EA026144B1 - Твердофазная фармацевтическая композиция, содержащая гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и таблетка, ее содержащая - Google Patents

Твердофазная фармацевтическая композиция, содержащая гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и таблетка, ее содержащая Download PDF

Info

Publication number
EA026144B1
EA026144B1 EA201391018A EA201391018A EA026144B1 EA 026144 B1 EA026144 B1 EA 026144B1 EA 201391018 A EA201391018 A EA 201391018A EA 201391018 A EA201391018 A EA 201391018A EA 026144 B1 EA026144 B1 EA 026144B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
αρι
azetidine
composition
microns
Prior art date
Application number
EA201391018A
Other languages
English (en)
Other versions
EA026144B9 (ru
EA201391018A1 (ru
Inventor
Филипп Буйо
Эмерик Рейно
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44022942&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026144(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201391018A1 publication Critical patent/EA201391018A1/ru
Publication of EA026144B1 publication Critical patent/EA026144B1/ru
Publication of EA026144B9 publication Critical patent/EA026144B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к твердофазной фармацевтической композиции, включающей один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и активный фармацевтический ингредиент ("API"), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, где API находится в смеси веществ, которая является свободной от основных соединений. Изобретение также относится к таблетке, включающей спрессованную смесь, состоящую из гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, которая представлена в форме частиц, имеющих Х90 диаметр от 11 до 29 мкм, и одного или более неосновных эксципиентов. Данное изобретение обеспечивает уменьшение распада активного ингредиента и улучшение стабильности композиции и лекарственной формы.

Description

Данное изобретение относится к препаратам иммуносупрессантных соединений, и особенно к препаратам модуляторов 81Р рецептора. Более конкретно, изобретение относится к препаратам 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемых солей, и родственных соединений.
Предпосылки создания изобретения
81Р рецепторы принадлежат к семейству близкородственных, липид активированных рецепторов, сопряженных с О-белком. 81Р1, 81Р3, 81Р2, 81Р4 и 81Р5 (также соответственно называемые ΕΌΟ-1, ΕΌΟ-3, ΕΌΟ-5, ΕΌΟ-6 и ΕΌΟ-8) определяются, как рецепторы, специфические для сфингозин-1-фосфата (81Р). Определенного рода 81Р рецепторы ассоциированы с заболеваниями, взаимодействием лимфоцитов, например отторжение при трансплантации, аутоиммунное заболевание, воспалительные заболевания, инфекционные заболевания и рак.
Публикация νθ 2004/103306 раскрывает соединения иммуносупрессантов, которые являются полезными при лечении заболеваний, ассоциированных с сигнальной трансдукцией, опосредуемой 81Р рецептором. Соединения иммуносупрессантов, раскрытые в νθ 2004/103306, воздействуют на патологию и/или симптомологию данных заболеваний, путем изменения активности 81Р рецепторов. В частности, публикации νθ 2004/103306 и И8 2009/0036423 раскрывают 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновую кислоту:
и способы получения данного соединения. Соединения описываются, как полезные при лечении и/или профилактике заболеваний и расстройств, вызываемых взаимодействием лимфоцитов интерактивностью, например, аутоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тироидит Хашимото и рассеянный склероз, среди многих других. Публикации νθ 2004/103306 и И8 2009/0036423 включены здесь в качестве ссылки во всех отношениях, включая путем неограничивающих примеров пункты [0041]-[0054], включительно, для И8 2009/0036423 и каждого ее примера.
В νθ 2010/020610 описывается применение агонистов 81Р рецептора, например, 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты, в лечении периферических нервных заболеваний, таких как синдром Гийома-Барре (ΟΒ8) (острый полирадикулит), хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (СГОР), множественная двигательная нейропатия с блокировкой проводимости (ΜΜΝ), парапротеинемическая демиелинизирующая периферическая нейропатия (ΤΩΝ).
В νθ 2007/021666 описывается концентрат для разбавления, включающий агонист 81Р рецептора, пропиленгликоль и, необязательно, глицерин, где концентрат характеризуется, как стабильный для длительного периода времени. Одним соединением, упомянутым, как агонист 81Р рецептора является 1-{4[ 1 -(4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновая кислота. Раствор, описанный в νθ 2007/021666, предоставляется в жидкой форме и является поэтому особенно подходящим для пациентов, которым трудно проглотить твердые лекарственные средства.
В νθ 2009/048993 описываются композиции, включающие модуляторы 81Р рецептора, такие как 2замещенные 2-аминопропан-1,3-диоловые или 2-аминопропанольные производные, которые являются подходящими для применения в качестве оральной дозировочной формы. Композиция описывается для включения активного ингредиента и одного или более других указанных эксципиентов. В примере 10 упоминается глицерилбегенат, как недопустимый эксципиент, по-видимому, по причине распада активного вещества (ΡΤΥ720). Одним упомянутым модулятором 81Р является 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновая кислота.
В νθ 2010/072703 описывается режим дозировки модулятора 81Р рецептора для лечения пациентов, страдающих от аутоиммунного заболевания, например рассеянного склероза. Режим дозировки включает введение пониженной дозы модулятора 81Р рецептора в течение первых дней лечения по сравнению со стандартной дневной дозой. Затем дозировку постепенно повышают до стандартной дневной дозы модулятора 81Р рецептора. Одним упомянутым модулятором 81Р является 1-{4-[1-(4-циклогексил3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновая кислота.
- 1 026144
Краткое описание изобретения
Данное изобретение утверждает, по меньшей мере в части открытия, что в отношении активных фармацевтических ингредиентов, описанных далее в подробном описании, фармацевтические композиции, имеющие особенные эксципиенты, ассоциируются с уменьшением распада активного фармацевтического ингредиента по сравнению с другими композициями того же активного фармацевтического ингредиента.
Изобретением также утверждается, по меньшей мере в части открытия, что приготовление активного фармацевтического ингредиента в виде частиц относительно большого размера может улучшить стабильность при поддержании в достаточной мере гомогенной однородности состава.
Соединение, к которому относится изобретение, является гемифумаратная соль 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты.
В одном аспекте изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1(4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, где ΑΡΙ не подвергается действию основного соединения.
В другом аспекте изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1(4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты, и находится в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм и, необязательно, по меньшей мере 10 мкм.
Изобретение также представляет фармацевтическую композицию, включающую активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты, и находится в форме частиц, имеющих кристаллизацию 80% или более.
Далее, указанными в изобретении являются фармацевтические композиции, включающие активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты, где ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм и, необязательно, по меньшей мере 10 мкм и кристаллизацию 80% или более.
Изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, где ΑΡΙ находится в форме частиц, которые имеют Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм и, необязательно, по меньшей мере 10 мкм и которые не подвергаются действию основного соединения. В воплощении композиция является свободной от основных соединений.
Изобретение включает фармацевтические композиции, включающие активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, где ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих кристаллизацию 80% или более и которые не подвергаются действию основного соединения.
Дополнительно, упомянутыми, как представлено в изобретении, являются фармацевтические композиции, включающие активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, где ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм и, необязательно, по меньшей мере 10 мкм и кристаллизацию 80% или более и которые не подвергаются действию основного соединения.
Композиция представляет собой, в частности, твердофазную композицию, например таблетку. Композиция может быть покрыта влагостойким барьером, и характерные композиции представляют собой таблетки, покрытые влагостойким барьером.
Фармацевтическая композиция может поэтому включать или состоять из по меньшей мере одного ΑΡΙ и одного или более неосновных эксципиентов. Один или более неосновных эксципиентов могут быть выбраны из связующих агентов, дезинтегрирующих агентов, агентов, способствующих скольжению, смазывающих агентов, наполнителей, разбавителей и/или сорбентов. Таблетки могут включать один или более смазывающих агентов для таблеток, где смазывающие агенты в таблетках выбраны исключительно из стеариновой кислоты, гидрированного растительного масла, минерального масла, полиэтиленгликоля 4000-6000, глицерилпальмитостеарата и глицерилбегената.
В одном воплощении фармацевтическая: композиция включает неосновный агент длительного высвобождения, например, неосновный гидрогельобразующий, например гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза).
- 2 026144
Конкретное воплощение представляет собой таблетку, включающую спрессованную смесь, состоящую из гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты и одного или более неосновных эксципиентов. Гемифумаратная соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3карбоновой кислоты в конкретном воплощении находится в форме частиц, которые имеют Х90 диаметр от 11 до 29 мкм и/или которые являются по меньшей мере на 80% кристаллизованными. Спрессованная смесь может дополнительно включать влагопоглотитель и/или быть покрытой влагостойким барьером (например, включает влагопоглотитель и имеет покрытие влагостойким барьером).
Фармацевтическая композиция данного изобретения может использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как, например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тироидит Хашимото и рассеянный склероз, среди многих других, например, как описано в АО 2004/103306 и И8 2009/0036423, например, в пунктах [0041]-[0042] публикации И8 2009/0036423. Фармацевтические композиции данного изобретения могут использоваться для лечения периферических нейропатий, таких как болезнь двигательного нейрона, синдром Гийома-Барре (ОВ8), хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (СГОР), множественная двигательная нейропатия с блокировкой проводимости (ΜΜΝ) и парапротеинемическая демиелинизирующая периферическая нейропатия (ΡΌΝ). В конкретных воплощениях композиции изобретения используются для лечения рассеянного склероза. Изобретение поэтому включает способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, например, имеющего или предрасположенного к одному из вышеуказанных заболеваний, например, рассеянного склероза, включающий введение пациенту композиции изобретения. Композицию желательно назначать в эффективном количестве. Также раскрываются композиции изобретения для использования в лечении по меньшей мере одного из вышеуказанных заболеваний, например, рассеянного склероза.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой коробчатую диаграмму, которая демонстрирует действие размера лекарственных частиц на однородность состава таблетки, включающей 5 мг (равных основному весу) гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3карбоновой кислоты.
Фиг. 2 представляет собой коробчатую диаграмму, которая демонстрирует действие размера лекарственных частиц на однородность состава таблетки, включающей 0,25 мг (равных основному весу) гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты.
Фиг. 3 представляет собой линейный график, который сравнивает суммарный распад продуктов четырех различных композиций, каждая из которых включает 0,25 мг (равных основному весу) гемифумаратной соли 1-{4-[1 -(4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 карбоновой кислоты, смешанной со смазывающим агентом.
Подробное описание изобретения
Во избежание сомнений, настоящим заявляется, что информация, раскрытая ранее в данном описании под заголовком Предпосылки создания изобретения, является существенной для данного изобретения, и ее следует считать частью описания изобретения.
На всем протяжении описания и формулы изобретения данного изобретения слова включает и состоит и их различные варианты означают включающие, но не ограниченные ими, и они не предназначены для (и не делают) исключения других фрагментов, добавочных веществ, компонентов, целых чисел или стадий.
На всем протяжении описания и формулы изобретения данного патента единственная форма охватывает множество, если по контексту не требуется другое.
Свойства, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в связи с конкретным аспектом, воплощением или примером изобретения, расцениваются как применимые к любому другому аспекту, воплощению или примеру изобретения, представленному в описании, если не являются при этом несовместимыми. Все характеристики, раскрытые в данном описании (включая любые сопровождающие пункты формулы, реферат и фигуры), и/или все стадии любого метода или процесса раскрытых таким образом, могут быть объединены в любом сочетании, за исключением комбинаций, где, по меньшей мере, некоторые из этих характеристик и/или стадий являются взаимоисключающими. Изобретение не ограничено подробностями какого-либо из вышеупомянутых воплощений. Изобретение простирается на любое новое воплощение или любое новое сочетание характеристик, раскрытых в данном описании (включая любые сопровождающие пункты формулы изобретения, реферат и фигуры), или на любое новое воплощение или любое новое сочетание стадий любого метода или процесса, раскрытых таким образом.
Термин лечить включает (1) предотвращение или задержку проявления клинических симптомов состояния, заболевания или положения, развивающихся у животных, в частности млекопитающих, и в особенности у человека, которые могут быть подвержены или предрасположены состоянию, заболеванию или положению, но еще не испытали или не проявляют клинических или предклинических симптомов состояния, заболевания или положения; (2) подавление состояния, заболевания или положения (на- 3 026144 пример, остановка, снижение или задерживание заболевания, или его повторения (рецидива) в случае поддерживающего лечения по меньшей мере его одного клинического или предклинического симптома); и/или (3) облегчение состояния (т.е. вызывание ослабления состояния, заболевания или положения, или по меньшей мере одного из его клинических или предклинических симптомов). Польза для пациента, подвергаемого лечению, является или статистически значимой, или, по меньшей мере, ощутимой для пациента или для врача. Однако следует учесть, что, когда лекарственное средство назначается пациенту для лечения заболевания, результат лечения не всегда может быть эффективным.
Эффективное количество означает количество ΑΡΙ или фармацевтической композиции, приемлемое для результата в желаемой терапевтической ответной реакции. Терапевтическая ответная реакция может быть любой ответной реакцией, которую пользователь (например, лечащий врач или пациент) смогут распознать как эффективную ответную реакцию на терапию.
Изобретение относится к оральным фармацевтическим композициям, включающим модулятор или агонист ΑΡΙ 8ΙΡ рецептора, например соединение формулы А1 или А2, описанные выше. Описание раскрывает твердофазные единичные дозы, которые могут быть таблеткой или капсулой, в особенности таблеткой. Характерные композиции, например таблетки, содержат 10 мг ΑΡΙ или менее (равных основному весу), например 7,5 мг ΑΡΙ или менее, например 5 мг ΑΡΙ или менее. Некоторые твердофазные дозировочные формы, например таблетки, содержат 0,1 мг ΑΡΙ или более (равных основному весу), например 0,2 мг ΑΡΙ или более, например 0,25 мг ΑΡΙ или более. Поэтому они включены в единичные дозы изобретения, например таблетки, которые содержат от 0,1 до 10 мг ΑΡΙ (равных основному весу), например 0,2-7,5 мг ΑΡΙ; конкретные единичные дозы, например таблетки, содержат от 0,25 до 5 мг ΑΡΙ (равных основному весу), например 2,5-5 мг ΑΡΙ.
В одном воплощении изобретения дозировочные формы (например, таблетки) содержат не более чем 4 мг ΑΡΙ (равных основному весу), например от 0,2 мг или 0,25 до 4 мг ΑΡΙ. Некоторые дозировочные формы содержат от 2 мг или 2,5 до 4 мг ΑΡΙ (равных основному весу).
В одном воплощении дозировочные формы (например, таблетки) содержат 4 мг ΑΡΙ. В одном воплощении дозировочные формы (например, таблетки), упомянутые в данном пункте, включают или состоят из твердофазной смеси, состоящей из ΑΡΙ и неосновных эксципиентов, которые включают целлюлозный эксципиент, например, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, гипромеллозы, этилцеллюлозы и их сочетаний. В другом воплощении дозировочные формы (например, таблетки), упомянутые в данном пункте, включают или состоят из твердофазной смеси, состоящей из ΑΡΙ и неосновных эксципиентов, которые включают материал с замедленным высвобождением, например, неосновный образователь гидрогеля, такой как, например, гипромеллоза. Твердофазная смесь может иметь по меньшей мере одно покрытие.
В данном изобретении соединение представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты,
Фармацевтические композиции
Изобретение в своих различных аспектах в части, основанной на открытии того, что действующее соединение, как описано выше, называемое гемифумаратной солью 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, обладает недостаточной стабильностью в некоторых обстоятельствах и что стабильность соединения в фармацевтической композиции может быть улучшена путем внедрения одной, двух или трех из следующих мер: невоздействие на активное соединение основного соединения, например, исключение основного соединения из композиции (другого нежели активного соединения самого по себе, когда оно в основной форме) наличие активного соединения в форме частиц, имеющих кристалличность на 80% или более наличие активного соединения в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм, например по меньшей мере 10 мкм.
Следует понимать, что гемифумаратная соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты является представителем соединений формулы А1 или А2, как описано выше, и что только что упомянутые меры могут поэтому быть с пользой применены к любому такому соединению в качестве активного фармацевтического ингредиента (ΑΡΙ) композиции.
Преимущественно, композиция является по существу сухой, например, изготовленной по существу из свободных от влаги составляющих, и обеспечивается влагозащитным слоем в качестве барьера для доступа воды и/или включает влагопоглотитель.
В одном воплощении изобретения композиция, например в форме таблетки, включает десикант (средство, вызывающее обезвоживание). В другом воплощении изобретения композиция, например в форме таблетки, обеспечивается влагозащитным слоем. В конкретном воплощении композиция, например в форме таблетки, включает десикант и обеспечивается влагозащитным слоем.
Удобно сочетать две или более из вышеуказанных мер. Например, воплощения изобретения принадлежат к твердофазным композициям, например капсулам или таблеткам, в особенности к таблеткам, имеющим одну из следующих характеристик (1)-(6):
(1) ΑΡΙ не подвергается воздействию основных соединений, например, основные соединения ис- 4 026144 ключаются из композиции, и ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих кристаллизацию на 80% или более;
(2) ΑΡI не подвергается воздействию основных соединений, например, основные соединения исключены из композиции, и ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм, например по меньшей мере 10 мкм;
(3) ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм, например по меньшей мере 10 мкм, и кристаллизацию на 80% или более;
(4) ΑΡΙ не подвергается воздействию основных соединений, например, основные соединения исключены из композиции, и ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм, например по меньшей мере 10 мкм, и кристаллизацию на 80% или более;
(5) любой из пунктов (1), (2), (3) и (4) в сочетании с включением десиканта в композицию;
(6) любой из пунктов (1), (2), (3), (4) и (5) в сочетании с влагозащитным слоем или покрытием.
В частности, вышеупомянутые активные фармацевтические ингредиенты (ΑΡΙ) имеют недостаточную стабильность в смеси с одним или более из следующих соединений; натрия крахмалгликолят (продается под торговой маркой Ρπιηοφΐ®®). лаурилсульфат натрия, стеарат магния, стеарат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, стеарилфумарат натрия и бикарбонат натрия. Вышеупомянутые (ΑΡΙ) также имеют недостаточную стабильность в смеси с желатином.
Неподвергание активного соединения взаимодействию с основным соединением может быть достигнуто за счет отсутствия в смеси с активным соединением основного соединения. В воплощении, поэтому, ΑΡΙ находится в смеси с веществами, которые свободны от основных соединений. В целях удобства, поэтому, композиция является свободной от основных соединений. Однако изобретение включает, например, предоставление двух- или многокомпонентных композиций, одна часть которых включает соединение формулы А1 или А2, но является свободной от любого основного соединения, а вторая часть не включает соединение формулы А1 или А2, но включает основное соединение. Следует понимать, что выражение свободно от любого основного соединения и аналогичные выражения не означают, что никакое основание не может присутствовать в композиции, но позволяет присутствие очень низких количеств основания, такое количество поэтому существует при концентрации, которая для конкретных целей не вызывает разрушения ΑΡΙ. Например, основное соединение может быть загрязнением, которое не является вероятным или допустимо для удаления целиком или до неопределимого уровня.
В одном воплощении фармацевтическая композиция включает твердофазную смесь, которая может находиться в форме таблетки и которая состоит из гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты в смеси с одним или более неосновными соединениями. Одно или более неосновных соединений может включать или состоять из неосновных эксципиентов, например, выбранных из связующих агентов, дезинтерирующих агентов, агентов, способствующих скольжению, смазывающих агентов, наполнителей, разбавителей, агентов для замедленного высвобождения и сорбентов. Композиция, например таблетка, может иметь один или более покрывающих слоев и/или может иметь основной компонент, отделенный от указанной твердофазной смеси путем барьера. Композиция, например таблетка, может иметь покрывающий слой, который является влагостойким (гидроизолирующим) барьером, например, в виде твердого вещества под торговой маркой Орабгу® ΑΜΒ. Гидростойкая пленочная композиция описана в ΥΘ /1996/001874, включенной в описание путем ссылки во всех отношениях, и включает поливиниловый спирт, соевый лецитин и, необязательно, агент для повышения текучести, окрашивающий агент и/или суспендирующий агент. В целях удобства, композиция включает десикант, например, коллоидный кремнезем.
В одном воплощении фармацевтическая композиция включает твердофазную смесь, которая представляет собой таблетку, и которая состоит из гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, в смеси с эксципиентами, выбранными из лактозы (например, моногидрата лактозы); микрокристаллической целлюлозы; неосновных полимеров, например, гомополимеров поперечно связанного Ы-винил-2-пирролидона (кросповидон), гипромеллозы (гидроксипропилметил целлюлозы) и этилцеллюлозы; восков; коллоидного диоксида кремния; стеариновой кислоты; гидрированного растительного масла; минерального масла; полиэтиленгликоля (например, полиэтиленгликоля 4000-6000); глицерилпальмитостеарата и глицерилбегената. В такой композиции лактозу рассматривают как действующую в качестве наполнителя, микрокристаллическую целлюлозу как связующий агент, кросповидон в качестве дезинтегрирующего агента, гипромеллозу и этилцеллюлозу как агенты замедленного высвобождения, коллоидный диоксид кремния как агент, способствующий скольжению, и остальные вещества как смазывающие агенты; в воплощениях только один такой смазывающий агент включен в композицию, например, глицерилбегенат. Коллоидный диоксид кремния действует так же, как десикант. Гидрированные растительные масла могут действовать как агенты замедленного высвобождения.
В одном воплощении фармацевтическая композиция включает или состоит из твердофазной смеси, состоящей из ΑΡΙ и неосновных эксципиентов, которые включают целлюлозный эксципиент, например, выбранный из микрокристаллической целлюлозы, гипромеллозы, этилцеллюлозы и их сочетаний. В дру- 5 026144 гом воплощении фармацевтическая композиция включает или состоит из твердофазной смеси, состоящей из ΆΡΣ и неосновных эксципиентов, которые включают вещество для замедленного высвобождения, например, неосновное гидрогель-образующее, такое как, например, гипромеллоза. Твердофазная смесь может иметь по меньшей мере одно покрытие.
Воплощение изобретения поэтому включает твердофазную смесь, которая может быть в форме таблетки и которая состоит из гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, в смеси с лактозой (например, моногидратом лактозы); микрокристаллической целлюлозой; полимером, выбранным из гомополимеров поперечно связанного Ы-винил-2-пирролидона (кросповидона), гипромеллозы и этилцеллюлозы; восками; коллоидным диоксидом кремния; и смазочными агентами, выбранными из стеариновой кислоты, гидрированного растительного масла, минерального масла, полиэтиленгликоля (например, полиэтиленгликоля 4000-6000), глицерилпальмитостеарата и глицерилбегената, и сочетаний вышеназванных смазывающих соединений. Например, такое воплощение может включать твердофазную смесь, которая может быть в форме таблетки и которая состоит из гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты в смеси с лактозой (например, моногидратом лактозы); микрокристаллической целлюлозой; полимером, выбранным из гомополимеров поперечно связанного Ы-винил-2-пирролидона (кросповидона) и гипромеллозы; коллоидным диоксидом кремния; и смазочным агентом, выбранным из гидрированного растительного масла, минерального масла, полиэтиленгликоля (например, полиэтиленгликоля 4000-6000), глицерилпальмитостеарата и глицерилбегената, и сочетаний вышеназванных смазывающих соединений. В воплощениях твердофазной смеси присутствует один смазывающий агент, в частности глицерилбегенат.
Размер частиц
Следует напомнить, что аспект изобретения находится в части, основанной на обнаружении, что стабильность описанного выше активного соединения в твердофазной композиции, в особенности таблетке, называемого гемифумаратной солью 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, может быть улучшена при нахождении активного соединения в частицах с относительно большим размером, но, в большинстве случаев, размер частиц не такой большой, чтобы композиция не могла соответствовать И8Р, ЕР и ΣΡ. согласованным требованиям однородности состава, например вступившим в силу 1 января 2011 г.
Изобретение, поэтому, предоставляет твердофазный препарат, в частности таблетку, включающую гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты с относительно большим размером частиц, например, Х90 диаметром по меньшей мере 8 мкм и часто 10 мкм или более, например 20 мкм или 25 мкм или более, необязательно 100 мкм или более и еще необязательно 150 мкм или более. Размер частиц (Х90 диаметр) может быть до 300 мкм, например до 250 мкм, и необязательно до 200 мкм (например, до 195 мкм). В некоторых воплощениях Х90 диаметр составляет от 10 до 300 мкм, например, от 10 до 250 мкм или 10-200 мкм. Также включены воплощения, в которых размер частиц (Х90 диаметр) составляет от 25 до 300 мкм, например, от 25 до 250 мкм или 25-200 мкм. Далее включены воплощения, в которых Х90 диаметр составляет от 100 до 300 мкм, например, от 100 до 250 мкм или 100-200 мкм. В конкретном воплощении Х90 диаметр составляет по меньшей мере 10 мкм и менее чем 191 мкм, например, менее чем 180 мкм, менее чем 170 мкм, менее чем 160 мкм, менее чем 150 мкм, менее чем 140 мкм или менее чем 130 мкм, например, не более чем 125 мкм, такой как не более чем 121 мкм; в подвоплощении, Х90 диаметр частиц составляет по меньшей мере 25 мкм и менее чем 191 мкм, например, менее чем 180 мкм, менее чем 170 мкм, менее чем 160 мкм, менее чем 150 мкм, менее чем 140 мкм или менее чем 130 мкм, например, не более чем 125 мкм, такой как не более чем 121 мкм. В некоторых случаях Х90 диаметр частиц составляет по меньшей мере 10 мкм или 25 мкм, но не более чем 100 мкм, например, не более чем 90 мкм, не более чем 80 мкм, не более чем 70 мкм, не более чем 60 мкм, не более чем 50 мкм, не более чем 40 мкм, например не более чем 30 мкм. В других воплощениях Х90 диаметр частиц составляет от 121 до 191 мкм. В другом воплощении Х90 диаметр частиц составляет от 11 до 29 мкм.
Аспект изобретения находится в части, основанной на обнаружении, что в случае ΑΡΙ формулы А1 или А2, ΑΡΙ с размерами частиц, упомянутыми в описании, по меньшей мере 8 мкм, могут быть сформулированы в однородное содержимое таблетки, которое отвечает потребностям И8Р, ЕР и ΣΡ, согласованных требований однородности состава, в частности, вступившим в силу 1 января 2011 г. Фармацевтические композиции данного изобретения могут соответствовать, и желательно соответствуют, И8Р, ЕР и ΣΡ согласованным требованиям однородности состава (относится к главе 2.9.40. Однородность дозировочной единицы в ЕР). Максимальный размер частиц, который дает возможность соблюсти требования, не может быть обусловлен, потому что максимально возможный размер частиц изменяется пропорционально лекарственному составу дозировочной единицы. Например, в случае таблетки, содержащей 0,25 мг ΑΡΙ (равных основному весу), частицы ΑΡΙ, имеющие Х90 диаметр 121 мкм, соответствовали согласованным требованиям однородности состава, поскольку частицы ΑΡΙ, имеющие Х90 диаметр 191 мкм, не могли соответствовать. В противоположность, в случае таблетки, содержащей 5 мг (равных основному
- 6 026144 весу) ΑΡΙ, частицы ΑΡΙ, имеющие Х90 диаметр до 191 мкм, соответствовали согласованным требованиям однородности состава. Максимальный размер частиц, который дает возможность любой конкретной композиции таблетки соблюсти согласованные требования однородности состава, может быть определен эмпирически.
Распределение размера частиц (по объему) может быть измерено с применением сортирующего устройства с лазерной дифракцией, например, прибор 8утра1ес Не1о8 (от компании 8утра1ес СтЬН, Германия) с использованием дисперсионного устройства Сиуейе. Х90 диаметр является особым диаметром, соответствующим Х90 объему.
Для осуществления измерения дисперсный раствор может быть приготовлен путем смешения лекарственного вещества диспергирующим устройством (например, ОсЫЧа! 5000 (Ос1е1 согр)) с применением вихревого движения до тех пор, пока не образуется мягкая гомогенная паста. Пасту затем разбавляют и смешивают до конечного объема 3-6 мл с использованием уайт-спирита. Оптическая концентрация конечного раствора должна оставаться ниже 5%. Процентная величина вычисляется из кривой среднего совокупного объемного размера с помощью программного обеспечения устройства 8утра1ес. Х90 означает, что 90% популяции размера частиц является определенной величиной в объеме.
Дополнительная подтверждающая информация о размере частиц может быть получена с применением 8ЕМ (сканирующей электронной микроскопии).
Исследование однородности состава применяется для определения активности состава в отдельных единицах после изготовления (такого, как состав активных ингредиентов в отдельной таблетке после прессования).
Однородность состава находится под влиянием размера частиц лекарственных средств. Средний размер частиц обозначается Хт, где т представляет собой процентное распространение размера частиц.
Изобретение включает следующие воплощения (необязательно в сочетании с признаками других воплощений, раскрытых в описании):
(1) твердофазная фармацевтическая композиция в единичной лекарственной форме, которая включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в частности неосновных эксципиентов, и ΑΡΙ, как представлено в описании, и которая соответствует согласованным требованиям однородности состава И8 Фармакопеи, Европейской Фармакопеи и Японской Фармакопеи, вступившим в силу 1 января 2011 года;
(2) таблетка, которая включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в частности не основных эксципиентов, и ΑΡΙ, как представлено в описании, в количестве от 4 мг до 6 мг ΑΡΙ (равном основному весу), причем частицы ΑΡΙ имеют Х90 диаметр по меньшей мере 100 мкм, но не более чем 300 мкм, например, от 100 до 250 мкм, от 100 до 200 мкм, от 100 до 190 мкм, от 100 до 180 мкм, от 100 до 170 мкм, от 100 до 160 мкм или от 100 до 150 мкм;
(3) таблетка, которая включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в частности не основных эксципиентов, и ΑΡΙ, как представлено в описании, в количестве от 0,2 мг до 1 мг ΑΡΙ (равном основному весу), причем частицы ΑΡΙ имеют Х90 диаметр по меньшей мере 10 мкм, но не более чем 100 мкм, например, от 10 до 90 мкм, от 10 до 80 мкм, от 10 до 70 мкм, от 10 до 60 мкм, от 10 до 50 мкм, от 10 до 4 0 мкм или от 10 до 30 мкм.
Аспект изобретения относится к соединениям формулы А1 или А2 в особенной форме, имеющей Х90 диаметр, как представлено в описании, также как и к продуктам или композициям изобретения, включающим такие характерные соединения.
Кристалличность
Изобретение находится в части, также основанной на обнаружении, что стабильность описанного выше активного соединения в твердофазном препарате, особенно в таблетке, называемого гемифумаратной солью 1-{4-[1 -(4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 карбоновой кислоты, может быть увеличена при нахождении активного соединения в частицах с относительно высокой кристалличностью, например, кристалличность 80% или более, например 85% или более, и, необязательно, 90% или более.
Изобретение предоставляет твердофазный препарат, в частности таблетку, включающую гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин3-карбоновой кислоты с кристалличностью 80% или более, например 85% или более, и, необязательно, 90% или более.
Благоприятным образом, кристалличность 8 0% или более может быть достигнута гемифумаратной солью 1-{4-[1 -(4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 карбоновой кислоты при нахождении в частицах, имеющих Х90 диаметр от 10 мкм или более и в особенности 11 мкм или более, например 20 мкм или 25 мкм или более, необязательно 100 мкм или более и еще необязательно 150 мкм или более. Х90 диаметр может быть таким, как ранее представлялось в описании под заголовком Размер частиц.
Кристалличность может быть определена с использованием любых подходящих средств, например, с использованием рентгеновской порошковой дифракции (ΧΡΡΌ), например, с применением устройства Вгикег Ό8.
- 7 026144
Будет понятно, что твердофазные композиции, например таблетки, могут с преимуществом объединять характерные особенности размера частиц и/или кристалличности, представленные в описании, с особенностью не подвергания ΑΡΙ действию основного соединения.
Способы получения фармацевтических композиций
Композиции изобретения могут быть подходящим образом приготовлены путем объединения компонентов в виде сухих порошков, например, таблетки могут быть приготовлены путем сухого гранулирования компонентов смеси таблетки и, необязательно, с применением пленочного покрытия, например, влагоотталкивающего пленочного барьера, к спрессованной таблетке.
Частицы ΑΡΙ могут быть получены с помощью подходящих измельчающих технологий, например, известных специалистам в данной области, таких как, например, мокрый размол на струйной мельнице, размол на штифтовой мельнице и мокрый размол на шаровой мельнице.
Когда частицы ΑΡΙ являются производными от крупных кристаллов частиц ΑΡΙ, крупные кристаллы могут быть получены с применением любых подходящих методик. Например, любая из методологий представлена в АО 2010/071794, АО 2010/080455 или АО 2010/080409.
Представляющими интерес в изобретении являются следующие пронумерованные пункты.
1. Твердофазная фармацевтическая композиция, включающая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, где ΑΡΙ находится в смеси веществ, которая является свободной от основных соединений.
2. Твердофазная фармацевтическая композиция по п.1, где ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм.
3. Твердофазная фармацевтическая композиция по п.2, где частицы имеют Х90 диаметр от 11 до 29 мкм.
4. Твердофазная фармацевтическая композиция по любому из пп.2 или 3, которая представляет собой единичную лекарственную форму и соответствует согласованным требованиям однородности состава И8 Фармакопеи, Европейской Фармакопеи и Японской Фармакопеи, вступившим в силу 1 января 2011 года.
5. Твердофазная фармацевтическая композиция по п.1, где ΑΡΙ имеет кристалличность 80% или более.
6. Таблетка, включающая спрессованную смесь, состоящую из гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты и одного или более неосновных эксципиентов, причем гемифумаратная соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, представлена в форме частиц, имеющих Х90 диаметр от 11 до 29 мкм.
7. Таблетка по п.6, где указанные частицы по меньшей мере на 80% кристалличны.
8. Таблетка по п.6 или 7, где спрессованная смесь дополнительно включает влагопоглотитель и покрыта влагостойким барьером.
Примеры
Пример 1
Следующий пример иллюстрирует стабильность гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты в присутствии различных соединений. Смеси данного ΑΡΙ с различными соединениями в закрытой колбе подвергали условиям 50°С температуры и 75% относительной влажности в течение 4 недель. Через 4 недели исследовали распад ΑΡΙ и суммарный распад продуктов. Результаты отображены в табл. 1.
Методика исследования: ΗΡ/С с использованием ащ1еп1 11000 и ΡΙιοηοιηοηοχ Оеш1ш С18 колонки. Использовалась УФ детекция при 260 мкм. Применяемой подвижной фазой был градиент водаацетонитрил с содержанием 0,2% (об./об.) муравьиной кислоты и 10% (об./об.) триэтиламина.
Г емифумаратная соль 1-{4-[1 -(4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2 этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты в табл. 1 изображается как ΝΥδ-Α.
- 8 026144
Таблица 1
Смесь Сумма неизвестных пиков (%)* Анализ (%) *
ЫУЗ-А одна 1,86 100,2
ЫУЗ-А + лактоза (1:1) 1,74 96,5
ЫУЗ-А + кукурузный крахмал (1:1) 1,82 99,4
ЫУЗ-А + микрокристаллическая целлюлоза (1:1) 1,80 99,0
ЫУЗ-А + маннит (1:1) 1,80 99,2
ЫУЗ-А + НРМС (1:1) 2,45 97,7
ЫУЗ-А + РУР КЗО (1:1) 2,07 99, 6
ГГУЗ-А + АС-Р1-ЗО1 (1:1) 1,89 99,7
ЫУЗ-А + Рг±то]е1 (1:1) 4,08 100,9
ЫУЗ-А + кросповидон (1:1) 1,89 99,7
ЫУЗ-А + стеарат магния (1:0,85) 0,31 98,2
ЫУЗ-А + стеарат магния (1:0,85)* 3,68 90,0
ЫУЗ-А + лаурилсульфат натрия (ЗЪЗ) + микрокристаллическая целлюлоза (2:1:1) 8,54 88,3
ЫУЗ-А + желатин (1:1) 3 г 86 96,1
ЫУЗ-А + АегоеН + микрокристаллическая целлюлоза (2:1:1) 1 1,89 99,9
ЫУЗ-А + стеарат магния (Мд Зр) + микрокристаллическая целлюлоза (2:1:1) 6,13 89,2
ЫУЗ-А + стеарат магния + микрокристаллическая целлюлоза (2:1:1) 10,53 80,7
ЫУЗ-А + стеарат магния + лактоза (2:1:1) 9,31 82,2
ЫУЗ-А + стеарат кальция + микрокристаллическая целлюлоза (2:1:1) 4,55 89,8
ЫУЗ-А + стеарилфумарат натрия + микрокристаллическая целлюлоза (2:1:1) 7,52 83,1
ЫУЗ-А + бикарбонат натрия + микрокристаллическая целлюлоза (2:1:1) 8,48 61,8
ЫУЗ-А + Ттгееп 80 + микрокристаллическая целлюлоза (2:1:1) 2,07 100,1
* При 50°С/75% относительная влажность, открытая колба/4 недели.
Пример 2.
Следующий пример демонстрирует вредное воздействие стеарата магния на гемифумаратную соль 1-{4-[1 -(4-циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты (Ννδ-Α).
Покрытую пленкой таблетку, содержащую Ννδ-Α, разрабатывали, включая микронизированное лекарственное вещество, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния. Применяли влагозащитное пленочное покрытие Орабгу® ΑΜΒ. Устойчивость таблеток от 0,25 мг до 5 мг (равных весу на свободной основе) представляли, как показано в табл. 2 ниже.
- 9 026144
Композиция немедленного высвобождения 0,25 и 5 мг таблетки, содержащей стеарат магния в качестве смазывающего агента
Таблица 2
Ингредиент Кол-во (мг) на 0,25 мг таблетки Кол-во (мг) на 5 мг таблетки Функция Отношение к стандартам
Содержимое таблетки
Νν5-Α 0,2781 5,560г Лекарственное вещество Монография Но’/агЫз
Моногидрат лактозы 53,897 58,615 Разбавитель Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Микрокристаллическая целлюлоза/Целлюлоза микрокристаллическая 17,000 17,000 Разбавитель Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Кросповидон 2,550 2,550 Дезинтегрирующий агент Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Коллоидный безводный кремнезем/Коллоидный диоксид кремния 0,425 0,425 Агенту способствую- щий скольжению Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Стеарат магния 0,850 0,850 Смазывающий а гент Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Вес содержимого таблетки 35,000 85,000
Покрытие
- 10 026144
Смесь, приготовленная для покрытия Орайгу АМВ белая** 3,400 3,400 Покрывающий агент
Вода, очищенная* 13,600 13,600 Растворитель Фармакопея Европейская /Фармакопея США
Общий вес таблетки с пленкой 88,400 88,400
Соответствует 0,25 мг (например, 0,294% масс./масс.) на основе ЫУ5-А соответственно Соответствует 5 мг (например, 5,88% масс./масс.) на основе ЫУ5-А соответственно *Удалено во время процесса **Качественная композиция смеси для покрытия является следующей:
Ингредиент смеси для покрытия Отношение к стандартам
Поливиниловый спирт - гидролизованная часть Фармакопея Европейская/Фармакопея США
Диоксид титана Фармакопея Европейская/Фармакопея США
Тальк Фармакопея Европейская/Фармакопея США
Лецитин (соя) Стандарты Франции
Ксантановая смола Фармакопея Европейская/Стандарты Франции
Таблетки были стабильными в течение продолжительного периода только при 2-8°С. При 25°С устойчивость 0,25 мг таблетки была стабильной только в течение 6 месяцев, а 5 мг таблетки была стабильной только в течение 12 месяцев. Свыше 6 месяцев и 12 месяцев при 25°С соответственно данные стабильности для 0,25 и 5 мг таблетки не удовлетворяли условиям предписания стабильности Международной конференции на гармонизацию и технические требования для регистрации фармацевтических препаратов для применения к людям (1СН).
Пример 3.
Исследовали воздействие размера частиц лекарственного препарата на однородность состава таблетки, включающей 5 мг (равных весу на свободной основе) гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты (Νν8-Α).
Распределение размера Х90 частиц (по объему) измеряли с применением сортирующего устройства с лазерной диофракцией, устройства 8утра(ес Не1о8 (от компании 8утра(ес ΟтЬН, Германия) с использованием дисперсионного устройства Спуске. Для осуществления измерения дисперсный раствор приготавливали путем смешения лекарственного вещества диспергирующим устройством (Ос(а5(а( 5000 (Ос1е1 согр)) с применением вихревого движения до тех пор, пока не образуется мягкая гомогенная паста. Пасту затем разбавляли и перемешивали до конечного объема 3-6 мл с использованием уайт-спирита. Оптическую концентрацию конечного раствора держали ниже 5%. Процентные величины вычисляли из кривой среднего совокупного объемного размера с помощью программного обеспечения устройства 8утра(ес.
Дополнительную подтверждающую информацию о размере частиц получали с применением 8ΕΜ (сканирующей электронной микроскопии).
Тончайший АР1 материал (Х90<10 мкм (4 и 7 мкм)) получали с помощью очень тонкого измельчения с использованием струйной мельницы |Но5ока\\а А1рше ΑΡΟ 100] с применением давления от 2 до 5
- 11 026144 бар (от 1,97 до 4,93 атм.). Материал с Х9Ч) при 11, 29 и 121 мкм получали с помощью измельчения, в данном случае на штифтовой мельнице с относительной скоростью емкости, отрегулированной от 115 до 7540 м/сек, соответственно. В конечном итоге, грубомолотый материал Х90 мкм 191 мкм получали с помощью просеивания на 457 мкм сите.
Результаты представлены на фиг. 1.
Рассматриваемый размер частиц лекарственного вещества показал пониженное влияние на среднее значение однородности состава и его изменчивость для 5 мг таблетки:
когда Х90 = 191 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 97,3% до примерно 104,0% когда Х90 = 121 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 92,8% до примерно 99,7% когда Х90 = 29 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 97,2% до примерно 102,9% когда Х90 = 11 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 97,3% до примерно 100,1% когда Х90 = 7 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 94,1% до примерно 98,9% когда Х90 = 4 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 93,3% до примерно 99,1%.
Данное исследование продемонстрировало, что несмотря на низкую устойчивость таблетки, микронизированное лекарственное вещество (где Х90 = от 4 до 7 мкм) не было необходимым для соответствия И8Р, ЕР и ДР согласованным требованиям однородности состава. Данное требование может быть соблюдено при использовании измельченного лекарственного вещества (где Х90 = от 11 до 29 мкм), а также непредвиденного использования лекарственного вещества грубого помола (где Х90 = от 121 до 191 мкм).
Пример 4.
Исследовали воздействие размера частиц лекарственного вещества на однородность состава таблетки, включающей 0,25 мг (равных весу на свободной основе) гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты (Ννδ-Α). Частицы АР1 лекарственного вещества получали и исследовали как в примере 3. Результаты представлены на фиг. 2.
Грубый помол лекарственного вещества с Х90 диаметром 121 мкм и 191 мкм привел к значительному увеличению изменчивости однородности состава:
когда Х90 = 191 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 81,2% до примерно 113,9% когда Х90 = 121 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 87,6% до примерно 106,5%.
Измельчение лекарственного вещества с Х90 диаметром 11 мкм или 29 мкм привело к лучшему центрированному значению однородности состава и слегка пониженной изменчивости состава, чем наблюдалось у микронизированного лекарственного вещества (Х90 = 4 и 7 мкм):
когда Х90 = 29 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 98,5% до примерно 101,6% когда Х90 = 11 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 98,9% до примерно 101,8% когда Х90 = 7 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 95,9% до примерно 102,2% когда Х90 = 4 мкм, однородность состава находилась в пределах от примерно 94,0% до примерно 101,3%.
Данный пример демонстрирует, что несмотря на низкую устойчивость таблетки, микронизированное лекарственное вещество (где Х90 = от 4 до 7 мкм) не было необходимым для соответствия И8Р, ЕР и 1Р согласованным требованиям однородности состава. Данное требование может непредвиденно быть соблюдено при использовании измельченного лекарственного вещества (где Х90 = от 11 до 29 мкм). Наивысший лимит, который соответствует И8Р, ЕР и ДР согласованным требованиям однородности состава, составил 0,25 мг таблетку с размером частиц, выражаемым Х90 = 121 мкм.
Пример 5.
В следующем примере сравнивается суммарный распад продуктов четырех различных композиций, каждая из которых включает 0,25 мг (равных весу на свободной основе) гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты (Ννδ-Α), смешанной со смазывающим агентом. Частицы АР1 лекарственного средства получали и исследовали как в примере 3. Смазывающие агенты и размер частиц каждой композиции представлены далее. Таблица ниже подводит итог различий в композиции между таблетками, изготовленными со стеаратом магния и с глицерилбегенатом в качестве смазывающих агентов. Следует отметить, что таблетки, изготовленные с глицерилбегенатом и с другим размером частиц лекарственного вещества, не были по- 12 026144 крыты влагозащитной пленкой Орабгу® ΑΜΒ для того, чтобы лучше продемонстрировать преимущество стабильности.
Таблица 3
Композиция немедленного высвобождения 0,25 мг таблетки (равных весу на свободной основе), содержащей стеарат магния и глицерилбегенат в качестве смазывающего агента
Ингредиент Кол-во(мг) на 0,25 мг таблетки с магния стеаратом а качестве смазывающего агента Кол-во(мг) на 5 мг таблетки с глицерил- бегенатом в качестве смазывающего агента Функция Отношение к стандартам
Содержимое таблетки
№78-А 0,2781 0,2781 Лекарст- венное вещество Монография ЫочагСгз
Моногидрат лактозы 63,897 58,797 Разбави- тель Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Микрокристаллическая целлюлоза/целлюлоза микрокристаллическая 17,000 17,000 Разбави- тель Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Кроспоэидок 2,550 2,550 Дезинтегри рующий агент Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Коллоидный безводный кремнезем/коллоидный диоксид кремния 0,425 0,425 Агент, способству ющий скольжению Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
- 13 026144
Стеарат магния 0,850 0 Смазывающий агент Фармакопея Европейская /Стандарты Франции
Глицерилбегенат 0 5, 950 Смазывающий агент
Вес содержимого таблетки 85,000 85,000
Покрытие
Смесь приготовленная для покрытия Орабгу АМВ белая** 3,400 0 Покрывающий агент
Вода, очишенная* 13,600 0 Раствори- тель Фармакопея Европейская /Фармакопея США
Общий вес таблетки с пленкой 88,400 Неприменимо
Соответствует 0,25 мг (например, 0,294% вес/вес) на основе Νν5-Α соответственно. *Удалено во время процесса. * качественная композиция смеси для покрытия является следующей:
Ингредиент смеси для покрытия Отношение к стандартам
Поливиниловый спирт - гидролизованная часть Фармакопея Европейская/Фармакспея США
Диокисд титана Фармакопея Европейская/Фармакспея США
Тальк Фармакопея Европейская/Фармакспея США
Лецитин (соя) Стандарты Франции
Ксантановая смола Фармакопея Европейская/Стандарты Франции
1. Стеарат магния, микронизированное лекарственное вещество Х90<8 мкм.
2. Глицерилбегенат, микронизированное лекарственное вещество Х90<8 мкм.
3. Глицерилбегенат, измельченное лекарственное вещество Х90 = 11 мкм.
4. Глицерилбегенат, измельченное лекарственное вещество Х90 =29 мкм.
Каждую из 4 композиций хранили при 40°С и относительной влажности 75%. Развитие распада продукта каждой композиции следовало на протяжении периода 6 месяцев. Результаты представлены на фиг. 3.
Композиция 1 проявила примерно 16% распада продукта через 3 месяца хранения.
Композиция 2 проявила примерно 4% распада продукта через 3 месяца хранения.
Композиция 3 проявила примерно 2% распада продукта через 3 месяца хранения.
Композиция 4 проявила примерно 1% распада продукта через 3 месяца хранения.
Данные результаты демонстрируют, что замена стеарата магния глицерилбегенатом понижает суммарный распад продукта. Кроме того, изменение качества лекарственного вещества от тонкоизмельченного (менее чем 80% кристалличности) до измельченного (более чем 80% кристалличности) также понижает суммарный распад продукта.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердофазная фармацевтическая композиция, исключающая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ), который представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, где ΑΡΙ находится в смеси веществ, которая является свободной от основных соединений.
  2. 2. Твердофазная фармацевтическая композиция по п.1, где ΑΡΙ находится в форме частиц, имеющих Х90 диаметр по меньшей мере 8 мкм.
  3. 3. Твердофазная фармацевтическая композиция по п.2, где частицы имеют Х90 диаметр от 11 до 29 мкм.
  4. 4. Твердофазная фармацевтическая композиция по любому из пп.2 или 3, которая представляет собой единичную лекарственную форму и соответствует согласованным требованиям однородности состава и8 Фармакопеи, Европейской Фармакопеи и Японской Фармакопеи, вступившим в силу 1 января 2011 г.
  5. 5. Твердофазная фармацевтическая композиция по п.1, где ΑΡΙ имеет кристалличность 80% или более.
  6. 6. Таблетка, включающая спрессованную смесь, состоящую из гемифумаратной соли 1-{4-[1-(4циклогексил-3 -трифторметилбензилоксиимино)этил] -2-этилбензил}азетидин-3 -карбоновой кислоты и одного или более неосновных эксципиентов, причем гемифумаратная соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты представлена в форме частиц, имеющих Х90 диаметр от 11 до 29 мкм.
  7. 7. Таблетка по п.6, где указанные частицы по меньшей мере на 80% кристалличны.
  8. 8. Таблетка по п.6 или 7, где спрессованная смесь дополнительно включает влагопоглотитель и покрыта влагостойким барьером.
EA201391018A 2011-01-07 2012-01-05 Твердофазная фармацевтическая композиция, содержащая гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и таблетка, ее содержащая EA026144B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11150431 2011-01-07
PCT/EP2012/050151 WO2012093161A1 (en) 2011-01-07 2012-01-05 Immunosuppressant formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201391018A1 EA201391018A1 (ru) 2013-11-29
EA026144B1 true EA026144B1 (ru) 2017-03-31
EA026144B9 EA026144B9 (ru) 2021-10-26

Family

ID=44022942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391018A EA026144B9 (ru) 2011-01-07 2012-01-05 Твердофазная фармацевтическая композиция, содержащая гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и таблетка, ее содержащая

Country Status (35)

Country Link
US (3) US20130273161A1 (ru)
EP (2) EP2661261B1 (ru)
JP (2) JP6111202B2 (ru)
KR (2) KR101951966B1 (ru)
CN (1) CN103458877B (ru)
AR (2) AR084801A1 (ru)
AU (1) AU2012204835B2 (ru)
BR (1) BR112013017302B1 (ru)
CA (1) CA2823616C (ru)
CL (1) CL2013001979A1 (ru)
CO (1) CO6761402A2 (ru)
CY (1) CY1122182T1 (ru)
DK (1) DK2661261T3 (ru)
EA (1) EA026144B9 (ru)
EC (1) ECSP13012812A (ru)
ES (1) ES2751920T3 (ru)
GT (1) GT201300178A (ru)
HR (1) HRP20191842T1 (ru)
HU (1) HUE045612T2 (ru)
IL (1) IL227094B (ru)
JO (1) JO3619B1 (ru)
LT (1) LT2661261T (ru)
MA (1) MA34897B1 (ru)
MX (2) MX357304B (ru)
MY (1) MY161162A (ru)
PE (1) PE20140216A1 (ru)
PL (1) PL2661261T3 (ru)
PT (1) PT2661261T (ru)
SG (1) SG191286A1 (ru)
SI (1) SI2661261T1 (ru)
TN (1) TN2013000257A1 (ru)
TW (2) TWI583380B (ru)
UA (1) UA114283C2 (ru)
WO (1) WO2012093161A1 (ru)
ZA (1) ZA201304465B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015246036A1 (en) * 2014-04-10 2016-10-13 Novartis Ag S1P modulator immediate release dosage regimen
WO2015155711A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 Novartis Ag Immunosuppressant formulation
WO2016135644A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
TWI756177B (zh) * 2015-07-03 2022-03-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 安定的經口投予用醫藥組成物
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
AU2018341136A1 (en) 2017-09-27 2020-03-12 Novartis Ag Parenteral formulation comprising siponimod
MX2020007326A (es) 2017-09-29 2020-09-07 Novartis Ag Regimen de dosificacion de siponimod.
RU2020114750A (ru) 2017-09-29 2021-10-29 Новартис Аг Схема введения доз сипонимода
CN109908095A (zh) * 2019-04-08 2019-06-21 肇庆学院 一种西尼莫德片剂及制备方法
WO2021214717A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Novartis Ag Dosing regimen for the use of siponimod for the treatment of acute respiratory distress syndrome
WO2023172508A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Isp Investments Llc Co-processed excipient composition

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009048993A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
WO2010020610A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Novartis Ag Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
WO2010071794A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
WO2010080455A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
WO2010080409A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996001874A1 (en) 1994-07-12 1996-01-25 Berwind Pharmaceutical Services, Inc. Moisture barrier film coating composition, method, and coated form
ES2369849T3 (es) * 2002-11-07 2011-12-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Base para composición oral y la composición oral.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
ES2538413T3 (es) 2008-12-22 2015-06-19 Novartis Ag Régimen de dosificación de un agonista del receptor S1P

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009048993A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
WO2010020610A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Novartis Ag Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
WO2010071794A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
WO2010080455A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
WO2010080409A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
PL2661261T3 (pl) 2020-01-31
CN103458877A (zh) 2013-12-18
MA34897B1 (fr) 2014-02-01
CL2013001979A1 (es) 2013-11-22
ECSP13012812A (es) 2013-09-30
HRP20191842T1 (hr) 2019-12-27
WO2012093161A1 (en) 2012-07-12
TW201249438A (en) 2012-12-16
KR20140037815A (ko) 2014-03-27
JP6111202B2 (ja) 2017-04-05
DK2661261T3 (da) 2019-10-21
KR20190025727A (ko) 2019-03-11
NZ612420A (en) 2015-05-29
LT2661261T (lt) 2019-10-25
UA114283C2 (uk) 2017-05-25
GT201300178A (es) 2014-12-30
EP2661261B1 (en) 2019-07-31
TWI610672B (zh) 2018-01-11
BR112013017302B1 (pt) 2021-12-07
TWI583380B (zh) 2017-05-21
CY1122182T1 (el) 2020-11-25
CN103458877B (zh) 2016-06-08
AU2012204835B2 (en) 2015-07-09
MX371290B (es) 2020-01-24
JO3619B1 (ar) 2020-08-27
EA026144B9 (ru) 2021-10-26
TN2013000257A1 (en) 2014-11-10
MY161162A (en) 2017-04-14
PT2661261T (pt) 2019-10-25
US20220064110A1 (en) 2022-03-03
ES2751920T3 (es) 2020-04-02
AR084801A1 (es) 2013-06-26
CA2823616A1 (en) 2012-07-12
SI2661261T1 (sl) 2019-11-29
MX2013007909A (es) 2013-08-29
KR102166885B1 (ko) 2020-10-19
CO6761402A2 (es) 2013-09-30
MX357304B (es) 2018-07-04
SG191286A1 (en) 2013-07-31
PE20140216A1 (es) 2014-03-01
BR112013017302A2 (pt) 2016-10-25
AR124662A2 (es) 2023-04-19
EP2661261A1 (en) 2013-11-13
JP6324569B2 (ja) 2018-05-16
HUE045612T2 (hu) 2020-01-28
JP2014501770A (ja) 2014-01-23
EA201391018A1 (ru) 2013-11-29
US20130273161A1 (en) 2013-10-17
KR101951966B1 (ko) 2019-02-25
TW201609092A (zh) 2016-03-16
IL227094B (en) 2019-03-31
US20200199069A1 (en) 2020-06-25
EP3590507A1 (en) 2020-01-08
CA2823616C (en) 2019-01-29
ZA201304465B (en) 2014-02-26
AU2012204835A1 (en) 2013-08-01
JP2017141248A (ja) 2017-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026144B1 (ru) Твердофазная фармацевтическая композиция, содержащая гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты, и таблетка, ее содержащая
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
TW202400126A (zh) 固定劑量調配物
JP2007091633A (ja) メキタジン、イブプロフェン及びトラネキサム酸含有医薬組成物
JP5775463B2 (ja) 溶出安定性製剤
JP2023544327A (ja) Ｋｄｍ１ａによって媒介される疾患を治療するための医薬製剤
JP2016104812A (ja) ロキソプロフェンナトリウム及びトラネキサム酸を含有する固形製剤
WO2014006635A2 (en) Solid oral compositions of silodosin
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
JP6106359B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウムとビタミンｂ１を含有する固形製剤
JP6112765B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウム及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤
RU2613146C1 (ru) Желатиновая капсула избирательного разрушения сосудов в опухолях
WO2024085821A1 (en) Content uniformity of teriflunomid in pharmaceutical dosage forms
CN109475605A (zh) 提供甲状腺激素或其类似物的组合物和方法
Pradeep Design and in vitro evaluation of mouth dissolving tablets of venlafaxine hydrochloride
NZ612420B2 (en) S1p receptor modulator modified release formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ

TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent