерную матрицу; и (ii) в основном равномерно распределенное требуемое количество активного компонента в структуре полимерной матрицы, при этом активный компонент выбран из группы, включающей косметические вещества, фармацевтические вещества, витамины, биоактивные вещества и их сочетания, при этом первый слой пленки в основном контактирует со вторым слоем пленки; при этом пленку формируют путем проведения контролируемого процесса сушки, за счет чего быстро образуется вязкоэластичная матрица для включения в структуру матрицы и фиксации на месте активного компонента и сохранение в основном его равномерного распределения. В еще одном примере осуществления изобретения раскрываются следующие основные особенности способа для изготовления непровисающей плёнки, включающие: создание поверхности, имеющей верхнюю и нижнюю стороны; подачу пленки на верхнюю сторону поверхности; и сушку пленки путем подвода тепла к нижней стороне поверхности. В еще одном примере осуществления дополнительно к водорастворимым полимерам предусматривается использование по меньшей мере одного нелипкого вещества, включающего бензоат натрия, активный компонент, выбранный из группы, включающий опиат, производное опиата, анальгетик и их сочетания; при этом пленку формируют путем проведения контролируемого процесса сушки для сохранения в основном его равномерного распределения. Кроме того раскрыты следующие основные элементы: многослойная пленка, включающая (a) первый слой пленки, содержащий (i) проглатываемую, водорастворимую или набухаемую в воде полимерную матрицу; и (b), по меньшей мере, второй слой пленки, содержащий (i) проглатываемую, водорастворимую или набухаемую в воде полимерную матрицу, включающую водорастворимый или разбухаемый полимер, при этом первый и (или) второй слои также включают: требуемое количество в основном равномерно распределенного активного компонента, при этом компонент выбран из группы, включающей нелипкое вещество, подсластитель, ароматизатор, подкислитель, окисный наполнитель, пропиленгликоль, витамин Е ацетат, полиакриловую кислоту, консервант, буферное вещество, красящее вещество и их сочетания; и, при этом первый слой пленки в основном контактирует со вторым слоем пленки; при этом пленку формируют путем осуществления контролируемого процесса сушки для поддержания в целом равномерного распределения компонента.- 2,038558 groups including hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose and combinations thereof; and a non-tacky substance selected from the group consisting of vitamin E, vitamin E-tocopheryl polyethylene glycol succinate and sodium benzoate, the non-tacky substance being present in an amount sufficient to provide non-tacky and therapeutic properties. In another embodiment of the invention, the basic elements include: a water-soluble polymer matrix containing polyethylene oxide and a polymer selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose and polydextrose, wherein polyethylene oxide, a polymer selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxymethylcellulose, carboxyl cellulose , are present in a ratio of approximately 45:45:10 by weight; at least one non-sticky substance selected from the group consisting of stearates, stearic acid; vegetable oil; waxes; a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate; boric acid; surfactants; sodium benzoate; sodium acetate; sodium chloride; DL-leucine; polyethylene glycol; sodium oleic acid; sodium lauryl sulfate; magnesium lauryl sulfate; talc; corn starch; amorphous silicon dioxide; siloid; metal stearates, vitamin E, vitamin E-tocopheryl polyethylene glycol succinate, silicon dioxide, and combinations thereof. In a further embodiment of the invention, the basic elements include at least one non-tacky substance selected from the group consisting of stearates, stearic acid; vegetable oil; waxes; a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate; boric acid; surfactants; sodium benzoate; sodium acetate; sodium chloride; DL-leucine; polyethylene glycol; sodium oleic acid; sodium lauryl sulfate; magnesium lauryl sulfate; talc; corn starch; silicon dioxide of amorphous modification; siloid; metal stearates, vitamin E, vitamin Etocopherylpolyethylene glycol succinate, silicon dioxide, and combinations thereof. In yet another embodiment of the claims, a multilayer film is disclosed comprising: (a) at least one first film layer comprising (i) a swallowable water-soluble polymer matrix; and (ii) at least one non-sticky substance selected from the group consisting of stearates, stearic acid; vegetable oil; waxes; a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate; boric acid; surfactants; sodium benzoate; sodium acetate; sodium chloride; DL-leucine; polyethylene glycol; sodium oleic acid; sodium lauryl sulfate; magnesium lauryl sulfate; talc; corn starch; amorphous silicon dioxide; siloid; metal stearates, vitamin E, vitamin Etocopheryl polyethylene glycol succinate, silicon dioxide, and combinations thereof; and (b) a second film layer containing (i) a swallowable water-soluble polymer matrix; and (ii) a substantially uniformly distributed required amount of active component in the structure of the polymer matrix, wherein the active component is selected from the group consisting of cosmetic substances, pharmaceutical substances, vitamins, bioactive substances, and combinations thereof, wherein the first layer of the film is mainly in contact with the second a layer of film; in this case, the film is formed by carrying out a controlled drying process, due to which a viscoelastic matrix is quickly formed for inclusion in the matrix structure and fixing the active component in place and maintaining its basically uniform distribution. In yet another embodiment of the invention, the following main features of a method for producing a non-sag film are disclosed, including: creating a surface having a top and a bottom side; feeding the film to the upper side of the surface; and drying the film by applying heat to the underside of the surface. In another embodiment, in addition to the water-soluble polymers, the use of at least one non-tacky substance is provided, including sodium benzoate, an active ingredient selected from the group consisting of an opiate, an opioid derivative, an analgesic, and combinations thereof; the film is formed by a controlled drying process to maintain a substantially uniform distribution. In addition, the following basic elements are disclosed: a multilayer film comprising (a) a first film layer containing (i) a swallowable, water-soluble or water-swellable polymer matrix; and (b) at least a second film layer comprising (i) a swallowable, water-soluble or water-swellable polymer matrix comprising a water-soluble or swellable polymer, wherein the first and / or second layers also include: the amount required is substantially uniform a distributed active component, wherein the component is selected from the group consisting of a non-sticky substance, a sweetener, a flavoring agent, an acidifier, an oxide filler, propylene glycol, vitamin E acetate, polyacrylic acid, a preservative, a buffering agent, a coloring agent, and combinations thereof; and wherein the first film layer is substantially in contact with the second film layer; the film is formed by performing a controlled drying process to maintain an overall uniform distribution of the component.

В контексте вышеприведенного патента витамин Е представляет собой маслянистую жидкость. Содержащийся в пленке указанный витамин при концентрации, превышающей определенный уровень, придает пленке маслянистый вид и снижает ее эстетическую привлекательность. Более того, ко всем композициям пленок необходимо добавлять приемлемые пластификаторы, которые во многих случаях могут быть жидкостями. При добавлении витамина Е в сочетании с жидкими пластификаторами получают маслянистые на ощупь пленки. Это означает, что использование витамина Е и других жидкихIn the context of the above patent, vitamin E is an oily liquid. The specified vitamin contained in the film, at a concentration exceeding a certain level, gives the film an oily appearance and reduces its aesthetic appeal. Moreover, it is necessary to add acceptable plasticizers to all film compositions, which in many cases may be liquids. When vitamin E is added in combination with liquid plasticizers, films are oily to the touch. This means that the use of vitamin E and other liquid

- 3 038558 вспомогательных веществ для создания неприлипающей пленки ограничивает использование других жидких или маслянистых вспомогательных веществ, выполняющих иные функции, таких как пластификаторы, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, подсластители и т.д.- 3,038558 non-stick film auxiliaries restricts the use of other liquid or oily adjuvants with other functions, such as plasticizers, flavors, surfactants, emulsifiers, sweeteners, etc.

Тем не менее, при использовании растительных масел и восков, включая стеариновую кислоту, пленка приобретает неприятный вкус, хотя пленка предназначена для перорального приема путем растворения в ротовой полости. Воски, имеющие жидкую консистенцию при более высокой температуре наружной среды, изменяют вид пленки, придавая ей восковатость. Растительные масла создают проблемы ввиду их окисления и прогоркания, что, в свою очередь, приводит к необходимости включения в композицию антиоксидантов. Кроме того, некоторые из вспомогательных веществ, упомянутых как нелипкие вещества, относятся к классу лубрикантов, однако при их использовании в пленках они придают им клейкость ввиду их маслянистых и восковатых свойств и включают такие вещества, как стеариновая кислота, витамин Е, масла и воски. Аналогично этому среди упомянутых вспомогательных веществ некоторые являются влагопоглощающими по своей природе, например, полиэтиленгликоли, борная кислота и т.д. Пленки, изготовленные с использованием указанных влагопоглощающих вспомогательных веществ, будут чувствительны к атмосферным условиям и не будут сохранять стабильность в течение достаточно длительного периода времени.However, when using vegetable oils and waxes, including stearic acid, the film becomes unpleasant, although the film is intended for oral administration by dissolving in the mouth. Waxes, which have a liquid consistency at a higher ambient temperature, change the appearance of the film, imparting a waxiness to it. Vegetable oils pose problems due to their oxidation and rancidity, which, in turn, leads to the need to include antioxidants in the composition. In addition, some of the excipients referred to as non-sticky substances are classified as lubricants, however, when used in films, they impart tackiness to them due to their oily and waxy properties and include substances such as stearic acid, vitamin E, oils and waxes. Similarly, among the aforementioned excipients, some are moisture-absorbing in nature, such as polyethylene glycols, boric acid, etc. Films made using these moisture-absorbing auxiliaries will be susceptible to weathering and will not be stable for a sufficiently long period of time.

Кроме того, в вышеуказанной заявке не приведено детальное описание процесса контролируемого нагрева. В процессе литья таких пленок наливка пленок во всех случаях осуществляется на материал подложки, представляющую собой ленту, выполненную из ПВХ или аналогичных материалов, нержавеющей стали и ряда других металлов. При этом подвод тепла осуществляется с нижней стороны, тепло сначала передается материалу подложки, который, в свою очередь, передает его пленке. Сушка пленки зависит от материала подложки.In addition, the above application does not provide a detailed description of the controlled heating process. In the process of casting such films, the casting of films in all cases is carried out on the substrate material, which is a tape made of PVC or similar materials, stainless steel and a number of other metals. In this case, the heat is supplied from the bottom side, the heat is first transferred to the substrate material, which, in turn, transfers it to the film. Drying of the film depends on the substrate material.

Существует необходимость в изготовлении неприлипающих пленок способами, кроме тех, которые использовались до настоящего времени, что позволило бы иметь более широкий выбор способов для создания неприлипающих пленок, при этом могут потребоваться различные способы в зависимости от различных свойств активных веществ, добавляемых к пленке.There is a need to make non-adherent films by methods other than those hitherto used to allow for a wider variety of methods to create non-adherent films, and different methods may be required depending on the different properties of the actives added to the film.

Кроме того, несмотря на придание пленкам неприлипающих свойств, способы предшествующего уровня техники не позволяют устранить проблему изгибания пленок при их изготовлении.In addition, although the films are non-sticky, prior art methods do not eliminate the problem of bending of the films during production.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание перорально распадающейся лекарственной формы в виде стабильной пленки для доставки активных фармацевтических веществ, нутрицевтиков, пищевых добавок, диагностических средств и космецевтических средств за счет использования новых альтернативных способов.Thus, the object of the present invention is to provide an orally disintegrating dosage form in the form of a stable film for the delivery of active pharmaceutical substances, nutraceuticals, nutritional supplements, diagnostics and cosmeceuticals through the use of new alternative methods.

Другая цель настоящего изобретения заключается в решении проблемы изгибания пленки от кромок при воздействия на нее атмосферных условий, характеризующихся постоянным изменением влажности и температуры. Известные технические решения предусматривают только обеспечение стабильности пленок, и в них полностью отсутствует информация, касающаяся решения проблемы изгибания пленок. Однако имеющиеся на рынке пленки не лишены указанного недостатка.Another object of the present invention is to solve the problem of bending of the film from the edges when exposed to atmospheric conditions characterized by a constant change in humidity and temperature. The known technical solutions provide only for ensuring the stability of the films, and they completely lack information regarding the solution to the problem of bending of the films. However, the films available on the market are not without this disadvantage.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение быстрой смачиваемости, соответствующей прочности на разрыв и быстрой распадаемости при одновременном создании с использованием новых способов стабильных пленок, являющихся неизгибающимися, неприлипающими или нелипкими.It is another object of the present invention to provide fast wettability, adequate tensile strength and fast disintegration, while creating, using new methods, stable films that are non-bendable, non-sticky or non-tacky.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание технологии производства и методологии производства неизгибающихся и неприлипающих пленок.Another object of the present invention is to provide a manufacturing technology and methodology for the production of non-bendable and non-stick films.

Для целей описания настоящего изобретения термин стабильная пленка означает и включает неизгибающуюся пленку и неприлипающую или нелипкую пленку.For purposes of describing the present invention, the term “stable film” means and includes a non-bending film and a non-stick or non-tacky film.

Краткое изложение существа изобретенияSummary of the invention

Настоящее изобретение предусматривает создание пероральной тонкой пленки, являющейся быстросмачиваемой, быстрорастворимой, неприлипающей, нелипкой и неизгибающейся, при этом указанная пленка способна нести на себе активный ингредиент для пероральной доставки, при этом пленка является гидролитически стаблизированной, сохраняя свои свойства неприлипаемости и неизгибаемости в условиях воздействия на нее 70±5% относительной влажности при 25°C, по меньшей мере, в течение периода времени от 2 мин до 2 ч в открытом состоянии без упаковки.The present invention provides for an oral thin film that is fast-wetting, fast-dissolving, non-sticking, non-sticky and non-bending, while said film is capable of carrying the active ingredient for oral delivery, while the film is hydrolytically stabilized, retaining its non-sticking and non-bending properties under exposure to 70 ± 5% relative humidity at 25 ° C for at least 2 minutes to 2 hours unpacked open.

Настоящее изобретение также предусматривает создание технологических процессов/способов для изготовления пероральной тонкой пленки, являющейся быстросмачиваемой, быстрорастворимой, неприлипающей, нелипкой и неизгибающейся.The present invention also provides processes / methods for making an oral thin film that is fast-wetting, fast dissolving, non-sticking, non-tacky and non-bending.

В одном примере осуществления настоящего изобретения технологический процесс (способ) изготовления быстрорастворимой пероральной водорастворимой пленки для пероральной доставки активного ингредиента включает этапы литья пленки, содержащей водорастворимый полимер(ы), опциональные добавки; и сушки пленки путем подвода тепла; при этом сушка пленки после литья осуществляется путем повышения температуры сушки в два или несколько этапов. В одном примере осуществления указанного технологического процесса/способа на первом этапе температуру сушки поддерживают в диапазоне от 45 до 60°C, и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет нахо- 4 038558 диться в диапазоне от 50 до 20%, на втором этапе температуру сушки поддерживают в диапазоне от 60 до 110°C, и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 30 до 10%, и на третьем этапе температуру сушки поддерживают в диапазоне от 80°C до 130°C, и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 10 до 2% по завершению процесса сушки. Процесс в соответствии с настоящим примером осуществления изобретения также включает примешивание добавок, которые включают активный ингредиент и вспомогательные вещества. Активный ингредиент может включать, в частности, активный фармацевтический, нутрацевтический или космецевтический ингредиент.In one embodiment of the present invention, a process (method) for making an instant oral water-soluble film for oral delivery of an active ingredient includes the steps of casting a film containing a water-soluble polymer (s), optional additives; and drying the film by applying heat; the drying of the film after casting is carried out by increasing the drying temperature in two or more stages. In one example of the implementation of the specified technological process / method in the first stage, the drying temperature is maintained in the range from 45 to 60 ° C, and drying is carried out until the moisture content in the film is in the range from 50 to 20% , in the second step, the drying temperature is maintained in the range from 60 to 110 ° C, and drying is carried out until the moisture content in the film is in the range from 30 to 10%, and in the third step, the drying temperature is maintained in the range from 80 ° C to 130 ° C, and drying is carried out until the moisture content of the film is in the range from 10 to 2% at the end of the drying process. The process in accordance with this exemplary embodiment of the invention also includes admixing additives that include the active ingredient and excipients. The active ingredient may include, in particular, an active pharmaceutical, nutraceutical or cosmeceutical ingredient.

В другом примере осуществления настоящее изобретение включает технологический процесс (способ) изготовления быстрорастворимой, пероральной водорастворимой пленки для пероральной доставки активного ингредиента, при этом технологический процесс включает этапы литья пленки, включающей водорастворимый полимер(ы), опциональные добавки; и сушки пленки путем подвода тепла, при этом сушка пленки после литья осуществляется поочередно на обеих сторонах, при котором: (a) на первом этапе сушку осуществляют на верхней стороне отлитой пленки при температуре от 70 до 120°C до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 50 до 20%, (b) изготовленную пленку затем удаляют с подложки и высушивают на втором этапе с другой стороны при 70-120°C до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 20 до 2%. Предпочтительно, чтобы первый этап сушки проводили в диапазоне от 35 до 25%, и второй этап сушки проводили в диапазоне от 10 до 2%, и чтобы пленка содержала активный ингредиент. Указанный технологический процесс (способ) может включать следующие этапы: (a) литье раствора, содержащего быстро водорастворимый полимер в виде пленки на подложке, (b) сушку литой пленки при 100°C до полувысушенного состояния до влагосодержания в диапазоне от 20 до 50%, (c) покрытие полувысушенной пленки влагостойким или водоотталкивающим раствором, (d) сушку при 80°C, (e) удаление двухслойной пленки с подложки, (f) переворачивание снятой двухслойной пленки и дальнейшее литье с влагостойким или водоотталкивающим раствором, и (g) сушку при 80°C. Толщина тонкой пленки влагостойкого или водоотталкивающего полимера может находиться в диапазоне от 1-5 мкм, толщина всей однослойной или многослойной пленки может находиться в интервале от 40 до 150 мкм, и влажность всей пленки может находиться в интервале от 10 до 2%.In another embodiment, the present invention includes a process (method) for making an instant, oral water-soluble film for oral delivery of an active ingredient, the process comprising the steps of casting a film comprising water-soluble polymer (s), optional additives; and drying the film by applying heat, wherein the drying of the film after casting is carried out alternately on both sides, in which: (a) in the first stage, drying is carried out on the upper side of the cast film at a temperature of 70 to 120 ° C until the moisture content in the film will not be in the range of 50 to 20%, (b) the produced film is then removed from the substrate and dried in a second step on the other side at 70-120 ° C until the moisture content of the film is in the range from 20 to 2%. It is preferable that the first drying step is carried out in the range of 35 to 25%, and the second drying step is carried out in the range of 10 to 2%, and that the film contains the active ingredient. The specified technological process (method) may include the following steps: (a) casting a solution containing a rapidly water-soluble polymer in the form of a film on a substrate, (b) drying the cast film at 100 ° C to a semi-dry state to a moisture content in the range from 20 to 50%, (c) coating the semi-dried film with a moisture-resistant or water-repellent solution, (d) drying at 80 ° C, (e) removing the double-layer film from the substrate, (f) flipping the removed two-layer film and casting with a moisture-resistant or water-repellent solution, and (g) drying at 80 ° C. The thickness of the thin film of the moisture resistant or water-repellent polymer can be in the range of 1-5 µm, the thickness of the entire single-layer or multilayer film can be in the range of 40 to 150 µm, and the moisture content of the entire film can be in the range of 10 to 2%.

Еще в одном примере осуществления настоящее изобретение включает технологический процесс (способ) изготовления быстрорастворимой пероральной водорастворимой пленки для пероральной доставки активного ингредиента, включающие этапы литья пленки, содержащей водорастворимый полимер(ы), опциональные добавки; и сушки пленки путем подвода тепла, нанесение на высушенную пленку покрытия из синтетических водонерастворимых влагостойких/водоотталкивающих гидрофобных полимеров, которые не плавятся при высокой температуре, при этом толщина покрытия является таковой, что она предотвращает поглощение влаги из влажного окружающего воздуха, но при этом пленка быстро растворяется при контакте с водой.In yet another embodiment, the present invention includes a process (method) for making an instant oral water-soluble film for oral delivery of an active ingredient, comprising the steps of casting a film containing a water-soluble polymer (s), optional additives; and drying the film by applying heat, coating the dried film with synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent hydrophobic polymers that do not melt at high temperatures, the thickness of the coating is such that it prevents moisture from absorbing moisture from the humid ambient air, but the film quickly dissolves on contact with water.

Еще в одном примере осуществления настоящее изобретение предусматривает создание технологического процесса/способа изготовления быстрорастворимой пероральной водорастворимой пленки для пероральной доставки активного ингредиента и включает этапы литья пленки, содержащей водорастворимый полимер(ы), опциональные синтетические водонерастворимые влагостойкие/водоотталкивающие добавки и один или несколько синтетических водонерастворимых влагостойких/водоотталкивающих гидрофобных полимеров, которые не плавятся при высокой температуре, при этом полимер добавляют в диапазоне, который обеспечивает быструю смачиваемость и быструю растворимость при контакте пленки с водой. Концентрация синтетического водонерастворимого влагостойкого/водоотталкивающего гидрофобного полимера, используемого в пленке, находится в диапазоне от 1,5 до 7,5% от сухого веса сухой пленки. Предпочтительно, чтобы водонерастворимый полимер представлял собой полиметакрилат. Указанные технологический процесс (способ) могут также предусматривать добавление одного или нескольких абсорбирующих влагу веществ дополнительно к водонерастворимому полимеру для изготовления пленки.In yet another embodiment, the present invention provides a process / method for making an instant oral water-soluble film for oral delivery of an active ingredient and includes the steps of casting a film containing a water-soluble polymer (s), optional synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent additives and one or more synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent hydrophobic polymers that do not melt at high temperatures, while the polymer is added in a range that provides fast wettability and fast solubility upon contact of the film with water. The concentration of the synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent hydrophobic polymer used in the film ranges from 1.5 to 7.5% of dry weight of dry film. It is preferred that the water-insoluble polymer is a polymethacrylate. The specified technological process (method) may also include the addition of one or more moisture-absorbing substances in addition to the water-insoluble polymer to make the film.

Подробное описание изобретения Краткое описание чертежей и позицийDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Brief Description of the Drawings and Items

Фиг. 1 - схема машины, используемой для производства стабилизированной пленки: (1) обозначает литье/диспергирование раствора, (2) - валок, (3) - первый этап сушки, (4) - литая пленка, (5) - опорный валок, (6) - второй этап сушки.FIG. 1 is a diagram of the machine used to produce stabilized film: (1) indicates the casting / dispersing of the solution, (2) the roll, (3) the first stage of drying, (4) the cast film, (5) the backup roll, (6 ) - the second stage of drying.

Фиг. 2 - схема машины, используемой для производства водоотталкивающей/влагостойкой пленки: (1) обозначает литье/диспергирование раствора, (2) - валок, (3) - литье пленки, (4) - нагревательное устройство, (5) - влагостойкий полимерный раствор, (6) - нагревательное устройство, (7) - переворачивание пленки, (8) -влагостойкий полимерный раствор, (9) - нагревательное устройство, (10) -высушенная пленка.FIG. 2 is a diagram of the machine used to produce the water repellent / moisture resistant film: (1) indicates the casting / dispersion of the solution, (2) the roll, (3) the casting of the film, (4) the heating device, (5) the moisture resistant polymer solution, (6) - heating device, (7) - overturning of the film, (8) - moisture resistant polymer solution, (9) - heating device, (10) - dried film.

Фиг. 3: (1) - многодозовый контейнер, (2) - пленки, уложенные в стопку в многодозовом контейнере и (3) - дозированная подача одной пленки из стопки, при которой пленка подвергается воздействию влажного окружающего воздуха при ее использовании и затрудняется дозированная подача, если пленкиFIG. 3: (1) - multi-dose container, (2) - films stacked in a multi-dose container, and (3) - dispensing of one film from a stack, in which the film is exposed to humid ambient air during its use and is difficult to dispense if films

- 5 038558 являются липкими и (или) изогнутыми.- 5 038558 are sticky and / or curved.

Настоящее изобретение предусматривает создание способа производства быстросмачиваемой, неприлипающей и неизгибающейся пероральной тонкой пленки за счет использования процессов, повышающих гидролитическую стабилизацию пероральной тонкой пленки при воздействии влажного окружающего воздуха при относительной влажности 70±5% или ниже, при этом гидролитическая стабилизация определена как сохранение плоскостности тонкой пленки в процессе литья, упаковки и хранения таким образом, чтобы пероральная тонкая пленка оставалась неприлипающей и неизгибающейся при воздействии на нее 70±5% относительной влажности при 25°C, по меньшей мере, в течение периода времени от 2 мин до 2 ч в открытом состоянии без упаковки.The present invention provides a method of producing a fast-wetting, non-sticking and non-bending oral thin film by using processes that increase the hydrolytic stabilization of an oral thin film when exposed to humid ambient air at a relative humidity of 70 ± 5% or less, wherein hydrolytic stabilization is defined as maintaining the flatness of the thin film during casting, packaging and storage such that the oral thin film remains non-sticky and non-bending when exposed to 70 ± 5% relative humidity at 25 ° C for at least 2 minutes to 2 hours open without packaging.

Изобретение также предусматривает создание быстросмачиваемой, перорально растворяющейся, неприлипающей и неизгибающейся пероральной тонкой пленки, способной нести активный ингредиент для пероральной доставки, а также способа изготовления такой пленки.The invention also provides for a fast-wetting, orally dissolving, non-sticking and non-bending oral thin film capable of carrying an active ingredient for oral delivery, as well as a method for making such a film.

В первом примере осуществления процессов, используемых для улучшения гидролитической стабилизации пероральной тонкой пленки, предусматривается высушивание литой пленки при постепенном повышении температуры. В иллюстративном примере осуществления настоящего изобретения температуру повышают в три этапа. На первом этапе температура поддерживается в диапазоне от 45 до 60°C, и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 50 до 20%; на втором этапе температуру сушки поддерживают в диапазоне от 60 до 110°C, и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 30 до 10%; и на третьем этапе температуру сушки поддерживают в диапазоне от 80 до 130°C, и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 10 до 2% по завершению процесса сушки (пример 1).In a first embodiment of the processes used to improve the hydrolytic stabilization of an oral thin film, the cast film is dried with a gradual increase in temperature. In an illustrative embodiment of the present invention, the temperature is increased in three steps. In the first step, the temperature is maintained in the range of 45 to 60 ° C, and drying is carried out until the moisture content of the film is in the range of 50 to 20%; in the second step, the drying temperature is maintained in the range of 60 to 110 ° C, and drying is carried out until the moisture content of the film is in the range of 30 to 10%; and in the third step, the drying temperature is maintained in the range of 80 to 130 ° C, and drying is carried out until the moisture content of the film is in the range of 10 to 2% at the end of the drying process (Example 1).

Во втором примере осуществления настоящего изобретения гидролитическая стабилизация пероральной тонкой пленки достигается путем сушки литой пленки поочередно на обеих сторонах в два этапа. На первом этапе сушку осуществляют на верхней стороне отлитой пленки при температуре 100°C до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 50 до 20%, более предпочтительно, в диапазоне от 35 до 25%. Изготовленную пленку затем удаляют с подложки и высушивают на другой стороне при температуре 100°C до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 20 до 2%, более предпочтительно в диапазоне от 10 до 2%. На фиг. 1 представлена схема машины, используемой для изготовления стабилизированной пленки (пример 2).In a second embodiment of the present invention, hydrolytic stabilization of the oral thin film is achieved by drying the cast film alternately on both sides in two steps. In the first step, drying is carried out on the top side of the cast film at a temperature of 100 ° C until the moisture content of the film is in the range of 50 to 20%, more preferably in the range of 35 to 25%. The produced film is then removed from the support and dried on the other side at a temperature of 100 ° C until the moisture content of the film is in the range of 20 to 2%, more preferably in the range of 10 to 2%. FIG. 1 is a schematic diagram of a machine used to make a stabilized film (example 2).

Первый и второй примеры осуществления настоящего изобретения, описанные выше, представляют собой усовершенствованные способы сушки литых пленок по сравнению со способами известного уровня техники. В соответствии со способами известного уровня техники осуществляется сушка литых пленок на одной стороне путем подвода тепла, что приводит к миграции всех водорастворимых компонентов с одной стороны вместе с молекулами воды, и именно это является одной из причин возникновения дефектов пленки, таких как загибание кромок, прилипание и т.д., либо для получения пленки с однородным распределением компонентов необходимо осуществить быстрый нагрев, но это не приводит к получению неизгибающейся пленки, т.к. нагрев/сушка являются неравномерными на двух поверхностях. В настоящем изобретении (a) нагрев, производимый только на одной стороне, осуществляют более чем в два этапа, что позволяет влаги в течение достаточного периода времени перераспределиться, достичь равновесия по всему поперечному сечению пленки, и затем сушку осуществляют на дальнейшем этапе; или (b) сушку осуществляют в два этапа, на первом этапе на одной стороне до определенной температуры, и затем пленку переворачивают и осуществляют дальнейшую сушку при более высокой температуре на другой стороне; указанные два подхода обеспечивают получение пленки, в которой происходит не только равномерное распределение молекул, но и изготовление равномерно высушенной неизгибающейся пленки.The first and second embodiments of the present invention described above are improved methods for drying cast films over prior art methods. In accordance with the methods of the prior art, the cast films are dried on one side by applying heat, which leads to the migration of all water-soluble components on one side together with water molecules, and this is one of the reasons for the appearance of film defects such as bending of edges, adhesion etc., or to obtain a film with a uniform distribution of components, it is necessary to carry out rapid heating, but this does not lead to obtaining a non-bending film, since heating / drying is uneven on two surfaces. In the present invention (a) heating applied only on one side is performed in more than two stages, which allows moisture to redistribute for a sufficient period of time, to reach equilibrium over the entire cross section of the film, and then drying is carried out in a further step; or (b) drying is carried out in two stages, in the first stage on one side to a certain temperature, and then the film is inverted and further drying is carried out at a higher temperature on the other side; These two approaches provide a film in which not only a uniform distribution of molecules occurs, but also the production of a uniformly dried non-bending film.

На фиг. 2 приведена схема машины, используемой для производства водоотталкивающей/влагостойкой пленки.FIG. 2 is a schematic diagram of a machine used to produce a water repellent / moisture resistant film.

В соответствии с третьим иллюстративным примером осуществления настоящего изобретения обеспечивается гидролитическая стабилизация пероральной тонкой пленки, изготовленной из водорастворимых полимеров путем нанесения на них покрытия из водонерастворимых влагостойких/водоотталкивающих гидрофобных полимеров, которые не плавятся при высокой температуре и изменяют способность пленок поглощать влагу и повышать их стойкость к изменяющимся условиям влажности окружающего воздуха с целью устранения слипаемости и изгибания пленки в процессе хранения и использования, при этом толщина покрытия является таковой, чтобы предотвратить поглощение влаги из влажного окружающего воздуха, но при этом обеспечить быстрое растворение пленки при контакте с водой. Влагостойкие/водоотталкивающие полимеры используют в качестве тонкого слоя на уже отлитой пероральной тонкой пленке, покрывая или обволакивая пленку с обеих сторон при использовании тонкого слоя влагостойких/водоотталкивающих веществ. За счет этого обеспечивается обволакивание пленки и ее защита от влаги. Изготовленная пленка остается плоской и гибкой. Предпочтительный диапазон толщины покрытого слоя составляет от 5 до 1 мкм. В указанном примере осуществления настоящего изоIn accordance with a third illustrative embodiment of the present invention, hydrolytic stabilization of an oral thin film made from water-soluble polymers is provided by coating them with water-insoluble moisture-resistant / water-repellent hydrophobic polymers that do not melt at high temperatures and change the ability of the films to absorb moisture and increase their resistance to changing conditions of ambient humidity in order to eliminate adhesion and bending of the film during storage and use, while the thickness of the coating is such as to prevent the absorption of moisture from the humid ambient air, but at the same time ensure the rapid dissolution of the film on contact with water. The moisture resistant / water repellent polymers are used as a thin layer on an already cast oral thin film, coating or enveloping the film on both sides using a thin layer of moisture resistant / water repelling substances. This ensures that the film is wrapped and protected from moisture. The film produced remains flat and flexible. The preferred range for the thickness of the coated layer is from 5 to 1 µm. In the specified embodiment of the present iso

- 6 038558 бретения на первом этапе осуществляется литье и сушка раствора при 100°C, содержание влаги в полувысушенной пленки находится в диапазоне от 20 до 5%. Затем на изготовленную пленку наносят покрытие из раствора/льют раствор влагостойкого/водоотталкивающего полимера и высушивают при 80°C. Полученную двухслойную пленку удаляют с подложки; переворачивают и осуществляют дальнейшее литье влагостойкого/водоотталкивающего раствора и высушивают при 80°C. Полученная трехслойная/слоистая пленка содержит влагу в диапазоне от 10 до 2%. Настоящее изобретение проиллюстрировано примерами 3, 3.1 и 3.2.- Casting 6 038558 at the first stage, the mortar is cast and dried at 100 ° C, the moisture content in the semi-dried film is in the range from 20 to 5%. Then, the produced film is coated with a solution / cast with a solution of a moisture resistant / water-repellent polymer and dried at 80 ° C. The resulting bilayer film is removed from the substrate; overturned and further casting the moisture-proof / water-repellent solution and dried at 80 ° C. The resulting three-layer / layered film contains moisture in the range of 10 to 2%. The present invention is illustrated by examples 3, 3.1 and 3.2.

Влагостойкие/водоотталкивающие полимеры, используемые в виде тонкого слоя на уже отлитой пероральной тонкой пленке, могут быть полиакрилатами.The moisture resistant / water repellent polymers used as a thin layer on an already cast oral thin film can be polyacrylates.

В соответствии с четвертым иллюстративным примером осуществления настоящего изобретения достигается гидролитическая стабилизация за счет добавления к водорастворимому полимеру, содержащему раствор, приготовленный для литья пленки, синтетического водонерастворимого гидрофобного полимера, который не плавится даже при экстремальных температурных режимах в пределах от 55°C до 60°C, при этом синтетический полимер добавляют в пределах, которые не повлияют негативно на свойства растворимости пленки, обеспечат быструю смачиваемость и быструю растворимость при контакте пленки с водой, и, кроме того, придадут пленкам свойства, препятствующие загибанию кромок, изгибанию и слипаемости. Такие водонерастворимые полимеры включают, в частности, сополимеры акриловой/метакриловой кислоты, в том числе зависящие от pH полимеры, такие как сополимеры акриловой кислоты/метакриловой кислоты, не зависящие от pH полимеры, в том числе акриловые/метакриловые сополимеры и карбомерные полимеры. Наличие гидрофобного/водонерастворимого полимера при концентрации в пределах от 1,5 до 7,5% в известных композициях пленок придаст пленкам свойства, препятствующие изгибанию и слипаемости (пример 4).In accordance with a fourth illustrative embodiment of the present invention, hydrolytic stabilization is achieved by adding to a water-soluble polymer containing a solution prepared for casting a film, a synthetic water-insoluble hydrophobic polymer that does not melt even under extreme temperature conditions in the range from 55 ° C to 60 ° C. , while the synthetic polymer is added within a range that will not negatively affect the solubility properties of the film, provide rapid wettability and rapid solubility when the film is in contact with water, and, in addition, impart anti-bending, bending and blocking properties to the films. Such water-insoluble polymers include, in particular, acrylic / methacrylic acid copolymers including pH dependent polymers such as acrylic acid / methacrylic acid copolymers, pH independent polymers including acrylic / methacrylic copolymers and carbomeric polymers. The presence of a hydrophobic / water-insoluble polymer at a concentration ranging from 1.5 to 7.5% in known film compositions will impart anti-bending and anti-stick properties to the films (Example 4).

В соответствии с пятым примером осуществления способов повышения гидролитической стабилизации пероральной тонкой пленки могут быть добавлены поглотители влаги в сочетании с гидрофобными полимерами в диапазоне от 1 до 10%.According to a fifth exemplary embodiment of the methods for enhancing the hydrolytic stabilization of an oral thin film, moisture absorbers in combination with hydrophobic polymers in the range of 1 to 10% may be added.

Другие компоненты, такие как эмульгирующие вещества, консерванты, буферные вещества, антиоксиданты, пластификаторы, суперразрыхлители, абсорбенты, подсластители, усилители вкуса, ароматизаторы, красящие вещества, водонерастворимые полимеры, модификаторы pH, буферные вещества, поверхностно-активные вещества и стабилизаторы также могут быть добавлены при изготовлении пероральной тонкой пленки.Other ingredients such as emulsifiers, preservatives, buffering agents, antioxidants, plasticizers, super leavening agents, absorbents, sweeteners, flavor enhancers, flavors, coloring agents, water-insoluble polymers, pH modifiers, buffering agents, surfactants and stabilizers can also be added in the manufacture of oral thin film.

Пленкообразующий полимер, который может быть использован при изготовлении пленок настоящего изобретения, включает один или несколько или сочетание гидроколлоидов, натуральных или полусинтетических, в том числе, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, пуллулан, поливиниловый спирт, привитый сополимер полиэтиленгликоля, растворимые целлюлозные полимеры, гуаровую камедь, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагенан, трагакантовую камедь, пектин, карбоксиметил гуаровую камедь и карбокси метил камедь бобов рожкового дерева. Полиоксиэтиленовые полимеры выбирают в зависимости от вязкости и молекулярного веса.The film-forming polymer that can be used in the manufacture of the films of the present invention includes one or more or a combination of hydrocolloids, natural or semi-synthetic, including but not limited to hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, pullulan, polyvinyl alcohol, soluble polyethylene copolymers, polyethylene grafted polymers , guar gum, xanthan gum, locust bean gum, carrageenan, tragacanth gum, pectin, carboxymethyl guar gum, and carboxymethyl locust bean gum. Polyoxyethylene polymers are selected based on viscosity and molecular weight.

Предпочтительные диапазоны, в которых используются различные ингредиенты, указаны ниже в процентах от сухого веса готовой пленки и включают, в частности: активные вещества - 0,01-80%, эмульгирующее(ие) вещество(а) - 0,1-10%, консервант(ы) - 0,01-10%, буферное(ые) вещество(а) - 0,0110%, антиоксидант(ы) - 0,001-10%, пластификатор(ы) - 0,5-40%, суперразрыхлитель(и) - 0,01-5%, абсорбент(ы) - 0,01-10%, ароматизатор(ы) - 0,001-10%, красящее(ие) вещество(а) - 0,001-5%, водонерастворимый(е)/гидрофобный(е) полимер(ы) - 1,5-7,5%, модификатор(ы) - pH 0,01-10%, буферное(ые) вещество(а) - 0,01-5%, стабилизатор(ы) - 0,01-5% и водорастворимый(е) полимер(ы) - 25-85%.Preferred ranges in which the various ingredients are used are indicated below as a percentage of the dry weight of the finished film and include, in particular: actives 0.01-80%, emulsifying agent (s) 0.1-10%, preservative (s) - 0.01-10%, buffer (s) - 0.0110%, antioxidant (s) - 0.001-10%, plasticizer (s) - 0.5-40%, super baking powder ( i) - 0.01-5%, absorbent (s) - 0.01-10%, flavor (s) - 0.001-10%, coloring matter (s) - 0.001-5%, water-insoluble (f) / hydrophobic polymer (s) - 1.5-7.5%, modifier (s) - pH 0.01-10%, buffer (s) - 0.01-5%, stabilizer ( s) - 0.01-5% and water-soluble polymer (s) - 25-85%.

Влагостойкие полимеры, используемые в настоящем изобретении, включают, в частности, полиметакрилат(ы). Используемый полиметакрилат может быть выбран из группы, включающей, в частности: поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат), поли(этилакрилат, метилметакрилат), поли(метакриловую кислоту, метилметакрилат), полиметакриловую кислоту, этилакрилат), поли(метакриловую кислоту, метилметакрилат), поли(метилакрилат, метилметакрилат, метакриловую кислоту), поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат хлорид) поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат хлорид) этилцеллюлозу, производные фталата и шеллак.The moisture resistant polymers used in the present invention include, in particular, polymethacrylate (s). The polymethacrylate used may be selected from the group including, inter alia: poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate), poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate), poly (methacrylic acid, methyl methacrylate), polymethacrylic acid, ethyl (poly acrylate), methacrylic acid, methyl methacrylate), poly (methyl acrylate, methyl methacrylate, methacrylic acid), poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) ethyl cellulose derivatives

Толщина однослойных или многослойных пленок может варьироваться в широком диапазоне от 40 мкм до 150 мкм, более предпочтительно от приблизительно 50 мкм до приблизительно 120 мкм, и влагосодержание предпочтительно должно находиться в диапазоне от 10 до 2%.The thickness of single-layer or multilayer films can vary over a wide range from 40 microns to 150 microns, more preferably from about 50 microns to about 120 microns, and the moisture content should preferably be in the range from 10 to 2%.

Вышеприведенный список является исключительно иллюстративным и ни в коей мере не ограничивающим; проиллюстрированные ингредиенты могут быть заменены альтернативными веществами, обладающими эквивалентной функцией и свойствами, являющимися очевидными для специалистов в данной области техники.The above list is illustrative only and not limiting in any way; the illustrated ingredients may be substituted with alternative materials having equivalent function and properties that will be apparent to those skilled in the art.

Активным соединением/ингредиентом могут быть, например, медицинские, нутрицевтические, пищевые добавки, космецевтическое, красящее и диагностическое вещество.The active compound / ingredient can be, for example, medicinal, nutraceutical, nutritional, cosmeceutical, coloring and diagnostic agent.

- 7 038558- 7 038558

Настоящее изобретение, в частности, является приемлемым для фармацевтических, нутрицевтических и пищевых добавок, которые обладают способностью поглощать влагу или которые распадаются под воздействием влаги.The present invention is particularly suitable for pharmaceutical, nutraceutical and nutritional supplements that have the ability to absorb moisture or that degrade upon exposure to moisture.

Кроме вышеуказанных примеров осуществления настоящего изобретения, может быть приведено несколько других примеров осуществления настоящего изобретения, обеспечивающих достижение гидролитической стабилизации, включая примеры, являющиеся очевидными вариантами или эквивалентами вышеприведенных примеров, при этом все из них не выходят за пределы объема настоящего изобретения, раскрытого в данном описании. Приведенные ниже неограничивающие примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не ограничивают ни объем средств, используемых для гидролитической стабилизации, ни условий, используемых для гидролитической стабилизации.In addition to the above examples of implementation of the present invention, there can be several other examples of the implementation of the present invention, providing the achievement of hydrolytic stabilization, including examples that are obvious variants or equivalents of the above examples, all of which do not depart from the scope of the present invention disclosed in this description ... The following non-limiting examples are provided for illustrative purposes only and do not limit the scope of the means used for hydrolytic stabilization, nor the conditions used for hydrolytic stabilization.

Пример 1. Сушка отлитой из раствора пленки при постепенном повышении температурыExample 1. Drying of a cast film from a solution with a gradual increase in temperature

Название вспомогательного вещества Excipient name Количество (в %) Quantity (in%) Мальтодекстрин Maltodextrin 15,6 15.6 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 1,8 1.8 Сорбиновая кислота Sorbic acid 0,2 0.2 Сукралоза Sucralose 0,4 0,4 Полисорбат 80 Polysorbate 80 2 2 Вода Water 80 80

Мальтодекстрин, поливиниловый спирт, бронопол, сукралозу и полисорбат 80 добавляли в последовательности, приведенной в табл. 1, к 400 мл воды. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Затем его наносили на ленту материала подложки, используя известное оборудование для отливки пленки. В качестве материала подложки можно использовать ленту ПВХ с тефлоновым покрытием, ленту из ПВХ или из нержавеющей стали. Толщину влажной пленки регулировали до достижения толщины в сухом состоянии в пределах от 20 мкм до 50 мкм. Полученную пленку затем высушивали в первой нагревательной камере при 60°C, пленку затем вновь охлаждали до комнатной температуры и далее повторно высушивали при 90°C во второй сушильной камере, полученную пленку вновь охлаждали до комнатной температуры, и указанную процедуру повторяли для сушки пленки в третьей нагревательной камере при 120°C. Изготовленную пленку затем удаляли с подложки и разрезали на куски до требуемого размера и формы. Полученные пленки имели однородный внешний вид и быстро растворялись.Maltodextrin, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80 were added in the sequence shown in table. 1 to 400 ml of water. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. It was then applied to a tape of backing material using known film casting equipment. The backing material can be Teflon coated PVC tape, PVC tape or stainless steel tape. The wet film thickness was adjusted until a dry thickness in the range of 20 µm to 50 µm was achieved. The resulting film was then dried in a first heating chamber at 60 ° C, the film was then recooled to room temperature and then re-dried at 90 ° C in a second drying chamber, the resulting film was cooled again to room temperature, and this procedure was repeated to dry the film in a third heating chamber at 120 ° C. The produced film was then removed from the support and cut into pieces to the desired size and shape. The resulting films had a uniform appearance and quickly dissolved.

Испытание на гидролитическую стабильность: Указанные пленки затем укладывали в негерметичные многодозовые контейнеры, подвергали воздействию 70±5%, 50±5% и 30±5% относительной влажности при температуре 25±2°C и проводили наблюдение за их состоянием стабильности в течение 15, 30 и 45 минут в неупакованном и упакованном виде. Пленки оказались стабильными, по меньшей мере, в течение 10, 12 и 15 мин соответственно в неупакованном состоянии и в многодозовом контейнере, в который поместили указанные пленки, после того как они были подвергнуты воздействию влажности окружающего воздуха несколько раз, в общей сложности составившим 45 минут в процессе обращения с ни ми и в процессе применения.Hydrolytic stability test: These films were then placed in leaky multi-dose containers, exposed to 70 ± 5%, 50 ± 5% and 30 ± 5% relative humidity at 25 ± 2 ° C, and their stability was monitored for 15, 30 and 45 minutes unpacked and unpacked. The films were stable for at least 10, 12 and 15 minutes, respectively, in the unpackaged state and in the multi-dose container into which the films were placed after they had been exposed to ambient humidity several times, for a total of 45 minutes. in the process of handling them and in the process of application.

Пример 1.1. Сушка отлитой из раствора пленки, содержащей фармацевтическое вещество при постепенном повышении температурыExample 1.1. Drying a cast film containing a pharmaceutical substance with a gradual increase in temperature

Название ингредиентов Ingredient name Количество (в %) Quantity (in%) Фенилэфрин Phenylephrine 1,17 1.17 Мальтодекстрин Maltodextrin 14,68 14.68 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 1,69 1.69 Сорбиновая кислота Sorbic acid 0,188 0.188 Сукралоза Sucralose 0,37 0.37 Полисорбат 80 Polysorbate 80 1,88 1.88 Вода Water 80 80

Фенилэфрин, мальтодекстрин, поливиниловый спирт, бронопол, сукралозу и полисорбат 80 добавляли в последовательности, приведенной в табл. 1, к 400 мл воды. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Затем его наносили на ленту материала подложки, используя известное оборудование для отливки пленки. В качестве материала подложки можно использовать ленту ПВХ с тефлоновым покрытием, ленту из ПВХ или из нержавеющей стали. Толщину влажной пленки регулировали до достижения толщины в сухом состоянии в пределах от 20 мкм до 50 мкм. Полученную пленку затем высушивали в первой нагревательной камере при 60°C, пленку затем вновь охлаждали до комнатной температуры и далее повторно высушивали при 90°C во второй сушильной камере, полученную пленку вновь охлаждали до комнатной температуры, и указанную процедуру повторяли для сушки пленки в третьей нагревательной камере при 120°C. Изготовлен- 8 038558 ную пленку затем удаляли с подложки и разрезали на куски до требуемого размера и формы. Полученные пленки имели однородный внешний вид и быстро растворялись. Указанные пленки затем укладывали в многодозовый контейнер, подвергали воздействию 70±5%, 50±5% и 30±5% относительной влажности при температуре 25±2°C и проводили наблюдение за состоянием их стабильности в течение 15, 30 и 45 мин в неупакованном и упакованном виде. Пленки оказались стабильными, по меньшей мере, в течение 10, 12 и 15 мин соответственно в неупакованном состоянии и в многодозовом контейнере, в который поместили указанные пленки, после того как они были подвергнуты воздействию влажности окружающего воздуха несколько раз, в общей сложности составившим 45 минут в процессе обращения с ними и в процессе применения.Phenylephrine, maltodextrin, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80 were added in the sequence shown in table. 1 to 400 ml of water. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. It was then applied to a tape of backing material using known film casting equipment. The backing material can be Teflon coated PVC tape, PVC tape or stainless steel tape. The wet film thickness was adjusted until a dry thickness in the range of 20 µm to 50 µm was achieved. The resulting film was then dried in a first heating chamber at 60 ° C, the film was then recooled to room temperature and then re-dried at 90 ° C in a second drying chamber, the resulting film was cooled again to room temperature, and this procedure was repeated to dry the film in a third heating chamber at 120 ° C. The produced 8,038,558 film was then removed from the support and cut into pieces to the desired size and shape. The resulting films had a uniform appearance and quickly dissolved. These films were then placed in a multi-dose container, exposed to 70 ± 5%, 50 ± 5% and 30 ± 5% relative humidity at a temperature of 25 ± 2 ° C and their stability was monitored for 15, 30 and 45 min in unpackaged and packed. The films were stable for at least 10, 12 and 15 minutes, respectively, in the unpackaged state and in the multi-dose container into which the films were placed after they had been exposed to ambient humidity several times, for a total of 45 minutes. in the process of handling them and in the process of application.

Пример 1.2. Составление композиции стабильной пленки, содержащей фармацевтически активное вещество, высушенной при постепенном повышении температурыExample 1.2. Formulation of a stable film containing a pharmaceutically active substance, dried with a gradual increase in temperature

Название ингредиентов Ingredient name Количество в процентах Percentage Фенилэфрин Phenylephrine 2,5 2.5 Гидроксипропилметилцеллюлоза 5 ц/с Hydroxypropyl methylcellulose 5 c / s 20 twenty Полиэтиленгликоль 4000 Polyethylene glycol 4000 8 eight Бронопол Bronopol 0,1 0.1 Твин 80 Twin 80 0,5 0.5 Сукралоза Sucralose 0,1 0.1 Вода Water 68,8 68.8

Гидроксипропилметилцеллюлозу растворяли в определенном количестве воды, и полиэтиленгликоль 4000 добавляли к раствору гидроксипропилметилцеллюлозы. Остальные ингредиенты, включая фенилэфрин, добавляли к полимерному раствору. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Затем его наносили на ленту материала подложки, используя известную установку для нанесения покрытия. В качестве материала подложки можно использовать ленту ПВХ с тефлоновым покрытием, ленту из ПВХ или из нержавеющей стали. Толщину влажной пленки регулировали до достижения толщины в сухом состоянии в пределах от 20 до 50 мкм. Полученную пленку затем высушивали в первой нагревательной камере при 60°C, пленку затем вновь охлаждали до комнатной температуры и далее повторно высушивали при 90°C во второй сушильной камере, полученную пленку вновь охлаждали до комнатной температуры и указанную процедуру повторяли для сушки пленки в третьей нагревательной камере при 120°C. Изготовленную пленку затем удаляли с подложки и разрезали на куски до требуемого размера и формы. Указанные пленки затем укладывали в многодозовый контейнер, подвергали воздействию при различных режимах влажности, как описано в примере 1, и проводили наблюдение за состоянием их стабильности в течение 15, 30 и 45 мин в неупакованном и упакованном виде. Пленки оказались стабильными, по меньшей мере, в течение 10, 12 и 15 мин соответственно в неупакованном состоянии и в многодозовом контейнере, в который поместили указанные пленки, после того как они были подвергнуты воздействию влажности окружающего воздуха несколько раз, в общей сложности составившим 45 минут в процессе обращения с ними и в процессе при менения.Hydroxypropyl methylcellulose was dissolved in a predetermined amount of water, and polyethylene glycol 4000 was added to the hydroxypropyl methylcellulose solution. The rest of the ingredients, including phenylephrine, were added to the polymer solution. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. It was then applied to the tape of the backing material using a known coating machine. The backing material can be Teflon coated PVC tape, PVC tape or stainless steel tape. The wet film thickness was adjusted until a dry thickness in the range of 20 to 50 µm was achieved. The resulting film was then dried in a first heating chamber at 60 ° C, the film was then recooled to room temperature and then re-dried at 90 ° C in a second drying chamber, the resulting film was cooled again to room temperature, and this procedure was repeated to dry the film in a third heating chamber. chamber at 120 ° C. The produced film was then removed from the support and cut into pieces to the desired size and shape. These films were then placed in a multi-dose container, exposed to various humidity conditions as described in Example 1, and their stability was monitored for 15, 30 and 45 minutes unpackaged and packaged. The films were stable for at least 10, 12 and 15 minutes, respectively, in the unpackaged state and in the multi-dose container into which the films were placed after they had been exposed to ambient humidity several times, for a total of 45 minutes. in the process of handling them and in the process of application.

Пример 2. Сушка пленки в два этапаExample 2. Drying of a film in two stages

Название вспомогательного вещества Excipient name Количество (в%) Quantity (in%) Пуллулан Pullulan 14,54 14.54 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 1,79 1.79 Бронопол Bronopol 0,20 0.20 Сукралоза Sucralose 0,40 0.40 Полисорбат 80 Polysorbate 80 1,99 1.99 Полиэтиленгликоль Polyethylene glycol 1,40 1.40 Вода Water 79,68 79.68

Пуллулан, поливиниловый спирт, бронопол, сукралозу и полисорбат 80, тальк и двуокись титана добавляли к 400 мл воды, как это описано в примере 1. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Полученный раствор затем наносили на ленту материала подложки, используя известное оборудование для отливки пленки. В качестве материала подложки можно использовать ленту ПВХ с тефлоновым покрытием, ленту из ПВХ или из нержавеющей стали. Толщину влажной пленки регулировали до достижения толщины в сухом состоянии в пределах от 20 до 50 мкм. На первом этапе сушку проводили сверху при 100°C. Изготовленную пленку затем удаляли с подложки и высушивали с другой стороны при температуре 100°C. Полученные таким образом пленки были подвергнуты испытанию, описание которого приведено в примере 1, и было обнаружено, что все пленки сохраняли свою плоскостность в течение периода времени, составлявшего, по меньшей мере, около 10 мин в неупакованном состоянии, и в течение всего периода наблюдений при их нахождении в упаковке.Pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80, talc and titanium dioxide were added to 400 ml of water as described in example 1. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. The resulting solution was then applied to a tape of support material using known film casting equipment. The backing material can be Teflon coated PVC tape, PVC tape or stainless steel tape. The wet film thickness was adjusted until a dry thickness in the range of 20 to 50 µm was achieved. At the first stage, drying was carried out from above at 100 ° C. The produced film was then removed from the support and dried on the other side at a temperature of 100 ° C. The films thus obtained were subjected to the test described in Example 1, and all films were found to retain their flatness for a period of at least about 10 minutes in the unpacked state, and for the entire observation period at their location in the package.

- 9 038558- 9 038558

Пример 2.1Example 2.1

Название ингредиентов Ingredient name Количество(в %) Quantity (in%) Симетикон Simethicone 5,8 5.8 Неусилин Neusilin 2,3 2,3 Пуллулан Pullulan 8,47 8.47 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 1,04 1.04 Бронопол Bronopol 0,11 0.11 Сукралоза Sucralose 0,23 0.23 Полисорбат 80 Polysorbate 80 1,15 1.15 Полиэтиленгликоль Polyethylene glycol 0,81 0.81 Вода Water 80 80

Симетикон и неусилин тщательно перемешивали и добавляли к раствору пуллулана, поливинило вого спирта, бронопола, сукралозы и полисорбата 80 в определенном количестве воды. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Полученный раствор затем наносили на ленту материала подложки, используя известное оборудование для отливки пленки. В качестве материала подложки можно использовать ленту ПВХ с тефлоновым покрытием, ленту из ПВХ или из нержавеющей стали. Толщину влажной пленки регулировали до достижения толщины в сухом состоянии в пределах от 20 мкм до 80 мкм. На первом этапе сушку проводили сверху при 100°C. Изготовленную пленку затем удаляли с подложки и высушивали с другой стороны при температуре 100°C. Изготовленные пленки затем удаляли с подложки и разрезали на куски до необходимого размера и формы.Simethicone and neusilin were thoroughly mixed and added to a solution of pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose, and polysorbate 80 in a certain amount of water. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. The resulting solution was then applied to a tape of support material using known film casting equipment. The backing material can be Teflon coated PVC tape, PVC tape or stainless steel tape. The wet film thickness was adjusted until a dry thickness in the range of 20 µm to 80 µm was achieved. At the first stage, drying was carried out from above at 100 ° C. The produced film was then removed from the support and dried on the other side at a temperature of 100 ° C. The produced films were then removed from the support and cut into pieces to the desired size and shape.

Полученные таким образом пленки были подвергнуты испытанию, описание которого приведено в примере 1, и было обнаружено, что все пленки сохраняли свою плоскостность в течение периода времени, составлявшего, по меньшей мере, около 10 мин в неупакованном состоянии, и в течение всего периода наблюдений при их нахождении в упаковке.The films thus obtained were subjected to the test described in Example 1, and all films were found to retain their flatness for a period of at least about 10 minutes in the unpacked state, and for the entire observation period at their location in the package.

Пример 2.2. Сушка пленки, содержащей фармацевтическое вещество, в два этапаExample 2.2. Drying of a film containing a pharmaceutical substance in two stages

Название ингредиентов Ingredient name Количество в процентах Percentage Симетикон Simethicone 20 twenty Неусилин Neusilin 8 eight Г идроксипропилметилцеллюлоза 5 ц/с Hydroxypropyl methylcellulose 5 c / s 20 twenty Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 5 5 Полиэтиленгликоль Polyethylene glycol 3,5 3.5 Твин 80 Twin 80 1,45 1.45 Сукралоза Sucralose 0,05 0.05 Вода Water 42 42

Симетикон и неусилин тщательно перемешивали и добавляли к раствору гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, сукралозы и Твин 80 в определенном количестве воды. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Полученный раствор затем наносили на ленту материала подложки, используя известное оборудование для отливки пленки. В качестве материала подложки можно использовать ленту ПВХ с тефлоновым покрытием, ленту из ПВХ или из нержавеющей стали. Толщину влажной пленки регулировали до достижения толщины в сухом состоянии в пределах от 20 до 80 мкм. На первом этапе сушку проводили сверху при 100°C. Изготовленную пленку затем удаляли с подложки и высушивали с другой стороны при температуре 100°C. Изготовленные пленки затем удаляли с подложки и разрезали на куски до необходимого размера и формы.Simethicone and neusilin were thoroughly mixed and added to a solution of hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, sucralose, and Tween 80 in a certain amount of water. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. The resulting solution was then applied to a tape of support material using known film casting equipment. The backing material can be Teflon coated PVC tape, PVC tape or stainless steel tape. The wet film thickness was adjusted until a dry thickness in the range of 20 to 80 µm was achieved. At the first stage, drying was carried out from above at 100 ° C. The produced film was then removed from the support and dried on the other side at a temperature of 100 ° C. The produced films were then removed from the support and cut into pieces to the desired size and shape.

Полученные таким образом пленки были подвергнуты испытанию, описание которого приведено в примере 1, и было обнаружено, что все пленки сохраняли свою плоскостность в течение периода времени, составлявшего, по меньшей мере, около 12 мин в неупакованном состоянии, и в течение всего периода наблюдений при их нахождении в упаковке.The films thus obtained were subjected to the test described in Example 1, and all films were found to retain their flatness for a period of at least about 12 minutes in the unpacked state and for the entire observation period at their location in the package.

- 10 038558- 10 038558

Пример 3. Способ изготовления неприлипающих пероральных тонких пленок с нанесением на пленку покрытия или внешнего слояExample 3. Method of Making Non-Sticky Oral Thin Films Coated with a Coating or Outer Layer

Название вспомогательного вещества Excipient name Количество (в%) Quantity (in%) Раствор А Solution A Пуллулан Pullulan 13,44 13.44 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 1,99 1.99 Бронопол Bronopol 0,20 0.20 Сукралоза Sucralose 0,40 0.40 Полисорбат 80 Polysorbate 80 1,99 1.99 Вода Water 67,00 67.00 Раствор В Solution B Сополимер метакриловой кислоты Copolymer of methacrylic acid 2,3 2,3 Этанол Ethanol 12.68 12.68

Раствор А: пуллулан, поливиниловый спирт, бронопол, сукралозу и полисорбат 80 добавляли к воду.Solution A: pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose, and polysorbate 80 were added to water.

Раствор В: сополимер метакриловой кислоты растворяли в этаноле.Solution B: Methacrylic acid copolymer was dissolved in ethanol.

Раствор А тщательно перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Толщину влажной пленки регулировали до достижения толщины в сухом состоянии в пределах от 20 до 50 мкм. Сушку проводили при 100°C. Затем раствор В наносили на влагостойкий/водоотталкивающий полимерный раствор и высушивали при 80°C. Полученную двухслойную пленку удаляли с подложки; переворачивали и дальнейшее литье осуществляли вместе с влагостойким/водоотталкивающим раствором и высушивали при 80°C. Влагосодержание полученной трехслойной/слоистой пленки находилось в диапазоне от 10 до 2%.Solution A was thoroughly mixed at room temperature until a homogeneous solution was formed. The wet film thickness was adjusted until a dry thickness in the range of 20 to 50 µm was achieved. Drying was carried out at 100 ° C. Then, solution B was applied to a moisture-resistant / water-repellent polymer solution and dried at 80 ° C. The resulting bilayer film was removed from the substrate; turned over and further casting was carried out together with a moisture-proof / water-repellent solution and dried at 80 ° C. The moisture content of the obtained three-layer / layered film was in the range of 10 to 2%.

Полученные таким образом пленки были подвергнуты испытанию, описание которого приведено в примере 1, и было обнаружено, что все пленки сохраняли свою плоскостность в течение периода времени, составлявшего по меньшей мере около 10 мин в неупакованном состоянии, и в течение всего периода наблюдений при их нахождении в упаковке.The films thus obtained were subjected to the test described in Example 1, and all films were found to retain their flatness for a period of at least about 10 minutes in the unpacked state and during the entire observation period when they were packaged.

Пример 3.1. Способ изготовления стабильных пленок с нанесением покрытия на обе стороны пленокExample 3.1. A method of making stable films with coating on both sides of the films

Название ингредиентов Ingredient name Количество в процентах Percentage Донепезил Donepezil 1,16 1.16 Пуллулан Pullulan 12,56 12.56 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 1,86 1.86 Бронопол Bronopol 0,189 0.189 Полисорбат 80 Polysorbate 80 0,37 0.37 Сукралоза Sucralose 1,86 1.86 Вода Water 82 82

Раствор А: донепезил, пуллулан, поливиниловый спирт, бронопол, сукралозу и полисорбат 80 добавляли к воде.Solution A: Donepezil, pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80 were added to water.

Раствор В: Как описано в примере 3.Solution B: As described in example 3.

Раствор А тщательно перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Толщину влажной пленки регулировали до достижения толщины в сухом состоянии в пределах от 20 до 50 мкм. Сушку проводили при 100°C. Затем раствор В наносили на влагостойкий/водоотталкивающий полимерный раствор и высушивали при 80°C. Полученную двухслойную пленку удаляли с подложки, переворачивали и дальнейшее литье осуществляли вместе с влагостойким/водоотталкивающим раствором и высушивали при 80°C. Влагосодержание полученной трехслойной/слоистой пленки находилось в диапазоне от 10 до 2%.Solution A was thoroughly mixed at room temperature until a homogeneous solution was formed. The wet film thickness was adjusted until a dry thickness in the range of 20 to 50 µm was achieved. Drying was carried out at 100 ° C. Then, solution B was applied to a moisture-resistant / water-repellent polymer solution and dried at 80 ° C. The resulting two-layer film was removed from the substrate, turned over, and further casting was carried out with a moisture-proof / water-repellent solution and dried at 80 ° C. The moisture content of the obtained three-layer / layered film was in the range of 10 to 2%.

Полученные таким образом пленки были подвергнуты испытанию, описание которого приведено в примере 1, и было обнаружено, что все пленки сохраняли свою плоскостность в течение периода времени, составлявшего по меньшей мере около 10 мин в неупакованном состоянии, и в течение всего периода наблюдений при их нахождении в упаковке.The films thus obtained were subjected to the test described in Example 1, and all films were found to retain their flatness for a period of at least about 10 minutes in the unpacked state and during the entire observation period when they were packaged.

- 11 038558- 11 038558

Пример 4. Нанесение покрытия из влагостойкого полимера на частицы влагочувствительного ингредиентаExample 4. Coating of moisture resistant polymer particles of moisture sensitive ingredient

Название ингредиентов Ingredient name Количество (в %) Quantity (in%) Монтелукаст натрия Montelukast sodium 2 2 Сополимер метакрилатовой кислоты Copolymer of methacrylate acid 2 2 Пуллулан Pullulan 14,54 14.54 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 1,79 1.79 Глицерин Glycerol 4,20 4.20 Сукралоза Sucralose 0,40 0.40 Полисорбат 80 Polysorbate 80 1,99 1.99 Тальк Talc 0,20 0.20 Двуокись титана Titanium dioxide 0,20 0.20 Вода Water 72,68 72.68

Частицы монтелукаста натрия покрывали сополимером метакрилатовой кислоты, используя устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Пуллулан, поливиниловый спирт, бронопол, сукралозу и полисорбат 80, тальк и двуокись титана добавляли к 400 мл воды в последовательности, приведенной в примере 1. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре до образования однородного раствора. Полученный раствор затем наносили на ленту материала подложки, используя известное оборудование для отливки пленки. В качестве материала подложки можно использовать ленту ПВХ с тефлоновым покрытием, ленту из ПВХ или из нержавеющей стали. Толщину покрытия регулировали до достижения толщины в интервале от 20 до 50 мкм. Полученную пленку затем высушивали в нагревательной камере при 120°C. Изготовленную пленку затем удаляли с подложки и разрезали на куски до требуемого размера и формы.Particles of montelukast sodium were coated with methacrylate copolymer using a fluidized bed coater. Pullulan, polyvinyl alcohol, bronopol, sucralose and polysorbate 80, talc and titanium dioxide were added to 400 ml of water in the sequence shown in example 1. The resulting solution was then stirred at room temperature until a homogeneous solution was formed. The resulting solution was then applied to a tape of support material using known film casting equipment. The backing material can be Teflon coated PVC tape, PVC tape or stainless steel tape. The thickness of the coating was adjusted until a thickness in the range of 20 to 50 µm was achieved. The resulting film was then dried in a heating chamber at 120 ° C. The produced film was then removed from the support and cut into pieces to the desired size and shape.

Полученные таким образом пленки были подвергнуты испытанию, описание которого приведено в примере 1, и было обнаружено, что все пленки сохраняли свою плоскостность в течение периода времени, составлявшего по меньшей мере около 10 мин в неупакованном состоянии, и в течение всего периода наблюдений при их нахождении в упаковке.The films thus obtained were subjected to the test described in Example 1, and all films were found to retain their flatness for a period of at least about 10 minutes in the unpacked state and during the entire observation period when they were packaged.

Пример 5. Композиция стабильных пленок, в которых используют гидрофобные полимерыExample 5. Composition of stable films using hydrophobic polymers

Название ингредиентов Ingredient name Количество в процентах Percentage Ондансетрон Ondansetron 4,4 4.4 Сополимер метакрилатовой кислоты Copolymer of methacrylate acid 3,3 3.3 Г идроксипропилметилцеллюлоза Hydroxypropyl methylcellulose 22,2 22.2 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 2,77 2.77 Глицерин Glycerol 5,55 5.55 Сукралоза Sucralose 0,55 0.55 Полисорбат 80 Polysorbate 80 1,11 1.11 Вода Water 60 60

Полимерный раствор приготавливали, добавляя гидроксипропилметилцеллюлозу к определено заданному количеству воды, и затем остальные ингредиенты добавляли к полученному раствору. Раствор перемешивали для получения однородной дисперсии и осуществляли литье на подложку для получения сухой пленки толщиной в диапазоне от 50 до 100 мкм. Пленку высушивали при 70°C до достижения влагосодержания в диапазоне от 4 до 10%. Изготовленную пленку затем удаляли с подложки и разрезали на куски до требуемого размера и формы.A polymer solution was prepared by adding hydroxypropyl methylcellulose to a predetermined amount of water, and then the remaining ingredients were added to the resulting solution. The solution was stirred to obtain a uniform dispersion and cast onto a substrate to obtain a dry film thickness ranging from 50 to 100 µm. The film was dried at 70 ° C until a moisture content in the range of 4 to 10% was reached. The produced film was then removed from the support and cut into pieces to the desired size and shape.

Полученные таким образом пленки были подвергнуты испытанию, описание которого приведено в примере 1, и было обнаружено, что все пленки сохраняли свою плоскостность в течение периода времени, составлявшего по меньшей мере около 10 мин в неупакованном состоянии, и в течение всего периода наблюдений при их нахождении в упаковке.The films thus obtained were subjected to the test described in Example 1, and all films were found to retain their flatness for a period of at least about 10 minutes in the unpacked state and during the entire observation period when they were packaged.

Пример 6Example 6

Название ингредиентов Ingredient name Количество(в %) Quantity (in%) Ондансетрон Ondansetron 3,69 3.69 Сополимер метакрилатовой кислоты Copolymer of methacrylate acid 2,77 2.77 Г идроксипропилметилцеллюлоза Hydroxypropyl methylcellulose 18,66 18.66 Поливиниловый спирт Polyvinyl alcohol 2,32 2.32 Глицерин Glycerol 4,66 4.66 Сукралоза Sucralose 0,46 0.46 Полисорбат 80 Polysorbate 80 0.93 0.93 Тальк Talc 3,69 3.69 Двуокись титана Titanium dioxide 2,77 2.77 Вода Water 60 60

- 12 038558- 12 038558

Полимерный раствор приготавливали, добавляя гидроксипропилметилцеллюлозу к определено заданному количеству воды, и затем остальные ингредиенты добавляли к полученному раствору. Раствор перемешивали для получения однородной дисперсии и осуществляли литье на подложку для получения сухой пленки толщиной в диапазоне от 50 до 100 мкм. Пленку высушивали до достижения влагосодержания в диапазоне от 4 до 10%. Изготовленную пленку затем удаляли с подложки и разрезали на куски до требуемого размера и формы.A polymer solution was prepared by adding hydroxypropyl methylcellulose to a predetermined amount of water, and then the remaining ingredients were added to the resulting solution. The solution was stirred to obtain a uniform dispersion and cast onto a substrate to obtain a dry film thickness ranging from 50 to 100 µm. The film was dried until a moisture content in the range of 4 to 10% was reached. The produced film was then removed from the support and cut into pieces to the desired size and shape.

Полученные таким образом пленки были подвергнуты испытанию, описание которого приведено в примере 1, и было обнаружено, что все пленки сохраняли свою плоскостность в течение периода времени, составлявшего по меньшей мере около 15 мин в неупакованном состоянии, и в течение всего периода наблюдений при их нахождении в упаковке.The films thus obtained were subjected to the test described in Example 1, and all films were found to retain their flatness for a period of at least about 15 minutes in the unpacked state and during the entire observation period when they were packaged.

Claims (14)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ изготовления быстрорастворяющейся пероральной водорастворимой пленки для пероральной доставки активного ингредиента, включающий этапы литья пленки, содержащей водорастворимый полимер(ы) и добавки; и сушки пленки путем подвода тепла; в котором сушку пленки после литья осуществляют путем повышения температуры сушки в два или несколько этапов, при этом способ позволяет получить гидролитически стабилизированную пленку, которая сохраняет свои свойства неприлипаемости и неизгибаемости в условиях воздействия на нее 70±5% относительной влажности при 25°C, по меньшей мере, в течение периода времени от 2 мин до 2 ч в открытом состоянии без упаковки.1. A method of making a rapidly dissolving oral water-soluble film for oral delivery of an active ingredient, comprising the steps of casting a film containing a water-soluble polymer (s) and additives; and drying the film by applying heat; in which the drying of the film after casting is carried out by increasing the drying temperature in two or more stages, while the method makes it possible to obtain a hydrolytically stabilized film that retains its non-stick and non-bending properties when exposed to 70 ± 5% relative humidity at 25 ° C, according to at least for a period of time from 2 minutes to 2 hours unpacked open. 2. Способ по п.1, в котором сушка осуществляется в три этапа, при этом:2. The method according to claim 1, wherein the drying is carried out in three stages, wherein: a) на первом этапе температуру сушки поддерживают в диапазоне от 45 до 60°C и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 50 до 20%;a) in the first stage, the drying temperature is maintained in the range from 45 to 60 ° C and drying is carried out until the moisture content of the film is in the range from 50 to 20%; b) на втором этапе температуру сушки поддерживают в диапазоне от 60 до 110°С и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 30 до 10%; иb) in the second step, the drying temperature is maintained in the range from 60 to 110 ° C and drying is carried out until the moisture content of the film is in the range from 30 to 10%; and c) на третьем этапе температуру сушки поддерживают в диапазоне от 80 до 130°C и сушку осуществляют до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 10 до 2% по завершению процесса сушки; иc) in the third step, the drying temperature is maintained in the range from 80 to 130 ° C and drying is carried out until the moisture content of the film is in the range from 10 to 2% at the end of the drying process; and d) добавки включают активный ингредиент и вспомогательные вещества.d) additives include an active ingredient and excipients. 3. Способ по п.1, включающий этапы литья пленки, содержащей водорастворимый полимер(ы) и добавки; и сушки пленки путем подвода тепла; в котором сушку пленки после литья осуществляют поочередно на обеих сторонах в два этапа, при котором: (a) на первом этапе сушку осуществляют на верхней стороне отлитой пленки при температуре от 70 до 120°C до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 50 до 20%, и (b) на втором этапе изготовленную пленку затем удаляют с подложки и высушивают на другой стороне при температуре от 70 до 120°C до тех пор, пока содержание влаги в пленке не будет находиться в диапазоне от 20 до 2%; при этом способ позволяет получить гидролитически стабилизированную пленку, которая сохраняет свои свойства неприлипаемости и неизгибаемости в условиях воздействия на нее 70±5% относительной влажности при 25°C, по меньшей мере, в течение периода времени от 2 мин до 2 ч в открытом состоянии без упаковки.3. The method according to claim 1, including the steps of casting a film containing water-soluble polymer (s) and additives; and drying the film by applying heat; in which drying of the film after casting is carried out alternately on both sides in two stages, in which: (a) in the first stage, drying is carried out on the upper side of the cast film at a temperature of 70 to 120 ° C until the moisture content of the film is be in the range of 50 to 20%, and (b) in a second step, the produced film is then removed from the substrate and dried on the other side at a temperature of 70 to 120 ° C until the moisture content of the film is in the range of 20 to 2%; the method allows obtaining a hydrolytically stabilized film that retains its non-stick and non-bending properties when exposed to 70 ± 5% relative humidity at 25 ° C, at least for a period of time from 2 minutes to 2 hours in the open state without packing. 4. Способ по п.3, в котором:4. The method according to claim 3, wherein: a) первый этап сушки осуществляют до достижения содержания влаги в пленке в диапазоне от 35 до 20%, илиa) the first stage of drying is carried out until the moisture content of the film is in the range from 35 to 20%, or b) второй этап сушки осуществляют до достижения содержания влаги в пленке в диапазоне от 10 до 2%,b) the second stage of drying is carried out until the moisture content in the film is in the range of 10 to 2%, c) добавки включают активный ингредиент и вспомогательные вещества.c) additives include an active ingredient and excipients. 5. Способ по п.1, в котором:5. The method according to claim 1, wherein: a) толщина тонкой пленки влагостойкого или водоотталкивающего полимера находится в диапазоне от 1 до 5 мкм,a) the thickness of a thin film of a moisture-resistant or water-repellent polymer is in the range from 1 to 5 microns, b) толщина всей однослойной или многослойной пленки находится в пределах от 40 до 150 мкм, иb) the thickness of the entire single or multi-layer film is between 40 and 150 μm, and c) содержание влаги во всей пленке находится в пределах от 10 до 2%, иc) the moisture content of the entire film is between 10% and 2%, and d) добавки включают активный ингредиент и вспомогательные вещества.d) additives include an active ingredient and excipients. 6. Способ изготовления быстрорастворяющейся пероральной водорастворимой пленки для пероральной доставки активного ингредиента, включающий этапы литья пленки, содержащей водорастворимый полимер(ы), опциональные синтетические водонерастворимые влагостойкие/водоотталкивающие добавки и один или несколько синтетических водонерастворимых влагостойких/водоотталкивающих гидрофобных полимеров, которые не плавятся при высокой температуре, при котором указанные выше синтетические водонерастворимые влагостойкие/водоотталкивающие гидрофобные полимеры добавляют в диапазоне, который обеспечивает быструю смачиваемость и быструю растворимость при контакте пленки с водой; высушивание пленки после нанесения; при этом способ позволяет получить гидролитически стабилизированную пленку, которая сохраняет свои свойства неприлипаемости и неизгибаемости в условиях воздействия на нее 70±5% относительной влажности при 25°C, по меньшей мере, в течение периода времени от 2 мин до 2 ч в открытом состоянии без упаковки.6. A method of making a rapidly dissolving oral water-soluble film for oral delivery of an active ingredient, comprising the steps of casting a film containing a water-soluble polymer (s), optional synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent additives and one or more synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent, which are non-hydrophobic polymers the temperature at which the aforementioned synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent hydrophobic polymers are added in a range that provides fast wettability and fast solubility upon contact of the film with water; drying the film after application; the method allows obtaining a hydrolytically stabilized film that retains its non-stick and non-bending properties when exposed to 70 ± 5% relative humidity at 25 ° C, at least for a period of time from 2 minutes to 2 hours in the open state without packing. - 13 038558- 13 038558 7. Способ по п.6, в котором концентрация синтетического водонерастворимого влагостойко го/водоотталкивающего гидрофобного полимера, используемого в пленке, находится в диапазоне от 1,5 до 7,5% от сухого веса сухой пленки.7. The method of claim 6, wherein the concentration of the synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent hydrophobic polymer used in the film is in the range of 1.5 to 7.5% on a dry weight basis. 8. Способ по п.7, в котором в котором синтетический водонерастворимый влагостойкий/водоотталкивающий гидрофобный полимер состоит из одного или нескольких соединений, выбранных из группы, включающей поли(бутил метакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метил метакрилат), поли(этилакрилат, метилметакрилат), поли(метакриловую кислоту, метилметакрилат), поли(метакриловую кислоту, этилакрилат), поли(метакриловую кислоту, метилметакрилат), поли(метилакрилат, метилметакрилат, метакриловую кислоту), поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат хлорид) этилцеллюлозу, фталаты и шеллак.8. The method of claim 7, wherein the synthetic water-insoluble moisture-resistant / water-repellent hydrophobic polymer consists of one or more compounds selected from the group consisting of poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate), poly (ethyl acrylate , methyl methacrylate), poly (methacrylic acid, methyl methacrylate), poly (methacrylic acid, ethyl acrylate), poly (methacrylic acid, methyl methacrylate), poly (methyl acrylate, methyl methacrylate, methacrylic acid), poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethyl cellulose ammonium nitrate) and shellac. 9. Способ по пп.5, 6 или 7, в котором водонерастворимый полимер является полиметакрилатом.9. A method according to claim 5, 6 or 7, wherein the water-insoluble polymer is polymethacrylate. 10. Способ по п.8, дополнительно включающий добавление одного или нескольких веществ, абсорбирующих влагу для изготовления пленки.10. The method of claim 8, further comprising adding one or more moisture-absorbing agents to make the film. 11. Способ по п.6, дополнительно включающий следующие этапы:11. The method according to claim 6, further comprising the following steps: a) литье раствора, содержащего водорастворимый полимер в виде пленки на подложке,a) casting a solution containing a water-soluble polymer in the form of a film on a substrate, b) сушку литой пленки при 100°C до полувысушенного состояния до влагосодержания в диапазоне от 20 до 50%,b) drying the cast film at 100 ° C to a semi-dry state to a moisture content in the range of 20 to 50%, c) нанесение на полувысушенную пленку влагостойкого или водоотталкивающего раствора, иc) applying a moisture-resistant or water-repellent solution to the semi-dried film, and d) сушку при 80°C,d) drying at 80 ° C, e) удаление двухслойной пленки с подложки,e) removing the double layer film from the substrate, f) переворачивание снятой двухслойной пленки и дальнейшее литье с влагостойким или водоотталкивающим раствором, иf) flipping the removed two-layer film and casting with a moisture-proof or water-repellent solution, and g) сушку при 80°C.g) drying at 80 ° C. 12. Пероральная тонкая пленка, включающая, по меньшей мере, водорастворимые полимеры и добавки, при этом указанная пленка является быстросмачиваемой, быстрорастворимой, неприлипающей, нелипкой и неизгибающейся, при этом пленка способна нести активный ингредиент для пероральной доставки, при этом пленка является влагостабилизированной, сохраняет свои свойства неприлипаемости и неизгибаемости в условиях воздействия на нее 70±5% относительной влажности при 25°C, по меньшей мере, в течение периода времени от 2 мин до 2 ч в открытом состоянии без упаковки.12. Oral thin film, including at least water-soluble polymers and additives, wherein said film is rapidly wetting, rapidly dissolving, non-sticking, non-sticky and non-bending, while the film is able to carry the active ingredient for oral delivery, while the film is moisture stabilized, maintains its non-sticking and non-bending properties when exposed to 70 ± 5% relative humidity at 25 ° C for at least 2 minutes to 2 hours when unpacked unpacked. 13. Способ по п.1, в котором активный ингредиент является активным фармацевтическим, нутрацевтическим или космецевтическим ингредиентом.13. The method of claim 1, wherein the active ingredient is an active pharmaceutical, nutraceutical or cosmeceutical ingredient. 14. Способ по п.6, в котором активный ингредиент является активным фармацевтическим, нутрацевтическим или космецевтическим ингредиентом.14. The method of claim 6, wherein the active ingredient is an active pharmaceutical, nutraceutical or cosmeceutical ingredient.