EA034898B1 - Производные 8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана - Google Patents

Производные 8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана Download PDF

Info

Publication number
EA034898B1
EA034898B1 EA201891608A EA201891608A EA034898B1 EA 034898 B1 EA034898 B1 EA 034898B1 EA 201891608 A EA201891608 A EA 201891608A EA 201891608 A EA201891608 A EA 201891608A EA 034898 B1 EA034898 B1 EA 034898B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
diazaspiro
decan
dimethylamino
Prior art date
Application number
EA201891608A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891608A1 (ru
Inventor
Свен Кюнерт
Рене Михаэль Кёнигс
Ахим Клесс
Анита Вегерт
Пол Рэтклифф
Рут Йосток
Томас КОХ
Клаус Линц
Вольфганг Шрёдер
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of EA201891608A1 publication Critical patent/EA201891608A1/ru
Publication of EA034898B1 publication Critical patent/EA034898B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана общей формулы (I)к лекарственному средству на их основе и к их применению в медицине, особенно в лечении ноцицептивной или нейропатической боли, а также к промежуточным соединениям общих формул (IIIa) и (IIIb).

Description

Данное изобретение относится к производным 8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро[4,5]декана, их получению и применению в медицине, в частности при различных неврологических нарушениях, включая, но не ограничиваясь ими, боль, нейродегенеративные расстройства, нейровоспалительные заболевания, нейропсихиатрические расстройства, злоупотребление/зависимость запрещенными веществами.
Опиоидные рецепторы представляют собой группу рецепторов, связанных с Gi/o-белком, которые широко распространены в организме человека. В настоящее время опиоидные рецепторы подразделяются на четыре основных класса, т.е. три классических - опиоидный рецептор (МОР), каппа-опиоидный рецептор (KOP) и дельта-опиоидный рецептор (DOP), а также опиоидоподобный рецептор (ORL-1), который был недавно обнаружен на основании его высокой гомологии с указанными классическими опиоидными рецепторами. После идентификации эндогенного лиганда рецептора ORL-1, известного как ноцицептин/орфанин FQ, высокоосновного 17-аминокислотного пептида, выделенного из тканевых экстрактов в 1995 году, рецептор ORL-1 был переименован в ноцицептиновый опиоидный рецептор пептида и сокращен до NOP рецептор.
Классические опиоидные рецепторы (МОР, KOP и DOP), а также NOP рецептор широко распространены/экспрессированы в организме человека, в том числе в головном мозге, спинном мозге, периферических сенсорных нейронах и кишечном тракте, при этом структура распределения отличается между различными классами рецепторов.
Ноцицептин действует на молекулярном и клеточном уровне очень точно так же, как опиоиды. Тем не менее, его фармакологические эффекты иногда отличаются от и даже противопоставляются препаратам опиоидов. Активация NOP рецептора превращается в сложную фармакологию модуляции боли, которая в зависимости от способа введения, модели боли и вовлеченных видов приводит к либо проноцицептивной, либо антиноцицептивной активности. Кроме того, рецепторная система NOP регулируется в условиях хронической боли. Было обнаружено, что системное введение селективных агонистов NOP рецепторов оказывает мощную и эффективную анальгезию острой и воспалительной боли при отсутствии побочных эффектов на моделях нечеловекообразных приматов. Было продемонстрировано, что активация NOP рецепторов лишена подкрепляющих эффектов, но ингибирует опиоидопосредованный результат у грызунов и нечеловекообразных приматов (обзор: Schroeder et al., Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800 и ссылки в нем).
Помимо участия NOP рецептора в ноцицепции, результаты доклинических экспериментов показывают, что агонисты NOP рецептора могут быть полезны, в частности, при лечении нейропсихиатрических расстройств (Witkin et al., Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Примечательно, что DOP рецептор также участвует в модуляции не только боли, но и нейропсихиатрических расстройств (Mabrouk et al., 2014; Pradhan et al., 2011).
Сильные опиоиды, действующие на участок МОР рецептора, широко используются для лечения умеренной и тяжелой острой и хронической боли. Однако терапевтический диапазон сильных опиоидов ограничен серьезными побочными эффектами, такими как тошнота и рвота, запор, головокружение, сонливость, угнетение дыхания, физическая зависимость и злоупотребление. Кроме того, известно, что агонисты МОР рецептора показывают только сниженную эффективность в условиях хронической и невропатической боли.
Известно, что некоторые из вышеупомянутых побочных эффектов сильных опиоидов опосредованы активацией классических опиоидных рецепторов в центральной нервной системе. Кроме того, периферические опиоидные рецепторы при активации могут ингибировать передачу ноцицептивных сигналов, что показано в исследованиях как в клинических, так и на животных (Gupta et al., 2001; Kalso et al., 2002; Stein et al., 2003; Zollner et al., 2008).
Таким образом, чтобы избежать ЦНС-опосредованных побочных эффектов после системного введения, один из подходов заключался в предоставлении периферически ограниченных лигандов опиоидных рецепторов, которые нелегко пересекают гематоэнцефалический барьер и, следовательно, плохо распространяются на центральную нервную систему (смотри для примера WO 2015/192039). Такие периферически действующие соединения могут сочетать эффективную анальгезию с ограниченными побочными эффектами.
Другой подход заключался в предоставлении соединений, которые взаимодействуют как с NOP рецептором, так и с МОР рецептором. Такие соединения, например, описаны в WO 2004/043967, WO 2012/013343 и WO 2009/118168.
Дополнительный подход заключался в том, чтобы предоставить анальгетики с несколькими опиоидными рецепторами, которые модулируют более одного подтипа опиоидных рецепторов, чтобы обеспечить аддитивную или синергическую анальгезию и/или уменьшенные побочные эффекты, такие как злоупотребление ответственностью или толерантность.
С одной стороны, было бы желательно обеспечить анальгетики, которые избирательно действуют на рецепторную систему NOP, но менее выражены в классической рецепторной системе опиоидов, особенно в рецепторной системе МОР, тогда как было бы желательно различать центральную нервную активность и периферическая нервная деятельность. С другой стороны, было бы желательно обеспечить анальгетики, действующие на рецепторную систему NOP, а также сбалансированную степень воздейст
- 1 034898 вия на рецепторную систему МОР, тогда как было бы желательно различать центральную нервную деятельность и периферическую нервную деятельность.
Существует потребность в медикаментах, которые эффективны при лечении боли и которые имеют преимущества по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники. Там, где это возможно, такие лекарственные средства должны содержать такую небольшую дозу активного ингредиента, что удовлетворительная болетерапия может быть обеспечена без возникновения непереносимых побочных эффектов.
Целью настоящего изобретения является предоставление фармакологически активных соединений, предпочтительно анальгетиков, которые имеют преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники.
Эта цель была достигнута в соответствии с предметом патентных заявок.
Первый аспект изобретения относится к производным 8-амино-2-оксо-1,3-диаза-спиро[4,5]декана в соответствии с общей формулой (I) >13 г->16
где
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой -Н;
-C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OCH3, -CN и -СО2СН3;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OCH3, -CN и -СО2СН3; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OCH3, -CN и -СО2СН3; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-; -(СН2)2-О-(СН2)2- или -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, где RA представляет собой -Н или -CrCe-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I;
предпочтительно при условии, что R1 и R2 не представляют собой одновременно -Н;
R3 представляет собой
-^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно-или полизамещенный;
6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент при необходимости связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетерочленный арильный фрагмент при необходимости связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
R4 представляет собой
-Н;
- 2 034898
-С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный -С1-С6-алкил при необходимости связан через -С(—О)-, -С(—О)О- или -S(—O)2-;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -С(—О)-, -С(—О)О-, -С(—О)О-СН2- или -S(—O)2-;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -C1-C6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН2- или -S(=O)2-;
6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент при необходимости связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 6-14-членный арильный фрагмент при необходимости связан через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)ОСН2- или -S(=O)2-; или
5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетерочленный арильный фрагмент при необходимости связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 5-14-членный гетерочленный арильный фрагмент при необходимости связан через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН2- или -S(=O)2-;
R5 представляет собой
-Н;
-^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или фрагмент общей формулы (X)
(X)
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН или -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
где моно- или полизамещенный представляет собой, что один или несколько атомов водорода замещены независимо друг от друга заместителем, выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, R21 21 21 21 22 21 , -C(—O)R , -C(—O)OR , -C(—O)NR R , -O-(CH2CH2-O)1_30-H, -O-(CH2CH2-O)1_30-CH3, —O, -OR ,
21 21 22 21 22 21 2221
-OC(—O)R , -OC(—O)OR , -OC(—O)NR R , -NO2, -NR R , -NR -(CH2)1_6-C(—O)R , -NR -(CH2)1-622 23 21 22 21 22 21 22 2321 22
C(=O)OR , -NR -(CH2)1_6-C(=O)NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=O)-OR , -NR C(=O)NR R ,
22 21 21 21 2121 22
-NR Sc—ObR , -SR , -S(—O)R , -S(—ObR , -Si—ObOR и -Si—ObNR R ;
где
2223
R , R и R независимо друг от друга представляют собой
-Н;
-^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2 и -O-C1-C6-алкила;
3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -^-^-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга вы
- 3 034898 бранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -С1-С6-алкила и -О-С1-С6-алкила;
3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости связан через -C'i-C'6-алкилен-. линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из-F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -С1-С6-алкила и -O-C1-C6алкила;
6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент при необходимости связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -С1-С6-алкила и -О-С1-С6-алкила;
5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент при необходимости связан через -С1-С6-алкилен-, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из-F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -С1-С6-алкила и -О-С1-С6-алкила;
или R21 и R22 в пределах -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22 или -S(=O)2NR21R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-; -(СН2)2-О-(СН2)2- или -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, где RB представляет собой -Н или -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I;
или его физиологически приемлемой соли.
Предпочтительно арил включает, но не ограничивается ими, фенил и нафтил. Предпочтительно гетероарил включает, но не ограничивается ими, -1,2-бензодиоксол, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, -1,3,4-тиадиазолил, бензотиазолил, оксазолил, бензоксазолил, пиразолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, индолил, индолинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, имидазо[1,2-а]пиразинил или -1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил. Предпочтительно циклоалкил включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительно гетероциклоалкил включает, но не ограничивается ими, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, сульфаморфолинил, оксиридинил, оксетанил, тетрагидропиранил и пиранил.
Когда часть соединена через асимметричную группу, такую как -С(=О)О- или -С(=О)О-СН2-, указанная асимметричная группа может быть расположена в любом направлении. Например, когда R4 соединен к центру структуры через -С(=О)О-, расположение может быть либо R4-C(=O)O-центр, либо центр-С(=О)О-К4.
В предпочтительных вариантах реализации соединения согласно данному изобретению R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -ОН или -С1-С6алкил; предпочтительно -Н.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R1 представляет собой -Н; и R2 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R1 представляет собой -Н, и R2 представляет собой -СН3.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R1 представляет собой -CH3; и R2 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R1 представляет собой -CH3, и R2 представляет собой -CH3.
В еще одном предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-. Предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-.
Еще в одном предпочтительном варианте реализации изобретения
R1 представляет собой -Н или -CH3; и
R2 представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент соединен через -СН2-, незамещенный; предпочтительно -СН2-циклоалкил, -СН2-циклобутил или -СН2-циклопентил; или R2 3-12членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 312-членный циклоалкильный фрагмент соединен через -СН2-, незамещенный; предпочтительно -СН2оксетанил или -СН2-тетрагидрофуранил.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R3 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещен
- 4 034898 ный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R3 представляет собой -Ci-C.'6-алкил. линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -OCH3.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R3 представляет собой 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный, при необходимости соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный. В предпочтительном варианте реализации изобретения R3 представляет собой фенил незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно R3 представляет собой фенил незамещенный, моно- или дизамещенный -F, -Cl, -СН3, -CF3, -ОН, -OCH3, -OCF3 или -ОСН2ОСН3, предпочтительно -F. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения R3 представляет собой бензил незамещенный, моно-или полизамещенный. Более предпочтительно R3 представляет собой бензил незамещенный, моно- или дизамещенный -F, -Cl, -СН3, -CF3, -ОН, -ОСН3, -OCF3 или -ОСН2ОСН3, предпочтительно -F.
В еще одном предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R3 представляет собой 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R3 представляет собой тиенил или пиридинил, в каждом случае незамещенный, моно- или полизамещенный. Более предпочтительно R3 представляет собой тиенил, пиридинил, мидазолил или бензимидазолил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный -F, -Cl или -СН3.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R4 представляет собой -Н.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R4 представляет собой -С-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 представляет собой -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный заместителем, выбранный из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -OCF3, -O(CH2CH2-O)i-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -ОС(=О)С1-С4-алкила, -C(=O)C1-C4-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-алкила, -С(=О)NHC1-С4-алкилен-CN, -С^О^^-ЩалкиленО-С1-С4-алкила, -C(=O)N(C1-C4-алкила)2; -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила или -C(=O)NR21R22, где R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-, -(СН2)2-О-(СН2)2- или -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, где RB представляет собой -Н или -^-^-алкил; или -С(=О)NH-3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -F, -Cl, -Br, -I, -CN, или -ОН; или -С(=О)NH-3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -F, -Cl, -Br, -I, -CN, или -ОН. Более предпочтительно R4 представляет собой -С-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -О-С1-С4-алкил или -С(=О)^С-С4алкил)2.
В еще одном предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R4 представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где 3-12-членный циклоалкильный фрагмент соединен через -О-С-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный. Предпочтительно R4 представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно-или полизамещенный; где указанный 3-12членный циклоалкильный фрагмент соединен через -СН2- или -СН2СН2-. Более предпочтительно R4 представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4-алкила, -О-С1-С4-алкила, С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С^О^С^-алкила, -C(=O)N(C1-C4-алкила)2, -Б(=О)С1С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент соединен через -СН2- или -СН2СН2-.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R4 представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент соединен через -О-С-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент соединен через -СН2- или -СН2СН2-. Более предпочтительно R4 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -C1-C4-алкила, -О-С^-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С^О^С^-алкила, -С(=ОМС1-С4алкила)2, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; где указанный оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил соединен через -СН2- или -СН2СН2-.
Еще в одном предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению
- 5 034898
R4 представляет собой 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 6-14-членный арильный фрагмент соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 представляет собой фенил, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный фенил соединен через -СН2- или -СН2СН2-. Более предпочтительно R4 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -C’i-С-галкила. -G-Ci-С-галкила. -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С^О^СгСд-алкила, -СООМС-СгалкилаЕ, -Б(=О)С1С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; где указанный фенил соединен через -СН2- или -СН2СН2-.
В еще одном предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R4 представляет собой 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный. Предпочтительно R4 представляет собой 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный фенил соединен через -СН2- или -СН2СН2-. Более предпочтительно R4 представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиразолинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4-алкила, -О-С1-С4-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С^О^Сг^-алкила, -С^ОЖС-С^алкила^, -Б(=О)С1С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; где указанный пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиразолинил соединен через -СН2- или -СН2СН2-.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R5 представляет собой -Н.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R5 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -О(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4-алкила, -С^ОМСС4-алкила)2, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила. Предпочтительно R5 представляет собой -С1-С6алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкил, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)NH2, -С(=О)ХПС1-С4-алкил, -СОО^С^С^алкил^, -Б(=О)С1-С4-алкил или -S(=O)2C1-C4-алкил.
Более предпочтительно (i) R5 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкил, -O-(CH2CH2-O)130-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -Б(=О)С1-С4-алкил или -Б(=О)2С1-С4-алкил; или (ii) R5 представляет собой -С3-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный -C(=O)NH2, -С(=О)КПС1-С4-алкил или -С^О^^-Сд-алкил^.
В другом предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R5 представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4-алкила, -О-С1-С4-алкила, -С1-С4алкил-ОН, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -С(=О)ОН, -С(=О)С1-С4-алкила, -С(=О)ОС1-С4алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NПC1-С4-алкила, -C(=O)N(C1-C4-алкила)2, -NH2, -NПC1-С4-алкила, N(Q-Qалкила)2, -NПC(=О)-С1-С4-алкила, -Л^-С^алкил^ОО^-С^алкила, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1С4-алкила; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R5 представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4-алкила, -О-С1-С4-алкила, -С1-С4алкил-ОН, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -С(=О)ОН, -С(=О)С1-С4-алкила, -С(=О)ОС1-С4алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NПC1-С4-алкила, -С^О^С-С^алкила^, -NH2, -NПC1-С4-алкила, NCQ-Сдалкила)2, -NПC(=О)-С1-С4-алкила, -П^-Сд-алкил^^О^-Сд-алкила, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1С4-алкила; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный. Предпочтительно R5 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4-алкила, -О-С1-С4-алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NПC1-С4-алкила, -С^О^С^Сд-алкила^, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; где указанный оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфо
- 6 034898 линил или тиоморфолинил соединен через -СН2- или -СН2СН2-.
В предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R5 представляет собой
-Н;
-C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -O-(CH2CH2-O)i-3o-H, -O(CH2CH2-O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -С(=О)СгС4-алкила, -С(=О)ОСгС4-алкила, -C(=O)NH2, -Q^NHC^алкила, -С(=О^(СгС4-алкила)2, -З(=О)С1-С4-алкила, -З(=О)2С1-С4-алкила, -NH2, -NI 1-С|-С4-алкила, -^С^С^алкила)^ -NHC(=О)-С1-С4-алкила, -NH-S(=О)2С1-С4-алкила; или
3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -ОН, -С1-С4-алкила, -С1-С4-алкил-ОН, -NH2, -NI КУУ-алкила, -N(O1С4-алкила)2, -NHC(=О)-С1-С4-алкила, -МИЗ^О^-^^-алкила, -О-С1-С4-алкила, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O(CH2CH2-O)1-30-CH3, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -С(=О)С1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NHC1-С4алкила, -СуО^^-С^алкилаУ -З(=О)С1-С4-алкила, -З(=О)2С1-С4-алкила, фенила, -С(=О)-фенила, -С(=О)-пиридила, тиазолила, -N-метилдиазолила, пиридила, пиримидинила и пиридазинила; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -У-У-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -ОН, -С1-С4-алкила, -С1-С4-алкил-ОН, -NH2, -NH-С1-С4-алкила, ^(С1-С4-алкила)2, -NHC(=О)-С1-С4-алкила, -NHS(=О)2-С1-С4-алкила, -О-С^-алкила, -O-(CH2CH2-O)130-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -С(=О)С1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NHC1-С4-алкила, -СуО^С^У-алкилаУ -З(=О)С1-С4-алкила, -З(=О)2С1-С4-алкила, фенила, С(=О)-фенила, -С(=О)-пиридила, тиазолила, -N-метилдиазолила, пиридила, пиримидинила и пиридазинила; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через C1-C6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный.
В предпочтительных вариантах реализации изобретения соединение согласно данному изобретению имеет структуру в соответствии с любой из общих формул (II-A) -(VIII-C)
- 7 034898
(VIII-C) где в каждом случае
R , R , R , R , и R определены выше,
RC представляет собой -Н, -ОН, -F, -CN или -С1-С4-алкил; предпочтительно -Н или -ОН;
Rd представляет собой -Н или -F;
или его физиологически приемлемую соль.
Предпочтительно в соединениях согласно общей формуле (I) или любом из соединений в соответствии с общими формулами (II-A)-(VIII-C) R5 выбран из группы, состоящей из
- 8 034898
H3C. Z Η2Ν’\^ΧχΖΧ\/Χ^^ '
Η о 1 z- z-V Xх N\/ \/^^N ' Oo7 °
ΗΟχ\//Χχ '
^М/ ' ' 1-30 o2
Ν0''Χ''Ά
о 9x/°
ζ-Χ, °'kX
Η,χΧ\ о
0¼.. σΑ,
η ο,α
°7sO^z o' —
\^nO^ о O^S / Loh
- 9 034898
ο?3-, / Loh ΗΟ><^^//
ΗΟ/^^/ CI
Η\ /
H2N-^^X\ / Υχν
^N\ Э Μ
cf /^// / —-s^o < \
4 Ρ νς НСУ /
ΥΥΖ Η Д Д^'
αα
ϋΐ α.α
θ Ρ Л^\,- oCI/^^
η2ν
ΗΟ—/ \> F. F ρ/τΓ^/
<;......
S'-η «Λ Ν^Ν^ι n^jL Ν^ν^ι
- 10 034898
В конкретном предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению
R1 представляет собой -Н или -СН3;
R2 представляет собой -Q-Q-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный;
R3 представляет собой фенил, тиенил или пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -CH3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3; или
R4 представляет собой
-H;
-А-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, =O, -S(=O)2-C1-С4-алкила и -О-С1-С4-алкила;
3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкила, где указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через - А-^-алкилен;
3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и -О-С1-С4-алкила; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкил при необходимости соединен через -А-^-алкилен-, незамещенный или замещенный =O;
6-14-членный арил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1С4-алкила; где указанный 6-14-членный арил при необходимости соединен через -А-^-алкилен- или -S(=O)2-;
R5 представляет собой
-Н;
-Q-Q-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O(СН2СН2-O)1-зo-CHз, -С(=О)ОН, -С^С^-алкила, -С^Ж^-алкила, -C(=O)NH2, -Q^NHC^алкила,С(=О)ХСгС4-алкила)2, ^(^О^-^-алкила, ^^О^А-А-алкила, -NH2, -NH-CrQ-алкила, -N(QС4-алкила)2, -NHC(=O)-С1-С4-алкила, -NH-S(=О)2С1-С4-алкила; или
3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -ОН, -С1-С4-алкила, -NH2, -NH-Q-Q-алкила, -^А-А-алкилаА -NHC(=O)-С1-С4-алкила, -NHS(=O)2-C1-C4-алкила, -О-С1-С4-алкила, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2O)1-30-CH3, -C(=O)OH, -С(=O)OC1-С4-алкила, -С(=O)С1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=O)NHC1-С4-алкила, -САО^А-С^алкилаА ^(=О)СгС4-алкила, ^(=О)2СгС4-алкила, фенила, -С(=О)-фенила, -С(=О)пиридила, пиридила, пиримидинила и пиридазинила; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; и
R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 тя R20 тιηηΐί'ΐ'ΐυιαίΜΐ гпбпй Н r, R, R, R, R, R, R, R, R и r представляют собой -н.
В конкретном предпочтительном варианте реализации соединения согласно данному изобретению R1 представляет собой -Н или -СН3; и/или
R2 представляет собой -Q-Q-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный; предпочтительно R2 представляет собой -CH3 или -СН2СН3; Более предпочтительно R1 и R2 оба представляют собой -CH3; и/или
R3 представляет собой фенил, тиенил или пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СН3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3. Пред
- 11 034898 почтительно R3 представляет собой фенил, тиенил или пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный -F; Более предпочтительно R3 представляет собой фенил, незамещенный; и/или
R4 представляет собой
-Н;
-С-Сз-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкила; или
3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, и -О-С1-С4-алкила, где указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -С1-С6-алкилен. Предпочтительно R4 представляет собой 3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и -О-С1-С4-алкила, где указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -СН2или -СН2СН2-. Более предпочтительно R4 представляет собой циклобутил, незамещенный или монозамещенный -ОН, где указанный циклобутил соединен через -СН2-;
R5 представляет собой
-С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -О-(СН2СН2-0)1-30-Н, -О-(СН2СН2-О)130-CH3, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -СОО^С-Сщлкила, -С(=ОМСгС4-алкила)2, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила. Предпочтительно R5 представляет собой -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О-С1-С4-алкил, -О-ССЩСЩ-ОКзо-Н, -ОЧСЩСЩ-ОЫо-СНз, C(=O)NH2, -С(=О)№С1С4-алкил, -СОО^СС^-Сд-алкилД, -Б(=О)С1-С4-алкил или -Б(=О)2С1-С4-алкил; или
3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4-алкила, -О-С1-С4-алкила, -O-(Ch2CH2-O)1-30-H, -О-(СН2СН2О)1-30-СН3, -C(=O)OH, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)ХНС1-С4-алкила, -С=О)К(СгС4алкила)2, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный. Предпочтительно R5 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -С1-С4-алкила, -О-С1-С4алкила, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)ЯНС1-С4-алкила, -СОО^С-С^алкилаД, -Б(=О)С1-С4-алкила и -Б(=О)2С1-С4-алкила; где указанный оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил соединен через -СН2- или -СН2СН2-; и
R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 и R20 ттрттстаитгатт ттй Н
R , R , R , R , R , R , R , R , R и R представляют собой -Н.
Предпочтительные соединения согласно данному изобретению выбирают из группы, состоящей из
- 12 034898
SC4001 Ц77С-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бутирамид
SC4002 ЦЖ7-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]этокси] -этокси] -этокси] -этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4003 ЦЖ7-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]-этил]-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о и
SC4004 ДИС-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-метокси-этокси)этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4005 ЦЖ7-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]этокси] -этокси] -этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4006 ЦИС-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -[2-(2-метокси-это кси)-этил] -8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4007 ЦИС-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-мето кси-этил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4008 ЦЖ7-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-(2-метокси-этокси)-этокси]этокси] -этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4009 ЦИС-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4010 ЦИС-1 -(Циклобутил-метил)-8-метиламино-3 -(2-метилсульфонил-этил) -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4011 ЦЖ7-8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-(2-метилсульфонил-этил)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о н
SC4012 ЦЖ7-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -бутеронитрил
SC4013 ЦЖ7-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -А-метил-бутирамид
SC4014 ЦИС-3 -[ 1 -(Циклобутил -метил)-8-диметиламино-2 -о ксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5]декан-3-ил]-2,2-диметил-пропионитрил
SC4017 ЦЖМ-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-метокси-этокси)этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан2-он
SC4018 ЦИС-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -метил-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан- 2-он
SC4021 ЦИС-1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил] -8-метиламино-З -(2-метилсульфонил-этил)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4022 ЦИС-3 -[ 1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил] -8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пропионитрил
SC4024 ЦИС-2-[ 1 -[(1 -Г идрокси-циклобутил)-метил] -8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -ацетонитрил
SC4025 ЦЖ/-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3-(тетрагидро-пиран- 4-ил-метил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4026 ЦЖ7-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4027 ЦИС-3 -(3 -Хлоро-пропил)-1 -(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4028 ЦЖ7-4-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-масляной кислоты метиловый эфир
SC4029 SC4030 ЦИС-3 -[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пропионитрил ЦИС-2-[8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -ацетонитрил
SC4031 ЦИС-3 -Ацетил-8-диметиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4032 ЦАС-8-Диметиламино-З -(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- он
SC4033 ЦИС-1 -Ацетил-8-диметиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4034 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4035 ЦИС-%-Диметиламино -3 -(2-метилсульфонил-этил) -1 -(оксетан-3 -ил-метил) -8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4036 Ц77С-8-Диметиламино-1 -(3-метокси-пропил)-3-(2-метилсульфо нил-этил)-8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC_4037 ЦАС-8-Диметиламино-8 -фенил-1 -(я-то лилсульфонил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2 -он
SC4038 ЦАС-8-Диметиламино-З -[(1,1 -диоксо-тиан-4-ил) -метил] -1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4039 ЦАС-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[(4-гидрокси-тетрагидро-пиран-4-у1)метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4040 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -тетрагидро-пиран-4-ил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4041 ЦИС-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -[(4-гидрокси-1,1 -диоксо-тиан-4-ил)метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4042 ЦАС-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-8-фенил-3-тетрагидро-пиран- 4-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4043 ЦИС-1 -[[8-Диметиламино-3 -(2-метилсульфонил-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -метил] -циклобутан-1 -карбонитрил
SC4044 Ц77С-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-[(4-гидрокси-тетрагидропиран-4-ил)-метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4045 ЦАС-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-[(4-гидрокси-1,1-диоксотиан-4-ил)-метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4046 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-3 -(1,1 -диоксо-тиан-4-ил)-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC_4047 ЦАС-8-Диметиламино-З -(1,1 -диоксо-тиан-4-ил)-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4048 ЦИС-3 -(1 -Ацетил-пиперидин-4-ил)-1 -(цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4049 ЦИС-3 -(1 -Бензоил-пиперидин-4-ил)-1 -(цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4050 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8 -фенил-3 -[ 1 -(пиридин-4-карбонил)пиперидин-4 -ил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
- 13 034898
SC 4051 ЦЯС-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-[(4-гидрокси-тетрагидро-пиран-4-ил)метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4052 ДЖ7-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-(4-гидрокси-тетрагидро-пиран-4-ил)этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4053 ЦИС-3 -[(1 -Ацетил-пиперидин-4-ил)-метил] -1 -(цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о и
SC4054 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -пиперидин-4-ил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4055 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-гидрокси-2-метил-пропил)-8-фенил- 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4056 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(1 -пиримидин-5-илпиперидин-4 -ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4057 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(1 -фенил-пиперидин-4-ил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4058 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(пиперидин-4-ил-метил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4059 ЦЖ7-3-(1-Бензоил-пиперидин-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан- 2-он
SC4060 ЦИС-$>-Диметиламино -8 -фенил-3 - [ 1 -(пиридин-4-карбонил) -пиперидин-4 -ил] -1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC 4061 ЦИС-3 -(1 -Ацетил-пиперидин-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан- 2-он
SC4062 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-3 -[(4-гидрокси-1,1 -диоксо-тиан-4-ил)метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4063 ЦЯС-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -3 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4064 ЦИС-3 -[(1 -Амино-цикло пропил)-метил] -1 -(цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4066 ЦАС-8-Диметиламино-1,3 -бис(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4067 ЦИС-И-[ 1 -[[ 1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -метил] -диклопропил] -ацетамид
SC4068 ЦИС-1 -(Цикло про пил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -[(1 -пиримидин-5-илпиперидин-4-ил)-метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4069 ЦИС-$>-Диметиламино -8 -фенил-3 - [(1 -пиримидин-5 -ил-пиперидин-4-ил)-метил] -1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC_4070 ЦЖ7-8-Диметиламино-8 -фенил-3 -(1 -пиримидин-5 -ил-пиперидин-4-ил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4071 ЦИС-1 -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -[2-(3 -гидрокси-оксетан-3 -ил)-этил] -8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о и
SC_4072 ЦЖ?-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-3-[2-метил-2-(2-оксо-пирролидин-1-ил)пропил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC_4073 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-3 -[2-( 1,1 -диоксо-[ 1,2]тиазолидин-2-ил)-2метил-пропил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC_4074 ЦЖ7-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-[2-(4-гидрокси-тетрагидропиран-4-ил)-этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4075 ЦЖ7-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-(4-гидрокси-1,1-диоксо-тиан-4-ил)этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4076 ЦИС-3 -[(1 -Ацетил-пиперидин-4-ил)-метил] -8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC_4077 ЦЖ7-8-Диметиламино-3 -(2-метилсульфонил-этил)-1-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о и
SC4078 ГРАЯС-8-Диметиламино-З -(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан- 2-он
SC4079 ЦЖ7-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-[2-(4-гидрокси-1,1-диоксотиан-4 -ил) -этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4080 ЦЖ7-8-Диметиламино-8 -фенил-3 -(1 -фенил-пиперидин-4-ил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2он
SC4081 ЦИС-И-[2-[ 1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -1,1 -диметил-этил] -ацетамид
SC4082 ЦИС-И-[2-[ 1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -1,1 -диметил-этил] -амид метансульфоновой кислоты
SC4083 ЦЖ7-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -3 -[2-(3 -гидрокси-оксетан-3 ил)-этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4084 ЦИС-1 -[2-[ 1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -1,1 -диметил-этил] -пирролидин-2,5-дион
SC4085 ////б'-\'-| 2-| 8-Димстиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -1,1 -диметил-этил] -ацетамид
SC4086 ////б'-\'-| 2-| 8-Димстиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -1,1 -диметил-этил] -амид метансульфоновой кислоты
SC4087 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(1 -пиридин-3 -ил-пиперидин-4ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4088 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3 -(2-метилсульфонилэтил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о и
SC4089 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(1 -пиридин-4-ил-пиперидин-4ил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4090 ЦЖ7-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-[2 -метил-2 -(2-оксопирролидин- 1 -ил)-пропил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4091 ЦЖ7-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(2 -метил-2 -метилсульфо нил-пропил)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о и
SC4092 ТРАНС- 1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -(2-метил-2-метилсульфонил-пропил)- 8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4093 ЦЖ7-8-Диметиламино-3 -[2-( 1,1 -диоксо-[ 1,2]тиазолидин-2-ил)-2-метил-пропил] -1 -[(1 гидрокси-циклобутил)-метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4094 ЦЖ7-1-(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-гидрокситетрагидро-пиран-4-ил)-метил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4095 ЦЖ7-8-Диметиламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -8-фенил-З -(1 -пиримидин-5ил-пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 14 034898
SC4096 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -(1 -пиридазин-4-ил-пиперидин4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4097 ЦЯС-2-[8-Диметиламино-3-(2-метилсульфонил-этил)-2-оксо-8-фенил-1,3- диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -\'.\'-димстил-ацстамид
SC4098 ГЯ4ЯС-8-Диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-3-(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4099 ЦИС-1 -(Цикло пропил-метил)-8-диметиламино-8 -(3 -фторфенил) -3 -(1 -пиримидин-5 -илпиперидин-4-ил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4100 ЦИС-1 -(Циклопропилметил)-8-(3 -фторфенил)-8-(метиламино)-3 -(2(метилсульфонил)этил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4101 ЦИС-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4102 ЦИС-%-( Диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -((4-гидрокси-1,1 -диоксидотетрагидро-2Я- 1Ыопиран-4-ил)метил)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4103 ////(-8-( Димстиламино )-8-(3 -фторфенил)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-3 -((4гидрокситетрагидро -2Я-пиран-4 -ил)метил) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
SC4104 ЦИС-1 -(Цикло пропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-3 -((4-гидрокси-1,1диоксидотетрагидро-2Я-тиопиран-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4105 ЦИС-1 -(Цикло пропилметил)-8-(диметиламино)-3 -(оксетан-3 -илметил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4106 ЦИС-%-( Диметиламино)-8-фенил-3 -((7)-1 -(тиофен-3 -ил)пропан-2-ил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4107 ЦП ('-К-) Диметиламино)-8-фенил-1,3 -бис(( 1 -(трифторметил)циклопропил)метил)-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4108 ЦП ('-К-) Диметиламино)-1,3 -бис(( 1 -фторцикло пропил)метил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC4109 ЦИС-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3 -((3 -(гидроксиметил)оксетан-3 ил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC4110 ЦЯС-3-((3-Аминооксетан-3-ил)метил)-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о н
SC4111 ЦИС-1 -((1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,51декан-3-ил)метил)циклобутанкарбонитрил
SC4112 ЦП С-3 -(8-( Диметиламино)-1 -((1 -фторцикло пропил)метил)-2-о ксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2,2-диметилпропаннитрил
SC5061 1(ЯС-3-[8-(Этил-метил-амино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-2,2- диметил-пропио нитрил
SC5062 ЦП С-3 -(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)-2,2-диметилпропионитрил
SC5063 1(ЯС-2,2-диметил-3-(8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)- пропионитрил
SC5065 ЦП С-3 -[8-(Этил-метил-амино)-1 -метил-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] 2,2-диметил-пропионитрил
SC5068 2(/7С-3-(8-этиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-3-ил)-2,2-диметил- пропионитрил
SC_5075 ЦИС-3 -[ 1 -(Цикло пропил -метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -2,2-диметил-пропионитрил
SC 5080 ТРАНС-3 -[ 1 -(Циклопропил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 -
и их физиологически приемлемых солей.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, ”-С1-С4-алкил, ”-С1-С6-алкил” и любые другие алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными. Линейный насыщенный алкил включает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и нгексил. Примеры разветвленного насыщенного алкила включают, но не ограничиваются ими, изопропил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры линейного ненасыщенного алкила включают, но не ограничиваются ими, винил, пропенил, аллил и пропаргил.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -С1-С4-алкил, -C1-C6-алкил и любые другие алкильные остатки могут быть незамещенными, моно- или полизамещенными. Примеры замещенного алкила включают, но не ограничиваются ими, -СН2СН2ОН, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -СН2С(CHз)2С(=О)NH2 и -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -C1-C6-алкилен-, -С1-С4алкилен и любой другой алкиленовый остаток может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры насыщенного алкилена включают, но не ограничиваются ими, -СН2-, -СН(СН3)-, -QCH^-, -СН2СН2-, -СН(СНз)СН2-, -С^СЩОТз)-, -СН^Щ-СЩСНз)-, -ССОЩ-СН-, -OI-GCIIj-, -^(^3)^^3)2-, -^^3)2^(^3)-, QC^hQC^h-, -СН2СН2СН2- и -С(01;);СН;СН;-. Примеры ненасыщенного алкилена включают, но не ограничиваются ими, -СН=СН-, -б^С-, -С(СН3)=СН-, -СН=С(СНз)-, -С^^СНз)-, - СН2СН=СН-, -СН=СНСН2-, -СН=СН-СН=СН- и -СН СН-С С-.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, -C1-C6-алкилен-, -С1-С4алкилен и любой другой алкиленовый остаток может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенного -^-^-алкилена- включают, но не ограничиваются ими, -CHF-, -CF2-, -СНОН- и -С(=О)-.
В соответствии с данным изобретением фрагменты могут быть связаны через -^-^-алкилен-, то есть фрагменты не могут быть непосредственно связаны с основной структурой соединения в соответствии с общей формулой (I), но могут быть связаны с центром структуры соединения общей формулы (I) или его периферии через -С1-С6-алкиленовый линкер.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный циклоалкильный фрагмент представляет собой неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 3 до 12 кольцевых атомов углерода, но не гетероатомы в кольце. Примеры предпочтительных насы
- 15 034898 щенных 3-12-членных циклоалкильных фрагментов в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются ими, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, гидроиндан и декалин. Примеры предпочтительных ненасыщенных 3-12-членных циклоалкильных фрагмента в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются ими, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклопентенадиен, циклогексен, 1,3-циклогексадиен и 1,4-циклогексадиен. 312-Членный циклоалкильный фрагмент, который связан с соединением в соответствии с данным изобретением, по своей периферии может быть при необходимости конденсирован с 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 6-14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно-или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В этих условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включают от 3 до 12 кольцевых атомов 3-12членного циклоалкильного фрагмента. Примеры 3-12-членный циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными гетероциклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, октагидро-Ш-индол, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, октагидро-2H-бензо[b][1,4] оксазин и декагидрохиноксилин, которые в каждом случае связаны через 3-12-членный циклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 6-14-членными арильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, 2,3-дигидро-Ш-инден и тетралин, которые в каждом случае связаны через 3-12-членный циклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных циклоалкильных фрагментов, конденсированных с 5-14-членными гетероарильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин, которые в каждом случае связаны через 3-12-членный циклоалкильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может при необходимости быть связан через -C1-C6-алкилен-, т.е. 3-12-членный циклоалкильный не может быть непосредственно связан с соединением в соответствии с общей формулой (I), но может быть связан с ним через -^-^-алкиленовый линкер. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-циклопропил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклопентил, -СН2-циклогексил, -СН2СН2-циклопропил, -СН2СН2-циклобутил, -СН2СН2-циклопентил и -СН2СН2-циклогексил.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 3-12-членный циклоалкильный фрагмент может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 3-12членных циклоалкильных фрагментов, включают, но не ограничиваются ими, -СН2-1-гидроксициклобутил.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент представляет собой неароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, включающий в себя от 3 до 12 кольцевых атома, где каждый цикл содержит независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомы независимо друг от друга, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, тогда как сера может быть окислена (S(=O) или (S(=O)2), тогда как остальные атомы кольца являются атомами углерода, и тогда как бициклические или трициклические системы могут иметь общий гетероатом(ы). Примеры предпочтительных насыщенных 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются ими, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, триазолидин, тетразолидин, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тииран, тиетан, тетрагидротиофен, диазипан, оксазолидин, изооксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, морфолин, тиоморфолин. Примеры предпочтительных ненасыщенных 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются ими, оксазолин, пиразолин, имидаолин, изоксазолин, тиазолин, изотиазолин и дигидропиран. 3-12-Членный гетероциклоалкильный фрагмент, который связан с соединением в соответствии с данным изобретением по своей периферии может при необходимости быть конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 6-14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В этих условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включают от 3 до 12 кольцевых атомов 3-12-членного циклоалкильного фрагментов. Примеры 3-12-членный гетероциклоалкил фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, октагидро-Ш-индол, декагидрохинолин, декагидроизохинолин, октагидро-2П-бензо[Ъ][1,4]оксазин и декагидрохиноксилин, которые в каждом случае связаны через 312-членный гетероциклоалкильный фрагмент. Примеры 3-12-членных гетероциклоалкильных фрагментов, конденсированных с 6-14-членным арильным фрагментом, включают, но не ограничиваются ими, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который соединен через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент. Пример 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента, конденсированного с 5-14-членными гетероарильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиразин, который соединен через 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент может при необходимости быть связан через -С1-С6-алкилен-, т.е. 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент не
- 16 034898 может быть непосредственно связан с соединением в соответствии с общей формулой (I), но может быть связан с ним через -Cl-C6-алкиленовый линкер. Указанный линкер может быть связан с атомом углеродного кольца или с гетероциклическим атомом 3-12-членного гетероциклоалкильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-оксетан, -СН2-пирролидин, -СН2-пиперидин, -СН2морфолин, -СН2СН2-оксетан, -СН2СН2-пирролидин, -СН2СН2-пиперидин и -СН2СН2-морфолин.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 3-12членных гетероциклоалкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, 2-карбоксамидо-Нпирролидинил-, 3,4-дигидрокси-П-пирролидинил, 3-гидрокси-И-пиримидинил, 3,4-дигидрокси-Нпиримидинил, 3-оксо-И-пиперазинил, -тетрагидро-2И-тиопиранил диоксид и тиоморфолинил диоксид.
В соответствии с данным изобретением 6-14-членный арильный фрагмент представляет собой ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атома углерода, но не гетероатомы в кольце. Примеры предпочтительных 6-14-членных арильных фрагментов в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин, антрацен и фенантрен. 6-14-Членный арильный фрагмент, который связан с соединением в соответствии с данным изобретением, по своей периферии может при необходимости быть конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно-или полизамещенным; и/или с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 5-14-членным гетероарильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В этих условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включают от 6 до 14 кольцевых атомов углерода 6-14-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 6-14-членных арильных фрагментов, конденсированных с 3-12-членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, 2,3-дигидро-Шинден и тетралин, которые в каждом случае связаны через 6-14-членный арильный фрагмент. Пример 614-членного арильного фрагмента, конденсированного с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, включает, но не ограничивается ими, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который соединен через 6-14членный арильный фрагмент. Примеры 6-14-членных арильных фрагментов, конденсированных с 5-14членными гетероарильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, хинолин, изохинолин, феназин и феноксацин, которые в каждом случае связаны через 6-14-членный арильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 6-14-членный арильный фрагмент может при необходимости быть связан через -Ci-C.'6-алкилен-. т.е. 6-14-членный арильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением в соответствии с общей формулой (I), но может быть связан с ним через -С1-С6-алкиленовый линкер. Указанный линкер может быть связан с углеродным атомом кольца или с гетероатомом кольца 6-14-членного арильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-С6Н5, -CH2CH2-C6H5 и -СН=СН-С6Н5.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 6-14-членный арильный фрагмент может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры замещенных 6-14-членных арильных фрагментов, включают, но не ограничиваются ими, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2метоксифенил и 3-метоксифенил.
В соответствии с данным изобретением 5-14-членный гетероарильный фрагмент представляет собой ароматический, моноциклический, бициклический или трициклический фрагмент, содержащий от 6 до 14 кольцевых атомов, причем каждый цикл содержит независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или более гетероатомов независимо друг от друга, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, тогда как остальные атомы кольца представляют собой атомами углерода, и тогда как бициклическая или трициклическая системы могут иметь общий гетероатом(ы). Примеры предпочтительных 5-14-членных гетероарильных фрагментов в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничиваются ими, пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, индолицин, 9Н-хинолицин, 1,8-нафтиридин, пурин, имидазо[1,2-а]пиразин и птеридин. 5-14-Членный гетероарильный фрагмент, который связан с соединением в соответствии с данным изобретением, по своей периферии может при необходимости быть конденсирован с 3-12-членным циклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно-или полизамещенным; и/или с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, насыщенным или ненасыщенным, незамещенным, моно- или полизамещенным; и/или с 6-14-членным арильным фрагментом, незамещенным, моно- или полизамещенным. В этих условиях кольцевые атомы конденсированных фрагментов не включают от 6 до 14 кольцевых атомов углерода 6-14-членных гетероциклоалкильных фрагментов. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, конденсированных с 3-12членными циклоалкильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, 5,6,7,8тетрагидрохинолин и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин, которые в каждом случае связаны через 5-14членный гетероарильный фрагмент. Примеры 5-14-членного гетероарильного фрагмента, конденсированного с 3-12-членным гетероциклоалкильным фрагментом, включает, но не ограничивается ими, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин, который соединен через 5-14-членный гетероарильный фрагмент. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, конденсированных с 6-14-членными
- 17 034898 арильными фрагментами, включают, но не ограничиваются ими, хинолин, изохинолин, феназин и феноксацин, которые в каждом случае связаны через 5-14-членный гетероарильный фрагмент.
В соответствии с данным изобретением 5-14-членный гетероарильный фрагмент может при необходимости быть связан через -СгСз-алкилен-, т.е. 5-14-членный гетероарильный фрагмент не может быть непосредственно связан с соединением в соответствии с общей формулой (I), но может быть связан с ним через -С1-Сб-алкиленовый линкер. Указанный линкер может быть связан с углеродным атомом кольца или с гетероатомом кольца 5-14-членного гетероарильного фрагмента. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -СН2-оксазол, -СН2-изооксазол, -СН2-имидазол, -СН2-пиридин, -СН2-пиримидин, -СН2-пиридазин, -СН2СН2-оксазол, -СН2СН2-изооксазол, -СН2СН2-имидазол, -СН2СН2-пиридин, -СН2СН2-пиримидин и -СН2СН2-пиридазин.
В соответствии с данным изобретением, если прямо не указано иное, 5-14-членный гетероарильный фрагмент может быть незамещенным, моно- или полизамещенным. Примеры 5-14-членных гетероарильных фрагментов, включают, но не ограничиваются ими, 2-метокси-4-пиридинил, 2-метокси-5пиридинил, 3-метокси-4-пиридинил, 3-метокси-б-пиридинил, 4-метокси-2-пиридинил, 2-метилсульфонил-5-пиридинил, 3-метилсульфонил-б-пиридинил, 3-метокси-б-пиридазинил, 2-нитро-5-пиримидинил, 4-гидрокси-2-пиримидинил, 4-метокси-пиримидинил и 2-метокси-б-пиразинил.
Предпочтительно соединения в соответствии с данным изобретением имеют структуру в соответствии с общей формулой (I')
(Г) где от R1 до R5, от R10 до R20 определены выше, или его физиологически приемлемую соль.
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения, избыток цис-изомера составляет по меньшей мере 50% de, более предпочтительно по меньшей мере 75% de, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% de, более предпочтительно по меньшей мере 95% de и в частности по меньшей мере 99% de.
Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением имеют структуру в соответствии с общей формулой (IX)
где
R<2 представляет собой -Н или -ОН;
R3 представляет собой фенил или -3-фторфенил;
R5 представляет собой
С1-Сб-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или монозамещенный -ОН, -GN, -NR2, -ХНС(=О)С1-С4-алкил, -ХН8(=О)2-С1-С4-алкил, или -8(=О)2-С1-С4-алкил; или
3-б-членный гетероциклоалкил, насыщенный, незамещенный или замещенный -ОН; где указанный 3-б-членный гетероциклоалкил при необходимости соединен через -СН2-или -(СН2)2-;
или их физиологически приемлемую соль.
Предпочтительно 3-б-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
В предпочтительном варианте реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением находятся в форме свободных оснований.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением находятся в форме физиологически приемлемых солей.
Для целей описания соль следует понимать как любую форму соединения, в котором он принимает ионную форму, или заряжен и соединен с противоионом (катион или анион), или находится в растворе. Этот термин также следует понимать как значимые комплексы соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, которые связаны посредством ионных взаимодействий. Предпочтительные соли являются физиологически приемлемыми, в частности физиологически приемлемыми солями с анионами или кислотами или также солью, образованной с физиологически приемлемой кислотой.
Физиологически приемлемыми солями с анионами или кислотами являются соли конкретного рассматриваемого соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физио
- 18 034898 логически приемлемыми, в частности, когда они используются у людей и/или млекопитающих. Примеры физиологически приемлемых солей конкретных кислот включают, но не ограничиваются ими, соли соляной кислоты, серной кислоты и уксусной кислоты.
Данное изобретение также включает изотопные изомеры соединения в соответствии с данным изобретением, в котором по меньшей мере один атом соединения заменен изотопом соответствующего атома, который отличается от естественно преобладающего изотопа, а также любых смесей изотопных изо2 3 1314 меров такого соединения. Предпочтительными изотопами являются Н (дейтерий), Н (тритий), С и С.
Некоторые соединения в соответствии с данным изобретением полезны для модуляции фармакодинамического ответа от одного или нескольких опиоидных рецепторов (мю, дельта, каппа, NOP/ORL-1) либо по центру, либо по периферии, либо оба. Фармакодинамический ответ может быть отнесен к соединению либо стимулирующему (агонизирующему), либо ингибирующему (антагонизирующему) один или несколько рецепторов. Некоторые соединения в соответствии с данным изобретением могут антагонизировать один опиоидный рецептор, а также агонизировать один или несколько других рецепторов. Соединения в соответствии с данным изобретением, обладающие агонистической активностью, могут быть либо полными агонистами, либо частичными агонистами.
Используемые в данном документе соединения, которые связываются с рецепторами и имитируют регуляторные эффекты эндогенных лигандов, определяются как агонисты. Соединения, которые связываются с рецептором, но не производят регуляторного эффекта, а скорее блокируют связывание лигандов с рецептором, определяются как антагонисты.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением являются агонистами мю опиоидного (МОР), и/или каппа опиоидного (KOP), и/или дельта опиоидного (DOP), и/или ноцицептин опиоидного (NOP/ORL-1) рецепторов.
Соединения в соответствии с данным изобретением эффективно связываются с МОР, и/или KOP, и/или DOP, и/или NOP рецепторами.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть модуляторами МОР, и/или KOP, и/или DOP, и/или NOP рецепторов, и поэтому соединения в соответствии с данным изобретением могут быть использованы/введены для лечения, улучшения или предотвращения боли.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением являются агонистами одного или более опиоидных рецепторов. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением являются агонистами МОР, и/или KOP, и/или DOP, и/или NOP рецепторов.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением являются антагонистами одного или более опиоидных рецепторов. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением являются антагонистами МОР, и/или KOP, и/или DOP, и/или NOP рецепторов.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением имеют (i) агонистическую активность в NOP рецепторе и (ii) агонистическую активность в одном или более МОР, KOP и DOP рецепторах.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением имеют (i) агонистическую активность в NOP рецепторе и (ii) антагонистическую активность в одном или более МОР, KOP и DOP рецепторах.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением имеют (i) антагонистическую активность в NOP рецепторе и (ii) агонистическую активность в одном или более МОР, KOP и DOP рецепторах.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединения в соответствии с данным изобретением имеют (i) антагонистическую активность в NOP рецепторе и (ii) агонистическую активность в одном или более МОР, KOP и DOP рецепторах.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают избирательной агонистической активностью в NOP рецепторе. В некоторых варианта реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но никакой значительной активности в МОР рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но никакой значительной активности в KOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но никакой значительной активности в DOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но не имеют значительной активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в KOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе; или
- 19 034898 обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в KOP рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают сбалансированной агонистической активностью в NOP рецепторе, а также МОР рецепторе. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в МОР рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в МОР рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в МОР рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе;
могут быть расценены как полные опиоидные агонисты, то есть обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в МОР рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в МОР рецепторе, но никакой значительной активности в KOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в МОР рецепторе, но никакой значительной активности в DOP рецепторе; или обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в МОР рецепторе, но не имеют значительной активности в KOP рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают сбалансированной агонистической активностью в NOP рецепторе, а также KOP рецепторе. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, а также агонистической активностью в МОР рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, но никакой значительной активности в МОР рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, но никакой значительной активности в DOP рецепторе; или обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают сбалансированной агонистической активностью в NOP рецепторе, а также DOP рецепторе. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе, но никакой значительной активности в МОР рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе, но никакой значительной активности в KOP рецепторе; или обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в KOP рецепторе.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают избирательной агонистической активностью в KOP рецепторе. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают агонистической активностью в KOP рецепторе, но никакой значительной активности в
- 20 034898
МОР рецепторе;
обладают агонистической активностью в KOP рецепторе, но никакой значительной активности в NOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в KOP рецепторе, но никакой значительной активности в DOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в KOP рецепторе, но не обладают значительной активностью в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в NOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в KOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе; или обладают агонистической активностью в KOP рецепторе, но не обладают значительной активностью в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в NOP рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают агонистической активностью в МОР рецепторе, агонистической активностью в KOP рецепторе и антагонистической активностью в DOP рецепторе. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам периферической нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают агонистической активностью в МОР рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, а также антагонистической активностью в DOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в МОР рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, а также антагонистической активностью в DOP рецепторе, а также агонистической активностью в NOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в МОР рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, а также антагонистической активностью в DOP рецепторе, а также антагонистической активностью в NOP рецепторе; или обладают агонистической активностью в МОР рецепторе, а также агонистической активностью в KOP рецепторе, а также антагонистической активностью в DOP рецепторе, никакой значительной активности в NOP рецепторе.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают избирательной агонистической активностью в NOP рецепторе. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но никакой значительной активности в МОР рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но никакой значительной активности в KOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но никакой значительной активности в DOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но не имеют значительной активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в KOP рецепторе;
обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе; или обладают агонистической активностью в NOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в KOP рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают избирательной антагонистической активностью в NOP рецепторе. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, но значительная активность в МОР рецепторе;
имеют антагонистическую активность в NOP рецепторе, но никакой значительной активности в KOP рецепторе;
обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, но никакой значительной активности в DOP рецепторе;
обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, но не обладают значительной активностью в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в KOP рецепторе;
обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе; или
- 21 034898 обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, но не имеют значительной активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в KOP рецепторе, а также не имеют значимой активности в DOP рецепторе.
В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе. В некоторых вариантах реализации изобретения предпочтительно по отношению к рецепторам центральной нервной системы соединения в соответствии с данным изобретением обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе;
обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе, но значительная активность в МОР рецепторе;
обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе, но никакой значительной активности в KOP рецепторе; или обладают антагонистической активностью в NOP рецепторе, а также агонистической активностью в DOP рецепторе, но не имеют значимой активности в МОР рецепторе, а также не имеют значимой активности в KOP рецептора.
Для целей спецификации незначительная активность представляет собой, что активность (агонист/антагонист) данного соединения в этом рецепторе ниже в 1000 или более раз по сравнению с его активностью (агонист/антагонист) в одном или нескольких других опиоидных рецепторах.
Следующий аспект данного изобретения относится к соединениям в соответствии с данным изобретением в качестве лекарственных средств.
Еще один аспект изобретения относится к соединениям в соответствии с данным изобретением для использования при лечении боли. Еще один аспект данного изобретения относится к способу лечения боли, включающему введение болеутоляющего количества соединения в соответствии с данным изобретением субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно человеку. Боль представляет собой предпочтительно острую или хроническую. Боль представляет собой предпочтительно ноцицептивную или нейропатическую.
Еще один аспект данного изобретения относится к соединениям в соответствии с данным изобретением для использования при лечении нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных расстройств, нейропсихиатрических расстройств и злоупотребления/зависимости веществами. Еще один аспект изобретения относится к способу лечения любого из вышеупомянутых расстройств, заболеваний или состояний, включающих введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением субъекту, нуждающемуся в этом, предпочтительно человеку.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит физиологически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение в соответствии с данным изобретением.
Предпочтительно композиция в соответствии с данным изобретением является твердой, жидкой или пастообразной и/или содержит соединение в соответствии с данным изобретением в количестве от 0,001 до 99 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 70 мас.% в расчете на общий вес композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может при необходимости содержать подходящие добавки, и/или вспомогательные вещества, и/или при необходимости дополнительные активные ингредиенты.
Примеры подходящих физиологически приемлемых носителей, добавок и/или вспомогательных веществ представляют собой наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие вещества. Эти вещества известны специалисту в данной области техники (смотри Н. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik и angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит соединение в соответствии с данным изобретением в количестве предпочтительно от 0,001 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 90 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно от 1,0 до 70 мас.% и, в частности, от 2,5 до 60 мас.%, основываясь на общую массу фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением представляет собой предпочтительно для системного, местного или локального введения, предпочтительно для перорального введения.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, которая содержит фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением.
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с данным изобретением производится для введения дважды в день, для введения один раз в день или для введения менее часто чем один раз в день. Введение предпочтительно является системным, в частности, оральным.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с данным изобретением может быть введе
- 22 034898 на, например, в виде жидкой лекарственной формы в виде растворов для инъекций, капель или соков или в виде полутвердой лекарственной формы в виде гранул, таблеток, патчей, капсул, пластырей/спреев на пластыри или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.д. и их количества, которые должны использоваться, зависят от того, следует ли вводить орально, перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или локально, например, на кожу, слизистую оболочку или в глаза.
Фармацевтические лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов подходят для перорального введения, растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты, а также спреи подходят для парентерального, местного и ингаляционного введения. Соединения в соответствии с данным изобретением в твердой, растворенной форме или пластыре при необходимости с добавлением агентов, способствующих проникновению через кожу, являются подходящими препара тами для подкожного введения.
Количество соединений в соответствии с данным изобретением, которое вводится пациенту, изменяется в зависимости от веса пациента, от типа введения, от показания и от тяжести заболевания. Обычно от 0,00005 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг вводят по меньшей мере одно соединение в соответствии с данным изобретением.
Другой аспект данного изобретения относится к способу получения соединений в соответствии с данным изобретением. Подходящие способы синтеза соединений в соответствии с данным изобретением в принципе известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительные пути синтеза описаны ниже.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены через различные пути синтеза. В зависимости от пути синтеза готовят различные промежуточные продукты, а затем дополни тельно подвергают реакции.
В предпочтительном варианте реализации изобретения синтез соединений в соответствии с данным изобретением протекает по пути синтеза, который включает получение промежуточного соединения общей формулы (IIIa)
3 где R , R и R определены выше.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения синтез соединений в соответствии с данным изобретением протекает по пути синтеза, который включает получение промежуточного соединения в соответствии с общей формулой (IIIb)
(IIIb) , где R1, R2 и R3 определены выше, и PG представляет собой защитную группу.
Предпочтительно защитная группа представляет собой -n-метоксибензил. Поэтому в другом предпочтительном варианте реализации изобретения синтез соединений в соответствии с данным изобретением протекает по пути синтеза, который включает получение промежуточного соединения общей формулы (IIIc)
(IIIc) ,
3 где R , R и R определены выше.
Как уже указывалось, в общей формуле (IIIc) -n-метоксибензильная часть представляет собой защитную группу, которая может быть расщеплена в ходе пути синтеза.
В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения синтез соединений в соответствии с данным изобретением протекает по пути синтеза, который включает получение промежуточное соединение в соответствии с общей формулой (IIIa) и в соответствии с общей формулой (IIIb); или промежуточное соединение в соответствии с общей формулой (IIIa) и в соответствии с общей фор
- 23 034898 мулой (IIIc); или промежуточное соединение в соответствии с общей формулой (IIIb) и в соответствии с общей формулой (IIIc); или промежуточное соединение в соответствии с общей формулой (IIIa), в соответствии с общей формулой (IIIb) и в соответствии с общей формулой (IIIc).
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но не должны истолковываться как ограничивающие его область применения.
Примеры
Комн. темп. представляет собой комнатную температуру (23±7°C), М представляет собой показатели концентрации в моль/л, водн. представляет собой водный, насыщ. представляет собой насыщенный, раст. представляет собой раствор, конц. представляет собой концентрированный.
Дополнительные сокращения:
насыщенный солевой раствор насыщенный водный раствор хлорида натрия
сс колоночная хроматография
сНех циклогексан
дхм дихлорметан
DIPEA А/А-диизопропилэтиламин
ДМФА А/А-диметилформамид
Et этил
эфир диэтиловый эфир
ЕЕ этилацетат
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ч час(ы)
Н2О вода
HATU О-(7-аза-бензотиазол-1-ил)-А,А,А',А'-тетраметилуронийгексафторфосфат
LDA литий-диизопропиламид
Me метил
m/z соотношение массы к заряду
МеОН метанол
MeCN ацетонитрил
мин минуты
MS масс-спектрометрия
NBS А-бром-сукцинимид
NEt3 триэтиламин
PE петролейный эфир (60-80°С)
RM реакционная смесь
комн. темп. комнатная температура
ТЗР 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид
tBME /77/7<?/7?-бутилметиловый эфир
ТГФ тетрагидрофуран
об./об. объем к объему
w/w вес к весу
Выходы полученных соединений не были оптимизированы. Все температуры не исправлены.
Все исходные материалы, которые явно не описаны, были либо коммерчески доступными (детали поставщиков, такие как, например, Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood и т.д., можно найти в доступной базе данных Symyx® от MDL, San Ramon, US или SciFinder® Database от ACS, Washington DC, US соответственно, например) или их синтез уже был описан точно в специальной литературе (экспериментальные рекомендации могут быть найдены в базе данных Reaxys® от Elsevier, Amsterdam, NL или в базе данных SciFinder® от ACS, Washington DC, US соответственно, например) или могут быть получены с использованием обычных методов, известных человеку-специалисту в данной области.
Соотношения смешивания растворителей или элюентов для хроматографии указаны в об./об.
Все промежуточные продукты и типичные соединения были аналитически охарактеризованы с помощью масс-спектрометрии (MS, m/z для [М+Н]+). Кроме того, для всех типичных соединений и выбранных промежуточных продуктов проводили Ή-NMR- и 13С-спектроскопию.
Замечание относительно стереохимии.
ЦИС относится к относительной конфигурации соединений, описанных в данном документе, в которых оба атома азота расположены на одной и той же грани кольца циклогекса, как описано в следующей примерной структуре. Возможны два изображения
- 24 034898
ЦИС конфигурация
ТРАНС относится к соединениям, в которых оба атома азота находятся на противоположных гранях кольца циклогекса, как описано в следующей примерной структуре. Возможны два изображения
ТРАНС конфигурация
Синтез промежуточных соединений.
Синтез INT-799. диазаспиро[4,5 ] декан-2 -он цис-8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-1,3-
Стадия 1. цис-1-((1-(Бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
NaOH (1,42 г, 35,5 ммоль) добавляли к раствору цис-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-794) (3 г, 7,09 ммоль) в ДМСО (90 мл) в атмосфере аргона, и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин. ((1-(Бромметил)циклобутокси)метил)бензол (5,4 г, 21,3 ммоль) добавляли, и перемешивание продолжали в течение 2 дней при 80°C. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4x300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (230-400 меш силикагель; 65-70% EtOAc в петролейном эфире как элюент) с получением 2,5 г (59%) цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8-(диметиламино)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,8).
Стадия 2. цис-8-Диметиламино-1-[(1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
TFA (12 мл) добавляли к цис-1-((1-(бензилокси)циклобутил)метил)-3-(3,4-диметоксибензил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (2,5 г, 4,18 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 6 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщ. водн. NaHCO3 (до рН 10), и органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (230-400 меш силикагель; 5% МеОН в ДХМ как элюент) с получением 500 мг (33%) цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-799) (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,5). [М+Н]+ 358,2.
Синтез INT-951. цис-1-[(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1ил)метил] циклобутан-1 -карбонитрил
INT-975 I стадия 2
INT-951
Стадия 1. 1-((цис-8-(Диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-
1-ил)метил)циклобутанкарбонитрил.
NaH (50% в минеральном масле) (2,44 г, 50,89 ммоль) добавляли порционно к раствору цис-8
- 25 034898 диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-975) (5 г, 12,72 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°C в течение 10 мин. 1-(Бромметил)циклобутанкарбонитрил (4,4 г, 25,44 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч, затем гасили водой, и органический продукт экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 5 г (неочищенный продукт) 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрила в виде липкой коричневой жидкости. Материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 1 -((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1 -ил)метил)циклобутанкарбоксамид.
TFA (100 мл) добавляли к 1-((цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрил (5 г, 10,28 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь в смеси перемешивали при комн. темп. в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли насыщ. водн. NaHCO3 (до рН 10), и органический продукт экстрагировали с дихлорметаном (3x150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5 г (неочищенный продукт) 1-((цис-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамида. Материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1-((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбонитрил.
Тионилхлорид (35 мл) добавляли к 1-((цис-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил)метил)циклобутанкарбоксамиду (3,5 г, 9,11 ммоль) при комн. темп., и полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли насыщ. водн. NaHCO3 (до рН 10), и органический продукт экстрагировали с дихлорметаном (3x150 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением1,3 г (34% после трех стадий) цис-1-[(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1ил)метил]циклобутан-1-карбонитрила (INT-951). [М+Н]+ 367,2.
Синтез INT-952. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
INT-975
INT-952
К раствору цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она (INT-975) (10 г, 25 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли KOtBu (7,1 г, 63 ммоль) при 50°C. Реакционную смесь нагревали, одной порцией добавляли циклобутилметилбромид (11,3 г, 76 ммоль), и продолжали перемешивание при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. KOtBu (7,1 г), и циклобутилметилбромид (11,3 г) добавляли еще раз. Реакционную смесь оставляют перемешиваться еще 2 ч при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждали до комн. темп., разбавляли с водой (150 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали с EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и потом концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через слой силикагеля, используя смесь ДХМ/МеОН (19/1 об./об.). Фильтрат концентрировали в вакууме, и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего этанола с выходом 7,8 г цис-1-(циклобутил-метил)-8диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-952). [М+Н]+ 461,3.
Синтез INT-953. цис-1 -(циклобутилметил)-8-(метил(2-метилпропил)амино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-953
Стадия 1. 1 -Циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро [4,2,4,2]тетрадекан-2-он.
- 26 034898
К перемешиваемому раствору 3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диазадиспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (4 г, 12,04 ммоль) в безводном ДМФА (60 мл) добавляли NaH (1,38 г, 60% дисперция в масле, 36,14 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли по каплям бромметилциклобутан (3 мл, 26,5 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 50 ч. Анализ ТСХ показал полное потребление исходного материала. Реакционную смесь гасили с насыщ. водн. NH4Cl (50 мл) и экстрагировали с EtOAc (3x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия, EtOAc - петролейный эфир (2:8)) с получением 1циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3-диаза-диспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (2,4 г, 50%, белое твердое вещество). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (6:4); Rf=0,48.
Стадия 2. 1-Циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион.
К перемешиваемому раствору 1-циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-9,12-диокса-1,3диазадиспиро[4,2,4,2]тетрадекан-2-она (1 г, 2,5 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляли 10%-ный водн. HCl (8 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 16 ч. Анализ ТСХ показал полное потребление исходного материала. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с EtOAc (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, EtOAc - петролейный эфир (1:3)—(3:7)) с получением 1циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-диона (650 мг, 73%, бесцветное вязкое масло). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (6:4); Rf=0,40.
Стадия 3. 1-(Циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил.
К перемешиваемому раствору ^изобутил-Л-метиламина (1,34 мл, 11,23 ммоль) и МеОН/Л^ (8 мл, 1:1, об./об.) добавляли 4 N водн. HCl (1,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C (ледяная баня). Раствор 1-циклобутилметил-3-(4-метоксибензил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-диона (1 г, 2,80 ммоль) в МеОН (7 мл) и KCN (548 мг, 8,42 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 20 ч. Анализ ТСХ показал полное потребление исходного материала. Реакционную смесь разбавляли с водой (30 мл), экстрагировали с EtOAc (3x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8карбонитрила (1,3 г, вязкое желтое масло). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (1:1); Rf=0,45. Продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. цис-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Круглодонную колбу, содержащую 1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (1,3 г, 2,81 ммоль) охлаждали на ледяной бане (~0°C) и медленно добавляли раствор фенилмагний бромида (26 мл, ~2М в ТГФ) при 0-5°C. Ледяную баню убирали, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли насыщ. водн. NH4Cl (25 мл) и экстрагировали с EtOAc (4x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого вязкого масла. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, элюент: EtOAc - петролейный эфир (15:85) —>(2:4)) с получением ЦИС-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (135 мг, 10%, белое твердое вещество). ТСХ система: EtOAc - петролейный эфир (1:1); Rf=0,6
Стадия 5. цис-1 -(Циклобутилметил)-8 -(метил(2-метилпропил)амино)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Круглодонную колбу, содержащую цис-1-(циклобутилметил)-8-(изобутил(метил)амино)-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (130 мг, 0,25 ммоль) охлаждали на ледяной бане, и смесь TFA/CH2Cl2 (2,6 мл, 1:1, об./об.) медленно добавляли при 0-5°C. Реакционную смесь нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 20 ч, затем гасили с метанольным NH3 (10 мл, ~10% в МеОН) и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого вязкого масла. Остаток дважды очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, элюент: МеОН-CHCb (1:99)—(2:98)) с получением цис-1-(циклобутилметил)-8-(метил(2-метилпропил)амино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-953) (65 мг, 66%, белое твердое вещество). ТСХ система: МеОН-CHCF (5:95); R, 0,25; [М+Н]+ 384,3
Синтез INT-958. 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрил стадия 1 стадия 2
INT-958
- 27 034898
Стадия 1. Этил 5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилат.
KOtBu (57,0 г, 508,4 ммоль) добавляли к раствору 2-(пиридин-2-ил)ацетонитрил (50,0 г, 423,7 ммоль) и этилакрилат (89,0 г, 889,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) при 0°C и перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl и экстрагировали с EtOAc (2x500 мл). Объединенный органический слой мыли насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 68,0 г (60%; неочищенный продукт) этил 5-циано-2оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилата в виде коричневой жидкости (ТСХ система: 50% этилэцетат в петролейном эфире; Rf=0,65).
Стадия 2. 4-Оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрил.
Раствор этил 5-циано-2-оксо-5-(пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксилат (68,0 г, 250,0 ммоль) добавляли к смеси конц. водн. HCl и ледяной уксусной кислоты (170 мл/510 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Все летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Оста ток разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали с этилэцетатом (3x300 мл). Объединенный органический слой мыли насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 44,0 г (88%) 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрила INT958 в виде коричневого твердого вещества (ТСХ система: 50% этилэцетат в петролейном эфире; Rf=0,45). [М+Н]+ 201,1
Синтез INT-961. 4-Диметиламино-4-пиридин-2-ил-циклогексан-1 -он
Стадия 1. 8-(Пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил.
Раствор 4-оксо-1-пиридин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрила (INT-958) (44,0 г, 220,0 ммоль), этиленгликоль (27,0 г, 440,0 ммоль) и PTSA (4,2 г, 22,0 ммоль) в толуоле (450 мл) нагревали при 120°C в течение 16 ч с использованием аппарата Дина-Старка. Все летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали с этилэцетатом (3x300 мл). Объединенный органический слой мыли насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 45,0 г (85%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества (ТСХ система: 50% этилэцетат в петролейном эфире; Rf=0,55).
Стадия 2. 8 -(Пиридин-2 -ил)-1,4-диоксаспиро [4,5] декан-8-карбоксамид.
Натрия карбонат (50,0 г, 368,84 ммоль) и 30% водн. Н2О2 (210,0 мл, 1844,2 ммоль) добавляли к раствору 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (45,0 г, 184,42 ммоль) в ДМСО (450 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой (1,5 л) и перемешивали в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой, петролейным эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 32,0 г (66%) 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксамида в виде белого твердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf=0,35).
Стадия 3. Метил 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илкарбамат.
Смесь 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбоксамида (25,0 г, 95,41 ммоль), натрий гипохлорита (5 мас.% водн. раствор, 700 мл, 477,09 ммоль) и KF-Al2O3 (125,0 г) в метаноле (500 мл) нагревали до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и твердый остаток мыли метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с водой и экстрагировали с этилэцетатом (3x500 мл). Объединенный органический слой мыли насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 18,0 г (66%) метил 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илкарбамата в виде светлокоричневого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ Rf=0,52).
Стадия 4. 8-(Пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин.
Суспензию метил 8-(пиридин-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илкарбамата (18,0 г, 61,64 ммоль) в 10 мас.% водн. NaOH (200 мл) нагревали при 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, твердый остаток промывали водой, и объединенный фильтрат экстрагировали с EtOAc (4x200 мл). Объединенный органический слой промыли с насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 12,5 г (88%) 8-(пиридин-
2-ил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина в виде светло-коричневого полутвердого вещества (ТСХ систе
- 28 034898 ма: 5% МеОН в ДХМ Rf=0,22).
Стадия 5. 4-Диметиламино-4-пиридин-2-ил-циклогексан-1-он.
Натрий цианоборогидрид (13,7 г, 0,213 моль) добавляли порционно к раствору 8-(пиридин-2-ил)1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (12,5 г, 53,418 ммоль) и 35 мас.% водн. формальдегиде (45 мл, 0,534 моль) в ацетонитрил (130 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и экстрагировали с EtOAc (3x200 мл). Объединенный органический слой мыли насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 10,5 г (72%) 4-диметиламино-4-пиридин-2-ил-циклогексан-1-она (INT-961) в виде светло-коричневого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ Rf=0,32) [М+Н]+ 219,1.
Синтез INT-965. 4-Диметиламино-4-фенилциклогексан-1-он
Стадия 1. 8-(Диметиламино)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил.
Диметиламингидрохлорид (52 г, 0,645 моль) добавляли к раствору 1,4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-он (35г, 0,224 ммоль) в МеОН (35 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 10 мин и последовательно добавляли 40 мас.% водн. диметиламин (280 мл, 2,5 моль) и KCN (32 г, 0,492 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комн. темп., затем разбавляли с водой (100 мл) и экстрагировали с EtOAc (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 44 г 8-(диметиламино)-1,4-диоксаспиро-[4,5]декан-8-карбонитрила (93%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. ^№Диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин.
8-(Диметиламино)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (35 г, 0,167 моль) в ТГФ (350 мл) добавляли по каплям к раствору 3 M фенилмагний бромид в диэтиловом эфире (556 мл, 1,67 моль) при -10°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при -10-0°C и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавляли насыщ. водн. NH4Cl (1 л) и экстрагировали с EtOAc (2x600 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 60 г М^диметил-8-фенил-1, 4-диоксаспиро-[4,5]-декан-8-амина в виде жидкости.
Стадия 3. 4-(Диметиламино)-4-фенилциклогексанон.
Раствор Н^диметил-8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (32 г, 0,123 моль) в 6 N водн. HCl (320 мл) перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь экстрагировали с ДХМ (2x150 мл). Водный слой подщелачивали до рН 10 твердым NaOH и экстрагировали с этилэцетатом (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток промыли с гексаном и сушили в вакууме с получением 7 г 4-диметиламино-4-фенил-циклогексан-
1-она (INT-965) (25% более 2 стадий) в виде твердого коричневого вещества. [М+Н]+ 218,1.
Синтез INT-966. 3-[(4-Метоксифенил)-метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион
Стадия 1. 9,12-Диокса-2,4-диазадиспиро [4,2,4Λ{8},2Λ{5 }]тетрадекан-1,3-дион.
KCN (93,8 г, 1441,6 ммоль) и (NH4)2CO3 (271,8 г, 1729,9 ммоль) добавляли к раствору 1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-она (150 г, 961 ммоль) в МеОН:Н2О (1:1 об./об.) (1,92 л) при комн. темп. в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 120 г (55%) 9,12-диокса-2,4диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона. Фильтрат экстрагировали с ДХМ (2x1,5 л). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением дополнительных 30 г (14%) 9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона (ТСХ система:10% метанол в ДХМ; Rf=0,4).
Стадия 2. 2-[(4-Метоксифенил)-метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}] тетрадекан- 29 034898
1,3-дион.
Cs2CO3 (258,7 г, 796,1 ммоль) добавляли к раствору 73 а (150 г, 663,4 ммоль) в MeCN (1,5 л) в атмосфере аргона, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор пметоксибензил бромида (96 мл, 663,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 48 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (1,0 л), и органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x1,5 л). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промыли с диэтиловым эфиром и пентаном и сушили при пониженном давлении с получением 151 г (65%) 2-[(4метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-1,3-диона в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,6).
Стадия 3. 2-[(4-Метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3он.
AlCl3 (144,3 г, 1082,6 ммоль) добавляли к раствору LiAlH4 (2 M в ТГФ) (433 мл, 866,10 ммоль) в ТГФ (4,5 Л) при 0°C в атмосфере аргона, и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. 2-[(4-Метоксифенил)-метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан- 1,3-дион (150 г, 433,05 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщ. водн. NaHCO3 (500 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с EtOAc (2x2,0 Л). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 120 г (84%) 2-[(4-метоксифенил)метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-
3-она в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf=0,5).
Стадия 4. 3-[(4-Метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион.
Раствор 2-[(4-метоксифенил)-метил]-9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}] тетрадекан-3она (120 г, 361,03 ммоль) в 6 N водн. HCl (2,4 л) перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комн. темп. в течение 18 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь экстра гировали с ДХМ (2x2,0 л). Водный слой подщелачивали до рН 10 с 50% водн. NaOH и затем экстрагиро вали с ДХМ (2x2,0 л). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток промыли с гексаном и сушили в вакууме с получением 90 г 3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-диона (INT-966) в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,4) [М+Н]+ 289,11.
Синтез INT-971. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[(4метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
По аналогии с способом, описанным для INT-951 step 1, цис-8-диметиламино-8-[3(метоксиметилокси)фенил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-968) был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-8-(3-(метоксиметокси)фенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Стадия 2. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
TFA (0,2 мл) добавляли к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(4метоксибензил)-8-(3-метоксифенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (300 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3, и органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очисткой остатка с помощью препаративной ТСХ (3% МеОН в ДХМ как подвижная фаза) с выходом 50 мг (18%) был получен цис-1-(циклобутилметил)-8диметиламино-8-(3-гидроксифенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-971) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,20) [М+Н]+ 478,3.
Синтез INT-974. цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-он
- 30 034898
Стадия 1. 8-(Диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил.
Диметиламин гидрохлорид (76,4 г, 936,4 ммоль) добавляли к раствору 3-[(4-метоксифенил)метил]-
1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-диона (INT-966) (90 г, 312,13 ммоль) в МеОН (180 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Раствор перемешивали в течение 15 мин и последовательно добавляли 40 мас.% водн. диметиламин (780 мл) и KCN (48,76 г, 749,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч, и завершение реакции контролировали с помощью ЯМР. Реакционную смесь разбавляли водой (1,0 л), и органический продукт экстрагировали этилэцетатом (2x2,0 л). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 90 г (85%) 8-(диметиламино)-3(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,35, 0,30).
Стадия 2. цис-8-Диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
3-Фторфенилмагний бромид (1 М в ТГФ) (220 мл, 219,17 ммоль) добавляли по каплям к раствору 8(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (15 г, 43,83 ммоль) в ТГФ (300 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп.. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщ. водн. NH4Cl (200 мл), и органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Реакцию проводили в 4 партии (15 гх2 и 5 гх2), и партии объединяли для очистки. Очисткой неочищенного продукта с помощью флэш-колоночной хроматографии на силикагеле (230-400 меш) (2 раза) (0-20% метанол в ДХМ) элюент и дальнейшим промыванием пентаном было получено 5,6 г (11%) цис-8диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-974) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ в присутствии аммиака; Rf=0,1). [М+Н]+ 412,2
Синтез INT-975. цис-8-Диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-он
ΙΝΤ-976 INT-975
KOtBu (1 M в ТГФ) (29,30 мл, 29,30 ммоль) добавляли к раствору цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она INT-976 (8,0 г, 29,30 ммоль) в ТГФ (160 мл) в атмосфере аргона, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 4-метоксибензил бромид (4,23 мл, 29,30 ммоль), и перемешивание продолжали при комн. темп. в течение 4 ч. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NH4Cl (150 мл), и органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x150 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Реакцию проводили в 2 порции (8 гх2), и порции объединяли для очистки. Очисткой неочищенного продукта с помощью флэш-колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в ДХМ) и дальнейшим промыванием пентаном было получено 11 г (47%) цис-8-диметиламино-3-[(4метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-975) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 394,2.
Синтез INT-976. цис-8-Диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-965 [стадия 2
ΙΝΤ-976
Стадия 1. 8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион.
В запаянной трубке 4-диметиламино-4-фенилциклогексан-1-он (INT-965) (2 г, 9,22 ммоль) суспендировали в 40 мл EtOH/H2O (1:1 об./об.) при комн. темп. в атмосфере аргона. Добавляли (NH4)2CO3 (3,62 г, 23,04 ммоль) и KCN (0,6 г, 9,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавляли с ледяной водой и фильтровали через стеклянный фильтр. Твердый остаток сушили при пониженном давлении с получением 8-(диметиламино)-8-фенил- 31 034898
1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (1,8 г, 86%) в виде почти белого кристаллического твердого вещества (TLC: 80% EtOAc в гексане; Rf=0,25).
Стадия 2. 8-(Диметиламино)-8-фенил-1, 3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
LiAlH4 (2 M в ТГФ) (70 мл, 139,4 ммоль) добавляли к раствору 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (10 г, 34,8 ммоль) в ТГФ/E^O (2:1 об./об.) (400 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°C. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили с насыщенным раствором Na2SO4 (100 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 5,7 г (59%) 8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf=0,3).
Стадия 3. цис-8-Диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Смесь цис- и транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (8 г, 29,30 ммоль) очищали с помощью препаративной хиральной SFC (колонка: Chiralcel AS-Ч, 60% СО2, 40% (0,5% DEA в МеОН)) с получением 5 г цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-976) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 274,2.
Синтез INT-977. Соль цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1ил)уксусной кислоты; 2,2,2-трифторуксусной кислоты о
INT-977
Стадия 1. цис-2-[8-Диметиламино-3-[(4-метоксифенил)-метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-1-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир.
Раствор цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она (INT-975) (5,0 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (18 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали раствором LDA (2 M в ТГФ/гептан/эфир, 25,4 мл, 50,8 ммоль). Полученную смесь нагревали до комн. темп. в течение 30 мин. Затем раствор опять охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутил-бромацетат (5,63 мл, 38,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, гасили водой и экстрагировали с ДХМ (3х). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле дала цис-2-[8диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (4,4 г).
Стадия 2. Соль цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)уксусной кислоты трифторуксусной кислоты.
цис-2-[8-Диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1ил]уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (200 мг, 0,4 ммоль) растворяли в TFA (5 мл) и кипятили в течение ночи. После охлаждения до комн. темп. все летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали ТГФ (1 мл) и добавляли по каплям к диэтиловому эфиру (20 мл). Полученный осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением соли цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)уксусной кислоты; 2,2,2-трифторуксусной кислоты (INT-977) (119 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 332,2.
Синтез INT-978. цис-2-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)-Н№ диметилацетамид
INT-977 INT-978
Соль цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил)уксусной кислоты (INT-977) трифторуксусной кислоты (119 мг, 0,35 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Последовательно добавляли триэтиламин (0,21 мл, 1,6 ммоль), диметиламин (0,54 мл, 1,1 ммоль) и T3P (0,63 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, затем разбавляли с 1 М водн. Na2CO3 (5 мл). Водный слой экстрагировали с ДХМ (3х5 мл), объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с выходом цис-2-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-1-ил)-Н^диметил-ацетамида (INT-978) (39 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 359,2.
Синтез INT-982. цис-8-Диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3
- 32 034898 диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-1 -((1-метилциклобутил)метил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Раствор NaOH (2,85 г, 71,2 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 10 мин. Добавляли цис-8-диметиламино-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-975) (7,00 г, 17,8 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 15 мин. 1-(Бромметил)-1-метилциклобутан (8,7 г, 53,4 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. После охлаждения до комн. темп. добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали с ДХМ (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (70 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагель предоставила цис-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-1-((1метилциклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (6,5г) в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 2. цис-8-Диметиламино-1-[(1 -метилциклобутил)метил] -8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2он.
К раствору цис-8-диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-
2-он (6,66 г, 14,0 ммоль) в ДХМ (65 мл) добавляли TFA (65 мл), и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в ДХМ (100 мл) и воду (60 мл) и подщелачивали с 2 М водн. NaOH до рН 10. Органический слой отделяли и промыли с насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Кристаллизация остатка из EtOAc предоставила цис-8диметиламино-1-[(1-метилциклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-982) (3,41 г) в виде почти белого твердого вещества. [М+Н]+ 356,3.
Синтез INT-984. цис-1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-он
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
По аналогии с способом, описанным для INT-951, стадия 1, цис-8-диметиламино-3-[(4метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-975) был превращен в цис-8(диметиламино)-1-изобутил-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Стадия 2. цис-1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5] декан-2-он.
По аналогии с способом, описанным для INT-982, стадия 2, цис-8-(диметиламино)-1-изобутил-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-984).
Синтез INT-986. цис-1-(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-он
ΙΝΤ-950 I стадия 2
INT-986
Стадия 1. цис-3-Бензил-1-(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он.
N-Иодсукцинимид (3,11 г, 13,92 ммоль) добавляли к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8диметиламино-8-фенил-3-[фенилметил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-950) (4 г, 9,28 ммоль) в смеси ацетонитрил и ТГФ (1:1 об./об., 80 мл), и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали с 2 N водн. NaOH до рН~10, и органический продукт экстраги
- 33 034898 ровали с ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток интенсивно перемешивали в смеси 10 мас.% водн. лимонной кислоты (5 мл) и ДХМ (10 мл) при комн. темп. в течение 10 мин. Реакционную смесь подщелачивали с 5N водн. NaOH до рН~10 и экстрагировали с ДХМ (3x10 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 3,5 г (неочищенный продукт) цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,60).
Стадия 2. цис-3-Бензил-1 -(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он.
Натрий цианоборогидрид (1,56 г, 25,17 ммоль, 3 экв.) добавляли к раствору цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(метиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (3,5 г, 8,39 ммоль), ацетальдегида (738 мг, 16,78 ммоль, 2 экв.) и уксусной кислоты (0,5 мл) в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч, затем гасили насыщ. водн. NaHCO3, и органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очисткой остатка с помощью флэш-колоночной хроматографии на силикагеле (230-400 меш) (20-25% этилэцетат в петролейном эфире) с выходом 2,3 г (62%) был получен цис-3-бензил-1 -(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он в виде твердого вещества. (ТСХ система: 50% EtOAc в петролейном эфире; Rf=0,65).
Стадия 3. цис-1 -(Циклобутилметил)-8-(этилметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-986).
Металлический натрий (1,18 г, 51,68 ммоль, 10 экв.) добавляли к жидкому аммиаку (~25 мл) при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°C. Раствор цис-3-бензил-1(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (2,3 г, 5,16 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем гасили насыщ. водн. NH4Cl, нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,30 г (72%) цис-1(циклобутилметил)-8-(этил(метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-986) в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf=0,15.). [М+Н]+ 356,3.
Синтез INT-987. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-952
INT-987
По аналогии с способом, описанным для INT-982, стадия 2, цис-1-(циклобутилметил)-8диметиламино-8-фенил-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-952) был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-987).
Синтез
INT-988.
диазаспиро[4,5]декан-2-он цис-8-(диметиламино)-1 -(2-( 1 -метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3INT-988
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Натрия гидроксид (78,06 мг, 4,0 экв.) суспендировали в ДМСО (3,5 мл), перемешивали в течение 10 мин, добавляли 8-(диметиламино)-3- [(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он (INT-975) (192,0 мг, 1,0 экв.), реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин с последующим добавлением 2-(1-метоксициклобутил)этил 4-метилбензолсульфоната (416,2 мг, 3,0 экв.) в ДМСО (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические фазы промыли с насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (283 мг желтое масло) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ДХМ/EtOH 98/2 к 96/4) с получением 8-(диметиламино)-1-[2-(1-метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он 163 мг (66%).
Стадия 2. цис-8-(Диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-988).
- 34 034898
По аналогии с способом, описанным для INT-98, стадия 2, цис-8-(диметиламино)-1-[2-(1метоксициклобутил)этил]-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он был превращен в цис-8-(диметиламино)-1-(2-(1-метоксициклобутил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он (INT-988). Масс: m/z 386,3 (М+Н)+.
Синтез INT -1008. цис-8-Этиламино-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он
и
INT-1003 I NT-1004 INT-1005 стадия 4
I NT-1008 INT-1006 IN Т-1006
I NT-1007
Стадия 1 и стадия 2. Этил-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлорид (INT-1004).
Смесь 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (25,0 г, 160,25 ммоль, 1,0 экв.) и 2 М раствора EtNH2 в ТГФ (200 мл, 2,5 экв., 400,64 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при комн. темп. в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали в атмосфере аргона, остаток разбавляли эфиром (60 мл) и добавляли свежеприготовленный раствор PhLi [полученного добавлением 2,5 М н-BuLi в ТГФ (70,5 мл, 1,1 экв., 176,27 ммоль) к раствору бромбензол (27,675 г, 1,1 экв., 176,275 ммоль) в эфире (100 мл) при -30°C и перемешивании при комн. темп. в течение 1 ч]. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1,5 ч, гасили насыщенным раствором NH4Cl (100 мл) при 0°C и экстрагировали с этилэцетатом (2x750 мл). Объединенный органический слой промывали водой (3x350 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилметилкетоне (100 мл) и добавляли триметилсилил хлорид (37,5 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетоном, далее с ТГФ с получением этил-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлорида в виде почти белого твердого вещества. Эту реакцию проводили в 2 порции с загрузкой 25 г, и выход дан для 2 объединенных порций. Выход: 18 % (17,1 г, 57,575 ммоль). ЖХМС: m/z 262,2 (М+Н)+.
Стадия 3. 4-Этиламино-4-фенилциклогексанон (INT-1005).
К раствору этил-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-ил)амин гидрохлорида (10,1 г, 34,0 ммоль, 1 экв.) в воде (37,5 мл) добавляли конц. водн. HCl (62,5 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали с водн. NaOH (рН~14) при 0°C и экстрагировали с ДХМ (2x750 мл). Органический слой промывали водой (400 мл), насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом 4этиламино-4-фенилциклогексанона, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Эту реакцию проводили в другой партии с загрузкой 15,1 г, и выход дан для 2 объединенных партий. Выход: 92 % (17,0 г, 78,34 ммоль).
Стадия 4. Смесь цис- и транс-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дионов (INT-1006 и INT-1007).
К раствору 4-этиламино-4-фенилциклогексанона (17 г, 78,341 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (250 мл) и воды (200 мл) добавляли (NH4)2CO3 (18,8 г, 195,85 ммоль, 2,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 мин. Добавляли KCN (5,09 г, 78,341 ммоль, 1,0 экв.), и перемешивание продолжали при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (250 мл), EtOH (300 мл), гексаном (200 мл) и сушили при пониженном давлении с выходом смеси цис- и транс-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4дионов (13,0 г, 45,29 ммоль, 58%) в виде белого твердого вещества. Выход: 58% (13 г, 45,296 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+1]+=288,2.
Стадия 5. цис-8-Этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион (INT-1006).
К раствору смеси цис- и транс-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дионов (12 г) в МеОН-ДХМ (1:1, 960 мл) добавляли раствор L-винной кислоты в МеОН (25 мл), и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч и затем оставляли в холодильнике на 16 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промыли с МеОН-ДХМ (1:5, 50 мл) с получением тартрата 8этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (7,5 г) в виде белого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли насыщ. водн. NaHCO3 (pH~8), и полученную смесь экстрагировали с 25%
- 35 034898
МеОН-ДХМ (2x800 мл). Объединенный органический слой промывали водой (300 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с 20% ДХМ-гексан, и полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением цис-8-этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона в виде белого твердого вещества. Эта стадия был выполнена в 2 партии (12 г и 2,4 г), и выход дан для 2 объединенных партий. Выход: 31,2% (5,0 г, 17,421 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+1]+=288,0.
Стадия 6. цис-8-Этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1008).
К суспензии LiAlH4 (793 мг, 20,91 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (15 мл) добавляли суспензию цис-8этиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (2,0 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (60 мл) при 0°C, и реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщ. водн. Na2SO4 (20 мл), перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч и фильтровали через слой целита. Остаток промыли с 15% МеОН-ДХМ (500 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который растирали с 15% ДХМ-гексан с получением цис-8-этиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1008) (1,6 г, 5,86 ммоль, 84%) в виде белого твердого вещества. Выход: 84% (1,6 г, 5,86 ммоль). ЖХ-МС: m/z [М+1]+=274,2.
Синтез INT-1026. цис-8-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1. 2-Метил-Н-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамид.
Титан этоксид (58,45 г, 256,4 ммоль) добавляли к раствору 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (20 г, 128,20 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (15,51г, 128,20 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комн. темп., и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили добавлением по каплям насыщ. водн. NaHCO3 (500 мл) в течение 30 мин. Органический продукт экстрагировали с EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 10 г (неочищенный продукт) 2-метил-Н-(1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамида в виде белого твердого вещества (ТСХ система: 30% этилэцетат в гексане; Rf=0,30).
Стадия 2. 2-Метил-Н-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамид.
Фенилмагний бромид (1 М в ТГФ, 116 мл, 116 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-метил-Н(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден)пропан-2-сульфинамида (10 г, 38,61 ммоль) в ТГФ (500 мл) при -10°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при от -10 до 0°C. Завершение реакции контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь гасили с насыщ. водн. NH4Cl (50 мл) при 0°C, и органический продукт экстрагировали с EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 40-60% этилэцетат в гексане) с выходом 6,0 г (46%) 2метил-Н-(8-фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамида в виде жидкости (ТСХ система: 70% этилэцетат в гексане; Rf=0,30).
Стадия 3. 8-Фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин гидрохлорид.
N раствор HCl в диэтиловом эфире (17,80 мл, 35,60 ммоль) добавляли к раствору 2-метил-Н-(8фенил-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)пропан-2-сульфинамида (6,0 г, 17,80 ммоль) в ДХМ (60 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток промыли с диэтиловым эфиром с выходом 3 г (неочищенный продукт) 8-фенил-
1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин гидрохлорида в виде коричневого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf=0,10).
Стадия 4. 8-Фенил-Н-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин.
Натрий цианоборогидрид (2,17 г, 33,45 ммоль) добавляли к раствору 8-фенил-1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-амин гидрохлорида (3,0 г, 11,15 ммоль) и тетрагидрофуран-3-карбальдегида (4,46 мл, 22,30 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в метаноле (30 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 30°C и к остатку добавляли насыщ. водн. NaHCO3. Органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x30 мл).
- 36 034898
Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получение 3 г (неочищенный продукт) 8-фенил-Л-((тетрагидрофуран-3ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,22).
Стадия 5. ^метил-8-фенил^-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амин).
Натрий цианоборогидрид (1,76 г, 28,39 ммоль) добавляли к раствору 8-фенил^-((тетрагидрофуран-
3-ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амина (3,0 г, 9,46 ммоль), 37% формальдегида в воде (7,70 мл, 94,60 ммоль) и уксусной кислоты (0,05 мл) в метаноле (30 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавляли насыщ. водн. NaHCO3. Органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 5-6% МеОН в ДХМ) с выходом 2,50 г (83%) №метил-8-фенил^-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)-1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-амина в виде полутвердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,25).
Стадия 6. 4-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанон.
5%-ную серную кислоту в воде (25 мл) добавляли к ^метил-8-фенил^-((тетрагидрофуран-3ил)метил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-амину (2,50 г, 7,55 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили с насыщ. водн. NaHCO3, и органический продукт экстрагировали с ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 2,0 г (неочищенный продукт) 4(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанона в виде густой жидкости (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf=0,20).
Стадия 7. 8-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4 дион.
4-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-4-фенилциклогексанон (1,50 г, 5,22 ммоль) суспендировали в 30 мл EtOH:H2O (1:1 об./об.) при комн. темп. в атмосфере аргона. Добавляли (NH4)2CO3 (1,9 г, 13,05 ммоль) и KCN (0,34 г, 5,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с ледяной водой, и органический продукт экстрагировали с ДХМ (2x50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 1,0 г (неочищенный продукт) 8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона в виде твердого вещества (ТСХ система: 70% этилэцетат в гексане; Rf=0,18).
Стадия 8. цис-8-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-
2,4-дион.
Диастереомерную смесь 8-(метил((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)амино)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (1,0 г) разделяли с помощью обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ с получением 400 мг изомера 1 (цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион) и 60 мг изомера 2 (транс-8-(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион) и 300 мг смеси обоих изомеров. Условия обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ: подвижная фаза: 10 мМ аммоний бикарбонат в Н2О/ацетонитриле, колонка: XBRIDGE-C18 (150x30), 5 мкм, градиент (Т/В%): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, скорость потока: 25 мл/мин, разбавитель: подвижная фаза+ ТГФ.
Стадия 9. цис-8-(Метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он (INT-1026).
LiAlH4 (1 M в ТГФ) (4,48 мл, 4,48 ммоль) добавляли к раствору цис-8-(метил((тетрагидрофуран-3ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (изомер-1) (0,4 г, 1,12 ммоль) в ТГФЖ^ (2:1 об./об., 15 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°C, гасили насыщ. водн. Na2SO4 (1000 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш; 5-6% МеОН в ДХМ) с выходом 0,3 г (78%) цис-8(метил((тетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1026) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ, Rf=0,2). ЖХ-МС: m/z [М+1]+=344,2.
Синтез INT -1031. цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2 -он
ΙΝΤ-974 INT-1031
Стадия 1. цис-1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3 -фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил] 1,3 -диазаспиро [4,5]декан-2-он.
По аналогии с способом, описанным для INT-952, цис-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4
- 37 034898 метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-974) был превращен в цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Стадия 2. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2 он.
По аналогии с способом, описанным для INT-982, стадия 2, 1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино8-(3-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он был превращен в 1(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1031).
Синтез INT-1037. 8-(Диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил
INT-1037
Стадия 1. 9,12-Диокса-2,4-диазадиспиро [4,2,4Л{8 },2Л{5} ]тетрадекан-3 -он.
Литий алюмогидрид (2,2 экв., 292 ммоль) суспендировали в ТГФ (400 мл), и суспензию охлаждали до 0°C. Порциями добавляли 8-(диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (В, 75 мг, 0,261 ммоль) (стадия 1 INT-965) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали 1,5 ч при 0°C, затем в течение ночи при комн. темп. и затем 2 ч при 40°C. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, осторожно гасили с насыщ. водн. Na2SO4, добавляли EtOAc (400 мл), полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем выдерживали без перемешивания в течение 2 ч при комн. темп. Осадок отфильтровывали и промыли с EtOAc и МеОН. Полученный твердый осадок суспендировали в метаноле и перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Осадок отфильтровывали и удаляли. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток тщательно суспендировали в воде (50 мл) при 40°C, осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с выходом 9,12-диокса-2,4-диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-он (11,4 г, 41%). Масс: m/z 213,2 (М+Н)+.
Стадия 2. 1,3-Диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион.
По аналогии с способом, описанным для INT-1003, стадия 3, 9,12-диокса-2,4диазадиспиро[4,2,4Л{8},2Л{5}]тетрадекан-3-он был обработан конц. водн. HCl для превращения в 1,3диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион. Масс: m/z 169,1 (М+Н)+.
Стадия 3. 8-(Диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (INT-1037).
По аналогии с способом, описанным для INT-965, стадия 1, 1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,8-дион был обработан с диметиламином и калия цианидом для превращения в 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил (INT-1037). Масс: m/z 223,2 (М+Н)+.
Синтез INT-1038. цис-8-(Диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-1037
INT-1038
К суспензии 8-(диметиламино)-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонитрила (200 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комн. темп. добавляли по каплям 1 М бром(м-толил)магний в ТГФ (4 экв., 3,6 ммоль, 3,6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комн. темп. Добавляли дополнительную порцию 1 М бром(м-толил)магния в ТГФ (1 экв., 0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение ночи, затем гасили с метанол/вода. Добавляли твердый NH4Cl и ДХМ к полученной смеси, и осадок отфильтровывали. Органическую фазу фильтрата отделяли, и водную фазу экстрагировали с ДХМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, 100/0 to 65/35) с выходом цис-8-(диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она (INT-1038) (81 мг, 31%). Масс: m/z 288,2 (М+Н)+.
Синтез INT-1052. цис-3-(2-Амино-2-метилпропил)-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он
INT-983
INT-1052
Стадия 1. цис-3 -(1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3 -диазаспиро- [4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропаннитрил.
NaH (60% в минеральном масле) (1,76 г, 44,04 ммоль) добавляли к раствору цис-1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-983) (3,6 г, 11,01 ммоль) в ДМСО (150 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. 2-Циано-2-метилпропил 4метилбензолсульфонат (113 мг, 0,45 ммоль) добавляли к реакционной смеси одной порцией. Реакционную смесь нагревали 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили с водой (20
- 38 034898 мл). Органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-10% МеОН в ДХМ) с получением 2,1 г, 46% цис-3-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропаннитрила в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf=0,60).
Стадия 2. цис-3 -(1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро- [4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропанамид.
H2O2 (30% в воде) (8 мл) добавляли к раствору цис-3-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (2,0 г, 4,90 ммоль) в ДМСО (50 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Раствор KOH (1,1 г, 19,6 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл), и органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-5% МеОН в ДХМ) с получением 0,44 г (21%) цис-3-(1-(циклопропилметил)8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропанамида в виде липкого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf=0,30) и 1,1 г цис-3-(1-(циклопропилметил)8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропаннитрила также повторно изолирован (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf=0,30).
Стадия 3. цис-3-(2-Амино-2-метилпропил)-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1052).
PhI(OCOCF3)2 (703,5 мг, 1,636 ммоль) добавляли к раствору цис-3-(1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропанамид (410 мг, 0,962 ммоль) в смеси ацетонитрила (15 мл) и воды (15 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комн. темп. Реакционную смесь разбавляли с водой (15 мл), и водный слой промыли с EtOAc (2x20 мл). Водный слой подщелачивали с твердым NaHCO3, и органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x30 мл). Органический слой сушили над безводн. Na2SO4, и растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 350 мг, 91% цис-3-(2-амино-2метилпропил)-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он в виде липкого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf=0,15). Масс: m/z 399,3 (М+Н)+.
Синтез INT-1054. цис-8-(Диметиламино)-8-(м-толил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
ΙΝΤ-965 INT-1054
К перемешиваемому раствору 4-диметиламино-4-фенилциклогексанона (50 г, 230,1 ммоль) в МеОН (400 мл) добавляли NH4Cl (24,6 г, 460,8 ммоль) с последующим добавлением NH4OH (400 мл) при комн. темп. и перемешивали в течение 15 мин. NaCN (22,5 г, 460,83 ммоль) добавляли к реакционной смеси и перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь экстрагировали с ДХМ (3x750 мл). Органический слой промывали водой (750 мл), насыщенным солевым раствором (750 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с ДХМ/гексан с получением неочищенного продукта 1-амино-4-диметиламино-4-фенил-циклогексанкарбонитрила (50 г, 90%) в виде почти белого твердого вещества, которое использовалось в следующей стадии без очистки. Выход: 78% (44 г, 181 ммоль). Масс: m/z 244,2 (М+Н)+.
Синтез INT-1055 и INT-1056. цис- и транс-3-(2-Амино-2-метилпропил)-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1. №(1-Циано-4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)циклобутанкарбоксамид (цис/транссмесь).
К раствору 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрила (INT-1054) (5,0 г, 20,57
- 39 034898 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли циклобутанкарбоновую кислоту (2,50 г, 24,69 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (10,5 мл, 61,71 ммоль, 3,0 экв.) и Т3Р (18,38 мл, 30,85 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16ч, разбавляли с водой (100 мл) и экстрагировали с EtOAc (2x200 мл). Объединенный органический слой промыли с насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта циклобутанкарбоновой кислоты (1-циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)амида в виде светло-желтого липкого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс: m/z 326,3 (М+Н)+.
Стадия 2. 1 -(Аминометил)-^-(циклобутилметил)-К4,К4-диметил-4-фенилциклогексан-1,4-диамин (цис/транс-смесь).
К суспензии LiAlH4 (2,81 г, 73,84 ммоль, 6,0 экв.) в сухом ТГФ (25 мл) добавляли раствор циклобутанкарбоновой кислоты (1-циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)амида (4,0 г, 12,3 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (35 мл) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем гасили с насыщ. водн. Na2SO4 при 0°C, добавляли избыток ТГФ, и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промыли с ТГФ (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 1-аминометил-№-циклобутилметил-№,№диметил-4-фенилциклогексан-1,4-диамин (3,0 г) в виде светло-желтого липкого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс: m/z 316,4 (М+Н)+.
Стадия 3. N-(( 1 -((циклобутилметил)амино)-4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)метил)-2-метил2-(метилтио)пропанамид (цис/транс-смесь).
К раствору неочищенного продукта 1-аминометил-№циклобутилметил-№,№-диметил-4-фенилциклогексан-1,4-диамина (3,0 г, 9,23 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл) добавляли 2-метил-2метилсульфонилпропионовой кислоты (1,23 г, 9,23 ммоль, 1,0 экв.), DIPEA (4,81 мл, 27,69 ммоль, 3,0 экв.) и T3P (8,3 мл, 13,84 ммоль, 1,5 экв., 50% раствор в EtOAc) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ (300 мл), промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта №[1-(циклобутилметиламино)-4диметиламино-4-фенилциклогексилметил]-2-метил-2-метилсульфонилпропионамида в виде светложелтого липкого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс: m/z 432,1 (М+н)+.
Стадия 4. ^-(циклобутилметил)-№4,П4-диметил-1-(((2-метил-2-(метилтио)пропил)амино)метил)-4фенилциклогексан-1,4-диамин (цис/транс-смесь).
К раствору неочищенный продукт №[1-(циклобутилметиламино)-4-диметиламино-4-фенилциклогексилметил]-2-метил-2-метилсульфонилпропионамид (2,5 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (60 мл) добавляли BH3xMe2S (2,75 мл, 29,0 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем гасили с МеОН (10 мл) и 2 N HCl (10 мл) при 0°C и перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли с водой (50 мл), подщелачивали насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали с ДХМ (2x250 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта №циклобутилметил-№,№-диметил-1-[(2-метил-2-метилсульфонилпропиламино)метил]-4фенилциклогексан-1,4-диамин в виде светло-желтого липкого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс: m/z 418,4 (М+Н)+.
Стадия 5. цис- и транс-3-(2-Амино-2-метилпропил)-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1055 и INT-1056).
К раствору неочищенного продукта №циклобутилметил-№,№-диметил-1-[(2-метил-2метилсульфонилпропиламино)метил]-4-фенилциклогексан-1,4-диамина (2,0 г, 4,79 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (30 мл) добавляли KOH (1,61 г, 28,77 ммоль, 6,0 экв.) в воде (60 мл) при 0°C с последующим добавлением COCl2 (5,84 л, 16,76 ммоль, 3,5 экв., 20% в толуоле). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем подщелачивали с насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали с ДХМ (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением цис-1-циклобутилметил-8-диметиламино-3-(2-метил-2-метилсульфонилпропил)-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1055) в виде пика 2 (45 мг) и транс-1-циклобутилметил-8диметиламино-3-(2-метил-2-метилсульфонилпропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT1056) в виде пика 1 (300 мг). Масс: m/z 444,1 (М+Н)+ (транс), m/z 444,0 (М+Н)+ (cis).
Синтез INT-1059. транс-8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-1059
- 40 034898
Стадия 1. транс-8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион.
К перемешиваемому раствору 4-диметиламино-4-фенил-циклогексанона (250,0 г, 1,15 моль, 1,0 экв.) в EtOH (2,5 л) и воды (2,1 л) добавляли (NH4)2CO3 (276,2 г, 2,87 моль, 2,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 мин. Добавляли KCN (74,92 г, 1,15 моль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 ч и затем фильтровали горячим с получением белого твердого вещества, которое промывали водой (2,5 л), этанолом (1 л) и гексаном (2,5 л). Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением цис-8-диметиламино-8-фенил1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (223 г, 0,776 моль, 65%) в виде белого твердого вещества. Фильтрат собирали из нескольких партий (~450 г), которые содержали смесь цис- и транс-изомеры. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой (1 л) и гексаном (1 л). Твердый материал сушили при пониженном давлении с получением ~100 г смеси цис- и транс(главный)-изомеров. Неочищенный продукт частично растворяли в горячем МеОН (600 мл) и охлаждали до комн. темп., фильтровали через спекшуюся воронку, промыли с МеОН (200 мл) далее с эфиром (150 мл) и сушили с получением транс-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-диона (50 г, 0,174 ммоль, ~9-10%).
Стадия 2. транс-8-(Диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1059).
По аналогии с способом, описанным для INT-976, стадия 2, транс-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион был обработан с LiAlH4 для превращения в транс-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1059). Масс: m/z 274,2 (М+Н)+.
Синтез INT-1068 и INT-1069. цис- и транс-8-(Диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2 -он
стадия 3
IN Т-1068 INT-1069
Стадия 1. 1-Амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-диметиламино-4-фенилциклогексанона (50 г, 230,096 ммоль) в МеОН (400 мл) добавляли NH4Cl (24,6 г, 460,8 ммоль) с последующим подавлением NH4OH (400 мл) при комн. темп., и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли NaCN (22,5 г, 460,83 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Реакционную смесь экстрагировали с ДХМ (3x750 мл). Объединенный органический слой промывали водой (750 мл), насыщенным солевым раствором (750 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с ДХМ/гексан с получением неочищенного продукта 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрила (50 г, 90%) в виде почти белого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+H]+=244,2 (MW расч. 244,09).
Стадия 2. №(1-Циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2,2,2-трифторацетамид.
К раствору 1-амино-4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбонитрила (5,0 г, 20,57 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли DIPEA (10,72 мл, 61,71 ммоль, 3,0 экв.), трифторуксусную кислоту (1,89 мл, 24,69 ммоль, 1,2 экв.) и Т3Р (18,2 мл, 30,85 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем разбавляли с водой (100 мл) и экстрагировали с 10% МеОН в ДХМ (2x250 мл). Объединенный органический слой промыли с насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта №(1-циано-4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2,2,2-трифторацетамид в виде светложелтого липкого материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [М+1]+=339,9 (MW расч. 339,36).
Стадия 3. 1 -Аминометил-N',N'-диметил-4-фенил-H-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан-1,4-диамин.
К суспензии LiAlH4 (4,03 г, 106,19 ммоль, 6,0 экв.) в сухом ТГФ (40 мл) добавляли У-(1-циано-4диметиламино-4-фенилциклогексил)-2,2,2-трифторацетамид (6,0 г, 17,69 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем гасили с насыщ. водн. Na2SO4 при 0°C, добавляли избыток ТГФ, и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Полученную суспензию фильтровали через целит, и осадок на фильтре промыли с 10% МеОН в ДХМ (150 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с выходом неочищенного продукта 1-аминометил-Н',№-диметил-4-фенил-Н-(2,2,2
- 41 034898 трифторэтил)циклогексан-1,4-диамина (4,2 г, неочищенный продукт) в виде светло-желтого липкого материала, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХМС: m/z [M+1]=330,0 (MW расч. 329,40).
Стадия 4. цис- и транс-8-Диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2он (INT-1068 и INT-1069).
К раствору 1 -аминометил-Н'/Н'-диметил-4-фенил-Н-(2,2,2-трифторэтил)циклогексан-1,4-диамина (4,2 г, 12,76 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (60 мл) добавляли KOH (4,29 г, 76,56 ммоль, 6,0 экв.) в воде (120 мл) при 0°C с последующим добавлением COCl2 (15,6 мл, 44,66 ммоль, 3,5 экв., 20% в толуоле) при 0°C и перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали с насыщ. раствором NaHCO3 и экстрагировали с ДХМ (2x200 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением цис-8-диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1068) (1,5 г) (основной изомер, полярное пятно на ТСХ) и транс-8диметиламино-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1069) в виде побочного изомера (неполярное пятно на ТСХ) (120 мг, 92,93% по ВЭЖХ) в виде почти белых твердых веществ. цис-изомер: ЖХ-МС: m/z [M+1]+=356,2 (MW расч.=355,40). ВЭЖХ: 98,53%, колонка: Xbridge C-18 (100x4,6), 5 мкм, разбавитель: МеОН, подвижная фаза: А) 0,05% TFA в воде; В) ACN скорость потока: 1 мл/мин, Rt=5,17 мин. 1Н ЯМР (ДМСОА6, 400 МГц), δ (м.д.)=7,43-7,27 (m, 5H), 6,84 (с, 1H), 3,30-3,25 (м, 4Н), 2,66-2,63 (д, 2Н, J=12,72 Гц), 1,89 (с, 6Н), 1,58-1,51 (м, 2Н), 1,46-1,43 (м, 2Н), 1,33-1,23 (м, 2Н).
Синтез INT-1071. цис-8-(Диметиламино)-8-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан2-он
INT-1071
Стадия 1. трет-Бутил цис-2-(8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)ацетат.
К раствору цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-976) (10,0 г, 36,63 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (1,5 л) добавляли калий трет-бутоксид (7,14 мг, 36,63 ммоль, 1,1 экв.) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением третбутил бромацетат (4,51 г, 40,293 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали с EtOAc (2x700 мл). Органический слой промывали водой (400 мл), насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 1% МеОН/гексан) с выходом цис-(8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)уксусной кислоты трет-бутилового эфира (7 г, 18,06 ммоль, 49 %) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z [M+1]+=387,9 (MW расч.=387,52).
Стадия 2. Смесь цис-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)уксусной кислоты циклопропилметилового эфира и цис-(1-циклопропилметил-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)уксусной кислоты трет-бутилового эфира.
К раствору цис-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)уксусной кислоты трет-бутилового эфира (2,0 г, 5,16 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (40 мл) добавляли 60 мас.% NaH (413 мг, 10,33 ммоль, 2 экв.) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением бромметилциклопропана (1,74 г, 12,91 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 20 ч, медленно выливали в ледяную воду и экстрагировали с EtOAc (2x400 мл). Органический слой промывали водой (2x200 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 30% ЕА/гексан) с выходом смеси цис-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]дек-3-ил)уксусной кислоты циклопропилметилового эфира и цис-(1-циклопропилметил8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)уксусной кислоты трет-бутилового эфира (3:2) (1,1 г, 2,505 ммоль, 48%) в виде светло-коричневой липкой жидкости. ЖХ-МС: m/z [М+1]+=440,0, 442,0 (MW расч =439,59, 441,61).
Стадия 3. цис-2-(1-Циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3ил)ацетамид.
К смеси цис-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3
- 42 034898 ил)уксусной кислоты циклопропилметилового эфира и цис-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)уксусной кислоты трет-бутилового эфира (2,0 г, 4,55 ммоль, 1,0 экв.) в сухом МеОН (5 мл) добавляли 7 М NH3 в МеОН (15 мл), и реакционную смесь перемешивали в запаянной трубе при 95°C в течение 48 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 2% МеОН/ДХМ) с выходом цис-2-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил)ацетамида (1,2 г, 3,15 ммоль, 68%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 1): m/z [M+H]+=385,2 (MW расч.=384,52).
Стадия 4. цис-(1-Циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3-ил) ацетонитрил (INT-1071).
К раствору цис-2-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3ил)ацетамида (1,7 г, 4,42 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (40 мл) добавляли цианурхлорид (2,4 г, 13,28 ммоль, 3 экв.) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1,5 ч, подщелачивали (рН~9) с насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали с EtOAc (2x400 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x300 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 80% ДХМ/гексан) с выходом цис-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]дек-3ил)ацетонитрила (1,1 г, 3,00 ммоль, 68%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z [M+1]+=367,3 (MW расч=366,50).
Для дальнейших промежуточных соединений синтез по аналогии с ранее описанными способами приведен в следующей таблице. Синтезы строительных блоков и промежуточных продуктов либо были описаны ранее в данной заявке, либо могут быть выполнены аналогично описанным в данном документе способам или способами, известными специалисту в данной области. Такой человек также будет знать, какие строительные блоки и промежуточные продукты должны быть выбраны для синтеза каждого типичного соединения.
Промежуточное соединение Химическое название Химическая структура По аналонии co способом [M+H]+
INT-794 ЦЯС-3-(3,4-димстоксибснзил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- 1 й /О INT-975 424,3
INT-796 ЦЯС-8-диметиламино-З -[(4-метоксифенил)-метил] -8-(3 -метокси-пропил)-! ,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он \ о \ INT-974 390,3
INT-797 ЦЯС-8-(этил-метил-амино)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он 1 н о /%ΝΗ w INT-976 288,2
INT-949 ////б '-8-димсти ламино-1 -этил-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он ΗΝΓχΏ<Ν“ ° INT-984 302,2
INT-950 ДЯС-1 -(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -[фенил-метил] -1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он fl INT-952 432,3
INT-954 4-диметиламино-4-(5-метил-тиофен-2-ил)-циклогексан-1-он CZs A J \ INT-965 238,1
INT-955 4-диметиламино-4-тиофен-2-ил-циклогексан-1-он X J \ INT-965 224,1
INT-956 1 -(1 -метил-1Я-пиразол-3 -ил)-4-оксо-циклогексан-1 -карбонитрил \=N INT-958 204,1
INT-957 4-оксо-1-пиразин-2-ил-циклогексан-1-карбонитрил INT-958 202,1
INT-959 4-диметиламино-4-(1-метил-1Я-пиразол-3-ил)-циклогексан-1-он \^N X J \ 0^^ INT-961 222,2
- 43 034898
INT-960 4 -диметиламино -4 -пиразин-2 -ил-циклогексан-1 -он п \=N l^p-N ΙΝΤ-961 220,1
INT-962 4-диметиламино-4-(3-метоксифенил)-циклогексан-1-он СЪ Χγ~Ν ΙΝΤ-965 248,2
INT-963 ЦИС-3-бензил-8-диметиламино-8-фенил-1.3-диазаспиро[4.5]декан-2-он ° Η / ΙΝΤ-975 364,2
INT-964 4-(этил-метил-амино)-4-фенил-циклогексан-1-он ο 0^^ ΙΝΤ-965 232,2
INT-967 ЦЯС-8-диметиламино-8-[4-(метоксиметилокси)-фенил]-3-[(4-метоксифенил)-метил]- 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он __Ν ___. Η ΙΝΤ-974 454,3
INT-968 ЦЯС-8-диметиламино-8-[3-(метоксиметилокси)-фенил]-3-[(4-метоксифенил)-метил]- 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он ,Ο ο ΓΤ —N ---' \ ΙΝΤ-974 454,3
INT-969 ЦЯС-1-(циклобутил-метил)-8-диметиламино-8-(4-гидроксифенил)-3-[(4мето ксифенил)-метил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он X xJ ϊΤΧ 0<Αν \ ΙΝΤ-971 478,3
INT-970 ДЯС-8-диметиламино-8-(4-метоксифенил)-3-[(4-метоксифенил)-метил]-1,3- диазаспиро[4,5]декан-2-он ο— SC_2017 424,3
INT-972 ЦЯС-8-диметиламино-8-(3-метоксифенил)-3-[(4-метоксифенил)-метил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_2017 424,3
INT-973 ЦЯС-8-диметиламино-8-(4-фторфенил)-3-[(4-метоксифенил)-метил]-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он χ A ΙΝΤ-974 412,2
INT-979 ////б '-8-димсти ламино-1 -(3 -метокси-пропил)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он χχ^ ΙΝΤ-984 346,2
INT-980 ЦЯС-8-диметиламино-1-(2-метокси-этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он ΙΝΤ-984 332,2
INT-981 ////б'-8-димсти ламино-8-фснил-1-пропил-1.3-диазаспиро|4-5|дскан-2-он ΗΝ'Α/ ΙΝΤ-984 316,2
INT-983 ЦЯС-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он ΗΝΆν χΧ5^ ΙΝΤ-984 328,2
INT-985 ЦЯС-1-(циклобутил-метил)-8-(метил-пропил-амино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он Q X \>Ν^° \ X 1 1 χV-NH ΙΝΤ-986 370,3
INT-993 4-бензил-4-(диметиламино)циклогексанон \ /--\ Ν-^ ° \ /X 0 ΙΝΤ-965 232,3
INT-994 ЦЯС-8-бензил-8-(диметиламино)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он \ ΗΝΧ/ ХХ ο<ΑνΑ—/Ν ° Η ο ΙΝΤ-976 288,2
INT-995 ГРЛЯС-8-бензил-8-(диметиламино)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2-он \ ΗΝΧ/ Χ/Ν~^ ω<Αν'\ ° Η ο ΙΝΤ-976 288,2
INT-997 ЦЯС-8-(диметиламино)-8-(тиофен-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он \ ΗΝΧ/ ο^-ν\—//гЧ ° Η ΙΝΤ-976 280,1
INT-998 ГРЛЯС-8-(диметиламино)-8-(тиофен-2-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он \ ΗΝΧ/ —/Srs\ ° Η ΙΝΤ-976 280,1
INT-999 4-(диметиламино)-4-(1-метил-1Я-бензоИимидазол-2-ил)циклогексанон \ /--\ ΙΝΤ-965 272,2
- 44 034898
ΙΝΤ-1000 ЦЯС-8-(диметиламино)-8-(1 -метил-1Я-бензо | </| имидаюл-2-ил)-1.3 диазаспиро[4,5]декан-2-он •Ж ΙΝΤ-976 328,2
INT-1001 ТЯ4ЯС-8-(диметиламино)-8-(1-метил-1Я-бензо[0/|имидазол-2-ил)-1,3диазаспиро [4,5] декан-2 -он \ _/\^Ν ΙΝΤ-976 328,2
INT-1009 ТЯ4ЯС-8-этиламино-8-фенил-1.3 -диаза-спиро [4,5] декан-2-он ην^Λ 0 Λί ΙΝΤ-1008 274,2
INT-1024 ДЯС-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он ηνά/- ° Η \ Д Ν— ΙΝΤ-977 (step 2) 292,2
INT-1025 ЦЯС-8-(диметиламино)-8-(4-фторфенил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он ΗΝ^/· Ο'Λ'Ν \· \ -A Ν— Ο ΙΝΤ-974, ΙΝΤ- 977 (step 2) 292,2
F
INT-1039 ЦЯС-8-(диметиламино)-8-(3-(трифторметокси)фенил)-1.3-диазаспиро[4.5]декан-2-он ην^Λ/ οΛνΑ- υ Η \ Ν— \/ °С1=3 INT-1038 358,2
INT-1040 (ЦЯС)-8-(диметиламино)-8-(3 -(трифторметил)фенил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он ΗΝ^\/ ΛΐΛ— ° Η \ \ Ν— vJ/*-0133 INT-1038 342,2
INT-1041 (ЦЯС)-8-(диметиламино)-8-(3 -метоксифенил)-! ,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он ΗΝ^Λ~ Λν\_ ° Η \ -X Ν— INT-1038 304,2
INT-1042 (ЦЯС)-8-(5-хлоротиофен-2-ил)-8-(диметиламино)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он ΗΝ^/~ ΛνΑ_ ϋ Η \ Ν— rl INT-1038 314,1
INT-1043 (ДЯС)-8-(диметиламино)-8-(3 -фтор-5-метилфенил)-! ,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он ΗΝ^\/“ Л|/\- ° Η \ Д Ν— O^F INT-1038 306,2
INT-1044 (ЦЯС)-8-(3 -хлорофенил)-8-(диметиламино)-1.3 -диазаспиро [4.5] декан-2-он ΗΝΑΛ” ° Η \ -Λ Ν— €Ус| INT-1038 308,2
INT-1047 (ЦЯС)-8-(метил(оксетан-3 -илметил)амино)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он ΗΝΆ/~ ° Η Γ° ο INT-1026 330,5
INT-1050 (ДЯС)-8-(диметиламино)-8-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он ΗΝ^\ ° Η \ —< Ν— Λ HCI Λα SC_4054 357,3
INT-1051 (ЦЯС)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(пиперидин-4-илметил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан- 2-он ΗΝ J 1 ° Η \ /—\ ν_ у У hci Λα SC_4058 371,5
INT-1053 (ЦИС)-3 -(2-амино-2-метилпропил)-8-(диметиламино)-1 -((1 - гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он Η2Ν\ ]\ Ν \ —\Ν— Ah INT-1052 429,3
INT-1061 ТЯ4ЯС-1-(циклопропил-метил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2- ΗΝΑ/ οΛ-νΑ-Λν- ΙΝΤ-984 328,2
INT-1063 ЦИС-Ϊ -(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-(3 -фторфенил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он ην-κΑΝ- ΙΝΤ-1031 346,2
INT-1066 ТРАНС-1 -(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2- ΙΝΤ-987 342,3
INT-1070 ЦЯС-8-(диметиламино)-8-фенил-1 -(3,3,3 -трифторпропил)-! ,3 -диазаспиро [4,5] декан-2- 1 CF3 ΙΝΤ-1068 360,2
- 45 034898
ШТ-1072 ЦИС-8-(димстиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)мстил)-8-фснил-3 -(пипсридин-4ил)-1.3-диазаспиро [4.5] декан-2-он HN^\ ί / 1 \ HCI сгон SC 4054 441,3
ШТ-1073 ДЯС-8-(диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3 -(шшеридин-4ил)-1.3-диазаспиро[4.5] декан-2-он HN—, < Λ 1 J Y Y-x,F HCI </ SC_4054 429,3
ШТ-1074 iUK'-Vt-l диметиламино )-8-(3 -фторфенил)-1-((1 -гидроксициклобутил)метил)-1,3 диазаспиро[4,51декан-2-он ET°H INT-1031 376,2
Синтез типичных соединений.
Синтез SC_4001. цис-4-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] бутирамид
SC_4012 SC_4001 цис-4-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бутеронитрил (SC_4012) (201 мг, 0,5 ммоль) растворяли ДМСО (7 мл) и добавляли K2CO3 (136 мг, 1 ммоль) и перекись водорода (30% в воде, 0,7 мл). Полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч, затем гасили с 2 N водн. NaOH (5 мл) и экстрагировали с этилэцетатом (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэшхроматографии с выходом цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бутирамида SC_4001 (58 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 427,3.
Синтез SC_4003. цис-1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-987 SC_4003
В высушенной в печи колбе добавляли порошок натрия гидроксида (28 мг, 0,7 ммоль) к ДМСО (0,25 мл) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли цис-1(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-987) (60 мг, 0,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комн. темп. Добавляли 1-[2-(2-бромэтокси)этокси]-2-метокси-этан (120 мг, 0,53 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комн. темп. и в течение 2 ч при 60°C. Добавляли воду, и водный слой экстрагировали с ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с выходом цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2(2-метоксиэтокси)этокси]этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4003) (38 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 488,3.
Синтез SC_4010. цис-1 -(Циклобутилметил)-8-метиламино-3-(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-2-он
SC_4009 SC_4010
N-Иодсуцинимид (30 мг, 0,14 ммоль) добавляли к суспензии цис-1-(циклобутилметил)-8диметиламино-3-(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4009) (40 мг, 0,09 ммоль) в смеси ацетонитрил и ТГФ (1:1 об./об., 20 мл) при комн. темп., и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали с 2 N водн. NaOH до рН~10, и органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток интенсивно перемешивали со смесью 10 мас.% водн. лимонной кислоты (5 мл) и ДХМ (10 мл) при комн. темп. в течение 10 мин. Реакционную смесь подщелачивали с 5 N водн. NaOH до рН~10 и экстрагировали с ДХМ (3x10 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и преп. ВЭЖХ с получением 16 мг цис-1-(циклобутилметил)-8
- 46 034898 метиламино-3-(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4010). [M+H]+ 434,2
Синтез SC_4012. цис-4-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бутеронитрил
SC_4027 SC_4012
Калия цианид (131 мг, 2 ммоль) и натрия иодид (202 мг, 1,4 ммоль) добавляли к раствору цис-3-(3хлорпропил)-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4027) (57 мг, 1,4 ммоль) в ДМСО (5 мл) при комн. темп., и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили с водой (5 мл) и экстрагировали с этилэцетатом (5x25 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с выходом цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бутеронитрила (SC_4012) (38 мг) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 409,3
Синтез SC_4013. цис-4-[1 -(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-№-метилбутирамид
SC_4028 SC_4013 цис-4-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил]масляной кислоты метиловый эфир (SC_ 4028) (59 мг, 0,13 ммоль) был обработан с 2 М метиламином в метаноле (1,5 мл) и нагревали в течение 100 мин при 100°C в закрытом виале. Летучие вещества удаляли под струей азота, остаток помещали в 2 М метиламин в метаноле (1,5 мл) и нагревали в течение 50 мин при 120°C в закрытом виале. Все летучие вещества удаляли под струей азота с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с выходом 49 мг цис-4-[1(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-№-метил-бутирамида (SC_4013) в виде белого твердого вещества. [М+Н]+ 441,3.
Синтез SC_4025. цис-8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-3-(тетрагидропиран-4-ил-метил)-1,3-диазаспиро [4,5] декан-2 -он
INT-799 SC_4025
KOtBu (1 Mb ТГФ) (0,5 мл, 0,504 ммоль) добавляли к суспензии цис-8-диметиламино-1-[(1гидроксициклобутил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-799) (0,15 г, 0,42 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли раствор 4(бромметил)тетрагидро-2H-пирана (90 мг, 0,504 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч, затем гасили с насыщ. водн. NH4Cl (5 мл) и экстрагировали с этилэцетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 0,044 г цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8фенил-3-(тетрагидропиран-4-ил-метил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4025) в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf=0,52). [М+Н]+ 456,3.
Синтез SC_4027. цис-3-(3-Хлорпропил)-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-987 SC_4027
Натрия гидрид (60%-ная суспензия в минеральном масле, 23 мг, 0,6 ммоль) добавляли к раствору цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-987) (100 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°C, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°C. Раствор
- 47 034898
1-бром-3-хлор-пропан (0,14 мл, 1,5 ммоль) в ТГФ (0,7 мл) добавляли при 50°C, и перемешивание продолжали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили с холодной водой (10 мл) и экстрагировали с этилэцетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с выходом цис-3-(3-хлорпропил)-1(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4027) (50 мг) в виде белого порошка. [М+Н]+ 418,3.
Синтез SC_4028. цис-4-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]масляной кислоты метиловый эфир
SC_4012 SC_4028 цис-4-[1-(Циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бутеронитрил SC_4012 (345 мг, 0,85 ммоль) растворяли в 5 мл конц. HCl и перемешивали в течение 6 ч при 100°C. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде гидрохлорида. Эту соль растворяли в МеОН/толуол и концентрировали при пониженном давлении. Последний цикл растворения/испарения повторяли, получая 380 мг цис-4-[1-(циклобутилметил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]масляной кислоты метиловый эфира SC_4028. [M+H]+ 442.
Синтез SC_4031. цис-3-Ацетил-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-976 SC_4031
К смеси цис-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-976) (3,5 г, 12,83 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (3,54 г, 25,66 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (200 мл) при 0°C добавляли ацетилхлорид (1,4 мл,
19,23 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч, разбавляли с ДХМ (300 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промыли с насыщ. водн. NaHCO3 (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель нейтрализовали аммиаком, 5% МеОН/ДХМ) с выходом цис-3-ацетил-8диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC-4031) в виде почти белого твердого вещества. Примечание: Эту реакцию проводили в двух параллельных партиях по весу 3,5 г, и выход давали для двух объединенных партий. Выход: 63% (5,1 г, 16,19 ммоль). 1Н ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц), δ (м.д.)=8,05 (уш с, 1H), 7,36-7,25 (м, 5Н), 3,44 (с, 2Н), 2,31 (с, 54, ОТЭ+СЖ), 1,92 (с, 6Н), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,39 (уш с, 2Н). Масс: m/z 316,1 [М+Н]+.
Синтез SC_4032. цис-8-(Диметиламино)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-976 SC_4032
KOtBu (1 M в ТГФ) (1,1 мл, 0,11 ммоль) добавляли к суспензии цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-976) (0,3 г, 0,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли 1-бром-2-(метилсульфонил)этан (0,16 г, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч, затем гасили с насыщ. водн. NH4Cl (15 мл), и органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли с насыщенным солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ дает 180 мг (43%) цис-8(диметиламино)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4032) в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf=0,3). 1H ЯМР (ДМСО-46): δ 7,37-
7,23 (м, 5Н), 6,90 (уш с, 1H), 3,43 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,95 (с, 3H), 2,32 (уш м, 2Н), 1,93 (с, 6Н), 1,79-1,76 (м, 4Н), 1,38-1,36 (м, 2Н). Масс: m/z 380,2 [М+Н]+.
Синтез SC_4033. цис-1-Ацетил-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 48 034898
INT-975 SC_4033
Стадия 1. цис-1-Ацетил-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-
2-он.
К раствору цис-8-диметиламино-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-975) (19,5 г, 49,6 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (180 мл) добавляли 2,5 М раствор н-BuLi в гексане (39,7 мл,
99,23 ммоль, 2,0 экв.) при 0°C, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор ацетилхлорида (7,7 г, 99,23 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при 0°C. Охлаждающую баню удаляли, реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем опять охлаждали до 0°C, гасили с водой и экстрагировали с этилэцетатом (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промыли с насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; 30% EtOAc/гексан) с выходом цис-1 -ацетил-8-диметиламино-3 -(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она (6,1 г, 14,02 ммоль, 28%) в виде светло-желтого липкого твердого вещества. Масс: m/z 436,3 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-1-Ацетил-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4033).
К раствору цис-1 -ацетил-8-диметиламино-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-
2-он (5,0 г, 11,5 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (60 мл) добавляли раствор церийДУ) аммоний нитрата (18,98 г, 34,5 ммоль, 3,0 экв.) в воде (60 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с водн. раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали с этилэцетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой мыли насыщенным солевым раствором (2x100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель нейтрализовали с TEA; 2/3 об./об. EtOAc/гексан) с выходом цис-1-ацетил-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4033) в виде почти белого твердого вещества. Выход: 61 % (4,9 г, 15,55 ммоль). 1Н ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц), δ (м.д.)=7,57 (с, 1H), 7,33-7,23 (м, 5Н), 3,21 (с, 2Н), 3,03 (т, 2H, J=12,78 Гц), 2,60 (д, 2H, J=13,32 Гц), 2,32 (с, 3H), 1,89 (с, 6Н), 1,37-1,32 (м, 4Н). Масс: m/z 316,2 [М+Н]+.
Синтез SC_4034. цис-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3 -(2-(метилсульфонил)этил)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он
SC_4032 SC_4034
К раствору цис-8-диметиламино-3-(2-метансульфонилэтил)-8-фенил-1,3-диазспиро[4,5]декан-2-она (SC_4032) (150 мг, 0,395 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли 60% NaH (47 мг, 1,18 ммоль, 3,0 экв.) при комн. темп., и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Бромметилциклопропан (160 мг, 1,18 ммоль, 3,0 экв.) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили с ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; 3% МеОН/ДХМ) с выходом цис-1-циклопропилметил-8-диметиламино-3-(2метансульфонилэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (80 мг, 0,18 ммоль, 47%) (SC_4034) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц), δ (м.д.)=7,36-7,24 (м, 5Н, слились с CDCl3), 3,65 (т, 2Н, J=6,46 Гц), 3,27 (т, 2Н, J=6,46 Гц), 3,23 (с, 2Н), 3,04 (д, 2Н, J=6,7 Гц), 2,94 (с, 3H), 2,65-2,62 (м, 2Н), 2,30-2,23 (м, 2Н), 2,02 (с, 6Н), 1,46-1,40 (м, 4Н), 1,02-0,98 (м, 1H), 0,53-0,49 (м, 2Н), 0,33-0,29 (2Н). Масс: m/z 434,0 (М+Н)+ (MW расч.=433,61).
Синтез SC_4037. цис-8-(Диметиламино)-8-фенил-1-тозил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC.4037
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1-тозил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2 он.
цис-8-(Диметиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT975) (500 мг, 1,271 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл) в атмосфере азота, и раствор охлаждали до -78°C.
- 49 034898 [Бис-(триметилсилил)амино]литий (1 М в ТГФ, 1,5 экв., 1,906 ммоль, 1,9 мл) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь опять охлаждали до -78°C, и добавляли раствор n-толуолсульфонилхлорида (1,5 экв., 1,906 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь далее перемешивали 2,5 ч при -78°C, и затем температуру доводили до комн. темп. в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл). Водную фазу экстрагировали с EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические экстракты промыли с насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом ДХМ/EtOH от 100/0 до 97/3) дает 281 мг (40%) ЦИС-8-(диметиламино)-3-(4-метоксибензил)-8-фенил-1тозил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,15-7,06 (м, 2Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 3,72 (с, 3H), 3,24 (с, 2Н), 2,99 (ддд, 2Н), 2,70-2,62 (м, 2Н), 2,42 (с, 3H), 2,01 (с, 6Н), 1,56-1,49 (м, 2Н), 1,31 (тд, 2Н). Масс: m/z 548,3 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-8-(Диметиламино)-8-фенил-1-тозил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4037).
По аналогии с способом, описанным для INT-982 (стадия 2) цис-8-(диметиламино)-3-(4метоксибензил)-8-фенил-1-тозил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он реагировал с трифторуксусной кислотой для преобразования в цис-8-(диметиламино)-8-фенил-1-тозил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4037). 1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц), δ (м.д.)=7,82 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,48 (с, 1H), 7,40 (д, 2Н, J=7,88 Гц), 7,35-
7,24 (м, 5Н), 3,27 (с, 2Н), 2,97 (т, 2Н, J=11,88 Гц), 2,66 (д, 2Н, J=12,76 Гц), 2,39 (с, 3H), 2,0 (с, 6Н), 1,60 (д, 2Н, J=11,04 Гц), 1,38 (т, 2Н, J=13,56 Гц). Масс: m/z 427,9 (М+Н)+.
Синтез SC_4038. цис-8-(Диметиламино)-3-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)-1((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-799 SC_4038
Стадия 1. цис-8-(Диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-((тетрагидро-2Hтиопиран-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
NaH (60% в минеральном масле) (84,03 мг, 2,101 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору цис-8-(метиламино)-8-фенил-3-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT799) (500 мг, 1,401 ммоль) в ДМФА (5 мл) в атмосфере аргона, и полученную смесь перемешивали в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревали до комн. темп. и добавляли раствор (тетрагидро-2Hтиопиран-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (481,5 мг, 1,681 ммоль) в ДМФА (4,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировался ЖХМС. Реак ционную смесь разбавляли с водой (50 мл), и органический продукт экстрагировали с EtOAc (3x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 550 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. ВЭЖХ (колонка LUNA- фенил HEXYL-C18 (150x30 мм) 5 мкм, обнаружение при 215 нм, элюент 10мМ аммония бикарбонат в воде/ацетонитрил градиент от 45/55 до 2/98, скорость потока: 25 мл/мин) с получением 235 мг (35%) цис-8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ Rf=0,63). Масс: m/z 472,3 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-8-(Диметиламино)-3-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4038).
Раствор оксона (599,53 мг, 0,975 ммоль) в воде (6 мл) добавляли к раствору цис-8-(диметиламино)1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-3-((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (230 мг, 0,488 ммоль) в МеОН (8 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 330 мг неочищенного продукта, который очищали с помощью преп. ВЭЖХ (колонка LUNA- фенил HEXYL-C18 (150x30 мм) 5 мкм, обнаружение при 215 нм, элюент 10 мМ аммоний бикарбонат в воде/ацетонитрил градиент от 45/55 до 2/98, скорость потока 25 мл/мин) с получением 128 мг (52%) цис-8-(диметиламино)-
3-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4038) в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf=0,53). 1H ЯМР (ДМСО-46): δ 7,37-7,25 (м, 5Н), 6,01 (с, 1H), 3,26 (с, 2Н), 3,09-2,99 (м, 8Н), 2,692,65 (м, 2Н), 2,09-1,82 (м, 15Н), 1,66-1,51 (м, 3H), 1,41-1,33 (м, 5Н). Масс: m/z 504,2 (М+Н)+.
Синтез SC_4044. цис-8-(Диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-3-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
- 50 034898
INT-799 SC_4044
NaH (0,14 г, 3,501 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли к раствору цис-8(диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он (INT-799) (0,25 г, 0,700 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Раствор 1,6-диоксаспиро[2,5]октана (0,479 г, 4,200 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили с водой (50 мл). Органический продукт экстрагировали с этилэцетатом (2x50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш размер, 0-60% EtOAc в петролейный эфир как элюент) последующей обращенно-фазной преп. ВЭЖХ с получением 0,180 г цис-8-(диметиламино)-1-((1гидроксициклобутил)метил)-3-((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он формиата. Формиатовую соль продукта помещали в воду (20 мл), подщелачивали с твердым NaHCO3 и экстрагировали с этилэцетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,130 г (39%) цис-8(диметиламино)-1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-3 -((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4044) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf=0,3). 1H ЯМР (ДМСО-06): δ 7,37-7,34 (м, 4Н), 7,27-7,26 (м, 1H), 6,04 (с, 1H), 4,51 (с, 1H), 3,61-3,56 (м, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 3,09-3,05 (м, 4Н), 2,70-2,67 (м, 2Н), 2,07-1,82 (м, 12Н), 1,63-1,61 (м, 1H), 1,51-1,30 (м, 9Н). Масс: m/z 472,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4049. цис-(58,8з)-3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он о
SC_4054 SC_4049
Триэтиламин (0,51 мл, 3,65 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору цис-1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он гидрохлорида (0,3 г, 0,73 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C в атмосфере аргона. После 10 мин ацетилхлорид (86 мг, 1,09 ммоль) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили с насыщ. водн. NaHCO3. Органический продукт экстрагировали с ДХМ (2x50 мл), объединенный органический слой сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной преп. ВЭЖХ с получением 0,133 г (40%) цис-3-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-1 -(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4049) в виде белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,55). 1H ЯМР (ДМСО-d..i: δ 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 3H), 4,70-4,67 (м, 1H), 3,98-3,81 (м, 2Н), 3,12-3,04 (м, 5Н), 2,65-2,57 (м, 3H), 2,26 (т, 2Н), 2,06-2,04 (м, 9Н), 1,79-1,70 (м, 2Н), 1,50-1,39 (м, 6Н), 1,02 (м, 1H), 0,53-0,50 (м, 2Н), 0,34-0,31 (м, 2Н). Масс: m/z 453,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4052: цис-1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-(1-гидроксициклогексил)этил)8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он
INT-787 SC_4052
Стадия 1. цис-3-(2-(1-(Бензилокси)циклогексил)этил)-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он.
По аналогии с способом, описанным для SC_4034, цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-787) реагировал с 2-(4-(бензилокси)тетрагидро-2H-пиран-4ил)этил 4-метилбензолсульфонатом для превращения в цис-3-(2-(1-(бензилокси)циклогексил)этил)-1(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он. Масс: m/z 558,4 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-(1-гидроксициклогексил)этил)-8-фенил-
1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он (SC_4052).
- 51 034898
Трифторуксусную кислоту (20 мл) добавляли к цис-3-{2-{1-(бензилокси)циклогексил)этил)-1(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-ону (0,4 г, 0,71 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщ. водн. NaHCO3, и органический продукт экстра гировали с дихлорметаном (3x150 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (230-400 меш силикагель; 4-8% МеОН в ДХМ как элюент) и обращенно-фазной преп. ВЭЖХ с получением 0,112 г (40%) цис-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-(1-гидроксициклогексил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4052) в виде белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,45). 1H ЯМР (ДМСО-Й6): δ 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,27-7,23 (м, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,62-3,49 (м, 4Н), 3,17-3,13 (м, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 3,01 (д, 2Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 2,05-2,02 (м, 1H), 1,97-1,91 (м, 9Н), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,53-1,43 (м, 5Н), 1,38-1,35 (м, 6Н). Масс: m/z 470,4 (М+Н)+.
Синтез SC_4054: цис-1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-983 SC_4054
Стадия 1. цис-трет-Бутил 4-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5]декан-3-ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
По аналогии с способом, описанным для SC_4044, цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-983) реагировал с трет-бутил 4-(тозилокси)пиперидин-1карбоксилат для превращения в цис-трет-бутил 4-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Масс: m/z 511,4 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4054).
N HCl в диоксане (20 мл) добавляли к раствору цис-трет-бутил 4-(1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-3-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (1,9 г, 3,7 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Реакцию перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением цис-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он гидрохлорида в виде липкого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром с получением цис-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он гидрохлорида (SC_4054) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,15). 1H ЯМР (ДМСО-66): δ 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,28-7,23 (м, 1H), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,94-2,89 (м, 4Н), 2,66-2,62 (м, 2Н), 2,46-2,41 (м, 2Н), 2,13 (т, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,49-1,41 (м, 6Н), 1,32-1,29 (м, 2Н), 0,93-0,88 (м, 1H), 0,46-0,42 (м, 2Н), 0,25-0,24 (м, 2Н). Масс: m/z 411,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4055: цис-1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_4055
Стадия 1. трет-Бутил 2-(цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)ацетат.
По аналогии с способом, описанным для SC_4027, цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-983) реагировал с трет-бутил бромацетатом для превращения в трет-бутил 2-(цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-
3-ил)ацетат. Масс: m/z 442,3 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил цис-2-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)ацетат.
М HCl в диоксане (8 мл) добавляли к трет-бутил цис-2-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)ацетату (800 мг, 1,81 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°C. Реак
- 52 034898 ционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ДХМ, и полученную смесь опять концентрировали при пониженном давлении. Остаток промыли с диэтиловым эфиром (5 мл) с получением цис-2-(8-(диметиламино)-3оксо-8-фенил-2-азаспиро[4,5]декан-2-ил)уксусной кислоты гидрохлорида, который растворяли в метаноле (10 мл) и кипятили с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между EtOAc и насыщ. водн. NaHCO3. Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-3% МеОН в ДХМ) дала 500 мг (56%) метил цис-2-(1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)ацетата в виде твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf=0,20). Macc: m/z 400,3 (М+Н)+.
Стадия 3: цис-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-фенил-
1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4055).
Метилмагний бромид (3 M в Et2O, 2,1 мл, 6,25 ммоль) добавляли к раствору метил цис-2-(1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)ацетата (500 мг,
1,25 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с насыщ. водн. NH4Cl, и органический продукт экстрагировали с ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка полученного остатка с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш, 0-3% МеОН в ДХМ) с последующей препаративной ВЭЖХ дала 80 мг (16%) цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3-(2гидрокси-2-метилпропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4055) в виде твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ Rf=0,20). 1H ЯМР (ДМСО-d^): δ 7,36-7,33 (м, 4Н), 7,26-7,24 (м, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,30 (м, 2Н), 2,95-2,91 (м, 4Н), 2,69-2,66 (м, 2Н), 2,18-2,13 (м, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,37-1,31 (м, 4Н), 1,03 (с, 6Н), 0,92-0,91 (м, 1H), 0,46-0,43 (м, 2Н), 0,26-0,23 (м, 2Н). Масс: m/z 400,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4056: цис-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-( 1 -(пиримидин-5ил)пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_4054 SC_4056
CsCO3 (1,27 г, 3,90 ммоль) добавляли к раствору цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он гидрохлорида (SC_4054) (0,4 г, 0,97 ммоль), XanthPhos (85 мг, 0,146 ммоль), Pd2(dba)3 (89 мг, 0,097 ммоль) и 5-бромпиримидин (0,31 г, 1,95 ммоль) в
1,4-диоксане (20 мл). Смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем перемешивали в течение 16 ч при 120°C. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с ДХМ (20 мл), фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш размер, 5-10% метанол в ДХМ как элюент) с получением 0,4 г желаемого продукта, который далее очищали с помощью обращенно-фазной преп. ВЭЖХ с получением 172 мг (36%) цис-1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1-(пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4056) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,35). 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,64 (с, 1H), 8,34 (с, 2Н), 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 7,24 (м, 1H), 4,00-3,96 (м, 1H), 3,78-3,76 (м, 2Н), 3,09-3,06 (м, 4Н), 2,96-2,90 (м, 2Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 2,30-2,24 (м, 2Н), 2,04 (с, 6Н), 1,83-1,81 (м, 2Н), 1,73-1,61 (м, 2Н), 1,45-1,40 (м, 4Н), 1,04-1,01 (м, 1H), 0,54-0,50 (м, 2Н), 0,35-0,32 (м, 2Н). Масс: m/z 489,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4057. цис-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-( 1 -(пиримидин-5ил)пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_4054 SC_4057
Триэтиламин (0,23 мл, 1,70 ммоль) добавляли к раствору цис-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он гидрохлорида (SC_4054) (0,35 г, 0,85 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0,21 г, 1,70 ммоль) в ацетонитриле (15 мл). Меди(П) аце
- 53 034898 тат (155 мг, 0,85 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (3% МеОН/ДХМ) с получением 100 мг цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1-фенилпиперидин-4-ил)-
1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она, который далее очищали с помощью обращенно-фазной преп. ВЭЖХ с получением 38 мг (9%) цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1-фенилпиперидин-4ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4057) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,65). 1H ЯМР (ДМСО-66): δ 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,29-7,27 (м, 2Н), 7,24-7,21 (м, 3H), 6,91 (д, 2Н), 6,81 (т, 1H), 3,95-3,91 (м, 1H), 3,72-3,69 (м, 2Н), 3,11-3,06 (м, 4Н), 2,84-2,79 (м, 2Н), 2,65-2,62 (м, 2Н), 2,26 (т, 2Н), 2,04 (с, 6Н), 1,79-1,70 (м, 4Н), 1,45-1,40 (м, 4Н), 1,05-1,01 (м, 1H), 0,53-0,51 (м, 2Н), 0,34-0,32 (м, 2Н). Масс: m/z 487,4 (М+Н)+.
Синтез SC_4064. цис-3-(( 1 -Аминоциклопропил)метил)-1 -(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-1071 SC_4064
К раствору титан изопропоксида (0,89 мл, 3,0 ммоль, 2 экв.) в сухом ТГФ (15 мл) добавляли EtMgBr (3 М в Et2O) (2 мл, 6,0 ммоль, 4 экв.) при -78°C, и полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -78°C. Раствор цис-(1-циклопропилметил-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]дек-3ил)-ацетонитрила (INT-1071) (550 мг, 1,50 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин, затем нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь опять охлаждали до -78°C, добавляли BF3-Et2O (0,37 мл, 3,0 ммоль, 2 экв.), и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и при комн. темп. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подщелачивали (рН~9-10) с 10 мас.% водн. NaOH, перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали с EtOAc (2x250 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x150 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 2,5% МеОН/ДХМ) с выходом цис-3(1-амино-циклопропилметил)-1-циклопропилметил-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан2-она (SC_4064) в виде почти белого твердого вещества. Эту стадию проводили в две партии с загрузкой 550 мг, и выход давали для объединенных партий. Выход: 16% (200 г, 0,25 ммоль). ЖХ-МС: m/z [M+H]+=397,1 (MW расч.=396,57). 1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц), δ (м.д.)=7,35-7,25 (5Н), 3,24 (с,2Н), 3,00 (с, 2Н), 2,92 (д, 2Н, J=6,48 Гц), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,19-2,07 (м, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,75 (уш с, 2Н), 1,43-1,36 (м, 4Н), 0,93 (уш с, 1H), 0,46-0,36 (м, 6Н), 0,25-0,23 (м, 2Н).
Синтез SC_4071. цис-1 -(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)этил)8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-он
Стадия 1. 2-(3-(Бензилокси)оксетан-3-ил)ацетальдегид.
К перемешиваемому раствору 3-аллил-3-(бензилокси)оксетана (10,0 г, 49,01 ммоль, приготовленного из 3-аллил-3-гидроксиоксетан и бензилбромида) в ацетоне (300 мл) и воде (200 мл) добавляли калия осмат(УЦ дигидрат (0,61 г, 1,66 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и натрия периодат (41,93 г, 916,07 ммоль) добавляли порционно в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промыли с ацетоном (300 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и водный слой экстрагировали с дихлор метаном (2x300 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x200 мл), насыщенным солевым раствором ( 300 мл), сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230400 меш размер 30-40% EtOAc в петролейном эфире как элюент) с получением 2-(3(бензилокси)оксетан-3-ил)ацетальдегида (4,5 г, 43%) в виде жидкости (ТСХ система: 40% EtOAc в пет
- 54 034898 ролейном эфире; Rf=0,4).
Стадия 2. 2-(3-(Бензилокси)оксетан-3-ил)этанол.
К холодному перемешиваемому раствору 2-(3-(бензилокси)оксетан-3-ил)этанола (4,50 г, 21,84 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли порциями NaBH4 (1,24 г, 32,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с водой (30 мл), концентрировали при пониженном давлении, и остаток помещали в ДХМ (150 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,0 г неочищенного продукта 2-(3-(бензилокси)оксетан-3-ил)этанола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 2-(3-(Бензилокси)оксетан-3-ил)этил 4-метилбензолсульфонат.
К перемешиваемому раствору 2-(3-(бензилокси)оксетан-3-ил)этанола (5,0 г, 24,03 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли триэтиламин (13,4 мл, 96,15 ммоль) и DMAP (0,29 г, 2,40 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли порционно тозил хлорид (9,13 г, 48,07 ммоль) к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем разбавляли насыщ. водн. NaHCO3, и органический продукт экстрагировали с ДХМ (200 мл). Органический слой сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (230-400 меш силикагель; 20-40% EtOAc в петролейном эфире как элюент) с получением 2-(3-(бензилокси)оксетан-3-ил)этил 4-метилбензолсульфоната (4,0 г, 50 % за 2 стадии) в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 4. цис-3-(2-(3-(Бензилокси)оксетан-3-ил)этил)-1-(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
NaH (0,29 г, 7,33 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли к раствору цис-1(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-987) (0,50 г, 1,46 ммоль) в ДМФА (15 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона, и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-(3-(бензилокси)оксетан-3-ил)этил 4-метилбензолсульфонат (1,58 г, 4,39 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 16 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили с насыщ. водн. NaHCO3 (50 мл). Органический продукт экстрагировали с ДХМ (2x100 мл), объединенную органическую фазу сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш размер 2-5% метанол в ДХМ как элюент) с получением 0,40 г (51%) цис-3-(2-(3-(бензилокси)оксетан-3-ил)этил)-1-(циклобутилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она в виде коричневого масла. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,6).
Стадия 5. цис-1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)этил)-8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4071).
цис-3-(2-(3-(Бензилокси)оксетан-3-ил)этил)-1 -(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он (0,38 г, 0,71 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли к металлическому натрию (0,32 г, 14,31 ммоль) в жидком аммиаке (5 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°C, затем гасили насыщенным раствором NH4Cl, и органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш 2-5% метанол в ДХМ как элюент) с получением 0,155 г (49%) цис-1(циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4071) в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; R=0,4). 1H ЯМР (ДМСО-06): δ 7,36-7,32 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м, 1H), 5,62 (с, 1H), 4,38-4,31 (м, 4Н), 3,14-3,10 (м, 4Н), 3,01 (д, 2Н), 2,64-2,63 (м, 2Н), 2,49 (м, 1H), 2,02-1,96 (м, 10Н), 1,87-1,77 (м, 6Н), 1,39 (т, 2Н), 1,28 (д, 2Н). Масс: m/z 442,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4072. цис-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-метил-2-(2-оксопирролидин-1 ил)пропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-1052 SC_4072
Стадия 1. цис-4-Хлор-Н-( 1-(1 -(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпропан-2-ил)бутанамид.
По аналогии с способом, описанным для SC_4049, цис-3-(2-амино-2-метилпропил)-1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (INT-1052) реагировал с
4-хлорбутаноил хлоридом для превращения в цис-4-хлор-Н-(1-(1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпропан-2-ил)бутанамид. Масс:
- 55 034898 m/z 503,3 (М+Н)+.
Стадия 2. цис-1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-метил-2-(2-оксопирролидин-1ил)пропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4072).
NaH (60% в минеральном масле) (95,62 мг, 2,390 ммоль) добавляли к раствору цис-4-хлор-Х-(1-(1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпропан2-ил)бутанамида (0,3 г, 0,598 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч, затем охлаждали до 0°C и гасили с водой (15 мл). Органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, 0-10% МеОН в ДХМ) и обращеннофазной ВЭЖХ с выходом 80 мг (28%) цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-метил-2-(2оксопирролидин-1-ил)пропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4072) в виде белого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf=0,30). 1H ЯМР (ДМСО-66): δ 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,27-7,24 (м, 1H), 3,34-3,27 (м, 4Н), 3,16-3,13 (м, 4Н), 2,93 (д, 2Н), 2,67-2,64 (м, 2Н), 2,16-2,05 (м, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 1,40-1,36 (м, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 0,93-0,92 (м, 1H), 0,46-0,44 (м, 2Н), 0,26-0,24 (м, 2Н). Масс: m/z 503,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4080: цис-8-(Диметиламино)-8-фенил-3-(1-фенилпиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-1050 SC_4080
KOtBu (94,26 мг, 0,840 ммоль) добавляли к раствору цис-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(пиперидин4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (INT-1050) (0,25 г, 0,70 ммоль), бромбензола (109,9 мг, 0,70 ммоль), BINAP (65,38 мг, 0,105 ммоль) и Pd2(dba)3 (96,15 мг, 0,105 ммоль) в толуоле (40 мл). Смесь продували аргоном в течение 5 мин и перемешивали в течение 16 ч при 90°C. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп. и разбавляли с ДХМ (20 мл), фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель 230-400 меш, 5-10% метанол в ДХМ как элюент) с последующей обратнофазной преп. ВЭЖХ с получением 57 мг (18%) ЦИС-8-(диметиламино)-8-фенил-3-(1-фенилпиперидин-4ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4080) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,40). Условия обращенно-фазной преп. ВЭЖХ: подвижная фаза: 10 мМ аммония бикарбоната в Н2О/ацетонитриле; колонка: INE комн. темп. SIL-ODS (250x19 мм) 5 мкм; градиент (%В): 0/65, 8/80, 8,1/98, 12/98, 12,1/65, 15/65; скорость потока: 18 мл/мин; разбавитель: ACN+ТГФ+MeOH+H2O. 1H ЯМР (ДМСОЧ): δ 7,36-7,30 (м, 4Н), 7,23 (т, 1H), 7,18-7,14 (м, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 6,72 (т, 2Н), 3,72-3,69 (м, 2Н), 3,65-3,60 (м, 1H), 3,01 (с, 2Н), 2,70-2,65 (м, 2Н), 2,28 (уш с, 2Н), 1,93 (с, 6Н), 1,78 (уш м, 4Н), 1,68-1,60 (м, 2Н), 1,57-1,55 (м, 2Н), 1,34-1,31 (м, 2Н). Масс: m/z 433,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4084: цис-1-(1-(1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпропан-2-ил)пирролидин-2,5-дион
INT-1052 SC_4084
Стадия 1. цис-4-(1-(1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпропан-2-иламино)-4-оксомасляной кислоты
Сукциновый ангидрид (233,3 мг, 2,330 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору цис-3-(2амино-2-метилпропил)-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (0,58 г, 1,457 ммоль) в ДХМ (15 мл) при комн. темп. в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с выходом 440 мг неочищенного продукта цис-4-(1-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпропан-2-иламино)-4-оксомасляной кислоты в виде почти белого твердого вещества (ТСХ система: 5% МеОН в ДХМ; Rf=0,35).
Стадия 2. цис-1-(1-(1-(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпропан-2-ил)пирролидин-2,5-дион (SC_4084).
Ацетил хлорид (2,2 мл) добавляли к раствору цис-4-(1-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2-метилпропан-2-иламино)-4-оксомасляной кислоты (0,44
- 56 034898 г, 0,883 ммоль) в EtOAc (30 мл) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., концентрировали при пониженном давлении, гасили с насыщ. водн. NaHCO3 и органический продукт экстрагировали с EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, 0-8% МеОН в ДХМ) с последующей обращенно-фазной преп. ВЭЖХ с получением 50 мг (9%) цис-1-(1-(1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-2-метилпропан-2-ил)пирролидин-2,5-дион (SC_4084) в виде белого твердого вещества (ТСХ система: 5 % МеОН в ДХМ; Rf=0,30). Условия обращенно-фазной преп. ВЭЖХ: подвижная фаза: 10 мМ аммония бикарбонат в Н2О/ацетонитрил; колонка: INE комн. темп.SIL-ODS(250x19 мм) 5 мкм; градиент (%В): 0/80, 9/90, 9,1/80, 12/80; скорость потока: 18 мл/мин; разбавитель: ACN+ТГФ+H2O. 1H ЯМР (ДМСО-66): δ 7,35-7,34 (м, 4Н), 7,27-7,24 (м, 1H), 3,34 (с, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 2,87 (д, 2Н), 2,66-2,64 (м, 2Н), 2,43 (с, 4Н), 2,13-2,08 (м, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,51 (с, 6Н), 1,37-1,32 (м, 4Н), 0,89-0,87 (м, 1H), 0,45-0,42 (м, 2Н), 0,27-0,24 (м, 2Н). Масс: m/z 481,3 (М+Н)+.
Синтез SC_4096: цис-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3 -(1 -(пиридазин-4ил)пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
CI
SC_4054 SC_4096
Стадия 1. цис-3-(1-(6-Хлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
DIPEA (0,566 г, 4,3 ммоль) добавляли к раствору цис-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4054) (0,6 г, 1,4 ммоль) и 3,5дихлорпиридазина (310 мг, 2,10 ммоль) в №метил-2-пирролидоне (30 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин и перемешивали в течение 16 ч при 80°C. Реакционную смесь гасили с водой и экстрагировали с EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 230-400 меш размер, 5-10% метанол в дихлорметаном как элюент) с получением 250 мг цис-3-(1-(6-хлорпиридазин-4ил)пиперидин-4-ил)-1-(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он) в виде светло-коричневого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,35).
Стадия 2. цис-1 -(Циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-3 -(1 -(пиридазин-4-ил)пиперидин4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4096).
10% Pd-C (125 мг) добавляли к раствору цис-3-(1-(6-хлорпиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-1(циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (0,25 г, 0,47 ммоль) и триэтиламина (96 мг, 0,95 ммоль) в этанол. Полученную смесь гидрировали под давлением баллона в течение 4ч. Реакционную смесь разбавляли с EtOH (10 мл); фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель 230-400 меш, 5-10% метанол в ДХМ как элюент) и последующим очищением с помощью обращенно-фазной преп. ВЭЖХ с получением 85 мг (17%) цис-1-(циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-фенил-3-(1-(пиридазин-4-ил)пиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она (SC_4096) в виде почти белого твердого вещества. (ТСХ система: 10% МеОН в ДХМ; Rf=0,35). Условия обращенно-фазной преп. ВЭЖХ: колонка X-BRIDGE C18 (4,6x150 мм) 3,5 мкм; подвижная фаза: 10мМ аммония ацетата в вода (А)/ацетонитрил (В); градиентное время (мин)/% В: 0/5, 1,2/5, 3/55, 5/70, 7/95, 10/95, 12/100, 14/5, 16/5; скорость потока: 1 мл/мин; разбавитель: (ацетонитрил/вода). 1Н ЯМР (ДМСО): δ 8,92 (м, 1H), 8,55-8,54 (м, 1H), 7,34-7,30 (м, 4Н), 7,24-7,21 (м, 1H), 6,91-6,89 (м, 1H), 4,09-4,07 (д, 2Н), 3,84 (м, 1H), 3,09 (с, 2Н), 2,95-2,90 (м, 4Н), 2,62-2,59 (д, 2Н), 2,12-2,09 (т, 2Н), 1,96 (с, 6Н), 1,60-1,56 (м, 4Н), 1,42-1,39 (м, 2Н), 1,31-1,28 (м, 2Н), 0,91 (м, 1H), 0,46-0,43 (м, 2Н), 0,26-0,23(м, 2Н). Масс: m/z 489,4 (М+Н)+.
Синтез SC_4091: цис-1-(Циклобутилметил)-8-(диметиламино)-3-(2-метил-2-(метилсульфонил)пропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
INT-1055 SC_4091
К раствору 1 -циклобутилметил-8-диметиламино-3-(2-метил-2-метилсульфонил-пропил)-8-фенил- 57 034898
1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2-она (45 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ/Н2О (6 мл, 5:1) добавляли оксон (119 мг, 0,19 ммоль, 1,9 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч, затем гасили насыщ. водн. NaHSO3, разбавляли с EtOAc (50 мл) и промыли насыщ. водн. NaHCO3 (25 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 1,5% МеОН в ДХМ) с выходом 1-циклобутилметил-8-диметиламино-3-(2-метансульфонил-2-метилпропил)-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2-она (SC_4091) (100 мг, 0,17 ммоль, 94%) в виде почти белого твердого вещества. 1Н ЯМР при 100°C (ДМСО-46, 400 МГц), δ (м.д.)=7,33-7,24 (м, 5Н), 3,41 (с, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 3,10 (д, 2Н, J=7,04 Гц), 2,87 (с, 3H), 2,63-2,56 (м, 3H), 2,12-2,01 (м, 10H), 1,83-1,81 (м, 4Н), 1,47-1,27 (м, 10H). Масс: m/z 576,0 (М+Н)+.
Синтез SC_4098: транс-8-(Диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Стадия 1. транс-8-(Диметиламино)-3-(2-(метилтио)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4дион.
По аналогии с способом, описанным для SC_4034 транс-8-(диметиламино)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион (стадия 1 INT-1059) реагировал с 1-бром-2-метилсульфонил-этаном для превращения в транс-8-(диметиламино)-3-(2-(метилтио)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4дион. Масс: m/z 362,2 (М+Н)+.
Стадия 2. транс-8-(Диметиламино)-3-(2-(метилтио)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
К суспензии LiAlH4 (315 мг, 8,31 ммоль, 6,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор транс-8диметиламино-3-(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2,4-диона (500 мг, 1,38 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) при 0°C в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали при кипении в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили насыщ. водн. Na2SO4 (10 мл). Полученную суспензию перемешивали при комн. темп. в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промыли с 10% МеОН в ДХМ (30 мл). Объединенный фильтрат сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в НСООН (15 мл) и добавляли порционно NaBH4 (314 мг, 8,31 ммоль, 6,0 экв.) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч, затем подщелачивали насыщ. водн. NaHCO3 до рН~8 и экстрагировали с EtOAc (2x50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта ТРАНС-8-диметиламино-3-(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2-она (400 мг, 1,29 ммоль, 83%) в виде коричневого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+1]+=348,4 (MW расч. 347,52).
Стадия 3. транс-8-Диметиламино-1-(1-гидрокси-циклобутилметил)-3-(2-метилсульфонил-этил)-8фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2-он.
К раствору транс-8-диметиламино-3-(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан2-она (450 мг, 1,29 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (10 мл) добавляли NaOH (363 мг, 9,07 ммоль, 7,0 экв.) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 30 мин, затем охлаждали до комн. темп. и добавляли 1-окса-спиро[2,3]гексан (435 мг, 5,18 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 48 ч, затем гасили с ледяной водой (25 мл), экстрагировали с EtOAc (2x50 мл). Объединенный органический слой промыли с насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 4% МеОН/ДХМ) с выходом транс-8-диметиламино-1-(1-гидрокси-циклобутилметил)-3-(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-
1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2-она (120 мг, 0,27 ммоль, 21%) в виде коричневой жидкости. ЖХ-МС: m/z [M+1]+=432,0 (MW расч. 431,64.)
Стадия 4. транс-8-(Диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4098).
По аналогии с способом, описанным для стадии 2 SC_4038 транс-8-диметиламино-1-(1-гидроксициклобутилметил)-3-(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]декан-2-он реагировал с оксоном для превращения в транс-8-(диметиламино)-1-((1-гидроксициклобутил)метил)-3-(2(метилсульфонил)этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он (SC_4098). Масс: m/z 464,3 (М+Н)+. 1H
- 58 034898
ЯМР (ДМСО-46, 400 МГц), δ (м.д.)=7,39-7,28 (м, 5Н), 5,35 (с, 1H), 3,59-3,56 (м, 2Н), 3,42-3,34 (м, 4Н), 2,97-2,95 (м, 3H), 2,66 (с, 2Н), 2,67 (уш с, 2Н), 2,59-2,56 (м, 2Н), 2,00 (с, 6Н), 1,77-, 163 (м, 6Н), 1,50-1,27 (м, 5Н), 1,05-0,98 (м, 1H).
Синтез SC_5063: цис-2,2-Диметил-3-(8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)пропаннитрил
Стадия 1. цис-3-(8-(Диметиламино)-1-(метоксиметил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-2,2-диметилпропаннитрил.
К раствору цис-3-(8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диаза-спиро[4,5]дек-3-ил)-2,2-диметилпропионитрила (SC_5062) (1,8 г, 5,08 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляли NaH (95%, 366 мг, 15,25 ммоль, 3,0 экв.) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комн. темп. Раствор метоксиметилхлорида (0,57 мл, 7,62 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли при 0°C и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой (20 мл) и экстрагировали с EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (нейтральный оксид алюминия; 0,2% МеОН/ДХМ) с выходом цис-3-(8-(диметиламино)-1-(метоксиметил)-2оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (700 мг, 1,75 ммоль, 34%) в виде почти белого липкого твердого вещества. ЖХ-МС: m/z [M+H]+=399,3 (MW расч.=398,54).
Стадия 2. цис-3-(1-(Метоксиметил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)2,2-диметилпропаннитрил.
К раствору цис-3-(8-(диметиламино)-1-(метоксиметил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-2,2-диметилпропаннитрила (700 мг, 1,75 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (20 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли N-иодсукцинимид (590 мг, 2,63 ммоль, 1,5 экв.) при 0°C и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой (20 мл) и 1 N водн. NaOH (5 мл) и экстрагировали с ДХМ (2x30 мл). Объединенные органические слои промыли с насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением цис-3-(1(метоксиметил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (350 мг, 0,911 ммоль, 52 %), который использовали непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС: m/z [M+H]+=385,2 (MW расч.=384,52).
Стадия 3. цис-2,2-Диметил-3-(8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)пропаннитрил (SC_5063).
К раствору цис-3-(1-(метоксиметил)-8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил)-2,2-диметилпропаннитрила (400 мг, 1,04 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли 2 М водн. HCl (30 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали с 2 М водн. NaOH и экстрагировали с ДХМ (2x25 мл). Объединенные органические слои промыли с насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводн. Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением цис-2,2-диметил-3-(8-(метиламино)-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-3-ил)пропаннитрила (SC_5063) (300 мг, 0,882 ммоль, 84 %), который был 95,72% чистоты в соответствии с ВЭЖХ. ЖХ-МС: m/z [М+Н]+=341,27 (MW расч.=340,46). 1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц), δ (м.д.)=7,42-7,19 (м, 5Н), 6,78 (уш с, 1H), 3,36 (с, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 1,96-1,85 (м, 7Н), 1,66 (уш с, 2Н), 1,46-1,43 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н).
Для дальнейших типичных соединений последний этап синтеза, в аналогии с ранее описанными способами, приведен в следующей таблице. Синтезы строительных блоков и промежуточных продуктов либо были описаны ранее в данной заявке, либо могут быть выполнены аналогично описанным в данном документе способам или способами, известными специалисту в данной области. Такой человек также будет знать, какие строительные блоки и промежуточные продукты должны быть выбраны для синтез каждого типичного соединения.
- 59 034898
Пример
Химическое название
Реагент II
SC_4006
SC_4007
SC_4008
SC_4009
SC_4011
SC_4018
SC_4021
SC_4022
SC_4024
SC_4026
SC_4029
ЦЯС-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-[2-(2метокси-этокси)-этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он____________________________________________
ЦИС-1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -3 -[2-[2- [2-[2-[2-[2-(2метокси-этокси)-этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этил] -8фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он_________________________________
Ц/7С-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси] -этокси] -этокси] -этил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он____________________________________________
Ц.//С-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-(2-метокси-этокси)этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он___________________________ ///7С-1-(Циклобутил-мстил)-8-димстиламино-3-(2-мстокси-этил)-8фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-он___________________________________
Ц.//С-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси] -этокси] -этил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро[4,5] декан-2-он Ц.//С-1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3-(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он__________________________ ///76 '-8-димсти ламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -3-(2метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он_________
Щ/С-3-[1-(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -2,2-диметил-пропионитрил________________
ЦИС-1 -(Цикло бутил-метил) -8 -диметиламино -3 -[2-[2- [2-[2-[2-[2-[2-(2метокси-этокси)-этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этокси] -этил] 8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он_________________________________
ЦИС-Ϊ -(Циклобутил-метил)-8-диметиламино-3 -метил-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он____________________________________________
ЦИС-Ϊ -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -8-метиламино-З-(2метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он_________
ЦИС-3 -[1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -8-метиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пропионитрил__________________
Ц//С-2-[1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-8-метиламино-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -ацетонитрил_____________________ ///// '-8-димсти ламино-1 -[(1 -гидрокси-циклобутил)-метил] -3-(2морфолин-4-ид-этид)-8-фенид-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-он__________
Ц//С-3-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -пропионитрил__________________
Ц//С-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-819-бром-2,5,8,11,14,17гексаоксанонадекан
INT-987
-бром-2-метоксиэтан
INT-987
INT-799
SC4011
SC_4029
SC_4030
INT-799
INT-799
22-бром-2,5,8,11,14,17,20гептаоксадокосан
16-бром-2,5,8,11,14пентаоксагексадекан
-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан
13-бром-2,5,8,11тетраоксатридекан
-бром-2-(метилсульфонил)этан
-бром-2-(метилсульфонил)этан
-бром-2,2-диметилпропаннитрил
25-бром-2,5,8,11,14,17,20,23октаоксапентакосан
Метилиодид
4-(2-бромэтил)морфолин
-бромпропаннитрил
2-бромацетонитрил
SC_4030
INT-799
Пример Химическое название Реагент! Реагент II ПО аналогии со способом 'll ЯМР данные m/z (М+Н)+
SC_4035 ЦЯС-8-диметиламино-3-(2метилсульфонил-этил)-1 -(оксетан-3 -илметил)-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он SC_4032 толуол-4-сульфоновая кислота оксетан-3 илметиловый эфир SC_4034 '1 [ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,34-7,25 (м, 5Н), 4,59 (т, 2Н. 6,64 Гц) 4,35 (уш с, 2Н), 3,48 (уш с, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,13 (уш с, Ш), 2,95 (с, ЗН), 2,67-2,65 (м, 2Н), 1,97 (с, 8Н), 1,41-1,30 (м, 4Н). 450,1
SC_4036 ///// '-8-димстидамино-1 -(3 -метоксипропил)-3-(2-метилсульфонил-этил)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он SC_4032 1 -бром-3 -метокси-пропан SC_4034 Ί [ЯМР (CDC13, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,35-7,25 (м, 5Н, слились с CDC13), 3,64 (т, 2Н, J= 6,32 Гц), 3,44 (т, 2Н, J = 6,08 Гц), 3,34 (с, ЗН), 3,28-3,19 м, 6Н), 2,95 (с, ЗН), 2,642,61 (м, 2Н), 2,22-2,16 (м, 2Н), 2,01 (с, 6Н), 1,89-1,86 (м, 2Н), 1,29-1,27 (м, 4Н). 452,3
SC_4039 ЦИС-Ϊ -(Циклобутил-метил)-8диметиламино-3 -[(4-гидрокситетрагидро-пиран-4-ил)-метил]-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он INT-987 1,6-диоксаспиро[2,5]октан SC_4027 *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,31 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м, Ш), 4,52 (с, Ш), 3,60-3,56 (м, 4Н), 3,28 (с, 2Н), 3,03-3,01 (м, 4Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,49-2,46 (м, Ш), 2,06-1,92 (м, ЮН), 1,82-1,65 (м, 4Н), 1,49-1,44 (м, 2Н), 1,34-1,31 (м, 6Н). 456,3
SC_4040 ЦИС-Ϊ -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-8-фенил-З-тетрагидропиран-4-ил-1,3 -диазаспиро [4,5]декан-2-он INT-983 тетрагидро-2Я-пиран-4-ил 4метилбензолсульфонат SC_4027 *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,34-7,25 (м, 5Н), 3,86-3,84 (м, 2Н), 3,76-3,70 (м, Ш), 3,35 (м, 2Н), 3,13 (с, 2Н), 2,91 (д, 2Н), 2,66-2,62 (м, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,66-1,58 (м, 2Н), 1,46-1,23 (м, 6Н), 0,91 (м, Ш), 0,44 (м, 2Н), 0,24 (м, 2Н). 412,3
SC_4041 ЦИС-Ϊ -(Циклобутил-метил)-8диметиламино-3 -[(4-гидрокси-1,1 -диоксотиан-4-ил)-метил] -8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-987 1 -окса-6-тиаспиро [2,5] октан (стадия 1) SC_4027 (для стадии 1), SC_4038 (для стадии 2) *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,23 (м, 5Н), 5,02 (с, Ш), 3,27 (с, 2Н), 3,17-3,03 (м, 6Н), 2,97-2,94 (м, 2Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,54-2,46 (м, Ш), 2,07-1,92 (м, ЮН), 1,87-1,84 (м, 4Н), 1,80-1,66 (м, 4Н), 1,34-1,31 (м, 4Н). 504,3
SC_4042 ///// '-8-димсти дамино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)-метил] -8-фенил-З тетрагидро -пиран-4 -ил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-799 тетрагидро-2Я-пиран-4-ил 4метилбензолсульфонат SC_4027 *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,05 (с, Ш), 3,873,84 (м, 2Н), 3,74-3,73 (м, Ш), 3,36-3,35 (м, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 2,06-1,83 (м, 12Н), 1,651,58 (м, ЗН), 1,48-1,32 (м, 7Н). 442,3
SC_4043 ЦЯС-1-[[8-диметиламино-3-(2метилсульфонил-этил)-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -метил] циклобутан-1 -карбонитрил SC_4032 толуол-4-сульфонова кислота 1-цианоциклобутилметиловый эфирг SC_4034 Ί [ЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,33-7,32 (м, 2Н), 7,25 (с,3 Н), 3,69-3,66 (т, 2Н, 7=5), 3,41 (с, 2Н ), 3,30-3,25 (м, 4Н),2,95 (с, ЗН), 2,67-2,64 (д, 2Н, 7=13,4), 2,45 (уш с, 4Н), 2,19-2,08 (м, 4Н), 2,02 (с, 6Н), 1,46-1,39 (м, 2Н). 473,2
SC_4045 ///// '-8-димсти дамино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)-метил] -3 -[(4-гидрокси-1,1 диоксо-тиан-4-ил)-метил] -8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-2-он INT-799 1 -окса-6-тиаспиро [2,5] октан (стадия 1) SC_4044 (для стадии 1), стадия 2 SC_4038 (для стадии 2) *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,25 (м, 5Н), 5,93 (с, Ш), 5,01 (с, Ш), 3,41 (с, 2Н), 3,16-3,09 (м, 6Н), 2,98-2,95 (м, 2Н), 2,70-2,66 (м, 2Н), 2,06-2,03 (м, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 1,89-1,87 (м, 6Н), 1,64-1,61 (м, Ш), 1,45-1,31 (м, 5Н). 520,3
SC_4046 ЦИС-Ϊ -(Циклопропил-метил)-8димети ламино-3 -(1,1 -диоксо-тиан-4-ил)8 -фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он INT-983 тетрагидро -2Я-тио пиран-4 -ил 4-метилбензолсульфонат (стадия 1) SC_4044 (для стадии 1), стадия 2 *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,26 (м, 5Н), 4,08-4,02 (м, Ш), 3,17-3,03 (м, 8Н), 2,67-2,63 (м, 2Н), 2,32-2,04 (м,12Н), 1,461,39 (м, 4Н), 1,02-0,99 (м, Ш), 0,54-0,50 (м, 2Н), 0,34-0,30 460,3
SC_4038 (для стадии 2) (м, 2Н).
SC_4047 ЦИС?-8-диметиламино-3 -(1,1 -диоксотиан-4-ил)-1-[(1-гидрокси-циклобутил)метил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-799 тетрагидро -2Я-тио пиран-4 -ил 4-метилбензолсульфонат (стадия 1) SC_4044 (для стадии 1), стадия 2 SC_4038 (для стадии 2) *Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,27-7,23 (м, Ш), 5,94 (с, Ш), 3,97-3,91 (м, Ш), 3,33-3,31 (м, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 3,02-2,99 (м, 2Н), 2,64-2,61 (м, 2Н), 2,122,02 (м, 6Н), 1,97 (с, 6Н), 1,88-1,85 (м, 4Н), 1,66-1,61 (м, Ш), 1,50-1,29 (м, 5Н). 490,3
SC_4049 ЦИС-Ъ -(1 -Бензоил-пиперидин-4-ил)-1 (циклопропил-метил)-8-диметиламино-8фени л-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он SC_4054 бензоилхлорид SC_4048 *Н ЯМР (CDC13): δ 7,40-7,34 (м, 7Н), 7,30-7,27 (м, ЗН), 4,79 (м, Ш), 4,06-4,00 (м, Ш), 3,78 (ушм, Ш), 3,90-3,05 (м, 5Н), 2,80-2,77 (уш м, Ш), 2,65 (д, 2Н), 2,27 (т, 2Н), 2,05 (с, 6Н), 1,82-1,62 (м, ЗН), 1,46-1,41 (м, 5Н), 1,04-0,99 (м, Ш), 0,53-0,50 (м, 2Н), 0,33-0,30 (м, 2Н). 515,4
SC_4050 Ц/7С-1 -(Циклопропил-метил)-8диметиламино -8 -фенил-3 - [ 1 -(пиридин-4 карбонил)-пиперидин-4 -ил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_4054 изоникотиноилхлорид гидрохлорид SC_4048 *Н ЯМР (CDC13): δ 8,67-8,66 (м, 2Н), 7,36-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, ЗН), 7,25-7,24 (м, 2Н), 4,80-4,77 (м, Ш), 4,064,01 (м, Ш), 3,65-3,62 (м, Ш), 3,14-3,05 (м, 5Н), 2,82 (т, Ш), 2,67-2,65 (м, 2Н), 2,28 (м, 2Н), 2,05 (с, 6Н), 1,86-1,84 (м, Ш), 1,71-1,62 (м, 2Н), 1,46-1,39 (м, 5Н), 1,03-0,99 (м, Ш), 0,53-0,50 (м, 2Н), 0,34-0,33 (м, 2Н). 516,3
SC_4051 ЦИС-Ϊ -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-3 -[(4-гидрокситетрагидро-пиран-4-ил)-метил]-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он INT-983 1,6-диоксаспиро[2,5]октан SC_4044 Ή ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,27-7,23 (м, Ш), 4,54 (с, Ш), 3,60-3,53 (м, 4Н), 3,32 (м, 2Н), 3,03 (с, 2Н), 2,91 (д, 2Н), 2,67 (д, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,491,44 (м, 2Н), 1,40-1,31 (м, 6Н), 0,95-0,90 (м, Ш), 0,46-0,43 (м, 2Н), 0,30-0,21 (м, 2Н). 442,3
SC_4053 ЦИС-3 -[(1 -Ацетил-пиперидин-4-ил)метил] -1 -(циклопропил-метил)-8диметиламино-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он SC_4058 ацетилхлорид SC_4048 Ή ЯМР (ДМСОаб): δ 7,35-7,34 (м, 4Н), 7,25 (м, Ш), 4,314,28 (м, Ш), 3,77-3,74 (м, Ш), 3,15 (с, 2Н), 2,97-2,90 (м, 5Н), 2,68-2,64 (м, 2Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 1,97-1,95 (м, 9Н), 1,76 (м, 1Н), 1,59-1,52 (м, 2Н), 1,43-1,31 (м, 4Н), 1,03-0,87 (м, ЗН), 0,45-0,44 (м, 2Н), 0,25-0,24 (м, 2Н). 467,3
SC_4058 ЦИС-Ϊ -(Циклоиропил-метил)-8диметиламино-8-фенил-3-(пиперидин-4ил-мети л) -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он INT-983 трет-бутил 4((тозилокси)метил)пиперидин -1-карбоксилат (стадия 1) SC_4034 (для стадии 1), стадия 2 SC_4054 (для стадии 2) *Н ЯМР (ДМСО аб): δ 7,37-7,34 (м, 4Н), 7,27-7,23 (м, Ш), 3,13 (с, 2Н), 2,91-2,87 (м, 6Н), 2,67-2,64 (м, 2Н), 2,39-2,33 (м, 2Н), 2,18-2,12 (м, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,58-1,54 (м, Ш), 1,47-1,30 (м, 6Н), 0,98-0,88 (м, ЗН), 0,46-0,42 (м, 2Н), 0,260,22 (м, 2Н). 425,3
SC_4059 ЦИС-3 -(1 -Бензоил-пиперидин-4-ил)-8диметиламино-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он INT-976 ш/>еш-бутил 4- (тозилокси)пиперидин-1 карбоксилат (стадия 1), бензоил хлорид (стадия 3) SC_4054 (для стадий 1,2), SC 4048 *Н ЯМР (ДМСО аб): δ 7,42-7,23 (м, ЮН), 6,67 (уш с, 1Н), 4,51 (м, Ш), 3,75 (м, Ш), 3,54 (м, Ш), 3,05 (с, ЗН), 2,75 (м, Ш), 2,34 (м, 2Н), 1,93 (с, 6Н), 1,77 (м, 4Н), 1,55-1,35 (м, 6Н). 461,3
- 60 034898
SC_4060
SC_4061
SC_4062
SC_4063
SC_4066
SC_4067
SC_4068
ЦЯС-8-диметиламино-8-фенил-3 -[1 (пиридин-4-карбонил)-пиперидин-4-ил]1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
ЦИС-3 -(1 -Ацетил-пиперидин-4-ил)-8диметиламино-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС-l -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-3 -[(4-гидрокси-1,1 -диоксотиан-4-ил)-метил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он ////б '-8-димсти ламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)-метил] -3 -(2-гидрокси-2метил-пропил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦЯС-8-диметиламино-1,3 -бис(2метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС-N-l 1-[[ 1-(Циклопропил-метил)-8диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -метил] цикло пропил] -ацетамид
ЦИС-l -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-8-фенил-З -[(1 -пиримидин5 -ил-пиперидин-4 -ил)-метил] -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
-окса-6-тиаспиро [2,5] октан (стадия 1)
изоникотиноил хлорид гидрохлорид ацетилхлорид ш/>еш-бутил бромацетат (стадия 1), метилмагний бромид (стадия 3)
-бром-2-метилсульфонилэтан ацетилхлорид
5-бром-2(трифторметил)пиримидин
ЦЯС-8-Диметиламино-8-фенил-З-[(1пиримидин-5-ил-пиперидин-4-ил)метил] -1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2-он
-бромпиримидин
ЦЯС-8-Диметиламино-8-фенил-3 -(1 пиримидин-5 -ил-пиперидин-4 -ил) -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
-бромпиримидин
ЦИС-l -(Циклопропил-метил)-8диметиламино -3 - [2 -метил-2 -(2 -оксо пирролидин-1 -ил)-пропил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
4-хлорбутаноил хлорид (стадия 1)
ЦИС-Ϊ -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-3 -[2-(1,1 -диоксо[1,2]тиазо лидин-2-ил)-2-метил-пропил] -8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
3-хлорпро пан-Ιον льфонилхлорид (стадия 1)
ЦИС-?-Димети ламино-1 -[(1 -гидроксициклобутил)-метил] -3 -[2-(4-гидрокситетрагидро-пиран-4-ил)-этил]-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
ЦИС-l -(Циклобутил-метил)-8димети ламино -3 - [2 -(4 -гидрокси-1,1диоксо-тиан-4-ил)-этил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС-3 -[(1 -Ацетил-пиперидин-4-ил)метил] -8-диметиламино-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_4078
ЦИС-?,-Димети ламино-3 -(2метилсульфонил-этил)-1-(2-оксо-2пирро лидин-1 -ил-этил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он ГРЛЯС-8-Диметиламино-З-(2метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_4079
ЦЯС-8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)-метил] -3 -[2-(4-гидрокси-1,1 диоксо-тиан-4-ил)-этил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_4081
ЦИС-N- [2-[ 1 -(Циклопропил-метил)-8 диметиламино-2-о ксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -1,1 -диметилэтил]-ацетамид
SC_4082
ЦИС-N- [2 - [ 1 -(Циклопропил-метил)-8 диметиламино-2-о ксо-8-фенил-1,3 диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -1,1 -диметилэтил]-амид метансульфоновой кислоты
SC_4083
ЦЯС-8-Диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)-метил] -3 -[2-(3 -гидроксиоксетан-3 -ил)-этил] -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC_4085
ЦИС-N- [2 - [8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] 1,1 -диметил-этил] -ацетамид
SC_4086
ЦИС-N- [2 - [8 - Диметиламино -1 - [(1 гидрокси-циклобутил)-метил]-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] 1,1 -диметил-этил] -амид метансульфоновой кислоты
SC_4087
ЦИС-Ϊ -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-8-фенил-З -(1 -пиридин-3 ил-пиперидин-4-ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
SC 4088
ЦЯС-1 -(Циклопропил-метил)-8-
INT-1059
INT-1063
2-(4-(бензилокси)тетрагидро2Я-пиран-4-ил)этил 4метилбензолсульфонат
-аллил-4 (бензилокси)тетрагидро-2Ятиопиран ацетилхлорид
2-хлор-1 -пирролидин-1 -илэтанон
-бром-2-метилсульфонилэтан
-аллил-4 (бензилокси)тетрагидро-2Ятиопиран ацетилхлорид метансульфонилхлорид
-(бензилокси)-З винилоксетан ацетилхлорид метансульфонилхлорид
3-бромпиридин
-бром-2-метилсульфонил(для стадии
3) SC_4054 (для стадий 1,2), SC_4048 (для стадии ______3)______ SC_4054 (для стадий 1,2), SC_4048 (для стадии
3) SC_4044 (для стадии 1), стадия 2 SC_4038 (для стадии
2)
SC_4055
SC_4003
SC_4048
SC_4056
SC_4056
SC_4056
SC_4048 (стадия 1), описанная процедура (стадия 2)
SC_4072
SC_4052
SC_4071
SC_4048
SC_4003
SC_4003
SC_4071
SC_4048
SC_4048
SC_4071
SC_4048
SC_4048
SC_4056
SC 4032
*Н ЯМР (ДМСО d6): δ 8,64-8,62 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 6Н), 7,26-7,23 (м, Ш), 6,67 (уш с, Ш), 4,50 (д, Ш), 3,80-3,73 (м,
Ш), 3,40-3,37 (м, Ш), 3,11-3,05 (м, ЗН), 2,78 (т, 1Н), 2,362,33 (м, 2Н), 1,93 (с, 6Н), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,52 (м, ЗН), 1,49-1,35 (м, ЗН).
462,3 *Н ЯМР (ДМСО-66): δ 7,36-7,23 (м, 5Н), 6,68 (уш с, Ш),
4,40 (д, Ш), 3,80 (д, Ш), 3,69 (м, Ш), 3,05-2,99 (м, ЗН),
2,32 (м, ЗН), 1,95-1,92 (м, 9Н), 1,78-1,76 (м, 4Н), 1,50-1,46 (м, ЗН), 1,33-1,30 (м, ЗН).
*Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,27-7,24 (м, Ш), 5,04 (с, Ш), 3,30 (м, 2Н), 3,15-3,07 (м, 4Н), 2,97-2,92 (м, 4Н), 2,69-2,66 (м, 2Н), 2,18-2,13 (м, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,871,84 (м, 4Н), 1,38-1,31 (м, 4Н), 0,94-0,91 (м. Ш), 0,47-0,43 (м, 2Н), 0,26-0,24 (м, 2Н).
*Н ЯМР (ДМСО d6): δ 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м, Ш), 6,11 (с, Ш), 4,41 (с, Ш), 3,42 (с, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 2,98 (с, 2Н), 2,70-2,67 (м, 2Н), 2,07-2,02 (м, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 1,911,83 (м, ЗН), 1,63-1,61 (м, Ш), 1,45-1,42 (м, 2Н), 1,36-1,32 _____________________(м, ЗН),1,04 (с, 6Н)._____________________ Ш ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,40 - 7,32 (м, 4Н), 7,30 7,23 (м, Ш), 3,52 (т, 2Н), 3,46-3,31 (м, Ш), 3,27 (с, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 2,72-2,63 (м, 2Н), 2,11-2,01 (м, ____________2Н), 1,99 (с, 6Н), 1,45 - 1,36 (м, 4Н).____________ [0375] 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,98 (с, Ш), 7,36-7,25 (м, 5Н), 3,25 (с, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 2,89 (д, 2Н, J= 6,48 Гц), 2,67-2,64 (м, 2Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,67 (с, ЗН), 1,44-1,36 (м, 4Н), 0,91 (ушс, Ш), 0,62_______________0,42 (м, 6Н), 0,25-0,23 (м, 2Н).________________ Ш ЯМР (ДМСО d6): δ 8,52 (с, Ш), 8,45 (с, 2Н), 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,27-7,23 (м, Ш), 3,83-3,80 (м, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 2,96-2,75 (м, 4Н), 2,73-2,65 (м, 4Н), 2,16 (м, 2Н), 1,98 (с, 6Н), 1,65 (м, 1Н), 1,65-1,63 (м, 2Н), 1,40-1,32 (м, 4Н), 1,201,17 (м, 2Н), 0,94 (м, Ш), 0,46-0,44 (м, 2Н), 0,26-0,24 (м, 2Н).
Ш ЯМР (ДМСО d6): δ 8,52 (с, Ш), 8,45 (с, 2Н), 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,26-7,23 (м, Ш), 6,72 (ущс, Ш), 3,82-3,79 (м, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 2,90-2,89 (м, 2Н), 2,72-2,69 (м, 2Н), 2,30 (м, 2Н), 1,92 (с, 6Н), 1,79-1,69 (м, 5Н), 1,64-1,61 (м, 2Н), _______________1,35 (м, 2Н), 1,20-1,12 (м, 2Н)._______________
Ш ЯМР (ДМСО-аб): δ 8,52 (с, Ш), 8,46 (с, 2Н), 7,36-7,30 (м, 4Н), 7,24-7,22 (м, Ш), 6,71 (ушс, Ш), 3,90-3,88 (м, 2Н), 3,71-3,67 (м, Ш), 3,00 (с, 2Н), 2,84-2,79 (м, 2Н), 2,28 (уш с, 2Н), 1,92 (с, 6Н), 1,78 (уш м, 4Н), 1,66-1,55 (м, 4Н), ______________________1,34-1,33 (м, 2Н).______________________ Ш ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,27-7,24 (м, Ш), 3,40-3,36 (м, 4Н), 3,16 (с, 2Н), 2,92 (д, 2Н), 2,69-2,66 (м, 2Н), 2,19-2,07 (м, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 1,79-1,75 (м, 2Н), 1,371,29 (м, 4Н), 1,26 (с, 6Н), 0,93-0,92 (м, Ш), 0,47-0,42 (м, 2Н), 0,27-0,24 (м, 2Н).
Ш ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,27-7,24 (м, Ш), 3,34-3,27 (м, 4Н), 3,16-3,13 (м, 4Н), 2,93 (д, 2Н), 2,67-2,64 (м, 2Н), 2,16-2,05 (м, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 1,40-1,36 (м, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 0,93-0,92 (м, Ш), 0,46-0,44 (м, 2Н), 0,26-0,24 ___________________________(м, 2Н).____________________________ Ш ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,34 (м, 4Н), 7,27-7,24 (м, Ш), 6,17 (с, Ш), 4,28 (уш с, Ш), 3,61-3,51 (м, 4Н), 3,25 (с, 2Н), 3,22-3,18 (м, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,06-2,03 (м, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 1,91-1,83 (м, 2Н), 1,64-1,61 (м, Ш), _____________1,57-1,50 (м, 2Н), 1,47-1,29 (м, 9Н)._____________ Ш ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,23 (м, 5Н), 4,76 (с, Ш), 3,163,10 (м, 6Н), 3,01 (д, 2Н), 2,91-2,88 (м, 2Н), 2,67-2,63 (м, 2Н), 2,02-1,82 (м, 14Н), 1,80-1,65 (м, 5Н), 1,58 (м, 2Н), _____________1,42-1,35 (м, 2Н), 1,28-1,26 (м, 2Н)._____________ Ш ЯМР (ДМСО d6): δ 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,72 (уш с, Ш), 4,30-4,27 (м, Ш), 3,76-3,73 (м, Ш), 3,03 (с, 2Н), 2,96-2,91 (м, Ш), 2,86-2,81 (м, 2Н), 2,44 (м, Ш), 2,32 (м, 2Н), 1,951,92 (м, 9Н), 1,79-1,68 (м, 5Н), 1,58-1,50 (м, 2Н), 1,36-1,34 (м, 2Н), 1,05-1,01 (м, Ш), 0,98-0,92 (м, 1Н).
Ш ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,38 - 7,30 (м, 4Н), 7,29 7,22 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,53 - 3,48 (м, 5Н), 3,35 - 3,27 (м, 5Н), 2,96 (с, ЗН), 2,67 - 2,59 (м, 2Н), 1,98 - 1,87 (м, ЮН), _______________1,77 (π, 2Н), 1,44 - 1,34 (м, 4Н)._______________ 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц при 100 ОС), δ (м.д.) = 7,357,24 (м, 5Н), 6,43 (с, Ш), 3,50 (т, 2Н, /= 6,46 Гц), 3,31-3,22 (м, 4Н), 2,95 (ЗН, слились с ДМСО-вода), 2,17 (уш с, 2Н), 1,99 (уш с, 8Н), 1,72 (уш с, 2Н), 1,45-1,39 (м, 2Н),
Ш ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,33 (м, 4Н), 7,27-7,24 (м, Ш),
6,13 (уш с, Ш), 3,26 (с, 2Н), 3,20-3,11 (м, 4Н), 3,07 (с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,05-2,01 (м, 4Н), 1,97(с, 6Н), 1,89-1,85 (м, 8Н), 1,64-1,60 (м, ЗН), 1,43-1,32 ____________________________(м, 4Н).____________________________ 1НЯМР (CDC13, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,53 (с, Ш), 7,36-7,28 (м, 5Н), 3,28 (с, 2Н), 3,08-3,04 (м, 4Н), 2,66-2,63 (м, 2Н), 2,31-2,25 (м, 2Н), 2,03 (с, 6Н), 1,87 (с, ЗН), 1,51-1,41 (м, 4Н), 1,35 (с, 6Н), 1,02 (уш с, Ш), 0,53-0,51 (м, 2Н), 0,330,32 (м, 2Н).
1НЯМР (CDC13, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,34-7,25 (м, 5Н), 6,16 (с, Ш), 3,31 (с, 2Н), 3,10-3,05 (м, 4Н), 2,97 (с, ЗН), 2,67-2,63 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 2Н), 2,03 (с, 6Н), 1,51-1,43 (м, 4Н), 1,37 (с, 6Н), 1,01-0,99 (м, Ш), 0,52-0,50 (м, 2Н), _________________________0,32 (м, 2Н)._________________________ Ш ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,36-7,33 (м, 4Н), 7,26-7,25 (м, Ш), 6,12 (с, Ш), 5,65 (с, Ш), 4,39 (д, 2Н), 4,33 (д, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 3,17-3,14 (м, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,072,02 (м, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 1,91-1,86 (м, 4Н), 1,69-1,59 (м, _________Ш), 1,43-1,40 (м, 4Н), 1,38-1,31 (м, 1Н).__________ 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,48 (с, Ш), 7,32 (м, 5Н), 5,95 (с, Ш), 3,29-3,26 (м, 4Н), 3,06 (с, 2Н), 2,652,62 (м, 2Н), 2,05-1,99 (м, 4Н), 1,93 (с, 6Н), 1,85-1,82 (м, 2Н), 1,67 (с, ЗН), 1,60-1,59 (м, Ш), 1,43-1,26 (м, 5Н), 1,13 (м, 6Н),
1НЯМР (ДМСО-аб. 400 МГц), δ (м.д.) = 7,35-7,25 (м, 5Н), 6,90 (с, Ш), 5,95 (с, Ш), 3,44 (с, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,68-2,66 (м, ЗН), 2,08-2,03 (м, 4Н), 1,97 (с, 6Н), 1,88-1,85 (м, 2Н), 1,47-1,31 (м, 7Н), 1,21 (с, 6Н).
Ш ЯМР (ДМСО d6): δ 8,26 (д, Ш), 7,93 (м, Ш), 7,35-7,27 (м, 4Н), 7,25-7,23 (м, 2Н), 7,17-7,15 (м, Ш), 3,80 (д, 2Н), 3,77-3,68 (м, Ш), 3,29-3,27 (м, Ш), 3,13 (с, 2Н), 2,91 (д, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,64-2,62 (м, Ш), 2,14 (т, 2Н), 1,97 (с, 6Н), 1,72-1,68 (м, 2Н), 1,61-1,59 (м, 2Н), 1,44 (т, 2Н), 1,32 (д, 2Н), 0,94-0,90 (м, Ш), 0,47-0,44 (м, 2Н), 0,28-0,25 (м, 2Н).
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,44 - 7,36 (м, 1H), 7,18 (д,
490,3
430,3
380,2
439,1
503,4
488,4
452,2
- 61 034898
4-хлорбутаноилхлорид
1,6-диоксаспиро 2,5 октан
-бромпиримидин
2-хлор-А,А-диметил-ацетамид
-оромпиримидин [для стадии
1,6-диоксаспиро 2,5 октан
-окса-6-тиаспиро 2,5 октан [для стадии
-(бромметил)оксетан (трифторметил)циклопропил) [для стадии (стадия 1).
(стадия 2) (для стадии (для стадии
1), стадия 2 (для стадии
1), стадия 2 цИ С -3 -((3 -Аминооксетан-3 -ил)метил)-1 (циклопропилметил)-8-(диметиламино)-8фенил-1,3 -диазаспиро 4,5 декан-2 -он
-бром-2,2 -диметилпропионитрил (стадия 1).
циклопропилметилбромид (для стадии
1), стадия 2 (для стадии
1), стадия J
2Жс-8-Диметиламино-3 -Г2-( 1,1 -диоксо·
1,2 тиазолидин-2-ил)-2-метил-пропил -1 (1-гидрокси-циклобутил)-метил -8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
-бром-2,2 -диметилпропионитрил
-бром-2,2 -диметилпропионитрил
-бром-2,2 -диметилпропионитрил (1-циано циклобутил)метил 4метилбензолсульфонат диметиламино -8 -(3 -фторфенил) -3-(2метилсульфонил-этил)-1,3диазаспиро 4,5 декан-2-он (л)-1-(тиофен-3-ил)пропан-2ил метансульфонат треш-бутил (3(бромметил)оксетан-З ил)карбомат
77ЯС-3-[8-(Этил-метил-амино)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро 4,5 декан-3 -ил
2,2-диметил-пропионитрил
ЦИС -8- Диметиламино-1 - (1 -гидроксициклобутил)-метил] -8-фенил-З -(1 пиримидин-5 -ил-пиперидин-4 -ил) -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС-2 - [8 - Диметиламино -3 -(2 метилсульфонил-этил)-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро [4,5] декан-1 -ил] -А, АЦИС -1 -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-[(4гидрокси-тетрагидро-пиран-4-ил)-метил 1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он
3-хлорпропан-1сульфонилхлорид (стадия 1)
ТРАНС-1 -(Циклобутил-метил)-8димети ламино -3 -(2 -метил-2 метилсульфонил-пропил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС-3 -(8-( Диметиламино)-1-((1фторциклопропил)метил)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-3 -ил)2,2 -димети лпропаннитрил
ЦИС -3-(8-( Диметиламино)-1-((1фторциклопропил)метил)-2-оксо-8фенил-1,3 -диазаспиро 4,5 декан-3 -ил)2,2 -димети лпропаннитрил
ЦИС -8- Диметиламино-1 - (1 -гидроксициклобутил) -метил] -3 - [2 -метил-2 -(2 -оксо пирролидин-1 -ил)-пропил -8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
I РАИС-3 - 1 -(Цикло пропил-метил)-8диметиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро [4,5] декан-3 -ил] -2,2-диметилпропионитрил
ЦИС -1 -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-8-фенил-З -(1 -пиридин-4ил-пиперидин-4-ил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС -3 -(8 -Этиламино -2 -оксо -8 -фенил-1,3диазаспиро 4,5 декан-3 -ил)-2,2-диметилпропионитрил
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ 7,35 (д, 4Н), 7,29 - 7,22 (м.
1Н), 3,86 (с, 2Н , 3,51 (т, 2Н , 3,32 (т, 2Н , 3,29 (с, 2Н , 3,03 с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 2,84 (с, ЗН), 2,64 (д, 2Н), 2,02 - 1,86
2-циано-2-метилпропил 4метилбензолсульфонат (стадия 1), (1фторциклопропил)метил 4метилбензолсульфонат (стадия 2) (трифторметил)циклопропил)метил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС-Ъ-( Диметиламино)-!, 3-бис((1)-8-фенил-1, диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИ С-1 -(Циклопропилметил)-8(диметиламино)-3-((3(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)-8фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -он цЯС-3-(8-Диметиламино-2-оксо-8-фенил1,3 -диазаспиро 4,5 декан-3 -ил)-2,2диметил-пропионитрил
ЦИ С -3 - 8 -(Этил-метил-амино)-1 -метил-2 оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил -2,2 -димети л-пропионитрил
ЦИС -1 -(Циклопропил-метил)-8диметиламино-8-(3-фторфенил)-3-(1пиримидин-5 -ил-пиперидин-4 -ил) -1,3диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС-1 -(Цикло пропилметил)-8-(3 фторфенил)-8-(метиламино)-3-(2(метилсульфонил)этил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
ЦИС-1 -(Цикло пропилметил)-8(диметиламино)-3-((1гидроксициклобутил)метил)-8-фенил-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он
2Жс-8-(диметиламино)-8-(3-фторфенил)3 -((4-гидрокси-!, 1 -диоксидотетрагидро 2/1-тиопиран-4-ил)метил)-1 -((1 гидроксициклобутил)метил)-1,3 диазаспиро[4,5]декан-2-он 1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц, при 100 °C), δ (м.д.) = 7,347,21 (м, 5Н), 6,70 (уш с, 1Н), 3,28 (с, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 2,322,24 (м, 4Н), 2,06 (с, ЗН), 1,87-1,82 (м, 4Н), 1,45-1,37 (ушс.
____________2Н), 1,27 (с, 6Н), 0,93 (т, ЗН, 6,8 1 ц)____________ 'НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,35-7,24 (м, 5Н).
7,03 (уш с, 1Н), 3,25 (с, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 2,32 (уш с, 2Н).
1,92 (с, 6Н), 1,82 (уш с, 4Н), 1,38 (уш с, 2Н), 1,24 (с, 6Н)
3,38 (с, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 2,71-2,64 (м, 5Н), 2,19-2,16 (м.
4Н , 1,96 с, ЗН), 1,37-1,30 м, 4Н , 1,25 с, 6Н , 0,98 т, ЗН.
J = 6,48 Гц) 'НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,42 (д, 12Н, J =
7,32 Гц), 7,30 (т, 2Н, J = 7,20 Гц), 7,17 (т, 1Н, J = 7,12 Гц).
6,78 с, 1Н , 3,35 с, 2Н , 3,17 с, 2Н , 2,05 м, 7Н , 1,671,43 (м, 4Н), 1,25 (с, 6Н), 0,91 (т, ЗН, J= 6,78 Гц).
1НЯМР при 20 С (HMCO-d6, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,447,28 (м, 5Н), 3,46 (с, 2Н), 3,23 (с, 2Н), 2,72-2,66 (м, 2Н).
2,57-2,55 (м, 2Н), 1,91 (с, 6Н), 1,55-1,45 (м, 6Н), 1,27 (с.
6Н), 0,51 (уш с, 1Н), 0,19-0,14 (м, 2Н), (-0,22)-(-0,26) (м.
метилбензолсульфонат (1-фторцикло пропил)метил 4метилбензолсульфонат (3 -(бромметил)оксетан-З ил)метанол
1Н), 7,15 (дт, 1Н), 7,10 (тд, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н).
3,23 с, 2Н , 2,96 с, ЗН), 2,93 д, 2Н , 2,68 - 2,60 м, 2Н .
2,18 - 2,10 (м, 2Н), 2,00 (с, 6Н), 1,45 - 1,33 (м, 4Н), 0,93 тдд, 1Н , 0,50 - 0,41 м, 2Н , 0,31 - 0,22 м, 2Н .
1Н ЯМР (ДМСО d6): δ 8,09-8,08 (д, 2Н), 7,33-7,30 (м, 4Н).
7,24-7,23 м, 1Н , 6,77-76 д, 2Н , 3,98-3,96 д, 2Н , 3,80 м.
1Н , 3,09 с, 2Н , 2,91-2,84 м, 4Н , 2,62-2,59 м, 2Н , 2,152,10 (м, 2Н), 1,94 (м, 6Н), 1,59-1,56 (м, 4Н), 1,42-1,37 (м.
2Н , 1,33-1,29 м, 2Н , 0,91-0,90 м, 1Н), 0,46-0,43 м, 2Н .
0,26 (м, 2Н)
1Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,27-7,25 (м, 1Н).
6,03 с, 1Н , 3,43 с, 2Н , 3,39 т, 2Н , 3,27 с, 2Н , 2,09 с.
2Н), 2,69-2,66 (м, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,07-2,03 (м, 4Н), 1,96
С, 6Н , 1,90-1,86 м, 2Н , 1,84-1,76 м, 2Н , 1,63-1,61 м.
1Н), 1,45-1,43 (м, 2Н), 1,41 (м, ЗН), 1,35-1,31 (м, 6Н)
1НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,44-7,29 (м, 5Н).
3,38 с, 2Н , 3,34 с, 2Н , 2,94 с, ЗН , 2,87 с, ЗН , 2,64 д.
2Н, J = 12,24 Гц), 2,60 (д, 2Н, J = 7,24 Гц), 2,10-2,06 (м.
1Н , 1,90 с, 6Н , 1,73-1,49 м, 6Н , 1,42-1,33 м, 6Н ,1,27
7/7гС-8-(Диметиламино)-8-(3-фторфенил)1 -((1 -гидроксициклобутил)метил)-3 -((4гидрокситетрагидро-2//-пиран-4ил)метил)-1,3-диазаспиро|4,5]декан-2-он
ЦИС -1 -(Циклопропилметил)-8(диметиламино)-8-(3-фторфенил)-3-((4гидрокси-1,1 -диоксидотетрагидро -227тиопиран-4-ил)метил)-1,3 диазаспиро 14,5 декан-2-он
ЦИС -1 -(Циклопропилметил)-8диметиламино )-3-( оксетан-3 -илметил)-8фенил-1,3-диазаспиро|4,5]декан-2-он ////( -8-(Димстиламино)-8-фснил-3-((5)-1(тиофен-3 -ил)пропан-2-ил)-1,3диазаспиро|4,5]декан-2-он
ЦП (’-К - (Димети ламино) -8 - фенил-1,31Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,37-7,32 (м, 4Н), 7,27-7,23 (м, 1Н).
6,01 с, 1Н , 3,42 с, 2Н , 3,36-3,31 м, 2Н , 3,18-3,13 м.
4Н), 3,10 (с, 2Н), 2,68-2,64 (м, 2Н), 2,10-2,03 (м, 6Н), 1,96
С, 6Н), 1,90-1,84 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м,1Н), 1,47-1,44 (м.
2Н , 1,41-1,35 м, ЗН , 1,32 с, 6Н
1Н ЯМР (ДМСО-аб): δ 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,06-7,04 (м, 1Н).
6,99-6,95 м, 2Н), 4,43 с, 1Н , 3,82-3,78 м, 2Н , 3,74-3,71 м, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 2,59 (д.
2Н),2,26 (т, 2Н),2,05 (с, 6Н),1,58 -1,49 (м, 4Н),1,47-1,42 (м.
4Н),1,02 (м,1Н),0,54-0,51 (м, 2Н),0,33-031 (м, 2Н) 'НЯМР (ДМСО-аб, 400 МГц), δ (м.д.) = 7,34-722 (м, 5Н).
- 62 034898
Химическая структура всех примеров
- 63 034898
\ ο Ν^\/ \>Ν~^ °^N)U SC_4028 N\ \ °^~)U rrOH SC-4029 b3
==^ ' №₽ N'X/—\>N^ °Λ)Ο гтон SC_4030 V-3 j? \ ^Nyo<N_ пУг>А—A=\ ° H ( ) SC-4031 V^Z
R/z° X ДОГ SC-4032 \=/ ην'ΛΛΛ(ν_ oyN<yV\ SC 4033 / ° УУ
0 0 4 /δ^ΝΛρ%Ν_ °t>o SC-4034 N 4,? \ ^'ΝΊΓ/- SC_4035 O—1
Ox Ο χ УУо SC_4036 \ ηνΑΛΧ<ν^ пУ-nA— 0 ' II 7 p° SC-4037 \
rV-\ 1 °-s j ЫУ/ \>N\ °' °УУэ γΊ^οη SC-4038 1—1 / Loh <νΛΛΛ(Ν_ yo SC_4039 1—1
0^\ / 1 \ ^^ЛЛЛЛ °Л5Г\ У SC_4040 N 0 o='s^s Q0H x <νΛΛ>ν_ р-У УУ SC_4041 1—1
O'N-y—yN°tfb SC-4042 ET°H °vzO \ s^Nyo<N_ °t> <э SC_4043 1—1
Ooh °Л)У гтон SC_4044 LJ 0 o='s^s Q0H x <NyyyN_ °л>г\ ГГон SC_4045 1—1
0 °n ' ^ЛЛХЛ °Л)Г\ У \J SC-4046 V % ' ^ΛΛν- SC-4047 HT°H
0 Λα yN^ SC_4048 V Lu-yyk SC-4049 V
- 64 034898
- 65 034898
- 66 034898
°Ч/О
\ N— oxo \
πΑνΛ—' N-^
N-^ w °J ГТ~он Ya
SC 4097 / SC 4098 1—1
A. очо \
1 < NH
A SC 4099 N Ar °C SC4100 >/ Af
Ж \ A N— HO I
SC4101 v OH SC4102 1—1
НО I HO 1
сох 1 κθΗ % •AWr'
SC4103 LJ SC4104 X
ρΑΝΛ/ ' \ N— s' \ : \
oJ Α|/Α --< N—
J SC4105 ν О oAnA ° H SC4106
rf
F 2ANAA \ \Z N~— R у \ kN-~.
OA/V > F zYa °A О
χ/^-F SC4107 F SC4108 N
НО-Ж^х \ h2n \
—\>n·· Α^ν-λ/ s 4ZN~^
° 0AA -^Ya Ya
SC_4109 С/ SC4110 X
\ \ N— N\ \
'z<ONA/ \ N-~.
— A Ya
SC4111 X SC4112 Ά
Nx N. \
A^N^V -X N—
cAn* ° H — /=\ An\_ ° H /=\
SC 5061 w SC 5062 w
\ /—\ NH ^V/ \
ωΑν ° H — /=4 /nA '— /=\
SC 5063 w SC 5065
N^ ( N^ \ -Д N—
Y^N^/ —y NH
oAnA. ° H SC 5068 w °2 SC_5075 N W
\
/АА Д N^
A J Ya
SC 5080 N
- 67 034898
Фармакологические исследования.
Функциональное исследование на мю-опиодном рецепторе человека (hMOP), каппа-опиодном рецепторе челокека (hKOP), дельта-опиодном рецепторе челокека (hDOP), и ноцицептин/орфин FQ пептидном рецепторе человека (hNOP).
Анализ связывания мю-опиоидного пептидного рецептора человека (hMOP).
Анализ связывания с hMOP рецептором проводили в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ близости) с использованием буфера для анализа 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4) дополненного 0,052 мг/мл бычьим сывороточным альбумином (Sigma-Aldrich Co. St. Louis. МО). Конечный объем анализа (250 мкл/лунка) включал 1 нМ [Ы-аллил-2,3-3М]налоксон как лиганд (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. USA), и либо тестируемое соединение в серии разбавления, либо 25 мкМ немеченого налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавляли с 25% ДМСО в Н2О с выходом конечной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля растворителем. Анализ начинали с добавления агглютинин зародышей пшеницы покрытых SPA гранул (GE Healthcare UK Ltd. Buckinghamshire. UK) которые были предварительно загружены мембранами hMOP рецептора (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. USA). После инкубирования в течение 90 минут при комн. темп. и центрифугирования в течение 20 минут при 500 об/мин скорость сигнала измеряли с помощью 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finland). Значения с половинной максимальной ингибирующей концентрацией (IC50) отражающие 50% перемещение [3М]налоксон-специфического рецептора связывания рассчитывали по нелинейному регрессионному анализу и значения K, рассчитывались с использованием уравнения Ченга-Прусова. (Cheng и Prusoff. 1973).
Анализ связывания каппа-опиоидного пептидного рецептора человека (hKOP).
Анализ связывания с hKOP рецептором проводили в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ близости) с использованием буфера для анализа 50 мМ TRIS-HC1 (рН 7,4) дополненного 0,076 мг BSA/мл. Конечный объем анализа 250 мкл на лунку включал 2 нМ [3N]U69,593 как лиганд, и либо тестируемое соединение в серии разбавления или 100 мкМ немеченого налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавляли с 25% ДМСО в H2O с выходом с выходом конечной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля растворителем. Анализы начинали с добавления агглютинин зародышей пшеницы покрытых SPA гранул (1 мг SPA гранул/250 мкл финальный анализируемый объем на лунку) которые предварительно загружали в течение 15 мин при комнатной температуре мембранами hKOP рецептора (14,8 мкг/250 мкл финальный анализируемый объем на лунку). После короткого перемешивания на минишейкере микротитровальные планшеты накрывали крышкой и анализируемые планшеты инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре. После инкубирования, микротитровальные пластины герметизировали верхним слоем и центрифугировали в течение 20 мин при 500 об/мин. Скорость сигнала измеряется после небольшой задержки в течение 5 мин с помощью 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Значения с половинной максимальной ингибирующей концентрацией (IC50) отражающие (IC50) 50% перемещение [3H]U69,593-специфического рецептора связывания рассчитывали по нелинейному регрессионному анализу и значения K, рассчитывались с использованием уравнения Ченга-Прусова, (Cheng и Prusoff, 1973).
Анализ связывания дельта-опиоидного пептидного рецептора человека (hDOP).
Анализ связывания с hDOP рецептором проводили в виде гомогенного SPA-анализа с использованием буфера для анализа 50 мМ TRIS-HCl, 5 мМ MgCl2 (рН 7,4). Конечный объем анализа (250 мкл/лунка) включал 1 нМ [тирозил-3,5-3N]2-D-Ala-дельторфин II как лиганд, и либо тестируемое соединение в серии разбавления или 10 мкМ немеченого налоксона для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавляли с 25% ДМСО в H2O с выходом конечной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля растворителем Анализы начинали с добавления агглютинин зародышей пшеницы покрытых SPA гранул (1 мг SPA гранул/250 мкл финальный анализируемый объем на лунку), которые предварительно загружали в течение 15 мин при комнатной температуре мембранами hDOP рецептора (15,2 мкг/250 мкл финальный анализируемый объем на лунку). После короткого перемешивания на мини-шейкере микротитровальные планшеты накрывали крышкой и анализируемые планшеты инкубировали в течение 120 мин при комнатной температуре и центрифугировали в течение 20 мин при 500 об/мин. Скорость сигнала измеряли с помощью 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finland). Значения с половинной максимальной ингибирующей концентрацией (IC50) отражающие (IC50) 50% перемещение [тирозил-3,5-3N]2D-Ala-дельторфин II-специфического рецептора связывания рассчитывали по нелинейному регрессионному анализу и значения K, рассчитывались с использованием уравнения Ченга-Прусова, (Cheng и Prusoff, 1973).
Анализ связывания ноцицептин/орфанин FQ пептидного рецептора человека (hNOP).
Анализ связывания с hNOP рецептором проводили в виде гомогенного SPA-анализа (сцинтилляционный анализ близости) с использованием буфера для анализа 50 мМ TRIS-HCl. 10 мМ MgCl2. 1 мМ EDTA (рН 7,4). Конечный объем анализа (250 мкл/лунка) включал 0,5 нМ [лейцил-3К|ноцицептин как
- 68 034898 лиганд (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. USA), и либо тестируемое соединение в серии разбавления или 1 мкМ немеченого ноцицептина для определения неспецифического связывания. Тестируемое соединение разбавляли с 25% ДМСО в H2O с выходом конечной концентрации 0,5% ДМСО, которая также служила в качестве соответствующего контроля растворителем. Анализ начинали с добавления агглютинин зародышей пшеницы покрытых SPA гранул (GE Healthcare UK Ltd. Buckinghamshire. UK), которые были предварительно загружены мембранами hMOP рецептора (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. USA).
После инкубирования в течение 60 мин при комн. темп. и центрифугирования в течение 20 мин при 500 об/мин скорость сигнала измеряли с помощью 1450 Microbeta Trilux β-счетчика (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finland). Значения с половинной максимальной ингибирующей концентрацией (IC50) отражающие (IC50) 50% перемещение [3Ы]ноцицептин-специфического рецептора связывания рассчитывали по нелинейному регрессионному анализу и значения Ki рассчитывались с использованием уравнения Ченга-Прусова. (Cheng и Prusoff. 1973).
Пример hNOPKi [нМ] hMOP Ki [нМ] или % мк ингибирование при 1М
SC 4001 2,3 80,5
SC 4002 28 755
SC 4003 7,7 39,5
SC 4004 44 305
SC 4005 19 64,5
SC 4006 3,6 16
SC 4007 2,6 58
SC 4008 7,3 69,8
SC 4009 1,1 37,4
SC 4010 9,5 87
SC 4011 13 210
SC 4012 1,6 99,7
SC 4013 5,8 40,5
SC 4014 2,1 84
SC 4017 45 375
SC 4018 1,3 19,7
SC 4021 83 636,7
SC 4022 140 555
SC 4024 155 285
SC 4025 26 206
SC 4026 57 643
SC 4031 119 1430
SC 4032 345 8530
SC 4033 - 15%@1мкМ
SC 4034 11 245
SC 4035 69 1580
SC 4036 8 210
SC 4037 815 185
SC 4038 69 1290
SC 4039 3 165
SC 4040 19 270
SC 4041 4 125
SC 4042 11 290
SC 4043 4 124
SC 4044 19 1065
SC 4045 17 415
SC 4046 15 655
SC 4047 8 265
SC 4048 46 805
SC 4049 11 220
SC 4050 19 255
SC 4051 21 770
SC 4052 3 175
SC 4053 34 1350
SC 4054 26 1305
SC 4055 54 1865
SC 4056 10 1755
SC 4057 3 1050
SC 4058 15 540
SC 4059 710 9%@1мкМ
SC 4060 1170 5%@1мкМ
SC 4061 710 9%@1мкМ
SC 4062 27 1810
SC 4063 15 2910
SC 4064 5 495
SC 4066 40 3045
SC 4067 12 615
SC 4068 13 985
SC 4069 140 6900
Пример hNOPKi [нМ] hMOP Ki [нМ] или % мк ингибирование при IM
SC 4070 140 8%
SC 4071 1 63
SC 4072 10 255
SC 4073 6 300
SC 4074 12 460
SC 4075 1 39
SC 4076 235 17%
SC 4077 75 3230
SC 4078 125 74
SC 4079 6 415
SC 4080 145 4145
SC 4081 10 765
SC 4082 10 270
SC 4083 10 235
SC 4084 118 2465
SC 4085 3 495
SC 4086 6 570
SC 4087 12 535
SC 4088 6 935
SC 4089 64 275
SC 4090 6 520
SC 4091 0,4 76
SC 4092 16 17
SC 4093 17 1000
SC 4094 23 1980
SC 4095 8 630
SC 4096 36 330
SC 4097 114 4355
SC 4098 395 96
SC 5061 705 6%@1мкМ
SC 5062 84 2925
SC 5063 690 4%(ЭДмкМ
SC_5065 0%@1mkM (DOP 40%) 13%@1мкМ
SC_5068 0%@1mkM (KOP 40%) 8%@1mkM
SC 5075 10 305
SC 5080 24 230
Протокол для [35S]GTPyS функциональных анализов NOP/MOP/KOP/DOP.
Клеточные мембранные препараты клеток CHO-K1, трансфицированные МОР рецептором человека (Art.-No. RBHOMM) или DOP рецептором человека (Art.-No.RBHODM), и клеток HEK293, трансфицированные NOP рецептором человека (Art.-No.RBHORLM) или KOP рецептором человека (Art.-No. 6110558) доступны от PerkinElmer (Waltham, MA). Мембраны клеток CHO-K1, трансфицированные но
- 69 034898 цицептин/орфанин FQ пептидным рецептора человека (hNOP) (Art.-No. 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA) также использовали. [35S]GTPyS (Art.-No. NEG030H; Lot-No. #0112, #0913, #1113 calibrated to 46,25 TBq/mmol) доступны от PerkinElmer (Waltham, MA).
Анализы [35S]GTPyS проводили в основном, как описано в Gillen et al. (2000). Они запускались как однородные сцинтилляционные анализы близости (SPA) в микротитровальных люминесцентных пластинках, где каждая лунка содержит 1,5 мг WGA-покрытых SPA-гранул. Для проверки агонистической активности тестируемых соединений на рекомбинантных hNOP, hMOP, hDOP, и hKOP-рецепторах, экспрессирующих клеточные мембраны из клеток CHO-K1 или HEK293, 10 или 5 мкг мембранного белка на анализ инкубировали с 0,4 нМ [35S]GTPyS и серией концентрацией рецептор-специфических агонистов в буфере, содержащем 20 мМ HEPES рН 7,4, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA, 1 мМ дитиотреитола, 1,28 мМ NaN3, и 10 мкМ GDP в течение 45 мин при комнатной температуре. Микротитровальные пластины затем центрифугировали в течение 10 мин при 830 для осаждения SPA гранул. Микротитровальные пластины герметизировали и связанную радиоактивность [cpm] определяли после задержки 15 мин с помощью 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer, Waltham, MA).
Нестимулированную базальную активность связывания (UBSobs [cpm]) определяли из 12 нестимулированных инкубатов и определяли как 100% базальное связывание. Для определения активности и эффективности, среднее арифметическое наблюдаемого общего [35S]GTPyS связывания (TBobs [cpm]) все инкубаты (дубликаты), стимулированные рецептор-специфическими агонистами (т.е. N/OFQ, SNC80, DAMGO или U69,593), преобразовывали в процентах общего связывания (TBobs [%]) по отношению к базальной активности связывания (т.е. 100% связывание). Активность (ЕС50) соответствующего агониста и его максимальное достижимое суммарное [35S] GTPyS-связывание (TBcalc [%]) выше его расчетного базального связывания (UBScalc [%]) определяли из его преобразованных данных (TBobs [%]) посредством нелинейного регрессионного анализа с XLfit для каждой отдельной серии концентраций. Затем определяли разницу между рассчитанным нестимулированным [35S]GTPyS связыванием (UBScalc [%]) и максимальным достижимым общим [35S]GTPyS связыванием (TBcalc [%]) с каждым тестируемым агонистом (то есть B1calc [%]). Эта разница (B1calc [%]) как мера максимального достижимого улучшения [35S]GTPyS связывания с данным агонистом использовалась для вычисления относительной эффективности тестируемых соединений по сравнению с максимальным достижимым улучшением с полным рецепторспецифическим агонистом, например, N/OFQ (b1calc-N/OFQ [%]), который устанавливается как 100% относительная эффективность для hNOP рецептора. Аналогично, процентная эффективность тестируемых соединений в hDOP, hMOP, или hKOP рецепторах определяли по сравнению с рассчитанным максимальным улучшением [35S]GTPyS связывания с полными агонистами SNC80 (B1calc-SNC80 [%]), DAMGO (S1calc-DAMGO [%]) и U69,593 (B1calc-U69 593 [%]), которые устанавливали как 100% относительную эффективность для каждого рецептора, соответственно.
Вышеприведенное описание и примеры были изложены только для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. Поскольку модификации описанных вариантов реализации изобретения, включающие в себя сущность и вещество по изобретению, могут встречаться специалистами в данной области, изобретение должно толковаться в широком смысле, чтобы включать все изменения в объеме прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I)
    где
    R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой
    -Н;
    -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OCH3, -CN и -СО2СН3;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OCH3, -CN и -СО2СН3; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -^-^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
    - 70 034898
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -ОСН3, -CN и -СО2СН3; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -C1 -C'6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
    R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-; -(СН2)2-О-(СН2)2- или -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, где RA представляет собой -Н или -С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I;
    R3 представляет собой
    -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -C1-C6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -C1 -0'6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент при необходимости соединен через -CrC'6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или
    5- 14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент при необходимости соединен через -CrC'6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    R4 представляет собой
    -Н;
    -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный -^-^-алкил при необходимости соединен через -С(=О)-, -С(=О)О- или -S(=O)2-;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -C1-C6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН2- или -S(=O)2-;
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -C1 -C'6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН2- или -S(=O)2-;
    6- 14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент при необходимости соединен через -CrC'6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 6-14-членный арильный фрагмент при необходимости соединен через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН2- или -S(=O)2-; или
    5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент при необходимости соединен через -CrC'6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент при необходимости соединен через -С(=О)-, -С(=О)О-, -С(=О)О-СН2- или -S(=O)2-;
    R5 представляет собой
    -Н;
    -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моноили полизамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -C1-C6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необхо
    - 71 034898 димости соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; или фрагмент согласно общей формуле (X)
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН или -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный;
    где моно- или полизамещенный представляет собой один или более атомов водорода, замещенных независимо друг от друга заместителем, выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, R21 21 21 21 22 21 , -C(—U)R , -C(—U)UR , -C(—U)NR R , -U-(CH2CH2-U)1-30-H, -U-(CH2CH2-U)1-30-CH3, —U, -OR ,
    21 21 21 22 21 22 21 2221
    -UC(—U)R , -UC(—U)UR , -UC(—U)NR R , -NU2, -NR R , -NR -(CH2)1-6-C(—U)R , -NR -(CH2)1-622 23 21 22 21 22 21 22 2321 22
    C(—U)UR , -NR -(CH.2)1-6-C(—U)NR R , NR C(—U)R , -NR C(—U)-UR , -NR C(—U)NR R , 21 22 21 21 21 2121 22
    -NR Sc—UhR , -SR , -S(—U)R , -Sc—UhR , -Sc—UhUR и -Sc—UbNR R ;
    где
    21 2223
    R , R и R независимо друг от друга представляют собой
    -Н;
    -C1-C6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2 и -U-C1-C6-алкил;
    3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -^-^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -C1-C6-алкила и -U-C1-C6-алкила;
    3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -C1^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, Юг^-алкила и -U-C1-C6-алкила;
    6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 614-членный арильный фрагмент при необходимости соединен через -^-^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -C1-C6-алкила и -U-C1-C6-алкила;
    5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент при необходимости соединен через -^-^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -NH2, -C1-C6-алкила и -U-C1-C6-алкила;
    R21 22 21 22 21 22 21 22 23 21 22 и R в пределах -C(—U)NR R , -UC(—U)NR R , -NR R , -NR -(CH2)1-6-C(—U)NR R , -NR23C(—U)NR21R22 или -S(—U)2NR21R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-; -(СН2)2-О-(СН2)2- или -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, где RB представляет собой -Н или -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br и -I;
    или его физиологически приемлемая соль.
    11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
  2. 2. Соединение по п.1, где R , R , R , R , R , R , R , R , R и R независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -ОН или -C1-C6-алкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой -Н; и R2 представляет собой -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой -СН3; и R2 представляет собой -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой -Н или -CH3; и где R2 представляет собой
    - 72 034898
    -СН2-циклоалкил, -СН2-циклобутил, -СН2-циклопентил, -СН2-оксетанил или -СН2-тетрагидрофуранил.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2, где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо и представляют собой -(СН2)3-6-.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой — —-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представляет собой 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представляет собой 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой -Н.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 представляет собой — -^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где 3-12членный циклоалкильный фрагмент соединен через ——-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент соединен через —-^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 представляет собой 6-14-членный арильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 6-14-членный арильный фрагмент соединен через ——-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-9, где R4 представляет собой 5-14-членный гетероарильный фрагмент, незамещенный, моно- или полизамещенный; где указанный 5-14-членный гетероарильный фрагмент соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, моно- или полизамещенный.
  16. 16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 представляет собой -Н.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-15, где R5 представляет собой ——-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, -О——-алкила, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -0-(СН2СН2-0)1-3о-СН3, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1—алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)NHC1-С4-алкила, ——^——-алкилаЬ, -8(=О)С1-С4-алкила и -8(=О)—-С4алкила.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-15, где R5 представляет собой 3-12-членный циклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, ——-алкила, ——-алкил-ОН, -О——-алкила, —(CH-CH-WH, -O-(CH2CH2-O)1-30CH3, -С(=О)ОН, -С(=О)С1-С4-алкила, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -C(=O)NH2, -С^О^^-Щ-алкила, ——^—-алкилаЬ, -NH2, -Ж^-Щ-алкила, ^^—-алкилаЬ, -NHC(=О)——-алкила, -NC1-C4алкилС(=О)С1-С4-алкила, -8(=О——-алкила и -8(=О)——-алкила; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через —-^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-15, где R5 представляет собой 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, ——-алкила, ——-алкил-ОН, -О—-алкила, —(CH-CH-WH, -O-(CH2CH2O)1-30-CH3, -С(=О)ОН, -С(=О)С1-С4-алкила, ——^—-алкила, -C(=O)NH2, -Q=O)№—-алкила, ——^—-алкилаЬ, -NH2, -Ж^-Щ-алкила, ^^—-алкилаУ, -NHC(=О)——-алкила, -NC1-C4алкилС(=О)С1-С4-алкила, -8(=О——-алкила и -8(=О)——-алкила; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через —-^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный.
  20. 20. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру согласно любой из общих формул (II-A)-(VIII-C)
    - 73 034898
    (VI-A) M-B)
    - 74 034898
    (VI-C)
    (VIII-A) (ΥΠΙ-Β)
    (VIII-C) где в каждом случае
    R1, R2, R3, R4, и R5 определены в любом из предшествующих пунктов, RC представляет собой -Н, -ОН, -F, -CN или -Q-04-алкил;
    Rd представляет собой -Н или -F;
    или его физиологически приемлемая соль.
  21. 21. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R5 выбран из группы, состоящей из
    - 75 034898
    - 76 034898
  22. 22. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где
    R1 представляет собой -Н или -СН3;
    R2 представляет собой -Q-Q-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный;
    R3 представляет собой фенил, тиенил или пиридинил, в каждом случае незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -CN, -СН3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -ОН, -ОСН3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(№3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 и SO2CH3; или
    R4 представляет собой
    -Н;
    -^-^-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН, =O, ^(=О)2-СгС4-алкила и -О-С1-С4-алкила;
    3-6-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и О-С1-С4-алкила, где указанный 3-6-членный циклоалкил соединен через -^-^-алкилен;
    3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и -О-С1-С4-алкила; где указанный 3-12-членный гетероциклоалкил при необходимости соединен через -^-^-алкилен, незамещенный или замещенный =O;
    6-14-членный арил, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -ОН и -О-С1С4-алкила; где указанный 6-14-членный арил при необходимости соединен через -^-^-алкилен или -S(=O)2-;
    R5 представляет собой
    -Н;
    -Q-Q-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -ОН, -О-С1-С4-алкила, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O(CH2CH2-O)1-30-CH3, -С(=О)ОН, -С^С^-алкила, -C(=O)OC1-C4-алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCrC4алкила, -С^О^^-С^алкилаД, ^(=О)СгС4-алкила, -S(=O)2C1-C4-алкила, -NH2, -NH-СгСталкила, ^(СгС4-алкила)2, -NHC(=O)-С1-С4-алкила, -КИ^^О^Сг^-алкила; или
    3-12-членный циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -ОН, -О-С4-алкила, -С1-С4-алкил-OH, -NH2, -NH-С1-С4-алкила, -N(QС4-алкила)2, -NHC(=O)-С1-С4-алкила, -ЯЖ^ОД-СгС^алкила, -О-С1-С4-алкила, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -О(CH2CH2-O)1-30-CH3, -С(=О)ОН, -C(=O)OC1-C4-алкила, -С^СгСд-алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NHC1-C4алкила, -С^О^СрСд-алкилаХ ^^О^-Сд-алкила, ^^О^С^Сд-алкила, -фенила, -С(=О)-фенила, -С(=О)-пиридила, -пиридила, -тиазолила, -N-метилдиазолила, -пиримидинила и -пиридазинила; где указанный 3-12-членный циклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -^-^-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или
    3-12-членный гетероциклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -ОН, -С1-С4-алкила, -NH2, -NH-Q-Q-алкила, -№(С1-С4-алкила)2,
    - 77 034898
    -NHC(=O)-С1-С4-алкила, -ХИЗАОД-С^-алкила, -О-С^-алкила, -О-(СН2СН2-O)1-зo-H, -ОДСЩСЩO)1-30-CH3, -С(=О)ОН, -С(=О)ОС1-С4-алкила, -С(=О)СгС4-алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)ХНСгС4-алкила, -С(=О)Х(С1-С4-алкила)2, -З(=О)С1-С4-алкила, -З(=О)2С1-С4-алкила, -фенила, -С(=О)-фенила, -С(=О)пиридила, -пиридила, -тиазолила, -N-метилдиазолила, -пиримидинила и -пиридазинила; где указанный 312-членный гетероциклоалкильный фрагмент при необходимости соединен через -С1-С6-алкилен, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; и
    R, R, R, R, R, R, R, R, R и R представляют собой -Н.
  23. 23. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру общей формулы (I')
    где R1-R5, R10-R20 определены в любом из предшествующих пунктов, или его физиологически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое имеет структуру общей формулы (IX)
    где
    RC представляет собой -Н или -ОН;
    R3 представляет собой фенил или 3-фторфенил;
    R5 представляет собой
    С1-С6-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный, незамещенный или монозамещенный -ОН, -CN, -NH2, -NHC(=O)С1-С4-алкил, -Х^АО^-С^-алкил или А(=О)2-СгС4-алкил; или
    3-6-членный гетероциклоалкил, насыщенный, незамещенный или замещенный -ОН; где указанный 3-6-членный гетероциклоалкил при необходимости соединен через -СН2- или -(СН2)2-;
    или его физиологически приемлемая соль.
  25. 25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.
  26. 26. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бутирамида;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-(2-метоксиэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этил]-8фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-метиламино-3-(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[(1 -гидроксициклобутил)метил] -3-(2-метилсульфонил-этил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    - 78 034898 цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]бутеронитрила;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-Нметил-бутирамида;
    цис-3-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]-2,2диметилпропионитрила;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этокси]этил]-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3 -метил-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она; цис-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-метиламино-3 -(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил] пропионитрила;
    цис-2-[1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-8-метиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3ил]ацетонитрила;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-3 -(тетрагидропиран-4-ил-метил)-
    1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -3 -(2-морфолин-4-ил-этил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(3 -хлорпропил)-1 -(циклобутилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2она;
    цис-4-[1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]масляной кислоты метилового эфира;
    цис-3-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил] -пропионитрила;
    цис-2-[8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-3 -ил] -ацетонитрила;
    цис -3 -ацетил-8 -диметиламино-8-фе нил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-8-диметиламино-3 -(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис -1 -ацетил-8 -диметиламино-8-фе нил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она; цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3 -(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(2-метилсульфонил-этил)-1-(оксетан-3 -ил-метил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-(3 -метоксипропил)-3 -(2-метилсульфонилэтил)-8-фенил-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-1-(п-толилсульфонил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она; цис-8-диметиламино-3-[( 1,1 -диоксотиан-4-ил)метил]-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-
    1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)метил]-8-фенил-
    1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3 -тетрагидропиран-4-ил- 1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[(4-гидрокси-1,1 -диоксотиан-4-ил)метил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-3 -тетрагидропиран-4-ил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-[[8-диметиламино-3-(2-метилсульфонилэтил)-2-оксо-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-1-ил]метил] циклобутан-1 -карбонитрила;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -3-[(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)метил] -8-фенил-1,3 -диазаспиро [4,5] декан-2 -о на;
    цис-8-диметиламино-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -3-[(4-гидрокси-1,1 -диоксотиан-4-ил)метил] -8-фенил-1,3-диазаспиро [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3 -(1,1 -диоксотиан-4-ил)-8-фенил- 1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-3 -(1,1 -диоксотиан-4-ил)-1-[( 1 -гидроксициклобутил)метил] -8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-3 -(1 -бензоилпиперидин-4-ил)-1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-[1-(пиридин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]- 79 034898
    1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она; цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-[(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)метил]-8-фенил-
    1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она; цис-1-(циклобутилметил)-8-диметиламино-3-[2-(4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)этил]-8-фенил-
    1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-[( 1 -ацетилпиперидин-4-ил)метил]-1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-пиперидин-4-ил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2 она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-(1-пиримидин-5-ил-пиперидин-4-ил)-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-( 1 -фенилпиперидин-4-ил)-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-1-(циклопропилметил)-8-диметиламино-8-фенил-3-(пиперидин-4-ил-метил)-1,3-диазаспиро- [4,5]декан-2-она;
    цис-3-( 1 -бензоилпиперидин-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-8-фенил-3-[1-(пиридин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-3-( 1 -ацетилпиперидин-4-ил)-8-диметиламино-8-фенил-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-1 -(циклопропилметил)-8-диметиламино-3-[(4-гидрокси-1,1 -диоксотиан-4-ил)метил]-8-фенил-
    1,3-диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    цис-8-диметиламино-1-[(1-гидроксициклобутил)метил]-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-фенил-1,3диазаспиро[4,5]декан-2-она;
    и его физиологически приемлемая соль.
  27. 27. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов для лечения ноцицептивной или нейропатической боли.
  28. 28. Лекарственное средство, обладающее активностью опиоидных рецепторов и содержащее соединение по любому из предшествующих пунктов.
  29. 29. Соединение общей формулы (IIIa) или (IIIb) (Illa)
    PG.
    (ШЬ) где
    R1, R2 и R3 определены в любом из предшествующих пунктов; и PG представляет собой защитную группу;
    или его физиологически приемлемая соль.
EA201891608A 2016-01-13 2017-01-13 Производные 8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана EA034898B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16151015 2016-01-13
PCT/EP2017/025008 WO2017121650A1 (en) 2016-01-13 2017-01-13 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891608A1 EA201891608A1 (ru) 2019-01-31
EA034898B1 true EA034898B1 (ru) 2020-04-03

Family

ID=55129636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891608A EA034898B1 (ru) 2016-01-13 2017-01-13 Производные 8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана

Country Status (26)

Country Link
US (7) US20170197949A1 (ru)
EP (1) EP3402782B1 (ru)
JP (1) JP6917379B2 (ru)
KR (1) KR20180097734A (ru)
CN (1) CN108602778B (ru)
AR (1) AR107359A1 (ru)
AU (1) AU2017206911B2 (ru)
BR (1) BR112018014301B1 (ru)
CA (1) CA3011182A1 (ru)
CL (1) CL2018001909A1 (ru)
CO (1) CO2018008450A2 (ru)
CY (1) CY1123366T1 (ru)
DK (1) DK3402782T3 (ru)
EA (1) EA034898B1 (ru)
EC (1) ECSP18060875A (ru)
ES (1) ES2821969T3 (ru)
HR (1) HRP20201660T1 (ru)
HU (1) HUE051642T2 (ru)
IL (1) IL260488B (ru)
LT (1) LT3402782T (ru)
MX (1) MX2018008645A (ru)
PT (1) PT3402782T (ru)
RS (1) RS60855B1 (ru)
SI (1) SI3402782T1 (ru)
TW (1) TWI654181B (ru)
WO (1) WO2017121650A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS60315B1 (sr) 2016-01-13 2020-07-31 Gruenenthal Gmbh Derivati 3-((hetero-)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
NZ745187A (en) 2016-01-13 2024-03-22 Gruenenthal Gmbh 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
HUE051642T2 (hu) 2016-01-13 2021-03-01 Gruenenthal Gmbh 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4,5]-dekán származékok
DK3402781T5 (da) 2016-01-13 2020-06-02 Gruenenthal Gmbh 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4,5]-decan-derivater
NZ745184A (en) 2016-01-13 2024-03-22 Gruenenthal Gmbh 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
WO2019039852A1 (ko) 2017-08-22 2019-02-28 주식회사 엘지화학 방열 소재 디스펜싱 장치의 결정방법
CN110092790B (zh) * 2019-06-11 2020-07-24 东北农业大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate
WO2009118168A1 (de) * 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734265B1 (fr) 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
BR0209128A (pt) 2001-04-18 2005-11-01 Euro Celtique Sa Compostos, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de dores, métodos para a modulação de uma resposta farmacológica e usos de compostos
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
DE10135636A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE10210195B4 (de) 2002-03-07 2005-12-15 Schwarz Pharma Ag Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz
SI1519939T1 (sl) 2002-07-05 2010-04-30 Targacept Inc N-aril diazaspiracikliŽŤne spojine in postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba
EP1628978A2 (en) 2003-05-23 2006-03-01 Zealand Pharma A/S Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
DE102005023784A1 (de) 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005030051A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP5079011B2 (ja) 2006-10-19 2012-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体
MX2009011006A (es) 2007-04-09 2009-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-trisustituido-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4- ona como ligandos del receptor de orl-1 para el tratamiento de ansiedad y depresion.
TW201038572A (en) 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
WO2010151815A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Abbott Laboratories 3,9-diazaspiro[5,5]undecane amides and ureas and methods of use thereof
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
CA2896871A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-03 Kerry L. Spear Heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP6643545B2 (ja) * 2014-03-14 2020-02-12 ラクオリア創薬株式会社 Ｔｒｐｍ８拮抗剤としてのアザスピロ誘導体
EP3154971A4 (en) 2014-06-13 2017-11-01 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
NZ745187A (en) 2016-01-13 2024-03-22 Gruenenthal Gmbh 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
NZ745184A (en) 2016-01-13 2024-03-22 Gruenenthal Gmbh 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
RS60315B1 (sr) 2016-01-13 2020-07-31 Gruenenthal Gmbh Derivati 3-((hetero-)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
DK3402781T5 (da) 2016-01-13 2020-06-02 Gruenenthal Gmbh 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4,5]-decan-derivater
LT3402811T (lt) 2016-01-13 2022-06-10 Novo Nordisk A/S Egf(a) analogai su riebalų rūgščių pakaitais
HUE051642T2 (hu) 2016-01-13 2021-03-01 Gruenenthal Gmbh 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4,5]-dekán származékok
TWI730032B (zh) 2016-01-13 2021-06-11 美商必治妥美雅史谷比公司 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043967A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische cyclohexan-derivate
WO2009118168A1 (de) * 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte 4-aminocyclohexan-derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIGNAN G C ET AL: "Recent advances towards the discovery of ORL-1 receptor agonists and antagonists", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 15, no. 4, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 357 - 388, XP002393017, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.15.4.357 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201730155A (zh) 2017-09-01
US20190375738A1 (en) 2019-12-12
US10793556B2 (en) 2020-10-06
MX2018008645A (es) 2018-11-19
HUE051642T2 (hu) 2021-03-01
EP3402782A1 (en) 2018-11-21
CY1123366T1 (el) 2021-12-31
DK3402782T3 (da) 2020-09-28
CN108602778A (zh) 2018-09-28
US20170197949A1 (en) 2017-07-13
US20200399255A1 (en) 2020-12-24
PT3402782T (pt) 2020-10-01
IL260488B (en) 2021-09-30
EP3402782B1 (en) 2020-07-29
US20190100515A1 (en) 2019-04-04
ES2821969T3 (es) 2021-04-28
BR112018014301B1 (pt) 2023-10-31
JP6917379B2 (ja) 2021-08-11
CL2018001909A1 (es) 2018-10-19
TWI654181B (zh) 2019-03-21
RS60855B1 (sr) 2020-10-30
SI3402782T1 (sl) 2020-11-30
US20230183222A1 (en) 2023-06-15
US20210179595A1 (en) 2021-06-17
ECSP18060875A (es) 2018-08-31
WO2017121650A1 (en) 2017-07-20
EA201891608A1 (ru) 2019-01-31
JP2019501932A (ja) 2019-01-24
CA3011182A1 (en) 2017-07-20
AU2017206911B2 (en) 2020-07-09
HRP20201660T1 (hr) 2021-03-05
AR107359A1 (es) 2018-04-25
KR20180097734A (ko) 2018-08-31
LT3402782T (lt) 2020-10-12
US20180273516A1 (en) 2018-09-27
CN108602778B (zh) 2021-12-10
CO2018008450A2 (es) 2018-09-20
AU2017206911A1 (en) 2018-08-30
BR112018014301A2 (pt) 2018-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034898B1 (ru) Производные 8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро[4,5]декана
JP7148660B2 (ja) ３－（（ヘテロ－）アリール）－８－アミノ－２－オキソ－１，３－ジアザ－スピロ－［４．５］－デカン誘導体
EP3402785B1 (en) 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
US10793528B2 (en) 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
US20180327392A1 (en) 3-((hetero-)aryl)-alkyl-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM