EA024685B1 - Способ получения ривароксабана и промежуточные соединения, получаемые в указанном способе - Google Patents
Способ получения ривароксабана и промежуточные соединения, получаемые в указанном способе Download PDFInfo
- Publication number
- EA024685B1 EA024685B1 EA201391647A EA201391647A EA024685B1 EA 024685 B1 EA024685 B1 EA 024685B1 EA 201391647 A EA201391647 A EA 201391647A EA 201391647 A EA201391647 A EA 201391647A EA 024685 B1 EA024685 B1 EA 024685B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- mixture
- enantiomeric
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 103
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 38
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 141
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 294
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 37
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl formate Chemical compound ClCCOC=O QHOINBKBMJLHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 35
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 33
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- -1 3-oxomorpholin-4-yl Chemical group 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 14
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPRLIANVFKCHMG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-2-hydroxypropyl)amino]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(NCC(CCl)O)=CC=C1N1C(=O)COCC1 NPRLIANVFKCHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEXXSYVEWAYIGZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1OC(CN)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 DEXXSYVEWAYIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEHDZDHSLWEUGI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[5-(iodomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1OC(CI)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 UEHDZDHSLWEUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 208000037516 chromosome inversion disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)COCC1 OWMGEFWSGOTGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWHUDXCAEUKLPH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[5-(chloromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1OC(CCl)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 RWHUDXCAEUKLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNTUCZWARBTHCY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[5-[(dibenzylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound C1N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C(=O)OC1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XNTUCZWARBTHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- OTQPJWPZBFTKDY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-phenylmorpholin-3-one Chemical compound O=C1C(N)OCCN1C1=CC=CC=C1 OTQPJWPZBFTKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGALIJQTNFUIH-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholin-3-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)N1C(COCC1)=O MMGALIJQTNFUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOBWMBJNNCUFO-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 OMOBWMBJNNCUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100348341 Caenorhabditis elegans gas-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JCBOLGTUBPEJOE-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=CS1 Chemical compound Cl.ClC1=CC=CS1 JCBOLGTUBPEJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100447658 Mus musculus Gas1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100298048 Mus musculus Pmp22 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, имеющего международное непатентованное название ривароксабан. Способ характеризуется реакциями по п.1. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, получаемым в данном способе.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтически активного ингредиента и промежуточным соединениям, получаемым в данном способе. В частности, изобретение относится к новому способу получения 5-хлор-Ы-({(58)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5ил}метил)тиофен-2-карбоксамида формулы
имеющего МНН (международное непатентованное название) ривароксабан. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, получаемым в упомянутом способе.
Уровень техники
Известно, что 5-хлор-Ы-({(58)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамид, имеющий МНН ривароксабан, представляет собой фармацевтически активный ингредиент ингибиторного механизма фактора коагуляции Ха, приемлемый для лечения инфаркта при тромбозе глубоких вен, стенокардии, окклюзии артерии, артериального рестеноза и легочной эмболии.
Ривароксабан был впервые описан 81таиЬ с1 а1. в ЕР 1261606. В упомянутом европейском патенте раскрыта широкая группа замещенных оксазолидинов и способ их получения. В частности, не раскрыты ни получение ривароксабана, ни его физико-химические свойства. Согласно общему замыслу патента получение ривароксабана формулы 1 осуществляют согласно схеме реакции 1. Таким образом, конфигурацию, соответствующую ривароксабану, получают из (8)-глицидилфталимида формулы
имеющего систематическое химическое название 2-[(28)-оксиран-2-ил-метил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион, который может быть получен из (8)-эпихлоргидрина. На последнем этапе синтеза согласно обычным способам гидрохлорид 4-{4-[(58)-5-аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенилморфолин-3-она формулы
подвергают взаимодействию с хлорангидридом 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты формулы
с образованием ривароксабана формулы 1. Реакцию конденсации проводят в пиридине. Недостатком способа является то, что конечную реакцию конденсации проводят посредством применения очень дорогого хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты и применения высокотоксичного пиридина в качестве растворителя. Дополнительным недостатком является то, что хлорангидрид 5-хлортиофен2-карбоновой кислоты является вязким маслом, сложным для работы. Оно легко разлагается и при хранении при 0-5°С быстро гидролизуется до 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты. Таким образом, упомянутый исходный материал не может долго храниться, а должен быть немедленно использован, что делает технологию сложной, в частности, при производстве в промышленном масштабе. Хлорангидрид 5хлортиофен-2-карбоновой кислоты получают из 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты при помощи тионилхлорида последний реагент также является коррозийным веществом, обладает неприятным запахом и вреден для здоровья и окружающей среды. В конце реакции остаточный тионилхлорид должен быть удален, что требует дополнительного этапа дистилляции. Побочные продукты хлороводород и диоксид серы, образующиеся в процессе получения хлорангидрида, должны быть адсорбированы и удалены в ручную, что представляет дополнительную технологическую трудность и наносит вред здоровью.
В ЕР 1583761 описан совершенно иной путь синтеза, приведенный на схеме реакции 2. Так, ривароксабан формулы 1 получают посредством применения в качестве исходного материала (28)-3-аминопропан-1,2-диолхлористо-водородной соли. В упомянутом ЕР раскрыты определенные этапы способа и
- 1 024685 некоторые промежуточные соединения. Общий выход способа составляет только 37%. Структурное звено, 5-хлортиофен-2-карбонил, вводят при помощи хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты. Его недостатки обсуждены выше.
В \νϋ 2005/0261335 описано получение промежуточного соединения 4-(4-аминофенил)морфолин3-она формулы
применяемого в ранее упомянутых двух заявках на патент, как показано на схеме реакции 3. В упомянутой международной заявке на патент 4-(4-нитрофенил)-3-морфолинон формулы
в алифатический спирт защищен от каталитической гидрогенизации. Упомянутый способ отличается от способа, изложенного в ЕР 1261606, при котором каталитическую гидрогенизацию проводят в тетрагидрофуране.
Согласно νθ 2005/0068456 (эквивалентен ΌΕ 102004002044) ривароксабан получают согласно способу синтеза, приведенному на схеме реакции 4. Упомянутый способ практически идентичен способу, раскрытому в основном патенте и приведенному на схеме реакции 1, за исключением того, что выходы некоторых этапов улучшены за счет оптимизации условий реакции. В упомянутой международной заявке на патент описано получение ривароксабана за счет конденсации гидрохлорида 4-{4-[(5§)-5аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 3а с хлорангидридом 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты формулы 4 либо в спиртовом или в кетонном растворителе, либо в их смеси в присутствии неорганического основания. В качестве растворителя для реакции конденсации предпочтительно может быть применена смесь ацетона и воды и в качестве неорганического основания предпочтительно гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия или карбонат натрия, в частности может быть применен карбонат натрия. В примере, показывающем этап конденсации соли формулы 3а с карбонатом натрия, основание выделяют в свободном виде, после чего добавляют воду и ацетон и при 8-12°С добавляют по капле приблизительно 30 мас.% раствора хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты формулы 4 в толуоле. Затем при 50°С добавляют ацетон, реакцию продолжают, реакционную смесь охлаждают до 25°С и ривароксабан отфильтровывают. Недостатки реагента хлорангидрида 5-хлор-тиофен2-карбоновой кислоты, применяемого в указанном способе, обсуждены выше. Дополнительный недостаток способа заключается в том, что удаление фталильной защитной группы при помощи большого излишка (4,4 экв) метиламина выполняют только на последней стадии способа. Поскольку применяют большой излишек метиламина и строгие условия реакции, образование примесей неизбежно. Выходы показывают, что упомянутый способ является неэкономичным.
νθ 2005/068456 не упоминает о ВЭЖХ-чистоте конкретных промежуточных соединений, не говоря уже о конечном продукте ривароксабане формулы 1. Хлористо-водородную соль формулы 3а получают согласно международной заявке на патент с выходом 82,7%, в которой не раскрыта ее чистота. При воспроизводстве примера вышеупомянутой заявки на патент мы обнаружили, что полное удаление защитной группы требует по меньшей мере 20 ч вместо 2 ч, как указано в международной заявке на патент. После удаления фталильной защитной группы качество промежуточного соединения формулы 3 а является неприемлемым для получения конечного продукта фармацевтической степени чистоты. Поэтому промежуточное соединение формулы За должно быть подвергнуто перекристаллизации, которая снизит общий выход способа.
Статья, опубликованная в ΙΡ. сот. 1оитпа1 в 2010 (1РС0М0000195906П), получение 4-(4-аминофенил)морфолин-3-она формулы 5 начинается с 4-(4-нитрофенил)-3-морфолинона формулы 6. Для того, чтобы избежать каталитической гидрогенизации авторы разработали новый способ восстановления, в соответствии с которым восстановление осуществляют при помощи металла или металлической соли в присутствии кислоты. В качестве металла предпочтительно применяли цинк или железо, и в качестве кислоты предпочтительно применяли соляную кислоту: восстановительная среда представляла собой спирт или смесь спирта и воды. Наилучший выход составил 78%.
В статье 1Р.сот. 1оитпа1, опубликованной в 1Р.сот. 1оигпа1 (1РСОМ000199058Э) в 2009, I, II, III и IV кристаллические формы 4-{4-[(5§)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы
- 2 024685
и мезилат (кристаллическая форма А), тартрат (форма В), фосфат (С), цитрат (Ό), сульфат (Е), соль 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (Р), фумарат (О), тозилат (Н), малеат (Л) и соли бромоводорода (К) описаны и охарактеризованы посредством рентгеновской дифракции.
В \νϋ 2010/124385 раскрыты новые синтетические пути получения ривароксабана и его энантиомеров. Эти и заменяющие определения представлены на схеме реакции 5. В конкретных примерах получения ривароксабана указана реакция соединения формулы
и 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты форму лы
О
В трех примерах в качестве основания применяют бутиллитий (выход 62%), ЬЮ-Ви'ОК (выход 32) и ЫНМ0§ (выход 64%). Размер партии составляет менее 1 г. Таким образом, не определено, будет ли способ приемлем для производства в промышленном масштабе. Авторы изобретения очищали продукт на каждом этапе посредством хроматографии и данный способ неприемлем для производства в промышленном масштабе.
В обычной схеме реакции νθ 2010/124285 (реакционная схема 5) раскрыты соединения формулы
где Ь2 представляет собой галоген или алкил- или арилсульфонилоксигруппу. Формально ривароксабан формулы 1 может быть получен посредством реакции соединения формулы 10 с 5-хлортиофен-2карбоновым амидом формулы 8. Фактически в данной заявке не описаны ни получение соединений формулы 9 и 10, ни их физикохимические характеристики. Так, обычная схема реакции упоминает данный вариант реакции только как теоретически возможный. Данная часть заявки на патент дополнительно ослаблена экспериментальным опытом, показывающим, что соединение формулы
содержащее очень хорошую замещаемую группу (упомянутое соединение представляет собой соединение формулы 10, в котором Ь2 представляет собой I), не реагирует с амидом формулы 8 посредством применения органического или неорганического основания (КОВи1. пиридин) при очень строгих условиях (90°С, ДМФ).
В νθ 2011/012321 раскрыты способы получения ривароксабана посредством кристаллизации и получения ривароксабана высокой чистоты. На схеме реакции 6 международной заявки на патент представлен пример получения соединения формулы 1 посредством реакции 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты формулы
- 3 024685
С1 хг соон и Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (1,2 экв.) и триэтиламина (1,2 экв.) и хлористо-водородной соли формулы 3а (1,03 экв.) в диметилформамиде. Однако согласно данному способу неочищенный ривароксабан может быть получен только с высокими потерями с выходом 72% (относительно соединения формулы 3а) и полученный неочищенный продукт требует дополнительной очистки. Выход очищенного продукта, составляющий 61% (относительно соединения формулы 3а) является только средним и много ниже, чем выход реакции алкилирования, выполненной при помощи хлорангидрида формулы 4.
Заявка на патент не упоминает в раскрытии данных, связанных с чистотой продукта.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка синтетического способа получения ривароксабана формулы 1 в промышленном масштабе, где указанный способ обеспечивает лучшие выходы и где в способе используют кристаллические и легко очищаемые промежуточные соединения.
Вышеупомянутой цели достигают посредством следующего способа.
На первом этапе способа соединение общей формулы
(где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или обычную аминозащитную группу, например, бензил, замещенный бензил, п-метоксибензил, бензилоксикарбонил или третбутоксикарбонил при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом и Ζ1 и Ζ2 предпочтительно представляют собой бензил), получают посредством реакции соединения формулы
с соединением общей формулы Ζ'Ζ2ΝΗ.
На втором этапе способа соединение общей формулы 19 подвергают взаимодействию с соединением формулы 5 с выходом соединения общей формулы
(где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше).
На третьем этапе способа соединение общей формулы
(где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) получают посредством реакции соединения общей формулы 20 с агентом, способным ввести карбонильную группу.
На четвертом этапе способа из соединения общей формулы 14 получают основание формулы 12 или его соль общей формулы
(где НПХ представляет собой моно- или бивалентную органическую или неорганическую кислоту; η представляет собой 1, 2 или 3 и X представляет собой ион кислотного остатка) посредством удаления защитной группы(п). В качестве органической кислоты может быть применена, например, сульфоновая кислота, карбоновая кислота, включая моновалентные карбоновые кислоты, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту и т.д., и в качестве неорганических кислот может быть применена, например, серная кислота, сернистая кислота, азотная кислота, фосфор- 4 024685 ная кислота, бромоводород, йодоводород.
На последнем этапе способа основание формулы 12 или его соль общей формулы 3 (где НПХ является таковым, указанным выше) реагирует с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой с выходом ривароксабана формулы 1. На последнем этапе ацилирования при получении ривароксабана мы применяем кислоту формулы 15, которая существенно менее реактивна, чем хлорангидрид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты формулы 4, ранее применяемый на последнем этапе ацилирования при получении ривароксабана формулы 1.
Упомянутую реакцию проводят в присутствии агента реакции сочетания и органического или неорганического основания в инертном растворителе: при желании применением кислого агента реакции сочетания можно пренебречь.
Способ может быть осуществлен посредством применения рацемического исходного материала, при желании. В данном случае вначале посредством разделения получают соединения, имеющие хиральность, показанные на схемах реакции 7а, 7Ь, 8а и 8Ь.
Неожиданно соединения общей формулы 14 также могут быть получены таким образом, что на первом этапе из соединения общей формулы 9 посредством реакции с агентом, способным ввести карбонильную группу, получают соединение общей формулы 10 (где Ь2 представляет собой хлор, бром, йод, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод).
На втором этапе способа соединение общей формулы 10 (где Ь2 имеет такое же значение, как указано выше) реагирует с соединением общей формулы Ζ'Ζ^Η (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или обычную аминозащитную группу, например, бензил, замещенный бензил, п-метоксибензил, бензилоксикарбонил или третбутоксикарбонил, при условии, что по меньшей мере один из символов Ζ1 и Ζ2 не является водородом, и Ζ1 и Ζ2 предпочтительно представляют собой бензил).
Изобретение также относится к промежуточным соединениям, применяемым в вышеупомянутом способе, соответствующим указанным общим формулам, и к промежуточным соединениям, получаемым в предпочтительных воплощениях вышеупомянутого способа.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к способу получения фармацевтически активного ингредиента 5-хлор^({(58)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида формулы 1, содержащему подвергание разделению 4-{4-[(58)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]фенил}морфолин-3-она формулы 12 или его рацемата формулы гас12 или его δ-энантиомерной соли формулы 3 или его рацемата общей формулы гас3 (где НПХ представляет собой моно- или поливалентную органическую или неорганическую кислоту: η представляет собой 1, 2 или 3: X представляет собой ион кислотного остатка), в случае применения рацемического исходного материала, с последующей реакцией с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии агента реакции сочетания; или на первом этапе подвергание δ-энантиомерного соединения общей формулы 14 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующим удалением защитной группы(п), и отделением полученного таким образом δ-энантиомерного основания формулы 12 или его рацемата или, возможно, его соли; на втором этапе подвергание полученного продукта разделению, в случае применения рацемического исходного материала, и последующему взаимодействию с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии агента реакции сочетания; или на первом этапе подвергание К-энантиомерного соединения общей формулы 20 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующей реакцией с агентом, способным ввести карбонильную группу; на втором этапе подвергание полученного δ-энантиомерного соединения общей формулы 14 или его рацемата разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующим восстановлением продукта, отделением полученного таким образом δ-энантиомерного основания формулы 12 или его рацемата; на третьем этапе подвергание полученного продукта разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующей реакцией с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии агента реакции сочетания; или на первом этапе подвергание К-энантиомерного соединения общей формулы 19 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) разделению, в случае применения рацемических исходных материалов, с последующей реакцией с
4-(4-аминофенил)морфолин-3-оном, соединением формулы 5, на втором этапе подвергание К-энантиомерного соединения общей формулы 20 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующей реакцией с агентом, способным ввести карбонильную группу, на третьем этапе подвергание полученного δэнантиомерного соединения общей формулы 14 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, удалению защитной группы(п), и отделению полученного таким образом δ-энантиомерного основания формулы 12 или его рацемата или, возможно, его соли; на четвертом этапе подвергание полученного таким образом продукта разделению, в случае применения рацемического исходного материала, и последующей реакции с
- 5 024685
5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии агента реакции сочетания; или на первом этапе реакция 8-энантиомерного соединения формулы 11 или его рацемата с соединением общей формулы Ζ1Ζ2ΝΗ (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше), на втором этапе подвергание полученного таким образом соединения общей формулы 19 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующей реакцией с 4-(4-аминофенил)морфолин-3-оном формулы 5, на третьем этапе подвергание полученного Кэнантиомерного соединения общей формулы 20 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующей реакцией с агентом, способным ввести карбонильную группу; на четвертом этапе подвергание 8энантиомерного соединения общей формулы 14 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала с последующим удалением защитной группы(п) и отделением полученного таким образом 8-энантиомерного основания формулы 12 или его рацемата или, возможно, его соли, на пятом этапе подвергание полученного продукта разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующей реакцией с 5хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии агента реакции сочетания; или на первом этапе подвергание К-энантиомерного соединения общей формулы 9 или его рацемата (где Ь2 представляет собой указанный выше), разделению в случае применения рацемического исходного материала с последующей реакцией с агентом, способным ввести карбонильную группу, превращением полученного Кэнантиомерного соединения общей формулы 10 или его рацемата (где Ь2 представляет собой указанный выше), при желании К-энантиомерного соединения формулы
(где Ь2 представляет собой хлор или бром) или его рацемата в К-энантиомерное соединение формулы
или его рацемат, или в К-энантиомерное соединение формулы 10с или его рацемат, на втором этапе подвергание К-энантиомерного соединения общей формулы 10 или его рацемата (где Ь2 имеет то же значение, как указано ранее) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующей реакцией с соединением общей формулы ΖΥΝΗ, на третьем этапе подвергание 8-энантиомерного соединения общей формулы 14 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой указанные выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала с последующим удалением защитной группы(п) и отделением полученного таким образом 8энантиомерного основания общей формулы 12 или, возможно, его соли; на четвертом этапе подвергание полученного таким образом продукта разделению, в случае применения рацемического исходного материала, и реакции продукта с 5-хлор-тиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии агента реакции сочетания, при условии, что в общей формуле 3 η представляет собой 1, и X представляет собой хлор, кроме того, агент реакции сочетания не является Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения η представляет собой 1, и X представляет собой ион ацетата.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения в общей формуле 14 Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения в общей формуле 20 Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил.
Согласно предпочтительному признаку изобретения в общей формуле 19 Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил.
Согласно предпочтительному признаку изобретения в общей формуле ΖΥΝΗ Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения 8-энантиомерное основание формулы 12 или его рацемат или возможно его соль реагирует с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии хлорформиата, Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида (ДИК), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), ангидрида трипропилфосфоновой кислоты (ТФА) или Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (КДИ), предпочтительно хлорэтилформиата или КДИ в качестве агента реакции сочетания. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания, предпочтительно триэтила- 6 024685 мина, диизопропилэтиламина, карбоната натрия или гидрокарбоната натрия, в органическом растворителе, предпочтительно ацетонитриле, дихлорметане, ацетоне, толуоле, тетрагидрофуране и его смесях или смесях упомянутых растворителей с водой. Реакцию проводят при температуре 0-110°С, предпочтительно 40-70°С.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения защитную группу(пы) δэнантиомерного соединения формулы
удаляют посредством восстановления и упомянутую реакцию восстановления проводят С1-4алифатическом спирте, ледяной уксусной кислоте, воде или смеси упомянутых растворителей, полученной друг с другом или с другими органическими растворителями. Могут быть применены каталитическая гидрогенизация или химическое восстановление.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению настоящего изобретения К-энантиомерное соединение общей формулы 20 или его рацемат превращают в δ-энантиомерное соединение общей формулы 14 или его рацемат (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом) посредством применения в качестве агента, способного ввести карбонильную группу, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, фосгена, дифосгена или трифосгена, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Реакцию проводят в приемлемом растворителе, предпочтительно толуоле.
Согласно следующему предпочтительному воплощению способа реакцию К-энантиомерного соединения формулы 19 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом) и 4-(4-аминофенил)морфолин-3-она формулы 5 проводят предпочтительно в смеси протонного растворителя и воды при температуре 0-150°С, предпочтительно 60-90°С, предпочтительно в течение периода 20-40 ч.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения δ-энантиомерное соединение формулы 11 реагирует с соединением общей формулы Ζ'Ζ2ΝΗ (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом), предпочтительно реакцию с ^бензил-1-фенилметанамином формулы
проводят в отсутствие растворителя или в органическом растворителе или воде или их смеси, предпочтительно в присутствии вещества, связывающего органические или неорганические кислоты.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения превращение К-энантиомерного соединения формулы 10а или его рацемата в К-энантиомерное соединение формулы 10Ь или его рацемат проводят посредством реакции с бромидом щелочного металла, предпочтительно с бромидом натрия. Конверсию в соединение формулы 10с или его рацемат выполняют посредством реакции с йодидом щелочного металла, предпочтительно йодидом натрия и упомянутую реакцию проводят в приемлемом органическом растворителе или его смеси с водой при 0-150°С, предпочтительно 80-130°С.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения реакцию с соединением общей формулы Ζ'Ζ^Η (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом), предпочтительно с ^бензил-1-фенилметанамином формулы 16) проводят в присутствии или отсутствие растворителя, в присутствии вещества, связывающего органические или неорганические кислоты, предпочтительно карбоната цезия при 0-150°С, предпочтительно 60-100°С.
Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения К-энантиомерное соединение общей формулы 9 или его рацемат превращают в К-энантиомерное соединение общей формулы 10 или его рацемат посредством применения в качестве агента, приемлемого для введения карбонильной группы Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, фосгена, дифосгена или трифосгена, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазола. Реакцию проводят в растворителе или смеси растворителей, предпочтительно толуоле, 1-метил-2-пирролидоне или их смеси, при 0-150°С, предпочтительно при температуре флегмы растворителя или смеси растворителя.
Изобретение также относится к 4-{4-[(58)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-ону или его рацемату формулы 12 и его δ-энантиомерным солям общей формулы 3 или его ра- 7 024685 цемическим солям (где НПХ представляет собой моно- или поливалентную органическую или неорганическую кислоту, η представляет собой 1, 2 или 3, и X представляет собой ион кислотного остатка, при условии, что η представляет собой 1, а X не является хлором).
Изобретение также относится к уксуснокислой соли 4-{4-[(58)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил] фенил}морфолин-3 -она формулы
или его рацемату.
Изобретение также относится к способу получения 8-энантиомерного соединения формулы 12 и его рацемата или 8-энантиомерной соли общей формулы 3 или ее рацемической соли, предпочтительно уксуснокислой соли формулы 3ά или ее рацемической уксуснокислой соли, содержащему подвергание 8энантиомерного соединения общей формулы 14 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, предпочтительно 8-энантиомерного соединения формулы 13 или его рацемата (в случае, когда Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, с последующим удалением защитной группы(п) и отделением 8-энантиомерного основания формулы 12 или его рацемата, или, возможно, 8-энантиомерной соли общей формулы 3 или ее рацемической соли, предпочтительно соли уксусной кислоты формулы 3Ь или рацемической соли уксусной кислоты.
Согласно изобретению также предложены 8-энантиомерные соединения общей формулы 14 и их рацематы (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом и Ζ1 и Ζ2 вместе представляют собой группу иную чем фталимидо).
Изобретение также относится к 4-{4-[(58)-5-[(дибензиламино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]фенил}морфолин-3-ону формулы 13 и его рацемату.
Согласно изобретению также предложен способ получения 8-энантиомерных соединений общей формулы 14 и их рацематов (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом и Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил), содержащий подвергание соединения общей формулы 20 (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой упомянутые выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, и последующей реакции с агентом, способным ввести карбонильную группу.
Изобретение также относится к К-энантиомерным соединениям общей формулы 20 и их рацематам (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом и Ζ1 и Ζ2 вместе не могут представлять фталимидо).
Изобретение также относится к 4-{4-[(2К)-33-(дибензиламино)-2-гидропропил]амино}фенил)морфолин-3-ону формулы
Изобретение также относится к способу получения К-энантиомерных соединений общей формулы 20 и их рацематов (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом, и предпочтительно Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил), содержащему подвергание 8-энантиомерного соединения общей формулы 19 или его рацемата (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой, упомянутые выше) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, и последующей реакции с 4-(4-аминофенил)морфолин-3-оном формулы 5.
Изобретение также относится к 8-энантиомерным соединениям общей формулы 19 и их рацематам (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом и в случае когда Ζ1 представляет собой бензил, Ζ2 не является бензилом).
Изобретение также относится к получению 8-энантиомерных соединений общей форму лы 14 и их рацематам (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом и Ζ1 и Ζ2 предпочтительно представляют собой бензил), содержащему подвергание К-энантиомерного соединения общей формулы 10 или его рацемата (где Ь2 представляет собой хлор, бром, йод, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси) разделению, в случае применения рацемического исходного материала, и последующей реакции продукта с соединением общей формулы Ζ'Ζ^Η (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой упомянутые выше).
- 8 024685
Изобретение также относится к К-энантиомерным соединениям общей формулы 10 и их рацематам (где Ь2 представляет собой хлор, бром, йод, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод).
Изобретение также относится к способу получения К-энантиомерных соединений форму лы 10 и их рацематов, где Ь2 представляет собой хлор, бром, йод, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод, содержащему подвергание К-энантиомерного соединения формулы 9 (где Ь2 представляют собой, упомянутые выше) или его рацемата разделению, в случае применения рацемического исходного материала, и последующей реакции с агентом, способным ввести карбонильную группу (где Ь2 представляет собой упомянутый выше).
Изобретение также относится к способу получения К-энантиомерного соединения формулы 10Ь или его рацемата формулы гас10Ь или К-энантиомерного соединения формулы 10с или его рацемата формулы гас10с, содержащему реакцию К-энантиомерного соединения формулы 10а или его рацемата формулы гас10а с бромидом щелочного металла, предпочтительно с бромидом натрия или йодидом щелочного металла, предпочтительно йодидом натрия.
Изобретение также относится к К-энантиомерным соединениям общей формулы 9 и их рацематам, где Ь2 представляет собой хлор, бром, йод, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод.
Наиболее распространенные формы реализации синтеза ривароксабана формулы 1 приведены на схемах реакции 7а и 7Ь.
Определения в формуле на схемах реакции 7а и 7Ь представляют собой следующее: в общих формулах Ζ^ΝΗ 19, 20 и 14, Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, а именно обычную аминозащитную группу, например, бензил, замещенный бензил, п-метоксибензил, бензилоксикарбонил или третбутоксикарбонил, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом, и Ζ1 и Ζ2 предпочтительно представляют собой бензил;
в общей формуле 3 ΗηΧ представляет собой моно- или бивалентную органическую или неорганическую кислоту (где η представляет собой 1, 2 или 3 и X представляет собой ион кислотного остатка). В качестве органической кислоты могут быть применены, например, сульфоновые кислоты и карбоновые кислоты, предпочтительно моновалентные карбоновые кислоты, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, и в качестве неорганических кислот могут быть применены, например, серная кислота, сернистая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, бромоводород или йодоводород;
в общих формулах 9 и 10, где Ь2 представляет собой хлор, бром, йод, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод.
На первом этапе реакционного пути, показанного на схеме 7а, соединение формулы 11 реагирует с соединением общей формулы Ζ1Ζ2ΝΗ (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой упомянутые выше) в отсутствие растворителя или в органическом растворителе или воде или их смеси, предпочтительно в присутствии вещества, связывающего органические или неорганические кислоты.
На втором этапе реакционного пути, показанного на схеме 7а, соединение общей формулы 19 (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой упомянутые выше) реагирует с соединением формулы 5. Реакцию проводят предпочтительно в протонном растворителе или смеси растворителей или в смеси протонного растворителя и воды при 0-150°С, предпочтительно при 60-90°С, в течение 0,5-60 ч, предпочтительно 20-40 ч.
На третьем этапе реакционного пути, показанного на схеме 7а, из полученного соединения общей формулы 20 получают соединение общей формулы 14 (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой упомянутые выше). Реакцию проводят посредством применения агента, способного ввести карбонильную группу, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, фосгена, дифосгена или трифосгена, предпочтительно Ν,Ν'карбонилдиимидазола, в приемлемом растворителе или смеси растворителей, предпочтительно толуоле.
На четвертом этапе реакционного пути, приведенного на схеме реакции 7а, из соединения общей формулы 14 (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой упомянутые выше) получают основание формулы 12 или его соль общей формулы 3 посредством удаления защитной группы, предпочтительно посредством восстановления (где ΗηΧ представляет собой упомянутый выше). Восстановление проводят в С1-С4алифатическом спирте, ледяной уксусной кислоте, воде или смеси упомянутых растворителей друг с другом или дополнительным органическим растворителем. Могут быть применены каталитическая гидрогенизация или химическое восстановление.
Соединение формулы 3Ь выделяют напрямую или из уксуснокислой соли формулы 3Ь, основание формулы 12 выделяют известным способом или, возможно, полученную уксуснокислую соль превращают в соль общей формулы 3 известным способом (где ΗηΧ представляют собой упомянутый выше).
На последнем этапе реакционного пути, приведенного на схеме реакции 7а, основание формулы 12 или его соль общей формулы 3 (где ΗηΧ представляет собой, упомянутый выше) реагирует с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии агента реакции сочетания и органического или неорганического основания в органическом растворителе. В качестве агента реакции сочетания могут быть применены Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид (ДИК), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ДТ ЦК),
- 9 024685 ангидрид трипропилфосфоновой кислоты (ТФА) или Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (КДИ), предпочтительно хлорэтилформиат или КДИ. В качестве растворителя могут быть применены ацетонитрил, дихлорметан, ацетон, толуол, тетрагидрофуран или их смесь друг с другом или водой. В качестве органического или неорганического основания могут быть применены триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия. Реакцию проводят при 0-100°С, предпочтительно при 40-70°С. Применение вещества, связывающего кислоту может быть исключено.
На первом этапе реакционного пути, приведенного на схеме реакции 7Ь из соединения общей формулы 9 получают соединение общей формулы 10 (где Ь2 означает упомянутое выше). В реакции в качестве агента, способного ввести карбонильную группу, могут быть применены предпочтительно Ν,Ν'карбонилдиимидазол, фосген, дифосген или трифосген, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазол. Реакцию проводят в приемлемом растворителе или смеси растворителей, предпочтительно в толуоле, 1метил-2-пирролидоне или их смеси, при 0-150°С, предпочтительно при температуре флегмы растворителя или смеси растворителей.
В случае соединений общей формулы 9, приведенной на схеме реакции 7Ь Ь2 представляет собой хлор, т.е. соединение представляет собой формулу
и бром- или йод-аналоги соединений общей формулы 9, т.е. соединений формулы
могут быть приготовлены из соединения формулы 9а известным способом предшествующего уровня техники.
На втором этапе реакционного пути схемы реакции 7Ь получают соединения общей формулы 14 посредством реакции соединения общей формулы 10 (где Ь2 представляет собой упомянутое выше) с соединением общей формулы Ζ'Ζ^Η (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой упомянутые выше). Реакцию проводят в отсутствие или присутствии растворителя, в присутствии вещества, связывающего органические или неорганические кислоты, предпочтительно карбоната цезия при температуре 0-150°С, предпочтительно 60-100°С.
Дополнительные реакционные этапы, два последних этапа, приведенные на схеме реакции 7Ь, идентичны двум последним этапам, приведенным на схеме реакции 7а.
Предпочтительное воплощение способа получения ривароксабана формулы 1 по изобретению приведено на схеме реакции 8а.
На схемах реакции 7а и 8а мы указали хиральность промежуточных соединений согласно номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога.
Новый путь синтеза также осуществляют посредством применения рацемических форм соединений, приведенных на схеме реакции 8а, начиная с эпихлоргидрина. Рацемические соединения, соответствующие промежуточным соединениям формулы
18, 13 и 3Ь приемлемы для образования соли и таким образом их соответствующие энантиомеры могут быть получены посредством разделения.
Разделение проводят при помощи обычных способов уровня техники при помощи фермента или кинетического разделения или образования диастериомерной соли и последующего отделения диасте- 10 024685 риомерных производных посредством хроматографии или фракционной кристаллизации или физических способов.
Из соединений, приведенных на схеме реакции 8а
4- (4-аминофенил)морфолин-3-он формулы 5, (2§)-хлорметилоксиран, широкоизвестное название эпихлоргидрин, формулы 11,
Ы-бензил-1-фенилметинамин, широкоизвестное название дибензиламин, формулы 16, (2§)-Н,И-дибензил-1-оксиран-2-ил-метанамин формулы 17,
5- хлор-тиофен-2-карбоновая кислота формулы 15 и ривароксабан формулы 1, широкоизвестные в области техники соединения 1, 5, 11, 16 и 15 коммерчески доступны.
4-(4-Аминофенил)морфолин-3-он формулы 5 раскрыт в ЕР 11261606, νϋ 2004/101556, νϋ 2005/026135, νϋ 2006/0632193 и статье 1РС0М0000195906И, опубликованной в 2010 в 1Р.сот.1оитпа1. (8)-эпихлоргидрин формулы 11 и его рацемическая форма, дибензиламин формулы 16 и 5-хлортиофен-2карбоновая кислота формулы 15 коммерчески доступны. (2§)-Н,И-дибензилоксиран-2-ил-метанамин формулы 17 описан в СР 2003200582. Получение рацемической формы соединения формулы 17 раскрыто среди прочего в И8 4656180.
Из промежуточных соединений, приведенных на реакционной схеме 8а
4-(4-{ [(2К)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-пропил]амино}фенил)морфолин-3 формулы 18
4-(4-{(5§)-5-[(дибензиламино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил)морфолин-3-он формулы и
соль 4-{4-[(5§)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-уксусной кислоты формулы 3Д и их рацемические формы не известны из уровня техники.
Соединения формул 18 и 13 приемлемы для образования соли. Кроме того, соединения формул 18 и 13 и их рацемические эквиваленты могут существовать в виде сольватов и могут образовывать сокристаллы, соответственно. Изобретение также относится к солям, сольватам и гидратам соединений формул 18 и 13 и их рацематам и также к со-кристаллам упомянутых соединений.
Изобретение также относится к 4-(4-{[(2К)-3-дибензиламино-2-гидроксипропил]амино}фенилморфолин-3-ону формулы 18 и его рацемической форме.
Изобретение также относится к получению соединения формулы 18, исходя из соединения формулы 17.
Изобретение также относится к получению рацемической формы соединения формулы 18, исходя из рацемической формы соединения формулы 17.
Изобретение также относится к соединениям общей формулы 20 и их рацемическим формам (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что,по меньшей мере, Ζ1 не является водородом).
Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы 20 и их рацемическим формам, исходя из соединения общей формулы 19 или его рацемической формы.
Изобретение также относится к 4-(4-{(5§)-5-[(дибензиламино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил}фенилморфолин-3-ону формулы 13 и его рацемической форме.
Также изобретение относится к способу получения соединения формулы 13, исходя из соединения формулы 18.
Изобретение также относится к способу получения рацемической формы соединения формулы 13, исходя из рацемической формы соединения формулы 18.
Также изобретение относится к соединениям общей формулы 14 и их рацемическим формам (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом).
Также изобретение относится к способу получения соединений общей формулы 14 и их рацемическим формам, исходя из соединений общей формулы 20 и его рацемической формы.
Также изобретение относится к способу получения соединения формулы 12 и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 14 или его рацемической формы.
Также изобретение относится к уксуснокислой соли 4-{4-[(5§)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 3Ь и ее рацемической форме.
Изобретение также относится к способу получения уксуснокислой соли 4-{4-[(5§)-5-аминометил-2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 3Ь или ее рацемической форме, начиная с соединения формул 13 или 14 или их рацемических форм.
Изобретение также относится к способу получения ривароксабана формулы 1 посредством реакции соединения общей формулы 3 (где НпХ представляет собой моно- или поливалентную органическую или неорганическую кислоту; п представляет собой 1, 2 или 3, и X представляет собой ион кислотного остатка) или соединения формулы 12 и 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты формулы 15.
Согласно предпочтительному воплощению способа (см. реакционную схему 8а) соединение формулы 17 получают посредством реакции соединения формулы 11 с дибензиламином формулы 16 (в дан- 11 024685 ном случае Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил). Реакцию проводят в отсутствие растворителя или в органическом растворителе или воде или их смеси и предпочтительно в присутствии вещества, связывающего органическую или неорганическую кислоту.
Согласно предпочтительному воплощению способа по изобретению соединение формулы 18 получают посредством реакции 4-аминофенилморфолинона формулы 5 с (2§)-Ы,М-дибензил-1-оксиран-2-илметанамином формулы 17. Реакцию предпочтительно проводят в протонном растворителе или смеси растворителей или в смеси протонного растворителя и воды при 0-150°С, предпочтительно 60-90°С в течение периода 0,5-60 ч, предпочтительно 20-40 ч.
Соединение формулы 18 обладает высокой температурой плавления, быстро кристаллизуется и в частности приемлемо для применения в качестве промежуточного соединения при фармацевтическом производстве промышленного масштаба. Согласно способу по настоящему изобретению указанное соединение может быть получено без перекристаллизации с химической чистотой выше 98% и с очень высокой энантиомерной чистотой 99%.
Из предшествующего уровня техники известно, что раскрытие кольца соединений эпоксидного типа при помощи нуклеофильных агентов приводит к образованию смеси региоизомеров в зависимости от того какой из нуклеофильных центров будет атакован (в случае присутствия аминогрупп соединения формулы 5), что приводит к положительной поляризации углеродного атома эпоксигруппы соединения формулы 17. Кроме того, в реакции данного типа, в зависимости от условий реакции существует опасность частичной или полной рацемизации хирального центра. Неожиданно оказалось, что при применении в способе по настоящему изобретению оптимизированных условий реакции нежелательный региоизомер образуется только в очень небольшой степени, рацемизация практически не происходит и полученное соединение формулы 18 может быть охарактеризовано химической чистотой 98,4% и значением энантиомерной чистоты 99%.
Согласно предпочтительному конкретному воплощению согласно настоящего изобретения рацемическую форму соединения формулы 18 получают посредством реакции 4-амино-фенил-морфолинона формулы 5 с рацемической формой М,М-дибензил-1-оксиран-2-ил-метанамина формулы 17. Реакцию проводят предпочтительно в протонном растворителе или смеси растворителей или в смеси протонного растворителя и воды при 0-150°С, предпочтительно при 40-80°С в течение периода времени 0,5-60 ч, предпочтительно 40-50 ч.
Согласно способу по настоящему изобретению рацемическая форма соединения формулы 18 может быть приготовлена с очень хорошим выходом. Соединение обладает высокой температурой плавления, может быть быстро кристаллизовано и приемлемо в качестве промежуточного соединения при способах производства в фармацевтической промышленности. Упомянутый продукт, в случае получения согласно способу по настоящему изобретению, может быть применен на дополнительных этапах синтеза без перекристаллизации.
При оптимизированных реакционных условиях настоящего изобретения нежелательный региоизомер образуется только в очень небольшом количестве и полученное промежуточное соединение (рацемическая форма соединения формулы 18) может быть применено на дополнительных этапах синтеза без перекристаллизации.
Согласно предпочтительному конкретному воплощению способа по настоящему изобретению соединение формулы 13 получают посредством взаимодействия 4-(4-{[(2К)-3-дибензиламино-2-гидроксипропил]амино}фенил)морфолин-3-она формулы 18 и агента, способного ввести карбонильную группу, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, фосгена, дифосгена или трифосгена, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазола в приемлемом растворителе, предпочтительно толуоле.
Соединение формулы 13 обладает высокой температурой плавления, может быть легко кристаллизовано и высоко приемлемо в качестве промежуточного соединения при способах производства в фармацевтической промышленности. Согласно способу по настоящему изобретению соединение формулы 13 может быть получено с очень высоким выходом, химической чистотой 99,9% и практически энантиомерной чистотой 99,9%.
Из предшествующего уровня техники известно, что в реакциях данного типа вместо желаемой внутримолекулярной циклизации в ходе межмолекулярной реакции могут образовываться побочные продукты, поскольку применяемый реагент С1 связывает две молекулы друг с другом через их ΝΗ- и ОН- функциональные группы. Кроме того, поскольку в исходном материале формулы 18 гидроксильная группа прикреплена к хиральному центру, потеря воды может привести к образованию побочных продуктов, содержащих двойную связь, а также частичной или полной рацемизации. Неожиданно обнаружено, что при применении оптимизированных условий реакции в способе по настоящему изобретению образование побочных продуктов является очень низким, и полученное соединение формулы 13 может быть охарактеризовано химической чистотой 99,9% и значением энантиомерной чистоты 99,9%.
Предпочтительное конкретное воплощение способа получения ривароксабана формулы 1 по изобретению приведено на схеме реакции 8Ь.
На схемах реакции 7Ь и 8Ь указана хиральность промежуточных соединений согласно КанИнгольд-Прелогу.
- 12 024685
Как видно из схемы реакции 8Ь исходный материал способа представляет собой (2К)хлорметилоксиран (хорошо известное название (К-эпихлоргидрин) формулы 11, и из упомянутого соединения в шесть этапов получают ривароксабан формулы 1, имеющий (8)-конфигурацию. На этапе реакции 10Ь(10с)^13 конфигурацию очевидно изменяют, однако в действительности это не является инверсионным этапом, а конверсия (К)-хиральности в (8)-хиральность является только изменением номенклатуры в результате новой иерархии групп при введении нового структурного звена.
Из соединений, приведенных на схеме реакции 8Ь,
4- (4-аминофенил)морфолин-3-он формулы 5, (28)-хлорметилоксиран (широкоизвестное название (8)-эпихлоргидрин) формулы 11,
Ы-бензил-1-фенилметанамин (широко известное название дибензиламин) формулы 16,
5- хлортиофен-2-карбоновая кислота формулы 15 и ривароксабан формулы 1 известны из области техники и коммерчески доступны.
Из промежуточных соединений и их непосредственных аналогов, приведенных на схеме реакции 8Ь,
4-{4-[((2К)-3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-он формулы 9а,
4-{4-[((2К)-3-бром-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-он формулы 9Ь (представляет собой соединение формулы 9, где Ь2 представляет собой бром),
4-{4-[((2К)-3-йод-2-гидроксипропил)амино]фенил]морфолин-3-он (соединение общей формулы 9с, где Ь2 представляет собой йод),
4-{4-[(5К)-5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил] фенил}морфолин-3 -он формулы 10а,
4-{4-[(5К)-5-бромметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы 10Ь и
4-{4-[(5К)-5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы 10с подпадают под общую формулу АО 2010/124385, однако отсутствует ссылка на их получение и не раскрыты физические константы, приемлемые для идентификации этих соединений.
Из промежуточных соединений, приведенных на схеме реакции 8Ь,
4-(4-{(58)-5-(дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенилморфолин-3-он формулы 13 и уксуснокислая соль 4-{4-[(58)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 3 не известны из области техники.
Для справки, мы проводили последовательность реакции, начиная с коммерчески доступного (8)эпихлоргидрина формулы 118, и получали энантиомер ривароксабана формулы 1К, а именно (5-хлор-Ы({(5К)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил(метил)тиофен-2-карбоксамид (схема реакции 9).
Из промежуточных соединений, приведенных на схеме реакции 9
4-{4-[((28)-3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-он формулы 9а8,
4-{4-[(58)-5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы 10а8,
4-{4-[(58)-5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы 10с8,
4-(4-{5К-5-[(дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил)морфолин-3-он формулы 13К и уксуснокислая соль 4-{4-[5К-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил}морфолин-3-она формулы 3ЬК не описаны в предшествующем уровне техники.
Также мы проводили последовательность синтеза, начиная с коммерчески доступного (±)эпихлоргидрина формулы гас11, и получали рацемический эквивалент ривароксабана формулы гас1 (см. реакционную последовательность 10).
Из промежуточных соединений, приведенных на схеме реакции 10,
4-{4-[(3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-он формулы гас9а,
4-{4-[5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы гас10а,
4-{4-[5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы гас10с,
4-{4-[5-(дибензиламинометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы гас13 и уксуснокислая соль 4-{4-[5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы гас3Ь не описаны в предшествующем уровне техники.
Соединения формул гас9а, гас13 и гас3Ь содержат азотистое основание и таким образом посредством разделения могут быть получены потенциально приемлемые энантиомеры, которые могут быть применены для получения ривароксабана формулы 1, как приведено на реакционной схеме 8Ь посредством применения способов, известных в области техники.
Разделение проводят посредством обычных способов, например, посредством применения фермента, кинетического разделения, образования диастериомерной соли и последующего отделения диасте- 13 024685 риомерных производных посредством хроматографии или фракционированной кристаллизации или посредством физических способов.
Соединения формул 9а и 13 и их энантиомеры и рацемические формы могут формировать соли. Кроме того, соединения формул 9а, 10а, 10Ь, 10с и 13 и их энантиомеры и рацемические формы также могут существовать в виде гидратов и других сольватов и также могут образовывать ко-кристаллы.
Изобретение также относится к соединениям формул 9а, 10а, 10Ь, 10с и 13 и их энантиомерам и их рацемическим формам и их солям, гидратам, сольватам и ко-кристаллам.
Изобретение также относится к 4-{4-[((2К)-3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3ону формулы 9а (соединение формулы 9, где Ь2 представляет собой хлор) и его рацемической форме.
Изобретение также относится к 4-{4-[((2К)-3-бром-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3ону формулы 9Ь (соединение формулы 9, где Ь2 представляет собой бром) и его рацемической форме.
Изобретение также относится к 4-{4-[((2К)-3-йод-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-ону формулы 9с (соединение формулы 9, где Ь2 представляет собой йод) и его рацемическим формам.
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 9а и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 11 и его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложено соединение 4-{4-[(5К)-5-хлорметил-2-оксо1.3- оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы 10а и его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложено соединение 4-{4-[(5К)-5-бромметил-2-оксо1.3- оксазолидин-3-ип]фенил}морфолин-3-он формулы 10Ь и его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложено соединение 4-{4-[(5К)-5-йодметил-2-оксо1.3- оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он формулы 10с и его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединение 10а и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 9а или его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения 10Ь и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 9Ь или его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения 10с и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 9с или его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы 10Ь и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 10а или его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы 10с и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 10а или его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы 13 и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 10а, 10Ь или 10с или его рацемической формы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соединения формулы 14 и его рацемической формы, начиная с соединения формулы 10а, 10Ь или 10с или его рацемической формы.
Согласно предпочтительному конкретному воплощению способа по изобретению (см. схему реакции 8Ь) соединение формулы 9а получают посредством реакции 4-аминофенилморфолина формулы 5 с эпихлоргидрином формулы 11 в органическом растворителе или смеси водорастворимого органического растворителя и воды при температуре 0-150°С, предпочтительно при температуре флегмы растворителя или смеси растворителей в течение 0,5-60 ч.
Соединения общей формулы 9 имеют высокую температуру плавления, могут быть быстро кристаллизованы и в частности приемлемы для применения в качестве промежуточного соединения способов производства в фармацевтической промышленности. Согласно способу по настоящему изобретению соединение формулы 9а может быть приготовлено без перекристаллизации с химической чистотой выше 95% и выдающейся энантиомерной чистотой свыше 99%.
Из предшествующего уровня техники известно, что раскрытие кольца соединений эпоксидного типа при помощи нуклеофильных агентов приводит к образованию смеси региоизомеров в зависимости от того какой из нуклеофильных центров (в случае присутствия аминогрупп соединения формулы 5) атакован, что приводит к положительной поляризации атома углерода эпоксигруппы соответствующего соединения формулы 11. Кроме того, в реакциях данного типа, в случае оптически активных исходных материалов, в зависимости от условий реакции существует риск частичной или полной рацемизации хирального центра. Неожиданно было обнаружено, что при оптимизированных условиях реакции согласно настоящему изобретению нежелательный региоизомер образуется только в очень небольшом количестве. В случае применения оптически активных исходных материалов рацемизация практически не происходит.
Согласно другому предпочтительному конкретному воплощению изобретения соединение формулы 10а получают посредством реакции соединения формулы 9а с агентом, способным ввести карбонильную группу, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом, фосгеном, дифосгеном или трифосгеном, предпочтительно Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом в приемлемом растворителе или смеси растворителей. Предпочтительно в толуоле, 1-метил-2-пирролидоне или их смеси при 0-150°С, предпочтительно при температуре флегмы растворителя или смеси растворителей.
Соединения общей формулы 10 имеют высокую температуру плавления, могут быть быстро кри- 14 024685 сталлизованы и, в частности, приемлемы для применения в качестве промежуточных соединений способов производства в фармацевтической промышленности. Согласно способу по настоящему изобретению эти соединения могут быть получены с химической чистотой 95% и энантиомерной чистотой свыше 99% без перекристаллизации. Соединение формулы 10с может быть получено из соединения формулы 10а с высоким выходом 95,2%.
Из предшествующего уровня техники известно, что в процессе реакций данного типа вместо желаемого внутримолекулярного закрытия кольца имеет место межмолекулярная реакция и могут образовываться побочные продукты, поскольку применяемый агент С1 соединяет две молекулы через их ΝΗ- и ОН-функциональные группы. Кроме того, поскольку в исходных материалах формулы 9 гидроксигруппа прикреплена к хиральному центру, потеря и дополнительное поглощение воды могут привести к образованию побочных продуктов, содержащих двойную связь, а также может иметь место частичная или полная рацемизация. Неожиданным образом мы обнаружили, что при оптимизированных условиях реакции настоящего изобретения побочные продукты образуются только в очень небольшой степени и рацемизация даже не происходит.
Согласно предпочтительному конкретному воплощению настоящего изобретения соединение формулы 10с получают из соединения формулы 10а посредством реакции упомянутого соединения формулы 10а с йодидом щелочного металла, предпочтительно йодидом натрия, в приемлемом растворителе или смеси растворителей, предпочтительно в смеси органического растворителя и воды, при 0-150°С, предпочтительно 80-130°С.
Согласно другому предпочтительному конкретному воплощению настоящего изобретения соединение формулы 10Ь получают из соединения формулы 10а посредством реакции упомянутого соединения формулы 10а с бромидом щелочного металла, предпочтительно бромидом натрия, в приемлемом органическом растворителе или смеси растворителей, при 0-150°С, предпочтительно 80-130°С.
Согласно предпочтительному конкретному воплощению настоящего изобретения соединение формулы 13 получают посредством реакции соединения формулы 10а, 10Ь или 10с приемлемой хиральности, предпочтительно соединение формулы 10с приемлемой хиральности, с дибензиламином формулы 16 (в данном случае Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил) в присутствии или отсутствие растворителя, в присутствии карбоната цезия, при 0-150°С, предпочтительно 60-100°С, после чего реакционную смесь обрабатывают и полученный продукт подвергают при желании дополнительной очистке.
Соединение формулы 13 обладает высокой температурой плавления, может быть быстро кристаллизовано и в частности приемлемо для применения в качестве промежуточного соединения способов производства фармацевтической промышленности. Согласно другому способу настоящего изобретения (схема реакции 8Ь) данное соединение может быть получено после перекристаллизации с выдающейся химической чистотой свыше 99,5% и энантиомерной чистотой свыше 99,9%.
Из предшествующего уровня техники известно, что при реакции нуклеофильного замещения (δΝ) данного типа, в случае оптически активных исходных материалов, в зависимости от условий реакции, существует опасность частичной или полной рацемизации хирального центра или инверсии, соответственно. Учитывая характерную побочную реакцию галид водорода отделяют из-за основности нуклеофильного агента (в случае присутствия дибензиламина). Неожиданным образом мы обнаружили, что при применении оптимизированных условий реакции по настоящему изобретению имеет место недетектируемая элиминация побочной реакции, и в случае оптически активного исходного материала не происходит ни инверсия, ни рацемизация.
Последние два этапа способа, приведенные на схемах реакции 8а и 8Ь, идентичны и по этой причине два последних этапа двух предпочтительных конкретных воплощений настоящего изобретения обсуждаются вместе.
Согласно предпочтительному конкретному воплощению способа по настоящему изобретению соединение формулы 3Ь получают посредством подвергания 4-(4-{(58)-[дибензиламинометил]-2-оксо-1,3оксазолидин-3-ил}фенил)морфолин-3-она формулы 13 каталитической гидрогенизации или химическому восстановлению в С1-4-алифатическом спирте, ледяной уксусной кислоте, воде или смеси упомянутых растворителей, образованной ими друг с другом или с другими органическими растворителями, обработке реакционной смеси и отделению продукта посредством добавления уксусной кислоты в виде соли формулы 3Ь.
Согласно другому предпочтительному конкретному воплощению соединение формулы 3Ь получают посредством превращения полученного 4-(4-{(58)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 12 посредством какого-либо пути синтеза, известного в области техники или описанного в настоящей заявке на патент, в соль формулы 3Ь посредством добавления уксусной кислоты.
Соединение формулы 3Ь обладает высокой температурой плавления, может быть легко кристаллизовано и в частности приемлемо в качестве промежуточного соединения способов фармацевтического производства. В случае получения согласно способу по настоящему изобретению упомянутое соединение получают с очень высоким выходом (98%), выдающейся химической чистотой (99,5%) и высокой энантиомерной чистотой (99,9%) без перекристаллизации.
- 15 024685
Согласно предпочтительному конкретному воплощению способа по настоящему изобретению ривароксабан формулы 1 получают посредством реакции уксуснокислой соли 4-(4-((5§(-5-аминометил-2оксо1,3-оксазолидин-3-ил)фенил)морфолин-3-она формулы 3Ь с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в присутствии агента реакции сочетания и органического или неорганического основания, в органическом растворителе. В качестве агента реакции сочетания могут быть применены хлорэтилформиат, Ν,Ν'-диизопропилкарбодимид (ДИК), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), трипропилфосфоновый ангидрид (ТФА) или Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (КДИ), предпочтительно хлорэтилформиат или КДИ. В качестве растворителя могут быть применены ацетонитрил, дихлорметан, ацетон, толуол, тетрагидрофуран или их смесь или смесь упомянутого органического растворителя, образованная с водой. В качестве органического или неорганического основания могут быть применены триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия. Реакцию проводят при температуре 0-110°С, предпочтительно 40-70°С. Возможно, применение вещества, связывающего кислоту, может быть опущено.
Преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что промежуточные соединения обладают высокой температурой плавления, могут быть быстро кристаллизованы и высоко приемлемы в качестве промежуточных соединений способов фармацевтического производства. Упомянутые соединения могут быть получены согласно способу по настоящему изобретению с наивысшей химической и энантиомерной чистотой без перекристаллизации.
Таким образом, например, соединения формул 13 и 3Ь могут быть получены согласно способу, приведенному на реакционной схеме 8Ь, без перекристаллизации с химической чистотой свыше 95% для соединения формулы 13, предпочтительно 99,4% и с энантиомерной чистотой свыше 99% для соединений формул 13 и 3Ь, предпочтительно 99,9%.
Дополнительным преимуществом способа по изобретению являются высокие выходы этапов реакции.
Дополнительным преимуществом способа по изобретению является то, что из промежуточного соединения 4-{4-[(5§)-5-(дибензиламинометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 13 защитная группа может быть удалена при намного более мягких условиях, чем фталильная защитная группа, применяемая согласно νθ 2005/068456 (см. схему реакции 4) и поэтому последнее промежуточное соединение формулы 3Ь пути синтеза может быть получено с более высокой чистотой, чем описанная в уровне техники.
Дополнительное преимущество способа по настоящему изобретению заключается в том, что реагент формулы 15, применяемый на последнем этапе (ацилирование) получения ривароксабана формулы 1 является более выигрышным по некоторым свойствам, чем хлорангидрид формулы 4. Эти преимущества представляют собой следующее:
соединение формулы 15 является твердым и кристаллическим, в то время как соединение формулы 4 представляет собой вязкую субстанцию, сложную в обращении, соединение формулы 15 является стабильным, в то время как соединение формулы 4 легко гидролизуется, содержание его эффективного количества постепенно снижается при хранении, даже в случае хранения при 0-5°С, при получении соединения формулы 15 применение корродирующего вещества, тионилхлорида, которое обладает неприятным запахом и может быть сложно удалимым, может быть элиминировано, и можно избежать обработки токсичными газами, неблагоприятными для окружающей среды, образующимися при реакции тионилхлорида, соединение формулы 15 является значительно более дешевым реагентом, чем соединение формулы 4.
Дополнительные преимущества способа по настоящему изобретению по сравнению со способом, описанным в νθ 2011/012321, который также применяет 5-хлортиофен-2-карбоновую кислоту формулы 15, представляют собой следующее: посредством выбора более приемлемого растворителя и применения более выигрышных условий реакции и уксуснокислой соли формулы 3Ь вместо солянокислой соли согласно способу по изобретению может быть достигнут выход 87%, в отличии от выхода неочищенного продукта 72%, раскрытого в νθ 2011/012321. После перекристаллизации общий выход согласно νθ 2011/012321 составляет 61%, в то время как общий выход согласно настоящему изобретению составляет 70%. В νθ 2011/012321 не приведены данные по чистоте, в то время как ВЭЖХ чистота продукта, полученного согласно способу по изобретению составляет 99,32%.
Дополнительным преимуществом способа по изобретению является то, что из уксуснокислой среды, применяемой при каталитической реакции дебензилирования (13 ^3Ь), уксуснокислая соль формулы 3Ь может быть непосредственно выделена с исключительно высоким выходом (98%), химической чистотой 99,91% и энантиомерной чистотой 99,9%. Таким образом способ по настоящему изобретению напрямую приемлем для получения конечного продукта формулы 1, являющегося чистым и удовлетворяющим требованиям чистоты фармацевтической промышленности.
Дополнительным преимуществом способа, приведенного на реакционной схеме 8а является то, что при оптимизированных условиях реакции, применяемых при получении соединения формулы 18, неже- 16 024685 лательные региоизомеры образуются, но в очень небольшой степени и рацемизация практически не происходит. Таким образом, соединение формулы 18 получают с химической чистотой 98,4% и оно может быть охарактеризовано значением энантиомерной чистоты 99%.
Дополнительным преимуществом способа, приведенного на схеме реакции 8а является то, что при оптимизированных условиях реакции, применяемых при получении соединения формулы 13, побочные продукты образуются только в очень небольшой степени и рацемизация вовсе не происходит. Таким образом соединение формулы 18 получают с химической чистотой 99,9%, и оно может быть охарактеризовано значением энантиомерной чистоты 99%.
Дополнительным преимуществом способа, приведенного на реакционных схемах 7Ь и 8Ь является то, что при оптимизированных условиях реакции, применяемых при реакции соединений формулы 11 и 5, образование нежелательного региоизомера является очень незначительным, и в случае применения оптически активного исходного материала, рацемизация практически не происходит.
Дополнительным преимуществом способа, приведенного на схемах реакции 7Ь и 8Ь является то, что при оптимизированных условиях реакции, применяемых при получении соединения формулы 10, побочные продукты образуются только в очень небольшой степени и рацемизация вовсе не происходит.
Дополнительным преимуществом способа, приведенного на схемах реакции 7Ь и 8Ь является то, что при оптимизированных условиях реакции, применяемых при получении соединения формулы 13 детектируемая побочная реакция элиминации не происходила и, в случае применения оптически активных исходных материалов, рацемизация не происходит вовсе.
Дополнительным преимуществом способа по настоящему изобретению, приведенному на реакционных схемах 7а, 7Ь, 8а и 8Ь, является то, что он предлагает путь синтеза для получения ривароксабана формулы 1, который является более эффективным и более приемлем для производства в промышленном масштабе, чем способы получения ривароксабана формулы 1, известные в области техники.
Дополнительные детали настоящего изобретения будут приведены в примерах, без ограничения объема правовой охраны упомянутыми примерами.
Пример 1
Получение (2§)-М,М-дибензил-1-оксиран-2-ил-метанамина формулы 17
К раствору 49,25 г (48 мл, 0,25 моль) дибензиламина (соединение формулы 16) в 40 мл 2-пропанола при 0°С добавляют по капле 25,44 г (21,56 мл, 0,275 моль) (З)-эпихлоргидрина (соединение формулы 11) при перемешивании. После окончания добавления реакционной смеси позволяют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют 90 мл 2-пропанола и смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси по частям добавляют 112,0 г (2,0 моль) гидроксида калия, температуру поддерживают при 0°С, после окончания добавления реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного периода 30 мин, после чего добавляют 250 мл дистиллированной воды и 150 мл гексана. Фазы разделяют, водный слой экстрагируют три раза при помощи 100 мл гексана каждый, объединенные органические фазы промывают дважды при помощи 150 мл воды каждый, высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют под вакуумом. Таким образом, получают 62,0 г (98,5%) желаемого продукта в виде масла, ВЭЖХ чистота 95,8%, энантиомерная чистота 99,15%.
ИС (пленка): 3062, 2797, 1494, 1453, 746, 699 см-1.
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): 7,38 (м, 4Н), 7,30 (м, 4Н), 7,22 (м, 2Н), 3,79 (ά, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,56 (ά, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,75 (άά, 11=3,7 Гц, 12=13,7 Гц, 1Н), 2,65 (άά, 11=4,2 Гц, 12=4,9 Гц, 1Н), 2,43 (άά, 1ι=6,2 Гц, 12=13,7 Гц, 1Н), 2,39 (άά, 11=2,7 Гц, 12=4,9 Гц, 1Н) ррт.
13С ЯМР: (СПС13, 125 МГц): 139,3, 128,8, 128,2, 126,9, 58,9, 55,8, 51,0, 45,0 ррт.
Элементарный анализ для формулы С17Н19КО (М:253,35): С 80,60: Н 7,56 :Ν 5,53%. Обнаружено: С 78,90: Н 8,04: N 5,45%.
Вращение: [α]20ϋ=+5,12° (588 нм/20°С; с=0,05 г/10 см3 ДМСО).
Пример 2
Получение 4-(4-{[(2К)-3-дибензиламино-2-гидроксипропил]амино}фенил)морфолин-3-она формулы 18
19,2 г 4-Аминофенилморфолинона (соединение формулы 5) суспендируют в смеси 150 мл 2пропанола и 5 мл дистиллированной воды при 25°С, после чего добавляют 25,3 г (0,1 моль) (2δ)-Ν,Νдибензил-1-оксиран-2-ил-метанамина (соединение формулы 17). Реакционную смесь нагревают до 8082°С и перемешивают при данной температуре в течение 44 ч. На 18-м часу к реакционной смеси добавляют 12,6 г (0,05 моль) (2§)-^^дибензил-1-оксиран-2-ил-метанамина. После 44 ч реакционной смеси позволяют остыть до комнатной температуры, перемешивают в ледяной бане в течение часа и осажденное твердое вещество отфильтровывают. Продукт промывают на фильтре при помощи 50 мл 2пропанола и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 23,4 г (53%) белого твердого продукта, ВЭЖХ чистота 98,4%: энантиомерная чистота 99,40%. Тпл.: 179180°С.
Тпл.:179-180°С.
ИК (КВг): 3372, 1623, 1528, 1103, 749, 699.
Н ЯМР (ДМСО, а400): 7,37 (м, 4Н), 7,32 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н), 7,01 (~ά, 1=8,7 Гц, 2 Н), 6,53 (~ά, 1=8,5
- 17 024685
Гц, 2Н), 5,37 (Ы, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,68 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,13 (5, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,67 (ά, 1=13,7 Гц, 2 Н), 3,60 (м, 2Н), 3,53 (ά, 1=13,7 Гц, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,50 (м, 2Н).
13С ЯМР: 165,89, 147,66, 139,42, 130,34, 128,82, 128,31, 126,98, 126,54, 111,98, 67,91, 67,10, 63,72, 58,57, 57,87, 49,76, 48,25, 39,70.
Элементарный анализ для формулы 027Η31Ν303 (М:445,57): С 72,78; Н 7,01; N 9,43%. Обнаружено: С 72,39; Н 6,97; N 9,49%.
Вращение: [α]2%=-13,83° (588 нм/20°С; с=0,1 г/10 см3 ДМСО).
Пример 3
Получение 4-(4-{(5§)-5-(дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил)морфолин-3она формулы 13
I г (51 милимоль) 4-(4-{[(2К)-3-дибензиламино-2-гидроксипропи](амино}фенилморфолин-3-она (соединение формулы 18) 10,19 г (63 милимоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола суспендируют в 70 мл толуола при 25°С. Смесь нагревают до 80-83°С и перемешивают при данной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до 60°С и добавляют по капле 230 мл этанола. Реакционной смеси позволяют остыть до комнатной температуры, перемешивают в ледяной бане в течение часа, после чего осажденное твердое вещество отфильтровывают и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 22,3 г (93%) белого твердого вещества, ВЭЖХ чистота 99,92%, энантиомерная чистота 100%, Тпл.: 154-155°С.
ИК (КВг): 1732, 1653, 1521, 1415 см-1.
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 400 МГц): 7,48 (ά, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,39 (ά, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,32 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н), 4,83 (м, 1Η), 4,20 (5, 2Н), 4,03 (м, 1Η), 3,97 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,68 (ά, 1=4,39 Гц, 2Н), 3,65 (ά, 1=13,8 Гц, 2Н), 3,57 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н) ррт.
13С ЯМР (ДМСО-ά, 100 МГц): 166,1, 154,3, 139,0, 137,2, 136,6, 128,9, 128,4, 127,2, 126,0, 118,5, 71,3, 67,9, 63,6, 58,3, 55,9, 49,2, 48,2 ррт.
Элементарный анализ для формулы 028Η29Ν304 (М: 471,56): С 71,32; Н 6,20; N 8,91%. Обнаружено: С 70,95; Н 6,30; N 9,09%.
Вращение: [α]2%=-19,7° (588 нм/20°С; с=0,1 г/10 см3 ДМСО).
II
Тот же протокол, что и согласно способу, описанному в I, исключая то, что после суспендирования 23 г (51 милимоль) 4-(4-{[(2К)-3-дибензиламино-2-гидроксипропи]амино}фенил)морфолин-3-она (соединение формулы 18) и 10,19 г (63 милимоль) ^№-карбонилдиимидазола суспендируют в 70 см3 толуола при 25°С, смесь немедленно нагревают до температуры кипения.
Пример 4
Получение соли 4-{4-[(5§)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она, образованной при помощи уксусной кислоты (соединение формулы 3Ь)
18,28 г (0,039 моль) 4-(4-{(5§)-5-(дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил)морфолинон-3-она формулы 13 растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре. К раствору добавляют 1,8 г 10% катализатора палладированного угля и проводят гидрогенизирование в автоклаве при давлении водорода 10 бар в течение 24 ч. После завершения гидрогенизирования катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают до сухости и из осадка четыре раза отгоняют по 100 мл этанола каждый раз при давлении 75 мбар. К таким образом полученному осадку добавляют 50 мл этанола, смесь перемешивают в охлаждающей бане в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают на фильтре при помощи 30 мл этанола и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом получают 13,28 г (98%) белого продукта.
Тпл.: 142-143°С.
Ж. (КВг): 2557, 1747, 1725, 1650, 1524, 1413 см-1.
Ή ЯМР (ДМСО^6, 500 МГц): 7,58 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,40 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,27 (Ьг 5, 3Н), 4,65 (м, 1Н), 4,19 (5, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 1,88 (5, 3Н) ррт.
13С ЯМР (ДМСО^6, 125 МГц): 172,5, 166,1, 154,5, 137,1, 136,9, 126,1, 118,4, 73,7, 67,9, 63,7, 49,2, 47,3, 44,1, 21,6 ррт.
Элементарный анализ для формулы С^г^Об (М: 351,36): С 54,70; Н 6,02; N 11,96%. Обнаружено: С 54,42; Н 6,05; N 12,00%.
Вращение: [α]2%=-29,65 (588 нм/20°С; с=0,1 г/10 см3 ДМСО).
Пример 5
Получение ривароксабана формулы 1
Раствор 0,13 г (11,25 милимоль) карбоната натрия в 1,6 мл воды охлаждают до температуры 10°С при перемешивании, после чего добавляют 0,35 г (1,0 милимоль) уксуснокислой соли 4-{4-[(5§)-5аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она (соединение формулы 3Ь) и 0,7 мл ацетона. Реакционную смесь хранят при температуре 8-12°С и добавляют 0,62 г 32,5 объем.% толуольного раствора хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (4) и затем добавляют 0,7 мл толуола. Ре- 18 024685 акционную смесь нагревают до 50°С, добавляют 0,7 мл ацетона и смесь перемешивают в течение периода 30 мин при 50-55°С. Реакционную смесь охлаждают до 26°С, осажденный продукт отфильтровывают, промывают при помощи 5 мл воды и 2,5 мл ацетона и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 0,38 г (87%) неочищенного продукта, ВЭЖХ чистота 98,8%, Тпл.: 227°С. При перекристаллизации продукта из 5,7-кратного количества ледяной уксусной кислоты получают 0,32 г белого конечного продукта, ВЭЖХ чистота 99,5%, Тпл.: 229°С.
Пример 6
Получение ривароксабана формулы 1
I
11,9 г (12 милимоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (15) и 1,9 г (12 милимоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола растворяют в 50 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при 5055°С в течение часа, после чего при данной температуре добавляют 0,78 г (7,5 милимоль) карбоната натрия, 3,4 г (9,67 милимоль) уксуснокислой соли 4-{4-[(5§)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]фенил}морфолин-3-она (3Ь) и 1 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение часа и позволяют охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 3,65 г (86,5%) неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизуют из 22 мл ледяной уксусной кислоты с выходом 3,24 г (89%) белого конечного продукта, ВЭЖХ чистота 99,3%, Тпл.: 230-231°С.
II
Те же протоколы, которые описаны в части I, за исключением того, что в качестве основания применяют 0,8 г (8 милимоль) триэтиламина. Качество полученного неочищенного продукта (33,42 г, 81%) идентично таковому неочищенного продукта, полученного согласно способу способа I.
III
Те же протоколы, как описанные в части I, за исключением того, что не применяют агент, связывающий кислоту (в способе I применяют карбонат натрия). Качество полученного неочищенного продукта (3,25 г, 77%) идентично таковому неочищенного продукта, полученного по способу I.
Пример 7
Получение рацемического 4-(4-{[(3-дибензиламино-2-гидроксипропил]амино}фенил)морфолин-3она формулы 18 (рацемическая форма соединения формулы 18)
10,0 г (50 милимоль) 4-аминофенилморфолинона (соединение формулы 5) и 2,0 г бромида лития суспендируют в смеси 65 мл 2-пропанола и 26 мл дистиллированной воды при 25°С, после чего добавляют 13,0 г (50 милимоль) Ы,М-дибензил-1-оксиран-2-ил-метанамина (рацемическую форму соединения формулы 17). Реакционную смесь нагревают до 58-62°С и перемешивают при данной температуре в течение 48 ч. На 18-м часу добавляют дополнительные 4 г (15,7 милимоль) и на 42-м часу добавляют дополнительные 2,0 г (7,9 милимоль) Ы,М-дибензил-1-оксиран-2-ил-метанамина. После 48 ч реакционной смеси позволяют остыть до комнатной температуры, осажденный продукт отфильтровывают, промывают 15 мл 2:5 смеси дистиллированной воды и 2-пропанола и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы Таким образом получают 18,8 г (84%) белого твердого вещества. Мр.: 154-155°С.
Пример 8
Рацемический 4-(4-{(5§)-5-(дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил)морфолин3-он формулы 13 (рацемическая форма соединения формулы 13)
I
0,90 г (2 милимоль) 4-(4-{[2Р/-3-дибензиламино-2-гидроксипропил]амино}фенил)морфолин-3-она, рацемической формы соединения формулы и 0,338 г (3 милимоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола суспендируют в 10 мл толуола при 25°С. Реакционную смесь нагревают до кипения, затем нагревают до кипения в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2,5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в ледяной водной бане в течение часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 0,3 г (68%) белого твердого вещества. Тпл.: 133137°С.
II
3,3 г (0,083 моль) 4-{4-[5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она (гас10с) перемешивают в 87 см3 дибензиламина (16), после чего добавляют 1,73 г (0,0053 моль) карбоната цезия. Реакционной смеси дают прореагировать при 80°С в течение 35 ч, карбонат цезия отфильтровывают и дибензиламин отгоняют. Маслянистый осадок (7,9 г) перемешивают с 40 см3 диэтилового эфира и позволяют кристаллизоваться при перемешивании при 25°С в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают при помощи эфира и высушивают. Таким образом, получают 3,6 г (93,5%) неочищенного продукта, плавящегося при 126-128°С. Неочищенный продукт перекристаллизуют из 105 мл метанола. Получают 1,7 г (75%) белого желаемого продукта. Тпл.: 146-148°С.
Данные ИК, 'Н ЯМР и 13С идентичны таковым соединения 13К
- 19 024685
Пример 9
Получение рацемического формиата 4-{4-[(5§)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-фенил}морфолин-3-она формулы
0,30 г (0,64 милимоль) 4-(4-{5-[(дибензиламино)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил)морфолин-3-она формулы 13 (рацемическая форма) растворяют в смеси 12 см3 метанола и 0,12 см3 муравьиной кислоты при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,03 г 10% катализатора палладированного угля и смесь гидрогенизируют в автоклаве при давлении водорода 10 бар. Гидрогенизацию проводят в течение 44 ч, после чего катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают до сухости. К осадку добавляют 10 см3 этанола, осажденный продукт отфильтровывают и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом получают 0,12 г (67%) белого твердого соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 113-115°С.
Пример 10
Получение рацемической уксуснокислой соли 4-{4-[(5§)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]фенил}морфолин-3-она (рацемическая форма соединения формулы 3Ь)
5,15 г (10,90 милимоль) 4-{4-[(5§)-5-[дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 13 (рацемическая форма) растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,5 г 10% катализатора палладированного угля. Гидрогенизацию проводят в автоклаве при комнатной температуре под давлением водорода 10 бар в течение 24 ч. Затем реакционную смесь нагревают до 40°С и катализатор отфильтровывают. Фильтрат выпаривают до сухости и из осадка четыре раза отгоняют 50 см3 этанола каждый раз при давлении 75 милибар. К таким образом полученному осадку добавляют 30 см3 этанола, смесь перемешивают в охлаждающей ванне в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают 25 см3 этанола на фильтре и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом получают 3,80 г (99,2%) белого твердого соединения, указанного в заголовке. ВЭЖХ чистота 99,7%, Тпл.: 145-146°С.
Пример 11
Получение ривароксабана (соединение формулы 1) из соединения формулы 3Ь
I
1,9 г (11,7 милимоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (15) и 1,9 г (11,7 милимоль) Ν,Ν'карбонилдиимидазола растворяют в 50 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при 50-55°С в течение часа, затем оставляют остывать при комнатной температуре. К раствору при данной температуре добавляют по капле раствор 0,78 г (9,3 милимоль) карбоната натрия и 3,2 г (69,1 милимоль) ацетата 4-{4-[(5§)-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она (3Ь) в 17 мл воды и 10 мл ацетонитрила комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при 50-55°С в течение часа, затем охлаждают в ванне с ледяной водой и перемешивают в течение получаса. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают три раза 10 мл дистиллированной воды каждый раз и 10 мл ацетона и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом получают 2,33 г (59%) соединения, указанного в заголовке, ВЭЖХ чистота 99,47%.
Неочищенный продукт кристаллизуют из 14 мл ледяной уксусной кислоты с выходом 2,04 г (70%) ривароксабана, ВЭжХ чистота 99,85%. Тпл.: 230-231°С.
II
Такие же протоколы, как описано в части I, за исключением того, что в качестве основания применяют 1,23 г (9,5 милимоль) Ν,Ν'-диизопропилэтиламина. Качество полученного таким образом неочищенного продукта (2,17 г, 55%) идентично таковому неочищенного продукта, полученного посредством способа I.
Пример 12
Получение ривароксабана (соединение формулы 1) из соединения формулы 3 а
К смеси 1,51 г (15 милимоль) триэтиламина и 15 мл дихлорметана добавляют по капле 0,81 г (7,5 милимоль) хлорэтилформиата при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют по капле смесь 0,8 г (5 милимоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (15) и 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, после чего добавляют 1,64 г (5 милимоль) гидрохлорида 4-{4-[(5§)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она (3а).
Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Образованную соль гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают и фильтрат выпаривают до сухости. Осадок суспендируют в 10 мл ледяной уксусной кислоты, суспензию нагревают до кипячения и перемешивают в течение 10 мин. Раствору позволяют остыть до комнатной температуры, затем инокулируют при помощи
- 20 024685 ложечки количеством кристаллов ривароксабана (1) и перемешивают на льду в течение 20 мин. Осажденный белый твердый продукт отфильтровывают и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получат 0,80 г (37%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 230-233°С.
Пример 13
Получение ривароксабана (соединения формулы 1) из соединения формулы 3 а
0,16 г (1 милимоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (15) добавляют к 4 мл сухого ацетонитрила. К суспензии под аргоном добавляют 0,13 г (1 милимоль) Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего раствор добавляют по капле к смеси 0,33 г (1 милимоль) гидрохлорида 4-{4-[(58)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]фенил}морфолин-3-она (3а) и 0,10 г (1,25 милимоль) гидрокарбоната натрия в 4 см3 сухого ацетонитрила при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 4,5 ч, затем нагревают до кипения и перемешивают при данной температуре в течение 6 ч. Реакционной смеси позволяют остыть до комнатной температуры, твердый продукт промывают дважды 25 см3 дистиллированной воды каждый раз и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 0,24 г (56%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 230-233°С.
Пример 14
Получение ривароксабана (соединение формулы 1) из соединения формулы 3 а
0,16 г (1 милимоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (15) и 0,25 г (2,5 милимоль) триэтиламина взвешивают в 8 мл сухого дихлорметана. К таким образом полученной смеси по капле добавляют 0,16 г (1 милимоль) хлорэтилформиата при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего полученный раствор добавляют к смеси 0,33 г (1 милимоль) 4-{4-[(58)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он-гидрохлорида (3а) в 4 см3 высушенного дихлорметана. Реакционной смеси позволяют остыть до комнатной температуры, образовавшийся гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают, фильтрат выпаривают до сухости. Таким образом полученный осадок перемешивают в смеси 2 см3 ацетона и 3 см3 дистиллированной воды в течение 20 мин. Полученное бежевое твердое вещество отфильтровывают, дважды промывают 0,5 см3 дистиллированной воды каждый и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 0,10 г (23%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 230-235°С.
Пример 15
Получение ривароксабана (соединение формулы 1) из соединения формулы 3 а
1,9 г (11,7 милимоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (15) и 1,9 г (11,7 милимоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола растворяют в 50 мл сухого ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при 5055°С в течение часа, после чего добавляют 0,78 г (9,3 милимоль) карбоната натрия, 3,27 г (10 милимоль) гидрохлорида 4-{4-[(58)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она и 1 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение часа, охлаждают в ледяной ванне и перемешивают в течение дополнительных 0,5 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают трижды 10 мл воды каждый раз и 10 мл ацетона и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 3,9 г (77%) соединения, указанного в заголовке. Данный неочищенный продукт перекристаллизуют из 24 мл ледяной уксусной кислоты. Таким образом получают 3,34 г (86%) ривароксабана с ВЭЖХ чистотой 99,0%. Тпл.: 229-230°С.
Пример 16
Получение ривароксабана (соединение формулы 1) из соединения формулы 3 а
В 8 мл сухого тетрагидрофурана взвешивают 0,16 г (1 милимоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (15), 0,16 г (1 милимоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, 0,10 г (11,25 милимоль) гидрокарбоната натрия и 0,33 г (1 милимоль) 4-{4-[(58)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-онгидрохлорида (3а). Реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают при данной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь выпаривают до сухости. Осадок перемешивают в смеси 5 мл ацетона, 3 см3 толуола и 1 см3 дистиллированной воды в течение 20 мин. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают при помощи 1:1 смеси ацетона и дистиллированной воды и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом получают 0,32 г (74%) соединения, указанного в заголовке. ВЭЖХ чистота - 98,7%. Тпл.: 230-233°С.
Пример 17
Получение ривароксабана (соединение формулы 1) из соединения формулы 3Ь
I
0,16 г (1 милимоль) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (15) и 0,35 г (1 милимоль) 4-{4-[(58)-5аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он-ацетата (3Ь) растворяют в 6 мл Ν,Ν'диметилформамида при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,078 г (0,93 милимоль) карбоната натрия, после чего по капле добавляют 50% раствор 1,35 мл пропилфосфонового ангидрида (ПФА) в Ν,Ν'-диметилформамиде. Реакционную смесь нагревают до 50-55°С и перемешивают при данной температуре в течение 19 ч. К реакционной смеси добавляют 20 см3 дистиллированной воды температуры 2°С и смесь перемешивают в ледяной водной ванне в течение часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывают, промывают три раза 1 мл дистиллированной воды каждый раз и 1 мл ацетона и высушивают
- 21 024685 под инфракрасной лампой до постоянной массы Таким образом получают 0,01 г (23%) соединения, указанного в заголовке.
II
Такой же протокол, как и согласно части I, за исключением того, что в качестве основания применяют 0,106 г (1,05 милимоль) триэтиламина. Качество полученного продукта (0,09 г, 21%) идентично таковому, полученному согласно способу I.
Пример 18
Получение 4-{4-[((28)-3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-она формулы 9а8 г (0,13 моль) 4-(4-аминофенил)морфолин-3-она (5) суспендируют в смеси 200 мл ацетонитрила и 40 мл дистиллированной воды при перемешивании, после чего добавляют 0,5 мл (11,93 г, 0,13 моль) (8)эпихлоргидрина. Смесь нагревают до 50-55°С, после чего светло-коричневый раствор перемешивают в течение 6 ч и добавляют дополнительное количество 10,5 мл (8)-эпихлоргидрина. После 6 ч к смеси добавляют четыре раза каждый 6-й час 2,62 мл (2,3 г) (8)-эпихлоргидрина (118). После добавления последней части смесь перемешивают в течение 3 ч. Ацетонитрил отгоняют в вакууме и воду удаляют из двуфазной системы посредством азеотропной дистилляции при добавлении этилацетата. При успешной дистилляции продукт осаждается из смеси в виде светло-бежевой суспензии. Продукт кристаллизуют ночь при температуре (-15)-(-20)°С, затем отфильтровывают, промывают 0-5°С этилацетатом и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 25,81 г (70%) светлобежевого продукта, имеющего температуру плавления 135-137°С, химическую чистоту 94,9% и хиральную чистоту (ВЭЖХ) 99,5%.
Неочищенный продукт суспендируют в 150 мл гексана, суспензию нагревают и к горячей суспензии при перемешивании добавляют 500 мл ацетона до растворения. Смеси позволяют остыть до 25°С и перемешивают при 0-2°С в течение часа до кристаллизации. Смесь отфильтровывают и продукт высушивают под инфракрасной лампой. Таким образом, получают 17,8 г (69%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 138-139°С, химическая чистота 98,2%, хиральная чистота (ВЭЖХ) 99,5%.
ИК (КВг): 3377, 1627, 1604, 1531, 1345, 1126.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 7,03 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,61 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,68 (I, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,32 (ά, 1=5,1 Гц, 1Η), 4,13 (5, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,60 (м, 3Н), 3,18 (м, 1Η), 3,06 (м, 1Н).
13С-ЯМР (ДМСОЛ6, 125 МГц): 165,91, 147,44, 130,56, 126,63, 112,09, 68,94, 67,89, 63,71, 49,74, 48,10, 46,67.
Элементарный анализ формулы СцНпСГ^Оз (М: 284,75): С 54,84%; Н 6,02%; С1 12,45%; N 9,84%. Обнаружено: С 54,87%; Н 6,15%; С1 12,35; N 9,88%.
Вращение: [α]20η=+2,0° (588 нм/20°С; с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 19
Получение 4-{4-[(58)-5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы
10а8
21,2 г (0,07 моль) 4-{4-[((28)-3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-она формулы (9а8) суспендируют в смеси 190 см3 толуола и 22,3 см3 1-метил-2-пирролидона при перемешивании, после чего добавляют 15,09 г (0,099 моль) СЭ! Смесь перемешивают при температуре 80-82°С в течение 20 мин, затем позволяют остыть до 60°С, добавляют по капле 43 мл этанола, смесь постепенно охлаждают до 25°С, при этом продукт начинает осаждаться. Смесь перемешивают при данной температуре в течение 50 ч, после чего смесь выпаривают до половины ее объема и кристаллизуют при температуре между (-15)-(-20)°С в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают 0-5°С ацетоном и высушивают под инфракрасной лампой. Таким образом, получают 17,1 г (74%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 148-150°С, химическая чистота 99,5%, хиральная чистота (ВЭЖХ) 99,76%.
ИК (КВг): 1743, 1660, 1521, 1313, 1229, 1122.
’Н-ЯМР (ДМСО^6, 500 МГц): 7,59 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,19 (5, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,72 (м, 2Н).
13С-ЯМР (ДМСО-άβ, 125 МГц): 166,10, 153,94, 137,31, 136,37, 126,12, 118,46, 71,27, 67,87, 63,61, 49,14, 47,54, 46,31.
Элементарный анализ формулы С14Н15СШ2О4 (М: 310,74): С 54,11%; Н 4,87%; С1 11,41%; N 9,02%. Обнаружено: С 54,01%; Н 4,89%; С1 11,37%; N 9,05%.
Вращение: [α]2%=+52,26°(588 нм/20°С; с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 20
Получение 4-{4-[(58)-5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы
10с8
117 г (0,05 моль) 4-{4-[(58)-5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она (10а8) перемешивают в 310 мл ацетонитрила, после чего добавляют 122,65 г (0,082 моль) йодида натрия. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 15 ч, добавляют дополнительное количество 41,3 г (0,28 моль) йодида натрия. Реакционную смесь нагревают до кипячения в течение 15 ч, добавляют до- 22 024685 полнительное количество 20,65 г (0,14 моль) йодида натрия. Реакционную смесь нагревают до кипячения в течение 7 ч, отфильтровывают, ацетонитрил отгоняют и к желтому кристаллическому осадку добавляют 200 мл дихлорметана и 100 мл воды при перемешивании. Фазы разделяют и водный слой промывают дважды 100 мл дихлорметана каждый раз. Объединенные органические фазы промывают три раза 100 мл воды каждый раз, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Полученное желтое вещество перемешивают в 130 мл воды в течение ночи. Практически белую суспензию отфильтровывают, промывают водой и высушивают под инфракрасной лампой. Таким образом получают 21,2 г (96%) соединения указанного в заголовке. Тпл.: 158-161°С, химическая чистота (ВЭЖХ) 95,4%, хиральная чистота 99,4%.
ИК (КВг): 1738, 1659, '1518, 1312, 1231, 1121.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц): 7,58 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,73 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,19 (5, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,62 (άά, ί1=5,1 Гц, ^=10,8 Гц, 1Н), 3,57 (άά, ί1=4,6 Гц, Л2=10,8 Гц, 1Н).
13С-ЯМР (ДМСО-ά, 125 МГц): 166,09, 153,81, 137,31, 136,38, 126,11, 118,52, 70,94, 67,87, 63,61, 50,56, 49,15, 9,92.
Элементарный анализ формулы ^4Η15Ν2Ο4 (М: 402,19): С 41,81%; Н 3,76%; Ν 6,97%. Обнаружено: С 42,2%; Н 3,75%; Ν 7,09%.
Вращение: [α]2%=+52,74°(588 нм/20°С; с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 21
Получение 4-(4-{(5К)-5-(дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил)морфолин-3она формулы 13К
20,0 г (0,05 моль) 4-{4-[(58)-5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он (10с8) перемешивают в 533 мл дибензиламина (12), после чего добавляют 10,33 г (0,03 моль) карбоната цезия. Реакцию проводят при 80°С в течение 35 ч. Карбонат цезия отфильтровывают и дибензиламин отгоняют при 140°С и давлении 0,2 бар. Коричневый маслянистый осадок (55,65 г) помещают в 15 мл диэтилового эфира и позволяют кристаллизоваться при перемешивании при 25°С в течение ночи. Светло-бежевое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Таким образом, получают 20,15 г (86%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 128-133°С, химическая чистота 85,5%, хиральная чистота (ВЭЖХ) 97,5%.
Неочищенный продукт перекристаллизуют из 260 мл этанола, отфильтровывают и высушивают под инфракрасной лампой. Таким образом, получают 17,97 г (87%) очищенного продукта, темп. плавления 153-155°С, химическая чистота 99,9% и хиральная чистота (ВЭЖХ) 99,9%.
ИК (КВг): 1733, 1653, 1521, 1415, 1128.
Ή-ЯМР (ДМСО-ά, 400 МГц): 7,48 (ά, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,39 (ά, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,32 (м, 4Н), 7,24 (м, 2Н), 4,83 (м, 1Η), 4,20 (5, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,68 (ά, 2Н), 3,65 (ά, 1=13,8 Гц, 2Н), 3,57 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н).
13С-ЯМР (ДМСОД6, 100 МГц): 166,11, 154,32, 139,00, 137,18, 136,64, 128,88, 128,41, 127,20, 126,03, 118,46, 71,27, 67,89, 63,63, 58,32, 55,92, 49,18, 48,19.
Элементарный анализ формулы С28Н2Э^О4 (М: 471,56): С 71,32%; Н 6,20%; Ν 8,91%. Обнаружено: С 70,86%; Н 6,28%; Ν 8,92%.
Вращение: [α]2%=+19,32°(588 нм/20°С; с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 22
Получение ацетатной соли 4-{4-[(5К)-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин3-она формулы 3ЬК
17,48 г (0,037 моль) 4-(4-{(5К)-5-(дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 13К растворяют в 190 см3 ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре. К раствору добавляют 11,72 г 10% катализатора палладированного угля. Гидрогенизацию проводят в автоклаве при давлении водорода 10 бар при комнатной температуре в течение 24 ч. При завершении гидрогенизации катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают до сухости и из осадка три раза отгоняют 100 см3 этанола каждый раз при давлении 75 мбар. Полученную белую суспензию отфильтровывают, влажный фильтрат перемешивают в 100 см3 этанола посредством применения 0-5°С охлаждающей ванны в течение 30 мин. Снежно-белый продукт отфильтровывают, промывают 30 мл 0-5°С этанола на фильтре и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом получают 11,97 г (92%) белого продукта, ВЭЖХ чистота 99,91%, энантиомерная чистота 99,9%, Тпл.: 142-152°С.
ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР спектральные характеристики продукта идентичны таковым соединения 3Ь.
Элементарный анализ формулы ^6Η21Ν3Ο6 (М: 351,36): С 54,7%; Н 6,02%; Ν 11,96%. Обнаружено С 54,27%; Н 6,11%; Ν 118%.
Вращение: [α]2%=+28,77°(588 нм/20°С; с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 23
Получение 5-хлор-Л-({(5К)-2-оксо-3-(4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метилтиофен-2-карбоксамида формулы 1К (энантиомер ривароксабана)
Раствор 3,7 г (0,035 моль) карбоната натрия в 51 мл воды охлаждают до 10°С при перемешивании,
- 23 024685 после чего добавляют 10,0 г (0,0028 моль) 4-{4-[(5К)-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он-ацетата (3ЬК), 3 см3 воды и 23 см3 ацетона. Раствор отфильтровывают, после чего при температуре 8-12°С добавляют 16,6 см3 толуольного раствора хлорангидрида 5-хлортиофен-2карбоновой кислоты концентрации 36,1 г/100 мл (соответствует 5,97 г, 0,33 моль хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты формулы 4). Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С, после чего добавляют 25 см3 ацетона и смесь перемешивают в течение дополнительного периода 30 мин при 50-53°С. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, осажденный продукт отфильтровывают, промывают три раза 20 мл ацетона каждый раз, три раза 20 см3 воды каждый раз и снова дважды 20 мл ацетона каждый. Таким образом, получают 11,98 г (97%) неочищенного продукта (мр.: 231-234°С), который перекристаллизуют из 6,2-кратного количества ледяной уксусной кислоты. Таким образом получают 20,7 г (93%) конечного продукта, ВЭЖХ чистота 99,93%, энантиомерная чистота 99,9%, Тпл.: 231-234°С.
Элементарный анализ формулы С^Н^СШзОзЗ (М 435,89): С 52,36%; Н 4,16%; С1 8,13%; N 9,64%, δ 7,36%. Обнаружено С 52,08%; Н 4,29%; С1 8,17; N 9,37%; δ 7,43%.
Вращение: [α]20η=+41,02°(588 нм/20°С, с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 24
Получение 4-{4-[((2К)-3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-она формулы 9а
10,4 г (0,0544 моль) 4-(4-аминофенил)-морфолин-3-она (5) суспендируют в смеси 84 мл ацетонитрила и 17 мл дистиллированной воды при перемешивании, после чего добавляют 4,4 мл (5,0 г, 0,054 моль) (К)-эпихлоргидрина (11). Реакционную смесь нагревают до 50-52°С, светло-коричневый раствор перемешивают в течение 6 ч, после чего добавляют дополнительные 4,4 мл (К)-эпихлоргидрина. После 6 ч в интервале 6 ч четыре раза добавляют 1,1 мл (1,25 г, 00,0135 моль) (К)-эпихлоргидрина. После введения последней части реакцию продолжали в течение дополнительного периода 3 ч. Смесь нагревают до 60°С и перемешивают при данной температуре в течение дополнительных 3 ч. Ацетонитрил отгоняют в вакууме, к двуфазному остатку добавляют этилацетат и проводят азеотропную дистилляцию. В случае успешной дистилляции продукт осаждается в виде светло-желтой суспензии. Кристаллизацию проводят при температуре между (-15) и (-20)°С в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают 0-5°С этилацетатом и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом получают 10,3 г (67%) желаемого неочищенного продукта, темп. плавления.: 132-134°С, химическая чистота 95,1%, хиральная чистота (ВЭЖХ) 98,2%.
Неочищенный продукт суспендируют в 35 мл гексана, суспензию нагревают и к горячей суспензии добавляют по капле 169 мл ацетона при перемешивании до растворения продукта. Смеси позволяют остыть до 25°С и кристаллизацию проводят при 0-2°С при перемешивании в течение часа. Продукт отфильтровывают и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 8,16 г (82%) соединения, указанного в заголовке. Тпл:137-139°С, химическая чистота 98%, хиральная чистота (ВЭЖХ) 98,2%.
Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР спектральных характеристик продукта идентичны таковым соединения 9αδ.
Элементарный анализ формулы С13НпСШ2О3 (М: 284,75%): С 54,84%; Н 6,02%; С1 12,45%, N 9,84%. Обнаружено: С 54,77%, Н 6,09%; С1 12,50; N 9,87%.
Вращение [а]2%=-2,5°(588 нм/20°С, с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 25
Получение 4-{4-[(5К)-5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил] фенил}морфолин-3 -она формулы 10а
7,9 г (0,028 моль) 4-{4-[((2К)-3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-она формулы (9а) суспендируют в смеси 71 мл толуола и 12 мл 1-метил-2-пирролидона при перемешивании, после чего добавляют 5,6 г (0,035 моль) С’Э1. Смесь оставляют реагировать при 80-82°С в течение 20 мин и затем нагревают до кипячения в течение часа. Смеси позволяют остыть до 60°С и добавляют по капле 15 мл этанола. Смесь постепенно охлаждают до 25°С, после чего продукт начинает осаждаться из смеси. Смесь перемешивают при данной температуре в течение 50 ч, после чего выпаривают до половины объема. Позволяют произойти кристаллизации при температуре между -15°С и -20°С в течение ночи. Продукт отфильтровывают, промывают 0-5°С ацетоном и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 6,9 г (80%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 143-146°С, химическая чистота 94,6%, хиральная чистота (ВЭЖХ) 99,59%.
Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР продукта идентичны таковым соединения 10αδ.
Элементарный анализ формулы С14Н15СШ2О4 (М: 310,74): С 54,11%; Н 4,87%; С1 11,41%, N 9,02%. Обнаружено: С 54,17%; Н 5,05%; С1 11,13%; N 9,39%.
Вращение: [α]2%=-53,49°(588 нм/20°С; с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 26
Получение 4-{4-[(5К)-5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 10с
6,5 г (0,02 моль) 4-{4-[(5К)-5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он (10)
- 24 024685 перемешивают в 130 мл ацетонитрила, после чего добавляют 46,89 г (0,31 моль) йодида натрия. Реакционную смесь нагревают до кипячения в течение 15 ч, после чего добавляют 15,79 г (0,11 моль) йодида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного периода 15 ч, добавляют дополнительные 7,89 г (0,053 моль) йодида натрия и смесь нагревают до кипячения в течение 7 ч. Смесь фильтруют, ацетонитрил отгоняют и к желтому кристаллическому осадку добавляют 100 мл дихлорметана и 200 мл воды при перемешивании. Фазы разделяют, водный слой экстрагируют три раза 30 мл дихлорметана каждый. Объединенные органические фазы промывают три раза 70 мл воды каждый, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Полученное желтое кристаллическое вещество перемешивают в 60 мл воды в течение ночи. Практически белую суспензию фильтруют, промывают три раза 20 мл воды каждый и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 8,0 г (95,2%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 154-157°С. Химическая чистота 95,87%, хиральная чистота 99,7% (ВЭЖХ).
1Н ЯМР и 13С ЯМР спектральные характеристики продукта идентичны таковым соединения 10с8
Элементарный анализ формулы Οι4Ηι5ΙΝ2Θ4 (М: 402,19): С 41,81%; Н 3,76%; N 6,97%. Обнаружено С 42,04%; Н 3,84%; Ν 7,17%.
Вращение [α]2%=-53,55°(588 нм/20°С; с =0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 27
Получение 4-(4-{(58)-5-(дибензиламинометил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}фенил)морфолин-3она формулы 13
7,0 г (0,017 моль) 4-{4-[(5К)-5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она (10 с) перемешивают в 187 мл дибензиламина (12), после чего добавляют 3,62 г (0,011 моль) карбоната цезия и реакцию продолжают при 80°С в течение 35 ч. Карбонат цезия отфильтровывают и дибензиламин отгоняют при 140°С под давлением 0,2 мбар. Коричневый маслянистый осадок кристаллизуют при перемешивании с 70 мл диэтилового эфира в течение ночи. Светло-бежевое вещество фильтруют, промывают дважды 30 мл эфира каждый и высушивают Таким образом, получают 7,78 г (94,8%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 140-145°С, химическая чистота 90,3%, хиральная чистота (ВЭЖХ) 98,5%.
Неочищенный продукт (7,5 г) перекристаллизуют из 115 мл этанола, фильтруют и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Выход 6,2 г (82,7%), Тпл.: 154-156°С, химическая чистота 99,4%, хиральная чистота (ВЭЖХ) 99,9%.
ИС, 1Н ЯМР и 13С ЯМР спектральные характеристики продукта идентичны таковым соединения
13К.
Элементарный анализ формулы С28Н29^О4 (М: 471,66): С 71,32%; Н 6,20%; Ν 8,91%. Обнаружено: С 71,59%; Н 6,28%; Ν 8,91%.
Вращение: [α]20η=-20,02°(588 нм/20°С; с=0,1 г/10 мл ДМСО).
Пример 28
Получение ривароксабана формулы 1
Раствор 1,11 г (0,01 моль) карбоната натрия в 16,5 мл воды охлаждают до 10°С при перемешивании, после чего добавляют 3,0 г (0,0085 моль) 4-{4-[(58)-5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-он-ацетата (3Ь), 0,9 мл дистиллированной воды и 6,9 мл ацетона. К реакционной смеси при 8-12°С добавляют 5 мл 36,1% толуольного раствора хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбо новой кислоты (4). Реакционную смесь нагревают до 50°С, добавляют 7,5 мл ацетона и смесь перемешивают при 50-55°С в течение дополнительного периода 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, осажденный продукт фильтруют, промывают три раза 15 мл ацетона каждый, три раза 15 мл воды каждый и снова три раза 15 мл ацетона каждый и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 3,4 г (91,4%) неочищенного продукта, ВЭЖХ чистота 99,61%, Тпл.: 230-232°С.
Неочищенный продукт перекристаллизуют из 21 мл ледяной уксусной кислоты. Получают 2,99 г (88%) белого соединения, указанного в заголовке. ВЭЖХ чистота 99,88%, Тпл.: 230-232°С.
Пример 29
Получение рацемического 4-{4-[(3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-она формулы гас9а
2,4 г 4-(4-аминофенил)морфолин-3-она (5) суспендируют в смеси 424 мл этанола и 12 мл дистиллированной воды при перемешивании, после чего добавляют 0,98 мл (1,16 г, 0,013 моль) рацемического эпихлоргидрина. Смесь хранят при 25°С в течение 72 ч, после чего добавляют 0,42 мл рацемического эпихлоргидрина. Реакцию продолжают в течение 24 ч, реакционную смесь вливают в 145 мл воды и смесь экстрагируют 145 мл этилацетата при перемешивании. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют три раза 75 мл этилацетата каждый, общие органические слои высушивают над сульфатом магния, очищают активированным углем и фильтруют. Фильтрат выпаривают до образования густой суспензии. Смесь охлаждают до 25°С, промывают 0-5°С ацетоном и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 2,0 г (62%) соединения, указанного в заголовке. Тпл: 152153°С.
Данные ИС, 1Н ЯМР и 13С ЯМР продукта идентичны таковым соединения 9а8.
- 25 024685
Пример 30
Получение рацемического 4-{4-[5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил] фенил}морфолин-3 -она формулы гас10а
1,66 г (0,0058 моль) рацемического 4-{4-[(3-хлор-2-гидроксипропил)амино]фенил}морфолин-3-она формулы (гас9а) суспендируют в смеси 16,5 мл толуола и 2,5 мл 1-метил-2-пирролидона при перемешивании, после чего добавляют 11,15 г (0,007 моль) СЭ1. Смеси дают прореагировать при 80-82°С в течение 20 мин, после чего нагревают до кипячения в течение часа. Смеси позволяют остыть до 60°С и добавляют по капле 3 мл этанола. Смесь постепенно охлаждают до 25°С. Продукт начинает осаждаться. Смесь перемешивают при данной температуре в течение 48 ч, фильтруют, промывают 0-5°С ацетоном и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 1,69 г (94%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 188-191°С.
Данные ИС, 1Н ЯМР и 13С ЯМР продукта идентичны таковым соединения 10аδ.
Пример 31
Получение рацемического 4-{4-[5-йодметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил] фенил}морфолин-3 -она формулы (гас10с)
4,0 г (0,013 моль) 4-{4-[(5-хлорметил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она (гас10а) перемешивают в 100 мл ацетонитрила, после чего добавляют 28,92 г (0,087 моль) йодида натрия. Реакционную смесь нагревают до кипячения в течение 15 ч, добавляют дополнительные 13,02 г (0,087 моль) йодида натрия и реакционную смесь нагревают до кипячения в течение дополнительного периода 15 ч. После фильтрования ацетонитрил отфильтровывают и к желтому кристаллическому осадку добавляют при перемешивании 50 мл дихлорметана и 25 мл воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дважды 25 мл дихлорметана каждый. Общие органические соли промывают три раза 25 мл воды каждый, высушивают над сульфатом магния и высушивают. Полученное таким образом желтое кристаллическое вещество перемешивают в 30 мл воды в течение ночи. Почти белую суспензию фильтруют, промывают водой и высушивают под инфракрасной лампой до постоянной массы. Таким образом, получают 4,18 г (80%) соединения, указанного в заголовке Тпл.: 167-168°С.
Данные ИС, 1Н ЯМР и 13С ЯМР продукта идентичны таковым соединения 1(^δ.
Пример 32
Получение основного рацемата 4-{4-[5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она формулы 12
0,5 г (0,0015 моль) рацемической ацетатной соли 4-{4-[5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]фенил}морфолин-3-она (гас3Ь) суспендируют в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании. Смесь охлаждают до 0-5°С и рН подводят до 10-11 посредством добавления 1М гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 20 ч, добавляют 20 мл дихлорметана. Слои разделяют после перемешивания в течение 30 мин. Водную фазу экстрагируют три раза 10 мл дихлорметана каждый. Объединенные органические соли выпаривают. Таким образом, получают 0,33 г (80%) соединения, указанного в заголовке. ВЭЖХ чистота 99,12% Тпл.: 147-149°С.
Элементарный анализ формулы 0ι4Η17Ν3Ο4 (М 291,31) С 57,72%, Н 5,88%, N 14,42%. Обнаружено С 57,35%, Н 6,04%, N 14,32%.
Пример 33
Получение рацемического ривароксабана формулы гас1
Раствор 0,64 г (0,006 моль) карбоната натрия в 9 мл воды охлаждают до 10°С при перемешивании, после чего добавляют 1,8 г (0,005 моль) ацетата 4-{4-[5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}морфолин-3-она (гас3Ь), 0,6 мл воды и 1,8 мл ацетона. Раствор фильтруют и при температуре 8-12°С добавляют 3 мл толуольного раствора хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (соединение формулы 4), имеющего концентрацию 36,1 г/100 мл (это соответствует 1,07 г, 0,059 моль хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты). Реакционную смесь нагревают до 50°С, после чего добавляют 5 мл ацетона и смесь перемешивают при 50-53°С в течение дополнительного периода 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 25°С. Осажденный продукт фильтруют, промывают трижды 5 мл ацетона каждый, три раза 5 мл воды каждый и снова дважды 55 мл ацетона каждый. Таким образом получают 1,75 г (83%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 229-231°С. Продукт перекристаллизуют из 6,2-кратного количества ледяной уксусной кислоты. Таким образом, получают 1,50 г (86%) соединения, указанного в заголовке. Тпл.: 230-233°С.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения фармацевтически активного ингредиента 5-хлор-N-({(5δ)-2-оксо-3-[4-(3оксоморфолин-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (ривароксабана) формулы- 26 024685 включающий взаимодействие 4-(4-((5§-(5-аминометил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил)мор- или его соли общей формулы 3 (где ΗηΧ представляет собой органическую или неорганическую кислоту, η представляет собой 1, 2 или 3 и Χ представляет собой ион кислотного остатка) с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15:С1-^3ч^С00Н л ~ в присутствии агента реакции сочетания, выбранного из хлорэтилформиата, Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида (ДИК), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), ангидрида трипропилфосфоновой кислоты (ТФА) или Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (КДИ), при условии, что если в соединении общей формулы 3 η представляет собой 1 и Χ представляет собой хлор, то агент реакции сочетания не является Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом.
- 2. Способ по п.1, где соединение формулы 12 или его соль формулы 3 получают удалением защитной групп(ы) с δ-энантиомерного соединения общей формулы 14 (где Ζ1 и Ζ2 представляют собой водород или защитную группу, при условии, что, по меньшей мере, Ζ1 не является водородом) с последующим выделением полученного таким образом δ-энантиомерного основания формулы 12 или его соли формулы 3.
- 3. Способ по п.2, где соединение формулы 14 получают взаимодействием К-энантиомерного соеди- (где Ζ1 и Ζ2 имеют значения, указанные в п.2) с агентом, способным ввести карбонильную группу,- 27 024685 представляющим собой Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, фосген, дифосген или трифосген.
- 4. Способ по п.3, где соединение формулы 20 получают взаимодействием К-энантиомерного соединения общей формулы 19 (где Ζ1 и Ζ2 имеют значения, указанные в п.2) с 4-(4-аминофенил)морфолин-3-оном формулы 5
- 5. Способ по п.4, где соединение формулы 19 получают взаимодействием δ-энантиомерного соединения формулы 11 с соединением общей формулы Ζ'Ζ^Η (где Ζ1 и Ζ2 имеют значения, указанные в п.2).
- 6. Способ по любому из пп.1 или 2, где η представляет собой 1 и X представляет собой ацетатный ион.
- 7. Способ по любому из пп.2-5, где Ζ1 и Ζ2 представляют собой бензил.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где при взаимодействии δ-энантиомерного основания формулы 12 или его соли формулы 3 с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой формулы 15 в качестве агента реакции сочетания применяют хлорэтилформиат или Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (КДИ), при условии, что если в соединении общей формулы 3 η представляет собой 1 и X представляет собой хлор, то агент реакции сочетания не является Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом, взаимодействие необязательно проводят в присутствии органического или неорганического основания в органическом растворителе или смеси указанного растворителя с водой при 0-110°С.
- 9. Способ по п.8, где органическое или неорганическое основание выбрано из триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната натрия или гидрокарбоната натрия, органический растворитель выбран из ацетонитрила, дихлорметана, ацетона, толуола, тетрагидрофурана или их смеси и реакцию осуществляют при температуре 40-70°С.
- 10. Способ по любому из пп.2 или 3, где соединение формулы 14 представляет собой соединение формулы 13 которое получают путем удаления защитных бензильных групп посредством восстановления, проводимого в С1.4 алифатическом спирте, ледяной уксусной кислоте, воде или смеси упомянутых растворителей друг с другом или с дополнительными органическими растворителями, посредством каталитической гидрогенизации или химического восстановления.
- 11. Способ по п.3, где в качестве агента, способного ввести карбонильную группу, применяют Ν,Ν'карбонилдиимидазол и взаимодействие осуществляют в приемлемом растворителе.
- 12. Способ по п.11, где растворитель представляет собой толуол.
- 13. Способ по п.4, где взаимодействие К-энантиомерного соединения общей формулы 19 и 4-(4аминофенил)морфолин-3-она формулы 5 проводят в протонном растворителе или смеси растворителей- 28 024685 или в смеси протонного растворителя и воды при 0-150°С в течение 0,5-60 ч.
- 14. Способ по п.13, где взаимодействие осуществляют при 60-90°С в течение 20-40 ч.
- 15. Способ по п.5, где взаимодействие δ-энантиомерного соединения формулы 11 и соединения общей формулы Ζ'Ζ2ΝΗ. проводят в отсутствие или в присутствии органического растворителя, или в воде, или в смеси указанных растворителей.
- 16. Способ по п.15, где соединение общей формулы Ζ'Ζ^Η представляет собой Ν-бензил-Ьфенилметанамин формулы 16
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100240A HU230985B1 (hu) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Új kapcsolási eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására |
| HU1100238A HU230961B1 (hu) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek |
| HU1100239A HU230984B1 (hu) | 2011-05-06 | 2011-05-06 | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek |
| PCT/HU2012/000033 WO2012153155A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201391647A1 EA201391647A1 (ru) | 2014-02-28 |
| EA024685B1 true EA024685B1 (ru) | 2016-10-31 |
Family
ID=89990276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201391647A EA024685B1 (ru) | 2011-05-06 | 2012-05-04 | Способ получения ривароксабана и промежуточные соединения, получаемые в указанном способе |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9556163B2 (ru) |
| EP (1) | EP2705028B1 (ru) |
| JP (1) | JP6325978B2 (ru) |
| EA (1) | EA024685B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20156397B (ru) |
| MD (1) | MD4557C1 (ru) |
| UA (1) | UA114601C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012153155A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2011300365A1 (en) * | 2010-09-07 | 2013-05-02 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4-{4-[5(S)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one |
| JP2015514114A (ja) | 2012-04-06 | 2015-05-18 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | リバーロキサバンを調製するためのプロセス |
| EP3309158B1 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-16 | Krka, tovarna zdravil, d.d. | Crystalline form k of rivaroxaban and process for its preparation |
| EP2897619A4 (en) | 2012-12-26 | 2016-08-17 | Wanbury Ltd | ALDEHYDE DERIVATIVE FROM SUBSTITUTED OXAZOLIDINONES |
| WO2014102820A2 (en) * | 2012-12-26 | 2014-07-03 | Wanbury Ltd. | Rivaroxaban intermediate and preparation thereof |
| CN103360380B (zh) * | 2013-03-13 | 2016-01-20 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班的合成方法和利伐沙班的中间体及其制备 |
| IN2014MU00072A (ru) | 2014-01-08 | 2015-08-21 | Wockhardt Ltd | |
| WO2016030669A1 (en) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
| CN104311545B (zh) * | 2014-09-29 | 2017-03-22 | 哈药集团制药总厂 | 一种利伐沙班关键中间体的制备方法 |
| KR101811123B1 (ko) | 2016-02-19 | 2017-12-20 | 일동제약(주) | 신규의 모르폴린 이인산염 및 이를 이용한 고순도 리바록사반의 제조방법 |
| CN114728923A (zh) * | 2019-12-10 | 2022-07-08 | 伊莱利利公司 | 用于制备氧杂环丁烷-2-基甲胺的方法和中间体 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052855A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | A process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives |
| WO2002032857A1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Methods of producing oxazolidinone compounds |
| WO2003000256A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter oxazolidinone |
| WO2004060887A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur herstellung von 5-chlor-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| EP1553093A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-07-13 | Kaneka Corporation | Process for preparation of optically active 1-substituted amino-2,3-epoxypropanes, intermediates for the synthesis thereof and process for preparation of the intermediates |
| WO2010002115A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Legochem Bioscience Ltd. | Fxa inhibitors with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof |
| WO2010081404A1 (zh) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 联化科技股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 |
| WO2010124385A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
| CN102408420A (zh) * | 2011-10-19 | 2012-04-11 | 刘燕琼 | 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3408327A1 (de) | 1984-03-07 | 1985-09-12 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2002531455A (ja) * | 1998-11-27 | 2002-09-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗細菌剤 |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| GB0016877D0 (en) * | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10105989A1 (de) * | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| JP2003206282A (ja) * | 2002-01-07 | 2003-07-22 | Daiso Co Ltd | オキサゾリジン−２−オン誘導体の製造法 |
| EP1479675A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| WO2005006845A2 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Agrinomics Llc | Generation of plants with altered oil content |
| EP1664000A1 (en) | 2003-09-12 | 2006-06-07 | Arpida A/S | Isoxazoles as peptide deformylase inhibitors |
| DE10342570A1 (de) | 2003-09-15 | 2005-04-14 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon |
| DE102004002044A1 (de) | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
| WO2006063219A2 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Pro-Health, Inc. | Product and method for oral administration of nutraceuticals |
| WO2007091393A1 (ja) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ－アザライド化合物 |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| EA031064B2 (ru) | 2009-07-31 | 2020-07-01 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Способы кристаллизации ривароксабана |
| EP2388260A1 (de) * | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Archimica GmbH | Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors |
| CN102311400A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 翔真生物科技股份有限公司 | 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法 |
| US20130253187A1 (en) | 2010-09-14 | 2013-09-26 | Medichem, S.A. | Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative |
| CN102827154B (zh) * | 2011-06-14 | 2015-04-22 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法 |
| WO2013053739A1 (en) * | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Laboratorios Lesvi, S. L. | Process for preparing factor xa inhibitors |
| CZ2012111A3 (cs) * | 2012-02-16 | 2013-08-28 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu |
| CN103288814B (zh) * | 2012-02-24 | 2016-07-06 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
-
2012
- 2012-05-04 JP JP2014508876A patent/JP6325978B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-04 UA UAA201314292A patent/UA114601C2/uk unknown
- 2012-05-04 US US14/115,359 patent/US9556163B2/en active Active
- 2012-05-04 GE GEAP201213310A patent/GEP20156397B/en unknown
- 2012-05-04 MD MDA20130094A patent/MD4557C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-04 EA EA201391647A patent/EA024685B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-04 WO PCT/HU2012/000033 patent/WO2012153155A1/en active Application Filing
- 2012-05-04 EP EP12731645.3A patent/EP2705028B1/en active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052855A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. | A process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives |
| WO2002032857A1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Methods of producing oxazolidinone compounds |
| WO2003000256A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter oxazolidinone |
| EP1553093A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-07-13 | Kaneka Corporation | Process for preparation of optically active 1-substituted amino-2,3-epoxypropanes, intermediates for the synthesis thereof and process for preparation of the intermediates |
| WO2004060887A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur herstellung von 5-chlor-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| WO2010002115A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Legochem Bioscience Ltd. | Fxa inhibitors with cyclic amidoxime or cyclic amidrazone as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof |
| WO2010081404A1 (zh) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | 联化科技股份有限公司 | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 |
| EP2388251A1 (en) * | 2009-01-13 | 2011-11-23 | Lianhe Chemical Technology Co., Ltd. | Method for preparing linezolid and intermediates thereof |
| WO2010124385A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
| CN102408420A (zh) * | 2011-10-19 | 2012-04-11 | 刘燕琼 | 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MD4557C1 (ru) | 2018-10-31 |
| JP2014513115A (ja) | 2014-05-29 |
| US20140142303A1 (en) | 2014-05-22 |
| EP2705028A1 (en) | 2014-03-12 |
| GEP20156397B (en) | 2015-11-10 |
| EA201391647A1 (ru) | 2014-02-28 |
| US9556163B2 (en) | 2017-01-31 |
| UA114601C2 (uk) | 2017-07-10 |
| EP2705028B1 (en) | 2019-08-21 |
| WO2012153155A1 (en) | 2012-11-15 |
| JP6325978B2 (ja) | 2018-05-16 |
| MD4557B1 (ru) | 2018-03-31 |
| MD20130094A2 (ru) | 2014-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA024685B1 (ru) | Способ получения ривароксабана и промежуточные соединения, получаемые в указанном способе | |
| JP4667044B2 (ja) | ５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法 | |
| JP5274725B2 (ja) | リバロキサバンの調製方法 | |
| US20050182055A1 (en) | Preparation process | |
| EP2613787A2 (en) | Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one | |
| JP4271586B2 (ja) | ５−［［２（ｒ）−［１（ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの製造方法 | |
| US6462056B1 (en) | Oxazolidines as 5-HT2A-antagonists | |
| US6469011B2 (en) | Benzenesulfonamide compounds useful as TXA2 and 5-HT2 receptor antagonists | |
| WO2012041263A2 (en) | A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity | |
| KR20020087136A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 제조 방법 및 중간체 | |
| HU230961B1 (hu) | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek | |
| KR100503157B1 (ko) | 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| CN104860904B (zh) | N-环氧丙基-n-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
| WO2014170908A1 (en) | Process for preparation of oxazolidinone derivatives | |
| HU230984B1 (hu) | Új eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására és az eljárás során keletkező intermedierek | |
| HU230985B1 (hu) | Új kapcsolási eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására | |
| JP2005047807A (ja) | カルボン酸化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |