EA023231B1 - Use of agonist of kappa opioid receptors of ici 204,448 peripheral action for preparing formulations for treating nicotine withdrawal syndrome - Google Patents

Abstract

The invention relates to medicine, in particular, to the use of ICI 204,448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a formulation for nicotine withdrawal syndrome. For treating the nicotine withdrawal syndrome, the ICI 204,448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally introduced in a mammal. Formulations for nicotine withdrawal syndrome can be prepared in a unit dosage form, selected from a group comprising pelletized form, capsulated form, powder, solution or syrup.

Description

(57) Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления средств для синдрома отмены никотина. Для лечения синдрома отмены никотина млекопитающему перорально вводят 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль. Средства синдрома отмены никотина могут быть приготовлены в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа.(57) The invention relates to medicine, namely to the use of 1C1 204.448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of drugs for nicotine withdrawal syndrome. To treat nicotine withdrawal syndrome, the mammal is orally administered 1C1 204.448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Nicotine withdrawal syndrome agents may be prepared in a unit dosage form selected from the group consisting of a tablet form, capsule form, powder, solution or syrup.

Изобретение относится к области медицины и касается применения агонистов периферических каппа-опиоидных рецепторов, например 1С1 204,488, для облегчения процесса бросания курить у субъектов, нуждающихся в этом.The invention relates to medicine and relates to the use of peripheral kappa-opioid receptor agonists, for example 1C1 204,488, to facilitate quitting smoking in subjects in need thereof.

Курение табака является фактором риска рака легких, облитерирующего эндартериита и сердечнососудистых заболеваний.Tobacco smoking is a risk factor for lung cancer, obliterating endarteritis and cardiovascular disease.

Известные средства для лечения табакокурения представляют собой препараты, содержащие никотин для заместительного лечения или ядовитые средства для аверсивной терапии (Г.В. Погосова, Н.М. Ахмеджанов, Н.П. Качанова, И.Е. Колтунов Современные принципы медикаментозного лечения табакокурения и никотиновой зависимости, Профилактическая медицина, 2009, №5, с. 29-34). Ни те ни другие не оказывают должного эффекта либо из-за возобновления усиленного синдрома отмены, либо из-за отсутствия воздействия на патогенетические механизмы зависимости. Наиболее близкий аналог описан в заявке АО 1997018781 А1 Ме1Ноб о£ (геаНпд шсоНпе берепбепсе», в которой предлагается использовать для лечения никотиновой зависимости антагонист опиатных рецепторов налмефен. Однако, такое применение требует системного введения препарата с воздействием на центральную нервную систему, что приводит к ряду побочных эффектов.Known drugs for the treatment of smoking are drugs containing nicotine for substitution treatment or toxic agents for aversive therapy (G.V. Pogosova, N.M. Akhmedzhanov, N.P. Kachanova, I.E. Koltunov Modern principles of drug treatment of tobacco smoking and nicotine addiction, Preventive medicine, 2009, No. 5, pp. 29-34). Neither of them has the desired effect either due to the resumption of the intensified withdrawal syndrome, or due to the lack of impact on the pathogenetic mechanisms of dependence. The closest analogue is described in the application AO 1997018781 A1 Ме1Ноб о £ (geaNpd shsoNpe beperbeps ", in which it is proposed to use the antagonist of opiate receptors nalmefen for the treatment of nicotine dependence. However, this application requires systemic administration of the drug with effects on the central nervous system, which leads to several side effects.

Агонисты каппа-опиоидных рецепторов, как показали ряд авторов, приводят к усилению синдрома отмены никотина в связи с угнетением выброса дофамина из дофаминсодержащих терминалей в прилежащем ядре и усилением обратного захвата дофамина (8рападе1 К., ΥίΓίζ А., 8ЫррепЪег§ Т.8. Орроьтд 1ошса11у асНуе епбодепоиь орюкб 8уь1еш8 тоби1а!е (Не шеьоНшЫс бораштегщс раНнтау. Ргос.ИаН.АсаН.8с1. И8А. 1992, уо1.89, р.2046-2050; Тщеба Н.А. е1 а1., Эу8геди1аНоп о£ карра-орю1б гесер!ог 8уь1еш8 Ъу сНгошс шсоНпе шоби1а1е (Не шсоНпе \\ЦМга\са1 ьупбгоше ίη ап аде-берепбеп! шаппег. РьусНорНагшасо1оду (Вег1), 2012, уо1.224, р.289-301). Таким образом, для купирования синдрома отмены никотина необходимо подавить активность каппа-опиоидной системы в ЦНС, в частности в прилежащем ядре. Однако, применение центральных антагонистов каппа-опиоидных рецепторов может приводить к серьезным нарушениям работы ЦНС. Наши работы (Судаков С.К., Тригуб М.М. Гипотеза реципрокного взаимодействия центрального и периферического отделов эндогенной опиоидной системы. Бюл. экспер. биол. 2008, т.146, №12, с.604-607) показали, что воздействие агонистов периферических опиоидных рецепторов приводит к подавлению активности одноименной системы в центре. Таким образом, периферическое применение агонистов каппа-опиоидных рецепторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, должно привести к подавлению активности каппа-опиоидной системы в ЦНС, усилению выброса дофамина в прилежащем ядре и подавлению синдрома отмены никотина. Кроме того, известно, что отмена никотина у никотинзависимых субъектов приводит к увеличению потребления пищи, что нередко является причиной отказа от бросания курить.Kappa-opioid receptor agonists, as shown by several authors, lead to an increase in nicotine withdrawal syndrome due to inhibition of the release of dopamine from dopamine-containing terminals in the nucleus accumbens and increased reuptake of dopamine (8rad.K., ΥίΓίζ A., 8ррпёг§ T.8. Orrod First-class, first-class, last-name, eight-year-old, e-mail (Not a single borastegsch Rantau. Proc. John N. Asan. ryu1b geser! og 8y1esh8 uy sNgoshs shsoNpe shobi1a1e (Not shsoNpe \\ TsMga \ sa1 bupgoshe ίη ap adé-bebbep! shappeg. RusNorNag shasoduodu (Veg1), 2012, yo1.224, p. 289-301) Thus, to stop the nicotine withdrawal syndrome, it is necessary to suppress the activity of the kappa-opioid system in the central nervous system, in particular in the nucleus accumbens. However, the use of central antagonists of kappa-opioid receptors can lead to serious disruption of the central nervous system. Our work (Sudakov SK, Trigub MM The hypothesis of reciprocal interaction of the central and peripheral departments of the endogenous opioid system. Bull. expert. biol. 2008, vol. 146, No. 12, pp. 604-607) showed that the action of peripheral opioid receptor agonists suppresses the activity of the same system in the center. Thus, the peripheral use of kappa-opioid receptor agonists that do not cross the blood-brain barrier should suppress the activity of the kappa-opioid system in the central nervous system, increase the release of dopamine in the nucleus accumbens, and suppress nicotine withdrawal syndrome. In addition, it is known that the abolition of nicotine in nicotine-dependent subjects leads to an increase in food intake, which is often the reason for quitting smoking.

Известен селективный агонист каппа-опиоидных рецепторов 1С1 204,448. В связи с тем, что данное соединение не проникает через гематоэнцефалический барьер, его используют в научных целях, в тех случаях, когда необходимо исследовать эффекты центрального или периферического действия раздельно. 1С1 204,448 имеет СА8 № 121264-04-8, химическое название (К8)-[3-[1-[[(3,4-дихлорофенил)ацетил]метилоамино]-2-(1-пирролидинил)этил]фенокси]гидрохлорид уксусной кислоты, где К8 - стереохимические изомеры, и структурную формулу (I) (I) .НС1Known selective agonist of kappa-opioid receptors 1C1 204,448. Due to the fact that this compound does not penetrate the blood-brain barrier, it is used for scientific purposes, in cases where it is necessary to study the effects of central or peripheral action separately. 1C1 204.448 has CA8 No. 121264-04-8, chemical name (K8) - [3- [1 - [[(3,4-dichlorophenyl) acetyl] methylamino] -2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] phenoxy] acetic hydrochloride acids, where K8 are stereochemical isomers, and structural formula (I) (I).

Авторами ранее обнаружено, что 1С1 204,448 подавляет усиление пищевого поведения, вызванное отменой никотина у никотинзависимых субъектов при оральном применении. Этот эффект 1С1 204,448 неизвестен и не может быть предсказан очевидным образом исходя из известного механизма действия этого соединения. Задачей изобретения является создание безопасного и эффективного средства для лечения никотиновой зависимости.The authors previously found that 1C1 204,448 inhibits the enhancement of eating behavior caused by the abolition of nicotine in nicotine-dependent subjects during oral administration. This 1C1 204,448 effect is unknown and cannot be predicted in the obvious way based on the known mechanism of action of this compound. The objective of the invention is to provide a safe and effective tool for the treatment of nicotine addiction.

В рамках настоящего изобретения предложено средство для лечения синдрома отмены никотина у млекопитающего, характеризующееся тем, что это средство содержит селективный агонист каппаопиоидных рецепторов 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль.In the framework of the present invention, there is provided an agent for treating a nicotine withdrawal syndrome in a mammal, characterized in that the agent contains a selective agonist of the kappa-opioid receptors 1C1 204.448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Кроме того, предложены способ лечения синдрома отмены никотина, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль для приготовления средства для лечения синдрома отмены никотина.In addition, a method for treating nicotine withdrawal syndrome is provided, characterized in that 1C1 204,448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to a mammal to prepare an agent for treating nicotine withdrawal syndrome.

Конкретные варианты реализации заявленных изобретений могут предусматривать применение в качестве фармацевтически приемлемой соли 1С1 204,448 гидрохлорида СА8 № 121264-04-8; доза 1С1Specific embodiments of the claimed inventions may include the use as a pharmaceutically acceptable salt 1C1 204,448 hydrochloride CA8 No. 121264-04-8; dose 1C1

204,448 в единичной дозированной форме для лечения синдрома отмены никотина может составлять 0,2 мг, а средство для лечения синдрома отмены никотина может быть приготовлено в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа.204,448 in a unit dosage form for the treatment of nicotine withdrawal syndrome can be 0.2 mg, and a drug for the treatment of nicotine withdrawal syndrome can be prepared in a unit dosage form selected from the group consisting of a tablet form, capsule form, powder, solution or syrup .

Используя настоящее изобретение, становится возможным подавлять синдром отмены никотина уUsing the present invention, it becomes possible to suppress nicotine withdrawal syndrome in

- 1 023231 млекопитающих, нуждающихся в этом. Предпочтительно млекопитающее - это человек, страдающий никотиновой зависимостью (табакокурением).- 1 023231 mammals in need of this. Preferably, the mammal is a person suffering from nicotine addiction (smoking).

Изобретение поясняется фиг. 1, иллюстрирующей изменение двигательной активности крыс различных экспериментальных групп в условных единицах согласно примеру 2, фиг. 2, иллюстрирующей изменение уровня метаболизма (ккал/кг/ч) крыс различных экспериментальных групп согласно примеру 3, и фиг. 3, иллюстрирующей потребление корма (г) крысами различных экспериментальных групп согласно примеру 4.The invention is illustrated in FIG. 1, illustrating the change in motor activity of rats of various experimental groups in arbitrary units according to example 2, FIG. 2 illustrating the change in metabolic rate (kcal / kg / h) of rats of various experimental groups according to Example 3, and FIG. 3, illustrating the feed intake (g) of rats of various experimental groups according to example 4.

Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают никоим образом настоящее изобретение.The following examples demonstrate the invention. The examples are illustrative only and are not intended to limit in any way the present invention.

Пример 1. Снижение уровня тревожности, повышенного во время отмены никотина.Example 1. Reducing the level of anxiety increased during nicotine withdrawal.

Эксперименты проведены на крысах линии \¥1з1аг, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 10 животных. В течение 7 дней крысам вводили никотин подкожно в дозе 2 мг/кг дважды в сутки. Следующие 7 дней крысам вводили никотин дважды в сутки в дозе 3 мг/кг. Контрольным животным вводили изотонический раствор хлорида натрия. Последняя инъекция никотина (физ.раствора) при этом производилась за 24 ч до эксперимента. Непосредственно перед экспериментом крысам вводили внутрижелудочно физ. раствор (контроль) или орально 1С1The experiments were carried out on rats of the \ ¥ 1z1ag line, males weighing 200-220 g at the beginning of the experiments. The rats were kept under artificial lighting (12 hours a day), with constant access to standard combined food and water in 10 animals cages. For 7 days, rats were injected nicotine subcutaneously at a dose of 2 mg / kg twice a day. For the next 7 days, rats were given nicotine twice daily at a dose of 3 mg / kg. Control animals were injected with isotonic sodium chloride solution. The last injection of nicotine (saline solution) was performed 24 hours before the experiment. Immediately before the experiment, rats were given intragastric phys. solution (control) or orally 1C1

204,448 в дозе 200 мкг/кг. Спустя 30 мин животные помещались в установку крестообразный приподнятый лабиринт, где осуществляли регистрацию поведения крысы: латентный период первого выхода на открытые лучи, количество и время пребывания на открытых лучах, время пребывания в различных отделах лабиринта, количество и время реакций чистки. Различия считали достоверными при р<0,05, вычисляя ΐ-критерий для непарных случаев. Результаты (табл. 1) достоверно показывают, что применение 1С1 204,448 подавляет анксиогенный эффект отмены никотина.204.448 at a dose of 200 mcg / kg. After 30 minutes, the animals were placed in a cross-shaped elevated labyrinth installation, where the rat behavior was recorded: the latent period of the first exit to open rays, the number and time of stay in open rays, the time spent in different parts of the labyrinth, the number and time of cleaning reactions. The differences were considered significant at p <0.05, calculating the ΐ-criterion for unpaired cases. The results (Table 1) reliably show that the use of 1C1 204.448 suppresses the anxiogenic effect of nicotine withdrawal.

Таблица 1Table 1

Время пребывания на открытых лучах Time spent on open beams Контроль (физ. раствор) Control (physical solution) Никотин Nicotine Никотин + 1С1 204,448 Nicotine + 1C1 204,448 Латентный период первого выхода (с) Latent period first exit (s) 25,1 25.1 45 45 19,5* 19.5 * Количество выходов на открытые лучи Number of outputs on open rays 3 3 1 one 3,5* 3.5 * Время пребывания на открытых лучах (с) Stay time on open rays (s) 30,5 30.5 14,8 14.8 29,3* 29.3 *

*Достоверно отличается от животных в состоянии отмены никотина, р<0,05 (п=10).* Significantly different from animals in the state of nicotine withdrawal, p <0.05 (n = 10).

Пример 2. Подавление усиления двигательной активности, вызванного отменой никотина.Example 2. Inhibition of increased motor activity caused by the abolition of nicotine.

Эксперименты проведены на крысах линии \¥1з1аг, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (с 8 до 20 ч), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина (никотина тартрат фирмы ΙδΝ ЫотсЙ1са1 1пс, ΟΙτίο, ϋδΑ) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7 дней в дозе 3 мг/кг.The experiments were carried out on rats of the \ ¥ 1z1ag line, males weighing 200-220 g at the beginning of the experiments. The rats were kept under artificial lighting (from 8 to 20 hours), constant access to standard combined feed and water. Rats were divided into 3 groups of 8 animals each. The rats of the first group were injected subcutaneously with isotonic sodium chloride solution twice a day for 14 days. The animals of the second and third groups were injected subcutaneously twice a day with a solution of nicotine (nicotine tartrate from the company ΙδΝ ототсЫ1с1 1пс, ΟΙτίο, ϋδΑ) at a dose of 2 mg / kg, and then for a further 7 days at a dose of 3 mg / kg.

Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили 1С1204, 448 (ТОСК18, Германия) в дозе 200 мкг/кг.Before the experiment, the first group of rats was subcutaneously injected with an isotonic sodium chloride solution intragastrically through a special probe. The animals of the second group received the last nicotine injection 24 hours before the experiment, and immediately before the experiment they were given an intragastric isotonic sodium chloride solution. The animals of the third group also received the last injection of nicotine 24 hours before the experiment, immediately before the experiment they were orally administered 1C1204, 448 (TOSK18, Germany) at a dose of 200 μg / kg.

Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку Рйепотаз1ег (ΤδΕ, Германия), где у них в условиях стандартной домашней клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин двигательную активность по количеству пересеченных квадратов.Immediately after the intragastric administration of rats, they were individually placed in a Riepotaz1eg unit (ΤδΕ, Germany), where, under standard home cage conditions with the above conditions, they recorded motor activity for every 60 min according to the number of crossed squares.

Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ΑΝΟνΑ) и ΐ-критерий Стьюдента. На фиг. 1 показано, что применение 1С1 204,448 достоверно снижает двигательную активность крыс, повышенную при отмене никотина в светлое время суток.To assess statistically significant differences between the parameters obtained from experimental and control animals, we used the analysis variant (ΑΝΟνΑ) and Student ΐ-test. In FIG. 1 shows that the use of 1C1 204.448 significantly reduces the motor activity of rats, increased when nicotine is withdrawn during daylight hours.

Пример 3. Подавление усиления метаболизма, вызванного отменой никотина.Example 3. The suppression of increased metabolism caused by the abolition of nicotine.

Эксперименты проведены на крысах линии \¥1з1аг, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина (никотина тартрат фирмы ΙδΝ ЫотеЛса! 1пс, ΟΙτίο, ϋδΑ) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7The experiments were performed on rats of the \ ¥ 1z1ag line, males weighing 200-220 g at the beginning of the experiments. The rats were kept under artificial lighting (12 hours a day), with constant access to standard combined feed and water. Rats were divided into 3 groups of 8 animals each. The rats of the first group were injected subcutaneously with isotonic sodium chloride solution twice a day for 14 days. For animals of the second and third groups, for 7 days, a nicotine solution (nicotine tartrate of the company ΙδΝ YoteLsa! 1ps, ΟΙτίο, ϋδΑ) was injected subcutaneously twice a day at a dose of 2 mg / kg, and then for another 7

- 2 023231 дней в дозе 3 мг/кг.- 023231 days at a dose of 3 mg / kg.

Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно, через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили 1С1 204,448 (ТОСКТ8, Германия) в дозе 200 мкг/кг.Before the experiment, the first group of rats was subcutaneously injected with an isotonic solution of sodium chloride intragastrically, through a special probe. The animals of the second group received the last nicotine injection 24 hours before the experiment, and immediately before the experiment they were given an intragastric isotonic sodium chloride solution. Animals of the third group also received the last injection of nicotine 24 hours before the experiment, immediately before the experiment they were orally administered 1C1 204.448 (TOSKT8, Germany) at a dose of 200 μg / kg.

Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку РНспотаУсг. производства компании Т8Е (Германия), где у них в условиях стандартной домашней клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин потребление кислорода и продукцию углекислого газа, по которым рассчитывался уровень метаболизма животного в ккал/ч/кг.Immediately after intragastric administration of rats, they were individually placed in an RNspotaUsg unit. manufactured by T8E (Germany), where, under standard home cage conditions with the above conditions, they recorded oxygen consumption and carbon dioxide production for 24 hours for every 60 minutes, which was used to calculate the level of animal metabolism in kcal / h / kg.

Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ΑΝΟνΑ) и (-критерий Стьюдента. На фиг. 2 показано, что применение 1С1 204,448 достоверно снижает метаболизм крыс, повышенный при отмене никотина в светлое время суток.To assess the statistically significant differences between the parameters obtained from experimental and control animals, the (вариантνΑ) and (Student's t-test) analyzes were used. Fig. 2 shows that the use of 1C1 204,448 significantly reduces rat metabolism, increased during nicotine withdrawal during daylight hours .

Пример 4. Подавление усиления пищевого поведения крыс, вызванного отменой никотина.Example 4. Suppression of increased nutritional behavior of rats caused by the withdrawal of nicotine.

Эксперименты проведены на крысах линии ^ίδΐατ, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина (никотина тартрат фирмы Ι8Ν ЪютеФса1 1пс, ОЫо, υδΑ) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7 дней в дозе 3 мг/кг.The experiments were carried out on rats of the ^ ίδΐατ line, males weighing 200–220 g at the beginning of the experiments. The rats were kept under artificial lighting (12 hours a day) and constant access to standard combined feed and water. Rats were divided into 3 groups of 8 animals each. The rats of the first group were injected subcutaneously with isotonic sodium chloride solution twice a day for 14 days. The animals of the second and third groups were injected subcutaneously twice a day with a solution of nicotine (nicotine tartrate of the company Ι8Ν теютеФса1 1пс, ОЫо, υδΑ) at a dose of 2 mg / kg, and then for a further 7 days at a dose of 3 mg / kg.

Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно, через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили 1С1 204,448 (ТОСК18, Германия) в дозе 200 мкг/кг.Before the experiment, the first group of rats was subcutaneously injected with an isotonic solution of sodium chloride intragastrically, through a special probe. The animals of the second group received the last nicotine injection 24 hours before the experiment, and immediately before the experiment they were given an intragastric isotonic sodium chloride solution. The animals of the third group also received the last injection of nicotine 24 hours before the experiment, immediately before the experiment they were orally administered 1C1 204.448 (TOSK18, Germany) at a dose of 200 μg / kg.

Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку РЬепота81ег, производства компании Т8Е (Германия), где у них в условиях стандартной домашней клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин количество съеденного корма.Immediately after the intragastric administration of the rats, they were individually placed in a Pepot81eg unit manufactured by T8E (Germany), where the amount of feed eaten was recorded within 24 hours for each 60 min under standard home cage conditions with the above conditions.

Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ΑΝΟνΑ) и ΐ-критерий Стьюдента. Фиг. 3 показывает, что 1С1 204,448 достоверно снижает потребление пищи, повышенное при отмене никотина в светлое время суток (представлена кумулятивная кривая, где каждое последующее значение суммируется с предыдущим).To assess statistically significant differences between the parameters obtained from experimental and control animals, we used the analysis variant (ΑΝΟνΑ) and Student ΐ-test. FIG. 3 shows that 1C1 204,448 significantly reduces food intake, increased during nicotine withdrawal during daylight hours (a cumulative curve is presented, where each subsequent value is summed with the previous one).

Пример 5. Средство для купирования синдрома отмены никотина.Example 5. Means for stopping the withdrawal of nicotine.

Примерный состав единичной дозированной формы средства лечения синдрома отмены никотинаAn approximate composition of a unit dosage form of a treatment for nicotine withdrawal syndrome

Claims (4)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Средство для лечения синдрома отмены никотина, характеризующееся тем, что оно содержит 1С11. An agent for the treatment of nicotine withdrawal syndrome, characterized in that it contains 1C1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль.204,448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Способ лечения синдрома отмены никотина, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль.2. A method of treating nicotine withdrawal syndrome, characterized in that 1C1 204.448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to the mammal. - 3 023231- 3 023231 Контроль The control Никотин Nicotine Никотин+1С1 204,448 Nicotine + 1C1 204,448 11:39 11:39 1575,875 1575,875 2723,625 2723,625 1319 1319 12:39 12:39 966,25 966.25 1599 1599 935,75 935.75 13:39 13:39 370,375 370.375 1219,375 1219,375 577 577 14:39 14:39 901,375 901,375 891,625 891.625 657,875 657,875 15:39 15:39 417,875 417,875 740,375 740,375 720,25 720.25 16:39 16:39 537,5 537.5 727,25 727.25 518,875 518,875 17:39 17:39 426,125 426.125 1242,375 1242,375 445,75 445.75 18:39 18:39 1129,5 1129.5 997,625 997,625 836,5 836.5 19:39 19:39 1187,375 1187,375 1570,375 1570,375 588,75 588.75 20:39 20:39 2115,75 2115.75 3587,25 3587.25 1094 1094 21:39 21:39 1424,625 1424,625 1702,25 1702.25 925,75 925.75 22:39 10:39 p.m. 1886,25 1886.25 1260 1260 894,25 894.25 23:39 23:39 929,625 929,625 1417,375 1417,375 807,625 807,625 0:39 0:39 1576,375 1576,375 1688,5 1688.5 669,875 669,875 1:39 1:39 1338,875 1338,875 811,5 811.5 545,625 545,625 2:39 2:39 1733,625 1733,625 1252,875 1252,875 849,875 849,875 3:39 3:39 1405,875 1405,875 1364,125 1364,125 635,25 635.25 4:39 4:39 1256,875 1256,875 1784,875 1784,875 891,875 891,875 5:39 5:39 1385,375 1385,375 1752,125 1752,125 927,25 927.25 6:39 6:39 1449,375 1449,375 2057 2057 1078,625 1078,625 7:39 7:39 856,75 856.75 1045,375 1045,375 998,875 998,875 8:39 8:39 457,25 457.25 532,125 532,125 524,75 524.75 9:39 9:39 209,875 209,875 826,625 826,625 554,375 554,375 10:39 10:39 743,5 743.5 662,625 662,625 932 932 Фиг. 1FIG. one Контроль The control Никотин Nicotine Никотин-МС104,448 Nicotine-MS104,448 11:39 11:39 4,999625 4,999625 7,081125 7,081125 6,40225 6,40225 12:39 12:39 6,63275 6,63275 8,101625 8,101625 6,35925 6,35925 13:39 13:39 6,570625 6,570625 7,76025 7,76025 5,821875 5,821875 14:39 14:39 6,14925 6,14925 6,759375 6,759375 6,101375 6,101375 15:39 15:39 6,09925 6,09925 6,48325 6.48325 6,13225 6,13225 16:39 16:39 5,941875 5.941875 6,59425 6,59425 5,694125 5,694125 17:39 17:39 5,915875 5,915875 7,480125 7.480125 5,594125 5,594125 18:39 18:39 6,197875 6.197875 7,173625 7.173625 6,0125 6,0125 19:39 19:39 6,78975 6,78975 7,041 7,041 5,836375 5,836375 20:39 20:39 7,424625 7,424625 9,196125 9,196125 6,6095 6.6095 21:39 21:39 7,309375 7.309375 8,0245 8,0245 6,1955 6.1955 22:39 10:39 p.m. 7,942 7,942 7,117375 7,117375 6,479875 6,479875 23:39 23:39 7,899875 7,899875 7,587375 7.587375 6,414625 6,414625 0:39 0:39 7,01975 7,01975 7,569125 7,569125 6,659625 6.659625 1:39 1:39 7,36125 7.36125 6,77075 6,77075 6,01625 6,01625 2:39 2:39 7,927125 7,927125 6,302375 6.302375 6,467125 6,467125 3:39 3:39 8,026625 8,026625 7,09475 7,09475 6,3205 6.3205 4:39 4:39 8,06325 8.06325 7,430375 7,430375 7,080875 7,080875 5:39 5:39 8,02825 8,02825 7,01725 7,01725 6,85475 6,85475 6:39 6:39 8,02275 8,02275 7,851 7,851 7,279 7,279 7:39 7:39 7,83 7.83 6,4365 6,4365 6,65525 6,65525 8:39 8:39 6,848625 6,848625 5,86075 5,86075 5,71375 5,71375 9:39 9:39 5,789375 5,789375 6,168875 6,168875 5,857625 5.857625 10:39 10:39 5,831875 5.831875 6,24975 6,24975 6,279125 6,279125 Фиг. 2FIG. 2 3. Применение 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления средства для лечения синдрома отмены никотина.3. The use of 1C1 204,448 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an agent for the treatment of nicotine withdrawal syndrome. - 4 023231- 4 023231 Контроль The control Никотин Nicotine Никотин+1С1 204,448 Nicotine + 1C1 204,448 <С1 <C1 11:39 11:39 0,35875 0.35875 0,87625 0.87625 0,47375 0.47375 12:39 12:39 0,73125 0.73125 1,5375 1.5375 0,71875 0.71875 13:39 13:39 0,895 0.895 2,0325 2,0325 0,8575 0.8575 14:39 14:39 1,17875 1,17875 2,3375 2,3375 1,0425 1,0425 15:39 15:39 1,305 1,305 2,5875 2,5875 1,455 1,455 16:39 16:39 1,54625 1,54625 2,96125 2.96125 1,50125 1,50125 17:39 17:39 1,75375 1,75375 3,4925 3.4925 1,60875 1,60875 13:39 13:39 2,2475 2.2475 3,955 3,955 1,9375 1.9375 19:39 19:39 2,63 2.63 4,3225 4.3225 2,15375 2.15375 20:39 20:39 3,46625 3,46625 5,505 5,505 2,54 2.54 21:39 21:39 4,125 4,125 6,2525 6.2525 2,83625 2,83625 22:39 10:39 p.m. 5,3425 5.3425 6,7825 6.7825 3,2975 3.2975 23:39 23:39 5,5725 5.5725 7,2375 7.2375 3,6575 3.6575 0:39 0:39 5,97125 5.97125 7,75875 7,75875 4,43625 4,43625 1:39 1:39 6,49625 6,49625 7,865 7,865 4,58625 4,58625 2:39 2:39 7,52625 7,52625 8,05375 8,05375 4,925 4,925 3:39 3:39 7,96 7.96 8,51125 8.51125 5,30875 5,30875 4:39 4:39 8,625 8,625 9,1075 9,1075 5,6275 5.6275 5:39 5:39 9,3425 9.3425 9,46625 9,46625 6,24125 6.24125 6:39 6:39 10,37625 10,37625 10,32375 10,32375 6,7425 6.7425 7:39 7:39 10,735 10,735 10,46375 10,46375 7,26375 7,26375 8:39 8:39 10,78375 10,78375 10,465 10,465 7,36125 7.36125 9:39 9:39 10,78375 10,78375 10,72625 10,72625 7,50625 7,50625 10:39 10:39 11,00125 11,00125 10,95125 10.95125 7,91625 7,91625 Фиг. 3FIG. 3