EA024316B1 - Способ ферментативного синтеза (7s)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров и применение для синтеза ивабрадина и его соли - Google Patents

Способ ферментативного синтеза (7s)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров и применение для синтеза ивабрадина и его соли Download PDF

Info

Publication number
EA024316B1
EA024316B1 EA201300100A EA201300100A EA024316B1 EA 024316 B1 EA024316 B1 EA 024316B1 EA 201300100 A EA201300100 A EA 201300100A EA 201300100 A EA201300100 A EA 201300100A EA 024316 B1 EA024316 B1 EA 024316B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
accordance
acid
compound
synthesis method
Prior art date
Application number
EA201300100A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300100A3 (ru
EA201300100A2 (ru
Inventor
Сандрине Педрагоса-Моро
Франсуа Лефулон
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201300100A2 publication Critical patent/EA201300100A2/ru
Publication of EA201300100A3 publication Critical patent/EA201300100A3/ru
Publication of EA024316B1 publication Critical patent/EA024316B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P23/00—Preparation of compounds containing a cyclohexene ring having an unsaturated side chain containing at least ten carbon atoms bound by conjugated double bonds, e.g. carotenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Способ ферментативного синтеза соединения формулы (I)где Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу. Применение для синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

Description

Настоящее изобретение относится к способу ферментативного синтеза соединения формулы (I)
где Κι представляет собой атом водорода или А-Сб-алкильную группу, предпочтительно метил, а также его применения для синтеза ивабрадина формулы (II)
или 3-{3-[{[(7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и их гидратов.
Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более специфически его гидрохлорид, обладают чрезвычайно ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, которые делают эти соединения пригодными для лечения или предотвращения различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушением ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и сердечной недостаточности.
Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более специфически его гидрохлорида, было описано в описании к Европейскому патенту ЕР 0534859.
В этом патенте описан синтез гидрохлорид ивабрадина, используя в качестве исходного вещества соединение формулы (III), (7§)-1-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) Ν-метил метанамин
Соединение формулы (III) является ключевым промежуточным соединением для синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых солей.
В уровне техники описаны несколько методов получения соединения формулы (III).
В описании к патенту ЕР 0534859 описан синтез соединения формулы (III) путем восстановления рацемического нитрила формулы (IV)
с помощью ВН3 в тетрагидрофуране, с последующим добавлением соляной кислоты, получая гидрохлорид рацемического амина формулы (V)
который подвергают реакции с этил хлорформиатом, получая карбамат формулы (VI)
при восстановлении которого с помощью ЫА1Н4 получают рацемический метилированный амин формулы (VII)
- 1 024316
при разделении которого, используя камфорсульфоновую кислоту, получают соединение формулы
Недостатком этого метода является получение соединения формулы (III) только в очень низком выходе от 2 до 3%, используя в качестве исходного вещества рацемический нитрил формулы (IV).
Этот чрезвычайно низкий выход обусловлен низким выходом (4-5%) стадии разделения вторичного амина формулы (VII).
В описании к патенту ЕР 1598333 описано получение соединения формулы (III) путем разделения рацемического первичного амина формулы (V) на оптически активный амин формулы (VIII)
используя Ν-ацетил-Ь-глутаминовую кислоту, с последующим метилированием, используя аналогичную последовательность реакции, что и описана выше (превращение в карбамат, с последующим восстановлением).
Выход стадии разделения составляет 39%.
В описании к патенту ЕР 2166004 описано получение соединения формулы (III) путем оптического разделения рацемического нитрила формулы (IV) путем хиральной хроматографии, получая оптически чистый нитрил формулы (IX)
который восстанавливают с помощью ΝαΒΗ4, получая первичный амин формулы (VIII), который затем метилируют, используя аналогичную последовательность реакции, что и описана выше (превращение в карбамат, с последующим восстановлением).
Выход стадии разделения составляет 45%.
Задачей настоящего изобретения является получение соединения формулы (III), используя эффективный процесс, в особенности имеющий хороший выход, более специфически для стадии разделения.
Применение биокатализа для предоставления возможности получения хиральных молекул является, по-видимому, чрезвычайно ценным в качестве альтернативы традиционному органическому синтезу. В действительности, применение ферментов, которые имеют собственные природные свойства, такие как хемо-, регио- и стереоселективность, предоставляет возможность использовать ферменты в качестве реагентов для экологически безопасной химии, которая является щадящей для окружающей среды.
В случае, описанном в настоящем изобретении, применение гидролитических ферментов (гидролаз), которые функционируют без кофакторов, таких как липазы (ЕС 3.1.1.3 в международной классификации ферментов) или эстеразы (ЕС 3.1.1.1), предоставляет возможность получить хиральные соединения - ключевые промежуточные соединения для синтеза фармацевтически активных ингредиентов - с высоким энантиомерным избытком и хорошим выходом.
Более специфически, настоящее изобретение относится к способу синтеза оптически чистого соединения формулы (Ш)
путем энантиоселективной ферментативной эстерификации рацемической, или другой оптически
используя липазу или эстеразу, в смеси спирта КОН, где К представляет линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, и органического со-растворителя,
- 2 024316 при концентрации от 5 до 500 г/л, предпочтительно от 100 г до 200 г соединения формулы (X) на 1 л смеси растворителей, при Е/δ соотношении от 10/1 до 1/100, предпочтительно от 1/5 до 1/10, при температуре от 25 до 40°С.
В качестве липаз и эстераз, которые можно использовать в процессе ферментативной эстерификации в соответствии с настоящим изобретением, могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, липазы СапФДа аШатсйса, Р8еиботопа8 йиотексеиз, Р8еиботопа8 серааа, РЫ/ори8 огу/ае, Л8ретдШи8 ηίдег, Мисог _)ауатси8, Л8ретдШи8 огу/ае и РешсШшт сатетЬетй и эстеразы РЫ/ори8 огу/ае, Мисог т1еНе1 и Р1й/ори8 туеи8.
Липазы, которые являются предпочтительными в соответствии с изобретением, представляют собой липазы СапФДа айатсйса и Ркеиботопак Йиоте8сеп8.
В качестве липаз СапФДа аШагсОса могут быть упомянуты, в качестве примера, липазы, иммобилизированные на полимерном матриксе, в особенности на акриловой смоле, такие как Шуо/ут® 435 от компании №уо/уте8 или δРΚIN аЬкотЬеб СЛЬВ® от компании δр^^η ТесНпо1од1е8, или на полистирольной смоле, такие как δРΚIN асйр1и8 СЛЬВ®, δРΚIN асО СЛЬВ® или δРΚIN Про СЛЬВ® от компании δр^^η ТесНпо1од1е8, или на акриловой эпокси смоле, такие как δРΚIN ероЬопб СЛЬВ® от компании δр^^η ТесЬпо1од1е8.
Если спирт РОН представляет собой метанол, то со-растворитель представляет собой предпочтительно ацетонитрил. Предпочтительное соотношение ацетонитрил/метанол составляет 8/2 до 9/1.
Схема ферментативной эстерификации в соответствии с изобретением является следующей:
Благоприятно, сложный эфир конфигурации (Р), вторичный продукт реакции, может быть подвержен гидролизу путем воздействия основания, предпочтительно КОН, с образованием рацемической кислоты формулы (X) для повторного использования в процессе ферментативной эстерификации.
Если стадию гидролиз/рацемизация осуществляют ш 8Йи, то в соответствии с изобретением представляет собой процесс динамического кинетического разрешения (ΌΚΡ), который предоставляет возможность получить δ кислоту формулы (1а) в ее >98% и с выходом >65%.
Кислоту формулы (1а) предпочтительно выделяют из реакционной смеси после одного или нескольких циклов ферментативной эстерификации.
Другой аспект изобретения относится к способу синтеза оптически чистого соединения формулы (1Ь)
где Р представляет линейную или разветвленную С3 -С6-алкильную группу, предпочтительно метил, путем энантиоселективного ферментативного гидролиза рацемического, или другого оптически нечистого, сложного эфира формулы (XI)
где Р представляет линейную или разветвленную С3 -С6-алкильную группу, используя липазу или эстеразу, в буферном растворе с рН 7 или в смеси органического растворителя и буфера с рН 7, при концентрации от 1 до 200 г/л, предпочтительно приблизительно 100 г соединения формулы (XI) на 1 л растворителя или смеси растворителей, при Е/δ соотношении от 10/1 до 1/100, предпочтительно от 1/5 до 1/10, при температуре от 25 до 40°С, с последующим выделением сложного эфира формулы (1Ь).
В качестве липаз и эстераз, которые можно использовать в процессе ферментативного гидролиза в соответствии с настоящим изобретением, могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, липазы СапФДа айатсйса, Ркеиботопак йиотексепк, Ркеиботопак серааа, РЫ/ори8 огу/ае, Л8ретдШи8 шдет, Мисог |ауашси5. Л8ретдШи8 огу/ае и РешсШшт сатетЬетй и эстеразы РЫ/ори8 огу/ае, Мисог пвеНе! и РЫ/ори8
- 3 024316 шуеи8.
Липазы, которые являются предпочтительными в соответствии с этим аспектом изобретения, представляют собой липазы СаиФйа аШагсйса и Рзеийотоиаз Диогезсепз.
В качестве липаз СаиФйа аШагсйса могут быть упомянуты, в качестве примера, липазы, иммобилизированные на полимерном матриксе, в особенности на акриловой смоле, такие как Νονο/ут® 435 от компании Νονοζνιικδ или 8ΡΚΙΝ айзогЬей САЬВ® от компании 8рйи ТесЬио1од1е8, или на полистирольной смоле, такие как 8ΡΚΙΝ асйр1и8 САЬВ®, 8ΡΚΙΝ асй САЬВ® или 8ΡΚΓΝ Про САЬВ® от компании 8ргш Тесйпо1од1е8. или на акриловой эпокси смоле, такие как 8ΡΚΡΝ ероЬопй САЬВ® от компании 8рйи Тесйпо1од1е8.
Если реакцию осуществляют в присутствии органического растворителя, то он предпочтительно представляет собой ацетонитрил.
Предпочтительное соотношение ацетонитрил/буфер с рН 7 находится в интервале от 8/2 до 9/1.
Схема ферментативный гидролиз в соответствии с изобретением является следующей:
Благоприятно, кислота конфигурации (К), вторичный продукт реакции, может быть рацемизирована путем воздействия основания, предпочтительно путем воздействия КОН в горячем состоянии, и после этого рацемическая кислота, полученная таким образом, может быть алкилирована с образованием рацемического сложного эфира формулы (XI) для повторного использования в процессе ферментативного гидролиза. Альтернативно, кислота конфигурации (К), вторичный продукт реакции, сначала может быть алкилирована и после этого сложный эфир конфигурации (К), полученный таким образом, может быть рацемизирован путем воздействия основания, предпочтительно путем воздействия ОВИ в горячем состоянии или КОН при температуре окружающей среды, для повторного использования в процессе ферментативного гидролиза.
Если рацемизацию осуществляют в горячем состоянии, то температура предпочтительно составляет от 50 до 80°С.
Определения.
Под оптически чистым соединением понимают соединение, которое имеет энантиомерный избыток, больше или равный 90%.
Под кислотой или сложным эфиром, которая(ый) не является оптически чистой(ым), понимают кислоту или сложный эфир, которая(ый) имеет энантиомерный избыток меньше 90%.
Под рацемической кислотой или сложным эфиром понимают кислоту или сложный эфир в форме смеси двух энатиомеров в соотношении от 55:45 до 45:55.
Под энантиоселективной эстерификацией рацемеческой, или другой оптически нечистой, кислоты понимают избирательную эстерификацию одного из энатиомеров смеси.
Под энантиоселективным гидролизом рацемического, или другого оптически нечистого, сложного эфира понимают избирательный гидролиз одного из энатиомеров смеси.
Другой аспект изобретения относится к способу синтеза соединения формулы (III), используя в качестве исходного вещества нитрил формулы (IV), который подвергают гидролизу с образованием рацемической кислоты формулы (X), при ферментативной эстерификации которой в соответствии с изобретением получают оптически чистую кислоту формулы 0а), которую затем превращают в оптически чистый амид формулы (XII)
при разделении которого, предпочтительно с помощью ВН3, NаВН4 или ЫА1Н4, получают соединение формулы (III).
Другой аспект изобретения относится к способу синтеза соединения формулы (III), используя в качестве исходного вещества нитрил формулы (IV), который подвергают гидролизу с образованием рацемической кислоты формулы (X), и после этого алкилируют с образованием рацемического сложного эфира формулы (XI), при ферментативном гидролизе которого в соответствии с изобретением получают оптически чистый сложный эфир формулы (ГЬ), который превращают в оптически чистый амид формулы
- 4 024316 (XII)
при разделении которого, предпочтительно с помощью ВН3, ЫаВН4 или ЫЛ1Н4, получают соединение формулы (III).
Соединение формулы (III) впоследствии либо сочетают с соединением формулы (XIII)
где X представляет атом галогена, предпочтительно атом йода, или подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (XIV) в присутствии восстановителя
где К2 представляет группу, выбранную из СНО и СНК3К4;
где К3 и К4, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (С1 -С6)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, который их несет, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3диоксепановое кольцо, получая ивабрадин, который затем превращают в соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата.
Соединение формулы (III) также можно использовать в реакции восстановительного аминирования в форме его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, предпочтительно его гидрохлорида. В этом случае, ивабрадин получают непосредственно в форме гидрохлорида.
В качестве фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, соляная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, винная, малеиновая, лимонная, аскорбиновая, щавелевая, метансульфоновая, бензолсульфоновая и камфорная кислоты.
В качестве восстановителей, которые можно использовать в реакции восстановительного аминирования между соединением формулы (III) и соединением формулы (XIV), могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, соединения доноры гидрада, такие триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, и диводород в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, никель, рутений, родий или их соединения, в особенности на подложке или в форме оксидов. Предпочтительным восстановителем для реакции восстановительного аминирования между соединением формулы (III) и соединением формулы (XIV) является диводород, катализируемый палладий на угле.
Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение.
Сокращения:
ТРА - трифторуксусная кислота;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
1)10 - диазабициклоундецен;
ΌΚΚ - динамическое кинетическое разрешение;
Е - коэффициент энантриоселективности; ее - энантиомерный избыток; экв. - молярный эквивалент;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
МеОН - метанол;
ор - оптическая или энантиомерная кислота;
Е/δ соотношение - соотношение фермент/субстрат соотношение (г/г);
ЯМР - ядерный магнитный резонанс (спектроскопия);
МС - масс-спектрометрия;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТМС - тетраметилсилан.
- 5 024316
Пример 1: 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота.
Суспендировали 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил (11 г, 58,1 ммоль) в 1н. растворе гидроксида натрия (70 мл) и реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником (110°С) в течение 2 ч.
Позволяли возвратиться до температуры окружающей среды и после этого смесь подкисляли, используя концентрированную соляную кислоту. Наблюдали осаждение. Растворяли продукт в 200 мл дихлорметана и после этого водную фазу экстрагировали. Высушивали над Μ§δΟ4 и упаривали, получая указанный в заглавии продукт (11,6 г) с выходом 95,9%.
Пример 2: (7§)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота.
0,5 г (с = 200 г/л) рацемической кислоты, полученной в примере 1, растворяли в 2,5 мл 8/2 смеси ацетонитрил/метанол.
После этого к смеси добавляли 0,1 г (с = 40 г/л) липазы СапФйа айагсйса ΝΟνΟΖΥΜ 435® (Νοуо/утс5 Неитагк) (Е/δ соотношение 1/5). Реакционную смесь поддерживали при 30°С, с ротационным перемешиванием при 220 об/мин, в течение 48 ч.
За осуществлением реакции наблюдали с помощью ВЭЖХ с хиральной фазой в условиях, предоставляющих возможность определения энантиомерных избытков как сложного эфира, так и кислоты:
Хроматограммы ВЭЖХ с хиральной фазой рацемических соединений и продукта через 48 ч представлены на фиг. 1 и 2.
Через 48 ч наблюдали присутствие оптически чистых сложного эфира и кислоты в оптимальном соотношении кислота/сложный эфир, близком к 50/50. Реакционную смесь фильтровали, фермент промывали с помощью 5 мл метанола и после этого фильтрат упаривали в вакууме. Оптически чистые δ кислоту и К сложный эфир разделяли путем хроматографии на колонка диоксида кремния (элюант: дихлорметан/метанол 98/1).
(δ) кислота: 0,22 г (44%); оптическая чистота > 96%; [а]2% при 589 нм: +57,1° (5 мг/мл в МеОН);
(К) сложный эфир: 0,24 г; оптическая чистота > 96%; [а]2с при 589 нм: -62,7° (5 мг/мл в МеОН);
Суммарный выход (δ + К): 92%.
Пример 3: метил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат.
Суспендировали метил (7К)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат (445 мг) (ее > 96%) в изопропаноле (2,5 мл) и добавляли диазабициклоундецен (58 мкл - 1,5 экв.).
Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Наблюдали полную рацемизацию по истечении 2 ч реакции сложного эфира.
Условия анализа:
СЫга1рак® 1С 250*4,6 колонка;
30% абсолютный этанол + 0,1% ТЕЛ + 70% гептан + 0,1% ТЕЛ;
мл/мин, 25°С, 288 нм.
Пример 4: 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота.
Суспендировали метил (7К)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат (50 мг) (ее> 96%) в метаноле (1 мл) и добавляли гидроксид калия (56,1) (25 мг - 2 экв.).
Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 6 ч. Наблюдали гидролиз сложного эфира до рацемической кислоты.
Условия анализа:
СЫга1рак® 1С 250*4,6 колонка;
30% абсолютный этанол + 0,1% ТЕА + 70% гептан + 0,1% ТЕА;
мл/мин, 25°С, 288 нм.
Пример 5: (7δ)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота.
г (с = 200 г/л) рацемической 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты растворяли в 20 мл смеси ацетонитрил/метанол (9/1). После этого к смеси добавляли 0,4 г (с = 20 г/л) липазы СаийМа аШагсйса δΡΚΙΝ асйр1и8 САЬВ® (δρτίη Тес1то1още5). Реакционную смесь поддерживали при 30°С, с ротационным перемешиванием при 220 об/мин в течение 24 ч. Фермент отфильтровали и после этого промывали метанолом, после этого к смеси добавляли 0,5 г ΚΟΗ (2 экв.) (фильтрат) и продолжали перемешивали при 6 ч при 30°С. После этого смесь упаривали в вакууме. Это предоставляет возможность завершить рацемизацию и гидролиз К сложного эфира без рацемизации δ кислоты. Остаток
- 6 024316 ресуспендировали в этилацетате и после этого промывали с помощью 10% раствора лимонной кислоты. Экстракция с помощью этилацетата не является достаточной, растворимую в воде кислоту повторно экстрагировали с помощью раствора бутан-1-ола. Экстракты высушивали над Мд804, получая, после упаривания, 1,9 г кислоты, имеющей соотношение 75:25 (8:К). Эту энантиомерно обогащенную кислоту использовали во второй ферментативной реакции в присутствии 0,2 г липаза. Через 24 ч при 30°С фермент отфильтровали и после этого промывали метанолом. После упаривания остаток хроматографировали на колонке диоксида кремния (элюант СН2С12/МеОН от 99/1 до 99/2), получая следующие продукты:
(8) кислота: 1,33 г; ор > 96%; выход кислоты (теоретически 75%): 67%;
(К) сложный эфир: 0,42 г; ор > 96%; выход сложного эфира (теоретически 25%): 21%;
Суммарный выход реакции составляет ~88%.
ЯМР и МС характеристика кислоты.
Ή ЯМР (ДМСО-66, част. на млн/ТМС): 3,17 (άά; 1Н; 13,6 Гц; 2,4 Гц); 3,27 (άά; 1Н; 13,6 Гц; 5,3 Гц); 4,13 (άά; 1Н); 3,71 (8;3Н); 6,78 (8; 1Н); 6,80 (8; 1Н); 12,40 (8; 1Н).
МС (ΕΙ+) Молекулярный ион М+ при т/ζ 208.
ЯМР и МС характеристика сложного эфира.
Ή ЯМР (ДМСОД6, част. на млн/ТМС) = 3,19 (άά; 1Н; 13,6 Гц; 2,4 Гц); 3,33 (άά; 1Н; 13,6 Гц; 5,5 Гц); 3,65 (8; 3Н); 3,71 (8; 6Н); 4,23 (άά; 1Н); 6,79 (8; 1Н); 6,82 (8;1Н).
МС (ΕΙ+) Молекулярный ион М+ при т/ζ 222.
За последовательностью реакций наблюдали с помощью ВЭЖХ с хиральной фазой в условиях, предоставляющих возможность определения энантиомерных избытков как сложного эфира, так и кислоты:
СЫта1рак® 1С 250*4,6 колонка;
30% абсолютный этанол + 0,1% ΤΡΆ + 70% гептан + 0,1% ΤΡΆ;
мл/мин, 25°С, 288 нм.
Пример 6: метил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат.
Растворяли 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту (3 г -14,4 ммоль) в метаноле и добавляли ацетил хлорид (1,65 г - 21,1 ммоль). Нагревали в колбе с обратным холодильником реакционную смесь в течение 2 ч. Анализ с помощью ТСХ (элюант: дихлорметан) показал отсутствие исходного материала - рацемической кислоты.
Упаривали реакционную смесь, ресуспендировали остаток в этилацетате и органическую фазу высушивали с помощью №НС03,. Упаривали насухо и высушивали, получая указанный в заглавии продукт с выходом 97%.
Пример 7: метил (78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат.
г (с = 100 г/л) рацемического метил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилата растворяли в 20 мл 0/20 смеси ацетонитрил/буфер с рН 7.
После этого к смеси добавляли 0,4 г (с = 20 г/л) липазы ίτιηάίάα аШагсйса Ν0ν0ΖΥΜ435® (Νονοζуте8 Эеитатк) (Ε/8 соотношение 1/5). Реакционную смесь поддерживали при 30°С, с ротационным перемешиванием при 230 об/мин.
После осуществления реакции в течение 4 ч (рН 5,8) значение рН доводили до 7,2. Через 24 ч фермент отфильтровали и промывали путем перемешивания в метаноле. Все фильтраты собирали, упаривали и лиофилизировали.
Лиофилизат ресуспендировали в этилацетате, перемешивали в течение ночи и после этого реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали.
Остаток очищали на колонке с диоксидом кремния (элюант дихлорметан/метанол), получая 0,81 г сложного эфира указанного в заглавии (78), т.е. с выходом 41%.
[а]2% при 589 нм: +64,7° (5 мг/мл в МеОН)
Фракции, содержащие кислоту, ресуспендировали в этилацетате, получая 0,72 г (7К) кислоты, т.е. с выходом 36%.
[а]20с при 589 нм: -58,8° (5 мг/мл в МеОН).
Пример 8: метил (78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат.
Рацемический метил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат (1 мг; с =1 г/л) растворяли в 1 мл 90/10 смеси фосфатный буфер с рН 7/толуол. После этого к смеси добавляли 5 мг (с = 5 г/л) липазы Р8еш1отопа8 Йиоте8сеи8 (Ε/8 соотношение 5/1). Реакционную смесь поддерживали при 28°С, с ротационным перемешиванием при 220 об/мин, в течение 48 ч.
Реакционную смесь анализировали путем ВЭЖХ с обращенной фазой и за энантиоселективностью (ее) остаточного сложного эфира наблюдали с помощью ВЭЖХ с хиральной фазой, в соответствии с методами, описанными ниже.
Условия для анализа реакционной смеси с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой:
Кше1ех® 2,6 цт С18 50*2,1, 40°С, 0,6 мл/мин, 100% А до 100% В в течение нескольких минут.
А (1000 вода+25 ΑΟΝ+1 ТРА).
В (1000 АШ+25 вода+1 ТРА).
Условия для анализа энантиоселективности с помощью ВЭЖХ с хиральной фазой:
- 7 024316
СЫга1рак® 1С 250*4,6 колонка, 100% абсолютный этанол, 1 мл/мин, 25°С, 288 нм
ТЗнатиомер Время удерживания (мин.)
(7/У 7,19
(78) 9,03
Анализ реакционной смеси показал хорошую гидролитическую активность (процент остаточного сложного эфира: 25%).
Анализ энантиоселективности показал ее 90% для сложного эфира (78).
Пример 9: 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота.
Суспендировали (7К)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту (50 мг ее > 95%) в метаноле (1 мл) и добавляли гидроксид калия (20 мг). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 24 ч. Наблюдали полноценную рацемизацию кислоты.
Условия анализа:
СЫга1рак® 1С 250*4,6 колонка;
30% абсолютный этанол + 0,1% ТРА + 70% гептан + 0,1% ТРА;
мл/мин, 25°С, 288 нм.
Пример 10: (78)-3,4-диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксамид.
Суспендировали (78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту, полученную в примере 5 (300 мг), в ТГФ (3 мл) при температуре окружающей среды и после этого добавляли триэтиламин (200 мкл). К смеси медленно добавляли этил хлорформиат (150 мкл). Реакционная смесь осаждалась (смесь I). В другой колбе метиламин, в виде 2М раствора в ТГФ (2,25 мл), перемешивали с водой (1 мл) и триэтиламином (300 мкл). Продолжали перемешивать 20 мин и после этого полученную смесь добавляли к смеси I и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи.
После этого реакционную смесь упаривали и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Получали (78)3,4-диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксамид с выходом 60%.
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, част. на млн/ТМС) = 2,61 (т; 3Н); 3,16 (т; 2Н); 3,71 (5; 6Н); 4,05 (т; 1Н); 6,78 (5; 1Н); 6,81 (5; 1Н); 7,78 (5; 1Н).
Пример 11: (78)-3,4-диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксамид.
Суспендировали метил (78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат (500 мг) в воде и затем медленно добавляли, при температуре окружающей среды, 20 мл 33% раствора метиламина в абсолютном этаноле. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь упаривали. Полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (элюант: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота от 98/2/0,2 до 20/80/0,2) в течение 30 мин, получая указанный в заглавии продукт с выходом 70%.
Пример 12: (78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-Х-метилметанамин.
Суспендировали (78)-3,4-диметокси-Х-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксамид (450 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) и затем к реакционной смеси медленно добавляли 1,6 мл 2 М раствора ЫА1Н4 в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды. Наблюдали заметное выделение газа и реакционная смесь становилась прозрачной. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 30 мин.
После возвращения до температуры окружающей среды, гидролизировали и после этого экстрагировали с помощью этилацетата. Высушивали над Мд8О4 и после этого упаривали. Полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (элюант: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота от 98/2/0,2 до 20/80/0,2) в течение 30 мин получая указанный в заглавии продукт с выходом 46%.
Ή ЯМР (ДМСО-Й6, част. на млн/ТМС) = 2,60 (т; 3Н); 2,85 (т; 1Н); 3,15 (т; 1Н); 3,25 (йй; 1Н); 3,30 (т; 1Н); 3,62 (т; 1Н); 3,70 (5; 6Н); 6,82 (5; 1Н); 6,89 (5; 1Н); 8,48 (5; 1Н).
Пример 13: (78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-Х-метилметанамин гидрохлорид.
мл молярного раствора ВН3 в тетрагидрофуране добавляли, при температуре окружающей среды, к смеси 2,2 г (10 ммоль) (78)-3,4-диметокси-Ы-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксамида в 45 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч добавляли 10 мл раствора ВН3 в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, по каплям добавляли 20 мл этанола и смесь перемешивали до тех пор, пока не прекращалось выделение газа (около 1 ч). После этого по каплям добавляли 20 мл раствора соляной кислоты в этаноле. После перемешивания в течение 4 ч полученный осадок (1,2 г указанного в заглавии продукта) отфильтровали. Фильтрат концентрировали и дополнительно 0,65 г указанного в заглавии продукта получали путем перевода его в твердое вещество в смеси 80/20 этилацетат/этанол. Два осадка объединяли, получая 1,85 г указанного в заглавии продукта (выход: 77%).
Пример 14: гидрохлорид ивабрадина.
Загружали 5,5 кг 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она, 27,5 л этанола и 550 г палладия на угле в автоклав.
Продували азотом и после этого водородом, нагревали до 55°С, и после этого гидрировали при этой
- 8 024316 температуре под давлением 5 бар до тех пор, пока не абсорбировалось теоретическое количество водорода.
Затем возвращали до температуры окружающей среды и автоклав разгерметизировали.
После этого добавляли 4 кг гидрохлорида (78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]Ν-метилметанамина, 11 л этанола, 5,5 л воды и 1 кг палладия на угле.
Продували азотом и после этого водородом, нагревали до 85°С, и после этого гидрировали при этой температуре под давлением 30 бар до тех пор, пока не абсорбировалось теоретическое количество водорода.
После этого возвращали обратно до температуры окружающей среды, автоклав продували и после этого реакционную смесь фильтровали; растворители отгоняли и после этого гидрохлорид ивабрадина выделяли путем кристаллизации из смеси толуол/1-метил-2-пирролидинон.
Таким образом получали гидрохлорид ивабрадина с выходом 85% и с химической чистотой больше
99%.
Сравнительный пример: скрининг относительно липаз эстераз для ферментативного гидролиза метил 3,4-диметоксибицикло [4.2.0]окта-1,3,5-триен-7 -карбоксилата.
Рацемический метил 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоксилат (1 мг; с =1 г/л) растворяли в 1 мл 90/10 смесь фосфатный буфер с рН 7/толуол.
После этого к среде добавляли 5 мг (с = 5 г/л) исследуемой липазы или эстеразы (Е/δ соотношение 5/1). Реакционную смесь поддерживали при 28°С, с ротационным перемешиванием при 220 об/мин в течение 48 ч.
Реакционную смесь анализировали путем ВЭЖХ с обращенной фазой и энантиоселективность (ее) остаточного сложного эфира наблюдали с помощью ВЭЖХ с хиральной фазой, в соответствии с методами, описанными ниже.
Условия для анализа реакционной смеси с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой:
Кше!ех® 2,6 μιη С18 50*2,1, 40°С, 0,6 мл/мин, 100% А до 100% В в течение 5 мин.
А (1000 вода+25 АС№1 ТРА).
В (1000 АС№25 вода+1 ТРА).
Условия для анализа энантиоселективности с помощью ВЭЖХ с хиральной фазой:
СЫгаГрак® 1С 250*4,6 колонка 100% абсолютный этанол, 1 мл/мин, 25°С, 288 нм
Энатиомер Время удерживания (мин.)
(7К) 7,19
(75) 9,03
Результаты обобщены в следующей таблице.
Липаза % СЛОЖНОГО Эфира % кислоты Ее* (%) сложного эфира Еь
Липаза Типа II из поджелудочной железы свиньи - 100 0 -
Липаза Р8 (РхеиЖжопаз серис'ир 55 45 34 (8 энантио) 3
Липаза ΑΥ 30 (Сап/ИЗа ги%оха) - 100 0 -
Липаза РАР-15 (КМгориз огугае) 45 55 52 (5 энантио) 4
Липаза А6 (АхрегуШих т%ег) 76 24 68 (К энантио) 6
Липаза АН (Рхеиаиншнах сераыа) 90 10 14 (5 энантио) 8
Липаза М Атапо10 (Мисог]ауатсиз) 60 40 36 (8 энантио) 5
Липаза Ахрег^Ших огугае 78 22 64 (8 энантио) 5
Липаза О Атапо (РетсШшт сатетЬегН) 40 60 26 (Я энантио) 2
Липаза ΑΥ8 Атапо (СапШс1а ги%оха) 60 40 4 (Я энантио) 1
Липаза Я Атапо (РетсННит годие(огН) - 100 0
Эстераза из печени свиньи - 100 0
Эстераза КЫгорих огугае 40 60 50 (8 энантио) 3
Эстераза Мисог тгеНег 79 21 45 (8 энантио) 6
Эстераза из печени лошади - 100 0
- 9 024316
Липаза % СЛОЖНОГО эфира % Кцсяоты Ее {%) сложного эфира Еь
Ыс^1азе Р (КЫгориз пп?еи$) - 100 0 -
Липаза РаеиОотопааДиогехсепя 25 75 90 (8 энантио) 6
Липаза В СашИОа αηίαηΧκα (Νονοζγιη® 435) 30 70 94 (8 энантио) 9
а Энантиомерный избыток ее (еп%) = % энантиоЕ2 - % энантиоЕ1 / % энантио Е2 + % энантио Е1 (энантио Е2 представляет собой преобладающий энатиомер).
Ь Коэффициент энантиоселективности Е = 1п[(1-е)(1-ее(8))] / 1п[(1-с)(1 + ее(8)]; с = уровень превращения = ее(сложный эфир) / ее(сложный эфир) + ее(кислота).

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза оптически чистого соединения формулы (1а) путем энантиоселективной ферментативной эстерификации рацемической или другой, оптически используя липазу СапФба айатсйса или Ркеиботопак йиотексепк, в смеси спирта КОН, где К представляет линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, и органического сорастворителя, при концентрации от 5 до 500 г/л соединения формулы (X) на 1 л смеси растворителей, при Е/δ соотношении от 10/1 до 1/100, при температуре от 25 до 40°С.
  2. 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, где Е/δ соотношение составляет от 1/5 до 1/10.
  3. 3. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1 или 2, где спирт КОН представляет собой метанол и со-растворитель представляет собой ацетонитрил.
  4. 4. Способ синтеза в соответствии с п.3, где соотношение ацетонитрил/метанол составляет от 8/2 до 9/1.
  5. 5. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, где сложный эфир конфигурации (К), вторичный продукт реакции подвергают гидролизу путем воздействия основания с образованием рацемической кислоты формулы (X) для повторного использования в процессе ферментативной эстерификации.
  6. 6. Способ синтеза в соответствии с п.5, где основание представляет собой КОН.
  7. 7. Способ синтеза в соответствии с п.5, где стадию гидролиз/рацемизация осуществляют ш δίΐιι.
  8. 8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, где кислоту формулы (1а) выделяют после одного или нескольких циклов ферментативной эстерификации.
  9. 9. Способ синтеза оптически чистого соединения формулы (ГЬ) где К представляет линейную или разветвленную С1 -С6-алкильную группу, путем энантиоселективного ферментативного гидролиза рацемического или другого, оптически нечистого, сложного эфира формулы (XI)
    - 10 024316 где К представляет линейную или разветвленную С1 -Сб-алкильную группу, используя липазу СапЛба айагскса или Ркеиботопак Пиогсхссгж. в воде в буферном растворе с рН 7 или в смеси органического растворителя и воде или буфера с рН 7, при концентрации от 1 до 200 г/л соединения формулы (XI) на 1 л растворителя или смеси растворителей, при Е/δ соотношении от 10/1 до 1/100, при температуре от 25 до 40°С, с последующим выделением сложного эфира формулы (1Ь).
  10. 10. Способ синтеза в соответствии с п.9, где Е/δ соотношение составляет от 1/5 до 1/10.
  11. 11. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.9 или 10, где К представляет собой метильную группу.
  12. 12. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.9 или 10, где реакцию осуществляют в смеси ацетонитрила и буфера с рН 7.
  13. 13. Способ синтеза в соответствии с п.12, где соотношение ацетонитрил/буфер с рН 7 составляет от 8/2 до 9/1.
  14. 14. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.9 или 10, где кислоту конфигурации (К) вторичный продукт реакции, рацемизируют путем воздействия основания и после этого рацемическую кислоту, полученную таким образом, алкилируют с образованием рацемического сложного эфира формулы (XI) для повторного использования в процессе ферментативного гидролиза.
  15. 15. Способ синтеза в соответствии с п.14, где кислоту конфигурации (К) рацемизируют путем воздействия КОН в горячем состоянии.
  16. 16. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.9 или 10, где кислоту конфигурации (К) вторичный продукт реакции, сначала алкилируют и после этого сложный эфир конфигурации (К), полученный таким образом, рацемизируют путем воздействия основания для повторного использования в процессе ферментативного гидролиза.
  17. 17. Способ синтеза в соответствии с п.1б, где сложный эфир конфигурации (К) рацемизируют путем воздействия ΌΒυ в горячем состоянии или КОН при температуре окружающей среды.
  18. 18. Способ синтеза соединения формулы (III) используя в качестве исходного вещества нитрил формулы (IV) который подвергают гидролизу с образованием рацемической кислоты формулы (X) при ферментативной эстерификации которой в соответствии с любым из пп.1-8 получают оптиче- 11 024316 ски чистую кислоту формулы (Ш) которую затем превращают в оптически чистый амид формулы (XII) при восстановлении которого получают соединение формулы (III).
  19. 19. Способ синтеза соединения формулы (III) используя в качестве исходного вещества нитрил формулы (IV) который подвергают гидролизу с образованием рацемической кислоты формулы (X) и после этого алкилируют с образованием рацемического сложного эфира формулы (XI) где К представляет линейную или разветвленную С4 -С6-алкильную группу, при ферментативном гидролизе которого в соответствии с любым из пп.9-17 получают оптически чистый сложный эфир формулы (ГЬ) где К представляет линейную или разветвленную С4 -С6-алкильную группу, который превращают в оптически чистый амид формулы (XII) при восстановлении которого получают соединение формулы (III).
  20. 20. Способ синтеза в соответствии с п.18 или 19, где восстановление соединения формулы (XII) с образованием соединения формулы (III) осуществляют с помощью ВН3, ΝαΒΗ4 или ЫЛ1Н4.
    - 12 024316
  21. 21. Способ синтеза солей присоединения ивабрадина с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата, используя в качестве исходного вещества нитрил формулы (IV) при ферментативной эстерификации которой в соответствии с любым из пп.1-8 получают оптически чистую кислоту формулы (Ш) которую затем превращают в оптически чистый амид формулы (XII) при восстановлении которого получают соединение формулы (III) которое впоследствии сочетают с соединением формулы (XIII) где X представляет атом галогена, получая ивабрадин, который затем превращают в соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата.
  22. 22. Способ синтеза солей присоединения ивабрадина с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата, используя в качестве исходного вещества нитрил формулы (IV) который подвергают гидролизу с образованием рацемической кислоты формулы (X) при ферментативной эстерификации которой в соответствии с любым из пп.1-8 получают оптиче- 13 024316 ски чистую кислоту формулы (1а) которую затем превращают в оптически чистый амид формулы (XII) при восстановлении которого получают соединение формулы (III) которое впоследствии подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (XIV) в присутствии восстановителя где К2 представляет группу, выбранную из СНО и СНК3К4;
    К3 и К4, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, который их несет, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3диоксепановое кольцо, получая ивабрадин, который затем превращают в соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата.
  23. 23. Способ синтеза солей присоединения ивабрадина с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата, используя в качестве исходного вещества нитрил формулы (IV) который подвергают гидролизу с образованием рацемической кислоты формулы (X) и после этого алкилируют с образованием рацемического сложного эфира формулы (XI) где К представляет линейную или разветвленную С1 -С6-алкильную группу, при ферментативном гидролизе которого в соответствии с любым из пп.9-17 получают оптически чистый сложный эфир формулы (!Ь)
    - 14 024316 где К представляет линейную или разветвленную С1 -Сб-алкильную группу, который превращают в оптически чистый амид формулы (XII) при восстановлении которого получают соединение формулы (III) которое впоследствии сочетают с соединением формулы (XIII) где X представляет атом галогена, получая ивабрадин, который затем превращают в соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата.
  24. 24. Способ синтеза солей присоединения ивабрадина с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата, используя в качестве исходного вещества нитрил формулы (IV) который подвергают гидролизу с образованием рацемической кислоты формулы (X) и после этого алкилируют с образованием рацемического сложного эфира формулы (XI) где К представляет линейную или разветвленную С1 -Сб-алкильную группу, при ферментативном гидролизе которого в соответствии с любым из пп.9-17 получают оптически чистый сложный эфир формулы (!Ь)
    - 15 024316 где Κ представляет линейную или разветвленную С1 -Сб-алкильную группу, который превращают в оптически чистый амид формулы (XII) при восстановлении которого получают соединение формулы (III) которое впоследствии подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (XIV) в присутствии восстановителя где К2 представляет группу, выбранную из СНО и СНК3К4;
    К3 и Κ4, каждый, представляют собой линейную или разветвленную (С1-Сб)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, который их несет, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3диоксепановое кольцо, получая ивабрадин, который затем превращают в соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, указанная соль представлена в безводной форме или форме гидрата.
  25. 25. Способ синтеза в соответствии с п.21 или 23, где X представляет собой атом йод.
  26. 26. Способ синтеза в соответствии с п.22 или 24, где соединение формулы (III) используют в реакции восстановительного аминирования в форме его гидрохлорида, получая ивабрадин в форме гидрохлорида.
  27. 27. Способ синтеза в соответствии с пп.22, 24 или 2б, где реакцию восстановительного аминирования с соединением формулы (XIV) осуществляют в присутствии диводорода, катализируемого палладием-на-угле.
    - 1б 024316
    Рацемическая смесь
    Фиг. 1
    Ферментативная эстерификация через 48 ч 5 кислота
    К сложный эфир ·> да !
    Время удерживания
    КТ (мин) Площадь (%) 6,31 1,32 7,03 48,86 13,21 49,06 17,61 0,76
    Фиг. 2
EA201300100A 2012-02-09 2013-02-08 Способ ферментативного синтеза (7s)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров и применение для синтеза ивабрадина и его соли EA024316B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1251195A FR2986804A1 (fr) 2012-02-09 2012-02-09 Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201300100A2 EA201300100A2 (ru) 2013-08-30
EA201300100A3 EA201300100A3 (ru) 2013-10-30
EA024316B1 true EA024316B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=47631378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300100A EA024316B1 (ru) 2012-02-09 2013-02-08 Способ ферментативного синтеза (7s)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров и применение для синтеза ивабрадина и его соли

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9506095B2 (ru)
EP (1) EP2626428B1 (ru)
JP (1) JP5764151B2 (ru)
KR (1) KR101463787B1 (ru)
CN (1) CN103243146A (ru)
AR (1) AR089927A1 (ru)
AU (2) AU2013200482A1 (ru)
BR (1) BR102013003214A2 (ru)
CA (1) CA2805831C (ru)
CY (1) CY1116477T1 (ru)
DK (1) DK2626428T3 (ru)
EA (1) EA024316B1 (ru)
ES (1) ES2546102T3 (ru)
FR (1) FR2986804A1 (ru)
GE (1) GEP20156235B (ru)
HR (1) HRP20150872T1 (ru)
HU (1) HUE026805T2 (ru)
JO (1) JO3054B1 (ru)
MA (1) MA34503B1 (ru)
MD (1) MD4467C1 (ru)
MX (1) MX341712B (ru)
PL (1) PL2626428T3 (ru)
PT (1) PT2626428E (ru)
RS (1) RS54076B1 (ru)
SA (1) SA113340275B1 (ru)
SG (1) SG193081A1 (ru)
SI (1) SI2626428T1 (ru)
TW (1) TWI467019B (ru)
UA (1) UA115765C2 (ru)
UY (1) UY34611A (ru)
WO (1) WO2013117869A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN113387791B (zh) * 2021-03-05 2022-08-02 株洲壹诺生物技术有限公司 一种盐酸伊伐布雷定关键中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010023383A1 (fr) * 2008-08-29 2010-03-04 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de resolution des enantiomeres du (3,4- dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-13,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2011138625A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the synthesis of ivabradine salts

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983758A (en) * 1987-12-03 1991-01-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing an optically active α-isopropyl-p-chlorophenylacetic acid
US5089637A (en) * 1990-03-21 1992-02-18 Pfizer Inc. Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2132411A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-20 Michael Trani Enzymatic esterification of long-chain racemic acids and alcohols
NZ336376A (en) * 1996-12-27 2000-11-24 Smithkline Beecham P Enzymatic resolution of benzodiazepine-acetic acid esters (3-oxo-2,3,4,5-1H-tetrahydro-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid) with a lipase from Candida Antarctica
DE69914458T2 (de) * 1998-02-17 2004-10-28 G.D. Searle & Co., Chicago Verfahren zur enzymatischen auflösung von laktamen
US20060141591A1 (en) * 2003-06-04 2006-06-29 Youichi Kyuuko Method for producing optically active chroman-carboxylate
GB0314260D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
GB0607911D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Ineos Fluor Holdings Ltd Process
CN101682878A (zh) * 2006-08-23 2010-03-24 日本电气株式会社 移动通信***、无线电网络控制设备、移动电话及小区显示方法
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
EP2351729B1 (en) * 2008-10-29 2014-01-22 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Process for production of optically active organic carboxylic acid
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010023383A1 (fr) * 2008-08-29 2010-03-04 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de resolution des enantiomeres du (3,4- dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-13,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2011138625A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the synthesis of ivabradine salts

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Database Cas on STN CASREACT, 152:453800, 17.03.2010, CN 101671265 *
Database Cas on STN CASREACT, 153:554644, 13.10.2010, CN 101857549 *
Database Cas on STN CASREACT, 155:683440, 23.11.2011, CN 102249937 *
YE, XIAOJUAN et al. Improved synthesis of Ivabradine. Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 2010, 20 (2), 106-109. Найдено из базы данных Cas on STN CASREACT, 153:554904 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013162788A (ja) 2013-08-22
FR2986804A1 (fr) 2013-08-16
AU2013200646B2 (en) 2014-12-18
UY34611A (es) 2013-09-30
CA2805831C (fr) 2015-11-24
KR101463787B1 (ko) 2014-11-20
JP5764151B2 (ja) 2015-08-12
BR102013003214A2 (pt) 2016-04-19
WO2013117869A2 (fr) 2013-08-15
MX2013001458A (es) 2013-08-28
EP2626428B1 (fr) 2015-05-27
EA201300100A3 (ru) 2013-10-30
MD4467B1 (ru) 2017-02-28
JO3054B1 (ar) 2017-03-15
CY1116477T1 (el) 2017-03-15
US20130210091A1 (en) 2013-08-15
AR089927A1 (es) 2014-10-01
CN103243146A (zh) 2013-08-14
ES2546102T3 (es) 2015-09-18
CA2805831A1 (fr) 2013-08-09
PL2626428T3 (pl) 2015-10-30
SG193081A1 (en) 2013-09-30
RS54076B1 (en) 2015-10-30
TW201333206A (zh) 2013-08-16
HRP20150872T1 (hr) 2015-09-25
EP2626428A3 (fr) 2013-10-30
GEP20156235B (en) 2015-01-26
MD4467C1 (ru) 2017-09-30
MX341712B (es) 2016-08-31
MD20130008A2 (en) 2013-07-31
AU2013200482A1 (en) 2013-08-29
KR20130092483A (ko) 2013-08-20
WO2013117869A3 (fr) 2013-11-14
EP2626428A2 (fr) 2013-08-14
MA34503B1 (fr) 2013-09-02
AU2013200646A1 (en) 2013-08-29
TWI467019B (zh) 2015-01-01
US9506095B2 (en) 2016-11-29
EA201300100A2 (ru) 2013-08-30
SI2626428T1 (sl) 2015-10-30
DK2626428T3 (en) 2015-08-31
PT2626428E (pt) 2015-08-21
SA113340275B1 (ar) 2015-08-18
UA115765C2 (uk) 2017-12-26
HUE026805T2 (en) 2016-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024316B1 (ru) Способ ферментативного синтеза (7s)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров и применение для синтеза ивабрадина и его соли
KR101495614B1 (ko) （７ｓ）－１－（３，４－디메톡시바이시클로［４．２．０］옥타－１，３，５－트리엔－７－일) ｎ－메틸 메탄아민의 효소적 합성방법, 및 이바브라딘 및 이의 염의 합성에 대한 적용
JP5837114B2 (ja) （７ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸の酵素的合成方法、ならびにイバブラジン及びその塩の合成における適用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU