EA026361B1 - Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления - Google Patents

Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления Download PDF

Info

Publication number
EA026361B1
EA026361B1 EA201300863A EA201300863A EA026361B1 EA 026361 B1 EA026361 B1 EA 026361B1 EA 201300863 A EA201300863 A EA 201300863A EA 201300863 A EA201300863 A EA 201300863A EA 026361 B1 EA026361 B1 EA 026361B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluorophenyl
chloro
trifluoromethyl
group
pyrazol
Prior art date
Application number
EA201300863A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300863A1 (ru
Inventor
Йоханн Лебан
Штефан Таслер
Вель Зеб
Карине Шеврье
Original Assignee
4-Эс-Си Дискавери Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4-Эс-Си Дискавери Гмбх filed Critical 4-Эс-Си Дискавери Гмбх
Publication of EA201300863A1 publication Critical patent/EA201300863A1/ru
Publication of EA026361B1 publication Critical patent/EA026361B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам в качестве противовоспалительных и иммуномодулирующих средств.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
и к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где К1 означает арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним
- 1 026361 или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил, алкил или сложный алкиловый эфир, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -ΟΟΝΗΚ, -СКО, -δθ2Ν(Κ)2, -8Ο2ΝΗΚ, -ΝΚ''-СОгалогеналкил, -ΝΟ2, -№К-ЗО2-галогеналкил, -№К-ЗО2-алкил, -ЗО2-алкил, -ΝΚ''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Η, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -№=С(К')2, -ΝΚ'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I)
и к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где К1 означает арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -СОМИК, -СКО, -ЗО;\(КЬ -ЗО2МНК, -ИКЛСОгалогеналкил, -ΝΌ2, -№К-ЗО2-галогеналкил, -№К-ЗО2-алкил, -ЗО2-алкил, -№К''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -ЗН, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -№=С(К')2, -ΝΒ'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где К1 означает арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где К1 означает гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Аг означает арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Аг означает гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Ζ означает арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Ζ означает гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Ζ означает гетероциклил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Ζ означает циклоалкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Υ означает галоген, который может быть замещенный одним или несколькими заместителями К'.
- 2 026361
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Υ означает галогеналкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где Υ означает алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 означает арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -СОХНИ. -СКО, -8Ο2Ν(Κ)2, -8Ο2ΝΗΚ, -ΝΚ''-СОгалогеналкил, -ХО2, -ХК-ЗО2-галогеналкил, -ХК-ЗО2-алкил, -ЗО2-алкил, -ХК-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -3Η, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Х=С(К')2, -ХК'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -СОХНК, -СКО, -ЗО2Х(К)2, -ЗО2ХНК, -ХК''-СОгалогеналкил, -ХО2, -ХК-ЗО2-галогеналкил, -ХК-ЗО2-алкил, -ЗО2-алкил, -ХК''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -ЗН, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Х=С(К')2, -ХК'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 означает арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -СОХНК, -СКО, -ЗО2Х(К)2, -ЗО2ХНК, -ХК''-СОгалогеналкил, -ХО2, -ХК-ЗО2-галогеналкил, -ХК-ЗО2-алкил, -ЗО2-алкил, -ХК''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -ЗН, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Х=С(К')2, -ХК'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где К1 означает гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
- 3 026361
Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -СОХНИ. -СКО, -8Ο2Ν(Κ)2, -8Ο2ΝΗΚ, -ΝΚ''-СОгалогеналкил, -ХО2, -ХК-ЗО2-галогеналкил, -ХК-ЗО2-алкил, -ЗО2-алкил, -ΝΚ''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -3Η, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Х=С(К')2, -ΝΚ'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -СОХНИ, -СКО, -ЗО2Х(К)2, -ЗО2ХНК, -СХ алкил, циклоалкил, аминоалкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Х=С(К')2, -ΝΗ'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -ЗО2Х(К)2, -ЗО2ХНК, -ΟΝ, алкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -Х=С(К')2, -ΝΗ'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -СОХНК, -СКО, -ЗО2Х(К)2, -ЗО2ХНК, -ΟΝ, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
К независимо означает Н, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкокси, -№С(К')2, -ΝΗ'-СО-К', -СК'О, -СО2К', алкил, циклоалкил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, гетероарил, гетероциклил, арилалкил или аминоалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соедине- 4 026361 нию формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -ΟΌΝΗΚ. -СКО, -§Ο2Ν(Κ)2, -§Ο2ΝΗΚ, -ΟΝ, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
К независимо означает Н, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
К1 означает арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Аг означает арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Ζ означает арил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
Υ означает Н, галоген, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
К' независимо означает Н, -СО2К, -СОХНК, -СКО, -ΟΝ, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
К независимо означает Н, галогеналкил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
где арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от пяти до пятнадцати атомов углерода, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К', и может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом; арильная группа предпочтительно является фенильной группой, -о-С6Н4-К', -м-С6Н4-К', -п-С6Н4-К', 1-нафтилом, 2-нафтилом, 1-антраценилом или 2антраценилом;
гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, подобный О, Ν, 8. Эта гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом. Например, эта группа может быть выбрана из тиадиазольной, тиазол-2-ильной, тиазол-4-ильной, тиазол-5-ильной, изотиазол-3-ильной, изотиазол-4-ильной, изотиазол5-ильной, оксазол-2-ильной, оксазол-4-ильной, оксазол-5-ильной, изоксазол-3-ильной, изоксазол-4ильной, изоксазол-5-ильной, 1,2,4-оксадиазол-3-ильной, 1,2,4-оксадиазол-5-ильной, 1,2,5-оксадиазол-3ильной, бензоксазол-2-ильной, бензоксазол-4-ильной, бензоксазол-5-ильной, бензоизоксазол-3-ильной, бензоизоксазол-4-ильной, бензоизоксазол-5-ильной, 1,2,5-оксадиазол-4-ильной, 1,3,4-оксадиазол-2ильной, 1,2,4-тиадиазол-3-ильной, 1,2,4-тиадиазол-5-ильной, 1,3,4-тиадиазол-2-ильной, изотиазол-3ильной, изотиазол-4-ильной, изотиазол-5-ильной, бензоизотиазол-3-ильной, бензоизотиазол-4-ильной, бензоизотиазол-5-ильной, 1,2,5-тиадиазол-3-ильной, 1-имидазолильной, 2-имидазолильной, 1,2,5тиадиазол-4-ильной, 4-имидазолильной, бензимидазол-4-ильной, 1-пирролильной, 2-пирролильной, 3пирролильной, 2-фуранильной, 3-фуранильной, 2-тиенильной, 3-тиенильной, 2-пиридильной, 3пиридильной, 4-пиридильной, 2-пиранильной, 3-пиранильной, 4-пиранильной, 2-пиримидинильной, 4пиримидинильной, 5-пиримидинильной, пирид-2-ильной, пирид-3-ильной, пирид-4-ильной, пирид-5ильной, пирид-6-ильной, 3-пиридазинильной, 4-пиридазинильной, 2-пиразинильной, 1-пиразолильной, 3пиразолильной, 4-пиразолильной, 1,2,3-триазол-4-ильной, 1,2,3-триазол-5-ильной, 1,2,4-триазол-3ильной, 1,2,4-триазол-5-ильной, 1Н-тетразол-2-ильной, 1Н-тетразол-3-ильной, тетразолильной, акридильной, феназинильной, карбазолильной, феноксазинильной, индолизиновой, 2-индолильной, 3индолильной, 4-индолильной, 5-индолильной, 6-индолильной, 7-индолильной, 1-изоиндолильной, 3изоиндолильной, 4-изоиндолильной, 5-изоиндолильной, 6-изоиндолильной, 7-изоиндолильной, 2индолинильной, 3-индолинильной, 4-индолинильной, 5-индолинильной, 6-индолинильной, 7индолинильной, бензо[Ь]фуранильной, бензофуразановой, бензотиофуразановой, бензотриазол-1-ильной, бензотриазол-4-ильной, бензотриазол-5-ильной, бензотриазол-6-ильной, бензотриазол-7-ильной, бензотриазиновой, бензо[Ь]тиофенильной, бензимидазолильной, бензотиазолильной, хиназолинильной, хиноксазолинильной, циннолиновой, хинолинильной, тетрагидрохинолинильной, изохинолинильной, или тетрагидроизохинолинильной, пуриновой, фталазиновой, птеридиновой, тиатетраазаинденовой, тиатриазаинденовой, изотиазолопиразиновой, 6-пиримидинильной, 2,4-диметокси-6-пиримидинильной, бензимидазол-2-ильной, 1Н-бензимидазолильной, бензимидазол-4-ильной, бензимидазол-5-ильной, бензимидазол-6-ильной, бензимидазол-7-ильной, тетразольной, тетрагидро-тиено[3,4-й]имидазол-2-оновой, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазиновой, изотиазолопиримидиновой, пиразолотриазиновой, пиразолопиримидиновой, имидазопиридазиновой, имидазопиримидиновой, имидазопиридиновой, имидазолотриазиновой,
- 5 026361 триазолотриазиновой, триазолопиридиновой, триазолопиразиновой, триазолопиримидиновой или триазолопиридазиновой группы. Эта гетероциклическая группа может быть замещенной одним или несколькими заместителями К', где К' принимает определенные выше значения;
гетероциклильная группа означает 3-8-членную гетероциклическую неароматическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν, и 8, где гетероциклильная группа может быть конденсирована с другим неароматическим кольцом и группа может быть замещена одним или несколькими заместителями К', где К' принимает определенные выше значения; С3-С8гетероциклильный остаток может быть выбран из группы, состоящей из морфолин-4-ила, пиперазинила, изоксазолидин-2-ила, 1-алкилпиперазин-4-ила, пирролидинила, пирролидино, пиперидинила, пиперидино, пиперазинила, пиперазино, морфолинила, морфолино, тиоморфолинила, тиоморфолино, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофуранила, тетрагидропиранила и пиранила.
С целью соблюдения максимальной краткости определений, в следующих абзацах алкил следует понимать как охватывающий алкил, алкенил и алкинил.
Применительно к настоящему изобретению алкильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С1-С6-алкил, предпочтительно линейную или разветвленную цепь из одногопяти атомов углерода; алкенильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С2-С6-алкенил; и алкинильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С2С6-алкинил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими заместителями К'.
Остаток С1 -С6-алкил, С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил может быть выбран из группы, состоящей из -СН3, -С2Н5, -СН=СН2, -С=СН, -С3Н7, -СН(СН3)2, -СН2-СН=СН2,
-С(СН3)=СН2, -СН=СН-СНз. -С=С-СН3, -СН2-ОСН, -С4Н9, -СН2-СН(СНз)2, -СН(СНз)С2Н3, -С(СНз)з, -С3н„, -СбН,з, -С(К% -С2(К’)з, -СН2-С(К’)з, -С3(К’)7,
-С21Е-С(К’)3, -С2Н4-СН=СН2, -СН=СН-С2Н,, -СН=С(СНз)2, -СН2-СН=СН-СНз,
-СН=СН-СН=СН2, -С2Н4-С=СН, -С=С-С2Н3, -СП2-С=С-СП3, -С=С-СП=СП2,
-СН=СП-С=СН, -ОС-ОСН, -СгИгСЩСНзК -СН(СН3)-С3Н7, -СН2-СН(СНз)-С2Н5, -СН(СНз)-СН(СНз)2, -С(С113)2-С2Н5, -СН2-С(СНз)з, -С3Н(,-СН=СН2,
-СН=СН-С3Н7, -С2Н4-СН=СН-СНз, -СН2-СН=СН-С2Н5, -сн2-сн=сн-сн=сн2, -СН=СН-СН=СН-СНз, -СН=СН-СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН-СН=СН2,
-СП-С(СН3)-СН=СН2. -СН=СН-С(СНз)=СН2, -СН2-СН=С(СН3)2, С(СНз)=С(СНз)2, -С3Н6-С=СН, -С=С-С3Н7, -С2И4-ОС-СН3, -СН2-С=С-С:!Н5, -СН2-С=С-СН=СН2, -СН2СН=СН-ОСН, -СН2-ОС-ОСН, -ОС-СН=СН-С113, -СН=СН-С=С-СНз,
-С=С-С-С-СНз, -С=С-СН2-СН=СН2, -СН=СН-СН2-ОСИ, -ОС-СН2-ОСН,
-С(СН3)=СН-СН=СН2, -СН=С(СНз)-СН=СН2, -СН=СН-С(СНз)=СН2, -С(СНз)=СНС=СН, -СН=С<СН3)-С=СН. -ОС-С(СНз)=СН2, -СзЩ-СН(СНз)2, -С2Н4-СН(СНз)-С2Н5, -СН(СН3)-С4Н9, -СН2-СН(СНз)-СзН7, -СН(СНз)-СН2-СН(СН3)2, -СН(СНз)-СН(СНз)-С2Н5, -СН2-СН(СНз)-СН(СНз)2, -СН2-С(СНз)2-С2Н;, -С(СНз)2-СзН75 -С(СН3)2-СН(СН3)2, -С2Н4С(СНз)з, -СН(СНз)-С(СНз)з, -С4Н8-СН=СН2, -СН=СН-С4Н9> -С3Н6-СН=СН-СН3? -сн2СН=СН-С3Н7, -С2Н4-СН=СН-С2Н5, -СН2-С(СНз)=С(СНз)2, -С2Н4-СН-С(СН3)2, -С4Н8ОСН, -С=С-С4Н9, -С3Нб-С=С-СН3; -СН2-С=С-С3Н7, и -С2Н4-С=С-С2Н5;
арилалкильная группа означает линейный или разветвленный С1 -С6-алкил, замещенный по меньшей мере одной арильной группой, определенной в данном документе. Иллюстративные арилалкильные группы включают бензил, фенилэтил, 4-гидроксибензил, 3-фторбензил, 2-фторфенилэтил и т.п. Эта арилалкильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями К', где К' принимает определенные выше значения;
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углерода, где один или несколько атомов углерода в кольце могут быть заменены группой Е, Е означает О, 8, 80, 8О2, N или ΝΕ. К принимает определенные выше значения; С3-С8-циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, состоящей из -цикло-С3Н5, -цикло-С4Н7, -цикло-С5И9, -цикло-С6Н11, -цикло-С8Н13, -цикло-С8Н15, морфолин-4-ила, пиперазинила и 1-алкилпиперазин-4-ила. Эта циклоалкильная группа может быть замещенной одним или несколькими заместителями К', где К' принимает определенные выше значения;
если он используется, термин карбоциклоалкил определяет неароматическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, предпочтительно от четырех до восьми атомов углеро- 6 026361 да, более предпочтительно от пяти до семи атомов углерода, и наиболее предпочтительно шесть атомов углерода, т.е. циклогексильное кольцо. Карбоциклоалкильная группа не содержит гетероатомы в кольце. Эта карбоциклоалкильная группа может быть замещенной одним или несколькими заместителями К', где К' принимает определенные выше значения; если он используется, термин гетероциклоалкил определяет циклоалкильную группу согласно вышеприведенному определению, где один или несколько атомов углерода в кольце заменены на О, 8, 80, 8О2, N или ΝΚ, К принимает определенные выше значения. Предпочтительным гетероциклоалкилом или гетероциклилом являются морфолин-4-ил, пиперазинил и 1 -алкилпиперазин-4-ил;
алкоксигруппа означает 0-алкильную группу, алкильная группа принимает определенные выше значения; алкоксигруппа предпочтительно означает метокси, этокси, изопропокси, т-бутокси или пентоксигруппу;
алкилтиогруппа означает 8-алкильную группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
галогеналкильная группа означает алкильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена, галогеналкильная группа предпочтительно означает -С(К10)3, -СК10(К10)2, -СК10(К10')К10, -С2(К10)5, -СН2-С(К10)3, -С(К10')2-СН(К10')2, -СН2-СК10(К10')2, -СН2-СК10(К10')К10, -С3(К10)7, или -С2Н4-С(К10)3, где К10, К10', К10'' означают Р, С1, Вг или I, предпочтительно Р; более предпочтительно, галогеналкил означает СР3;
галогенарильная группа означает арильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена;
галогенарилалкильная группа означает линейный или разветвленный С1-С6-алкил, замещенный по меньшей мере одной галогенарильной группой, определенной в данном документе;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
галогеналкоксигруппа означает алкоксигруппу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно замещенную одним-пятью атомами галогена, галогеналкоксигруппа предпочтительно означает -ОС(К10)3, -ОСК10(К10')2, -ОСК10(К10')К10, -ОС2(К^0)5, -ОСН2-С(К10)з, -ОСН2-СК10(К10')2, -ОСН2-СК10(К10')К10, -ОСз(К10)7 или -ОС2Н4-С(К10)з, где К10, К10', К10'' означают Р, С1, Вг или I, предпочтительно Р;
гидроксиалкиламиногруппа означает (НО-алкил)2-Мгруппу или НО-алкил-NН-группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
алкиламиногруппа означает НМалкильную или Ν-диалкильную группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
галоген или галогеновая группа означает фтор, хлор, бром или йод; предпочтительно хлор или фтор.
Соединения, имеющие бесконечные цепи, состоящие, например, из повторяющихся звеньев К' и К и подобных, не охватываются данным изобретением. Таким образом, самая длинная цепь, допускаемая для каждой боковой цепи К1, Аг, Ζ и Υ соединений в соответствии с изобретением, представляет собой три соединенных заместителя К' и/или К, например К', который замещен посредством К, дополнительно замещенным К' или т.п.
Соответственно, следует понимать, что олигомерные или полимерные боковые цепи, содержащие число повторяющихся единиц К' и/или К'' больше, чем указано выше, не входят в объем настоящего изобретения.
Структурные составляющие, которые необязательно замещены, как указано в данном описании, могут быть замещены, если не указано иное, в любом химически возможном положении.
В вариантах осуществления настоящего изобретения Аг предпочтительно не означает
который может быть необязательно замещенным, и где X означает N или С, и где с| и г независимо могут принимать значение 0 или 1; кроме того, в вариантах осуществления настоящего изобретения Аг предпочтительно является другим, чем необязательно замещенный карбоциклоалкил, более предпочтительно другим, чем необязательно замещенный циклобутил. Таким образом, предпочтительно, вышеупомянутые группы исключаются с помощью дисклеймера из определения Аг.
В вариантах осуществления настоящего изобретения К' предпочтительно не означает СОNНК и/или К предпочтительно не означает гетероарил. Таким образом, предпочтительно, вышеупомянутые группы исключаются с помощью дисклеймера из определения Аг.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения Ζ выбирают из группы,
- 7 026361 включающей арил и гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К'; более предпочтительно Ζ означает фенил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
еще более предпочтительно Ζ выбирают из группы, включающей фенил, тетразолил, тиазолил,
1,3,4-оксадиазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, фуранил и тиофенил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями К';
еще более предпочтительно Ζ выбирают из группы, включающей фенил, тетразолил, тиазолил,
1,3,4-оксадиазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, фуранил и тиофенил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями К';
где в вышеупомянутых предпочтительных вариантах, относящихся к группе Ζ, К' предпочтительно выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С1-4галогеналкил, водород, гидроксил, Сц4алкокси и Сц4алкоксикарбонил, более предпочтительно метил, трифторметил, водород, гидроксил, метокси и метоксикарбонил и этоксиоксикарбонил;
еще более предпочтительно Ζ выбирают из группы, включающей 1Н-тетразол-5-ил, 4-метилтиазол2-ил, тиазол-2-ил, 5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4оксадиазол-2-ил, оксазол-5-ил, 4-гидрокситиазол-2-ил, 4-метокситиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, фуран-3-ил, фуран-2-ил, тиофен-3-ил, фенил, 4-метоксикарбонилтиазол-2-ил и
4- этоксикарбонилтиазол-2-ил;
наиболее предпочтительно Ζ выбирают из группы, включающей 4-метилтиазол-2-ил, тиазол-2-ил,
5- (трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-1-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-1-ил, 1,3,4-оксадиазол-1-ил, оксазол5-ил, 4-метокситиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, фуран-3-ил, фуран-2-ил, тиофен-3-ил, фенил, и 4-метоксикарбонилтиазол-2-ил.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения К1 выбирают из группы, включающей арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', циклоалкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', и С1-4алкил, который необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей трифторметил, гидроксил, метокси, тетрагидропиранил, морфолинил, пиридил, пиридинил, фторфенил и тетрагидрофуранил;
в других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения К1 выбирают из группы, включающей арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', циклоалкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', и С1-4алкил, который необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей трифторметил, метокси, тетрагидропиранил, морфолинил, пиридил и тетрагидрофуранил;
более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', тиенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', тиазолил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', 1,1диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-пиперидин-4-илэтил, 2гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2фторфенилметил, 6-этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К', тиенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями К',
1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
еще более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, по отдельности выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, йода, нитро, ΝΗ2, -СЫ, -ЫНСО-С1-4алкила, метокси, С!-4алкила, -8Ο2ΝΗ2 или -8О2МН-С1-4алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем -СОО-С1-4алкилом; тиазолил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -СОО-С1-4алкила или фторфенила; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-пиперидин-4-илэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2-фторфенилметил, 6-этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
еще более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, по отдельности выбранными из трифторметила, фтора,
- 8 026361 хлора, брома, нитро, ΝΗ2, -ΟΝ, -ЯНСО-С1-4алкила, метокси, С^алкила. -δΘ2ΝΗ2 или -§О2ЯН-С1-4алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем -СОО-С1-4алкилом; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2илметил;
еще более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, по отдельности выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, йода, нитро, ΝΗ2, -ΟΝ, -ЯНСО-С1-4 -алкила, метокси, С1-4алкила, -8О2ЯН2 или -8О2КН-С1-4алкила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила, метокси или трифторметила; тиенил, замещенный одним заместителем -СОО-метилом, тиазолил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из -СООэтила или 4-фторфенила, 1,1-диоксотетрагидротиенила, 2,2,2-трифторэтила, изопропила, изобутила, 2пиперидин-4-илэтила, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, тетрагидропиран-4-илметила, 2морфолиноэтила, пиридин-2-илметила, 2-фторфенилметила, 6-этоксипиримидин-4-илметила и тетрагидрофуран-2-илметила; 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2илметил;
еще более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, по отдельности выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, Ν42, -ΟΝ, -КНСО-С1-4алкила, метокси, т-бутила, -8О2КН2 или -§О2КН-изопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем -СОО-метилом,
1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
еще более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 2метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 2-нитрофенил, 2-цианофенил, 2-аминофенил, 4трифторметоксифенил, 4-метилсульфонилфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 4нитрофенил, 4-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 4ацетамидо-фенил, 3-ацетамидо-фенил, 2-ацетамидо-фенил, 3-аминосульфонилфенил, 3(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил,
2.6- дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил,
2.3.5.6- тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил, 6этоксилпиримид-4-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонилтиен-3-ил, 4-этоксикарбонилтиазол2-ил, 4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-пиперидин-4-илэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил, 2-фторфенилметил, 6-этоксипиримидин-4-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
еще более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 2метоксифенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-третбутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-ацетамидо-фенил, 2-ацетамидо-фенил, 3аминосульфонилфенил, 3-(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4пиридил; 4-трифторметилпиримид-2-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонилтиен-3-ил, 1,1диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)этил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
еще более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 2хлорфенил, 2-метоксифенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3цианофенил, 3-ацетамидофенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 2,2,2-трифторэтил, изобутил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
еще более предпочтительно К1 выбирают из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 2хлорфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения Аг выбирают из группы, включающей фенил и пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями К';
более предпочтительно Аг выбирают из группы, включающей фенил и пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, метокси или хлора;
также более предпочтительно Аг выбирают из группы, включающей фенил, 2,6-дифторфенил, 2- 9 026361 хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6-метоксифенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4метоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5дихлорпиридин-4-ил и 3-хлор-5-фторпиридин-4-ил;
еще более предпочтительно Аг выбирают из группы, включающей фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин4-ил и 3-хлор-5-фторпиридин-4-ил.
еще более предпочтительно Аг выбирают из группы, включающей 2-хлор-6-фторфенил и 2-хлор-6метоксифенил.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения Υ выбирают из группы, включающей Н, галогеналкил и сложный алкиловый эфир, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
более предпочтительно Υ выбирают из группы, включающей Н и галогеналкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
более предпочтительно Υ выбирают из группы, включающей Н, пентафторэтил, трифторметил и метоксикарбонил;
еще более предпочтительно Υ выбирают из группы, включающей Н, трифторметил и метоксикарбонил;
еще более предпочтительно Υ означает трифторметил.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения К' независимо выбирают из группы, включающей Н, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, морфолинил, пиперазинил, циклогексил, пирролидинил, СР3, Р, С1, Вг, метокси, тетрагидропиранил, изоксазолидинил, нитро, -ΝΗ2, ацетамидо, -ЗО2Ж, -ЗΌ2NΗ^Ρ^ и -СОО-метил;
более предпочтительно К' независимо выбирают из группы, включающей Н, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, СР3, Р, С1, метокси, тетрагидропиранил, изоксазолидинил, нитро, -ΝΗ2 и -СОО-метил.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения К независимо выбирают из группы, включающей Н, трифторметил, метокси, ΝΗ2 и метил.
Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения указанных ниже примеров настоящего изобретения, более предпочтительно соединения указанных ниже примеров 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 17, В-2, В-3, В-4, В-5, В-6, В-7, В-8, В-9, В-10, В-21, В-22, В-24, В-25, В-26, В-27 и В-30, наиболее предпочтительно соединения указанных ниже примеров 4, 5, 7, 8, 16, 17, В-3, В-4, В-5, В-6, В-7 и В-8.
Очевидно, что вышеупомянутые предпочтительные варианты осуществления, касающиеся остатков X, Υ, Аг, К1, К' и К, могут быть объединены с получением дополнительных более предпочтительных вариантов осуществления. Некоторыми примерами таких комбинаций являются, без ограничения изобретения этими отдельными комбинациями:
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где
К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, по отдельности выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, ΝΗ2, -ΟΝ, -NΗСΌ-С1-4алкила, метокси, С1-4алкила, -З^И^ или -ЗΌ2NΗ-С1-4алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем -СОО-С1-4алкилом; 1,1диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
Аг выбирают из группы, включающей фенил и пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, метокси или хлора;
Υ выбирают из группы, включающей Н, трифторметил и метоксикарбонил.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, по отдельности выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, ΝΗ2, -СИ, -NΗСΌ-С1-4алкила, метокси, т-бутила, -З^Ы^ или -ЗΌ2NΗ-изопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем -СОО-метилом, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2илметил;
Аг выбирают из группы, включающей фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
Ζ выбирают из группы, включающей фенил, гетразолил, тиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолил,
1,3,4-тиадиазолил, фуранил и тиофенил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей метил, трифторметил, водород, гидроксил, метокси и ме- 10 026361 токсикарбонил и этоксиоксикарбонил;
Υ выбирают из группы, включающей Н, трифторметил и метоксикарбонил.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, где
К1 выбирают из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-ацетамидо-фенил, 2-ацетамидо-фенил, 3-аминосульфонилфенил, 3(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4- трифторметилпиримид2-ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)этил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
Аг выбирают из группы, включающей фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4ил;
Ζ выбирают из группы, включающей 1Н-тетразол-5-ил, 4-метилтиазол-2-ил, тиазол-2-ил, 5(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, оксазол-5 ил, 4-гидрокситиазол-2-ил, 4-метокситиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, фуран-3-ил, фуран-2-ил, тиофен-3-ил, фенил, 4-метоксикарбонилтиазол-2-ил и 4-этоксикарбонилтиазол2-ил;
Υ выбирают из группы, включающей Н, трифторметил и метоксикарбонил.
В соответствии со специальными знаниями, соединения изобретения, а также их соли могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме, различные количества растворителей. Вследствие этого, в объем настоящего изобретения включены все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы (I), а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы (I).
В данном контексте термины заболевание, показание и медицинское состояние могут употребляться как синонимы.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения заболевания или терапевтического показания, при котором является благотворным ингибирование интерлейкина-17 (ГБ-17) и/или интерферона-γ (ΙΝΒ-γ), или заболевания или показания, выбранного из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, аутоиммунного тиреоидита, базедовой болезни, ревматоидного артрита, витилиго, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, воспалительной болезни кишечника, анкилозирующего спондилита, диабета типа 1, рассеянного склероза, глютеновой болезни, системной красной волчанки, увеита, болезни Бехчета, атопического дерматита, красного плоского лишая, синдрома Шегрена, грыжи межпозвонковых дисков, акне, реакции трансплантат против хозяина, реакции хозяин против трансплантата и остеоартрита, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I). Аналогично, далее настоящее изобретение относится к способам, таким, как описанный выше, которые охватывают дополнительные варианты, описанные в данном описании, в частности, предпочтительные соединения, медицинские применения и соединения для применения в медицинских методах лечения, как описано в данном описании.
Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, наборам и наборам частей, содержащим соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтических композиций, которые используются для лечения и/или профилактики заболеваний, нарушений, расстройств и/или состояний, как указано в данном описании.
Настоящее изобретение далее относится к способам и медицинским применениям, описанным в данном описании, охватывающим фармацевтические композиции, как описано в данном описании.
Фармацевтические композиции, как описано в данном описании, содержат одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Кроме того, изобретение относится к готовому изделию, которое содержит упаковочный материал и фармацевтическое средство, содержащееся внутри указанного упаковочного материала, где фармацевтическое средство является терапевтически эффективным по отношению к медицинским состояниям, как описано в данном описании, и где упаковочный материал содержит этикетку или листовку-вкладыш, которая указывает, что фармацевтическое средство является полезным для предотвращения или лечения вышеуказанных медицинских состояний, и где вышеуказанное фармацевтическое средство содержит одно или несколько соединений формулы (I) в соответствии с изобретением. Упаковочный материал, этикетка и листовка-вкладыш являются либо аналогичными, либо схожими с известными стандартными упаковочными материалами, этикетками и листовками-вкладышами для фармацевтических продуктов, имеющих схожую полезность.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением приготовляют способами, которые известны рег 5С и хорошо знакомы специалисту в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций, соединения изобретения (= активные соединения) либо используют как та- 11 026361 ковые, либо предпочтительно в комбинации с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или наполнителями, например в виде таблеток, покрытых таблеток, капсул, каплет, суппозиториев, пластырей (например, в виде ТТ§), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание активного соединения преимущественно находится между 0.1 и 95%, при этом, путем соответствующего выбора вспомогательных веществ и/или наполнителей, может быть достигнута фармацевтическая форма введения (например, форма с отсроченным высвобождением или кишечнорастворимая форма), точно подходящая активному соединению и/или желаемому началу действия.
Специалист в данной области техники знаком со вспомогательными веществами, средами для лекарственных средств, наполнителями, разбавителями, носителями или вспомогательными веществами, которые пригодны для целевых фармацевтических составов, препаратов или композиций на основании его специальных знаний. В дополнение к растворителям, загустителям, мазевым основам и другим активным соединениями могут использоваться наполнители, например антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразователи или промоторы проницаемости.
В зависимости от конкретного заболевания, подлежащего лечению или предотвращению, совместно с соединениями в соответствии с настоящим изобретением необязательно могут быть введены дополнительные терапевтически активные средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения такого заболевания. В данном контексте, дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания, известны как подходящие для заболевания, которое лечат.
В следующем аспекте настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением или соли указанных соединений формулы (I), могут быть объединены со стандартными терапевтическими средствами, которые обычно применяются для лечения медицинских состояний, как описано в данном описании.
Специалисту в данной области техники на основании его специальных знаний известна общая суточная доза(ы) и форма(ы) введения дополнительного терапевтического средства(в), вводимого совместно. Указанная общая суточная доза(ы) может варьироваться в широком диапазоне. При практическом осуществлении настоящего изобретения и в зависимости от деталей, особенностей или целей их применений, упомянутых выше, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в комбинированной терапии раздельно, последовательно, вместе или хронологически распределенными во времени (например, в качестве лекарственных форм с объединенными единицами доз, в качестве лекарственных форм с раздельными единицами, или лекарственных форм с расположенными рядом отдельными единицами, в качестве фиксированных или нефиксированных комбинаций, в качестве набора частей или в качестве примесей) с одним или несколькими стандартными терапевтическими средствами, в частности известными в данной области химиотерапевтическими или целевыми специфическими противораковыми средствами, такими как упомянутые выше.
Таким образом, следующим аспектом настоящего изобретения является комбинация или фармацевтическая композиция, содержащая первый активный компонент, который представляет собой соединение в соответствии с настоящим изобретением или его соль, второй активный компонент, который представляет собой известное в данной области стандартное терапевтическое средство для медицинских состояний, как описано в данном описании, и необязательно фармакологически приемлемый носитель, разбавитель и/или наполнитель для последовательного, раздельного, одновременного или хронологически распределенного во времени применения в терапии в любом порядке, например для лечения, предотвращения или уменьшения интенсивности у пациента медицинских состояний, как описано в данном описании.
В этом контексте, настоящее изобретение далее относится к комбинации, содержащей первый активный компонент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение в соответствии с данным изобретением, и второй активный компонент, который представляет собой по меньшей мере одно известное в данной области стандартное терапевтическое средство для медицинских состояний, как описано в данном описании, для раздельного, последовательного, одновременного или хронологически распределенного во времени применения в терапии, такого как, например, применение в терапии заболеваний, упомянутых в данном описании.
Термин комбинация в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать для обозначения фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора частей. Фиксированную комбинацию определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют вместе в одной единичной дозе или в едином целом. Одним из примеров фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют в одной единице без смешивания друг с другом.
Набор частей определяют как комбинацию, где указанный первый активный компонент и указан- 12 026361 ный второй активный компонент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров набора частей является комбинация, где указанный первый активный компонент и указанный второй активный компонент присутствуют раздельно. Компоненты набора частей могут вводиться раздельно, последовательно, вместе или хронологически распределенными во времени.
Первый и второй активный компонент комбинации или набора частей в соответствии с настоящим изобретением могут быть обеспечены в виде раздельных составов (т.е. независимо друг от друга), которые потом объединяют вместе для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически распределенного во времени применения в комбинированной терапии; или упакованы и представлены вместе в виде раздельных компонентов упаковки комбинации для одновременного, последовательного, раздельного или хронологически распределенного во времени применения в комбинированной терапии.
Тип фармацевтического состава первого и второго активного компонента комбинации или набора частей в соответствии с настоящим изобретением может быть одинаковым, т.е. оба компонента могут быть составлены в отдельные таблетки или капсулы, или может быть различным, т.е. подходящим для различных форм введения, как, например, один активный компонент может быть составлен в виде таблетки или капсулы, а другой активный компонент может быть составлен, например, для внутривенного введения.
Количества первого и второго активных компонентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с настоящим изобретением, могут вместе содержать терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или уменьшения интенсивности симптомов медицинского состояния, как описано в данном описании.
Следующим аспектом настоящего изобретения является способ сотерапевтического лечения медицинских состояний, как описано в данном описании, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий раздельное, последовательное, совместное введение фиксированного или нефиксированного фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением и фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких известных в данной области терапевтических средств для медицинских состояний, как описано в данном описании, указанному пациенту.
Для получения фармацевтических композиций, соединения изобретения (= активные соединения) предпочтительно смешивают с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами, и далее обрабатывают с получением пригодных фармацевтических составов. Пригодными фармацевтическими составами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, маслянистые мази, крема, пасты, гели или растворы.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением получают способами, известными рег 8е.
Дозировку активных соединений осуществляют в величинах обычного порядка. Таким образом, формы для местного нанесения (такие как мази) содержат активные соединения в концентрации, например, 0.1-99%. Обычная доза в случае системной терапии (п/о) обычно составляет от 0.3 до 30 мг/кг в сутки, в случае системной терапии (в/в) обычно составляет от 0.3 до 30 мг/кг/ч. Выбор оптимальной схемы приема и продолжительности медикаментозного лечения, особенно оптимальной дозы и пути введения активных соединений, необходимых в каждом случае, может быть выполнен специалистом в данной области техники на основании его специальных знаний.
Метод синтеза соединений формулы (I) включает стадию реакции нитрилоксида с ацетоацетатом, галогеналкеном или метилкротонатом с получением метил-изоксазольного производного (Напкоп ТС. и др. I. СЬет. 8ос. 1965, 5976-5979, Ьакп I. и др. I. Не1етосус1ю СЬет, 45, 2008, 1385-1389). Нитрилоксиды получают из альдегидов по реакции с гидроксиламином с получением оксимов (II) (СЬепд Т.К. и др. Βίοогд Меб СЬет. Ьей 2006, 16, 3376). Оксимы подвергают реакции с н-хлорсукцинимидом с получением соответствующего хлороксима (III) (Ва1асЬапбгап 8. и др. Вюотд Меб СЬеп Ьей. 19, 2009, 4773-4776).
Хлороксим (III) используют ίη ίάιι для образования нитрилоксида (IV), а циклоприсоединение к подходящему диполярофилу дает подходящий 3-фенил-5-метилизоксазол (VI).
- 13 026361
Изоксазольный продукт (VI) может быть превращен с помощью реагента Бредерека (VIII) в толуоле при нагревании с обратным холодильником в подходящий енамин (Ка) (Вгейегеск Н и др. Скст Вег 101, 1968, 41-50). Это енаминовое соединение ^Ха) обрабатывают ангидридом кислоты или подходящей активированной кислотой (X) с получением ключевого промежуточного соединения фенил-диметиламинотрифтороксобутенил-изоксазола (ХЫ). Это промежуточное соединение нагревают с замещенным гидразином (XII) с получением пиразола (XX).
Омыление сложного эфира (XX) (метил или этил) дает соответствующую свободную кислоту (XXI), которую превращают в амид (XXII) по реакции сочетания с гидрохлоридом аммония, НВТи (гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) и основанием (О!ЕРА) в ΌΜΑ в качестве растворителя (Ие1йк С.О. и др. Рерййе Кекеагск, т. 4, 1991, 95-101). Амид превращают в тиоамид с помощью реагента Лоусона в диоксане в качестве растворителя (Ткоткеп, I.; С1аикеп, К.; 8ске1Ьуе, 8.; Ьа^еккои, 8.-О., Огд. 8уи1к., Со11. т. 7, 1990, 372). Тиоамид (XIX) превращают в тиазол (соединение 5) с помощью 1,2-дихлор-1-этоксиэтана в соответствии с Воейекег, 1., Рпек, Н., Коекск, Ό., Ма1е\уккк О., 1оигиа1 £иег Ргакккске Скет1е (Ее1рх1д), т. 317, изд. 6, 1975, 953-8.
Схема 3
Класс соединений настоящего изобретения является полезным для разработки иммуномодулирующих и противовоспалительных лекарственных средств или, в общем, для лечения заболеваний, при которых является благотворным ингибирование интерлейкина-17 (ГЕ-17) и/или интерферона-γ (ΣΝΡ-γ).
Соединения настоящего изобретения также являются полезными для лечения заболеваний, которые зависимы от или опосредованы воспалительными цитокинами, таких как псориаз, псориатический артрит, аутоиммунный тиреоидит, базедова болезнь, ревматоидный артрит, витилиго, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительная болезнь кишечника, анкилозирующий спондилит, диабет типа 1, рассеянный склероз, глютеновая болезнь, системная красная волчанка, увеит, болезнь Бехчета, атопический дерматит, красный плоский лишай, синдром Шегрена, грыжа межпозвонковых дисков, акне, реакция трансплантат против хозяина, реакция хозяин против трансплантата и остеоартрит.
- 14 026361
Примеры
Приобретали следующие соединения.
1. трет-Бутокси-бис-(диметиламино)метан (Αροΐΐο 3οίοηΙίΠο Пб, Соединенное Королевство).
2. Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат (Αροΐΐο 3οίοηΙίΓίο Пб, Соединенное Королевство).
3. 3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонитрил (ПкЬег 3οίοηΙίΓίο ОтЬН, Соединенное Королевство).
4. Гидрохлорид метиламина (Зщша А16г1сП СИение ОтЬН, Германия).
5. Оксим 2-хлор-6-фторбензальдегида (ПкЬег Зшеибйс ОтЬН, Соединенное Королевство).
6. Ν-Хлорсукцинимид, N03 (Асгок Огдатск ВУВА, Бельгия).
7. Этилацетоацетат, метилацетоацетат (31дта А1бг1сП Сйеиие ОтЬН, Германия).
8. Трифторуксусный ангидрид (31дта А1бг1сП Сйепйе ОтЬН, Германия).
9. Гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, НВТи (4пк Вго1есЬ ОтЬН, Германия).
10. Гидроксибензотриазол, НОВТ (31дта А1бг1сП Сйепйе ОтЬН, Германия).
11. Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)-1-(2-этокси-2-оксоацетил)винил]-4изоксазолкарбоксилат (Кеу Огдатск Пб, Соединенное Королевство).
12. Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, БОС (31дта А1бг1сП Скепие ОтЬН, Германия).
13. Гидразины (АВСК ОтЬН & Са КО, Германия).
14. Растворители, обычно (31дта А1бйсЬ СИение ОтЬН, Германия).
15. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин, ΌΡΕΆ (АСКОЗ Огдатск, Бельгия).
16. Хлорид аммония ч.д.а. (31дта А1бйсЬ СИение ОтЬН, Германия).
17. 2,4-Дисульфид 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетана, реагент Лоусона (31дта А1бйсЬ СЬет1е ОтЬН, Германия).
18. 1,2-Дихлорэтилэтиловый простой эфир (АВСК ОтЬН & СЬ. КО, Германия).
19. Азид натрия (АСКОЗ Огдатск, Бельгия).
20. ^О-Диметилгидроксиламин (СЬешРиг ОтЬН, Германия).
21. Алюмогидрид лития (31дта А1бйсЬ СЬет1е ОтЬН, Германия).
22. Тозилметил изоцианид, ΤοκΜΚ'.’ (АСКОЗ Огдатск, Бельгия).
Синтез соединений формулы (I).
Общая методика получения 5-метилизоксазол-4-карбоксилата, в качестве примера показанная для этил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата
К перемешиваемой смеси альдегида А (5 г, 31,5 ммоль), этанола (10 мл), льда и воды (30 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (2.8 г, 40.3 ммоль) добавляли водный раствор №ЮН (3.6 г, 90 ммоль в 5 мл воды). Смесь перемешивали в течение часа и экстрагировали с помощью 40 мл эфира для удаления загрязнений. Водный слой нейтрализовали с помощью НС1 и экстрагировали эфиром (2x50 мл). Экстракты сушили над №2ЗО4 и упаривали с получением 5.19 г оксима В (выход 93%).
К раствору альдоксима В (2 г, 11.5 ммоль) в 10 мл ДМФА, при комнатной температуре добавляли 0.23 г (1.72 ммоль) Ν-хлорсукцинимида (ПСЗ). Сухой хлороводород барботировали в ДМФА раствор до тех пор, пока температура реакции не поднялась до 35°С. Затем добавляли частями 1.31 г (9.8 ммоль) NС3, температуру выдерживали на уровне 35-45°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 30 мл льда и экстрагировали с помощью эфира. Объединенные экстракты сушили и упаривали с получением 2.5 г гидроксамоилхлорида С в виде желтого масла.
Раствор этилнатрийацетоацетата [из натрия (0.3 г, 13 ммоль), сухого этанола (10 мл) и этилацетоацетата (1.7 г, 13 ммоль)] медленно добавляли к перемешиваемому раствору гидроксамоилхлорида С (2.5 г, 12 ммоль) в 20 мл эфира при 0-3°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи
- 15 026361 и растворитель упаривали в вакууме. Остаток вносили в воду и эфир, эфирный экстракт упаривали и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан) с получением 2.2 г изоксазольного производного Ό в виде бесцветного масла.
Этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, масло, выход 67%.
Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 283.95.
Ή ЯМР (ДМСО-О6, СС14): 1.06 (3Н, ί, СН3), 2.78 (3Н, 5, СН3), 4.09 (2Н, ц, СН2), 7.26 (1Н, ί, СНаром.), 7.39 (1Н б, СН-аром.), 7.55 (1Н, т, СН-аром.).
Алогичным образом получен этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, масло, выход 82%;
1Н ЯМР (ДМСО-О6, СС14): 1.10 (3Н, ί, СН3), 2.74 (3Н, 5, СН3), 4.10 (2Н, ц, СН2), 7.42 (1Н, б, СНаром.), 7.47 (1Н бб, СН-аром.), 7.59 (1Н, б, СН-аром.);
метил 3-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, выход 65%;
Ή ЯМР (ЭСС13): 2.71 (3Н, 5, СН3), 3.79 (3Н, 5, ОСН3), 3.85 (3Н, 5, ОСН3), 6.97 (2Н, АВ-сист., СНаром.), 7.60 (2Н АВ-сист., СН-аром.);
метил 3-изопропил-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, масло, выход 64%;
Ή ЯМР (ДМСО-О6, СС14): 1.26 (3Н, 5, СН3), 1.27 (3Н, 5, СН3), 2.62 (3Н, 5, СН3), 3.37 (1Н, т, СН-иРг.), 3.81 (1Н 5, ОСН3).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.1 г (0.3708 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата в 10 мл сухого толуола, добавляли 0.15 мл (0.7417 ммоль) трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана (реагент Бредерека). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К маслянистому остатку добавляли петролейный эфир, в результате чего формировался кристаллический продукт. Продукт собирали путем фильтрования, и получали 0.070 г (выход от теории: 58%) винилизоксазольного производного. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 325.0.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 3.02 (6Н, 5, Ы-СН3), 3.53 (3Н, 5, СН3), 5.54-5.58 (1Н, б, СН), 7.72-7.76 (1Н, б, СН), 7.32-7.38 (1Н, бб, СН-аром.), 7.44-7.47 (1Н, б, СН-аром.), 7.56-7.58 (1Н, б, СН-аром.).
Синтез метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3 -оксобут-1-ен-2ил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.5 г (1.5397 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино) винил]изоксазол-4-карбоксилата в 20 мл сухого дихлорметана при охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям 0.32 мл (2.309 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Маслянистый остаток кристаллизовали из петролейного эфира, и продукт собирали путем фильтрования с получением 0.604 г (выход от теории: 94%) 5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1ен-2-ил)изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 420.9.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 2.63 (3Н, 5, Ы-СН3), 3.40 (3Н, 5, Ы-СН3), 3,59 (3Н, 5, СН3), 7.40-7.46 (1Н, бб, СН-аром.), 7.51-7.55 (1Н, б, СН-аром.), 7.64-7.66 (1Н, б, СН-аром.), 8.12 (1Н, 5, СН).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата в сухом этаноле добавляли 0.1790 г (0.9995 ммоль) 3-хлорфенилгидразина и 0.17 мл (0.9995 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ОГРЕЛ). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Продукт выделяли с использованием ко- 16 026361 лоночной хроматографии (петролейный эфир:диэтиловый эфир 80:20) и получали 0.305 г (выход от теории: 61%) пиразолилизоксазольного производного. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 499.9.
'II ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 3.66 (3Н, 5, СН3), 7.45-7.50 (1Н, бб, СН-аром.), 7.55-7.58 (1Н, б, СНаром.), 7.65-7.77 (1Н, б, СН-аром.), 7.65-7.77 (1Н, бб, СН-аром. фенилгидразин), 7.65-7.77 (1Н, б, СНаром. фенилгидразин), 7.85 (1Н, 5, СН-аром. фенилгидразин), 8,56 (1Н, 5, 1-пиразол).
Синтез (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 1.5 г (6,3389 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонитрила в 100 мл сухого толуола добавляли 2.10 г (12.6779 ммоль) трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана (реагент Бредерека). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К сырому веществу добавляли петролейный эфир для инициирования кристаллизации продукта. Продукт собирали путем фильтрования, и получали 1.791 г (выход от теории: 95.9%) винилизоксазольного производного.
Результат ЖХ/МС МН+: 292.0.
'II ЯМР (ДМСО- б6; СС14): 2.93 (3Н, 5, Ы-СН3), 3.17 (3Н, 5, Ы-СН3), 5.15-5.20 (1Н, б, С2Н2), 7.74-7.78 (1Н, б, С2Н2), 7.45-7.52 (1Н, бб, СН-аром.), 7.57-7.59 (1Н, б, СН-аром.), 7.65-7.71 (1Н, б, СН-аром.).
Синтез (Ζ)-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3 -оксобут-1 -ен-2ил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 0.5 г (1.714 ммоль) (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4карбонитрила в 20 мл сухого дихлорметана при охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям 0.36 мл (2.571 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К сырому веществу добавляли петролейный эфир для инициирования кристаллизации продукта, который собирали путем фильтрования с получением 0.625 г (выход от теории: 94%) 5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2ил)изоксазольного производного. Результат ЖХ/МС МН+: 388.0.
'Н ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 2,75 (3Н, 5, Ы-СН3), 3.46 (3Н, 5, Ы-СН3), 7.53-7.59 (1Н, бб, СН-аром.), 764-7.67 (1Н, б, СН-аром.), 7.73-7.81 (1Н, б, СН-аром.), 8.23 (1Н, 5, СН).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбонитрила
К раствору 0.1 г (0.2579 ммоль) ^)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбонитрила в сухом этаноле добавляли 0.0462 г (0.2579 ммоль) 3хлорфенилгидразина и 0.78 мл (0.2579 ммоль) ΌΙΡΕΆ. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Очистки достигали с использованием пТСХ и получали 0.0037 г (выход от теории: 3.0%) пиразолилизоксазольного производного. Результат ЖХ/МС МН+: 466.9.
'II ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 7.73-7.97 (6Н, т, СН-аром.), 8.04 (1Н, 5, СН-аром.), 8.81 (1Н, 5, СНпираз.).
- 17 026361
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(1Нтетразол-5-ил)изоксазола (пример 3)
К раствору 0.115 г (0.246 ммоль) цианоизоксазола в 10 мл сухого ДМФА добавляли 0.080 г (1.231 ммоль) азида натрия и 0,065 г (1.231 ммоль) хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 90°С. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом. Фильтрат упаривали в вакууме. Коричневый, маслянистый остаток очищали с помощью пТСХ (петролейный эфир:этилацетат 80:20 + 5% уксусной кислоты) и сушили в вакууме с получением 49 мг (61%) примера 3. Результат ЖХ/МС МН+: 509,71.
Ή ЯМР (ДМСО-й6; СС14): 7.42-7.48 (1Н, 1, СН-аром.), 7.51-7.534 (1Н, ά, СН-аром.), 7.63-7.55 (4Н, т, СН-аром.), 7.81 (1Н, 8, СН-аром.), 8.58 (1Н, 8 СН-пираз.).
Примеры 1 и 2 синтезировали аналогично.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тиазол-
7.13 г (13.86 ммоль) сложного этилового эфира растворяли в 150 мл этанола, и добавляли 10 мл ΝαΟΗ (2.0 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Этанол упаривали в вакууме и значение рН основного раствора устанавливали на 2 путем добавления соляной кислоты (10% водн.). Кислый раствор экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток сушили в вакууме с получением 6.0 г (89%) соответствующей карбоновой кислоты.
К раствору 6.0 г (12.34 ммоль) карбоновой кислоты и 1.98 г (37.021 ммоль) хлорида аммония в 20 мл сухого ΌΜΆ добавляли 9.36 г (24.681 ммоль) НВТИ и 6.45 мл (37.021 ммоль) ΌΙΡΕΆ. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь дважды промывали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Маслянистый остаток становился твердым при высушивании в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5.37 г (90%) соответствующего карбоксамида.
К раствору 5.355 г (11.036 ммоль) карбоксамида в 20 мл сухого диоксана добавляли 4.463 г (11.036 ммоль) реагента Лоуссона. Смесь перемешивали в течение 4 ч с обратным холодильником. Затем растворитель удаляли в вакууме. Маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат 80:20) с получением 1.716 г (31%) соответствующего карботиоамида. К раствору 1.022 г (2.039 ммоль) карботиоамида в 20 мл сухого ДМФА добавляли 0.5 мл (4.077 ммоль) 1,2дихлорэтил-этилового простого эфира. Смесь перемешивали 2 ч при 90°С и затем 2 ч при 130°С. Растворитель удаляли в вакууме, и маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат 80:20) с получением 180 мг (17%) примера 5. Результат ЖХ/МС МН+: 524,9.
Ή ЯМР (ДМСО-а6; СС14): δ 7.47-7.53 (1Н, 1, СН-аром.), 7.58-7.60 (1Н, ά СН-аром.),7.65-7.66 (1Н, ά, СН-аром.), 7.65-7.67 (1Н, ά, СН-аром.), 7.71-7.73 (1Н, 1, СН-аром.), 7.74-7.75 (1Н, ά СН-аром.), 7.74-7.75 (1Н, 8, СН-тиаз.), 7.83 (1Н, 8, СН-аром.), 7.84-7.85 (1Н, 8,СН-тиаз.), 7.59 (1Н, 8, СН-пираз.).
Альтернативный путь был реализован для примеров 29 и 30, и в качестве примера показан для 29:
- 18 026361
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (100 мг, 0.21 ммоль), хлорид аммония (10 мг, 0.21 ммоль), НОВ! (27.8 мг, 0.21 ммоль) и ЕЭС1 (38.3 мг, 0.25 ммоль) растворяли в 2 мл сухого ДМФА. Добавляли Ν-метилморфолин (104.2 мкл, 2.1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор водной 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Смесь очищали с помощью пТСХ (СН2С12/МеОН 95/5) с получением 50 мг (выход 50%) соответствующего карбоксамида. Стадию с реагентом Лоусона выполняли, как описано в рамках примера синтеза 5. К раствору 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-карботиоамида (15 мг, 0.03 ммоль) в 0.5 мл этанола добавляли 2хлорацетальдегид (0.046 мл, 0.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 48 ч при 85°С. Смесь концентрировали, разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью пТСХ (ДХМ: МеОН 100:5) с получением 10.4 мг примера 29 в виде желтого масла (выход 66%). Результат ЖХ/МС МН+: 524,57.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7,11 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,33-7,42 (т, 6Н), 7,52 (т, 1Н), 8,37 (5, 1Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример 4)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил) изоксазол-4карботиоамид (50.0 мг, 0.100 ммоль) и хлорацетон (0.04 мл 0.5 ммоль) растворяли в 10 мл сухого этанола. Смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Очистки продукта достигали с помощью пТСХ (петролейный эфир:этилацетат 80:20). Высушивание в высоком вакууме давало 20 мг (37%) примера 4 в виде бесцветного масла. Результат ЖХ/МС МН': 538,76.
1Н ЯМР (ДМСО-й6; СС14): 2.32 (5, 1Н, СН3), 6.72 (5, 1Н, СН-тиаз.), 7.04-7.52 (т, 7Н, аром.), 8.33 (5, 1Н, СН-пираз.).
Синтез 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
0.32 г (0.70 ммоль) карбоновой кислоты растворяли в водн. растворе №ЮН (20 мл воды + 0.115 г №ЮН). К этому раствору при перемешивании и охлаждении (0-5°С) медленно и по каплям добавляли бром (0.34 г, 2.1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0-5°С и в течение 2 дней при к.т. Осадок отфильтровывали и суспендировали в 5% водн. растворе №ЮН (10 мл). После 2 ч перемешивания твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 0.15 г (0.30 ммоль, 42%) бромированного изоксазола в виде белых кристаллов. Результат ЖХ/МС МН+: 505.7.
1Н ЯМР (ДМСО-й6; СС14): 7.35-7.48 (т, 4Н), 7.52 (й, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.61-7.74 (т, 2Н), 8.4 (5, 1Н).
- 19 026361
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
Раствор 102 мг (0.217 ммоль) карбоновой кислоты в 8 мл 8ОС12 нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты полностью упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 8 мл абсолютного диоксана и добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 825 мг Ы2Н4-Н2О и 6 мл абсолютного диоксана. Летучие компоненты упаривали, и для осаждения маслянистого розового твердого вещества добавляли немного воды. Воду удаляли, остаток промывали водой, затем обрабатывали 5 мл воды с 10 каплями АсОН, и в заключение промывали водой. Продукт частично экстрагировали кипящим гептаном (38 мг) и частично экстрагировали эфиром с последующей обработкой эфирного раствора гептаном (39 мг). Гидразид получали с общим выходом 77 мг (73%).
Раствор гидразида (125 мг, 0.258 ммоль) в 2.0 мл метилового ортоэфира нагревали до температуры кипения и немедленно охлаждали до к.т. Затем добавляли дополнительные 2 мл метилового ортоэфира, и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 дней. Избыток ортоэфира упаривали, остаток обрабатывали кипящим гептаном и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ЕЮАс/гептан 1/3-1/1), фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали с получением 47 мг (37%) примера 7. Результат ЖХ/МС МН+: 494.8.
Ή ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 7.20 (ΐά, 1=8.53, 0.75 Гц, 1Н), 7.24-7.44 (т, 5Н), 7.47-7.59 (т, 2Н), 8.35 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(оксазол5-ил)изоксазола (пример 8)
К раствору 10.8 г (22.2 ммоль) карбоновой кислоты, 2.17 г (1 экв.) Ы,О-диметилгидроксиламина и 8.42 г (1 экв.) НВТи в ДМФА добавляли 3.68 мл ΌΙΡΕΑ. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали с помощью гидрокарбоната натрия (5%, водн.) и лимонной кислоты (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (6:4 петролейный эфир:этилацетат). Получающийся продукт - амид Вайнреба сушили в вакууме с выходом 2.28 г (19%). К охлажденному льдом раствору 1.0 г (1.8895 ммоль) амида Вайнреба в сухом ТГФ 0.95 мл (0.5 экв. = 2 экв. Н) добавляли алюмогидрид лития. После перемешивания в течение 30 мин, ТСХ (4:1 петролейный эфир:этилацетат) более не показывала эдукта. Для гашения остающегося алюмогидрида лития, к смеси осторожно добавляли лед. Для дополнительной очистки, раствор разбавляли этилацетатом и три раза экстрагировали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Получающийся альдегид сушили в вакууме с выходом 520 мг (58%). К раствору 0.5 г (1.0634 ммоль) альдегида в сухом метаноле (10 мл) под аргоном осторожно добавляли 5 мл метанолата натрия (из 83 мг натрия в 5 мл сухого метанола). После перемешивания в течение 5 мин при к.т., пошагово добавляли 0.25 г (1.2 экв.) То5М1С. Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Продукт примера 8 выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ/МС с выходом 128 мг (24%). Результат
- 20 026361
ЖХ/МС МН+: 508.78.
Ή ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 6.92 (1Н, 5, СН-оксазол), 7.49-7.78 (6Н, т, СН-аром.), 7.87 (1Н, 5, СНаром.), 8.41 (1Н, 5, СН-оксазол), 8.50 (1Н, 5, СН-пираз.).
Альтернативный путь был реализован для примеров 28, 32 и 33 и в качестве примера показан для
28:
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (0.3 г, 0.64 ммоль), Ν,Ο-диметилгидроксиламин (0.062 г, 0.64 ммоль), НОВ! (0.082 г, 0.064 ммоль) и ΕΌΟ (0.118 г, 0.76 ммоль) растворяли в 3 мл сухого ДМФА. Добавляли Νметилморфолин (104 мкл, 6.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Продукт очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 7/3) с получением амида Вайнреба в виде оранжевого твердого вещества (149 мг, выход 45%). Последующие стадии выполняли, как описано для примера синтеза 8. В рамках последней стадии этого пути синтеза, в подобных превращениях в некоторых случаях наблюдалось образование побочных продуктов в результате замены ароматического заместителя - фтора на метанолат, что приводит к примерам 31 и 34.
Синтез 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-ола (пример 9)
Смесь 0.145 г (0.03 ммоль) вышеуказанного тиоамида, 0.60 г (0.42 ммоль) бромуксусной кислоты и 5 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме. Вязкое масло промывали водой и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя СС14, затем СНС13/СС14 (1:1, об./об.) в качестве элюентов. Выход стеклообразного вещества примера 9 составлял 0.063 г (40%). Результат ЖХ/МС МН+: 525.01.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 7.60-7.94 (7Н, т, СН-аром.), 8.62 (1Н, 5, СН-пираз.), 8.84 (1Н, 5, СНтиазол), 10.81 (1Н, 5, ОН).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4метокситиазол-2-ил)изоксазола (пример 10)
К перемешиваемому раствору 52 мг (0.1 ммоль) гидроксилтиазола (пример 9) в 5 мл диоксана добавляли поочередно небольшими порциями 0.140 г (1.0 ммоль) СН31 и раствор 40 мг (1.0 ммоль) №ЮН в 1 мл воды. рН необходимо было поддерживать на значении 8-9, а температуру равной 40-50°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40-50°С, разбавляли с помощью 15 мл воды, нейтрализовали с помощью НС1 до рН 6-7. Вязкое масло экстрагировали с помощью СС14, сушили Мд§О4 и
- 21 026361 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя СС14, затем СНС13/СС14 (1:1, об./об.) в качестве элюентов. Выход стеклообразного вещества примера 10 составлял 20 мг (37%). Результат ЖХ/МС МН+: 539.03.
1Н ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 3.73 (3Н, 5, СН3), 6.59 (1Н, 5, СН-тиазол), 7.52-7.78 (7Н, т, СН-аром.), 8.62 (1Н, 5, СН-пираз.).
Синтез 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
Раствор 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол4-карбогидразида (66 мг, 0.137 ммоль) в уксусном ангидриде (3.5 г) выдерживали в запаянной трубке при 140°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток повторно упаривали с этанолом, и обрабатывали кипящим гептаном. Концентрирование и охлаждение гептанового экстракта давало твердое вещество. Колоночная хроматография на силикагеле (элюент ЕЮН/гептан, 1/1) давала 40 мг (58%) бесцветного порошка примера 11. Результат ЖХ/МС МН': 508.05.
Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 2.44 (5, 3Н), 7.28-7.35 (т, 1Н), 7.41-7.49 (т, 3Н), 7.69 (5, 3Н), 8.48 (а, 1=0.50 Гц, 1Н).
Альтернативно, реакция может быть выполнена при микроволновом облучении, как реализовано для примеров 4,10,18,19 и 26, и в качестве примера показано для 4.
Подобную смесь, образованную в рамках примера синтеза 11, состоящую из гидразида в уксусном ангидриде, нагревали при микроволновом облучении при 140°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 1:1).
Синтез ^(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5-
5-(1-(3-Ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил) изоксазол-4карбоновую кислоту (100 мг, 0.196 ммоль), ацетгидразид (16.0 мг, 0.216 ммоль) и НАТИ (97.1 мг, 0.255 ммоль) растворяли в ТГФ (2.00 мл). Добавляли Э1РЕА (268 мкл, 0.589 ммоль) и получающуюся смесь перемешивали при к.т. в течение 3.5 ч. Добавляли дополнительный ацетгидразид (160 мг) и НАТИ (100 мг), и перемешивание продолжали при к.т. в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 (40 мл) и промывали 1 н. водн. НС1 (1x20 мл) и водой (2x20 мл). Объединенные водные слои повторно экстрагировали с помощью СН2С12 (20 мл) и объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью пТСХ (ЕЮАс/МеОН = 9:1) с получением 34 мг промежуточного соединения в виде коричневого масла (выход 31%).
Промежуточное соединение ^(3-(4-(4-(2-ацетилгидразинкарбонил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамид (25.0 мг, 0.044 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1.50 мл). Добавляли уксусный ангидрид (104 мкл, 1.1 ммоль), и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 140°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали с помощью пТСХ (СН2С12/МеОН=9:1) с получением 2.6 мг примера 11 в виде желтого твердого вещества (выход 8%). Результат ЖХ/МС МН': 546,87.
- 22 026361
Ή ЯМР (МеОЭ): δ м.д.: 2,05 (5, 3Η), 2,33 (5, 3Η), 7,20 (т, 2Н), 7,33-7,61 (т, 4Н), 7,93 (5, 1Н), 8,39 (5,
1Η).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазола (пример 22)
о
К раствору 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбогидразида (0.03 г, 0.06 ммоль) в уксусной кислоте (0.03 мл) добавляли уксусный ангидрид (0.01 мл, 0.06 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 29 мг промежуточного соединения в виде коричневого масла. К раствору N'-ацетил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбогидразида (0.029 мг, 0.01 ммоль) в диоксане (1.5 мл) добавляли реагент Лоусона (23.1 мг, 0.01 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь затем разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Продукт очищали с помощью пТСХ (ОДЮ^МеОН 100:5) с получением 7.7 мг примера 22 в виде масла (выход 26%). Результат ЖХ/МС МН+: 506,69.
Ή ЯМР (СБС13): δ м.д.: 2,27 (5, 3Η), 7,18 (т, 1Η), 7,30 (б, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,57 (т, 1Η), 8,00 (5, 1Η), 8,41 (б, 1Η), 8,58 (б, 1Η).
Примеры 20,21,23,27 и 3 синтезировали аналогично примеру 22.
Синтез N-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамида (пример 12)
Обработка N-(3-(4-(4-(2-ацетилгцдразинкарбонил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамида реагентом Лоусона в соответствии с методикой, описанной для примера 22, привела к образованию тиадиазола, но одновременно и к образованию тиоамида в арильном заместителе на пиразольном кольце. Для регенерации ацетиламино заместителя, Ν-(3-(4-(3(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)фенил)этантиоамид (19.0 мг, 0.032 ммоль) растворяли в ϋΗ2Ο2 (2.0 мл). Добавляли 3хлорпероксибензойную кислоту (70%, 16.2 мг, 0.065 ммоль), и получающуюся смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщ. №2ЗО4 (10 мл) и энергично перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли насыщ. NаΗСΌз (10 мл), и смесь экстрагировали с помощью ϋΗ2Ο2 (3х 15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NаΗСΌз (10 мл), сушили над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали с помощью пТСХ (СΗ2С12/МеОН=95:5) с получением 10.2 мг желтого твердого вещества (выход 37%). Результат ЖХ/МС МН+: 562,75.
Ή ЯМР (СБС13): δ м.д.: 2,10 (5, 3Η), 2,62 (5, 3Η), 7,11 (ΐ, 1Η), 7,33 (б, 1Η), 7,35-7,48 (т, 2Η), 7,65 (т, 3Η), 8,21 (5, 1Η).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(5-метил-
ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты растворяли в 19 мл ДМФА. При к.т. добавляли 2.92 г (7.7 ммоль) ΗΒΤυ и 6.06 мл (36.65 ммоль) ОГРЕА. После 20 мин перемешивания при к.т. добавляли 1.63 г (22 ммоль)
- 23 026361 гидразида уксусной кислоты и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали 60 мл воды. Водный слой повторно экстрагировали с помощью ЕЕ и объединенные органические слои сушили над М§§04, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пТСХ (СН2С12/МеОН 95/5) с получением 1.3 г промежуточного соединения в виде оранжевого твердого вещества (выход 34%). Образование тиадиазола из промежуточного соединения достигалось с использованием реагента Лоусона в соответствии с методикой, описанной для примера 22.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(1,3,4тиадиазол-2-ил)изоксазола (пример 8)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбогидразид (85 мг, 0.2 ммоль) обрабатывали муравьиной кислотой (6.4 мкл, 0.2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляли воду, получающийся осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 61 мг промежуточного соединения в виде бесцветного твердого вещества. К раствору промежуточного соединения - 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-№-формилизоксазол-4-карбогидразида (20 мг, 0.038 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли реагент Лоусона (0.033 мл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 1:1) с получением 6 мг примера 8 в виде бесцветного твердого вещества (выход 31%). Результат ЖХ/МС МН+: 525,72.
Ή ЯМР (МеОО): δ 7,35 (ΐ, 1Н), 7,49 (ά 1Н), 7,59-7,71 (т, 5Н), 8,37 (5, 1Н), 9,38 (5, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран3-ил)изоксазола (пример 13)
В пробирку загружали 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол (30 мг, 0.06 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0.010 г), 1.5 мл 1,2диметоксиэтана и продували аргоном. Затем добавляли фуран-3-илбороновую кислоту (0.012 г, 0.1 ммоль) и водный раствор карбоната цезия (0.05 г в 0.2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении до 100°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали, и продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (гексан:этилацетат 25:1) с получением 5 мг (17%) желтоватого твердого вещества примера 13. В качестве главной побочной реакции, наблюдали гидродебромирование. Результат ЖХ/МС МН+: 492.05.
Ή ЯМР (СЭС13; СС14): 6.18 (1Н, т, СН-фурил), 7.12-7.53 (9Н, т, СН-аром.+ СН-фурил), 7.91 (1Н, 5, СН-пираз.).
Пример 17 получали по аналогии с примером 13.
Подобную методику применяли для синтеза примеров 14, 6, 7, 9 и 24, заменяя только тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) на дихлор-бис-(трифенилфоефин)палладий (для примера 14), и, для примеров 6, 7, 9 и 24, также заменяя водный раствор карбоната цезия водным раствором карбоната натрия.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тиофен3-ил)изоксазола (пример 16)
В пробирку для микроволновой печи загружали 4-бромизоксазол (0.03 г, 0.06 ммоль), Рб(РРЬ3)С12 (0.003 г), ΌΜΕ (1.5 мл), и продували аргоном. Затем добавляли 3-тиенилбороновую кислоту (0.014 г, 0.1 ммоль) и водный раствор С52С03 (0.05 г в 0.2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении до 100°С в течение 1.5 ч. Растворитель упаривали, и получающуюся смесь разделяли с помощью колоночной хроматографии (гексан, гексан:ЕЮАс 50:1, гексан:ЕЮАс 25:1) с получением 0.010 г
- 24 026361 целевого продукта (выход 33%).
Ή ЯМР (СБС13): 6,85 (1Н, т, СН-тиенил), 7,04 (1Н, т, СН-тиенил), 7,11 (1Н, т, СН-аром.), 7,24-,54 (7Н, т, СН-аром.+СН-тиенил), 7,80 (1Н, к, СН-пираз.).
Синтез 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (пример 15)
Раствор 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбогидразида (0.076 г, 0.157 ммоль) в 4г триметилортоформиата выдерживали в запаянной трубке при 125°С в течение 3 дней. Раствор упаривали досуха и остаток кристаллизовали из гептана с получением 36 мг (46%) желтоватого твердого вещества примера 15. Результат ЖХ/МС МН+: 493.75.
Ή ЯМР (метанол-й4; 400 МГц) δ м.д.: 7.30-7.35 (1Н, т, СН-аром.), 7.42-7.48 (3Н, т, СН-аром.), 7.60-7.70 (3Н, т, СН-аром.), 8.51 (1Н, к, СН-оксадиазол), 8.93 (1Н, к, СН-пираз.).
Вариант этой методики применяли для синтеза примеров 5, 13, 14, 15, 16, 17 и 25, и в качестве примера показан для 5:
Вышеупомянутую смесь гидразида и триметилортоформиата (ср. синтез примера 15) нагревали при микроволновом облучении до 125°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ ЕЕ/РЕ 1:1 с получением 6 мг примера 5 в виде белого твердого вещества (выход 24%).
Синтез метил и этил 2-{3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-ил]изоксазол-4-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (примеры 1 и 2)
Смесь карботиоамида (0.242 г, 0.5 ммоль) и этилбромпирувата (0.118 г, 0.6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в 2 мл сухого диоксана. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл воды. Получающееся масло отделяли путем декантации, растворяли в СС14, сушили Мд8О4. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии с применением силикагеля и СС14, и затем СНС13 в качестве элюентов с получением 0.17 г примера 1 в виде масла (выход 59%).
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 400 МГц): δ 8.76 (1Н, к, Н^, 8.50 (1Н, к, 11 ..р.:.о)- 7.80-7.53 (7Н, т, Н^), 4.28 (2Н, φ 1=7.3 Гц, СН2), 1.27 (3Н, ί, 1=7.3 Гц, Ме).
Переэтерификация соединения примера 1 в соединение примера 2 достигалась следующим образом.
- 25 026361
К кипящему раствору 0.118 г (0.2 ммоль) сложного этилового эфира в 5 мл этанола добавляли раствор 0.08 г (2 ммоль) ЫаОН в 0.5 мл воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, подкисляли до рН 3-4 и концентрировали до объема 1 мл. Кислоту экстрагировали с помощью 10 мл СН2С12 и сушили над Мд8О4. К раствору добавляли 0.1 мл (1.4 ммоль) 8ОС12, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь упаривали в вакууме. Остаток вносили в 2 мл сухого метанола и нагревали с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и разбавляли 10 мл воды. Продукт экстрагировали с помощью 10 мл СН2С12 и сушили над Мд8О4. Раствор упаривали в вакууме с получением примера 2 в виде стеклообразного твердого вещества (0.063 г, 56%).
1Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8.72 (1Н, з, Нтаазол), 8.52 (1Н, з, Нпира3ол), 7.82-7.53 (7Н, т, Наром), 3.82 (3Н, з, ОМе).
Синтез 2-{3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1 -(3 -фторфенил)-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
4-карбогидразида (158 мг, 0.327 ммоль) и ангидрида трифторуксусной кислоты (342 мг, 1.628 ммоль) в 9 г абсолютного диоксана нагревали с обратным холодильником. ТСХ показывала промежуточный продукт, который постепенно превращался в целевой 1,3,4-оксадиазол. После нагревания в течение 3 дней, смесь упаривали досуха. Маслянистый остаток экстрагировали с помощью кипящего гептана, гептановые экстракты объединяли и упаривали досуха. Маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент Е!ОАс/гептан, 1/2 с получением 18 мг чистого примера 6 в виде вязкого масла (выход 10%).
1Н ЯМР (СГОСЬ: СС14): δ 7,24 (!, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,55 (т, 2Н), 8,38 (з, 1Н).
Синтез соединений иллюстративных примеров описывается ниже.
1. Синтез соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) получали путем синтеза, описанным в схеме (1). Метил 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат приобретали у Аро11о 8с1епППс Ь!й, \У1й1еПе1й Кй, ВгейЬигу, 81оскрог1. СйезПге, 8К6 2ОК. Реагент Бредерека (трет-бутокси-бис-(диметиламино)метан) приобретали у Аро11о 8с1епППс Ь!й, \У1й1еПе1й Кй, ВгейЬигу, 8!оскрог!, СйезЫге, 8К6 2ОК. Трифторуксусный ангидрид приобретали у Асгоз Огдашсз ВУВА, Тшззеп Рйагтасеи!юа1аап 3а, 2440 Сее1, Бельгия. Гидрохлорид 3хлорфенилгидразина приобретали у А1Ра Аезаг, 26 Рагкпйде Коай, \Уагй НШ, МА 01835, США.
Синтез бензальдоксимных производных, в качестве примера показанный для оксима 2-хлор-6фторбензальдегида
К перемешиваемой смеси 2-хлор-6-фторбензальдегида (5 г, 31.5 ммоль), этанола (10 мл), льда и воды (30 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (2.8 г, 40.3 ммоль) добавляли водный раствор ЫаОН (3.6 г, 90 ммоль в 5 мл воды). Смесь перемешивали в течение часа и экстрагировали с помощью 40 мл эфира для удаления загрязнений. Водный слой нейтрализовали с помощью НС1 и экстрагировали эфиром (2x50 мл). Экстракты сушили над Ыа28О4 и упаривали с получением 5.19 г альдоксима (выход 93%).
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата
К раствору (Е)-2-хлор-6-фторбензальдегидоксима (2 г) в 10 мл диметилформамида (ДМФА) при комнатной температуре добавляли 0.23 г Ы-хлорсукцинимида (ЫС8). В ДМФА раствор барботировали сухой хлороводород до тех пор, пока температура реакции не поднялась до 35°С. Затем порциями добавляли 1.21 г Ы-хлор-сукцинимида, и температуру выдерживали на уровне 35-45°С. Реакционную смесь
- 26 026361 охлаждали до комнатной температуры и выливали в 30 мл льда и экстрагировали с помощью эфира. Объединенные экстракты сушили и упаривали с получением 2.5 г 2-хлор-6-фтор-Х гидроксибензимидоилхлорида в виде желтого масла.
Раствор этилнатрийацетоацетата [из натрия (0.33 г), сухого этанола (10 мл) и этилацетоацетата (1.75 г)] медленно добавляли к перемешиваемому раствору гидроксамоилхлорида (2.5 г) в 20 мл эфира при 03°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, и растворитель упаривали в вакууме. Остаток встряхивали с водой и эфиром, эфирный экстракт упаривали и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан) с получением 2.2 г этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5метилизоксазол-4-карбоксилата в виде бесцветного масла. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 283.95.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 0.98-.1.03 (3Н, ΐ, СН3), 2.77 (3Н, к, СН3), 4.05-4.12 (2Н, φ СН2), 7.39-7.67 (3Н, т, СН-аром.).
Синтез метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.1 г (0.4455 ммоль) альфа-хлор-2,6-дихлорбензальдоксима в 5 мл метил 3оксобутаноата добавляли 0.11 мл (1.5 экв.) диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали в течение 24 ч, затем этилацетат удаляли в вакууме. Остаток сушили в высоком вакууме и сырой продукт растирали в воде до тех пор, пока он не стал твердым. Твердое вещество отфильтровывали и дополнительно очищали с помощью перекристаллизации из смеси вода-метанол. Кристаллы отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 248 мг (87%) метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5метилизоксазол-4-карбоксилата. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 286.12.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 2.77 (3Н, к, СН3-изоксазол), 3.28 (3Н, к, СН3-метокси), 7.54-7.65 (3Н, т, ароматический).
Исходя из либо незамещенного бензальдегида, 4-хлорбензальдегида, 2-фторбензальдегида, 2хлорбензальдегида, 2,4-дихлорбензальдегида, 4-метоксибензальдегида, 3-фторбензальдегида, 2,6дихлорбензальдегида, 2,4-дихлорбензальдегида, 3-фторизоникотинальдегида, либо 3,5дихлоризоникотинальдегида, и используя либо метил, либо этил 3-оксобутаноат, вышеупомянутые пути синтеза применяли для синтеза всех по-разному замещенных метил или этил 5-метил-3-фенилизоксазол4-карбоксилатных элементов структуры, необходимых для получения соответствующих примеров данного изобретения, например, таких как этил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, масло, выход 82%;
Ή ЯМР (ДМСО-П6, СС14): 1.10 (3Н, ΐ, СН3), 2.74 (3Н, к, СН3), 4.10 (2Н, ф СН2), 7.42 (1Н, б, СНаром.), 7.47 (1Н бб, СН-аром.), 7.59 (1Н, б, СН- аром.);
метил 3-(4-метоксифенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат, выход 65%;
Ή ЯМР (БСС13): 2.71 (3Н, к, СН3), 3.79 (3Н, к, ОСН3), 3.85 (3Н, к, ОСН3), 6.97 (2Н, АВ-сист., СНаром.), 7.60 (2Н АВ-сист., СН-аром.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата
К раствору 0.1 г (0.3708 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата в 10 мл сухого толуола добавляли 0.15 мл (0.7417 ммоль) трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч.
Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. К маслянистому остатку добавляли петролейный эфир, в результате чего формировался кристаллический продукт. Продукт собирали путем фильтрования и получали 0.070 г (выход от теории: 58%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 325.0.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 3.02 (6Н, к, Ν-СЩ), 3.53 (3Н, к, СН3), 5.54-5.58 (1Н, б, СН), 7.72-7.76 (1Н, б, СН), 7.32-7.38 (1Н, бб, СН-аром.), 7.44-7.47 (1Н, б, СН-аром.), 7.56-7.58 (1Н, б, СН-аром.).
- 27 026361
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-
(диметиламино)винил]изоксазол-4-карбоксилата в 20 мл сухого дихлорметана добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане 0.32 мл (2.309 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Маслянистый остаток кристаллизовали из петролейного эфира и продукт собирали путем фильтрования с получением 0.604 г (выход от теории: 94%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 420.9.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ СС14): 2.63 (3Н, 8, Ν-СНД, 3.40 (3Н, 8, Ν-СНД, 3,59 (3Н, 8, СН3), 7.40-7.46 (1Н, άά, СН-аром.), 7.51-7.55 (1Н, ά, СН-аром.), 7.64-7.66 (1Н, ά, СН-аром.), 8.12 (1Н, 8, СН).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример Ι-11)
К раствору 0.5047 г (1.1994 ммоль) метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата в сухом этаноле добавляли 0.1790 г (0.9995 ммоль) 3-хлорфенилгидразина и 0.17 мл (0.9995 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ΌΙΡΕΆ). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч.
Продукт выделяли с использованием колоночной хроматографии (петролейный эфир:диэтиловый эфир 80:20), и получали 0.305 г (выход от теории: 61%) чистого продукта (пример Ι-11). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 499.8.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ СС14): 3.66 (3Н, 8, СН3), 7.45-7.50 (1Н, άά, СН-аром.), 7.55-7.58 (1Н, ά, СНаром.), 7.65-7.77 (1Н, ά, СН-аром.), 7.65-7.77 (1Н, άά, СН-аром. фенилгидразин), 7.65-7.77 (1Н, ά, СНаром. фенилгидразин), 7.85 (1Н, 8, СН-аром. фенилгидразин), 8,56 (1Н, 8, 1-пиразол).
Синтез сложных метиловых эфиров - соединений примеров Ι-1, Ι-3, Ι-4, Ι-5, Ι-7, Ι-12, Ι-14, Ι-33, Ι-46, Ι-47, Ι-48, Ι-50, Ι-51, Ι-52, Ι-53, Ι-54, Ι-61, Ι-67, Ι-68, Ι-69, Ι-70, Ι-73, Ι-74, Ι-79, Ι-80, Ι-81, Ι-82, Ι-84, Ι-85, Ι-86, Ι-87, Ι-88, Ι-92, Ι-95, Ι-96, Ι-97, Ι-106, Ι-107, Ι-109, Ι-111, Ι-116, Ι-119, ΙΒ-20 и ΙΒ-30 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера Ι-11, используя подходящим образом замещенные метил 5-(1 -(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3 -оксобут-1 -ен-2-ил)-3 -фенилизоксазол-4-карбоксилатные элементы структуры и подходящим образом замещенные производные арилгидразина.
Следующие примеры синтезировали аналогично, но с использованием неарильного гидразина: примеры Ι-28, Ι-65, Ι-66, Ι-102, Ι-103 и Ι-104, включающие использование изобутилгидразина, (2,2,2трифторэтил)гидразина, изопропилгидразина, (2-метоксиэтил)гидразина и 1,1-диоксида 3гидразинилтетрагидротиофена, и 1-(2-гидразинилэтил)пиперидина соответственно.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример Ι-83)
К раствору метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример Ι-102) (27 мг, 0.06 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли трибромид бора (0.06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью пТСХ (РЕ:ЕЕ 1:1) с получением примера Ι-83 в виде масла (10 мг, 34%).
- 28 026361
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
щий сложный метиловый эфир был заменен на элемент структуры - сложный этиловый эфир, и 3хлорфенилгидразин был заменен на 2-хлорфенилгидразин.
Синтез сложных этиловых эфиров - соединений примеров 1-42, 1В-3, 1В-4, 1В-5, 1В-6, 1В-7, 1В-8, 1В9, 1В-10, 1В-11, 1В-12, 1В-13, 1В-14, 1В-15, 1В-16, 1В-17, 1В-32, 1В-37, 1В-38, 1В-40, 1В-41, 1В-43, 1В-44, 1В45, 1В-46, 1В-47, 1В-70, 1В-72, 1В-84, 1В-90, 1В-94, 1В-95, 1В-99 и 1В-103 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 1В-33, с использованием подходящим образом замещенных этил 5-(1 -(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)-3-фенилизоксазол-4-карбоксилатных элементов структуры и подходящим образом замещенных производных арилгидразина.
Примеры 1В-2 и 1В-81 синтезировали аналогично, но с использованием (2-метоксиэтил)гидразина и ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)гидразина, соответственно, взамен арилгидразина.
Синтез этил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(2-фторбензил)-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
К раствору трет-бутил карбазата (сложный трет-бутиловый эфир гидразинкарбоновой кислоты) (0.3 г, 2.3 ммоль) и 2-фторбензилбромида (0.4 г, 2.3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли триэтиламин (0.3 мл, 2.3 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь затем разбавляли этилацетатом и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 380 мг в виде белого твердого вещества (выход 76%).
Ή ЯМР (СЭС13): 1,45 (5, 9Н), 4,052 (5, 2Н), 7,00-7,40 (т, 4Н).
трет-Бутил 2-(2-фторбензил)гидразинкарбоксилат (0.5 г, 2.27 ммоль), растворенный в дихлорметане (4 мл), обрабатывали НС1 4 М в диоксане (0.8 мл, 22.7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Продукт лиофилизировали с получением незащищенного бензилгидразина в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 66%). Последнюю стадию (образование Ν-замещенной пиразольной единицы) выполняли, как описано для примера 1-11, и получали 489 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 81%). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 512,04.
Ή ЯМР (СЭС13): 1,03 (!, 3Н), 4,12 (ц, 2Н), 5,61 (5, 2Н), 7,10 (т, 4Н), 7,38-7,48 (т, 3Н), 8,04 (5, 1Н).
Синтез соединений примеров 1-101, 1В-85, 1В-96, 1В-97 и 1В-104 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 1В-80.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-МметоксиМметилизоксазол-4-карбоксамида (пример 1-63)
МО-Диметилгидроксиламин (1.780 г, 18.243 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (100 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли Э1РЕА (3.0 мл, 18.2427 ммоль). Затем порциями добавляли 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонилхлорид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали. Добавляли воду и колбу помещали в холодильник на 2 дня. По- 29 026361 лученное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали 5% водным раствором ЫаНСОз и сушили с получением 5.2 г амида Вайнреба в виде белого твердого вещества (выход 95%).
Превращение амида Вайнреба - 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Н-метокси-Н,5-диметилизоксазол-4карбоксамида в 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-ен-2-ил)-Ыметокси-Ы-метилизоксазол-4-карбоксамид и затем в конечный продукт примера Ι-63 проводили аналогично вышеупомянутому синтезу примера Ι-11.
Синтез соединения примера Ι-135 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера Ι-63.
Методики омыления, этерификации и амидирования.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ыметилизоксазол-4-карбоксамида (пример Ι-19)
Омыление.
100 мг (0.27 ммоль) соединения примера Ι-1 растворяли в смеси 10 мл этанол/вода 1:1 и добавляли раствор 100 мг ЫаОН (2.5 ммоль) в 5 мл воды. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Этанол упаривали в вакууме и добавляли воду, устанавливая объем 10 мл. Смесь фильтровали для удаления нерастворимого вещества и рН раствора устанавливали на значение 1 с помощью концентрированной НС1. Осадок, который сформировался, собирали путем фильтрования, промывали водой, и сушили в вакууме с получением 91 мг (93%) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты.
Амидирование.
Раствор 91 мг 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (0.197 ммоль) в 5 мл 8О2С12 нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Остаток, 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбонилхлорид, без дополнительной очистки, растворяли в 3 мл сухого диоксана. К этому раствору добавляли 60 мг (0.88 ммоль) гидрохлорида метиламина и 1.96 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с гексаном. Осадок собирали с помощью фильтрования и получали 30 мг (31%) примера Ι-19. Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 482.9.
'II ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 2.609-2.619 (3Н, 5, СН3), 7.419-7.737 (7Н, т, аром.), 8.161 (1Н, 5, ΝΉ), 8.472 (СН-пиразол).
Синтез Ν-метилкарбоксамидов примеров Ι-32, Ι-37, Ι-55, Ι-56, Ι-57, Ι-58, Ι-59, Ι-60, Ι-62, Ι-75, Ι-93, Ι96, Ι-98, Ι-105, Ι-110 и Ι-113 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 19.
Следующие соединения - кислоты получали с использованием протокола омыления, описанного выше для получения 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты: примеры Ι-91, Ι-108, Ι-114, ΙΒ-18, ΙΒ-19, ΙΒ-42 и ΙΒ-86.
- 30 026361
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбоксамида (пример Σ-121)
Омыление сложного эфира примера Σ-11 достигалось путем, описанным для примера Ι-19, первая стадия, с получением 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты с выходом 89%. К раствору 6.0 г (12.34 ммоль) 3-(2-хлор-6фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты и 1.98 г (37.021 ммоль) хлорида аммония в 20 мл сухого ΌΜΆ добавляли 9.36 г (24.681 ммоль) НВТИ и 6.45 мл (37.021 ммоль) ΌΣΡΕΆ. Смесь перемешивали в течение 3 ч при к.т. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь дважды промывали гидрокарбонатом натрия (5%, водн.) и лимонной кислотой (5%, водн.). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Маслянистый остаток становился твердым при высушивании в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5.37 г (90%) примера 1-121. Результат ЖХ/МС МН+: 484,83.
Ή ЯМР (ДМСО-й6; СС14): 7.39-7.78 (7Н, т, СН-аром./2Н ΝΗ2), 8.43 (1Н, 5, СН-пираз.).
Синтез карбоксамида примера 1-124 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 1-121.
Кроме того, синтез следующих по-разному Ν-замещенных карбоксамидов проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 1-121, в каждом случае с использованием подходящего амина: примеры 1-2, 1-16, 1-17, 1-18, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-118, 1-127 и 1-132.
Синтез (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-ил)(морфолино)метанона (пример ΙΒ-35)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (50 мг, 0.0001 ммоль), морфолин (9 мг, 0.0001 ммоль), ΗΘΒΣ (14 мг, 0.0001 ммоль) и ΕΌί’Ι (19 мг 0.00012 ммоль) растворяли в 1 мл сухого ДМФА. Добавляли Ν-метилморфолин (100 мкл, 0.001 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Вновь в вышеупомянутых соотношениях добавляли морфолин, ΗΘΒΐ, ΕΌίΊ и Ν-метилморфолин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. ДМФА удаляли путем упаривания. Добавляли водный раствор 5% лимонной кислоты. Осадок отфильтровывали и сушили. Продукт (пример ΙΒ-35) очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 5/5) с получением 26 мг масла желтого цвета (выход 45%). Результат ЖХ/МС МН+: 554,7.
Ή ЯМР (СБС13): 8.15 (1Н, 5, СН-пираз.), 7,35-7,6 (6Н, т, СН-аром.), 7,15 (1Н, ί, СН-аром.), 3,6 (4Н, т, СН2-морфолин), 3,18 (4Н, т, СН2-морфолин).
Дополнительные амидные соединения получали, как описано выше для соединения ΙΒ-35, в каждом случае с использованием подходящего амина: примеры ΙΒ-34, ΙΒ-49, ΙΒ-50, ΙΒ-51, ΙΒ-52, ΙΒ-53, ΙΒ-54, ΙΒ55, ΙΒ-56, ΙΒ-57, ΙΒ-58, ΙΒ-59, ΙΒ-62, ΙΒ-63, ΙΒ-64, ΙΒ-65, ΙΒ-66, ΙΒ-74, ΙΒ-87, ΙΒ-88, ΙΒ-91, ΙΒ-93 и ΙΒ-100 (в последнем случае, образование амида выполняли на заместителе на арильной единице Ν-арилпиразольного фрагмента).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Х-метокси^метилизоксазол-4-карбоксамида (пример Ι-63)
К раствору 10,8 г (22,2 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты, 2,17 г (1 экв.) Ν,Ο-диметилгидроксиламина и 8,42 г (1 экв.) МТи в диметилгидроксиламине добавляли 3,68 мл ΌΙΡΕΆ. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали с помощью гидрокарбоната натрия (5%, водн.) и лимонной кислоты (5%, водн.). Органический слой сушили над без- 31 026361 водным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. ТСХ (6:4 петролейный эфир:этилацетат) показала остаточный эдукт. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии (6:4) петролейный эфир:этилацетат). Продукт (пример 1-63) сушили в вакууме с выходом 2.28 г (19%). Результат ЖХ/МС МН+: 528.8.
Ή ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 3.08 (3Н, 5, СН3), 3.36 (3Н, 5, СН3), 7.40-7.81 (7Н, т, СН-аром.), 8.39 (1Н, 5, СН-пираз.).
Соединение примера 1-94 получали по аналогии с протоколом получения соединения 1-63. Этерификация.
Синтез этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил]изоксазол-4-карбоксилата (пример 1-42)
К суспензии 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбонилхлорида (0.1 г) и этанола (0.04 мл) в СН2С12 (1 мл) добавляли гидроксибензотриазол (НОВТ) (50 мг) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (ЕЭС) (45 мг), реакционную смесь периодически перемешивали до тех пор, пока не образовывался прозрачный раствор, и давали стоять в течение ночи. Раствор разбавляли водой и отделенный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии (СНС13) с получением сложного эфира - соединения примера 1-42 (выход 75%). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 497.8.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, СС14): 1.03 (3Н, ί, СН3), 4.10 (2Н, д, СН2), 7.32 (1Н, ί, СН-аром.), 7.42-7.71 (6Н т, СН-аром.), 8.43 (1Н, 5, СН-пираз.).
Синтез соединений примеров 1-77, 1-78, 1-90, 1-99, 1-100 и 1-112 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 1-42.
Синтез и-пропил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил]изоксазол-4-карбоксилата (пример 1-43)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (30 мг, 0,064 ммоль), фторид цезия (12 мг, 0,077 ммоль) и 2-йодпропан (0,008 мл, 0,077 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (1 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью пТСХ (РЕ/ЕЕ 9/1) с получением 26 мг масла желтого цвета (выход 79%). Результат ЖХ/МС [М+Н]+: 511.8.
Ή ЯМР (СЭС13): 1.02 (6Н, а, 2хСН3), 5,02 (1Н, т, СН-пропил), 7.18 (1Н, ί, СН-аром.), 7.28-7.61 (6Н т, СН-аром.), 8.31 (1Н, 5, СН-пираз.).
Синтез соединений примеров 1В-31, 1В-60, 1В-61, 1В-73, 1В-78, 1В-79 и 1В-82 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера 1-43.
Синтез 5-(1 -(3 -ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-
Применяли ту же самую методику этерификации, что и описанная выше для примера 1-43, заменяя 2-йодпропан на йодметан, с получением сложного метилового эфира примера 1В-89 в виде желтого масла (выход 15%).
- 32 026361
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилата (пример ΙΒ-67)
К смеси 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0.1 ммоль) в метаноле (1.5 мл) добавляли тионилхлорид (5 мкл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч и в течение 5 ч при нагревании с обратным холодильником. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (пример ΙΒ-67) очищали с помощью пТСХ (1:1 ЕЕ/РЕ) с получением 3 мг белого твердого вещества (выход 9%).
Результат ЖХ/МС МН': 466,76.
Ή ЯМР (СИС13): 3,19 (5, 3Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 7,33-7,55 (т, 6Н), 8,25 (5, 1Н).
Синтез соединений примеров ΙΒ-69, ΙΒ-71, ΙΒ-75, ΙΒ-76, ΙΒ-77, ΙΒ-92 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера ΙΒ-67.
Синтез δ-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карботиоата (пример ΙΒ-68)
-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(пиридин-3 -ил)-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновую кислоту (30 мг, 0.066 ммоль) обрабатывали тионилхлоридом (1.5 мл), и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное соединение обрабатывали бензолом (3х), и бензол упаривали для удаления воды. Затем, полученную смесь растворяли в бензоле (1.5 мл), и добавляли метантиолят натрия (32.5 мг, 0.46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (пример ΙΒ-68) очищали с помощью пТСХ (1:1 ЕЕ/РЕ) с получением 3 мг белого твердого вещества (выход 9%). Результат ЖХ/МС МН': 482,76.
Ή ЯМР (СИС13): 2,33 (ΐ, 3Н), 7,19 (ΐ, 1Н), 7,33-7,55 (т, 6Н), 8,23 (5, 1Н).
Синтез δ-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карботиоата (пример Ι-126)
Карбоновую кислоту, 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 0.123 ммоль), нагревали с обратным холодильником в δΟС12 (5 мл) в течение 2 ч и избыток тионилхлорида упаривали. Остаток растворяли в сухом диоксане (5 мл), добавляли тиометилат натрия (60 мг, 0.86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 дня. После упаривания растворителя к остатку добавляли воду (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. и супернатант сливали с получающейся смолы. Продукт выделяли из этой смолы с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ: гексан= 1:1). Выход примера Ι-126: 45 мг (71%) слегка сероватой смолы. Результат ЖХ/МС МН': 515.9.
Ή ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 2.30 (5, 3Н), 7.37 (ΐ, 1=8.66 Гц, 1Н), 7.49 (ά, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.53-7.61 (т, 1Н), 7.61-7.73 (т, 4Н), 8.36 (5, 1Н).
Синтез соединений примеров Ι-128 и Ι-130 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера Ι-126.
- 33 026361
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)^метилизоксазол-4-карботиоамида (пример 1-72)
Смесь соединения примера 1-19, 0.37 г, 0.74 ммоль, реагента Лоусона (0.30 г, 0.74 ммоль) и сухого диоксана (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Растворитель упаривали в вакууме досуха и остаток кристаллизовали из этанола (20 мл).
Выход соединения 1-72: 0.28 г (73%), желтоватые кристаллы. Результат ЖХ/МС МН': 516.3.
Ή ЯМР (ДМСО-а6; СС14): 3.03 (а, 1=4.52 Гц, 3Н), 7.25 (ΐ, 1=8.53 Гц, 1Н), 7.38 (а, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.48-7.57 (т, 2Н), 7.58-7.67 (т, 3Н), 8.05 (5, 1Н), 10.31 (а, 1=4.52 Гц, 1Н).
Синтез соединений примеров 1-76, 1-122, 1-123, 1-125, 1-129, ΙΒ-101 и ΙΒ-102 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера Ι-72. Результат ЖХ/МС МН': 502.3.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазола
Этил 1 -(4-фторфенил)-5 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Этил 4,4,4-трифторацетоацетат (18.5 г, 77.34 ммоль) и диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (9.21 г, 77.34 ммоль) растворяли в бензоле (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель упаривали и остаток дистиллировали, используя аппарат Кугельрора, с получением 12 г этил 2-((диметиламино)метилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (выход 65%). Фенилгидразин (2.62 г, 20.82 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл), и добавляли триэтиламин (2.9 мл, 20.82 ммоль). Раствор охлаждали до -10°С. В течение 1 ч по каплям добавляли раствор этил 2((диметиламино)метилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (5 г, 20.82 ммоль) в 20 мл ТГФ. Смесь затем перемешивали в течение 30 мин при -10°С и затем 16 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали. Полученное масло растворяли в этилацетате и промывали раствором гидрокарбоната натрия и лимонной кислотой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (80:20 РЕ:ЕЕ) с получением 2.8 г этил 1-(4фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (выход 44%).
К раствору 1.9243 г (10.2571 ммоль) оксима (Е)-1-(2-хлор-6-фторфенил)этанона в 30 мл сухого ТГФ под аргоном и при охлаждении ледяной баней, добавляли по каплям 8 мл (2 экв.) н-бутиллития. 1.55 г (0.5 экв.) этил 1-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата растворяли в 5 мл сухого ТГФ, и также добавляли в течение 5 мин. Раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°С.
К этой реакционной смеси добавляли 40 мл соляной кислоты (10% раствор в воде). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Водный раствор три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме, ТСХ (4:1 гексан:этилацетат) показывала несколько пятен примесей.
Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле смесью гексан:этилацетат 4:1 и получали 355 мг (выход от теории 48%) соединения Ι-25. ЖХ/МС МН': 426.0.
Ή ЯМР (ДМСО- а6; СС14): 7.17 (1Н, 5, изоксазол); 7.42-7.71 (7Н, т, аром.); 8.48 (1Н, 5, пиразол).
Синтез (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 1.5 г (6,3389 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонитрила в 100 мл
- 34 026361 сухого толуола, добавляли 2.10 г (12.6779 ммоль) трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Для кристаллизации остатка добавляли петролейный эфир. Продукт собирали путем фильтрования и получали 1.791 г (выход от теории: 95.9%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС МН+: 292.0.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 2.93 (3Н, 5, Ν-СНД 3.17 (3Н, 5, Ν-СНД, 5.15-5.20 (1Н, б, С2Н2), 7.74-7.78 (1Н, б, С2Н2), 7.45-7.52 (1Н, бб, СН-аром.), 7.57-7.59 (1Н, б, СН-аром.), 7.65-7.71 (1Н, б, СН-аром.).
Синтез (Ζ)-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3 -оксобут-1 -ен-2ил)изоксазол-4-карбонитрила
К раствору 0.5 г (1.7140 ммоль) (Е)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол4-карбонитрила в 20 мл сухого дихлорметана добавляли по каплям при охлаждении на ледяной бане 0.36 мл (2.5710 ммоль) трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Позже смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме, для кристаллизации продукта добавляли петролейный эфир, вещество собирали путем фильтрования с получением 0.625 г (выход от теории: 94%) чистого продукта. Результат ЖХ/МС МН+: 388.0.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 2,75 (3Н, 5, №СН3), 3.46 (3Н, 5, Ν-СНД, 7.53-7.59 (1Н, бб, СН-аром.), 764-7.67 (1Н, б, СН-аром.), 7.73-7.81 (1Н, б, СН-аром.), 8.23 (1Н, 5, СН).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбонитрила (пример 1-49)
К раствору 0.1 г (0.2579 ммоль) (2)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3оксобут-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбонитрила в сухом этаноле добавляли 0.0462 г (0.2579 ммоль) 3хлорфенилгидразина и 0.78 мл (0.2579 ммоль) ΌΙΡΕΑ.
Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме. Верхнее пятно выделяли с использованием препаративной тонкослойной хроматографии, и получали 0.0037 г (выход от теории: 3.0%) чистого продукта - соединения I49. Результат ЖХ/МС МН+: 466.9.
Ή ЯМР (ДМСО- б6; СС14): 7.73-7.97 (6Н, т, СН-аром.), 8.04 (1Н, 5, СН-аром.), 8.81 (1Н, 5, СНпираз.).
Синтез соединения примера Ι-120 проводили по аналогии с вышеупомянутым синтезом соединения примера Ι-49.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-
(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата (85 мг, 0.26 ммоль) в смеси абсолютного диоксана (2.3 г) и основания Хюнига (1.56 мг, 1.20 ммоль) добавляли 2,2,3,3-тетрафторпропаноил хлорид (129 мг, 0.76 ммоль). Реакционную смесь (раствор) оставляли для расплавления, и выдерживали в течение 1.5 ч при к.т. ТСХ в ЕЮАс/С7Н16 9/1 показала отсутствие исходного вещества и один продукт. Раствор упаривали досуха, маслянистый остаток обрабатывали кипящим гексаном и концентрировали с получением чистого (Е)-метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(диметиламино)-4,4,5,5-тетрафтор-3 -оксопент-1 -ен-2ил)изоксазол-4-карбоксилата. Остаточный маслянистый (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1(диметиламино)-4,4,5,5-тетрафтор-3-оксопент-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилат использовали для дальнейших реакций без дополнительной очистки. Обработка сырого (Е)-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)- 35 026361
5-(1-(диметиламино)-4,4,5,5-тетрафтор-3-оксопент-1-ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилата (116 мг) гидрохлоридом 3-фторфенилгидразина (42 мг) в этаноле с помощью стандартных методик давала 96 мг (73%) чистого соединения Е64. Результат ЖХ/МС МН+: 516.8.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3.55-3.78 (т, 13Н), 6.55-6.95 (т, 5Н), 7.24-7.53 (т, 20Н), 7.557.73 (т, 8Н), 8.33 (к, 4Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изотиазол-4-карбоксилата (пример Т-137)
0.32 г 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоновой кислоты (0.70 ммоль) растворяли в водном растворе №ОН (20 мл воды + 0.115 г №ЮН). К этому раствору при перемешивании и охлаждении (0-5°С) медленно и по каплям добавляли бром (0.34 г, 2.1 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч при 0-5°С и в течение 2 дней при к.т. Осадок отфильтровывали и суспендировали в 5% водном растворе №ЮН (10 мл). После 2 ч перемешивания твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 0.15 г (0.30 ммоль, 42%) соединения П137 в виде белых кристаллов. Результат ЖХ/МС МН+: 505.7.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 7.35-7.48 (ш, 4Н), 7.52 (б, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.61-7.74 (ш, 2Н), 8.4 (к, 1Н).
Дополнительными примерами, которые получали по аналогии с протоколом примера Σ-137, являются: Σ-140, Σ-144, Σ-145, Ш-23, Ш-24, Ш-25, Ш-26, Ш-27, Ш-28 и ΣΕ-83.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изотиазол-4-карбоксилата (пример П133)
Раствор 102 мг (0.217 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-карбоновой кислоты в 8 мл ЗОС12 нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты полностью упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 8 мл абсолютного диоксана и при перемешивании добавляли по каплям к смеси 825 мг Н2О и 6 мл абсолютного диоксана. ТСХ реакционной смеси показывала новый продукт с Кг меньше, чем у исходной кислоты в ЕЮАс/гептан. 1/1, и больше - в ΕΐΟΆс/ΕΐзN. Летучие компоненты упаривали, и к остатку добавляли воду для осаждения маслянистого розового твердого вещества. Воду удаляли, остаток промывали водой, затем обрабатывали 5 мл воды с 10 каплями АсОН и, в заключение, промывали водой.
Продукт частично экстрагировали кипящим гептаном (38 мг) и частично экстрагировали эфиром с дополнительной обработкой эфирного раствора гептаном (39 мг). Общий выход: 77 мг (73%) соединения I-133. Результат ЖХ/МС МН+: 484.8.
Ή ЯМР (ДМСО-б6; СС14): 4.49 (2Н, к, Ν^), 7.44-7.79 (7Н, ш, СН-аром.), 8.44 (1Н, к, СН-пираз.), 9.54 (1Н, к, ЫН).
Пример П134 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера П133.
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-
Соединение П133 (0.60 г, 1.24 ммоль) растворяли в смеси диоксана (20 мл), Н2О (5 мл), НС1 конц. (1 мл). По каплям при перемешивании и охлаждении (0-5°С) добавляли раствор NаNΟ2 (0.532 г) в воде (10 мл). Через 30 мин перемешивания при этой температуре смесь выливали в лед (прибл. 50 г). Образовывался смолистый остаток сырого азида. После стояния в течение ночи в холодильнике, супернатант декантировали. Остаток растворяли в смеси диоксана (20 мл) и воды (6 мл), и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель упаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа и чистый продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии
- 36 026361 (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ, К£ и 0.3). Выход соединения Н117: 0.324 г (0.73 ммоль, 59%) желтоватого твердого вещества. Результат ЖХ/МС МН+: 440.94.
Ή ЯМР (ДМСО-й6; СС14): 4.56 (2Н, к, ИН2), 7.36-7.68 (7Н, т, СН-аром.), 8.36 (1Н, к, СН-пираз.). Пример Ш-36 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера Ы17.
Синтез ^(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)ацетамида (пример Н139)
Смесь соединения Н117 (0.167 г, 0.38 ммоль) и уксусного ангидрида (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч (до отсутствия исходного амина согласно ТСХ). После охлаждения добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Супернатант удаляли из маслянистого осадка сырого продукта. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель 0.040-0.100 мм, элюент - хлороформ, К£ и 0.25) давала масло, которое отверждается после обработки гексаном. Выход соединения Н139: 0.112 г (0.23 ммоль, 61%) желтоватого твердого вещества. Результат ЖХ/МС МН+: 483.8.
Ή ЯМР (ДМСО-й6; СС14): 1.90 (к, 3Н), 7.28 (ί, 1=8.66 Гц, 1Н), 7.33-7.46 (т, 4Н), 7.50-7.59 (т, 1Н), 7.59-7.68 (т, 1Н), 8.22 (к, 1Н), 9.55 (к, 1Н).
Пример Ш-39 синтезировали в соответствии с протоколом, описанным для примера Σ-139.
Синтез ^(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)формамида (пример ЕВ-48)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-амин (пример ПВ-36) (40 мг, 0,1 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду. Получающийся осадок собирали, промывали водой и сушили в вакууме. Продукт очищали с помощью пТСХ (ЕЕ/РЕ 2:1) с получением 32 мг целевого продукта (пример ПВ-48) (выход 75%). Результат ЖХ/МС МН+: 484,82.
Ή ЯМР (СБС13): 6,63 (ί, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7.38-7.59 (т, 6Н), 8,02 (к, 1Н), 8.22 (к, 1Н).
Синтез 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол4-илформамида (пример Н141)
Раствор 130 мг (0.295 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]изоксазол-4-амина (пример Н117) в смеси 1847 мг (17.4 ммоль) триметилового ортоэфира и 1660 мг (27.7 ммоль) уксусной кислоты перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Суспензию фильтровали, и полученную белую твердую соль промывали на фильтре гексаном. Фильтраты объединяли и упаривали досуха. Остаток обрабатывали гексаном, и экстракт очищали с помощью КХ на силикагеле, (элюент ЕЮАс/гексан 1/1). Полученную фракцию чистого продукта (пример Н141) упаривали с получением 50 мг светло зеленоватого масла (выход 36%). Результат ЖХ/МС МН+: 469,04.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й4): 7.29-7.35 (т, 1Н), 7.44 (к, 3Н), 7.46-7.50 (т, 1Н), 7.57-7.67 (т, 2Н), 7.72 (к, 1Н), 8.26 (к, 1Н).
- 37 026361
N-{3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Η-пиразол-4-ил]-1,2-оксазол-4ил}-2,2,2-трифторацетамид (пример ΣΒ-22)
Смесь 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4амина (пример Σ-117) (70 мг, 0.159 ммоль), диоксана (5 мл) и трифторуксусного ангидрида (50 мг) перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель упаривали в вакууме и к остатку добавляли воду (5 мл). Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 77 мг примера ΣΒ-22 (выход 90.2%).
Ή ЯМР (ДМСО-Э6, СС14): 7,37 (т, 4Н), 7,57 (т, 2Н), 8,26 (5, 1Η), 11,29 (5, 1Η).
Синтез (У)-метил N-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)-2,2,2-трифторацетимидата (пример Σ-136)
Смесь примера ΣΒ-22 (30 мг, 0.056 ммоль), ацетона (5 мл), безводного К2СО3 (100 мг) и ίΉ^ (100 мг) перемешивали при к.т. в течение ночи. Неорганические соли отфильтровали и промывали ацетоном. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли, и растворитель упаривали в вакууме с получением примера Σ-136 в виде вязкой смолы (27 мг, 0.049 ммоль, 87.5%) в форме смеси Ζ и Е изомеров (в соответствии с данными 'Η ЯМР).
Ή ЯМР (ДМСО-Э6, СС14): 3.24-3.36 (т, 3Η), 7.31-7.57 (т, 6Н), 7.58-7.75 (т, 2Н), 8.23 (5, 1Η).
Синтез N'-ацетил-3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбогидразида (пример Σ-142)
К раствору 190 мг (0.393 ммоль) 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-карбогидразида (который синтезировали по аналогии с методикой, описанной для примера Σ-133) в 5.8 мл абсолютного диоксана добавляли 148 мг (1.885 ммоль) ацетилхлорида. Превращение было завершено в течение нескольких минут. Летучие компоненты упаривали, остаток повторно упаривали с этанолом. Остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс - гептан с получением 175 мг (85%) соединения Σ-142 в виде бледно-желтого порошка. Результат ЖХ/МС МН+: 526.06.
Ή ЯМР (400МГц, метанол-б4) δ м.д.: 1.98 (3Η, 5, СН3), 7.25-7.32 (1Η, т, СН-аром.), 7.41-7.48 (3Η, т, СН-аром.), 7.54-7.61 (1Н, т, СН-аром.), 7.64-7.74 (1Н, т, СН-аром.), 8.63 (1Η, 5, СН-пираз.).
Синтез 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1Η-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол4-карбоксилата (пример ΣΒ-98)
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-нитрофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат (пример ΣΒ-95) (100 мг, 0.19 ммоль) помещали в пробирку в присутствии уксусной кислоты (1.5 мл) в тетрагидрофуране (2 мл). Раствор перемешивали и последовательно при охлаждении льдом добавляли концентрированную соляную кислоту (0.03 мл, 0.19 ммоль) и цинк (80.9 мг, 1.24 ммоль). Сме- 38 026361 си давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. С целью подщелачивания к реакционной смеси добавляли водный раствор аммиака (25%). Смесь затем экстрагировали с помощью этилацетата, и органический слой промывали раствором соли, сушили над М§§04, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Продукт (пример ГВ-98) очищали с помощью пТСХ (СН2С12/МеОН 100/5) с получением его массой 25 мг в виде коричневого/желтого масла (выход 27%). Результат ЖХ/МС МН+: 494,70.
Ή ЯМР (СЭС13): 1.05 (ΐ, 3Н), 3,80 (5, 2Н), 4,18 (ц, 2Н), 6,85 (т, 2Н), 7,11-7,45 (т, 5Н), 8,23 (5, 1Н). Синтез 5-(1-(2-ацетамидофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4-карбоксилата (пример БВ-1)
К раствору этил 5-(1-(2-аминофенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4-карбоксилата (пример !В-98) (21 мг, 0.04 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляли уксусный ангидрид (4 мкл, 0.04 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающееся масло очищали с помощью ТСХ (ДХМ: МеОН 100:5) с получением 3 мг примера БВ-1 в виде желтоватого масла (выход 13%). Результат ЖХ/МС МН+: 536,10.
Ή ЯМР (СЭС13): 1.05 (ΐ, 3Н), 2,11 (5, 3Н), 4,18 (ц, 2Н), 7,11-7,60 (т, 7Н), 8,33 (5, 1Н).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-
3-(2-Хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4карбоновую кислоту (103 мг, 0.219 ммоль) растворяли в тионилхлориде (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие компоненты упаривали в вакууме, остаток растворяли в абсолютном бензоле (~5 мл), и к раствору добавляли азид натрия (281 мг, 4.322) и 10 капель триэтиламина (рН < 7). Суспензию перемешивали в течение 3 ч. Летучие компоненты упаривали в вакууме и остаток обрабатывали 2x10 мл эфира. Эфирные экстракты упаривали с получением вязкого коричневого масла. К маслу добавляли метанол (~5 мл), и раствор выдерживали при к.т. в течение 1 дня. Летучие компоненты упаривали в вакууме, и остаток обрабатывали 2x10 мл кипящего гептана с последующим упариванием растворителя, получая 55 мг сырого продукта. Колоночная хроматография на силикагеле (элюент ЕЮАс/гептан, 1/1 об./об.) давала чистый метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(3-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-илкарбамат (пример Ш38) (45 мг, 41%). Результат ЖХ/МС МН+: 498.
Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]изоксазол-4-карбоксилат (пример В89).
А) метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(диметиламино)-3 -оксопроп-1 -ен-2-ил)изоксазол-4карбоксилат
- 39 026361
Метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(диметиламино)-3 -оксопроп-1 -ен-2-ил)изоксазол-4-карбоксилат синтезировали из метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(2-(диметиламино)винил)изоксазол-4-карбоксилата с использованием формилирования по Вильсмейеру по аналогии с Те!гайейгоп Ье!!. 1988, 29, 2339.
В)
К раствору сырого метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[2-(диметиламино)-1-формилвинил]изоксазол4-карбоксилата (36 мг, 0.102 ммоль) в этаноле (460 мг) добавляли гидрохлорид 2-фторфенилгидразина (16 мг, 0.100 ммоль). Смесь нагревали до 55-60°С до тех пор, пока ТСХ образец не показал отсутствие исходного енамина.
Раствор упаривали досуха в вакууме, остаток экстрагировали с помощью 3x10 мл кипящего гексана, и гексановые экстракты объединяли и концентрировали, и охлаждали до комнатной температуры. Кристаллизация давала 25 мг целевого продукта (пример ^89) (выход 60%). Результат ЖХ/МС МН': 416,05.
1Н ЯМР (СБС13): 3,67 (з, 3Н), 7,30 (!, 1Н), 7,45 (т, 4Н), 7,57 (т, 1Н), 7,93 (!, 1Н), 8,50 (з, 1Н), 9,13 (з,
1Н).
Дополнительными примерами, которые получали по аналогии с протоколом примера ^89, являются: Ы15 и ГВ-21.
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{[1-(4-метоксикарбонил-3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)-5трифторметил-1Н-пиразол-4-ил] }изоксазол-4-карбоксилата (пример ^131)
СН3
A) Метил 5-хлор-3-(4-хлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат.
Суспензию метил 3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидроизоксазол-4-карбоксилата (518 мг, 2.04 ммоль; элемент структуры является доступным для приобретения) в РОС13 (3 мл) охлаждали до 0-5°С, и при перемешивании, по каплям добавляли Е!3Ы (0.3 мл). Получающуюся смесь нагревали до 100-110°С и перемешивали при этой температуре в течение 2-2.5 ч, охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и нейтрализовали водным ЫаОН (10%). Продукт экстрагировали эфиром и очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:Е!ОАс 25:2) с получением 320 мг желтого твердого вещества. Выход 57%.
1Н ЯМР (ДМСО-Э6, СС14): 3.79 (3Н, з, ОСН3), 7.50 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.65 (2Н, АВ-сист., СН-аром.).
B) Метил 3-(4-хлорфенил)-5-гидразиноизоксазол-4-карбоксилат.
К охлажденному льдом раствору гидразингидрата в МеОН (0.3 мл в 5 мл) по каплям добавляли метил 5-хлор-3-(4-хлорфенил)изоксазол-4-карбоксилат (0.3 г, 1.1 ммоль), растворенный в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и половину растворителя упаривали. Продукт отфильтровывали, промывали холодным метанолом и сушили с получением 227 мг (77%) 5гидразиноизоксазола.
1Н ЯМР (ДМСО-Э6, СС14): 3.1 (3Н, Ьз, ЫН+Н2О), 3.64 (3Н, з, ОСН3), 4.65 (2Н, Ьз, ЫН2), 7.43 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.60 (2Н, АВ-сист., СН-аром.).
- 40 026361
С) Метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{[1-(4-метоксикарбонил-3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)-5трифторметил-1Н-пиразол-4-ил] }изоксазол-4-карбоксилат (пример Ι-131).
Смесь метил 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5 -(1 -(диметиламино)-4,4,4-трифтор-3 -оксобут-1 -ен-2ил)изоксазол-4-карбоксилата (157 мг, 0.37 ммоль) и метил 3-(4-хлорфенил)-5-гидразиноизоксазол-4карбоксилата (0.1 г, 0.37 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали при 60°С в течение 5 ч, раствор упаривали и продукт кристаллизовали из метанола с получением 86 мг (37%) примера Ι-131.
Ή ЯМР (ДМСО-И6, СС14): 3.69 (3Н, 8, ОСН3), 3.71 (3Н, 8, ОСН3), 7.35 (1Н, άά, СН-аром.), 7.47 (1Н, ά, СН-аром.), 7.57 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 7.63 (1Н, т, СН-аром.), 7.84 (2Н, АВ-сист., СН-аром.), 8.74 (1Н, 8, СН пиразол.).
Синтез метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(5-(этоксикарбонил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол4-карбоксилатных производных: примеры Ι-6, Ι-8, Ι-9, Ι-10, Ι-13, Ι-15, Ι-26, Ι-29, Ι-34, Ι-35, Ι-38, Ι-39, Ι-40, Ι-41 и Ι-45
Исходя из метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(диметиламино)-4-этокси-3,4-диоксобут-1-ен-2ил)изоксазол-4-карбоксилата, который является доступным для приобретения от ΒίοηοΙ Вс8сагсН Шегтеάί;·ιΐ08. пиразольное кольцо создавали с использованием по-разному замещенных арилгидразинов, как описано в примере Ι-11.
Аналитический раздел
Сокращения: мин - минута(ы); ч - час(ы); к.т. - комнатная температура; К, - время удержания; Ψ псевдо; 8 - синглет; 1 - триплет - сцшИ - квинтет; Ьг. - широкий; I - константа взаимодействия; пТСХ - препаративная тонкослойная хроматография; ΌΜΛΡ - 4-диметиламинопиридин.
Аналитическая ТСХ: алюминиевые пластины Мегск, силикагель 60 Р254.
Препаративная ТСХ: пластины пТСХ Мегск, силикагель 60 Р254, 0.5 мм, 1.0 мм или 2.0 мм.
Флэш-хроматография: силикагель Асго8 60А, 0.035-0.070 мм. Η;·ΐ8ΐι Ма81ег Рег8опа1 или Η;·ΐ8ΐι Ма81ег ΙΙ, 1опе8 СЬгота1одгарку, Соединенное Королевство.
Спектры ЯМР: Вгикег Ауапсе 300 МГц. 1Н ЯМР спектры регистрировали при частоте 300 МГц; концентрации 1-5 мг/мл; температуре 305 К. 13С ЯМР спектры регистрировали при частоте 75.5 МГц; концентрации 5-20 мг/мл; температуре 305 К. Пики остаточного растворителя применяли в качестве внутренних стандартов (ДМСО-ά^ δυ 2.49, 8С 39.5; СИС13: δΗ 7.24, 8С 77.0; СИ3ОИ: δυ 3.30, 8С 49.0). Альтернативно, в качестве стандарта применяли ТМ8 (обозначено ТМ8).
Аналитическая ЖХ/ИЭР-МС: автоматический пробоотборник \Уа1ег8 2700 Аи1о8атр1ег. Система доставки 2х \Уа1ег8 600 Ми1Й8о1уеп1 Иейуегу §у81ет, контроллер \Уа1ег8 600 Соп1го11ег. Пробоотборная петля 50 мкл. Колонка СЬготоШЬ §рееά КОИ ВР18е (Мегск, Дармштадт), 50x4.6 мм, с 2 мкм предфильтром (Мегск). Элюент А Н2О + 0.1% НСО2Н; элюент В МеСК Градиент 2% В - 100%В в рамках 4 мин, затем изократический режим в течение 0.90 мин, затем назад к 2% В в рамках 0.15 мин, затем изократический режим в течение 0.50 мин.; поток 3 мл/мин. \Уа1ег8 ЬС2 одноквадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления. МС метод М§8т1иРМ-80-800-20У; сканирование в режиме определения положительных/отрицательных ионов, т/ζ 80-800 или 80-900 за 1 с; капилляр 3.5 кВ; напряжение на конусе 20 В; умножитель напряжения 400 В; температура зонда и газа десольватации 120°С и 350°С соответственно. Детектор \Уа1ег8 2487 Ииа1 λ АЬ8огЬапсе Ие1ес1ог, установленный на 254 нм. Программное обеспечение \Уа1ег8 Ма881упх V 4.0. Значения для [М+Н]+, приведенные в таблицах 1 и 2, представляют собой точные рассчитанные значения массы для конкретного соединения после протонирования, все значения, найденные в рамках соответствующей ЖХ/МС хроматограммы, имели допустимое отклонение ±0.3.
Препаративная ВЭЖХ-МС: автоматический пробоотборник \Уа1ег8 2700 Аи1о8атр1ег, система доставки \Уа1ег8 600 Ми1Й8о1уеп1 Иейуегу 8у81ет с препаративными насосными насадками, контроллер \Уа1ег8 600 Сойго11ег, пробоотборная петля 5000 мкл. Разбавление в колонке: система доставки \Уа1ег8 600 Ми1Й8о1уеп1 Иейуегу §у81ет с аналитическими насосными насадками; контроллер \Уа1ег8 600; растворитель МеСК -МеОН 80: 20 (об./об.); скорость потока 0.20 или 1 мл/мин. Колонка \Уа1ег8 Х-Тегга КР18, 7 мкм, 19x150 мм с защитным картриджем Х-Тегга КР18 7 мкм, 19x10 мм, используемым при скорости потока 20 мл/мин. Элюент А Н2О, содержащая 0.1% (об./об.) НСО2Н или Н2О, содержащая 0.1% (об./об.) ΝΕ13; элюент В МеСК Различные линейные градиенты, индивидуально адаптированные к образцу. Вводимый объем 0.5-5 мл, в зависимости от образца. Вспомогательный растворитель МеОН - МеСК - Н2О НСО2Н 80:15:4.95:0.05 (об./об./об./об.). Вспомогательный насос \Уа1ег8 Кеадеп1 Мападег, скорость потока 0.5 мл/мин. \Уа1ег8 ΖΟ одноквадрупольный масс-спектрометр с источником электрораспыления. Скани- 41 026361 рование в режиме определения положительных или отрицательных ионов т/ζ 105-950 за 1 с; капилляр 4 кВ; напряжение на конусе 20 В; умножитель напряжения 600 В; температура зонда и газа десольватации 120 и 250°С соответственно. Сборник фракций \Уа1егк Ргасйоп Со11ес1ог II с управлением сбора фракций от МС. Детектор \Уа1егк 2487 Эиа1 λ АЬкогЬапсе Ое1ес1ог, установленный на 254 нм. Программное обеспечение \Уа1егк Макк1упх V 4.0.
Анализ пролиферации и выработки цитокина РВМС человека, стимулированными с помощью РНА
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) от здоровых человеческих доноров очищали, используя Ассикрш™ 8ук1ет-Н1к1орадие-1077 (§1§та) в соответствии с протоколом, рекомендованным изготовителем. Очищенные РВМС затем дважды промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8) и ресуспендировали в питательной среде для культур КРМП640, дополненной 10% диализированной термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой, 1.5 мМ Ь-глутамином, 100 Ед. пенициллина/мл, и 100 мг стрептомицина/мл (все от РАХ Вю1еск Айденбах, Германия). Для стимулирования, РВМС высевали при плотности 1х105 клеток/лунку, активировали 2 мг/мл фитогемоагглютинина (РНА, §1§та) и инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 48 ч. ГЕ-17А, ГЕ-17Р и ΕΝΡ-γ затем определяли в супернатанте культур, используя систему Ьиттех ВюР1ех, следуя инструкциям изготовителя (ВюКаб, Мюнхен, Германия). Для скрининга, соединения применяли с концентрацией 10, 1, 0.1 и 0.01 мкМ. Для определения значений ТС50, соединения титровали полулогарифмически.
Пролиферацию клеток анализировали, используя набор Вгби Ьакеб се11 ргокГегайоп ЕЫ8А от КосЬе (Мангейм, Германия) в соответствии с инструкциями изготовителя.
Цитокины определяли в вышеупомянутом супернатанте культур, используя следующие методы: ЕЬ17АА/АР измеряли, используя систему Ьиттех ВюР1ех (ВюКаб, Мюнхен, Германия); Ш-ПАА, используя набор Нитап йотобипег !К-17А ЕЫЗА Кеабу 8е1 Со Кй от еВюкаепсе (Франкфурт, Германия); ЕЬ17РР, используя набор Нитап Ш-ПР ЕЫ-Рай от Нойе1 П1адпокйсаСшВН (Кельн, Германия); и ΕΡΝ-γ, используя набор ОрОА Ьитап ШН-д ЕЫ8А от ВО Вюкаепсе (Гейдельберг, Германия), во всех случаях следуя инструкциям изготовителя.
Анализ пролиферации Т-клеток
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) от здоровых человеческих доноров выделяли центрифугированием на Р1со11-Нурас|ие (§1дта-А1бйсЬ, Германия) в соответствии с инструкциями изготовителя. Очищенные РВМС дважды промывали РВ8 и ресуспендировали в питательной среде для культур КРМП640, дополненной 10% диализированной термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой, 1.5 мМ Ь-глутамином, 100 Ед. пенициллина/мл, и 100 мг стрептомицина/мл (все от РАN Вю1еск Айденбах, Германия). Для стимулирования, РВМС высевали при плотности 1 х 105 клеток/лунку, активировали 2 мг/мл фитогемоагглютинина (РНА, §1дта) и инкубировали с тестируемым соединением. Спустя 48 ч измеряли пролиферацию, используя набор Вгби Ьакеб се11 ргокГегайоп ЕЫ8А от КосЬе (Мангейм, Германия) в соответствии с инструкцией.
- 42 026361
Таблица 1
Иллюстративные соединения формулы (Ι) настоящего изобретения включают, но не ограничиваются следующими
№ Формула Название вэжх/мс [м+нГ А В с ϋ
С1
/Ч^'О Ψ \\ /)—\ л г
3-(2-хлор-6-фторфен ил )-5-( 1 -изобутил-5 -
1 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-{ 1Н- 456.09 1
Ζ-Ζ !□_ ку тетразол-5-ип)изоксазол
С1 X я 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1-(3-
2 Ч Лук Υ~λ4 Л\| \=/ фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н- 494.05 1 1 1
р / пиразол-4-ил )-4-( 1 Н-тетразол-5-
νΑ X ΝΗ ν'Ν ил)изоксазол
α
/уЛо РЛр 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1ДЗ-
Ч Лук У С1 хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н- 510.02 1 1 1
ι γ -мн Ν'Ν пиразол-4-ил)-4-(1 Н-тетразол-5ил)изоксазол
С1 /=\ Ν'Π ХРР
СКХ у~-г 3-{2-хлор-6-фторфеиил)-5-(1-(3-
4 0Ό хлорфенил)-5-(трифгорметил)-1 Н- 539.00 4
Ρε4 пиразол-4- ил)-4-(4-метилтиазол-2-
Ύ ~Ν У==( С1 ил)изоксазол
С1 Ль ν/уЛ Υ С| 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
5 хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н- 524.99 4 4 4 4
р5 Г ΐ пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2-ил)изоксазол
./
Р X
4 ΛγΛ 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(3-
б α / фторфенип)-5-(трифторметил> 1Н- 562.02 1 з
ι Ο пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-
χ Р (трифторметил)-1,3,4-оксадиазол
- 43 026361
7 ν Υ /М-р \£-ρ Λ\=Λ γ 2-(3-(2-хлор-б-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Ηπ иразол-4-ил)изоксазол-4 -ил)-1,3,4оксадиазол 494.04 4 4 3
Ь X Ν-Α 1 ο ΝίΥ χγ Ρ
01 =ί Ν.ο Ρ. Ρ
ν χχ γ~Ρ 3-(2-хлор-6-фторфеиил )-5-( 1 -(3-
8 хлорфенил)-5-( трифторметил)-1Н- 509.01 4 4 4
ρ Υ и -ν4 / пиразол-4-ил)-4-(оксазол-5-ил)изоксазол
' 0 χ \=<
ΝϋΖ С1
С1
ν _/у< χΥ 2-(3 -(2-хлор-б-фторфенил)· 5 -(1 -(3-
9 Υ фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4 -ил)изоксазол -4-ил)тиазол-4-ол 525.01 2 2 2
Ρ
ΟΗ
С1
ν Χ&. X 3-(2-хлор-б-фторфеиил)-5-( 1 -(3-
10 ςχο фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н- 539.03 2 з з
βΧ пиразол-4-ил)-4-(4-метокситиазол-2-
X Ρ ил)изоксазол
<Χ
Ρ =/ Ν'Ο Υίρ
11 ν ΟΌ 2-(3 -(2-хлор-б-фторфенил)· 5 -(1 -(2фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Н- 508.05 1 2 з 2
οι Λ пиразол-4-ил)изоксазо л-4-ил)-5 - м етил-
I Ο X )==7 1,3,4-оксадиазол
X Ρ
ν X Χρ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(2-
12 χΜ ίΆ фторфенил)-5 Чгр ифтормет ил)-1Н- 524.03 2 з з 2
01 1 X 1 5 пиразол-4-ил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол2-ил)изоксазол
X Ρ
Υ XX /=Ν 7 3-(2-хлор-б-фторфенил )-5-(1-(3-
13 ΫΌ фторфенил)-5-(трифтормет ил)-1Н- 492.05 1 2 1 1
1 Ы-О пиразол-4- ил)-4-(фуран-3 -ил)изоксазол
α ρφρ
(Υ
ρΜ ΚΛ- /=Ν Ρ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
14 ΫΌ фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н- 502.07 2 3 2
<1 7 X. Ν-Ο пиразол-4-ил)-4-фенипизоксазол
С1 ρφρ
- 44 026361
15 Ν=\ ^γ° ы г Ρ Ν“° X рфр 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4оксадиазол 494.04 2 2 2
16 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-нл)-4-(тиофен-3 - ип)изоксазол 508.02 2 4 4
17 у-уС! £,0 Р Е 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-4-(фуран-2-ил)изоксазол 492.05 4 4 4
В- 1 оХ;о С1 этил 2-(3-(2-хлор-6-фторфекил )-5-( 1 -(3фгорфенил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4карбоксилат 581.04 2 2 2
в- 2 С1 метил 2-(3-(2-хлор-б-фторфенил)-5-(1-(3фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4- ил)изоксазол-4-ил)тиазо л-4карбоксилат 567.02 2 3 3 2
в- 3 С1 'V А ££т ,Χν 3 -(2 -хлор-6-фторфенил)-5 -(1-(3хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол2-ил)изоксазол 540.00 4 4 4
в- 4 С1 (у£<Х* 'Ύ 2-(3-(2-хлор-6-фторфе нил)-5-(1-(3хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-5-метил1,3,4-оксадиазол 524.02 4 4 4
- 45 026361
в- 5 С1 ό . 'V А 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4- ил)изоксазол -4-ил)-1,3,4оксадиазол 510.00 4 4 4
N -» ] л>л ГО ί
В- 6 С1 Л т ιί к -о р сгг V* 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3хлорфенип)-5 -(тр ифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-4-(фуран-2-ил)изоксазол 508.02 4 4 4
В- 7 ¢1 Р Г Έ и- /Ί —Л /¾ ν€ -о у сгг V 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(3хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-4- ил)-4-( Фуран-3 -ил)изоксазол 508.02 4 4 4
В- 8 ( С1 Р ГчД, Ν-0 ) л>~\ Г*Ху Сйн С1 ί,ώ 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1-(3хлорфенил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-4-(1,3,4-тиадиазол-2ил) изоксазол 525.98 4 4 4
В- 9 у л С1 X л €ГЗ ηί 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2фторфенил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-4-ил)-4-(фуран-3-ил)изоксазол 492,05 2 3 2 2
Β- ΙΟ ί ¢1 Г г*4> Х>-^ г </ , г 7 -Л) 2- (3 -(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(п иридин- 3- ил)-5-(трифторм етил)-1Н-пиразол-4 ил)изоксазол-4-ил)-5-метил-1,3,4оксадиазол 491,06 2 3 2
В- 11 €1 ά Г г г0\ г имЛ /0 Ы-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)изоксазол-5ил)-5 -(тр ифторметил)-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)анетам ид 547.08 1 2
- 46 026361
в- 12 С1 .-Лиф 14-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5метил-1,3,4-тиадиазол-2 -ил)изоксазол-5ил)-5-(трифторметил)-1 Н-лиразол-1 ил)фенил)ацетамид 563.06 1 2 1
в- 13 С1 X ГХ0 -ЛЛХ« N-(3-(4-(3-(2-хлор-б-фторфенил )-4-( 1,3,4оксадиазол-2 -ил)изо ксазол- 5-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)ацетамид 533.07 1 1
в- 14 ά X 2 -{3 -(2-хлор-6-фторфенил> 5-(1-(2хлорфенил)-5-(трифторметнл)-1 Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4оксадиазол 510.01 1
в- 15 ¢1 ώ ΓΧθ 'О 2-(3-(2 -хлор-6-фторфенил)- 5 -(1 -(пир и дин3 -ил)-5-(трифторметил)-1Н- пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол 477.04 2 2 2
в- 16 С1 & Р р г-Д/ Υ'Ή г\ХА> 2-(3-(2 -хлор-б-фторфенил)-5 -(1 -(пири дин4-ил)-5-(трифторм етил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол 477.04 2 2 2
\3
в- 17 о 0 К,И-£=О гДА Х*Ч.7 \ 4 3-(4<3-(2-хлор-6-фторфенил>4-(1,3,4о ксадиазол-2-ил)изоксазол- 5 -ил)-5(тр ифггорметил)-1 Н-пиразол-1 ил)бензолсул ьфонамид 555.02 1 1 1
в\>»й
чг η
В- 18 С1 ό χγ Ύ 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2хлорфенил )-5 -(трифторм етил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4-ип)-5-метил1,3,4-оксадиазол 524.02 1 1 1
- 47 026361
в- 19 С1 6 Р, н-θ * у=*н V \ 1 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)-5 -м етил-1,3,4оксадиазол 491.06 2 2 2
С1 г Хо 3-(2-хлор-6-фторфе иил)-5 -(1 -(2-
в- 20 ό ул С5Д хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол2-ил)изоксазол 540.00 2 2 2
¢1 г М-~Х ^Х) 3 -(2 -хлор-6-фторфе кил)-4-( 5-метил-1,3,4-
В- тиадиазол-2-ил)-5-( 1 -(пиридин-3-ил)-5- 507.03
21 0 тул (трифторметил )-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол
Гч к-Ά клл 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-
В- тиадиазол-2-ил>5-{ 1 -(пиридин-4-ил)-5- 507,03
22 (0 'γ3 (трифторметил)-! Н-пиразол-4ил)изоксазол
ми с*5т?
ί Рч м 3-(4-(3-(2 -хлор-6-фторфени л)-4-(5-метил-
В- 01 *л 1,3,4-тиадиазол-2-ил)изоксазол-5-ил)-5- 585.01 1 1 1
23 ό ех г □ \£$М (трифторметил)- 1 Н-п иразол-1 ил)бензолсульфонамид
В- 24 С1 От *—« Г рЭ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-{фуран-3-ил)-5(1 -(пиридин-4 -ил)-5-(трифторметил)-1Н- 475,05 3 3 3
пиразол-4-ил) изоксазол
т ό
β 01 Ρ рэ 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-
25 Иг 2-ил )-5-(трифторм етил)-1 Н -пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол 477,04 2 3 3
г
Хи
- 48 026361
В- 26 С1 г' г Н--« кит*· I к А к /* г г ΧΌ \ 1 2-(3-(2-хлор-0-фюрфени-[)-5-(1-(пиридин2-ш1)-5-(трифторме/Ш|)-1 Н-пиразол-4ил)июксазол-4-ил)-5-метил-1,3,4оксадиазол 491,06 3 3 2
¢1 г ы-к XX) 3-(2-хлор-6-фторфенял)-4-(5-метил-1,3,4-
В- к тиадиазол-2-ил)-5-( 1 -(пирвдин-2-ил)-5- 507.03
27 г х (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- *5
Цч, Ар ХЧ;К ул ил)изоксазол
г. V и
В- 28 ί.Ύ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-|1-(2-
ό Ό Т фторфенил)-5-(трифторметап)-1НпиразолЧ-илН -(° ксазол-5 -ил)изоксазол 493.04 2 2 2
V
С1
В- 29 V/ И'Чм, г } 3 -(2 -хлор-6-фторфенил )-5-(1-(2-
\>££-ч. хлорфенил)-5-(трифторметил)-1 Н- 524.99 I 2 1
г Ό*-ν# пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2-ил)изоксазол
С сГ
В- 30 с ~#Ί г г 3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
фтарфенил)-5-(трифторметил)-1 Н- 509.02 3 3 3
ί к> р-Ο г пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2-ил)изо ксазол
¢1 ^0 3 -(2-хпор-6-метоксифе нил)-4-(оксазол-5 -
в- Г>- ил )-5-( 1 -(пиридин-3-ил)-5- 488.07 1 2 1
31 гк (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
и Ч> λ^Ι ип)изоксазол
1 \^И
в- 32 « г. Μ-**. ΣΛ- γ 3-(2 -хлор-6-фторфе нил)-4-(оксазол-5 -ил)5-(1 -( пиридин-3 -ил )-5 -(три фторметил}-1Нпиразол-4-ил)изоксазол 476.05 1 2 1
Ч/ ΪΛ)
- 49 026361
в- 33 г г 3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(оксазол-5-ил)5-( 1 -(π иридин-4- ил >5 <тр ифторметил)-1Нпиразоп-4-ил)изоксазол 476.05 1 2 1
в- 34 1 3<2-хлор-6-метоксифенил)-5-( 1 -(2хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил )-4-( оксазол- 5-ил)изоксазол 521.03 2 2 2
Столбцы А, В, С и Ό определяют: А: ТС50 (ТЬ-17АА) [мкМ] - значения, отмеченные * определяли с помощью анализа Ьитшех на ШПАЛ/АР; В: ТС50 (ΣΕ-17ΕΕ) [мкМ]; С: ТС50 (ΣΕΝγ) [мкМ]; Ό: ТС50 (пролиферация Т-клеток) [мкМ].
Активности: 1: >1-10 мкМ; 2: >100 нМ-1 мкМ; 3: >10-100 нМ; 4: <10 нМ.
Таблица 2
Дополнительные иллюстративные примеры, которые дополнительно разъясняют пригодные схемы замещения на центральном остове формулы (I), пронумерованы как примеры Σ-1-Σ-145 и ΣΒ-1-ΣΒ-104
№ Формула Название вэжх/мс [м+нГ А В С П
1-1 / Р метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-фторфенил )-5(трифторметилН Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 484.04 3 4 3
1-2 С' р м/ 3-(2-хлор-6-фторфенил}-5-{ 1 -(2фторфенил)-5-(трифторметил> 1 Н-пиразол-4-илУМ-(2,4,6триметоксибензил )изоксазол-4карбоксамид 649.12 1 1
1-3 НУ?,° Ур ρθ'^ζϊΝ^Ο-ρ /О N '—' метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(4-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 484.04 4 4 3
- 50 026361
Г-4 С1 4¾ > οι а метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2,3-дихлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 533.97 1
1-5 а / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3 -фторфенил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 484.04 4* 4 4 4
1-6 ίΆχΆ С1 метил 3-(2-хлор-б-фторфенил)-5(1 -(2,4-дихлорфенил)-?(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 538.01 1 1 1
1-7 а О-/'° 0 о Υ 1 сг метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2,4-дихлорфеннл)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 533.97 1
1-8 / Г /=^ °4° ХлгО Р метил 3-(2-хлор-6-фюрфенил)-5(5-(этоксикарбонил)-1 -(3фторфенил)-1 Н-п иразол-4- ил)изоксазол-4-карбокс илат 488.07 2 2 2
1-9 СЙл°Г 04 < С1 С1 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2,3-дихлорфенил)-5(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбокс илат 538.01 1 1
Ι- ΙΟ я X /=С/'О γ0 р. М)0ч и 0 00 / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1-(3-хлорфенил)-5(этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 504.05 2 3 3
I- 11 С1 /=< /,М'О Р\Др νΗΪΓ и а 00 / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3-хлорфенил)-5(трифторметия)-1 Н-пиразол-4ил) изоксазол-4-карбокс илат 500.01 4 4 4 4
1- 12 /-О-» <<50^γ/=Κ^Ν 0 Хл7 / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3-цианофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4- карбоксилат 491.05 2 3 3 3
- 51 026361
1- 13 С! ы _ о, Г .Ν с£У° Л < и>-О о Ν ν—У / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3-цнанофепил)-5(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 495.08 2 2 2
ν к ро«
С1
=( _Ло Хр метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- 14 Л- (1 -(2 -(м етоксикарбонил[тиофен-
ро 3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4- 530.01 3 2
1 оЛ карбоксилат
/ 0
С1 „ X
Ν-ο РХ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- 15 4 (5 -(этоксикарбонил)-1 -(2-
Ро % Ху (метоксикарбонил)тиофен-З-ил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 534.05 1
' оЧ карбоксилат
/ 0
С1
Л у_ /'0 У-Р (3-(2 -хлор-6-фторфен:ил )-5-( 1 -(2-
I- ПН) фторфенил)-5-{трифторметил)- 539.08 2 2 I
16 Е 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
о- )=7 ( ί р \-0 ил)(морфолино)метанон
С1
г у_ Ν~ο ^Ч-Е (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{1-(2-
I- 17 ΪΧΌ фторфенил)-5-(трифгорметил)-
Е „ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 552.11 2 2 1
Оа гУ р \-Ν ил)(4-метилпиперазин-1 -
ил)метанон
С1
г у_ Л*'О Λ--ρ
ΝΗ Ν / 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-
I- 18 Е 0' циклогексил-5-( 1 -(2-фторфенил)5-Сгрифторметил)-1 Н-пиразол-4- 551.12 1 2 2 1
ό ' ил)изоксазол-4-карбоксамид
Е 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(2-
I- фторфенил)-5 -(трифторметил>- 483.06 1 1
19 ЯЛ / 1 Н-пиразол-4-ил)-Ν- 1
Ч> X )=/ Ε метил изоксазол-4-карбоксамид
- 52 026361
I- 20 Р Ло Хр УЧ0 3-(2-хлор-6-фторфе н ил)-5-( 142фторфенил)-5-(трнфторм етил)1 Н-пиразол-4-ии)-М,Ндиметилизоксазол-4-карбоксамид 497.07 1 1
С1 Ч_ (342-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
I- фторфенил )-5-(трифгорметил)- 537.10 з з
21 Р 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
0^ Ч-С» )=7 О р ил)(пиперидин-1-ил)мстанон
С1 ч_ ^'О Υ^ρ (3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-(1-(2-
I- ГиО фгорфеиил)-5-(трифт0рметил)- 523.09 2 2
22 Р _ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
о- X ν X О р ил)(пирролидин-1 -ил)метанон
I- 23 С1 Йн Ло Хр ΡίΜ) О N )=7 3 -(2-хлор-б-фторфенил)-5-{ 1 -(2фторфенил)-5-(трифторметил)-
1 Н-пиразол-4-ил)-М-(2- 627.08 1 2 1
ί Р (тр ифторметил )бенз ил)изоксазол-
4-карбоксамид
С1 ч , “-о ΨΡ,
Д/ χ (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(2-
I- 24 .ХА} фторфенил)-5-(трифторметил)- 662.11
Р X 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)(4-(3-хлорбензил)пиперазин- 1 2
Ν \ < 7 \-14 ΐΐ +αχ
1-ил)метанон
С1
С1
I- 25 =\ N Ό Хр 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-(1-(4-
\ фторфенил)-5-(трифторметил)- 426.04 1
Р 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол
Р Ό %ХСН? метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- V X. (5-(этоксикарбонил)-1 -(4- 488.07 1 1 1
26 X / χΛχχ э η*ί \=/ фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 ζ1'? Ψ метил 3-(2-хлор-6-фт<>рфенил)-5-
I- V _к~ (1 -изобугил-5-(трифторметил)- 446,08 з з 2
28 Ео= =\ С -νυ о '-Ν у- 1 Н-пиразол-4-карбоксилат
- 53 026361
I- 29 ν /С1 г- =\ Ν-η θν А У ρθ4 Оч 0 Ν у- метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(5-(5-(этоксикарбонил)-1 изобутил-1 Н-пиразол-4карбоксилат 450.12 1
С1 Ч Эю Δ .. 3-(2-хлор-б-фторфенил}-5-(1 -(3-
I- 4 //—VI 1 хлорфенип)-5-(трифторметил)- 499.03 2 з 2 з
32 1 1 Н-пиразол-4-ил )-Ν-
метилизоксазол-4-карбоксамид
Ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- V. Л/'о ργ_Ρ Чъ 4' \=/ Р Р (1-(44трифторметокси)фенил)-5- 550.03
33 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4 - 1
ил)изоксазол-4-карбоксилат
Ζ4 уГ метил 3-(2-хпор-6-фторфенил)-5-
I- 34 (5-(этоксикарбонил)-1 -фенил-1Н-
у пиразол-4-ил)изоксазол-4- 470.08 ί
карбоксилат
Г / л- -& Ν-„ О, ! метил 3-(2-хлор-б-фторфенил)-5-
1- 35 Л_/-о уо (1 -(2,4-дифторфенил)-5-
=\ ίί (этоксикарбонил)-1 Н-пиразол-4- 506.07 2 2 2
С1 7 Ν—V ')—Ρ / Ч 4' )=/ Ρ ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1
Ч Л? Ργ-ρ 3-(2-хлор-б-фторфенил> 5 -(1 -
I- V у Δ, Γ изобутил-5-(трифторметил)-1Н- 445.10 2 1
37 пиразол-4-ил уП-метилизоксазол-
р°Лн 4-карбоксамид
<Г 7 Ν-θ о, Γ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- 38 УчЛ 77 ζ (5-(зто ксикарбонил)-1-(2,3,5,6-
тетрафторфенил)-1 Н-пиразол-4- 542.05 1
4° смни ил)изоксазол-4-карбоксилат
Р Р
=Оу> °уоГ г метил 3-(2-хлор-б-фторфенил)-5-
I- 4_ МЛ/ гЛ (1 -(3,5-дифторфенил)-5- 506.07 I
39 УОУ0 Р (этокс икарбонил)-1 -Н-пиразол-4 -
ил )изоксазол-4-карбоксилат
- 54 026361
I- 40 Ρ ^СНз /'ϊ Α ΧΓν-ΖΛ ό ν' )=/ \ метил 3-{2-хлор-6-фент0-5-(5(этоксикарбонил)-1 42метоксифенил)- 1 П-пиразол-4карбоксилат 500.09 1
С6- /
Ρ ^-СНз <3 νθ метил 3-(2-хлор-6-фенил)-5-(5-
1- (этоксикарбонил)-1 -(2- 488.07
41 V %- / фторфенил)-1Н-пиразол-4- «г
% υ }=/ Ρ ил)изоксазол-4- карбоксилат
Ρ <3 V этил 342-хлор-0-фторфенил)-5-
I- ν (1 -Г2-фторфенил)-5- 498.06 4
42 %· <ΧΝ-ρ Ρ (трифторметил)-1Н -пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоксилат
Ρ изопропил 3-(2-хлор-6-
I- X ΓρΌ Ό >=/ фторфенил)-5-(1 -(2-фторфенил)- 512.07 з з
43 °ό- 5 -(трифторм етил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоксипат
υ Ρ
Ρ „ <снз метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- 45 ζ)-& м-о °ус. (5-(этоксикарбо нил )-1-(4-
ν □оиу-о 0 Ν 4— СР3 (трнфторметокси)фенил)-1Н- 554.07 1
υ / пиразол-4-ил)изоксазол-4- карбоксилат
Ρ Ν-η ? 1 метил 3-(2-хлорфенил-6-
I- ν фторфенил)-5414.3,5- 502.03 2 2 2
46 ( ρ/Λ-ρ дихлорфенил)-5-1Н -пиразол-4-
Ρ карбоксилат
С1 Ν-^η Εχ Г е метил 342-клор-6-фгорфенил)-5-
I- 47 к <2 ί V (142,3,5,6-тетрафторфенил)-5(трифторметил)-1Н -пиразол-4- 538.01 2 2 2
ΡΟ' ил)изоксазол-4-карбо ксилат
„
С1
Ν~Ο \ίίρ метил 342-хлор-б-фгорфенил)-5-
I- 48 ν ρ0 ζ¥'+ο ο ν '·=/ ! (1 -фенил-54трифторметил) 1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 466.05 2 3 3 3
- 55 026361
1- 49 Ρ 4 С1 Λ л ΡΔΡ /γγ С1 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбонитрил 467.00 2 2 2
Ρ ,Ν'η ~ _// γ Ср, ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- ν Ζ υυ υ (143,5-дифторфенил)-5- 502.03 г| г1 4
50 с6 / -ΐ с ·νΧΖΙ/ Ό Ν \=( Ρ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоксилат
Ζ/- Υ'Ο 4ρ метил 5-(1-(3-фторфенил)-5-
I- ν (трифторм етил )-1 Н-пиразол-4- 432.09 1 1
51 ил)-3-фенилизоксазол-4-
ο υ Μ карбоксилат
Ρ Υ'Ο Υρ метил 3-(2-хлор-б-фторфенип)-5-
1- X υΌ (1 -(2-метоксифенил)-5- 496.06 2 2
52 4 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
0 Υ >=/ / с> \ ил)пзоксазол -4-карбокс плат
С1 4ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- 53 γ X Ο 1 041 Ο Ν (1 44-(этоксикарбонил)тиазол-2ил)-5-(трифторметил)-1Н- 545.02 1
пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
ν α X4 «ό Υ метил 3-(2-хлор-б-фторфенил)-5-
I- ΓοΔχ ~ (1 -(4-(4-фторфе нил)тиазол-2-ил)- 567,02 1
54 Ρ0= 5-{трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
? и. ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 /'0 Υρ 3-{2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(4-
I- ν )— фторфенил)-5-(трифгормегш1)- 483.06 2 2 2
55 Ρ λ- Ν 4ί \=/ / 1 Н-пиразол-4-ил)-14-
Γ ο- метилизоксазол-4-карбоксам ид
С1 Λο 4ρ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-М-метил-
I- V λ—< 5-( 1 -(4-(трифторметокси)фенил)- 549.05 1
56 Ο~0υ_ Ν Ν 4=7 4 / ρ ρ 5-(трифгорметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоксамид
С1 /'0 ψ 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(2,4-
I- ν Γ~ дифторфенил)-5 -(трифторметил)- 501,05 ч 1 1
57 *ο· ΓΥ ο Ρ Ν 1'Ν )=/ / Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)-Мметилизоксазол-4-карбоксамид 1
- 56 026361
1- 58 С1 Ν 1 Υρ Ρ Ρ 3-(2-хлор-б-фторфенил )-5-(1-(3,5дифторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Йметилиюксазол-4-карбоксамид 501.05 1 2
ν ΡΟ-
С1 Υρ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Ы-метил-
1- 59 ν Λ Ρ 0' Ν / όΟ 5-( 1 -фенил-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4- ил)изоксазол-4карбоксамид 465.07 2 2 2
С1
/'Ο Ρ£ 3-(2-хлор-6-фторфенип )-5-( 1 -(2-
Ι- βΟ ν метоксифенил)-5-
ν-ρ ο \ (трифторметил)-1Н- пиразол-4- 495.08 1 1
ρο; Ν / ил (-Ν-метил изо ксазол-4-
карбоксамид
ν γ Λθ Υρ метил 5-(1-{2-фторфенил)-5-
I- 'Υ\ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 432.09 1 I
61 ил)-3-фенилизокеазол-4-
0' ο / Υ )=/ Ρ карбоксилат
С!
Υρ Ρ 3-{2-хлор-б-фторфенил)-5-( 1 -(3-
I- / _/ фторфе нил)-5 -(трифторметил)- 483.06 2* з з
62 \ I Н-пиразол-4-ил(-Ы-
Ρ0' ΝΗ / метилизоксазол -4-карбоксамид
Ρ г г
ν )— С ? Υ~ρ С1 3-{2-хлор-б-фторфенил)-5-(1 -(3-
I- Υ /=( хлорфенил)-5-(трифторметил)- 529.04 2 з 2 2
63 СЬ- ->·Ν4 7 1 Н-пиразол-4-ил )-Ν··ΜβτοκθΗ-Ν-
Ν 1 \ 4ι V метилизоксазол-4-карбоксамид
α Η Ρ
/ ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- 4 Λ~ <'? 7'ρ (1 -(3-фторфенил)-5 -(1,1,2,2- 516.05 1
64 ογ Ρ тетрафторзтил)-1 Н-пиразол-4-
ρο- 0 / ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 Λο г (= \£-ρ метил 3-(2-хлор-6-фгорфенил)-5-
1- (1 -(2,2,2-трифторзтил)-5- 472.02 з з з
65 С ·Ύ Ν V (трифторметил)-1Н -пиразол-4-
* 0 'Ό ил)изоксазол-4-карбоксилат
1 Ρ Ρ
- 57 026361
I- 66 С1 0/2! Λ о ν \ / метил 3-(2-хлор-6-фторфенип)-5(1 -изопропил-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 432.07 2
1- 67 С1 ,—( ν ρ Γ ρ, ρ μ/υγΛ роХ и -ν—# ΐ> Ν Ν— / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(5-(трифторметил)-1 -(4(трифторметил)пиримидин-2-ил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 536.03 2
I- 68 С1 /=< Ν -η Ρ-, Г с СХлуУ- /=<α Υ ς> γ / α метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3,5-дихлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ип)изоксазол-4-карбоксилат 533.97 3 3 3
1- 69 С1 Η_/θ ρ/ρ ро===Гсм-0-*^ 0 Ν X0* Ζ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(4-нитрофенил )-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 511.04
1- 70 α /=\ ,νό *\/ρ ь, о/уу χ /у / с/ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2,6-дихлорфенил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 533.97 2 2 2
I- 72 Ρ ρ ΡΛ (ГЛ <? Ц1р5Лмн 3-(2-хлор-6-фторфенип)-5-(1-(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Ыметилизоксазол-4-карботиоамид 515.00 2 2
I- 73 Р метил 3-(4-хлорфенил)-5-(1-(3фторфенил)-5-(трифгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)изокеазол-4карбоксилат 466.05 1
1- 74 ЛЛсЗ. р/г 0 р у / Р Р метил З-фенил-5-(1-(4(трифторметокси)фенил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4ил)изоксазол-4 -карбоксилат 498.08 1
I- 75 о-УуУу РЧ-р 0 ΝΗ ΓΝ-Ν \_) / Р 3-(4-хлорфенил )-5-(1-(3фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Мметилизоксазол-4-карбокеамид 465.07 1
- 58 026361
I- 76 1- Си /V0 Г “Π 1 ί 0 τι 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(4фторфенил)-5-(трифгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Мметилизоксазол-4-карботиоамид 499.03 1 2 1
I- 77 с. о N — этил 3-(4-хлорфенил>-5-(1-(3хлорфеп1и0-5-(тр11фгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазоп-4карбоксилат 496.04 1 1
I- 78 г.О Ν-0 Т С|-00 1 \=Ν СГ 'Ό к этил 3-(4-хлорфенил)-5-(1-{4фторфенил)-5-(трифгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 480.07 1
I- 79 сг О-^ч'о У^ ро0 / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(4-метоксифенил)-5(трифгорметил)-1Н-пиразол-4 496.06 1
Ι- βΟ с Р С1 ы л Тф-Р О 1 РО^О Вг 1 метил 5-(1-(2-бромфенил>5(тр ифторметил)-! Н- лиразол-4ил)-3<2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 543.0 1
I- 81 а и 0 ρ°%ζΝΗΟ0 / метил 5-<1-(4-трет-бутилфенил)5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 522.11 1 2 1
I- 82 ро0 / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(5-(трифторметил )-1-(3(трифторметил)фенил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 534.04 1
I- 83 С1 Γζ-ρ1'? Vе 'О/ /—ОН ро< и О Ν метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-гидроксиэтил )-5(тр ифторметил)-1Н -пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 434.05 1
I- 84 С1 /=<Л° О О Ν / метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-2-ил)-5(тр ифторметил)-1Н -пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 467.05 4 4 4
- 59 026361
I- 85 С1 Н_^о ρ·£ρ метил 3-(2-клор-6-фторфенил )-5(1-(4-(метилсульфонил)фенип)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 544.03 1 1 1
I- 86 С1 метил 3-(2->лор-0-фторфе11Иг0-5(Н4-сульфамоилфенил)-5(трифторметил)-1 Η- п иразол-4 ил)изоксазол-4-карбоксилат 545.02 1 1
I- 87 Ρ° <э ^ν'Ν_$=^ / С1 метил 5-(1-(3-хлор-5(трифторметил)пирилин-2-ил)-5(трифторметил)-! Н-пиразол-4ил)-3 -(2-хлор-6-фторфенил) изоксазол-4-карбоксилат 568.99 1
I- 88 С1 /=С_Л? ΡΧρ / 0 ν метил 3-(2-хлор-6-фторфенил>5(1 -(2-йодфенип)-5(трифторметил)-1 Η- п иразол-4ил)изокеазол-4-карбоксилат 591.95 1
I- 89 Ρ λΓΟΌ 1 \> >=/ Ρ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-фторфенил)-1Н -пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 416.05 3 2 2
I- 90 ζΥι £ Ρ ° X этил 3-(2-фторфенил+541-(3фторфенил/5 -(тр ифгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбокеилат 464.10 2 3 2
I- 91 Ρ Γ ν-о ρ—Ηρ ΛγΥΎ УД» } ρ сгон 3-(2-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-5-(трифгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоиовая кислота 436.06 1
I- 92 Ρ Γ Ν-0 ρ+ρ Α, ΛΥΜΑ ЧУ 1 Υί ρ Ο^’Ό 1 метил 3-(2-фторфенил)-5-(1-(3фторфенил)-5-(трифгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 450.08 2 2 2
I- 93 χηΧα ν Γ + Ο^ΝΗ 3 42-фторфенил)-541 -(3 фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Кметилизоксазол-4-карбоксамид 449.10 1
- 60 026361
I- 94 ν Р у γΛα Λ ΧΝ р <Γ Ν 1 3-(2-фторфенил )-5-(1-(3фторфенил)-5-(трифторметип)1 Н-пиразол-4-ил)Ш-метокси-Нметил изо ксазол-4-карбоксам и д 479.11 1
С1 Р Ν-о РЧ~Р --ъ ΧόΌ метил 3-(2-хлорфенил}-5-{1-(3-
I- 95 ν у фторфенил )-5-<τριιφ торметал)1 Н-пиразол-4- ил)изоксазол-4- 466.05 4 4 4
Ν р О О I карбоксилат
а Р Ν-0 Х-г 3-(2-хлорфенил)-5-( 1 -(3-
I- 96 ν у фторфенил )-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ιυι>Ν- 465.07 2 2 2
-Д-. Р О ΝΗ 1 метил изоксазол-4-карбоксам ид
метал 3-(3,4-дихпорфенил)-5-(1-
I- СК (3-фторфенил)-5-(трифторметил)- 500.01 1
97 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
I X ° 1 карбоксилат
С1 Р N'0 Р'А'Р — 3-(3,4-дихлорфенил)-5-( 1 -(3-
I- 98 а—· ν >ΥχΧ фторфенип)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)Ш- 499.03 1
θ 'ΝΗ Ν р / метилизоксазол-4-карбоксамид
СГЧ ХХ > 1 р этил 3-(3,4-дихлорфенил)-5-(1 -(3-
I- фторфенил)-5-(трифторметил)- 514.03 1
99 С Г Ч. 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
<Г Ό к карбоксилат
=\ζ.Ν'Ο Р--7 этил 5-(1-(3-фторфенил)-5-
I- 100 /° /\Х 2 р (трифторметил)-1Н -пиразол-4-
оЧ См^О ил )-3-(4- 476.12 1 1
0 -0 сы 4=7 метоксифенил)изо ксазол-4-
к Р карбоксилат
V С1 О-о Υ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
I- XX (1 -(пиридин-2 -ил метил )-5- 481.06 I
101 Р оА и ·ν~\ (трифторметил)-1Н- пиразап-4-
° ъ ил)изо ксазол-4-карбоксилат
4Р
I- 102 С1 ιντ* γ Τ=Ν метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-метоксиэтил )-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 448.06 1 1 2
г Хо ил)изоксазол-4-карбоксилат
РО \
- 61 026361
I- 103 с ,ι ι χ Г X ГУ0 ДД V Χν А метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(43- гидразинилтетрагидротиофен 1,1диоксид)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 508.03 2 2 2
οχ х >ХХ4' метил 3-(2-хлор-6-фт0рфепил)-5-
I- С1 N (1 -<2-(пиперидин-1-лл)этил)-5- 501.12 1
104 XX (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
А ил)изоксазол-4-карбоксилат
3-(3-фторфенил )-5-( 1 -(3 -
1- фторфенил)-5-(трифгормет)и)- 449.10 1 1
105 XV 1 Н-пиразол-4-ил )-Ν-
и 0Χνη метилизоксазол-4-карбоксамид
'Д Χν метил 3-(3-фторфенил)-5-(1-(3-
I- 106 Р- XV фторфенил)-5-(трифторметил)! Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 450.08 1 1 1
и А карбоксилат
I- 107 ΧΎ \=Ν метил 5-( 1-(3-фторфенил)-5(трифторметил)-] Н-пиразол-4-
ил)-3-(4- 462.10 1
и метоксифенил )изоксазол-4-
г А карбоксилат
Ч /=\ ^Х'о XX 5-(1-(3-фторфенил)-5-
I- 108 0- νχ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Υ ηΥ ил)-3-(4- 448.08 1
υ о Υ 'Ύ Η ρ метоксифенил)изоксазол-4-
карбоновая кислота
С1 До XX метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-
I- 4 (3 -фторфенил)-5 -(трифторметил)- 500.01 г] 4 4
109 СХ / ΓοΌ V Ν \=< Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
С1 До XX 3-(2,6-дихл орфен ил)-5-( 1 -(3 -
I- ν фторфенил)-5-(трифторметил)- 499.03 з з з
НО а- / 1Н-пиразол-4-ил)-Ы-
V Υ \д Ρ метил изоксазол-4-карбоксамид
С1- С1 γ ί Ά метил 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(1-
1- Л (3-фторфенил)-5-(трифторметил)- 500.01 1 1 2
111 ο4θΌ / ΧΟ ν \=< Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат
- 62 026361
1- 112 α- С1 /=0'ο ΡΧ ρ ς этил 3-(2,4-дихлорфенил )-5-(1-(3фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 514.03 2 3 2
ν X? ζ ™ΛΗ^Μ' Ρ 5-(1-(3,5-дифторфенил)-5-
I- (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 449.10 I I
113 ил)-М-метип-3-фенилизоксазол+1-
карбоксамид
Ρ ΛΛο 0Ρ 3-(3-фторфенил )-5-(1-(3-
I- ν ХД / фторфенил)-5-(трифторметил> 436.06 I
114 “Ι ζ?-Ο Ρ 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоновая кислота
I- 115 Γ С1 X ,Ν'Ο Α—(' ι С1 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
кХл /=< (1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4- 432.02 1 1 1
ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1
/=\ л? ο_/ метил 3-{2-хлор-6-фторфен1и)-5-
I- νγ ГХ-Ч γΑ (1 -{6-этоксипиримидин-4-ил)-5- 512.07 1
116 Ζ _ V Ι~ Ν—ά Μ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
0=4 * л 0 Ν Ν^7 / ил)изоксазол-4-карбоксилат
/С1 Ρ <Λο 0Ρ 3-(2-хлор-б-фторфе н ил )-5-( I -(3 -
I- ν мм η фторфенил)-5-(трифтормегил)- 441.05 2 2 2
117 ΡΗ2Ν Г/Л0 Ρ 1 Н-пиразол-4-ня)изоксазоЛ’4амин
С1
< Ν-ο \£Ρ >—(' ι г ρ 7 (3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-(1-(3-
I- ν_ л /=^ фторфенил)-5-(трифторметил)- 525.07 з з з
118 4ΗΠ ο 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
Λ γμΚΑΑ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
1- С1 (1-(2,6-диметилпиримидин^-ил)- 496.07 2 2 2
119 V Ύχ νυ |Γ к 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоксилвт
γγ-ο Ρ° (
Ρ г°\ ΓΝ' τ^/ Ж-0 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-
I- 120 ί фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 451.03 2 2 2
№ ρ'Ρ ы Ν г Ρ карбонитрил
- 63 026361
I- 121 С1 Υγ хо-С νη2 'ν \= С1 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{1-(3хлорфенил)- 5-(τρ ифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксамнд 485.01 1 1 1
С1
Д-о Υ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
I- ν Хг\7 ΝΗ 'Ν \= / Λ фторфенил)-5-(трифгорметил)- 499,03 2 2 2
122 1 Н-пиразол-4-ил)-Ы-
4 Ρ метилизоксазол -4 -карботиоами д
ν οι (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 142-
I- Л 'оЛ 3 фторфен11л)-5-(трифторметил)- 555.06 1
123 Р 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
5- О р илХморфолино)метантион
С1
/'0 Л-р 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-(3-
I- 4 )— фторфенил)-5-(трифторметил)- 469.04 1 1
124 ГгЛ νη2 ν Υ= Λ 1 Н-пиразол-4-ил )изоксазол-4 -
р0: Ρ карбоксамид
С1 /ό ρΧρ 3-(2-хлор-0-фторфеиил)-5-( 1 -(3-
I- ν у _ Λ хлорфенил)-5-(трифторметил)- 500.99 2 2 1
125 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
р3= νηΛν \= < карботиоамид
С1
С1
/'Ο Ρ\ΛΡ 8-метил 3-(2-хлор-б-фторфенил>-
I- \-ίΛ / 5-( 1 -(3-хлорфенил )-5- 515.99 3* д Λ
126 5 %' \= Λ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ро= < ил)изоксазол-4-карботиоат
/ С1
С1
Υ л ανό \£ρ (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3-
I- ) фторфенил)-5-(трифторметил)- 539.08 2 1
127 Р „ 1 Н-пиразол-4-ил)и зоксазол-4-
о-- Ν', Ν Ο Ρ илХморфолино)метанон
С1
Ν-η \,ρ ζ- γ 8-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-
I- с 5-(1-(3 -фторфенил)-5 - 500.02 4* 4 4 4
128 /п/ Λ (трифторметил X1 Н-пиразол-4-
р0; =< ил)изоксазол-4-карботиоат
/ Ρ
- 64 026361
I- 129 С1 (3-(2-хлор-6-фторфен ил )-5-( 1 -(3фторфенил)-5 -ίτριιφ горметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)(морфолино)метантмон 555.06 1
ν =о-° 'Έ Ό \=< О р
01
К /Чо Хр δ-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-
I- с -Тли 5-(1-(2-фторфенил)-5- 500.02 4 г| 4
130 *<Чо-р / Р (трифторметил)-! Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карботиоат
С1 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
V \_До '--/-Р (1 -(3-(4-хлорфенил)-4-
I- (метоксикарбонил)ичоксазол-5- 625.02
131 роХ £> Ηΐ ил)-5-(трифторметил)-1Н-
/ оЧ Υ 1 пиразол-4-ил)изо1ссазол-4-
1 0 Υ’Λ;, карбоксилат
С1 =< N р р \_*γ Υ-р οι (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-{ 1 -(3-
I- 132 р о Υ '4'Ν ХГ/ Ν-\ Ν Χ-ώ' όΛ хлорфенил)-5-(трифгорметил)- 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4илХизоксазолидин-2-ил)метанон 541.04 3 4 3
Р
<7'0 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-
I- V фторфенил)-5-(трифторметил)- 484.05 I 1 1
133 с| XI г ν—ЛЛ ην ° Чг чу 1 Н-пиразол-4- ил )изоксазол-4 -
карбо гидразид
νη2 р
Р Р
I- 134 V луу Р~Н лч Ό г 3-(3-фторфенил )-5-(1-(3фторфения)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4- 450.09 1
карбогидразид
η2ν
С1
/- <Ло 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(3-
I- ΟζΗ) фторфенил)-5-(трифторметил)- 513.07 2 2 2
135 1 Н-пиразол-4-ил)-Н-метокси-Н-
О км \=ζ °ч р метилизоксазол-4-карбоксамид
г Хло \Ь Р (2)-метил Ν-(3-(2-ΧΛορ-6-
I- 136 <УУЛ /=< фторфе нил )-5-( 1 -(3-фторфенил)-
С| уоимА7 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)-2,2,2- 551.04 2 3 2
Xх р р трифторацетимидат
- 65 026361
I- 137 ν С1 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)5-( 1 -(3-фторфеиил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4ил)изоксазол 503.95 2 2 3
λ Р Ло ур Χςγ Р
Р ρΝ'Ο 0 метил (3-(2-хлор-б-фторфенил)-5-
I- ν Г'Л. Л (1 -(3-фторфенил)-5- 499.05 2 2 ?
138 С1 ΗΝ к ,Ν-<; (трифторметил)-1Н- пиразол-4-
уо N \ 4 Р ил)изоксазол-4-ил)карбамат
С1
¥-о \Др М-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1-
1- 4 Л 'Г^ N—4 Л (3-фторфенил)-5-(трифторметил)- 483.06 1 1 I
139 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
Н0^' \= 4 Р ил)ацетамид
/С|
Р Вг Л-Г < 4-бром-3-(2-хлор-б-<|гг<>рфенил)-
I- 40 ν у 5-( 1 -(3-хлорфенил)-5- 519.92
140 у (трифторметил)-1Н-пиразол-4-
ип)изоксазол
С1
С1
Ло РХР N-(3 -(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -
I- ν У\0 /Г л (3-фторфенил)-5-(трифторметил)- 469.04 1 1 I
141 Р .1 Ν—у 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
' МГМ \_ γ N Н < Р ил)формамид
С1
Λ л_ _0о 0
14'-ацетил-3-(2-хлор-6-
I- л фторфенил )-5-(1 -(2-фторфенил)- 526.06 1
142 р( 3 ΝΗ χ ΗΝ Р =/ 5-(трифторметип)-1Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбогидразид
Г
(С1
Ν-θ Х с _/р V Υ^Ρ р р 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
I- 4 04 ч 5-( 1 -(2,3,5,6-тетрафторфенил)-5- 557.92 1 1
144 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
=< ил)изоксазол
Р Р
С1
I- 145 Ло 0 4-бром-3-(2-хлор-б-фторфенип)-
4 г \-0. / 5-( 1 -фенил-5-(трифторметил)-1Н- 485.96 3 4 3
Р В|/ 0Ч) пиразол-4-ил)изоксазол
- 66 026361
ΙΒ- 1 Ρ 7 У с ν этил 5-(1-(2-ацетамидофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 537.09 1 2 1
ΙΒ- 2 1 1 ! СМ/ ι У ί этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -{2-мето ксиэт ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 462.08 2 2 1
ΙΒ- 3 г / *-€ СИЛ/Д οί^ο к этил 3-(3-фторпиридин-4-ил)-5(1 -(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксипат 448.10 2 3 2
ΙΒ- 4 г Г I Г с* 0-уУ к этил 5-( 1 -(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(3-фторпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 481.06 2 2 1
ΙΒ- 5 г Д тл/Т /ч <гУх>ЧУ и «Н-ч, к этил 3-{3,5-дихлорпиридин-4-ил)5-( 1 -(пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 498.03 1 2 1
ΙΒ- 6 г Л * ζ этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5- (трифюрметилУ 1 Н-пиразол-4ил)-3-(3-фторпирндин-Т ил)изоксазол-4-карбо ксилат 504.12 3 4 2
ΙΒ- 7 « 'Ч 7 гвуу к этил 541-(3-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3 -(3(5-дихлорииридин-4 ип)изоксазол-4-карбо ксилат 530,99 1 2 1
- 67 026361
ΙΒ- 8 г τ 0*^0 с этил 343-фторпиридин-4-ил)-5(1 -(пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-кзрбоксилат 448.10 1 1 1
ΙΒ- 9 У а-о ψ _ кук-р С1 * к этил 3-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)5< 1 -(2-фторфенил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 515.02 3 3 3
ΙΒ- 10 У Ν—0 Ч^ , кук'0 к этил 3-(3,5-дихлорпириднн-4-ил)541 -(пиридин-4-ил)-5(трифтор метил)-1Н- пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 498.03 2 2 2
ΙΒ- 11 г Р г к этил 5-(1-(3-ацетамидофенил )-5- (трифторметил)-1 Н-лиразол-4ил)-3 -(3,5-дихпорпиридин-4 ил )изоксазол-4-карбоксилат 554.05 3 3 2
ΙΒ- 12 г г / и—- о т^ _^м <ИЧк> С1 βί^ο к этил 343,5-дихлорпиридин-4-ил)541 -(пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 498.03 3 2 2
ΙΒ- 13 к ‘ этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5(тр ифторметил)-1 Н-пиразол-4 ил)-343-фторпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 481.06 3 3 3
ΙΒ- 14 Чк с этил 5-(143-фторфенил)-5(трифторметил)-1 Н-п иразол-4 ил)-3-(3-фторпиридин-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 465.09 2 1 1
- 68 026361
ΙΒ- 15 Γ Γ к ' этил 5-( 1 -(2-фторфенил)-5(трифторметил)-1Η - пиразол-4ил)-3-(3-фторпиридин-4- ил)изоксазол-4-карбоксилат 465.09 1 2 2 1 2 1
ΙΒ- 16 г Г г υυίυ 0 «ί к этил 5-(1-(2-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-{3,5-дихлорпиридин-4ил)изоксазол-4-карбо ксилат 530.99
ΙΒ- 17 к этил 3-(3-фторпирвдин-4-ил)-5(1-(пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 448.10 2 1 1
ΙΒ- 18 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ип )изоксазол-4карбоновая кислота 486.00 1
ΙΒ- 19 Г V 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 изобутил-5-(трифторметил)-1Нпиразол^-ил)изоксазол-4карбоновая кислота 432.07 1
1Β- 20 С1 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(2-хлорфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 500.01 1 1 1
ΙΒ- 21 Αν τ метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3-фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 416,05 2 2 2
- 69 026361
ΙΒ- 22 С Л -χ | Μ->*Ό X 4 ύΧ г ИХ 14-(3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( I (3-фторфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)-2,2,2-трифторацетамид 537.03 1 1 1
Γ ι Ρ βτ 4-бром-З -(2-хпор-6-фторфе н ип)-
ΙΒ- γ/ ^ЧХ\ч /¾^ <г / ί I 5-( 1 -(2 -метокс ифенип)-5- Я ς 07
23 Τ / (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Ό ί Τιί ил)изоксазол
/ „ < 4 -бром-3 -(2-хлор-6-фторфенил)-
ΙΒ- к 5-( 1 -(2,4-дифторфенил)-5- 5?1 <34 1
24 к^Х* Ύ 7 Τ Η 1 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
С1 й*-о СРЗ ип)изоксазол
Ос βτ 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
ΙΒ- 541 -(44трифторметокси)фенил)- <и 1
25 Λ λ0^ Γ V4! 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
СРЗ ΓΑ,-·1 ип)изоксазол
Γ ι ·τ 4-бром-3-(2-хлор-б-фторфенш1)-
ΙΒ- Λ=εκ ρ / 1 1 541-(2-фторфенип)-5- <3^ 2 1
26 ί ? νΧ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
С1 И—ЧЖ0 / Ύ| ил)изоксазол
3 чД
I 4-бром-342-хлор-6-фторфенил)-
ΙΒ- Υν Дд л 541-(2,5-дифторфенил)-5- <;?т од 2 2 2
27 “—φ _ ί Τι Τ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
γ ил)изоксазол
Ρ Ν-\
ДД- 1 4-бром-342-хлор-6-фторфенил)-
ΙΒ- [I ϊ—-Η 5-( 1 -(4-фторфенил)-5- о я 2 2 2
28 χ -. θ' СТЭ’ Η 'ν. (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
¢1 Ά ил)изоксазол
- 70 026361
ΙΒ- 29 Г С Ό·., *®ί!ίΐΦ V г ο 3-(2-хлор-0-фторфенил)-5-( 1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)-М(пропан-2-илиден)изоксазол-4карбогидразид 456.10 1 1
< Γ* <— к метил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-
ΙΒ- 30 ΥχΟ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-фенилизоксазол-4карбоксилат 448.06 2 2 2
-.'Ύ ΐ С1 Ж] изопропил 3-(2-хлор-6-
ΙΒ- ¢1 Υ фторфенил)-5-( 1 -(3-хлорфенил)- 528.04 4
31 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Ο ил)изоксазол-4-карбокс плат
С1 СИ ί
ΥΌ I этил 3-(2-хлор-6-фторфенип)-5-
ΙΒ- Οζ -Ό (1 -(3 - пианофен ил)-5- 505.06 4 4 2
32 Τ X/ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Ο^-ο ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
С1 γ , Μ—ο γ' // \ ί этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- ί σ- ЛЛ (1 -(2-хлорфенил)-5- 514.03 2 2 2
33 I 1=0 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
¢1 ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
ο С1 Α (3-{2-хлор-б-фторфенил)-5-( 1 -(3-
ΙΒ- С1 *Α ΑΥ □ хлорфеши)-5-(трифгорметил)-
34 γ>-γ» 1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4- 568.09 2 2
Η Ί илХ4-метил пи перазин-1 -
,Χύ ил)метанон
0 Υ-
-Ύ С1 ό (3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-(1-(3-
ΙΒ- С1 Υ хлорфенил)-5-(трифторметил)- 555.05 2 2 1
35 1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4-
ο Ό ил)(морфолино)метанон
- 71 026361
ΙΒ- 36 3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(3хлорфенил)-5-(трифгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4амин 457.02 2 2 2
ΙΒ- 37 г γγγγ г οί^Ύ к этил 342-хлор-6-фторфгнил)-5(1 -(пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изоксазол-4-карбоксилат 481.06 4 4 4
ΙΒ- 38 к этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1-(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изоксазол-4-карбоксилат 481.06 4 4 4
ΙΒ- 39 'V А кгД^ ΗΜ-^·° 14-(3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 (3-хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4ил (ацетамид 499.03 1 1
ΙΒ- 40 г г к этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 Ч4-цианофенил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изо ксазол-4-карбокс плат 505.06 1 1
ΓΒ- 41 „, \ / 3 ¢1 О^До к этил 3-(2-хлорфенил)-5-(КЗхлорфенил)-5-(трифгорметил)1Н- пиразол-4-ил)-изоксазол-4 карбоксилат 496.04 4 4 3
ΙΒ- 42 Г А. С1 'ч£^ I1 7 и—о у ./ 3-(2-хлорфенил )-5-( 1 -(3хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)-изоксазол-4карбоновая кислота 468.01 1 1 1
- 72 026361
ΙΒ- 43 χ С1 /Х° Г г Οβ^Υϊ к ННл, *ъ1? о этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3-сульфамоилфенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-изоксазол-4-карбоксилат 559.04 2 1 1
¢1 г. Д •**и> г^х этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- ί^“ χ А ) (1 -(2-цианофенил)-5- ςΐΊ'ΐ ПА 1 1 |
44 X. η ] Г (тр ифторметил)-1 Η- п иразол-4 -
г <Άγ, сг ил)-изоксазол-4-карбоксилат
к
С1 Γ Ρ 1 ρ С1
Μ—*ο у' этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-
ΙΒ- ΑΑΑ- ΑΖ) (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- <пп ПП 4 4 4
45 4. ί А? ил)-3 -(2,6-дихлорфенил)-
¢1 изоксазол-4-карбоксипат
к
г γ >у г « этил 541 -(3-хлорфенил)-5-
ΙΒ- А-А АдАр (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- ч*хп пр 2 > 2
46 ¢1- 4. # 1 к-_Х ил)-3-(2,4-дихлорфеннл)-
Ά> к изоксазол-4-карбоксилат
ρ <чД €1
М—“0 у А этил 5-(1-(3-хлорфенил)-5-
ΙΒ- дЗ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 4$п 07 з з 1
47 4. 1} 1 \ / X— ил)-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-
карбоксилат
к
¢1
гД Д. Ν-(3-(2-χπορ-6-φτορψβΗΗπ)-5-(1-
ΙΒ- ¢1 ¥Г®\ Αυ м (3 -клорфенил)-5 -(трифторметил)- 4$ς 01 1 1
48 ДАО 1 Н-пиразол~4-ил)изоксазол-4-
ίί ил)формамид
X X/
XX
(3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(2-
ΙΒ- хлорфенил)-5-(трифторметил)- 541 П4 2 1
49 сх 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
4^ Ύο ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон
- 73 026361
ΙΒ- 50 €ϊ Ρ I Х> т ох и 3 -(2-хлор-6-фторфе нил )-5-( 1 -(2хлорфенил)-5-(трифгорметил)1 Н-пиразол-4-ил)-Ъ1метилизоксазол-4-карбоксамид 499.03 1
Г Т-Уу
V Л1 3 -(2-хлор-6-фторфен ил)-5-( 1 -(2-
ΙΒ- ХТГ хлорфенил)-5-(трифторметил)- 529.04 ] 1
51 Λ \=:н Л 1Н-пиразол-4-ил)-Ы-метокси-М-
ι г -Υ 0ч^ метилизоксазол-4-карбоксамид
ί г 7 η (3 -(2-хлор-6-фторфе и ил )-5-( 1 -(2-
ΙΒ- ......Л»<у фторфенил)-5-{трифторметил)- 525.07 1 1 1
52 (ιΊ *™г 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
υ Т -а илХизоксазолиднн-2-ил)метанон
тр 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1 -(2-
ΙΒ- уу ΖϊΥ фторфенил)-5-(трифторметил)- 51.07 2
53 ίιΐ V» г 1Н- пиразол-4-илЬИ-метокси-Ν -
Ρ Чч^ Т 0^ ,.и/ к метил изоксазол-4-карбоксам ид
к—°, Д> 7х) (3-(2-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -
ΙΒ- 54 ¢1 (пиридин-3-ил>5-
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4 - 508.07 1 I 1
Ο 0 ил)изоксазол-4-
Ч^1 т 0Х илХизоксазопидин-2-ил)метанон
ΙΒ- г I/ \ Хо 3-(2-хлор-б-фторфенил)-Н-метил5-(1 -(пиридин-3-ил)-5- 466.06 1 1
55 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ζϊ н ил)изоксазол-4-карбоксамид
С1 \
м-\ 7.Х) \^1 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Н-
ΙΒ- £1 мето кси-Ν -метил-5 -(1 -(пиридин-
56 о уу 3 -ил)-5-(трифторметилХ 1Нпиразол-4-ил)изоксазол-4- 496.07 1 1 1
карбоксамид
- 74 026361
ΙΒ- 57 ¢1 0С «-ο Α> Τ (Ρ Γ Γ гЦх Α« Αν —\ 1 \*ίΒ Ό (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 (пиридин-4-ил>5(трифторметил)-! Н-пиразол-4ил)изоксазол-4- ил)(изоксазолидин-2-ил)метанон 508.07 1 1 1
ΙΒ- г „А? 3-(2-хлор-6-фторфенил)-М-метил5-( 1 -(пир идин-4-ил )-5- 466.06 I 1
58 \ΐ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Γ ιΤ Η ил)изоксазол-4-кар6оксамид
Α
Ν— 0 Λ> гД/ Αν 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Т4 -
ΙΒ- ¢1 метокси-М-метил-5-( -(пиридин-
59 4- ил)-5 -(трифторметил)/1Н- 496.07 1 1 1
Сс и7 ι θ’- пиразол-4-ил)изоксазол-4-
Г карбоксамид
€1 Μ-^Φ ύρ изопропил 3-(2-хлор-6-
ΙΒ- Ак фторфенил)-5-(1 -(о-толил)-5- 528.04 1 1
60 и,' г (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Γ С1 ил)изоксазол-4-карбоксилат
Α
С1 Н—0 V V изопропил 342-хлор-б-
ΙΒ- фторфенил)-5-(1-(пиридии-3-ил)- 495.08 з 4 з
61 \=κ! 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
φί^ϊ ил)изоксазол-4-карбоксилат
Α
¢1 Ύ Λ (3-(2-хлорфенил)-5-(1-(3-
ΙΒ- С1 Γ’) хлорфенил)-5-(трифгорметил)- 523.05 з з з
62 Г*^5Т 1 Н-пиразол-4- ил)изоксазолЧ-
С Ό ил)(изоксазолиди н-2-ил)метанон
€ί к Λ 3-(2-хлорфенил )-5-(1-(3-
ΙΒ- С1 Цм*Ф Λ%,ί хлорфенил)-5-(трифторметип)- 481.04 2 2 2
63 ΙίΊ 1 Н-пиразолЧ-илКМ-
41х метил изоксазол-4-карбоксамид
0^ Η
- 75 026361
ΙΒ- 64 С1 3 -(2-хлорфенил )-5-( 1 -(3хлорфе нил)-5-(трифторм етил)1 Н-пиразол-4-ил)-Ь1-четокс11-Е1метилизоксазол-4-карбо ксамид 511.05 3 2 2
ΙΒ- 65 **2 ο=£=ο X/ XX 3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-4- (изоксазолидин-2- карбонил)изоксазод-5-ил)-5- (трифторметил)-1 Н-пиразол-1 ил)бензапсульфонам ид 586.05 1 1
ΙΒ- 66 ΚΗ2 у Α. (ΐ β π 3-(2-хлор-6-фторфенил)-Мметокси-М-метнл~5-( 1 -(3сулъфамоил фенил )-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- ил)изоксазол-4-карбоксамид 574.05 1 1
ΙΒ- 67 Γ у Ν_0 метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ип)изоксазол-4-карбоксилат 467.05 3 3 3
ΙΒ- 68 г У к-жн-о | ЛуЛруу'Лу 5-метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)5-( 1 -(пиридин-3-ил)-5(трифторм етил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карботиоат 483.02 4 4 3
ΙΒ- 69 г 7 ?г\ Ψ Ύ о^г5*ч-«'х метил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 467.05 3 3 3
ΙΒ- 70 9 ”^ВЙ го этил 5-(1-(3-ацетамидофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенип)изоксазол-4карбоксилат 537.09 3 3 3 3
- 76 026361
ΙΒ- 71 ¢1 ό 4' длЬ' С1 ъ метил 342-хлорфенил)-5-( 1 43хлорфенил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбоксилат 482.02 4 4 4
¢1 - г Г» ί 1 и—$ этил 5-( 1 -(2-бром4>енил)-5-
1В- αβ&\. _// Л 1 -0 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
72 ил)-3-(2-хлор-6- 557.98 2 2 2
фторфенил)изо ксазол-4-
к карбоксипат
НН,
С1 к ®=««0 изопропил 3-(2-хлор-6-
ΙΒ- 73 Г-О у А. фторфенил)-5-( I -(3-
О сульфамоил фенил)-5- 573.05 1 1
Т У-к (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
> оРЧ) А ил)изоксазол-4-карбоксилат
Р г_Лх Ря 541 -(2-бромфенил )-5-
ш С1 г\ к: ΛΥ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
74 Ρ кк~У« к А./ ° Υ Ϊ ип)-342-хлор-6-фторфенил)-Т4метокс Η-Ν-метил изоксазол-4- 572.99 1 1
карбоксамид
¢1 Г Гч ) 4 С1 метил 5-(143-хлорфенил)-5-
ΙΒ- И--0 у (трифторметил)-1Н-пиразол-4-
75 к^А^к -О ил>342,6- 515.98 4 4 4
к-Χ дихлорфенил)изо ксазол-4-
карбоксилат
г г> Г С1 метил 5-(143-хлорфенил)-5-
ΙΒ- 76 У .--+ т (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
УЧАЛ ил)-342,4- 515.98 3 2 2
дихлорфенил)изоксазол-4-
карбоксилат
г Г ГАЬ/ С1 и метил 541-(3-хлорфенип)-5-
ΙΒ- у/ V х У (трифторметил)-1 Н-ииразол-4- 466.05
77 кк ху-у^и ил)-3-(2-фторфенил)изоксазол-4- карбоксилаг <7
- 77 026361
ΙΒ- 78 ¢1 н-о 1 1 1 1 Чаем V о^о X изопропил 5-(1-(3ацетамидофенил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 551.10 3 2 2
ΙΒ- 79 С1 X г Г «а/ац, изопропил 3-(2-хлор-бфторфенил )-5-( 1 -(3-(Ν-
И—0 ί^Ά. изопропилсульфамоил )фенил)-5 - 615.10 2 2 2
(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
р оХ> ил)изоксазол-4-карбоксилат
А.
С1 г Г ί г
ГЛ Т г этил 3-(2-хлор-б-фторфенил)-5-
1Β- (I -(2-фторбензил)-5- 512.07
80 V/ к Хй/ХгА (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
г а ί У ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
¢1 г ГЦу этил 3-{2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- 81 Г^5\ /Г\ г ГТГ-'гч (1 -((тетрагидро-2Н-пиран-4-
к/ ил)метил)-5Чтрифторметил)-1Н- 502.11 2 2 2
пиразол-4-ил)изоксазол-4-
карбоксилат
С1 г ХСо изопропил 3-(2-хлор-6-
ΙΒ- фторфенил )-5-( 1 -(пирцдин-4-ил)- 495.08 з з з
82 ЧлГ Т \=|' 5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
г ил)изоксазол-4-карбоксилат
СЬ г Р э г Μ·~ϋ»0 _—ч. 7/ V А г\ 4-бром-3-(2-хлор-6-фторфенил)-
ΙΒ- 83 От т 5-( 1 -(ииридин-4-ип)-5(трифторм етил)-1 Н-пиразол-4 - 486,95 2 1 1
( \—. / №м ил)изоксазол
СХ гхЬ г\ Т ?^\ этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- 84 СхЛ (1-(пиридин-2-ил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол-4- 481.06 4 4 4
г оД ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
- 78 026361
ΙΒ- 85 Г этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1-( пиридин-4-илм етил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксипат 495.08 1 1
ΙΒ- 86 Φφ 3-(2-хл ор-б-фторфенил )-5-(1-(2фторбензил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4карбо новая кислота 484.04 1
ΙΒ- 87 с ψ4 1 Α 5-( 1-(3-ацетамидофенил)-5(трифторметил)-1 Н-п иразол-4 ил)-3-(2-хлор-6-фторфенил)-Мметокси-Т4-метилизоксазол-4карбоксамид 552.10 1 1
ΙΒ- 88 , Λ. πφύ α>ο 14-(3-(4-(3-(2-хлор-6-фторфенил)4-(иэоксазолидин-2карбонил)изоксазол-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразап-1 ил)фенил)ацетамид 564.10 I 1
1Β- 89 τ Λ , Аг * метил 5-(1-(3-ацетамидофенил)5-(трифторметил)-1Н -пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 523.07 3 3 2
ΙΒ- 90 Μ Φ Γ ° £ этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5(1 -(3-нитрофенил )-5 (трифторметил)-1 Н-ниразол-4ил)изоксазол-4-карбоксилат 525.05 3 3 3
ΙΒ- 91 $ , -Φ Ύ Λ 5-(1 -(3-ацетамидофенил )-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-б-фторфенил)-Мметилизоксазол-4-карбоксамид 522.09 1
- 79 026361
ΙΒ- 92 Ρ ЧД С γΛ,Γ “4 νο 1 οίίΟί<’ метил 5-( 1 -(3-аминофенил )-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфе нил)изоксазол-4карбоксилат 481.06 3 3 3
С1 // \ί -Λ 3-(2-хлор-6-фторфенил)-М-метил-
ΙΒ- 5-(1 -(пиридин-2-ю])-5- 466.06 2 2 1
93 Γγ\ /κ=\ “0И Ч/И_0 / (трифторметил)-1Н- пиразол-4ил)изоксазол-4-карбоксамид
С1 Γ ги/ Τ /5^ν-Κ05 ΑΛ-ΑΑ-Γ этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- (1 -(4-нитрофенил )-5- 525.05 1 1 1
94 ζχ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
Γ к ил)изоксазол-4-карбоксилат
Ρ ГА|/
»Λ Τ /А этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
ΙΒ- (1-(2-нитрофенил)-5- 525.05 з з 2
95 Τ к' Τ (трифторметил)-! Н-пиразол-4-
4 -ΛΚ ЯЙГ ил)изоксазол-4-карбоксилат
к
¢1 Ρ гДкЛ этил 3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-
Ш- ν ο. Α (1 -((тетрагидрофуран-2 -
96 ( Ί<— ил)метил>5-(трифторметил)-1II- 488.09 3 3 3
ЧД. ο<. ζ пиразол-4-ил)изоксазол-4-
Ρ 05^0 к карбоксилат
От
С1 £·. —А. этил 3-(2-хлор-6-фторфенил}-5-
ΙΒ- λαΛ-χ,,ο (1 -(2-морфолинозтил)-5- 517,12 2 2 1
97 Τ '^чД (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
0^0 к ил)изоксазол-4-карбоксилат
С1 τ ГО/ этил 5-(1-(2-аминофенил)-5-
ΙΒ- 98 // л 1 Дк? (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)-3-(2-хлор-6- 495.08 3 3 3
Τ \»£|/ Τ с -лк »к фторфенил)изоксазол-4-
*Р ¢5^ Ό * к карбоксилат
- 80 026361
1В- 99 С1 От Л, у» 0^0 к этил 54 1 -(4-ацетамидофенил )-5(трифтормегил)-1 Н-пиразол-4ил)-3-(2-хлор-6фторфенил)изоксазол-4карбоксилат 537.09 1 1 1
Οχ Р этил 5-(1-(3-карбамоилфенил)-5-
ΙΒ- 100 о лхХЧ (трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)-342-хлор-6- 523,07 1 1 1
I \=^ фторфенил)изоксазол-4-
к карбоксилат
С1 г Ρ ί 9 3-(2-хлор-6-фторфенил)-54142-
ΙΒ- хпорфенил)-54трифторметил)- 500.99 1 1 1
101 м ЧЧ/Чк 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
и ч/ г карботиоамид
г
С1 342-хлор-6-фторфенил )-5-( 1 -(2-
ΙΒ- У/ А 1 /Ч фгорфенил)-5-(трифторметил)- 485.02
102 м 1 Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-
1 \=А у Т ' карботиоамид
С1 гЛ, Г
ΙΒ- -А 77 \ 1
103 этил 343,5-дихлорпиридин-4-ил)- 515.02 1 1
С1 5-( 143-фторфенил)-5-
к (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
ил)изоксазол-4-карбоксилат
¢1 Р γ,ι г и—о |
ΙΒ- 104 м этил 342-хлор-б-фторфенил)-5(1 -(пиридин-2-илметил УбОр ифторметил)- 1 Н-пиразол-4- 495.08 1 1
к
ил)изоксазол-4-карбоксилат
Столбцы А, В, С и Ό определяют: А: Кк, ОЬ-ПАА) [мкМ] - значения, отмеченные *, определяли с помощью анализа Ьиттех на ГОПАА/АР; В: Κ.’50 (4Е-17РР) [мкМ];
С: Юзе (ТРЫУ) [мкМ]; Ό: Ю50 (пролиферация Т-клеток) [мкМ].
Активности: 1: >1-10 мкМ; 2: >100 нМ-1 мкМ; 3: >10-100 нМ; 4: <10 нМ.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
    К1 означает арил, гетероарил или алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
    Аг означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
    Ζ означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
    Υ означает Н, галогеналкил или сложный алкиловый эфир;
    К' независимо означает Н, -СО2К, -СОЫНК, -СКО, -8О2Ы(К)2, -8О2ЫНК, -ЫО2, -8О2-алкил, -ЫК''-СО-алкил, -СЫ, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил;
    - 81 026361
    К независимо означает Н, галогеналкил, амино, алкокси, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арилалкил, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями К';
    где арильная группа является фенильной группой, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К';
    гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, подобный О, Ν, З, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К';
    гетероциклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от четырех до восьми атомов углерода, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К', где один или несколько атомов углерода в кольце заменены на О, З, ЗО, ЗО2, Ν или ΝΒ;
    циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от четырех до восьми атомов углерода, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К';
    арилалкильная группа включает бензильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями К';
    алкильная группа означает линейный или разветвленный С1-С6-алкил, или линейный или разветвленный С2-С6-алкенил, или линейный или разветвленный С2-С6-алкинил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями К';
    алкоксигруппа означает О-алкильную группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
    алкилтиогруппа означает З-алкильную группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
    галогеналкильная группа означает алкильную группу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
    гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
    галогеналкоксигруппа означает алкоксигруппу согласно вышеприведенному определению, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
    гидроксиалкиламиногруппа означает (НО-алкил)2-N- группу или НО-алкил-МН- группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
    алкиламиногруппа означает Н^алкильную или Ν-диалкильную группу, алкильная группа принимает определенные выше значения;
    галоген или галогеновая группа означает фтор, хлор, бром или йод;
    галогенарильная группа означает арильную группу согласно вышеприведенному определению; галогенарилалкильная группа означает метил, замещенный по меньшей мере одной галогенарильной группой, согласно вышеприведенному определению.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
    Аг, Ζ, Υ, К' и К принимают значения, определенные в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
    К, Аг и Ζ принимают значения, определенные в п.1;
    Υ означает Н или галогеналкил;
    К' независимо означает Н, -СО2К, -СΟNΗК, -СКО, -ЗО2К(К.)2, -3Ο2NΗК, -СК, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил.
  4. 4. Соединение по п.1, где
    К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
    Аг, Ζ и К принимают значения, определенные в п.1;
    Υ означает Н или галогеналкил;
    К' независимо означает Н, -СО2К, -ЗО^К!, -3Ο2NΗК, ΑΝ, алкил, алкокси, -ОН, гидроксиалкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гетероциклил, арил, галогенарил, галогенарилалкил, арилалкил или гетероарил.
  5. 5. Соединение по п.1, где
    К1 означает арил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями К';
    Аг, Ζ и К принимают значения, определенные в п.1;
    Υ означает Н или галогеналкил;
    К' независимо означает Н, -СО2К, -СΟNΗК, -СКО, -ЗО^К'Г, -ЗО^НК, ΑΝ, алкил, алкокси, -ОН, галоген, галогеналкил или галогеналкокси.
    - 82 026361
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где
    К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, по отдельности выбранными из трифторметила, фтора, хлора, брома, нитро, МН2, -СК, -ИНСО-С^алкила, метокси, С1-4алкила, -8О2ЯН2 или -8О2МН-С1-4алкила; пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для фенила; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями для фенила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем -СОО-С1-4алкилом; 1,1диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
    Аг выбирают из группы, включающей фенил и пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, метокси или хлора;
    Ζ выбирают из группы, включающей фенил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С1-4алкил, С1-4галогеналкил, водород, гидроксил, Сц4алкокси и Сц4алкоксикарбонил;
    Υ выбирают из группы, включающей Н, трифторметил и метоксикарбонил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где
    К1 выбирают из группы, включающей фенил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, по отдельности выбранными из фтора, хлора, брома, нитро, МН2, -СМ, -МНСО^. 4алкила, метокси, т-бутила, -8О2НН2 или -8О2НН-изопропила; пиридил; пиримидил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из метила или трифторметила; тиенил, который необязательно замещен одним заместителем -СОО-метилом, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2-трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-илметил, 2-морфолиноэтил, пиридин-2-илметил и тетрагидрофуран-2-илметил;
    Аг выбирают из группы, включающей фенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-хлор-6метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил, 3,5дихлорпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
    Ζ выбирают из группы, включающей фенил, тетразолил, тиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолил,
    1.3.4- тиадиазолил, фуранил и тиофенил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей метил, трифторметил, водород, гидроксил, метокси и метоксикарбонил и этоксиоксикарбонил;
    Υ выбирают из группы, включающей Н, трифторметил и метоксикарбонил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, где
    К1 выбирают из группы, включающей фенил, 2-фторфенил, 2-метоксифенил, 2-хлорфенил, 2бромфенил, 2-нитрофенил, 2-аминофенил, 4-фторфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-ацетамидофенил, 2-ацетамидо-фенил, 3-аминосульфонилфенил, 3(изопропиламино)сульфонилфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-пиридил; 3-пиридил; 4-пиридил; 4-трифторметилпиримид-2ил, 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-метоксикарбонил-тиен-3-ил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,2,2трифторэтил, изопропил, изобутил, 2-метоксиэтил, тетрагидропиран-4-ил-метил, 2-(морфолин-4-ил)этил и тетрагидрофуран-2-ил-метил;
    Аг выбирают из группы, включающей фенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2,6дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-фторпиридин-4-ил и 3,5-дифторпиридин-4-ил;
    Ζ выбирают из группы, включающей 1Н-тетразол-5-ил, 4-метилтиазол-2-ил, тиазол-2-ил, 5(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, оксазол-5 ил, 4-гидрокситиазол-2-ил, 4-метокситиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, фуран-3-ил, фуран-2-ил, тиофен-3-ил, фенил, 4-метоксикарбонилтиазол-2-ил и 4-этоксикарбонилтиазол2-ил;
    Υ выбирают из группы, включающей Н, трифторметил и метоксикарбонил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где соединение выбирают из группы, включающей соединения примеров настоящего изобретения:
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4-метилтиазол2-ил)изоксазол,
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2ил)изоксазол,
    2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)5 -(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол,
    2- (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)1.3.4- оксадиазол,
    3- (2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(оксазол-5ил)изоксазол,
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(4метокситиазол-2-ил)изоксазол,
    - 83 026361
    2- (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)5-метил-1,3,4-оксадиазол,
    3- (2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)изоксазол,
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-фенилизоксазол,
    3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тиофен-3 ил)изоксазол,
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-2ил)изоксазол, метил 2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол-4-ил)тиазол-4-карбоксилат,
    3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)изоксазол,
    2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)5-метил- 1,3,4-оксадиазол,
    2- (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4-ил)1,3,4-оксадиазол,
    3- (2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-2ил)изоксазол,
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-3ил)изоксазол,
    3 -(2-хлор-6-фторфенил)-5-( 1 -(3 -хлорфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-( 1,3,4-тиадиазол2-ил)изоксазол,
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(фуран-3ил)изоксазол,
    2- (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)-5 -метил-1,3,4-оксадиазол,
    3- (2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)изоксазол,
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)изоксазол,
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-4-(фуран-3-ил)-5-(1-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил)изоксазол,
    2-(3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)-1,3,4-оксадиазол,
    2- (3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изоксазол-4ил)-5 -метил-1,3,4-оксадиазол,
    3- (2-хлор-6-фторфенил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-(1-(пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-ил)изоксазол и
    3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(1-(2-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-(тиазол-2ил)изоксазол.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-9 при лечении заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, аутоиммунного тиреоидита, базедовой болезни, ревматоидного артрита, витилиго, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, воспалительной болезни кишечника, анкилозирующего спондилита, диабета типа 1, рассеянного склероза, глютеновой болезни, системной красной волчанки, увеита, болезни Бехчета, атопического дерматита, красного плоского лишая, синдрома Шегрена, грыжи межпозвонковых дисков, акне, реакции трансплантат против хозяина, реакции хозяин против трансплантата и остеоартрита.
  11. 11. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-9 и их фармакологически переносимых солей для приготовления лекарственного средства для применения при лечении заболевания или терапевтического состояния, при котором является благотворным ингибирование интерлейкина-17 (Ш-17) и/или интерферона-γ (ΕΝΕ-γ).
  12. 12. Применение по п.10, где заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из псориаза, псориатического артрита, аутоиммунного тиреоидита, базедовой болезни, ревматоидного артрита, витилиго, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, воспалительной болезни кишечника, анкилозирующего спондилита, диабета типа 1, рассеянного склероза, глютеновой болезни, системной красной волчанки, увеита, болезни Бехчета, атопического дерматита, красного плоского лишая, синдрома Шегрена, грыжи межпозвонковых дисков, акне, реакции трансплантат против хозяина, реакции хозяин против трансплантата и остеоартрита.
EA201300863A 2011-01-28 2012-01-27 Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления EA026361B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161437080P 2011-01-28 2011-01-28
EP11152512 2011-01-28
PCT/EP2012/051360 WO2012101263A1 (en) 2011-01-28 2012-01-27 Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300863A1 EA201300863A1 (ru) 2014-02-28
EA026361B1 true EA026361B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=46577836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300863A EA026361B1 (ru) 2011-01-28 2012-01-27 Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8354436B2 (ru)
EP (1) EP2668183B1 (ru)
JP (1) JP5883034B2 (ru)
KR (1) KR101865437B1 (ru)
CN (1) CN103459385B (ru)
AR (1) AR085038A1 (ru)
AU (1) AU2012210491B2 (ru)
BR (1) BR112013019256B1 (ru)
CA (1) CA2825779C (ru)
DK (1) DK2668183T3 (ru)
EA (1) EA026361B1 (ru)
ES (1) ES2664219T3 (ru)
HU (1) HUE036027T2 (ru)
IL (1) IL227682A0 (ru)
MX (1) MX348726B (ru)
MY (1) MY183974A (ru)
PL (1) PL2668183T3 (ru)
PT (1) PT2668183T (ru)
RU (1) RU2013139662A (ru)
SG (1) SG192198A1 (ru)
TW (1) TWI533867B (ru)
UA (1) UA110048C2 (ru)
UY (1) UY33885A (ru)
WO (1) WO2012101263A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704967C1 (ru) * 2018-06-19 2019-11-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского (ЯГПУ им. К.Д. Ушинского) Карбоксамидные производные изоксазолина, способ их получения и применения для лечения воспалительных заболеваний

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2825684C (en) * 2011-01-28 2021-11-23 4Sc Discovery Gmbh Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation
WO2013018695A1 (ja) * 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2809660B1 (en) 2012-02-02 2016-01-20 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for modulating il-17
BR112014029868A2 (pt) 2012-05-31 2017-06-27 Phenex Pharmaceuticals Ag compostos, e, composição farmacêutica
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
US9707154B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
WO2017221174A1 (en) * 2016-06-22 2017-12-28 Novartis Ag Methods of treating vitiligo using interleukin-17 (il-17) antibodies
EP3538151A4 (en) * 2016-11-11 2020-06-10 Whitehead Institute for Biomedical Research HUMAN PLASMA TYPE ENVIRONMENT
CA3074891A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Immunic Ag 1-(4-(isoxazol-5-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol derivatives and related compounds as il-17 and ifn-gamma inhibitors for treating autoimmune diseases and chronic inflammation
EP3756689A4 (en) * 2018-02-22 2022-07-27 Tokai University Educational System INHIBITORS OF IL-17A ACTIVITY AND USE THEREOF
CN112341440B (zh) * 2019-08-09 2022-05-31 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2021027721A1 (zh) * 2019-08-09 2021-02-18 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341439B (zh) * 2019-08-09 2022-02-15 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2023281097A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Immunic Ag Methods for treating cancer
WO2023198873A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Immunic Ag Deuterated rorgamma/rorgammat inverse agonists
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE432273T1 (de) * 2004-03-09 2009-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-ä4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-ylü-n- arylbenzamide als inhibitoren der cytokinenproduktion für die behandlung von chronischen entzündlichen erkrankungen
JP5015172B2 (ja) * 2005-12-23 2012-08-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アリール−イソオキサゾロ−４−イル−オキサジアゾール誘導体
JP2012515787A (ja) * 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置におけるｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
CA2825684C (en) * 2011-01-28 2021-11-23 4Sc Discovery Gmbh Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704967C1 (ru) * 2018-06-19 2019-11-01 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского (ЯГПУ им. К.Д. Ушинского) Карбоксамидные производные изоксазолина, способ их получения и применения для лечения воспалительных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
US8354436B2 (en) 2013-01-15
BR112013019256A2 (pt) 2017-11-14
AU2012210491B2 (en) 2016-10-13
RU2013139662A (ru) 2015-03-10
EA201300863A1 (ru) 2014-02-28
WO2012101263A1 (en) 2012-08-02
AR085038A1 (es) 2013-08-07
UA110048C2 (uk) 2015-11-10
MX2013008722A (es) 2014-02-17
ES2664219T3 (es) 2018-04-18
BR112013019256B1 (pt) 2021-10-13
MY183974A (en) 2021-03-17
PT2668183T (pt) 2018-02-05
SG192198A1 (en) 2013-09-30
IL227682A0 (en) 2013-09-30
KR101865437B1 (ko) 2018-06-07
EP2668183A1 (en) 2013-12-04
JP5883034B2 (ja) 2016-03-09
CN103459385B (zh) 2015-08-05
TW201236681A (en) 2012-09-16
MX348726B (es) 2017-06-26
NZ613656A (en) 2015-03-27
HUE036027T2 (hu) 2018-08-28
KR20140041441A (ko) 2014-04-04
US20120196862A1 (en) 2012-08-02
DK2668183T3 (da) 2018-01-29
PL2668183T3 (pl) 2018-10-31
CA2825779C (en) 2020-02-25
UY33885A (es) 2012-08-31
CA2825779A1 (en) 2012-08-02
AU2012210491A1 (en) 2013-08-15
CN103459385A (zh) 2013-12-18
TWI533867B (zh) 2016-05-21
EP2668183B1 (en) 2017-11-01
JP2014504609A (ja) 2014-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026361B1 (ru) Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления
EP1740581B1 (en) 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JP6244365B2 (ja) ［オルトビ−（ヘテロ−）アリール］−［２−（メタビ−（ヘテロ−）アリール）−ピロリジン−１−イル］−メタノン誘導体であるオレキシン受容体アンタゴニスト
EA027351B1 (ru) Ингибирование il17 и ifn-гамма для лечения аутоиммунного воспаления
AU2010311299C1 (en) Androgen receptor modulating compounds
US20040215014A1 (en) Piperidine compounds for use as orexin receptor antagonist
WO2002088110A1 (fr) Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline
JP2011526616A (ja) 化学化合物
WO2006028284A1 (ja) モルホリン化合物
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
TW202045498A (zh) 作為法尼醇x受體調節劑之經取代雙環化合物
AU728360B2 (en) Thienylcyclohexanone derivatives as ligands of the gabaa alpha5 receptor subtype
ES2925538T3 (es) Derivados de 1-(4-(isoxazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y compuestos relacionados como inhibidores de IL-7 e IFN-gamma para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamación crónica
AU2010279354A1 (en) Sphingosine-1-phosphate receptor agonists
BR112020004332B1 (pt) Derivados de 1-(4-isoxazol-5-il)-1h-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e compostos relacionados como inibidores de il-17 e ifn-gama, e seu uso
NZ613656B2 (en) Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD