EA031616B1 - Новые ингибиторы rock - Google Patents

Новые ингибиторы rock Download PDF

Info

Publication number
EA031616B1
EA031616B1 EA201201201A EA201201201A EA031616B1 EA 031616 B1 EA031616 B1 EA 031616B1 EA 201201201 A EA201201201 A EA 201201201A EA 201201201 A EA201201201 A EA 201201201A EA 031616 B1 EA031616 B1 EA 031616B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
het
group
aryl
substituted
Prior art date
Application number
EA201201201A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201201A1 (ru
Inventor
Дирк Лейсен
Оливер Деферт
Надежда Каваль
Петра Блум
Сандро Боланд
Original Assignee
пиЭйч ФАРМА Ко., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201003395A external-priority patent/GB201003395D0/en
Priority claimed from GB201018996A external-priority patent/GB201018996D0/en
Application filed by пиЭйч ФАРМА Ко., ЛТД. filed Critical пиЭйч ФАРМА Ко., ЛТД.
Publication of EA201201201A1 publication Critical patent/EA201201201A1/ru
Publication of EA031616B1 publication Critical patent/EA031616B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к новым ингибиторам киназы ROCK, фармацевтическим композициям, в частности лекарственным препаратам, включающим такие ингибиторы, и использованию таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний, в которых принимает участие ROCK. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или стереоизомерам, таутомерам, рацемическим соединениям, солям, гидратам или сольватам на их основе

Description

Изобретение относится к новым ингибиторам киназы ROCK, фармацевтическим композициям, в частности лекарственным препаратам, включающим такие ингибиторы, и использованию таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний, в которых принимает участие ROCK. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или стереоизомерам, таутомерам, рацемическим соединениям, солям, гидратам или сольватам на их основе
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназы, в частности к ингибиторам ROCK, композициям, в частности лекарственным препаратам, включающим такие ингибиторы, и использованию таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам ROCK, композициям, в частности лекарственным препаратам, включающим такие ингибиторы, и использованию таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний.
Предпосылки изобретения
Серин-треонин протеинкиназа ROCK в человеческом организме включает две изоформы ROCK I и ROCK II. ROCK I закодирована в хромосоме 18, в то время как ROCK II, также именуемая Rho-киназа, находится в хромосоме 12. Они обе обладают молекулярной массой около 160 кДа. Они обладают общей гомологией 65%, являясь на 95% гомологичными в своих доменах киназы. Несмотря на сходство последовательностей, они отличаются по распределению в тканях. Самый высокий уровень экспрессии для ROCK I наблюдается в тканях сердца, легких и скелета, в то время как ROCK II экспрессируется главным образом в мозге. Последние данные указывают на то, что эти две изоформы являются частично дублирующими друг друга функционально, при этом ROCK I в большей степени принимает участие в иммунологических событиях, a ROCK II - в функционировании гладкой мускулатуры. Термин ROCK относится к ROCK I (он же ROK-β, р160ROCK или Rho-киназа β) и ROCK II (он же ROCK-α или Rho-киназа α).
Было показано, что активность ROCK вызывается ГТФазой RhoA, которая является членом семейства Rho (гомологичных Ras) ГТФ-связывающих белков. RhoA в активном ГТФ-связанном состоянии взаимодействует с Rho-связывающим доменом (RBD) ROCK, расположенным в автоингибиторной карбоксиконцевой петле. После связывания взаимодействие между отрицательным регуляторным доменом ROCK и доменом киназы прекращается. В этом процессе киназа приобретает открытую конформацию, в которой она полностью активна. Открытая конформация также вызывается связыванием липидных активаторов, таких как арахидоновая кислота, с РН-доменом в карбоксиконцевом домене киназы. Другой механизм активации был описан при апоптозе и включает расщепление карбоксильного конца каспазой3 и -2 (или гранзимом В) для ROCK I и II соответственно.
ROCK играет важную роль в различных клеточных функциях, таких как сокращение гладкой мускулатуры, организация актинового цитоскелета, активация тромбоцитов, понижающая регуляция миозин-фосфатазы клеточной адгезии, миграции, пролиферации и выживания, тромбин-индуцированные ответы клеток гладкой мускулатуры аорты, гипертрофия кардиомиоцитов, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, сокращение гладкой мускулатуры и реорганизация цитоскелета немышечных клеток, активация регулируемых по объему анионных каналов, ретракция нейритов, заживление ран, трансформация клеток и экспрессия генов. ROCK также принимает участие в нескольких сигнальных путях, включенных в развитие аутоиммунитета и воспалений. Было показано, что ROCK принимает участие в активации ядерного фактора каппа-би, критической молекулы, которая вызывает развитие фактора некроза опухоли (ФНО) и других цитокинов воспаления. Известно, что ингибиторы ROCK препятствуют развитию ФНО-альфа и ИЛ-6 в липосахарид (ЕРБ)-стимулированных макрофагах линии ТНР-1. Вследствие этого применение ингибиторов ROCK является подходящим средством терапии для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а также оксидативного стресса.
В заключение ROCK является главной контрольной точкой в функционировании клеток гладкой мускулатуры и ключевым сигнальным компонентом, вовлеченным в воспалительные процессы в различных воспалительных клетках, а также фиброз и ремоделирование множества пораженных болезнью органов. Есть явные свидетельства того, что ROCK участвует в патогенезе многих заболеваний, включая астму, ХОБЛ и глаукому. Кроме того, ROCK непосредственно связан с различными заболеваниями и расстройствами, включая глазные заболевания; заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; неврологические расстройства и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; сексуальную дисфункцию; заболевания крови; заболевания костей; диабеты; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантатов, заболевания печени, системный эритематоз, спазмы, гипертензию, хронические обструктивные заболевания мочевого пузыря, преждевременные роды, заражения, аллергию, ожирение, панкреатические заболевания и СПИД.
ROCK является, очевидно, безопасной целью, что было проиллюстрировано на моделях нокаута и большим количеством академических исследований. Данные мышей с этим нокаутом в сочетании с постмаркетинговыми мониторинговыми исследованиями применения фасудила, ингибитора ROCK умеренной активности, для лечения вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния указывают на то, что ROCK является подлинной и значимой мишенью препарата.
Ингибиторы ROCK должны быть пригодны для применения в качестве терапевтических средств для лечения расстройств, связанных с метаболическим путем ROCK. Соответственно возникает большая потребность в разработке ингибиторов ROCK, применимых для лечения различных заболеваний или состояний, ассоциированных с активацией ROCK, в частности, с учетом неадекватного лечения, возможно
- 1 031616 го на данный момент для большинства данных заболеваний. Некоторыми не ограничивающими примерами являются глаукома, астма и ХОБЛ.
Глаукома, группа заболеваний, которые могут привести к потере зрения и слепоте вследствие повреждения зрительного нерва, вызывается повышенным внутриглазным давлением. Она является частой причиной слепоты, преимущественно хроническим заболеванием, которое требует пожизненного контроля после диагностики. Есть необходимость в усовершенствованной терапии, поскольку текущая терапия только контролирует, но не излечивает заболевания и дальнейшие нарушения вследствие раздражения, локальных и системных побочных эффектов. Кроме того, чрезвычайно предпочтительны дополнительные положительные эффекты, такие как противовоспалительное и нейровосстановительное действие ингибиторов ROCK. Образцовые ингибиторы ROCK, такие как Y-27632, вызывают изменения в форме клеток и снижают содержание стрессорных волокон, фокальных адгезий и фосфорилирование СКЛ в культивируемых клетках человека: они расслабляют трабекулярную сеть человека in vitro, расслабляют эндотелиальные клетки канала Шлемма in vitro и при поверхностном нанесении на кожу животных вызывают значительное повышение трабекулярного оттока, что приводит к значительному снижению внутриглазного давления.
Аллергическая астма является хроническим воспалительным нарушением дыхательных путей, которое возникает вследствие недостаточно адаптируемых иммунных реакций на повсеместно распространенные белки у генетически восприимчивых лиц. Несмотря на достаточно успешные терапии, увеличивается количество случаев, которые данные терапии не излечивают; также присутствуют рецидивы и увеличивается количество пациентов с отсутствием клинического ответа. Необходимы новые эффективные и стероидсберегающие способы лечения, воздействующие на все компоненты заболевания.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой группу заболеваний, характеризующихся необратимым ограничением воздушного потока, ассоциированным с патологической воспалительной реакцией, бронхостенозом и ремоделированием и разрушением ткани легких. Они являются одной из основных причин смертей в мире с постоянно возрастающим количеством случаев заболевания. Возникла острая необходимость в новых терапевтических подходах, связанная с тем, что текущие схемы лечения не эффективны. До настоящего момента использовались только бронходилататоры, поскольку глюкокортикоиды обладают ограниченным эффектом или неэффективны. Эталонные ингибиторы ROCK, такие как Y-27632, расслабляют изолированные бронхиальные препараты человека, подавляют повышение сопротивления в дыхательных путях животных под анестезией, усиливают расслабляющее действие β-агонистов in vitro и in vivo и обеспечивают быструю бронходилатацию после ингаляции. Кроме того, ингибиторы ROCK блокируют сокращения трахеальной гладкой мускулатуры, вызываемые H2O2, клиническим маркером оксидативного стресса.
В отношении воспаления дыхательных путей ингибиторы ROCK препятствуют повышению трансэндотелиальной проницаемости, вызванной воспалительными агентами, поддерживают целостность эндотелиального барьера, подавляют приток эозинофилов после введения овальбумина in vivo, защищают от формирования отека легких и миграции нейтрофилов, подавляют восприимчивость дыхательных путей к метахолину и серотонину у аллергичных мышей и блокируют LPS-индуцированный выход ФНО. В отношении фиброза и ремоделирования дыхательных путей ингибиторы ROCK блокируют индуцированную миграцию клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей. Свидетельства in vitro роли ROCK в ремоделировании дыхательных путей были получены в клеточной линии карциномы легких человека, клетках трахеальной гладкой мускулатуры крупного рогатого скота и гладкой мускулатуре дыхательных путей человека. Доказательство in vivo роли ROCK в фиброзе в целом было получено на мышах, которые показали снижение миокардиального фиброза в ответ на частичную делецию ROCK. Снижение миокардиального фиброза при применении Y-27632 при инфаркте миокарда и при применении фасудила в случае застойной сердечной недостаточности у подопытной крысы с хронической гипертензией предоставляет дополнительные показания важности ROCK в ремоделировании. Наконец, ингибиторы ROCK повышают апоптозную гибель клеток гладкой мускулатуры.
Сексуальная реакция человека, как у мужчин, так и у женщин, определяется взаимодействием физиологических, психологических и гормональных факторов. Однако одним общим аспектом сексуальной реакции у мужчин и женщин является вазоактивная реакция, которая приводит к насыщению кровью половых тканей гениталий в результате расслабления сосудистой гладкой мускулатуры в ответ на половую стимуляцию. Таким образом, давление крови и потока крови внутри пениса и клитора повышается при расслаблении гладкой мускулатуры сосудистой системы половых органов. Этот артериальный приток крови вызывает увеличение пениальных или клиторальных пещерестых тел и приводит к эрекции.
Импотенция (эректильная дисфункция у мужчин) в целом определяется как неспособность к достижению и поддержанию эрекции, достаточной для удовлетворительного выполнения сексуальной функции и полового акта. Импотенция может быть связана с психологическими расстройствами, неврологическими расстройствами или другими физиологическими нарушениями, включая гормональную недостаточность или комбинацию вышеперечисленных причин. В США от мужской импотенции, согласно оценкам, страдает 40% мужчин в возрасте 40 лет, и этот процент возрастает до 50% для мужчин в возрасте 50 лет и 67% - в возрасте 70 лет. Согласно оценкам, в США от импотенции может страдать до
- 2 031616 млн мужчин.
Женщины также подвержены сексуальной дисфункции, развивающейся с возрастом и ассоциированной с началом менопаузы и увеличенным риском сосудистых расстройств. Так, аналогично как у мужчин, сексуальное возбуждение у женщин сопровождается, как минимум, частичным увеличением притока крови, насыщающей клитор. Приток крови к влагалищу также усиливает выделение вагинальной смазки. Таким образом, сексуальная дисфункция у женщин может быть вызвана неспособностью к достижению и поддержанию насыщения кровью клитора и/или выделению вагинальной смазки на протяжении периода сексуальной активности.
На текущий момент большинство вазодилататоров, применяемых для лечения эректильной дисфункции, воздействуют на метаболические пути сигнальной трансдукции, снижая содержание ионов кальция, что является необходимым для инициации сокращающей активности сосудистой гладкой мускулатуры. Однако с физиологической точки зрения инициация вазоконстрикции является крайне острым нарушением, продолжающимся от нескольких секунд до нескольких минут. Пещеристая ткань поддерживается в вялом состоянии долговременной вазоконстрикцией через метаболический путь сигнальной трансдукции, который является независимым от кальция. Сигнальным метаболическим путем, поддерживающим кальций-независимую вазоконстрикцию, является путь RhoA/Rho-киназы. В соответствии с этим ингибиторы ROCK применимы для лечения эректальной дисфункции. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение содержит способ лечения мужской или женской сексуальной дисфункции, который включает местное введение отдельному лицу, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей соединение, снижающее активность Rho-киназы в органе, подвергающемся половой стимуляции, и фармацевтически приемлемый носитель.
Известны несколько различных классов ингибиторов ROCK. Основной приоритет на текущий момент отдан применению в онкологии и сердечно-сосудистой терапии. До настоящего момента исключительный терапевтический потенциал ингибиторов ROCK был исследован лишь в ограниченном объеме. Причиной этого является тот факт, что ROCK является настолько эффективным и широкомасштабным биохимическим регулятором, что системное подавление ROCK приводит к сильным биологическим эффектам, которые рассматриваются как побочные эффекты при лечении большинства заболеваний. Фактически медицинское применение ингибиторов ROCK для лечения заболеваний с сильным воспалительным компонентом затрудняется ключевой ролью ROCK в регуляции тонизирующей фазы сокращения клеток гладкой мускулатуры. Системно доступные ингибиторы ROCK вызывают заметное снижение кровяного давления. Вследствие этого возникла высокая необходимость в ингибиторах ROCK с различными свойствами.
Для целевого лечения расстройств путем регуляции функции гладкой мускулатуры и/или воспалительных процессов и/или ремоделирования крайне желательно доставить ингибитор ROCK к органумишени, одновременно избежав попадания значительного количества данного препарата в другие органы. Вследствие этого необходимо локальное или местное введение. Как правило, местное введение препаратов осуществляется при лечении нарушений дыхательных путей, глаз, кожи и сексуальной дисфункции. При этом локальная инъекция/введение в пораженные ткани в еще большей степени способствует расширению потенциального медицинского применения локально вводимых ингибиторов ROCK. С учетом выполнения определенных критериев эти локальные введения обеспечивают достижение высокой концентрации лекарственного препарата в ткани-мишени. При этом включение ингибиторов ROCK в имплантанты и стенты может еще более расширить область медицинского применения в плане местной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, коронарные заболевания и сердечная недостаточность.
Несмотря на тот факт, что прямое локальное введение в медицинской практике является предпочтительным, возникают вопросы в отношении уровней препарата, поступающих в большой круг кровообращения. Например, при лечении заболеваний дыхательных путей путем местной доставки, например ингаляцией, возникает риск системного воздействия, связанного с большими количествами, поступающими в желудочно-кишечный тракт и/или системной абсорбцией через легкие. При лечении заболеваний глаз путем местной доставки также значительные количества поступают в желудочно-кишечный тракт и/или большой круг кровообращения в связи с низкой проницаемостью роговицы, низкой вместимостью жидкости, эффективным оттоком и наличием кровеносных сосудов в веках глаз. Также в случаях кожного введения, локальных инъекций и имплантируемых медицинских устройств присутствует серьезный риск утечки в большой круг кровообращения. В связи с этим помимо местного введения соединения предпочтительно должны обладать дополнительными свойствами во избежание значительного системного воздействия.
Слабые препараты являются биологически активными соединениями, инактивируемыми после попадания в большой круг кровообращения. Этой инактивации можно достичь в печени, но предпочтительно инактивация должна происходить в крови. Эти соединения после локального введения в ткань/орган-мишень вызывают необходимое воздействие локально. Когда они просачиваются из этой ткани в большой круг кровообращения, происходит их быстрая инактивация. Таким образом, предпочтительные слабые препараты являются достаточно стабильными в ткани/органе-мишени для оказания не
- 3 031616 обходимого биологического воздействия, но быстро распадаются в крови на биологически пассивные соединения. При этом крайне предпочтительно, что слабые препараты обладают ретенцией в биологической мишени. Это свойство ограничивает количество суточных введений и крайне необходимо для снижения общей нагрузки препарата метаболитов, при этом также значительно улучшая исполнительность больного.
В заключение присутствует сохраняющаяся необходимость в проектировании и разработке слабых ингибиторов ROCK для лечения широкого диапазона болезненных состояний. Соединения, описанные в настоящем документе, и фармацевтически приемлемые композиции на их основе применимы для лечения или снижения степени тяжести расстройств или состояний, ассоциированных с активацией ROCK. В частности, соединения изобретения предпочтительно используются для профилактики и/или лечения как минимум одного заболевания или расстройства, в котором принимает участие ROCK, как, например, заболеваний, связанных с функцией гладкой мускулатуры, воспалением, фиброзом, избыточной пролиферацией клеток, избыточным ангиогенезом, повышенной реактивностью, барьерной дисфункцией, нейродегенерацией и ремоделированием. Например, соединения изобретения могут быть использованы для профилактики и/или лечения таких заболеваний и расстройств, как заболевания и расстройства глаз, включая, но не ограничиваясь, ретинопатию, оптическую нейропатию, глаукому и дегенеративные заболевания сетчатки, такие как макулярная дегенерация, пигментный ретинит, и воспалительные заболевания глаз;
заболевания дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь, фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, пневмонию, кистозный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности;
заболевания уха, горла и носа, включая, но не ограничиваясь, проблемы пазух, проблемы со слухом, зубную боль, тонзиллит, язву и ринит;
заболевания кожи, включая, но не ограничиваясь, гиперкератоз, паракератоз, гипергранулез, акантоз, дискератоз, спонгиоз и изъязвление;
кишечные заболевания, включая, но не ограничиваясь, воспалительные заболевания кишечника (ВБк), колит, гастроэнтерит, кишечную непроходимость, илеит, аппендицит и болезнь крона;
сердечно-сосудистые и сосудистые заболевания, включая, но не ограничиваясь, легочную гипертензию и легочную вазоконстрикцию;
воспалительные заболевания, включая, но не ограничиваясь, контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь крона и язвенный колит;
неврологические расстройства, включая, но не ограничиваясь, невропатическую боль. Вследствие вышеизложенного настоящие соединения применимы для профилактики нейродегенерации и стимулирования нейрогенерации при различных неврологических расстройствах;
пролиферативные заболевания, такие как, включая, но не ограничиваясь, колоректальный рак, рак молочной железы, кишечника, кожи, головы и шеи, нервной системы, матки, почек, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезнь кастлемана; лейкемия; саркома; лимфома; малигнома и меланома;
заболевания почек, включая, но не ограничиваясь, ренальный фиброз или ренальную дисфункцию;
сексуальная дисфункция: подразумевается как мужская, так и женская сексуальная дисфункция, вызванная нарушением вазоактивной реакции. Слабые ингибиторы ROCK настоящего изобретения могут также быть использованы для лечения сексуальной дисфункции, вызванной рядом различных причин. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения слабые ингибиторы ROCK могут быть использованы для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с гипогонадизмом, а конкретнее, с гипогонадизмом, связанным со сниженными уровнями гормонов андрогенов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения слабые ингибиторы ROCK могут быть использованы для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с различными причинами, включая, но не ограничиваясь, заболевания мочевого пузыря, гипертензию, диабеты или операции на органах таза. кроме того, слабые ингибиторы ROCK могут быть использованы для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с лечением с применением определенных лекарственных препаратов, таких как препараты, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревожных расстройств;
заболевания костей, включая, но не ограничиваясь, остеопороз и остеоартрит.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для профилактики и/или лечения таких заболеваний и расстройств, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантатов, спазмы, хронические обструктивные заболевания мочевого пузыря и аллергия.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторами изобретения неожиданно было обнаружено, что соединения, описанные в настоящем документе, действуют как ингибиторы ROCK, в частности, как слабые ингибиторы ROCK. По сравнению с известными ингибиторами Rock, такими как, например, описанные в патенте WO 2007/042321, соединения настоящего изобретения отличаются тем, что они очень быстро переходят в функционально инакти
- 4 031616 вированные соединения, например, под действием параоксоназы 1 (ПОН-1).
ПОН-1 является зависимой от Са2+ А-эстеразой сыворотки, которая синтезируется в печени и секретируется в кровь, где ассоциируется исключительно с липопротеинами высокой плотности (ЛВП). Кроме того, она способна расщеплять уникальный подкласс субстратов, включая органофосфаты, арилэфиры, лактоны и циклические карбонаты. Вследствие этого заместитель Y соединений настоящего изобретения, в общем виде представленных формулой I ниже, выбран как включающий в себя заместитель, выбираемый из группы арилэфиров, лактонов и циклических карбонатов, в частности, из арилэфиров и лактонов.
Если контекстом не продиктовано иное, звездочки здесь используются для указания позиций, в которых к структуре присоединяется изображенный моно- или бивалентный радикал, относящийся к данной структуре и образующий ее составную часть.
С точки зрения первого аспекта настоящее изобретение предлагает соединение формулы I или стереоизомер, таутомер, рацемическое соединение, соль, гидрат или сольват на его основе
I где R1 представляет собой водород или C1-4алкил; Ar представляет собой
где X представляет собой водород или галоген;
Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, -O-C1-6алкила, -8-е1-6алкила, -О-С^алкенила, -Б-О^алкенила, -С1-6алкила и -С2-8алкенила;
где указанные -O-C1-6алкил, -Б-С1-6алкил, -О-С2-8алкенил, -Б-С2-8алкенил, -С1-6алкил или -С2-8алкенил являются независимо замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
R3 представляет собой водород; и
R4 представляет собой а) С2-8алкенил, замещенный O-Het2 или -S-Het3, или b) ^^алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила, гетероарила, ^^циклоалкенила, -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, Ю^^алкила и ^^^алкила;
где указанные -O-C1-6алкил, -S-C1-6алкил или C3-6циклоалкенил замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, Het1, -O-Het2 и -S-Het3; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR , -C(=O)-SR , -C(=O)-NR R , Het, -OHet2, -S-Het3, ^^алкила, C1-6алкил-О-C1-4алкила и C1-6алкил-О-С2-4алкенила, где каждый из указанных C1-6алкил, C1-6алкил-О-С1-4алкил или C1-6алкил-О-С2-4алкенил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила, гетероарила, C3-6циклоалкенила, -C(=O)-OR , -C(=O)-SR , -C(=O)-NR R , Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
R7 или R8 независимо выбраны из водорода или C1-6алкила, замещенного -C(=O)-OR21;
R9 или R10 независимо выбраны из водорода или C1-6алкила, замещенного -C(=O)-OR21;
R13 или R14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкил-О-C16алкила-, C1-6алкил-S-C1-6алкила- или С1-6алкил-С(=О)-;
R21 выбран из группы, состоящей из ^^алкенила или ^^алкинила;
C1-20алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксигруппы, арил-О-, арил-S-, арилS(=О)2-, арил-С(=О), -C(=O)-NR13R14, -О-С(=О)-С1-6алкил, C1-6алкил-О-, C1-6алкил-S-, арила, гетероарила, гетероциклила и C3-15циклоалкила, или из формул:
C3-15циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, нитро, амино, оксима, имино, азидо, гидразино, циано, арила, гетероарила, С3-15циклоалкила, ацила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, сульфгидрила, С1-6алкилтио, карбоксила, ациламино, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкоксикарбониламино, тиоамидо, уреида и сульфонамида; и
- 5 031616 арила, гетероциклила или гетероарила, при этом арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, С1-6алкила, С3-15циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, циклоалкила-С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, -SO2-NH2, арила, гетероарила, арила-С1-6алкила, галогено-С1-6алкила, галогено-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гетероарила-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонамида, гетероциклила, С1-6алкилкарбониламино-С16алкила, арилокси, С1-6алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкилсульфоксида, SO2Ra, С1-6алкилтио, карбоксила, при этом Ra представляет собой С1-6алкил или С3-15циклоалкил; или
R21 вместе с оксикарбонилом и арилом или гетероарилом, с которым он соединен, образует сложный циклический эфир, кольцо которого включает от 4 до 9 атомов углерода;
R22 является С1-20алкилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппы;
Het1, Het2 или Het3 независимо выбраны из группы, включающей:
где в каждом случае арил представляет собой ароматическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему из 5-12 углеродных атомов, содержащую от 1 до 3 колец, и где от 1 до 4 атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, гетероциклил представляет собой неароматическую 3-13членную моноциклическую или 7-17-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы.
С точки зрения еще одного аспекта настоящее изобретение предлагает использование соединения изобретения или композиции, включающей такое соединение, для подавления активности по меньшей мере одной ROCK киназы.
С точки зрения еще одного аспекта настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для ингибирования ROCK киназы, включающую соединение изобретения, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
С точки зрения еще одного аспекта настоящее изобретение предлагает использование соединения изобретения в качестве лекарственного препарата, ингибирующего ROCK киназу, для лечения человека или животных.
С точки зрения еще одного аспекта настоящее изобретение предлагает использование соединения изобретения или композиции для профилактики и/или лечения по меньшей мере одного заболевания и/или расстройства, в котором принимает участие ROCK и которое выбрано из группы, состоящей из заболеваний, связанных с функцией гладкой мускулатуры, воспалением, фиброзом, избыточной пролиферацией клеток, избыточным ангиогенезом, повышенной реактивностью, барьерной дисфункцией, нейродегенерацией и ремоделированием.
С точки зрения еще одного аспекта настоящее изобретение предлагает использование соединения или композиции изобретения для профилактики и/или лечения заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из ретинопатии, оптической нейропатии, глаукомы, воспалительных заболеваний глаз и дегенеративных заболеваний сетчатки.
Подробное описание изобретения
Далее будет приведено описание настоящего изобретения. В следующих абзацах будут более подробно рассмотрены различные аспекты настоящего изобретения. Каждый из приведенных аспектов может быть использован в сочетании с другим аспектом или аспектами, если явно не указано обратное. В частности, любая характерная особенность, указанная как предпочтительная или эффективная, может использоваться в сочетании с любой другой особенностью, указанной как предпочтительная или эффективная.
- 6 031616
Если контекстом не продиктовано иное, звездочки здесь используются для указания позиций, в которых к структуре присоединяется изображенный моно- или бивалентный радикал, относящийся к данной структуре и образующий ее составную часть.
Неопределенные (рацемические) асимметричные центры, которые могут иметь место в соединениях настоящего изобретения, равнозначно указаны волнистыми или прямыми связями для наглядного представления неопределенного пространственного положения связей.
Как уже было упомянуто выше, в первом аспекте настоящего изобретения приведены соединения с формулой I
где Y, R1 и Ar приведены выше, включая формы стереоизомеров, сольваты и фармацевтически приемлемые соли на их основе.
При описании соединений настоящего изобретения используемые термины следует понимать в соответствии со следующими определениями, если контекстом не продиктовано иное.
Термин алкил сам по себе или в качестве составной части другого заместителя относится к полностью насыщенному углеводороду с формулой CxH2x+1, где x - число, больше или равное 1. В целом алкильные группы настоящего изобретения включают в себя от 1 до 20 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в настоящем документе. Когда рядом с атомом углерода используется нижний индекс, этот индекс означает количество атомов углерода, которое может содержать указанная группа. Так, например, C1-4алкил означает алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, n-пропил, i-пропил, бутил и его изомеры (например, n-бутил, i-бутил и t-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, гептил и его изомеры, октил и его изомеры, нонил и его изомеры и децил и его изомеры. C1-C6-алкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы, в состав которых входит от 1 до 6 атомов углерода, а, следовательно, включает метил, этил, n-пропил, iпропил, бутил и его изомеры (например, n-бутил, i-бутил и t-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, циклопентил, 2-, 3- или 4-метилциклопентил, циклопентилметилен и циклогексил.
Термин необязательно замещенный алкил относится к алкильной группе, необязательно замещенной одним или более заместителями (например, 1-4 заместителя, 1, 2, 3 или 4 заместителя или 1-2 заместителя) в любой возможной точке присоединения. Не ограничивающие примеры таких заместителей включают галоген, гидроксильную группу, карбонильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, оксим, иминогруппу, азидогруппу, гидразиногруппу, цианогруппу, арил, гетероарил, циклоалкил, ацил, алкиламиногруппу, алкоксигруппу, тиол, алкилтиогруппу, карбоновую кислоту, ациламиногруппу, алкиловые эфиры, карбамат, тиоамидогруппу, карбамид, сульфонамидогруппу и т.п.
Термин алкенил, используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает неразветвленный, циклический или разветвленный углеводородный радикал, содержащий как минимум одну двойную связь углерод-углерод. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, Е- и Z-пропенил, изопропенил, Е- и Z-бутенил, Е- и Z-изобутенил, Е- и Z-пентенил, Е- и Z-гексенил, Е,Е-, E,Z-, Z,E-, Z,Zгексадиенил и т.п. Необязательно замещенный алкенил означает алкенил, имеющий необязательно один или более заместителей (например, 1, 2, 3 или 4), выбранных из числа приведенных выше для замещенного алкила.
Термин алкинил, используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает неразветвленныи или разветвленный углеводородный радикал, содержащий как минимум одну тройную связь углерод-углерод. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, Е- и Z-пропинил, изопропинил, Еи Z-бутинил, Е- и Z-изобутинил, Е- и Z-пентинил, Е, Z-гексинил и т.п. Необязательно замещенный алкинил означает алкинил, имеющий необязательно один или более заместителей (например, 1, 2, 3 или 4), выбранных из числа приведенных выше для замещенного алкила.
Термин циклоалкил сам по себе или в качестве составной части другого заместителя означает циклическую алкильную группу, то есть моновалентную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу, содержащую 1, 2 или 3 циклических структуры. Циклоалкил включает полностью насыщенные или частично насыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) углеводородные группы, содержащие от 1 до 3 колец, включая моноциклические, бициклические или полициклические алкильные группы. Циклоалкильные группы могут включать 3 или более атомов углерода в кольце и в большинстве случаев в соответствии с настоящим изобретением содержат от 3 до 15 атомов. Кольца полициклических циклоалкилов могут быть конденсированными, соединенными мостиковой связью и/или соединенными посредством одного или более спиро-атомов. Циклоалкильные группы могут также считаться подвидом гомоциклических колец, рассмотренных в дальнейшем в этом документе. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цикло
- 7 031616 гептил, циклооктил, циклононил, адамантанил, бицикло(2.2.1)гептанил и циклодецил, причем особенно предпочтительными являются циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантанил и бицикло(2.2.1)гептанил. Необязательно замещенный циклоалкил означает циклоалкил, имеющий необязательно один или более заместителей (например, 1-3 заместителя или 1, 2, 3 или 4 заместителя), выбранных из числа приведенных выше для замещенного алкила. Когда используется суффикс -ен в сочетании с циклической группой, ниже также именуемой как циклоалкилены, это означает циклическую группу, описанную в данном документе, имеющую две одинарных связи, выполняющих роль точек для присоединения к другим группам. Циклоалкиленовые группы настоящего изобретения предпочтительно включают то же количество атомов углерода, что и их циклоалкильные аналоги.
Если алкильные группы являются бивалентными, т.е. с двумя одинарными связями для присоединения к двум другим группам, они обозначаются термином алкиленовые группы. Не ограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентаметилен и гексаметилен. Аналогично, если алкенильные группы, рассмотренные выше и алкинильные группы, также рассмотренные выше, являются бивалентными радикалами, обладающими одинарными связями для присоединения к двум другим группам, они обозначаются терминами алкенилены и алкинилены соответственно.
В целом алкиленовые группы настоящего изобретения включают то же количество атомов углерода, что и их алкильные аналоги. Если присутствует алкиленовый или циклоалкиленовый бирадикал, связь с молекулярной структурой, частью которого он является, может быть осуществлена через общий атом углерода или различные атомы углерода, предпочтительно общий атом углерода. Чтобы проиллюстрировать это, в настоящем изобретении введено обозначение звездочкой: алкиленовая группа C3 может быть, например, *-СН2СН2СН2-*, *-СН(-СН2СН3)-* или *-СН2СН(-СН3)-*. Аналогичным образом циклоалкиленовая группа C3 может быть
Если присутствует циклоалкиленовая группа, это предпочтительно циклоалкиленовая группа C3-C6, более предпочтительно циклоалкилен C3 (т.е. циклопропиленовая группа), для которой связь с молекулярной структурой, частью которой она является, осуществляется через общий атом углерода. Циклоалкиленовые и алкиленовые бирадикалы в соединениях изобретения могут быть, но предпочтительно не являются замещенными.
Термины гетероциклил или гетероциклогруппа, используемые сами по себе или в качестве составной части другой группы, относятся к неароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам (например, от 3 до 13 членов моноциклические, от 7 до 17 членов бициклические или от 10 до 20 членов трициклические системы или содержащие от 3 до 10 атомов колец), включающим как минимум один гетероатом в кольце, содержащем как минимум один атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть оксидированы, а гетероатомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или системы колец, если позволяет валентность. Кольца полициклических гетероциклов могут быть конденсированными, соединенными мостиковой связью и/или соединенными посредством одного или более спиро-атомов. Необязательно замещенное гетероциклическое соединение означает гетероциклическое соединение, имеющее необязательно один или более заместителей (например, 1-4 заместителя или 1, 2, 3 или 4), выбранных из числа приведенных выше для замещенного алкила.
Примеры гетероциклических групп включают, пиперидинил, азетидинил, амидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил, сукцинимидил, 3И-индолил, изоиндолинил, хроменил, изохроманил, ксантенил, 2Н-пирролил, 1пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 4Н-хинолизинил, 4аН-карбазолил, 2оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиранил, дигидро-2Нпиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, фталазинил, оксетанил, тиэтанил, 3-диоксоланил, 1,3диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2,2,4-пиперидонил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2оксоазепинил, индолинил, тетрагидропропанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиэнил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н-1,5,2дитиазинил, 2Н-оксоцинил, 1Н-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиэнил, N-формилпиперазинил и морфолинил.
Термин арил, используемый в настоящем документе, относится к полиненасыщенной ароматической гидрокарбильной группе, содержащей одно кольцо (т.е. фенил) или несколько конденсированных ароматических колец (например, нафталин или антрацен) или соединенных ковалентно, как правило, включающих от 6 до 10 атомов, в которой как минимум одно кольцо является ароматическим. Аромати
- 8 031616 ческое кольцо может необязательно включать от одного до трех конденсированных дополнительных колец (циклоалкил, гетероциклил или гетероарил). К арилам также относятся частично гидрогенизированные производные карбоциклических систем, перечисленные в данном документе. Не ограничивающие примеры арилов включают фенил, бифенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-тетралинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-азуленил, 1- или 2-нафтил, 1-, 2- или 3-инденил, 1-, 2- или 9-антрил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5аценафтиленил, 3-, 4- или 5-аценафтенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенантрил, 1- или 2-пенталенил, 1-, 2-, 3или 4-флуоренил, 4- или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4дигидронафтил, дибензо[a,d]циклогептенил и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил.
Арильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями. Необязательно замещенный арил относится к арилу, необязательно замещенному одним или более заместителями (например, 1-5 заместителей, 1, 2, 3 или 4 заместителя) в любой возможной точке присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей выбираются из следующего: галоген, гидроксильная группа, оксогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, гидразин, аминокарбонил, азидогруппа, цианогруппа, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, алкиламиногруппа, алкоксигруппа, -SO2-NH2, арил, гетероарил, аралкил, галогеналкил, галогеноксигруппа, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, гетероарилалкил, алкилсульфонамид, гетероциклил, алкилкарбониламиноалкил, арилоксигруппа, алкилкарбонил, ацил, арилкарбонил, аминокарбонил, алкилсульфоксид, -SO2Ra, алкилтиогруппа, карбоксигруппа и т.п., где Ra - алкил или циклоалкил.
Если атом углерода в арильной группе замещен гетероатомом, полученное в результате кольцо именуется в данном документе как гетероарильное кольцо.
Термин гетероарил, используемый в настоящем документе сам по себе или в качестве составной части другой группы, относится, но не ограничивается, к ароматическим кольцам, содержащим от 5 до 12 атомов углерода, или системам колец, содержащим от 1 до 3 колец, конденсированных вместе или связанных ковалентно, как правило, содержащих от 5 до 8 атомов, как минимум одно из которых является ароматическим и в котором один или более атомов углерода в одном или более из данных колец могут быть заменены атомами кислорода, азота или серы, причем гетероатомы азота и серы могут необязательно быть оксидированы, а гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизированы. Такие кольца могут быть конденсированы с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом. Неограничивающие примеры таких гетероарилов включают: пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксидиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ъ]фуранил, тиено[3,2-Ъ]тиофенил, тиено|2.3-й||1.3|тиазолил. тиено|2.3-й|имидазолил. тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, бензопиранил, 1(4Н)-бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,2-бензисоксазолил, 2,1бензисоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1-бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 1,3-бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 7-азаиндолил, 6-азаиндолил, 5-азаиндолил, 4-азаиндолил.
Термин пирролил (также именуемый азолил), используемый в настоящем документе, включает пиррол-1-ил, пиррол-2-ил и пиррол-3-ил. Термин фуранил (также именуемый фурил), используемый в настоящем документе, включает фуран-2-ил и фуран-3-ил (также именуемые фуран-2-ил и фуран-3-ил). Термин тиофенил (также именуемый тиенил), используемый в настоящем документе, включает тиофен-2-ил и тиофен-3-ил (также именуемые тиен-2-ил и тиен-3-ил). Термин пиразолил (также именуемый 1Н-пиразолил и 1,2-диазолил), используемый в настоящем документе, включает пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил и пиразол-5-ил. Термин имидазолил, используемый в настоящем документе, включает имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил и имидазол-5-ил. Термин оксазолил (также именуемый 1,3-оксазолил), используемый в настоящем документе, включает оксазол-2-ил, оксазол-4-ил и оксазол-5-ил. Термин изоксазолил (также именуемый 1,2-оксазолил), используемый в настоящем документе, включает изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил и изоксазол-5-ил. Термин тиазолил (также именуемый 1,3-тиазолил), используемый в настоящем документе, включает тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил (также именуемые 2-тиазолил, 4-тиазолил и 5-тиазолил). Термин изотиазолил (также именуемый 1,2-изотиазолил), используемый в настоящем документе, включает изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил и изотиазол-5-ил. Термин триазолил, используемый в настоящем документе, включает 1Н-триазолил и 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-триазолил включает 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, 1H-1,2,3триазол-5-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-3-ил и 1Н-1,2,4-триазол-5-ил. 4Н-1,2,4-триазолил включает 4Н-1,2,4-триазол-4-ил и 4Н-1,2,4-триазол-3-ил. Термин оксадиазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил и 1,3,4-оксадиазол-2-ил. Термин тиадиазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4
- 9 031616 тиадиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил (также именуемый фуразан-3-ил) и 1,3,4-тиадиазол-2-ил. Термин тетразолил, используемый в настоящем документе, включает 1Н-тетразол-1-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2Нтетразол-2-ил и 2Н-тетразол-5-ил. Термин окситриазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,2,3,4-окситриазол-5-ил и 1,2,3,5-окситриазол-4-ил. Термин тиатриазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,2,3,4-тиатриазол-5-ил и 1,2,3,5-тиатриазол-4-ил. Термин пиридинил (также именуемый пиридил), используемый в настоящем документе, включает пиридин-2-ил, пиридин-
3-ил и пиридин-4-ил (также именуемые 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил). Термин пиримидил, используемый в настоящем документе, включает пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиримид-5-ил и пиримид-6ил. Термин пиразинил, используемый в настоящем документе, включает пиразин-2-ил и пиразин-3-ил. Термин пирадизинил, используемый в настоящем документе, включает пирадизин-3-ил и пирадизин-4ил. Термин оксазинил (также именуемый 1,4-оксазинил), используемый в настоящем документе, включает 1,4-оксазин-4-ил и 1,4-оксазин-5-ил. Термин диоксинил (также именуемый 1,4-диоксинил), используемый в настоящем документе, включает 1,4-диоксин-2-ил и 1,4-диоксин-3-ил. Термин тиазинил (также именуемый 1,4-тиазинил), используемый в настоящем документе, включает 1,4-тиазин-2ил, 1,4-тиазин-3-ил, 1,4-тиазин-4-ил, 1,4-тиазин-5-ил и 1,4-тиазин-6-ил. Термин триазинил, используемый в настоящем документе, включает 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4триазин-6-ил, 1,2,3-триазин-4-ил и 1,2,3-триазин-5-ил. Термин имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазолил, используемый в настоящем документе, включает имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-2-ил, имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-3-ил, имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-5-ил и имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-6-ил. Термин тиено[3,2-Ъ]фуранил, используемый в настоящем документе, включает тиено[3,2-Ъ]фуран-2-ил, тиено[3,2-Ъ]фуран-3-ил, тиено[3,2Ъ]фуран-4-ил и тиено[3,2-Ъ]фуран-5-ил. Термин тиено[3,2-Ъ]тиофенил, используемый в настоящем документе, включает тиено[3,2-Ъ]тиен-2-ил, тиено[3,2-Ъ]тиен-3-ил, тиено[3,2-Ъ]тиен-5-и тиено[3,2-Ъ]тиен6-ил. Термин тиено[2,3-б][1,3]тиазолил, используемый в настоящем документе, включает тиено[2,3б][1,3]тиазол-2-ил, тиено[2,3-б][1,3]тиазол-5-ил и тиено[2,3-б][1,3]тиазол-6-ил. Термин тиено[2,3б]имидазолил, используемый в настоящем документе, включает тиено[2,3-б]имидазол-2-ил, тиено[2,3б]имидазол-4-ил и тиено[2,3-б]имидазол-5-ил. Термин тетразоло[1,5-а]пиридинил, используемый в настоящем документе, включает тетразоло[1,5-а]пиридин-5-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-7-ил и тетразоло[1,5-а]пиридин-8-ил. Термин индолил, используемый в настоящем документе, включает индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил и индол-7ил. Термин индолизинил, используемый в настоящем документе, включает индолизин-1-ил, индолизин-2-ил, индолизин-3-ил, индолизин-5-ил, индолизин-6-ил, индолизин-7-ил и индолизин-8-ил. Термин изоиндолил, используемый в настоящем документе, включает изоиндол-1-ил, изоиндол-2-ил, изоиндол-3-ил, изоиндол-4-ил, изоиндол-5-ил, изоиндол-6-ил и изоиндол-7-ил. Термин бензофуранил (также именуемый бензо[Ъ]фуранил), используемый в настоящем документе, включает бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-6-ил и бензофуран-7-ил. Термин изобензофуранил (также именуемый бензо[с]фуранил), используемый в настоящем документе, включает изобензофуран-1-ил, изобензофуран-3-ил, изобензофуран-4-ил, изобензофуран-5-ил, изобензофуран-6-ил и изобензофуран-7-ил. Термин бензотиофенил (также именуемый бензо[Ъ]тиенил), используемый в настоящем документе, включает 2-бензо[Ъ]тиофенил, 3-бензо[Ъ]тиофенил, 4-бензо[Ъ]тиофенил, 5бензо[Ъ]тиофенил, 6-бензо[Ъ]тиофенили 7-бензо[Ъ]тиофенил (также именуемые бензотиен-2-ил, бензотиен-3-ил, бензотиен-4-ил, бензотиен-5-ил, бензотиен-6-ил и бензотиен-7-ил). Термин изобензотиофенил (также именуемый бензо[с]тиенил), используемый в настоящем документе, включает изобензотиен-1-ил, изобензотиен-3-ил, изобензотиен-4-ил, изобензотиен-5-ил, изобензотиен-6-ил и изобензотиен-7-ил. Термин индазолил (также именуемый 1Н-индазолил или 2-азаиндолил), используемый в настоящем документе, включает 1Н-индазол-1-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6ил, 1Н-индазол-7-ил, 2Н-индазол-2-ил, 2Н-индазол-3-ил, 2Н-индазол-4-ил, 2Н-индазол-5-ил, 2Н-индазол6-ил и 2Н-индазол-7-ил. Термин бензимидазолил, используемый в настоящем документе, включает бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-3-ил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил и бензимидазол-7-ил. Термин 1,3-бензоксазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,3-бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил и 1,3-бензоксазол-7-ил. Термин 1,2-бензисоксазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,2-бензисоксазол-3-ил, 1,2-бензисоксазол-4-ил, 1,2-бензисоксазол-5-ил, 1,2-бензисоксазол-6-ил и 1,2бензисоксазол-7-ил. Термин 2,1-бензисоксазолил, используемый в настоящем документе, включает 2,1бензисоксазол-3-ил, 2,1-бензисоксазол-4-ил, 2,1-бензисоксазол-5-ил, 2,1-бензисоксазол-6-ил и 2,1бензисоксазол-7-ил. Термин 1,3-бензотиазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,3бензотиазол-2-ил, 1,3-бензотиазол-4-ил, 1,3-бензотиазол-5-ил, 1,3-бензотиазол-6-ил и 1,3-бензотиазол-7ил. Термин 1,2-бензоизотиазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,2-бензисотиазол3-ил, 1,2-бензисотиазол-4-ил, 1,2-бензисотиазол-5-ил, 1,2-бензисотиазол-6-ил и 1,2-бензисотиазол-7-ил. Термин 2,1-бензоизотиазолил, используемый в настоящем документе, включает 2,1-бензисотиазол-3ил, 2,1-бензисотиазол-4-ил, 2,1-бензисотиазол-5-ил, 2,1-бензисотиазол-6-ил и 2,1-бензисотиазол-7-ил. Термин бензотриазолил, используемый в настоящем документе, включает бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6-ил и бензотриазол-7-ил. Термин 1,2,3- 10 031616 бензоксадиазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,2,3-бензоксадиазол-4-ил, 1,2,3бензоксадиазол-5-ил, 1,2,3-бензоксадиазол-6-ил и 1,2,3-бензоксадиазол-7-ил. Термин 2,1,3бензоксадиазолил, используемый в настоящем документе, включает 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил, 2,1,3бензоксадиазол-5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-6-ил и 2,1,3-бензоксадиазол-7-ил. Термин 1,2,3бензотиадиазолил, используемый в настоящем документе, включает 1,2,3-бензотиадиазол-4-ил, 1,2,3бензотиадиазол-5-ил, 1,2,3-бензотиадиазол-6-ил и 1,2,3-бензотиадиазол-7-ил. Термин 2,1,3бензотиадиазолил, используемый в настоящем документе, включает 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 2,1,3бензотиадиазол-5-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-6-ил и 2,1,3-бензотиадиазол-7-ил. Термин тиенопиридинил, используемый в настоящем документе, включает тиено[2,3-Ъ]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[3,2-с]пиридинил и тиено[3,2-Ъ]пиридинил. Термин пуринил, используемый в настоящем документе, включает пурин-2-ил, пурин-6-ил, пурин-7-ил и пурин-8-ил. Термин имидазо[1,2-а]пиридинил, используемый в настоящем документе, включает имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-4-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил и имидазо[1,2-
a] пиридин-7-ил. Термин 1,3-бензодиоксолил, используемый в настоящем документе, включает 1,3бензодиоксол-4-ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,3-бензодиоксол-6-ил и 1,3-бензодиоксол-7-ил. Термин хинолинил, используемый в настоящем документе, включает хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил. Термин изохинолинил, используемый в настоящем документе, включает изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил и изохинолин-8-ил. Термин циннолинил, используемый в настоящем документе, включает циннолин-3-ил, циннолин-4-ил, циннолин-5-ил, циннолин-6-ил, циннолин-7ил и циннолин-8-ил. Термин хиназолинил, используемый в настоящем документе, включает хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-5-ил, хиназолин-6-ил, хиназолин-7-ил и хиназолин-8-ил. Термин хиноксалинил, используемый в настоящем документе, включает хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил и хиноксалин-6-ил. Термин 7-азаиндолил, используемый в настоящем документе, относится к 1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридинилу и включает 7-азаиндол-1-ил, 7-азаиндол-2-ил, 7-азаиндол-3-ил, 7-азаиндол-4ил, 7-азаиндол-5-ил, 7-азаиндол-6-ил. Термин 6-азаиндолил, используемый в настоящем документе, относится к 1Н-пирроло[2,3-с]пиридинилу и включает 6-азаиндол-1-ил, 6-азаиндол-2-ил, 6-азаиндол-3ил, 6-азаиндол-4-ил, 6-азаиндол-5-ил, 6-азаиндол-7-ил. Термин 5-азаиндолил, используемый в настоящем документе, относится к 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинилу и включает 5-азаиндол-1-ил, 5-азаиндол-2-ил,
5- азаиндол-3-ил, 5-азаиндол-4-ил, 5-азаиндол-6-ил, 5-азаиндол-7-ил. Термин 4-азаиндолил, используемый в настоящем документе, относится к 1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридинилу и включает 4-азаиндол-1-ил, 4азаиндол-2-ил, 4-азаиндол-3-ил, 4-азаиндол-5-ил, 4-азаиндол-6-ил, 4-азаиндол-7-ил.
Например, неограничивающими примерами гетероарилов могут являться 2- или 3-фурил, 2- или 3тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 1,2,3-триазол-1-, -4или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3-, -4- или -5-ил, 1Н-тетразол-1-, или-5-ил, 2Н-тетразол-2-, или -5-ил, 1,2,3оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3тиадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3- или -4-ил, 1,3,4-тиадиазолил, 1или 5-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидил, 2-, 3-, 4-, 5- 62Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 4-азаиндол-1-, 2-, 3-, 5- или 7-ил, 5-азаиндол-1- или 2-, 3-, 4-,
6- или 7-ил, 6-азаиндол-1, 2-, 3-, 4-, 5- или 7-ил, 7-азаиндол-1-, 2-, 3-, 4, 5- или 6-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензофурил, 1-, 3-, 4- или 5-изобензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 3-, 4- или 5изобензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2- или 3-пиразинил, 1,4-оксазин-2- или -3-ил, 1,4диоксин-2- или -3-ил, 1,4-тиазин-2- или -3-ил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазин-2-, -4- или 6-ил, тиено[2,3-Ъ]фуран-2-, -3-, -4- или -5-ил, бензимидазол-1-ил, -2-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1-, 3, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензисоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-,
4-, 5-, 6- или 7-бензисотиазолил, 1,3-бензотиазол-2-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1,3-бензодиоксол-4ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, бензотриазол-1-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1-, 2-тиантренил, 3-, 4- или 5изобензофуранил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-ксантенил, 1-, 2-, 3- или 4-феноксатинил, 2-, 3-пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 2-, 3-, 4- или 5-изоиндолил, 1Н-индазол-1-ил, 3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 2Н-индазол-2-ил, 3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-2-ил, имидазо[2,1-
b] [1,3]тиазол-3-ил, имидазо[2, 1-Ъ][1,3]тиазол-5-ил или имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-6-ил, имидазо[1,2а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-4-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил или имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-5-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-7-ил, или тетразоло[1,5-а]пиридин-8-ил, 2-, 6-, 7- или 8пуринил, 4-, 5- или 6-фталазинил, 2-, 3- или 4-нафтиридинил, 2-, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-хиназолинил, 1-, 2-, 3- или 4-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил(хинолил), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил(изохинолил), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8циннолинил,2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3- или 4-акридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-(1,7)фенантролинил, 1- или 2-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, или 10-фенотиазинил, 3- или 4-фуразанил, 1-, 2-, 3-, 4-, или 10-феноксазинил, или их допол
- 11 031616 нительно замещенные производные.
Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарил, имеющий необязательно один или более заместителей (например, 1-4 заместителя или 1, 2, 3 или 4 заместителя), выбранных из числа приведенных выше для замещенного арила.
Термин оксогруппа, используемый в настоящем документе, относится к группе =O.
Термин алкоксигруппа или алкилоксигруппа, используемый в настоящем документе, относится к радикалу, имеющему формулу ORb, где Rb - алкил. Предпочтительно алкоксигруппа является C1-C10 алкоксигруппой, C1-C6 алкоксигруппой или С1-С4 алкоксигруппой. Неограничивающие примеры соответствующих алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, вторбутоксигруппу, третбутоксигруппу, пентилоксигруппу и гексилоксигруппу. Если атом кислорода в алкоксильной группе замещен серой, полученный в результате радикал именуется как тиоалкоксигруппа. Галогеналкоксигруппа является алкоксильной группой, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены галогенами. Неограничивающие примеры соответствующих галогеналкоксигрупп включают фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппу, 2фторэтоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, трихлорметоксигруппу, 2-бромэтоксигруппу, пентафторэтил, 3,3,3-трихлорпропоксигруппу, 4,4,4трихлорбутоксигруппу.
Термин арилоксигруппа, используемый в настоящем документе, обозначает группу -О-арил, где арил является одним из перечисленных выше.
Термин арилкарбонил или ароил, используемый в настоящем документе, обозначает группу С(О)-арил, где арил является одним из перечисленных выше.
Термин циклоалкилалкил сам по себе или в качестве составной части другого заместителя относится к группе, содержащей одну из вышеперечисленных циклоалкильных групп, присоединенную к одной из вышеперечисленных алкильных цепей. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1циклогексилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, 3циклопентилбутил, циклогексилбутил и т.п.
Термин гетероциклилалкил сам по себе или в качестве составной части других заместителей относится к группе, содержащей одну из вышеперечисленных гетероциклильных групп, присоединенную к одной из вышеперечисленных алкильных групп, т.е. к группе -Rd-Rc, где Rd - это алкилен или алкилен, замещенный алкильной группой, a Rc - гетероциклильная группа.
Термин карбоксигруппа или карбоксильная группа или гидроксикарбонильная группа сам по себе или в качестве составной части другого заместителя относится к группе -CO2H. Так карбоксиалкил является алкильной группой, как описано выше, обладающей как минимум одним заместителем с группой -CO2H.
Термин алкоксикарбонил сам по себе или в качестве составной части другого заместителя относится к карбоксильной группе, связанной с алкильным радикалом, т.е. со структурой вида -C(=O)ORe, где Re определен выше для алкилов.
Термин алкилкарбонилоксигруппа сам по себе или в качестве составной части другого заместителя относится к структуре вида -O-C(=O)Re, где Re определен выше для алкилов.
Термин алкилкарбониламиногруппа сам по себе или в качестве составной части другого заместителя относится к группе с формулой -NH(C=O)R или -NR'(C=O)R, где R и R' являются отдельными независимыми алкилами или замещенными алкилами. Термин тиокарбонил сам по себе или в качестве составной части другого заместителя относится к группе -C(=S)-.
Термин алкоксигруппа сам по себе или в качестве составной части другого заместителя относится к группе, содержащей атом кислорода, присоединенный к одной необязательно замещенной неразветвленной или разветвленной алкильной группе, циклоалкильной группе, аралкильной или циклоалкилалкильной группе.
Неограничивающие примеры соответствующих алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, n-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, n-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, вторбутоксигруппу, третбутоксигруппу, гексаноксигруппу и т.п.
Термин галоген является общим для фтор-, хлор-, бром- или йодогрупп или частей групп.
Термин галогеналкил отдельно или в комбинации относится к алкильному радикалу, получившему определение выше, в котором один или более атомов водорода замещены галогенами, как указано выше. Не ограничивающие примеры таких галогеналкильных радикалов включают хлорметил, 1бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п.
Термин галогенарил отдельно или в комбинации относится к арильному радикалу, получившему определение выше, в котором один или более атомов водорода замещены галогенами, как указано выше.
Термин галогеналкоксигруппа отдельно или в комбинации относится к группе с формулой -Оалкил, в которой алкильная группа замещена 1, 2 или 3 атомами галогенов. Например, алкоксигруппа включает -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-CF2-CF3, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CHF2 и -O-CH2-CH2F.
- 12 031616
Там, где в настоящем изобретении используется термин замещенный, он указывает на то, что один или более атомов водорода у атома, по отношению к которому использовано выражение замещенный, заменены одним из радикалов указанной группы при тех условиях, что не будет превышена нормальная валентность указанного атома и что в результате замещения будет образовано химически устойчивое соединение, т.е. соединение, достаточно устойчивое, чтобы выдержать изоляцию из реакционной смеси до подходящей степени чистоты и формирование в лечебное средство.
Если группы могут быть необязательно замещенными, такие группы могут быть замещены один или более раз, а предпочтительно один, два или три раза. Заместители могут быть выбраны, например, из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, оксогруппу, нитрогруппу, амидогруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, галогеналкоксигруппу и галогеналкил.
Используемые в настоящем документе термины, такие как алкил, арил или циклоалкил, каждый из которых является необязательно замещенным или алкил, арил или циклоалкил, необязательно замещенные относятся к необязательно замещенным алкилам, необязательно замещенным арилам и необязательно замещенным циклоалкилам.
Как описано в настоящем документе, некоторые соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметричных атомов углерода, выполняющих роль хирального центра, что может привести к различным оптическим формам (например, энантиомеры или диастереоизомеры). Изобретение включает все такие оптические формы во всех возможных конфигурациях, а также их сочетания.
В общем, из вышеприведенного специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что соединения настоящего изобретения могут существовать в форме различных изомеров и/или таутомеров, включая, но не ограничиваясь, геометрические изомеры, конформационные изомеры, E/Zизомеры, стереохимические изомеры (т.е. энантиомеры и диастереоизомеры) и изомеры, соответствующие присутствию одних и тех же заместителей на различных позициях колец, присутствующих в составе соединений настоящего изобретения. Все такие возможные изомеры, таутомеры и их сочетания входят в область изобретения.
Там, где в настоящем изобретении используется термин соединения настоящего изобретения или аналогичный термин, под ним подразумеваются соединения с общей формулой I и любые их подгруппы. Данный термин также относится к соединениям, как указано в табл. 1-11, их производным. N-оксидам, солям, сольватам, гидратам, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, таутомерным формам, оптическим изомерам, аналогам, пропрепаратам, эфирам и метаболитам, а также к их аналогам с кватернизированным азотом. N-оксидные формы указанных компонентов включают соединения, в которых один или несколько атомов азота оксидированы до так называемого N-оксида.
Как указано в спецификации и прилагаемых пунктах формулы изобретения, единичные формы включают множества определяемых объектов, если контекстом явно не продиктовано иное. Как пример, соединение означает одно соединение или более чем одно соединение.
Описанные выше и другие термины, использованные в спецификации, хорошо понятны специалистам в данной области техники.
В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединения с формулой I, где
R1 - водород или С1-4алкил, в частном случае метил;
Ar приведен выше, а
Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -О-С1-6алкил; -С1-6алкил или -С2-8алкенил; где указанные ЮЮ^алкил; -С1-6алкил или С2-8алкенил являются независимо замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2 и -S-Het3;
R3 выбран из группы, включающей водород, C1-2oалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR R , Het, -O-Het, -S-Het, ^^алкил^- и Cl-6алкил-О-, в частном случае R является водородом;
R4 выбран из группы, включающей ^^алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR ; -C(=O)-SR ; -C(=O)-NR R ; Het; -OHet2 и -S-Het3, Cl-6алкил-S- и ^^алкил-О-; в частном случае R4 выбран из группы, включающей Cl-2oалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR ; -C(=O)-SR ; -C(=O)-NR R ; Het; -OHet2; -S-Het3 или Ci-^лкил, где указанный Cl-6алкил замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2 и -S-Het3; в частности R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1 или ^^алкил, где указанный ^^алкил замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2 и -S
- 13 031616
Het3, а в более частном случае R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2 и -S-Het3;
R5 или R6 независимо выбран из группы, включающей водород, ^^алкил; C1-6алкил-О-C1-6алкил-; C1-6алкил-S-C1-6алкил-; С2-8алкенил; ^^алкил-С^О)- или С2-8алкенил-С(=О)-, где как минимум один из R5 или R6 выбран из группы А-6алкил; А^алкил-О-А^алкил-; А^алкил^-А^алкил- или А-6алкилС(=О)-, и где каждый из указанных Аралкила; А^алкил-О-А^алкила-; А^алкил^-А^алкила- или А^алкил-С^О)- замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; Het1; -O-Het2 и -S-Het3; в частности R5 или R6 независимо выбран из группы, включающей водород, ^^алкил; ^.балкил^^^алкил- или ^^алкил-С^О)-, где как минимум один из R5 или R6 выбран из группы: ^^алкил; Ch^K^-S-Ch^K^- или ^^алкил-С^О)-, и где каждый из указанных ^^алкила; C1-6алкил-S-C1-6алкила- или ^^алкил-С^О)- замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21; -Het1; -O-Het2 и -S-Het3; в более частном случае R5 или R6 независимо выбран из группы, включающей водород, Аралкил или ^^алкил-С^О)-, где как минимум один из R5 или R6 выбран из ^^алкила или ^^алкил-С^О)-, и где каждый из указанных ^^алкила или ^^алкил-С^О)- замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21; -Het1; -O-Het2 и -S-Het3; в еще более частном случае R5 или R6 независимо выбран из группы, включающей водород или ^^алкил, где как минимум один из R5 или R6 является ^^алкилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -Het1; -O-Het2 и -S-Het3;
R7 или R8 независимо выбран из группы, включающей водород или ^^алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей арил, гетероарил, ^^^лоал^нил, -C(=O)-OR21 и -G(=Q)-NH2; в частности R7 или R8 независимо выбран из группы, включающей водород или ^^алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C(=O)-OR21 и -C(=O)-NH2; в более частном случае R7 или R8 независимо выбран из группы, включающей водород или ^^алкил, замещенный -C(=O)-OR21;
R9 или R10 независимо выбран из группы, включающей водород или ^^алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями -C(=O)-OR21;
R13 или R14 независимо выбран из группы, включающей водород; ^-6алкил; C1-6алкил-Ο-C1-6алкил-; Ch^K^-S-Ch^KM- или ^^алкил-С^О)-, и где каждый из указанных ^^алкила; C1-6алкил-Ο-C16алкила-; C1-6алкил-S-C1-6алкила- или ^^алкил-С^О)- замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из ко21 22 1 2 3 торых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR ; -C(=O)-SR ; Het ; -O-Het и -S-Het ; в частности R13 или R14 является водородом;
R21 выбран из группы, включающей ^^алкил; ^^алкенил, необязательно замещенный ^дщиклоалкил; необязательно замещенный гетероциклил и необязательно замещенный арил;
где указанный ^^алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, арил-О-, арилS-, арил^(=О)2-, арил-С(=О), -С(=Ο)-NR13R14, -О-С(=О)-С1-6алкил, ^^алкил-О-, ^^алкил^-, арил, гетероарил, гетероциклил и ^дщиклоалкил, или из формул:
R21 вместе с оксикарбонилом и фенилом, с которым он соединен, образует циклический эфир, включающий о
где q - целое число от 1 до 6;
R22 является Аралкилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или более галогенными заместителями;
Het1, Het2 или Het3 независимо выбраны из группы, включающей:
- 14 031616
Еще одной группой вызывающих интерес соединений в соответствии с настоящим изобретением являются соединения формулы I, для которых действуют одно или более следующих ограничений:
Ar представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном, в частности Ar представляет собой пиридинил, замещенный фтором; в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Ar представляет собой х
где X - водород или галоген; в частности X - водород или фтор; в еще более частном случае X фтор;
R1 представляет собой водород или C1.4алкил; в частности C1.4алкил; в еще более частном метил;
Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-CiXLiktu или -С1-6алкил, где указанные -О-С1-6алкил или -С1-6алкил являются независимо замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей -C(=O)-NR3R4; -O-Het2 и -S-Het3; в частном варианте осуществления настоящего изобретения указанный Het2 или Het3 независимо выбран из группы, включающей
Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -c(=O)-NR3R4; -O-Сьбалкил или -С1-6алкил;
где указанные -O-Сь^лкил или -С1-6алкил являются независимо замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей -C(=O)-OR21 и Het1; в частном варианте осуществления настоящего изобретения указанный R21 выбран из -С1-6алкила или арила; в более частном варианте указанный R21 выбран из -С1-6алкила или фенила; и указанный Het1 выбран из группы, включающей
R3 является водородом;
R4 является С1-6алкилом, замещенным заместителем, выбираемым из -O-Het2 или -S-Het3;
R4 является С1-6алкилом, замещенным заместителем, выбираемым из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22 или Het1; в частном варианте осуществления настоящего изобретения указанный R21 является -С1-6алкилом, замещенным заместителем, выбранным из -C(=O)-OR21 или Het1; в более частном варианте осуществления настоящего изобретения указанный R21 является -С1-6алкилом;
R5 или R6 независимо выбран из группы, включающей водород; С1-6алкил или С1.6алкил^-С1. 6алкил-, где как минимум один из R5 или R6 выбран из группы, включающей С1-6алкил или С1-6алкил^С1-6алкил-, и где каждый из указанных С1-6алкила или С1-6алкил^-С1-6алкила- замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21, Het1 и -S-Het3; в частном варианте осуществления настоящего изобретения указанный R21 выбран из -С1-6алкила или арила; в более частном варианте осуществления настоящего изобретения указанный R21 является -С1-6алкилом, и указанный Het1 или Het3 выбран из группы, включающей:
- 15 031616
R21 выбран из -С1_6алкила, арила или необязательно замещенного гетероарила; в более частном случае осуществления настоящего изобретения указанный R21 выбран из ^1-6алкила, 3,4-дигидро-1(2Н)бензопиранила, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранила или фенила, где указанный 3,4-дигидро-1(2Н)бензопиранил замещен оксогруппой;
арил является фенилом;
гетероарил является 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранилом или индолилом; в частном случае индолилом;
Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-Ch/Likhj или ^^алкил, где указанные ^^^алкил или ^1-6алкил являются независимо замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей -C(=O)-OR21 и Het1; в частном варианте осуществления настоящего изобретения указанный R21 выбран из ^1-6алкила или арила; в более частном варианте осуществления настоящего изобретения указанный R21 выбран из ^1-6алкила или фенила;
указанный Het1 выбран из группы, включающей:
и где указанный -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; ^^^алкил или ^^алкил находится в мета- или пара-позиции по отношению к связи арила или гетероарила с остальной частью молекулы, как показано ниже в формулах IIa-XXIIIa и IIb-XXIIIb.
В частном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединения с формулой I, в структуру которых включен заместитель Y, т.е. он выступает в роли заместителя или части заместителя, 21 22 1 2 3 включающей как минимум одну группу, выбранную из C(=O)-OR ; -C(=O)-SR ; Het ; -O-Het и S-Het . В более частном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединения с формулой I, где дальнейшие заместители на позиции Y находятся в мета- или пара-позиции по отношению к связи указанного арила или гетероарила с остальной частью молекулы и/или как показано ниже в формулах IIa-XXIIIa и IIb-XXIIIb.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединения с формулой I, как показано в любом из различных вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, с тем условием, что, когда Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из 21 22 21 22
-C(=O)-OR или -C(=O)-SR и когда указанный R или R является незамещенным C1-2oалкилом, указанный -C(=O)-OR21 или -C(=O)-SR22 находится в мета- или пара-позиции по отношению к связи указанного арила или гетероарила с остальной частью молекулы и/или как показано ниже в формулах IIa, IIb, IIIa и IIIb.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединения с формулой I, для которых действуют одно или более следующих ограничений:
Y является 2-оксо-2,3-дигидробензофуранилом или Y является фенилом, индолилом или тиофенилом, указанные фенил, индолил и тиофенил замещаются заместителями, выбранными из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -O-C1.6алкил; -^алкил или -С2.8алкенил, где указанные Ю^^алкил или С2-8алкенил являются замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2 и -S-Het3;
R5 или R6 независимо выбран из группы, включающей водород; C1-6алкил или C1-6алкил-S-C16алкил-, где как минимум один из R5 или R6 выбран из группы, включающей C1-6алкил или C1-^r^-SC1-6алкил-, и где каждый из указанных C1-6алкила или C1-6алкил-S-C1-6алкила- замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21, Het1 и -S-Het3;
R21 выбран из группы, включающей C1-2oалкил; необязательно замещенный ^^циклоалкил; необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероциклил, где C1-20алкил является необязательно замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, -C(=O)-NR13R14, -О-С(=О)-C1-6алкил, C1-6алкил-О-, C1-6алкил-S-, арил, гетероарил, гетероциклил и ^^циклоалкил, или из формул:
в частности R21 выбран из группы, включающей C1-20алкил; необязательно замещенный ^^циклоалкил; необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероциклил, где
- 16 031616
С1_2оалкил является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, -C(=O)-NR13R14, -О-С(=О)-C1-6алкил, C1-6алкил-О-, C1-6алкил-S-, арил, гетероарил, гетероциклил и С3-10циклоалкил, или из формул:
в еще более частном случае R21 выбран из группы, включающей ^ожил; С3-10циклоалкил и необязательно замещенный арил, где Ci^oim является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, -О-С(=О)-С1-6алкил, или из формул:
используемый в настоящем изобретении гетероциклил выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-диоксанил, 3-диоксоланил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и гексагидрофуро[3,2-Ь]фуранил; в частности пиперидинил, 1,3-диоксанил, индолинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил;
необязательно замещенный С3-10циклоалкил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, адамантанил, бицикло(2.2.1)гептанил и циклодецил, причем предпочтительными являются циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантанил и бицикло(2.2.1)гептанил, где указанный С3-10циклоалкил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или более заместителями, в частном случае, 1, 2 или 3, в более частном 1 или 2, в еще более частном 1 заместителем, выбранным из галогенов, гидроксильных групп, оксогрупп, нитрогрупп, аминогрупп, цианогрупп, С1-4алкилов, С3-6циклоалкилов, С1-4алкоксигрупп или -SO2-NH2;
необязательно замещенный гетероциклил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3диоксанил, 3-диоксоланил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и гексагидрофуро[3,2-Ь]фуранил; в частном случае пиперидинил, 1,3диоксанил, индолинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил; где указанный гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или более заместителями; в частности 1 заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, оксогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидразин, аминокарбонил, азидогруппу, цианогруппу, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, алкиламиногруппу, алкоксигруппу, -SO2-NH2, арил, гетероарил, аралкил. галогеналкил, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, гетероарилалкил, алкилсульфонамид, гетероциклил, алкилкарбониламиноалкил, арилоксигруппу, алкилкарбонил, ацил, арилкарбонил, аминокарбонил, алкилсульфоксид, -SO2Ra, алкилтиогруппу, карбоксигруппу и т.п., где Ra является алкилом или циклоалкилом; предпочтительно выбран из галогенов, гидроксильных групп, оксогрупп, нитрогрупп, аминогрупп, цианогрупп С1-4алкилов, С3-6циклоалкилов, С1-4алкоксигрупп или -SO2-NH2;
арил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей фенил, нафтил, 1,4дигидронафтил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, где указанный арил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, нитрогрупп, С1-4алкилов, С1-4алкилоксигрупп или С1-4алкилтиогрупп; в частности фенил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, где указанный арил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп, нитрогрупп, С1-4алкилов, С1-4алкилоксигрупп или С1-4алкилтиогрупп; в более частном случае фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, нитрогрупп, С1-4алкилов, С1-4алкилоксигрупп или С1-4алкилтиогрупп;
гетероарил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, паризинил, триазинил, бензофуранил, бензопиранил, 1(4Н)бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил и 2,3-дигидро-1(4Н)-бензопиранил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп, нитрогрупп, С1-4алкилов, С1-4алкилоксигрупп или С1-4алкилтиогрупп; в частности фуранил, тиофенил, пиридинил, бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)бензопиранил и 2,3-дигидро-1(4Н)-бензопиранил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп или С1-4алкилов;
Y является 2-оксо-2,3-дигидробензофуранилом или Y является фенилом, индолилом или тиофенилом, указанные фенил, индолил и тиофенил замещаются заместителями, выбранными из группы, включающей -Q=O)-OR21; -Q=O)-SR22; -Q=O)-NR3R4; -NR5R6; ^А^алкил; -С1-6алкил или -С2-8алкенил; ука
- 17 031616 занный -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -NR5R6; -О-С1_6алкил; -С1_6алкил или -С2-8алкенил находится в мета- или пара-позиции Y по отношению к связи Y с остальной частью молекулы; и где указанный ^^^алкил или -С2-8алкенил замещается заместителем, выбранным из группы, включающей C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2 и -S-Het3;
с тем условием, что, когда Y является фенилом, индолилом или тиофенилом, указанные фенил, индолил и тиофенил замещаются -C(=O)-OR21 или -C(=O)-SR22, и когда указанный R21 или R22 является незамещенным C1-2oалкилом, указанный -C(=O)-OR21 или -C(=O)-SR22 находится в мета- или пара-позиции по отношению к связи указанного фенила, индолила или тиофенила с остальной частью молекулы и как показано ниже в формулах IIa, IIb, IIIa и IIIb.
Вызывающую интерес группу соединений представляют собой соединения настоящего изобретения, представленные формулой Ia:
1 (Ь) где R1 выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил; Ar выбран из группы, включающей:
где X выбран из группы, включающей водород или галоген;
L - прямая связь, С1-4алкил или -О^^алкил;
Т представляет -O-R21 или -NR3R4;
R3 выбран из группы, включающей водород, C1-2oалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, С1-6алкил^- и Cb^KM-O-; в частности R3 является водородом;
R4 или выбран из группы, включающей C1-2oалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR ; -C(=O)-SR ; -C(=O)-NR R ; Het ; -O-Het2 и -S-Het3, С1-6алкилА и C1-^kkt-O-; в частном случае R4 выбран из группы, включающей C1-2oалкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, или
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR ; -C(=O)-SR ; -C(=O)-NR R ; Het ; -OHet2; -S-Het3 или Ci^mon, где указанный С1-6алкил замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2 и -S-Het3; в частном случае R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR9R10;
Het1 или С1-6алкил, где указанный С1-6алкил замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей Het1; -O-Het2 и -S-Het3;
R7 или R8 независимо выбран из группы, включающей водород или С1-6алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей арил, гетероарил, С3-6циклоалкенил, -C(=O)-OR21 и -C(=O)-NH2; в частном случае R7 или R8 независимо выбран из группы, включающей водород или С1-6алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C(=O)-OR21 и -C(=O)-NH2;
R9 или R10 независимо выбран из группы, включающей водород или С1-6алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями -C(=O)-OR21;
R13 или R14 независимо выбран из группы, включающей водород; ^алкил; С\6алкил-(>С\6алкил-; С1-6алкилАС1-6алкил- или C1-^KKT-C(=O)-, и где каждый из указанных С1-6алкила; C1-^km-O-C16алкила-; С1-6алкилАС1-6алкила- или C1-^kkt-C(=O)- замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR ; -C(=O)-SR ; Het; -O-Het и -S-Het ;
R21 выбран из группы, включающей С1-20алкил; С1-20алкенил; С1-20алкинил, необязательно замещенный С3-15циклоалкил; необязательно замещенный гетероциклил и необязательно замещенный арил;
где указанный С1-20алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, арил-O-, арилS-, арил^^^-, арил-^^), -C(=O)-NR13R14, -O-C(=O)-C1-^kkt, C1-^kkt-O-, С1-6алкилА, арил, гетероарил, гетероциклил и С3-15циклоалкил, или из формул:
- 18 031616
R21 вместе с оксикарбонилом и фенилом, с которым он соединен, образует циклический эфир, включающий
где q - целое число от 1 до 6;
R22 является C1-20алкилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или более галогенными заместителями;
Het1, Het2 или Het3 независимо выбраны из группы, включающей:
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединения с формулой (Ia), для которых действуют одно или более следующих ограничений:
Ar представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном, в частном случае Ar представляет собой пиридинил, замещенный фтором; в еще одном варианте осуществления Ar представляет собой
где X - водород или галоген; в частном случае X - водород или фтор; в еще более частном случае X - водород;
R1 представляет собой водород или ^^алкил; в частном случае C^Mm; в еще более частном метил;
R3 является водородом;
R4 является ^^алкилом, замещенными заместителями, выбранными из -O-Het2 и -S-Het3; в частном варианте осуществления указанный Het2 или Het3 независимо выбран из группы, включающей
- 19 031616
R4 является Cl-6алкилом, замещенным заместителем, выбираемым из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8 или Het1; в частном варианте ^^алкил замещен заместителем, выбранным из -C(=O)OR21 или Het1; в более частном варианте осуществления указанный R21 является ^^алкилом и указан
ный Het1 является
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный C1-6алкилом, где указанный ^^алкил замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21 и -C(=O)-NR9R10;
R21 выбран из группы, включающей C1-20алкил; необязательно замещенный C3-10циклоалкил; необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероциклил, где C1-20алкил является необязательно замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, -C(=O)-NR13R14, -О-С(=О)-C1-6алкил, ^^алкил-О-, ^^алкил^-, арил, гетероциклил и C3-10циклоалкил, или из формул:
в частном случае R21 выбран из группы, включающей ^^алкил; необязательно замещенный C3-10циклоалкил; необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероциклил, где Ci-208hkuh является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, -C(=O)-NR13R14, ^-^^^μ^κκΗ, C1-6алкил-О-, C1-6алкил-S-, арил, гетероциклил и C3-10циκлоалκил, или из формул:
в частном случае R21 выбран из группы, включающей C1-20алкил; необязательно замещенный C3-10циклоалкил; необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероциклил, где Ci-208hkuh является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, -О-С(=О)-C1-6алкил, C1-6алкил-О-, C1-^khh-S-, арил, гетероциклил и ^^циклоалкил, или из формул:
о в еще более частном случае R21 выбран из группы, включающей C1-20алкил; C3-10циклоалкил и необязательно замещенный арил, где C1-2^khh является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, -О-С(=О)-C1-6алкил, или из формул:
используемый в настоящем изобретении гетероциклил выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-диоксанил, 3-диоксоланил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и гексагидрофуро[3,2-Ь]фуранил; в частном случае пиперидинил, 1,3-диоксанил, индолинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил;
необязательно замещенный C3-10циκлоалκил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, адамантанил, бицикло(2.2.1)гептанил и циклодецил, причем предпочтительными являются циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантанил и бицикло(2.2.1)гептанил, где указанный C3-10циκлоалκил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или более заместителями, в частном случае, 1, 2 или 3, в более частном 1 или 2, в еще более частном 1 заместителем, выбранным из галогенов, гидроксильных групп, оксогрупп, нитрогрупп, аминогрупп, цианогрупп, ^^алкилов, ^^циклоалкилов, C1-4алκоκсигрупп или -SO2-NH2;
необязательно замещенный гетероциклил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3
- 20 031616 диоксанил, 3-диоксоланил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и гексагидрофуро[3,2-Ь]фуранил; в частном случае пиперидинил, 1,3диоксанил, индолинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил; где указанный гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или более заместителями; в частном случае 1 заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, оксогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидразин, аминокарбонил, азидогруппу, цианогруппу, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, алкиламиногруппу, алкоксигруппу, -SO2-NH2, арил, гетероарил, аралкил. галогеналкил, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, гетероарилалкил, алкилсульфонамид, гетероциклил, алкилкарбониламиноалкил, арилоксигруппу, алкилкарбонил, ацил, арилкарбонил, аминокарбонил, алкилсульфоксид, -SO2Ra, алкилтиогруппу, карбоксигруппу и т.п., где Ra является алкилом или циклоалкилом; предпочтительно выбран из галогенов, гидроксильных групп, оксогрупп, нитрогрупп, аминогрупп, цианогрупп C1.4алкилов, С3-6циклоалкилов, С1-4алкоксигрупп или -SO2-NH2;
арил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей фенил, нафтил, 1,4дигидронафтил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, где указанный арил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, нитрогрупп, C1.4алкилов, C1.4алкилоксигрупп или C1.4алкилтиогрупп; в частном случае фенил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, где указанный арил является необязательно замещенным 1,2,3,4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп, нитрогрупп, C1.^kutob, C1.4алкилоксигрупп или C1.4алкилтиогрупп; в более частном случае фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, нитрогрупп, C1.^kutob, C1.4алкилоксигрупп или C1.4алкилтиогрупп;
гетероарил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, паризинил, триазинил, бензофуранил, бензопиранил, 1(4Н)бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил и 2,3-дигидро-1(4Н)-бензопиранил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп, нитрогрупп, C1.4алкилов, C1.4алкилоксигрупп или C1.4алкилтиогрупп; в частном случае фуранил, тиофенил, пиридинил, бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)бензопиранил и 2,3-дигидро-1(4Н)-бензопиранил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп или Cb^K^roe;
L находится в мета- или пара-позиции фенильного кольца по отношению к связи указанного фенильного кольца с остальной частью молекулы по аналогии с группой -COOR21, показанной в формулах IIa и IIb;
при условии, что L является прямой связью, а Т - -O-R21, где R21 является незамещенным C1.20алкилом, указанная L-(C=O)-T является связью в мета- или пара-позиции фенильного кольца по отношению к связи указанного фенильного кольца с остальной частью молекулы по аналогии с группой -COOR21, показанной в формулах IIa и IIb.
Вызывающую интерес группу соединений представляют собой соединения настоящего изобрете-
где X выбран из группы, включающей водород или галоген; Z - бивалентный радикал, выбранный из группы, включающей -О-; -NR5- и -NR5-С(=О)-;
W является C1.6алкилом, замещенным заместителем, выбираемым из -O-Het2, -S-Het3 или C(=O)NR3R4, и где R3, R4, R5, Het2 и Het3 определяются для всех приведенных выше вариантов осуществления соединений с формулой I или Ia.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения с формулой Ib далее характеризуются тем, что:
R3 выбран из группы, включающей водород, Ci^ma^ необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, Cb^K^-S- и Cb^K^-O-; в частном случае R3 является водородом;
R4 или выбран из группы, включающей C1.20алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый
- 21 031616
22 7 8 1 из которых независимо выбран из группы, включающей -G(=O)-OR ; -G(=O)-SR ; -G(=O)-NR R ; Het; -O-Het2 и -S-Het3, С1-6алкил^- и С1-6алкил-О-; в частном случае R4 выбран из группы, включающей С1-20алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -С^ЮЯ21, -Q^-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, или
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним 21 22 910 1 заместителем, выбранным из группы, включающей -С(=О)-OR ; -C(=O)-SR ; -C(=O)-NR R ; Het ; -OHet2; -S-Het3 или С1-6алкил, где указанный С1-6алкил замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21; A^O^SR22; -C(=O)-NR9R10; Het1; -O-Het2 и -S-Het3; в частном случае R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -СС Oi-NRR';
Het1 или С1-6алкил, где указанный С1-6алкил замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей Het1; -O-Het2 и -S-Het3;
R5 является водородом;
R7 или R8 независимо выбран из группы, включающей водород или С1-6алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей арил, гетероарил, С3-6циклоалкенил, -C(=O)-OR21 и -С(=О)-ХИ2; в частном случае R7 или R8 независимо выбран из группы, включающей водород или С1-6алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C(=O)-OR21 и -C(=O)-NH2;
R9 или R10 независимо выбран из группы, включающей водород или С1-6алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями -C(=O)-OR21;
R13 или R14 независимо выбран из группы, включающей водород; С1-6алкил; С1-6алкил-О-С1-6алкил-; С1-6алкил^-С1-6алкил- или С1-6алкил-С(=О)- и где каждый из указанных С1-6алкила; С1-6алкил-О-С16алкила-; С1-6алкил^-С1-6алкила- или С1-6алкил-С(=О)- замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из ко21 22 1 2 3 торых независимо выбран из группы, включающей A^O^OR ; A^O^SR ; Het; -O-Het и -S-Het ;
R21 выбран из группы, включающей С1-20алкил; С1-20алкенил; С1-20алкинил, необязательно замещенный С3-15циклоалкил; необязательно замещенный гетероциклил и необязательно замещенный арил;
где указанный С1-20алкил необязательно замещен 1, 2, 3 или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, арил-О-, арилS-, арил^(=О)2-, арил-С(=О), -С(=О)-ЫЯ13Я14, -О-С(=О)-С1-6алкил, С1-6алкил-О-, С1-6алкилА, арил, гете
где q - целое число от 1 до 6;
R22 является С1-20алкилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или более галогенными заместителями;
Het1, Het2 или Het3 независимо выбраны из группы, включающей:
- 22 031616
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединения с формулой (Ib), для которых действуют одно или более следующих ограничений:
R3 является водородом;
R4 является ^^алкилом, замещенными заместителями, выбранными из -O-Het2 и -S-Het3; в частном варианте осуществления указанный Het2 или Het3 независимо выбран из группы, включающей о
о
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает соединения с формулами IIa,
IIIa, IVa, Va, VIa, VIIa, VIIIa, IXa, Xa, IIb, IIIb, IVb, Vb, VIb, VIIb, VIIIb, IXb, Xb, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIIIa, XIXa, XXa, XXIa, XXIb, XXIIa, XXIIIa или XXIVa:
- 23 031616
- 24 031616
- 25 031616
где q - целое число от 2 до 6;
R11 является замещенным ^^алкилом или замещенным С2-8алкенилом; указанные ^^алкил и ^^алкенил являются независимо замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; Het1; -O-Het2 и -S-Het3;
R12 является замещенным ^^алкилом, замещенным C1-6алкил-S-C1-6алкилом или замещенным ^^алкенилом; указанные ^^алкил, C1-6алкил-S-C1-6алкил и ^^алкенил являются независимо замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей арил, гетероарил, C3-6aHKTOалкенил, -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22, Het1, -O-Het2 и -S-Het3; и где Ar, R1, R21, R22, R3, R4, R5, R6, Het1, Het2 и Het3 имеют те же значения, которые были определены раньше.
Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в соответствии со схемами реакций, приведенными в примерах ниже, но специалисты в данной области техники способны без труда оценить, что они носят лишь иллюстративный характер для изобретения и что соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены с применением нескольких стандартных процессов синтеза, широко используемых специалистами в области органической химии.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения настоящего изобретения применимы в качестве ингибиторов киназы, более конкретно для подавления как минимум одной ROCK киназы, выбранной из ROCK I и ROCK II, в частности слабые ингибиторы ROCK.
Настоящее изобретение также предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, в качестве ветеринарного лекарственного препарата или лекарственного препарата человека, в частности, для профилактики и/или лечения как минимум одного заболевания или расстройства, в котором принимает участие ROCK, как, например, заболеваний связанных с функцией гладкой мускулатуры, воспалением, фиброзом, избыточной пролиферацией клеток, избыточным ангиогенезом, повышенной реактивностью, барьерной дисфункцией, нейродегенерацией и ремоделированием. В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения как минимум одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей глазные заболевания; заболевания дыхательных путей; заболевания уха, горла и носа; кишечные заболевания; сердечно-сосудистые и сосудистые заболевания; воспалитель- 26 031616 ные заболевания; неврологические расстройства и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; сексуальную дисфункцию; заболевания крови; заболевания костей; диабеты; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантатов, заболевания печени, системный эритематоз, спазмы, гипертензию, хронические обструктивные заболевания мочевого пузыря, преждевременные роды, заражения, аллергию, ожирение, панкреатические заболевания и СПИД.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь, ретинопатию, оптическую нейропатию, глаукому и дегенеративные заболевания сетчатки, такие как макулярная дегенерация, пигментный ретинит, и воспалительные заболевания глаз, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями.
В конкретном случае эти соединения выбираются из группы, включающей данные соединения с формулой I, где Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-OR21; -C(=O)-SR22; -C(=O)-NR3R4; -O-C1.^kuh или -^^алкил, где указанные -O-Cl-6алкил или -^^алкил являются независимо замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей -С(=О)-OR21 и Het1; a R4 является -^^алкилом, замещенным заместителем, выбранным из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, или Het1; и данные соединения с формулой Ia, где Ar является где X - водород или галоген;
L - прямая связь, ^^алкил или -О^^алкил;
Т является -O-R21 или -NR3R4;
R1 - водород или ^^алкил;
R3 - водород;
R4 является Cl-6алкилом, замещенным заместителем, выбираемым из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8 или Het1; в частном варианте -^^алкил замещен заместителем, выбранным из -C(=O)OR21 или Het1; в более частном варианте осуществления указанный R21 является ^^алкилом; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный C1-6алкилом, где указанный C1-6алкил замещен 1,2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей -C(=O)-OR21 и -C(=O)-NR9R10;
R9 или R10 независимо выбран из группы, включающей водород или ^-6алкил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями -C(=O)-OR21;
R21 выбран из группы, включающей C1-20алкил; необязательно замещенный C3-10циклоалкил; необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероциклил, где ^^алкил является замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, -О-С^ОА^алкил, ^^алкил-О-, ^^алкил^-, арил, гетероциклил и C3-10циклоалкил, или из формул:
используемый в настоящем изобретении гетероциклил выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3-диоксанил, 3-диоксоланил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и гексагидрофуро[3,2-Ь]фуранил; в частном случае пиперидинил, 1,3-диоксанил, индолинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил;
необязательно замещенный C3-10циклоалкил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, адамантанил, бицикло(2.2.1)гептанил и циклодецил, причем предпочтительными являются циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантанил и бицикло(2.2.1)гептанил, где указанный C3-10циклоалкил является необязательно замещенным 1, 2, 3 или более заместителями, в частном случае, 1, 2 или 3, в более частном 1 или 2, в еще более частном 1 заместителем, выбранным из галогенов, гидроксильных групп, оксогрупп, нитрогрупп, аминогрупп, цианогрупп, C1-4алкилов, C3-6циклоалкилов, C1-4алкоксигрупп или -SO2-NH2;
необязательно замещенный гетероциклил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3диоксанил, 3-диоксоланил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и гексагидрофуро^Д-^фуранил; в частном случае пиперидинил, 1,3диоксанил, индолинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил; где указанный гетероциклил необяза
- 27 031616 тельно замещен 1, 2, 3 или более заместителями; в частном случае 1 заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, оксогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидразин, аминокарбонил, азидогруппу, цианогруппу, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, алкиламиногруппу, алкоксигруппу, -SO2-NH2, арил, гетероарил, аралкил. галогеналкил, галогеналкоксигруппу, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, гетероарилалкил, алкилсульфонамид, гетероциклил, алкилкарбониламиноалкил, арилоксигруппу, алкилкарбонил, ацил, арилкарбонил, аминокарбонил, алкилсульфоксид, -SO2Ra, алкилтиогруппу, карбоксигруппу и т.п., где Ra является алкилом или циклоалкилом; предпочтительно выбран из галогенов, гидроксильных групп, оксогрупп, нитрогрупп, аминогрупп, цианогрупп C1-4алкилов, Cз-6циклоалкилов, C1-4алкоксигрупп или -SO2-NH2;
арил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей фенил, нафтил, 1,4дигидронафтил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, где указанный арил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, нитрогрупп, C1-4алкилов, C1-4алкилоксигрупп или C1-4алкилтиогрупп; в частном случае фенил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, где указанный арил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп, нитрогрупп, C1-4алкилов, C1-4алкилоксигрупп или C1-4алкилтиогрупп; в более частном случае фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, нитрогрупп, C1-4алкилов, C1-4алкилоксигрупп или C1-4алкилтиогрупп;
гетероарил, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, паризинил, триазинил, бензофуранил, бензопиранил, 1(4Н)бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил и 2,3-дигидро-1(4Н)-бензопиранил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп, нитрогрупп, C1-4алкилов, C1-4алкилоксигрупп или C1-4алкилтиогрупп; в частном случае фуранил, тиофенил, пиридинил, бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)бензопиранил и 2,3-дигидро-1(4Н)-бензопиранил, где указанный гетероарил является необязательно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп или C1-4алкилов;
особенно полезны для профилактики и/или лечения заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь, ретинопатию, оптическую нейропатию, глаукому и дегенеративные заболевания сетчатки, такие как макулярная дегенерация, пигментный ретинит, и воспалительные заболевания глаз, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями. Соответственно цель настоящего изобретения заключается в представлении указанных соединений для использования в профилактике и/или лечении заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь, ретинопатию, оптическую нейропатию, глаукому и дегенеративные заболевания сетчатки, такие как макулярная дегенерация, пигментный ретинит, и воспалительные заболевания глаз, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями. В качестве альтернативы цель заключается в предоставлении способа профилактики и/или лечения заболеваний глаз, выбранных из группы, включающей ретинопатию, оптическую нейропатию, глаукому и дегенеративные заболевания сетчатки, такие как макулярная дегенерация и пигментный ретинит, предпочтительно глаукомы; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, соответствующей формуле I; в частном случае соединения, как указано выше.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь, фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, пневмонию, кистозный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями.
В конкретном случае эти соединения выбираются из группы, включающей данные соединения с формулой I, где Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей -C(=O)-NR3R4, - NR5R6, -ОА1-6алкил или Аралкил, где указанные -ОА1-6алкил или Аралкил являются независимо замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей -C(=O)-NR3R4, -O-Het2 и S-Het3, в частном варианте осуществления указанный Het2 или Het3 независимо выбран из группы, включающей
; и данные соединения с формулой Ia, где Ar является
- 28 031616
X
где X - водород или галоген;
L - прямая связь, С1-4алкил или -О-С1-4алкил;
Т является -O-R21 или -NR3R4;
R1 - водород или С1-4алкил;
R3 - водород;
R4 является -С1-6алкилом, замещенными заместителями, выбранными из -O-Het2 и -S-Het3; в частном варианте осуществления указанный Het2 или Het3 выбран из группы, включающей:
данные соединения с формулой Ib; особенно полезны для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь, фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, пневмонию, кистозный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями. Соответственно цель настоящего изобретения заключается в представлении указанных соединений для использования в профилактике и/или лечении заболеваний дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь, фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, пневмонию, кистозный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями. В качестве альтернативы цель заключается в предоставлении способа профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь, фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, пневмонию, кистозный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, соответствующей формуле I; в частном случае соединения, как
- 29 031616 указано выше.
В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых и сосудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь, цереброваскулярное сокращение, реперфузию, гипоксическое расстройство периферического кровообращения, острый инсульт при миокардиальной гипертрофии, застойную сердечную недостаточность, сердечнососудистую ишемию, порок сердца, ремоделирование сердца, стенокардию, коронароспазм, спазм мозговых сосудов, рестеноз, гипертензию, легочную гипертензию, легочную вазоконстрикцию, артериосклероз, атеросклероз, аневризму, кровоизлияние, болезнь Рейно, тромбоз (включая глубокий тромбоз) и тромбоцитарные заболевания, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями.
В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения заболеваний уха, горла и носа, включая, но не ограничиваясь, проблемы пазух, проблемы со слухом, зубную боль, тонзиллит, язву и ринит.
В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения заболеваний кожи, горла и носа, включая, но не ограничиваясь, гиперкератоз, паракератоз, гипергранулез, акантоз, дискератоз, спонгиоз и изъязвление.
В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения кишечных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, воспалительные заболевания кишечника (ВБК), колит, гастроэнтерит, кишечную непроходимость, илеит, аппендицит и болезнь Крона.
В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона и язвенный колит, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения неврологических расстройств и расстройств ЦНС, включая, но не ограничиваясь, инсульт, менингит, судороги, травмы головного и спинного мозга и воспалительные и демиелинизирующие заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и невропатическая боль. Вследствие вышеизложенного настоящие соединения применимы для профилактики нейродегенерации и стимулирования нейрогенерации при различных неврологических расстройствах и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения пролиферативных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, рак мозга (глиомы), колоректальный рак, рак молочной железы, кишечника, кожи, головы и шеи, нервной системы, матки, почек, легких, печени, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; лейкемию; саркому; лимфому; малигному и меланому; и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения заболеваний почек, включая, но не ограничиваясь, ренальный фиброз или ренальную дисфункцию, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения сексуальной дисфункции, включая, но не ограничиваясь, гипогонадизм, заболевания мочевого пузыря, гипертензию, диабеты или операции на органах таза, и/или для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с лечением с применением определенных лекарственных препаратов, таких как препараты, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревожных расстройств.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения заболеваний крови, включая, но не ограничиваясь, сепсис, эозинофилию, эндотоксикоз, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
- 30 031616
В другом варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения заболеваний костей, включая, но не ограничиваясь, остеопороз и остеоартрит, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения диабетов, включая, но не ограничиваясь, гипергликемию и сахарные диабеты 1 типа, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения таких заболеваний и расстройств, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантатов, заболевания печени, системный эритематоз, спазмы, гипертензия, хронические обструктивные заболевания мочевого пузыря, преждевременные роды, заражения, аллергия, ожирение, панкреатические заболевания и СПИД, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, для профилактики и/или лечения глаукомы, астмы, сексуальной дисфункции или ХОБЛ.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении как минимум одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей глазные заболевания; заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; неврологические расстройства и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; сексуальную дисфункцию; заболевания крови; заболевания костей; диабеты; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантатов, заболевания печени, системный эритематоз, спазмы, гипертензию, хронические обструктивные заболевания мочевого пузыря, преждевременные роды, заражения, аллергию, ожирение, панкреатические заболевания и СПИД.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь, ретинопатию, оптическую нейропатию, глаукому и дегенеративные заболевания сетчатки, такие как макулярная дегенерация, пигментный ретинит, и воспалительные заболевания глаз, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении заболеваний дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь, фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, пневмонию, кистозный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями.
В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении сердечно-сосудистых и сосудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь, цереброваскулярное сокращение, реперфузию, гипоксическое расстройство периферического кровообращения, острый инсульт при миокардиальной гипертрофии, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистую ишемию, порок сердца, ремоделирование сердца, стенокардию, коронароспазм, спазм мозговых сосудов, рестеноз, гипертензию, легочную гипертензию, легочную вазоконстрикцию, артериосклероз, атеросклероз, аневризму, кровоизлияние, болезнь Рейно, тромбоз (включая глубокий тромбоз) и тромбоцитарные заболевания, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями.
В еще одном варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона и язвенный колит, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении неврологических расстройств и расстройств ЦНС, включая, но не ограничиваясь, инсульт, менингит, судо
- 31 031616 роги, травмы головного и спинного мозга и воспалительные и демиелинизирующие заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и невропатическая боль. Вследствие вышеизложенного настоящие соединения применимы для профилактики нейродегенерации и стимулирования нейрогенерации при различных неврологических расстройствах и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, рак мозга (глиомы), колоректальный рак, рак молочной железы, кишечника, кожи, головы и шеи, нервной системы, матки, почек, легких, печени, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; лейкемию; саркому; лимфому; малигному и меланому; и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении заболеваний почек, включая, но не ограничиваясь, ренальный фиброз или ренальную дисфункцию, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает использование соединения, как указано выше, или использование композиции, включающей указанное соединение, в приготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения сексуальной дисфункции, включая, но не ограничиваясь, гипогонадизм, заболевания мочевого пузыря, гипертензию, диабеты или операции на органах таза, и/или для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с лечением с применением определенных лекарственных препаратов, таких как препараты, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревожных расстройств.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении заболеваний крови, включая, но не ограничиваясь, сепсис, эозинофилию, эндотоксикоз, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении заболеваний костей, включая, но не ограничиваясь, остеопороз и остеоартрит, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении диабетов, включая, но не ограничиваясь, гипергликемию и сахарные диабеты 1 типа, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении таких заболеваний и расстройств, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантатов, заболевания печени, системный эритематоз, спазмы, гипертензия, хронические обструктивные заболевания мочевого пузыря, преждевременные роды, заражения, аллергия, ожирение, панкреатические заболевания и СПИД, и/или для профилактики, лечения и/или облегчения осложнений и/или симптомов и/или воспалительных реакций, ассоциированных с данными заболеваниями.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение, как указано выше, или композицию, включающую указанное соединение, для использования при профилактике и/или лечении глаукомы, астмы, сексуальной дисфункции или ХОБЛ.
Способ лечения
Настоящее изобретение также предлагает способ профилактики и/или лечения как минимум одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей глазные заболевания; заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые и сосудистые заболевания; воспалительные заболевания; неврологические расстройства и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; сексуальную дисфункцию; заболевания крови; заболевания костей; диабеты; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантатов, заболевания печени, системный эритематоз, спазмы, гипертензию, хронические обструктивные заболевания мочевого пузыря, преждевременные роды, заражения, аллергию, ожирение, панкреатические заболевания и СПИД; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или
- 32 031616 лечения заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь, ретинопатию, оптическую нейропатию, глаукому и дегенеративные заболевания сетчатки, такие как макулярная дегенерация, пигментный ретинит, и воспалительные заболевания глаз; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь, фиброз легких, эмфизему, хронический бронхит, астму, фиброз, пневмонию, кистозный фиброз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых и сосудистых заболеваний, включая, но не ограничиваясь, цереброваскулярное сокращение, реперфузию, гипоксическое расстройство периферического кровообращения, острый инсульт при миокардиальной гипертрофии, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистую ишемию, порок сердца, ремоделирование сердца, стенокардию, коронароспазм, спазм мозговых сосудов, рестеноз, гипертензию, легочную гипертензию, легочную вазоконстрикцию, артериосклероз, атеросклероз, аневризму, кровоизлияние, болезнь Рейно, тромбоз (включая глубокий тромбоз) и тромбоцитарные заболевания; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона и язвенный колит; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения неврологических расстройств и расстройств ЦНС, включая, но не ограничиваясь, инсульт, менингит, судороги, травмы головного и спинного мозга и воспалительные и демиелинизирующие заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и невропатическая боль. Вследствие вышеизложенного настоящие композиции применимы для профилактики нейродегенерации и стимулирования нейрогенерации при различных неврологических расстройствах; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения пролиферативных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, рак мозга (глиомы), колоректальный рак, рак молочной железы, кишечника, кожи, головы и шеи, нервной системы, матки, почек, легких, печени, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; лейкемию; саркому; лимфому; малигному и меланому; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения заболеваний почек, включая, но не ограничиваясь, ренальный фиброз или ренальную дисфункцию; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения сексуальной дисфункции, включая, но не ограничиваясь, гипогонадизм, заболевания мочевого пузыря, гипертензию, диабеты или операции на органах таза; и/или лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с лечением с применением определенных лекарственных препаратов, таких как препараты, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревожных расстройств; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения заболеваний крови, включая, но не ограничиваясь, сепсис, эозинофилию, эндотоксикоз; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества препарата или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения заболеваний костей, включая, но не ограничиваясь, остеопороз и остеоартрит; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения диабетов, включая, но не ограничиваясь, гипергликемию и сахарные диабеты 1 типа; указанный способ,
- 33 031616 включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения таких заболеваний и расстройств, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантатов, заболевания печени, системный эритематоз, спазмы, гипертензия, хронические обструктивные заболевания мочевого пузыря, преждевременные роды, заражения, аллергия, ожирение, панкреатические заболевания и СПИД; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает способ профилактики и/или лечения глаукомы, астмы, сексуальной дисфункции или ХОБЛ; указанный способ, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как указано выше.
Особое предпочтение в рамках изобретения отдается компонентам формулы I или любым их подгруппам, которые при количественном анализе ингибирования ROCK, описанном ниже, подавляют ROCK со значением IC50 менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ.
Указанное ингибирование может осуществляться in vitro и/или in vivo и при осуществлении in vivo предпочтительно осуществляется в селективной форме, как указано выше.
Термин ROCK-обусловленное состояние, или заболевание, используемый в данном документе, означает любое заболевание или другое болезненное состояние, к развитию которых известна его причастность. Термин ROCK-обусловленное состояние, или заболевание, также означает те заболевания или состояния, которые облегчаются при помощи лечения с применением ингибитора ROCK. Соответственно другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или снижению степени тяжести одного или более заболеваний, к развитию которых известна причастность ROCK.
Для фармацевтического применения соединения изобретения могут быть использованы как свободная кислота или основание и/или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, и/или соли присоединения основания (например, полученные с применением нетоксичной органической или неорганической кислоты или основания), в форме гидрата, сольвата и/или комплекса, и/или в форме пропрепарата или предпрепарата, такого как эфир. Используемый в настоящем документе термин сольват, если не указано иное, включает в себя любую комбинацию, которая может быть образована соединением настоящего изобретения с подходящим неорганическим растворителем (например, гидраты) или органическим растворителем, как, например, но не ограничиваясь, спирты, кетоны, эфиры и т.п. Такие соли, гидраты, сольваты и т.д., а также их приготовление должны быть очевидны для специалиста в данной области техники; примеры солей, гидратов, сольватов и т.д. приведены в US-A-6372778, US-A6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733.
Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением, т.е. в форме водо-, маслорастворимых или дисперсных продуктов, включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые образованы, например, неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Примеры таких солей присоединения кислоты включают ацетаты, адипаты, альгинаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, оксалаты, пальмоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, тозилаты и ундеканоаты. Основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, как, например, соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, как, например, соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, как, например, соли дициклогексиламина, N-метил-О-глюкамин и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п.
Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, как, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, как, например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галоиды, как, например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды; аралкилгалогениды, как бензил- и фенетилбромиды и др. Другие фармацевтически приемлемые соли включают этанолятсульфат и сульфатные соли.
В общем, для фармацевтического использования соединения изобретений могут быть приготовлены в виде фармацевтического препарата или фармацевтической композиции, включающей как минимум одно соединение изобретения и как минимум один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и/или вспомогательное вещество, и необязательно одно или более фармацевтически активных соединений.
В качестве неограничивающих примеров такая композиция может быть выполнена в форме, подходящей для орального введения, парентерального введения (такого, как внутривенная, внутримышечная
- 34 031616 или подкожная инъекция или внутривенное вливание) местного введения (включая глазное) для введения путем ингаляции, методом чрескожного введения, имплантации, ректального введения и т.д. Такие подходящие формы введения - которые могут быть твердыми, полужидкими или жидкими в зависимости от способа введения - а также способы и носители, разбавители и наполнители, используемые в приготовлении препарата, должны быть очевидны для специалиста в данной области техники; за справкой также можно обратиться, например, к US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733, а также к стандартным справочникам, таким как последнее издание учебника по фармацевтике Ремингтона (Remington's Pharmaceutical Sciences).
Некоторыми предпочтительными, но неограничивающими примерами таких препаратов, являются таблетки, драже, порошки, пастилки, саше, капсулы, эликсиры, суспензии, эмульсии, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, глазные капли, стерильные инъекционные лекарственные средства и стерильные упакованные порошки (которые обычно ресуспендируются перед применением) для введения в качестве таблеток и/или для непрерывного введения, которые могут быть приготовлены с применением носителей, наполнителей и разбавителей, подходящими для таких лекарственных форм, примерами которых являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль целлюлоза, (стерильная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, пищевые жиры, растительные жиры и минеральные масла или их подходящие смеси. Композиции могут дополнительно включать в себя другие фармацевтически активные вещества (которые могут вызывать или не вызывать синергетический эффект с соединениями изобретения) и другие вещества, широко применяемые в фармацевтических составах, такие как смазывающие вещества, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, диспергирующие агенты, дезинтеграторы, наполнители, консерванты, подсластители, ароматизаторы, регуляторы скорости, агенты высвобождения и т.д. Композиции также могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение содержащихся в них активных ингредиентов, например, с применением липосом или гидрофильных полимерных матриц на основе природных гелей или синтетических полимеров. Для улучшения растворимости и/или устойчивости соединений фармацевтической композиции в соответствии с изобретением может быть преимущественно использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные. Представляющий интерес способ приготовления соединений в комбинации с циклодекстрином или его производным описан в ЕР-А-721331. В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения в соответствии с изобретением с фармацевтически приемлемым циклодекстрином.
Кроме того, растворимость и/или устойчивость соединений могут улучшить сорастворители, такие как спирты. При получении водных композиций более подходящими являются соли присоединения соединений изобретения из-за их повышенной растворимости в воде.
Описание конкретных композиций, лекарственных форм (и носителей, наполнителей, разбавителей и т.д. для использования с ними), способах введения и т.д., известных для аналогичных пиридинокарбоксамидов, приведено в US-A-4997834 и ЕР-А-0370498.
Для лечения боли соединения изобретения можно применять локально. Для местного введения соединения могут быть преимущественно использованы в форме спрея, мази, трансдермального пластыря или в другой подходящей форме для местного, трансдермального и/или внутрикожного введения.
Для офтальмологического применения растворы, гели, таблетки и т.п. часто приготавливают с применением в качестве основы физиологического раствора, геля или наполнителя. Офтальмологические формы предпочтительно приготавливают при комфортном рН с подходящей буферной системой.
Более конкретно, композиции могут быть приготовлены в фармацевтических формах, включающих терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии соединений изобретения, и один или более фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер.
Термин твердая дисперсия обозначает систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состояниям), включающую не менее двух компонентов, в которой один компонент более или менее равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система является химически и физически однородной и гомогенной по всему объему или состоит из одной фазы, как определяется в термодинамике, такая твердая дисперсия именуется твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку входящие в их состав компоненты обычно легко биодоступны для организмов, в которые они введены.
Кроме того, также удобно составлять в композиции соединения в виде наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее чем 1000 нм. Подходящие модификаторы поверхности могут быть предпочтительно выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такими наполнителями являются различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества Предпочтительными модификаторами поверх
- 35 031616 ности являются неионные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один представляющий интерес способ приготовления препаратов соединений включает фармацевтическую композицию, посредством которой соединения вводят в гидрофильные полимеры, и нанесение этой смеси в качестве покрывающей пленки поверх множества небольших шариков; в результате получают композицию, которая может быть удобно произведена и которая подходит для получения фармацевтических дозированных форм для перорального введения. Материалы, подходящие для использования в качестве сердцевины в шариках, являются разными, при условии, что указанные материалы фармацевтически приемлемы и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких материалов служат полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Препараты могут быть приготовлены известным способом, который обычно подразумевает смешивание как минимум одного соединения в соответствии с изобретением с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и, если желательно, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, при необходимости в асептических условиях. Снова была сделана ссылка на US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733 и на вышеупомянутые источники известного уровня техники, а также на стандартные справочники, такие как последнее издание учебника по фармацевтике Ремингтона.
Фармацевтические препараты предпочтительно получают в единичных дозированных формах, и они могут быть соответствующим образом упакованы, например, в коробки, блистеры, пузырьки, флаконы, саше, ампулы или другие подходящие упаковки или контейнеры единичных доз и множества доз (которые могут быть надлежащим образом маркированы); дополнительно с одним или более вкладышем-аннотацией, содержащим информацию о препарате и инструкцию по применению. В целом такие единичные дозы могут содержать от 1 до 1000 мг и обычно содержат от 5 до 500 мг как минимум одного соединения изобретения, например, около 10, 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг на единичную дозу.
Соединения могут быть введены различными путями, включая оральное, ректальное, глазное, трансдермальное, подкожное, внутривенное, внутримышечное или интраназальное введение в зависимости от конкретного применяемого препарата и состояния, подвергаемого лечению или профилактике, причем обычно предпочтительным является оральное и внутривенное введение. Как минимум одно соединение изобретения обычно должно быть введено в эффективном количестве, под которым подразумевается любое количество соединения с формулой I - XXIV или любой его подгруппы, которого после соответствующего введения будет достаточно для достижения необходимого терапевтического или профилактического эффекта у лица, которому осуществляется введение. Обычно в зависимости от состояния, подвергаемого лечению или профилактике и пути введения, такое эффективное суточное количество составляет от 0,01 до 1000 мг на килограмм массы тела пациента, чаще от 0,1 до 500 мг, например, от 1 до 250 мг -около 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 или 250 мг на килограмм массы тела пациента в сутки, оно может быть введено в виде разовой суточной дозы, разделено на несколько отдельных доз или вводиться непрерывно, например, с помощью капельницы. Вводимое количество, путь введения и дальнейший режим лечения устанавливаются лечащим врачом в зависимости от таких факторов, как возраст, пол и общее состояние пациента, а также от природы и степени тяжести заболевания/симптомов, подвергаемых лечению. Снова была сделана ссылка на US-A-6372778, US-A-6369086, US-A-6369087 и US-A-6372733 и на вышеупомянутые источники известного уровня техники, а также на стандартные справочники, такие как последнее издание учебника по фармацевтике Ремингтона. В соответствии со способом настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция может вводиться раздельно в различные моменты на протяжении курса лечения или одновременно раздельной комбинацией или в одной комбинации. Вследствие этого подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или раздельного лечения и термин введение следует понимать соответственно.
Для формы орального введения соединения настоящего изобретения смешивают с соответствующими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и с помощью общепринятых способов приводят в такие формы, пригодные для введения, как таблетки, таблетки с покрытием, твердые капсулы, водный, спиртовой или масляный растворы. Примерами пригодных инертных носителей являются аравийская камедь, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В этом случае препарат может быть выполнен в виде, как сухих, так и влажных гранул. Пригодными масляными наполнителями или растворителями являются растительный или животный жир, такой как подсолнечное масло или рыбий жир. Пригодными растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, сахарные растворы или их смеси. Для других форм введения в качестве дополнительных вспомогательных средств применимы также полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли. Композиции, изготовленные в виде таблеток немедленного действия, могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния, лактозу и/или другие наполнители, связующие, носители, дезинтеграторы, разбавители и смазывающие вещества, хорошо известные специалистам в данной области техники.
Композиции, предназначенные для введения через нос с помощью аэрозолей или ингаляций, могут быть получены в соответствии с традиционной фармацевтической практикой в виде растворов в физиологических растворителях с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов,
- 36 031616 стимуляторов абсорбции (для повышения биологической доступности), фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Пригодными фармацевтическими препаратами для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений изобретения или их физиологически допустимые соли в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смесь этих растворителей. При необходимости препарат может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, также как пропеллент.
Для подкожного введения соединения в соответствии с изобретением переводят в раствор, суспензию, или эмульсию при желании вместе с такими общепринятыми веществами, как солюбилизаторы, эмульгаторы или с другими вспомогательными средствами. Соединения могут быть подвергнуты лиофилизации, и полученные лиофилизаты используют, например, для получения препаратов для инъекций и инфузии. Пригодными растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин и, кроме того, сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннита, или же различные смеси указанных растворителей. Инъецируемые растворы или суспензии могут быть получены традиционными способами с использованием подходящих нетоксичных парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, либо подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильное мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиции в виде суппозиториев для ректального введения могут быть получены путем смешивания соединений в соответствии с изобретением с подходящим нераздражающим носителем, таким как какао-масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленликоли, которые являются твердыми при обычной температуре, но при введении в прямую кишку расплавляются и/или растворяются с высвобождением лекарственного средства.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения и композиции изобретения применяются локально, например, для местного введения или для абсорбируемых и неабсорбируемых препаратов.
Композиции имеют значение для ветеринарии, поскольку в цели настоящего изобретения входит не только профилактика и/или лечение заболеваний животных, но и - для экономически важных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы, куры, рыба и т.д. - повышение набора роста и/или веса животного, и/или количества и/или качества мяса или других продуктов, получаемых от животного. Таким образом, в еще одном аспекте изобретение относится к ветеринарному применению и предусматривает как минимум одно соединение изобретения и как минимум один подходящий носитель (т.е. носитель, подходящий для ветеринарного применения). Изобретение также относится к применению соединения изобретения в приготовлении такой композиции. Далее изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров синтеза и биологических примеров, которые никак не ограничивают область применения изобретения.
Примеры
А. Физико-химические свойства соединений.
A. 1. Чистота соединений.
Если не указано иное, чистота соединений была подтверждена методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС), как указано ниже.
Система ЖХВД: Waters 2690 с матричным фотодиодным детектором Waters 996; Колонка: С18; Градиент: от растворителя А (H^O/муравьиная кислота 26,5 нМ) 0%, до растворителя В (CHзCN/муравьиная кислота 17 нМ) 80% в течение 3 мин. Скорость потока: 2,75 мл/мин.
Масс-спектрометр: Micromass Platform LC. Ионизация: электрораспыление (полярность: отрицательная и положительная)
А.2. Определение конфигурации.
Для определения абсолютной конфигурации хирального центра была использована система КанаИнгольда-Прелога, в которой четыре группы, связанные с асимметричным атомом углерода, располагаются в соответствии с набором правил очередности. Приведена ссылка на Кан; Ингольд; Прелог Прикладная химия, международное издание, Великобритания 1966, 5, 385-415.
A.3. Стереохимия.
Специалистам в данной области техники известно, что определенные энантиомеры (или диастереоизомеры) можно получить различными способами, как, например, но не ограничиваясь, хиральное разрешение (например, соли, образованные оптически-активными кислотами или основаниями, могут быть использованы для образования диастереоизомерических солей, что может упростить разделение оптически-активных изомеров соединений формулы I или любой их подгруппы), асимметричный синтез или препаративная хиральная хроматография (с применением другой колонки, такой как Chiralcel OD-H (трис-3,5-диметилфенилкарбамат, 46x250 или 100x250 мм, 5 мкм), Chiralcel OJ (трис-метилбензоат,
- 37 031616
46x250 или 100x250 мм, 5 мкм), Chiralpak AD (трис-3,5-диметилфенилкарбамат, 46x250 мм, 10 мкм) и Chiralpak AS (трис-^)-1-фенилэтилкарбамат, 46x250 мм, 10 мкм) компании Chiral Technologies Europe (Илькирх, Франция)). Там, где это удобно, стереоизомеры можно получать, исходя из коммерческих материалов с известной конфигурацией (к таким соединениям относятся, например, аминокислоты).
A. 4. Наименование молекул.
Для назначения наименований молекул была использована программа MDL ISIS™/Draw 2.3.
B. Синтез соединений.
В.1. Промежуточные продукты.
Соединения изобретения можно приготовить способами, известными специалистам в данной области техники и как описано в приведенных ниже процедурах синтеза и эксперимента.
Например, промежуточные продукты С можно получить в соответствии, но не ограничиваясь, со следующей общей последовательностью (формирование амида с последующей реакцией перекрестного сочетания Судзуки):
PG является подходящей блокирующей группой, такой как группы, описанные Т. Грином и П. Вутсом в Greene's Protective Group in Organic Chemistry (4-e издание, изд-во John Wiley & Sons Inc).
R
А В C (a) ArNH2, TBTU, HOBt, DIEA, DMF, rt или ArNH2, DCC, HOBt, DIEA, DMF/DCM, rt;
(b) реактив Ghosez [Me2C=C(Cl)NMe2], THF, rt, за которым следует ArNH2, Py;
(c) ArNH2, CuI, Cs2CO3, DMEDA, диоксан, 130°C, 16 ч;
(d) 2 M Na2CO3 (водный), Pd(PPh3)4, толуол или DME, этанол, N2, MW, 130°C.
Общие процедуры приготовления амидов.
Протокол А.
К раствору соответствующей карбоновой кислоты (1 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (3 ммоль, 3 экв.), TBTU (1,3 ммоль, 1,3 экв.) и HOBt (0,3 ммоль, 0,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 5-10 мин, после чего добавляли соответствующий амин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали от 16 до 24 ч, затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 0,1 М HCl (50 мл) и насыщенным карбонатом натрия (50 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель под вакуумом.
Альтернативный протокол: к раствору соответствующей карбоновой кислоты (1 экв.) в смеси DMF/DCM (0,25 М) последовательно добавляли DCC (1 экв.), HOBt (1 экв.) и DIEA (3 экв.). Раствор перемешивали при rt в течение 30 мин, после чего добавляли соответствующий амин (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение от 1 ч до 3 дней. Растворитель удаляли под вакуумом. Осадок разделяли между DCM и водой. Продукт экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, промывали 2 М карбоната натрия (или 1н. NaOH), 1н. HCl, соляным раствором, высушивали над MgSO4 и испаряли.
Альтернативный протокол: в смесь соответствующей карбоновой кислоты (200 мг, 1,0 экв.) и амина (2,0 экв.) в CH3CN (4 мл) добавляли HOBt (0,4 экв.) и ЭДКИ (около 120 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. ЖХ-МС показывала завершение реакции. После этого раствор концентрировали до сухости для получения сырого продукта, который использовался непосредственно на следующем этапе без очистки.
Сырой продукт растворяли в DCM/ТФУК = 7:1 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. ЖХ-МС показывала завершение реакции. После этого реакционную смесь концентрировали и осуществляли очистку сырого продукта с помощью препаративной ЖХВД для получения конечного продукта.
Протокол В.
К раствору соответствующей карбоновой кислоты (5 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли реактив Ghosez (10 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2,5 ч и удаляли растворитель под вакуумом. Реакционную смесь растворяли в сухом пиридине и охлаждали до 0°С, после чего добавляли соответствующий амин (5,5 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Пиридин удаляли соиспарением с толуолом, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали 1 М NaOH (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель под вакуумом.
Протокол С.
Раствор соответствующей карбоновой кислоты (1 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали, барботируя азот через раствор. Добавляли йодид медиЦ) (0,25 ммоль, 0,25 экв.), Cs2CO3 (2,5 ммоль, 2,5 экв.), соответствующий амин (1,2 ммоль, 1,2 экв.) и Н№-диметил-этан-1,2-диамин (0,5 ммоль, 0,5 экв.). Реакци
- 38 031616 онную смесь перемешивали в закрытой виале при 130°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали над целитом, и целит промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат промывали 1 М бикарбоната натрия (100 мл), 0,1 М HCl (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель под вакуумом.
Протокол D.
Общая процедура для реакции Судзуки.
В сосуд для MW-облучения (Biotage, 20 мл) загружали подходящую борную кислоту (3 ммоль, 2 экв.), соответствующий фенилбромид (1,5 ммоль, 1 экв.), толуол или DME (3 мл) и 2 М раствор карбоната натрия (3 мл, 6 ммоль, 4 экв.). Затем реакционный сосуд насыщали азотом, после чего добавляли катализатор тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (4 мол.%). Затем реакционный сосуд снова насыщали азотом, после чего герметизировали и нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 1-1,5 ч. Затем остаток реакционной смеси охлаждали и фильтровали через целит. После этого остаток промывали этилацетатом (200 мл) и метанолом (100 мл). Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток помещали в DCM. Выпавшую фазу фильтровали, промывали DCM и высушивали. Соединение использовали без обработки или очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 1: 3-бром-4-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)бензойная кислота.
В раствор 4-ацетил-3-бромбензойной кислоты (40-80 ммоль) в этаноле (100-200 мл) добавляли DIEA (1,6 экв.) и гидроксиламин гидрохлорид (1,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток помещали в воду и 20% раствор KHSO4. Выпавшую фазу фильтровали, промывали водой и высушивали. В раствор 3-бром-4-[1(гидроксимино)этил]бензойной кислоты (10-50 ммоль) в уксусной кислоте (30-300 мл) добавляли активированный цинк (5-10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение от 10 мин до 3,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, и выпавшую фазу промывали уксусной кислотой. Растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Сырую 4-(1-аминоэтил)-3-бромбензойная кислота (15323-30727 мкмоль) суспендировали в смеси THF/1 M Na2CO3: 1/1 (100 мл) или смеси ацетон/1 М Na2CO3: 1/1 (100 мл) или смеси ацетон/2 М Na2CO3: 8/2 (100 мл) и добавляли (Boc)2O (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение от 1-2 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении или добавляли диэтилэфир и разделяли два слоя, или реакционную смесь фильтровали и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Водный остаток разбавляли лимонной кислотой или 20% раствором KHSO4 и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4, и удаляли растворитель при пониженном давлении. Соединение при необходимости очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 2: трет-бутиловый эфир {1-[2-бром-4-(пиридин-4илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
О
В раствор 3-бром-4-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)бензойной кислоты (7496-61011 мкмоль) в DMF (10-30 мл) добавляли DIEA (2 экв.) TBTU (1,3 экв.) и HOBt (0,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 5 мин. Добавляли 4-аминопиридин (1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали при rt от 2,5 ч до всей ночи. Если затем до сих пор наблюдался исходный материал, добавляли еще DIEA (0,39 экв.), TBTU (0,25 экв.), HOBt (0,06 экв.) и 4-аминопиридин (0,28 экв.), и реакционную смесь перемешивали при rt еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 0,1 М HCl и насыщенным Na2CO3 или насыщенным NaHCO3. Органический слой высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 3: 2'-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5'-(пиридин-4- 39 031616 илкарбамоил)бифенил-3-карбоновая кислота.
он
Способ 1: в раствор трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(пиридин-4илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (2-3 ммоль) и 3-карбоксифенилборной кислоты (1,2 экв.) в смеси DME/этанол/вода: 2/1/1 (10 мл) добавляли Na2CO3 (4 экв.) и тетракис-палладий (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 135°С в течение 30 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли МеОН и фильтровали на целите. Целитный фильтрат промывали МеОН. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток помещали в DCM. Выпавшую фазу фильтровали, промывали DCM и высушивали. Соединение очищали с помощью полупрепаративной ЖХ-МС. Либо остаток разбавляли DCM/MeOH (3/2) и в реакционную смесь добавляли активированный уголь. Смесь перемешивали при rt в течение 10 мин и фильтровали на силикагеле. Остаток промывали DCM/MeOH (8/2), после чего промывали МеОН. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении.
Способ 2: в раствор трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(пиридин-4илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (6912 мкмоль) и 3-карбоксифенилборной кислоты (1,0 экв.) в смеси толуол/этанол: 5/3 (32 мл) добавляли раствор №2^3 (3 экв.) в воде и тетракис-палладий (0,03 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. В смесь снова добавляли 3-карбоксифенилборную кислоту (0,35 экв.) и тетракис-палладий (0,015 экв.) и снова нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем остаток реакционной смеси охлаждали до rt и фильтровали через целит. Целитный фильтрат промывали этилацетатом и МеОН. Растворители удаляли при пониженном давлении, и соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 4: илкарбамоил)бифенил-3 -ил]уксусная кислота.
[2'-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5'-(пиридин-4-
В раствор трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(пиридин-4-илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (1951 мкмоль) в смеси DME/этанол/2н. Na2CO3: 1/1/1 (10 мл) добавляли 3карбоксиметилфенилборную кислоту (1,5 экв.) и тетракис-палладий (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 160°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до rt, фильтровали через целит и промывали этилацетатом и МеОН. Растворители удаляли при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 5: 3-[2'-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)бифенил-3-ил]пропионовая кислота.
В раствор трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(пиридин-4-илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (3122 мкмоль) в смеси DME/этанол/2н. ЖгТОу 1/1/1 (20 мл) добавляли 3карбоксиэтилфенилборную кислоту (1,5 экв.) и тетракис-палладий (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 160°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до rt, фильтровали через целит и промывали этилацетатом и МеОН. Растворители удаляли при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент
- 40 031616
DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 6: трет-бутиловый эфир {1-[3'-гидрокси-5-(пиридин-4илкарбамоил)бифенил-2-ил]этил}карбаминовой кислоты.
В раствор трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(пиридин-4-илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (2087 мкмоль) и 3-карбоксифенилборной кислоты (1,55 экв.) в смеси DME/этанол: 1/1 (8 мл) добавляли Na2CO3 (4 экв.) и тетракис-палладий (0,05 экв.). Реакционную смесь насыщали аргоном и нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt, разбавляли 1н. NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали 1н. NaHCO3 и комбинированные водные слои окисляли лимонной кислотой и 1н. HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органический слой высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью рекристаллизации из этилацетата.
Промежуточное соединение 7: [2'-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)бифенил-3-илокси]уксусная кислота.
В раствор трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(пиридин-4-илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,48 г) в смеси толуол/этанол: 5/3 (12 мл) добавляли эфир борной кислоты бензилового эфира 3-феноксиуксусной кислоты (2 экв.), раствор Na2CO3 в воде (4 экв.) и тетракис-палладий (0,06 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем остаток реакционной смеси охлаждали до rt и фильтровали через целит. Целитный фильтрат промывали этилацетатом и этанолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток помещали в DCM. Выпавшую фазу фильтровали, промывали DCM и высушивали. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 8: трет-бутиловый эфир {1-[2-бром-4-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты.
В раствор 3-бром-4-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)бензойной кислоты (8352 мкмоль) в сухом THF (20 мл) добавляли реактив Ghosez (2 экв.). Смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в сухом пиридине (20 мл) и добавляли 3-фторпиридин-4-иламин (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2,5 ч. Пиридин удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1н. Na2CO3 и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои промывали 1н. NaHCO3, лимонной кислотой и водой. Органический слой высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 9: 2'-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5'-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)бифенил-3-карбоновая кислота.
- 41 031616
трет-бутилового раствор эфира {1-[2-бром-4-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (2841 мкмоль) и 3-карбоксифенилборной кислоты (1,5 экв.) в смеси DME/этанол/вода: 1/1/1 (10 мл) добавляли \а2С()3 (4 экв.) и тетракис-палладий (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и лимонной кислотой (до кислотного рН) и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 10: [2'-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5'-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)бифенил-3-илокси]уксусная кислота.
трет-бутилового раствор эфира {1-[2-бром-4-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (3400-3650 мкмоль) и сложного эфира борной кислоты бензилового эфира 3-феноксиуксусной кислоты (1 экв.) в смеси DME/вода: 9/1 (15 мл) добавляли K3PO4 (4 экв.) и тетракис-палладий (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли активированный уголь и смесь фильтровали через целит. Осадок промывали этилацетатом и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент циклогексан/ацетон).
В раствор трет-бутилового эфира {2'-(1-трет-бутоксикарбониламино-этил)-5'-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)фенил]бифенил-3-илокси}уксусной кислоты (2 ммоль) в THF (25 мл) добавляли палладийуглеродный катализатор Pd/С (0,5 экв.). Реакционную смесь насыщали водородом. Раствор циклогексадиена в THF (5 мл) добавляли в реакционную смесь по капле. Смесь перемешивали при 55°С в течение 24 ч в водородной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали над целитом, и остаток промывали THF (50 мл). Растворитель удаляли при понижен ном давлении.
Промежуточное соединение 11: трет-бутиловый илкарбамоил)бифенил-2-ил]этил} карбаминовой кислоты.
эфир {1-[3'-амино-5-(пиридин-4-
В раствор трет-бутилового эфира {1-[6-бром-4-(пиридин-4-илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (1428 мкмоль) и 3-аминофенилборной кислоты (2 экв.) в смеси DME/этанол/1н. 1/1/1 (3 мл) добавляли тетракис-палладий (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до rt, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои промывали 0,5н. ИС!, высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении.
Промежуточное соединение 12: трет-бутиловый эфир {1-[3'-амино-5-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)бифенил-2-ил]этил} карбаминовой кислоты.
- 42 031616 раствор
трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (1094 мкмоль) и 3-аминофенилборной кислоты (2 экв.) в смеси ВМЕ/этанол/1н. Na2CO3: 1/1/1 (10 мл) добавляли тетракис-палладий (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt, разбавляли водой и лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои промывали водой и соляным раствором. Органический слой высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент DCM/MeOH).
Промежуточное соединение 13: 4-[2-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5-(пиридин-4илкарбамоил)фенил] - 1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
В раствор трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(пиридин-4-илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (809 мкмоль) и сложного эфира борной кислоты метилового эфира 4-бром-1И-пиррол-2карбоновой кислоты (1,15 экв.) в смеси DME/этанол: 1/1 (0,8 мл) добавляли Na2CO3 (4 экв.) и тетракиспалладий (0,05 экв.). Реакционную смесь насыщали аргоном и нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 35 мин. Реакционную смесь охлаждали до rt, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель органического слоя удаляли при пониженном давлении.
В раствор сложного метилового эфира 4-[2-(1 -трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5-(пиридин-4илкарбамоил)фенил]-Ш-пиррол-2-карбоновой кислоты (661 мкмоль) в THF (1,6 мл) и МеОН (1,6 мл) добавляли раствор 1н. LiOH (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой окисляли 20% раствором лимонной кислоты и повторно экстрагировали этилацетатом.
Комбинированные органические слои высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пони женном давлении.
Промежуточное соединение 14: 4-[2-(1-трет-бутоксикарбонил-аминоэтил)-5-(пиридин-4илкарбамоил)фенил] - 1Н-индол-2-карбоновая кислота.
В раствор трет-бутилового эфира {1-[2-бром-4-(пиридин-4-илкарбамоил)фенил]этил}карбаминовой кислоты (952 мкмоль) и сложного эфира борной кислоты метилового эфира 4-бром-Ш-индол-2карбоновой кислоты (1,55 экв.) в смеси DME/этанол: 1/1 (8 мл) добавляли Na2CO3 (4 экв.) и тетракиспалладий (0,05 экв.). Реакционную смесь насыщали аргоном и нагревали микроволновым излучением при 130°С в течение 35 мин. Реакционную смесь охлаждали до rt, разбавляли водой и фильтровали. Остаток высушивали.
В раствор сложного метилового эфира 4-[2-(1-аминоэтил)-5-(пиридин-4-илкарбамоил)фенил]-Шиндол-2-карбоновой кислоты (600 мкмоль) в THF (2,4 мл) и МеОН (2,4 мл) добавляли раствор 1н. LiOH (2,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли 1н. LiOH и экстрагировали этилацетатом. Водный слой окисляли 20% раствором лимонной кислоты и повторно экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении.
Промежуточное соединение 15: 3-бром-4-(трет-бутоксикарбонил-аминометил)бензойная кислота.
- 43 031616 (300 г, 1,39 моль) в МеОН (3 л) добавляли H2SO4 (6
К суспензии 3-бром-4-метилбензойной кислоты мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, испаряли и остаток растворяли в этилацетате (2 л), раствор этилацетата промывали насыщенным NaHCO3 (1 л), высушивали над MgSO4 и концентрировали до сухости для получения соответствующего сложного метилового эфира в виде бледно-желтого масла (303 г, выход 95%).
Раствор полученного метилового эфира (303 г, 0,98 моль, 1,0 экв.) в безводном CCl4 (1,5 л) добавляли в NBS (183,9 г, 1,03 моль, 1,05 экв.) и AIBN (8 г, 0,049 моль, 0,05 экв.) в безводном CCl4 (1,5 л) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, испаряли и остаток растворяли в DCM (2,5 л). Раствор DCM промывали насыщенным NaHCO3 (0,6 л) и H2O (1лх3). Органический слой высушивали над MgSO4 и концентрировали до сухости для получения сырого сложного метилового эфира 3-бром-4-бромметил-бензойной кислоты, который используется на следующем этапе без очистки.
Boc2NH (175 г, 0,925 моль, 1,0 экв.) добавляли в раствор t-Boc (124,5 г, 1,11 моль, 1,02 экв.) в DMF (3 л), итоговый раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Сырой метиловый эфир 3-бром-4-бромметил-бензойной кислоты добавляли в вышеуказанный реакционный раствор при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в DCM (500 мл). Раствор DCM промывали водой (3х500 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием РЕ: ЕА = 20:1 для получения сложного метилового эфира ди-boc-4-аминометил-3-бромбензойной кислоты (290 г, выход 70%) в виде желтого твердого осадка.
В раствор полученного ранее ди-boc-защищенного бензиламина (190 г, 0,652 моль, 1,0 экв.) в DCM (2,9 л) по капле добавляли ТФУК (92,8 г, 0,813 моль, 1,25 экв.) при 0°С, итоговую смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. В смесь добавляли 0,5 М NaHCO3 для получения рН 8. Реакционную смесь промывали водой (3х500 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали в роторном испарителе для получения сложного метилового эфира 3-бром-4-(трет-бутоксикарбонил-аминометил)бензойной кислоты (210 г, выход 93,5%) в виде желтого масла.
В раствор сложного метилового эфира 3-бром-4-(трет-бутоксикарбонил-аминометил)бензойной кислоты (210 г, 0,61 моль, 1,0 экв.) в МеОН (1,26 л) добавляли NaOH (48,8 г, 1,22 моль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до половины объема. Остаток окисляли до рН 5 посредством добавления раствора 1 М HCl. Полученный твердый осадок собирали и высушивали для получения титульного промежуточного соединения (200 г, выход 99,4%) в виде белого твердого осадка.
трет-бутиловый эфир [2-бром-4-(пиридин-4Промежуточное соединение 16: илкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты.
К раствору промежуточного соединения 15 (100 г, 0,303 моль, 1,0 экв.) и 4-аминопиридина (28,5 г, 0,303 моль, 1,0 экв.) в DMA (1 л) добавляли Et3N (30,6 г, 0,303 моль, 1,0 экв.), DMAP (3,7 г, 0,030 моль, 0,1 экв.) и HATU (115,2 г, 0,303 моль, 1,0 экв.). Реакционный раствор перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Растворитель испаряли под вакуумом и остаток отверждали путем добавления DCM (600 мл) и H2O (600 мл) для получения титульного соединения (86,1 г, выход 70%).
Промежуточное соединение 17: трет-бутиловый эфир [2-бром-4-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)бензил]карбаминовой кислоты.
Промежуточное соединение приготавливали, как описано для промежуточного соединения 16.
Промежуточное соединение 18: 2'-(1-трет-бутоксикарбонил-аминометил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)бифенил-3-карбоновая кислота.
- 44 031616
К раствору промежуточного соединения 16 (35 г, 0,086 моль, 1,0 экв.) и 3-карбоксифенилборной кислоты (14,27 г, 0,086 моль, 1,0 экв.) в DMF (350 мл) и H2O (87,5 мл) добавляли Na2CO3 (18,2 г, 0,172 моль, 2,0 экв.). Затем Pd(dppf)Cl2 (3,15 г, 0,0043 моль, 0,05 экв.) добавляли к раствору в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель испаряли под вакуумом, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM: МеОН = 10:1 для получения титульного соединения (20 г, выход 70%) в виде бурого твердого осадка.
Промежуточное соединение 19:2'-(1-трет-бутоксикарбонил-аминометил)-5'-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)бифенил-3-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение 19 приготавливали, как описано для промежуточного соединения 18, начиная с промежуточного соединения 17.
Аналогичным образом приготавливали следующие промежуточные соединения:
Наименование Промежуточное соединение Структура
2'-(1-третбутоксикарбониламинометил)-5 '-(3 фторпиридин-4илкарбамоил)бифенил-4-карбоновая кислота 20 θ ί Λ 11 A# ·λ О
Третбутиловый эфир [3'-гидрокси-5(пиридин-4илкарбамоил)бифенил-2-илметил]карбаминовой кислоты 21 rr0H M о 1 ..... ϊ Η Η \/ X... ν..,Α Ο
- 45 031616
Гретбутиловый эфир [5-(3-фторпиридин-4илкарбамоил)-3'гидрокси-бифенил-2илметил]карбаминовой кислоты 22 Λ Λ о ,.ΌΗ Ο -Λο ” χ
II N -А
Гретбутиловый эфир ,..νη2
[3'-амино-5-(пиридин- '-Ά -До
4-илкарбамоил)- 23 γ
бифенил-2-илметил]- (Г ” χ
карбаминовой кислоты N -А о
Гретбутиловый эфир ,..νη2
[3'-амино-5-(3- ο
фторпиридин-4- 24 F --χ^χ
илкарбамоил)- Λ L+- Η X
бифенил-2-илметил]карбаминовой кислоты N о
(Ε/Ζ)-3-[2'-(τρετ- 0
бутоксикарбонил-
аминометил)-5 Ο Η X
(пиридин-4- 25 н Αγ
илкарбамоил)- [f ДЕ
бифенил-3-ил]- N, о
акриловая кислота
[2'-(трет- -'Χ--'ΌΗ
бутоксикарбонил- °ο
аминометил)-5 '-(3 - F 'Χ^Χ
фторпиридин-4- 26 S Λ Η X
илкарбамоил)бифенил-3-ил]уксусная кислота N, о
Промежуточное соединение 27: [2'-(трет-бутоксикарбонил-аминометил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)бифенил-3-илокси]уксусная кислота.
К раствору обычного промежуточного соединения (30 г, 0,074 моль, 1,0 экв.) и этилового эфира [3(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]уксусной кислоты (23 г, 0,074 моль, 1,0 экв.) в DMF (300 мл) и H2O (75 мл) добавляли Na2CO3 (15,6 г, 0,147 моль, 2,0 экв.). Затем Pd(dppf)Cl2 (2,7 г, 0,0037 моль, 0,05 экв.) добавляли к раствору в атмосфере N2. Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Испарив растворитель, остаток растворяли в 200 мл МеОН, добавляли 148 мл 1 М LiOH, конечный раствор перемешивали при 30°С в течение 16 ч под контролем ЖХ-МС. Растворитель испаряли до 1/3, затем устанавливали рН 5 с применением 20% водного раствора хлороводородной кислоты, после чего растворитель испаряли, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием DCM:MeOH = 10:1 для получения титульного соединения (23,8 г, выход 67,4% за два этапа) в виде белого твердого осадка.
- 46 031616
Промежуточное соединение 28: [2'-(трет-бутоксикарбонил-аминометил)-5'-(3-фторпиридин-4-
Промежуточное соединение 28 приготавливали, как описано для промежуточного соединения 27, начиная с промежуточного соединения 17.
Если соединение изобретения содержит сложноэфирную группу, его можно получить, как показано в общей схеме ниже:
он еипиГ о
R
ArNH2, TBTU, HOBt, DIEA, DMF, rt или R'OH, DCC, DMAP, DCM, rt; реактив Ghosez [Me2C=C(Cl)NMe2], THF или DCM, rt, за которым следует R'OH.
Протокол Е.
К раствору соответствующей карбоновой кислоты (0,25 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли DIEA (0,75 ммоль, 3 экв.), TBTU (0,325 ммоль, 1,3 экв.), HOBt (0,075 ммоль, 0,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 5 мин, после чего добавляли соответствующий спирт (1,1-5 экв.). Реакционную смесь перемешивали от 1 до 16 ч, затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл), 0,1 М HCl (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Затем органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали в вакууме для получения необходимого сложного эфира.
Альтернативный протокол.
Из кислот общего типа можно получить соответствующие сложные эфиры в соответствии с методом Штеглиха под воздействием DCC в присутствии DMAP. Этот химический процесс хорошо известен специалистам в данной области техники и может быть осуществлен в соответствии с литературными прецедентами (Б. Нейсис и В. Штеглих. Эстерификация карбоновых кислот с дициклогескил карбодиимидом/4-диметиламинопиридином; Сборник статей, Том 7: 93).
Протокол F.
К раствору соответствующей карбоновой кислоты (0,25 ммоль) в THF или DCM (1 мл), охлажденному до 0°С, добавляли реактив Ghosez (1-хлор-НН2-триметил-1-пропениламин, номер CAS 26189-593, 0,5 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1-3 ч, разогревая до комнатной температуры, после чего добавляли соответствующий спирт (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным NaHCO3. Органический слой высушивали над MgSO4 и удаляли растворитель при пони женном давлении.
Общая схема конверсии кислот в сложные тиоэфиры.
он о
S-R' (g) R’SH, DCC, ДМАП, DCM или DMF, rt
К раствору соответствующей карбоновой кислоты (1 ммоль) в DCM или DMF при 0°С (10 мл) добавляли DCC (1,1 ммоль, 1,1 экв.) и ДМАП (0,1 ммоль, 0,1 экв.), после чего следовало добавление соответствующего тиола (2-4 экв.). Охлаждающую ванну удаляли и реакционную смесь перемешивали при rt от 1 до 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл), промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл), 0,1 М HCl (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Затем органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали в вакууме для получения необходимого сложного тиоэфира.
Альтернативный протокол: в смесь соответствующей карбоновой кислоты (200 мг, 1,0 экв.) и этантиола (2,0 экв.) в CH3CN (4 мл) добавляли HOBt (0,4 экв.) и EDCI (около 120 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 30°С втечение 16 ч. ЖХ-МС показывала завершение реакции. После этого раствор концентрировали до сухости для получения сырого продукта, который использовался непосредственно на следующем этапе без очистки.
Сырой продукт растворяли в DCM/TFA = 7:1 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. ЖХ-МС показывала завершение реакции. После этого реакционную смесь концентрировали и осуществляли очистку сырого продукта с помощью препаративной ЖХВД для получения конечного продукта.
- 47 031616
Общая схема конверсии гетероалкильных групп в производные лактонов. Спирты или тиолы можно конвертировать соответствии с общей схемой (Х = О или S).
в соответствующие гетероалкил-связанные лактоны в
К раствору соответствующего тиола (1 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIEA (2 ммоль, 2 экв.), после чего следовало добавление соответствующего бромлактона (1,1 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч, затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали 0,1 М HCl (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Затем органическую фазу высушивали над MgSO4 и концентрировали в вакууме для получения необходимого лактона.
Промежуточное соединение 29: 3-(2-аминоэтилсульфанил)дигидрофуран-2-он.
3-Бромдигидрофуран-2-он (2,49 г, 15,1 ммоль) и 2-(boc-амино)этантиол (2,9 г, 16,5 ммоль) растворяли в 40 мл CH3CN. Затем в раствор добавляли K2CO3 (4,14 г, 30 ммоль). Раствор перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Растворитель испаряли до сухости, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/этилацетат=4/1) до 3,8 г boc-защищенного промежуточного соединения 29 в виде бесцветного масла.
Полученное соединение (3,7 г, 14,16 ммоль) растворяли в 10 мл этилацетата. Затем к раствору добавляли 40 мл 4н. HCl/этилацетата. Раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Белый твердый осадок фильтровали и промывали РЕ для получения 2 г промежуточного соединения 29.
Промежуточное соединение 30: 3-(3-аминопропилсульфанил)дигидрофуран-2-он.
3-Аминопропан-1-ол (40 г, 0,533 моль) растворяли в 1 л THF. Затем к раствору при 25°С добавляли по капле Boc2O (127,26 г, 0,586 моль) в 450 мл THF. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч. В раствор добавили 500 мл воды, экстрагировали его этилацетатом (200 млх3) и высушивали над MgSO4. Фильтровали и испаряли до сухости для получения 60 г соответствующего boc-защищенного соединения в виде бесцветного масла.
Вос-защищенный 3-аминопропан-1-ол (30 г, 0,171 моль) растворяли в 600 мл сухого THF. К раствору добавляли TEA (48 мл, 0,345 моль). Затем к раствору при 0°С постепенно добавляли MsCl (26,67 мл). Раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь промывали водой и высушивали над MgSO4. Фильтровали и испаряли до сухости для получения 40 г мезил-защищенного продукта.
Вышеуказанное соединение (40 г, 0, 158 моль) и CH3COSK (54,1 г, 0,474 моль) смешивали с 2,7 л этанола. Раствор перемешивали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Растворитель испаряли до сухости, а смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10/1) для получения 15 г S-Q-третбутоксикарбонил-аминопропилового) эфира тиоуксусной кислоты в виде оранжевого твердого осадка.
В сухой метанол добавляли 100 мл Na (708 мг, 30,8 ммоль) и перемешивали до исчезновения металлического натрия. К раствору добавляли вышеуказанное соединение (6 г, 25,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показывала завершение реакции. К смеси добавляли раствор 3-бромдигидрофуран-2-он (5,46 г, 33,3 ммоль) в 100 мл CH2Cl2, после чего следовало добавление 100 мл DMF. Конечную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. ТСХ показывала завершение реакции. Реакционную смесь разделяли между 800 мл ЕА и 400 мл воды, и водный слой отделяли с помощью ЕА (800 млх2). Комбинированные органические слои высушивали, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=4/1) для получения 3,5 г титульного boc-защищенного соединения в виде бесцветного масла.
Вос-защищенную производную (3,5 г, 12,71 ммоль) растворяли в 10 мл этилацетата. Затем к раствору добавляли 40 мл 4н. HCl/этилацетата. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Белый твердый осадок фильтровали и промывали РЕ для получения 2,5 г титульного соединения.
Промежуточное соединение 30: 4-(2-аминоэтил)-1,3-диоксолан-2-он.
В 4-бром-бут-1-ен (3 мл) в 100 мл реакторе или автоклаве быстро добавляли 60 мл насыщенного
- 48 031616 раствора NH3 в CH3OH. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч в автоклаве. После реакции оставшийся растворитель удаляли под вакуумом. Гидробромидную соль бут-3-ениламина (12 г, 95%) восстанавливали в виде желтого порошка.
В суспензию предыдущего соединения (12 г, 0,08 моль) в CH2Cl2 (1 л) добавляли раствор K2CO3 (33 г, 0,24 моль) в воде (80 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по капле добавляли карбобензоксихлорид (22 г, 0,128 моль). Через 15 мин перемешивания при указанной температуре реакционную смесь перемешивали 14 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к смеси добавляли CH2Cl2 и воду, органический слой высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью силикагельной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 3: 1) для получения соответствующего карбобензокси-защищенного соединения (12,2 г, 75%) в виде бесцветного масла.
В перемешанный раствор вышеуказанного соединения (12,2 г. 59,5 ммоль) в ацетоне/^O (60 мл/50 мл) добавляли HMO (7,3 г, 62,5 ммоль) и OsO4 (303 мг, 1,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. После добавления OsO4 цвет реакционного раствора изменялся на черный. Cмесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. TCX (CH2Cl2/MеOH = 10:1) свидетельствовала о полном израсходовании исходного материала. Cмесь испаряли в вакууме. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Oрганический слой высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью силикагельной хроматографии (CH2Cl2/MеOH = 10:1) для получения соответствующего диола (12 г, 85%) в виде светлого твердого остатка. В раствор диола (9 г, 37,66 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) добавляли раствор триэтиламин (15,2 г, 151 ммоль) при -20—30°C в атмосфере N2. Через несколько минут в смесь по капле добавляли трифосген (5,5 г, 18,83 ммоль) при этой температуре и перемешивали при -20—30°C полчаса. Cмесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. TCX (CH2Cl2/MеOH = 10:1) свидетельствовала о почти полном израсходовании исходного материала. К смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Oрганический слой высушивали над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью силикагельной хроматографии (CH2Cl2/MеOH = 10:1) для получения соответствующего циклического диоксолана (6,5 г, 55%) в виде светлого твердого остатка.
В раствор вышеуказанного соединения (5,5 г, 20,5 ммоль) в CH3OH (100 мл) быстро добавляли сухой Pd/C (550 мг, 10%) в атмосфере N2. Cмесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение всей ночи. TCX (CH2Cl2/MеOH = 10:1) свидетельствовала о почти полном израсходовании исходного материала. Cмесь фильтровали через прокладку из целита. Oрганический слой испаряли в вакууме и очищали на силикагеле (CH2Cl2/MеOH =10: 1) для получения титульного промежуточного соединения (2,0 г, 77%) в виде белого твердого остатка.
Промежуточное соединение 31: 3-(2-гидроксиэтилсульфанил)дигидрофуран-2-он.
В раствор 2-меркаптоэтанола (2560 мкмоль) в THF (4 мл) добавляли DIEA (1,1 экв.) и 3бромдигидрофуран-2-он (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 4 ч. Выпавшую фазу фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении.
Промежуточное соединение 32: 3-(3-гидроксипропилсульфанил)дигидрофуран-2-он.
В раствор 3-меркаптопропан-1-ола (1685 мкмоль) в DMF (2 мл) добавляли DIEA (1,5 экв.) и 3бромдигидрофуран-2-он (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 4 ч. Выпавшую фазу фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении.
Промежуточное соединение 33: 3-бромметилоксетан-2-он.
В раствор Br2 (4,86 г, 0,0303 моль) в эфире (150 мл) по капле добавляли раствор соединения бут-3еновой кислоты (2,6 г, 0,0302 моль) в насыщенном NaHCO3 (110 мл) при 0°C. После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч. TCX (РЕ:ЕА=4:1) показывала завершение реакции. Добавляли насыщенный раствор (20 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Комбинированные слои промывали соляным раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20:1) для получения титульного соединения (1,73 г, 35%) в виде белого масла.
Промежуточное соединение 34: 3-(пиперидин-4-илметилсульфанил)дигидрофуран-2-он.
- 49 031616
Промежуточное соединение 34 приготавливали, как описано для промежуточного соединения 30, начиная с трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 35: 3-(2-гидроксиэтокси)дигидрофуран-2-он.
В раствор 50 г 2,3-дигидрофурана в 700 мл метанола и 300 мл хлороформа добавляли малыми дозами m-хлорпероксибензойную кислоту с перемешиванием при 0°С в течение 15 мин, затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Конечную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в 500 мл хлороформа, промывали 200 мл насыщенного NaHCO3 и 200 мл соляного раствора, органический слой высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения 30 г 2-метокситетрагидрофуран-3-ола.
В раствор 2-метокситетрагидрофуран-3-ола в 200 мл DMF добавляли малыми дозами гидрид натрия с перемешиванием при 0°С в течение 2 ч, затем из делительной воронки добавляли 2-бензилоксиэтанол на протяжении 1 ч, конечную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч, ее вливали в 400 мл воду, добавляли этилацетат (1 л) и разделяли. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 (500 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=5:1) для выхода 10 г 3-(2-бензилоксиэтокси)-2-метокситетрагидрофурана (масло).
В раствор предыдущего соединения в 300 мл 40% водного раствора MeCN добавляли 30 мл концентрированной H2SO4, и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Конечную смесь нейтрализовывали NaHCO3, затем ее концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат (300 мл) и разделяли. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=1:1) для выхода 4,8 г 3(2-бензилоксиэтокси)-2-тетрагидрофуран-2-ола (масло).
В раствор предыдущего соединения в 25 мл ДМСО добавляли 17 мл Ac2O с перемешиванием при 25°С в течение 15 ч, конечную смесь вливали в 100 мл воды, добавляли этилацетат (200 мл) и разделяли. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=5:1) для выхода 2,5 г 3-(2-бензилоксиэтокси)дигидрофуран-2-он (масло).
Смесь вышеуказанного соединения и 0,5 г палладия на угле в 100 мл метанола перемешивали при 1 атм. H2 при 25°С в течение 5 ч, конечную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения 1,35 г промежуточного соединения 35 (масло).
Промежуточное соединение 36: 3-гидроксиметил-дигидротиофен-2-он.
В перемешанный раствор диизопропиламида лития (диизопропиламин (15,1 г, 117,5 ммоль) и 2,5 М n-бутиллития в гексане (47,0 мл, 117,5 ммоль) при -78°С) по капле добавляли тиобутиролактон (10 г, 97,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл). Конечный раствор перемешивали 10 мин, в это время, добавляя формальдегид (50 г) в потоке N2 (формальдегид получали нагреванием параформальдегида до 150°С). Реакцию поддерживали в течение 2,5 ч при -78°С. Поток формальдегида прекращали и ожидали протекания реакции в течение еще 30 мин. Затем 300 мл этилацетата вливали в реакционный состав при перемешивании, после чего погасили с добавлением (~300 мл) 1 М HCl при -78°С, а затем нагревали до комнатной температуры при фильтрации через прокладку из целита. Фильтрат экстрагировали 100 мл этилацетата больше 5 раз, и комбинированные органические слои высушивали (Na2SO4) и концентрировали в виде масла. Затем масло очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=9/1) для получения 1,70 г титульного соединения в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 37: 3-гидроксиметил-дигидрофуран-2-он.
- 50 031616
К перемешанной суспензии NaH (9,77 г, 244 ммоль, 60%) в 250 мл THF по капле добавляли смесь 20 г γ-бутиролактона (20 г, 232 ммоль) и метилформиата (14 г, 232 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Твердый осадок фильтровали и промывали гексаном, после чего суспендировали сухим метанолом (800 мл). По каплям добавляли раствор HCl-MeOH (4 M) и смесь перемешивали в течение 1 ч. После тщательной нейтрализации NaOH смесь фильтровали, и фильтрат тщательно концентрировали. Добавляли воду и обрабатывали раствор как обычно для получения 23 г сырого сложного эфира. Вакуумной дистилляцией (100-120°С, 20 мм рт.ст.) получили 14 г сложного метилового эфира 2-метокситетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
В раствор сложного метилового эфира 2-метокситетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (10 г, 62,5 ммоль) в 60 мл THF добавляли 4,75 г (125 ммоль) LiAlH4 при 25°С. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждали. 4,75 мл H2O и 4,75 мл водного раствора NaOH (10%) по очереди добавляли к реакционной смеси. Конечную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали для выхода (2-метокситетрагидрофуран-3-ил)-метанола (7 г).
В раствор вышеуказанного соединения (7 г, 53 ммоль) в 300 мл DMF добавляли NaH (3,2 г, 80 ммоль, 60%), после чего добавляли BnBr (12,4 мл, 106 ммоль). Конечную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, а затем вливали в 1 л воды. После этого смесь экстрагировали этилацетатом (500 млх3). Комбинированный органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=2:1) для получения 3-бензилоксиметил-2метокситетрагидрофуран-2-он (10 г).
В раствор предыдущего соединения (10 г, 45 ммоль) в DCM (180 мл) добавляли BF3-Et2O (3,4 мл) и m-ХБНК (9,86 г, 48,75 ммоль, 85%). Конечную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали 10% Na2S2O3, насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии для получения бензил-защищенного промежуточного соединения (6,7 г).
В раствор вышеуказанного соединения (6,7 г, 32,5 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляли 1 г 10% Pd/C и гидрогенизировали в течение 10 ч при 25°С и 1 атм. Смесь фильтровали и концентрировали для получения титульного соединения (3,9 г).
Промежуточное соединение 38: 5-(2-гидроксиэтил)-3H-фуран-2-он.
К охлажденному раствору фурана (3,40 г, 50,0 ммоль) в THF (150 мл) добавляли п-BuLi (22 мл, 2,5 М раствор в гексане, 55,0 ммоль) при 0°С в атмосфере инертного газа. Раствору давали разогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Затем по капле добавляли ТМХС (5,34 г, 50 ммоль) при 0°С, и раствор перемешивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре. Далее раствор снова охлаждали до 0°С и во второй раз добавляли n-BuLi (22 мл, 2,5 М раствор в гексане, 55,0 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре этиленоксид (2,42 г, 55,0 ммоль) в растворе конденсировали сухим льдом/ацетоновым конденсатором, и раствор перемешивали в течение еще 12 ч при комнатной температуре. Смесь погасили водным раствором NH4Cl, а затем экстрагировали этилацетатом, и комбинированные органические слои высушивали над Na2SO4 для получения необходимого продукта (5 г, 27,1 ммоль, 54% за два этапа) в виде желтой жидкости.
В раствор вышеуказанного соединения (3 г, 16,45 моль) и NaOAc (1,64 г, 20 ммоль) в CH2Cl2 (1 л) добавляли раствор CH3CO3H (16 г, 40% в Н2О) в CH2Cl2 (90 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили Na2CO3, промывали насыщенным NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Конечный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=1: 2) для получения 0,5 г необходимого продукта в виде желтой жидкости (0,5 г, выход 24%).
Промежуточное соединение 39: (2-оксотетрагидрофуран-3-илсульфанил)уксусная кислота.
Этилксантат калия (58,0 г, 364 ммоль) суспендировали в 200 мл сухого ацетона при комнатной температуре, трет-бутиловый хлорацетат (50 г, 332 ммоль) добавляли по капле с помешиванием. Через 18 ч хлорид калия удаляли фильтрацией, а растворитель испаряли. Остаток помещали в эфир, промывали 5% NaHCO3, водой и соляным раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и испаряли для получения 80 г О-этил^-(трет-бутоксикарбонил)метил дитиокарбоната в виде густого масла. Это масло перемешивали с этаноламином (323 ммоль) в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь помещали в этилацетат, промывали 1,2н. HCl, водой и соляным раствором, высушивали над MgSO4, фильтро
- 51 031616 вали и испаряли. Остаток дистиллировали в вакууме до получения 30 г сложного трет-бутилового эфира меркаптоуксусной кислоты в виде прозрачного масла.
К раствору 3-бромдигидрофуран-2-он (16 г, 97,6 ммоль) в 300 мл CH3CN добавляли K2CO3 (20 г, 146 ммоль), а затем сложный трет-бутиловый эфир меркаптоуксусной кислоты (14,5 г, 98 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждали. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток повторно растворяли в 300 мл этилацетата, и конечный раствор промывали 1н. HCl (100 млх2). Органический слой высушивали над MaSO4, фильтровали и концентрировали для получения титульного соединения сложного трет-бутилового эфира (23 г). 16 г сложного эфира растворяли в 250 мл HCl-МеОН (4 М) и перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при температуре ниже 45°С в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат) для получения 7 г титульного соединения.
В.1. Соединения изобретения.
В табл. 1-19, приведенных ниже, в табулированной форме представлены типичные соединения изобретения. В данных таблицах приведены название соединения, произвольно заданный номер соединения и структурная информация. В табл. 1 приведены результаты для соединений формулы IIa или IIb.
о
Па ПЬ
Таблица 1
Название Соед. Аг -R1 Формула -R21
Сложный метиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пирид ин-4илкарбамоил)-биф енил-3 карбоновой кислоты 1 ь -Н Па
Сложный метиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пирид ин-4илкарбамоил)-бифенил-4карбоновой кислоты 2 ь -Н ПЬ
Сложный метиловый эфир 2'аминометил-5'-(пиримидин-4илкарбамоил)-биф енил-3 карбоновой кислоты 3 АГ -н Па
- 52 031616
Сложный метиловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 4 С·' -Me Па
Сложный метиловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5 '-(3 -фторпиридин4-илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 5 i -Me Па
Сложный метиловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5'-( 1 Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 6 -Me Па
Сложный этиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 7 -Η Па
Сложный этиловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 8 с -Me Па
Сложный этиловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5 '-(3 -фторпиридин4-илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 9 -Me Па
Сложный пропиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 10 С' -Η Па
- 53 031616
Сложный пропиловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 11 О -Me Па
Сложный пропиловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 12 к -Me Па
Сложный бутиловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 13 С -Me Па
Сложный бутиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 14 С -Η Па
Сложный пентиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 15 с -Η Па
Сложный пентиловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 16 с -Me Па
Сложный гексиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 17 С -Η Па *---\\________
- 54 031616
Сложный гептиловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 18 С -Me Ila
Сложный октиловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 19 С:' -Me Ila
Сложный дециловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 20 С' -Me Ila M'd»·
Сложный ундециловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 21 С' -Me Ila
Сложный додециловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 22 С' -Me Ila
Сложный тридециловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 23 С' -Me Ila rr-
Сложный гексадециловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 24 А -Me Ila
- 55 031616
Сложный дец-9-ениловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 25 С' -Ме Па
Сложный изопропиловый эфир 2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 26 с -Н Па А
Сложный изопропиловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 27 С'· -Ме Па .А
Сложный изобутиловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 28 Λ -Ме Па £-----
Сложный третбутиловый эфир 2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 29 С' -Н Па Л
Сложный циклопропиловый эфир 2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 30 С' -н Па <]
Сложный циклобутиловый эфир 2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 31 с' -н Па Ά>
- 56 031616
Сложный циклопентиловый эфир 2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 32 ь -н Ila
Сложный циклопентиловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 33 ь -Me Ila
Сложный циклогексиловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 34 ь -Me Ila Al·
Сложный циклогексиловый эфир 2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 35 ь -Η Ila Al·
Сложный циклопропилметиловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 36 ь -Me Ila Y
Сложный циклопропилметиловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 37 0' -Me Ila V
- 57 031616
Сложный циклопентилметиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 38 с* -н Па ъ
Сложный циклогексилметиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 39 О -н Па о
Сложный изобутиловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 40 О -Me Па
Сложный 2-метоксиэтил овый эфир 2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 41 О' -Н Па ''—о \
Сложный 2- метоксипропиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 42 О' -н Па /
Сложный тетрагидропиран-4иловый эфир 2'-аминометил-5'(пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 43 О' -н Па Ό
- 58 031616
Сложный тетрагидрофуран-2илметиловый эфир 2'-(1- аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 44 ь -Me Па -0
Сложный тетрагидропиран-2илметиловый эфир 2'-(1- аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 45 ь -Me Па чэ
Сложный тетрагидрофуран-2илметиловый эфир 2'-(1- аминоэтил)-5 '-(3 -фторпиридин4-илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 46 ώ -Me Па -0
Сложный тетрагидропиран-2илметиловый эфир 2'-(1- аминоэтил)-5 '-(3 -фторпиридин4-илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 47 -Me Па чэ
Сложный 1 -метилпиперидин-4иловый эфир 2'-аминометил-5'(пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 48 ъ -Η Па ч>
Сложный 2-оксо- [1,3]диоксолан-4-иловый эфир 2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 49 ь -Η Па
- 59 031616
Сложный 5-метил-2-оксо- [ 1,3 ] диокс ол-4-илметил овый эфир 2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 50 ъ -н Па *Άο °Ч О
Сложный адамантан-1 - илметиловый эфир 2'- аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 51 ь -н Па Ή
Сложный хлорметиловый эфир 2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 52 ь -н Па ___/С1
Сложный 2-фторфениловый эфир 2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 53 ъ -н Па
Сложный тиофен-2- илметиловый эфир 2'- аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 54 ь -н Па ъ
Сложный 2,3- цигидробензо[1,4]диоксин-2илметиловый эфир 2'- аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 55 ь -н Па
- 60 031616
Сложный 2,3- дигидробензо[1,4]диоксин-2илметиловый эфир 2'-(1- аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 56 С -Me Па /ъ
Сложный бутирил оксиметиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 57 С -Н Па /° Ί
Сложный проп-2-иниловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 58 С -Me Па J
Сложный бут-2-иниловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 59 С -Me Па // *----
Сложный 2-фторэтиловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 60 С -Me Па ^/- F
Сложный 2-фторэтиловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 61 0' -Me Па F
- 61 031616
Сложный 2-хлорэтиловый эфир 2'-( 1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 62 σ' -Me IIa у--Cl
Сложный 2,2,2- грифторэтиловый эфир 2'-(1аминоэтил)-5 ’-(пиридин-4илкарбамоил)-биф енил-3 карбоновой кислоты 63 σ -Me IIa F
Сложный 2,2,2- грихлорэтиловый эфир 2’-(1аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-биф енил-3 карбоновой кислоты 64 О' -Me IIa
Сложный 2-гидроксиэтиловый эфир 2’-(1-аминоэтил)-5’- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 65 О -Me IIa у—OH
Сложный 3- гидроксипропиловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5’-(пиридин-4илкарбамоил)-биф енил-3 карбоновой кислоты 66 σ' -Me IIa _уон
Сложный 2-гидроксиэтиловый эфир 2’-(1-аминоэтил)-5’-(3фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 67 ό -Me IIa OH
- 62 031616
Сложный 3- гидроксипропиловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 68 Λ' -Me Ila
Сложный 4-хлорбутиловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 69 а -Me Ila *—Άι
Сложный фениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 70 а -Me Ila YY>
Сложный фениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 71 А -Me Ila ΥΥ>
Сложный 4-фторфениловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 72 а -Me Ila
Сложный р-толиловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 73 а -Me Ila
- 63 031616
Сложный 2,6- диметоксифениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 74 С' -Me Ila / 0 A —о
Сложный 3,5- диметоксифениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 75 О' -Me Ila 0 /
Сложный 3,5- диметоксифениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 76 0' -Me Ila Ά 0 /
Сложный 3,4- диметоксифениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 77 О' -Me Ila
Сложный 3,4- диметоксифениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 78 0' -Me Ila -d\
- 64 031616
Сложный 3,4,5- триметоксифениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5 '-(3 фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 79 ώ -Me Ila o— о /
Сложный 3,4,5- триметоксифениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 80 С' -Me Ila о— о /
Сложный 2,3,4- триметоксифениловый эфир 2'(1 -аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 81 С'' -Me Ila / о о—
Сложный 4- метилсульфанилфениловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 82 С -Me Ila
Сложный пентафторфенилметиловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 83 С -Me Ila F F
Сложный 4-бромбензиловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 84 С'· -Me Ila
- 65 031616
Сложный 2-нитробензиловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 85 О -Me Ila O/J
Сложный 4- метил сульфанилфениловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 86 О -Me Ila * ,J \
Сложный фенетиловый эфир 2’(1 -аминоэтил)-5’-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 87 О' -Me Ila vP
Сложный 3- феноксипропиловый эфир 2’-(1аминоэтил)-5 ’-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 88 О -Me Ila
Сложный 2-(толуол-4- сульфонил)-этиловый эфир 2’(1 -аминоэтил)-5’-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 89 О -Me Ila
Сложный фуран-3-илметиловый эфир 2'-(1-аминоэтил)-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3-карбоновой кислоты 90 О -Me Ila м3
- 66 031616
Сложный
2-тиофен-2-илэтиловый
Сложный
2-тиофен-З-илэтиловый гетрагидронафталин-2илметиловыи карбоновой кислоты
Сложный 2-(4-бромфенил)-2оксо-этиловыи карбоновой кислоты аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-биф енил-3 аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты аминоэтил)-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты цигидроизоиндол-2-ил)этиловый аминоэтил)-5'-| (пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты
Сложный (1,3-диоксо-1,3аминоэтил)-5'-| (пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты
Сложный
Сложный
2-пиридин-2-илэтиловый
В табл. 2 приведены результаты для соединений формулы IIIa или IIIb.
- 67 031616
Таблица 2
Название Соед. Аг -R1 Формула -R22
Сложный S-этиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3тиокарбоновой кислоты 97 σ' -H IIIa
Сложный S-этиловый эфир 2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-4тиокарбоновой кислоты 98 σ' -H IIIb
Сложный S-фторметиловый σ~
эфир 2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)- бифенил-3-тиокарбоновой 99 -H IIIa
кислоты
Сложный S-фторметиловый эфир 2’-аминометил-5’- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-4-тиокарбоновой 100 cr -H IIIb 'f
кислоты
Сложный S-третбутиловый эфир 2’-( 1 -аминоэтил)-5’-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбоновой кислоты 101 O' -Me IIIa σ
В табл. 3 приведены результаты для соединений формул IVa и IVb. R3 ./
R—N R\ А°
\. /
/ 1
H .X ° H
Ar N /=\ R Ar—N /=< R1
σσ
0 nh2 oz '---Z NH.
IVa IVb
- 68 031616
Таблица 3
Название Соед. Аг Формула -R1 -R3 -R4
Сложный метиловый эфир {[2'-аминометил-5'-(пиридин4-илкарбамоил)-бифенил-3карбонил] -амино} -уксусной кислоты 102 σ' IVa -H -H JK
Сложный метиловый эфир {[2'-аминометил-5'-(пиридин4-илкарбамоил)-бифенил-4карбонил] -амино} -уксусной кислоты 103 σ' IVb -H -H
Сложный этиловый эфир {[2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбонил] -амино} -уксусной кислоты 104 σ' IVa -H -H A
Сложный этиловый эфир 3{[2'-( 1 -аминоэтил)-5'(пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -карбонил]-амино} пропионовой кислоты 105 σ' IVa -Me -H o—/ _/A. - о
6-аминометилбифенил-3,3 'цикарбоновой кислоты 3'карбамоилметиламид 3- пиридин-4-иламид 106 σ' IVa -H -H 0
Сложный метиловый эфир 2{[2'-аминометил-5'-(пиридин4-илкарбамоил)-бифенил-3карбонил]-амино 1-3метилпентановой кислоты 107 σ' IVa -H -H Y 0
- 69 031616
Сложный метиловый эфир 2(2- {[2'-аминометил-5'(пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -карбонил]-амино} ацетиламино)-пропионовой кислоты 108 σ IVa -H -H 'A
6-аминометилбифенил-3,3'цикарбоновой кислоты 3'{[(карбамоилметилкарбамоил)-метил]-амид} 3пиридин-4-иламид 109 а IVa -H -H 0 NH2
Сложный S-этиловый эфир {[2'-аминометил-5'-(пиридин4-илкарбамоил)-бифенил-3карбонил] -амино} гиоуксусной кислоты 110 а' IVa -H -H A
Сложный S-фторметиловый эфир {[2'-аминометил-5’- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -карбонил]-амино} гиоуксусной кислоты 111 а IVa -H -H >> F
6-(1-аминоэтил)-бифенил-3,3'цикарбоновой кислоты 3’-[(2оксотетрагидротиофен-3-ил)амид] З-пиридин-4-иламид 112 а IVa -Me -H A
- 70 031616
6-аминометилбифенил-3,3 'дикарбоновой кислоты 3'-{[2(2-оксо- [ 1,3 ] диоксолан-4-ил)этил]-амид} З-пиридин-4- иламид 113 О' IVa -H -H .-XX
6-аминометилбифенил-3,3 'дикарбоновой кислоты 3'-{[2(5 -метил-2 -оксо- [ 1,3 ] диоксол4-ил)-этил]-амид} 3-пиридин4-иламид 114 σ' IVa -H -H
6-аминометилбифенил-3,3 'дикарбоновой кислоты 3'-{[2(4-оксооксетан-2-ил)-этил]амид} З-пиридин-4-иламид 115 σ' IVa -H -H
6-аминометилбифенил-3,3 'дикарбоновой кислоты 3'-{[2(2-оксотетрагидропиран-4-ил)этил]-амид} З-пиридин-4- иламид 116 σ' IVa -H -H 0
6-аминометилбифенил-3,3 'дикарбоновой кислоты 3'-{[2(6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-амид} З-пиридин-4- иламид 117 σ' IVa -H -H
6-аминометилбифенил-3,3 'дикарбоновой кислоты 3'-{[2(2-оксотетрагидропиран-З-ил)этил]-амид} З-пиридин-4- иламид 118 σ' IVa -H -H о
- 71 031616
6-аминометилбифенил-3,3'цикарбоновой кислоты 3'-{[2(5-оксо-4,5-дигидрофуран-2ил)-этил]-амид} З-пиридин-4иламид 119 σ' IVa -H -H
6-аминометил-3'-[4-(2оксотетрагидрофуран-3илсульфанилметил)пиперидин-1 -карбонил] бифенил-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 120 σ' IVa -H A %
6-аминометил-3'-[4-(2оксотетрагидрофуран-3илоксиметил)-пиперидин-1 карбонил] -бифенил-3 карбоновой кислоты пиридин4-иламид 121 σ' IVa -H ifA т5
Сложный метиловый эфир 1[2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбонил]-пиперидин-2карбоновой кислоты 122 σ' IVa -H 0 °\
Сложный метиловый эфир 1[2'-аминометил-5’-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбонил]-пиперидин-3карбоновой кислоты 123 σ' IVa -H
- 72 031616
Сложный метиловый эфир 1[2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбонил] -пипер идин-4карбоновой кислоты 124 σ IVa -H σ
Сложный метиловый эфир 1[2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбонил]-пирролидин-2карбоновой кислоты 125 а IVa -H σ
Сложный метиловый эфир {[2'-аминометил-5'-(пиридин4-илкарбамоил)-бифенил-3карбонил]-пирролидин-2карбонил }-амино)-уксусной кислоты 126 σ IVa -H /ч
Сложный метиловый эфир 1[2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3карбонил] -пирролидин-3 карбоновой кислоты 127 σ' IVa -H σ
В табл. 4 приведены результаты для соединений формул Va и Vb.
О—R11
Va Vb
- 73 031616
Таблица 4
Название Соед. Аг -R1 Формула -R11
6-аминометил-3'-[2-(2оксотетрагидрофуран-3илокси)-этокси] -бифенил-3 карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 128 А' -Н Va A *
6-аминометил-3'-[2-(2оксотетрагидрофуран-3илсульфанил)-этокси]бифенил-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 129 А' -Н Va μ-Ъ *
6-(1-аминоэтил)-3'-[2-(2оксотетрагидрофуран-3илсульфанил)-этокси]бифенил-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 130 А -Me Va A *
6-(1-аминоэтил)-3'-[3-(2- оксотетрагидрофуран-3илсульфанил)-пропокси]бифенил-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 131 А' -Me Va A
6-аминометил-З '-(5 -метил-2оксо-[1,3]диоксол-4илметокси)-бифенил-3карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 132 А -Η Va \ /°A° ' yo
6-аминометил-3'-(2-оксотетрагидро-тиофен-3илметокси)-бифенил-3карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 133 А' -Η Va w 0
6-( 1 -аминоэтил)-3'-(2оксотетрагидрофуран-3илокси)-бифенил-3карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 134 А' -Me Va V
В табл. 5 приведены результаты для соединений формулы VIa и VIb.
- 74 031616
Таблица 5
Via VIb
Название Соед. Аг -R1 Формула -R5
6-аминометил-3'-[2-(2оксотетрагидрофуран-3илокси)-этиламино]бифенил-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 135 С' -Н Via χ°
6-аминометил-3'-[2-(2оксотетрагидрофуран-3илсульфанил)-этиламино]бифенил-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 136 С' -Н Via X?
В табл. 6 приведены результаты для соединений формул Vila и УПЪ.
Η QZ Э-R21 / -i 1-4
Ar—Ν /= =< R Ar—N /=/ R1
cH. ~^nh2 J L-Mh,
Vila Vllb
Таблица 6
Название Соед. Аг -R1 Формула -R21
Сложный метиловый эфир [2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3илокси]-уксусной кислоты 137 σ' -Н Vila -Me
Сложный метиловый эфир [2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-4илокси]-уксусной кислоты 138 Ъ -Н Vllb -Me
Сложный 2,3- цигидробензо[1,4]диоксин-2илметиловый эфир [2’- аминометил-5 ’-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3илокси]-уксусной кислоты 139 σ' -н Vila X
- 75 031616
Сложный пропоксикарбонилметиловый эфир [2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -илокси] -уксусной кислоты 140 а -н Vila
Сложный пропиловый эфир [2'(1 -аминоэтил)-5'-(3фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -илокси] -уксусной кислоты 141 & -Me Vila
Сложный фениловый эфир [2'(1 -аминоэтил)-5'-(3фторпиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -илокси] -уксусной кислоты 142 & -Me Vila
В табл. 7 приведены результаты для соединений формул Villa и VIIIb.
Villa VIIIb
Таблица 7
Название Соед. Аг -R1 Формула -R22
Сложный S-этиловый эфир [2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3-илокси]тиоуксусной кислоты 143 ъ -н Villa r
Сложный S-фторметиловый эфир [2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3-илокси]тиоуксусной кислоты 144 ъ -н Villa rF
Сложный S-этиловый эфир [2'аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-4-илокси]тиоуксусной кислоты 145 ь -н VIIIb r
Сложный S-фторметиловый эфир [2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-4-илокси]тиоуксусной кислоты 146 ь -н VIIIb rF
В табл. 8 приведены результаты для соединений формул IXa и IXb.
- 76 031616
Таблица 8
Название Соед. Аг Формула -R1 -R3 -R4
Сложный метиловый эфир {2-[2'-аминометил-5'(пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -илокси] ацетиламино} -уксусной 147 а 1Ха -Н -Н
кислоты
Сложный метиловый эфир {2-[2'-аминометил-5'-(3фторпиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3илокси] -ацетиламино} - 148 0' 1Ха -Н -Н JY
уксусной кислоты Сложный метиловый эфир {2-[2'-аминометил-5'-(1Нпирроло [2,3 -Ь]пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3илокси] -ацетиламино} - 149 HN\Z4/* 1Ха -н -н JA
уксусной кислоты Сложный этиловый эфир 3{[2’-( 1 -аминоэтил)-5’(пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -карбонил] амино} -пропионовой 150 О' 1Ха -Me -н о-/ о
кислоты
Сложный этиловый эфир 1- {2-[2'-аминометил-5'- а <4 _0\
(пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -илокси] -ацетил} пиперидин-4-карбоновой 151 1Ха -Н
кислоты
В табл. 9 приведены результаты для соединений формул Xa и Xb.
- 77 031616
Таблица 9
Название Соед. Аг -R1 Формула -R12
Сложный метиловый эфир N-[2аминометил-5 '-(пиридин-4илкарбамои л)-биф енил-3 -ил] малоноаминовой кислоты 152 с -Н Ха / о
6-аминометил-3’-[2-(5-оксо-4,5- с /Ύ°
дигидрофуран-2-ил)-ацетиламино]бифенил-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 153 -Н Ха V.O
Сложный этиловый эфир {[2'-(1- Г/'
аминоэтил)-5'-(пиридин-4-
илкарбамои л)-биф енил-3- 154 -Me Ха <s
илкарбамоил]-метил сульфанил} уксусной кислоты 6-( 1 -аминоэтил)-3'- [2-(2оксохроман-4-ил)-ацетиламино]бифенил-3-карбоновой кислоты пиридин-4-иламид 155 ъ -Me Ха j/ъ
В табл. 10 приведены результаты для соединений формулы XIII. о
XIII
Таблица 10
Название Соед. Аг -R1 -R3 -R4
Сложный метиловый эфир ({5[2'-аминометил-5-(пиридин-4илкарбамоил)-фенил]-тиофен-2карбонил} -амино)-уксусной кислоты 156 ъ -Н -Н
5 - [2-аминометил-5 -(пиридин-4илкарбамоил)-фенил]-тиофен-2карбоновой кислоты (2- оксотетрагидротиофен-3илметил)-амид 157 ь -Н -Н д О
В табл. 11 приведены результаты для соединений формул XIV, XV, XVI и XVII.
о.;; . о- Λ о AA O.:, ,O ΧλΛ
Λ о Г 4
н Аг—N R1 Аг_й г=\ r1 Αγ_ν R1 Ar N z=\ R1
oz мн2 £ nh2 $ nh2 oZ
XIV XV XVI XVII
- 78 031616
Таблица 11
Название Соед. Аг -R1 q Формула
4-аминометил-3-(2-оксо-2,3цигидробензофуран-7-ил)-Чпиридин-4-илбензамид 158 σ' -Н 1 XIV
4-аминометил-3-(2-оксо-2,3цигидро бензофуран-6-ил)-М-пиридин-4илбензамид 159 О' -Н 1 XV
В табл. 12 приведены результаты для соединений формулы XVIIIa.
Таблица 12
Название Соед. Аг -R1 r21
Сложный метиловый эфир 3- ΓΥ*
[2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3 -ил] - 160 -Η -Me
акриловой кислоты 3 - [2 '-аминометил-5 '-(пири дин4-илкарбамоил)-бифенил-3-ил]акрилоилоксиметилэфир масляной кислоты 161 -Η о
В табл. 13 приведены результаты для соединений формулы XIXa.
Таблица 13
Название Соед. Аг -R1 R22
Сложный S-этиловый эфир 3-[2'аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3 -ил ] гиоакриловой кислоты 162 ь -Н
Сложный S-фторметиловый эфир 3-[2'-аминометил-5'- (пиридин-4-илкарбамоил)бифенил-3 -ил] -тиоакриловой кислоты 163 ь -Н
В табл. 14 приведены результаты для соединений формулы ХХа.
- 79 031616
Таблица 14
В табл.
Название Соед. Аг -R1 R3 R4
Сложный метиловый эфир {3[2'-аминометил-5'-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3 -ил] акрилоиламино} -уксусной кислоты 164 -Н -Н о Ао 1
приведены результаты для соединений формулы XXIa.
XXIa
Таблица 15
Название Соед. Аг -R1 Формула R21
Сложный фениловый эфир [2'-(1аминоэтил)-5 '-(пиридин -4илкарбамоил)-бифенил-3-ил]уксусной кислоты 165 О' -Me XXIa ь
В табл. 16 приведены результаты для соединений формулы XXIIa.
ХХПа
Таблица 16
Название Соед. Аг -R1 Формул а R21
Сложный пропиловый эфир 3[2'-(1 -аминоэтил)-5 '-(пири дин-4илкарбамоил)-бифенил-3-ил]пропионовой кислоты 166 а -Me ХХПа
Сложный фениловый эфир 3-[2'(1 -аминоэтил)-5 '-(пиридин-4илкарбамоил)-бифенил-3-ил]пропионовой кислоты 167 b -Me ХХПа ь
приведены результаты для соединений формулы XXIIIa.
В табл.
ХХШа
- 80 031616
Таблица 17
Название Соед. Аг -R1 Формула R21
Сложный метиловый эфир 4-[2(1 -аминоэтил)-5 -(пиридин-4илкарбамоил)-фенил] -1Нпиррол-2-карбоновой кислоты 168 С' -Me XXIIIa -Me
Сложный пропиловый эфир 4-[2(1 -аминоэтил)-5 -(пиридин-4илкарбамоил)-фенил] -1Нпиррол-2-карбоновой кислоты 169 σ' -Me XXIIIa
Сложный фениловый эфир 4-[2(1 -аминоэтил)-5 -(пиридин-4илкарбамоил)-фенил] -1Нпиррол-2-карбоновой кислоты 170 σ' -Me XXIIIa b
В табл. 18 приведены результаты для соединений формулы XXIVa.
XXIVa
Таблица 18
Название Соед. Аг -R1 Формула R21
Сложный метиловый эфир 4-[2(1 -аминоэтил)-5 -(пиридин-4илкарбамоил)-фенил] -1 Н-индол2-карбоновой кислоты 171 σ -Me XXIVa -Me
Сложный пропиловый эфир 4-[2- σ'
(1 -аминоэтил)-5 -(пиридин-4илкарбамоил)-фенил] -1 Н-индол2-карбоновой кислоты 172 -Me XXIVa
Сложный фениловый эфир 4-[2- σ ‘u
(1 -аминоэтил)-5 -(пиридин-4илкарбамоил)-фенил] -1 Н-индол2-карбоновой кислоты 173 -Me XXIVa о
- 81 031616
Дополнительные соединения представлены в табл. 19.
Таблица 19
Соед. Структура Формула
174 аАА Па
175 Па
176 mA Па
177 f с Vo о -d-y/=G νί ϋ / ΝΗ; Va
178 0 αΎ Ν-V ° Па
- 82 031616
179 ί 5 '''iT α Υ AA <Υ Η ΝΗ^ IVa
0
°ΥΠ
У Μ
180 F ^y1 A ^νη2 Па
[f σ
Ν 0
-γ° Α
181 F [1 M il Α Vila
f A
N.. У о
А
Μ □
182 F rA- 1 Ащ XXIa
[| Υγ Ά
Ν У о
0
[Г '<γ' 4 οΟΗ 0 ~
sA
183 F NHa IIa
if s да
Ν. J о
0
'-Άυ Υ* ’'О'ДЗ
184 F Λγί Ί Ан, IIa
-.;.-;:>J
Ν, У □
0
ι' ΐ:> υο
185 F υύ Ύ α /'''Ш IIa
[f A Α
Ν У 0
- 83 031616
- 84 031616
192 А ( Aa°aA^f 0 XXIa
N..
С πγ
193 F Д Y”'’nh2 XXIa
I H |Ι
ί| Гт -Α+
Ν ή' о
G Ύ\ %
194 F Α νη2 XXIa
I Η
[| кА
Ν A о
θ' Αί 0 4
195 F Α Ан. XXIa
I Η
if А А Α--
N.. J Ο
Ο
-γ° ΥγΑ
[1 .X ΟγΑ
196 П IXa
F ^ΝΗ,
I H II
'Ν'-μΑ·'·’ X
[f
Ν. J 0
z'4a Α
Α
Α,···- Vila
F 'νη3
I Η
if s Α -,Α
197 Ν, X ο
0
Γτ
'Α ο
IIa
F ΙιΤ ^νη2
[f s Μ
198 Ν. A 0
- 85 031616
- 86 031616
- 87 031616
Q Ά\ ο ^OH
F 1 h N -' N Η, XXIa
A NY γγ
212 nJ о
Ο νγ ο ’
F I H Α Th, XXIa
A ,a..· ΥΥ
213 nJ о
ΑΑ υΑ
γΑ Ο XXIa
F ίιΤ Αιη;
A Λ-·-· ΑΑ
214 nJ 0
( <γ'' j Τ°Ό
F Ατ-· Ύη2 XXIa
A ,N JI Α
215 nJ о
Τ υτ
F ,n.^J Α γ XXIa
A
216 nJ о
-γε Λ
ϊ Vila
F Η [ί Αγ^ νη2
A гА
217 nJ о
ο
ΑΑ τ
ΑΑ J- Vila
I Η Α -^νη2
A Γγ ΑΑ
218 nJ 0
- 88 031616
219 и А уД Ν-W О Vila
220 ? б ЛА Vila
221 F гД^Ч'ГчН, AW W О Vila
222 QoAB F Д''МН, AW Vila
223 Ό Q.W F AW'WlA I H г Aw w о Ila
224 AA F I H 2 AW N-Д 0 XXIa
С. Анализ в лабораторных и в естественных условиях.
С.1. Скрининг ингибирующей активности ROCK.
С.1.1. Подавление киназы.
Способ 1. Регулировка прокиназы.
Для определения значения IC50 подавления ROCK II используется радиоизотопный анализ протеинкиназы с применением 33Р.
Конечная реакционная смесь (50 мкл), содержащая 60 мМ HEPES-NaOH (pH 7,5), 3 мМ MgCl2, 3 мМ MnCl2, 3 мкМ ортованадата натрия, 1,2 мМ ДТТ, 1 мкМ АТФ, 50 мкг/мл PEG20.000, 1% (по объему) ДМСО, 1 мкМ АТФ (приблиз. 3х105 имп/мин 33Ρ-γ-ΑΤΦ), субстрат (субстрат: пептид S6 - 2000 нг/лунку) и рекомбинантную протеинкиназу (0,5 нМ - 2,5 нг/лунку), перемешивается на шейкере и инкубируется при 30°С в течение 80 мин. Реакция останавливается путем введения 50 мкл 2% раствора H3PO4 и перемешивания на шейкере. После двойной промывки 200 мкл 0,9% раствора NaCl выполняют измерения для сухого планшета.
Способ 2.
Анализ ингибирования выполняли с применением анализа флуоресцентной поляризации (ФП) при использовании коммерчески доступного набора ROCK IMAP от компании Molecular Devices (№ продукта R8093), по существу в соответствии с протоколом, предоставляемым производителем. Используемый в качестве субстрата производный от рибосомного белка, S6 (Fl)-AKRRRLSSLRA, также получен от компании Molecular Devices (№ продукта R7184). Смесь энзимов ROCKa/ROCKII была получена от компании Upstate Biotechnology (№ продукта 14-451).
Таким образом, все соединения были подвергнуты скринингу в лунках планшета на 384 лунки для энзимного ингибирования с концентрациями, варьирующимися от 100 мкМ до 0,3 нМ, с использованием пошагового 3-(или 2-)кратного разбавления. Соединение Y (Y-27632 коммерчески доступно в компании Tocris) было использовано в качестве эталона (0,4 мкМ).
Для выполнения анализа 1 мкл раствора испытываемого соединения в DMSO (для каждой концентрации) добавляли к 2 мкл раствора энзима в 10 мМ трис-HCl, 10 мМ MgCl2, 0,1% БСА, 0,05% NaN3, pH
- 89 031616
7,2. Конечная концентрация энзима составляла 2,6 нМ.
После инкубации в течение 30 мин при rt 2 мкл смеси АТФ и субстрата белка добавлялись в 10 мМ трис-HCl, 10 мМ MgCl2, 0,1% БСА, 0,05% NaN3, pH 7,2. Конечная концентрация АТФ составляла 10 мкМ, а конечная концентрация субстрата белка - 0,2 мкМ.
После инкубации в течение 60 мин при rt добавлялись 12 мкл связывающего раствора IMAP (смесь связывающего буфера IMAP A (1х) и связывающего реагента IMAP (из набора ROCK IMAP)).
Полученная таким образом смесь (суммарный объем: 17 мкл) инкубировалась 60 мин при rt, после чего выполнялось измерение флуоресцентной поляризации с помощью автоматизированного спектрофотометра для прочтения планшетов (модель Envision 2100-0010 HTS от компании Perkin Elmer) с фильтрами ФП, фильтром возбуждения FITC FP 480 и фильтрами излучения FITC FP Р-pol 535 и FITC FP S-pol 535 (Perkin-Elmer). По результатам измерений была построена аппроксимированная кривая с применением алгоритма XL-Fit, и для каждой кривой вычислены значения IC50 с применением алгоритма XL-Fit.
Значение IC50 для эталонного соединения (соединение Y - Y-27632) составляло 0,4 мкМ.
Полученные значения IC50 (в соответствии с приведенными выше протоколами) представлены ниже: +++ означает значение IC50 ниже 0,1 мкМ,++ означает IC50 между 0,1 мкМ и 1 мкМ; + означает IC50 между 1 и 10 мкМ, а означает пока не определено.________________________
№ соед. Слое. 1 Слое. 2 № соед. Слое. 1 Слое. 2 № соед. Слое. 1 Слое. 2
1 +++ 76 -ь+ 151
2 77 -ь++ 152
3 78 +++ 153
4 -ь++ 79 +++ 154 -ь++
5 ++ -ь++ 80 ++ 155 -ь++
6 81 +++ 156
7 ++ 82 +++ 157
8 +++ -ь++ 83 ++ 158
9 -ь++ 84 ++ 159
10 ++ 85 ++ 160
11 +++ -ь++ 86 +++ 161
12 ++ -ь++ 87 ++ 162
13 +++ -ь++ 88 -ь++ ++ 163
14 ++ 89 ++ 164
15 ++ 90 -ь++ ++ 165
16 -ь+ 91 ++ 166 ++ -ь+
17 ++ 92 ++ 167 ++ -ь++
18 -ь+ 93 +++ 168 ++ -ь+
19 -ь+ 94 ++ 169 -ь++
20 -ь 95 ++ 170 ++ -ь++
21 -ь 96 +++ 171 -ь+
22 -ь 97 -ь++ 172 ++ -ь+
23 -ь 98 173 -ь+
24 -ь 99 174 -ь+
25 -ь+ 100 175 -ь++
26 ++ 101 +++ 176 -ь++
27 -ь++ 102 -ь++ 177 -ь+
28 ++ -ь+ 103 178 ++
29 104 179 ++
- 90 031616
30 105 -ь++ 180 ++
31 ++ 106 -ь++ 181 +
32 ++ 107 182 ++
33 -ь++ 108 183 ++
34 -ь++ 109 184 ++
35 ++ 110 185 ++
36 -ь++ 111 186
37 ++ -ь++ 112 -ь++ 187 ++
38 ++ 113 -ь+ 188 +
39 ++ 114 189 ++
40 -ь++ 115 190 ++
41 ++ 116 191 ++
42 ++ 117 192 +
43 ++ 118 193 ++
44 +++ -ь++ 119 194 +
45 +++ -ь++ 120 195 +
46 ++ -ь++ 121 196
47 ++ -ь++ 122 -ь 197
48 ++ 123 198
49 124 -ь 199
50 125 200
51 126 201
52 127 -ь 202
53 ++ 128 203
54 129 204
55 +++ 130 -ь++ 205
56 -ь+ 131 -ь+ ++ 206
57 132 207
58 -ь++ +++ 133 208
59 +++ 134 -ь+ -ь++ 209
60 -ь+ +++ 135 210
61 ++ 136 -ь+ 211
62 +++ 137 -ь+ 212
63 ++ 138 213
64 +++ 139 214
65 -ь++ +++ 140 215
66 141 -ь+ 216
67 +++ 142 -ь+ 217
68 +++ 143 -ь+ 218
69 +++ 144 219
70 -ь++ +++ 145 220
71 -ь+ ++ 146 221
72 +++ 147 -ь++ 222
73 +++ 148 223
74 ++ 149 224
75 +++ 150
С.1.2. Анализ активность подавления ROCK в клеточных структурах с использованием LPSстимулированных РВМС в отсутствии и присутствии плазмы.
Для обеспечения LPS-стимуляции среда РВМС насыщается LPS-связывающим белком (ЛСБ), что
- 91 031616 обеспечивает доставку LPS к рецептору CD14 и повышает LPS-индуцированный иммунный ответ. Цитокины, секретируемые активированными РВМ^ включают TNF, которые обнаруживаются с применением колориметрического ИФА. В присутствии активного соединения выход TNF подавляется в зависимой от концентрации манере. Впоследствии предусмотрена поверочная проба с применением той же конфигурации в присутствии плазмы. Например, соединение 46, продемонстрировавшее IC50 20 нМ (анализ без плазмы), при этом является пассивным (IC50 10 мкМ) в присутствии плазмы.
C.1.3. Расслабляющая гладкую мускулатуру активность синтезируемых слабых ингибиторов ROCK в лабораторных условиях с использованием инкубаторов органов трахеи морской свинки.
Приготавливаются и инкубируются трахейные кольца морской свинки с заданной концентрацией бронхоконстрикторного агента карбахола. После этого добавляются повышающиеся концентрации ингибиторов ROCK и осуществляется измерение сокращающихся свойств трахеи для каждой концентрации соединений. ^руктура исследования обеспечивает определяемость IC50, представленную концентрацией соединения, индуцирующего активность, равную 50% активности, наблюдаемой для трахеи, обрабатываемой наполнителем.
При этом ретенция в мишени оценивается с использованием указанных выше инкубаторов органов трахеи морской свинки. Вкратце, после индуцирования максимального расслабления с помощью ингибиторов ROCK трахейные кольца тщательно промываются. Затем снова добавляется карбахол и осуществляется измерение сокращающихся свойств для определения, продолжается ли ингибирующая активность ингибиторов ROCK после промывания. Продолжающаяся ингибирующая активность после промывания в значительной мере свидетельствует о продолжающейся ретенции соединения в легких в лабораторных условиях.
Например, соединение 46 продемонстрировало IC50 500 нМ.
C.2. Фармакологический анализ.
C.2.1. Анализ устойчивости в плазме человека и/или крысы.
Уединения инкубируются с концентрацией 1 мкМ в плазме крысы (мыши или кролика) или человека. Пробы берутся в установленные моменты времени, и содержание соединения определяется методом ЖX-MC/MC после выделения белкового осадка. Время полужизни выражается в минутах.
№ соед. t'/z t1/
плазмы плазмы
крысы человек
а
46 5,8 1,9
47 4,5 9,8
97 38 44
137 <1 1,9
C.2.2. Устойчивость по отношению к ферментам, метаболизирующим лекарства, в S9-фракции лег ких.
мкМ раствор ингибиторов ROCK инкубируется с реакционной смесью, содержащей S9-фракцию легких (взятую у курящих), а также коферменты NADPH, UDPGA, PAPS и глутатион. Пробы берутся через 0, 15, 30 и 60 мин после инкубации. Параллельно инкубируются отрицательные контрольные пробы с ингибиторами ROCK и S9-фракцией в отсутствии коферментов. C применением анализа ЖХMC/MC определяется процент содержания соединений ROCK на каждый из указанных моментов времени, метаболическое время полужизни соединений ROCK (выраженное в минутах) и метаболическое время полужизни контрольных соединений. ________________
№ соед. ИЛ 89- фракций легких человека
46 53
47 >60
65 >60
C.2.3. Анализ устойчивости во внутриглазной жидкости кролика.
Уединения инкубируются с концентрацией 1 мкМ во внутриглазной жидкости (ВЖ) кролика. Пробы берутся в установленные моменты времени, и содержание соединения определяется методом ЖХMC/MC после выделения белкового осадка.
- 92 031616 № соед. ί'Λ ВЖ кролика >60
169
169 >60
С.2.4. Кинетический анализ связывания.
Анализ основывается на технологии удаления связывания гена-репортера. Он включает применение специфического зонда для участка связывания ROCK с АТФ. Сигнал вырабатывается, когда зонд связывается с активным участком. В присутствии АТФ-конкурентного ингибитора ROCK зонд удаляется из энзима, и сигнал прерывается. Удаление зонда отслеживается с течением времени, и определяются константы скоростей ассоциации и диссоциации. Механизм действия ингибитора характеризуется энзиматически с использованием флуоресцентной технологии OMNIA.
С.2.5. Противовоспалительная активность синтезируемых слабых ингибиторов ROCK в модели острого стресса LPS легких у мышей.
Через полчаса после внутраназального введения соединения мышам внутритрахейно вводится LPS. 24 ч спустя мыши умерщвляются, собирается бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) и определяется общее количество клеток, а также процент нейтрофилов. Противовоспалительная активность выражается в снижении суммарного количества клеток БАЛ и количества нейтрофилов по сравнению с необработанной контрольной группой.
С.2.6. Снижение внутриглазного давления (ВГД) у нормотензивных крыс или кроликов.
У нормотензивных крыс ВГД измеряется с использованием тонометра Tonolab. Поскольку ВГД составляет 8-12 мм рт.ст. (со средним значением в районе 10), обычно наблюдается максимальное снижение на 3 мм рт.ст. Тимолол (β-блокатор), клонидин (α-агонист) и бримонидин (а2-агонист) понижают ВГД на 2-3 мм рт.ст. У нормотензивных кроликов ВГД составляет 15-20 мм рт.ст. (со средним значением в районе 18), что опять-таки дает максимальное снижение 3-4 мм рт.ст.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или стереоизомер, таутомер, рацемическое соединение, соль, гидрат или сольват на его основе где R1 представляет собой водород или ^^алкил; Ar представляет собой где X представляет собой водород или галоген;
    Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, -О-^^алкила, ^-^^алкила, -О-С2-8алкенила,
    -S-С^алкенила, -^^алкила и -С2-8алкенила;
    где указанные -О-^^алкил, ^-^^алкил, -О-С2-8алкенил, ^-^^алкенил, -Q-балкил или -С2-8алкенил являются независимо замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из
    C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    3
    R3 * представляет собой водород;
    R4 представляет собой а) ^^алкенил, замещенный O-Het2 или -S-Het3, или b) ^.^алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила, гетероарила,
    Cз-6Циклоалкенила, -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -О-О^алкила и ^-О^алкила;
    где указанные -O-Cl-6алкил, ^-^^алкил или C3-6циклоалкенил замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C(=O)-OR, -C(=O)-SR, Het1, -O-Het2 и -S-Het3; или
    R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -OHet2, -S-Het3, C1 -6алкила, Cl-6алкил-О-Cl-4алкила и Cl-6алкил-О-C2-4алкенила, где каждый из указанных ^^алкила, Cl-6алкил-О-Cl-4алкила или Cl-6алкил-О-C2-4алкенила замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила, гетероарила, C3-6циклоалкенила, -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    R7 или R8 независимо выбраны из водорода или ^^алкила, замещенного -C(=O)-OR21;
    R9 или R10 независимо выбраны из водорода или Cl-6алкила, замещенного -C(=O)-OR21;
    - 93 031616
    R13 или R14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкил-О-С1-6алкила-, С1-6алкил^-С1-6алкила- или С1-6алкил-С(=О)-;
    R21 выбран из группы, состоящей из
    С2-20алкенила или С2-20алкинила;
    С1-20алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксигруппы, арил-О-, арил-S-, арилS(=O)2-, арил-С(=О), -С^СУКК/^14, -О-С(=О)-С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкил^-, арила, гетероарила, гетероциклила и С3-15циклоалкила, или из формул:
    С3-15циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, нитро, амино, оксима, имино, азидо, гидразино, циано, арила, гетероарила, С3-15циклоалкила, ацила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, сульфгидрила, С1-6алкилтио, карбоксила, ациламино, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкоксикарбониламино, тиоамидо, уреида и сульфонамида; и арила, гетероциклила или гетероарила, при этом арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, С1-6алкила, С3-15циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, циклоалкила-С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, -SO2-NH2, арила, гетероарила, арила-С1-6алкила, галогено-С1-6алкила, галогено-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гетероарила-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонамида, гетероциклила, С1-6алкилкарбониламино-С1-6алкила, арилокси, С1-6алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкилсульфоксида, -SO2Ra, С1-6алкилтио, карбоксила, при этом Ra представляет собой С1-6алкил или С3-15циклоалкил; или
    R21 вместе с оксикарбонилом и арилом или гетероарилом, с которым он соединен, образует сложный циклический эфир, кольцо которого включает от 4 до 9 атомов углерода;
    R22 является С1-20алкилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппы;
    Het1, Het2 или Het3 независимо выбраны из группы, включающей где в каждом случае арил представляет собой ароматическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему из 5-12 углеродных атомов, содержащую от 1 до 3 колец, и где от 1 до 4 атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным из кислорода, азота и серы, гетероциклил представляет собой неароматическую 3-13членную моноциклическую или 7-17-членную бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из -Q=O)-OR21, -Q=O)-SR22, ^(^Θ^ΚΗ3^, -О-С1-6алкила, -С1-6алкила или -С2-8алкенила;
    где указанные Ю-С^алкил, -С1-6алкил или С2-8алкенил являются замещенными заместителем, выбранным из группы, состоящей из Q^^OR21, -Q=O)-SR22, -C(=Θ)-NR3R4, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    R3 является водородом; и
    R4 представляет собой С1-20алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из ^(^O^OR21, -Q=O)-SR22, -Q=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, -S-С^алкила и -O-С^алкила; или
    - 94 031616
    R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -Q^yOR , A^O^SR , -C(=O)-NR R , Het, -OHet2 * * и -S-Het3 или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -С^)^21, -С(=С))^К22, -С^-ЖЯЪ10, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    R21 выбран из группы, состоящей из
    С2-20алкенила или С2-20алкинила;
    С1-20алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, арил-О-, арил-S-, арил^Ю^-, арил-С(=О), -С(О)-\К13К4 -О-С(=О)-С1-6алкила, -O-С^алкила, -S-С^алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, или из формул:
    С3-15циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, нитро, амино, оксима, имино, азидо, гидразино, циано, арила, гетероарила, С3-15циклоалкила, ацила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, сульфгидрила, С1-6алкилтио, карбоксила, ациламино, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкоксикарбониламино, тиоамидо, уреида и сульфонамида;
    арила, гетероциклила или гетероарила, при этом арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, С1-6алкила, С3-15циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, циклоалкила-С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, -SO2-NH2, арила, гетероарила, арила-С1-6алкила, галогено-С1-6алкила, галогено-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гетероарила-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонамида, гетероциклила, С1-6алкилкарбониламино-С1-6алкила, арилокси, С1-6алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкилсульфоксида, -SO2Ra, С1-6алкилтио, карбоксила, где Ra представляет собой С1-6алкил или С3-15циклоалкил; или
    R21 вместе с оксикарбонилом и фенилом, с которым он соединен, образует сложный циклический эфир, состоящий из о
    где q - целое число от 1 до 6;
    R22 является С1-20алкилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или более галогенными заместителями;
    Het1, Het2 или Het3 независимо выбраны из группы, включающей * * *
  3. 3. Соединение по п.1, в котором
    Y является арилом или гетероарилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из -С^)^21, -Q^-SR21, -C(=O)-NR3R4, -О-С1-6алкила или -С1-6алкила, где указанные -O-Со^лкил или -С1-6алкил замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из -С^)^21, Het1 и S-Het3;
    R3 представляет собой водород;
    - 95 031616
    R4 является С1-6алкилом, замещенным заместителем, выбранным из -C(=O)-OR21 или Het1;
    R21 выбран из незамещенного -С1-6алкила, незамещенного арила или гетероарила, где гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, Аралкила, С3-15циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, циклоалкила-С1-6алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, -SO2-NH2, арила, гетероарила, арила-С1-6алкила, галогена-С1-6алкила, галогена-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гетероарила-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонамида, гетероциклила, С1-6алкилкарбониламино-С1-6алкила, арилокси, С1-6алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкилсульфоксида, -SO2Ra, С1-6алкилтио, карбоксила; где Ra представляет собой С1-6алкил или С3-15циклоалкил;
    арил является фенилом; и гетероарил является тиофенилом, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранилом или индолилом.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором заместитель Y включает в свою структуру как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из Q=O)-OR , -Q=O)-SR , Het, -O-Het и -S-Het .
  5. 5. Соединение по п.1, в котором при условии, когда Y является арилом или гетероарилом, замещен-
    21 22 21 22 ным заместителем, выбранным из -Q=O)-OR или -C(=O)-SR и когда указанный R или R является незамещенным С1-20алкилом, указанный -Q=O)-OR21 или -Q=O)-SR22 находится в мета- или парапозиции по отношению к связи указанного арила или гетероарила с остальной частью молекулы.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором
    Y является 2-оксо-2,3-дигидробензофуранилом или Y является фенилом или тиофенилом, указанные фенил и тиофенил замещены заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Q=O)-OR21, -Q=O)-SR22, -Q=O)-NR3R4, -O-С^алкила, -С1-6алкила или -С2-8алкенила, где указанные -О-С1-6алкил, -С1-6алкил или С2-8алкенил независимо замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из Q=O)-OR21, -Q=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    R3 представляет собой водород;
    R4 представляет собой С1-20алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из -Q=O)-OR21, -Q=O)-SR22, A^O^NR^8, Het1, -O-Het2, -S-Het3, С^алкил^- и С^алкил-О-; или
    R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -Q=O)-OR21, -Q=O)-SR22, A^O^NR^10, Het1 или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    R21 выбран из группы, состоящей из
    С1-20алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, арил-О-, арил-S-, арил^^Е-, арил-С(=О), -О-С(=О)-С1-6алкила, -О-С1-6алкила, арила, гетероарила, гетероциклила, или из формул:
    С3-10циклоалкила; и арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, С16алкила, С3-15циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, циклоалкила-С1-6алкила, С1-6алкиламино, С16алкокси, -SO2-NH2, арила, гетероарила, арила-С1-6алкила, галогено-С1-6алкила, галогено-С1-6алкокси, С16алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гетероарила-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонамида, гетероциклила, С1-6алкилкарбониламино-С1-6алкила, арилокси, С1-6алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкилсульфоксида, -SO2Ra, С1-6алкилтио, карбоксила, где Ra представляет собой С16алкил или С3-15циклоалкил; или
    R21 вместе с оксикарбонилом и фенилом, с которым он соединен, образует сложный циклический эфир, состоящий из о
    где q - целое число от 1 до 6;
    R22 является С1-20алкилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или более галогенными заместителями;
    Het1, Het2 или Het3 независимо выбраны из группы, включающей:
    - 96 031616 при этом гетероциклил выбран из группы, состоящей из пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила, 1,3-диоксанила, 3-диоксоланила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, индолинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и гексагидрофуро[3,2Ь]фуранила;
    арил выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, 1,4-дигидронафтила или 1,2,3,4тетрагидронафтила, где указанный арил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, нитрогрупп, О1-4алкилов, О1-4алкилоксигрупп или О1-4алкилтиогрупп;
    гетероарил выбран из группы, состоящей из фуранила, тиофенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, бензофуранила, бензопиранила, 1(4Н)-бензопиранила, 1(2Н)-бензопиранила, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранила и 2,3-дигидро-1(4Н)-бензопиранила, где указанный гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из галогенов, оксогрупп, нитрогрупп, О1-4алкилов, О1-4алкилоксигрупп или Оьщлкилтиогрупп.
  7. 7. Соединение п.1, представленное формулой Ia или стереоизомером, таутомером, рацемическим соединением, солью, гидратом или сольватом на его основе где R1 представляет собой водород или О1-4алкил; Ar представляет собой х
    где X представляет собой водород или галоген;
    L представляет собой прямую связь, О1-4алкил или -О-О1-4алкил;
    Т представляет собой -O-R21 или -NR3R4;
    R3 является водородом;
    R4 представляет собой О1-20алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2 и -S-Het3, О^алкил^- и О^алкил-О-; или
    R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -G(=O)-OR , -C(=O)-SR , -C(=O)-NR R , Het, -OHet2, -S-Het3 или ^^алкила, где указанный C1-6алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    R7 или R8 независимо выбраны из водорода или C1-6алкила, замещенного -C(=O)-OR21;
    R9 или R10 независимо выбраны из водорода или Cb^KKra, замещенного -C(=O)-OR21;
    R13 или R14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Cb^K^^ C1-6алкил-O-C1-6алкила-, C1-6алкил-S-C1-6алкила- и Cb^K^-G^O)-;
    R21 выбран из группы, состоящей из
    С2-20алкенила, С2-20алкинила;
    - 97 031616
    О1-20алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, арил-О-, арил-S-, арил^(=О)2-, арил-С(=О), -C(=O)-NR13R14, -О-С(=О)-О1-6алкила, О1-6алкил-О-, C1-6алкил-S-, арила, гетероарила, гетероциклила и О3-15циклоалкила, или из формул:
    О3-15циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксила, карбонила, нитро, амино, оксима, имино, азидо, гидразино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, ацила, О1-6алкиламино, О1-6алкокси, сульфгидрила, О1-6алкилтио, карбоксила, ациламино, О1-6алкоксикарбонила, О1-6алкоксикарбониламино, тиоамидо, уреида и сульфонамида;
    арила или гетероциклила, где арил или гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, О1-6алкила, О3-15циклоалкила, О2-6алкенила, О2-6алкинила, циклоалкила-О16алкила, О1-6алкиламино, О1-6алкокси, -SO2-NH2, арила, гетероарила, арила-О1-6алкила, галогена-О16алкила, галогена-О1-6алкокси, О1-6алкоксикарбонила, О1-6алкиламинокарбонила, гетероарила-О1-6алкила, О1-6алкилсульфонамида, гетероциклила, C1-6алкилкарбониламино-C1-6алкила, арилокси,
    О1-6алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, О1-6алкилсульфоксида, -SO2Ra, О1-6алкилтио, карбоксила, где Ra представляет собой О1-6алкил или О3-15циклоалкил; или
    R21 вместе с оксикарбонилом и фенилом, с которым он соединен, образует сложный циклический эфир, состоящий из где q - целое число от 1 до 6;
    R22 является О1-20алкилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или более галогенными заместителями;
    Het1, Het2 или Het3 независимо выбираются из группы, включающей:
  8. 8. Соединение по п.1, представленное формулой Ib или стереоизомером, таутомером, рацемическим соединением, солью, гидратом или сольватом на его основе где R1 представляет собой водород или О1-4алкил; Ar представляет собой
    - 98 031616 где X представляет собой водород или галоген;
    Z представляет собой -О-;
    W является С1-6алкилом, замещенным заместителем, выбранным из -O-Het2, -S-Het3 или C(=O)NR3R4;
    R3 является водородом; и
    R4 выбран из группы, состоящей из С1-20алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR7R8, Het1, -O-Het2 и -S-Het3, С1-6алкилД- и С1-6алкилО-; или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероцикл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -OHet2, -S-Het3 или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR9R10, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    R7 или R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила, замещенного -C(=O)-OR21;
    R9 или R10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила, замещенного -C(=O)-OR21;
    R13 или R14 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С1-6алкил-О-С1-6алкила-, С1-6алкилД-С1-6алкила- и С1-6алкил-С(=О)-;
    R21 выбран из группы, состоящей из
    С2-20алкенила или С2-20алкинила;
    С1-20алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3 или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, арил-О-, арил-S-, арилД(=О)2-, арил-С(=О), -C(=O)-NR13R14, -О-С(=О)-С1-6алкила, С1-6алкил-О-, С1-6алкилД-, арила, гетероарила, гетероциклила и С3-15циклоалкила, или из формул:
    С3-15циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, карбонила, нитро, амино, оксима, имино, азидо, гидразино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, ацила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, сульфгидрила, С1-6алкилтио, карбоксила, ациламино, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкоксикарбониламино, тиоамидо, уреида и сульфо намида;
    арила или гетероциклила, где арил или гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, С1-6алкила, С3-15циклоалкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, циклоалкила-С16алкила, С1-6алкиламино, С1-6алкокси, -SO2-NH2, арила, гетероарила, арила-С1-6алкила, галогено-С16алкила, галогено-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, гетероарила-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонамида, гетероциклила, С1-6алкилкарбониламино-С1-6алкила, арилокси,
    С1-6алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, С1-6алкилсульфоксида, -SO2Ra, С1-6алкилтио, карбоксила, где Ra представляет собой С1-6алкил или С3-15циклоалкил; или
    R21 вместе с оксикарбонилом и фенилом, с которым он соединен, образует сложный циклический эфир, состоящий из о
    где q - целое число от 1 до 6;
    R22 является С1-20алкилом, необязательно замещенным 1, 2, 3 или более галогенными заместителя ми;
    Het1, Het2 или Het3 независимо выбраны из группы, включающей:
    - 99 031616
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-5, представленное одной из структурных формул IIa, IIb, IIIa, IVa,
    Va, VIIa, VIIIa, IXa, XVIIIa, XXIa, XXIIa, XXIIIa или XXIVa:
    - 100 031616
    - 101 031616 где q - целое число от 2 до 6;
    R11 является замещенным ^^алкилом или замещенным ^-8алкенилом, при этом каждый из указанных ^^алкила и ^-8алкенила является независимо замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из C(=O)-OR21, -C(=O)-SR22, -C(=O)-NR3R4, Het1, -O-Het2 и -S-Het3;
    1 21 22 3 4 1 2 3 где Ar, R , R , R , R , R , Het, Het и Het имеют те же значения, которые были определены в пп.15.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в качестве лекарственного препарата, ингибирующего ROCK киназу, для лечения человека или животных.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для ингибирования ROCK киназы, включающая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или композиции по п.11 для ингибирования активности ROCK киназы.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-9 или композиции по п.11 для профилактики и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, в котором принимает участие ROCK, при этом указанное по меньшей мере одно заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из заболеваний, связанных с функцией гладкой мускулатуры, воспалением, фиброзом, избыточной пролиферацией клеток, избыточным ангиогенезом, повышенной реактивностью, барьерной дисфункцией, нейродегенерацией и ремоделированием.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-9 или композиции по п.11 для профилактики и/или лечения заболеваний глаз, выбранных из группы, состоящей из ретинопатии, оптической нейропатии, глаукомы, воспалительных заболеваний глаз и дегенеративных заболеваний сетчатки.
EA201201201A 2010-03-02 2011-03-04 Новые ингибиторы rock EA031616B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201003395A GB201003395D0 (en) 2010-03-02 2010-03-02 Novel rock inhibitors
GB201018996A GB201018996D0 (en) 2010-11-10 2010-11-10 Novel ROCK inhibitors
PCT/EP2011/053343 WO2011107608A1 (en) 2010-03-02 2011-03-04 Heterocyclic amides as rock inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201201A1 EA201201201A1 (ru) 2013-05-30
EA031616B1 true EA031616B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=43903856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201201A EA031616B1 (ru) 2010-03-02 2011-03-04 Новые ингибиторы rock

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8815873B2 (ru)
EP (2) EP2626348A1 (ru)
KR (1) KR101794009B1 (ru)
AU (1) AU2011222900B2 (ru)
BR (1) BR112012021889B1 (ru)
CA (1) CA2791338C (ru)
DK (1) DK2542528T3 (ru)
EA (1) EA031616B1 (ru)
ES (1) ES2426410T3 (ru)
IL (1) IL221676A (ru)
MX (1) MX2012010174A (ru)
NZ (1) NZ602191A (ru)
PL (1) PL2542528T3 (ru)
PT (1) PT2542528E (ru)
SG (1) SG183285A1 (ru)
WO (1) WO2011107608A1 (ru)
ZA (1) ZA201206450B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
CN103874682A (zh) 2011-08-31 2014-06-18 阿玛克姆股份有限公司 作为rock激酶抑制剂的联苯基羧酰胺
KR20150008406A (ko) 2012-05-15 2015-01-22 노파르티스 아게 Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체
EP4116293A3 (en) 2012-10-05 2023-03-29 Kadmon Corporation, LLC Rho kinase inhibitors
US9682963B2 (en) * 2013-01-29 2017-06-20 Redx Pharma Plc Pyridine derivatives as soft rock inhibitors
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
US20180296474A1 (en) 2015-10-13 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
JP2020532551A (ja) 2017-09-03 2020-11-12 アンジオン バイオメディカ コーポレーション Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤としてのビニルヘテロ環
US10696638B2 (en) 2017-12-26 2020-06-30 Industrial Technology Research Institute Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same
EP3768661B1 (en) * 2018-03-23 2024-05-01 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007006547A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Devgen N.V. Amide derivatives as kinase inhibitors
WO2007042321A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Devgen N.V. Kinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005723A1 (en) 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
PT721331E (pt) 1993-10-01 2002-05-31 Astrazeneca Ab Processo i
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007006547A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Devgen N.V. Amide derivatives as kinase inhibitors
WO2007042321A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Devgen N.V. Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011222900B2 (en) 2016-09-29
AU2011222900A1 (en) 2012-09-27
NZ602191A (en) 2014-07-25
MX2012010174A (es) 2012-11-30
EP2542528B1 (en) 2013-06-19
KR20130045851A (ko) 2013-05-06
KR101794009B1 (ko) 2017-11-07
PL2542528T3 (pl) 2013-11-29
PT2542528E (pt) 2013-09-09
WO2011107608A1 (en) 2011-09-09
CA2791338A1 (en) 2011-09-09
US20130252975A1 (en) 2013-09-26
US8815873B2 (en) 2014-08-26
BR112012021889B1 (pt) 2022-01-11
DK2542528T3 (da) 2013-09-23
CA2791338C (en) 2019-06-11
US20120322801A1 (en) 2012-12-20
EP2626348A1 (en) 2013-08-14
WO2011107608A8 (en) 2012-05-03
BR112012021889A2 (pt) 2017-07-18
ES2426410T3 (es) 2013-10-23
ZA201206450B (en) 2013-05-29
EP2542528A1 (en) 2013-01-09
EA201201201A1 (ru) 2013-05-30
US8912209B2 (en) 2014-12-16
IL221676A (en) 2014-05-28
SG183285A1 (en) 2012-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031616B1 (ru) Новые ингибиторы rock
JP5710650B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての複素環アミド
US9174939B2 (en) Soft rock inhibitors
US9073905B2 (en) Rock inhibitors
WO2013030216A1 (en) Novel soft rock inhibitors
ES2617495T3 (es) Nuevos inhibidores de rock