EA038398B1 - Способы уменьшения или предотвращения повреждения интимы, вызванного механической стимуляцией эндотелиальных клеток - Google Patents
Способы уменьшения или предотвращения повреждения интимы, вызванного механической стимуляцией эндотелиальных клеток Download PDFInfo
- Publication number
- EA038398B1 EA038398B1 EA201792569A EA201792569A EA038398B1 EA 038398 B1 EA038398 B1 EA 038398B1 EA 201792569 A EA201792569 A EA 201792569A EA 201792569 A EA201792569 A EA 201792569A EA 038398 B1 EA038398 B1 EA 038398B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sur1
- trpm4
- mechanical stimulation
- antagonist
- channel
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 24
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 42
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102100024645 ATP-binding cassette sub-family C member 8 Human genes 0.000 claims description 24
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 7
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 2
- 101000760570 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 8 Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 abstract description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 101000844504 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Proteins 0.000 description 24
- 108050004138 ATP-binding cassette subfamily C member 8 Proteins 0.000 description 23
- 102000003618 TRPM4 Human genes 0.000 description 23
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 23
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 18
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 11
- 229940122971 Sur1-TRPM4 antagonist Drugs 0.000 description 11
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 8
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- -1 etc.) Chemical compound 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013151 thrombectomy Methods 0.000 description 5
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 5
- 206010061660 Artery dissection Diseases 0.000 description 4
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 102100035100 Transcription factor p65 Human genes 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 4
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 2
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZIALNLLNHEQPJ-UHFFFAOYSA-N coumestrol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C1=C2OC2=CC(O)=CC=C12 ZZIALNLLNHEQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- DZKIUEHLEXLYKM-UHFFFAOYSA-N 9-phenanthrol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC3=CC=CC=C3C2=C1 DZKIUEHLEXLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SVSKFMJQWMZCRD-MCDZGGTQSA-L MgADP Chemical compound [Mg+2].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O SVSKFMJQWMZCRD-MCDZGGTQSA-L 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102000018692 Sulfonylurea Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010091821 Sulfonylurea Receptors Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027545 TRPM Human genes 0.000 description 1
- 108091008847 TRPM Proteins 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031228 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910001417 caesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 230000017128 negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- MBMQEIFVQACCCH-UHFFFAOYSA-N trans-Zearalenon Natural products O=C1OC(C)CCCC(=O)CCCC=CC2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M25/00—Catheters; Hollow probes
- A61M25/10—Balloon catheters
- A61M25/104—Balloon catheters used for angioplasty
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Варианты осуществления изобретения охватывают способы и/или композиции для улучшения или предотвращения повреждения интимы, вызванного посредством механической стимуляции эндотелиальных клеток. Повреждение может быть вызвано посредством применения устройства внутри артерии, вены или капилляра индивидуума, такого как для удаления тромба, эмбола или атеросклеротической бляшки в сосуде. Варианты осуществления лечения и предотвращения относятся к терапевтически эффективному количеству одного или нескольких антагонистов SUR1-TRPM4 канала, экспрессия которого повышена при механической стимуляции.
Description
По настоящей заявке испрашивается приоритет на временный патент США № 62/168589, зарегистрированный 29 мая 2015 г., который полностью включен в настоящий документ в качестве ссылки.
Область техники
Варианты осуществления изобретения относятся, по меньшей мере, к таким областям, как клеточная биология, молекулярная биология и медицина.
Уровень техники
Настоящее изобретение указывает на давно испытываемую в данной области потребность предоставить способ уменьшения или предотвращения повреждения интимы сосудов у пациентов при механической стимуляции эндотелиальных клеток в них.
Сущность изобретения
В вариантах осуществления изобретения экспрессия SUR1-TRPM4 канала (который также могут обозначать как NCCa-ATP канал) повышена в эндотелиальных клетках посредством механической стимуляции. Такое повышение экспрессии может приводить к вредным физиологическим эффектам в подверженных воздействию клетках, тканях и/или органах, и настоящее изобретение предоставляет способы предотвращения таких процессов или лечения медицинских состояний, которые напрямую или опосредованно вызваны ими. В специфических вариантах осуществления один или несколько антагонистов канала предотвращает повышение экспрессии одного или нескольких компонентов канала или снижает повышение экспрессии одного или нескольких компонентов канала.
Соединения, действующие на сульфонилкарбамидный рецептор 1 (SUR1) и/или транзиторный рецепторный потенциальный катионный канал, подсемейство М, член 4 (TRPM4) можно использовать, чтобы предотвратить, и/или уменьшить, и/или лечить повреждение интимы, вызванное напрямую или опосредованным образом посредством механической стимуляции эндотелиальных клеток. Такая механическая стимуляция может иметь место во время (и/или после) любой эндоваскулярной процедуры, например катетерной ангиографии, механической тромбэктомии, эндоваскулярного лечения аневризмы и т.д.
Краткое описание фигур
Фиг. 1А, 1В и 1С. Механическая стимуляция эндотелиальных клеток вызывает активацию NFkappaB и повышение экспрессии TRPM4. Эндотелиальные клетки культивировали в чашках с гибким дном, и клетки механически стимулировали посредством воздействия струями воздуха с нижней поверхности чашек. Фиг. 1А и 1С: Иммунофлуоресцентное мечение для субъединицы NF-kappaB, p65, и окрашивание ядер с применением DAPI (голубой) в контрольных условиях (фиг. 1А, левая панель) и через 5 мин после механической стимуляции (фиг. 1А, правая панель), демонстрирующее выраженную транслокацию p65 в ядре; количественный анализ показал сильное увеличение транслокации p65 в ядре в ~80% клеток (фиг. 1С, слева); **, Р<0,01. Фиг. 1В и 1С: Иммунофлуоресцентное мечение эндотелиальных клеток TRPM4 через 6 ч после механической стимуляции выявило выраженное повышение экспрессии TRPM4 (фиг. 1В) и 6-кратное увеличение числа TRPM4-эксnрессирующих клеток (фиг. 1С, справа); **, Р<0,01. Эти данные соответствуют механической стимуляции, вызывающей транскрипционное повышение экспрессии субъединиц канала через активацию механочувствительного фактора транскрипции, NF-kappaB.
Фиг. 2А и 2В. Механическая стимуляция эндотелиальных клеток вызывает повышение экспрессии функциональных SUR1-TRPM4 каналов. Эндотелиальные клетки культивировали в чашках с гибким дном и клетки механически стимулировали посредством воздействия струями воздуха на нижнюю поверхность чашек. Фиг. 2А: Снятие показаний пэтч-кламп продемонстрировало токи в функциональном SUR1-TRPM4 канале со следующими характерными особенностями: (i) токи в канале обеспечивались ионами Cs+; (ii) открытие канала было вызвано истощением АТР (с применением азида натрия плюс 2дезоксиглюкоза); (iii) блокада канала происходила посредством N-метил-D-глюкамина (NMDG). Фиг. 2В: Амплитуды токов SUR1-TRPM4 канала измеряли при -50 mV в контрольных условиях до механической активации (CTR), после механической активации (STR), после механической активации в присутствии ингибитора NF-kappaB, пирролидин дитиокарбамата (PDTC), в качестве отрицательного контроля и без механической активации, в присутствии фактора некроза опухоли альфа (TNFalpha), в качестве положительного контроля. Эти данные подтверждают критическую роль повышения экспрессии механочувствительного фактора транскрипции, NF-kappaB, в SUR1-TRPM4 канале.
Подробное описание
I. Иллюстративные определения.
Применение слова a или an при использовании в сочетании с термином содержащий в формуле изобретения и/или описании изобретения может означать один, но оно также согласуется со значением один или несколько, по меньшей мере один и один или более чем один. Термин или в формуле изобретения применяют, чтобы обозначить и/или, за исключением очевидного указания только на альтернативы, или когда альтернатива является взаимоисключающей, хотя в описании изобретения присутствует определение, которое относится только к альтернативам и и/или.
Как применяют в настоящем документе, термин антагонист относится к биологическому или химическому средству, которое действует внутри организма, чтобы снизить физиологическую активность другого химического или биологического вещества. В настоящем изобретении антагонист блокирует,
- 1 038398 ингибирует, уменьшает и/или снижает активность SUR1-TRPM4 канала эндотелиальной клетки (например, эндотелиальные клетки сосудов). В настоящем изобретении антагонист комбинирует, связывает или связывается с SUR1-TRPM4 каналом эндотелиальной клетки (например, эндотелиальные клетки сосудов), таким образом, что SUR1-TRPM4 канал закрыт (деактивирован), что означает сниженную биологическую активность относительно биологической активности в болезненном состоянии. В определенных вариантах осуществления антагонист комбинирует, связывает и/или связывается с регуляторной субъединицей SUR1-TRPM4 канала, конкретно SUR1. Альтернативно, антагонист комбинирует, связывает и/или связывается с порообразующей субъединицей SUR1-TRPM4 канала, конкретно TRPM4, таким образом, что SUR1-TRPM4 канал закрыт (деактивирован). Термины антагонист или ингибитор можно использовать взаимозаменяемо.
Термин предотвращение, как применяют в настоящем документе, относится к минимизации, снижению или подавлению риска развития состояния болезни или параметров, относящихся к состоянию болезни, или прогрессирования или других аномальных или вредных состояний.
II. Общие варианты осуществления.
В конкретных вариантах осуществления лечение предоставляется при необходимости индивидууму, которому предстоит подвергнуться воздействию и/или который подвергается воздействию и/или будет подвергнут воздействию лечением, которое вызовет или потенциально может вызвать повреждение интимы, конкретно в любом типе кровеносного сосуда у индивидуума.
Примеры способов, которые могут вызвать повреждение интимы.
В некоторых вариантах осуществления способы, которые могут вызвать повреждение интимы, могут быть любого типа, и повреждение интимы может происходить в любом типе сосудистой системы млекопитающего. В специфических вариантах осуществления повреждение происходит или потенциально может произойти в кровеносном сосуде любого типа, включая артерию, или вену, или капилляр, или их сочетание. В конкретных вариантах осуществления повреждение интимы может произойти посредством одного или нескольких видов механического вмешательства, при которых устройство воздействует на интиму, или временно, или постоянно. Устройство может или может не быть использовано вследствие присутствия сгустка (или тромба, или эмбола, или атеросклеротической бляшки) в сосуде, и сгусток может быть локализован в любом месте у индивидуума, включая мозг, сердце, аппендикс, кишечник, мышцу, легкие и так далее. В специфических вариантах осуществления сгусток удаляют не посредством устройства, а посредством препарата, такого как tPA, например.
В конкретных вариантах осуществления способы и/или композиции по изобретению предназначены для сердечно-сосудистого применения. В специфических вариантах осуществления, повреждение эндотелиальных клеток сосудов предотвращают после введения стента внутрь коронарной или сонной артерии или периферического кровеносного сосуда в конечности, например.
В определенных вариантах осуществления виды механического вмешательства включают применение катетеров для непосредственной доставки устройства, разрушающего сгусток или извлекающего сгусток, к тромбоэмболу, который закупоривает мозговую артерию. Большинство устройств применяют в сосудах мозга размером 2-5 мм. Механические тромболитические/тромбоэктомические устройства могут удалять сгусток за считанные минуты. Система для извлечения MERCI (Concentric Medical, Mountain View, CA, USA) была первым устройством, одобренным для интракраниальной тромбоэктомии. Устройство содержит нитиноловую пружину в форме спирали, которая зацепляет тромб во время тромбоэктомии.
Устройство Penumbra было специально сконструировано для восстановления проходимости сосудов при остром инсульте с применением технологии уменьшения объема и всасывания с последующим непосредственным извлечением тромба, если сгусток сохраняется.
Имплантация саморасширяющегося стента обеспечивает почти немедленное восстановление кровотока посредством захвата тромба между конструкцией стента и стенкой сосуда.
Наиболее недавно разработанные устройства, известные как стентриверы, продемонстрировали более высокие уровни восстановления кровотока и лучшие исходы, чем те, что наблюдают при использовании более старых устройств, например устройств Merci Retriever® и Penumbra. В добавление к общепринятому стентированию стенты-ретриверы обеспечивают проведение тромбоэктомии посредством оттягивания назад размещенного стента внутри направляющего катетера, в результате чего конструкции стента зацепляют тромботический материал. Конкретно преимуществом является то, что стент применим повторно, и его можно использовать даже в небольших периферических ветвях сосудов. В противоположность общепринятым стентовым системам стенты-ретриверы не требуют антикоагуляционного или антиагрегационного лечения, так как стент не используется на постоянной основе.
В случае стентов-ретриверов вмешательство проводят под общей анестезией или седацией с сохранением сознания. Направляющий катетер 6-8 Fr помещают внутрь артерии-мишени посредством трансфеморального доступа. Для предотвращения дистальной миграции тромба и усиления всасывания во время тромбоэктомии несколько групп и производителей рекомендуют применение баллонного направляющего катетера для этой цели. Гибкий катетер 5-6 F можно использовать в качестве промежуточного катетера, чтобы получить дистальный доступ ближе к окклюдированному участку. Тромб пересекают с
- 2 038398
0,021 дюймовым или 0,027 дюймовым микрокатетером. Ангиографические процедуры следует производить через микрокатетер, чтобы задокументировать подходящее положение наконечника микрокатетера дистально к тромбу и оценить длину сгустка. Стент-ретривер последовательно высвобождается посредством оттягивания назад микрокатетера во время удержания устройства-ретривера на месте. Стентретривер должен покрывать всю длину окклюзии, чтобы достичь восстановления кровотока, когда стент будет открыт. Устройство медленно извлекают вместе с микрокатетером при постоянном всасывании через направляющий катетер или промежуточный катетер. В случае когда применяют проксимальный баллонный катетер, баллон временно надувают, чтобы заблокировать антеградный поток. Маневр может быть повторен несколько раз для достижения полного удаления сгустка. Также можно вводить внутриартериальный rtPA. В случае ишемического инсульта применение тромбоэктомического устройства может производиться далеко за пределами временного окна для введения tPA, например более приблизительно 4,5 ч, более 6 ч, более 8 ч, более 10 ч, более 12 ч или даже до 24 ч после начала инсульта. В таких случаях лечение с применением SUR1-TRPM4 антагониста (антагонист, который ингибирует SUR1, TRPM4 или оба) следует начать после, например, приблизительно 4,5 ч, более 6 ч, более 8 ч, более 10 ч, более 12 ч или даже до 24 ч после начала инсульта.
В случае ишемического инсульта применение тромбоэктомического устройства может производиться далеко более временного окна для стандартного введения SUR1-TRPM4 ингибитора для инсульта, например более приблизительно 4,5 ч, более 6 ч, более 8 ч, более 10 ч, более 12 ч или даже до 24 ч после начало инсульта. В таких случаях лечение с применением SUR1-TRPM4 антагониста следует начать после, например, приблизительно 4,5 ч, более 6 ч, более 8 ч, более 10 ч, более 12 ч или даже до 24 ч после начала инсульта.
III. Способы лечения.
В конкретных вариантах осуществления способы лечения применяют для лечения повреждения интимы, вызванного устройством, используемым внутри сосуда, и в случае которого происходит повышение экспрессии одного или нескольких компонентов SUR1-TRPM4 канала в эндотелиальных клетках сосуда.
В определенных вариантах осуществления процедура, которая может включать устройство, которое вызывает повреждение интимы, вызванное механической стимуляцией, включает диагностические ангиограммы любого типа органа (включая мозг, сердце и т.д.). В определенных вариантах осуществления процедура касается видов внутриартериального лечения в любом органе, включая тромбоэктомию (удаление тромба или эмбола) для восстановления кровотока; ангиопластику для увеличения сосуда, пережатого атеромой или вследствие вазоспазма; стентирование для укрепляющего раскрытия сосуда после ангиопластики; спиралеобразную эмболизацию, стентирование/спиралеобразную эмболизацию или размещение устройства, отводящего поток, для лечения аневризмы и так далее. Все эти процедуры могут индуцировать механическую стимуляцию эндотелия и приводить к риску расслоения интимы у пациента и другие следствия эндотелиального повреждения.
Когда применяют устройства для механической тромбэктомии (например), чтобы удалить тромбы (при ишемическом инсульте, а также ишемии конечностей), устройство продвигают через артерию, чтобы достичь тромба. Механическая стимуляция эндотелиальных клеток происходит во время этого продвижения, во время удаления сгустка и во время извлечения сгустка и устройства, и такая механическая стимуляция вызывает повышение экспрессии канала.
В некоторых вариантах осуществления для способов, которые включают проникновение механического устройства в кровеносный сосуд, экспрессия канала уже может быть повышена в некоторых клетках сосуда (такого как артерия), и эта механическая стимуляция может вызвать дополнительное повышение экспрессии (усугубленное повышение экспрессии). В некоторых вариантах осуществления повышение экспрессии SUR1-TRPM4 канала является новым и не присутствует до механической стимуляции. В конкретных вариантах осуществления такое усугубленное повышение экспрессии или вновь возникшее повышение экспрессии, вызванное механическими причинами, полностью отделено от повышения экспрессии SUR1-TRPM4, вызванного инсультом или окклюдированной артерией самой по себе, или любым повреждением, которое rtPA может вызвать при инсультах, когда не применяют никакой механической тромбэктомии. Результатом этого повышения экспрессии SUR1-TRPM4 канала является то, что эндотелиальные клетки могут стать дисфункциональными или могут стать более дисфункциональными, чем стали бы в ином случае. Дисфункция, в свою очередь, ведет к разрушению гематоэнцефалического барьера, отеку, кровоизлиянию и/или даже расслоению интимы (интимальное расслоение) в больших артериях (например, M1, M2, М3 и внутренние/наружные сонные артерии), например. Посредством предотвращения, и/или уменьшения, и/или лечения повреждения в этих эндотелиальных клетках посредством закрытия открытых SUR1-TRPM4 каналов или поддержания закрытых SUR1-TRPM4 каналов закрытыми дисфункцию эндотелия, отек, кровоизлияние и/или интимальное расслоение, вызванные устройством, можно избежать или улучшить. Посредством избегания или улучшения указанных выше дополнительное повреждение нейронов, астроцитов и ткани и/или органа (такого как мозг, сердце, кишечник, легкое и/или конечность и т.д.), как правило, можно избежать (хорошо известно, что отек, кровоизлияние и расслоение могут внести вклад в дополнительное повреждение, и рост поражения, а также новое ише
- 3 038398 мическое поражение в областях мозга, которые в ином случае не были бы повреждены).
При применении устройства для тромбоэктомии в некоторых случаях в первую очередь производят диагностику инсульта (для случаев в мозге) и наличия сгустка с использованием СТА, MRA, MRI, СТР или СТ или их комбинации; диагностику наличия сгустка можно производить с помощью ангиограммы, ультразвука, венографии, СТ сканирования, их сочетания и так далее. В таких случаях диагностика может быть произведена в первую очередь до введения SUR1-TRPM4 антагониста или может быть произведена после введения SUR1-TRPM4 антагониста. Мониторинг наличия или состояния окклюзии может производиться в течение конкретного периода времени.
Лечение с применением SUR1-TRPM4 антагониста в случае процедуры, которая может вызвать механическую стимуляцию, можно производить после инсульта, а затем или перед, или во время и/или после тромбоэктомии. Лечение с применением SUR1-TRPM4 антагониста в случае механической тромбэктомии может производиться после инсульта, а затем или до, или во время и/или после тромбоэктомии.
При применении катетерной ангиографии устройство продвигают через сосудистую систему. Механическая стимуляция эндотелиальных клеток происходит во время этого продвижения и изъятия, что вызывает повышение экспрессии канала. В некоторых случаях экспрессия канала может уже быть повышена в некоторых клетках артерии, и эта механическая стимуляция может вызвать дополнительное повышение экспрессии (усугубленное повышение экспрессии). В некоторых случаях повышение экспрессии может быть вновь возникшим. Результатом повышения экспрессии SUR1-TRPM4 канала является то, что эндотелиальные клетки могут становиться дисфункциональными, что, в свою очередь, ведет к отеку, кровоизлиянию и даже расслоению интимы в больших артериях (например, M1, M2, М3 и внутренних/наружных сонных артериях). Посредством предотвращения, и/или уменьшения, и/или лечения повреждения этих эндотелиальных клеток посредством закрытия открытых SUR1-TRPM4 каналов или поддержания закрытых SUR1-TRPM4 каналов закрытыми, такую вызванную устройством эндотелиальную дисфункцию, отек, кровоизлияние и/или расслоение интимы можно избежать или улучшить. Вследствие избегания или улучшения, указанных выше, можно избежать дополнительного повреждения нейронов, астроцитов и мозга в целом (хорошо известно, что отек, кровоизлияние и расслоение интимы могут вносить вклад в дополнительное повреждение и увеличение зоны поражения, а также новые ишемические поражения в областях мозга, которые в ином случае не были бы повреждены).
В других вариантах осуществления химическая стимуляция (с или без сопутствующей механической стимуляции) интимы приводит к повышению экспрессии SUR1-TRPM4 канала в эндотелиальных клетках интимы. Такая химическая стимуляция может или может не происходить от соединения, которое было введено индивидууму с целью устранения окклюзии в кровеносном сосуде у индивидуума.
IV. Фармацевтические составы.
SUR1-TRPM4 антагонист можно вводить посредством любых способов, например перорально, внутривенно, назально, трансдермально, интраперитонеально и т.д. В специфических вариантах осуществления способ введения является внутривенным. В одном примере SUR1-TRPM4 антагонистом является SUR1 антагонист, например сульфонилкарбамид, например глибурид. В одном конкретном примере состав глибурида, как описано Jacobson (патент США № 8277845, включен в настоящий документ в качестве ссылки). В другом примере способ введения и дозирования, как описано Jacobson (патент США № 8946293, включенный в настоящий документ в качестве ссылки). Также можно использовать другие режимы введения и дозирования. Введение можно начать до, после или во время конкретной процедуры, такой как тромбоэктомия, ангиография, установка стента или ангиография, например. Введение можно производить до, во время или после лечения с применением одного или нескольких тромболитиков в отсутствие тромбоэктомии, хотя в некоторых случаях индивидуум получал, будет получать или получает тромбоэктомию. В одном случае введение SUR1-TRPM4 антагониста следует производить внутриартериально до, во время и/или после эндоваскулярной процедуры, чтобы специфическим образом нацелиться на эндотелий в артерии, в которой проводят эндоваскулярную терапию, и/или чтобы повысить концентрацию SUR1-TRPM4 антагониста в заданном сосуде без значительного повышения системной концентрации. Такое внутриартериальное введение может быть единственным введением препарата, действующего на SUR1-TRPM4, или может быть произведено до, во время и/или после другого пути введения SUR1-TRPM4 антагониста, такого как, например, внутривенное введение.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антагониста SUR1-TRPM4 канала, которое можно вводить в клетку, включает дозу от приблизительно 0,0001 nM до приблизительно 2000 μM. Более конкретно дозы агониста, предназначенного для введения, составляют от приблизительно 0,01 nM до приблизительно 2000 μM; от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05 μM; от приблизительно 0,05 до приблизительно 1,0 μM; от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,5 μM; от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,0 μM; от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0 μM; от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,0 μM; от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0 μM; от приблизительно 5,0 до приблизительно 10 μM; от приблизительно 10 до приблизительно 50 μM; от приблизительно 50 до приблизительно 100 μM; от приблизительно 100 до приблизительно 200 μM; от приблизительно 200 до приблизительно 300 μM; от приблизительно 300 до приблизительно 500 μM; от приблизительно 500 до при- 4 038398 близительно 1000 μΜ; от приблизительно 1000 до приблизительно 1500 μΜ и от приблизительно 1500 до приблизительно 2000 μΜ. Разумеется, все эти количества являются примерными, и любое количество между этими точками также предполагается для использования в изобретении.
В определенных вариантах осуществления эффективное количество агониста и/или антагониста SUR1-TRPM4 канала или родственных ему соединений в качестве лечения варьирует в зависимости от организма, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. В одном из вариантов осуществления изобретения диапазон дозы агониста и/или антагониста SUR1-TRPM4 канала или родственных ему соединений будет составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 20000 μg/kg массы тела. Термин масса тела применим, когда животное подвергается лечению. Когда выделенные клетки подвергаются лечению, масса тела, как применяют в настоящем документе, следует понимать как означающую общая клеточная масса тела. Термин общая масса тела можно использовать в применении как к лечению выделенной клетки, так и животного. Все концентрации и уровни лечения, выраженные как масса тела или просто kg в данной заявке, также рассматривают как охватывающие аналогичные концентрации общую клеточную массу тела и общую массу тела. Однако, специалисты примут во внимание функциональность разнообразия диапазона доз, например, от 0,01 до 20000 μg/kg массы тела, от 0,02 до 15000 μg/kg, от 0,03 до 10000 μg/kg массы тела, от 0,04 до 5000 μg/kg массы тела, от 0,05 до 2500 μg/kg массы тела, от 0,06 до 1000 μg/kg массы тела, от 0,07 до 500 μg/kg массы тела, от 0,08 до 400 μg/kg массы тела, от 0,09 до 200 μg/kg массы тела или от 0,1 до 100 μg/kg массы тела. Дополнительно, специалисты примут во внимание, что разнообразие различных уровней дозирования будет полезным, например, 0,0001, 0,0002, 0,0003, 0,0004, 0,005, 0,0007, 0,001, 0,1, 1,0, 1,5, 2,0, 5,0, 10,0, 15,0, 30,0, 50, 75, 80, 90, 100, 120, 140, 150, 160, 180, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 750, 800, 900 μg/kg, 1, 5, 10, 12, 15, 20 и/или 30 мг/кг.
Канал может быть ингибирован посредством ингибитора SUR1-TRPM4 канала, блокатора SUR1TRPM4 канала, антагониста сульфонилкарбамидного рецептора 1 типа (SUR1), SUR1 ингибитора, TRPM4 антагониста, TRPM4 ингибитора или соединения, способного снижать величину мембранного тока через канал. В специфических вариантах осуществления антагонист канала опосредованно или напрямую связывает любой компонент канала. В конкретных вариантах осуществления SUR1 антагонист выбран из группы, состоящей из глибенкламида, толбутамида, репаглинида, натеглинида, меглитинида, LY397364, LY389382, гликлазида, глимепирида, эстрогена, соединений, родственных эстрогену (эстрадиол, эстрон, эстриол, генистеин, нестероидный эстроген (например, диэтилстилбестрол), фитоэстроген (например, куместрол), зеараленон и т.д.), MgADP, хлорпропамида, глипизида, толазамида, глиборнурида, гликвидона, глизоксепида, гликопирамида, глимепирида, JB558, JB253 или любого соединения с центральной S-фенилсульфонилкарбамидной структурой с p-заместителем на фенильном кольце (R) и различными группами, ограничивающими N'-концевую группу мочевины.
(R2)
Сульфонилкарбамидная группа SO2NHONH.
В специфических вариантах осуществления SUR1 антагонист способен ингибировать или блокировать KATP каналы.
В определенных вариантах осуществления антагонисты TRPM4 применяют в способах и/или композициях. Антагонисты могут быть любого типа, но в конкретных вариантах осуществления антагонисты являются белками, нуклеиновыми кислотами, низкомолекулярными соединениями и так далее. В специфических случаях TRPM4 антагонисты включают флуфенамовую кислоту, и/или 9-фенантрол, и/или спермин, и/или декаванадат, и/или ВТР2, и/или анти-TRPM4 антитела. В специфических случаях TRPM4 антагонисты на основе нуклеиновой кислоты содержат RNAi, такую как siRNA или кшРНК, или антисмысловые олигодезоксинуклеотиды (AS-ODN). Пара AS-ODNs, которые, как было обнаружено, являются высокоэффективными для снижения экспрессии TRPM4 и в улучшении исхода при повреждении спинного мозга, при совместном применении имеют следующие последовательности: (TRPM4-AS1: 5'-GTGTGCATCGCTGTCCCACA-3' (SEQ ID NO: 1) и TRPM4-AS2: 5'-CTGCGATAGCACTCGCCAAA-3' (SEQ ID NO: 2); вводили смысловые (SE) или антисмысловые (AS) олигодезоксинуклеотиды (ODN), которые были фосфорилированы для защиты от эндогенных нуклеаз.
В определенных вариантах осуществления модулятором может быть соединение (белок, нуклеиновая кислота, siRNA и т.д.), которое модулирует транскрипцию и/или трансляцию SUR1 (регуляторная субъединица) и/или молекулярные структуры, которые содержат порообразующую субъединицу, TRPM4.
В специфических вариантах осуществления антисмысловые молекулы, RNA интерферирующие молекулы, siRNA молекулы, miRNA молекулы и так далее могут быть применены для нацеливания на SUR1 и/или TRPM4.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат эффективное количество од- 5 038398 ного или нескольких модуляторов SUR1-TRPM4 канала (антагонист и/или агонист) или родственных соединений или дополнительное средство, растворенное или диспергированное в фармацевтически приемлемом носителе. Фразы фармацевтически или фармакологически приемлемый относятся к молекулярным структурам и композициям, которые не приводят к неблагоприятной, аллергической или другой нежелательной реакции при введении животному, такому как, например, человек, при необходимости. Получение фармацевтической композиции, которая содержит, по меньшей мере, один модулятор SUR1TRPM4 канала (антагонист и/или агонист) или родственные соединения или дополнительный активный ингредиент будет известно специалистам в данной области в свете настоящего изобретения, на примере Remington's Pharnaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Кроме того, для введения животному (например, человеку), следует понимать, что препараты должны отвечать стандартам стерильности, пирогенности, общей безопасности и чистоты, как того требует FDA департамент биологических стандартов.
Как применяют в настоящем документе, фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства придания изотоничности, средства замедления абсорбции, соли, консерванты, лекарства, стабилизаторы лекарств, гели, связывающие вещества, эксципиенты, разрыхляющие средства, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители, подобного рода материалы и их сочетания, как будет известно специалисту в данной области (смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329, включенный в настоящий документ в качестве ссылки). За исключением случаев, когда любой общепринятый носитель является несовместимым с активным ингредиентом, его использование в фармацевтических композициях является предполагаемым.
Модуляторы SUR1-TRPM4 канала (антагонист и/или агонист) или родственные соединения могут содержать различные типы носителей в зависимости от того, предназначены ли они для введения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, и есть ли необходимость в том, чтобы оно было стерильным при таких путях введения как инъекция. Настоящее изобретение можно вводить внутривенно, интрадермально, трансдермально, интратекально, интравентрикулярно, внутриартериально, интраперитонеально, интраназально, интравагинально, интраректально, местно, внутримышечно, подкожно, на слизистую, перорально, местно, локально, ингаляционно (например, аэрозольная ингаляция), инъекционно, инфузионно, непрерывно-инфузионно, посредством локальной перфузии, напрямую омывающей клетки-мишени, через катетер, в кремах, в липидной композиции (например, липосомы) или посредством другого способа или любой комбинации вышеизложенного, как должно быть известно специалисту в данной области (смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, включенный в настоящий документ в качестве ссылки).
Модуляторы SUR1-TRPM4 канала (антагонист и/или агонист) или родственные соединения можно формулировать внутри композиции в виде свободного основания, нейтральной форме или в форме соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислот, например, те, которые образованы с участием свободных аминогрупп белковоподобной композиции, или те, которые образованы с участием неорганических кислот, таких как, например, соляная или фосфорная кислоты, или таких органических кислот, как уксусная, щавелевая, винная или миндальная кислота. Соли, образованные с участием свободных карбоксильных групп, могут также быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа; или таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, гистидин или прокаин. Составы легко вводить в разнообразных лекарственных формах, таких как сформулированные для парентерального введения, таких как инъецируемые растворы, или аэрозоли для доставки в легкие, или сформулированные для алиментарного введения, такие как капсулы, высвобождающие лекарство, и тому подобное.
Дополнительно в соответствии с настоящим изобретением композиция по настоящему изобретению, пригодная для введения, представлена в фармацевтически приемлемом носителе с или без инертного разбавителя. Носитель должен быть усваиваемым и включать жидкие, полутвердые, т.е. пасты, или твердые носители, за исключением случаев, когда любая обычная среда, препарат, разбавитель или носитель являются вредными для реципиента или для терапевтической эффективности композиции, в которой он содержится, его применение во вводимой композиции для применения при использовании на практике способов по настоящему изобретению является соответствующим. Примеры носителей или разбавителей включают жиры, масла, воду, соляные растворы, липиды, липосомы, смолы, связывающие средства, наполнители и т.п. или их сочетания. Композиция может также содержать различные антиоксиданты, чтобы замедлить окисление одного или нескольких компонентов. Дополнительно, предотвращение действия микроорганизмов может быть достигнуто посредством консервантов, таких как различные антибактериальные и противогрибковые средства, включая в качестве неограничивающих примеров парабены (например, метилпарабены, пропилпарабены), хлорбутанол, фенол, сорбиновую кислоту, тимеросал или их сочетания.
В соответствии с настоящим изобретением композицию комбинируют с носителем любым общепринятым и практичным образом, т.е. посредством растворения, суспендирования, эмульгирования, пе- 6 038398 ремешивания, инкапсулирования, абсорбции и т.п. Такие процедуры являются рутинными для специалистов в данной области.
В конкретном варианте осуществления по настоящему изобретению композицию комбинируют или тщательно смешивают с полутвердым или твердым носителем. Перемешивание можно проводить любым общепринятым образом, таким как размол. При процессе перемешивания также могут быть добавлены стабилизаторы, чтобы защитить композицию от потери терапевтической активности, т.е. денатурации в желудке. Примеры стабилизаторов для применения в композиции включают буферы, аминокислоты, такие как глицин и лизин, углеводы, такие как декстроза, манноза, галактоза, фруктоза, лактоза, сахароза, мальтоза, сорбит, маннит и т.д.
В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение может относиться к применению фармацевтических композиций на основе липидного носителя, которые включают модуляторы SUR1-TRPM4 канала (антагонист и/или агонист) или родственные соединения, один или несколько липидов и водный растворитель. Как применяют в настоящем документе, термин липид следует определять как включающий любой широкий диапазон веществ, которые характерным образом нерастворимы в воде и экстрагируемы с применением органического растворителя. Этот широкий класс соединений хорошо известен специалистам в данной области, и в качестве термина липид, как применяют в данном документе, он не ограничен какой-либо конкретной структурой. Примеры включают соединения, которые содержат длинноцепочечные алифатические углеводороды и их производные. Липид может быть природным или синтетическим (т.е. сконструированным или произведенным человеком). Однако липид, как правило, является биологическим веществом. Биологические липиды хорошо известны в данной области и включают, например, нейтральные жиры, фосфолипиды, фосфоглицериды, стероиды, терпены, лизолипиды, гликосфинголипиды, гликолипиды, сульфатиды, липиды, связанные с жирными кислотами посредством простой или сложноэфирной связи, кислоты и полимеризуемые липиды и их сочетания. Разумеется, соединения, иные чем специфически описываемые в настоящем документе, которые понимаются специалистами в данной области как липиды, также охвачены композициями и способами по настоящему изобретению.
Специалисту в данной области будет известен диапазон методов, которые могут быть применены для диспергирования композиции в липидном носителе. Например, модуляторы SUR1-TRPM4 канала (антагонист и/или агонист) или родственные соединения могут быть диспергированы в растворе, содержащем липид, растворены с применением липида, эмульгированы с применением липида, перемешаны с липидом, комбинированы с липидом, ковалентно связаны с липидом, содержаться в виде суспензии в липиде, содержаться в или образовывать комплекс с мицеллой или липосомой или иным образом быть связаны с липидом или липидной структурой любым способом, известным специалистам в данной области. Диспергирование может или может не приводить к образованию липосом.
Фактическую величину дозы композиции по настоящему изобретению, введенную больному животному, можно определять посредством физических и физиологических факторов, таких как масса тела, тяжесть состояния, тип заболевания, подвергающегося лечению, предшествующие или сопутствующие терапевтические и/или профилактические вмешательства, идиопатия пациента и путь введения. В зависимости от дозы и пути введения число введений предпочтительной дозы и/или эффективное количество может варьировать в соответствии с ответом субъекта. Лечащий врач, ответственный за введение, будет в любом случае определять концентрацию активного ингредиента(ов) в композиции и соответствующую дозу(ы) для индивидуума.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать, например, по меньшей мере, приблизительно 0,1% активного соединения. В других вариантах осуществления активное соединение может содержать от приблизительно 2 до приблизительно 75% от массы единицы или от приблизительно 25 до приблизительно 60%, например, и любой диапазон, получаемый из него. Естественно, количество активного соединения(ий) в каждой терапевтически пригодной композиции можно получать таким образом, чтобы пригодная дозировка была получена в любой заданной стандартной дозе соединения. Факторы, такие как растворимость, биодоступность, биологическое время полужизни, путь введения, срок годности продукта, а также другие фармакологические ограничения будут предусмотрены специалистом в данной области при получении таких фармацевтических составов, и в связи с этим разнообразие дозировок и схем лечения может быть желательным.
Варианты осуществления, включая тромболитические средства.
В специфических вариантах осуществления способы и/или композиции по изобретению предоставлены индивидууму, который подвергается тромбоэктомии. В таких случаях индивидуум, который будет получать, и/или который получает, и/или который получил лечение посредством тромбоэктомии, мог не ответить на лечение с применением одного или несколько тромболитических средств, таких как внутривенный tPA, например. В конкретных вариантах осуществления индивидууму, который будет получать, и/или который получает, и/или который получил лечение посредством тромбоэктомии, также предоставляют один или несколько тромболитических средств, таких как внутриартериальный tPA, например.
V. Наборы по изобретению.
Любые композиции, описываемые в настоящем документе, могут содержаться в наборе. В неогра- 7 038398 ничивающем примере предполагается, что соединение, которое селективно связывается с SUR1 и/или TRPM4, может содержаться в наборе. Такие соединения могут в качестве неограничивающих примеров включать антитела (моноклональные или поликлональные), олигонуклеотиды, полипептиды, низкомолекулярные соединения или их сочетания, антагонист, агонист и т.д. Предполагается, что любое из этих соединений может быть связано с радиоактивным веществом, и/или флуоресцентным маркером, и/или ферментативной меткой для быстрого определения. Наборы могут также содержать в подходящем контейнере липид и/или дополнительное средство, например, радиоактивный, или ферментативный, или флуоресцентный маркер.
Компоненты наборов можно упаковывать или в водной среде, или в лиофилизированной форме. Типы контейнеров в наборах, как правило, включают по меньшей мере одну ампулу, тестовую пробирку, флакон, бутылку, шприц или другой контейнер, в который может быть помещен компонент и предпочтительно подходящим образом разделен на аликвоты. Когда в наборе содержится больше одного компонента, набор также, как правило, содержит второй, третий или другой дополнительный контейнер, в котором дополнительные компоненты могут быть раздельным образом помещены. Однако различные комбинации компонентов могут содержаться в ампуле. Наборы по настоящему изобретению также будут обычно включать средства для содержания SUR1 и/или TRPM4 антагониста и любые другие контейнеры с реагентами, строго изолированными для коммерческой продажи. Такие контейнеры могут включать пластиковые контейнеры с инъекционной или выдувной установкой, в которых находятся желаемые ампулы.
Терапевтические наборы по настоящему изобретению являются наборами, которые могут содержать антагонист, агонист или родственные им соединения. В зависимости от состояния и/или заболевания, которое подвергается лечению, набор может содержать SUR1 и/или TRPM4 антагонист или родственные им соединения для блокирования и/или ингибирования SUR1-TRPM4 канала. Такие наборы, как правило, будут содержать в подходящих типах контейнера фармацевтически приемлемый состав SUR1 и/или TRPM4 антагониста или родственного ему соединения. Набор может содержать единственный тип контейнера и/или он может содержать различные типы контейнеров для каждого соединения.
Когда компоненты наборов представлены в одном и/или нескольких жидких растворах, жидкий раствор является водным раствором, со стерильным водным раствором, являющимся особенно предпочтигельным. SUR1 и/или TRPM4 антагонист или родственные ему соединения могут также быть сформулированы внутри помещаемой в шприц композиции. В каждом случае типы контейнеров могут сами по себе быть шприцем, пипеткой и/или другим подобным устройством, из которого состав может быть нанесен на инфицированную область организма, инъецирован животному и/или даже применен к и/или перемешан с другими компонентами набора.
Примеры водных растворов в качестве неограничивающих примеров включают этанол, DMSO и/или раствор Рингера. В определенных вариантах осуществления концентрация DMSO или этанола, которые применяют, не выше чем 0,1% или (1 ml/1000 L).
Однако компоненты набора могут быть представлены в виде сухого порошка(ов). Когда реагенты и/или компоненты представлены в виде сухого порошка, порошок может быть восстановлен посредством добавления подходящего растворителя. Предполагается, что растворитель может также быть представлен в другом типе контейнера.
Типы контейнеров, как правило, включают по меньшей мере одну ампулу, тестовую пробирку, флакон, бутылку, шприц и/или другие типы контейнеров, в которых SUR1 антагонист, агонист или родственные ему соединения подходящим образом размещены. Наборы могут также содержать второй тип контейнера для содержания стерильного, фармацевтически приемлемого буфера и/или другого разбавителя.
Наборы по настоящему изобретению также, как правило, будут включать типы ампул, строго изолированных для коммерческой продажи, такие как, например, инъекционные и/или пластиковые выдувные контейнеры, в которых находятся желаемые ампулы.
Независимо от числа и/или типа контейнеров наборы по изобретению могут также содержать и/или быть упакованы вместе с инструментом для содействия инъекции/введению и/или размещению SUR1 антагониста, агониста или родственных ему соединений внутри организма животного. Такой инструмент может быть шприцем, пипеткой, щипцами и/или любым таким медицински одобренным средством доставки. В специфических вариантах осуществления устройство, которое может напрямую или опосредованно вызывать механическую стимуляцию эндотелиальных клеток, может содержаться в том же наборе, что и SUR1 и/или TRPM 4 антагонист.
В добавление к SUR1 и/или TRPM4 антагонисту или родственным ему соединениям наборы также могут включать второй активный ингредиент. Примеры второго активного ингредиента включают вещества для предотвращения гипогликемии (например, глюкоза, D5W, глюкагон и т.д.), тромболитические средства, антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, статины, диуретики, вазодилататоры и т.д. Эти вторые активные ингредиенты можно комбинировать в той же ампуле, что и SUR1 и/или TRPM4 антагонист, агонист или родственные ему соединения, или они могут содержаться в отдельной ампуле.
Более того, наборы по настоящему изобретению могут также включать наборы для тестирования
- 8 038398 уровня глюкозы. Таким образом, уровень глюкозы в крови пациента измеряют с применением набора для тестирования уровня глюкозы, затем SUR1 антагонист, агонист или родственные ему соединения можно вводить индивидууму после измерения уровня глюкозы в крови пациента.
В добавление к вышеописанным наборам терапевтические наборы по настоящему изобретению могут быть собраны таким образом, что IV пакет содержит перегородку или камеру, которая может быть открыта или сломана для высвобождения соединения внутрь IV пакета. Другой тип набора может включать болюсный набор, в котором болюсный набор содержит предварительно заполненный шприц или подобным образом легко применяемое, быстро вводимое устройство. Набор для инфузий может содержать флаконы или ампулы и IV раствор (например, раствор Рингера) для флаконов или ампул, предназначенный для добавления перед инфузией. Инфузионный набор может также содержать болюсный набор для болюсной/ударной дозы, предназначенной для введения индивидууму перед, во время или после инфузий.
Примеры
Следующие примеры включены, чтобы продемонстрировать предпочтительные варианты осуществления по изобретению. Специалистам в данной области следует понимать, что методы, раскрытые в примерах, которые следуют далее, представляют методы, разработанные автором изобретения для правильного функционирования в практическом осуществлении по изобретению, и, таким образом, могут рассматриваться для составления предпочтительных режимов для практического применения. Однако специалистам в данной области в свете настоящего изобретения следует принимать во внимание, что многие изменения могут быть сделаны в специфических вариантах осуществления, которые описаны, и тем не менее получать подобный или аналогичный результат без отклонения от духа и объема изобретения.
Пример 1. Повышение экспрессии SUR1-TRPM4 канала при механической стимуляции.
Эндотелиальные клетки культивировали в чашках с гибким дном и клетки механически стимулировали посредством воздействия струями воздуха на нижнюю поверхность чашек. Механическая стимуляция привела к активации механочувствительного фактора транскрипции, NF-kB, приводя к быстрой (5 мин) ядерной транслокации субъединицы NF-kB, p65 (фиг. 1А и 1С). NFkB активация вызвала сильное транскрипционное повышение экспрессии SUR1-TRPM4 каналов 6 ч спустя (фиг. 1В и 1С). Пэтч-кламп записи подтвердили повышение экспрессии функциональных SUR1-TRPM4 каналов, которые продемонстрировали характерные черты открытия канала, индуцированного посредством истощения АТР (с применением азида натрия плюс 2-дезоксиглюкоза), и блокаду канала посредством И-метил-Э-глюкамина (NMDG) (фиг. 2А). Критическую роль механочувствительного фактора транскрипции, NF-kB, при повышении экспрессии канала подтверждали с применением NF-kB ингибитора, пирролидин дитиокарбамата (PDTC), в качестве отрицательного контроля, и NF-kB активатора, фактора некроза опухоли α (TNFa), в качестве положительного контроля (фиг. 2В).
Таким образом, в вариантах осуществления изобретения препараты, действующие на SUR1 и/или TRPM4, можно использовать для предотвращения, и/или уменьшения, и/или лечения повреждения интимы, вызванного посредством механической стимуляции эндотелиальных клеток. Такая механическая стимуляция может иметь место во время любой эндоваскулярной процедуры, например катетерной ангиографии, механической тромбэктомии, эндоваскулярного лечения аневризмы и т.д.
Вышеизложенное достаточно широко обрисовало черты и технические преимущества по настоящему изобретению, чтобы подробное описание изобретения, которое следует далее, могло быть лучше понято. Дополнительные черты и преимущества по изобретению будут описаны в настоящем документе, что формирует предмет формулы изобретения. Специалистам в данной области следует принимать во внимание, что концепция и специфический раскрытый вариант осуществления могут быть с легкостью использованы в качестве основы для модифицирования или конструирования других структур для осуществления тех же целей по настоящему изобретению. Специалисты в данной области также должны осознавать, что такие эквивалентные конструкции не отклоняются от духа и объема изобретения в порядке, предусмотренном в прилагаемой формуле изобретения. Новые черты, которые, как полагают, являются характерными для изобретения, как для их организации, так и способов проведения, вместе с дополнительными объектами и преимуществами будут лучше поняты из следующего описания при рассмотрении в связи с сопутствующими фигурами. Следует недвусмысленно понимать, однако, что каждая из фигур представлена только с целью иллюстрации и описания и не предназначена в качестве определения ограничений по настоящему изобретению.
- 9 038398
Список последовательностей < 110> Simard, J. Marc Jacobson, Sven < 120> СПОСОБЫ УМЕНЬШЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ ИНТИМЫ, ВЫЗВАННОГО МЕХАНИЧЕСКОЙ СТИМУЛЯЦИЕЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК < 130> UOMD.P0023WO <140> НЕИЗВЕСТНО <141> 2016-05-25 <150> 62168589 <151> 2015-05-29 < 160> 2 < 170> Patentin version 3.5 < 210> 1 < 211> 20 < 212> DNA < 213> Искусственная последовательность <220>
< 223> Синтетический праймер < 400> 1 gtgtgcatcg ctgtcccaca 20 < 210> 2 < 211> 20 < 212> DNA < 213> Искусственная последовательность <220>
< 223> Синтетический праймер < 400> 2 ctgcgatagc actcgccaaa 20
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ предотвращения, уменьшения и/или лечения эндотелиального повреждения интимы от механической стимуляции эндотелиальных клеток в кровеносном сосуде индивидуума, содержащий этап введения индивидууму терапевтически эффективного количества SUR1 антагониста глибенкламида.
- 2. Способ по п.1, где введение происходит до, во время и/или после механической стимуляции.
- 3. Способ по п.1 или 2, где механическая стимуляция происходит от использования устройства для удаления и/или разрушения тромба, или эмбола, или атеросклеротической бляшки в кровеносном сосуде.
- 4. Способ по п.1 или 2, где механическая стимуляция происходит от установки стента внутрь кровеносного сосуда.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562168589P | 2015-05-29 | 2015-05-29 | |
| PCT/US2016/034066 WO2016196113A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-25 | Methods of reducing or preventing intimal damage caused by mechanical stimulation of endothelial cells |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792569A1 EA201792569A1 (ru) | 2018-04-30 |
| EA038398B1 true EA038398B1 (ru) | 2021-08-23 |
Family
ID=57441652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201792569A EA038398B1 (ru) | 2015-05-29 | 2016-05-25 | Способы уменьшения или предотвращения повреждения интимы, вызванного механической стимуляцией эндотелиальных клеток |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10900040B2 (ru) |
| EP (1) | EP3302514B1 (ru) |
| JP (2) | JP6973752B2 (ru) |
| KR (1) | KR102618123B1 (ru) |
| CN (1) | CN108348567B (ru) |
| AU (1) | AU2016271576B2 (ru) |
| CA (1) | CA2988417C (ru) |
| EA (1) | EA038398B1 (ru) |
| ES (1) | ES2927482T3 (ru) |
| HK (1) | HK1252532A1 (ru) |
| IL (1) | IL255875A (ru) |
| MA (1) | MA45307A (ru) |
| MX (1) | MX2017015297A (ru) |
| WO (1) | WO2016196113A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112014027983B1 (pt) | 2012-05-08 | 2022-05-24 | Aeromics, Inc | Uso de inibidores de aquaporina seletivos |
| CN112402434A (zh) | 2013-11-06 | 2021-02-26 | 埃罗米克斯公司 | 新配方 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009907A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-07-26 | Discovery Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for preventing restenosis following revascularization procedures |
| US20100311639A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-12-09 | Simard J Marc | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1802313B1 (en) * | 2004-09-18 | 2010-11-03 | University of Maryland, Baltimore | Therapeutic agents trageting the ncca-atp channel and methods of use thereof |
| WO2008098160A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | University Of Maryland, Baltimore | Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells |
| PT2868315T (pt) | 2007-12-04 | 2017-09-04 | Remedy Pharmaceuticals Inc | Formulações melhoradas e métodos para liofilização e liofilizados assim produzidos |
| EP3586850A1 (en) | 2010-07-19 | 2020-01-01 | Biogen Chesapeake LLC | Methods of intravenous administration of glyburide and other drugs |
-
2016
- 2016-05-25 JP JP2018513732A patent/JP6973752B2/ja active Active
- 2016-05-25 AU AU2016271576A patent/AU2016271576B2/en active Active
- 2016-05-25 MX MX2017015297A patent/MX2017015297A/es unknown
- 2016-05-25 WO PCT/US2016/034066 patent/WO2016196113A1/en active Application Filing
- 2016-05-25 US US15/577,273 patent/US10900040B2/en active Active
- 2016-05-25 MA MA045307A patent/MA45307A/fr unknown
- 2016-05-25 ES ES16804027T patent/ES2927482T3/es active Active
- 2016-05-25 KR KR1020177037774A patent/KR102618123B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-25 CN CN201680031454.2A patent/CN108348567B/zh active Active
- 2016-05-25 EA EA201792569A patent/EA038398B1/ru unknown
- 2016-05-25 CA CA2988417A patent/CA2988417C/en active Active
- 2016-05-25 EP EP16804027.7A patent/EP3302514B1/en active Active
-
2017
- 2017-11-23 IL IL255875A patent/IL255875A/en unknown
-
2018
- 2018-09-14 HK HK18111842.7A patent/HK1252532A1/zh unknown
-
2021
- 2021-07-07 JP JP2021112461A patent/JP2021167335A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009907A1 (en) * | 1997-06-18 | 2001-07-26 | Discovery Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for preventing restenosis following revascularization procedures |
| US20100311639A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-12-09 | Simard J Marc | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
| US20140171467A1 (en) * | 2007-06-22 | 2014-06-19 | J. Marc Simard | Inhibitors of ncca-atp channels for therapy |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MEHTA et al., Sur1-Trpm4 Cation Channel Expression in Human Cerebral Infarcts. J Neuropathol Exp Neurol. 2015 Aug, Vol. 74(8), p. 835-49. Entire documentation especially Abstract * |
| TOSUN et al., Inhibition of the Sur1-Trpm4 Channel Reduces Neuroinflammation and Cognitive Impairment in Subarachnoid Hemorrhage. Stroke. 2013, Vol. 44(12). p. 3522-8. Entire documentation, especially Abstract; pg 3523, col 1, para 1; and pg 3524, Fig 1 * |
| WOO el al., The Sulfonylurea Receptor 1 (Sur1)-Translent Receptor Potential Melastatin 4 (Trpm4) Channel. J Biol Chem. 2013, Vol. 288(5), p. 3655-67. Entire documentation, especially Abstract * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021167335A (ja) | 2021-10-21 |
| EA201792569A1 (ru) | 2018-04-30 |
| MA45307A (fr) | 2018-04-11 |
| KR102618123B1 (ko) | 2023-12-27 |
| US10900040B2 (en) | 2021-01-26 |
| CA2988417A1 (en) | 2016-12-08 |
| MX2017015297A (es) | 2018-06-19 |
| CA2988417C (en) | 2022-10-11 |
| EP3302514B1 (en) | 2022-07-06 |
| KR20180035741A (ko) | 2018-04-06 |
| IL255875A (en) | 2018-01-31 |
| ES2927482T3 (es) | 2022-11-07 |
| AU2016271576B2 (en) | 2021-10-07 |
| JP2018516981A (ja) | 2018-06-28 |
| WO2016196113A1 (en) | 2016-12-08 |
| EP3302514A4 (en) | 2019-04-24 |
| JP6973752B2 (ja) | 2021-12-01 |
| CN108348567B (zh) | 2022-03-01 |
| CN108348567A (zh) | 2018-07-31 |
| EP3302514A1 (en) | 2018-04-11 |
| AU2016271576A1 (en) | 2018-01-04 |
| US20180155727A1 (en) | 2018-06-07 |
| HK1252532A1 (zh) | 2019-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007224275B2 (en) | Method and device for treating microscopic residual tumors remaining in tissues following surgical resection | |
| US20070172472A1 (en) | Methods and Systems for Treating Injured Cardiac Tissue | |
| JP2004337400A (ja) | 薬剤投与キット | |
| US20080097384A1 (en) | Gene Therapy | |
| JP2021167335A (ja) | 内皮細胞の機械的刺激によって引き起こされる内膜損傷を減少させるまたは予防する方法 | |
| US20130344047A1 (en) | Methods And Composition For Treating Heart Failure And Ischemia | |
| Kanemitsu et al. | Insulin-like growth factor-1 enhances the efficacy of myoblast transplantation with its multiple functions in the chronic myocardial infarction rat model | |
| US9457102B2 (en) | Therapeutic muscular dystrophy drug having bubble liposome loaded with morpholino as active ingredient | |
| EP2007403A2 (en) | Methods and systems for treating injured cardiac tissue | |
| TW201617091A (zh) | 增強血腦障壁通透性的方法及其用途 | |
| JP2023509520A (ja) | 発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療 | |
| JP6903318B2 (ja) | 一酸化窒素内包バブルリポソーム及びその利用 | |
| US10537525B2 (en) | Methods and materials for delivering agents to liver tissue | |
| KR102398743B1 (ko) | 초음파유도 마이크로버블을 포함하는 배뇨장애 치료제 조성물 | |
| US20240009436A1 (en) | Localized delivery of diagnostic or therapeutic agents using focused ultrasound | |
| Fitzgerald et al. | E-018 a novel 8fr aspiration catheter significantly increases the first pass effect in comparison with industry standard 6fr devices in an in-vitro human vasculature model | |
| US20210338601A1 (en) | Enhanced purity and methods of use of ablative alcohol | |
| CN112007178A (zh) | 一种超声微泡及其制备方法 | |
| JPH06116166A (ja) | 脳血管攣縮予防または治療剤 | |
| EP3787661A1 (en) | Compositions and methods for treating glioblastoma |