EA023553B1 - Агонисты рецептора mglu2 - Google Patents

Агонисты рецептора mglu2 Download PDF

Info

Publication number
EA023553B1
EA023553B1 EA201391700A EA201391700A EA023553B1 EA 023553 B1 EA023553 B1 EA 023553B1 EA 201391700 A EA201391700 A EA 201391700A EA 201391700 A EA201391700 A EA 201391700A EA 023553 B1 EA023553 B1 EA 023553B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
bicyclo
hexane
hydrogen
fluorine atoms
Prior art date
Application number
EA201391700A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391700A1 (ru
Inventor
Тереза Тсе Кл Ман
Джеймс Аллен Монн
Карлос Монтеро Салгадо
Лурдес Прието
Лесли Вальтон
Дэвид Эдвард Таппер
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201391700A1 publication Critical patent/EA201391700A1/ru
Publication of EA023553B1 publication Critical patent/EA023553B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Abstract

В настоящем изобретении предложены новые агонисты mGlu2, подходящие для применения для лечения биполярного расстройства, шизофрении и генерализованного тревожного расстройства.

Description

Настоящее изобретение относится к агонистам рецептора т01и2, их конкретным пролекарствам и их солям, а также к фармацевтическим композициям и терапевтическому применению таких соединений, конкретных пролекарств и их солей.
Ь-глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе и относится к возбуждающим аминокислотам. Метаботропные глутаматные рецепторы (тО1и) представляют собой сопряженные с О-белком рецепторы, которые модулируют нейронную возбудимость. Лечение неврологических или психических расстройств связывают с селективной активацией рецепторов тО1и, возбуждаемых аминокислотой. Различные исследования подтверждают факт активации рецепторов тО1и Группы II (которая включает тО1и2 и/или тО1и3) при лечении шизофрении. В частности, недавно полученные данные свидетельствуют о том, что агонист рецепторов тО1и2/3 обладает антипсихотическими свойствами и может обеспечивать новый альтернативный способ лечения шизофрении. Исследования на мышах с нокаутом рецепторов тО1и2 и тО1и3 позволяют предположить, что активность агонистов рецепторов тО1и2/3, подобная антипсихотической, опосредована тО1и2. Исследования также демонстрируют, что агонисты тО1и2/3 обладают успокаивающими, антидепрессивными и нейропротекторными свойствами. Таким образом, агонисты рецептора тО1и2 могут подходить для лечения психических расстройств, таких как биполярное расстройство (также известное как маниакальнодепрессивное расстройство), также известное как маниакально-депрессивное расстройство, шизофрения и генерализованное тревожное расстройство.
В \νϋ 9717952 предложены некоторые 4-замещенные бицикло[3.1.0]гексаны, указанные в качестве антагонистов или агонистов метаботропных глутаматных рецепторов. В νθ 3104217 предложены бицикло[3.1.0]гексаны и гетеробицикло[3.1.0]гексаны, указанные в качестве пролекарственных форм агонистов рецептора тО1и2.
Избыточный глутаматергический тонус связывают со многими болезненными состояниями центральной нервной системы; тем не менее, в клинической практике наблюдается недостаток эффективных агентов для коррекции таких патофизиологических состояний. В частности, клиническое применение не было реализовано в связи с отсутствием агонистов тО1и2 с подходящими лекарственными свойствами. Таким образом, по-прежнему существует потребность в сильных агонистах тО1и2. Также существует потребность в эффективных агонистах тО1и2. В настоящем изобретении предложены новые 4замещенные бицикло[3.1.0]гексаны, в том числе конкретные пролекарства указанных соединений, которые обеспечивают повышенную биодоступность, подходящую для клинических исследований, и которые являются сильными и эффективными агонистами тО1и2. Такие новые соединения согласно настоящему изобретению способны удовлетворить потребность в сильных и эффективных средствах для лечения психических расстройств, таких как биполярное расстройство, шизофрения и генерализованное тревожное расстройство. В настоящем изобретении предложено соединение формулы где Р1 представляет собой
или
Р2 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, где бензил возможно замещен одним или двумя атомами фтора, -Οι -С3 алкил, возможно замещенный 1 -3 атомами фтора, или -С1-С3 алкокси; Р3 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, где бензил возможно замещен одним или двумя атомами фтора, -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, или -С1-С3 алкокси; Р4 представляет собой водород, (2§)-2-аминопропаноил, (2§)-2-амино-4метилсульфанилбутаноил, (2§)-2-амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил; Р5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или циклопропил; при условии, что если Р2 и/или Р3 не являются водородом, то Р4 представляет собой водород; при условии, что если Р4 не является водородом, то Р2 и/или Р3 представляют собой водород; при условии, что Р5 может являться водородом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в δ-конфигурации; или
- 1 023553 фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
В настоящем изобретении предложен способ лечения психических расстройств, выбранных из группы, состоящей из биполярного расстройства, шизофрении и генерализованного тревожного расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Также в настоящем изобретении предложен способ лечения боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Также в настоящем изобретении предложен способ лечения злоупотребления психоактивными веществами, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. В одном конкретном варианте реализации состав дополнительно содержит один или более других терапевтических агентов.
В настоящем изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в терапии, в частности для лечения психических расстройств. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственных средств для лечения психических расстройств. Также в настоящем изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения при лечении психических расстройств.
Также в настоящем изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в терапии, в частности для лечения боли. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственных средств для лечения боли. Также в настоящем изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения при лечении боли.
В настоящем изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения в терапии, в частности для лечения злоупотребления психоактивными веществами. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения лекарственных средств для лечения злоупотребления психоактивными веществами. Также в настоящем изобретении предложено соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения для применения при лечении злоупотребления психоактивными веществами.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, предназначенный для лечения психических расстройств. Кроме того, в настоящем изобретении предложены предпочтительные варианты реализации способов и применений согласно настоящему описанию, в которых психическое расстройство выбрано из группы, состоящей из биполярного расстройства, шизофрении и генерализованного тревожного расстройства.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, предназначенный для лечения боли. Кроме того, в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, предназначенный для лечения злоупотребления психоактивными веществами.
Общие химические термины, используемые в приведенных выше формулах и на всем протяжении настоящего описания, имеют свои традиционные значения. Например, термин -С1-С3 алкил представляет собой -С1-С3 алкильную группу и относится к метилу, этил, пропилу и изопропилу. Термин -С1-С3 алкокси представляет собой -С1-С3 алкильную группу, связанную с атомом кислорода, и относится к метокси, этокси, пропокси и изопропокси.
Термины защитная группа для азота или защитная группа для аминогруппы и защитная группа для кислорода или защитная группа для карбоксильной группы означают фрагмент, который является устойчивым к предполагаемым условиям реакции и при этом может быть селективно удален при помощи реагентов и условий реакции, совместимых с восстановленным амином или кислотой. Такие группы хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в литературе. См., например, Огееие аиб \νιιΐ5. Рго1ес11уе Огоирк ίη Огдашс §уи1йе818, четвертое издание, ίοΐιη \УПеу & §οηκ, 1пс., (2007).
Специалисту в данной области техники понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, например, как показано ниже в (1). Если в настоящей заявке приведена любая ссылка на один из конкретных таутомеров соединений согласно настоящему
- 2 023553 изобретению, то это подразумевает охват обеих таутомерных форм и всех смесей указанных соединений.
Специалисту в данной области техники понятно, что соединения согласно настоящему изобретению содержат ядро, которое содержит по меньшей мере пять хиральных центров
Соединения с абсолютной конфигурацией атомов, пронумерованных от 2 до 5, как показано выше в (2), являются предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению. Атом под номером 1 находится в К-конфигурации, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в нижнем положении относительно плоскости расположения кольца, что обозначают при помощи пунктирной линии. Наоборот, δ-конфигурация наблюдается, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в верхнем положении относительно плоскости расположения кольца, что обозначают при помощи жирной линии в форме клина.
Кроме того, специалисту в данной области техники понятно, что в соединениях согласно настоящему изобретению путем выбора конкретных заместителей можно формировать дополнительные хиральные центры. В таком случае настоящее изобретение охватывает все индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров и диастереомеров указанных соединений, включая рацематы.
Также специалисту в данной области техники понятно, что обозначения (К) и (δ) согласно номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога для всех хиральных центров будут изменяться в зависимости от схем замещения для конкретного соединения. Индивидуальные энантиомеры или диастереомеры могут быть получены на основе хиральных реагентов или при помощи стереоселективных или стереоспецифических способов синтеза. Альтернативно, индивидуальные энантиомеры или диастереомеры могут быть выделены из смесей при помощи стандартных способов хиральной хроматографии или кристаллизации на любой подходящей стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Индивидуальные энантиомеры или диастереомеры соединений согласно настоящему изобретению являются предпочтительным вариантом реализации настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему способны взаимодействовать, например, с рядом неорганических или органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или солей присоединения основания. Фармацевтически приемлемые соли и общепринятые способы получения указанных соединений хорошо известны в данной области техники. См., например, Ρ. δΐηΐιί с1 а1. НапбЬоок о£ РЬагтасеийса1 δαίΐκ: Ргорегбек, δοϊοοίίοη аиб Ике, (УСНАЖбеу-УСН, 2002); δ.Μ. Вегде с1 а1. РЬагтасеибса1 δа1ΐδ 1оигиа1 о£ РЬагтасеибса1 δαο^δ, Вып. 66, № 1, январь 1977. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные соляной кислотой.
Хотя все соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в качестве агонистов тС1и2, некоторые классы соединений являются предпочтительными. В следующих абзацах описываются такие предпочтительные классы:
К1 представляет собой
Ν—N
К1 представляет собой
К2 представляет собой водород;
- 3 023553
К2 представляет собой 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3;
К2 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3;
К2 представляет собой бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3;
К3 представляет собой водород;
К3 представляет собой 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3;
К3 представляет собой бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСНз;
К3 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3;
К4 представляет собой водород;
К4 представляет собой (2§)-2-аминопропаноил, (2§)-2-амино-4-метилсульфанилбутаноил, (2§)-2амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил;
пил;
К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΉ2 или циклопроСоединение согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую соль;
Соединение согласно настоящему изобретению представляет собой хлористо-водородную соль. Предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой или
К2 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, где бензил возможно замещен одним или двумя атомами фтора, -С1 -С3 алкил, возможно замещенный 1 -3 атомами фтора, или -С1-С3 алкокси; К3 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, где бензил возможно замещен одним или двумя атомами фтора, -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, или -С1-С3 алкокси; К4 представляет собой водород, (2§)-2-аминопропаноил, (2§)-2-амино-4метилсульфанилбутаноил, (2§)-2-амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΉ2 или циклопропил; при условии, что если К2 и/или К3 не являются водородом, то К4 представляет собой водород; при условии, что если К4 не является водородом, то К2 и/или К3 представляют собой водород; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где
К1 представляет собой или
К2 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К3 представляет собой водород, 2,2диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К4 представляет собой водород, (2§)-2-аминопропаноил, (2§)-2-амино-4-метилсульфанилбутаноил, (2§)-2-амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1 -3 атомами фтора, -ΝΉ2 или циклопропил; при условии, что если К2 и/или К3 не являются водородом, то К4 представляет собой водород; при условии, что если К4 не является водородом,
- 4 023553 то К2 и/или К3 представляют собой водород; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где
К1 представляет собой
Ν—N
или
К2 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К3 представляет собой водород, 2,2диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К4 представляет собой водород, (2§)-2-аминопропаноил, (2§)-2-амино-4-метилсульфанилбутаноил, (2§)-2-амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или циклопропил; при условии, что если К2 и/или К3 не являются водородом, то К4 представляет собой водород; при условии, что если К4 не является водородом, то К2 и/или К3 представляют собой водород; при условии, что К5 может являться водородом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в δ-конфигурации; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой или
К2 представляет собой водород или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К3 представляет собой водород или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К4 представляет собой водород, (2§)-2-аминопропаноил, (2§)-2-амино-4метилсульфанилбутаноил, (2§)-2-амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или циклопропил; при условии, что если К2 и/или К3 не являются водородом, то К4 представляет собой водород; при условии, что если К4 не является водородом, то К2 и/или К3 представляют собой водород; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой •к5
или
К2 представляет собой водород или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К3 представляет собой водород или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К4 представляет собой водород, (2§)-2-аминопропаноил, (2§)-2-амино-4метилсульфанилбутаноил, (2§)-2-амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил; К5 представляет собой -С1 -С3 алкил, возможно замещенный 1 -3 атомами фтора, -Ν42 или циклопропил; при условии, что если К2 и/или К3 не являются водородом, то К4 представляет собой водород; при условии, что если К4 не является водородом, то К2 и/или К3 представляют собой водород; при условии, что К5 может являться водо- 5 023553 родом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в 3-конфигурации; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой или
К2 представляет собой 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К3 представляет собой 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или циклопропил; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой или
К2 представляет собой 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К3 представляет собой 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -Ν42 или циклопропил; при условии, что К5 может являться водородом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в 3-конфигурации; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Дополнительный предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой или
К2 представляет собой бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или ОСН3; К3 представляет собой бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или ОСН3; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -Ν42 или циклопропил; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой
К5
или
- 6 023553
К2 представляет собой бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или
-ОСН3; К3 представляет собой бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или циклопропил; при условии, что К5 может являться водородом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в δ-конфигурации; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой или
К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой (2δ)-2аминопропаноил, (2δ)-2-амино-4-метилсульфанилбутаноил, (2δ)-2-амино-4-метилпентаноил или 2аминоацетил; К5 представляет собой -С1 -С3 алкил, возможно замещенный 1 -3 атомами фтора, -ΝΗ2 или циклопропил; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Дополнительный предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой или
К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой (2δ)-2аминопропаноил, (2δ)-2-амино-4-метилсульфанилбутаноил, (2δ)-2-амино-4-метилпентаноил или 2аминоацетил; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или циклопропил; при условии, что К5 может являться водородом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в δ-конфигурации; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Особенно предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой или
К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или циклопропил; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Особенно предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой
-к5
- 7 023553 или
К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой -Οι-Ο3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или цикло пропил; при условии, что К5 может являться водородом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в δ-конфигурации; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой особенно предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляет собой
К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или цикло пропил; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Другой особенно предпочтительный вариант реализации относится к соединениям согласно настоящему изобретению, где К1 представляетсобой
К2 представляет собой водород; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой водород; К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΗ2 или цикло пропил; при условии, что К5 может являться водородом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в δ-конфигурации; или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению или соли указанных соединений могут быть получены при помощи различных способов, известных в данной области техники, некоторые из которых проиллюстрированы в приведенных ниже схемах, примерах получения и примерах. Конкретные стадии синтеза для каждого из описанных способов могут быть объединены различными способами или могут сочетаться со стадиями из различных схем для получения соединений согласно настоящему изобретению или солей указанных соединений. Продукты каждой стадии на приведенных ниже схемах можно выделять при помощи стандартных способов, в том числе экстракции, выпаривания, осаждения, хроматографии, фильтрации, растирания и кристаллизации.
Для ясности на приведенных ниже схемах некоторые стереохимические центры оставлены неотмеченными, а некоторые заместители удалены, что никоим образом не ограничивает схемы. Кроме того, индивидуальные изомеры, энантиомеры или диастереомеры могут быть разделены на любой подходящей стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению при помощи способов, таких как хиральная хроматография. Кроме того, промежуточные соединения, описанные в следующих схемах, содержат ряд защитных групп для карбоксильных и аминогрупп. Защитные группы могут быть одинаковыми или различными в каждом случае в зависимости от конкретных условий реакции и конкретных осуществляемых превращений. Условия введения и снятия защиты хорошо известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе. См., например, Стееие апб ХУиК Рто1есйуе Сгоирк ίη Огдашс δуηΐЬе8^8, выше.
Сокращения, используемые в настоящем описании, определяются в соответствии с АЫпсЫтюа Ас1а, Вып. 17, № 1, 1984. Другие сокращения определяются следующим образом: тозилат обозначает птолуолсульфонил; мезилат обозначает метансульфонил; ДИПЭА относится к диизопропилэтиламину; ДИК относится к диизопропилкарбодиимиду; НАТИ относится к 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфату метанаминия; НВТи относится к О-бензотриазолΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфату; НОА1 относится к 1-гидрокси-7-азабензотриазолу; РуВОР относится к гексафторфосфату бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония; РуВгОР относится к гексафторфосфату бром-триспирролидинофосфония; ДМАП относится к 4диметиламинопиридину; ТГФ относится к тетрагидрофурану; 8СХ относится к сильному катионному обмену; Прим. получ. № обозначает номер примера получения; Прим. № обозначает номер примера.
В приведенных ниже схемах все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее. Реагенты и исходные вещества, как правило, являются легкодоступными для специалиста в данной области техники. Остальные могут быть получены при помощи обычных способов органической химии и химии гетероциклов, которые аналогичны способам синтеза известных структурно схожих соединений и способам, описанным в следующих примерах получения и примерах, включая любые новые
- 8 023553 способы.
Схема I
РО ООО н ,он
-<й
УГ-галид
РО ООО
Т-СООРС ΝΗΡΟ’ нР1С
I >Γ(Υ „ - СООРО' Н ΝΗΡΟ2
Р'-Ш (4), основание -* 'СЮН-<Г >
Снятие защиты ''^’ССЮН н ΝΗ, '
На схеме I приведен общий способ синтеза соединения формулы 5. ЗГ1 означает защитную группу, разработанную для карбоксильной группы, такую как сложные эфиры. ЗГ2 означает защитную группу, разработанную для аминогруппы, такую как карбаматы и амиды. Такие защитные группы хорошо известны и признаны в данной области техники. УГ обозначает уходящую группу, такую как тозилат или мезилат. Таким образом, УГ-галид представляет собой реагент, такой как паратолуолсульфонилхлорид или метансульфонилхлорид.
Соединение формулы 1 взаимодействует с соединением формулы 2 в присутствии подходящего основания, такого как диметиламинопиридин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с образованием соединения формулы 3. Соединение формулы 5 образуется в результате взаимодействия соединения формулы 3 с подходящим соединением формулы 4 в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, обеспечивающем условия для облегчения снятия защитных групп, которые хорошо известны и признаны в данной области техники. Соединение формулы 5 может быть выделено в виде свободного основания или в виде подходящей соли, такой как гидрохлорид.
Схема II он :-ί * Т'СОрРО'
РРЬЗ.Вг, ро'оос
6 7
На схеме II приведен общий способ синтеза соединения формулы 7. ЗГ1 и ЗГ2 являются такими, как определено в схеме I выше.
Соединение формулы 1 взаимодействует с трифенилфосфином и Вг2 в подходящем растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, с образованием бромированного соединения формулы 6. Соединение формулы 7 образуется в результате взаимодействия соединения формулы 6 с подходящим соединением формулы 4 в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, обеспечивающем условия для облегчения снятия защитных групп, которые хорошо известны и признаны в данной области техники. Соединение формулы 7 может быть выделено в виде свободного основания или в виде подходящей соли, такой как гидрохлорид.
На схеме III приведен общий способ синтеза соединения формулы 11. ЗГ1 и ЗГ2 являются такими, как определено в схеме I, выше. К4 не является водородом.
Соединение формулы 8 подвергают воздействию подходящих условий снятия защиты для удаления ЗГ2 с получением соединения формулы 9. Такие условия хорошо известны и признаны в данной области техники. Соединение формулы 11 образуется в результате взаимодействия соединения формулы 9 с соединением формулы 10 в подходящих условиях проведения сочетания, обеспечивающих условия для облегчения снятия защитных групп, которые хорошо известны и признаны в данной области техники. Специалисту в данной области техники понятно, что существует целый ряд способов и реагентов для образования амида в результате взаимодействия карбоновых кислот и аминов. Например, подходящие условия проведения сочетания включают взаимодействие подходящего соединения формулы 9 с подходящей кислотой формулы 10 в присутствии связующего реагента и аминного основания, такого как ДИПЭА или триэтиламин. Связующие реагенты включают карбодиимиды, такие как ДЦК (дициклогексилкарбодиимид), ДИК (диизопропилкарбодиимид), ЭДКИ (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), и ароматические связующие реагенты, такие как ГОБТ (1-гидрокисбензотриазол) и ГОАТ (1гидрокси-7-азабензотриазол). Кроме того, вместо более традиционных связующих реагентов могут быть использованы соли урония или фосфония ненуклеофильных анионов, такие как НВТИ, НАТИ, РуВОР и РуВгОР. Для усиления взаимодействий можно применять добавки, такие как ДМАП. Соединение фор- 9 023553 мулы 11 может быть выделено в виде свободного основания или в виде подходящей соли, такой как гидрохлорид.
Схема IV
На схеме IV приведен общий способ синтеза соединения формулы 14. ЗГ1 и ЗГ2 являются такими, как определено в схеме I, выше.
Соединение формулы 12 получают путем воздействия на соединение формулы 8 в подходящих условиях снятия защиты, при которых происходит исключительно снятие защиты с кислотных групп. Такие условия хорошо известны и признаны в данной области техники. Соединение формулы 13 получают путем этерификации полученного свободного фрагмента карбоновой кислоты с К2ОН в подходящих условиях. Следует отметить, что К2 = К3. Специалисту в данной области техники понятно, что существует целый ряд способов и реагентов для проведения этерификации свободной карбоновой кислоты. Например, к реакционной смеси может быть добавлен избыток одного из реагентов, например, спирта. Альтернативно, при помощи дистилляции или дегидратирующего агента можно удалять получающуюся воду. Наконец, полученное соединение формулы 13 подвергают воздействию подходящих условий снятия защиты с аминогруппы. Такие условия хорошо известны и признаны в данной области техники. Соединение формулы 14 может быть выделено в виде свободного основания или в виде подходящей соли, такой как гидрохлорид.
Альтернативно, путем селективного и постадийного осуществления введения и снятия защиты в соответствующем промежуточном соединении, таком как соединение формулы 7, может быть получен диэфир, в котором К2 и К3 различны. Такие условия хорошо известны и признаны в данной области техники.
Понятно, что соединения формулы 1 могут быть быстро получены при помощи способов, аналогичных описанным в настоящей заявке, и при помощи процедур, которые хорошо известны и признаны в данной области техники. Понятно, что стадии для получения соединений согласно настоящему изобретению зависят от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной лабильности замещенных фрагментов.
Примеры получения и примеры
Следующие примеры получения и примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.
Названия примерных соединений согласно настоящему изобретению образованы при помощи программного обеспечения 3УМУХ®Ога\у 3.2 или Αί'Ό/Ναιηο νβτκίοη 12.
Пример получения 1.
Ди-трет-бутил-(13,23,43,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(п-толилсульфонилокси)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
В двугорлую круглодонную колбу в атмосфере азота вносили да-трет-бутил-(13, 23,43,5К,6К)-2(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (20,7 г, 0,5 моль, подробности синтеза см. в международной заявке на патент ^О03/104217/Л2). 4-диметиламинопиридин (10,4 г, 0,85 моль), триэтиламин (6,98 мл, 0,5 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (10,6 г, 0,55 моль) в дихлорметане (200 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1 н. раствор гидросульфата калия (200 мл), воды (100 мл) и экстрагировали органический слой. Промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Добавляли тетрагидрофуран (30 мл), а затем гептан (90 мл). Смесь нагревали при 60°С и медленно добавляли гептан (200 мл). Смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (24,6 г, 87%). МС (т/ζ): 590 (М+23).
Пример получения 2.
Ди-трет-бутил-(1К, 23, 4К, 5К, 6К)-4-бром-2-(трет-бутоксикарбониламино)бицикло[3.1.0]гексан2,6-дикарбоксилат
- 10 023553
Трифенилфосфин (41,97 г, 158,4 ммоль) растворяли в свежеприготовленном толуоле (660 мл) и добавляли бром (8,14 мл, 158,4 ммоль) до образования устойчивой желтой окраски. В течение 45 мин по каплям добавляли раствор ди-трет-бутил-(18,2§,4§,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (32,75 г, 79,2 ммоль) в толуоле (176 мл) и безводном пиридине (528 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт суспендировали в метил-трет-бутиловом эфире, фильтровали для удаления твердых веществ и фильтрат концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (750 г) при элюировании смесью гексан : этилацетат (от 0:100 до 80:20) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (29,52 г, 78%). МС (т/ζ): 498, 500 (М+23).
Пример получения 3.
Ди-трет-бутил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
К раствору ди-трет-бутил-(1К,2§,4К,5К,6К)-4-бром-2-(трет-бутоксикарбониламино)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (2 г, 4,20 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1Н-1,2,4триазол-3-тиол (525 мг, 5,04 ммоль) и карбонат калия (1,16 г, 8,4 ммоль) Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи Охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, промывали 10% лимонной кислотой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха Очищали при помощи хроматографии на силикагеле (80 г кварцевая капиллярная колонка) при элюировании смесью гексан этилацетат (от 80 20 до 0 100) с получением титульного соединения (1,64 г, 78%) МС (т/ζ) 497 (М+1)
Соединения, приведенные ниже в табл. 1, получали из соединений согласно примеру получения 1 или примеру получения 2, по существу, согласно способу, приведенному в примере получения 3.
Таблица 1
№ Прим. получ. Химическое название Структура Физическ ие данные МС (ш/ζ)
Ди-отрети-бутил- (1К, 28.4К. 5Я, 6Я)-2-{трет- бу токсикарбонил амино)-4- [ [5- Ν-Ν 3-^ Λν. 569 (М+23)
4 (дифторметил )-4/7-1,2,4- триазол-3- ил]сульфанил]бицикло[3 1 0]гек сан-2,6-дикарбоксил ат У
- 11 023553
5 Ди-мдем-бутил- (/& 28,48, 58 <5Д)-4-(5-амино- [ 1,3,4]триазол-2-илсу льфанил)- 2-трет -бутоксикарбонил амино- бицикло[3.1.0] гексан-2,6дикарбоксилат1 Ν—N У 512 (М+1)
6 Ди-тдет-бутил- (18. 28,48 58 6К)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4-[(5- метил-47/-1,2,4-триазол-З- ил)сульфанил]бицикло[3.1.0]гек сан-2,6-дикарбоксилат Ν-Ν о и ИА У 511 (М+1)
7 Дк-трет-бутил- (18 28.48 5К. б8)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4-[(5- изопропил-47/-] ,2,4-триазол-З- ил)сульфанил]бицикло[3.1.0]гек сан-2,6-дикарбоксилат К—N н УА У 539 (М+1)
8 Ди-отдеот-бутил- (1 8, 28,4858 б8)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4-[(5- циклопропил-4й-1,2,4-триазол- 3- ил)сульфанит]бицикло[3.1.0]гек сан-2,6-дикарбоксилат Ν-Ν н У А> V 537 (М+1)
9 Ди-тдет-бутил- (18 28.48,58, б8)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4-[(5- циклопропил-4Д-1.2,4-триазол- 3- ил)сул ьфанил] бицикло [3.1.0] тек сан-2,6-дикарбоксилат ΓΙ-Ν уУу А 537 (М+1)
- 12 023553
10 Ди-т/»яп-бутил- (Ι&28, 48,5КбК)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4-[(5- изо пропил-4//-1,2.4-триазол-З- ил)сульфанил]бицикло[3.1 0]гек сан-2,6-дикарбоксилат2 ν-ν / Λ н I V 539 (М+1)
11 Ди-т/»яп-бутил- (Ι&28, 48,5КбК)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4-[(5- метил-4//-1,2,4-триазол-З- ил)сульфанил]бицикло[3.1 0]гек сан-2,6-дикарбоксилат2 Ν-Ν д. — Н 5 И оХ° V 511(М+1)
12 Ди-;л/?елг-бутил- (7Л, 28,48,5К, бК)-4-[(5-амино- 1 Η-1,2,4-триазол-З- ил)сульфанил]-2-(пг/?ет- бутоксикарбониламино)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат2 н Ν-Ν 2 N Н ΗΝ О А 512 (М+1)
1 В реакции в качестве основания применяли №-ьСО3.
2 Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе.
Пример получения 13.
Ди-трет-бутил-(1К, 28. 4К, 5К, 6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-[[5-(трифторметил)-1Н-1,2,4триазол-3-ил]сульфанил]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
Раствор ди-трет-бутил-(1К,28,4К,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(2Н-триазол-4-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (11,8 мг, 20,77 ммоль) и раствор натриевой соли 1Нмеркапто-(трифторметил)-4Н-1,2,4-триазола (7,7 г, 38,5 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) продували азотом и перемешивали при 70°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха. Очищали при помощи колоночной флэшхроматографии при элюировании смесью изогексан : этилацетат (от 94 : 5 до 60 : 40) с получением титульного соединения (10,9 г, 93,5%). МС (т/ζ): 587 (М+23).
Соединения, приведенные в табл. 2, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере получения 13.
- 13 023553
Таблица 2
№ Прим. получ. Химическое название Структура Физичес кие данные МС (т/ζ)
14 Ди-третп-бутил- (1К, 28.4К, 5К. 6К)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4- (2Н-1,2,4-триазол-4- илсульфанил)бицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксил ат Н Ν-Ν θ н Υ 519 (М+23)
15 Ди-отреш-бутил- (7Й, 28.48.511.6К)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4- (АН-1,2,3-триазол-5- илсульфанил)бицикло[3.1.0] гексан-2.6-дикарбокси лат2 г-Ν Г Ν ΉΉ ΗΓ ΗΝ υ V 497 (М+1)
16 Ди-отрсти-бутил- (1К.28,48.5К.бК)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4- [[5-(трифторметил)-177- 1,2,4-триазол-З- ил]сульфанил]бицикло[3.1.0 ]гексан-2,6-дикарбоксил ат2 ”'ΝΗ ,Ην° 587 (М+23)
17 Ди-лгрети-бутил- (77?, 28.48.5К, 6К)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4- [[5-(дифторметил )-4//-1.2,4- триазол-3- ил]сульфанил]бицикло[3,1.0 ]гексан-2,6-дикарбоксил ат .,ν-νη Η ,δ—? Д „ Ην° V 569 (М+23)
Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе.
Пример получения 18.
Гидрохлорид диэтил-(1К,23,43,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
В круглодонную колбу вносили ди-трет-бутил-(1К,23,43,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4(4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (3,7 г, 7,45 ммоль) и этанол (50 мл). Медленно добавляли тионилхлорид (2,71 мл, 37,25 ммоль) (экзотермическая реакция до 45°С) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (2,8 г, 99%). МС (т/ζ): 341 (М+1).
- 14 023553
Соединения, приведенные в табл. 3, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере получения 18.
Таблица 3
№ Прим. получ. Химическое название Структура Физически е данные МС (ш/ζ)
Гидрохлорид диэтил- (]Д, 28.4К. 5К, <Ж)-2-амино-4-(2Я- н Ν-Ν // ' н
О 341 (М+1),
19 [1,2.3]триазол-4- и
363 (М+23)
илсульфанил)бицикло[3.1,0]гексан- Η Ύ / Η?Ν О—ζ
2,6-дикарбоксилата НС1
Гидрохлорид диэтил- Ν-Ν
(1К, 28.4К.5К. 6Л )-2-амино-4-(5 - и Λν
О н р р
20 трифтормегил-177-[1,2,4]триазол-3- V? 409 (М+1)
илсульфанил)бицикло[3.1 0]гексан- Н / Η-,Ν О—1
2,6-дикарбоксилата НС1
Пример получения 21.
Диэтил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-[[-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетил]амино]-4-(4Н-1,2,4-триазол-3илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
К гидрохлориду диэтил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-амино-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (0,869 г, 2,31 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (11,5 мл) и смесь охлаждали до 0-5°С на ледяной бане. Добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (404,9 мг, 2,31 ммоль) и (2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусную кислоту (0,404 г, 2,31 ммоль). Медленно добавляли Ν-метилморфолин (0,55 мл, 5,07 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали и белое твердое вещество промывали тетрагидрофураном. Твердое вещество отбрасывали и раствор концентрировали досуха. Очищали при помощи картриджа ОЛ§1§® НЬВ (опускали в ДМСО и элюировали с градиентом смесями буферный раствор бикарбоната аммония рН=9/ацетонитрил). Целевое соединение элюировали смесью 3 : 1 (бикарбонат аммония/ацетонитрил). Удаляли растворитель. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Отбрасывали водную фазу. Смесь сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (440 мг, 38%). МС (т/ζ): 498 (М+1), 520 (М+23).
Пример получения 22.
Диэтил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-((§)-2-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-4-(4Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
Гидрохлорид диэтил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-амино-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (354 мг, 0,894 ммоль), (2§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту (257 мг, 1,34 ммоль), 4-диметиламинопиридин (10,92 мг, 89 мкмоль), гид- 15 023553 рат 1-гидроксибензотриазола (219 мг, 1,41 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (208 мг, 1,34 ммоль) объединяли в дихлорметане (9 мл) и добавляли триэтиламин (373 мкл, 2,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Промывали 10% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Водные слои отбрасывали, органический слой фильтровали при помощи картриджа с диатомовой землей и удаляли растворитель под вакуумом. Очищали при помощи флэш-хроматографии при элюировании смесью дихлорметан : метанол (1-15%) с получением титульного соединения (412,5 мг, 90,2%). МС (т/ζ): 552 (М+1), 534 (М+23).
Соединения, приведенные в табл. 4, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере получения 22.
Таблица 4
№ Прим. получ. Химическое название Структура Физически еданные МС (ηι/ζ)
Диэтил-(УЯ, 28,48,5К, бй)-2-((8)-2- Ν—N ί о Пн
/ирет-бутоксикарбониламино-4-
23 метилпентаноиламино)-4-(47/- / и и с \ ' ΜΗΝ О-^, \=О \ 554 (М+1),
[1,2,4]триазол-3- 576 (М+23)
илсульфанил)бицикло[3.1 0]гексан- Τ ΝΗ
2,6-дикарбоксил ат
Диэтил-(/Я, 28.48,5Я, ЙЯ)-2-((8)-2- Ν-Ν $ о н
мрети-бутоксикарбониламино-4-
24 метилсульфанилбутириламино)-4- / υ Η - / ΗΝ ο^. 572 (М+1),
(4Я-[ 1,2,4]триазол-3- 3 Ή’ 594 (М+23)
ил су льфанил)бицикло[3.1.0] гексан- ΝΗ
2.6-дикарбоксилат
Пример получения 25.
Диэтил-(1К^,4К,5К,6К)-2-[2-(^)-трет-бутоксикарбониламино)пропиониламино]-4-(5-трифторметил-1Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
ΝΗ
Гидрохлорид диэтил-(1К^,4К,5К,6К)-2-амино-4-(5-трифторметил-1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (657 мг, 1,48 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (730 мг, 1,92 ммоль) и ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту (363 мг, 1,92 ммоль) объединяли в безводном диметилформамиде (12 мл) при комнатной температуре, добавляли диизопропилэтиламин (3,0 мл, 17,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и удаляли растворитель под вакуумом. Очищали при помощи хроматографии на силикагеле (110 г кварцевая капиллярная колонка) при элюировании смесью изогексан : этилацетат (от 95 : 5 до 10 : 90) с получением титульного соединения (321 мг, 38%). МС (т/ζ): 602 (М+23).
Соединения, приведенные в табл. 5, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере получения 25.
- 16 023553
Таблица 5
№ Прим. получ. Химическое название Структура Физически е данные МС (т/ζ)
26 Диэтил-( 18 28.48. 58. 6й)-2-[2-((3)- трет-бутоксикарбониламино)-4- метилсульфанилбутириламино]-4-(5- трифторметил-1//-[1,2,4]триазол-3- илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан- 2,6-дикарбоксилат .И'»-’-/ Ж ' ΗΝ О—\ \=о \ лЛ+Д 662 (М+23)
27 Диэтил-( 18, 28,48, 58.6К)-2-(2-трет- бутоксикарбониламиноацетиламино)- 4-(5-трифтормети л-1 Н- [1,2,4]триазол-3- илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан- 2,6-дикарбоксилат ν-ν о ΛΎ Жгг Ζ πΝ О—\ с?° > н О-Д 558 (М+23)
28 Диэтил-(77(, 28,48,58.6«)-2-[2-((8)- «щет-бутокси карбонилам ино)- пропионил амино] -4-(277- [1,2,3]триазол-4- илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан- 2,6-дикарбоксилат к, Н гч дЖ° ζ ΗΝ О—\ Жо \ Сг л н о-Д 520 (М+23)
29 Д| ΙΎ 1111-(7 /?. 28.48.58. Ж)-2-[2-((8)- «щет-бутоксикарбониламино)- пропионил амино] -4-(277- [1,2,3]триазол-4- илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан- 2,6-дикарбоксилат и Η дЖ ζ ΗΝ О—\ -Г ΝΗ 534 (М+23)
30 Диэтил-(77?, 28,48.58.67?)-2-[2-((3)- т/?ет-бутоксикарбониламино)-4- метилсульфанилбутириламино]-4- (2Я-[ 1,2,3]триазол-4- илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан- 2,6-дикарбоксилат Ν-Η Η 3 νΝ дЖ° Ζ ΠΗΝ О-\ \р=О \ 572 (М+1), 594 (М+23)
Пример получения 31.
Диэтил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
К суспензии гидрохлорида диэтил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (2,04 г, 5,41 ммоль) в 1,4-диоксане (27,07 мл, 317,02 ммоль) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,39 г, 10,83 ммоль) и карбонат калия (1,89 г, 13,53 ммоль). Через десять минут добавляли воду (27,07 мл, 1,50 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Диоксан удаляли и остаток разбавляли этилацетатом. Слои разделяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Получали титульное соединение в виде белого твердого вещества (1,97 г, 83%). МС (т/ζ): 441 (М+1).
- 17 023553
Пример получения 32.
(1Р,2§,4§,5Р,6Р)-2-[[-2-(трет-Бутоксикарбониламино)ацетил]амино]-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
Диэтил-(1Р,2§,4§,5Р,6Р)-2-[[-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетил]амино]-4-(4Н-1,2,4-триазол-3илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (0,420 г, 0,84 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл), а затем добавляли 2,5 М гидроксид лития (6,7 мл, 16,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали этилацетатом. Органический слой отбрасывали. Водный слой доводили до рН = 2 с помощью 1 н. раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (250 мг, 66%). МС (т/ζ): 442 (М+1), 464 (М+23).
Соединения, приведенные в табл. 6, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере получения 32.
Таблица 6
№ Прим. Химическое название Структура Физическ ие
получ. данные МС (т/ζ)
33 (/й,2Х45',5й.йй)-2- ((8)-2-трет- Бутоксикарбонилами нопропиониламино)- 4-(4//-( 1,2,4(триазол- 3- илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6- дикарбоновая кислота Ν~Ν Н Г 1+ +А·- ΜΗΝ ОН -Г ΝΗ 456 (М+1)
34 (/й.25,4Х5Д,6й)-2- ((§)-2-трет- Бутоксикарбонилами но-4- метилпентаноиламин 0)-4-(4//- [1,2,4]триазол-3- илсулвфанил)бицикло [31.0]гексан-2,6- дикарбоновая кислота Ж 1 ΗΝ ОН ΝΗ 497 (М+1)
35 (1Я.25,-15.5К,6К)-2- ((5)-2-трет- Бутоксикарбонилами но-4- мегилсульфанилбутир иламино )-4-(4//- [1,2,4]триазол-3- илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6- дикарбоновая кислота Ν-Ν Н / гТ ч ΠΗΝ ОН ΝΗ 516 (М+1)
- 18 023553
36 (1Я,25,4Я5Я6Я)-2-[2- ((5)-трет- Бутоксикарбонилами но)пропиониламино]- 4-(5-трифторметил- 1 Д-[ 1,2,4]триазол-3- илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6- дикарбоновая кислота' о ЖЖ ΠΗΝ ОН ΝΗ 546 (М+23)
37 (1Я28,4Я5Я6Я)-2-[2- ((§}-трет- Бутоксикарбонилами но)-4- метилсульфанилбутир иламино]-(5- трифторметил-1//- [1,24]триазол-3- илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6- дикарбоновая кислота'1 о ЖЖ Ж ΠΗΝ ОН λ /5 н 584 (М+1)
38 (1Я,28,4Я,5Я,6Я)-2-(2- трет- Бутоксикарбонилами ноацетиламино)-4-(5 - трифторметил-1 Н- [1,2,4]триазол-3- нлсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6- дикарбоновая кислота3 0 <!?4ν Ж ΠΗΝ ОН Н 0-у 510 (М+1), 532 (М+23)
- 19 023553
39 (7А25,-/й,ЗД,йй)-2-(2- третБутоксикарбонилами ноацетиламино)-4- (2//-[ 1,2,3]триазол-4- илсульфанил)бицикло [3.10] гексан-2,6- дикарбоновая кислота'’ 4^ Η ΠΗΝ ОН ы 442 (М+1), 464 (М+23)
40 {1Κ2Χ4Κ,5Κ,6Κ)-2-[2- ((&)-трет- Бутоксикарбонилами но)пропиониламино]- 4-(2//-( 1,2,3]триазол- 4- илсульфанил)бицикло [3.1 0]гексан-2,6- дикарбоновая кислота3 к, Н Ν-„ πΝ ОН -С ΝΗ 4χ 456 (М+1), 478 (М+23)
41 (/Λ2&4Λ5Λ6/?)-2-[2- (($)-трет- Бутоксикарбонилами но)-4- метилсульфанилбутир иламино] -4-(2//- [1,2,3]триазол-4- илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6- дикарбоновая кислота’ 4~ч н З+А'1 ΠΗΝ ОН \=О /4 516 (М+1)
3 В реакции в качестве основания применяли 2,0 М ЫОН.
Пример получения 42.
(1К^^,5К,6К)-2-трет-Бутоксикарбониламино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
К раствору диэтил-(1К^^,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (1,9 г, 4,31 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2,5 М водный раствор гидроксида лития (20,70 мл, 51,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Тетрагидрофуран выпаривали. Смесь разбавляли водой и промывали этилацетатом. Органический слой отбрасывали. Водную фазу доводили до рН = 2 с помощью 5 М раствора соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Слои разделяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Получали титульное соединение в виде белого твердого вещества (1,58 г, 95%). МС (т/ζ): 385 (М+1).
- 20 023553
Пример получения 43. (1§,2§,5К,6К)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-оксобицикло[3.1.0]гексан2,6-дикарбоновая кислота
К раствору ди-трет-бутил-(1§,2§,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (2,0 г, 4,86 ммоль) в тетрагидрофуране (24,3 мл) и этаноле (9,72 мл) при перемешивании добавляли 2,5 М гидроксида натрия (15,55 мл, 38,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Нагревание продолжали в течение 4 ч, а затем смесь промывали этилацетатом. Водную фазу охлаждали на ледяной бане и подкисляли до рН = 2-3 с помощью 1 н. раствора соляной кислоты. Экстрагировали этилацетатом (3 раза), органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде оранжевого твердого вещества (1,4 г, 96%). МС (т/ζ): 322 (М+23).
Пример получения 44. Дибензил-(1§,2§,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
К суспензии (1§,2§,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (7,27 г, 24,3 ммоль) и карбоната цезия (15,83 г, 48,6 ммоль) в сухом Ν,Νдиметилформамиде (60 мл) по каплям при перемешивании добавляли бензилбромид (8,69 мл, 72,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакцию гасили водой и смесь разбавляли этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 раза) и органические слои промывали солевым раствором и водой. Сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного материала в виде бледно-коричневой маслянистой жидкости. Очищали при помощи флэш-хроматографии при элюировании смесью этилацетат : гексан (от 20 : 80 до 30 : 70) с получением титульного соединения в виде вязкой желтой пены (9,15 г, 78,5%). МС (т/ζ): 502 (М+23).
Пример получения 45. Дибензил-(1§,2§,4§,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
К раствору бис-[(фенил)метил]-(1§,2§,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (9,15 г, 19,08 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С по каплям при перемешивании добавляли 1 М раствор Ь-селектрида в ТГФ (30 мл, 30 ммоль). Полученную оранжевую смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч 45 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия при -78°С. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором и водой. Сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением неочищенного материала в виде бледно-желтой маслянистой жидкости. Объединенный материал очищали при помощи флэш-хроматографии при элюировании смесью этилацетат : гексан (от 20 : 80 до 50 : 50) с получением титульного соединения в виде индивидуального изомера (9,19 г, 100%). МС (т/ζ): 504 (М+23).
Пример получения 46. Дибензил-(1§,2§,4§,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(толуол-4сульфонилокси)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
- 21 023553
Титульное соединение получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере получения 1 (75% выход). МС (т/ζ): 658 (М+23).
Пример получения 47. Дибензил-(1К,23,4К,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н[1,2,3]триазол-4-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
К раствору дибензилового сложного эфира (13,23,43,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4(тозилокси)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,6 г, 0,943 ммоль) в безводном диметилформамиде (8 мл) при перемешивании добавляли дигидрат натриевой соли 1Н-5-меркапто-1,2,3-триазола (0,174 г, 1,42 ммоль) и нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и органический слой промывали NаНСОз (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным №23О4, концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (40 г кварцевая капиллярная колонка) при элюировании 0-60% этилацетатом в изогексане с получением титульного соединения в виде бесцветной смолы (0,405 г,76% выход). МС (т/ζ): 587 (М+23).
Пример получения 48. бис-(4-Метоксибензил)-(1К,23,4К,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4(1Н-[1,2,4]триазол-3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
Суспензию (1К,23,43,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (369 мг, 0,959 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфата (0,985 г, 2,59 ммоль), диизопропилэтиламина (0,920 мл) в дихлорметане (9,60 мл) перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 4-метоксибензолметанол (0,365 г, 2,59 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи Растворитель удаляли и смесь при помощи хроматографии на силикагеле (12 г картридж с силикагелем) при элюировании с градиентом смесями дихлорметан / метанол с получением титульного соединения (240 мг, 40%) Мс (т/ζ) 625 (М+1)
Соединение, приведенное в табл. 7, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере получения 48
- 22 023553
Таблица 7
№ При м. полу ч. Химическое название Структура Физич еские данные МС (ш/ζ)
49 Бис-[[3- (трифторметил)фенил] метил ]-(77ϊ. 28.48.5Я. 6К)-2-(трет- бутоксикарбониламино)-4- (Ш-1,2.4-триазол-3- илсульфанил)бицикло[3 1 0] гексан-2,6-дикарбоксилат н \ к Μ“Ν X н 701 (М+1)
Пример получения 50. бис-(2,2-Диметилпропаноилоксиметил)-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-(третбутоксикарбониламино)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
К раствору (1К,2§,4§,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3 1 0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,300 г, 0,780 ммоль) в 3 мл сухого диметилформамида добавляли бикарбонат натрия (0,393 г, 4,68 ммоль), иодид натрия (0,351 г, 2,34 ммоль) и 2,2диметилхлорметиловый сложный эфир пропионовой кислоты (352,60 мг, 2,34 ммоль). Полученную однородную смесь перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли воды и экстрагировали этилацетатом. Слои разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем пропускания через 5 г картридж с нормальной фазой РЬепотепех 8ТКАТА™ при элюировании смесью 50% гексан : этилацетат с получением титульного соединения (96 мг, 20%). МС (т/ζ): 613 (М+1).
Пример получения 51. Гидрохлорид 2-трет-бутил-6-этил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-амино-4-(1Н[ 1,2,4]триазол-3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
К раствору ди-трет-бутил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоксилата (1,3 г, 2,62 ммоль) в этаноле (9,14 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (1,12 мл, 15,71 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке при 50°С в течение 2 ч. Удаляли растворитель с получением титульного соединения (950 мг, 90%). МС (т/ζ): 369 (М+1).
Пример получения 52. Гидрохлорид (1К,2§,4§,5К,6К)-4-амино-6-этоксикарбонил-2-(1Н-1,2,4триазол-3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0] гексан-4-карбоновой кислоты н
Ν-Ν
Гидрохлорид 2-трет-бутил-6-этил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (946 мг, 2,34 ммоль) растворяли в насыщенном растворе
- 23 023553 газообразного хлороводорода в этилацетате (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч. Удаляли растворитель с получением титульного соединения (831 мг, 101%). МС (т/ζ): 313 (М+1).
Пример получения 53. (1К,23,43,5К,6К)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-6-этоксикарбонил-4-(1Н1,2,4-триазол-3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0] гексан-2 -карбоновая кислота
К суспензии гидрохлорида (1К,23,43,5К,6К)-4-амино-6-этоксикарбонил-2-(1Н-1,2,4-триазол-3илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-4-карбоновой кислоты (740 мг, 2,12 ммоль) в 1,4-диоксане (10,61 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (935,39 мг, 4,24 ммоль) и карбонат калия (888,5 мг, 6,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через десять минут добавляли воду (10,61 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Диоксан удаляли и смесь разбавляли этилацетатом, доводили до кислотного рН с помощью 5 М раствора НС1. Слои разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения (270 мг, 31%). МС (т/ζ): 413 (М+1).
Пример получения 54. 2-Бензил-6-этил-(1К,23,43,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н[ 1,2,4]триазол-3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
Суспензию (1К,23,43,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-этоксикарбонил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (270 мг, 0,654 ммоль), О-(7азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфата (0,373 г, 0,982 ммоль), диизопропилэтиламина (0,342 мл, 1,96 ммоль) в дихлорметане (6,55 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и добавляли бензиловый спирт (0,101 мл, 0,982 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и продукт очищали сперва при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (4 г картридж с силикагелем) при элюировании с градиентом смесями дихлорметан / метанол (целевое соединение элюируется смесью с 6% метанола), а затем при помощи картриджа \Уа1сг5 ОА313® НЬВ при элюировании смесью 3 : 1 ацетонитрил / вода. Получали титульное соединение в виде белого твердого вещества (100 мг, 30%). МС (т/ζ): 503 (М+1).
Пример 1. Гидрохлорид (1К,23,4К,5К,6К)-2-амино-4-(2Н-[1,2,3]триазол-4-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К раствору ди-трет-бутил-(1К,23,4К,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(2Н-[1,2,3]триазол-4илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (194 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании добавляли дибромид цинка (0,88 г, 3,91 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Дополнительно добавляли дибромид цинка (0,44 г, 1,95 ммоль) и продолжали перемешивание при 50°С до полного израсходования исходного вещества. Растворитель выпаривали и остаток перемешивали в 2 М водном растворе соляной кислоты (5 мл) при 50°С до момента присутствия в остатке только целевого продукта. Реакционную смесь охлаждали и остаток очищали при помощи катионообменной хроматографии (ЭОХУЕХ® 50\УХ8-100). Пропускали соединение через колонку при скорости, равной примерно 1 капле каждые 1-2 с. После того, как исходный загруженный объем раствора взаимодействовал с поверхностью смолы, колонку промывали водой (от 5 до 10 мл) и процедуру повторяли 3 раза. Отслеживали рН элюата и продолжали промывать водой до завершения процедуры (наблюдаемый цикл изменения рН: для элюата, выходящего из колонки, первоначально рН = 7, затем значение опускалось до
- 24 023553 рН = 1, а после возвращалось на уровень рН = 7). Промывали колонку по меньшей мере одним объемом колонки воды, смеси вода : тетрагидрофуран (1 : 1), а затем снова воды. Извлекали продукт из смолы с помощью смеси 10% пиридина : вода. Продолжали элюировать смесью 10% пиридина : вода до прекращения выделения продукта. Концентрировали фракции, содержащие продукт, с получением бесцветного твердого вещества. Твердое вещество сушили. Растворяли в 2 М растворе соляной кислоты и выпаривали с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (94 мг, 75%). МС (т/ζ): 285 (М+1).
Соединения, приведенные в табл. 8, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере 1.
Таблица 8
№ Прим Химическое название Структура Физичес кие данные МС (πι/ζ)
2 Гидрохлорид (1Я, 28,4Я, 5Я, бй)-2-амино-4- (5-трифторметил-1Я- [1,2,4]триазол-3- илсульфанил)бицикло[3.1.0]г ексан-2,6-дикарбоновой кислоты Ν-Ν Η ? N θϊχ н Р 1 но Γ>4»^·0 Η, N ОН НС1 353 (М+1)
3 (1Я, 28,4Я, 5Я. 6Я)-2- Амино-4- (5-амино-[ 1,3,4]триазол-2- илсульфанил)бицикло[3.1.0] г ексан-2,6-дикар боновая кислота4 Μ-Ν н ?+л»„г ηζν он 300 (М+1)
4 (1Я, 28,48,5Я, 0Д)-2-Амино-4- [(5-метил-4Я-1,2?4-триазол-3- ил)сульфанил]бицикло[3,1.0] гексан-2?6-дикарбоновая кислота4 Ν'Ν л δ^Ν н! н Ζ_ζ°Η но н Η/ί'1 299 (М+1)
5 Гидрохлорид (1Я. 28,48,5Я, бй)-2-амино-4- (5-амино-1#-[ 1,2?4]триазол- 3- илсульфанил)бицикло[3.1.0]г ексан-2,6-дикарбоновой кислоты Ν-Ν Л 5^Ν уД /_°Н но Ηη2ν о НС1 300 (М+1)
6 Гидрохлорид (1Я> 28,48,5Я, бй)-2-амино-4- [(5-изопропил-4#«1}2}4« триазол-3- ил)сульфанил]бицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты н X +«.·’ ΝΗ2Ο НС1 327 (М+1)
7 (1Я,28,48лЯ,6Я)-2-Амиио-4- [(5-циклопропил-47/-1,2,4- триазол-3- ил)сульфанил]бицикло[3.1.0] яХ4 η2ν 0 325 (М+1)
гексан-2,6-дикарбоновая кислота4
4 Конечные соединения выделяли непосредственно на стадии катионообменной хроматографии и концентрировали досуха.
- 25 023553
Пример 8. Гидрохлорид (1К,2§,4К,5К,6К)-2-амино-4-(5-дифторметил-1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К раствору соляной кислоты (4М в диоксане) добавляли ди-трет-бутил-(1К,2§,4К,5К,6К)-2-(третбутоксикарбониламино)-4-[[5-(дифторметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил]бицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоксилат (0,356 г, 651,3 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,63 мл). Смесь при перемешивании нагревали до 50°С. Вскоре после начала нагревания из раствора выпадал твердый осадок. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (40 г δίθ2) при элюировании с градиентом смесями 0-20% соляной кислоты (0,01 М водный раствор) в ацетонитриле в течение 60 мин при скорости потока 40 мл/мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного маслянистого продукта. Проводили повторную очистку в аналогичных условиях. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (0,196 г, 93%). МС (т/ζ): 335 (М+1).
Соединение, приведенное в табл. 9, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере 8.
Таблица 9
№ Прим. Химическое название Структура Физичес кие данные МС (ηι/ζ)
9 Гидрохлорид амино-4-{[5- (дифторметил )-4//-1,2,4- Р Ν-4 X ·Ν 3^Ν 335
триазол-3- ил ] сул ьф анил}бицикло [ 3 ,10] гексан-2,6- дикарбоновой кислоты о. X / °н но н^уГо НС1 (М+1)
Пример 10. (1К,2§,4§,5К,6К)-2-Амино-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан2,6-дикарбоновая кислота
К раствору ди-трет-бутил-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (1,64 г, 3,30 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (20 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Раствор концентрировали досуха. Очищали при помощи катионообменной хроматографии (ΩΘΧνΕΧ® МагаШои С, форма Να', сильнокислая). Остаток растворяли в минимальном количестве воды для растворения продукта и наносили в смолу. Смолу последовательно промывали 2 объемами колонки воды, а затем 2 объемами колонки смеси вода : тетрагидрофуран (1 : 1) и 2 объемами колонки воды. Целевой продукт элюировали 2 объемами колонки 10% раствора пиридина в воде с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества МС (т/ζ) 285 (М+1) !Н-ЯМР(300 МГц, Ό2Θ) 4,25 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,53-2,38 (т, 3Н), 2,23 (άά, 1=8,1, 16,1 Гц, 1Н), 1,95 (1, 1=3,3 Гц, 1Н)
Соединения, приведенные в табл. 10, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере 10.
- 26 023553
Таблица 10
№ Прим. Химическое название Структура Физичес кие данные МС (ηι/ζ)
11 Гидрохлорид (182848,5К,б&)-2- амино-4-( 1 //-три азол -4- илсульфанил)бицикло[3 1 0]гексан-2.6- дикарбоновой кислоты Η2Ν О НС1 285 (М+1)
12 Гидрохлорид (1Я,28,485868)-2- амино-4-[[5- (трифторметил)-Ш- 1,2,4-триазол-З- ил]сульфанил]бицикло[ 3 1 0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты3 Н /3_Д т η2ν о НС1 353 (М+1)
5 К полученному раствору добавляли 2 М раствор НС1 и концентрировали при пониженном давлении.
Пример 13. (1К,2§,4К,5К,6К)-2-Амино-4-[(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]бицик-
Ди-трет-бутил-(1К,2§,4К,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-[(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)сульфанил]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (85 мг, 0,166 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и воде (1 мл). Смесь нагревали до 160°С при примерно 40 Вт в микроволновом реакторе ВЕ ОТАСЕ® ПиПаЮг в течение 6 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Дважды добавляли воду и удаляли при пониженном давлении для удаления избытка уксусной кислоты с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, 88,6%). МС (т/ζ): 299 (М+1).
Соединения, приведенные в табл. 11, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере 13.
Таблица 11
№ Прим. Химическое название Структура Физически е данные МС (ηι/ζ)
14 (18,28,4858 бй)-2-Амино-4-{[5-(1- метилэтил )-4//-1,2,4-трназо л-3- ил] су льфани л} бицикл о[ 3.1.0] гексан- 2,6-дикарбоновая кислота Ν-Ν н ж· Η НМ + ΝΗ2 ОН 327 (М+1)
15 (18 28 48 58 <5/?)-2-Амино-4-[(5- циклопропил-4//-к2.4-триазол-3- ил)сульфанил]бицикло[3.1 0]гексан- 2,6-дикарбоновая кислота Ν-Ν И-Ч, н ми X νη2 он 325 (М+1)
Пример 16. Гидрохлорид (1К,2§,4К,5К,6К)-2-[[(2§)-2-аминопропаноил]амино-4-[[5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
1МН2
ΗΟΙ
- 27 023553 (1К,2§,4К,5К,6К)-2-[2-((§)-трет-Бутоксикарбониламино)пропиониламино]-4-(5-трифторметил-1Н[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту (340 мг, 0,65 ммоль) обрабатывали водным раствором соляной кислоты (2 М, 7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали при помощи катионообменной хроматографии (ОО\УЕХ®50\УХ8-100). Соединение растворяли в воде и доводили до рН = 2. Пропускали соединение через колонку при скорости, равной примерно 1 капле каждые 1-2 с. После того, как исходный загруженный объем раствора взаимодействовал с поверхностью смолы, колонку промывали водой (от 5 до 10 мл) и процедуру повторяли 3 раза. Отслеживали рН элюата и продолжали промывать водой до завершения процедуры (наблюдаемый цикл изменения рН: для элюата, выходящего из колонки, первоначально рН = 7, затем значение опускалось до рН = 1, а после возвращалось на уровень рН = 7). Промывали колонку по меньшей мере одним объемом колонки воды, смеси вода : тетрагидрофуран (1 : 1), а затем снова воды. Извлекали продукт из смолы с помощью смеси 10% пиридина : вода. Продолжали элюировать смесью 10% пиридина : вода до прекращения выделения продукта. Концентрировали фракции, содержащие продукт, с получением бесцветного твердого вещества (204 мг). Твердое вещество растворяли в воде и добавляли 2 М раствор соляной кислоты (1,5 экв) и путем сублимационной сушки в течение 48 часов получали титульное соединение в виде белого твердого вещества (225 мг, 75,4%). МС (т/ζ): 424 (М+1).
Соединения, приведенные в табл. 12, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере 16.
Таблица 12
№ Прим. Химическое название Структура Физич еские дайны
е МС (ш/ζ)
17 Гидрохлорид (1Я.28,4К,5К,6К)-2-((8)-2- амино-4- мегилсульфанилбутирилам ино)-4-(5-трифторметил- 177-|1,2,4]триазол-3- илсульфанил)бицикло[3.1.0 ]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты Ν-Ν гг ΠΗΝ ОН МН2 / НС1 484 (М+1)
18 Г идрохлорид (Ш,28.4Я,5К,6Я)-2- (глициламино)-4- {[5- (трифторметил)-1ΥΎ-1,2,4- триазол-3- ил]сульфанил)бицикло[3.1. 0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты Ν—N 0 Η .Ην>~/ ΗΝ ОН Г νη2 НС1 411 (М+1)
19 Гидрохлорид (7Д,25;-/Я5Л,йй)-2-[[(25)-2- аминопропаноил]амино]4- (2#-1,2,3-триазол-4- илсульфанил)бицикло[3.1.0 ]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты н Ν-Ν // * н а м ни он -Ζ° ΝΗ= НС1 356 (М+1)
20 Г идрохлорид (/Д.25,4й,Жйй)-2-(2- аминоацегиламино)-4-(2Н- [1,2,3]триазол-4- илсульфанил)бицикло[3.1.0 ]гексан-2,6-дикарбоновой н Ν-Ν Η ΠΗΝ ОН (·ο ΝΗ2 НС1 342 (м+1), 364 (М+23)
- 28 023553
кислоты
Гидрохлорид
(1К. 28.4К. 5К. бД)-2-((8 )-2- н
Ν-Ν
амино-4- н .ХХ 416
метилсульфанилбутирилам θ О (М+1),
21 ино)-4-(2#-[1,2,3]триазол- но
ΗΝ ОН 438
4- (М+23)
ил су л ьфани л )би ци кл о [ 3.1.0 5- У мн2 НС|
]гексан-2,6-дикарбоновой /
кислоты
Пример 22. Гидрохлорид (1К,2§,4§,5К,6К)-2-[(2-аминоацетил)амино]-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
(1К,2§,4§,5К,6К)-2-[[-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетил]амино]-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту (220 мг, 0,49 ммоль) растворяли в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этилацетате (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли растворитель с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (180 мг, 98%). МС (т/ζ): 342 (М+1).
Соединения, приведенные в табл. 13, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере 22.
Таблица 13
№ Прим. Химическое название Структура Физические данные МС (т/ζ)
23 Гидрохлорид (1К.28,48.5К.6К)-2- (Ь-аланиламино)-4- (4Н-1,2,4-триазол-З- илсульфанил)5ицикл о[3.1.0]гексан-2,6- дикарбоновой кислоты X ·Ν Η / Ν ΗΝ О Д* нс| νη2 356 (Μ-+1), 378 (Μ-+23)
24 Гидрохлорид (1К,25,48.5КбЯ)-2- (Ь-лейциламино)-4- (47/-1,2;4-триазол-3- илсульфанил)бицикл о[3.1 0]гексан-2,б- ди карбоновой кислоты ΗΝ-Э X +1 Η 3 Ν ΗΝ Ο НС1 398 (Μ-+1)
25 Гидрохлорид (1Я2848,5К,бЯ)-2- (Ь- метионил ами но)- 4-(47/-1,2,4-триазол- 3- илсульфанил)бицикл о[3.1 0]гексан-2,6- ди карбоновой кислоты ΗΝ-% X Η 3 Ν ΗΝ 0, νη2 НС1 416(Μ-+1)
- 29 023553
Пример 26. Гидрохлорид дибензил-(1К,23,4К,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-[1,2,3]триазол-4-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
К раствору дибензилового сложного эфира (1К,23,4К,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н[1,2,3]триазол-4-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,4 г, 0,71 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 40 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в ацетонитриле (10 мл) и загружали в 10 г картридж 3СХ-2 (предварительно обработанный ацетонитрилом). Картридж промывали ацетонитрилом (20 мл), а затем проводили элюирование раствором 90 : 10 об./об. ацетонитрил / гидроксид аммония (5x20 мл фракции). Фракции, содержащие продукт, выпаривали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (12 г кварцевая капиллярная колонка) при элюировании смесью 90 : 10 : 1 дихлорметан/метанол/гидроксид с получением свободного основания в виде бесцветной смолы. Смолу растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли соляную кислоту (0,25 мл 2 М раствора в диэтиловом эфире; 0,5 ммоль) и выпаривали растворитель с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (0,2 г, 56,3%). МС (т/ζ) 465 (М+1).
Пример 27. Дибензил-(1К,23,43,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
В запаянной трубке к раствору ди-трет-бутил-(1К,23,43,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4(1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (1,00 г, 2,01 ммоль) в бензиловом спирте (0,15 М) при перемешивании добавляли и-толуолсульфоновую кислоту (5 экв). Реакционную смесь нагревали при перемешивании при 80°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Предварительно очищали при помощи колонки 3СХ-2 (10 г). Реакционную смесь загружали в колонку, предварительно обработанную метанолом, промывали метанолом (х3) для удаления избытка соответствующего бензилового спирта и элюировали 2 н. раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением маслянистой жидкости. Полученную маслянистую жидкость растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором карбоната натрия для удаления сложного моноэфира, образовавшегося в процессе реакции. Органический слой сушили и концентрировали с получением маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали при помощи флэш-хроматографии при элюировании смесью дихлорметан/2 н. раствор аммиака : метанол (98 : 2) с получением титульного соединения в виде твердого вещества (270 мг, 28%). МС (т/ζ): 465 (М+1).
Соединение, приведенное в табл. 14, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере 27.
Таблица 14
Хй Прим. Химическое название Структура Физически е данные МС (ш/ζ)
28 йя>[[4- (трифтормети л )фенил] метил] - (УД 28,48,5К, 6й)-2-амино-4-(Ш- 1,2,4-триазол-З- илсульфанил)бицикло[3.1 0]гексан- 2, 6-дикарбо ксил ат 601 (М+1)
Пример 29. Гидрохлорид бис-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-(1К,23,43,5К,6К)-2-амино-4-(1Н1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
В запаянной трубке к раствору ди-трет-бутил-(1К,23,43,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4- 30 023553 (1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата (500 мг, 1,01 ммоль) в 2трифторметилбензиловом спирте (30 экв) при перемешивании добавляли η-толуолсульфоновую кислоту (3 экв). Реакционную смесь нагревали при перемешивании при 88°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь загружали в колонку δСX-2 (10 г), предварительно обработанную метанолом, промывали метанолом (х3) для удаления избытка соответствующего бензилового спирта, а затем элюировали 2 н. раствором аммиака в метаноле. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость обрабатывали этилацетатом с образованием твердого осадка, являющегося сложным моноэфиром. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость очищали при помощи флэш-хроматографии при элюировании смесью дихлорметан : метанол (95 : 5) с получением титульного соединения в виде маслянистой жидкости (40 мг, 6%).
бис-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-(1К^^,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (0,07 ммоль) растворяли в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этилацетате (1 мл). Смесь перемешивали (30 мин) при комнатной температуре. Удаляли растворитель при пониженном давлении и полученное твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение ночи (30 мг, 65%). МС (т/ζ): 601 (М+1).
Соединения, приведенные в табл. 15, получали, по существу, согласно способу, приведенному в примере 29.
Таблица 15
X» Прим. Химическое название Структура Физич еские данные МС (т/ζ)
30 Гидрохлорид υζ/<?-[(2,4- дифторфенил)метил]- (1828,4858,68)-2- амино-4-( Ш-1,2,4- триазол-3- илсульфанил)бицикло[3. 1.0]гексан-2,6- дикарбоксилата Р μ &Л..^ 537 (М+1)
31 Гидрохлорид бис-[(3- метоксифенил)метил]- (18,2848,5868)-2- амино-4-(Ш-1,2,4- триазол-3- илсульфанил)бицикло[3. 1 0]гексан-2,6- дикарбоксилата Μ-Ν ОМе 1/ \ 525 (М+1)
32 Гидрохлорид бис-[(2- фторфенил)метил]- (1828,4858,68)-2- амино-4-( ΪΗ-1,2,4- триазол-3- илсульфанил)бицикло[3 1.0]гексан-2,6- дикарбоксилата н Ν-Ν απν , р и I4 НС1 501 (М+1)
33 Гидрохлорид бг/с-[(3- фторфенил)метил]- (182848,5868)-2- аминО-4-(1Я-1,2,4- н Μ-Ν / н 501 (М+1)
- 31 023553
триазол-3- илсульфанил)бицикло[3. 1.0]гексан-2,6- дикарбоксилата
34 Гидрохлорид бис-[(4- фторфенщрметил]- (1К25,455К.бК)-2- амино-4-( 1//-1,2,4- н Ν-Ν н ц.н7 501
триазол-3- илсульфанил)бицикло[3. 1.0]гексан-2,6- дикарбоксилата н : ^Н2 уч НС1 (М+1)
Пример 35. бис-[(4-Метоксибензил)-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
бис-(4-Метоксибензил)-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (102 мг, 163,3 мкмоль) растворяли в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этилацетате (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Удаляли растворитель. Реакционную смесь загружали в колонку §СХ, предварительно обработанную ацетонитрилом, промывали ацетонитрилом (х2), затем элюировали 2 н. раствором аммиака в смеси метанол : ацетонитрил (2 объемами колонки), а затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (4 г) при элюировании с градиентом смесями дихлорметан/6% 2 н. раствор аммиака в метаноле с получением титульного соединения (30 мг, 37%). МС (т/ζ): 525 (М+1).
Пример 36. Гидрохлорид бис-[3-(трифторметил)бензил]-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-1,2,4триазол-3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоксилата
Сложный бис-3-трифторметилбензиловый эфир (1К,2§,4§,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (200 мг, 285 мкмоль) растворяли в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этилацетате (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Превращение целевого продукта заканчивалось через 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество промывали этилацетатом и сушили при 50°С под вакуумом в течение ночи с получением титульного соединения, 0,17 г (94%), МС (т/ζ): 601 (М+1).
Пример 37. бис-(2,2-Диметилпропионилоксиметил)-(1К,2§,4К,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-[1,2,4]триазол3 -илсульфанил)бицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
бис-(2,2-диметилпропаноилоксиметил)-(1К,2§,4§,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(1Н1,2,4-триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (98 мг, 156 мкмоль) растворяли в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этилацетате (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли растворитель. Получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (68 мг, 79%). МС (т/ζ): 399 (М+1).
- 32 023553
Пример 38. Гидрохлорид 4-бензил-6-этил-(1К^^,5К,6К)-2-амино-4-(1Н-1,2,4-триазол-3илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилата
2-Бензил-6-этил-(1К^^,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(1Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат (78 мг, 155,20 мкмоль) растворяли в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этилацетате (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляли растворитель. Получали титульное соединение в виде белого твердого вещества (60 мг, 91%). МС (т/ζ): 403 (М+1).
Рецепторы тО1и представляют собой О-белоксопряженные рецепторы, которые модулируют нейронную возбудимость. Хотя шизофрения связана с нарушением нейротрансмиссии глутамата, все обычно прописываемые нейролептики воздействуют на дофаминовые рецепторы. Различные исследования подтверждают, что при лечении шизофрении происходит активация рецепторов тО1и Группы II (которая включает тО1и2 и/или тО1и3). В частности, недавно полученные данные свидетельствуют, что агонист рецепторов тО1и2/3 обладает нейролептическими свойствами и может обеспечивать новый альтернативный способ лечения шизофрении (РаШ е! а1., Ма1иге МеФсше (2007) 13(3), 1102-1107). Доклинические исследования мышей с заблокированными рецепторами позволили сделать предположение о том, что нейролептическая активность агонистов тО1и2/3 преимущественно связана с воздействием на рецептор тО1и2. Дополнительные доклинические модели определения эффективности указывают на то, что агонисты рецепторов тО1и2/3 обладают успокаивающими, антидепрессивными и нейропротекторными свойствами. Таким образом, агонисты тО1и2 могут подходить для применения для лечения психических расстройств, таких как биполярное расстройство, шизофрения, депрессия и генерализованное тревожное расстройство.
Исследование агониста ЕЫРК® рецептора шС1и2 человека
В данных исследованиях применяли клеточные линии АУ-12, полученные из фибробластов сирийского хомяка, стабильно экспрессирующие рецептор тО1и2 человека и трансфицированные совместно с транспортером глутамата крыс ЕААТ 1 (транспортер возбуждающей аминокислоты 1 типа) и субъединицей Оа15. Экспрессия Оа15 позволяла О-белоксопряженным рецепторам сигнализировать через сигнальный путь фосфолипазы С, что приводило к возникновению возможности измерения активации рецептора при помощи флуорометрического исследования кальциевого ответа. Клеточные линии поддерживали путем культивирования в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (ΌΜΕΜ), с высоким содержанием глюкозы и пиридоксина гидрохлорида с добавлением 5% диализированной фетальной бычьей сыворотки, 1 мМ пирувата натрия, 10 мМ ГЭПЭС [4-(2-гидроксиэтил)-1пиперазинэтансульфоновой кислоты], 1 мМ Ь-глутамина и 5 мкг/мл бластицидина (все среды были приобретены в 1иу11годеи). Конфлюэнтные культуры пересеивали каждые две недели с использованием диссоциирующего раствора, не содержащего ферменты (Сйетюои δ-004-В). Клетки собирали за 24 ч до исследования и распределяли с применением устройства для высевания клеток Ма1п\ ^Уе11-Ма1е по 85,000 (тО1и2) или 115,000 (тО1и3) клеток на лунку в 96-луночные черные планшеты (ΒΌ ВюСоа! #354640), покрытые поли-Э-лизином, в среде, содержащей только 250 (тО1и2) или 125 (тО1и3) мкМ Ь-глутамина (свежедобавленного).
Внутриклеточное содержание кальция отслеживали до и после добавления соединений при помощи спектрофотометра для чтения планшетов для визуализации флуоресценции (ЕЫРК®, Молекулярные Устройства). Буфер для исследования состоял из буферизованного солевого раствора Хэнкса (ССРХ, δίβίικι) с добавлением 20 мМ ГЭПЭС. Среду удаляли и клетки инкубировали с 8 мкМ Е1ио-3АМ (Молекулярные Зонды, Е-1241; 50 мкл на лунку) в буфере для исследования в течение 90 мин при 25°С. Раствор красителя удаляли и заменяли свежим буфером для исследования (50 мкл на лунку). ЕЫРК® исследование с однократной дозой, позволяющее получить 11-точечную кривую концентрация-ответ (3Х разбавления, начиная с 10 мкМ) для агониста глутамата (ЫзНег А125-100), проводили перед каждым экспериментом для подтверждения типичного ответа ЕС50. Результаты анализировали при помощи РКЫМ® ν4.03 (ОгарЬРаб δоΠ\γа^е). Приведенные в качестве примеров соединения согласно настоящему изобретению исследовали в ЕЫРК® исследовании с однократной дозой с применением 10-точечного профиля концентрация-ответ с применением 3Х разбавлений, начиная с конечной концентрации 25 мкМ. Приведенные в качестве примеров соединения согласно настоящему изобретению растворяли в 0,1 н. растворе ЫаОН с получением 10 мМ чистых штаммов и хранили при -20°С. Их разбавляли посредством трехкратной серии разбавлений в буфере для исследования. После считывания данных по флуоресценции в первые 5 с при помощи ЕЫРК® прибора в луночный планшет добавляли соединение согласно настоящему
- 33 023553 изобретению (50 мкл на лунку). Данные собирали каждую секунду в течение первых 30 с, а затем каждые 3 с в течение в общей сложности 90 с для обнаружения активности агониста. Максимальный ответ определяли, как ответ, индуцированный ЕСмакс (100 мкМ глутамата). Влияние соединения определяли, как разницу между максимальной и минимальной высотой пиков, выраженную в относительных единицах флуоресценции (ОЕФ), с поправкой на базовую флуоресценцию, измеренную в отсутствии глутамата. Определения проводили с использованием индивидуальных планшетов. Влияние агониста количественно определяли, как процент стимуляции, индуцированной только соединением, по отношению к максимальному глутаматному ответу. Все данные рассчитывали в виде относительных значений ЕС50 с применением программы построения четырехпараметровых логистических кривых (АСТ1У1ТУ ВА8Е® У5.3.1.22).
Соединения, приведенные в настоящей заявке, были исследованы, по существу, согласно способу, описанному выше, и продемонстрировали относительное значение ЕС50, полученное в ЬМОЬиК2 РЬ1РК® исследовании, меньше 0,5 мкМ.
Приведенные в качестве примеров соединения, приведенные в табл. 16, были исследованы, по существу, согласно способу, описанному выше, и продемонстрировали следующую активность:
Таблица 16
Результаты исследования НМСЫ1Б2 РЫРК®
№ Относительная ЕС» Относительная
Прим. (нМ) эффективность %
1 46 92,6
2 57,2 78,5
10 69,1 89,0
12 5,18 92,1
Приведенные данные суммируют активность соединений из табл. 16 в качестве функционально активных агонистов в исследовании ЬтС1и2 РЫРК® и демонстрируют, что соединения являются агонистами тО1и2.
Снижение избыточной двигательной активности, вызванной фенциклидином (ФЦП), у крыс
Введение агонистов рецептора NМ^А (Ν-метил-Э-аспартат), таких как кетамин или фенциклидин (ФЦП), вызывает психотомиметические эффекты у людей, по симптомам схожие с эффектами, наблюдаемыми у пациентов с шизофренией. Способность агентов устранять эффекты стимуляции двигательной активности, вызванные действием антагонистов N^МА, часто используют в животной модели психоза, демонстрирующей хорошую прогностическую ценность при определении эффективности лекарственных средств для лечения шизофрении и биполярного расстройства.
Двигательную активность отслеживали путем размещения индивидуальных самцов крыс СпрагаДоули (Харлан, Индианаполис, Индиана) в небольших прозрачных пластиковых клетках размером 45x25x20 см с 1 см слоем древесной стружки на полу и металлической решеткой в верхней части клетки. Система датчиков движения (ΚίηάβΓ δοίοηΙίΠο) состояла из прямоугольного каркаса с 12 фото датчиками, расположенными в виде формации 8x4 (или плотно расположенных 22 фотодатчиков, расположенных в виде формации 15x7), установленного на высоте 5 см, и второй стойки (для измерения приобретенного поведения), установленной на высоте 15 см. Клетки размещали внутри данных каркасов с настольными стойками высотой 3 фута в изолированном помещении. Соединение согласно настоящему изобретению дозировали (интраперитонеальное введение (ИП), не пролекарство) в диапазоне 0,3-10 мг/кг за 30 мин до введения сублетальной дозы фенциклидина (ФЦП), составляющей 5 мг/кг. Соединение согласно настоящему изобретению дозировали (пероральное введение, пролекарство) в диапазоне 0,3-30 мг/кг крысам, голодающим в течение ночи, за 4 ч до введения сублетальной дозы ФЦП, составляющей 5 мг/кг. В день испытания крыс помещали в клетку для испытаний и позволяли освоиться в течение 30 мин до введения ФЦП; за крысами наблюдали в течение дополнительных 60 мин после введения ФЦП.
Анализ данных и расчеты значений ЕИ50 проводили с использованием ΟπιρΙιΡαά РК18М® (СанДиего, Калифорния. США). Анализ мощности позволил определить, что для обеспечения соответствующей статистической мощности при обнаружении различий между способами лечения необходимо использовать в исследовании 8-10 крыс на группу (мощность = 0,8). На протяжении в общей сложности 60 мин двигательной активности проводили однофакторный дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ) с использованием апостериорного критерия множественных сравнений Даннета. Расчет значений ЕИ50 проводили с использованием кривой нелинейной регрессии, подставляя данные в процентах, полученные с использованием обратных преобразований, для каждой дозы.
В результате исследования соединения, приведенного в примере 10, и соответствующего пролекарства указанного соединения (пример 25), проведенного, по существу, согласно способу, описанному выше, были получены значения ЕИ50, составляющие 0,9 мг/кг (ИП введение) и 6,4 мг/кг (пероральное введение), соответственно. Данные результаты показывают, что активное основное соединение и его проле- 34 023553 карство демонстрируют устойчивую активность в данной фармакологической модели прогнозирования эффективности у пациентов, страдающих от шизофрении и биполярного расстройства.
Снижение избыточной двигательной активности, вызванной фенциклидином (ФЦП), у мышей
Данное исследование снижения избыточной двигательной активности, вызванной фенциклидином (ФЦП), у мышей, проводили, по существу согласно приведенному выше исследованию снижения избыточной двигательной активности, вызванной фенциклидином (ФЦП), у крыс, с использованием мышей вместо крыс и с внесением изменений, указанных ниже.
Двигательную активность отслеживали путем размещения индивидуальных самцов мешей 1СР (СЭ-1) (Харлан, Индианаполис, Индиана) в небольших прозрачных пластиковых клетках размером 45x25x20 см с 0,5 см слоем древесной стружки на полу и пластиковой крышкой в верхней части клетки. Система датчиков движения (Кшбег δοίοηΙίΠο) состояла из прямоугольного каркаса с 12 фото датчиками, расположенными в виде формации 8x4 (или плотно расположенных 22 фотодатчиков, расположенных в виде формации 15 х 7), установленного на высоте 2,5 см. Клетки размещали внутри данных каркасов с настольными стойками высотой 3 фута в изолированном помещении. Соединение согласно настоящему изобретению дозировали (интраперитонеальное введение (ИП), не пролекарство) обычно в диапазоне 0,3-30 мг/кг, хотя можно использовать большие дозы, за 30 мин до введения сублетальной дозы фенциклидина (ФЦП), составляющей 7,5 мг/кг. В день испытания мышей помещали в клетку для испытаний и позволяли освоиться в течение 45 минут до введения ФЦП; за мышами наблюдали в течение дополнительных 60 мин после введения ФЦП.
Анализ мощности позволил определить, что для обеспечения соответствующей статистической мощности при обнаружении различий между способами лечения необходимо использовать в исследовании 7-8 мышей на группу (мощность = 0,8).
Дозозависимые эксперименты проводили на соединениях, приведенных в примерах 1, 2, 3 и 11, с ИП введением. Значения ΕΌ50 составили: пример 1 = 18,4 мг/кг; пример 2 = 14,4 и 14,3 (2 независимых эксперимента); Пример 3 = 17,1 мг/кг; Пример 11 = 1,2 мг/кг. Наконец, для соединения, приведенного в примере 8, наблюдалось снижение двигательной активности, вызванной ФЦП, на 52% после однократной дозы, равной 10 мг/кг. Данные результаты показывают, что приведенные в качестве примеров соединения, находящиеся в рамках настоящего изобретения, являются полезными лекарственными средствами для лечения шизофрении и биполярного расстройства.
Снижение гипертермии, вызванной стрессом, у крыс
Гипертермия, повышение температуры тела, является обычным явлением, отчетливо наблюдаемым в ответ на стресс у многих млекопитающих, включая человека. Гипертермия является частью патологии во многих тревожных расстройствах и считается симптомом заболевания. Как полагают, соединения, которые снижают гипертермию, вызванную стрессом, у животных подходят для лечения тревожных расстройств у людей. Генерализованное тревожное расстройство представляет собой пример такого заболевания, которое можно лечить при помощи указанных соединений. Традиционный и минимально инвазивный способ изучения гипертермии, вызванной стрессом, представляет собой измерение температуры тела и возрастания температуры тела, вызванного стрессом, при помощи ректального термометра. Исследовали самцов крыс линии Фишера Р-344 (Харлан, Индианаполис, Индиана, США) весом 275-350 г. Всех животных размещали отдельно с обеспечением пищей и неограниченным автоматизированным доступом к воде и поддерживали суточный цикл, включающий по 12 ч света/темноты (свет включали в 06:00). Животных не кормили в течение примерно 12-18 ч до начала эксперимента, проводимого в светлое время. Крысам интраперитонеально (ИП) вводили дозу в объеме 1 мл/кг за один час до эксперимента. В качестве носителя применяли воду с добавлением ΝαΟΗ в количестве, достаточном для достижения значения рН между 5 и 7. Антагонист тО1иР5 МТЕР (3-[(2-метил-1,3-триазол-4-ил)этинил]пиридин) и агонист тО1и2/3 ЬУ317206 использовали в качестве контроля качества, при условии, что они обеспечивают надежную эффективность в данной модели. Сразу после введения дозы крыс возвращали в клетки, экспериментатор выключал свет и покидал комнату. Комнату дозирования затемняли на оставшийся 1часовой период предварительной обработки.
После периода предварительной обработки крыс по отдельности переносили в соседнюю яркоосвещенную комнату, где при помощи введения ректального зонда, смазанного минеральным маслом, определяли базовую температуру тела. Температуру тела оценивали при помощи микрозондового термометра ΡΗΥδΙΤΕΜΡ ВАТ-12 с ректальным зондом для крыс ΡΗΥδΙΤΕΜΡ РЕТ-2® (РЬукйетр ΙηδΙπιтепй 1пс., Клифтон, Нью-Джерси, США). Зонд вводили в прямую кишку примерно на 2 см для измерения температуры тела (данная температура представляет собой базовую температуру тела, Т1, в градусах Цельсия). Через десять минут измеряли вторую температуру тела (Т2). Разницу между температурами тела (Т2 - Т1) определяли, как гипертермический ответ, вызванный стрессом. Дозу, при которой соединение согласно настоящему изобретению приводят к снижению гипертермического ответа, вызванного стрессом, на 35% по отношению к ответу на носитель, определяли, как Т35 дозу.
Соединение, приведенное в примере 10, измеряли в данном исследовании, по существу согласно способу, описанному выше, с определением того, что Т35 равняется 1,7 мг/кг, и максимальное снижение
- 35 023553 гипертермии, вызванной стрессом, составляет 75% при дозе, равной 10 мг/кг. Для сравнения, МТЕР (3 мг/кг) и ЬУ317206 (20 мг/кг) снижают гипертермию, вызванную стрессом, на 53% и 32%, соответственно. Данные результаты свидетельствуют о том, что активность агониста т01и2 приводит к возникновению нейролептического эффекта в данной модели крысы с тревогой, вызванной стрессом, и соответствует опубликованным доклиническим (1тге (2007) ΟΝ3 Эгид Кеу. 13: 444-464) и клиническим (ИциауеуюЬ с1 а1., (2008) №игор8усЬорЬагт. 33: 1603-1610) исследованиям нейролептической активности агонистов тО1и2/3. Эти результаты позволяют предположить наличие потенциальной клинической ценности агонизма тО1и2 при лечении тревожных расстройств.
Тест принудительного плавания на грызунах
Проведение теста принудительного плавания на грызунах хорошо изучено и демонстрирует хорошую прогностическую ценность при определении антидепрессивной активности лекарственных средств, применяемых в настоящее время для лечения большого депрессивного расстройства. В данном исследовании схемы с предполагаемой антидепрессивной активностью снижают неподвижность в кратковременном неизбежном вынужденном плавании.
Тест принудительного плавания проводили на мышах (самцы домовой мыши, 20-25 г, Спраг-Доули в Харлане, Индианаполис, Индиана). Мышей помещали в прозрачные пластиковые цилиндры (диаметр 10 см; высота 25 см), в течение 6 мин заполненные до уровня 6 см водой 22-25°С. Продолжительность периода неподвижности записывали в течение последних 4 мин шестиминутного испытания. Соединения, приведенные в примерах 2, 3, 8, 11 и 12, исследовали после интраперитонеального дозирования, проводимого за 60 мин до начала тестирования. В качестве положительного контроля в данных исследованиях использовали имипрамин. Соединения использовали совместно с водой в качестве носителя с добавлением минимального количества №ЮН. Количество времени, проведенного неподвижно (считаются только движения, необходимые для поддержания головы субъекта над уровнем воды), являлось зависимой мерой и записывалось наблюдателем при маскировке лекарственного средства, применяемого для лечения субъектов. Данные анализировали апостериорного критерия Даннета с уровнем значимости 0,05. Значение ЕИ60 (60% от времени неподвижности по сравнению с контрольной группой, которой вводили носитель) рассчитывали для оценки активности исследуемых соединений.
Соединение, приведенное в примере 2, исследовали в двух независимых экспериментах и получили значения ЕИ60, равные 9,8 и 4,2 мг/кг. Соединение, приведенное в примере 3, оказалось более эффективным, и было определено, что значение ЕИ60 для него меньше, чем минимальная исследуемая доза, равная 3 мг/кг. ЕИ60 для соединения, приведенного в примере 8, составило 7,95 мг/кг. Для соединения, приведенного в примере 11, значение ЕИ60 составляет 0,88 мг/кг; тем не менее, эффективность соединения была утрачена во втором исследовании, в котором оценивали влияние более высоких доз (3-30 мг/кг). В примере 12 было получено значение ЕИ60, равное 3,31 мг/кг. Данные результаты показывают, что соединения, находящиеся в рамках настоящего изобретения, являются потенциально полезными лекарственными средствами для лечения депрессии.
Скрининг ингибирования С1у8аг, опосредованного РерТ1, и определение 1С5о ΐη νϊΐΐ'ο
Исследования РерТ1 проводили для изучения возможности пролекарств аминокислот взаимодействовать с транспортером РерТ1, обеспечивающим всасывание в кишечнике.
Клетки НеЬа, полученные из раковых клеток человека (Американская коллекция типовых клеточных культур), выращивали в питательной среде Нус1опе (1пуйтодеи, Кат# 3Н30243), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС), 0,1 мМ заменимых аминокислот (ΝΗΑΑ) и 100 ЕД/мл пенициллина со 100 мкг/мл стрептомицина при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО2. Клеточную линию использовали вплоть до 40 пересевов, а затем отбрасывали. Замороженные клетки в 1 мл ампулах размораживали на водяной бане в течение 1-2 мин и добавляли к 5 мл клеточной среды при 37°С. В каждую Т-колбу вносили 8,5 мл свежей среды и 1,5 мл клеточной линии. Клетки пересеивали дважды в течение недели. Данную процедуру проводили путем промывки колб 10 мл фосфатно-солевым буферным раствором с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ФСБР-ЭДТА) с добавлением 2 мл трипсина в течение 2-5 мин для отделения клеток и с добавлением 8 мл свежей среды для ингибирования дальнейшей активности трипсина. В каждую новую колбу вносили комбинацию 8,5 мл свежей среды и 1,5 мл клеточной линии для получения степени разведения 1 : 6. Клетки инкубировали при 37°С до готовности к исследованию всасывания.
Клетки в Т-колбах, на 70-80% конфлюэнтные, высеивали за 1 день до процедуры трансфекции. Колбу с клеточной линией обрабатывали ФСБР-ЭДТА и трипсином для отделения клеток, а затем использовали трансфекционную среду. Трансфекционная среда состояла из среды Игла, модифицированной по способу Дульбекко (ИМЕМ), + ΝΞΑΑ. В каждую лунку добавляли 0,5 мл клеточной смеси (желаемая концентрация клеток составляла 1,3х 105) и клетки инкубировали при 37°С в течение ночи. За 24 ч до исследования клетки трансфицировали РЕРТ1. Трансфицированную смесь получали путем смешивания 600 мкл бессывороточной трансфекционной среды, 18 мкл РИОЕ№;6® (КосЬе И1адпо8Ес8) и 11 мкг ДНК РерТ1. Комплекс ДНК-реагента для трансфекции инкубировали в течение 20 мин и в каждую лунку добавляли 24 мкл комплекса ДНК-реагента.
- 36 023553
Ингибирование активности всасывания [глицил-1-2-14С]глицилсаркозина (С1у-8аг), опосредованное РЕРТ1, измеряли в клетках, культивированных в 24-луночных планшетах в течение 24 ч после трансфекции согласно способу, опубликованному ранее (Ζ1ι;·ιη§ и соавторы, 2004. 1. РЬагш. Ехрег Ткег. 310:437445). Для измерения способности соединения согласно настоящему изобретению ингибировать всасывание [14С]С1у-8аг пролекарства инкубировали с 5 мМ транзитно трансфицированных РерТ1 клеток НеЬа, на 80-90% конфлюэнтных, в среде всасывания с рН = 6,0 в присутствии 5 мкМ [14С]С1у-8аг (Могауек ВюсЬешкак) и 20 мкМ охлажденного С1у-8аг. Среда всасывания состояла из 140 мМ №С1, 5,4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 0,8 мМ Мд§О4, 5 мМ глюкозы, 25 мМ трис(гидроксиметил)аминометана (ТРИС). Затем рН раствора доводили до 6,0 при помощи 2-(№морфолино)этансульфоновой кислоты. Инкубационный объем составлял 500 мкл и инкубацию проводили при комнатной температуре в течение 3 мин. Для прекращения всасывания в конце инкубационного периода среду всасывания удаляли из монослоя клеток и в лунку добавляли 500 мкл ледяной ФБС. Клетки 3 раза промывали 500 мкл ФБС комнатной температуры без Са+ и Мд'2. Затем клетки лизировали 300 мкл 1% раствора ТКIТОN® ΧΙ00 Н2О. Отбирали 200 мкл аликвоту и определяли радиоактивность при помощи жидкостной сцинтилляционной детекции для измерения содержания [14С]С1у-8аг в каждой из инкубационных лунок. Проводили контрольный опыт без использования ингибитора и для каждого из пролекарств рассчитывали ингибирование в процентах по отношению к указанному контролю. Для демонстрации эффективности исследования параллельно для каждого эксперимента проводили опыт с использованием отрицательного контроля (глицин) и два опыта с использованием положительного контроля (цефадроксил и цефалексин). Пролекарства, ингибирующие всасывание С1у-8аг, не хуже, чем цефалексин, считали приемлемыми. Средние значения ± стандартное отклонение составили 10,1 ± 9,5 % (п = 19) для глицина, 53,2 ± 13,2 % (п = 19) для цефадроксила и 37,5 ± 14,7% (п = 18) для цефалексина.
Для исследования РерТ 1С50 пролекарства инкубировали в диапазоне концентраций (от 0,0625 до 25 мМ) в присутствии 5 мкМ [14С]С1у-8аг и 20 мкМ охлажденного С1у-8аг. Инкубацию и отбор проб проводили аналогично способу скрининга РерТ1, описанному выше. Данные по всасыванию [14С]С1у-8аг оценивали для каждой концентрации пролекарств и рассчитывали значения 1С50.
Следующие соединения были исследованы, по существу, согласно способу, описанному выше, и продемонстрировали следующую активность:
Таблица 17
№ Прим. Среднее ингибирование всасывания С1у5аг %
16 53,9%
21 57,4%
22 46,7%
24 47,1%
Данные результаты демонстрируют, что соединения, приведенные в табл. 17, способны перорально абсорбироваться посредством транспортера РерТ1 и превосходят или не уступают цефадроксилу и цефалексину (^Ьапд е! а1., 2004. 1РЕТ 310:437-445), для которых предсказана возможность пероральной абсорбции у человека посредством транспортера РерТ1.
Исследование гидролиза кишечного пролекарства ΐη νίΐτο
Замороженные гомогенаты двенадцатиперстной кишки человека (1 : 2 соотношение ткани : буфер с использованием 100 мМ Трис-фосфатного буфера, рН 7,4), которые получали из Секшк Ιη νίίτο Тескпо1од1е8 (Балтимор, Мэриленд), не содержали ни фенилметилсульфонилфторида (ФМСФ), ни ЭДТА.
Все образцы двенадцатиперстной кишки получали от одного донора, очищали кишечник и срезы замораживали по отдельности. Отбор всех тканей образца проводили при 4°С и немедленно замораживали при -70°С. Гомогенаты кишечника человека размораживали и разбавляли до конечной концентрации белка, равной 0,5 мг/мл, в 100 мМ ФСБ (фосфатно-солевой буфер) с рН 7,4 непосредственно перед инкубацией.
Инкубацию проводили в 96-луночных планшетах и все пролекарства вводили два раза в день. Базовые растворы пролекарств готовили в воде в концентрации 1 мМ. 200 мкл аликвоту 0,5 мг/мл гомогената кишечника и 196 мкл 100 мМ ФСБ помещали в 96-луночный планшет, находящийся на 37°С водяной бане. Для обеспечения протекания гидролиза не вследствие химической нестабильности пролекарства также инкубировали с ФСБ без гомогената кишечника. При помощи 96-луночного микродозатора 4 мкл 1 мМ раствора пролекарства переносили в гомогенат. Сразу после добавления пролекарства (начало отсчета времени) и через 1 ч инкубации из инкубационной смеси при помощи автоматизированного 96луночного микродозатора с одновременным отбором проб и одноразовыми насадками отбирали 50 мкл образцы и добавляли их непосредственно к 200 мкл гасящего раствора метанола, содержащего 100 нг/мл внутреннего стандарта. Затем образцы центрифугировали при 3500 об/мин в течение 5 мин при 10°С. Надосадочную жидкость (200 мкл) переносили в конечный 96-луночный ПЦР (полимеразная цепная реакция) планшет и запечатывали для анализа при помощи ЖХ/МС/МС.
- 37 023553
Концентрации гидролизованных соединений согласно настоящему изобретению в инкубационных смесях определяли при помощи ЖХ/МС/МС на квадрупольном масс-спектрометре 8е1ех ΑΡΙ 4000™ с АпакЧ версии 1.4.2, ΤυΚΒΟΙΟΝδΡΚΑΥ® при положительной ионизации и контроле селективных реакции (δΚΜ - δе1есΐеά Кеасйоп Μοηίΐοτίη§). Использовали колонку для ВЭЖХ \Уа1ег5 ΑΤΕΑΝΤΙδ® Т3 (20x2,1 мм, 5 мкМ) при температуре окружающей среды со скоростью потока 1,0 мл/мин и градиентом подвижной фазы от 0,1% подвижной фазы А до 99% подвижной фазы А. Подвижная фаза А представляла собой 1000 : 5 смесь вода : гептафтормасляная кислота, а подвижная фаза В представляла собой 1 : 1 смесь метанол : ледяная уксусная кислота.
Концентрации гидролизованных соединений согласно настоящему изобретению в инкубационных смесях определяли при помощи калибровочных кривых, полученных в двух повторностях, путем двукратного разбавления, начиная с 10 мкМ, в 100 мМ ФСБ с рН 7,4 и последующего гашения метанольным раствором внутреннего стандарта, идентичного содержащемуся в образцах. Средние значения и стандартные отклонения рассчитывали при помощи приложения ΜΚ’ΚΟδΟΡΤ® ОГПсе ЕХСЕЬ® 2007. Степень гидролиза определяли, как молярную процентную концентрацию образовавшегося соединения относительно концентрации добавленного пролекарства. Гидролиз положительного контроля, превращение внутреннего пролекарства соединения А во внутреннее лекарственное средство А, проходил в каждой партии в среднем на 75,3% (п = 20). Затем конечные значения нормировали по отношению к образованию внутреннего лекарственного средства А.
Следующие соединения были исследованы, по существу, согласно способу, описанному выше, и продемонстрировали следующую активность:
Таблица18
К« Прим. Гидролиз в кишечнике человека ιη νίίτο % (по отношению к положительному контролю)
17 63,3%
18 65,5%
19 58,1%
21 63,8%
Данные результаты демонстрируют, что соединения, приведенные в табл. 18, способны гидролизоваться в кишечнике человека.
Исследование гидролиза гомогената печени человека 89 ΐη уйго
Фракции печени δ9 получали из Хепо1есН ЬЬС (Ленекса, Миссури). Все образцы получали из группы двух доноров, одного мужчины и одной женщины. Фракцию печени δ9 готовили и разбавляли с помощью буфера для гомогенизации, содержащего 50 мМ Трис с рН 7,4 при 4°С и 150 мМ хлорида калия без ЭДТА. Пролекарства инкубировали в гомогенате печени в течение 2 ч при 37°С, после чего концентрацию соединения определяли при помощи ЖХ/МС/МС. Гидролиз клопидогреля до карбоновой кислоты клопидогреля использовали в исследовании в качестве положительного контроля.
Инкубацию проводили в 96-луночном формате и все пролекарства вводили два раза в день. Базовые растворы пролекарств готовили в воде в концентрации 1 мМ. Фракцию печени человека δ9 разбавляли до конечной концентрации белка 0,5 мг/мл в 100 мМ ФСБ с рН7,4.
200 мкл аликвоту 0,5 мг/мл гомогената печени человека δ9 и 196 мкл 100 мМ ФСБ помещали в 96луночный планшет, находящийся на 37°С водяной бане. При помощи 96-луночного микродозатора 4 мкл 1 мМ раствора пролекарства переносили в гомогенат. Для обеспечения протекания гидролиза не вследствие химической нестабильности пролекарства также инкубировали с ФСБ без гомогената печени δ9. Сразу после добавления пролекарства (начало отсчета времени) и через 1 ч инкубации из инкубационной смеси при помощи автоматизированного 96-луночного микродозатора с одновременным отбором проб и одноразовыми насадками отбирали 50 мкл образцы и добавляли их непосредственно к 200 мкл гасящего раствора метанола, содержащего 100 нг/мл внутреннего стандарта. Затем образцы центрифугировали при 3500 об/мин в течение 5 мин при 10°С. Надосадочную жидкость (200 мкл) переносили в конечный 96луночный ПЦР (полимеразная цепная реакция) планшет и запечатывали для анализа при помощи ЖХ/МС/МС.
Количественное определение содержания соединения, образовавшегося в процессе инкубации, определяли при помощи ЖХ/МС/МС на δ^χ ΑΡΙ 4000™ с Αηαίγδΐ версии 1.4.2, ΤυΚΒΟΙΟΝδΡΚΑΥ® при положительной ионизации и контроле селективных реакции (δΚΜ - δе1есΐеά Кеасйоп Μοηίΐοτίη§). Использовали колонку для ВЭЖХ \Уа1ег5 ΑΤΕΑΝΤΙδ® Т3 (20x2,1 мм, 5 мкМ) при температуре окружающей среды со скоростью потока подвижной фазы 1,0 мл/мин. Подвижная фаза А представляла собой 1000 : 5 смесь вода : гептафтормасляная кислота, а подвижная фаза В представляла собой 1 : 1 смесь метанол : ледяная уксусная кислота. Использовали градиент подвижной фазы от соотношения подвижных фаз А/В 99,9/0,1 до 1/99.
Концентрации гидролизованных соединений в инкубационных смесях определяли при помощи ка- 38 023553 либровочных кривых, полученных в двух повторностях, путем двукратного разбавления, начиная с 10 мкМ, в 100 мМ ФСБ с рН 7,4 и последующего гашения метанольным раствором внутреннего стандарта, идентичного содержащемуся в образцах. Средние значения и стандартные отклонения рассчитывали при помощи приложения М1СКО8ОРТ® ОГйсе ЕХСЕЬ® 2007. Конечные значения определяли, как молярную процентную концентрацию образовавшегося соединения относительно концентрации добавленного пролекарства. Гидролиз клопидогреля до карбоновой кислоты клопидогреля использовали в качестве положительного контроля, и средние значения составили 73,0% (п = 27).
Следующие соединения были исследованы, по существу, согласно способу, описанному выше, и продемонстрировали следующую активность:
Таблица 19
х« Прим. Гидролиз гомогената печени человека 891п νίίΓο %
26 41,2%
30 15,9%
32 19,6%
37 32,7%
Данные результаты демонстрируют, что соединения, приведенные в табл. 19, способны гидролизоваться в печени человека.
Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно получают в виде фармацевтических композиций с применением фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ, и вводят различными способами. Предпочтительно такие композиции предназначены для перорального или внутривенного введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, КеттдТоп: Тйе 8с1епсе апД Ргасйсе о£ Рйагтасу (под ред. А. Оеииаго и др., 21-ое изд., Маск РиЪИкЫпд Со., 2005).
Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, являются эффективными в широком диапазоне доз. Например, ежедневные дозы обычно находятся в диапазоне от примерно 0,3 до примерно 30 мг/кг массы тела. В некоторых случаях дозы ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут являться более подходящими, тогда как в других случаях все еще можно использовать большие дозы, следовательно, вышеуказанный диапазон доз не ограничивает объем настоящего изобретения какимлибо образом. Понятно, что количество фактически вводимого соединения определяется лечащим врачом с учетом конкретных условий, включающих состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, конкретного вводимого соединения или соединений, возраста, веса и ответной реакции конкретного пациента, а также тяжести симптомов у пациента.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где К1 представляет собой или
    К2 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, где бензил возможно замещен одним или двумя атомами фтора, -С1-С3 алкилом, возможно замещенным 1-3 атомами фтора, или -С1-С3 алкокси;
    К3 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, где бензил возможно замещен одним или двумя атомами фтора, -С1-С3 алкилом, возможно замещенным 1-3 атомами фтора, или -С1-С3 алкокси;
    К4 представляет собой водород, (28)-2-аминопропаноил, (28)-2-амино-4-метилсульфанилбутаноил, (28)-2-амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил;
    К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΉ2 или цикло- 39 023553 пропил;
    при условии, что если К2 и/или К3 не являются водородом, то К4 представляет собой водород; и при условии, что К5 может являться водородом, если атом серы присоединен к кольцевой системе бицикло[3.1.0]гексана в §-конфигурации;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    К1 представляет собой или
    К2 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, где бензил возможно замещен одним или двумя атомами фтора, -С1-С3 алкилом, возможно замещенным 1-3 атомами фтора, или -С1-С3 алкокси;
    К3 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, где бензил возможно замещен одним или двумя атомами фтора, -С1-С3 алкилом, возможно замещенным 1-3 атомами фтора, или -С1-С3 алкокси;
    К4 представляет собой водород, (2§)-2-аминопропаноил, (2§)-2-амино-4-метилсульфанилбутаноил, (2§)-2-амино-4-метилпентаноил или 2-аминоацетил;
    К5 представляет собой -С1-С3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами фтора, -ΝΉ2 или циклопропил;
    при условии, что если К2 и/или К3 не являются водородом, то К4 представляет собой водород; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что
    К2 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3; и
    К3 представляет собой водород, 2,2-диметилпропионилоксиметил или бензил, возможно замещенный одним или двумя атомами фтора, -СР3 или -ОСН3;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К1 представляет собой или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К2 представляет собой водород; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что К3 представляет собой водород; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что К4 представляет собой водород; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических или психических расстройств, содержащая соединение по любому из пп.1-7 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в терапии неврологических или психических расстройств.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения психического расстройства, выбранного из группы, состоящей из биполярного расстройства, шизофрении и генерализованного тревожного расстройства.
  11. 11. Применение по п.10 для лечения биполярного расстройства.
  12. 12. Применение по п.10 для лечения шизофрении.
  13. 13. Применение по п.10 для лечения генерализованного тревожного расстройства.
EA201391700A 2011-06-17 2012-06-07 Агонисты рецептора mglu2 EA023553B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11382208 2011-06-17
US201161522791P 2011-08-12 2011-08-12
PCT/US2012/041229 WO2012173850A1 (en) 2011-06-17 2012-06-07 Bicyclo (3.1.0) hexane- 2, 6 -dicarboxylic acid derivatives as mglu2 receptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391700A1 EA201391700A1 (ru) 2014-04-30
EA023553B1 true EA023553B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=47357416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391700A EA023553B1 (ru) 2011-06-17 2012-06-07 Агонисты рецептора mglu2

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9296710B2 (ru)
EP (1) EP2721012B1 (ru)
JP (1) JP5945592B2 (ru)
KR (1) KR101598679B1 (ru)
CN (1) CN103596933B (ru)
AU (1) AU2012271024B2 (ru)
BR (1) BR112013031928B1 (ru)
CA (1) CA2836485C (ru)
CY (1) CY1117682T1 (ru)
DK (1) DK2721012T3 (ru)
EA (1) EA023553B1 (ru)
ES (1) ES2587204T3 (ru)
HR (1) HRP20160676T1 (ru)
HU (1) HUE030171T2 (ru)
MX (1) MX2013014802A (ru)
PL (1) PL2721012T3 (ru)
PT (1) PT2721012T (ru)
RS (1) RS54888B1 (ru)
SI (1) SI2721012T1 (ru)
WO (1) WO2012173850A1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0774454A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-21 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006127A1 (en) 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
US5576323A (en) 1993-12-03 1996-11-19 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5849525A (en) 1994-03-09 1998-12-15 Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions corresponding to a proton-coupled peptide transporter and methods of making and using same
PL326695A1 (en) 1995-11-16 1998-10-26 Lilly Co Eli Derivatives of stimulating aminoacids
US5688826A (en) 1995-11-16 1997-11-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid derivatives
US5952294A (en) 1996-07-31 1999-09-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
AU734812B2 (en) 1998-01-28 2001-06-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
ATE269293T1 (de) 1998-08-31 2004-07-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluoro(3.1.0)hexan-derivate
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2001267854B2 (en) 2000-06-28 2005-12-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dicarboxylic acid derivatives
IL156364A0 (en) 2001-01-11 2004-01-04 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
US7038077B2 (en) 2001-01-11 2006-05-02 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2002068380A1 (en) * 2001-02-22 2002-09-06 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
CA2450167A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
PL208123B1 (pl) 2001-12-27 2011-03-31 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US20050192273A1 (en) 2002-04-03 2005-09-01 Johnson Bryan G. Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
EP1517915B1 (en) 2002-06-11 2009-01-21 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
CN100482680C (zh) * 2002-06-11 2009-04-29 伊莱利利公司 兴奋性氨基酸前药
ES2355144T3 (es) * 2003-06-26 2011-03-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de éster 2-aminobiciclo 3.1.0 hexano-2,6-dicarboxílico.
WO2005000790A1 (ja) * 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体
RS55469B1 (sr) * 2009-11-18 2017-04-28 Suven Life Sciences Ltd Biciklična jedinjenja kao ligandi alfa4beta2 nikotinskih acetilholinskih receptora
JO2978B1 (en) * 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0774454A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-21 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20160676T1 (hr) 2016-07-15
DK2721012T3 (en) 2016-08-15
CY1117682T1 (el) 2017-05-17
HUE030171T2 (en) 2017-05-29
CA2836485A1 (en) 2012-12-20
ES2587204T3 (es) 2016-10-21
PT2721012T (pt) 2016-07-27
PL2721012T3 (pl) 2017-05-31
SI2721012T1 (sl) 2016-08-31
MX2013014802A (es) 2014-01-24
CN103596933A (zh) 2014-02-19
KR20140009568A (ko) 2014-01-22
EP2721012B1 (en) 2016-05-25
AU2012271024B2 (en) 2015-07-09
BR112013031928A2 (pt) 2016-12-13
EA201391700A1 (ru) 2014-04-30
CN103596933B (zh) 2016-03-23
KR101598679B1 (ko) 2016-02-29
US9296710B2 (en) 2016-03-29
US20140113944A1 (en) 2014-04-24
EP2721012A1 (en) 2014-04-23
JP5945592B2 (ja) 2016-07-05
CA2836485C (en) 2016-12-13
RS54888B1 (sr) 2016-10-31
JP2014517035A (ja) 2014-07-17
WO2012173850A1 (en) 2012-12-20
BR112013031928B1 (pt) 2022-05-24
AU2012271024A1 (en) 2013-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103906509B (zh) 脑啡肽酶抑制剂
JP5559174B2 (ja) 冷感−メントール受容体拮抗剤
AU2018204692A1 (en) Glutaminase inhibitors and methods of use
EP2968330B1 (en) Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EA027120B1 (ru) Противофиброзные пиридиноны
EA020229B1 (ru) АГОНИСТЫ mGlu2
AU2013230425A1 (en) Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (kor) agonists
EP2049514B1 (en) Nitrate esters of piperidines
JP4585522B2 (ja) ブラジキニン拮抗物質又は逆作用物質としてのアルファ−ヒドロキシアミド
KR101586507B1 (ko) 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EA011029B1 (ru) 4-арилпиперидины
US20060019940A1 (en) Novel benzoxazocines and their therapeutic use
EA023553B1 (ru) Агонисты рецептора mglu2
KR20110133033A (ko) 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
JP2010502763A (ja) アミノアルコールの硝酸エステル
JP2009513510A (ja) アスパラギン酸プロテアーゼ阻害活性を有する大環状化合物およびその医薬的使用
JP2014517035A5 (ru)
KR20180011274A (ko) 사치환된 알켄 화합물 및 그의 용도
MXPA06012014A (en) Benzoxazocines and their therapeutic use as monoamine reuptake inhibitors
WO2007067904A2 (en) Peptide deformylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM