EA031566B1 - Unit dosage form in the form of a dry powder composition, use of the unit dosage form, and dry powder inhaler filled with the unit dosage form - Google Patents

Unit dosage form in the form of a dry powder composition, use of the unit dosage form, and dry powder inhaler filled with the unit dosage form Download PDF

Info

Publication number
EA031566B1
EA031566B1 EA201690187A EA201690187A EA031566B1 EA 031566 B1 EA031566 B1 EA 031566B1 EA 201690187 A EA201690187 A EA 201690187A EA 201690187 A EA201690187 A EA 201690187A EA 031566 B1 EA031566 B1 EA 031566B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
particles
dosage form
unit dosage
dry powder
microns
Prior art date
Application number
EA201690187A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201690187A1 (en
Inventor
Элиза Монари
Анна Мария Кантарелли
Даниела Коккони
Ирене Паскуали
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47715987&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031566(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201690187A1 publication Critical patent/EA201690187A1/en
Publication of EA031566B1 publication Critical patent/EA031566B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0003—Details of inhalators; Constructional features thereof with means for dispensing more than one drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Provided is a unit dosage form in the form of a dry powder composition for the prevention and/or treatment of an inflammatory or obstructive disease of upper airways suitable for administering by means of a dry powder inhaler, the unit dosage comprising: a) a fraction of fine alpha lactose monohydrate particles having a mass median diameter less than 20 μm; b) a fraction of coarse alpha lactose monohydrate particles having a mass median diameter of 175 μm or more, where the ratio of fine and coarse particles is 1:99 to 30:70 wt.%; c1) micronized formoterol fumarate dihydrate for delivery in a therapeutic dose of 6 or 12 μg per inhaler actuation, wherein (1) not more than 10% of said particles have a volumetric diameter less than 0.8 μm, (2) not more than 50% of the particles have a volumetric diameter less than 1.7 μm, and (3) at least 90% of the particles have a volumetric diameter less than 5.0 μm, and wherein the particles are characterized by a specific surface area of 5 to 7.5 m/g; c2) micronized beclomethazone dipropionate (BDP) for delivery in a therapeutic dose of 100 or 200 μg per inhaler actuation, wherein (1) not more than 10% of BDP particles have a volumetric diameter less than 0.6 μm, (2) not more than 50% of the particles have a volumetric diameter of 1.5 to 2.0 μm; and (3) at least 90% of the particles have a volumetric diameter less than 4.7 μm, and wherein the particles are characterized by a specific surface area of 5.5 to 7.0 m/g; by means of which said composition, as the inhaler is actuated, allows generation of a fraction of particles having a diameter of 1.1 μm or less and accounting for more than 25% of both active ingredients, and is therapeutically equivalent to the respective composition for a pressurized metered dose inhaler (pMDI) including said active ingredients dissolved in mixture of ethanol and propellant HFA134a. Also provided are the use of said unit dosage form and a dry powder inhaler.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям для введения ингаляцией посредством ингаляторов сухого порошка.

В частности, изобретение относится к композиции в форме сухого порошка, содержащей кортикостероид и бета2-адренергическое лекарственное средство в комбинации, способу ее изготовления и ее терапевтическому применению.

Предшествующий уровень техники

Активные вещества, обычно вводимые ингаляцией, включают бронходилататоры, такие как агонисты бета-2-адренорецепторов, и антихолинергические, кортикостероидные, противоаллергические и другие активные ингредиенты, которые можно эффективно вводить ингаляцией, повышая посредством этого терапевтический индекс и уменьшая побочные эффекты активного вещества.

Формотерол, то есть 2'-гидрокси-5'-[(RS)-1-гидрокси-2{[(RS)-p-метокси-α-метилфенэтил]амино} этил]форманилид, в частности его фумаратная соль (называемая далее FF), является хорошо известным агонистом бета-2-адренергических рецепторов, применяемым в настоящее время в клинике при лечении бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD) и родственных расстройств.

Дипропионат беклометазона (BDP) является сильным противовоспалительным стероидом, называемым (85,9Е,105,115,135,145,165,17Е)-9-хлор-11-гидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-17-[2-(пропионилокси)ацетил]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3H-циклопеита[a]фенантрен-17-илпропионатом, доступным под множеством торговых марок, для профилактики и/или лечения воспалительных расстройств дыхательной системы.

В настоящее время в продаже имеется композиция для дозирующих ингаляторов под давлением (pMDI), содержащая оба активных ингредиента в комбинации, растворенные в смеси HFA134a (1,1,1,2тетрафторэтан) и этанола в качестве сорастворителя. В литературе она упоминается как сверхтонкая композиция FF/BDP.

Указанная композиция обеспечивает эффективное осаждение вводимого вещества в легких и равномерное распределение по бронхиальному дереву и характеризуется тем фактом, что она позволяет доставлять большую фракцию частиц, имеющих диаметр 1,1 мкм или менее. В частности, при приведении ингалятора в действие, он обеспечивает вдыхаемую фракцию приблизительно 40% и фракцию частиц, имеющих диаметр 1,1 мкм или менее, приблизительно 12% для обоих активных ингредиентов.

Основное преимущество указанной композиции связано с улучшенным проникновением в бронхиолярно-альвеолярные дистальные отделы дыхательной системы, где, как известно, воспаление играет роль в спонтанных обострениях симптомов астмы, а плотность бета-2-адренергических рецепторов особенно высока.

Тем не менее, несмотря на их популярность, pMDI-композиции могут иметь некоторые недостатки, в частности, у пациентов пожилого и детского возраста, главным образом из-за сложности синхронизации приведения устройства в действие и вдоха.

Ингаляторы сухого порошка (DPI) являются хорошей альтернативой MDI для введения лекарственных средств в дыхательные пути.

С другой стороны, лекарственные средства, предназначенные для ингаляции в виде сухих порошков, следует использовать в форме микронизированных частиц. Их объемная доля может являться препятствием для разработки композиции, терапевтически эквивалентной композиции, в которой лекарственные средства вводят в форме капелек жидкости.

В WO 01/78693 раскрыта композиция в форме сухого порошка, содержащая формотерол и BDP в комбинации в качестве активного ингредиента и, в качестве носителя, фракцию крупных частиц и фракцию мелких частиц эксципиента и стеарата магния.

При ее использовании вдыхаемая фракция BDP составляет приблизительно 40%, в то время как вдыхаемая фракция формотерола составляет приблизительно 47%.

Недавно (на ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общества, проведенном в Амстердаме 24-28 сентября 2011 г.) Mariotti et al представили данные по композиции FF/BDP в форме сухого порошка, имеющей вдыхаемую фракцию приблизительно 70% для обоих активных ингредиентов.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции в форме порошка для DPI, содержащей фумарат формотерола и BDP в комбинации, позволяющей преодолеть указанные выше проблемы и, в частности, обеспечение композиции в форме порошка, имеющей терапевтические характеристики, совпадающие с терапевтическими характеристиками соответствующей pMDIкомпозиции в форме раствора.

Композиция по настоящему изобретению позволяет решить эту проблему.

Краткое изложение сущности изобретения

Изобретение направлено на единичную лекарственную форму в форме композиции сухого порошка для предотвращения и/или лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, подходящая для введения с помощью ингалятора сухого порошка (DPI), причем указанная композиция состоит из:

а) фракции мелких частиц, состоящей из моногидрата альфа-лактозы, имеющей массовый медиан

- 1 031566 ный диаметр менее 20 мкм;

б) фракции крупных частиц, состоящей из моногидрата альфа-лактозы, имеющей массовый медианный диаметр 175 мкм или более, где соотношение мелких частиц и крупных частиц составляет от 1:99 до 30:70 процентов по массе;

в1) дигидрата фумарата формотерола в форме микронизированных частиц, предназначенного для доставки в терапевтической дозе, составляющей 6 или 12 мкг на каждое приведение указанного ингалятора в действие, где (1) не более 10% указанных частиц дигидрата фумарата формотерола имеют объемный диаметр менее 0,8 мкм, (2) не более 50% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 1,7 мкм; и (3) по меньшей мере 90% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 5,0 мкм, и где указанные частицы характеризуются удельной площадью поверхности от 5 до 7,5 м2/г; и в2) дипропионата беклометазона (BDP) в форме микронизированных частиц, предназначенного для доставки в терапевтической дозе, составляющей 100 или 200 мкг на каждое приведение указанного ингалятора в действие, где (1) не более 10% указанных частиц BDP имеют объемный диаметр менее 0,6 мкм, (2) не более 50% указанных частиц имеют объемный диаметр от 1,5 до 2,0 мкм; и (3) по меньшей мере 90% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 4,7 мкм, и где указанные частицы характеризуются удельной площадью поверхности от 5,5 до 7,0 м2/г; и посредством чего указанная композиция при приведении указанного ингалятора в действие позволяет генерировать фракцию частиц, имеющих диаметр 1,1 мкм или менее, которая составляет более 25% для обоих активных ингредиентов, и является терапевтически эквивалентной соответствующей композиции для дозирующих ингаляторов под давлением (pMDI), содержащей указанные выше активные ингредиенты, растворенные в смеси этанола и пропеллента НРЛ134а (1,1,1,2-тетрафторэтан).

Во втором аспекте изобретение относится к ингалятору сухого порошка, заполненному указанной выше единичной лекарственной формой в форме композиции сухого порошка.

Указанный ингалятор может представлять собой многодозовый ингалятор сухого порошка, заполненный множеством единичных лекарственных форм в форме композиции сухого порошка.

В третьем аспекте изобретение относится к применению указанной единичной лекарственной формы в форме композиции сухого порошка в предотвращении и/или лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).

В одном воплощении изобретения разброс (span) размера частиц BDP в единичной лекарственной форме составляет от 1,2 до 2,2, предпочтительно от 1,3 до 2,1, еще более предпочтительно от 1,6 до 2,0.

Удельная площадь поверхности частиц BDP в единичной лекарственной форме предпочтительно составляет от 5,9 до 6,8 м2/г.

Удельная площадь поверхности частиц дигидрата фумарата формотерола в единичной лекарственной форме предпочтительно составляет от 5,2 до 6,5 м2/г.

Предпочтительно, соотношение мелких частиц (а) и крупных частиц (б) в единичной лекарственной форме составляет от 2:98 до 20:80 процентов по массе, еще более предпочтительно, 10:90 процентов по массе.

Фракция мелких частиц (а) в единичной лекарственной форме предпочтительно имеет массовый медианный диаметр 10 мкм или менее.

Массовый медианный диаметр крупных частиц (б) в единичной лекарственной форме предпочтительно составляет от 200 до 400 мкм.

Определения

Под термином физиологически приемлемый подразумевают безопасное фармакологически инертное вещество.

Под суточной терапевтически эффективной дозой подразумевают количество активного ингредиента, вводимое ингаляцией при приведении ингалятора в действие.

Указанную суточную дозу можно вводить за одно или более приведений ингалятора в действие (распылений или пшиков).

Под термином мелкие частицы подразумевают частицы, имеющие размер до нескольких десятых микрон.

Под термином микронизированный подразумевают вещество, имеющее размер несколько микрон.

Под термином крупный подразумевают частицы, имеющие размер сто или несколько сотен микрон.

В целом, размер частиц определяют, измеряя характеристический диаметр эквивалентной сферы, известный как объемный диаметр, лазерной дифракцией.

Размер частиц может также быть определен путем измерения массового диаметра посредством подходящего известного прибора, такого как, например, аналитическое сито.

Объемный диаметр (VD) связан с массовым диаметром (MD) через плотность частиц (с тем допущением, что плотность частиц не зависит от размера).

В настоящей заявке размер частиц активных ингредиентов выражен через объемный диаметр, в то

- 2 031566 время как размер частиц эксципиента выражен через массовый диаметр.

Частицы имеют нормальное (гауссовское) распределение, выражаемое через объемный или массовый медианный диаметр (VMD или MMD), соответствующий объемному или массовому диаметру 50 процентов частиц по массе, и, возможно, через объемный или массовый диаметр 10 и 90% частиц, соответственно.

Другим распространенным подходом для определения размера частиц является указание трех значений: (1) объемного медианного диаметра d(v, 0,5), представляющего собой объемный диаметр, где 50% распределения расположены выше и 50% расположены ниже; (2) d(v, 0,9), где 90% объемного распределения расположены ниже этого значения; (3) d(v, 0,1), где 10% объемного распределения расположены ниже этого значения. Разброс (Span) представляет собой ширину распределения на основании 10%-го, 50%-го и 90%-го квантилей, и его вычисляют по следующей формуле.

При распылении размер частиц выражают как массовый аэродинамический диаметр (MAD), а распределение частиц по размеру - как массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD). MAD указывает на возможность переноса взвешенных в потоке воздуха частиц. MMAD соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 процентов частиц по массе.

Термин твердые гранулы относится к сферическим или полусферическим единицам, сердцевина которых состоит из крупных частиц эксципиента.

Термин сферонизация относится к процессу округления частиц при обработке.

Термин хорошая текучесть относится к композиции, легкой в обращении в процессе изготовления и позволяющей обеспечить точную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозы.

Свойства текучести можно оценивать разными показателями, такими как угол естественного откоса, индекс Карра, отношение Хауснера или скорость потока через отверстие.

В контексте настоящей заявки свойства текучести анализировали, измеряя скорость потока через отверстие согласно способу, описанному в Европейской фармакопее (Eur. Ph.) 7.3, 7-е издание.

Выражение хорошая однородность относится к композиции, где при перемешивании равномерность распределения активного ингредиента, выраженная как коэффициент вариации (CV), также известный как относительное стандартное отклонение (RSD), составляет менее 2,5%, предпочтительно 1,5% или менее.

Выражение вдыхаемая фракция относится к показателю процентного содержания активных частиц, достигающих глубоких отделов легких пациента.

Вдыхаемую фракцию, также называемую фракцией мелких частиц (FPF), оценивают с использованием подходящего прибора для измерений in vitro, такого как каскадный импактор Андерсена (ACI), многокаскадный жидкостный импинджер (MLSI) или импактор нового поколения (NGI), предпочтительно ACI, согласно методикам, опубликованным в известных фармакопеях, таких как Европейская фармакопея (Eur. Ph.) 7.3, 7-е издание.

Ее рассчитывают по процентному соотношению массы мелких частиц (ранее - дозы мелких частиц) и введенной дозы.

Введенную дозу рассчитывают по суммарному осаждению в приборе, в то время как массу мелких частиц рассчитывают по осаждению частиц, имеющих диаметр менее 5,0 мкм.

Термин предотвращение означает подход для снижения риска начала заболевания.

Термин лечение означает подход для получения полезных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Полезные или желаемые клинические результаты могут включать, без ограничения, облегчение или уменьшение интенсивности одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (то есть не ухудшающееся) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, предотвращение распространения заболевания, уменьшение интенсивности или ослабление болезненного состояния и ремиссию (полную или частичную), выявляемую или невыявляемую. Термин может также означать увеличение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без лечения.

Термин покрытие означает покрытие поверхности частиц эксципиента посредством образования тонкой пленки стеарата магния вокруг указанных частиц.

подробное описание изобретения

Изобретение направлено на композицию в форме сухого порошка для использования в ингаляторе сухого порошка (DPI), содержащую фракцию мелких частиц (а), фракцию крупных частиц (б) и дигидрат фумарата формотерола (FF) в комбинации с дипропионатом беклометазона (BDP) в качестве активных ингредиентов, имеющую характеристики, раскрытые здесь.

Вместе фракции (а) и (б) составляют частицы-носители.

Неожиданно было обнаружено, что для получения композиции FF/BDP в форме сухого порошка, терапевтически эквивалентной соответствующей pMDI-композиции, имеющейся в настоящее время в продаже, необходимо получить большую вдыхаемую фракцию (FPF), а также большую фракцию частиц, имеющих диаметр 1,1 мкм или менее для обоих активных ингредиентов.

- 3 031566

Также было обнаружено, что это может быть достигнуто строгим контролем размера частиц микронизированного BDP и, предпочтительно, их удельной площади поверхности.

Кроме того, неожиданным образом было также обнаружено, что при распределении частиц BDP по размеру в пределах указанных здесь значений увеличивается не только вдыхаемая фракция BDP, но также вдыхаемая фракция фумарата формотерола (более 60% против приблизительно 47%).

Более того, использование микронизированного BDP, характеризующегося таким подобранным, узким и хорошо определенным распределением частиц по размеру, позволяет получить лучшую воспроизводимость его фракции мелких частиц (FPF) BDP при повторном введении.

Композиция по изобретению также демонстрирует хорошую однородность активных ингредиентов, хорошую текучесть и адекватную физическую и химическую стабильность в ингаляторе перед применением в фармацевтических целях.

Предпочтительно мелкие и крупные частицы эксципиента могут быть образованы любым физиологически приемлемым веществом или их комбинацией; предпочтительными эксципиентами являются эксципиенты, изготовленные из кристаллических сахаров, в частности лактозы; наиболее предпочтительными являются эксципиенты, изготовленные из моногидрата α-лактозы.

Предпочтительно, как крупные частицы эксципиента, так и мелкие частицы эксципиента образованы моногидратом α-лактозы.

Фракция мелких частиц (а) должна иметь массовый медианный диаметр (MMD) менее 20 мкм, предпочтительно 15 мкм или менее, предпочтительно 10 мкм или менее, еще более предпочтительно 6 мкм или менее.

Предпочтительно массовый диаметр 90% мелких частиц (а) составляет менее 35 мкм, более предпочтительно менее 25 мкм, предпочтительно менее 15 мкм, еще более предпочтительно менее 10 мкм.

Соотношение частиц эксципиента и стеарата магния во фракции (а) может варьировать в зависимости от доз активных ингредиентов.

Предпочтительно указанная фракция состоит из 90-99,5% по массе эксципиента и 0,5-10% по массе стеарата магния, предпочтительно 95-99% эксципиента и 1-5% стеарата магния. Предпочтительным соотношением являются 98% эксципиента и 2% стеарата магния.

Предпочтительно по меньшей мере 90% частиц стеарата магния по массе имеют начальный массовый диаметр не более 35 мкм и MMD не более 15 мкм, предпочтительно не более 10 мкм.

Предпочтительно стеарат магния может покрывать поверхность частиц эксципиента таким образом, что степень покрытия поверхности составит по меньшей мере 5%, предпочтительно более 10%, более предпочтительно более 15%, еще более предпочтительно 35% или более.

Когда частицы эксципиента изготовлены из лактозы, степень покрытия поверхности, показывающая процент всей поверхности частиц эксципиента, покрытый стеаратом магния, может быть определена измерением угла контакта с водой с последующим применением уравнения, известного в литературе как уравнение Касси-Бакстера и приведенного ниже и на странице 338 в Colombo I et al II Farmaco 1984, 39(10), 328-341.

COS3CMecM — f|\/|gSt C0S3|\/]gst + f лактозы СОЗ^лактозы, где fMgSt и f лактозы представляют собой фракции площади поверхности стеарата магния и лактозы;

0Mgst представляет собой угол контакта стеарата магния с водой;

9лактозы представляет собой угол контакта лактозы с водой;

Джеи представляют собой экспериментальные величины угла контакта.

Для задач данного изобретения угол контакта может быть определен способами, по существу основанными на гониометрическом измерении. Эти способы подразумевают непосредственное измерение угла, образованного твердым субстратом и жидкостью при анализе. Поэтому они очень просты в применении и ограничены только возможными отклонениями, связанными с вариабельностью в работе оператора. Тем не менее, следует подчеркнуть, что этот недостаток можно преодолеть применением полностью автоматизированного способа, такого как анализ изображений с использованием компьютера. Особенно полезным подходом является метод лежачей или неподвижной капли, который обычно применяют, нанося каплю жидкости на поверхность порошка в форме диска, полученного путем уплотнения (метод прессованного порошкового диска).

Степень покрытия поверхности частиц эксципиента стеаратом магния можно также определить сканирующей электронной микроскопией (SEM), хорошо известной универсальной аналитической методикой.

Такая микроскопия может быть проведена с использованием EDX-анализатора (электронного дисперсионного рентгеновского анализатора), позволяющего получить селективное изображение определенных типов атомов, например атомов магния. Таким образом можно получить понятный набор данных о распределении стеарата магния по поверхности частиц эксципиента.

Альтернативно, для определения степени покрытия SEM можно сочетать с IR (инфракрасной) или рамановской спектроскопией в соответствии с известными методиками.

Еще одной аналитической методикой, которая может быть полезным образом применена, является

- 4 031566 рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (XPS), с помощью которой возможно рассчитать как степень покрытия, так и глубину пленки стеарата магния вокруг частиц эксципиента.

Фракция мелких частиц (а) может быть получена одним из способов, раскрытых в WO 01/78693. Предпочтительно, она может быть получена совместной микронизацией, более предпочтительно с использованием шаровой мельницы. В некоторых случаях может быть предпочтительным совместное измельчение в течение по меньшей мере двух часов, однако следует понимать, что время обработки будет обычно зависеть от начального размера частиц эксципиента и желаемой степени уменьшения размера.

В предпочтительном воплощении изобретения совместную микронизацию частиц проводят, начиная с частиц эксципиента, имеющих массовый диаметр менее 250 мкм, и частиц стеарата магния, имеющих массовый диаметр менее 35 мкм, с использованием струйной мельницы, предпочтительно в инертной атмосфере, например в азоте.

Например, в качестве начального эксципиента может быть использован имеющийся в продаже моногидрат альфа-лактозы, такой как Meggle D 30 или Spherolac 100 (Meggle, Wasserburg, Germany).

Возможно, фракция мелких частиц (а) может быть подвергнута стадии кондиционирования согласно условиям, раскрытым в находящейся на рассмотрении заявке WO 2011/131663.

Крупные частицы эксципиента фракции (б) должны иметь MMD по меньшей мере 100 мкм, предпочтительно более 125 мкм, более предпочтительно 150 мкм или более, еще более предпочтительно 175 мкм или более.

Предпочтительно, все крупные частицы имеют массовый диаметр в диапазоне 50-1000 мкм, предпочтительно от 60 до 500 мкм.

В определенных воплощениях изобретения массовый диаметр указанных крупных частиц может составлять от 80 до 200 мкм, предпочтительно от 90 до 150 мкм, в то время как в другом воплощении массовый диаметр может составлять от 200 до 400 мкм, предпочтительно от 210 до 355 мкм.

В предпочтительном воплощении изобретения массовый диаметр крупных частиц составляет от 210 до 355 мкм.

В целом, специалист в данной области техники сможет подобрать наиболее подходящий размер крупных частиц эксципиента путем просеивания с использованием подходящего сепаратора.

Когда массовый диаметр крупных частиц составляет от 200 до 400 мкм, на поверхности крупных частиц эксципиента предпочтительно присутствует относительно большое количество трещин, то есть расщелин, впадин и других углубленных участков, совместно называемых здесь трещинами. Крупные частицы с относительно большим количеством трещин могут быть определены через индекс трещиноватости или коэффициент шероховатости, как описано в WO 01/78695 и WO 01/78693, включенных сюда посредством ссылки, и они могут быть охарактеризованы в соответствии с приведенным там описанием. Указанные крупные частицы могут также быть охарактеризованы через насыпную плотность или общую пористость, измеренные, как описано в WO 01/78695, идеи которой включены сюда посредством ссылки.

Предпочтительно, насыпная плотность указанных крупных частиц составляет менее 0,8 г/см3, предпочтительно от 0,8 до 0,5 г/см3. Общая пористость составляет по меньшей мере 0,8 см3, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см3.

Соотношение фракции мелких частиц (а) и фракции крупных частиц (б) составляет от 1:99 до 30:70% по массе, предпочтительно от 2:98 до 20:80% по массе. В предпочтительном воплощении соотношение составляет от 10:90 до 15:85% по массе, еще более предпочтительно 10:90 по массе.

Стадию смешивания крупных частиц эксципиента (б) и мелких частиц (а) обычно проводят в подходящей мешалке, например барабанных мешалках, таких как Turbula™, ротационных мешалках или моментальных мешалках, таких как Diosna™, в течение по меньшей мере 5 мин, предпочтительно по меньшей мере 30 мин, более предпочтительно по меньшей мере двух часов. В целом, специалист в данной области техники сможет подобрать продолжительность смешивания и скорость вращения мешалки для получения однородной смеси.

Когда желательны сферонизированные крупные частицы эксципиента для получения твердых гранул согласно приведенному выше определению, стадию смешивания будут обычно проводить на протяжении по меньшей мере четырех часов.

Все микронизированные частицы дипропионата беклометазона (BDP) характеризуются таким подобранным, узким и хорошо определенным распределением частиц по размеру, что: (1) не более 10% указанных частиц имеют диаметр менее 0,6 мкм, предпочтительно 0,7 мкм или менее; (2) не более 50% указанных частиц имеют диаметр от 1,5 мкм до 2,0 мкм, предпочтительно от 1,6 до 1,9 мкм; и (3) по меньшей мере 90% указанных частиц имеют диаметр 4,7 мкм или менее, предпочтительно 4,0 мкм или менее, более предпочтительно 3,8 мкм или менее.

Распределение частиц BDP по размеру характеризуется следующими показателями: d(v, 0,1) от 0,8 до 1,0 мкм, предпочтительно от 0,85 до 0,95 мкм; d(v, 0,5) от 1,5 до 2,0 мкм, предпочтительно от 1,6 и 1,9 мкм; d(v, 0,9) от 2,5 до 4,7 мкм, предпочтительно от 3,0 до 4,0 мкм.

Тем не менее, ширина распределения указанных частиц BDP по размеру, выраженная как разброс, должна составлять от 1,2 до 2,2, предпочтительно от 1,3 до 2,1, более предпочтительно от 1,6 до 2,0, согласно Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, разброс соответствует [d(v, 0,9)-d(v, 0,1)]/d(v,

- 5 031566

0,5).

Предпочтительно по меньшей мере 99% указанных частиц [d(v, 0,99)] имеют диаметр 6,0 мкм или менее, и практически все частицы имеют объемный диаметр от 6,0 до 0,4 мкм, предпочтительно от 5,5 до 0,45 мкм.

Размер эффективных частиц определяют, измеряя характеристический диаметр эквивалентной сферы, известный как объемный диаметр, лазерной дифракцией. В приведенных примерах объемный диаметр определяли с использованием прибора Malvern. Однако специалисты в данной области техники могут использовать другой эквивалентный прибор.

Предпочтительно микронизированные частицы BDP также имеют удельную площадь поверхности от 5,5 до 7,0 м2/г, предпочтительно от 5,9 до 6,8 м2/г. Удельную площадь поверхности определяют методом адсорбции азота Брунауэра-Эммета-Теллера (BET) по методике, известной в данной области техники.

Все микронизированные частицы дигидрата фумарата формотерола могут иметь диаметр менее 10 мкм, предпочтительно менее 6 мкм. Предпочтительно по меньшей мере 90% частиц имеют объемный диаметр менее 5,0 мкм. В определенном воплощении распределение частиц по размеру таково, что: (1) не более 10% частиц имеют объемный диаметр менее 0,8 мкм, (2) не более 50% частиц имеют объемный диаметр менее 1,7 мкм; и (3) по меньшей мере 90% частиц имеют объемный диаметр менее 5,0 мкм. Микронизированный дигидрат фумарата формотерола, использованный в композиции по изобретению, также предпочтительно характеризуется удельной площадью поверхности от 5 до 7,5 м2/г, предпочтительно от 5,2 до 6,5 м2/г, более предпочтительно от 5,5 до 5,8 м2/г.

Оба микронизированных активных ингредиента, использованные в композиции по изобретению, могут быть получены путем измельчения в подходящей мельнице. Предпочтительно их получают измельчением с использованием обычной струйной мельницы, такой как имеющиеся в продаже струйные коллоидные мельницы с камерами измельчения различного диаметра. В зависимости от типа прибора и размера партии специалист в данной области техники сможет подходящим образом подобрать параметры размалывания, такие как рабочее давление, скорость подачи и другие рабочие условия, для получения частиц желаемого размера.

В частности, для получения заявленного распределения частиц BDP по размеру крайне предпочтительно использовать струйную коллоидную мельницу с камерой измельчения диаметром 300 мм.

В предпочтительном воплощении изобретение направлено на композицию в форме сухого порошка для использования в ингаляторе сухого порошка (DPI), содержащую:

а) фракцию мелких частиц смеси, состоящей из 98 процентов по массе частиц моногидрата альфалактозы и 2 процентов по массе стеарата магния, имеющей массовый медианный диаметр 6 мкм или менее;

б) фракцию крупных частиц, состоящую из моногидрата альфа-лактозы, имеющую массовый диаметр от 212 до 355 мкм, где соотношение мелких частиц и крупных частиц составляет 10:90 процентов по массе; и

в) дигидрат фумарата формотерола в комбинации с дипропионатом беклометазона (BDP) в качестве активного ингредиента, оба в форме микронизированных частиц; где (1) не более 10% указанных частиц BDP имеют диаметр [d(v, 0,1)] менее 0,7 мкм, (2) не более 50% указанных частиц имеют диаметр [d(v, 0,5)] от 1,6 мкм до 1,9 мкм; и (3) по меньшей мере 90% указанных частиц имеют диаметр менее 4,0 мкм.

Настоящее изобретение также направлено на способ изготовления композиции в форме сухого порошка, раскрытой здесь, включающий стадию смешивания фракции мелких частиц (а), фракции крупных частиц (б) и обоих микронизированных активных ингредиентов.

Частицы носителя, содержащие фракцию мелких частиц и фракцию крупных частиц, могут быть получены путем смешивания в подходящем устройстве, известном специалисту в данной области техники, например мешалке Turbula™. Предпочтительно, две фракции смешивают в мешалке Turbula™ при скорости вращения 16 об/мин на протяжении периода продолжительностью от 30 до 300 мин, предпочтительно от 150 до 240 мин.

Смешивание частиц носителя с частицами активного ингредиента может быть проведено посредством смешивания компонентов в подходящем устройстве, известном специалисту в данной области техники, таком как мешалка Turbula™, на протяжении периода, достаточного для достижения равномерного распределения активного ингредиента по конечной смеси, предпочтительно от 30 до 120 мин, более предпочтительно от 45 до 100 мин.

Возможно, в альтернативном воплощении один активный ингредиент сначала смешивают с частью частиц носителя и полученную смесь просеивают через сито, затем с просеянной смесью смешивают другой активный ингредиент и оставшуюся часть частиц носителя; и, в завершение, полученную смесь просеивают через сито и перемешивают еще раз.

Специалист в данной области техники сможет выбрать размер ячейки сита в зависимости от размера крупных частиц.

Соотношение частиц носителя и активных ингредиентов будет зависеть от типа используемого ингалятора и необходимой дозы.

- 6 031566

Предпочтительно, композиция по изобретению может быть подходящей для доставки терапевтического количества обоих активных ингредиентов за одно или более приведений ингалятора в действие (распылений или пшиков).

Например, композиции могут быть подходящими для доставки 6-12 мкг формотерола (в форме дигидрата фумарата) за одно приведение в действие, особенно 6 мкг или 12 мкг за одно приведение в действие, и 50-200 мкг дипропионата беклометазона за одно приведение в действие, особенно 50, 100 или 200 мкг за одно приведение в действие.

Суточная терапевтически эффективная доза может варьировать от 6 мкг до 24 мкг формотерола и от 50 мкг до 800 мкг BDP.

Композиция в форме сухого порошка по изобретению может быть использована с любым ингалятором сухого порошка.

Ингаляторы сухого порошка (DPI) можно разделить на два основных типа: (1) однодозовые ингаляторы для введения отдельных дробных доз активного соединения, каждая из которых обычно помещена в капсулу; (2) многодозовые ингаляторы, предварительно заполненные количествами активных ингредиентов, достаточными для более продолжительных циклов лечения.

Указанная композиция в форме сухого порошка является особенно подходящей для многодозовых DPI, например описанного в WO 2004/012801, содержащих резервуар, из которого по необходимости можно отбирать отдельные терапевтические дозы приведением устройства в действие. Примерами других многодозовых устройств, которые могут быть использованы, являются DISKUS™ от GlaxoSmithKline, TURBOHALER™ от AstraZeneca, TWISTHALER™ от Schering и CLICKHALER™ от Innovata. В качестве примеров многодозовых устройств, имеющихся в продаже, можно отметить ROTOHALER™ от GlaxoSmithKline и HANDIHALER™ от Boehringer Ingelheim.

В предпочтительном воплощении изобретения композиция в форме сухого порошка помещена в DPI, раскрытый в WO 2004/012801.

При необходимости избежать проникновения влаги в композицию может быть желательным упаковать DPI в гибкую упаковку, препятствующую проникновению влаги, такую как раскрытая в EP1760008.

Введение композиции по изобретению может быть показано для предотвращения и/или лечения широкого спектра состояний, включая респираторные расстройства, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) и астма разных типов и степени тяжести.

Композиция данного типа может также быть полезной при других респираторных расстройствах, характеризующихся обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, таких как хронический обструктивный бронхиолит и хронический бронхит.

Изобретение подробно проиллюстрировано следующими примерами.

Примеры

Пример 1. Получение различных партий микронизированных частиц дипропионата беклометазона.

Различные партии дипропионата беклометазона размалывали в струйной коллоидной мельнице МС JETMILL® 300 (Jetpharma Sa, Switzerland), имеющей камеру измельчения диаметром 300 мм.

В микронизированных партиях определяли распределение частиц по размеру и удельную площадь поверхности.

Размер частиц определяли лазерной дифракцией с использованием прибора Malvern. Рассматриваемым параметром был VD в мкм 10, 50 и 90% частиц, выраженный как d(v, 0,1), d(v, 0,5) и d(v, 0,9), соответственно, который соотносился с массовым диаметром с тем допущением, что плотность частиц не зависела от размера. Также приведен разброс [d(v, 0,9) - d(v, 0,1)]/d(v, 0,5). Удельную площадь поверхности (SSA) определяли по BET-адсорбции азота с использованием прибора Coulter SA3100 в виде среднего трех измерений.

Соответствующие данные приведены в табл. 1.

Таблица 1. Распределение частиц по размеру и удельная площадь поверхности (SSA) в различных партиях микронизированного дипропионата беклометазона

Партия 1 Партия 2 Партия 3 Партия 4 Размер частиц (мкм) d (v, 0,1) 0,86 0,96 0,95 0,91 d (v, 0,5) 1,63 1,81 1,71 1,84 d (v, 0,9) 3,15 3,33 2,97 3,76 Разброс 1,41 1,31 1,19 1,54 SSA (м2/г) 6,61 5,90 6,12 6,28

Пример 2. Получение фракции мелких частиц (а).

Получали приблизительно 40 кг совместно микронизированных частиц.

Проводили совместную микронизацию частиц моногидрата α-лактозы, имеющих размер менее 250 мкм (Meggle D 30, Meggle), и частиц стеарата магния, имеющих размер менее 35 мкм, в соотношении 98:2 процентов по массе посредством размалывания в струйной мельнице в азоте с получением фракции

- 7 031566 мелких частиц (а).

В конце обработки указанные совместно микронизированные частицы имели массовый медианный диаметр (MMD) приблизительно 6 мкм.

Пример 3. Получение носителя [фракция (а) плюс фракция (6)].

Образец мелких частиц по примеру 1 смешивали с крупными трещиноватыми частицами моногидрата α-лактозы, имеющими массовый диаметр 212-355 мкм и полученными путем просеивания, в соотношении 90:10 процентов по массе.

Смешивание проводили в мешалке Turbula при скорости вращения 16 об/мин на протяжении периода продолжительностью 240 мин.

Полученные смеси частиц называют далее носителем.

Пример 4. Получение композиции в форме сухого порошка.

Часть носителя, полученного в примере 3, смешивали с микронизированным дигидратом фумарата формотерола (FF) в мешалке Turbula в течение 30 минут при 32 об/мин и полученную смесь просеивали через сито с размером ячейки 0,3 мм (300 мкм).

Партии 1 или 4 микронизированного дипропионата беклометазона (BDP), полученные в примере 1, и оставшуюся часть носителя смешивали с просеянной смесью в мешалке Turbula в течение 60 мин при 16 об/мин с получением конечной композиции.

Соотношение активных ингредиентов на 10 мг носителя составляет 6 мкг дигидрата FF (теоретическая доставляемая доза 4,5 мкг) и 100 мкг BDP.

Проводили описание аэрозольных характеристик полученных композиций в форме порошка после их внесения в многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в WO 2004/012801.

Оценку аэрозольных характеристик проводили с использованием каскадного импактора Андерсена (ACI) с соблюдением условий, указанных в Европейской фармакопее, 6-е издание, 2008 г., раздел 2.9.18, страницы 293-295.

После аэрозолизации 3 доз прибор ACI разбирали и осажденное на различных уровнях лекарственное средство вымывали смесью растворителей, после чего количество осажденного лекарственного средства определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC). Вычисляли следующие параметры: (1) доставленную дозу, представляющую собой количество лекарственного средства, доставленного из устройства и осажденного в импакторе; (2) массу мелких частиц (FPM), представляющую собой количество доставленной дозы, имеющей размер частиц 5,0 мкм или менее; (3) фракцию мелких частиц (FPF), представляющую собой процент дозы мелких частиц; (4) MMAD.

Результаты (среднее значение ± SD(стандартное отклонение)) представлены в табл. 2.

Таблица 2. Аэрозольные характеристики

Образец Партия 1 Партия 4 FF Доставленная доза [мкг] 5,5 (±0,2) 5,1 (±0,3) Масса мелких частиц менее 5 мкм [мкг] 3,4 (±0,3) 3,2 (±0,2) Фракция мелких частиц менее 5 мкм [%] 62,8 (±2,4) 63,0 (±2,2) Масса мелких частиц менее 1 мкм [мкг] 0,9 (±0,1) 0,8 (±0,1) Фракция мелких частиц менее 1 мкм [%] 16,9 (± 1,0) 15,6 (± 0,4) MMAD [мкм] 1,69 (±0,0) 1,75 (± 0,0) BDP Доставленная доза [мкг] 89,8 (±3,7) 88,2 (± 3,5) Масса мелких частиц [мкг] 54,0 (±4,0) 52,4 (±2,9) Фракция мелких частиц [%] 60,1 (±2,3) 59,4 (±1,8) Масса мелких частиц менее 1 мкм [мкг] 24,2 (±2,5) 23,1 (±1,7) Фракция мелких частиц менее 1 мкм [%] 26,9 (± 1,9) 26,2 (±1,2) MMAD [мкм] 1,23 (± 0,1 )а 1,25 (± 0,1 )а

a) GSD (геометрическое стандартное отклонение).

Данные табл. 2 показывают, что композиции, полученные с использованием микронизированных партий BDP по примеру 1, демонстрируют большую вдыхаемую фракцию (FPF) для обоих активных ингредиентов (несколько больше 60%), чем соответствующая pMDI-композиция, имеющаяся в продаже в настоящее время (приблизительно 40%).

Они также обеспечивают большую фракцию частиц, имеющих диаметр 1,1 мкм или менее (более 25% для обоих активных ингредиентов).

Пример 5. Терапевтическая эквивалентность композиции FF/BDP в форме сухого порошка по изобретению и соответствующей pMDI-композиции, имеющейся в продаже в настоящее время.

- 8 031566

Исследование было разработано для демонстрации того, что композиция FF/BDP в форме сухого порошка, доставляемая с использованием DPI, раскрытого в WO 2004/012801, терапевтически эквивалентна соответствующей pMDI-композиции, имеющейся в продаже.

Дизайн исследования

5-стороннее, перекрестное, двойное слепое клиническое исследование с двойной маскировкой.

Рандомизировали 69 пациентов с астмой и предсказанным FEV1 (объем форсированного выдоха за одну секунду) от 60% до 90%. Исследовали 5 однократных доз: 24/400 мкг FF/BDP с использованием DPI или pMDI; 6/100 мкг FF/BDP с использованием DPI или pMDI; и плацебо.

Первичная задача

FEV1 AUC0-12h, представляющая собой площадь под кривой объема форсированного выдоха за период времени от 0 до 12 ч.

FEV1 представляет собой максимальное количество воздуха, которое пациент может с силой выдохнуть за одну секунду.

Результаты

В отношении FEV1AUC0-12h, эквивалентность композиций была продемонстрирована как при низкой, так и при высокой дозе.

Обе дозы были значительно лучше плацебо. Превосходство высокой дозы над низкой дозой по FEV1AUC0-12h было продемонстрировано для обеих композиций, достигая статистической значимости при использовании DPI. Безопасность и переносимость были хорошими и сопоставимыми.

Пример 6. Дополнительное подтверждение терапевтической эквивалентности композиции FF/BDP в форме сухого порошка по изобретению и соответствующей pMDI-композиции, имеющейся в продаже в настоящее время.

Задача исследования состояла в оценке эффективности 6/100 мкг композиции FF/BDP в форме сухого порошка, доставляемой с использованием DPI (далее FF/BDP DPI), раскрытого в WO 2004/012801, в сравнении с той же дозой соответствующей pMDI-композиции, имеющейся в продаже (далее FF/BDP pMDI), и 100 мкг композиции BDP DPI, имеющейся в продаже (Clenil Pulvinal®, далее BDP DPI).

Дизайн исследования

У взрослых пациентов с астмой проводили 8-недельное, многонациональное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, клиническое исследование III фазы с тройной маскировкой, активным контролем и 3 параллельными группами.

На протяжении одного месяца лечения каждую композицию вводили одной ингаляцией два раза в сутки.

Первичная задача

Продемонстрировать, что FF/BDP DPI не уступает FF/BDP pMDI по изменениям в сравнении с исходными показателями на протяжении всего периода лечения по средней пиковой скорости выдоха утром перед введением (PEF).

PEF представляет собой максимальную скорость выдоха у индивида, измеренную пневмотахометром, небольшим ручным устройством, используемым для контроля способности индивида выдыхать воздух. Она позволяет оценить поток воздуха через бронхи и, таким образом, степень обструкции дыхательных путей.

Вторичные задачи

Оценить превосходство FF/BDP DPI над BDP DPI по изменениям в сравнении с исходными показателями на протяжении всего периода лечения по средней PEF утром перед введением.

Оценить эффект FF/BDP DPI на другие параметры функции легких и на клинические показатели, безопасность и переносимость.

Результаты

Было продемонстрировано, что FF/BDP DPI не уступает FF/BDP pMDI по первичной переменной эффективности.

По PEF вечером перед введением были получены такие же результаты, как и по PEF утром перед введением.

Значимых различий между лечениями по суточной вариабельности PEF обнаружено не было.

Также было продемонстрировано превосходство FF/BDP DPI и FF/BDP pMDI над BDP DPI.

По безопасности и переносимости композиция FF/BDP DPI была сопоставима с FF/BDP pMDI.

The present invention relates to compositions for administration by inhalation via dry powder inhalers.

In particular, the invention relates to a composition in the form of a dry powder, comprising a corticosteroid and a beta 2 -adrenergic drug in combination, a method for its manufacture and its therapeutic use.

Prior art

Active substances typically administered by inhalation include bronchodilators, such as beta-2 adrenoreceptor agonists, and anticholinergic, corticosteroid, antiallergic, and other active ingredients that can be effectively administered by inhalation, thereby increasing the therapeutic index and reducing the side effects of the active substance.

Formoterol, that is, 2'-hydroxy-5 '- [(RS) -1-hydroxy-2 {[(RS) -p-methoxy-α-methylphenethyl] amino} ethyl] formanilide, in particular its fumarate salt (hereinafter referred to as FF) is a well-known beta-2 adrenergic receptor agonist currently used in the clinic for the treatment of bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and related disorders.

Beclomethasone dipropionate (BDP) is a potent anti-inflammatory steroid called (85.9E, 105.115,135,145,165,17E) -9-chloro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-17- [2- (propionyloxy) acetyl ] -6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopeite [a] phenanthrene-17-ylpropionate, available under a variety of brands, for the prevention and / or treatment of inflammatory disorders of the respiratory system.

A composition for pressure inhaler dispensing inhalers (pMDI) is currently available, containing both active ingredients in combination, dissolved in a mixture of HFA134a (1,1,1,2 tetrafluoroethane) and ethanol as a co-solvent. In the literature, it is referred to as FF / BDP ultrafine composition.

This composition provides an effective deposition of the administered substance in the lungs and a uniform distribution throughout the bronchial tree and is characterized by the fact that it allows the delivery of a large fraction of particles having a diameter of 1.1 μm or less. In particular, when actuating the inhaler, it provides an inhalable fraction of approximately 40% and a fraction of particles having a diameter of 1.1 μm or less, approximately 12% for both active ingredients.

The main advantage of this composition is associated with improved penetration into the bronchiolar-alveolar distal parts of the respiratory system, where, as you know, inflammation plays a role in the spontaneous exacerbations of asthma symptoms, and the density of beta-2 adrenergic receptors is particularly high.

Nevertheless, despite their popularity, pMDI-compositions can have some drawbacks, in particular, in patients of elderly and childhood, mainly due to the difficulty of synchronizing the actuation of the device and inhalation.

Dry powder inhalers (DPI) are a good alternative to MDI for injecting drugs into the respiratory tract.

On the other hand, medicines intended for inhalation in the form of dry powders should be used in the form of micronized particles. Their volume fraction may be an obstacle to the development of a composition, a therapeutically equivalent composition in which drugs are administered in the form of liquid droplets.

WO 01/78693 discloses a composition in the form of a dry powder, containing formoterol and BDP in combination as an active ingredient and, as a carrier, a fraction of large particles and a fraction of small particles of excipient and magnesium stearate.

When used, the respirable fraction of BDP is approximately 40%, while the respirable fraction of formoterol is approximately 47%.

Recently (at the annual congress of the European Respiratory Society, held in Amsterdam on September 24-28, 2011), Mariotti et al presented data on FF / BDP composition in the form of a dry powder, having a respirable fraction of approximately 70% for both active ingredients.

Thus, it is an object of the present invention to provide a composition in powder form for DPI containing formoterol fumarate and BDP in combination to overcome the above problems and, in particular, to provide a composition in powder form having therapeutic characteristics consistent with the therapeutic characteristics of the corresponding pMDI composition in form of solution.

The composition of the present invention solves this problem.

Summary of the Invention

The invention is directed to a single dosage form in the form of a dry powder composition for preventing and / or treating an inflammatory or obstructive respiratory disease, suitable for administration with a dry powder inhaler (DPI), this composition consisting of:

a) fraction of small particles consisting of alpha-lactose monohydrate, having a mass median

- 1 031566 Ny diameter less than 20 microns;

b) a fraction of large particles consisting of alpha-lactose monohydrate having a mass median diameter of 175 microns or more, where the ratio of small particles and large particles is from 1:99 to 30:70 percent by weight;

c1) formoterol fumarate dihydrate in the form of micronized particles, intended for delivery in a therapeutic dose of 6 or 12 μg for each reduction of the specified inhaler, where (1) not more than 10% of the indicated formoterol fumarate dihydrate particles have a volume diameter less than 0.8 microns, (2) not more than 50% of the indicated particles have a volume diameter of less than 1.7 microns; and (3) at least 90% of said particles have a volume diameter of less than 5.0 microns, and where said particles have a specific surface area of from 5 to 7.5 m 2 / g; and b2) beclomethasone dipropionate (BDP) in the form of micronized particles intended to be delivered in a therapeutic dose of 100 or 200 μg for each actuation of said inhaler, where (1) not more than 10% of said BDP particles have a volume diameter less than 0, 6 μm, (2) not more than 50% of the indicated particles have a volume diameter of from 1.5 to 2.0 μm; and (3) at least 90% of said particles have a volume diameter of less than 4.7 microns, and where said particles have a specific surface area of 5.5 to 7.0 m 2 / g; and by means of which, when casting said inhaler into action, said composition allows to generate a fraction of particles having a diameter of 1.1 μm or less, which is more than 25% for both active ingredients, and is therapeutically equivalent to the corresponding composition for dosing inhalers under pressure (pMDI), containing the above active ingredients dissolved in a mixture of ethanol and propellant NRL134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane).

In a second aspect, the invention relates to a dry powder inhaler, filled with the above unit dosage form in the form of a dry powder composition.

The specified inhaler can be a multi-dose inhaler dry powder, filled with many single dosage forms in the form of a dry powder composition.

In a third aspect, the invention relates to the use of said unit dosage form in the form of a dry powder composition in the prevention and / or treatment of inflammatory or obstructive respiratory disease, such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

In one embodiment of the invention, the spread of the particle size of the BDP in a single dosage form is from 1.2 to 2.2, preferably from 1.3 to 2.1, even more preferably from 1.6 to 2.0.

The specific surface area of the BDP particles in a unit dosage form is preferably from 5.9 to 6.8 m 2 / g.

The specific surface area of the formoterol fumarate dihydrate particles in a single dosage form is preferably from 5.2 to 6.5 m 2 / g.

Preferably, the ratio of fine particles (a) to large particles (b) in a single dosage form is from 2:98 to 20:80 percent by weight, even more preferably, 10:90 percent by weight.

The fraction of fine particles (a) in a single dosage form preferably has a mass median diameter of 10 μm or less.

Mass median diameter of large particles (b) in a single dosage form is preferably from 200 to 400 microns.

Definitions

The term physiologically acceptable means safe pharmacologically inert substance.

By daily therapeutically effective dose is meant the amount of the active ingredient administered by inhalation when the inhaler is activated.

Specified daily dose can be entered for one or more of the ghosts of the inhaler in action (sprays or pshikov).

The term fine particles means particles having a size of up to several tenths of a micron.

The term micronized means a substance having a size of several microns.

The term coarse means particles having a size of one hundred or several hundred microns.

In general, the particle size is determined by measuring the characteristic diameter of an equivalent sphere, known as volume diameter, by laser diffraction.

Particle size can also be determined by measuring the mass diameter by means of a suitable known device, such as, for example, an analytical sieve.

The volume diameter (VD) is related to the mass diameter (MD) through the particle density (with the assumption that the particle density does not depend on the size).

In this application, the particle size of the active ingredients is expressed in terms of volumetric diameter, while

- 2 031566 time as the size of the particles of excipient is expressed through the mass diameter.

The particles have a normal (Gaussian) distribution, expressed in terms of volume or mass median diameter (VMD or MMD), corresponding to a volume or mass diameter of 50 percent of particles by mass, and possibly through a volume or mass diameter of 10 and 90% of particles, respectively.

Another common approach for determining particle size is to specify three values: (1) the volume median diameter d (v, 0.5), which is the volume diameter, where 50% of the distribution is located above and 50% below; (2) d (v, 0.9), where 90% of the volume distribution is located below this value; (3) d (v, 0,1), where 10% of the volume distribution is located below this value. The spread (Span) is the width of the distribution based on the 10%, 50%, and 90% quantiles, and is calculated using the following formula.

When spraying, the particle size is expressed as the mass aerodynamic diameter (MAD), and the particle size distribution is expressed as the mass median aerodynamic diameter (MMAD). MAD indicates the possibility of transporting particles suspended in the air stream. MMAD corresponds to the mass aerodynamic diameter of 50 percent of particles by mass.

The term solid granules refers to spherical or hemispherical units, the core of which consists of large particles of excipient.

The term spheronization refers to the process of rounding off particles during processing.

The term good fluidity refers to a composition that is easy to handle during the manufacturing process and allows accurate and reproducible delivery of a therapeutically effective dose.

Flow properties can be assessed by various measures, such as the angle of repose, the Carr index, the Hausner ratio, or the flow rate through the hole.

In the context of this application, flow properties were analyzed by measuring the flow rate through the opening according to the method described in the European Pharmacopoeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th edition.

The expression good homogeneity refers to a composition where, with stirring, the distribution of the active ingredient, expressed as coefficient of variation (CV), also known as relative standard deviation (RSD), is less than 2.5%, preferably 1.5% or less.

The expression respirable fraction refers to the percentage of active particles reaching the deep parts of the patient’s lungs.

The inhaled fraction, also called the fine particle fraction (FPF), is evaluated using a suitable in vitro measurement device, such as Andersen cascade impactor (ACI), multi-stage liquid impinger (MLSI) or new generation impactor (NGI), preferably ACI, according to the procedures published in well-known pharmacopoeias such as the European Pharmacopoeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th edition.

It is calculated by the percentage ratio of the mass of small particles (previously, the dose of small particles) and the dose administered.

The injected dose is calculated from the total precipitation in the instrument, while the mass of small particles is calculated from the deposition of particles having a diameter of less than 5.0 microns.

The term prevention means an approach to reduce the risk of onset.

The term treatment means an approach for obtaining useful or desired results, including clinical results. Useful or desired clinical results may include, without limitation, alleviating or reducing the intensity of one or more symptoms or conditions, reducing the extent of the disease, stabilizing (that is, not worsening) the condition of the disease, delaying or slowing the progression of the disease, preventing the spread of the disease, reducing the intensity or weakening disease state and remission (full or partial), detectable or undetectable. The term may also mean an increase in survival compared with the expected survival without treatment.

The term coating means coating the surface of excipient particles by forming a thin film of magnesium stearate around said particles.

detailed description of the invention

The invention is directed to a dry powder formulation for use in a dry powder inhaler (DPI) containing a fraction of fine particles (a), a fraction of large particles (b) and formoterol fumarate dihydrate in combination with beclomethasone dipropionate (BDP) as active ingredients having the characteristics disclosed here.

Together, the fractions (a) and (b) are carrier particles.

Unexpectedly, it was found that to obtain a composition of FF / BDP in the form of a dry powder, therapeutically equivalent to the corresponding pMDI composition currently available on the market, it is necessary to obtain a large respirable fraction (FPF), as well as a large fraction of particles having a diameter of 1.1 micron or less for both active ingredients.

- 3 031566

It was also found that this can be achieved by strict control of the particle size of micronized BDP and, preferably, their specific surface area.

In addition, it was also unexpectedly found that with the distribution of BDP particles in size within the values indicated here, not only the respirable fraction of BDP increases, but also the respirable fraction of formoterol fumarate (more than 60% versus approximately 47%).

Moreover, the use of micronized BDP, characterized by such a selected, narrow and well-defined particle size distribution, allows for better reproducibility of its BDP small particle fraction (FPF) upon repeated administration.

The composition according to the invention also shows good uniformity of the active ingredients, good flowability and adequate physical and chemical stability in the inhaler before use for pharmaceutical purposes.

Preferably, the fine and large excipient particles can be formed by any physiologically acceptable substance or combination thereof; preferred excipients are excipients made from crystalline sugars, in particular lactose; most preferred are excipients made from α-lactose monohydrate.

Preferably, both the large excipient particles and the small excipient particles are formed by α-lactose monohydrate.

The fraction of fine particles (a) should have a mass median diameter (MMD) of less than 20 microns, preferably 15 microns or less, preferably 10 microns or less, even more preferably 6 microns or less.

Preferably, the mass diameter of 90% of the fine particles (a) is less than 35 microns, more preferably less than 25 microns, preferably less than 15 microns, even more preferably less than 10 microns.

The ratio of excipient particles and magnesium stearate in fraction (a) may vary depending on the doses of the active ingredients.

Preferably, said fraction consists of 90-99.5% by weight of excipient and 0.5-10% by weight of magnesium stearate, preferably 95-99% of excipient and 1-5% of magnesium stearate. The preferred ratio is 98% excipient and 2% magnesium stearate.

Preferably, at least 90% by weight of magnesium stearate particles by mass have an initial mass diameter of not more than 35 μm and MMD not more than 15 μm, preferably not more than 10 μm.

Preferably, the magnesium stearate may cover the surface of the excipient particles in such a way that the degree of surface coverage is at least 5%, preferably more than 10%, more preferably more than 15%, even more preferably 35% or more.

When excipient particles are made of lactose, the degree of surface coverage, showing the percentage of the total surface of excipient particles coated with magnesium stearate, can be determined by measuring the contact angle with water and then applying an equation known in the literature as Cassie-Baxter equation below and on page 338 Colombo I et al II, Farmaco 1984, 39 (10), 328-341.

COS3 CMecM - f | \ / | gSt C0S3 | \ /] gst + f lactose POPs ^ lactose, where f MgSt and f lactose are fractions of the surface area of magnesium stearate and lactose;

0 Mgst is the contact angle of magnesium stearate with water;

9 l to this is the angle of contact of lactose with water;

Jay are experimental contact angle values.

For the purposes of this invention, the contact angle can be determined by methods essentially based on goniometric measurement. These methods involve direct measurement of the angle formed by the solid substrate and the liquid in the analysis. Therefore, they are very easy to use and are limited only by possible deviations associated with the variability in the work of the operator. However, it should be emphasized that this disadvantage can be overcome by using a fully automated method, such as image analysis using a computer. A particularly useful approach is the method of a lying or motionless drop, which is usually used when a drop of liquid is applied to the surface of a powder in the form of a disk obtained by compaction (the method of a pressed powder disk).

The degree of coating of the surface of excipient particles with magnesium stearate can also be determined by scanning electron microscopy (SEM), a well-known universal analytical technique.

Such microscopy can be carried out using an EDX analyzer (electronic dispersion X-ray analyzer), which allows to obtain a selective image of certain types of atoms, for example magnesium atoms. In this way, a clear set of data on the distribution of magnesium stearate over the surface of excipient particles can be obtained.

Alternatively, to determine the extent of coverage, SEM can be combined with IR (infrared) or Raman spectroscopy in accordance with known techniques.

Another analytical technique that can be used in a useful way is

- 4 031566 X-ray photoelectron spectroscopy (XPS), with which it is possible to calculate both the degree of coverage and the depth of the magnesium stearate film around the excipient particles.

The fraction of fine particles (a) can be obtained by one of the methods disclosed in WO 01/78693. Preferably, it can be obtained by joint micronization, more preferably using a ball mill. In some cases, it may be preferable co-grinding for at least two hours, however, it should be understood that the processing time will usually depend on the initial particle size of the excipient and the desired degree of size reduction.

In the preferred embodiment of the invention, the joint micronization of particles is carried out starting from excipient particles having a mass diameter of less than 250 microns and magnesium stearate particles having a mass diameter of less than 35 microns, using a jet mill, preferably in an inert atmosphere, for example in nitrogen.

For example, commercially available alpha-lactose monohydrate such as Meggle D 30 or Spherolac 100 (Meggle, Wasserburg, Germany) can be used as the initial excipient.

Perhaps the fraction of fine particles (a) may be subjected to a conditioning step according to the conditions disclosed in the pending application WO 2011/131663.

Large particles of the excipient fraction (b) should have a MMD of at least 100 microns, preferably more than 125 microns, more preferably 150 microns or more, even more preferably 175 microns or more.

Preferably, all large particles have a mass diameter in the range of 50-1000 microns, preferably from 60 to 500 microns.

In certain embodiments of the invention, the mass diameter of said large particles may be from 80 to 200 μm, preferably from 90 to 150 μm, while in another embodiment the mass diameter may be from 200 to 400 μm, preferably from 210 to 355 μm.

In a preferred embodiment of the invention, the mass diameter of the coarse particles is from 210 to 355 μm.

In general, a person skilled in the art will be able to select the most suitable size of large excipient particles by sieving using a suitable separator.

When the mass diameter of the coarse particles is 200 to 400 μm, a relatively large number of cracks, i.e., crevices, depressions, and other in-depth portions, collectively referred to herein as cracks, are preferably present on the surface of the large excipient particles. Large particles with a relatively large number of cracks can be determined through the fracture index or roughness coefficient, as described in WO 01/78695 and WO 01/78693, incorporated here by reference, and they can be characterized in accordance with the description given there. These large particles can also be characterized in terms of bulk density or total porosity, measured as described in WO 01/78695, the ideas of which are included here by reference.

Preferably, the bulk density of said coarse particles is less than 0.8 g / cm 3 , preferably from 0.8 to 0.5 g / cm 3 . The total porosity is at least 0.8 cm 3 , preferably at least 0.9 cm 3 .

The ratio of the fraction of fine particles (a) and the fraction of large particles (b) is from 1:99 to 30: 70% by weight, preferably from 2:98 to 20: 80% by weight. In a preferred embodiment, the ratio is from 10:90 to 15: 85% by weight, even more preferably 10:90 by weight.

The stage of mixing large particles of excipient (b) and small particles (a) is usually carried out in a suitable mixer, for example drum mixers, such as Turbula ™, rotary mixers or instantaneous mixers, such as Diosna ™, for at least 5 minutes, preferably at least 30 minutes, more preferably at least two hours. In general, a specialist in this field of technology will be able to choose the duration of mixing and the speed of rotation of the mixer to obtain a homogeneous mixture.

When spheronized large excipient particles are desired for the preparation of solid granules according to the above definition, the mixing step will usually be carried out for at least four hours.

All micronized beclomethasone dipropionate (BDP) particles are characterized by such a selected, narrow and well-defined particle size distribution that: (1) not more than 10% of these particles have a diameter of less than 0.6 μm, preferably 0.7 μm or less; (2) not more than 50% of said particles have a diameter of from 1.5 μm to 2.0 μm, preferably from 1.6 to 1.9 μm; and (3) at least 90% of said particles have a diameter of 4.7 microns or less, preferably 4.0 microns or less, more preferably 3.8 microns or less.

The distribution of BDP particles in size is characterized by the following indicators: d (v, 0.1) from 0.8 to 1.0 μm, preferably from 0.85 to 0.95 μm; d (v, 0.5) is between 1.5 and 2.0 μm, preferably between 1.6 and 1.9 μm; d (v, 0.9) is from 2.5 to 4.7 microns, preferably from 3.0 to 4.0 microns.

However, the width of the distribution of said BDP particles in size, expressed as scatter, should be between 1.2 and 2.2, preferably between 1.3 and 2.1, more preferably between 1.6 and 2.0, according to Chew et al J Pharm Pharmaceutical Sci 2002, 5, 162-168, the scatter corresponds to [d (v, 0.9) -d (v, 0.1)] / d (v,

- 5 031566

0.5).

Preferably, at least 99% of said particles [d (v, 0.99)] have a diameter of 6.0 μm or less, and almost all of the particles have a volume diameter of from 6.0 to 0.4 μm, preferably from 5.5 to 0.45 microns.

The size of the effective particles is determined by measuring the characteristic diameter of the equivalent sphere, known as the volume diameter, by laser diffraction. In the examples, the volumetric diameter was determined using a Malvern instrument. However, those skilled in the art may use another equivalent device.

Preferably, the micronized BDP particles also have a specific surface area of 5.5 to 7.0 m 2 / g, preferably of 5.9 to 6.8 m 2 / g. The specific surface area is determined by the method of nitrogen adsorption of Brunauer-Emmett-Teller (BET) according to the method known in the art.

All micronized formoterol fumarate dihydrate particles may have a diameter of less than 10 microns, preferably less than 6 microns. Preferably, at least 90% of the particles have a volume diameter of less than 5.0 microns. In a specific embodiment, the particle size distribution is such that: (1) not more than 10% of the particles have a volume diameter of less than 0.8 microns, (2) not more than 50% of the particles have a volume diameter of less than 1.7 microns; and (3) at least 90% of the particles have a volume diameter of less than 5.0 microns. The micronized formoterol fumarate dihydrate used in the composition of the invention is also preferably characterized by a specific surface area of from 5 to 7.5 m 2 / g, preferably from 5.2 to 6.5 m 2 / g, more preferably from 5.5 to 5 , 8 m 2 / g.

Both micronized active ingredients used in the composition of the invention can be obtained by grinding in a suitable mill. They are preferably prepared by grinding using a conventional jet mill, such as commercially available jet colloid mills with grinding chambers of various diameters. Depending on the type of instrument and batch size, one skilled in the art will be able to appropriately select grinding parameters, such as operating pressure, feed rate, and other operating conditions, to obtain particles of the desired size.

In particular, to obtain the claimed BDP particle size distribution, it is extremely preferable to use a jet colloid mill with a grinding chamber with a diameter of 300 mm.

In a preferred embodiment, the invention is directed to a composition in the form of a dry powder for use in a dry powder inhaler (DPI), comprising:

a) a fraction of small particles of a mixture consisting of 98 percent by weight of particles of alpha-lactose monohydrate and 2 percent by weight of magnesium stearate, having a mass median diameter of 6 microns or less;

b) a fraction of large particles consisting of alpha-lactose monohydrate, having a mass diameter of 212 to 355 microns, where the ratio of small particles and large particles is 10:90 percent by weight; and

c) formoterol fumarate dihydrate in combination with beclomethasone dipropionate (BDP) as an active ingredient, both in the form of micronized particles; where (1) not more than 10% of the indicated BDP particles have a diameter [d (v, 0.1)] less than 0.7 microns, (2) not more than 50% of the specified particles have a diameter [d (v, 0.5)] from 1.6 μm to 1.9 μm; and (3) at least 90% of said particles have a diameter of less than 4.0 microns.

The present invention is also directed to a method for making a composition in the form of a dry powder, disclosed herein, comprising the step of mixing a fraction of fine particles (a), a fraction of large particles (b), and both micronized active ingredients.

Particle media containing a fraction of fine particles and a fraction of large particles can be obtained by mixing in a suitable device known to a person skilled in the art, for example Turbula ™ agitator. Preferably, the two fractions are mixed in a Turbula ™ mixer at a rotational speed of 16 rpm for a period ranging from 30 to 300 minutes, preferably from 150 to 240 minutes.

Mixing the carrier particles with the particles of the active ingredient can be carried out by mixing the components in a suitable device known to a person skilled in the art, such as a Turbula ™ mixer, for a period sufficient to achieve a uniform distribution of the active ingredient in the final mixture, preferably from 30 to 120 min, more preferably from 45 to 100 minutes

Perhaps in an alternative embodiment, one active ingredient is first mixed with a portion of the carrier particles and the resulting mixture is sieved through a sieve, then the other active ingredient and the remaining portion of the carrier particles are mixed with the sieved mixture; and finally, the mixture is sieved through a sieve and stirred again.

The person skilled in the art will be able to select the mesh size of the sieve depending on the size of the large particles.

The ratio of carrier particles and active ingredients will depend on the type of inhaler used and the required dose.

- 6 031566

Preferably, the composition according to the invention may be suitable for delivering a therapeutic amount of both active ingredients to one or more of the inhaler actuations (sprays or bullets).

For example, the compositions may be suitable for delivering 6-12 μg of formoterol (in the form of fumarate dihydrate) per actuation, especially 6 μg or 12 μg per action, and 50-200 μg of beclomethasone dipropionate, especially 50, 100 or 200 µg per actuation.

The daily therapeutically effective dose may vary from 6 μg to 24 μg of formoterol and from 50 μg to 800 μg of BDP.

The composition in the form of a dry powder according to the invention can be used with any dry powder inhaler.

Dry powder inhalers (DPI) can be divided into two main types: (1) single dose inhalers for administering individual fractional doses of the active compound, each of which is usually placed in a capsule; (2) multi-dose inhalers, pre-filled with quantities of active ingredients, sufficient for longer treatment cycles.

Said composition in the form of a dry powder is particularly suitable for multi-dose DPIs, for example, described in WO 2004/012801, containing a reservoir, from which individual therapeutic doses can be taken as needed by putting the device into action. Examples of other multi-dose devices that can be used are DISKUS ™ from GlaxoSmithKline, TURBOHALER ™ from AstraZeneca, TWISTHALER ™ from Schering and CLICKHALER ™ from Innovata. Examples of commercially available multi-dose devices include ROTOHALER ™ from GlaxoSmithKline and HANDIHALER ™ from Boehringer Ingelheim.

In a preferred embodiment of the invention, the composition in the form of a dry powder is placed in a DPI, disclosed in WO 2004/012801.

If necessary, to avoid the penetration of moisture into the composition it may be desirable to pack the DPI in flexible packaging that prevents the penetration of moisture, such as disclosed in EP1760008.

Administration of a composition of the invention may be indicated for the prevention and / or treatment of a wide range of conditions, including respiratory disorders, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma of various types and severity.

A composition of this type may also be useful in other respiratory disorders characterized by peripheral airway obstruction as a result of inflammation and the presence of mucus, such as chronic obstructive bronchiolitis and chronic bronchitis.

The invention is illustrated in detail by the following examples.

Examples

Example 1. The production of various batches of micronized particles of beclomethasone dipropionate.

Different lots of beclomethasone dipropionate were ground in a JETMILL® 300 (Jetpharma Sa, Switzerland) jet colloid mill having a grinding chamber 300 mm in diameter.

In micronized batches, the particle size distribution and specific surface area were determined.

Particle size was determined by laser diffraction using a Malvern instrument. The parameter considered was VD in microns of 10, 50 and 90% of particles, expressed as d (v, 0.1), d (v, 0.5) and d (v, 0.9), respectively, which correlated with the mass diameter with the assumption that the particle density is independent of size. The spread [d (v, 0.9) - d (v, 0.1)] / d (v, 0.5) is also given. Specific surface area (SSA) was determined by nitrogen BET adsorption using the Coulter SA3100 instrument as an average of three measurements.

The relevant data are given in Table. one.

Table 1. Particle size distribution and specific surface area (SSA) in different batches of beclomethasone micronized dipropionate

Party 1 Batch 2 Party 3 Party 4 Particle size (µm) d (v, 0,1) 0.86 0.96 0.95 0.91 d (v, 0.5) 1.63 1.81 1.71 1.84 d (v, 0.9) 3.15 3.33 2.97 3.76 Scatter 1.41 1.31 1.19 1.54 SSA (m 2 / g) 6.61 5.90 6.12 6.28

Example 2. Obtaining a fraction of small particles (a).

Approximately 40 kg of co-micronized particles were obtained.

Co-micronization of α-lactose monohydrate particles having a size of less than 250 microns (Meggle D 30, Meggle) and magnesium stearate particles having a size of less than 35 microns in a ratio of 98: 2 percent by mass was carried out by grinding in a jet mill in nitrogen to produce fractions

- 7 031566 small particles (a).

At the end of the treatment, said co-micronized particles had a mass median diameter (MMD) of about 6 microns.

Example 3. Getting media [fraction (a) plus fraction (6)].

A sample of the fine particles of example 1 was mixed with large fractured particles of α-lactose monohydrate, having a mass diameter of 212-355 μm and obtained by sieving, in a ratio of 90:10 percent by mass.

Mixing was performed in a turbula mixer at a rotation speed of 16 rpm for a period of 240 minutes.

The resulting mixture of particles is referred to as a carrier.

Example 4. The preparation of the composition in the form of a dry powder.

A portion of the carrier obtained in Example 3 was mixed with micronized formoterol fumarate dihydrate (FF) in a Turbula mixer for 30 minutes at 32 rpm, and the resulting mixture was sieved through a sieve with a mesh size of 0.3 mm (300 μm).

Batches of 1 or 4 micronized beclomethasone dipropionate (BDP) prepared in Example 1 and the remainder of the carrier were mixed with the sieved mixture in a Turbula mixer for 60 minutes at 16 rpm to obtain the final composition.

The ratio of active ingredients per 10 mg of carrier is 6 μg of FF dihydrate (theoretical delivered dose of 4.5 μg) and 100 μg of BDP.

The aerosol characteristics of the compositions obtained were described in powder form after they were introduced into a multi-dose dry powder inhaler described in WO 2004/012801.

Evaluation of aerosol characteristics was performed using the cascade impactor Andersen (ACI) with the conditions specified in the European Pharmacopoeia, 6th edition, 2008, section 2.9.18, pages 293-295.

After aerosolization of 3 doses, the ACI instrument was disassembled and the drug precipitated at various levels was washed with a mixture of solvents, after which the amount of the precipitated drug was determined by high performance liquid chromatography (HPLC). The following parameters were calculated: (1) the delivered dose, which is the amount of the drug delivered from the device and deposited in the impactor; (2) a mass of fine particles (FPM), representing the amount of delivered dose having a particle size of 5.0 μm or less; (3) the fraction of small particles (FPF), representing the percentage of the dose of small particles; (4) MMAD.

The results (mean ± SD (standard deviation)) are presented in Table. 2

Table 2. Aerosol characteristics

Sample Party 1 Party 4 FF Delivered Dose [mcg] 5.5 (± 0.2) 5.1 (± 0.3) The mass of fine particles less than 5 microns [µg] 3.4 (± 0.3) 3.2 (± 0.2) The fraction of fine particles less than 5 microns [%] 62.8 (± 2.4) 63.0 (± 2.2) The mass of fine particles less than 1 micron [µg] 0.9 (± 0.1) 0.8 (± 0.1) The fraction of fine particles less than 1 micron [%] 16.9 (± 1.0) 15.6 (± 0.4) MMAD [μm] 1.69 (± 0.0) 1.75 (± 0.0) BDP Delivered Dose [mcg] 89.8 (± 3.7) 88.2 (± 3,5) Mass of fine particles [μg] 54.0 (± 4.0) 52.4 (± 2.9) The fraction of small particles [%] 60.1 (± 2.3) 59.4 (± 1.8) The mass of fine particles less than 1 micron [µg] 24.2 (± 2.5) 23.1 (± 1.7) The fraction of fine particles less than 1 micron [%] 26.9 (± 1.9) 26.2 (± 1.2) MMAD [μm] 1.23 (± 0.1) a 1.25 (± 0.1) a

a) GSD (geometric standard deviation).

The data table. 2 shows that compositions obtained using micronized BDP batches of Example 1 demonstrate a larger respirable fraction (FPF) for both active ingredients (slightly more than 60%) than the corresponding pMDI composition currently available (approximately 40% ).

They also provide a large fraction of particles having a diameter of 1.1 μm or less (more than 25% for both active ingredients).

Example 5. Therapeutic equivalence of the FF / BDP composition in the form of a dry powder according to the invention and the corresponding pMDI composition currently commercially available.

- 8 031566

The study was designed to demonstrate that the FF / BDP composition in dry powder form, delivered using the DPI disclosed in WO 2004/012801, is therapeutically equivalent to the corresponding commercial pMDI composition.

Study design

A 5-way, double-blind, double-blind, cross-sectional clinical trial.

69 patients with asthma and predicted FEV 1 (forced expiratory volume in one second) were randomized from 60% to 90%. Five single doses were tested: 24/400 μg FF / BDP using DPI or pMDI; 6/100 µg FF / BDP using DPI or pMDI; and placebo.

Primary task

FEV 1 AUC 0-12h , representing the area under the forced expiratory volume curve over a period of time from 0 to 12 h.

FEV1 is the maximum amount of air that a patient can exhale with force in one second.

results

In relation to FEV 1 AUC 0-12h , the equivalence of the compositions was demonstrated at both low and high doses.

Both doses were significantly better than placebo. The superiority of the high dose over the low dose of FEV1AUC0-12h was demonstrated for both compositions, reaching statistical significance with the use of DPI. Safety and tolerability were good and comparable.

Example 6. Further confirmation of the therapeutic equivalence of the FF / BDP composition in the form of a dry powder according to the invention and the corresponding pMDI composition currently commercially available.

The objective of the study was to evaluate the effectiveness of 6/100 μg of the FF / BDP composition in the form of a dry powder delivered using the DPI (hereinafter referred to as FF / BDP DPI), disclosed in WO 2004/012801, in comparison with the same dose of the corresponding pMDI composition available on sale (hereinafter referred to as FF / BDP pMDI), and 100 μg of the composition BDP DPI, commercially available (Clenil Pulvinal®, hereinafter BDP DPI).

Study design

In adult patients with asthma, an 8-week, multinational, multicenter, randomized, double-blind, Phase III clinical trial with triple masking, active control and 3 parallel groups was performed.

During one month of treatment, each composition was administered with a single inhalation twice a day.

Primary task

Demonstrate that FF / BDP DPI is not inferior to FF / BDP pMDI on changes in comparison with baseline values throughout the treatment period at the average peak expiratory flow rate in the morning before administration (PEF).

PEF is the individual's maximum expiratory flow rate, as measured by a pneumotachometer, a small, hand-held device used to monitor an individual's ability to exhale air. It allows you to assess the flow of air through the bronchi and, thus, the degree of airway obstruction.

Secondary tasks

Evaluate the superiority of FF / BDP DPI over BDP DPI by changes in baseline over the entire period of treatment at an average PEF in the morning before administration.

Evaluate the effect of FF / BDP DPI on other parameters of lung function and on clinical parameters, safety and tolerability.

results

It was demonstrated that FF / BDP DPI is not inferior to FF / BDP pMDI in terms of the primary efficacy variable.

The PEF in the evening before the introduction showed the same results as the PEF in the morning before the introduction.

No significant differences between treatments were found in the daily variability of PEF.

The superiority of FF / BDP DPI and FF / BDP pMDI over BDP DPI was also demonstrated.

For safety and tolerability, the composition of FF / BDP DPI was comparable to FF / BDP pMDI.

Claims (14)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка для предотвращения и/или лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, подходящая для введения с помощью ингалятора сухого порошка (DPI), причем указанная композиция состоит из:1. Unit dosage form in the form of a dry powder composition for preventing and / or treating an inflammatory or obstructive respiratory disease, suitable for administration with a dry powder inhaler (DPI), which composition consists of: а) фракции мелких частиц, состоящей из моногидрата альфа-лактозы, имеющей массовый медианный диаметр менее 20 мкм;a) a fraction of small particles consisting of alpha-lactose monohydrate, having a mass median diameter of less than 20 microns; б) фракции крупных частиц, состоящей из моногидрата альфа-лактозы, имеющей массовый медиb) a fraction of large particles consisting of alpha-lactose monohydrate, having mass copper - 9 031566 анный диаметр 175 мкм или более, где соотношение мелких частиц и крупных частиц составляет от 1:99 до 30:70 мас.%;- 9 031566 unanimous diameter of 175 microns or more, where the ratio of small particles and large particles is from 1:99 to 30:70 wt.%; в1) дигидрата фумарата формотерола в форме микронизированных частиц, предназначенного для доставки в терапевтической дозе, составляющей 6 или 12 мкг на каждое приведение указанного ингалятора в действие, где (1) не более 10% указанных частиц дигидрата фумарата формотерола имеют объемный диаметр менее 0,8 мкм, (2) не более 50% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 1,7 мкм и (3) по меньшей мере 90% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 5,0 мкм и где указанные частицы характеризуются удельной площадью поверхности от 5 до 7,5 м2/г;c1) formoterol fumarate dihydrate in the form of micronized particles, intended for delivery in a therapeutic dose of 6 or 12 μg for each reduction of the specified inhaler, where (1) not more than 10% of the indicated formoterol fumarate dihydrate particles have a volume diameter less than 0.8 microns, (2) not more than 50% of the indicated particles have a volume diameter of less than 1.7 microns and (3) at least 90% of these particles have a volume diameter of less than 5.0 microns and where these particles have a specific surface area from 5 to 7 , 5 m 2 / g; в2) дипропионата беклометазона (BDP) в форме микронизированных частиц, предназначенного для доставки в терапевтической дозе, составляющей 100 или 200 мкг на каждое приведение указанного ингалятора в действие, где (1) не более 10% указанных частиц BDP имеют объемный диаметр менее 0,6 мкм, (2) не более 50% указанных частиц имеют объемный диаметр от 1,5 до 2,0 мкм и (3) по меньшей мере 90% указанных частиц имеют объемный диаметр менее 4,7 мкм и где указанные частицы характеризуются удельной площадью поверхности от 5,5 до 7,0 м2/г; и посредством чего указанная композиция при приведении указанного ингалятора в действие позволяет генерировать фракцию частиц, имеющих диаметр 1,1 мкм или менее, которая составляет более 25% для обоих активных ингредиентов и является терапевтически эквивалентной соответствующей композиции для дозирующих ингаляторов под давлением (pMDI), содержащей указанные выше активные ингредиенты, растворенные в смеси этанола и пропеллента ИЕЛ134а (1,1,1,2-тетрафторэтан).c2) beclomethasone dipropionate (BDP) in the form of micronized particles intended to be delivered in a therapeutic dose of 100 or 200 μg for each actuation of said inhaler, where (1) not more than 10% of said BDP particles have a volume diameter less than 0.6 µm, (2) not more than 50% of said particles have a volume diameter of from 1.5 to 2.0 microns and (3) at least 90% of said particles have a volume diameter of less than 4.7 microns and where these particles have a specific surface area 5.5 to 7.0 m 2 / g; and by means of which, when casting said inhaler into action, said composition allows to generate a fraction of particles having a diameter of 1.1 μm or less, which is more than 25% for both active ingredients and is therapeutically equivalent to the corresponding composition for dosing inhalers under pressure (pMDI) containing the above active ingredients dissolved in a mixture of ethanol and propellant IEL134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane). 2. Единичная лекарственная форма по п.1, где разброс (span) размера частиц BDP составляет от 1,2 до 2,2.2. The unit dosage form of claim 1, wherein the spread of the particle size of the BDP is from 1.2 to 2.2. 3. Единичная лекарственная форма по п.2, где разброс (span) размера частиц BDP составляет от 1,3 до 2,1.3. The unit dosage form of claim 2, wherein the spread of the particle size of the BDP is from 1.3 to 2.1. 4. Единичная лекарственная форма по п.3, где разброс (span) размера частиц BDP составляет от 1,6 до 2,0.4. The unit dosage form of claim 3, wherein the spread of the particle size of the BDP is from 1.6 to 2.0. 5. Единичная лекарственная форма по любому из пп.1-4, где удельная площадь поверхности частиц BDP составляет от 5,9 до 6,8 м2/г.5. A unit dosage form according to any one of claims 1 to 4, wherein the specific surface area of the BDP particles is from 5.9 to 6.8 m 2 / g. 6. Единичная лекарственная форма по п.1, где удельная площадь поверхности частиц дигидрата фумарата формотерола составляет от 5,2 до 6,5 м2/г.6. The unit dosage form of claim 1, wherein the specific surface area of the formoterol fumarate dihydrate particles is from 5.2 to 6.5 m 2 / g. 7. Единичная лекарственная форма по любому из пп.1-6, где соотношение мелких частиц (а) и крупных частиц (б) составляет от 2:98 до 20:80 мас.%.7. Single dosage form according to any one of claims 1 to 6, where the ratio of small particles (a) and large particles (b) is from 2:98 to 20:80 wt.%. 8. Единичная лекарственная форма по п.7, где соотношение составляет 10:90 мас.%.8. The unit dosage form of claim 7, wherein the ratio is 10:90% by weight. 9. Единичная лекарственная форма по любому из пп.1-8, где фракция мелких частиц (а) имеет массовый медианный диаметр 10 мкм или менее.9. The unit dosage form according to any one of claims 1 to 8, where the fraction of small particles (a) has a mass median diameter of 10 microns or less. 10. Единичная лекарственная форма по любому из пп.1-9, где массовый медианный диаметр крупных частиц (б) составляет от 200 до 400 мкм.10. The unit dosage form according to any one of claims 1 to 9, where the mass median diameter of the coarse particles (b) is 200 to 400 microns. 11. Ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой в форме композиции сухого порошка по любому из пп.1-10.11. Inhaler dry powder, filled with a single dosage form in the form of a dry powder composition according to any one of claims 1 to 10. 12. Многодозовый ингалятор сухого порошка, заполненный множеством единичных лекарственных форм в форме композиции сухого порошка по любому из пп.1-10.12. Multi-dose inhaler dry powder, filled with many single dosage forms in the form of a dry powder composition according to any one of claims 1 to 10. 13. Применение единичной лекарственной формы в форме композиции сухого порошка по любому из пп.1-10 в предотвращении и/или лечении воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.13. The use of a single dosage form in the form of a dry powder composition according to any one of claims 1 to 10 in the prevention and / or treatment of inflammatory or obstructive respiratory disease. 14. Применение по п.13, где заболевание представляет собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких (COPD).14. The use according to claim 13, wherein the disease is asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
EA201690187A 2012-01-25 2013-01-23 Unit dosage form in the form of a dry powder composition, use of the unit dosage form, and dry powder inhaler filled with the unit dosage form EA031566B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12152392 2012-01-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690187A1 EA201690187A1 (en) 2016-05-31
EA031566B1 true EA031566B1 (en) 2019-01-31

Family

ID=47715987

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491281A EA026267B1 (en) 2012-01-25 2013-01-23 Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
EA201690187A EA031566B1 (en) 2012-01-25 2013-01-23 Unit dosage form in the form of a dry powder composition, use of the unit dosage form, and dry powder inhaler filled with the unit dosage form

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491281A EA026267B1 (en) 2012-01-25 2013-01-23 Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation

Country Status (38)

Country Link
US (3) US10028964B2 (en)
EP (7) EP3412277B1 (en)
JP (1) JP6104282B2 (en)
KR (3) KR101895279B1 (en)
CN (2) CN104080444B (en)
AR (1) AR089805A1 (en)
AU (1) AU2013211656B2 (en)
BR (1) BR112014017481A8 (en)
CA (1) CA2862548C (en)
CL (1) CL2014001966A1 (en)
CO (1) CO7010836A2 (en)
CY (1) CY1120684T1 (en)
DK (5) DK3527196T3 (en)
EA (2) EA026267B1 (en)
ES (5) ES2929807T3 (en)
FI (1) FI3412277T3 (en)
GE (1) GEP201706767B (en)
HK (1) HK1200021A1 (en)
HR (5) HRP20221432T1 (en)
HU (5) HUE060705T2 (en)
IL (1) IL233784A0 (en)
LT (5) LT3527197T (en)
MA (1) MA35859B1 (en)
MX (2) MX355729B (en)
MY (1) MY165888A (en)
NZ (1) NZ627837A (en)
PE (1) PE20141703A1 (en)
PH (1) PH12014501565A1 (en)
PL (5) PL3527199T3 (en)
PT (5) PT3527196T (en)
RS (5) RS57637B1 (en)
SG (1) SG11201404350PA (en)
SI (2) SI2806855T1 (en)
TN (1) TN2014000322A1 (en)
TW (1) TWI559940B (en)
UA (1) UA115543C2 (en)
WO (1) WO2013110632A1 (en)
ZA (1) ZA201405464B (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2929807T3 (en) * 2012-01-25 2022-12-01 Chiesi Farm Spa Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic agent for administration by inhalation
EP3019153B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
UA118861C2 (en) * 2013-12-06 2019-03-25 Оріон Корпорейшн Method for preparing dry powder inhalation compositions
MY191712A (en) 2014-10-08 2022-07-09 Zambon Spa Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation
WO2018059390A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 广东东阳光药业有限公司 Pharmaceutical composition
CA3060020A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
EP3687500A1 (en) * 2017-09-29 2020-08-05 Crititech, Inc. Glucocorticoid particles and their use
WO2020031119A1 (en) * 2018-08-07 2020-02-13 Norton (Waterford) Limited Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders
CA3116673A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Apparatus to administer drugs to mechanically ventilated patients
MX2022003427A (en) 2019-09-24 2022-04-18 Chiesi Farm Spa Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation.
IL300652A (en) 2020-08-14 2023-04-01 Norton Waterford Ltd An inhalable formulation of fluticasone propionate and albuterol sulfate
WO2023117967A1 (en) * 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078693A2 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets
WO2005115462A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
WO2011131663A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. "process for providing particles with reduced electrostatic charges"

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
CA2347856C (en) * 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
IT1309592B1 (en) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa VEHICLE PARTICLES MODIFIED FOR USE IN THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS IN THE FORM OF POLYMERS FOR INHALATION AND
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
FI20002215A0 (en) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Combination Particles
SI1658872T2 (en) 2002-07-31 2019-12-31 Chiesi Farmacetuici S.P.A. Powder inhaler
JO3102B1 (en) * 2004-03-17 2017-09-20 Chiesi Framaceutici S P A Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers comprising a low- dosage strength active ingredient
EP1944018A1 (en) 2007-01-10 2008-07-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation
EP1982709A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma
WO2010097188A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhalation particles comprising a salt of carmoterol and a corticosteroid
EP2429495A4 (en) * 2009-05-15 2014-01-22 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics
GB0914240D0 (en) 2009-08-14 2009-09-30 Breath Ltd Steroid solvates
RS54721B1 (en) * 2009-10-02 2016-08-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol formulations of formoterol and beclometasone dipropionate
EP2552424B1 (en) 2010-04-01 2018-05-09 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
ES2929807T3 (en) * 2012-01-25 2022-12-01 Chiesi Farm Spa Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic agent for administration by inhalation
EP3019153B1 (en) * 2013-07-11 2018-09-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001078693A2 (en) * 2000-04-17 2001-10-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets
WO2005115462A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
WO2011131663A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. "process for providing particles with reduced electrostatic charges"

Also Published As

Publication number Publication date
LT3527197T (en) 2022-11-25
KR20150089093A (en) 2015-08-04
PE20141703A1 (en) 2014-11-24
BR112014017481A8 (en) 2021-06-15
HUE060402T2 (en) 2023-02-28
ES2938466T3 (en) 2023-04-11
CN105726548B (en) 2019-05-14
GEP201706767B (en) 2017-11-10
CN104080444B (en) 2017-06-20
HUE061566T2 (en) 2023-07-28
EP3527199A1 (en) 2019-08-21
IL233784A0 (en) 2014-09-30
TWI559940B (en) 2016-12-01
DK2806855T3 (en) 2018-09-03
RS63759B1 (en) 2022-12-30
HRP20181550T1 (en) 2018-11-30
ES2929807T3 (en) 2022-12-01
HRP20221433T1 (en) 2023-01-06
SI2806855T1 (en) 2018-11-30
AU2013211656A1 (en) 2014-07-24
DK3527197T3 (en) 2022-10-24
PL3527196T3 (en) 2022-11-21
RS63761B1 (en) 2022-12-30
UA115543C2 (en) 2017-11-27
HRP20230147T1 (en) 2023-03-31
US20150164915A1 (en) 2015-06-18
CY1120684T1 (en) 2019-12-11
NZ627837A (en) 2016-04-29
EA026267B1 (en) 2017-03-31
BR112014017481A2 (en) 2017-06-13
MA35859B1 (en) 2014-12-01
CN104080444A (en) 2014-10-01
KR20170116234A (en) 2017-10-18
DK3412277T3 (en) 2023-02-20
PT3527199T (en) 2022-11-08
HUE040525T2 (en) 2019-03-28
KR101560288B1 (en) 2015-10-14
US20130189324A1 (en) 2013-07-25
CN105726548A (en) 2016-07-06
PL2806855T3 (en) 2018-12-31
PL3412277T3 (en) 2023-06-19
TW201334810A (en) 2013-09-01
PT3412277T (en) 2023-02-14
EP2806855B1 (en) 2018-07-11
SG11201404350PA (en) 2014-08-28
FI3412277T3 (en) 2023-03-23
EP3527199B1 (en) 2022-09-07
DK3527199T3 (en) 2022-10-24
AR089805A1 (en) 2014-09-17
HUE060421T2 (en) 2023-02-28
DK3527196T3 (en) 2022-10-24
MX355729B (en) 2018-04-27
EP3527198A1 (en) 2019-08-21
LT3527196T (en) 2022-11-25
KR20140114374A (en) 2014-09-26
HUE060705T2 (en) 2023-04-28
SI3412277T1 (en) 2023-03-31
LT2806855T (en) 2018-10-10
EA201690187A1 (en) 2016-05-31
HRP20221432T1 (en) 2023-01-06
US10946029B2 (en) 2021-03-16
EP3527196A1 (en) 2019-08-21
EP3527197A1 (en) 2019-08-21
WO2013110632A1 (en) 2013-08-01
LT3527199T (en) 2022-12-12
CA2862548A1 (en) 2013-08-01
CO7010836A2 (en) 2014-07-31
AU2013211656B2 (en) 2017-07-13
EP3412277A1 (en) 2018-12-12
CL2014001966A1 (en) 2014-11-14
ES2928688T3 (en) 2022-11-22
EA201491281A1 (en) 2014-12-30
CA2862548C (en) 2020-07-07
JP2015508416A (en) 2015-03-19
US20180296573A1 (en) 2018-10-18
PT3527197T (en) 2022-10-26
ES2683254T3 (en) 2018-09-25
KR101786586B1 (en) 2017-10-18
LT3412277T (en) 2023-04-25
TN2014000322A1 (en) 2015-12-21
ES2929137T3 (en) 2022-11-25
EP3527197B1 (en) 2022-09-07
RS63952B1 (en) 2023-02-28
PT3527196T (en) 2022-10-18
MX368199B (en) 2019-09-24
RS63706B1 (en) 2022-11-30
US8778402B2 (en) 2014-07-15
EP3020394A1 (en) 2016-05-18
HRP20221431T1 (en) 2023-01-06
PT2806855T (en) 2018-09-28
EP2806855A1 (en) 2014-12-03
HK1200021A1 (en) 2015-07-31
PH12014501565B1 (en) 2014-10-08
PH12014501565A1 (en) 2014-10-08
US10028964B2 (en) 2018-07-24
ZA201405464B (en) 2015-12-23
EP3412277B1 (en) 2022-12-14
KR101895279B1 (en) 2018-09-05
PL3527199T3 (en) 2022-12-12
RS57637B1 (en) 2018-11-30
PL3527197T3 (en) 2022-11-21
MX2014008631A (en) 2014-08-21
JP6104282B2 (en) 2017-03-29
MY165888A (en) 2018-05-18
EP3527196B1 (en) 2022-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10946029B2 (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
AU2014289185B2 (en) Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
AU2016356858B2 (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
CN114514020A (en) Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation