EA024126B1 - Способ синтеза агомелатина - Google Patents
Способ синтеза агомелатина Download PDFInfo
- Publication number
- EA024126B1 EA024126B1 EA201300793A EA201300793A EA024126B1 EA 024126 B1 EA024126 B1 EA 024126B1 EA 201300793 A EA201300793 A EA 201300793A EA 201300793 A EA201300793 A EA 201300793A EA 024126 B1 EA024126 B1 EA 024126B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 21
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N Lauroyl peroxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCCCC YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IFCIFYPGYHSAOT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)pent-4-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCC=C)C=C1 IFCIFYPGYHSAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 6
- -1 vinyl halide Chemical class 0.000 claims description 6
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(C)(O)CC FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- QMTSAPYOWLHQOO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(7-methoxy-4-oxo-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1CCC(=O)C2=CC=C(OC)C=C21 QMTSAPYOWLHQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 claims description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVXHZMDUUDOMED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1CC=C(Br)C2=CC=C(OC)C=C21 RVXHZMDUUDOMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYVUPVWMQLQVPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1CC=C(Cl)C2=CC=C(OC)C=C21 CYVUPVWMQLQVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- XNOSSACHXDEVEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound BrC1=CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 XNOSSACHXDEVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVFOAVQALWZFFB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound ClC1=CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 PVFOAVQALWZFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 4
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OCUAPVNNQFAQSM-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-3-butenyl acetate Chemical compound CC(=C)CCOC(C)=O OCUAPVNNQFAQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- XXIKYCPRDXIMQM-UHFFFAOYSA-N isoprenyl acetate Natural products CC(C)=CCOC(C)=O XXIKYCPRDXIMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOBYOEQUFMGXBP-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylcyclohexyl) (4-tert-butylcyclohexyl)oxycarbonyloxy carbonate Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC(=O)OOC(=O)OC1CCC(C(C)(C)C)CC1 NOBYOEQUFMGXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDXTHSSNCTAGY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1CCCCC1 KRDXTHSSNCTAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexoxycarbonyloxy 2-ethylhexyl carbonate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)OOC(=O)OCC(CC)CCCC ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRDRFZYKKFYMO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylbutan-2-ylperoxy)butane Chemical compound CCC(C)(C)OOC(C)(C)CC JJRDRFZYKKFYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAWISQFSQWIXCW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2,2-dimethyloctaneperoxoate Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C(=O)OOC(C)(C)CC RAWISQFSQWIXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXDUNDBQDXPQZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2-ethylhexaneperoxoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OOC(C)(C)CC IFXDUNDBQDXPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBWMJBZQXCSFW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl 2-methylpropaneperoxoate Chemical compound CC(C)C(=O)OOC(=O)C(C)C RPBWMJBZQXCSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFRHHAYSXIKGH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-2-methoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C=CC(O)=O)=C(C(=O)OC)NC2=C1 XYFRHHAYSXIKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- VVPBXGMSEBEJFK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-acetamidoethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 VVPBXGMSEBEJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGPBOPXFOJBLIV-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyloxy butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCC ZGPBOPXFOJBLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XJOBOFWTZOKMOH-UHFFFAOYSA-N decanoyl decaneperoxoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCC XJOBOFWTZOKMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057404 di-(4-tert-butylcyclohexyl)peroxydicarbonate Drugs 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N hexadecoxycarbonyloxy hexadecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- MKVNXEDQEDFHAF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-methoxy-4-oxo-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound O=C1CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 MKVNXEDQEDFHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- PFBLRDXPNUJYJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropaneperoxoate Chemical compound CC(C)C(=O)OOC(C)(C)C PFBLRDXPNUJYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOALOSNPWTWRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7,7-dimethyloctaneperoxoate Chemical compound CC(C)(C)CCCCCC(=O)OOC(C)(C)C NMOALOSNPWTWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Способ синтеза в промышленных масштабах соединения формулы (I)
Description
(57)
Способ синтеза в промышленных масштабах соединения формулы (I)
024126 Β1
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза в промышленных масштабах агомелатина, или Х-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (I)
Агомелатин, или Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами.
В сущности, он обладает двойными свойствами будучи, с одной стороны, агонистом мелатонинергических рецепторов и, с другой стороны, агонистом 5-НТ2С рецептора. Эти свойства обеспечивают ему активность в центральной нервной системе и, в особенности, при лечении глубокой депрессии, сезонного аффективного расстройства, нарушения сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости из-за нарушения суточного ритма организма, нарушения аппетита и ожирения.
Агомелатин, его получение и его применение в терапии были описаны в европейских патентах ЕР 0447285 и ЕР 1564202.
Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, было важно сделать возможным получать его, используя эффективный способ синтеза в промышленных масштабах, который можно легко внедрить в промышленное производство и который обеспечивает получение агомелатина в хорошем количественном выходе и с отличной чистотой.
В описании патента ЕР 0447285 описано получение агомелатина в восемь стадий, исходя из 7метокси-1-тетралона.
В описании патента ЕР 1564202 заявитель разработал новый, намного более эффективный и промышленно выполнимый путь синтеза только в четыре стадии, исходя из 7-метокси-1-тетралона, который дает возможность получить агомелатин высоковоспроизводимым способом в четко определенном кристаллическом виде. Однако поиск новых путей синтеза, особенно исходя из исходных веществ, которые менее дорогостоящие, чем 7-метокси-1-тетралон, в настоящее время все еще существенно важен.
Заявитель продолжил свои исследования и разработал новый способ синтеза агомелатина, исходя из 1-(4-метоксифенил)-4-пентен-1-она и соединения ксантат. Эти новые исходные вещества имеют преимущества будучи легко и быстро получаемыми в больших количествах при меньшей стоимости.
Этот путь синтеза базируется на осуществлении свободнорадикальных реакций, которые обычно не очень используются, но несмотря на это, являются очень эффективными. Модификация этих реакций для использования в промышленных масштабах, используя проточные реакторы непрерывного действия, является многообещающей, поскольку становится легче контролировать развитие цепной реакции.
Кроме того, данный новый способ дает возможность получать агомелатин воспроизводимым методом и без необходимости в осуществлении сложной очистки, с чистотой, которая подходит для применения его в качестве фармацевтического активного ингредиента. В действительности, агомелатин можно, соответственно, синтезировать в 6 стадий, в ходе которых выделяют только одно из промежуточных соединений.
Более точно, настоящее изобретение относится к способу синтеза в промышленных масштабах соединения формулы (I)
вводят в реакцию в присутствии свободнорадикального инициатора с соединением формулы (III)
в которой К' и К, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или К' и К вместе образуют (С2-Сз)алкиленовую
- 1 024126 цепь, при этом образованное таким образом кольцо может быть сконденсировано с фенильной группой, и Ха представляет собой группу -§-С(8)-ОК, в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, с получением аддукта формулы (IV)
в которой К, К' и К имеют значения, указанные выше, при этом необязательно может быть выделено соединение формулы (IV), с аминной функции которого необязательно может быть снята защита с последующим превращением в ацетамидную функцию, который подвергают реакции циклизации в присутствии свободнорадикального инициатора с образова-
в которой К' и К имеют значения, указанные выше, с аминной функции этого соединения формулы (V) необязательно может быть снята защита, указанное соединение формулы (V) подвергают восстановлению-эстерификации с последующей дегидратацией или превращают в винилгалогенид с получением соединения формулы (VI)
в которой Υ представляет собой атом галогена (обозначенный ниже как X) или атом водорода, при этом
-(Т) группа имеет значение, указанное выше, защищенную аминную функцию этого соединения формулы (VI) при необходимости превращают в ацетамидную функцию, то есть когда это превращение не было осуществлено раньше, с получением соединения формулы (VI')
в которой Υ имеет значение, указанное выше,
- 2 024126 которое в заключение подвергают реакции ароматизации с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
Соединение формулы (II) специалист в данной области техники с помощью обычных химических реакций и/или химических реакций, описанных в литературе (РаЫззои, ν.Α. с1 а1., РЛт. СЬет. 8ос. 1962, 84, 4295).
Предпочтительными соединениями формулы (III) являются
где Ха = -8-С(8)-ОК, как указано выше.
В предпочтительной группе Ха К представляет собой этильную группу.
В способах в соответствии с изобретением инициирование свободнорадикальной реакции осуществляют с помощью нагревания. Предпочтительно реакционную смесь нагревают при температуре от 50 до 140°С.
Пероксиды являются свободнорадикальными инициаторами, которые особенно подходят для осуществления стадии присоединения соединения формулы (II) к соединению формулы (III) или для выполнения циклизации соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V). В качестве примеров можно указать, в особенности, диизобутирил пероксид, кумил пероксинеодеканоат, трет-амил пероксинеодеканоат, ди(2-этилгексил) пероксидикарбонат, трет-бутил пероксинеодеканоат, дибутил пероксидикарбонат, дицетил пероксидикарбонат, димиристил пероксидикарбонат, трет-бутил пероксинеогептаноат, трет-амил пероксипивалат, дидеканоил пероксид, трет-амил перокси-2-этилгексаноат, третбутил пероксиизобутират, 1,4-ди(трет-бутилпероксикарбо)циклогексан, трет-бутил пероксиацетат, третбутил пероксибензоат, ди-трет-амил пероксид, трет-бутил кумил пероксид, бис(трет-бутил) пероксид, дикумил пероксид, дилауроил пероксид (ОЬР), дибензоил пероксид или ди(4-трет-бутилциклогексил) пероксидикарбонат.
Предпочтительно реакции присоединения инициируют в присутствии дилауроил пероксида.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию циклизации аддукта формулы (IV) осуществляют в присутствии дилауроил пероксида необязательно с дибензоил пероксидом.
Реакции присоединения и/или циклизации осуществляют в растворителе, обычно используемом в свободно-радикальной химии, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, бензол, толуол, трифторметилбензол, хлорбензол, гексан, циклогексан, гептан, октан, этилацетат, трет-бутиловый спирт и их смесях. В способах в соответствии с изобретением предпочтительно использовать этилацетат.
Когда аминная функция соединения формулы (V) защищена фталимидной группой (т.е. К' и К вместе образуют этиленовую цепь, при этом образованное таким образом кольцо сконденсировано с фенильной группой), соединение формулы (V) преимущественно подвергают реакции снятия защиты с аминной функции и затем вводят в реакцию с ангидридом уксусной кислоты с образованием соединения формулы (VII)
которое затем гидролизируют, после чего дегидратируют перед тем, как подвергают реакции ароматизации с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества;
в качестве альтернативы соединение формулы (V) можно подвергать реакции галогенизации с получением соединения формулы (VI), которое является частным случаем соединений формулы (VI)
- 3 024126
в которой X представляет собой атом галогена (предпочтительно С1 или Вг), при этом соединение формулы (VI) затем подвергают реакции снятия защиты с аминной функции и затем вводят в реакцию с ангидридом уксусной кислоты с образованием соединения формулы (νί61), которое является частным случаем соединений формулы (VI)
в которой X имеет значение, указанное выше, и указанное соединение формулы (νΐί6Γ) в заключение ароматизируют в основной среде с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию снятия защиты с аминной функции, когда аминная функция защищена фталимидной группой, осуществляют в присутствии реагента-восстановителя, такого как борогидрид натрия. Также можно использовать реагент гидразинового типа.
Предпочтительно стадию ароматизации соединения формулы (VII) можно осуществлять с использованием бензохинона, такого как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (ООО), тогда как ароматизацию соединения формулы (νΣί6Γ) преимущественно осуществляют в присутствии сильного ненуклеофильного основания. Последнюю реакцию осуществляют в полярной протоносодержащей среде. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, ароматизацию соединения формулы (νί6Γ) осуществляют в присутствии пары алкоголят/спирт, и даже более предпочтительно в присутствии пары трет-бутилат калия/трет-бутанол или пары 3-метил-3-пентилат калия/3-метил-3-пентанол.
В другом варианте осуществления изобретения присоединение соединения формулы (II) к соединению формулы (III), в которой К' и К каждый представляет собой метальную группу осуществляют с получением аддукта формулы (IV')
который подвергают реакции снятия защиты в присутствии основания (такого как триэтиламин) с получением соединения формулы (IV), которое необязательно выделяют
- 4 024126
затем указанное соединение формулы (IV) подвергают реакции циклизации в присутствии свободнорадикального инициатора с получением соединения формулы (V'), которое является частным случаем соединений формулы (V)
которое превращают в винилгалогенид и затем подвергают реакции ароматизации с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
Данный способ является особенно ценным по следующим причинам:
он дает возможность получать соединение формулы (I) в промышленных масштабах с хорошими выходами, исходя из простого, недорогого исходного вещества;
только промежуточное соединение формул (V) нуждается в стадии очистки и выделения. Соединения формул (V), (VI) и (VII), полученные в соответствии со способом изобретения, являются новыми и пригодными промежуточными соединениями в синтезе агомелатина.
Предпочтительными соединениями формулы (V) являются следующие:
- 2-[2-(7-метокси-4-оксо-1 Д,3,4-тетрагидро-1 -нафтил)зтил]-1 Я-изоиндол-1,3(277)дион,
- А-[2-(7-метокси-4-оксо-1 Д,3,4-тетрагидро-1-нафтил)этил]ацетамид.
Предпочтительными соединениями формулы (VI) являются следующие:
- 2-[2-{4-хлор-7-метокси-1,2-дигидро-1 -нафтил)этил]-1 Я-изоиндол-1,3(2Я)-дион,
- 2-[2-(4-бром-7-мстокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]-1#-изоиндол-1,3(2Я)-дион,
- Лг-[2-(4-хлор-7-метокси-1,2-дигидро-1 -нафтил )этил]ацетамид,
- Лг-[2-(4-бром-7-метокси-1,2-дигидро-1 -нафтил)этил]ацетамид,
- Лг-[2-(7-метокси-1,2-дигидро-1 -нафтил)этил]ацетамид.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют изобретение, никоим образом не ограничивая его.
С целью обоснования пути реакции промежуточные соединения синтеза были систематически выделены и охарактеризованы. Однако можно значительно оптимизировать методики, ограничив количество выделенных промежуточных соединений. Следовательно, пример 5, приведенный ниже, соответствует тому же самому пути реакции, который используется в примере 4, с разницей лишь в том, что был выделен только Ν-[2-(7 -метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтил)этил]ацетамид.
Пример 1: Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
Стадия А: 8-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-О-этил дитиокарбонат.
К холодному (0°С) раствору Ы-(хлорметил)фталимида (40.0 г, 205.0 ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляют в последовательных порциях О-этилксантат калия (36.1 г, 225.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем упаривают растворитель. Полученный таким образом остаток вносят в воду. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, пока органические фазы сушат над М§§04 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток перекристаллизируют из смеси этилацетата и петролейного эфира с получением указанного в заголовке продукта с выходом 74%.
ΊI ЯМР ( δ, м.д.) (СБС13, 400 МГц) 7.90-7.84 (т, 2Н, СН-2), 7.77-7.72 (т, 2Н, СН-1), 5.33 (δ, 2Н, СН2-5), 4.68 (ц, 2Н, I = 7.1 Гц, СН2-7), 1.46 (I, 3Н, I = 7.1 Гц, СН3-8).
13С ЯМР ( δ, м.д.) (СОС13, 100 МГц) 210.2 (С8), 166.6 (N00), 134.4 (СН-1), 131.8 (С-3), 123.6 (СН-2),
- 5 024126
70.5 (СН2-7), 41.2 (СН2-5), 13.7 (СН3-8).
Стадия В: §-[1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-4-(4-метоксифенил)-4оксобутил]-О-этил дитиокарбонат.
Смесь 1-(4-метоксифенил)-4-пентен-1-она (1-(4-метоксифенил)-4-пентен-1-он получают в соответствии с протоколом, описанным в Рай188ои, ν.Α. е! а1., ЕАт. СЬет. §ос. 1962, 84, 4295) (11.0 г, 57.6 ммоль) и ксантата, полученного на стадии А (19.4 г, 69.2 ммоль), в этилацетате (580 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин. Затем каждые 1.5 ч добавляют 10 мол.% дилауроил пероксида. После добавления 4x10 мол.% и 1x5 мол.% дилауроил пероксида в заключение растворитель упаривают и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир-этилацетат: 80-20) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла с выходом 78%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для С24Н25ЫО582: 471.1174; найдено: 471.1172.
Стадия С: 2-[2-(7-метокси-4-оксо-1.2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)этил1-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Раствор продукта, полученного на стадии В (20.6 г, 43.7 ммоль), в хлорбензоле (660 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин. Затем каждые 15 мин добавляют 10 мол.% дилауроил пероксида, пока не израсходуется весь исходный реагент. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Затем вносят ацетонитрил для того, чтобы большая часть соединений дилауроил пероксида выпала в осадок. Затем смесь фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир-этилацетат: 90-10, затем 70-30) с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества с выходом 39%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для С^Н^ЫО^ 349.1314; найдено: 349.1316.
Стадия Ό: 4-[2-(ацетиламино)этил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил ацетат.
К раствору тетралона, полученного на стадии С (350 мг, 1.0 ммоль), в изопропаноле (10 мл) при температуре окружающей среды добавляют борогидрид натрия (190 мг, 5.0 ммоль). Смесь перемешивают с обратным холодильником в течение ночи и затем по каплям добавляют раствор гидроксида натрия (80 мг, 2.0 ммоль) в воде (2.0 мл). Смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин и затем добавляют ацетон (1.5 мл). Через 10 мин смесь охлаждают до температуры окружающей среды, а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло растворяют в дихлорметане (10 мл). Затем добавляют диметиламинопиридин (270 мг, 2.2 ммоль) с последующим добавлением по каплям ангидрида уксусной кислоты (210 мкл, 2.2 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем добавляют воду. Значение рН раствора устанавливают на 8-9 с помощью добавления насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические фазы промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 90-10, затем этилацетат-метанол: 90-10) в виде масла с выходом 79%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для СпН23ЫО4: 305.1627; найдено: 305.1630.
Стадия Е: Ы-[2-(7-метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]ацетамид.
К раствору соединения, полученного на стадии Ό (261 мг, 0.86 ммоль), в смеси метанол/вода (2/0.2 мл) при температуре окружающей среды добавляют гидроксид натрия (86 мг, 2.14 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при нагревании с обратным холодильником и затем раствор охлаждают. Добавляют соляную кислоту (2.6 мл, 2.6 ммоль, 1н.) и смесь перемешивают в течение ночи. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические фазы промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 90-10, затем этилацетатметанол: 90-10) в виде масла с выходом 61%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для ^5Ηι9ΝΟ2: 245.1416; найдено: 245.1413.
Стадия Р: Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
К раствору соединения, полученного на стадии Е (100 мг, 0.41 ммоль), в дихлорметане (4 мл) добавляют при температуре окружающей среды ΩΩΟ (111 мг, 0.49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней и затем промывают насыщенным раствором ЫаНСО3. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и органические фазы собирают, а затем сушат с использованием соляного раствора, а затем над М§8О4. После фильтрования растворители упаривают при пониженном давлении и полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюант: этилацетат/петролейный эфир 90/10, затем этилацетат/метанол 90/10) с получением указанного в заголовке продукта с выходом 48%.
Пример 2: Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
Стадия А: 2-[2-(7-метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Соединение получают, используя методики, описанные в стадиях А-С примера 1.
Стадия В: 2-[2-(4-хлор-7-метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
К раствору ДМФА (190 мкл, 2.4 ммоль) в 1.0 мл дихлорметана при 0°С по каплям добавляют
- 6 024126
РОС13(190 мл, 2.0 ммоль) (ЬШепкатр! А. с1 а1., Огд. ЬеЬегк. 2003, 5, 3387). Через 30 мин тетралон, полученный на стадии А (0.70 г, 2.0 ммоль), растворенный в дихлорметане (2.0 мл), по каплям добавляют к реагенту Вильсмайера. Температуре реакционной смеси позволяют установиться обратно до температуры окружающей среды. Смесь перемешивают, пока реагенты полностью не исчезнут (мониторинг осуществлен с помощью ТСХ). Затем добавляют насыщенный раствор ацетата натрия и затем раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1 и водой и затем сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают с помощью колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир-этилацетат: 80-20) в виде твердого вещества с выходом 75%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для С21Н18С1ЫО3: 367.0975; найдено: 367.0975.
Стадия С: Ы-[2-(4-хлор-7-метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]ацетамид.
К раствору соединения, полученного на стадии В (370 мг, 1.0 ммоль), в изопропаноле (10 мл) при температуре окружающей среды добавляют борогидрид натрия (190 мг, 5.0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником и затем по каплям добавляют раствор гидроксида натрия (80 мг, 2.0 ммоль) в воде (2.0 мл). Смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин и затем добавляют ацетон (1.5 мл). Через 10 мин смесь охлаждают до температуры окружающей среды, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло растворяют в дихлорметане (10 мл). Затем добавляют диметиламинопиридин (270 мг, 2.2 ммоль) с последующим добавлением по каплям ангидрида уксусной кислоты (210 мкл, 2.2 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем добавляют воду. Также добавляют несколько капель соляной кислоты (1н.) с получением кислого рН. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические фазы промывают насыщенным раствором №С1. сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 90-10, затем этилацетат-метанол: 9010) в виде масла с выходом 71%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для С15Н18СШО2: 279.1026; найдено: 279.1030.
Стадия И: Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
К раствору соединения, полученного на стадии С (125 мг, 0.45 ммоль), в трет-бутаноле (1 мл) с обратным холодильником добавляют трет-бутилат калия (200 мг, 1.8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником и затем добавляют соляную кислоту (1н.). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические фазы промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 90-10, затем этилацетат-метанол: 90-10) в виде твердого вещества с выходом 68%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для С^Н^Оу 261.1365; найдено: 261.1369.
Пример 3: Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
Стадия А: 2-[2-(7-метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Соединение получают, используя методики, описанные в стадиях А-С примера 1.
Стадия В: 2-[2-(4-бром-7-метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
К холодному раствору трифенил фосфита (290 мкл, 1.1 ммоль) в дихлорметане (3.5 мл), выдержанному при -78°С в атмосфере азота, по каплям добавляют бром (60 мкл, 1.2 ммоль) (§радд1ап А. Εΐ а1., 1. Огд. СЬет. 2007, 72, 2216). К раствору добавляют триэтиламин (180 мкл, 1.3 ммоль) и тетралон, полученный на стадии А (350 мг, 1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, пока её температура не установится обратно до температуры окружающей среды. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение часа, после чего концентрируют и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (петролейный эфир-этилацетат: 80-20). Указанного в заголовке соединение получают в виде масла с выходом 95%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для СиН^ВгЫОу 411.0470; найдено: 411.0470.
Стадия С: Х-[2-(4-бром-7-метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]ацетамид.
К раствору соединения, полученного на стадии В (390 мг, 0.95 ммоль), в изопропаноле (10 мл) при температуре окружающей среды добавляют борогидрид натрия (179 мг, 4.7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником и затем по каплям добавляют раствор гидроксида натрия (76 мг, 1.9 ммоль) в воде (2.0 мл). Смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин и затем добавляют ацетон (1.5 мл). Через 10 мин смесь охлаждают до температуры окружающей среды, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло растворяют в дихлорметане (10 мл). Затем добавляют диметиламинопиридин (255 мг, 2.1 ммоль) с последующим добавлением по каплям ангидрида уксусной кислоты (200 мкл, 2.1 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем добавляют воду. Также добавляют несколько капель соляной кислоты (1н.) для получения кислого рН. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические фазы промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 90-10, затем этилацетат- 7 024126 метанол: 90-10) в виде масла с выходом 64%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для С^Н^ВгИОг: 323.0521; найдено: 323.0517.
Стадия Ό: Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]аиетамид.
Соединение получают, используя методику, описанную в стадии Ό примера 2.
Пример 4: Ы-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
Стадия А: 8-[(ацетиламино)метил]-О-этил дитиокарбонат.
Ацетамид (29.5 г, 0.50 моль) и параформальдегид (18.0 г, 0.6 моль) растворяют в ангидриде уксусной кислоты (250 мл) и уксусной кислоте (50 мл). Раствор нагревают при 80°С в течение 5 ч, охлаждают и упаривают. Затем 20 мас.% полученного в результате масла растворяют в этаноле (200 мл) и охлаждают до 0°С перед добавлением О-этилксантата калия (19.2 г, 0.12 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч и затем добавляют воду и большую часть этанола удаляют из смеси при пониженном давлении. Суспензию выдерживают при 0°С в течение 20 мин и фильтруют. После растворения остатка в дихлорметане органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества с выходом 57%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для С6Н11ЫО282: 193.0231; найдено: 193.0230.
Стадия В: 8-[(диацетиламино)метил]-О-этил дитиокарбонат.
Раствор ксантата, полученного на стадии А (5.93 г, 30.7 ммоль), в изопренил ацетате (45 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи в присутствии нескольких кристаллов ртолуолсульфокислоты и затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 80-20) в количественном выходе.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для ί’8Ηι3,ΝΟ3,δ2: 235.0337; найдено: 235.0338.
Стадия С: 8-[1-[2-(диацетиламино)этил1-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутил]-О-этил дитиокарбонат.
Соединение стадии В используют непосредственно без очистки. Масло, полученное на стадии выше (25 мас.%), добавляют к раствору 1-(4-метоксифенил)-4-пентен-1-она (2.92 г, 15.3 ммоль) в этилацетате (8 мл) и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин. Затем каждые 1.5 ч добавляют 10 мол.% дилауроил пероксида (305 мг). После добавления 2x10 мол.% и 1x5 мол.% дилауроил пероксида, растворитель упаривают. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 90-10, затем чистый этилацетат) в виде масла с выходом 72%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для ^0Η27ΝΟ582: 425.1331; найдено: 425.1331.
Стадия Ό: ^[2-(7-метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)этил]ацетамид.
Раствор соединения, полученного на стадии С (1.10 г, 2.59 ммоль), в этилацетате (52 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин и затем каждые 1.5 ч добавляют дибензоил пероксид (940 мг, 3.88 ммоль) и 20 мол.% дилауроил пероксид (206 мг) до тех пор, пока реагент полностью не исчезнет. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло растворяют в метаноле (5 мл) в присутствии триэтиламина (3.6 мл) и затем нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 90-10, затем этилацетат-метанол: 80-20) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла с выходом 56%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для ^5Η19ΝΟ3: 261.1365; найдено: 261.1369.
Стадия Е: ^[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
К раствору ДМФА (93 мкл, 1.2 ммоль) в 0.5 мл дихлорметана при 0°С по каплям добавляют РОС13 (92 мл, 1.0 ммоль). Через 30 мин тетралон, полученный на стадии Ό (261 мг, 1.0 ммоль), растворенный в дихлорметане (1 мл), по каплям добавляют к реагенту Вильсмайера. Температуре реакционной смеси позволяют установиться обратно до температуры окружающей среды с перемешиванием в течение ночи. Затем добавляют насыщенный раствор ацетата натрия (№ЮАс) и затем раствор экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают с использованием насыщенного раствора ΝαΟ и воды и затем сушат над МдЗО4, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в трет-бутаноле (2 мл) и нагревают с обратным холодильником. Добавляют трет-бутилат калия (450 мг, 4.0 ммоль) и смесь выдерживают при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют соляную кислоту (1н.). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу промывают насыщенным раствором ΝαΟ и затем сушат над М§ЗО4, фильтруют и упаривают, указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат-петролейный эфир: 90-10, затем этилацетат-метанол: 90-10) в виде твердого вещества с выходом 53%.
МСВР (ΕΙ, т/ζ) Рассчитано для С^Н^Оу 261.1365; найдено: 261.1369.
Пример 5: ^[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
Стадия А: 8-[(Ацетиламино)метил]-О-этил дитиокарбонат.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальным протоколом,
- 8 024126 описанным в примере 4.
Стадия В: Ы-[2-(7-метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)этил]ацетамид.
Раствор ксантата, полученного на стадии А (9.34 г, 48.3 ммоль), в изопренил ацетате (75 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в присутствии нескольких кристалов ртолуолсульфокислоты и затем упаривают с получением §-[(диацетиламино)метил]-О-этил дитиокарбоната. Образец полученного таким образом сырого продукта (1.0 г) добавляют к раствору 1-(4метоксифенил)-4-пентен-1-она (800 мг, 4.20 ммоль) в этилацетате (4 мл) и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин. Затем каждые 1.5 ч добавляют 10 мол.% дилауроил пероксида (170 мг). После добавления 4x10 мол.% и 1x5 мол.% дилауроил пероксида растворитель упаривают с получением §-[1-[2-(диацетиламино)этил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутил]-О-этил дитиокарбоната. Полученный таким образом сырой продукт растворяют в этилацетате (85 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 мин и затем каждые 1.5 ч добавляют дибензоил пероксид (1.53 г, 6.30 ммоль) и 20 мол.% дилауроил пероксид (335 мг) до тех пор, пока реагент полностью не исчезнет. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло растворяют в метаноле (8.5 мл) в присутствии триэтиламина (5.9 мл) и затем нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетатпетролейный эфир: 90-10, затем этил ацетат-метанол: 80-20) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла с выходом 44%.
МСВР (И, т/ζ) Рассчитано для ^5Η19ΝΟ3: 261.1365; найдено: 261.1369.
Стадия С: ^[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с протоколом, описанным в стадии Е примера 4.
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ синтеза в промышленных масштабах соединения формулы (I) который отличается тем, что 1-(4-метоксифенил)-4-пентен-1-он формулы (II) вводят в реакцию, в присутствии свободнорадикального инициатора, с соединением формулы (III) в которой К' и К, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или К' и К вместе образуют (С2-С3)алкиленовую цепь, при этом образованное таким образом кольцо может быть сконденсировано с фенильной группой, и Ха представляет собой группу -§-С(8)-ОК, в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, с получением аддукта формулы (IV) в которой К, К' и К имеют значения, указанные выше,- 9 024126 при этом необязательно может быть выделено соединение формулы (IV), с аминной группы которого необязательно может быть снята защита с последующим превращением в ацетамидную группу, который подвергают реакции циклизации в присутствии свободнорадикального инициатора с обра- где К' и К имеют значения, указанные выше, с аминной группы этого соединения формулы (V) необязательно может быть снята защита, указанное соединение формулы (V) подвергают восстановлению-этерификации с последующей дегидратацией или превращают в винилгалогенид с получением соединения формулы (VI) в которой Υ представляет собой атом галогена или атом водорода, при этом группа имеет значение, указанное выше, защищенную аминную группу этого соединения формулы (VI) при необходимости превращают в ацетамидную группу, то есть когда это превращение не было осуществлено раньше, с получением соединения формулы (VI') в которой Υ имеет значение, указанное выше, которое в заключение подвергают реакции ароматизации с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
- 2. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (III) выбрано из где Ха представляет собой -8-С(8)-ОК и К имеет значение, указанное в п.1.
- 3. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1 или 2, который отличается тем, что группа Ха представляет собой -8-С(8)-ОС2Н5.
- 4. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что свободнорадикальные реакции инициируют с помощью нагревания при температуре от 50 до 140°С.- 10 024126
- 5. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что стадию присоединения соединения формулы (II) к соединению формулы (III) инициируют в присутствии дилауроил пероксида.
- 6. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что реакцию циклизации аддукта формулы (IV) осуществляют в присутствии дилауроил пероксида необязательно с дибензоил пероксидом.
- 7. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что стадию присоединения соединения формулы (II) к соединению формулы (III) и стадию циклизации аддукта формулы (IV) осуществляют в этилацетате.
- 8. Способ синтеза соединения формулы (I) который отличается тем, что соединение формулы (V) в которой группа -0 означает защищенную аминную группу, представленную следующим образом:где К' и К вместе образуют этиленовую цепь, и при этом образованное таким образом кольцо сконденсировано с фенильной группой, подвергают реакции снятия защиты с аминной группы и затем вводят в реакцию с ангидридом уксусной кислоты с образованием соединения формулы (VII) которое затем гидролизируют, после чего дегидратируют перед тем, как подвергают реакции ароматизации с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
- 9. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (V), в которой К' и К вместе образуют этиленовую цепь, и при этом образованное таким образом кольцо сконденсировано с фенильной группой, подвергают реакции галогенизации с получением соединения формулы (VI), которое является частным случаем соединений формулы (VI) в которой X представляет собой атом галогена (в частности, С1 или Вг), при этом соединение формулы (VI) затем подвергают реакции снятия защиты с аминной группы и- 11 024126 затем вводят в реакцию с ангидридом уксусной кислоты с образованием соединения формулы (У11ег), которое является частным случаем соединений формулы (VI) в которой X имеет значение, указанное выше, и указанное соединение формулы (νΐ^Γ) в заключение ароматизируют в основной среде с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
- 10. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что реакцию снятия защиты с аминной группы соединения формулы (V), когда аминная группа защищена фталимидной группой, осуществляют в присутствии борогидрида натрия или реагента гидразинового типа.
- 11. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.8, который отличается тем, что стадию ароматизации соединения формулы (VII) осуществляют с использованием бензохинона, такого как 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинон (ΌΩ0).
- 12. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.9, который отличается тем, что ароматизацию соединения формулы (νΊί,3Γ) осуществляют в присутствии сильного ненуклеофильного основания.
- 13. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.9, который отличается тем, что ароматизацию соединения формулы (νΊί,3Γ) осуществляют в присутствии пары алкоголят/спирт.
- 14. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.13, который отличается тем, что ароматизацию соединения формулы (νΊί,3Γ) осуществляют в присутствии пары трет-бутилат калия/трет-бутанол или пары 3 -метил-3 -пентилат калия/3 -метил-3 -пентанол.
- 15. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что присоединение соединения формулы (II) к соединению формулы (III), в которой К' и К, каждый, представляет собой метильную группу, осуществляют с получением аддукта формулы (IV') который подвергают реакции снятия защиты в присутствии основания (такого как триэтиламин) с получением соединения формулы (IV), которое необязательно выделяют затем указанное соединение формулы (IV) подвергают реакции циклизации в присутствии свободнорадикального инициатора с получением соединения формулы (V'), которое является частным случаем соединений формулы (V) которое превращают в винилгалогенид и затем подвергают реакции ароматизации с получением соединения формулы (I), которое выделяют в виде твердого вещества.
- 16. Соединение формулы (V)- 12 024126-А в которой группа С-2 означает защищенную аминную группу, представленную следующим образом:где К' и К могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или К' и К вместе образуют (С2-С3)алкиленовую цепь, при этом образованное таким образом кольцо может быть сконденсировано с фенильной группой.
- 17. Соединение формулы (V) по п.16, которое выбрано из следующих соединений: 2-[2-(7-метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион,Ν-[2-(7 -метокси-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтил)этил]ацетамид.
- 18. Применения соединения формулы (V) по п.16 или 17 в синтезе агомелатина формулы (I).в которой Υ представляет собой атом галогена или атом водорода, при этом группа с_2 означает защищенную аминную группу, представленную следующим образом:где К' и К могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или К' и К вместе образуют (С2-С3)алкиленовую цепь, при этом образованное таким образом кольцо может быть сконденсировано с фенильной группой.
- 20. Соединение формулы (VI) по п.19, которое выбрано из следующих соединений:2-[2-(4-хлор-7 -метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион,2-[2-(4-бром-7 -метокси-1,2-дигидро-1 -нафтил)этил]-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион, ^[2-(4-хлор-7-метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]ацетамид, ^[2-(4-бром-7-метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]ацетамид,Ν-[2-(7 -метокси-1,2-дигидро-1-нафтил)этил]ацетамид.
- 21. Применение соединения формулы (VI) по п.19 или 20 в синтезе агомелатина формулы (I).
- 22. Соединение формулы (VII)
- 23. Применение соединения формулы (VII) по п.22 в синтезе агомелатина формулы (I).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100023A FR2970001B1 (fr) | 2011-01-05 | 2011-01-05 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| PCT/FR2012/000004 WO2012093225A1 (fr) | 2011-01-05 | 2012-01-04 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201300793A1 EA201300793A1 (ru) | 2013-12-30 |
| EA024126B1 true EA024126B1 (ru) | 2016-08-31 |
Family
ID=44121614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300793A EA024126B1 (ru) | 2011-01-05 | 2012-01-04 | Способ синтеза агомелатина |
Country Status (42)
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447285A1 (fr) * | 1990-02-27 | 1991-09-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1564202A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EP2151428A1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-02-10 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine |
-
2011
- 2011-01-05 FR FR1100023A patent/FR2970001B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-20 JO JOP/2011/0391A patent/JO3085B1/ar active
- 2011-12-30 UY UY0001033847A patent/UY33847A/es unknown
-
2012
- 2012-01-02 SA SA112330135A patent/SA112330135B1/ar unknown
- 2012-01-04 AU AU2012204817A patent/AU2012204817B2/en not_active Ceased
- 2012-01-04 CU CUP2013000087A patent/CU24291B1/xx unknown
- 2012-01-04 BR BR112013017264A patent/BR112013017264A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 JP JP2013547893A patent/JP5837615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 CA CA2823584A patent/CA2823584C/fr active Active
- 2012-01-04 TW TW101100371A patent/TWI534127B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 CN CN201280004722.3A patent/CN103298779B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 DK DK12703857.8T patent/DK2661423T3/da active
- 2012-01-04 US US13/977,796 patent/US8871975B2/en active Active
- 2012-01-04 KR KR1020137020467A patent/KR101544129B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-04 SI SI201230217T patent/SI2661423T1/sl unknown
- 2012-01-04 WO PCT/FR2012/000004 patent/WO2012093225A1/fr active Application Filing
- 2012-01-04 SG SG2013046354A patent/SG191191A1/en unknown
- 2012-01-04 ME MEP-2015-60A patent/ME02109B/me unknown
- 2012-01-04 MY MYPI2013701042A patent/MY162973A/en unknown
- 2012-01-04 GE GEAP201213179A patent/GEP201606576B/en unknown
- 2012-01-04 EP EP12703857.8A patent/EP2661423B1/fr active Active
- 2012-01-04 MX MX2013007838A patent/MX2013007838A/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 PT PT127038578T patent/PT2661423E/pt unknown
- 2012-01-04 AR ARP120100019A patent/AR084779A1/es unknown
- 2012-01-04 ES ES12703857.8T patent/ES2539173T3/es active Active
- 2012-01-04 PE PE2013001436A patent/PE20140169A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 RS RS20150268A patent/RS53958B1/en unknown
- 2012-01-04 AP AP2013007024A patent/AP3399A/xx active
- 2012-01-04 EA EA201300793A patent/EA024126B1/ru unknown
- 2012-01-04 PL PL12703857T patent/PL2661423T3/pl unknown
- 2012-04-01 UA UAA201309591A patent/UA104123C2/ru unknown
-
2013
- 2013-06-19 CR CR20130300A patent/CR20130300A/es unknown
- 2013-06-25 CL CL2013001881A patent/CL2013001881A1/es unknown
- 2013-06-25 TN TNP2013000273A patent/TN2013000273A1/fr unknown
- 2013-07-01 IL IL227282A patent/IL227282A/en active IP Right Grant
- 2013-07-03 GT GT201300176A patent/GT201300176A/es unknown
- 2013-07-03 CO CO13156553A patent/CO6731102A2/es unknown
- 2013-07-03 NI NI201300061A patent/NI201300061A/es unknown
- 2013-07-04 ZA ZA2013/05026A patent/ZA201305026B/en unknown
-
2014
- 2014-03-06 HK HK14102274.7A patent/HK1189217A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-12 HR HRP20150504TT patent/HRP20150504T1/hr unknown
- 2015-06-10 CY CY20151100504T patent/CY1116366T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0447285A1 (fr) * | 1990-02-27 | 1991-09-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1564202A1 (fr) * | 2004-02-13 | 2005-08-17 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EP2151428A1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-02-10 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FOURMAINTRAUX E. ET AL.: "Tetrahydronaphthalenic derivatives as new agonist and antagonist ligands for melatonin receptors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 6, no. 1, 1998, pages 9-13, XP002074450, ISSN: 0968-0896, DOI: DOI:10.1016/S0968-0896(97)00175-2 schema 1; composé 4 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2550812C2 (ru) | Новый способ синтеза агомелатина | |
| RU2320655C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА | |
| EA024126B1 (ru) | Способ синтеза агомелатина | |
| NZ612163B2 (en) | New process for the synthesis of agomelatine | |
| RU2680243C1 (ru) | Новый способ синтеза 7-метокси-нафталин-1-карбальдегида и его применение в синтезе агомелатина | |
| OA16476A (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine. | |
| NZ612173B2 (en) | Process and intermediates for synthesizing agomelatine |