EA036060B1 - Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors - Google Patents

Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
EA036060B1
EA036060B1 EA201990196A EA201990196A EA036060B1 EA 036060 B1 EA036060 B1 EA 036060B1 EA 201990196 A EA201990196 A EA 201990196A EA 201990196 A EA201990196 A EA 201990196A EA 036060 B1 EA036060 B1 EA 036060B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
fluoroalkyl
pharmaceutically acceptable
cancer
Prior art date
Application number
EA201990196A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201990196A1 (en
Inventor
Дуглас Карл Бехенна
Пин Чэнь
Кевин Дэниэл Фриман-Кук
Роберт Луис Хоффман
Мехран Джалаи
Асако Нагата
Саджив Кришнан Наир
Саша Нинкович
Марта Алисия Орнелас
Синтия Луиз Палмер
Юджин Юаньцзинь Жуй
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Priority claimed from PCT/IB2017/054655 external-priority patent/WO2018033815A1/en
Publication of EA201990196A1 publication Critical patent/EA201990196A1/en
Publication of EA036060B1 publication Critical patent/EA036060B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

This invention relates to compounds of general Formula (VI)and pharmaceutically acceptable salts thereof, in which R, R, R, Rand Rare as defined herein, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to the use of such compounds, salts and compositions in the treatment of abnormal cell growth, including cancer.

Description

Ссылка на перечень последовательностейLink to sequence listing

Данная заявка подается в электронном виде через EFS-Web и включает в себя поданный в электронном виде перечень последовательностей в формате .txt. Файл в формате .txt содержит перечень последовательностей, озаглавленный PC72302SEQLISTING_ST25.txt, созданный 17 июля 2017 г. и имеющий размер 2 кБ. Перечень последовательностей, содержащийся в файле в формате .txt, является частью описания изобретения и полностью включен в данный документ посредством ссылки.This application is filed electronically via the EFS-Web and includes an electronically filed sequence listing in .txt format. The .txt file contains a sequence listing titled PC72302SEQLISTING_ST25.txt that was generated on July 17, 2017 and is 2KB in size. The sequence listing contained in the .txt file is part of the specification and is incorporated herein by reference in its entirety.

Область изобретенияScope of invention

Настоящее изобретение относится к соединениям формул (I)-(VII) и их фармацевтически приемлемым солям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и соли, и к их применениям. Соединения, соли и композиции по настоящему изобретению полезны для лечения или ослабления симптомов расстройств с аномальной пролиферацией клеток, таких как рак.The present invention relates to compounds of formulas (I) to (VII) and pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions containing such compounds and salts, and to their uses. The compounds, salts and compositions of the present invention are useful for treating or ameliorating the symptoms of disorders with abnormal cell proliferation, such as cancer.

Предшествующий уровень техникиPrior art

Циклинзависимые киназы (CDK) являются важными клеточными ферментами, которые выполняют важнейшие функции в регулировании деления и пролиферации эукариотических клеток. Каталитические единицы циклинзависимых киназ активируются регуляторными субъединицами, известными как циклины. Идентифицировано по меньшей мере шестнадцать циклинов млекопитающих (Johnson D.G., Walker C.L.. Cyclines and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312). Циклин B/CDK1, циклин A/CDK2, циклин E/CDK2, циклин D/CDK4, циклин D/CDK6 и вероятные другие гетеродины являются важными регуляторами прогрессирования клеточного цикла. Дополнительные функции циклин/CDK гетеродинов включают регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, дифференцировку и апоптоз (Morgan D.O. Cycline-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291).Cyclin-dependent kinases (CDKs) are essential cellular enzymes that perform critical functions in the regulation of eukaryotic cell division and proliferation. The catalytic units of cyclin-dependent kinases are activated by regulatory subunits known as cyclins. At least sixteen mammalian cyclins have been identified (Johnson D.G., Walker C.L .. Cyclines and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39: 295-312). Cyclin B / CDK1, cyclin A / CDK2, cyclin E / CDK2, cyclin D / CDK4, cyclin D / CDK6 and probable other heterodyne are important regulators of cell cycle progression. Additional functions of cyclin / CDK heterodyne include regulation of transcription, DNA repair, differentiation and apoptosis (Morgan DO Cycline-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13: 261-291) ...

Было продемонтрировано, что ингибиторы циклинзависимых киназ полезны в лечении рака. Было показано, что повышенная активность или временно аномальная активация циклинзависимых киназ приводит к развитию опухолей человека, и развитие опухолей человека обычно связано с изменениями либо самих белков CDK, либо их регуляторов (Cordon-Cardo С. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp J.E., Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M., Peters G. Genetic alterations of cyclines, cycline-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108). Сообщалось об амплификациях регуляторных субъединиц CDK и циклинов и мутации, делеции гена или транскрипционном сайленсинге эндогенных ингибиторов CDK (Smalley et al. Identification of novel subgroup of melanomas with KIT/cycline-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52).Cyclin-dependent kinase inhibitors have been demonstrated to be useful in the treatment of cancer. It has been shown that increased activity or temporarily abnormal activation of cyclin-dependent kinases leads to the development of human tumors, and the development of human tumors is usually associated with changes in either the CDK proteins themselves or their regulators (Cordon-Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia Am J. Pathol (1995) 147: 545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention Nat Med (1995) 1: 309-320; Hall M ., Peters G. Genetic alterations of cyclines, cycline-dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68: 67-108). Amplifications of CDK regulatory subunits and cyclins and mutations, gene deletions or transcriptional silencing of endogenous CDK inhibitors have been reported (Smalley et al. Identification of novel subgroup of melanomas with KIT / cycline-dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743- 52).

Проводятся клинические испытания ингибиторов CDK4/6 палбоциклиба, рибоциклиба и абемациклиба против рака молочной железы и других видов рака в качестве единственных агентов или в комбинации с другими терапевтическими средствами. Палбоциклиб и рибоциклиб разрешены для лечения рецептор гормона (HR)-положительного, рецепторэпидермального фактора роста человека 2 (HER2)отрицательного запущенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибиторами ароматазы у женщин после менопаузы и в случае палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом после прогрессирования заболевания после эндокринной терапии (O'Leary et al. Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13:417-430). Хотя ингибиторы CDK4/6 показали значительную клиническую эффективность при эстрогеновый рецептор (ER)-положительном метастатическом раке молочной железы, в отношении других киназ их эффект со временем может стать ограниченным из-за развития первичной или приобретенной резистентности.Clinical trials of the CDK4 / 6 inhibitors palbociclib, ribociclib and abemacyclib are under way against breast and other cancers, either alone or in combination with other therapies. Palbociclib and ribociclib are approved for the treatment of hormone receptor (HR) -positive, human epidermal growth factor 2 (HER2) negative advanced or metastatic breast cancer in combination with aromatase inhibitors in postmenopausal women and in the case of palbociclib in combination with fulvestrant after disease progression after endocrine therapy (O'Leary et al. Treating cancer with selective CDK4 / 6 inhbitors. Nature Reviews (2016) 13: 417-430). Although CDK4 / 6 inhibitors have shown significant clinical efficacy in estrogen receptor (ER) -positive metastatic breast cancer, with respect to other kinases, their effect may become limited over time due to the development of primary or acquired resistance.

Сверхэкспрессия CDK2 связана с аномальной регуляцией клеточного цикла. Комплекс циклин E/CDK2 играет важную роль в регуляции G1/S перехода, биосинтеза гистонов и дупликации центросомы. Прогрессирующее фосфорилирование Rb (белок ретинобластомы) комплексом циклин D/Cdk4/6 и комплексом циклин E/CDK2 высвобождает фактор транскрипции G1, E2F и промотирует вхождение в Sфазу. Активация комплекса циклин A/CDK2 во время ранней S-фазы промотирует фосфорилирование эндогенных субстратов, которые обеспечивают репликацию ДНК и инактивацию E2F для завершения Sфазы (Asghar et al. History and future of targeting cycline-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146).Overexpression of CDK2 is associated with abnormal regulation of the cell cycle. The cyclin E / CDK2 complex plays an important role in the regulation of the G1 / S transition, histone biosynthesis, and centrosome duplication. Progressive phosphorylation of Rb (retinoblastoma protein) by the cyclin D / Cdk4 / 6 complex and the cyclin E / CDK2 complex releases the transcription factor G1, E2F and promotes entry into the S phase. Activation of the cyclin A / CDK2 complex during the early S phase promotes phosphorylation of endogenous substrates that mediate DNA replication and inactivation of E2F to complete the S phase (Asghar et al. History and future of targeting cycline-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug . Discov. 2015; 14 (2): 130-146).

Циклин Е, регуляторный циклин для CDK2, часто сверхэкспрессируется при раке.Cyclin E, a regulatory cyclin for CDK2, is often overexpressed in cancer.

Амплификацию или сверхэкспрессию циклина Е уже давно связывают с плохими исходами при раке молочной железы (Keyomarsi et al., Cycline E and survival in patients with breast cancer. N. Engl. J. Med. (2002) 347:1566-75). Сверхэкспрессия циклина Е2 (CCNE2) связана с эндокринной резистентностью в клетках рака молочной железы, и сообщалось, что ингибирование CDK2 восстанавливает восприимчивость к тамоксифену или ингибиторам CDK4 в резистентных к тамоксифену и сверхэкспрессирующих CCNE2 клетках (Caldon et al., Cycline E2 overexpresion is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. (2012) 11:1488-99; Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313). По имеющимся сведениям, амплификация циклина Е такжеAmplification or overexpression of cyclin E has long been associated with poor outcomes in breast cancer (Keyomarsi et al., Cycline E and survival in patients with breast cancer. N. Engl. J. Med. (2002) 347: 1566-75). Overexpression of cyclin E2 (CCNE2) is associated with endocrine resistance in breast cancer cells, and inhibition of CDK2 has been reported to restore susceptibility to tamoxifen or CDK4 inhibitors in tamoxifen-resistant and CCNE2-overexpressing cells (Caldon et al., Cycline E2 is resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. (2012) 11: 1488-99; Herrera-Abreu et al., Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4 / 6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer, Cancer Res. (2016) 76: 2301-2313). Cyclin E amplification is also reportedly

- 1 036060 вносит вклад в резистентность к трастузумабу при HER2+ раке молочной железы (Scaltriti et al. Cycline E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6). Также по имеющимся сведениям сверхэкспрессия циклина Е играет роль в базальноподобном и трижды отрицательном раке молочной железы (TNBC), а также в воспалительном раке молочной железы (Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6:273-278; Alexander et al., Cycline E overexpression as biomarker for комбинация treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911).- 1 036060 contributes to trastuzumab resistance in HER2 + breast cancer (Scaltriti et al. Cycline E amplification / overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2 + breast cancer patients, Proc Natl Acad Sci. (2011) 108: 3761-6) ... Overexpression of cyclin E has also been reported to play a role in basal-like and triple-negative breast cancer (TNBC) as well as inflammatory breast cancer (Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations, Breast Care (2011) 6: 273-278; Alexander et al., Cycline E overexpression as biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer, Oncotarget (2017) 8: 14897-14911).

Амплификация или сверхэкспрессия циклина E1 (CCNE1) также связана с плохими исходами при раке яичника, желудка, эндометрия и других видах рака (Nakayama et al., Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34; Etemadmoghadam et al., Resistance to CDK2 inhibitors is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71; Au-Yeung et al., Selective Targeting of Cycline E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cycline-Dependent Kinase 2 and АКТ Inhibition, Clin. Cancer Res. (2017) 23:1862-1874; Ayhan et al., CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297-303; Ooi et al., Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. (2017) 61: 58-67; Noske et al., Detection of CCNE1/URI (19q12) amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794-14805).Amplification or overexpression of cyclin E1 (CCNE1) is also associated with poor outcomes in ovarian, gastric, endometrial and other cancers (Nakayama et al., Gene amplification CCNE1 is related to survival poor and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34; Etemadmoghadam et al., Resistance to CDK2 inhibitors is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1 Amplified Ovarian Cancer, Clin Cancer Res (2013) 19: 5960-71; Au-Yeung et al., Selective Targeting of Cycline E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cycline-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition, Clin. Cancer Res. (2017) 23: 1862-1874; Ayhan et al., CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with poor prognosis, Modern Pathology (2017) 30: 297-303; Ooi et al., Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization, Hum Pathol. ( 2017) 61: 58-67; Noske et al., Detection of CCNE1 / URI (19q12) amplification by in situ hybridization is common in high grade and type II endometrial cancer, Oncotarget (2017) 8: 14794-14805).

Низкомолекулярный ингибитор динациклиб (МК-7965) ингибирует CDK1, CDK2, CDK5 и CDK9 и в настоящее время находится в стадии клинических исследований в отношении рака молочной железы и гематологических видов рака. Селициклиб (росковитин или CYC202), который ингибирует CDK2, CDK7 и CDK9, исследуется для лечения запущенных солидных опухолей в сочетании с химиотерапией. Несмотря на значительные усилия, к настоящему времени не существует разрешенных к применению агентов, направленно воздействующих на CDK2 (Cicenas et al. Highlights of Latest Advances in Research on CDK Inhibitors. Cancers, (2014) 6:2224-2242). Остается потребность в обнаружении ингибиторов CDK, имеющих новые профили активности, в частности, направленно воздействующих на CDK2.The small molecule inhibitor dinacyclib (MK-7965) inhibits CDK1, CDK2, CDK5 and CDK9 and is currently in clinical trials for breast cancer and hematological cancers. Selicyclib (roscovitin or CYC202), which inhibits CDK2, CDK7, and CDK9, is being investigated for the treatment of advanced solid tumors in combination with chemotherapy. Despite considerable efforts, there are currently no approved agents targeting CDK2 (Cicenas et al. Highlights of Latest Advances in Research on CDK Inhibitors. Cancers, (2014) 6: 2224-2242). There remains a need to find CDK inhibitors with novel activity profiles, in particular targeting CDK2.

Краткое изложение сущности изобретенияSummary of the invention

Согласно настоящему изобретению предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой (VI)The present invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is represented by Formula (VI)

где R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С2алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;where R 2A and R 2B independently represent H, OH or C1-C 2 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил, где указанный С1-С4фторалкил возможно замещен ОН;R 3 represents a C1-C4 fluoroalkyl, wherein said C1-C4 fluoroalkyl is optionally substituted with OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 иR5A is SO 2 R 7 and

R7 представляет собой С1-С4алкил.R 7 represents a C1-C4 alkyl.

Согласно настоящему изобретению также предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой (VI-B)The present invention also provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is represented by formula (VI-B)

- 2 036060- 2 036060

где R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;where R 2A and R 2B independently represent H, OH or C 1 -C 4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил, где указанный С1-С4фторалкил возможно замещен ОН;R 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 fluoroalkyl is optionally substituted with OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 иR 5A is SO2R 7 and

R7 представляет собой С1-С4алкил.R 7 represents a C1-C4 alkyl.

В одном из предпочтительных воплощений предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где R2A представляет собой ОН и R2B представляет собой СН3.In one preferred embodiment, there is provided a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2A is OH and R 2B is CH3.

В еще одном из предпочтительных воплощений предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой С1-С2фторалкил.In yet another preferred embodiment, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 represents a C1-C2 fluoroalkyl.

В более конкретном воплощении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H.In a more specific embodiment, there is provided a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is CF2H or CH2CF2H.

В еще одном из предпочтительных воплощений предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 представляет собой СН3.In yet another preferred embodiment, there is provided a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 is CH 3 .

Согласно настоящему изобретению также предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собойThe present invention also provides a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is

Согласно настоящему изобретению также предложено применение указанного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у нуждающегося в этом субъекта.The present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of cancer in a subject in need thereof.

В предпочтительном воплощении указанного применения рак (а) представляет собой рак молочной железы или рак яичника; (б) характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1) или циклина Е2 (CCNE2); или (в) как (а), так и (б).In a preferred embodiment of said use, the cancer (a) is breast cancer or ovarian cancer; (b) characterized by amplification or overexpression of cyclin E1 (CCNE1) or cyclin E2 (CCNE2); or (c) both (a) and (b).

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция для ингибирования циклинзависимых киназ CDK2, CDK4 и/или CDK6, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.The present invention also provides a pharmaceutical composition for inhibiting cyclin-dependent kinases CDK2, CDK4 and / or CDK6, comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

Каждое из воплощений соединений по настоящему изобретению, описанное ниже, может быть объединено с одним или более другими воплощениями соединений по настоящему изобретению, описанных в данном документе, не противоречащими воплощению(ям), с которыми оно объединено.Each of the embodiments of the compounds of the present invention described below may be combined with one or more other embodiments of the compounds of the present invention described herein, consistent with the embodiment (s) with which it is combined.

Кроме того, каждое из воплощений, описывающих ниже изобретение, охватывает в его объеме фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Соответственно, фраза или его фармацевтически приемлемая соль подразумевается в описании всех соединений, описанных в данном документе.In addition, each of the embodiments described below the invention encompasses within its scope the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention. Accordingly, the phrase or a pharmaceutically acceptable salt thereof is intended in the description of all compounds described herein.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

Фиг. 1 демонстрирует частоту амплификации циклина E1/2 (CCNE1/2) типом опухоли (http://oasis.pfizer.com/).FIG. 1 shows the frequency of amplification of cyclin E1 / 2 (CCNE1 / 2) by tumor type (http://oasis.pfizer.com/).

Фиг. 2 демонстрирует данные IC50 in vitro для соединения примера 10 и палбоциклиба в (А) анализе ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) Ovcar3 Rb (CCNE-амплифицированная карцинома яичника); (В) анализе ELISA HCC1806 Rb (CCNE-амплифицированная карцинома молочной железы); (С) анализе пролиферации клеток Ovcar3 и (D) анализе пролиферации клеток НСС1806.FIG. 2 shows in vitro IC50 data for Example 10 and palbociclib in (A) Ovcar3 Rb ELISA (CCNE-Amplified Ovarian Carcinoma) assay; (B) HCC1806 Rb ELISA assay (CCNE-amplified breast carcinoma); (C) Ovcar3 cell proliferation assay; and (D) HCC1806 cell proliferation assay.

Фиг. 3 демонстрирует ингибирование роста опухоли для соединения примера 2 в мышиной модели опухолевого ксенотрансплантата Ovcar3 при 10 мг на 1 кг массы тела РО (перорально) QD (один раз в сутки), 50 мг на 1 кг массы тела РО QD и 50 мг на 1 кг массы тела РО BID (два раза в сутки).FIG. 3 shows the inhibition of tumor growth for the compound of Example 2 in the Ovcar3 tumor xenograft mouse model at 10 mg / kg PO (oral) QD (once daily), 50 mg / kg PO QD and 50 mg / kg body weight RO BID (twice a day).

Фиг. 4 демонстрирует ингибирование роста опухоли для соединения примера 10 в мышиной моделиFIG. 4 shows inhibition of tumor growth for the compound of Example 10 in a mouse model.

- 3 036060 опухолевого ксенотрансплантата НСС1806 при 30 мг на 1 кг массы тела РО BID, 50 мг на 1 кг массы тела- 3 036060 tumor xenograft HCC1806 at 30 mg per 1 kg of body weight PO BID, 50 mg per 1 kg of body weight

РО BID и 75 мг на 1 кг массы тела РО BID.PO BID and 75 mg per kg of body weight PO BID.

Подробное описаниеDetailed description

Настоящее изобретение для лучшего понимания разъясняется в следующем далее подробном описании предпочтительных воплощений изобретения и в примерах, приведенных в данном документе. Следует иметь в виду, что терминология, использованная в данном документе, предназначена для описания только конкретных воплощений и не является ограничивающей. Следует также иметь в виду, что если в данном документе не дано конкретного определения, то терминология, использованная в данном документе, применена в ее традиционном значении, известном в соответствующей области техники.The present invention is elucidated for better understanding in the following detailed description of preferred embodiments of the invention and in the examples provided herein. It should be borne in mind that the terminology used in this document is intended to describe only specific embodiments and is not limiting. It should also be borne in mind that if this document is not given a specific definition, then the terminology used in this document is applied in its traditional meaning known in the relevant field of technology.

Использованная в данном документе форма единственного числа включает в себя формы множественного числа, если не указано иное; например, заместитель включает в себя один или более заместителей.Used in this document, the singular includes the plural forms, unless otherwise indicated; for example, a substituent includes one or more substituents.

Изобретение, описанное в данном документе, соответствующим образом может быть осуществлено на практике в отсутствие любого(ых) элемента(ов), конкретно не раскрытого(ых) в данном документе. Так, например, в каждом случае в данном документе любой из терминов содержащий, состоящий по существу из и состоящий из может быть заменен любым из двух других терминов.The invention described herein may suitably be practiced in the absence of any element (s) not specifically disclosed herein. So, for example, in each instance in this document, any of the terms comprising, consisting essentially of and consisting of may be replaced by any of the other two terms.

Алкил относится к насыщенному, одновалентному алифатическому углеводородному радикалу, включая прямоцепочечные и разветвленные группы, имеющему конкретно указанное количество атомов углерода. Алкильные заместители обычно содержат от 1 до 20 атомов углерода (С1-С20алкил), предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода (С1-С12алкил), более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода (б-С^лкил), или от 1 до 6 атомов углерода (Ci-С^алкил''), или от 1 до 4 атомов углерода (С1С4алкил). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неропентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В частности, если конкретно не указано иное, алкильные группы могут быть замещены одной или более галогеновыми группами в количестве вплоть до количества атомов водорода, присутствующих на алкильной группировке. Таким образом, С1-С4алкил включает в себя галогенированные алкильные группы, в частности фторированные алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например трифторметил или дифторэтил (т.е. CF3 и -CH2CHF2).Alkyl refers to a saturated, monovalent aliphatic hydrocarbon radical, including straight and branched chain groups, having the specified number of carbon atoms. The alkyl substituents generally contain from 1 to 20 carbon atoms (C1-C 20 alkyl), preferably from 1 to 12 carbon atoms (C 1 -C 12 alkyl), more preferably from 1 to 8 carbon atoms (b-C ^ lkil) or from 1 to 6 carbon atoms (Ci-C ^ alkyl ''), or from 1 to 4 carbon atoms (C1C 4 alkyl). Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neropentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like. Alkyl groups can be substituted or unsubstituted. In particular, unless specifically indicated otherwise, alkyl groups may be substituted with one or more halo groups up to the number of hydrogen atoms present on the alkyl moiety. Thus, the C1-C4 alkyl includes halogenated alkyl groups, particularly fluorinated alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, for example trifluoromethyl or difluoroethyl (i.e., CF 3 and -CH2CHF2).

Алкильные группы, описанные в данном документе как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более группами-заместителями, выбранными независимо, если не указанное иное. Общее количество групп-заместителей может быть равно общему количеству атомов водорода на алкильной группировке в той степени, в которой такое замещение имеет химический смысл. Возможно замещенные алкильные группы обычно содержат от 1 до 6 возможных заместителей, иногда от 1 до 5 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 4 возможных заместителей или более предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей.Alkyl groups described herein as optionally substituted may be substituted with one or more substituent groups selected independently, unless otherwise indicated. The total number of substituent groups may be equal to the total number of hydrogen atoms on the alkyl moiety to the extent that such substitution is chemically meaningful. The optionally substituted alkyl groups usually contain from 1 to 6 possible substituents, sometimes from 1 to 5 possible substituents, preferably from 1 to 4 possible substituents, or more preferably from 1 to 3 possible substituents.

Возможные группы-заместители, подходящие для алкила, включают, без ограничения, С3С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил и 5-12-членный гетероарил, галоген, =О (оксо), =S (тионо), =N-CN, =N-ORx, =NRx, -CN, -C(O)Rx, -C^Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx и -OC(O)NRxRy, где каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, С1-С8ацил, С2С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил или 5-12-членный гетероарил, или Rx и Ry вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S(O)q, где q равно 0-2; каждый из Rx и Ry возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R, -CO2R, -C(O)NR2, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NO2, -NR2, -NR'C(O)R, -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR, -NR'SO2R, -NRSO2NR2, -OR, -OC(O)R и -OC(O)NR'2, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, С1-С8ацил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12членный гетероциклил, С6-С12арил или С5-С12гетероарил; и где каждый указанный С3-С8циклоалкил, 312-членный гетероциклил, С6-С11арил и 5-12-членный гетероарил возможно замещен, как далее определено в данном документе.Possible substituent groups suitable for alkyl include, without limitation, C3C 8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, and 5-12 membered heteroaryl, halogen, = O (oxo), = S ( thiono), = N-CN, = N-OR x , = NR x , -CN, -C (O) R x , -C ^ Rx, -C (O) NR x R y , -SR x , -SOR x , -SO2R x , -SO2NR x R y , -NO2, -NR x R y , -NR x C (O) R y , -NR x C (O) NR x R y , -NR x C (O) OR x , -NR x SO2R y , -NR x SO2NR x R y , -OR x , -OC (O) R x, and -OC (O) NR x R y , where R x and R y are each independently H, C1-C8 alkyl, C1-C8 acyl, C2C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-C12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, or R x and R y together with the N atom, k to which they are attached can form 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl, each of which optionally contains 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, N and S (O) q, where q is 0-2; each of R x and R y is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, = O, = S, = N-CN, = N-OR ', = NR', -CN, -C ( O) R, -CO2R, -C (O) NR2, -SOR, -SO2R, -SO2NR2, -NO2, -NR2, -NR'C (O) R, -NR'C (O) NR'2, - NR'C (O) OR, -NR'SO2R, -NRSO2NR2, -OR, -OC (O) R and -OC (O) NR'2, where each R is independently H, C1-C8 alkyl, C1-C 8 acyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl or C 5 -C 12 heteroaryl; and where each of said C 3 -C 8 cycloalkyl, 312 membered heterocyclyl, C 6 -C 11 aryl and 5-12 membered heteroaryl is optionally substituted as further defined herein.

Типичные группы-заместители на алкиле включают галоген, -ОН, С1-С8алкокси, -О-С6-С12арил, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, б-Сщиклоалкил, С6-С11арил, 5-12членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил, где каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, или Rx и Ry вместе с N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S(O)q, где q равно 0-2; где каждый указанный С3-С8циклоалкил, С6-С12арил, 5-12-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, б-Сцалогеналкила, б-Сцидроксиалкила, С1-С4алкокси-С1-С6алкила, -CN, -NH2, группы -ЫН(С1-С4алкил) и группы -Ы(С1-С4алкил)2.Typical substituent groups on alkyl include halogen, -OH, C1-C8 alkoxy, -O-C 6 -C 12 aryl, -CN, = O, -COOR x , -OC (O) R x, -C (O ) NR x R y , -NR x C (O) R y , -NR x R y , b-Cschloalkyl, C6-C11 aryl, 5-12 membered heteroaryl and 3-12 membered heterocyclyl, where each of R x and R y is independently H or C1-C4 alkyl, or R x and R y together with the N to which they are attached can form a 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl ring, each of which optionally contains 1, 2 or 3 additional heteroatom selected from O, N and S (O) q, where q is 0-2; where each specified C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12 membered heteroaryl and 3-12 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, = O, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, Stsalogenalkila-b, b-Stsidroksialkila, C1-C4 alkoxy C1-C6 alkyl, -CN, -NH2, -YN group (C1-C4 alkyl) and the group -N (C1-C4 alkyl) 2.

В некоторых воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями, предпочти- 4 036060 тельно 1-3 заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1Сдалкокси, группы -О-С..-С-;арил. -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, С3С8циклоалкила, С6-С12арила, 5-12-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила; где каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, или Rx и Ry вместе с N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S(O)x, где х равно 0-2; и каждый указанный С3-С8циклоалкил, С6-Сцарил, 5-12-членный гетероарил и 312-членный гетероциклил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, С1-С6галогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, С1-С4алкокси-С1-С6алкила, -CN, -NH2, группы -КН(С1-С4алкил) и группы -МС|-С4алкил)2.In some embodiments, alkyl is optionally substituted with one or more substituents, preferably 1 to 3 substituents, which are independently selected from the group consisting of halogen, —OH, C1Cdalkoxy, —O — C .. —C— ; aryl. -CN, = O, -COORx, -OC (O) R x , -C (O) NR x R y , -NR x C (O) R y , -NR x R y , С3С8cycloalkyl, С6-С12aryl, 5 -12 membered heteroaryl and 3-12 membered heterocyclyl; where each of R x and R y is independently H or C1-C4 alkyl, or R x and R y together with the N to which they are attached may form a 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl ring, each of which optionally contains 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, N and S (O) x , where x is 0-2; and each of said C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -Scaryl, 5-12 membered heteroaryl and 312 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, = O, C1- C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy C1-C6 alkyl, -CN, -NH2, -KN group (C1-C4 alkyl) and groups -MS | -C 4 alkyl) 2 .

В других воплощениях алкил возможно замещен одним или более заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, С1-С4алкокси, -CN, -NRxRy, С3-С8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-С12арила и 5-12-членного гетероарила; где каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или С1 -С4алкил, или Rx и Ry вместе с N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S(O)x, где х равно 0-2; и где каждый указанный циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, Ц-С^алогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, С1-С4алкокси-С1-С6алкила, -CN, -NH2, группы -КН(С1-С4алкил) и группы -К(С1-С4алкил)2.In other embodiments, the alkyl is optionally substituted with one or more substituents, preferably 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, C1-C4 alkoxy, -CN, -NR x R y, C3-C8cycloalkyl, 3- 12 membered heterocyclyl, C6-C12 aryl and 5-12 membered heteroaryl; where each of R x and R y is independently H or C1-C4 alkyl, or R x and R y together with the N to which they are attached can form a 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl ring, each of which optionally contains 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, N and S (O) x , where x is 0-2; and wherein each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, = O, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C-C ^ alogenalkila , C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy C1-C6 alkyl, -CN, -NH2, -KN group (C1-C4 alkyl) and the group -K (C1-C4 alkyl) 2.

В некоторых случаях замещенные алкильные группы конкретно названы с учетом группызаместителя; например галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей конкретно указанное количество атомов углерода, которая замещена одним или более галогеновыми заместителями и типично содержит 1-6 атомов углерода или предпочтительно 1-4 атомов углерода или 1-2 атома углерода и 1, 2 или 3 атома галогена (т.е. С1-С6галогеналкил, С1-С4галогеналкил или С1-С2галогеналкил). Более конкретно, фторированные алкильные группы могут конкретно упоминаться как фторалкильные группы, например С4-С6, С1-С4 или С1-С2фторалкильные группы, которые обычно замещены 1, 2 или 3 атомами фтора. Таким образом, С1-С4фторалкил включает в себя трифторметил (-CF3), дифторметил (-CF2H), фторметил (-CFH2), дифторэтил (-CH2CF2H) и т.п.In some cases, substituted alkyl groups are specifically named with respect to a substituent group; for example, haloalkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms that is substituted with one or more halogen substituents and typically contains 1-6 carbon atoms, or preferably 1-4 carbon atoms or 1-2 carbon atoms and 1, 2 or 3 halogen atoms (i.e., C1-C6 haloalkyl, C1-C4 haloalkyl or C1-C2 haloalkyl). More specifically, fluorinated alkyl groups can be specifically referred to as fluoroalkyl groups, for example, C 4 -C 6 , C1-C4 or C1-C 2 fluoroalkyl groups, which are usually substituted with 1, 2 or 3 fluorine atoms. Thus, C1-C4 fluoroalkyl include trifluoromethyl (-CF3), difluoromethyl (-CF2H), fluoromethyl (-CFH2), difluoroethyl (-CH2CF2H) etc.

Аналогично, гидроксиалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретно указанное количество атомов углерода, замещенной одним или более гидроксизаместителями и типично содержит 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атомов углерода и 1, 2 или 3 гидрокси (т.е. Ц-Сзгидроксиалкил). Таким образом, Ц-С^идроксиалкил включает в себя гидроксиметил (-СН2ОН) и 2-гидроксиэтил (-СН2СН2ОН).Similarly, hydroxyalkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms, substituted with one or more hydroxy substituents, and typically contains 1-6 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms and 1, 2 or 3 hydroxy (i.e., C-C3 hydroxyalkyl ). Thus, C-C ^ hydroxyalkyl includes hydroxymethyl (-CH2OH) and 2-hydroxyethyl (-CH2CH2OH).

Алкоксиалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретно указанное количество атомов углерода, замещенной одним или более алкоксизаместителями. Алкоксиалкильные группы типично содержит 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 заместителями С1-С4алкилокси. Такие группы иногда описаны в данном документе как С1-С4алкилокси-С1-С6алкил.Alkoxyalkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms substituted with one or more alkoxy substituents. Alkoxyalkyl groups typically contain 1-6 carbon atoms in the alkyl part and optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents C1-C4 alkyloxy. Such groups are sometimes described herein as C1-C4 alkyloxy C1-C6 alkyl.

Аминоалкил относится к алкильной группе, имеющей конкретно указанное количество атомов углерода, замещенной одной или более замещенными или незамещенными аминогруппами, и такие группы дополнительно определены в данном документе. Аминоалкильные группы типично содержат 1-6 атомов углерода в алкильной части и замещены 1, 2 или 3 аминозаместителями. Так, Ц-С^миноалкил включает в себя, например, аминометил (-CH2NH2), N.N-диметиламиноэтил (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(Nциклопропиламино)пропил (-CH2CH2CH2NH-cPr) и N-пирролидинилэтил (-CH2CH2-N-пирролидинил).Aminoalkyl refers to an alkyl group having the specified number of carbon atoms substituted with one or more substituted or unsubstituted amino groups, and such groups are further defined herein. Aminoalkyl groups typically contain 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety and are substituted with 1, 2 or 3 amino substituents. Thus, Ts-C ^ minoalkyl includes, for example, aminomethyl (-CH2NH2), NN-dimethylaminoethyl (-CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 ), 3- (Ncyclopropylamino) propyl (-CH 2 CH 2 CH 2 NH- c Pr) and N-pyrrolidinylethyl (-CH 2 CH 2 -N-pyrrolidinyl).

Алкенил относится к алкильной группе, как она определена в данном документе, содержащей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Обычно алкенильные группы имеют 2-20 атомов углерода (С2-С20алкенил), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода (С2-С12алкенил), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода (С2-С8алкенил), или от 2 до 6 атомов углерода (С2-С6алкенил), или от 2 до 4 атомов углерода (С2-С4алкенил). Репрезентативные примеры включают, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.п. Алкенильные группы не замещены или замещены группами, которые описаны в данном документе как подходящие для алкила.Alkenyl refers to an alkyl group, as defined herein, containing at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Typically alkenyl groups have 2-20 carbon atoms (C 2 -C 20 alkenyl), preferably 2 to 12 carbon atoms (C 2 -C 1 2 alkenyl), more preferably 2 to 8 carbon atoms (C 2 -C 8 alkenyl) , or from 2 to 6 carbon atoms (C 2 -C 6 alkenyl), or from 2 to 4 carbon atoms (C 2 -C 4 alkenyl). Representative examples include, without limitation, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl, and the like. Alkenyl groups are unsubstituted or substituted with groups that are described herein as suitable for alkyl.

Алкинил относится к алкильной группе, как она определена в данном документе, содержащей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Алкинильные группы имеют от 2 до 20 атомов углерода (С2-С20алкинил), предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода (С2-С12алкинил), более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода (С2-С8алкинил), или от 2 до 6 атомов углерода (С2-С6алкинил), или от 2 до 4 атомов углерода (С2-С4алкинил). Репрезентативные примеры включают, без ограничения, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.п. Алкинильные группы не замещены или замещены группами, котрые описаны в данном документе как подходящие для алкила.Alkynyl refers to an alkyl group, as defined herein, containing at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. Alkynyl groups have 2 to 20 carbon atoms (C 2 -C 20 alkynyl), preferably 2 to 12 carbon atoms (C 2 -C 1 2 alkynyl), more preferably 2 to 8 carbon atoms (C 2 -C 8 alkynyl) , or from 2 to 6 carbon atoms (C 2 -C 6 alkynyl), or from 2 to 4 carbon atoms (C 2 -C 4 alkynyl). Representative examples include, without limitation, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl, and the like. Alkynyl groups are unsubstituted or substituted with groups that are described herein as suitable for alkyl.

Алкилен в данном документе относится к двухвалентной углеводородной группе, имеющей конкретно указанное количество атомов углерода, которая может связывать две другие группы вместе. ИноAlkylene, as used herein, refers to a divalent hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms that can link two other groups together. Ino

- 5 036060 гда алкилен относится к группе -(CH2)t-, где t равно 1-8, и предпочтительно t равно 1-4. Если конкретно указано, алкилен может быть также замещен другими группами и может иметь одну или более степеней ненасыщения (т.е. алкениленовая или алкиниленовая группировка) или может включать в себя кольца. Открытые валентности алкилена необязательно должны быть на противоположных концах цепи. Таким образом, разветвленные алкиленовые группы, такие как -СН(Ме)-, -CH2CH(Me)- и -С(Ме)2-, также входят в объем термина алкилены, как и циклические группы, такие как циклопропан-1,1-диил, и ненасыщенные группы, такие как этилен (-СН=СН-) или пропилен (-СН2-СН=СН-). В тех случаях, когда алкиленовая группа описана как возможно замещенная, заместители включают те заместители, которые обычно присутствуют на алкильных группах, как описано в данном документе.- 5 036 060 where alkylene refers to the group - (CH2) t-, where t is 1-8, and preferably t is 1-4. If specifically indicated, alkylene may also be substituted with other groups and may have one or more degrees of unsaturation (i.e., alkenylene or alkynylene moiety) or may include rings. The open valences of alkylene need not be at opposite ends of the chain. Thus, branched alkylene groups such as —CH (Me) -, —CH 2 CH (Me) - and —C (Me) 2 - are also included within the scope of the term alkylenes, as are cyclic groups such as cyclopropane-1 , 1-diyl, and unsaturated groups such as ethylene (—CH = CH—) or propylene (—CH 2 —CH = CH—). Where an alkylene group is described as optionally substituted, substituents include those substituents normally present on alkyl groups as described herein.

Гетероалкилен относится к алкиленовой группе, которая описана выше, где один или более несмежных атомов углерода алкиленовой цепи заменены -N(R)-, -О- или -S(O)x-, где R представляет собой Н или подходящую группу-заместитель (например, R6), и х равно 0-2; например группа -O-(CH2)1-4представляет собой С2-С5-гетероалкиленовую группу, где один из атомов углерода соответствующего алкилена заменен О.Heteroalkylene refers to an alkylene group as described above wherein one or more non-adjacent carbon atoms of the alkylene chain have been replaced by —N (R) -, —O—, or —S (O) x -, where R is H or a suitable substituent group ( for example R 6 ) and x is 0-2; for example, the group -O- (CH 2 ) 1-4 is a C 2 -C 5 heteroalkylene group, where one of the carbon atoms of the corresponding alkylene is replaced by O.

Алкокси относится к одновалентной группе -О-алкил, где алкильная часть имеет конкретно указанное количество атомов углерода. Алкоксигруппы типично содержат от 1 до 8 атомов углерода (С1С8алкокси), или от 1 до 6 атомов углерода (С-С/алкокси). или от 1 до 4 атомов углерода (С1С8алкокси); например С1-С8алкокси включает в себя метокси, этокси, изопропокси, трет-бутилокси (т.е. -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОС(СН3)3) и т.п. Алкоксигруппы не замещены или замещены на алкильной части группами, которые описаны в данном документе как подходящие для алкила. В частности, алкоксигруппы возможно могут быть замещены одним или более атомами галогенов, и, в частности, одним или более атомами фтора в количестве вплоть до общего количества атомов водорода, присутствующих на алкильной части. Такие группы упоминаются как группы галогеналкокси (или, если они фторированы, то более конкретно как фторалкокси), имеющие конкретно указанное количество атомов углерода и замещенные одним или более галогеновыми заместителями. Обычно такие группы содержат 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода и иногда 1-2 атома углерода и 1, 2 или 3 атома галогена (т.е. С1-С6галогеналкокси, С1-С4галогеналкокси или С1-С2галогеналкокси). Более конкретно, фторированные алкильные группы конкретно могут упоминаться как фторалкоксигруппы, например С1-С6, С1-С4 или С1-С2фторалкоксигруппы, которые обычно замещены 1, 2 или 3 атомами фтора. Таким образом, С1-С4фторалкокси включает в себя трифторметилокси (-OCF3), дифторметилокси (-OCF2H), фторметилокси (-OCFH2), дифторэтилокси (-OCH2CF2H) и т.п.Alkoxy refers to a monovalent —O-alkyl group, wherein the alkyl portion has the specified number of carbon atoms. Alkoxy groups typically contain 1 to 8 carbon atoms (C 1 C 8 alkoxy), or 1 to 6 carbon atoms (C — C / alkoxy). or from 1 to 4 carbon atoms (C 1 C 8 alkoxy); for example C 1 -C 8 alkoxy includes methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butyloxy (i.e., -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH 3 ) 2 , -OC (CH 3 ) 3 ), etc. ... Alkoxy groups are unsubstituted or substituted on the alkyl moiety by groups which are described herein as suitable for alkyl. In particular, alkoxy groups may optionally be substituted by one or more halogen atoms, and in particular by one or more fluorine atoms in an amount up to the total number of hydrogen atoms present on the alkyl portion. Such groups are referred to as haloalkoxy groups (or, if they are fluorinated, more particularly as fluoroalkoxy) having the specified number of carbon atoms and substituted with one or more halogen substituents. Typically such groups contain 1-6 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms and sometimes 1-2 carbon atoms and 1, 2 or 3 halogen atoms (i.e., C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C 2 haloalkoxy). More specifically, fluorinated alkyl groups may be specifically referred to as fluoroalkoxy groups, for example, C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or C 1 -C 2 fluoroalkoxy groups, which are usually substituted with 1, 2 or 3 fluorine atoms. Thus, C 1 -C 4 fluoroalkoxy includes trifluoromethyloxy (—OCF3), difluoromethyloxy (—OCF2H), fluoromethyloxy (—OCFH2), difluoroethyloxy (—OCH2CF2H) and the like.

Аналогично, тиоалкокси относится к одновалентной группе -S-алкил, где алкильная часть имеет конкретно указанное количество атомов углерода, и возможно замещенной на алкильной части группами, которые описаны в данном документе как подходящие для алкила; например С1-С4тиоалкокси включает в себя -SCH3 и -SCH2CH3.Likewise, thioalkoxy refers to a monovalent —S-alkyl group, wherein the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms, and optionally substituted on the alkyl moiety with groups which are described herein as being suitable for alkyl; for example, C1-C4thioalkoxy includes —SCH3 and —SCH2CH3.

Циклоалкил относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной карбоциклической кольцевой системе, содержащей конкретно указанное количество атомов углерода, которая может представлять собой моноциклическую, спироциклическую, мостиковую или конденсированную бициклическую или полициклическую кольцевую систему, которая связана с основной молекулой через атом углерода циклоалкильного кольца. Обычно циклоалкильные группы по изобретению содержат 3-12 атомов углерода (С3-С12циклоалкил), предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода (С3-С8циклоалкил). Репрезентативные примеры включают, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептатриен, адамантан и т.п. Циклоалкильные группы не замещены или замещены группами, которые описаны в данном документе как подходящие для алкила.Cycloalkyl refers to a non-aromatic, saturated or partially unsaturated carbocyclic ring system containing the specified number of carbon atoms, which may be a monocyclic, spirocyclic, bridged or fused bicyclic or polycyclic ring system that is linked to the parent molecule through a carbon atom of the cycloalkyl ring. Typically, the cycloalkyl groups of the invention contain 3-12 carbon atoms (C 3 -C 12 cycloalkyl), preferably 3 to 8 carbon atoms (C 3 -C 8 cycloalkyl). Representative examples include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptatriene, adamantane, and the like. Cycloalkyl groups are unsubstituted or substituted with groups that are described herein as suitable for alkyl.

Иллюстративные примеры циклоалкильных колец включают, без ограничения, следующие:Illustrative examples of cycloalkyl rings include, without limitation, the following:

- 6 036060- 6 036060

циклобутан циклопентан циклопентен (циклобутанил) (циклопентанил) (циклопентенил) циклогексан (циклогексанил) циклогексен (циклогексенил) циклопропан (циклопропанил)cyclobutane cyclopentane cyclopentene (cyclobutanyl) (cyclopentanyl) (cyclopentenyl) cyclohexane (cyclohexanyl) cyclohexene (cyclohexenyl) cyclopropane (cyclopropanyl)

циклогептан (циклогептанил) декагидронафталин (декагидронафталинил) циклогептен (циклогептенил) октагидроиндан октагидропентален (октагидроинданил) (октагидропенталенил)cycloheptane (cycloheptanyl) decahydronaphthalene (decahydronaphthalenyl) cycloheptene (cycloheptenyl) octahydroindane octahydropentalene (octahydroindanyl) (octahydropentalenyl)

адамантан (адамантил) бицикло [1.1.1] пентан (бицикло [1.1.1] пентанил) бицикло [2.2.1] гептан бицикло [2.2.2] октан (бицикло[2.2.1]гептанил) (бицикло[2.2.2]октанил)adamantane (adamantyl) bicyclo [1.1.1] pentane (bicyclo [1.1.1] pentanyl) bicyclo [2.2.1] heptane bicyclo [2.2.2] octane (bicyclo [2.2.1] heptanyl) (bicyclo [2.2.2] octanyl)

Циклоалкилалкил использован для описания циклоалкильного кольца, обычно С3-С8циклоалкила, которое связано с основной молекулой через алкиленовый линкер, обычно С1-С4алкилен. Циклоалкилалкильные группы иногда описаны общим количеством атомов углерода в карбоциклическом кольце и линкере и обычно содержат 4-12 атомов углерода (С4-С11циклоалкилалкил). Так, циклопропилметильная группа представляет собой С4-циклоалкилалкильную группу, а циклогексилэтил представляет собой C8-циклоалкилалкил. Циклоалкилалкильные группы не замещены или замещены на циклоалкильной и/или алкиленовой части группами, которые описаны в данном документе как подходящие для алкильных групп. Иногда циклоалкилалкильные группы описаны в данном документе как ^-С3-С8-циклоалкил, где циклоалкильная группа имеет указанное количество атомов углерода, и -L- относится к алкиленовому линкеру. Понятно, что когда -L- представляет собой связь, тогда группа представляет собой циклоалкил.Cycloalkylalkyl is used to describe a cycloalkyl ring, usually a C 3 -C 8 cycloalkyl, that is linked to a parent molecule via an alkylene linker, usually a C 1 -C 4 alkylene. Cycloalkylalkyl groups are sometimes described by the total number of carbon atoms in the carbocyclic ring and linker and usually contain 4-12 carbon atoms (C 4 -C 11 cycloalkylalkyl). Thus, the cyclopropylmethyl group is a C 4 -cycloalkylalkyl group and the cyclohexylethyl is a C 8 -cycloalkylalkyl group. Cycloalkylalkyl groups are unsubstituted or substituted on the cycloalkyl and / or alkylene moiety with groups which are described herein as suitable for alkyl groups. Sometimes cycloalkylalkyl groups are described herein as ^ -C 3 -C 8 -cycloalkyl, where the cycloalkyl group has the indicated number of carbon atoms and -L- refers to an alkylene linker. It is understood that when -L- is a bond then the group is cycloalkyl.

Термины гетероциклил, гетероциклический или гетероалициклический использованы в данном документе взаимозаменяемым образом и относятся к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, содержащей конкретно указанное количество кольцевых атомов, в том числе по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S в качестве члена кольца, где кольцевые атомы S возможно замещены одной или двумя группами оксо (т.е. S(O)x, где х равно 0, 1 или 2), и где гетероциклическое кольцо связано с основной молекулой через кольцевой атом, который может представлять собой С или N. Гетероциклические кольца включают кольца, которые представляют собой спироциклические, мостиковые или конденсированные с одним или более другими гетероциклическими или карбоциклическими кольцами, где такие спироциклические, мостиковые или конденсированные кольца сами могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими в той степени ненасыщения или ароматичности, которая имеет химический смысл, при условии, что точкой присоединения к основной молекуле является атом гетероциклической части кольцевой системы. Предпочтительно, гетероциклические кольца содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)q, в качестве членов кольца и более предпочтительно от 1 до 2 кольцевых гетероатомов, при условии, что такие гетероциклические кольца не содержат двух смежных атомов кислорода. Гетероциклильные группы не замещены или замещены подходящими группами-заместителями, например группами, которые описаны в данном документе как подходящие для алкила, арила или гетероарила. Такие заместители могут присутствовать на гетероциклическом кольце, присоединенном к основной молекуле, или на спироциклическом, мостиковом или конденсированном кольце, к которому оно присоединено. Кроме того, кольцевые атомы N возможно замещены группами, подходящими для амина, например алкильными, ацильными, карбамоильными, сульфонильными заместителями и т.п.The terms heterocyclyl, heterocyclic, or heteroalicyclic are used interchangeably herein and refer to a non-aromatic, saturated or partially unsaturated ring system containing the specified number of ring atoms, including at least one heteroatom selected from N, O and S as a member rings where the ring S atoms are optionally substituted with one or two oxo groups (i.e. S (O) x where x is 0, 1, or 2), and where the heterocyclic ring is linked to the parent molecule via a ring atom, which can be C or N. Heterocyclic rings include rings that are spirocyclic, bridged, or fused to one or more other heterocyclic or carbocyclic rings, where such spirocyclic, bridged or fused rings may themselves be saturated, partially unsaturated, or aromatic to the extent of unsaturation or aromaticity. which has a chemical meaning w, provided that the point of attachment to the main molecule is an atom of the heterocyclic part of the ring system. Preferably, the heterocyclic rings contain 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) q as ring members and more preferably 1 to 2 ring heteroatoms, provided that such heterocyclic rings do not contain two adjacent oxygen atoms ... Heterocyclyl groups are unsubstituted or substituted with suitable substituent groups, for example, those described herein as being suitable for alkyl, aryl, or heteroaryl. Such substituents can be present on the heterocyclic ring attached to the parent molecule or on the spirocyclic, bridged or fused ring to which it is attached. In addition, the ring N atoms are optionally substituted with groups suitable for the amine, for example, alkyl, acyl, carbamoyl, sulfonyl substituents and the like.

Гетероциклы обычно включают 3-12-членные гетероциклильные группы, предпочтительно 3-10членные гетероциклильные группы и более предпочтительно 5-6-членные гетероциклильные группы в соответствии с определением, которое дано в данном документе.Heterocycles typically include 3-12 membered heterocyclyl groups, preferably 3-10 membered heterocyclyl groups, and more preferably 5-6 membered heterocyclyl groups as defined herein.

Иллюстративные примеры насыщенных гетероциклов включают, без ограниченияIllustrative examples of saturated heterocycles include, without limitation

- 7 036060- 7 036060

(тиаранил) (оксетанил) (тиатанил) (азетидинил) (оксепанил) (тиепанил)(tiaranyl) (oxetanyl) (tiatanyl) (azetidinyl) (oxepanyl) (thiepanil)

1,4-дитиан (1,4-дитианил) пиперазин (пиперазинил) тиоморфолин (тиоморфолинил) тетрагидротио фен1,4-dithiane (1,4-dithianyl) piperazine (piperazinyl) thiomorpholine (thiomorpholinyl) tetrahydrothiophene

1,4-оксаазепан (1,4-оксазепанил) морфолин (морфолинил)1,4-oxaazepan (1,4-oxazepanil) morpholine (morpholinyl)

1,4-диоксепан (1,4-диоксепанил) тетрагидро фуран (тетрагидро фурани л) оксиран (оксиранил) азиридин (азиридинил)1,4-dioxepan (1,4-dioxepanyl) tetrahydro furan (tetrahydro furanyl) oxirane (oxiranyl) aziridine (aziridinyl)

1,4-оксатиепан (1,4-оксатиепанил)1,4-oxathiepane (1,4-oxatiepanyl)

1,4-тиеазепан (1,4 -тиеазепани л)1,4-thieazepane (1,4-thieazepane L)

1,4-диазепан (1,4-диазепанил)1,4-diazepan (1,4-diazepanil)

1,4-дитиепан (1,4-дитиепанил) пирролидин1,4-dithiepan (1,4-dithiepanil) pyrrolidine

L,4-диоксанL, 4-dioxane

1,4-оксатиаран : 1,4 -диоксанил) (1,4 -оксатиаранил) (тетрагидротио фенил) (пирролидинил) (тетрагидропиранил) (тетрагидротиопиранил) (пиперидинил)1,4-oxathiaran: 1,4-dioxanyl) (1,4-oxathiaranyl) (tetrahydrothio phenyl) (pyrrolidinyl) (tetrahydropyranyl) (tetrahydrothiopyranyl) (piperidinyl)

Иллюстративные примеры частично ненасыщенных гетероциклов включают, без ограниченияIllustrative examples of partially unsaturated heterocycles include, without limitation

2Н-пиран (2Н-пиранил)2H-pyran (2H-pyranyl)

3,4 -дигидро -2Н -пиран 5,6 -дигидро -2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил) (5,6-дигидро-2Н-пиранил) н3,4-dihydro-2H-pyran 5,6-dihydro-2H-pyran (3,4-dihydro-2H-pyranyl) (5,6-dihydro-2H-pyranyl) n

1,2,3,4-тетрагидро пиридин1,2,3,4-tetrahydropyridine

1,2,5,6-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридинил) (1,2,5,6-тетрагидропиридинил)1,2,5,6-tetrahydropyridine (1,2,3,4-tetrahydropyridinyl) (1,2,5,6-tetrahydropyridinyl)

Иллюстративные примеры мостиковых, конденсированных и спирогетероциклов включают, без ограниченияIllustrative examples of bridged, fused, and spiroheterocycles include, without limitation

- 8 036060- 8 036060

Во многих воплощениях гетероциклические группы содержат 3-12 членов кольца, включая как атомы углерода, так и неуглеродные гетероатомы, и предпочтительно 4-7 членов кольца. В некоторых предпочтительных воплощениях группы-заместители, содержащие 3-12-членные гетероциклы, выбраны из азетидинильного, пирролидинильного, пиперидинильного, пиперазинильного, азепанильного, диазепанильного, тетрагидрофуранильного, тетрагидропиранильного, тетрагидротиофенильного, тетрагидротиопиранильного, морфолинильного и тиоморфолинильного колец, каждое из которых возможно замещено, как описано для конкретной группы-заместителя, в той степени, в которой такое замещение имеет химический смысл.In many embodiments, heterocyclic groups contain 3-12 ring members, including both carbon atoms and non-carbon heteroatoms, and preferably 4-7 ring members. In some preferred embodiments, substituent groups containing 3-12 membered heterocycles are selected from azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, each of which is colloidal, thiomorphiophenyl described for a particular substituent group, to the extent that such substitution is chemically meaningful.

Понятно, что не более двух атомов N, О или S обычно связаны последовательно, за исключением случаев, когда группа оксо присоединена к N или S с образованием нитро или сульфонильной группы, или в случае некоторых гетероароматических колец, таких как триазин, триазол, тетразол, оксадиазол, тиадиазол и т.п.It is understood that no more than two N, O or S atoms are usually linked in series, except when the oxo group is attached to N or S to form a nitro or sulfonyl group, or in the case of certain heteroaromatic rings such as triazine, triazole, tetrazole, oxadiazole, thiadiazole and the like.

Термин гетероциклилалкил может быть использован для описания гетероциклической группы конкретно указанного размера, которая связана с основной молекулой через алкиленовый линкер конкретно указанной длины. Обычно такие группы содержат возможно замещенный 3-12-членный гетероцикл, присоединенный к основной молекуле через С1-С4алкиленовый линкер. В тех случаях, когда это указано, такие группы возможно замещены на алкиленовой части группами, которые описаны в данном документе как подходящие для алкильных групп, и на гетероциклической части группами, которые описаны как подходящие для гетероциклических колец. Иногда гетероциклилалкильные группы описаны в данном документе как -L-гетероциклилалкил, где гетероциклилалкильная группа имеет указанное количество кольцевых атомов, и -L-относится к алкиленовому линкеру. Понятно, что когда -L- представляет собой связь, тогда группа представляет собой гетероциклил.The term heterocyclylalkyl can be used to describe a heterocyclic group of a specified size that is linked to a parent molecule through an alkylene linker of a specified length. Typically, such optionally substituted groups contain 3-12 membered heterocycle attached to the core molecule via a C1-C4 alkylene linker. Where indicated, such groups are optionally substituted on the alkylene moiety with groups that are described herein as suitable for alkyl groups and on the heterocyclic moiety with groups that are described as suitable for heterocyclic rings. Sometimes heterocyclylalkyl groups are described herein as -L-heterocyclylalkyl, where the heterocyclylalkyl group has the indicated number of ring atoms and -L- refers to an alkylene linker. It is understood that when —L— is a bond, then the group is heterocyclyl.

Арил или ароматический относятся к возможно замещенной моноциклической или конденсированной бициклической или полициклической кольцевой системе, имеющей известные характеристики ароматичности, где по меньшей мере одно кольцо содержит полностью сопряженную π-электронную систему. Обычно арильные группы содержат от 6 до 20 атомов углерода (С6-С20арил) в качестве членов кольца, предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода (С6-С12арил) или более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода (С6-С12арил). Конденсированные арильные группы могут включать в себя арильное кольцо (например, фенильное кольцо), конденсированное с другим арильным или гетероарильным кольцом или конденсированное с насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, при условии, что точкой присоединения к основной молекуле на таких конденсированных кольцевых системах является атом ароматической части кольцевой системы. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и тетрагидронафтил. Арильная группа не замещена или замещена, как далее описано в данном документе.Aryl or aromatic refers to an optionally substituted monocyclic or fused bicyclic or polycyclic ring system having known aromatic characteristics, wherein at least one ring contains a fully conjugated π-electron system. Typically, aryl groups contain 6 to 20 carbon atoms (C 6 -C 20 aryl) as ring members, preferably 6 to 14 carbon atoms (C 6 -C 12 aryl), or more preferably 6 to 12 carbon atoms (C 6 -C 12 aryl). Fused aryl groups may include an aryl ring (e.g., a phenyl ring) fused to another aryl or heteroaryl ring, or fused to a saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, provided that the point of attachment to the parent molecule on such fused ring systems is an atom of the aromatic part of the ring system. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, indanyl, indenyl, and tetrahydronaphthyl. The aryl group is unsubstituted or substituted as further described herein.

Аналогично, гетероарил или гетероароматический относятся к моноциклическим или конденсированным бициклическим или полициклическим кольцевым системам, имеющим известные характеристики ароматичности, которые содержат конкретно указанное количество кольцевых атомов и включают в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве члена кольца в ароматическом кольце. Включение гетероатома допускает ароматичность в 5-членных кольцах, а также в 6членных кольцах. В типичных случаях гетероарильные группы содержат от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил), предпочтительно от 5 до 14 кольцевых атомов (5-14-членный гетероарил) и более предпочтительно от 5 до 12 кольцевых атомов (5-12-членный гетероарил). Гетероарильные кольца присоединены к основной молекуле через кольцевой атом гетероароматического кольца при условии сохранения ароматичности. Таким образом, 6-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной молекуле через кольцевой атом С, а 5-членные гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной молекуле через кольцевой атом С или N. Гетероарильные группы также могутSimilarly, heteroaryl or heteroaromatic refers to monocyclic or fused bicyclic or polycyclic ring systems having known aromatic characteristics that contain the specified number of ring atoms and include at least one heteroatom selected from N, O, and S as a ring member in an aromatic ring. The inclusion of a heteroatom allows aromaticity in 5-membered rings as well as in 6-membered rings. Typically, heteroaryl groups contain 5 to 20 ring atoms (5-20 membered heteroaryl), preferably 5 to 14 ring atoms (5-14 membered heteroaryl), and more preferably 5 to 12 ring atoms (5-12 member heteroaryl). Heteroaryl rings are attached to the parent molecule through the ring atom of the heteroaromatic ring, provided that aromaticity is preserved. Thus, 6-membered heteroaryl rings can be attached to the parent molecule through the ring C atom, and 5-membered heteroaryl rings can be attached to the parent molecule through the ring C or N. Heteroaryl groups can also

- 9 036060 быть конденсированными с другим арильным или гетероарильным кольцом или могут быть конденсированными с насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, при условии, что точкой присоединения к основной молекуле на таких конденсированных кольцевых системах является атом гетероароматической части кольцевой системы. Примеры незамещенных гетероарильных групп часто включают, без ограничения, пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, бензофуран, бензотиофен, индол, бензимидазол, индазол, хинолин, изохинолин, пурин, триазин, нафтиридин и карбазол. Во многих предпочтительных воплощениях 5- или 6-членные гетероарильные группы выбраны из группы, состоящей из пирролильного, фуранильного, тиофенильного, пиразолильного, имидазолильного, изоксазолильного, оксазолильного, изотиазолильного, тиазолильного, триазолильного, пиридинильного и пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного кольца. Гетероарильная группа не замещена или замещена, как далее описано в данном документе.- 9 036060 be fused with another aryl or heteroaryl ring, or may be fused with a saturated or partially unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, provided that the point of attachment to the parent molecule on such fused ring systems is an atom of the heteroaromatic part of the ring system. Examples of unsubstituted heteroaryl groups often include, but are not limited to, pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, isoxazole, oxazole, isothiazole, thiazole, triazole, oxadiazole, thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, benzofuran, benzene benzimidazole, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, triazine, naphthyridine, and carbazole. In many preferred embodiments, the 5- or 6-membered heteroaryl groups are selected from the group consisting of pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, and pyrimidinyl rings. The heteroaryl group is unsubstituted or substituted as further described herein.

Арильные, гетероарильные и гетероциклильные группировки, описанные в данном документе как возможно замещенные, могут быть замещены одной или более группами-заместителями, которые выбраны независимо, если не указано иное. Общее количество групп-заместителей может быть равно общему количеству атомов водорода на арильной, гетероарильной или гетероциклильной группировке в той степени, в которой такое замещение имеет химически смысл, и ароматичность сохраняется в случае арильных и гетероарильных колец. Возможно замещенные арильные, гетероарильные или гетероциклильные группы типично содержат от 1 до 5 возможных заместителей, иногда от 1 до 4 возможных заместителей, предпочтительно от 1 до 3 возможных заместителей или более предпочтительно 1-2 возможных заместителей.The aryl, heteroaryl and heterocyclyl moieties described herein as optionally substituted may be substituted with one or more substituent groups that are independently selected unless otherwise indicated. The total number of substituent groups can be equal to the total number of hydrogen atoms on the aryl, heteroaryl, or heterocyclyl moiety, to the extent that such substitution is chemically meaningful and aromaticity is retained for aryl and heteroaryl rings. Optionally substituted aryl, heteroaryl or heterocyclyl groups typically have 1 to 5 possible substituents, sometimes 1 to 4 possible substituents, preferably 1 to 3 possible substituents, or more preferably 1-2 possible substituents.

Возможные группы-заместители для арильных, гетероарильных и гетероциклильных колец включают, без ограничения, С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил и 5-12-членный гетероарил, галоген, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, - SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx и -OC(O)NRxRy; где каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н, С1-С6алкил, С1-С8ацил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6С12арил или 5-12-членный гетероарил, или Rx и Ry вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил, каждый из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S(O)q, где q равно 0-2; каждый Rx и Ry возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, =O, =S, =N-CN, =N-OR, =NR', -CN, -C(O)R, -CO2R, -C(O)NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR‘2, -NO2, -NR'2, -NRC(O)R, -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR, -NR'SO2R, -NR'SO2NR‘2, -OR, -OC(O)R и -OC(O)NR2, где каждый R' независимо представляет собой С1-С8алкил, С1-С8ацил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-Сцарил или 5-12-членный гетероарил; и каждый указанный С1-С8алкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкинил, С3-С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил и 5-12-членный гетероарил возможно замещен, как далее определено в данном документе.Possible substituent groups for the aryl, heteroaryl and heterocyclyl rings include, without limitation, C1-C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, halogen, = O, -CN, -C (O) R x , -CO2R x , -C (O) NR x R y , - SR x , -SOR x , -SO2R x , -SO2NR x R y , -NO2, -NR x R y , -NR x C (O) R y , -NR x C (O) NR x R y , -NR x C (O) OR x , -NR x SO2R y , -NR x SO2NR x R y , -OR x , -OC (O) R x and -OC (O) NR x R y ; where each of R x and R y is independently H, C1-C6 alkyl, C1-C8 acyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6C12aryl or 5-12 membered heteroaryl, or R x and R y together with the N atom to which they are attached can form 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl, each of which optionally contains 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, N and S (O) q, where q is 0-2; each R x and R y is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, = O, = S, = N-CN, = N-OR, = NR ', -CN, -C (O) R, -CO2R, -C (O) NR2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NRC (O) R, -NR'C (O) NR ' 2, -NR'C (O) OR, -NR'SO2R, -NR'SO2NR'2, -OR, -OC (O) R and -OC (O) NR2, where each R 'independently represents C1-C8 alkyl , C1-C8 acyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 C 8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -Stsaril or 5-12 membered heteroaryl; and each C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl and 5-12 membered heteroaryl optionally superseded as further defined herein.

В типичных воплощениях возможное замещение на арильных, гетероарильных и гетероциклильных кольцах включает один или более заместителей и предпочтительно от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, С-С/алкила. -ОН, С1-С8алкокси, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, С3-С8циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-С12арила, 5-12-членного гетероарила, группы -О-(С3-С8циклоалкил), группы -О-(3-12-членный гетероциклил), группы -O-(С6-Сl2арил) и группы -О-(5-12-членный гетероарил); где каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н или С1-С4алкил, или Rx и Ry вместе с N, к которому они присоединены, могут образовывать 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых возможно содержит 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, N и S(O)q, где q равно 0-2; и где каждый указанный С1-С8алкил, С-С^лкокси, С3С8циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-С12арил, 5-12-членный гетероарил, -О-(С3-С8циклоалкил), -О-(3-12-членный гетероциклил), -O-(С6-Сl2арил) и -О-(5-12-членный гетероарил), который описан как возможный заместитель или является частью Rx или Ry, возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, =O, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, C1С6галогеналкила, С-Сзгидроксиалкила, С1-С4алкокси-С1-С6алкила, -CN, -NH2, группы -ИН(С1-С4алкил), группы -Н(С1-С4алкил)2 и N-пирролидинила.In typical embodiments, the optional substitution on aryl, heteroaryl and heterocyclyl rings includes one or more substituents, and preferably 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, C — C / alkyl. -OH, C1-C 8 alkoxy, -CN, = O, -C (O) R x , -COOR x , -OC (O) R x , -C (O) NR x R y , -NR x C ( O) R y , -SR x , -SOR x , -SO2R x , -SO2NR x R y , -NO2, -NR x R y , -NR x C (O) R y , -NR x C (O) NR x R y , -NR x C (O) OR y , -NR x SO2R y , -NR x SO2NR x R y , -OC (O) R x , -OC (O) NR x R y , C3-C8 cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C6-C12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, groups -O- (C3-C8cycloalkyl), groups -O- (3-12-membered heterocyclyl), groups -O- (C6-Cl2aryl) and groups -O- (5-12 membered heteroaryl); where each of R x and R y is independently H or C1-C4 alkyl, or R x and R y together with the N to which they are attached may form a 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl ring, each of which optionally contains 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from O, N and S (O) q, where q is 0-2; and where each specified C1-C8 alkyl, C-C ^ lkoxy, C3C8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-12 membered heteroaryl, -O- (C3-C8 cycloalkyl), -O- (3-12 -membered heterocyclyl), -O- (C6-Cl2aryl) and -O- (5-12 membered heteroaryl), which is described as an optional substituent or is part of R x or R y , optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, = O, C1-C4alkyl, C1-C4 alkoxy, C1S 6 haloalkyl, C Szgidroksialkila, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -CN, -NH2, -in the group (C1-C4 alkyl) -H group (C1-C4 alkyl) 2 and N-pyrrolidinyl.

Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, без ограниченияExamples of monocyclic heteroaryl groups include, without limitation

- 10 036060- 10 036060

пиррол (пирролил)pyrrole (pyrrolyl)

изоксазол (изоксазолил) йisoxazole (isoxazolyl) d

фуран (фуранил)furan (furanyl)

О N оксазол (оксазолил)O N oxazole (oxazolyl)

тиофен (тиофенил) пиразол (пиразолил) индазол (индазолил)thiophene (thiophenyl) pyrazole (pyrazolyl) indazole (indazolyl)

изотиазол (изотиазолил) тиазолил (тиазолил)isothiazole (isothiazolyl) thiazolyl (thiazolyl)

1,2,3-триазол (1,2,3-триазолил)1,2,3-triazole (1,2,3-triazolyl)

1,3,4-триазол (1,3,4-триазолил)1,3,4-triazole (1,3,4-triazolyl)

1-окса-2,3-диазол (1 -окса-2,3 -диазолил)1-oxa-2,3-diazole (1-oxa-2,3-diazolyl)

1-окса-2,4-диазол (1 -окса-2,4-диазолилил)1-oxa-2,4-diazole (1-oxa-2,4-diazolilyl)

1-окса-2,5-диазол (1 -окса-2,5 -диазо лилил)1-oxa-2,5-diazole (1-oxa-2,5-diazo lilyl)

1-окса-3,4-диазол (1 -окса-3,4-диазолилил)1-oxa-3,4-diazole (1-oxa-3,4-diazolilyl)

-тиа-2,3 -дииазол (1 -тиа-2,3 -диазолилил)-thia-2,3-diiazole (1-thia-2,3-diazolilyl)

1-тиа-2,4-диазол (1 -тиа-2,4-диазолилил)1-thia-2,4-diazole (1-thia-2,4-diazolilyl)

1-тиа-2,5-диазол (1 -тиа-2,5 -диазолилил)1-thia-2,5-diazole (1-thia-2,5-diazolilyl)

1-тиа-3,4-диазол тетразол пиридин (1-тиа-3,4-диазолилил) (тетразолил) (пиридинил) пиридазин (пирид азинил) пиримидин (пиримидинил)1-thia-3,4-diazole tetrazole pyridine (1-thia-3,4-diazolilyl) (tetrazolyl) (pyridinyl) pyridazine (pyrid azinyl) pyrimidine (pyrimidinyl)

пиразин (пиразинил)pyrazine (pyrazinyl)

Иллюстративные примеры конденсированных кольцевых гетероарильных групп включают, без ог раниченияIllustrative examples of fused ring heteroaryl groups include, without limitation

- 11 036060- 11 036060

(индазолил) пирролом,2-с1пиридин пирроло [2,3-Ь | пиридин пирроло [2,3 -cj пиридин имид азо [4,5 -bl пиридин (имидазо 4,5 -Ь пиридинил) (имидазо 4,5 -с пиридинил) (пиразоле 4,3-d пиридинил) пиразоле 4,3 -с пиридин (пиразоло[4,3-с1пиридинил) (пиразоле!3.4-еIпиридинил) (пиразоле!3.4-Ь(пиридинил) (изоиндолил) (индазолил) (хинолинил) (хиназолинил) (хиноксалинил) оензофуран (бензофуранил) пиримидо [5,4-dl пиримидин (пиримидо [5,4-dl пиримидинил) оензотиофен (бензотиофенил) фталазин (фтал азинил) пиразине [2,3 -bl пиразин (пиразине [2,3 -bl пиразинил)(indazolyl) pyrrole, 2-c1pyridine pyrrolo [2,3-b | pyridine pyrrolo [2,3 -cj pyridine imid azo [4,5 -bl pyridine (imidazo 4,5-b pyridinyl) (imidazo 4,5 -c pyridinyl) (pyrazole 4,3-d pyridinyl) pyrazole 4,3 - c pyridine (pyrazolo [4,3-c1pyridinyl) (pyrazole! 3.4-eIpyridinyl) (pyrazole! 3.4-L (pyridinyl) (isoindolyl) (indazolyl) (quinolinyl) (quinazolinyl) (quinoxalinyl) oenzofuran (benzodofuranyl [5] pyrimi 4-dl pyrimidine (pyrimido [5,4-dl pyrimidinyl) oenzothiophene (benzothiophenyl) phthalazine (phthal azinyl) pyrazine [2,3 -bl pyrazine (pyrazine [2,3 -bl pyrazinyl)

1,6-нафтиридин (1,6-нафтиридинил) оензимидазол (бензимидазолил) пиримидо [4,5 -а] пиримидин (пиримидо [4,5 -d I пиримидинил)1,6-naphthyridine (1,6-naphthyridinyl) oenzimidazole (benzimidazolyl) pyrimido [4,5-a] pyrimidine (pyrimido [4,5-d I pyrimidinyl)

1,7-нафтиридин (1,7-нафтиридинил) оензотриазол (бензотриазолил) изохинолин (изохинолинил) циннолин (циннолинил) пир идо 3,2-d пиримидин (пиридо [3,2-d I пиримидинил) пиридо 2,3-d пиримидин (пиридо [2,3 -d I пиримидинил)1,7-naphthyridine (1,7-naphthyridinyl) oenzotriazole (benzotriazolyl) isoquinoline (isoquinolinyl) cinnoline (cinnolinyl) pyrido 3,2-d pyrimidine (pyrido [3,2-d I pyrimidinyl) pyrido 2,3-d pyrimidine (pyrido [2,3 -d I pyrimidinyl)

1,8-нафтирид ин (1,8-нафтиридинил)1,8-naphthyridine (1,8-naphthyridinyl)

1,5-нафтирид ин (1,5 -нафтиридинил) пиридо 2,3-Ь пиразин (пиридо [2,3 -Ь 1пиразинил) пиридо 3,4-d пиримидин (пиридо [3,4-d I пиримидинил) пиридо 3,4-Ь пиразин (пиридо [3,4-b I пиразинил)1,5-naphthyridine (1,5-naphthyridinyl) pyrido 2,3-L pyrazine (pyrido [2,3-L 1 pyrazinyl) pyrido 3,4-d pyrimidine (pyrido [3,4-d I pyrimidinyl) pyrido 3 , 4-b pyrazine (pyrido [3,4-b I pyrazinyl)

2,7-нафтиридин (2,7-нафтирид инил) пирроло [3,2-b I пиридин (пирроло 3,2-Ь пиридинил)2,7-naphthyridine (2,7-naphthyride ynyl) pyrrolo [3,2-b I pyridine (pyrrolo 3,2-b pyridinyl)

2,6-нафтиридин (2,6-нафтирид инил) пиридо 4,3-d пиримидин (пиридо [4,3 -d I пиримидинил) имид азо [4,5 -с I пиридин пиразоле [4,3 -d 1пиридин пиразоле 3,4-с пиридин пиразоле 3,4-Ь пиридин пиразоле 1,5-а пиридин пирроло 1,2-Ь пиридазин имидазо 1,2-е пиридин (пиразоле 1,5-а пиридинил) (пирроло 1,2-Ь пиридазинил) (имидазо 1,2-е пиридинил) имидазо 1,2-а пиридин имидазо 1,5-а пиридин индолизин (индолизинил) (имидазо[1,2-alпиридинил) (имидазо[1,5-а1 пиридинил) (пирроло [2,3 -Ь] пиридинил) (пирроло [2,3 -с]пиридинил) (пирроло[3,2-cJ пиридинил)2,6-naphthyridine (2,6-naphthyridine ynyl) pyrido 4,3-d pyrimidine (pyrido [4,3-d I pyrimidinyl) imide azo [4,5 -c I pyridine pyrazole [4,3-d 1 pyridine pyrazole 3,4-c pyridine pyrazole 3,4-b pyridine pyrazole 1,5-a pyridine pyrrolo 1,2-b pyridazine imidazo 1,2-e pyridine (pyrazole 1,5-a pyridinyl) (pyrrolo 1,2-b pyridazinyl) (imidazo 1,2-e pyridinyl) imidazo 1,2-a pyridine imidazo 1,5-a pyridine indolizine (indolizinyl) (imidazo [1,2-alpyridinyl) (imidazo [1,5-a1 pyridinyl) (pyrrolo [2,3-b] pyridinyl) (pyrrolo [2,3 -c] pyridinyl) (pyrrolo [3,2-cJ pyridinyl)

- 12 036060- 12 036060

Группа арилалкил относится к арильной группе, как она описана в данном документе, которая связана с основной молекулой через алкиленовый или подобный линкер. Арилалкильные группы охарактеризованы общим количеством атомов углерода в кольце и линкере. Таким образом, бензильная группа представляет собой С7-арилалкильную группу, а фенилэтил представляет собой С8-арилалкил. В типичных случаях арилалкильные группы содержат 7-16 атомов углерода (С7-С16арилалкил), где арильная часть содержит 6-12 атомов углерода и алкиленовая часть содержит 1-4 атома углерода. Такие группы могут быть представлены как -С1-С8алкилен-С6-С11арил.Arylalkyl group refers to an aryl group as described herein that is linked to a parent molecule via an alkylene or similar linker. Arylalkyl groups are characterized by the total number of ring and linker carbon atoms. Thus a benzyl group is a C7-arylalkyl group, and phenylethyl is a C 8 arylalkyl. Typically, arylalkyl groups contain 7-16 carbon atoms (C 7 -C 16 arylalkyl), where the aryl part contains 6-12 carbon atoms and the alkylene part contains 1-4 carbon atoms. Such groups may be represented as —C 1 -C 8 alkylene — C 6 -C 11 aryl.

Гетероарилалкил относится к гетероарильной группе, как она описана выше, которая присоединена к основной молекуле через алкиленовый линкер и отличается от арилалкила тем, что по меньшей мере один кольцевой атом ароматической группировки представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S. Гетероарилалкильные группы иногда описаны в данном документе согласно общему количеству атомов, не являющихся атомами водорода (т.е. атомов С, N, S и О), в кольце и линкере, вместе взятых, за исключением групп-заместителей группы. Так, например, пиридинилметил может упоминаться как C7''гетероарилалкил. В типичных случаях незамещенные гетероарилалкильные группы содержат 6-20 атомов, не являющихся атомами водорода (включающих атомы С, N, S и О), где гетероарильная часть типично содержит 5-12 атомов и алкиленовая часть типично содержит 1-4 атома углерода. Такие группы могут быть представлены как -С1-С4алкилен-5-12-членный гетероарил. Иногда гетероарилалкильные группы описаны в данном документе как -L-гетероарилалкил, где гетероарилалкильная группа имеет указанное количество кольцевых атомов и -L-относится к алкиленовому линкеру. Понятно, что когда -Lпредставляет собой связь, тогда группа представляет собой гетероарил.Heteroarylalkyl refers to a heteroaryl group as described above that is attached to the parent molecule via an alkylene linker and differs from arylalkyl in that at least one ring atom of the aromatic moiety is a heteroatom selected from N, O and S. Heteroarylalkyl groups are sometimes described herein according to the total number of non-hydrogen atoms (i.e., C, N, S, and O atoms) in the ring and linker combined, excluding the group substituent groups. Thus, for example, pyridinylmethyl may be referred to as C 7 ″ heteroarylalkyl. Typically unsubstituted heteroarylalkyl groups contain 6-20 non-hydrogen atoms (including C, N, S and O atoms), where the heteroaryl moiety is typically 5-12 atoms and the alkylene moiety typically contains 1-4 carbon atoms. Such groups may be represented as —C 1 -C 4 alkylene-5-12 membered heteroaryl. Sometimes heteroarylalkyl groups are described herein as -L-heteroarylalkyl, where the heteroarylalkyl group has the indicated number of ring atoms and -L- refers to an alkylene linker. It is understood that when -L is a bond then the group is heteroaryl.

Аналогично, арилалкокси и гетероарилалкокси относятся к арильным и гетероарильным группам, присоединенным к основной молекуле через гетероалкиленовый линкер (т.е. -О-алкилен-), где группы описаны согласно общему количеству атомов, не являющихся атомами водорода (т.е. атомов С, N, S и О), в кольце и линкере, вместе взятых. Так, группы -О-СН2-фенил и -О-СН2-пиридинил могут упоминаться как группы С8-арилалкокси и С8-гетероарилалкокси соответственно.Likewise, arylalkoxy and heteroarylalkoxy refer to aryl and heteroaryl groups attached to the parent molecule via a heteroalkylene linker (i.e., -O-alkylene-), where the groups are described according to the total number of non-hydrogen atoms (i.e. C , N, S and O), in the ring and linker, taken together. Thus, the groups —O — CH 2 —phenyl and —O — CH 2 —pyridinyl may be referred to as C8 arylalkoxy and C8 heteroarylalkoxy groups, respectively.

В тех случаях, когда группа арилалкил, арилалкокси, гетероарилалкил или гетероарилалкокси описана как возможно замещенная, тогда заместители могут находиться либо на двухвалентной линкерной части, либо на арильной или гетероарильной части группы. Заместители, возможно присутствующие на алкиленовой или гетероалкиленовой части, представляют собой, как правило, такие же заместители, как и те, которые описаны выше для алкильных или алкоксигрупп, а заместители, возможно присутствующие на арильной или гетероарильной части, представляют собой такие же заместители, как и те, которые описаны выше для арильных или гетероарильных групп.Where an arylalkyl, arylalkoxy, heteroarylalkyl or heteroarylalkoxy group is described as optionally substituted, then the substituents can be on either the divalent linker portion or the aryl or heteroaryl portion of the group. The substituents optionally present on the alkylene or heteroalkylene moiety are generally the same substituents as described above for the alkyl or alkoxy groups, and the substituents optionally present on the aryl or heteroaryl moiety are the same substituents as and those described above for aryl or heteroaryl groups.

Гидрокси относится к группе -ОН.Hydroxy belongs to the -OH group.

Ацилокси относится к одновалентной группе -ОС(О)алкил, где алкильная часть имеет конкретно указанное количество атомов углерода (в типичных случаях C1-C8, предпочтительно С1-С6 или С1-С4), которая возможно замещена группами, подходящими для алкила. Так, С1-С4ацилокси включает заместитель -ОС(О)С1-С4алкил, например -ОС(О)СН3.Acyloxy refers to a monovalent —OC (O) alkyl group, wherein the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms (typically C1-C8, preferably C1-C6 or C1-C4) which is optionally substituted with groups suitable for alkyl. Thus, C1-C4 acyloxy substituent includes -OC (O) C1-C4 alkyl, e.g. -OC (O) CH 3.

Ацил относится к одновалентной группе -С(О)алкил, где алкильная часть имеет конкретно указанное количество атомов углерода (в типичных случаях C1-C8, предпочтительно С1-С6 или С1-С4) и возможно может быть замещена группами, подходящими для алкила, например группами F, ОН или алкокси. Так, возможно замещенный -С(О)С1-С4алкил включает незамещенные ацильные группы, такие как С(О)СН3 (т.е. ацетил) и -С(О)СН2СН3 (т.е. пропионил), а также замещенные ацильные группы, такие как -C(O)CF3 (трифторацетил), -С(О)СН2ОН (гидроксиацетил), -С(О)СН2ОСН3 (метоксиацетил), -C(O)CF2H (дифторацетил) и т.п.Acyl refers to a monovalent group —C (O) alkyl, where the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms (typically C1-C8, preferably C1-C6 or C1-C4) and may optionally be substituted with groups suitable for alkyl, for example groups F, OH or alkoxy. Thus, optionally substituted —C (O) C 1 -C 4 alkyl includes unsubstituted acyl groups such as C (O) CH 3 (ie acetyl) and —C (O) CH 2 CH 3 (ie propionyl), as well as substituted acyl groups such as -C (O) CF 3 (trifluoroacetyl), -C (O) CH 2 OH (hydroxyacetyl), -C (O) CH 2 OCH 3 (methoxyacetyl), -C ( O) CF 2 H (difluoroacetyl) and the like.

Ациламино относится к одновалентной группе, -ННСЮИлкил или -ХКС^алкил, где алкильная часть имеет конкретно указанное количество атомов углерода (в типичных случаях C1-C8, предпочтительно С1-С6 или С1-С4) и возможно замещена группами, подходящими для алкила. Так, С1-С8ациламино включает заместитель -ИНС^С^С^лкил, например -NHC(O)CH3.Acylamino refers to a monovalent group, —HNSYuylkyl or —XCS ^ alkyl, where the alkyl moiety has the specified number of carbon atoms (typically C1-C8, preferably C1-C6 or C1-C4) and is optionally substituted with groups suitable for alkyl. So, C1-C 8 acylamino includes the substituent -INS ^ C ^ C ^ lkyl, for example -NHC (O) CH 3 .

Арилокси или гетероарилокси относятся к возможно замещенному -О-арилу или -Огетероарилу, где в каждосм случае арил и гетероарил такие, как определено далее в данном документе.Aryloxy or heteroaryloxy refers to an optionally substituted —O-aryl or —Oheteroaryl, where in each case aryl and heteroaryl are as defined hereinafter.

Ариламино или гетероариламино относятся к возможно замещенному -NH-арилу, -NR-арилу, -NH-гетероарилу или -NR-гетероарилу, где в каждом случае арил и гетероарил такие, как определено далее в данном документе, и R представляет собой заместитель, подходящий для амина, например алкильную, ацильную, карбамоильную или сульфонильную группу или т.п.Arylamino or heteroarylamino refers to an optionally substituted -NH-aryl, -NR-aryl, -NH-heteroaryl, or -NR-heteroaryl, where in each case aryl and heteroaryl are as defined later in this document and R is a substituent suitable for an amine, for example, an alkyl, acyl, carbamoyl or sulfonyl group or the like.

Циано относится к группе -C=N.Cyano belongs to the group -C = N.

Незамещенный амино относится к группе -NH2. В тех случаях, когда амино описан как замещенный или возможно замещенный, тогда этот термин охватывает группы формы -NRxRy, где каждый из Rx и Ry независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, тиоацил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, в каждом случае имеющий конкретно указанное количество атомов и возможно замещенный, как описано в данном документе; например, алкиламино относится к группе -NRxRy, где один из Rx и Ry представляет собой алкильную группировку, а другой представляет собой Н, и диалкиламино относится к -NRxRy, где оба Rx и Ry Unsubstituted amino refers to the —NH2 group. Where amino is described as substituted or optionally substituted, then the term encompasses groups of the form -NR x R y , where each of R x and R y is independently H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, acyl, thioacyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl, in each case having the specified number of atoms and optionally substituted as described herein; for example, alkylamino refers to the group —NR x R y , where one of R x and R y is an alkyl moiety and the other is H, and dialkylamino refers to —NR x R y where both R x and R y

- 13 036060 представляют собой алкильные группировки, причем эти алкильные группировки имеют конкретно указанное количество атомов углерода (например, -^И-^^алкил или ^(С1-С4алкил)2). В типичных случаях алкильные заместители на аминах содержат от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода или более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Этот термин также охватывает формы, где Rx и Ry вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-12-членное гетероциклильное или 5-12-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых само возможно может быть замещено, как описано в данном документе для гетероциклильных или гетероарильных колец, и которое может содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S(O)x, где х равно 0-2, в качестве членов кольца, при условии, что такие кольца не содержат два смежных атома кислорода.- 13 036060 are alkyl groups, these alkyl groups are specifically indicated number of carbon atoms (e.g., - ^ I - ^^ ^ alkyl or (C1-C4 alkyl) 2). Typically, the alkyl substituents on the amines contain from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms, or more preferably from 1 to 4 carbon atoms. The term also encompasses forms where R x and Ry, together with the N atom to which they are attached, form a 3-12 membered heterocyclyl or 5-12 membered heteroaryl ring, each of which may itself optionally be substituted as described herein. document for heterocyclyl or heteroaryl rings, and which may contain from 1 to 3 additional heteroatoms selected from N, O and S (O) x , where x is 0-2, as ring members, provided that such rings do not contain two adjacent oxygen atoms.

Галоген или галогено относится к фтору, хлору, брому и йоду (F, C, Br, I). Предпочтительно галоген относится к фтору или хлору (F или Cl).Halogen or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine (F, C, Br, I). Preferably halogen refers to fluorine or chlorine (F or Cl).

Возможный или возможно означает, что описанное затем событие или обстоятельство необязательно может иметь место, и описание включает в себя случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда оно отсутствует.Possible or possible means that the event or circumstance described then may not necessarily take place, and the description includes cases when the event or circumstance occurs and cases when it does not exist.

Термины возможно замещенный и замещенный или незамещенный использованы взаимозаменяемым образом, чтобы показать, что конкретная описываемая группа может не иметь заместителей, не являющихся атомами водорода (т.е. незамещенная), или группа может иметь один или более заместителей, не являющихся атомами водорода (т.е. замещенная). Если конкретно не указано иное, общее количество заместителей, которое может присутствовать, равно количеству атомов Н, присутствующих на незамещенной форме описываемой группы. В тех случаях, когда возможный заместитель присоединен посредством двойной связи, например заместитель оксо (=O), тогда такая группа занимает две доступные валентности, поэтому общее количество других заместителей, которые включены, сокращается вдвое. В случае, когда возможные заместители выбраны независимо из перечня альтернатив, тогда выбранные группы являются одинаковыми или разными. Из текста описания изобретения будет понятно, что количество и природа возможных групп-заместителей будут ограничены в той степени, в которой такие замещения имеют химический смысл.The terms possibly substituted and substituted or unsubstituted are used interchangeably to indicate that a particular disclosed group may have no substituents other than hydrogen atoms (i.e., unsubstituted), or a group may have one or more substituents other than hydrogen atoms (i.e. e. substituted). Unless specifically indicated otherwise, the total number of substituents that may be present is equal to the number of H atoms present on the unsubstituted form of the described group. In cases where an optional substituent is attached via a double bond, for example an oxo (= O) substituent, then such a group occupies two available valencies, so the total number of other substituents that are included is halved. In the case where the possible substituents are selected independently from the list of alternatives, then the selected groups are the same or different. From the description of the invention it will be clear that the number and nature of the possible substituent groups will be limited to the extent that such substitutions have a chemical meaning.

В одном из аспектов изобретения предложено соединение формулы (I)In one aspect, the invention provides a compound of formula (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A, или С3-С8циклоалкил, замещенный R5B, где указанные 3-10-членный гетероциклил и С3-С8циклоалкил возможно дополнительно замещены одним или более R6;or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A or a C3-C8 cycloalkyl substituted with R 5B , wherein said 3-10 membered heterocyclyl and C3-C 8 cycloalkyl are optionally further substituted with one or more R 6 ;

каждый R2 независимо представляет собой F, ОН, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси;each R 2 independently represents F, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, C1-C4 alkoxy or C1-C 4 fluoroalkoxy;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, F, ОН, С1-С8алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси;R 2A and R 2B are independently H, F, OH, C1-C8 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, C1-C4 alkoxy or C1-C 4 fluoroalkoxy;

где каждый указанный С1-С4алкил и С1-С4фторалкил в R2, R2A и R2B независимо возможно замещен ОН, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси;wherein each of said C1-C4 alkyl and C1-C4 fluoroalkyl, in R 2, R 2A and R 2B independently optionally substituted by OH, C1-C4 alkoxy or C1-C 4 fluoroalkoxy;

R3 представляет собой Н, F, Cl, NH2, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН, CN, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, CONH2 и СООН;R 3 represents H, F, Cl, NH2, C1-C4 alkyl or C1-C4 fluoroalkyl, wherein said C1-C4 alkyl and C1-C4 fluoroalkyl are optionally substituted by OH, CN, C1-C4 alkoxy, C1 —C 4 fluoroalkoxy, CONH2 and COOH;

R4 представляет собой Н, С1-С2алкил или С1-С2фторалкил;R 4 represents H, a C1-C2 alkyl or C1-C2 fluoroalkyl;

R5A представляет собой SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 или NHSO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 , SO2NR8R 9 , NHSO2R 7, or NHSO2NR8R 9 ;

R5B представляет собой NHSO2R7 или NHSO2NR8R9;R 5B is NHSO2R 7 or NHSO2NR8R 9 ;

каждый R6 независимо представляет собой F, ОН, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси;each R 6 is independently F, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, C1-C4 alkoxy or C1-C 4 fluoroalkoxy;

R7 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, -Й-(С3-С8циклоалкил), -й-(5-6-членный гетероциклил) или -й-(5-6-членный гетероарил);R 7 represents a C1-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, -Y- (C 3 -C 8 cycloalkyl) -y- (5-6 membered heterocyclyl) -y- or (5-6-membered heteroaryl );

R8 и R9 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, -Й-(С3-С8циклоалкил), -L(5-6-членный гетероциклил) или -й-(5-6-членный гетероарил); илиR 8 and R 9 independently represent H, C1-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, -Y- (C 3 -C 8 cycloalkyl), -L (5-6-membered heterocyclyl) or -y- (5 -6 membered heteroaryl); or

- 14 036060- 14 036060

R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-6-членный гетероциклил;R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 5-6 membered heterocyclyl;

где каждый указанный С1-С4алкил и С1-С4фторалкил в R7, R8 и R9 возможно замещен ОН, С1С4алкокси, С1-С4фторалкокси или SO2Me, и каждый указанный С3-С8циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил в R7, R8 и R9 возможно замещен С1-С8алкилом, ОН, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси;where each specified C1-C4 alkyl and C1-C4 fluoroalkyl in R 7 , R 8 and R 9 is optionally substituted with OH, C1C4 alkoxy, C1-C4 fluoroalkoxy or SO2Me, and each specified C3-C8 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl in R 7 , R 8 and R 9 is optionally substituted with C1-C8 alkyl, OH, C1-C4 alkoxy, or C1-C4 fluoroalkoxy;

L представляет собой связь или С1-С8алкилен, где указанный С1-С4алкилен возможно замещен ОН, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси;L represents a bond or a C1-C8 alkylene, wherein said C1-C4 alkylene optionally substituted by OH, C1-C4alkoxy or C1-S4ftoralkoksi;

р равно 0, 1, 2, 3 или 4;p is 0, 1, 2, 3, or 4;

q равно 0, 1, 2 или 3 и r равно 0, 1 или 2.q is 0, 1, 2, or 3 and r is 0, 1, or 2.

В некоторых воплощениях соединение формулы (I) имеет абсолютную стереохимию, показанную в формуле (I-A), (I-B) или (I-C)In some embodiments, the compound of formula (I) has the absolute stereochemistry shown in formula (I-A), (I-B), or (I-C)

а-А) 5 (1-В) или (1-С) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R , p, q и r такие, как определено для формулы (I).a-A) 5 (1-B) or (1-C) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 1 , R 2 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 , R, p, q and r are as defined for formula (I).

Каждый из аспектов и воплощений, описанных в данном документе применительно к формуле (I), применим также к соединениям формулы (I-A), (I-B) или (I-C).Each of the aspects and embodiments described herein in relation to formula (I) is also applicable to compounds of formula (I-A), (I-B) or (I-C).

В соединениях формулы (I) R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A, или С3-С8циклоалкил, замещенный R5B, где указанные 3-10-членный гетероциклил и С3-С8 циклоалкил возможно дополнительно замещены одним или более R6.In compounds of formula (I), R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A or C3-C8 cycloalkyl substituted with R 5B , wherein said 3-10 membered heterocyclyl and C3-C 8 cycloalkyl are optionally further substituted with one or more R 6 .

В некоторых воплощениях формулы (I) R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A и возможно дополнительно замещенный одним или более R6. В некоторых таких воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A и возможно дополнительно замещенный одним или более R6. В некоторых таких воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A. В конкретных воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный азотсодержащий гетероциклил, замещенный R5A. В некоторых таких воплощениях R1 представляет собой пиперидинильное или пирролидинильное кольцо. В конкретных воплощениях R1 представляет собой пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил. Во многих воплощениях R1 представляет собой 5-6членный азотсодержащий гетероциклил, который N-замещен R5A Во многих воплощениях R1 представляет собой пиперидин-4-ил, в котороом N пиперидинильного кольца замещен R5A В других воплощениях R1 представляет собой пиперидин-3-ил, в котором N пиперидинильного кольца замещен R5A. В дополнительных воплощениях R1 представляет собой пирролидин-3-ил, в котором N1 пирролидинильного кольца замещен R5A.In some embodiments of Formula (I), R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A and optionally further substituted with one or more R 6 . In some such embodiments, R 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A and optionally further substituted with one or more R 6 . In some such embodiments, R 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A . In certain embodiments, R 1 is 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclyl substituted with R 5A . In some such embodiments, R 1 is a piperidinyl or pyrrolidinyl ring. In specific embodiments, R 1 is piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, or pyrrolidin-3-yl. In many embodiments, R 1 is a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclyl that is N-substituted with R 5A In many embodiments, R 1 is piperidin-4-yl in which the N of the piperidinyl ring is substituted with R 5A In other embodiments, R 1 is piperidine-3 -yl, in which N of the piperidinyl ring is substituted with R 5A . In additional embodiments, R 1 is pyrrolidin-3-yl, in which N 1 of the pyrrolidinyl ring is substituted with R 5A .

В каждом из вышеизложенных воплощений R1 возможно дополнительно замещен одним или более R6. В некоторых воплощениях R1 возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя R6. В дополнительных воплощениях R1 возможно дополнительно замещен одним или двумя R6. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, замещенный R5A и дополнительно замещенный одним, двумя или тремя R6, где каждый R6 независимо представляет собой F, ОН, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси, как описано далее в данном документе. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-10-членный азотсодержащий гетероциклил, замещенный R5A и дополнительно замещенный одним или двумя R6, где каждый R6 независимо представляет собой F или СН3.In each of the foregoing embodiments, R 1 is optionally further substituted with one or more R 6 . In some embodiments, R 1 is optionally further substituted with one, two or three R 6 . In additional embodiments, R 1 is optionally further substituted with one or two R 6 . In some embodiments, R 1 is a 3-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl substituted with R 5A and further substituted with one, two or three R 6 , where each R 6 is independently F, OH, C1-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, C1- C4 alkoxy or C1-C4 fluoroalkoxy as described later in this document. In some embodiments, R 1 is a 3-10 membered nitrogen-containing heterocyclyl substituted with R 5A and further substituted with one or two R 6 , where each R 6 is independently F or CH3.

В отдельных воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный азотсодержащий гетероциклил, который N-замещен R5A , выбранный из группы, состоящей изIn certain embodiments, R 1 is a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclyl that is N-substituted with R 5A selected from the group consisting of

- 15 036060 где * означает точку присоединения к 2-аминозаместителю. В отдельных воплощениях R1 представляет собой- 15 036060 where * means the point of attachment to the 2-amino substituent. In certain embodiments, R 1 is

В некоторых таких воплощениях R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9.In some such embodiments, R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 .

В соединениях формулы (I) R5A представляет собой SO2R7, SO2NR8R9, NHSO2R7 или NHSO2NR8R9, где R7, R8 и R9 такие, как определено для формулы (I) и описаны далее в данном документе. В некоторых воплощениях формулы (I) R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, и R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9. В других воплощениях R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, и R5A представляет собой NHSO2R7 или NHSO2NR8R9.In compounds of formula (I), R 5A is SO2R 7 , SO2NR8R 9 , NHSO2R 7, or NHSO2NR8R 9 , where R 7 , R 8 and R 9 are as defined for formula (I) and are further described herein. In some embodiments of formula (I), R 1 is 3-10 membered heterocyclyl and R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 . In other embodiments, R 1 is 3-10 membered heterocyclyl and R 5A is NHSO2R 7 or NHSO2NR8R 9 .

В некоторых воплощениях формулы (I) R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, и R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9. В некоторых таких воплощениях R1 представляет собой пиперидинил или пирролидинил, и R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9. В отдельных воплощениях R1 представляет собой пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил, и R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9. Во многих воплощениях R1 представляет собой пиперидин-4-ил, в котором N1 пиперидинильного кольца замещен R5A, где R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9. В других воплощениях R1 представляет собой пиперидин-3-ил, в котором N пиперидинильного кольца замещен R5A, где R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9. В других воплощениях R1 представляет собой пирролидин3-ил, в котором N пирролидинильного кольца замещен R5A, где R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9. В каждом из вышеизложенных воплощений R1 возможно дополнительно замещен одним или более R6.In some embodiments of formula (I), R 1 is 3-10 membered heterocyclyl and R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 . In some such embodiments, R 1 is piperidinyl or pyrrolidinyl, and R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 . In certain embodiments, R 1 is piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, or pyrrolidin-3-yl, and R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 . In many embodiments, R 1 is piperidin-4-yl, in which N 1 of the piperidinyl ring is substituted with R 5A , where R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 . In other embodiments, R 1 is piperidin-3-yl, in which N of the piperidinyl ring is substituted with R 5A , where R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 . In other embodiments, R 1 is pyrrolidin3-yl, in which N of the pyrrolidinyl ring is substituted with R 5A , where R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 . In each of the foregoing embodiments, R 1 is optionally further substituted with one or more R 6 .

В некоторых воплощениях формулы (I) R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, и R5A представляет собой SO2R7. В других воплощениях формулы (I) R1 представляет собой 5-6-членный Nсодержащий гетероциклил, и R5A представляет собой SO2R7. Во многих воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный N-содержащий гетероциклил, замещенный по N R5A, где R5A представляет собой SO2R7. В некоторых таких воплощениях R7 представляет собой СН3. В конкретных воплощениях R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A, где R5A представляет собой SO2R7, и R7 представляет собой СН3.In some embodiments of formula (I), R 1 is 5-6 membered heterocyclyl, and R 5A is SO 2 R 7 . In other embodiments of formula (I), R 1 is 5-6 membered N-containing heterocyclyl and R 5A is SO 2 R 7 . In many embodiments, R 1 is a 5-6 membered N-containing heterocyclyl substituted at NR 5A , where R 5A is SO2R 7 . In some such embodiments, R 7 is CH3. In specific embodiments, R 1 is piperidin-4-yl substituted at N 1 R 5A , where R 5A is SO 2 R 7 and R 7 is CH 3 .

В еще одном другом воплощении формулы (I) R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, и R5A представляет собой SO2NR8R9. В некоторых таких воплощениях R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3. В отдельных воплощениях R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A, где R5A представляет собой SO2NR8R9, и R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.In yet another embodiment of formula (I), R 1 is 5-6 membered heterocyclyl and R 5A is SO 2 NR 8 R 9 . In some such embodiments, R 8 and R 9 are independently H or CH3. In certain embodiments, R 1 is piperidin-4-yl substituted at N 1 R 5A , where R 5A is SO 2 NR 8 R 9 and R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В других воплощениях формулы (I) R1 представляет собой С3-С8циклоалкил, где указанный С3С8циклоалкил замещен R5B и возможно дополнительно замещен одним или более R6. В некоторых таких воплощениях R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В каждом из вышеуказанных воплощений R1 замещен R5B и возможно дополнительно замещен одним или более R6. В других воплощениях формулы (I) R5B представляет собой NHSO2R7 или NHSO2NR8R9.In other embodiments of formula (I), R 1 is C 3 -C 8 cycloalkyl, wherein said C 3 C 8 cycloalkyl is substituted with R 5B and optionally further substituted with one or more R 6 . In some such embodiments, R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In each of the above embodiments, R 1 is substituted with R 5B and optionally further substituted with one or more R 6 . In other embodiments of formula (I), R 5B is NHSO2R 7 or NHSO2NR8R 9 .

В соединениях формулы (I) R7 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, -L-(C3-C8 циклоалкил), -Е-(5-6-членный гетероциклил) или -Е-(5-6-членный гетероарил), где R7 возможно замещен, как указано для формулы (I) выше.In the compounds of formula (I) R 7 represents a C1-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, -L- (C 3 -C 8 cycloalkyl) -E- (5-6 membered heterocyclyl) or -E- ( 5-6 membered heteroaryl), where R 7 is optionally substituted as indicated for formula (I) above.

В соединениях формулы (I) L представляет собой связь или С1-С4алкилен, где указанный С1С4алкилен возможно замещен ОН, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси. В некоторых воплощениях R7 представляет собой С1-С4алкил, который возможно замещен ОН, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси или SO2Me. В отдельных воплощениях R7 представляет собой С1-С4алкил. В некоторых таких воплощенияхIn the compounds of formula (I) L is a bond or alkylene C1C 4, wherein said C1C 4 alkylene optionally substituted with OH, C1C 4 alkoxy or fluoroalkoxy 4 C1C. In some embodiments, R 7 is C1-C4 alkyl, which is optionally substituted with OH, C1-C4 alkoxy, C1-C4 fluoroalkoxy, or SO2Me. In certain embodiments, R 7 is C1-C4 alkyl. In some such embodiments

- 16 036060- 16 036060

R7 представляет собой СН3. В других таких воплощениях R7 представляет собой СН2СН3. В дополнительных воплощениях R7 представляет собой С1-С4алкил, который возможно замещен ОН, ОСН3 илиR 7 is CH3. In other such embodiments, R 7 is CH2CH3. In additional embodiments, R 7 is C 1 -C 4 alkyl, which is optionally substituted with OH, OCH3 or

SO2Me. В некоторых воплощениях R7 представляет собой С1-С4фторалкил. В некоторых таких воплощениях R7 представляет собой CH2F, CHF2, CH2CF2H, CF3 или CH2CF3.SO2Me. In some embodiments, R 7 represents a C1-C4 fluoroalkyl. In some such embodiments, R 7 is CH2F, CHF2, CH2CF2H, CF3, or CH2CF3.

В дополнительных воплощениях R7 представляет собой -Ь-(С3-С8циклоалкил), где указанный С3С8циклоалкил возможно замещен С1-С4алкилом, ОН, С1-С4алкокси или C1-С4фторалкокси. В некоторых таких воплощениях L представляет собой связь, и R7 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил. В других таких воплощениях L представляет собой метилен (т.е. -СН2-), и R7 представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил или циклопентилметил.In further embodiments, R 7 is - (C 3 -C 8 cycloalkyl), wherein said C 3 to C 8 cycloalkyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, OH, C1-C 4 alkoxy or C 1 -C 4 fluoroalkoxy. In some such embodiments, L is a bond and R 7 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl. In other such embodiments, L is methylene (i.e., —CH2—) and R 7 is cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, or cyclopentylmethyl.

В других воплощениях R7 представляет собой -Ь-(5-6-членный гетероциклил) или -Ь-(5-6-членный гетероарил), где указанные 5-6-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил возможно замещены С1-С4алкилом, ОН, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси. В некоторых таких воплощениях L представляет собой связь, метиленовую или этиленовую группировку (т.е. связь, -СН2- или -СН2СН2-), и R7 представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила, тиазолила или тиадиазолила. В некоторых таких воплощениях L представляет собой связь. В других таких воплощениях L представляет собой связь, метилен или этилен, и R7 представляет собой возможно замещенный 5-6-членный гетероциклил. В конкретном воплощении L представляет собой связь, и R7 представляет собой диоксидотетрагидротиофенил.In other embodiments, R 7 is —b- (5-6 membered heterocyclyl) or —b- (5-6 membered heteroaryl), wherein said 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted with C1- C 4 alkyl, OH, C 1 -C 4 alkoxy, or C 1 -C 4 fluoroalkoxy. In some such embodiments, L is a bond, methylene or ethylene moiety (i.e., a bond, —CH 2 - or —CH 2 CH 2 -), and R 7 is an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl selected from the group consisting of pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, or thiadiazolyl. In some such embodiments, L is a bond. In other such embodiments, L is a bond, methylene or ethylene, and R 7 is an optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl. In a specific embodiment, L is a bond and R 7 is dioxidotetrahydrothiophenyl.

В некоторых воплощениях R5A представляет собой SO2R7, где R7 выбран из каждого из вышеуказанных воплощений, описанных для R7. В некоторых воплощениях R5 представляет собой SO2R7, и R7 представляет собой С1-С8алкил, который возможно замещен ОН, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси или SO2Me. В отдельных воплощениях R5A представляет собой SO2R7, и R7 представляет собой С1-С4алкил. В конкретных воплощениях каждого из вышеуказанных воплощений R7 R1 представляет собой пиперидинил или пирролидинил, в частности пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил, и R5 представляет собой SO2R7.In some embodiments, R 5A is SO2R 7 , where R 7 is selected from each of the above embodiments described for R 7 . In some embodiments, R 5 is SO 2 R 7 and R 7 is C 1 -C 8 alkyl, which is optionally substituted with OH, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 fluoroalkoxy, or SO 2 Me. In certain embodiments, R 5A is SO2R 7 and R 7 is C1-C4 alkyl. In specific embodiments of each of the above embodiments, R 7 R 1 is piperidinyl or pyrrolidinyl, in particular piperidin-4-yl, piperidin-3-yl or pyrrolidin-3-yl, and R 5 is SO2R 7 .

В соединениях формулы (I) R8 и R9 независимо представляют собой Н, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, -Ь-(С3-С8циклоалкил), -Ь-(5-6-членный гетероциклил) или -Ь-(5-6-членный гетероарил); или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-6-членный гетероциклил, где R8 и R9 возможно замещены, как указано для формулы (I) выше или дополнительно описано в данном документе.In the compounds of formula (I) R 8 and R 9 independently represent H, C1-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, - (C 3 -C 8 cycloalkyl), - (5-6 membered heterocyclyl ) or -b- (5-6 membered heteroaryl); or R 8 and R 9, together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a 5-6 membered heterocyclyl, where R 8 and R 9 are optionally substituted as indicated for formula (I) above or further described herein.

В некоторых воплощениях формулы (I) R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил. В некоторых таких воплощениях R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3. В некоторых воплощениях оба R8 и R9 представляют собой Н. В других воплощениях R8 представляет собой Н, a R9 представляет собой СН3. В других воплощениях оба R8 и R9 представляют собой СН3. В дополнительных воплощениях один из R8 и R9 представляет собой Н, а другой представляет собой С1-С4алкил или C1С4фторалкил, каждый из которых возможно замещен, как описано в данном документе. В некоторых таких воплощениях R8 представляет собой Н, a R9 представляет собой ^-С^лкил или С1-С4фторалкил, который возможно замещен ОН или С1-С4алкокси. Еще в других воплощениях один из R8 и R9 представляет собой Н, а другой представляет собой -Ь-(С3-С8циклоалкил), -Ь-(5-6-членный гетероциклил) или -L(5-6-членный гетероарил), каждый из которых возможно замещен, как описано в данном документе. В некоторых таких воплощениях R8 представляет собой Н, a R9 представляет собой -Ь-(5-6-членный гетероциклил), где L представляет собой связь, метилен или этилен. В конкретных воплощениях R8 представляет собой Н, a R9 представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, где L представляет собой связь, или тетрагидрофуранилметил или тетрагидропиранилметил, где L представляет собой метилен. В некоторых таких воплощениях L представляет собой связь.In some embodiments of formula (I), R 8 and R 9 are independently H or C1-C4 alkyl. In some such embodiments, R 8 and R 9 are independently H or CH3. In some embodiments, R 8 and R 9 are both H. In other embodiments, R 8 is H and R 9 is CH3. In other embodiments, both R 8 and R 9 are CH3. In additional embodiments, one of R 8 and R 9 is H and the other is C 1 -C 4 alkyl or C 1 C 4 fluoroalkyl, each of which is optionally substituted as described herein. In some such embodiments, R 8 is H and R 9 is N — C — lkyl or C 1 —C 4 fluoroalkyl, which is optionally substituted with OH or C 1 —C 4 alkoxy. In still other embodiments, one of R 8 and R 9 represents H, and the other is - (C3-C8 cycloalkyl), - (5-6 membered heterocyclyl), or -L (5-6-membered heteroaryl), each of which is optionally substituted as described herein. In some such embodiments, R 8 is H and R 9 is —b- (5-6 membered heterocyclyl), where L is a bond, methylene, or ethylene. In specific embodiments, R 8 is H and R 9 is tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl, where L is a bond, or tetrahydrofuranylmethyl or tetrahydropyranylmethyl, where L is methylene. In some such embodiments, L is a bond.

В некоторых воплощениях R5A представляет собой SO2NR8R9, где R8 и R9 выбраны из каждого из вышеуказанных воплощений, описанных для R8 и R9. В отдельных воплощениях из каждого из вышеуказанных воплощений R8 и R9 R1 представляет собой пиперидинил или пирролидинил, в частности пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил или пирролидин-3-ил, и R5A представляет собой SO2NR8R9.In some embodiments, R 5A is SO2NR 8 R9, where R 8 and R 9 are selected from each of the above embodiments described for R 8 and R 9 . In certain embodiments of each of the above embodiments, R 8 and R 9, R 1 is piperidinyl or pyrrolidinyl, in particular piperidin-4-yl, piperidin-3-yl or pyrrolidin-3-yl, and R 5A is SO2NR8R 9 .

В некоторых воплощениях формулы (I) R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, где указанный 5-6-членный гетероциклил возможно замещен С1-С4алкилом, ОН, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси.In certain embodiments of formula (I) R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6-membered heterocyclyl, wherein said 5-6-membered heterocyclyl optionally substituted with C1-C4 alkyl, OH, C1- C 4 alkoxy or C 1 -C 4 fluoroalkoxy.

В некоторых таких воплощениях R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное пиперидинильное кольцо. В дополнение к N, к которому присоединены R8 и R9, указанный 5-6-членный гетероциклил возможно может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве члена кольца, где кольцевые атомы S возможно замещены одной или двумя группами оксо (т.е. S(O)x, где х равно 0, 1 или 2). В некоторых таких воплощениях R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное пирролидинильное кольцо. В дополнительных воплощениях R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное морфолинильное или пиперазинильное кольцо.In certain such embodiments, R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted piperidinyl ring. In addition to N to which R 8 and R 9 are attached, said 5-6 membered heterocyclyl may optionally contain an additional heteroatom selected from N, O and S as a ring member, wherein the ring S atoms are optionally substituted with one or two groups oxo (i.e. S (O) x where x is 0, 1, or 2). In some such embodiments, R 8 and R 9, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an optionally substituted pyrrolidinyl ring. In additional embodiments, R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted morpholinyl or piperazinyl ring.

В соединениях формулы (I) каждый R6 независимо представляет собой F, ОН, ^-С^алкил, С1С4фторалкил, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси. Во многих воплощениях R6 отсутствует. В некоторыхIn the compounds of formula (I) each R 6 is independently F, OH, ^ -C ^ alkyl, C1C 4 fluoroalkyl, C1C 4 alkoxy or fluoroalkoxy 4 C1C. In many embodiments, R 6 is absent. In some

- 17 036060 таких воплощениях каждый R6 независимо представляет собой F или С1-С4алкил. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный азотсодержащий гетероциклил, замещенный R5A и дополнительно замещенный одним, двумя или тремя R6, где каждый R6 независимо представляет собой F или С1С4алкил. В некоторых таких воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный азотсодержащий гетероциклил, замещенный R5A и дополнительно замещенный одним R6, где R6 представляет собой F. В других воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный азотсодержащий гетероциклил, замещенный R5A и дополнительно замещенный одним или двумя R6, где каждый R6 представляет собой СН3.17,036,060 such embodiments each R 6 is independently F or C1-C4 alkyl. In some embodiments, R 1 is a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclyl substituted with R 5A and further substituted with one, two, or three R 6 , where each R 6 is independently F or C 1 C 4 alkyl. In some such embodiments, R 1 is a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclyl substituted with R 5A and further substituted with one R 6 , where R 6 is F. In other embodiments, R 1 is a 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclyl substituted with R 5A and optionally substituted with one or two R 6 , where each R 6 is CH3.

В соединениях формулы (I) р равно 0, 1, 2, 3 или 4, где р означает целое число, которое представляет собой количество возможных групп-заместителей R2.In compounds of formula (I), p is 0, 1, 2, 3 or 4, where p is an integer representing the number of possible substituent groups R 2 .

В соединениях формулы (I) каждый R2 независимо представляет собой F, ОН, С-С4алкил, С1С4фторалкил, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси, где каждый указанный С-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещен ОН, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси. Во многих воплощениях р равно 0, и R2 отсутствует. В других воплощениях р равно 1 или 2. В некоторых воплощениях р равно 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой F, ОН или С1 -С4алкил. В некоторых воплощениях р равно 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой F, ОН или СН3. В некоторых таких воплощениях р равно 1, и R2 представляет собой F или СН3.In the compounds of formula (I), each R 2 is independently F, OH, C-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, C1-C4 alkoxy or C1-C4 fluoroalkoxy, wherein each said C-C4 alkyl and C1-C4 fluoroalkyl is optionally substituted with OH, C1-C4 alkoxy or C1- C4fluoroalkoxy. In many embodiments, p is 0 and R 2 is absent. In other embodiments, p is 1 or 2. In some embodiments, p is 1 or 2, and each R 2 is independently F, OH, or C1-C4 alkyl. In some embodiments, p is 1 or 2, and each R 2 is independently F, OH, or CH3. In some such embodiments, p is 1 and R 2 is F or CH3.

В соединениях формулы (I) R2A и R2B независимо представляют собой Н, F, ОН, Q-С^алкил, С1С4фторалкил, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси, где каждый указанный С-С^лкил и С1-С4фторалкил возможно замещен ОН, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси.In the compounds of formula (I) R 2A and R 2B are independently H, F, OH, Q-C ^ alkyl, C 1 C 4 fluoroalkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 fluoroalkoxy, wherein each of said C -C ^ lkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl may be substituted with OH, C1-C 4 alkoxy or C1-C 4 fluoroalkoxy.

В некоторых воплощениях R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил. В отдельных воплощениях R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3.In some embodiments, R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl. In certain embodiments, R 2A and R 2B are independently H, OH, or CH3.

В предпочтительных воплощениях формулы (I) по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н. В отдельных воплощениях R2A и R2B независимо представляют собой Н, F, ОН, С1-С4алкил, С1С4фторалкил, С1-С4алкокси или С1-С4фторалкокси, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н. В конкретных воплощениях R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н.In preferred embodiments of formula (I), at least one of R 2A and R 2B is not H. In certain embodiments, R 2A and R 2B are independently H, F, OH, C1-C4 alkyl, C1C4 fluoroalkyl, C1-C4 alkoxy, or C1 -C4fluoroalkoxy, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H. In certain embodiments, R 2A and R 2B are independently H, OH, or CH3, with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H.

В некоторых воплощениях формулы (I) один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3. В других воплощениях один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н. В других воплощениях один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3.In some embodiments of formula (I), one of R 2A and R 2B is OH and the other is CH3. In other embodiments, one of R 2A and R 2B is OH and the other is H. In other embodiments, one of R 2A and R 2B is H and the other is CH3.

В конкретных воплощениях формул (I), (I-A), (I-B) или (I-C) R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3. В других таких воплощениях R2A представляет собой ОН и R2B представляет собой Н. В дополнительных воплощениях R2A представляет собой Н и R2B представляет собой СН3.In specific embodiments of formulas (I), (IA), (IB) or (IC), R 2A is OH and R 2B is CH3. In other such embodiments, R 2A is OH and R 2B is H. In additional embodiments, R 2A is H and R 2B is CH3.

В дополнительных воплощениях формулы (I), (I-A), (I-B) или (I-C) R2B представляет собой ОН, и R2A представляет собой СН3. В других таких воплощениях R2B представляет собой ОН, и R2A представляет собой Н. В дополнительных воплощениях R2B представляет собой Н, и R2A представляет собой СН3.In additional embodiments of formula (I), (IA), (IB) or (IC), R 2B is OH and R 2A is CH3. In other such embodiments, R 2B is OH and R 2A is H. In additional embodiments, R 2B is H and R 2A is CH3.

В соединениях формулы (I) R3 представляет собой Н, F, Cl, NH2, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН, CN, С1-С4алкокси, С1С4фторалкокси, CONH2 и СООН. В некоторых воплощениях формулы (I) R3 представляет собой Н, F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанный С1-С4алкил или С1-С4фторалкил возможно замещен ОН. В других воплощениях R3 представляет собой Н, F, Cl, СН3, СН2СН2ОН, CF2H или CH2CF2H. В других воплощениях формулы (I) R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С-^фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН, CN, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, CONH2 и СООН. В некоторых таких воплощениях R3 представляет собой F, Cl, СН3, СН2СН2ОН, CF2H или CH2CF2H. В некоторых воплощениях формулы (I) R3 представляет собой Н.In compounds of formula (I), R 3 is H, F, Cl, NH2, C1-C4 alkyl or C1-C4 fluoroalkyl, wherein said C1-C4 alkyl and C1-C4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH, CN, C1-C4 alkoxy, C1C4fluoroalkoxy, CONH2 and COOH ... In certain embodiments of formula (I) R 3 represents H, F, Cl, C1-C4 alkyl or C1-C4 fluoroalkyl, wherein said C1-C4 alkyl or C1-C4 fluoroalkyl is optionally substituted with OH. In other embodiments, R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H. In other embodiments of formula (I) R 3 is F, Cl, C1-C4alkyl or C ^ fluoroalkyl, wherein said C1-C4 alkyl and C1-C4 fluoroalkyl are optionally substituted by OH, CN, C1-C4 alkoxy, C1 -C 4 fluoroalkoxy, CONH2 and COOH. In some such embodiments, R 3 is F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H. In some embodiments of formula (I), R 3 is H.

В других воплощениях формулы (I) R3 представляет собой F или Cl. В некоторых таких воплощениях R3 представляет собой F. В других таких воплощениях R3 представляет собой Cl.In other embodiments of formula (I), R 3 is F or Cl. In some such embodiments, R 3 is F. In other such embodiments, R 3 is Cl.

В других воплощениях формулы (I) R3 представляет собой NH2. В некоторых воплощениях формулы (I) R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН, CN, С1-С4алкокси, С-С^торалкокси, CONH2 и СООН. В некоторых таких воплощениях R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН.In other embodiments of formula (I), R 3 is NH2. In certain embodiments of formula (I), R 3 is C1-C4 alkyl or C1-C4 fluoroalkyl, wherein said C1-C4 alkyl and C1C4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH, CN, C1-C4 alkoxy, C-C ^ toralkoxy, CONH2 and COOH. In certain such embodiments, R 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH.

В некоторых воплощениях формулы (I) R3 представляет собой С1-С4алкил, который возможно замещен ОН, CN, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, CONH2 и СООН. В некоторых таких воплощениях R3 представляет собой С1-С2алкил, который возможно замещен ОН, CN, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, CONH2 и СООН. В некоторых воплощениях формулы (I) R3 представляет собой С-С^лкил, который возможно замещен ОН. В некоторых воплощениях R3 представляет собой СН3 или СН2СН3. В некоторых воплощениях R3 представляет собой СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2ОСН3 или СН2СН2ОСН3. В других воплощениях R3 представляет собой CH2CN, CH2CONH2 или СН2СООН.In some embodiments of formula (I), R 3 is C1-C4 alkyl, which is optionally substituted with OH, CN, C1-C4 alkoxy, C1-C4 fluoroalkoxy, CONH2, and COOH. In some such embodiments, R 3 represents a C1-C2 alkyl, which is optionally substituted by OH, CN, C1-C4 alkoxy, C1-C4 fluoroalkoxy, CONH2 and COOH. In some embodiments of formula (I), R 3 is C — C ^ lkyl, which is optionally substituted with OH. In some embodiments, R 3 is CH3 or CH2CH3. In some embodiments, R 3 is CH2OH, CH2CH2OH, CH2OCH3, or CH2CH2OCH3. In other embodiments, R 3 is CH2CN, CH2CONH2, or CH2COOH.

В других воплощениях формулы (I) R3 представляет собой С1-С4фторалкил, который возможно замещен ОН, CN, С1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, CONH2 и СООН. В некоторых таких воплощениях R3 представляет собой С-^фторалкил, который возможно замещен ОН, CN, С1-С4алкокси, С1-С4фтор- 18 036060 алкокси, CONH2 и СООН. В некоторых воплощениях формулы (I) R3 представляет собой С1-С2алкил, который возможно замещен ОН.In other embodiments of formula (I), R 3 is C1-C4 fluoroalkyl, which is optionally substituted with OH, CN, C1-C4 alkoxy, C1-C4 fluoroalkoxy, CONH2 and COOH. In some such embodiments, R 3 represents a C ^ fluoroalkyl, which is optionally substituted by OH, CN, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy, fluoro-18 036 060, CONH2 and COOH. In some embodiments of formula (I), R 3 is C 1 -C 2 alkyl, which is optionally substituted with OH.

В некоторых воплощениях R3 представляет собой С1-С4фторалкил. В других воплощениях R3 представляет собой ^-^фторалкил. В конкретных воплощениях R3 представляет собой CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 или CH2CH2F. В некоторых воплощениях R3 представляет собой CHF2 или CH2CHF2. В некоторых таких воплощениях R3 представляет собой CHF2. В других таких воплощениях R3 представляет собой CH2CHF2.In some embodiments, R 3 is C1-C4 fluoroalkyl. In other embodiments, R 3 is ^ - ^ fluoroalkyl. In certain embodiments, R 3 is CF3, CHF2, CH2F, CH 2 CF 3 , CH 2 CHF 2, or CH 2 CH 2 F. In some embodiments, R 3 is CHF2 or CH2CHF2. In some such embodiments, R 3 is CHF2. In other such embodiments, R 3 is CH 2 CHF 2 .

В соединениях формулы (I) R4 представляет собой Н, С1-С2алкил или ^-^фторалкил. Во многих воплощениях R4 представляет собой Н. В некоторых воплощениях R4 представляет собой С1-С2алкил, такой как СН3.In the compounds of formula (I), R 4 is H, C1-C2 alkyl, or ^ - ^ fluoroalkyl. In many embodiments, R 4 is H. In some embodiments, R 4 is C 1 -C 2 alkyl such as CH 3.

В отдельных воплощениях R4 представляет собой Н, и R3 представляет собой C1-С4фторалкил. В некоторых таких воплощениях R4 представляет собой Н, и R3 представляет собой ^-^фторалкил. В конкретных воплощениях R4 представляет собой Н, и R3 представляет собой CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 или CH2CH2F. В некоторых предпочтительных воплощениях R4 представляет собой Н, и R3 представляет собой CHF2 или CH2CHF2.In certain embodiments, R 4 is H and R 3 is C1-C4 fluoroalkyl. In some such embodiments, R 4 is H and R 3 is d - d fluoroalkyl. In specific embodiments, R 4 is H and R 3 is CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, or CH2CH2F. In some preferred embodiments, R 4 is H and R 3 is CHF2 or CH 2 CHF 2 .

В некоторых воплощениях из каждого из вышеуказанных воплощений, описанных для R3, R4 представляет собой Н. В других воплощениях из каждого из вышеуказанных воплощений, описанных для R3, R4 представляет собой С1-С2алкил или ^-^фторалкил. В отдельных воплощениях из каждого из вышеуказанных воплощений, описанных для R3, R4 представляет собой СН3, СН2СН3, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 или CH2CH2F.In some embodiments of each of the above embodiments described for R 3 , R 4 is H. In other embodiments of each of the above embodiments described for R 3 , R 4 is C1-C2 alkyl or ^ - ^ fluoroalkyl. In certain embodiments of each of the above embodiments described for R 3 , R 4 is CH 3 , CH 2 CH 3 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH2CF3, CH2CHF2, or CH2CH2F.

В соединениях формулы (I) q равно 0, 1 или 2; и r равно 0, 1 или 2. В некоторых воплощениях q равно 1, и r равно 0. В других воплощениях q равно 0, и r равно 1. В других воплощениях q равно 1, и r равно 1. Еще в других воплощениях q равно 2, и r равно 0. В дополнительных воплощениях q равно 2, и r равно 1. В некоторых воплощениях сумма q и r равна 0, 1, 2 или 3. В некоторых таких воплощениях кольцо, содержащее q и r, представляет собой циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное или циклогептильное кольцо, замещенное R2A и R2B и возможно замещенное R2. В предпочтительных воплощениях кольцо, содержащее q и r, представляет собой циклопентильное или циклогексильное кольцо. В некоторых воплощениях сумма q и r составляет менее 3 или равна 3. В других воплощениях сумма q и r составлет менее 2 или равна 2. Еще в других воплощениях сумма q и r равна 1 или 2.In compounds of formula (I) q is 0, 1 or 2; and r is 0, 1, or 2. In some embodiments, q is 1 and r is 0. In other embodiments, q is 0 and r is 1. In other embodiments, q is 1 and r is 1. Still in other embodiments, q is 2 and r is 0. In additional embodiments, q is 2 and r is 1. In some embodiments, the sum of q and r is 0, 1, 2, or 3. In some such embodiments, the ring containing q and r is cyclobutyl , a cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl ring substituted with R 2A and R 2B and optionally substituted with R 2 . In preferred embodiments, the ring containing q and r is a cyclopentyl or cyclohexyl ring. In some embodiments, the sum of q and r is less than 3 or equal to 3. In other embodiments, the sum of q and r is less than 2 or equal to 2. In still other embodiments, the sum of q and r is 1 or 2.

В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (I), (IA), (I-B) и (I-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признаков:In some preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (I), (IA), (I-B) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

q равно 1, и r равно 0; или q равно 1, и r равно 1;q is 1 and r is 0; or q is 1 and r is 1;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С8алкил;R 2A and R 2B are independently H, OH, or C1-C8 alkyl;

R3 представляет собой Н, F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-С^лкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН;R 3 represents H, F, Cl, 4 C1C C1C 4 alkyl or fluoroalkyl, wherein said ^ -C ^ lkil C1C 4 and fluoroalkyl are optionally substituted by OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой С1-С4алкил;R 7 represents a C1-C4 alkyl;

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С8алкил.R 8 and R 9 are independently H or C1-C8 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (I), (I-A), (I-B) и (I-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признаков:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (I), (I-A), (I-B) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following characteristics:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A; илиR 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ; or

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A, где указанный 3-10-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или двумя R6;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A , wherein said 3-10 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or two R 6 ;

р равно 0, и R2 отсутствует; или р равно 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой F, ОН или СН3;p is 0 and R 2 is absent; or p is 1 or 2 and each R 2 is independently F, OH, or CH 3 ;

q равно 1, и r равно 0; или q равно 0, и r равно 1; или q равно 1, и r равно 1;q is 1 and r is 0; or q is 0 and r is 1; or q is 1 and r is 1;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH, or C1-C4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанный ^-С^лкил и С1С4фторалкил возможно замещен ОН; илиR 3 is F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said N-C 2 alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С8алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 8 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил;R 3 represents C1-C 2 fluoroalkyl;

- 19 036060- 19 036060

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует; или каждый R6 независимо представляет собой F или СН3;R 6 is absent; or each R 6 is independently F or CH3;

R7 представляет собой С.'|-С.'4алкил; иR 7 is C. '| -C.' 4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С -С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C -C 4 alkyl.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (I), (I-A), (I-B) и (I-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее три или более следующих признаков:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (I), (I-A), (I-B) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having three or more of the following features:

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A; илиR 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A ; or

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A, где указанный 5-6-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или двумя R6;R 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A , wherein said 5-6 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or two R 6 ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R2 is absent;

q равно 1, и r равно 0; или q равно 1, и r равно 1;q is 1 and r is 0; or q is 1 and r is 1;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1 -С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B are independently H, OH, or C 1 -C 4 alkyl, with the proviso that at least one of R 2A and R2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-С4алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said N-C 4 alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил;R 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует; или каждый R6 независимо представляет собой F или СН3;R 6 is absent; or each R 6 is independently F or CH 3 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 is C 1 -C 4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C 1 -C 4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (I), (I-A), (I-B) и (I-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (I), (I-A), (I-B) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

q равно 1, и r равно 0;q is 1 and r is 0;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH3;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

Еще в других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (I), (I-A), (I-B) и (I-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее три или более следующих признаков:In still other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (I), (I-A), (I-B) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having three or more of the following characteristics:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

q равно 1, и r равно 0; или q равно 1, и r равно 1;q is 1 and r is 0; or q is 1 and r is 1;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 , with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой ^-^фторал^л; илиR 3 represents ^ - ^ fluoroal ^ l; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF 2 H or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

Еще в предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (I), (I-A), (IB) и (I-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In still preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (I), (I-A), (IB) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

р равно 0 и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

- 20 036060 q равно 1, и r равно 0;- 20 036060 q is 1 and r is 0;

один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3; или один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н; или один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3; one of R 2A and R 2B is OH and the other is CH3; or one of R 2A and R 2B is OH and the other is H; or one of R 2A and R 2B is H and the other is CH 3;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH 2 CH 2 OH, CF 2 H, or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (I), (I-A), (I-B) и (I-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (I), (I-A), (I-B) and (I-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidin-4-yl substituted on N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

q равно 1, и r равно 0;q is 1 and r is 0;

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой Н; илиR 2A is OH and R 2B is H; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is OH and R 2B is CH 3 ; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой СН3;R 2A is H and R 2B is CH 3 ;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой Ц-С^торалкил; илиR 3 represents C-C ^ toralkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF2H or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7;R 5A is SO2R 7 ;

R6 отсутствует; иR 6 is absent; and

R7 представляет собой СН3.R 7 is CH3.

В конкретных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (I-B) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In specific embodiments, the invention provides a compound of formula (I-B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following characteristics:

R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidin-4-yl substituted on N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

q равно 1, и r равно 0;q is 1 and r is 0;

R2A представляет собой Н или ОН, и R2B представляет собой Н или СН3; илиR 2A is H or OH and R 2B is H or CH 3 ; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой Н; илиR 2A is OH and R 2B is H; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is OH and R 2B is CH3; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is H and R 2B is CH3; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой Н;R 2A is H and R 2B is H;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7, где R7 представляет собой СН3; илиR 5A is SO2R 7 , where R 7 is CH 3; or

R5A представляет собой SO2NR8R9, где R8 представляет собой Н или СН3, и R9 представляет собой СН3; иR 5A is SO2NR 8 R 9 where R 8 is H or CH3 and R 9 is CH3; and

R6 отсутствует.R 6 is missing.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (II), (II-А), (П-В) или (II-С)In another aspect, the invention provides a compound of formula (II), (II-A), (P-B) or (II-C)

- 21 036060- 21 036060

(ll-B) (ll-C) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 и р такие, как определено для формулы (I).(ll-B) (ll-C) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 1 , R 2 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and p are as defined for formula (I).

Воплощения, описанные в данном документе для формулы (I) в отношении R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 и р, применимы также к соединениям формул (II), (II-А), (II-В) и (II-С) в той степени, в которой они не являются противоречащими.The embodiments described herein for formula (I) with respect to R 1 , R 2 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and p are also applicable to compounds of formulas (II), (II-A), (II-B) and (II-C) to the extent that they are not contradictory.

В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (II), (II-А), (II-В) и (II-С), или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In some preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (II), (II-A), (II-B) and (II-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил;R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl;

R3 представляет собой Н, F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ОрСдалкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН;R 3 represents H, F, Cl, 4 C1C C1C 4 alkyl or fluoroalkyl, and wherein said OrSdalkil C1C 4 fluoroalkyl are optionally substituted by OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 represents a C1-C4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 independently represent H or C1-C4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (II), (IIА), (II-В) и (II-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих при знака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (II), (IIA), (II-B) and (II-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following signs:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A; илиR 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ; or

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A, где указанный 3-10-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или двумя R6;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A , wherein said 3-10 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or two R 6 ;

р равно 0, и R2 отсутствует; или р равно 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой F, ОН или СН3;p is 0 and R 2 is absent; or p is 1 or 2 and each R 2 is independently F, OH, or CH 3 ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl, with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-С^алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said N-C 2 alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил;R 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует; или каждый R6 независимо представляет собой F или СН3;R 6 is absent; or each R 6 is independently F or CH 3 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 represents a C1-C4 alkyl; and

- 22 036060- 22 036060

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1 -С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C 1 -C 4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (II), (IIА), (II-В) и (II-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (II), (IIA), (II-B) and (II-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A; илиR1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A ; or

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A, где указанный 5-6-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или более R6;R1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A , wherein said 5-6 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or more R 6 ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1 -С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B are independently H, OH or C 1 -C 4 alkyl, with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-Салкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said N-C alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой ^-С^торалкил;R 3 is ^ -C ^ toralkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует; или каждый R6 независимо представляет собой F или СН3;R 6 is absent; or each R 6 is independently F or CH 3 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 represents a C1-C4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C1-C4 alkyl.

Еще в других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (II), (II-А), (II-В) и (II-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In still other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (II), (II-A), (II-B) and (II-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 ;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH 3 , CH 2 CH 2 OH, CF 2 H, or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (II), (IIА), (II-В) и (II-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (II), (IIA), (II-B) and (II-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 , with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С-СРфторалкил; илиR 3 is C — CP fluoroalkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF2H or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (II), (II-А), (II-В) и (II-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (II), (II-A), (II-B) and (II-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3; или один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н; или один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3;one of R 2A and R 2B is OH and the other is CH3; or one of R 2A and R 2B is OH and the other is H; or one of R 2A and R 2B is H and the other is CH3;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

- 23 036060- 23 036060

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединения формулы (II-В) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (II-B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following characteristics:

R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidin-4-yl substituted on N 1 R 5A ;

р равно 0 и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой Н; илиR 2A is OH and R 2B is H; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is OH and R 2B is CH3; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is H and R 2B is CH 3 ; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой C1-С2фторαлкил; илиR 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF2H or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7;R 5A is SO2R 7 ;

R6 отсутствует; иR 6 is absent; and

R7 представляет собой СН3.R 7 is CH 3 .

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (II-В) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (II-B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following characteristics:

R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidin-4-yl substituted on N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A представляет собой Н или ОН, и R2B представляет собой Н или СН3; илиR 2A is H or OH and R 2B is H or CH 3 ; or

R2 представляет собой ОН, и R2B представляет собой Н; илиR 2 is OH and R 2B is H; or

R2 представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3; илиR 2 is OH and R 2B is CH3; or

R2 представляет собой Н, и R2B представляет собой СН3; илиR 2 is H and R 2B is CH 3 ; or

R2 представляет собой Н, и R2B представляет собой Н;R 2 is H and R 2B is H;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7, где R7 представляет собой СН3; илиR 5A is SO2R 7 , where R 7 is CH 3 ; or

R5A представляет собой SO2NR8R9, где R8 представляет собой Н или СН3, и R9 представляет собой СН3; иR 5A is SO2NR8R 9 where R 8 is H or CH 3 and R 9 is CH3; and

R6 отсутствует.R 6 is missing.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (III), (III-A), (III-В) или (III-С)In another aspect, the invention provides a compound of formula (III), (III-A), (III-B) or (III-C)

или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 и р такие, как определено для формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and p are as defined for formula (I).

Воплощения, описанные в данном документе для формулы (I) в отношении R1, R2, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8, R9 и р, применимы также к соединениям формул (III), (III-А), (III-В) и (III-С) в той степени, в которой они не являются противоречащими.The embodiments described herein for formula (I) with respect to R 1 , R 2 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and p are also applicable to compounds of formulas (III), (III-A), (III-B) and (III-C) insofar as they are not contradictory.

- 24 036060- 24 036060

В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (III), (III-А), (III-В) и (III-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In certain preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (III), (III-A), (III-B) and (III-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил;R 2A and R 2B are independently H, OH, or C 1 -C 4 alkyl;

R3 представляет собой Н, F, Cl, С1-С8алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-С4алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН;R 3 is H, F, Cl, C 1 -C 8 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said N-C 4 alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 is C 1 -C 4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1 -С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C 1 -C 4 alkyl.

В других воплощениях изобретения предложено соединение формулы (III), (III-A), (III-В) и (III-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other embodiments, the invention provides a compound of formula (III), (III-A), (III-B) and (III-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following characteristics:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A; илиR 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ; or

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A, где указанный 3-10-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или двумя R6;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A , wherein said 3-10 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or two R 6 ;

р равно 0, и R2 отсутствует; или р равно 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой F, ОН или СН3;p is 0 and R 2 is absent; or p is 1 or 2 and each R 2 is independently F, OH, or CH 3 ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1 -С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH, or C 1 -C 4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-С4алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 represents F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said ^ -C 4 alkyl and C 1 S4ftoralkil optionally substituted by OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил;R 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует; или каждый R6 независимо представляет собой F или СН3;R 6 is absent; or each R 6 is independently F or CH3;

R7 представляет собой С1-С8алкил; иR 7 is C 1 -C 8 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C1-C4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (III), (IIIА), (III-В) и (III-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (III), (IIIA), (III-B) and (III-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A; илиR 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A ; or

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A, где указанный 5-6-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или более R6;R 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A , wherein said 5-6 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or more R 6 ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1 -С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH, or C 1 -C 4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-С^лкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 represents F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said ^ -C ^ lkil and C 1 S4ftoralkil optionally substituted by OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил;R 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует; или каждый R6 независимо представляет собой F или СН3;R 6 is absent; or each R 6 is independently F or CH 3 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 is C 1 -C 4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C1-C4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (III), (IIIА), (III-В) и (III-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (III), (IIIA), (III-B) and (III-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 ;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH 3 , CH 2 CH 2 OH, CF 2 H, or CH 2 CF 2 H;

- 25 036060- 25 036060

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (III), (IIIА), (III-В) и (III-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих при знака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (III), (IIIA), (III-B) and (III-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following signs:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R2 is absent;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH3, with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой C1-С2фторαлкил; илиR 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF2H or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (III), (III-А), (III-В) и (III-С) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следую щих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (III), (III-A), (III-B) and (III-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

р равно 0, и R2 отсутствует;p is 0 and R 2 is absent;

один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3; или один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н; или один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3;one of R 2A and R 2B is OH and the other is CH 3 ; or one of R 2A and R 2B is OH and the other is H; or one of R 2A and R 2B is H and the other is CH 3 ;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (IV), (IV-A), (IV-В) или (IV-C)In another aspect, the invention provides a compound of formula (IV), (IV-A), (IV-B) or (IV-C)

(IV-B) (IV-C) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 и R9 такие, как определено для формулы (I).(IV-B) (IV-C) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R 1 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined for formula (I).

Воплощения, описанные в данном документе для формулы (I) в отношении R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 и R9, применимы также к соединениям формул (IV), (IV-А), (IV-B) и (IV-C) в той степени, в которой они не являются противоречащими.The embodiments described herein for formula (I) in relation to R 1 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 also apply to compounds formulas (IV), (IV-A), (IV-B) and (IV-C) to the extent that they are not contradictory.

- 26 036060- 26 036060

В конкретных воплощениях соединения формулы (IV), (IV-A), (IV-B) и (IV-C) имеют структуруIn specific embodiments, the compounds of formula (IV), (IV-A), (IV-B) and (IV-C) have the structure

(iv-f) (iv-g) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 и R9 такие, как определено для формулы (I).(iv-f) (iv-g) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined for formula ( I).

В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (IV), (IV-A), (IV-B) и (IV-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In some preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (IV), (IV-A), (IV-B) and (IV-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил;R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl;

R3 представляет собой Н, F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4элкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН;R 3 represents H, F, Cl, 4 C1C C1C 4 alkyl or fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 elkil C1C 4 and fluoroalkyl are optionally substituted by OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 represents a C1-C4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C 1 -C 4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (IV), (IV- 27 036060In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (IV), (IV-27 036060

A), (IV-B) и (IV-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:A), (IV-B) and (IV-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following characteristics:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1 -С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH, or C 1 -C 4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С-Сщлкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is F, Cl, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C-C alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил;R 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 is C 1 -C 4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1 -С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C 1 -C 4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (IV), (IVA), (IV-B) и (IV-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (IV), (IVA), (IV-B) and (IV-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A;R 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1 -С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH, or C 1 -C 4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С-С4алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C-C 4 alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил;R 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 is C 1 -C 4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C1-C4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (IV), (IVA), (IV-B) и (IV-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признаков:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (IV), (IVA), (IV-B) and (IV-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 ;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH 3 , CH 2 CH 2 OH, CF 2 H, or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (IV), (IVA), (IV-B) и (IV-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (IV), (IVA), (IV-B) and (IV-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 , with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С-ССфторалкил; илиR 3 is C-C-C fluoroalkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF 2 H or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (IV), (IV-A), (IV-B) и (IV-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (IV), (IV-A), (IV-B) and (IV-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

- 28 036060 один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3; или один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н; или один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3; - 28 036060 one of R 2A and R 2B is OH and the other is CH3; or one of R 2A and R 2B is OH and the other is H; or one of R 2A and R 2B is H and the other is CH 3;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH 2 CH 2 OH, CF 2 H, or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (IV-B) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (IV-B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following characteristics:

R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidin-4-yl substituted on N 1 R 5A ;

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой Н; илиR 2A is OH and R 2B is H; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is OH and R 2B is CH3; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is H and R 2B is CH 3 ; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой Ц-С^торалкил; илиR 3 represents C-C ^ toralkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF 2 H or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7;R 5A represents SO 2 R 7 ;

R6 отсутствует; иR 6 is absent; and

R7 представляет собой СН3.R 7 is CH3.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (IV-B), или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (IV-B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidin-4-yl substituted on N 1 R 5A ;

R2A представляет собой Н или ОН, и R2B представляет собой Н или СН3; илиR 2A is H or OH and R 2B is H or CH 3 ; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой Н; илиR 2A is OH and R 2B is H; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is OH and R 2B is CH 3 ; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is H and R 2B is CH 3 ; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой Н;R 2A is H and R 2B is H;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH 3 , CH 2 CH 2 OH, CF 2 H, or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7, где R7 представляет собой СН3; илиR 5A is SO2R 7 , where R 7 is CH 3; or

R5A представляет собой SO2NR8R9, где R8 представляет собой Н или СН3, и R9 представляет собой СН3; иR 5A is SO2NR 8 R 9 where R 8 is H or CH3 and R 9 is CH3; and

R6 отсутствует.R 6 is missing.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (iv), (iva), (iv-b) или (iv-c) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (iv), (iva), (iv-b) or (iv-c), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidin-4-yl substituted on N 1 R 5A ;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF2H or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5 представляет собой SO2R7, где R7 представляет собой СН3; илиR 5 is SO 2 R 7 where R 7 is CH 3; or

R5A представляет собой SO2NR8R9, где R8 представляет собой Н или СН3, и R9 представляет собой СН3; иR 5A is SO2NR 8 R 9 where R 8 is H or CH3 and R 9 is CH3; and

R6 отсутствует.R 6 is missing.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (iv-f) или (iv-g) или его фармацевтически приемлемая соль, гдеIn other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (iv-f) or (iv-g), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R1 представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidin-4-yl substituted on N 1 R 5A ;

R5 представляет собой SO2R7, где R7 представляет собой СН3; илиR 5 is SO 2 R 7 where R 7 is CH 3; or

R5A представляет собой SO2NR8R9, где R8 представляет собой Н или СН3, и R9 представляет собой СН3; иR 5A is SO2NR 8 R 9 where R 8 is H or CH3 and R 9 is CH3; and

R6 отсутствует.R 6 is missing.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (V), (V-A), (V-B) или (V-C)In another aspect, the invention provides a compound of formula (V), (V-A), (V-B) or (V-C)

- 29 036060- 29 036060

(V-B) (V-C) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 и R9 такие, как определено для формулы (I).(VB) (VC), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined for formula (I).

Воплощения, описанные в данном документе для формулы (I) в отношении R1, R2A, R2B, R3, R4, R5A, r5B, r6, r7, r8 и R9, применимы также к соединениям формул (V), (V-A), (V-B) и (V-C) в той степени, в которой они не являются противоречащими.The embodiments described herein for formula (I) with respect to R 1 , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , r 5B , r 6 , r 7 , r 8 and R 9 also apply to the compounds formulas (V), (VA), (VB) and (VC) to the extent that they are not contradictory.

В конкретных воплощениях соединения формулы (V), (V-A), (V-B) и (V-C) имеют структуруIn specific embodiments, compounds of formula (V), (V-A), (V-B), and (V-C) have the structure

- 30 036060- 30 036060

или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7, R8 и R9 такие, как определено для формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined for formula (I).

В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (V), (V-A), (V-B) и (V-C), или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признаков:In some preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (V), (V-A), (V-B) and (V-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил;R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl;

R3 представляет собой Н, F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С-С^алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН;R 3 is H, F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C-C 4 alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 is C1-C4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4 алкил.R 8 and R 9 independently represent H or C1-C4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (V), (VA), (V-B) и (V-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих приIn other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (V), (VA), (V-B) and (V-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following:

- 31 036060 знака:- 31 036060 characters:

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A; илиR 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A ; or

R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, замещенный R5A, где указанный 3-10-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или двумя R6;R 1 is 3-10 membered heterocyclyl substituted with R 5A , wherein said 3-10 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or two R 6 ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1 -С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH, or C 1 -C 4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-С4алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said N-C 4 alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил;R 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует; или каждый R6 независимо представляет собой F или СН3;R 6 is absent; or each R 6 is independently F or CH 3 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 is C 1 -C 4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1 -С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C 1 -C 4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (V), (VA), (V-B) и (V-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (V), (VA), (V-B) and (V-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A; илиR 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A ; or

R1 представляет собой 5-6-членный гетероциклил, замещенный R5A, где указанный 5-6-членный гетероциклил возможно дополнительно замещен одним или двумя R6;R 1 is 5-6 membered heterocyclyl substituted with R 5A , wherein said 5-6 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or two R 6 ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH, or C1-C4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные ^-С^лкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is F, Cl, C 1 -C 4 alkyl, or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said N-C d-alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил;R 3 is C 1 -C 2 fluoroalkyl;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует; или каждый R6 независимо представляет собой F или СН3;R 6 is absent; or each R 6 is independently F or CH3;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 is C 1 -C 4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 are independently H or C 1 -C 4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (V), (VA), (V-B) и (V-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (V), (VA), (V-B) and (V-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH3;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH 3 , CH 2 CH 2 OH, CF 2 H, or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (V), (VA), (V-B) и (V-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (V), (VA), (V-B) and (V-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R 5A ;

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 , with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 is C 1 -C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой ^-С^торалкил; илиR 3 is ^ -C ^ toralkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF2H or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

- 32 036060- 32 036060

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (V), (V-A), (V-B) и (V-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (V), (V-A), (V-B) and (V-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R1 представляет собой пиперидинил, предпочтительно пиперидин-4-ил, замещенный по N1 R5A;R 1 is piperidinyl, preferably piperidin-4-yl, substituted at N 1 R5A;

один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3; или один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н; или один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3; one of R 2A and R 2B is OH and the other is CH 3 ; or one of R 2A and R 2B is OH and the other is H; or one of R 2A and R 2B is H and the other is CH 3;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH 2 CH 2 OH, CF 2 H, or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R6 отсутствует;R 6 is absent;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (VI), (VI-A), (VI-В) или (VI-C)In another aspect, the invention provides a compound of formula (VI), (VI-A), (VI-B) or (VI-C)

или его фармацевтически приемлемая соль, где R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7, R8 и R9 такие, как определено для формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 7 , R 8 and R 9 are as defined for formula (I).

Воплощения, описанные в данном документе для формулы (I) в отношении R2A, R2B, R3, R4, R5A, r5B, r6, r7, r8 и R9, применимы также к соединениям формул (VI), (VI-A), (VI-B) и (VI-C) в той степени, в которой они не являются противоречащими.The embodiments described herein for formula (I) in relation to R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , r 5B , r 6 , r 7 , r 8 and R 9 are also applicable to compounds of formulas (VI ), (VI-A), (VI-B) and (VI-C) insofar as they are not contradictory.

В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VI), (VI-A), (VI-B) и (VI-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In some preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VI), (VI-A), (VI-B) and (VI-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил;R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl;

R3 представляет собой Н, F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1С4фторалкил возможно замещены ОН;R 3 is H, F, Cl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 represents a C1-C4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 independently represent H or C1-C4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VI), (VIA), (VI-B) и (VI-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VI), (VIA), (VI-B) and (VI-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl, with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

- 33 036060- 33 036060

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил; илиR 3 is C1-C2 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF2H or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; илиR 7 represents a C1-C4 alkyl; or

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1 -С4алкил; илиR 8 and R 9 independently represent H or C1-C4 alkyl; or

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VI), (VIA), (VI-B) и (VI-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VI), (VIA), (VI-B) and (VI-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 ;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH 3 , CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VI), (VI-A), (VI-B) и (VI-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VI), (VI-A), (VI-B) and (VI-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3; или один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н; или один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3;one of R 2A and R 2B is OH and the other is CH3; or one of R 2A and R 2B is OH and the other is H; or one of R 2A and R 2B is H and the other is CH3;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR 8 R 9 ;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VI-B) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VI-B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R2A представляет собой Н или ОН, и R2B представляет собой Н или СН3; илиR 2A is H or OH and R 2B is H or CH3; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой Н; илиR 2A is OH and R 2B is H; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is OH and R 2B is CH3; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is H and R 2B is CH3; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой Н;R 2A is H and R 2B is H;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н; иR 4 represents H; and

R5A представляет собой SO2R7, где R7 представляет собой СН3; илиR 5A is SO2R 7 where R 7 is CH3; or

R5A представляет собой SO2NR8R9, где R8 представляет собой Н или СН3, и R9 представляет собой СН3.R 5A is SO2NR 8 R 9 where R 8 is H or CH3 and R 9 is CH3.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VI-B) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признаков:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VI-B), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following characteristics:

один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3; или один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н; или один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3; илиone of R 2A and R 2B is OH and the other is CH3; or one of R 2A and R 2B is OH and the other is H; or one of R 2A and R2B is H and the other is CH 3; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой Н; илиR 2A is OH and R 2B is H; or

R2A представляет собой ОН, и R2B представляет собой СН3; илиR 2A is OH and R 2B is CH3; or

R2A представляет собой Н, и R2B представляет собой СН3;R 2A is H and R 2B is CH 3 ;

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил; илиR 3 represents C1-C 2 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF 2 H or CH 2 CF 2 H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7; иR 5A represents SO 2 R 7 ; and

R7 представляет собой СН3.R 7 is CH3.

В другом аспекте изобретения предложено соединение формулы (VII), (VII-A), (VII-B) или (VII-C)In another aspect, the invention provides a compound of formula (VII), (VII-A), (VII-B) or (VII-C)

- 34 036060- 34 036060

или его фармацевтически приемлемая соль, где R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7, R8 и R9 такие, как определено для формулы (I).or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 7 , R 8 and R 9 are as defined for formula (I).

Воплощения, описанные в данном документе для формулы (I) в отношении R2A, R2B, R3, R4, R5A, R7, R8 и R9, применимы также к соединениям формул (VII), (VII-A), (VII-В) и (VII-C) в той степени, в которой они не являются противоречащими.The embodiments described herein for formula (I) in relation to R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 7 , R 8 and R 9 also apply to compounds of formulas (VII), (VII-A ), (VII-B) and (VII-C) insofar as they are not conflicting.

В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VII), (VII-A), (VII-B) и (VII-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In certain preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VII), (VII-A), (VII-B) and (VII-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил;R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl;

R3 представляет собой Н, F, Cl, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные СгС^лкил и С1-С4 фторалкил возможно замещены ОН;R 3 represents H, F, Cl, C1-C4 alkyl or C1-C4 fluoroalkyl, wherein said GHS ^ lkil and C1-C4 fluoroalkyl are optionally substituted by OH;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; иR 7 represents a C1-C4 alkyl; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил.R 8 and R 9 independently represent H or C1-C4 alkyl.

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VII), (VII-A), (VII-B) и (VII-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VII), (VII-A), (VII-B) and (VII-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;R 2A and R 2B are independently H, OH or C1-C4 alkyl, with the proviso that at least one of R 2A and R 2B is not H;

R3 представляет собой С1-С4алкил или С1-С4фторалкил, где указанные С1-С4алкил и С1-С4фторалкил возможно замещены ОН; илиR 3 is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 fluoroalkyl, wherein said C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 fluoroalkyl are optionally substituted with OH; or

R3 представляет собой С1-С4фторалкил; илиR 3 represents C1-C 4 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой С1-С2фторалкил; илиR 3 represents C1-C 2 fluoroalkyl; or

R3 представляет собой CF2H или CH2CF2H;R 3 is CF2H or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R7 представляет собой С1-С4алкил; илиR 7 represents a C1-C4 alkyl; or

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH3; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или С1-С4алкил; илиR 8 and R 9 independently represent H or C1-C4 alkyl; or

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В других предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VII), (VII-A), (VII-B) и (VII-C), или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следую щих признака:In other preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VII), (VII-A), (VII-B) and (VII-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или СН3;R 2A and R 2B independently represent H, OH or CH 3 ;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

- 35 036060- 35 036060

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 are independently H or CH3.

В дополнительных предпочтительных воплощениях изобретения предложено соединение формулы (VII), (VII-A), (VII-B) и (VII-C) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее два или более следующих признака:In further preferred embodiments, the invention provides a compound of formula (VII), (VII-A), (VII-B) and (VII-C), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having two or more of the following features:

один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой СН3; или один из R2A и R2B представляет собой ОН, а другой представляет собой Н; или один из R2A и R2B представляет собой Н, а другой представляет собой СН3;one of R 2A and R 2B is OH and the other is CH 3 ; or one of R 2A and R 2B is OH and the other is H; or one of R 2A and R 2B is H and the other is CH3;

R3 представляет собой Н, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H или CH2CF2H;R 3 is H, F, Cl, CH3, CH2CH2OH, CF2H, or CH2CF2H;

R4 представляет собой Н;R 4 represents H;

R5A представляет собой SO2R7 или SO2NR8R9;R 5A is SO2R 7 or SO2NR8R 9 ;

R7 представляет собой СН3; иR 7 represents CH 3 ; and

R8 и R9 независимо представляют собой Н или СН3.R 8 and R 9 independently represent H or CH 3 .

В другом аспекте изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из 8-циклопентил-2- {[ 1 -(метил сульфонил)пиперидин-4-ил] амино } пиридо[2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-она;In another aspect, the invention provides a compound selected from the group consisting of 8-cyclopentyl-2- {[1 - (methyl sulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one ;

8-[(17?,27?)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил] амино} пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Я)-она;8 - [(17?, 27?) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidine-7 (8H) - she;

8-[(17?,37?)-3-гидроксициклогексил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил] амино } пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Д)-она;8 - [(17?, 37?) - 3-hydroxycyclohexyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8D) -one;

4-( { 6-(2-гидроксиэтил)-8- [(17?,2Х)-2-метилциклопентил] -7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3-</]пиримидин-2-ил}амино)-7У-метилпиперидин-1 -сульфонамида;4- ({6- (2-hydroxyethyl) -8- [(17?, 2X) -2-methylcyclopentyl] -7-oxo-7,8 dihydropyrido [2,3 - </] pyrimidin-2-yl} amino) -7Y-methylpiperidine-1 -sulfonamide;

(+)-6-фтор-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1(метилсульфонил)пиперид ин-4-ил] амино } пиридо [2,3 -d\ пиримидин-7(8Д)-она;(+) - 6-fluoro-8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 (methylsulfonyl) piperid in-4-yl] amino} pyrido [2 , 3-d \ pyrimidin-7 (8D) -one;

(-)-6-фтор-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1(метилсульфонил)пиперид ин-4-ил] амино } пиридо [2,3 -d\ пиримидин-7(8Д)-она;(-) - 6-fluoro-8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 (methylsulfonyl) piperid in-4-yl] amino} pyrido [2 , 3-d \ pyrimidin-7 (8D) -one;

(+)-6-(2,2-дифторэтил)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1(метил сульфонил)пипер ид ин-4-ил] амино } пиридо [2,3 -d\ пиримидин-7(8Д)-она;(+) - 6- (2,2-difluoroethyl) -8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 (methyl sulfonyl) piperid in-4 -yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8D) -one;

- 36 036060 (-)-6-(2,2-дифторэтил)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1(метилсульфонил)пиперид ин-4-ил] амино } пиридо [2,3 -d\ пиримидин-7(877)-она;- 36 036060 (-) - 6- (2,2-difluoroethyl) -8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 (methylsulfonyl) piperide in- 4-yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (877) -one;

6-хлор-8- [(17?,27?)-2-гидрокси-2-метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино } пиридо [2,3 -d\ пиримидин-7(877)-она; и6-chloro-8- [(17?, 27?) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 -d \ pyrimidine- 7 (877) -one; and

6-(дифторметил)-8- [(17?,27?)-2-гидрокси-2-метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперид ин-4-ил] амино } пиридо [2,3 -d\ пиримидин-7(877)-она;6- (difluoromethyl) -8- [(17?, 27?) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperid in-4-yl] amino} pyrido [2,3 -d \ pyrimidin-7 (877) -one;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:In another aspect, the invention provides a compound selected from the group consisting of:

(-)-6-(дифторметил)-8-[(17?*,37?*)-3-гидроксициклопентил]-2-{[1(метилсульфонил)-пиперидин-4-ил] амино } пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7 (877)-она;(-) - 6- (difluoromethyl) -8 - [(17? *, 37? *) - 3-hydroxycyclopentyl] -2 - {[1 (methylsulfonyl) -piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 -d \ pyrimidin-7 (877) -one;

(+)-6-(дифторметил)-8- [(17?*, 37?*)-3 -гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)-пиперидин-4-ил] амино } пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7 (877)-она;(+) - 6- (difluoromethyl) -8- [(17? *, 37? *) - 3-hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) -piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 -d \ pyrimidin-7 (877) -one;

(8-циклопентил-2- {[ 1 -(метил сульфонил)пиперидин-4-ил] амино } -7-оксо-7,8дигидро-пиридо[2,3-<7]пиримидин-6-ил)ацетонитрила;(8-cyclopentyl-2- {[1 - (methyl sulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -7-oxo-7,8 dihydro-pyrido [2,3- <7] pyrimidin-6-yl) acetonitrile;

8-циклопентил-6-(2-гидроксиэтил)-2-{[1-(пропан-2-илсульфонил)пиперидин-4ил] амино } пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(877)-она;8-cyclopentyl-6- (2-hydroxyethyl) -2 - {[1- (propan-2-ylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (877) -one;

6-амино-2- {[ 1 -(бут-3 -ин-1 -илсульфонил)пиперидин-4-ил] амино } -8циклопентилпиридо[2,3-<7]пиримидин-7(877)-она;6-amino-2- {[1 - (but-3-yn-1 -ylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -8cyclopentylpyrido [2,3- <7] pyrimidin-7 (877) -one;

8-циклопентил-6-этенил-2- {[ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил] амино } пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Д)-она;8-cyclopentyl-6-ethenyl-2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8D) -one;

8-циклопентил-2- {[ 1 -(метил сульфонил)пиперидин-4-ил] амино } -6-(проп-2-ен-1 ил)пиридо[2,3-<7]пиримидин-7(877)-она; и8-cyclopentyl-2- {[1 - (methyl sulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -6- (prop-2-en-1 yl) pyrido [2,3- <7] pyrimidine-7 (877) -she; and

6-(2,2-дифторэтил)-8- [(17?, 37?)-3 -гидроксициклогексил] -2- {[ 1 -(метил сульфонил)пиперидин-4-ил] амино } пир ид о[2,3 -d\ пиримидин-7(877)-она;6- (2,2-difluoroethyl) -8- [(17 ?, 37?) - 3-hydroxycyclohexyl] -2- {[1 - (methyl sulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2, 3-d \ pyrimidin-7 (877) -one;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, проиллюстрированных в табл. 1, содержащей соединения примеров 11-132 и 141-226 включительно, или их фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, проиллюстрированных в примерах 1-226, приведенных в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль.In another aspect of the invention, there is provided a compound selected from the group consisting of compounds illustrated in table. 1 containing the compounds of Examples 11-132 and 141-226, inclusive, or pharmaceutically acceptable salts thereof. In another aspect, the invention provides a compound selected from the group consisting of the compounds illustrated in Examples 1-226 herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Соединения по изобретению были оптимизированы в отношении селективности к CDK2 по сравнению с CDK1. Предпочтительно соединения демонстрируют по меньшей мере 20-кратную селективность к CDK2 по сравнению с CDK1, и более предпочтительно соединения демонстрируют по меньшей мере 30-кратную селективность к CDK2 по сравнению с CDK1. Соединения по изобретению были также оптимизированы с целью улучшения физико-химических свойств, таких как повышенная растворимость в воде и пониженный клиренс в моделях с использованием микросом печени человека (HLM).The compounds of the invention have been optimized in terms of selectivity for CDK2 over CDK1. Preferably, the compounds show at least 20-fold selectivity for CDK2 over CDK1, and more preferably the compounds show at least 30-fold selectivity for CDK2 over CDK1. The compounds of the invention have also been optimized to improve physicochemical properties such as increased water solubility and decreased clearance in human liver microsome (HLM) models.

Фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или пролекарств в качестве активного ингредиента и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента. В других воплощениях фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный противораковый терапевтический агент.A pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more of the compounds described herein, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or prodrugs thereof, as an active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises two or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients. In other embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional anti-cancer therapeutic agent.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение одной из формул, описанных в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит два или более фармацевтически приемлемых носителя и/или эксципиента.In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of one of the formulas described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises two or more pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный противораковый терапевтический агент или паллиативный агент. В некото- 37 036060 рых таких воплощениях по меньшей мере один дополнительный агент представляет собой противораковый терапевтический агент, как описано ниже. В некоторых таких воплощениях комбинация обеспечивает аддитивный, более чем аддитивный или синергетический противораковый эффект.In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one additional anti-cancer therapeutic agent or palliative agent. In some such embodiments, the at least one additional agent is an anti-cancer therapeutic agent, as described below. In some such embodiments, the combination provides an additive, more than additive, or synergistic anti-cancer effect.

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения аномального роста клеток у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.In one aspect, the invention provides a method of treating abnormal cell growth in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения аномального роста клеток у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством дополнительного терапевтического агента (например, противоракового терапевтического агента), где указанные количества вместе эффективны в лечении указанного аномального роста клеток.In another aspect of the invention, there is provided a method of treating abnormal cell growth in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an amount of an additional therapeutic agent (e.g., an anti-cancer therapeutic agent), the amounts are both effective in the treatment of said abnormal cell growth.

Во многих воплощениях способов, предложенных в данном документе, аномальный рост клеток представляет собой рак. Соединения по изобретению можно вводить в виде единственных агентов или можно вводить в комбинации с другими противораковыми терапевтическими агентами, в частности агентами стандартного лечения, подходящими для конкретного вида рака.In many embodiments of the methods provided herein, the abnormal cell growth is cancer. The compounds of the invention may be administered as single agents, or may be administered in combination with other anti-cancer therapeutic agents, in particular standard treatment agents suitable for a particular type of cancer.

В некоторых воплощениях предложенные способы дают один или более из следующих эффектов: (1) ингибирование пролиферации раковых клеток; (2) ингибирование инвазивности раковых клеток; (3) индуцирование апоптоза раковых клеток; (4) ингибирование метастазирования раковых клеток или (5) ингибирование ангиогенеза.In some embodiments, the methods provided provide one or more of the following effects: (1) inhibiting the proliferation of cancer cells; (2) inhibiting the invasiveness of cancer cells; (3) inducing apoptosis of cancer cells; (4) inhibition of cancer cell metastasis; or (5) inhibition of angiogenesis.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения у субъекта расстройства, опосредованного CDK2, CDK4 и/или CDK6, такого как некоторые виды рака, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является эффективным для лечения указанного расстройства.In another aspect, the invention provides a method of treating a CDK2, CDK4 and / or CDK6 mediated disorder in a subject, such as certain cancers, comprising administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to treat said disorder.

Если не указано иное, все ссылки в данном документе на соединения по изобретению включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы и на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая их полиморфы, стереоизомеры и меченные изотопами версии.Unless otherwise indicated, all references herein to compounds of the invention include references to their salts, solvates, hydrates and complexes, and to solvates, hydrates and complexes of their salts, including their polymorphs, stereoisomers, and isotopically labeled versions.

Соединения по изобретению могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, например, соли присоединения кислоты и соли присоединения основания соединений одной из формул, приведенных в данном документе. Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения. Фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(и), используемая в данном документе, если не указано иное, охватывает соли, образованные кислотными или основными группами, которые могут присутствовать в соединениях формул, раскрытых в данном документе.The compounds of the invention can exist in the form of pharmaceutically acceptable salts such as, for example, acid addition salts and base addition salts of compounds of one of the formulas set forth herein. As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the parent compound. The phrase pharmaceutically acceptable salt (s) as used herein, unless otherwise indicated, encompasses salts formed from acidic or basic groups that may be present in compounds of the formulas disclosed herein.

Например, соединения по изобретению, которые являются основными по своей природе, способны образовывать разнообразные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто бывает желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнюю назад в соединение в форме свободного основания путем обработки щелочным реагентом и после этого превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основного соединения по данному изобретению могут быть получены путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в походящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают целевую твердую соль. Целевая соль присоединения кислоты может быть также осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе при добавлении в раствор соответствующей минеральной или органической кислоты.For example, the compounds of the invention that are basic in nature are capable of forming a variety of salts with various inorganic and organic acids. Although such salts must be pharmaceutically acceptable for administration to animals, in practice it is often desirable to first isolate the compound of the present invention from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt and then simply convert the latter back to the free base compound by treatment with an alkaline reagent and thereafter. convert the latter free base into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Acid addition salts of the base compound of this invention can be prepared by treating the base compound with a substantially equivalent amount of the selected mineral or organic acid in an aqueous solvent or in a suitable organic solvent such as methanol or ethanol. After evaporation of the solvent, the desired solid salt is obtained. The desired acid addition salt can also be precipitated from a solution of the free base in an organic solvent by adding an appropriate mineral or organic acid to the solution.

Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты таких основных соединений, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глукуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2гидрокси-3 -нафтоат)].Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of such basic compounds are acids which form non-toxic acid addition salts, i. E. salts containing pharmacologically acceptable anions, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, acidic citrate, tartrate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate and pamoate [ie 1,1'-methylene bis (2hydroxy-3-naphthoate)].

Примеры солей включают, без ограничения, соли ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (такой как хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллят, гликоллиларсаниалат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, γгидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобинат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напсилат, нафта- 38 036060 лин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетат, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат, салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теосклат, тозилат, триэтиодод и валерат.Examples of salts include, but are not limited to, acetate, acrylate, benzenesulfonate, benzoate (such as chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, and methoxybenzoate), bicarbonate, bisulfate, bisulfite, bitartrate, borate, bromide, butyne-1,4-dioate edetate, camzilate, carbonate, chloride, caproate, caprylate, clavulanate, citrate, decanoate, dihydrochloride, dihydrogen phosphate, edetate, edisilate, estolate, esylate, ethyl succinate, formate, fumarate, gluceptolate, gluconate, glyexalate 1,6-dioate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, γ-hydroxybutyrate, iodide, isobutyrate, isothionate, lactate, lactobinate, laurate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, metaphosphate, methanesulfonate, monohydroxylic acid naphtha-38 036060 lin-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, nitrate, oleate, oxalate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phenyl acetate, phenylbutyrate, phenylpropionate, phthalate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, propane sulfonate, propionate, propiolate, pyrophosphate, pyrosulfate, salicylate, stearate, subacetate, suberate, succinate, sulfate, sulfonate, sulfite, tannate, tartrate, theosclate, tosylate, triethiodode and valerate.

Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, получаемые из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, производные натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids such as glycine and arginine, ammonia, primary, secondary and tertiary amines, and cyclic amines such as piperidine, morpholine and piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium , manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

Соединения по изобретению, содержащие основную группировку, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами помимо кислот, упомянутых выше.Compounds of the invention containing a basic moiety such as an amino group can form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids in addition to the acids mentioned above.

Те соединения по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, способны образовывать соли оснований с различными фармакологическими катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и в частности соли натрия и калия. Все эти соли получают общепринятыми способами. Химическими основаниями, используемыми в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения основания по данному изобретению, являются те, которые образуют нетоксичные соли присоединения основания с кислотными соединениями, описанными в данном документе. Эти соли могут быть получены любым подходящим способом, например путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла или т.п. Эти соли могут быть получены также путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и последующего выпаривания полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они могут быть получены также путем смешивания растворов в низших спиртах кислотных соединений и желаемого алкоксида щелочного металла вместе и последующего выпаривания полученного раствора досуха, как указано выше. В любом случае, предпочтительным является использование стехиометрических количеств реагентов, чтобы гарантировать завершение реакции и максимальные выходы целевого конечного продукта.Those compounds of the invention that are acidic in nature are capable of forming base salts with various pharmacological cations. Examples of such salts include alkali metal or alkaline earth metal salts, and in particular sodium and potassium salts. All of these salts are prepared by conventional methods. The chemical bases used as reagents for preparing the pharmaceutically acceptable base addition salts of this invention are those which form the non-toxic base addition salts with the acidic compounds described herein. These salts can be prepared by any suitable method, for example, by treating the free acid with an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary), an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide or the like. These salts can also be obtained by treating the corresponding acidic compounds with an aqueous solution containing the desired pharmacologically acceptable cations and then evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure. Alternatively, they can also be obtained by mixing solutions in lower alcohols of acidic compounds and the desired alkali metal alkoxide together and then evaporating the resulting solution to dryness, as described above. In any event, it is preferable to use stoichiometric amounts of reagents to ensure completion of the reaction and maximum yields of the desired end product.

Химическими основаниями, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, являются те реагенты, которые образуют нетоксичные соли присоединения основания с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, без ограничения, соли, образованные фармакологически приемлемыми катионами, такими как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция и магния), аммониевые соли или водорастворимые соли присоединения амина, такого как N-метилглюкамин(меглумин), и низший алканоламмониевые и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.Chemical bases that can be used as reagents for the preparation of pharmaceutically acceptable base salts of compounds of the invention that are acidic in nature are those that form non-toxic base addition salts with such compounds. Such non-toxic base salts include, but are not limited to, salts formed with pharmacologically acceptable cations such as alkali metal cations (eg potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg calcium and magnesium), ammonium salts, or water-soluble amine addition salts, such as N-methylglucamine (meglumine), and lower alkanolammonium and other basic salts of pharmaceutically acceptable organic amines.

Могут быть образованы также гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатные и гемикальциевые соли.Hemisalts of acids and bases can also be formed, for example hemisulfate and hemicalcium salts.

Информацию о подходящих солях см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl и Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению известны специалисту в данной области техники.For information on suitable salts see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Methods for preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention are known to those skilled in the art.

Соли по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемая соль соединения по изобретению легко может быть получена путем смешивания вместе растворов соединения и желаемой кислоты или основания, где что подходит. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием или может быть выделена выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может колебаться от полностью ионизированной до почти неионизированной.The salts of the present invention can be prepared by methods known to those skilled in the art. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of the invention can be easily prepared by mixing together solutions of the compound and the desired acid or base, where appropriate. The salt can be precipitated from solution and collected by filtration, or can be isolated by evaporation of the solvent. The degree of ionization of a salt can range from fully ionized to nearly non-ionized.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения по изобретению в форме свободного основания, имеющие основную функциональную группу, могут быть превращены в соли присоединения кислоты путем обработки стехиометрическим избытком подходящей кислоты. Соли присоединения кислоты соединений по изобретению могут быть обратно превращены в соответствующее свободное основание путем обработки стехиометрическим избытком подходящего основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, в типичных случаях в присутствии водного растворителя и при температуре от примерно 0 до 100°С. Форма свободного основания может быть выделена общепринятыми способами, такими как экстракция органическим растворителем. Кроме того, соли присоединения кислоты соединений по изобретению могут быть взаимно превращены, воспользовавшись разной растворимостью солей, летучестью или кислотностью кислот, или путем обработки соответственно заряженной ионообменной смолой. Например, ионный обмен может быть осуществлен в результате реакции солей соединений по изобретению с небольшим стехиометрическим избытком кислоты с более низким pK, чем у кислотного компонента исходной соли. Это превращение обычно проводят при температуре отThose of skill in the art will appreciate that the free base form compounds of the invention having a basic functional group can be converted to acid addition salts by treatment with a stoichiometric excess of a suitable acid. The acid addition salts of the compounds of the invention can be converted back to the corresponding free base by treatment with a stoichiometric excess of a suitable base such as potassium carbonate or sodium hydroxide, typically in the presence of an aqueous solvent and at temperatures from about 0 ° C to 100 ° C. The free base form can be isolated by conventional methods such as extraction with an organic solvent. In addition, the acid addition salts of the compounds of the invention can be mutually converted by taking advantage of the different salt solubilities, volatility or acidity of the acids, or by treatment with a suitably charged ion exchange resin. For example, ion exchange can be carried out by reacting salts of compounds of the invention with a slight stoichiometric excess of an acid with a lower pK than the acidic component of the parent salt. This transformation is usually carried out at a temperature from

- 39 036060 примерно 0°С до температуры кипения растворителя, используемого в качестве среды для этой процедуры. Аналогичные обмены возможны с солями присоединения основания, обычно через промежуточную форму свободного основания.- 39 036060 about 0 ° C to the boiling point of the solvent used as a medium for this procedure. Similar exchanges are possible with base addition salts, usually via an intermediate form of the free base.

Соединения по изобретению могут существовать в несольватированной форме и в сольватированных формах. Когда растворитель или вода прочно связаны, тогда комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, тогда содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрия будет нормой. Термин сольват используется в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты в соотвтетствии с изобретением включают гидраты и сольваты, причем кристаллизационный растворитель может представлять собой растворитель меченный изотопом, например D2O, d6-ацетон, d6DMSO.The compounds of the invention can exist in unsolvated form and in solvated forms. When the solvent or water is tightly bound, then the complex will have a well-defined stoichiometry regardless of moisture. However, when the solvent or water is weakly bound, as in channel solvates and hygroscopic compounds, then the water / solvent content will depend on moisture and drying conditions. In such cases, non-stoichiometry will be the norm. The term solvate is used herein to describe a molecular complex containing a compound of the invention and one or more molecules of a pharmaceutically acceptable solvent, such as ethanol. The term hydrate is used when the solvent is water. Pharmaceutically acceptable solvates according to the invention include hydrates and solvates, wherein the crystallization solvent may be an isotope labeled solvent, for example D2O, d 6 -acetone, d 6 DMSO.

В объем изобретения также входят такие комплексы, как клатраты, комплексы включения типа лекарственное средство-хозяин, где в отличие от вышеупомянутых сольватов лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Охвачены также комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Информацию о таких комплексах см. в J. Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975), полное содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.Also within the scope of the invention are complexes such as clathrates, drug-host inclusion complexes, wherein, unlike the aforementioned solvates, the drug and host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also encompassed are complexes of a drug containing two or more organic and / or inorganic components, which may be present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The resulting complexes can be ionized, partially ionized, or non-ionized. For such complexes, see J. Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975), the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Изобретение также относится к пролекарствам соединений формул, приведенных в данном документе. Так, некоторые производные соединений по изобретению, которые сами могут обладать невысокой фармакологической активностью или могут не обладать фармакологической активностью, при введении пациенту могут превращаться в соединения по изобретению, например, в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и 'Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association), полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.The invention also provides prodrugs of the compounds of the formulas set forth herein. Thus, some derivatives of the compounds of the invention, which themselves may have little or no pharmacological activity, may, when administered to a patient, be converted into the compounds of the invention, for example, by hydrolytic degradation. Such derivatives are called prodrugs. More information on the use of prodrugs can be found in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association), the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области техники как прогруппировки, которые описаны, например, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), полное содержание которого включено в данное описание посредством ссылки.Prodrugs according to the invention can be obtained, for example, by substitution of appropriate functional groups present in the compounds according to the invention with certain moieties known to those skilled in the art as progroups, which are described, for example, in Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier , 1985), the entire contents of which are incorporated herein by reference.

Некоторые не ограничивающие примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:Some non-limiting examples of prodrugs in accordance with the invention include:

(1) если соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), то его сложный эфир, например замещение водорода (С1-С8)алкилом;(1) when the compound contains a carboxylic acid functionality (-COOH), its ester, for example substitution of hydrogen (C1-C8) alkyl;

(2) если соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его эфир, например замещение водорода (С1-С6)алканоилоксиметилом или фосфатно-эфирной группой; и (3) если соединение содержит функциональную группу первичного или вторичного амина (-NH2 или -NHR, где R Ψ Н), то его амид, например замещение одного или обоих атомов водорода метаболически подходящей лабильной группой, такой как амид, карбамат, мочевина, фосфонат, сульфонат и т.д.(2) when the compound contains an alcohol functionality (-OH), its ester, for example substitution of hydrogen (C1-C6) alkanoyloxymethyl or phosphate ester group; and (3) if the compound contains a primary or secondary amine functional group (-NH2 or -NHR, where R Ψ H), then its amide, for example, substitution of one or both hydrogen atoms with a metabolically suitable labile group such as amide, carbamate, urea, phosphonate, sulfonate, etc.

Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с приведенными выше примерами и примерами пролекарств других типов можно найти в вышеупомянутых источниках информации.Additional examples of substituent groups in accordance with the above examples and examples of other types of prodrugs can be found in the aforementioned sources of information.

И наконец, некоторые соединения по изобретению сами могут действовать как пролекарства других соединений по изобретению.Finally, some of the compounds of the invention may themselves act as prodrugs of other compounds of the invention.

В объем изобретения также входят метаболиты соединений формул, описанных в данном документе, т.е. соединения, образованные in vivo после введения лекарственного средства.Also included within the scope of the invention are metabolites of compounds of the formulas described herein, i. E. compounds formed in vivo after drug administration.

Соединения формул, представленных в данном документе, могут иметь асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть изображены в данном документе сплошной линией (----), сплошным клином (-^т) или пунктирным клином (.........ш). Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указывает на то, что охвачены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) по этому атому углерода. Использование либо сплошного, либо пунктирного клина для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указывает на то, что охвачен только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать более чем один асимметрический атом углерода. В этих соединениях использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указывает на то, что охвачены все возможные стереоизомеры и присоединенный стереоцентр. Например, если не указано иное, подразумевается, что соединения по изо- 40 036060 бретению могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде их рацематов и смесей.Compounds of the formulas presented herein may have asymmetric carbon atoms. The carbon-carbon bonds of the compounds of the invention may be depicted herein by a solid line (----), a solid wedge (- ^ t), or a dashed wedge (......... w). The use of a solid line to depict bonds with asymmetric carbon atoms indicates that all possible stereoisomers (eg, specific enantiomers, racemic mixtures, etc.) for that carbon are covered. The use of either a solid or a dashed wedge to depict bonds with asymmetric carbon atoms indicates that only the stereoisomer shown is encompassed. It is possible that the compounds of the invention may contain more than one asymmetric carbon atom. In these compounds, the use of a solid line to represent bonds with asymmetric carbon atoms indicates that all possible stereoisomers and the attached stereocenter are encompassed. For example, unless otherwise indicated, it is intended that the iso-40 036060 compounds may exist as enantiomers and diastereomers or as racemates and mixtures thereof.

Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более асимметрическими атомами углерода в соединении по изобретению и использование сплошной или пунктирной линии для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в одном и том же соединении указывает на то, что присутствует смесь диастереомеров.The use of a solid line to depict bonds with one or more asymmetric carbon atoms in a compound of the invention and the use of a solid or dashed line to depict bonds to other asymmetric carbon atoms in the same compound indicates that a mixture of diastereomers is present.

Соединения по изобретению, которые имеют хиральные центры, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как рацематы, энантиомеры или диастереомеры.Compounds of the invention which have chiral centers can exist as stereoisomers such as racemates, enantiomers or diastereomers.

Стереоизомеры соединений формул, приведенных в данном документе, могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (R)- и (Ъ)-энантиомеры. диастереомеры, геометрические изомеры, ротационные изомеры, атропизомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений по изобретению, включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары).Stereoisomers of compounds of the formulas provided herein may include cis and trans isomers, optical isomers such as (R) - and (b) enantiomers. diastereomers, geometric isomers, rotational isomers, atropisomers, conformational isomers and tautomers of the compounds of the invention, including compounds exhibiting more than one type of isomerism; and mixtures thereof (such as racemates and diastereomeric pairs).

Охвачены также соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин.Also encompassed are acid addition salts or base addition salts wherein the counterion is optically active, for example D-lactate or L-lysine, or racemic, for example DL-tartrate or DL-arginine.

Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип: рацемическое соединение (истинный рацемат), указанное выше, когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Втрой тип: рацемическая смесь или конгломерат, когда две формы кристалла образуются в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит единственный энантиомер.When any racemate crystallizes, two different types of crystals are possible. The first type: the racemic compound (true racemate) indicated above, when one homogeneous crystal form is formed, containing both enantiomers in equimolar amounts. Third type: racemic mixture or conglomerate, when two forms of a crystal are formed in equimolar amounts, each of which contains a single enantiomer.

Соединения по изобретению могут проявлять явление таутомерии и структурной изомерии. Например, соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму, и кето и енаминную форму, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы входят в объем соединений по изобретению. Таутомеры существуют в виде смесей таутомеров в растворе. В твердой форме обычно один таутомер преобладает. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений приведенных формул.The compounds of the invention can exhibit the phenomenon of tautomerism and structural isomerism. For example, compounds can exist in several tautomeric forms, including the enol and imine forms, and the keto and enamine forms, and geometric isomers and mixtures thereof. All such tautomeric forms are included within the scope of the compounds of the invention. Tautomers exist as mixtures of tautomers in solution. In solid form, usually one tautomer predominates. Even though a single tautomer may be described, the present invention encompasses all tautomers of the compounds of the above formulas.

Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут образовывать атропизомеры (например, замещенные биарилы). Атропизомеры представляют собой конформационные стереоизомеры, которые имеют место, когда вращение вокруг одинарной связи в молекуле не допускается или сильно замедляется в результате стерических взаимодействий с другими частям молекулы, и заместители на обоих концах одинарной связи являются несимметричными. Взаимное превращение атропизомеров является достаточно медленным для осуществления разделения и выделения в предопределенных условиях. Энергетический барьер для термической рацемизации может определяться стерическим затруднением свободного вращения одной или более связей, образующих хиральную ось.In addition, certain compounds of the invention can form atropisomers (eg, substituted biaryls). Atropisomers are conformational stereoisomers that occur when rotation around a single bond in a molecule is not allowed or is greatly slowed down as a result of steric interactions with other parts of the molecule, and the substituents at both ends of the single bond are unsymmetrical. Mutual conversion of atropisomers is slow enough to effect separation and isolation under predetermined conditions. The energy barrier to thermal racemization can be determined by steric hindrance to free rotation of one or more bonds that form the chiral axis.

В тех случаях, когда соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, тогда возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Цис/транс-изомеры могут быть разделены общепринятыми методами, известными специалистам в данной области техники, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.In those cases where the compound of the invention contains an alkenyl or alkenylene group, then geometric cis / trans (or Z / E) isomers are possible. The cis / trans isomers can be separated by conventional methods known to those skilled in the art, such as chromatography and fractional crystallization.

Общепринятые методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли, или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) или сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ).Conventional methods for preparing / isolating individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of a racemate (or racemate salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) or supercritical fluid chromatography (SFC).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) способами, известными специалистам в данной области техники.Alternatively, the racemate (or racemic precursor) can be reacted with a suitable optically active compound, such as an alcohol, or, in the case where the compound contains an acidic or basic moiety, with an acid or base such as tartaric acid or 1-phenylethylamine. The resulting diastereomeric mixture can be separated by chromatography and / or fractional crystallization, and one or both of the diastereoisomers can be converted to the corresponding pure enantiomer (s) by methods known to those skilled in the art.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к получению обогащенной смеси.The chiral compounds of the invention (and their chiral precursors) can be obtained in enantiomerically enriched form using chromatography, usually HPLC, on an asymmetric mobile phase resin consisting of a hydrocarbon, usually heptane or hexane, containing from 0 to 50% isopropanol, usually from 2 to 20% and from 0 to 5% alkylamine, usually 0.1% diethylamine. Concentration of the eluate results in a rich mixture.

Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области техники (см., например, Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, Wiley, New York, 1994), полное описание которого включено в данный документ посредством ссылки.Stereoisomeric conglomerates can be separated by standard methods known to those of skill in the art (see, for example, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, Wiley, New York, 1994), the full disclosure of which is incorporated herein by reference.

Энантиомерная чистота соединений, описанных в данном документе, может быть охарактеризована термином энантиомерный избыток (ее), который указывает на степень, в которой образец содержит один энантиомер в большем количестве, чем другой. Рацемическая смесь имеет ее 0%, а полностью чистый единственный энантиомер имеет ее 100%. Аналогично, диастереомерная чистота может быть охаракте- 41 036060 ризована термином диастереомерный избыток (de).The enantiomeric purity of the compounds described herein can be characterized by the term enantiomeric excess (ee), which indicates the degree to which a sample contains more enantiomer than the other. The racemic mixture has 0%, and the completely pure single enantiomer has 100%. Likewise, diastereomeric purity can be characterized by the term diastereomeric excess (de).

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям одной из приведенных формул, но в которых фактически один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно всречающихся в природе.The present invention also encompasses isotopically labeled compounds that are identical to those of one of the above formulas, but in which in fact one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number other than the atomic mass or mass number commonly found in nature.

Меченные изотопом соединения по изобретению обычно могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в данном документе, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого в ином случае.Isotopically labeled compounds of the invention can generally be prepared by standard methods known to those skilled in the art, or by methods analogous to those described herein, using an appropriate isotopically labeled reagent in place of the unlabeled reagent otherwise used.

Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl. Некоторые меченные изотопом соединения по изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны для использования в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Тритиированные изотопы, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличение периода полувыведения in vivo или снижение требований к дозировке, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпрочтительным. Меченные изотопом соединения по изобретению обычно могут быть получены по методикам, раскрытым на схемах и/или в примерах и получениях ниже, заменяя немеченый реагент меченым реагентом.Examples of isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, and chlorine, such as, but not limited to, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl. Certain isotopically labeled compounds of the invention, for example, those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C have been introduced, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated isotopes, i.e. 3 H, and carbon-14, i.e. 14 C are particularly preferred for their ease of preparation and detection. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2 H may provide some therapeutic benefits due to greater metabolic stability, such as an increase in in vivo half-life or a decrease in dosage requirements, and therefore may be preferable in some circumstances. Isotopically labeled compounds of the invention can generally be prepared according to the procedures disclosed in the Schemes and / or in the Examples and Preparations below, replacing the unlabeled reagent with the labeled reagent.

Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Они могут быть приготовлены, например, в виде твердых масс, порошков или пленок такими способам, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, распылительная сушка или испарительная сушка. Для этой цели может быть использована сушка под действием микроволнового излучения и радиочастотная сушка.Compounds of the invention intended for pharmaceutical use may be administered as crystalline or amorphous products or mixtures thereof. They can be prepared, for example, in the form of solid masses, powders or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying, or evaporative drying. For this purpose, microwave drying and radio frequency drying can be used.

Терапевтические способы и примененияTherapeutic methods and uses

Согласно изобретению также предложены терапевтические способы и применения, включающие введение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, одного(ой) или в комбинации с другими терапевтическими агентами или паллиативными агентами.The invention also provides therapeutic methods and uses comprising administering a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with other therapeutic agents or palliative agents.

В одном аспекте изобретения предложен способ лечения аномального роста клеток у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Во многих воплощениях аномальный рост клеток представляет собой рак.In one aspect, the invention provides a method of treating abnormal cell growth in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In many embodiments, the abnormal cell growth is cancer.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту некоторого количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторым количеством дополнительного противоракового терапевтического агента, где указанные количества вместе эффективны в лечении указанного вида рака.In another aspect, the invention provides a method of treating cancer in a subject comprising administering to the subject an amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an amount of an additional anti-cancer therapeutic agent, the amounts together are effective in treating said cancer.

Соединения по изобретению включают соединения любой из формул, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли.Compounds of the invention include compounds of any of the formulas described herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

В еще одном другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования пролиферации клеток.In yet another aspect, the invention provides a method of inhibiting the proliferation of cancer cells in a subject, comprising administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to inhibit cell proliferation.

В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования инвазивности раковых клеток у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования инвазивности клеток.In another aspect, the invention provides a method for inhibiting the invasiveness of cancer cells in a subject, comprising administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to inhibit the invasiveness of the cells.

В другом аспекте изобретения предложен способ индуцирования апоптоза в раковых клетках у субъекта, включающий введение субъекту соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для индуцирования апоптоза.In another aspect, the invention provides a method of inducing apoptosis in cancer cells in a subject, comprising administering to the subject a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective to induce apoptosis.

Во многих воплощениях способов, предложенных в данном документе, аномальный рост клеток представляет собой рак, характеризующийся амплификацией или сверхэкспрессией CCNE1 и/или CCNE2. В некоторых воплощениях способов, предложенных в данном документе, субъект идентифицирован как имеющий рак, характеризующийся амплификацией или сверхэкспрессией CCNE1 и/или CCNE2.In many embodiments of the methods provided herein, the abnormal cell growth is cancer characterized by the amplification or overexpression of CCNE1 and / or CCNE2. In some embodiments of the methods provided herein, the subject is identified as having cancer characterized by the amplification or overexpression of CCNE1 and / or CCNE2.

Во многих воплощениях способов, предложенных в данном документе, аномальный рост клеток представляет собой рак, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легкого (включая NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), SCLC (мелкоклеточный рак легкого), плоскоклеточную карциному или аденокарциному), рака пищевода, рака в области головы и шеи, колоректального рака, рака почки (включая ЯСС (почечно-клеточная карцинома)), рака печени (включая НСС (печеночно-клеточная карцинома)), рака поджелудочной железы, рака желудка (т.е. желудочный рак) и рака щитовидной железы. В дополнительных воплощениях способов, предложенных в данном документе, рак выбран из группы, состоя- 42 036060 щей из рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легкого, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка. В некоторых таких воплощениях рак характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией CCNE1 и/илиIn many embodiments of the methods provided herein, the abnormal cell growth is cancer, wherein the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer (including NSCLC (non-small cell lung cancer), SCLC (small cell lung cancer), squamous cell carcinoma or adenocarcinoma), esophageal cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, kidney cancer (including IAS (renal cell carcinoma)), liver cancer (including HCC (hepatic -cell carcinoma)), pancreatic cancer, gastric cancer (i.e. gastric cancer) and thyroid cancer. In additional embodiments of the methods provided herein, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer glands and stomach cancer. In some such embodiments, the cancer is characterized by the amplification or overexpression of CCNE1 and / or

CCNE2.CCNE2.

В некоторых воплощениях рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы и рака яичника. В некоторых таких воплощениях рак представляет собой рак молочной железы или рак яичника, характеризующийся амплификацией или сверхэкспрессией CCNE1 и/или CCNE2. В некоторых таких воплощениях рак представляет собой (а) рак молочной железы или рак яичника; (б) рак, характеризующийся амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1) или циклина Е2 (CCNE2); или (в) оба (а) и (б).In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer and ovarian cancer. In some such embodiments, the cancer is breast or ovarian cancer characterized by the amplification or overexpression of CCNE1 and / or CCNE2. In some such embodiments, the cancer is (a) breast cancer or ovarian cancer; (b) cancer characterized by amplification or overexpression of cyclin E1 (CCNE1) or cyclin E2 (CCNE2); or (c) both (a) and (b).

В некоторых воплощениях рак представляет собой рак яичника. В некоторых таких воплощениях рак яичника характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией CCNE1 и/или CCNE2.In some embodiments, the cancer is ovarian cancer. In some such embodiments, ovarian cancer is characterized by the amplification or overexpression of CCNE1 and / or CCNE2.

В других воплощениях рак представляет собой рак молочной железы, включая, например, ERположительный/НК-положительный рак молочной железы, HER2-отрицательный рак молочной железы; ER-положuтельный/HR-положuтельный рак молочной железы, НЕК2-положительный рак молочной железы; трижды отрицательный рак молочной железы (TNBC) или воспалительный рак молочной железы. В некоторых воплощениях рак молочной железы представляет собой эндокринно-устойчивый рак молочной железы, устойчивый к трастузумабу рак молочной железы или рак молочной железы, демонстрирующий первичную или приобретенную устойчивость к ингибированию CDK4/CDK6. В некоторых воплощениях рак молочной железы представляет собой запущенный или метастатический рак молочной железы. В некоторых воплощениях каждого из вышеуказанных рак молочной железы характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией CCNE1 и/или CCNE2.In other embodiments, the cancer is breast cancer, including, for example, ER positive / NK positive breast cancer, HER2 negative breast cancer; ER-positive / HR-positive breast cancer, HEK2-positive breast cancer; triple negative breast cancer (TNBC) or inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is endocrine-resistant breast cancer, trastuzumab-resistant breast cancer, or breast cancer exhibiting primary or acquired resistance to CDK4 / CDK6 inhibition. In some embodiments, the breast cancer is advanced or metastatic breast cancer. In some embodiments, each of the above breast cancer is characterized by amplification or overexpression of CCNE1 and / or CCNE2.

В некоторых воплощениях соединение по изобретению вводят в качестве терапии первой линии. В других воплощениях соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или последней) линии. В некоторых воплощениях соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или последней) линии с последующим лечением эндокринным терапевтическим агентом и/или ингибитором CDK4/CDK6. В некоторых воплощениях соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или последней) линии с последующим лечением эндокринным терапевтическим агентом. В некоторых воплощениях соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или последней) линии с последующим лечением ингибитором CDK4/CDK6. В некоторых воплощениях соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или последней) линии с последующим лечением одним или более режимами химиотерапи, включающими, например, таксаны или платиновые агенты. В некоторых воплощениях соединение по изобретению вводят в качестве терапии второй (или последней) линии с последующим лечением агентами, направленно воздействующими на HER2, например трастузумабом. Термин терапевтически эффективное количество в данном документе относится к такому количеству соединения, подлежащего введению, которое будет ослаблять до некоторой степени один или более симптомов расстройства, подлежащего лечению. При упоминании лечения рака терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое дает эффект (1) сокращения размера опухоли, (2) ингибирования (т.е. замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) метастазирования опухоли, (3) ингибирования до некоторой степени (т.е. замедления до некоторой степени, предпочтительно остановки) роста опухоли или инвазивности опухоли, и/или (4) ослабления до некоторой степени (или предпочтительно устранения) одного или более признаков или симптомов, ассоциированных с раком.In some embodiments, a compound of the invention is administered as first line therapy. In other embodiments, a compound of the invention is administered as second (or last) line therapy. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or last) line therapy, followed by treatment with an endocrine therapeutic agent and / or a CDK4 / CDK6 inhibitor. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or last) line therapy followed by treatment with an endocrine therapeutic agent. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or last) line therapy, followed by treatment with a CDK4 / CDK6 inhibitor. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or last) line therapy followed by treatment with one or more chemotherapy regimens including, for example, taxanes or platinum agents. In some embodiments, a compound of the invention is administered as second (or last) line therapy followed by treatment with HER2 targeting agents such as trastuzumab. The term therapeutically effective amount, as used herein, refers to that amount of a compound to be administered that will alleviate to some extent one or more symptoms of the disorder to be treated. When referring to the treatment of cancer, a therapeutically effective amount refers to an amount that has the effect of (1) shrinking the tumor size, (2) inhibiting (i.e., slowing to some extent, preferably stopping) tumor metastasis, (3) inhibiting to some extent ( that is, slowing to some extent, preferably stopping) tumor growth or tumor invasiveness, and / or (4) reducing to some extent (or preferably eliminating) one or more signs or symptoms associated with cancer.

В данном документе субъект относится к субъекту-человеку или субъекту-животному. В некоторых предпочтительных воплощениях субъект представляет собой человека.As used herein, a subject refers to a human subject or an animal subject. In some preferred embodiments, the subject is a human.

Термин лечение в данном документе, если не указано иное, означает реверсирование, ослабление, торможение прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин лечение в данном документе, если не указано иное, относится к акту лечения, такого как лечение, определенное непосредственно выше. Термин лечение также включает в себя лечение субъекта адъювантами и неоадъювантами.The term “treatment” as used herein, unless otherwise indicated, means reversing, ameliorating, inhibiting the progression, or preventing the disorder or condition to which such a term applies, or one or more symptoms of such a disorder or condition. The term treatment as used herein, unless otherwise indicated, refers to an act of treatment, such as treatment as defined immediately above. The term treatment also includes treating a subject with adjuvants and neoadjuvants.

Термины аномальный рост клеток и гиперпролиферативное расстройство в этой заявке использованы взаимозаменяемым образом.The terms abnormal cell growth and hyperproliferative disorder are used interchangeably in this application.

Аномальный рост клеток в данном документе, если не указано иное, относится к росту клеток, который происходит независимо от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Аномальный рост клеток может быть доброкачественным (не раковым) или злокачественным (раковым).Abnormal cell growth, as used herein, unless otherwise indicated, refers to cell growth that occurs independently of normal regulatory mechanisms (eg, loss of contact inhibition). Abnormal cell growth can be benign (non-cancerous) or malignant (cancerous).

Аномальный рост клеток включает в себя аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), которые демонстрируют повышенную экспрессию CDK2; (2) опухолей, которые разрастаются при аберрантной активации CDK2; (3) опухолей, характеризующихся амплификацией или сверхэкспрессий CCNE1 и/или CCNE2; и (4) опухолей, устойчивых к эндокринной терапии, антагонистам HER2 или ингибированию CDK4/6.Abnormal cell growth includes abnormal growth of (1) tumor cells (tumors) that show increased expression of CDK2; (2) tumors that proliferate with aberrant CDK2 activation; (3) tumors characterized by amplification or overexpression of CCNE1 and / or CCNE2; and (4) tumors resistant to endocrine therapy, HER2 antagonists, or CDK4 / 6 inhibition.

- 43 036060- 43 036060

Термин дополнительный противораковый терапевтический агент в данном документе означает любой один или более чем один терапевтический агент, иной, чем соединение по изобретению, который применяют или могут применять в лечении рака, такой как агенты следующих классов: митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы I и II, растительные алкалоиды, гормональные агенты и антагонисты, ингибиторы факторов роста, лучевая терапия, ингибиторы протеинтиразинкиназ и/или серин/треонинкиназ, ингибиторы клеточного цикла, модификаторы биологического ответа, ингибиторы ферментов, антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов, цитотоксические средства и иммуно-онкологические агенты.The term additional anticancer therapeutic agent as used herein means any one or more therapeutic agents other than a compound of the invention that is or may be used in the treatment of cancer, such as agents of the following classes: mitotic inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics , topoisomerase I and II inhibitors, plant alkaloids, hormonal agents and antagonists, growth factor inhibitors, radiation therapy, protein tyrazine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors, cell cycle inhibitors, biological response modifiers, enzyme inhibitors, antisense oligonucleotide derivatives or cytotoxicotides and immuno-oncological agents.

В данном документе рак относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту опухоли, вызванному аномальным ростом клеток. Рак включает в себя солидные опухоли, именуемые по типу клеток, которые образуют их, рак крови, рак кости или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают саркомы и карциномы. Типы рака крови включают, без ограничения, лейкоз, лимфому и миелому. Рак также включает первичный рак, который возникает в конкретном участке организма, метастатический рак, который распространяется от места, в котором он возник, в другие части организма, рецидив первоначального первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, который представляет собой новый первичный рак у лица с историей предыдущего рака типа, отличающегося от более позднего рака.As used herein, cancer refers to any malignant and / or invasive tumor growth caused by abnormal cell growth. Cancer includes solid tumors, named after the type of cells that form them, cancer of the blood, cancer of the bone or the lymphatic system. Examples of solid tumors include sarcomas and carcinomas. Types of blood cancers include, but are not limited to, leukemia, lymphoma, and myeloma. Cancer also includes primary cancer that occurs in a specific area of the body, metastatic cancer that spreads from the site where it originated to other parts of the body, recurrence of the original primary cancer after remission, and second primary cancer, which is a new primary cancer in the face. with a history of previous cancers of a type other than later cancers.

В некоторых воплощениях способов, предложенных в данном документе, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака матки, рака предстательной железы, рака легкого, рака пищевода, рака печени, рака поджелудочной железы и рака желудка. В некоторых таких воплощениях рак характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией CCNE1 и/или CCNE2.In some embodiments of the methods provided herein, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, uterine cancer, prostate cancer, lung cancer, esophageal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, and stomach cancer ... In some such embodiments, the cancer is characterized by the amplification or overexpression of CCNE1 and / or CCNE2.

Лекарственные формы и режимыDosage forms and regimens

Введение соединений по изобретению можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединений в место действия. Эти способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральное инъецирование (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузию), местное и ректальное введение.Administration of the compounds of the invention can be accomplished by any route that delivers the compounds to the site of action. These methods include oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular, or infusion), topical and rectal administration.

Режимы дозировки могут быть скорректированы таким образом, чтобы обеспечивать оптимальный желаемый ответ; например, можно вводить однократный болюс, можно вводить несколько разделенных доз с течением времени, или доза может быть пропорционально снижена или увеличена, если этого требует терапевтическая ситуация. Особенно предпочтительным является приготовление парентеральных композиций в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и единообразия дозировки. Стандартная лекарственная форма в данном документе относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унитарных дозировок для субъектов-млекопитающих, которых лечат, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитанное для продуцирования желаемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Детализация для стандартных лекарственных форм по изобретению обычно диктуется и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик химиотерапевтического агента и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, которого нужно достичь, и (б) ограничений, характерных в области компаундирования такого активного соединения для лечения чувствительных индивидуумов.Dosage regimens can be adjusted to provide the optimal desired response; for example, a single bolus can be administered, multiple divided doses can be administered over time, or the dose can be proportionally reduced or increased as the therapeutic situation requires. It is particularly preferred to formulate parenteral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. Unit dosage form herein refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for mammalian subjects to be treated, each unit containing a predetermined amount of active compound calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with the required pharmaceutical carrier. The detailing for unit dosage forms of the invention is usually dictated by and directly dependent on (a) the unique characteristics of the chemotherapeutic agent and the particular therapeutic or prophylactic effect to be achieved, and (b) the limitations inherent in compounding such an active compound for the treatment of susceptible individuals.

Таким образом, специалист сможет понять из описания, приведенного в данном документе, что доза и режим введения доз регулируются в соответствии с методами, известными в терапевтических областях. То есть максимальная переносимая доза легко может быть установлена, и эффективное количество, приносящее заметную терапевтическую пользу пациенту, также может быть определено, как и временные требования по введению каждого агента для обеспечения обнаружимой терапевтической пользы для пациента. Соответственно, хотя некоторые дозы и режимы введения проиллюстрированы примерами в данном описании, эти примеры никоим образом не ограничивают дозу и режим введения, которые могут быть назначены пациенту при осуществлении настоящего изобретения на практике.Thus, one skilled in the art will be able to understand from the description provided herein that the dosage and dosing regimen are adjusted in accordance with methods known in the therapeutic fields. That is, the maximum tolerated dose can be readily established, and the effective amount that provides measurable therapeutic benefit to the patient can also be determined as well as the time required to administer each agent to provide detectable therapeutic benefit to the patient. Accordingly, although certain dosages and modes of administration are illustrated by the examples herein, these examples do not in any way limit the dose and mode of administration that may be administered to a patient in the practice of the present invention.

Следует отметить, что дозировки могут варьировать в зависимости от типа и тяжести состояния, которое лечат, и могут включать однократные и многократные дозы. Следует также иметь в виду, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки следует корректировать со временем в соответствии с потребностями индивидуума и профессиональным суждением лица, осуществляющего введение или наблюдающего за введением композиций, и что диапазоны дозировки, изложенные в данном описании, являются только иллюстративными и не ограничивают объем или практику заявленной композиции. Кроме того, режим дозировки композиций по данному изобретению может основываться на целом ряде различных факторов, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, медицинское состояние пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретное используемое антитело. Таким образом, режим дозировки может варьировать в широких пределах, но может быть определен рутинно с использоанием стандартных методов. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает повы- 44 036060 шение дозы для индивидуального пациента, которое определяет специалист. Определение подходящих дозировок и режимов известно в релевантной области и, как будет понятно специалисту, охвачено сведениями, раскрытыми в данном документе.It should be noted that dosages may vary depending on the type and severity of the condition being treated, and may include single and multiple doses. It should also be borne in mind that for any particular subject, specific dosage regimens should be adjusted over time in accordance with the needs of the individual and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that the dosage ranges set forth herein are illustrative only and do not limit the scope or practice of the claimed composition. In addition, the dosage regimen of the compositions of this invention can be based on a variety of different factors, including the type of disease, age, weight, sex, medical condition of the patient, severity of the condition, route of administration, and the particular antibody used. Thus, the dosage regimen can vary widely, but can be determined routinely using standard methods. For example, doses can be adjusted based on pharmacokinetic or pharmacodynamic parameters, which can include clinical effects such as toxic effects and / or laboratory values. Thus, the present invention encompasses dose escalation for an individual patient as determined by a person skilled in the art. Determination of suitable dosages and regimens is known in the relevant field and, as will be understood by a person skilled in the art, encompassed by the information disclosed herein.

Количество вводимого соединения по изобретению будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективная дозировка находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/сутки однократной дозой или разделенными дозами. Для человека массой тела 70 кг это количество может составлять от примерно 0,05 до примерно 7 г/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях еще более высокие дозы могут быть использованы, не вызывая никаких пагубных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы вначале разделяют на несколько небольших доз для введения на протяжении суток.The amount of compound of the invention administered will depend on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the distribution of the compound, and the judgment of the attending physician. However, an effective dosage is in the range of from about 0.001 to about 100 mg per kg of body weight per day, preferably from about 1 to about 35 mg / kg / day, in a single dose or in divided doses. For a 70 kg human, this amount can be from about 0.05 to about 7 g / day, preferably from about 0.1 to about 2.5 g / day. In some cases, dosage levels below the lower end of the above range may be more than adequate, while in other cases even higher doses can be used without causing any harmful side effects, provided such higher doses are initially divided into several small doses. for administration throughout the day.

Приготовление композиций и пути введения.Preparation of compositions and routes of administration.

В данном документе фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения для организма и не аннулирует биологическую активность и свойства введенного соединения.As used herein, a pharmaceutically acceptable carrier refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the body and does not override the biological activity and properties of the administered compound.

Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой традиционный фармацевтический носитель или эксципиент. Выбор носителя и/или эксципиента в большой степени будет зависеть от таких факторов, как конкртный режим введения, влияние носителя или эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.The pharmaceutically acceptable carrier can be a conventional pharmaceutical carrier or excipient. The choice of carrier and / or excipient will largely depend on factors such as the particular mode of administration, the effect of the carrier or excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтические композиции могут содержать, если это требуется, дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и т.п. Так, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Примеры эксципиентов включают, без ограничения, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Дополнительно смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто используются в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут быть использованы также в мягких и твердых желатиновых капсулах. Не ограничивающие примеры веществ, следовательно, включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если желательными являются водные суспензии или эликсиры для перорального введения активного соединения, то они могут быть объединены с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, если это желательно, эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.Suitable pharmaceutical carriers include inert diluents or fillers, water, and various organic solvents (such as hydrates and solvates). The pharmaceutical compositions may contain, if desired, additional ingredients such as flavors, binders, excipients and the like. Thus, for oral administration, tablets containing various excipients such as citric acid can be used in conjunction with various disintegrants such as starch, alginic acid and some complex silicates, and with binding agents such as sucrose, gelatin and gum arabic. Examples of excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols. Additionally, lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often used for tableting purposes. Solid compositions of a similar type may also be used in soft and hard gelatin capsules. Non-limiting examples of substances therefore include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions or elixirs for oral administration of the active compound are desired, they can be combined with various sweeteners or flavors, coloring agents or dyes and, if desired, emulsifiers or suspending agents, together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol. , glycerin, or combinations thereof.

Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов длительного высвобождения, растворов, суспензий, для парентеральных инъекций в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозитория.The pharmaceutical composition can be, for example, in a form suitable for oral administration in the form of a tablet, capsule, pill, powder, sustained release preparations, solutions, suspensions, for parenteral injection as a sterile solution, suspension or emulsion, for topical administration as an ointment or a cream, or for rectal administration as a suppository.

Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активного соединения в стерильных водных растворах, например водно-пропиленгликолевых растворах или воднодекстрозных растворах. Такие лекарственные формы могут быть забуферены соответствующим образом, если это желательно.Typical forms for parenteral administration include solutions or suspensions of the active compound in sterile aqueous solutions, for example, water-propylene glycol solutions or aqueous dextrose solutions. Such dosage forms can be appropriately buffered if desired.

Фармацевтическая композиция может находиться в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз.The pharmaceutical composition may be in unit dosage forms suitable for single administration in precise doses.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их получения очевидны для специалистов в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), полное описание которого включено в данный документ посредством ссылки.Pharmaceutical compositions suitable for the delivery of compounds of the invention and methods for their preparation will be apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their preparation can be found, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), the full disclosure of which is incorporated herein by reference.

Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать в себя проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.The compounds of the invention can be administered orally. Oral administration may include swallowing such that the compound enters the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual administration may be used, in which the compound enters the bloodstream directly from the oral cavity.

Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как таблетки, капсулы, содержащие твердые частицы, жидкости или порошки, леденцы (в том числе заполненные жидкостью), жевательные резинки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки (в том числе мукоадгезивные), овули, спреи и жидкие формы.Compositions suitable for oral administration include solid forms such as tablets, capsules containing solid particles, liquids or powders, lozenges (including those filled with liquid), chewing gums, multi- and nanoparticles, gels, solid solution, liposomes, films (including mucoadhesive), ovules, sprays and liquid forms.

Жидкие формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие формы могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и в типичных случаях включаютLiquid forms include suspensions, solutions, syrups, and elixirs. Such forms can be used as fillers in soft or hard capsules, and typically include

- 45 036060 носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящие масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие формы могут быть приготовлены также путем разведения твердого вещества, например, из саше.45 036060 a carrier, for example water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methyl cellulose or a suitable oil, and one or more emulsifiers and / or suspending agents. Liquid forms can also be prepared by diluting a solid, for example from a sachet.

Соединения по изобретению можно использовать также в быстрорастворимых, быстрораспадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001), полное описание которого включено в данный документ посредством ссылки.The compounds of the invention can also be used in fast dissolving, fast disintegrating dosage forms such as those described in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001), the full disclosure of which is incorporated herein by reference. ...

Для таблеточных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрий-крахмала гликолят, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирроллидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы.For tablet dosage forms, depending on the dose, the drug can comprise from 1 to 80% by weight of the dosage form, more typically from 5 to 60% by weight of the dosage form. In addition to the drug, the tablets usually contain a disintegrant. Examples of disintegrating agents include sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium croscarmellose, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl cellulose-substituted sodium hydroxyl alginate, and alkaline-alkyl alginate. Typically, the disintegrant comprises 1 to 25 wt%, preferably 5 to 20 wt% of the dosage form.

Связующие вещества обычно используют для придания когезивных свойств композиции в форме таблетки. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенная распылением, моногидрат, безводная и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и двухосновный дигидрофосфат кальция.Binders are commonly used to impart cohesive properties to a tablet formulation. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinyl pyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose. The tablets may also contain diluents such as lactose (spray-dried monohydrate, monohydrate, anhydrous, etc.), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch, and dibasic calcium dihydrogen phosphate.

Таблетки возможно могут также содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностноактивные вещества, если они присутствуют, в типичных случаях присутствуют в количествах от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки, и глиданты, если они присутствуют, в типичных случаях составляют от 0,2 до 1 мас.% таблетки.Tablets may also contain surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and glidants such as silica and talc. Surfactants, if present, are typically present in amounts from 0.2 to 5% by weight of the tablet, and glidants, if present, are typically present in amounts from 0.2 to 1% by weight of the tablet.

Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарта магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки.The tablets also typically contain lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and mixtures of magnesium steart with sodium lauryl sulfate. Lubricants are usually present in amounts of 0.25 to 10 wt%, preferably 0.5 to 3 wt%, based on the weight of the tablet.

Другие традиционные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и агенты, маскирующие вкус.Other traditional ingredients include antioxidants, colorants, flavors, preservatives and taste masking agents.

Типичные таблетки содержат вплоть до примерно 80 мас.% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.Typical tablets contain up to about 80 wt% drug, about 10 to about 90 wt% binder, about 0 to about 85 wt% diluent, about 2 to about 10 wt% disintegrant, and about 0 , 25 to about 10 wt.% Lubricant.

Таблеточные смеси могут быть спрессованы напрямую или роликом для формования таблеток. Перед таблетированием таблеточные смеси или части смесей альтернативно могут быть подвергнуты влажному гранулированию, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, отверждению расплава или экструдированию. Конечный препарат может иметь один или более слоев и может быть покрыт оболочкой, или не покрыт оболочкой, или может быть инкапсулированным.Tablet blends can be compressed directly or with a tablet roller. Tablet blends or portions of blends may alternatively be wet granulated, dry granulated or melt granulated, melt solidified, or extruded prior to tabletting. The final preparation may have one or more layers and may be coated or uncoated, or may be encapsulated.

Формование таблеток подробно обсуждается в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х), полное описание которого включено в данный документ посредством ссылки.Tablet forming is discussed in detail in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), the full disclosure of which is incorporated herein by reference.

Композиции в твердой форме для перорального введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением.Compositions in solid form for oral administration can be formulated with immediate and / or modified release options. Modified release compositions include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release compositions.

Подходящие композиции с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6106864. Подробные сведения о других подходящих технологиях высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые оболочкой частицы, можно найти в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Полное содержание этих источников информации включено в данный документ посредством ссылки.Suitable modified release formulations are described in US Pat. No. 6,106,864. Details of other suitable release technologies such as high energy dispersions and osmotic and coated particles can be found in Verma et al., Pharmaceutical Technology Online, 25 (2). 1-14 (2001). The use of chewing gum to achieve controlled release is described in WO 00/35298. The complete contents of these sources of information are incorporated herein by reference.

Парентеральное введение.Parenteral administration.

Соединения по изобретению можно вводить также прямо в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, интраперитонеальный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракранеальный, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) устройства для инъекций, безыгольные устройства для инъекций и инфузионные технические средства.The compounds of the invention can also be administered directly into the bloodstream, into muscle or into an internal organ. Suitable routes of parenteral administration include intravenous, intra-arterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracraneal, intramuscular, and subcutaneous. Suitable devices for parenteral administration include needle (including microneedle) injection devices, needleless injection devices, and infusion technology.

- 46 036060- 46 036060

Парентеральные композиции в типичных случаях представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более стабильно приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, которую используют в сочетании с подходящим разбавителем, таким как стерильная апирогенная вода.Parenteral compositions are typically aqueous solutions which may contain excipients such as salts, carbohydrates and buffering agents (preferably up to a pH of 3 to 9), but for some applications they may be more stably prepared as a sterile non-aqueous solution or in dried form which is used in combination with a suitable diluent such as sterile pyrogen-free water.

Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например, лиофилизацией, без труда может быть осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методов, известных специалистам в данной области техники.The preparation of parenteral compositions under sterile conditions, for example by lyophilization, can be readily accomplished using standard pharmaceutical techniques known to those skilled in the art.

Растворимость соединений по изобретению, используемых в приготовлении парентеральных растворов, может быть повышена с использованием подходящих средств, таких как включение в состав агентов, повышающих растворимость.The solubility of the compounds of the invention used in the preparation of parenteral solutions can be increased using suitable means, such as the formulation of solubility enhancing agents.

Композиции для парентерального введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с отсроченным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением. Так, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным средством стенты и PGLA (сополимер гликолевой кислоты и молочной кислоты) микосферы.Compositions for parenteral administration can be formulated with immediate and / or modified release options. Modified release compositions include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release compositions. Thus, the compounds of the invention can be formulated as a solid, semi-solid, or thixotropic liquid for administration as an implanted depot providing a modified release of the active compound. Examples of such compositions include drug-coated stents and mycosphere PGLA (glycolic acid lactic acid copolymer).

Соединения по изобретению можно вводить также местно на кожу или слизистую оболочку, т.е. дермально или трансдермально. Типичные формы композиций для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазилин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены в состав усилители проникновения (см., например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)). Другие средства местного введения включают доставку посредством электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольными или безыгольными (например Powderject™, Bioject™ и т.д.) инъекциями. Полные описания этих источников информации включены в данный документ посредством ссылки.The compounds of the invention can also be administered topically to the skin or mucous membrane, i. E. dermal or transdermal. Typical formulations for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusting powders, dressings, foams, films, skin patches, cachets, implants, sponges, fibers, bandages, and microemulsions. Liposomes can also be used. Typical carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol. Can be incorporated into penetration enhancers (see, for example, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)). Other means of topical administration include delivery by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, and microneedle or needle-free (eg Powderject ™, Bioject ™, etc.) injections. Full descriptions of these sources of information are incorporated herein by reference.

Композиции для местного введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с замедленным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением.Compositions for topical administration can be prepared in immediate and / or modified release form. Modified release compositions include sustained, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release compositions.

Соединения по изобретению можно вводить также интраназально или ингаляцией, обычно в форме сухого порошка (либо только одного соединения, в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, либо в виде частицы из смешанных компонентов, например смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, распылителя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора, использующего электрогидродинамику для продуцирования тонкого тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может включать в себя биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.The compounds of the invention can also be administered intranasally or by inhalation, usually in the form of a dry powder (either only one compound, as a mixture, for example, in a dry mixture with lactose, or as a particle of mixed components, for example, mixed with phospholipids such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or aerosol spray from a pressurized container, pump, nebulizer, atomizer (preferably a nebulizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist) or nebulizer, with or without the use of a suitable propellant such as 1,1,1,2- tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may include a bioadhesive agent such as chitosan or cyclodextrin.

Контейнер под давлением, насос, распылитель, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(ий) по изобретению, содержащую, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизирования или продлевания высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможное поверхностноактивное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.A pressurized container, pump, nebulizer, nebulizer or nebulizer contains a solution or suspension of the compound (s) of the invention containing, for example, ethanol, aqueous ethanol or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing or prolonging the release of the active substance, propellant (s) as solvent and an optional surfactant such as sorbitan trioleate, oleic acid or oligolactic acid.

Перед использованием в композиции в форме сухого порошка или суспензии лекарственный продукт подвергают микронизации до размера, подходящего для доставки ингаляцией (обычно менее 5 мкм). Такого размера можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, обработка сверхкритической жидкостью до образования наночастиц, гомогенизация высокого давления или распылительная сушка.Before use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns). This size can be achieved by any suitable milling method such as spiral jet milling, fluidized bed jet milling, supercritical fluid treatment to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.

Капсулы (изготовленные, например, из желатина или НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза)), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и функционального модификатора, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или может быть в форме моногидрата, предпочтительно в форме моногидрата. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC (hydroxypropyl methylcellulose)), blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator may contain a powder mixture of a compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch, and a functional modifier such as 1- leucine, mannitol, or magnesium stearate. The lactose can be anhydrous or it can be in the form of a monohydrate, preferably in the form of a monohydrate. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose, and trehalose.

Подходящие композиции в форме раствора для использования в пульверизаторе, использующем электрогидродинамику для продуцирования тонкого тумана, могут содержать от 1 мкг до 20 мг соедине- 47 036060 ния по изобретению на срабатывание, и объем срабатывания может варьироваться от 1 до 100 мкл. Типичная композция содержит соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.Suitable compositions in solution form for use in a nebulizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist may contain from 1 μg to 20 mg of the inventive compound 47 036060 per actuation and the actuation volume may vary from 1 to 100 μl. A typical composition contains a compound of the invention, propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that can be used in place of propylene glycol include glycerin and polyethylene glycol.

Подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрий-сахарин, могут быть добавлены в композиции по изобретению, предназначенные для ингаляционного/интраназального введения.Suitable flavors such as menthol and levomenthol, or sweeteners such as saccharin or sodium saccharin, can be added to compositions of the invention for inhalation / intranasal administration.

Композиции для ингаляционного/интраназального введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, сополимера DL-молочной кислоты и гликолевой кислоты (PGLA). Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с замедленным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением.Compositions for inhalation / intranasal administration can be formulated for immediate and / or modified release using, for example, a copolymer of DL-lactic acid and glycolic acid (PGLA). Modified release compositions include sustained, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release compositions.

В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей единица дозировки отмеряется посредством клапана, который доставляет отмеренное количество. Единицы дозировки в соответствии с изобретением обычно подбираются таким образом, чтобы вводить отмеренную дозу, или пшик, содержащую желаемое количество соединения по изобретению. Суммарную суточную дозу можно вводить однократной дозой или, чаще, в виде разделенных доз на протяжении суток.In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is metered out through a valve that delivers the metered amount. Dosage units in accordance with the invention are usually selected so as to administer a metered dose, or puff, containing the desired amount of a compound of the invention. The total daily dose can be administered in a single dose or, more often, in divided doses throughout the day.

Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, но могут быть использованы другие альтернативные основы, которые являются подходящими.The compounds of the invention can be administered rectally or vaginally, for example in the form of a suppository, pessary or enema. Cocoa butter is a traditional suppository base, but other alternative bases may be used as appropriate.

Композиции для местного введения могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с замедленным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением.Compositions for topical administration can be formulated with immediate and / or modified release options. Modified release compositions include sustained, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release compositions.

Соединения по изобретению можно вводить также непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-скорректированном, стерильном физиологическом растворе. Другие формы композиции, подходящие для введения в глаз или ухо, включают мази, гели, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллагеновые) и не биоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, диски, линзы и дисперсионные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, может быть включен в состав вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие композиции можно доставлять также посредством ионтофореза.The compounds of the invention can also be administered directly to the eye or ear, usually in the form of drops of a micronized suspension or solution in isotonic, pH-adjusted, sterile saline. Other forms of composition suitable for administration to the eye or ear include ointments, gels, biodegradable (e.g. absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (e.g. silicone) implants, discs, lenses, and dispersion or vesicular systems such as niosomes or liposomes. A polymer such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, a cellulosic polymer such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose or methyl cellulose, or a heteropolysaccharide polymer such as gelan gum can be formulated with a benzalonium preservative such as chloride. Such compositions can also be delivered by iontophoresis.

Композиции для введения в глаз/ухо могут быть приготовлены с возможностью немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции с замедленным, длительным, импульсным, контролируемым, направленным и запрограммированным высвобождением.Compositions for administration to the eye / ear can be formulated with immediate and / or modified release options. Modified release compositions include sustained, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release compositions.

Другие технологии.Other technologies.

Соединения по изобретению могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и подходящие его производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любых вышеупомянутых способах введения.The compounds of the invention can be combined with soluble macromolecular substances such as cyclodextrin and suitable derivatives thereof or polyethylene glycol-containing polymers to improve their solubility, dissolution rate, taste masking, bioavailability and / or stability for use in any of the aforementioned routes of administration.

Было установлено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего используемыми для этих целей являются α-, β- и γциклодекстрины, примеры которых можно найти в публикациях международных патентных заявок WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148, полные описания которых включены в данный документ посредством ссылки.The drug-cyclodextrin complexes have been found to be useful for most dosage forms and routes of administration. You can use both inclusion complexes and non-inclusion complexes. As an alternative to direct complexation with the drug, cyclodextrin can be used as an adjuvant, i. E. as a carrier, diluent or solubilizer. The most commonly used for these purposes are α-, β- and γ-cyclodextrins, examples of which can be found in international patent applications publications WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148, the full descriptions of which are incorporated herein by reference.

Дозировка.Dosage.

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективная дозировка в типичных случаях находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 35 мг/кг/сутки в однократной дозе или разделенных дозах. Для человека с массой тела 70 кг это количество может составлять от примерно 0,07 до примерно 7000 мг/сутки, предпочтительно от примерно 0,7 до примерно 2500 мг/сутки. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего уровня вышеуказанного диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях еще более высокие дозы могут быть использованы, не вызывая никакого пагубного побочного эффекта, причем такие более высокие дозы обычно разделяют на несколько меньших доз для введения на протяжении суток.The amount of active compound administered will depend on the subject to be treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the distribution of the compound, and the judgment of the attending physician. However, an effective dosage typically ranges from about 0.001 to about 100 mg per kg of body weight per day, preferably from about 0.01 to about 35 mg / kg / day in a single dose or divided doses. For a person weighing 70 kg, this amount can be from about 0.07 to about 7000 mg / day, preferably from about 0.7 to about 2500 mg / day. In some cases, dosage levels below the lower level of the above range may be more than adequate, while in other cases, even higher doses can be used without causing any harmful side effect, with such higher doses usually divided into several smaller doses for administration. throughout the day.

- 48 036060- 48 036060

Составной набор.Composite set.

Поскольку может быть желательным введение комбинации активного соединения, например, в целях лечения конкретного заболевания или состояния, в объеме настоящего изобретения предусмотрено, что две или более фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, традиционно могут быть объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Набор содержит две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, и средство для содержания отдельных композиций, такое как контейнер, секционный флакон или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.Since it may be desirable to administer a combination of active compound, for example, for the treatment of a particular disease or condition, it is within the scope of the present invention that two or more pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of the invention, can traditionally be combined in the form of a kit suitable for co-administration of the compositions. The kit contains two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of the invention, and a means for containing the separate compositions, such as a container, compartment vial or compartment foil pouch. An example of such a kit is a so-called blister pack used to pack tablets, capsules and the like.

Набор по изобретению особенно подходит для введения разных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с разными временными интервалами дозировки или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Чтобы способствовать соблюдению режима приема лекарственных средств, набор обычно содержит инструкции по введению и может быть снабжен памяткой.The kit according to the invention is particularly suitable for the administration of different dosage forms, for example oral and parenteral, for the administration of separate compositions at different dosage time intervals, or for titrating the individual compositions against each other. To aid adherence to medication, the kit usually contains instructions for administration and may be provided with a reminder.

Комбинированная терапия.Combined therapy.

В данном документе термин комбинированная терапия относится к введению соединения по изобретению вместе по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим или лечебным агентом (например, противораковым агентом) либо посредовательно, либо одновременно.As used herein, the term combination therapy refers to the administration of a compound of the invention together with at least one additional pharmaceutical or therapeutic agent (eg, an anti-cancer agent), either indirectly or simultaneously.

Как указано выше, соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более дополнительными противораковыми агентами. Эффективность соединений по изобретению в некоторых опухолях может быть повышена за счет комбинирования с другими разрешенными для применения или экспериментальными терапиями рака, например лучевой терапией, хирургическим вмешательством, химиотерапевтическими агентами, направленными терапиями, агентами, которые ингибируют другие пути передачи сигнала, которые разрегулированы в опухолях, и другими усиливающими иммунитет агентами, такими как антагонисты PD-1, и т.п.As indicated above, the compounds of the invention can be used in combination with one or more additional anti-cancer agents. The efficacy of the compounds of the invention in certain tumors can be increased by combining with other approved or experimental cancer therapies, for example, radiation therapy, surgery, chemotherapeutic agents, targeted therapies, agents that inhibit other signaling pathways that are dysregulated in tumors, and other immunity enhancing agents such as PD-1 antagonists and the like.

При использовании комбинированной терапии один или более дополнительных противораковых агентов можно вводить последовательно или одновременно с соединением по изобретению. В одном воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) до введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему после введения соединения по изобретению. В другом воплощении дополнительный противораковый агент вводят млекопитающему (например, человеку) одновременно с введением соединения по изобретению.When using combination therapy, one or more additional anti-cancer agents can be administered sequentially or concurrently with a compound of the invention. In one embodiment, the additional anti-cancer agent is administered to a mammal (eg, a human) prior to administration of a compound of the invention. In another embodiment, the additional anti-cancer agent is administered to the mammal following administration of a compound of the invention. In another embodiment, the additional anti-cancer agent is administered to the mammal (eg, human) concurrently with the administration of a compound of the invention.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения по изобретению, как оно определено выше (включая гидраты, сольваты и полиморфы указанного соединения или его фармацевтически приемлемых солей), в комбинации с одним или более (предпочтительно от одного до трех) противораковыми терапевтическими агентами.The invention also relates to a pharmaceutical composition for treating abnormal cell growth in a mammal, including a human, comprising an amount of a compound of the invention as defined above (including hydrates, solvates and polymorphs of said compound or pharmaceutically acceptable salts thereof) in combination with one or more ( preferably one to three) anti-cancer therapeutic agents.

В отдельных воплощениях соединение по изобретению можно вводить в комбинации с одним или более направленно воздействующими на мишень агентами, такими как ингибиторы PI3 киназы, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src/Abl, RTK/Ras, Мус, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4/CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 или Hsp90, или иммуномодулирующими агентами, такими как антагонисты PD-1 или PD-L1, агонисты ОХ40 или агонисты 4-1ВВ.In certain embodiments, a compound of the invention can be administered in combination with one or more targeting agents such as PI3 kinase inhibitors, mTOR, PARP, IDO, TDO, ALK, ROS, MEK, VEGF, FLT3, AXL, ROR2, EGFR, FGFR, Src / Abl, RTK / Ras, Mus, Raf, PDGF, AKT, c-Kit, erbB, CDK4 / CDK6, CDK5, CDK7, CDK9, SMO, CXCR4, HER2, GLS1, EZH2 or Hsp90, or immunomodulatory agents, such as PD-1 or PD-L1 antagonists, OX40 agonists or 4-1BB agonists.

В других воплощениях соединение по изобретению можно вводить в комбинации с агентом стандартного лечения, таким как тамоксифен, доцетаксел, паклитаксел, цисплатин, капецитабин, гемцитабин, винорелбин, эксеместан, летрозол, фулвестрант, анастрозол или трастузумаб.In other embodiments, a compound of the invention may be administered in combination with a standard treatment agent such as tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, cisplatin, capecitabine, gemcitabine, vinorelbine, exemestane, letrozole, fulvestrant, anastrozole, or trastuzumab.

Способы синтезаSynthesis methods

Соединения по изобретению получают согласно иллюстративным методикам, приведенным в данном документе, и их модификациям, известным специалистам в данной области техники.The compounds of the invention are prepared according to the illustrative procedures set forth herein and modifications thereof known to those skilled in the art.

В примерах использованы следующие сокращения: Ас означает ацетил, АсО или ОАс означает ацетокси, ACN означает ацетонитрил, водн. означает водный, атм означает атмосфера(ы), ВОС, Boc или boc означает N-трет-бутоксикарбонил, Bn означает бензил, Bu означает бутил, nBu означает н-бутил, tBu означает трет-бутил, DBU означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, Cbz означает бензилоксикарбонил, DCM (CH2Cl2) означает метиленхлорид, de означает диастереомерный избыток, DEA означает диэтиламин, DIPEA означает диизопропилэтиламин, DMA означает ДТУ-диметилацетамид, DME означает 1,2-диметоксиэтан, DMF означает ^№диметилформамид, DMSO означает диметилсульфоксид, EDTA означает этилендиаминтетрауксусная кислота, ее означает энантиомерный избыток, Et означает этил, EtOAc означает этилацетат, EtOH означает этанол, НОАс или АсОН означает уксусная кислота, i-Pr или iPr означает изопропил, IPA означает изопропиловый спирт, LAH означает алюмогидрид лития, LHMDS означает гексаметилдисилазид лития (бис(триметилсилил)амид лития), mCPBA означает метахлорпероксибензойная кислота, Me означаетIn the examples the following abbreviations are used: Ac means acetyl, AcO or OAc means acetoxy, ACN means acetonitrile, aq. means aqueous, atm means atmosphere (s), BOC, Boc or boc means N-tert-butoxycarbonyl, Bn means benzyl, Bu means butyl, nBu means n-butyl, tBu means tert-butyl, DBU means 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] undec-7-ene, Cbz means benzyloxycarbonyl, DCM (CH 2 Cl 2 ) means methylene chloride, de means diastereomeric excess, DEA means diethylamine, DIPEA means diisopropylethylamine, DMA means DTU-dimethylacetamide, DME means 1,2-dimethoxyethane , DMF means ^ # dimethylformamide, DMSO means dimethyl sulfoxide, EDTA means ethylenediaminetetraacetic acid, it means enantiomeric excess, Et means ethyl, EtOAc means ethyl acetate, EtOH means ethanol, HOAc or AcOH means acetic acid, i-Pr or iPr means isopropyl, IPA isopropyl alcohol, LAH means lithium aluminum hydride, LHMDS means lithium hexamethyldisilazide (lithium bis (trimethylsilyl) amide), mCPBA means metachloroperoxybenzoic acid, Me means

- 49 036060 метил, МеОН означает метанол, МС означает масс-спектрометрия, МТВЕ означает метил-третбутиловый эфир, NCS означает N-хлорсукцинимид, Ph означает фенил, ТВНР означает третбутилгидропероксид, TFA означает трифторуксусная кислота, THF означает тетрагидрофуран, СФХ означает сверхкритическая флюидная хроматография, ТСХ означает тонкослойная хроматография, Rf' означает фактор удерживания, знак ~ означает приблизительно, rt означает время удерживания, ч означает часы, мин означает минуты, экв. означает эквиваленты, насыщ. означает насыщенный.- 49 036060 methyl, MeOH stands for methanol, MS stands for mass spectrometry, MTBE stands for methyl tert-butyl ether, NCS stands for N-chlorosuccinimide, Ph stands for phenyl, TBHP stands for tert-butyl hydroperoxide, TFA stands for trifluoroacetic acid, THF stands for tetrahydrofuran, SFC stands for supercritical chromatography , TLC means thin layer chromatography, Rf 'means retention factor, ~ means approximately, rt means retention time, h means hours, min means minutes, eq. means equivalents, sat. means saturated.

Получение синтетических промежуточных соединенийPreparation of synthetic intermediates

Промежуточное соединение 1. (±)-4-{[(1К*,2К*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегидIntermediate 1. (±) -4 - {[(1K *, 2K *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde

CAS# 16240-42-9CAS # 16240-42-9

1)ΝΗ4ΟΗ, н2о1) ΝΗ 4 ΟΗ, n 2 o

2) CbzCI, NaOH, Н2О, THF2) CbzCI, NaOH, H 2 O, THF

(+/-) 1а н2 (20 фунт/дюйм2)(+/-) 1a n 2 (20 lb / in 2 )

Pd/C пи МеОНPd / C pi MeOH

(+/-) 1b(+/-) 1b

Et3NEt 3 N

ACNACN

ΌΗΌΗ

1с1s

ОABOUT

МпО2 IGO 2

EtOAcEtOAc

Промежуточное соединение 1Intermediate connection 1

Раствор 1-метил-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (CAS# 16240-42-9, 330 г, 3,36 моль) в гидроксиде ам мония (28 мас.%, в воде, 1,5 л) перемешивали при 85°С в течение 24 ч. Раствор концентрировали до коричневой смолы, эту смолу растворяли в воде (2,0 л) и THF (200 мл), раствор охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям гидроксид натрия (287 г, 7,16 моль) и бензилхлорформиат (587 г, 3,44 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем экстрагировали DCM (1000 мл х 3). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaCl (500 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 1033% EtOAc в петролейном эфире) с получением желтого твердого вещества (550 г, чистота 77% согласно ЯМР). Это твердое вещество промывали смесью петролейный эфир/EtOAc (3000 мл/100 мл) и смесью петролейный эфир/МТВЕ (2000 мл/500 мл) с получением (±)-бензил-[(1К*,2К*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]карбамата (1а, 239 г, 28%, чистота 90% согласно ЯМР) в виде бледно-желтого твер дого вещества.A solution of 1-methyl-6-oxabicyclo [3.1.0] hexane (CAS # 16240-42-9, 330 g, 3.36 mol) in ammonium hydroxide (28 wt%, in water, 1.5 L) was stirred at 85 ° C for 24 hours. The solution was concentrated to a brown gum, this gum was dissolved in water (2.0 L) and THF (200 ml), the solution was cooled to 0 ° C. Sodium hydroxide (287 g, 7.16 mol) and benzyl chloroformate (587 g, 3.44 mol) were added dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h, then extracted with DCM (1000 ml x 3). The combined organic layers were washed with sat. aq. NaCl solution (500 ml), dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluting with 1033% EtOAc in petroleum ether) to give a yellow solid (550 g, 77% NMR purity). This solid was washed with petroleum ether / EtOAc (3000 ml / 100 ml) and petroleum ether / MTBE (2000 ml / 500 ml) to give (±) -benzyl - [(1K *, 2K *) - 2-hydroxy- 2methylcyclopentyl] carbamate (1a, 239 g, 28%, 90% purity by NMR) as a pale yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.37 (t, J=3,9 Гц, 5Н), 5.16-4.95 (m, 3Н), 4.44 (s, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.59 (br s, 4H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.37 (t, J = 3.9 Hz, 5H), 5.16-4.95 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H ), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.59 (br s, 4H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 3H).

Раствор (±)-бензил-[(1К*,2К*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]карбамата (1а, (109 г, 437 ммоль) в МеОН (1000 мл) обрабатывали влажным Pd/C (11 г). Черную суспензию перемешивали при 20°С под давлением водорода (20 фунт/кв.дюйм) в течение 18 ч. После удаления твердого вещества фильтрованием фильтрат концентрировали с получением (±)-(1К*,2К*)-2-амино-1-метилциклопентанола (1b, 48,0 г, 95%) в виде бледно-желтой смолы.A solution of (±) -benzyl - [(1K *, 2K *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] carbamate (1а, (109 g, 437 mmol) in MeOH (1000 ml) was treated with wet Pd / C (11 g) The black slurry was stirred at 20 ° C under hydrogen pressure (20 psi) for 18 h. After removing the solid by filtration, the filtrate was concentrated to give (±) - (1K *, 2K *) - 2-amino-1 α-methylcyclopentanol (1b, 48.0 g, 95%) as a pale yellow gum.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 2.86 (t, J=6,9 Гц, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 4Н), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.08 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 2.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.28-1.17 (m , 1H), 1.08 (s, 3H).

Раствор [4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метанола (CAS# 1044145-59-6, 6,6 г, 35 ммоль), (±)-(1К*,2К*)-2-амино-1-метилциклопентанола (1b, 4,4 г, 46 ммоль) и триэтиламина (14,5 мл, 104 ммоль) в ACN (86 мл) перемешивали в масляной бане при 50°С в течение 16 ч. Реакционный раствор упаривали досуха. К остатку добавляли воду (25 мл), насыщ. водн. раствор NaCl (25 мл) и насыщ. водн. раствор NaHCO3 (25 мл), смесь экстрагировали EtOAc (200 мл х 3). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток (9,3 г светло-желтой смолы) суспендировали в EtOAc (50 мл), обрабатывая ультразвуком, с получением густой белой суспензии. Эту суспензию нагревали при 60°С при перемешивании. В нагретую суспензию медленно добавляли гептан (примерно 150 мл), затем смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептаном (30 мл) и сушили с получением (±)-(1К*,2К*)-2-{[5-(гидроксиметил)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]амино}-1-метилциклопентанола (1с, 6,91 г, 74%) в виде белого твердого вещества.A solution of [4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidin-5-yl] methanol (CAS # 1044145-59-6, 6.6 g, 35 mmol), (±) - (1K *, 2K *) - 2- amino-1-methylcyclopentanol (1b, 4.4 g, 46 mmol) and triethylamine (14.5 ml, 104 mmol) in ACN (86 ml) were stirred in an oil bath at 50 ° С for 16 h. The reaction solution was evaporated to dryness ... Water (25 ml) was added to the residue, sat. aq. NaCl solution (25 ml) and sat. aq. NaHCO 3 solution (25 ml), the mixture was extracted with EtOAc (200 ml x 3). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue (9.3 g of light yellow gum) was suspended in EtOAc (50 ml), sonicating to give a thick white suspension. This suspension was heated at 60 ° C with stirring. Heptane (about 150 ml) was slowly added to the heated suspension, then the mixture was allowed to cool to room temperature overnight. The resulting solid was collected by filtration, washed with heptane (30 ml) and dried to give (±) - (1K *, 2K *) - 2 - {[5- (hydroxymethyl) -2- (methylsulfanyl) pyrimidin-4-yl] amino } -1-methylcyclopentanol (1c, 6.91 g, 74%) as a white solid.

- 50 036060- 50 036060

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.82 (s, 1H), 6.32 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5.27 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4.66 (s,Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.82 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 ( s,

1H), 4.36 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 4.30 (q, J=7,7 Гц, 1H), 2.42 (s, 3Н), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 4Н), 1.521.39 (m, 1H), 1.09 (s, 3Н). МС: 270 [М+Н]+.1H), 4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 4H), 1.521.39 (m, 1H), 1.09 (s, 3H). MS: 270 [M + H] +.

Диоксид марганца (33,4 г, 384 ммоль) добавляли в суспензию (±)-(1R*,2R*)-2-{[5-(гидроксиметил)2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]амино}-1-метилциклопентанола (1с, 6,9 г, 25,6 ммоль) в EtOAc (384 мл), эту смесь перемешивали в масляной бане при 50°С в течение 7 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Колбу и осадок на фильтре промывали EtOAc (примерно 300 мл). Объединенные фильтраты снова фильтровали для удаления небольшого количества остаточного черного твердого вещества, затем концентрировали с получением (±)-4-{[(1R*,2R*)-2гидрокси-2-метилциклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (промежуточное соединение 1, 5,84 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.Manganese dioxide (33.4 g, 384 mmol) was added to the suspension (±) - (1R *, 2R *) - 2 - {[5- (hydroxymethyl) 2- (methylsulfanyl) pyrimidin-4-yl] amino} -1 -methylcyclopentanol (1c, 6.9 g, 25.6 mmol) in EtOAc (384 ml), this mixture was stirred in an oil bath at 50 ° C for 7 h and then at room temperature overnight. The solid was removed by filtration. The flask and filter cake were washed with EtOAc (ca 300 ml). The combined filtrates were filtered again to remove a small amount of residual black solid, then concentrated to give (±) -4 - {[(1R *, 2R *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5 β-carbaldehyde (intermediate 1, 5.84 g, 85%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 9.72 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J=6.5, 8.2, 9,5 Гц, 1H), 4.15 (br s, 1H), 2.57 (s, 3Н), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3Н), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.17 (s, 3Н). МС: 268 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 9.72 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J = 6.5, 8.2, 9.5 Hz, 1H) , 4.15 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H ), 1.17 (s, 3H). MS: 268 [M + H] + .

Промежуточное соединение 2. 4-{[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегидIntermediate 2.4 - {[(1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde

Промежуточное соединение 2Intermediate connection 2

В герметизируемую колбу на 150 мл загружали воду (50,9 мл) и бензиламин (10,9 г, 11,1 мл, 102 ммоль), затем продували азотом в течение 5 мин, после чего добавляли 1-метил-6оксабицикло[3.1.0]гексан (CAS# 16240-42-9, 10 г, 102 ммоль). Колбу герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение 18 ч, при этом наблюдалось образование двухфазной смеси. После охлаждения до комнатной температуры колбу дополнительно охлаждали в бане лед-вода. Добавляли концентрированный водный раствор HCl (примерно 12М, 13 мл) до рН 1. Органические примеси экстрагировали EtOAc (150 мл) и отбрасывали. Кислотный водный слой охлаждали в бане лед-вода и доводили до рН 10, используя 5н. водн. раствор NaOH. Полученную двухфазную смесь экстрагировали EtOAc (250 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали до коричневого масла. Остаточный бензиламин выпаривали в глубоком вакууме (примерно 5 мм рт. ст.) при 80°С в течение нескольких часов до тех пор, пока анализ образца методом 1Н ЯМР не показал только примерно 20 мол.% остаточного бензиламина. Оставшееся масло растирали с гептаном (100 мл), что вызывало образование кристаллов. Эти кристаллы собирали фильтрованием и сушили с получением (±)-(1R*,2R*)-2(бензиламино)-1-метилциклопентанола (2а, 13 г, 62%) в виде белого кристаллического твердого вещест ва.A 150 ml sealed flask was charged with water (50.9 ml) and benzylamine (10.9 g, 11.1 ml, 102 mmol), then purged with nitrogen for 5 min, after which 1-methyl-6oxabicyclo [3.1. 0] hexane (CAS # 16240-42-9, 10 g, 102 mmol). The flask was sealed and heated at 100 ° C for 18 h, while the formation of a two-phase mixture was observed. After cooling to room temperature, the flask was further cooled in an ice-water bath. Concentrated HCl aqueous solution (ca 12M, 13 ml) was added to pH 1. The organic impurities were extracted with EtOAc (150 ml) and discarded. The acidic aqueous layer was cooled in an ice-water bath and brought to pH 10 using 5N. aq. NaOH solution. The resulting biphasic mixture was extracted with EtOAc (250 ml x 3). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated to a brown oil. Residual benzylamine was evaporated under high vacuum (about 5 mmHg) at 80 ° C for several hours until analysis of the sample by 1H NMR showed only about 20 mol% residual benzylamine. The remaining oil was triturated with heptane (100 ml), which caused the formation of crystals. The crystals were collected by filtration and dried to give (±) - (1R *, 2R *) - 2 (benzylamino) -1-methylcyclopentanol (2a, 13 g, 62%) as a white crystalline solid.

- 51 036060- 51 036060

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 7.36-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.79-3.74 (m,1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.36-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.79-3.74 (m,

1H), 2.86 (dd, J=7.8, 8,5 Гц, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.75-1.53 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.22 (s, 3Н).1H), 2.86 (dd, J = 7.8, 8.5 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.75-1.53 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).

Перемешиваемый с использованием магнитной мешалки раствор (±)-(1R*,2R*)-2-(бензиламино)-1метилциклопентанола (2а, 100 г, 487 ммоль) и EtOH (700 мл) в колбе на 1 л нагревали в масляной бане при 80°С в течение 30 мин. В отдельную трехгорлую колбу на 5 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, внутренним термометром и водоохлаждаемым конденсатором, загружали (2S)-[(3,5динитробензоил)амино](фенил)этановую кислоту (CAS# 74927-72-3, 84,1 г, 244 ммоль, 0,5 экв.) и EtOH (1,4 л). Эту колбу также нагревали в масляной бане при 80°С при перемешивании до растворения твердого вещества в течение примерно 15 мин, перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. Горячий раствор амина 2а из первой колбы вливали с помощью воронки равномерным потоком в течение 1 мин в горячий, механически перемешиваемый раствор хиральной кислоты во второй колбе. Перенос количественно определяли с использованием EtOH (10 мл). Реакционная смесь оставалась прозрачной в течение примерно 1 мин, затем начиналось осаждение. Через 5 мин образовалась густая белая суспензия, но она не затрудняла механическое перемешивание. Перемешивание продолжали при 80°С в течение 4 ч, затем нагревание прерывали и смесь перемешивали с одновременным постепенным охлаждением до комнатной температуры в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOH (350 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу (10 мм рт.ст., 40°С) в течение 1,5 суток с получением (2S)-[(3,5-динитробензоил)амино](фенил)ацетата (1R,2R)-N-бензил-2-гидрокси-2-метилциклопентанаминия (2b-RR, 110,22 г, 82%) в виде белого твердого вещества.A solution of (±) - (1R *, 2R *) - 2- (benzylamino) -1methylcyclopentanol (2а, 100 g, 487 mmol) and EtOH (700 ml) in a 1 L flask, stirred using a magnetic stirrer, was heated in an oil bath at 80 ° C for 30 min. Into a separate 5 L three-necked flask equipped with an overhead stirrer, internal thermometer and water-cooled condenser was charged (2S) - [(3,5 dinitrobenzoyl) amino] (phenyl) ethanoic acid (CAS # 74927-72-3, 84.1 g, 244 mmol, 0.5 eq.) And EtOH (1.4 L). This flask was also heated in an oil bath at 80 ° C with stirring until the solid dissolved in about 15 minutes, stirring was continued for another 30 minutes. A hot solution of amine 2а from the first flask was poured using a funnel in a uniform flow for 1 min into a hot, mechanically stirred solution of chiral acid in the second flask. Transfer was quantified using EtOH (10 ml). The reaction mixture remained clear for about 1 minute, then precipitation began. After 5 minutes a thick white suspension formed, but this did not obstruct mechanical stirring. Stirring was continued at 80 ° C for 4 h, then heating was interrupted and the mixture was stirred while gradually cooling to room temperature overnight. The resulting solid was collected by filtration, washed with EtOH (350 ml) and dried in a vacuum oven (10 mmHg, 40 ° C) for 1.5 days to give (2S) - [(3,5-dinitrobenzoyl) amino] (phenyl) acetate (1R, 2R) -N-benzyl-2-hydroxy-2-methylcyclopentanaminium (2b-RR, 110.22 g, 82%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 9.64 (d, J=7,0 Гц, 1H), 9.09 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 8.96 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 8H), 5.47 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4.02-3.75 (m, 2H), 2.86 (t, J=8,0 Гц, 1H), 2.031.87 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.17 (s, 3Н). МС: 206 [М+Н]+ для аминного катиона.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.96 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 8H), 5.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.02-3.75 (m, 2H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.031.87 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). MS: 206 [M + H] + for amine cation.

Рентгеноструктурный анализ кристаллической структуры этой соли подтвердил абсолютную (1R,2R) стереохимию на циклопентановом кольце.X-ray diffraction analysis of the crystal structure of this salt confirmed the absolute (1R, 2R) stereochemistry on the cyclopentane ring.

Хиральную соль ^)-[(3,5-динитробензоил)амино](фенил)ацетат (т^)-Ы-бензил-2-гидрокси-2метилциклопентанаминия (2b-RR, 110,22 г, 200,2 ммоль) суспендировали в воде (500 мл) и EtOAc (700 мл) в делительной воронке на 2 л. Добавляли водный раствор HCl (4М, 200 мл, 800 ммоль) и смесь перемешивали в течение примерно 30 с. Получили прозрачную двухфазную смесь. Слои разделяли и органический слой затем промывали водным раствором HCl (0,2М, 125 мл х 2). Кислотные водные слои объединяли, делили на две порции, и каждую порцию охлаждали в бане лед-вода. Водный раствор NaOH (4н., 150 мл, 600 ммоль) добавляли в каждую порцию до рН 10. При этом значении рН образовывалась белая суспензия. Две порции объединяли, разбавляли насыщ. водным раствором NaCl (150 мл) и экстрагировали EtOAc (250 мл х 4). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением (1R,2R)-2-(бензиламино)-1-метилциклопентанола (2b-00, 41,4 г, 100%, 96% ее).Chiral salt ^) - [(3,5-dinitrobenzoyl) amino] (phenyl) acetate (t ^) - N-benzyl-2-hydroxy-2-methylcyclopentanaminium (2b-RR, 110.22 g, 200.2 mmol) was suspended in water (500 ml) and EtOAc (700 ml) in a 2 L separatory funnel. Aqueous HCl solution (4M, 200 mL, 800 mmol) was added and the mixture was stirred for about 30 seconds. A transparent two-phase mixture was obtained. The layers were separated and the organic layer was then washed with an aqueous HCl solution (0.2M, 125 ml x 2). The acidic aqueous layers were combined, divided into two portions, and each portion was cooled in an ice-water bath. Aqueous NaOH solution (4N, 150 ml, 600 mmol) was added to each portion to pH 10. At this pH, a white suspension formed. The two portions were combined, diluted with sat. aqueous NaCl solution (150 ml) and extracted with EtOAc (250 ml x 4). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give (1R, 2R) -2- (benzylamino) -1-methylcyclopentanol (2b-00, 41.4 g, 100%, 96% ee).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.36-7.25 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 2.70 (t, J=7,5 Гц, 1H), 1.86 (dt, J=3.9, 7,8 Гц, 1H), 1.73 (br s, 1H), 1.62-1.44 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 3Н). Хиральная чистота: 96% ее.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.36-7.25 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 2.70 (t , J = 7.5 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 3.9, 7.8 Hz, 1H), 1.73 (br s, 1H), 1.62-1.44 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 3H). Chiral purity: 96% ee.

Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak AS-3, 4,6 х 100 мм, 3 мкм, которую нагревали до 25°С и элюировали подвижной фазой СО2 и 5% диэтиламина в этаноле (20 мМ об./об.) в течение 1 мин при скорости потока 3,5 мл/мин, поддерживая давление на выходе 160 бар. Градиент до 50% модификатора в течение 3 мин добавляли для элюирования остатка противоионов. Детектирование осуществляли методом ХИАД(+)МС (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении в режиме регистрации положительных ионов) в диапазоне 100-800 Да с использованием режима монитогинга одного иона (SIM) при 206 Да. Пик продукта имел время удерживания 1,81 мин. Измерение оптического вращения образца, полученного этим способом, дало [a]D 22 -42,6 (с 1,0, МеОН).Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak AS-3, 4.6 x 100 mm, 3 μm column, which was heated to 25 ° C and eluted with a mobile phase of CO 2 and 5% diethylamine in ethanol (20 mM v / v. ) for 1 min at a flow rate of 3.5 ml / min while maintaining an outlet pressure of 160 bar. A gradient to 50% of the modifier was added over 3 min to elute the remainder of the counterions. Detection was carried out by APCI (+) MS (mass spectrometry with chemical ionization at atmospheric pressure in the mode of registration of positive ions) in the range of 100-800 Da using the single ion monitoring mode (SIM) at 206 Da. The product peak had a retention time of 1.81 minutes. Measurement of the optical rotation of the sample obtained by this method gave [a] D 22 -42.6 (c 1.0, MeOH).

Поскольку требовалась более высокая хиральная чистота, классическое разделение повторяли на энантиообогащенном амине. Раствор (1R,2R)-2-(бензиламино)-1-метилциклопентанола (2b-00, (41,0 г, 200 ммоль, 96% ее) в EtOH (200 мл) нагревали при 80°С при перемешивании в течение 30 мин. В отдельную трехгорлую колбу на 2 л, оснащенную верхнеприводной мешалкой, внутренним термометром и водоохлаждаемым конденсатором, загружали ^)-[(3,5-динитробензоил)амино](фенил)этановую кислоту (CAS# 74927-72-3, 67 г, 194 ммоль, 0,97 экв.; поскольку амин имел примерно 96% ее) и EtOH (1,3 л). Содержимое этой колбы перемешивали и нагревали при 80°С (внутренняя температура) до растворения твердого вещества (примерно 15 мин), затем в течение еще 30 мин. Горячий раствор амина добавляли в горячий раствор кислоты через воронку непрерывной струей (менее 1 мин),и перенос количественно определяли с использованием EtOH (10 мл). Осаждение начиналось примерно через 1 мин, и к 5 мин образовывалась густая белая суспензия, хотя перемешивание не было затруднено. Перемешивание продолжали при 80°С в течение 4 ч, затем нагревание прекращали и реакционную смесь перемешивали и оставляли постепенно охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOH (350 мл) и сушили (10 мм рт.ст., 40°С) в течение 1,5 суток с получением (2S)-[(3,5-динитробензоил)амино](фенил)ацетата (1R,2R)-N-бензил-2-гиgрокси-2-метилцик- 52 036060 лопентанаминия (2b-RR, 106 г, 99%).Since a higher chiral purity was required, the classical separation was repeated on the enanti-enriched amine. A solution of (1R, 2R) -2- (benzylamino) -1-methylcyclopentanol (2b-00, (41.0 g, 200 mmol, 96% ee) in EtOH (200 ml) was heated at 80 ° С with stirring for 30 min Into a separate 2 L three-necked flask equipped with an overhead stirrer, internal thermometer and water-cooled condenser was charged ^) - [(3,5-dinitrobenzoyl) amino] (phenyl) ethanoic acid (CAS # 74927-72-3, 67 g , 194 mmol, 0.97 eq .; since the amine had about 96% ee) and EtOH (1.3 L). The contents of this flask were stirred and heated at 80 ° C (internal temperature) until the solid dissolved (about 15 minutes), then for another 30 minutes. The hot amine solution was added to the hot acid solution through a funnel in a continuous stream (less than 1 min) and the transfer was quantified using EtOH (10 mL). Sedimentation started after about 1 minute and by 5 minutes a thick white slurry had formed, although stirring was not hindered. Stirring was continued at 80 ° C for 4 h, then heating was stopped and the reaction mixture was stirred and allowed to gradually cool to room temperature overnight. The resulting solid was collected by filtration, washed with EtOH (350 ml) and dried (10 mmHg, 40 ° C) for 1.5 days to give (2S) - [(3,5-dinitrobenzoyl) amino] (phenyl ) (1R, 2R) -N-benzyl-2-hydroxy-2-methylcyclic-52 036060 lopentanaminium acetate (2b-RR, 106 g, 99%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 9.66 (d, J=7,0 Гц, 1H), 9.09 (d, J=2,1 Гц, 2Н), 8.96 (t, J=2,1 Гц, 1H),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.96 (t, J = 2.1 Hz, 1H),

7.55-7.46 (m, 2H), 7.44-7.22 (m, 8Н), 5.48 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.66-2.97 (m,7.55-7.46 (m, 2H), 7.44-7.22 (m, 8H), 5.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.66 -2.97 (m,

2H), 2.84 (t, J=7,9 Гц, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.16 (s, 3Н). МС: 2062H), 2.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.16 (s, 3H) ... MS: 206

[М+Н]+ для аминного катиона.[M + H] + for the amine cation.

Перемешиваемую суспензию ^)-[(3,5-динитробензоил)амино](фенил)ацетата (т^)-Ы-бензил-2гидрокси-2-метилциклопентанаминия (2b-RR, 106 г, 193 ммоль) в воде (500 мл) и EtOAc (700 мл) обрабатывали водн. раствором HCl (4М, 193 мл, 770 ммоль) и перемешивали в течение примерно 30 с. Была получена прозрачная двухфазная смесь. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (125 мл х 2). Органические слои отбрасывали. Кислотный водный слой охлаждали в бане лед-вода и подщелачивали до рН 10 водным раствором NaOH (4н., 289 мл, 6 экв., 1160 ммоль). Полученную белую суспензию разбавляли насыщ. водным раствором NaCl (300 мл) и экстрагировали EtOAc (700 мл х 4). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением (1R,2R)-2(бензиламино)-1-метилциклопентанола (2b-00, 38,5 г, 97%, 98%ее).Stirred suspension ^) - [(3,5-dinitrobenzoyl) amino] (phenyl) acetate (t ^) - N-benzyl-2hydroxy-2-methylcyclopentanaminium (2b-RR, 106 g, 193 mmol) in water (500 ml) and EtOAc (700 ml) was treated with aq. HCl solution (4M, 193 ml, 770 mmol) and stirred for about 30 s. A clear biphasic mixture was obtained. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (125 ml x 2). The organic layers were discarded. The acidic aqueous layer was cooled in an ice-water bath and podslushivaet to pH 10 with aqueous NaOH solution (4N, 289 ml, 6 eq., 1160 mmol). The resulting white suspension was diluted with sat. aqueous NaCl solution (300 ml) and extracted with EtOAc (700 ml x 4). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give (1R, 2R) -2 (benzylamino) -1-methylcyclopentanol (2b-00, 38.5 g, 97%, 98% ee).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.38-7.30 (m, 4Н), 7.27-7.23 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 2.88 (dd, J=7.8, 8,4 Гц, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.25 (s, 3Н). МС: 206 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.38-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 7.8, 8.4 Hz , 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.79-1.57 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.25 (s, 3H). MS: 206 [M + H] + .

Хиральная чистота: 98%ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak AS-3, 4,6 х 100 мм, 3 мкм, которую нагревали до 25°С и элюировали подвижной фазой СО2 и 5% диэтиламина в этаноле (20 мМ об./об.) в течение 1 мин при скорости потока 3,5 мл/мин, поддерживая давление на выходе 160 бар. Градиент до 50% модификатора в течение 3 минуты добавляли для элюирования остатка противоионов. Детектирование осуществляли методом ХИАД(+)МС в диапазоне 100-800 Да с использованием режима мониторинга одного иона (SIM) при 206 Да. Пик продукта имел время удерживания 1,82 мин. Оптическое вращение этой партии не определяли.Chiral purity: 98% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak AS-3, 4.6 x 100 mm, 3 μm column, which was heated to 25 ° C and eluted with a mobile phase of CO 2 and 5% diethylamine in ethanol (20 mM v / v. ) for 1 min at a flow rate of 3.5 ml / min while maintaining an outlet pressure of 160 bar. A gradient to 50% of the modifier was added over 3 minutes to elute the remainder of the counterions. Detection was carried out by APCI (+) MS in the range 100-800 Da using a single ion monitoring mode (SIM) at 206 Da. The product peak had a retention time of 1.82 minutes. The optical rotation of this batch was not determined.

В заполненную азотом трехгорлую колбу на 3 л добавляли 20%-Pd(OH)2/C (Aldrich 212911-10G, Lot# SHBC7570V, 3,85 г) и 2-пропанол (260 мл). Добавляли раствор (1Р.2Р)-2-(оензиламино)-1метилциклопентанола (2b-00, 38,5 г, 188 ммоль, 98% ее) в 2-пропаноле (1300 мл). Перенос количественно определяли с использованием 2-пропанола (30 мл). Раствор продували газом водородом в течение примерно 2 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (три баллона) в течение 16 ч. Баллоны перезаполняли водородом и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 6 ч, и в этот момент 1Н ЯМР аликвоты показал, что реакция завершена. Реакционную смесь продували азотом и катализатор удаляли фильтрованием через фильтр из Celite®. Колбу и осадок на фильтре промывали 2-пропанолом (500 мл). Небольшую аликвоту объединенного фильтрата упаривали для анализа. Остальной фильтрат концентрировали при пониженном давлении (примерно 10 мм рт.ст., 20°С) до примерно 350 мл, и неочищенный (1R,2R)-2-амино-1-метилциклопентанол (2с) использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.To a 3 L, nitrogen-filled three-necked flask was added 20% -Pd (OH) 2 / C (Aldrich 212911-10G, Lot # SHBC7570V, 3.85 g) and 2-propanol (260 ml). A solution of (1P.2P) -2- (oenzylamino) -1methylcyclopentanol (2b-00, 38.5 g, 188 mmol, 98% ee) in 2-propanol (1300 ml) was added. The carryover was quantified using 2-propanol (30 ml). The solution was purged with hydrogen gas for about 2 minutes and then stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (three balloons) for 16 hours. The balloons were refilled with hydrogen and stirring was continued at room temperature for 6 hours, at which point 1H NMR aliquots showed that the reaction is complete. The reaction mixture was purged with nitrogen and the catalyst was removed by filtration through a Celite® filter. The flask and filter cake were washed with 2-propanol (500 ml). A small aliquot of the combined filtrate was evaporated for analysis. The rest of the filtrate was concentrated under reduced pressure (about 10 mmHg, 20 ° C) to about 350 ml, and the crude (1R, 2R) -2-amino-1-methylcyclopentanol (2c) was used directly in the next step without further purification ...

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 3.03 (t, J=7,4 Гц, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 4H), 1.42 (s, 3Н), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.22 (s, 3Н). МС: 116 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.22 (s, 3H). MS: 116 [M + H] +.

Хиральный СФХ анализ: 96% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке ChiroSil RCA(+), 4,6x150 мм, 5 мкм, которую нагревали до 40°С и элюировали подвижной фазой 20% ACN, 60% муравьиной кислоты в МеОН (1% об./об.), 20% формиата аммония в МеОН (20 мМ мас./об.) при скорости потока 1,5 мл/мин. Детектирование выполняли методом ЭРИ(+)МС (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией в режиме регистрации положительных ионов) в диапазоне 100-650 Да в режиме мониторинга одного иона (SIM) при 116 Да. Пик продукта имел время удерживания 2,09 мин. Измерение оптического вращения предыдущей партии, полученной этим способом, дало [a]D 22 -37,7 (с 0,3, МеОН).Chiral SFC analysis: 96% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a ChiroSil RCA (+), 4.6x150 mm, 5 μm column, which was heated to 40 ° C and eluted with a mobile phase of 20% ACN, 60% formic acid in MeOH (1% v / v .), 20% ammonium formate in MeOH (20 mM w / v) at a flow rate of 1.5 ml / min. Detection was carried out by ERI (+) MS (mass spectrometry with electrospray ionization in the mode of registration of positive ions) in the range of 100-650 Da in the mode of monitoring one ion (SIM) at 116 Da. The product peak had a retention time of 2.09 minutes. Measurement of the optical rotation of the previous batch, obtained by this method, gave [a] D 22 -37.7 (c 0.3, MeOH).

В неочищенный раствор (1R,2R)-2-амино-1-метилциклопентанола (2с, 188 ммоль теоретические) в 2-пропаноле (примерно 350 мл) добавляли твердый [4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метанол (CAS# 1044145-59-6, 34,8 г, 182 ммоль) и DIPEA (95,3 мл, 547 ммоль). Эту смесь дегазировали азотом и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 80°С в течение 40 ч. Летучие вещества удаляли и остаточное масло (95 г) распределяли между EtOAc (800 мл) и насыщ. водн. раствором NaCl (250 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (500 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением масла (75 г). Это масло растворяли в EtOAc (200 мл), и прозрачный раствор нагревали при 60°С. Через 5 мин после начала нагревания наблюдалось белое твердое вещество. При 60°С в суспензию медленно добавляли гептан (400 мл) и перемешивание продолжали при 60°С в течение 15 мин. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и затем охлаждали в бане лед-вода в течение 15 мин. Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили с получением (1R,2R)-2-{[5-(гидроксиметил)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4ил]амино}-1-метилциклопентанола (2d, 47,8 г, 97%, 98% ее).To a crude solution of (1R, 2R) -2-amino-1-methylcyclopentanol (2c, theoretical 188 mmol) in 2-propanol (about 350 ml) was added solid [4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidin-5-yl] methanol (CAS # 1044145-59-6, 34.8 g, 182 mmol) and DIPEA (95.3 ml, 547 mmol). This mixture was degassed with nitrogen and stirred under nitrogen at room temperature for 15 min, then at 80 ° C for 40 h. The volatiles were removed and the residual oil (95 g) was partitioned between EtOAc (800 mL) and sat. aq. NaCl solution (250 ml). The aqueous layer was further extracted with EtOAc (500 ml x 3). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give an oil (75 g). This oil was dissolved in EtOAc (200 ml) and the clear solution was heated at 60 ° C. A white solid was observed 5 minutes after the start of heating. At 60 ° C, heptane (400 ml) was slowly added to the suspension and stirring was continued at 60 ° C for 15 minutes. The suspension was cooled to room temperature and then cooled in an ice-water bath for 15 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give (1R, 2R) -2 - {[5- (hydroxymethyl) -2- (methylsulfanyl) pyrimidin-4yl] amino} -1-methylcyclopentanol (2d, 47.8 g, 97%, 98% of her).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.76 (s, 1H), 6.01 (d, J=4,6 Гц, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 (ddd, J=5.7, 8.2, 10,5 Гц, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (ddd, J=3.5, 8.2, 12,1 Гц, 1H), 1.97 (dt, J=3.5, 7,7 Гц, 1H),1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.76 (s, 1H), 6.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 (ddd , J = 5.7, 8.2, 10.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21 (ddd, J = 3.5, 8.2, 12.1 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 3.5, 7, 7 Hz, 1H),

- 53 036060- 53 036060

1.89-1.76 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.11 (s, 3Н). МС: 270 [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D22 +37,7 (с 1,0, МеОН).1.89-1.76 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.11 (s, 3H). MS: 270 [M + H] +. Optical rotation: [a] D 22 +37.7 (c 1.0, MeOH).

Хиральная чистота: 98% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak IC-3, 4,6x150 мм, 3 мкм, которую нагревали до 25°С и элюировали подвижной фазой СО2 и 30% аммиака в метаноле (20 мМ об./об.) при скорости потока 4,0 мл/мин, поддерживая давление на выходе 160 бар. Пик продукта имел время удерживания 1,85 мин.Chiral purity: 98% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak IC-3, 4.6x150 mm, 3 μm column, which was heated to 25 ° C and eluted with a mobile phase CO 2 and 30% ammonia in methanol (20 mM v / v) at flow rate of 4.0 ml / min while maintaining the outlet pressure of 160 bar. The product peak had a retention time of 1.85 minutes.

В 3-хгорлую колбу на 2 л, оснащенную механической мешалкой и дефлегматором, добавляли твердый диоксид марганца (10 мкм меш, химически чистый, 278 г, 2660 ммоль), EtOAc (1,2 л, 0,14М) и твердый (1И,2К)-2-{[5-(гидроксиметил)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]амино}-1-метилциклопентанол (2d, 47,7 г, 177 ммоль). Эту смесь перемешивали в атмосфере азота и нагревали в масляной бане при 50°С в течение 4 ч. Снова добавляли диоксид марганца (80 г); перемешивание и нагревание продолжали в течение еще 16 ч до завершения реакции согласно ЖХ-МС (жидкостная хроматография-массспекторометрия). Твердое вещество удаляли фильтрованием, и колбу и осадок на фильтре промывали EtOAc (1 л). Объединенные фильтраты снова фильтровали до полного удаления следов нерастворимых веществ и затем упаривали с получением 4-{[(1Е,2К)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]амино}-2(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (промежуточное соединение 2, 43,8 г, 93%, >98% ее) в виде белого твердого вещества.Solid manganese dioxide (10 μm mesh, reagent grade, 278 g, 2660 mmol), EtOAc (1.2 L, 0.14 M), and solid (1I) were added to a 2 L 3-necked flask equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser. 2K) -2 - {[5- (hydroxymethyl) -2- (methylsulfanyl) pyrimidin-4-yl] amino} -1-methylcyclopentanol (2d, 47.7 g, 177 mmol). The mixture was stirred under nitrogen and heated in an oil bath at 50 ° C. for 4 hours. Manganese dioxide (80 g) was added again; stirring and heating were continued for an additional 16 hours until the reaction was complete by LC-MS (liquid chromatography-mass spectrometry). The solid was removed by filtration and the flask and filter cake were washed with EtOAc (1 L). The combined filtrates were filtered again until all traces of insolubles were removed and then evaporated to give 4 - {[(1E, 2K) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] amino} -2 (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate 2, 43.8 g, 93%,> 98% ee) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 9.73 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J=6.5, 8.2, 9,6 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.57 (s, 3Н), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3Н), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.17 (s, 3Н). МС: 268 [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D22 +12,7 (с 1,0, СНС1з). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 9.73 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 4.39 (ddd, J = 6.5, 8.2, 9.6 Hz, 1H) , 4.16 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H) , 1.17 (s, 3H). MS: 268 [M + H] + . Optical rotation: [a] D 22 +12.7 (c 1.0, CHC1s).

Хиральная чистота: >98% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak IC-3, 4,6x150 мм, 3 мкм, которую нагревали до 25°С и элюировали подвижной фазой СО2 и 30% аммиака в метаноле (20 мМ об./об.) при скорости потока 4,0 мл/мин, поддерживая давление на выходе 160 бар. Пик продукта имел время удерживания 2,83 мин.Chiral purity:> 98% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak IC-3, 4.6x150 mm, 3 μm column, which was heated to 25 ° C and eluted with a mobile phase CO 2 and 30% ammonia in methanol (20 mM v / v) at flow rate of 4.0 ml / min while maintaining the outlet pressure of 160 bar. The product peak had a retention time of 2.83 minutes.

Промежуточное соединение 3. 4-{[(1Е,3К)-3-гидроксициклогексил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегидIntermediate 3.4 - {[(1E, 3K) -3-hydroxycyclohexyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde

Промежуточное соединение 3Intermediate connection 3

Раствор [4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метанола (CAS# 1044145-59-6, 3,5 г, 18,4 ммоль), (1К,3К)-3-аминоциклогексанола (3,34 г, 22,0 ммоль) [Brocklehurst, С.Е.; Laumen, K.; La Vecchia, L.; Shaw, D.; Vogtle, M. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 294. [a]D22 -4,9 (c 1,2, MeOH)] и DIPEA (11,9 r, 16,3 мл) в EtOH (40 мл) перемешивали при 85°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между водой и DCM. Органические фазы концентрировали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-30% МеОН в DCM) с получением (1R,3R)-3-{[5(гидроксиметил)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]амино}циклогексанола (3а, 4,80 г, 97%) в виде желтой пены.A solution of [4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidin-5-yl] methanol (CAS # 1044145-59-6, 3.5 g, 18.4 mmol), (1K, 3K) -3-aminocyclohexanol (3, 34 g, 22.0 mmol) [Brocklehurst, C.E .; Laumen, K .; La Vecchia, L .; Shaw, D .; Vogtle, M. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 294. [a] D 22 -4.9 (c 1.2, MeOH)] and DIPEA (11.9 r, 16.3 ml) in EtOH (40 ml) were stirred at 85 ° С for 20 h. After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between water and DCM. The organic phases were concentrated to dryness and purified by silica gel chromatography (eluting with 0-30% MeOH in DCM) to give (1R, 3R) -3 - {[5 (hydroxymethyl) -2- (methylsulfanyl) pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexanol (3a, 4.80 g, 97%) as a yellow foam.

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 7.62-7.47 (m, 1H), 6.05 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4.58-4.31 (m, 3Н), 4.02 (br d, J=3,0 Гц, 1H), 2.54-2.34 (m, 3Н), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 3Н), 1.43 (br s, 1H). MC: 270 [M+H]+. Оптическое вращение: [a]D 22 +0,14 (с 2,8, MeOH).1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.62-7.47 (m, 1H), 6.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58-4.31 (m, 3H), 4.02 (br d, J = 3 , 0 Hz, 1H), 2.54-2.34 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.43 (br s, 1H). MS: 270 [M + H] + . Optical rotation: [a] D 22 +0.14 (c 2.8, MeOH).

Хиральная чистота: >95% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak AD-3, 4,6x150 мм, 3 мкм, которую нагревали до 40°С и элюировали подвижной фазой СО2 и градиентом от 5 до 40% EtOH (0,05% DEA) в течение 5,5 мин при скорости потока 2,5 мл/мин. Подачу при 40% EtOH (0,05% DEA) продолжали в течение 3 мин для элюирования всех остаточных противоионов. Пик продукта имел время удерживания 3,79 мин.Chiral purity:> 95% ee. Chiral SFC / MS analysis was carried out on a Chiralpak AD-3, 4.6x150 mm, 3 μm column, which was heated to 40 ° C and eluted with a mobile phase CO 2 and a gradient from 5 to 40% EtOH (0.05% DEA) in for 5.5 minutes at a flow rate of 2.5 ml / min. The feed at 40% EtOH (0.05% DEA) was continued for 3 min to elute any residual counterions. The product peak had a retention time of 3.79 minutes.

Суспензию (1R,3R)-3-{ [5-(гидроксиметил)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил] амино } циклогексанола (3а, 4,80 г, 17,8 ммоль) и диоксида марганца (15,5 г, 178 ммоль) в хлороформе (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали, колбу и осадок на фильтре промывали EtOAc (100 мл) и THF (100 мл) и объединенные фильтраты концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-40% EtOAc в петролейном эфире) с получением 4{[(1R,3R)-3 -гидроксициклогексил] амино } -2-(метилсульфанил)пиримидин-5 -карбальдегида (промежуточное соединение 3, 3,70 г, 80%) в виде желтой смолы.Suspension of (1R, 3R) -3- {[5- (hydroxymethyl) -2- (methylsulfanyl) pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexanol (3а, 4.80 g, 17.8 mmol) and manganese dioxide (15, 5 g, 178 mmol) in chloroform (70 ml) was stirred at room temperature for 18 h. The mixture was filtered, the flask and filter cake were washed with EtOAc (100 ml) and THF (100 ml) and the combined filtrates were concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 0-40% EtOAc in petroleum ether) to give 4 {[(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate 3, 3 , 70 g, 80%) as a yellow resin.

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 9.69 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.75-4.49 (m, 1H), 4.27-4.01 (m, 1H), 2.56 (s, 3Н), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.87-1.56 (m, 6H). MC: 268 [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D22 +2,8 (с 1,4, МеОН).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 9.69 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.75-4.49 (m, 1H), 4.27-4.01 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.87-1.56 (m, 6H). MS: 268 [M + H] + . Optical rotation: [a] D 22 +2.8 (c 1.4, MeOH).

- 54 036060- 54 036060

Хиральная чистота: 96%. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке ChiralpakChiral purity: 96%. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak column

AD-3, 4,6x150 мм, 3 мкм, которую нагревали до 40°С и элюировали подвижной фазой СО2 и градиентом от 5 до 40% EtOH (0,05% DEA) в течение 5,5 мин при скорости потока 2,5 мл/мин. Подачу при 40% EtOH (0,05% DEA) продолжали в течение 3 мин для элюирования всех остаточных противоионов. Пик продукта имел время удерживания 4,42 мин.AD-3, 4.6x150 mm, 3 μm, which was heated to 40 ° C and eluted with a CO2 mobile phase and a gradient of 5 to 40% EtOH (0.05% DEA) for 5.5 min at a flow rate of 2.5 ml / min. The feed at 40% EtOH (0.05% DEA) was continued for 3 min to elute any residual counterions. The product peak had a retention time of 4.42 minutes.

Промежуточное соединение 4. 4-{[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегидIntermediate 4. 4 - {[(1R, 2R) -2-hydroxycyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde

Промежуточное соединение 4Intermediate connection 4

Способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 3, с использованием гидрохлорида (1R,2R)-2-аминоциклопентанола (CAS# 68327-11-7) был получен 4-{[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (промежуточное соединение 4).In a manner similar to the preparation of Intermediate 3 using (1R, 2R) -2-aminocyclopentanol hydrochloride (CAS # 68327-11-7) 4 - {[(1R, 2R) -2-hydroxycyclopentyl] amino} -2 - (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate 4).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 9.70 (s, 1Н); 8.72-8.62 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.57 (s, 3Н), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 4H). MC: 254 [М+Н]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 9.70 (s, 1H); 8.72-8.62 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.34- 2.21 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 4H). MS: 254 [M + H] +.

Промежуточное соединение 5. 4-(Циклогептиламино)-2-(метилсульфанил)пиримидин-5карбальдегидIntermediate 5.4- (Cycloheptylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5carbaldehyde

CAS 5909-24-0CAS 5909-24-0

ОABOUT

5В Промежуточное соединение 5 5B Intermediate connection 5

Суспензию этил-4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксилата (CAS# 5909-24-0, 16 г, 68,7 ммоль), циклогептиламина (9,34 г, 82,5 ммоль) и DIPEA (17,8 г, 138 ммоль) в THF (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители выпаривали, остаток растворяли в воде (150 мл) и раствор экстрагировали EtOAc (150 мл x 2). Объединенные органические фазы промывали насыщ. водным раствором NaCl (150 мл x 2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением этил-4-(циклогептиламино)-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксилата (5а, 21 г, 99%) в виде желтого масла. МС: 310 [М+Н]+.A suspension of ethyl 4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carboxylate (CAS # 5909-24-0, 16 g, 68.7 mmol), cycloheptylamine (9.34 g, 82.5 mmol) and DIPEA ( 17.8 g, 138 mmol) in THF (150 ml) was stirred at room temperature for 18 hours. The solvents were evaporated, the residue was dissolved in water (150 ml) and the solution was extracted with EtOAc (150 ml x 2). The combined organic phases were washed with sat. aqueous NaCl solution (150 ml x 2), dried over sodium sulfate and concentrated to give ethyl 4- (cycloheptylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carboxylate (5a, 21 g, 99%) as a yellow oil. MS: 310 [M + H] + .

Охлажденный (5°С) раствор этил-4-(циклогептиламино)-2-(метилсульфанил)пиримидин-5карбоксилата (5а, 21 г, 67,9 ммоль) в THF (200 мл) обрабатывали LAH (2,5М раствор в THF, 81,4 мл, 204 ммоль) порциями в течение 1,5 ч. Полученную суспензию перемешивали при температуре от 5 до 10°С в течение еще часа, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь слегка охлаждали (15°С), затем добавляли по каплям воду (10 мл) и 2н. NaOH (10 мл), чтобы погасить остаточный LAH. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре суспензию фильтровали и колбу и осадок на фильтре промывали THF (300 мл x 4). Объединенные фильтраты концентрировали для удаления большей части растворителя. Остаток распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (250 мл x 2). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaCl (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации из смеси петролейный эфир/EtOAc (200 мл/50 мл) с получением [4-(циклогептиламино)-2-(метилсульфанил)пиримидин-5ил]метанола (5b, 13,6 г, 75%) в виде белого твердого вещества. МС: 268 [М+Н]+.A cooled (5 ° C) solution of ethyl 4- (cycloheptylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5carboxylate (5а, 21 g, 67.9 mmol) in THF (200 ml) was treated with LAH (2.5 M solution in THF, 81.4 ml, 204 mmol) in portions over 1.5 hours. The resulting suspension was stirred at 5 to 10 ° C for another hour, then at room temperature for 18 hours. The mixture was slightly cooled (15 ° C), then added dropwise water (10 ml) and 2N. NaOH (10 ml) to quench residual LAH. After stirring for 1 hour at room temperature, the suspension was filtered and the flask and filter cake were washed with THF (300 ml x 4). The combined filtrates were concentrated to remove most of the solvent. The residue was partitioned between water (100 ml) and EtOAc (250 ml x 2). The combined organic layers were washed with sat. aq. NaCl solution (100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude product was recrystallized from petroleum ether / EtOAc (200 ml / 50 ml) to give [4- (cycloheptylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrimidin-5yl] methanol (5b, 13.6 g, 75%) as white solid matter. MS: 268 [M + H] + .

Диоксид марганца (43,3 г, 860 ммоль) добавляли в раствор [4-(циклогептиламино)-2(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метанола (5b, 13,6 г, 50 ммоль) в хлороформе (200 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Колбу и осадок на фильтре промывали DCM (150 мл x 4). Объединенные фильтраты снова фильтровали для удаления следовых количеств твердого вещества и концентрировали с получением 4(циклогептиламино)-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (промежуточное соединение 5,Manganese dioxide (43.3 g, 860 mmol) was added to a solution of [4- (cycloheptylamino) -2 (methylsulfanyl) pyrimidin-5-yl] methanol (5b, 13.6 g, 50 mmol) in chloroform (200 ml) and the resulting suspension was stirred at room temperature for 15 hours. The solid was removed by filtration. The flask and filter cake were washed with DCM (150 ml x 4). The combined filtrates were filtered again to remove traces of solids and concentrated to give 4 (cycloheptylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate 5,

- 55 036060- 55 036060

12,9 г, 98%) в виде желтого масла.12.9 g, 98%) as a yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 9.68 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.55 (s, 3Н), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 10Н). МС: 266 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 9.68 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.03- 1.99 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 10H). MS: 266 [M + H] +.

Промежуточное соединение 6. 4-{[(^^)-2-метилциклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5 -карбальдегид оIntermediate 6. 4 - {[(^^) - 2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5 -carbaldehyde o

Промежуточное соединение 6Intermediate connection 6

Способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 5, с использованием (^^)-2-метилциклопентанамина [Wiehl, W.; Frahm, A.W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] был получен 4{[(^^)-2-метилциклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегид (промежуточное соединение 6).In a manner analogous to the preparation of intermediate 5 using (^^) - 2-methylcyclopentanamine [Wiehl, W .; Frahm, A.W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] 4 {[(^^) - 2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate 6) was obtained.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 9.70 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3Н), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.8, 3Н). МС: 252 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 9.70 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.32 -2.23 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8, 3H). MS: 252 [M + H] + .

Промежуточное соединение 7. 4-{[(1S,2R)-2-метилциклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5 -карбальдегидIntermediate 7.4 - {[(1S, 2R) -2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde

Промежуточное соединение 7Intermediate connection 7

Способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 5, с использованием (1S,2R)-2-метилциклопентанамина [Wiehl, W.; Frahm, A.W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] был получен 4{[(1S,2R)-2-метилциклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегид (промежуточное соединение 7).In a manner analogous to the preparation of intermediate 5 using (1S, 2R) -2-methylcyclopentanamine [Wiehl, W .; Frahm, A.W. Chem. Ber. 1986, 119, 2668] 4 {[(1S, 2R) -2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate 7) was obtained.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 9.68 (s, 1H), 8.73-8.59 (m., 1H), 8.27 (s, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3Н), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2Н), 1.63 (s, 2H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.91 (d, J=7.0, 3Н). МС: 252 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.68 (s, 1H), 8.73-8.59 (m., 1H), 8.27 (s, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.0 , 3H). MS: 252 [M + H] + .

Промежуточное соединение 8. фанил)пиримидин-5 -карбальдегид (±)-4- {[(1R*,3R*)-3-гидроксициклопентил]амино}-2-(метилсуль-Intermediate 8.fanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (±) -4- {[(1R *, 3R *) - 3-hydroxycyclopentyl] amino} -2- (methylsul-

В охлажденный (0°С) раствор трет-бутилового эфира (±)-транс-(3-гидроксициклопентил)карбаминовой кислоты (2,03 г, 10,1 ммоль) [Kulagowski, J.J. et al., J. Med. Chem. 2012 55, 5901] в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли HCl (4,0М раствор в 1,4-диоксане, 20 мл, 80 ммоль), эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители выпаривали, остаток растворяли в DCM (50 мл) и добавляли раствор NaOH (502,2 мг, 12,6 ммоль) в воде (1,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь сушили над смесью безводного карбоната натрия и безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с получением (±)-транс-(3- 56 036060 гидроксициклопентиламина (8а, 0,68 г, 67%) в виде жидкости янтарного цвета, которую использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.In a cooled (0 ° C) solution of (±) -trans- (3-hydroxycyclopentyl) carbamic acid tert-butyl ester (2.03 g, 10.1 mmol) [Kulagowski, J.J. et al., J. Med. Chem. 2012 55, 5901] in 1,4-dioxane (20 ml) was added HCl (4.0 M solution in 1,4-dioxane, 20 ml, 80 mmol), this mixture was stirred at 0 ° С for 1 h and at room temperature. temperature for 3 hours. The solvents were evaporated, the residue was dissolved in DCM (50 ml) and a solution of NaOH (502.2 mg, 12.6 mmol) in water (1.5 ml) was added. After stirring at room temperature for 1 h, the reaction mixture was dried over a mixture of anhydrous sodium carbonate and anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give (±) -trans- (3- 56 036060 hydroxycyclopentylamine (8a, 0.68 g, 67%) as an amber liquid, which was used without further purification in the next reaction.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 4.29 (br s, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.35 (quin, J=6,4 Гц, 1H), 1.931.80 (m, 2H), 1.64 (ddd, J=3A, 6.9, 13,0 Гц, 1H), 1.54 (br s, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.29 (br s, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.35 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 1.931.80 (m, 2H ), 1.64 (ddd, J = 3A, 6.9, 13.0 Hz, 1H), 1.54 (br s, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.19-1.07 (m, 1H).

Раствор 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (613,7 мг, 3,25 ммоль) [Zheng, K.; Мин Park, С.; Iqbal, S. Hernandez, P.; Park, H.; LoGrasso, P.V.; Feng, Y. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 413], (±)-транс-(3-гидроксициклопентиламина (8а, 0,68 г, 6,7 ммоль) и DIPEA (3,0 мл, 17 ммоль) в EtOH (32,5 мл) нагревали в масляной бане при 70°С в течение 18 ч. Растворители выпаривали и остаток распределяли между насыщ. водн. раствором NaHCO3 (50 мл) и EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Коричневый смолистный остаток растворяли в ACN (20 мл), что вызывало образование осадка. Суспензию концентрировали досуха с получением неочищенного иминного диаддукта (8b, 0,90 г, 82%) в виде темно-желтого твердого вещества, с незначительным количеством примесей.A solution of 4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (613.7 mg, 3.25 mmol) [Zheng, K .; Min Park, C .; Iqbal, S. Hernandez, P .; Park, H .; LoGrasso, PV; Feng, Y. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 413], (±) -trans- (3-hydroxycyclopentylamine (8а, 0.68 g, 6.7 mmol) and DIPEA (3.0 ml, 17 mmol) in EtOH (32.5 ml) were heated in an oil bath at 70 ° C for 18 h. The solvents were evaporated and the residue was partitioned between saturated aqueous NaHCO 3 (50 ml) and EtOAc (50 ml x 3) The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The brown gummy residue was dissolved in ACN (20 ml) causing the formation of a precipitate The suspension was concentrated to dryness to give the crude imine diadduct (8b, 0.90 g, 82%) as a dark yellow solid, with minor impurities.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 9.96 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.60 (d, J=3,9 Гц, 1H), 4.58 (d, J=3,9 Гц, 1H), 4.51 (sxt, J=6,8 Гц, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.88 (quin, J=6,0 Гц, 1H), 2.47 (s, 3Н), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 5H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.38 (tdd, J=6.2, 8.7, 12,7 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.51 (sxt, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H) , 3.88 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 5H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.63 -1.45 (m, 4H), 1.38 (tdd, J = 6.2, 8.7, 12.7 Hz, 1H).

Неочищенный иминный диаддукт (8b, 0,90 г) растворяли в THF (20 мл) и обрабатывали HCl (4,0М раствор в 1,4-диоксане, 4,1 мл, 16,4 ммоль). При контакте с кислотой немедленно образовывался слегка окрашенный осадок, затрудняющий перемешивание. Снова добавляли THF (10 мл) и смесь вручную встряхивали и обрабатывали ультразвуком до восстановления нормального перемешивания, затем перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл). При перемешивании добавляли по каплям насыщ. водн. раствор NaHCO3 (30 мл), что вызывало умеренное газовыделение. Слои полученного прозрачного двухфазного раствора разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением (±)-4-{[(1R*,3R*)-3гидроксициклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (промежуточное соединение 8, 659,9 мг, 74% в расчете на 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегид) в виде коричневого масла.The crude imine diadduct (8b, 0.90 g) was dissolved in THF (20 ml) and treated with HCl (4.0 M solution in 1,4-dioxane, 4.1 ml, 16.4 mmol). Upon contact with the acid, a slightly colored precipitate formed immediately, which made stirring difficult. THF (10 ml) was added again and the mixture was manually shaken and sonicated until normal stirring was restored, then stirring was continued at room temperature for 2 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml). With stirring, sat. aq. NaHCO 3 solution (30 ml), which caused moderate gas evolution. The layers of the resulting clear biphasic solution were separated and the aqueous layer was additionally extracted with EtOAc (50 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give (±) -4 - {[(1R *, 3R *) - 3hydroxycyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (interm. 8, 659 , 9 mg, 74% based on 4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde) as a brown oil.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.59 (d, J=3,8 Гц, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 2.52 (s, 3Н), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.66 (ddd, J=5.9, 7.8, 13,4 Гц, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H). МС: 254 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.59 (d, J = 3 , 8 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.66 (ddd, J = 5.9, 7.8 , 13.4 Hz, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H). MS: 254 [M + H] +.

Промежуточное соединение 9. 4-Амино-Ы-метилпиперидин-1-сульфонамидIntermediate 9.4-Amino-N-methylpiperidine-1-sulfonamide

Раствор бензил-4-пиперидинилкарбамата (CAS# 182223-54-7, 7,0 г, 27 ммоль) и триэтиламина (3,27 г, 32,3 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли к охлажденному (0°С) раствору сульфурилхлорида (3,99 г, 29,6 ммоль) в DCM (70 мл) достаточно медленно, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10°С. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям раствор метиламина (2,0М в THF, 26,9 мл, 53,8 ммоль) и триэтиламин (15 мл, 108 ммоль) в DCM (50 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Поскольку анализ методом ЖХ-МС показал присутствие остаточного хлорсульфонильного промежуточного соединения, раствор охлаждали до 0°С и снова добавляли метиламин (2,0М в THF, 40 мл, 80 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего методом ЖХ-МС хлорсульфонильное промежуточное соединение не было обнаружено. Реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и DCM (150 мл х 2). Объединенные органические экстракты сушили, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 50-80% EtOAc в петролейном эфире) с получением бензил-[1-(метилсульфамоил)пиперидин-4-ил]карбамата (9а, 4,0 г, 90%-ная чистота, 45%-ный выход) в виде белого твердого вещества.A solution of benzyl 4-piperidinyl carbamate (CAS # 182223-54-7, 7.0 g, 27 mmol) and triethylamine (3.27 g, 32.3 mmol) in DCM (80 ml) was added to cooled (0 ° C) a solution of sulfuryl chloride (3.99 g, 29.6 mmol) in DCM (70 ml) slowly enough to maintain the internal temperature below 10 ° C. The cooling bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was cooled again to 0 ° C, then a solution of methylamine (2.0 M in THF, 26.9 mL, 53.8 mmol) and triethylamine (15 ml, 108 mmol) in DCM (50 ml), keeping the internal temperature below 10 ° C. The resulting suspension was stirred at room temperature for 15 hours. Since LC-MS analysis indicated the presence of residual chlorosulfonyl intermediate, the solution was cooled to 0 ° C and methylamine (2.0M in THF, 40 mL, 80 mmol) was added again. Stirring was continued at room temperature for 3 hours, after which no chlorosulfonyl intermediate was detected by LC-MS. The reaction mixture was partitioned between water (100 ml) and DCM (150 ml x 2). The combined organic extracts were dried, concentrated and purified by silica gel chromatography (eluting with 50-80% EtOAc in petroleum ether) to give benzyl- [1- (methylsulfamoyl) piperidin-4-yl] carbamate (9a, 4.0 g, 90% - naya purity, 45% yield) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.42-7.31 (m, 5H), 5.17-5.06 (m, 2H), 4.73 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4.12 (q, J=4,9 Гц, 1H), 3.67 (d, J=12,3 Гц, 3Н), 2.97-2.88 (m, 2Н), 2.72 (d, J=5,3 Гц, 3Н), 2.03 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 1.571.46 (m, 2H). МС: 350 [M+Na]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.42-7.31 (m, 5H), 5.17-5.06 (m, 2H), 4.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 4 , 9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.72 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.571.46 (m, 2H). MS: 350 [M + Na] + .

Суспензию бензил-[1-(метилсульфамоил)пиперидин-4-ил]карбамата (9а, 4,0 г, 12 ммоль) и Pd/C (50% Н2О, 2 г) в THF (100 мл) дезоксигенировали и продували водородом (3 цикла), затем перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 4 ч. Суспензию фильтровали иA suspension of benzyl [1- (methylsulfamoyl) piperidin-4-yl] carbamate (9a, 4.0 g, 12 mmol) and Pd / C (50% H 2 O, 2 g) in THF (100 mL) was deoxygenated and flushed hydrogen (3 cycles), then stirred in a hydrogen atmosphere from a balloon at room temperature for 4 hours. The suspension was filtered and

- 57 036060 фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (2,3 г, 85%-ная чистота, 100%-ный выход) в виде белого твердого вещества.- 57 036060 The filtrate was concentrated to give the crude product (2.3 g, 85% purity, 100% yield) as a white solid.

Многократные партии, полученные этим способом, объединяли с получением 45 г неочищенного продукта, который затем подвергали перекристаллизации из горячего DCM с получением чистого 4амино-М-метилпиперидин-1-сульфонамида (промежуточное соединение 9, 40 г, 89%).Multiple batches from this process were combined to give 45 g of crude product, which was then recrystallized from hot DCM to give pure 4 amino-M-methylpiperidine-1-sulfonamide (intermediate 9, 40 g, 89%).

1НЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 3.45-3.37 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H). МС: 194 [М+Н]+. 1 NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 3.45-3.37 (m, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H). MS: 194 [M + H] +.

Промежуточное соединение 10. 4-Амино-Ы-(2-метокси-2-метилпропил)пиперидин-1-сульфонамид \/ Н о О S, ά о.Intermediate 10. 4-Amino-N- (2-methoxy-2-methylpropyl) piperidine-1-sulfonamide \ / H o O S, ά o.

Промежуточное соединение 10Intermediate connection 10

Способом, описанным для получения промежуточного соединения 9, с использованием 2-метокси2-метилпропан-1-амина был синтезирован 4-амино-Ы-(2-метокси-2-метилпропил)пиперидин-1сульфонамид (промежуточное соединение 10).4-amino-N- (2-methoxy-2-methylpropyl) piperidine-1sulfonamide (intermediate 10) was synthesized by the method described for the preparation of intermediate 9 using 2-methoxy2-methylpropan-1-amine.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 4.54-4.42 (m, 1H), 3.67 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 3.19 (s, 3H), 3.01 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 2.88-2.76 (m, 3Н), 1.89 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 1.39 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 1.21 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 4.54-4.42 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 1.89 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H).

Промежуточное соединение 11. 4-Амино-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-1-сульфонамид nh2 Intermediate 11.4-Amino-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) piperidine-1-sulfonamide nh 2

Промежуточное соединение 11Intermediate connection 11

Способом, описанным для промежуточного соединения 9, с использованием 4аминотетрагидропирана был синтезирован 4-амино-N-(тетрагидро-2H-πиран-4-ил)πиπеридин-1сульфонамид (промежуточное соединение 11).4-amino-N- (tetrahydro-2H-πyran-4-yl) πiperidine-1sulfonamide (intermediate 11) was synthesized by the method described for Intermediate 9 using 4-aminotetrahydropyran.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 4.24-4.13 (m, 1H), 3.95 (td, J=3.6, 11,7 Гц, 2Н), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 3.43 (dt, J=2.3, 11,7 Гц, 3Н), 2.89-2.77 (m, 3Н), 2.02-1.86 (m, 5H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.461.38 (m, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 4.24-4.13 (m, 1H), 3.95 (td, J = 3.6, 11.7 Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.43 (dt, J = 2.3, 11.7 Hz, 3H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.02-1.86 (m, 5H), 1.59-1.48 (m, 2H) , 1.461.38 (m, 3H).

Другие 4-амино-М-алкилпиперидин-1-сульфонамиды синтезировали способом, описанным для промежуточного соединения 9, и использовали неочищенными, без очистки или определения характеристик в получении соединении примеров, указанных в табл. 1.Other 4-amino-M-alkylpiperidine-1-sulfonamides were synthesized by the method described for intermediate 9 and used crude, without purification or characterization in the preparation of the compound of examples indicated in table. 1.

Промежуточное соединение 12. 1-[(2,2,2-Трифторэтил)сульфонил]пиперидин-4-амин трифторацетатIntermediate 12.1 - [(2,2,2-Trifluoroethyl) sulfonyl] piperidine-4-amine trifluoroacetate

В охлажденный в ледяной бане раствор 4-(М-Вос-амино)пиперидина (300 мг, 1,5 ммоль) и триэтиламина (303 мг, 3 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид (301 мг, 1,65 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением трет-бутил-{1-[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]пиперидин-4-ил}карбамата (12а, 300 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.To an ice bath cooled solution of 4- (M-Boc-amino) piperidine (300 mg, 1.5 mmol) and triethylamine (303 mg, 3 mmol) in DCM (10 ml) was added 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride (301 mg, 1.65 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting precipitate was collected by filtration and dried in vacuo to give tert-butyl- {1 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfonyl] piperidine-4 -yl} carbamate (12a, 300 mg, 58%) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 4.47 (q, J=10,2 Гц, 2Н), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.012.83 (m, 2Н), 1.80 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 1.47-1.27 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.47 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.012.83 (m, 2H), 1.80 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.47-1.27 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли в раствор трет-бутил-{1-[(2,2,2трифторэтил)сульфонил]пиперидин-4-ил}карбамата (12а, 300 мг, 0,87 ммоль) в DCM (10 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток сушили под вакуумом с получением 1-[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]пиперидин-4-амина в форме TFAсоли (промежуточное соединение 12, 300 мг, 74%) в виде белой смолы.Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to a solution of tert-butyl- {1 - [(2,2,2trifluoroethyl) sulfonyl] piperidin-4-yl} carbamate (12а, 300 mg, 0.87 mmol) in DCM (10 ml) , this mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The volatiles were evaporated and the residue was dried in vacuo to give 1 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfonyl] piperidine-4-amine in the form of a TFA salt (intermediate 12, 300 mg, 74%) as a white resin.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.05 (br s, 3Н), 4.65-4.35 (m, 2Н), 3.70 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 3.20 (d, J=4,8 Гц, 1H), 2.95 (t, J=11,7 Гц, 2Н), 1.98 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 1.66-1.38 (m, 2H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (br s, 3H), 4.65-4.35 (m, 2H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 4 , 8 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.66-1.38 (m, 2H).

Промежуточное соединение 13. 1-(Бут-3-ин-1-илсульфонил)пиперидин-4-амин метансульфонатIntermediate 13. 1- (But-3-yn-1-ylsulfonyl) piperidine-4-amine methanesulfonate

- 58 036060- 58 036060

Промежуточное соединение 13Intermediate connection 13

Раствор бут-3-ин-1-сульфонилхлорида (653 мг, 4,3 ммоль) в DCM (36 мл) в атмосфере азота охлаждали в бане ацетон/сухой лед. Твердый 4-(№Вос-амино)пиперидин (714 мг, 3,6 ммоль) частично растворяли в DCM (8 мл) и добавляли шприцем. Добавляли по каплям триэтиламин (646 мкл, 4,6 ммоль) в течение 1 мин. Смесь перемешивали в охлаждающей бане в атмосфере азота в течение 30 мин. Все еще охлаждая, реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и деионизированной водой (10 мл). Смесь экстрагировали DCM (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением трет-бутил-(1-(бут-3-ин-1-илсульфонил)пиперидин-4-ил)карбамата (13а, 1,08 г, 96%) в виде белого твердого вещества.A solution of but-3-yne-1-sulfonyl chloride (653 mg, 4.3 mmol) in DCM (36 ml) under nitrogen was cooled in an acetone / dry ice bath. Solid 4- (No.Boc-amino) piperidine (714 mg, 3.6 mmol) was partially dissolved in DCM (8 ml) and added by syringe. Triethylamine (646 μl, 4.6 mmol) was added dropwise over 1 min. The mixture was stirred in a cooling bath under nitrogen atmosphere for 30 minutes. While still cooling, the reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml) and deionized water (10 ml). The mixture was extracted with DCM (50 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give tert-butyl- (1- (but-3-yl-1-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) carbamate (13а, 1.08 g, 96%) as a white solid substances.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 4.45 (br s, 1H), 3.76 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 3.66-3.48 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2Н), 3.03-2.88 (m, 2Н), 2.70 (dt, J=2.7, 7,6 Гц, 2Н), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.03 (dd, J=2.9, 13,1 Гц, 2Н), 1.54-1.35 (m, 11H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 4.45 (br s, 1H), 3.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.66-3.48 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H) , 3.03-2.88 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 2.7, 7.6 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 2.9, 13.1 Hz, 2H) , 1.54-1.35 (m, 11H).

В раствор трет-бутил-(1-(бут-3-ин-1-илсульфонил)пиперидин-4-ил)карбамата (13а, 253 мг, 0,8 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (318 мкл, 4,8 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие вещества выпаривали и остаток суспендировали в диэтиловом эфире (15 мл). Эфир декантировали и твердое вещество сушили в глубоком вакууме при комнатной температуре с получением 1-(бут-3-ин-1-илсульфонил)пиперидин-4аминметансульфоната (промежуточное соединение 13, 248 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.Methanesulfonic acid (318 μl) was added to a solution of tert-butyl- (1- (but-3-yn-1-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) carbamate (13а, 253 mg, 0.8 mmol) in DCM (8 ml) , 4.8 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The volatiles were evaporated and the residue was suspended in diethyl ether (15 ml). The ether was decanted and the solid was dried under high vacuum at room temperature to give 1- (but-3-yn-1-ylsulfonyl) piperidine-4amine methanesulfonate (interm. 13, 248 mg, 99%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.90 (br s, 3Н), 3.65 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 3.27 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2.93 (t, J=11,4 Гц, 2Н), 2.57 (dt, J=2.6, 7,5 Гц, 2Н), 2.36 (s, 5H), 1.96 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 1.51 (dq, J=3.9, 12,0 Гц, 2Н). МС: 217 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.90 (br s, 3H), 3.65 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.57 (dt, J = 2.6, 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 5H), 1.96 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.51 (dq, J = 3.9, 12.0 Hz, 2H). MS: 217 [M + H] +.

Промежуточное соединение 14. (±)-цис-3-Фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-аминIntermediate 14. (±) -cis-3-Fluoro-1- (methylsulfonyl) piperidine-4-amine

Рацемический бензиловый эфир цис-(3-фторпиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты [Array Biopharma Inc. Patent: Triazolopyridine Compounds as PIM Kinase Inhibitors, WO 2010/22081 Al, 2010] сульфонилировали способом, описанным для промежуточного соединения 12, защитную группу удаляли способом, описанным для промежуточного соединения 9, с получением (±)-цис-3-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амина (промежуточное соединение 14) в виде светло-желтого твердого вещест ва.Racemic benzyl ester of cis- (3-fluoropiperidin-4-yl) carbamic acid [Array Biopharma Inc. Patent: Triazolopyridine Compounds as PIM Kinase Inhibitors, WO 2010/22081 Al, 2010] sulfonylated by the method described for intermediate 12, the protecting group was removed by the method described for intermediate 9 to obtain (±) -cis-3-fluoro-1 - (methylsulfonyl) piperidine-4-amine (intermediate 14) as a light yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = м.д. 4.66 (d, J=48,4 Гц, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.00 (dd, J=36.9, 14,0 Гц, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3Н), 2.82 (t, J=8 Гц, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H). МС: 197 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ = ppm. 4.66 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 36.9, 14.0 Hz, 1H), 2.98- 2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H). MS: 197 [M + H] + .

Другие алкил- и арилзамещенные сульфонилпиперидин-4-амины были синтезированы способами, описанным для промежуточного соединения 9, промежуточного соединения 12 или промежуточного соединения 13, и были использованы неочищенными, без очистки или определения характеристик, в получении соединений примеров, указанных в табл. 1.Other alkyl and aryl substituted sulfonylpiperidine-4-amines were synthesized by the methods described for Intermediate 9, Intermediate 12 or Intermediate 13, and were used crude, without purification or characterization, in the preparation of the compounds of the examples shown in Table. 1.

Промежуточное соединение 15. (±)-(1R*,2R*)-2-амино-1-этилциклопентан-1-олIntermediate 15. (±) - (1R *, 2R *) - 2-amino-1-ethylcyclopentan-1-ol

В результате эпоксидирования 1-этилциклопентена (CAS# 2146-38-5) с последующим раскрытием кольца и удалением защитной группы Cbz способом, описанным для промежуточного соединения 1, по- 59 036060 лучили (±)-(1R*,2R*)-2-амино-1-этилциклопентан-1-ол (промежуточное соединение 15) в виде желтой смолы.Epoxidation of 1-ethylcyclopentene (CAS # 2146-38-5) followed by ring opening and Cbz deprotection as described for Intermediate 1 at 59 036060 yielded (±) - (1R *, 2R *) - 2 α-amino-1-ethylcyclopentan-1-ol (intermediate 15) as a yellow gum.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 2.86 (dd, J=3.5, 6,3 Гц, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.20 (ddd, J=3.9, 7.2, 13,1 Гц, 1H), 0.87 (t, J=7,5 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 2.86 (dd, J = 3.5, 6.3 Hz, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.41- 1.35 (m, 2H), 1.20 (ddd, J = 3.9, 7.2, 13.1 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

Промежуточное соединение 15 было дополнительно обработано способом, описанным для промежуточного соединения 2, и способом А с получением соединений примеров 194 и 195, которые представлены в табл. 1.Intermediate 15 was further processed by the method described for intermediate 2 and by method A to give the compounds of examples 194 and 195, which are shown in table. 1.

Промежуточное соединение циклопентан-1-аминIntermediate cyclopentan-1-amine

16. (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-метил-16. (±) - (1R *, 2S *, 4R *) - 4 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methyl-

1.TBDPSCI, DBU CH3CN1.TBDPSCI, DBU CH 3 CN

2. NaN3, Zn(TfO)2, ТВАВ, Вос2О, THF затем tBuOH2. NaN 3 , Zn (TfO) 2 , ТВАВ, Boc 2 О, THF then tBuOH

NHBocNHBoc

1.TFA, DCM1.TFA, DCM

2. NaHCO3 2. NaHCO 3

16d Промежуточное соединение 1616d Intermediate connection 16

В раствор этил-2-метил-4-оксоциклопент-2-ен-1-карбоксилата [Dolby, L.J. et al., J. Org. Chem. 1968, 33(12), 4508] (24,0 г, 119 ммоль) в EtOAc (500 мл) добавляли 10 мас.% Pd/C (6,0 г). Газ водород барботировали через эту смесь в течение примерно 5 мин, затем смесь перемешивали под давлением водорода 30 фунт/кв.дюйм в течение 48 ч. Источник водорода удаляли и смесь продували азотом в течение 5 мин. Pd/C отфильтровывали, используя фильтр из Celite®, который промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением 24 г желтого масла. Это неочищенное масло очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/EtOAc от 10/1 до 3/1) с получением (±)-)tiui-(IR*,2S*)2-метил-4-оксоциклопентан-1-карбоксилата (16а, 19,3 г, 80%) в виде масла.In a solution of ethyl 2-methyl-4-oxocyclopent-2-ene-1-carboxylate [Dolby, L.J. et al., J. Org. Chem. 1968, 33 (12), 4508] (24.0 g, 119 mmol) in EtOAc (500 ml) was added 10 wt% Pd / C (6.0 g). Hydrogen gas was bubbled through this mixture for about 5 minutes, then the mixture was stirred under a hydrogen pressure of 30 psi for 48 hours. The hydrogen source was removed and the mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The Pd / C was filtered off using a Celite® filter that was washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to give 24 g of a yellow oil. This crude oil was purified by chromatography on silica gel (eluting with petroleum ether / EtOAc 10/1 to 3/1) to give (±) -) tiui- (IR *, 2S *) 2-methyl-4-oxocyclopentane-1-carboxylate (16a, 19.3 g, 80%) as an oil.

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 4.16-4.09 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.63 (td, J=7.4, 14,6 Гц, 1H), 2.58 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 4.16-4.09 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.63 (td, J = 7.4, 14.6 Hz, 1H), 2.58

2.49 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.22 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1.00 (d, J=7,0 Гц, 3Н).2.49 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

Раствор (±)-этил-(^*^*)-2-метил-4-оксоциклопентан-1-карбоксилата (16а, 10 г, 59 ммоль) в этаноле (300 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли борогидрид натрия (1,11 г, 29,4 ммоль) небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщ. водн. раствора хлорида аммония (50 мл) с последующим добавлением воды (50 мл) для растворения всего твердого вещества. Этанол удаляли при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали МТВЕ (2x300 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщ. водн. раствором NaCl (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (±)-этил-(1R*,2S*,4R*)-4-гидрокси-2метилциклопентан-1-карбоксилата (16b, 9,9 г, 97%) в виде желтого масла.A solution of (±) -ethyl - (^ * ^ *) - 2-methyl-4-oxocyclopentane-1-carboxylate (16а, 10 g, 59 mmol) in ethanol (300 ml) was cooled to 0 ° C under nitrogen atmosphere. Sodium borohydride (1.11 g, 29.4 mmol) was added in small portions. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h. The reaction mixture was quenched by the slow addition of sat. aq. ammonium chloride solution (50 ml) followed by the addition of water (50 ml) to dissolve all the solid. Ethanol was removed under reduced pressure and the aqueous residue was extracted with MTBE (2x300 ml). The combined organic phases were washed with sat. aq. NaCl solution (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (±) -ethyl- (1R *, 2S *, 4R *) - 4-hydroxy-2methylcyclopentane-1-carboxylate (16b, 9.9 g, 97%) as a yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 4.24-4.16 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2.74 (dt, J=3.8, 7,4 Гц, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.89 (td, J=3.6, 14,2 Гц, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 3H), 0.95 (d, J=6,8 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 4.24-4.16 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.57 (br s, 1H), 2.74 (dt, J = 3.8, 7.4 Hz , 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.89 (td, J = 3.6, 14.2 Hz, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 3H) 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

Смесь (±)-этил-(1R*,2S*,4R*)-4-гидрокси-2-метилциклопентан-1-карбоксилата (16b, 9,9 г, 57 ммоль) в водном растворе NaOH (115 мл 1М раствора, 115 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли МТВЕ (100 мл) и слои разделяли. Водный слой охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 1 медленным добавлением водного раствора HCl (5н.). Водную суспензию экстрагировали EtOAc (4x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaCl (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением (±)(1R*,2S*,4R*)-4-гидрокси-2-метилциклопентан-1-карбоновой кислоты (16с, 7,9 г, 95%) в виде желтого масла.A mixture of (±) -ethyl- (1R *, 2S *, 4R *) - 4-hydroxy-2-methylcyclopentane-1-carboxylate (16b, 9.9 g, 57 mmol) in an aqueous solution of NaOH (115 ml of a 1M solution, 115 mmol) was stirred at room temperature for 18 h. MTBE (100 ml) was added and the layers were separated. The aqueous layer was cooled to 0 ° C and acidified to pH 1 by the slow addition of an aqueous solution of HCl (5N). The aqueous suspension was extracted with EtOAc (4x200 ml). The combined organic layers were washed with sat. aq. NaCl solution (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give (±) (1R *, 2S *, 4R *) - 4-hydroxy-2-methylcyclopentane-1-carboxylic acid (16s, 7.9 d, 95%) as a yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 12.01 (br s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.02 (t, J=6,9 Гц, 1H), 2.67 (q, J=7,9 Гц, 1H), 2.19 (td, J=7.1, 14,1 Гц, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.93 (d, J=6,3 Гц, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (br s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7 , 9 Hz, 1H), 2.19 (td, J = 7.1, 14.1 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Раствор (±)-(1R*,2S*,4R*)-4-гидрокси-2-метилциклопентан-1-карбоновой кислоты (16с, 7,9 г, 55 ммоль), трет-бутил(хлор)дифенилсилана (TBDPSCl, 15,8 г, 57,5 ммоль) и DBU (10 г, 66 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между DCM и насыщ. водн. раствором хлорида аммония. Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaCl над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя от 100% DCM до смеси DCM/MeOH 20/1) с получением (±)(1R*,2S*,4R*)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклопентан-1-карбоновой кислоты (18 г, 85%) в виде содержащего примеси желтого масла, которое использовали на следующей стадии без до- 60 036060 полнительной очистки.A solution of (±) - (1R *, 2S *, 4R *) - 4-hydroxy-2-methylcyclopentane-1-carboxylic acid (16с, 7.9 g, 55 mmol), tert-butyl (chloro) diphenylsilane (TBDPSCl, 15.8 g, 57.5 mmol) and DBU (10 g, 66 mmol) in acetonitrile (200 ml) were stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was concentrated and partitioned between DCM and sat. aq. ammonium chloride solution. The organic layer was washed with sat. aq. NaCl solution over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel (eluting with 100% DCM to DCM / MeOH 20/1) to give (±) (1R *, 2S *, 4R *) - 4 - ((tert-butyldiphenylsilyl ) oxy) -2-methylcyclopentane-1-carboxylic acid (18 g, 85%) as a contaminated yellow oil, which was used in the next step without additional purification.

В раствор (±)-(1R*,2,S*,4R*)-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклопентан-1-карбоновой кислоты (700 мг, 1,83 ммоль), азида натрия (297 мг, 4,57 ммоль), бромида тетрабутиламмония (ТВАВ, 118 мг, 0,366 ммоль) и трифлата цинка (200 мг, 0,549 ммоль) в THF (20 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (599 мг, 2,74 ммоль). Эту смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке в атмосфере аргона при 60°С в течение 24 ч, затем шприцем добавляли трет-бутанол (67,8 мг, 0,915 ммоль). Перемешивание продолжали при 60°С в течение еще 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10%-ным водным раствором NaNO2 (10 мл). Добавляли этилацетат и двухфазную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Два слоя разделяли и органический слой промывали последовательно насыщ. водн. раствором NH4Cl (15 мл) и рассолом (15 мл). Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 16d в виде желтого масла. В сумме семь индивидуальных партий синтезировали по отдельности в масштабе по 700 мг, как описано выше, затем эти партии объединяли и очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc 10/1) с получением (±)-трет-бутил-((1R*,2S*,4R*)-4-((третбутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклопентил)карбамата (16d, 3,3 г, 56% в расчете на суммарно семь партий по 700 мг каждая). МС: 476,1 [М+Н]+.In a solution of (±) - (1R *, 2, S *, 4R *) - 4 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methylcyclopentane-1-carboxylic acid (700 mg, 1.83 mmol), sodium azide (297 mg, 4.57 mmol), tetrabutylammonium bromide (TBAB, 118 mg, 0.366 mmol) and zinc triflate (200 mg, 0.549 mmol) in THF (20 ml), di-tert-butyldicarbonate (599 mg, 2.74 mmol) was added ... This mixture was stirred in a sealed tube under argon at 60 ° C for 24 h, then tert-butanol (67.8 mg, 0.915 mmol) was added by syringe. Stirring was continued at 60 ° C for another 24 hours. The mixture was cooled to room temperature and quenched with 10% aqueous NaNO2 solution (10 ml). Ethyl acetate was added and the biphasic mixture was stirred for 30 min at room temperature. The two layers were separated and the organic layer was washed sequentially with sat. aq. NH4Cl solution (15 ml) and brine (15 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude compound 16d as a yellow oil. A total of seven individual batches were synthesized separately on a 700 mg scale as described above, then these batches were pooled and purified by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc 10/1) to give (±) -tert-butyl - ((1R * , 2S *, 4R *) - 4 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methylcyclopentyl) carbamate (16d, 3.3 g, 56% based on a total of seven batches of 700 mg each). MS: 476.1 [M + H] +.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.62-7.57 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 6.59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4.13 (t, J=6,1 Гц, 1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3Н), 1.66 (td, J=6.6, 12,9 Гц, 1H), 1.37 (s, 10Н), 1.00 (s, 9H), 0.88 (d, J=6,5 Гц, 3Н). 2D ЯМР анализ подтвердил относительную стереохимию цис для всех.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.62-7.57 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.66 (td, J = 6.6, 12.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 10H), 1.00 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 2D NMR analysis confirmed the relative cis stereochemistry for all.

Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли в раствор (±)-трет-бутил-((1R*,2S*,4R*)-4-((третбутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклопентил)карбамата (16d, 1,9 г, 4,2 ммоль) в DCM (30 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, остаток разбавляли DCM (100 мл) и насыщ. водн. раствор NaHCO3 (50 мл) добавляли для нейтрализации остаточной кислоты. Слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM (100 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (±)-(1R*,2S*,4R*)4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклопентан-1-амина (промежуточное соединение 16, 1,5 г) в виде масла.Trifluoroacetic acid (10 ml) was added to a solution of (±) -tert-butyl - ((1R *, 2S *, 4R *) - 4 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methylcyclopentyl) carbamate (16d, 1.9 g , 4.2 mmol) in DCM (30 ml) and the solution was stirred at room temperature for 2 h. The reaction solution was concentrated, the residue was diluted with DCM (100 ml) and sat. aq. NaHCO 3 solution (50 ml) was added to neutralize residual acid. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (100 ml). The combined organic layers were dried, filtered and concentrated to give crude (±) - (1R *, 2S *, 4R *) 4 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methylcyclopentan-1-amine (intermediate 16, 1, 5 d) in the form of oil.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.72 (dd, J=1.8, 7,8 Гц, 1H), 7.66 (ddd, J=1.5, 3.5, 7,8 Гц, 3Н), 7.48-7.32 (m, 6H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.08 (d, J=4,3 Гц, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.79 (br s, 1H), 1.68 (td, J=3.2, 13,9 Гц, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.13-0.95 (m, 12H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.72 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.5, 3.5, 7.8 Hz, 3H), 7.48-7.32 (m , 6H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.79 (br s, 1H), 1.68 (td, J = 3.2, 13.9 Hz, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.13-0.95 (m, 12H).

Промежуточное соединение 16 было дополнительно обработано с использованием способа, описанного для промежуточного соединения 5, путем присоединения по механизму SNAr (реакция ароматического нуклеофильного замещения) к этил-4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксилату, восстановления сложного эфира алюмогидридом лития (LAH) и окисления полученного спирта MnO2. третБутилдифенилсилильная защитная группа в данном случае отщеплялась во время восстановления алюмогидридом лития (LAH). Последующий синтез способом А привел к получению соединений примеров 199 и 200, которые представлены в табл. 1.Intermediate 16 was further treated using the method described for Intermediate 5 by SNAr (aromatic nucleophilic substitution reaction) coupling to ethyl 4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carboxylate, reduction of the ester with lithium aluminum hydride (LAH) and oxidation of the resulting alcohol MnO 2 . The tert-butyldiphenylsilyl protecting group in this case was cleaved off during reduction with lithium aluminum hydride (LAH). Subsequent synthesis by Method A led to the compounds of examples 199 and 200, which are presented in table. 1.

Промежуточное соединение 17. Гидрохлорид (±)-(^*^*^*)-3-амино-4-фторциклогексан-1-олаIntermediate 17 (±) - (^ * ^ * ^ *) - 3-amino-4-fluorocyclohexane-1-ol hydrochloride

В герметично закрытом полипропиленовом сосуде раствор (±)-(трет-бутил-(1S*,3R*,6R*)-3(бензилокси)-7-азабицикло[4.1.0]гептан-7-карбоксилата [Crotti, P. et al. 7. Org. Chem. 1995, 60, 2514] (4,0 г, 13 ммоль) и тригидрофторида триэтиламина (12,8 г, 79,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/EtOAc от 10/1 до 1/1) с получением 2,4 г целевого продукта, но с 85%-ной чистотой по данным ЖХВД. Это вещесто дополнительно очищали препаративной ЖХВД с получением (±)-трет-бутил((1S*,2S*,5R*)-5-(бензилокси)-2-фторциклогексил)карбамата (17а, 1,88 г, 44%) в виде белого твердого вещества.In a hermetically sealed polypropylene vessel, a solution of (±) - (tert-butyl- (1S *, 3R *, 6R *) - 3 (benzyloxy) -7-azabicyclo [4.1.0] heptane-7-carboxylate [Crotti, P. et al 7. Org. Chem. 1995, 60, 2514] (4.0 g, 13 mmol) and triethylamine trihydrofluoride (12.8 g, 79.2 mmol) in acetonitrile (10 ml) were stirred at 90 ° C for 18 h After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between water and ethyl acetate.The organic layer was washed with saturated aqueous NaCl, dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel (elution with petroleum ether / EtOAc 10/1 to 1 / 1) to obtain 2.4 g of the target product, but with 85% purity by HPLC.This substance was additionally purified by preparative HPLC to obtain (±) -tert-butyl ((1S *, 2S *, 5R *) - 5 - (benzyloxy) -2-fluorocyclohexyl) carbamate (17a, 1.88 g, 44%) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 7.47-7.18 (m, 5H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 3.92 (br dd, J=3.9, 10,7 Гц, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.16 (br dd, J= 1.8, 11,0 Гц, 1H), 2.04-1.84 (m, 3Н), 1.57-1.39 (m, 11Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.47-7.18 (m, 5H), 4.62-4.48 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 1H), 3.92 (br dd, J = 3.9, 10.7 Hz , 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.16 (br dd, J = 1.8, 11.0 Hz, 1H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.57-1.39 (m, 11H).

Раствор (±)-трет-бутил-((1S*,2S*,5R*)-5-(бензилокси)-2-фторциклогексил)карбамата (17а, 1,88 г, 5,81 ммоль) и Pd(OH)2/C (1,0 г) в метаноле (100 мл) перемешивали под давлением водорода 45A solution of (±) -tert-butyl - ((1S *, 2S *, 5R *) - 5- (benzyloxy) -2-fluorocyclohexyl) carbamate (17а, 1.88 g, 5.81 mmol) and Pd (OH) 2 / C (1.0 g) in methanol (100 ml) was stirred under hydrogen pressure 45

- 61 036060 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением (±)-трет-бутил-((1S*,2S*,5R*)-2-фтор-5-гидроксициклогексил)карбамата (17b, 1,36 г, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.- 61 036 060 psi at room temperature for 18 hours. The catalyst was filtered and the filtrate was concentrated to give (±) -tert-butyl - ((1S *, 2S *, 5R *) - 2-fluoro-5-hydroxycyclohexyl ) carbamate (17b, 1.36 g, 100%) as a white solid, which was used without further purification.

1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 4.42-4.15 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.33 (td, J=1.6, 3.3 Гц, 1H), 2.001.82 (m, 3Н), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 4.42-4.15 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.33 (td, J = 1.6, 3.3 Hz, 1H), 2.001.82 (m, 3H) , 1.81-1.71 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

В раствор (±)-трет-бутил-((1S*,2S*,5R*)-2-фтор-5-гидроксициклогексил)карбамата (17b, 1,36 г, 5,83 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 4М раствор HCl в МеОН (20 мл, 80 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали и лиофилизировали с получением гидрохлорида (±)-(^*^*^*)-3-амино-4-фторциклогексан-1-ола (промежуточное соединение 17, 0,985 г, 100%) в виде белого гигроскопичного твердого вещества. МС: 134,1 [М+Н]+.In a solution of (±) -tert-butyl - ((1S *, 2S *, 5R *) - 2-fluoro-5-hydroxycyclohexyl) carbamate (17b, 1.36 g, 5.83 mmol) in MeOH (20 ml) a 4M HCl solution in MeOH (20 ml, 80 mmol) was added. This mixture was stirred at room temperature for 1 h, then concentrated and lyophilized to give (±) - (^ * ^ * ^ *) - 3-amino-4-fluorocyclohexan-1-ol hydrochloride (intermediate 17, 0.985 g, 100%) as a white hygroscopic solid. MS: 134.1 [M + H] +.

1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ = 4.75-4.52 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2Н), 1.75-1.61 (m, 2H), 19F ЯМР (376 МГц, D2O) δ = -179.8 (s, 1F). 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ = 4.75-4.52 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.69-3.53 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 19 F NMR (376 MHz, D2O) δ = -179.8 (s, 1F).

Промежуточное соединение 17 использовали без дополнительной очистки, как описано для промежуточного соединения 3 и способа А, с получением соединений примеров 217-220, представленных в табл. 1.Intermediate 17 was used without further purification as described for Intermediate 3 and Method A to provide the compounds of Examples 217-220 shown in Table II. 1.

Промежуточное соединение 18. (1S,2S,5R)-5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклогексан1-аминIntermediate 18. (1S, 2S, 5R) -5 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methylcyclohexane 1-amine

DPPADPPA

Et3N BnOHEt 3 N BnOH

О толуолAbout toluene

Н2 (1 атм) 10% Pd/CН 2 (1 atm) 10% Pd / C

МеОН nh2 'OTBDMSМеОН nh 2 'OTBDMS

18с Промежуточное соединение 1818c Intermediate connection 18

Раствор этил-(1S,2S,5R)-5-гидрокси-2-метилциклогексан-1-карбоксилата [Raw, A.S. and Jang, E.B. Tetrahedron 2000, 56, 3285-3290] (6,25 г, 33,6 ммоль), имидазола (6,85 г, 101 ммоль) и третбутил(хлор)дифенилсилана (18,4 г, 67,1 ммоль) в DMF (80 мл) перемешивали при 20°С в течение 40 ч. Реакционную смесь гасили деионизированной водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщ. водн. раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире) с получением этил-(1S,2S,5R)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилциклогексан-1карбоксилата (18а, 10,5 г, 74%) в виде светло-желтого масла.A solution of ethyl- (1S, 2S, 5R) -5-hydroxy-2-methylcyclohexane-1-carboxylate [Raw, A.S. and Jang, E.B. Tetrahedron 2000, 56, 3285-3290] (6.25 g, 33.6 mmol), imidazole (6.85 g, 101 mmol) and tert-butyl (chloro) diphenylsilane (18.4 g, 67.1 mmol) in DMF (80 ml) was stirred at 20 ° C for 40 h. The reaction mixture was quenched with deionized water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (3x80 ml). The combined organic phases were washed with sat. aq. NaCl solution, dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel (eluting with ethyl acetate in petroleum ether) to give ethyl (1S, 2S, 5R) -5 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-methylcyclohexane-1carboxylate ( 18a, 10.5 g, 74%) as a light yellow oil.

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 7.72-7.62 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 4.21-4.02 (m, 3Н), 2.67-2.50 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 3Н), 1.52-1.32 (m, 3Н), 1.26 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1.10-1.07 (m, 9H), 0.95 (d, J=6,0 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 7.72-7.62 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 4.21-4.02 (m, 3H), 2.67-2.50 (m, 1H), 1.87-1.77 ( m, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.07 (m, 9H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

Смесь гидроксида натрия (4,71 г, 118 ммоль) и (1S,2S,5R)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2метилциклогексан-1-карбоксилата (18а, 5,0 г, 11,8 ммоль) в этаноле (80 мл) и деионизированной воде (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Летучие вещества выпаривали и водный остаток нейтрализовали до рН 6 добавлением 1н. HCl. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщ. водн. раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире) с получением (1S,2S,5R)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилциклогексан-1-карбоновой кислоты (18b, 2,55 г, 55%) в виде светло-серого твердого вещества. Хиральная СФХ показала отсутствие эпимеризации. [Основной пик при rt 2,72 мин. Метод хиральной СФХ: колонка: Chiralcel OJ-H 150x4,6 мм в.д. (внутренний диаметр), 5 мкм. Подвижная фаза: А: СО2, В: этанол (0,05% DEA). Градиент: от 5 до 40% В за 5 мин и выдержка при 40% в течение 3 мин, затем 5% В в течение 1,5 мин. Скорость потока: 2,5 мл/мин. Температура колонки 40°С].A mixture of sodium hydroxide (4.71 g, 118 mmol) and (1S, 2S, 5R) -5 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2methylcyclohexane-1-carboxylate (18а, 5.0 g, 11.8 mmol) in ethanol (80 ml) and deionized water (80 ml) was stirred at 80 ° C for 15 hours. Volatiles were evaporated and the aqueous residue was neutralized to pH 6 by adding 1N. HCl. The product was extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic phases were washed with sat. aq. NaCl solution, dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel (eluting with ethyl acetate in petroleum ether) to give (1S, 2S, 5R) -5 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-methylcyclohexane-1-carboxylic acid (18b, 2.55 g, 55%) as a light gray solid. Chiral SFC showed no epimerization. [Main peak at rt 2.72 min. Chiral SFC method: column: Chiralcel OJ-H 150x4.6 mm id. (inner diameter), 5 microns. Mobile phase: A: CO 2 , B: ethanol (0.05% DEA). Gradient: from 5 to 40% B in 5 min and holding at 40% for 3 min, then 5% B for 1.5 min. Flow rate: 2.5 ml / min. Column temperature 40 ° C].

Раствор (1S,2S,5R)-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилциклогексан-1-карбоновой кислоты (18b, 4,0 г, 10,1 ммоль), триэтиламина (3,1 г, 30,3 ммоль) и дифенилфосфорилазида (DPPA, 4,2 г, 15,1 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Добавляли бензиловый спирт (5,5 г, 50,4 ммоль) и перемешивание продолжали при 110°С в течение еще 32 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире) с получением бензил-((1S,2S,5R)-5-((третбутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклогексил)карбамата (18с, 2,8 г, 55%) в виде масла.A solution of (1S, 2S, 5R) -5 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-methylcyclohexane-1-carboxylic acid (18b, 4.0 g, 10.1 mmol), triethylamine (3.1 g, 30 , 3 mmol) and diphenylphosphoryl azide (DPPA, 4.2 g, 15.1 mmol) in toluene (100 ml) was stirred at 110 ° C for 3 h. Benzyl alcohol (5.5 g, 50.4 mmol) was added and stirring was continued at 110 ° C for another 32 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluting with ethyl acetate in petroleum ether) to give benzyl - ((1S, 2S, 5R) -5 - (( tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methylcyclohexyl) carbamate (18c, 2.8 g, 55%) as an oil.

- 62 036060 1НЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.79-7.62 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, ПН), 5.26-5.07 (m, 2H), 4.49-4.37 (m,- 62 036060 1 NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.79-7.62 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, PN), 5.26-5.07 (m, 2H), 4.49-4.37 (m,

1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 3Н), 1.14-1.01 (m, 12H). МС: 524 [M+Na]+.1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.35-1.19 (m, 3H), 1.14- 1.01 (m, 12H). MS: 524 [M + Na] +.

Бензил-((1S,2S,5R)-5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклогексил)карбамат (18с, 3,50 г, 6,98 ммоль) в метаноле (75 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на углероде (350 мг) и перемешивали при 30°С в атмосфере водорода из баллона в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали с получением (1S,2S,5R)-5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-метилциклогексан-1-амина (промежуточное соединение 18, 2,5 г, 98%) в виде масла.Benzyl - ((1S, 2S, 5R) -5 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methylcyclohexyl) carbamate (18с, 3.50 g, 6.98 mmol) in methanol (75 ml) was treated with 10% - palladium on carbon (350 mg) and stirred at 30 ° C under a hydrogen atmosphere from a balloon for 16 h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to give (1S, 2S, 5R) -5 - ((tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-methylcyclohexane-1-amine (intermediate 18, 2.5 g, 98%) as an oil.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.77-7.61 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 4.26-4.09 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 3Н), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 12H). MC: 368 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.77-7.61 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 6H), 4.26-4.09 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 12H). MS: 368 [M + H] + .

Промежуточное соединение 18 использовали в синтезе с использованием способов, описанных для промежуточного соединения 3 и способа А, с удалением силильной защитной группы с использованием TBAF в качестве дополнительной стадии перед окислением тиоэфира с использованием OXONE®, с получением соединения примера 216, которое представлено в табл. 1.Intermediate 18 was used in the synthesis using the methods described for Intermediate 3 and Method A with silyl deprotection using TBAF as an additional step prior to oxidation of the thioether using OXONE® to provide Example 216, which is shown in Table 1 below. 1.

Промежуточное соединение 19. (±)-(3S*,4R*)-4-((5-(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4ил)амино)-3 -метилтетрагидрофуран-3 -ол s N CIIntermediate 19. (±) - (3S *, 4R *) - 4 - ((5- (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4yl) amino) -3-methyltetrahydrofuran-3-ol s N CI

CAS 5909-24-0 DIPEACAS 5909-24-0 DIPEA

S N NHS N NH

S N NH ( Тон o-1 (+/-)SN NH (Tone o- 1 (+/-)

Промежуточное соединение 19Intermediate connection 19

Используя способ, описанный для промежуточного соединения 5, в результате реакции по механизму SNAr этил-4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбоксилата (CAS# 5909-24-0) (6,0 г, 26 ммоль) и гидрохлорида (±)-(3S*,4R*)-4-амино-3-метилтетрагидрофуран-3-ола [Eli Lilly and Co. Patent: Selective Androgen Receptor Modulators. WO 2013/055577 A1, 2013] (6,1 г, 28 ммоль) с диизопропилэтиламином (20 г, 155 ммоль) в этаноле (120 мл) был получен (±)-этил-4-(((3R*,4S*)-4-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-3-ил)амино)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (19а, 6,2 г, 77%), который затем восстанавливали алюмогидридом лития (LAH) (1,91 г, 50,5 ммоль) в THF (150 мл). После водной обработки основной изомер выделяли препаративной ЖХВД с получением (±)-(3S*,4R*)-4-((5(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)амино)-3-метилтетрагидрофуран-3-ола (промежуточное соединение 19, 1,51 г, 33%) в виде белого твердого вещества.Using the method described for Intermediate 5, the S N Ar reaction of ethyl 4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carboxylate (CAS # 5909-24-0) (6.0 g, 26 mmol ) and (±) - (3S *, 4R *) - 4-amino-3-methyltetrahydrofuran-3-ol hydrochloride [Eli Lilly and Co. Patent: Selective Androgen Receptor Modulators. WO 2013/055577 A1, 2013] (6.1 g, 28 mmol) with diisopropylethylamine (20 g, 155 mmol) in ethanol (120 ml), (±) -ethyl-4 - (((3R *, 4S * ) -4-hydroxy-4methyltetrahydrofuran-3-yl) amino) -2- (methylthio) pyrimidine-5-carboxylate (19а, 6.2 g, 77%), which was then reduced with lithium aluminum hydride (LAH) (1.91 g , 50.5 mmol) in THF (150 ml). After aqueous treatment, the main isomer was isolated by preparative HPLC to give (±) - (3S *, 4R *) - 4 - ((5 (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methyltetrahydrofuran-3 α-ol (interm. 19, 1.51 g, 33%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.80 (s, 1H), 6.08 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4.65-4.56 (m, 3Н), 4.36 (dd, J=9.16, 7.65 Гц, 1H), 3.90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3.76 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3.65 (dd, J=9.16, 6.90 Гц, 1H), 2.54-2.49 (m, 3Н), 1.26 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.80 (s, 1H), 6.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65-4.56 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 9.16, 7.65 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 9.16, 6.90 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 3H), 1.26 (s, 3H).

Промежуточное соединение 19 окисляли до соответствующего альдегида с использованием MnO2 способом, описанным для промежуточного соединения 5, и дополнительно обрабатывали способом А с получением соединений примеров 197 и 198 и соединения примера 198, которые представлены в табл. 1.Intermediate 19 was oxidized to the corresponding aldehyde using MnO 2 in the manner described for Intermediate 5, and further processed by Method A to give Examples 197 and 198 and Example 198, which are shown in Table 1 below. 1.

Промежуточное соединение 20. (±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин4-ил)амино)-2-метилциклопентан-1-ол.Intermediate 20. (±) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3 - ((5- (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin4-yl) amino) -2-methylcyclopentan-1-ol.

Промежуточное соединение 21. (±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин4-ил)амино)-2-метилциклопентан-1-ол.Intermediate 21. (±) - (1R *, 2R *, 3S *) - 3 - ((5- (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin4-yl) amino) -2-methylcyclopentan-1-ol.

Промежуточное соединение 22. (±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин4-ил)амино)-2-метилциклопентан-1-ол.Intermediate 22. (±) - (1R *, 2R *, 3R *) - 3 - ((5- (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin4-yl) amino) -2-methylcyclopentan-1-ol.

- 63 036060- 63 036060

Суспензию Х-(2-метил-3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)ацетамида [Huang, K.; Guan, Z-Н.; Zhang, X., Tet. Lett, 2014, 55, 1686-1688] (17,6 г, 115 ммоль), 20% Pd(OH)2 (влажный) (4,4 г, 28,8 ммоль) и DIPEA (37,2 г, 288 ммоль) в этилацетате (80 мл) гидрировали в реакторе из нержавеющей стали при давлении 20 бар и 80°С в течение 18 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через фильтр из Celite® и осадок на фильтре промывали этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Слои двухфазного фильтрата разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением смеси диастереомеров Х-(3-гидрокси-2-метилциклопентил)ацетамида (20а, 2,32 г) в виде желтого масла. В водном слое осталась другая смесь диастереомеров 20а, которую не выделяли, а продолжали держать в растворе. Обе фракции переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.A suspension of X- (2-methyl-3-oxocyclopent-1-en-1-yl) acetamide [Huang, K .; Guan, ZH; Zhang, X., Tet. Lett, 2014, 55, 1686-1688] (17.6 g, 115 mmol), 20% Pd (OH) 2 (wet) (4.4 g, 28.8 mmol) and DIPEA (37.2 g, 288 mmol) in ethyl acetate (80 ml) was hydrogenated in a stainless steel reactor at a pressure of 20 bar and 80 ° C for 18 h. The catalyst was removed by filtration through a Celite® filter and the filter cake was washed with ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml ). The layers of the biphasic filtrate were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated to give a mixture of diastereomers of X- (3-hydroxy-2-methylcyclopentyl) acetamide (20a, 2.32 g) as a yellow oil. Another mixture of diastereomers 20a remained in the aqueous layer, which was not isolated but continued to be kept in solution. Both fractions were carried over to the next stage without further purification.

Твердый гидроксид калия (8,21 г, 146 ммоль) добавляли порциями в раствор Х-(3-гидрокси-2метилциклопентил)ацетамида (20а, 2,30 г, из органических экстрактов, указанных выше) в воде (100 мл).Solid potassium hydroxide (8.21 g, 146 mmol) was added in portions to a solution of X- (3-hydroxy-2methylcyclopentyl) acetamide (20a, 2.30 g, from the organic extracts above) in water (100 ml).

Смесь нагревали до 90°С в течение 72 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (6,39 г, 29,3 ммоль) и тетрагидрофуран (150,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Продукты после водной обработки очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 0-80% этилацетата/гептан) с получением трет-бутил-(3гидрокси-2-метилциклопентил)карбамата (20b, 3,15 г) в виде смеси диастереомеров. Водный слой с первой стадии, содержащий другую смесь диастереомеров 20а, гидролизовали и защищали защитной группой Boc по той же методике с получением второй партии 20b (10,1 г, смесь диастереомеров).The mixture was heated to 90 ° C. for 72 hours. After the solution was cooled to room temperature, di-tert-butyl dicarbonate (6.39 g, 29.3 mmol) and tetrahydrofuran (150.0 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 h. The products after aqueous work-up were purified by chromatography on silica gel (eluting with 0-80% ethyl acetate / heptane) to give tert-butyl- (3-hydroxy-2-methylcyclopentyl) carbamate (20b, 3.15 d) in the form of a mixture of diastereomers. The aqueous layer from the first step, containing another mixture of diastereomers 20a, was hydrolyzed and protected with a Boc protecting group by the same procedure to obtain a second batch 20b (10.1 g, mixture of diastereomers).

Раствор трет-бутил-(3-гидрокси-2-метилциклопентил)карбамата (20b, 9,3 г, 43,2 ммоль) в 1,4диоксане (50 мл) обрабатывали соляной кислотой (216 мл 4М раствора в 1,4-диоксане, 864 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали с получением в остатке неочищенного гидрохлорида 3-амино-2-метилциклопентан-1-ола (20с, 7,0 г) в виде смеси диастереомеров, которую использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. Другие партии 20b обрабатывали аналогично с получением партий 20с с разными смесями диастереомеров.A solution of tert-butyl- (3-hydroxy-2-methylcyclopentyl) carbamate (20b, 9.3 g, 43.2 mmol) in 1,4-dioxane (50 ml) was treated with hydrochloric acid (216 ml of a 4M solution in 1,4-dioxane , 864 mmol) and stirred at room temperature for 2 h. The volatiles were evaporated to give crude 3-amino-2-methylcyclopentan-1-ol hydrochloride (20s, 7.0 g) as a mixture of diastereomers, which was used in subsequent reaction without further purification. Other batches 20b were processed similarly to obtain batches 20c with different mixtures of diastereomers.

Раствор неочищенного гидрохлорида 3-амино-2-метилциклопентан-1-ола (20с, 7,0 г, 60,78 ммоль, смесь диастереомеров), диизопропилэтиламина (39,3 г, 304 ммоль), [4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метанола (CAS# 1044145-59-6) (11,6 г, 60,8 ммоль) в DMSO (20 мл) нагревали до 50°С в течение 48 ч. Добавляли триэтиламин (18,5 г, 182 ммоль) и нагревание продолжали в течение еще 20 ч. Реакционную смесь вливали в смесь лед/вода и экстрагировали этилацетатом (3x00 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaCl (3x100 мл), промывали деионизированной водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-((5(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)амино)-2-метилциклопентан-1-ола в виде смеси диастереомеров. Другие партии 20с обрабатывали аналогично с получением разных смесей диастереомеров.A solution of crude 3-amino-2-methylcyclopentan-1-ol hydrochloride (20с, 7.0 g, 60.78 mmol, mixture of diastereomers), diisopropylethylamine (39.3 g, 304 mmol), [4-chloro-2- ( methylsulfanyl) pyrimidin-5-yl] methanol (CAS # 1044145-59-6) (11.6 g, 60.8 mmol) in DMSO (20 ml) was heated to 50 ° C for 48 h. Triethylamine (18, 5 g, 182 mmol) and heating was continued for another 20 h. The reaction mixture was poured into ice / water and extracted with ethyl acetate (3x00 ml). The combined organic phases were washed with saturated aqueous NaCl solution (3x100 ml), washed with deionized water (100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to give 3 - ((5 (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino ) -2-methylcyclopentan-1-ol in the form of a mixture of diastereomers. Other batches of 20c were processed similarly to obtain different mixtures of diastereomers.

Различные смеси диастереомеров 3-((5-(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)амино)-2метилциклопентан-1-ола разделяли на четыре отдельных рацемических пары в несколько стадий кристаллизацией, флэш-хроматографией и нехиральной препаративной ЖХВД. Стереохимию полученных энантиомерных пар определяли методом 2-D ЯМР.Various mixtures of diastereomers 3 - ((5- (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) -2methylcyclopentan-1-ol were separated into four separate racemic pairs in several steps by crystallization, flash chromatography and non-chiral preparative HPLC ... The stereochemistry of the resulting enantiomeric pairs was determined by 2-D NMR.

(±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(Гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)амино)-2-метилциkлопентан-1-ол (промежуточное соединение 20):(±) - (1R *, 2S *, 3R *) - 3 - ((5- (Hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) -2-methylcyclopentan-1-ol (intermediate 20 ):

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.46 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5.10 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4.43 (d, J=4,2 Гц, 1H), 4.33 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4.24 (quin, J=8,5 Гц, 1H), 3.99 (d, J=3,0 Гц, 1H), 2.42 (s, 3Н), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.27-1.41 (m, 1H), 0.94 (d, J=6,8 Гц, 3Н). МС: 270 [М+Н]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.81 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.24 (quin, J = 8.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.27- 1.41 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 270 [M + H] +.

(±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(Гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)амино)-2-метилциклопен(±) - (1R *, 2R *, 3S *) - 3 - ((5- (Hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) -2-methylcyclopene

- 64 036060 тан-1-ол (промежуточное соединение 21):- 64 036060 tan-1-ol (intermediate 21):

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.57 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5.11 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4.73 (d, J=4,6 Гц, 1H), 4.32 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3.86-4.13 (m, 1H), 3.48-3.69 (m, 1H), 2.40 (s, 3Н), 1.93-2.08 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.44-1.62 (m, 2H), 0.98 (d, J=6,8 Гц, 3Н). МС: 270 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.73 (d , J = 4.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86-4.13 (m, 1H), 3.48-3.69 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.93-2.08 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 1H), 1.44-1.62 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 270 [M + H] +.

(±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(Гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)амино)-2-метилциклопентан-1-ол (промежуточное соединение 22):(±) - (1R *, 2R *, 3R *) - 3 - ((5- (Hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) -2-methylcyclopentan-1-ol (intermediate 22 ):

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.81 (s, 1H), 6.34 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5.21 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4.57-4.70 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.74 (quin, J=5,1 Гц, 1H), 2.34-2.46 (m, 3Н), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 1H), 0.74 (d, J=7,2 Гц, 3Н). МС: 270 [М+Н]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.81 (s, 1H), 6.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 -4.70 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.74 (quin, J = 5.1 Hz, 1H), 2.34-2.46 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 2H), 1.89 -2.00 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 1H), 0.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 270 [M + H] + .

Четвертую из четырех возможных пар энантиомеров также выделяли, но не использовали в дальнейшем синтезе. (±)-( 1R*,2S*,3S*)-3 -((5-(Г идроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)амино)-2метилциклопентан-1-ол:The fourth of the four possible pairs of enantiomers was also isolated but not used in further synthesis. (±) - (1R *, 2S *, 3S *) - 3 - ((5- (Hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) -2methylcyclopentan-1-ol:

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.78 (s, 1H), 6.64 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5.13 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4.75 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4.44-4.62 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.89-4.05 (m, 1H), 2.41 (s, 3Н), 1.91-2.04 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.54-1.73 (m, 2H), 0.89 (d, J=7,1 Гц, 3Н). МС: 270 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.78 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 (d , J = 3.4 Hz, 1H), 4.44-4.62 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.89-4.05 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91-2.04 (m, 2H ), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.54-1.73 (m, 2H), 0.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS: 270 [M + H] + .

Промежуточное соединение 20, промежуточное соединение 21 и промежуточное соединение 22 по отдельности окисляли до соответствующих альдегидов с использованием MnO2, применяя способ получения промежуточного соединения 1, и дополнительно обрабатывали способом А и другими общими способами синтеза, описанными в данном документе для синтеза соединений примеров 201-210, представленных в табл. 1.Intermediate 20, intermediate 21, and intermediate 22 were separately oxidized to the corresponding aldehydes using MnO 2 using the method for preparing intermediate 1, and further treated with Method A and other general synthetic routes described herein to synthesize Examples 201- 210 presented in table. 1.

Промежуточное соединение 23. (±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримидин-4ил)амино)-2-метилциклогексан-1 -олIntermediate 23. (±) - (1S *, 2R *, 3S *) - 3 - ((5- (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4yl) amino) -2-methylcyclohexane-1-ol

Промежуточное соединение 23Intermediate connection 23

Раствор К-(2-метил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)ацетамида [CAS# 36887-93-1] (20 г, 120 ммоль), DIPEA (38,8 г, 300 ммоль) и 20% Pd/C (2 г, 12 ммоль) в этилацетате (80 мл) гидрировали в сосуде из нержавеющей стали под давлением водорода 20 бар при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали еще горячей и осадок на фильтре промывали горячим этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали и твердый остаток подвергали кристаллизации в смеси DCM/гептан с получением смеси диастереомеров К-(3-гидрокси-2-метилциклогексил)ацетамида (23а, 10,0 г, 51%) в виде белого твердого вещества.A solution of K- (2-methyl-3-oxocyclohex-1-en-1-yl) acetamide [CAS # 36887-93-1] (20 g, 120 mmol), DIPEA (38.8 g, 300 mmol) and 20 % Pd / C (2 g, 12 mmol) in ethyl acetate (80 ml) was hydrogenated in a stainless steel vessel under 20 bar hydrogen pressure at 80 ° C for 20 h. The reaction mixture was filtered while still hot and the filter cake was washed with hot ethyl acetate. The combined filtrate was concentrated and the solid residue was crystallized from DCM / heptane to give a diastereomeric mixture of K- (3-hydroxy-2-methylcyclohexyl) acetamide (23a, 10.0 g, 51%) as a white solid.

Твердый гидроксид калия (22,9 г, 409 ммоль) добавляли порциями в раствор \'-(3-гидрокси-2метилциклогексил)ацетамида (23а, 7,0 г, 40 ммоль) в воде (200,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 24 ч и затем до 90°С в течение еще 72 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавлляи ди-трет-бутилдикарбонат (9,8 г, 45,0 ммоль) и тетрагидрофуран (150 мл). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-100%-ным этилацетатом в гептане) с получением третбутил-(3-гидрокси-2-метилциклогексил)карбамата (23b, 2,50 г, 30%) в виде диастереомерной смеси.Solid potassium hydroxide (22.9 g, 409 mmol) was added in portions to a solution of \ '- (3-hydroxy-2methylcyclohexyl) acetamide (23a, 7.0 g, 40 mmol) in water (200.0 ml). The reaction mixture was heated to 100 ° C for 24 h and then to 90 ° C for an additional 72 h. The solution was cooled to room temperature and di-tert-butyl dicarbonate (9.8 g, 45.0 mmol) and tetrahydrofuran (150 ml). Stirring was continued at room temperature for 48 hours. The solution was extracted with ethyl acetate (3x100 ml), the organic phases were combined, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluting with 0-100% ethyl acetate in heptane) to give tert-butyl (3-hydroxy-2-methylcyclohexyl) carbamate (23b, 2.50 g, 30%) as a diastereomeric mixture.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 4.20-4.60 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 1H), 3.44-3.66 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.14-1.42 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 4.20-4.60 (m, 1H), 3.84-4.04 (m, 1H), 3.44-3.66 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.67-1.88 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.14-1.42 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 3H).

Раствор трет-бутил-(3-гидрокси-2-метилциклогексил)карбамата (23b, 2,50 г, 10,9 ммоль) в 1,4диоксане (100 мл) обрабатывали соляной кислотой (40,9 мл 4М раствора в 1,4-диоксане, 164 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие вещества удаляли и остаток сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 72 ч с получением смеси диастереомеров гидрохлорида 3амино-2-метилциклогексан-1-ола (23с, 1,68 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.A solution of tert-butyl- (3-hydroxy-2-methylcyclohexyl) carbamate (23b, 2.50 g, 10.9 mmol) in 1,4 dioxane (100 ml) was treated with hydrochloric acid (40.9 ml of a 4M solution in 1.4 -dioxane, 164 mmol) and stirred at room temperature for 20 h.The volatiles were removed and the residue was dried in a vacuum oven for 72 h to obtain a mixture of diastereomers of 3amino-2-methylcyclohexane-1-ol hydrochloride (23c, 1.68 d, 93%) as a yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.57-8.28 (m, 3Н), 3.58-3.78 (m, 1H), 2.55-3.19 (m, 1H), 1.71-2.01 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.06-1.51 (m, 3Н), 0.70-1.06 (m, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.57-8.28 (m, 3H), 3.58-3.78 (m, 1H), 2.55-3.19 (m, 1H), 1.71-2.01 (m, 1H), 1.60 -1.71 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.06-1.51 (m, 3H), 0.70-1.06 (m, 3H).

Раствор [4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-ил]метанола (CAS# 1044145-59-6) (2 г, 10,5Solution of [4-chloro-2- (methylsulfanyl) pyrimidin-5-yl] methanol (CAS # 1044145-59-6) (2 g, 10.5

- 65 036060 ммоль), гидрохлорида 3-амино-2-метилциклогексан-1-ола (23с 1,5 г, 11,7 ммоль, смесь диастереомеров) и DIPEA (4,5 г, 35,1 ммоль) в DMSO (20,0 мл) нагревали до 50°С в течение 20 ч, затем выливали на смесь лед/вода и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические фазы промывали насыщ. водн. раствором NaCl (3x50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100%-ным этилацетатом в гептане. Этот способ подходил для выделения целевого диастереомера (±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(гидроксиметил)-2-(метилтио)пиримuдин-4-ил)амино)-2метилциклогексан-1-ола (промежуточное соединение 23, 169 мг, 5,7%, наименее полярный из пиков продуктов) в виде белого твердого вещества. Относительную стереохимию определяли методом 2-D ЯМР.- 65 036 060 mmol), 3-amino-2-methylcyclohexan-1-ol hydrochloride (23c 1.5 g, 11.7 mmol, mixture of diastereomers) and DIPEA (4.5 g, 35.1 mmol) in DMSO (20 , 0 ml) was heated to 50 ° С for 20 h, then poured onto ice / water and extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The organic phases were washed with sat. aq. NaCl solution (3x50 ml), dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel, eluting with 0-100% ethyl acetate in heptane. This method was suitable for isolation of the target diastereomer (±) - (1S *, 2R *, 3S *) - 3 - ((5- (hydroxymethyl) -2- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) -2methylcyclohexane-1- ol (interm. 23, 169 mg, 5.7%, least polar of the product peaks) as a white solid. Relative stereochemistry was determined by 2-D NMR.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 1H), 6.30 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5.12 (t, J=5,5 Гц, 1H), 4.36 (d, J=3,9 Гц, 1H), 4.32 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.77 (br s, 1H), 2.41 (s, 3Н), 1.78-1.94 (m, 1H), 1.681.75 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.11-1.29 (m, 2H), 0.89 (d, J=6,8 Гц, 3Н). МС: 284 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 (s, 1H), 6.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.36 (d , J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 3.77 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.78 -1.94 (m, 1H), 1.681.75 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.11-1.29 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 284 [M + H] +.

Промежуточное соединение 23 окисляли до соответствующего альдегида с использованием MnO2, затем дополнительно обрабатывали способом А с получением соединений примеров 221 и 222, представленных в табл. 1.Intermediate 23 was oxidized to the corresponding aldehyde using MnO 2 , then further processed by Method A to give the compounds of Examples 221 and 222 shown in Table 1. 1.

ПримерыExamples of

Общие способы и репрезентативные примеры.General methods and representative examples.

Способ А (альдольная циклизация).Method A (aldol cyclization).

Пример 1. 8-Циклопентил-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-онExample 1. 8-Cyclopentyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 ^] pyrimidin-7 (8H) -one

В раствор 4-(циклопентиламино)-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида [VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] (2,0 г, 8,4 ммоль) в безводном THF (50 мл) добавляли EtOAc (2,23 г, 25,3 ммоль) при -70°С. Эту смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем добавляли по каплям LHMDS (1,0М в THF, 29,5 ммоль, 29,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин и затем при 20°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали в ледяной бане, гасили водой и затем экстрагировали EtOAc (50 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водн. раствором NH4Cl (30 мл) и насыщ. водн. раствором NaCl (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/EtOAc от 10/1 до 3/1) с получением 8-циклопентил-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (1А, 2,01 г, 91%) в виде белого твердого вещества. МС: 262 [М+Н]+.In a solution of 4- (cyclopentylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde [VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] (2.0 g, 8.4 mmol) in anhydrous THF (50 ml), EtOAc (2.23 g, 25.3 mmol) was added at -70 ° C. The mixture was stirred at this temperature for 15 min, then LHMDS (1.0M in THF, 29.5 mmol, 29.5 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 30 min and then at 20 ° C for 16 h. The solution was cooled in an ice bath, quenched with water and then extracted with EtOAc (50 ml x 3). The combined organic layers were washed with aq. NH 4 Cl solution (30 ml) and sat. aq. NaCl solution (30 ml), dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluting with petroleum ether / EtOAc 10/1 to 3/1) to give 8-cyclopentyl-2- (methylsulfanyl) pyrido [2,3 ^] pyrimidin-7 (8H) -one (1A, 2.01 g, 91%) as a white solid. MS: 262 [M + H] + .

OXONE® (23,5 г, 38,3 ммоль) добавляли в охлажденный (0°С) раствор 8-циклопентил-2(метилсульфанил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (1А, 5,0 г, 19,13 ммоль) в THF (100 мл) и воде (20 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc (300 мл), промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 8-циклопентил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (1В, 5,40 г, 96%) в виде серого твердого вещества. МС: 315 [M+Na]+.OXONE® (23.5 g, 38.3 mmol) was added to a cooled (0 ° C) solution of 8-cyclopentyl-2 (methylsulfanyl) pyrido [2,3 ^] pyrimidin-7 (8H) -one (1A, 5, 0 g, 19.13 mmol) in THF (100 ml) and water (20 ml), this mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with EtOAc (300 ml), washed with water (100 ml), dried over sulfate sodium and concentrated to give the crude 8-cyclopentyl-2- (methylsulfonyl) pyrido [2,3 ^] pyrimidin-7 (8H) -one (1B, 5.40 g, 96%) as a gray solid. MS: 315 [M + Na] + .

Раствор неочищенного 8-циклопентил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (1В, 5,40 г, 17,0 ммоль), 4-амино-1-метансульфонилпиперидина (CAS# 402927-97-3, 5,34 г, 24,9 ммоль) и DIPEA (14,7 мл, 82,8 ммоль) в DMSO (70 мл) перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (150 мл), промывали водн. раствором NH4Cl (80 мл x 2), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации с использованием смеси 1/2 EtOAc:петролейный эфир (50 мл) с получением 8-циклопентил-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (пример 1, 4,65 г, 72%) в виде серого твердого вещества.Solution of crude 8-cyclopentyl-2- (methylsulfonyl) pyrido [2,3 ^] pyrimidin-7 (8H) -one (1B, 5.40 g, 17.0 mmol), 4-amino-1-methanesulfonylpiperidine (CAS # 402927-97-3, 5.34 g, 24.9 mmol) and DIPEA (14.7 ml, 82.8 mmol) in DMSO (70 ml) were stirred at 65 ° C for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM ( 150 ml), washed with aq. NH4Cl solution (80 ml x 2), dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude product was recrystallized using 1/2 EtOAc: petroleum ether (50 ml) to give 8-cyclopentyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 ^] pyrimidine- 7 (8H) -one (example 1, 4.65 g, 72%) as a gray solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.68-8.54 (m, 1H), 7.88 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7.68 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6.28-6.16 (m, 1H), 5.92-5.74 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.58 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 2.96-2.82 (m, 5H), 2.33 (d, J=1,8 Гц, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.78-1.55 (m, 6H). МС: 392 [М+Н]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68-8.54 (m, 1H), 7.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28-6.16 (m, 1H), 5.92-5.74 (m, 1H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.58 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 5H), 2.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.78-1.55 (m, 6H). MS: 392 [M + H] + .

Пример 2. 8-[{ 1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперuдин-4ил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-онExample 2. 8 - [{1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} pyrido [2,3 ^] pyrimidine-7 (8H) - he

- 66 036060- 66 036060

Пример 2Example 2

В трехгорлую колбу на 2 л, оснащенную механической мешалкой и внутренним термометром, добавляли твердый 4-{[(1 R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил] амино } -2-(метилсульфанил)пиримидин-5 карбальдегид (промежуточное соединение 2, 34,2 г, 128 ммоль), THF (400 мл) и EtOAc (33,4 мл, 333 ммоль). Раствор продували азотом и охлаждали в бане МеОН-лед до внутренней температуры -5°С. Через канюлю добавляли LHMDS (1,0М раствор в THF, 4x100 мл из только что открытых флаконов, 400 ммоль) достаточно медленно, чтобы поддерживалась внутренняя температура -5°С. После добавления примерно 300 мл раствора LHMDS начинал образовываться светло-желтый осадок. Перемешивание продолжали, давая смеси возможность постепенно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Полученный красный раствор охлаждали в бане лед-вода до внутренней температуры примерно 3°С, затем через канюлю добавляли EtOH (224 мл, 3840 ммоль) достаточно медленно, чтобы поддерживалась внутренняя температура примерно 3°С. Смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1 ч, затем охлаждающую баню удаляли, раствор оставляли нагреваться до внутренней температуры 20°С и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Растворители выпаривали, остаток разбавляли водой (180 мл) и насыщ. водн. раствором NaCl (180 мл), водный слой экстрагировали EtOAc (700 мл, затем 600 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали до светло-желтокоричневой пены (43,8 г). Эту пену растворяли в EtOAc (70 мл) и обрабатывали ультразвуком, чтобы вызвать осаждение. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc (10 мл) и сушили с получением 8-[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-она (2А, 21,4 г, 58%, >99% ее) в виде белого твердого вещества.Into a 2 L three-necked flask equipped with a mechanical stirrer and an internal thermometer was added solid 4 - {[(1 R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5 carbaldehyde (intermediate 2, 34.2 g, 128 mmol), THF (400 ml) and EtOAc (33.4 ml, 333 mmol). The solution was purged with nitrogen and cooled in a MeOH-ice bath to an internal temperature of -5 ° C. LHMDS (1.0M solution in THF, 4x100 ml from freshly opened vials, 400 mmol) was added via cannula slowly enough to maintain an internal temperature of -5 ° C. After adding about 300 ml of LHMDS solution, a light yellow precipitate began to form. Stirring was continued, allowing the mixture to gradually warm to room temperature overnight. The resulting red solution was cooled in an ice-water bath to an internal temperature of about 3 ° C, then EtOH (224 mL, 3840 mmol) was added via cannula slowly enough to maintain an internal temperature of about 3 ° C. The mixture was stirred in an ice bath for 1 h, then the cooling bath was removed, the solution was allowed to warm to an internal temperature of 20 ° C and stirring was continued for 1 h. The solvents were evaporated, the residue was diluted with water (180 ml) and sat. aq. NaCl solution (180 ml), the aqueous layer was extracted with EtOAc (700 ml, then 600 ml x 2). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated to a light yellow brown foam (43.8 g). This foam was dissolved in EtOAc (70 ml) and sonicated to induce precipitation. The resulting solid was collected by filtration, washed with EtOAc (10 ml) and dried to give 8 - [(1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- (methylsulfanyl) pyrido [2,3d] pyrimidine-7 (8H ) -one (2A, 21.4 g, 58%,> 99% ee) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=9,4 Гц, 1H), 6.60 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5.84 (t, J=8,6 Гц, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.16 (s, 3Н). МС: 292 [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D22 = -12,9 (с 1,0, МеОН).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.16 (s, 3H). MS: 292 [M + H] +. Optical rotation: [a] D 22 = -12.9 (c 1.0, MeOH).

Хиральная чистота: >99% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak AD-3, 4,6x100 мм, 3 мкм, которую нагревали до 25°С и элюировали подвижной фазой СО2 и 40% метанола при скорости потока 4,0 мл/мин, поддерживая давление на выходе 120 бар. Пик продукта имел время удерживания 0,85 мин.Chiral purity:> 99% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak AD-3, 4.6x100 mm, 3 μm column, which was heated to 25 ° C and eluted with a mobile phase of CO 2 and 40% methanol at a flow rate of 4.0 ml / min while maintaining the pressure outlet 120 bar. The product peak had a retention time of 0.85 minutes.

Маточную жидкость после вышеуказанного осаждения упаривали досуха. Остаток (24,5 г) растворяли в EtOAc (30 мл) и раствор обрабатывали ультразвуком, чтобы вызвать осаждение. После фильтрования и сушки была получена вторая порция 8-[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2(метилсульфанил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (2А, 4,70 г, 13%, >99% ее) в виде белого твердого вещества. После кристаллизации суммарный выход для обеих порций составил 26,1 г (71% при >99% ее).The mother liquor after the above precipitation was evaporated to dryness. The residue (24.5 g) was dissolved in EtOAc (30 ml) and the solution was sonicated to induce precipitation. After filtration and drying, a second crop of 8 - [(1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 (methylsulfanyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (2A, 4 , 70 g, 13%,> 99% ee) as a white solid. After crystallization, the total yield for both portions was 26.1 g (71% at> 99% ee).

Раствор 8-[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3-d]пиримидин7(8Н)-она (2А, >99% ее, 2,33 г, 8 ммоль), 2-MeTHF (40 мл), воды (8 мл) и OXONE® (12,3 г, 20 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор охлаждали в водяной бане, разбавляли водой (10 мл) и насыщ. водн. раствором NaCl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (80 мл x 3). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, упаривали до темного масла (3,76 г) и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя с градиентом 20-100% EtOAc в гептане) с получением 8[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (2В, 2,2 г, 84%) в виде пенистого твердого вещества.Solution 8 - [(1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- (methylsulfanyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin7 (8H) -one (2A,> 99% ee, 2.33 g , 8 mmol), 2-MeTHF (40 ml), water (8 ml) and OXONE® (12.3 g, 20 mmol) were stirred at room temperature for 4 h. The solution was cooled in a water bath, diluted with water (10 ml ) and sat. aq. NaCl solution (10 ml) and extracted with EtOAc (80 ml x 3). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, evaporated to a dark oil (3.76 g) and purified by silica gel chromatography (eluting with a 20-100% EtOAc in heptane gradient) to give 8 [(1R, 2R) -2-hydroxy-2 -methylcyclopentyl] -2- (methylsulfonyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (2B, 2.2 g, 84%) as a foamy solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.96 (s, 1H), 7.74 (d, J=9,5 Гц, 1H), 6.90 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5.77 (t, J=8,5 Гц, 1H), 3.40 (s, 3Н), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.14 (s, 3Н). МС: 306 [М-18]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H), 1.14 (s, 3H). MS: 306 [M-18] + .

Раствор 8-[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин7(8Н)-она (2В, 800 мг, 2,47 ммоль) и 4-амино-1-метансульфонилпиперидина (CAS# 402927-97-3, 970 мг, 5,44 ммоль) в 2-MeTHF (12,4 мл) нагревали в масляной бане при 60°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc (80 мл), водой (10 мл) и насыщ. водн. раствором NaHCO3 (10 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (60 мл x 2). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток (1,23 г) растворяли вSolution of 8 - [(1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- (methylsulfonyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin7 (8H) -one (2B, 800 mg, 2.47 mmol) and 4-amino-1-methanesulfonylpiperidine (CAS # 402927-97-3, 970 mg, 5.44 mmol) in 2-MeTHF (12.4 ml) was heated in an oil bath at 60 ° C for 24 h. After cooling to room temperature the mixture was distributed between EtOAc (80 ml), water (10 ml) and sat. aq. NaHCO 3 solution (10 ml). The aqueous layer was further extracted with EtOAc (60 ml x 2). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue (1.23 g) was dissolved in

- 67 036060- 67 036060

EtOAc (11 мл), добавлляя затравочные кристаллы, и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOAc (3 мл) и сушили с получением 8-[(1 R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил] -2-{[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (пример 2, 680 мг, 63%, >99% ее) в виде белого твердого вещества.EtOAc (11 ml), adding seed crystals, and the solution was left to stand at room temperature overnight. The resulting solid was collected by filtration, washed with EtOAc (3 ml) and dried to give 8 - [(1 R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 - (methylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (example 2, 680 mg, 63%,> 99% ee) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.45 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6.36 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5.73 (t, J=8,4 Гц, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.03 (dt, J=2.9, 6,3 Гц, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 3Н). МС: 422 [M+H]+. Оптическое вращение: [a]D22 -17,0 (с 1,0, CHCl3).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.88-3.74 (m, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.36 (br s, 1H), 2.29-2.14 (m, 3H), 2.03 (dt, J = 2.9, 6.3 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H) , 1.78-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 3H). MS: 422 [M + H] +. Optical rotation: [a] D 22 -17.0 (c 1.0, CHCl 3 ).

Хиральная чистота: >99% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Lux Cellulost-1, 4,6x100 мм, 3 мкм, которую нагревали до 25°С и элюировали подвижной фазой СО2 и градиент 5-60% метанола за 3,0 мин при скорости потока 4,0 мл/мин, поддерживая давление на выходе 120 бар. Пик продукта имел время удерживания 2,37 мин.Chiral purity:> 99% ee. Chiral SFC / MS analysis was carried out on a Lux Cellulost-1, 4.6x100 mm, 3 μm column, which was heated to 25 ° C and eluted with a mobile phase CO 2 and a gradient of 5-60% methanol for 3.0 min at a flow rate of 4 , 0 ml / min, maintaining the outlet pressure of 120 bar. The product peak had a retention time of 2.37 minutes.

Фильтрат после вышеуказанной кристаллизации концентрировали досуха, остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и раствор промывали водн. раствором HCl (0,1М, 12,4 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением второй порции 8-[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (пример 2, 361 мг, 31%, суммарный выход 94%) с ЯМР и ЖХ-МС спектрами, согласущимися с первой порцией.The filtrate after the above crystallization was concentrated to dryness, the residue was dissolved in EtOAc (50 ml) and the solution was washed with aq. HCl solution (0.1 M, 12.4 ml). The organic layer was washed with sat. aq. NaHCO 3 solution (20 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to give a second crop of 8 - [(1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidine-4yl] amino } pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (example 2, 361 mg, 31%, 94% overall yield) with NMR and LC-MS spectra consistent with the first crop.

Пример 3. 8-[(1 R,3R)-3-гидроксициклогексил]-2-{[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино }пиридо [2,3 -d] пиримидин-7(8Н)-он о оExample 3. 8 - [(1 R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] -2 - {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3-d] pyrimidine-7 (8H) - he oh oh

Промежуточное соединение 3Intermediate connection 3

Раствор LHMDS (1,0М в THF, 60,7 мл, 60,7 ммоль) добавляли по каплям в охлажденный (-70°С) раствор EtOAc (3,56 г, 40,4 ммоль) в THF (40 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли по каплям раствор 4-{[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (промежуточное соединение 3, 2,70 г, 10,1 ммоль) в THF (10 мл). По окончании добавления перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор гасили водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл x 3). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-4% МеОН в DCM) с получением 8-[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-она (3А, 1,46 г, 50%) в виде светло-желтого твердого вещества.A solution of LHMDS (1.0M in THF, 60.7 ml, 60.7 mmol) was added dropwise to a cooled (-70 ° C) solution of EtOAc (3.56 g, 40.4 mmol) in THF (40 ml). The mixture was stirred at 0 ° C for 30 min, then a solution of 4 - {[(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate compound 3, 2, 70 g, 10.1 mmol) in THF (10 ml). After the addition was complete, stirring was continued at room temperature for 18 hours. The solution was quenched with water (40 ml) and extracted with EtOAc (40 ml x 3). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 0-4% MeOH in DCM) to give 8 - [(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] -2- (methylsulfanyl) pyrido [2, 3d] pyrimidin-7 (8H) -one (3A, 1.46 g, 50%) as a light yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.57 (s, 1H), 7.53 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6.58 (br d, J=9,3 Гц, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.37 (t, J=2,6 Гц, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.66-2.61 (m, 3Н), 1.96-1.69 (m, 6Н), 1.61 (br t, J=13,4 Гц, 2Н). МС: 292 [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D 22 +15,2 (с 1,8, МеОН).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.37 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.66-2.61 (m, 3H), 1.96-1.69 (m, 6H), 1.61 (br t, J = 13.4 Hz, 2H). MS: 292 [M + H] + . Optical rotation: [a] D 22 +15.2 (c 1.8, MeOH).

Твердый OXONE® (13,8 г, 22,4 ммоль) добавляли порциями в охлажденный (0°С) раствор 8[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (3А, 2,18 г, 7.48 ммоль) в THF (30 мл) и воде (20 мл). Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, давая ей возможность постепенно нагреться до примерно 15°С. Раствор разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением смеси примерно 3:1 сульфона, 8-[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она и сульфоксида, 8-[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)она (3В, 1.80 г, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: 330 [M+Na]+ для сульфоксида; 346 [M+Na]+ для сульфона.Solid OXONE® (13.8 g, 22.4 mmol) was added in portions to a cooled (0 ° C) solution of 8 [(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] -2- (methylsulfanyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (3A, 2.18 g, 7.48 mmol) in THF (30 ml) and water (20 ml). This mixture was stirred for 2 hours, allowing it to gradually warm to about 15 ° C. The solution was diluted with EtOAc (50 ml) and washed with water (50 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give a mixture of about 3: 1 sulfone, 8 - [(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] -2- (methylsulfonyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-7 (8H) -one and sulfoxide, 8 - [(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] -2- (methylsulfinyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) one (3B, 1.80 g, 79%) as light yellow solid. MS: 330 [M + Na] + for sulfoxide; 346 [M + Na] + for sulfone.

Раствор смеси сульфона и сульфоксида, полученный выше (1,80 г, 5,6 ммоль), 4-амино-1метансульфонилпиперидина (CAS# 402927-97-3, 2,08 г, 11,7 ммоль) и DIPEA (3,60 г, 34,9 мл) в DMSO (30 мл) перемешивали в масляной бане при 60°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между DCM (30 мл) и водой (30 мл x 2). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaCl (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-3% МеОН в DCM) с получением 8-[(1R,3R)-3гидроксициклогексил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)- 68 036060 она (пример 3, 2,12 г, 90%) в виде желтого твердого вещества.A solution of a mixture of sulfone and sulfoxide obtained above (1.80 g, 5.6 mmol), 4-amino-1methanesulfonylpiperidine (CAS # 402927-97-3, 2.08 g, 11.7 mmol) and DIPEA (3.60 g, 34.9 ml) in DMSO (30 ml) was stirred in an oil bath at 60 ° C for 2 h, then at room temperature overnight. The mixture was distributed between DCM (30 ml) and water (30 ml x 2). The organic layer was washed with sat. aq. NaCl solution (30 ml), dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 0-3% MeOH in DCM) to give 8 - [(1R, 3R) -3hydroxycyclohexyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2, 3 ^] pyrimidine-7 (8H) - 68 036060 she (example 3, 2.12 g, 90%) as a yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.38 (s, 1H), 7.41 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6.32 (br d, J=8,3 Гц, 1H), 5.94 (br d, J=9,0 Гц, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.02-2.86 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 3H), 2.67 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 2.21 (br d, J=11,5 Гц, 2Н), 1.87-1.52 (m, 8H). MC: 444 [M+Na]+. Оптическое вращение: [a]D 22 +7,9 (с 0,11, CHCl3).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.38 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.32 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.02-2.86 (m , 3H), 2.86-2.78 (m, 3H), 2.67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.21 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.87-1.52 (m, 8H ). MS: 444 [M + Na] +. Optical rotation: [a] D 22 +7.9 (c 0.11, CHCl 3 ).

Хиральная чистота: 99% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Lux Cellulose-2 4,6x150 мм, 3 мкм, которую нагревали до 40°С и элюировали подвижной фазой СО2 и 40% EtOH (0,05% DEA) при скорости потока 2,5 мл/мин. Пик продукта имел время удерживания 5,69 мин.Chiral purity: 99% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Lux Cellulose-2 4.6x150 mm, 3 μm column, which was heated to 40 ° C and eluted with a mobile phase of CO 2 and 40% EtOH (0.05% DEA) at a flow rate of 2.5 ml / min. The product peak had a retention time of 5.69 minutes.

Пример 4.4-({6-(2-Гидроксиэтил)-8-[(^^)-2-метилциклопентил]-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-2-ил]амино)-N-метилпиперидин-1 -сульфонамидExample 4.4 - ({6- (2-Hydroxyethyl) -8 - [(^^) - 2-methylcyclopentyl] -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3d] pyrimidin-2-yl] amino) -N -methylpiperidine-1 -sulfonamide

Промежуточное соединение 6 4АIntermediate connection 6 4A

ОНHE

DIPEA, DMSODIPEA, DMSO

Пример 4Example 4

Раствор LHMDS (1,0М в THF, 3,58 мл, 3,58 ммоль) добавляли по каплям в охлажденный (-78°С) раствор этил-у-гидроксибутирата (237 мг, 1,79 ммоль) в безводном THF (3 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли по каплям раствор 4-{[(1R,2S)-2метилциклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (промежуточное соединение 6, 150 мг, 0,597 ммоль) в THF (2 мл). Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (573 мг, 9,55 ммоль) и распределяли между водой и EtOAc. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-2% МеОН в DCM) с получением 6-(2-гидроксиэтил)-8-[(^^)-2-метилциклопентил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-она (4А, 181 мг, 95%) в виде желтого масла. МС: 320 [М+Н]+.A solution of LHMDS (1.0 M in THF, 3.58 ml, 3.58 mmol) was added dropwise to a cooled (-78 ° C) solution of ethyl y-hydroxybutyrate (237 mg, 1.79 mmol) in anhydrous THF (3 ml). This reaction mixture was stirred for 20 min, then a solution of 4 - {[(1R, 2S) -2methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate 6, 150 mg, 0.597 mmol) was added dropwise in THF (2 ml). The mixture was gradually warmed to room temperature with stirring over 18 h. The reaction mixture was quenched with acetic acid (573 mg, 9.55 mmol) and partitioned between water and EtOAc. The aqueous layer was further extracted with EtOAc (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with sat. aq. NaCl solution, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by chromatography on silica gel (eluting with 0-2% MeOH in DCM) to give 6- (2-hydroxyethyl) -8 - [(^^) - 2-methylcyclopentyl] -2 - (methylsulfanyl) pyrido [2,3d] pyrimidin-7 (8H) -one (4A, 181 mg, 95%) as a yellow oil. MS: 320 [M + H] + .

Твердый OXONE® (523 мг, 0,85 ммоль) добавляли в охлажденный (0°С) раствор 6-(2гидроксиэтил)-8-[(1R,2S)-2-метилциклопентил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (4А, 181 мг, 0,567 ммоль) в THF (6 мл) и воде (3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические фазы промывали насыщ. водн. раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до желтого твердого вещества (178,2 мг). Анализ методом ЖХ-МС показал, что это вещество представляет собой смесь примерно 4:3 сульфонового и сульфоксидного продуктов. Эту смесь растворяли в DMSO (5 мл), добавляли 4-амино-№метилпиперидин-1-сульфонамид (промежуточное соединение 9, 147 мг, 0,76 ммоль) и DIPEA (196 мг, 1,52 ммоль), полученный раствор перемешивали при 85°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры (к.т.) смесь распределяли между водой (15 мл) и EtOAc (20 мл x 3). Объединенные органические фазы промывали насыщ. водн. раствором NaCl (20 мл x 3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-3% МеОН в DCM). Полученное вещество (182 мг, 81%ная чистота по данным ЖХ-МС) дополнительно очищали препаративной ЖХВД [колонка DuraShell 150x25 мм, 5 мкм; вода (0,05% NH4OH)-ACN] с получением 4-({6-(2-гидроксиэтил)-8-[(^^)-2метилциклопентил] -7-оксо-7,8-дигидропиридо [2,3^]пиримидин-2-ил}амино)^-метилпиперидин-1 сульфонамида (пример 4, 90 мг, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.Solid OXONE® (523 mg, 0.85 mmol) was added to a cooled (0 ° C) solution of 6- (2hydroxyethyl) -8 - [(1R, 2S) -2-methylcyclopentyl] -2- (methylsulfanyl) pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (4A, 181 mg, 0.567 mmol) in THF (6 ml) and water (3 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. Water (10 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (20 ml x 3). The combined organic phases were washed with sat. aq. NaCl solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a yellow solid (178.2 mg). Analysis by LC-MS indicated that the material was an approximately 4: 3 mixture of sulfone and sulfoxide products. This mixture was dissolved in DMSO (5 ml), 4-amino-N-methylpiperidine-1-sulfonamide (intermediate 9, 147 mg, 0.76 mmol) and DIPEA (196 mg, 1.52 mmol) were added, the resulting solution was stirred at 85 ° C for 16 h. After cooling to room temperature (rt), the mixture was partitioned between water (15 ml) and EtOAc (20 ml x 3). The combined organic phases were washed with sat. aq. NaCl solution (20 ml x 3), dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by chromatography on silica gel (eluting with 0-3% MeOH in DCM). The resulting material (182 mg, 81% purity by LC-MS) was further purified by preparative HPLC [150x25 mm DuraShell column, 5 μm; water (0.05% NH 4 OH) -ACN] to give 4 - ({6- (2-hydroxyethyl) -8 - [(^^) - 2methylcyclopentyl] -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3 ^] pyrimidin-2-yl} amino) ^ - methylpiperidine-1 sulfonamide (example 4, 90 mg, 38%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.37 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.97 (q, J=8,9 Гц, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 4.083.93 (m, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.15-2.92 (m, 1H), 2.80 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2.74 (d, J=5,5 Гц, 3Н), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.86 (d, J=11,8 Гц, 1H), 1.731.47 (m, 3H), 0.75 (d, J=7,0 Гц, 3Н). МС: 465 [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D22 -10,3 (с 0,5 МеОН). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.97 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 4.083. 93 (m, 1H), 3.83 (br s, 2H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.15-2.92 (m, 1H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (d , J = 5.5 Hz, 3H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.86 (d , J = 11.8 Hz, 1H), 1.731.47 (m, 3H), 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 465 [M + H] + . Optical rotation: [a] D 22 -10.3 (with 0.5 MeOH).

Хиральная чистота: >99% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiracel OD-34,6x100 мм, 3 мкм, которую нагревали до 40°С и элюировали подвижной фазой СО2 и градиент от 5 до 40% EtOH (0,05% DEA) в течение 5,5 мин при скорости потока 2,8 мл/мин. Подачу 40% EtOH (0,05% DEA) продолжали в течение 2,5 мин для элюирования всех остаточных противоионов. Пик про- 69 036060 дукта имел время удерживания 4,049 мин.Chiral purity:> 99% ee. Chiral SFC / MS analysis was carried out on a Chiracel OD-34.6x100 mm, 3 μm column, which was heated to 40 ° C and eluted with a mobile phase CO 2 and a gradient from 5 to 40% EtOH (0.05% DEA) for 5 , 5 min at a flow rate of 2.8 ml / min. The flow of 40% EtOH (0.05% DEA) was continued for 2.5 min to elute any residual counterions. The peak pro 69 036 060 duct had a retention time of 4.049 minutes.

Способ В (циклизация Виттига).Method B (Wittig cyclization).

Пример 5. (+)-6-Фтор-8- [(1R* ,2R* )-2-гидрокси-2-метилциклопентил] -2-{[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино } пиридо [2,3-d] пиримидин-7(8Н)-он.Example 5. (+) - 6-Fluoro-8- [(1R *, 2R *) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [ 2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one.

Пример 6. (-)-6-Фтор-8-[(1R*,2R*)-2-гидроκси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиnеридин-4-ил] амино } пиридо [2,3-d] пиримидин-7(8Н)-онExample 6. (-) - 6-Fluoro-8 - [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) pyneridin-4-yl] amino} pyrido [ 2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one

В охлажденный (-70°С) раствор этил(диэтоксифосфорил)(фтор)ацетата (407 мкл, 2 ммоль) в THF (15 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi (1,6М в гексанах, 1,9 мл, 3 ммоль), затем эту смесь перемешивали при -70°С в течение 40 мин. В этот раствор добавляли раствор (±)-4-{[(1R*,2R*)-2гидрокси-2-метилциклопентил]амино}-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида (промежуточное соединение 1, 267 мг, 1 ммоль) в THF (5 мл). Смесь перемешивали и оставляли нагреваться постепенно до комнатной температуры в течение ночи. Раствор затем охлаждали в бане лед-вода, добавляли EtOH (2 мл), затем добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (80 мл). Слои разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия концентрировали досуха и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 40% гептана/60% EtOAc) с получением (±)-6^mop-8-[(1R*,2R*)-2гидрокси-2-метилциkлопентил]-2-(метилсульфанил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (5А, 218 мг, 71%).To a cooled (-70 ° C) solution of ethyl (diethoxyphosphoryl) (fluorine) acetate (407 μl, 2 mmol) in THF (15 ml) under a nitrogen atmosphere was added dropwise n-BuLi (1.6 M in hexanes, 1.9 ml , 3 mmol), then the mixture was stirred at -70 ° C for 40 min. To this solution was added a solution of (±) -4 - {[(1R *, 2R *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] amino} -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde (intermediate 1, 267 mg, 1 mmol ) in THF (5 ml). The mixture was stirred and allowed to warm gradually to room temperature overnight. The solution was then cooled in an ice-water bath, EtOH (2 ml) was added, then sat. aq. NaHCO 3 solution (10 ml) and EtOAc (80 ml). The layers were separated, the organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated to dryness, and the residue was purified by chromatography on silica gel (eluting with 40% heptane / 60% EtOAc) to give (±) -6 ^ mop-8 - [(1R *, 2R *) - 2hydroxy -2-methylcyclopentyl] -2- (methylsulfanyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (5A, 218 mg, 71%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 7.30 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5.94 (t, J=8,4 Гц, 1H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.65 (s, 3Н), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.37 (td, J=6.9, 13,9 Гц, 1H), 1.17 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.87-2.72 ( m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.37 ( td, J = 6.9, 13.9 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H).

19F ЯМР (377 МГц, CDCl3) δ = -125.5 (s, 1F). MC: 310 [М+Н]+. 19 F NMR (377 MHz, CDCl 3 ) δ = -125.5 (s, 1F). MS: 310 [M + H] +.

В раствор (±)-6-фтор-8-[(1R*,2R*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-(метилсульфанил)пиридо [2,3-0]пиримидин-7(8Ы)-она (5А, 374 мг, 1,2 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли mCPBA (70%, 313 мг, 1,27 ммоль) одной порцией. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного (±)-6-фтор-8[(1R*,2R*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (5В), который сразу же без дополнительной очистки использовали на следующей стадии. МС: 308 [М+Н]+.Into a solution of (±) -6-fluoro-8 - [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- (methylsulfanyl) pyrido [2,3-0] pyrimidine-7 (8N) - she (5A, 374 mg, 1.2 mmol) in DCM (30 ml) was added mCPBA (70%, 313 mg, 1.27 mmol) in one portion. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The volatiles were removed under reduced pressure to give crude (±) -6-fluoro-8 [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- (methylsulfinyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine -7 (8H) -one (5B), which was immediately used without further purification in the next step. MS: 308 [M + H] +.

К вышеуказанному неочищенному (±)-6-фтор-8-[(1R*,2R*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2(метилсульфинил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-ону (5В, примерно 1,2 ммоль) добавляли DMSO (5 мл), 4-амино-1-метансульфонилпиперидин (CAS# 402927-97-3, 237 мг, 1,33 ммоль) и DIPEA (0,42 мл, 2,42 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С (температура масляной бани) в атмосфере азота в течение 2 ч. Добавляли уксусную кислоту (69 мкл) и всю реакционную смесь очищали хиральной препаративной СФХ на колонке Chiralpak AD-H 30 мм х 250 мм при 40°С и элюировали подвижной фазой 42% МеОН w/0,05% диэтиламина (об.:об.) в СО2, поддерживая давление 100 бар, при скорости потока 90 мл/мин, используя УФ-детектирование при 340 нм. После лиофилизации продуктовых фракций соединение примера 5 (пик 1, 178 мг, 34%, >99% ее) и соединение примера 6 (пик 2, 193 мг, 36%, примерно 98% ее) были получены в виде не совсем белых твердых веществ. Абсолютную стереохимию каждого изомера не определяли, но показатели измерений оптического вращения были получены.To the above crude (±) -6-fluoro-8 - [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 (methylsulfinyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-7 (8H) - one (5B, about 1.2 mmol) was added DMSO (5 ml), 4-amino-1-methanesulfonylpiperidine (CAS # 402927-97-3, 237 mg, 1.33 mmol) and DIPEA (0.42 ml, 2 , 42 mmol). This mixture was stirred at 60 ° C (oil bath temperature) under nitrogen atmosphere for 2 h. Acetic acid (69 μL) was added and the entire reaction mixture was purified by chiral preparative SFC on a Chiralpak AD-H 30 mm x 250 mm column at 40 ° C. and eluted with a mobile phase with 42% MeOH w / 0.05% diethylamine (v: v) in CO 2 while maintaining a pressure of 100 bar at a flow rate of 90 ml / min using UV detection at 340 nm. After lyophilization of the product fractions, the compound of Example 5 (peak 1, 178 mg, 34%,> 99% ee) and the compound of example 6 (peak 2, 193 mg, 36%, about 98% ee) were obtained as off-white solids. ... The absolute stereochemistry of each isomer was not determined, but optical rotation measurements were obtained.

Пример 5. (+)-6-Фтор-8- [(1R* ,2R* )-2-гидрокси-2-метилциклопентил] -2-{[1 -(метилсульфонил)пипе- 70 036060 ридин-4-ил] амино } пиридо [2,3-d]nupuMuguH-7(8H)-OH.Example 5. (+) - 6-Fluoro-8- [(1R *, 2R *) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 - (methylsulfonyl) pipe-70 036060 ridin-4-yl] amino} pyrido [2,3-d] nupuMuguH-7 (8H) -OH.

1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.69 (d, J=7,0 Гц, 1H), 5.89 (br s, 1H),1H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H) ,

4.41 (br s, 1H), 4.09-3.78 (m, 1H), 3.68-3.44 (m, 2H), 3.01-2.69 (m, 6H), 2.17 (br s, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.901.77 (m, 2H), 1.73-1.41 (m, 3H), 0.98 (br s, 3H).4.41 (br s, 1H), 4.09-3.78 (m, 1H), 3.68-3.44 (m, 2H), 3.01-2.69 (m, 6H), 2.17 (br s, 2H), 1.96 (br s, 2H) , 1.901.77 (m, 2H), 1.73-1.41 (m, 3H), 0.98 (br s, 3H).

19F ЯМР (377 МГц, DMSO-d6) δ = от -134.1 до -138.0 (m, 1F). MC 440 [M+H]+. Оптическое вращение: [>]>' = +18,5 (с 0,1, СНС1з). 19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ = -134.1 to -138.0 (m, 1F). MC 440 [M + H] +. Optical rotation: [>]>'= +18.5 (s 0.1, CHC1s).

Хиральная чистота: >99% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak AD-3 4,6 мм х 100 мм при к.т., элюируя подвижной фазой 70% СО2/30% МеОН, поддерживая давление 120 бар и при скорости потока 4,0 мл/мин. Этот пик имел время удерживания 1,33 мин.Chiral purity:> 99% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak AD-3 4.6 mm x 100 mm column at rt, eluting with 70% CO 2 /30% MeOH with the mobile phase, maintaining a pressure of 120 bar and a flow rate of 4.0 ml / min. This peak had a retention time of 1.33 minutes.

Пример 6. (-)-6-Фтор-8-[(1R*,2R*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино } пиридо [2,3 ^]пиримидин-7(8Н)-он.Example 6. (-) - 6-Fluoro-8 - [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [ 2,3 ^] pyrimidin-7 (8H) -one.

1Н ЯМР (700 МГц, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.06-3.84 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 6H), 2.40-2.12 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.73-1.41 (m, 3H), 0.97 (br s, 3H).1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.06-3.84 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.96-2.73 (m, 6H), 2.40-2.12 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.73-1.41 (m, 3H), 0.97 (br s, 3H).

19F ЯМР (377 МГц, DMSO-d6) δ = -136.0 (d, J=144,2 Гц, 1F). MC: 440 [M+H]+. Оптическое вращение: [a]DВ * * * * * * * * * * * * * 22 = -15,9 (с 0,2, CHCI3). 19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ = -136.0 (d, J = 144.2 Hz, 1F). MS: 440 [M + H] + . Optical rotation: [a] D B * * * * * * * * * * * * * 22 = -15.9 (c 0.2, CHCI3).

Хиральная чистота: примерно 98% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak AD-3 4,6 мм х 100 мм при к.т., элюируя подвижной фазой 70% СО2/30% МеОН, поддерживая давление 120 бар и при скорости потока 4,0 мл/мин. Этот пик имел время удерживания 2,47 мин.Chiral purity: about 98% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak AD-3 4.6 mm x 100 mm column at rt, eluting with 70% CO 2 /30% MeOH with the mobile phase, maintaining a pressure of 120 bar and a flow rate of 4.0 ml / min. This peak had a retention time of 2.47 minutes.

Способ С (реакция сочетания Хека/циклизация).Method C (Heck coupling / cyclization reaction).

Пример 7. (+)-6-(2,2-Дифторэтил)-8-[(1R*,2R*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино } пиридо [2,3^]пиримидин-7(8Н)-он.Example 7. (+) - 6- (2,2-Difluoroethyl) -8 - [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidine-4- yl] amino} pyrido [2,3 ^] pyrimidin-7 (8H) -one.

Пример 8. (-)-6-(2,2-Дифторэтил)-8-[(1R*,2R*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-([1-(метилсульфонил^иперидин^-ил^мино^иридоРЭ^пиримидин^^Щ-он.Example 8. (-) - 6- (2,2-Difluoroethyl) -8 - [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - ([1- (methylsulfonyl ^ iperidin ^ -yl ^ mino ^ iridoRE ^ pyrimidine ^^ U-on.

В раствор 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислота Мелдрума, 3,76 г, 26,1 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°С добавляли дифторуксусный ангидрид (3,25 мл, 26 ммоль), затем добавляли триэтиламин (9,09 мл, 65,2 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в делительную воронку, промывали 6н. HCl и насыщ. водн. раствором NaCl, сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0°С и подкисляли уксусной кислотой (16,4 мл, 287 ммоль). В эту смесь затем добавляли борогидрид натрия (2,17 г, 57,4 ммоль) тремя порциями в течение 0,5 ч. Реакционную смесь оставляли стоять при 4°С в течение ночи, затем гасили насыщ. водн. раствором NaCl и перемешивали интенсивно в течение 0,5 ч. Дополнительно добавляли воду к растворимому твердому веществу и слои разделяли. Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaCl и концентрировали с получением 5-(2,2-дифторэтил)-2,2-диметил-1,3диоксан-4,6-диона (7А, 2,78 г, 51%) в виде светло-желтого твердого вещества.To a solution of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (Meldrum's acid, 3.76 g, 26.1 mmol) in DCM (100 ml) at 0 ° C was added difluoroacetic anhydride (3.25 ml, 26 mmol), then triethylamine (9.09 ml, 65.2 mmol) was added. The cooling bath was removed and stirring was continued at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into a separatory funnel, washed with 6N HCl. HCl and sat. aq. NaCl solution, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was cooled to 0 ° C and acidified with acetic acid (16.4 ml, 287 mmol). To this mixture was then added sodium borohydride (2.17 g, 57.4 mmol) in three portions over 0.5 h. The reaction mixture was left to stand at 4 ° C overnight, then quenched with sat. aq. NaCl solution and stirred vigorously for 0.5 h. Additional water was added to the soluble solid and the layers were separated. The organic layer was washed with sat. aq. NaCl solution and concentrated to give 5- (2,2-difluoroethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (7A, 2.78 g, 51%) as a light yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 6.50-6.17 (m, 1H), 3.70 (t, J=6,2 Гц, 1H), 2.64 (ddt, J=5.1, 6.1, 15,6 Гц,1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 6.50-6.17 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.64 (ddt, J = 5.1, 6.1, 15.6 Hz,

2Н), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3Н).2H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).

Суспензию 5-(2,2-дифторэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (7А, 2,78 г, 12,51 ммоль) в бензиловом спирте (10 мл, 97 ммоль) обрабатывали йодидом ^№диметилметилениминия (соль Эшенмозера, 5,86 г, 31,7 ммоль) и нагревали при 65°С в течение 6 ч. Смесь вливали в МТВЕ и промывали водой (2х) и насыщ. водн. раствором NaCl. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией наSuspension of 5- (2,2-difluoroethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (7A, 2.78 g, 12.51 mmol) in benzyl alcohol (10 ml, 97 mmol ) was treated with NN dimethylmethyleneiminium iodide (Eschenmoser salt, 5.86 g, 31.7 mmol) and heated at 65 ° C for 6 h. The mixture was poured into MTBE and washed with water (2x) and sat. aq. NaCl solution. The organic layer was concentrated and purified by chromatography on

- 71 036060 силикагеле (элюируя 0-20% EtOAc в гептане) с получением бензил-4,4-дифтор-2-метилиденбутаноата (7В, 2,52 г, 89%) в виде прозрачного масла.- 71 036060 silica gel (eluting with 0-20% EtOAc in heptane) to give benzyl 4,4-difluoro-2-methylidene butanoate (7B, 2.52 g, 89%) as a clear oil.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 7.40-7.35 (m, 5Н), 6.44 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.01 (tt, J=4.8, 56,9 Гц, 1H), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.40-7.35 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.01 (tt, J = 4.8, 56.9 Hz, 1H) ,

5.23 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H).5.23 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H).

В раствор 2,4-дихлор-5-бромпиримидина (0,735 г, 3,23 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли (±)(1R*,2R*)-2-амино-1-метилциклопентанол (промежуточное соединение 1b, 0,400 г, 3,47 ммоль) и триэтиламин (0,50 мл, 3,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 20-70% EtOAc в гептане) с получением (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-6pom-2хлорпиримидин-4-ил)амино]-1-метилциклопентанола (7С, 0,774 г, 78%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2,4-dichloro-5-bromopyrimidine (0.735 g, 3.23 mmol) in ACN (20 ml) was added (±) (1R *, 2R *) - 2-amino-1-methylcyclopentanol (intermediate 1b, 0.400 g, 3.47 mmol) and triethylamine (0.50 ml, 3.6 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated in vacuo. The resulting solid was purified by silica gel chromatography (eluting with 20-70% EtOAc in heptane) to give (±) - (1R *, 2R *) - 2 - [(5-6pom-2chloropyrimidin-4-yl) amino] -1- methylcyclopentanol (7C, 0.774 g, 78%) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.18 (s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.23 (ddd, J=5.7, 8.1, 10,1 Гц, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 3Н), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.16 (s, 3Н). МС: 306, 308 [М+Н]+ (разделение изотопов Br+Cl).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.18 (s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.23 (ddd, J = 5.7, 8.1, 10.1 Hz, 1H) , 2.36-2.26 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.16 (s, 3H). MS: 306, 308 [M + H] + (Br + Cl isotope separation).

В раствор (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]-1-метилциклопентанола (7С, 300 мг, 0,978 ммоль) в DMSO (0,80 мл) добавляли 4-амино-1-метансульфонилпиперидин (CAS# 402927-97-3, 250 мг, 1,40 ммоль) и DIPEA (0,20 мл, 1,15 ммоль). Эту смесь нагревали при 100°С в течение 6 ч и до 110°С в течение еще 6 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой. Водный слой экстрагировали DCM и объединенные органические слои концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 50-90% EtOAc в гептане) с получением (±)-(1R*,2R*)-2-[(5-6pom-2-{[1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)амино]-1-метилциклопентанола (7D, 0,264 г, 60%) в виде белого твердого вещества. МС; 448, 450 [М+Н]+(разделение изотопов Br).To a solution of (±) - (1R *, 2R *) - 2 - [(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl) amino] -1-methylcyclopentanol (7C, 300 mg, 0.978 mmol) in DMSO (0, 80 ml) was added 4-amino-1-methanesulfonylpiperidine (CAS # 402927-97-3, 250 mg, 1.40 mmol) and DIPEA (0.20 ml, 1.15 mmol). This mixture was heated at 100 ° C for 6 h and to 110 ° C for an additional 6 h. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water. The aqueous layer was extracted with DCM and the combined organic layers were concentrated and purified by silica gel chromatography (eluting with 50-90% EtOAc in heptane) to give (±) - (1R *, 2R *) - 2 - [(5-6pom-2 - {[ 1 (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrimidin-4-yl) amino] -1-methylcyclopentanol (7D, 0.264 g, 60%) as a white solid. MS; 448, 450 [M + H] + (Br isotope separation).

Раствор бензил-4,4-дифтор-2-метилиденбутаноата (7В, 2,20 г, 9,72 ммоль), (±)-(1R*,2R*)-2-[(5бром-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)амино]-1-метилциклопентанола (7D, 235 мг, 0,524 ммоль) и триэтиламина (0.290 мл, 2,10 ммоль) в DMA (5,00 мл) дегазировали продуванием азотом в течение 15 мин. Добавляли ацетат палладия(П) (23,5 мг, 0,105 ммоль) и три(ортотолил)фосфин (63,8 мг, 0,210 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения раствора до к.т. добавляли МеОН (1,00 мл), DBU (1,0 мл, 6,4 ммоль) и тиометоксид натрия (65 мг, 0,93 ммоль), реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-10% МеОН в DCM). Полученное темное масло дополнительно очищали препаративной СФХ на колонке Nacalai Cosmosil со связанным 3-гидроксифенилом (20x150 мм в.д., размер частиц 5 мкм) при скорости потока 60 мл/мин и с градиентом 15-25% метанола в СО2 при 3%/мин, с давлением, установленным на 100 бар. Рацемическую смесь разделяли препаративной СФХ на колонке Chiralpak AD-H (250x21 мм в.д., размер частиц 5 мкм) с использованием 26% метанола в СО2 при скорости потока 60 мл/мин и давлении 100 бар с получением соединения примера 7 (пик 1, 18,54 мг, 7,2%, >99% ее) и соединения примера 8 (пик 2, 19,56 мг, 7,7%, >99% ее) в виде белых порошков. Абсолютную стереохимию каждого изомера не определяли, но показатели измерений оптического вращения были получены.A solution of benzyl 4,4-difluoro-2-methylidenebutanoate (7В, 2.20 g, 9.72 mmol), (±) - (1R *, 2R *) - 2 - [(5brom-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrimidin-4-yl) amino] -1-methylcyclopentanol (7D, 235 mg, 0.524 mmol) and triethylamine (0.290 ml, 2.10 mmol) in DMA (5.00 ml ) was degassed by blowing with nitrogen for 15 min. Palladium (II) acetate (23.5 mg, 0.105 mmol) and tri (orthotolyl) phosphine (63.8 mg, 0.210 mmol) were added, the reaction mixture was heated at 100 ° C for 3 h. After cooling the solution to rt ... MeOH (1.00 ml), DBU (1.0 ml, 6.4 mmol) and sodium thiomethoxide (65 mg, 0.93 mmol) were added, the reaction mixture was heated at 60 ° C for 2 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum and purified by chromatography on silica gel (eluting with 0-10% MeOH in DCM). The resulting dark oil was additionally purified by preparative SFC on a Nacalai Cosmosil column with bound 3-hydroxyphenyl (20x150 mm id, particle size 5 μm) at a flow rate of 60 ml / min and with a gradient of 15-25% methanol in CO 2 at 3% / min, with a pressure set at 100 bar. The racemic mixture was separated by preparative SFC on a Chiralpak AD-H column (250x21 mm id, particle size 5 μm) using 26% methanol in CO2 at a flow rate of 60 ml / min and a pressure of 100 bar to give the compound of Example 7 (peak 1 , 18.54 mg, 7.2%,> 99% ee) and the compound of Example 8 (peak 2, 19.56 mg, 7.7%,> 99% ee) as white powders. The absolute stereochemistry of each isomer was not determined, but optical rotation measurements were obtained.

Пример 7. (+)-6-(2,2-Дифторэтил)-8-[(1R*,2R*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо [2,3Л|пиримидин-7 (8H)-oh.Example 7. (+) - 6- (2,2-Difluoroethyl) -8 - [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidine-4- yl] amino} pyrido [2,3L | pyrimidine-7 (8H) -oh.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°C) δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.19 (td, J=5.1, 57,2 Гц, 1H), 5.89 (t, J=8,6 Гц, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3Н), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.83 (m, 5H), 1.76-1.53 (m, 3Н), 1.00 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80 ° C) δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.19 (td, J = 5.1, 57.2 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H ), 2.87 (s, 3H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.83 (m, 5H), 1.76-1.53 (m, 3H), 1.00 (s, 3H ).

19F ЯМР (377 МГц, DMSO-d6) δ = от -114.9 до -114.2 (m, 2F). МС; 486 [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D22 +31,9° (с 0,1, МеОН). 19 F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114.9 to -114.2 (m, 2F). MS; 486 [M + H] + . Optical rotation: [a] D 22 + 31.9 ° (c 0.1, MeOH).

Хиральная чистота: >99% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak AD-3 (100x4,6 мм в.д., 3 мкм), которую элюировали 30% метанолом в СО2, при давлении 120 бар и при скорости потока 4 мл/мин. Этот пик имел время удерживания 0,91 мин.Chiral purity:> 99% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak AD-3 column (100x4.6 mm id, 3 μm), which was eluted with 30% methanol in CO 2 , at a pressure of 120 bar and a flow rate of 4 ml / min. This peak had a retention time of 0.91 minutes.

Пример 8. (-)-6-(2,2-Дифторэтил)-8-[(1R*,2R*)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо [2.3Л|пиримидин-7 (8Н)-он.Example 8. (-) - 6- (2,2-Difluoroethyl) -8 - [(1R *, 2R *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidine-4- yl] amino} pyrido [2.3L | pyrimidin-7 (8H) -one.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°С) δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.19 (td, J=4.8, 57,1 Гц, 1H), 5.89 (t, J=8,3 Гц, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3Н), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.82 (m, 5H), 1.76-1.50 (m, 3Н), 1.00 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80 ° С) δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.19 (td, J = 4.8, 57.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.82 (m, 5H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.00 (s, 3H).

19F ЯМР (377 МГц, DMSO-d6) δ = от -114.6 до -114.4 (m, 2F). МС; 486 [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D22 -19,3 (с 0,1, МеОН). 19 F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114.6 to -114.4 (m, 2F). MS; 486 [M + H] + . Optical rotation: [a] D 22 -19.3 (c 0.1, MeOH).

Хиральная чистота: >99% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Chiralpak AD-3 (100x4,6 мм в.д., 3 мкм), которую элюировали 30% метанолом в СО2, при давлении 120 бар, при скорости потока 4 мл/мин. Этот пик имел время удерживания 1,615 мин.Chiral purity:> 99% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Chiralpak AD-3 column (100x4.6 mm id, 3 μm), which was eluted with 30% methanol in CO 2 , at 120 bar, at a flow rate of 4 ml / min. This peak had a retention time of 1.615 minutes.

Способ D (хлорирование по С-6 после циклизации).Method D (chlorination at C-6 after cyclization).

Пример 9. 6-Хлор-8-[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}пиридо [2,3^]пиримидин-7 (8Н)-онExample 9 6-Chloro-8 - [(1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 ^] pyrimidine-7 (8H) -one

- 72 036060- 72 036060

Раствор 8-[(1 R,2R)-2-i идрокси-2-метил i ihicioi iei ггил] -2-{[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (пример 2, 4,22 г, 10 ммоль) и NCS (1,53 г, 11 ммоль) в 2MeTHF (100 мл) перемешивали в масляной бане при 50 °С в течение 44 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOH (1,75 мл, 30 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляли EtOAc (120 мл) и промывали смесью воды (15 мл) и насыщ. водн. раствором NaHCO3 (15 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaCl (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. К остатку добавляли этанол (45 мл) и полученную суспензию перемешивали в масляной бане при 55 °С в течение 1 ч, затем оставляли постепенно охлаждаться при перемешивании до комнатной температуры в течение ночи. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали EtOH (3 мл) и сушили в вакууме (примерно 10 мм рт.ст., 50°С) с получением 6-хлор-8- [(1 R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{ [ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-она (пример 9, 3,86 г, 84%) в виде белого твердого вещества.Solution 8 - [(1 R, 2R) -2-i hydroxy-2-methyl i ihicioi iei ggyl] -2 - {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3 ^] pyrimidine-7 (8H) -one (example 2, 4.22 g, 10 mmol) and NCS (1.53 g, 11 mmol) in 2MeTHF (100 ml) were stirred in an oil bath at 50 ° C for 44 h. After cooling to room temperature EtOH (1.75 ml, 30 mmol) was added, the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with EtOAc (120 ml) and washed with a mixture of water (15 ml) and sat. aq. NaHCO 3 solution (15 ml). The aqueous layer was further extracted with EtOAc (80 ml). The combined organic layers were washed with sat. aq. NaCl solution (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Ethanol (45 ml) was added to the residue and the resulting suspension was stirred in an oil bath at 55 ° C for 1 h, then allowed to gradually cool with stirring to room temperature overnight. The resulting white solid was collected by filtration, washed with EtOH (3 ml) and dried in vacuo (ca. 10 mmHg, 50 ° C) to give 6-chloro-8- [(1 R, 2R) -2-hydroxy- 2-methylcyclopentyl] -2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 ^] pyrimidin-7 (8H) -one (example 9, 3.86 g, 84%) c the form of a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 20°C) δ = 8.71-8.54 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05-7.65 (m, 1H), 5.91 (t, J=8,2 Гц, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 2Н), 2.98-2.77 (m, 5Н), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.18 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.75-1.37 (m, 3H), 0.96 (br s, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 20 ° C) δ = 8.71-8.54 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05-7.65 (m, 1H), 5.91 (t, J = 8, 2 Hz, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 5H), 2.46-2.27 (m, 1H) , 2.18 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.75-1.37 (m, 3H), 0.96 (br s, 3H).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°C) δ = 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 5.91 (dd, J=7.4, 9,2 Гц, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.70-3.49 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.20 (dt, J=8.1, 11,4 Гц, 1H), 2.09 (d, J=12,3 Гц, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.01 (s, 3Н). МС: 456/458 (картина изотопов С1) [М+Н]+. Оптическое вращение: [a]D 22 -31,4 (с 0,4, МеОН).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ° C) δ = 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 5.91 (dd, J = 7.4, 9.2 Hz , 1H), 4.09 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.70-3.49 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.48-2.42 (m , 1H), 2.20 (dt, J = 8.1, 11.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H ), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.01 (s, 3H). MS: 456/458 (C1 isotope pattern) [M + H] +. Optical rotation: [a] D 22 -31.4 (c 0.4, MeOH).

Хиральный анализ: >99% ее. Анализ методом хиральной СФХ/МС осуществляли на колонке Phenomenex Lux Cellulose-1 4,6x100 мм, 3 мкм, при комнатной температуре, элюируя подвижной фазой 30% МеОН в СО2, поддерживая давление на выходе 120 бар, при скорости потока 4 мл/мин. Пик продукта имел время удерживания 1,52 мин.Chiral analysis:> 99% ee. Chiral SFC / MS analysis was performed on a Phenomenex Lux Cellulose-1 4.6x100 mm, 3 μm column at room temperature, eluting with a mobile phase of 30% MeOH in CO 2 , maintaining an outlet pressure of 120 bar, at a flow rate of 4 ml / min. ... The product peak had a retention time of 1.52 minutes.

Способ Е (ди- и трифторметилирование по С-6 после циклизации).Method E (di- and trifluoromethylation at C-6 after cyclization).

Пример 10. 6-(Дифторметил)-8-[{1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил]амино}пиридо [2,3^]пиримидин-7(8Ы)-онExample 10 6- (Difluoromethyl) -8 - [{1R, 2R) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 ^ ] pyrimidin-7 (8N) -one

Раствор дифторметансульфината цинка (3,34 г, 11,4 ммоль) и хлорида железа(П) (377 мг, 1,90 ммоль) в воде (10 мл) добавляли порциями в раствор 8-[(1R,2R)-2-гидрокси-2-метилциклопентил]-2-{[1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (пример 2, 1,60 г, 3,80 ммоль) и TFA (0,290 мл, 3,80 ммоль) в DMSO (60 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь обрабатывали ТВНР (70% масс, раствор в воде, 0,400 мл, 342 мг, 3,80 ммоль), что вызывало небольшое увеличение внутренней температуры до 32°С. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 19 ч, и в это время анализ методом ЖХ-МС показал конверсию примерно 30%. Добавляли вторую порцию раствора ТВНР (0,400 мл, 342 мг, 3,80 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Добавляли третью порцию раствора ТВНР (0,400 мл, 342 мг, 3,80 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 45 мин, в это время анализ методом ЖХ-МС показал конверсию примерно 50%. Добавляли дополнительное количество дифторметансульфината цинка (1,1 г, 3,7 ммоль) и раствора ТВНР (0,400 мл, 342 мг, 3,80 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. В это время анализ методом ЖХ-МС показал конверсию примерно 90%. Реакционный раствор вливали в смесь 10%-ный водн. раствора натрий-EDTA и льда и экстрагировали EtOAc (50 мл). Водный слой насыщали NaCl и экстрагировали дополнительно EtOAc (50 мл x 3). Объединенные органические фазы промывали разбавленным водн. раствором натрий-EDTA (50 мл) и насыщ. водн. раствором NaCl (50 мл). Темно-синий органический слой обрабатывали активированным углем и сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (1,49 г пены) очищали препаративной СФХ (колонка Diol/Monol с использованием МеОН/СО2) с получением 6-(дифторметил)-8-[(1R,2R)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-онаA solution of zinc difluoromethanesulfinate (3.34 g, 11.4 mmol) and iron (II) chloride (377 mg, 1.90 mmol) in water (10 ml) was added in portions to a solution of 8 - [(1R, 2R) -2- hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (example 2, 1.60 g, 3, 80 mmol) and TFA (0.290 ml, 3.80 mmol) in DMSO (60 ml) at room temperature. The resulting mixture was treated with TBHP (70% wt, solution in water, 0.400 ml, 342 mg, 3.80 mmol), which caused a slight increase in the internal temperature to 32 ° C. Stirring was continued at room temperature for 19 hours at which time LC-MS analysis showed a conversion of about 30%. A second portion of TBHP solution (0.400 ml, 342 mg, 3.80 mmol) was added and stirring was continued for 3 h. A third portion of TBHP solution (0.400 ml, 342 mg, 3.80 mmol) was added and stirring was continued at room temperature for 45 min, at which time LC-MS analysis showed a conversion of about 50%. Additional zinc difluoromethanesulfinate (1.1 g, 3.7 mmol) and TBHP solution (0.400 mL, 342 mg, 3.80 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 20 h. At this time, LC-MS analysis showed a conversion of about 90%. The reaction solution was poured into a mixture of 10% aq. sodium EDTA solution and ice and extracted with EtOAc (50 ml). The aqueous layer was saturated with NaCl and was extracted with additional EtOAc (50 ml x 3). The combined organic phases were washed with dil. Aq. sodium EDTA solution (50 ml) and sat. aq. NaCl solution (50 ml). The dark blue organic layer was treated with activated carbon and sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue (1.49 g foam) was purified by preparative SFC (Diol / Monol column using MeOH / CO 2 ) to give 6- (difluoromethyl) -8 - [(1R, 2R) -2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- { [1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one

- 73 036060 (пример 10, 568 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.- 73 036060 (example 10, 568 mg, 32%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.00-6.50 (m, 1H), 5.87 (t, J=8,3 Гц, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 1H), 3.62 (t, J=11,7 Гц, 2Н), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.87 (s, 3Н), 2.572.51 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.10 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.03 (s, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.00-6.50 (m, 1H), 5.87 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 1H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.87 (s , 3H), 2.572.51 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.93-1.80 (m , 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.03 (s, 3H).

19F ЯМР (377 МГц, DMSO-d6) δ = от-125.7 до -113.3 (m, 2F). 19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ = -125.7 to -113.3 (m, 2F).

13С ЯМР (101 МГц, DMSO-d6) Shift 159.5, 159.2, 154.9, 133.4, 110.3, 102.6, 102.0, 78.9, 61.5, 45.8, 43.0, 42.8, 40.2, 32.9, 28.5, 25.1, 22.2, 21.8. МС: 472 [М+Н]+. Оптическое вращение: [α^22 -35,8 (с 0,7, МеОН); [a]D22 -25,3 (с 0,6, CHCl3). 13 С NMR (101 MHz, DMSO-d6) Shift 159.5, 159.2, 154.9, 133.4, 110.3, 102.6, 102.0, 78.9, 61.5, 45.8, 43.0, 42.8, 40.2, 32.9, 28.5, 25.1, 22.2, 21.8. MS: 472 [M + H] +. Optical rotation: [α ^ 22 -35.8 (s 0.7, MeOH); [a] D 22 -25.3 (c 0.6, CHCl3).

Хиральный СФХ анализ: >99% ее. Время удерживания 2,78 мин на колонке Phenomenex Lux Cellulose-1 4,6x100 мм, 3 мкм (температура окружающей среды); подвижная фаза: 15% МеОН в СО2, 120 бар, 4 мл/мин.Chiral SFC analysis:> 99% ee. Retention time 2.78 min on a Phenomenex Lux Cellulose-1 4.6x100 mm, 3 μm column (ambient temperature); mobile phase: 15% MeOH in CO 2 , 120 bar, 4 ml / min.

Пример 133. (-)-6-(Дифторметил)-8-[(1R*,3R*)-3-гидроксиπ,иклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино } пиридо [2,3-d] пиримидин-7(8Н)-он.Example 133. (-) - 6- (Difluoromethyl) -8 - [(1R *, 3R *) - 3-hydroxyπ, iclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [ 2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one.

Пример 134. (+)-6-(Дифторметил)-8-[(1R*,3R*)-3-гидроксициклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил) пиперидин-4 -ил] амино } пиридо [2,3-d] пиримидин-7(8Н)-онExample 134. (+) - 6- (Difluoromethyl) -8 - [(1R *, 3R *) - 3-hydroxycyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7 (8H) -one

В проточном реакторе, установленном согласно схеме, приведенной ниже, готовили и пропускали через соответствующие смесительные клапаны со скоростью 1 мл/мин следующие растворы: трет-бутилгидропероксид (ТВНР, 0,632 г, 4,91 ммоль, 0,675 мл) в 29 мл DMSO; дифторметансульфинат натрия (882 мг, 6,39 ммоль) и сульфат железа (11,2 мг, 0,0737 ммоль) в 3 мл воды + 27 мл DMSO; и (±)-8-[3гидроксиπ,иклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиnеридин-4-ил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)он (синтезированный из промежуточного соединения 8 способом, описанным в примере 1, 500 мг, 1,23 ммоль) в 30 мл DMSO.In a flow reactor, set up according to the scheme below, the following solutions were prepared and passed through appropriate mixing valves at a rate of 1 ml / min: tert-butyl hydroperoxide (TBHP, 0.632 g, 4.91 mmol, 0.675 ml) in 29 ml of DMSO; sodium difluoromethanesulfinate (882 mg, 6.39 mmol) and ferrous sulfate (11.2 mg, 0.0737 mmol) in 3 ml of water + 27 ml of DMSO; and (±) -8- [3hydroxyπ, iclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) pyneridin-4-yl] amino} pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) one (synthesized from intermediate 8 by the method described in example 1, 500 mg, 1.23 mmol) in 30 ml of DMSO.

CF 2θθ2Νθ □S, qL·™ 'вода ,CF 2θθ2Νθ □ S, qL · ™ 'water,

133A (+/-) Q DMS0 1 мл/мин мл 5 мл133A (+/-) Q DMS0 1 ml / min ml 5 ml

°C κ.τ.° C κ.τ.

Пример 133/134 рацематExample 133/134 racemate

ТВНР (70% водн.) О;-----------DMSO 1 мл/минTBHP (70% aq.) О; ----------- DMSO 1 ml / min

DMSO раствор, содержащий смесь продуктов, собирали в одном сосуде. После того как раствор субстрата был израсходован, смесь продуктов выливали на раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты (1,080 г, 3,68 ммоль) и бикарбоната натрия (2,4 г, 28,57 ммоль) в 150 мл воды и льда, полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (3x100 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный концентрат загружали в силикагелевую колонку и элюировали смесью этилацетат/гептан 0-80%. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением желтого твердого вещества. Энантиомеры разделяли методом СФХ с использованием колонки Chiralpak AD-H 21x250 мм при 40°С, элюируя 20% IPA в СО2 и поддерживая давление 120 бар при скорости потока 85 мл/мин.The DMSO solution containing the product mixture was collected in one vessel. After the substrate solution was consumed, the product mixture was poured onto a solution of ethylenediaminetetraacetic acid (1.080 g, 3.68 mmol) and sodium bicarbonate (2.4 g, 28.57 mmol) in 150 ml of water and ice, the resulting solution was extracted with ethyl acetate ( 3x100 ml). The organic phases were combined, washed with brine (3x100 ml), dried over sodium sulfate and evaporated. The crude concentrate was loaded onto a silica gel column and eluted with 0-80% ethyl acetate / heptane. Fractions containing product were combined and evaporated to give a yellow solid. The enantiomers were separated by SFC using a Chiralpak AD-H 21x250 mm column at 40 ° C, eluting with 20% IPA in CO 2 and maintaining a pressure of 120 bar at a flow rate of 85 ml / min.

Пример 133. (-)-6-(Дифторметил)-8-[(1R*,3R*)-3-гидроксиц,иклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он (82 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.Example 133 (-) - 6- (Difluoromethyl) -8 - [(1R *, 3R *) - 3-hydroxy, iclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [ 2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (82 mg, 15%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J=18,8 Гц, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21-7.98 (m, 1H), 6.87 (t, J=55,5 Гц, 1H), 6.23-6.02 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.12-3.83 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, J=6,6 Гц, 2Н), 2.94-2.81 (m, 5H), 2.42-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 3Н), 1.75-1.52 (m, 4H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21-7.98 (m, 1H), 6.87 (t, J = 55, 5 Hz, 1H), 6.23-6.02 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.43 (br. S., 1H), 4.12-3.83 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94-2.81 (m, 5H), 2.42-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 3H), 1.75-1.52 (m, 4H).

19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ = от -120.0 до -115.8 (m, 2F). МС: 485 [М+Н]+, Оптическое вращение [a]D 22 -15,6 (с 0,1, МеОН); >99% ее. Время удерживания 1,828 мин в колонке Chiralpak AD-3 4,6x100 мм, 3 мкм, подвижная фаза 20% IPA; 120 бар при 4 мл/мин. 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ = -120.0 to -115.8 (m, 2F). MS: 485 [M + H] +, Optical rotation [a] D 22 -15.6 (c 0.1, MeOH); > 99% of it. Retention time 1.828 min on a Chiralpak AD-3 4.6x100 mm column, 3 μm, mobile phase 20% IPA; 120 bar at 4 ml / min.

Пример 134. (+)-6-(Дифторметил)-8-[(1R*,3R*)-3-гидроксициклопентил]-2-{[1-(метилсульфонил) пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он (76 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.Example 134. (+) - 6- (Difluoromethyl) -8 - [(1R *, 3R *) - 3-hydroxycyclopentyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (76 mg, 14%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.76 (d, J=18,7 Гц, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22-7.97 (m, 1H), 6.87 (t,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.76 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22-7.97 (m, 1H), 6.87 (t,

- 74 036060- 74 036060

J=55,3 Гц, 1H), 6.21-6.01 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.13-3.83 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, J=5,9J = 55.3 Hz, 1H), 6.21-6.01 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 4.43 (br. S., 1H), 4.13-3.83 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, J = 5.9

Гц, 2Н), 2.92-2.81 (m, 5H), 2.41-2.13 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 3H),1.75-1.53 (m, 4H).Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 5H), 2.41-2.13 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 3H), 1.75-1.53 (m, 4H).

19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ = от -121.8 до -115.6 (m, 2F). МС: 485 [М+Н]+, Оптическое вращение [a]D 22 +14,8 (с 0,1, МеОН); >99% ее. Время удерживания 3,08 мин в колонке Chiralpak AD-3 4,6x100 мм, 3 мкм, подвижная фаза 20% IPA; 120 бар при 4 мл/мин. 19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ = -121.8 to -115.6 (m, 2F). MS: 485 [M + H] +, Optical rotation [a] D 22 +14.8 (c 0.1, MeOH); > 99% of it. Retention time 3.08 min in a Chiralpak AD-3 4.6x100 mm column, 3 μm, mobile phase 20% IPA; 120 bar at 4 ml / min.

Метод F (амидирование после циклизации и дегидрирование до нитрила).Method F (amidation after cyclization and dehydrogenation to nitrile).

ПримерExample

135. (8-Циклопентил-2-([1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-7-оксо-7,8дигидропиридо [2,3-d] пиримидин-6-ил)ацетонитрил135. (8-Cyclopentyl-2 - ([1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -7-oxo-7,8dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-6-yl) acetonitrile

Диэтилсукцинат (6,61 г, 37,9 ммоль) добавляли по каплям в охлажденный (-70°С) раствор LiHMDS (1,0М в THF, 75,8 мл, 75,8 ммоль) в THF (100 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор 4-(циклопентиламино)-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида [VanderWel, et al. J. Med.Diethyl succinate (6.61 g, 37.9 mmol) was added dropwise to a cooled (-70 ° C) solution of LiHMDS (1.0 M in THF, 75.8 ml, 75.8 mmol) in THF (100 ml). After stirring for 10 minutes, a solution of 4- (cyclopentylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrimidine-5-carbaldehyde was added [VanderWel, et al. J. Med.

Chem. 2005, 48, 2371] (6,00 г, 25,3 ммоль) в THF (40 мл), смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (200 мл) и водный слой дополнительно экстрагировалиChem. 2005, 48, 2371] (6.00 g, 25.3 mmol) in THF (40 ml), the mixture was stirred at -70 ° C for 30 min. The solution was left to warm to room temperature and stirred overnight. The mixture was partitioned between water (100 ml) and EtOAc (200 ml) and the aqueous layer was further extracted

EtOAc (2x50 мл). По данным ТСХ продукт не наблюдался в объединенных органических слоях. Водный слой подкисляли до рН 2 концентрированной HCl. Полученный осадок собирали фильтрованием под разрежением, промывали водой и петролейным эфиром, сушили в вакууме и затем очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 2-5% МеОН в DCM) с получением 2-(8-циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)уксусной кислоты (135А, 5,00 г, 62%) в виде желтого твердого вещества.EtOAc (2x50 ml). No product was observed on the combined organic layers by TLC. The aqueous layer was acidified to pH 2 with concentrated HCl. The resulting precipitate was collected by suction filtration, washed with water and petroleum ether, dried in vacuo and then purified by chromatography on silica gel (eluting with 2-5% MeOH in DCM) to give 2- (8-cyclopentyl-2- (methylthio) -7-oxo7 , 8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidin-6-yl) acetic acid (135A, 5.00 g, 62%) as a yellow solid.

Суспензию 2-(8-циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6ил)уксусной кислоты (135А, 5,00 г, 15,7 ммоль) в EtOH (80 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (5 мл) и нагревали до 80°С в течение 18 ч с получением прозрачного желтого раствора. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали досуха, остаток растворяли в DCM (100 мл) и подщелачивали до рН примерно 8 насыщ. водн. раствором Na2CO3. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 0-20% EtOAc в DCM) с получением этил-2-(8-циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-ил)ацетата (135В, 4,90 г, 90%) в виде желтого твердого вещества.Suspension of 2- (8-cyclopentyl-2- (methylthio) -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidine-6yl) acetic acid (135A, 5.00 g, 15.7 mmol) in EtOH (80 ml) was treated with concentrated sulfuric acid (5 ml) and heated to 80 ° C for 18 h to give a clear yellow solution. After cooling to room temperature, the solution was concentrated to dryness, the residue was dissolved in DCM (100 ml) and podslushivaet to about pH 8 sat. aq. solution of Na 2 CO 3 . The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with DCM (2x50 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography (eluting with 0-20% EtOAc in DCM) to give ethyl 2- (8-cyclopentyl-2- (methylthio) -7-oxo-7.8 α-dihydropyrido [2,3d] pyrimidin-6-yl) acetate (135B, 4.90 g, 90%) as a yellow solid.

В условиях способа, описанного в примере 1, соединение 135В использовали для получения этил-2(8-циклопентил-2-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)ацетата (135С, примерно 87%-ная чистота) в виде неочищенной желтой смолы. Образец этой неочищенной смолы (150 мг, 0,31 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и безводный газообразный аммиак барботировали в течение 10 мин. Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали и остаток очищали препаративной ЖХВД [колонка: DuraShell 150x25 мм x 5 мкм; подвижная фаза: от 25% ACN в воде (0,05% гидроксида аммония об./об.) до 45% ACN в Н2О (0,05% гидроксида аммония об./об.)] с получением 2-(8-циклопентил-2-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)ацетамида (135D, 40 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.Under the conditions of the method described in example 1, compound 135B was used to obtain ethyl 2 (8-cyclopentyl-2 - ((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) -7-oxo-7,8-dihydropyrido [ 2,3 ^] pyrimidin-6-yl) acetate (135C, approximately 87% purity) as a crude yellow gum. A sample of this crude resin (150 mg, 0.31 mmol) was dissolved in methanol (6 ml) and anhydrous ammonia gas bubbled through for 10 minutes. The mixture was stirred at 80 ° C overnight. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC [column: DuraShell 150x25 mm x 5 μm; mobile phase: from 25% ACN in water (0.05% ammonium hydroxide v / v) to 45% ACN in H 2 O (0.05% ammonium hydroxide v / v)] to give 2- (8 -cyclopentyl-2 - ((1 (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidin-6-yl) acetamide (135D, 40 mg, 28% ) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.59 (s., 1H), 7.85-7.49 (m, 2H), 7.35 (s., 1H), 6.86 (s., 1H), 5.93-5.75 (m, 1H), 4.07-3.80 (m, 1H), 3.57 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 3.25 (s, 2Н), 2.93-2.82 (m, 5H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.79-1.55 (m, 6H). МС: 448,9 [М+Н]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.59 (s., 1H), 7.85-7.49 (m, 2H), 7.35 (s., 1H), 6.86 (s., 1H), 5.93-5.75 (m, 1H), 4.07-3.80 (m, 1H), 3.57 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 5H), 2.17 (m, 2H ), 1.98 (m, 4H), 1.79-1.55 (m, 6H). MS: 448.9 [M + H] + .

Второй эксперимент (135С, 260 мг, 0,54 ммоль) в этаноле (120°С в течение 12 ч) привел к получе- 75 036060 нию неочищенного соединения 135D (200 мг примерно 60%-ной чистоты) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без очистки в последующей реакции дегидратирования.A second experiment (135C, 260 mg, 0.54 mmol) in ethanol (120 ° C for 12 h) resulted in the crude compound 135D (200 mg, about 60% purity) as a brown solid, 75 036060 which was used without purification in the subsequent dehydration reaction.

Охлажденный (0°С) раствор неочищенного 2-(8-циклопентил-2-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)амино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)ацетамида (135D, 100 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламина (67,7 мг, 0,67 ммоль) в DCM (5 мл) обрабатывали ангидриридом трифторуксусной кислоты (56,2 мг, 0,27 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную желтую суспензию промывали деионизированной водой (20 мл), затем насыщ. водн. раствором NaCl. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Этот неочищенный продукт объединяли с продуктом другого эксперимента (начиная с 80 мг, 0,11 ммоль, соединения 135D) для очистки препаративной ЖХВД [колонка: DuraShell 150 х 25 мм х 5 мкм; подвижная фаза: от 36% ACN в воде (0,05% гидроксида аммония об./об.) до 56% ACN в Н2О (0,05% гидроксида аммония об./об.)] с получением (8-циклопентил-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)ацетонитрила (пример 135, 27,1 мг, 26%ный выход для объединенных партий) в виде белого твердого вещества.Chilled (0 ° C) solution of crude 2- (8-cyclopentyl-2 - ((1- (methylsulfonyl) piperidine-4yl) amino) -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidine-6- yl) acetamide (135D, 100 mg, 0.13 mmol) and triethylamine (67.7 mg, 0.67 mmol) in DCM (5 ml) were treated with trifluoroacetic anhydride (56.2 mg, 0.27 mmol). The cooling bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting yellow suspension was washed with deionized water (20 ml), then sat. aq. NaCl solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This crude product was combined with the product of another experiment (starting at 80 mg, 0.11 mmol, compound 135D) for preparative HPLC purification [column: DuraShell 150 x 25 mm x 5 μm; mobile phase: 36% ACN in water (0.05% ammonium hydroxide v / v) to 56% ACN in H 2 O (0.05% ammonium hydroxide v / v)] to give (8-cyclopentyl -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidin-6-yl) acetonitrile (example 135, 27.1 mg, 26% yield for pooled lots) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.49 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.87 (quin, J=8,9 Гц, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.66 (d, J=1,0 Гц, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.85 (s, 3Н), 2.32 (br s, 2H), 2.21 (br d, J=9,8 Гц, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.86 (br d, J=9,5 Гц, 2Н), 1.70 (br s, 4H). MC:431 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.49 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.87 (quin, J = 8.9 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.66 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (br s, 2H) , 2.21 (br d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.86 (br d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.70 (br s, 4H). MS: 431 [M + H] +.

Способ G (функционализация пиперидина после циклизации).Method G (functionalization of piperidine after cyclization).

Пример 136: 8-Циклопентил-6-(2-гидроксиэтил)-2- {[ 1 -(пропан-2-илсульфонил)пиперидин-4ил] амино } пиридо [2,3-d] пиримидин-7(8Н)-онExample 136 8-Cyclopentyl-6- (2-hydroxyethyl) -2- {[1 - (propan-2-ylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one

136А136A

136В Пример 136136B Example 136

8-Циклопентил-6-(2-гидроксиэтил)-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он (136А) синтезировали из 4-(циклопентиламино)-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбальдегида [VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] и этил^-гидроксибутирата способом, описанным в примере 4. Раствор 136А (95 мг, 0,284 ммоль), трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата [CAS# 87120-72-7] (78,9 мг, 0,394) и DIPEA (0,187 мл, 1,13 ммоль) в DMSO (2,5 мл) нагревали при 65°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (8 мл), EtOAc (5 мл) и 4М NaOH (1 мл) и разделяли. Органический слой концентрировали с получением неочищенного трет-бутил-4-((8-циклопентил-6-(2гидроксиэтил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (136В, 130 мг, 100%), который использовали без дополнительной очистки. МС: 458 [М+Н]+.8-Cyclopentyl-6- (2-hydroxyethyl) -2- (methylsulfonyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (136A) was synthesized from 4- (cyclopentylamino) -2- (methylsulfanyl) pyrimidine -5-carbaldehyde [VanderWel, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371] and ethyl N-hydroxybutyrate by the method described in example 4. Solution 136A (95 mg, 0.284 mmol), tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate [CAS # 87120-72-7] (78 , 9 mg, 0.394) and DIPEA (0.187 ml, 1.13 mmol) in DMSO (2.5 ml) was heated at 65 ° C for 15 h.The mixture was cooled to room temperature and diluted with water (8 ml), EtOAc ( 5 ml) and 4M NaOH (1 ml) and separated. The organic layer was concentrated to give crude tert-butyl-4 - ((8-cyclopentyl-6- (2hydroxyethyl) -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidin-2-yl) amino) piperidin-1 β-carboxylate (136B, 130 mg, 100%), which was used without further purification. MS: 458 [M + H] + .

Трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26 ммоль) добавляли в раствор неочищенного трет-бутил-4-((8циклопентил-6-(2-гидроксиэтил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-2-ил)амино)пиперидин-1карбоксилата (136В, 130 мг, 0,284 ммоль) в дихлорметане (6 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане (6 мл). Добавляли триэтиламин (0,238 мл, 1,70 ммоль) и изопропилсульфонилхлорид (0,035 мл, 0,313 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин снова добавляли изопропилсульфонилхлорид (0,015 мл, 0,134 ммоль), еще через 20 мин добавляли дополнительное количество изопропилсульфонилхлорида (0,030 мл, 0,269 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 15 мин, затем гасили 4н. NaOH (0,6 мл) и интенсивно перемешивали. После экстракции дихлорметаном и очистки препаративной СФХ получили 8-циклопентил-6-(2-гидроксиэтил)-2- {[ 1 -(пропан-2-илсульфонил)пиперидин4-ил]амино}пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он (пример 136, 28,3 мг, 22%) в виде твердого вещества.Trifluoroacetic acid (2.0 ml, 26 mmol) was added to a solution of crude tert-butyl 4 - ((8cyclopentyl-6- (2-hydroxyethyl) -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidine- 2-yl) amino) piperidine-1 carboxylate (136B, 130 mg, 0.284 mmol) in dichloromethane (6 ml). This mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then concentrated to dryness. The residue was dissolved in dichloromethane (6 ml). Triethylamine (0.238 ml, 1.70 mmol) and isopropylsulfonyl chloride (0.035 ml, 0.313 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature. After 20 min, isopropylsulfonyl chloride (0.015 ml, 0.134 mmol) was added again, after another 20 min, additional isopropylsulfonyl chloride (0.030 ml, 0.269 mmol) was added. The mixture was stirred for another 15 minutes, then quenched with 4N. NaOH (0.6 ml) and stirred vigorously. After extraction with dichloromethane and purification by preparative SFC, 8-cyclopentyl-6- (2-hydroxyethyl) -2- {[1 - (propan-2-ylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (example 136, 28.3 mg, 22%) as a solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 80°С) δ = 8.51 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J=4,4 Гц, 1H), 5.85 (quin, J=8,9 Гц, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.70 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 3.63 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3.31 (td, J=6.8, 13,6 Гц, 1H), 2.62 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2.32 (br s, 2H), 2.06-1.91 (m, 4Н), 1.83-1.71 (m, 2Н), 1.70-1.56 (m, 4Н), 1.27 (d, J=6,7 Гц, 6Н). 1H перекрыт Н2О. МС: 464 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ° С) δ = 8.51 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.85 (quin, J = 8.9 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.06-1.91 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 1H overlapped with H 2 O. MS: 464 [M + H] + .

Способ Н (перегруппировка Курциуса по С-6).Method H (Curtius rearrangement at C-6).

Пример 137. 6-Амино-2- {[ 1 -(бут-3 -ин-1 -илсульфонил)пиперидин-4-ил]амино }-8-циклопентилпиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-онExample 137 6-Amino-2- {[1 - (but-3-yn-1 -ylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -8-cyclopentylpyrido [2,3 ^] pyrimidine-7 (8H) -one

- 76 036060- 76 036060

Промежуточное соединение 13 DIPEA, DMSOIntermediate connection 13 DIPEA, DMSO

Дифенилфосфорилазид (5,41 г, 19,6 ммоль) добавляли при комнатной температуре в раствор 8циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6-карбоновой кислоты [Toogood, et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388-2406] (5,0 г, 16,37 ммоль) и триэтиламина (1,99 г, 19,6 ммоль) в третбутаиоле (60 мл). Полученную суспензию перемешивали при 79°С в течение 18 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенные фильтраты концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат) с получением трет-бутил-(8-циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-ил)карбамата (137А, 4,1 г, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества.Diphenylphosphorylazide (5.41 g, 19.6 mmol) was added at room temperature to a solution of 8cyclopentyl-2- (methylthio) -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidine-6-carboxylic acid [Toogood, et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388-2406] (5.0 g, 16.37 mmol) and triethylamine (1.99 g, 19.6 mmol) in tert-butaiol (60 ml). The resulting suspension was stirred at 79 ° C for 18 hours. The solid was removed by filtration. The filter cake was washed with ethyl acetate (50 ml) and the combined filtrates were concentrated and purified by chromatography on silica gel (eluted with petroleum ether / ethyl acetate) to give tert-butyl- (8-cyclopentyl-2- (methylthio) -7-oxo-7.8 α-dihydropyrido [2,3d] pyrimidin-6-yl) carbamate (137A, 4.1 g, 67%) as a light yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 2.59 (s, 3Н), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). МС: 377 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.04-6.00 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.30 -2.27 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS: 377 [M + H] +.

В раствор трет-бутил-(8-циклопентил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6ил)карбамата (137А, 495 мг, 1,3 ммоль) в DCM (13 мл) добавляли mCPBA (примерно 70%, 389 мг, 1,58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл) и промывали насыщенным раствором Na2SO3 (10 мл) и затем насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением белого твердого вещества, которое представляло собой смесь 9:1 сульфоксидного и сульфонового промежуточных соединений. МС: 393 ([М+Н]+сульфоксид) и 409 ([М+Н]+ сульфон). Часть этой смеси (235 мг, 0,6 ммоль) растворяли в DMSO (3 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (0,52 мл, 3 ммоль) и 1-(бут-3-ин-1илсульфонил)пиперидин-4-аминметансульфонат (промежуточное соединение 13, 225 мг, 0,72 ммоль). Смесь нагревали при 55°С в течение 16 ч, затем при 65°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и DCM (30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью этилацетат/гептан) с получением трет-бутил-(2-((1-(бут-3-ин1-илсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-8-циклопентил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6ил)карбамата (137В, 166 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.In a solution of tert-butyl- (8-cyclopentyl-2- (methylthio) -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidine-6yl) carbamate (137A, 495 mg, 1.3 mmol) in DCM (13 ml) mCPBA (about 70%, 389 mg, 1.58 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with DCM (30 ml) and washed with saturated Na 2 SO 3 solution (10 ml) and then with saturated aqueous NaHCO 3 solution (10 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give a white solid, which was a 9: 1 mixture of sulfoxide and sulfone intermediates. MS: 393 ([M + H] + sulfoxide) and 409 ([M + H] + sulfone). A portion of this mixture (235 mg, 0.6 mmol) was dissolved in DMSO (3 ml). Diisopropylethylamine (0.52 ml, 3 mmol) and 1- (but-3-yn-1ylsulfonyl) piperidine-4-amine methanesulfonate (intermediate 13, 225 mg, 0.72 mmol) were added. The mixture was heated at 55 ° C for 16 h, then at 65 ° C for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml) and DCM (30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated and purified by chromatography on silica gel (eluting with ethyl acetate / heptane) to give tert-butyl- (2 - ((1- (but-3-yl-ylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) -8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidine-6yl) carbamate (137B, 166 mg, 51%) as a white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.65 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.36 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.02-3.80 (m, 1H), 3.62 (d, J=12,5 Гц, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 3Н), 2.59 (dt, J=2.7, 7,5 Гц, 2H), 2.37-2.09 (m, 2Н), 2.02-1.91 (m, 4Н), 1.79 (d, J=4,6 Гц, 2Н), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). МС: 545 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.65 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.36 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H ), 4.02-3.80 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.59 (dt, J = 2.7 , 7.5 Hz, 2H), 2.37-2.09 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.79 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.71-1.53 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). MS: 545 [M + H] +.

Раствор трет-бутил-(2-(( 1 -(бут-3-ин-1 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-8-циклопентил-7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3^]пиримидин-6-ил)карбамата (137В, 166 мг, 0,29 ммоль) и метансульфоновой кислоты (195 мкл, 2,9 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали досуха и остаток обрабатывали льдом (10 г) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), что вызывало газовыделение. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу (45°С, 10 мм рт.ст.) с получением 6-амино-2-{[1-(бут-3-ин-1илсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-8-циклопентилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (пример 137, 119 мг, 91%) в виде светло-желтого твердого вещества.A solution of tert-butyl- (2 - ((1 - (but-3-yn-1 -ylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) -8-cyclopentyl-7-oxo7,8-dihydropyrido [2,3 ^] pyrimidine -6-yl) carbamate (137B, 166 mg, 0.29 mmol) and methanesulfonic acid (195 μl, 2.9 mmol) in DCM (10 ml) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was concentrated to dryness and the residue was worked up ice (10 g) and saturated aqueous NaHCO3 (10 ml), which caused gas evolution. The resulting suspension was stirred at room temperature for 1 hour, then the solid was collected by filtration. The precipitate was washed with water and dried in a vacuum drying oven (45 ° C, 10 mm Hg) to obtain 6-amino-2 - {[1- (but-3-yn-1ylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -8-cyclopentylpyrido [2,3-d] pyrimidin-7 (8H) -one (example 137, 119 mg, 91%) as a light yellow solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ = 8.41 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.93 (t, J=8,7 Гц, 1H), 5.704.31 (m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.61 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 3.28-3.24 (m, 2Н), 3.07-2.94 (m, 3Н), 2.59 (dt, J=2.4, 7,4 Гц, 2Н), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 4H). МС: 445 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 8.41 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.704. 31 (m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.59 (dt , J = 2.4, 7.4 Hz, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 4H). MS: 445 [M + H] +.

Способ I (Pd-катализируемое перекрестное связывание по С-6).Method I (Pd-catalyzed cross-linking at C-6).

Пример 138. 8-Циклопентил-6-этенил-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино}пиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-онExample 138. 8-Cyclopentyl-6-ethenyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3d] pyrimidin-7 (8H) -one

- 77 036060- 77 036060

6-Бром-8-циклопентил-2-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиридо[2,3Щпиримидин7(8Н)-он (138А) синтезировали из 6-бром-8-циклопентил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3^]пиримидин7(8Н)-она [Toogood, et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388-2406] способом, описанным в примере 1.6-Bromo-8-cyclopentyl-2 - ((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrido [2,3Hpyrimidin7 (8H) -one (138A) was synthesized from 6-bromo-8-cyclopentyl-2- (methylsulfinyl) pyrido [2,3 ^] pyrimidin7 (8H) -one [Toogood, et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2388-2406] in the manner described in example 1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.55-8.68 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79-8.09 (m, 1H), 5.74-6.10 (m, 1H), 3.80-4.16 (m, 1H), 3.57 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 2.76-3.00 (m, 5Н), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.97 (br s, 4Н), 1.77 (br s, 2Н), 1.61 (d, J=11,4 Гц, 4Н). МС: 470/472 (разделение изотопов Br, [М+Н]+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.55-8.68 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79-8.09 (m, 1H), 5.74-6.10 (m, 1H), 3.80-4.16 ( m, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.76-3.00 (m, 5H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.97 (br s, 4H), 1.77 (br s, 2H), 1.61 (d, J = 11.4 Hz, 4H). MS: 470/472 (Br isotope separation, [M + H] +).

Раствор 6-бром-8-циклопентил-2-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-она (138А, 5,00 г, 12,0 ммоль) и три-н-бутил-(этенил)станнана (3,80 г, 12,0 ммоль) в THF (100 мл, 0,1М) дегазировали азотом, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (692 мг, 0,599 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в течение 48 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на диоксиде кремния (элюируя смесью 0-20% этилацетат/дихлорметан). Продукт затем подвергали перекристаллизации из смеси DCM/диэтиловый эфир (1/10, 50 мл) с получением 8-циклопентил-6-этенил-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пирuдо[2,3-d]nиримидин-7(8H)она (пример 138, 2,5 г, 50%), все еще содержащего 10% трифенилфосфина оксида.A solution of 6-bromo-8-cyclopentyl-2 - ((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) amino) pyrido [2,3d] pyrimidin-7 (8H) -one (138A, 5.00 g, 12, 0 mmol) and tri-n-butyl- (ethenyl) stannane (3.80 g, 12.0 mmol) in THF (100 ml, 0.1 M) were degassed with nitrogen, then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (692 mg, 0.599 mmol). The mixture was heated at 65 ° C for 48 hours. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified on silica (eluted with 0-20% ethyl acetate / dichloromethane). The product was then recrystallized from DCM / diethyl ether (1/10, 50 ml) to give 8-cyclopentyl-6-ethenyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 -d] nyrimidin-7 (8H) one (example 138, 2.5 g, 50%) still containing 10% triphenylphosphine oxide.

Для биологического тестирования образец этой партии (102 мг, 0,244 ммоль) дополнительно очищали препаративной СФХ с получением аналитически чистого 8-циклопентил-6-этенил-2-{[1(метилсульфонил)пиперuдин-4-ил]амино}пиридо[2,3-d]nиримидин-7(8H)-она (пример 138, 76,48 мг, выделение 75%) в виде белого твердого вещества.For biological testing, a sample of this batch (102 mg, 0.244 mmol) was further purified by preparative SFC to obtain analytically pure 8-cyclopentyl-6-ethenyl-2 - {[1 (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 -d] nyrimidin-7 (8H) -one (Example 138, 76.48 mg, 75% recovery) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ = 8.44 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (dd, J=11.25, 17.73 Гц, 1H), 5.79-5.99 (m, 2Н), 5.12-5.44 (m, 2Н), 3.95-4.17 (m, 1H), 3.81 (d, J=12,2 Гц, 2Н), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.84 (s, 3Н), 2.27-2.47 (m, 2H), 2.21 (dd, J=3.06, 13.08 Гц, 2Н), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 4H). MC: 418 [М+Н]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.44 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 11.25, 17.73 Hz, 1H), 5.79-5.99 (m, 2H), 5.12 -5.44 (m, 2H), 3.95-4.17 (m, 1H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.27-2.47 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 3.06, 13.08 Hz, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 4H). MS: 418 [M + H] + .

Пример 139. 8-Циклопентил-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-6-(проп-2-ен-1ил)пиридо[2,3^]пиримидин-7(8Н)-онExample 139. 8-Cyclopentyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -6- (prop-2-en-1yl) pyrido [2,3 ^] pyrimidine-7 (8H) - he

В сосуд с мешалкой добавляли 6-бром-8-циклопентил-2-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил^миноииридо^ЗЩпиримидин^^Щ-он (138А, 470 мг, 1 ммоль), DME (10 мл, 0,1М), 4,4,5,5тетраметил-2-(проп-2-ен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолан (281 мкл, 1,5 ммоль), CsF (304 мг, 2 ммоль) и PdCl2(dppf) (37 мг, 0,05 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 1 мин, затем сосуд закрывали и помещали в нагревательный блок при 80°С и нагревали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Органический слой отделяли, и продукт экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали на диоксиде кремния (элюировали смесью гептан/этилацетат) с получением 8-циклопентил-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-6-(проп-2-ен-1-ил)пиридо ^З^пиримидин^^Щ-она (пример 139, 154 мг, 40%) в виде слегка окрашенного твердого вещества.To a vessel with a stirrer was added 6-bromo-8-cyclopentyl-2 - ((1- (methylsulfonyl) piperidin-4yl-minoirido-ZH pyrimidin ^^ S-one (138A, 470 mg, 1 mmol), DME (10 ml, 0 , 1M), 4,4,5,5 tetramethyl-2- (prop-2-en-1-yl) -1,3,2-dioxaborolane (281 μL, 1.5 mmol), CsF (304 mg, 2 mmol ) and PdCl 2 (dppf) (37 mg, 0.05 mmol) The mixture was degassed with nitrogen for 1 min, then the vessel was closed and placed in a heating block at 80 ° C and heated for 16 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml) The organic layer was separated and the product was extracted with ethyl acetate (20 ml) The combined organic layers were dried over sodium sulfate, concentrated and purified on silica (eluted with heptane / ethyl acetate) to give 8 -cyclopentyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -6- (prop-2-en-1-yl) pyrido ^ 3 ^ pyrimidine ^^ U-one (example 139, 154 mg , 40%) as a slightly colored solid.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.58 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.95 (tdd, J=6.69, 10.16, 17.04 Гц, 1H), 5.05-5.19 (m, 2H), 3.57 (d, J=12,2 Гц, 3Н), 3.18 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2.79-2.96 (m, 7H), 1.99 (s, 6H), 1.53-1.69 (m, 4Н). MC: 432 [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.58 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.95 (tdd, J = 6.69, 10.16, 17.04 Hz, 1H), 5.05-5.19 (m, 2H ), 3.57 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 3.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79-2.96 (m, 7H), 1.99 (s, 6H), 1.53-1.69 ( m, 4H). MS: 432 [M + H] + .

Способ J (радикальное присоединение по С-6).Method J (radical addition at C-6).

Пример 140. 6-(2,2-Дифторэтил)-8-[(1R,3R)-3-гuдроксициклогексил]-2-{[1-(метилсульфонил)πиπеридин-4-ил] амино } пиридо [2,3 Щпиримидин-7 (8Н)-онExample 140. 6- (2,2-Difluoroethyl) -8 - [(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) πiperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 Shpyrimidine -7 (8H) -one

- 78 036060- 78 036060

В раствор 8-[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]-2-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}пиридо[2,3-0]пиримидин-7(8Н)-она (пример 3, 0,161 г, 0,382 ммоль) в DMSO (1,5 мл) добавляли гексафторфосфат (4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин)бис[3,5-дифтор-2-[5-трифторметил-2-пиридинилkN)фенил-kC]иридия(Ш) (0,012 г, 0,0107 ммоль), 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,27 мл, 3,1 ммоль), карбонат калия (0,150 г, 0,960 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,22 ммоль). Через эту смесь барботировали азот в течение 10 мин и затем сосуд герметично закрывали. Реакционную смесь облучали голубым светом (Kessil, H150-Blue, 34 Вт) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, остаток очищали препаративной ЖХВД (колонки Waters СФХ 200 Glacier/2-Cosmosil 3НОР 150x21,1 мм в.д., 5 мкм, сорастворитель метанол. 14% В в течение 2,5 мин, до 22% за 7,5 мин, до 50% за 1 мин, выдержка 1 мин при 100 бар, 35°С, 80 г/мин) с получением 6-(2,2-дифторэтил)-8-[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]-2{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино^иридоР^^пиримидин^^Щ-она (пример 140, 29,35 мг, 16%-ный выход).To a solution of 8 - [(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] -2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3-0] pyrimidin-7 (8Н) -one ( example 3, 0.161 g, 0.382 mmol) in DMSO (1.5 ml) was added hexafluorophosphate (4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine) bis [3,5-difluoro-2- [5 -trifluoromethyl-2-pyridinylkN) phenyl-kC] iridium (III) (0.012 g, 0.0107 mmol), 1,1-difluoro-2-iodoethane (0.27 ml, 3.1 mmol), potassium carbonate (0.150 g, 0.960 mmol) and triethylamine (30 μL, 0.22 mmol). Nitrogen was bubbled through this mixture for 10 minutes and then the vessel was sealed. The reaction mixture was irradiated with blue light (Kessil, H150-Blue, 34 W) for 16 h. The reaction mixture was filtered and concentrated, the residue was purified by preparative HPLC (Waters SFC 200 Glacier / 2-Cosmosil 3HOP columns 150x21.1 mm id., 5 μm, co-solvent methanol. 14% B in 2.5 min, up to 22% in 7.5 min, up to 50% in 1 min, holding for 1 min at 100 bar, 35 ° C, 80 g / min) to obtain 6- (2,2-difluoroethyl) -8 - [(1R, 3R) -3-hydroxycyclohexyl] -2 {[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino ^ iridoP ^^ pyrimidin ^^ U-one ( example 140, 29.35 mg, 16% yield).

’и ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ = 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.22 (tt, J=4.8, 57,2 Гц, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.02 (dt, J=4.0, 17,1 Гц, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.18-1.38 (m, 11Н). МС: 486 [M+H]+. [a]D 22 +18,0 (c 0,1, MeOH).'and NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.22 (tt, J = 4.8, 57.2 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.02 (dt, J = 4.0, 17 , 1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.18-1.38 (m, 11H). MS: 486 [M + H] +. [a] D 22 +18.0 (c 0.1, MeOH).

Дополнительные соединения по изобретению были получены путем модификации способов, проиллюстрированных в данном документе. За исключением тех случаев, когда указано иное, все соединения, имеющие хиральные центры, получали и/или выделяли в виде единственного энантиомера, имеющего известную относительную конфигурацию. Соединения, отмеченные фразой абсолютная стереохимия неизвестная, обычно получали из рацемических промежуточных соединений и перед определением характеристик и тестированием разделяли на индивидуальные энантиомеры подходящим методом хиральной препаративной СФХ. В тех случаях, когда абсолютная стереохимия не известна для пары энантиомеров, стереохимия, представленная в табл. 1, присвоена на основе показателя оптического вращения ([a]D 20) и относительной биологической активности по аналогии с соединениями, имеющими известную абсолютную конфигурацию. Соединения, отмеченные фразой абсолютная стереохимия известная, обычно получали из хиральных промежуточных соединений, имеющих известную стереохимию.Additional compounds of the invention were obtained by modifying the methods illustrated herein. Except where indicated otherwise, all compounds having chiral centers were obtained and / or isolated as a single enantiomer having a known relative configuration. Compounds marked with the phrase absolute stereochemistry unknown were usually prepared from racemic intermediates and were separated into the individual enantiomers by a suitable chiral preparative SFC method prior to characterization and testing. In cases where the absolute stereochemistry is not known for a pair of enantiomers, the stereochemistry presented in table. 1 is assigned on the basis of the optical rotation index ([a] D 20 ) and the relative biological activity, by analogy with the compounds having a known absolute configuration. Compounds marked with the phrase known absolute stereochemistry are generally prepared from chiral intermediates having known stereochemistry.

Выбранные соединения и их соответствующие характеристики представлены ниже в табл. 1.The selected compounds and their respective characteristics are presented in table below. 1.

Таблица 1Table 1

Пр. № (Способ) Etc. No. (Method) Структура/Название согласно номенклатуре ГОРАС Structure / Name according to the GORAS nomenclature ЖХМС [М+Н]+ LCMS [M + H] + Ή ЯМР (м.д ); i9F ЯМР (м.д ); оптическое вращение; примечания по стереохимииΉ NMR (ppm); i9 F NMR (ppm); optical rotation; stereochemistry notes 1-10 1-10 в тексте о способах in the text about methods 11 (А) eleven (AND) А/ ό 4-[(8-циклопентил-7-оксо-7,8д игидропирид о[2,3 - d\ пиримидин-2-ил)амино] -Nметилпиперидин-1 сульфонамид AND/ ό 4 - [(8-cyclopentyl-7-oxo-7,8d and hydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-2-yl) amino] -Nmethylpiperidine-1 sulfonamide 407 407 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.41 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.36 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.84 (quin, 7=9,0 Гц, 1H), 5.535.12 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.74 (d, 7=12,8 Гц, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.76 (d, 7=5,3 Гц, 3H), 2.37 (br s, 2H), 2.16 (dd, 7=3.5, 13,1 Гц, 2H), 2.071.97 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H)Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.39 (s, 1H), 7.41 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.84 (quin, 7 = 9.0 Hz, 1H), 5.535.12 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.74 (d, 7 = 12.8 Hz, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.76 (d, 7 = 5.3 Hz, 3H), 2.37 (br s, 2H), 2.16 (dd, 7 = 3.5, 13.1 Hz, 2H), 2.071.97 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H) 12 (А) 12 (AND) А/ ό 4-[(8-циклопентил-7-оксо-7,8д игидропирид о[2,3 - d\ пиримидин-2-ил)амино] - Ν,Ν-д иметилпиперидин-1 сульфонамид AND/ ό 4 - [(8-cyclopentyl-7-oxo-7,8d and hydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-2-yl) amino] - Ν, Ν-d imethylpiperidine-1 sulfonamide 421 421 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.40 (s, 1Η), 7.42 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.37 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.84 (quin, 7=8,9 Гц, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.72 (d, 7=13,1 Гц, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.37 (br s, 2H), 2.14 (dd, 7=3.5, 13,1 Гц, 2H), 2.03 (d, 7=7,0 Гц, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H)Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.40 (s, 1Η), 7.42 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.37 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.84 (quin, 7 = 8.9 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.72 (d, 7 = 13.1 Hz, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.37 (br s, 2H), 2.14 (dd, 7 = 3.5, 13.1 Hz, 2H), 2.03 (d, 7 = 7.0 Hz, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 4H)

- 79 036060- 79 036060

13 (A) thirteen (A) h2n /9 wx ό 4-[(8-циклопентил-7-оксо-7,8- д игидропирид o[2,3 - d\ пиримидин-2-ил)амино] - пиперидин-1-сульфонамидh 2 n / 9 wx ό 4 - [(8-cyclopentyl-7-oxo-7,8-d and hydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-2-yl) amino] - piperidine-1-sulfonamide 393 393 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-i4) δ = 8.618.58 (m, 1Н), 7.87-7.66 (m, 2Н), 6.78 (s, 2Н), 6.24-6.21 (m, 1Н), 5.87-5.73 (m, 1Н), 3.89-3.79 (m, 1Н), 3.48 (m, 2Н), 2.65-2.60 (ш, 2Н), 2.36-2.18 (ш, 2Н), 1.97 (m, 4Н), 1.73-1.56 (m, 6Н) 'H NMR (400 MHz, DMSO-i4) δ = 8.618.58 (m, 1H), 7.87-7.66 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.24-6.21 (m, 1H), 5.87-5.73 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.65-2.60 (br, 2H), 2.36-2.18 (br, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.73-1.56 (m, 6H) 14 (A) fourteen (A) F 'Тууа ό 8-циклопентил-2-({1[(дифторметил)сульфонил] пиперидин-4-ил } амино)пирид о[2,3 -d\ пиримидин7(8Я)-он F 'Tuua ό 8-cyclopentyl-2 - ({1 [(difluoromethyl) sulfonyl] piperidin-4-yl} amino) pyrid o [2,3-d \ pyrimidin7 (8H) -one 428 428 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.40 (s, IH), 7.42 (d, 7=9,0 Гц, IH), 6.42-6.30 (m, IH), 6.23 (s, IH), 5.83 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 5.40 (br s, IH), 4.11 (br s, IH), 3.99 (d, 7=13,1 Гц, 2H), 3.29 (t, 7=11,5 Гц, 2H), 2.35 (br s, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.02 (d, 7=6,5 Гц, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.67 (br s, 4H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-7,) δ = -123.3 (br s, 2F)'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.40 (s, IH), 7.42 (d, 7 = 9.0 Hz, IH), 6.42-6.30 (m, IH), 6.23 (s, IH), 5.83 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 5.40 (br s, IH), 4.11 (br s, IH), 3.99 (d, 7 = 13.1 Hz, 2H), 3.29 (t, 7 = 11 , 5 Hz, 2H), 2.35 (br s, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.02 (d, 7 = 6.5 Hz, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.67 (br s, 4H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-7,) δ = -123.3 (br s, 2F) 15 (A) fifteen (A) ό 8-циклопентил-2-({ 1-[(2метоксиэтил)сульфонил] пиперидин-4-ил } амино)пирид о[2,3 -d\ пиримидин7(8Я)-он ό 8-cyclopentyl-2 - ({1 - [(2methoxyethyl) sulfonyl] piperidin-4-yl} amino) pyrid o [2,3-d \ pyrimidin7 (8H) -one 436 436 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.39 (s, IH), 7.41 (d, 7=9,5 Гц, IH), 6.36 (d, 7=9,3 Гц, IH), 5.84 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 5.37 (br s, IH), 4.12-3.96 (m, IH), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 3H), 3.23 (t, 7=5,8 Гц, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.38 (br s, 2H), 2.15 (dd, 7=3.5, 13,1 Гц, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.68 (d, 7=7,5 Гц, 4H)Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.39 (s, IH), 7.41 (d, 7 = 9.5 Hz, IH), 6.36 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 5.84 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 5.37 (br s, IH), 4.12-3.96 (m, IH), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 3H), 3.23 (t, 7 = 5.8 Hz, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.38 (br s, 2H), 2.15 (dd, 7 = 3.5, 13.1 Hz, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.68 (d, 7 = 7.5 Hz, 4H) 16 (A) sixteen (A) ό ό 406 406 ‘H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.39 (s, IH), 7.41 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.36 (d, 7=9,3 Гц, IH), 5.84 (quin, 7=9,0 Гц, IH), 5.33 (br s, IH), 4.04 (br s, IH), 3.83 (d, 7=12,8'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.39 (s, IH), 7.41 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.36 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 5.84 (quin , 7 = 9.0 Hz, IH), 5.33 (br s, IH), 4.04 (br s, IH), 3.83 (d, 7 = 12.8 8-циклопентил-2-{ [ 1 - (этилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3- d\ пиримидин-7(8Я)-он 8-cyclopentyl-2- {[1 - (ethylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} pyrido [2,3- d \ pyrimidin-7 (8Y) -one Гц, 2H), 3.09-2.92 (m, 4H), 2.45-2.24 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.03 (br s, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.63-1.62 (m, IH), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.39 (t, 7=7,4 Гц, 3H) Hz, 2H), 3.09-2.92 (m, 4H), 2.45-2.24 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.03 (br s, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.63 -1.62 (m, IH), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.39 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 17 (A) 17 (A) ό 8-циклопентил-2-({ 1-[(2гидрокси-2-метилпропил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)пиридо[2,3d\ пиримидин-7(8Я)-он ό 8-cyclopentyl-2 - ({1 - [(2-hydroxy-2-methylpropyl) sulfonyl] piperidin-4yl} amino) pyrido [2,3d \ pyrimidin-7 (8H) -one 450 450 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7,, 80°С) δ = 8.55 (s, IH), 7.63 (d, 7=9,3 Гц, IH), 7.43 (d, 7=5,4 Гц, IH), 6.20 (d, 7=9,3 Гц, IH), 5.81 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 4.45 (br s, IH), 4.05-3.90 (m, IH), 3.64 (td, 7=3.4, 12,0 Гц, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.34 (s, 6H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-7 ,, 80 ° С) δ = 8.55 (s, IH), 7.63 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 7.43 (d, 7 = 5.4 Hz, IH ), 6.20 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 5.81 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 4.45 (br s, IH), 4.05-3.90 (m, IH), 3.64 (td , 7 = 3.4, 12.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 4H), 1.34 (s, 6H) 18 (A) eighteen (A) ό 8-циклопентил-2-[(1- {[(метилсульфонил)метил]сульфонил } пипер ид ин-4-ил)амино] пиридо [2,3- d\ пиримидин-7(8Я)-он ό 8-cyclopentyl-2 - [(1- {[(methylsulfonyl) methyl] sulfonyl} piperid in-4-yl) amino] pyrido [2,3- d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 470 470 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7,, 80°C) δ = 8.55 (s, IH), 7.63 (d, 7=9,3 Гц, IH), 7.45 (d, 7=6,1 Гц, IH), 6.20 (d, 7=9,3 Гц, IH), 5.81 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 5.11 (s, 2H), 4.04-3.92 (m, IH), 3.74 (td, 7=3.4, 12,8 Гц, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-7 ,, 80 ° C) δ = 8.55 (s, IH), 7.63 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 7.45 (d, 7 = 6.1 Hz, IH ), 6.20 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 5.81 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.04-3.92 (m, IH), 3.74 (td, 7 = 3.4, 12.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.84-1.73 ( m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H) 19 (A) 19 (A) °/S Ol jOOl “ ό 8-циклогептил-2-{ [ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3- d\ пиримидин-7(8Я)-он° / S Ol jOOl “ό 8-cycloheptyl-2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3- d \ pyrimidin-7 (8H) -one 420 420 Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-7,) δ = 8.56 (br s, IH), 7.86 (br s, IH), 7.66 (d, 7=9,2 Гц, IH), 6.35-6.12 (m, IH), 5.68-5.21 (m, IH), 4.03-3.75 (m, IH), 3.60 (br s, 2H), 2.92-2.80 (m, 5H), 2.59 (d, 7=9,9 Гц, IH), 2.37 (br s, IH), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.70-1.54 (m, 8H), 1.49 (br s, 2H) Ή NMR (700 MHz, DMSO-7,) δ = 8.56 (br s, IH), 7.86 (br s, IH), 7.66 (d, 7 = 9.2 Hz, IH), 6.35-6.12 (m, IH ), 5.68-5.21 (m, IH), 4.03-3.75 (m, IH), 3.60 (br s, 2H), 2.92-2.80 (m, 5H), 2.59 (d, 7 = 9.9 Hz, IH) , 2.37 (br s, IH), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.70-1.54 (m, 8H), 1.49 (br s, 2H)

- 80 036060- 80 036060

20 (A) 20 (A) ό 4-[(8-циклогептил-7-оксо-7,8д игидропирид o[2,3 - d\ пиримидин-2-ил)амино] -Nметилпиперидин-1 сульфонамид ό 4 - [(8-cycloheptyl-7-oxo-7,8d and hydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-2-yl) amino] -Nmethylpiperidine-1 sulfonamide 435 435 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, IH), 7.42-7.39 (d, 7=9,2 Гц, IH), 6.396.34 (m, IH), 5.56-5.31 (m, 2H), 4.18-4.17 (m, IH), 4.07 (m, IH), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.06-3.01 (t, 7=11,0 Гц, 2H), 2.77 (d, 7=5,6 Гц, 3H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.202.18 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 10H), 1.551.46 (m, 2H)'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.38 (s, IH), 7.42-7.39 (d, 7 = 9.2 Hz, IH), 6.396.34 (m, IH), 5.56-5.31 (m, 2H), 4.18-4.17 (m, IH), 4.07 (m, IH), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.06-3.01 (t, 7 = 11.0 Hz, 2H), 2.77 (d, 7 = 5.6 Hz, 3H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.202.18 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 10H), 1.551.46 (m, 2H) 21 (A) 21 (A) H2N /Р 'α,χχλ ό 4-[(8-циклогептил-7-оксо-7,8д игидропирид ο[2,3 - d\ пиримидин-2-ил)амино] пиперидин-1 -сульфонамидH 2 N / P 'α, χχλ ό 4 - [(8-cycloheptyl-7-oxo-7,8d and hydropyride ο [2,3 - d \ pyrimidin-2-yl) amino] piperidine-1 -sulfonamide 421 421 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ = 8.56 (s, IH), 7.86 (m, IH), 7.65 (d, 7=8,8 Гц, IH), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.24-6.18 (m, IH), 5.56-5.28 (m, IH), 3.86-3.72 (m, IH), 3.51 (br s, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 12H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-Ts) δ = 8.56 (s, IH), 7.86 (m, IH), 7.65 (d, 7 = 8.8 Hz, IH), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.24-6.18 (m, IH), 5.56-5.28 (m, IH), 3.86-3.72 (m, IH), 3.51 (br s, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 12H) 22 (A) 22 (A) /Q JQY ό 8-циклопентил-6-метил-2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он / Q JQY ό 8-cyclopentyl-6-methyl-2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 406 406 'H ЯМР (700 МГц, DMSO-Ts) δ = 8.52 (br s, IH), 7.55 (br s, 2H), 6.00-5.73 (m, IH), 4.06-3.76 (m, IH), 3.56 (br s, 2H), 2.96-2.80 (m, 5H), 2.37-2.11 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 7H), 1.74 (br s, 2H), 1.671.47 (m, 4H) 'H NMR (700 MHz, DMSO-Ts) δ = 8.52 (br s, IH), 7.55 (br s, 2H), 6.00-5.73 (m, IH), 4.06-3.76 (m, IH), 3.56 (br s, 2H), 2.96-2.80 (m, 5H), 2.37-2.11 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 7H), 1.74 (br s, 2H), 1.671.47 (m, 4H) 23 (A) 23 (A) '!/α.να ό 4- [(8-циклопентил-6-метил-7-' ! / α.να ό 4- [(8-cyclopentyl-6-methyl-7- 421 421 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.35 (s, IH), 7.30 (d, 7=1,3 Гц, IH), 5.89 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 5.28 (br s, IH), 4.20 (q, 7=5,3 Гц, IH), 4.02 (br s, IH), 3.73 (d, 7=12,5 Гц, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.77 (d, 7=5,3 Гц, 3H), 2.35 (br s, 2H), 2.22-Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.35 (s, IH), 7.30 (d, 7 = 1.3 Hz, IH), 5.89 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 5.28 (br s , IH), 4.20 (q, 7 = 5.3 Hz, IH), 4.02 (br s, IH), 3.73 (d, 7 = 12.5 Hz, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.77 (d, 7 = 5.3 Hz, 3H), 2.35 (br s, 2H), 2.22- оксо-7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил)амино] -Nметилпиперидин-1 сульфонамид oxo-7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl) amino] -Nmethylpiperidine-1 sulfonamide 2.12 (m, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 4H) 2.12 (m, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 4H) 24 (A) 24 (A) Уплхс ό 4- [(8-циклопентил-6-метил-7оксо-7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил)амино] Ν,Ν-д иметилпиперидин-1 сульфонамид Uplhs ό 4- [(8-cyclopentyl-6-methyl-7oxo-7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl) amino] Ν, Ν-d-immethylpiperidine-1 sulfonamide 435 435 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.35 (s, IH), 7.30 (d, 7=1,3 Гц, IH), 5.89 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 5.24 (br s, IH), 4.03 (d, 7=5,8 Гц, IH), 3.72 (d, 7=13,3 Гц, 2H), 2.98-3.11 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.33 (d, 7=12,0 Гц, 2H), 2.10-2.19 (m, 5H), 2.002.09 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.56-1.65 м.д. (m, 2H)Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.35 (s, IH), 7.30 (d, 7 = 1.3 Hz, IH), 5.89 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 5.24 (br s , IH), 4.03 (d, 7 = 5.8 Hz, IH), 3.72 (d, 7 = 13.3 Hz, 2H), 2.98-3.11 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.33 ( d, 7 = 12.0 Hz, 2H), 2.10-2.19 (m, 5H), 2.002.09 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.56- 1.65 ppm (m, 2H) 25 (A) 25 (A) H2N /Р 'οχα ό 4- [(8-циклопентил-6-метил-7оксо-7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил)амино] пиперидин-1 -сульфонамидH 2 N / P 'οχα ό 4- [(8-cyclopentyl-6-methyl-7oxo-7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl) amino] piperidine-1 -sulfonamide 407 407 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-7,) δ = 8.50 (s, IH), 7.66-7.53 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 5.875.78 (m, IH), 3.84-3.77 (m, IH), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 7H), 1.72-1.54 (m, 6H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-7,) δ = 8.50 (s, IH), 7.66-7.53 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 5.875.78 (m, IH), 3.84-3.77 (m , IH), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 7H), 1.72-1.54 (m, 6H) 26 (A) 26 (A) F уО.ХХХ ό 8-циклопентил-2-({ 1[(дифторметил)сульфонил] пиперидин-4-ил } амино)-6метилпиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-онF y O.XXX ό 8-cyclopentyl-2 - ({1 [(difluoromethyl) sulfonyl] piperidin-4-yl} amino) -6methylpyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8H) -one 442 442 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.35 (s, IH), 7.31 (s, IH), 5.88 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 5.22 (br s, IH), 4.11 (br s, IH), 3.98 (d, 7=13,6 Гц, 2H), 3.30 (t, 7=11,5 Гц, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.23-2.13 (m, 5H), 2.05 (br s, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.741.63 (m, 4H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-Ts) δ = -123 .2 (s, 2F)Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.35 (s, IH), 7.31 (s, IH), 5.88 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 5.22 (br s, IH), 4.11 (br s, IH), 3.98 (d, 7 = 13.6 Hz, 2H), 3.30 (t, 7 = 11.5 Hz, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.23-2.13 (m, 5H), 2.05 (br s, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.741.63 (m, 4H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-Ts) δ = -123 .2 (s, 2F)

- 81 036060- 81 036060

27 (A) 27 (A) H ό 4-{[8-циклопентил-6-(2гидроксиэтил)-7-оксо-7,8- д игидропирид o[2,3 - d\ пиримидин-2-ил] амино } - Ν,Ν-д иметилпиперидин-1 сульфонамид H ό 4 - {[8-cyclopentyl-6- (2hydroxyethyl) -7-oxo-7,8-d and hydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-2-yl] amino} - Ν, Ν-d-imethylpiperidine- 1 sulfonamide 488 [М+ Na]+ 488 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.39 (s, IH), 7.37 (s, IH), 5.88 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 5.58-5.06 (m, IH), 4.12-3.95 (m, IH), 3.86 (d, 7=4,8 Гц, 2H), 3.76-3.60 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 8H), 2.34 (br s, 2H), 2.14 (dd, 7=3.3, 13,1 Гц, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 4H)'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.39 (s, IH), 7.37 (s, IH), 5.88 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 5.58-5.06 (m, IH), 4.12 -3.95 (m, IH), 3.86 (d, 7 = 4.8 Hz, 2H), 3.76-3.60 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 8H), 2.34 (br s, 2H), 2.14 (dd, 7 = 3.3, 13.1 Hz, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 4H) 28 (Η) 28 (Η) н ό 6-амино-8-циклопентил-2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он n ό 6-amino-8-cyclopentyl-2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 407 407 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.40 (s, IH), 7.13 (d, 7=4,6 Гц, IH), 6.60 (s, IH), 6.02-5.85 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 3.86 (br s, IH), 3.55 (d, 7=12,1 Гц, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.28 (d, 7=10,4 Гц, 2H), 1.97 (d, 7=11,0 Гц, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 4H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.40 (s, IH), 7.13 (d, 7 = 4.6 Hz, IH), 6.60 (s, IH), 6.02-5.85 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 3.86 (br s, IH), 3.55 (d, 7 = 12.1 Hz, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.28 (d, 7 = 10.4 Hz, 2H), 1.97 (d, 7 = 11.0 Hz, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 4H) 29 (D) 29 (D) ό 6-хлор-8-циклопентил-2-{ [ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Д)-он ό 6-chloro-8-cyclopentyl-2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8D) -one 426 426 Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-Je) δ = 8.688.51 (m, IH), 8.04 (br s, IH), 8.01-7.58 (m, IH), 6.09-5.70 (m, IH), 4.12-3.76 (m, IH), 3.63-3.56 (m, 2H), 2.87 (d, 7=11,3 Гц, 5H), 2.25 (br s, IH), 2.12 (br s, IH), 1.95 (br s, 4H), 1.77 (br s, 2H), 1.68-1.51 (m, 4H) Ή NMR (700 MHz, DMSO-Je) δ = 8.688.51 (m, IH), 8.04 (br s, IH), 8.01-7.58 (m, IH), 6.09-5.70 (m, IH), 4.12-3.76 (m, IH), 3.63-3.56 (m, 2H), 2.87 (d, 7 = 11.3 Hz, 5H), 2.25 (br s, IH), 2.12 (br s, IH), 1.95 (br s, 4H), 1.77 (br s, 2H), 1.68-1.51 (m, 4H) 30 (E) thirty (E) F ΧΑι.. ΓΥχ F н ό 8-циклопентил-6(дифторметил)-2- {[ 1 -F ΧΑι .. ΓΥχ F n ό 8-cyclopentyl-6 (difluoromethyl) -2- {[1 - 442 442 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°C) δ = 8.72 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.77 (br s, IH), 6.84 (t, 7=55,0 Гц, IH), 5.83 (quin, 7=8,7 Гц, IH), 4.01 (br s, IH), 3.63 (d, 7=12,3 Гц, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.32 (br s, 2H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.87- Ή NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° C) δ = 8.72 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.77 (br s, IH), 6.84 (t, 7 = 55.0 Hz, IH ), 5.83 (quin, 7 = 8.7 Hz, IH), 4.01 (br s, IH), 3.63 (d, 7 = 12.3 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.88 (s , 3H), 2.32 (br s, 2H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.87- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8//)-он (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8 //) - one 1.74 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 4H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-Тб, 80°C) δ = - 116.8 (br s, 2F)1.74 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 4H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-Tb, 80 ° C) δ = - 116.8 (br s, 2F) 31 (A) 31 (A) 5'0 nA Ν Ν^Ο н ό (8-циклопентил-2- {[ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил] амино } -7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 - d\ пиримидин-6-ил)(д ифтор)уксусная кислота5'0 nA Ν Ν ^ Ο n ό (8-cyclopentyl-2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} -7-oxo-7,8-d and hydropyride o [2,3 - d \ pyrimidine -6-yl) (difluoro) acetic acid 486 486 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°C) δ = 8.65 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.56 (br s, IH), 5.72-5.87 (m, IH), 3.90-4.10 (m, IH), 3.56-3.68 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.22-2.36 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 4H), 1.56-1.84 (m, 6H) 19F ЯМР (377 МГц, DMSO-Тб) δ = -100.9 (br s, 2F)Ή NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° C) δ = 8.65 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.56 (br s, IH), 5.72-5.87 (m, IH), 3.90-4.10 (m, IH), 3.56-3.68 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.22-2.36 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 4H), 1.56 -1.84 (m, 6H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-Tb) δ = -100.9 (br s, 2F) 32 (A) 32 (A) Λ % XXX А (+)-8-[(17?*,37?*)-3гидроксициклогексил] -6метил-2- {[ 1 -(метил- сульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3d\ пиримидин-7(8//)-он Λ% XXX A (+) - 8 - [(17? *, 37? *) - 3hydroxycyclohexyl] -6methyl-2- {[1 - (methyl- sulfonyl) piperidine-4yl] amino} pyrido [2,3d \ pyrimidin-7 (8 //) - one 436 436 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.34 (s, IH), 7.30 (s, IH), 5.97 (br s, IH), 5.38 (br s, IH), 4.35 (br s, IH), 3.97 (br s, IH), 3.81 (dd, 7=5.3, 10,3 Гц, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.69 (d, 7=10,0 Гц, IH), 2.22 (d, 7=12,0 Гц, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94-1.67 (m, 8H) [a]D 20 +11,8 (c 0,13, CHCh) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 33Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.34 (s, IH), 7.30 (s, IH), 5.97 (br s, IH), 5.38 (br s, IH), 4.35 (br s, IH), 3.97 (br s, IH), 3.81 (dd, 7 = 5.3, 10.3 Hz, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.69 (d, 7 = 10.0 Hz, IH), 2.22 (d, 7 = 12.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94-1.67 (m, 8H) [a] D 20 +11.8 (c 0.13, CHCh ) 99% of it; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 33 33 (A) 33 (A) ,Ό Ααί jTXX H -. (-)-8-[(17?*,37?*)-3гидроксициклогексил] -6метил-2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин- , Ό Ααί jTXX H -. (-) - 8 - [(17? *, 37? *) - 3hydroxycyclohexyl] -6methyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidine- 436 436 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.34 (s, IH), 7.30 (d, 7=1,0 Гц, IH), 5.97 (br s, IH), 5.35 (br s, IH), 4.35 (br s, IH), 3.96 (br s, IH), 3.81 (dd, 7=5.9, 10,2 Гц, 2H), 3.01-2.87 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 3H), 2.75-2.61 (m, IH), 2.22 (d, 7=12,8 Гц, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91-1.65 (m, 8H) [a]D 20 -17,8 (c 0,13, CHCI3)Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.34 (s, IH), 7.30 (d, 7 = 1.0 Hz, IH), 5.97 (br s, IH), 5.35 (br s, IH), 4.35 (br s, IH), 3.96 (br s, IH), 3.81 (dd, 7 = 5.9, 10.2 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 3H), 2.75-2.61 (m, IH), 2.22 (d, 7 = 12.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91-1.65 (m, 8H) [a] D 20 -17.8 (c 0.13, CHCI3)

- 82 036060- 82 036060

4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он 4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 32 > 99% of it; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 32 34 (D) 34 (D) p ^Cx xxxcl H 0,. (+)-6-хлор-8-[(17?*,37?*)-3гидроксициклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-онp ^ Cx xxx cl H 0 ,. (+) - 6-chloro-8 - [(17? *, 37? *) - 3hydroxycyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidine-7 (8D )-he 478 [М+ Na]+ 478 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) δ = 8.658.52 (m, IH), 8.11-7.97 (m, 2H), 6.18-5.67 (m, IH), 4.52 (br s, IH), 4.12 (br s, IH), 3.82 (br s, IH), 3.59 (br s, 2H), 3.00-2.76 (m, 6H), 2.26-1.89 (m, 2H), 1.85-1.32 (m, 9H) [a]D 20 +4,3 (c 0,2, DMSO) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 35Ή NMR (400 MHz, DMSO-J 6 ) δ = 8.658.52 (m, IH), 8.11-7.97 (m, 2H), 6.18-5.67 (m, IH), 4.52 (br s, IH), 4.12 ( br s, IH), 3.82 (br s, IH), 3.59 (br s, 2H), 3.00-2.76 (m, 6H), 2.26-1.89 (m, 2H), 1.85-1.32 (m, 9H) [a ] D 20 +4.3 (c 0.2, DMSO)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 35 35 (D) 35 (D) /п хххС| н ^^*ОН (-)-6-хлор-8-[(17?*,37?*)-3гидроксициклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино} пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он/ n xxx C | n ^^ * OH (-) - 6-chloro-8 - [(17? *, 37? *) - 3hydroxycyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 478 [М+ Na]+ 478 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-r/J δ = 8.628.54 (m, IH), 8.10-7.92 (m, 2H), 6.16-5.65 (m, IH), 4.51 (br s, IH), 4.13 (br s, IH), 3.83 (br s, IH), 3.60 (br s, 2H), 2.95-2.74 (m, 6H), 2.20-1.89 (m, 2H), 1.89-1.36 (m, 9H) [a]D 20 -8,7 (c 0,2, DMSO) 93% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 34Ή NMR (400 MHz, DMSO-r / J δ = 8.628.54 (m, IH), 8.10-7.92 (m, 2H), 6.16-5.65 (m, IH), 4.51 (br s, IH), 4.13 ( br s, IH), 3.83 (br s, IH), 3.60 (br s, 2H), 2.95-2.74 (m, 6H), 2.20-1.89 (m, 2H), 1.89-1.36 (m, 9H) [a ] D 20 -8.7 (c 0.2, DMSO) 93% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex 34 36 (A) 36 (A) р X-Q aXQ н 8-[(17?, 25)-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 -p XQ aXQ n 8 - [(17 ?, 25) -2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - 406 406 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, IH), 7.41 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.34 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.01-5.86 (m, IH), 4.10-3.95 (m, IH), 3.79 (d, 7=10,5 Гц, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79-2.51 (m, IH), 2.34 (br s, IH), 2.19 (d, 7=12,3 Гц, 2H), 2. ΙΟΙ.99 (m, IH), 1.89 (dd, 7=7.7, 18,7 Гц, 4H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, IH), 0.78 (d, 7=7,0 Гц, 3H)Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.38 (s, IH), 7.41 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.34 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.01-5.86 ( m, IH), 4.10-3.95 (m, IH), 3.79 (d, 7 = 10.5 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.79-2.51 (m, IH ), 2.34 (br s, IH), 2.19 (d, 7 = 12.3 Hz, 2H), 2. ΙΟΙ.99 (m, IH), 1.89 (dd, 7 = 7.7, 18.7 Hz, 4H) , 1.76-1.61 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, IH), 0.78 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H) d\ пиримидин-7(8Я)-он d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 95% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. 95% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. 37 (A) 37 (A) Хитх Н 6-метил-8-[( 17?,25)-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8/7)-онChith H 6-methyl-8 - [(17?, 25) -2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidine-7 (8/7) - he 420 420 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.34 (s, IH), 7.30 (s, IH), 6.04-5.91 (m, IH), 4.083.95 (m, IH), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, IH), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, IH), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.73 (br s, 4H), 1.63-1.53 (m, IH), 0.76 (d, 7=7,0 Гц, 3H); 96% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.34 (s, IH), 7.30 (s, IH), 6.04-5.91 (m, IH), 4.083.95 (m, IH), 3.85-3.72 (m, 2H) , 3.01-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, IH), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, IH) , 2.00-1.80 (m, 3H), 1.73 (br s, 4H), 1.63-1.53 (m, IH), 0.76 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); 96% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. 38 (D) 38 (D) Лх хххС| XANANANAO Н 6-хлор-8-[( 17?,25)-2метилциклопентил] -2- {[ 1 - (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(877)-онLx xxx C | X A N A N A N A O H 6-chloro-8 - [(17?, 25) -2methylcyclopentyl] -2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (877) -one 440 440 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.38 (s, IH), 7.65 (s, IH), 5.99 (d, 7=7,3 Гц, IH), 4.10-3.93 (m, IH), 3.79 (d, 7=8,8 Гц, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, IH), 2.18 (d, 7=12,0 Гц, 2H), 2.11-2.02 (m, IH), 2.00-1.76 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, IH), 0.77 (d, 7=7,0 Гц, 3H); 96% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 39 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.38 (s, IH), 7.65 (s, IH), 5.99 (d, 7 = 7.3 Hz, IH), 4.10-3.93 (m, IH), 3.79 (d , 7 = 8.8 Hz, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, IH), 2.18 (d, 7 = 12.0 Hz, 2H), 2.11 -2.02 (m, IH), 2.00-1.76 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, IH), 0.77 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); 96% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 39 39 (D) 39 (D) р хххС| X^N^N^N^O Н 6-хлор-8-[(15,27?)-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}пиридо[2,3-p xxx C | X ^ N ^ N ^ N ^ O H 6-chloro-8 - [(15.27?) - 2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3- 462 [М+ Na]+ 462 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.39 (s, IH), 7.65 (s, IH), 6.00 (dt, 7=7.0, 9,8 Гц, IH), 4.02 (td, 7=2.1, 4,1 Гц, IH), 3.883.72 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.35 (tt, 7=7.0, 10,4 Гц, IH), 2.242.16 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, IH), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, IH), 0.78 (d, 7=7,0 Гц, 3H); 97% ее; единственный энантиомер, Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.39 (s, IH), 7.65 (s, IH), 6.00 (dt, 7 = 7.0, 9.8 Hz, IH), 4.02 (td, 7 = 2.1, 4, 1 Hz, IH), 3.883.72 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.35 (tt, 7 = 7.0, 10.4 Hz, IH), 2.242.16 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, IH), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, IH), 0.78 (d, 7 = 7, 0 Hz, 3H); 97% of her; single enantiomer,

- 83 036060- 83 036060

d\ пиримидин-7(8Я)-он d \ pyrimidin-7 (8Y) -one абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 38 the absolute stereochemistry is known. Enantiomer of compound Ex. 38 40 (A) 40 (A) zo aXV°h H 6-(2-гидроксиэтил)-8-[(15,25)2-метилциклопентил ] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он z o aXV ° h H 6- (2-hydroxyethyl) -8 - [(15,25) 2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidine- 7 (8Ya) -on 450 450 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.38 (s, 1H), 6.06-5.92 (m, 1H), 4.103.97 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 5H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.79-1.48 (m, 4H), 0.77 (d, 7=7,0 Гц, 3H); 95% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 41Ή NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.06-5.92 (m, 1H), 4.103.97 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H ), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 5H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.79-1.48 (m, 4H), 0.77 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); 95% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 41 41 (A) 41 (A) ?Ь.1ХС н С2? 6-(2-гидроксиэтил)-8-[(15,25)2-метилциклопентил ] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он ? L.1XC n C2? 6- (2-hydroxyethyl) -8 - [(15,25) 2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 450 450 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.38 (s, 1H), 6.04-5.94 (m, 1H), 4.083.98 (m, 1H), 3.91-3.74 (m, 4H), 3.02-2.89 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 5H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 1H), 0.77 (d, 7=7,0 Гц, 3H); >99% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 40 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.04-5.94 (m, 1H), 4.083.98 (m, 1H), 3.91-3.74 (m, 4H) , 3.02-2.89 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 5H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 2.01-1.80 ( m, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 1H), 0.77 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); > 99% of it; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 40 42 (A) 42 (A) Н о ххх Н TV-метил-4-({6-метил-8[(15,25)-2метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-H o xxx H TV-methyl-4 - ({6-methyl-8 [(15.25) -2methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyrido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) - 435 435 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.45-8.24 (m, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 6.03-5.93 (m, 1Н), 5.38-5.11 (m, 1Н), 4.22-4.10 (m, 1Н), 4.08-3.94 (m, 1Н), 3.78-3.67 (т, 2Н), 3.10-2.95 (т, 2Н), 2.76 (d, 7=5,5 Гц, ЗН), 2.41-2.27 (т, 1Н), 2.20-2.13 (т, 4Н), 2.10-2.01 (т, 1Н), 2.00-1.79 (т, ЗН), 1.73-1.59 (т, 5Н), 0.76 (d, 7=7,0 Гц, ЗН); 96% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.45-8.24 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.03-5.93 (m, 1H), 5.38-5.11 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.78-3.67 (t, 2H), 3.10-2.95 (t, 2H), 2.76 (d, 7 = 5.5 Hz, 3H), 2.41-2.27 (t, 1H), 2.20-2.13 (t, 4H), 2.10-2.01 (t, 1H), 2.00-1.79 (t, 3H), 1.73-1.59 (t, 5H), 0.76 (d, 7 = 7.0 Hz, ZN); 96% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known.

пиперидин-1 -сульфонамид piperidine-1 -sulfonamide Энантиомер соединения Пр. 43 Enantiomer of compound Ex. 43 43 (А) 43 (AND) Н о гхх Н ? О..... TV-метил-4-({6-метил-8[(15,25)-2метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 5] пиримидин-2-ил } амино)пиперидин-1 -сульфонамид N about gxx H? ABOUT..... TV-methyl-4 - ({6-methyl-8 [(15,25) -2methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 5] pyrimidin-2-yl} amino) piperidine-1 -sulfonamide 435 435 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.34 (s, 1Н), 7.30 (d, 7=0,8 Гц, 1H), 6.01-5.93 (m, 1H), 4.20 (d, 7=5,0 Гц, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.72 (dd, 7=2.8, 12,3 Гц, 2H), 3.082.97 (m, 2H), 2.76 (d, 7=5,3 Гц, ЗН), 2.392.28 (m, 1H), 2.17 (d, 7=3,8 Гц, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.73-1.56 (m, 5H), 0.76 (d, 7=7.0, 3H); 96% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 42 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.34 (s, 1H), 7.30 (d, 7 = 0.8 Hz, 1H), 6.01-5.93 (m, 1H), 4.20 (d, 7 = 5.0 Hz , 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.72 (dd, 7 = 2.8, 12.3 Hz, 2H), 3.082.97 (m, 2H), 2.76 (d, 7 = 5.3 Hz, 3H ), 2.392.28 (m, 1H), 2.17 (d, 7 = 3.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.73-1.56 (m, 5H), 0.76 (d, 7 = 7.0, 3H); 96% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 42 44 (А) 44 (AND) н О Xq дХХ н TV-метил-4-({8-[(15,25)-2метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 5] пиримидин-2ил } амино)пиперидин-1 сульфонамид n O Xq dXX n TV-methyl-4 - ({8 - [(15,25) -2methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 5] pyrimidin-2yl} amino) piperidine-1 sulfonamide 421 421 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.41 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.34 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.00-5.87 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.75 (d, 7=5,3 Гц, ЗН), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89 (d, 7=9,8 Гц, ЗН), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.78 (d, 7=7,0 Гц, ЗН); >99% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 45 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, 1H), 7.41 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.34 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.00-5.87 (m , 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.75 (d, 7 = 5.3 Hz, 3H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89 (d, 7 = 9.8 Hz, 3H), 1.75-1.55 (m, 4H), 0.78 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); > 99% of it; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 45 45 (А) 45 (AND) н О Χη 1ХХ Х^Х^Х^ХХэ Н TV-метил-4-({8-[(15,25)-2метилциклопентил] -7-оксо7,8-д игидропиридо[2,3 - n O Χη 1XX X ^ X ^ X ^ XXe H TV-methyl-4 - ({8 - [(15.25) -2methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dhydropyrido [2,3 - 421 421 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.41 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.34 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.93 (dt, 7=7.5, 9,8 Гц, 1H), 4.24 (q, 7=4,9 Гц, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.76 (d, 7=5,3 Гц, ЗН), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 4H), 0.78 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, 1H), 7.41 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.34 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.93 (dt, 7 = 7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.24 (q, 7 = 4.9 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H ), 2.76 (d, 7 = 5.3 Hz, 3H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 3H ), 1.73-1.61 (m, 4H), 0.78

- 84 036060- 84 036060

7]пиримидин-2- ил} амино)пиперидин-1 сульфонамид 7] pyrimidine-2- yl} amino) piperidine-1 sulfonamide (d, 7=7,0 Гц, ЗН); 97% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 44 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); 97% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 44 46 (А) 46 (AND) Vq аХС0Н н О..... 4-({6-(2-гидроксиэтил)-8[(15,27?)-2- метилциклопентил] -7-оксо- 7,8-дигидропир идо[2,3 - 7] пиримидин-2-ил} ам ино)-Л> метилпиперидин-1 сульфонамидVq CSA N 0H O ..... 4 - ({6- (2-hydroxyethyl) -8 [(15,27?) - 2- methylcyclopentyl] -7-oxo-7,8-digidropir ido [2,3 - 7] pyrimidin-2-yl} am ino) -L> methylpiperidine-1 sulfonamide 487 [М+ Na]+ 487 [M + Na] + 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.38 (s, 1H), 6.07-5.91 (m, 1H), 5.695.30 (m, 1H), 4.47-4.26 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.12-2.92 (m, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.76 (d, 7=5,3 Гц, ЗН), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.70-1.48 (m, 3H), 0.77 (d, 7=7,0 Гц, ЗН); >99% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 4 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.07-5.91 (m, 1H), 5.695.30 (m, 1H), 4.47-4.26 (m, 1H ), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.12-2.92 (m, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.76 (d, 7 = 5.3 Hz, 3H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.70-1.48 (m, 3H), 0.77 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); > 99% of it; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 4 47 (F) 47 (F) ^алха· Н 2-(8-[(1Д,25)-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-7-оксо-7,8- дигидропиридо[2,3- 7] пиримидин-6-ил)ацетамид^ alkha · H 2- (8 - [(1D, 25) -2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3- 7] pyrimidin-6-yl) acetamide 463 463 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.43 (s, 1Н), 7.56 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.956.09 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.04 (br s, 1H), 3.70-3.89 (m, 2H), 3.36-3.56 (m, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.67 (br s, 1H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.20 (d, 7=10,3 Гц, 2H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 3H), 1.72 (d, 7=11,5 Гц, 2H), 1.51-1.62 (m, 1H), 0.76 м.д. (d, 7=7,0 Гц, ЗН); 96% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. 1 H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.956.09 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.04 (br s, 1H), 3.70-3.89 (m, 2H), 3.36-3.56 (m, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.67 (br s, 1H), 2.30- 2.44 (m, 1H), 2.20 (d, 7 = 10.3 Hz, 2H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 3H), 1.72 (d, 7 = 11.5 Hz, 2H), 1.51-1.62 (m, 1H), 0.76 ppm. (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); 96% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. 48 (А) 48 (AND) /п гхт° Н / p gkht ° H 472 [М+ Na]+ 472 [M + Na] + 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.53 (s, 1H), 5.97 (dt, 7=7.5, 9,8 Гц, 1H), 4.39 (d, 7=1,3 Гц, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.002.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1 H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.42 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.97 (dt, 7 = 7.5, 9.8 Hz, 1H), 4.39 (d, 7 = 1.3 Hz, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.002.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.39-2.28 ( m,

6-(метоксиметил)-8-[( 17?,25)-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он6- (methoxymethyl) -8 - [(17?, 25) -2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one

6-(метоксиметил)-8-[(10,27?)-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он6- (methoxymethyl) -8 - [(10.27?) - 2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one

онhe

6-(гидроксиметил)-8-[(17?,25)2-метилциклопентил ] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(877)-он6- (hydroxymethyl) -8 - [(17?, 25) 2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (877) -one

1Н), 2.25-2.15 (m, 2Н), 2.09-1.99 (m, 1Н), 1.99-1.82 (ш, ЗН), 1.74-1.65 (m, 2Н), 1.60-1.48 (m, 2Н), 0.76 (d, 7=7,3 Гц, ЗН); 95% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 49 *Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.54 (s, 1H), 5.97 (td, 7=9.8, 7,5 Гц, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.40 (d, 7=1,3 Гц, 2H), 4.04 (d, 7=6,8 Гц, 1H), 3.80 (d, 7=10,8 Гц, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.88-3.03 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (d, 7=16,1 Гц, 1H), 2.35 (tquin, 7=10.4, 7,1 Гц, 1H), 2.21 (d, 7=12,5 Гц, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 1H), 0.77 м.д. (d, 7=7,0 Гц, ЗН);1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.99-1.82 (br, 3H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 0.76 ( d, 7 = 7.3 Hz, 3H); 95% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 49 * H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.42 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.97 (td, 7 = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H) , 4.40 (d, 7 = 1.3 Hz, 2H), 4.04 (d, 7 = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, 7 = 10.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.88-3.03 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (d, 7 = 16.1 Hz, 1H), 2.35 (tquin, 7 = 10.4, 7.1 Hz, 1H), 2.21 (d, 7 = 12.5 Hz, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 1H), 0.77 ppm ... (d, 7 = 7.0 Hz, 3H);

97% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 48 *Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.45 (s, 1H), 5.97 (dt, 7=7.3, 9,8 Гц, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.04 (dt, 7=1.6, 3,2 Гц, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.36 (ddd, 7=3.0, 7.2, 10,1 Гц, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 0.77 (d, 7=7,0 Гц, ЗН);97% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 48 * H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.42 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.97 (dt, 7 = 7.3, 9.8 Hz, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.04 (dt, 7 = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.19-3.06 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.36 (ddd, 7 = 3.0, 7.2, 10.1 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.77-1.67 (m , 2H), 1.61-1.48 (m, 2H), 0.77 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H);

97% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 5197% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 51

- 85 036060- 85 036060

51 (A) 51 (A) zo гхтон н 6-(гидроксиметил)-8- [(15,27?)2-метилциклопентил ] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(877)-он z o gcht on n 6- (hydroxymethyl) -8- [(15.27?) 2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidine-7 (877) -on 458 [М+ Na]+ 458 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.42 (s, IH), 7.45 (s, IH), 6.01-5.93 (m, IH), 4.56 (s, 2H), 4.09-3.98 (m, IH), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, IH), 3.01-2.87 (m, IH), 2.83 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, IH), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, IH), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, IH), 0.77 (d, 7=7,0 Гц, 3H); 97% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 50'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.42 (s, IH), 7.45 (s, IH), 6.01-5.93 (m, IH), 4.56 (s, 2H), 4.09-3.98 (m, IH) , 3.86-3.72 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, IH), 3.01-2.87 (m, IH), 2.83 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, IH), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, IH), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, IH), 0.77 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); 97% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 50 52 (A) 52 (A) 'Чт А 2-({1-[(2-метоксиэтил)сульфонил]-пиперидин-4ил}амино)-8-[(17?,25)-2метилциклопентил] пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(877)-он 'Thu A 2 - ({1 - [(2-methoxyethyl) sulfonyl] -piperidin-4yl} amino) -8 - [(17?, 25) -2methylcyclopentyl] pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (877) -one 472 [М+ Na]+ 472 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.39 (s, IH), 7.41 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.35 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.05-5.87 (m, IH), 5.38 (br s, IH), 4.04 (br s, IH), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.23 (t, 7=5,8 Гц, 2H), 3.102.96 (m, 2H), 2.69 (br s, IH), 2.45-2.26 (m, IH), 2.21-2.10 (d, 7=12,8 Гц, 2H), 2.08-1.97 (m, IH), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, 3H), 0.79 (d, 7=7,0 Гц, 3H); >99% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.39 (s, IH), 7.41 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.35 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.05-5.87 (m , IH), 5.38 (br s, IH), 4.04 (br s, IH), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.23 (t, 7 = 5.8 Hz, 2H), 3.102.96 (m, 2H), 2.69 (br s, IH), 2.45-2.26 (m, IH), 2.21-2.10 (d, 7 = 12.8 Hz, 2H), 2.08-1.97 (m, IH) , 1.95-1.79 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, 3H), 0.79 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H); > 99% of it; single enantiomer, absolute stereochemistry known 53 (A) 53 (A) ,О уо..€а н ? (+)-8-[(17?*,37?*)-3- гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}пиридо[2,3-, Oh , oh .. € a n? (+) - 8 - [(17? *, 37? *) - 3-hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3- 408 408 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.59 (br s, IH), 7.90-7.69 (m, IH), 7.67 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.21 (d, 7=7,8 Гц, IH), 6.11 (br s, IH), 4.63-4.46 (m, IH), 4.42 (br s, IH), 4.08-3.79 (m, IH), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.20 (br s, 2H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 4H); [a]D 22+15,0 (c 0,1, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.59 (br s, IH), 7.90-7.69 (m, IH), 7.67 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.21 (d, 7 = 7.8 Hz, IH), 6.11 (br s, IH), 4.63-4.46 (m, IH), 4.42 (br s, IH), 4.08-3.79 (m, IH), 3.60-3.53 (m, 2H) 2.88 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.20 (br s, 2H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 4H); [a] D 22 +15.0 (c 0.1, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry d\ пиримидин-7(8/7)-он d \ pyrimidin-7 (8/7) -one неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 54 unknown. Enantiomer of compound Ex. 54 54 (A) 54 (A) О ?'Ό,€α ό Ън (-)-8-[(17?*, 37?*)-3- гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(877)-онOh ? 'Ό, € α ό bn (-) - 8 - [(17? *, 37? *) - 3-hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (877) -one 408 408 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ = 8.59 (br s, IH), 7.91-7.69 (m, IH), 7.67 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.21 (d, 7=7,3 Гц, IH), 6.11 (br s, IH), 4.62-4.47 (m, IH), 4.42 (br s, IH), 4.13-3.80 (m, IH), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.20 (br s, 2H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 4H); [a]D 22-16,l (c 0,1, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 53Ή NMR (400 MHz, DMSO-Je) δ = 8.59 (br s, IH), 7.91-7.69 (m, IH), 7.67 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.21 (d, 7 = 7 , 3 Hz, IH), 6.11 (br s, IH), 4.62-4.47 (m, IH), 4.42 (br s, IH), 4.13-3.80 (m, IH), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.20 (br s, 2H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 4H); [a] D 22 -16, l (c 0.1, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 53 55 (A) 55 (A) у.0» 4-({8-[(17?,27?)-2- гидроксициклопентил] -6метил-7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 - d\ пиримидин-2-ил } ам ино)-Л> метилпиперидин-1 - сульфонамид y.0 " 4 - ({8 - [(17?, 27?) - 2- hydroxycyclopentyl] -6methyl-7-oxo-7,8- dhydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-2-yl} am ino) -L> methylpiperidin-1 - sulfonamide 459, 0 [М+ Na]+ 459.0 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.37 (s, IH), 7.33 (d, 7=1,3 Гц, IH), 5.84-5.68 (m, IH), 5.00 (m, IH), 4.09 (m, IH), 4.00 (br s, IH), 3.73 (d, 7=12,3 Гц, 2H), 3.03 (t, 7=11,7 Гц, 2H), 2.76 (d, 7=5.2, 3H), 2.422.26 (m, 2H), 2.15 (d, 7=1,3 Гц, 5H), 2.081.96 (m, 2H), 1.90 (dd, 7=6.1, 12,7 Гц, IH), 1.77-1.63 (m, 3H); 98% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.37 (s, IH), 7.33 (d, 7 = 1.3 Hz, IH), 5.84-5.68 (m, IH), 5.00 (m, IH), 4.09 (m , IH), 4.00 (br s, IH), 3.73 (d, 7 = 12.3 Hz, 2H), 3.03 (t, 7 = 11.7 Hz, 2H), 2.76 (d, 7 = 5.2, 3H) , 2.422.26 (m, 2H), 2.15 (d, 7 = 1.3 Hz, 5H), 2.081.96 (m, 2H), 1.90 (dd, 7 = 6.1, 12.7 Hz, IH), 1.77 -1.63 (m, 3H); 98% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. 56 (A) 56 (A) 'Хха н (-)-4-({8-[(1Т?*,2Т?*)-2- гидрокси-2-'Xha n (-) - 4 - ({8 - [(1T? *, 2T? *) - 2- hydroxy-2- 459 [М+ Na]+ 459 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.42 (s, IH), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.34 (d, 7=9,0 Гц, IH), 5.67 (br s, 2H), 4.77-4.35 (m, IH), 4.03 (d, 7=6,0 Гц, IH), 3.75 (d, 7=11,5 Гц, 2H), 3.03 (t, 7=10,8 Гц, 2H), 2.93-2.79 (m, IH), 2.75 (d, 7=5,3 Гц, 3H), Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.42 (s, IH), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.34 (d, 7 = 9.0 Hz, IH), 5.67 (br s, 2H), 4.77-4.35 (m, IH), 4.03 (d, 7 = 6.0 Hz, IH), 3.75 (d, 7 = 11.5 Hz, 2H), 3.03 (t, 7 = 10.8 Hz , 2H), 2.93-2.79 (m, IH), 2.75 (d, 7 = 5.3 Hz, 3H),

- 86 036060- 86 036060

метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-Уметилпиперидин-1 сульфонамид methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr (do [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) -Umethylpiperidine-1 sulfonamide 2.28-2.09 (m, ЗН), 2.06-1.80 (m, 4Н), 1.72-1.58 (m, ЗН), 1.17 (s, ЗН); [a]D 20 -13,0 (с 0,20, СНС13) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 572.28-2.09 (m, 3H), 2.06-1.80 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 3H), 1.17 (s, 3H); [a] D 20 -13.0 (c 0.20, CHC1 3 )> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 57 57 (A) 57 (A) н О Н (+)-4-({8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо- 7,8-дигидропир идо[2,3 - d\ пиримидин-2-ил } амино)-Уметилпиперидин-1 сульфонамид n О Н (+) - 4 - ({8 - [(17? *, 27? *) - 2 hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo-7,8-dihydropyrdo [2,3 - d \ pyrimidine- 2-yl} amino) -Umethylpiperidine-1 sulfonamide 459 [М+ Na]+ 459 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.42 (s, IH), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.35 (d, 7=9,5 Гц, IH), 5.71 (br s, IH), 5.51 (br s, IH), 4.26 (br s, IH), 4.01 (br s, IH), 3.65-3.83 (m, 2H), 2.97-3.13 (m, 2H), 2.78-2.95 (m, IH), 2.76 (d, 7=5,5 Гц, ЗН), 2.11-2.29 (m, ЗН), 1.80-2.08 (m, 4H), 1.62-1.74 (m, 3H), 1.17 м.д. (s, 3H); [a]D 20 +8,6 (c 0,17, CHCI3) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 56Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.42 (s, IH), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.35 (d, 7 = 9.5 Hz, IH), 5.71 (br s , IH), 5.51 (br s, IH), 4.26 (br s, IH), 4.01 (br s, IH), 3.65-3.83 (m, 2H), 2.97-3.13 (m, 2H), 2.78-2.95 ( m, IH), 2.76 (d, 7 = 5.5 Hz, 3H), 2.11-2.29 (m, 3H), 1.80-2.08 (m, 4H), 1.62-1.74 (m, 3H), 1.17 ppm ... (s, 3H); [a] D 20 +8.6 (c 0.17, CHCl3)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 56 58 (A) 58 (A) р F JOA н (-)-2-( {1-[(фторметил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)-8-[(17?*,27?*)-2- гидрокси-2метилциклопентил] пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Я)-онp F JOA n (-) - 2- ({1 - [(fluoromethyl) sulfonyl] piperidine-4yl} amino) -8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] pyrido [2, 3-d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 462 [М+ Na]+ 462 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.43 (s, IH), 7.46 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.36 (d, 7=9,0 Гц, IH), 5.82-5.66 (m, IH), 5.49 (br s, IH), 5.14 (d, 7=48 Гц, 2H), 4.05 (br s, IH), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.83 (br s, IH), 2.30-2.16 (m, 3H), 2.071.97 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.67 (br s, 2H), 1.17 (s, 3H) 19F ЯМР (377 МГц, DMSO-Ts) δ = -215.3 (s, IF) [a]D 22 -18,7 (c 0,5, CHCI3) [a]D 22 -30,1 (c 0,5, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная.Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.43 (s, IH), 7.46 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.36 (d, 7 = 9.0 Hz, IH), 5.82-5.66 (m , IH), 5.49 (br s, IH), 5.14 (d, 7 = 48 Hz, 2H), 4.05 (br s, IH), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.83 (br s, IH), 2.30-2.16 (m, 3H), 2.071.97 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.67 (br s, 2H), 1.17 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-Ts) δ = -215.3 (s, IF) [a] D 22 -18.7 (c 0.5, CHCI3) [a] D 22 -30.1 (c 0.5 , MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Энантиомер соединения Пр. 59 Enantiomer of compound Ex. 59 59 (A) 59 (A) р aXl Н (+)-2-({1- [(фторметил)сульфонил] пиперидин-4-ил }амино)-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-онp aXl Н (+) - 2 - ({1- [(fluoromethyl) sulfonyl] piperidin-4-yl} amino) -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] pyrido [2, 3 - d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 462 [М+ Na]+ 462 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.43 (s, IH), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.36 (d, 7=9,3 Гц, IH), 5.73 (br s, IH), 5.40 (br s, IH), 5.26-5.02 (m, 2H), 4.07 (br s, IH), 3.93 (t, 7=11,9 Гц, 2H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.932.73 (m, IH), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.18 (s, 3H) 19F ЯМР (377 МГц, DMSO-7,) δ = -215.3 (s, IF) [a]D 22 +33,3 (c 0,5, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 58Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.43 (s, IH), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.36 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 5.73 (br s, IH), 5.40 (br s, IH), 5.26-5.02 (m, 2H), 4.07 (br s, IH), 3.93 (t, 7 = 11.9 Hz, 2H), 3.27-3.11 (m, 2H) , 2.932.73 (m, IH), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.18 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-7,) δ = -215.3 (s, IF) [a] D 22 +33.3 (c 0.5, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 58 60 (A) 60 (A) н (-)-4-({8-[(1Я*,2Я*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-У(2-метокси-2-метилпропил)пиперидин-1 -сульфонамид n (-) - 4 - ({8 - [(1H *, 2H *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) - U (2-methoxy-2-methylpropyl) piperidine-1-sulfonamide 531 [М+ Na]+ 531 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.43 (s, IH), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.35 (d, 7=8,8 Гц, IH), 5.72 (br s, IH), 5.55-5.23 (m, IH), 4.64-4.57 (m, IH), 4.13-3.89 (m, IH), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.03 (d, 7=5,8 Гц, 4H), 2.94-2.77 (m, IH), 2.682.36 (m, IH), 2.17 (d, 7=13,3 Гц, ЗН), 2.04-1.82 (m, 4H), 1.66 (d, 7=10,5 Гц, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.17 (s, 3H); [a]D 20 -13,3 (c 0,27, MeOH) 98% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 61Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.43 (s, IH), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.35 (d, 7 = 8.8 Hz, IH), 5.72 (br s, IH), 5.55-5.23 (m, IH), 4.64-4.57 (m, IH), 4.13-3.89 (m, IH), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.03 (d, 7 = 5.8 Hz, 4H), 2.94-2.77 (m, IH), 2.682.36 (m, IH), 2.17 (d, 7 = 13.3 Hz, 3H), 2.04-1.82 (m, 4H) , 1.66 (d, 7 = 10.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.17 (s, 3H); [a] D 20 -13.3 (c 0.27, MeOH) 98% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 61 61 (A) 61 (A) 'х“ла.то. н &°н ' x ' l a.to. n & ° n 531 [М+ Na]+ 531 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.43 (s, IH), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.35 (d, 7=9,5 Гц, IH), 5.72 (br s, IH), 5.55-5.26 (m, IH), 4.61 (t, 7=5,6 Гц, IH), 4.00 (br s, Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.43 (s, IH), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.35 (d, 7 = 9.5 Hz, IH), 5.72 (br s, IH), 5.55-5.26 (m, IH), 4.61 (t, 7 = 5.6 Hz, IH), 4.00 (br s,

- 87 036060- 87 036060

(+)-4-({8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } ам ино)-Л+ (2-метокси-2метилпропил)пиперидин-1 сульфонамид (+) - 4 - ({8 - [(17? *, 27? *) - 2 hydroxy-2- methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) -L + (2-methoxy-2methylpropyl) piperidine-1 sulfonamide 1Н), 3.74 (d, 7=11,8 Гц, 2Н), 3.20 (s, ЗН), 3.05-2.96 (m, 4Н), 2.86 (br s, 1Н), 2.702.30 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.17 (s, 3H); [a]D 20+13,8 (c 0,27, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 601H), 3.74 (d, 7 = 11.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.86 (br s, 1H), 2.702.30 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.17 (s, 3H); [a] D 20 +13.8 (c 0.27, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 60 62 (A) 62 (A) н θ -α.ίχι. Н (-)-4-({8-[(1Я*,2Я*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-А+ [(25)-тетрагидрофуран-2илметил]пиперидин-1сульфонамид n θ -α.ίχι. H (-) - 4 - ({8 - [(1H *, 2H *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) - A + [(25) -tetrahydrofuran-2ylmethyl] piperidine-1sulfonamide 529 [М+ Na]+ 529 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.55 (br s, 1Н), 7.71 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.28 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.12-5.95 (m, 1H), 4.153.97 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.26-2.03 (m, 4H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.12 (s, 3H); [a]D 20-10,8 (c 0,12, MeOH) >99% de; единственный диастереомер. Абсолютная стереохимия известная (5) по THF центру; относительная (но не абсолютная) стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам. Получен из (А)-тетрагидрофурфуриламии и рацемического Промежуточного соединения 1.Ή NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ = 8.55 (br s, 1H), 7.71 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.12- 5.95 (m, 1H), 4.153.97 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.04-2.93 ( m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.26-2.03 (m, 4H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.12 (s, 3H); [a] D 20 -10.8 (c 0.12, MeOH)> 99% de; single diastereomer. The absolute stereochemistry is known (5) at the THF center; relative (but not absolute) stereochemistry known from the cyclopentyl chiral centers. Derived from (A) -tetrahydrofurfurylamium and racemic Intermediate 1. 63 (A) 63 (A) О'” (+)-4-({8-[(17?*,27?*)-2- ABOUT'" (+) - 4 - ({8 - [(17? *, 27? *) - 2- 529 [М+ Na]+ 529 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (br s, 1Н), 7.71 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.37-6.24 (m, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.89 (td, 7=6.6, 8,1 Гц, 1H), 3.833.74 (m, 1H), 3.69 (br d, 7=11,0 Гц, 2H), Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (br s, 1H), 7.71 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.37-6.24 (m, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.14 -3.98 (m, 2H), 3.89 (td, 7 = 6.6, 8.1 Hz, 1H), 3.833.74 (m, 1H), 3.69 (br d, 7 = 11.0 Hz, 2H), гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-А+ [(2А)-тетрагидрофуран-2илметил]пиперидин-1сульфонамид hydroxy-2- methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) -A + [(2A) -tetrahydrofuran-2ylmethyl] piperidine-1sulfonamide 3.15-3.04 (m, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.682.52 (m, 1H), 2.35 (brd, 7=11,5 Гц, 1H), 2.27-2.02 (m, 4H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.12 (s, 3H); [a]D 20+10 (c 0,12, MeOH) >99% de; единственный диастереомер. Абсолютная стереохимия известная (5) по THF центру; относительная (но не абсолютная) стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам. Получен из (А)-тетрагидрофурфуриламина и рацемического Промежуточного соединения 1.3.15-3.04 (m, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.682.52 (m, 1H), 2.35 (brd, 7 = 11.5 Hz, 1H), 2.27-2.02 (m, 4H), 2.02 -1.86 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.12 (s, 3H); [a] D 20 +10 (c 0.12, MeOH)> 99% de; single diastereomer. The absolute stereochemistry is known (5) at the THF center; relative (but not absolute) stereochemistry known from the cyclopentyl chiral centers. Prepared from (A) -tetrahydrofurfurylamine and racemic Intermediate 1. 64 (A) 64 (A) н (-)-4-({8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-А+ [(27?)-тетрагидрофуран-2илметил]пиперидин-1сульфонамид n (-) - 4 - ({8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino ) -A + [(27?) - tetrahydrofuran-2ylmethyl] piperidine-1sulfonamide 529 [М+ Na]+ 529 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1Н), 7.69 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.25-1.85 (m, 8H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 3H), 1.10 (s, 3H); [a]D 20-13,9 (c 0,13, MeOH) >99% de; единственный диастереомер. Абсолютная стереохимия известная (R) по THF центу; относительная (но не абсолютная) стереохимия известная циклопентильным хиральным центрам. Получен из (А)-тетрагидрофурфуриламииа и рацемического Промежуточного соединения 1.'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.25-1.85 (m, 8H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.73-1.54 (m, 3H), 1.10 (s, 3H); [a] D 20 -13.9 (c 0.13, MeOH)> 99% de; single diastereomer. Absolute stereochemistry known (R) by THF cent; relative (but not absolute) stereochemistry known to cyclopentyl chiral centers. Derived from (A) -tetrahydrofurfurylamia and racemic Intermediate 1.

- 88 036060- 88 036060

65 (A) 65 (A) /-o H +αχα H \2x°H (+)-4-({8-[(17?*,27?*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-Л+ [(27?)-тетрагидрофуран-2илметил]пиперидин-1сульфонамид/ -o H + αχα H \ 2x ° H (+) - 4 - ({8 - [(17? *, 27? *) - 2- hydroxy-2- methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [ 2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) -L + [(27?) - tetrahydrofuran-2ylmethyl] piperidine-1sulfonamide 529 [М+ Na]+ 529 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.53 (s, 1Н), 7.69 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.26 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.13-2.91 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.23-1.88 (m, 8H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.10 (s, 3H); [a]D 20 +8,4 (c 0,10, MeOH) >99% de; единственный диастереомер. Абсолютная стереохимия известная (R) по THF центру; относительная (но не абсолютная) стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам. Получен из (7?)-тетрагидрофурфуриламина и рацемического Промежуточного соединения 1.'H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ = 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.26 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.05 ( br s, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.79-3.62 (m, 3H), 3.13-2.91 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.40 -2.26 (m, 1H), 2.23-1.88 (m, 8H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.10 (s, 3H); [a] D 20 +8.4 (c 0.10, MeOH)> 99% de; single diastereomer. Absolute stereochemistry known (R) at the THF center; relative (but not absolute) stereochemistry known from the cyclopentyl chiral centers. Derived from (7?) - tetrahydrofurfurylamine and racemic Intermediate 1. 66 (A) 66 (A) н (-)-77-(2,2-дифторпропил)-4({8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -7-оксо- 7,8-дигидропир идо[2,3 - d\ пиримидин-2- ил } амино)пиперидин-1 - сульфонамид n (-) - 77- (2,2-difluoropropyl) -4 ({8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2 , 3 - d \ pyrimidin-2-yl} amino) piperidine-1 - sulfonamide 523 [М+ Na]+ 523 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.57 (br s, 1Н), 7.71 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 6.28 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.39 (t, 7=13,1 Гц, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.61 (br s, 1H), 2.35 (q, 7=10,5 Гц, 1H), 2.28-2.06 (m, 3H), 2.00 (br s, 2H), 1.80 (d, 7=12,5 Гц, 1H), 1.67 (t, 7=18,8 Гц, 5H), 1.12 (s, 3H); 19F ЯМР (377МГц, DMSO-76) δ = от 94.4 до -94.6 (m, 2F) [a]D 20-ll,3 (c 0,15, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 67Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.57 (br s, 1H), 7.71 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 6.28 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 6.07 (br s , 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.39 (t, 7 = 13.1 Hz, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.61 (br s, 1H) , 2.35 (q, 7 = 10.5 Hz, 1H), 2.28-2.06 (m, 3H), 2.00 (br s, 2H), 1.80 (d, 7 = 12.5 Hz, 1H), 1.67 (t, 7 = 18.8 Hz, 5H), 1.12 (s, 3H); 19 F NMR (377 MHz, DMSO-7 6 ) δ = 94.4 to -94.6 (m, 2F) [a] D 20 -ll, 3 (c 0.15, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 67 67 (A) 67 (A) н ζΖτ^014 (+)-77-(2,2-дифторпропил)-4- ({8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо- 7,8-дигидропир идо[2,3 - d\ пиримидин-2- ил } амино)пиперидин-1 - сульфонамид n ζΖτ ^ 014 (+) - 77- (2,2-difluoropropyl) -4- ({8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo-7, 8-dihydropyr ido [2,3 - d \ pyrimidin-2- yl} amino) piperidine-1 - sulfonamide 523 [М+ Na]+ 523 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.53 (br s, 1Н), 7.69 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,5 Гц, 1H), 6.11-5.89 (m, 1H), 4.153.96 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.33 (q, 7=10,3 Гц, 1H), 2.23-2.04 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.78 (d, 7=12,8 Гц, 1H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.10 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-76) δ = от 94.4 до -94.6 (m, 2F) [a]D 20 +8,4 (c 0,13, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 66'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.53 (br s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, 7 = 9.5 Hz, 1H), 6.11-5.89 (m, 1H), 4.153.96 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H) , 2.33 (q, 7 = 10.3 Hz, 1H), 2.23-2.04 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.78 (d, 7 = 12.8 Hz, 1H), 1.69-1.58 (m, 5H), 1.10 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-7 6 ) δ = 94.4 to -94.6 (m, 2F) [a] D 20 +8.4 (c 0.13, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 66 68 (A) 68 (A) Н (-)-4-({8-[(1Я*,2Я*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-77(тетрагидро-2Я-пиран-4ил)пиперидин-1 -сульфонамид H (-) - 4 - ({8 - [(1H *, 2H *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) - 77 (tetrahydro-2H-pyran-4yl) piperidine-1 -sulfonamide 529 [М+ Na]+ 529 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.39-6.31 (m, 1H), 5.77-5.48 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 1H), 3.98 (d, 7=11,3 Гц, 3H), 3.74 (d, 7=12,3 Гц, 2H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.99 (br s, 3H), 2.59-2.30 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.17 (s, 3H); [a]D 20 -12,7 (c 0,44, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 69Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.42 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.39-6.31 (m, 1H), 5.77-5.48 (m, 2H), 4.48 -4.36 (m, 1H), 3.98 (d, 7 = 11.3 Hz, 3H), 3.74 (d, 7 = 12.3 Hz, 2H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.99 (br s, 3H), 2.59-2.30 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.60- 1.51 (m, 2H), 1.17 (s, 3H); [a] D 20 -12.7 (c 0.44, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 69

- 89 036060- 89 036060

69 (A) 69 (A) H (Ун (+)-4-({8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо- 7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-7У(тетрагидро-2Я-пиран-4ил)пиперидин-1 -сульфонамид H (Y n (+) - 4 - ({8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo 7,8-dihydropyrido [2,3 d \ pyrimidine- 2-yl} amino) -7U (tetrahydro-2H-pyran-4yl) piperidine-1 -sulfonamide 529 [М+ Na]+ 529 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.35 (d, 7=9,8 Гц, 1H), 5.81-5.65 (m, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.98 (d, 7=11,5 Гц, 3H), 3.73 (br s, 2H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.98 (br s, 3H), 2.57-2.31 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 3H), 1.99 (d, 7=10,3 Гц, 4H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, 7=4.3, 12,8 Гц, 2H), 1.17 (s, 3H); [a]D 20 +12,8 (c 0,25, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 68'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.42 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.35 (d, 7 = 9.8 Hz, 1H), 5.81-5.65 (m, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.98 (d, 7 = 11.5 Hz, 3H), 3.73 (br s, 2H), 3.51-3.39 ( m, 3H), 2.98 (br s, 3H), 2.57-2.31 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 3H), 1.99 (d, 7 = 10.3 Hz, 4H), 1.94-1.80 (m , 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, 7 = 4.3, 12.8 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H); [a] D 20 +12.8 (c 0.25, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 68 70 (A) 70 (A) °^SCX '° н 2-[(1-{[(ЗО-1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил] сульфонил } пипер идин-4ил)амино]-8-[(17?,27?)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] пиридо[2,3 -7]пиримидин-7(8Я)-он - Изомер (А)° ^ S CX '° Н 2 - [(1 - {[(3O-1,1-dioxidotetrahydrothiophene-3yl] sulfonyl} piperidin-4yl) amino] -8 - [(17?, 27?) - 2-hydroxy -2-methylcyclopentyl] pyrido [2,3 -7] pyrimidin-7 (8H) -one - Isomer (A) 526 526 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.43 (s, 1Н), 7.54-7.41 (m, 1H), 6.36 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.94-3.79 (m, 3H), 3.48-3.26 (m, 3H), 3.22-3.03 (m, 3H), 2.82 (br s, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.06-1.78 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.17 (s, 3H); [a]D 20 -32,0 (c 0,2, CHCI3) >99% de; единственный диастереомер, абсолютная стереохимия известная (R,R) по циклопентильным хиральным центрам, но неизвестная по сульфолановому центру. Получен из (±)-тетрагидро-3тиофенсульфонилхлорида 1,1 -диоксида и единственного энантиомера промежуточного соединения 2В из Пр.2'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.43 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 6.36 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.94-3.79 (m, 3H), 3.48-3.26 (m, 3H), 3.22-3.03 (m, 3H), 2.82 (br s, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.06-1.78 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.17 (s, 3H); [a] D 20 -32.0 (c 0.2, CHCl3)> 99% de; single diastereomer, absolute stereochemistry known (R, R) at the cyclopentyl chiral centers, but unknown at the sulfolane center. Prepared from (±) -tetrahydro-3thiophenesulfonyl chloride 1,1 -dioxide and the only enantiomer of intermediate 2B from Ex. 2 71 (A) 71 (A) °5sO< /° ° °' Cl CQ Н 2-[(1-{[(3£)-1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил] сульфонил } пипер идин-4ил)амино]-8-[(17?,27?)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] пиридо[2,3 -7]пиримидин-7(8Д)-он - Изомер В° 5 s O </ ° ° ° 'Cl CQ H 2 - [(1 - {[(3 £) -1,1-dioxidotetrahydrothiophene-3yl] sulfonyl} piperidin-4yl) amino] -8 - [(17? , 27?) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] pyrido [2,3 -7] pyrimidin-7 (8D) -one - Isomer B 526 526 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.43 (s, 1Н), 7.46 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.36 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.73 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.45-3.29 (m, 3H), 3.21-3.08 (m, 3H), 2.82 (br s, 1H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.17 (s, 3H); [a]D 20 -1,3 (c 0,2, CHCI3) >99% de; единственный диастереомер, абсолютная стереохимия известная (R,R) по циклопентильным хиральным центрам, но неизвестная по сульфолановому центру. Получен из (±)-тетрагидро-3тиофенсульфонилхлорида 1,1 -диоксида и единственного энантиомера промежуточного соединения 2В из Пр.2'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.46 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.73 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.94-3.81 (m, 3H), 3.45-3.29 (m, 3H), 3.21-3.08 (m, 3H), 2.82 (br s, 1H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.17 (s , 3H); [a] D 20 -1.3 (c 0.2, CHCl3)> 99% de; single diastereomer, absolute stereochemistry known (R, R) at the cyclopentyl chiral centers, but unknown at the sulfolane center. Prepared from (±) -tetrahydro-3thiophenesulfonyl chloride 1,1 -dioxide and the only enantiomer of intermediate 2B from Ex. 2 72 (A) 72 (A) н а» (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1-[(2метоксиэтил)сульфонил] пиперидин-4-ил } амино)пирид о[2,3 -d\ пиримидин7(8Я)-он n a "(-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 - [(2methoxyethyl) sulfonyl] piperidin-4-yl} amino) pyrid o [ 2,3 -d \ pyrimidine7 (8H) -one 488 [М+ Na]+ 488 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.35 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.71 (t, 7=8,3 Гц, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (t, 7=5,8 Гц, 2H), 3.062.97 (m, 2H), 2.89 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 2.612.35 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.17 (s, 3H); [a]D 2°-14,5 (c0,17, MeOH) 95% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 73'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.42 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.35 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.71 (t, 7 = 8.3 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (t, 7 = 5, 8 Hz, 2H), 3.062.97 (m, 2H), 2.89 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 2.612.35 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.17 (s, 3H); [a] D 2 ° -14.5 (c 0.17, MeOH) 95% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 73

- 90 036060- 90 036060

73 (A) 73 (A) '41.1». H (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ l-[(2метоксиэтил)сульфонил] - пиперидин-4- ил} амино)пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8//)-он'41 .1 ". H (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({l - [(2methoxyethyl) sulfonyl] - piperidin-4- yl} amino) pyrido [2, 3 - d \ pyrimidine-7 (8 //) - it 488 [М+ Na]+ 488 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.43 (s, 1Н), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.36 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 5.72 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.86-3.69 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (t, 7=5,9 Гц, 2H), 3.082.96 (m, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.62-2.38 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.17 (s, 3H); [a]D 2°+14,2 (c 0,15, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 72'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.43 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 5.72 (t , 7 = 8.5 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.86-3.69 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (t, 7 = 5 , 9 Hz, 2H), 3.082.96 (m, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.62-2.38 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H) , 1.95-1.79 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.17 (s, 3H); [a] D 2 ° + 14.2 (c 0.15, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 72 74 (A) 74 (A) н (-)-2-{[1- (цикл опр опил сульф ОНИЛ )пиперидин-4-ил]амино}-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Я)-он n (-) - 2 - {[1- (opr opyl sulf ONIL) piperidin-4-yl] amino} -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] pyrido [2,3 -d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 470 [М+ Na]+ 470 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1Н), 7.69 (d, 7=9,6 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.40-1.88 (m, 6H), 1.82-1.55 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 4H); [a]D 20-14,2 (c 0,12, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 75Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.6 Hz, 1H), 6.27 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H ), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.40-1.88 (m, 6H), 1.82-1.55 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 4H); [a] D 20 -14.2 (c 0.12, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 75 75 (A) 75 (A) Н (Г (+)-2-{[1- (цикл опр опил сульф ОНИЛ )- пиперидин-4-ил]амино}-8- H (G (+) - 2 - {[1- (cycle opr sawdust sulf ONIL) - piperidin-4-yl] amino} -8- 470 [М+ Na]+ 470 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1Н), 7.69 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,6 Гц, 1H), 6.14-5.90 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.66-2.44 (m, 2H), 2.37-1.93 (m, 6H), 1.82-1.55 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 4H); [a]D 20+11,9 (c 0,16, MeOH)Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, 7 = 9.6 Hz, 1H), 6.14-5.90 (m , 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.66-2.44 (m, 2H), 2.37-1.93 (m, 6H), 1.82 -1.55 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 4H); [a] D 20 +11.9 (c 0.16, MeOH) [(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Я)-он [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8H) -one 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 74 99% of her; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 74 76 (A) 76 (A) ЧХГО, н (-)-2- {[ 1 -(этилсульфонил)- пиперидин-4-ил]амино}-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2- метилциклопентил] пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Д)-онHCGO, n (-) - 2- {[1 - (ethylsulfonyl) - piperidin-4-yl] amino} -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] pyrido [2, 3 -d \ pyrimidin-7 (8D) -one 436 436 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1Н), 7.69 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.26 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.40-1.92 (m, 6H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.34 (t, 7=7,6 Гц, 3H), 1.10 (s, 3H); [a]D 20-16,9 (c 0,16, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 77Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H ), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.40-1.92 (m, 6H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.34 (t, 7 = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H); [a] D 20 -16.9 (c 0.16, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 77 77 (A) 77 (A) н с2хон (+)-2- {[ 1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Д)-он n c2x one (+) - 2- {[1 - (ethylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] pyrido [2,3 -d \ pyrimidin-7 (8D) -one 436 436 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1Н), 7.69 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.26 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.13-5.88 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.39-1.91 (m, 6H), 1.81-1.51 (m, 3H), 1.34 (t, 7=7,6 Гц, 3H), 1.11 (s, 3H); [a]D 20+16,9 (c 0,13, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 76Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.13-5.88 (m , 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.39-1.91 (m, 6H), 1.81 -1.51 (m, 3H), 1.34 (t, 7 = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H); [a] D 20 +16.9 (c 0.13, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 76 78 (A) 78 (A) СЪ WX н Р (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2-СЪ WX n P (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2- 513 [М+ Na]+ 513 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.53 (br s, 1Н), 8.08 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 8.00 (d, 7=3,2 Гц, 1H), 7.68 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 6.26 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.05-5.88 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.87 (br d, 7=12,0 Гц, 2H), 3.01 (t, 7=11,6 Гц, 2H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.37-2.17 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.53 (br s, 1H), 8.08 (d, 7 = 3.0 Hz, 1H), 8.00 (d, 7 = 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 6.26 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.05-5.88 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.87 (br d, 7 = 12 , 0 Hz, 2H), 3.01 (t, 7 = 11.6 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.37-2.17 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H),

- 91 036060- 91 036060

метил циклопентил]-2- {[1-(1,3тиазол-2-илсульфонил)пиперид ин-4-ил] амино} пиридо[2,3-7]пиримидин7(8Я)-он methyl cyclopentyl] -2- {[1- (1,3thiazol-2-ylsulfonyl) piperid in-4-yl] amino} pyrido [2,3-7] pyrimidin7 (8H) -one 1.99- 1.88 (m, 2Н), 1.80-1.53 (ш, ЗН), 1.09 (s, ЗН); [a]D 20 -7,5 (с 0,12, МеОН) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 791.99-1.88 (m, 2H), 1.80-1.53 (br, 3H), 1.09 (s, 3H); [a] D 20 -7.5 (c 0.12, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 79 79 (A) 79 (A) а.? NVXE н (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метил циклопентил]-2- {[1-(1,3тиазол-2-илсульфонил)пиперид ин-4-ил] амино} пиридо[2,3-7]пиримидин7(8Я)-онand.? NVXE n (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methyl cyclopentyl] -2- {[1- (1,3thiazol-2-ylsulfonyl) piperid in-4-yl] amino } pyrido [2,3-7] pyrimidine7 (8H) -one 513 [М+ Na]+ 513 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (br s, 1Н), 8.10 (d, 7=3,0 Гц, 1H), 8.01 (d, 7=3,3 Гц, 1H), 7.70 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.89 (br d, 7=12,3 Гц, 2H), 3.02 (br t, 7=12,2 Гц, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.09 (s, 3H); [a]D 20 +8,8 (c 0,08, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 78Ή NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ = 8.54 (br s, 1H), 8.10 (d, 7 = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H), 7.70 ( d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.89 (br d, 7 = 12 , 3 Hz, 2H), 3.02 (br t, 7 = 12.2 Hz, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.00 -1.89 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.09 (s, 3H); [a] D 20 +8.8 (c 0.08, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 78 80 (A) 80 (A) о Н (-)-8-[(17?*,2Я*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (1,3,4-тиадиазол-2илсульфонил)пиперидин-4ил] амино} пир идо[2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он o H (-) - 8 - [(17? *, 2H *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 (1,3,4-thiadiazole-2ylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} pyrido [ 2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 514 [М+ Na]+ 514 [M + Na] + В ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 9.73 (s, 1Н), 8.55 (br s, 1H), 7.70 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.28 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.95 (br d, 7=12,5 Гц, 2H), 3.16 (t, 7=12,0 Гц, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 3H), 1.10 (s, 3H) [a]D 2°-13,3 (c 0,12, MeOH); >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 81In NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.73 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.70 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.95 (br d, 7 = 12.5 Hz, 2H), 3.16 (t, 7 = 12.0 Hz, 2H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.82-1.59 (m, 3H ), 1.10 (s, 3H) [a] D 2 ° -13.3 (c 0.12, MeOH); > 99% of it; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 81

81 (А) 81 (AND) N ,о zo,ra н czxOH (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 - (1,3,4-тиадиазол-2илсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3- 7] пиримидин-7(8Я)-онN, o z o, ra n czx OH (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 - (1,3,4-thiadiazole-2ylsulfonyl ) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3-7] pyrimidin-7 (8H) -one 514 [М+ Na]+ 514 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 9.73 (s, 1Н), 8.55 (br s, 1H), 7.70 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.28 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.95 (br d, 7=12,3 Гц, 2H), 3.16 (br t, 7=12,0 Гц, 2H), 2.57 (br s, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.18-1.91 (m, 4H), 1.83-1.57 (m, 3H), 1.10 (s, 3H); [a]D 20+10 (c 0.11, MeOH) 95% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 80'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.73 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.70 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (d, 7 = 9.0 Hz , 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.95 (br d, 7 = 12.3 Hz, 2H), 3.16 (br t, 7 = 12.0 Hz, 2H), 2.57 (br s, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.18-1.91 (m, 4H), 1.83-1.57 (m, 3H), 1.10 (s, 3H); [a] D 20 +10 (c 0.11, MeOH) 95% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 80 82 (А) 82 (AND) —N /q АХ! Н (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1-[(1метил- 1Я-пиразол-4ил)сульфонил]пиперидин-4ил } амино)пиридо[2,3 - 7] пиримидин-7(8Я)-он—N / q AH! H (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 - [(1methyl-1H-pyrazol-4yl) sulfonyl] piperidine-4yl} amino) pyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8H) -one 470 [Мн2о +Н]+ 470 [Mn 2 o + H] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, 7=9,5 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.66 (d, 7=12,5 Гц, 2H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.23 (br s, 1H), 2.19-2.02 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74 (br s, 3H), 1.10 (s, 3H); [a]D 20 -6,6 (c 0,21, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 83Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.5 Hz, 1H), 6.27 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.66 (d, 7 = 12.5 Hz, 2H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.23 (br s, 1H), 2.19-2.02 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74 (br s, 3H), 1.10 (s, 3H); [a] D 20 -6.6 (c 0.21, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 83 83 (А) 83 (AND) —N ,0 <6% aXI н C2X°H (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1-[(1метил- 1Я-пиразол-4---N, 0 <6% aXI n C2X ° H (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 - [(1methyl- 1H-pyrazole- 4- 470 [Мн2о +Н]+ 470 [Mn 2 o + H] + Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, 7=9,5 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.66 (br d, 7=12,5 Гц, 2H), 2.66-2.52 (m, 3H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.16-1.80 (m, 5H), 1.74 (br s, 3H), 1.10 (s, 3H); [a]D 20 +4,7 (c 0,19, MeOH) 93% ее; абсолютная стереохимияΉ NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.5 Hz, 1H), 6.27 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.66 (br d, 7 = 12.5 Hz, 2H), 2.66- 2.52 (m, 3H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.16-1.80 (m, 5H), 1.74 (br s, 3H), 1.10 (s, 3H); [a] D 20 + 4.7 (c 0.19, MeOH) 93% ee; absolute stereochemistry

- 92 036060- 92 036060

ил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)пиридо[2,3- d\ пиримидин-7(8Я)-он yl) sulfonyl] piperidine-4yl} amino) pyrido [2,3- d \ pyrimidin-7 (8Y) -one неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 82 unknown. Enantiomer of compound Ex. 82 84 (A) 84 (A) H (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1-[(1метил-1//-имидазол-4- ил)сульфонил]пиперидин-4- ил } амино)пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-он H (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 - [(1methyl-1 // - imidazol-4-yl) sulfonyl] piperidine-4 - yl} amino) pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8H) -one 470 [Мн2о +Н]+ 470 [Mn 2 o + H] + ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.53 (s, 1Н), 7.81 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.853.71 (m, 5H), 2.80 (t, 7=11,8 Гц, 2H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.26-1.88 (m, 5H), 1.81-1.53 (m, 3H), 1.10 (s, 3H); [a]D 2°-10,8 (c 0,15, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 85'H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ = 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.853.71 (m, 5H), 2.80 (t, 7 = 11.8 Hz, 2H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.26-1.88 (m, 5H), 1.81-1.53 (m, 3H), 1.10 (s, 3H) ; [a] D 2 ° -10.8 (c 0.15, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 85 85 (A) 85 (A) /=N --N /° /Q АГ1 Н (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1-[(1метил-1//-имидазол-4- ил)сульфонил]пиперидин-4- ил } амино)пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Д)-он/ = N --N / ° / Q AG1 H (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 - [(1methyl-1 // - imidazol-4- yl) sulfonyl] piperidin-4- yl} amino) pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8D) -one 470 [Мн2о +Н]+ 470 [Mn 2 o + H] + ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.53 (br s, 1Н), 7.82 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.27 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.85-3.70 (m, 5H), 2.79 (t, 7=11,5 Гц, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.24-1.91 (m, 5H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.10 (s, 3H); [a]D 20 +6,0 (c 0,17, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 84'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.53 (br s, 1H), 7.82 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.3 Hz , 1H), 6.27 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.85-3.70 (m, 5H), 2.79 (t, 7 = 11 , 5 Hz, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.24-1.91 (m, 5H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.10 (s, 3H); [a] D 20 +6.0 (c 0.17, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 84 86 (A) 86 (A) О Н About H 512 [М+ Na]+ 512 [M + Na] + ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.56 (br s, 1Н), 7.71 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.29 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.21 -4.05 (m, 3H), 3.84 (t, 7=11,2 Гц, 2H), 3.13 (t, 7=11,7 Гц, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.41-2.18 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.56 (br s, 1H), 7.71 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.29 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.21 -4.05 (m, 3H), 3.84 (t, 7 = 11.2 Hz, 2H), 3.13 (t, 7 = 11.7 Hz, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.41-2.18

(-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]пиперидин-4ил } амино)пиридо[2,3 - 7] пиримидин-7(8Я)-он (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfonyl] piperidine-4yl} amino) pyrido [2 , 3 - 7] pyrimidin-7 (8Y) -one (m, 2Н), 2.14 (d, 7=13,6 Гц, 2Н), 2.00 (br s, 2Н), 1.80 (d, 7=13,1 Гц, 1Н), 1.68 (br s, 2Н), 1.12 (s, ЗН) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-76) δ = от - 60.1 до -60.3 (m, 3F) [a]D 2°-18,3 (с 0,12, МеОН) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 87(m, 2H), 2.14 (d, 7 = 13.6 Hz, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.80 (d, 7 = 13.1 Hz, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.12 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-7 6 ) δ = from -60.1 to -60.3 (m, 3F) [a] D 2 ° -18.3 (s 0.12, MeOH) 99% her; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 87 87 (A) 87 (A) Н (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1- [(2,2,2-трифторэтил)- сульфонил]пиперидин-4- ил } амино)пиридо[2,3 - 7] пиримидин-7(8Я)-он Н (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1- [(2,2,2-trifluoroethyl) - sulfonyl] piperidin-4- yl} amino) pyrido [2,3 - 7] pyrimidine-7 (8H) -o n 512 [М+ Na]+ 512 [M + Na] + ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.56 (br s, 1Н), 7.71 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.29 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.17 (q, 7=9,7 Гц, 3H), 3.84 (br t, 7=11,2 Гц, 2H), 3.13 (brt, 7=11,2 Гц, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.41-2.19 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 4H), 1.80 (br d, 7=14,3 Гц, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.12 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-76) δ = от 60.1 до -60.3 (m, 3F) [a]D 20+19,l (c 0,11, MeOH) 97% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 86'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.56 (br s, 1H), 7.71 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.29 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.17 (q, 7 = 9.7 Hz, 3H), 3.84 (br t, 7 = 11.2 Hz, 2H), 3.13 (brt, 7 = 11.2 Hz, 2H), 2.60 ( br s, 1H), 2.41-2.19 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 4H), 1.80 (br d, 7 = 14.3 Hz, 1H), 1.68 (br s, 2H), 1.12 (s , 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-7 6 ) δ = 60.1 to -60.3 (m, 3F) [a] D 20 + 19, l (c 0.11, MeOH) 97% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 86 88 (A) 88 (A) Х+лтх н (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1[(трифторметил)сульфонил]-X + lth n (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 [(trifluoromethyl) sulfonyl] - 476 476 ‘Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.57 (br s, 1Н), 7.72 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.29 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.16 (d, 7=10,3 Гц, 1H), 2.13-1.93 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.84-1.55 (m, 3H), 1.12 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-Ts) δ = -75.6'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.57 (br s, 1H), 7.72 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.29 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.16 (d, 7 = 10.3 Hz, 1H), 2.13-1.93 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.84-1.55 (m, 3H), 1.12 (s, 3H) 19 F NMR ( 377MHz, DMSO-Ts) δ = -75.6

- 93 036060- 93 036060

пиперидин-4- ил } амино)пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-он piperidine-4- yl} amino) pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8Y) -one (br s, 3F) [a]D 20 -20,5 (с 0,18, МеОН) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 89(br s, 3F) [a] D 20 -20.5 (c 0.18, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 89 89 (A) 89 (A) '0 F Ш H (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1- [(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4- ил } амино)пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-он' 0 F Ш H (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1- [(trifluoromethyl) sulfonyl] piperidin-4- yl} amino) pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8H) -one 476 476 Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ = 8.57 (br s, IH), 7.72 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.29 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.07 (br s, IH), 4.21 (br s, IH), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.63-2.51 (m, IH), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 2.01 (br d, 7=15,6 Гц, 2H), 1.79 (brd, 7=13,1 Гц, IH), 1.73-1.50 (m, 2H), 1.12 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-7,) δ = -75.6 (br s, 3F) [a]D 2°+19,2 (c 0,12, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 88Ή NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ = 8.57 (br s, IH), 7.72 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.29 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.07 ( br s, IH), 4.21 (br s, IH), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.63-2.51 (m, IH), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.22 -2.05 (m, 2H), 2.01 (br d, 7 = 15.6 Hz, 2H), 1.79 (brd, 7 = 13.1 Hz, IH), 1.73-1.50 (m, 2H), 1.12 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-7,) δ = -75.6 (br s, 3F) [a] D 2 ° + 19.2 (c 0.12, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 88 90 (A) 90 (A) р ^Cx. JCQ н (-)-2-({1- [(циклопропилметил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2-метилциклопентил]пиридо[2,3d\ пиримидин-7(8Я)-онp ^ Cx. JCQ n (-) - 2 - ({1- [(cyclopropylmethyl) sulfonyl] piperidine-4yl} amino) -8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] pyrido [2,3d \ pyrimidin-7 (8Ya) -one 484 [М+ Na]+ 484 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.43 (s, IH), 7.46 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.36 (d, 7=9,0 Гц, IH), 5.77-5.65 (m, IH), 5.49-5.25 (m, IH), 3.98 (br s, IH), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 3H), 2.65-2.36 (m, IH), 2.28-2.13 (m, 3H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 4H), 0.78-0.69 (m, 2H), 0.43-0.34 (m, 2H); [a]D 2°-13,l (c 0,15, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 91Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.43 (s, IH), 7.46 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.36 (d, 7 = 9.0 Hz, IH), 5.77-5.65 (m , IH), 5.49-5.25 (m, IH), 3.98 (br s, IH), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 3H), 2.65- 2.36 (m, IH), 2.28-2.13 (m, 3H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 4H), 0.78-0.69 (m, 2H ), 0.43-0.34 (m, 2H); [a] D 2 ° -13, l (c 0.15, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 91 91 (A) 91 (A) р А Н (+)-2-({1- [(циклопропилметил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] пиридо[2,3 -d\ пиримидин-7(8Д)-онp A H (+) - 2 - ({1- [(cyclopropylmethyl) sulfonyl] piperidine-4yl} amino) -8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] pyrido [2,3 -d \ pyrimidin-7 (8D) -one 484 [М+ Na]+ 484 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.43 (s, IH), 7.46 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.36 (d, 7=9,5 Гц, IH), 5.72 (t, 7=8,3 Гц, IH), 5.52-5.29 (m, IH), 3.99 (br s, IH), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.93-2.77 (m, 3H), 2.62-2.33 (m, IH), 2.30-2.12 (m, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.67 (d, 7=4,8 Гц, 2H), 1.19-1.09 (m, 4H), 0.77-0.70 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H); [a]D 20 +8,4 (c 0,21, MeOH) 93% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 90'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.43 (s, IH), 7.46 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.36 (d, 7 = 9.5 Hz, IH), 5.72 (t, 7 = 8.3 Hz, IH), 5.52-5.29 (m, IH), 3.99 (br s, IH), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.93-2.77 (m , 3H), 2.62-2.33 (m, IH), 2.30-2.12 (m, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.67 (d, 7 = 4.8 Hz, 2H), 1.19-1.09 (m , 4H), 0.77-0.70 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H); [a] D 20 + 8.4 (c 0.21, MeOH) 93% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 90 92 (A) 92 (A) /q лТХ н (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино} пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он/ q lTH n (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 436 436 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.39 (br s, IH), 7.33 (s, IH), 5.75 (t, 7=8,3 Гц, IH), 5.35 (br s, IH), 3.99 (br s, IH), 3.81 (t, 7=10,6 Гц, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10-1.79 (m, 4H), 1.75-1.53 (m, 3H), 1.16 (s, 3H); [a]D 22 -29,8 (c 0,1, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 93Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.39 (br s, IH), 7.33 (s, IH), 5.75 (t, 7 = 8.3 Hz, IH), 5.35 (br s, IH), 3.99 (br s, IH), 3.81 (t, 7 = 10.6 Hz, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.16 (s, 3H) , 2.10-1.79 (m, 4H), 1.75-1.53 (m, 3H), 1.16 (s, 3H); [a] D 22 -29.8 (c 0.1, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 93 93 (A) 93 (A) р Н 0^ΟΗ (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил2- {[ 1 -(метилсульфонил)-p H 0 ^ ΟΗ (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl2- {[1 - (methylsulfonyl) - 436 436 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (br s, IH), 7.33 (s, IH), 5.75 (t, 7=8,4 Гц, IH), 5.41 (br s, IH), 4.00 (br s, IH), 3.81 (t, 7=10,6 Гц, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-1.80 (m, 4H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.16 (s, 3H); [a]D 22 +31,5 (c 0,1, MeOH)Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (br s, IH), 7.33 (s, IH), 5.75 (t, 7 = 8.4 Hz, IH), 5.41 (br s, IH), 4.00 (br s, IH), 3.81 (t, 7 = 10.6 Hz, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.16 (s, 3H) , 2.09-1.80 (m, 4H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.16 (s, 3H); [a] D 22 +31.5 (c 0.1, MeOH)

- 94 036060- 94 036060

пиперидин-4- ил] амино } пир ид о[2,3 - d\ пиримидин-7(8Д)-он piperidine-4- yl] amino} pyr id o [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8D) -one 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 92 99% of her; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 92 94 (A) 94 (A) Л/ 6 NQ лХХ н (-)-4-({8-[(1Я*,2Я*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d\ пиримидин-2-ил} амино)-7Vметилпиперидин-1 сульфонамидL / 6 N Q lXX n (-) - 4 - ({8 - [(1H *, 2H *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6-methyl7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3d \ pyrimidin-2-yl} amino) -7Vmethylpiperidine-1 sulfonamide 451 451 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-J6, 80°С) δ = 8.49 (s, 1Н), 7.52 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.87 (t, 7=8,2 Гц, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.93 (d, 7=5,9 Гц, 1H), 3.56 (t, 7=11,5 Гц, 2H), 2.86 (t, 7=11,7 Гц, 2H), 2.55 (d, 7=4,6 Гц, 4H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.75-1.52 (m, 3H), 0.99 (s, 3H); [a]D 22 -40,5 (c 0,1, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 95 1 H NMR (400 MHz, DMSO-J 6 , 80 ° С) δ = 8.49 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.87 ( t, 7 = 8.2 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.93 (d, 7 = 5.9 Hz, 1H), 3.56 (t, 7 = 11.5 Hz, 2H), 2.86 ( t, 7 = 11.7 Hz, 2H), 2.55 (d, 7 = 4.6 Hz, 4H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 4H) , 1.75-1.52 (m, 3H), 0.99 (s, 3H); [a] D 22 -40.5 (c 0.1, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 95 95 (A) 95 (A) Д/ 6 NQ А XX н с/он (+)-4-({8-[(1Д*,2Д*)-2- гидрокси-2-метил- циклопентил] -6-метил-7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } ам ино)-А+ метилпиперидин-1 - сульфонамидD / 6 N Q A XX n s / he (+) - 4 - ({8 - [(1D *, 2D *) - 2- hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6-methyl-7-oxo7.8 -dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} am ino) -A + methylpiperidine-1 - sulfonamide 451 451 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.49 (br s, 1Н), 7.52 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.94-5.79 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 2.86 (t, 7=11,7 Гц, 2H), 2.55 (br s, 4H), 2.24 (d, 7=10,0 Гц, 1H), 2.03 (br s, 3H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.77-1.48 (m, 3H), 0.99 (br s, 3H); [a]D 22 +24,9 (c 0,1, MeOH) 90% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 94 1 H NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° C) δ = 8.49 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.94 -5.79 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 2.86 (t, 7 = 11.7 Hz, 2H), 2.55 (br s , 4H), 2.24 (d, 7 = 10.0 Hz, 1H), 2.03 (br s, 3H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.77-1.48 (m, 3H), 0.99 (br s, 3H ); [a] D 22 +24.9 (c 0.1, MeOH) 90% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 94 96 (A) 96 (A) +: ΖΙ 0.0 /к ΙΖ ° 0+ : ΖΙ 0.0 / k ΙΖ ° 0 543 [М+ Na]+ 543 [M + Na] + ‘Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.37 (s, 1Н), 7.32 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.78-5.64 (m, 1H), 5.58-5.33 (br s, 1H), 4.45-4.25 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 3H), 3.73 (d, 7=11,3'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.37 (s, 1H), 7.32 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.78-5.64 (m, 1H), 5.58-5.33 (br s, 1H ), 4.45-4.25 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 3H), 3.73 (d, 7 = 11.3 (-)-4-({8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d\ пиримидин-2-ил } амино)-А+ (тетрагидро-2Я-пиран-4ил)пиперидин-1 -сульфонамид (-) - 4 - ({8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2- methylcyclopentyl] -6-methyl7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3d \ pyrimidin-2-yl} amino) -A + (tetrahydro-2H-pyran-4yl) piperidine-1 -sulfonamide Гц, 2H), 3.51-3.39 (m, 3H), 3.12-2.92 (m, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.28-2.11 (m, 6H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.40-1.24 (m, 2H), 1.15 (s, 3H); [a]D 22 -5,0 (c 0,1, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 97Hz, 2H), 3.51-3.39 (m, 3H), 3.12-2.92 (m, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.28-2.11 (m, 6H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.93 -1.81 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.40-1.24 (m, 2H), 1.15 (s, 3H); [a] D 22 -5.0 (c 0.1, CHCl3) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 97 97 (A) 97 (A) н о □CX-Q Хут н С2/*он (+)-4-({8-[(1Я*,2Я*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d\ пиримидин-2-ил } амино)-А+ (тетрагидро-2Я-пиран-4ил)пиперидин-1 -сульфонамидno □ CX-Q Hoot n C2 / * he (+) - 4 - ({8 - [(1H *, 2H *) - 2- hydroxy-2- methylcyclopentyl] -6-methyl7-oxo-7,8- dihydropyrido [2,3d \ pyrimidin-2-yl} amino) -A + (tetrahydro-2H-pyran-4yl) piperidine-1 -sulfonamide 543 [М+ Na]+ 543 [M + Na] + ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.37 (s, 1Н), 7.32 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.48 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 3.97 (d, 7=11,5 Гц, 3H), 3.73 (d, 7=11,5 Гц, 2H), 3.53-3.34 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.30-2.11 (m, 6H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.46-1.23 (m, 1H), 1.14 (s, 3H) ; [a]D 22 +5,7 (c 0,1, CHCI3) 96% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 96'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.48 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (d, 7 = 11.5 Hz, 3H), 3.73 (d, 7 = 11.5 Hz, 2H), 3.53-3.34 (m, 3H), 3.09-2.91 (m, 2H) , 2.85 (br s, 1H), 2.30-2.11 (m, 6H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.46-1.23 (m , 1H), 1.14 (s, 3H); [a] D 22 +5.7 (c 0.1, CHCl3) 96% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 96 98 (A) 98 (A) °' X ΙΥΧ н (-)-4-({8-[(1Я*,2Я*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d\ пиримидин-2-ил } ам ино)-А+ (2-метокси-2-метилпропил)-° 'X ΙΥΧ n (-) - 4 - ({8 - [(1H *, 2H *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6-methyl7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3d \ pyrimidine -2-yl} am ino) -A + (2-methoxy-2-methylpropyl) - 545 [М+ Na]+ 545 [M + Na] + ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.33 (d, 7=1,3 Гц, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 5.51-5.18 (m, 1H), 4.62 (t, 7=5,8 Гц, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.74 (d, 7=11,0 Гц, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.68-2.38 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 5H), 2.04-1.82 (m, 4H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.15 (s, 3H); [a]D 22 -10,9 (c 0,33, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия'H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (s, 1H), 7.33 (d, 7 = 1.3 Hz, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 5.51-5.18 (m, 1H), 4.62 (t, 7 = 5.8 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.74 (d, 7 = 11.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 4H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.68-2.38 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 5H), 2.04-1.82 (m, 4H), 1.71- 1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.15 (s, 3H); [a] D 22 -10.9 (c 0.33, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry

- 95 036060 пиперидин-1 -сульфонамид (A)- 95 036060 piperidine-1 -sulfonamide (A)

(+)-4-({8-[(lR*,27?*)-2гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d\ пиримидин-2-ил } ам ино)-Л> (2-метокси-2-метилпропил)пиперидин-1 -сульфонамид(+) - 4 - ({8 - [(lR *, 27? *) - 2hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3d \ pyrimidin-2-yl} amino) -L> (2-methoxy-2-methylpropyl) piperidine-1 -sulfonamide

545545

[M+[M +

Na]+ Na] +

100 (A)100 (A)

(-)-4-({8-[(1Я*,2Д*)-2гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d\ пиримидин-2-ил } амино)-Л> [(25)-тетрагидрофуран-2илметил]пиперидин-1сульфонамид(-) - 4 - ({8 - [(1H *, 2D *) - 2hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3d \ pyrimidin-2-yl} amino) -L > [(25) -tetrahydrofuran-2ylmethyl] piperidine-1sulfonamide

543543

[М+ Na]+ неизвестная.[M + Na] + unknown.

Энантиомер соединения Пр. 99 ’Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.33 (d, ./1,3 Гц, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.51-5.18 (m, 1H), 4.63 (t, 7=5,4 Гц, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.74 (d, 7=11,3 Гц, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 4H), 2.86 (br s, 1H), 2.70-2.37 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.15 (s, 5H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.64 (br s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.15 (s, 3H); [a]D 22 +7,6 (c 0,25, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная.Enantiomer of compound Ex. 99 'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.38 (s, 1H), 7.33 (d, ./1.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.51-5.18 (m, 1H), 4.63 (t, 7 = 5.4 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.74 (d, 7 = 11.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 4H ), 2.86 (br s, 1H), 2.70-2.37 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.15 (s, 5H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.64 (br s, 2H ), 1.22 (s, 6H), 1.15 (s, 3H); [a] D 22 +7.6 (c 0.25, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown.

Энантиомер соединения Пр. 98 ’Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.33 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.73 (t, 7=7,9 Гц, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 3H), 3.25 (ddd, 7=3.4, 7.3, 12,9 Гц, 1H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.85 (br s, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 5H), 2.06-1.83 (m, 7H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.15 (s, 3H);Enantiomer of compound Ex. 98 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, 1H), 7.33 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.73 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 3H), 3.25 (ddd, 7 = 3.4, 7.3 , 12.9 Hz, 1H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.85 (br s, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 5H), 2.06-1.83 (m, 7H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.15 (s, 3H);

[a]D 20 -7,0 (c 0,1, MeOH) 94% de; единственный диастереомер.[a] D 20 -7.0 (c 0.1, MeOH) 94% de; single diastereomer.

Абсолютная стереохимия известная (5) по THF центру; относительная (но не абсолютная) стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам.The absolute stereochemistry is known (5) at the THF center; relative (but not absolute) stereochemistry known from the cyclopentyl chiral centers.

Получен из (5)-тетрагидрофурфуриламина и рацемического Промежуточного соединения 1.Prepared from (5) -tetrahydrofurfurylamine and racemic Intermediate 1.

101 (А) 101 (AND) а.д/ avxc н а°н (+)-4-({8-[(lR*,2R*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,37] пиримидин-2-ил } амино)-А[(2Л')-тетрагидрофуран-2илметил]пиперидин-1сульфонамидa.d / avxc n a ° n (+) - 4 - ({8 - [(lR *, 2R *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6-methyl7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,37 ] pyrimidin-2-yl} amino) -A [(2L ') - tetrahydrofuran-2ylmethyl] piperidine-1sulfonamide 543 [М+ Na]+ 543 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.33 (d, 7=1,3 Гц, 1H), 5.73 (t, 7=8,2 Гц, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 3H), 3.25 (ddd, 7=3.4, 7.2, 12,7 Гц, 1H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.85 (br s, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 5H), 2.07-1.81 (m, 7H), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.16 (s, 3H); [a]D 2°+H (c 0,1, MeOH) >99% de; единственный диастереомер. Абсолютная стереохимия известная (5) по THF центру; относительная (но не абсолютная) стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам. Получен из (5)-тетрагидрофурфуриламин и рацемического Промежуточного соединения 1.'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.39 (s, 1H), 7.33 (d, 7 = 1.3 Hz, 1H), 5.73 (t, 7 = 8.2 Hz, 1H), 5.36 (br s , 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 3H), 3.25 (ddd, 7 = 3.4, 7.2, 12.7 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.85 (br s, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 5H), 2.07-1.81 (m, 7H ), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.16 (s, 3H); [a] D 2 ° + H (c 0.1, MeOH)> 99% de; single diastereomer. The absolute stereochemistry is known (5) at the THF center; relative (but not absolute) stereochemistry known from the cyclopentyl chiral centers. Prepared from (5) -tetrahydrofurfurylamine and racemic Intermediate 1. 102 (А) 102 (AND) Л? н о ά О ΤΧΥ Η (-)-4-({8-[(lR*,2R*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,37] пиримидин-2-ил } амино)-А[(2/?)-тетрагидрофуран-2илметил]пиперидин-1сульфонамидL? no ά О ΤΧΥ Η (-) - 4 - ({8 - [(lR *, 2R *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6-methyl7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,37] pyrimidine- 2-yl} amino) -A [(2 /?) - tetrahydrofuran-2ylmethyl] piperidine-1sulfonamide 543 [М+ Na]+ 543 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.32 (d, 7=1,3 Гц, 1H), 5.72 (t, 7=8,7 Гц, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.86 (td, 7=6.6, 8,5 Гц, 1H), 3.80-3.64 (m, 3H), 3.24 (ddd, 7=3.4, 7.0, 12,9 Гц, 1H), 3.08-2.94 (m, 3H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.14 (d, 7=1,0 Гц, 5H), 2.04-1.80 (m, 7H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.14 (s, 3H); [a]D 20 -23 (c 0,2, MeOH) >99% de; единственный диастереомер. Абсолютная стереохимия известная (5) по THF центру; относительная (но не абсолютная) стереохимия известная по'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, 1H), 7.32 (d, 7 = 1.3 Hz, 1H), 5.72 (t, 7 = 8.7 Hz, 1H), 5.56 (br s , 1H), 4.95-4.77 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.86 (td, 7 = 6.6, 8.5 Hz, 1H), 3.80-3.64 (m, 3H), 3.24 (ddd , 7 = 3.4, 7.0, 12.9 Hz, 1H), 3.08-2.94 (m, 3H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.14 (d, 7 = 1, 0 Hz, 5H), 2.04-1.80 (m, 7H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.14 (s, 3H); [a] D 20 -23 (c 0.2, MeOH)> 99% de; single diastereomer. The absolute stereochemistry is known (5) at the THF center; relative (but not absolute) stereochemistry known from

- 96 036060- 96 036060

циклопентильным хиральным центрам. Получен из (А)-тетрагидрофурфуриламин и рацемического Промежуточного соединения 1. cyclopentyl chiral centers. Prepared from (A) -tetrahydrofurfurylamine and racemic Intermediate 1. 103 (A) 103 (A) /? H o °' Cl лХХ &°H (+)-4-({8-[(1Я*,2Я*)-2- гидрокси-2- метил цикл опентил ] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,37] пиримидин-2-ил } амино)-?/[(27?)-тетрагидрофуран-2илметил]пиперидин-1сульфонамид/? H o ° 'Cl lXX & ° H (+) - 4 - ({8 - [(1H *, 2H *) - 2- hydroxy-2- methyl cycle opentyl] -6-methyl7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,37] pyrimidin-2-yl} amino) -? / [(27?) - tetrahydrofuran-2ylmethyl] piperidine-1sulfonamide 543 [М+ Na]+ 543 [M + Na] + X ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.32 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.72 (t, 7=8,0 Гц, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 2H), 3.86 (td,7=6.6, 8,3 Гц, 1H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.24 (ddd, 7=3.5, 7.2, 12,9 Гц, 1H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.84 (br s, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.14 (d, 7=1,0 Гц, 5H), 2.06-1.83 (m, 7H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.14 (s, 3H); [a]D 20 +15,3 (c 0,2, MeOH) >99% de; единственный диастереомер. Абсолютная стереохимия известная (S) по THF центру; относительная (но не абсолютная) стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам. Получен из (7?)-тетрагидрофурфуриламин и рацемического Промежуточного соединения 1.X NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.38 (s, 1H), 7.32 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.72 (t, 7 = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (br s , 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 2H), 3.86 (td, 7 = 6.6, 8.3 Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.24 (ddd , 7 = 3.5, 7.2, 12.9 Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.84 (br s, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.14 (d, 7 = 1.0 Hz, 5H), 2.06-1.83 (m, 7H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.14 (s, 3H); [a] D 20 +15.3 (c 0.2, MeOH)> 99% de; single diastereomer. Absolute stereochemistry known (S) at the THF center; relative (but not absolute) stereochemistry known from the cyclopentyl chiral centers. Derived from (7?) - tetrahydrofurfurylamine and racemic Intermediate 1. 104 (A) 104 (A) н (-)-А-(2,2-дифторпропил)-4({8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метил цикл опентил ] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,37]пиримидин-2- ил } амино)пиперидин-1 - n (-) - A- (2,2-difluoropropyl) -4 ({8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methyl cycle opentyl] -6-methyl7-oxo-7,8- dihydropyrido [2,37] pyrimidin-2-yl} amino) piperidine-1 - 537 [М+ Na]+ 537 [M + Na] + X ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.37 (s, 1Н), 7.33 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.74 (d, 7=11,8 Гц, 2H), 3.42 (dt, 7=6.9, 13,4 Гц, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 5H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.69 (t, 7=18,6 Гц, 6H), 1.15 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DM SOX,) δ = -94.5 (br s, 2F)X NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.37 (s, 1H), 7.33 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.74 (d, 7 = 11.8 Hz, 2H), 3.42 (dt, 7 = 6.9, 13.4 Hz, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H ), 2.85 (br s, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 5H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.69 (t, 7 = 18.6 Hz, 6H) , 1.15 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DM SOX,) δ = -94.5 (br s, 2F) 105 (A) 106 (A) 105 (A) 106 (A) сульфонамид •Ο-Ж н <ху»он (+)-7V-(2,2-дифторпропил)-4({8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,37]пиримидин-2- ил } амино)пиперидин-1 сульфонамид '° ° °' Cl дХХ Н (-)-2-[(1-{[(ЗО-1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил] сульфонил } пипер идин-4ил)амино]-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6метилпиридо [2,3 7]пиримидин-7(8Я)-он - Изомер Аsulfonamide • Ο-Ж n < xy " he (+) - 7V- (2,2-difluoropropyl) -4 ({8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl7 -oxo-7,8-dihydropyrido [2,37] pyrimidin-2-yl} amino) piperidine-1 sulfonamide '° ° °' Cl dXX H (-) - 2 - [(1 - {[(3O-1, 1- dioxidotetrahydrothiophene-3yl] sulfonyl} piperidin-4yl) amino] -8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6methylpyrido [2,3 7] pyrimidine-7 (8H) - he is Isomer A 537 [М+ Na]+ 562 [М+ Na]+ 537 [M + Na] + 562 [M + Na] + [a]D 2°-H (c 0,1, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 105 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.37 (s, 1Н), 7.33 (d, 7=1,3 Гц, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.75 (d, 7=11,5 Гц, 2H), 3.42 (dt, 7=6.8, 13,3 Гц, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.27-2.13 (m, 6H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.15 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-7,) δ = -94.49 (br s, 2F) [a]D 20 +8,3 (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 104 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.33 (d, 7=1,3 Гц, 1H), 5.74 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.93-3.80 (m, 3H), 3.43-3.29 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.80 (br s, 1H), 2.652.52 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 3H), 2.15 (d, 7=1,0 Гц, 3H), 2.06-1.80 (m, 4H), 1.701.60 (m, 3H), 1.15 (s, 3H); [a]D 22 -55,8 (c 0,2, MeOH) >99% de; единственный диастереомер; абсолютная стереохимия неизвестная; относительная стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам.[a] D 2 ° -H (c 0.1, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 105 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.37 (s, 1H), 7.33 (d, 7 = 1.3 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.92 ( br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.75 (d, 7 = 11.5 Hz, 2H), 3.42 (dt, 7 = 6.8, 13.3 Hz, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.27-2.13 (m, 6H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.15 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-7,) δ = -94.49 (br s, 2F) [a] D 20 + 8.3 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 104 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, 1H), 7.33 (d, 7 = 1.3 Hz, 1H), 5.74 (t, 7 = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (br s , 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.93-3.80 (m, 3H), 3.43-3.29 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.80 (br s, 1H), 2.652.52 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 3H), 2.15 (d, 7 = 1.0 Hz, 3H), 2.06-1.80 (m, 4H), 1.701.60 (m, 3H), 1.15 (s , 3H); [a] D 22 -55.8 (c 0.2, MeOH)> 99% de; single diastereomer; absolute stereochemistry unknown; relative stereochemistry known from cyclopentyl chiral centers.

- 97 036060- 97 036060

Пик 1 из 4, RT=4,939 мин Колонка Chiralcel OD-3 100x4,6 мм, 3 мкм; 40°С; подвижная фаза 5-40% EtOH (0,05% об./об. DEA) в СО2; 2,8 мл/минPeak 1 of 4 RT = 4.939 min Column Chiralcel OD-3 100x4.6 mm, 3 μm; 40 ° C; mobile phase 5-40% EtOH (0.05% v / v DEA) in CO 2 ; 2.8 ml / min 107 (A) 107 (A) °<sO</O ° XXX H ίΎ°Η (+)-2-[(l - {[(3^)-1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил] сульфонил } пиперидин-4ил)амино]-8-[(17?*,27?*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -6- метилпиридо [2,3 - 7]пиримидин-7(8Д)-он Изомер В° < s O < / O ° XXX H ίΎ ° Η (+) - 2 - [(l - {[(3 ^) - 1,1- dioxidotetrahydrothiophene-3yl] sulfonyl} piperidin-4yl) amino] -8- [ (17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6-methylpyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8D) -one Isomer B 540 540 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, IH), 7.33 (d, 7=1,0 Гц, IH), 5.73 (t, 7=8,4 Гц, IH), 5.39 (br s, IH), 4.03 (br s, IH), 3.94-3.78 (m, 3H), 3.45-3.29 (m, 3H), 3.19-3.08 (m, 3H), 2.81 (br s, IH), 2.652.51 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.14 (d, 7=0,8 Гц, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.701.64 (m, 3H), 1.21-1.09 (m, 3H); [a]D 22 +5,9 (c 0,2, MeOH) >99% de; единственный диастереомер; абсолютная стереохимия неизвестная; относительная стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам. Пик 2 из 4, RT=5,299 мин Колонка Chiralcel OD-3 100x4,6 мм, 3 мкм; 40°С; подвижная фаза 5-40% EtOH (0,05% об./об. DEA) в СО2; 2,8 мл/минΉ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.38 (s, IH), 7.33 (d, 7 = 1.0 Hz, IH), 5.73 (t, 7 = 8.4 Hz, IH), 5.39 (br s , IH), 4.03 (br s, IH), 3.94-3.78 (m, 3H), 3.45-3.29 (m, 3H), 3.19-3.08 (m, 3H), 2.81 (br s, IH), 2.652.51 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 3H), 2.14 (d, 7 = 0.8 Hz, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.701.64 (m, 3H), 1.21-1.09 (m, 3H); [a] D 22 +5.9 (c 0.2, MeOH)> 99% de; single diastereomer; absolute stereochemistry unknown; relative stereochemistry known from cyclopentyl chiral centers. Peak 2 of 4 RT = 5.299 min Column Chiralcel OD-3 100x4.6 mm, 3 μm; 40 ° C; mobile phase 5-40% EtOH (0.05% v / v DEA) in CO 2 ; 2.8 ml / min 108 (A) 108 (A) °ХХ р ά ϊΓ1 JOTY Η ό^014 (+)-2-[(1 - {[(3^)-1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил] сульфонил } пиперидин-4ил)амино]-8-[(17?*,27?*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -6-° XX p ά ϊΓ1 JOTY Η ό ^ 014 (+) - 2 - [(1 - {[(3 ^) - 1,1- dioxidotetrahydrothiophene-3yl] sulfonyl} piperidine-4yl) amino] -8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6- 540 540 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, IH), 7.33 (d, 7=1,0 Гц, IH), 5.74 (t, 7=8,5 Гц, IH), 5.30 (br s, IH), 4.03 (br s, IH), 3.94-3.77 (m, 3H), 3.44-3.28 (m, 3H), 3.21-3.05 (m, 3H), 2.87-2.74 (m, IH), 2.67-2.49 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.15 (d, 7=0,8 Гц, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.21-1.10 (m, 3H); [a]D 22 +46,8 (c 0,2, MeOH) >99% de; единственный диастереомер;'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, IH), 7.33 (d, 7 = 1.0 Hz, IH), 5.74 (t, 7 = 8.5 Hz, IH), 5.30 (br s , IH), 4.03 (br s, IH), 3.94-3.77 (m, 3H), 3.44-3.28 (m, 3H), 3.21-3.05 (m, 3H), 2.87-2.74 (m, IH), 2.67- 2.49 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.15 (d, 7 = 0.8 Hz, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.21- 1.10 (m, 3H); [a] D 22 +46.8 (c 0.2, MeOH)> 99% de; single diastereomer; метилпиридо [2,3 - 7]пиримидин-7(8Я)-он - Изомер С methylpyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8Y) -one - Isomer C абсолютная стереохимия неизвестная; относительная стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам. Пик 3 из 4, RT=5,389 мин Колонка Chiralcel OD-3 100x4,6 мм, 3 мкм; 40°С; подвижная фаза 5-40% EtOH (0,05% об./об. DEA) в СО2; 2,8 мл/минabsolute stereochemistry unknown; relative stereochemistry known from cyclopentyl chiral centers. Peak 3 of 4 RT = 5.389 min Column Chiralcel OD-3 100x4.6 mm, 3 μm; 40 ° C; mobile phase 5-40% EtOH (0.05% v / v DEA) in CO 2 ; 2.8 ml / min 109 (A) 109 (A) °^s\IX р ° АХ XXX н (-)-2-[(1-{[(ЗО-1,1- диоксидотетрагидротиофен-3ил] сульфонил } пипер идин-4ил)амино]-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6метилпиридо [2,3 7]пиримидин-7(8Я)-он - Изомер D° ^ s \ IX p ° AX XXX n (-) - 2 - [(1 - {[(3O-1,1-dioxidotetrahydrothiophene-3yl] sulfonyl} piperidin-4yl) amino] -8 - [(17? * , 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6methylpyrido [2,3 7] pyrimidin-7 (8H) -one - Isomer D 562 [М+ Na]+ 562 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.38 (s, IH), 7.33 (s, IH), 5.74 (t, 7=8,0 Гц, IH), 5.35 (br s, IH), 4.04 (br s, IH), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.44-3.29 (m, 3H), 3.20-3.07 (m, 3H), 2.81 (br s, IH), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.62 (br s, 3H), 1.15 (s, 3H); [a]D 22 -3,8 (c 0,2, MeOH) 96% de; единственный диастереомер; абсолютная стереохимия неизвестная; относительная стереохимия известная по циклопентильным хиральным центрам. Пик 1 из 4, RT=4,939 мин Колонка Chiralcel OD-3 100x4,6 мм, 3 мкм; 40°С; подвижная фаза 5-40% EtOH (0,05% об./об. DEA) в СО2; 2,8мл/минΉ NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.38 (s, IH), 7.33 (s, IH), 5.74 (t, 7 = 8.0 Hz, IH), 5.35 (br s, IH), 4.04 (br s , IH), 3.92-3.80 (m, 3H), 3.44-3.29 (m, 3H), 3.20-3.07 (m, 3H), 2.81 (br s, IH), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.33- 2.18 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.62 (br s, 3H), 1.15 (s, 3H); [a] D 22 -3.8 (c 0.2, MeOH) 96% de; single diastereomer; absolute stereochemistry unknown; relative stereochemistry known from cyclopentyl chiral centers. Peak 1 of 4 RT = 4.939 min Column Chiralcel OD-3 100x4.6 mm, 3 μm; 40 ° C; mobile phase 5-40% EtOH (0.05% v / v DEA) in CO 2 ; 2.8ml / min 110 (A) 110 (A) ,о Χχχ XXX н (-)-2-{[1-, о Χχχ XXX n (-) - 2 - {[1- 472 [М+ Na]+ 472 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, IH), 7.34 (d, 7=1,0 Гц, IH), 5.76-5.71 (m, IH), 5.42-5.19 (m, IH), 4.00 (br s, IH), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.84 (br s, IH), 2.63-2.35 (m, IH), 2.31-2.16 (m, 3H), 2.15 (d, 7=1,0 Гц, 3H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.39 (t, 7=7,4 Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, IH), 7.34 (d, 7 = 1.0 Hz, IH), 5.76-5.71 (m, IH), 5.42-5.19 (m, IH), 4.00 (br s, IH), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.84 (br s, IH), 2.63-2.35 (m, IH), 2.31-2.16 (m, 3H) , 2.15 (d, 7 = 1.0 Hz, 3H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.39 (t, 7 = 7.4

- 98 036060- 98 036060

(этилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6метилпиридо[2,3- d] пиримидин-7(8Д)-он (ethylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} -8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2- methylcyclopentyl] -6methylpyrido [2,3- d] pyrimidin-7 (8D) -one Гц, ЗН), 1.16 (s, ЗН); [a]D 22 -9,2 (с 0,14, МеОН) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 111Hz, ZN), 1.16 (s, ZN); [a] D 22 -9.2 (c 0.14, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 111 111 (A) 111 (A) О XXX н ууон (+)-2-{[1- (этилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6метилпиридо[2,3d\ пиримидин-7(8Я)-онО XXX n yu he (+) - 2 - {[1- (ethylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} -8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6methylpyrido [2,3d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 472 [М+ Na]+ 472 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.34 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.73 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 5.40-5.19 (m, 1H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.69-2.34 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 3H), 2.15 (d, 7=0,8 Гц, ЗН), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.39 (t, 7=7,5 Гц, ЗН), 1.16 (s, ЗН); [a]D 22+11,7 (с 0,18, МеОН) 94% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 110Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.38 (s, 1H), 7.34 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.73 (t, 7 = 8.4 Hz, 1H), 5.40-5.19 ( m, 1H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.69-2.34 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 3H), 2.15 (d, 7 = 0.8 Hz, 3H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.39 (t, 7 = 7.5 Hz, ZN), 1.16 (s, ZN); [a] D 22 +11.7 (c 0.18, MeOH) 94% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 110 112 (A) 112 (A) ό NQ XXX X^N^N^N^O Н ^Ду^14 (-)-2-{[1- (циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино} -8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6метилпиридо[2,3- d\ пиримидин-7(8Д)-он ό N Q XXX X ^ N ^ N ^ N ^ O H ^ Du ^ 14 (-) - 2 - {[1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -8 [(17? *, 27? * ) -2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6methylpyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8D) -one 484 [М+ Na]+ 484 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.34 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.44-5.20 (m, 1H), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.84 (br s, 1H), 2.51 (br s, 1H), 2.33-2.17 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.721.63 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H); [a]D 2°-15,3 (cO,13,MeOH) 95% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 113'H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.39 (s, 1H), 7.34 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.44-5.20 (m, 1H), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.84 (br s, 1H), 2.51 (br s, 1H), 2.33-2.17 (m, 4H ), 2.15 (s, 3H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.721.63 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H ); [a] D 2 ° -15.3 (cO, 13, MeOH) 95% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 113 113 (A) 113 (A) ХадХС н С2У°Н (+)-2-{[1- (циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6метилпиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он HadHS n C2U ° H (+) - 2 - {[1- (cyclopropylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6methylpyrido [2, 3 d \ pyrimidine-7 (8Y) -o n 484 [М+ Na]+ 484 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.34 (s, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 5.405.17 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.84 (br s, 1H), 2.66-2.39 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (br s, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.02 (dd, 7=2.3, 7,8 Гц, 2H); [a]D 20 +7,3 (c 0,11, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 112'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 5.405.17 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H ), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.84 (br s, 1H), 2.66-2.39 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (br s, 4H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.02 (dd, 7 = 2.3, 7.8 Hz, 2H ); [a] D 20 +7.3 (c 0.11, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 112 114 (A) 114 (A) °хДх ххх н (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1-[(2метоксиэтил)сульфонил] пиперидин-4-ил } амино)-6метилпиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Д)-он° xDx xxx n (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 - [(2methoxyethyl) sulfonyl] piperidin-4-yl} amino) -6methylpyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8D) -one 502 [М+ Na]+ 502 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.34 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.73 (t, 7=8,3 Гц, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.23 (t, 7=5,9 Гц, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.85 (br s, 1H), 2.50 (d, 7=7,5 Гц, 1H), 2.302.17 (m, 2H), 2.15 (d, 7=1,0 Гц, ЗН), 2.071.81 (m, 4H), 1.65 (d, 7=11,0 Гц, 2H), 1.16 (s, 3H); [a]D 20 -7,7 (c 0,20, CHCI3) 97% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 115Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, 1H), 7.34 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.73 (t, 7 = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.23 (t, 7 = 5.9 Hz, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H ), 2.85 (br s, 1H), 2.50 (d, 7 = 7.5 Hz, 1H), 2.302.17 (m, 2H), 2.15 (d, 7 = 1.0 Hz, 3H), 2.071.81 (m, 4H), 1.65 (d, 7 = 11.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H); [a] D 20 -7.7 (c 0.20, CHCl3) 97% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 115 115 (A) 115 (A) О /° н суон (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил]-2-({ 1-[(2метоксиэтил)сульфонил] -O / ° n su he (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2 - ({1 - [(2methoxyethyl) sulfonyl] - 502 [М+ Na]+ 502 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.34 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.73 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.77 (t, 7=5,9 Гц, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.23 (t, 7=5,9 Гц, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.39 (s, 1H), 7.34 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.73 (t, 7 = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H ), 3.99 (br s, 1H), 3.77 (t, 7 = 5.9 Hz, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.23 (t, 7 = 5.9 Hz, 2H), 3.10-2.95 (m , 2H), 2.87 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.71-1.57 (m,

- 99 036060- 99 036060

пиперидин-4-ил } амино)-6метилпиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он piperidin-4-yl} amino) -6methylpyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 2Н), 1.16 (s, ЗН); [a]D 2°+l,6(c 0,12, СНС13) 98% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 1142H), 1.16 (s, 3H); [a] D 2 ° + 1, 6 (c 0.12, CHC1 3 ) 98% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 114 116 (A) 116 (A) Υχχιχ Η (-)-2-({1- [(циклопропилметил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6метилпиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-онΥχχιχ Η (-) - 2 - ({1- [(cyclopropylmethyl) sulfonyl] piperidine-4yl} amino) -8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6methylpyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 498 [М+ Na]+ 498 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.39 (s, IH), 7.34 (d, 7=1,0 Гц, IH), 5.73 (t, 7=8,4 Гц, IH), 5.26 (br s, IH), 3.99 (br s, IH), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.90 (d, 7=7,0 Гц, 3H), 2.62-2.38 (m, IH), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.15 (d, 7=1,0 Гц, 3H), 2.07-1.81 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 4H), 0.77-0.65 (m, 2H), 0.43-0.31 (m, 2H); [a]D 20 -3,9 (c 0,19, CHCI3) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 117'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.39 (s, IH), 7.34 (d, 7 = 1.0 Hz, IH), 5.73 (t, 7 = 8.4 Hz, IH), 5.26 (br s , IH), 3.99 (br s, IH), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.90 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H), 2.62-2.38 (m, IH), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.15 (d, 7 = 1.0 Hz, 3H), 2.07-1.81 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 4H), 0.77-0.65 (m, 2H), 0.43-0.31 (m, 2H); [a] D 20 -3.9 (c 0.19, CHCl3)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 117 117 (A) 117 (A) ,о н ζ2Χ°Η (+)-2-({1- [(циклопропилметил)сульфонил]пиперидин-4ил}амино)-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -6метилпиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он, about n ζ2Χ ° Η (+) - 2 - ({1- [(cyclopropylmethyl) sulfonyl] piperidine-4yl} amino) -8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -6methylpyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 498 [М+ Na]+ 498 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.38 (s, IH), 7.33 (d, 7=1,0 Гц, IH), 5.73 (t, 7=8,4 Гц, IH), 5.30 (br s, IH), 3.98 (br s, IH), 3.86 (t, 7=10,8 Гц, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.50 (br s, IH), 2.302.18 (m, 2H), 2.14 (d, 7=1,0 Гц, 3H), 2.071.81 (m, 4H), 1.65 (dd, 7=3.9, 11,2 Гц, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H), 0.77-0.69 (m, 2H), 0.38 (q, 7=5,0 Гц, 2H); [a]D 20 +2,8 (c 0,14, CHCI3) 94% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 116'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.38 (s, IH), 7.33 (d, 7 = 1.0 Hz, IH), 5.73 (t, 7 = 8.4 Hz, IH), 5.30 (br s , IH), 3.98 (br s, IH), 3.86 (t, 7 = 10.8 Hz, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.50 (br s, IH ), 2.302.18 (m, 2H), 2.14 (d, 7 = 1.0 Hz, 3H), 2.071.81 (m, 4H), 1.65 (dd, 7 = 3.9, 11.2 Hz, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H), 0.77-0.69 (m, 2H), 0.38 (q, 7 = 5.0 Hz, 2H); [a] D 20 +2.8 (c 0.14, CHCl3) 94% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 116 118 (A) 118 (A) Cl αΧΥ ΥΛΝΛΝΛΝΛΟ Η (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил2-({1-[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]пиперидин-4ил } амино)пиридо[2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-онCl αΧΥ Υ Λ Ν Λ Ν Λ Ν Λ Ο Η (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl2 - ({1 - [(2,2, 2-trifluoroethyl) sulfonyl] piperidin-4yl} amino) pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 526 [М+ Na]+ 526 [M + Na] + ’Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.39 (s, IH), 7.36-7.32 (m, IH), 5.78-5.71 (m, IH), 4.11-3.98 (m, IH), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.74 (q, 7=9,3 Гц, 2H), 3.10 (d, 7=10,8 Гц, 2H), 2.90-2.77 (m, IH), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.16 (s, 3H); [a]D 20 -17,6 (c 0,07, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 119'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.39 (s, IH), 7.36-7.32 (m, IH), 5.78-5.71 (m, IH), 4.11-3.98 (m, IH), 3.94-3.86 (m , 2H), 3.74 (q, 7 = 9.3 Hz, 2H), 3.10 (d, 7 = 10.8 Hz, 2H), 2.90-2.77 (m, IH), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.16 (s, 3H); [a] D 20 -17.6 (c 0.07, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 119 119 (A) 119 (A) aYY н C2X°H (+)-8-[(Н?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил2-({1-[(2,2,2-трифторэтил)сульфонил]пиперидин-4ил } амино)пиридо[2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-онaYY n C2X ° H (+) - 8 - [(H? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl2 - ({1 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfonyl] piperidine -4yl} amino) pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 526 [М+ Na]+ 526 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.39 (s, IH), 7.34 (d, 7=1,3 Гц, IH), 5.77-5.72 (m, IH), 4.11-3.98 (m, IH), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.74 (q, 7=9,4 Гц, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, IH), 2.29-2.19 (m, 3H), 2.15 (d, 7=1,0 Гц, 3H), 2.07-1.82 (m, 4H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.16 (s, 3H); [a]D 20 +14,0 (c 0,09, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 118Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.39 (s, IH), 7.34 (d, 7 = 1.3 Hz, IH), 5.77-5.72 (m, IH), 4.11-3.98 (m, IH), 3.95 -3.85 (m, 2H), 3.74 (q, 7 = 9.4 Hz, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, IH), 2.29-2.19 (m, 3H), 2.15 (d, 7 = 1.0 Hz, 3H), 2.07-1.82 (m, 4H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.16 (s, 3H); [a] D 20 +14.0 (c 0.09, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 118 120 (F) 120 (F) °/S Ol ajOT^n H (-)-(8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 - (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 - 7] пиримидин-6-° / S Ol ajOT ^ n H (-) - (8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -7 -oxo-7,8-d and hydropyride o [2,3 - 7] pyrimidine-6- 483 [М+ Na]+ 483 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.51 (s, IH), 7.72 (s, IH), 5.78 (br s, IH), 5.50 (br s, IH), 3.97 (s, IH), 3.84 (d, 7=12,3 Гц, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (br s, IH), 2.41-2.14 (m, 4H), 2.09-1.80 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.15 (s, 3H); [a]D 20-10 (c 0.12, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная.'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.51 (s, IH), 7.72 (s, IH), 5.78 (br s, IH), 5.50 (br s, IH), 3.97 (s, IH), 3.84 ( d, 7 = 12.3 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (br s, IH), 2.41-2.14 (m , 4H), 2.09-1.80 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.15 (s, 3H); [a] D 20 -10 (c 0.12, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown.

- 100 036060- 100 036060

ил)ацетонитрил sludge) acetonitrile Энантиомер соединения Пр. 121 Enantiomer of compound Ex. 121 121 (F) 121 (F) н (2У°Н (+)-(8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси2-метилциклопентил ] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-7-оксо-7,8д игидропирид о[2,3 d\ пиримидин-6-ил)- ацетонитрил n (2Y ° H (+) - (8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -7-oxo-7 , 8d and hydropyride o [2,3 d \ pyrimidin-6-yl) - acetonitrile 483 [М+ Na]+ 483 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.51 (s, IH), 7.72 (s, IH), 5.78 (br s, IH), 5.585.37 (m, IH), 3.96 (br s, IH), 3.84 (d, 7=11,8 Гц, 2H), 3.66 (br s, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (br s, IH), 2.402.12 (m, 4H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.14 (s, 3H); [a]D 20 +8,5 (c 0,13, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 120Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.51 (s, IH), 7.72 (s, IH), 5.78 (br s, IH), 5.585.37 (m, IH), 3.96 (br s, IH), 3.84 (d, 7 = 11.8 Hz, 2H), 3.66 (br s, 2H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (br s, IH), 2.402.12 ( m, 4H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.14 (s, 3H); [a] D 20 +8.5 (c 0.13, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 120 122 (A) 122 (A) р Χχ. XXX™ X^N^N^N^O н (-)-6-(2-гидроксиэтил)-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-онp Χχ. XXX ™ X ^ N ^ N ^ N ^ O n (-) - 6- (2-hydroxyethyl) -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl ) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 488 [М+ Na]+ 488 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.42 (s, IH), 7.41 (s, IH), 5.75 (t, 7=8,0 Гц, IH), 5.51-5.26 (m, IH), 4.10-3.92 (m, IH), 3.83 (d, 7=14,8 Гц, 4H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 7H), 2.31-2.16 (m, 3H), 2.08-1.78 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.15 (s, 3H); [a]D 20-6,3 (c0,14, CHCI3) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 123Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.42 (s, IH), 7.41 (s, IH), 5.75 (t, 7 = 8.0 Hz, IH), 5.51-5.26 (m, IH), 4.10-3.92 (m, IH), 3.83 (d, 7 = 14.8 Hz, 4H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 7H), 2.31-2.16 (m, 3H), 2.08-1.78 (m , 4H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.15 (s, 3H); [a] D 20 -6.3 (c0.14, CHCl3)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 123 123 (A) 123 (A) ХлХС Н ууон (+)-6-(2-гидроксиэтил)-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-онHlHS H yy one (+) - 6- (2-hydroxyethyl) -8 [(17 *, 27 *?) - 2-hydroxy-2metiltsiklopentil] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 488 [М+ Na]+ 488 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.43 (s, IH), 7.42 (s, IH), 5.79 (t, 7=12,0 Гц, IH), 5.52-5.24 (m, IH), 4.10-3.93 (m, IH), 3.91-3.73 (m, 4H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.85-2.66 (m, 7H), 2.33-2.17 (m, 3H), 2.09-1.78 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.16 (s, 3H); [a]D 20 +7,1 (c0,13, CHCI3) >99% ее; абсолютная стереохимияΉ NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.43 (s, IH), 7.42 (s, IH), 5.79 (t, 7 = 12.0 Hz, IH), 5.52-5.24 (m, IH), 4.10-3.93 (m, IH), 3.91-3.73 (m, 4H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.85-2.66 (m, 7H), 2.33-2.17 (m, 3H), 2.09-1.78 (m, 4H) , 1.75-1.63 (m, 3H), 1.16 (s, 3H); [a] D 20 +7.1 (c0.13, CHCI3)> 99% ee; absolute stereochemistry неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 122 unknown. Enantiomer of compound Ex. 122 124 (B) 124 (B) н О znX с г'О,УХ н (-)-4-({6-фтор-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-Уметилпиперидин-1 сульфонамид n O z nX with g 'O, YX n (-) - 4 - ({6-fluoro-8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) -Umethylpiperidine-1 sulfonamide 455 455 Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.58 (br s, IH), 7.84 (br s, IH), 7.73-7.64 (m, IH), 7.03 (d, 7=4,6 Гц, IH), 5.89 (br s, IH), 4.52-4.30 (m, IH), 4.03-3.82 (m, IH), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.52 (d, 7=4,6 Гц, 3H), 2.47-2.31 (m, IH), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.69 (d, 7=11,0 Гц, IH), 1.60 (d, 7=11,0 Гц, IH), 1.45 (d, 7=9,9 Гц, IH), 0.97 (br s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-Je) δ = -136.1 (d, 7=148,8 Гц, IF) [a]D 20-17,6 (c 0,1, CHCh) 98% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 125Ή NMR (700 MHz, DMSO-TB) δ = 8.58 (br s, IH), 7.84 (br s, IH), 7.73-7.64 (m, IH), 7.03 (d, 7 = 4.6 Hz, IH) , 5.89 (br s, IH), 4.52-4.30 (m, IH), 4.03-3.82 (m, IH), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.52 (d, 7 = 4.6 Hz, 3H), 2.47-2.31 (m, IH), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.69 (d, 7 = 11 , 0 Hz, IH), 1.60 (d, 7 = 11.0 Hz, IH), 1.45 (d, 7 = 9.9 Hz, IH), 0.97 (br s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO- Je) δ = -136.1 (d, 7 = 148.8 Hz, IF) [a] D 20 -17.6 (c 0.1, CHCh) 98% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 125 125 (B) 125 (B) н О /N с ό·οχα (+)-4-({6-фтор-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)-Уметилпиперидин-1 сульфонамид n O / N with ό οχα (+) - 4 - ({6-fluoro-8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr-ido [2 , 3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) -Umethylpiperidine-1 sulfonamide 437 [МН2О +Н]+ 437 [MH 2 O + H] + Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.58 (br s, IH), 7.84 (br s, IH), 7.69 (d, 7=8,6 Гц, IH), 7.03 (br s, IH), 5.89 (br s, IH), 4.49-4.31 (m, IH), 4.05-3.79 (m, IH), 3.61-3.42 (m, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.27-2.04 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.69 (d, 7=9,0 Гц, IH), 1.60 (d, 7=10,3 Гц, IH), 1.45 (br s, IH), 0.98 (br s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-Тб) δ = от 135.6 до-136.6 (m, IF) [a]D 2°+18,2 (c0,l, CHCI3) >95% ее; абсолютная стереохимия неизвестная.Ή NMR (700 MHz, DMSO-TB) δ = 8.58 (br s, IH), 7.84 (br s, IH), 7.69 (d, 7 = 8.6 Hz, IH), 7.03 (br s, IH), 5.89 (br s, IH), 4.49-4.31 (m, IH), 4.05-3.79 (m, IH), 3.61-3.42 (m, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.52 (br s, 3H) , 2.27-2.04 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.69 (d, 7 = 9.0 Hz, IH), 1.60 (d, 7 = 10.3 Hz, IH), 1.45 (br s, IH), 0.98 (br s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-TB) δ = 135.6 to -136.6 (m, IF) [a] D 2 ° + 18 , 2 (c0, l, CHCI3)> 95% ee; absolute stereochemistry is unknown.

- 101 036060- 101 036060

Энантиомер соединения Пр. 124 Enantiomer of compound Ex. 124 126 (D) 126 (D) Чх лxt H (-)-4-({6-хлор-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } ам ино)-Л> метилпиперидин-1 сульфонамидChx lxt H (-) - 4 - ({6-chloro-8 - [(17? *, 27? *) - 2hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidine -2-yl} am ino) -L> methylpiperidine-1 sulfonamide 471 471 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.59 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.60 (br s, IH), 6.70 (br s, IH), 5.91 (t, 7=8,2 Гц, IH), 4.09 (br s, IH), 4.02-3.90 (m, IH), 3.57 (t, 7=11,3 Гц, 2H), 2.88 (t, 7=11,9 Гц, 2H), 2.56 (d, 7=5,0 Гц, 3H), 2.26-2.13 (m, IH), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76-1.51 (m, 3H), 1.01 (s, 3H) [a]D 22-13,5 (c0,l, CHC13) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 127Ή NMR (400 MHz, DMSO-Тb, 80 ° С) δ = 8.59 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.60 (br s, IH), 6.70 (br s, IH), 5.91 (t, 7 = 8.2 Hz, IH), 4.09 (br s, IH), 4.02-3.90 (m, IH), 3.57 (t, 7 = 11.3 Hz, 2H), 2.88 (t, 7 = 11.9 Hz, 2H), 2.56 (d, 7 = 5.0 Hz, 3H), 2.26-2.13 (m, IH), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76-1.51 ( m, 3H), 1.01 (s, 3H) [a] D 22 -13.5 (c0, l, CHCl 3 )> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 127 127 (D) 127 (D) н О К // Н (+)-4-({6-хлор-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил } ам ино)-Л> метилпиперидин-1 сульфонамид n О К // Н (+) - 4 - ({6-chloro-8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr-ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} am ino) -L> methylpiperidine-1 sulfonamide 471 471 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.59 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.60 (br s, IH), 6.70 (br s, IH), 5.91 (t, 7=8,1 Гц, IH), 4.09 (br s, IH), 3.96 (br s, IH), 3.57 (t, 7=11,2 Гц, 2H), 2.88 (t, 7=11,8 Гц, 2H), 2.56 (d, 7=4,9 Гц, 3H), 2.26-2.13 (m, IH), 2.11-1.84 (m, 5H), 1.78-1.52 (m, 3H), 1.01 (s, 3H) [a]D 22+14,4 (c0,l, CHCI3) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 126Ή NMR (400 MHz, DMSO-Тb, 80 ° С) δ = 8.59 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.60 (br s, IH), 6.70 (br s, IH), 5.91 (t, 7 = 8.1 Hz, IH), 4.09 (br s, IH), 3.96 (br s, IH), 3.57 (t, 7 = 11.2 Hz, 2H), 2.88 (t, 7 = 11.8 Hz , 2H), 2.56 (d, 7 = 4.9 Hz, 3H), 2.26-2.13 (m, IH), 2.11-1.84 (m, 5H), 1.78-1.52 (m, 3H), 1.01 (s, 3H ) [a] D 22 +14.4 (c0, l, CHCI3)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 126 128 (D) 128 (D) %АХХХ н (-)-4-({6-хлор-8-[(17?*,27?*)-2- гидрокси-2-% AXXX n (-) - 4 - ({6-chloro-8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2- 457 457 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.50 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.47 (br s, IH), 6.38 (br s, 2H), 5.82 (t, 7=8,3 Гц, IH), 3.99 (br s, IH), 3.82 (br s, IH), 3.45 (t, 7=10,8 Гц, 2H), 2.66 (t, 7=11,7 Гц, 2H), 2.05-2.16 (m, IH), 1.98 (d, 7=10,6 Гц, IH), 1.91 (d, 7=10,5 Гц, 2H), 1.81 (br s, Ή NMR (400 MHz, DMSO-Тb, 80 ° С) δ = 8.50 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.47 (br s, IH), 6.38 (br s, 2H), 5.82 (t, 7 = 8.3 Hz, IH), 3.99 (br s, IH), 3.82 (br s, IH), 3.45 (t, 7 = 10.8 Hz, 2H), 2.66 (t, 7 = 11.7 Hz , 2H), 2.05-2.16 (m, IH), 1.98 (d, 7 = 10.6 Hz, IH), 1.91 (d, 7 = 10.5 Hz, 2H), 1.81 (br s,

метил цикл опентил ] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 Т]пиримидин-2- ил } амино)пиперидин-1 сульфонамид methyl cycle opentyl] -7-oxo7,8-dihydropyrdo [2,3 T] pyrimidine-2- yl} amino) piperidine-1 sulfonamide 2Н), 1.60-1.69 (m, 2Н), 1.47-1.60 (т, 2Н), 0.92 (s, ЗН) [a]D 22 -20,2 (с 0,1, CHCI3 w/примерно 10% МеОН) 97% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 1292H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.47-1.60 (t, 2H), 0.92 (s, 3H) [a] D 22 -20.2 (c 0.1, CHCI3 w / about 10% MeOH) 97% of her; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 129 129 (D) 129 (D) h2nT XX aXQ Н (+)-4-({6-хлор-8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2- метил цикл опентил ] -7- оксо7,8-дигидропир идо[2,3 - Т]пиримидин-2ил } амино)пиперидин-1 сульфонамидh 2 nT XX aXQ Н (+) - 4 - ({6-chloro-8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methyl cycle opentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2 , 3 - T] pyrimidine-2yl} amino) piperidine-1 sulfonamide 457 457 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.50 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.46 (br s, IH), 6.38 (br s, 2H), 5.82 (t, 7=8,2 Гц, IH), 3.98 (br s, IH), 3.82 (br s, IH), 3.45 (t, 7=10,7 Гц, 2H), 2.66 (t, 7=11,8 Гц, 2H), 2.05-2.19 (m, IH), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 0.93 (s, 3H) [a]n22 +18,6 (c 0,1, CHCI3 w/примерно 10% MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 128Ή NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° С) δ = 8.50 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.46 (br s, IH), 6.38 (br s, 2H), 5.82 (t, 7 = 8.2 Hz, IH), 3.98 (br s, IH), 3.82 (br s, IH), 3.45 (t, 7 = 10.7 Hz, 2H), 2.66 (t, 7 = 11.8 Hz , 2H), 2.05-2.19 (m, IH), 1.85-2.04 (m, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 0.93 (s, 3H) [a] n 22 +18.6 (c 0.1, CHCl3 w / about 10% MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 128 130 (E) 130 (E) Λ/ I rx XXlF Η (-)-4-({6-(дифторметил)-8- [(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метил цикл опентил ] -7- оксо- 7,8-дигидропир идо[2,3 - Т] пиримидин-2-ил } ам ино)-Алметилпиперидин-1 -Λ / I rx XXl F Η (-) - 4 - ({6- (difluoromethyl) -8- [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methyl cycle opentyl] -7-oxo-7.8 -dihydropyr ido [2,3 - T] pyrimidin-2-yl} am ino) -A l methylpiperidin-1 - 487 487 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.72 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.76 (br s, IH), 6.83 (t, 7=55,0 Гц, 2H), 6.71 (br s, IH), 5.87 (t, 7=8,3 Гц, IH), 4.09 (br s, IH), 3.99 (d, 7=9,2 Гц, IH), 3.58 (t, 7=12,2 Гц, 2H), 2.88 (t, 7=11,8 Гц, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.26-2.13 (m, IH), 2.12-1.80 (m, 5H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.03 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-Тб, 30°C) δ = от-117.1 до-117.2 (m, 2F) [a]D 22 -21,5 (c 0,2, CHCI3 w/примерно 10% MeOH)Ή NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.72 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.76 (br s, IH), 6.83 (t, 7 = 55.0 Hz, 2H ), 6.71 (br s, IH), 5.87 (t, 7 = 8.3 Hz, IH), 4.09 (br s, IH), 3.99 (d, 7 = 9.2 Hz, IH), 3.58 (t, 7 = 12.2 Hz, 2H), 2.88 (t, 7 = 11.8 Hz, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.26-2.13 (m, IH), 2.12-1.80 (m, 5H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.03 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-Tb, 30 ° C) δ = -117.1 to -117.2 (m, 2F) [a] D 22 -21, 5 (c 0.2, CHCI3 w / about 10% MeOH)

- 102 036060- 102 036060

сульфонамид sulfonamide 90% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 131 90% of her; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 131 131 (E) 131 (E) °' О. ХХХ н (2У°Н (+)-4-({6-(дифторметил)-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2-ил} амино)-Уметилпиперидин-1 сульфонамид° 'O. XXX n (2Y ° H (+) - 4 - ({6- (difluoromethyl) -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr ido [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) -Umethylpiperidine-1 sulfonamide 487 487 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.72 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.76 (br s, IH), 6.83 (t, 7=54,0 Гц, IH), 6.71 (s, IH), 5.86 (t, 7=8,1 Гц, IH), 4.08 (br s, IH), 3.97 (br s, IH), 3.75 (br s, IH), 3.58 (br s, 2H), 2.88 (t, 7=11,8 Гц, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.262.13 (m, IH), 2.11-1.94 (m, 3H), 1.89 (br s, 2H), 1.77-1.52 (m, 3H), 1.03 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-Тб, 30°C) δ = от -117.1 до -117.2 (m, 2F) [a]D22 +20,1 (c 0,1, CHC13 w/примерно 10%MeOH) 98% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 130 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.72 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.76 (br s, IH), 6.83 (t, 7 = 54.0 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.86 (t, 7 = 8.1 Hz, IH), 4.08 (br s, IH), 3.97 (br s, IH), 3.75 (br s, IH), 3.58 ( br s, 2H), 2.88 (t, 7 = 11.8 Hz, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.262.13 (m, IH), 2.11-1.94 (m, 3H), 1.89 (br s , 2H), 1.77-1.52 (m, 3H), 1.03 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-Tb, 30 ° C) δ = -117.1 to -117.2 (m, 2F) [a] D 22 +20.1 (c 0.1, CHC13 w / about 10% MeOH) 98% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 130 132 (E) 132 (E) %? ό' jfXx F н 8-[(17?,27?)-2-гидрокси-2- метилциклопентил] -2-{[1(метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-6- (трифторметил)пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)_он %? ό 'jfXx F n 8 - [(17?, 27?) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2 - {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -6- (trifluoromethyl) pyrido [2,3 - d \ pyrimidine-7 (8Y) _ about n 490 490 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.66 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.84 (d, 7=7,6 Гц, IH), 5.62-5.92 (m, IH), 4.00 (s, IH), 3.95 (br s, IH), 3.54 (t, 7=11,5 Гц, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.05-2.16 (m, IH), 2.00 (br s, IH), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.42-1.58 (m, IH), 0.94 (s, 3H) 19F ЯМР (377МГц, DMSO-Тб) δ = от 63.28 до -63.42 (m, 3F) [a]D 22-19,6 (с 0,1, CHCI3) >99% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.66 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.84 (d, 7 = 7.6 Hz, IH), 5.62-5.92 (m , IH), 4.00 (s, IH), 3.95 (br s, IH), 3.54 (t, 7 = 11.5 Hz, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.05 -2.16 (m, IH), 2.00 (br s, IH), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.42-1.58 (m, IH ), 0.94 (s, 3H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-Tb) δ = 63.28 to -63.42 (m, 3F) [a] D 22 -19.6 (s 0.1, CHCI3)> 99% her; single enantiomer, absolute stereochemistry known. 133- 133- В тексте о способах In the text about the methods

140 140 141 (А) 141 (AND) н ό 8-циклопентил-6-этил-2-{ [ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино } пиридо [2,3 - Т] пиримидин-7(8Д)-он n ό 8-cyclopentyl-6-ethyl-2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidin-7 (8D) -one 420 420 ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.52 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.37-7.11 (m, IH), 5.85 (s, IH), 4.08-3.86 (m, IH), 3.62 (d, 7=12,5 Гц, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (q, 7=7,6 Гц, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.091.93 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.15 (t, 7=7,4 Гц, 3H) 'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.52 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.37-7.11 (m, IH), 5.85 (s, IH), 4.08-3.86 (m, IH ), 3.62 (d, 7 = 12.5 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (q, 7 = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.091.93 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.15 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) 142 (А) 142 (AND) н ό 8-циклопентил-6-(метоксиметил)-2- {[ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3- Т] пиримидин-7(8Д)-он n ό 8-cyclopentyl-6- (methoxymethyl) -2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3-T] pyrimidin-7 (8D) -one 458 [М+ Na]+ 458 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.43 (s, IH), 7.53 (s, IH), 5.90-5.85 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.40 (s, 2H), 4.95-4.10 (m, IH), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.94-2.75 (m, 5H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-TB) δ = 8.43 (s, IH), 7.53 (s, IH), 5.90-5.85 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.40 (s, 2H), 4.95 -4.10 (m, IH), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.94-2.75 (m, 5H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 2H) , 1.95-2.10 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H) 143 (А) 143 (AND) X-Q ГХТ°Н >^νανανλο н ά 8-циклопентил-6-(гидроксиметил)-2- {[ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,3- Т] пиримидин-7(8Д)-онXQ HCT ° H > ^ ν α ν α ν λ ο n ά 8-cyclopentyl-6- (hydroxymethyl) -2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidine-4yl] amino} pyrido [2,3-T] pyrimidine- 7 (8D) -on 422 422 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°C) δ = 8.59 (s, IH), 7.64 (s, IH), 7.33 (br s, IH), 5.85 (quin, 7=8,8 Гц, IH), 4.79 (br s, IH), 4.36 (br s, 2H), 3.98 (br s, IH), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° C) δ = 8.59 (s, IH), 7.64 (s, IH), 7.33 (br s, IH), 5.85 (quin, 7 = 8.8 Hz, IH ), 4.79 (br s, IH), 4.36 (br s, 2H), 3.98 (br s, IH), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H) , 2.40-2.25 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H) 144 (А) 144 (AND) -ОДХС' ό 8-циклопентил-6-(2- -ODHS 'ό 8-cyclopentyl-6- (2- 450 450 Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, IH), 7.38 (s, IH), 5.88 (quin, 7=8,8 Гц, IH), 5.23 (br s, IH), 4.03 (br d, 7=7,0 Гц, IH), 3.80 (br d, 7=12,0 Гц, 2H), 3.65 (t, 7=6,1 Гц, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.01-2.89 (m,Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.38 (s, IH), 7.38 (s, IH), 5.88 (quin, 7 = 8.8 Hz, IH), 5.23 (br s, IH), 4.03 (br d, 7 = 7.0 Hz, IH), 3.80 (br d, 7 = 12.0 Hz, 2H), 3.65 (t, 7 = 6.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.01- 2.89 (m,

- 103 036060- 103 036060

метоксиэтил)-2- {[ 1 - (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он methoxyethyl) -2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 2Н), 2.87-2.79 (m, 5Н), 2.35 (br s, 2Н), 2.20 (br dd, 7=3.1, 13,4 Гц, 2Н), 2.10-1.99 (m, 2Н), 1.92-1.79 (m, 2Н), 1.76-1.63 (m, 4Н) 2H), 2.87-2.79 (m, 5H), 2.35 (br s, 2H), 2.20 (br dd, 7 = 3.1, 13.4 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.92-1.79 ( m, 2H), 1.76-1.63 (m, 4H) 145 (A) 145 (A) %лхс°н н ό 8-циклопентил-6-(2- гидроксиэтил)-2-{ [ 1 -(метилсульф онил)пиперидин-4-ил] амино } пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Д)-он% lxc ° n n ό 8-cyclopentyl-6- (2-hydroxyethyl) -2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidine-7 (8D) -he 436 436 Χ ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ = 8.52 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.29 (d, 7=7,8 Гц, IH), 5.86 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 4.24 (br s, IH), 3.72-3.50 (m, 5H), 2.98-2.85 (m, 5H), 2.63 (t, 7=6,5 Гц, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.101.94 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H)Χ NMR (400 MHz, DMSO-7 6 ) δ = 8.52 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.29 (d, 7 = 7.8 Hz, IH), 5.86 (quin, 7 = 8.9 Hz, IH), 4.24 (br s, IH), 3.72-3.50 (m, 5H), 2.98-2.85 (m, 5H), 2.63 (t, 7 = 6.5 Hz, 2H), 2.41-2.24 (m , 2H), 2.101.94 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H) 146 (A) 146 (A) Др н 6 4-{[8-циклопентил-6-(2гидроксиэтил)-7-оксо-7,8дигидропиридо[2,3- d\ пиримидин-2-ил] амино } -Nметилпиперидин-1 сульфонамидDr n 6 4 - {[8-cyclopentyl-6- (2hydroxyethyl) -7-oxo-7,8dihydropyrido [2,3-d \ pyrimidin-2-yl] amino} -Nmethylpiperidine-1 sulfonamide 451 451 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.40 (s, IH), 7.38 (s, IH), 5.89 (quin, 7=8,8 Гц, IH), 5.31 (s, IH), 4.19-4.10 (m, IH), 4.03 (br s, IH), 3.87 (t, 7=5,6 Гц, 2H), 3.74 (br d, 7=12,8 Гц, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.83 (t, 7=5,5 Гц, 2H), 2.77 (d, 7=5,5 Гц, ЗН), 2.35 (br s, 2H), 2.16 (br dd, 7=3.4, 13,2 Гц, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 7=10,5 Гц, 4H) 1 H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.40 (s, IH), 7.38 (s, IH), 5.89 (quin, 7 = 8.8 Hz, IH), 5.31 (s, IH), 4.19-4.10 (m, IH), 4.03 (br s, IH), 3.87 (t, 7 = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (br d, 7 = 12.8 Hz, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H ), 2.83 (t, 7 = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (d, 7 = 5.5 Hz, 3H), 2.35 (br s, 2H), 2.16 (br dd, 7 = 3.4, 13.2 Hz, 2H), 2.04 (br s, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 7 = 10.5 Hz, 4H) 147 (F) 147 (F) р ό (8-циклопентил-2-{ [ 1 -(метилсульф онил)пиперидин-4-ил] амино } -7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-7]пиримидин-6ил)уксусная кислота R ό (8-cyclopentyl-2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3-7] pyrimidine-6yl) acetic acid 450 450 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-J6+D2O) δ = 8.54 (br s, IH), 7.60 (s, IH), 5.77 (br s, IH), 4.01-3.89 (m, IH), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 5H), 2.24 (br s, IH), 2.17-2.05 (m, IH), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 6H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-J 6 + D 2 O) δ = 8.54 (br s, IH), 7.60 (s, IH), 5.77 (br s, IH), 4.01-3.89 (m, IH), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 5H), 2.24 (br s, IH), 2.17-2.05 (m, IH), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 6H) 148 (E) 149 (C) 150 (H) 148 (E) 149 (C) 150 (H) %? °' О. XXX ό 8-циклопентил-2-{ [ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-6(трифторметил)пиридо[2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он 5·θΛχαΓ ό 8-циклопентил-6-(2,2д ифторэтил)-2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он р ΑΎαΧΥ* ό 6-амино-8-циклопентил-2{[(37?*,4Χ*)-3-φτορ-1(метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 7]пиримидин-7(8Я)-он - Изомер В%? ° 'O. XXX ό 8-cyclopentyl-2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -6 (trifluoromethyl) pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 5 · θΛχα Γ ό 8 -cyclopentyl-6- (2,2d ifluoroethyl) -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one p ΑΎαΧΥ * ό 6-amino-8 -cyclopentyl-2 {[(37? *, 4Χ *) - 3-φτορ-1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 7] pyrimidin-7 (8H) -one - Isomer B 460 456 425 460 456 425 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-7,) δ = 8.75 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.93 (br s, IH), 5.83 (quin, 7=8,8 Гц, IH), 4.05 (dd, 7=6.48, 13.45 Гц, IH), 3.64 (td, 7=3.42, 12.47 Гц, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.31 (br s, 2H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H) 19F ЯМР (377 МГц, DMSO-Ts) δ = от 69.27 до -61.50 (m, 3F) Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (br s, IH), 7.45 (s, IH), 6.12 (tt, 7=4.6, 57,0 Гц, IH), 5.84 (quin, 7=8,9 Гц, IH), 4.18-4.03 (m, IH), 3.72 (br s, IH), 3.10 (dt, 7=4.5, 16,4 Гц, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.31 (br s, 2H), 2.24-2.13 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 5H) 19F ЯМР (376 МГц, CDC13) δ = -115.4 (td, 7=16.0, 57,2 Гц, IF) Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-7,) δ = 8.40 (br s, IH), 7.15 (br s, IH), 6.62 (s, IH), 5.91 (br s, IH), 5.16 (br s, 2H), 4.92 (d, 7=49,1 Гц, IH), 4.14-3.98 (m, IH), 3.85 (t, 7=11,4 Гц, IH), 3.13 (dd, 7=13.6, 37,6 Гц, 2H), 3.02-2.94 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 2.19 (br s, 2H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 3H), 1.61 (brs, 2H) Пик 2 из 2, RT=2,306 мин Колонка Chiralcel OJ-3 4,6x100 мм, 3 мкм; 30% МеОН/DEA при 120 бар, 4 мл/мин 99% ее; абсолютная стереохимия'H NMR (400 MHz, DMSO-7,) δ = 8.75 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.93 (br s, IH), 5.83 (quin, 7 = 8.8 Hz, IH), 4.05 (dd, 7 = 6.48, 13.45 Hz, IH), 3.64 (td, 7 = 3.42, 12.47 Hz, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.31 (br s, 2H ), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H) 19 F NMR (377 MHz, DMSO-Ts) δ = 69.27 to -61.50 (m, 3F ) Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.38 (br s, IH), 7.45 (s, IH), 6.12 (tt, 7 = 4.6, 57.0 Hz, IH), 5.84 (quin, 7 = 8 , 9 Hz, IH), 4.18-4.03 (m, IH), 3.72 (br s, IH), 3.10 (dt, 7 = 4.5, 16.4 Hz, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.31 (br s, 2H), 2.24-2.13 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 5H) 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ = -115.4 (td, 7 = 16.0, 57.2 Hz, IF) Ή NMR (700 MHz, DMSO-7,) δ = 8.40 (br s, IH), 7.15 (br s, IH), 6.62 (s, IH), 5.91 (br s, IH), 5.16 (br s, 2H), 4.92 (d, 7 = 49.1 Hz, IH), 4.14-3.98 (m, IH), 3.85 (t, 7 = 11.4 Hz, IH), 3.13 ( dd, 7 = 13.6, 37.6 Hz, 2H), 3.02-2.94 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 2.19 (br s, 2H), 2.03-1.86 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 3H), 1.61 (brs, 2H) Peak 2 of 2, RT = 2.306 min Column Chiralcel OJ-3 4.6x100 mm, 3 μm; 30% MeOH / DEA at 120 bar, 4 ml / min 99% ee; absolute stereochemistry

- 104 036060- 104 036060

неизвестная Энантиомер соединения Пр. 151 unknown Enantiomer of compound Ex. 151 151 (Η) 151 (Η) zo >Ο'ΊΎΥΗ2 ό 6-амино-8-циклопентил-2{[(37?*,4Х*)-3-фтор-1(метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - Т]пиримидин-7(8Я)-он Изомер А z o>Ο'ΊΎΥ Η2 ό 6-amino-8-cyclopentyl-2 {[(37 *, * 4X?) - 3-fluoro-1 (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidin-7 (8H) -one Isomer A 425 425 Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.40 (s, 1Н), 7.15 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.92 (d, 7=48,9 Гц, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.85 (t, 7=10,6 Гц, 1H), 3.13 (dd, 7=13.6, 37,4 Гц, 2H), 2.97 (t, 7=11,4 Гц, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.19 (br s, 2H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.61 (br s, 2H) Пик 1 из 2, RT=1,212 мин Колонка Chiralcel OJ-3 4,6x100 мм, 3 мкм; 30% МеОН/DEA при 120 бар, 4 мл/мин 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 150 Ή NMR (700 MHz, DMSO-TB) δ = 8.40 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.92 (d, 7 = 48.9 Hz, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.85 (t, 7 = 10.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, 7 = 13.6, 37.4 Hz, 2H ), 2.97 (t, 7 = 11.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.19 (br s, 2H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.61 (br s, 2H) Peak 1 of 2, RT = 1.212 min Column Chiralcel OJ-3 4.6x100 mm, 3 μm; 30% MeOH / DEA at 120 bar, 4 ml / min 99% of her; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 150 152 (D) 152 (D) н ά (-)-6-хлор-8-циклопентил-2{[(37?*,4Х*)-3-фтор-1(метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он n ά (-) - 6-chloro-8-cyclopentyl-2 {[(37? *, 4X *) - 3-fluoro-1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidine-7 (8Ya) -on 444 444 Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-Je) δ = 8.58 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 8.05-7.77 (m, 2Н), 5.96-5.64 (m, 1Н), 5.08-4.72 (m, 1Н), 4.26-3.97 (m, 1Н), 3.91-3.73 (m, 1Н), 3.61 (br s, 1Н), 3.17-3.04 (m, 1Н), 2.95 (br s, 1Н), 2.87 (d, 7=15,2 Гц, ЗН), 2.10 (br s, 2H), 1.91 (d, 7=15,0 Гц, ЗН), 1.74 (br s, ЗН), 1.65-1.47 (m, 2H) [a]D 22 -70,3 (с 0,1, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 153Ή NMR (700 MHz, DMSO-Je) δ = 8.58 (d, 7 = 7.2 Hz, 1H), 8.05-7.77 (m, 2H), 5.96-5.64 (m, 1H), 5.08-4.72 (m, 1H), 4.26-3.97 (m, 1H), 3.91-3.73 (m, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.95 (br s, 1H), 2.87 (d, 7 = 15.2 Hz, 3H), 2.10 (br s, 2H), 1.91 (d, 7 = 15.0 Hz, 3H), 1.74 (br s, 3H), 1.65-1.47 (m, 2H) [a ] D 22 -70.3 (c 0.1, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 153 153 (D) 153 (D) ΑύλΎΥ ό (+)-6-хлор-8-циклопентил-2{[(37?*,4Х*)-3-фтор-1(метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он ΑύλΎΥ ό (+) - 6-chloro-8-cyclopentyl-2 {[(37? *, 4X *) - 3-fluoro-1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidine-7 (8D )-he 444 444 'Н ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.63 (d, 7=11,3 Гц, 1Н), 8.26-7.81 (m, 2Н), 6.09-5.72 (m, 1Н), 5.08-4.73 (m, 1Н), 4.38-4.00 (m, 1Н), 3.93-3.77 (m, 1Н), 3.24-3.08 (m, 1Н), 2.99 (d, 7=9,7 Гц, 1Н), 2.91 (d, 7=17,6 Гц, ЗН), 2.15 (br s, 2Н), 2.04-1.89 (m, 4Н), 1.79 (br s, ЗН), 1.671.53 (m, 2Н) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-Тб) δ = -200.6 (d, 7=251,8 Гц, IF) [a]D 22 +70,5 (с 0,1, МеОН) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 152'H NMR (700 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.63 (d, 7 = 11.3 Hz, 1H), 8.26-7.81 (m, 2H), 6.09-5.72 (m, 1H), 5.08-4.73 (m , 1H), 4.38-4.00 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.99 (d, 7 = 9.7 Hz, 1H), 2.91 (d, 7 = 17.6 Hz, 3H), 2.15 (br s, 2H), 2.04-1.89 (m, 4H), 1.79 (br s, 3H), 1.671.53 (m, 2H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO -Tb) δ = -200.6 (d, 7 = 251.8 Hz, IF) [a] D 22 +70.5 (c 0.1, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 152 154 (D) 154 (D) Сахе н ό (-)-6-хлор-8-циклопентил-2{[(ЗХ*,4Х*)-3-фтор-1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-онSahe n ό (-) - 6-chloro-8-cyclopentyl-2 {[(ZX *, 4X *) - 3-fluoro-1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidine- 7 (8D) -on 444 444 'Н ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.58 (d, 7=16,2 Гц, 1Н), 8.21-7.81 (m, 2Н), 5.96-5.69 (m, 1Н), 4.88-4.48 (m, 1Н), 4.37-4.00 (m, 1Н), 3.79-3.61 (m, 1Н), 3.49 (s, 1Н), 3.18-2.93 (m, 2Н), 2.90 (br s, ЗН), 2.21 (d, 7=7,3 Гц, 1Н), 2.12-1.88 (m, 4Н), 1.72 (br s, 2Н), 1.66-1.42 (ш, ЗН) [a]D 22 -5,3 (с 0,1, МеОН) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 155'H NMR (700 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.58 (d, 7 = 16.2 Hz, 1H), 8.21-7.81 (m, 2H), 5.96-5.69 (m, 1H), 4.88-4.48 (m , 1H), 4.37-4.00 (m, 1H), 3.79-3.61 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.18-2.93 (m, 2H), 2.90 (br s, 3H), 2.21 (d, 7 = 7.3 Hz, 1H), 2.12-1.88 (m, 4H), 1.72 (br s, 2H), 1.66-1.42 (br, 3H) [a] D 22 -5.3 (s 0.1, MeOH)> 99% of it; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 155 155 (D) 155 (D) н ό (+)-6-хлор-8-циклопентил-2{[(35*,45*)-3-фтор-1- n ό (+) - 6-chloro-8-cyclopentyl-2 {[(35 *, 45 *) - 3-fluoro-1- 444 444 Ή ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.58 (d, 7=15,5 Гц, 1Н), 8.27-7.69 (m, 2Н), 6.10-5.25 (m, 1Н), 4.80-4.47 (m, 1Н), 4.31-4.01 (m, 1Н), 3.73-3.58 (m, 1Н), 3.51-3.38 (m, 1Н), 3.16-2.92 (m, 2Н), 2.90 (br s, ЗН), 2.21 (br s, 1Н), 2.12-1.84 (ш, 4Н), 1.73 (br s, 2Н), 1.66-1.42 (ш, ЗН) Ή NMR (700 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.58 (d, 7 = 15.5 Hz, 1H), 8.27-7.69 (m, 2H), 6.10-5.25 (m, 1H), 4.80-4.47 (m, 1H), 4.31-4.01 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.16-2.92 (m, 2H), 2.90 (br s, 3H), 2.21 (br s, 1H), 2.12-1.84 (br, 4H), 1.73 (br s, 2H), 1.66-1.42 (br, 3H)

- 105 036060- 105 036060

(метилсульфонил)пиперидин- 4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он (methylsulfonyl) piperidine- 4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-T6) δ = -186.8 (d, ./-144,2 Гц, IF) [a]D 22+4,l (с 0,1, МеОН) примерно98.8% ее, абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 154 19 F NMR (376 MHz, DMSO-T 6 ) δ = -186.8 (d, ./-144.2 Hz, IF) [a] D 22 + 4, l (c 0.1, MeOH) about 98.8% her absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 154 156 (G) 156 (G) Алэсс ό (-)-8 -циклопентил-2- {[(35*,45*)-3-фтор-1- (метилсульфонил)пиперидин- 4-ил]амино}-6-(2- гидроксиэтил)пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-он Aless ό (-) - 8 -cyclopentyl-2- {[(35 *, 45 *) - 3-fluoro-1- (methylsulfonyl) piperidine- 4-yl] amino} -6- (2- hydroxyethyl) pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 455 455 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-T6, 80°С) δ = 8.54 (s, IH), 7.53 (s, 2H), 5.94-5.75 (m, IH), 4.73 (d, 7=49,0 Гц, IH), 4.25 (br s, 2H), 3.84-3.72 (m, IH), 3.63 (q, 7=5,7 Гц, 2H), 3.55 (d, 7=11,2 Гц, IH), 3.15-3.07 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.14-1.93 (m, 3H), 1.851.59 (m, 5H) [a]D 22 -4,9 (c 0,1, MeOH) 96% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 157Ή NMR (400 MHz, DMSO-T 6 , 80 ° С) δ = 8.54 (s, IH), 7.53 (s, 2H), 5.94-5.75 (m, IH), 4.73 (d, 7 = 49.0 Hz , IH), 4.25 (br s, 2H), 3.84-3.72 (m, IH), 3.63 (q, 7 = 5.7 Hz, 2H), 3.55 (d, 7 = 11.2 Hz, IH), 3.15 -3.07 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.14-1.93 (m, 3H), 1.851.59 (m, 5H) [ a] D 22 -4.9 (c 0.1, MeOH) 96% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 157 157 (G) 157 (G) р ό (+)-8-циклопентил-2- {[(ЗХ*,4Х*)-3 -фтор-1 - (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-6-(2- гидроксиэтил)пиридо[2,3 - d\ пиримидин-7(8Д)-он R ό (+) - 8-cyclopentyl-2- {[(ZX *, 4X *) - 3 -fluoro-1 - (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -6- (2- hydroxyethyl) pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8D) -one 455 455 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Te, 80°С) δ = 8.54 (s, IH), 7.53 (br s, 2H), 5.85 (t, 7=8,8 Гц, IH), 4.73 (d, 7=49,0 Гц, IH), 4.26 (br s, 2H), 3.86-3.48 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.63 (br s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.86-1.57 (m, 5H) [a]D 22+17,6(c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 156Ή NMR (400 MHz, DMSO-Te, 80 ° С) δ = 8.54 (s, IH), 7.53 (br s, 2H), 5.85 (t, 7 = 8.8 Hz, IH), 4.73 (d, 7 = 49.0 Hz, IH), 4.26 (br s, 2H), 3.86-3.48 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, IH), 2.95 (s, 3H), 2.63 (br s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.86-1.57 (m, 5H) [a] D 22 +17.6 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 156 158 (G) 158 (G) р АХхХГ' ό (-)-8 -циклопентил-2- {[(35*,45*)-3-фтор-1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино} -6-(2мeτoκcиэτил)πиpидo[2,3- d\ пиримидин-7(8Я)-он R AHxHG 'ό (-) - 8 -cyclopentyl-2- {[(35 *, 45 *) - 3-fluoro-1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -6- (2metoxyethyl) pyrido [2,3- d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 468 468 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.40 (s, IH), 7.38 (s, IH), 5.92-5.83 (m, IH), 5.29 (br s, IH), 4.74-4.60 (m, IH), 4.30 (br s, IH), 3.95-3.92 (m, IH), 3.67-3.63 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 3H), 2.05 (br s, 2H), 1.85-1.69 (m, 5H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-Тб) δ = -186.8 (d, 7=130,5 Гц, IF) [a]D 22-12,9 (c 0,10, CHC13) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 159'H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ = 8.40 (s, IH ), 7.38 (s, IH), 5.92-5.83 (m, IH), 5.29 (br s, IH), 4.74-4.60 (m, IH ), 4.30 (br s, IH), 3.95-3.92 (m, IH), 3.67-3.63 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.90 (s, 3H) , 2.84-2.80 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 3H), 2.05 (br s, 2H), 1.85-1.69 (m, 5H). 19 F NMR (376 MHz, DMSO-Tb) δ = -186.8 (d, 7 = 130.5 Hz, IF) [a] D 22 -12.9 (c 0.10, CHCl 3 ) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 159 159 (G) 159 (G) р °s ГГ ΧΊΟΟ0' ό (+)-8-циклопентил-2- {[(35*,45*)-3-фтор-1- (метилсульфонил)пиперидин- 4-ил]амино}-6-(2метоксиэтил)пиридо[2,3- d\ пиримидин-7(8Д)-онр ° s ГГ ΧΊΟΟ 0 'ό (+) - 8-cyclopentyl-2- {[(35 *, 45 *) - 3-fluoro-1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -6- (2methoxyethyl ) pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8D) -one 468 468 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.41 (s, IH), 7.39 (s, IH), 5.88 (quin, 7=9,0 Гц, IH), 5.29 (br s, IH), 4.85-4.55 (m, IH), 4.31 (br d, 7=4,5 Гц, IH), 4.00-3.86 (m, IH), 3.66 (t, 7=6,1 Гц, 3H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.20 (br d, 7=12,0 Гц, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.83 (t, 7=5,9 Гц, 2H), 2.43-2.26 (m, 3H), 2.06 (br s, 2H), 1.92-1.65 (m, 5H) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-Тб, 80°C) δ = -186.4 (s, IF) [a]D 22 +2,86 (c 0,105, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 158Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.41 (s, IH), 7.39 (s, IH), 5.88 (quin, 7 = 9.0 Hz, IH), 5.29 (br s, IH), 4.85-4.55 ( m, IH), 4.31 (br d, 7 = 4.5 Hz, IH), 4.00-3.86 (m, IH), 3.66 (t, 7 = 6.1 Hz, 3H), 3.40-3.34 (m, 3H ), 3.20 (br d, 7 = 12.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.83 (t, 7 = 5.9 Hz, 2H), 2.43-2.26 (m, 3H), 2.06 (br s, 2H), 1.92-1.65 (m, 5H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-Тb, 80 ° C) δ = -186.4 (s, IF) [a] D 22 +2.86 (c 0.105, CHCI3) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 158 160 (F) 160 (F) р уа:сса όp y a: SAA ό 467 467 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.61 (s, IH), 8.03-7.72 (m, IH), 7.60 (s, IH), 7.34 (br s, IH), 6.85 (br s, IH), 6.01-5.71 (m, IH), 4.83-4.57 (m, IH), 4.40-4.10 (m, IH), 3.74 (br s, IH), 3.49 (br s, IH), 3.25 (s, Ή NMR (400 MHz, DMSO-TB) δ = 8.61 (s, IH), 8.03-7.72 (m, IH), 7.60 (s, IH), 7.34 (br s, IH), 6.85 (br s, IH) , 6.01-5.71 (m, IH), 4.83-4.57 (m, IH), 4.40-4.10 (m, IH), 3.74 (br s, IH), 3.49 (br s, IH), 3.25 (s,

- 106 036060- 106 036060

(-)-2-(8-циклопентил-2{[(35*,45*)-3-фтор-1(метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 - d\ пиримидин-6-ил)ацетамид (-) - 2- (8-cyclopentyl-2 {[(35 *, 45 *) - 3-fluoro-1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -7-oxo-7,8- dhydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-6-yl) acetamide 2Н), 3.13 (br s, 1Н), 3.04 (brt, 7=11,0 Гц, 1Н), 2.96 (s, ЗН), 2.27-1.90 (m, 5Н), 1.801.56 (m, 5Н) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = -186.4 (s, IF) [a]D 22-12,5 (с 0,1, DMSO) Единственный энантиомер, абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 1612H), 3.13 (br s, 1H), 3.04 (brt, 7 = 11.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.27-1.90 (m, 5H), 1.801.56 (m, 5H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-Tb, 80 ° C) δ = -186.4 (s, IF) [a] D 22 -12.5 (c 0.1, DMSO) Single enantiomer, absolute stereochemistry unknown. Enantiomer of compound Ex. 161 161 (F) 161 (F) ό (+)-2-(8-циклопентил-2{[(35*,45*)-3-фтор-1(метилсульфонил)пиперидин- 4-ил]амино}-7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 - d\ пиримидин-6-ил)ацетамид ό (+) - 2- (8-cyclopentyl-2 {[(35 *, 45 *) - 3-fluoro-1 (methylsulfonyl) piperidine- 4-yl] amino} -7-oxo-7,8- dhydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-6-yl) acetamide 467 467 X ЯМР (400 МГц, DMSO-Je) δ = 8.62 (s, 1Н), 7.96-7.78 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.764.64 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.27-3.26 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 5H), 1.75-1.66 (m, 5H). Единственный энантиомер, абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 160 X NMR (400 MHz, DMSO-Je) δ = 8.62 (s, 1H), 7.96-7.78 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.764.64 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.27-3.26 (m, 2H), 3.13 -3.07 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 5H), 1.75-1.66 (m, 5H). Single enantiomer, absolute stereochemistry unknown. Enantiomer of compound Ex. 160 162 (G) 162 (G) р Xx/^nAn^'nX ό (+)-8-циклопентил-2-{[2,2диметил-1 -(метил сульф онил)пиперид ин-4-ил] амино} -6-(2гидроксиэтил)пиридо[2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-онp X x / ^ n A n ^ 'nX ό (+) - 8-cyclopentyl-2 - {[2,2dimethyl-1 - (methyl sulfonyl) piperid in-4-yl] amino} -6- (2hydroxyethyl) pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 465 465 X ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.56 (d, 7=7,3 Гц, 1Н) 8.53 (br s, 1Н) 7.66 (d, 7=6,8 Гц, 1H) 7.53 (br s, 2H) 5.86 (t, 7=8,7 Гц, 1H) 4.61 (br s, 1H) 4.08 (br s, 1H) 3.11 (t, 7=12,0 Гц, 2H) 2.97 (s, 4H) 2.57 (t, 7=6,3 Гц, ЗН) 1.96 (d, 7=12,3 Гц, 4H) 1.74 (br s, 4H) 1.60 (br s, 2H) 1.50 (s, 6H) [a]D 22 +71,2 (с ОДМеОН) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 163X NMR (700 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.56 (d, 7 = 7.3 Hz, 1H) 8.53 (br s, 1H) 7.66 (d, 7 = 6.8 Hz, 1H) 7.53 (br s, 2H) 5.86 (t, 7 = 8.7 Hz, 1H) 4.61 (br s, 1H) 4.08 (br s, 1H) 3.11 (t, 7 = 12.0 Hz, 2H) 2.97 (s, 4H) 2.57 ( t, 7 = 6.3 Hz, 3H) 1.96 (d, 7 = 12.3 Hz, 4H) 1.74 (br s, 4H) 1.60 (br s, 2H) 1.50 (s, 6H) [a] D 22 + 71.2 (with ODMeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 163

163 (G) 163 (G) Хдхс ό (-)-8-циклопентил-2-{[2,2диметил-1 -(метил сульф онил)пиперид ин-4-ил] амино} -6-(2гидроксиэтил)пиридо[2,3 - Т] пиримидин-7(8Д)-он Xdhs ό (-) - 8-cyclopentyl-2 - {[2,2dimethyl-1 - (methyl sulfonyl) piperid in-4-yl] amino} -6- (2hydroxyethyl) pyrido [2,3 - T] pyrimidin-7 (8D) -one 465 465 X ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ 8.56 (d, 7=7,3 Гц, 1Н) 8.53 (br s, 1Н) 7.66 (d, 7=6,8 Гц, 1H) 7.53 (br s, 2H) 5.86 (t, 7=8,7 Гц, 1H) 4.61 (br s, 1H) 4.08 (br s, 1H) 3.11 (t, 7=12,0 Гц, 2H) 2.97 (s, 4H) 2.57 (t, 7=6,3 Гц, ЗН) 1.96 (d, 7=12,3 Гц, 4H) 1.74 (br s, 4H) 1.60 (br s, 2H) 1.50 (s, 6H) [a]D 22 -70,7 (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 162X NMR (700 MHz, DMSO-Tb) δ 8.56 (d, 7 = 7.3 Hz, 1H) 8.53 (br s, 1H) 7.66 (d, 7 = 6.8 Hz, 1H) 7.53 (br s, 2H ) 5.86 (t, 7 = 8.7 Hz, 1H) 4.61 (br s, 1H) 4.08 (br s, 1H) 3.11 (t, 7 = 12.0 Hz, 2H) 2.97 (s, 4H) 2.57 (t , 7 = 6.3 Hz, 3H) 1.96 (d, 7 = 12.3 Hz, 4H) 1.74 (br s, 4H) 1.60 (br s, 2H) 1.50 (s, 6H) [a] D 22 -70 , 7 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 162 164 (А) 164 (AND) р ” ό 8-циклогексил-2-{ [ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - Т] пиримидин-7(8Я)-он R ”Ό 8-cyclohexyl-2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidin-7 (8Y) -one 406 406 ‘Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.41-7.39 (d, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.053.95 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 5H), 1.42-1.25 (m, 3H).'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.38 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.053.95 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.24-2.21 ( m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 5H), 1.42-1.25 (m, 3H). 165 (А) 165 (AND) р Хд ПТ™ ό 8-циклогептил-6-(2- гидроксиэтил)-2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин- 4-ил] амино } пиридо [2,3 - Т] пиримидин-7(8Я)-он R HD PT ™ ό 8-cycloheptyl-6- (2- hydroxyethyl) -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidine- 4-yl] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidin-7 (8Y) -one 486 [М+ Na]+ 486 [M + Na] + X ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°C) δ = 8.50 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.28 (br t, 7=5,0 Гц, 1H), 3.95 (br d, 7=6,5 Гц, 1H), 3.72-3.56 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 5H), 2.61 (t, 7=6,5 Гц, 2H), 2.04 (br dd, 7=3.1, 13,2 Гц, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 9H), 1.58-1.45 (m, 3H) X NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° C) δ = 8.50 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.28 (br t , 7 = 5.0 Hz, 1H), 3.95 (br d, 7 = 6.5 Hz, 1H), 3.72-3.56 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 5H), 2.61 (t, 7 = 6.5 Hz, 2H), 2.04 (br dd, 7 = 3.1, 13.2 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 9H), 1.58-1.45 (m, 3H )

- 107 036060- 107 036060

166 (F) 166 (F) H 2-(8-[(15,27?)-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-7-оксо-7,8- д игидропирид o[2,3 - d\ пиримидин-6-ил)ацетамид H 2- (8 - [(15.27?) - 2- methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -7-oxo-7,8- dhydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-6-yl) acetamide 463 463 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.43 (s, 1Н), 7.56 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.105.92 (m, 1H), 5.67-5.07 (m, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.77-2.56 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.20 (d, 7=10,0 Гц, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 0.76 (d, 7=7,0 Гц, 3H) [a]D 22 +24,7 (c 0,2, DMSO) Единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная.'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.105.92 (m, 1H), 5.67-5.07 (m, 2H ), 4.03 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.77-2.56 (m, 1H) , 2.43-2.30 (m, 1H), 2.20 (d, 7 = 10.0 Hz, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 0.76 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H) [a] D 22 +24.7 (c 0.2, DMSO) Single enantiomer, absolute stereochemistry known. 167 (A) 167 (A) р Ън (-)-8-[(1Я* ,ЗЯ*)-3- гидроксициклопентил] -6метил-2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 7] пиримидин-7(8Я)-он R Bn (-) - 8 - [(1Я *, ЗЯ *) - 3- hydroxycyclopentyl] -6methyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 7] pyrimidin-7 (8H) -one 422 422 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76, 80°С) δ = 8.49 (s, 1Н), 7.51 (s, 1H), 7.27 (d, 7=7,1 Гц, 1H), 6.14 (quin, 7=8,4 Гц, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.26 (d, 7=3,3 Гц, 1H), 3.894.03 (m, 1H), 3.62 (d, 7=12,1 Гц, 2H), 2.88-2.96 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.14-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.88-2.03 (m, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H) [a]D 22-14,8 (c 0,1, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 168Ή NMR (400 MHz, DMSO-7 6 , 80 ° С) δ = 8.49 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.27 (d, 7 = 7.1 Hz, 1H), 6.14 (quin, 7 = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.26 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H), 3.894.03 (m, 1H), 3.62 (d, 7 = 12.1 Hz , 2H), 2.88-2.96 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.14-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.88-2.03 (m, 3H), 1.58-1.74 (m , 4H) [a] D 22 -14.8 (c 0.1, CHCl3) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 168 168 (A) 168 (A) н ч (+)-8-[(17?*,37?*)-3гидроксициклопентил] -6метил-2-{[1- LF (+) - 8 - [(17? *, 37? *) - 3hydroxycyclopentyl] -6methyl-2 - {[1- 422 422 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76, 80°С) δ = 8.49 (br s, 1Н), 7.51 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.62 (d, 7=10,0 Гц, 2H), 2.92 (br s, 3H), 2.87 (br s, 3H), 2.22 (br s, 2H), 2.04 (br s, 6H), 1.65 (d, 7=9,0 Гц, 4H) [a]D 22+12,l (c0,l, CHCI3)Ή NMR (400 MHz, DMSO-7 6 , 80 ° С) δ = 8.49 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.62 (d, 7 = 10.0 Hz, 2H), 2.92 (br s, 3H), 2.87 (br s, 3H), 2.22 (br s, 2H), 2.04 (br s, 6H), 1.65 (d, 7 = 9.0 Hz, 4H) [a] D 22 + 12, l (c0, l, CHCI3) (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - 7] пиримидин-7 (8Д)-он (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8D) -one 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 167 99% of her; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 167 169 (D) 169 (D) /q гхт Η 7 Аон (+)-6-хлор-8-[(17?*,37?*)-3гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - 7] пиримидин-7 (8Д)-он/ q gcht Η 7 A he (+) - 6-chloro-8 - [(17? *, 37? *) - 3hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8D) -one 442 442 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.68 (s, 1H), 6.40-6.22 (m, 1H), 5.735.27 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.80 (br d, 7=12,0 Гц, 2H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (br s, 1H), 2.46 (dtd, 7=4.6, 8.5, 12,7 Гц, 1H), 2.32-2.07 (m, 4H), 1.88 (brt, 7=11,2 Гц, 1H), 1.74 (brd, 7=12,5 Гц, 3H) [a]D 22 +9,5 (c 1,9, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 170 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.42 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.40-6.22 (m, 1H), 5.735.27 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H) , 4.03 (br s, 1H), 3.80 (br d, 7 = 12.0 Hz, 2H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (br s, 1H), 2.46 (dtd, 7 = 4.6, 8.5, 12.7 Hz, 1H), 2.32-2.07 (m, 4H), 1.88 (brt, 7 = 11.2 Hz, 1H), 1.74 ( brd, 7 = 12.5 Hz, 3H) [a] D 22 +9.5 (c 1.9, CHCl3) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 170 170 (D) 170 (D) Хт+Ж ό Ън (-)-6-хлор-8-[(1Я*,ЗЯ*)-3- гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - 7] пиримидин-7 (8Я)-он Xt + F ό Bn (-) - 6-chloro-8 - [(1Я *, ЗЯ *) - 3- hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8Y) -one 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.68 (s, 1H), 6.40-6.21 (m, 1H), 5.665.27 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.80 (br d, 7=12,3 Гц, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (br s, 1H), 2.47 (dtd, 7=4.5, 8.6, 12,9 Гц, 1H), 2.32-2.07 (m, 4H), 1.88 (brt, 7=11,3 Гц, 1H), 1.941.84 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 3H) [a]D 22 -9,66 (c 2,9, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 169 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.42 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.40-6.21 (m, 1H), 5.665.27 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H) , 4.03 (br s, 1H), 3.80 (br d, 7 = 12.3 Hz, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (br s, 1H), 2.47 ( dtd, 7 = 4.5, 8.6, 12.9 Hz, 1H), 2.32-2.07 (m, 4H), 1.88 (brt, 7 = 11.3 Hz, 1H), 1.941.84 (m, 1H), 1.81- 1.67 (m, 3H) [a] D 22 -9.66 (c 2.9, CHCl3) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 169

- 108 036060- 108 036060

171 (J) 171 (J) H ? Ah (+)-6-(2,2-дифторэтил)-8[(17?*,37?*)-3- гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Д)-он H? Ah (+) - 6- (2,2-difluoroethyl) -8 [(17? *, 37? *) - 3- hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8D) -one 472 472 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-7,, 80°С) δ = 8.58 (s, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, 7=5,9 Гц, 1H), 6.18-6.09 (m, 1H), 6.21 (tt, 7=4.3, 57,1 Гц, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.62 (d, 7=11,7 Гц, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.21 (br s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.77-1.55 (m, 4H) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-76) δ = -114.4 (td, 7=17.2, 57,2 Гц, IF) [a]D 22+13,9 (c 0,1, MeOH) примерно 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 172'H NMR (400 MHz, DMSO-7 ,, 80 ° С) δ = 8.58 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, 7 = 5.9 Hz, 1H), 6.18-6.09 ( m, 1H), 6.21 (tt, 7 = 4.3, 57.1 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.62 (d, 7 = 11.7 Hz, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.21 (br s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.77-1.55 (m, 4H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-7 6 ) δ = -114.4 (td, 7 = 17.2, 57.2 Hz, IF) [a] D 22 +13.9 (c 0 , 1, MeOH) about 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 172 172 (J) 172 (J) р Ζ~α+χσΓ 'он (-)-6-(2,2-дифторэтил)-8[(17?*,37?*)-3- гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-онp Ζ ~ α + χσ Γ 'he (-) - 6- (2,2-difluoroethyl) -8 [(17? *, 37? *) - 3- hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidine4- yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 472 472 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.58 (s, 1Н), 7.69 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.19-6.09 (m, 1H), 6.21 (tt, 7=4.6, 57,2 Гц, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.693.54 (m, 2H), 3.05 (dt, 7=4.5, 17,2 Гц, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.312.14 (m, 2H), 2.07-1.88 (m, 4H), 1.77-1.58 (m, 4H) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-76) δ = -114.4 (td, 7=17.7, 56,1 Гц, IF) [a]D 22-5,l (c 0,1, MeOH) >99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 171'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.58 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.19-6.09 (m, 1H), 6.21 ( tt, 7 = 4.6, 57.2 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.693.54 (m, 2H), 3.05 (dt, 7 = 4.5, 17.2 Hz, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.312.14 (m, 2H), 2.07-1.88 (m, 4H), 1.77-1.58 (m, 4H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-7 6 ) δ = -114.4 (td, 7 = 17.7, 56.1 Hz, IF) [a] D 22 -5, l (c 0.1, MeOH)> 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 171 173 (A) 173 (A) р “ Д..ОН 8-[(1Я,2Я)-2- гидроксициклопентил] -6метил-2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-он R "D..ON 8 - [(1Я, 2Я) -2- hydroxycyclopentyl] -6methyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 444 [М+ Na]+ 444 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, 1Н), 7.34 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 5.83-5.70 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.00 (d, 7=5,5 Гц, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.79 (d, 7=10,3 Гц, 2H), 2.95 (t, 7=11,4 Гц, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.20 (dd, 7=4.1, 12,9 Гц, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.71 (dd, 7=6.5, 12,3 Гц, 3H) [a]D 22+16,7 (c 0,1, MeOH) 98% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.38 (s, 1H), 7.34 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 5.83-5.70 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.00 (d, 7 = 5.5 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.79 (d, 7 = 10.3 Hz, 2H), 2.95 (t, 7 = 11.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.20 (dd, 7 = 4.1, 12.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.71 ( dd, 7 = 6.5, 12.3 Hz, 3H) [a] D 22 +16.7 (c 0.1, MeOH) 98% ee; single enantiomer, absolute stereochemistry known 174 (A) 174 (A) н Ах01-1 8- [(10',20)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 - (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-он n Ax 01-1 8- [(10 ', 20) -2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidine-7 (8H )-he 444 444 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.43 (s, 1Н), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.36 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.73 (t, 7=8,5 Гц, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.82 (t, 7=10,3 Гц, 2H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.33-2.13 (m, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.18 (s, 3H) [a]D 22 +7,28 (c 2,06, CHCI3) 99% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 2Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.36 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.73 (t, 7 = 8.5 Hz, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.82 (t, 7 = 10.3 Hz, 2H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.33-2.13 (m, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.18 (s, 3H) [ a] D 22 +7.28 (c 2.06, CHCl3) 99% ee; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. 2 175 (D) 175 (D) р н Ахон 6-хлор-8-[(10',20)-2-гидрокси2-метилциклопентил ] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}пиридо[2,3-Oh he p H 6-chloro-8 - [(10 ', 20) -2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3- 456 456 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.678.57 (m, 1Н), 8.09 (s, 1H), 8.06-7.73 (m, 1H), 5.90 (t, 7=7,9 Гц, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.05-3.82 (m, 1H), 3.57 (br s, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.17 (d, 7=9,2 Гц, 2H), 2.03-1.77 (m, 4H), 1.73-1.40 (m, 3H), 0.87-1.07 [a]D 22+15,4 (c 0,1 MeOH) 99% ее; единственный энантиомер,Ή NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.678.57 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06-7.73 (m, 1H), 5.90 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H) , 4.48-4.33 (m, 1H), 4.05-3.82 (m, 1H), 3.57 (br s, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H ), 2.17 (d, 7 = 9.2 Hz, 2H), 2.03-1.77 (m, 4H), 1.73-1.40 (m, 3H), 0.87-1.07 [a] D 22 +15.4 (c 0, 1 MeOH) 99% ee; single enantiomer,

- 109 036060- 109 036060

d\ п ир им ид и н-7(8//)-он d \ n ir im id and n-7 (8 //) - he абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 9 the absolute stereochemistry is known. Enantiomer of compound Ex. nine 176 (Ε) 176 (Ε) ^,0 F 1 1 1 N N N^O H czxOH 6-(дифторметил)-8-[(15,2S)-2гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4- ил ] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он^, 0 F 1 1 1 NNN ^ O H czx OH 6- (difluoromethyl) -8 - [(15,2S) -2hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2 , 3 d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 472 472 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.73 (s, 1Н), 8.03 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 6.83 (t, 7=56,0 Гц, 1H), 5.87 (t, 7=8,3 Гц, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.62 (t, 7=11,6 Гц, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.262.14 (m, 1H), 2.14-1.82 (m, 5H), 1.79-1.51 (m, 3H), 1.03 (s, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-76) δ = от 125.2 до-113.7 (m, 2F) [a]D22 +24,7 (c 0,2, CHC13) >99% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная. Энантиомер соединения Пр. 10Ή NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 6.83 (t, 7 = 56.0 Hz, 1H ), 5.87 (t, 7 = 8.3 Hz, 1H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.62 (t, 7 = 11.6 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.87 ( s, 3H), 2.262.14 (m, 1H), 2.14-1.82 (m, 5H), 1.79-1.51 (m, 3H), 1.03 (s, 3H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-76) δ = from 125.2 to -113.7 (m, 2F) [a] D 22 +24.7 (c 0.2, CHC13)> 99% ee; single enantiomer, absolute stereochemistry known. Enantiomer of compound Ex. ten 177 (I) 177 (I) /° 1 н /А όζ Η (-)-6-ацетил-8-[(17?*,27?*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -5 -метил- 2- {[ 1 -(метилсульфонил)- пиперидин-4- ил]амино}пиридо[2,3- d\ пиримидин-7(8Я)-он/ ° 1 n / A ό ζ Η (-) - 6-acetyl-8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -5 -methyl- 2- {[1 - ( methylsulfonyl) - piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8H) -one 479 479 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.918.71 (m, 1Н), 8.12-7.64 (m, 1Н), 5.87 (t, 7=8,4 Гц, 1Н), 4.44-4.22 (m, 1Н), 3.91 (br s, 1Н), 3.66-3.49 (m, 2Н), 2.95-2.79 (ш, 6Н), 2.38 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 2.18 (d, 7=9,4 Гц, 2Н), 2.02-1.89 (ш, ЗН), 1.85 (br s, 2Н), 1.72-1.59 (m, 2Н), 1.07-0.94 (ш, ЗН) [a]D 22 -36,5 (с 0,1, МеОН) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 178Ή NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.918.71 (m, 1H), 8.12-7.64 (m, 1H), 5.87 (t, 7 = 8.4 Hz, 1H), 4.44-4.22 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.66-3.49 (m, 2H), 2.95-2.79 (br, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (d, 7 = 9 , 4 Hz, 2H), 2.02-1.89 (br, 3H), 1.85 (br s, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.07-0.94 (br, 3H) [a] D 22 -36.5 (with 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 178 178 (I) 178 (I) '9 1 н 1э Л N ЬГ N ПЭ Н Л/^014 '9 1 n 1e L N LG N PE N L / ^ 014 479 479 ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.868.77 (m, 1Н), 8.08-7.74 (m, 1Н), 5.94-5.80 (ш, 1Н), 4.40-4.27 (m, 1Н), 4.13-3.82 (ш, 1Н), 3.64-3.51 (m, 2Н), 2.94-2.82 (m, 5Н), 2.38 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 2.18 (d, 7=10,0 'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.868.77 (m, 1H), 8.08-7.74 (m, 1H), 5.94-5.80 (br, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.13 -3.82 (br, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (d, 7 = 10.0

(+)-6-ацетил-8-[(17?*,27?*)-2- гидрокси-2-метил- цикл опентил ] - 5 -метил-2- {[ 1 (метилсульфонил)-пиперидин- 4-ил] амино } пиридо [2,3 - 7] пиримидин-7(8Д)-он (+) - 6-acetyl-8 - [(17? *, 27? *) - 2- hydroxy-2-methyl- cycle opentyl] - 5-methyl-2- {[1 (methylsulfonyl) -piperidine- 4-yl] amino} pyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8D) -one Гц, 2Н), 2.07-1.90 (ш, ЗН), 1.85 (br s, 2Н), 1.65 (br s, ЗН), 0.99 (br s, ЗН) [a]D 22 +27,0 (с 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 177Hz, 2H), 2.07-1.90 (br, ZN), 1.85 (br s, 2H), 1.65 (br s, ZN), 0.99 (br s, ZN) [a] D 22 +27.0 (s 0, 1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 177 179 (F) 179 (F) р Н (-)-2-(8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси2-метилциклопентил ] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 - 7] пиримидин-6-ил)ацетамидp H (-) - 2- (8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -7-oxo-7, 8-d ihydropyride o [2,3 - 7] pyrimidin-6-yl) acetamide 501 [М+ Na]+ 501 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.45 (s, 1Н), 7.58 (s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.35-2.13 (m, 4H), 2.06-1.82 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.15 (s, 3H) [a]D 22-11,81 (c 0,11, MeOH)) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 180Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.45 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.38 ( br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.35- 2.13 (m, 4H), 2.06-1.82 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.15 (s, 3H) [a] D 22, -11,81 (c 0,11, MeOH)) 99 % her; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 180 180 (F) 180 (F) н ел014 (+)-2-(8-[(17?*,27?*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 - 7] пиримидин-6-ил)ацетамид n el 014 (+) - 2- (8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -7-oxo -7,8-d and hydropyride o [2,3 - 7] pyrimidin-6-yl) acetamide 501 [М+ Na]+ 501 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.45 (s, 1Н), 7.58 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.83 (d, 7=10,5 Гц, 2H), 3.553.41 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 6H), 2.37-2.14 (m, 4H), 2.07-1.83 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.15 (s, 3H) [a]D 22 +10,90 (c 0,11, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 179Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.45 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.33 ( br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.83 (d, 7 = 10.5 Hz, 2H), 3.553.41 (m, 2H), 3.00-2.72 (m, 6H), 2.37-2.14 ( m, 4H), 2.07-1.83 (m, 4H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.15 (s, 3H) [a] D 22 +10.90 (c 0.11, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 179

- 110 036060- 110 036060

181 (A) 181 (A) Хадтх H (-)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил2-({1-[(трифторметил)сульфонил]-пиперидин-4ил } амино)пиридо[2,3 d\ п ир им ид и н-7(8Я)-онHadth H (-) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl2 - ({1 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] -piperidin-4yl} amino) pyrido [2 , 3 d \ n ir im id and n-7 (8Y) -on 490 490 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-76, 80°С) δ = 8.51 (s, 1Н), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 7=7,7 Гц, 1H), 5.94-5.80 (m, 1H), 4.09 (d, 7=7,2 Гц, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 2H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.77-1.51 (m, 3H), 0.99 (s, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-<A, 80°C) δ = -75.41 (s, 3F) [a]D 22-11,6 (c 0,3, CHC13) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 182 1 H NMR (400 MHz, DMSO-7 6 , 80 ° С) δ = 8.51 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, 7 = 7.7 Hz, 1H), 5.94-5.80 ( m, 1H), 4.09 (d, 7 = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.43-3.27 (m, 2H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.77-1.51 (m, 3H), 0.99 (s, 3H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO- <A, 80 ° C) δ = -75.41 (s, 3F) [a] D 22 -11.6 (c 0.3, CHCl 3 ) 99% ee; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 182 182 (A) 182 (A) F /nQ ICY Η cij^014 (+)-8-[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил2-({1-[(трифторметил)сульфонил]-пиперидин-4ил } амино)пиридо[2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он F / n Q ICY Η cij ^ 014 (+) - 8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl2 - ({1 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] -piperidine- 4yl} amino) pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 490 490 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.51 (s, 1Н), 7.53 (s, 1H), 7.41 (d, 7=7,0 Гц, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.87 (t, 7=8,3 Гц, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.933.76 (m, 2H), 3.35 (q, 7=10,8 Гц, 2H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.76-1.46 (m, 3H), 0.99 (s, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-Тб, 80°C) δ = -75.41 (s, 3F) [a]D 22 +5,82 (c 0,33, CHC13) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная. Энантиомер соединения Пр. 181 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.51 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (d, 7 = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (br s, 1H), 5.87 (t, 7 = 8.3 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.933.76 (m, 2H), 3.35 (q, 7 = 10, 8 Hz, 2H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.76-1.46 (m, 3H), 0.99 (s, 3H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-Tb, 80 ° C) δ = -75.41 (s, 3F) [a] D 22 +5.82 (c 0.33, CHCl 3 ) 99% ee ; absolute stereochemistry is unknown. Enantiomer of compound Ex. 181 183 (A) 183 (A) H2N //° ССПС н H 2 N // ° SSPS n 423 423 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.55 (s, 1Н), 7.64 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 7.42 (br s, 1H), 6.48 (br s, 2H), 6.19 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 5.85 (t, 7=8,4 Гц, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.53 (t, 7=10,6 Гц, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° C) δ = 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 6.48 (br s , 2H), 6.19 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 5.85 (t, 7 = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.53 ( t, 7 = 10.6 Hz, (-)-4-({8-[(17?*,27?*)-2гидрокси-2-метилциклопентил]-7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 d\ пиримидин-2-ил } амино)пиперидин-1 -сульфонамид (-) - 4 - ({8 - [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo-7,8- d ihydropyride o [2,3 d \ pyrimidin-2-yl} amino) piperidine-1 -sulfonamide 2H), 2.73 (t, 7=11,6 Гц, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.13-1.80 (m, 5H), 1.75-1.56 (m, 3H), 1.02 (s, 3H) [a]D 22 = -24,1 (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 1842H), 2.73 (t, 7 = 11.6 Hz, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.13-1.80 (m, 5H), 1.75-1.56 (m, 3H), 1.02 (s, 3H) [a] D 22 = -24.1 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 184 184 (A) 184 (A) H2N./z° <СС аСС Н (+)-4-({8-[(1Я*,2Я*)-2- гидрокси-2- метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропир идо[2,3 d\ пиримидин-2ил } амино)пиперидин-1 сульфонамидH 2 N./z° <CC aCC H (+) - 4 - ({8 - [(1H *, 2H *) - 2-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyr-ido [2, 3 d \ pyrimidine-2yl} amino) piperidine-1 sulfonamide 423 423 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.55 (s, 1Н), 7.64 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 7.42 (br s, 1H), 6.49 (br s, 2H), 6.19 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 5.85 (t, 7=8,3 Гц, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.53 (t, 7=10,6 Гц, 2H), 2.73 (t, 7=11,6 Гц, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.12-1.79 (m, 5H), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.02 (s, 3H) [a]D 22=+18,0 (c 0,1, MeOH) 95% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 183Ή NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 6.49 (br s, 2H), 6.19 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 5.85 (t, 7 = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.53 (t , 7 = 10.6 Hz, 2H), 2.73 (t, 7 = 11.6 Hz, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.12-1.79 (m, 5H ), 1.77-1.51 (m, 3H), 1.02 (s, 3H) [a] D 22 = + 18.0 (c 0.1, MeOH) 95% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 183 185 (A) 185 (A) р Ас гхтон Н (-)-6-(гидроксиметил)-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино} пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-онp Ac gcht on H (-) - 6- (hydroxymethyl) -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [ 2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 452 452 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.47 (s, 1Н), 7.49 (s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 (br d, 7=7,8 Гц, 1H), 3.82 (br t, 7=10,8 Гц, 2H), 2.972.89 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 3H), 2.12-1.78 (m, 5H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.17 (s, 3H) [a]D 22 -20,7 (c 2, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 186Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.47 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 ( br d, 7 = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (br t, 7 = 10.8 Hz, 2H), 2.972.89 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 3H), 2.12-1.78 (m, 5H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.17 (s, 3H) [a] D 22 -20.7 (c 2, CHCl3) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 186

- 111 036060- 111 036060

неизвестная неизвестная неизвестная (+)-4-(16-(дифторметил)-8Г(1л* 2л*)-2-гидрокси-2метилциклопентил -7-оксо8-[(1Я,2Я)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- [(1 [(метилсульфонил)метил Iсульфонил! пиперидин-4ил )амино] пиридо [2,3 а\ пиримидин-7(8Я)-онunknown unknown unknown (+) - 4- (16- (difluoromethyl) -8G (1l * 2l *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl -7-oxo8 - [(1H, 2H) -2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- [(1 [(methylsulfonyl) methyl Isulfonyl! Piperidin-4yl) amino] pyrido [2,3 a \ pyrimidin-7 (8H) -one

8-[(1Я,2Я)-2-гидрокси-2метилциклопентил1-2-(1 1-[(2гидрокси-2-метилпропил)сульфонил]-пиперидин-4ил} амино)пиридо[2,3 а\ пиримидин-7(8//)-он (+)-6-(гидроксиметил)-8[(17?*,27?*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино} пиридо [2,3 ад пиримидин-7(8Я)-он8 - [(1H, 2H) -2-hydroxy-2methylcyclopentyl1-2- (1 1 - [(2-hydroxy-2-methylpropyl) sulfonyl] piperidin-4yl} amino) pyrido [2,3 a \ pyrimidine-7 (8 //) - he (+) - 6- (hydroxymethyl) -8 [(17? *, 27? *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [ 2,3 ad pyrimidin-7 (8H) -one

IH), 7.49 (s, IH), 5.77 (br t, 7=7,9 Гц,IH), 7.49 (s, IH), 5.77 (br t, 7 = 7.9 Hz,

IH), 5.41 (br s, IH), 4.57 (br s, 2H), 3.99 (br s, IH), 3.87-3.68 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 3H).IH), 5.41 (br s, IH), 4.57 (br s, 2H), 3.99 (br s, IH), 3.87-3.68 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.83 (s, 3H ), 2.29-2.17 (m, 3H).

2.13-1.77 (m, 5H), 1.69 (brs, 2H), 1.17 (s.2.13-1.77 (m, 5H), 1.69 (brs, 2H), 1.17 (s.

[alD +4,3 (c 2, CHCI3)[al D +4.3 (c 2, CHCI3)

99% ее; абсолютная стереохимия (-)-4-(16-(дифторметил)-8(Ι/t, 2л*)-2-гидрокси-2метилциклопентил] -7-оксо7,8-дигидропиридо[2,3 Т]пиримидин-2ил 1 амино)пиперидин-1 сульфонамид99% of her; absolute stereochemistry of (-) - 4- (16- (difluoromethyl) -8 (Ι / t, 2l *) - 2-hydroxy-2methylcyclopentyl] -7-oxo7,8-dihydropyrido [2,3 T] pyrimidine-2yl 1 amino ) piperidine-1 sulfonamide

7,8-дигидропир идо[2,3 о]пиримидин-2ил} амино)пиперидин-1 сульфонамид7,8-dihydropyr ido [2,3 o] pyrimidin-2yl} amino) piperidine-1 sulfonamide

2Н), 1.04 (s, ЗН)2H), 1.04 (s, ZN)

[alD 22+15,8 (с 0,1,СНС1з)[al D 22 +15.8 (s 0.1, CHC1s)

99% ее; абсолютная стереохимия99% of her; absolute stereochemistry

Энантиомер соединения Пр. 187Enantiomer of compound Ex. 187

IH), 7.45 (d, 7=9,5 Гц, IH), 6.34 (br d,IH), 7.45 (d, 7 = 9.5 Hz, IH), 6.34 (br d,

7=9,3 Гц, IH), 5.81-5.54 (m, 2H), 3.99 (br s, IH), 3.88-3.77(m, 2H), 3.65 (br s, IH).7 = 9.3 Hz, IH), 5.81-5.54 (m, 2H), 3.99 (br s, IH), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.65 (br s, IH).

3.07 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.83 (br s.3.07 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.83 (br s.

IH), 2.31-2.12 (m, 3H), 2.06-1.83 (m, 5H).IH), 2.31-2.12 (m, 3H), 2.06-1.83 (m, 5H).

1.76-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.16 (s.1.76-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.16 (s.

99% ее; единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известная99% of her; single enantiomer, absolute stereochemistry known

IH), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.35 (d, 7=9,3IH), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.35 (d, 7 = 9.3

Гц, Ш), 5.74 (br s, IH), 5.46 (br s, IH),Hz, W), 5.74 (br s, IH), 5.46 (br s, IH),

4.44 (s, 2H), 4.12-3.97 (m, IH), 3.94-3.82 m, 2H), 3.36-3.24 (m, IH), 3.24 (s, 3H).4.44 (s, 2H), 4.12-3.97 (m, IH), 3.94-3.82 m, 2H), 3.36-3.24 (m, IH), 3.24 (s, 3H).

3.20 (d, 7=2,8 Гц, IH), 2.94-2.73 (m, IH).3.20 (d, 7 = 2.8 Hz, IH), 2.94-2.73 (m, IH).

2.31-2.16 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H),2.31-2.16 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H),

1.97-1.87 (m, IH), 1.87-1.78 (m, IH),1.97-1.87 (m, IH), 1.87-1.78 (m, IH),

1.77-1.63 (m, 2H), 1.17 (s, 3H1.77-1.63 (m, 2H), 1.17 (s, 3H

Единственный энантиомер, абсолютнаяSingle enantiomer, absolute

Энантиомер соединения Пр. 185Enantiomer of compound Ex. 185

IH), 8.03 (s, IH), 7.72 (d, 7=3,7 Гц, IH),IH), 8.03 (s, IH), 7.72 (d, 7 = 3.7Hz, IH),

7.01-6.65 (m, IH), 6.48 (br s, 2H), 5.965.71 (m, IH), 4.07 (s, IH), 3.95 (d, 7=7,17.01-6.65 (m, IH), 6.48 (br s, 2H), 5.965.71 (m, IH), 4.07 (s, IH), 3.95 (d, 7 = 7.1

Гц, IH), 3.55 (t, 7=10,4 Гц, 2H), 2.76 (t,Hz, IH), 3.55 (t, 7 = 10.4 Hz, 2H), 2.76 (t,

7=11,7 Гц, 2H), 2.60-2.54 (m, IH), 2.272.16 (m, IH), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.95-1.84 m, 2H), 1.77-1.72 (m, IH), 1.71-1.54 (m.7 = 11.7 Hz, 2H), 2.60-2.54 (m, IH), 2.272.16 (m, IH), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.95-1.84 m, 2H), 1.77-1.72 (m , IH), 1.71-1.54 (m.

2H), 1.04 (s, 3H2H), 1.04 (s, 3H

[a]D -18,3 (c 0,4, CHCI3)[a] D -18.3 (c 0.4, CHCI3)

91% ее; абсолютная стереохимия91% of her; absolute stereochemistry

Энантиомер соединения Пр. 188Enantiomer of compound Ex. 188

IH), 8.03 (s, IH), 7.72 (d, 7=3,7 Гц, IH),IH), 8.03 (s, IH), 7.72 (d, 7 = 3.7Hz, IH),

7.01-6.65 (m, IH), 6.48 (br s, 2H), 5.965.71 (m, IH), 4.07 (s, IH), 3.95 (d, 7=7,17.01-6.65 (m, IH), 6.48 (br s, 2H), 5.965.71 (m, IH), 4.07 (s, IH), 3.95 (d, 7 = 7.1

Гц, IH), 3.55 (t, 7=10,4 Гц, 2H), 2.76 (t,Hz, IH), 3.55 (t, 7 = 10.4 Hz, 2H), 2.76 (t,

7=11,7 Гц, 2H), 2.60-2.54 (m, IH), 2.272.16 (m, IH), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.95-1.84 m, 2H), 1.77-1.72 (m, IH), 1.71-1.54 (m, стереохимия известная7 = 11.7 Hz, 2H), 2.60-2.54 (m, IH), 2.272.16 (m, IH), 2.14-1.95 (m, 3H), 1.95-1.84 m, 2H), 1.77-1.72 (m , IH), 1.71-1.54 (m, stereochemistry known

IH), 8.20 (d, 7=5,5 Гц, IH), 8.12-7.83 (m.IH), 8.20 (d, 7 = 5.5 Hz, IH), 8.12-7.83 (m.

IH), 5.87 (t, 7=8,0 Гц, IH), 5.41-4.82 (m,IH), 5.87 (t, 7 = 8.0 Hz, IH), 5.41-4.82 (m,

IH), 4.48 (s, IH), 4.28-3.95 (m, IH), 3.81 t, 7=11,6 Гц, IH), 3.70 (d, 7=11,9 Гц.IH), 4.48 (s, IH), 4.28-3.95 (m, IH), 3.81 t, 7 = 11.6 Hz, IH), 3.70 (d, 7 = 11.9 Hz.

IH), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.48LH ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.47 (s.IH), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.48 L H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.47 (s.

LH ЯМР (400 МГц, DMSO-Ts) δ = 8.73 (s. L H NMR (400 MHz, DMSO-Ts) δ = 8.73 (s.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.73 (s. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.73 (s.

Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.42 (s.Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.42 (s.

LH ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.43 (s, LH ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.65 (s, L H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.43 (s, L H NMR (700 MHz, DMSO-TB) δ = 8.65 (s,

- 112 036060- 112 036060

φτορ-1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-8-[(17?,27?)-2гидрокси-2- метилциклопентил] пиридо[2,3 -7] пиримид ин-7(8Я)-он φτορ-1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -8 - [(17?, 27?) - 2hydroxy-2- methylcyclopentyl] pyrido [2,3 -7] pyrimid in-7 (8Ya) -one 2.33 (m, 1Н), 2.23-2.07 (m, 1Н), 2.06-1.89 (ш, 2Н), 1.88-1.73 (ш, ЗН), 1.68 (d, 7=7,0 Гц, 1Н), 1.01-0.89 (ш, ЗН) 19F ЯМР (565 МГц, DMSO-76) δ = -201.1 (br s, IF) [a]D 22 -99,6 (c0,l, CHC13) 98% de; единственный диастереомер; абсолютная стереохимия известная R,R по циклопентильным хиральным центрам, относительная стереохимия известна как цис по пиперидиновым хиральным центрам. Диастереомер соединения Пр. 1922.33 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 2.06-1.89 (br, 2H), 1.88-1.73 (br, 3H), 1.68 (d, 7 = 7.0 Hz, 1H), 1.01- 0.89 (br, 3H) 19 F NMR (565 MHz, DMSO-7 6 ) δ = -201.1 (br s, IF) [a] D 22 -99.6 (c0, l, CHCl 3 ) 98% de; single diastereomer; absolute stereochemistry known R, R at cyclopentyl chiral centers, relative stereochemistry known as cis at piperidine chiral centers. Diastereomer of compound Ex. 192 192 (D) 192 (D) Азаах Н (+)-6-хлор-2-{[(37?*,45*)-3фтор-1 -(метил сульф онил)пиперидин-4-ил]амино}-8[(17?,27?)-2-гидрокси-2метилциклопентил] пиридо[2,3 -7] пиримид ин-7(8Я)-онAzaakh H (+) - 6-chloro-2 - {[(37? *, 45 *) - 3fluoro-1 - (methyl sulfonyl) piperidin-4-yl] amino} -8 [(17?, 27?) -2-hydroxy-2methylcyclopentyl] pyrido [2,3 -7] pyrimid in-7 (8H) -one 474 474 'Н ЯМР (700 МГц, DMSO-76) δ = 8.65 (d, 7=7,9 Гц, 1Н), 8.11 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 5.97-5.74 (m, 1H), 5.13-4.84 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 1H), 4.29-4.02 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 1H), 3.67 (d, 7=11,9 Гц, 1H), 3.24-2.97 (m, 2H), 2.93 (d, 7=7,5 Гц, ЗН), 2.38 (br s, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 5H), 1.68 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 0.98 (d, 7=7,5 Гц, ЗН) 19F ЯМР (565 МГц, DMSO-76) δ = -200.8 (br s, IF) [a]D 22 +8,9 (c 0,2, CHC13) 99% de; единственный диастереомер; абсолютная стереохимия известная R,R по циклопентильным хиральным центрам, относительная стереохимия известна как цис по пиперидиновым хиральным центрам. Диастереомер соединения Пр. 191'H NMR (700 MHz, DMSO-7 6 ) δ = 8.65 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 5.97-5.74 (m, 1H), 5.13-4.84 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 1H), 4.29-4.02 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 1H), 3.67 (d, 7 = 11.9 Hz, 1H), 3.24-2.97 (m, 2H), 2.93 (d, 7 = 7.5 Hz, 3H), 2.38 (br s, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 5H ), 1.68 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 0.98 (d, 7 = 7.5 Hz, 3H) 19 F NMR (565 MHz, DMSO-7 6 ) δ = -200.8 (br s, IF ) [a] D 22 +8.9 (c 0.2, CHCl 3 ) 99% de; single diastereomer; absolute stereochemistry known R, R at cyclopentyl chiral centers, relative stereochemistry known as cis at piperidine chiral centers. Diastereomer of compound Ex. 191

193 (А) 193 (AND) Аа m н (-)-(8-[(17?*,27?*)-2-этил-2гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - 7] пиримидин-7(8Д)-онAa m n (-) - (8 - [(17? *, 27? *) - 2-ethyl-2hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8D) -one 436 436 ’Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.35 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 2.992.90 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.22 (d, 7=12,3 Гц, ЗН), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.951.87 (m, 1H), 1.78 (dd, 7=6.7, 12,4 Гц, 1H), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.27 (qd, 7=7.3, 14,1 Гц, 1H), 0.87 (t, 7=7,4 Гц, ЗН) [a]D 22 -5,26 (c 0,5, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 194'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.42 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.35 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.75 (br s , 1H), 5.48 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 2.992.90 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.22 (d , 7 = 12.3 Hz, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.951.87 (m, 1H), 1.78 (dd, 7 = 6.7, 12.4 Hz, 1H), 1.73-1.65 (m , 3H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.27 (qd, 7 = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 0.87 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) [a] D 22 -5, 26 (c 0.5, CHCl3) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 194 194 (А) 194 (AND) Аа ап Н (+)-(8-[(17?*,27?*)-2-этил-2гидроксициклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 7] пиримидин-7(8Я)-онAa ap H (+) - (8 - [(17? *, 27? *) - 2-ethyl-2hydroxycyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 7] pyrimidine -7 (8Ya) -one 436 436 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ = 8.42 (s, 1Н), 7.45 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 6.35 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.82 (t, 7=10,8 Гц, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 4H), 2.22 (d, 7=11,8 Гц, ЗН), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78 (dd, 7=6.7, 12,4 Гц, 1H), 1.72-1.63 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.87 (t, 7=7,3 Гц, ЗН) [a]D 22 +2,73 (c 0,5, CHC13) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 193'H NMR (400 MHz, CDCh) δ = 8.42 (s, 1H), 7.45 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.35 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.75 (br s , 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.82 (t, 7 = 10.8 Hz, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 4H ), 2.22 (d, 7 = 11.8 Hz, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.78 (dd, 7 = 6.7, 12.4 Hz, 1H), 1.72-1.63 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.87 (t, 7 = 7.3 Hz, 3H) [a] D 22 +2.73 ( c 0.5, CHCl 3 ) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 193

- 113 036060- 113 036060

195 (D) 195 (D) Xq XXX' H (-)-6-хлор-8-[(17?*,27?*)-2-этил2-гидроксициклопентил ] -2{[ 1 -(метилсульфонил)- пиперидин-4- ил]амино}пиридо[2,3- d\ пиримидин-7(8Я)-онXq XXX ' H (-) - 6-chloro-8 - [(17? *, 27? *) - 2-ethyl2-hydroxycyclopentyl] -2 {[1 - (methylsulfonyl) - piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8H) -one 470 470 X ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.43 (s, 1Н), 7.69 (s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.66 (br s, 1H), 2.35-2.17 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.77 (dd, 7=6.3, 12,5 Гц, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.48 (dd, 7=7.4, 13,9 Гц, 1H), 1.27 (qd, 7=7.2, 14,2 Гц, 1H), 0.87 (t, 7=7,4 Гц, 3H) [a]D 22 -2,08 (c 0,4, CHC13) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 196X NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.43 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.89 -3.77 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.66 (br s, 1H), 2.35-2.17 (m, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.77 (dd, 7 = 6.3, 12.5 Hz, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.48 (dd, 7 = 7.4, 13.9 Hz, 1H), 1.27 ( qd, 7 = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 0.87 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H) [a] D 22 -2.08 (c 0.4, CHCl 3 ) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 196 196 (D) 196 (D) Xq χχχ1 X^N^N^N^O H (+)-6-хлор-8-[(1Я*,2Я*)-2- этил-2-гидроксициклопентил] - 2- {[ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4- ил]амино}пиридо[2,3- 7] пиримидин-7(8Я)-онXq χχχ 1 X ^ N ^ N ^ N ^ O H (+) - 6-chloro-8 - [(1H *, 2H *) - 2- ethyl-2-hydroxycyclopentyl] - 2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] amino} pyrido [2,3-7] pyrimidin-7 (8H) -one 470 470 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.43 (s, 1Н), 7.69 (s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.00-2.88 (m,2H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.66 (br s, 1H), 2.36-2.16 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.77 (dd, 7=7.0, 12,3 Гц, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.541.44 (m, 1H), 1.27 (qd, 7=7.3, 14,1 Гц, 1H), 0.87 (t, 7=7,2 Гц, 3H) [a]D 22+l,66 (c 0,4, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 195Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.43 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.89- 3.73 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.66 (br s, 1H), 2.36-2.16 (m, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H) , 1.99-1.87 (m, 1H), 1.77 (dd, 7 = 7.0, 12.3 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.541.44 (m, 1H), 1.27 (qd, 7 = 7.3, 14.1 Hz, 1H), 0.87 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H) [a] D 22 + 1, 66 (c 0.4, CHCl3) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 195 197 (A) 197 (A) А λΎΧ Χ^Ν^Ν^Ν^Ο н хА£н о—' (-)-8-[(ЗЛ*,45'*)-4-гидрокси-4-A λΎΧ Χ ^ Ν ^ Ν ^ Ν ^ Ο n xA £ n o— '(-) - 8 - [(ЗЛ *, 45' *) - 4-hydroxy-4- 438 438 X ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.41 (s, 1Н), 7.37 (s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.51 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 4.04 (br s, 1H), 3.91 (d, 7=9,0 Гц, 1H), 3.83 (t, 7=11,2 Гц, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 5H), 1.77- X NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.51 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H), 4.65 (br s , 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 4.04 (br s, 1H), 3.91 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (t, 7 = 11.2 Hz, 2H), 2.96 -2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 5H), 1.77- метилтетрагидрофуран-3-ил] 6-метил-2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - 7] пиримидин-7(8Д)-он methyltetrahydrofuran-3-yl] 6-methyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - 7] pyrimidin-7 (8D) -one 1.68 (m, 2H), 1.16 (s, 3H) [a]D 22 -20,5 (c 0,12, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 1981.68 (m, 2H), 1.16 (s, 3H) [a] D 22 -20.5 (c 0.12, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 198 198 (A) 198 (A) zo xq ххх Н /А/°Н Ό—/ (+)-8-[(37?*,45*)-4-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-3-ил]6-метил-2-{[1(метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он z o xq xxx H / A / ° H Ό— / (+) - 8 - [(37? *, 45 *) - 4-hydroxy-4methyltetrahydrofuran-3-yl] 6-methyl-2 - {[1 (methylsulfonyl ) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 438 438 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.41 (s, 1Н), 7.37 (d, 7=1,0 Гц, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.29 (t, 7=9,0 Гц, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.91 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 5H), 1.70 (m, 7=12,8 Гц, 2H), 1.16 (s, 3H) [a]D 22+11,21 (c 0,116, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 197Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.41 (s, 1H), 7.37 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.29 (t, 7 = 9.0 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.91 (d, 7 = 8.8 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H) , 2.96-2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 5H), 1.70 (m, 7 = 12.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H) [a] D 22 + 11.21 (c 0.116, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 197 199 (A) 199 (A) Ах дхх η Ϊ НО (-)-8-[(17?*,25*,47?*)-4гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил2- {[ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}пиридо[2,37] пиримидин-7(8Я)-он Ah dxx η Ϊ HO (-) - 8 - [(17? *, 25 *, 47? *) - 4hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,37] pyrimidine -7 (8Ya) -one 458 [М+ Na]+ 458 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.36 (d, 7=1,3 Гц, 1H), 6.12-5.92 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.43 (br d, 7=6,3 Гц, 1H), 4.04 (br d, 7=7,3 Гц, 1H), 3.88-3.50 (m, 3H), 2.98 (br d, 7=14,8 Гц, 2H), 2.882.78 (m, 3H), 2.57-2.41 (m, 3H), 2.28 (td, 7=7.6, 12,7 Гц, 1H), 2.23-2.13 (m, 5H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 0.80 (d, 7=7,0 Гц, 3H) [a]D 22 -14,5 (c 0,2, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 200Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.39 (s, 1H), 7.36 (d, 7 = 1.3 Hz, 1H), 6.12-5.92 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.43 ( br d, 7 = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (br d, 7 = 7.3 Hz, 1H), 3.88-3.50 (m, 3H), 2.98 (br d, 7 = 14.8 Hz, 2H ), 2.882.78 (m, 3H), 2.57-2.41 (m, 3H), 2.28 (td, 7 = 7.6, 12.7 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 5H), 2.08-1.95 (m , 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 0.80 (d, 7 = 7.0 Hz, 3H) [a] D 22 -14.5 (c 0.2, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 200

- 114 036060- 114 036060

200 (A) 200 (A) Лэ лхх H HO' (+)-8-[(17?*,2S*,47?*)-4гидрокси-2метилциклопентил] -6-метил2- {[ 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил] амино} пир идо[2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он Le lxx H HO '(+) - 8 - [(17? *, 2S *, 47? *) - 4 hydroxy-2methylcyclopentyl] -6-methyl2- {[1 - (methylsulfonyl) piperidin-4yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 458 [М+ Na]+ 458 [M + Na] + 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.39 (s, 1Н), 7.36 (d, 7=1,3 Гц, 1H), 6.13-5.90 (m, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.42 (br t, 7=6,4 Гц, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.88-3.45 (m, 3H), 2.96 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.55-2.39 (m, 3H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.17 (d, 7=1,3 Гц, 5H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 0.81 (d, 7=7,0 Гц, 3H) [a]D 22+18,l (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 199'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.39 (s, 1H), 7.36 (d, 7 = 1.3 Hz, 1H), 6.13-5.90 (m, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.42 (br t, 7 = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.88-3.45 (m, 3H), 2.96 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.55-2.39 (m, 3H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.17 (d, 7 = 1.3 Hz, 5H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 0.81 (d , 7 = 7.0 Hz, 3H) [a] D 22 + 18, l (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 199 201 (A) 201 (A) ό..... Ън (-)-8-[(17?*,25*,37?*)-3гидрокси-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино} пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7 (8Д)-он ό ..... Bn (-) - 8 - [(17? *, 25 *, 37? *) - 3 hydroxy-2- methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8D) -one 422 422 ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.56 (s, 1Н), 7.65 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 7.47 (d, 7=4,8 Гц, 1H), 6.21 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 5.84-5.63 (m, 1H), 4.23 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 4.13 (br s, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.31-2.17-(m, 2H), 2.03-1.86-(m, 2H), 1.77-1.56 (m, 3H), 0.84 (d, 7=6,8 Гц, 3H) [a]D 22 -17,2 (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 202'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.56 (s, 1H), 7.65 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d, 7 = 4.8 Hz, 1H), 6.21 ( d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 5.84-5.63 (m, 1H), 4.23 (d, 7 = 3.7 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H ), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.31-2.17- (m, 2H), 2.03-1.86- (m, 2H), 1.77 -1.56 (m, 3H), 0.84 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) [a] D 22 -17.2 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 202 202 (A) 202 (A) Л% лхх Н 7 Сн (+)-8-[(1Я* ,25* ,37?*)-3гидрокси-2- L% Lxx N 7 Cn (+) - 8 - [(1Я *, 25 *, 37? *) - 3 hydroxy-2- 422 422 ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.56 (s, 1Н), 7.65 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.21 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.87-5.63 (m, 1H), 4.23 (d, 7=3,7 Гц, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 2H), 2.98-2.788 (m, 6H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.56 (s, 1H), 7.65 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.21 (d, 7 = 9, 3 Hz, 1H), 5.87-5.63 (m, 1H), 4.23 (d, 7 = 3.7 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.70-3.45 ( m, 2H), 2.98-2.788 (m, 6H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -o n 1.76-1.56 (m, 3H), 0.84 (d, 7=6,8 Гц, 3H) [a]D 22+19,9 (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 2011.76-1.56 (m, 3H), 0.84 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) [a] D 22 +19.9 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 201 203 (D) 203 (D) Хихс ό..... Ън (-)-6-хлор-8-[(17?*,25*,37?*)-3гидрокси-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)-пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-он Xihc ό ..... bn (-) - 6-chloro-8 - [(17? *, 25 *, 37? *) - 3 hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) -piperidine 4- yl] amino} pyrido [2,3-d \ pyrimidin-7 (8H) -o n 456 456 ‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.61 (br s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 8.05-7.69 (m, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.04-3.74 (m, 1H), 3.57 (d, 7=10,5 Гц, 2H), 2.97-2.73 (m, 6H), 2.18 (br s, 2H), 1.96 (br s, 3H), 1.78-1.46 (m, 3H), 0.81 (d, 7=6,8 Гц, 3H) [a]D 22 -9,5 (c 0,1, MeOH) Единственный энантиомер, абсолютная стереохимия неизвестная Получен из соединения Пр. 201'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.61 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05-7.69 (m, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.04-3.74 (m, 1H), 3.57 (d, 7 = 10.5 Hz, 2H), 2.97-2.73 (m, 6H), 2.18 (br s, 2H) , 1.96 (br s, 3H), 1.78-1.46 (m, 3H), 0.81 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) [a] D 22 -9.5 (c 0.1, MeOH) Single enantiomer , absolute stereochemistry unknown Prepared from Ex. 201 204 (E) 204 (E) F jfXl F • ¢. Ън (-)-6-(дифторметил)-8[(17?*,25*,37?*)-3-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он F jfXl F • ¢. Bn (-) - 6- (difluoromethyl) -8 [(17? *, 25 *, 37? *) - 3-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2 , 3 d \ pyrimidine-7 (8Ya) -o n 472 472 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.64 (s, 1Н), 7.94 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 6.94-6.47 (m, 1H), 5.65 (d, 7=6,7 Гц, 1H), 4.18 (d, 7=3,3 Гц, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.54 (dd, 7=4.40, 11.49 Гц, 2H), 2.87-2.75 (m, 6H), 2.14 (br s, 2H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.70-1.46 (m, 3H), 0.76 (d, 7=6,8 Гц, 3H) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-Тб) δ = от 118.6 до-114.9 (m, 2F) [a]D 22 -29,9 (c 0,4, MeOH) Единственный энантиомер, абсолютная стереохимия неизвестная Получен из соединения Пр. 201 Энантиомер соединения Пр. 205 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.64 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 6.94-6.47 (m, 1H), 5.65 ( d, 7 = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (d, 7 = 3.3 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.54 (dd, 7 = 4.40, 11.49 Hz, 2H), 2.87-2.75 (m, 6H), 2.14 (br s, 2H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.70-1.46 (m, 3H), 0.76 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-Tb) δ = 118.6 to -114.9 (m, 2F) [a] D 22 -29.9 (c 0.4, MeOH) Single enantiomer, absolute stereochemistry unknown Obtained from the compound Ex. 201 Enantiomer of compound Ex. 205

- 115 036060- 115 036060

205 (E) 205 (E) /° f ά ίΓΥχ F Η Ξ ^~Ch (+)-6-(дифторметил)-8[(17?*,25*,37?*)-3-гидрокси-2метилциклопентил] -2- {[ 1 (метил сульф онил)пипер ид ин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он/ ° f ά ίΓΥχ F Η Ξ ^ ~ Ch (+) - 6- (difluoromethyl) -8 [(17? *, 25 *, 37? *) - 3-hydroxy-2methylcyclopentyl] -2- {[1 (methyl sulfonyl) piper id in4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 472 472 X ЯМР (400 МГц, DMSOX6) δ = 8.73 (s, 1Н), 8.04 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.046.55 (m, 1H), 5.84-5.63 (m, 1H), 4.27 (d, 7=3,8 Гц, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.64 (dd, 7=4.03, 12.35 Гц, 2H), 2.96-2.82 (m, 6H), 2.23 (br s, 2H), 2.071.91 (m, 3H), 1.77-1.55 (m, 3H), 0.86 (d, 7=6,8 Гц, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, CDC13) δ = от -119.9 до-118.0 (m, 2F). [a]D 22 +19,6 (c 0,5, MeOH) Единственный энантиомер, абсолютная стереохимия неизвестная Получен из соединения Пр. 202 Энантиомер соединения Пр. 204X NMR (400 MHz, DMSOX 6 ) δ = 8.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.046.55 (m, 1H), 5.84-5.63 (m, 1H) , 4.27 (d, 7 = 3.8 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.64 (dd, 7 = 4.03, 12.35 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m , 6H), 2.23 (br s, 2H), 2.071.91 (m, 3H), 1.77-1.55 (m, 3H), 0.86 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H). 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ = -119.9 to -118.0 (m, 2F). [a] D 22 +19.6 (c 0.5, MeOH) Single enantiomer, absolute stereochemistry unknown Prepared from Ex. 202 Enantiomer of compound Ex. 204 206 (J) 206 (J) Xw - у... Ън (-)-6-(2,2-дифторэтил)-8[(17?*,25*,37?*)-3-гидрокси-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 - (метил сульф онил)пипер ид ин- 4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Я)-он Xw - y ... Bn (-) - 6- (2,2-difluoroethyl) -8 [(17? *, 25 *, 37? *) - 3-hydroxy-2- methylcyclopentyl] -2- {[1 - (methyl sulfonyl) piper id in- 4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8Y) -one 486 486 X ЯМР (400 МГц, DM SOX, 80°С) δ = 8.60 (br s, 1Н), 7.88 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.22 (tt, 7=4.6, 57,1 Гц, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.05-3.74 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.04 (dt, 7=4.2, 17,1 Гц, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.95 (br s, 3H), 1.78-1.45 (m, 3H), 0.80 (d, 7=6,8 Гц, 3H) [a]D 22-10,3 (c 0,1, MeOH) Единственный энантиомер, абсолютная стереохимия неизвестная Получен из соединения Пр. 201X NMR (400 MHz, DM SOX, 80 ° С) δ = 8.60 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.22 (tt, 7 = 4.6, 57.1 Hz , 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.05-3.74 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.04 (dt, 7 = 4.2, 17.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.20 (br s, 2H), 1.95 (br s, 3H), 1.78-1.45 (m, 3H), 0.80 (d, 7 = 6.8 Hz, 3H) [a] D 22 -10.3 (c 0.1, MeOH) Single enantiomer, absolute stereochemistry unknown Prepared from Ex. 201

207 (А) 207 (AND) zo Η Ън (+)-8-[(17?*,27?*,35*)-3- гидрокси-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - 7] пиримидин-7(8Я)-он z o Η bn (+) - 8 - [(17? *, 27? *, 35 *) - 3-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2 , 3 - 7] pyrimidin-7 (8H) -one 422 422 X ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ = 8.57 (s, 1H), 7.69 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 7.56 (d, 7=6,6 Гц, 1H), 6.19 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.16-5.95 (m, 1H), 4.96 (d, 7=10,8 Гц, 1H), 4.003.73 (m, 2H), 3.63-3.42 (m, 2H), 2.912.811 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 3H), 0.57 (d, 7=7,5 Гц, 3H) [a]D 22 +27,3 (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 208X NMR (400 MHz, DMSO-7 6 ) δ = 8.57 (s, 1H), 7.69 (d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, 7 = 6.6 Hz, 1H), 6.19 ( d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.16-5.95 (m, 1H), 4.96 (d, 7 = 10.8 Hz, 1H), 4.003.73 (m, 2H), 3.63-3.42 (m, 2H), 2.912.811 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.82-1.70 ( m, 2H), 1.71-1.49 (m, 3H), 0.57 (d, 7 = 7.5 Hz, 3H) [a] D 22 +27.3 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 208 208 (А) 208 (AND) ζο Zq aXl он (-)-8-[(LR*,27?*,35*)-3гидрокси-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 7] пиримидин-7(8Я)-он ζ ο Zq aXl he (-) - 8 - [(LR *, 27? *, 35 *) - 3hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 7] pyrimidin-7 (8Y) -one 422 422 X ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ = 8.67 (s, 1Н), 7.79 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 7.66 (d, 7=6,5 Гц, 1H), 6.29 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 6.06-6.24 (m, 1H), 5.06 (d, 7=10,5 Гц, 1H), 3.904.10 (m, 2H), 3.61 (dd, 7=6.72, 10.88 Гц, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.642.79 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 3H), 0.67 (d, 7=7,3 Гц, 3H) [a]D 22 -33,1 (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 207X NMR (400 MHz, DMSO-7 6 ) δ = 8.67 (s, 1H), 7.79 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, 7 = 6.5 Hz, 1H), 6.29 ( d, 7 = 9.2 Hz, 1H), 6.06-6.24 (m, 1H), 5.06 (d, 7 = 10.5 Hz, 1H), 3.904.10 (m, 2H), 3.61 (dd, 7 = 6.72, 10.88 Hz, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.642.79 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 2H) , 1.78-1.91 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 3H), 0.67 (d, 7 = 7.3 Hz, 3H) [a] D 22 -33.1 (c 0.1, MeOH) 99 % her; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 207 209 (А) 209 (AND) zo XXX н -. z o XXX n -. 422 422 X ЯМР (400 МГц, DMSOX6) δ = 8.47 (s, 1Н), 7.56 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 7.39 (d, 7=6,2 Гц, 1H), 6.10 (d, 7=9,3 Гц, 1H), 5.98 (dt, 7=7.15, 10.06 Гц, 1H), 4.24 (d, 7=5,3 Гц, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.79X NMR (400 MHz, DMSOX 6 ) δ = 8.47 (s, 1H), 7.56 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, 7 = 6.2 Hz, 1H), 6.10 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 5.98 (dt, 7 = 7.15, 10.06 Hz, 1H), 4.24 (d, 7 = 5.3 Hz, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.79

- 116 036060- 116 036060

(+)-8-[(17?*,27?*,37?*)-3гидрокси-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - d\ пиримидин-7(8Д)-он (+) - 8 - [(17? *, 27? *, 37? *) - 3 hydroxy-2- methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - d \ pyrimidin-7 (8D) -one (s, ЗН), 2.14-2.02 (m, 1Н), 1.99-1.88 (ш, ЗН), 1.88-1.76 (m, 1Н), 1.66-1.45 (m, 2Н), 1.45-1.28 (m, 1Н), 0.62 (d, 7=7,2 Гц, ЗН) [a]D 22 +3,1 (с 0,1, МеОН) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 210(s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.99-1.88 (br, 3H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 2H), 1.45-1.28 (m, 1H) , 0.62 (d, 7 = 7.2 Hz, 3H) [a] D 22 +3.1 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 210 210 (A) 210 (A) р Ах аХХ Η <\ί^ Ън (-)-8-[(17?*,27?*,37?*)-3- гидрокси-2- метилциклопентил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - Т] пиримидин-7(8Я)-онp Ax aXX Η < \ ί ^ bn (-) - 8 - [(17? *, 27? *, 37? *) - 3-hydroxy-2-methylcyclopentyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl ] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidin-7 (8H) -one 422 422 ’Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.56 (s, IH), 7.66 (d, 7=9,3 Гц, IH), 7.48 (d, 7=7,0 Гц, IH), 6.20 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.08 (dt, 7=6.91, 10.18 Гц, IH), 4.33 (d, 7=5,1Гц, IH), 4.14-4.28 (m, IH), 4.05-3.89 (m, IH), 3.68-3.54 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, IH), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.92 (dtd, 7=2.51, 9.60, 12.41 Гц, IH), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, IH), 0.71 (d, 7=7,2 Гц, ЗН) [a]D 22-5,l (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 209'H NMR (400 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.56 (s, IH), 7.66 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 7.48 (d, 7 = 7.0 Hz, IH), 6.20 ( d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.08 (dt, 7 = 6.91, 10.18 Hz, IH), 4.33 (d, 7 = 5.1Hz, IH), 4.14-4.28 (m, IH), 4.05- 3.89 (m, IH), 3.68-3.54 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, IH), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.92 (dtd, 7 = 2.51, 9.60, 12.41 Hz, IH), 1.74-1.57 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, IH), 0.71 (d, 7 = 7.2 Hz, 3H) [a] D 22 -5, l (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 209 211 (A) 211 (A) р н 8-((15,35)-3- гидроксициклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Я)-он R n 8 - ((15.35) -3- hydroxycyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8H) -one 444 [М+ Na]+ 444 [M + Na] + Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.38 (s, IH), 7.41 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.32 (d, 7=8,8 Гц, IH), 5.95 (br s, IH), 5.52 (br s, IH), 4.35 (br s, IH), 4.05-3.87 (m, IH), 3.863.77 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (d, 7=11,3 Гц, IH), 2.22 (d, 7=12,0 Гц, 2H), 1.92-1.69 (m, 8H) [a]D 22 -11,52 (c 0,11, CHC13) 98% ее; единственный энантиомер; абсолютная стереохимия известная Энантиомер соединения Пр. 3Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ = 8.38 (s, IH), 7.41 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.32 (d, 7 = 8.8 Hz, IH), 5.95 (br s , IH), 5.52 (br s, IH), 4.35 (br s, IH), 4.05-3.87 (m, IH), 3.863.77 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.83 (s , 3H), 2.67 (d, 7 = 11.3 Hz, IH), 2.22 (d, 7 = 12.0 Hz, 2H), 1.92-1.69 (m, 8H) [a] D 22 -11.52 ( c 0.11, CHCl 3 ) 98% ee; single enantiomer; absolute stereochemistry of the known compound Enantiomer Ex. 3 212 (E) 212 (E) /° ί Xi х^ όζ jOTx F ό,. 6-(дифторметил)-8-[(17?,37?)-3гидроксициклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он/ ° ί Xi x ^ ό ζ jOTx F ό ,. 6- (difluoromethyl) -8 - [(17?, 37?) - 3hydroxycyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 472 472 'Н ЯМР (700 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.788.65 (m, 1Н), 8.15 (d, 7=6,4 Гц, 1Н), 8.067.82 (m, 1Н), 6.98-6.71 (m, 1Н), 6.18-5.49 (m, 1Н), 4.49 (br s, 1Н), 4.13 (br s, IH), 4.05-3.75 (m, IH), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.02-2.73 (m, 6H), 2.24-1.90 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 6H), 1.43-1.31 (m, 1H} [a]D 22+18,l (c0,l, CHCI3) Единственный энантиомер; абсолютная стереохимия известная.'H NMR (700 MHz, DMSO-Tb) δ = 8.788.65 (m, 1H), 8.15 (d, 7 = 6.4 Hz, 1H), 8.067.82 (m, 1H), 6.98-6.71 (m , 1H), 6.18-5.49 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.13 (br s, IH), 4.05-3.75 (m, IH), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.02-2.73 (m, 6H), 2.24-1.90 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 6H), 1.43-1.31 (m, 1H } [a] D 22 + 18, l (c0, l, CHCI3) Single enantiomer; absolute stereochemistry known. 213 (F) 213 (F) р ό,. (+)-2-(8-[(17?*,37?*)-3гидроксициклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил]амино}-7-оксо-7,8- д игидропирид о[2,3 - d\ пиримидин-6-ил)ацетамид R ό ,. (+) - 2- (8 - [(17? *, 37? *) - 3hydroxycyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} -7-oxo-7,8- dhydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-6-yl) acetamide 479 479 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.56 (br s, IH), 7.95-7.68 (m, IH), 7.56 (br s, IH), 7.34 (br s, IH), 6.86 (br s, IH), 6.085.60 (m, IH), 4.49 (br s,lH), 4.12 (br s, IH), 3.83 (br s, IH), 3.68-3.46 (m, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.89 (br s, 3H), 2.84 (br s, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 1.99 (br s, 2H), 1.77-1.32 (m, 8H) [a]D 22 +9,67 (c 0,2, DMSO) 98% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 214Ή NMR (400 MHz, DMSO-TB) δ = 8.56 (br s, IH), 7.95-7.68 (m, IH), 7.56 (br s, IH), 7.34 (br s, IH), 6.86 (br s, IH), 6.085.60 (m, IH), 4.49 (br s, lH), 4.12 (br s, IH), 3.83 (br s, IH), 3.68-3.46 (m, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.89 (br s, 3H), 2.84 (br s, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 1.99 (br s, 2H), 1.77-1.32 (m, 8H) [a] D 22 + 9.67 (c 0.2, DMSO) 98% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 214 214 (F) 214 (F) X+W н (-)-2-(8-[(17?*,37?*)-3- гидроксициклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин- X + W n (-) - 2- (8 - [(17? *, 37? *) - 3- hydroxycyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidine- 479 479 'Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) δ = 8.56 (br s, IH), 7.94-7.70 (m, IH), 7.56 (br s, IH), 7.34 (br s, IH), 6.86 (br s, IH), 6.135.62 (m, IH), 4.49 (br s, IH), 4.12 (br s, IH), 3.83 (br s, IH), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.89 (br s, 3H), 2.83 (d, 7=8,8 Гц, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.131.90 (m, 2H), 1.86-1.33 (m, 8H) [a]D 22 -26,33 (c 0,2, DMSO)'H NMR (400 MHz, DMSO-TB) δ = 8.56 (br s, IH), 7.94-7.70 (m, IH), 7.56 (br s, IH), 7.34 (br s, IH), 6.86 (br s , IH), 6.135.62 (m, IH), 4.49 (br s, IH), 4.12 (br s, IH), 3.83 (br s, IH), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.22 (br s , 2H), 2.89 (br s, 3H), 2.83 (d, 7 = 8.8 Hz, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.131.90 (m, 2H), 1.86-1.33 (m, 8H) [a] D 22 -26.33 (c 0.2, DMSO)

- 117 036060- 117 036060

4-ил] амино } -7-оксо-7,8- д игидропирид o[2,3 - d\ пиримидин-6-ил)ацетамид 4-yl] amino} -7-oxo-7,8- dhydropyride o [2,3 - d \ pyrimidin-6-yl) acetamide 98% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 213 98% of her; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 213 215 (A) 215 (A) Ах он 8-(г/ис-4-гидроксициклогексил)-2- {[ 1 (метилсульфонил)-пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8Д)-он Oh he 8- (g / is-4-hydroxycyclohexyl) -2- {[1 (methylsulfonyl) -piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8D) -one 422 422 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) 5 = 8.588.51 (m, 1Н), 7.83-7.74 (m, 1Н), 7.65 (d, 7=9,3 Гц, 1Н), 6.28-6.19 (m, 1Н), 5.235.08 (m, 1Н), 4.56-4.43 (m, 1Н), 4.41-4.19 (m, 1Н), 3.96-3.87 (m, 1Н), 3.58-3.48 (т, 2Н), 3.29-2.89 (т, 4Н), 2.88-2.81 (т, ЗН), 1.99-1.87 (т, 2Н), 1.85-1.77 (т, 2Н), 1.63-1.47 (т, 4Н), 1.30-1.21 (т, 2Н) Ή NMR (400 MHz, DMSO-Tb) 5 = 8.588.51 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.28-6.19 (m, 1H), 5.235.08 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.41-4.19 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.58-3.48 (t, 2H), 3.29- 2.89 (t, 4H), 2.88-2.81 (t, 3H), 1.99-1.87 (t, 2H), 1.85-1.77 (t, 2H), 1.63-1.47 (t, 4H), 1.30-1.21 (t, 2H ) 216 (A) 216 (A) Ап хОГХ 'А„ 8 - [(1S, 2S, 57?)-5-гидрокси-2метилциклогексил] -2-{[1(метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино} пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(877)-он Ap хОГХ 'А „ 8 - [(1S, 2S, 57?) - 5-hydroxy-2methylcyclohexyl] -2 - {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (877) -one 436 436 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб) 5 = 8.54 (s, 1Н), 7.64 (d, 7=9,3 Гц, 1Н), 7.51 (br s, IH), 6.17 (br s, IH), 5.92-5.23 (m, IH), 4.23 (br s, IH), 4.12 (br s, IH), 3.93 (br d, 7=7,3 Гц, IH), 3.65 (br d, 7=12,0 Гц, 2H), 3.04-2.80 (m, 6H), 2.79-2.62 (m, IH), 2.26-1.89 (m, 2H), 1.85-1.47 (m, 7H), 0.65 (d, 7=6,5 Гц, ЗН) [a]D 22 +12,0 (c 0,3, MeOH) Единственный энантиомер, абсолютная стереохимия известнаяΉ NMR (400 MHz, DMSO-TB) 5 = 8.54 (s, 1H), 7.64 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 7.51 (br s, IH), 6.17 (br s, IH), 5.92 -5.23 (m, IH), 4.23 (br s, IH), 4.12 (br s, IH), 3.93 (br d, 7 = 7.3 Hz, IH), 3.65 (br d, 7 = 12.0 Hz , 2H), 3.04-2.80 (m, 6H), 2.79-2.62 (m, IH), 2.26-1.89 (m, 2H), 1.85-1.47 (m, 7H), 0.65 (d, 7 = 6.5 Hz , 3H) [a] D 22 +12.0 (c 0.3, MeOH) Single enantiomer, absolute stereochemistry known 217 (A) 217 (A) Φγγα А.. 'ОН (+)-8-[(1Х*,2Х*,57?*)-2-фтор-5гидроксициклогексил] -2- {[ 1 - Φγγα AND.. 'HE (+) - 8 - [(1X *, 2X *, 57? *) - 2-fluoro-5hydroxycyclohexyl] -2- {[1 - 440 440 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5 = 8.41 (s, IH), 7.46 (d, 7=9,4 Гц, IH), 6.34 (br d, 7=9,1 Гц, IH), 6.25 (br s, IH), 5.82-5.55 (m, 2H), 4.28 (br d, 7=2,9 Гц, IH), 4.043.68 (m, 3H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.23 (br d, 7=12,1 Гц, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.98-1.75 (m, 5H), 1.74-1.69 (m,'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 5 = 8.41 (s, IH), 7.46 (d, 7 = 9.4 Hz, IH), 6.34 (br d, 7 = 9.1 Hz, IH), 6.25 ( br s, IH), 5.82-5.55 (m, 2H), 4.28 (br d, 7 = 2.9 Hz, IH), 4.043.68 (m, 3H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.84 ( s, 3H), 2.23 (br d, 7 = 12.1 Hz, 2H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.98-1.75 (m, 5H), 1.74-1.69 (m, (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(877)-он (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (877) -one 2H) [a]D 22 +3,67 (c 0,2, CHC13) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 2182H) [a] D 22 +3.67 (c 0.2, CHCl 3 ) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 218 218 (A) 218 (A) р ап jCCX н FvS ^^*он (-)-8-[(15*,25*,57?*)-2-фтор-5гидроксициклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 d\ пиримидин-7(8/7)-онp ap jCCX n F vS ^^ * he (-) - 8 - [(15 *, 25 *, 57? *) - 2-fluoro-5-hydroxycyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 d \ pyrimidin-7 (8/7) -one 440 440 Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 = 8.41 (s, 1Н), 7.46 (d, 7=9,3 Гц, 1Н), 6.33 (br d, 7=8,8 Гц, 2Н), 5.87-5.57 (m, 1Н), 5.48 (br s, 1Н), 4.29 (br s,lH), 4.13-3.75 (m, ЗН), 3.03-2.88 (m, 2Н), 2.84 (s, ЗН), 2.24 (br s, IH), 2.13 (br s, 2H), 1.91 (br s, IH), 1.80 (br d, 7=15,3 Гц, 4H), 1.69-1.59 (m, 3H) [a]D 22 -2,98 (c 0,28, CHC13) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 217Ή NMR (400 MHz, CDCh) 5 = 8.41 (s, 1H), 7.46 (d, 7 = 9.3 Hz, 1H), 6.33 (br d, 7 = 8.8 Hz, 2H), 5.87-5.57 ( m, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.29 (br s, lH), 4.13-3.75 (m, 3H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.24 (br s , IH), 2.13 (br s, 2H), 1.91 (br s, IH), 1.80 (br d, 7 = 15.3 Hz, 4H), 1.69-1.59 (m, 3H) [a] D 22 -2 , 98 (c 0.28, CHCl 3 ) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 217 219 (A) 219 (A) н О +ААА Ά. 'ОН (+)-4-({8-[(15*,25*,57?*)-2- фтор-5 -гидроксициклогексил ] 7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d\ пиримидин-2-ил } ам ино)-А+ метилпиперидин-1 сульфонамид n O + AAA Ά. 'OH (+) - 4 - ({8 - [(15 *, 25 *, 57? *) - 2-fluoro-5-hydroxycyclohexyl] 7-oxo-7,8-dihydropyrido [2,3d \ pyrimidine-2 -yl} am ino) -A + methylpiperidine-1 sulfonamide 455 455 Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ = 8.41 (s, IH), 7.46 (d, 7=9,4 Гц, IH), 6.33 (br d, 7=9,4 Гц, 2H), 5.87-5.56 (m, IH), 5.44 (br s, IH), 4.28 (br s,lH), 4.15 (br d, 7=4,7 Гц, IH), 3.93 (br d, 7=19,8 Гц, IH), 3.813.68 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.83 (br s, IH), 2.76 (d, 7=5,4 Гц, ЗН), 2.32-2.00 (m, 4H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 3H) [a]D 22 +2,9 (c 0,25, CHC13) 96% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 220Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.41 (s, IH), 7.46 (d, 7 = 9.4 Hz, IH), 6.33 (br d, 7 = 9.4 Hz, 2H), 5.87-5.56 ( m, IH), 5.44 (br s, IH), 4.28 (br s, lH), 4.15 (br d, 7 = 4.7 Hz, IH), 3.93 (br d, 7 = 19.8 Hz, IH) , 3.813.68 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.83 (br s, IH), 2.76 (d, 7 = 5.4 Hz, 3H), 2.32-2.00 (m, 4H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 3H) [a] D 22 + 2.9 (c 0.25, CHCl 3 ) 96% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 220

- 118 036060- 118 036060

220 (A) 220 (A) н О XXX H FvS X^*OH (-)-4-({8-[(lS*,2S*,57?*)-2фтор-5 -гидроксициклогексил ] 7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d\ пиримидин-2-ил} амино)-Дметилпиперидин-1 сульфонамид n О XXX HF vS X ^ * OH (-) - 4 - ({8 - [(lS *, 2S *, 57? *) - 2fluoro-5-hydroxycyclohexyl] 7-oxo-7,8-dihydropyrido [2, 3d \ pyrimidin-2-yl} amino) -Dmethylpiperidine-1 sulfonamide 455 455 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ = 8.40 (s, IH), 7.46 (d, 7=9,3 Гц, IH), 6.32 (br d, 7=9,3 Гц, 2H), 5.85-5.59 (m, IH), 5.53 (br d, 7=6,8 Гц, IH), 4.28 (br s, 2H), 3.96 (br s, IH), 3.74 (br s, 2H), 3.01 (brt, 7=10,7 Гц, 2H), 2.93-2.80 (m, IH), 2.76 (d, 7=5,0 Гц, 3H), 2.38-2.00(m, 4H), 1.98-1.69 (m, 6H) 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-Тб) δ = -177.8 (d, 7=48,6 Гц, IF) [a]D 22 -3,6 (c 0,3, CHCI3) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 219'H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 8.40 (s, IH), 7.46 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 6.32 (br d, 7 = 9.3 Hz, 2H), 5.85- 5.59 (m, IH), 5.53 (br d, 7 = 6.8 Hz, IH), 4.28 (br s, 2H), 3.96 (br s, IH), 3.74 (br s, 2H), 3.01 (brt, 7 = 10.7 Hz, 2H), 2.93-2.80 (m, IH), 2.76 (d, 7 = 5.0 Hz, 3H), 2.38-2.00 (m, 4H), 1.98-1.69 (m, 6H) 19 F NMR (376 MHz, DMSO-Tb) δ = -177.8 (d, 7 = 48.6 Hz, IF) [a] D 22 -3.6 (c 0.3, CHCl3) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 219 221 (A) 221 (A) р >СХ ίΤΧ ΧΧνΛνΑνΛο н (-)-8-[(15*,27?*,35*)-3- гидрокси-2- метилциклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил ] амино } пирид о [2,3 - Т] пиримидин-7(8Д)-онp> CX ίΤΧ ΧΧν Λ ν Α ν Λ ο n (-) - 8 - [(15 *, 27? *, 35 *) - 3-hydroxy-2-methylcyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidine4- yl] amino} pyrid o [2,3 - T] pyrimidin-7 (8D) -one 436 436 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.53 (s, IH), 7.63 (d, 7=9,3 Гц, IH), 7.47 (br s, IH), 6.19 (br s, IH), 5.95-5.22 (m, IH), 4.16 (d, 7=3,5 Гц, IH), 3.88 (br s, 2H), 3.71-3.57 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 6H), 2.23-1.95 (m, 2H), 1.95-1.71 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.54 (t, 7=11,1 Гц, 3H), 0.65 (d, 7=6,4 Гц, 3H) [a]D 22-12,3 (c 0,1, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 222 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.53 (s, IH), 7.63 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 7.47 (br s, IH), 6.19 (br s , IH), 5.95-5.22 (m, IH), 4.16 (d, 7 = 3.5 Hz, IH), 3.88 (br s, 2H), 3.71-3.57 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 6H), 2.23-1.95 (m, 2H), 1.95-1.71 (m, 3H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.54 (t, 7 = 11.1 Hz, 3H), 0.65 (d, 7 = 6.4 Hz, 3H) [a] D 22 -12.3 (c 0.1, MeOH) 99% ee; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 222 222 (A) 222 (A) р Хп XXX :ό (+)-8-[(15*,2Д*,35*)-3- R Xn XXX : ό (+) - 8 - [(15 *, 2D *, 35 *) - 3- 436 436 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.53 (s, IH), 7.63 (d, 7=9,3 Гц, IH), 7.46 (br s, IH), 6.18 (br s, IH), 5.88-5.27 (m, IH), 4.16 (d, 7=3,4 Гц, IH), 3.87 (br s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.95-2.81 (m, 6H), 2.241.93 (m, 2H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.73-1.59 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Tb, 80 ° С) δ = 8.53 (s, IH), 7.63 (d, 7 = 9.3 Hz, IH), 7.46 (br s, IH), 6.18 (br s , IH), 5.88-5.27 (m, IH), 4.16 (d, 7 = 3.4 Hz, IH), 3.87 (br s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.95-2.81 (m, 6H) , 2.241.93 (m, 2H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.73-1.59 гидрокси-2метилциклогексил] -2- {[ 1 (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 Т] пиримидин-7(8Я)-он hydroxy-2methylcyclohexyl] -2- {[1 (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 T] pyrimidin-7 (8H) -one (m, 2H), 1.54 (t, 7=10,9 Гц, 3H), 0.65 (d, 7=6,5 Гц, 3H) [a]D 22 +9,4 (c 0,2, MeOH) 99% ее; абсолютная стереохимия неизвестная Энантиомер соединения Пр. 221(m, 2H), 1.54 (t, 7 = 10.9 Hz, 3H), 0.65 (d, 7 = 6.5 Hz, 3H) [a] D 22 +9.4 (c 0.2, MeOH) 99% of her; absolute stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 221 223 (A) 223 (A) р >χχ XXX ΧΧνανανλο (X 8-(3-гидроксициклогептил)-6метил-2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - Т]пиримидин-7(8Д)-он - Изомер Аp> χχ XXX ΧΧν α ν α ν λ ο (X 8- (3-hydroxycycloheptyl) -6methyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidine-7 ( 8D) -one - Isomer A 450 450 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.48 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.30 (d, 7=5,8 Гц, IH), 5.51 (br s, IH), 4.18 (d, 7=2,0 Гц, IH), 3.96 (br s, IH), 3.77-3.69 (m, IH), 3.65 (d, 7=12,5 Гц, 2H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.93 (br s, IH), 1.83-1.45 (m, 10H)\ Пик 1 из 4, rt 3,91 мин; колонка Chiralcel OJ-3 4,6 x 100 мм, 3 мкм; 10% MeOH @ 120 бар, 4 мл/мин [a]D 22-1,2 (с 0,1, MeOH) >98% de, единственный диастереомер, абсолютная и относительная стереохимия неизвестные Энантиомер соединения Пр. 224Ή NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° С) δ = 8.48 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.30 (d, 7 = 5.8 Hz, IH), 5.51 (br s, IH ), 4.18 (d, 7 = 2.0 Hz, IH), 3.96 (br s, IH), 3.77-3.69 (m, IH), 3.65 (d, 7 = 12.5 Hz, 2H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.93 (br s, IH), 1.83-1.45 (m, 10H) \ Peak 1 of 4 , rt 3.91 min; Chiralcel OJ-3 column 4.6 x 100 mm, 3 μm; 10% MeOH @ 120 bar, 4 ml / min [a] D 22 -1.2 (c 0.1, MeOH)> 98% de, single diastereomer, absolute and relative stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 224 224 (A) 224 (A) р >Χχ XXX XXnananao 6. 8-(3-гидроксициклогептил)-6метил-2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - Т]пиримидин-7(8Д)-он -p> Χχ XXX XXn a n a n a o 6. 8- (3-hydroxycycloheptyl) -6methyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidine-7 ( 8D) -on - 450 450 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.48 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.31 (d, 7=5,0 Гц, IH), 5.50 (br s, IH), 4.19 (br s, IH), 3.95 (br s, IH), 3.79-3.69 (m, 7=8,7 Гц, IH), 3.65 (d, 7=12,4 Гц, 2H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.07 (br s, 2H), 1.99-1.90 (m, IH), 1.83-1.49 (m, 10H) Пик 2 of 4, rt 4,52 мин [a]D 22+l,6(c 0,1, MeOH) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° С) δ = 8.48 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.31 (d, 7 = 5.0 Hz, IH), 5.50 (br s, IH), 4.19 (br s, IH), 3.95 (br s, IH), 3.79-3.69 (m, 7 = 8.7 Hz, IH), 3.65 (d, 7 = 12.4 Hz, 2H), 2.98 -2.90 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.07 (br s, 2H), 1.99-1.90 (m, IH), 1.83-1.49 (m, 10H) Peak 2 of 4, rt 4.52 min [a] D 22 + l, 6 (c 0.1, MeOH)

- 119 036060- 119 036060

Изомер В Isomer B примерно 95% de, единственный диастереомер, абсолютная и относительная стереохимия неизвестные Энантиомер соединения Пр. 223 about 95% de, single diastereomer, absolute and relative stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 223 225 (А) 225 (AND) Αχ 1ΎΧ “ ό-» 8-(3-гидроксициклогептил)-6метил-2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - Т]пиримидин-7(8Д)-он Изомер С Αχ 1ΎΧ "Ό-" 8- (3-hydroxycycloheptyl) -6methyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidin-7 (8D) -one Isomer C 450 450 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-Α,, 80°С) δ = 8.47 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.26 (br s, IH), 5.88 (br s, IH), 4.09 (br s, IH), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.65 (d, 7=12,1 Гц, 2H), 2.972.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81-2.69 (m, 7=11,9 Гц, IH), 2.48-2.36 (m, IH), 2.152.05 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.50 (m, 9H), 1.50-1.36 (m, IH) Пик 3 из 4, rt 5,15 мин [a]D 22 +21,4 (c 0,l,MeOH) примерно 95% de, единственный диастереомер, абсолютная и относительная стереохимия неизвестные Энантиомер соединения Пр. 226 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Α ,, 80 ° С) δ = 8.47 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.26 (br s, IH), 5.88 (br s, IH), 4.09 ( br s, IH), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.65 (d, 7 = 12.1 Hz, 2H), 2.972.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81-2.69 (m , 7 = 11.9 Hz, IH), 2.48-2.36 (m, IH), 2.152.05 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.50 (m, 9H), 1.50-1.36 (m , IH) Peak 3 of 4, rt 5.15 min [a] D 22 +21.4 (c 0, l, MeOH) about 95% de, single diastereomer, absolute and relative stereochemistry unknown Enantiomer of compound Ex. 226 226 (А) 226 (AND) ,0 Zq дХХ 6. 8-(3-гидроксициклогептил)-6метил-2-{[1- (метилсульфонил)пиперидин4-ил] амино } пиридо [2,3 - Т]пиримидин-7(8Я)-он - Изомер D , 0 Zq dXX 6. 8- (3-hydroxycycloheptyl) -6methyl-2 - {[1- (methylsulfonyl) piperidin4-yl] amino} pyrido [2,3 - T] pyrimidin-7 (8Y) -one - Isomer D 450 450 Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Тб, 80°С) δ = 8.47 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.26 (br s, IH), 5.88 (br s, IH), 4.09 (br s, IH), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (t, 7=10,3 Гц, IH), 2.48-2.37 (m, IH), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.52 (m, 9H), 1.50-1.35 (m, IH) Пик 4 из 4, rt 5,89 мин [a]D 22 -22,9 (c 0,1, MeOH) примерно 95% de, единственный диастереомер, абсолютная иΉ NMR (400 MHz, DMSO-TB, 80 ° С) δ = 8.47 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.26 (br s, IH), 5.88 (br s, IH), 4.09 (br s , IH), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (t, 7 = 10.3 Hz, IH ), 2.48-2.37 (m, IH), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.52 (m, 9H), 1.50-1.35 (m, IH) Peak 4 of 4, rt 5.89 min [a] D 22 -22.9 (c 0.1, MeOH) about 95% de, the only diastereomer, absolute and

относительная стереохимия неизвестныеrelative stereochemistry unknown

Энантиомер соединения Пр. 225Enantiomer of compound Ex. 225

Биологические анализы и данныеBiological analyzes and data

Анализ изменения подвижности комплекса С1Ж2/цикли11 Е1.Analysis of changes in the mobility of the С1Ж2 / cyclic11 Е1 complex.

Целью анализа комплекса CDK2/циклин Е1 является оценка ингибирования (% ингибирования, значения Kiapp (константа ингибирования кажущаяся) и Ki (константа ингибирования)) в присутствии низкомолекулярных ингибиторов с использованием основанного на флуоресценции микрофлюидного анализа изменения подвижности. С1Ж2/пи1клин Е1 катализирует продуцирование ADP (аденозиндифосфат) из АТР (аденозинтрифосфат), который осуществляет перенос фосфорила в пептид-субстрат FLPeptide-18 (5-FAM-QSPKKG-CONH2) (SEQ ID NO:1) (СРС Scientific, Sunnyvale, CA). Анализ изменения подвижности электрофоретически разделяет имеющие флуоресцентную метку пептиды (субстрат и фосфорилированный продукт) после киназной реакции. И субстрат, и продукт измеряют и соотношение этих двух значений используют для получения % превращения субстрата в продукт с использованием LabChip EZ Reader. Ферментный комплекс полноразмерная CDK2 дикого типа/полноразмерный циклин Е1 дикого типа получали самостоятельно (бакуловирусная экспрессия, LJIC-2080/LJIC-2103) и фосфорилировали ферментным комплексом С1Ж7/пиклин H1/Mat1 с соотношением CDK2:CDK7 50:1 (концентрация в мг/мл) в присутствии 10 мМ MgCl2 и 5 мМ АТР при комнатной температуре в течение 1 ч. Типичные реакционные растворы (конечный реакционный объем 50 мкл) содержали 2% DMSO (± ингибитор), 4 мМ MgCl2, 1 мМ DTT (дитиотрейтол), 150 мкМ АТР (АТР Km (константа Михаэлиса) = 67,4 мкМ), 0,005% Tween-20, 3 мкМ FL-Peptide-18 и 0,36 нМ (каталитически компетентный активный центр) фосфорилированного ферментного комплекса полноразмерная CDK2 дикого типа/циклин Е1 в 25 мМ буфера HEPES при рН 7,15. Анализ инициировали добавлением АТР после пятнадцатиминутного предварительного инкубирования фермента и ингибитора при комнатной температуре в реакционной смеси. Реакцию останавливали после 45 мин при комнатной температуре добавлением 50 мкл 80 мМ EDTA, рН 7,5. Значение Ki определяли из аппроксимации данных к уравнению прочно связывающего конкурентного ингибирования Моррисона с концентрацией фермента в качестве переменной величины.The objective of the CDK2 / cyclin E1 complex assay is to evaluate inhibition (% inhibition, K iapp (apparent inhibition constant) and K i (inhibition constant) values) in the presence of low molecular weight inhibitors using fluorescence-based microfluidic analysis of mobility change. C1G2 / pi1clin E1 catalyzes the production of ADP (adenosine diphosphate) from ATP (adenosine triphosphate), which transfers phosphoryl to the substrate peptide FLPeptide-18 (5-FAM-QSPKKG-CONH2) (SEQ ID NO: 1) (CPC Scientific, Sunnyvale, CA ). Mobility change assay electrophoretically separates fluorescently labeled peptides (substrate and phosphorylated product) after kinase reaction. Both the substrate and the product are measured and the ratio of these two values is used to obtain% conversion of substrate to product using the LabChip EZ Reader. The enzyme complex full-length wild-type CDK2 / full-length wild-type cyclin E1 was obtained independently (baculovirus expression, LJIC-2080 / LJIC-2103) and phosphorylated with the enzyme complex C1G7 / piclin H1 / Mat1 with a CDK2: CDK7 ratio of 50: 1 (concentration in mg / ml ) in the presence of 10 mM MgCl 2 and 5 mM ATP at room temperature for 1 h. Typical reaction solutions (final reaction volume 50 μl) contained 2% DMSO (± inhibitor), 4 mM MgCl 2 , 1 mM DTT (dithiothreitol), 150 μM ATP (ATP K m (Michaelis constant) = 67.4 μM), 0.005% Tween-20, 3 μM FL-Peptide-18 and 0.36 nM (catalytically competent active site) phosphorylated enzyme complex full-length wild-type CDK2 / cyclin E1 in 25 mM HEPES buffer at pH 7.15. The assay was initiated by the addition of ATP after a fifteen minute pre-incubation of the enzyme and inhibitor at room temperature in the reaction mixture. The reaction was stopped after 45 min at room temperature by the addition of 50 μl of 80 mM EDTA, pH 7.5. The Ki value was determined by fitting the data to Morrison's tightly linking competitive inhibition equation with enzyme concentration as a variable.

Анализ изменения подвижности комплекса С1Ж6/пиклин D1.Analysis of changes in the mobility of the С1Ж6 / picklin D1 complex.

Целью анализа комплекса С1Ж6/пиклин D1 является оценка ингибирования (% ингибирования,The purpose of the analysis of the С1Ж6 / picklin D1 complex is to estimate the inhibition (% inhibition,

- 120 036060 значения Kiapp и Ki) в присутствии низкомолекулярных ингибиторов с использованием основанного на флуоресценции микрофлюидного анализа изменения подвижности. СПК6/циклин D1 катализирует продуцирование ADP из АТР, который осуществляет перенос фосфорила в пептид-субстрат 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:2). Анализ изменения подвижности электрофоретически разделяет имеющие флуоресцентную метку пептиды (субстрат и фосфорилированный продукт) после киназной реакции. И субстрат, и продукт измеряют и соотношение этих двух значений используют для получения % превращения субстрата в продукт с использованием LabChip EZ Reader. Типичные реакционные растворы содержали 2% DMSO (± ингибитор), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 2 мМ АТР, 0,005% Tween-20 (TW-20), 3 мкМ 5-FAM-Dyrktide, 3 нМ (активные центры) СЛЖбчппклин D1 в 40 мМ буфера HEPES при рН 7,5.- 120 036060 Kiapp and Ki values) in the presence of low molecular weight inhibitors using fluorescence-based microfluidic analysis of mobility change. OTP6 / cyclin D1 catalyzes the production of ADP from ATP, which transfers phosphoryl to the substrate peptide 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO: 2). Mobility change assay electrophoretically separates fluorescently labeled peptides (substrate and phosphorylated product) after kinase reaction. Both the substrate and the product are measured and the ratio of these two values is used to obtain% conversion of substrate to product using the LabChip EZ Reader. Typical reaction solutions contained 2% DMSO (± inhibitor), 10 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 2 mM ATP, 0.005% Tween-20 (TW-20), 3 μM 5-FAM-Dyrktide, 3 nM (active sites) SLZhpclin D1 in 40 mM HEPES buffer at pH 7.5.

Определения Ki ингибиторов для нефосфорилированного CDK6/циклин D1 (LJIC-2003A2/1865) инициировали добавлением АТР (конечный реакционный объем 50 мкл) после двенадцатиминутного предварительного инкубирования фермента и ингибитора при 22 °С в реакционной смеси. Реакцию останавливали через 35 мин добавлением 50 мкл 25 мм EDTA. IQ определяли из графика зависимости фракционной скорости от концентрации ингибитора, аппроксимированного к уравнению Моррисона, с концентрацией фермента в качестве переменной величины.Inhibitor Ki determinations for unphosphorylated CDK6 / cyclin D1 (LJIC-2003A2 / 1865) were initiated by the addition of ATP (final reaction volume 50 μl) after a twelve minute pre-incubation of the enzyme and inhibitor at 22 ° C. in the reaction mixture. The reaction was stopped after 35 min by the addition of 50 μl of 25 mm EDTA. IQ was determined from a plot of fractional rate versus inhibitor concentration fitted to the Morrison equation with enzyme concentration as a variable.

Что касается анализов изменения подвижности CDK2, CDK4 и CDK6, см. также Morrison, J.F. (1969) Kinetics of reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding ibhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286; и Murphy, D.J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67.For assays for changing motility of CDK2, CDK4 and CDK6, see also Morrison, J.F. (1969) Kinetics of reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding ibhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286; and Murphy, D.J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67.

Анализ изменения подвижности комплекса CDK4/циклин D3.Analysis of changes in the mobility of the CDK4 / cyclin D3 complex.

Целью анализа комплекса CDK4/циклин D3 является оценка ингибирования (% ингибирования, значения Kiapp и Ki) в присутствии низкомолекулярных ингибиторов с использованием основанного на флуоресценции микрофлюидного анализа изменения подвижности. CDK4/циклин D3 катализирует продуцирование ADP из АТР, который осуществляет перенос фосфорила в пептид-субстрат 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) (SEQ ID NO:2). Анализ изменения подвижности электрофоретически разделяет имеющие флуоресцентную метку пептиды (субстрат и фосфорилированный продукт) после киназной реакции. И субстрат, и продукт измеряют и соотношение этих двух значений используют для получения % превращения субстрата в продукт с использованием LabChip EZ Reader. Типичные реакционные растворы содержали 2% DMSO (± ингибитор), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 2 мМ АТР, 0,005% TW20, 3 мкМ 5-FAM-Dyrktide, 2 нМ (активные центры) CDK6/циклин D1 в 40 мМ буфера HEPES при pH 7,5.The objective of the CDK4 / cyclin D3 complex assay is to evaluate inhibition (% inhibition, K iapp and K i values) in the presence of low molecular weight inhibitors using a fluorescence-based microfluidic mobility change assay. CDK4 / cyclin D3 catalyzes the production of ADP from ATP, which transfers phosphoryl to the 5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK) substrate peptide (SEQ ID NO: 2). Mobility change assay electrophoretically separates fluorescently labeled peptides (substrate and phosphorylated product) after kinase reaction. Both the substrate and the product are measured and the ratio of these two values is used to obtain% conversion of substrate to product using the LabChip EZ Reader. Typical reaction solutions contained 2% DMSO (± inhibitor), 10 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 2 mM ATP, 0.005% TW20, 3 μM 5-FAM-Dyrktide, 2 nM (active sites) CDK6 / cyclin D1 in 40 mM HEPES buffer at pH 7.5.

Определения Ki ингибиторов для нефосфорилированного CDK4/циклин D3 (LJIC-2007/2010) инициировали добавлением АТР (конечный реакционный объем 50 мкл) после двенадцатиминутного предварительного инкубирования фермента и ингибитора при 22°С в реакционной смеси. Реакцию останавливали через 35 мин добавлением 50 мкл 25 мм EDTA. Ki определяли из графика зависимости фракционной скорости от концентрации ингибитора, аппроксимированного к уравнению Моррисона, с концентрацией фермента в качестве переменной величины.Determinations of Ki inhibitors for non-phosphorylated CDK4 / cyclin D3 (LJIC-2007/2010) were initiated by the addition of ATP (final reaction volume 50 μl) after a twelve minute pre-incubation of the enzyme and inhibitor at 22 ° C. in the reaction mixture. The reaction was stopped after 35 min by the addition of 50 μl of 25 mm EDTA. K i was determined from a plot of fractional rate versus inhibitor concentration fitted to the Morrison equation with enzyme concentration as a variable.

Биологическая активность.Biological activity.

Данные по биологической активности для выбранных соединений, полученные в анализах изменения подвижности CDK2, CDK6 и CDK4, приведены в табл. 2 в виде значений Ki (нМ).Data on biological activity for the selected compounds obtained in the assays of changes in the mobility of CDK2, CDK6 and CDK4 are shown in table. 2 as Ki values (nM).

Таблица 2table 2

Пример № Example No. CDK2_Ki (нМ) CDK2_Ki (nM) CDK6_Ki (нМ) CDK6_Ki (nM) CDK4_Ki (нМ) CDK4_Ki (nM) 1 1 0,71 0.71 1,20 1.20 2 2 0,20 0.20 2,91 2.91 1,55 1.55 3 3 0,26 0.26 1,17 1.17 3,43 3.43 4 4 0,06 0.06 0,12 0.12 5 five 4,75 4.75 13,07 13.07 6 6 0,48 0.48 2,38 2.38 3,94 3.94 7 7 1,87 1.87 2,04 2.04 8 8 0,09 0.09 0,13 0.13 0,16 0.16 9 nine 0,16 0.16 0,25 0.25 1,12 1.12 10 ten 0,12 0.12 0,08 0.08 1,37 1.37

- 121 036060- 121 036060

и and 0,67 0.67 2,99 2.99 12 12 1,12 1.12 13 thirteen 0,19 0.19 0,88 0.88 14 fourteen 2,50 2.50 15 fifteen 0,46 0.46 0,76 0.76 16 sixteen 0,48 0.48 1,14 1.14 17 17 1,79 1.79 2,33 2.33 18 eighteen 1,19 1.19 2,44 2.44 19 19 0,35 0.35 0,96 0.96 20 20 0,42 0.42 1,95 1.95 21 21 0,29 0.29 7,00 7.00 22 22 0,63 0.63 0,33 0.33 23 23 0,78 0.78 0,62 0.62 24 24 1,59 1.59 25 25 0,22 0.22 0,23 0.23 26 26 3,84 3.84 27 27 3,85 3.85 28 28 1,88 1.88 1,20 1.20 29 29 1,40 1.40 0,31 0.31 0,66 0.66 30 thirty 1,35 1.35 0.34 0.34 31 31 2,43 2.43 0,87 0.87 32 32 0,84 0.84 ι,ιο ι, ιο 33 33 42,61 42.61 34 34 1,34 1.34 0,42 0.42 35 35 19,19 19.19 7,82 7.82 36 36 0,09 0.09 0,13 0.13 37 37 0,06 0.06 0,06 0.06 38 38 0,27 0.27 0,42 0.42 39 39 1,28 1.28 40 40 0,08 0.08 0,14 0.14

41 41 0,48 0.48 0,36 0.36 42 42 155,10 155.10 46,13 46.13 43 43 1,56 1.56 44 44 0,09 0.09 0,82 0.82 45 45 0,93 0.93 46 46 0,77 0.77 47 47 0,27 0.27 1,09 1.09 48 48 1,39 1.39 0,54 0.54 49 49 4,43 4.43 1,63 1.63 50 50 0,27 0.27 0,08 0.08 51 51 1,74 1.74 0,13 0.13 52 52 0,12 0.12 0,24 0.24 53 53 1,09 1.09 3,79 3.79 54 54 1.44 1.44 55 55 4,66 4.66 56 56 0,28 0.28 1,77 1.77 57 57 5,21 5.21 58 58 0,27 0.27 0,49 0.49 59 59 4,13 4.13 3,37 3.37 60 60 0,48 0.48 3,18 3.18 61 61 4,55 4.55 19,66 19.66 62 62 0,35 0.35 5,69 5.69 63 63 4,51 4.51 16,54 16.54 64 64 0,35 0.35 4,69 4.69 65 65 4,85 4.85 25,55 25.55 66 66 0,21 0.21 2,47 2.47 67 67 4,05 4.05 21,58 21.58 68 68 0,41 0.41 3,23 3.23 69 69 4,48 4.48 22,25 22.25 70 70 0,35 0.35 0,83 0.83

- 122 036060- 122 036060

71 71 0,25 0.25 1,55 1.55 72 72 0,42 0.42 1,09 1.09 73 73 5,03 5.03 8,95 8.95 74 74 0,20 0.20 ι,θι ι, θι 75 75 3,85 3.85 4,96 4.96 76 76 0,21 0.21 1,24 1.24 77 77 4,07 4.07 6,60 6.60 78 78 0,25 0.25 1,63 1.63 79 79 7,32 7.32 9,59 9.59 80 80 0,25 0.25 1,53 1.53 81 81 7,03 7.03 6,24 6.24 82 82 0,10 0.10 1,21 1.21 83 83 1,98 1.98 9,77 9.77 84 84 0,08 0.08 0,92 0.92 85 85 1,98 1.98 8,29 8.29 86 86 0,45 0.45 1,60 1.60 87 87 4,38 4.38 8,23 8.23 88 88 1,34 1.34 1,99 1.99 89 89 17,61 17.61 11,33 11.33 90 90 0,25 0.25 0,88 0.88 91 91 3,01 3.01 2,72 2.72 92 92 0,08 0.08 0,26 0.26 93 93 1,67 1.67 5,74 5.74 94 94 0,09 0.09 0,33 0.33 95 95 1,39 1.39 96 96 0,24 0.24 1,06 1.06 97 97 2,47 2.47 11,83 11.83 98 98 0,33 0.33 0,74 0.74 99 99 2,88 2.88 14,33 14.33 100 100 0,27 0.27 1,07 1.07

101 101 3,59 3.59 23,51 23.51 102 102 0,24 0.24 0,80 0.80 103 103 3,46 3.46 19,55 19.55 104 104 0,14 0.14 0,77 0.77 105 105 3,35 3.35 22,74 22.74 106 106 0,16 0.16 0,11 0.11 107 107 9,91 9.91 184,11 184.11 108 108 3,27 3.27 3,99 3.99 109 109 0,14 0.14 0,19 0.19 110 110 0,10 0.10 0,28 0.28 111 111 2,14 2.14 4,90 4.90 112 112 0,12 0.12 1,24 1.24 ИЗ OF 1,99 1.99 4,15 4.15 114 114 0,17 0.17 0,15 0.15 115 115 2,39 2.39 3,17 3.17 116 116 0,15 0.15 0,21 0.21 117 117 1,74 1.74 2,46 2.46 118 118 0,34 0.34 4,36 4.36 119 119 2,87 2.87 4,15 4.15 120 120 0,16 0.16 0,18 0.18 0,34 0.34 121 121 2,15 2.15 0,82 0.82 122 122 ο,ιι ο, ιι 0,23 0.23 0,92 0.92 123 123 0,76 0.76 6,14 6.14 124 124 0,69 0.69 3,84 3.84 125 125 6,21 6.21 36,60 36,60 126 126 0,20 0.20 0,96 0.96 127 127 3,46 3.46 12,56 12.56 128 128 0,12 0.12 0,53 0.53 129 129 1,47 1.47 5,73 5.73 130 130 0,17 0.17 0,43 0.43

- 123 036060- 123 036060

131 131 3,24 3.24 23,10 23.10 132 132 0,57 0.57 0,37 0.37 133 133 2,37 2.37 0,94 0.94 134 134 1,25 1.25 0,53 0.53 135 135 0,84 0.84 0,44 0.44 136 136 3,14 3.14 1,35 1.35 137 137 4,08 4.08 6,30 6.30 138 138 0,87 0.87 139 139 4,05 4.05 140 140 1,97 1.97 0,63 0.63 141 141 1,25 1.25 0,37 0.37 142 142 1,88 1.88 0,55 0.55 143 143 2,42 2.42 0,19 0.19 144 144 2,16 2.16 10,50 10.50 145 145 1,41 1.41 1,40 1.40 146 146 1,51 1.51 ι,ιο ι, ιο 147 147 1,57 1.57 0,45 0.45 148 148 4,18 4.18 0,26 0.26 149 149 2,29 2.29 150 150 2,63 2.63 1,32 1.32 151 151 7,29 7.29 152 152 1,36 1.36 0,43 0.43 153 153 63,24 63.24 2,23 2.23 154 154 1,91 1.91 0,27 0.27 155 155 35,94 35.94 2,26 2.26 156 156 1,40 1.40 1,94 1.94 157 157 36,03 36.03 158 158 3,89 3.89 0,66 0.66 159 159 95,18 95.18 160 160 4,07 4.07 3,55 3.55

161 161 134,51 134.51 162 162 3,92 3.92 12,34 12.34 163 163 63,16 63.16 164 164 2,13 2.13 2,82 2.82 165 165 1,51 1.51 2,65 2.65 166 166 2,23 2.23 6,71 6.71 167 167 1,47 1.47 1,63 1.63 168 168 1,31 1.31 1,34 1.34 169 169 2,76 2.76 1,11 1.11 170 170 6,03 6.03 1,82 1.82 171 171 1,73 1.73 1,55 1.55 172 172 4,38 4.38 2,08 2.08 173 173 2,95 2.95 3,52 3.52 174 174 3,07 3.07 6,94 6.94 175 175 3,14 3.14 3,49 3.49 176 176 1,27 1.27 1,87 1.87 177 177 1,22 1.22 0,14 0.14 178 178 9,04 9.04 179 179 0,38 0.38 2,18 2.18 180 180 3,76 3.76 28,93 28.93 181 181 1,32 1.32 0,85 0.85 182 182 12,58 12.58 9,50 9.50 183 183 0,10 0.10 1,99 1.99 184 184 1,46 1.46 11,79 11.79 185 185 0,43 0.43 0,38 0.38 186 186 5,65 5.65 3,62 3.62 187 187 0,08 0.08 0,29 0.29 188 188 0,70 0.70 2,40 2.40 189 189 1,20 1.20 1,98 1.98 190 190 0,51 0.51 184,11 184.11

124 036060124 036060

Анализы на клетках.Cell tests.

Анализ пролиферации клеток.Cell proliferation assay.

Клетки OVCAR3 или НСС1806 высевали по 3000 клеток на лунку в 96-луночные планшеты в ростовой среде, содержащей 10% FBS (фетальная коровья сыворотка) и культивировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2. На следующий день соединения последовательно разводили, начиная с дозы верхнего уровня 10 мМ, для построения 11-точечных кривых 3-кратных разведений в DMSO. Соединения промежуточно разводили 1:200 в ростовой среде, после чего выполняли разведения 1:5 на клетках для получения конечной концентрации от 10 мкМ до 0,1 нМ в 0,1% DMSO на клетках. Клетки инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 7 суток. Затем осуществляли прямой анализ пролиферации клеток с использованием CYQUANT (Molecular Probes, Eugene, OR), следуя рекомендациям производителя, для определения относительного количества жизнеспособных клеток на Perkin Elmer Envision 2104 Multi Label Reader при длине волны возбуждения 508 нм и длине волны эмиссии 527 нм. Значения IC50 вычисляли посредством аппроксимации кривых концентрация-ответ, применяя четырехпараметрический аналитический метод с использованием программного обеспечения GraphPad Prism.OVCAR3 or HCC1806 cells were seeded at 3000 cells per well in 96-well plates in growth medium containing 10% FBS (fetal bovine serum) and cultured overnight at 37 ° C, 5% CO 2 . On the next day, compounds were serially diluted starting with a top-level dose of 10 mM to generate 11-point 3-fold dilution curves in DMSO. Compounds were intermediately diluted 1: 200 in growth medium, followed by 1: 5 dilutions on cells to give a final concentration of 10 μM to 0.1 nM in 0.1% DMSO on cells. The cells were incubated at 37 ° C, 5% CO 2 for 7 days. A direct cell proliferation assay was then performed using CYQUANT (Molecular Probes, Eugene, OR) following the manufacturer's recommendations to determine the relative viable cell count on a Perkin Elmer Envision 2104 Multi Label Reader at an excitation wavelength of 508 nm and an emission wavelength of 527 nm. IC 50 values were calculated by fitting concentration-response curves using a four-parameter analytical method using GraphPad Prism software.

На фиг. 2(С) представлены результаты по IC50 для соединения примера 10 и палбоциклиба в анализе пролиферации клеток OVCAR3. На фиг. 2(D) представлены результаты по IC50 для соединения примера 10 и палбоциклиба в анализе пролиферации клеток НСС1806.FIG. 2 (C) shows the IC 50 results for the compound of Example 10 and palbociclib in the OVCAR3 cell proliferation assay. FIG. 2 (D) shows the IC 50 results for the compound of Example 10 and palbociclib in the HCC1806 cell proliferation assay.

ELISA фосфосерин 807/811 Rb.ELISA phosphoserine 807/811 Rb.

Клетки OVCAR3 или НСС 1806 высевали по 25000 клеток на лунку в 100 мкл ростовой среды и оставляли прикрепляться при 37°С с 5% СО2 в течение ночи. На следующий день соединения последовательно разводили, начиная с дозы верхнего уровня 10 мМ, для построения 11-точечных кривых 3кратных разведений в DMSO. Соединения промежуточно разводили 1:200 в ростовой среде, после чего выполняли разведения 1:5 на клетках для получения конечной концентрации от 10 мкМ до 0,1 нМ в 0,1% DMSO на клетках. Клекти OVCAR3 обрабатывали в течение 1 ч, а клетки НСС1806 обрабатывали в течение ночи при 37°С с 5% СО2. Клетки подвергали лизису в 100 мкл на лунку буфера для лизиса CST на льду и переносили в предварительно покрытые и блокированные антифосфо-Ser807/811 Rb ELISAOVCAR3 or HCC 1806 cells were seeded at 25,000 cells per well in 100 μl of growth medium and allowed to attach at 37 ° C. with 5% CO 2 overnight. The next day, compounds were serially diluted starting at the top level dose of 10 mM to construct 11-point 3-fold dilution curves in DMSO. Compounds were intermediately diluted 1: 200 in growth medium, followed by 1: 5 dilutions on cells to give a final concentration of 10 μM to 0.1 nM in 0.1% DMSO on cells. OVCAR3 clumps were treated for 1 h, and HCC1806 cells were treated overnight at 37 ° C with 5% CO 2 . Cells were lysed in 100 μl / well of CST lysis buffer on ice and transferred to precoated and blocked antiphospho-Ser807 / 811 Rb ELISA

- 125 036060 планшеты для инкубирования в течение ночи при 4°С. Планшеты промывали для удаления остаточных несвязанных клеточных белков и добавляли антитело для детектирования полного Rb в течение 90 мин при 37°С. После промывки для удаления несвязанного антитела к полному Rb HRP-меченое антитело оставляли связываться в течение 30 мин при 37°С. После промывки для удаления несвязанного HRPмеченого антитела добавляли реагент-субстрат Glo Substrate Reagent и инкубировали, защитив от света, в течение 5-10 мин. Планшеты считывали в режиме люминисценции и вычисляли значения IC50.- 125 036060 plates for overnight incubation at 4 ° C. Plates were washed to remove residual unbound cellular proteins and antibody was added to detect total Rb for 90 min at 37 ° C. After washing to remove unbound anti-total Rb antibody, the HRP-labeled antibody was allowed to bind for 30 min at 37 ° C. After washing to remove unbound HRP-labeled antibody, Glo Substrate Reagent was added and incubated, protected from light, for 5-10 min. Plates were read in luminescence mode and IC 50 values were calculated.

На фиг. 2(А) представлены результаты по IC5 для соединения примера 10 и палбоциклиба в ELISAанализе OVCAR3 Rb. На фиг. 2(В) представлены результаты по IC5 для соединения примера 10 и палбоциклиба в ELISA-анализе НСС1806 Rb.FIG. 2 (A) shows the IC5 results for the compound of Example 10 and palbociclib in the OVCAR3 Rb ELISA. FIG. 2 (B) shows the IC5 results for the compound of Example 10 and palbociclib in the HCC1806 Rb ELISA.

Модели опухолей.Tumor models.

Модель опухоли Ovcar3.Ovcar3 tumor model.

Линию клеток опухоли Ovcar3, полученную из АТСС (Американская коллекция типовых культур) (АТСС НТВ-161™), культивировали в среде RPMI 1640 (1x) (Gibco™ номер по каталогу 11875-093) с 10% FBS (Gibco™ номер по каталогу 26140-079). Для создания модели с ксенотрансплантатом Ovcar3 5x106 клеток на мышь имплантировали подкожно в правый задний бок мышей NSG (#5557-NOD.cgPrkdc<scid> Jackson Lab). Перед имплантированием клетки суспендировали в 50% матригеля (Cultrex Basement Membrane Extract (BME), Trevigen's Basement Membrane Matrix) и 50% среды RPMI1640 (1x) (Gibco™ номер по каталогу 11875-093), не содержащей сыворотку.The Ovcar3 tumor cell line obtained from ATCC (American Type Culture Collection) (ATCC HTB-161 ™) was cultured in RPMI 1640 medium (1x) (Gibco ™ cat # 11875-093) with 10% FBS (Gibco ™ cat # 26140-079). To create an Ovcar3 xenograft model, 5x106 cells per mouse were implanted subcutaneously in the right hind flank of NSG mice (# 5557-NOD.cgPrkdc <scid> Jackson Lab). Prior to implantation, cells were suspended in 50% Matrigel (Cultrex Basement Membrane Extract (BME), Trevigen's Basement Membrane Matrix) and 50% serum-free RPMI1640 medium (1x) (Gibco ™ cat # 11875-093).

Животных рандомизировали через 39 суток после имплантации по группам, в каждой по 4 мыши. Обработку начинали, когда размеры опухолей достигали 100-190 мм3. Тестируемые соединения готовили в 40%-ном Captisol и вводили РО (перорально) в дозе 10 и 50 мг/кг QD (один раз в сутки) или 50 мг/кг BID (два раза в сутки) в виде суспензии в течение 14 суток. Результаты по животным регистрировали в указанное время. Мышам, не получавшим лекарственные средства, вводили носитель QD или BID в течение 14 суток. Размеры опухолей измеряли электрическим циркулем непосредственно перед рандомизацией и объемы опухолей вычисляли по формуле Длина x Ширина x Ширина/2. Размеры опухолей измеряли дважды в неделю электрическим циркулем и объемы опухолей вычисляли по формуле Длина x Ширина x Ширина/2. Массы тел животных регистрировали дважды в неделю.Animals were randomized 39 days after implantation into groups, each containing 4 mice. The treatment was started when the tumor sizes reached 100-190 mm 3 . Test compounds were formulated in 40% Captisol and administered PO (orally) at 10 and 50 mg / kg QD (once daily) or 50 mg / kg BID (twice daily) as a suspension for 14 days. Animal results were recorded at the indicated times. Nonsupported mice were dosed with QD or BID vehicle for 14 days. Tumor sizes were measured with electrical calipers just before randomization and tumor volumes were calculated using the formula Length x Width x Width / 2. Tumor sizes were measured twice a week with electric calipers and tumor volumes were calculated using the formula Length x Width x Width / 2. The body weights of the animals were recorded twice a week.

На фиг. 3 представлено дозозависимое ингибирование роста опухолей (мм3) в мышиной модели с ксенотрансплантатом опухоли OVCAR3 для соединения примера 2, которое вводили в дозах 10 мг/кг массы тела РО QD, 50 мг/кг массы тела РО QD и 50 мг/кг массы тела РО BID.FIG. 3 shows the dose-dependent inhibition of tumor growth (mm 3 ) in a mouse model with an OVCAR3 tumor xenograft for the compound of example 2, which was administered at doses of 10 mg / kg body weight PO QD, 50 mg / kg body weight PO QD and 50 mg / kg body weight RO BID.

Модель опухоли НСС1806.Tumor model HCC1806.

Источник: НСС1806 (# CRL 2335, АТСС, Manassas, VA).Source: HCC1806 (# CRL 2335, ATCC, Manassas, VA).

Линию клеток опухоли НСС1806 культивировали в среде RPMI 1640, дополненной 10% фетальной коровьей сыворотки (FBS). Для создания модели с ксенотрансплантатом НСС1806 5x106 клеток на мышь имплантировали подкожно в правый задний бок самок мышей NU/NU. Перед имплантацией клетки суспендировали в 50% экстракта базальных мембран Cultrex и 50% среды RPMI 1640, не содержащей сыворотку.The HCC1806 tumor cell line was cultured in RPMI 1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS). To create a model with an HCC1806 xenograft, 5x106 cells per mouse were implanted subcutaneously in the right posterior flank of female NU / NU mice. Prior to implantation, cells were suspended in 50% Cultrex basement membrane extract and 50% serum-free RPMI 1640 medium.

Животных рандомизировали через 7 суток после имплантации по группам, в каждой по 13 мышей. Обработку начинали, когда размеры опухолей достигали от 100 до 170 мм3 в день 7. Тестируемые соединения готовили в 0,1%Tween, 0,5% метилцеллюлозы в воде и вводили РО в дозе 30, 50 и 75 мг/кг BID в виде суспензии в течение 14 суток. Мышам, не получавшим лекарственные средства, вводили носитель QD или BID в течение 14 суток. Размеры опухолей измеряли дважды в неделю электрическим циркулем, и объемы опухолей вычисляли по формуле Длина x Ширина x Ширина/2. Массы тел животных регистрировали дважды в неделю.The animals were randomized 7 days after implantation into groups, each containing 13 mice. Treatment was started when tumor sizes reached 100 to 170 mm 3 on day 7. Test compounds were prepared in 0.1% Tween, 0.5% methylcellulose in water, and PO was administered at a dose of 30, 50 and 75 mg / kg BID as suspension for 14 days. Nonsupported mice were dosed with QD or BID vehicle for 14 days. Tumor sizes were measured twice a week with electric calipers, and tumor volumes were calculated using the formula Length x Width x Width / 2. The body weights of the animals were recorded twice a week.

На фиг. 4 представлено дозозависимое ингибирование роста опухолей (мм3) в мышиной модели с ксенотрансплантатом опухоли НСС 1806 для соединения примера 2, которое вводили в дозах 30 мг/кг массы тела РО BID, 50 мг/кг массы тела РО BID и 75 мг/кг массы тела РО BID.FIG. 4 shows the dose-dependent inhibition of tumor growth (mm 3 ) in a mouse model with a tumor xenograft HCC 1806 for the compound of example 2, which was administered at doses of 30 mg / kg body weight PO BID, 50 mg / kg body weight PO BID and 75 mg / kg body weight body RO BID.

Все публикации и патентные заявки, процитированные в данном описании изобретения, во всей их полноте включены в него посредством ссылки. Специалисту в данной области будет очевидно, что некоторые замены и модификации могут быть сделаны без отклонения от замысла или объема прилагаемой формулы изобретения.All publications and patent applications cited in this specification are hereby incorporated by reference in their entirety. One skilled in the art will appreciate that some substitutions and modifications can be made without departing from the spirit or scope of the appended claims.

Claims (10)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой (VI)1. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is represented by formula (VI) где R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;where R 2A and R 2B independently represent H, OH or C1-C 4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H; R3 представляет собой С1-С4фторалкил, где указанный С1-С4фторалкил возможно замещен ОН;R 3 represents a C1-C4 fluoroalkyl, wherein said C1-C4 fluoroalkyl is optionally substituted with OH; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5A представляет собой SO2R7 иR 5A is SO2R 7 and R7 представляет собой С1-С4алкил.R 7 represents a C1-C4 alkyl. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представлено формулой (VI-B)2. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is represented by formula (VI-B) где R2A и R2B независимо представляют собой Н, ОН или С1-С4алкил, при условии, что по меньшей мере один из R2A и R2B не представляет собой Н;where R 2A and R 2B independently represent H, OH or C1-C 4 alkyl, provided that at least one of R 2A and R 2B is not H; R3 представляет собой С1-С4фторалкил, где указанный С1-С4фторалкил возможно замещен ОН;R 3 represents a C1-C4 fluoroalkyl, wherein said C1-C4 fluoroalkyl is optionally substituted with OH; R4 представляет собой Н;R 4 represents H; R5A представляет собой SO2R7 иR 5A is SO2R 7 and R7 представляет собой С1-С4алкил.R 7 represents a C1-C4 alkyl. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где R2A представляет собой ОН и R2B представляет собой СН3.3. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R 2A is OH and R 2B is CH 3 . 4. Соединение С1-С2фторалкил.4. Compound C1-C2-fluoroalkyl. 5. Соединение или CH2CF2H.5. Compound or CH2CF2H. 6. Соединение СН3.6. Connection CH3. или или или его его его фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая соль соль соль по по поor or or its its pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable pharmaceutically acceptable salt salt salt according to п.1 или 2, где R3 представляет собойclaim 1 or 2, where R 3 represents п.4, где R3 представляет собой CF2Hclaim 4, where R 3 is CF2H п.1 или 2, где R7 представляет собойclaim 1 or 2, where R 7 represents 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой7. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is 8. Фармацевтическая композиция для ингибирования циклинзависимых киназ CDK2, CDK4 и/или CDK6, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.8. A pharmaceutical composition for inhibiting cyclin-dependent kinases CDK2, CDK4 and / or CDK6, comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 9. Применение соединения по п.7 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у нуждающегося в этом субъекта.9. Use of a compound according to claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of cancer in a subject in need thereof. 10. Применение по п.9, где рак (а) представляет собой рак молочной железы или рак яичника; (б) характеризуется амплификацией или сверхэкспрессией циклина E1 (CCNE1) или циклина Е2 (CCNE2); или (в) как (а), так и (б).10. The use according to claim 9, where the cancer (a) is breast cancer or ovarian cancer; (b) characterized by amplification or overexpression of cyclin E1 (CCNE1) or cyclin E2 (CCNE2); or (c) both (a) and (b).
EA201990196A 2017-07-17 2017-07-31 Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors EA036060B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762533347P 2017-07-17 2017-07-17
PCT/IB2017/054655 WO2018033815A1 (en) 2016-08-15 2017-07-31 Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990196A1 EA201990196A1 (en) 2019-07-31
EA036060B1 true EA036060B1 (en) 2020-09-21

Family

ID=67399623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990196A EA036060B1 (en) 2017-07-17 2017-07-31 Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors

Country Status (1)

Country Link
EA (1) EA036060B1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021073593A1 (en) * 2019-10-17 2021-04-22 南京明德新药研发有限公司 Aminopyrimidine compound as cdk2/4/6 triple inhibitor

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
WO2003062236A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
WO2009132980A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6498163B1 (en) * 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
WO2001055148A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinone derivatives for treatment of neurodegenerative disease
WO2003062236A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
US20060142312A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
WO2009132980A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE PubChem Compound [online] U.S. National Library of Medicine; 26 October 2006 (2006-10-26), XP002773741 *
DATABASE PubChem Compound [online] U.S. National Library of Medicine; XP002773742 *
DATABASE PubChem Compound [online] U.S. National Library of Medicine; XP002773743 *
DATABASE PubChem Compound [online] U.S. National Library of Medicine; XP002773744 *
DATABASE PubChem Compound [online] U.S. National Library of Medicine; XP002773745 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 4 December 2011 (2011-12-04), "Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one, 8-cyclopentyl-2-[[1-(propylsulfonyl)-4-piperidinyl]amino]-6-(2-pyridinylmethyl)-", XP002773746 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201990196A1 (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2726115C1 (en) Pyridopyrimidine inhibitors cdk2/4/6
RU2762557C1 (en) Derivatives of 2-aminopyridine or 2-aminopyrimidine as cyclin-dependent kinase inhibitors
ES2618637T3 (en) Compounds, their pharmaceutical compositions and their uses as mutant inhibitors of IDH1 for the treatment of cancers.
ES2958948T3 (en) 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one derivatives as HPK1 inhibitors for cancer treatment
HUE028723T2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2022526854A (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
KR20220042206A (en) RIP1 inhibitory compounds and methods of making and using the same
CA3228579A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
EP3546458A1 (en) Pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
CA3150516A1 (en) Dna-pk inhibiting compounds
EP3390404B1 (en) Tricyclic compounds and compositions as kinase inhibitors
EA036060B1 (en) Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
JP7417540B2 (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
OA19219A (en) Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors.
NZ787918A (en) Pyridopyrimdinone CDK2/4/6 inhibitors
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
EA042105B1 (en) 2-AMINO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITORS
KR20240006692A (en) Preparation of substituted 1,2-diamino heterocyclic compound derivatives and their use as pharmaceuticals
JP2023538097A (en) Pyrimidinone compounds and uses thereof
EA041908B1 (en) 1,7-NAPHTHIRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS CDK8/19 INHIBITORS