EA031310B1 - Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators - Google Patents
Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators Download PDFInfo
- Publication number
- EA031310B1 EA031310B1 EA201600166A EA201600166A EA031310B1 EA 031310 B1 EA031310 B1 EA 031310B1 EA 201600166 A EA201600166 A EA 201600166A EA 201600166 A EA201600166 A EA 201600166A EA 031310 B1 EA031310 B1 EA 031310B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- carbonyl
- piperidin
- amine
- methylphenyl
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
Description
Данное изобретение предлагает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли
031310 Bl
в которой m, X, R1, R2, R3 и R5 являются такими, как определено в описании, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии.
Данное изобретение относится к применению производных пиперидина и азепина в терапии, в частности, для лечения или профилактики психиатрических и неврологических состояний.
Прокинетицины представляют собой богатые цистеином регуляторные пептиды, которые, как полагают, обнаруживают активность сигнальной системы посредством двух высококонсервативных рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), рецептора прокинетицина 1 (PKR1 или PROKR1) и рецептора прокинетицина 2 (PKR2 или PROKR2), которые принадлежат к 7-трансмембранному домену, суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR).
Рецептор прокинетицина 1 (также известен как GPR73) демонстрирует 87%-ную гомологию с рецептором прокинетицина 2 (также известным как GPR73L1). Прокинетицины (PK1 и PK2), содержащие 86 и 81 аминокислоту соответственно, 45% идентичности аминокислот. Оба прокинетицина активируют два рецептора прокинетицина, PKR1 и PKR2, с аналогичной активностью.
Присоединение рецепторов PKR1 к белкам Gq/G11 приводит к активации фосфолипазы С, получению фосфата инозитола и мобилизации кальция. Кроме того, также была описана активация каскадов реакций митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).
PKR1 широко распространен во всех периферических тканях, в том числе желудочно-кишечном тракте, яичке, матке, легких, дорсальных корешковых ганглиях мыши, макрофаге, кости, сердце, прямой кишке, белой жировой клетчатке и лейкоцитах периферической крови. Кроме того, рецептор экспрессируется в головном мозге, в частности в обонятельных областях, а также в нейронах дорсальных корешковых ганглий (DRG), гиппокампе мыши, зубчатой извилине, коре мозжечка, коре головного мозга, гиппокампе человека, миндалевидном теле, продолговатом мозге и спинном мозге.
Прокинетицины первоначально были определены как эффективные средства медиирования перистальтики кишечника, но позже было показано, что они стимулируют ангиогенез в стероидогенных железах (например, надпочечной железе), сердце и репродуктивных системах. Они также модулируют нейрогенез, циркадные ритмы, ноцицепцию, гематопоэз, а также иммунный ответ. Прокинетицины, как полагают, связаны с патологиями репродуктивной и нервной систем, инфарктом миокарда и онкогенезом.
Следовательно, антагонизм функций прокинетицинов может иметь применение при лечении, например, расстройств или заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе перистальтики желудочно-кишечного тракта; ангиогенеза; кроветворения; диабета (например, таким образом, как описано в публикации международной патентной заявки № WO 2010/077976) и боли (например, таким образом, как описано в публикации международной патентной заявки № WO 2007/079214).
Некоторые производные пиперидина представляют собой известные соединения химических библиотек, не имеющие известного применения, которые доступны от таких коммерческих поставщиков, как Chembridge Corporation, в частности, следующие соединения, имеющие № по Chemical Abstracts Registry 1413415-35-6, 1332132-31-6, 1377991-39-3, 1394611-35-8, 1422898-16-5, 1413524-91-0, 1413422-99-7, 1413132-09-8, 1394546-79-2, 1394514-90-9, 1394445-54-5, 1394350-35-6, 1185671-22-0, 1185568-86-8, 1060938-40-0, 958579-44-7 и 958573-72-3.
Кроме того, WO 2004/048334 и WO 2005/115389 описывают некоторые фенилзамещенные соединения пиперидина для применения в качестве агонистов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), a US 2009/0197859 описывает некоторые производные пиперидина и азепина в качестве лигандов 5-НТ.
Авторами изобретения обнаружен новый класс соединений, которые представляют собой модуляторы рецептора прокинетицина, имеющие желаемые профили активности. Такие соединения имеют выгодную активность, селективность и/или фармакокинетические свойства. Таким образом, были получены соединения формулы
где R1 представляет Q-Cw-арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, циано, оксо (=O), ^-^-алкила, C2-C6алкенила, ^-^-алкинила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, ^-^-алкокси, C1-C6галогеналкокси, Ci-Q-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинила, ^-^-алкилсульфонила, C1-C6алкилкарбонила, ^-^-алкилкарбонилокси, C1-C6 алкоксикарбонила, -NR6R7, -CONR8R9, C3-C6циклоалкила, ^-^-циклоалкилокси или ^-^-циклоалкилметила;
R2 представляет атом водорода или фтора, или гидроксильную или Q-Q-алкоксильную группу и
R3 представляет атом водорода или
R2 и R3 вместе могут образовывать углерод-углеродную связь;
X представляет группу CHR4;
R4 представляет атом водорода или, при условии, что R3 представляет атом водорода, R4 вместе с R2 могут образовывать углерод-углеродную связь;
- 1 031310 m равен 1 или 2;
R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, циано, С1-С6-алкила, С2-С6алкенила, С2-С6-алкинила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6-алкилсульфинила, С1-С6-алкилсульфонила, С1-С6-алкилкарбонила, С1-С6алкилкарбонилокси, С1-С6-алкоксикарбонила, -NR10R11, -СОЖ'Ш13. С3-С6-циклоалкила, С3-С6циклоалкилокси или С3-С6-циклоалкилметила;
каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную или С3-С6циклоалкильную группу или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное галогеном или гидрокси;
каждый R8 и R9 независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную группу, или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную или С3-С6циклоалкильную группу, или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное галогеном или гидрокси; и каждый R12 и R13 независимо представляет атом водорода или С1-С6-алкильную группу, или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
или их фармацевтически приемлемые соли.
В контексте данного описания, если не указано иное, алкильная, алкенильная или алкинильная замещающая группа или алкильная, алкенильная или алкинильная функциональная группа в замещающей группе могут быть линейной или разветвленной. Примеры С1-С6-алкильных групп/функциональных групп включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил. Примеры С2-С6алкенильных групп/функциональных групп включают этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1пентенил, 1-гексенил, 1,3-бутандиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил. Примеры С2С6-алкинильных групп/функциональных групп включают этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1пентинили 1-гексинил.
С1-С6-галогеналкильная или С1-С6-галогеналкокси замещающая группа/функциональная группа будет содержать по меньшей мере один атом галогена, например один, два, три, четыре или пять атомов галогена, примеры которых включают трифторметил, трифторметокси или пентафторэтил.
С1-С6-гидроксиалкильная замещающая группа/функциональная группа будет содержать по меньшей мере одну гидроксильную группу, например одну, две, три, четыре гидроксильные группы, примеры которых включают -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН(ОН)СН2ОН, -СН(СН3)ОН и
-СН(СН2ОН)2.
С5-С10-арильная группа относится к группе, полученной из ароматического углеводорода, содержащего от пяти до десяти атомов углерода. Арильная группа может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической), в которой два или более колец сконденсированы, примеры которых включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. Также включенный в пределы объема термин арил, как это применяют в данном документе, представляет собой группу, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или более неароматическими кольцами, как показано на примере инданила и тетрагидронафталина, при условии, что место присоединения к азотсодержащему кольцу в формуле (I) находится в ароматическом кольце.
С3-С6-циклоалкильная группа или функциональная группа в замещающей группе представляет замещенную моноциклическую углеводородную кольцевую структуру, содержащую от трех до шести атомов углерода.
4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо будет содержать по меньшей мере один атом азота в кольце и может содержать один или более (например, один или два) дополнительных гетероатомов в кольце, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Следует понимать, что определение не предназначено для того, чтобы включать нестабильные структуры или любые О-О, O-S или S-S связи и что заместитель, если он присутствует, может быть присоединен к любому подходящему атому в кольце. Примеры гетероциклических колец включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 1,4-азатианил, азепанил и 1,4-оксаазепанил.
При условии, что любая химическая функциональная группа или группа в формуле (I) описана как необязательно замещенная, следует понимать, что функциональная группа или группа может быть либо незамещенной, либо замещенной одним или более из указанных заместителей. Следует иметь в виду, что
- 2 031310 количество и природа заместителей будут выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.
Предпочтительно R1 представляет C5-C10, например, C6-C10, арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), гидроксила, циано, оксо (=O), C1-C6, C1-C4 или CpQ-алкила, C2-C6 или C2-C4-алкенила, C2-C6 или Q-Q-алкинила, C1-C6, С1С4 или CrQ-галогеналкила, C1-C6, C1-C4 или CrQ-гидроксиалкила, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкокси, C1C6, C1-C4 или CrQ-галогеналкокси, C1-C6, C1-C4 или 01-02-алкилтио, C1-C6, C1-C4 или C1-C2алкилсульфинила, C1-C6, C1-C4 или CpQ-алкилсульфонила, C1-C6, C1-C4 или CpQ-алкилкарбонила, C1C6, C1-C4 или CpQ-алкилкарбонилокси, C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкоксикарбонила, -NR6R7, -CONR8R9, Ц-Ц-циклоалкила, Q-Ц-циклоалкилокси или Ц-Ц-циклоалкилметила.
Предпочтительно R1 представляет С5-, C6- или C7-C8-, С9- или C^-арильную, преимущественно C6арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), гидроксила, циано, оксо (=O), CrQ-алкила, С2-С4-алкенила, Q-Q-алкинила, C1-C2галогеналкила, CpQ-гидроксиалкила, CpQ-алкокси, CpQ-галогеналкокси, CpQ-алкилтио, C1-C2алкилсульфинила, CpQ-алкилсульфонила, Q-Q-алкилкарбонила, CpQ-алкилкарбонилокси, C1-C2алкоксикарбонила, -NR6R7, -CONR8R9, C3-C6, C3-C5 или ^-Ц-циклоалкила, C3-C6, C3-C5 или C5-C6циклоалкилокси или C3-C6, C3-C5 или ^-Ц-циклоалкилметила.
Или R1 представляет C5-, C6-, C7-C8-, С9- или C^-арильную, преимущественно фенильную, группу, которая, необязательно, замещена по меньшей мере одним заместителем, преимущественно, одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена (особенно фтора или хлора), циано, CpQ-алкила, Q-Q-галогеналкила (например, трифторметила), CpQ-алкокси и Q-Q-галогеналкокси (например, дифторметокси или трифторметокси).
Если R1 представляет необязательно замещенную фенильную группу, заместитель(и) необязательно является/являются предпочтительно присоединенным к орто- и/или пара-положениям фенильной группы, как показано звездочками в следующей структурной формуле:
Предпочтительно R1 представляет любую из следующих функциональных групп или является выбранным из группы, содержащей две или более подобные функциональные группы в любой комбинации:
(i) фенил, (ii) 2-фторфенил, (iii) 4-фторфенил, (iv) 2-хлорфенил, (v) 4-хлорфенил, (vi) 2,4-дихлорфенил, (vii) 2-метилфенил, (viii) 3-метилфенил, (ix) 4-метилфенил, (x) 2-трифторметилфенил, (xi) 4-трифторметилфенил, (xii) 2-метил-4-хлорфенил, (xiii) 2-трифторметил-4-хлорфенил, (xiv) 2-фтор-4-хлорфенил, (xv) 2-хлор-4-фторфенил, (xvi) 2-метоксифенил, (xvii) 3-метоксифенил, (xviii) 4-метоксифенил, (xix) 2-трифторметоксифенил, (xx) 2-этокси-4-хлорфенил, (xxi) 2-трифторметил-4-метоксифенил, (xxii) 2-метил-4-метоксифенил, (xxiii) 2-дифторметоксифенил, (xxiv) 2-цианофенил, (xxv) 4-хлор-2,6-диметилфенил и (xxvi) 2-метокси-4-(трифторметил)фенил.
- 3 031310
Предпочтительно R2 представляет атом водорода и R3 представляет атом водорода.
Или R2 представляет атом фтора и R3 представляет атом водорода.
Или R2 представляет гидроксильную группу и R3 представляет атом водорода.
Дополнительно, R2 представляет С1-С3-алкокси (особенно метокси) группу и R3 представляет атом водорода.
Альтернативно, R2 и R3 вместе могут образовывать углерод-углеродную связь таким образом, что азотсодержащее кольцо в формуле (I) содержит двойную связь углерод-углерод таким образом, как показано ниже:
Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой те, в которых и R2, и R3 представляют атом водорода.
Предпочтительно R4 представляет атом водорода. Предпочтительно m равен 1.
Предпочтительно R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более (например, один, два или три) атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкила, С2-С6 или С2-С4-алкенила, С2-С6 или С2-С4-алкинила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-галогеналкила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-гидроксиалкила, С1-С6, С1С4 или С1-С2-алкокси, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-галогеналкокси, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкилсульфинила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкилсульфонила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкилкарбонила, С1-С6, С1-С4 или С1-С2алкилкарбонилокси, С1-С6, С1-С4 или С1-С2-алкоксикарбонила, -NR10R11, -CONR12R13, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-циклоалкилокси или С3-С6-циклоалкилметила.
Термин гетероарил, в контексте данного описания, относится к ароматической моноциклической гетероциклической группе, имеющей в целом 5-6 кольцевых атомов, из которых от одного до четырех кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные только из атомов азота. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразилил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридинил, пиридазинил и пиразолил, в особенности 4-пиридинил, 4-пиридазинил и 4-пиразолил.
Так R5 представляет 5- и/или 6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более (например, один, два или три) атомов азота в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), циано, С1-С4, С1-С3 или С1-С2-алкила, С1-С2-галогеналкила, С1-С2-гидроксиалкила, С1-С4, С1-С3 или С1-С2-алкокси, С1-С2галогеналкокси, С1-С2-алкилсульфинила, С1-С2-алкилсульфонила, С1-С2-алкилкарбонила, С1-С2алкилкарбонилокси, С1-С2-алкоксикарбонила, -NR10R11, -CONR12R13, С3-С6, С3-С5 или С5-С6-циклоалкила, С3-С6, С3-С5 или С5-С6-циклоалкилокси или С3-С6, С3-С5 или С5-С6-циклоалкилметила.
Дополнительно, R5 представляет 5- и/или 6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более (например, один, два или три) атомов азота в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем (например, одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями), независимо выбранным из галогена (например, фтора, хлора или брома), С1-С4, С1-С3 или С1-С2-алкила, С1-С4, С1-С3 или С1-С2-алкокси, -NR10R11 или С3-С6, С3-С5 или С5-С6-циклоалкила.
Предпочтительно R5 представляет 5- и/или 6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более (например, один, два или три) атомов азота в кольце, такую как пиридинил (в частности, 4пиридинил), пиридазинил (в частности, 4-пиридазинил) или пиразолил (в частности, 4-пиразолил), гетероарильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена (в частности, хлора), С1-С3-алкила, С1-С2-алкокси, -NR10R11 и С3-С6-циклоалкила (в частности, циклопропила).
Предпочтительно R5 представляет любую из следующих функциональных групп или является выбранным из группы, содержащей две или более подобные функциональные группы в любой комбинации:
(i) 2-(метиламино)пиридин-4-ил, (ii) 2-(диметиламино)пиридин-4-ил, (iii) 2-(этил(метил)амино)пиридин-4-ил, (iv) 2-(пропил(метил)амино)пиридин-4-ил, (v) 2-(изопропил(метил)амино)пиридин-4-ил, (vi) 2-(циклопропил(метил)амино)пиридин-4-ил, (vii) 2-(циклопропил)пиридин-4-ил, (viii) 2-метилпиридин-4-ил, (ix) 2,6-диметилпиридин-4-ил,
- 4 031310 (x) 2-этилпиридин-4-ил, (xi) 2-изопропилпиридин-4-ил, (xii) 2-(изопропиламино)пиридин-4-ил, (xiii) 2-метоксипиридин-4-ил, (xiv) 2-этоксипиридин-4-ил, (xv) 2-(азетидин-1-ил)пиридин-4-ил, (xvi) 2-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-4-ил, (xvii) 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-4-ил, (xviii) 2-(пирролидин-1 -ил)пиридин-4-ил, (xix) 2-хлорпиридин-4-ил, (xx) 6-(метиламино)пиридазин-4-ил, (xxi) 6-(диметиламино)пиридазин-4-ил, (xxii) 6-метилпиридазин-4-ил, (xxiii) 6-метоксипиридазин-4-ил, (xxiv) 6-(азетидин-1-ил)пиридазин-4-ил, (xxv) пиразол-4-ил, (xxvi) 1-метилпиразол-4-ил, (xxvii) 1,3-диметилпиразол-4-ил, (xxviii) 1-этилпиразол-4-ил, (xxix) 1-изопропилпиразол-4-ил, (ххх) 5-амино-1-метилпиразол-4-ил и (xxxi) 3 -амино-1 -метилпиразол-4-ил.
Каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или C1-C6, C1-C4 или С1-С2-алкил или C3C6, C3-C5 или C5-C6-циклоалкильную группу или R6 и R7 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более (например, одним или двумя) заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома) и гидроксила.
Насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце один гетероатом (являющийся атомом азота, к которому присоединены R6 и R7). Альтернативно, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце второй гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода.
Каждый R6 и R7 независимо представляет атом водорода или C1-C4, C1-C3- или Ci-CL-алкильную или C3-C6, в частности, циклопропильную, группу или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4- или 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (азетидинил или пирролидинил), необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома, в частности, фтора) и гидроксила.
Предпочтительно каждый R6 и R7 представляет атом водорода. Предпочтительно каждый R6 и R7 представляет Q-Щ-алкильную группу.
Предпочтительно один из R6 и R7 представляет атом водорода, а другой из R6 и R7 представляет C1Q-алкильную группу.
Предпочтительно один из R6 и R7 представляет циклопропильную группу, а другой из R6 и R7 представляет Q-Q-алкильную группу.
Предпочтительно R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и гидроксила.
Каждый R8 и R9 независимо представляет атом водорода или C1-C6, C1-C4 или Q-Q-алкильную группу или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
Предпочтительно каждый R8 и R9 независимо представляет атом водорода или метильную группу.
Каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода, C1-C6, C1-C4 или ^-^-алкил или C3-C6, C3-C5 или ^-^-циклоалкильную группу или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более (например, одним или двумя) заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома) и гидроксила.
Насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать один гетероатом в кольце (являющийся атомом азота, к которому присоединены R10 и R11). Альтернативно, насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать в кольце второй гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода.
Предпочтительно каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода, C1-C4, C1-C3 или C1-C2алкильную или C3-C6, в частности, циклопропильную, группу или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4- или 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (азетидинил или пирролидинил) необязательно, замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена (например, фтора, хлора или брома, в частности, фтора) и гидроксила.
Предпочтительно каждый R10 и R11 представляет атом водорода. В указанном варианте реализации
- 5 031310 изобретения R5, предпочтительно, представляет 5-членное гетероарильное кольцо, а не 6-членное гетероарильное кольцо.
Предпочтительно каждый R10 и R11 представляет C1-C3-алкильную группу.
Предпочтительно один из R10 и R11 представляет атом водорода, а другой из R10 и R11 представляет C1-C3-алкильную группу.
Предпочтительно один из R10 и R11 представляет циклопропильную группу, а другой из R10 и R11 представляет C1-C3-алкильную группу.
Предпочтительно R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и гидроксила.
Каждый R12 и R13 независимо представляет атом водорода или C1-C6, C1-C4 или C1-C2-алкильную группу или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
Предпочтительно каждый R12 и R13 независимо представляет атом водорода или метильную группу. При этом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где R1 представляет C5-C10-арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, ^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1^-алкокси и CrCfS-галогеналкокси;
R2 представляет атом водорода или гидроксил, и R3 представляет атом водорода или R2 и R3 вместе могут образовывать углерод-углеродную связь;
X представляет группу CHR4;
R4 представляет атом водорода или, при условии, что R3 представляет атом водорода, R4 вместе с R2 могут образовывать углерод-углеродную связь;
m равен 1 или 2;
R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, ^-^-алкила, C1-C6-галогеналкила, ^-^-алкокси, Q-CfS-галогеналкокси, -NR10R11 или C3-C6-циклоалкила;
каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода или Q-CfS-алкильную или C3-C6циклоалкильную группу или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное галогеном или гидрокси;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
- 6 031310 (3 -(4-хлорфенил)-1 -пипер идинил)( 1 -метил-3 -пропил-1 Н-пиразол-5 -ил)метанон, (2-(этиламино)-5 -пиримид инил)(3 -фенил-1 -пиперид инил)метанон, (6-амино-З -пиридинил)(3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил)метанон, (2-амино-4-пиридинил)(3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил)метанон, [ 1 -этил-3 -(1 -метилэтил)-1 Н-пиразол-5 -ил] [3 -(2-метилфенил)-1 -пипер ид инил] метанон, [4-метил-2-( 1 -метилэтил)-5 -пиримид инил] [3 -(2-метилфенил)-1 -пипер ид инил] метанон, [3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил] [2-(4-морфолинил)-5 -пиримидинил] метанон, [3 -(3 -метилфенил)-1 -пипер идинил] (1 -метил-3 -пропил-1 Н-пиразол-5 -ил)метанон, η /а ι о
L wiipcru/ijiJ-ι нпнсриднпгиц^-ннрндппилмсАапип,
5-[[3-(2-метилфенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-пиридинкарбонитрил, (2-метокси-З -пир ид инил)[3 -(3 -метилфенил)-1 -пиперид инил] метанон, [3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил] (3 -пропил- 1Н-пиразол-4-ил)метанон, (1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)[3 -(3 -метилфенил)-1 -пипер идинил] метанон, [ 1 -(1 -метилэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] (3 -фенил-1 -пиперид инил)метанон, (5 -метил-1 Н-имид азол-2-ил)[3 -(2-метилфенил)-1 -пипер идинил] метанон, [2-(1,1 -диметилэтил)-5 -пиримидинил] [3 -гидрокси-3 -(2-метоксифенил)-1 пиперидинил] метанон или [3 -гидрокси-3 -(2-метоксифенил)-1 -пиперидинил] [ 1 -(1 -метилэтил)-1 Н-пиразол-5 ил] метанон;
или к их фармацевтически приемлемым солям.
Во втором варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет С5-С10-арильную группу, которая необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, циано, С1-С2-алкила, С1-С2-галогеналкила, С1-С2алкокси и С1-С2-галогеналкокси.
В третьем варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где в R1 арильная группа представляет собой фенил.
В четвертом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R2 представляет атом водорода и R3 представляет атом водорода.
В пятом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где m равен 1.
В шестом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R представляет атом водорода.
В седьмом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5 представляет 5-6-членную гетероарильную группу, имеющую один или более атомов азота в кольце в качестве единственных гетероатомов в кольце, гетероарильная группа может быть необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогена, С1-С6-алкила, С1-С6алкокси, -NR10R11 или С3-С6-циклоалкила.
В восьмом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где гетероарильная группа R5 выбрана из 4-пиридинила, 4-пиридазинила и 4-пиразолила.
В девятом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R10 и R11 независимо представляет атом водорода, С1-С3-алкил или циклопропильную группу.
В десятом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R10 и R11 представляет атом водорода, при условии, что гетероарильная группа R5 является 5членной, или где один из R10 и R11 представляет атом водорода, а другой из R10 и R11 представляет С1-С3алкильную группу, при условии, что гетероарильная группа R5 является 6-членной.
Примеры предпочтительных соединений формулы (I) включают:
4- {[3 -(2-фторфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -К,Н-диметилпиридин-2-амин, 4-{[3-(2,4-дихлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Ь>Г,М-диметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил} -2-циклопропилпиридин,
4- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -2-этилпиридин,
4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-метилпиридин,
- 7 031310
4-({3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-2-этилпиридин,
4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Ь>Г,Т\Гдиметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -М-(пропан-2-ил)пиридин-2-амин,
4-((3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-2метоксипиридин,
4-((3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-2-метилпиридин, Т4-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин,
2-метил-4- ([3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
Ν,Ν-д иметил-4- ([3 -(3 -метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин,
Ν,Ν-д иметил-4- ([3 -(2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин,
Т4,Т4-диметил-4-[(3-фенилпиперидин-1-ил)карбонил]пиридин-2-амин,
4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил }-N, N-д иметил пирид ин-2-амин,
4- ([(3 S)-3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2-амин,
4-{[(ЗК)-3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-МД4-диметилпиридин-2-амин,
4- ([3 -(4-фторфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил }-Ν,Ν-Д иметил пирид ин-2-амин,
2-ЭТИЛ-4- ([3 -(4-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } пиридин,
2-(азетидин-1 -ил)-4- ([3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
2-(азетидин-1 -ил)-4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
2-(азетидин-1 -ил)-4- ([3 -(2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
4-([3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридин-2амин,
4- ([3 -(4-хлор-2-фторфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2амин,
4-([3-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридин-2амин,
4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} -N-метил пирид ин-2-амин,
4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } -2,6-д иметилпирид ин,
2-хлор-4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
4- ([3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -2-(пропан-2-ил)пиридин,
4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин,
4- ([3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} -2-метоксипиридин,
2-(азетидин-1 -ил)-4- ([3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } пиридин,
2-метокси-4- ([3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
- 8 031310
4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -2-(пирролид ин-1 -ил)пирид ин,
4- {[(3 S)-3 -(3 -метоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -КГХ-диметилпиридин-2амин,
Ν-3τηπ-Ν-μ6τηπ-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин, 2-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 ил] карбонил } пиридин, Ь«Г-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М-пропилпиридин-2амин,
ТФ-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№-(пропан-2ил)пиридин-2-амин,
-(4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пир ид ин-2-ил)азетид ин-3 -ол,
4- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -2-этоксипиридин, Ь«Г-циклопропил-М-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил (пиридин2-амин,
Ν,Ν-д иметил-4-( { 3 -[4-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пиридин-2амин.
XT XT τττττι тт-тт тт Λ ί ί Q ГО (т'птггкт'/лтгдттт ттА/Тлотттл тт1 пттпоптт тттлтт 1 _τχ тт X тл Ο1Λ Аглтлтл ττλπτχίΛτχтттхттО _ ± 1 ,± 1 1 1U1 1 jjntp 1 V/p/lVlV 1 XIЛ J VpVllXlJlJ 11X111 X -XUl J AUpWllllJl амин,
4- {[3 -(2-хлорфенил)пипер идин-1 -ил]карбонил }-N, N-д иметил пирид ин-2-амин,
4- {[3 -(4-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2-амин, Ν,Ν-д иметил-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин, Ν,Ν-д иметил-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин (R
Энантиомер, как описано в данном документе и со ссылкой на Пример 50),
Ν,Ν-диметил-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин-2-амин (S
Энантиомер, как описано в данном документе и со ссылкой на Пример 51),
4- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -2-этилпиридин, №метил-4-( { 3 - [4-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пирид ин-2амин, №метил-4-( { 3 - [2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пирид ин-2амин,
4- {[3 -(4-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил } -N-метил пиридин-2-амин,
4- {[3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} -N-метил пирид ин-2-амин,
- 9 031310
4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Мметилпиридин-2-амин,
2-этил-4-( { 3 -[2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пиридин,
2-ЭТИЛ-4- {[3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } пиридин,
Ν,Ν-д иметил-4-( { 3 -[2-(трифторметокси)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)пиридин· 2-амин,
4- {[3 -(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-2амин,
4-({ 3 - [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } Kap6oHmi)-N,Nдиметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпирид ин-2амин,
4-({ 3 - [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил )-Nметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпирид ин-2-амин,
4-({ 3 - [2-(дифторметокси)фенил] пиперидин-1 -ил } карбон ил )-N, N-Д иметилпиридин2-амин,
2-( 1 - {[2-(диметиламино)пиридин-4-ил] карбонил } пиперидин-3 -ил)бензонитрил,
4- {[3 -(4-хлор-2,6-д иметилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридин-
2-амин,
5- {[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил} -Ν,Ν-диметилпиридазин-З -амин,
5- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-диметилпиридазин-З амин,
5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперид ин-1-ил]карбонил}-N-метилпирид аз ин-3амин,
5-{[(ЗК)-3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N-метилпирид аз ин-3амин,
- {[(3 S)-3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпиридазин-З амин,
- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил} -3 -метоксипиридазин,
-({ 3 - [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } Kap6oHmi)-N,Nдиметилпиридазин-3 -амин,
5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Мметилпирид азин-3 -амин,
- 10 031310
-(азетидин-1 -ил)-5 -( { 3 -[4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 ил } карбонил)пиридазин,
-({ 3 - [2-метокси-4-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-Мметилпирид азин-3 -амин,
- {[3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпир ид азин-3 амин,
- {[3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Νдиметилпиридазин-3 -амин,
-({ 3 - [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-Мметилпирид азин-3 -амин,
-({ 3 - [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } Kap6oHnn)-N,Nдиметилпир ид азин-3 -амин,
- {[3 -(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -N-метилпирид азин-3 амин,
- {[3 -(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-д иметилпиридазин-3 амин,
5- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -3 -метилпиридазин,
- {[3 -(2-метоксифенил)пиперид ин-1 -ил]карбонил } -N-метилпиридазин-3 -амин,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -[(1,3 -диметил- 1Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлорфенил)-1 -[(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлорфенил)-1 -[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлорфенил)-1 -[(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлорфенил)-1 - {[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил] карбонил } пиперидин,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -[(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 - {[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил]карбонил } пиперидин,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 -[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин,
4- {[3 -(4-хлор-2-метилфенил)пиперид ин-1 -ил] карбонил} -1 -метил-1 Н-пиразол-5 амин,
3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин,
- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] -1 -[(1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)карбонил] пиперидин,
- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] -1 -[(1 -этил-1 Н-пиразол-4ил)карбонил] пиперидин,
- 11 031310
- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] -1 - {[ 1 -(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил] карбонил } пиперидин,
4-({ 3 - [4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-1 -метил-1Нпиразол-3-амин,
- [(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] -3 -(4-метокси-2метилфенил)пиперидин,
4- {[3 -(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил } -1 -метил-1 Н-пиразол-3 амин,
3- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4- ил)карбонил] пиперидин,
4- {[5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил}-П,К- диметилпиридин-2-амин,
4-{[5-(4-хлор-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропир идин-1-ил]карбонил}-Ь>ГД\Гдиметилпиридин-2-амин,
4-{[5-(2,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил}-МДМдиметилпиридин-2-амин,
Н^диметил-4-[(3-фенилазепан-1-ил)карбонил]пиридин-2-амин, 4-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-П,П-диметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-метоксифенил)азепан-1 -ил] карбонил } -Ь«ГД\Г-диметилпиридин-2-амин,
4- {[3 -(4-метоксифенил)азепан-1 -ил] карбонил } - М-метилпиридин-2-амин,
4- {[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-М-метилпиридин-2-амин,
- {[3 -(4-метоксифенил)азепан-1 -ил] карбонил } -N-метилпиридазин-З -амин,
- {[3 -(4-хлорфенил)азепан-1 -ил] карбонил } -N-метилпиридазин-З -амин,
- {[3 -(4-метоксифенил)азепан-1 -ил] карбонил } -Ν,Ν-диметилпиридазин-З -амин,
5- {[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-МДМ-диметилпиридазин-3-амин,
- [3 -(4-х лор-2-метилфенил)пипер идин-1 -ил] -2-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)этан1-он,
- { 3 -[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил } -2-(триметил- 1Н-пиразол-4ил)этан-1-он,
- {3 -[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил} -2-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол4-ил)этан-1 -он,
-(4-хлор-2-метилфенил)-1 - {[2-(д иметиламино)пиридин-4ил]карбонил } пиперидин-3 -ол,
- {[2-(диметиламино)пиридин-4-ил] карбонил } -3 -(4-фторфенил)пипер идин-3 -ол,
4-({ 3 - [4-х лор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил } карбонил)-1 -метил-1Нпиразол-3-амин (R Энантиомер, как описано в данном документе и со ссылкой на Пример 118),
4-({ 3 - [4-х лор-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1 -ил} карбонил)-1 -метил-1Нпиразол-3-амин (S Энантиомер, как описано в данном документе и со ссылкой на Пример 119), и фармацевтически приемлемые соли любого из них.
Следует отметить, что каждое из химических соединений, перечисленных выше, представляет частный и независимый аспект настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, могут быть получены в соответствии со способом, включающим:
(i) приведение в контакт соединения формулы
- 12 031310
где m, X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в формуле (I), или его соли (например, соль гидрохлорид) с соединением формулы
о (III) где R5 является таким, как определено в формуле (I); или (ii) гидрирование соединения формулы
или их смеси, в которой m, R1 и R5 являются такими, как определено в формуле (I); и необязательно после этого проведение одной или более из следующих процедур:
удаление любых защитных групп, преобразование соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), образование фармацевтически приемлемой соли.
Реакционные условия в случае способа (i) выше, как правило, требуют активацию карбоновой кислоты формулы (III), который может быть достигнут с помощью многих широко известных связывающих амид средств, таких как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) или пропилфосфоновый ангидрид (коммерчески доступный под торговой маркой T3P). Это может быть осуществлено в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии такого основания, как триэтиламин. Соединение формулы (II) или его соль могут присутствовать в способе активации карбоновой кислоты формулы (III) или могут быть добавлены вскорости после этого. Реакции обычно происходят при комнатной температуре окружающей среды (20-25°С). В качестве альтернативы осуществления активации in situ, преактивированные варианты соединения формулы (III), такие как их галогенангидриды, ангидриды кислоты и сложные эфиры (например, сложные пентафторфенильные эфиры), возможно применять в случае реакции с амином формулы (II) для образования соединений формулы (I) при соответствующих условиях, известных специалисту в данной области техники.
Способ (ii) выше может быть осуществлен в соответствии со способами, известными в данной области техники, например, применяя водород в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладиевый катализатор на углеродном носителе.
Соединения формулы (II), в которых R2 представляет собой водород, X представляет собой CH2 и m равен 1, могут быть получены с помощью приведения в контакт соединения формулы (V), R1-B(OR20)2, где R20 представляет атом водорода, алкильную группу или обе группы OR20 вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют кольцо диоксаборолана (такого как пинаколиновый боран) или сложный боронатный эфир N-метилиминодиуксусной кислоты (сложный боронатный эфир MIDA) и R1 является таким, как определено в формуле (II), с 3-йодпиридином или 3-бромпиридином в присутствии палладиевого катализатора в соответствии с реакцией Suzuki-Miyaura, см., например, следующие ссылки:
1. Miyaura, Norio; Yamada, Kinji ; Suzuki, Akira (1979). A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1alkenyl or 1-alkynyl halides. Tetrahedron Letters 20 (36): 3437-3440.
2. Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1979). Stereoselective synthesis of arylated (E)alkenes by the reaction of alk-l-enylboranes with aryl halides in the presence of palladium catalyst. Chem. Comm. (19): 866-867.
3. Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1995). Palladium-Catalyzed Cross-Coupling
Reactions of Organoboron Compounds. Chemical Reviews 95 (7): 2457-2483.
с последующим этапом восстановления с применением газообразного водорода и катализатора на основе оксида платины(^).
В альтернативном варианте, соединения формулы (II), в которых R2 представляет собой водород, X представляет собой CH2 и m равен 1, могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 1.
- 13 031310
На схеме 1 PG (ЗГ) обозначает азот-защитную группу. Этап 1 осуществляют в присутствии бис(триметилсилил)амида лития и 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторида. Полученный продукт реакции может быть смесью енольных изомеров нонафлата, отдельно или взятых в виде смеси, затем вступает в реакцию на этапе 2 с соединением формулы (IV) таким образом, как описано выше при условиях реакции Suzuki-Miyaura. Продукт этапа 2 гидрируют на этапе 3 с применением, например, гидрирования, катализируемого переходным металлом (например, палладиевый катализатор на углеродном носителе, Pd(OH)2 на углеродном носителе или оксид платины(^)) и, наконец, защитную группу удаляют на этапе 4, например, с применением трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в дихлорметане, при условии, что ЗГ представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) для получения соединения формулы (II). В альтернативном варианте, при условии, что ЗГ представляет собой бензил или 4метоксибензил, удаление защитной группы может происходить одновременно с гидрированием или может происходить поэтапно, что, как правило, зависит либо от повышения температуры и/либо от давления гидрирования и/либо с помощью увеличения времени реакции гидрирования, таким образом, что также происходит гидрогенолиз ЗГ. В альтернативном варианте, при условии, что ЗГ представляет собой бензил или 4-метоксибензил, удаление защитной группы может зависеть от обработки с помощью ахлорэтилхлорформиата (АСЕ-Cl) в подходящем растворителе, таким как дихлорметан или дихлорэтан, с последующей обработкой с помощью метанола в соответствии с протоколом Olofson, как описано в следующей ссылке: Olofson, Martz (1984). A New Reagent for the Selective, High-Yield N-Dealkylation of Tertiary Amines: Improved Syntheses of Naltrexone and Nalbuphine. J. Org. Chem. 49: 2081-2082.
Соединения формулы (II), в которых R2 представляет собой водород, X представляет собой CH2 и m равен 2, коммерчески доступны или могут быть получены с применением известных технологий.
Соединения формулы (II), в которых R2 не является водородом, могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 2.
На схеме 2 PG (ЗГ) обозначает азот-защитную группу, R22 обозначает Ci-^-алкильную группу и m и R1 имеют те же значения, что и в формуле (I). Этап 1 осуществляют в присутствии металлорганического реагента (например, арил Гриньяра, R*-MgX), a затем защитную группу удаляют на этапе 2, например, с применением трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в дихлорметане, при условии, что ЗГ представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc) для получения соединения формулы (II), в котором R2 представляет гидроксил. В альтернативном варианте продукт этапа 1 (интермедиат А) может быть алкилирован (например, с применением Cl-C3-алкилгалогенида и сильного основания, например, гидрида натрия) (этап 3), а защитную группу удаляют на этапе 4 с помощью процедуры, аналогичной
- 14 031310 этапу 2 для получения соединений формулы (II), в которых R2 представляет С1-С3-алкокси. Интермедиат А также могут быть обработан с помощью фторирующего средства (например, трифторида диэтиламиносеры) (этап 5) с последующим удалением защитной группы на этапе 6 с применением процедуры, аналогичной этапу 2, для получения соединения формулы (II), в котором R2 представляет фтор.
Соединения формулы (II), в которых либо R2 и R3 образовывают углерод-углеродную связь, либо R2 и R4 образовывают углерод-углеродную связь, могут быть получены с помощью обработки продукта, полученного на этапе 2 схемы 1 выше с помощью АСЕ-Cl, после чего с помощью метанола (vide supra), для того, чтобы удалить защитную группу.
Соединения формул (IVa) и (IVb) могут быть получены таким образом, как проиллюстрировано на схеме 3.
На схеме 3 m, R1 и R5 имеют те же значения, что и в формуле (I). На этапе 1 соединение В, например, пиперидин-3-он или его подходящая соль (например, гидрохлорид), приводится в контакт с соединением формулы (III), как определено выше, при подходящих для связывания амида условиях (например, EDC или T3P® vide supra). Получаемый амид преобразуют на этапе 2 в соответствующий енольных изомеров нонафлата в присутствии, например, бис-(триметилсилил)амида лития и 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонилфторида. Изомеры, отдельно или в смеси, затем вступают в реакцию на этапе 3 с соединением формулы (V), как определено выше, при условиях реакции Suzuki-Miyaura для получения соответствующих соединений формул (IVa) и (IVb), отдельно или в виде смеси изомеров.
Соединения формул (III) и (V) являются либо коммерчески доступными, хорошо известными в литературе, либо могут быть получены с применением известных технологий.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что в указанных выше способах некоторые функциональные группы, такие как фенольные, гидроксильные или амино группы в реагентах, возможно, могут требовать защиты с помощью защитных групп. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать, на соответствующей стадии, введение и/или удаление одной или более защитных групп.
Защита и удаление защиты функциональных групп описано в Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Соединения формулы (I) выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, соль присоединения кислоты, такую как формиат, гемиформиат, гидрохлорид, гидробромид, соль бензолсульфокислоты (безилат), сахарин (например, моносахарин), трифторацетат, сульфат, нитрат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, валерат, пропаноат, бутаноат, малонат, оксалат, 1-гидрокси-2-нафтоат (ксинафоат), метансульфонат или соль nтолуолсульфоната.
Соединения формулы (I), определенные выше, могут нести одну или несколько радиоизотопных меток. Подобные радиоизотопные метки могут быть введены с применением реагентов, содержащих радиоизотопные метки, в синтезе соединений формулы (I) или могут быть введены с помощью связывания соединений формулы (I), для того, чтобы хелатировать функциональные группы, способные связываться с радиоактивным атомом металла. Подобные меченые радиоизотопными метками версии соединений могут быть применены, например, в исследованиях с помощью диагностической визуализации.
Если не указано иное, любой атом, указанный в данный документ, может также быть изотопом указанного атома. Например, термин водород охватывает 1Н, 2Н и 3Н. Аналогичным образом, атомы углерода понимают как такие, которые включают 12С, 13C и 14С, атомы азота понимают как такие, которые включают 14N и 15N, а атомы кислорода понимают как такие, которые включают 16О, 17О и 18О.
- 15 031310
Дополнительно, соединения формулы (I) могут быть помечены изотопами. Как применяют в данном документе, меченое изотопами соединение является таким, в котором обилие конкретного изотопа в конкретном положении атома в молекуле увеличено выше уровня, при котором он встречается в природе.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть в виде гидратов или сольватов. Подобные сольваты могут быть образованы с обычными органическими растворители, в том числе, но не ограничиваясь этим, спиртовыми растворителями, например, метанолом, этанолом или изопропанолом.
При условии, что соединения формулы (I) выше способны существовать в стереоизомерных формах, охватываются все геометрические и оптические изомеры (в том числе атропизомеры) соединений формулы (I) и их смесей, в том числе рацематы. Применение таутомеров и их смесей также охватывается. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть аморфными, в полиморфной форме или смесью любого из них.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в частности, в качестве модуляторов рецептора прокинетицина, и, таким образом, могут быть применены при лечении шизофрении и других психотических расстройств (например, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства и психоза); деменции (в том числе поведенческих и психологических симптомов деменции, BPSD) и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и панической атаки); расстройств настроения (например, депрессивных расстройств, депрессивных расстройств, биполярных расстройств, в том числе, биполярного расстройства I и II типа, маниакально-депрессивного психоза, биполярной депрессии); нарушений сна; расстройств, как правило, впервые диагностированных в младенчестве, детстве, подростковом возрасте (например, расстройства дефицита внимания, расстройств аутистического спектра, синдрома Ретта, синдрома ломкой X-хромосомы, синдрома Аспергера и расстройств разрушительного поведения); боли (например, невропатической боли, в том числе боли, индуцированной химиотерапией, висцеральной боли или боли желудочно-кишечного тракта); воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника (например, болезни Крона, глютеновой болезни, илеита, язвенного колита, энтеропатий, связанных с серонегативными артропатиями, микроскопического или коллагенового колита, эозинофильного гастроэнтерита или поухита, получаемого в результате проктоколэктомии и илеоанального анастомоза), холецистита, холангита, болезни Бехчета, перихолангита, реакции трансплантата против хозяина, саркоидоза и хронического гастрита (например, аутоиммунного гастрита); нейродегенеративных расстройств (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера или рассеянного склероза); желудочно-кишечных расстройств (например, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS) и функциональной диспепсии); аутоиммунных расстройств (например, ревматоидного артрита); и зависимости (например, наркомании, алкоголизми и никотиновой зависимости).
Таким образом, в данном изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено ниже для применения в терапии, в частности, для лечения состояний, развитие которых или симптомы связаны с активностью рецептора прокинетицина.
Данное изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже для получения лекарственного средства для лечения состояний, развитие которых или симптомы связаны с активностью рецептора прокинетицина.
В контексте данного описания, термин терапия также включает профилактику, если нет конкретных указаний на обратное. Термины терапевтический и терапевтически должны толковаться соответственно.
Профилактика, как ожидается, будет особенно уместной при лечении лиц, пострадавших от предшествующего эпизода, или тех, у которых, как считается, имеется повышенный риск расстройства или состояния, о котором идёт речь. Лица, подверженные риску развития конкретного расстройства или состояния, как правило включают тех, которые имеют семейную историю расстройства или состояния, либо тех, которые, как было определено с помощью генетического анализа или скрининга, являются особенно восприимчивыми к развитию расстройства или состояния, либо такими, которые находятся на продромальной стадии расстройства.
В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, могут быть применены при лечении позитивных симптомов шизофрении, шизофреноформного расстройства или шизоаффективного расстройства (например, голоса или галлюцинации), когнитивных расстройств (таких как слабоумие и нарушение обучения), а также боли (такой как невропатическая боль).
Также предполагается способ лечения по меньшей мере одного симптома или состояния, связанного с шизофренией и другими психическими расстройствами (например, шизофрениформного расстройства, шизоаффективного расстройства и психоза); деменции (в том числе поведенческих и психологических симптомов деменции, BPSD) и других когнитивных расстройств; тревожных расстройств (например, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства и панической атаки); расстройств настроения (например, депрессивных расстройств, депрессивных рас
- 16 031310 стройств, биполярных расстройств, в том числе, биполярного расстройства I и II типа, маниакальнодепрессивного психоза, биполярной депрессии); нарушений сна; расстройств, как правило, впервые диагностированных в младенчестве, детстве, подростковом возрасте (например, расстройства дефицита внимания, расстройств аутистического спектра, синдрома Ретта, синдрома ломкой Х-хромосомы, синдрома Аспергера и расстройств разрушительного поведения); боли (например, невропатической боли, в том числе боли, индуцированной химиотерапией, висцеральной боли или боли желудочно-кишечного тракта); воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника (например, болезни Крона, глютеновой болезни, илеита, язвенного колита, энтеропатий, связанных с серонегативными артропатиями, микроскопического или коллагенового колита, эозинофильного гастроэнтерита или поухита, получаемого в результате проктоколэктомии и илеоанального анастомоза), схолецистита, холангита, болезни Бехчета, перихолангита, реакции трансплантата против хозяина, саркоидоза и хронического гастрита (например, болезни Паркинсона или Альцгеймера или рассеянного склероза); желудочнокишечных расстройств (например, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS) и функциональной диспепсии); аутоиммунных расстройств (например, ревматоидного артрита); и зависимости (например, наркомании, алкоголизми и никотиновой зависимости), который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли, как определено ниже.
Подобные симптомы и состояния включают, но не ограничиваясь этим, беспокойство, возбуждение, враждебность, панику, расстройство пищевого поведения, аффективный симптом, симптом расстройства настроения, отрицательный и положительный психотический симптом, обычно ассоциированный с психозом и нейродегенеративным расстройством.
В случае вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза будет, конечно, варьироваться с соединением, способом введения, требуемым лечением и указанным расстройством. Например, суточная доза соединения, в соответствии с изобретением (т.е. соединения формулы (I) или его фармацевтически активной соли), при ингаляции, может составлять от 0,05 до 100 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг). В альтернативном варианте, при условии, что соединение вводят перорально, суточная доза соединения по изобретению может составлять от 0,01 мкг/кг до 100 мг/кг.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены сами по себе, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль формулы (I) (активный компонент) находится совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предлагает композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, совместно с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Также дополнительно предполагается способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Обычные процедуры выбора и получения подходящих фармацевтических композиций описаны в, например, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители, которые могут быть применены в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, являются такими, которые обычно применяют в области фармацевтического состава, и включают, но не ограничиваясь этим, сахара, сахарные спирты, крахмалы, ионообменные вещества, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицерин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов замещенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, двузамещенный фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены перорально, парентерально, с помощью ингаляции, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Пероральное введение является предпочтительным. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые адъюванты, разбавители или носители. Термин парентеральный, как применяют в данном документе, включает подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисуставные, интрастернальные, интратекальные, внутриочаговые и внутричерепные технологии инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Суспензия может быть составлена согласно с технологиями, известными в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих, смачивающих средств (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих средств. Стериль
- 17 031310 ный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть применены, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть применено любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моноглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицеридов, являются полезными при получении инъекционных препаратов, а также представляют собой природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности, в их полиоксиэтилированных вариантах. Указанные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть перорально введены в любой перорально приемлемой лекарственной форме, в том числе, но не ограничиваясь этим, капсулах, таблетках, порошках, гранулах и водных суспензиях и растворах. Указанные лекарственные формы получают в соответствии с технологиями, хорошо известными в данной области техники фармацевтического состава. В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители содержат лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсулы, полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При условии, что водные суспензии вводят перорально, активный компонент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости, могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие и/или красящие средства.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального введения. Указанные композиции могут быть получены с помощью смешивания активного компонента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуры и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая активный ингредиент. Подобные материалы включают, но не ограничиваясь этим, какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с технологиями, хорошо известными в данной области техники фармацевтического состава и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фтороуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники.
В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет, предпочтительно, содержать от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного компонента, все процентные содержания по массе основаны на общей массе композиции.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, могут быть также введены в сочетании с другими соединениями, применяемыми для лечения приведенных выше состояний.
Следовательно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как было определено ранее, фармацевтическая композиция или состав, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически активную соль, как было определено ранее, вводят с другим терапевтическим средством или средствами, для лечения одного или более из состояний, указанных ранее. Подобные терапевтические средства могут быть выбраны из:
(i) антидепрессантов, таких как, например, амитриптилин, амоксапин, бупропион, \циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин дулоксетин, эльзасонан, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, мапротилин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, ребоксетин, робаизотан, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин,транилципромин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(ii) атипичных нейролептиков, в том числе, например, кветиапина и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(iii) нейролептиков, в том числе, например, амисульприда, арипипразола, азенапина, бензизоксидила, бифепрунокса, крабамазепина, клозапина, хлорпромазина, дебензапина, дивалпроекса, дулоксетина, эсзопиклона, галоперидола, илоперидона, ламотриджина, локсапина, мезоридазина, оланзапина, палиперидона, перлапина, перфеназина, фенотиазина, фенилбутилпиперидина, пимозида, прохлорперазина, рисперидона, сертиндола, сульпирида, супроклона, суриклона, тиоридазина, трифторперазина, триметозина, вальпроата, вальпроевой кислоты, зопиклона, зотепина, зипразидона и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(iv) анксиолитиков, в том числе, например, алнеспирона, азапиронов, бензодиазепинов, барбитуратов и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов). Приводимые в
- 18 031310 качестве примера анксиолитики включают адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, ульдазепам и золазепам; и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(v) антиконвульсантов, в том числе, например, карбамазепина, валпроата, ламотригина и габапентина и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(vi) средств для лечения болезни Альцгеймера, в том числе, например, донепезила, мемантина, такрина и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(vii) средств для лечения болезни Паркинсона, в том числе, например, депренила, L-допа, Requip, Mirapex, ингибиторов моноаминоксидазы типа В (МАО-В), таких как елегилин и разагилин, ингибиторов катехин-О-метил-трансферазы (СОМТ), таких как Tasmar, ингибиторов А-2, ингибиторов обратного захвата дофамина, антагонистов NMDA, агонистов никотина, агонистов допамина и ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(viii) средств для лечения мигрени в том числе, например, алмотриптана, амантадина, бромкриптина, буталбитала, каберголина, дихлоралфеназона, элетриптана, фроватриптана, лизурида, наратриптана, перголида, прамипексола, ризатриптана, ропинирола, суматриптана, золмитриптана и золмитриптана и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(ix) средств для терапии инсульта, в том числе, например, абциксимаба, активазы, NXY-059, цитиколина, кробенетина, десмотеплазы, репинотана, траксоподила и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(x) средств для терапии недержания мочи, в том числе, например, дарафенацина, флавоксата, оксибутинина, пропиверина, робалзотана, солифенацина и толтеродина и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(xi) средств для терапии нейропатической боли, в том числе, например, габапентина, лидодерма и прегаблина и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(xii) средств для терапии ноцицептивной боли, таких как, например, целекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксен и парацетамол и их эквиваленты и фармацевтически активный изомер(ы) и/или метаболит(ы);
(xiii) средств для терапии инсомнии в том числе, например, аллобарбитала, алонимида, амобарбитала, бензоктамина, бутабарбитала, капурида, хлораля, клоперидона, клоретата, декскламола, этхлорвинола, этомидата, глютетимида, галазепама, гидроксизина, меклоквалона, мелатонина, мефобарбитала, метаквалона, мидафлура, низобамата, пентобарбитала, фенобарбитала, пропофола, ролетамида, триклофоса, секобарбитала, залеплона и Zolpidem и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(xiv) стабилизаторов настроения, в том числе, например, карбамазепина, дивалпроекса, габапентина, ламотриджина, лития, оланзапина, кветиапина, вальпроата, вальпроевой кислоты и верапамила и их эквивалентов и фармацевтически активного изомера(ов) и/или метаболита(ов);
(xv) лигандов 5НТ1В, таких как, например, соединения раскрытые в WO 99/05134 и WO 02/08212;
(xvi) агонистов mGluR2;
(xvii) агонистов никотинового рецептора альфа-7, таких как, например, соединения раскрытые в WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 и WO 2004/019947;
(xviii) ингибиторов хемокиновых рецепторов CCRl; и (xix) дельта-опиоидных агонистов, таких как, например, соединения раскрытые в WO 97/23466 и WO 02/094794.
Подобные комбинированные продукты применяют соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в диапазоне дозировки, описанном в данном документе, и другое фармацевтически активное средство в пределах утвержденных диапазонов дозировки и/или такой дозировки, как описано в ссылке на соответствующую публикацию.
Дополнительно, предполагается комбинация (например, для лечения шизофрении, когнитивных расстройств или боли) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено ниже, и одного или более средств, независимо выбранных из карбамазепина, оланзапина, кветиапина, верапамила, ламотригина, окскарбазепина, рисперидона, арипипразола, зипрасидона и лития.
Также предполагается фармацевтический продукт, содержащий, в сочетании, получение первого активного компонента, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, и получение второго активного компонента, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотригин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон или литий для одновременного, последовательного или раздельного примене
- 19 031310 ния в терапии.
Также предполагается набор, содержащий первый активный компонент, который представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ниже, и второй активный компонент, который представляет собой карбамазепин, оланзапин, кветиапин, верапамил, ламотригин, окскарбазепин, рисперидон, арипипразол, зипрасидон или литий, и инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения препаратов пациенту, нуждающемуся в этом.
Данное изобретение будет дополнительно объяснено посредством ссылки на следующие иллюстративные примеры, в которой применимые исходные материалы и реагенты являются доступными от коммерческих поставщиков. В иллюстративных примерах, синтезированные соединения и названы, и проиллюстрированы в соответствии с их структурой. Несмотря на все усилия, которые были сделаны для того, чтобы гарантировать, что химические названия и химические структуры являются согласованными, если возникают какие-либо противоречия, для того, чтобы не ошибиться, следует рассматривать проиллюстрированную химическую структуру, если проиллюстрированная химическая структура не является химически невозможной.
Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 400 МГц и при 300,3 K, если не указано иное; химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион. Спектр регистрировали с применением либо устройства Bruker 400 Avance, оснащенного 5 мм зондом BBFO или зондом DUL с устройством под управлением программного обеспечения Bruker TopSpin 2.1, либо с помощью устройства спектрометр Jeol Lambda (JN-LMA400), оснащенного 5 мм зондом Jeol TH5 с устройством под управлением программного обеспечения Jeol Delta v4.3.5.
Что касается анализа ЯМР, соединения формулы (I) часто демонстрируют сигнал расщепления и/или расширения за счет конформационно ограниченного движения концевых заместителей Nацилпиперидинового/азепинового кольца. Указанные эффекты являются зависимыми от температуры и растворителя и могут осложнить установление сигналов и констант взаимодействия. Для того чтобы избежать недоразумений, подобное расщепление или уширенные сигналы устанавливали диапазон наблюдаемого химического сдвига и были определены как мультиплеты.
Чистоту оценивали с применением одного или более из:
СВЭЖХ с УФ-детектированием (матрица фотодиодов) в широком диапазоне длин волн, обычно 220-450 нм, с применением системы СВЭЖХ Waters Acquity, оснащенной колонками ВЕН СВЭЖХ Acquity или С18 HSS (2,1 мм в.д.х50 мм длина), работающих при 50 или 60°С. Подвижные фазы, как правило, состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащего либо 0,05% муравьиной кислоты, либо 0,025% аммиака. Масс-спектр регистрировали с помощью одноквадрупольного массспектрометра Waters SQD с применением ионизацией при атмосферном давлении;
системы Perkin Elmer серий 200, оснащенной колонкой Agilent Poroshell 120 (SB-C18, 4,6 мм в.д.х30 мм, 2,7 мкм), работающей при 20°С. Обе подвижные фазы, состоящие из ацетонитрила и воды, содержат 0,1% об./об. муравьиной кислоты. Масс-спектры регистрировали с помощью МС/МС масс-спектрометра РЕ SCIEX API 2000. Систему контролировали с помощью программного обеспечения Analyst (версия 1.5.1).
Соединения очищали с применением хроматографии с нормальными фазами на диоксиде кремния, с применением либо кассет Biotage, либо кассет Isolute KP-Sil, либо кассет Kinesis Telos Silica, либо на основе диоксида кремния, с применением кассет Biotage, либо Isolute KP-NH, либо с помощью обращенно-фазовых хроматографических способов, с применением кассет Biotage или Isolute KP-C18-HS, либо с помощью кассет, улавливающих-высвобождающих SCX-2, либо с помощью препаративной ВЭЖХ, либо с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (СКЖХ).
Препаративную ВЭЖХ осуществляли с применением одного или более из:
системы Agilent Technologies серий 1100 или система самоочищения ЖХ/МС Waters, обычно с применением колонок Waters 19 мм в.д.х100 мм длины С18, таких как 5 мкм материалы XBridge или SunFire при комнатной температуре;
системы ВЭЖХ Gilson с применением Waters XBridge Column (С18, 5 мкм, 19 мм в.д.х250 мм), контролируемой с помощью программного обеспечения UniPoint (версия 2.10);
системы самоочищения ЖХ/МС Waters с применением Varian Column (С 18, 5 мкм, 21,2 мм в.д.х150 мм), контролируемой с помощью программного обеспечения MassLynx (версия 4.0 SP4).
Подвижные фазы, как правило, состоят из ацетонитрила или метанола, смешанного с водой, содержащего либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,1% аммиака, если не указано иное.
Комнатная температура в следующих схемах подразумевает температуру в пределах от 20 до 25°С.
Следующие сокращения используются в примерах:
- 20 031310
- 21 031310
1. Интермедиаты.
Интермедиат 1a1. 3-(2-Фторфенил)пиперидингидрохлорид
Этап (i). тетракис-(Трифенилфосфин)палладия(0) (50 мг, 0,04 ммоль) добавляли к дегазированному раствору 3-йодпиридина (300 мг, 1,46 ммоль) и (2-фторфенил)бороновой кислоты (225 мг, 1,61 ммоль) в
ную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 60 мин. Реакционную смесь пропускали сквозь кассету из целита, промывали с помощью EtOAc (10 мл), твердый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя с градиентом петролейный эфир/этилацетат 0-100%. Желаемые фракции объединяли и концентрировали in vacuo до получения 3-(2-фторфенил)пиридина (160 мг, 0,92 ммоль, 63%).
МС ЭР+: 173.
Этап (ii). 3-(2-Фторфенил)пиридин (160 мг, 0,92 ммоль) растворяли в безводном EtOH (50 мл) и добавляли хлористый водород (0,29 мл, 3,51 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли азотом трижды, прежде чем добавлять оксид платины^А) (14 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли водородом из баллона, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит, промывали с помощью EtOH (10 мл), а затем концентрировали in vacuo для получения гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (120 мг, 0,67 ммоль, 72%).
МС ЭР+: 180.
Интермедиат 1а2. Гидрохлорид 3-(2,4-дихлорфенил)пиперидина
NH .HCI
CI
CI
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (2,4-дихлорфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 230.
Интермедиат 1a3. Гидрохлорид 3-(4-хлорфенил)пиперидина
CI
NH .HCI
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (4-хлорфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 196.
Интермедиат Ы3А. (3S)-3-(4-Хлорфенил)пиперидин
NH
CI
Хиральное разделение рацемического 3-(4-хлорфенил)пиперидина (Chembridge 4004245; CAS 55989-13-4) с применением хиральной СКЖХ (колонка Chiralpak OD-H, изократический EtOH, 0,2% ДЭА) давало ^)-3-(4-хлорфенил)пиперидин в качестве первого пика элюирования. Растворители удаляют in vacuo для получения ^)-3-(4-хлорфенил)пиперидина в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 196.
Хиральная ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD, изократический EtOH 0,2% ДЭА) By = 2,31 мин.
Интермедиат 1п3В. (3R)-3-(4-Хлорфенил)пиперидин
NH
CI
Хиральное разделение рацемического 3-(4-хлорфенил)пиперидина (Chembridge 4004245; CAS 55989-13-4) с применением хиральной СКЖХ (колонка Chiralpak OD-H, изократический, EtOH, 0,2% ДЭА) давало (3R)-3-(4-хлорфенил)пиперидин в качестве второго пика элюирования. Растворители удаляют in vacuo для получения (3R)-3-(4-хлорфенил)пиперидина в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 196.
Хиральная ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD, изократический EtOH 0,2% ДЭА) By = 5,75 мин.
Интермедиат 1а4. 2-Циклопропилпиридин-4-карбоксилат иона лития (1+)
- 22 031310
Этап (i). Раствор метил-2-бромизоникотината (500 мг, 2,314 ммоль), циклопропилтрифторбората калия (685 мг, 4,63 ммоль) и Cs2CO3 (2262 мг, 6,94 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (1,5 мл) дегазировали с помощью вакуумирования и продували N2. Добавляли аддукт PdCl2(dppf) - CH2Cl2 (189 мг, 0,231 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и отфильтровывали сквозь целит. Элюент концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20 для получения метил-2-циклопропилпиридин-4-карбоксилата в виде бесцветного масла (170 мг, 0,959 ммоль, 42% выхода).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-+) δ ч./млн 0,98-1,10 (м, 4Н), 2,05-2,20 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 7,52-7,65 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,47-8,65 (м, 1Н).
МС ЭР+: 178.
Этап (ii). Метил-2-циклопропилпиридин-4-карбоксилат (170 мг, 0,959 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (9 мл) и воды (3 мл) и добавляли LiOH (45,98 мг, 1,920 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 ч.
Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, применяя неочищенной на следующем этапе.
МС ЭР+: 164.
Интермедиат 1а5. Гидрохлорид 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 210.
Интермедиат 1а6. Гидрохлорид 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (4-хлор-2-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты. К продукту необязательно добавляли свободное основание с помощью загрузки на катионобменную кассету (SCX-2) и элюируя с EtOAc/[2 M NH3 в МеОН].
МС ЭР+: 264.
Интермедиаты 1а6А и 1а6В. Гидрохлорид 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил] пиперидина (энантиомеры)
Хиральное разделение рацемического гидрохлорида 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6) с применением хиральной СКЖХ (колонка Chiralcel-OD, 250x20 мм, 5 мкм, элюируя с гептан/IPA в соотношении 80/20. В качестве модификатора применяли диэтиламин (0,2%). Первый пик элюирования обозначали как интермедиат 1а6А, а второй пик элюирования обозначали как интермедиат 1а6В. Растворители удаляли in vacuo для получения энантиомеров гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина в виде твердых остатков.
МС ЭР+: 264.
Интермедиат 1 а7. 4- {[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил }-2-фторпиридин
F
3-(4-Хлорфенил)пиперидин (0,1 г, 0,511 ммоль) добавляли к суспензии EDC (0,122 г, 0,639 ммоль), HOBt (0,088 г, 0,572 ммоль), ТЭА (0,249 мл, 1,789 ммоль) и 2-фторизоникотиновой кислоты (0,079 г, 0,562 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-80% этилацетат/бензин, до получения 4- {[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2фторпиридина (149 мг, 0,467 ммоль, 91% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 319.
Интермедиат 1а8. 2-Фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин
- 23 031310
F
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2фторпиридина (интермедиат 1а7) из 2-фторизоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(4метилфенил)пиперидина.
МС ЭР+: 299.
Интермедиат 1 а9. 2-Фтор-4-{[3-(2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин
F
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2фторпиридина (интермедиат 1а7) из 2-фторизоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(2метилфенил)пиперидина.
МС ЭР+: 299.
Интермедиат 1а10. Гидрохлорид 3-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (4-хлор-2-фторфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 214.
Интермедиат 1a11. Гидрохлорид 3-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (2-хлор-4-фторфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 214.
Интермедиат 1 а 12. 2-Хлор-4-{ [3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил} пиридин
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc) (1,5 мл, 2,56 ммоль) добавляли к раствору 3(4-хлорфенил)пиперидина (250 мг, 1,27 ммоль) (интермедиат 1a3), триэтиламина (0,36 мл, 2,56 ммоль) и 2-хлоризоникотиновой кислоты (242 мг, 1,53 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния, элюируя с этилацетат/бензин 0-100% до получения 2-хлор4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридина (413 мг, 1,23 ммоль, 96%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 335.
Интермедиат 1а13. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-фторпиридин
F
Получали таким образом, как описано в случае 2-хлор-4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1ил]карбонил} пиридина (интермедиат 1а12) с применением гидрохлорида 3-(4-хлор-2метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и 2-фторизоникотиновой кислоты.
МС ЭР+: 333.
Интермедиат 1а14. Гидрохлорид 3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидина
F
Этап (i). К раствору 3-йодпиридина (4,00 г, 19,50 ммоль), 4-(трифторметил)фенилбороновой кисло
- 24 031310 ты (4,07 г, 21,50 ммоль) в толуоле (100 мл) и EtOH (25 мл) в токе азота добавляли 2 М водный карбонат натрия (29 мл, 58,50 ммоль). Раствор дегазировали, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (750 мг, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ДХМ до получения 3-(4(трифторметил)фенил)пиридина (3,78 г, 87%) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,72 (д, J=8,86, 4Н), 7,91-7,95 (м, 1Н), 8,678,66 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
МС ЭР+: 224.
Этап (ii). К дегазированному раствору 3-(4-(трифторметил)фенил)пиридина (3,78 г, 16,90 ммоль) и соляной кислоты (5 мл) в EtOH (132 мл) в токе азота добавляли оксид платины(1У) (0,38 г, 1,69 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 5 бар в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo. Это давало гидрохлорид 3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидина (4,21 г, 94% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 230.
Интермедиат 1а15. Гидрохлорид 3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидина
Этап (i). К раствору 3-йодпиридина (4,00 г, 19,50 ммоль), 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (4,07 г, 21,50 ммоль) в толуоле (100 мл) и EtOH (25 мл) в токе азота добавляли 2 М водный карбонат натрия (29 мл, 58,50 ммоль). Раствор дегазировали, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (750 мг, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 8 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ДХМ до получения 3-[2(трифторметил)фенил] пиридина (3,08 г, 71%) в виде масла.
МС ЭР+: 224.
Этап (ii). К дегазированному раствору 3-[2-(трифторметил)фенил]пиридина (3,08 г, 13,80 ммоль) в EtOH (108 мл) и хлористому водороду (4 мл) в токе азота добавляли оксид платины(1У) (310 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 5 бар в течение 72 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo. Это давало гидрохлорид 3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидина (3,16 г, 13,8 ммоль, 100%) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСХ)-с16) δ ч./млн 1,79-1,91 (м, 4Н), 2,95-2,98 (м, 1Н), 3,16-3,47 (м, 4Н), 7,467,50 (м, 1Н), 7,68-7,75 (м, 3Н), 9,00 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н).
МС ЭР+: 230.
Интермедиат 1а16. Гидрохлорид 3-(2-хлорфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) из 3-йодпиридина и (2-хлорфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 196.
Интермедиат 1а17. Гидрохлорид 3-(4-метоксифенил)пиперидина
Этап (i). К раствору 3-йодпиридина (4,00 г, 19,50 ммоль), 4-метоксифенилбороновой кислоты (3,26 г, 21,50 ммоль) в толуоле (100 мл) и EtOH (25 мл) в токе азота добавляли 2 М водный карбонат натрия (29 мл, 58,50 ммоль). Раствор дегазировали, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (750 мг, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ДХМ до получения 3-(4метоксифенил)пиридина (2,43 г, 67%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CHCls-d) δ ч./млн 3,84 (с, 3Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,49-7,53 (м,
- 25 031310
2Н), 7,81-7,84 (м, 1Н), 8,54 (д, J=4,09, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
МС ЭР+: 186.
Этап (ii). К дегазированному раствору 3-(4-метоксифенил)пиридина (1,73 г, 9,34 ммоль) в EtOH (74 мл) и хлористому водороду (3 мл) в токе азота добавляли оксид 1оатины(1У) (0,21 г, 0,93 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 10 бар в течение 96 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo. Это давало гидрохлорид 3-(4-метоксифенил)пиперидина в виде масла, применяемый без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ёв) δ ч./млн 1,41-1,86 (м, 5Н), 2,67-2,96 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 6,91 (д, J=8,45, 2Н), 7,20 (д, J=8,45, 2 Н).
МС ЭР+: 192.
Интермедиат 1а18. 3-(2-Метоксифенил)пиперидин
Этап (i). К раствору 3-йодпиридина (4,00 г, 19,5 ммоль), 2-метокси фенилбороновой кислоты (3,26 г, 21,5 ммоль) в толуоле (100 мл) и EtOH (25 мл) в токе азота добавляли 2 М водный карбонат натрия (29,3 мл, 58,5 ммоль). Раствор дегазировали, добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,75 г, 0,65 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 8 ч. Смесь давали остыть до температуры окружающей среды, разбавляли с помощью этилацетата (50 мл), промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором соли (1x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с ДХМ до получения 3-(2-метоксифенил)пиридина (1,65 г, 46%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЫС13-ф δ ч./млн 3,82 (с, 3Н), 7,00-7,09 (м, 2Н), 7,31-7,41 (м, 3Н), 7,89-7,91 (м, 1Н), 8,57 (д, J=4,36, 1Н), 8,79 (с, 1Н).
МС ЭР+: 186.
Этап (ii). К дегазированному раствору 3-(2-метоксифенил)пиридина (1,65 г, 8,91 ммоль) в EtOH (70 мл) и хлористому водороду (2,85 мл) в токе азота добавляли оксид 1оатины(1У) (0,20 г, 0,89 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 10 бар в течение 120 ч. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo. Добавляли воду (50 мл) и доводили раствор до рН 8 с помощью 1 М раствора NaOH. Затем этот помещали в EtOH, отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Это давало 3-(2-метоксифенил)пиперидин (количественный выход) в виде твердого остатка, который применяли без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ ч./млн 1,42-1,78 (м, 5Н), 2,33-2,54 (м, 2Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 6,87-6,96 (м, 2Н), 7,13-7,24 (м, 2Н), 8,54 (с, 1H).
МС ЭР+: 192.
Интермедиат 1а19. Гидрохлорид 3-[2-(трифторметокси)фенил]пиперидина
Этап (i). Получали таким образом, как описано в случае 3-[2-(трифторметил)фенил]пиридина (интермедиат 1 а15, этап (i)) из (2-(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты и 3-йодпиридина.
МС ЭР+: 240.
Этап (ii). Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-[2(трифторметил) фенил] пиперидина (интермедиат 1а15, этап (ii)) из 3-[2(трифторметокси)фенил] пиридина.
МС ЭР+: 246.
Интермедиат 1а20. Гидрохлорид 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидина
Этап (i). Получали таким образом, как описано в случае 3-[2-(трифторметил)фенил]пиридина (интермедиат 1 а15, этап (i)) из (4-хлор-2-этоксифенил)бороновой кислоты и 3-йодпиридина.
МС ЭР+: 234.
Этап (ii). Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-[2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а15, этап (ii)) из 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиридина.
МС ЭР+: 240.
Интермедиат 1а21. Гидрохлорид 3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидина
- 26 031310
Этап (i). Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1, этап (i)) за исключением применения 1,4-диоксан/вода (5:1) в качестве растворителя, 120°С микроволнового облучения и 3-йодпиридина и (4-метокси-2-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 254.
Этап (ii). Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1, этап (ii)) из 3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиридина.
МС ЭР+: 260.
Интермедиат 1а22. 3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин
Этап (i). В пробирку для работы в микроволновой печи загружали 3-йодпиридин (561 мг, 2,74 ммоль), (4-метокси-2-метилфенил)бороновую кислоту (500 мг, 3,01 ммоль), карбонат натрия (1135 мг, 10,71 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (104 мг, 0,090 ммоль). Добавляли диоксан (5 мл) и воду (1 мл), а флакон герметично закрывали, продували азотом и облучали в микроволновом излучении при 100°С в течение 20 мин и затем при 120°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc (30 мл) и промывали водой (2x10 мл), высушивали над MgSO4, отфильтровывали и восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 15-100% этилацетат/бензин, до получения 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиридина (525 мг, 2,63 ммоль, 96% выхода) в виде масла.
МС ЭР+: 200.
Этап (ii). Раствор 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиридина (0,415 г, 2,083 ммоль) и HCl (0,234 мл, 7,71 ммоль) в этанол/уксусная кислота (9:1; 20 мл) элюировали сквозь водородный проточный реактор (Thales H-cube), оборудованный кассетой с катализатором на основе PtO2 в непрерывном режиме рециркуляции при 100 бар, 100°С. Реакция проходила очень медленно, поэтому переключались на 5% Rh/Al2O3 и инициировали поток при 2 мл/мин, 70°С и 70 бар. Спустя 3 часа элюент собирали и удаляли растворитель in vacuo. Неочищенный продукт растворяли в этаноле (5 мл) и загружали на 20 г катионобменную кассету SCX-2, промывали с помощью EtOH (50 мл) и элюировали с помощью 2 М NH3 в растворе МеОН (50 мл). Растворитель удаляли in vacuo для получения 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (0,364 г, 1,773 ммоль, 85% выхода) в виде масла.
МС ЭР+: 206.
Интермедиат 1а23. Гидрохлорид 3-[2-(дифторметокси)фенил]пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (2-(дифторметокси)фенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 228.
Интермедиат 1а24. Гидрохлорид 2-(пиперидин-3-ил)бензонитрила
Этап (i). В герметичной пробирке, содержащей 3-бромпиридин (2,27 г, 14,4 ммоль), растворенный в ДМФ (60 мл) добавляли (2-карбамоилфенил)бороновой кислоты (5,0 г, 30,3 ммоль) и карбонат калия (3,01 г, 27,6 ммоль). Раствор дегазировали и добавляли дихлорид 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) (0,902 г, 1,52 ммоль), пробирку герметично закрывали и нагревали до 125°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и удаляли растворитель in vacuo. Твердый остаток повторно растворяли в 1N водной соляной кислоте (200 мл) и промывали с помощью EtOAc (100 мл). рН доводили до рН 8 с помощью 1N NaOH и экстрагировали с помощью ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали in vacuo. Твердый остаток растирали с эфиром для получения 2-(пиридин-3ил)бензамида в виде твердого остатка (2,07 г, 73%).
МС ЭР+: 199.
- 27 031310
Этап (ii). К дегазированному раствору 2-(пиридин-3-ил)бензамида (2000 мг, 10,100 ммоль) в EtOH (85 мл) и хлористому водороду (3,33 мл) в токе азота добавляли оксид платины(ГУ) (0,237 г, 1,04 ммоль). Реакционную смесь вакуумировали и заполняли автоклав водородом при давлении в 10 бар в течение 48 ч при 55°С. Реакционную смесь отфильтровывали сквозь слой целита и концентрировали in vacuo для получения гидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)бензамида в виде твердого остатка (2,50 г, 100%).
МС ЭР+: 205.
Этап (iii). К суспензии гидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)бензамида (2,50 г, 10,38 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли триэтиламин (2420 мг, 23,88 ммоль) с последующим добавлением по каплям ангидрида трифторуксусной кислоты (1,59 мл, 11,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, добавляли ДХМ (100 мл) и промывали с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (3x100 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Очистку осуществляли посредством системы растворителей для колоночной хроматографии с силикагелем: 0-100% ДХМ для получения 2-[1-(трифторацетил)пиперидин3-ил]бензонитрила (1,90 г, 65%) в виде масла. Материал переносили на следующий этап без дополнительного исследования.
Этап (iv). К раствору 2-[1-(трифторацетил)пиперидин-3-ил]бензонитрила (1,9 г, 6,70 ммоль) в EtOH (47 мл) добавляли раствор карбоната калия (5,56 г, 40,2 ммоль) в воде (16 мл), а получаемую смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo для получения 2-(пиперидин-3-ил)бензойной кислоты (1,9 г) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 206.
Этап (v). К раствору 2-(пиперидин-3-ил)бензойной кислоты (1,9 г, 9,25 ммоль), триэтиламина (2,57 мл, 18,5 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,12 г, 9,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x50 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Очистку осуществляли посредством системы растворителей для колоночной хроматографии с силикагелем: 0-5% МеОН/ДХМ для получения 2-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты (0,7 г, 25%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 306.
Этап (vi). К раствору 2-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты (0,7 г, 2,29 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (0,74 г, 4,58 ммоль), а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Аммиак (33% в воде, 2,19 мл, 114,6 ммоль) добавляли в ТГФ (7 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, добавляли воду (25 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения трет-бутил-3-(2-карбамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,110 г, 100%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 305.
Этап (vii) К суспензии трет-бутил 3-(2-карбамоилфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,100 г, 0,328 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли триэтиламин (0,076 г, 0,105 мл, 0,755 ммоль) с последующим добавлением по каплям ангидрида трифторуксусной кислоты (0,076 г, 0,050 мл, 0,361 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и добавляли ДХМ (20 мл), промывали с помощью насыщенного гидрокарбоната натрия (3x10 мл), высушивали Na2SO4 и концентрировали in vacuo для получения трет-бутил 3-(2-цианофенил)пиперидин-1карбоксилата (0,08 г, 85%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 287.
Этап (viii). трет-Бутил-3-(2-цианофенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,08 г, 0,279 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 4 М хлористый водород в 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo для получения гидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)бензонитрила (0,062 г, 100%) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 187.
Интермедиат 1а25. Гидрохлорид 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)пиперидина
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (4-хлор-2,6-диметилфенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 224.
Интермедиат 1b1. 6-(Диметиламино)пиридазин-4-карбоновая кислота
- 28 031310
Этап (i). Метил-6-хлорпиридазин-4-карбоксилат (406 мг, 2,35 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида диметиламина (188 мг, 2,3 ммоль) и триэтиламина (0,737 мл, 5,29 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Фазы отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (1x10 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали in vacuo для получения твердого остатка. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния, элюируя с 10-50% этилацетат/бензин до получения метил 6-(диметиламино)пиридазин-4-карбоксилата (182 мг, 1,004 ммоль, 44% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 182.
Этап (ii). Раствор 1 М гидроксида лития (1,142 мл, 1,142 ммоль) добавляли к раствору метил-6(диметиламино)пиридазин-4-карбоксилата (0,18 г, 0,993 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН (0,500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, разбавляли водой (1,25 мл) и ТГФ (1 мл) и подкисляли до рН 2-3 с помощью 10% водного раствора хлористого водорода. Реакционную смесь восстанавливали in vacuo для получения указанного в названии соединения, которое далее подвергают обработке без дополнительной очистки.
МС ЭР-: 166.
Интермедиат 1b2. 6-Хлорпиридазин-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил 6-хлорпиридазин-4-карбоксилата (5,05 г, 29,3 ммоль) в ТГФ (10 мл)/вода (20 мл) добавляли гидроксид лития (1,402 г, 58,5 ммоль). Спустя 90 мин реакционную смесь подкисляли до рН 1-2 с помощью конц. HCl (11,8 М, 5 мл) и концентрировали in vacuo для того, чтобы удалить компонент в ТГФ. Полученный осадок перемешивают в преимущественно водной среде при температуре/давлении окружающей среды в течение около 30 мин, а затем отфильтровывали сквозь агломерат под вакуумом. Твердый остаток высушивали в микроволновой печи для получения 6хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (3,685 г, 23,24 ммоль, 79% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 159.
Интермедиат 1b3. Гидрохлорид 3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидина
.HCI
Получали таким образом, как описано в случае гидрохлорида 3-(2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a1) с применением 3-йодпиридина и (2-метокси-4-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты.
МС ЭР+: 260.
Интермедиат ил)карбонил]пиперидин
3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-[(1-метил-5-нитро-1Н-пиразол-42а1.
случае 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4Получали таким (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из гидрохлорида 3-(4хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и 1-метил-5-нитро-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты.
МС ЭР+: 363.
Интермедиат 2а2. трет-Бутил-№-[4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-
1-метил-1 Н-пиразол-3 - ил] карбамат
- 29 031310
Этап (i). Ангидрид трет-бутоксикарбонила (3,23 г, 14,78 ммоль) добавляли к раствору этил-3амино-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1 г, 5,91 ммоль), триэтиламина (2,472 мл, 17,73 ммоль) и DMAP (0,01 г, 0,082 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Добавляли дополнительный ангидрид трет-бутоксикарбонила (3,23 г, 14,78 ммоль) и нагревали раствор с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (2x100 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора (100 мл), пропускали сквозь кассету фазового разделителя, для того, чтобы удалить водную фазу и концентрировали in vacuo для получения этил-3{бис[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде масла. Его применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
МС ЭР+: 370.
Этап (ii). Гидроксид натрия (5,90 мл, 11,80 ммоль) добавляли к раствору этил-3-{бис[(третбутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата в EtOH (30 мл) в токе азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли дополнительный гидроксид натрия (5,90 мл, 11,80 ммоль) и нагревали суспензию с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию концентрировали in vacuo. Раствор подкисляли с помощью 2 М хлористого водорода, затем разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали (MgSO4) и концентрировали in vacuo для получения 3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,22 г, 5,06 ммоль, 86% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР-: 240.
Этап (iii). 3-{[(трет-Бутокси)карбонил]амино}-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (0,805 г, 3,34 ммоль) добавляли к суспензии 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6) (0,8 г, 3,03 ммоль), триэтиламина (1,269 мл, 9,10 ммоль), EDC (0,872 г, 4,55 ммоль) и HOAt (0,619 г, 4,55 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного NaHCO3 (1x50 мл), 5% лимонной кислоты (1x50 мл), воды (1x50 мл), водную фазу удаляют с применением кассеты фазового разделителя и концентрировали органические фазы in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин и затем увеличивали 10% метанол/этилацетат до получения трет-бутил №[4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]карбамата (0,988 г, 2,03 ммоль, 66,9% выхода) в виде твердого остатка.
МС ЭР+: 487.
Интермедиат 3a1. 1-{ [2-(Диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-он
Ν'' о 1
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (1,5 г, 7,40 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли триэтиламин (3,30 мл, 23,69 ммоль). Реакционная смесь становилась гомогенной. Добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc) (8,72 мл, 14,80 ммоль). Спустя 25 мин добавляли пиперидин-3-он гидрохлорид (1,204 г, 8,88 ммоль) по частям в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл) и дополнительно разбавляли водой (25 мл). Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя с 0-60% ацетонитрил/вода, содержащих 0,1% аммиака, до получения 1-{[2(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-она (0,505 г, 1,981 ммоль, 26,8% выхода) в виде янтарного масла.
МС ЭР+: 248.
Интермедиат 3a2. 1-{[2-(Диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1 -сульфонат
К перемешиваемому раствору бис-(триметилсилил)амида лития [1,0 М в ТГФ] (10,89 мл, 10,89 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли раствор 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4ил]карбонил}пиперидин-3-она (интермедиат 3a1) (1,92 г, 7,78 ммоль) в ТГФ (15 мл) по каплям в течение
- 30 031310 мин под атмосферой азота. Добавляли 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторид (2,52 мл, 14,00 ммоль). Спустя 1 ч добавляли дополнительный 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонилфторид (2,52 мл, 14,00 ммоль). Спустя 55 мин добавляли дополнительный 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонилфторид (0,5 мл, 2,78 ммоль), затем реакционную смесь удаляли с холодной бани и давали ей нагреться до температуры окружающей среды. Растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем (система растворителей: 20-80% этилацетат/бензин). Первый компонент элюирования выделяли и определяли как 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонат 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин3-ила (1,268 г, 2,395 ммоль, 31%), масло.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,7-2,0 (м, 2 Н), 2,3-2,4 (м, 2 Н), 2,95 (с, 6 Н), 3,3-3,7 (м, 2 Н), 6,35 (м, 2 Н), 6,7/7,5 (расщепленный сигнал, м, 1Н), 8,1 (м, 1Н).
МС ЭР+: 530.
Второй компонент элюирования выделяли и определяли как 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонат 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ила (0,284 г, 0,536 ммоль, 7% выхода), масло.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 2,2-2,5 (м, 2 Н), 3,0 (с, 6Н), 3,3-3,8 (м, 2Н), 3,9-4,3 (м, 2Н), 5,9 (м, 1Н), 6,3-6,4 (м, 2 Н), 8,1 (м, 1Н).
МС ЭР+: 530.
Интермедиат 4. 3 -Хлор-5 -{[3 -(4-хлор-2 -метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридазин
К перемешиваемой суспензии 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) (0,1 г, 0,631 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc, 0,446 мл, 0,757 ммоль) и триэтиламин (0,176 мл, 1,261 ммоль). Спустя 15 мин добавляли гидрохлорид 3-(4-хлор-2метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) (0,155 г, 0,631 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc (20 мл), затем промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (2x10 мл), HCl (3%; 2x10 мл), а затем соляным раствором (10 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 12-100% этилацетат/бензин до получения 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазина (0,114 г, 0,319 ммоль, 51% выхода) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,53-2,09 (м, 4Н), 2,12-2,47 (м, 3Н), 2,67-3,72 (м, 4Н), 4,64-4,93 (м, 1Н), 6,94-7,26 (м, 3Н), 7,41-7,65 (м, 1Н), 9,06-9,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 350.
Интермедиат 5. 3-Хлор-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазин
Получали таким образом, как описано в случае 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (интермедиат 4) из 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и гидрохлорида 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6).
МС ЭР+: 404.
Интермедиат 6.
ил} карбонил)пиридазин
3-Хлор-5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-
Гидрохлорид 3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидина (280 мг, 0,947 ммоль) (интермедиат 1b3) растворяли в ДХМ (30 мл) и обрабатывали 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислотой (150 мг, 0,947 ммоль) (интермедиат 1b2), пропилфосфоновым ангидридом (50% в EtOAc) (1,2 г, 1,894 ммоль) и триэтиламином и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили с помощью 2N NaHCO3 и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и пропукали сквозь кассету фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил} карбонил)пиридазина (0,291 г, 0,729 ммоль, 77% выхода) в виде бесцветной пены.
МС ЭР+: 400.
- 31 031310
Интермедиат 7. 3-Хлор-5-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазин
случае 3 -хлор-5-( {3-[2-метокси-4Получали таким (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из 6-хлорпиридазин-4карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а22).
МС ЭР+: 346.
Интермедиат ил} карбонил)пиридазин
3-Хлор-5-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-18.
случае 3 -хлор-5-( {3-[2-метокси-4Получали таким (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из гидрохлорида 3-[4метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а21) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b2).
МС ЭР+: 400.
Интермедиат 9. 3-Хлор-5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазин
как описано в случае 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4Получали таким образом, (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из 6-хлорпиридазин-4карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и гидрохлорида 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидина (интермедиат 1 а20).
МС ЭР+: 381.
Интермедиат 10. 3-Хлор-4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-6-метилпиридазин
описано в случае 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4Получали таким образом, как (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из гидрохлорида 3-(4хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а5) и 3-хлор-6-метилпиридазин-4-карбоновой кислоты.
МС ЭР+: 364.
Интермедиат 11. 3-Хлор-5-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазин
случае 3 -хлор-5-( {3-[2-метокси-4(интермедиат 6) из 3-(2Получали таким образом, как описано в (трифторметил)фенил]пиперидин-1 -ил}карбонил)пиридазина метоксифенил)пиперидина (интермедиат 1а18) и 6-хлорпиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b2).
МС ЭР+: 332.
Интермедиат 12. 1-[(6-Хлорпиридазин-4-ил)карбонил]-3-(4-метоксифенил)азепан
случае 3 -хлор-5-( {3-[2-метокси-4Получали таким (трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из 6-хлорпиридазин-4карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и гидрохлорида 3-(4-метоксифенил)азепана.
МС ЭР+: 346.
Интермедиат 13. 3-(4-Хлорфенил)-1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил]азепан
- 32 031310
Получали таким
случае 3-хлор-5-({3-[2-метокси-4(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (интермедиат 6) из 6-хлорпиридазин-4карбоновой кислоты (интермедиат 1b2) и гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)азепана.
МС ЭР+: 350.
2. Примеры.
Пример 1. 4-{[3-(2-Фторфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }^Х-диметилпиридин-2-амин
2-(Диметиламино)изоникотиновую кислоту (75 мг, 0,451 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре и добавляли гидрохлорид 3-(2-фторфенил)пиперидин (120 мг, 0,558 ммоль) (интермедиат 1a1), а после чего (77 мг, 0,505 ммоль), EDC (108 мг, 0,564 ммоль) и Et3N (0,126 мл, 0,903 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Воду добавляли к реакционной смеси, которую энергично перемешивали в течение 30 мин перед тем, как отделяли фазы с применением кассеты фазового разделителя. Органические фазы концентрировали in vacuo. Твердые остатки растворяли в ДМСО (вместе с несколькими каплями метанола) и очищали с помощью препаративной ЖХМС (основные условия) для получения 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридин-2амина (15 мг, 0,046 ммоль, 10%).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-а2) δ ч./млн 1,54-2,15 (м, 4Н), 2,70-2,94 (м, 1Н), 2,98-3,21 (м, 8Н), 3,68-3,87 (м, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 6,44-6,60 (м, 2Н), 6,94-7,38 (м, 4н), 8,18 (м, 1Н).
МС ЭР+: 328.
Пример 2. 4-{[3-(2,4-Дихлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил }^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) с применением 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(2,4-дихлорфенил)пиперидина (интермедиат 1а2).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-d.-) δ ч./млн 1,55-2,14 (м, 4Н), 2,69-3,33 (м, 9Н), 3,77 (м, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 6,45-6,58 (м, 2Н), 7,11-7,52 (м, 3Н), 8,10-8,27 (м, 1Н).
МС ЭР+: 378.
Пример 3. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-2-циклопропилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)пиперидина (интермедиат 1a3) и 2-циклопропилпиридин-4-карбоксилата иона лития(1+) (интермедиат 1 а4).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-02) δ ч./млн 1,10-1,31 (м, 4Н), 1,52-2,19 (м, 4Н), 2,64-2,91 (м, 3Н), 2,99-3,16 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 4,74 (м, 1н), 7,06-7,41 (м, 6Н), 8,53 (м, 1Н).
МС ЭР+: 341.
Пример 4. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил }^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а5) и 2-этилизоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-02) δ ч./млн 1,23-1,43 (м, 3Н), 1,51-2,09 (м, 4Н), 2,10-2,52 (м, 3Н), 2,62-3,16 (м, 5Н), 3,47-3,73 (м, 1Н), 4,63-4,85 (м, 1Н), 6,96-7,33 (м, 5н), 8,50-8,65 (м, 1Н).
МС ЭР+: 343.
Пример 5. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-метилпиридин
- 33 031310
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и 2-метилизоникотиновой кислоты.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,52-2,08 (м, 4Н), 2,15 (с, 1Н), 2,44 (с, 1Н), 2,52-3,17 (м, 6Н), 3,47-3,73 (м, 1Н), 4,60-4,83 (м, 2Н), 6,97-7,28 (м, 5Н), 8,44-8,75 (м, 1Н).
МС ЭР+: 329.
Пример 6. 4-({3- [4-Хлор-2-(трифторметил)фенил ] пиперидин-1-ил} карбонил)-2-этилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1 а6) и 2-этилизоникотиновой кислоты.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,27 (уш. с, 3Н), 1,52-2,30 (м, 4Н), 2,70-3,28 (м, 5Н), 3,43-3,81 (м, 1Н), 4,67-4,89 (м, 1Н), 6,99-7,79 (м, 5Н), 8,47-8,67 (м, 1Н).
МС ЭР+: 397.
Пример 7. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-И,№диметилпиридин2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1 а6) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,67-2,16 (м, 4Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 2,99-3,25 (м, 8Н), 3,56-3,87 (м, 1Н), 4,67-4,84 (м, 1Н), 6,37-6,61 (м, 2Н), 7,31-7,77 (м, 3Н), 8,07-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 412.
Пример 8. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-И-(пропан-2-ил)пиридин-2-амин
Раствор 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-фторпиридина (интермедиат 1а7) в IPA (4 мл) в пробирке для работы в микроволновой печи обрабатывали пропан-2-амином (0,015 мл, 0,188 ммоль) и триэтиламином (0,044 мл, 0,314 ммоль). Пробирку герметично закрывали и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали неочищенный продукт с помощью препаративной ЖХМС (0,1% аммиачный модификатор) для получения 4- {[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-№(пропан-2-ил)пиридин-2-амина (35 мг, 0,097 ммоль, выход 62%).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,17-1,32 (м, 6Н), 1,48-2,22 (м, 5Н), 2,59-2,89 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,64-3,99 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 6,32-6,60 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,21-7,45 (м, 3Н), 7,98-8,09 (м, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 9. 4-({3- [4-Хлор-2-(трифторметил)фенил ] пиперидин-1-ил} карбонил)-2-метоксипиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6) и с применением 2-метоксиизоникотиновой кисло ты.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,55-2,14 (м, 4Н), 2,82 (м, 1Н), 2,95-3,23 (м, 2Н), 3,54-3,80 (м, 1Н), 3,88-4,09 (м, 3Н), 4,66-4,85 (м, 1Н), 6,61-7,01 (м, 2Н), 7,29-7,78 (м, 3н), 8,13-8,36 (м, 1Н).
МС ЭР+: 399.
Пример 10. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-2-метилпиридин
- 34 031310
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6) и 2-метилизоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ+2) δ ч./млн 1,53-2,18 (м, 5Н), 2,48-2,69 (м, 3Н), 2,73-2,91 (м, 1Н), 3,02-3,26 (м, 1Н), 3,50-3,76 (м, 1Н), 4,69-4,89 (м, 1Н), 7,02-7,79 (м, 5Н), 8,44-8,64 (м, 1Н).
МС ЭР+: 383.
Пример 11. №Метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2(метиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,68-2,00 (м, 3Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 2,29-2,40 (м, 3Н), 2,60-2,85 (м, 2Н), 2,90-3,10 (м, 4Н), 3,71-3,83 (м, 1Н), 4,60-4,72 (м, 1Н), 4,76-4,87 (м, 1Н), 6,33-6,44 (м, 1Н), 6,526,61 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 7,07-7,22 (м, 3Н), 8,10-8,19 (м, 1Н).
МС ЭР+: 310.
Пример 12. 2-Метил-4- {[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2метилизоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,68-2,00 (м, 2Н), 2,07-2,19 (м, 1Н), 2,25-2,41 (м, 3Н), 2,55-2,71 (м, 4Н), 2,73-2,87 (м, 2Н), 2,99-3,12 (м, 1Н), 3,61-3,73 (м, 1Н), 4,75-4,89 (м, 1Н), 6,97-7,04 (м, 1Н), 7,057,24 (м, 5Н), 8,52-8,63 (м, 1Н).
МС ЭР+: 295.
Пример 13. N,N-Диметил-4-{[3-(3 -метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил} пиридин-2-амин
в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}из гидрохлорида 3-(3-метилфенил)пиперидина и 2Получали таким образом, как описано Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) (диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,70-1,99 (м, 2Н), 2,06-2,17 (м, 1Н), 2,27-2,41 (м, 3Н), 2,60-2,86 (м, 2Н), 2,97-3,17 (м, 8Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 4,75-4,89 (м, 1Н), 6,45-6,57 (м, 2Н), 6,89-6,96 (м, 1Н), 7,017,27 (м, 3Н), 8,15-8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 324.
Пример 14. N,N-Диметил-4-{[3-(2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(2-метилфенил)пиперидина и 2(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,69-2,11 (м, 3Н), 2,19 (с, 2Н), 2,46 (с, 1Н), 2,67-3,05 (м, 3Н), 3,05-3,18 (м, 7Н), 3,64-3,86 (м, 1Н), 4,75-4,89 (м, 1Н), 6,42-6,59 (м, 2Н), 7,05-7,26 (м, 4Н), 8,14-8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 324.
Пример 15. N,N-Диметил-4-[(3-фенилпиперидин-1 -ил)карбонил]пиридин-2-амин
- 35 031310
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 3-фенилпиперидина и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,71-1,99 (м, 3Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,65-2,90 (м, 2Н), 2,99-3,17 (м, 7Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,78-4,89 (м, 1Н), 6,47-6,56 (м, 2Н), 7,09-7,17 (м, 1Н), 7,19-7,41 (м, 4Н), 8,17-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 310.
Пример 16. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-Ы,Ы-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)пиперидина (интермедиат 1a3) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем, элюированную с помощью 0-100% этилацетат/бензин. Твердый остаток перекристаллизовывали из МТВЕ и бензина для получения указанного в названии продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,61-2,01 (м, 3Н), 2,05-2,19 (м, 1Н), 2,63-2,89 (м, 2Н), 2,92-3,19 (м, 7Н), 3,71-3,85 (м, 1Н), 4,73-4,88 (м, 1Н), 6,44-6,55 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,18-7,38 (м, 3Н), 8,16-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 17. 4-{[(3S)-3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил }-Ы,Ы-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 16) из ^)-3-(4-хлорфенил)пиперидина (интермедиат ^3А) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,66-2,00 (м, 3Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,63-2,88 (м, 2Н), 2,93-3,18 (м, 7Н), 3,72-3,85 (м, 1Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,44-6,57 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,18-7,38 (м, 3Н), 8,15-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Хиральная СКЖХ (колонка Chiralpak OD-H, изократический МеОН с ацетатом аммония [10 мМ]) By = 9,43 мин (98% э.и.).
Пример 18. 4-{[(3R)-3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N,N-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 16) из (3R)-3-(4-хлорфенил)пиперидина (интермедиат ^3В) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,66-2,00 (м, 3Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,63-2,88 (м, 2Н), 2,93-3,18 (м, 7Н), 3,72-3,85 (м, 1Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,44-6,57 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,18-7,38 (м, 3Н), 8,15-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Хиральная СКЖХ (колонка Chiralpak OD-H, изократический МеОН с ацетатом аммония [10 мМ]) By = 8,07 мин (100% э.и.).
Образец материала перекристаллизовывали из МеОН/EtOAc. Определение рентгеновской структуры монокристалла установило абсолютную стереохимию, как R конфигурацию, основываясь на параметре Флэка (χ = 0,01(1)).
Пример 19. 4-{[3-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-Ы,Ы-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Ы,Ы-диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и
3-(4-фторфенил)пиперидина.
- 36 031310 1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,65-2,00 (м, 3Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,64-2,88 (м, 2Н), 2,94-3,08 (м, 1Н), 3,09-3,17 (м, 6Н), 3,73-3,83 (м, 1Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,46-6,56 (м, 2Н), 6,93-7,12 (м, 3Н), 7,217,33 (м, 1Н), 8,17-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 328.
Пример 20. 2-Этил-4-{ [3-(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2этилизоникотиновой кислоты. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем (система растворителей: 0-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,27-1,41 (м, 3Н), 1,68-1,84 (м, 2Н), 1,92-2,01 (м, 1Н), 2,09-2,17 (м, 1Н), 2,28-2,40 (м, 3Н), 2,62-2,94 (м, 4Н), 2,98-3,13 (м, 1Н), 3,61 - 3,73 (м, 1Н), 4,74-4,90 (м, 1Н), 6,967,05 (м, 1Н), 7,07-7,24 (м, 5Н), 8,54-8,66 (м, 1Н).
МС ЭР+: 309.
Пример 21. 2-(Азетидин-1 -ил)-4-{[3 -(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридин
Азетидин (0,029 г, 0,503 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (0,05 г, 0,168 ммоль) (интермедиат 1а8) в ТГФ (1 мл) в токе азота. Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии с силикагелем, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 2-(азетидин-1ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридина (49 мг, 0,146 ммоль, 87% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,65-1,98 (м, 3Н), 2,04-2,17 (м, 1Н), 2,28-2,49 (м, 5Н), 2,60-2,83 (м, 2Н), 2,94-3,09 (м, 1Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 4,01-4,13 (м, 4Н), 4,74-4,86 (м, 1Н), 6,20-6,31 (м, 1Н), 6,516,59 (м, 1Н), 6,98-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,22 (м, 3Н), 8,13-8,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 336.
Пример 22. 2-(Азетидин-1 -ил)-4-{[3 -(4-хлорфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 2-(азетидин-1-ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-
1-ил] карбонил} пиридина (пример 21) из 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-фторпиридина (интермедиат 1 а7) и азетидина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,62-2,01 (м, 3Н), 2,02-2,17 (м, 1Н), 2,35-2,50 (м, 2Н), 2,63-2,88 (м, 2Н), 2,93-3,10 (м, 1Н), 3,69-3,83 (м, 1Н), 4,01-4,15 (м, 4Н), 4,72-4,85 (м, 1Н), 6,20-6,31 (м, 1Н), 6,516,58 (м, 1Н), 6,99-7,10 (м, 1Н), 7,17-7,38 (м, 3Н), 8,13-8,25(м, 1Н).
МС ЭР+: 356.
Пример 23. 2-(Азетидин-1 -ил)-4-{[3 -(2-метилфенил)пиперидин-1 -ил] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 2-(азетидин-1-ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-
1-ил] карбонил} пиридина (пример 21) из 2-фтор-4-{[3-(2-метилфенил)пиперидин-1- ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а9) и азетидина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,69-1,88 (м, 2Н), 1,91-2,12 (м, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 2,33-2,52 (м, 3Н), 2,64-3,14 (м, 3Н), 3,61-3,85 (м, 1Н), 3,99-4,16 (м, 4Н), 4,73-4,90 (м, 1Н), 6,16-6,34 (м, 1Н), 6,50-6,61 (м, 1Н), 7,09-7,26 (м, 4Н), 8,11-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 336.
Пример 24. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амин
- 37 031310
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,59-2,08 (м, 4Н), 2,16-2,43 (м, 3Н), 2,63-3,00 (м, 3Н), 3,06-3,11 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,50-3,90 (м, 1Н), 4,68-4,88 (м, 1Н), 6,48-6,54 (м, 2Н), 7,08-7,21 (м, 3Н), 8,17-8,24 (м, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 25. 4-{[3-(4-Хлор-2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№,№диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1 а10) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,72-2,15 (м, 4Н), 2,75-3,08 (м, 3Н), 3,12 (с, 6Н), 3,72-3,84 (м, 1Н), 4,754,84 (м, 1Н), 6,42-6,58 (м, 2Н), 6,94-7,22 (м, 3Н), 8,17-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 362.
Пример 26. 4-{[3-(2-Хлор-4-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№,№диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н^диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(2-хлор-4-фторфенил)пиперидина (интермедиат 1a11) и гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,49-2,17 (м, 4Н), 2,71-2,96 (м, 1Н), 2,98-3,32 (м, 6Н), 3,80 (м, 2Н), 4,83 (м, 2Н), 6,52 (м, 2Н), 6,89-7,22 (м, 2Н), 8,12-8,31 (м, 2Н).
МС ЭР+: 362.
Пример 27. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№-метилпиридин-2-амин
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc) (0,298 мл, 0,511 ммоль) добавляли к раствору 3-(4-хлорфенил)пиперидина (0,05 г, 0,256 ммоль), триэтиламина (0,071 мл, 0,511 ммоль) и 2(метиламино)изоникотиновой кислоты (0,047 г, 0,307 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Воду добавляли к реакционной смеси, которую перед тем, как отделяли фазы с применением кассеты фазового разделителя, энергично перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХМС (основные условия) для получения указанного в названии соединения 4-{[3-(4хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-№-метилпиридин-2-амина (28 мг, 0,085 ммоль, 33% выхода).
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,50-2,02 (м, 4Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,64-2,87 (м, 2Н), 2,91-3,08 (м, 2Н), 3,70-3,84 (м, 1Н), 4,63-4,84 (м, 2Н), 6,30-6,45 (м, 1Н), 6,53-6,59 (м, 1Н), 7,01-7,12 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3Н), 8,11-8,20 (м, 1Н).
МС ЭР+: 330.
Пример 28. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2,6-диметилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина (пример 27) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 2,6-диметилизоникотиновой кисло ты.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,61 (м, 2Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 2,12-2,15 (м, 1Н), 2,33 (уш. с, 3Н), 2,55 (уш. с, 3Н), 2,81 (м, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,79-4,82 (м, 1Н), 7,02-7,13 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,40-7,62 (м, 2Н), 8,41 (с, 2Н).
МС ЭР+: 329.
- 38 031310
Пример 29. 2-Хлор-4- {[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил }пиридин
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc) (1,5 мл, 2,56 ммоль) добавляли к раствору 3(4-хлорфенил)пиперидина (250 мг, 1,27 ммоль), триэтиламина (0,36 мл, 2,56 ммоль) и 2хлоризоникотиновой кислоты (242 мг, 1,53 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния элюировали с помощью 0-100% этилацетат/бензин до получения
2-хлор-4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридина (413 мг, 1,23 ммоль, 96%) в виде твердо го остатка.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,49-1,64 (м, 1Н), 1,64-2,27 (м, 3Н), 2,62-2,99 (м, 2Н), 3,06-3,24 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 4,79-4,82 (м, 1Н), 6,97-7,13 (м, 1Н), 7,14-7,50 (м, 5Н), 8,37-8,65 (м, 1Н).
МС ЭР+: 335.
Пример 30. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-(пропан-2-ил)пиридин
Магнийхлоризопропил (0,403 мл, 0,805 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-хлор-4-{[3-(4хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридина (0,15 г, 0,447 ммоль) (интермедиат 1а12) и трис((^)-4оксопент-2-ен-2-ил)окси)железа (7,90 мг, 0,022 ммоль) в ТГФ (4,47 мл) в токе азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, разбавляли с помощью EtOAc и осторожно гасили добавлением нескольких капель 2 М хлористого водорода. Смесь разбавляли с помощью этилацетата, промывали с помощью насыщенного бикарбоната натрия (1x5 мл), насыщенным раствором соли (1x5 мл), высушивали над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали in vacuo для получения масла. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-
2-(пропан-2-ил)пиридина (8 мг, 0,022 ммоль, 5% выхода) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,23-1,45 (м, 6Н), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,69-1,85 (м, 2Н), 2,13-2,15 (м, 1Н), 2,70-2,94 (м, 1Н), 2,94-3,24 (м, 2Н), 3,60-3,76 (м, 1Н), 4,77-4,88 (м, 1Н), 6,97-7,15 (м, 2Н), 7,18-7,39 (м, 4Н), 8,58-8,73 (м, 1Н).
МС ЭР+: 343.
Пример 31. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№ метилпиридин-2-амина (пример 27) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а5) и 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния (система растворителей: 10-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (ДХМ^) δ ч./млн 1,57-1,62 (м, 1Н), 1,74-2,05 (м, 3Н), 2,18-2,44 (м, 3Н), 2,63-3,14 (м, 7Н), 3,58-3,89 (м, 1Н), 4,61-4,83 (м, 1Н), 6,29-6,60 (м, 1Н), 7,05-7,29 (м, 3Н), 8,04-8,18 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 32. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-метоксипиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№ метилпиридин-2-амина (пример 27) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а5) и 2-метоксиизоникотиновой кислоты. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния (система растворителей: 10-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (ДХМ-02) δ ч./млн 1,59-1,65 (м, 1Н), 1,71-2,04 (м, 3Н), 2,17-2,44 (м, 3Н), 2,66-3,18 (м, 3Н), 3,57-3,79 (м, 1Н), 3,96-4,00 (м, 3Н), 4,64-4,82 (м, 1Н), 6,69-6,95 (м, 2Н), 7,08-7,25 (м, 3Н), 8,16-8,29 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Пример 33. 2-(Азетидин-1 -ил)-4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин
- 39 031310
Получали таким образом, как описано в случае 2-(азетидин-1-ил)-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин1-ил] карбонил} пиридина (пример 21) из 4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2фторпиридина (интермедиат 1а13).
Ή ЯМР (MeOH-d4) δ ч./млн 1,59-2,07 (м, 4Н), 2,35-2,56 (м, 3Н), 2,78-3,27 (м, 3Н), 3,43-3,61 (м, 1Н), 3,72-3,79 (м, 2Н), 4,07-4,15 (м, 4Н), 4,56-4,74 (м, 1Н), 6,30-6,42 (м, 1Н), 6,58-6,65 (м, 1Н), 7,10-7,35 (м, 3Н), 8,01-8,12 (м, 1Н).
МС ЭР+: 370.
Пример 34. 2-Метокси-4- {[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2метоксиизоникотиновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СЖЫ) δ ч./млн 1,68-1,99 (м, 3Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 2,28-2,40 (м, 3Н), 2,59-2,87 (м, 2Н), 2,99-3,11 (м, 1Н), 3,64-3,75 (м, 1Н), 3,90-4,02 (м, 3Н), 4,75-4,87 (м, 1Н), 6,70-6,80 (м, 1Н), 6,846,93 (м, 1Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,08-7,22 (м, 3Н), 8,17-8,29 (м, 1Н).
МС ЭР+: 311.
Пример 35. 4-{[3-(4-Метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-2-(пирролидин-1 -ил)пиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-метилфенил)пиперидина и 2(пирролидин-1-ил)изоникотиновой кислоты. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (система растворителей: 0-80% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, СЖЫ) δ ч./млн 1,67-1,83 (м, 2Н), 1,91-2,15 (м, 6Н), 2,29-2,39 (м, 3Н), 2,61-2,84 (м, 2Н), 2,96-3,09 (м, 1Н), 3,41-3,53 (м, 4Н), 3,74-3,85 (м, 1Н), 4,77-4,87 (м, 1Н), 6,29-6,39 (м, 1Н), 6,456,52 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 7,07-7,13 (м, 1Н), 7,14-7,22 (м, 2Н), 8,14-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 350.
Пример 36. 4-{[(3S)-3-(3-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N,N-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и ^)-3-(3-метоксифенил)пиперидина. Реакционную смесь продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (система растворителей: 0-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, ШСН) δ ч./млн 1,69-2,00 (м, 3Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 2,63-2,87 (м, 2Н), 2,99-3,17 (м, 7Н), 3,74-3,88 (м, 4Н), 4,76-4,88 (м, 1Н), 6,46-6,56 (м, 2Н), 6,63-6,93 (м, 3Н), 7,17-7,26 (м, 1Н), 8,16-
8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 340.
Пример 37. №Этил-№-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин
N-метилэтанамин (0,030 г, 0,503 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-4-{[3-(4метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил} пиридина (0,050 г, 0,168 ммоль) (интермедиат 1а8) в ТГФ (1 мл) и нагревали при 85°С в герметично закрытой пробирке в течение 48 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения №этил-№-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина (39 мг, 0,168 ммоль, 65%).
1H ЯМР (400 МГц, ШСН) δ ч./млн 1,10-1,23 (м, 3Н), 1,68-1,98 (м, 3Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 2,29-2,40
- 40 031310 (м, 3Н), 2,60-2,84 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 4Н), 3,54-3,66 (м, 2Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,76-4,88 (м, 1Н), 6,416,53 (м, 2Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 7,07-7,14 (м, 1Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 8,14-8,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 338.
Пример 38. 2-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)-4-{ [3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае №этил<И-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил }пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и 3,3-дифторазетидина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,68-2,01 (м, 3Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, 3Н), 2,59-2,86 (м, 2Н), 2,97-3,13 (м, 1Н), 3,66-3,78 (м, 1Н), 4,30-4,47 (м, 4Н), 4,74-4,86 (м, 1Н), 6,35-6,45 (м, 1Н), 6,676,74 (м, 1Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,08-7,22 (м, 3Н), 8,18-8,30 (м, 1Н).
МС ЭР+: 372.
Пример 39. N-МетилЛ- {[3-(4-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-№-пропилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае №этил<Х-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил }пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и N-метилпропан-Ь амина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 0,88-1,02 (м, 3Н), 1,58-1,84 (м, 4Н), 1,89-2,00 (м, 1Н), 2,05-2,17 (м, 1Н), 2,27-2,40 (м, 3Н), 2,60-2,87 (м, 2Н), 2,95-3,13 (м, 4Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 3,72-3,84 (м, 1Н), 4,754,88 (м, 1Н), 6,40-6,52 (м, 2Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,23 (м, 3Н), 8,12-8,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 352.
Пример 40. №Метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}ХХ-(пропан-2-ил)пиридин-2амин
Получали таким образом, как описано в случае №этил<Х-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил }пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и №метилпропан-2-амина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,12-1,25 (м, 6Н), 1,61-2,00 (м, 3Н), 2,05-2,17 (м, 1Н), 2,27-2,40 (м, 3Н), 2,61-2,91 (м, 5Н), 2,94-3,11 (м, 1Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 4,73-4,98 (м, 2Н), 6,41-6,55 (м, 2Н), 6,977,05 (м, 1Н), 7,07-7,23 (м, 3Н), 8,13-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 352.
Пример 41. 1-(4-{[3-(4-Метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-ил)азетидин-3-ол
Получали таким образом, как описано в случае №этил<Х-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и азетидин-3-ола.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,65-2,00 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 2,19-2,29 (м, 1Н), 2,29-2,40 (м, 3Н), 2,59-2,85 (м, 2Н), 2,96-3,10 (м, 1Н), 3,69-3,80 (м, 1Н), 3,84-3,96 (м, 2Н), 4,26-4,39 (м, 2Н), 4,744,88 (м, 2Н), 6,25-6,35 (м, 1Н), 6,54-6,64 (м, 1Н), 6,98-7,06 (м, 1Н), 7,07-7,22 (м, 3Н), 8,13-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 352.
Пример 42. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этоксипиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 2-этоксиизоникотиновой кислоты. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 4-{[3-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2этоксипиридина (66 мг, 0,172 ммоль, 67% выхода) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,34-1,48 (м, 3Н), 1,66-1,86 (м, 2Н), 1,89-2,02 (м, 1Н), 2,04-2,18 (м, 1Н), 2,59-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,14 (м, 1Н), 3,65-3,78 (м, 1Н), 4,31-4,47 (м, 2Н), 4,72-4,88 (м, 1Н), 6,66
- 41 031310
6,76 (м, 1Н), 6,80-6,90 (м, 1Н), 6,99-7,11 (м, 1Н), 7,17-7,39 (м, 3Н), 8,14-8,28 (м, 1Н). МС ЭР+: 345.
Пример 43. №Циклопропил-№-метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2амин
Получали таким образом, как описано в случае №этил-№метил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридин-2-амина (пример 37) из 2-фтор-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1ил] карбонил} пиридина (интермедиат 1а8) и N-метилциклопропанамина.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 0,62-0,74 (м, 2Н), 0,85-0,95 (м, 2Н), 1,58-1,98 (м, 3Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 2,30-2,40 (м, 3Н), 2,48-2,60 (м, 1Н), 2,63-2,87 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 3,12-3,24 (м, 3Н), 3,743,84 (м, 1Н), 4,77-4,88 (м, 1Н), 6,54-6,63 (м, 1Н), 6,91-7,05 (м, 2Н), 7,06-7,23 (м, 3Н), 8,17-8,29 (м, 1Н).
МС ЭР+: 350.
Пример 44. Формиат ^№диметил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил} карбонил)пиридин-2-амина
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc, 0,96 г, 0,89 мл, 1,50 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидина (0,19 г, 0,75 ммоль) (интермедиат 1а14), триэтиламина (0,23 г, 0,31 мл, 2,23 ммоль) и 2-диметиламиноизоникотиновой кислоты (0,15 г, 0,90 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Получаемую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с применением ацетонитрил/вода и буфера на основе муравьиной кислоты. Это давало указанное в названии соединение (98,0 мг, 31% выхода) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,45-2,01 (м, 4Н), 2,67-2,9 (м, 1Н), 3,00 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,05-3,55 (м, 3Н), 4,49-4,55 (м, 1Н), 6,51-6,56 (м, 2Н), 7,41-7,72 (м, 4Н), 8,09-8,15 (м, 2 Н).
МС ЭР+: 378.
Пример 45. ^№Диметил-4-({3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2амин
F
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50% в EtOAc, 0,96 г, 0,89 мл, 1,50 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидина (0,19 г, 0,75 ммоль) (интермедиат 1а15), триэтиламина (0,23 г, 0,31 мл, 2,23 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,15 г, 0,90 ммоль) в ДХМ (3 мл).
Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Органический слой высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Получаемую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с применением ацетонитрил/вода и буфера на основе муравьиной кислоты. Это давало указанное в названии соединение (52,0 мг, 16% выхода) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,52-1,88 (м, 4Н), 2,85-3,65 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 4,45-4,57 (м, 1Н), 6,37-6,54 (м, 2Н), 7,36-7,75 (м, 4Н), 8,02-8,12 (м, 2Н).
МС ЭР+: 378.
Пример 46. 4-{[3-(2-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№^-диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида
3-(2-хлорфенил)пиперидина (интермедиат 1 а16).
1Н ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,33-2,20 (м, 6Н), 2,69-3,41 (м, 7Н), 3,76-3,80 (м, 1Н), 4,67-4,89 (м, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 7,12-7,51 (м, 4Н), 8,08-8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 47. 4-{[3-(4-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№,№диметилпиридин-2-амин
- 42 031310
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (106 мг, 0,523 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 3-(4-метоксифенил)пиперидин (интермедиат 1а17-в виде свободного основания) (100 мг, 0,523 ммоль), триэтиламин (0,146 мл, 1,046 ммоль) и пропилфосфоновый ангидрид (0,616 мл, 1,046 ммоль). Спустя 2 ч реакционную смесь гасили при помощи добавления насыщенного водного NaHCO3 (2 мл), разбавляли в этилацетате (15 мл) и промывали водой (2x5 мл), а затем соляным раствором (5 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-{[3-(4метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М,№диметилпиридин-2-амина (90,2 мг, 0,252 ммоль, 48% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,44-1,95 (м, 4Н), 2,63-2,82 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 7Н), 3,383,58 (м, 1Н), 3,65-3,77 (м, 3Н), 4,42-4,57 (м, 1Н), 6,46-6,58 (м, 2Н), 6,77-6,97 (м, 2Н), 7,01-7,12 (м, 1Н),
7,19-7,26 (м, 1Н), 8,07-8,17 (м, 1Н).
МС ЭР+: 340.
Пример 48. 4-{[3-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М,№диметилпиридин-2-амин
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,1 г, 0,493 ммоль) и гидрохлорида 3-(2-метоксифенил)пиперидина (интермедиат 1 а18) (0,112 г, 0,493 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,206 мл, 1,480 ммоль), а затем пропилфосфоновый ангидрид (0,727 мл, 1,234 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали с помощью насыщенного (водн.) NaHCO3 (2x10 мл), а затем соляным раствором (10 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ элюировали с помощью ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) и лиофилизировали до получения 4-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№ диметилпиридин-2-амина (10,6 мг, 0,031 ммоль, 6% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ч./млн 1,51-1,91 (м, 4Н), 2,69-2,93 (м, 2Н), 3,02-3,09 (м, 7Н), 3,56-3,87 (м, 4Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 6,44-6,54 (м, 2Н), 6,80-7,02 (м, 2Н), 7,11-7,30 (м, 2Н), 8,08-8,16 (м, 1Н). МС ЭР+: 340.
Пример 49. N,N-Диметил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил} пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида
3-(4-метилфенил)пиперидина. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния, элюируя с 0-60% этилацетат/бензин до получения ^№диметил-4-{[3-(4метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амина (9 мг, 59%) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, МеОН^) δ ч./млн 1,54-2,12 (м, 4Н), 2,23-2,38 (м, 3Н), 2,68-2,96 (м, 2Н), 3,04-
8,09-8,19 (м, 1Н).
МС ЭР+: 324.
Примеры 50 и 51. ^№Диметил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин (энантиомеры)
Рацемический Н№диметил-4-{[3-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридин-2-амин (пример 49, 20 мг, 0,062 ммоль) разделяли с помощью хиральной жидкостной хроматографии с применением колонки Chiralpak AD и 10% EtOH в гептане (Isocratic) в качестве растворителя для получения энантиомера 1 (By = 15,8 мин) и энантиомера 2 (Ву=18,1 мин).
Пример 50 (энантиомер 1):
МС ЭР+: 324.
Хиральная СКЖХ (Jasco) Chiralpak AD-H (4,6x100 мм, 5 мкм Daicel); 100 мбар СО2 с 16% EtOH; 40°C; By = 6,27 мин.
Пример 51 (энантиомер 2):
- 43 031310
МС ЭР+: 324.
Хиральная СКЖХ (Jasco) Chiralpak AD-H (4,6x100 мм, 5 мкм Daicel); 100 мбар СО2 с 16% EtOH; 40°C; By = 7,23 мин.
Пример 52. 4-{[3-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-2-этилпиридин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}Н№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 2-этилизоникотиновой кислоты и 3-(4хлорфенил)пиперидина.
1H ЯМР (ДХМЛ2) δ ч./млн 1,26-1,43 (м, 3Н), 1,53-2,15 (м, 4Н), 2,61-3,13 (м, 5Н), 3,55-3,70 (м, 1Н), 4,68-4,70 (м, 1Н), 7,06-7,41 (м, 6Н), 8,55-8,65 (м, 1Н).
МС ЭР+: 329.
Пример 53. №Метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амин
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0,760 мл), полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)изоникотиновой кислоты (50 мг, 0,253 ммоль) и триэтиламина (0,106 мл, 0,759 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли к гидрохлориду 3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а14) (0,067 г, 0,253 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 23 ч, затем гасили при помощи добавления насыщенного (водн.) NaHCO3 (5 мл) при энергичном перемешивании в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли в ДХМ (5 мл) и разделяли фазы. Водную экстрагировали с помощью ДХМ (5 мл). Объединенные органические фазы восстанавливали in vacuo и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (ACN/вода + 0,1% муравьиной кислоты) до получения №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (10 мг, 0,253 ммоль, 11%) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,48-2,23 (м, 4Н), 2,66-3,17 (м, 6Н), 3,68-3,89 (м, 1Н), 4,68-4,91 (м, 1Н), 5,15 (уш. с, 1Н), 6,28-6,62 (м, 2Н), 7,16-7,28 (м, 1Н), 7,34-7,70 (м, 3Н), 8,00-8,21 (м, 1Н).
МС ЭР+: 364.
Пример 54. №Метил-4-({3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-[2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а15).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,65-2,17 (м, 4Н), 2,68-3,26 (м, 6Н), 3,64-3,89 (м, 1Н), 4,74-4,94 (м, 1Н), 5,15 (уш. с, 1Н), 6,28-6,65 (м, 2Н), 7,30-7,78 (м, 4Н), 7,94-8,20 (м, 1Н).
МС ЭР+: 364.
Пример 55. Полуформиат 4-{[3-(4-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2амина
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(4-метоксифенил)пиперидина (интермедиат 1а17), за исключением очистки с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (ACN/вода + 0,1% муравьиной кислоты) для получения соли полуформиата.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,63-2,23 (м, 4Н), 2,69-3,13 (м, 6Н), 3,61-3,89 (м, 4Н), 4,67-4,88 (м, 1Н), 5,70 (уш. с, 1Н), 6,31-6,63 (м, 2Н), 6,75-6,94 (м, 2Н), 6,97-7,10 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 1Н), 7,95-8,16 (м, 1Н), 8,35 (с, 0,5Н, гемиформиат).
МС ЭР+: 326.
Пример 56. 4-{[3-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-И-метилпиридин-2-амин
- 44 031310
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из полугидрата гидрохлорида 2(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(2-метоксифенил)пиперидина (интермедиат 1а18).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,51-2,16 (м, 4Н), 2,68-3,33 (м, 6Н), 3,58-3,98 (м, 4Н), 4,66-4,89 (м, 1Н), 5,30 (уш. с, 1Н), 6,34-6,49 (м, 1Н), 6,53-6,67 (м, 1н), 6,72-7,02 (м, 2Н), 7,07-7,27 (м, 2Н), 7,96-8,18 (м, 1 Н).
МС ЭР+: 326.
Пример 57. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)<и-метилпиридин-2амин
F
Гидрохлорид 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (50 мг, 0,167 ммоль) (интермедиат 1a6) растворяли в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре и добавляли 2-(метиламино)изоникотиновую кислоту, хлористый водород (47,1 мг, 0,250 ммоль), с последующим пропилфосфоновым ангидридом (50 мас.% раствор в этилацетате) (0,106 мл, 0,167 ммоль) и триэтиламином (0,023 мл, 0,167 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Воду добавляли к реакционной смеси, которую энергично перемешивали в течение 30 мин перед тем, как отделяли фазы с применением кассеты фазового разделителя. Органические фазы концентрировали in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)<и-метилпиридин-2-амина (35 мг, 0,09 ммоль, 53% выхода).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,51 (уш. с, 1Н), 1,65-1,97 (м, 3Н), 2,62-3,30 (м, 6Н), 3,38-3,65 (м, 1Н), 4,36-4,58 (м, 1Н), 6,19-6,72 (м, 3Н), 7,60-8,12 (м, 4 Н).
МС ЭР+: 398.
Пример 58. 2-Этил-4-( {3-[2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1-ил} карбонил)пиридин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из 2-этилизоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-[2(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1 а15).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,01-1,34 (м, 3Н), 1,48-2,00 (м, 4Н), 2,61-3,07 (м, 4Н), 3,183,51 (м, 2Н), 4,43-4,64 (м, 1Н), 6,96-7,85 (м, 6Н), 8,37-8,62 (м, 1Н).
МС ЭР+: 363.
Пример 59. 2-Этил-4-{ [3 -(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил ] карбонил} пиридин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из 2-этилизоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(2метоксифенил)пиперидина (соль гидрохлорид интермедиата 1а18).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,09-1,35 (м, 3Н), 1,45-1,98 (м, 4Н), 2,68-3,89 (м, 9Н), 4,374,64 (м, 1Н), 6,78-7,33 (м, 6Н), 8,57 (д, J=5,05 Гц, 1Н).
МС ЭР+: 325.
Пример 60. ^№Диметил-4-({3-[2-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2амин
F
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 10,6 мл, 1,06 ммоль)
- 45 031310 добавляли к раствору гидрохлорида 3-[2-(трифторметокси)фенил]пиперидина (0,150 г, 0,532 ммоль) (интермедиат 1а19), триэтиламина (0,148 мл, 1,06 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,106 г, 0,639 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения ^№диметил-4-({3-[2(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (55 мг, 0,140 ммоль, 26%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,10-2,00 (м, 4Н), 2,6-3,2 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 1Н), 4,6-4,8 (м, 1Н), 6,44-6,59 (м, 2Н), 7,2-7,4 (м, 4Н), 8,08-8,13 (м, 1Н).
МС ЭР+: 394.
Пример 61. 4-{[3-(4-Хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-Н,№диметилпиридин-2-амин
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 10,6 мл, 1,06 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидина (0,150 г, 0,626 ммоль) (интермедиат 1а20), триэтиламина (0,17 мл, 1,25 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,125 г, 0,751 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХ М(3х10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения 4-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н,№ диметилпиридин-2-амина (0,069 г, 0,178 ммоль, 29%).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,15-1,97 (м, 6Н), 2,89-3,13 (м, 12Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 4,684,75 (м, 1Н), 6,19-6,51 (м, 2Н), 6,93-7,19 (м, 3Н), 8,09-8,17 (м, 1Н).
МС ЭР+: 388.
Пример 62. 4-({3-[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Н,№ диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а21).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,35-1,95 (м, 4Н), 2,72-3,62 (м, 10Н), 3,70-3,90 (м, 3Н), 4,394,61 (м, 1Н), 6,32-6,64 (м, 2Н), 7,01-7,30 (м, 2Н), 7,47-7,73 (м, 1Н), 7,98-8,19 (м, 1Н).
МС ЭР+: 408.
Пример 63. 4-{[3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин-1 -ил]карбонил}-Н-метилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а22) и гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ч./млн 1,40-2,03 (м, 4Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 2,57-3,16 (м, 6Н), 3,36-3,86 (м, 4Н), 4,45-4,73 (м, 1Н), 5,14-5,36 (м, 1Н), 6,25-6,60 (м, 2Н), 6,64-6,87 (м, 2Н), 7,00-7,30 (м, 1Н), 7,918,17 (м, 1Н).
МС ЭР+: 340.
Пример 64. Формиат 4-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Нметилпиридин-2-амина
Получали таким образом, как описано в случае №метил-4-({3-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин- 46 031310
1-ил}карбонил)пиридин-2-амина (пример 53) из гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а21). Реакционную смесь продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака). Повторяли еще раз, но с применением вместо этого, в качестве элюента, ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения формиата 4-({3-[4-метокси-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридин-2-амина (12,3 мг, 0,028 ммоль, 9,63% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-ds) δ ч./млн 1,42-2,11 (м, 4Н), 2,88 (уш. с, 3Н), 2,95-3,20 (м, 2Н), 3,31 (с, 1Н), 3,43-3,71 (м, 1Н), 3,73-3,95 (м, 3Н), 4,44-4,73 (м, 1Н), 5,50 (уш. с, 1H), 6,29-6,62 (м, 2Н), 7,03-7,32 (м, 2н), 7,33-7,63 (м, 1н), 7,90-8,20 (м, 1Н), 8,13 (с, 1 Н, формиат).
МС ЭР+: 394.
Пример 65. 4-{[3-(4-Хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты (63,2 мг, 0,320 ммоль), гидрохлорида 3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидина (80 мг, 0,291 ммоль) (интермедиат 1а20) и триэтиламина (0,081 мл, 0,582 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (0,257 мл, 0,436 ммоль). В отдельной колбе дополнительный гидрохлорид 2(метиламино)изоникотиновой кислоты (57,5 мг, 0,291 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) инкубировали с триэтиламином (0,040 мл, 0,291 ммоль, 1 экв.) и пропилфосфоновым ангидридом (0,257 мл, 0,436 ммоль, 1,5 экв.). Спустя 10 мин раствор добавляли к реакционной смеси. Дополнительно добавляли гидрохлорид 2(метиламино)изоникотиновой кислоты (57 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.) и ЕЭС (55,7 мг, 0,291 ммоль). Спустя 17 ч реакционную смесь гасили насыщенным (водн.) Nal 1С(О (2 мл), затем разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали с помощью насыщенного водного Nal 1С(О (2x5 мл). Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а неочищенный продукт очищали дважды с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) для получения 4-{[3-(4-хлор-2этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина (10 мг, 0,025 ммоль, 9% выхода) в виде твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, MeCN-dз) δ ч./млн 1,13-2,02 (м, 7Н), 2,65-3,35 (м, 6Н), 3,56-3,78 (м, 1Н), 3,84-4,17 (м, 2Н), 4,43-4,70 (м, 1Н), 5,16-5,40 (м, 1Н), 6,26-6,58 (м, 2Н), 6,79-7,07 (м, 2н), 7,10-7,33 (м, 1Н), 8,018,12 (м, 1Н).
МС ЭР+: 374.
Пример 66. 4-({3-[2-(Дифторметокси)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-^№диметилпиридин-2амин
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 0,67 мл, 1,13 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-[2-(дифторметокси)фенил]пиперидина (0,150 г, 0,568 ммоль) (интермедиат 1а23), триэтиламина (0,159 мл, 1,13 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,113 г, 0,683 ммоль) в ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным Nal 1СО3. Фазы отделяли и экстрагировали водную фазу с помощью ДХМ (3x10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения 4-({3-[2-(дифторметокси)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-К,К-диметилпиридин-2-амина (58 мг, 0,140 ммоль, 27%) в виде бесцветной смолы.
1Н ЯМР (СЫС13-а) δ ч./млн 1,59-2,02 (м, 4Н), 2,72-3,24 (м, 9Н), 3,61-3,71 (м, 1Н), 4,74-4,78 (м, 1Н), 6,56-6,64 (м, 3Н), 6,95-7,30 (м, 4 Н), 8,16 (м, 1Н).
МС ЭР+: 376.
Пример 67. 2-(1-{[2-(Диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-ил)бензонитрил
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 0,32 мл, 0,556 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 2-(пиперидин-3-ил)бензонитрила (0,062 г, 0,278 ммоль) (интермедиат 1а24), триэтиламина (0,078 мл, 0,556 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты
- 47 031310 (0,055 г, 0,330 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения 2-(1-{[2-(диметиламино)пиридин-4ил]карбонил}пиперидин-3-ил)бензонитрила (37 мг, 0,140 ммоль, 40%) в виде пены.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,76-2,15 (м, 4Н), 2,60-2,77 (м, 1Н), 3,01-3,18 (м, 8Н), 3,6-3,8 (м, 1Н), 4,79-4,88 (м, 1Н), 6,5-6,7 (м, 2Н), 7,20-7,40 (м, 2Н), 7,57-7,59 (м, 2Н), 8,17-8,21 (м, 1Н).
МС ЭР+: 335.
Пример 68. 4-{[3-(4-Хлор-2,6-диметилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2амин
Раствор циклического ангидрида 1-пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 0,34 мл, 0,580 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)пиперидина (0,065 г, 0,291 ммоль) (интермедиат 1а25), триэтиламина (0,058 мл, 0,580 ммоль) и 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (0,058 г, 0,349 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным NaHCO3. Фазы отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл), высушивали (Na2SO4) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) до получения 4-{[3-(4-хлор-2,6диметилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амина (32 мг, 0,140 ммоль, 28%) в виде пены.
1H ЯМР (CHCl3-d) δ ч./млн 1,78-2,11 (м, 4Н), 2,14 (с, 6Н), 2,54-2,69 (м, 1Н), 3,18 (с, 6Н), 3,48-3,62 (м, 2 Н), 4,53-4,71 (м, 2Н), 6,47-6,59 (м, 2Н), 6,80-6,87 (м, 2Н), 8,10-8,17 (м, 1Н).
МС ЭР+: 372.
Пример 69. 5-{[3-(4 -Хлорфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-N,N- диметилпиридазин-3-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 6-(диметиламино)пиридазин4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b1) в суспензии (ДМФ). Очистку осуществляли посредством колоночной хроматографии с силикагелем (система растворителей: 0-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,61-2,19 (м, 4Н), 2,69-2,89 (м, 1Н), 3,01-3,30 (м, 8Н), 3,63-3,77 (м, 1Н), 4,73-4,86 (м, 1Н), 6,73-6,84 (м, 1Н), 7,01-7,11 (м, 1Н), 7,19-7,39 (м, 3Н), 8,54 (с, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Пример 70. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридазин-3амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1а5) и 6-(диметиламино)пиридазин-4-карбоновой кислоты (интермедиат 1b1). Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния (система растворителей: 10-100% этилацетат/бензин).
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,53-2,45 (м, 7Н), 2,63-3,14 (м, 2Н), 3,15-3,27 (м, 6Н), 3,31-3,77 (м, 1Н), 4,68-4,84 (м, 1Н), 6,68-6,86 (м, 1Н), 7,01-7,22 (м, 4Н), 8,48-8,57 (м, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 71. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амин
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (0,055 г, 0,157 ммоль) (интермедиат 4) в бутан-1-оле (3 мл) и №метил-2пирролидиноне (0,3 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ) (0,314 мл, 0,628 ммоль). Реакционную про
- 48 031310 бирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Добавляли дополнительный метиламин (2,0 М в ТГФ) (0,5 мл, 1 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 135°С в течение 140 мин. Добавляли дополнительный метиламин (2,0 M в ТГФ) (0,5 мл, 1 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 135°С в течение дополнительных 60 мин. Растворитель и избыточный амин удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Нметилпиридазин-3-амина (35,4 мг, 0,103 ммоль, 65% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,47-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,44 (м, 3Н), 2,62-2,98 (м, 5Н), 3,01-
3,25 (м, 1Н), 3,25-3,54 (м, 1Н), 4,28-4,62 (м, 1Н), 6,66-6,83 (м, 1Н), 6,90-7,06 (м, 1Н), 7,10-7,39 (м, 3Н), 8,45 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Примеры 72 и 73. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н-метилпиридазин-3амин (энантиомеры)
Рацемический 5- {[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Н-метилпиридазин-3-амин (пример 71) растворяли до 25 мг/мл и снова разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ с применением 5 мкм колонки Lux Amylose-2 21,2x250 мм. Применяемый элюент представлял собой гептан/этанол в соотношении 50/50 с 0,1% TFA, добавленного к разбавителю. Скорость потока составляла 21 мл/мин. Первый компонент продукта для элюирования собирали и обозначали как энантиомер 1, а второй компонент продукта для элюирования собирали и обозначали как энантиомер 2. Фракции затем испаряли с применением роторного испарителя и высушивали в микроволновой печи при 40°С и 25 мбар в течение 18 ч для получения энантиомеров 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Нметилпиридазин-3-амина в виде солей трифторацетатов. В образцы добавляли свободное основание и измельчали в порошок из петролейного эфира (40-60) и простого диэтилового эфира для получения энантиомера 1 и энантиомера 2 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-Нметилпиридазин-3-амина в виде твердых остатков.
Пример 72 - энантиомер 1.
5-{[(3R)-3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N-метилпиридазин-3-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,47-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,44 (м, 3Н), 2,62-2,98 (м, 5Н), 3,01-
3,25 (м, 1Н), 3,25-3,54 (м, 1Н), 4,28-4,62 (м, 1Н), 6,66-6,83 (м, 1Н), 6,90-7,06 (м, 1Н), 7,10-7,39 (м, 3Н), 8,45 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Хиральная ВЭЖХ (колонка Chiralpak AY, 100x4,6 мм; изократический 50% EtOH/50% IPA + 0,2% ТЭА; 1,0 мл/мин; 10°С) By = 2,8 мин.
Пример 73 - энантиомер 2.
5-{[(3S)-3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-N-метилпиридазин-3-амин 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,47-1,97 (м, 4Н), 2,03-2,44 (м, 3Н), 2,62-2,98 (м, 5Н), 3,01-
3,25 (м, 1Н), 3,25-3,54 (м, 1Н), 4,28-4,62 (м, 1Н), 6,66-6,83 (м, 1Н), 6,90-7,06 (м, 1Н), 7,10-7,39 (м, 3Н), 8,45 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Хиральная ВЭЖХ (колонка Chiralpak AY, 100x4,6 мм; изократический 50% EtOH/50% IPA + 0,2% ТЭА; 1,0 мл/мин; 10°С) By = 4,2 мин.
Пример 74. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-3-метоксипиридазин
О Г'!
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (0,055 г, 0,157 ммоль) (интермедиат 4) в МеОН (2 мл) добавляли метоксид натрия (25 мас.% в МеОН) (0,144 мл, 0,628 ммоль). Реакционную пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили при помощи добавления насыщенного водного хлорида аммония (1 мл), разбавляли в этилацетате (20 мл) и экстрагировали с помощью разбавленного водного хлористого водорода (3%, 3x10 мл). Органическую фазу восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) для получения указанного в названии продукта 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-3-метоксипиридазина (2,6 мг, 7,44 мкмоль, 5% выхода) в виде бесцветного твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCls-d) δ ч./млн 1,47-2,10 (м, 4Н), 2,12-2,50 (м, 3Н), 2,61-3,27 (м, 3Н), 3,42-3,76
- 49 031310 (м, 1Н), 4,07-4,27 (м, 3Н), 4,66-4,90 (м, 1Н), 6,84-7,26 (м, 4Н), 8,73-9,04 (м, 1Н). МС ЭР+: 346.
Пример 75.
диметилпиридазин-3-амин
5-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№,К-
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)пиридазина (0,060 г, 0,148 ммоль) (интермедиат 5) в бутан-1-оле (3 мл) добавляли диметиламин (2,0 М в ТГФ) (0,742 мл, 1,484 ммоль). Реакционную смесь пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 45 мин. Растворитель и избыточный диметиламин удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиак) до получения 5-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№,К-диметилпиридазин-3-амина (34,1 мг, 0,083 ммоль, 56% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,52-1,96 (м, 4Н), 2,74-3,60 (м, 10Н), 4,40-4,65 (м, 1Н), 6,927,14 (м, 1Н), 7,55-7,88 (м, 3Н), 8,30-8,56 (м, 1Н).
МС ЭР+: 413.
Пример 76. 5-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№-метилпиридазин3-амин
Раствор 3-хлор-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (0,18 г, 0,445 ммоль) (интермедиат 5) и метанамина (2 M в ТГФ) (4 мл, 8,00 ммоль) нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 5,5 ч. Суспензию концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака). Продукт высушивали замораживанием до получения 5-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№-метилпиридазин-3-амина (0,085 г, 0,213 ммоль, 47,9% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,48-1,96 (м, 4Н), 2,77-3,05 (м, 5Н), 3,13-3,61 (м, 2Н), 4,384,61 (м, 1Н), 6,64-6,82 (м, 1Н), 6,97 (уш. с, 1Н), 7,63-7,86 (м, 3Н), 8,30-8,49 (м, 1Н).
МС ЭР+: 399.
Пример 77.
ил} карбонил)пиридазин
3-(Азетидин-1 -ил)-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1 -
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)пиридазина (0,060 г, 0,148 ммоль) (интермедиат 5) в бутан-1-оле (3 мл) добавляли азетидин (0,100 мл, 1,484 ммоль). Реакционную смесь пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 45 мин. Неочищенный продукт концентрировали in vacuo, а затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-(азетидин-1-ил)-5-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазина (40,2 мг, 0,095 ммоль, 63,7% выхода) в ви де твердого остатка.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,49-1,99 (м, 4Н), 2,27-2,46 (м, 2Н), 2,76-3,05 (м, 2Н), 3,103,56 (м, 2Н), 3,87-4,17 (м, 4Н), 4,37-4,64 (м, 1Н), 6,64-6,84 (м, 1Н), 7,61-7,88 (м, 3Н), 8,35-8,59 (м, 1Н).
МС ЭР+: 425.
Пример 78.
метилпиридазин-3-амин
5-({3-[2-Метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№-
3-Хлор-5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)пиридазин (79 мг,
- 50 031310
0,198 ммоль) (интермедиат 6) растворяли в ТГФ (30 мл) и обрабатывали метанамином (2 М раствор в ТГФ) (3 мл, 6,00 ммоль). Нагревали при 130°С в микроволновой печи в целом в течение 24 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на основном диоксиде кремния, элюируя с 20-100% этилацетат/бензин до получения 5-({3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-№-метилпиридазин-3-амина (35 мг, 0,089 ммоль, 45%).
1H ЯМР (400 МГц, МеОНЩ4) δ ч./млн 1,62-1,88 (м, 2Н), 1,98-2,02 (м, 2Н), 2,85-3,00 (м, 1Н), 3,203,41 (м, 2Н), 3,40 (с, 3H), 3,66-3,82 (м, 2Н), 3,80 (с, 3H), 4,80 (уш, 1Н), 6,81-6,83 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,207,31 (м, 1н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 8,40 (м, 1Н).
МС ЭР+: 395.
Пример 79. 5-{[3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}<№-метилпиридазин-3-амин
К перемешиваемому раствору
3-хлор-5-{ [3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (0,067 г, 0,194 ммоль) (интермедиат 7) в бутан-1-оле (2 мл) и NMP (1 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ) (1,453 мл, 2,91 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали сначала водой (3x10 мл), а затем соляным раствором (10 мл), высушивали (с чем), а затем выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№-метилпиридазин-3-амина (43,1 мг, 0,127 ммоль, 65% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,44-1,92 (м, 4Н), 1,98-2,38 (м, 3Н), 2,62-3,58 (м, 7Н), 3,623,81 (м, 3Н), 4,29-4,63 (м, 1Н), 6,56-7,27 (м, 5Н), 8,44 (д, J=4,55 Гц, 1Н).
МС ЭР+: 341.
Пример 80. 5-{[3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}<№,№диметилпиридазин-3амин
К перемешиваемому раствору
3-хлор-5-{ [3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}пиридазина (0,067 г, 0,194 ммоль) (интермедиат 7) в бутан-1-оле (2 мл) добавляли диметиламин (2 M в ТГФ) (1,453 мл, 2,91 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 30 мин. Получаемую смесь концентрировали in vacuo, разбавляли с помощью EtOAc (20 мл) и промывали водой (3x10 мл), а затем соляным раствором (10 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин-1ил]карбонил}-№,№диметилпиридазин-3-амина (26,4 мг, 0,073 ммоль, 38% выхода) в виде твердого ос татка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,38-1,92 (м, 4Н), 1,96-2,41 (м, 3Н), 2,60-3,55 (м, 10Н), 3,583,80 (м, 3Н), 4,32-4,61 (м, 1Н), 6,57-6,83 (м, 2Н), 6,98-7,29 (м, 2Н), 8,50 (д, J=8,34 Гц, 1Н).
МС ЭР+: 355.
Пример 81. 5-({3-[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридазин-3-амин
Раствор 3 -хлор-5-({3- [4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил } карбонил)пиридазина (0,072 г, 0,180 ммоль) (интермедиат 8) и метиламина (2,0 М в ТГФ) (1,351 мл, 2,70 ммоль) в NMP (1 мл) и бутан-1-оле (2 мл) облучали в герметично закрытой пробирке в микроволновой печи при 135°С в течение 150 мин. Неочищенный продукт концентрировали in vacuo, повторно растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали водой (3x5 мл), а затем соляным раствором (5 мл). Органическую фазу концентрировали in vacuo и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-№метилпиридазин-3-амина (36,4 мг, 0,092 ммоль, 51% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,43-1,97 (м, 4Н), 2,73-2,99 (м, 5Н), 3,10-3,60 (м, 2Н), 3,703,90 (м, 3Н), 4,36-4,66 (м, 1Н), 6,54-6,83 (м, 1н), 6,96 (уш. с, 1Н), 7,05-7,32 (м, 2н), 7,48-7,74 (м, 1Н), 8,238,52 (м, 1Н).
- 51 031310
МС ЭР+: 395.
Пример 82. 5-({3-[4-Метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-Ы,Ыдиметилпиридазин-3-амин
Раствор 3 -хлор-5-({3- [4-метокси-2-(трифторметил)фенил] пиперидин-1-ил} карбонил )пиридазина (0,072 г, 0,180 ммоль) (интермедиат 8) и диметиламина (2 М в ТГФ) (1,351 мл, 2,70 ммоль) в NMP (1 мл) и бутан-1-оле (2 мл) облучали в герметично закрытой пробирке в микроволновой печи при 135°С в течение 30 мин. Получаемую смесь концентрировали in vacuo, повторно растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали водой (3x5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органическую фазу концентрировали in vacuo и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-({3-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил-Н№ диметилпиридазин-3-амина (36,6 мг, 0,090 ммоль, 50% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО+6) δ ч./млн 1,43-2,00 (м, 4Н), 2,76-3,01 (м, 2Н), 3,03-3,19 (м, 6Н), 3,213,56 (м, 2Н), 3,68-3,89 (м, 3Н), 4,38-4,69 (м, 1Н), 6,89-7,34 (м, 3Н), 7,50-7,74 (м, 1Н), 8,31-8,56 (м, 1Н).
МС ЭР+: 409.
Пример 83. 5-{[3-(4-Хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амин
К раствору 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил] карбонил }пиридазина (0,050 г, 0,131 ммоль) (интермедиат 9) в бутан-1-оле (2 мл) и NMP (1 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ) (0,986 мл, 1,972 ммоль). Пробирку герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амина (36 мг, 0,096 ммоль, 73,0% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ,) δ ч./млн 1,05-1,44 (м, 3Н), 1,47-1,96 (м, 4Н), 2,65-3,18 (м, 6Н), 3,443,63 (м, 1Н), 3,84-4,20 (м, 2Н), 4,51 (уш. с, 1Н), 6,62-6,82 (м, 1Н), 6,89-7,10 (м, 3Н), 7,13-7,32 (м, 1Н), 8,328,49 (м, 1Н).
МС ЭР+: 375.
Пример 84. 5-{[3-(4-Хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридазин-3амин
К раствору 3-хлор-5-{[3-(4-хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазина (0,050 г, 0,131 ммоль) (интермедиат 9) в бутан-1-оле (2 мл) и NMP (1 мл) добавляли диметиламин (2 M в ТГФ) (0,986 мл, 1,972 ммоль). Пробирку герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 90 мин. Получаемую смесь концентрировали in vacuo, а затем очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4хлор-2-этоксифенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-Н^диметилпиридазин-3-амина (40,5 мг, 0,104 ммоль, 79% выхода) в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО+б) δ ч./млн 1,04-1,46 (м, 3Н), 1,51-1,96 (м, 4Н), 2,70-2,86 (м, 1Н), 2,923,20 (м, 8Н), 3,40-3,58 (м, 1Н), 3,80-4,23 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 6,76-7,11 (м, 3Н), 7,15-7,36 (м, 1Н), 8,38-8,58 (м, 1Н).
МС ЭР+: 389.
Пример 85. 5-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-3-метилпиридазин
Раствор 3-хлор-4-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-6-метилпиридазина (0,1 г, 0,275 ммоль) (интермедиат 10) в МеОН (10 мл) элюировали сквозь водородный проточный реактор (Thales H-cube),оснащенный кассетой с 5% палладиевым катализатором на углеродном носителе при 20°С, 1,5 мл/мин и атмосферным давлением. Спустя 90 мин растворитель удаляли in vacuo, a неочищенный
- 52 031310 продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-3-метилпиридазина в виде бесцветного твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,44-2,53 (м, 7Н), 2,58-3,28 (м, 6Н), 3,33-3,78 (м, 1Н), 4,68-4,93 (м, 1Н), 6,94-7,45 (м, 4Н), 8,98-9,15 (м, 1Н).
МС ЭР+: 330.
Пример 86. 5-{[3-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-№-метилпиридазин-3-амин
Герметично закрытую пробирку для работы в микроволновой печи, содержащую 3-хлор-5-{[3-(2метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиридазин (7,2 мг, 0,022 ммоль) (интермедиат 11) и метиламин (2,0 М в ТГФ) (0,271 мл, 0,543 ммоль), растворенные в бутан-1-оле (1 мл) и NMP (0,2 мл), облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 150 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) и лиофилизировали до получения 5-{[3-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]карбонил}-М-метилпиридазин-3-амина (3,3 мг, 10,11 мкмоль, 47% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, MeCN-d3) δ ч./млн 1,46-1,88 (м, 3Н), 2,07-2,26 (м, 1Н), 2,68-3,02 (м, 5Н), 3,03-3,26 (м, 1Н), 3,53-3,94 (м, 4Н), 4,48-4,69 (м, 1Н), 5,52 (уш. с, 1Н), 6,54-6,74 (м, 1Н), 6,76-7,11 (м, 2Н), 7,14-7,38 (м, 2Н), 8,34-8,55 (м, 1Н).
МС ЭР-: 325.
Пример 87. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Раствор гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (50 мг, 0,203 ммоль) (интермедиат 1а5) в ДХМ (10 мл) обрабатывали 1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислотой (31,3 мг, 0,223 ммоль), гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (48,7 мг, 0,254 ммоль), гидратом 1гидроксибензотриазола (34,8 мг, 0,227 ммоль) и триэтиламином (0,057 мл, 0,406 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Воду добавляли к реакционной смеси, которую перед тем, как отделяли фазы с применением кассеты фазового разделителя, энергично перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХМС (основные условия) для получения указанного в названии соединения 3-(4-хлор2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (42 мг, 62%).
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ-d^ δ ч./млн 1,57-2,07 (м, 4Н), 2,32 (с, 6Н), 2,78-3,07 (м, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,12-4,52 (м, 2Н), 7,14-7,22 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н).
МС ЭР+: 332.
Пример 88. 3-(4-Хлорфенил)-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Hпиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (пример 87) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 1,3-диметил-Шпиразол-4-карбоновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДХМ- d2) δ ч./млн 1,53-1,93 (м, 3Н), 2,09 (м, 1Н), 2,24-2,39 (м, 3Н), 2,75 (м, 1Н), 2,92 (уш. с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,33 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н).
МС ЭР+: 318.
Пример 89. 3-(4-Хлорфенил)- 1-[(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-Шпиразол-4-ил)карбонил] пиперидина (пример 87) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 1-метил-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,62-1,82 (м, 2Н), 1,83-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,16 (м, 1Н), 2,69-3,23 (м, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,22-4,89 (м, 2Н), 7,13-7,23 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
МС ЭР+: 304.
- 53 031310
Пример 90. 3-(4-Хлорфенил)-1- [(1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (пример 87) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 1-этил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты.
1H ЯМР (CHCls-d) δ ч./млн 1,43-1,82 (м, 7Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,78-2,30 (м, 2Н), 4,20-4,25 (м, 2Н), 7,14-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н).
МС ЭР+: 318.
Пример 91. 3-(4-Хлорфенил)-1-{[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}пиперидин
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (пример 87) из 3-(4-хлорфенил)пиперидина и 1-изопропил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты.
1H ЯМР (CHCls-d) δ ч./млн 1,47-1,83 (м, 10Н), 1,83-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,16 (м, 2Н), 2,71-2,85 (м, 2Н), 4,45-4,56 (м, 1Н), 7,13-7,22 (м, 2Н), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
МС ЭР+: 332.
Пример 92. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)- 1-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50 мас.% раствор в EtOAc; 0,257 мл, 0,404 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (0,065 г, 0,264 ммоль) (интермедиат 1а5), 1этил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и триэтиламина (0,092 мл, 0,660 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1-этилШ-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (52 мг, 0,149 ммоль, 68% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,52 (т, J=7,33 Гц, 3Н), 1,57-1,84 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 1Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 2,14-2,51 (м, 3Н), 2,61-3,30 (м, 3Н), 4,20 (кв, J=7,30 Гц, 2Н), 4,28-4,89 (м, 2Н), 7,08-7,22 (м, 3Н), 7,57-7,83 (м, 2Н).
МС ЭР+: 332.
Пример 93. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-{[1-(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]карбонил }пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50 мас.% раствор в EtOAc; 0,257 мл, 0,404 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (0,065 г, 0,264 ммоль) (интермедиат 1а5), 1изопропил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (41 мг, 0,264) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-{[1-(пропан-2-ил)-Ш-пиразол-4ил]карбонил}пиперидина (55 мг, 0,151 ммоль, 69% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,54 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 1,65-1,85 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 1Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 2,14-2,50 (м, 3Н), 2,58-3,30 (м, 3Н), 4,07-4,42 (м, 1Н), 4,44-4,57 (м, 1Н), 4,60-4,85 (м, 1Н), 7,08-7,24 (м, 3Н), 7,56-7,87 (м, 2н).
МС ЭР+: 346.
Пример 94. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50 мас.% раствор в EtOAc; 0,257 мл, 0,440 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидина (0,065 г, 0,264 ммоль) (интермедиат 1а5), 1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (33 мг, 0,264) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали
- 54 031310 при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1-метил-Ш-пиразол-4ил)карбонил] пиперидина (58 мг, 0,173 ммоль, 79% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,63-1,83 (м, 2Н), 1,84-1,96 (м, 1Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 2,12-2,48 (м, 3Н), 2,60-3,33 (м, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,08-4,88 (м, 2Н), 7,06-7,23 (м, 3Н), 7,56-7,80 (м, 2 Н).
МС ЭР+: 318.
Пример 95. 4-{[3-(4-Хлор-2-метилфенил)пиперидин-1-ил] карбонил }-1-метил-1 Н-пиразол-5-амин
Раствор 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-[(1-метил-5-нитро-Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (205 мг, 0,565 ммоль) (интермедиат 2а1) в МеОН (10 мл) подвергали циркулированию сквозь водородную проточную ячейку (Thales H-Cube) при 1,0 мл/мин, 20°С, оборудованную кассетой с катализатором 10% Pt/C. Спустя 1 ча реактор промывали дополнительным МеОН (3 мл). Растворитель удаляли in vacuo для получения 4-{ [3-(4-хлор-2-метилфенил)пиперидин-1 - ил] карбонил }-1-метил-1 Н-пиразол-5-амина (0,195 г, 0,557 ммоль, 99% выхода) в виде смолы, которая частично кристаллизуется при отстаивании для получения твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,43-1,93 (м, 4Н), 2,20-2,38 (м, 3Н), 2,67-3,09 (м, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 4,14-4,39 (м, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 7,14-7,40 (м, 4Н).
МС ЭР+: 333.
Пример 96. 3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1 Н-пиразол-4-ил)карбонил] пиперидин
Способ 1.
Триэтиламин (0,836 мл, 6,00 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (0,6 г, 1,999 ммоль) (интермедиат 1а6), Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,246 г, 2,199 ммоль), EDC (0,575 г, 3,00 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,408 г, 3,00 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (1х 50 мл), 5% водной лимонной кислоты (1х50 мл), вода (1х50 мл) и выделяли органическую фазу с применением кассеты фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 3-[4-хлор2-(трифторметил)фенил]-1-[(Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,473 г, 1,322 ммоль, 66% выхода) в виде бесцветного стекла.
Способ 2.
Триэтиламин (1,776 мл, 12,75 ммоль) добавляли к суспензии 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (1,120 г, 4,25 ммоль) (интермедиат 1а6), Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 4,46 ммоль), EDC (1,222 г, 6,37 ммоль) и HOAt (0,867 г, 6,37 ммоль) в ДХМ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (1х100 мл), 5% водной лимонной кислоты (1х100 мл), водой (1х100 мл) и выделяли органическую фазу с применением кассеты фазового разделителя и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с 0-100% этилацетат/бензин до получения 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]-1-[(Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (1,25 г, 3,49 ммоль, 82% выхода) в виде пены.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ ч./млн 1,44-1,59 (м, 1Н), 1,70-1,94 (м, 3Н), 2,54-3,23 (м, 3Н), 4,154,74 (м, 2Н), 7,69-7,81 (м, 5Н), 13,15 (уш. с, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 97. 3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин /ДМГидрид натрия (0,011 г, 0,280 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1[(Ш-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,1 г, 0,280 ммоль) (пример 96) в ДМФ (2 мл) в токе азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли мети
- 55 031310 лиодид (0,017 мл, 0,280 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x25 мл). Объединенные органические фазы концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,048 г, 0,129 ммоль, 46% выхода) в виде твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,53 (уш. с, 1Н), 1,75-1,92 (м, 3Н), 2,90 (уш. с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,00-4,40 (м, 3Н), 7,62 (уш. с, 1Н), 7,72-7,82 (м, 3Н), 8,03 (уш. с, 1Н).
МС ЭР+: 372.
Пример 98. 3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидин
F
Гидрид натрия (0,056 г, 1,398 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1[(1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,5 г, 1,398 ммоль) (пример 96) в ТГФ (10 мл) в токе азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли этилйодид (0,113 мл, 1,398 ммоль) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора соли (1x75 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле С18, элюируя с 40-70% ацетонитрил/вода (с 0,05% NH4OH) и высушивали замораживанием до получения 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1-этил-1Н-пиразол-4ил)карбонил]пиперидина (0,368 г, 0,954 ммоль, 68% выхода) в виде стекла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,36 (т, J=6,82 Гц, 3Н), 1,52 (м, 1Н), 1,70-1,97 (м, 3Н), 2,6-3,6 (уш. м, 3Н), 3,9-4,6 (уш. м, 2Н), 4,13 (кв, J=6,82 Гц, 2Н), 7,48-7,86 (м, 4Н), 8,06 (уш. м., 1Н).
МС ЭР+: 386.
Пример 99. 3- [4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]- 1-{[1-(пропан-2-ил)-1 Н-пиразол-4ил] карбонил}пиперидин
Гидрид натрия (0,011 г, 0,280 ммоль) добавляли к раствору 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1[(1Н-пиразол-4-ил)карбонил]пиперидина (0,1 г, 0,280 ммоль) (пример 96) в ТГФ (2 мл) в токе азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли 2йодпропан (0,048 г, 0,280 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Добавляли дополнительные части гидрида натрия (0,011 г, 0,280 ммоль) и 2-йодпропана (0,288 г, 1,680 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли, а водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (3x25 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора соли (25 мл), разделяли и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) и высушивали замораживанием до получения 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-{[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4ил]карбонил}пиперидина (0,046 г, 0,115 ммоль, 41% выхода) в виде твердого остатка.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,31-1,46 (м, 6н), 1,54 (уш. с, 1Н), 1,73-1,96 (м, 3Н), 2,65-3,12 (м, 3Н), 4,22-4,91 (м, 3Н), 7,62 (уш. с, 1Н), 7,70-7,82 (м, 3Н), 8,08 (уш. с, 1Н).
МС ЭР+: 400.
Хлористый водород (4 М в диоксане) (0,770 мл, 3,08 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил N-[4({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]карбамата (0,5 г, 1,027 ммоль) (интермедиат 2а2) в МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли дополнительную часть хлористого водорода (4 М в диоксане) (0,770 мл, 3,08 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали in vacuo и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный про
- 56 031310 дукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле С18, элюируя с 25-50% ацетонитрил/вода (с 0,05% аммиак) до получения 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-1-метил-Ш-пиразол-3-амина (0,269 г, 0,695 ммоль, 67,7% выхода) в виде твердого остатка.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ ч./млн 1,42-1,63 (м, 1Н), 1,72-1,93 (м, 3Н), 2,82-3,11 (м, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,19-4,36 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,63-7,83 (м, 4 Н).
МС ЭР+: 387.
Пример 101. 1-[(1,3-Диметил-1 Н-пиразол-4-ил)карбонил]-3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc) (0,448 мл, 0,511 ммоль) добавляли к раствору 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,057 г, 0,409 ммоль), 3-(4-метокси-2метилфенил)пиперидина (0,07 г, 0,341 ммоль) (интермедиат 1а22) и триэтиламина (0,143 мл, 1,023 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного NaHCOз (1x25 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)карбонил]-3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (0,029 г, 0,089 ммоль, 26% выхода) в виде стекла.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСОЮ6) δ ч./млн 1,46-1,59 (м, 1Н), 1,68-1,89 (м, 3Н), 2,12-2,27 (м, 6Н), 2,642,77 (м, 1Н), 2,78-3,04 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,05-4,47 (м, 2Н), 6,68-6,78 (м, 2Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
МС ЭР+: 328.
Пример 102. 4- {[3-(4-Метокси-2-метилфенил)пиперидин-1-ил]карбонил }-1-метил-1Н-пиразол-3амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-({3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1ил}карбонил)-1-метил-Ш-пиразол-3 -амина (пример 100) из этил-3-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1метил-Ш-пиразол-4-карбоксилата (интермедиат 2а2, этап (ii)) и 3-(4-метокси-2-метилфенил)пиперидина (интермедиат 1 а22).
'll ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ ч./млн 1,51-1,62 (м, 1Н), 1,67-1,89 (м, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,65-2,84 (м, 2Н), 2,97 (уш. с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 4,16-4,34 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,70-6,78 (м, 2Н), 7,12-7,20 (м, 1 Н), 7,71 (с, 1 Н).
МС ЭР+: 329.
Пример 103. 3 - [4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1,3-диметил-1 Н-пиразол-4ил)карбонил] пиперидин
Пропилфосфоновый ангидрид (50% в этилацетат) (0,499 мл, 0,569 ммоль) добавляли к раствору 1,3диметил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,058 г, 0,417 ммоль), 3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидина (0,1 г, 0,379 ммоль) (интермедиат 1а6) и триэтиламина (0,159 мл, 1,138 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного водного NaHCOз (1x25 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) и затем высушивали замораживанием до получения 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)карбонил]пиперидина в виде твердого остатка.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСОЮ6) δ ч./млн 1,42-1,59 (м, 1Н), 1,72-1,91 (м, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 2,89 (уш. с, 1Н), 3,02 (уш. с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,00-4,42 (м, 2Н), 7,69-7,80 (м, 4 Н).
МС ЭР+: 386.
Пример 104.
диметилпиридин-2-амин
4- {[5-(4-Хлорфенил)- 1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил }-N,N-
- 57 031310
Пробирку для работы в микроволновой печи, содержащую 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфонат 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ила (0,1 г, 0,189 ммоль) (интермедиат 3a2), (4-хлорфенил)бороновую кислоту (0,032 г, 0,208 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (10,91 мг, 9,45 мкмоль) и карбонат цезия (0,129 г, 0,397 ммоль) в диоксане (2 мл)/вода (0,5 мл), продували азотом, герметично закрывали и облучали при 100°С в течение 10 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли в EtOAc (20 мл) и промывали водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл), высушивали над MgSO4, отфильтровывали и восстанавливали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-{[5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1ил]карбонил}-Л,№диметилпиридин-2-амина (30 мг, 0,088 ммоль, 46,5% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,81-2,07 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 3,05 (с, 6Н), 3,51 (уш. с, 1Н), 3,76 (уш. с, 1Н), 6,52-6,73 (м, 2Н), 7,14-7,53 (м, 4Н), 7,60-7,79 (м, 1Н), 8,18 (д, J=4,80 Гц, 1H).
МС ЭР+: 342.
Пример 105. 4- {[5-(4-Хлор-2-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1 -ил]карбонил }-N,Nдиметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1ил]карбонил}-Н^диметилпиридин-2-амина (пример 104) из 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфоната 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ила (интермедиат 3a2) и (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ч./млн 1,77-2,08 (м, 2Н), 2,18 (уш. с, 2Н), 2,31 (уш. с, 3Н), 2,93-3,10 (м, 6Н), 3,46-3,58 (м, 1Н), 3,78 (уш. с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,48-6,71 (м, 2Н), 7,03-7,36 (м, 3Н), 8,07-8,23 (м, 1Н).
МС ЭР+: 356.
Пример 106. 4-{ [5-(2,4-Дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил]карбонил}-Л,№ диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[5-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-1ил]карбонил}-Л^-диметилпиридин-2-амина (пример 104) из 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфоната 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ила (интермедиат 3a2) и (2,4-дихлорфенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,) δ ч./млн 2,00 (м, 2Н), 2,29-2,44 (м, 2Н), 2,92-3,10 (м, 6Н), 3,43-3,86 (м, 2Н), 6,38-6,74 (м, 3Н), 7,19-7,69 (м, 3Н), 8,06-8,25 (м, 1Н).
МС ЭР+: 376.
Пример 107. ^№Диметил-4-[(3-фенилазепан-1-ил)карбонил]пиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(2-фторфенил)пиперидин-1-ил]карбонил}^№диметилпиридин-2-амина (пример 1) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и 3-фенилазепана.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 1,24-2,14 (м, 6Н), 2,70-3,09 (м, 7Н), 3,14-3,27 (м, 1Н), 3,363,51 (м, 2Н), 3,82-4,13 (м, 1Н), 6,42-6,60 (м, 2Н), 6,94-7,41 (м, 5Н), 8,12 (м, 1Н).
МС ЭР+: 324.
Пример 108. 4-{[3-(4-Хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-Л,№диметилпиридин-2-амин
сг
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты (62,8 мг, 0,31 ммоль) и гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)азепана (76 мг, 0,310 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,130 мл, 0,930 ммоль) и пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc) (0,219 мл, 0,372 ммоль). Реакционную смесь гасили при помощи добавления насыщенного водного NaHCO3 (2 мл). Смесь разбавляли в EtOAc (15 мл) и промывали водой (2x5 мл). Неочищенный продукт очищали с по- 58 031310 мощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% муравьиной кислоты) и лиофилизировали до получения 4-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-Н№ диметилпиридин-2-амина (29,5 мг, 0,082 ммоль, 27% выхода).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,30-2,10 (м, 6Н), 2,81-3,09 (м, 1Н), 3,14-3,55 (м, 9Н), 3,794,09 (м, 1Н), 6,77-7,00 (м, 1Н), 7,05-7,47 (м, 5Н), 7,90-8,12 (м, 1Н).
МС ЭР+: 358.
Пример 109. 4-{[3-(4-Метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-^№диметилпиридин-2-амин
Получали таким образом, как описано в случае 4-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-N,Nдиметилпиридин-2-амина (пример 108) из гидрохлорида 2-(диметиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(4-метоксифенил)азепана.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,32-2,06 (м, 6Н), 2,70-3,52 (м, 10Н), 3,58-3,78 (м, 3Н), 3,82-
Пример 110. 4-{[3-(4-Метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты (70 мг, 0,354 ммоль) и триэтиламина (0,148 мл, 1,063 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50% раствор в EtOAc) (0,522 мл, 0,886 ммоль), а затем гидрохлорид 3-(4-метоксифенил)азепана (86 мг, 0,354 ммоль). Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (2 мл). Смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл), промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (3x5 мл) и солевого раствора (5 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 4-{[3-(4-метоксифенил)азепан-1ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амина (73,3 мг, 0,216 ммоль, 61% выхода) в виде твердого остатка.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,29-2,05 (м, 6Н), 2,67-2,97 (м, 4Н), 3,09-3,23 (м, 1Н), 3,353,45 (м, 2Н), 3,55-3,78 (м, 3Н), 3,80-4,09 (м, 1Н), 6,24-6,50 (м, 2Н), 6,55-6,68 (м, 1Н), 6,70-7,01 (м, 3Н), 7,12-7,26 (м, 1Н), 7,92-8,09 (м, 1Н).
МС ЭР+: 340.
Пример 111. 4-{[3-(4-Хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридин-2-амин
CI
Получали таким образом, как и в случае 4-{[3-(4-метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-№ метилпиридин-2-амина (пример 110) из гидрохлорида 2-(метиламино)изоникотиновой кислоты и гидрохлорида 3-(4-хлорфенил)азепана.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ч./млн 1,31-2,06 (м, 6Н), 2,72-3,02 (м, 4Н), 3,16-3,29 (м, 1Н), 3,343,46 (м, 2Н), 3,78-4,09 (м, 1Н), 6,24-6,51 (м, 2Н), 6,55-6,72 (м, 1Н), 6,97-7,16 (м, 1Н), 7,20-7,45 (м, 3Н), 7,91-8,08 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 112. 5-{[3-(4-Метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амин
К перемешиваемому раствору 1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил]-3-(4-метоксифенил)азепана (108 мг, 0,311 ммоль) (интермедиат 12) в бутан-1-оле (4 мл) и NMP (2 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ; 2,333 мл, 4,67 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 110 мин. Добавляли дополнительный метиламин (2,0 М в ТГФ; 0,77 мл, 1,56 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновой печи при 135°С в течение дополнительных 30 мин, с последующим облучением в микроволновой печи при 150°С в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, a неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой пре
- 59 031310 паративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-№-метилпиридазин-3-амина (72,9 мг, 0,214 ммоль, 69% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,34-2,05 (м, 6Н), 2,65-2,96 (м, 4Н), 3,13-3,51 (м, 3Н), 3,613,79 (м, 3Н), 3,82-4,09 (м, 1Н), 6,64-7,05 (м, 5Н), 7,14-7,29 (м, 1Н), 8,33-8,50 (м, 1Н).
МС ЭР+: 341.
Пример 113. 5-{[3-(4-Хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амин
К перемешиваемому раствору 3-(4-хлорфенил)-1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил] азепана (109 мг, 0,311 ммоль) (интермедиат 13) в бутан-1-оле (4 мл) и NMP (2 мл) добавляли метиламин (2,0 М в ТГФ; 2,333 мл, 4,67 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали и облучали в микроволновой печи при 135°С в течение 110 мин. Добавляли дополнительный метиламин (2,0 М в ТГФ; 0,77 мл, 1,56 ммоль) и облучали реакционную смесь в микроволновой печи при 135°С в течение дополнительных 30 мин, с последующим облучением в микроволновой печи при 150°С в течение 60 мин. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, a неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения 5-{[3-(4хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№метилпиридазин-3-амина (63,7 мг, 0,185 ммоль, 59% выхода) в виде твердого остатка.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ч./млн 1,21-2,12 (м, 6Н), 2,75-3,03 (м, 4Н), 3,15-3,52 (м, 3Н), 3,774,09 (м, 1Н), 6,64-6,82 (м, 1Н), 6,87-7,04 (м, 1Н), 7,07-7,18 (м, 1Н), 7,23-7,45 (м, 3Н), 8,33-8,54 (м, 1Н).
МС ЭР+: 345.
Пример 114. 5-{[3-(4-Метоксифенил)азепан-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридазин-3-амин
\
Получали таким образом, как описано в случае 5-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№ метилпиридазин-3-амина (пример 113) из 1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил]-3-(4метоксифенил)азепана (интермедиат 12) и диметиламина (2 M в ТГФ).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ ч./млн 1,21-2,05 (м, 6Н), 3,03-3,16 (м, 6Н), 3,17-3,51 (м, 4Н), 3,623,77 (м, 3Н), 3,81-4,13 (м, 1Н), 6,69-6,83 (м, 1Н), 6,86-6,99 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,16-7,31 (м, 1Н), 8,42-8,58 (м, 1Н).
МС ЭР+: 355.
Пример 115. 5-{[3-(4-Хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-Н^диметилпиридазин-3-амин
Получали таким образом, как описано в случае 5-{[3-(4-хлорфенил)азепан-1-ил]карбонил}-№ метилпиридазин-3-амина (пример 113) из 3-(4-хлорфенил)-1-[(6-хлорпиридазин-4-ил)карбонил] азепана (интермедиат 13) и диметиламина (2 M в ТГФ).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ ч./млн 1,34-2,10 (м, 6Н), 2,80-3,55 (м, 10Н), 3,79-4,14 (м, 1Н), 6,907,15 (м, 2Н), 7,21-7,45 (м, 3Н), 8,40-8,58 (м, 1Н).
МС ЭР+: 359.
Пример 116. 3-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3ол
К перемешиваемому раствору 1-{[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-она (250 мг, 1,011 ммоль) (интермедиат 3a1) в безводном ТГФ (1 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли раствор бромида (4-хлор-2-метилфенил)магния (0,5 М в ТГФ) (3,03 мл, 1,516 ммоль) по каплям в течение 5 мин в атмосфере азота. Ледяную баню удаляли, а реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл), добавляли этилацетат (10 мл), а смесь энергично перемешивали в течение 18 ч, прежде
- 60 031310 чем разбавляли водой (10 мл). Фазы отделяли, водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (2x10 мл) и концентрировали объединенные органические фазы in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с ацетонитр ил/вод а (с 0,1% аммиака) до получения указанного в названии соединения 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-{[2(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-ола (10,8 мг, 0,028 ммоль, 2,77% выхода) в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,41-2,36 (м, 7Н), 2,54-2,90 (м, 2Н), 2,98-3,17 (м, 6Н), 3,18-3,42 (м, 1Н), 3,68-4,00 (м, 1Н), 4,63-4,90 (м, 1Н), 6,47-6,61 (м, 2Н), 7,04-7,38 (м, 3Н), 8,07-8,34 (м, 1Н).
МС ЭР+: 374.
Пример 117. 1-{[2-(Диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}-3-(4-фторфенил)пиперидин-3-ол
Получали таким образом, как описано в случае 3-(4-хлор-2-метилфенил)-1-{[2(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-ола (пример 116) из 1-{[2(диметиламино)пиридин-4-ил]карбонил}пиперидин-3-она (интермедиат 3a1) и бромида (4фторфенил)магния.
2H ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ ч./млн 1,16-2,85 (м, 6Н), 2,97-3,13 (м, 6Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,61-3,82 (м, 1Н), 4,55-4,83 (м, 1Н), 6,47-6,73 (м, 2Н), 6,93-7,11 (м, 2Н), 7,32-7,53 (м, 2Н), 8,08-8,26 (м, 1Н).
МС ЭР+: 344.
Пример 118. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Нпиразол-3-амин (энантиомер 1) /
Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0,219 мл, 0,250 ммоль) добавляли к раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (интермедиат 2а2 этап ii)) (0,044 г, 0,183 ммоль), гидрохлорида 3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6А, 0,05 г, 0,167 ммоль) и триэтиламина (0,070 мл, 0,500 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали с помощью насыщенного NaHCO3 (1x15 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Твердый остаток помещали в метанол (2 мл). Добавляли HCl (4 М в диоксане) (0,208 мл, 0,833 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Добавляли дополнительный HCl (4 М в диоксане) (0,208 мл, 0,833 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Раствор концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя с помощью ацетонитрил/вода (с 0,1% аммиака) до получения (4-({3-[4-хлор-2(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1H-пиразол-3-амина (энантиомер 1; 0,033 г, 0,085 ммоль, 51% выхода) в виде пены.
2H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ ч./млн 1,42-1,64 (м, 1Н), 1,71-1,92 (м, 3Н), 2,66-3,16 (м, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,17-4,36 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,73-7,81 (м, 3Н).
МС ЭР+: 387.
Пример 119. 4-({3-[4-Хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}карбонил)-1-метил-1Нпиразол-3-амин (энантиомер 2)
Получали таким образом, как описано в случае примера 118 с применением гидрохлорида 3-[(4хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидина (интермедиат 1а6В, 0,05 г, 0,167 ммоль) до получения (4-({3[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил} карбонил)-1 -метил-1 ^пиразол^-амина (энантиомер 2; 0,036 г, 0,093 ммоль, 56% выхода) в виде твердого остатка.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) δ ч./млн 1,45-1,61 (м, 1Н), 1,75-1,91 (м, 3Н), 2,83-3,13 (м, 3Н), 3,59 (с, 3Н), 4,22-4,34 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,74-7,81 (м, 3Н).
МС ЭР+: 387.
3. Количественное определение биологической активности.
Антагонисты рецептора 1 прокинетицина (PKR1) могут быть функционально оценены путем измерения изменения внутриклеточных уровней кальция, вызванных медиированным Gq увеличением уровней инозиттрифосфата (IP3). Способность соединения блокировать внутриклеточное высвобождение
- 61 031310 кальция, медиированного с помощью PK1 в клетках RBL2H3, экспрессирующих рецепторы PKR1 человека, определяли как меру антагонистической активности соединения in vitro.
В 384-луночный планшет в нормальную культуральную среду высевали приблизительно 10000 клеток на анализ (Corning). Спустя двадцать четыре часа после высевания клетки наполняли чувствительным к кальцию флуоресцентным красителем путем замены культуральной среды буфером для анализа 1х Hanks, забуференный физиологическим раствором, 25 мМ HEPES, 0,1% мас./об. свободного от жирных кислот BSA (бычий сывороточный альбумин), рН 7,4), содержащим 1 мМ пробенецид и 1х Calcium 5 Reagent (Molecular Devices). Для того чтобы обеспечить поглощение красителя, клетки инкубировали при 37°С в течение 1 ч.
Для того чтобы исследовать антагонистическую активность, исследуемые соединения в конечной концентрации между 0,32 нМ-10 мкМ (разбавляли в буфере для анализа) добавляли в лунки для анализа и оставляли инкубироваться в течение 10 мин до начала стимуляции с помощью PK1. После инкубации с исследуемыми соединениями аналитический планшет помещали в FLIPR Tetra (Molecular Devices) и добавляли PK1 (разбавляли в буфере для анализа) при определенной концентрации ЕС80 (окончательной). Лиганд-зависимые изменения внутриклеточных уровней кальция определяли путем измерения изменений флуоресценции красителя при 525 нМ, при возбуждении при 485 нМ. Данные от лунок, которые не содержат антагониста, позволяли отобразить графически кривые процента ингибирования с применением алгоритма с 4-мя параметрами сглаживания и в случае каждого исследуемого соединения рассчитывали величины IC50.
Результаты.
- 62 031310
Соединения, исследованные выше, демонстрируют величины IC50, значительно меньшие чем 10 мкМ, с наиболее активными соединениями, демонстрирующими активность антагониста на рецепторе прокинетицина с величинами IC50 < 1 мкМ. Соответственно, соединения по изобретению, как ожидается, будут полезны в профилактике или в лечении состояний, в которые вовлечена модуляция рецептора прокинетицина.
This invention provides compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts.
031310 Bl
in which m, X, R 1 , R 2 , R 3 and R 5 are as defined in the description, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy.
This invention relates to the use of piperidine and azepine derivatives in therapy, in particular, for the treatment or prevention of psychiatric and neurological conditions.
Prokineticins are cysteine-rich regulatory peptides that are thought to detect signaling activity through two highly conserved G protein coupled receptors (GPCR), the prokinetin 1 receptor (PKR1 or PROKR1) and the prokinetin 2 receptor (PKR2 or PROKR2), which belong to the 7-transmembrane domain, the G-protein-coupled receptor superfamily (GPCR).
The prokinetin 1 receptor (also known as GPR73) demonstrates 87% homology with the prokinetin 2 receptor (also known as GPR73L1). Prokineticin (PK1 and PK2), containing 86 and 81 amino acids, respectively, 45% amino acid identity. Both prokineticin activate two prokineticin receptors, PKR1 and PKR2, with similar activity.
The addition of PKR1 receptors to the G q / G 11 proteins leads to the activation of phospholipase C, the production of inositol phosphate and the mobilization of calcium. In addition, activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascades has also been described.
PKR1 is widely distributed in all peripheral tissues, including the gastrointestinal tract, testis, uterus, lungs, dorsal radicular ganglia of the mouse, macrophage, bone, heart, rectum, white fatty tissue and peripheral blood leukocytes. In addition, the receptor is expressed in the brain, particularly in the olfactory regions, as well as in the neurons of the dorsal radicular ganglion (DRG), mouse hippocampus, dentate gyrus, cerebellar cortex, cerebral cortex, human hippocampus, amygdala, medulla and spinal cord .
Prokinetics were originally defined as effective medications for intestinal motility, but it was later shown that they stimulate angiogenesis in steroidogenic glands (for example, the adrenal gland), the heart, and the reproductive systems. They also modulate neurogenesis, circadian rhythms, nociception, hematopoiesis, as well as the immune response. Prokinetics are believed to be associated with pathologies of the reproductive and nervous systems, myocardial infarction and oncogenesis.
Consequently, antagonism of the functions of prokineticins may be used in the treatment of, for example, disorders or diseases of the gastrointestinal tract, including motility of the gastrointestinal tract; angiogenesis; blood formation; diabetes (for example, as described in International Patent Application Publication No. WO 2010/077976) and pain (for example, in the manner described in International Patent Application Publication No. WO 2007/079214).
Some piperidine derivatives are known chemical library compounds that have no known use, which are available from commercial suppliers such as Chembridge Corporation, in particular, the following compounds having Chemical Abstracts Registry No. 1413415-35-6, 1332132-31-6, 1377991-39-3, 1394611-35-8, 1422898-16-5, 1413524-91-0, 1413422-99-7, 1413132-09-8, 1394546-79-2, 1394514-90-9, 1394445- 54-5, 1394350-35-6, 1185671-22-0, 1185568-86-8, 1060938-40-0, 958579-44-7 and 958573-72-3.
In addition, WO 2004/048334 and WO 2005/115389 describe some phenyl-substituted piperidine compounds for use as receptor-activated peroxisome receptor agonists (PPARs), and US 2009/0197859 describes some piperidine and azepine derivatives as 5-HT ligands.
The inventors have discovered a new class of compounds that are modulators of the prokineticin receptor, having the desired activity profiles. Such compounds have advantageous activity, selectivity and / or pharmacokinetic properties. Thus, compounds of the formula
where R 1 represents Q-Cw-aryl group, which is optionally substituted by at least one substituent selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo (= O), ^ - ^ - alkyl, C2-C6 alkenyl, ^ - ^ - alkynyl, C1-C6-haloalkyl, C1-C6-hydroxyalkyl, ^ - ^ - alkoxy, C1-C6haloalkoxy, Ci-Q-alkylthio, C1-C6-alkylsulfinyl, ^ - ^ - alkylsulfonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, ^ - ^ --alkylcarbonyloxy, C1-C6 alkoxycarbonyl, -NR 6 R 7 , -CONR 8 R 9 , C3-C 6 cycloalkyl, ^ - ^ - cycloalkyloxy or ^ - ^ - cycloalkylmethyl;
R 2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom, or a hydroxyl or QQ-alkoxy group, and
R 3 represents a hydrogen atom or
R 2 and R 3 together can form a carbon-carbon bond;
X represents a group CHR 4 ;
R 4 represents a hydrogen atom or, provided that R 3 represents a hydrogen atom, R 4 together with R 2 can form a carbon-carbon bond;
- 1 031310 m is equal to 1 or 2;
R 5 represents a 5-6-membered heteroaryl group having one or more nitrogen atoms in the ring as the only heteroatoms in the ring, the heteroaryl group can be optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1 -C6 haloalkyl, C1 -C6 hydroxyalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-S6galogenalkoksi, C1 -C6 alkylsulfinyl, C1 -C6 alkylsulfonyl, C1 -C6 alkylcarbonyl, C1-S6alkilkarboniloksi, C1-C6 alkoxycarbonyl, -NR 10 R 11, -SOZH'SH 13. C3-C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyloxy or C 3 -C 6 cycloalkylmethyl;
each R 6 and R 7 independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl group or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 4-7-membered saturated heterocyclic ring optionally substituted with halogen or hydroxy;
each R 8 and R 9 independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, or R 8 and R 9, together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a 4-7-membered saturated heterocyclic ring;
each R 10 and R 11 independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl group, or R 10 and R 11, together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a 4-7-membered saturated heterocyclic ring, optionally substituted with halogen or hydroxy; and each R 12 and R 13 independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 4-7 membered saturated heterocyclic ring;
or their pharmaceutically acceptable salts.
In the context of this description, unless otherwise indicated, an alkyl, alkenyl or alkynyl substituent group or an alkyl, alkenyl or alkynyl functional group in the substituent group may be linear or branched. Examples of C 1 -C 6 alkyl groups / functional groups include methyl, ethyl, propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1 butyl, 2 -methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2methyl-2-pentyl, 3-methyl-2 -pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl1-butyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl , isopentyl, neopentyl and n-hexyl. Examples of C 2 -C 6 alkenyl groups / functional groups include ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1 pentenyl, 1-hexenyl, 1,3-butanedienyl, 1,3-pentadienyl, 1,4-pentadienyl and 1- hexadienyl. Examples of C2C6-alkynyl groups / functional groups include ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1 pentenyl or 1-hexynyl.
A C1-C6 haloalkyl or C1-C6 haloalkoxy substituent group / functional group will contain at least one halogen atom, for example one, two, three, four or five halogen atoms, examples of which include trifluoromethyl, trifluoromethoxy or pentafluoroethyl.
The C1-C6-hydroxyalkyl substituent group / functional group will contain at least one hydroxyl group, for example one, two, three, four hydroxyl groups, examples of which include -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 CH 2 OH, —CH (OH) CH 2 OH, —CH (CH 3 ) OH and
-CH (CH2OH) 2.
The C5-C10-aryl group refers to a group derived from an aromatic hydrocarbon containing from five to ten carbon atoms. The aryl group can be monocyclic or polycyclic (for example, bicyclic) in which two or more rings are condensed, examples of which include phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. Also included within the scope of the term, aryl, as used herein, is a group in which an aromatic ring is condensed with one or more non-aromatic rings, as exemplified by indanyl and tetrahydronaphthalene, provided that the point of attachment to the nitrogen-containing ring in the formula (I) is in the aromatic ring.
The C3-C6 cycloalkyl group or functional group in the replacement group is a substituted monocyclic hydrocarbon ring structure containing from three to six carbon atoms.
A 4-7 membered saturated heterocyclic ring will contain at least one nitrogen atom in the ring and may contain one or more (for example, one or two) additional heteroatoms in the ring, independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. It should be understood that the definition is not intended to include unstable structures or any O-O, OS, or SS links, and that a substituent, if present, may be attached to any suitable atom in the ring. Examples of heterocyclic rings include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-azathianyl, azepanyl, and 1,4-oxaazepanyl.
Provided that any chemical functional group or group in formula (I) is described as optionally substituted, it should be understood that the functional group or group can be either unsubstituted or substituted by one or more of these substituents. It should be borne in mind that
- 2 031310 The number and nature of substituents will be chosen in such a way as to avoid sterically undesirable combinations.
Preferably, R 1 is C 5 -C 10 , for example, C 6 -C 10 , an aryl group which is optionally substituted with at least one substituent (for example, one, two, three or four substituents) independently selected from halogen (for example, fluorine , chlorine or bromine), hydroxyl, cyano, oxo (= O), C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or CpQ-alkyl, C 2 -C 6 or C2-C4-alkenyl, C 2 -C 6 or QQ-alkynyl, C 1 -C 6 , C 1 C 4 or CrQ-haloalkyl, C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or CrQ-hydroxyalkyl, C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or QQ-alkoxy C 1 C 6 , C 1 -C 4 or CrQ-haloalkoxy, C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or 0 1 -0 2 alkylthio, C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or C 1 -C 2 alkilsulfi yl, C 1 -C 6, C 1 -C 4 or CpQ-alkylsulfonyl, C 1 -C 6, C 1 -C 4 or CpQ-alkylcarbonyl, C 1 C 6, C 1 -C 4 or CpQ-alkylcarbonyloxy, C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or QQ-alkoxycarbonyl, -NR 6 R 7 , -CONR 8 R 9 , C-C-cycloalkyl, Q-C-cycloalkyloxy or C-C-cycloalkylmethyl.
Preferably, R 1 is C5-, C6- or C7-C8-, C9- or C ^ -aryl, preferably C6-aryl group, which is optionally substituted with at least one substituent (for example, one, two, three or four substituents) independently selected from halogen (for example, fluorine, chlorine or bromine), hydroxyl, cyano, oxo (= O), CrQ-alkyl, C2-C4-alkenyl, QQ-alkynyl, C1-C2 haloalkyl, CpQ-hydroxyalkyl, CpQ-alkoxy, CpQ- haloalkoxy, CpQ-alkylthio, C1-C2 alkylsulfinyl, CpQ-alkylsulfonyl, QQ-alkylcarbonyl, CpQ-alkylcarbonyloxy, C1-C2 alkoxycarbonyl, -NR 6 R 7 , -CONR 8 R 9 , C3-C 6 , C 3 -C 5 or ^ -C-cycloalkyl, C 3 -C 6 , C 3 -C 5 or C 5 -C 6 cycloalkyloxy or C 3 -C 6 , C 3 -C 5 or ^ -C-cycloalkylmethyl.
Or R 1 is C 5 -, C 6 -, C 7 -C 8 -, C 9 - or C ^ -aryl, preferably phenyl, a group which is optionally substituted by at least one substituent, preferably one, two or three substituents independently selected from halogen (especially fluorine or chlorine), cyano, CpQ-alkyl, QQ-haloalkyl (for example trifluoromethyl), CpQ-alkoxy, and QQ-haloalkoxy (for example, difluoromethoxy or trifluoromethoxy).
If R 1 represents an optionally substituted phenyl group, the substituent (s) is / is preferably attached to the ortho and / or para positions of the phenyl group, as indicated by asterisks in the following structural formula:
Preferably, R 1 is any of the following functional groups or is selected from the group consisting of two or more similar functional groups in any combination:
(i) phenyl, (ii) 2-fluorophenyl, (iii) 4-fluorophenyl, (iv) 2-chlorophenyl, (v) 4-chlorophenyl, (vi) 2,4-dichlorophenyl, (vii) 2-methylphenyl, ( viii) 3-methylphenyl, (ix) 4-methylphenyl, (x) 2-trifluoromethylphenyl, (xi) 4-trifluoromethylphenyl, (xii) 2-methyl-4-chlorophenyl, (xiii) 2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl, ( xiv) 2-fluoro-4-chlorophenyl, (xv) 2-chloro-4-fluorophenyl, (xvi) 2-methoxyphenyl, (xvii) 3-methoxyphenyl, (xviii) 4-methoxyphenyl, (xix) 2-trifluoromethoxyphenyl, (( xx) 2-ethoxy-4-chlorophenyl, (xxi) 2-trifluoromethyl-4-methoxyphenyl, (xxii) 2-methyl-4-methoxyphenyl, (xxiii) 2-difluoromethoxyphenyl, (xxiv) 2-cyanophenyl, (xxv) 4 -chloro-2,6-dimethylphenyl and (xxvi) 2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl .
- 3 031310
Preferably, R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen atom.
Or R 2 is a fluorine atom and R 3 is a hydrogen atom.
Or R 2 represents a hydroxyl group and R 3 represents a hydrogen atom.
Additionally, R 2 is a C1-C 3 alkoxy (especially methoxy) group, and R 3 is a hydrogen atom.
Alternatively, R 2 and R 3 together can form a carbon-carbon bond in such a way that the nitrogen-containing ring in formula (I) contains a carbon-carbon double bond in the manner shown below:
Preferred compounds of formula (I) are those in which both R 2 and R 3 represent a hydrogen atom.
Preferably, R 4 is a hydrogen atom. Preferably m is 1.
Preferably, R 5 is a 5-6 membered heteroaryl group having one or more (for example, one, two or three) nitrogen atoms in the ring as the only heteroatoms in the ring, the heteroaryl group may be optionally substituted with at least one substituent (for example, one, two, three or four substituents), independently selected from halogen (for example, fluorine, chlorine or bromine), cyano, C1-C6, C1-C4 or C1-C2-alkyl, C2-C6 or C2-C4-alkenyl, C2-C6 or C2-C4 alkynyl, C1-C6, C1-C4 or C1-C2 haloalkyl, C1-C6, C1-C4 or C1-C2 hydroxyalkyl la, C1-C6, C1C4 or C1-C2-alkoxy, C1-C6, C1-C4 or C1-C2-haloalkoxy, C1-C6, C1-C4 or C1-C2 alkylsulfinyl, C1-C6, C1-C4 or C1-C2-alkylsulfonyl, C1-C6, C1-C4 or C1-C2-alkylcarbonyl, C1-C6, C1-C4 or C1-C2 alkylcarbonyloxy, C1-C6, C1-C4 or C1-C2 alkoxycarbonyl, -NR 10 R 11, -CONR 12 R 13, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6-cycloalkyloxy or C3-C6 cycloalkylmethyl.
The term heteroaryl, as used herein, refers to an aromatic monocyclic heterocyclic group having a total of 5-6 ring atoms, of which from one to four ring atoms are heteroatoms selected only from nitrogen atoms. Examples of heteroaryl groups include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazilyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and triazinyl. Preferred heteroaryl groups include pyridinyl, pyridazinyl and pyrazolyl, in particular 4-pyridinyl, 4-pyridazinyl and 4-pyrazolyl.
So R 5 is a 5- and / or 6-membered heteroaryl group having one or more (for example, one, two or three) nitrogen atoms in the ring, the heteroaryl group can be optionally substituted by at least one substituent (for example, one, two , three or four substituents), independently selected from halogen (for example, fluorine, chlorine or bromine), cyano, C1-C4, C1-C3 or C1-C2-alkyl, C1-C2-haloalkyl, C1-C2-hydroxyalkyl, C1 -C4, C1-C3 or C1-C2-alkoxy, C1-C2 haloalkoxy, C1-C2-alkylsulfinyl, C1-C2-alkylsulfonyl, C1-C2-alkylcarbonyl, C1-C2 alkylk rboniloksi, C1-C2 alkoxycarbonyl, -NR 10 R 11, -CONR 12 R 13, C 3 C 6, C 3 -C 5, or C 5 -C 6 -cycloalkyl, C3-C6, C3-C5 or C5-C6 -cycloalkyloxy or C3-C6, C3-C5 or C5-C6-cycloalkylmethyl.
Additionally, R 5 is a 5- and / or 6-membered heteroaryl group having one or more (for example, one, two or three) nitrogen atoms in the ring, the heteroaryl group may be optionally substituted with at least one substituent (for example, one two, three or four substituents) independently selected from halogen (e.g., fluorine, chlorine or bromine), C1-C4, C1-C3 or C1-C2-alkyl, C1-C4, C1-C3 or C1-C2-alkoxy, -NR 10 R 11 or C3-C 6 , C 3 -C 5 or C 5 -C 6 -cycloalkyl.
Preferably, R 5 is a 5- and / or 6-membered heteroaryl group having one or more (for example, one, two or three) nitrogen atoms in the ring, such as pyridinyl (in particular 4-pyridinyl), pyridazinyl (in particular 4- pyridazinyl) or pyrazolyl (in particular, 4-pyrazolyl), the heteroaryl group is optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from halogen (in particular chlorine), C1-C3-alkyl, C1-C2-alkoxy, -NR 10 R 11 and C3-C 6 -cycloalkyl (in particular, cyclopropyl).
Preferably, R 5 is any of the following functional groups or is selected from the group consisting of two or more similar functional groups in any combination:
(i) 2- (methylamino) pyridin-4-yl, (ii) 2- (dimethylamino) pyridin-4-yl, (iii) 2- (ethyl (methyl) amino) pyridin-4-yl, (iv) 2 - (propyl (methyl) amino) pyridin-4-yl, (v) 2- (isopropyl (methyl) amino) pyridin-4-yl, (vi) 2- (cyclopropyl (methyl) amino) pyridin-4-yl, (vii) 2- (cyclopropyl) pyridin-4-yl, (viii) 2-methylpyridin-4-yl, (ix) 2,6-dimethylpyridin-4-yl,
- 4 031310 (x) 2-ethylpyridin-4-yl, (xi) 2-isopropylpyridin-4-yl, (xii) 2- (isopropylamino) pyridin-4-yl, (xiii) 2-methoxypyridin-4-yl, (xiv) 2-ethoxypyridin-4-yl, (xv) 2- (azetidin-1-yl) pyridin-4-yl, (xvi) 2- (3-hydroxyazetidin-1-yl) pyridin-4-yl, ( xvii) 2- (3,3-difluoroazetidin-1-yl) pyridin-4-yl, (xviii) 2- (pyrrolidin-1 -yl) pyridin-4-yl, (xix) 2-chloropyridin-4-yl, (xx) 6- (methylamino) pyridazin-4-yl, (xxi) 6- (dimethylamino) pyridazin-4-yl, (xxii) 6-methylpyridazin-4-yl, (xxiii) 6-methoxypyridazin-4-yl, (xxiv) 6- (azetidin-1-yl) pyridazin-4-yl, (xxv) pyrazol-4-yl, (xxvi) 1-methylpyrazol-4-yl, (xxvii) 1,3-dimethylpyrazole-4-yl , (xxviii) 1-ethylpyrazole-4-yl, (xxix) 1-and opropilpirazol-4-yl, (xxx) 5-amino-1-methylpyrazole-4-yl and (xxxi) 3-amino-1 -metilpirazol-4-yl.
Each R 6 and R 7 independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or C 1 -C 2 alkyl or C 3 C 6 , C 3 -C 5 or C 5 -C 6 cycloalkyl group or R 6 and R 7 may, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic ring, optionally substituted by one or more (for example, one or two) substituents independently selected from halogen (for example, fluorine, chlorine or bromine) and hydroxyl.
A saturated heterocyclic ring may contain one heteroatom in the ring (which is the nitrogen atom to which R 6 and R 7 are attached). Alternatively, a saturated heterocyclic ring may contain in the ring a second heteroatom selected from a nitrogen or oxygen atom.
Each R 6 and R 7 independently represents a hydrogen atom or C 1 -C 4 , C 1 -C 3 - or Ci-CL-alkyl or C3-C6, in particular, cyclopropyl, group or R 6 and R 7 together with nitrogen atom to which they are attached can form a 4- or 5-membered saturated heterocyclic ring (azetidinyl or pyrrolidinyl), optionally substituted with one or two substituents independently selected from halogen (for example fluorine, chlorine or bromine, in particular fluorine) and hydroxyl .
Preferably, each R 6 and R 7 represents a hydrogen atom. Preferably, each R 6 and R 7 represents a Q-U-alkyl group.
Preferably, one of R 6 and R 7 represents a hydrogen atom, and the other of R 6 and R 7 represents a C 1 Q -alkyl group.
Preferably, one of R 6 and R 7 is a cyclopropyl group, and the other of R 6 and R 7 is a QQ-alkyl group.
Preferably, R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl or pyrrolidinyl ring, optionally substituted with one or two substituents independently selected from fluorine and hydroxyl.
Each R 8 and R 9 independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or QQ-alkyl group or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached can form 4 to 7 membered saturated heterocyclic ring.
Preferably, each R 8 and R 9 independently represents a hydrogen atom or a methyl group.
Each R 10 and R 11 independently represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 , C 1 -C 4 or ^ - ^ - alkyl or C 3 -C 6 , C 3 -C 5 or ^ - ^ - cycloalkyl group or R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated heterocyclic ring, optionally substituted with one or more (for example, one or two) substituents independently selected from halogen ( for example, fluorine, chlorine or bromine) and hydroxyl.
A saturated heterocyclic ring may contain one heteroatom in the ring (which is the nitrogen atom to which R 10 and R 11 are attached). Alternatively, a saturated heterocyclic ring may contain in the ring a second heteroatom selected from a nitrogen or oxygen atom.
Preferably, each R 10 and R 11 independently represents a hydrogen atom, C 1 -C 4 , C 1 -C 3 or C 1 -C 2 alkyl or C 3 -C 6 , in particular, a cyclopropyl group, or R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a 4- or 5-membered saturated heterocyclic ring (azetidinyl or pyrrolidinyl) optionally substituted with one or two substituents independently selected from halogen (for example fluorine, chlorine or bromine, in particular fluorine ) and hydroxyl.
Preferably, each R 10 and R 11 represents a hydrogen atom. In the specified implementation
- 5 031310 of the invention R 5 , preferably, is a 5-membered heteroaryl ring and not a 6-membered heteroaryl ring.
Preferably, each R 10 and R 11 is a C 1 -C 3 alkyl group.
Preferably, one of R 10 and R 11 represents a hydrogen atom, and the other of R 10 and R 11 represents a C 1 -C 3 alkyl group.
Preferably, one of R 10 and R 11 is a cyclopropyl group, and the other of R 10 and R 11 is a C 1 -C 3 alkyl group.
Preferably, R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form an azetidinyl or pyrrolidinyl ring, optionally substituted with one or two substituents independently selected from fluorine and hydroxyl.
Each R 12 and R 13 independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6, C 1 -C 4 or C 1 -C2-alkyl group or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4- 7-membered saturated heterocyclic ring.
Preferably, each R 12 and R 13 independently represents a hydrogen atom or a methyl group. While this invention relates to compounds of formula (I)
where R 1 represents a C 5 -C 10 -aryl group, which is optionally substituted by at least one substituent independently selected from halogen, cyano, ^ - ^ - alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 ^ -alkoxy and CrCfS haloalkoxy;
R 2 represents a hydrogen atom or hydroxyl, and R 3 represents a hydrogen atom or R 2 and R 3 together can form a carbon-carbon bond;
X represents a group CHR 4 ;
R 4 represents a hydrogen atom or, provided that R 3 represents a hydrogen atom, R 4 together with R 2 can form a carbon-carbon bond;
m is 1 or 2;
R 5 represents a 5-6 membered heteroaryl group having one or more nitrogen atoms in the ring as the only heteroatoms in the ring, the heteroaryl group can be optionally substituted with at least one substituent independently selected from halogen, ^ - ^ - alkyl, C1 -C6 haloalkyl, ^ - ^ - alkoxy, Q-CfS-haloalkoxy, -NR 10 R 11 or C3-C 6 -cycloalkyl;
each R 10 and R 11 independently represents a hydrogen atom or a Q-CfS-alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl group or R 10 and R 11, together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a 4-7-membered saturated heterocyclic ring optionally substituted with halogen or hydroxy;
provided that the compound of formula (I) is not:
- 6 031310 (3- (4-chlorophenyl) -1-piperidinyl) (1-methyl-3 -propyl-1 H-pyrazole-5 -yl) methanone, (2- (ethylamino) -5-pyrimide ynil) ( 3-phenyl-1-piperid ynyl) methanone, (6-amino-3-pyridinyl) (3- (2-methylphenyl) -1-piperidinyl) methanone, (2-amino-4-pyridinyl) (3 - (2 -methylphenyl) -1-piper idinyl) methanone, [1 -ethyl-3 - (1-methylethyl) -1 H-pyrazole-5 -yl] [3 - (2-methylphenyl) -1 -piper id ynyl] methanone, [4-methyl-2- (1-methylethyl) -5-pyrimide ynyl] [3- (2-methylphenyl) -1-piper id ynyl] methanone, [3- (2-methylphenyl) -1-pipper ididyl] [ 2- (4-morpholinyl) -5-pyrimidinyl] methanone, [3- (3-methylphenyl) -1-piperidinyl] (1-methyl-3 -propyl-1 H-pyrazole-5 -yl) m ethanon, η / а ι о
L wiipcru / ijiJ-н nnsnsridnpgits ^ -nrndppilmsAapip,
5 - [[3- (2-methylphenyl) -1-piperidinyl] carbonyl] -2-pyridinecarbonitrile, (2-methoxy-3-pyr idyl) [3- (3-methylphenyl) -1-piperid ynyl] methanone, [3 - (2-methylphenyl) -1-piperidinyl] (3-propyl-1H-pyrazol-4-yl) methanone, (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) [3- (3-methylphenyl ) -1-piperidinyl] methanone, [1 - (1-methylethyl) -1 H-pyrazol-4-yl] (3-phenyl-1-piperid ynyl) methanone, (5-methyl-1 H-imide azol- 2-yl) [3 - (2-methylphenyl) -1-piperidinyl] methanone, [2- (1,1-dimethylethyl) -5-pyrimidinyl] [3-hydroxy-3 - (2-methoxyphenyl) -1 piperidinyl ] methanone or [3 -hydroxy-3 - (2-methoxyphenyl) -1-piperidinyl] [1- (1-methylethyl) -1 H-pyrazol-5 yl] meth non;
or their pharmaceutically acceptable salts.
In a second embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), wherein R 1 is a C 5 -C 10 aryl group, which is optionally substituted with at least one substituent independently selected from halogen, cyano, C 1 -C 2 alkyl C 1 -C 2 haloalkyl, C 1 -C 2 alkoxy and C 1 -C 2 haloalkoxy.
In a third embodiment, the invention relates to compounds of formula (I), wherein in R 1, the aryl group is phenyl.
In the fourth embodiment, the implementation of the present invention relates to compounds of formula (I), where R 2 represents a hydrogen atom and R 3 represents a hydrogen atom.
In the fifth implementation of the present invention relates to compounds of formula (I), where m is equal to 1.
In the sixth embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), where R represents a hydrogen atom.
In the seventh embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), where R 5 represents a 5-6 membered heteroaryl group having one or more nitrogen atoms in the ring as the only heteroatoms in the ring, the heteroaryl group may be optionally substituted at least one substituent independently selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, —NR 10 R 11 or C 3 –C 6 cycloalkyl.
In the eighth embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), wherein the heteroaryl group R 5 is selected from 4-pyridinyl, 4-pyridazinyl and 4-pyrazolyl.
In the ninth embodiment, the implementation of the present invention relates to compounds of formula (I), where each R 10 and R 11 independently represents a hydrogen atom, a C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl group.
In the tenth embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), where each R 10 and R 11 represents a hydrogen atom, provided that the heteroaryl group R 5 is 5 -membered, or where one of R 10 and R 11 represents a hydrogen atom, and another of R 10 and R 11 is a C 1 -C 3 alkyl group, provided that the heteroaryl group of R 5 is 6-membered.
Examples of preferred compounds of formula (I) include:
4- {[3 - (2-fluorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -K, N-dimethylpyridin-2-amine, 4 - {[3- (2,4-dichlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl } -B> G, M-dimethylpyridin-2-amine,
4- {[3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -2-cyclopropylpyridine,
4- {[3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -2-ethylpyridine,
4 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-methylpyridine,
- 7 031310
4 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -2-ethylpyridine,
4 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -l> G, T \ Hdimethylpyridin-2-amine,
4- {[3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -M- (propan-2-yl) pyridin-2-amine,
4 - ((3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -2-methoxypyridine,
4 - ((3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -2-methylpyridine, T4-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidine-1- il] carbonyl} pyridin-2-amine,
2-methyl-4- ([3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine,
Ν, Ν-d immethyl-4- ([3 - (3-methylphenyl) piperid in-1 -yl] carbonyl} pyridin-2-amine,
Ν, Ν-d immethyl-4- ([3 - (2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridin-2-amine,
T4, T4-dimethyl-4 - [(3-phenylpiperidin-1-yl) carbonyl] pyridin-2-amine,
4- ([3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N, N-d imethyl pyridin-2-amine,
4- ([(3 S) -3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-d immethylpyridin-2-amine,
4 - {[(LC) -3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -MD4-dimethylpyridin-2-amine,
4- ([3 - (4-fluorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-D imethyl pyridin-2-amine,
2-ethyl-4- ([3 - (4-methylphenyl) piperid in-1-yl] carbonyl} pyridine,
2- (azetidin-1 -yl) -4- ([3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine,
2- (azetidin-1 -yl) -4- ([3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine,
2- (azetidin-1 -yl) -4- ([3 - (2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine,
4 - ([3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -H ^ dimethylpyridin-2amine,
4- ([3 - (4-chloro-2-fluorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-d immethylpyridin-2amin,
4 - ([3- (2-chloro-4-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -H ^ dimethylpyridin-2amine,
4- ([3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N-methyl pyrid yn-2-amine,
4- ([3 - (4-chlorophenyl) piperid in-1 -yl] carbonyl} -2,6-d-methylpyrid in,
2-chloro-4- ([3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine,
4- ([3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -2- (propan-2-yl) pyridine,
4 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Momethylpyridin-2-amine,
4- ([3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -2-methoxypyridine,
2- (azetidin-1 -yl) -4- ([3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperid in-1-yl] carbonyl} pyridine,
2-methoxy-4- ([3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine,
- 8 031310
4- {[3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -2- (pyrrolide in-1 -yl) pyridin,
4- {[(3 S) -3 - (3-methoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -CHH-dimethylpyridin-2amin,
Ν-3τηπ-Ν-μ6τηπ-4- {[3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine-2-amine, 2- (3,3-difluoro-3-ethyl-1-yr) [3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 yl] carbonyl} pyridine, L "G-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -M-propylpyridin-2amine,
TF-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N- (propan-2yl) pyridin-2-amine,
- (4- {[3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyr id-2-yl) azetid in-3 -ol,
4- {[3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -2-ethoxypyridine, L "G-cyclopropyl-M-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl ] carbonyl (pyridine2-amine,
Ν, Ν-d immethyl-4- ({3 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) pyridine-2amin.
XT XT τττττι pt tt tt tt Λ ί Q GO XIL J VpVllXlJlJ 11X111 X - XUl J AUpWllllJl amine,
4- {[3 - (2-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N, N-d immethyl pyridin-2-amine,
4- {[3 - (4-methoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-d immethylpyridin-2-amine,
4- {[3 - (2-methoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, S-d imethyl-pyridin-2-amine, S, S-d-imethyl-4- {[3 - (4-methylphenyl) piperid in-1 -yl] carbonyl} pyridin-2-amine, Ν, Ν-d immethyl-4- {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridin-2-amine (R
The enantiomer, as described in this document and with reference to Example 50),
Ν, Ν-dimethyl-4- {[3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridin-2-amine (S
The enantiomer, as described in this document and with reference to Example 51),
4- {[3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -2-ethylpyridine, No.methyl-4- ({3 - [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) pyrid Yn-2amine, Methyl-4- ({3 - [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) pyrid Yn-2amine,
4- {[3 - (4-methoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N-methyl pyridin-2-amine,
4- {[3 - (2-methoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N-methyl pyrid yn-2-amine,
- 9 031310
4 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -methylpyridin-2-amine,
2-ethyl-4- ({3 - [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) pyridine,
2-ethyl-4- {[3 - (2-methoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine,
Ν, Ν-d immethyl-4- ({3 - [2- (trifluoromethoxy) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) pyridine · 2-amine,
4- {[3 - (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-d immethylpyridin-2amin,
4 - ({3 - [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} Kap6oHmi) -N, Ndimethylpyridin-2-amine,
4- {[3 - (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N-methyl pyridin-2amine,
4 - ({3 - [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -Nmethylpyridin-2-amine,
4- {[3 - (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N-methyl pyridin-2-amine,
4 - ({3 - [2- (difluoromethoxy) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -N, N-D and methylpyridin2-amine,
2- (1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidin-3-yl) benzonitrile,
4- {[3 - (4-chloro-2,6-d, methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-d, and methylpyridine
2-amine,
5- {[3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-dimethylpyridazin-3-amine,
5- {[3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-dimethylpyridazin-3 amine,
5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperid in-1-yl] carbonyl} -N-methylpyrid az in-3amine,
5 - {[(LC) -3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N-methylpyrid az in-3amin,
- {[(3 S) -3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N-methylpyridazine-3 amine,
- {[3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperid in-1-yl] carbonyl} -3-methoxypyridazine,
- ({3 - [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} Kap6oHmi) -N, Ndimethylpyridazin-3-amine,
5 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -methyl pyrid azin-3-amine,
- 10 031310
- (azetidin-1 -yl) -5 - ({3 - [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1 yl} carbonyl) pyridazine,
- ({3 - [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -Mmethylpyrid azin-3-amine,
- {[3 - (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N-methylpyr azine-3 amine,
- {[3 - (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, dimethylpyridazin-3-amine,
- ({3 - [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -Mmethylpyrid azin-3-amine,
- ({3 - [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} Kap6oHnn) -N, Ndimethylpyr azin-3-amine,
- {[3 - (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N-methylpyrid azin-3 amine,
- {[3 - (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-d imethylpyridazin-3 amine,
5- {[3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -3-methylpyridazine,
- {[3 - (2-methoxyphenyl) piperid in-1-yl] carbonyl} -N-methylpyridazin-3-amine,
- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine,
- (4-chlorophenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine,
- (4-chlorophenyl) -1 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine,
- (4-chlorophenyl) -1 - [(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine,
- (4-chlorophenyl) -1 - {[1 - (propan-2-yl) -1 H-pyrazol-4-yl] carbonyl} piperidine,
- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine,
- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - {[1 - (propan-2-yl) -1 H-pyrazol-4yl] carbonyl} piperidine,
- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) carbonyl] piperidine,
4- {[3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperid in-1 -yl] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrazole-5 amine,
3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine,
- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1-methyl-1 H-pyrazole-4yl) carbonyl] piperidine,
- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1-ethyl-1 H-pyrazole-4yl) carbonyl] piperidine,
- 11 031310
- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - {[1 - (propan-2-yl) -1 H-pyrazole-4yl] carbonyl} piperidine,
4 - ({3 - [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -1 -methyl-1Npyrazole-3-amine,
- [(1,3-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl) carbonyl] -3 - (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine,
4- {[3 - (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -1-methyl-1 H-pyrazole-3 amine,
3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine,
4- {[5- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-1-yl] carbonyl} -P, K-dimethylpyridin-2-amine,
4 - {[5- (4-chloro-2-methylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyr idin-1-yl] carbonyl} -b> DG \ Gdimethylpyridin-2-amine,
4 - {[5- (2,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-1-yl] carbonyl} -MDMMdimethylpyridin-2-amine,
H ^ dimethyl-4 - [(3-phenylazepan-1-yl) carbonyl] pyridin-2-amine, 4 - {[3- (4-chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -P, P-dimethylpyridine- 2-amine,
4- {[3- (4-methoxyphenyl) azepan-1 -yl] carbonyl} -l "DG \ G-dimethylpyridin-2-amine,
4- {[3 - (4-methoxyphenyl) azepan-1 -yl] carbonyl} - M-methylpyridin-2-amine,
4- {[3- (4-chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -M-methylpyridin-2-amine,
- {[3 - (4-methoxyphenyl) azepan-1 -yl] carbonyl} -N-methylpyridazin-3-amine,
- {[3 - (4-chlorophenyl) azepan-1 -yl] carbonyl} -N-methylpyridazin-3-amine,
- {[3 - (4-methoxyphenyl) azepan-1 -yl] carbonyl} -Ν, Ν-dimethylpyridazin-3-amine,
5- {[3- (4-chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -MDM-dimethylpyridazin-3-amine,
- [3 - (4-lor-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] -2- (3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl) ethan1-one,
- {3 - [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} -2- (trimethyl-1H-pyrazol-4yl) ethan-1-one
- {3 - [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} -2- (3,5-dimethyl-1 H-pyrazole-4-yl) ethan-1-one,
- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - {[2- (d and methylamino) pyridin-4yl] carbonyl} piperidin-3 -ol,
- {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} -3 - (4-fluorophenyl) piperidin-3 -ol,
4 - ({3 - [4-lor-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -1 -methyl-1Npyrazol-3-amine (R Enantiomer, as described in this document and with reference to Example 118),
4 - ({3 - [4-lor-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) -1 -methyl-1Npyrazol-3-amine (S Enantiomer, as described in this document and with reference to Example 119), and pharmaceutically acceptable salts of any of them.
It should be noted that each of the chemical compounds listed above represents a particular and independent aspect of the present invention.
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, as defined above, can be obtained in accordance with the method, including:
(i) bringing into contact of the compound of the formula
- 12 031310
where m, X, R 1 , R 2 and R 3 are as defined in formula (I), or a salt thereof (eg, a hydrochloride salt) with a compound of the formula
o (III) where R 5 is as defined in formula (I); or (ii) hydrogenation of a compound of the formula
or mixtures thereof, in which m, R 1 and R 5 are as defined in formula (I); and optionally thereafter conducting one or more of the following procedures:
removing any protective groups, converting a compound of formula (I) to another compound of formula (I), forming a pharmaceutically acceptable salt.
The reaction conditions in the case of method (i) above generally require the activation of the carboxylic acid of formula (III), which can be achieved with many well-known amide-binding agents, such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ( EDC) or propylphosphonic anhydride (commercially available under the trademark T3P). This can be carried out in a suitable solvent, such as dichloromethane, in the presence of a base such as triethylamine. The compound of formula (II) or its salt may be present in the carboxylic acid activation method of formula (III) or may be added shortly thereafter. Reactions usually occur at room ambient temperature (20-25 ° C). As an alternative to carrying out in situ activation, preactivated variants of the compound of formula (III), such as their acid halides, acid anhydrides and esters (for example, pentafluorophenyl esters), can be used in the case of reaction with an amine of formula (II) to form compounds of the formula ( I) under appropriate conditions, known to the person skilled in the art.
Method (ii) above can be carried out in accordance with methods known in the art, for example, using hydrogen in the presence of a catalyst based on a transition metal, such as a palladium catalyst on a carbon carrier.
The compounds of formula (II) in which R 2 is hydrogen, X is CH2 and m is 1 can be obtained by contacting a compound of formula (V), R 1 -B (OR 20 ) 2 , where R 20 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or both of the OR 20 groups, together with the boron atom to which they are attached, form a dioxabolane ring (such as pinacol borane) or a boronate ester of N-methyliminodioacetic acid (boronate ester MIDA) and R 1 is such as defined in formula (II), with 3-iodopyridine or 3-bromopyridine in the palladium catalyst according to the Suzuki-Miyaura reaction, see, for example, the following references:
1. Miyaura, Norio; Yamada, Kinji; Suzuki, Akira (1979). A new stereospecific cross-coupling for the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1alkenyl or 1-alkynyl halides. Tetrahedron Letters 20 (36): 3437-3440.
2. Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1979). Aryl halide synthesis of aryl halides in the presence of a palladium catalyst. Chem. Comm. (19): 866-867.
3. Miyaura, Norio; Suzuki, Akira (1995). Palladium-Catalyzed Cross-Coupling
Reactions of Organoboron Compounds. Chemical Reviews 95 (7): 2457-2483.
followed by a reduction step using hydrogen gas and a catalyst based on platinum oxide (^).
Alternatively, compounds of formula (II) in which R 2 is hydrogen, X is CH2 and m is 1, can be prepared as illustrated in Scheme 1.
- 13 031310
In Scheme 1, PG (SG) denotes a nitrogen protecting group. Stage 1 is carried out in the presence of lithium bis (trimethylsilyl) amide and 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonyl fluoride. The resulting reaction product may be a mixture of the enol isomers of nonaflate, alone or taken as a mixture, then reacts in step 2 with the compound of formula (IV) in the manner described above under the reaction conditions of Suzuki-Miyaura. The product of stage 2 is hydrogenated in stage 3 using, for example, hydrogenation catalyzed by a transition metal (for example, a palladium catalyst on a carbon carrier, Pd (OH) 2 on a carbon carrier or platinum oxide (^)) and, finally, the protective group is removed in step 4, for example, using trifluoroacetic acid or hydrochloric acid in dichloromethane, provided that the MH is tert-butoxycarbonyl (Boc) to prepare a compound of formula (II). Alternatively, provided that the HH is benzyl or 4methoxybenzyl, the removal of the protective group can occur simultaneously with the hydrogenation or can occur in stages, which usually depends on either a temperature increase and / or a hydrogenation pressure and / or an increase the time of the hydrogenation reaction, so that also occurs the hydrogenolysis of MH. Alternatively, provided that the HH is benzyl or 4-methoxybenzyl, the removal of the protecting group may be dependent on treatment with chloroethyl chloroformate (ACE-Cl) in a suitable solvent, such as dichloromethane or dichloroethane, followed by treatment with methanol in accordance with with the Olofson protocol, as described in the following link: Olofson, Martz (1984). A New Reagent for Highlights, High-Yield N-Dealkylation of Tertiary Amines: Improved Syntheses of Naltrexone and Nalbuphine. J. Org. Chem. 49: 2081-2082.
The compounds of formula (II) in which R 2 is hydrogen, X is CH2 and m is 2 are commercially available or can be obtained using known technologies.
The compounds of formula (II) in which R 2 is not hydrogen can be prepared as illustrated in Scheme 2.
In Scheme 2, PG (SG) denotes a nitrogen protecting group, R 22 denotes a Ci - ^ - alkyl group, and m and R 1 have the same meanings as in formula (I). Step 1 is carried out in the presence of an organometallic reagent (for example, aryl Grignard, R * -MgX), and then the protective group is removed in step 2, for example, using trifluoroacetic acid or hydrochloric acid in dichloromethane, provided that MH is tert-butoxycarbonyl (Boc) for the preparation of a compound of formula (II) in which R 2 is hydroxyl. Alternatively, the product of step 1 (intermediate A) may be alkylated (for example, using Cl-C 3 alkyl halide and a strong base, for example, sodium hydride) (step 3), and the protective group is removed in step 4 using a procedure similar to
- 14 031310 stage 2 for the preparation of compounds of formula (II) in which R 2 is C1-C 3 -alkoxy. Intermediate A can also be treated with a fluorinating agent (for example, diethylaminosulfur trifluoride) (step 5), followed by removal of the protecting group in step 6 using a procedure similar to step 2 to obtain the compound of formula (II) in which R 2 is fluorine .
The compounds of formula (II), in which either R 2 and R 3 form a carbon-carbon bond, or R 2 and R 4 form a carbon-carbon bond, can be obtained by treating the product obtained in step 2 of scheme 1 above using ACE -Cl, followed by methanol (vide supra), in order to remove the protecting group.
The compounds of formulas (IVa) and (IVb) can be prepared as illustrated in Scheme 3.
In Scheme 3, m, R 1 and R 5 have the same meanings as in formula (I). In step 1, compound B, for example, piperidin-3-one or a suitable salt thereof (eg, hydrochloride), is brought into contact with a compound of formula (III) as defined above, under conditions suitable for amide binding (eg, EDC or T3P® vide supra). The resulting amide is converted in step 2 to the corresponding enol isomers of nonaflate in the presence of, for example, lithium bis- (trimethylsilyl) amide and 1,1,2,2,3,3,4,4,4nonafluorobutane-1-sulfonyl fluoride. The isomers, alone or in a mixture, are then reacted in step 3 with a compound of formula (V) as defined above, under Suzuki-Miyaura reaction conditions to produce the corresponding compounds of formulas (IVa) and (IVb), separately or as a mixture of isomers .
The compounds of formula (III) and (V) are either commercially available, well known in the literature, or can be obtained using known technologies.
It will be clear to those skilled in the art that in the above methods, some functional groups, such as phenol, hydroxyl or amino groups in the reagents, may possibly require protection with protective groups. Thus, the preparation of compounds of formula (I) may include, at an appropriate stage, the introduction and / or removal of one or more protecting groups.
Protection and removal of protection of functional groups is described in Protective Groups in Organic Chemistry, edited by JWF McOmie, Plenum Press (1973) and Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition, TW Greene and PGM Wuts, Wiley-Interscience (1999).
The compounds of formula (I) above can be converted into their pharmaceutically acceptable salts, preferably an acid addition salt, such as formate, hemiformate, hydrochloride, hydrobromide, benzenesulfonic acid salt (besylate), saccharin (for example, monosaccharin), trifluoroacetate, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, lactate, citrate, pyruvate, succinate, valerate, propanoate, butanoate, malonate, oxalate, 1-hydroxy-2-naphthoate (xinafoate), methanesulfonate or n-toluenesulfonate salt.
The compounds of formula (I), as defined above, may carry one or more radioisotope labels. Such radioisotope labels can be introduced using reagents containing radioisotope labels in the synthesis of compounds of formula (I) or can be introduced by binding compounds of formula (I) in order to chelate functional groups capable of binding to the radioactive metal atom. Such radiolabeled labeled versions of the compounds can be used, for example, in studies using diagnostic imaging.
Unless otherwise noted, any atom specified in this document may also be an isotope of the specified atom. For example, the term hydrogen encompasses 1 H, 2 H, and 3 N. Similarly, carbon atoms are understood to include 12 C, 13 C, and 14 C, nitrogen atoms are understood to include 14 N and 15 N, and oxygen is understood as such, which include 16 O, 17 O and 18 O.
- 15 031310
Additionally, the compounds of formula (I) can be labeled with isotopes. As used herein, an isotope-labeled compound is one in which the abundance of a particular isotope at a particular position of an atom in a molecule is increased above the level at which it occurs in nature.
The compounds of formula (I) and their salts may be in the form of hydrates or solvates. Such solvates can be formed with common organic solvents, including, but not limited to, alcoholic solvents, for example, methanol, ethanol or isopropanol.
Provided that the compounds of formula (I) above are able to exist in stereoisomeric forms, all geometric and optical isomers (including atropisomers) of the compounds of formula (I) and their mixtures, including racemates, are encompassed. The use of tautomers and their mixtures is also covered. Enantiomerically pure forms are particularly desirable.
The compounds of formula (I) and their salts may be amorphous, in polymorphic form, or a mixture of any of them.
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts have activity as pharmaceuticals, in particular, as modulators of the prokinetin receptor, and thus can be used in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders (for example, schizophreniform disorder, schizoaffective disorder and psychosis); dementia (including behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD) and other cognitive disorders; anxiety disorders (eg, generalized anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, and panic attack); mood disorders (for example, depressive disorders, depressive disorders, bipolar disorders, including bipolar disorders type I and II, manic-depressive psychosis, bipolar depression); sleep disorders; disorders usually diagnosed for the first time in infancy, childhood, adolescence (for example, attention deficit disorders, autism spectrum disorders, Rett syndrome, fragile X chromosome syndrome, Asperger syndrome, and destructive behavior disorders); pain (for example, neuropathic pain, including pain induced by chemotherapy, visceral pain or pain of the gastrointestinal tract); inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease (for example, Crohn's disease, celiac disease, ileitis, ulcerative colitis, enteropathies associated with seronegative arthropathies, microscopic or collagen colitis, eosinophilic gastroenteritis, or poohitis resulting from proctocolectomy and in a simple fashion, and after an ileoprostroctomy, and after an ileoprostroctomy, and in the case of an ileoprostrophy, I, and I, and I have not come to an ileus, I’m not using ipodoprostrophy, I-type inflammation of the intestines or celiac disease associated with seronegative arthropathy, microscopic or collagen colitis, eosinophilic gastroenteritis cholangitis, Behcet's disease, pericholangitis, graft versus host disease, sarcoidosis, and chronic gastritis (for example, autoimmune gastritis); neurodegenerative disorders (eg, Parkinson's disease or Alzheimer's disease or multiple sclerosis); gastrointestinal disorders (eg, irritable bowel syndrome (IBS) and functional dyspepsia); autoimmune disorders (eg, rheumatoid arthritis); and addictions (for example, drug addiction, alcoholism and nicotine addiction).
Thus, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined below for use in therapy, in particular for treating conditions whose development or symptoms are related to the activity of the prokinetin receptor.
This invention also provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined below, for the manufacture of a medicament for treating conditions whose development or symptoms are related to the activity of the prokinetin receptor.
In the context of this description, the term therapy also includes prophylaxis, unless there are specific indications to the contrary. The terms therapeutic and therapeutically should be construed accordingly.
Prevention is expected to be particularly appropriate in the treatment of persons affected by a previous episode, or those who are considered to have an increased risk of the disorder or condition in question. Individuals at risk for developing a particular disorder or condition typically include those who have a family history of the disorder or condition, or those that have been determined by genetic analysis or screening, are particularly susceptible to developing the disorder or condition, or who are in the prodromal stage of the disorder.
In particular, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, as defined above, can be used in the treatment of positive symptoms of schizophrenia, schizophreniform disorder or schizoaffective disorder (eg, voice or hallucinations), cognitive disorders (such as dementia and learning disorders) as well as pain (such as neuropathic pain).
A method of treating at least one symptom or condition associated with schizophrenia and other mental disorders (eg, schizophreniform disorder, schizoaffective disorder and psychosis) is also contemplated; dementia (including behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD) and other cognitive disorders; anxiety disorders (eg, generalized anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, and panic attack); mood disorders (eg, depressive disorders, depressive races
- 16 031310 devices, bipolar disorders, including bipolar disorders of type I and II, manic-depressive psychosis, bipolar depression); sleep disorders; disorders that were first diagnosed in infancy, childhood, adolescence (for example, attention deficit disorders, autism spectrum disorders, Rett syndrome, fragile X chromosome syndrome, Asperger syndrome, and destructive behavior disorders); pain (for example, neuropathic pain, including pain induced by chemotherapy, visceral pain or pain of the gastrointestinal tract); inflammatory diseases, such as inflammatory bowel disease (for example, Crohn's disease, celiac disease, ileitis, ulcerative colitis, enteropathies associated with seronegative arthropathies, microscopic or collagen colitis, eosinophilic gastroenteritis, or poohitis resulting from proctocolectomy, and I need to have an eye to get an ileostoma, and you will not have to go to an eye pattern and will not have an eye to get to your home page. cholangitis, Behcet's disease, pericholangitis, graft versus host disease, sarcoidosis and chronic gastritis (for example, Parkinson’s disease or Alzheimer's disease Do multiple sclerosis); gastrointestinal disorders (eg, irritable bowel syndrome (IBS) and functional dyspepsia); autoimmune disorders (eg, rheumatoid arthritis); and addictions (eg, addiction, alcoholism, and nicotine addiction), which includes administering to a patient in need, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically active salt thereof, as defined below.
Such symptoms and conditions include, but are not limited to, anxiety, agitation, hostility, panic, eating disorder, affective symptom, mood disorder symptom, negative and positive psychotic symptom, usually associated with psychosis and neurodegenerative disorder.
In the case of the aforementioned therapeutic uses, the dosage administered will, of course, vary with the compound, the mode of administration, the treatment required and the disorder indicated. For example, the daily dose of a compound in accordance with the invention (i.e., a compound of formula (I) or a pharmaceutically active salt thereof) when inhaled may be from 0.05 to 100 micrograms per kilogram of body weight (μg / kg). Alternatively, provided that the compound is administered orally, the daily dose of the compound of the invention may be from 0.01 μg / kg to 100 mg / kg.
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be applied by themselves, but usually they are administered in the form of a pharmaceutical composition in which the compound / salt of formula (I) (active ingredient) is combined with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.
Therefore, the present invention further provides a composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined below, together with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.
A method of preparing a pharmaceutical composition, which comprises mixing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined below, with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier is also further contemplated.
Conventional procedures for the selection and preparation of suitable pharmaceutical compositions are described in, for example, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, ME Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents or carriers that can be used in pharmaceutical compositions in accordance with the present invention are those that are commonly used in the field of pharmaceutical composition, and include, but are not limited to, sugars, sugar alcohols, starches, ion exchange agents, alumina, aluminum stearate, lecithin, whey proteins, such as human serum albumin, buffering agents, such as phosphates, glycerin, sorbic acid, potassium sorbate, mixtures of non-human glycerides of substituted vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disubstituted sodium phosphate, potassium phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose salt, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene block copolymers, polyethylene glycol and lanolin.
The pharmaceutical compositions in accordance with the present invention can be administered orally, parenterally, by inhalation, rectally, nasally, transbukkalno, vaginally or by means of an implanted reservoir. Oral administration is preferred. The pharmaceutical compositions in accordance with the present invention may contain any conventional non-toxic pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents or carriers. The term parenteral, as used herein, includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intra-articular, intra-articular, intrasternal, intrathecal, intra focal and intracranial injection or infusion technologies.
The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable preparation, for example, in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension. The suspension may be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing, wetting agents (such as, for example, Tween 80) and suspending agents. Steril
- 17 031310 The injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, in the form of a solution in 1,3butanediol. Among the acceptable diluents and solvents that may be used are mannitol, water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are commonly used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any mild non-volatile oil can be used, including synthetic monoglycerides. Fatty acids, such as oleic acid and its derivatives of glycerides, are useful in the preparation of injectables, as well as natural pharmaceutically acceptable oils, such as olive oil or castor oil, especially in their polyoxyethylated versions. These oil solutions or suspensions may also contain a long-chain alcohol diluent or dispersant.
The pharmaceutical compositions in accordance with the present invention can be orally administered in any orally acceptable dosage form, including, but not limited to, capsules, tablets, powders, granules, and aqueous suspensions and solutions. These dosage forms are prepared in accordance with techniques well known in the art of pharmaceutical formulation. In the case of tablets for oral use, carriers commonly used include lactose and corn starch. Lubricating agents, such as magnesium stearate, are also commonly added. In the case of oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. Provided that aqueous suspensions are administered orally, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If necessary, some sweetening and / or flavoring and / or coloring agents may be added.
Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention can also be administered in the form of suppositories for rectal administration. These compositions can be obtained by mixing the active ingredient with a suitable non-irritating filler, which is solid at room temperature, but liquid at rectal temperature and, therefore, will melt in the rectum, releasing the active ingredient. Such materials include, but are not limited to, cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols.
Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention can be administered by nasal aerosol or inhalation. Such compositions are prepared in accordance with techniques well known in the art of pharmaceutical composition and can be prepared as solutions in physiological saline using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption promoters to increase bioavailability, fluorocarbons and / or other solubilizing or dispersing agents. known in the art.
Depending on the method of administration, the pharmaceutical composition will preferably contain from 0.05 to 99 wt.% (Percent by weight), more preferably from 0.05 to 80 wt.%, Even more preferably from 0.10 to 70 wt. %, and most preferably from 0.10 to 50% by weight of the active ingredient, all percentages by weight are based on the total weight of the composition.
The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, as defined above, may also be administered in combination with other compounds used to treat the above conditions.
Therefore, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as previously defined, a pharmaceutical composition or composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically active salt thereof, as previously defined, is administered with another therapeutic agent or agents to treat one or more of the states specified previously. Such therapeutic agents can be selected from:
(i) antidepressants, such as, for example, amitriptilin, amokratin Protriptyline, reboxetine, robaizotan, sertraline, sibutramine, thionisoxetine, tranylcypromine, trazodone, trimipramine, venlafaxine and their equivalents and the pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(ii) atypical antipsychotics, including, for example, quetiapine and pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(iii) neuroleptics, including, for example, , perphenazine, phenothiazine, fenilbutilpiperidina, pimozide, prochlorperazine, risperidone, sertindole, sulpiride, suproklona, suriklona, thioridazine, trifluoperazine, trimetozine, valproate, valproic acid, zopiclone, zotepine, communication razidona equivalents and pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(iv) anxiolytics, including, for example, alnespirone, azapiron, benzodiazepines, barbiturates and their equivalents, and pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s). Driven by
- 18 0313. As an example, an anxiolytic agent is used. , nitrazepam, oxazepam, prazepam, quasepam, precazepam, trazolate, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam and zolazepam; and their equivalents and pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(v) anticonvulsants, including, for example, carbamazepine, valproate, lamotrigine and gabapentin and their equivalents and pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(vi) agents for treating Alzheimer's disease, including, for example, donepezil, memantine, tacrine and their equivalents and the pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(vii) agents for treating Parkinson's disease, including, for example, deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex, type B monoamine oxidase inhibitors (MAO-B), such as egilin and rasagiline, catechin-O-methyl transferase inhibitors ( COMT), such as Tasmar, A-2 inhibitors, dopamine reuptake inhibitors, NMDA antagonists, nicotine agonists, dopamine agonists, and neuronal nitric oxide synthase inhibitors and their equivalents and pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(viii) agents for the treatment of migraine, for example, almotriptan pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(ix) agents for the treatment of stroke, including, for example, abciximab, aktivazy, NXY-059, citicoline, crobenetine, desmoteplazy, repinotan, traxopodil and their equivalents and pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(x) agents for the treatment of urinary incontinence, including, for example, darafenacin, flavoxate, oxybutynin, propiverine, robalzotan, solifenacin and tolterodine and their equivalents and the pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(xi) agents for the treatment of neuropathic pain, including, for example, gabapentin, lidoderm and pregablin and their equivalents and the pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(xii) agents for the treatment of nociceptive pain, such as, for example, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofen, naproxen and paracetamol and their equivalents and pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(xiii) aids for the treatment of insomnia; for example, allobarbital , midaflor, nizobamata, pentobarbital, phenobarbital, propofol, roletamide, triclofos, secobarbital, zaleplon and Zolpidem and their equivalents and the pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(xiv) mood stabilizers including, for example, carbamazepine, divalproex, gabapentin, lamotrigine, lithium, olanzapine, quetiapine, valproate, valproic acid and verapamil and their equivalents and the pharmaceutically active isomer (s) and / or metabolite (s);
(xv) 5HT1B ligands, such as, for example, compounds disclosed in WO 99/05134 and WO 02/08212;
(xvi) mGluR2 agonists;
(xvii) alpha-7 nicotinic receptor agonists, such as, for example, compounds disclosed in WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01 / 36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 and WO 2004/019947;
(xviii) chemokine receptor inhibitors CCRl; and (xix) delta opioid agonists, such as, for example, compounds disclosed in WO 97/23466 and WO 02/094794.
Such combination products use a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the dosage range described herein, and another pharmaceutically active agent within the approved dosage ranges and / or dosage as described in the reference to the corresponding publication.
Additionally, a combination (eg, for the treatment of schizophrenia, cognitive disorders or pain) of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined below, and one or more agents independently selected from carbamazepine, olanzapine, quetiapine, verapamil, lamotrigine, oxcarbazepine, risperidone, aripiprazole, ziprasidone and lithium.
A pharmaceutical product is also contemplated containing, in combination, the preparation of a first active ingredient, which is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined below, and the preparation of a second active ingredient, which is carbamazepine, olanzapine, quetiapine, lamotrigine, oxcarbazepine, risperidone, aripiprazole, ziprasidone or lithium for simultaneous, sequential or separate use
- 19 031310 in treatment.
A kit is also contemplated containing a first active ingredient, which is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined below, and a second active ingredient, which is carbamazepine, olanzapine, quetiapine, verapamil, lamotrigine, oxcarbazepine, risperidone, aripiprazole , ziprasidone or lithium, and instructions for the simultaneous, sequential or separate administration of drugs to the patient in need.
The invention will be further explained by reference to the following illustrative examples in which applicable starting materials and reagents are available from commercial suppliers. In illustrative examples, the synthesized compounds are both named and illustrated according to their structure. Despite all the efforts that have been made to ensure that chemical names and chemical structures are consistent, if any contradictions arise, in order not to be mistaken, the illustrated chemical structure should be considered, if the chemical structure illustrated is not chemically impossible.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (NMR) was recorded at 400 MHz and at 300.3 K, unless otherwise indicated; chemical shifts (δ) are given in parts per million. The spectrum was recorded using either a Bruker 400 Avance device equipped with a 5 mm BBFO probe or a DUL probe with a device controlled by Bruker TopSpin 2.1 software, or using a Jeol Lambda spectrometer (JN-LMA400) equipped with a 5 mm Jeol TH5 probe with a device management software Jeol Delta v4.3.5.
With regard to NMR analysis, the compounds of formula (I) often exhibit a cleavage signal and / or expansion due to conformationally limited movement of terminal N-alkylpiperidine / azepine ring substituents. These effects are temperature and solvent dependent and may complicate the establishment of signals and interaction constants. In order to avoid misunderstandings, such splitting or broadened signals established the range of the observed chemical shift and were identified as multiplets.
Purity was evaluated using one or more of:
UHTLC with UV detection (photodiode array) in a wide range of wavelengths, usually 220-450 nm, using a Waters Acquity SWAPH system equipped with AESE CLE or C18 HSS columns (2.1 mm ID.50 mm length), operating at 50 or 60 ° C. The mobile phases are usually composed of acetonitrile or methanol mixed with water, containing either 0.05% formic acid or 0.025% ammonia. The mass spectrum was recorded using a Waters SQD single quadrupole mass spectrometer using ionization at atmospheric pressure;
Perkin Elmer Series 200 systems, equipped with an Agilent Poroshell 120 column (SB-C18, 4.6 mm i.d. × 30 mm, 2.7 µm) operating at 20 ° C. Both mobile phases consisting of acetonitrile and water contain 0.1% v / v. formic acid. Mass spectra were recorded using a MS / MS mass spectrometer PE SCIEX API 2000. The system was monitored using Analyst software (version 1.5.1).
The compounds were purified using chromatography with normal phases on silica, using either Biotage cassettes, Isolute KP-Sil cassettes, or Kinesis Telos Silica cassettes, or based on silica, using Biotage cassettes, or Isolute KP-NH cassettes. using reverse-phase chromatographic methods using Biotage or Isolute KP-C18-HS cassettes, either using SCX-2 capture-release cassettes, or using preparative HPLC, or supercritical liquid chromatography (SCLC).
Preparative HPLC was performed using one or more of:
Agilent Technologies 1100 series systems or Waters LC / MS self-cleaning systems, usually using 19 mm Waters 19 mm dia. 100 mm C18 columns, such as 5 µm XBridge or SunFire materials at room temperature;
Gilson HPLC systems using a Waters XBridge Column (C18, 5 μm, 19 mm id x 250 mm) controlled by UniPoint software (version 2.10);
Waters LC / MS self-cleaning systems using Varian Column (C 18, 5 µm, 21.2 mm i.d. 150 mm), controlled by MassLynx software (version 4.0 SP4).
The mobile phases are typically composed of acetonitrile or methanol mixed with water, containing either 0.1% formic acid or 0.1% ammonia, unless otherwise indicated.
The room temperature in the following schemes implies a temperature ranging from 20 to 25 ° C.
The following abbreviations are used in the examples:
- 20 031310
- 21 031310
1. Intermediates.
Intermediate 1a1. 3- (2-Fluorophenyl) piperidine hydrochloride
Stage (i). tetrakis- (Triphenylphosphine) palladium (0) (50 mg, 0.04 mmol) was added to a degassed solution of 3-iodopyridine (300 mg, 1.46 mmol) and (2-fluorophenyl) boronic acid (225 mg, 1.61 mmol ) at
The mixture was heated in a microwave at 100 ° C for 60 minutes. The reaction mixture was passed through a celite cassette, washed with EtOAc (10 ml), the solid residue was purified by column chromatography, eluting with a gradient of petroleum ether / ethyl acetate 0-100%. The desired fractions were combined and concentrated in vacuo to give 3- (2-fluorophenyl) pyridine (160 mg, 0.92 mmol, 63%).
MS ER + : 173.
Stage (ii). 3- (2-Fluorophenyl) pyridine (160 mg, 0.92 mmol) was dissolved in anhydrous EtOH (50 ml) and hydrogen chloride (0.29 ml, 3.51 mmol) was added. The reaction mixture was evacuated and filled with nitrogen three times before adding platinum oxide (A) (14 mg, 0.06 mmol). The reaction mixture was evacuated and filled with hydrogen from a balloon, then stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered through celite, washed with EtOH (10 ml), and then concentrated in vacuo to obtain 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (120 mg, 0.67 mmol, 72%).
MS ER + : 180.
Intermediate 1a2. 3- (2,4-dichlorophenyl) piperidine hydrochloride
NH .HCI
CI
CI
It was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) using 3-iodopyridine and (2,4-dichlorophenyl) boronic acid.
MS ER + : 230.
Intermediate 1a3. 3- (4-chlorophenyl) piperidine hydrochloride
CI
NH .HCI
It was obtained in such a way as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) using 3-iodopyridine and (4-chlorophenyl) boronic acid.
MS ER + : 196.
Intermediate N3A. (3S) -3- (4-Chlorophenyl) piperidine
NH
CI
Chiral separation of racemic 3- (4-chlorophenyl) piperidine (Chembridge 4004245; CAS 55989-13-4) using chiral SCG (Chiralpak OD-H column, isocratic EtOH, 0.2% DEA) yielded ^) - 3- (4 -chlorophenyl) piperidine as the first peak of elution. The solvents are removed in vacuo to obtain ^) - 3- (4-chlorophenyl) piperidine as a solid residue.
MS ER + : 196.
Chiral HPLC (Chiralpak AD column, isocratic EtOH 0.2% DEA) By = 2.31 min.
Intermediate 1p3V. (3R) -3- (4-Chlorophenyl) piperidine
NH
CI
The chiral separation of racemic 3- (4-chlorophenyl) piperidine (Chembridge 4004245; CAS 55989-13-4) using chiral SCG (Chiralpak OD-H column, isocratic, EtOH, 0.2% DEA) gave (3R) -3- (4-chlorophenyl) piperidine as the second elution peak. The solvents are removed in vacuo to obtain (3R) -3- (4-chlorophenyl) piperidine as a solid residue.
MS ER + : 196.
Chiral HPLC (Chiralpak AD column, isocratic EtOH 0.2% DEA) By = 5.75 min.
Intermediate 1a4. 2-Cyclopropylpyridin-4-carboxylate lithium ion (1+)
- 22 031310
Stage (i). A solution of methyl 2-bromonisicotinate (500 mg, 2.314 mmol), cyclopropyl trifluoroborate potassium (685 mg, 4.63 mmol) and Cs 2 CO 3 (2262 mg, 6.94 mmol) in THF (15 ml) and water (1, 5 ml) were degassed by vacuum and purged with N 2 . The adduct PdCl 2 (dppf) - CH 2 Cl 2 (189 mg, 0.231 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 85 ° C for 18 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered through celite. The eluent was concentrated in vacuo. The crude product was purified using silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether / ethyl acetate from 100/0 to 80/20 to obtain methyl 2-cyclopropylpyridine-4-carboxylate as a colorless oil (170 mg, 0.959 mmol, 42% yield) .
1 H NMR (400 MHz, DCM +) δ ppm: 0.98-1.10 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H) , 7.52-7.65 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.47-8.65 (m, 1H).
MS ER + : 178.
Stage (ii). Methyl 2-cyclopropylpyridin-4-carboxylate (170 mg, 0.959 mmol) was dissolved in a mixture of THF (9 ml) and water (3 ml) and LiOH (45.98 mg, 1.920 mmol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 19 hours.
The reaction mixture was concentrated under vacuum, using the crude in the next step.
MS ER + : 164.
Intermediate 1a5. 3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidine hydrochloride
It was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) from 3-iodopyridine and (4-chloro-2-methylphenyl) boronic acid.
MS ER + : 210.
Intermediate 1a6. 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride
It was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) from 3-iodopyridine and (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid. The free base was optionally added to the product by loading onto a cation exchange cassette (SCX-2) and eluting with EtOAc / [2 M NH 3 in MeOH].
MS ER + : 264.
Intermediates 1a6a and 1a6v. 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (enantiomers)
Chiral separation of racemic hydrochloride 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine (intermediate 1a6) using chiral SCLC (Chiralcel-OD column, 250x20 mm, 5 μm, eluting with heptane / IPA in a 80/20 ratio. Diethylamine (0.2%) was used as a modifier. The first peak of elution was designated as intermediate 1A6, and the second peak of elution was designated as intermediate 1A6 B. Solvents were removed in vacuo to obtain enantiomers of 3- [4-chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl] hydrochloride piperidine in the form of solid residues.
MS ER + : 264.
Intermediate 1 a7. 4- {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -2-fluoropyridine
F
3- (4-Chlorophenyl) piperidine (0.1 g, 0.511 mmol) was added to a suspension of EDC (0.122 g, 0.639 mmol), HOBt (0.088 g, 0.572 mmol), TEA (0.249 ml, 1.789 mmol) and 2-fluoro-isocotinic acids (0.079 g, 0.562 mmol) in DCM (2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The crude reaction mixture was purified by silica gel column chromatography, eluting with 0-80% ethyl acetate / gasoline, to give 4- {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl ] carbonyl} -2-fluoropyridine (149 mg, 0.467 mmol, 91% yield) as a solid residue.
MS ER + : 319.
Intermediate 1a8. 2-Fluoro-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine
- 23 031310
F
It was prepared as described in the case of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-fluoropyridine (intermediate 1-7) from 2-fluorinonicotinic acid and 3- (4-methylphenyl) piperidine hydrochloride.
MS ER + : 299.
Intermediate 1 a9. 2-Fluoro-4 - {[3- (2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine
F
It was prepared as described in the case of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-fluoropyridine (intermediate 1-7) from 2-fluorinonicotinic acid and 3- (2-methylphenyl) piperidine hydrochloride.
MS ER + : 299.
Intermediate 1a10. 3- (4-chloro-2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride
It was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) from 3-iodopyridine and (4-chloro-2-fluorophenyl) boronic acid.
MS ER + : 214.
Intermediate 1a11. 3- (2-chloro-4-fluorophenyl) piperidine hydrochloride
It was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) from 3-iodopyridine and (2-chloro-4-fluorophenyl) boronic acid.
MS ER + : 214.
Intermediate 1 a 12. 2-Chloro-4- {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine
A solution of propylphosphonic anhydride (50% in EtOAc) (1.5 ml, 2.56 mmol) was added to a solution of 3 (4-chlorophenyl) piperidine (250 mg, 1.27 mmol) (intermediate 1a3), triethylamine (0.36 ml , 2.56 mmol) and 2-chloroisonicotinic acid (242 mg, 1.53 mmol) in DCM (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The crude product was purified by column chromatography on basic silica, eluting with ethyl acetate / gasoline 0-100% to give 2-chloro-4 [{3- (4-chlorophenyl) piperidine-1 -yl] carbonyl} pyridine (413 mg, 1.23 mmol, 96%) as a solid residue.
MS ER + : 335.
Intermediate 1a13. 4 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-fluoropyridine
F
It was prepared as described in the case of 2-chloro-4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidine-1yl] carbonyl} pyridine (intermediate 1-12) using 3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a ) and 2-fluorinonicotinic acid.
MS ER + : 333.
Intermediate 1a14. 3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride
F
Stage (i). To a solution of 3-iodopyridine (4.00 g, 19.50 mmol), 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid
- 24 031310 you (4.07 g, 21.50 mmol) in toluene (100 ml) and EtOH (25 ml) in a stream of nitrogen were added 2 M aqueous sodium carbonate (29 ml, 58.50 mmol). The solution was degassed, tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (750 mg, 0.65 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 100 ° C for 3 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with EtOAc (50 ml) , washed with water (2x50 ml), brine (1x50 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM to give 3- (4 (trifluoromethyl) phenyl) pyridine (3.78 g, 87%) as a solid.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 7.42-7.47 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.86, 4H), 7.91-7 , 95 (m, 1H), 8.678.66 (m, 1H), 8.87 (s, 1H).
MS ER + : 224.
Stage (ii). To the degassed solution of 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyridine (3.78 g, 16.90 mmol) and hydrochloric acid (5 ml) in EtOH (132 ml) in a stream of nitrogen was added platinum oxide (IV) (0, 38 g, 1.69 mmol). The reaction mixture was evacuated and the autoclave was filled with hydrogen at a pressure of 5 bar for 72 hours. The reaction mixture was filtered through a layer of celite and concentrated in vacuo. This gave 3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (4.21 g, 94% yield) as a solid residue.
MS ER + : 230.
Intermediate 1a15. 3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride
Stage (i). To a solution of 3-iodopyridine (4.00 g, 19.50 mmol), 2- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (4.07 g, 21.50 mmol) in toluene (100 ml) and EtOH (25 ml) in a stream of nitrogen 2 M aqueous sodium carbonate (29 ml, 58.50 mmol) was added. The solution was degassed, tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (750 mg, 0.65 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 100 ° C for 8 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with EtOAc (50 ml) , washed with water (2x50 ml), brine (1x50 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM to give 3- [2 (trifluoromethyl) phenyl] pyridine (3.08 g, 71%) as an oil.
MS ER + : 224.
Stage (ii). To the degassed solution of 3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridine (3.08 g, 13.80 mmol) in EtOH (108 ml) and hydrogen chloride (4 ml) in a stream of nitrogen was added platinum oxide (IV) (310 mg , 1.38 mmol). The reaction mixture was evacuated and the autoclave was filled with hydrogen at a pressure of 5 bar for 72 hours. The reaction mixture was filtered through a layer of celite and concentrated in vacuo. This gave 3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (3.16 g, 13.8 mmol, 100%) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSH) -s1 6 ) δ ppm: 1.79-1.91 (m, 4H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.16-3, 47 (m, 4H), 7.467.50 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 3H), 9.00 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).
MS ER + : 230.
Intermediate 1A16. 3- (2-chlorophenyl) piperidine hydrochloride
It was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) from 3-iodopyridine and (2-chlorophenyl) boronic acid.
MS ER + : 196.
Intermediate 1A17. 3- (4-methoxyphenyl) piperidine hydrochloride
Stage (i). To a solution of 3-iodopyridine (4.00 g, 19.50 mmol), 4-methoxyphenylboronic acid (3.26 g, 21.50 mmol) in toluene (100 ml) and EtOH (25 ml) in a stream of nitrogen were added 2 M aqueous sodium carbonate (29 ml, 58.50 mmol). The solution was degassed, tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (750 mg, 0.65 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 100 ° C for 3 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with EtOAc (50 ml) washed with water (2x50 ml), brine (1x50 ml), dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM to give 3- (4methoxyphenyl) pyridine (2.43 g, 67%) as an oil.
1 H NMR (400 MHz, CHCls-d) δ ppm: 3.84 (s, 3H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H) , 7.49-7.53 (m,
- 25 031310
2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.54 (d, J = 4.09, 1H), 8.81 (s, 1H).
MS ER + : 186.
Stage (ii). To a degassed solution of 3- (4-methoxyphenyl) pyridine (1.73 g, 9.34 mmol) in EtOH (74 ml) and hydrogen chloride (3 ml) in a stream of nitrogen was added 1oatin oxide (IV) (0.21 g, 0.93 mmol). The reaction mixture was evacuated and the autoclave was filled with hydrogen at a pressure of 10 bar for 96 hours. The reaction mixture was filtered through a layer of celite and concentrated in vacuo. This gave 3- (4-methoxyphenyl) piperidine hydrochloride as an oil, used without further purification.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-ys) δ ppm: 1.41-1.86 (m, 5H), 2.67-2.96 (m, 4H), 3.71 (s, 3H) , 6.91 (d, J = 8.45, 2H), 7.20 (d, J = 8.45, 2 H).
MS ER + : 192.
Intermediate 1a18. 3- (2-Methoxyphenyl) piperidine
Stage (i). To a solution of 3-iodopyridine (4.00 g, 19.5 mmol), 2-methoxy phenylboronic acid (3.26 g, 21.5 mmol) in toluene (100 ml) and EtOH (25 ml) in a stream of nitrogen were added 2 M aqueous sodium carbonate (29.3 ml, 58.5 mmol). The solution was degassed, tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.75 g, 0.65 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 100 ° C for 8 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature, diluted with ethyl acetate ( 50 ml), washed with water (2x50 ml), brine (1x50 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM to give 3- (2-methoxyphenyl) pyridine (1.65 g, 46%) as an oil.
1 H NMR (400 MHz, SYN13-f δ ppm: 3.82 (s, 3H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.57 (d, J = 4.36, 1H), 8.79 (s, 1H).
MS ER + : 186.
Stage (ii). To a degassed solution of 3- (2-methoxyphenyl) pyridine (1.65 g, 8.91 mmol) in EtOH (70 ml) and hydrogen chloride (2.85 ml) in a stream of nitrogen was added 1oatin oxide (IV) (0.20 g, 0.89 mmol). The reaction mixture was evacuated and the autoclave was filled with hydrogen at a pressure of 10 bar for 120 hours. The reaction mixture was filtered through a layer of celite and concentrated in vacuo. Water (50 ml) was added and the solution was adjusted to pH 8 with 1 M NaOH solution. This was then placed in EtOH, filtered and concentrated in vacuo. This gave 3- (2-methoxyphenyl) piperidine (quantitative yield) as a solid residue that was used without further purification.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ..) δ ppm: 1.42-1.78 (m, 5H), 2.33-2.54 (m, 2H), 2.89-3, 03 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 2H), 8.54 (s, 1H) .
MS ER + : 192.
Intermediate 1A19. 3- [2- (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine hydrochloride
Stage (i). This was prepared as described in the case of 3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridine (intermediate 1 a15, step (i)) from (2- (trifluoromethoxy) phenyl) boronic acid and 3-iodopyridine.
MS ER + : 240.
Stage (ii). It was prepared as described in the case of 3- [2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (intermediate 1-15, step (ii)) from 3- [2 (trifluoromethoxy) phenyl] pyridine.
MS ER + : 246.
Intermediate 1a20. 3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidine hydrochloride
Stage (i). It was obtained as described in the case of 3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridine (intermediate 1 a15, step (i)) from (4-chloro-2-ethoxyphenyl) boronic acid and 3-iodopyridine.
MS ER + : 234.
Stage (ii). It was prepared as described in the case of 3- [2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (intermediate 1-15, step (ii)) from 3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) pyridine.
MS ER + : 240.
Intermediate 1a21. 3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride
- 26 031310
Stage (i). Prepared in such a manner as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1, step (i)) except for using 1,4-dioxane / water (5: 1) as a solvent, 120 ° C microwave irradiation and 3-iodopyridine and (4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid.
MS ER + : 254.
Stage (ii). This was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1, step (ii)) from 3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridine.
MS ER + : 260.
Intermediate 1a22. 3- (4-Methoxy-2-methylphenyl) piperidine
Stage (i). 3-iodopyridine (561 mg, 2.74 mmol), (4-methoxy-2-methylphenyl) boronic acid (500 mg, 3.01 mmol), sodium carbonate (1135 mg, 10, 71 mmol) and tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (104 mg, 0.090 mmol). Dioxane (5 ml) and water (1 ml) were added, and the vial was sealed, flushed with nitrogen and irradiated in microwave at 100 ° C for 20 minutes and then at 120 ° C for 60 minutes. The reaction mixture was diluted in EtOAc (30 ml) and washed with water (2x10 ml), dried over MgSO 4 , filtered and reduced in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with 15-100% ethyl acetate / gasoline, to give 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) pyridine (525 mg, 2.63 mmol, 96% yield) as an oil .
MS ER + : 200.
Stage (ii). A solution of 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) pyridine (0.415 g, 2.083 mmol) and HCl (0.234 ml, 7.71 mmol) in ethanol / acetic acid (9: 1; 20 ml) was eluted through a hydrogen flow reactor ( Thales H-cube), equipped with a PtO 2 -based catalyst cassette in continuous recirculation mode at 100 bar, 100 ° C. The reaction was very slow, so they switched to 5% Rh / Al2O3 and initiated flow at 2 ml / min, 70 ° C and 70 bar. After 3 hours, the eluent was collected and the solvent was removed in vacuo. The crude product was dissolved in ethanol (5 ml) and loaded onto a 20 g SCX-2 cation exchange cassette, washed with EtOH (50 ml) and eluted with 2 M NH 3 in MeOH solution (50 ml). The solvent was removed in vacuo to obtain 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine (0.364 g, 1.773 mmol, 85% yield) as an oil.
MS ER + : 206.
Intermediate 1a23. 3- [2- (difluoromethoxy) phenyl] piperidine hydrochloride
It was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) using 3-iodopyridine and (2- (difluoromethoxy) phenyl) boronic acid.
MS ER + : 228.
Intermediate 1a24. 2- (piperidin-3-yl) benzonitrile hydrochloride
Stage (i). In a sealed tube containing 3-bromopyridine (2.27 g, 14.4 mmol) dissolved in DMF (60 ml), (2-carbamoylphenyl) boronic acid (5.0 g, 30.3 mmol) and potassium carbonate ( 3.01 g, 27.6 mmol). The solution was degassed and 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride (0.902 g, 1.52 mmol) was added, the tube was sealed and heated to 125 ° C overnight. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed in vacuo. The solid residue was re-dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid (200 ml) and washed with EtOAc (100 ml). The pH was adjusted to pH 8 with 1N NaOH and extracted with DCM (3x100 ml). The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The solid residue was triturated with ether to obtain 2- (pyridin-3yl) benzamide as a solid residue (2.07 g, 73%).
MS ER + : 199.
- 27 031310
Stage (ii). To the degassed solution of 2- (pyridin-3-yl) benzamide (2000 mg, 10.100 mmol) in EtOH (85 ml) and hydrogen chloride (3.33 ml) in a stream of nitrogen was added platinum oxide (PG) (0.237 g, 1, 04 mmol). The reaction mixture was evacuated and the autoclave was filled with hydrogen at a pressure of 10 bar for 48 hours at 55 ° C. The reaction mixture was filtered through a layer of celite and concentrated in vacuo to obtain 2- (piperidin-3-yl) benzamide hydrochloride as a solid residue (2.50 g, 100%).
MS ER + : 205.
Stage (iii). To a suspension of 2- (piperidin-3-yl) benzamide hydrochloride (2.50 g, 10.38 mmol) in THF (25 ml), triethylamine (2420 mg, 23.88 mmol) was added, followed by dropwise addition of trifluoroacetic anhydride ( 1.59 ml, 11.42 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, DCM (100 ml) was added and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (3x100 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. Purification was carried out using a silica gel column chromatography system: 0-100% DCM to yield 2- [1- (trifluoroacetyl) piperidin3-yl] benzonitrile (1.90 g, 65%) as an oil. The material was transferred to the next stage without additional research.
Stage (iv). To a solution of 2- [1- (trifluoroacetyl) piperidin-3-yl] benzonitrile (1.9 g, 6.70 mmol) in EtOH (47 ml) was added a solution of potassium carbonate (5.56 g, 40.2 mmol) in water (16 ml), and the resulting mixture was heated under reflux overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo, water (100 ml) was added and extracted with DCM (2x100 ml), dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo to obtain 2- (piperidin-3-yl) benzoic acid (1.9 g) in as a solid residue.
MS ER + : 206.
Stage (v). To a solution of 2- (piperidin-3-yl) benzoic acid (1.9 g, 9.25 mmol), triethylamine (2.57 ml, 18.5 mmol) in DCM (50 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate ( 2.12 g, 9.71 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. Water (50 ml) was added and extracted with DCM (3x50 ml), dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. Purification was performed using a solvent system for silica gel column chromatography: 0-5% MeOH / DCM to obtain 2- {1 - [(tert-butoxy) carbonyl] piperidin-3-yl} benzoic acid (0.7 g, 25%) in the form of a solid residue.
MS ER + : 306.
Stage (vi). To a solution of 2- {1 - [(tert-butoxy) carbonyl] piperidin-3-yl} benzoic acid (0.7 g, 2.29 mmol) in THF (15 ml) was added 1,1-carbonyldiimidazole (0.74 g, 4.58 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Ammonia (33% in water, 2.19 ml, 114.6 mmol) was added to THF (7 ml) and stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, water (25 ml) was added and extracted with EtOAc (3x25 ml), dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to obtain tert-butyl 3- (2-carbamoylphenyl) piperidine-1-carboxylate (0.110 g, 100%) as a solid residue.
MS ER + : 305.
Step (vii) To a suspension of tert-butyl 3- (2-carbamoylphenyl) piperidine-1-carboxylate (0.100 g, 0.328 mmol) in THF (1 ml) was added triethylamine (0.076 g, 0.105 ml, 0.755 mmol), followed by adding drops of trifluoroacetic anhydride (0.076 g, 0.050 ml, 0.361 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and DCM (20 ml) was added, washed with saturated sodium bicarbonate (3x10 ml), dried with Na2SO4 and concentrated in vacuo to obtain tert-butyl 3- (2 -cyanophenyl) piperidine-1carboxylate (0.08 g, 85%) as a solid residue.
MS ER + : 287.
Stage (viii). tert-Butyl-3- (2-cyanophenyl) piperidine-1-carboxylate (0.08 g, 0.279 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (0.5 ml) and 4 M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was added (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo to obtain 2- (piperidin-3-yl) benzonitrile hydrochloride (0.062 g, 100%) as a solid residue.
MS ER + : 187.
Intermediate 1-25. 3- (4-chloro-2,6-dimethylphenyl) piperidine hydrochloride
It was prepared as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) using 3-iodopyridine and (4-chloro-2,6-dimethylphenyl) boronic acid.
MS ER + : 224.
Intermediate 1b1. 6- (dimethylamino) pyridazin-4-carboxylic acid
- 28 031310
Stage (i). Methyl-6-chloropyridazine-4-carboxylate (406 mg, 2.35 mmol) was added to a solution of dimethylamine hydrochloride (188 mg, 2.3 mmol) and triethylamine (0.737 ml, 5.29 mmol) in THF (1.5 ml ). The reaction mixture was sealed and heated to 90 ° C for 18 h. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic phases were washed with brine (1 × 10 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to obtain a solid residue. The crude product was purified by column chromatography on basic silica, eluting with 10-50% ethyl acetate / gasoline to obtain methyl 6- (dimethylamino) pyridazine-4-carboxylate (182 mg, 1.004 mmol, 44% yield) as a solid residue.
MS ER + : 182.
Stage (ii). A solution of 1 M lithium hydroxide (1.142 ml, 1.142 mmol) was added to a solution of methyl-6 (dimethylamino) pyridazine-4-carboxylate (0.18 g, 0.993 mmol) in THF (2 ml) and MeOH (0.500 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with water (1.25 ml) and THF (1 ml) and acidified to pH 2-3 with 10% aqueous hydrogen chloride solution. The reaction mixture was reconstituted in vacuo to obtain the title compound, which was further processed without further purification.
MC ER - : 166.
Intermediate 1b2. 6-Chloropyridazin-4-carboxylic acid
To a stirred solution of methyl 6-chloropyridazine-4-carboxylate (5.05 g, 29.3 mmol) in THF (10 ml) / water (20 ml) was added lithium hydroxide (1.402 g, 58.5 mmol). After 90 min, the reaction mixture was acidified to pH 1-2 with conc. HCl (11.8 M, 5 ml) and concentrated in vacuo to remove the component in THF. The precipitate obtained is stirred in a predominantly aqueous medium at ambient temperature / pressure for about 30 minutes and then filtered through the agglomerate under vacuum. The solid residue was dried in a microwave to obtain 6-chloropyridazin-4-carboxylic acid (3.655 g, 23.24 mmol, 79% yield) as a solid residue.
MS ER + : 159.
Intermediate 1b3. 3- [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride
.HCI
It was obtained in such a way as described in the case of 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a1) using 3-iodopyridine and (2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid.
MS ER + : 260.
Intermediate silt) carbonyl] piperidine
3- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1-methyl-5-nitro-1H-pyrazole-42a1.
in the case of 3-chloro-5 - ({3- [2-methoxy-4), (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (intermediate 6) was obtained from 3- (4 chloro-2-methylphenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a5) and 1-methyl-5-nitro-III-pyrazole-4-carboxylic acid.
MS ER + : 363.
Intermediate 2a2. tert-Butyl-No. [4 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -
1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl] carbamate
- 29 031310
Stage (i). Tert-butoxycarbonyl anhydride (3.23 g, 14.78 mmol) was added to a solution of ethyl 3-amino-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (1 g, 5.91 mmol), triethylamine (2.472 ml, 17, 73 mmol) and DMAP (0.01 g, 0.082 mmol) in THF (30 ml). The reaction mixture was heated at reflux for 48 hours. Additional tert-butoxycarbonyl anhydride (3.23 g, 14.78 mmol) was added and the solution was heated at reflux overnight. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The combined organic phases were washed with brine (100 ml), passed through a phase separator cassette in order to remove the aqueous phase and concentrated in vacuo to obtain ethyl-3 {bis [(tert-butoxy) carbonyl] amino} -1- methyl 1H-pyrazole-4-carboxylate as an oil. It was used in the next step without further purification.
MS ER + : 370.
Stage (ii). Sodium hydroxide (5.90 ml, 11.80 mmol) was added to a solution of ethyl 3- {bis [(tertbutoxy) carbonyl] amino} -1-methyl-III-pyrazole-4-carboxylate in EtOH (30 ml) in a stream nitrogen. The reaction mixture was heated under reflux for 4 hours. Additional sodium hydroxide (5.90 ml, 11.80 mmol) was added and the suspension was heated under reflux for 2 hours. The suspension was concentrated in vacuo. The solution was acidified with 2 M hydrogen chloride, then partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic phases were dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to obtain 3 - {[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -1-methyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid (1.22 g, 5.06 mmol , 86% yield) in the form of a solid residue.
MS ER - : 240.
Stage (iii). 3 - {[(tert-Butoxy) carbonyl] amino} -1-methyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid (0.805 g, 3.34 mmol) was added to the suspension 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine (intermediate 1a6) (0.8 g, 3.03 mmol), triethylamine (1.269 ml, 9.10 mmol), EDC (0.872 g, 4.55 mmol) and HOAt (0.619 g, 4.55 mmol ) in DHM (15 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The mixture was diluted with DCM, washed with saturated NaHCO 3 (1 x 50 ml), 5% citric acid (1 x 50 ml), water (1 x 50 ml), the aqueous phase was removed using phase separator cassettes and concentrated organic phases in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with 0-100% ethyl acetate / gasoline and then increased with 10% methanol / ethyl acetate to obtain tert-butyl No. [4 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1yl} carbonyl) -1-methyl-1H-pyrazol-3-yl] carbamate (0.988 g, 2.03 mmol, 66.9% yield) as a solid residue.
MS ER + : 487.
Intermediate 3a1. 1- {[2- (Dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidin-3-one
Ν '' about 1
To a stirred suspension of 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride (1.5 g, 7.40 mmol) in DCM (25 ml) was added triethylamine (3.30 ml, 23.69 mmol). The reaction mixture became homogeneous. Propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc) (8.72 ml, 14.80 mmol) was added. After 25 minutes, piperidin-3-one hydrochloride (1.204 g, 8.88 mmol) was added in portions over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours. The reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate (25 ml) and further diluted with water (25 ml). The phases were separated, and the aqueous phase was extracted with DCM (25 ml). The combined organic phases were washed with brine (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and reconstituted in vacuo. The crude product was purified by reverse phase column chromatography, eluting with 0-60% acetonitrile / water containing 0.1% ammonia, to give 1 - {[2 (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidine-3- it (0.505 g, 1.981 mmol, 26.8% yield) as amber oil.
MS ER + : 248.
Intermediate 3a2. 1 - {[2- (Dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} -1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-yl 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane -1 sulfonate
To a stirred solution of lithium bis- (trimethylsilyl) amide [1.0 M in THF] (10.89 ml, 10.89 mmol) in THF (20 ml) at -78 ° C was added a solution of 1 - {[2- (dimethylamino ) pyridin-4yl] carbonyl} piperidin-3-one (intermediate 3a1) (1.92 g, 7.78 mmol) in THF (15 ml) dropwise over
- 30 031310 min under nitrogen atmosphere. 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonyl fluoride (2.52 ml, 14.00 mmol) was added. After 1 h, additional 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonyl fluoride (2.52 ml, 14.00 mmol) was added. After 55 minutes, additional 1,1,2,2,3,3,4,4,4,4-nonafluorobutane-1 sulfonyl fluoride (0.5 ml, 2.78 mmol) was added, then the reaction mixture was removed from the cold bath and allowed to warm to ambient temperatures. The solvent was removed in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent system: 20-80% ethyl acetate / gasoline). The first component of the elution was isolated and defined as 1,1,2,2,3,3,4,4,4nonafluorobutane-1-sulfonate 1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} -1,4, 5,6-tetrahydropyridine-3-yl (1.268 g, 2.395 mmol, 31%), oil.
1 H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 1.7-2.0 (m, 2 N), 2.3-2.4 (m, 2 N), 2.95 (s, 6 H), 3.3-3.7 (m, 2 H), 6.35 (m, 2 H), 6.7 / 7.5 (split signal, m, 1H), 8.1 (m, 1H).
MS ER + : 530.
The second component of the elution was isolated and defined as 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1 sulfonate 1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} -1,2, 5,6-tetrahydropyridin-3-yl (0.284 g, 0.536 mmol, 7% yield), oil.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 2.2-2.5 (m, 2 N), 3.0 (s, 6H), 3.3-3.8 (m, 2H), 3.9-4.3 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H), 8.1 (m, 1H).
MS ER + : 530.
Intermediate 4. 3-Chloro-5 - {[3 - (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridazine
To a stirred suspension of 6-chloropyridazin-4-carboxylic acid (intermediate 1b2) (0.1 g, 0.631 mmol) in DCM (2 ml) was added propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc, 0.446 ml, 0.757 mmol) and triethylamine (0.176 ml, 1.261 mmol). After 15 minutes, 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -piperidine hydrochloride (intermediate 1a5) (0.155 g, 0.631 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted in EtOAc (20 ml), then washed with saturated aqueous NaHCO 3 (2x10 ml), HCl (3%; 2x10 ml), and then with brine (10 ml) The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluted with 12-100% ethyl acetate / gasoline to give 3-chloro-5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridazine (0.114 g, 0,319 mmol, 51% yield) in the form of a colorless resin.
1 H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 1.53-2.09 (m, 4H), 2.12-2.47 (m, 3H), 2.67-3.72 ( m, 4H), 4.64-4.93 (m, 1H), 6.94-7.26 (m, 3H), 7.41-7.65 (m, 1H), 9.06-9, 23 (m, 1H).
MS ER + : 350.
Intermediate 5. 3-Chloro-5 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine
It was prepared as described in the case of 3-chloro-5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridazine (intermediate 4) from 6-chloropyridazin-4-carboxylic acid (intermediate 1b2 ) and 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (intermediate 1-6).
MS ER + : 404.
Intermediate 6.
silt} carbonyl) pyridazine
3-Chloro-5 - ({3- [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1-
3- [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (280 mg, 0.947 mmol) (intermediate 1b3) was dissolved in DCM (30 ml) and treated with 6-chloropyridazin-4-carboxylic acid (150 mg, 0.947 mmol ) (intermediate 1b2), propylphosphonic anhydride (50% in EtOAc) (1.2 g, 1.894 mmol) and triethylamine and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was then quenched with 2N NaHCO 3 and stirred for 30 minutes . The reaction mixture was then diluted with DCM (10 ml) and passed through the phase separator cassette and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with 0-100% ethyl acetate / gasoline to give 3-chloro-5 - ({3- [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1yl} carbonyl) pyridazine (0,291 g, 0,729 mmol, 77% yield) as a colorless foam.
MS ER + : 400.
- 31 031310
Intermediate 7. 3-Chloro-5 - {[3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridazine
in the case of 3-chloro-5- ({3- [2-methoxy-4), (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (intermediate 6) from 6-chloropyridazin-4carboxylic acid (intermediate 1b2) and 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine (intermediate 1 a22).
MS ER + : 346.
Intermediate silt} carbonyl) pyridazine
3-Chloro-5 - ({3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-18.
in case of 3-chloro-5- ({3- [2-methoxy-4], (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (intermediate 6) was obtained from 3- [4methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] hydrochloride piperidine (intermediate 121) and 6-chloropyridazine-4-carboxylic acid (intermediate 1b2).
MS ER + : 400.
Intermediate 9. 3-Chloro-5 - {[3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridazine
as described in the case of 3-chloro-5 - ({3- [2-methoxy-4) (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (intermediate 6) from 6-chloropyridazin-4carboxylic acid (intermediate 1b2) and 3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1 a20).
MS ER + : 381.
Intermediate 10. 3-Chloro-4 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -6-methylpyridazine
described in the case of 3-chloro-5 - ({3- [2-methoxy-4] was prepared such as (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (intermediate 6) from hydrochloride 3- (4chloro-2- methylphenyl) piperidine (intermediate 1 a5) and 3-chloro-6-methylpyridazin-4-carboxylic acid.
MS ER + : 364.
Intermediate 11. 3-Chloro-5 - {[3- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridazine
in the case of 3-chloro-5- ({3- [2-methoxy-4 (intermediate 6) of 3- (2), it was obtained as described in (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1 -yl} carbonyl) pyridazine methoxyphenyl) piperidine ( intermediate 1a18) and 6-chloropyridazin-4-carboxylic acid (intermediate 1b2).
MS ER + : 332.
Intermediate 12. 1 - [(6-Chloropyridazin-4-yl) carbonyl] -3- (4-methoxyphenyl) azepane
in the case of 3-chloro-5- ({3- [2-methoxy-4), (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (intermediate 6) from 6-chloropyridazin-4carboxylic acid (intermediate 1b2) and hydrochloride 3 was obtained - (4-methoxyphenyl) azepane.
MS ER + : 346.
Intermediate 13. 3- (4-Chlorophenyl) -1 - [(6-chloropyridazin-4-yl) carbonyl] azepane
- 32 031310
Received so
in the case of 3-chloro-5 - ({3- [2-methoxy-4 (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (intermediate 6) from 6-chloropyridazin-4carboxylic acid (intermediate 1b2) and hydrochloride 3- (4-chlorophenyl) azepane.
MS ER + : 350.
2. Examples.
Example 1. 4 - {[3- (2-Fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ X-dimethylpyridin-2-amine
2- (Dimethylamino) isonicotinic acid (75 mg, 0.451 mmol) was dissolved in DCM (3 ml) at room temperature and 3- (2-fluorophenyl) piperidine hydrochloride (120 mg, 0.558 mmol) (intermediate 1a1) was added, and then (77 mg, 0.505 mmol), EDC (108 mg, 0.564 mmol) and Et3N (0.126 ml, 0.903 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, which was vigorously stirred for 30 minutes before the phases were separated using a phase separator cassette. The organic phases were concentrated in vacuo. The solids were dissolved in DMSO (along with a few drops of methanol) and purified using preparative LCMS (basic conditions) to obtain 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -H ^ dimethylpyridin-2amine ( 15 mg, 0.046 mmol, 10%).
1 H NMR (400 MHz, DCM-a 2 ) δ ppm: 1.54-2.15 (m, 4H), 2.70-2.94 (m, 1H), 2.98-3.21 (m, 8H), 3.68-3.87 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.44-6.60 (m, 2H), 6.94-7.38 (m , 4n), 8.18 (m, 1H).
MS ER + : 328.
Example 2. 4 - {[3- (2,4-Dichlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - ^ No. dimethylpyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) using 2- (dimethylamino) isonicotinic acid and hydrochloride 3 - (2,4-dichlorophenyl) piperidine (intermediate 1a2).
1 H NMR (400 MHz, DCM-d .-) δ ppm: 1.55-2.14 (m, 4H), 2.69-3.33 (m, 9H), 3.77 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.45-6.58 (m, 2H), 7.11-7.52 (m, 3H), 8.10-8.27 (m, 1H) .
MS ER + : 378.
Example 3. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-cyclopropylpyridine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H ^ dimethylpyridin-2-amine (Example 1) from 3- (4-chlorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a3) and 2-cyclopropylpyridin-4-carboxylate lithium ion (1+) (intermediate 1 a4).
1 H NMR (400 MHz, DCM-02) δ ppm: 1.10-1.31 (m, 4H), 1.52-2.19 (m, 4H), 2.64-2.91 ( m, 3H), 2.99-3.16 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.74 (m, 1N), 7.06-7.41 (m, 6H), 8 , 53 (m, 1H).
MS ER + : 341.
Example 4. 4 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-ethylpyridine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-chloro-2-methylphenyl hydrochloride ) piperidine (intermediate 1 a5) and 2-ethylisonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, DCM-02) δ ppm 1.23-1.43 (m, 3H), 1.51-2.09 (m, 4H), 2.10-2.52 ( m, 3H), 2.62-3.16 (m, 5H), 3.47-3.73 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 1H), 6.96-7, 33 (m, 5n), 8.50-8.65 (m, 1H).
MS ER + : 343.
Example 5. 4 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-methylpyridine
- 33 031310
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-chloro-2-methylphenyl hydrochloride ) piperidine (intermediate 1a5) and 2-methylisonicotinic acid.
ΊI NMR (400 MHz, DCM-d ^ δ ppm: 1.52-2.08 (m, 4H), 2.15 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.52 3.17 (m, 6H), 3.47-3.73 (m, 1H), 4.60-4.83 (m, 2H), 6.97-7.28 (m, 5H), 8, 44-8.75 (m, 1H).
MS ER + : 329.
Example 6. 4 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -2-ethylpyridine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- [4-chloro-2-hydrochloride (trifluoromethyl ) phenyl] piperidine (intermediate 1 a6) and 2-ethylisonicotinic acid.
ΊI NMR (400 MHz, DCM-d ^ δ ppm: 1.27 (br., 3H), 1.52-2.30 (m, 4H), 2.70-3.28 (m, 5H ), 3.43-3.81 (m, 1H), 4.67-4.89 (m, 1H), 6.99-7.79 (m, 5H), 8.47-8.67 (m , 1H).
MS ER + : 397.
Example 7. 4 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -I, No. dimethylpyridine-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- [4-chloro-2 ) phenyl] piperidine (intermediate 1 a6) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid.
Ίΐ NMR (400 MHz, DCM-d ^ δ ppm: 1.67-2.16 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.99-3.25 (m , 8H), 3.56-3.87 (m, 1H), 4.67-4.84 (m, 1H), 6.37-6.61 (m, 2H), 7.31-7.77 (m, 3H), 8.07-8.25 (m, 1H).
MS ER + : 412.
Example 8. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -I- (propan-2-yl) pyridin-2-amine
Solution 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-fluoropyridine (intermediate 1-7) in IPA (4 ml) in a test tube for working in a microwave oven was treated with propan-2-amine (0.015 ml , 0.188 mmol) and triethylamine (0.044 ml, 0.314 mmol). The tube was sealed and the reaction mixture was heated at 100 ° C for 4 days. The reaction mixture was concentrated under vacuum and the crude product was purified using preparative LCMS (0.1% ammonia modifier) to obtain 4- {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -№ (propan-2-yl ) pyridin-2-amine (35 mg, 0.097 mmol, yield 62%).
ΊI NMR (400 MHz, DCM-d ^ δ ppm: 1.17-1.32 (m, 6H), 1.48-2.22 (m, 5H), 2.59-2.89 (m , 2H), 3.05 (m, 1H), 3.64-3.99 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.32-6.60 (m, 2H), 7, 10 (m, 1H), 7.21-7.45 (m, 3H), 7.98-8.09 (m, 1H).
MS ER + : 358.
Example 9. 4 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -2-methoxypyridine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- [4-chloro-2-hydrochloride (trifluoromethyl ) phenyl] piperidine (intermediate 1a6) and using 2-methoxyizonicotinic acid.
ΊI NMR (400 MHz, DCM-d ^ δ ppm: 1.55-2.14 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.95-3.23 (m, 2H), 3.54-3.80 (m, 1H), 3.88-4.09 (m, 3H), 4.66-4.85 (m, 1H), 6.61-7.01 (m, 2H ), 7.29-7.78 (m, 3n), 8.13-8.36 (m, 1H).
MS ER + : 399.
Example 10. 4 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -2-methylpyridine
- 34 031310
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- [4-chloro-2-hydrochloride (trifluoromethyl ) phenyl] piperidine (intermediate 1a6) and 2-methylisonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, DCM + 2 ) δ ppm: 1.53-2.18 (m, 5H), 2.48-2.69 (m, 3H), 2.73-2.91 ( m, 1H), 3.02-3.26 (m, 1H), 3.50-3.76 (m, 1H), 4.69-4.89 (m, 1H), 7.02-7, 79 (m, 5H), 8.44-8.64 (m, 1H).
MS ER + : 383.
Example 11. No. Methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-methylphenyl) piperidine hydrochloride and 2 (methylamino) isonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 1.68-2.00 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.29-2.40 ( m, 3H), 2.60-2.85 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.71-3.83 (m, 1H), 4.60-4, 72 (m, 1H), 4.76-4.87 (m, 1H), 6.33-6.44 (m, 1H), 6.526.61 (m, 1H), 6.98-7.05 ( m, 1H), 7.07-7.22 (m, 3H), 8.10-8.19 (m, 1H).
MS ER + : 310.
Example 12. 2-methyl-4- {[3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine
It was obtained in such a way as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-methylphenyl) piperidine hydrochloride and 2-methyl isonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 1.68-2.00 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.25-2.41 ( m, 3H), 2.55-2.71 (m, 4H), 2.73-2.87 (m, 2H), 2.99-3.12 (m, 1H), 3.61-3, 73 (m, 1H), 4.75-4.89 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 7.057.24 (m, 5H), 8.52-8.63 ( m, 1H).
MS ER + : 295.
Example 13. N, N-Dimethyl-4 - {[3- (3-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine
in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} from 3- (3-methylphenyl) piperidine hydrochloride and 2 Received as described in H ^ dimethylpyridin-2-amine (Example 1) ( dimethylamino) isonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 1.70-1.99 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.27-2.41 ( m, 3H), 2.60-2.86 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 8H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.75-4, 89 (m, 1H), 6.45-6.57 (m, 2H), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.017.27 (m, 3H), 8.15-8.26 ( m, 1H).
MS ER + : 324.
Example 14. N, N-Dimethyl-4 - {[3- (2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine
It was prepared as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H ^ dimethylpyridin-2-amine (Example 1) from 3- (2-methylphenyl) piperidine hydrochloride and 2 (dimethylamino) isonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm: 1.69-2.11 (m, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.67 -3.05 (m, 3H), 3.05-3.18 (m, 7H), 3.64-3.86 (m, 1H), 4.75-4.89 (m, 1H), 6 42-6.59 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 4H), 8.14-8.26 (m, 1H).
MS ER + : 324.
Example 15. N, N-Dimethyl-4 - [(3-phenylpiperidin-1 -yl) carbonyl] pyridin-2-amine
- 35 031310
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} N, L-dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3-phenylpiperidine and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.71-1.99 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.65-2.90 (m, 2H), 2.99-3.17 (m, 7H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.78-4.89 (m, 1H), 6.47-6 , 56 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.19-7.41 (m, 4H), 8.17-
8.26 (m, 1H).
MS ER + : 310.
Example 16. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Y, N-dimethylpyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} N, L-dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-chlorophenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1a3) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0-100% ethyl acetate / gasoline. The solid residue was recrystallized from MTBE and gasoline to obtain the title product.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.61-2.01 (m, 3H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.63-2.89 (m, 2H), 2.92-3.19 (m, 7H), 3.71-3.85 (m, 1H), 4.73-4.88 (m, 1H), 6.44-6 , 55 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 3H), 8.16-
8.26 (m, 1H).
MS ER + : 344.
Example 17. 4 - {[(3S) -3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -Y, N-dimethylpyridin-2-amine
Prepared in such a way as described in the case of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} N, N-dimethylpyridin-2-amine (Example 16) from ^) - 3- (4-chlorophenyl ) piperidine (intermediate ^ 3A) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.66-2.00 (m, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.63-2.88 (m, 2H), 2.93-3.18 (m, 7H), 3.72-3.85 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 6.44-6 , 57 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 3H), 8.15-
8.26 (m, 1H).
MS ER + : 344.
Chiral ACP (Chiralpak OD-H column, isocratic MeOH with ammonium acetate [10 mM]) By = 9.43 min (98% e.e.).
Example 18. 4 - {[(3R) -3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N, N-dimethylpyridin-2-amine
It was prepared as described in the case of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} N, L-dimethylpyridin-2-amine (Example 16) from (3R) -3- (4- chlorophenyl) piperidine (intermediate ^ 3B) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.66-2.00 (m, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.63-2.88 (m, 2H), 2.93-3.18 (m, 7H), 3.72-3.85 (m, 1H), 4.75-4.87 (m, 1H), 6.44-6 , 57 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.18-7.38 (m, 3H), 8.15-
8.26 (m, 1H).
MS ER + : 344.
Chiral ACP (Chiralpak OD-H column, isocratic MeOH with ammonium acetate [10 mM]) By = 8.07 min (100% e.e.).
A sample of the material was recrystallized from MeOH / EtOAc. Determining the X-ray structure of a single crystal established absolute stereochemistry as the R configuration, based on the Flack parameter (χ = 0.01 (1)).
Example 19. 4 - {[3- (4-Fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Y, N-dimethylpyridin-2-amine
It was prepared as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} N, L-dimethylpyridin-2-amine (Example 1) from 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride and
3- (4-fluorophenyl) piperidine.
- 36 031310 1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.65-2.00 (m, 3H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.64- 2.88 (m, 2H), 2.94-3.08 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 6H), 3.73-3.83 (m, 1H), 4, 75-4.87 (m, 1H), 6.46-6.56 (m, 2H), 6.93-7.12 (m, 3H), 7.217.33 (m, 1H), 8.17- 8.25 (m, 1H).
MS ER + : 328.
Example 20. 2-Ethyl-4- {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-methylphenyl) piperidine hydrochloride and 2-isyl isonicotinic acid. The product was purified by silica gel column chromatography (solvent system: 0-100% ethyl acetate / gasoline).
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.27-1.41 (m, 3H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 3H), 2.62-2.94 (m, 4H), 2.98-3 , 13 (m, 1H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 4.74-4.90 (m, 1H), 6.967.05 (m, 1H), 7.07-7.24 (m, 5H), 8.54-8.66 (m, 1H).
MS ER + : 309.
Example 21. 2- (Azetidin-1-yl) -4 - {[3 - (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine
Azetidine (0.029 g, 0.503 mmol) was added to a solution of 2-fluoro-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidine-1yl] carbonyl} pyridine (0.05 g, 0.168 mmol) (intermediate 1-8) in THF (1 ml) in a stream of nitrogen. The reaction mixture was heated to 85 ° C for 18 hours. The crude reaction mixture was purified by silica gel column chromatography, eluting with 0-100% ethyl acetate / gasoline to give 2- (azetidin-1yl) -4 - {[3- (4 -methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine (49 mg, 0.146 mmol, 87% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.65-1.98 (m, 3H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.28-2.49 (m, 5H), 2.60-2.83 (m, 2H), 2.94-3.09 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 4.01-4 , 13 (m, 4H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.20-6.31 (m, 1H), 6.516.59 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.07-7.22 (m, 3H), 8.13-8.23 (m, 1H).
MS ER + : 336.
Example 22. 2- (Azetidin-1 -yl) -4 - {[3 - (4-chlorophenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine
Prepared in such a manner as described in the case of 2- (azetidin-1-yl) -4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidine-
1-yl] carbonyl} pyridine (example 21) of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-fluoropyridine (intermediate 1 a7) and azetidine.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.62-2.01 (m, 3H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.63-2.88 (m, 2H), 2.93-3.10 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 1H), 4.01-4 , 15 (m, 4H), 4.72-4.85 (m, 1H), 6.20-6.31 (m, 1H), 6.516.58 (m, 1H), 6.99-7.10 (m, 1H), 7.17-7.38 (m, 3H), 8.13-8.25 (m, 1H).
MS ER + : 356.
Example 23. 2- (Azetidin-1-yl) -4 - {[3 - (2-methylphenyl) piperidine-1 -yl] carbonyl} pyridine
Prepared in such a manner as described in the case of 2- (azetidin-1-yl) -4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidine-
1-yl] carbonyl} pyridine (example 21) from 2-fluoro-4 - {[3- (2-methylphenyl) piperidine-1-yl] carbonyl} pyridine (intermediate 1-9) and azetidine.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.69-1.88 (m, 2H), 1.91-2.12 (m, 2H), 2.20 (s, 2H ), 2.33-2.52 (m, 3H), 2.64-3.14 (m, 3H), 3.61-3.85 (m, 1H), 3.99-4.16 (m , 4H), 4.73-4.90 (m, 1H), 6.16-6-6.34 (m, 1H), 6.50-6.61 (m, 1H), 7.09-7.26 (m, 4H), 8.11-8.25 (m, 1H).
MS ER + : 336.
Example 24. 4 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - ^ dimethylpyridin-2-amine
- 37 031310
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-chloro-2-methylphenyl hydrochloride ) piperidine (intermediate 1a5) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride.
1 H NMR (CHCl3-d) δ ppm: 1.59-2.08 (m, 4H), 2.16-2.43 (m, 3H), 2.63-3.00 (m, 3H ), 3.06-3.11 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.50-3.90 (m, 1H), 4.68-4.88 (m, 1H), 6.48-6.54 (m, 2H), 7.08-7.21 (m, 3H), 8.17-8.24 (m, 1H).
MS ER + : 358.
Example 25. 4 - {[3- (4-Chloro-2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -№, dimethylpyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-chloro-2-fluorophenyl hydrochloride ) piperidine (intermediate 1 a10) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride.
1 H NMR (CHCl3-d) δ ppm: 1.72-2.15 (m, 4H), 2.75-3.08 (m, 3H), 3.12 (s, 6H), 3, 72-3.84 (m, 1H), 4.754.84 (m, 1H), 6.42-6.58 (m, 2H), 6.94-7.22 (m, 3H), 8.17- 8.25 (m, 1H).
MS ER + : 362.
Example 26. 4 - {[3- (2-Chloro-4-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -№, dimethylpyridin-2-amine
It was prepared as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H ^ dimethylpyridin-2-amine (Example 1) from 3- (2-chloro-4-fluorophenyl hydrochloride ) piperidine (intermediate 1a11) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride.
1 H NMR (CHCl 3 -d) δ ppm: 1.49-2.17 (m, 4H), 2.71-2.96 (m, 1H), 2.98-3.32 (m, 6H), 3.80 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.89-7.22 (m, 2H), 8.12-8.31 (m, 2H).
MS ER + : 362.
Example 27. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N-methylpyridin-2-amine
A solution of propylphosphonic anhydride (50% in EtOAc) (0.298 ml, 0.511 mmol) was added to a solution of 3- (4-chlorophenyl) piperidine (0.05 g, 0.256 mmol), triethylamine (0.071 ml, 0.511 mmol) and 2 (methylamino) isonicotinic acid (0.047 g, 0.307 mmol) in DCM (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, which was vigorously stirred for 30 minutes before the phases were separated using a phase separator cassette. The organic phase was concentrated in vacuo. The crude product was purified using preparative LCMS (basic conditions) to obtain the title compound 4 - {[3- (4 chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N-methylpyridin-2-amine (28 mg, 0.085 mmol, 33 % yield).
1 H NMR (CHCl 3 -d) δ ppm: 1.50-2.02 (m, 4H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.64-2.87 (m, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 3.70-3.84 (m, 1H), 4.63-4.84 (m, 2H), 6.30-6.45 ( m, 1H), 6.53-6.59 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 8.11-8, 20 (m, 1H).
MS ER + : 330.
Example 28. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2,6-dimethylpyridine
It was obtained in such a way as described in the case of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Nomethylpyridin-2-amine (Example 27) from 3- (4-chlorophenyl) piperidine and 2, 6-dimethylisonicotinic acid.
1 H NMR (CHCl 3 -d) δ ppm: 1.61 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2 , 33 (br. S, 3H), 2.55 (br. S, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4 79-4.82 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.62 (m, 2H), 8.41 (s, 2H).
MS ER + : 329.
- 38 031310
Example 29. 2-Chloro-4- {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine
A solution of propylphosphonic anhydride (50% in EtOAc) (1.5 ml, 2.56 mmol) was added to a solution of 3 (4-chlorophenyl) piperidine (250 mg, 1.27 mmol), triethylamine (0.36 ml, 2.56 mmol) and 2-hlorosonicotinic acid (242 mg, 1.53 mmol) in DCM (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The crude product was purified by column chromatography on basic silica, eluted with 0-100% ethyl acetate / gasoline to obtain
2-chloro-4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine (413 mg, 1.23 mmol, 96%) as a solid residue.
1 H NMR (CHCl3-d) δ ppm: 1.49-1.64 (m, 1H), 1.64-2.27 (m, 3H), 2.62-2.99 (m, 2H ), 3.06-3.24 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 6.97-7.13 (m, 1H), 7.14-7.50 (m, 5H), 8.37-8.65 (m, 1H).
MS ER + : 335.
Example 30. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2- (propan-2-yl) pyridine
Magnesium chloroisopropyl (0.403 ml, 0.805 mmol) was added dropwise to a solution of 2-chloro-4 - {[3- (4 chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine (0.15 g, 0.447 mmol) (intermediate 112) and tris ((^) - 4oxopent-2-en-2-yl) oxy) iron (7.90 mg, 0.022 mmol) in THF (4.47 ml) in a stream of nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, diluted with EtOAc and carefully quenched by the addition of a few drops of 2 M hydrogen chloride. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate (1 × 5 ml), brine (1 × 5 ml), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give an oil. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to yield 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -
2- (propan-2-yl) pyridine (8 mg, 0.022 mmol, 5% yield) as a colorless resin.
1 H NMR (CHCl 3 -d) δ ppm: 1.23-1.45 (m, 6H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 1H), 2.70-2.94 (m, 1H), 2.94-3.24 (m, 2H), 3.60-3.76 ( m, 1H), 4.77-4.88 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 2H), 7.18-7.39 (m, 4H), 8.58-8, 73 (m, 1H).
MS ER + : 343.
Example 31. 4 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Nomethylpyridin-2-amine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N methylpyridin-2-amine (Example 27) from 3- (4-chloro-2-methylphenyl hydrochloride ) piperidine (intermediate 1 a5) and 2- (methylamino) isonicotinic acid. The reaction mixture was purified by column chromatography on basic silica (solvent system: 10-100% ethyl acetate / gasoline).
1 H NMR (DCM ^) δ ppm: 1.57-1.62 (m, 1H), 1.74-2.05 (m, 3H), 2.18-2.44 (m, 3H) , 2.63-3.14 (m, 7H), 3.58-3.89 (m, 1H), 4.61-4.83 (m, 1H), 6.29-6.60 (m, 1H), 7.05-7.29 (m, 3H), 8.04-8.18 (m, 1H).
MS ER + : 344.
Example 32 4 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-methoxypyridine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N methylpyridin-2-amine (Example 27) from 3- (4-chloro-2-methylphenyl hydrochloride ) piperidine (intermediate 1 a5) and 2-methoxyisonicotinic acid. The reaction mixture was purified by column chromatography on basic silica (solvent system: 10-100% ethyl acetate / gasoline).
1 H NMR (DCM-0 2 ) δ ppm: 1.59-1.65 (m, 1H), 1.71-2.04 (m, 3H), 2.17-2.44 (m, 3H), 2.66-3.18 (m, 3H), 3.57-3.79 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 3H), 4.64-4.82 ( m, 1H), 6.69-6.95 (m, 2H), 7.08-7.25 (m, 3H), 8.16-8.29 (m, 1H).
MS ER + : 345.
Example 33. 2- (Azetidin-1 -yl) -4 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine
- 39 031310
It was prepared as described in the case of 2- (azetidin-1-yl) -4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin1-yl] carbonyl} pyridine (Example 21) of 4 - {[3- (4- chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-fluoropyridine (intermediate 1-13).
Ή NMR (MeOH-d 4 ) δ ppm: 1.59-2.07 (m, 4H), 2.35-2.56 (m, 3H), 2.78-3.27 (m, 3H ), 3.43-3.61 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 4H), 4.56-4.74 (m , 1H), 6.30-6.42 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H), 7.10-7.35 (m, 3H), 8.01-8.12 (m, 1H).
MS ER + : 370.
Example 34 2-methoxy-4- {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-methylphenyl) piperidine hydrochloride and 2-methoxy-isicotinic acid.
Ή NMR (400 MHz, LONG) δ ppm: 1.68-1.99 (m, 3H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 3H ), 2.59-2.87 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.90-4.02 (m , 3H), 4.75-4.87 (m, 1H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.846.93 (m, 1H), 6.97-7.06 (m, 1H ), 7.08-7.22 (m, 3H), 8.17-8.29 (m, 1H).
MS ER + : 311.
Example 35 4 - {[3- (4-Methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2- (pyrrolidin-1 -yl) pyridine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H # dimethylpyridin-2-amine (Example 1) from 3- (4-methylphenyl) piperidine hydrochloride and 2 (pyrrolidin-1-yl) isonicotinic acid. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (solvent system: 0-80% ethyl acetate / gasoline).
1 H NMR (400 MHz, LSS) δ ppm: 1.67-1.83 (m, 2H), 1.91-2.15 (m, 6H), 2.29-2.39 (m, 3H), 2.61-2.84 (m, 2H), 2.96-3.09 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 4H), 3.74-3.85 ( m, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 6.29-6.39 (m, 1H), 6.456.52 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 8.14-8.25 (m, 1H).
MS ER + : 350.
Example 36 4 - {[(3S) -3- (3-Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N, N-dimethylpyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride and ^) -3- (3-methoxyphenyl) piperidine. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (solvent system: 0-100% ethyl acetate / gasoline).
1 H NMR (400 MHz, ShSN) δ ppm: 1.69-2.00 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.63-2.87 (m, 2H), 2.99-3.17 (m, 7H), 3.74-3.88 (m, 4H), 4.76-4.88 (m, 1H), 6.46-6.56 ( m, 2H), 6.63-6.93 (m, 3H), 7.17-7.26 (m, 1H), 8.16-
8.26 (m, 1H).
MS ER + : 340.
Example 37. No. Ethyl-No-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine
N-methylethanamine (0.030 g, 0.503 mmol) was added to a solution of 2-fluoro-4 - {[3- (4methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine (0.050 g, 0.168 mmol) (intermediate 1-8) in THF (1 ml) and heated at 85 ° C in a sealed tube for 48 hours. The crude product was purified by reverse-phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (0.1% ammonia) to obtain ethyl №-methyl- 4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine (39 mg, 0.168 mmol, 65%).
1 H NMR (400 MHz, ShSN) δ ppm: 1.10-1.23 (m, 3H), 1.68-1.98 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.29-2.40
- 40 031310 (m, 3H), 2.60-2.84 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3, 75-3.85 (m, 1H), 4.76-4.88 (m, 1H), 6.416.53 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.07- 7.14 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 8.14-8.23 (m, 1H).
MS ER + : 338.
Example 38 2- (3,3-Difluoroazetidin-1 -yl) -4- {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine
It was obtained in such a way as described in the case of № ethyl AND-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridin-2-amine (Example 37) from 2-fluoro-4 - {[ 3- (4-methylphenyl) piperidine-1yl] carbonyl} pyridine (intermediate 1-8) and 3,3-difluoroazetidine.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.68-2.01 (m, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 2.59-2.86 (m, 2H), 2.97-3.13 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 1H), 4.30-4 , 47 (m, 4H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.35-6.45 (m, 1H), 6.676.74 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.08-7.22 (m, 3H), 8.18-8.30 (m, 1H).
MS ER + : 372.
Example 39. N-Methyl- {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -N-propylpyridin-2-amine
It was obtained in such a way as described in the case of № ethyl <X-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridin-2-amine (Example 37) from 2-fluoro-4 - {[ 3- (4-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridine (intermediate 1-8) and N-methylpropan-b amine.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 0.88-1.02 (m, 3H), 1.58-1.84 (m, 4H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 3H), 2.60-2.87 (m, 2H), 2.95-3 , 13 (m, 4H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 1H), 4.754.88 (m, 1H), 6.40-6.52 (m, 2H), 6.97-7.06 (m, 1H), 7.07-7.23 (m, 3H), 8.12-8.23 (m, 1H).
MS ER + : 352.
Example 40. No. Methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} XX- (propan-2-yl) pyridin-2amin
It was obtained in such a way as described in the case of № ethyl <X-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridin-2-amine (Example 37) from 2-fluoro-4 - {[ 3- (4-methylphenyl) piperidine-1yl] carbonyl} pyridine (intermediate 1–8) and ан methyl propan-2-amine.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.12-1.25 (m, 6H), 1.61-2.00 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 3H), 2.61-2.91 (m, 5H), 2.94-3.11 (m, 1H), 3.74-3 , 86 (m, 1H), 4.73-4.98 (m, 2H), 6.41-6.55 (m, 2H), 6.977.05 (m, 1H), 7.07-7.23 (m, 3H), 8.13-8.25 (m, 1H).
MS ER + : 352.
Example 41. 1- (4 - {[3- (4-Methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-yl) azetidin-3-ol
It was obtained in such a way as described in the case of № ethyl <X-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridin-2-amine (Example 37) from 2-fluoro-4 - {[ 3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine (intermediate 1a8) and azetidin-3-ol.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.65-2.00 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 3H), 2.59-2.85 (m, 2H), 2.96-3.10 (m, 1H), 3.69-3 , 80 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.26-4.39 (m, 2H), 4.744.88 (m, 2H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.54-6.64 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.07-7.22 (m, 3H), 8.13-8 , 25 (m, 1H).
MS ER + : 352.
Example 42. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-ethoxypyridine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H # dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-chlorophenyl) piperidine and 2- ethoxyisonicotinic acid. The crude reaction mixture was purified by silica gel column chromatography, eluting with 0-100% ethyl acetate / gasoline to give 4 - {[3- (4-chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-ethoxypyridine (66 mg, 0.172 mmol, 67% yield) as a colorless resin.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.34-1.48 (m, 3H), 1.66-1.86 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.59-2.90 (m, 2H), 2.95-3.14 (m, 1H), 3.65-3 , 78 (m, 1H), 4.31-4.47 (m, 2H), 4.72-4.88 (m, 1H), 6.66
- 41 031310
6.76 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 1H), 7.17-7.39 (m, 3H), 8, 14-8.28 (m, 1H). MS ER + : 345.
Example 43. No. Cyclopropyl-No.-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridine-2amin
It was obtained in such a way as described in the case of No. ethyl-methyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridin-2-amine (Example 37) from 2-fluoro-4 - {[3 - (4-methylphenyl) piperidine-1yl] carbonyl} pyridine (intermediate 1-8) and N-methylcyclopropanolamine.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 0.62-0.74 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 2H), 1.58-1.98 (m, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.63-2 , 87 (m, 2H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 3H), 3.773.84 (m, 1H), 4.77-4.88 (m, 1H), 6.54-6.63 (m, 1H), 6.91-7.05 (m, 2H), 7.06-7.23 (m, 3H), 8.17-8 , 29 (m, 1H).
MS ER + : 350.
Example 44. Formate ^ Dimethyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1yl} carbonyl) pyridin-2-amine
A solution of propylphosphonic anhydride (50% in EtOAc, 0.96 g, 0.89 ml, 1.50 mmol) was added to a solution of 3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (0.19 g, 0.75 mmol) (intermediate 1a14), triethylamine (0.23 g, 0.31 ml, 2.23 mmol) and 2-dimethylaminoisonicotinic acid (0.15 g, 0.90 mmol) in DCM (3 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. An aqueous solution of sodium bicarbonate (5 ml) was added and extracted with DCM (3x10 ml). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The resulting mixture was purified by reverse phase HPLC using acetonitrile / water and formic acid buffer. This gave the title compound (98.0 mg, 31% yield) as a colorless oil.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.45-2.01 (m, 4H), 2.67-2.9 (m, 1H), 3.00 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H), 3.05-3.55 (m, 3H), 4.49-4.55 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 7 , 41-7.72 (m, 4H), 8.09-8.15 (m, 2 H).
MS ER + : 378.
Example 45. ^ No. Dimethyl-4 - ({3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridine-2 amine
F
A solution of propylphosphonic anhydride (50% in EtOAc, 0.96 g, 0.89 ml, 1.50 mmol) was added to a solution of 3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (0.19 g, 0.75 mmol) (intermediate 1a15), triethylamine (0.23 g, 0.31 ml, 2.23 mmol) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid (0.15 g, 0.90 mmol) in DCM (3 ml).
The reaction mixture was stirred at ambient temperature overnight. An aqueous solution of sodium bicarbonate (5 ml) was added and extracted with DCM (3x10 ml). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The resulting mixture was purified by reverse phase HPLC using acetonitrile / water and formic acid buffer. This gave the title compound (52.0 mg, 16% yield) as a colorless oil.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.52-1.88 (m, 4H), 2.85-3.65 (m, 4H), 2.95 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H), 4.45-4.57 (m, 1H), 6.37-6.54 (m, 2H), 7.36-7.75 (m, 4H), 8 , 02-8.12 (m, 2H).
MS ER + : 378.
Example 46 4 - {[3- (2-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N ^ -dimethylpyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 2- (dimethylamino) isonicotinic acid and hydrochloride
3- (2-chlorophenyl) piperidine (intermediate 1 a16).
1 H NMR (400 MHz, DCM-d ^ δ ppm: 1.33-2.20 (m, 6H), 2.69-3.41 (m, 7H), 3.76-3.80 ( m, 1H), 4.67-4.89 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 7.12-7.51 (m, 4H), 8.08-8.26 (m, 1H).
MS ER + : 344.
Example 47. 4 - {[3- (4-Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -№, dimethylpyridin-2-amine
- 42 031310
To a stirred solution of 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride (106 mg, 0.523 mmol) in DCM (2 ml) was added 3- (4-methoxyphenyl) piperidine (1a17-intermediate as the free base) (100 mg, 0.523 mmol), triethylamine (0.146 ml, 1.046 mmol) and propylphosphonic anhydride (0.616 ml, 1.046 mmol). After 2 h, the reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO 3 (2 ml), diluted in ethyl acetate (15 ml) and washed with water (2x5 ml) and then with brine (5 ml). The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (0.1% ammonia) to yield 4 - {[3- (4methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -M, dimethylpyridine-2 α-amine (90.2 mg, 0.252 mmol, 48% yield) as a solid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-0 6 ) δ ppm: 1.44-1.95 (m, 4H), 2.63-2.82 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 7H), 3.383.58 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 3H), 4.42-4.57 (m, 1H), 6.46-6.58 (m , 2H), 6.77-6.97 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 1H),
7.19-7.26 (m, 1H), 8.07-8.17 (m, 1H).
MS ER + : 340.
Example 48 4 - {[3- (2-Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -M, dimethylpyridin-2-amine
To a stirred suspension of 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride (0.1 g, 0.493 mmol) and 3- (2-methoxyphenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1 a18) (0.112 g, 0.493 mmol) in DHM (2 ml) was added triethylamine (0.206 ml, 1.480 mmol) followed by propylphosphonic anhydride (0.727 ml, 1.234 mmol). The reaction mixture was stirred at ambient temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (20 ml) and washed with saturated (aq.) NaHCO 3 (2x10 ml) and then with brine (10 ml). The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC was eluted with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) and lyophilized to obtain 4 - {[3- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - ^. dimethylpyridin-2-amine (10.6 mg, 0.031 mmol, 6% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ ppm: 1.51-1.91 (m, 4H), 2.69-2.93 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 7H), 3.56-3.87 (m, 4H), 4.55-4.65 (m, 1H), 6.44-6.54 (m, 2H), 6.80-7 , 02 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 2H), 8.08-8.16 (m, 1H). MS ER + : 340.
Example 49. N, N-Dimethyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 2- (dimethylamino) isonicotinic acid and hydrochloride
3- (4-methylphenyl) piperidine. The crude product was purified by column chromatography on basic silica, eluting with 0-60% ethyl acetate / gasoline to give ^ dimethyl-4 - {[3- (4methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine ( 9 mg, 59%) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, MeOH ^) δ ppm: 1.54-2.12 (m, 4H), 2.23-2.38 (m, 3H), 2.68-2.96 (m , 2H), 3.04-
8.09-8.19 (m, 1H).
MS ER + : 324.
Examples 50 and 51. ^ No. Dimethyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine (enantiomers)
Racemic H. No. dimethyl-4 - {[3- (4-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridin-2-amine (Example 49, 20 mg, 0.062 mmol) was separated using chiral liquid chromatography using a Chiralpak AD column. and 10% EtOH in heptane (Isocratic) as a solvent to obtain enantiomer 1 (By = 15.8 min) and enantiomer 2 (Wu = 18.1 min).
Example 50 (enantiomer 1):
MS ER + : 324.
Chiral Chiralpak AD-H (Chiralpak AD-H) (4.6x100 mm, 5 micron Daicel) 100 mbar CO 2 with 16% EtOH; 40 ° C; By = 6.27 min.
Example 51 (enantiomer 2):
- 43 031310
MS ER + : 324.
Chiral Chiralpak AD-H (Chiralpak AD-H) (4.6x100 mm, 5 micron Daicel) 100 mbar CO 2 with 16% EtOH; 40 ° C; By = 7.23 min.
Example 52. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -2-ethylpyridine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} H # dimethylpyridin-2-amine (Example 1) from 2-ethylisonicotinic acid and 3- (4chlorophenyl) piperidine .
1 H NMR (DCML 2 ) δ ppm: 1.26-1.43 (m, 3H), 1.53-2.15 (m, 4H), 2.61-3.13 (m, 5H) , 3.55-3.70 (m, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 7.06-7.41 (m, 6H), 8.55-8.65 (m, 1H).
MS ER + : 329.
Example 53. No. Methyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine
A solution of propylphosphonic anhydride (50 wt.% In EtOAc, 0.760 ml), hydrochloride 2 (methylamino) isonicotinic acid hemihydrate (50 mg, 0.253 mmol) and triethylamine (0.106 ml, 0.759 mmol) in DCM (2 ml) was added to hydrochloride 3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine (intermediate 1-14) (0.067 g, 0.253 mmol). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 23 hours, then quenched by the addition of saturated (aq.) NaHCO 3 (5 ml) with vigorous stirring for 15 minutes. The reaction mixture was diluted in DCM (5 ml) and the phases were separated. The aqueous was extracted with DCM (5 ml). The combined organic phases were reduced in vacuo and purified by reverse phase preparative HPLC (ACN / water + 0.1% formic acid) to give полученияmethyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1- yl} carbonyl) pyridin-2-amine (10 mg, 0.253 mmol, 11%) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.48-2.23 (m, 4H), 2.66-3.17 (m, 6H), 3.68-3.89 (m, 1H), 4.68-4.91 (m, 1H), 5.15 (broad s, 1H), 6.28-6.62 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.34-7.70 (m, 3H), 8.00-8.21 (m, 1H).
MS ER + : 364.
Example 54. No. Methyl-4 - ({3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of Methyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine (Example 53) from 2 (methylamino) isonicotinic acid hydrochloride hemihydrate and 3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (intermediate 1-15).
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.65-2.17 (m, 4H), 2.68-3.26 (m, 6H), 3.64-3.89 (m, 1H), 4.74-4.94 (m, 1H), 5.15 (broad s, 1H), 6.28-6.65 (m, 2H), 7.30-7.78 (m, 4H), 7.94-8.20 (m, 1H).
MS ER + : 364.
Example 55. 4 - {[3- (4-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Nomethylpyridin-2amine semi-formate
Prepared in such a manner as described in the case of Methyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine (Example 53) from 2 (methylamino) isonicotinic acid hydrochloride hemihydrate and 3- (4-methoxyphenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1-17), except for purification using reverse-phase preparative HPLC (ACN / water + 0.1% formic acid) to obtain the salt of a half-form.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.63-2.23 (m, 4H), 2.69-3.13 (m, 6H), 3.61-3.89 (m, 4H), 4.67-4.88 (m, 1H), 5.70 (broad s, 1H), 6.31-6.63 (m, 2H), 6.75-6.94 (m, 2H), 6.97-7.10 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 7.95-8.16 (m, 1H), 8.35 (s , 0.5N, hemiformate).
MS ER + : 326.
Example 56. 4 - {[3- (2-Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -I-methylpyridin-2-amine
- 44 031310
Prepared in such a manner as described in the case of Methyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine (Example 53) from 2 (methylamino) isonicotinic acid hydrochloride hemihydrate and 3- (2-methoxyphenyl) piperidine hydrochloride (intermediate 1-18).
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.51-2.16 (m, 4H), 2.68-3.33 (m, 6H), 3.58-3.98 (m, 4H), 4.66-4.89 (m, 1H), 5.30 (broad s, 1H), 6.34-6.49 (m, 1H), 6.53-6.67 (m, 1n), 6.72-7.02 (m, 2H), 7.07-7.27 (m, 2H), 7.96-8.18 (m, 1H).
MS ER + : 326.
Example 57. 4 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) <and methylpyridin-2amin
F
3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (50 mg, 0.167 mmol) (intermediate 1a6) was dissolved in DCM (5 ml) at room temperature and 2- (methylamino) isonicotinic acid, hydrogen chloride ( 47.1 mg, 0.250 mmol), followed by propylphosphonic anhydride (50% by weight solution in ethyl acetate) (0.106 ml, 0.167 mmol) and triethylamine (0.023 ml, 0.167 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, which was vigorously stirred for 30 minutes before the phases were separated using a phase separator cassette. The organic phases were concentrated in vacuo, and the crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 4 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl ] piperidin-1-yl} carbonyl) <and-methylpyridin-2-amine (35 mg, 0.09 mmol, 53% yield).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm: 1.51 (broad s, 1H), 1.65-1.97 (m, 3H), 2.62-3.30 (m, 6H), 3.38-3.65 (m, 1H), 4.36-4.58 (m, 1H), 6.19-6.72 (m, 3H), 7.60-8.12 ( m, 4 N).
MS ER + : 398.
Example 58. 2-Ethyl-4- ({3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridine
It was obtained in such a manner as described in the case of Methyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine (Example 53) from 2-ethylisonicotinic acid and 3- [hydrochloride 2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidine (intermediate 1 a15).
Ίΐ NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm: 1.01-1.34 (m, 3H), 1.48-2.00 (m, 4H), 2.61-3.07 (m , 4H), 3.183.51 (m, 2H), 4.43-4.64 (m, 1H), 6.96-7.85 (m, 6H), 8.37-8.62 (m, 1H ).
MS ER + : 363.
Example 59. 2-Ethyl-4- {[3 - (2-methoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} pyridine
It was obtained in such a manner as described in the case of Methyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine (Example 53) from 2-ethylisonicotinic acid and 3- ( 2methoxyphenyl) piperidine (salt of intermediate 1-18 hydrochloride).
Ίΐ NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm: 1.09-1.35 (m, 3H), 1.45-1.98 (m, 4H), 2.68-3.89 (m , 9H), 4.374.64 (m, 1H), 6.78-7.33 (m, 6H), 8.57 (d, J = 5.05 Hz, 1H).
MS ER + : 325.
Example 60. ^ No. Dimethyl-4 - ({3- [2- (trifluoromethoxy) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridine-2 amine
F
Cyclic anhydride solution of 1-propylphosphonic acid (50% in EtOAc, 10.6 ml, 1.06 mmol)
- 45 031310 was added to a solution of 3- [2- (trifluoromethoxy) phenyl] piperidine hydrochloride (0.150 g, 0.532 mmol) (intermediate 119), triethylamine (0.148 ml, 1.06 mmol) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid (0.106 g, 0,639 mmol) in DHM (3 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was partitioned between DCM and saturated aqueous NaHCO 3 . The phases were separated, and the aqueous phase was extracted with DCM (3x10 ml), dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% formic acid) to obtain ^ dimethyl-4 - ({3- [2 (trifluoromethoxy) phenyl] piperidin-1-yl}) carbonyl) pyridin-2-amine (55 mg, 0.140 mmol, 26%) as a colorless oil.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.10-2.00 (m, 4H), 2.6-3.2 (m, 9H), 3.5-3.7 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 1H), 6.44-6.59 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 4H), 8.08-8 , 13 (m, 1H).
MS ER + : 394.
Example 61 4 - {[3- (4-Chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -H, dimethylpyridin-2-amine
A solution of 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride (50% in EtOAc, 10.6 ml, 1.06 mmol) was added to a solution of 3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidine hydrochloride (0.150 g, 0.626 mmol) (intermediate 1A20) , triethylamine (0.17 ml, 1.25 mmol) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid (0.125 g, 0.751 mmol) in DCM (3 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was partitioned between DCM and saturated aqueous NaHCO3. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (3x10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% formic acid) to give 4 - {[3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -H, No. dimethylpyridin-2-amine (0.069 g, 0.178 mmol, 29%).
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.15-1.97 (m, 6H), 2.89-3.13 (m, 12H), 3.58-3.67 (m, 1H), 4.684.75 (m, 1H), 6.19-6.51 (m, 2H), 6.93-7.19 (m, 3H), 8.09-8.17 (m , 1H).
MS ER + : 388.
Example 62. 4 - ({3- [4-Methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -H, no. Dimethylpyridin-2-amine
It was obtained in such a manner as described in the case of Methyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine (Example 53) from 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride and 3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (intermediate 121).
1 H NMR (400 MHz, DMSOCT 6 ) δ ppm: 1.35-1.95 (m, 4H), 2.72-3.62 (m, 10H), 3.70-3.90 (m , 3H), 4.394.61 (m, 1H), 6.32-6.64 (m, 2H), 7.01-7.30 (m, 2H), 7.47-7.73 (m, 1H ), 7.98-8.19 (m, 1H).
MS ER + : 408.
Example 63. 4 - {[3- (4-Methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1 -yl] carbonyl} -H-methylpyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of methyl-4 - ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine (Example 53) from 3- (4-methoxy-2- methylphenyl) piperidine (intermediate 1 a22) and 2- (methylamino) isonicotinic acid hydrochloride.
1 H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ ppm: 1.40-2.03 (m, 4H), 2.05-2.25 (m, 3H), 2.57-3.16 (m, 6H), 3.36-3.86 (m, 4H), 4.45-4.73 (m, 1H), 5.14-5.36 (m, 1H), 6.25-6 , 60 (m, 2H), 6.64-6.87 (m, 2H), 7.00-7.30 (m, 1H), 7.918.17 (m, 1H).
MS ER + : 340.
Example 64. 4 - ({3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -Nmethylpyridin-2-amine formate
Prepared in such a manner as described in the case of methyl-4- ({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine 46 031310
1-yl} carbonyl) pyridin-2-amine (example 53) from 2- (methylamino) isonicotinic acid hydrochloride and 3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (intermediate 1-21). The reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia). It was repeated once more, but using instead, as eluent, acetonitrile / water (with 0.1% formic acid) to obtain 4 - ({3- [4-methoxy-2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1- yl} carbonyl) -Nomethylpyridin-2-amine (12.3 mg, 0.028 mmol, 9.63% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, MeCN-ds) δ ppm: 1.42-2.11 (m, 4H), 2.88 (broad s, 3H), 2.95-3.20 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.43-3.71 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 3H), 4.44-4.73 (m, 1H) , 5.50 (br s, 1H), 6.29-6.62 (m, 2H), 7.03-7.32 (m, 2n), 7.33-7.63 (m, 1n) , 7.90-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H, formate).
MS ER + : 394.
Example 65. 4 - {[3- (4-Chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Nomethylpyridin-2-amine
To a stirred solution of 2- (methylamino) isonicotinic acid hydrochloride (63.2 mg, 0.320 mmol), 3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidine hydrochloride (80 mg, 0.291 mmol) (intermediate 1-20) and triethylamine (0.081 ml , 0.582 mmol) in DCM (4 ml) was added propylphosphonic anhydride (0.257 ml, 0.436 mmol). In a separate flask, additional hydrochloride 2 (methylamino) isonicotinic acid (57.5 mg, 0.291 mmol) in DCM (0.5 ml) was incubated with triethylamine (0.040 ml, 0.291 mmol, 1 eq.) And propylphosphonic anhydride (0.257 ml, 0.436 mmol, 1.5 eq.). After 10 minutes, the solution was added to the reaction mixture. In addition, hydrochloride 2 (methylamino) isonicotinic acid (57 mg, 0.29 mmol, 1 eq.) And EEC (55.7 mg, 0.291 mmol) were added. After 17 h, the reaction mixture was quenched with saturated (aq) Nal 1C (O (2 ml), then diluted with EtOAc (20 ml) and washed with saturated aqueous Nal 1C (O (2 x 5 ml). The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the crude product was purified twice by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to obtain 4 - {[3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - Methylpyridin-2-amine (10 mg, 0.025 mmol, 9% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, MeCN-dz) δ ppm: 1.13-2.02 (m, 7H), 2.65-3.35 (m, 6H), 3.56-3.78 ( m, 1H), 3.84-4.17 (m, 2H), 4.43-4.70 (m, 1H), 5.16-5.40 (m, 1H), 6.26-6, 58 (m, 2H), 6.79-7.07 (m, 2n), 7.10-7.33 (m, 1H), 8.018.12 (m, 1H).
MS ER + : 374.
Example 66. 4 - ({3- [2- (Difluoromethoxy) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) - dimethylpyridin-2amin
A solution of 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride (50% in EtOAc, 0.67 ml, 1.13 mmol) was added to a solution of 3- [2- (difluoromethoxy) phenyl] piperidine hydrochloride (0.150 g, 0.568 mmol) (intermediate 1A23), triethylamine (0.159 ml, 1.13 mmol) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid (0.113 g, 0.683 mmol) in DCM (3 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was partitioned between DCM and saturated aqueous Nal 1CO 3 . The phases were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (3x10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% formic acid) to yield 4 - ({3- [2- (difluoromethoxy) phenyl] piperidine-1yl} carbonyl) -K, K-dimethylpyridin-2-amine (58 mg, 0.140 mmol, 27%) as a colorless gum.
1 H NMR (Syc1 3 -a) δ ppm: 1.59-2.02 (m, 4H), 2.72-3.24 (m, 9H), 3.61-3.71 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 6.56-6.64 (m, 3H), 6.95-7.30 (m, 4H), 8.16 (m, 1H ).
MS ER + : 376.
Example 67. 2- (1 - {[2- (Dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidin-3-yl) benzonitrile
A solution of 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride (50% in EtOAc, 0.32 ml, 0.556 mmol) was added to a solution of 2- (piperidin-3-yl) benzonitrile hydrochloride (0.062 g, 0.278 mmol) (Intermediate 1a24), triethylamine (0.078 ml, 0.556 mmol) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid
- 47 031310 (0.055 g, 0.330 mmol) in DCM (2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was partitioned between DCM and saturated aqueous NaHCO 3 . The phases were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (3x10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% formic acid) to give 2- (1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4yl] carbonyl} piperidin-3-yl ) benzonitrile (37 mg, 0.140 mmol, 40%) as a foam.
1 H NMR (CHCl 3 -d) δ ppm: 1.76-2.15 (m, 4H), 2.60-2.77 (m, 1H), 3.01-3.18 (m, 8H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 6.5-6.7 (m, 2H), 7.20-7.40 ( m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 8.17-8.21 (m, 1H).
MS ER + : 335.
Example 68 4 - {[3- (4-Chloro-2,6-dimethylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - ^ dimethylpyridin-2amin
A solution of cyclic anhydride 1-propylphosphonic acid (50% in EtOAc, 0.34 ml, 0.580 mmol) was added to a solution of 3- (4-chloro-2,6-dimethylphenyl) piperidine hydrochloride (0.065 g, 0.291 mmol) (intermediate 1-25) , triethylamine (0.058 ml, 0.580 mmol) and 2- (dimethylamino) isonicotinic acid (0.058 g, 0.349 mmol) in DCM (2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was partitioned between DCM and saturated aqueous NaHCO 3 . The phases were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (3x10 ml), dried (Na2SO4) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% formic acid) to yield 4 - {[3- (4-chloro-2,6dimethylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - ^ Dimethylpyridin-2-amine (32 mg, 0.140 mmol, 28%) as a foam.
1 H NMR (CHCl3-d) δ ppm: 1.78-2.11 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.54-2.69 (m, 1H), 3, 18 (s, 6H), 3.48-3.62 (m, 2H), 4.53-4.71 (m, 2H), 6.47-6.59 (m, 2H), 6.80 -6.87 (m, 2H), 8.10-8.17 (m, 1H).
MS ER + : 372.
Example 69. 5 - {[3- (4-Chlorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N, N-dimethylpyridazin-3-amine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-chlorophenyl) piperidine and 6- (dimethylamino) pyridazine 4-carboxylic acid (intermediate 1b1) in suspension (DMF). Purification was performed by silica gel column chromatography (solvent system: 0-100% ethyl acetate / gasoline).
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.61-2.19 (m, 4H), 2.69-2.89 (m, 1H), 3.01-3.30 (m, 8H), 3.63-3.77 (m, 1H), 4.73-4.86 (m, 1H), 6.73-6.84 (m, 1H), 7.01-7 , 11 (m, 1H), 7.19-7.39 (m, 3H), 8.54 (s, 1H).
MS ER + : 345.
Example 70. 5 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - dimethylpyridazin-3amine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 3- (4-chloro-2-methylphenyl hydrochloride ) piperidine (intermediate 1a5) and 6- (dimethylamino) pyridazine-4-carboxylic acid (intermediate 1b1). The crude product was purified by basic chromatography on silica (solvent system: 10-100% ethyl acetate / gasoline).
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.53-2.45 (m, 7H), 2.63-3.14 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 6H), 3.31-3.77 (m, 1H), 4.68-4.84 (m, 1H), 6.68-6.86 (m, 1H), 7.01-7 , 22 (m, 4H), 8.48-8.57 (m, 1H).
MS ER + : 358.
Example 71. 5 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Nomethyl pyridazin-3-amine
To a stirred solution of 3-chloro-5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridazine (0.055 g, 0.157 mmol) (intermediate 4) in butan-1-ol (3 ml) and methyl-2pyrrolidinone (0.3 ml) was added methylamine (2.0 M in THF) (0.314 ml, 0.628 mmol). Reactionary pro
- 48 031310 the tag was purged with nitrogen, sealed and irradiated in a microwave reactor at 100 ° C for 10 minutes. Additional methylamine (2.0 M in THF) (0.5 ml, 1 mmol) was added and the reaction mixture was irradiated in a microwave reactor at 135 ° C for 140 minutes. Additional methylamine (2.0 M in THF) (0.5 ml, 1 mmol) was added and the reaction mixture was irradiated in a microwave reactor at 135 ° C for an additional 60 minutes. The solvent and excess amine were removed in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - Methylpyridazin-3-amine (35.4 mg, 0.103 mmol, 65% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.47-1.97 (m, 4H), 2.03-2.44 (m, 3H), 2.62-2.98 ( m, 5H), 3.01-
3.25 (m, 1H), 3.25-3.54 (m, 1H), 4.28-4.62 (m, 1H), 6.66-6.83 (m, 1H), 6, 90-7.06 (m, 1H), 7.10-7.39 (m, 3H), 8.45 (m, 1H).
MS ER + : 345.
Examples 72 and 73. 5 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -H-methylpyridazin-3amine (enantiomers)
Racemic 5- {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -H-methylpyridazin-3-amine (Example 71) was dissolved to 25 mg / ml and again separated by chiral HPLC. using 5 μm Lux Amylose-2 column 21.2x250 mm. The eluent used was 50/50 heptane / ethanol with 0.1% TFA added to the diluent. The flow rate was 21 ml / min. The first component of the product for elution was collected and designated as enantiomer 1, and the second component of the product for elution was collected and designated as enantiomer 2. The fractions were then evaporated using a rotary evaporator and dried in a microwave at 40 ° C and 25 mbar for 18 h to obtain enantiomers of 5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Nmethyl pyridazin-3-amine in the form of trifluoroacetate salts. Free base was added to samples and ground to powder from petroleum ether (40-60) and diethyl ether to obtain enantiomer 1 and enantiomer 2 5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl } -Methyl pyridazin-3-amine in the form of solid residues.
Example 72 - enantiomer 1.
5 - {[(3R) -3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N-methylpyridazin-3-amine.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.47-1.97 (m, 4H), 2.03-2.44 (m, 3H), 2.62-2.98 ( m, 5H), 3.01-
3.25 (m, 1H), 3.25-3.54 (m, 1H), 4.28-4.62 (m, 1H), 6.66-6.83 (m, 1H), 6, 90-7.06 (m, 1H), 7.10-7.39 (m, 3H), 8.45 (m, 1H).
MS ER + : 345.
Chiral HPLC (Chiralpak AY column, 100x4.6 mm; isocratic 50% EtOH / 50% IPA + 0.2% TEA; 1.0 ml / min; 10 ° C) By = 2.8 min.
Example 73 - enantiomer 2.
5 - {[(3S) -3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N-methylpyridazin-3-amine 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ h / 1.47-1.97 million (m, 4H), 2.03-2.44 (m, 3H), 2.62-2.98 (m, 5H), 3.01-
3.25 (m, 1H), 3.25-3.54 (m, 1H), 4.28-4.62 (m, 1H), 6.66-6.83 (m, 1H), 6, 90-7.06 (m, 1H), 7.10-7.39 (m, 3H), 8.45 (m, 1H).
MS ER + : 345.
Chiral HPLC (Chiralpak AY column, 100x4.6 mm; isocratic 50% EtOH / 50% IPA + 0.2% TEA; 1.0 ml / min; 10 ° C) By = 4.2 min.
Example 74 5 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -3-methoxypyridazine
Oh '!
To a stirred solution of 3-chloro-5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridazine (0.055 g, 0.157 mmol) (intermediate 4) in MeOH (2 ml) was added sodium methoxide ( 25% by weight in MeOH) (0.144 ml, 0.628 mmol). The reaction tube was purged with nitrogen, sealed, and irradiated in a microwave reactor at 100 ° C for 10 minutes. The reaction was quenched by the addition of saturated aqueous ammonium chloride (1 ml), diluted in ethyl acetate (20 ml) and extracted with diluted aqueous hydrogen chloride (3%, 3x10 ml). The organic phase was reduced in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (0.1% ammonia) to obtain the title product 5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl ] carbonyl} -3-methoxypyridazine (2.6 mg, 7.44 μmol, 5% yield) as a colorless solid residue.
1 H NMR (400 MHz, CHCls-d) δ ppm: 1.47-2.10 (m, 4H), 2.12-2.50 (m, 3H), 2.61-3.27 ( m, 3H), 3.42-3.76
- 49 031310 (m, 1H), 4.07-4.27 (m, 3H), 4.66-4.90 (m, 1H), 6.84-7.26 (m, 4H), 8, 73-9.04 (m, 1H). MS ER + : 346.
Example 75
dimethylpyridazin-3-amine
5 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -N, K-
To a stirred solution of 3-chloro-5 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1yl} carbonyl) pyridazine (0.060 g, 0.148 mmol) (intermediate 5) in butan-1-ol ( 3 ml) was added dimethylamine (2.0 M in THF) (0.742 ml, 1.484 mmol). The reaction mixture was purged with nitrogen, sealed and irradiated in a microwave reactor at 135 ° C for 45 minutes. The solvent and excess dimethylamine were removed in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (0.1% ammonia) to yield 5 - ({3- [4-chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl ) -No, K-dimethylpyridazin-3-amine (34.1 mg, 0.083 mmol, 56% yield) as a solid residue.
Ή NMR (400 MHz, DMSO ^ 6 ) δ ppm: 1.52-1.96 (m, 4H), 2.74-3.60 (m, 10H), 4.40-4.65 (m , 1H), 6.927.14 (m, 1H), 7.55-7.88 (m, 3H), 8.30-8.56 (m, 1H).
MS ER + : 413.
Example 76. 5 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -N-methylpyridazin3-amine
A solution of 3-chloro-5 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (0.18 g, 0.445 mmol) (intermediate 5) and methanamine (2 M in THF) (4 ml, 8.00 mmol) was heated using microwave radiation at 120 ° C for 5.5 h. The suspension was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia). The product was freeze dried to obtain 5 - ({3- [4-chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -N-methylpyridazin-3-amine (0.085 g, 0.213 mmol, 47.9% yield ) in the form of a solid residue.
Ή NMR (400 MHz, DMSO ^ 6 ) δ ppm: 1.48-1.96 (m, 4H), 2.77-3.05 (m, 5H), 3.13-3.61 (m , 2H), 4.384.61 (m, 1H), 6.64-6.82 (m, 1H), 6.97 (broad s, 1H), 7.63-7.86 (m, 3H), 8.30-8.49 (m, 1H).
MS ER + : 399.
Example 77.
silt} carbonyl) pyridazine
3- (Azetidin-1 -yl) -5 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1 -
To a stirred solution of 3-chloro-5 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1yl} carbonyl) pyridazine (0.060 g, 0.148 mmol) (intermediate 5) in butan-1-ol ( 3 ml) was added azetidine (0.100 ml, 1.484 mmol). The reaction mixture was purged with nitrogen, sealed and irradiated in a microwave reactor at 135 ° C for 45 minutes. The crude product was concentrated in vacuo, and then purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 3- (azetidin-1-yl) -5 - ({3- [4 -chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (40.2 mg, 0.095 mmol, 63.7% yield) as a solid residue.
2 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.49-1.99 (m, 4H), 2.27-2.46 (m, 2H), 2.76-3.05 ( m, 2H), 3.103.56 (m, 2H), 3.87-4.17 (m, 4H), 4.37-4.64 (m, 1H), 6.64-6.84 (m, 1H), 7.61-7.88 (m, 3H), 8.35-8.59 (m, 1H).
MS ER + : 425.
Example 78
methylpyridazin-3-amine
5 - ({3- [2-Methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -№-
3-Chloro-5 - ({3- [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (79 mg,
- 50 031310
0.198 mmol) (intermediate 6) was dissolved in THF (30 ml) and treated with methanamine (2 M solution in THF) (3 ml, 6.00 mmol). The mixture was heated at 130 ° C in a microwave oven for 24 hours in total. The crude product was purified by column chromatography on basic silica, eluting with 20-100% ethyl acetate / gasoline to give 5 - ({3- [2-methoxy-4 - (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1yl} carbonyl) -N-methylpyridazin-3-amine (35 mg, 0.089 mmol, 45%).
1 H NMR (400 MHz, MeOH 4 ) δ ppm: 1.62-1.88 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.85-3.00 (m , 1H), 3.203.41 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.66-3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.80 (br, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.207.31 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.40 (m, 1H).
MS ER + : 395.
Example 79. 5 - {[3- (4-Methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} <N-methylpyridazin-3-amine
To the stirred solution
3-chloro-5- {[3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridazine (0.067 g, 0.194 mmol) (intermediate 7) in butan-1-ole (2 ml) and NMP ( 1 ml) was added methylamine (2.0 M in THF) (1.453 ml, 2.91 mmol). The tube was purged with nitrogen, sealed and irradiated in a microwave oven at 135 ° C for 30 minutes. The crude reaction mixture was diluted with EtOAc (20 ml) and washed first with water (3x10 ml) and then with brine (10 ml), dried (with what), and then evaporated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - {[3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - No-methylpyridazin-3-amine (43.1 mg, 0.127 mmol, 65% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.44-1.92 (m, 4H), 1.98-2.38 (m, 3H), 2.62-3.58 ( m, 7H), 3.623.81 (m, 3H), 4.29-4.63 (m, 1H), 6.56-7.27 (m, 5H), 8.44 (d, J = 4, 55 Hz, 1H).
MS ER + : 341.
Example 80. 5 - {[3- (4-Methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} <№, No. dimethylpyridazin-3amin
To the stirred solution
3-chloro-5- {[3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1yl] carbonyl} pyridazine (0.067 g, 0.194 mmol) (intermediate 7) dimethylamine (2 ml) was added to butan-1-ole (2 ml) 2 M in THF) (1.453 ml, 2.91 mmol). The tube was purged with nitrogen, sealed and irradiated in a microwave oven at 135 ° C for 30 minutes. The resulting mixture was concentrated in vacuo, diluted with EtOAc (20 ml) and washed with water (3x10 ml) and then with brine (10 ml). The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - {[3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine-1yl] carbonyl} -N, Dimethylpyridazin-3-amine (26.4 mg, 0.073 mmol, 38% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.38-1.92 (m, 4H), 1.96-2.41 (m, 3H), 2.60-3.55 ( m, 10H), 3.583.80 (m, 3H), 4.32-4.61 (m, 1H), 6.57-6.83 (m, 2H), 6.98-7.29 (m, 2H), 8.50 (d, J = 8.34 Hz, 1H).
MS ER + : 355.
Example 81 5 - ({3- [4-Methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -Nomethyl pyridazin-3-amine
A solution of 3-chloro-5 - ({3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (0.072 g, 0.180 mmol) (intermediate 8) and methylamine (2.0 M in THF) (1.351 ml, 2.70 mmol) in NMP (1 ml) and butan-1-ola (2 ml) were irradiated in a sealed tube in a microwave oven at 135 ° C for 150 minutes. The crude product was concentrated in vacuo, redissolved in EtOAc (20 ml) and washed with water (3x5 ml) and then with brine (5 ml). The organic phase was concentrated in vacuo and purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - ({3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine). 1-yl} carbonyl) -№methylpyridazin-3-amine (36.4 mg, 0.092 mmol, 51% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm: 1.43-1.97 (m, 4H), 2.73-2.99 (m, 5H), 3.10-3.60 ( m, 2H), 3.703.90 (m, 3H), 4.36–4.66 (m, 1H), 6.54–6.83 (m, 1N), 6.96 (broad s, 1H) , 7.05-7.32 (m, 2n), 7.48-7.74 (m, 1H), 8.238.52 (m, 1H).
- 51 031310
MS ER + : 395.
Example 82. 5 - ({3- [4-Methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -Y, Dimethylpyridazin-3-amine
A solution of 3-chloro-5 - ({3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) pyridazine (0.072 g, 0.180 mmol) (intermediate 8) and dimethylamine (2 M in THF ) (1.351 ml, 2.70 mmol) in NMP (1 ml) and butan-1-ole (2 ml) were irradiated in a tightly closed tube in a microwave oven at 135 ° C for 30 minutes. The resulting mixture was concentrated in vacuo, redissolved in EtOAc (20 ml) and washed with water (3x5 ml) and brine (5 ml). The organic phase was concentrated in vacuo and purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - ({3- [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine). 1-yl} carbonyl-N # dimethylpyridazin-3-amine (36.6 mg, 0.090 mmol, 50% yield) as a solid residue.
Ή NMR (400 MHz, DMSO + 6 ) δ ppm: 1.43-2.00 (m, 4H), 2.76-3.01 (m, 2H), 3.03-3.19 (m , 6H), 3.213.56 (m, 2H), 3.68-3.89 (m, 3H), 4.38-4.69 (m, 1H), 6.89-7.34 (m, 3H ), 7.50-7.74 (m, 1H), 8.31-8.56 (m, 1H).
MS ER + : 409.
Example 83. 5 - {[3- (4-Chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -Nomethyl pyridazin-3-amine
To a solution of 3-chloro-5 - {[3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridazine (0.050 g, 0.131 mmol) (intermediate 9) in butan-1-ol (2 ml ) and NMP (1 ml) was added methylamine (2.0 M in THF) (0.986 ml, 1.972 mmol). The tube was sealed and irradiated in a microwave oven at 135 ° C for 60 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - {[3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - Methyl pyridazin-3-amine (36 mg, 0.096 mmol, 73.0% of the yield) as a solid residue.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ώ,) δ ppm: 1.05-1.44 (m, 3H), 1.47-1.96 (m, 4H), 2.65-3.18 ( m, 6H), 3.433.63 (m, 1H), 3.84-4.20 (m, 2H), 4.51 (broad s, 1H), 6.62-6.82 (m, 1H) , 6.89-7.10 (m, 3H), 7.13-7.32 (m, 1H), 8.328.49 (m, 1H).
MS ER + : 375.
Example 84. 5 - {[3- (4-Chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} - ^ dimethylpyridazin-3amine
To a solution of 3-chloro-5 - {[3- (4-chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridazine (0.050 g, 0.131 mmol) (intermediate 9) in butan-1-ol (2 ml ) and NMP (1 ml) was added dimethylamine (2 M in THF) (0.986 ml, 1.972 mmol). The tube was sealed and irradiated in a microwave oven at 135 ° C for 90 minutes. The resulting mixture was concentrated in vacuo and then purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - {[3- (4chloro-2-ethoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl } -H ^ dimethylpyridazin-3-amine (40.5 mg, 0.104 mmol, 79% yield) as a solid residue.
Ή NMR (400 MHz, DMSO + b) δ ppm: 1.04-1.46 (m, 3H), 1.51-1.96 (m, 4H), 2.70-2.86 (m , 1H), 2.923.20 (m, 8H), 3.40-3.58 (m, 1H), 3.80-4.23 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6, 76-7.11 (m, 3H), 7.15-7.36 (m, 1H), 8.38-8.58 (m, 1H).
MS ER + : 389.
Example 85. 5 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -3-methylpyridazine
A solution of 3-chloro-4 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -6-methylpyridazine (0.1 g, 0.275 mmol) (intermediate 10) in MeOH (10 ml ) was eluted through a hydrogen flow reactor (Thales H-cube) equipped with a cassette with 5% palladium catalyst on a carbon carrier at 20 ° C, 1.5 ml / min and atmospheric pressure. After 90 minutes, the solvent was removed in vacuo, and the crude
- 52 031310 The product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl } -3-methylpyridazine as a colorless solid residue.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.44-2.53 (m, 7H), 2.58-3.28 (m, 6H), 3.33-3.78 (m, 1H), 4.68-4.93 (m, 1H), 6.94-7.45 (m, 4H), 8.98-9.15 (m, 1H).
MS ER + : 330.
Example 86 5 - {[3- (2-Methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -N-methylpyridazin-3-amine
Hermetically sealed tube for operation in a microwave oven, containing 3-chloro-5 - {[3- (2methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} pyridazine (7.2 mg, 0.022 mmol) (intermediate 11) and methylamine (2, 0 M in THF) (0.271 ml, 0.543 mmol), dissolved in butan-1-ole (1 ml) and NMP (0.2 ml), were irradiated in a microwave oven at 135 ° C for 150 minutes. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) and lyophilized to obtain 5 - {[3- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -M- methylpyridazin-3-amine (3.3 mg, 10.11 μmol, 47% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, MeCN-d 3 ) δ ppm: 1.46-1.88 (m, 3H), 2.07-2.26 (m, 1H), 2.68-3.02 (m, 5H), 3.03-3.26 (m, 1H), 3.53-3.94 (m, 4H), 4.48-4.69 (m, 1H), 5.52 (br s, 1H), 6.54-6.74 (m, 1H), 6.76-7.11 (m, 2H), 7.14-7.38 (m, 2H), 8.34-8 55 (m, 1H).
MC ER - : 325.
Example 87. 3- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine
A solution of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidine hydrochloride (50 mg, 0.203 mmol) (intermediate 1a5) in DCM (10 ml) was treated with 1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (31.3 mg, 0.223 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (48.7 mg, 0.254 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (34.8 mg, 0.227 mmol) and triethylamine (0.057 ml, 0.406 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, which was vigorously stirred for 30 minutes before the phases were separated using a phase separator cassette. The organic phase was concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative LCMS (basic conditions) to obtain the title compound 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (42 mg, 62%).
1 H NMR (400 MHz, DCM-d ^ δ ppm: 1.57-2.07 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.78-3.07 (m, 3H) , 3.87 (s, 3H), 4.12-4.52 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.45 (s, 1H).
MS ER + : 332.
Example 88 3- (4-Chlorophenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine
It was obtained in such a manner as described in the case of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (Example 87) from 3- (4-chlorophenyl ) piperidine and 1,3-dimethyl-Shpirazole-4-carboxylic acid.
1 H NMR (400 MHz, DCM-d 2 ) δ ppm: 1.53-1.93 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 3H ), 2.75 (m, 1H), 2.92 (broad s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.34 (broad s, 2H), 7.22 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H), 7.45 (s, 1H).
MS ER + : 318.
Example 89. 3- (4-Chlorophenyl) -1 - [(1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) carbonyl] piperidine
It was obtained in such a way as described in the case of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-Shpirazol-4-yl) carbonyl] piperidine (Example 87) from 3- (4-chlorophenyl ) piperidine and 1-methyl-III-pyrazole-4carboxylic acid.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.62-1.82 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.69-3.23 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.22-4.89 (m, 2H), 7.13-7.23 (m , 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
MS ER + : 304.
- 53 031310
Example 90. 3- (4-Chlorophenyl) -1- [(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine
It was obtained in such a way as described in the case of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-1Npyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (Example 87) from 3- (4-chlorophenyl ) piperidine and 1-ethyl-1H-pyrazole-4carboxylic acid.
1 H NMR (CHCls-d) δ ppm: 1.43-1.82 (m, 7H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 2H ), 2.78-2.30 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.25-7.34 (m , 2H), 7.64 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
MS ER + : 318.
Example 91. 3- (4-Chlorophenyl) -1 - {[1- (propan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] carbonyl} piperidine
It was obtained in such a way as described in the case of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1,3-dimethyl-1Npyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (Example 87) from 3- (4-chlorophenyl ) piperidine and 1-isopropyl-1Npyrazole-4-carboxylic acid.
1 H NMR (CHCls-d) δ ppm: 1.47-1.83 (m, 10H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 2H ), 2.71-2.85 (m, 2H), 4.45-4.56 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.27-7.38 (m , 2H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H).
MS ER + : 332.
Example 92. 3- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine
Propylphosphonic anhydride (50 wt.% Solution in EtOAc; 0.257 ml, 0.404 mmol) was added to a suspension of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidine hydrochloride (0.065 g, 0.264 mmol) (intermediate 1a5), 1ethyl-1H-pyrazole -4-carboxylic acid and triethylamine (0.092 ml, 0.660 mmol) in DCM (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (0.1% ammonia) to obtain 3- (4-chloro -2-methylphenyl) -1 - [(1-ethylSh-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (52 mg, 0.149 mmol, 68% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.52 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.57-1.84 (m, 2H), 1.85- 1.96 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.14-2.51 (m, 3H), 2.61-3.30 (m, 3H), 4, 20 (q, J = 7.30 Hz, 2H), 4.28-4.89 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.57-7.83 (m, 2H).
MS ER + : 332.
Example 93. 3- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1 - {[1- (propan-2-yl) -1 H-pyrazole-4-yl] carbonyl} piperidine
Propylphosphonic anhydride (50 wt.% Solution in EtOAc; 0.257 ml, 0.404 mmol) was added to a suspension of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidine hydrochloride (0.065 g, 0.264 mmol) (intermediate 1a5), 1-isopropyl-3-pyrazole -4-carboxylic acid (41 mg, 0.264) in DCM (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then reduced in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - {[1- (propan-2-yl ) —Sh-pyrazole-4yl] carbonyl} piperidine (55 mg, 0.151 mmol, 69% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.54 (d, J = 6.82 Hz, 6H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.85- 1.95 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.14-2.50 (m, 3H), 2.58-3.30 (m, 3H), 4, 07-4.42 (m, 1H), 4.44-4.57 (m, 1H), 4.60-4.85 (m, 1H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.56-7.87 (m, 2n).
MS ER + : 346.
Example 94. 3- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine
Propylphosphonic anhydride (50 wt.% Solution in EtOAc; 0.257 ml, 0.440 mmol) was added to a suspension of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidine hydrochloride (0.065 g, 0.264 mmol) (intermediate 1a5), 1 methyl-1H-pyrazole -4-carboxylic acid (33 mg, 0.264) in DCM (1 ml). The reaction mixture was stirred
- 54 031310 at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (0.1% ammonia) to give 3- (4-chloro -2-methylphenyl) -1 - [(1-methyl-Sh-pyrazole-4yl) carbonyl] piperidine (58 mg, 0.173 mmol, 79% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.63-1.83 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.12-2.48 (m, 3H), 2.60-3.33 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.08-4.88 (m , 2H), 7.06-7.23 (m, 3H), 7.56-7.80 (m, 2 H).
MS ER + : 318.
Example 95 4 - {[3- (4-Chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -1-methyl-1 H-pyrazole-5-amine
A solution of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - [(1-methyl-5-nitro-Sh-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (205 mg, 0.565 mmol) (intermediate 2a1) in MeOH ( 10 ml) were circulated through a hydrogen flow cell (Thales H-Cube) at 1.0 ml / min, 20 ° C, equipped with a 10% Pt / C catalyst cassette. After 1 hour, the reactor was washed with additional MeOH (3 ml). The solvent was removed in vacuo to obtain 4- {[3- (4-chloro-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -1-methyl-1 H-pyrazole-5-amine (0.195 g, 0.557 mmol, 99 % yield) in the form of a resin, which partially crystallizes on settling to obtain a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSOCT 6 ) δ ppm: 1.43-1.93 (m, 4H), 2.20-2.38 (m, 3H), 2.67-3.09 (m , 3H), 3.53 (s, 3H), 4.14-4.39 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 7.14-7.40 (m, 4H).
MS ER + : 333.
Example 96. 3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine
Method 1.
Triethylamine (0.836 ml, 6.00 mmol) was added to a suspension of 3- [4-chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (0.6 g, 1.999 mmol) (intermediate 1-6), III-pyrazole-4-carboxylic acid (0.246 g, 2.199 mmol), EDC (0.575 g, 3.00 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.408 g, 3.00 mmol) in DCM (10 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was diluted with DCM, washed with saturated aqueous NaHCO 3 (1x 50 ml), 5% aqueous citric acid (1x50 ml), water (1x50 ml) and the organic phase was isolated using a phase separator cassette and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with 0-100% ethyl acetate / gasoline to obtain 3- [4-chloro2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(W-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine ( 0.473 g, 1.322 mmol, 66% yield) in the form of colorless glass.
Method 2
Triethylamine (1.776 ml, 12.75 mmol) was added to a suspension of 3- [4-chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidine (1.120 g, 4.25 mmol) (intermediate 1-6), III-pyrazole-4-carboxylic acid ( 0.5 g, 4.46 mmol), EDC (1.222 g, 6.37 mmol) and HOAt (0.867 g, 6.37 mmol) in DCM (30 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was diluted with DCM, washed with saturated aqueous NaHCO 3 (1 × 100 ml), 5% aqueous citric acid (1 × 100 ml), water (1 × 100 ml) and the organic phase was isolated using phase separator cassettes and concentrated in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with 0-100% ethyl acetate / gasoline to obtain 3- [4-chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(Ш-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (1.25 g, 3.49 mmol, 82% yield) in the form of foam.
1 H NMR (400 MHz, DMSOCT 6 ) δ ppm: 1.44-1.59 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H), 2.54-3.23 (m , 3H), 4.154.74 (m, 2H), 7.69-7.81 (m, 5H), 13.15 (broad s, 1H).
MS ER + : 358.
Example 97. 3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine / DMH sodium (0.011 g, 0.280 mmol) was added to the solution 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 [[(W-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (0.1 g, 0.280 mmol) (Example 96) in DMF (2 ml) in a stream nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, then methyl was added.
- 55 031310 lyodide (0.017 ml, 0.280 mmol) and the reaction mixture was stirred for 1 hour. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x25 ml). The combined organic phases were concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (0.1% ammonia) to give 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (0.048 g, 0.129 mmol, 46% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-0 6 ) δ ppm: 1.53 (broad s, 1H), 1.75-1.92 (m, 3H), 2.90 (broad s, 2H ), 3.83 (s, 3H), 4.00-4.40 (m, 3H), 7.62 (br s, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 8, 03 (broad s, 1H).
MS ER + : 372.
Example 98. 3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine
F
Sodium hydride (0.056 g, 1.398 mmol) was added to a solution of 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 [(1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (0.5 g, 1.398 mmol) (Example 96) in THF (10 ml) in a stream of nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Ethyl iodide (0.113 ml, 1.398 mmol) was added and the suspension was stirred at room temperature overnight. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined organic phases were washed with brine (1x75 ml) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase chromatography on C18 silica gel, eluting with 40-70% acetonitrile / water (0.05% NH 4 OH) and freeze-dried to obtain 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl ] -1 - [(1-ethyl-1H-pyrazol-4yl) carbonyl] piperidine (0.368 g, 0.954 mmol, 68% yield) as glass.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-0 6 ) δ ppm: 1.36 (t, J = 6.82 Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.70-1.97 ( m, 3H), 2.6-3.6 (br. m, 3H), 3.9-4.6 (br. m, 2H), 4.13 (sq, J = 6.82 Hz, 2H) , 7.48-7.86 (m, 4H), 8.06 (br. M., 1H).
MS ER + : 386.
Example 99. 3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - {[1- (propan-2-yl) -1 H-pyrazole-4yl] carbonyl} piperidine
Sodium hydride (0.011 g, 0.280 mmol) was added to a solution of 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 [(1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] piperidine (0.1 g, 0.280 mmol) (Example 96) in THF (2 ml) in a stream of nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, then 2-iodopropane (0.048 g, 0.280 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. Additional portions of sodium hydride (0.011 g, 0.280 mmol) and 2-iodopropane (0.288 g, 1.680 mmol) were added and the reaction mixture was stirred overnight and then heated under reflux for 24 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3x25 ml). The combined organic phases were washed with brine (25 ml), separated and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) and freeze dried to 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - {[1- (propan-2-yl) -1H-pyrazole-4yl] carbonyl} piperidine (0.046 g, 0.115 mmol, 41% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm: 1.31-1.46 (m, 6n), 1.54 (broad s, 1H), 1.73-1.96 (m, 3H), 2.65-3.12 (m, 3H), 4.22-4.91 (m, 3H), 7.62 (br. S, 1H), 7.70-7.82 (m, 3H), 8.08 (br s, 1H).
MS ER + : 400.
Hydrogen chloride (4 M in dioxane) (0.770 ml, 3.08 mmol) was added to the solution of tert-butyl N- [4 ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl ) -1-methyl-1H-pyrazol-3-yl] carbamate (0.5 g, 1.027 mmol) (intermediate 2a2) in MeOH (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. An additional portion of hydrogen chloride (4 M in dioxane) (0.770 ml, 3.08 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was concentrated in vacuo and subjected to azeotropic distilled with toluene. Uncleaned Pro
- 56 031310 duct was purified by reverse phase chromatography on silica gel C18, eluting with 25-50% acetonitrile / water (with 0.05% ammonia) to obtain 4 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1yl} carbonyl) -1-methyl-III-pyrazol-3-amine (0.269 g, 0.695 mmol, 67.7% yield) as a solid residue.
'll NMR (400 MHz, DMSOSh 6 ) δ ppm: 1.42-1.63 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 3H), 2.82-3.11 (m , 3H), 3.59 (s, 3H), 4.19-4.36 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.63-7.83 (m, 4H).
MS ER + : 387.
Example 101. 1 - [(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) carbonyl] -3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine
Propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc) (0.448 ml, 0.511 mmol) was added to a solution of 1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (0.057 g, 0.409 mmol), 3- (4-methoxy-2methylphenyl) piperidine (0.07 g, 0.341 mmol) (intermediate 1-22) and triethylamine (0.143 ml, 1.023 mmol) in DCM (2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with DCM, washed with saturated NaHCO3 (1x25 ml) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4yl) carbonyl] -3- (4- methoxy-2-methylphenyl) piperidine (0.029 g, 0.089 mmol, 26% yield) as glass.
Ίΐ NMR (400 MHz, DMSOU 6 ) δ ppm: 1.46-1.59 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 3H), 2.12-2.27 (m, 6H), 2.624.77 (m, 1H), 2.78-3.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.05-4.47 (m, 2H), 6.68-6.78 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
MS ER + : 328.
Example 102 4- {[3- (4-Methoxy-2-methylphenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrazole-3amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - ({3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine-1yl} carbonyl) -1-methyl-III-pyrazole-3-amine (Example 100) from ethyl -3 - {[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -1methyl-W-pyrazole-4-carboxylate (intermediate 2a2, step (ii)) and 3- (4-methoxy-2-methylphenyl) piperidine (intermediate 1 a22 ).
'll NMR (400 MHz, DMSOSh 6 ) δ ppm: 1.51-1.62 (m, 1H), 1.67-1.89 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.65-2.84 (m, 2H), 2.97 (broad s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.16-4.34 ( m, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H) .
MS ER + : 329.
Example 103 3 - [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4yl) carbonyl] piperidine
Propylphosphonic anhydride (50% in ethyl acetate) (0.499 ml, 0.569 mmol) was added to a solution of 1,3-dimethyl-III-pyrazole-4-carboxylic acid (0.058 g, 0.417 mmol), 3- [4-chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl ] piperidine (0.1 g, 0.379 mmol) (intermediate 1a6) and triethylamine (0.159 ml, 1.138 mmol) in dichloromethane (2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with DCM, washed with saturated aqueous NaHCO3 (1x25 ml) and concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) and then dried by freezing until 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -1 - [(1.3 -dimethyl-1H-pyrazole-4yl) carbonyl] piperidine as a solid residue.
Ίΐ NMR (400 MHz, DMSOU 6 ) δ ppm: 1.42-1.59 (m, 1H), 1.72-1.91 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2 , 89 (br. S, 1H), 3.02 (br. S, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00-4.42 (m, 2H), 7.69-7.80 (m, 4 N).
MS ER + : 386.
Example 104
dimethylpyridin-2-amine
4- {[5- (4-Chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-1-yl] carbonyl} -N, N-
- 57 031310
Microwave tube containing 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1 sulfonate 1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} -1.4 , 5,6-tetrahydropyridin-3-yl (0.1 g, 0.189 mmol) (intermediate 3a2), (4-chlorophenyl) boronic acid (0.032 g, 0.2008 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (10, 91 mg, 9.45 μmol) and cesium carbonate (0.129 g, 0.397 mmol) in dioxane (2 ml) / water (0.5 ml), purged with nitrogen, sealed and irradiated at 100 ° C for 10 minutes in a microwave ovens. The reaction mixture was diluted in EtOAc (20 ml) and washed with water (5 ml) and brine (5 ml), dried over MgSO 4 , filtered and reduced in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 4 - {[5- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridine-1yl] carbonyl} -L, dimethylpyridin-2-amine (30 mg, 0.088 mmol, 46.5% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO ^) δ ppm: 1.81-2.07 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.51 ( br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 6.52-6.73 (m, 2H), 7.14-7.53 (m, 4H), 7.60-7, 79 (m, 1H), 8.18 (d, J = 4.80 Hz, 1H).
MS ER + : 342.
Example 105 4- {[5- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-1 -yl] carbonyl} -N, N-dimethylpyridin-2-amine
Prepared in such a way as described in the case of 4 - {[5- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-1yl] carbonyl} -H ^ dimethylpyridin-2-amine (Example 104) from 1.1 2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1 sulfonate 1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} -1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-yl ( intermediate 3a2) and (4-chloro-2-methylphenyl) boronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO ^) δ ppm: 1.77-2.08 (m, 2H), 2.18 (broad s, 2H), 2.31 (broad s, 3H), 2.93-3.10 (m, 6H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.78 (broad s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.48- 6.71 (m, 2H), 7.03-7.36 (m, 3H), 8.07-8.23 (m, 1H).
MS ER + : 356.
Example 106. 4- {[5- (2,4-Dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-1-yl] carbonyl} -L, no. Dimethylpyridin-2-amine
It was obtained in such a manner as described in the case of 4 - {[5- (4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridin-1yl] carbonyl} -L ^ -dimethylpyridin-2-amine (Example 104) of 1, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1 sulfonate 1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} -1,4,5,6-tetrahydropyridin-3-yl (intermediate 3a2) and (2,4-dichlorophenyl) boronic acid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d,) δ ppm: 2.00 (m, 2H), 2.29-2.44 (m, 2H), 2.92-3.10 (m, 6H), 3.43-3.86 (m, 2H), 6.38-6.74 (m, 3H), 7.19-7.69 (m, 3H), 8.06-8.25 ( m, 1H).
MS ER + : 376.
Example 107. ^ No. Dimethyl-4 - [(3-phenylazepan-1-yl) carbonyl] pyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (2-fluorophenyl) piperidin-1-yl] carbonyl} ^ dimethylpyridin-2-amine (example 1) from 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride and 3- phenylazepana.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ ppm 1.24-2.14 (m, 6H), 2.70-3.09 (m, 7H), 3.14-3.27 ( m, 1H), 3.363.51 (m, 2H), 3.82-4.13 (m, 1H), 6.42-6.60 (m, 2H), 6.94-7.41 (m, 5H), 8.12 (m, 1H).
MS ER + : 324.
Example 108 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -L, dimethylpyridin-2-amine
sg
To a stirred solution of 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride (62.8 mg, 0.31 mmol) and 3- (4-chlorophenyl) azepane hydrochloride (76 mg, 0.310 mmol) in DCM (2 ml) was added triethylamine (0.130 ml , 0.930 mmol) and propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc) (0.219 ml, 0.372 mmol). The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 (2 ml). The mixture was diluted in EtOAc (15 ml) and washed with water (2x5 ml). The crude product was purified using 58 031310 reversed-phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% formic acid) and lyophilized to obtain 4 - {[3- (4-chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -N№ dimethylpyridin-2-amine (29.5 mg, 0.082 mmol, 27% yield).
ΊI NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.30-2.10 (m, 6H), 2.81-3.09 (m, 1H), 3.14-3.55 (m , 9H), 3.794.09 (m, 1H), 6.77-7.00 (m, 1H), 7.05-7.47 (m, 5H), 7.90-8.12 (m, 1H ).
MS ER + : 358.
Example 109. 4 - {[3- (4-Methoxyphenyl) azepan-1-yl] carbonyl} - ^ dimethylpyridin-2-amine
Prepared in such a manner as described in the case of 4 - {[3- (4-chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -N, N-dimethylpyridin-2-amine (Example 108) from 2- (dimethylamino) isonicotinic acid hydrochloride and hydrochloride 3- (4-methoxyphenyl) azepane.
'll NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm: 1.32-2.06 (m, 6H), 2.70-3.52 (m, 10H), 3.58-3.78 ( m, 3H), 3.82 -
Example 110. 4 - {[3- (4-Methoxyphenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -Nomethylpyridin-2-amine
To a stirred solution of 2- (methylamino) isonicotinic acid hydrochloride (70 mg, 0.354 mmol) and triethylamine (0.148 ml, 1.063 mmol) in DCM (2 ml) was added propylphosphonic anhydride (50% solution in EtOAc) (0.522 ml, 0.886 mmol) and then 3- (4-methoxyphenyl) azepane hydrochloride (86 mg, 0.354 mmol). The reaction mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO3 (2 ml). The mixture was diluted with EtOAc (10 ml), washed with saturated aqueous NaHCO 3 (3x5 ml) and brine (5 ml). The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 4 - {[3- (4-methoxyphenyl) azepan-1yl] carbonyl} -Nomethylpyridin-2-amine (73.3 mg, 0.216 mmol, 61% yield) as a solid residue.
ΊI NMR (400 MHz, DMSO ^ 6 ) δ ppm 1.29-2.05 (m, 6H), 2.67-2.97 (m, 4H), 3.09-3.23 (m , 1H), 3.333.45 (m, 2H), 3.55-3.78 (m, 3H), 3.80-4.09 (m, 1H), 6.24-6.50 (m, 2H ) 6.55-6.68 (m, 1H), 6.70-7.01 (m, 3H), 7.12-7.26 (m, 1H), 7.92-8.09 (m , 1H).
MS ER + : 340.
Example 111. 4 - {[3- (4-Chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -Nomethylpyridin-2-amine
CI
It was obtained in this way, as in the case of 4 - {[3- (4-methoxyphenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -N methylpyridin-2-amine (Example 110) from 2- (methylamino) isonicotinic acid hydrochloride and hydrochloride 3 - (4-chlorophenyl) azepane.
ΊI NMR (400 MHz, DMSO ^ 6 ) δ ppm: 1.31-2.06 (m, 6H), 2.72-3.02 (m, 4H), 3.16-3.29 (m , 1H), 3.343.46 (m, 2H), 3.78-4.09 (m, 1H), 6.24-6.51 (m, 2H), 6.55-6.72 (m, 1H ), 6.97-7.16 (m, 1H), 7.20-7.45 (m, 3H), 7.91-8.08 (m, 1H).
MS ER + : 344.
Example 112. 5 - {[3- (4-Methoxyphenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -Nomethyl pyridazin-3-amine
To a stirred solution of 1 - [(6-chloropyridazin-4-yl) carbonyl] -3- (4-methoxyphenyl) azepane (108 mg, 0.311 mmol) (intermediate 12) in butan-1-ol (4 ml) and NMP ( 2 ml) was added methylamine (2.0 M in THF; 2.333 ml, 4.67 mmol). The tube was purged with nitrogen, sealed, and irradiated in a microwave oven at 135 ° C for 110 minutes. Additional methylamine (2.0 M in THF; 0.77 ml, 1.56 mmol) was added and the reaction mixture was irradiated in a microwave oven at 135 ° C for an additional 30 minutes, followed by irradiation in a microwave oven at 150 ° C for 60 min The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the crude product was purified by reversed-phase prep.
- 59 031310 parablastic HPLC, eluting with acetonitrile / water (from 0.1% ammonia) to obtain 5 - {[3- (4methoxyphenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -N-methylpyridazin-3-amine (72.9 mg, 0.214 mmol, 69% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm: 1.34-2.05 (m, 6H), 2.65-2.96 (m, 4H), 3.13-3.51 ( m, 3H), 3.613.79 (m, 3H), 3.82-4.09 (m, 1H), 6.64-7.05 (m, 5H), 7.14-7.29 (m, 1H), 8.33-8.50 (m, 1H).
MS ER + : 341.
Example 113. 5 - {[3- (4-Chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -Nomethyl pyridazin-3-amine
To a stirred solution of 3- (4-chlorophenyl) -1 - [(6-chloropyridazin-4-yl) carbonyl] azepane (109 mg, 0.311 mmol) (intermediate 13) in butan-1-ole (4 ml) and NMP ( 2 ml) was added methylamine (2.0 M in THF; 2.333 ml, 4.67 mmol). The tube was purged with nitrogen, sealed, and irradiated in a microwave oven at 135 ° C for 110 minutes. Additional methylamine (2.0 M in THF; 0.77 ml, 1.56 mmol) was added and the reaction mixture was irradiated in a microwave oven at 135 ° C for an additional 30 minutes, followed by irradiation in a microwave oven at 150 ° C for 60 min The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to give 5 - {[3- (4chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} - No. methyl pyridazin-3-amine (63.7 mg, 0.185 mmol, 59% yield) as a solid residue.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ^ δ ppm: 1.21-2.12 (m, 6H), 2.75-3.03 (m, 4H), 3.15-3.52 ( m, 3H), 3.774.09 (m, 1H), 6.64-6.82 (m, 1H), 6.87-7.04 (m, 1H), 7.07-7.18 (m, 1H), 7.23-7.45 (m, 3H), 8.33-8.54 (m, 1H).
MS ER + : 345.
Example 114. 5 - {[3- (4-Methoxyphenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -H ^ dimethylpyridazin-3-amine
\
It was prepared as described in the case of 5 - {[3- (4-chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -N methylpyridazin-3-amine (Example 113) from 1 - [(6-chloropyridazin-4-yl ) carbonyl] -3- (4methoxyphenyl) azepane (intermediate 12) and dimethylamine (2 M in THF).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ^) δ ppm: 1.21-2.05 (m, 6H), 3.03-3.16 (m, 6H), 3.17-3.51 (m, 4H), 3.623.77 (m, 3H), 3.81-4.13 (m, 1H), 6.69-6.83 (m, 1H), 6.86-6.99 (m , 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.16-7.31 (m, 1H), 8.42-8.58 (m, 1H).
MS ER + : 355.
Example 115. 5 - {[3- (4-Chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -H ^ dimethylpyridazin-3-amine
It was obtained as described in the case of 5 - {[3- (4-chlorophenyl) azepan-1-yl] carbonyl} -N methylpyridazin-3-amine (Example 113) from 3- (4-chlorophenyl) -1- [ (6-chloropyridazin-4-yl) carbonyl] azepane (intermediate 13) and dimethylamine (2 M in THF).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ^) δ ppm: 1.34-2.10 (m, 6H), 2.80-3.55 (m, 10H), 3.79-4.14 (m, 1H), 6.907.15 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 3H), 8.40-8.58 (m, 1H).
MS ER + : 359.
Example 116. 3- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidine-3ol
To a stirred solution of 1 - {[2- (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidin-3-one (250 mg, 1.011 mmol) (intermediate 3a1) in anhydrous THF (1 ml), cooled in an ice bath, was added a solution of bromide (4-chloro-2-methylphenyl) magnesium (0.5 M in THF) (3.03 ml, 1.516 mmol) is added dropwise over a period of 5 minutes under a nitrogen atmosphere. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 6 hours. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of ammonium chloride (10 ml), ethyl acetate (10 ml) was added, and the mixture was vigorously stirred for 18 hours
- 60 031310 than diluted with water (10 ml). The phases were separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x10 ml) and the combined organic phases were concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitr / water (with 0.1% ammonia) to give the title compound 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - {[2 ( dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidin-3-ol (10.8 mg, 0.028 mmol, 2.77% yield) as a colorless gum.
1 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.41-2.36 (m, 7H), 2.54-2.90 (m, 2H), 2.98-3.17 (m, 6H), 3.18-3.42 (m, 1H), 3.68-4.00 (m, 1H), 4.63-4.90 (m, 1H), 6.47-6 61 (m, 2H), 7.04-7.38 (m, 3H), 8.07-8.34 (m, 1H).
MS ER + : 374.
Example 117. 1 - {[2- (Dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} -3- (4-fluorophenyl) piperidin-3-ol
It was obtained in such a manner as described in the case of 3- (4-chloro-2-methylphenyl) -1 - {[2 (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidin-3-ol (Example 116) from 1 - {[ 2 (dimethylamino) pyridin-4-yl] carbonyl} piperidin-3-one (intermediate 3a1) and bromide (4fluorophenyl) magnesium.
2 H NMR (400 MHz, CHCl 3 -d) δ ppm: 1.16-2.85 (m, 6H), 2.97-3.13 (m, 6H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 1H), 4.55-4.83 (m, 1H), 6.47-6.73 (m, 2H), 6.93-7 , 11 (m, 2H), 7.32-7.53 (m, 2H), 8.08-8.26 (m, 1H).
MS ER + : 344.
Example 118. 4 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -1-methyl-1Npyrazol-3-amine (enantiomer 1) /
A solution of propylphosphonic anhydride (50 wt.% In EtOAc, 0.219 ml, 0.250 mmol) was added to a solution of 3 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (intermediate 2-2 stage ii)) (0.044 g, 0.183 mmol), 3- [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (intermediate 1A6A, 0.05 g, 0.167 mmol) and triethylamine (0.070 ml, 0.500 mmol) in DCM (2 ml ). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with DCM, washed with saturated NaHCO 3 (1 x 15 ml), dried (phase separator) and concentrated. The solid residue was taken up in methanol (2 ml). HCl (4 M in dioxane) (0.208 ml, 0.833 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 3 hours. Additional HCl (4 M in dioxane) (0.2008 ml, 0.833 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solution was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC, eluting with acetonitrile / water (with 0.1% ammonia) to obtain (4 - ({3- [4-chloro-2 (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl } carbonyl) -1-methyl-1H-pyrazol-3-amine (enantiomer 1; 0.033 g, 0.085 mmol, 51% yield) as a foam.
2 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.42-1.64 (m, 1H), 1.71-1.92 (m, 3H), 2.66-3.16 ( m, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.17-4.36 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.73-7 , 81 (m, 3H).
MS ER + : 387.
Example 119. 4 - ({3- [4-Chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -1-methyl-1Npyrazol-3-amine (enantiomer 2)
It was obtained in such a manner as described in the case of example 118 using 3 - [(4chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidine hydrochloride (intermediate 1 -6B, 0.05 g, 0.167 mmol) to obtain (4 - ({3 [4- chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] piperidin-1-yl} carbonyl) -1-methyl-1 ^ pyrazole ^ -amine (enantiomer 2; 0.036 g, 0.093 mmol, 56% yield) as a solid residue.
2 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.45-1.61 (m, 1H), 1.75-1.91 (m, 3H), 2.83-3.13 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.22-4.34 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74- 7.81 (m, 3H).
MS ER + : 387.
3. Quantitative determination of biological activity.
Prokineticin receptor 1 antagonists (PKR1) can be functionally evaluated by measuring changes in intracellular calcium levels caused by an increase in inositol triphosphate (IP3) mediated by Gq. The ability of the compound to block intracellular release
- 61 031310 calcium mediated with PK1 in RBL2H3 cells expressing human PKR1 receptors was determined as a measure of the antagonistic activity of the compound in vitro.
In a 384-well plate, approximately 10,000 cells per assay (Corning) were seeded into normal culture medium. Twenty-four hours after seeding, cells were filled with calcium-sensitive fluorescent dye by replacing the culture medium with 1x Hanks assay buffer, buffered with saline, 25 mM HEPES, 0.1% w / v. fatty acid-free BSA (bovine serum albumin), pH 7.4), containing 1 mM probenecid and 1x Calcium 5 Reagent (Molecular Devices). In order to ensure the absorption of the dye, the cells were incubated at 37 ° C for 1 h.
In order to investigate the antagonistic activity, test compounds at a final concentration of between 0.32 nM-10 μM (diluted in assay buffer) were added to the wells for analysis and left to incubate for 10 min before the start of stimulation with PK1. After incubation with the test compounds, the assay plate was placed in FLIPR Tetra (Molecular Devices) and PK1 was added (diluted in assay buffer) at a certain concentration of EC80 (final). Ligand-dependent changes in intracellular calcium levels were determined by measuring changes in fluorescence of the dye at 525 nM, when excited at 485 nM. Data from the wells that do not contain an antagonist allowed us to graphically display percent inhibition curves using an algorithm with 4 smoothing parameters, and IC50 values were calculated for each test compound.
Results.
- 62 031310
The compounds investigated above demonstrate IC 50 values that are significantly smaller than 10 μM, with the most active compounds exhibiting antagonist activity on the prokineticin receptor with IC 50 values <1 μM. Accordingly, the compounds of the invention are expected to be useful in the prevention or treatment of conditions in which modulation of the prokineticin receptor is involved.
Claims (28)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1314286.4A GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-08-08 | Therapeutic Compounds |
| PCT/GB2014/052428 WO2015019103A1 (en) | 2013-08-08 | 2014-08-07 | Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201600166A1 EA201600166A1 (en) | 2016-10-31 |
| EA031310B1 true EA031310B1 (en) | 2018-12-28 |
Family
ID=49261949
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201600166A EA031310B1 (en) | 2013-08-08 | 2014-08-07 | Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9790201B2 (en) |
| EP (1) | EP3030553B1 (en) |
| JP (1) | JP6423877B2 (en) |
| CN (1) | CN105452233B (en) |
| AU (1) | AU2014304308B2 (en) |
| BR (1) | BR112016002724B1 (en) |
| CA (1) | CA2919297C (en) |
| EA (1) | EA031310B1 (en) |
| ES (1) | ES2665675T3 (en) |
| GB (1) | GB201314286D0 (en) |
| HK (1) | HK1219723A1 (en) |
| WO (1) | WO2015019103A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11246860B2 (en) | 2019-11-07 | 2022-02-15 | Lophora ApS | 5-HT2A agonists for use in treatment of depression |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007079163A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 1 receptor antagonists |
| WO2010077976A2 (en) * | 2008-12-17 | 2010-07-08 | The Regents Of The University Of California | Prokineticin receptor antagonists and uses thereof |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT77352A (en) | 1994-08-24 | 1998-03-30 | Astra Aktiebolag | Spiro[aza-bicycloalkane-oxazolidine]-2'-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE9504661D0 (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9600683D0 (en) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| AR013184A1 (en) | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | SPYROZOBICYCLIC HETERO CYCLIC AMINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, USE OF SUCH AMINES TO PREPARE MEDICINES AND METHOD OF TREATMENT OR PROPHYLAXIS |
| SE9702799D0 (en) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Astra Ab | New compounds |
| SE9900100D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
| SE9903760D0 (en) | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | New compounds |
| SE9904176D0 (en) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | Astra Ab | New use |
| SE0000540D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0002729D0 (en) | 2000-07-20 | 2000-07-20 | Astrazeneca Ab | Novel compound form |
| WO2002094794A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Astrazeneca Ab | 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders |
| CN1294136C (en) | 2001-06-01 | 2007-01-10 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | Novel ligand for nicotinic acety/choline receptors useful in therapy |
| CA2482311C (en) | 2002-04-18 | 2009-12-08 | Astrazeneca Ab | Furyl compounds |
| DE60328010D1 (en) | 2002-04-18 | 2009-07-30 | Astrazeneca Ab | HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| JP4511196B2 (en) | 2002-04-18 | 2010-07-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Thienyl compounds |
| SE0202430D0 (en) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
| SE0202465D0 (en) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0202598D0 (en) | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Astrazeneca Ab | Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination |
| PL378268A1 (en) | 2002-11-26 | 2006-03-20 | Pfizer Products Inc. | Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators |
| CA2567398A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | New use |
| CA2635845A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 2 receptor antagonists |
| WO2009098576A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Pfizer Inc. | Pyridinyl amides for the treatment of cns and metabolic disorders |
| WO2012006004A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain |
| WO2014160668A1 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors |
| US9359330B2 (en) * | 2013-08-26 | 2016-06-07 | Purdue Pharma L.P. | Substituted piperidines as sodium channel blockers |
-
2013
- 2013-08-08 GB GBGB1314286.4A patent/GB201314286D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-08-07 EA EA201600166A patent/EA031310B1/en not_active IP Right Cessation
- 2014-08-07 US US14/910,377 patent/US9790201B2/en active Active
- 2014-08-07 JP JP2016532739A patent/JP6423877B2/en active Active
- 2014-08-07 BR BR112016002724-8A patent/BR112016002724B1/en active IP Right Grant
- 2014-08-07 CN CN201480045191.1A patent/CN105452233B/en active Active
- 2014-08-07 AU AU2014304308A patent/AU2014304308B2/en active Active
- 2014-08-07 CA CA2919297A patent/CA2919297C/en active Active
- 2014-08-07 EP EP14750620.8A patent/EP3030553B1/en active Active
- 2014-08-07 ES ES14750620.8T patent/ES2665675T3/en active Active
- 2014-08-07 WO PCT/GB2014/052428 patent/WO2015019103A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-06-17 HK HK16107015.8A patent/HK1219723A1/en unknown
-
2017
- 2017-09-12 US US15/702,100 patent/US10160745B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007079163A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prokineticin 1 receptor antagonists |
| WO2010077976A2 (en) * | 2008-12-17 | 2010-07-08 | The Regents Of The University Of California | Prokineticin receptor antagonists and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6423877B2 (en) | 2018-11-14 |
| CN105452233B (en) | 2017-12-08 |
| EP3030553B1 (en) | 2018-01-03 |
| CA2919297A1 (en) | 2015-02-12 |
| EP3030553A1 (en) | 2016-06-15 |
| BR112016002724B1 (en) | 2022-02-15 |
| US20160185752A1 (en) | 2016-06-30 |
| HK1219723A1 (en) | 2017-04-13 |
| CN105452233A (en) | 2016-03-30 |
| US9790201B2 (en) | 2017-10-17 |
| ES2665675T3 (en) | 2018-04-26 |
| GB201314286D0 (en) | 2013-09-25 |
| JP2016527300A (en) | 2016-09-08 |
| EA201600166A1 (en) | 2016-10-31 |
| AU2014304308A1 (en) | 2016-01-07 |
| WO2015019103A1 (en) | 2015-02-12 |
| BR112016002724A2 (en) | 2017-08-01 |
| BR112016002724A8 (en) | 2020-02-04 |
| CA2919297C (en) | 2021-09-14 |
| US20180009780A1 (en) | 2018-01-11 |
| US10160745B2 (en) | 2018-12-25 |
| AU2014304308B2 (en) | 2018-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6964576B2 (en) | Substitution 4-azaindole and their use as GLUN2B receptor regulator | |
| AU2018217488A1 (en) | Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors | |
| JP7253086B2 (en) | Aminopyridine derivatives and their use as selective ALK-2 inhibitors | |
| UA119552C2 (en) | 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists | |
| JP6932771B2 (en) | Pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of RIPK2 | |
| US10160745B2 (en) | Piperidine and azepine derivatives as prokineticin receptor modulators | |
| WO2016075457A1 (en) | Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated gastrointestinal disorders | |
| AU2014356233B2 (en) | Piperidine derivatives for use in the treatment or prevention of psychiatric and neurological conditions | |
| TW202229275A (en) | Autotaxin inhibitor compounds | |
| BR112016012182B1 (en) | COMPOUND AND ITS USE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |