EA024155B1

EA024155B1 - Инъекционная композиция пролонгированного действия для введения антипсихотического препарата

Info

Publication number: EA024155B1
Application number: EA201201569A
Authority: EA
Inventors: Ибон Гутьерро Адурис; Мария Тереса Гомес Очоа
Original assignee: Лабораториос Фармасеутикос Рови, С.А.
Priority date: 2010-05-31
Filing date: 2011-05-31
Publication date: 2016-08-31
Also published as: KR101784330B1; DK2575890T3; KR20130118742A; MX338373B; BR112012030686B1; EP2575890B1; SI2394664T1; US10182982B2; CN103002917A; US20180221272A1; MY161930A; ZA201209346B; JP5882993B2; SG185775A1; EP2394664B1; US10085936B2; PL2575890T3; EA201201569A1; CY1117969T1; ES2589106T3

Abstract

Изобретение представляет собой композиции для инъекционных, образующихся in-situ биоразлагаемых имплантатов пролонгированного действия, служащих для доставки в организм антипсихотического лекарственного средства рисперидона и обеспечения его терапевтической концентрации в плазме крови с первого дня. Композиция представляет собой инъекционную композицию пролонгированного действия (депо), включающую лекарственное средство рисперидон и/или 9-ОН-рисперидон; по меньшей мере один биосовместимый полимер, представляющий собой сополимер на основе молочной и гликолевой кислоты, имеющий соотношение мономеров кислот молочной к гликолевой в диапазоне от 50:50 до 75:25, и по меньшей мере один смешивающийся с водой растворитель с дипольным моментом от приблизительно 3.9 до приблизительно 4.3D, при этом вязкость раствора, содержащего полимер и растворитель, находится между 0,5 и 3,0 Па∙с и массовое соотношение растворителя и лекарственного средства находится между 10 и 4, при этом выраженное в процентах массовое соотношение веса лекарственного средства к суммарному весу лекарственного средства и полимера находится в диапазоне между 25 и 35%, причем распределение размеров частиц препарата осуществляется следующим способом: менее 10% частиц размером менее 10 мкм, менее 10% частиц размером более 225 мкм, и значение d 0.5 находится в диапазоне 60-130 мкм. Когда эта композиция подвергается воздействию биологических жидкостей, полимерная матрица затвердевает и удерживает лекарственное средство, образуя твердый или полутвердый имплантат, который высвобождает препарат в постоянном режиме. Терапевтические концентрации препарата в плазме крови могут быть достигнуты с первого дня

Description

Область техники

Данное изобретение относится к имплантируемым композициям для устройств, служащих для доставки в организм лекарственных средств, содержащих некоторые атипичные антипсихотические препараты, в частности рисперидон. В частности, настоящее изобретение представляет собой композиции для образующихся ίη δίΐιι инъекционных биоразлагаемых имплантатов, содержащих рисперидон.

Уровень техники

Рисперидон является атипичным антипсихотическим препаратом с функциональными группами бензисоксазола и пиперидина, который действует как сильный дофаминергический антагонист и селективный антагонист серотониновых рецепторов. Рисперидон признан ΡΌΆ препаратом для лечения шизофрении с 1993 г. Это единственный препарат, который в настоящее время одобрен для лечения шизофрении у молодых людей в возрасте до 18 лет, и вместе с литием применяется для лечения биполярного расстройства у детей/молодежи в возрасте от 10-18 лет. Традиционное лечение шизофрении с помощью рисперидона включает в себя ежедневный прием таблеток, хотя препарат также доступен в виде раствора и растворяющихся во рту таблеток.

Тем не менее, одной из обычных проблем для пациентов, применяющих рисперидон для лечения психических расстройств, является временная потеря контроля над сознанием. Это может привести к нерегулярности или непостоянности приема лекарства и вызвать появление психотического кризиса. Кроме того, этот вид терапии приводит к резким изменениям концентрации препарата в плазме крови (измеряемых как диапазон различий между Стах и Стт) у пациентов, что оказывает влияние на их настроение.

Рисперидон является препаратом, который с успехом используется в устройствах доставки лекарственных средств в организм. Лишь одна доза позволит гарантировать лечение пациента на протяжении продолжительного времени. В этом случае лица, ухаживающие за больным, не должны беспокоиться о ежедневном приеме лекарства, и достигается более однородная концентрация препарата в плазме крови пациента.

В настоящее время одним из самых обычных способов введения рисперидона в организм является инъекция пролонгированного действия. Инъекции пролонгированного действия позволяют контролировать прием препаратов (в отличие от принимаемых перорально). Регулярный контакт между группой лиц, ухаживающих за больным, и самим пациентом помогает оценить эффективность лечения и/или обнаружить возникновение побочных явлений. Кроме того, можно легко определить уклоняющихся от лечения лиц и подготовить следующие процедуры. Тем не менее, образующиеся ίη δίΐιι имплантаты, которые существуют на данном уровне техники, не могут должным образом контролировать освобождаемый ими рисперидон. По протоколу освобождение лекарственного препарата осуществляется два раза в неделю, что не позволяет достичь его терапевтической концентрации в плазме крови с допустимым диапазоном различий между максимальной и минимальной величиной.

В настоящее время первым инъекционным атипичным антипсихотиком пролонгированного действия является К18регйа1 Сопх1а®. Препарат, вводимый внутримышечно два раза в неделю, содержит микрочастицы РЬСА и предназначен для поддержания терапевтического уровня рисперидона в организме. Однако, так как лекарственные препараты, основанные на микрочастицах, имеют фазу естественного отставания, то в первые недели лечения пациенту необходимо также принимать ежедневную дозу рисперидона перорально. Приблизительно через три недели после внутримышечной инъекции Кг8регйа1 Соп81а® и последующего перорального приема рисперидона микросферы начнут освобождать достаточное количество препарата в общую систему кровообращения и пациент может прекратить прием ежедневной дозы рисперидона. Тем не менее, в этот период существует риск несоблюдения пациентом режима перорального приема препарата. Кроме того, присутствие в организме двух доз препарата в одно и то же время может привести к побочным явлениям, таким как отклонения в поведении пациента и токсичность организма.

В противоположность этому, композиции по изобретению позволяют поддерживать терапевтический уровень препарата в плазме с момента его введения и на протяжении по крайней мере до 14 дней. При этом не существует необходимости перорального приема дополнительного количества препарата. Данные композиции также позволят уменьшить диапазон различий между Стах и Стт, как это наблюдается при ежедневном приеме таблеток, и, следовательно, сократить перепады в настроении пациента. Кроме того, период действия препарата между его введениями является не меньшим, чем период действия продаваемого в настоящий момент на рынке рисперидона с формулой пролонгированного действия.

Композиции по изобретению основываются на биоразлагаемой матрице из сополимеров молочной и гликолевой кислот. Эти полимеры используются в медицине на протяжении многих лет: шовный материал, описанный в патенте США 3636956 8еЬпе1Йег, хирургические зажимы и скрепки, описанные в патенте США 4523591 Кар1а и соавт., системы доставки лекарственных препаратов, описанных в патенте США 3773919 Во5\уе11 и соавт. Тем не менее, большинство существующих формул с использованием этих биоразлагаемых полимеров требуют изготовления твердых имплантируемых медицинских устройств, которые можно ввести в тело пациента. Такое устройство вводится через разрез в коже или сус- 1 024155 пендируется и затем вводится в виде инъекции. В таких случаях препарат вводится в полимер, и смеси придается определенная форма для последующей имплантации, например цилиндра, диска, или волокна. При использовании подобных твердых имплантатов система доставки лекарственного препарата вводится через разрез на теле пациента. Эти разрезы иногда могут достигать больших размеров, чем хотелось бы врачу, или привести к нежеланию пациентов использовать подобный способ доставки препарата в организм.

Инъекционные биоразлагаемые полимерные матрицы имплантатов, основанные на молочной, гликолевой кислоте и/или их сополимерах, и служащие для пролонгированного освобождения лекарственного препарата, уже были описаны в разделе о существующем уровне техники. Например, в патенте США 5620700, выданном Вегддгеп, описывается биоразлагаемый олигомер или полимерный материал, содержащий препарат для локального освобождения в месте пораженной ткани, например в периодонтальном кармане. Тем не менее, для выполнения инъекции необходимо сначала разогреть материал до высокой температуры, чтобы он стал достаточно текучим. После охлаждения до температуры тела материал затвердевает, имея те же характеристики, что и имплантат.

Патент США 6673767, выданный ВгобЬеск, описывает процедуры для получения образующихся ίη δίΐιι биоразлагаемых имплантатов с использованием биосовместимых полимеров и биосовместимых растворителей с низким уровнем смешиваемости с водой. Согласно этому документу, вязкий полимерный раствор, содержащий препарат, освобождение которого осуществляется путем контролируемых инъекций, может быть получен с помощью использования водорастворимых растворителей. В этом документе растворители с низким уровнем смешиваемости с водой (с растворимостью в воде менее 7%) используются для задержки освобождения препарата в водных средах, что позволяет освободить 10% препарата (или даже менее) в течение первых 24 ч. Однако на основании нашего опыта, использование растворителей, не смешиваемых с водой и/или обладающих низким уровнем смешиваемости, не позволяет осуществлять точный контроль освобождения рисперидона ίη νίνο в течение первых 24 ч. Например, использование бензилового спирта, растворителя, специально включенного в патенте США 6673767, вызывает очень высокую концентрацию рисперидона в плазме в течение первых 3 дней, которая затем падает до очень низкого уровня на протяжении следующих 7 дней. Тем не менее, использование Ν-метилпирролидона, растворителя с гораздо более высоким уровнем растворимости в воде, помогает поддерживать значительно более низкий уровень концентрации рисперидона в плазме и, следовательно, лучше контролировать освобождение лекарственного препарата в течение первых 5 дней после инъекции. Этот эффект освобождения рисперидона не рассматривается в патенте США 6673767.

Патент США 6331311, выданный ВгобЬеск, также описывает инъекционные композиции пролонгированного действия. Они содержат биосовместимые полимеры, такие как РЬСЛ, растворители, как Νметил-2-пирролидон и лекарственный препарат. Дополняет состав эмульгатор, такой как полиол. Тем не менее, описанные композиции не функционируют должным образом, если лекарственным препаратом является рисперидон, так как использование двухфазной композиции с эмульгаторами ускоряет гидратацию имплантата и увеличивает площадь поверхности освобождения препарата. Это отрицательно влияет на контроль освобождения препарата на начальном этапе, и приводит к быстрому снижению освобождения лекарства, начиная с первых дней его введения.

Патент США 4938763, выданный Иипп и соавт., описывает метод инъекции образующегося ίη δίΐιι имплантата. Биоразлагаемый полимер или сополимер растворяют в смешивающемся с водой растворителе, с добавлением биологически активного агента, либо растворяют или диспергируют в полимерном растворе. После того, как полимерный раствор подвергнется воздействию биологических жидкостей, растворитель диффундирует и полимер затвердевает, замыкая лекарственный препарат в полимерной матрице. Несмотря на то, что в патенте 4938763 описывается использование смешивающихся с водой растворителей для образования ίη δίΐιι полимерных имплантатов, в документе выявляется ряд полимеров и растворителей и даже пропорций между различными ингредиентами, которые не позволяют создать имплантат с соответствующими характеристиками освобождения лекарственного препарата, в частности, когда действующим агентом является рисперидон.

Другим способом избежать хирургического вмешательства при введении этих препаратов является инъекция небольшого размера полимерных частиц, микросфер или микрочастиц, содержащих соответствующий препарат. Например, в патенте США 4389330 и в патенте США 4530840 описывается способ подготовки биоразлагаемых микрочастиц. Патент США 5688801 и пат. 6803055 США связаны с микрокапсуляцией 1,2-бензазола в полимерные частицы для пролонгации времени освобождения лекарственного препарата, применяемого для лечения психических расстройств. Перед инъекцией эти микрочастицы требуют ресуспендирования в водных растворах. С другой стороны, состав изобретения вводится парентерально в виде жидкости или мягкой лекарственной формы. После инъекции и диффузии растворителя выпавший осадок образует один твердый имплантат (не мультичастицы).

Основываясь на этих предыдущих патентах, пат. США 5770231 описывает метод пролонгированного освобождения биоразлагаемых микрочастиц рисперидона и 9-гидроксирисперидона путем растворения препарата в органической фазе. Тем не менее, использование органических растворителей, которые способны полностью или в большей степени растворять рисперидон, приводит к очень высокой началь- 2 024155 ной концентрации рисперидона в плазме. Причиной этого является диффузия препарата наряду с диффузией растворителя.

Патент США 7118763 описывает два способа создания многофазных композиций микрочастиц с замедленным освобождением на основе сочетания частиц различных размеров и микрочастиц, обладающих различным кривыми освобождения. Сочетание двух различных кривых освобождения позволяет добиться постепенного освобождения лекарственного препарата на протяжении более двух недель. Однако на практике для этой комбинации необходима смесь частиц по крайней мере двух различных серий, что связано с мультипликацией характеристик конечного продукта и повышением варьирования между партиями. С другой стороны, композиции по изобретению обеспечивают простой и эффективный метод для производства единичного имплантируемого медицинского устройства, позволяющего поддерживать постоянную концентрацию препарата в плазме крови, с момента его доставки и на протяжении периода по крайней мере до 14 дней.

Наконец, νθ 2008/153611 А2 описывает довольно большое число устойчивых систем доставки соединений рисперидона. Тем не менее, авторам этого документа не удалось получить выводов, достигнутых в ходе вышеуказанной работы. Поэтому влияние определенных параметров или соотношений на бурст рисперидона не было принято во внимание. В частности, ни одна из композиций, описанных в вышеуказанном документе, не поддерживает процентное соотношение масс рисперидона/полимера между 25 и 35%, как было указано. Кроме того, все тесты, описанные в Ό1, проводились с помощью специального растворителя, а именно Ы-метил-2-пирролидон (ΝΜΡ).

В дополнение следует заметить, что хотя композиции микрочастиц можно вводить путем инъекций, запрос на биоразлагаемые имплантаты не всегда может быть удовлетворен, так как их крупномасштабное производство может быть несколько затруднено. Кроме того, в случае возникновения каких-либо медицинских осложнений после инъекции, их гораздо сложнее удалить из организма, чем имплантируемых композиции, которые и являются предметом изобретения.

Описание изобретения

Таким образом, композиции, имеющиеся на данном уровне техники, не удовлетворяют существующие потребности в рисперидоне, представленном в виде композиций, наборов и являющимся препаратом для лечения психических расстройств. Продолжает существовать необходимость в разработке и создании композиций и устройств, помогающих контролировать и гарантировать постоянное освобождение препарата в течение продолжительных периодов времени.

Авторами настоящего изобретения было установлено, что освобождение первоначального бурста препарата может с успехом контролироваться на протяжении не менее 2 недель, наблюдая по меньшей мере за одним из следующих факторов, по отдельности или в комбинации с другими:

вязкость полимерного раствора. В настоящем описании под полимерным раствором подразумевается сочетание полимера и растворителя, в котором он разводится;

соотношение масс рисперидона/полимера, размер частиц рисперидона, соотношение масс полимерного раствора и препарата и соотношение масс растворителя и рисперидона

При соответствующем контроле, по крайней мере, некоторых из этих факторов освобождение препарата из имплантата может контролироваться с высокой точностью, по меньшей мере, в течение первых двух недель после его инъекции. Это позволяет гарантировать режим освобождения препарата с самого первого до 14 дня. В некоторых случаях этот срок, даже после однократного введения композиции, может достигать 30 и даже 40 дней.

Имплатируемые композиции по изобретению представляют собой наборы или композиции, где твердый полимер или сополимер разводится в растворителе, который является нетоксичным и смешивается с водой, формируя жидкий раствор, доставляющий рисперидон в окружающую среду использования. Когда эти композиции подвергаются воздействию биологических жидкостей или воды, растворитель диффундирует вне смеси полимера с препаратом. Вода проникает в смесь, где она коагулируется, вступая в контакт с полимером или заключая препарат в полимерную матрицу, которая после затвердевания превращается в имплантат. Освобождение лекарственного препарата происходит по общим правилам диффузии или растворения внутри полимерной матрицы. Композиции по изобретению, содержащие рисперидон, представляют собой суспензию или дисперсию, помещенную в биоразлагаемый и биосовместимый полимерный раствор, который может быть введен пациенту с помощью шприца и иглы. Внутри тела, в результате диффузии растворителя, состав затвердевает и образует имплантат.

Композиции по изобретению должны содержать по меньшей мере одну полимерную матрицу, растворитель и лекарственный препарат, которые должны иметь определенные выбранные диапазоны и соотношения по крайней мере в одном из следующих параметров по отдельности или в комбинации:

вязкость полимерного раствора (полимер+растворитель), соотношение масс рисперидона/полимера, размер частиц рисперидона.

Дополнительные параметры, такие как соотношение масс количества полимерного раствора (поли- 3 024155 мер+растворитель) и препарата, а также соотношение масс растворителя и препарата, также могут быть полезны для контроля начального освобождения композиции по изобретению.

Некоторыми основными характеристиками, по которым композиции по изобретению демонстрируют улучшения по сравнению с существующим уровнем техники, являются стабильность, благодаря использованию твердого продукта для разведения до инъекции; фармакокинетический профиль:

начало действия: по сравнению с существующими на рынке устройствами доставки рисперидона пролонгирующего действия, композиции по изобретению гарантируют наличие терапевтической концентрации препарата в плазме крови с первого дня его введения. Это позволяет избежать 2-3 недель задержки действия препарата;

продолжительность: по сравнению с существующими на рынке устройствами доставки рисперидона пролонгирующего действия, композиции по изобретению позволяют увеличить интервалы времени между введениями препарата;

концентрация: по сравнению с существующими на рынке устройствами доставки рисперидона пролонгирующего действия, композиции по изобретению вызывают более устойчивую концентрацию препарата в плазме крови, с пониженным диапазоном различий между Стах и Стт.

Соответственно этому первый аспект изобретения направлен на инъекционную композицию пролонгированного действия, включающую в себя препарат рисперидон и/или его метаболит или пролекарства в любой их комбинации;

по меньшей мере один биосовместимый полимер, представляющий собой сополимер на основе молочной и гликолевой кислоты, имеющий соотношение мономеров молочной к гликолевой кислоты в диапазоне от 50:50 до 75:25; и по меньшей мере один смешивающийся с водой растворитель с дипольным моментом около 3,9-4,3 Ό, при этом вязкость раствора, содержащего полимер и растворитель, находится между 0,5 и 3,0 Па-с и соотношение растворителя и массы препарата находится между 10 и 4, отличается тем, что процентное соотношение масс препарата/полимера находится в диапазоне между 25 и 35%.

Второй аспект изобретения направлен на применение таких композиций для лечения шизофрении и биполярных расстройств в организме человека.

Третий аспект изобретения направлен на фармацевтический набор, служащий для образования ίη δίΐιι биоразлагаемого имплантата как основы, включающей в себя указанные композиции. При этом препарат рисперидон и биосовместимый полимер содержатся в первом контейнере, а смешивающийся с водой растворитель в другом. Этими контейнерами могут быть шприцы, при этом смешивание содержимого первого и второго контейнера могут выполняться путем прямого или непрямого соединения, перемещая вперед и назад плунжеры шприцев.

Подробное описание изобретения

Композиции по изобретению содержат по меньшей мере один полимер или полимерную матрицу, растворитель и лекарственный препарат.

Предпочтительно, чтобы полимер или полимерная матрица были биосовместимыми и биоразлагаемыми. Чтобы не нанести серьезный вред организму во время введения композиции, предпочтительно использовать биосовместимые, нетоксичные для организма человека, и не канцерогенные полимеры, не вызывающие сильное воспаление тканей. Предпочтительно использовать биоразлагаемые полимеры, которые разлагаются и выводятся из организма, не накапливаясь в нем. Для данного изобретения предпочтительно выбирают полимерные матрицы из карбоновых эндкипированных полиактидов и сополимеров полигликолевой кислоты, смешанных в соотношении от 50:50 до 75:25, с собственной характеристической вязкостью предпочтительно в диапазоне от 0,16-0,60 дл/г, и более предпочтительно между 0,250,48 дл/г, измеренной в хлороформе при 25°С и концентрацией 0,1%. Предпочтительная концентрация полимерного компонента в композициях по изобретению должна находиться в диапазоне 25-50%, (выраженная в процентном отношении веса полимера к общему весу компонентов полимерного раствора) и более предпочтительно - в пределах 30-40%.

Для целей настоящего изобретения в данном описании термин внутренняя или характеристическая вязкость (Пшь) полимера определяется как отношение натурального логарифма относительной вязкости η_Γ к массовой концентрации полимера с, т.е.

(1п ц_г)/е и относительная вязкость (η_Γ) представляет собой отношение вязкости раствора η к вязкости растворителя η₈, т.е.

- 4 024155

Если не указано иное, то в данном описании следует понимать, что внутреннее значение вязкости измеряется при 25°С в хлороформе с концентрацией 0,1%. Значение характеристической вязкости рассматривается в настоящем описании, как это принято в данной области техники, как косвенный показатель молекулярной массы полимера. Таким образом, снижение характеристической вязкости полимера, измеренной при заданной концентрации в определенных растворителях, с такой же композицией мономера и концевыми группами, является показателем снижения молекулярной массы полимера (ШРЛС. Ва81С бейиШоиз οί 1етт8 ге1айи§ 1о ро1утет8 1974, Риге Арр1. СЬет. 40, 477-491 (1974).

Предпочтительными растворителями являются нетоксичные, биосовместимые и используемые для парентеральных инъекций. Растворители, способные вызвать токсичность, не должны использоваться для инъекции любого материала и для любого живого организма. Предпочтительно использовать биосовместимые растворители, чтобы не вызывать сильное раздражение тканей или образование некроза в месте инъекции. Таким образом, предпочтительно использовать растворитель, относящийся к классу II или III, и более предпочтительно - к классу III в соответствии с руководством 1СН. Для образования имплантата т-8Йи предпочтительно использовать растворитель, который, при воздействии биологических жидкостей способен быстро диффундировать с окружающими тканями. Следовательно, предпочтительно использовать растворитель, который смешивается с водой, и более предпочтительно растворитель с дипольным моментом около 3,9-4,3Ό при 25°С. Наиболее предпочтительными растворителями являются ΌΜδΘ, Ν-метилпирролидон и РЕО.

Предпочтительно использовать препараты рисперидон и/или его метаболит или пролекарство. Предпочтительно, чтобы данный препарат был, по меньшей мере, частично суспендирован в растворителе. Предпочтительно, чтобы уровень растворимости препарата в растворителе был ниже 90 мг/мл, более предпочтительно - ниже 65 мг/мл и наиболее предпочтительно - ниже 10 мг/мл. Преимущество этой низкой растворимости в том, что когда растворитель диффундирует с внешней водной средой, то значительно сокращается начальный бурст лекарственного препарата. Кроме того, в конечных композициях по изобретению предпочтительная концентрация доставляемого препарата достигает 4-16% от массы, представляя собой отношение веса препарата к общему весу композиции, выраженное в процентах. Более предпочтительно, чтобы содержание лекарства по отношению к общей массе композиции варьировало от 7 до 15%, и наиболее предпочтительно - около 13%.

Одним из факторов, способствующих контролю начального освобождения композиции по изобретению, является вязкость полимерного раствора. Предпочтительно, чтобы полимерный раствор, который определяется как сочетание полимерной матрицы и растворителя, в котором она растворяется, имел вязкость в диапазоне 0,5-7,0 Па-с, более предпочтительно - между 0,5-3,0 Па-с и наиболее предпочтительно 0,7-3,0 Па-с.

Вторым фактором, способствующим контролю начального освобождения композиции по изобретению, является соотношение масс рисперидона/полимера. Предпочтительным диапазоном для соотношения этих масс, выраженным в процентном соотношении между весом препарата и общим весом препарата и полимера, должно быть 15-40% от веса, более предпочтительно - 25-35% и наиболее предпочтительно - около 33%.

Третьим фактором, способствующим контролю начального освобождения композиции по изобретению, является размер частиц лекарственного средства. Крупные частицы обеспечивают меньшую площадь поверхности на единицу веса, и тем самым сдерживают первое освобождение композиции (бурст), но которое может задержаться до начала деградации полимерной матрицы. С другой стороны, мелкие частицы приводят к более высокому уровню бурста, так как во время затвердевания имплантата диффузия лекарственного препарата из мелких частиц осуществляется легче. За этим следует непрерывное высвобождение лекарственного препарата за счет сочетания процессов диффузии лекарства и эрозии имплантата. Следовательно, предпочтительным вариантом использования изобретения для широкого распределения частиц по размерам является совмещение частиц больших и малых размеров в различных соотношениях. Это позволяет уменьшить начальный бурст и поддерживать постоянное высвобождение лекарственного средства путем диффузии более мелких частиц на первом этапе, и постепенно выпуская более крупные частицы по мере деградации полимера. Например, предпочтительное распределение частиц по размерам выглядит следующим образом: не более 10% от общего объема частиц - это частицы, имеющие размер менее 10 мкм, и не более 10% от общего объема частиц - это частицы, имеющие размер более 225 мкм. Кроме того, предпочтительно, чтобы значение 60.5 находилось в диапазоне 60-130 мкм.

В дополнение к вышеуказанным факторам следует отметить, что следующие соотношения между компонентами композиции в соответствии с изобретением могут также способствовать контролю начального освобождения.

Предпочтительно, чтобы соотношение масс между количеством полимерного раствора (полимер+растворитель) и рисперидона в композициях по изобретению составляло между 15 и 5, более предпочтительно - между 12 и 5 и наиболее предпочтительно - между 7 и 6,5. В наиболее предпочтительных вариантах композиции данное соотношение масс составляет около 6,66, как показано в приведенных ниже примерах (см. пример 12).

- 5 024155

Предпочтительно, чтобы соотношение массы между количеством растворителя и рисперидона (мг растворителя и мг рисперидона) в композициях по изобретению составляло между 12 и 4, более предпочтительно - между 10 и 4 и наиболее предпочтительно - между 5 и 4. В наиболее предпочтительных вариантах композиции данное соотношение масс составляет около 4,66, как показано в приведенных ниже примерах (см. пример 13). Это соотношение определяет скорость затвердевания имплантата в результате диффузии растворителя и, следовательно, выпадение в осадок полимера. Таким образом, этот параметр также связан с дозировкой препарата, разведенного/диспегированного в полимерном растворе, и контролирует дальнейшее распространение препарата после образования имплантата.

В некоторых случаях в полимерную матрицу может быть включен щелочной агент с низкой растворимостью в воде, значение которой, например, ниже чем 0,02 мг/мл, предпочтительно в молярном отношении > 2/5 (препарат/щелочной агент). Популярными подщелачивающими агентами являются щелочные или щелочноземельные гидроксиды, такие как гидроксид магния. Предпочтительно, чтобы размер частиц гидроксида магния составлял менее 10 мкм.

Другой аспект изобретения относится к набору, включающему два контейнера. Первый контейнер, предпочтительно шприцы, колбы, устройства или картриджи как одноразовые, так и не одноразовые. Они содержат полимер в твердой форме, предпочтительно лиофилизированный, как РЬОЛ, и рисперидон (с добавлением или нет Мд(ОН)₂) в соответствующих количествах. Второй контейнер, также предпочтительно шприцы, колбы, устройства или картриджи как одноразовые, так и нет, содержит смешивающийся с водой растворитель. При необходимости содержимое обоих контейнеров можно соединить через соединительное устройство или с помощью стыковочных шприцев. Перемещая вперед и назад плунжеры шприцев, образуется смесь, которая является композицией по изобретению. Примеры предпочтительных вариантов показаны на фиг. 35 (шприцы подключены через соединительное устройство) и на фиг. 36 (шприцы соединены напрямую).

В предпочтительном варианте инъекционные композиции по изобретению пролонгированного действия дополнительно содержат Мд(ОН)₂ при молярном соотношении между 2/3 и 2/5, что выражает молярное соотношение препарата к Мд(ОН)₂.

В дополнительном предпочтительном варианте инъекционная композиция пролонгированного действия является стерильной, как конечный продукт. В другом предпочтительном варианте биосовместимый полимер стерилизуют во время асептического процесса наполнения путем облучения в диапазоне 525 кГр. Еще один вариант стерилизации биосовместимого полимера, предварительно растворенного в растворителе, заключается в процессе фильтрации, где используется фильтр с размером пор 0,22 мкм.

Другой предпочтительный вариант инъекционной композиции пролонгированного действия рассматривает стерилизацию, по меньшей мере, препарата и/или биосовместимого полимера, входящих в состав композиции, которая проводится предпочтительно путем облучения дозой 5-25 кГр.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 - Кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции сравнительного примера 1 (рисперидон, полимер и нерастворимый в воде растворитель);

фиг. 2 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции сравнительного примера 1 (рисперидон, полимер и нерастворимый в воде растворитель);

фиг. 3 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 1 (рисперидон, полимер и растворимый в воде растворитель, имеющие различные дипольные моменты);

фиг. 4 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 2 (рисперидон, полимер и растворимый в воде растворитель, имеющий высокую степень растворимости для рисперидона);

фиг. 5 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 2 (рисперидон, полимер и растворимый в воде растворитель, имеющий высокую степень растворимости для рисперидона);

фиг. 6 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 3 (рисперидон, полимер и растворимый в воде растворитель, имеющий умеренную или низкую степень растворимости для рисперидона);

фиг. 7 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 4 (полимеры с различным уровнем концентрации по отношению к растворителю);

фиг. 8 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 5 (низкий уровень концентрации полимера по отношению к растворителю, имеющему высокую степень растворимости для рисперидона);

фиг. 9 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 5 (низкий уровень концентрации полимера по отношению к растворителю, имеющему высокую степень растворимости для рисперидона);

фиг. 10 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 6 (средний уровень концентрации полимера по отношению к растворителю);

фиг. 11 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов по- 6 024155 сле инъекции композиции сравнительного примера 7 (различные лекарственные средства);

фиг. 12 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона композиции В примера 8 (различные размеры частиц);

фиг. 13 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции А примера 8 (различные размеры частиц);

фиг. 14 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции В примера 8 (различные размеры частиц);

фиг. 15 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у собак после инъекции композиции В примера 8 (различные размеры частиц);

фиг. 16 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 9 (полимерные растворы с различным уровнем вязкости);

фиг. 17 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 9 (полимерные растворы с различным уровнем вязкости);

фиг. 18 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 9 (полимерные растворы с различным уровнем вязкости);

фиг. 19 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 9 (полимерные растворы с различным уровнем вязкости);

фиг. 20 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 10 (различные соотношения масс препарата/полимера в ΌΜδΘ, как растворителе);

фиг. 21 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 10 (различные соотношения масс препарата/полимера);

фиг. 22 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 10 (различные соотношения масс препарата/полимера);

фиг. 23 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у собак после инъекции композиции сравнительного примера 10 (различные соотношения масс препарата/полимера);

фиг. 24 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 11 (различные соотношения масс полимерного раствора/препарата);

фиг. 25 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 12 (различные соотношения масс растворителя/препарата);

фиг. 26 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 13 (необязательное добавление Мд(ОН)₂);

фиг. 27 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 14 (различные методы растворения);

фиг. 28 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 14 (различные методы растворения);

фиг. 29 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 14 (различные методы растворения);

фиг. 30 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 15 (стерилизация облучением);

фиг. 31 - кривая освобождения рисперидона ίη νίίτο композиции примера 15 (стерилизация облучением);

фиг. 32 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 15 (стерилизация облучением);

фиг. 33 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у кроликов после инъекции композиции примера 15 (стерилизация облучением);

фиг. 34 - концентрация в плазме крови ίη νίνο рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона у собак после инъекции композиции сравнительного примера 2 (композиции, полученные с помощью процедур, соответствующих известному уровню техники).

Примеры

Следующие примеры служат в качестве пояснения данного изобретения и не должны рассматриваться в смысле его ограничения.

В смысле настоящего изобретения, без ограничений и в связи с примерами ίη νίνο, под начальным бурстом или начальным освобождением подразумевается добавление в плазму крови рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона. В настоящей спецификации данное добавление также называется активной частью в период с момента инъекции до третьего дня после его введения. Кроме того, в смысле настоящего изобретения, без ограничений и в связи с примерами, приемлемые концентрации активной части в плазме крови на начальном бурсте у собак породы бигль и новозеландских белых кроликов находятся ниже 100 нг/мл, при введенной дозе рисперидона - 2,5 мг/кг для собак и 5 мг/кг для кроликов.

- 7 024155

Сравнительный пример 1. Имплантируемая композиция, включая нерастворимый в воде растворитель (пример не находится в соответствии с изобретением).

В данном примере использовалась следующая композиция лекарственной имплантируемой формы:

Ингредиент	Количество (мг)
Кезотег®К07528 (полимер)	100
Рисперидон	25
Бензилбензоат (растворитель)	233,3

КО7525, 75:25 полимер молочной/гликолевой кислоты (ВоеЬпп^ег ]п£е1Непп)

Лекарственная форма имплантируемого риспедирона была приготовлена путем полного растворения полимера в растворителе и затем суспендирования препарата в полученном полимерном растворе.

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Освобождение рисперидона из лекарственной формы данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию в определенные моменты времени (2 ч, 1, 3, 6, 8, 10, 13, 17, 21, 23, 28, 31, 35, 42 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов данного примера показана на фиг. 1. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.

Как показано на фиг. 1, выпуск рисперидон в течение первых 24 ч близок к 20% от введенного количества и в первые 48 ч - около 50%. Этот вывод не соответствует предыдущими идеям, представленным, например, в патенте США 6673767, так как данный, обладающий низким уровнем смешиваемости растворитель, явно не в состоянии контролировать начальную диффузию рисперидона из полимерной матрицы.

Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у новозеландских кроликов после его внутримышечного введения.

Композиция рисперидона данного примера была внутримышечно введена новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24 и 28 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Профиль концентрации активной части рисперидона в плазме крови показан на фиг. 2. Результаты выражаются в виде увеличения концентрации рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этом чертеже, введение количества композиции, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к очень высокой начальной концентрации препарата в плазме крови с последующим быстрым снижением. Начиная с 3 дня не происходит существенных изменений уровня концентрации препарата в плазме крови. Все 3 животных демонстрировали тяжелые побочные эффекты, связанные с очень высокой концентрацией активной части рисперидона в плазме через 15 мин после инъекции, что свидетельствует о довольно плохом контроле начального освобождения препарата этой композиции.

- 8 024155

Пример 1. Изучение различных растворимых в воде растворителей с различными дипольными моментами.

Ингредиент	Композиция 1 \| Композиция 2	Дипольный момент растворителя (О)
Количество (мг)
Ке5отег*Р.О503 (полимер)	100	100
Рисперидон	25	25
Диметилсульфоксид (растворитель)	233,3		3,96
1,4 -диоксан (растворитель)	--	233,3	0,45

Лекарственная имплантируемая форма рисперидона была приготовлена путем полного растворения полимера в любом из приведенных смешиваемых с водой растворителей с различными дипольными моментами (ΌΜδΟ или 1,4-диоксан), и затем суспендирования препарата в полученном полимерном растворе.

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Освобождение рисперидона из лекарственной формы данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится в колбы из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, и с последующим добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию в определенные моменты времени (2 ч, 1, 3, 6, 8, 10, 13, 17, 21, 23, 28, 31, 35, 42 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии.

Кривая освобождения рисперидона из лекарственной формы показана на фиг. 3. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени. Как можно заметить на фиг. 3, и по сравнению с фиг. 1 (соответствующий сравнительному примеру 1), применение смешивающихся с водой растворителей по сравнению несмешивающимися с водой растворителями в имплантируемых композициях по изобретению позволяет более точно контролировать начальную начальную диффузию рисперидона из полимерной матрицы. Настоящий пример показывает также влияние дипольного момента растворителя на освобождение рисперидона из имплантированной композиции по изобретению. Использование растворителей с более низким дипольным моментом (диоксан) приводит к более высокой диффузии рисперидона, чем растворители, имеющие более высокий дипольный момент (ДМСО) - около 3,9-4,3 Ό. Применение этих растворителей значительно сокращает диффузию препарата в течение 2 недель.

Пример 2. Изучение растворителей с высокой степенью растворимостью рисперидона.

Ингредиент	Количество (мг)
Ке8отег‘*'КО7528 (полимер)	100
Рисперидон	25
Бензиловый спирт (растворитель)	233,3

КО7528, 75:25 полимер молочной/гликолевой кислоты (Воейпп£ег ίηββΙΚειηι)

Лекарственная имплантируемая форма рисперидона данного примера была приготовлена путем полного растворения полимера в смешивающемся с водой растворителе с высокой степенью растворимости рисперидона (бензиловый спирт) и последующим суспендированием препарата в полученном полимерном растворе.

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Освобождение рисперидона из лекарственной формы данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предвари- 9 024155 тельно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию в определенные моменты времени (2 ч, 1, 3, 6, 8, 10, 13, 17, 21, 23, 28, 31, 35, 42 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии.

Кривая освобождения рисперидона из лекарственной формы показана на фиг. 4. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 4, использование растворителей с высокой степенью растворимости рисперидона, как в настоящем примере, приводит к высокой начальной диффузии рисперидона, и освобождения лекарства из полимерной матрицы приближается к 30% в первые 3 дня и на протяжении первой недели.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 5. Результаты выражаются как добавление рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на данном чертеже, введение тестируемой композиции, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к очень высокой начальной концентрации препарата в плазме крови с последующим быстрым снижением. Начиная с 5 дня не происходит существенных изменений уровня концентрации препарата в плазме крови. Все 3 животных демонстрировали тяжелые побочные эффекты, связанные с очень высокой концентрацией активной части рисперидона в плазме через 15 мин после инъекции, что свидетельствует о довольно плохом контроле начального освобождения препарата этой композиции.

Пример 3. Изучение растворителей с различной степенью растворимостью рисперидона.

В данном случае лекарственная форма имплантируемого риспедирона приготавливается путем полного растворения полимера ΚΕδΘΜΕΚ® К0503 (К0503, 50:50 молочная/гликолевая кислота, ВоеЬгтдег 1п§е1йе1т) в различных растворителях (ΝΜΡ, ΡΕ0 и ΌΜδΘ), имеющих среднюю или низкую растворимости (во всех случаев ниже 65 мг/мл) рисперидона, и последующим суспендированием препарата в соответствующем растворителе.

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Кривая освобождения рисперидона из лекарственной формы показана на фиг. 6. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из лекарственных форм, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 6, использование растворителей с более низкой растворимостью рисперидона (по сравнению с высокой растворимостью, как показано на фиг. 4 из примера 2) демонстрирует контроль начальной диффузии рисперидона из полимерной матрицы и контроль освобождения препарата по крайней мере до 28 дней. Таким образом, использование растворителей с низкой растворимости рисперидона, таких как ΌΜδΘ, как в данном примере, позволяет более точно контролировать освобождение препарата во время диффузии растворителя и выпадения в осадок полимера.

- 10 024155

Пример 4. Изучение различных концентраций полимера по отношению к растворителю.

В данном примере использовалась следующие композиции лекарственных имплантируемых форм:

	Композиция 1	Композиция 2	Композиция 3	Композиция 4
Ингредиент		Количество (%)
Ке5отеЛ«3503 (полимер)	10	20	30	40
Диметилсульфокси д (растворитель)	90	80	70	60

КО503, полимер с соотношением молочной/гликолевой кислоты 50:50 (ВоеЬппеег 1п§е1Ке1гп)

Лекарственные формы имплантируемого риспедирона приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе в различных пропорциях, и затем суспендирования препарата в полученном полимерном растворе.

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Кривая рисперидона, освобожденного из лекарственных форм данного примера, показана на фиг. 7. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 7, использование растворов полимерной матрицы с низкой концентрацией полимера (10-процентное соотношение масс) вызывает чрезвычайно активное начальное освобождение рисперидона, что сильно затрудняет контроль диффузии рисперидона. Хотя увеличение концентрации полимера до 20% (процентное соотношение масс) значительно улучшает контроль освобождения рисперидона из полимерной матрицы, этого еще не достаточно для полного контроля начальной диффузии рисперидона, которая приближается к 15% в течение первых 24 ч. Концентрация полимера до 30 и 40% (процентное соотношение масс) гарантируют эффективный контроль начального освобождения лекарственного препарата, поддерживая контролируемую кривую освобождения до 35-42 дней.

Пример 5. Изучение низкой концентрации (10%) полимера по отношению к растворителю, где растворитель имеет высокую степень растворимости рисперидона.

Ингредиент	Количество (мг)
Ке5отет®К.О7528 (полимер)	100
Рисперидон	25
Бензиловый спирт (растворитель)	900

К.07525,75:25 полимер молочной/гликолевой кислоты (ВоеЬпп^ег 1п§е1Ье1ш)

Лекарственная имплантируемая форма рисперидона была приготовлена путем полного растворения полимера в растворителе с высокой степенью растворимости рисперидона (бензиловый спирт) и последующим суспендированием препарата в полученном полимерном растворе. Концентрация полимера по отношению к растворителю была низкой (10%).

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Освобождение рисперидона из лекарственной формы данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию в определенные моменты времени (2 ч, 1, 3, 6, 8, 10, 13, 17, 21, 23, 28, 31, 35, 42 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии.

Кривая освобождения рисперидона из имплантатов показана на фиг. 8. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из лекарственной формы, в зависимости от време- 11 024155 ни. Как показано на фиг. 8, и в соответствии с результатами, показанными на фиг. 7 примера 4, 10% (процентное соотношение масс) концентрации полимера в полимерном растворе недостаточно, чтобы удержать рисперидон в лекарственных имплантируемых формах, что приводит в слишком активной начальной диффузии рисперидона в первые дни.

Композиция рисперидона была внутримышечно введена новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24 и 28 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 9. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этом чертеже, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к очень высокой начальной концентрации препарата в плазме крови с последующим быстрым снижением. Начиная с 5 дня не происходит существенных изменений уровня концентрации препарата в плазме крови. Все 3 животных демонстрировали тяжелые побочные эффекты, связанные с очень высокой концентрацией активной части рисперидона в плазме через 15 мин после инъекции, что свидетельствует о довольно плохом контроле начального освобождения препарата этой композиции, отличающейся низкой концентрацией полимера в полимерной матрице.

Пример 6. Изучение средних концентраций (25%) полимера по отношению к растворителю.

В данном примере использовались следующие композиции лекарственной имплантируемой формы:

Ингредиент	Количество (мг)
К.е5отег*К.О503 (полимер)	41,7
Рисперидон	25
Полиэтиленгликоль 300 (растворитель)	125

КО503, полимер с соотношением молоч но Й/глико левой кислоты 50:50 (ВосЬпп§сг 1п£е1Ье1т)

Лекарственные формы имплантируемого риспедирона приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и затем суспендирования препарата в полученном полимерном растворе. Концентрация полимера по отношению к растворителю была средней (25%).

Композиция рисперидона была внутримышечно введена новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 10. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этом чертеже, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к средней начальной концентрации препарата в плазме крови с последующим снижением до 2 дня и устойчивой концентрации в плазме крови по меньшей мере до 24 дней. Результаты, полученные в этом примере, соответствуют результатам примера 4, где 20% (процентное соотношение масс) или более высокие концентрации полимера в полимерном растворе позволяют контролировать начальную диффузию рисперидона и достичь его пролонгированного освобождения в течение продолжительного времени.

Пример 7. Изучение различного содержания лекарственного средства.

Лекарственная имплантируемая форма рисперидона данного примера была приготовлена путем полного растворения полимера Кекотет® К0503 (К0503, 50:50 молочной/гликолевой кислоты, ВоеЬтшдет 1п§е1йе1т) в ΌΜδΘ. Затем осуществляется диспергирование соответствующего количества препарата для получения конечного лекарственного средства длч ввода с концентрацией 7-13% (процентное

- 12 024155 соотношение масс) (вес рисперидона по отношению к общей массе композиции).

Лекарственная форма рисперидона данного примера была внутримышечно введена новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 11. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этом чертеже, введение количества композиции, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к средней и контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови.

Увеличение содержания лекарственного средства связано с низким уровнем начальной диффузии и освобождения препарата, что приводит к понижению начальной концентрации препарата в плазме крови. Таким образом, повышенное содержание лекарственного средства является предпочтительным в случае применения рассчитанной на долгое время лекарственной формы, с тем, чтобы добиться более сбалансированной концентрации препарата в плазме крови в течение всего периода освобождения препарата. В общем, предпочтительно, чтобы содержание лекарственного средства составляло от 4 до 16%, а более предпочтительно - от 7 до 13%, представляя собой отношение веса препарата к общему весу композиции, выраженное в процентах.

Пример 8. Изучение различных размеров частиц.

В данном примере были протестированы следующие композиции по изобретению лекарственных имплантируемых форм.

Композиция А:

Ингредиент	Количество (мг)
Кезошег®КО503 (полимер)	100
Рисперидон	25
Диметилсульфоксид (растворитель)	233,3

Композиция В:

Ингредиент	Количество (мг)
Кезотег*КО503 (полимер)	50
Рисперидон	25
Диметилсульфоксид (растворитель)	166,7

КО 5 03, полимер с соотношением молочной/гликолевой кислоты 50:50 (ВоеНпп£ег ϊι^οΙΚβΐιη)

Лекарственные формы имплантируемого риспедирона приготавливаются путем полного растворения полимера в растворителе и затем суспендирования препарата в полученном полимерном растворе. Для одной и той же лекарственной формы были оценены следующие различные распределения частиц рисперидона по размеру:

25-350 мкм: 60.1, 25 мкм и 60.9, 350 мкм (не более 10% частиц лекарственного средства с размером частиц менее 25 мкм и не более 10% частиц размером более 350 мкм);

25-225 мкм: 60.1 25 мкм и 60.9 225 мкм (не более 10% частиц лекарственного средства с размером частиц менее 25 мкм и не более 10% частиц размером более 225 мкм);

90-150 мкм: просеянные между 90-150 мкм;

45-90 мкм: просеянные между 45-90 мкм;

измельченные, <10 мкм: препарат измельчают до 60.9 10 мкм (не более 10% частиц размером более 10 мкм).

Кривая освобождения ίη νίΐτο.

Освобождение рисперидона из лекарственной формы, соответствующей композиции В, было оценено путем проведения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится в колбы из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, и с последующим добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному рас- 13 024155 писанию в определенные моменты времени (2 ч, 1 дн. и периодически до максимума в 35 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии.

Кривая освобождения рисперидона из имплантатов данного примера показана на фиг. 12. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 12, мелкие частицы препарата (менее 10 мкм) способствуют диффузии препарата ίη νίίτο в первые дни после введения лекарственной имплантируемой формы, в то время как использование смеси частиц различных размеров, включающую крупные и мелкие частицы, сокращают начальную диффузию.

Композиция рисперидона, соответствующая композициям А и В, была внутримышечно введена новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 13 и 14 композиции А и В соответственно. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОНрисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этом чертеже, введение количества лекарственной формы композиций А и В, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к средней и контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови, поддерживая значительный ее уровень по меньшей мере до 21 дня. Частицы меньшего размера вызывают начальное повышение концентрации препарата в плазме крови, и сокращают терапевтическое окно концентрации препарата в плазме крови. Применение частиц большего размера, избегая мелких, вызывает резкое сокращение эффекта начального бурста за счет уменьшения диффузии лекарственного средства, и, следовательно, задержку освобождения препарата в процессе деградации полимерной матрицы. Как показано на фиг. 14, использование контролируемой смеси частиц различных размеров лекарственного средства позволяет более точно контролировать начальное освобождение препарата в фазе диффузии, с последующим увеличением концентрации препарата в плазме крови после начала деградации полимера.

Концентрация препарата в плазме крови ίη νίνο у собак породы бигль после его внутримышечного введения.

Лекарственные формы рисперидона композиции В данного примера были внутримышечно введены собакам породы бигль, каждая из которых весила в среднем 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 25 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 15. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону.

Как показано на фиг. 15, введение количества лекарственной формы композиции В, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, собакам породы бигль привело к средней и контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови, поддерживая значительный ее уровень по меньшей мере до 28 дней. Как отмечалось ранее, в результате внутримышечного введения композиции В кроликам (фиг. 13 и 14) и собакам был получен один и тот же эффект, зависящий от размера частиц лекарственного средства: Мелкие частицы (<10 мкм) способствуют достижению высокой начальной концентрации препарата в плазме крови и относительно быстрому последующему ее снижению, по сравнению со смесью частиц, включающей как мелкие, так и крупные частицы (25-225 мкм). Сочетание этих частиц способно снизить начальную концентрацию препарата в плазме крови и способствовать поддержанию более устойчивого его уровня на протяжении времени.

- 14 024155

Пример 9. Изучение вязкости полимерного раствора.

Лекарственные формы имплантируемого риспедирона данного примера приготавливаются путем полного растворения полимера ΌΜδΘ или ΝΜΡ в растворителе и затем суспендирования препарата в полученном полимерном растворе. Для достижения различных уровней вязкости в полимерных растворах использовались следующие лекарственные формы:

Вид полимера	Полимер (%)	Вязкость полимерного раствора (Па.с)
Ке8ошег®КО503	10	0,03
Кс5отег*К.О7528	30	0,10
кёзотёг®КО503	20	0,18
Ке8отег®КС7528	40	0,43
Ке8отег*'Ка7528	30	0,66
К.е8отег*^>КС503	30	1,12
Ке8отег^!>КО503	35	2,73
Йё8отёг®КО504	30	6,12
Кё8отёг®КО503	40	6,77

К.07528 и КО7538, полимер с соотношением молочной/гликолевой кислоты 75:25 (ВоеЬппбег 1п£е1Ье1ш)

КО503 и КО504, полимер с соотношением молочной/гликолевой кислоты 50:50 (ВоеЬпп§ег 1л§е1Ье1т)

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Освобождение рисперидона из лекарственной формы было оценено путем проведения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится в колбы из предварительно наполненных шприцев с помощью иглы 210 и с последующим добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию в определенные моменты времени (2 ч, 1 дн. и периодически до максимума в 42 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФспектрофотометрии.

Кривая освобождения рисперидона из имплантатов данного примера показана на фиг. 16. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 16, низкие уровни вязкости полимерного раствора приводят к совершенно неконтролируемой (0,03 Па-с), быстрой и активной начальной диффузии (0,18 Па-с) рисперидона. С другой стороны, использование полимерного раствора, уровень вязкости которого находится в диапазоне 1,12-6,77 Па-с, привело к хорошо контролируемой диффузии препарата ίη νίίτο в течение первых дней после введения лекарственной имплантируемой формы, с последующими умеренными темпами освобождения препарата на протяжении 35-42 дней.

Композиции рисперидона данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24 и 28 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 17, 18 и 19. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этих чертежах, введение белым новозеландским кроликам лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, и композиция которого отличается низким уровнем вязкости полимерного раствора (0,1 Па-с), привело к высокой начальной концентрации препарата в плазме крови, но с последующим быстрым ее снижением. Средний уровень вязкости полимерного раствора (0,43 Па-с) по-прежнему вызывает высокую начальную концентрацию препарата в плазме крови, но ее снижение является более медленным, чем при использовании раствором с более низким уровнем вязкости. Напротив, применение полимерных растворов более высокого уровня вязкости (более 0,5 Па-с) привело к контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови, поддер- 15 024155 живая значительный ее уровень по меньшей мере до 21 дня. В общем, предпочтительно, чтобы диапазон вязкости полимерного раствора составлял от 0,5 до 7,0 Па-с, а более предпочтительно - от 0,7 до 2,0 Па-с.

Пример 10. Изучение различных соотношений масс препарата/полимера.

Лекарственная форма имплантируемого риспедирона приготавливается путем полного растворения полимера Кекотег® К0503 в растворителе и затем суспендирования препарата в соответствующем количестве полимерного раствора для получения следующих соотношений масс препарата/полимера, выраженных в процентах от веса полимера+риспедирон:

дения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится в колбы из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, и с последующим добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию в определенные моменты времени (2 ч, 1 дн. и периодически до максимума в 42 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии.

Кривая освобождения рисперидона из лекарственной формы показана на фиг. 20. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из лекарственной формы, в зависимости от времени. Если диапазон соотношения рисперидон/полимер находится между 15-35%, как в данном примере, то это гарантирует приемлемый уровень начальной диффузии рисперидона ίη νίίτο и освобождение препарата на протяжении более 28 дней. С другой стороны, соотношение порядка 40% привело к недостаточно контролируемому освобождению препарата ίη νίίτο, вероятно потому, что количество полимера в композиции является недостаточным для удержания рисперидона в матрице.

Некоторые из композиций рисперидона данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая освобождения активной части рисперидона из лекарственной формы показана на фиг. 21 и 22. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОНрисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этих чертежах, во всех случаях данного примера, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам показало концентрацию препарата в плазме крови с первого до по меньшей мере 24 дня. В некоторых случаях введение композиции привело к средней и хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови, которая поддерживалась на протяжении 24 дней. Это подтверждается отсутствием значительной разницы между первоначальной концентрацией в плазме крови (первый день) и концентрацией, измеренной в последующие дни. Тем не менее, в других случаях, введение композиции привело к неконтролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови, показывая высокий уровень концентрации препарата в плазме крови в первый день. В последующие дни наблюдалось значительное снижение концентрации препарата, и ее стабилизации до полного освобождения препарата.

Этот результат был неожиданным, так как считалось, что чем меньше соотношение масс препарата/полимера, тем лучше контролируется начальное освобождение препарата в связи с большим присутствием полимера, который захватывает и задерживает препарат. Однако было обнаружено, что использование соотношений с диапазоном ниже 25% не может вызвать освобождения соответствующего количества рисперидона, что приводит к высокой диффузии в первоначальный срок после введения лекарственной формы. С другой стороны, соотношения с диапазоном 25-35% способны вызвать более устойчивую концентрацию препарата в плазме крови с самого начала. Наблюдались также более низкие различия между начальным уровнем концентрации (первый день) и последующими (следующие дни). Увели- 16 024155 чение процентного соотношения до 35% привело к более высокой начальной концентрации препарата в плазме крови по сравнению с результатами, полученными в последующие дни. Поэтому можно считать, что 35% является пределом для минимального количества полимера, необходимого для удержания достаточного количества рисперидона в матричной композиции. В общем, предпочтительно, чтобы диапазон процентного соотношения масс рисперидон/полимер находился между 25 и 35%. Наиболее предпочтительное значение составляет около 33%.

Лекарственные формы рисперидона данного примера, соответствующие процентному соотношению масс препарата/полимера от 20 до 33,3%, были внутримышечно введены собакам породы бигль, каждая из которых весила в среднем 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 25 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 23. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на данном чертеже, введение количества лекарственной формы композиции В, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, собакам породы бигль привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови с устойчивым ее уровнем, по меньшей мере, на протяжении 35 дней. И, как было описано выше в примере с кроликами, неожиданным результатом явилось то, что более высокий уровень соотношения масс препарата/полимера (между 25-35%) гарантирует лучший контроль освобождения препарата, чем более низкий (ниже 25%). Таким образом, обеспечивается контроль начальной диффузии с последующим постоянным освобождением препарата, что приводит к более сбалансированной его концентрации в плазме крови.

Пример 11. Изучение различных соотношений масс полимерного раствора/препарата.

Лекарственная имплантируемая форма рисперидона данного примера была приготовлена путем полного растворения полимера Кекотег® К0503 (К0503, 50:50 молочной/гликолевой кислоты, Воейгшдег [пдеШенп) в диметилсульфоксиде. Затем осуществляется диспергирование препарата в указанном полимерном растворе в соответствии с различными соотношениями масс полимерного раствора/препарата (процентное соотношение масс): 6.7, 10, 11,4, 14 и 19, которые выражаются в весовых процентах полимерного раствора по отношению к препарату.

Композиция рисперидона данного примера была внутримышечно введена новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 2. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 24. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этом чертеже, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к установке хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови через 4 ч после его введения. Эта концентрация поддерживалась до 28 дней во всех случаях использования соотношений полимерный раствор/препарат, хотя более постоянный уровень концентрации препарата был достигнут при более низком уровне соотношения полимерный раствор/препарат. Тем не менее, значение 19 не может считаться соответствующим, так в этом случае возможно контролировать освобождение препарата (и его концентрацию в плазме крови) лишь на самом начальном уровне, приблизительно, в течение первых 24 ч, но не в последующие дни (со 2 по 5). Таким образом, значение соотношения масс полимерного раствора/препарата для соответствующей композиции должно быть менее 15 и, по крайней мере, до последнего проверенного значения (4).

Пример 12. Изучение различных соотношений растворителя/препарата.

Лекарственные имплантируемые формы рисперидона данного примера были приготовлены путем полного растворения полимера Кекотег® К0503 (К0503, 50:50 молочной/гликолевой кислоты, ВоеЬгшдег [пдеШенп) в диметилсульфоксиде. Затем осуществляется диспергирование препарата в указанном

- 17 024155 полимерном растворе, в соответствии с различными соотношениями растворителя/препарата между 4,7 и 11,4 (процентное соотношение масс), которые выражаются в весовых процентах растворителя по отношению к препарату.

Композиции рисперидона данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов: 2. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 25. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этом чертеже, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к установке хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови через 4 ч после его введения. Эта концентрация поддерживалась до 28 дней во всех случаях использования соотношений растворитель/препарат, хотя более постоянный уровень концентрации препарата был достигнут при более низком уровне соотношения растворитель/препарат. Тем не менее, значение 11,4 не может считаться соответствующим, так в этом случае возможно контролировать концентрацию препарата в плазме крови лишь на самом начальном уровне, в течение первых 24 ч. Затем наступает неконтролируемая диффузия/освобождение препарата в последующие дни (со 2 по 5). Таким образом, значение соответствующего соотношения раствора/рисперидона должно быть менее 10 и, по крайней мере, до последнего проверенного значения (4).

Пример 13. Изучение добавления модификатора рН.

Лекарственные имплантируемые формы рисперидона были приготовлены путем полного растворения полимера (ΌΜ8Θ). Затем осуществляется диспергирование препарата в указанном полимерном растворе с дополнительным добавлением щелочного агента, как гидроксида магния.

Ингредиент	Количество (мг)
	Нещелочной агент	Щелочной агент
Яе5отег^,,'КС503 (полимер)	100	100
Рисперидон	25	25
Диметилсульфоксид (растворитель)	233,3	233,3
Гидрооксид магния	-	8,3

К.С503, полимер с соотношением молочной/гликолевой кислоты 50:50 (ВоеМпдег 1п§е№е11л)

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 26. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на данном чертеже, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови через 4 ч после его введения. Устойчивый уровень этой концентрации поддерживался, по меньшей мере, на протяжении 23 дней. Тем не менее, использование щелочного агента в полимерной матрице позволило достигнуть более устойчивых уровней концентрации препарата в плазме крови, начиная с 4 ч после его введения. Также увеличилось время поддержания терапевтической концентрации рисперидона в плазме крови - по меньшей мере до 32 дней.

- 18 024155

Пример 14. Изучение растворения лекарственных форм.

Лекарственная имплантируемая форма рисперидона представляет собой следующую композицию:

Количество (мг)

Ингредиент

Кеяотег К.С503 (полимер)	50
Рисперидон	25
Диметилсульфоксид (растворитель)	166,7

КО503, полимер с соотношением молочной/гликолевой кислоты 50:50 (ВоеЬпп§ег 1п§еИ1е1т)

Для композиции данного примера был выбран следующий размер частиц рисперидона: 25-225 мкм (не более 10% частиц лекарственного средства с размером частиц менее 25 мкм, и не более 10% частиц размером более 225 мкм). Для растворения лекарственной формы были применены три различных метода.

A) Колба. Для приготовления полимерного раствора были взяты соответствующие количества полимера и растворителя, и затем полученная смесь перемешивалась на вортексе до полного растворения полимера в растворителе. После этого в полимерный раствор было добавлено соответствующее количество рисперидона, и путем перемешивания на вортексе получена однородная суспензия.

B) Шприцы. Рисперидон, полимер и растворитель были взвешены по отдельности в шприцах. Для приготовления полимерного раствора используются соответствующие шприцы, соединенные между собой с помощью коннектора для жидкостей. Растворитель и полимер, содержащиеся в шприцах, смешиваются путем перевода из одного шприца в другой в прямом и обратном направлении, с помощью нажатия на соответствующие плунжеры. После того как полимер был полностью растворен в растворителе, к системе подсоединяется третий шприц, содержащий рисперидон. После повторения вышеуказанной операции по переводу смеси из одного шприца в другой, была получена однородной суспензия.

C) Лиофилизация. Лиофилизированные полимер и рисперидон были помещены в один шприц, и растворитель - в другой. Шприцы соединяются между собой с помощью коннектора для жидкостей. Растворитель и лиофилизированная смесь полимера с рисперидоном смешиваются путем перевода из одного шприца в другой в прямом и обратном направлении до получения однородной суспензии.

Подготовка композиции по методам В и С также может осуществляться путем прямого соединения с использованием стыковочных шприцев с люеровским разъемом.

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Освобождение рисперидона из лекарственных форм, полученных путем использования трех различных методов, было оценено путем проведения следующей процедуры: часть лекарственной формы, соответствующей 25 мг рисперидона, вводится в колбы из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, и с последующим добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию в определенные моменты времени (2 ч, 1, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31 и 35 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии.

Кривая освобождения рисперидона из имплантатов показана на фиг. 27. Результат выражен в процентном соотношении рисперидона, освобожденного из лекарственной формы, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 27, кривая освобождения имплантируемых лекарственных форм, полученных путем использования трех различных методов, указывает на стабильное освобождение в течение первых 2 недель. Тем не менее, после 14 дней выяснилось, что метод приготовления композиции А (колба) имеет слегка замедленный темп освобождения препарата. Возможно, это объясняется большей пористостью имплантатов, в сравнении с другими 2 другими методами приготовления композиции, по причине попадания воздуха в процессе растворения.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 28. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на данном чертеже, введение количества лекарственной формы, объем

- 19 024155 которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови через 4 ч после его введения. Устойчивый уровень этой концентрации поддерживался, по меньшей мере, на протяжении 28 дней. Использование методов растворения лекарственной формы, ингредиенты который находились в различных контейнерах, путем ее смешивания (методы В и С), вызвало немного повышенный уровень концентрации препарата в плазме крови. Это может быть связано с более высокой пористостью и, следовательно, более высокой начальной диффузией имплантируемых лекарственных форм, приготовленных с использованием этих двух методов, по сравнению с методом А (колба). Этот факт также может явиться причиной более высоких уровней концентрации препарата в плазме крови в течение первой недели после введения композиции.

Лекарственные формы рисперидона данного примера были внутримышечно введены собакам породы бигль, каждая из которых весила в среднем 10 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 25 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество собак: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 4 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38 и 42 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 29. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на данном чертеже, введение количества лекарственной формы, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, собакам породы бигль привело к хорошо контролируемой начальной концентрации препарата в плазме крови с устойчивым ее уровнем, по меньшей мере, на протяжении 35 дней. При этом были применены различные методы подготовки лекарственной формы, такие как предварительное изготовление полимерного раствора с последующим добавлением препарата (колба, метод А) или путем прямого растворения на основе твердых компонентов (шприцы, метод В).

Пример 15. Изучение эффективности стерилизации путем облучения.

Лекарственные имплантируемые формы рисперидона данного примера содержат всегда одни и те же количества препарата, полимера и раствора.

Композиция	Облуче- ние (кГр)	Соотноше ние молочной/ глико- левой кислоты в полимере	Полимер Концевая терми- нальная группа	Средний молекулярный вес (г/мол)	Вязкость полимерного раствора (Пах)	Раствори- тель
А	0	50:50	ограничен о	27,020	1,62	ϋΜδο
В	10	50:50	ограничен о	23,189	1,30	ϋΜδΟ
С	15	50:50	ограничен о	22,182	1,00	ϋΜδΟ
β	25	50:50	ограничен о	20,991	0,81	ϋΜδο
Е	0	50:50	ограничен о	39,708	5,97	ϋΜδΟ
Р	25	50:50	ограничен о	27,891	1,78	βΜδο

Имплантируемые лекарственные формы представляют собой раствор, полученный путем смешивания содержимого 2 предварительно заполненных шприцев. Первый шприц содержит смесь полимера и рисперидона, а второй - растворитель. Шприцы соединялись между собой.

Шприцы, содержащие смесь полимера и рисперидона подверглись стерилизации путем βоблучения дозой 10-25 кГр. Как указано в таблице, два разных полимера были протестированы, один из них - эндкепированный полимер 50:50 со средним молекулярным весом 27,020 г-моль, не облученный или облученный дозой 10, 15 или 25 кГр, и другой - эндкепированный полимер 50:50 со средним молекулярным весом 39,708 г-моль, не облученный или облученный дозой 25 кГр.

Лекарственные формы А и Е прошли стерилизацию облучением. В результате этого процесса произошла потеря молекулярного веса некоторых полимеров. Тем не менее, во всех случаях значение характеристической вязкости не опустилось ниже 0,25 дл/г и вязкость полимерного раствора поддерживалась в диапазоне 0,5-7 Па-с, который на основе проведенных исследований считается адекватным для такого типа имплантируемых лекарственных форм продолжительного действия (пример 9).

- 20 024155

Кривая освобождения ίη νίίτο.

Освобождение рисперидона из лекарственных форм данного примера было оценено путем проведения следующей процедуры. Количество лекарственной формы, объем которой соответствует 25 мг рисперидона, вводится из предварительно наполненных шприцев, с помощью иглы 210, в колбы с добавлением предварительно нагретой среды освобождения. Среда освобождения представляет собой 250 мл фосфатного буфера с рН 7,4. Колбы затем помещают в печь с температурой 37°С и подвергают горизонтальному встряхиванию при 50 об/мин. По предварительно запланированному расписанию в определенные моменты времени (2 ч, 1 дн. и периодически до максимума в 28 дн.) извлекали 5 мл среды освобождения и заменяли свежим буфером. Содержание рисперидона во взятой на замер пробе определялось по УФ-спектрофотометрии. Кривая освобождения рисперидона из имплантатов данного примера показана на фиг. 30 и 31. Результат выражен в процентном соотношении препарата, освобожденного из имплантатов, в зависимости от времени.

Как показано на фиг. 30, кривые освобождения рисперидона как из необлученной (композиция А) лекарственной формы, так и из облученной на различных уровнях (композиции В, С и Ό) дозой 10-25 кГр очень похожи. Это происходит в силу того, что показатель вязкости полимерного раствора продолжает находиться в пределах предпочтительного диапазона от 0,7 до 2,0 Па-с. На фиг. 31 показано, как другой полимер с более высоким молекулярным весом (39,708 г-моль) (композиция Е), который имеет более замедленную кривую освобождения препарата, после облучения (композиция Р) демонстрирует кривую освобождения приближенную кривой необлученного полимера с более низким молекулярным весом (композиция А). Это происходит в связи с потерей молекулярного веса во время процесса стерилизации, что приводит к образованию композиции, определяющим параметром которой является то, что показатель вязкости полимерного раствора находится в пределах предпочтительного диапазона от 0,7 до 2,0 Па-с.

Композиции рисперидона А, В, С, Ό и О данного примера были внутримышечно введены новозеландским белым кроликам, каждый из которых весил в среднем 3 кг. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 15 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 200. Общее количество кроликов для введения каждой композиции: 3. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0,4 ч, 1, 2, 5, 7, 10 дн. и периодически до максимума в 28 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 32 и 33. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как показано на этих чертежах, введение количества композиции, объем которой соответствует 15 мг рисперидона, новозеландским белым кроликам привело к похожим уровням концентрации препарата в плазме крови. Это и можно было предсказать, так как характеристики композиции ίη νίίτο поддерживались после облучения. Фиг. 32 демонстрирует, что не наблюдается значительных изменений в уровне концентрации активной части рисперидона в плазме крови после облучения лекарственной формы, содержащей полимер со средним молекулярным весом 27,020 г-моль (композиция А), дозой 10, 15 или 25 кГр (композиции В, С и Ό соответственно). При этом определяющим параметром является то, что показатель вязкости полимерного раствора находится в пределах предпочтительного диапазона от 0,7 до 2,0 Па-с.

При облучении полимера с большим молекулярным весом (39,708 г-моль) и с показателем вязкости полимерного раствора вне предпочтительного диапазона (5,97 Па-с, композиция Е), дозой 25 кГр (полимеры с более высоким молекулярным весом теряют соответственно и больший молекулярный вес при облучении) приводит к образованию полимера с более низким показателем характеристической вязкости и, следовательно, более низким, но адекватным показателем вязкости полимерного раствора - 1,78 Па-с (композиция Р). После облучения дозой 25 кГр полимер с высоким молекулярным весом значительно приблизился другому с более низким молекулярным весом, который не был облучен (композиция А) как по показателям молекулярного веса, так и вязкости полимерного раствора. Это соответствует параметру вязкости полимерного раствора, необходимому для адекватного функционирования имплантируемых систем продолжительного действия, в соответствии с настоящим изобретением, и проведения опытов в условиях, приближенных к ίη νίνο (концентрация препарата в плазме крови), как показано на фиг. 33.

Сравнительный пример 2 (не в соответствии с изобретением).

Лекарственная имплантируемая форма рисперидона готовится в соответствии с процедурами, описанными в патенте США 5688801.

- 21 024155

Лекарственные формы данного примера были внутримышечно введены собакам породы бигль, каждая из которых весила в среднем 10 кг, после ресуспендирования микрочастиц в 2 мл 2,5 вес.% раствора карбоксиметилцеллюлозы в воде. Введенный объем соответствовал дозе рисперидона в 25 мг. Композицию вводили внутримышечно в левую заднюю ногу, используя шприц с иглой 20О. Общее количество собак: 6. После инъекции концентрация препарата в плазме крови измерялась через 0, 1, 2, 6, 9, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 26, 29, 33, 35, 42 и 56 дн.

Кинетику концентрации препарата в плазме крови, соответствующей активной части рисперидона, оценивали путем измерения как рисперидона, так и его активного метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме образцов. Кривая концентрации активной части рисперидона в плазме крови показана на фиг. 34. Результаты выражаются как добавление концентраций рисперидона плюс 9-ОН-рисперидона (нг/мл) в зависимости от времени, так как терапевтическая активность 9-ОН-рисперидона, по существу, эквивалентна рисперидону. Как можно увидеть на данных чертежах, результаты данного испытания показали, что введение рисперидона в предварительно сформированные микрочастицы, в соответствии с процедурами, описанными на известном уровне техники, не в состоянии обеспечить значительный уровень концентрация активной части рисперидона в плазме крови у собак до третьей недели после введения. Концентрация препарата, наблюдаемая в плазме крови у 6 животных, также отличалась низким уровнем воспроизводимости. Повышение уровня наблюдалось приблизительно с 21 по 28 день после введения препарата, с последующим уменьшением такими же темпами, обеспечивая тем самым пик концентрации препарата на протяжении около 2 недель. Данные кривые полностью отличаются от кривых, которые наблюдаются в примерах, соответствующих изобретению, и наглядно демонстрирует разницу между уровнями концентрации препарата в плазме крови, полученными при использовании композиции по изобретению, и результатами, полученными в соответствии с уровнем техники.

Из приведенных выше экспериментов можно сделать вывод, что вязкость полимерного раствора (полимер+растворитель), как не удивительно, оказывает более сильное влияние на контроль освобождения лекарственного средства, чем другие различные факторы, которые предположительно рассматривались, как имеющие более сильный эффект, например характеристики полимера или его концентрация. Этот результат является неожиданным и удивительным в свете предшествующего уровня техники.

Также можно сделать вывод, что при замещении определенной части полимера постоянным количеством рисперидона или, другими словами, увеличении соотношения масс препарата/полимера происходит понижение скорости освобождения начального освобождения препарата и, следовательно, выравнивание кривой концентрации препарата в плазме крови. Этот эффект также является неожиданным, так как присутствие меньшего количества полимера может быть априори связано с более низкой способностью удерживания лекарственного средства и ухудшенным контролем его начального освобождения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Инъекционная композиция пролонгированного действия (депо), включающая лекарственное средство рисперидон и/или 9-ОН-рисперидон;

по меньшей мере один биосовместимый полимер, представляющий собой сополимер на основе молочной и гликолевой кислот, имеющий соотношение мономеров кислот молочной к гликолевой в диапазоне от 50:50 до 75:25;

по меньшей мере один смешивающийся с водой растворитель с дипольным моментом от приблизительно 3.9 до приблизительно 4.3 Ό, при этом вязкость раствора, содержащего полимер и растворитель, находится между 0,5 и 3,0 Па-с и массовое соотношение растворителя и лекарственного средства находится между 10 и 4, отличающаяся тем, что соотношение веса лекарственного средства к общему весу лекарственного средства и полимера находится в диапазоне между 25 и 35%, причем распределение размеров частиц препарата осуществляется следующим способом:

менее 10% частиц размером менее 10 мкм; менее 10% частиц размером более 225 мкм и значение 40.5 находится в диапазоне 60-130 мкм.
2. Композиция в соответствии с п.1, в которой растворителем является диметилсульфоксид (ΌΜδΟ).
3. Композиция в соответствии с п.1 или 2, в которой соотношение веса лекарственного средства к общему весу лекарственного средства и полимера составляет около 33%.
4. Композиция в соответствии с любым из пп.1-3, в которой массовое соотношение растворителя и лекарственного средства составляет между 5 и 4.
5. Композиция в соответствии с п.4, в которой массовое соотношение растворителя и полимера составляет около 4,66.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой массовое соотношение между весом

- 22 024155 раствора, содержащего полимер и растворитель, и весом лекарственного средства находится между 15 и 5.
7. Композиция в соответствии с п.6, в которой массовое соотношение между весом раствора, содержащего полимер и растворитель, и весом лекарственного средства находится между 12 и 5.
8. Композиция в соответствии с п.7, в которой массовое соотношение между весом раствора, содержащего полимер и растворитель, и весом лекарственного средства находится между 7 и 6,5.
9. Композиция в соответствии с п.8, в которой массовое соотношение между весом раствора, содержащего полимер и растворитель, и весом лекарственного средства составляет около 6,66.
10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая Мд(ОН)₂ при молярном соотношении лекарственного средства к Мд(ОН)₂ между 2/3 и 2/5.
11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является стерильной.
12. Композиция по любому из предыдущих пунктов для лечения шизофрении и биполярных расстройств у человека.
13. Фармацевтический набор для получения ίη δίΐιι биоразлагаемого имплантата в организме, включающий композицию по любому из пп.1-12, в котором лекарственное средство и биосовместимый полимер содержатся в первом контейнере, а смешивающийся с водой растворитель - во втором, отдельном контейнере.
14. Фармацевтический набор по п.13, в котором по меньшей мере один из первого или второго контейнеров является необязательно одноразовым шприцем, колбой, устройством или картриджем.
15. Фармацевтический набор по п.14, в котором как первый, так и второй контейнеры представляют собой одноразовые шприцы.
16. Фармацевтический набор по п.14, в котором шприцы соединяются через соединительное устройство или напрямую.