EA027990B1 - Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты - Google Patents

Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты Download PDF

Info

Publication number
EA027990B1
EA027990B1 EA201600241A EA201600241A EA027990B1 EA 027990 B1 EA027990 B1 EA 027990B1 EA 201600241 A EA201600241 A EA 201600241A EA 201600241 A EA201600241 A EA 201600241A EA 027990 B1 EA027990 B1 EA 027990B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
difluoro
amino
ylcarbonyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA201600241A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600241A1 (ru
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Original Assignee
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Андрей Александрович ИВАЩЕНКО filed Critical Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Publication of EA201600241A1 publication Critical patent/EA201600241A1/ru
Publication of EA027990B1 publication Critical patent/EA027990B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым замещенным эфирам амидофосфорной кислоты - (2R,3R,5R)-3-гидрокси(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидату общей формулы 1, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой солигде Rпредставляет собой водород, (CH)[(CH)С]Si, C-C-ацил, необязательно замещенный NRRгруппой, в которой Rи Rпредставляют собой независимо водород или С-С-алкил; 1-пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил или пиперидин-4-илкарбонил; Rи Rпредставляют собой F или Rпредставляет собой F или OH и Rпредставляет собой CH; Rпредставляет собой водород или метил; Ar представляет собой фенил, пиридил или нафтил, где фенил, пиридил или нафтил являются необязательно замещенными по крайней мере одним из: Cалкил, Салкенил, Cалкинил, Cалкокси, F, Cl, Br, I, нитро, циано, -N(Cалкил); Pm представляет собой 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил, в котором аминогруппа является необязательно замещенной радикалом C(O)R, где Rпредставляет собой (1) C-C-алкил, необязательно замещенный NRRгруппой, где Rи Rпредставляют собой независимо водород или С-С-алкил; Салкокси, необязательно замещенный фенилом; (2) 1-пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, пиперидин-4-илкарбонил; X представляет собой О или N-R, где Rпредставляет собой С-С-алкил, необязательно замещенный OH или ОСН; n=1, 2 или 3. Новое соединение может быть использовано в качестве ингибитора полимеразы NS5B вируса гепатита С и для лечения заболевания, обусловленного вирусом гепатита С.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным эфирам фосфорамидной кислоты и их использованию в качестве средства для лечения вирусных заболеваний. Эти соединения являются ингибиторами репликации РНК-зависимой вирусной РНК и являются полезными в качестве ингибиторов полимеразы Ν85Β вируса гепатита С и для лечения гепатита С. Вирус гепатита С, наряду с другими важными патогенами человека, такими как вирус желтой лихорадки, вирус Уек! №1е, вирус Денги (Эепдие) и вирус гепатита СВУ-С, относится к флавивирусам (депик Р1ау1ушбае).
Предшествующий уровень техники
Известно, что Ν85Β представляет собой белок вируса гепатита [Утсеп! 8опапо е! а1., Нераййк С (Негару νίΐΗ НСУ Ν85Β ро1утегаке ίηΗίόίΙΟΓΚ. Ехрег! Ορίηίοη оп РНагтасо!Негару, 1ипе 2013, Уо1. 14, Νο. 9, Радек 1161-1170]. Разработка антивирусных лекарственных средств для вируса гепатита С (ВГС) идет все более быстрым темпом. Среди ингибиторов полимеразы ВГС, софосбувир позиционируется как уникальный компаньон для рибавирина в качестве терапии для большинства генотипов ВГС 2 или 3.
Современное лечение хронического гепатита С, основанное на комбинации пегилированного интерферона и рибавирина, является эффективным только у 50% больных. Специальная таргетная противовирусная терапия представляет собой перспективный подход к искоренению инфекции. Обзор [Ьедтапб-АЪтауапе1 Р, №со! Р, 1/оре1 1. Νον Νδ5Β ро1утегаке 1пЫЫ1ог5 Тот Нераййк С. Ехрег! Орш 1пуекЪд Итидк. 2010 Аид;19(8):963-75] уделяет основное внимание прогрессу в отношении развития ингибиторов полимеразы вируса гепатита С, которые прошли клинические исследования в последние годы. Нуклеоз(т)идные аналоги нацелены на активный центр полимеразы ВГС и действует как агенты, обрывающие цепь. Они обладают высокой активностью в отношении всех генотипов. Ненуклеозидные ингибиторы достигают ингибирования полимеразы за счет связывания с одним по меньшей мере из четырех аллостерических энзимных сайтов. Большинство из них имеют генотип-специфическую активность и они могут быстро выбирать резистентные штаммы если репликации ВГС не полностью подавлена. Тем не менее, они предоставляют дополнительные возможности для лечения инфицированных пациентов. Ингибиторы Ν85Β полимеразы будут являться неотъемлемой частью более эффективной анти-ВГС терапии в комбинации с интерфероном или с другими противовирусными агентами прямого действия.
В последнее десятилетие интенсивные усилия были сосредоточены на открытии обоих: нуклеоз(т)идных и ненуклеозидных ингибиторов полимеразы Ν85Β ВГС. Эти усилия привели к некоторым перспективным агентам, проходящим стадию клинического исследования. Обзор |^Уа1к1пк ХУТ, Кау А.8., СНопд Ь.8. НСУ Ν85Β ро1утегаке тЫЪИотк. Сигг Орш Итид И1ксоу Иеуе1. 2010 1и1;13(4):441-65] прослеживает историю оптимизации химических серий, которые привели к развитию клинических кандидатов, и обобщает последние исследования в этой области с акцентом на клинической эффективности и влиянии на будущие комбинированные исследования.
Примерами лекарственных кандидатов могут служить нуклеозидные ингибиторы полимеразы Ν85Β ВГС: Р81-7977 фирмы Фармасет (США) и ΝΜ283 (Уа1ор1сНаЪше) фирмы Айденикс (США) и др. [М.1. 8ойа, И. Βаο, У. СНапд, 1. Ии, И. Nада^аιНηат. δ. КасНакопба, Р.О. Кеббу, Β.δ. Кокк, Р. Уапд, Н.-К. 2Напд, δ. Βаηка1, С. Екрш!и, Μ. КеПтап, А.М. Ьат, Н.М.М. 8!еиег, Сопдгопд Νίυ, Μ. 1. О!!о, Р.А. Ригтап. Ищсоуегу оТ а в-И-20-Иеоху-20-г-йиого-20-в-С-те1Ьу1иг1б1пе №с1еоЪбе Ргобгид (Р8Т-7977) Тог (Не Тгеа!теп! оТ Нераййк С Уилк. 1. Меб. СНет. 2010, 53, 7202-7218; Ра!. υδ 7964580 Β2; Ра! υδ 8334270 Β2.].
До настоящего времени гепатит С является серьезной проблемой здравоохранения. Он приводит к хроническому заболеванию печени, переходящему к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме.
В этой связи поиск новых высокоэффективных противофлавивирусных лекарственных препаратов в настоящее время по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга вирусных инфекций, в том числе ВГС. Поэтому до настоящего времени является актуальным синтез новых соединений и использование их в качестве противовирусных активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств, в том числе ВГС.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей) включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Кк аКк+1^-, КкаКк+1^С(=О)-, Кк аКк+1аКС(=8)-, КкаКк+1аН8О2-, где Кк а и Кк+! а независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например, атом во- 1 027990 дорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кк а и Кк.,н вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Кка и Кк+1а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил. карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или КкаКк+1 а№, Κ^Κ^ΝΟ^Ο)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
Алкилокси (алкокси) означает СпН2п+1О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и нбутокси.
Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил, замещенный фенил, нафтил и замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Арилокси означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси. Гидрат означает стехиометрические или нестехиометрические композиции соединений или их солей с водой.
Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы. Активный компонент (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, йгид-8иЬ81апсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата(средства).
Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ и виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 или 2 и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения или в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые
- 2 027990 капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ΐπ зйи в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты. бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Вегде З.М., е! а1., Рйагтасеийса1 ЗаЙз I. Рйагш. Зег 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид, карбонат и бикарбонат калия, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом настоящего изобретения являются соединения, представляющие собой новые замещенные эфиры амидофосфорной кислоты - (2К,3К,5К)-3-гидрокси(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2илметил арил фосфорамидат общей формулы 1, или их стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли
Аг
где К1 представляет собой водород, (СН3)2[(СН3)3С]Зц С2-С6-ацил, необязательно замещенный ΝΚ5Κ6 группой, в которой К5 и К6 представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; 1-пиррол-2илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил или пиперидин-4-илкарбонил;
К2 и К3 представляют собой Р или К2 представляет собой Р или ОН и К3 представляет собой СН3;
К4 представляет собой водород или метил;
Аг представляет собой фенил, пиридил или нафтил, где фенил, пиридил или нафтил являются необязательно замещенными по крайней мере одним из: С1-3алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С1-3алкокси, Р, С1, Вг, I, нитро, циано, -^С1-3алкил)2;
Рт представляет собой 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-амино-2-оксо-2Нпиримидин-1-ил, в котором аминогруппа является необязательно замещенной радикалом С(О)К8, где К8 представляет собой (1) С1-С4-алкил, необязательно замещенный ΝΙ^ΊΡ группой, где К6 и К7 представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; С1-3алкокси, необязательно замещенный фенилом; (2) 1пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, пиперидин-4-илкарбонил;
X представляет собой О или Ν-К9, где К9 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный ОН или ОСН3;
п=1, 2 или 3.
Предпочтительными новыми замещенными эфирами амидофосфорной кислоты являются соединения общей формулы 1.1 или общей формулы 2.1, или их стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль
- 3 027990
1.1 2.1 где К1, К2, К3 и X имеют вышеуказанные значения.
Предпочтительными новыми замещенными эфирами амидофосфорной кислоты являются соединения общей формулы 1.2 или общей формулы 2.2, или их стереоизомер, или фармацевтически приемлемая
Более предпочтительными новыми замещенными эфирами амидофосфорной кислоты являются соединения общей формулы 1, выбранные из группы, включающей ((2К.,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксог1иримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил п-толил (3)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(1), ((2К.,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил 4-хлорфенил (8)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(2),
- 4 027990 ((2К,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил 2,4-д и хлорфенил (8)-2-оксо-тетрагидрофураи-3ил-фосфорамидат 1(3), (2К,ЗК,5К)-5-(4-ацетамидо-2-оксопиримидин-1 (2Н)-ил)-4,4-дифтор -2-(((3)-(3)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат 1(4), бензил 1-(2К.,4К.,5К.)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((8)-((8)-(2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофураи-2-ил)2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1 (5), бензил 1-((2К,4К.,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((1-метил-2оксопирролидин-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(6), бензил 1-((2К.,4К.,5К.)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифгор-5-(((1 -метил-2оксопиперидин-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофураи-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(7), ((2К.,ЗК,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксонипериди1]-3· илфосфорамидат 1(8), ((2К.,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(21-1)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксооксепан-З-ил-фосфорамидат 1(9), бензил 1-((2К,4К,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-5-(((5,5-диметил-2· оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)-3,3 дифтортетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(10), ((2К,ЗК.,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин- 1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-З гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофурап-3· илфосфорамидат 1(11), (К.)-((2К.,ЗК.,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-З гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((3)-2-оксотетрагидрофуран-3 ил)фосфорамидат 1(12), ((2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопирролидин-З илфосфорамидат 1(13),
- 5 027990 ((2К.,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофураи-3илфосфорамидат 1(14), (К.)-((2К.,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопирролидин-Зилфосфорамидат 1(15), ((2К,ЗК,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксотетрагидрофуран-З-илфосфорамидат
1(16), ((2К.,ЗК.,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат
1(17) ((2К.,ЗК.,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопирролидии-3илфосфорамидат 1(18), ((2К,ЗК,5К.)- 3-(/и/?е/я-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2Н)-ил)- 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидип-3илфосфорамидат 1(19), ((2К.,ЗК.,5К.)- 3-(/ирец2-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримиди111(2Н)-ил)- 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопиперидин-3илфосфорамидат 1(20), ((2К.,ЗК,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (К.)-2-оксотетрагидрофурап-3илфосфорамидат 1(21) ((2К.,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (5)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(22), (2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор -2-((((5)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)те1рагидрофуран-3-ил ацетат 1(23), ((2К.,ЗК.,5К-)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3-(/лре/?7-бутилдиметилсилилокси)4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (5)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(24),
- 6 027990 ((2К.,ЗК,4К.,5К)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фения (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(25), ((2К,ЗК,4К,5К.)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-1 идрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофурап-3илфосфорамидат 1(26), ((2К,ЗК,4К,5К)- 5-(4-амино-2-оксопиримидиы-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3-илфосфорамида.1 1(27), (8)-((2К,ЗК,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидии-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((К)-2-оксотетрагидрофурап-3ил)фосфорамидат 1(28), ((2К,ЗК,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидии-3илфосфорамидат 1(29), и (8)-((2К,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидроксигеграгидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксог1ирролидии-3илфосфорамидат 1(30).
1(1) 1(2)
- 7 027990
1(4)
- 9 027990
- 10 027990
Предметом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы 1 или его стереоизомера взаимодействием соединения формулы 6 с соединением формулы 4 и последующим смешиванием с амином формулы 8
где Аг, п, К1, К2, К3, К4, К9 и Рт имеют вышеуказанные значения.
Предметом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы 1 или его сте- 11 027990 реоизомера, где К1 представляет собой ацил, ацилированием соединения формулы 1, где К1 представляет собой водород.
Предметом настоящего изобретения является способ получения соединения общей формулы 1 или его стереоизомера, где К1 представляет собой диметил-трет-бутилдиметилсилил, смешиванием диметилтрет-бутилдиметилсилил хлорида с соединением формулы 1, где К1 представляет собой водород.
Предметом настоящего изобретения является способ получения соединения общей формулы 1 или его стереоизомера взаимодействием амина формулы 3 с соединением общей формулы 4 и последующим смешиванием с соединением формулы 6
где Аг, п, К1, К2, К3, К4 и Рт имеют вышеуказанные значения.
Разделение рацемических смесей соединения общей формулы 1 на стереоизомеры проводится либо кристаллизацией и/или ЬС либо выполняется путем кристаллизации и/или НРЬС.
Исходные соединения, которые использовались в приведенном выше процессе получения нового замещенного эфира амидофосфорной кислоты, представленного общей формулой 1, его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, являются коммерчески доступными соединениями или они могут быть легко получены известными из литературы методами. Качество соединений контролируют при помощи ЬСМ8 и ЯМР спектров.
Для определения противовирусной активности замещенных эфиров амидофосфорной кислоты общей формулы 1 (тест соединений) используют ВГС репликонный анализ. В качестве тестовой клеточной линии, используемой в ВГС репликонном анализе, берут линию клеток гепатомы человека НнН7, содержащую репликой ВГС (генотип 1Ь, штамм Соп1). Клетки высеивают в 96-луночные планшеты плотностью 7.5х103 клеток на лунку в 50 мкл питательной среды. Основные растворы тестируемых соединений готовят непосредственно перед использованием в питательной среде ДМЕМ (ΌΜΕΜ 1Х, Се11дго; кат. # 10-013-СУ) в виде двукратных 2Х стоков. Всего готовят 11 серий 3-кратных разведений тестовых соединений из двукратных 2Х стоков в питательной среде с диапазоном конечной концентрации 20 нМ-0.2 пМ. По крайней мере через 4 ч после того, как клетки были посеяны, инициируют обработку соединениями путем добавления к каждой плашке по 50 мкл определенного разведения соединения. Конечная концентрация тестируемых соединений составляет от 10 нМ до 0.1 пМ после разбавления 1:1 имеющейся питательной средой. Конечная концентрация ДМСО составляет 0.5%. Клетки и ингибиторы инкубируют в течение трех дней при 37°С/5% СО2. Среду удаляют из плашек посредством аккуратного постукивания. Клетки фиксируют добавлением 100 мкл смеси ацетон/метанол (1:1) на 1 мин, потом трижды промывают буферным раствором ΡΒδ и после этого блокируют добавлением 150 мкл/лунка 10% фетальной телячьей сыворотки (ΡΒδ) в растворе ΡΒδ на 1 ч при комнатной температуре. Клетки трижды промывают буферным раствором ΡΒδ и инкубируют с антителами к кор-антигену гепатита С тАЬ 100 мкл/лунка (АН’пШу ВюКеа§еп1§; кат. # МА1-080, 1 мг/мл сток был разведен 1:4000 в 10% ΡΒδ-ΡΒδ) в течение 2 ч при 37°С. Клетки промывают 3 раза раствором ΡΒδ и инкубируют с антителами козы к иммуноглобулинам мыши (НКР-Соа! АпЧ-Мои§е апйЬобу) в количестве 100 мкл/лунка (разведение 1:3,500 в 10% ΡΒδ-ΡΒδ) в течение 1 ч при 37°С. Клетки промывают 3 раза раствором ΡΒδ и выдерживают с ОПД раствором - 100 мкл/лунка (1 ОПД таблетка + 12 мл цитрат/фосфатный буфер + 5 мкл 30% Н2О2 на планшет) в течение 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением 2н. Η2δΟ4 в количестве 100 мкл/лунка, и измеряют оптическую плотность при А490 X на многоканальной спектрофотометре Ую1ог3 У 1420 (Регкт Е1тег). Значения ЕС50 для каждого тестируемого соединения рассчитывают на основании уравнений наилучшего соответствия при помощи программы ΧΕΡΐί.
Цитотоксичность тестируемых соединений исследуют в опытах на культуре линии клеток гепатомы человека НнН7. Количество живых клеток определяют при помощи набора АТРРНе (Регкт-Е1тег, Βоδίоη, υδΑ), в соответствии с инструкциями производителя. Клетки высеивают в 96-луночные черные микроплаты с прозрачным дном плотностью 7.5 х103 клеток на лунку в 50 мкл среды. Через 18 ч была инициирована обработка соединениями путем добавления к каждой плашке по 50 мкл определенного разведения соединения. Каждое разведение соединения тестируют в трех параллельных экспериментах. Клетки и ингибиторы инкубируют в течение 96 ч при 37°С/5% СО2. Планшеты промывают дважды фосфатносолевым буфером ΡΒδ (0.2 мл/лунка), и затем лизируют клетки добавлением 0.05 мл/лунка клеточного буфера (все указанные реактивы входят в комплект набора АТРРНе). После инкубирования в течение 5
- 12 027990 мин на вращающейся платформе добавляют 0.05 мл/лунка буфер субстрата. После инкубирования в течение еще 5 мин выдерживают планшет в темноте в течение 10 мин и измеряют люминесценцию на приборе ТорСоип! ΝΧΤ (Раскагй, Регкт Е1тег). Величину СС50 для всех тестируемых соединений определяют при помощи программы ХБй1.4.Е
Результаты этих исследований показывают, что новые замещенные эфиры амидофосфорной кислоты общей формулы 1 являются мощными ингибиторами ВГС ΐη νΐίτο с низкой цитотоксичностью.
Ингибирующая активность (ЕС50) в условиях ВГС репликонного анализа некоторых новых замещенных эфиров амидофосфорной кислоты общей формулы 1 представлена в таблице. Как видно из таблицы, новые Ν85Β ингибиторы общей формулы 1 обладают микромолярной цитотоксичностью (СС50) и наномолярной активностью (ЕС50), которая, как правило, заметно выше активности известного ингибитора Р81-7851 [ЕС50=75 нМ. Е. Мигакатц Т. То1з1укй, Н. Вао, С. №и, Н. М. Мюо1осЫск 81еиег, Ώ. Вао, СНапд, С. Езрийи, 8. Вапза1, А.М. кат, М.1. Оно, М.1. 8оПа, Р.А. Еигтап. МесНашзт оГ Ас1кайоп оГ Р817851 апб Ιίδ ^^аδίе^еο^δοте^ Р81-7977. I. Вю1. СНет., 285(45), 34337-34347 (2010)].
Активность Ν85Β ингибиторов общей формулы 1 к ВГС генотип 1Ь (10% ЕВ8)
Νο. ингибитора Формула ЕС5о, нМ
1(4) А о о >У\.° У-ό р Н3С 1(4) 42.1
- 13 027990
- 14 027990
- 15 027990
1(22) .У „ <^А>НО р Р 1(22) 19.8
1(23) ΗΝ. /р У /у-ΝΗ, иг н3с 1(23) 27.0
1(24) У о . ,УУ χχ,ο, А У^ Лн>' \=/ ид ААе н3с ЭуО р НзС-Л СНз СИ, 1(24) 285.4
1(30) 9 ν ν п у%^ уУУУ' НзС НС) р 1(30) 219.3
Ρ8Ι-7851 у о НЧ О γ \ ф, \=О У-У, ц но' А Нр^О СНз 59.4*
* Экспериментальные данные авторов изобретения.
Предметом настоящего изобретения является использование замещенного эфира амидофосфорной кислоты общей формулы 1, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве активного компонента, который обладает свойствами нуклеозидных ингибиторов РНК-полимеразы Ν55Β вируса гепатита С
где К1 представляет собой водород, (СН3)2[(СН3)3С]5ц С2-С6-ацил, необязательно замещенный ΝΚ5Κ6 группой, в которой К5 и К6 представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; 1-пиррол-2- 16 027990 илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил или пиперидин-4-илкарбонил;
К2 и К3 представляют собой Р или К2 представляет собой Р или ОН и К3 представляет собой СН3;
К4 представляет собой водород или метил;
Аг представляет собой фенил, пиридил или нафтил, где фенил, пиридил или нафтил являются необязательно замещенными по крайней мере одним из: С1-3алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С1-3алкокси, Р, С1, Вг, I, нитро, циано, -Л(С1-3алкил)2;
Рт представляет собой 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-амино-2-оксо-2Нпиримидин-1-ил, в котором аминогруппа является необязательно замещенной радикалом С(О)К8, где К8 представляет собой (1) Сх-С4-алкил, необязательно замещенный ЫК6К7 группой, где К6 и К7 представляют собой независимо водород или Сх-С4-алкил; Сх-3алкокси, необязательно замещенный фенилом; (2) 1пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, пиперидин-4-илкарбонил;
X представляет собой О или Ν-К9, где К9 представляет собой Сх-С4-алкил, необязательно замещенный ОН или ОСН3;
п=1, 2 или 3.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является использование соединения, представленного общей формулой 1, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из:
((2К.,ЗК,,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)~4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил п-толил (3)-2-оксо-тстрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(1), ((2К.,ЗЯ;5К-)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил 4-хлорфенил (8)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(2), ((2К,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофураи-2-ил)метил 2,4-дихлорфенил (3)-2-оксо-тетрагидрофурап-3ил-фосфорамидат 1(3), (2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-ацетамидо-2-оксопиримидин-1(2Р1)-ил)-4,4-дифтор -2-(((8)-(8)-2оксот.етрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофураи-3-ил ацетат 1(4), бензил 1-(2К.,4К.,5К.)-4-(бензило]<сикарбоиилокси)-3,3-дифтор-5-(((3)-((3)-(2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(5), бензил 1-((2К,4К,5К.)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((1-метил-2оксопирролидин-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1 (6), бензил 1-((2К.,4К.,5К.)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((1 -метил-2оксопиперидин-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофурап-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(7),
- 17 027990 ((2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопиперидин-3илфосфорамидат 1(8), ((2К,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксооксепан-З-ил-фосфорамидат 1(9), бензил 1-((2К,4К,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-5-(((5,5-диметил-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)-3,3дифтортетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(10), ((2К.,ЗК.,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофураи-3илфосфорамидат 1(11), (К.)-((2К.,ЗК,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((8)-2-оксотетрагидрофуран-3ил)фосфорамидат 1(12), ((2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидроксигетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксоиирролидин-3илфосфорамидат 1(13), ((2К,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Ы)-ил)-4,4-дифгор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотстрагидрофурап-3илфосфорамидат 1(14), (К.)-((2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксоггирролидии-Зилфосфорамидат 1(15), ((2К.,ЗК.,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксотеграгидрофуран-З-илфосфорамидат 1(16), ((2К.,ЗК.,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксоге'грагидрофуран-3-илфосфорамидат
1(17) ((2К.,ЗК.,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)--ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидип-3илфосфорамидат 1(18),
- 18 027990 ((2К,ЗК.,5К)- 3-(ш/?е/и-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидии1(2Н)-ил)- 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3илфосфорамидат 1(19), ((2К.,ЗК,5К)- 3-(я?ре/и-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидии1 (2Н)-ил)- 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксоииперидин-Зилфосфорамидат 1(20), ((2К.,ЗК.,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин- 1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетраги дрофу ран -2-и л)метил фенил (К) -2-оксотс граги дрофу ран - 3 илфосфорамидат 1(21) ((2К,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(22), (2К,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор -2-((((8)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофураи-3-ил ацетат 1(23), ((2К,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3-(й2р<?й7-бутилдиметилсилилокси)4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (3)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(24), ((2К,ЗК.,4К.,5К)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (3)-2-оксотетрагидрофураи-3-илфосфорамидат
1(25), )
((2К,ЗК.,4Я,5К)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетра1идрофуран-3илфосфорамидат 1(26), ((2К.,ЗК.,4К.,5К.)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1 (2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3-илфосфорамидат 1(27), (3)-((2К-,ЗК.,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((К.)-2-оксотетрагидрофуран-3ил)фосфорамидат 1(28), ((2К.,ЗК,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Ы)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксо|[ирролидип-3илфосфорамидат 1(29), и (3)-((2К.,ЗК_,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3илфосфорамидат 1(30).
Предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения вирусных инфекций, включая гепатит С, содержащая активный компонент в терапевтически эффективном количестве, представленный общей формулой 1, или его стереоизомером, или его фармацевтически приемлемой солью, и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из наполнителя, носителя, растворителя
- 19 027990
где К1 представляет собой водород, (СН3)2[(СН3)3С]Зц С2-С6-ацил, необязательно замещенный
ΝΒ К группой, в которой К и К представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; 1-пиррол-2илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил или пиперидин-4-илкарбонил;
К2 и К3 представляют собой Р или К2 представляет собой Р или ОН и К3 представляет собой СН3;
К4 представляет собой водород или метил;
Аг представляет собой фенил, пиридил или нафтил, где фенил, пиридил или нафтил являются необязательно замещенными по крайней мере одним из: С1-3алкил, С2-4 алкенил, С2-4 алкинил, С1-3алкокси, Р, С1, Вг, I, нитро, циано, -Л(С1-3алкил)2;
Рт представляет собой 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-амино-2-оксо-2Нпиримидин-1-ил, в котором аминогруппа является необязательно замещенной радикалом С(О)К8, где К8 представляет собой (1) С1-С4-алкил, необязательно замещенный КК6К7 группой, где К6 и К7 представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; С1-3алкокси, необязательно замещенный фенилом; (2) 1пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, пиперидин-4-илкарбонил;
X представляет собой О или Ν-К9, где К9 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный ОН или ОСН3;
п=1, 2 или 3.
Согласно данному изобретению более предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент в терапевтически эффективном количестве, представленный общей формулой 1, или его стереоизомером, или его фармацевтически приемлемой солью, и фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из наполнителя, носителя, растворителя, где замещенный эфир амидофосфорной кислоты общей формулы 1 выбран из
- 20 027990 ((2К,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил п-толил (3)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-илфосфорамидаг 1(1), ((2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил 4-хлорфенил (8)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-илфоефорамидат 1(2), ((2К.,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил 2,4-дихлорфенил (8)-2-оксо-тетрагидрофуран-3ил-фосфорамидат 1(3), (2К,3 К., 5К.)-5-(4-ацетамидо-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор -2-(((8)-(8)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофураи-3-ил ацетат 1(4), бензил 1-(2К.,4К,5К.)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((3)-((3)-(2· оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(5), бензил 1-((2К.,4К.,5К)-4-(беизилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((1 -метил-2 оксопирролидин-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(6), бензил 1-((2К.,4К.,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((1-метил-2 оксопиперидин-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1 (7), ((2К,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-океопиперидин-3 илфосфорамидат 1(8),
- 21 027990 ((2К,ЗК-,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксооксепан-З-ил-фосфорамидат 1(9). бензил 1-((2К.,4К.,5К.)-4-(бензилоксикарбонилокси)-5-(((5,5-диметил-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)-3,3дифтортетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(10), ((2К.,ЗК.,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(11), (К.)-((2К_,ЗК.,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((3)-2-оксотетрагидрофуран-3ил (фосфорами дат 1(12), ((2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидии-3илфосфорамидат 1(13), ((2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин~1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(14), (К.)-((2К.,ЗК,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопирролидии-Зилфосфорамидат 1(15), ((2К,ЗК.,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксотетрагидрофуран-З-илфосфорамидат 1(16), ((2К.,ЗК.,4К,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(17) ((2К,ЗК.,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин- 1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопирролидин-Зилфосфорамидат 1(18), ((2К.,ЗК.,5К)- 3-(/и/?е/и-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидип1(2Н)-ил)- 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3илфосфорамидат 1(19),
- 22 027990 ((2К.,ЗК,5К.)- 3-(/ире/л-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2Н)-ил)- 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопиперидин-3илфосфорамидат 1(20), ((2К,ЗК.,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (К.)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(21) ((2К,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетратидрофуран-3илфосфорамидат 1(22), (2К,ЗК,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1 (2Н)-ил)-4,4-дифтор -2-((((8)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофураи-3-ил ацетат 1(23), ((2К.,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3-(шрел7-бутилдиметилсилилокси)4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(24), ((2К,ЗК.,4К,5К)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (5)-2-оксотетрагидрофураи-3-илфосфорамидат
1(25), ((2К.,ЗК,4К.,5К)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-океотетра1 идрофурап-Зилфосфорамидат 1(26), ((2К.,ЗК.,4К.,5К.)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3-илфосфорамидат 1(27), (8)-((2К,ЗК,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((К)-2-оксотеграгидрофураи-3 ил)фосфорамидат 1(28), ((2К.,ЗК,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3илфосфорамидат 1(29), и (8)-((2К,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофураи-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопирролидин-Зилфосфорамидат 1(30).
Более предпочтительная фармацевтическая композиция может также добавочно содержать по крайней мере одну лекарственную субстанцию, выбранную из группы, включающей ингибитор инозин 5-монофосфат дегидрогеназы, ингибитор протеазы N83 гепатита С, ингибитор протеазы Ν83/4Α гепатита С и ингибитор РНК-полимеразы Ν85Α.
Предметом настоящего изобретения является лекарственное средство для профилактики и лечения вирусных инфекций, включая гепатит С, в форме таблеток, капсул, инъекций, мазей, ректальных суспензий и гелей, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в терапевтически эффективном количестве активный компонент, представляющий собой соединения общей формулы 1 или новую фармацевтическую композицию.
Предметом настоящего изобретения является способ профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита С, заключающийся во введении в терапевтически эффективном количестве активного компонента, представляющего собой соединения общей формулы 1, или новой фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом
- 23 027990
где К1 представляет собой водород, (СН3)2[(СН3)3С]Зф С2-С6-ацил, необязательно замещенный ΝΕ^6 группой, в которой К5 и К6 представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; 1-пиррол-2илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил или пиперидин-4-илкарбонил;
К2 и К3 представляют собой Р или К2 представляет собой Р или ОН и К3 представляет собой СН3;
К4 представляет собой водород или метил;
Аг представляет собой фенил, пиридил или нафтил, где фенил, пиридил или нафтил являются необязательно замещенными по крайней мере одним из: С1-3алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С1-3алкокси, Р, С1, Вг, I, нитро, циано, - Л(С1-3алкил)2;
Рт представляет собой 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-амино-2-оксо-2Нпиримидин-1-ил, в котором аминогруппа является необязательно замещенной радикалом С(О)К8, где К8 представляет собой (1) С1-С4-алкил, необязательно замещенный ΝϊνΈ группой, где К6 и К7 представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; С1-3алкокси, необязательно замещенный фенилом; (2) 1пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, пиперидин-4-илкарбонил;
X представляет собой О или Ν-К9, где К9 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный ОН или ОСН3;
п=1, 2 или 3.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является способ профилактики и лечения заболеваний, заключающийся во введении в терапевтически эффективном количестве активного компонента, представляющего собой соединения общей формулы 1, или новой фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом, где соединения общей формулы 1 выбраны из ((2К,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил п-толил (5)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(1), ((2К,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил 4-хлорфеиил (3)-2-оксо-тетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(2), ((2К,ЗК,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил 2,4-дихлорфенил (8)-2-оксо-тетрагидрофуран-3ил-фосфорамидат 1(3), (2К,ЗК,5К)-5-(4-ацетамидо-2-оксопиримидин-1 (2Н)-ил)-4,4-дифтор -2-(((8)-(8)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофурап-3-ил ацетат 1(4), бензил 1-(2Е.,4К,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((8)-((8)-(2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофура1 ι-2-ил )2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(5), бензил 1 -((2К.,4Е.,5К)-4-(бензилок:сикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-((( 1 -мегил-2оксопирролидин-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(6),
- 24 027990 бензил 1-((2К,4К.,5К.)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((1-метил-2оксопиперидин-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(7), ((2К,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопиперидин-Зилфосфорамидат 1(8), ((2К.,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксооксепан-З-ил-фосфорамидат 1 (9), бензил 1-((2К.,4К.,5К.)-4-(бензилоксикарбонилокси)-5-(((5,5-диметил-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)-3,3дифтортетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(10), ((2К.,ЗК,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин- 1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(11), (К.)-((2К.,ЗК.,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидии-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((3)-2-оксотез рагидрофуран-З ил)фосфорамидат 1(12), ((2К.,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3илфосфорамидат 1(13), ((2К,ЗК.,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(14), (К.)-((2К,ЗК,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидии-3и л фосфорам идат 1(15), ((2К,ЗК.,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифюр-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксотетрагидрофуран-З-илфосфорамидаг
1(16), ((2К.,ЗИ,4К,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин- 1(2Н)-ил)- 4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(17)
- 25 027990 ((2К.,ЗК;5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопирролидин-Зилфосфорамидат 1(18), ((2К,ЗК.,5К.)- 3-(/ире7и-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин1(2Н)-ил)- 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3илфосфорамидат 1(19), ((2К,ЗК.,5К)- 3-(/ире?и-бутилдиметилсилилокси)-5-(2)4-диоксо-3,4-дигидропиримилин1(2Н)-ил)- 4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопиперидин-3илфосфорамидат 1(20), ((2К,ЗК,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (К.)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(21) ((2К,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (3)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(22), (2К.,ЗК,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1 (2Н)-ил)-4,4-дифтор -2-((((8)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат 1(23), ((2К.,ЗК.,5К.)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3-(ш/?еш-бутилдиметилсили локси)4,4-дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(24), ((2К,ЗК,4К,5К)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1 (2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(25), ((2К.,ЗК.,4К,5И)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(26), ((2К,ЗК.,4К.,5К.)- 5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 - метил-2-оксопирролидин-З-илфосфорамидат 1(27), (8)-((2К,ЗК,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил ((К.)-2-оксотетрагидрофуран- 3ил)фосфорамидат 1(28), ((2К,ЗК,5К.)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4-дифтор-Згидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метил-2-оксопирролидин-Зилфосфорамидат 1(29), и (3)-((2К.,ЗК,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1 -метия-2-оксопирролидип-Зилфосфорамидат 1(30).
Клиническая дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента по крайней мере один замещенный эфир амидофосфорной кислоты общей формулы 1, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, может быть корректирована в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме пациента, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и тяжести симптомов пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо
- 26 027990 учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг замещенного эфира амидофосфорной кислоты общей формулы 1, или его стереоизомера, или фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Предметом настоящего изобретения является метод ингибирования РНК-полимеразы N858 гепатита С, включающий контактирование РНК-полимеразы N858 гепатита С с соединениями общих формул 1, 1.1, 1.2, 2.1 или 2.2, или их стереоизомерами, или фармацевтически приемлемыми солями.
Предметом настоящего изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения людей и животных, инфицированных флавовирусами, в том числе вирусом гепатита С, включающий в качестве одного из компонентов фармакологически эффективное количество замещенного эфира амидофосфорной кислоты общей формулы 1, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую замещенный эфир амидофосфорной кислоты общей формулы 1, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения указанных выше флавовирусных заболеваний, в том числе гепатита С, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие активные компоненты, такие как ингибиторы инозин-5-монофосфат дегидрогеназы, например, Рибавирин (разрешен) и Рибамидин; ингибиторы N83 протеазы гепатита С, например, Телапревир и Боцепревир; ингибиторы РНК-полимеразы Ν85Α, например, УХ222, К7128, РР-868554, ΑΝΑ598; ингибиторы альфа-глюкозидазы, например, аминоуглевод Селгозивир; а также агонисты ТЬКрецепторов, гепатопротекторы, циклоспорины, различные белки (например, интерфероны), антитела, вакцины и т.д.
Для комбинированной терапии любые классы агентов, которые могут оказаться полезными, будучи объединены с соединениями настоящего изобретения, включают, например, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы гепатита С, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, N84 Α ингибиторы и медицинские агенты, которые функционально ингибируют внутренний рибосомный сайт вхождения (ШЕ8), а также другие медикаменты, которые ингибируют прикрепление клетки или вхождение вируса, трансляцию РНК гепатита С, репликацию или созревание ВГС, или выделение вируса.
Специфические соединения в этих классах и полезные в этом изобретении включают, но не ограничиваются, макроциклические, гетероциклические и линейные ингибиторы протеазы ВГС, такие как Телапревир (УХ-950), Боцепревир (8СН-503034), Нарлопревир (8СН-900518), 1ТМЫ-191 (К-7227), ТМС435350 (а.к.а. ТМС-435), МК-7009, ΒΙ-201335, ΒΙ-2061 (Силупревир), ВМ8-650032, ЛСН-1625. Α^1095 (ингибитор сопутствующего фактора протеазы ВГС Κ84Α), УХ-500, УХ-813, РНХ-1766, РНХ2054, ΙΌΧ-136, ΙΌΧ-316, АВТ-450 ЕР-013420 (и родственные); и ингибиторы нуклеозидной полимеразы (репликазы) ВГС, полезные в данном изобретении, включают, но не ограничиваются, К7128, Ρ8Ι-7851, ΙΌΧ184, ΙΌΧ-102, К1479, υNX-08189, Ρ8Ι-6130, Ρ8Ι-938 и Ρ8Ι-879 и различные другие нуклеозиды и нуклеотидные аналоги и ингибиторы ВГС, включающие (но не ограничивающиеся) происходящие от 2'-Сметил модифицированных нуклеозидов и нуклеотидов; и 7'-деаза модифицированных нуклеозидов и нуклеотидов. Ингибиторы ненуклеозидной полимеразы (репликазы) ВГС, полезные в данном изобретении, включают, но не ограничиваются, НСУ-796, НСУ-371, УСН-759, УСН-916, УСН-222, ΑNΑ-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ-072, РР-00868554, ΒΙ-207127, 08-9190, А-837093, 1КТ-109, ОЬ-59728 и ОЬ60667.
Кроме того, ингибиторы Ю5В настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антагонистами циклофиллина и имунофиллина (например, без ограничений ΌΕΒΙΟ соединения, ИМ-811, а также циклоспорин и его производные), ингибиторами киназ, ингибиторами белков теплового шока (например, Н8Р90, Н8Р70), другими иммуномодуляторными агентами, которые могут включать без ограничения интерфероны (альфа-, бета-, омега-, гамма-, ламбда- или синтетические), такие как Ιηίτοη Α™, КоГсгоп- А™, Сап£егоп-А300™, ЛЙуаГсгоп™. Щстдсп™, НитоГсгоп™, 8итйсгоп МР™, ЛИаГсгоп™. ΙΡ^ β™, Рсгоп™, и подобные интерфероновые соединения, дериватизированные полиэтиленгликолем (пегилированные), такие как РЕО интерферон-а-2а (Рсдакук™), РЕО интерферон-а-2Ь (РЕОШКоп™), пегилированный ГРИ-а-соп 1 и подобные; пролонгированные формулы и производные интерфероновых соединений, такие как альбумин-конденсированный интерферон, Α1ЬнГе^οη™, Ьос1сгоп™, и подобные; интерфероны с различными типами контролируемой доставки (напр, IТСΑ-638, омега-интерферон, доставляемый подкожной системой доставки ИИКО8); соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как Кс^кцнтой и подобные; интерлейкины; соединения, которые улучшают развитие отклика тип 1 хелпер Т клетки, такие как 8СУ-07 и подобные; ТОЬЬ-подобные агонисты рецепторов, такие как СрО-10101 (эффект), НоЩгаЬтс, ΑΚΑ773 и подобные; Тйутокш α-1, ΑΚΑ-245 и ΑNΑ-246, гистамин дигидрохлорид, Ргорадсгташига; Теί^асЫο^οάесаοx^άе; Απρί^ιι; ШР-321; ККЯ-7000; антитела, такие как С1уас1т, ХТЬ-6865 и подобные, профилактические и терапевтические вакцины, такие как Iηηο Уас, НСУ Е1Е2/МР59 и подобные. В добавление, любой из вышеописанных методов, включающий введение №5Β ингибитора, агониста рецептора интерферона типа 1 (например, ΙΕ^α) и агониста рецептора ин- 27 027990 терферона типа II (например, ΙΡΝ-γ), могут быть усилены введением эффективного количества ΤΝΡ-α антагониста. Типичные, но не ограниченные, ΤΝΡ-α антагонисты, которые подходят для: использования в такой комбинированной терапии, включают ΕΝΒΚΕΕ™ и ΗϋΜΙΚΑ™.
В дополнение, Ν85Β ингибиторы настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антипротозонами и другими антивирусами, считающимися эффективными при лечении ВГС инфекции, такими как: пролекарство \Па/о\апк.1е. \Па/о\апк.1е может быть использован как агент в комбинации с соединениями, раскрытыми в этом изобретении, а также в комбинации с другими агентами, полезными при лечении ВГС инфекции, такими как: Ре§ш!ег£егоп а1£а-2а и КФауагш (например, Κοδδΐβηοΐ, ΙΡ и КееЛ’е, ЕВ, РиШге М1сгоЪю1. 3:539-545, 2008).
Ν85Β ингибиторы настоящего изобретения могут быть также использованы в комбинации с альтернативными формами интерферонов и пегилированных интерферонов, Рибавирином или его аналогами (например, ТагаЪауагт, Ееуоутоп), микроРНК, маловредными РНК соединениями (например, 8ΙΚРБЕХ-140-Ν и подобные), аналогами нуклеотидов или нуклеозидов, иммуноглобулинами, гепатопротекторами, противовоспалительными агентами и другими ингибиторами Ν85Α. Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле ВГС включают ингибиторы Ν83 геликазы; ингибиторы Ν84Α кофактора, ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов, такие как Ι8Ι8-14803, ЛУ1-4065 и подобные; векторзашифрованную короткую шпильку РНК (δΕΚΝΑ); специфические рибозимы ВГС, такие как Нер1а/уте, ΚΡΙ, 139199 и подобные; ингибиторы вхождения, такие как НереХ-С, НиМах-НерС и подобные; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как Се1βΟδ^ν^^, ϋΤ-231Β и подобные; КРЕ-02003002 и ΒΙνΝ 401 и ΙΜΡΏΗ ингибиторы. Другие показательные соединения - ингибиторы ВГС включают ингибиторы, раскрытые в известных научных и патентных публикациях.
Дополнительно, комбинации, например, Рибавирина и интеферона могут быть введены как комбинированная терапия по крайней мере с одним замещенным эфиром амидофосфорной кислоты общей формулы 1, или его стереоизомером, или фармацевтически приемлемой солью. Настоящее изобретение не ограничивается вышеуказанными классами или соединениями и рассматривает известные и новые соединения и комбинации биологически активных агентов. Имеется в виду, что комбинированные терапии настоящего изобретения включают любые химически совместимые комбинации соединений этой патентоспособной группы с другими соединениями патентоспособной группы или другими соединениями вне патентоспособной группы, а также комбинация не исключает антивирусную активность соединения этой патентоспособной группы или антивирусную активность самой фармацевтической композиции.
Комбинированная терапия может быть последовательной, т.е. лечение сначала одним агентом, а затем другим (например, когда каждый этап лечения подразумевает другое соединение настоящего изобретения или когда один этап лечения включает соединение настоящего изобретения, а другой - подразумевает один или более биологически активных агентов) или может быть лечение с обоими агентами одновременно.
Последовательная терапия может включать существенное время после завершения первой стадии терапии и до начала второй стадии терапии. Лечение обоими агентами в одно и то же время может осуществляться в одной ежедневной дозе или в разных дозах. Комбинированная терапия не нуждается в ограничении двумя агентами и может включать три или более агентов. Дозы для одновременной и последовательной комбинированной терапии будут зависеть от всасывания, распределения, скоростей обмена веществ и выведения компонентов комбинированной терапии, а также других факторов, хорошо известных специалисту. Размер дозы будет также изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Для каждого особого субъекта специфическая схема приема доз и расписание могут быть отрегулированы по времени в соответствии с потребностью индивидуума и профессиональным суждением лица, которое лечит или наблюдает за лечением методом комбинированной терапии.
Лучший вариант осуществления изобретения
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения соединения общей формулы 1.
((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1.2(1)
Смешивают 2.18 ммоль (300 мг) амина 3 с 2.18 ммоль арил дихлорфосфатом 4 в 15 мл дихлорметана и охлаждают в атмосфере аргона до -70°С. К полученной смеси добавляют раствор 0.6 мл триэтила- 28 027990 мина (4.36 ммоль) в 3 мл дихлорметана и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин при -70°С. Удаляют охлаждение и дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Дихлорметан упаривают, остаток добавляют к эфиру, фильтруют, получают осадок, который промывают эфиром. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, используя элюент этилацетат-гексан 1:1, 2:1. Получают арил амидохлорфосфат 5. Растворяют арил амидохлорфосфат 5 (2.9 ммоль), замещенный 1-((2К,48,5К)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион 6(1) (2.9 ммоль) или замещенный 4-амино-1-((2К,48,5К)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2ил)пиримидин-2(1Н)-он 6(2) (2.9 ммоль) и 433 мл (2.9 ммоль) ΌΒυ и 20 мл ацетонитрила и кипятят реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над Ыа28О4 и упаривают в вакууме. Очистку продукта осуществляют с использованием метода НРЬС без кислоты в подвижной фазе. Получают соединение общей формулы 1, включающее:
((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-цифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метил п-толил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил-фосфорамидат 1(1), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 517;
((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метил 4-хлорфенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил-фосфорамидат 1(2), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 537;
((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метил 2,4-дихлорфенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-ил-фосфорамидат 1(3), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 572;
бензил 1-(2К,4К,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((8)-((8)-(2-оксотетрагидрофуран3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4илкарбамат 1(5), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 771;
'II ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц) δ 11.04 (с, 1Н), 8.02 (д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.39 (м, 13Н), 7.23 (м, 2Н), 7.18 (м, 1Н), 7.13 (д, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.35 (т, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.15 (дд, Д!=12.4 Гц, +=10.4 Гц, 1Н), 5.38 (м, 1Н), 5.24 (ΑΒ 5у5, 1=12.0 Гц, 2Н), 5.21 (с, 2Н), 4.58 (м, 1Н), 4.51 (м, 1Н), 4.43 (м, 1Н), 4.27 (м, 2Н), 4.15 (м, 1Н), 2.36 (м, 1Н), 2.01 (м, 1Н);
((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метил фенил 2-оксооксепан-3-ил-фосфорамидат 1(9), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 531;
((2К,3К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3 -илфосфорамидат 1(11), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 532;
((2К,3К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(16), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 504;
((2К,3К,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(17), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 500;
'II ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц) δ 11.47 (с, 1Н), 7.55 (д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.39 (м, 2Н), 7.26 (м, 2Н), 7.19 (м, 1Н), 6.13 (м, 1Н), 6.03 (м, 1Н), 5.89 (м, 1Н), 5.58 (м, 1Н), 4.30 (м, 5Н), 4.05 (м, 1Н), 3.83 (Ьг м, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 2.00 (м, 1Н), 1.25 (м, 3Н);
((2К,3К,5К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)- 4,4дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3-илфосфорамидат 1(19), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 631;
((2К,3К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (К)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(21), ЬСМ8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 504;
'II ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц) δ 11.61 (с, 1Н), 7.55 (м, 1Н), 7.38 (м, 2Н), 7.23 (м, 3Н), 6.50 (Ьг м, 1Н), 6.13 (м, 211), 5.65 (м, 1Н), 4.25 (м, 7Н), 2.34 (м, 1Н), 2.00 (м, 1Н);
((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(22), ЬС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 503;
'Н ЯМР (1)\18О-с1... 400 МГц): δ 7,70 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 7,25 (м, 3Н), 6,38 (м, 1Н), 6,22 (м, 1Н), 5,80 (д.д, Д!=7,6 Гц, +=2,8 Гц, 1Н), 5,20 (б. с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 3,58-4,22 (м, 4Н), 2,40 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н).
Пример 2. Общий способ получения соединений общей формулы 1.
К раствору 0.8 ммоль арил фосфордихлоридат 4 в 5 мл МеСЫ по каплям добавляют раствор 0.67 ммоль спирта 6 и Ν-метилимидазола (55 мг, 0.67 ммоль) в 4 мл МеСЫ при -10°С и смесь перемешивают при -10°С в течение 5 ч. После чего добавляют раствор 0.8 ммоль амина гидрохлорида 8 и Νметилимидазола (131 мг, 1.6 ммоль) в 10 мл ОСМ и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь упаривают в вакууме. Очистку продукта осуществляют, используя метод НРЬС без кислоты в подвижной фазе. Получают соединения общей формулы 1, 1.1 и 1.2, включающие:
бензил 1-((2К,4К,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3-дифтор-5-(((1-метил-2-оксопирролидин-3- 29 027990 иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофурам-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4илкарбамат 1(6), БС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 784;
бензил 1 -((2К,4К,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-3,3 -дифтор-5 -(((1 -метил-2-оксопиперидин-3 иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4илкарбамат 1(7), БС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 798;
((2К,3К,5К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин]-1(2Н)-ил)-4,4дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопиперидин-3-илфосфорамидат 1(20), БС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 645.
Пример 3. (2К,3К,5К)-5-(4-Ацетамидо-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-2-(((8)-(8)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат 1(4) и (2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-2-((((8)-2-оксотетрагидрофуран-3иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат 1(23).
К раствору соединения 1(22) (100 мг, 0.2 ммоль) в 2 мл пиридина добавляют Ас2О (41 мг, 0.4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 12 ч. Раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в ОСМ, промывают водой, сушат над Иа28О4, упаривают в вакууме и разделяют методом НРЕС без кислоты.
Получают соединение 1(23), БС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 545;
1Н ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц) δ 7.44 (м, 5Н), 7.23 (м, 3Н), 6.18 (м, 2Н), 5.74, 5.79 (2д, 1=7.4 Гц, 1Н), 5.38 (Ъгш, 1Н), 4.40 (м, 3Н), 4.26 (м, 2Н), 4.15 (м, 2Н), 2.35 (м, 1Н), 2.14, 2.15 (2с, 3Н), 2.01 (м, 1Н);
и соединение 1(4), БС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 587;
1Н ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц) δ 11.05 (с, 1Н), 7.93, 8.04 (2д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.38 (м, 2Н), 7.23 (м, 5Н), 6.34 (м, 1Н), 6.17(м, 1Н), 5.42 (м, 1Н), 4.45 (м, 3Н), 4.27 (м, 2Н), 4.16 (м, 2Н), 2.35 (м, 1Н), 2.15, 2.16 (2с, 3Н), 2.12 (с, 3Н), 2.01 (м, 1Н).
Пример 4. ((2К,3К,5К)-5-(4-Амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)4.4- дифтортетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(24).
К раствору соединения 1(22) (112 мг, 0.22 ммоль) в 1 мл пиридина добавляют ТВОМ8С1 (84 мг, 56 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 48 ч. Раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в ОСМ, промывают водой, сушат над Иа28О4, упаривают в вакууме и очищают хроматографированием на 8Ю2 (элюент МеСИл-РгОН=10:1). Получают соединение 1(24), БС-М8 (Ε8Ι) [М+Н]+ 617;
1Н ЯМР (ОМ8О-й6, 400 МГц) δ 7.50 (м, 1Н), 7.40 (м, 4Н), 7.22 (м, 3Н), 6.20 (м, 1Н), 6.12 (м, 1Н), 5.78 (м, 1Н), 4.38 (м, 2Н), 4.26 (м, 3Н), 4.12 (м, 2Н), 2.33 (м, 1Н), 0.88 (с, 9Н), 0.10 (с, 3н), 0.09 (с, 3Н).
Пример 5. Бензил 1-((2К,4К,5К)-4-(бензилоксикарбонилокси)-5-(((5,5-диметил-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)-3,3-дифтортетрагидрофуран-2-ил)-2оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат 1(10) и ((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)4.4- дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 5,5-диметил-2-оксотетрагидрофуран-3илфосфорамидат 1(14) получают в соответствии со следующей схемой:
Раствор 673 мг (1.27 ммоль) бис-СВ2-гемцитабина 9, 500 мг (1.65 ммоль) фенил 5,5-диметил-2оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидохлоридата 10 и 135 мг (1.65 ммоль) Ν-метилимидазола в 20 мл сухого МеСN кипятят в течение 48 ч. Смесь упаривают в вакууме, растворяют в 40 мл ОСМ, промывают дважды водой, сушат над №28О4 и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в смеси 1:1 СНСЪ/Ме2СО и фильтруют через слой 2 см 8Ю2, упаривают в вакууме. Получают соединение 1(10), БС-М8 [М+Н]+ 799, которое гидрируют в 25 мл ΐ-РгОН над 100 мг 10% Рй/С. НРБС разделение проводят без кислоты и
- 30 027990 получают соединение 1(14), ЬС-Μδ (ΕδΙ) [М+Н]+ 531;
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц) δ 7.48 (м, 1Н), 7.39 (м, 4Н), 7.23 (м, 3Н), 6.43 (м, 1Н), 6.14 (м, 2Н), 5.75 (м, 1Н), 4.35 (м, 3Н), 4.19 (м,1Н), 4.05 (м, 1Н),2.33(м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.35 (0,31-1), 1.31 (с, 3Н).
Пример 6. ((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил (8)-2-оксотетрагидрофуран-3-илфосфорамидат 1(22).
Раствор 2 г (2.6 ммоль) соединения 1(5) гидрируют в 150 мл изопропанола над 200 мг 10% Рй/С. После завершения реакции (ЬС-Μδ контроль) смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и очищают хроматографированием на колонке с δίθ2 (элюент Μοί','Ν : 1-ВиОН=5:1), получают соединение 1(22), ЬС-Μδ (ΕδΙ) [М+Н]+ 503;
'Н ЯМР (ΌΜδΟ-ώ,. 400 МГц) δ 7.44, 7.49 (2д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.39 (м, 4Н), 7.23 (м, 3Н), 6.40, 6.44 (2д, 1=6.0 Гц, 1Н), 6.14 (м, 2Н), 5.73, 5.77 (2д, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.42 (м, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 4.27 (м, 2Н), 4.17 (м, 2Н), 4.05 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н).
Пример 7. ((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопирролидин-3-илфосфорамидат 1(13), его (8)-1(15) и (К)-изомер 1(30).
Раствор соединения 1(6) (108 мг, 0.14 ммоль) гидрируют в 20 мл диоксана над 100 мг 10% Рй/С и получают соединение 1(13), ЬС-Μδ (ΕδΙ) [М+Н]+ 516;
'II ЯМР (ΌΜδΟ-йб, 400 МГц) δ 7.47 (м, 2М), 7.37 (м, 3Н), 7.27 (м, 2Н), 7.19 (м, 1Н), 6.42 (м, 1Н),
6.18 (м, 1Н), 5.89 (м, 1Н), 5.75 (м, 1Н), 4.32 (м, 3Н), 4.05 (м, 1Н), 3.82 (м, 1Н), 3.20 (м, 2Н), 2.73 (с, 3Н),
2.19 (м, 1Н), 1.67 (м, 1Н).
НРЬС разделение без кислоты дает быстро движущийся изомер, предположительно (К)-изомер 1(30), ЬС-Μδ (ΕδΙ) [М+Н]+ 516, и медленно движущийся изомер, предположительно Ш)-изомер 1(15), ЬС-Μδ (ΕδΙ) [М+Н]+ 516.
Пример 8. ((2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-3гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил фенил 1-метил-2-оксопиперидин-3-илфосфорамидат 1(8).
Раствор соединения 1(7) (194 мг, 0.24 ммоль) гидрируют в 20 мл этанола над 100 мг 10% Рй/С. НРЬС разделение без кислоты дает соединение 1(8), ЬС-Μδ (ΕδΙ) [Μ+Н]* 530. Соединение 1(8) растворяют в небольшом количестве метанола и добавляют эквивалентное количество 0,2 М хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгоняют, полученный продукт промывают эфиром и сушат в вакууме. Выход гидрохлорида 1(8)*НС1 90%.
Пример 9. Получение фармацевтической композиции в форме таблеток.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг (2К,3К,5К)5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-2-(((Ш)-2-оксотетрагидрофуран-3иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат 1(23). Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 10. Получение фармацевтической композиции в форме капсул.
Тщательно смешивают (2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-2-(((Ш)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат 1(23) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 11. Получение фармацевтической композиции в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.
Смешивают 500 мг (2К,3К,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4,4-дифтор-2-(((Ш)-2оксотетрагидрофуран-3-иламино)(фенокси)фосфорилокси)метил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат 1(23) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, биохимии.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы 1, или их стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли
    ΝΚ5Κ6 группой, в которой К5 и К6 представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; 1-пиррол-2илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил или пиперидин-4-илкарбонил;
    К2 и К3 представляют собой Е или К2 представляет собой Е или ОН и К3 представляет собой СН3;
    К4 представляет собой водород или метил;
    Аг представляет собой фенил, пиридил или нафтил, где фенил, пиридил или нафтил являются необязательно замещенными по крайней мере одним из: С1-3алкил, С2-4алкенил, С2-4алкинил, С1-3алкокси, Е, С1, Вг, I, нитро, циано, -^С1-3алкил)2;
    Рт представляет собой 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил или 4-амино-2-оксо-2Нпиримидин-1-ил, в котором аминогруппа является необязательно замещенной радикалом С(О)К8, где К8 представляет собой (1) С1-С4-алкил, необязательно замещенный Ν^Β7 группой, где К6 и К7 представляют собой независимо водород или С1-С4-алкил; С1-3алкокси, необязательно замещенный фенилом; (2) 1пиррол-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, пиперидин-4-илкарбонил;
    X представляет собой О или Ν-К9, где К9 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный ОН или ОСН3;
    п=1, 2 или 3.
  2. 2. Соединения по п.1 общей формулы 1.1 или 2.1, или их стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль где К1, К2, К3 и X имеют вышеуказанные значения.
  3. 3. Соединения по п.1 общей формулы 1.2 или 2.2, или их стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль где К1, К2, К3 и X имеют вышеуказанные значения. 4. Соединения по п.1, представляющие собой
    - 32 027990
    - 33 027990
    - 34 027990
    - 35 027990
    - 36 027990
    - 37 027990
    - 38 027990
    5. Способ получения соединения общей формулы 1 или его стереоизомера взаимодействием соединения формулы 6 с соединением формулы 4 и последующим смешиванием с амином формулы 8 где Αγ, п, К1, К2, К3, К4, К9 и Рт имеют вышеуказанные значения.
    6. Способ получения по п.5 соединения общей формулы 1 или его стереоизомера, где К1 представляет собой ацил, ацилированием соединения формулы 1, где К1 представляет собой водород.
    7. Способ получения по п.5 соединения общей формулы 1 или его стереизомера, где К1 представляет собой диметил-трет-бутилсилил, смешиванием диметил-трет-бутилсилил хлорида с соединением формулы 1, где К1 представляет собой водород.
    8. Активный компонент, обладающий свойствами нуклеозидных ингибиторов РНК-полимеразы N8513 вируса гепатита С, представляющий собой соединения общих формул 1, 1.1, 1.2, 2.1 или 2.2 по любому из пп.1-4, или их стереоизомеры, или фармацевтически приемлемые соли.
    9. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения вирусных инфекций, включая гепатит С, содержащая активный компонент по п.8 в терапевтически эффективном количестве и по крайней
    - 40 027990 мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
    10. Фармацевтическая композиция по п.9, добавочно содержащая лекарственное вещество, выбранное из группы, которая включает ингибитор инозин-5-монофосфат дегидрогеназы, ингибитор протеазы N83 гепатита С, ингибитор протеазы Ν83/4Α гепатита С и ингибитор РНК-полимеразы Ν85Α.
    11. Лекарственное средство для профилактики и лечения вирусных инфекций, включая гепатит С, в форме таблеток, капсул, инъекций, мазей, ректальных суспензий и гелей, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в эффективном количестве активный компонент по п.8 или фармацевтическую композицию по пп.9, 10.
    12. Способ профилактики и лечения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, введением в терапевтически эффективном количестве активного компонента по п.8 или фармацевтической композиции по пп.9, 10 или лекарственного средства по п.11.
    13. Способ ингибирования РНК-полимеразы Ν85Β вируса гепатита С контактированием РНКполимеразы Ν85Β вируса гепатита С с соединениями общих формул 1, 1.1, 1.2, 2.1 или 2.2 по любому из пп.1-4, или их стереоизомерами, или фармацевтически приемлемыми солями.
  4. 4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA201600241A 2013-10-11 2014-10-06 Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты EA027990B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/051,464 US8889701B1 (en) 2013-10-11 2013-10-11 Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate
PCT/RU2014/000742 WO2015053662A1 (ru) 2013-10-11 2014-10-06 Замещенные (2r, 3r, 5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил) тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600241A1 EA201600241A1 (ru) 2016-07-29
EA027990B1 true EA027990B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=51870103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600241A EA027990B1 (ru) 2013-10-11 2014-10-06 Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8889701B1 (ru)
EP (2) EP3078669A4 (ru)
JP (1) JP2016538252A (ru)
KR (1) KR20160070758A (ru)
AU (1) AU2014331682A1 (ru)
EA (1) EA027990B1 (ru)
WO (2) WO2015053662A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889701B1 (en) * 2013-10-11 2014-11-18 Alla Chem, Llc Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate
RU2553996C1 (ru) * 2013-11-27 2015-06-20 Андрей Александрович Иващенко Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
IL302877A (en) 2015-03-06 2023-07-01 Atea Pharmaceuticals Inc Cell-D-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-cell-C-modified-2-different-N6-purine modified nucleotides for the treatment of hepatitis C virus
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
KR20220146668A (ko) 2016-09-07 2022-11-01 아테아 파마슈티컬즈, 인크. Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
US10266558B2 (en) * 2016-10-07 2019-04-23 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Macroheterocyclic nucleoside derivatives and their analogues, production and use thereof
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
KR20220159474A (ko) * 2017-03-10 2022-12-02 레이크우드 아메덱스, 인크. 항미생물 화합물, 조성물, 및 그의 용도
CA3071612A1 (en) * 2017-07-31 2019-02-07 January Therapeutics, Inc. Organophosphate derivatives
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2012142075A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010513484A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8889701B1 (en) * 2013-10-11 2014-11-18 Alla Chem, Llc Substituted (S)-(2R,3R,5R)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2012142075A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EA201600241A1 (ru) 2016-07-29
EP3055316A1 (en) 2016-08-17
EP3078669A4 (en) 2017-06-21
WO2015054706A1 (en) 2015-04-16
KR20160070758A (ko) 2016-06-20
JP2016538252A (ja) 2016-12-08
WO2015053662A1 (ru) 2015-04-16
EP3078669A1 (en) 2016-10-12
AU2014331682A1 (en) 2016-04-07
US8889701B1 (en) 2014-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027990B1 (ru) Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
RU2534613C2 (ru) Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
EP1893573B1 (en) Inhibitors of hcv replication
EP2808325B1 (en) Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method for the production and use thereof
JP2022163188A (ja) Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
JP6916796B2 (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新たな６員のヘテロ芳香族置換シアノインドリン誘導体
KR20190113864A (ko) C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
US20210015915A1 (en) Sting modulator compounds with sulfamate linkages, and methods of making and using
RU2436786C1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
JP2017531678A (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新規のピラゾロピリミジン誘導体
CN113227093A (zh) 结晶螺环化合物、包含该化合物的剂型、用于疾病治疗的方法和再结晶方法
KR20060127906A (ko) 4&#39;-치환된 카보버와 아바카비어 유도체 및 ｈｉｖ와 ｈｃｖ항바이러스 활성을 갖는 관련 화합물
WO2023040810A1 (en) Methods of cancer treatment using a combination of btk inhibitors and pi3 kinase inhibitors
US9062088B2 (en) CDK-inhibiting pyrrolopyrimidine carboxamide derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition containing the same as active ingredient for preventing or treating hepatocellular carcinoma
WO2017163186A1 (en) Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
RU2553996C1 (ru) Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
EP3543238B1 (en) Nucleoside derivatives having anti-viral activity
RU2567854C1 (ru) Нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
RU2480469C1 (ru) Замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение
RU2407738C1 (ru) Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
WO2024107850A1 (en) Halo-dehydro-3&#39;-deoxyuracil phosphoramidates and related compounds and their use in treating medical conditions
KR20220034049A (ko) B형 간염 바이러스의 옥살아미도-치환된 삼환형 억제제
WO2014123456A2 (ru) Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3h-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU