EA031982B1 - Замещенные циклопентаны, тетрагидрофураны и пирролидины как антагонисты орексиновых рецепторов - Google Patents

Замещенные циклопентаны, тетрагидрофураны и пирролидины как антагонисты орексиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA031982B1
EA031982B1 EA201691673A EA201691673A EA031982B1 EA 031982 B1 EA031982 B1 EA 031982B1 EA 201691673 A EA201691673 A EA 201691673A EA 201691673 A EA201691673 A EA 201691673A EA 031982 B1 EA031982 B1 EA 031982B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopentyl
fluoro
amino
carboxamide
benzothiazol
Prior art date
Application number
EA201691673A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691673A1 (ru
Inventor
Шарлотта Филдхаус
Анджела Глен
Татсухико Фудзимото
Джон Стивен Робинсон
Original Assignee
Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикл Компани Лимитед
Publication of EA201691673A1 publication Critical patent/EA201691673A1/ru
Publication of EA031982B1 publication Critical patent/EA031982B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение предлагает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли формулы (I), где L, X, R, R, R, Rи Rимеют значения, определенные в описании, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии.

Description

Данное изобретение относится к производным амида, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии, в частности, при лечении или профилактики состояний, имеющих связь с орексиновым рецептором подтипа 1.
Орексиновые пептиды (орексин А и орексин В, ОхА и ОхВ), также известные как гипокретины, были открыты в 1998 двумя группами (Sakurai et al., Cell, 1998, 92, 573 и De Lecea et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1998, 95, 322). Оба эти нейропептида были получены из общего предшественника препроорексина и производятся в латеральном гипоталамусе. ОхА представляет собой остаток из 33 аминокислот, который имеет аналогичную активность и на Ox1R (орексиновый рецептор 1), и на Ox2R (орексиновый рецептор 2), тогда как ОхВ состоит из 28 аминокислот и селективно связывается с Ox2R.
Орексиновые рецепторы, как полагают, причастны как к кормовому поведению (Sakurai et al., Cell, 1998, 92, 573), так и к регуляции структуры сна (Chemelli et al., Cell, 1999, 98, 437). He так давно было показано, что орексиновые рецепторы вовлечены в возбуждение, подкрепление, обучение и память (Harris et al., Trends Neurosci., 2006, 29, 571).
WO 2003/099276 описывает широкий класс соединений, в том числе некоторых амидов, которые являются применимыми в качестве ингибиторов фактора Ха для лечения тромбоэмболических расстройств.
В настоящее время обнаружен класс соединений, которые являются антагонистами орексинового рецептора. Кроме того, некоторые соединения по изобретению проявляют селективность по отношению к орексиновому рецептору 1 выше, чем по отношению к орексиновому рецептору 2.
В соответствии с данным изобретением, таким образом, получают соединение формулы
где
R1 представляет 8-10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, гидроксила, ^-^-циклоалкила, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси, Q-Q-алкоксикарбонила, Q-Q-алкоксикарбониламино, Q-Q-галогеналкокси, -NR4R5, ^-^-циклоалкиламино, Q-Q-алкилкарбонилокси, C1-C3алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO2NH2), Q-Q-алкилсульфонила, Q-Q-алкилсульфониламино и -C(O)NR6R7;
L представляет связь, СН2, О, NH или N(CH3);
Ra представляет атом водорода или Q-Q-алкильную или ^-^-галогеналкильную группу;
Rb представляет атом водорода или Q-Q-алкильную или ^-^-галогеналкильную группу;
X представляет CF2, CHR8, О или NC(O)R9;
R2 представляет атом водорода или ^-^-алкильную или ^-^-циклоалкильную группу;
R3 представляет необязательно 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, циано, Q-Q-алкила, ^-^-галогеналкила, ^-^-гидроксиалкила, Q-Q-алкокси, C1-C3галогеналкокси, С2-С4-алкенила, Q-Q-алкилкарбонилокси, Q-Q-алкоксикарбонила, -NR10R11, -C(O)NR12R13, ^-^-циклоалкила, ^-^-циклоалкилокси, ^-^-циклоалкилметила или 5- или 6-членной гетероарильной группы, причем гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из ^-^-алкила, ^-^-алкокси и C1-C6-галогеналкокси; каждый R4 и R5 независимо представляет атом водорода или Q-Q-алкильную или ^-^-циклоалкильную группу, или R4 и R5 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила и ^-^-алкокси;
каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или Q-Q-алкильную или C3-C6циклоалкильную группу, или R6 и R7 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена и гидроксила;
R представляет атом водорода или галогена или гидроксильную группу;
R9 представляет ^-^-алкильную, ^-^-алкокси, бензилокси, ^-^-арильную или гетероарильную группу;
каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода или Q-Q-алкильную или C3-C6циклоалкильную группу или R10 и R11 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила и Q-Q-алкокси и каждый R12 и R13 независимо представляет атом водорода или Q-Q-алкильную или C3-C6циклоалкильную группу или R12 и R13 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обра- 1 031982 зовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена и гидроксила;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В контексте данного описания, если не указано иное, алкильная замещающая группа или алкильная функциональная группа в замещающей группе может быть линейной или разветвленной. Примеры Ci-Cg-алкильных групп/функциональных групп включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил и н-октил.
Алкенильная замещающая группа или алкенильная функциональная группа в замещающей группе относится к ненасыщенной алкильной группе, имеющей одну или более двойных связей. Примеры С2С6-алкенильных групп/функциональных групп включают этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1пентенил, 1-гексенил, 1,3-бутандиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1,4-гексадиенил.
Циклоалкильная замещающая группа/функциональная группа представляет собой насыщенное углеводородное кольцо, состоящее, например, из 3-8 атомов углерода, примеры которых включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Галогеналкильная или галогеналкокси замещающая группа/функциональная группа содержит по меньшей мере один атом галогена, например один, два, три, четыре или пять атомов галогена. Примеры C1-C6-галогеналкильной и C1-C6-галогеналкоксигрупп/функциональных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси.
Следует понимать, что если R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, то гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько (например, один или два) дополнительных кольцевых гетероатома (например, атомы азота, кислорода или серы), в дополнение к атому азота, к которому присоединены R4 и R5. Тем не менее, следует понимать, что данное изобретение не включает в себя какие-либо нестабильные кольцевые структуры или любые связи О-О, O-S или S-S. Если на кольце присутствует заместитель, он может быть присоединен к любому подходящему атому кольца. Примеры подобных гетероциклических колец включают азетидинильные, пирролидинильные, пиперидинильные, морфолинильные, тиоморфолинильные, пиперазинильные, 1,4-азатианильные, азепанильные и 1,4-оксаазепанильные функциональные группы. Аналогичные замечания применяют в отношении R6 и R7, R10 и R11 и R12 и R13, при условии, что они образуют 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
C6-C10-арильная группа относится к группе, полученной из ароматического углеводорода, содержащего от шести до десяти атомов углерода. Арильная группа может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической), в которой два или более колец слиты, примеры которых включают фенил, 1 -нафтил и 2-нафтил. Также включенное в пределы объема термина арил, как это применяют в данном документе, представляет собой группу, в которой ароматическое кольцо слито с одним или более неароматическими кольцами, как показано на примере инданила и тетрагидронафталина. Арильная группа может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.
Гетероарильная или гетероароматическая группа представляет собой арильную группу, в которой от 1 до 4 атомов углерода в кольце замещены гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Гетероарильная или гетероароматическая группа может быть связана с любым подходящим атомом кольца (т.е., с любым атомом углерода или гетероатомом кольцевой системы). Примеры 510-членной гетероарильной или гетероароматических групп включают в себя следующие:
G= O, S или NH
При условии, что любая химическая функциональная группа или группа в формуле (I) описана как
- 2 031982 необязательно замещенная, следует понимать, что функциональная группа или группа может быть либо незамещенной, либо замещенной одним или более из указанных заместителей. Следует иметь в виду, что количество и природа заместителей будут выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.
R1 представляет 8-, 9- или 10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителя, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), циано, гидроксила, Cз-C6-циклоалкила (циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила), C1, C2 или C3 алкила, C1, C2 или C3 алкокси, C1, C2 или C3 алкоксикарбонила, C1, C2 или C3 алкоксикарбониламино, C1, C2 или C3 галогеналкокси, -NR4R5, C3-C6-циклоалкиламино (циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C1, C2 или C3 алкилкарбонилокси, C1, С2 или C3 алкилкарбониламино, сульфонамидо, C1, С2 или C3 алкилсульфонила, C1, С2 или C3 алкилсульфониламино и -C(O)NR6R7.
Слитая бициклическая гетероароматическая группа в R1 содержит один или более, например, один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы. Примеры таких гетероароматических групп включают хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, хиназолинил, индолил, 7-азаиндолил, индолизинил, индазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил и 7Нпирроло [2,3-б]пиримидинил.
В варианте реализации изобретения R1 представляет 9- или 10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы (например, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил и хиназолинил), причем гетероароматическая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), циано, гидроксила, ^-^-циклоалкила (циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила), C1, С2 или C3 алкила, C1, C2 или C3 алкокси, C1, C2 или C3 алкоксикарбонила, C1, C2 или C3 алкоксикарбониламино, C1, C2 или C3 галогеналкокси, -NR4R5, C3-C6циклоалкиламино (циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C1, С2 или C3 алкилкарбонилокси, C1, C2 или C3 алкилкарбониламино, сульфонамидо, C1, С2 или C3 алкилсульфонила, C1, C2 или C3 алкилсульфониламино и -C(O)NR6R7.
В другом варианте реализации изобретения R1 представляет 9- или 10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы (например, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил и хиназолинил), причем гетероароматическая группа необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), циано, гидроксила, и-^-циклоалкила, C1, C2 или C3 алкила, C1, C2 или C3 алкокси, C1, C2 или C3 алкоксикарбонила, C1, C2 или C3 алкоксикарбониламино, C1, C2 или C3 галогеналкокси, -NR4R5, C5-C6циклоалкиламино,
C1, C2 или C3 алкилкарбонилокси, C1, C2 или C3 алкилкарбониламино, сульфонамидо, C1, C2 или C3 алкилсульфонила, C1, C2 или C3 алкилсульфониламино и -C(O)NR6R7.
В дополнительном варианте реализации изобретения R1 представляет 9- или 10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы (такую как хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил и хиназолинил), причем гетероароматическая группа необязательно замещена одним или более (например, одним или двумя) атомами галогена, в частности, фтора или хлора.
В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения R1 представляет одну из следующих функциональных групп или выбран из группы, содержащей две или более подобных функциональных групп в любой комбинации:
(i) хиноксалин-2-ил, (ii) 6-фтор- 1,3-бензотиазол-2-ил, (iii) 5 -фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил, (iv) 1,3-бензотиазол-2-ил, (v) 5-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил, (vi) 1,3-бензоксазол-2-ил, (vii) 6-хлор- 1,3-бензотиазол-2-ил, (viii) 6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил, (ix) хинолин-2-ил, (x) хиназолин-2-ил, (xi) 6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил и (xii) 5-фтор-1,3 -бензоксазол-2-ил.
В варианте реализации изобретения L представляет CH2 или NH.
В дополнительном варианте реализации изобретения L представляет NH.
каждый Ra и Rb независимо представляет атом водорода или C1, C2 или C3 алкильную или C1, C2 или
- 3 031982
C3 галогеналкильную группу.
В одном варианте реализации изобретения каждый Ra и Rb представляет атом водорода.
В другом варианте реализации изобретения один из Ra и Rb представляет атом водорода, а другой из Ra и Rb представляет C1 алкильную (т.е. метильную) или галогеналкильную (например, трифторметильную) группу.
В варианте реализации изобретения X представляет CHR8.
R8 представляет атом водорода или галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) или гидроксильную группу.
В одном варианте реализации изобретения R8 представляет атом водорода или фтора или гидроксильную группу.
В другом варианте реализации изобретения R8 представляет атом водорода,
R2 представляет атом водорода или C1-C6, С1-С4, или С1-С2-алкильную или С3-С6-циклоалкильную (циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную) группу.
В одном варианте реализации изобретения R2 представляет атом водорода или метильную группу.
R3 представляет 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, например одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), гидроксила, циано, C1, С2 или C3 алкила, C1, С2 или C3 галогеналкила, C1, С2 или C3 гидроксиалкила, C1, C2 или C3 алкокси, C1, C2 или C3 галогеналкокси, C2, C3 или С4 алкенила, C1, C2 или C3 алкилкарбонилокси, C1, C2 или C3 алкоксикарбонила, -NR10R11, -C(O)NR12R13, C3-C6-циклоалкила (циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила), Щ-Оз-циклоалкилокси (циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси), Щ-^-циклоалкилметила (циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила или циклогексилметила) или 5- или 6-членной гетероарильной группы, причем гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, например одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из C1 -C6, С1 -С4 или C1 -^-алкила, C1 -C6, С1 С4 или C.’i-C.'2-алкокси и C1-C6, С1-С4 или и-С^галогеналкокси.
R3 представляет 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу. Указанная R3 гетероароматическая группа содержит один или более, например один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы. Примеры подобных 5- или 6-членных моноциклических гетероароматических групп включают пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фурил, фуразанил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил и тетразинил.
Гетероароматическая группа R3 необязательно может быть замещена по меньшей мере одной 5- или 6
-членной гетероарильной группой. Термин гетероарильная группа, применяемый в данном контексте, относится к моноциклической гетероароматической группе, имеющей в целом 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один, два, три или четыре кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из атомов азота, кислорода или серы. Примеры подобных гетероарильных групп включают пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фурил, фуразанил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил и тетразинил.
В варианте реализации изобретения R3 представляет 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы (такую как пиридинил, пиримидинил и пиразинил), причем гетероароматическая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, гидроксила, циано, C1, C2 или C3 алкила, C1, С2 или C3 галогеналкила, C1, C2 или C3 гидроксиалкила, C1, C2 или C3 алкокси, C1, C2 или C3 галогеналкокси, C2, C3 или С4 алкенила, C1, C2 или C3 алкилкарбонилокси, С1, С2 или С3 алкоксикарбонила, -NR10R11, -C(O)NR12R13, C3-C5 -циклоалкила, С3-С5-циклоалкилокси, С3-С5-циклоалкилметила или 5- или 6-членной гетероарильной группы (такой как триазолил, пиразолил, оксадиазолил, пиримидинил и имидазолил), при этом гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из C1-C6, С1-С4 или C.’rC.'2-алкила. C1-C6, С1-С4 или ^-^-алкокси и C1-C6, С1-С4 или C1-C2-галогеналкокси.
В другом варианте реализации изобретения R3 представляет 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода (например, пиридинила, пиримидинила и пиразинила), причем гетероароматическая группа необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, C1, C2 или C3 алкила, C1, C2 или C3 галогеналкила, C1, C2 или C3 алкокси, C1, C2 или C3 галогеналкокси, циклопропила или 5- или 6-членной гетероарильной группы (такой как триазолил, пиразолил, оксадиазолил, пиримидинил и имидазолил), причем гетероарильная группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, например одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из C1-C2-алкила, ^-^-алкокси и C1-C2-галогеналкокси.
В дополнительном варианте реализации изобретения R3 представляет 5- или 6-членную моноцик- 4 031982 лическую гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы (такую как пиридинил, пиримидинил и пиразинил), гетероароматическая группа необязательно замещена одним, двумя или тремя (в частности, одним или двумя) заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, C1, C2 или C3 алкила, Q, C2 или C3 алкокси, Ci, C2 или C3 галогеналкокси, циклопропила или 5- или 6-членной гетероарильной группы (такой как триазолил, пиразолил, оксадиазолил, пиримидинил и имидазолил), причем гетероарильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из C'i-C'2-алкила. C1-C2алкокси и C1-C2-галогеналкокси.
В еще одном варианте реализации изобретения R представляет 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых атома азота, причем гетероароматическая группа необязательно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, C1, C2 или C3 алкила, C1, C2 или C3 галогеналкила, C1, C2 или C3 алкокси, C1, C2 или C3 галогеналкокси, -NR10R11 или 5-6-членной гетероарильной группы, которая является незамещенной.
В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения R3 представляет одну из следующих функциональных групп или выбран из группы, содержащей два или более подобных фрагментов в любой комбинации:
(i) 3-хлорпиридин-2-ил, (ii) 3-бромпиридин-2-ил, (iii) 3-метоксипиридин-2-ил, (iv) 3 -(пропан-2 -илокси)пиридин-2-ил, (v) 6-бром-3-метоксипиридин-2-ил, (vi) 3 -(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил, (vii) 3-фторпиридин-2-ил, (viii) 3 -(пиперидин-1 -ил)пиридин-2-ил, (ix) 3-(азетидин-1-ил)пиридин-2-ил, (x) 3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил, (xi) 3-(3 -метоксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-ил, (xii) 3-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-ил, (xiii) 3-этоксипиридин-2-ил, (xiv) 3 -(трифторметокси)пиридин-2-ил, (xv) 3-(дифторметокси)пиридин-2-ил, (xvi) 3 -(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил, (xvii) 3 -этокси-6 -метилпиридин-2-ил, (xviii) 3-метокси-6-метилпиридин-2-ил и (xix) 3 -(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ил.
В еще одном дополнительном варианте реализации, при условии, что R3 представляет замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, заместитель(и) независимо представляет/представляют собой любую одну из следующих функциональных групп или является/являются независимо выбранным/выбранными из группы, содержащей два или более таких фрагментов в любой комбинации:
(i) метил, (ii) трифторметил, (iii) метокси, (iv) этокси, (v) изопропилокси, (vi) дифторметокси, (vii) трифторметокси, (viii) фтор, (ix) хлор, (x) бром, (xi) триазолил (например, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-1-ил или 1,2,4-триазол-1-ил), (xii) пиразолил (например, пиразол-1-ил), (xiii) оксадиазолил, (xiv) 3 -метил-1,2,4-оксадиазолил-5 -ил, (xv) азетидинил (например, азетидин-1-ил), (xvi) 3-метоксиазетидин-1-ил, (xvii) пирролидинил (например, пирролидин-1-ил), (xviii) пиперидинил (например, пиперидин-1-ил), (xix) пиримидинил (например, пиримидин-2-ил), (xx) имидазолил (например, имидазол-1-ил) и (xxi) циклопропил.
- 5 031982
При условии, что R3 представляет замещенную 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, заместитель(и) независимо, предпочтительно, присоединен/присоединены к орто- и/или метаположениям по отношению к точке присоединения амидного фрагмента, -NR2C(O)-.
Каждый R4 и R5 независимо представляет атом водорода или C1, C2 или C3 алкильную или C3-C6циклоалкильную (циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную) группу, или R4 и R5 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, например, одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), гидроксила и C1, С2 или C3 алкокси.
В одном аспекте, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце один гетероатом (являющийся атомом азота, к которому присоединены R4 и R5).
В альтернативном аспекте, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце второй гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода.
В одном варианте реализации изобретения каждый R4 и R5 независимо представляет атом водорода или C1, C2 или C3 алкильную или C3-C6, С3-С5 или C5-C6-циклоалкильную, в частности, циклопропильную, группу, или R4 и R5 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4или 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, гидроксила и метокси.
Во втором варианте реализации изобретения каждый R4 и R5 представляет атом водорода.
В третьем варианте реализации изобретения каждый R4 и R5 представляет ^-Щ-алкильную группу.
В четвертом варианте реализации изобретения один из R4 и R5 представляет атом водорода, а другой из R4 и R5 представляет C.'i-C.'3-алкильную группу.
В пятом варианте реализации изобретения один из R4 и R5 представляет циклопропильную группу, а другой из R4 и R5 представляет ^-^-алкильную группу.
В шестом варианте реализации изобретения R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, причем каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила и метокси.
В седьмом варианте реализации изобретения R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, причем каждый необязательно замещен метокси группой.
Каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или C1, C2 или C3 алкильную или C3-C6циклоалкильную (циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную) группу, или R6 и R7 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, например, одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и гидроксила.
В одном аспекте, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце один гетероатом (являющийся атомом азота, к которому присоединены R6 и R7).
В альтернативном аспекте, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце второй гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода.
В одном варианте реализации изобретения каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или C1, C2 или C3 алкильную или C3-C6, С3-С5-или С-С'-циклоалкильную. в частности, циклопропильную, группу, или R6 и R7 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4или 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома и гидроксила.
Во втором варианте реализации изобретения каждый R6 и R7 представляет атом водорода.
В третьем варианте реализации изобретения каждый R6 и R7 представляет ^-Щ-алкильную группу.
В четвертом варианте реализации изобретения один из R6 и R7 представляет атом водорода, а другой из R6 и R7 представляет ^-Щ-алкильную группу.
В пятом варианте реализации изобретения один из R6 и R7 представляет циклопропильную группу, а другой из R6 и R7 представляет ^-^-алкильную группу.
В шестом варианте реализации R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и гидроксила.
R9 представляет C1-C6, С1-С4 или ^-^-алкильную, C1-C6, С1-С4, или ^-^-алкокси, бензилокси, C6Cw-арильную или гетероарильную группу.
В одном варианте реализации изобретения R9 представляет ^-^-алкильную, ^-^-алкокси или бензилоксигруппу.
В другом варианте реализации изобретения R9 представляет ^-^-алкокси или бензилоксигруппу.
R10 и Rjj являются такими же, как и в случае R4 и R5 выше. R12 и R13 являются такими же, как и в случае R6 и R7 выше.
В предпочтительном варианте реализации изобретения
- 6 031982
R1 представляет 9- или 10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним атомом галогена;
L представляет NH;
Ra представляет атом водорода;
Rb представляет атом водорода;
X представляет CHR;
R2 представляет водород или метил;
R3 представляет 5- или 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из фтора, хлора, брома, C1Cs-алкила, Q-Cs-алкокси или 5- или 6-членной гетероарильной группы; и
R8 представляет атом водорода.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения
R1 представляет 9- или 10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним атомом галогена;
L представляет NH;
Ra представляет атом водорода;
Rb представляет атом водорода;
X представляет CHR8;
R2 представляет водород или метил;
R3 представляет пиридинильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, например одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, CrCs-алкила, CrCs-галогеналкила, Q-Cs-алкокси, CrCs-галогеналкокси, -NR10R11 или 5-6-членной гетероарильной группы, которая является незамещенной;
R8 представляет атом водорода и
R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одной Q-Cs-алкоксигруппой.
Примеры соединений по изобретению включают
-бром-TV-[(7У 25)-2- [(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино] циклопентил] -пир идин-2 карбоксамид;
6-6poM-TV-[(75, 25)-2- [(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино] циклопентил] -3 метоксипиридин-2-карбоксамид;
N-[(18, 25)-2- [(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил] -3 -метоксипир идин2-карбоксамид;
3-хлор-TV-[(75,25)-2-[(6- фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-пиридин-2карбоксамид;
TV- [(75,28)-2-[(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил] -3 -метокси-TVметилпиридин-2-карбоксамид;
TV- [(75,25)-2- [(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил] -3 -(277-1,2,3 -триазол2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3 -бензоксазол-2-ил)амино]циклопентил] -3 -метоксипир идин2-карбоксамид;
TV- [(75,28)-2-[(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил] -3 -(пропан-2илокси)пиридин-2-карбоксамид;
- 7 031982
77-[(75,25)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метокси-6метилпиридин-2- карбоксамид;
N-[(1$, 25)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-карбоксамид;
3-фтор-77-[(75,25)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2- карбоксамид;
77-[(75,25)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(пиперидин-1ил)пиридин-2-карбоксамид;
-(азетидин-1 -ил )-А - [(75,25)-2-[(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2ил)амино]циклопентил]пиридин-2- карбоксамид;
N-[(1S, 28)-2-[(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино] циклопентил]-3 -(пирролидин-1 ил)пиридин-2-карбоксамид;
N-(JS, 25)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(3метоксиазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид;
3-метокси-?/-[(75,25)-2-[(хиноксалин-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2карбоксамид;
N- [(75,25)-2- [(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино] циклопентил] -3 -метокси-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид;
3-этокси-А-[(75,25)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин- 2карбоксамид;
77-[(75,25)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамид;
3-(дифторметокси)-А-[(75,25)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид;
Лг-[(75,25)-2-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-2-карбоксамид;
77-[(75,25)-2-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид;
3-(дифторметокси)-А-[(75,25)-2-[(6-фтор-1,3-бензоксазол-2ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид;
N- [(75,25)-2- [(6-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино] циклопентил] -3 -(1 Η-1,2,3 -триазол1 -ил)пиридин-2-карбоксамид;
N- [(75,25)-2- [(6-хлор-1,3 -бензоксазол-2-ил)амино]циклопентил] -3 (дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид;
3-этокси-6-метил-У-[2-(хинолин-2-илметил)циклопентил]пиридин-2-карбоксамид;
3-этокси-6-метил-7У-[2-(хинолин-2-илметил)циклопентил]пиридин-2-карбоксамид;
их энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли любого из вышеуказанных веществ.
Следует отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет частный и независимый аспект изобретения.
В настоящем изобретении дополнительно предлагают способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли как определено выше, который включает этап:
(i) приведения в контакт соединения формулы
R2 где L, X, Ra, Rb, R1 и R2 являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы
- 8 031982
где R20 представляет атом галогена (например, атом хлора) или гидроксильную группу и R3 является таким, как определено в формуле (I), или его солью (например, хлористо-водородной солью); или (ii) при условии, что L представляет NH или N(CH3), приведения в контакт соединения формулы
где R25 представляет атом водорода или метильную группу и X, Ra, Rb, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), с соединением формулы (V), R1-LG1, где LG1 представляет уходящую группу (например, атом галогена) и R1 является таким, как определено в формуле (I);
и, необязательно, после этого проведения одной или более из следующих процедур: преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), удаление любых защитных групп, образование фармацевтически приемлемой соли.
Способ (i) может быть легко осуществлен путем объединения амина формулы (II) с хлорангидридом кислоты формулы (III) в присутствии основания, такого как триэтиламин или DIPEA (N,Nдиизопропилэтиламин) в растворителе, таком как дихлорметан. В качестве альтернативы, реакция может быть осуществлена, исходя из амина формулы (II) и карбоновой кислоты формулы (III), с применением любого из известных конденсирующих реагентов, таких как EDC (1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид) и HOAt (7-аза-1-гидроксибензотриазол), с или HATU (3-оксид гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния) с основанием, таким как DIPEA. Другой способ заключается в активировании карбоновой кислоты в соответствующий хлорид кислоты in situ, например, с оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества DMF.
Способ (ii) может быть легко осуществлен путем смешивания соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) в растворителе, таком как ДМСО, ацетонитрил или толуол, и, необязательно, в присутствии основания, такого как DIPEA, и нагревания обычным способом или с применением микроволнового облучения.
Соединения формулы (II), в которых L представляет СН2, X представляет СН2, а каждый Ra и Rb представляет собой водород, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой. Гетероциклическое бромметиленовое соединение может быть коммерчески доступным или может быть получено путем бромирования соответствующего гетероциклического метилового соединения с применением, например, N-бромсукцинимида и перекиси бензоила в четыреххлористом углероде, при повышенной температуре. Реакция гетероциклического бромметиленового соединения с трифенилфосфином в толуоле при повышенной температуре дает соответствующий фосфонийбромид, который при обработке основанием, таким как н-бутиллитий, в присутствии Вос-защищенного циклического кетона, будет давать соответствующий алкен. Алкен может быть восстановлен путем гидрогенизации с применением газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор на углеродном носителе. И, наконец, защитную Вос-группу возможно удалять с помощью способов, известных специалистам в данной области, например кислотного гидролиза.
Вос
R1
Вос = /77/?с/77-бутилоксикарбонил
Соединения формулы (II), в которых L представляет атом кислорода, могут быть получены путем приведения в контакт соединения формулы
- 9 031982 где X, Ra, Rb и R2 являются такими, как определено в формуле (II), с соединением формулы (V), как определено выше, в присутствии основания, такого как гидрид натрия.
Соединения формулы (II), в которых L представляет NH или N(CH3), могут быть получены путем приведения в контакт соединения формулы
в котором LG представляет защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонильная группа, а X, Ra, Rb, R2 и R25 являются такими, как определено в формуле (IV) выше, с соединением формулы (V), как определено выше.
Соединения формулы (II), в которых X представляет NC(O)R9, могут быть получены путем ацилирования соединения формулы
в котором L, Ra, Rb, R1 и R2 являются такими, как определено в формуле (II), с ацилирующим средством формулы (IX), R9C(O)-LG3, в котором LG3 представляет уходящую группу (например, атом галогена) и R9 является таким, как определено в формуле (I).
Соединения формулы (IV) могут быть получены с помощью приведения в контакт соединения формулы (VII) с соединением формулы (III), с последующим удалением защитной группы, LG2, с помощью кислотной обработки с применением, например, кислоты, такой как соляная кислота.
Соединения формулы (IV), в которых X представляет NC(O)R9, могут быть получены путем ацилирования соединения формулы
в котором Ra, Rb, R2, R3 и R25 являются такими, как определено в формуле (IV), с ацилирующим средством формулы (IX), как определено выше.
Соединения формул (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) и (X) являются либо коммерчески доступными, хорошо известными в литературе, либо могут быть получены с применением известных технологий.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что в способах по данному изобретению некоторые функциональные группы, такие как фенольные, гидроксильные или аминогруппы в реагентах, могут требовать защиты с помощью защитных групп. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать, на соответствующей стадии, введение и/или удаление одной или более защитных групп.
Защита и удаление защиты функциональных групп описано в 'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно, соль присоединения кислоты, такую как формиат, гемиформиат, гидрохлорид, гидробромид, соль бензолсульфокислоты (безилат), сахарин (например, моносахарин), трифторацетат, сульфат, нитрат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, валерат, пропаноат, бутаноат, малонат, оксалат, 1-гидрокси-2-нафтоат (ксинафоат), метансульфонат или соль nтолуолсульфоната.
В одном аспекте изобретения соединения формулы (I) могут нести одну или несколько радиоизотопных меток. Подобные радиоизотопные метки могут быть введены с применением реагентов, содержащих радиоизотопные метки, в синтезе соединений формулы (I) или могут быть введены с помощью связывания соединений формулы (I), для того, чтобы хелатировать функциональные группы, способные связываться с радиоактивным атомом металла. Подобные меченые радиоизотопными метками версии соединений могут быть применены, например, в исследованиях с помощью диагностической визуализа ции.
Если не указано иное, любой атом, указанный в данном документе, может также быть изотопом
- 10 031982 указанного атома. Например, термин водород охватывает 1H, 2Н и 3H. Аналогичным образом, атомы углерода понимают как такие, которые включают 12С, 13C и 14С, атомы азота понимают как такие, которые включают 14N и 15N, а атомы кислорода понимают как такие, которые включают 16О, 17О и 18О.
В дополнительном аспекте изобретения соединения формулы (I) могут быть помечены изотопами. Как применяют в данном документе, меченное изотопами соединение является таким, в котором обилие конкретного изотопа в конкретном положении атома в молекуле увеличено выше уровня, при котором он встречается в природе.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть в виде гидратов или сольватов, которые образуют аспект по данному изобретению. Подобные сольваты могут быть образованы с обычными органическими растворителями, в том числе, но не ограничиваясь этим, спиртовыми растворителями, например метанолом, этанолом или изопропанолом.
При условии, что соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах, должно быть понятно, что изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров (в том числе атропизомеров) соединений формулы (I) и их смесей, в том числе рацематов. Применение таутомеров и их смесей также образует аспект по данному изобретению. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть аморфными, в полиморфной форме или смесью любого из них, каждая из которых образует аспект по данному изобретению.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности, в качестве антагонистов орексинового рецептора, и могут быть применены при лечении шизофрении и других психотических расстройств (например, шизофрениформного расстройства, психоза или шизоаффективного расстройства); деменции и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, панических расстройств, острого стрессового расстройства, социального тревожного расстройства, фобий, в том числе агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства, трихотилломании или телесного дисморфического расстройство); расстройств настроения (например, депрессивных расстройств, больших депрессивных расстройств, биполярных расстройств, в том числе биполярного расстройства I и II типа, маниакально-депрессивного психоза, биполярной депрессии); наркозависимостей, в том числе зависимости от психоактивных веществ (например, кокаина, опиатов, каннабиса или зависимости от отпускаемых по рецепту лекарств), алкогольной зависимости, никотиновой зависимости или зависимости от азартных игр; расстройств пищевого поведения (например, переедания, булимии, анорексии или ожирения); нарушений сна (расстройства фазы быстрого сна); расстройств, как правило, впервые диагностированных в младенчестве, детстве, подростковом возрасте (например, расстройства дефицита внимания, расстройств аутистического спектра, синдрома Ретта, синдрома ломкой Х-хромосомы, синдрома Аспергера и расстройств разрушительного поведения); синдрома беспокойных ног; боли (например, невропатической боли, в том числе боли, индуцированной химиотерапией, висцеральной боли или мигрени); и нейродегенеративных расстройств (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера).
Таким образом, в данном изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено ниже для применения в терапии, в частности для лечения состояний, развитие которых или симптомы связаны с активностью орексинового рецептора.
Данное изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже для получения лекарственного средства для лечения состояний, развитие которых или симптомы которых связаны с активностью орексинового рецептора.
В контексте данного описания, термин терапия также включает профилактику, если нет конкретных указаний на обратное. Термины терапевтический и терапевтически должны толковаться соответственно.
Профилактика, как ожидается, будет особенно уместной при лечении лиц, пострадавших от предшествующего эпизода, или тех, у которых, как считается, имеется повышенный риск расстройства или состояния, о котором идёт речь. Лица, подверженные риску развития конкретного расстройства или состояния, как правило, включают тех, которые имеют семейную историю расстройства или состояния, либо тех, которые, как было определено с помощью генетического анализа или скрининга, являются особенно восприимчивыми к развитию расстройства или состояния, либо такими, которые находятся на продромальной стадии расстройства.
В частности, соединения по изобретению (в том числе фармацевтически приемлемые соли) могут быть применены при лечении позитивных симптомов шизофрении, шизофреноформного расстройства или шизоаффективного расстройства (например, голоса или галлюцинации), когнитивных расстройств (таких как слабоумие и нарушение обучения), тревожных расстройств (например, посттравматического стрессового расстройства или расстройства, панических расстройств) или наркозависимости.
Данное изобретение также предлагает способ лечения по меньшей мере одного симптома или состояния, связанного с шизофренией и другими психотическими расстройствами (например, шизофрениформным расстройством, психозом или шизоаффективным расстройством); деменцией и другими когни- 11 031982 тивными расстройствами; тревожными расстройствами (например, генерализованным тревожным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством, паническими расстройствами, острым стрессовым расстройством, социальным тревожным расстройством, фобиями, в том числе агорафобией, обсессивно-компульсивным расстройством, трихотилломанией или телесным дисморфическим расстройством); расстройствами настроения (например, депрессивными расстройствами, большими депрессивными расстройствами, биполярными расстройствами, в том числе биполярным расстройством I и II типа, маниакально-депрессивным психозом, биполярной депрессией); наркозависимостями, в том числе зависимостями от психоактивных веществ (например, кокаина, опиатов, каннабиса или зависимостями от отпускаемых по рецепту лекарств), алкогольной зависимостью, никотиновой зависимостью или зависимостью от азартных игр; расстройствами пищевого поведения (например, перееданием, булимией, анорексией или ожирением); нарушениями сна (расстройствами фазы быстрого сна); расстройствами, как правило, впервые диагностированными в младенчестве, детстве, подростковом возрасте (например, расстройствами дефицита внимания, расстройствами аутистического спектра, синдромом Ретта, синдромом ломкой Х-хромосомы, синдромом Аспергера и расстройствами разрушительного поведения); синдромом беспокойных ног; болью (например, невропатической болью, в том числе болью, индуцированной химиотерапией, висцеральной болью или мигренью); и нейродегенеративными расстройствами (например, болезнями Паркинсона или Альцгеймера), который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше в данном документе.
Подобные симптомы и состояния включают, но не ограничиваясь этим, беспокойство, возбуждение, враждебность, панику, расстройство пищевого поведения, аффективный симптом, симптом расстройства настроения, отрицательный и положительный психотический симптом, обычно ассоциированный с психозом и нейродегенеративным расстройством.
В случае вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза будет, конечно, варьироваться с соединением, способом введения, требуемым лечением и указанным расстройством. Например, суточная дозировка соединения по изобретению, при вдыхании, может находиться в диапазоне от 0,05 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг). В качестве альтернативы, если соединение вводят перорально, то суточная доза соединения по настоящему изобретению может находиться в диапазоне от 0,01 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 миллиграммов на килограмм веса тела (мг/кг).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены сами по себе, но обычно их будут вводить в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль формулы (I) (активный компонент) находится совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Следовательно, данное изобретение дополнительно предлагает композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Изобретение также дополнительно предлагает способ получения фармацевтической композиции по изобретению, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Обычные процедуры выбора и получения подходящих фармацевтических композиций описаны в, например, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители, которые могут быть применены в фармацевтических композициях по изобретению, являются такими, которые обычно применяют в области фармацевтического состава, и включают, но не ограничиваясь этим, сахара, сахарные спирты, крахмалы, ионообменные вещества, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицерин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов замещенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, двузамещенный фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью ингаляции, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Пероральное введение является предпочтительным. Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители. Термин парентеральный, как применяют в данном документе, включают подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутриочаговые и внутричерепные технологии инъекции или инфузии.
- 12 031982
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Суспензия может быть составлена согласно с технологиями, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих, смачивающих средств (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть применены, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. В этих целях может быть применимо любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицеридов, являются полезными при получении инъекционных препаратов, а также представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности, в их полиоксиэтилированных разновидностях. Указанные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть перорально введены в любой перорально приемлемой лекарственной форме, в том числе, но не ограничиваясь этим, в капсулах, таблетках, порошках, гранулах и водных суспензиях и растворах. Эти лекарственные формы получают в соответствии с технологиями, хорошо известными в данной области техники фармацевтического состава. В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители содержат лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При условии, что водные суспензии вводят перорально, активный компонент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости, могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие и/или красящие средства.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального введения. Указанные композиции могут быть получены с помощью смешивания активного компонента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуры и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая активный ингредиент. Такие материалы включают, но не ограничиваясь этим, какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с технологиями, хорошо известными в данной области техники фармацевтического состава и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фтороуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного компонента, все процентные содержания по массе в расчете на общую композицию.
Соединения по данному изобретению (то есть соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли) могут быть также введены в сочетании с другими соединениями, применяемыми для лечения приведенных выше состояний.
Таким образом, изобретение также относится к комбинированным терапиям, в которых соединение по изобретению или фармацевтическая композиция или состав, содержащий соединение по изобретению, для лечения одного или более из состояний, указанных ранее, вводят с другим терапевтическим средством или средствами. Подобные терапевтические средства могут быть выбраны из следующих:
(i) антидепрессанты, такие как, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, ребоксетин, робаизотан, сертралин, сибутрамин, тианептин, тионизоксетин, транилципромаин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин, вортиоксетин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(ii) нейролептики, в том числе, например, амисульприд, арипипразол, азенапин, бензизоксидил, бифепрунокс, брекспипразол, карбамазепин, карипразин, клозапин, хлорпромазин, дебензапин, дивалпроекс, дулоксетин, эсзопиклон, галоперидол, илоперидон, ламотриджин, локсапин, луразидон, мезоридазин, оланзапин, палиперидон, перлапин, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, сульпирид, супроклон, суриклон, тиоридазин, трифторперазин, триметозин, вальпроат, вальпроевая кислота, зопиклон, зотепин, зикронапин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(iii) анксиолитики, в том числе, например, алнеспирон, азапироны, бензодиазепины, барбитураты и
- 13 031982 их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы). Типовые анксиолитики включают адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, ульдазепам и золазепам; и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(iv) антиконвульсанты, в том числе, например, карбамазепин, валпроат, ламотриджин, леветирацетам и габапентин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(v) средства для лечения болезни Альцгеймера, в том числе, например, донепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин, такрин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(vi) средства для лечения болезни Паркинсона, в том числе, например, L-допа, ропинирол, прамипексол, ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В), такие как депренил, селегилин и разагилин, ингибиторы катехин-О-метил-трансферазы (СОМТ), такие как толкапон, ингибиторы А-2 аденозина, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты NMDA, агонисты никотина, агонисты допамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(vii) средства для лечения мигрени, в том числе, например, алмотриптан, амантадин, токсин ботулизма А, бромкриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, дигидроэрготамин, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, топирамат, золмитриптан и золмитриптан и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(viii) средства для терапии инсульта, в том числе, например, абциксимаб, активаза, цитиколин, десмотеплаза и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(ix) средства для терапии недержания мочи, в том числе, например, дарафенацин, дулоксетин, флавоксат, мирабегрон, оксибутинин, пропиверин, робалзотан, солифенацин и толтеродин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(x) средства для терапии нейропатической боли, в том числе, например, капсаицин, габапентин, лидодерм и прегабалин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xi) средства для терапии ноцицептивной боли, такие как, например, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен и парацетамол и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xii) средства для терапии инсомнии, в том числе, например, аллобарбитал, алонимид, амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, хлораль, клоперидон, клоретат, декскламол, этхлорвинол, эсзопиклон, этомидат, глютетимид, галазепам, гидроксизин, лоредиплон, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, низобамат, пентобарбитал, фенобарбитал, пропофол, ралметеон, ролетамид, суворексант, триклофос, секобарбитал, залеплон и золпидем, зопиклон и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xiii) стабилизаторы настроения, в том числе, например, карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотриджин, литий, оланзапин, кветиапин, вальпроат, вальпроевая кислота и верапамил и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xiv) лиганды 5НТ1В, такие как, например, соединения, раскрытые в WO 99/05134 и WO 02/08212;
(xv) агонисты mGluR2;
(xvi) агонисты никотинового рецептора альфа-7, такие как, например, соединения, раскрытые в WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 и WO 2004/019947;
(xvii) ингибиторы хемокиновых рецепторов CCR1 и (xviii) дельта-опиоидные агонисты, такие как, например, соединения, раскрытые в WO 97/23466 и WO 02/094794.
Такие комбинированные продукты применяют соединения по изобретению в диапазоне дозировки, описанном в данном документе, и отличное фармацевтически активное средство, в пределах утвержденных диапазонов дозировки и/или такой дозировки, как описано в ссылке на публикацию.
В дополнительном аспекте в данном изобретении предложена комбинация (например, для лечения шизофрении, когнитивных расстройств или боли) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже, и одного или более средств, выбранных из карбамазепина, оланзапина, кветиапина, верапамила, ламотриджина, окскарбазепина, рисперидона, арипипразола, зипрасидона и лития.
Изобретение также предлагает фармацевтический продукт, содержащий, в сочетании, получение первого активного компонента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, и получение второго активного компонента, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотриджин, окскарбазепин, рис- 14 031982 перидон, арипипразол, зипрасидон или литий, для одновременного, последовательного или раздельного применения в терапии.
В другом аспекте изобретение предлагает набор, содержащий получение первого активного компонента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, и получение второго активного компонента, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотриджин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон или литий, и инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.
Данное изобретение будет теперь дополнительно пояснено с помощью ссылки на следующие иллюстративные примеры.
Способы, применяемые для синтеза соединений по изобретению, проиллюстрированы с помощью общих схем ниже и следующих далее препаративных примеров. Исходные материалы и реагенты, применяемые при получении этих соединений, доступны от коммерческих поставщиков. Указанные общие схемы только иллюстрируют способы, с помощью которых могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, а различные модификации указанных схем, описываемые в настоящем описании, могут быть осуществлены и будут предложены специалистам в данной области техники.
Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 400 МГц; химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион. Спектр регистрировали с применением устройства Bruker 400 Avance, оснащенного 5 мм зондом BBFO или зондом DUL. Устройство управлялось с помощью программного обеспечения Bruker TopSpin 2.1, если не указано иное.
Чистоту оценивали с помощью СВЭЖХ с УФ-детектированием (матрица фотодиодов) в широком диапазоне длин волн, обычно 220-450 нм, с применением системы СВЭЖХ Waters Acquity, оснащенной колонками ВЕН СВЭЖХ Acquity или С18 HSS (2,1 мм в.д. х 50 мм длина), работающих при 50 или 60°С. Подвижные фазы, как правило, состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащих либо 0,05% муравьиной кислоты, либо 0,025% аммиака.
Масс-спектр регистрировали с помощью одноквадрупольного масс-спектрометра Waters SQD с применением ионизации при атмосферном давлении, если не указано иное.
Соединения очищали с применением нормально-фазовой хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия, или с помощью обращенно-фазовых хроматографических способов, с применением KPNH Cartridge Biotage или Isolute, картриджа SCX и картриджей твердофазной экстракции SCX-2.
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) осуществляли с применением системы Agilent Technologies 1100 Series или системы самоочищения Waters, обычно с применением колонок С18 Waters 19 мм в.д. х 100 мм или 19 мм в.д. х 250 мм, таких как 5 мкм материалы XBridge или SunFire при 20 мл/мин. Подвижные фазы, как правило, состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащего либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,1% аммиака, если не указано иное.
В последующем описании комнатная температура означает температуру в диапазоне от 20 до 25°С.
Сокращения, применяемые в конкретных примерах, имеют следующие значения:
Aza-HOBt = 7-аза-1-гидроксибензотриазол
Вос = т/?ет-бутилоксикарбонил
ДХМ = дихлорметан
DIPEA = ТУТУ-диизопропилэтиламин
DMF = /у/У-диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
EDC = 1 -этил-3 -(3 -д иметиламинопропил] карбодиимид
HATU = 1 -[бис(д иметиламино)метилен] -1 Η-1,2,3 -триазоло[4,5 - Ь]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат
Катализатор Hermanns = т/?ш/с-бис(ацетато)бис[о-(ди-отолилфосфино)бензил]дипалладий (II)
RuPhos-Palladacycle = аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,6’-ди-мзс1пропокси·
1, Г- бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(П) и метилт/?ет-бутилового простого эфира
TBTU = тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-У,У,У’,У’тетраметилурония
ТГФ = тетрагидрофуран
- 15 031982
1. Интермедиаты
Интермедиат 1: Гидрохлорид (18,28)-1-К-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали трет-бутил-№-[(18,28)-2аминоциклопентил]карбамат (номер CAS 586961-34-4; 1,00 г, 4,99 ммоль) и 2-хлор-6-фтор-1,3бензотиазол (номер cAs 399-74-6; 1,03 г, 5,49 ммоль) в сухом ДМСО (15 мл). Добавляли DIPEA (2,62 мл, 14,98 ммоль), ампулу продували азотом и герметично закрывали. Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 140°С на 1,5 ч и при охлаждении растворяли в этилацетате и промывали с помощью HCl (0,5 М), воды и раствора соли. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-50 % этилацетата/петролейного эфира) для получения Вос-защищенного интермедиата, который растворяли в 1,4-диоксане (5 мл), а затем добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 М, 4 мл, 16,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 252 . Этап Ч -г- Этап г fl , * -.»·«· “ CH-fN fl' У }
Интермедиат 2: Гидрохлорид К-[(^^)-2-аминоциклопентил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамида
Этап (i): трет-Бутил-№-[(^^)-2-(3-метоксипиридин-2-амидо)циклопентил]карбамат
Раствор 3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (номер CAS 16478-52-7; 0,84 г, 5,49 ммоль), третбутил-К-[(^^)-2-аминоциклопентил]карбамата (номер CAS 586961-34-4; 1,00 г, 4,99 ммоль), HATU (2,85 г, 7,49 ммоль) и триэтиламина (2,09 мл, 14,98 ммоль) в сухом DMF (16,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100 % этилацетата/петролейного эфира, затем 0-30 % метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 336
Этап (ii): Гидрохлорид К-[(^^)-2-аминоциклопентил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамида трет-Бутил К-[(^^)-2-(3-метоксипиридин-2-амидо)циклопентил]карбамат (880 мг, 2,62 ммоль) растворяли в HCl в 1,4-диоксане (4 М, 10 мл, 40,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, а получаемое твердое вещество обрабатывали ультразвуком в этилацетате/метаноле (10:1) и затем снова отфильтровывали. Высушивание давало первую партию указанного в названии соединения. Маточные растворы обеих фильтраций объединяли, концентрировали и азеотропно перегоняли с толуолом, а затем с помощью ацетонитрила. Растворитель выпаривали in vacuo для получения второй партии указанного в названии соединения.
1H ЯМР (ДМСО-d,,) δ ч./млн. 1,59-1,79 (м, 4Н), 2,01-2,14 (м, 2Н), 3,43-3,51 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 4,154,30 (м, 1Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 7,76-7,83 (м, 1Н), 8,21-8,36 (м, 3Н), 8,71-8,78 (м, 1Н) МС ЭР+: 236
Интермедиат 3: (1S,2S)-1 -№-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-2-№-метилциклопентан-1,2-диамин
Этап (i): трет-Бутил-К-[(^^)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]карбамат
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали трет-бутил-№-[(^^)-2аминоциклопентил]карбамат (номер CAS 586961-34-4; 1,00 г, 4,99 ммоль) и 2-хлор-6-фтор-1,3бензотиазол (номер CAS 399-74- 6; 1,03 г, 5,49 ммоль) в сухом ДМСО (16 мл). Добавляли DIPEA (2,62 мл, 14,98 ммоль), ампулу продували азотом и герметично закрывали. Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 140°С на 1,5 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетата/диэтилового эфира) для получения указанного в названии соединения. МС
- 16 031982
ЭР+: 352
Этап (ii): (18,28)-1-Н-(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-2-Н-метилциклопентан-1,2-диамин трет-Бутил-Н-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]карбамат (150 мг, 0,43 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (1,4 мл). К этому добавляли по каплям раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1 М, 0,64 мл, 0,64 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 60°С в течение 3 ч. Реакцию гасили добавлением декагидрата сульфата натрия и отфильтровывали. Органические фазы концентрировали in vacuo, а неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (основной силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-20% метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 266
Интермедиат 4: 2-Хлор-3-метокси-6-(трифторметил)пиридин
К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ола (номер CAS 731002-60-1; 1,00 г, 5,06 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (0,84 г, 6,07 ммоль) и метилйодид (0,38 мл, 6,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-20% метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ ч./млн. 4,00 (с, 3Н), 7,74-7,83 (м, 1Н), 7,91-8,01 (м, 1Н)
Интермедиат 5: Гидрохлорид 3-этоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Этап (i): Метил-3-этоксипиридин-2-карбоксилат
К раствору метил-3-гидроксипиридин-2-карбоксилата (номер CAS 62733-99-7; 1,00 г, 6,53 ммоль) в сухом DMF (22 мл) добавляли карбонат калия (1,08 г, 7,84 ммоль) и йодэтан (1,22 г, 7,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ч./млн. 1,32 (т, J=7,07 Гц, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,14 (к, J=7,07 Гц, 2Н), 7,47-7,56 (м, 1 Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 8,12-8,20 (м, 1Н)
Этап (ii): 3-Этоксипиридин-2-карбоновая кислота
Раствор метил-3-этоксипиридин-2-карбоксилата (1,18 г, 6,53 ммоль) и NaOH (2 М, 16,3 мл, 32,6 ммоль) в ТГФ (22 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой подкисляли до рН 5 и экстрагировали с помощью этилацетата, продукт, оставшийся в водном слое, концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ ч./млн. 1,21-1,34 (м, 3Н), 3,91-4,06 (м, 2Н), 6,98-7,11 (м, 1Н), 7,167,28 (м, 1Н), 7,82-7,94 (м, 1Н) МС ЭР+: 168
Интермедиат 6: Метил-3-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксилат
К раствору метил-3-гидроксипиридин-2-карбоксилата (номер CAS 62733-99-7; 500 мг, 3,27 ммоль) в сухом DMF (11 мл) добавляли 2-хлор-2,2-дифторуксусную кислоту, карбонат натрия (802 мг, 5,22 ммоль) и калия (812 мг, 5,88 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 70 °С в течение 17 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 204
- 17 031982
Интермедиат 7: Натриевая соль 3-(дифторметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Г- т
К раствору метил-3-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксилата (Интермедиат 6; 200 мг,
0,99 ммоль) в ТГФ (3,2 мл) добавляли NaOH (2 М, 517 мкл 1,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К этому затем дополнительно добавляли NaOH (2 М, 100 мкл, 0,20 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн. 7,02-7,45 (м, 2Н), 7,46-7,55 (м, 1Н), 8,22-8,33 (м, 1Н)
МС ЭР+: 190
Интермедиат 8: 3-(Дифторметокси)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору метил-3-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксилата (Интермедиат 6; 221 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и воде (0,2 мл) добавляли гидрохлорид лития (78 мг, 3,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали in vacuo. Остаток подкисляли с помощью HCl (водн., 2 М) и экстрагировали с помощью этилацетата. Органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соеди нения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн. 7,06-7,50 (м, 1Н), 7,59-7,69 (м, 1Н), 7,77-7,88 (м, 1Н), 8,448,56 (м, 1Н) МС ЭР+: 190
Интермедиат 9: Гидрохлорид (18,28)-1-И-(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали трет-бутил-№[(18,28)-2аминоциклопентил]карбамат (номер CAS 586961-34-4; 500 мг, 2,50 ммоль), 2,6-дихлор-1,3-бензотиазол (номер CAS 3622-23-9; 560 мг, 2,75 ммоль) и DIPEA (1308 мкл, 7,49 ммоль) в сухом ДМСО (8,3 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 140°С на 2 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира). Получаемое в результате твердое вещество затем перемешивали в HCl в 1,4-диоксане (4 М, 6 мл) и метаноле (6 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, подвергали азеотропной перегонке с толуолом для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн. 1,59-1,84 (м, 4Н), 2,03-2,25 (м, 2Н), 3,40-3,51 (м, 1Н), 4,13-
4,27 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 7,80-7,91 (м, 1Н), 8,22-8,33 (м, 2Н), 8,68-8,82 (м, 1Н) МС ЭР+: 268
Интермедиат 10: 3-(2H-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Этап (i): 3-(2H-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-2-карбонитрил
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 3-бромпиридин-2-карбонитрил (номер CAS 55758-02-6; 500 мг, 2,73 ммоль), 2Н-1,2,3-триазол (номер CAS 288-36-8; 377 мг, 5,46 ммоль), транс-1-И,2№диметилциклогексан-1,2-диамин (78 мг, 0,55 ммоль), комплекс бензола и трифторметансульфоната меди (I) (70 мг, 0,14 ммоль), карбоната цезия (1,78 г, 5,46 ммоль) и DMF (5 мл). Смесь дегазировали и подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочи- 18 031982 щенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-50% этилацетата/петролейного эфира) для получения указанного в названии соединения.
1И ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн. 7,94-8,02 (м, 1Н), 8,37 (с, 2Н), 8,55-8,62 (м, 1Н), 8,78-8,86 (м,
1Н)
Этап (ii): 3-(2И-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
К раствору 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-карбонитрила (250 мг, 1,46 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (2,5 мл) добавляли ЫаОИ (8 М, 0,91 мл, 7,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 15 ч, затем концентрировали in vacuo для получения натриевой соли указанного в названии соединения. Неочищенный материал подкисляли до рН 4 с помощью ИШ (2 М), затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (силикагель С18, 0-100% воды (с 0,1% муравьиной кислоты)/ацетонитрила) для получения указанного в названии соединения.
1И ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн. 7,67-7,83 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,28-8,41 (м, 1Н), 8,65-8,75 (м, 1Н), 13,54 (уш. с, 1И)
Интермедиат 11: Гидрохлорид Ы-[(18,28)-2-аминоциклопентил]-2-(дифторметокси)бензамида
Этап (i): трет-Бутил-Ы-[(Ш^)-2-[2-(дифторметокси)бензамидо]циклопентил]карбамат
Раствор трет-бутил-Ы-[(Ш^)-2-аминоциклопентил]карбамата (номер CAS 586961-34-4, 150 мг, 0,75 ммоль), 3-(дифторметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (Интермедиат 8; 177 мг, 0,94 ммоль), EDC (161 мг, 0,840 ммоль) и 3И-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ола (101 мг, 0,750 ммоль) в DMF (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали с помощью воды, раствора соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-80% этилацетата/петролейного эфира) для получения указанного в названии соединения.
1И ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) δ ч./млн. 1,41 (с, 9Н), 1,45-1,69 (м, 2Н), 1,75-1,90 (м, 2Н), 2,15-2,32 (м, 2Н), 3,78-3,93 (м, 1Н), 4,02-4,18 (м, 1Н), 4,89-5,03 (м, 1Н), 6,64-7,11 (м, 1Н), 7,47-7,60 (м, 1Н), 7,66-7,76 (м, 1Н), 8,08-8,24 (м, 1Н), 8,49-8,57 (м, 1Н) МС ЭР+: 371
Этап (ii): Гидрохлорид Ы-[(Ш^)-2-аминоциклопентил]-2-(дифторметокси)бензамида
Смесь трет-бутил-Ы-[(Ш^)-2-[2-(дифторметокси)бензамидо]циклопентил]карбамата (221 мг, 0,60 ммоль) и HCl в 1,4-диоксане (4 М, 1,5 мл, 6,00 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, а получаемое твердое вещество отфильтровывали для получения указанного в названии соединения.
1И ЯМР (400 МГц, DMS-d6) δ ч./млн. 1,59-1,83 (м, 4Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 3,42-3,53 (м, 1Н), 4,19-4,38 (м, 1Н), 7,01-7,49 (м, 1Н), 7,61-7,72 (м, 1Н), 7,76-7,88 (м, 1Н), 8,16-8,31 (м, 2Н), 8,48-8,61 (м, 1Н), 8,838,96 (м, 1Н) МС ЭР+: 271
Интермедиат 12: Гидрохлорид 2-(хинолин-2-илметил)циклопентан-1-амина
Этап (i): 2-(Бромметил)хинолин
К раствору 2-метилхинолина (номер CAS 91-63-4; 40 г, 279 ммоль) в четыреххлористом углероде (700 мл) добавляли перекись бензоила (1,69 г, 6,99 ммоль) и 1-бромпирролидин-2,5-дион (номер CAS 128-08-5; 59,74 г, 335 ммоль), получаемую смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь диатомовую землю (коммерчески продаваемые под торговой маркой Celite), промывали с помощью ДХМ и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-15% этилацетата/n-гексана) для получе ния указанного в названии соединения.
1И ЯМР (CDCl3) δ ч./млн. 4,74 (с, 2Н), 7,58-7,61 (м, 2Н), 7,74-7,78 (м, 1Н), 7,83-7,85 (м, 1Н), 8,088,11 (м, 1Н), 8,19-8,21 (м, 1Н)
- 19 031982
Этап (ii): Трифенил(хинолин-2-илметил)фосфонийбромид
К раствору 2-(бромметил)хинолина (25 г, 112 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли трифенилфосфин (35 г, 135 ммоль), а получаемую смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и затем концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью растирания с диэтиловым эфиром для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (ДМСО-а6) δ ч./млн. 5,74-5,78 (м, 2Н), 7,50-7,58 (м, 1Н), 7,60-7,69 (м, 2Н), 7,70-7,74 (м, 7Н), 7,82-7,95 (м, 10Н), 8,34-8,36 (м, 1Н)
Этап (iii): трет-Бутил-Ы-[2-(Б)-2-(хинолин-2-илметилиден)циклопентил]карбамат
К суспензии трифенил(хинолин-2-илметил)фосфонийбромида (40 г, 82,47 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляли н-бутиллитий (23%, 45,56 мл, 164,9 ммоль) при 0°С, а получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор трет-бутил-2-оксоциклопентилкарбамата (номер CAS 477585-30-1; 16,41 г, 82,47 ммоль) в ТГФ (50 мл) и перемешивали получаемую смесь при комнатной температуре в течение 14 ч, а затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония (водн., 50 мл). Получаемую смесь затем выливали в воду и экстрагировали с помощью этилацетата. Органические фазы промывали с помощью раствора соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-15% этилацетата/н-гексана) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 325
Этап (iv): трет-Бутил-Ы-[2-(хинолин-2-илметил)циклопентил]карбамат
К раствору трет-бутил-Ы-[2-(Б)-2-(хинолин-2-илметилиден)циклопентил]карбамата (15 г, 46,3 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли палладиевый катализатор на углеродном носителе (2,0 г), а получаемую реакционную смесь перемешивали в емкости под атмосферой газообразного водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь диатомовую землю (коммерчески продаваемые под торговой маркой Celite), промывали метанолом и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% этилацетата/н-гексана) для получения указанного в названии соединения. МС ЭР+: 327
Этап (v): Гидрохлорид 2-(хинолин-2-илметил)циклопентан-1-амина
К раствору трет-бутил-Ы-[2-(хинолин-2-илметил)циклопентил]карбамата (14 г, 4,28 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл) добавляли HCl в 1,4-диоксане (12 %, 20 мл) при 0°С и перемешивали получаемую смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-2% метанола/ДХМ) для получения цис- и транс-изомеров указанного в названии соединения.
Изомер 1 рацемический 1H ЯМР (ДМСО-06) δ ч./млн. 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,94-2,02 (м, 1Н), 2,61-2,68 (м, 1Н), 3,17-3,25 (м, 2Н), 3,46-3,60 (м, 1Н), 3,63-3,70 (м, 1Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 8,04-8,06 (м, IH), 8,20-8,45 (м, 5Н), 8,85-9,01 (уш. с, 1Н) МС ЭР+: 228
Изомер 2 рацемический 1H ЯМР (ДМСО-06) δ ч./млн. 1,39-1,50 (м, 1Н), 1,60-1,72 (м, 3Н), 1,72-1,83 (м, 1Н), 2,02-2,15 (м, 1Н),
3,14-3,25 (м, 1Н), 3,32-3,44 (м, 1Н), 3,60-3,90 (м, 1Н), 7,81-8,01 (м, 2Н), 8,02-8,12 (м, 1Н), 8,23-8,49 (м, 5Н), 8,85-9,05 (уш. с, 1Н)
МС ЭР+: 228
Интермедиат 13: 3-Этокси-6-метилпиридин-2-карбоновая кислота
Этап (i): (3-Этокси-6-метилпиридин-2-ил)метанол
К раствору 2-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-3-ола (номер CAS 42097-42-7; 1,00 г, 7,19 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли йодэтан (0,69 мл, 8,62 ммоль) и карбонат калия (4,97 г, 35,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разделяли между диэтиловым эфиром и водой. Органические фазы промывали с помощью раствора соли, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролеиного эфира) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-02) δ ч./млн. 1,39-1,51 (м, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 4,02-4,14 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 7,06-7,13 (м, 1Н), 7,14-7,20 (м, 1Н)
- 20 031982
Этап (ii): 3-Этокси-6-метилпиридин-2-карбоновая кислота
К суспензии (3-этокси-6-метилпиридин-2-ил)метанола в воде (780 мкд) добавляли гидроксид калия (57 мг, 1,02 ммоль) и KMnO4 (297 мг, 1,881 ммоль), а получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 4, разбавляли метанолом, отфильтровывали сквозь диатомовую землю (коммерчески продаваемые под торговой маркой Celite) и концентрировали in vacuo для удаления любых летучих веществ. Остающийся водный слой промывали с помощью ДХМ, затем концентрировали in vacuo. Для образования суспензии добавляли воду. Твердые вещества отфильтровывали, а фильтрат доводили до получения рН 4 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органические фазы концентрировали in vacuo для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-02) δ ч./млн. 1,46-1,58 (м, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 4,15-4,33 (м, 2Н), 7,40-7,54 (м, 2Н)
2. Примеры
Пример 1. 3-Бром-Л-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентилпиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида (18,28)-1-П-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 1,00 г, 3,47 ммоль) в сухом ДХМ (11,6 мл) добавляли 3-бромпиридин-2-карбоновую кислоту (номер CA8 30683-23-9; 0,84 г, 4,17 ммоль), HATU (1,98 г, 5,21 ммоль) и DIPEA (1,82 мл, 10,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-20% метанола/этилацетата), затем с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ ч./млн. 1,48-1,61 (м, 2Н), 1,70-1,83 (м, 2Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 4,15-4,28 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 7,28-7,35 (м, 1Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,56-7,60 (м, 1Н), 8,10-8,14 (м, 1Н), 8,16-8,20 (м, 1Н), 8,51-8,55 (м, 1Н), 8,78-8,88 (м, 1Н) МС ЭР+: 436/437
Пример 2. 6-Бром-Л-[(18,28)-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида (18,28)-1-Л-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 343 мг, 1,19 ммоль) в сухом ДХМ (4 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли 6-бром-3-метоксипиридин2-карбоновую кислоту (номер CA8 1256810-26-0; 349 мг, 1,50 ммоль), HATU (680 мг, 1,79 ммоль) и триэтиламин (498 мкл, 3,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира затем 0-30% метанола/этилацетата) и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100 % этилацетата/петролейного эфира, затем 0-30 % метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ ч./млн. 1,50-1,72 (м, 2Н), 1,69-1,78 (м, 2Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 4,144,25 (м, 2Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 7,29-7,34 (м, 1Н), 7,50-7,69 (м, 3Н), 8,13-8,21 (м, 1Н), 8,54-8,62 (м, 1Н) МС ЭР+: 466/ 468
Пример 3. И-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метоксипиридин-2карбоксамид
К раствору гидрохлорида (18,28)-1-И-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 250 мг, 0,87 ммоль), 3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (номер CA8 16478-52-7; 160 мг, 1,04 ммоль) и триэтиламина (363 мкл, 2,61 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли HATU (495 мг, 1,30 ммоль). Получаемую в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали с помощью HCl (1 М, 20 мл). Получаемый водный слой концентрировали in vacuo, подщелачивали с помощью NaOH (2 М) и экстрагировали с помощью
- 21 031982 этилацетата. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20-100% этилацетата/петролейного эфира) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (ДМСО-66) δ ч./млн. 1,48-1,61 (м, 2Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 2,27-2,20 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,13-
4,27 (м, 2Н), 7,00-7,08 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 8,09-8,11 (м, 1Н), 8,13-8,16 (м, 1Н), 8,52- 8,58 (м, 1Н) МС ЭР+: 387
Пример 4. 3-Хлор-Н-(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]- пиридин-2карбоксамид
К раствору гидрохлорида (18,28)-1-Н-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 50 мг, 0,17 ммоль), 3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (номер CAS 57266-69-0; 41 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламина (0,073 мл, 0,52 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли HATU (99 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (МеОН-б4) δ ч./млн. 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 2,14-2,26 (м, 2Н), 4,14-4,24 (м, 2Н), 6,93-7,01 (м, 1Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,88-7,94 (м, 1Н), 8,46-8,49 (м, 1Н).
MSHS+: 391
Пример 5. И-[(Щ^)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метокси-и-метилпиридин-2-карбоксамид
К раствору (Щ^)-1-и-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-2-и-метилциклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 3; 50 мг, 0,17 ммоль), 3-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты (номер CAS 16478-52-7; 30 мг, 0,20 ммоль) и триэтиламина (0,069 мл, 0,50 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли HATU (94 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разделяли между ДХМ и водой. Органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн. 1,45-2,18 (м, 6Н), 2,63- 2,99 (м, 3Н), 3,47 -3,66 (м, 3Н), 3,704,89 (м, 2Н), 6,97-8,17 (м, 7Н) МС ЭР+: 401
Пример 6. N-[(1S,2S)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(2H-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-2-карбоксамид r^v-Ν О f .а х„!”мн
К 1
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 3-бром-И-[(Щ^)-2-[(6-фтор-1,3бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид (Пример 1; 900 мг, 2,07 ммоль), 2H-1,2,3триазол (номер CAS 288-36-8; 286 мг, 4,13 ммоль), карбонат цезия (1347 мг, 4,13 ммоль), йодид меди(1) (20 мг, 0,10 ммоль) и транс-1-и,2-И-диметилциклогексан-1,2-диамин (59 мг, 0,41 ммоль) в DMF (7 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 120°С на 1 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50-100 % этилацетата/петролейного эфира, затем 0-30% метанола/этилацетата), получаемое твердое вещество перекристаллизовали из этилацетата для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (ДМСО-66) δ ч./млн. 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,64-1,73 (м, 2Н), 1,96-2,15 (м, 2Н), 3,99-4,08 (м, 1Н), 4,16-4,26 (м, 1Н), 7,01-7,08 (м, Н), 7,32-7,36 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 7,75-7,78 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,108,19 (м, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,86-8,88 (м, 1Н), 9,05-9,09 (м, 1Н) МС ЭР+: 424
Пример 7. и-[(Щ^)-2-[(6-Фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]циклопентил-3-метоксипиридин-2карбоксамид
- 22 031982
К раствору гидрохлорид Х-[(18,28)-2-аминоциклопентил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамида (Интермедиат 2; 75 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,83 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли 2-хлор-6-фтор1,3-бензоксазол (номер CAS 153403-53-3; 57 мг, 0,33 ммоль), а реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 140°С на 2 ч. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (ДХМ-а2) δ ч./млн. 1,66-1,82 (м, 2Н), 1,86-1,94 (м, 2Н), 2,21-2,32 (м, 1Н), 2,46-2,58 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,91-3,99 (м, 1Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 6,55-6,66 (м, 1Н), 6,85-6,93 (м, 1Н), 6,98-7,02 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,45-7,56 (м, 2Н), 8,08-8,19 (м, 1Н), 8,15-8,23 (м, 1Н)
МС ЭР+: 371
Пример 8. \-[(^^)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(пропан-2-илокси)пиридин-2-карбоксамид
К суспензии гидрохлорида (^^)-1-\-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 100 мг, 0,35 ммоль) в сухом ДХМ (1,2 мл) добавляли 3-изопропоксипиридин-2карбоновую кислоту (номер CAS 317334-97-7; 70 мг, 0,39 ммоль), HATU (198 мг, 0,52 ммоль) и триэтиламин (145 мкл, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-30 % метанола/этилацетата), затем с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1Н ЯМР(ДМСО-Й6) δ ч./млн. 1,15-1,21 (м, 6Н), 1,51-1,65 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 2,15-2,21 (м, 2Н),
4,14-4,23 (м, 2Н), 4,53-4,68 (м, 1Н), 6,95-7,08 (м, 1Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,50-7,56 (м, 1Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 8,08-8,12 (м, 1Н), 8,16-8,19 (м, 1Н), 8,43-8,48 (м, 1Н) МСЭР+ : 415
Пример 9. \-[(^^)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метокси-6-метилпиридин-2-карбоксамид
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 6-бро\1-\-|(%^)-2-|(6-фтор-1,3бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамид (Пример 2; 80 мг, 0,17 ммоль), метилборную кислоту (21 мг, 0,35 ммоль), карбонат калия (95 мг, 0,69 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0,017 ммоль), 1,4-диоксан (500 мкл) и воду (115 мкл). Реакцию герметично закрывали, вакуумировали, продували азотом и подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, затем органические фазы промывали с помощью воды, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-20% метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ ч./млн. 1,56-1,71 (м, 2Н), 1,69-1,78 (м, 2Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 4,12-4,28 (м, 2Н), 6,99-7,08 (м, 1Н), 7,23-7,35 (м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,56-7,60 (м, 1Н), 8,15-8,19 (м, 1Н), 8,43-8,46 (м, 1Н) МС ЭР+: 401
Пример 10. \-[(^^)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-карбоксамид
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 3-бром-\-[(^^)-2-[(6-фтор-1,3бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид (пример 1; 100 мг, 0,23 ммоль), 1Н
- 23 031982 пиразол (номер CAS 288-13-1; 31 мг, 0,46 ммоль), карбонат цезия (150 мг, 0,46 ммоль), йодид меди(1) (2 мг, 0,010 ммоль) и транс-1-Х,2-М-диметилциклогексан-1,2-диамин (2 мг, 0,013 ммоль) в DMF (780 мкл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 120°С на 1 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1 % аммония) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-62) δ ч./млн. 1,46-1,80 (м, 2Н), 1,82-2,01 (м, 2Н), 2,19-2,50 (м, 2Н), 4,05-4,21 (м, 1Н), 4,23-4,40 (м, 1Н), 6,23-6,40 (м, 1Н), 6,40-6,51 (м, 1Н), 7,52-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 7,747,82 (м, 1Н), 7,87-7,93 (м, 1Н), 7,94-8,01 (м, 1Н), 8,03-8,13 (м, 1Н), 8,25-8,33 (м, 1Н), 8,54-8,64 (м, 1Н) МС ЭР+: 423
Пример 11. 3-Фтор-М-[(^^)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида (^^)-1-М-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 50 мг, 0,17 ммоль), 3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (номер CAS 152126-31-3; 37 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламина (0,073 мл, 0,52 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли HATU (99 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разделяли между ДХМ и водой. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ч./млн. 1,46-1,67 (м, 2Н), 1,68-1,82 (м, 2Н), 2,05-2,25 (м, 2Н), 4,094,23 (м, 1Н), 4,25-4,38 (м, 1Н), 6,98-7,10 (м, 1Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 7,54-7,60 (м, 1Н), 7,61-7,69 (м, 1Н), 7,75-7,89 (м, 1Н), 8,14-8,26 (м, 1Н), 8,38-8,49 (м, 1Н), 8,94-9,06 (м, 1Н) МС ЭР+: 375
Пример 12. Х-[(^^)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(пиперидин-1ил)пиридин-2-карбоксамид
Смесь 3-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (номер CAS 898289-01-5; 59 мг, 0,29 ммоль), гидрохлорида (^^)-1-М-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 75 мг, 0,26 ммоль), EDC (75 мг, 0,392 ммоль), 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ола (53 мг, 0,390 ммоль) и триэтиламина (0,11 мл, 0,78 ммоль) в сухом ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 40-100% этилацетата/петролейного эфира), затем дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указан ного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) δ ч./млн. 1,54-1,67 (м, 2Н), 1,69-1,85 (м, 6Н), 1,87-2,04 (м, 2Н), 2,21-2,40 (м, 1Н), 2,49-2,65 (м, 1Н), 2,92-3,11 (м, 4Н), 3,93-4,11 (м, 1Н), 4,34-4,52 (м, 1Н), 6,90-7,09 (м, 1Н), 7,247,45 (м, 3Н), 7,46-7,56 (м, 1Н), 8,17-8,34 (м, 1Н) МС ЭР+: 440
Пример 13. 3-(Азетидин-1 -ил)-№-[( 1 S,2S)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
£...../ ύ '<>
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 3-бром-М-[(^^)-2-[(6-фтор-1,3бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид (пример 1; 200 мг, 0,46 ммоль), азетидин (номер CAS 503-29-7; 393 мг, 6,89 ммоль), RuPhos-Palladacycle (4 мг, 5,48 мкмоль), трет-бутоксид натрия (88 мг, 0,92 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (7 мг, 0,015 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 100°С на 1 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды, затем раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
- 24 031982 1Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) δ ч./млн. 1,68-1,83 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,21-2,38 (м, 3Н), 2,44-2,56 (м, 1Н), 3,89-4,10 (м, 5Н), 4,27-4,40 (м, 1Н), 6,87-6,94 (м, 1Н), 6,98-7,08 (м, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,297,35 (м, 1Н), 7,38-7,46 (м, 1Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 7,93-8,04 (м, 1Н) МС ЭР+: 412
Пример 14. N-[(1 Б,28)-2-[(6-Фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3 -(пирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 3-бром^-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид (пример 1; 200 мг, 0,46 ммоль), RuPhosPalladacycle (4 мг, 5,48 мкмоль), трет-бутоксид натрия (88 мг, 0,92 ммоль), дициклогексил(2',6'диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (7 мг, 0,015 ммоль) и пирролидин (номер CAS 123-75-1; 490 мг, 6,89 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 100°С на 1 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды, затем раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ^) δ ч./млн. 1,71-2,04 (м, 8Н), 2,25-2,39 (м, 1Н), 2,41-2,55 (м, 1Н), 3,15-3,27 (м, 2Н), 3,28-3,42 (м, 2Н), 3,98-4,11 (м, 1Н), 4,29-4,42 (м, 1Н), 7,02-7,11 (м, 1Н), 7,17-7,21 (м, 1Н), 7,22-
7,28 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,46 (м, 1Н), 7,70-7,77 (м, 1Н), 7,86-7,92 (м, 1Н) МС ЭР+: 426
Пример 15. N-(1 S,2S)-2-(6-Фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил] -3 -(3 -метоксиазетидин-1 ил)пиридин-2-карбоксамид
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 3-бром-Х-|(^^)-2-|(6-фтор-1,3бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил] -пиридин-2-карбоксамид (пример 1; 200 мг, 0,46 ммоль), 3метоксиазетидин (номер CAS 110925-17-2; 600 мг, 6,89 ммоль), RuPhos-Palladacycle (4 мг, 5,48 мкмоль), трет-бутоксид натрия (530 мг, 5,51 ммоль), дициклогексил(2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2ил)фосфин (7 мг, 0,015 ммоль) и ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 100°С на 1 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды, затем раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-dj) δ ч./млн. 1,68-1,83 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,22-2,37 (м, 1Н), 2,45-2,59 (м, 1Н), 3,70-3,77 (м, 1Н), 3,79-3,88 (м, 1Н), 3,94-4,05 (м, 1Н), 4,12-4,41 (м, 5Н), 6,85-6,95 (м, 1Н), 6,987,07 (м, 1Н), 7,21-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,47 (м, 1Н), 7,88-7,95 (м, 1Н), 7,98-8,06 (м, 1Н)
МС ЭР+: 442
Пример 16. 3-Метокси-Л-[(^^)-2-[(хиноксалин-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид г >-ν о \
X-NH Р
V/
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали гидрохлорид N-[(1S,2S)-2аминоциклопентил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамида (Интермедиат 2; 75 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,15 мл, 0,83 ммоль) в ДМСО (1,0 мл). Добавляли 2-хлорхиноксалин (номер CAS 1448-87-9; 54 мг, 0,33 ммоль), а реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водой, затем органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония), затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-15% метанола/ДХМ) для получения указанного в названии соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн. 1,66-1,83 (м, 2Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 2,31-2,44 (м, 1Н), 2,48-2,61 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,27-4,44 (м, 2Н), 6,02-6,17 (м, 1Н), 7,29-7,43 (м, 3Н), 7,49-7,59 (м, 1Н), 7,60-7,69 (м, 1Н), 7,78-7,88 (м, 1Н), 8,06-8,16 (м, 1Н), 8,20-8,29 (м, 1Н), 8,34-8,45 (м, 1Н) МС ЭР+: 364
Пример 17. ^[(^^)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
- 25 031982
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали гидрохлорид (18,28)-1-Ν-(6-φτορ-1,3бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 952 мг, 3,31 ммоль), гексакарбонил молибдена (437 мг, 1,65 ммоль), три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (29 мг, 0,10 ммоль), 2-хлор-3метокси-6-(трифторметил)пиридин (Интермедиат 4; 700 мг, 3,31 ммоль), катализатор Herrmanns (31 мг, 0,033 ммоль) и DBU (0,83 мл, 5,53 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (13 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 125°С на 1 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония), затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-30 % метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ ч./млн. 1,49-1,64 (м, 2Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 2,04-2,22 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 4,12-4,27 (м, 2Н), 6,97-7,09 (м, 1Н), 7,24-7,35 (м, 1Н), 7,53-7,62 (м, 1Н), 7,66-7,75 (м, 1Н), 7,88-7,99 (м, 1Н), 8,13-8,25 (м, 1Н), 8,56-8,71 (м, 1Н) МС ЭР+: 455
Пример 18. 3-Этокси-^[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2карбоксамид
К суспензии гидрохлорида (18,2Б)-1-Щ6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 100 мг, 0,35 ммоль) в сухом ДХМ (1,2 мл) добавляли гидрохлорид 3-этоксипиридин-2карбоновой кислоты (Интермедиат 5, 78 мг, 0,38 ммоль), HATU (198 мг, 0,52 ммоль) и триэтиламин (145 мкл, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1 % аммония) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-й2) δ ч./млн. 1,43-1,55 (м, 3Н), 1, 64-1,77 (м, 2Н), 1,86-1,98 (м, 2Н), 2,232,36 (м, 1Н), 2,45-2,60 (м, 1Н), 3,96-4,09 (м, 1Н), 4,10-4,23 (м, 2Н), 4,31-4,48 (м, 1Н), 6,94-7,07 (м, 1Н), 7,24-7,33 (м, 1Н), 7,35-7,46 (м, 3Н), 8,06-8,24 (м, 2Н) МС ЭР+: 401
Пример 19: №[(18,28)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(трифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали гидрохлорид (18,28)-1-№(6-фтор-1,3бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 172 мг, 0,60 ммоль), гексакарбонил молибдена (79 мг, 0,30 ммоль), три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (5 мг, 0,018 ммоль), 2-бром-3(трифторметокси)пиридин (145 мг, 0,60 ммоль), катализатор Herrmanns (6 мг, 6,41 мкмоль) и DBU (150 мкл, 0,998 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (2,4 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 125°С на 25 мин, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-30% метанола/этилацетата), затем дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (элюировали с помощью ацетонитрила/воды, содержащих 0,1% аммония) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ч./млн. 1,50-1,64 (м, 2Н), 1,68-1,80 (м, 2Н), 2,07-2,21 (м, 2Н), 4,134,23 (м, 1Н), 4,23-4,33 (м, 1Н), 6,97-7,10 (м, 1Н), 7,26-7,37 (м, 1Н), 7,52-7,62 (м, 1Н), 7,64-7,74 (м, 1Н), 7,90-8,03 (м, 1Н), 8,14-8,23 (м, 1Н), 8,55-8,69 (м, 1Н), 8,92-9,02 (м, 1Н) МС ЭР+: 441
Пример 20. 3 -(Дифторметокси)-Щ( 1S ,2S)-2- [(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
- 26 031982 >......* V nJ !ί. Ζ“ΝΗ ΗΝ--4 / γ
Ν. φ
К раствору гидрохлорида (18,28)-1^-(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 1; 284 мг, 0,99 ммоль) в сухом ДХМ (3,3 мл) добавляли натриевую соль 3(дифторметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (Интермедиат 7; 209 мг, 0,99 ммоль), 3H[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (201 мг, 1,48 ммоль), EDC (283 мг, 1,48 ммоль) и DIPEA (516 мкл, 2,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, затем разделяли между ДХМ и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-30% метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ч./млн. 1,51-1,65 (м, 2Н), 1,68-1,80 (м, 2Н), 2,08-2,22 (м, 2Н), 4,13-
4,22 (м, 1Н), 4,22-4,31 (м, 1Н), 6,89-7,17 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 7,53-7,66 (м, 2Н), 7,69-7,79 (м, 1Н),
8,15-8,24 (м, 1Н), 8,43-8,52 (м, 1Н), 8,80-8,96 (м, 1Н) МС ЭР+: 423
Пример 21. №[(18,2Б)-2-[(6-Хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида (18,2Б)-1^-(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопентан-1,2-диамина (Интермедиат 9; 100 мг, 0,329 ммоль) в сухом ДХМ (1,1 мл) добавляли 3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2карбоновую кислоту (Интермедиат 10; 70 мг, 0,37 ммоль), EDC (95 мг, 0,49 ммоль), 3H[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (67 мг, 0,49 ммоль) и DIPEA (172 мкл, 0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разделяли между ДХМ и водой. Органические фазы отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (основной силикагель, 0-100% этилацетата/петролейного эфира) для получения указанного в названии соединения 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн. 1,49-1,65 (м, 2Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 2,01-2,19 (м, 2Н), 4,094,17 (м, 1Н), 4,18-4,25 (м, 1Н), 7,17-7,27 (м, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,64-7,75 (м, 1Н), 7,76-7,83 (м, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 8,17-8,35 (м, 2Н), 8,59-8,71 (м, 1Н), 8,73-8,88 (м, 1Н) МС ЭР+: 440
Пример 22. №[(18,28)-2-[(6-Хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил-3-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида N-[(1S, 2,5)-2-аминоциклопентил]-2-(дифторметокси)бензамида (Интермедиат 11; 45 мг, 0,15 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) добавляли DIPEA (0,077 мл, 0,44 ммоль) и 2,6-дихлор-1,3бензотиазол (номер CAS 3622-23-9; 36 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 4 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30-70% этилацетата/петролейного эфира), затем дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (С18 силикагель, 0-100% воды (с 0,05% аммиака)/ацетонитрила) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ч./млн. 1,51-1,66 (м, 2Н), 1,68-1,79 (м, 2 Н), 2,06-2,23 (м, 2Н), 4,14-
4,22 (м, 1Н), 4,23-4,32 (м, 1Н), 6,89-7,37 (м, 3Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,70-7,80 (м, 2Н), 8,27-8,38 (м, 1Н), 8,44-8,55 (м, 1Н), 8,85-8,98 (м, 1Н) МС ЭР+: 439
Пример 23: 3-(Дифторметокси)^-[(^^)-2-[(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида №[(^^)-2-аминоциклопентил] -2-(дифторметокси)бензамида (Интермедиат 11; 45 мг, 0,15 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) добавляли DIPEA (57 мг, 0,44 ммоль) и 2-хлор-6-фтор1,3-бензоксазол (номер CAS 153403-53-3; 30 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 4 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 30-80% этилаце- 27 031982 тата/петролейного эфира), затем дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (силикагель С18, 5-95% воды (с 0,05% аммиака)/ацетонитрила) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) δ ч./млн. 1,53-1,67 (м, 2Н), 1,67-1,81 (м, 2Н), 2,01-2,18 (м, 2Н), 4,064.19 (m, 1Н), 4,22-4.32 (м, 1Н), 6,88-7,38 (м, 4Н), 7,52-7,65 (м, 1Н), 7,67-7,79 (м, 1Н), 8,03-8,17 (м, 1Н), 8,44-8,53 (м, 1Н), 8,77-8,87 (м, 1Н) МС ЭР+: 407
Пример 24. N-[( 18,28)-2-[(6-Фтор-1,3-бензотиазол-2-ил 1 амино]циклопентил]-3-( 1H-1,2,3-триазол-1 ил)пиридин-2-карбоксамид
В ампулу для работы в микроволновой печи загружали 3-бро\1^-|(18.28)-2-|(6-фтор-1.3бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-пиридин-2-карбоксамид (Пример 1; 900 мг, 2,07 ммоль), 2Н-1,2,3триазол (номер CAS 288-36-8; 286 мг, 4,13 ммоль), карбонат цезия (1347 мг, 4,13 ммоль), йодид меди(1) (20 мг, 0,11 ммоль) и транс-1-^2-№диметилциклогексан-1,2-диамин (59 мг, 0,41 ммоль) в DMF (6,9 мл). Реакционную смесь помещали в микроволновое излучение при 120°С на 1 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50-100% этилацетата/петролейного эфира затем 0-30% метанола/этилацетата) и затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50100% этилацетата/петролейного эфира, затем 0-20% метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения. Получаемый в результате материал перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в названии соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн. 1,48-1,64 (м, 2Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 2,01-2,17 (м, 2Н), 4,084,16 (м, 1Н), 4,16-4,25 (м, 1Н), 6,96-7,11 (м, 1Н), 7,30-7,41 (м, 1Н), 7,54-7,65 (м, 1Н), 7,67-7,75 (м, 1Н), 8,05 (с, 2Н), 8,10-8,18 (м, 1Н), 8,20-8,30 (м, 1Н), 8,61-8,72 (м, 1Н), 8,77-8,86 (м, 1Н) МС ЭР+: 424
Пример 25. №[(Ш^)-2-[(6-Хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(дифторметокси)пиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида №[(Ш^)-2-аминоциклопентил]-2-(дифторметокси)бензамида (Интермедиат 11; 49 мг, 0,16 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) добавляли DIPEA (0,083 мл, 0,48 ммоль) и 2,6-дихлор-1,3бензоксазол (номер CAS 3621-82-7; 36 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 4 ч, затем разделяли между этилацетатом и водой. Органические фазы промывали с помощью воды и раствора соли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (С18 силикагель, 0-100% воды (с 0,05% аммиака)/ацетонитрила), затем дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (основной силикагель, 0-35% этилацетата/петролейного эфира) для получения указанного в названии соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн. 1,53-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 2,03-2,18 (м, 2Н), 4,074,21 (м, 1Н), 4,23-4,34 (м, 1Н), 6,86-7,36 (м, 3Н), 7,43-7,51 (м, 1Н), 7,55-7,65 (м, 1Н), 7,68-7,79 (м, 1Н), 8,17-8,31 (м, 1Н), 8,41-8,53 (м, 1Н), 8,72-8,84 (м, 1Н) МС ЭР+: 423
Пример 26. 3-Этокси-6-метил-№[2-(хинолин-2-илметил)циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
К раствору гидрохлорида 2-(хинолин-2-илметил)циклопентан-1-амина (Интермедиат 12, Изомер 1; 75 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (950 мл) добавляли 3-этокси-6-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (Интермедиат 13; 57 мг, 0,32 ммоль), EDC (60 мг, 0,31 ммоль), 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ол (43 мг, 0,32 ммоль) и DIPEA (150 мкл, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь промывали водой, отфильтровывали сквозь гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 50-100% этилацетата/петролейного эфира затем 0-20% метанола/этилацетата) для получения указанного в названии соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДХМ^2) δ ч./млн. 1,45-1,53 (м, 3Н), 1,54-1,62 (м, 1Н), 1,65-1,93 (м, 4Н), 2,04-2,19 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,70-2,82 (м, 1Н), 2,88-3,02 (м, 1Н), 3,21-3,36 (м, 1Н), 4,04-4,23 (м, 2Н), 4,54-4,67 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,49-7,57 (м, 1Н), 7,66-7,73 (м, 1Н), 7,79-7,86 (м, 1Н), 7,94-8,03 (м, 1Н), 8,08-8, 17 (м, 1Н) МС ЭР+: 390
- 28 031982
Пример 27. 3-Этокси-6-метил-Л-[2-(хинолин-2-илметил)циклопентил]пиридин-2-карбоксамид
К раствору 3-этокси-6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (Интермедиат 13; 51 мг, 0,29 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли DIPEA (0,15 г, 1,14 ммоль), TBTU (0,11 г, 0,34 ммоль) и гидрохлорид 2-(хинолин2-илметил)циклопентан-1-амина (Интермедиат 12, Изомер 2; 75 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью этилацетата. Органические фазы промывали с помощью раствора соли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 0-70% этилацетата/н-гексана) для получения указанного в названии соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,24-1,27 (м, 3H), 1,32-1,36 (м, 1H), 1,50-1,67 (м, 4Н), 1,992,01 (м, 1Н), 2,33-2,39 (м, 4Н), 2,75-2,81 (м, 1H), 3,26-3,27 (м, 1H), 4,00-4,05 (м, 3H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 2Н), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,68-7,72 (м, 1H), 7,91-7,96 (м, 2Н), 8,24-8,30 (м, 2Н) МС ЭР+: 390
3. Биологическая эффективность соединений по изобретению
Активность антагониста орексина определяли путем измерения изменения внутриклеточного уровня кальция с применением Са2+-чувствительного флуоресцентного красителя. Изменения сигнала флуоресценции контролировали с помощью технологии Fluorescent Imaging Plate Reader (LI 4PIR '’^доступной от Molecular Devices, LLC, США. Опосредованное орексином увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ легко обнаруживали при активации с помощью орексина-А. За 24 ч до анализа клетки RBL-2H3, стабильно экспрессирующие либо орексиновый рецептор 1 человека, либо орексиновый рецептор 2 человека, высеивали в среду для культивирования клеток в черные 384-луночные планшеты с прозрачным дном (коммерчески доступные от Coming Inc., США) и выращивали в течение ночи при 37°С, 5% CO2. В день анализа среду для культивирования клеток удаляли, а к клеткам загружали Calcium 5 Dye (коммерчески продаваемые Molecular Devices, LLC, США) в течение 1 ч при 37°С, 5% CO2. Исследуемые соединения (в 10 точках кривых концентрация-эффект, для которых логарифм отношения соседних значений равен 0,5, от 10 мкМ) добавляли к клеткам за 15 мин до добавления орексина-А во все лунки, чтобы достигнуть конечную концентрацию, которая производит максимальный ответ примерно на 80 %. Величины IC50 определяли исходя из десяти точек кривых концентрация-эффект. Кривые получали с применением среднего значения от двух лунок для каждой точки данных. Полученные результаты представлены в приведенной ниже таблице, в которой 'н/и' означает 'не исследовано'.
- 29 031982
Результаты
Номер примера Орексин1К человека 1С50 (нМ) Орексин2Н человека 1С50 (нМ)
1 43 >10000
2 128 н/и
3 170 >10000
4 н/и н/и
5 14 2800
6 8,6 >10000
7 540 >10000
8 34 3300
9 84 >10000
10 21 >10000
11 330 >10000
12 42 >10000
13 69 >10000
14 170 >10000
15 150 >10000
16 630 н/и
17 210 9600
18 41 8800
19 33 3600
20 100 >10000
21 24 >10000
22 300 >10000
23 290 >10000
24 86 >10000
25 660 >10000
26 910 н/и
27 71 6000
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    где
    R1 представляет 9- или 10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, содержащую один или два кольцевых гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем гетероароматическая группа необязательно замещена одним или более атомами галогена;
    L представляет СН2 или NH;
    Ra представляет атом водорода;
    Rb представляет атом водорода;
    X представляет СН2;
    R2 представляет атом водорода или метильную группу;
    R3 представляет 6-членную моноциклическую гетероароматическую группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила и пиразинила, все из которых необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из фтора, хлора, брома, CrQ-алкила, CrQ-алкокси, C1-C3галогеналкила, C1-C3-галогеналкокси, -NR10R11 или 5- или 6-членной гетероароматической группы, выбранной из триазолила, пиразолила, оксадиазолила, пиримидинила и имидазолила, все из которых необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ^-^-алкила; и
    R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, каждое необязательно замещенное метоксигруппой;
    или его энантиомер или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет 9- или 10-членную слитую бициклическую гетероароматическую группу, выбранную из хиноксалинила, бензотиазолила, бензоксазолила, хинолинила и хиназолинила, все из которых необязательно замещены таким образом, как определено по п.1.
  3. 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что L представляет NH.
  4. 4. Соединение формулы (I), как определено по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 30 031982
    3-бром-Н-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамида;
    6-бром-Н-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метоксипиридин-2карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамида;
    3-хлор-Н-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамида;
    М-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метокси-Ы-метилпиридин-2карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(2П-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин2-карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(пропан-2-илокси)пиридин-2карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метокси-6-метилпиридин-2карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2карбоксамида;
    3-фтор-Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(пиперидин-1-ил)пиридин-2карбоксамида;
    3-(азетидин-1-ил)-Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(пирролидин-1-ил)пиридин-2карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    3-метокси-Ы-[(18,28)-2-[(хиноксалин-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-метокси-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    3-этокси-Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(трифторметокси)пиридин-2карбоксамида;
    3-(дифторметокси)-Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин2-карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(дифторметокси)пиридин-2карбоксамида;
    3-(дифторметокси)-Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]циклопентил]пиридин-2карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)амино]циклопентил]-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин2-карбоксамида;
    Ы-[(18,28)-2-[(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]циклопентил]-3 -(дифторметокси)пиридин-2карбоксамида;
    3 -этокси-6 -метил-Ы-[2-(хинолин-2 -илметил)циклопентил] пиридин-2 -карбоксамида;
    3 -этокси-6 -метил-Ы-[2-(хинолин-2 -илметил)циклопентил] пиридин-2 -карбоксамида;
    их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли любого из вышеуказанных веществ.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-4 вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  6. 6. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для лечения шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, когнитивных расстройств или боли.
  7. 7. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 для лечения посттравматического стрессового расстройства, панических расстройств или зависимости.
EA201691673A 2014-02-20 2015-02-19 Замещенные циклопентаны, тетрагидрофураны и пирролидины как антагонисты орексиновых рецепторов EA031982B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14156010 2014-02-20
PCT/GB2015/050482 WO2015124934A1 (en) 2014-02-20 2015-02-19 Subsituted cyclopentanes, tetrahydrofuranes and pyrrolidines as orexin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691673A1 EA201691673A1 (ru) 2017-01-30
EA031982B1 true EA031982B1 (ru) 2019-03-29

Family

ID=50115775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691673A EA031982B1 (ru) 2014-02-20 2015-02-19 Замещенные циклопентаны, тетрагидрофураны и пирролидины как антагонисты орексиновых рецепторов

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9790220B2 (ru)
EP (1) EP3107907A1 (ru)
JP (1) JP6466465B2 (ru)
KR (1) KR20160124188A (ru)
CN (1) CN106164064B (ru)
AU (1) AU2015220553B2 (ru)
CA (1) CA2940047A1 (ru)
CL (1) CL2016002085A1 (ru)
CR (1) CR20160373A (ru)
EA (1) EA031982B1 (ru)
EC (1) ECSP16074482A (ru)
GE (1) GEP20186909B (ru)
IL (1) IL247195A0 (ru)
MA (1) MA39229A1 (ru)
MX (1) MX2016010745A (ru)
PE (1) PE20161374A1 (ru)
PH (1) PH12016501625A1 (ru)
SG (1) SG11201606839SA (ru)
WO (1) WO2015124934A1 (ru)
ZA (1) ZA201604924B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613864A (en) * 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US10751378B2 (en) 2014-04-17 2020-08-25 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Pharmaceutical composition comprising Pistacia weinmannifolia extract, fraction of same or compound separated from same for preventing or treating chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
US10370380B2 (en) 2015-11-23 2019-08-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and uses thereof
KR102298546B1 (ko) * 2018-10-18 2021-09-08 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 n-(이소프로필-트리아졸릴)피리디닐)-헤테로아릴-카르복사미드 유도체 및 이의 용도

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008038841A1 (fr) * 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2266549T3 (es) * 2001-06-28 2007-03-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de n-aroil-amina ciclicos como antagonistas del receptor de orexina.
EP2491034B1 (en) * 2009-10-23 2013-12-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
CN104334544B (zh) * 2012-06-04 2016-10-19 埃科特莱茵药品有限公司 苯并咪唑脯氨酸衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008038841A1 (fr) * 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& PALOMBA, MICHELE ET AL.: "Anti-inflammatory and analgesic amides. New developments", ARCHIV DER PHARMAZIE (WEINHEIM, GERMANY), 333(1), 17-26 CODEN: ARPMAS; ISSN: 0365-6233, 2000, DOI: 10.1002/(SICI)1521-4184(200001)333:1<17::A ID-ARDP17>3.0.C0;2-0, 10.1002/(SICI)1521-4184(200001)333:1<17::A ID-ARDP17>3.0.C0;2-0 *
C J WINROW, J J RENGER: "Discovery and development of orexin receptor antagonists as therapeutics for insomnia", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, NATURE PUB. GROUP, ETC., vol. 171, no. 2, 1 January 2014 (2014-01-01), pages 283 - 293, XP055120026, ISSN: 00071188, DOI: 10.1111/bph.12261 *
CHEMICAL ABSTRACTS, 1 January 2000, Columbus, Ohio, US; PALOMBA MICHELE, ET AL: "Anti-inflammatory and analgesic amides. New developments" XP002724962 *
JOHN A. CHRISTOPHER: "Orexin receptor antagonists", PHARMACEUTICAL PATENT ANALYST, FUTURE MEDICINE, GB, vol. 1, no. 3, 1 January 2012 (2012-01-01), GB, pages 329 - 346, XP009178221, ISSN: 2046-8962, DOI: 10.4155/ppa.12.27 *
RONG JIANG; XINYI SONG; PURVA BALI; ANTHONY SMITH; CLAUDIA RUIZ BAYONA; LI LIN; MICHAEL D. CAMERON; PATRICIA H. MCDONALD; PAUL J. : "Disubstituted piperidines as potent orexin (hypocretin) receptor antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 22, no. 12, 27 April 2012 (2012-04-27), AMSTERDAM, NL, pages 3890 - 3894, XP028509301, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.122 *
SIFFERLEN THIERRY; BOLLER AMANDINE; CHARDONNEAU AUDREY; COTTREEL EMMANUELLE; HOECKER JOHANNES; AISSAOUI HAMED; WILLIAMS JODI T.; B: "Discovery of substituted lactams as novel dual orexin receptor antagonists. Synthesis, preliminary structure–activity relationship studies and efforts towards improved metabolic stability and pharmacokinetic properties. Pa", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 24, no. 4, 1 January 1900 (1900-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 1201 - 1208, XP028606685, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.12.092 *

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20186909B (en) 2018-10-25
PE20161374A1 (es) 2016-12-17
WO2015124934A8 (en) 2016-07-21
CL2016002085A1 (es) 2017-06-09
JP2017506239A (ja) 2017-03-02
CA2940047A1 (en) 2015-08-27
EP3107907A1 (en) 2016-12-28
US9790220B2 (en) 2017-10-17
IL247195A0 (en) 2016-09-29
WO2015124934A1 (en) 2015-08-27
CN106164064B (zh) 2019-03-22
SG11201606839SA (en) 2016-09-29
ECSP16074482A (es) 2018-05-31
KR20160124188A (ko) 2016-10-26
MX2016010745A (es) 2017-02-02
US20170073340A1 (en) 2017-03-16
AU2015220553A1 (en) 2016-07-21
MA39229A1 (fr) 2018-01-31
CN106164064A (zh) 2016-11-23
CR20160373A (es) 2016-12-02
EA201691673A1 (ru) 2017-01-30
JP6466465B2 (ja) 2019-02-06
AU2015220553B2 (en) 2019-06-27
ZA201604924B (en) 2019-04-24
PH12016501625A1 (en) 2016-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6356364B1 (ja) Ａｐｊ受容体のトリアゾールアゴニスト
US10689373B2 (en) 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists
KR20160115991A (ko) Midh1 억제제로서의 벤즈이미다졸-2-아민
EP3057957B1 (en) Cyclopentylbenzamide derivatives and their use for the treatment of psychotic and cognitive disorders
JP2021529746A (ja) 心臓サルコメア阻害剤
CN109219606B (zh) 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
EP3807251A1 (en) Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
EA031982B1 (ru) Замещенные циклопентаны, тетрагидрофураны и пирролидины как антагонисты орексиновых рецепторов
CA2964754A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
IL292923B2 (en) CXCR4 cytokine receptor modulators and related uses
TW201300396A (zh) 化合物及其用於治療與Ａβ相關疾病之用途
US10562882B2 (en) Piperidine derivatives for use in the treatment or prevention of psychiatric and neurological conditions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU