EA023030B1

EA023030B1 - Новые соединения в качестве ингибиторов диацилглицеролацилтрансферазы

Info

Publication number: EA023030B1
Application number: EA201391737A
Authority: EA
Inventors: Дунхой Цинь; Муи Чеунг; Хемант Джоши; Рагхурам Тангирала; Сридхар Редди Бетхи
Original assignee: Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед
Priority date: 2011-05-20
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2016-04-29
Also published as: EA201391737A1; US20150225425A1; SG195044A1; US20140378434A1; US9540400B2; AU2012259044B2; CN103703009B; JP5844456B2; PT2710013T; UA111360C2; MA35185B1; JP2014517839A; KR101919080B1; HK1194738A1; US20160200736A1; EP2710013A4; MX346494B; US8859536B2; HUE028870T2; NZ617991A

Abstract

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами ацилкофермента А - диацилглицеролацилтрансферазы 1 (DGAT-1), к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способам их получения и к их применению в терапии для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией DGAT-1 или при которых модуляция активности DGAT-1 может иметь терапевтическое благоприятное действие, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ожирение, расстройства, связанные с ожирением, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, хиломикронемию, дислипидемию, неалкогольный стеатогепатит, диабет, инсулинорезистентность, метаболический синдром, заражение вирусом гепатита С и акне или другие расстройства.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами ацилкофермента А-диацилглицеролацилтрансферазы 1 (ΌΟΆΤ-1), к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способам их получения и к их применению в терапии для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией ΌΟΆΤ-1, или при которых модуляция активности ΌΟΆΤ-1 может иметь терапевтическое благоприятное действие, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ожирение, расстройства, связанные с ожирением, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, хиломикронемию, дислипидемию, неалкогольный стеатогепатит, диабет, инсулинорезистентность, метаболический синдром, заражение вирусом гепатита С и акне или другие расстройства.

Предпосылки создания изобретения

Ожирение является болезненным состоянием, которое достигает эпидемических размеров среди людей во многих странах мира. Это состояние, которое также ассоциируется с или вызывает другие заболевания или состояния, которые нарушают жизнедеятельность и образ жизни. Ожирение признано серьезным фактором риска в случае других заболеваний и состояний, таких как диабет, гипертензия и артериосклероз. Также известно, что повышенная масса тела из-за ожирения может создать нагрузку на суставы, такие как коленные суставы, вызывая артрит, боль и тугоподвижность.

Поскольку переедание и ожирение стали такой проблемой для населения в целом, многие люди теперь проявляют интерес к потере массы, снижению массы и поддержанию здоровой массы тела и желательного образа жизни. Одним из подходов к лечению ожирения должно быть уменьшение потребления пищи и/или гиперлипидемии. Предполагается, что молекулы, которые разрабатывают для предупреждения накопления триглицеридов, смогут не только уменьшить ожирение, но также будут оказывать дополнительное благоприятное действие по снижению инсулинорезистентности - первичного фактора, вносящего вклад в развитие диабета.

Ацилкофермент А диацилглицеролацилтрансфераза 1 (ΌΟΆΤ-1) является одним из двух известных ферментов ΌΟΆΤ, которые катализируют конечную стадию в синтезе триглицеридов у млекопитающих. ΌΟΆΤ-1 представляет собой фермент, который вовлекается в развитие как диабета, так и инсулинорезистентности. Исследования на мышах с дефицитом ΌΟΆΤ-1 показывают, что недостаток ΌΟΆΤ-1 защищает от инсулинорезистентности и ожирения, см. СНсп Н.С. с1 а1., 1. СЬи. 1пуе81, 109(8), 1049-1055 (2002). Следовательно, ингибиторы ΌΟΆΤ-1 должны быть применимыми для лечения метаболических расстройств, например ожирения, диабета типа 2 и синдрома инсулинорезистентности (или метаболического синдрома) и других ассоциированных или родственных расстройств и состояний.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой Κι представляет собой 9-11-членную бициклическую систему, включающую 1-4 гетероатома, при этом указанная бициклическая система может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С1-С₆)алкила, замещенного (С1-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила, -С(О)К_а, -§О₂К_а, арилалкила, -((С1-С₃)алкил)арилокси, арила, гетероарила и (С1-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С1-С₆)алкил, замещенный (С1-С₆)алкил или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил;

каждый К₂ и К₃ представляет собой независимо водород, (С1-С₆)алкил, замещенный (С1-С₆)алкил, галоген, гидроксил, амид, карбоксил или (С1-С₄)алкокси;

т равен 0-2;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к способу лечения ожирения, включающему введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции.

- 1 023030

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше. Данное изобретение также относится к соединениям формулы (Ц(А)

при этом А представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать 0-3 двойные связи и может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С1-С₆)алкила, замещенного (С1-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила, -С(О)К,,. -8О₂К_а, арилалкила, -((С₁-С₃)алкил)арилокси, арила, гетероарила и (С₁-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил;

каждый К₂ и К₃ представляет собой независимо водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил, галоген, гидроксил, амид, карбоксил или (С₁-С₄)алкокси;

К₄ представляет собой галоген или алкокси;

X представляет собой N или СН; т равен 0-2; η равен 0-2;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(А), в которых А представляет собой 5-членный гетероцикл, который может содержать 0-2 двойные связи и может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, замещенного (С₁-С₆)алкила, (С₃С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила, -С(О)К_а, -§О₂К_а, арилалкила, -((С₁С3)алкил)арилокси, арила, гетероарила и (С1-С4)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил или незамещенный (С3-С7)циклоалкил;

К₄ представляет собой галоген или алкокси;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(А), в которых А представляет собой 6-членный гетероцикл, который может содержать 0-3 двойные связи и может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, замещенного (С₁-С₆)алкила, (С₃С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила, -С(О)К_а, -§О₂К_а, арилалкила, -((С₁С3)алкил)арилокси, арила, гетероарила и (С1-С4)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил;

К₄ представляет собой галоген или алкокси;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к любому из вышеуказанных соединений, в котором т равен 0; η равен 0;

К₃ представляет собой водород;

X представляет собой N или СН;

или его фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), в которых т равен 0;

- 2 023030

Κ₃ представляет собой водород;

Κι представляет собой бициклическую систему, выбранную из группы, состоящей из тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, индолила, дигидроиндолила, индазолила, дигидроиндазолила, бензотиофенила, бензодиазолила, дигидробензодиазолила, бензимидазолила, индолинила, бензотриазолила, пирролопиридинила, бензотиазолила, бензофуранила, дигидрохиназолинила и пирролопиримидинила;

при этом указанная бициклическая система может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, замещенного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила, -С(О)К_а, -§О₂К_а, арилалкила, -((С₁-С₃)алкил)арилокси, арила, гетероарила и (С₁-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил или незамещенный (С3-С7)циклоалкил;

или их фармацевтически приемлемым солям.

К₃ представляет собой водород;

Κ₁ представляет собой бициклическую систему, выбранную из группы, состоящей из тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, индолила, дигидроиндолила, индазолила, дигидроиндазолила и пирролопиридинила; при этом указанная бициклическая система может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, замещенного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила, -С(О)К_а, -§О₂К_а, арилалкила, -((С₁-С₃)алкил)арилокси, арила, гетероарила и (С₁-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил или незамещенный (С3-С7)циклоалкил;

или их фармацевтически приемлемым солям.

К₃ представляет собой водород;

Κ₁ представляет собой бициклическую систему, выбранную из группы, состоящей из тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, индолила, дигидроиндолила, индазолила, дигидроиндазолила, бензотиофенила, бензодиазолила, дигидробензодиазолила, бензимидазолила, индолинила, бензотриазолила, пирролопиридинила, бензотиазолила, бензофуранила, дигидрохиназолинила и пирролопиримидинила;

при этом указанная бициклическая система может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из арила и гетероарила;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(В)

где Κ₁ представляет собой 9-11-членную бициклическую систему, включающую 1-4 гетероатома, при этом указанная бициклическая система может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, замещенного (С₁-С₆)алкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила и алкокси;

каждый К₂ и К₃ представляет собой независимо водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил, галоген, гидроксил, амид, карбоксил или алкокси; и т равен 0-2;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(С)

- 3 023030

где А представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать 0-3 двойные связи и может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С1-С₆)алкила, замещенного (С1-С₆)алкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила и алкокси;

каждый К₂ и К₃ представляет собой независимо водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С₁-С₆)алкил, галоген, гидроксил, амид, карбоксил или алкокси;

т равен 0-2;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(С), в которых А представляет собой 5-членный гетероцикл, который может содержать 0-3 двойные связи и может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, замещенного (С_1-6)алкила, галогена, гидроксила, оксо, амида, карбоксила и алкокси;

каждый К₂ и К₃ представляет собой независимо водород, (С₁-С₆)алкил, замещенный (С_1-6)алкил, галоген, гидроксил, амид, карбоксил или алкокси;

т равен 0-2;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), (1)(А), (1)(В) или (1)(С), в которых т равен 0, и К₃ представляет собой водород, или их фармацевтически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к соединениям, примеры которых приводятся в экспериментальном разделе.

К конкретным соединениям по данному изобретению относятся

2-(6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил)уксусная кислота;

этил-2-(6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-ил)ацетат;

2-(6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-ил)уксусная кислота;

этил-2-(6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил)ацетат;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-он;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-он;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-2-бензил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-он;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-2-пропил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-он;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-1-пропил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-он;

5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-2-бензил-1-(проп-2-ен-1-ил)2,3-дигидро-1Н-индазол-3-он;

5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-1-пропил-2,3-дигидро-1Ниндазол-3-он;

4-амино-6-( 1 -пропил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-ί][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-(1-пропил-1Н-индазол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-он;

4- амино-6-( 1 -бензотиофен-5 -ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-1] [ 1,4]оксазепин-5 -он;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-1,3-дипропил-2,3-дигидро1Н-1,3 -бензодиазол-2-он;

4-амино-6-(2-пропил-2Н-индазол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-он;

4- амино-6-(1,3-бензотиазол-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-он;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-1-пропил-2,3-дигидро-1Ниндол-2,3-дион;

4-амино-6-( 1 -бензофуран-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1] [ 1,4]оксазепин-5 -он;

- 4 023030

4-амино-6-( 1 -циклопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4- амино-6-[1-(2,2-дифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-оксепино[2,3-й]пиримидин-6-ил}-1-(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Ниндазол-3-он;

5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-оксепино[2,3-й]пиримидин-6-ил}-1-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидро1Н-индазол-3 -он;

5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-1-(2,2-дифторэтил)-2,3дигидро-1Н-индазол-3-он;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-1-циклопропил-2,3-дигидро1Н-индазол-3 -он;

6- амино-4-(1-пропил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-он; 4-амино-6-(1-пропил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г|[1,4]оксазепин-5-он; 4-амино-6-(2-пропил-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5он;

4-амино-6-(1-пропил-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5он;

4-амино-6-(2-метил-1Н-1,3-бензотиазол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-{1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Х][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(циклопропилметил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5он;

3- (5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-6-ил}-1Н-индол-1-ил)пропановая кислота;

4- амино-6-[1-(циклогексилметил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5он;

4-амино-6-[1-(пентан-3-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-он; 4-амино-6-{ 1 -[(4-метоксифенил)метил] -1Н-индол-5-ил} -5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-{ 1 -[(4-фторфенил)метил] -1Н-индол-5-ил} -5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-ί] [ 1,4]оксазепин5-он;

4-амино-6-{1-[2-(бензилокси)этил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5он;

4-амино-6-(1-бензил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1 -(3 -метоксипропил)-1Н-индол-5-ил] -5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-ί][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-(1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-(1-пропил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5он;

4-амино-6-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Х][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Х][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-{1-пропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Х][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(циклогексилметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-{1-циклогексил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4- 5 023030

Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-(1-метансульфонил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4- амино-6-( 1 -циклопропил-1Н-индол-5 -ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-1-пропил-1Н-индол-2карбоновая кислота;

4-амино-6-[1 -пропил-3 -(трифторацетил)-1Н-индол-5-ил] -5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1 -пропил-3 -(1,1,1 -трифтор-2-метоксипропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил] -5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-{ 1 -(4-трифторметил)фенил] -1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил} -5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(4-трифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(3-хлорфенил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(2-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(2-метоксифенил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-{1-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин5-он;

4-амино-6-[1-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(2-фторфенил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-[1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(пиразин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(пиразин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-{1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-{1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-Г][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-[1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н, 7Н, 8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин5-он;

4-амино-6-(2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-(6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

6- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-3-бензил-3,4дигидрохиназолин-4-он;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-3,4-дигидрохиназолин-4-он;

- 6 023030

4-амино-6-(1-бензил-6-фтор-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-он;

4-амино-6-{5-пропил-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-2-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -он;

4-амино-6-(1-пропил-1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(4-(дифторметил)фенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин5(6Н)-он;

4-амино-6-(1-(4-(дифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он;

4-амино-6-(1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-7,8дигидропиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он или их фармацевтически приемлемые соли.

Специалист в данной области техники признает, что соединения по настоящему изобретению могут иметь другие названия, когда используется другая программа наименования соединений.

Далее приводятся примеры соединений, которые имеют другие химические названия, указанные ниже в таблице.

- 7 023030

Пр.	Химическое название	Другое химическое название
1	2- ( б-{4-Амино-5-оксо- 5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4- £](1,4]оксазепин-б-ил}-1- оксо-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2- ил)уксусная кислота	2-(6-(4-Амино-5-оксо- 5, 6,7, 8- тетрагидрооксепино(2,3- ά)пиримидин-б-ил>-2-метил- 1-оксо-1,2,3,4- т е трагидронафт алин-2- ил)уксусная кислота
10	5-{4-Амино-5-оксо- 5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-б-ил}-2- Оензил-1-(проп-2-ен-1-ил)- 2,3-дигидро-1Н-индазол-3-он	6-(1-Аллил-2-бензил-3-оксо- 2,3-дигидро-1Н-индазол-5- ил)-4-амино-7,8- дигидропиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-4(6Н)-он
11	5-{4-Амино-5-оксо- 5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5, 4- £][1,4]оксазепин-6-ил}-1- пропил-2,3-дигидро-1Н- индазол-3-он	4-Амино-б-(З-оксо-1-пропил- 2,3-дигидро-1Н-индазол-5- ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5(6Н)-он
12	4-Амино-б-(1-пропил-ΊΗ- индол- 5-ил) -5Н,6Н,7Н,8Н- пиримидо[5, 4£] [1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(1-пропил-1Н- индол-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5(6Н)-он
33	4-Амино— б— [X— (2,2— дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-5-ил)- 5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4- £] [1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(1-(2,2- дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридинпиридин-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5(6Н)-он
34	4-Амино-б-{1-циклопропил- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5- ил]-5Н,6Н,7Н,8Н- пиримидо[5,4- £] [1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(1-циклопропил- 1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридинпиридин-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £] [1,4]оксазепин-5(6Н)-он
63	4-Амино-б-[1-пропил-З- (трифторацетил)-1Н-индол-5- ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-	4-Амино-б-(1-пропил-З- (2,2,2-трифторацетил)-1Н- ИНДОЛ-5-ил)-7, 8-

- 8 023030

	пиримидо[5,4- £ 3 [1,4]оксазепин-5-он	дигидропиримидо[5,4- £] [ 1,4]оксазепин-5(бН)-он
65	4-Амино-б-(1-фенил-1Н- индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н- пиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(1-фенил-1Н- индол-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £] [ 1,4]оксазепин-5(бН)-он
66	4-Амино-б-(1-[4- (трифторметил)фенил]-1Н- пирроло[2,3—Ъ]пиридин-5- ил}-5Н,6Н,7Н,8Н- пиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(1-(4- (трифторметил)фенил)-1Н- пирроло[2,3- Ь]пиридинпиридин-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он
82	4-Амино-б-[1-(1,З-тиазол-2- ил)-1Н-индол-5-ил]- 5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5, 4- £][1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(1-(тиазол-2-ил)- 1Н-индол-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £] [1,4]оксазепин-5(бН)-он
83	4-Амино-б-(1-[б- (трифторметил)пиридин-3- ил]-ΙΗ-индол-5-ил]- 5Н, бН,7Н,8Н-пиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(1— < 6— (трифторметил)пиридинпириди н-3-ил)-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5(6Н)-он
94	4-Амино-б-[1-фенил-3- (пропан-2-ил)-1Н-ИНДОЛ-5- ил]-5Н,6Н,7Н,8Н- пиримидо[5,4— £][1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(З-изопропил-1- фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5(6Н)-он
95	4-Амино-б-(2-фенил-1- пропил-1Н-индол-5-ил)- 5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5, 4- £][1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(2-фенил-1- пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5(6Н)-он
96	4-Амино-б-(6-фтор-1-фенил- 1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)-5Н,6Н,7Н, 8Н- пиримидо[5,4- £][1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(6-фтор-1-фенил- 1Н-индол-5-ил)-7,8- дигидрооксепино[2,3— б]пиримидин-5(бН)-он
97	6-(4-Амино-5-оксо-	4-Амино-б-(З-бензил-4-оксо-

- 9 023030

	5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4- £] [1,4]оксазепин-6-ил(-3- бензил-3,4- дигидрохиназолин-4-он	3,4-дигидрохиназолин-б-ил)- 7,8-дигидропиримидо[5,4— £][1,4]оксазепин-5{бН)-он
98	6-14-ЙМИНО-5-ОКСО- 5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4- £] [ 1,4]оксазепин-6-ил}-3,4- дигидрохина золин-4-он	4-Амино-б-(4-оксо-З, 4- дигидрохиназолин-6-ил)-7,8- дигидропиримидо[5, 4- £][1,4]оксазепин-5(бН)-он
100	4-Амино-б-(5-пропил-5Н- пирроло[3,2-ά]пиримидин-2- ил}-5Н,6Н,7Н,8Н- пиримидо[5,4- £] [ 1,4]оксазепин-5-он	4-Амино-б-(5-пропил-5Н- пирроло [3, 2—<±]пиримидин-2- ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £] [1, 4]оксазепин-5(бН)-он
101	4-Амино-б-(1-пропил-ΙΗ- пирроло [3,2-Ъ]пиридин-5- ил}-7,8- дигидропиримидо[5, 4- £][1,4]оксазепин-5(бН)-он	4-Амино-б-(1-пропил-ΙΗ- пирроло [3,2- Ь]пиридинпиридин-5-ил)-7,8- дигидропиримидо[5,4- £] [1,4]оксазепин-5(бН)-он

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), (1)(А), (1)(В), (1)(С) или любому из соединений, приведенных в качестве примеров, или их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), Д)(А), Ц)(В), Ц)(С) или любому из соединений, приведенных в качестве примеров, или их фармацевтически приемлемым солям для применения при лечении ожирения.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), Ц)(А), Ц)(В), Ц)(С) или любому из соединений, приведенных в качестве примеров, или их фармацевтически приемлемым солям для применения при получении лекарственного средства для лечения ожирения.

Специалисты в данной области техники оценят то, что соединение по настоящему изобретению также можно использовать в форме его фармацевтически приемлемой соли.

Типично, но не обязательно, соли по настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми солями. Соли, охватываемые термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению. Соли раскрытых соединений, содержащие основную аминную или другую основную функциональную группу, могут быть получены любым подходящим способом, известным в технике, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфагидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или подобная кислота. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексен-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γгидроксибутираты, гликоляты, тартраты, манделаты и сульфонаты, такие как ксилолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты.

Соли раскрытых соединений, содержащих карбоксильную или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены взаимодействием с подходящим основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, и к такой соли относятся соли щелочных металлов (в частности, натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (в частности, кальция и магния), соли алюминия и аммониевые соли, а также соли, полученные с физиологически приемлемыми органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, Ы,№-дибензилэтилендиамин, 2- 10 023030 гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиетиламин, Ν,Ν'-бисдегидроабиетиламин, глюкамин, Ν-метилглюкамин, коллидин, холин, хинин, хинолин и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин.

Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, могут применяться при получении соединений по данному изобретению и должны рассматриваться как образующие еще один аспект изобретения. Такие соли, такие как оксалат или трифторацетат, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться при получении солей, применимых в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей.

Используемый в данном описании термин соединение формулы (I) относится к одному или нескольким соединениям, соответствующим формуле (I). Соединение формулы (I) может существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии оно может существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что кристаллические или некристаллические соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые сольваты. В кристаллических сольватах молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как, но без ограничения, этанол, изопропанол, ДМСО, уксусная кислота, этаноламин или этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем, включенным в кристаллическую решетку, является вода, обычно называют гидратами . Г идраты включают стехиометрические гидраты, а также составы, содержащие различные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.

Специалисты в данной области техники также признают, что некоторые соединения по изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность существовать в различных кристаллических структурах). Такие различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но различаются по упаковке, геометрическому расположению и другим свойствам, описывающим кристаллическое твердое состояние. Следовательно, полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, устойчивость и растворимость. Полиморфы обычно показывают различные температуры плавления, ИК-спектры и дифрактограммы, что можно использовать для идентификации. Специалисты в данной области техники признают, что различные полиморфы можно получить, например, путем изменения или подгонки условий реакции или реагентов, используемых при получении соединений. Например, к полиморфам могут привести изменения температуры, давления или замена растворителя. Кроме того, в определенных условиях один полиморф может самопроизвольно превращаться в другой полиморф.

Соединение формулы (I) или его соль могут существовать в стереоизомерных формах (например, когда содержат один или несколько асимметричных атомов углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Также понятно, что соединение формулы (I) или его соль могут существовать в таутомерных формах иных, чем показанные в формулах, и такие формы также входят в объем настоящего изобретения. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение включает все комбинации и подгруппы определенных групп, определенных в данном описании выше. Объем настоящего изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение включает все комбинации и подгруппы определенных групп, определенных в данном описании выше.

Объект изобретения также включает соединения, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, описанным формулой (I) и другими, но в том случае, когда один или несколько атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовый номер, отличающиеся от атомной массы или массового номера, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 170, 180, 31Р, 32Р, 358, 18Р, 36С1, 123Σ и 125Σ.

Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 14С, применимы в анализах лекарственных средств и/или распределения в тканях-субстратах. Изотопы тритированный водород, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны за легкость их получения и детектируемость. Изотопы 11С и 18Р применимы, в частности, в РЕТ (позитронная эмиссионная томография), и изотопы 125I применимы, в частности, в 8РЕСТ (эмиссионная компьютерная томография одиночных фотонов), применимых при получении изображения головного мозга. Далее, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т.е. 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, приводящие к большей метабо- 11 023030 лической устойчивости, например, возрастанию периода полувыведения ίη νίνο, или уменьшенным требованиям по дозировке, и поэтому могут быть предпочтительны в определенных обстоятельствах. Меченные изотопами соединения формулы I и других формул по изобретению, как правило, могут быть получены путем осуществления процедур, раскрытых ниже на схемах и/или в примерах, путем замены реагента, немеченного изотопами, на легко доступный меченный изотопами реагент.

Определения.

Термины используются в пределах их принятых значений. Для ясности, но не для ограничения, приводятся определения, следующие далее.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин алкил (или алкилен) относится к линейному или разветвленному алкилу, предпочтительно имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, который может быть насыщенным или ненасыщенным, включенному в настоящее изобретение. Примеры алкила, используемого в данном случае, включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил, н-пентил и т.п., а также их замещенные версии.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин замещенный алкил (или алкилен) относится к линейному или разветвленному алкилу, предпочтительно имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, который может быть насыщенным или ненасыщенным, с несколькими степенями замещения, включенными в настоящее изобретение, предпочтительно, одной, двумя или тремя. Подходящие заместители выбирают из группы, состоящей из ненасыщенного (С₃-С₇)циклоалкила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, галогена, амино, замещенного амино, мочевины, циано, гидроксила, алкокси, алкилтио, алкилсульфонила, сульфонамида, группы карбоновой кислоты (например, СООН), сложноэфирной группы (например, метилового эфира, этилового эфира) и карбоксамидной группы.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин замещенный амино обозначает -ΝΚ'Κ'', где каждый из Κ' и Κ выбирают независимо из группы, включающей водород, незамещенный (С₁-С₆)алкил, ацил, незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил, при этом по меньшей мере один из Κ' и Κ не является водородом. Примеры замещенного амино включают, но не ограничиваются указанным, алкиламино, диалкиламино, ациламино и циклоалкиламино.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин арилокси относится к группе -О(С₁-С₆)алкиларил. Примеры -О-(С₁-С₆)алкиларила включают, но не ограничиваются указанным, фенилметокси, нафтилметокси.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин арилалкил относится к группе -(С₁-С₆)алкиларил. Примеры -(С₁-С₆)алкиларила включают, но не ограничиваются указанным, фенилметил, нафтилметил.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин циклоалкил относится к незамещенному или замещенному моно- или полициклическому неароматическому насыщенному циклу, который необязательно включает алкиленовый линкер, через который может присоединяться циклоалкил. Подходящие заместители указаны в определении замещенный. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются указанным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., а также их незамещенные и замещенные версии.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин алкокси относится к группе -ОК^а, где К^а представляет собой (С₁-С₄)алкил или циклоалкил, определенные выше.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин амид относится к группе Ο^ΝΚΚ¹, где К^с и Κ.'¹ представляют собой, каждый независимо, Н или (С₁-С₆)алкил, или К^с представляет собой остальную часть природной или неприродной аминокислоты.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин гетероцикл или гетероциклил или гетероциклический относится к незамещенной и замещенной моно- или полициклической неароматической системе, содержащей один или несколько гетероатомов. Предпочтительные гетероатомы включают Ν, О и 8, в том числе Ν-оксиды, сульфоксиды и диоксиды. Предпочтительно цикл является 38-членным и является или полностью насыщенным или имеет одну или больше степеней ненасыщенности. В настоящее определение включены несколько степеней замещения. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются указанным, тетрагидрофуранил, пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил, пиперазинил, пирролидинонил, пиперазинонил, пиразолидинил и их различные таутомеры.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин арил, если не определяется иначе, обозначает ароматическую углеводородную циклическую систему. Циклическая система может быть моноциклической или конденсированной полициклической (например, бициклической, трициклической и т.д.), замещенной или незамещенной. Циклическая система С₆, т.е. фенильный цикл, представляет собой подходящую арильную группу. В различных воплощениях полициклический цикл представляет собой бициклическую арильную группу, где подходящие бициклические арильные группы представляют собой группы С₈-С₁₂ или С₉-С₁₀. Подходящую полициклическую арильную группу представляет собой нафтильный цикл, который имеет 10 атомов углерода. Подходящие заместители для арила описаны ниже в определении необязательно замещенный.

- 12 023030

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин гетероарил, если не определяется иначе, обозначает ароматическую циклическую систему, содержащую атом(ы) углерода и по меньшей мере один гетероатом. Гетероарил может быть моноциклическим или полициклическим, замещенным или незамещенным. Моноциклическая гетероарильная группа может иметь 1-4 гетероатома в цикле, в то время как полициклическая гетероарильная группа может содержать 1-10 гетероатома. Полициклический гетероарильный цикл может содержать конденсированные, спиро или мостиковые соединения, например, бициклический гетероарил представляет собой полициклический гетероарил. Бициклические гетероарильные циклы могут содержать от 8 до 12 атомов-членов. Моноциклические гетероарильные циклы могут содержать от 5 до 8 атомов-членов (атомов углерода или гетероатомов). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются указанным, бензофуран, бензотиофен, фуран, имидазол, индол, изотиазол, оксазол, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хинолин, хиназолин, хиноксалин, тиазол и тиофен. Подходящие заместители для гетероарила описаны ниже в определении необязательно замещенный.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин циано относится к группе -СИ.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин ацил относится к группе -С(О)К^Ь, где К^ь представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклил, каждый из которых имеет значения, указанные в данном описании.

Используемый в данном описании, если не указано иное, термин необязательно означает, что по существу описанное(ые) событие(я) может(могут) или не может(могут) иметь место, и включает как событие(я), которое(ые) происходит(ят), так и событие(я), которое(ые) не происходит(ят).

Используемое в данном описании, если не указано иное, выражение замещенный или его вариации отмечают необязательное замещение, включая несколько степеней замещения, одной или несколькими группами-заместителями, предпочтительно, одной, двумя или тремя. Выражение не следует интерпретировать как дубликат заместителей, описанных и отображенных в данном описании. Подходящие группы-заместители включают ацил, (С]-С₆)алкил. замещенный (С1-Сб)алкил, незамещенный (С₃С₇)циклоалкил, алкилсулльфонил, алкокси, алкоксикарбонил, циано, галоген, мочевину, амид, гидроксил, оксо и нитро.

Фармацевтические композиции.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции (также называемой фармацевтическим препаратом), включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько эксципиентов (также называемых в области фармации носителями и/или разбавителями). Эксципиенты применимы в том смысле, что являются совместимыми с другими ингредиентами препарата и безвредны для их реципиентов (т.е. пациентов).

Согласно другому аспекту изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание (или подмешивание) соединения формулы I или его соли с по меньшей мере одним эксципиентом.

Фармацевтические композиции могут находиться в стандартной лекарственной форме, содержащей предварительно установленное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Такая единица может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы I или его соли или часть терапевтически эффективной дозы, так что несколько стандартных лекарственных форм могут вводиться в данное время для достижения желательной терапевтически эффективной дозы. Предпочтительными стандартными лекарственными формами являются формы, содержащие суточную дозу активного ингредиента или субдозу, как описано выше, или ее соответствующую часть. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить любым из способов, хорошо известных в технике фармации.

Фармацевтические композиции можно адаптировать для введения любым соответствующим путем, например, пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая трансбуккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие композиции можно получить любым из способов, хорошо известных в технике фармации, например, путем приведения в контакт активного ингредиента с эксципиентом(ами).

Фармацевтические композиции, когда адаптированы для перорального введения, могут находиться в дискретных единицах, таких как таблетки или капсулы; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пенки или кремы; жидкие эмульсии масло в воде или жидкие эмульсии вода в масле. Соединение или его соль по изобретению или фармацевтическая композиция по изобретению также могут быть включены в состав леденцов, вафель и/или Юпдис 1аре для введения как быстрорастворимого лекарственного средства.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарственного средства можно объединить с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п.. Порошки или гранулы получают, измельчая соединение до частиц подходящего малого размера и смешивая с соответствующим образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Могут также присутствовать корригенты, консерванты, диспергирующие вещества и красители.

- 13 023030

Капсулы получают, получая порошкообразную смесь, как описано выше, и наполняя желатиновые или нежелатиновые оболочки. Перед операцией наполнения в порошкообразную смесь могут быть добавлены глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль. Также может быть добавлено вещество, способствующее рассыпанию, или солюбилизатор для улучшения доступности лекарственного средства, когда капсулу проглатывают.

Кроме того, когда желательно или необходимо, в смесь также могут быть включены подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, и красители. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подслащивающие добавки на основе кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и подобные вещества. Смазывающие вещества, используемые в таких лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные вещества. Вещества, способствующие рассыпанию, включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и подобные вещества.

Таблетки получают, например, получая порошкообразную смесь, гранулируя или камкуя ее, добавляя смазывающее вещество и вещество, способствующее рассыпанию, и прессуя в таблетки. Порошкообразную смесь получают, смешивая соединение, измельченное подходящим образом, с разбавителем или основой, описанными выше, и, необязательно, со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза и альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошкообразную смесь можно гранулировать, смачивая связующим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, растительный клей асаЛа или растворы целлюлозы или полимерных материалов, и продавливая через сито. Как альтернатива грануляции, порошкообразную смесь можно пропустить через таблетирующую машину, и полученный продукт представляет собой несовершенные комки, разрушенные до гранул. Гранулы можно смазать для предотвращения прилипания к оформляющим таблетки головкам посредством добавления стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла. Затем смесь с добавлением смазывающего вещества прессуют в таблетки. Соединение или его соль по настоящему изобретению также можно объединить со свободно текущим инертным носителем и непосредственно спрессовать в таблетки без прохождения стадий гранулирования или комкования. Можно обеспечить прозрачное защитное покрытие, состоящее из тонкой пленки из шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала, и отделочное покрытие из воска. В такие покрытия можно добавлять красители для того, чтобы различать различные дозировки.

Пероральные жидкие препараты, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно получить в стандартной лекарственной форме так, что данное количество содержит предварительно установленное количество активного ингредиента. Сиропы можно получить, растворяя соединение или его соль по изобретению в соответственно корригированном водном растворе, в то время как эликсиры получают с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии можно получить, диспергируя соединение или его соль по изобретению в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленсорбитовые эфиры, консерванты, отдушки, такие как мятное масло, природные подслащивающие вещества, сахарин или другие искусственные подслащивающие вещества, и подобные добавки.

В соответствующем случае стандартные лекарственные формы могут быть микроинкапсулированными. Также можно получить препарат с пролонгированным или отсроченным высвобождением лекарственного средства, например, путем нанесения покрытия или заделывая частицы материала в полимеры, воск или подобный материал.

В настоящем изобретении предпочтительными для доставки фармацевтической композиции являются таблетки и капсулы.

Используемый в данном описании термин лечение включает профилактику и относится к облегчению специфического состояния, устранению или снижению одного или нескольких симптомов состояния, замедлению или прекращению развития состояния и предупреждению или отсрочке рецидива состояния у пациента или субъекта, ранее пораженного или с установленным диагнозом заболевания. Профилактику (или предупреждение или отсрочку начала заболевания) типично осуществляют, назначая лекарственное средство так же или подобно тому, как назначалось бы пациенту с развившимся заболеванием или состоянием.

Настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего от ожирения, диабета, гипертензии, депрессии, состояния тревоги, лекарственной зависимости, наркомании или их комбинации. Такое лечение включает стадию введения указанному млекопитающему, в частности, человеку, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его соли. Лечение также может включать стадию введения указанному млекопитающему, в частности человеку, терапевтически эффективного количество фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его соль.

- 14 023030

Используемый в данном описании термин эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет приводить к биологической или медицинской реакции ткани или системы животного или человека, которой добивается, например, исследователь или практикующий врач.

Термин терапевтически эффективное количество обозначает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, который такое количество не получает, приводит к улучшенному лечению, заживлению, предупреждению или уменьшению интенсивности заболевания, расстройства или побочного действия, или снижению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Термин также включает в свой объем количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы I, а также его соли, могут вводиться в виде необработанного химического продукта. Кроме того, активный ингредиент может присутствовать в виде фармацевтической композиции.

Хотя возможно, что для применения в терапии терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его соли может вводиться в виде необработанного химического продукта, обычно оно присутствует как активный ингредиент фармацевтической композиции или препарата.

Точное терапевтически эффективное количество соединения или его соли по изобретению будет зависеть от ряда факторов, включая, но не ограничиваясь указанным, возраст и массу субъекта (пациента), которого лечат, конкретного расстройства, требующего лечения, и его тяжести, природы фармацевтического препарата/композиции и способа введения, и в конечном итоге будет являться предписанием лечащего врача или ветеринара. Типично соединение формулы I или его соль будут назначаться для лечения в интервале примерно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (пациента, млекопитающего) в сутки, и чаще в интервале примерно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Приемлемые суточные дозы могут составлять от примерно 1 до примерно 1000 мг/сутки, и предпочтительно, от примерно 1 до примерно 100 мг/сутки. Такое количество может даваться в одной дозе в сутки или в нескольких (например, двух, трех, четырех пяти или более) субдозах в сутки, так, чтобы общая доза была той же самой. Эффективное количество соли соединения можно определить как часть эффективного количества соединения формулы I самого по себе. Подобные дозировки должны соответствовать в случае лечения (в том числе, профилактики) других состояний, отнесенных в данном описании к подходящим для лечения. Как правило, определение соответствующей дозировки может быть легко выполнено специалистом в области медицины или фармации.

Кроме того, настоящее изобретение включает соединение формулы I или его соль или фармацевтическую композицию с ними в сочетании по меньшей мере с одним другим лекарственным средством против ожирения и/или по меньшей мере одним лекарственным средством против диабета. Такие лекарственные средства против ожирения могут включать, например, метформин (или глюкофаг), антагонисты рецептора СВ1, агонисты СЬР-1, опиоидные антагонисты и ингибиторы повторного поглощения нейротрансмиттеров. Когда соединение по изобретению используют в комбинации с другим лекарственным средством против ожирения или лекарственным средством против диабета, специалистам в данной области техники следует признать, что каждое соединение или лекарственное средство в комбинации могут отличаться от случая, когда лекарственное средство или соединение используют одно. Соответствующие дозы будут легко оценены и определены специалистами в данной области техники. Соответствующие дозы соединения формулы I или его соли и другого(их) терапевтически активного(ых) средства(средств) и относительное время введения будут выбираться с целью достижения нужного комбинированного терапевтического действия и согласно компетенции и решению лечащего врача или практикующего врача.

Получение соединений.

Общие схемы синтеза.

Соединения по данному изобретению можно получить различными способами, в том числе, хорошо известными стандартными синтетическими методами. Пояснительные общие схемы синтеза приводятся ниже, и далее в рабочих примерах получают конкретные соединения по изобретению. Специалисту в данной области техники будет понятно, что если заместитель, описанный в данном случае, несовместим с методами синтеза, описанными в данном описании, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая устойчива в условиях реакции. Защитную группу можно удалить в подходящий момент в последовательности реакций и получить нужное промежуточное соединение или целевое соединение. На всех схемах, описанных ниже, защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются при необходимости согласно общим принципам синтетической химии. С защитными группами работают согласно стандартным методам органического синтеза (Т.^. Сгееи апй Р.С.М. \УШ5 (1991), Рго1есОпд Сгоирк ίη Огдашс §уп1кек15, ίοΐιη \УПеу & δοηκ, работа включена как ссылка в связи с защитными группами). Такие группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с использованием способов, которые вполне очевидны для специалистов в данной области техники. Выбор способов, а также условий реакций и порядка их осуществления должен согласовываться с получением соединений по настоящему изобретению.

Синтез соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных и солей

- 15 023030 может осуществляться специалистом в данной области техники так, как описано ниже на схемах 1-10. В последующем описании группы имеют значения, указанные для соединений формулы (I) выше, если не указано иное. Исходные материалы являются коммерчески доступными или получаются из коммерчески доступных исходных материалов с использованием способов, известных специалистам в данной области техники.

Схема 1. Реагенты и условия: а) Ν;·ιΝ₃, Ме8О₃Н, СН₂С1₂, КТ; Ь) ΝαΗ, ВгСН₂СО₂Е1, ТГФ, КТ; с) Ра(ОЛе)₂, С52СО3, Х-РЙО5, толуол, 120°С; б) ТГФ, ΕΪ3Ν, КТ; е) 3% НС1-МеОН, КТ; Г) СНэСК, ΕΪ3Ν, 80°С; §) ΝΉ₃, диоксан, КТ; й) ЫОН, диоксан-Н₂О, КТ.

Соединения формулы (I) можно получить так, как поясняется на схеме 1. Промежуточное соединение А можно получить перегруппировкой 5-бром-1-инданона с помощью ΝαΝ₃ в Ме8О₃Н в растворителях, таких как СН₂С1₂. Алкилирование промежуточного соединения А соответствующим алкилгалогенидом, таким как этилбромацетат, в присутствии подходящего основания, такого как ЫаН, дает промежуточное соединение В. Промежуточное соединение А' также можно алкилировать подобным образом и обработать далее схоже с промежуточным соединением А. Затем промежуточное соединение В можно подвергнуть аминированию в условиях по Бухвальду с использованием соответствующего амина в присутствии таких реагентов, как ацетат палладия, лиганда, такого как Х-РЙО8, и основания, такого как карбонат цезия, в толуоле при 120°С. Затем полученное таким образом промежуточное соединение С можно ввести в сочетание с соответствующим образом замещенным хлорангидридом и получить Ό. Десилилирование промежуточного соединения Ό в стандартных условиях в кислой среде ведет к Е, которое затем подвергают реакции замыкания цикла, нагревая реакционную смесь в ацетонитриле при 80°С в присутствии основания, такого как триэтиламин, и получают Р. Замена остатка хлора в промежуточном соединении Р на аминогруппу путем обработки аммиаком при комнатной температуре приводит к соединениям формулы (I) (1а). Гидролиз сложноэфирной группы в соединении 1а с помощью основания ЫОН дает

Схема 2. Реагенты и условия: а) ХН₂(СН₂)₂ОТВОМ§, Рб(ОАс)₂, С§₂СО₃, Х-РЙО8, толуол, 120°С; Ь) ТГФ, Εΐ₃Ν, КТ; с) 3% НС1-МеОН, КТ; б) СН₃СЫ, Εΐ₃Ν, 80°С; е) ΝΉ₃, диоксан, КТ.

Соединения формулы (I) также можно получить так, как поясняется на схеме 2. Промежуточное соединение Н можно получить аминированием соответствующего бромзамещенного гетероциклического соединения С подходящим амином с защитной группой в стандартных условиях по Бухвальду. Бромид С или является коммерчески доступным или синтезируется согласно стандартным методам органического синтеза, известным специалистам в данной области техники, с использованием или без соответствующих защитных групп. Затем промежуточный амин Н можно превратить в третичный амид I с помощью соот- 16 023030 ветствующим образом замещенного хлорангидрида с использованием триэтиламина в качестве основания. Десилилирование промежуточного соединения I с последующим замыканием цикла полученного спирта 1 при нагревании в ацетонитриле дает промежуточное соединение К. Замена остатка хлора в промежуточном соединении К на аминогруппу путем обработки аммиаком при комнатной температуре приводит к соединениям формулы (I) (1с). При необходимости соединение 1с можно подвергнуть реакции удаления защитной группы из функциональной группы в стандартных условиях для удаления группы,

Схема 3. Реагенты и условия: а) ПН₂ПН₂.Н₂О, ЕЮН, 80°С; Ь) аллилбромид, КОН, №ОН, 100°С; с) бензилбромид, NаН, ДМФА, КТ; б) Ре/НН₄С1, ЕЮН-Н₂О, 85°С; е) Вг (СН₂)₂ОТВПМБ, СН₃СН К₂СО₃, 80°С; ί) ОСМ Е1₃^ КТ; д) 3% НС1-МеОН, КТ; Б) СН₃СН Е1₃^ 80°С; ί) МН диоксан, КТ; 10% Рб/С, Н2, МеОН, КТ.

Соединения формулы (I) также можно получить так, как поясняется на схеме 3. Коммерчески доступную 2-хлор-5-нитробензойную кислоту Ь обрабатывают гидразингидратом в кипящем этаноле, и получают индазолон М. Затем промежуточное соединение М защищают двумя группами: сначала аллильной группой по азоту анилина, и получают N и затем бензильной группой по азоту лактама, и получают О. Затем промежуточное соединение О восстанавливают до соответствующего амина Р в стандартных условиях. Затем анилин Р алкилируют подходящим алкилбромидом, и получают О, которое затем превращают в третичный амид К с использованием соответствующим образом замещенного хлорангидрида. Десилилирование промежуточного соединения К с последующим замыканием цикла полученного спирта δ при нагревании в ацетонитриле дает промежуточное соединение Т. Замена остатка хлора в промежуточном соединении Т на аминогруппу путем обработки аммиаком при комнатной температуре приводит к соединениям формулы (I) (1б). Удаление бензильной группы от азота лактама соединения 1б с сопутствующим восстановлением олефина в аллильной части дает другое соединение формулы (I) (1е).

Схема 4. Реагенты и условия: а) NН₂(СН₂)₂ОТВ^Мδ, Рб(ОАс)₂, С8₂СО₃, X-РБο8, толуол, 120°С; Ь) 1)С\Т Е^, КТ; с) 3% НС1-МеОН, КТ; б) СН₃СН ЕΐзN, 80°С; е) N К диоксан, КТ.

Соединения формулы (I) также можно получить так, как поясняется на схеме 4. Соответствующим образом замещенный индол или его производное и можно подвергнуть аминированию в условиях по Бухвальду с использованием соответствующего амина в присутствии таких реагентов, как ацетат палладия, лиганда, такого как X-РБο8, и основания, такого как карбонат цезия, в толуоле при 120°С. Затем полученное таким образом промежуточное соединение V можно ввести в сочетание с соответствующим

- 17 023030 образом замещенным хлорангидридом и получить Десилилирование промежуточного соединения в стандартных условиях в кислой среде ведет к X, которое затем подвергают реакции замыкания цикла, нагревая реакционную смесь в ацетонитриле при 80°С в присутствии основания, такого как триэтиламин, и получают Υ. Замена остатка хлора в промежуточном соединении Υ на аминогруппу путем обработки аммиаком при комнатной температуре приводит к соединениям формулы (I) (11).

АВ

Схема 5. Реагенты и условия: а) Кд-Вг/КдП, С§₂СО₃, ДМФА, 100°С; Ь) Си(1)Вг, Си(ОАс)₂, К₂СО₃, ΝαΟΗ, 140°С; с) Си(1)Вг, Си(ОЛс)2, К2СО3, \аОН. ДМФА, 110°С; б) К4-В(ОН)2, 2,2'-бипиридин, \а_;СО_;. Си(ОЛс)2, ОСЕ, 110°С; е) С52СО3, ДМФА, 100°С.

Соединения формулы (I) также можно получить через промежуточные соединения и, АА и АВ, как поясняется на схеме 5. Соответствующим образом замещенный индол или его производное Ζ алкилируют с использованием соответствующего алкилбромида К.₄-Вг (или иодида К₄-1) или арил/гетероарилбороновой кислоты К₄-В(ОН)₂, соответственно, в стандартных условиях, и получают промежуточное соединение и с блокированным азотом. Такое соединение можно превратить в соединения формулы (I) 1д, используя такое промежуточное соединение и по схеме 4. Подобным образом Ζ также можно арилировать в условиях катализирования соединениями меди бромидом медиД) и ацетатом меди с использованием соответствующим образом замещенного арилиодида с образованием промежуточного соединения АА. Такое промежуточное соединение можно снова трансформировать в соединения формулы (I) (1П) по схеме 4. Промежуточное соединение Ζ можно обработать 2-хлорзамещенными гетероциклическими соединениями при нагревании в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия. Полученное таким образом промежуточное соединение АВ можно трансформировать в соединения формулы (I) 1ί по схеме 4.

Схема 6. Реагенты и условия: а) АсОН, 120°С; Ь) СТКОВг, Си(ОАс)₂, К₂СО₃, №ГОН. 140°С. Соединения формулы (I) также можно синтезировать через промежуточное соединение АЕ, синтез которого показан на схеме 6. Соответствующим образом замещенный фенилгидразин АС нагревают с соответствующим образом α-замещенным альдегидом в уксусной кислоте при 120°С, и получают 3замещенный индол АО. Затем промежуточное соединение АО вводят в сочетание с соответствующим образом замещенным арил- или гетероарилиодидом в условиях катализирования соединениями меди (подобно описанному для синтеза промежуточного соединения АА), и получают промежуточное соединение АЕ. Затем такое соединение можно подвергнуть синтетической последовательности, схожей с последовательностью на схеме 4, и получить соединения формулы (I) 1р

- 18 023030

Схема 7. Реагенты и условия: а) К₅-В(ОН)₂, АсОН, Рб(ОАс)₂, ацетат меди (II), 25°С; Ь) Кд-Вг/КдП, С8₂СО₃, ДМФА, 25°С; с) ВВг₃, ЭСМ. 0°С; б) трифторметансульфоновый ангидрид, Ру, ЭСМ. 0°С.

Соединения формулы (I) также можно синтезировать через промежуточное соединение А1, синтез которого описан на схеме 7. Коммерчески доступный 5-метоксииндол ЛР замещают соответственно группой К₅ с использованием К₅-замещенной бороновой кислоты в условиях катализирования палалдием, и получают 2-замещенное производное индола АС. Промежуточное соединение АС в свою очередь алкилируют (или арилируют) в стандартных условиях с использованием подходящего алкилирующего агента, такого как К₄-бромид (или соответствующий иодид), и получают АН. Деметилирование метоксигруппы трибромидом бора и обработка трифторметансульфоновым ангидридом полученного промежуточного соединения А1 дает соответствующим образом замещенное производное индола АТ Затем полученное промежуточное соединение подвергают различным стадиям синтеза по схеме 4, и получают соединения формулы (I) 1к.

АК АЬ дм

Схема 8. Реагенты и условия: а) К-трет-ОВи, ДМФА, -20°С; Ь) 10% Рб/С, этанол, 27°С; с) К₄-Вг/К₄I, Си(ОАс)2, СиВг, К2СО3, ЫаОН, ДМФА, 80°С.

Соединения формулы (I) также можно синтезировать через промежуточное соединение АО, синтез которого описан на схеме 8. Промежуточное соединение АМ можно получить реакцией переноса цианометильной группы с использованием такого агента, как АЬ, при обработке субстрата АК в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид калия. Затем нитроарен АМ можно подвергнуть восстановлению с использованием палладия-на-угле, и полученный переходный анилин конденсируется внутримолекулярно и циклизуется с образованием индола АК, за счет чего теряется эквивалент аммиака. Затем ΆΝ можно соответствующим образом алкилировать (или арилировать) в стандартных условиях с образованием АО. Фториндол АО можно провести через стадии, подобные стадиям, описанным на схеме 7 для промежуточного соединения АН, с последующими стадиями по схеме 4, что в итоге ведет к синтезу соединений формулы (I) 11.

Схема 9. Реагенты и условия: а) Вг (СН₂)₂ОТВОМ8, К₂СО₃, АСХ 80°С; Ь) ССМ Εΐ₃Ν, КТ; с) 3% НС1-МеОН, КТ; б) СНАХ Εΐ₃Ν, 80°С; е) ΝΙΗ диоксан, КТ; ί) ТФК, анизол, 90°С; д) К₃РО₄ двухосновный, Сиф (18,28)-циклогексан-1,2-диамин, 1,4-диоксан, 110°С; й) К₄-Вг, С§₂СО₃, ДМФА, 25°С.

На схеме 9 описана другая методология синтеза соединений формулы (I). п-Метоксибензиламин

- 19 023030 алкилируют ΤΒδ-защищенным бромэтанолом в ацетонитриле при нагревании с использованием слабого основания, такого как карбонат калия, и получают вторичный амин Ар. Промежуточное соединение АО превращают в третичный амин АК после обработки соответствующим образом замещенным хлорангидридом в стандартных условиях. Десилилирование АК в кислой среде с последующей реакцией замыкания цикла в полученном спирте при нагревании в ацетонитриле дает ΡΜΒ-замещенный оксазепинон АТ. Конверсию хлор-группы в АТ в амин осуществляют обработкой аммиаком в диоксане, и получают Аи. Удаление РМВ-группы в среде с ТФК в присутствии акцептора анизола при 90°С дает ключевое промежуточное соединение ЛУ. Затем оксазепинон АТ вводят в сочетание с соответствующим образом замещенным 5-хлориндолом АХ в условиях катализирования соединениями меди, и получают соединения формулы (I) 1т. Само промежуточное соединение АХ можно получить алкилированием 5-хлориндола А\У подходящим бромидом (или иодидом) в стандартных условиях.

Схема 10. Реагенты и условия: а) хлорид ди(циклопента-2,4-диен-1-ил)циркония(1У), этоксиэтин, Ό0Μ, КТ; Ь) К₃РО₄ двухосновный, Р6(ОАс)₂, дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, АСЫ, 80°С; с) АсОН, 140°С.

Соединения формулы (I) также можно синтезировать через промежуточные соединения, такие как А^, как описано на схеме 10. Различные замещенные индолы, представленные А^, можно синтезировать, исходя из этоксивинилбороната А2, который сам получают обработкой борана пинаколата АУ этоксиэтином в присутствии циркониевого катализатора при комнатной температуре. Затем промежуточное соединение А2 обрабатывают 2,4-дихлорзамещенным анилином в условиях с палладиевым катализатором с использованием подходящего лиганда и основания, такого как дикалийфосфат, и получают анилин ВА. Затем промежуточное соединение ВА нагревают в уксусной кислоте при 140°С, и получают индол А^. Затем промежуточное соединение А^ проводят через соответствующие стадии синтеза, описанные на схеме 9, и наконец, получают соединения формулы (I) 1п.

Экспериментальный раздел.

Приведенные далее примеры поясняют изобретение. Указанные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а являются руководством для специалистов в данной области техники по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Хотя описаны конкретные воплощения настоящего изобретения, специалистам будет понятно, что можно осуществить различные изменения и модификации без отхода от сущности и объема изобретения. Если не указано иное, реагенты являются коммерчески доступными, или их получают согласно процедурам, описанным в литературе. Символы и условные обозначения, используемые в описаниях способов, на схемах и в примерах, соответствуют используемым в современной научной литературе, например, в 1оитпа1 οί 1Пс Атепсап СЬет1са1 δοοίοίν. или в 1оигпа1 οί Вю1ощса1 СЬетЮгу.

В примерах.

Химические сдвиги выражены в частях на миллион (мд). Константы взаимодействия (1) приводятся в единицах Герц (Гц). Картины расщепления описывают кажущиеся мультиплетности и обозначаются как с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), дд (двойной дублет), дт (тройной дублет), м (мультиплет), уш (уширенный).

Колоночную флэш-хроматографию выполняют на силикагеле.

Используемыми программами названий соединений являются АСЭГАВк 11.0 ЫатеЬаЮЬ, АСЭ ШРАС или СЬет Эга\у.

- 20 023030

Аббревиатуры:

Ас	ацетил
АСЫ	ацетонитрил
АсОН	уксусная кислота
ВВг₃	трибромид бора
СН₂С1₂	дихлорметан
СНзСИ	ацетонитрил
Се₂СО₃	карбонат цезия
Си(1)Вг	бромид меди (I)
Си(0Ас)₂	ацетат меди(II)
ОСЕ	дихлорэтан
ОСМ	дихлорметан
ДМФА	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
Εί₃Ν	триэтиламин
г	грамм
час	часы
ΙιίΟΗ	гидроксид лития
К₂СО₃	карбонат калия
К^сОВи	трет-бутоксид калия
КОН	гидроксид калия
т/ζ	отношение массы к заряду
МеОН	метанол
МеЗОзН	метилсульфоновая кислота
ммоль	миллимоль
На₂С0з	карбонат натрия
ЫаН	гидрид натрия
ИаЫ₃	азид натрия
ЫаОН	гидроксид натрия
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Ρά	палладий
ра/с	палладий-на-угле
ра(олс)₂	ацетат палладия(II)
Ру	пиридин
г!	комнатная температура
ТВАГ	фторид тетрабутиламмония
Τ30ΜΞ (ТВ5)	тр е т-бутилдиметилсилил
те₂о	трифторметансульфоновый ангидрид
ТФК	трифторуксусная кислота
ТГАА	ангидрид трифторуксусной кислоты
ТГФ	тетрагидрофуран
Х-РКоз	2-дициклогексилфосфино-2', 4', 6' - триизопропилбифенил

- 21 023030

Пример 1. 2-(6-(4-Амино-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрооксепино(2,3-б)пиримидин-6-ил)-2-метил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота

Реагенты и условия: а) №ιΝ₃, Ме8О₃Н, СН₂С1₂, КТ, 8 ч; Ь) ЫаН, ВгСН₂СО₂Е!, ТГФ, КТ, 5 ч; с) МН₂(СН₂)₂ОТВПМ8, Рб(ОАс)₂, С§₂СО₃, Х-РЙО5, толуол, 120°С, 24 ч; б) ТГФ, Εΐ₃Ν, КТ, 16 ч; е) 3% НС1МеОН, КТ, 4 ч; Г) СН₃СЫ, Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; д) ΝΉ₃, диоксан, КТ, 16 ч; й) ЫОН, диоксан-Н₂О, КТ, 16 ч.

Процедуры.

2-(6-(4-Амино-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрооксепино(2,3-б)пиримидин-6-ил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота.

6-Бром-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он (1А)

К раствору 5-бром-1-инданона (10 г, 47,39 ммоль) в 40 мл смеси метансульфоновой кислоты и дихлорметана (1:1) при 0-5°С добавляют по частям Ν;·ιΝ₃ (6,2 г, 94,78 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане, нейтрализуют 5% водным раствором ЫаОН и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 30% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (6,4 г, 60%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,5 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 6,1 (уш.с, 1Н), 3,6 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,0 (т, 1=6,4 Гц, 2Н).

Этил-2-(6-бром-2-оксо-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-ил)ацетат (1В)

К охлажденному льдом раствору продукта примера 1А (3 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют по частям гидрид натрия (0,63 г, 26,25 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Теперь постепенно добавляют этилбромацетат (3,3 г, 19,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, избыток ЫаН гасят смесью воды со льдом и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с использованием колоночной флэш-хроматографии с элюированием смесью 15% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (2 г, 48%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,4 (м, 2Н), 6,6 (м, 1Н), 4,6 (с, 2Н), 4,2 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 1,2 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).

Этил-2-(6-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-1 -оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)ацетат (1С)

N СО₂Е1 к^-ОТВЦМВ

Смесь продукта примера 1В (1,5 г, 4,8 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,0 г,

- 22 023030

5,71 ммоль), карбоната цезия (1,87 г, 5,73 ммоль), ацетата палладия (0,11 г, 0,47 ммоль) и К-РИох (0,23 г, 0,47 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают, смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,95 г, 48%) в виде твердого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,89 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,2 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,81 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,25 (кв., 1=5,7 Гц, 2Н), 2,94 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,9 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н); Е8ВМС т/ζ 407 (М+Н)+.

Этил-2-(6-(N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксамидо)-1оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетат (1Ό)

К раствору продукта примера 1С (0,95 г, 2,33 ммоль) и ТЕА (1,18 г, 11,67 ммоль) в ТГФ (15 мл) при перемешивании и охлажденнии (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,74 г, 3,5 ммоль) в ТГФ (5 мл). Через 16 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,75 г, 55%) в виде твердого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,6 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (дд, ^=1,2 Гц, 1₂=7,5 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 4,21 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,03 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,93 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,6 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,94 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,8 Гц, 3Н), 0,86 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н); Е8ВМС т/г=581 (М+Н)+.

Этил-2-(6-(4,6-дихлор-N-(2-гидроксиэтил)пиримидин-5-карбоксамидо)-1-оксо-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетат (1Е)

Раствор продукта примера 1Ό (0,75 г, 1,29 ммоль) в метанольном растворе НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты в 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Метанол удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщением водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,45 г, 75%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

'II ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,62 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,2 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,62 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,0 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,1 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); Е8ВМС т/ζ 467 (М+Н)+.

Этил-2-(6-(4-хлор-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6(5Н)-ил)-1-оксо-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетат (1Р)

Взвесь продукта примера 1Е (0,4 г, 0,85 ммоль) и ТЕА (0,43 г, 4,28 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,35 г, 95%) в виде белого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,78 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,29 (дд, ^=2,8 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 4,78 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 4,1 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,7 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); Е8ВМС т/ζ 43 1 (М+Н)+.

Этил-2-(6-(4-амино-5-оксо-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6(5Н)-ил)-1-оксо-3,4- 23 023030 дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетат (10)

Раствор продукта примера 1Р (0,3 г, 0,697 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (0,22 г, 70%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 8,3 (с, 1Н), 8,18 (д, .1 7.8 Гц, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 4,71 (т, .1 4.2 Гц, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 4,23 (кв., .1 6.9 Гц, 2Н), 4,04 (т, ΐ=4,8 Гц, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,1 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,29 (т, ΐ=6,9 Гц, 3Н); чистота по ЖХМС: 91%, т/ζ 412 (М+Н)+.

2-(6-(4-Амино-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрооксепино(2,3-б)пиримидин-6-ил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (1)

Раствор продукта примера 10 (0,18 г, 0,43 ммоль) и гидроксида лития (0,055 г, 1,309 ммоль) в 5 мл смеси п-диоксан-вода (4:1) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют с использованием 2н. соляной кислоты до тех пор, пока не достигнут рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получают названное в заголовке соединение (0,12 г, 72%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 12,8 (уш.с, 1Н), 8,45 (уш.с, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 7,9 (д, ΐ=9,0 Гц, 1Н), 7,4 (м, 2Н), 4,7 (м, 2Н), 4,21 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,64 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,03 (т, ΐ=5,7 Гц, 2Н); чистота по ВЭЖХ: 99%, т/ζ 384 (М+Н)+.

Соединения примеров 2-9 получают способом, описанным выше для примера 1, или его обычными вариациями, исходя из требуемого галогенхинолинона.

- 24 023030

Пр.	Структура	Аналитические данные	Масса/ Чистота
2	^СО₂Е1 ν-\ и т г И ) О-/	^:Н ЯМР (300 МГц, дмсо- ά₆) : δ 8,17 (с, 1Н), 7,61 (уш.с, 2Н>, 7,29 (ы, 1Н), 7,23 (дд, 01=2,1 Гц, Я₂=8,1 Гц, 1Н), 7,0 (д, σ=9,0 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,6 (т, 0=4,2 Гц, 2Н), 4,15 (кв., 0=7,8 Гц, 2Н), 3,96 (Ф, Я=4,2 Гц, 2Н) , 2,91 (т, σ=6,9 Гц, 2Н) , 2, 6 (т, 0=7,3 Гц, 2Н), 1,21 (т, 0=7,5 Гц, ЗН) .	ΕΞΙ-МС πι/ζ=412 (М+Н) ⁺ ; Чистота по ЖХМС: 97%.
3	^СО₂Н Ж_о АЖ⁰ν η к л ι N=4 ) О-и	^ХН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО- йе) : δ 13,0 (уш.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,61 (уш.с, 2Н) , 7,28 (с, 1Н), 7,23 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) , 6,98 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 4,6 (м, 4Н) , 3,96 (м, 2Н) , 2,9 (т, 0=6,8 Гц, 2Н), 2,59 (τ, σ=7,2 Гц, 2Н) .	Е51-МС ш/г=384 (М+Н)⁺; Чистота по ЖХМС: 99%.

- 25 023030

- 26 023030

Пример 10. 6-(1-Аллил-2-бензил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил)-4-амино-7,8дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он и

Пример 11. 4-Амино-6-(3-оксо-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он

- 27 023030

Реагенты и условия: а) ΝΗ₂ΝΗ₂.Η₂Ο, ЕЮН, 80°С, 16 ч; Ь) аллилбромид, КОН, ИаОН, 100°С, 3 ч; с) бензилбромид, ИаН, ДМФА, КТ, 16 ч; й) Ре/ИН₄С1, ЕЮН-Н₂О, 85°С, 3 ч; е) Вг(СН₂)₂ОТВОМ8, СН₃СИ, К₂СО₃, 80°С, 24 ч; ί) ОСМ, Εΐ₃Ν, КТ, 6 ч; д) 3% НС1-МеОН, КТ, 1 ч; Ь) СН₃СИ, Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ί) ИН₃, диоксан, КТ, 2 ч; ]) 10% Рй/С, Н₂, МеОН, КТ, 2 ч.

Процедуры.

5-Нитро-1Н-индазол-3 (2Н) -он (11 А)

О

К раствору 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (5 г, 24,8 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл) добавляют гидразингидрат (4 мл, 124 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в метаноле и получают 6,5 г сырого промежуточного соединения. К сырому продукту добавляют 2н. соляную кислоту (40 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодной водой и сушат в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 1% метанола в хлороформе, и получают названное в заголовке соединение (2 г, 27%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 12,4 (уш.с, 1Н), 11,3 (уш.с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,12 (дд, й₁=2,1 Гц, Т=9,0 Гц, 1Н), 7,5 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); ΕδΙ-МС т/ζ: 179 (М+Н)+.

1-Аллил-5-нитро-1Н-индазол-3(2Н)-он (11В)

К смеси продукта примера 11А (4 г, 22,34 ммоль) и 1н. водного раствора КОН (25 мл) добавляют аллилбромид (2,7 г, 22,34 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют 15% раствор ИаОН (2 мл) и аллилбромид (0,54 г, 0,04 ммоль) и смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют с использованием 3н. соляной кислоты. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, промывают холодной водой и сушат в вакууме, получают названный в заголовке продукт (4,5 г, 92%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,5 (уш.с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,15 (дд, й₁=2,1 Гц, 1₂=9,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,96 (м, 1Н), 5,13 (м, 2Н), 4,93 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).

1-Аллил-2-бензил-5-нитро-1Н-индазол-3(2Н)-он (11С)

К охлажденному льдом раствору продукта примера 11В (2,5 г, 11,4 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют по частям гидрид натрия (0,55 г, 13,68 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Теперь постепенно добавляют бензилбромид (3,9 г, 22,8 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию гасят смесью воды со льдом.

- 28 023030

Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, затем рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 5% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (2,2 г, 62%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,23 (дд, Т=2,0 Гц, 1₂=9,2 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,5 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,4 (м, 3Н), 5,98 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 5,2-5,07 (м, 2Н), 4,98 (д, 1=5,2 Гц, 2Н).

1-Аллил-5-амино-2-бензил-1Н-индазол-3(2Н)-он (11Ό)

К раствору продукта примера 11С (2,2 г, 7,11 ммоль) в 80 мл смеси этанол-вода (4:1) добавляют порошок железа (0,77 г, 14,22 ммоль), а затем ИН₄С1 (0,19 г, 3,55 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 20% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества (1,6 г, 66%).

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,5 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,81 (дд, Т=2,1 Гц, 1₂=9,3 Гц, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 5,9 (м, 1Н), 5,3 (с, 2Н), 5,06 (м, 2Н), 4,73 (м, 2Н); ЕЗЬМС т/ζ 280 (М+Н)+.

1-Аллил-2-бензил-5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)-1Н-индазол-3(2Н)-он (11Е)

К смеси (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (0,92 г, 3,87 ммоль) и продукта примера 11Ό (0,9 г, 3,22 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют карбонат калия (2,6 г, 19,32 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 15% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,35 г, 25%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,48 (м, 2Н), 7,34 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1₁=2,0 Гц, 1₂=9,6 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 5,21 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 4,72 (д, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,11 (кв., 1=5,6 Гц, 2Н), 0,82 (с, 9Н), 0,03 (с, 6Н).

Ы-(1-Аллил-2-бензил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил)-Н-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксамид (11Р)

К раствору продукта примера 11Е (0,55 г, 1,23 ммоль) и ТЕА (0,5 г, 5,0 ммоль) в ИСМ (12 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,26 г, 1,23 ммоль) в ИСМ (5 мл). Через 6 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,35 г, 46%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,75 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,36 (м, 4Н), 5,94 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,08 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,82 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 3,77 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 0,8 (с, 9Н), 0,01 (с, 6Н); ЕМ-МС Μ/ζ=611 (М+Н)+.

Ы-(1-Аллил-2-бензил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил)-4,6-дихлор-М-(2гидроксиэтил)пиримидин-5-карбоксамид (11С)

Раствор продукта примера 11Р (0,35 г, 0,57 ммоль) в метанольном растворе НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты в 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

- 29 023030

Метанол удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,25 г, 88%) в виде масла, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,75 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,36 (м, 4Н), 5,94 (м, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,86 (м, 2Н), 3,9 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,77 (т, 1=4,8 Гц, 2Н); ΕδΙ-МС т/ζ 498 (М+Н)+.

6-(1-Аллил-2-бензил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил)-4-хлор-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (11Н)

Взвесь продукта примера 110 (0,25 г, 0,5 ммоль) и ТЕА (0,22 г, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,22 г, 94%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,8 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,38 (м, 4Н), 5,94 (м, 1Н), 5,4 (с, 2Н), 5,17 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,93 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,76 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 4,15 (т, 1=4,8 Гц, 2Н); ΕδΙМС т//=462 (М+Н)+.

6-(1-Аллил-2-бензил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил)-4-хлор-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (10)

Раствор продукта примера 11Н (0,22 г, 0,46 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,17 г, 82%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,16 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,38 (м, 4Н), 7,19 (уш.с, 2Н), 5,97 (м, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,16 (м, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,91 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,65 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,98 (т, 1=4,4 Гц, 2Н); чистота по ЖХМС: 94%, т/ζ 443 (М+Н)+.

4-Амино-6-(3-оксо-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (11) гх

К раствору продукта примера 10 (0,15 г, 0,226 ммоль) в 120 мл метанола добавляют избыток 10% Рй/С (0,15 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции растирают в этилацетате и получают названное в заголовке соединение (0,09 г, 75%) в виде коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 10,5 (уш.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,63 (уш.с, 2Н), 7,56 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,3 (дд, ^=1,2 Гц, 1₂=9,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 4,1 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,98 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 0,81 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); чистота по ВЭЖХ: 95%, ΕδΙ-МС т/г=355 (М+Н)+.

- 30 023030

Пример 12. 4-Амино-6-(1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)он

Реагенты и условия: а) н-пропилбромид, С§₂СО₃, ДМФА, 100°С, 2 ч; Ь) НШ/СНзЕОТВОМБ, Рб(ОАс)2, С52СО₃, Х-РЙО5, толуол, 120°С, 2,5 ч; с) ПСМ, Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; б) 3% НС1-МеОН, КТ, 1 ч; е) СН₃СК Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; 1) ΝΗ₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

4- Амино-6-(1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)-он.

5- Бром-1-пропил-1Н-индол (12А)

К раствору 5-броминдола (2 г, 10,2 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют 1-бромпропан (1,25 г, 10,2 ммоль), затем карбонат цезия (6,63 г, 20,4 ммоль) и смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 5% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (1,8 г, 74%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 7,74 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,05 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 0,9 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ЕББМС т//=238 (М+Н)+.

^((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-пропил-1Н-индол-5-амин (12В)

Смесь продукта примера 12А (2 г, 8,4 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,5 г, 8,4 ммоль), карбоната цезия (4,09 г, 12,6 ммоль), ацетата палладия (0,18 г, 0,84 ммоль) и Х-РЬо8 (0,4 г, 0,84 ммоль) в толуоле (25 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (1,5 г, 53%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;): δ 7,16 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,0 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,08 Гц, 1Н), 6,686,65 (дд, 1₁=2,0 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,01 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,85 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,25 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,86-1,81 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=5,6 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н); ЕББМС т//=333 (М+Н)+.

^((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-Н-(1-пропил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5карбоксамид (12С)

К раствору продукта примера 12В (1,5 г, 4,51 ммоль) и ТЕА (1,82 г, 18 ммоль) в ЭСМ (30 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5- 31 023030 карбонилхлорида (0,95 г, 4,5 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (1 г, 43%) в виде сиропа.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,46 (с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,21-7,13 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,06 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,01 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,84-1,78 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=8,0 Гц, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н); Е8ЬМС ш/г=507 (М+Н)+.

4,6-Дихлор-К-(2-гидроксиэтил)-К-(1-пропил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (12Ό)

Раствор продукта примера 12С (1 г, 1,97 ммоль) в 15 мл метанольного раствора НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты в 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,6 г, 77%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,49 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,15 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,93 (кв., 1=4,8 Гц, 2Н), 1,84-1,77 (м, 2Н), 0,90 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); Е8ЕМС ш/г=393 (М+Н)+.

4-Хлор-6-(1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (12Е)

Взвесь продукта примера 12Ό (0,6 г, 1,68 ммоль) и ТЕА (1,36 г, 13,44 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,3 г, 55%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300МГц, ДМСО-б₆): δ 8,82 (с, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,46 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, ф₁=2,1 Гц, Г=8,7 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,75 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,16 (м, 4Н), 1,82 (м, 2Н), 0,84 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); Е8ЕМС ш/г=357 (М+Н)+.

4-Амино-6-(1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Ч][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (12)

Раствор продукта примера 12Е (0,3 г, 0,84 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,2 г, 71%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-б₆): δ 8,17 (с, 1Н), 7,61 (уш.с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,09 (дд, Ф₁=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=3,6 Гц, 2Н), 4,15 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,98 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 0,83 (т, .1=7,2 Гц, 3Н); Е8ЬМС ш/г=338 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 92,5%.

Соединения примеров 13-31 получают способом, описанным выше для примера 12, или его обычными вариациями, с использованием соответствующим образом замещенных исходных материалов.

- 32 023030

- 33 023030

- 34 023030

17	ΝΗ₂Ο У Ν О^-		^;Η ЯМР ДМСО-а₆) : ΙΗ), 8,23 Гц, ΙΗ), ΙΗ), 8,12 Гц, ΙΗ) , 2Η), 7, 7ι=1,8 Γ Гц, ΙΗ), 7=4,5 Гц, (τ, 7=4,5	(300 МГц, δ 9,43 (с, (Д, 6=1,5 8,19 (с, (Д, σ=θ,7 7,9 (уш.с, 57 (дд, ц, 7₂=8,7 4,66 (т, 2Н) , 4,07 Гц, 2Н).	Е51-МС ш/2=314 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 96%.
18			Ήί ЖР	(300 МГц,	Е51-МС
	αΉ	№	ДМСО-а₆) :	δ 8,16 (с,	ιη/ζ=368
	νΐ	Π	ΙΗ), 7,66 (уш.с,	(М+Н) ⁺;
			2Η) , 7,63	(м, 2Н),	Чистота по
			7,26 (Д,	7=8,1 Гц,	ВЭЖХ: 93%.
			ΙΗ), 4,64	(τ, 7=4,5
			Гц, 2Η),	3,97 (т,
			7=4,5 Гц,	2Н) , 3,65
			(τ, σ=7,2	Гц, 2Н),
			1,64 (μ,	2Н), 0,92
			{τ, 7=7,2	Гц, 2Н) .
19	,^Ν%		-Η ЯМР	(400 МГц,	Е51-МС т/ζ:
	ΙΌ	ДМСО-άβ) :	б 8,18 (С,	297 (М+Н)
	4 / Ν - Ν-Λ 1 ο-/	ΙΗ) , 8,05	(д, σ-2,ο	+, г
	Гц, ΙΗ),	7,66-7,63	Чистота по
			(μ, 3Η),	7,30 (дд,	ВЭЖХ: 97%
			7ι=2,0 Гц,	7₂=8, 4Гц,
			ΙΗ), 7,	1 (уш.с,
			2Η), 4,65	(т, 7=4,4
			ГЦ, 2Η),	4,01 (т,
			7=4,8 Гц,	2Н) .

- 35 023030

20	нхоо ^Ν ο~Ρ	^:Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) : δ 8,15 (с, ΙΗ), 7,57 (уш.с, 2Η), 7,04 (д, 6=8,7 Гц, ΙΗ), 7,0 (дд, 6χ=2,4 Гц, 6₂=8,7 Гц, ΙΗ), 6,89 (д, 6=2,7 ГЦ, ΙΗ) , 4,57 (τ, 6=4,8 Гц, 2Η), 3,88 (τ, 6=4,5 Гц, 2Η), 3,20 (τ, 6=5,4 Гц, 2Η), 2,67 (τ, 6=6,3 Гц, 2Η), 2,28 (м, ΙΗ) , 1,84 (μ, 2Η) , 0,80 (ы, 2Η), 0, 53 (Μ, 2Η) .	Е31-МС т/ζ=352 (Μ+Η) ⁺; Чистота по ВЭЖХ: 99,2%.
21		^ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) : δ 8,17 (с, ΙΗ), 7,61 (уш.с, 2Η), 7,24 (Μ, 3Η), 4,60 (μ, 2Η), 4,12 (с, 2Η), 3,97 (μ, 2Η), 3,31-3,25 (μ, 2Η), 3,0 (μ, 2Η), 2,82 (Μ, 2Η), 1,73 (μ, 2Η), 0,84 (τ, 6=6,8 Гц, ЗН)	Е31-МС πι/ζ=354 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 95%.

- 36 023030

- 37 023030

- 38 023030

- 39 023030

- 40 023030

33. 4- Амино-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-5 -ил)-7,84-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он

Пример дигидропиримидо [5

Реагенты и условия: а) 1,1-дифтор-2-иодэтан, С§₂СО₃, ДМФА, 70°С, 1 ч; Ь) NН₂(СН₂)₂ОТВ^М§, Рб(ОАс)₂, С5₂СО₃, Х-РЙО5, толуол, 110°С, 3 ч; с) ЭСМ, Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; б) 3% НС1-МеОН, КТ, 1 ч; е) СН₃СЫ, Εΐ₃Ν, 70°С, 4 ч; Г) ΝΉ₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

4- Амино-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Г][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он.

5- Бром-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин (33А)

ЗЗА

К раствору 5-бром-7-азаиндола (1,5 г, 7,61 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют 1,1-дифтор-2иодэтан (2,19 г, 11,42 ммоль), затем карбонат цезия (4,96 г, 15,2 ммоль) и смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток

- 41 023030 обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над Ыа₂8О₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают флэшхроматографией с использованием смеси 5% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (1,3 г, 65%) в виде масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,33 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,28-5,88 (тт, 1₁=3,9 Гц, 1₂=55,8 Гц, 1Н), 4,60 (дт, Д₁=4,2 Гц, 1₂=14,1 Гц, 2Н).

Ы-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин (33В)

Г

Смесь продукта примера 33А (1,3 г, 8,4 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,0 г, 5,98 ммоль), карбоната цезия (3,24 г, 9,96 ммоль), ацетата палладия (0,11 г, 0,49 ммоль) и Х-РЬок (0,23 г, 0,49 ммоль) в толуоле (25 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x15 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют и получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,61 г, 34,5%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,87 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,23-5,92 (тт, ^=4,4 Гц, 1₂=55,6 Гц, 1Н), 4,54 (дт, ^=4,0 Гц, 1₂=14,0 Гц, 2Н), 3,94 (уш.с, 1Н), 3,85 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,25 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 0,91 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н).

М-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-М-( 1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло [2,3Ь] пиридин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид (33С)

К раствору продукта примера 33В (0,61 г, 1,71 ммоль) и ТЕА (0,52 г, 5,15 ммоль) в ЭСМ (25 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,43 г, 2,05 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,67 г, 73%) в виде сиропа.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,53 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,24-5,84 (тт, ^=4,2 Гц, 1₂=55,5 Гц, 1Н), 4,55 (дт, ^=4,2 Гц, 1₂=14,1 Гц, 2Н), 4,06 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 0,86 (с, 9Н), 0,058 (с, 6Н).

4,6-Дихлор-Н-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-Н-(2-гидроксиэтил)пиримидин5-карбоксамид (33Ό)

Раствор продукта примера 33С (0,67 г, 1,26 ммоль) в 20 мл метанольного раствора НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты в 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над Ν;·ι₂δΟ₂ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,4 г, 76%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,55 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,25-5,85 (тт, ^=4,2 Гц, 1₂=55,5 Гц, 1Н), 4,56 (дт, ^=4,2 Гц, 1₂=14,1 Гц, 2Н), 4,14 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,96 (т, 1=4,8 Гц, 2Н).

4-Хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4- 42 023030

Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (33Е)

Взвесь продукта примера 33Ό (0,4 г, 0,96 ммоль) и ТЕА (0,19 г, 1,92 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,3 г, 82%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,79 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,31-5,91 (тт, ^=3,9 Гц, 1₂=56,1 Гц, 1Н), 4,81 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,66 (дт, 1ι=3,9 Гц, 1₂=13,8 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1=4,8 Гц, 2Н).

4-Амино-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (33)

Раствор продукта примера 33Е (0,3 г, 0,79 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,25 г, 8 6%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,30 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,20 (уш.с, 1Н), 7,84 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,31-5,91 (тт, ^=4,5 Гц, 1₂=55,8 Гц, 1Н), 5,67 (уш.с, 1Н), 4,75 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,65 (дт, 1₁=3,9 Гц, 1₂=13,8 Гц, 2Н), 4,07 (т, 1=4,5 Гц, 2Н); ΕδΙ-МС т/г=361 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 98,14%.

Пример 34. 4-Амино-6-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он

Реагенты и условия: а) циклопропилбороновая кислота, 2,2'-бипиридин, Ыа₂СО₃, Си(ОАс)₂, ОСЕ, 110°С, 8 ч; Ь) N 1₂(С11_;)_;ОТВ1)\К Р6(ОАс)₂, С§₂СО₃, Х-РЬо5, толуол, 120°С, 2,5 ч; с) ПСМ, Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; 6) ТВАР, ТГФ, КТ, 1 ч; е) СН₃СЫ, Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ί) ΝΗ₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

4-Амино-6-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он.

-Бром-1 -циклопропил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин (34А)

К раствору 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1 г, 5,08 ммоль), Ыа₂СО₃ (1,076 г, 10,15 ммоль), ацетата меди(11) (0,922 г, 5,08 ммоль) и 2,2'-бипиридина (0,793 г, 5,08 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) добавляют циклопропилбороновую кислоту (0,872 г, 10,15 ммоль) и смесь перемешивают при 110°С в те- 43 023030 чение 8 ч. Реакционную смесь концентрируют и затем разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над №₂8О₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в петролейном эфире и получают названное в заголовке соединение (0,38 г, 31,33%) в виде масла.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,38 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=3, б Гц, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 1,15 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н).

N-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин (34В)

Η 34В

Смесь продукта примера 34А (0,38 г, 1,603 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,337 г, 1,923 ммоль), карбоната цезия (0,783 г, 2,404 ммоль), ацетата палладия (0,036 г, 0,160 ммоль) и У-РИох (0,076 г, 0,160 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над №₂8О₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,25 г, 40,5%) в виде масла.

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,94 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,22 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,84 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,24 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 1,1 (м, 2Н), 1,01 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).

N-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-N-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3Ь] пиридин-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид (34С)

К раствору продукта примера 34В (0,25 г, 0,754 ммоль) и ТЕА (0,315 г, 2,262 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,191 г, 0,905 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 12% этилацетата в петролейном эфире и получают названное в заголовке соединение (0,25 г, 60,2%) в виде сиропа.

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,53 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,05 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,92 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 1,13 (м, 2Н), 1,0 (м, 2Н), 0,86 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).

4,6-Дихлор-Н-(( 1 -циклопропил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5 -ил)-Ы-(2-гидроксиэтил)пиримидин-5карбоксамид (34Ό)

К раствору продукта примера 34С (0,25 г, 0,494 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют ТВАР (0,387 г, 1,481 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,19 г, 91%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

'Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,55 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,97 (кв., 1=4,8 Гц, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 2,11 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 1,12 (м, 2Н), 1,01 (м, 2Н).

4-Хлор-6-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (34Е)

- 44 023030

Взвесь продукта примера 34Ό (0,19 г, 0,484 ммоль) и ТЕА (0,203 г, 1,453 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,17 г, 98%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;): δ 8,78 (с, 1Н), 8,36 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,8 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 1,16 (м, 2Н), 1,08 (м, 2Н).

4-Амино-6-(1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4!Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (34)

Раствор продукта примера 34Е (0,17 г, 0,478 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,1 г, 60,4%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,26 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,65 (уш.с, 2Н), 7,54 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,67 (т, 1=3,6 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 3,62 (м, 1Н), 1,1-1,0 (м, 4Н); ΕδΙ-МС т^=337 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 97%.

Соединения примеров 35-62 получают процедурами, аналогичными процедурам, описанным в примере 33 или примере 34, с использованием соответствующим образом замещенных исходных материалов.

Пр.	Структура	Аналитические данные	Масса/ Чистота
35	ΝΗ2_Ο			^ХН ЯМР (400	МГц,	Е31-МС
		-Ν	ДМСО-йб) : δ	8,17	πι/ζ=350
	1 ζ //^	и		(с, 1Н),	7, 61	(М+Н) ⁺;
	Ν-Λ ) о—/			(уш.с, 2Н),	7, 55	Чистота по
				(д, σ=8,0 Гц,	1Н) ,	ВЭЖХ: 98,7%.
				7,49 (м, 2Н),	7, 08
				(дд, σι=2,0	Гц,
				^2⁼θ / 4 Гц,	2Н) ,
				6,52 (д, 3=3,2	Гц,
				1Н), 4,64 (т, Л=4,4
				Гц, 2Н) , 4,06	(д,
				Ί=6,8 Гц, 2Н),	3,98
				(т, 3=4,8 Гц,	2Н) ,
				1,25 (и, 1Н),	0, 52
				(м, 2Н), 0,33	(м,
				2Н) .

- 45 023030

- 46 023030

- 47 023030

- 48 023030

- 49 023030

- 50 023030

- 51 023030

- 52 023030

- 53 023030

- 54 023030

- 55 023030

- 56 023030

58	у- ,^Ν% ζ^νΛλ ЛД7 4. Ν~\ )	^:Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО а₆) : δ 3,23 (д, σ=2,ΐ гц, ίη), 8,18 (с, ΙΗ), 7,96 (д, 6=1,8 Гц, ΙΗ), 7,73 (д, 6=3,€ Гц, 1Н) , 7,65 (уш.с, 2Н), 6,52 (д, 6=3,3 Гц, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 4,67 (т, 6=4,2 Гц, 2Н), 4,02 (т, 6=4,5 Гц, 2Н), 1,48 (д, 6=6,3 Гц, 6Н).	Е31-МС πι/ζ=339 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 97%.
59	ОН Ν^ο ,^Ν=\Α ΧΛζ ΝΛ ) О-/	Ύϊ ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) : δ 8,22 (д, 6=2,4 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,97 (д, 6=2,1 Гц, 1Н), 7,64 (уш.с, 2Н), 7,61 (д, 6=3,3 Гц, 1Н), 6,48 (д, 6=3,3 Гц, 1Н) , 4,92 (т, 6=5,4 Гц, 1Н) , 4,67 (т, 6=5,1 Гц, 2Н), 4,32 (т, 6=5,7 Гц, 2Н), 4,02 (т, 6=4,5 Гц, 2Н), 3,75 (кв., 6=5, 7 Гц, 2Н).	Е51-МС т/2=341 (М+Н)⁺, Чистота по ВЭЖХ: 95%.

- 57 023030

- 58 023030

Пример 63. 4-Амино-6-(1-пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-5-ил)-7,8дигидропиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он

Реагенты и условия: а) ТРАА, Εΐ₃Ν, 1)С\1. КТ, 1 ч; Ъ) ИН₂(СН₂)₂ОТВПМ§, Рй(ОАс)₂, Ск₂СО₃, XРПок. толуол, 120°С, 2,5 ч; с) ИСМ, Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; й) 3% НС1-МеОН, КТ, 1 ч; е) СН₃СН Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ί) ΝΉ₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

4-Амино-6-(1-пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он.

1-(5-Бром-1-пропил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон (63А)

К раствору продукта примера 12А (2,5 г, 10,5 ммоль) в ИСМ (10 мл) при 0°С добавляют ТРАА (5,0 мл, 35,4 ммоль) и затем ТЕА (2,5 мл, 17,94 ммоль) и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют ИСМ и гасят водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 5% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (2,0 г, 57%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 8,57 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,49-7,45 (дд, 1₁=1,8 Гц, 1₂=9,0 Гц, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 4,16 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); ЕМ-МС т/ζ 238 (М+Н)+.

1-(5-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этиламино)-1-пропил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон (63В)

Смесь продукта примера 63А (1,25 г, 3,74 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,656 г, 3,74 ммоль), карбоната цезия (1,463 г, 4,49 ммоль), ацетата палладия (0,084 г, 0,374 ммоль) и XРЬок (0,178 г, 0,374 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2х 15 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,7 г, 43,7%) в виде масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 7,78 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,756,72 (дд, Т=2,4 Гц, 1₂=8,7 Гц, 1Н), 4,17 (уш.с, 1Н), 4,09 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,30 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 1,96-1,89 (м, 2Н), 0,97 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,91 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н); Е8Т-МС т/ζ 429 (М+Н)+.

- 59 023030

М-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-М-(1-пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Ниндол-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид (63С)

К раствору продукта примера 63В (0,7 г, 1,633 ммоль) и ТЕА (1,138 г, 8,17 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,345 г, 1,633 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x15 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,6 г, 60,9%) в виде сиропа.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,49 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,45-7,43 (дд, 1ι=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 4,13-4,10 (м, 4Н), 3,92 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,93-1,88 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 0,98 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,83 (с, 9Н), 0,045 (с, 6Н); Е81-МС т/ζ 605 (М+Н)+.

4,6-Дихлор-М-(2-гидроксиэтил)-М-(1-пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5карбоксамид (63Ό)

Раствор продукта примера 63С (0,6 г, 0,994 ммоль) в 10 мл метанольного раствора НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты в 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,4 г, 82%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,51 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,45-7,42 (дд, 1ι=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 4,18 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 1,92 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 0,98 (т, 1=8,0 Гц, 3Н); Е81-МС т/ζ 490 (М+Н)+.

4-Хлор-6-(1-пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (63Е)

Взвесь продукта примера 63Ό (0,4 г, 0,818 ммоль) и ТЕА (0,57 г, 4,09 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,25 г, 67,5%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,78 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (м, 2Н), 4,82 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,21 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,15 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,00 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); Е81-МС т/ζ 453 (М+Н)+.

- 60 023030

4-Амино-6-(1-пропил-3-(2,2,2-трифторацетил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (63)

Раствор продукта примера 63Е (0,25 г, 0,552 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (70 мг, 27,2%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,65 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (уш.с, 2Н), 7,40-7,38 (дд, ф=2,0 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=3,6 Гц, 2Н), 4,37 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,04 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,87-1,82 (м, 2Н), 0,870 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); Е8ЬМС га/г=434 (М+Н)+; чистота по ЖХМС: 92%.

Соединение примера 64 получают процедурами, аналогичными процедурам, описанным в примере 63, с использованием соответствующим образом замещенных исходных материалов.

Пр.	Структура	Аналитические данные	Масса/ Чистота
64	ΝΗ₂ хХу-Ν^	Я ЯМР (300 МГц, ДМСО- ά₆) : δ 8,18 (с, 1Н),	Е51-МС πι/ζ=4 64
		7,64-7,54 (м, ЗН),	(М+Н) ⁺;
	7,15 (дд, <Τι=2,1 Гц,	Чистота по
		Л₂=9, 0 Гц, 1Н) , 7,03 (уш.с, 2Н), 4,59 (т, Л=4,2 Гц, 2Н), 4,17 (т, Л=6, 9 Гц, 2Н) , 4, 0 (т, 0—4,5 Гц, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 1,83-1,7 (ω, 5Н), 0,83 (т, 0=7,2 Гц, ЗН).	ВЭЖХ: 90%.

Пример 65. 4-Амино-6-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5(6Н)он

Реагенты и условия: а) иодбензол, СиВг, Си(ОАс)₂, К₂СО₃, КаОН, 140°С, 9 ч; Ь) КН₂(СН₂)₂ОТВПМ8, Рб(ОАс)₂, С5₂СО₃, Х-РЙО5, толуол, 120°С, 2,5 ч; с) ЭСМ, Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; б) 3% НС1МеОН, КТ, 1 ч; е) СН₃СК Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ί) КН₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

4- Амино-6-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Е][1,4]оксазепин-5(6Н)-он.

5- Бром-1-фенил-1Н-индол (65А)

- 61 023030

К раствору 5-броминдола (1 г, 10,2 ммоль) в иодбензоле (13,5 г, 66,2 ммоль) добавляют бромид меди(1) (0,073 г, 0,509 ммоль), затем карбонат калия (2,7 г, 19,54 ммоль) и смесь перемешивают при 100°С в течение 10 мин. При 140°С добавляют ΝηΟΗ (150 мг, 3,75 ммоль) и ацетат меди(П) (0,01 г, 0,055 ммоль) и смесь перемешивают в течение 9 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 8% этилацетата в петролейном эфире и получают названное в заголовке соединение (0,5 г, 36%) в виде масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,80 (м, 1Н), 7,60-7,45 (м, 4Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 7,35-7,25 (м, 2Н), 6,62 (д, 1=3,3 Гц, 1Н).

]\Г-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-фенил-1Н-индол-5-амин (65В)

Смесь продукта примера 65А (1,7 г, 6,25 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (1,095 г, 6,25 ммоль), карбоната цезия (3,05 г, 9,37 ммоль), ацетата палладия (0,14 г, 0,625 ммоль) и Х-РЬо8 (0,298 г, 0,625 ммоль) в толуоле (30 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,8 г, 34,9%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,55-7,48 (м, 4Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,66 (да, ф=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,94 (уш.с, 1Н), 3,86 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,27 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н).

]\Г-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-М-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5карбоксамид (65С)

К раствору продукта примера 65В (0,8 г, 2,182 ммоль) и ТЕА (1,521 г, 10,91 ммоль) в ОСМ (30 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,461 г, 2,182 ммоль) в ОСМ (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,65 г, 5%) в виде сиропа.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,5 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,41-7,33 (м, 5Н), 7,22 (да, 1=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,95 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н).

4,6-Дихлор-М-(2-гидроксиэтил)-1\Г-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (65ϋ)

Раствор продукта примера 65С (0,65 г, 1,2 ммоль) в 20,5 мл метанольного раствора НС1 (3 мл кон-62023030 центрированной соляной кислоты в 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,45 г, 72,8%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,52 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,40-7,38 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1_г=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,95 (т, 1=5,2 Гц, 2Н).

4-Хлор-6-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Т|[1,4]оксазепин-5(6Н)-он (65Е)

Взвесь продукта примера 65Ό (0,45 г, 1,053 ммоль) и ΤΕΑ (0,734 г, 5,27 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,3 г, 67,1%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,77 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,6 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56-7,47 (м, 4Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 7,20 (дд, Ιι=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,18 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1=4,8 Гц, 2Н).

4-Амино-6-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (65)

Раствор продукта примера 65Е (0,3 г, 0,768 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,22 г, 73,3%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,18 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,64-7,56 (м, 5Н), 7,45 (м, 1Н), 7,18-7,15 (м, 4Н), 6,73 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,65 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,01 (т, 1=4,4 Гц, 2Н); ЕЗЬМС т//=372 (М+Н)'; чистота по ВЭЖХ: 95%.

Пример 66. 4-Амино-6-((1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8дигидропиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он

Реагенты и условия: а) 1-иод-4-(трифторметил)бензол, СиВг, Си(ОАс)₂, К₂СО₃, ЫаОН, ДМФА, 110°С, 16 ч; Ь) NН₂(СН₂)₂ОΤВ^М§, Рб(ОАс)₂, С§₂СО₃, Х-РЬо5, толуол, 120°С, 12 ч; с) ОСУ Εΐ₃Ν, ΚΤ, 1 ч; ά) ΤΒΑΡ, ТГФ, ΚΤ, 1 ч; е) СН₃СЫ, Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ί) ΝΗ₃, диоксан, ΚΤ, 2 ч.

- 63 023030

Процедуры.

4- Амино-6-(1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он.

5- Бром-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (66А)

К раствору 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1 г, 5,08 ммоль) и бромида меди® (0,073 г, 0,508 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют 1-иод-4-(трифторметил)бензол (1,657 г, 6,09 ммоль), затем карбонат калия (1,75 г, 12,69 ммоль) и смесь перемешивают при 100°С в течение 10 мин. К реакционной смеси при 110°С добавляют ЫаОН (150 мг, 3,75 ммоль) и ацетат меди(П) (4,61 мг, 0,025 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэшхроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в петролейном эфире и получают названное в заголовке соединение (0,4 г, 22%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,4 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=3,6 Гц, 1Н).

Н-((2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5амин (66В)

Смесь продукта примера 66А (0,4 г, 1,173 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,247 г, 1,407 ммоль), карбоната цезия (0,573 г, 1,759 ммоль), ацетата палладия (26,3 мг, 0,117 ммоль) и Х-РЙО8 (0,0559 г, 0,117 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,3 г, 50,5%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,93 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,88 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,27 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).

К-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-Н-((1-(4-трифторметил)фенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (66С)

К раствору продукта примера 66В (0,3 г, 0,689 ммоль) и ТΕА (0,288 г, 2,06 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,175 г, 0,827 ммоль) в ЭСМ (2 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 12% этилацетата в петролейном эфире и получают названное в заголовке соединение (0,28 г, 62,6%) в виде сиропа.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,54 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,09 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).

- 64 023030

4,6-Дихлор^-(2-гидроксиэтил)^-((1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5ил)пиримидин-5-карбоксамид (66Ό)

К раствору продукта примера 66С (0,28 г, 0,459 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют ТВАР (0,3 г, 1,147 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,2 г, 86%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,56 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,98 (кв., 1=4,8 Гц, 2Н).

4-Хлор-6-((1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (66Е)

Взвесь продукта примера 66Ό (0,2 г, 0,403 ммоль) и ТЕА (0,169 г, 1,209 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,16 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,80 (с, 1Н), 8,39 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,8 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,81 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,12 (т, 1=4,8 Гц, 2Н).

4-Амино-6-((1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (66)

Раствор продукта примера 66Е (0,16 г, 0,348 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,1 г, 64,6%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,37 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,66 (уш.с, 2Н), 6,87 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,71 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 4,07 (т, 1=3,6 Гц, 2Н); Е81-МС т/ζ 441 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 99%.

Соединения примеров 67-81 получают процедурами, аналогичными процедурам, описанным в примере 65 или примере 66, с использованием соответствующим образом замещенных исходных материалов.

- 65 023030

- 66 023030

69	Рг ΝΗ₂θ Μα ЛУУ Ν~\ ) ο-χ	^]Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) : δ 8,18 (с, ΙΗ), 7,78 (д, σ=3,3 гц, ίη), 7,7 (уш.с, 2Η) , 7,66-7,58 (μ, 5Η), 7,48 (μ, ΙΗ), 7,22 (дд, Οι=2,1 Гц, 0₂ ⁼9,0 Гц, ΙΗ), 6,76 (д, 0=3,3 Гц, ΙΗ), 4,65 (τ, Л=3,6 Гц, 2Η) , 4,01 (τ, 0=4,5 Гц, 2Η> .	Е51-МС ιπ/ζ=4 0 6 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 95%.
70	Ρ νη_2ο ν ν ο ^νΆ λ и ^// ^Ν О-Л	^ΣΗ ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) : δ 8,18 (м, 2Н), 8,05 (д, 0=2,1 Гц, 1Н), 7.66 (уш.с, 2Н), 7,46 (д, 0=7,8 Гц, 2Н), 7,27 (д, σ=8,ι гц, ίη), 7,12 (т, Л=б,3 Гц, 2Н), 6,66 (д, σ=3,9 Гц, 1Н), 4.67 (т, 0=4,5 Гц, 2Н), 4,04 (т, 0=4,5 Гц, 2Н), 3,74 (с, ЗН).	Е51-МС γπ/ζ=403 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 92%.

- 67 023030

71	Ρο- Г²° ν Α ί к II # ^Ν о~9	’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с1б) : δ 8,18 (с, 1Н), 7,62 (уш.с, 2Н), 7,59 (С, 1Н), 7,547,46 (м, 2Н) , 7,39 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,30 (д, σ=8, ι гц, ιη), 7,2-7,05 (м, ЗН) , 6, 66 (д, 1'3,0 ГЦ, 1Н> , 4,64 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,0 (т, 1=4,5 Гц, 2Н) , 3,77 (с, ЗН) .	Е51-МС πι/ζ=402 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХг 92%.
72	9 ΝΗ_2ο .ν N ,^ν=\λ А Д9 νΡι^ о-к	’Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) : δ 8,3 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,20 (уш.с, 1Н), 7,90 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,6 (д, 1=3, 6 Гц, 1Н) , 7,54 (т, 1=7,8 Гц, 2Н) , 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,3 Гц, 1Н) , 5,70 (уш.с, 1Н), 4,76 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=4,5 Гц, 2Н).	Е51-МС т/г=373 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 99%.

- 68 023030

- 69 023030

- 70 023030

- 71 023030

Пример 82. 4-Амино-6-(1-(тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин5(6Н)-он

Реагенты и условия: а) 2-бромтиазол, Ск₂СО₃, ДМФА, 100°С, 2 ч; Ь) NН₂(СН₂)₂ΟТВ^М§, Рй(ОАс)₂.

- 72 023030

С5₂СО₃, Х-Рйо8, толуол, 120°С, 2,5 ч; с) 1)СМ. Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; б) 3% НС1-МеОН, КТ, 1 ч; е) СН₃СЫ, Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ί) ΝΗ₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

4-Амино-6-(1-(тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5(6Н)-он.

К раствору 5-броминдола (1 г, 5,10 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют 2-бромтиазол (0,837 г, 5,10 ммоль), затем карбонат цезия (3,32 г, 10,20 ммоль) и смесь перемешивают при 90°С в течение 12 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 5% этилацетата в петролейном эфире, получают названное в заголовке соединение (0,75 г, 52,7%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,24 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, Д₁=3,2 Гц, 1₂=10,4 Гц, 2Н), 7,45 (дд, ί₁=2,0 Гц, б₂=8,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=4,0 Гц, 1Н).

^((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-(тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-амин (82В)

Смесь продукта примера 82А (0,75 г, 2,69 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,471 г, 2,69 ммоль), карбоната цезия (1,751 г, 5,37 ммоль), ацетата палладия (0,060 г, 0,269 ммоль) и XРЬо5 (0,128 г, 0,269 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x15 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,4 г, 40%) в виде масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,11 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,56 (дд, Д₁=3,6 Гц, Ь=9,9 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,76 (дд, Д!=2,1 Гц, б₂=8,7 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,03 (уш.с, 1Н), 3,86 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,27 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 0,92 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).

^((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-^(1-(тиазол-2-ил)-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксамид (82С)

К раствору продукта примера 82В (0,4 г, 1,071 ммоль) и ТЕА (0,746 г, 5,35 ммоль) в ЭСМ (15 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,226 г, 1,071 ммоль) в ЭСМ (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x15 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,35 г, 59,6%) в виде сиропа.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,49 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,38 (дд, Д₁=2,4 Гц, ί₂=9,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,93 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 0,89 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).

- 73 023030

4,6-Дихлор-Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-(1-(тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (82Ό)

К раствору продукта примера 82С (0,35 г, 0,638 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют ТВАР (1,276 мл, 1,276 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,25 г, 90%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

ΕδΙ-МС т//=434 (М+Н)+; чистота по ЖХМС 88%.

4-Хлор-6-(1-(тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (82Е)

Взвесь продукта примера 82Ό (0,25 г, 0,576 ммоль) и ТЕА (0,080 мл, 0,576 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) перемешивают при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (0,377 г, 65,5%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,78 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1₁=1,8 Гц, 1₂=8,7 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,81 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1=5,1 Гц, 2Н).

4-Амино-6-(1-(тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (82)

Раствор продукта примера 82Е (0,15 г, 0,377 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,09 г, 58%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (уш.с, 2Н), 7,57 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,35 (дд, ^=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,82 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1=4,8 Гц, 2Н); ΕδΙ-МС т/ζ 379 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 92%.

- 74 023030

Пример 83. 4 - Амино -6-(1 -(6-(трифторметил)пиридин-3 -ил) -1Н -индол-5 -ил)-7,8 дигидропиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он

Реагенты и условия: а) 5-бром-2-(трифторметил)пиридин, Ск₂СО₃, ДМФА, 90°С, 15 ч; Ь) ΝΙΙΜ'Ι МОТВОМК Рй(ОАс)2, Ск_;СО_;. Х-РЬок, толуол, 120°С, 12 ч; с) ЭСМ. Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; й) ТВАР, ТГФ, КТ, 1 ч; е) СН₃СН Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ί) ΝΉ₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

4- Амино-6-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он.

5- Бром-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол (83А)

К раствору 5-бром-1Н-индола (1,5 г, 7,65 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют 2-бром-2(трифторметил)пиридин (2,075 г, 9,18 ммоль), затем карбонат цезия (7,48 г, 22,95 ммоль) и смесь перемешивают при 90°С в течение 15 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают флэшхроматографией с использованием смеси 5% этилацетата в петролейном эфире и получают названное в заголовке соединение (1,1 г, 42,1%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 9,09 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,37 (дд, Д₁=2,4 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1₁=1,8 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=3,0 Гц, 1Н).

^((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-амин (83В)

Смесь продукта примера 83А (0,3 г, 0,879 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,231 г, 1,319 ммоль), карбоната цезия (0,86 г, 2,64 ммоль), ацетата палладия (19 мг, 0,088 ммоль) и XРЬок (0,042 г, 0,088 ммоль) в толуоле (25 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x15 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 7% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,15 г, 39,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 9,04 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,29 (дд, Д₁=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,68 (дд, Б=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,22 (т, 1=6,0 Гц, 1Н) 3,76 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,18 (кв., 1=6,0 Гц, 2Н), 0,88 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).

- 75 023030

М-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-М-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Ниндол-5 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид (83С)

К раствору продукта примера 83В (0,5 г, 1,148 ммоль) и ТЕА (0,8 мл, 5,74 ммоль) в ИСМ (10 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,362 г, 1,72 ммоль) в ИСМ (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,5 г, 57,5%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,02 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,31 (дд, й=2,0 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1ι=1,2 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,01 (т, 1=4,4 Гц, 2Н) 3,79 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 0,8 (с, 9Н), 0,04 (с, 6Н).

4,6-Дихлор-Н-(2-гидроксиэтил)-Н-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)пиримидин5-карбоксамид (83Ό)

Раствор продукта примера 83С (0,5 г, 0,819 ммоль) в 15 мл метанольного раствора НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты в 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Метанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,3 г, 67,5%) в виде белого твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,03 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,33 (дд, 1₁=2,0 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1ι=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,87 (м, 1Н) 3,95 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,63 (м, 2Н).

4-Хлор-6-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (83Е)

Взвесь продукта примера 83Ό (0,3 г, 0,605 ммоль) и ТЕА (0,42 мл, 3,02 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивают при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,2 г, 69,4%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,40 (дд, Д₁=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 7,30 (дд, й=2,0 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,78 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,19 (т, 1=4,8 Гц, 2Н).

4-Амино-6-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4- 76 023030

Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (83)

Раствор продукта примера 83Е (0,21 г, 0,457 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,135 г, 65,6%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,40 (дд, 6=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,64 (уш.с, 2Н), 7,25 (дд, 6=1,6 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), ΕδΙ-МС т/ζ: 441 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 97%.

Соединения примеров 84-93 получают процедурами, аналогичными процедурам, описанным в примере 82 или в примере 83, с использованием соответствующим образом замещенных исходных материалов.

Пр.	Структура	Аналитические данные	Масса/ Чистота
84	Р ΝΗ₂θ .^Ν АД ЛД? Ν-Λ 1 О-У	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) : δ 8,59 (д, σ=3,2 гц, 1Н), 8,44 (д, σ=8,8 ГЦ, 1Н), 8,19 (с, 1Н) , 8,11 (д, ц=3,2 Гц, 1Н), 8,01 (дт, 1ι=1,6 Гц, П;=3,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, σ=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (м, ЗН) , 7,33 (м, 1Н), 7,26 (ДД, 0ι=2, 0 Гц, Ί:=5,8 Гц, 1Н) , 6,79 (д, 0=3,6 Гц, 1Н), 4,66 (τ, 0=3,6 Гц, 2Н) , 4,03 (Т, СГ=4,4 Гц, 2Щ .	Е31-МС ια/ζ=373 (М+Н, *; Чистота по ВЭЖХ: 98%.

- 77 023030

- 78 023030

87	V ,^Ν% ν/д 0 1/ Ν-Л, ) ъ-~У	^ΣΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) : δ 9,21 (с, ΙΗ) , 8, 63 (с, ΙΗ), 8,55 (д, 1=2,4 Гц, ΙΗ), 8,48 (д, 1=8,8 Гц, ΙΗ) , 8,26 (д, σ=3,6 гц, ιη), 8,19 (с, ΙΗ) , 7,67 (д, σ=ι,6 гц, ιη), 7,63 (уш.с, 2Η), 7,30 (дд, 1ι=2,0 гц, з₂-е,е гц, ιη), 6,87 (д, 1=3,6 Гц, ΙΗ), 4,66 (τ, 1=4,4 Гц, 2Η), 4,03 (τ, 1=5, 2 Гц, 2Η) .	Е31-МС т/2=374 (Μ+Η)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 98%.
88	СР, V ,^Ν% ,^Νΐ=\Α ЛА? «Λ 1 ο-/	Τί ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) : δ 8,9 (с, ΙΗ), 8,59 (д, ,1=9,0 Гц, ΙΗ), 8,39 (дд, 1ι=2,4 Гц, σ₂=9,0 Гц, ΙΗ), 8,24 (д, 1=3,3 Гц, ΙΗ) , 8,19 (с, ΙΗ) , 8,05 (д, 1=8, 4 Гц, ΙΗ) , 7, 67 (д, 1=1,8 Гц, ΙΗ), 7,63 (уш.с, 2Η), 7,32 (дд, 1_χ=1,8 Гц, 12=8,7 Гц, ΙΗ) , 6,88 (д, 1=3,3 Гц, ΙΗ) , 4,66 (τ, 1=4,2 Гц, 2Η), 4,04 (τ, 1=4,2 Гц, 2Η).	Е31-МС т/ζ=441 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 94%.

- 79 023030

- 80 023030

Пример 94. 4-Амино-6-(3-изопропил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он

Реагенты и условия: а) изовалеральдегид, АсОН, 120°С, 3 ч; Ъ) иодбензол, СиВг, Си(ОАс)₂, К₂СО₃, №ЮН. 140°С, 9 ч; с) М 1_;(СЩ_;ОТВ1)\18. Рб(ОАс)₂, С§₂СО₃, Х-РЬо5, толуол, 120°С, 2,5 ч; б) 1)С\1. Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; е) 3% НС1-МеОН, ЕТ, 1 ч; ί) СН₃СЧ Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; д) ΝΉ₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

4- Амино-6-(3-изопропил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)он.

5- Бром-3-изопропил-1Н-индол (94А)

К раствору (4-бромфенил)гидразина (2 г, 10,69 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) при 80°С добавляют 3-метилбутаналь (0,921 г, 10,69 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при 120°С. Реакционную смесь концентрируют, получают остаток и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают флэшхроматографией с использованием смеси 2% этилацетата в петролейном эфире и получают названное в заголовке соединение (1,1 г, 38,4%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,91 (уш.с, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,18-3,11 (м, 1Н), 1,35 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).

-Бром-3 -изопропил-1 -фенил-1Н-индол (94В)

К раствору соединения 94А (1,1 г, 4,62 ммоль) в иодбензоле (3,77 г, 18,48 ммоль) добавляют бромид меди(1) (66 мг, 0,462 ммоль), а затем карбонат калия (2,55 г, 18,48 ммоль) и смесь перемешивают при 100°С в течение 10 мин. При 140°С добавляют №ЮН (150 мг, 3,75 ммоль) и ацетат меди(11) (10 мг, 0,055 ммоль) и смесь перемешивают в течение 9 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют.

Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 8% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (1,0 г, 68,9%) в виде масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,80 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,54-7,42 (м, 5Н), 7,4-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,08 (м, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 1,38 (д, 1=6,9 Гц, 6Н).

^((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-3-изопропил-1-фенил-1Н-индол-5-амин (94С)

- 81 023030

Смесь продукта примера 94В (1 г, 3,18 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,558 г, 3,18 ммоль), карбоната цезия (2,074 г, 6,36 ммоль), ацетата палладия (0,071 г, 0,318 ммоль) и Х-РЬо8 (0,152 г, 0,318 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x15 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,6 г, 46,1%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,47-7,46 (м, 4Н), 7,28 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,70 (дд, ί₁=2,0 Гц, 1₂=8,0 Гц, 1Н), 3,87 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,31 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 1,38 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 0,92 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).

Ы-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-Ы-(3-изопропил-1-фенил-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксамид (94Ό)

К раствору продукта примера 94С (0,6 г, 1,468 ммоль) и ΤΕΑ (1,023 мл, 7,34 ммоль) в ОСМ (15 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,31 г, 1,468 ммоль) в ОСМ (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,4 г, 46,7%) в виде сиропа.

4,6-Дихлор-Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-(3-изопропил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (94Е)

К раствору продукта примера 94Ό (0,4 г, 0,685 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют ΤΒΑΡ (0,358 г, 1,371 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ТГФ удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,2 г, 62,2%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

4-Хлор-6-(3-изопропил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)он (94Ρ)

Взвесь продукта примера 94Е (0,2 г, 0,426 ммоль) и ΤΕΑ (0,297 мл, 2,131 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,1 г, 54,2%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,77 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,60-7,48 (м, 5Н), 7,4-7,3 (м, 1Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 4,95 (т, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,02 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,25-3,21 (м, 1Н), 1,36 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).

- 82 023030

4-Амино-6-(3-изопропил-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)он (94)

Раствор продукта примера 94Р (0,1 г, 0,231 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,06 г, 61,6%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,18 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,66-7,54 (м, 6Н), 7,47 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,14 (уш.с, 2Н), 4,65 (т, 1=3,9 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,20 (м, 1Н), 1,36 (д, 1=7,2 Гц, 6Н); ЕЗЕЕС М§ т/ζ 414 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 98,30%.

Пример 95. 4-Амино-6-(2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он

Реагенты и условия: а) фенилбороновая кислота, АсОН, Рй(ОАс)₂, ацетат меди (II), 25°С, 12 ч; Ъ) Ск₂СО₃, ДМФА, 25°С, 12 ч; с) ВВг₃, ЭСМ. 0°С, 1 ч; й) трифторметансульфоновый ангидрид, Ру, ЭСМ. 0°С, 1 ч; е) N Е(С1 ЕеОТВШК Рй(ОАс)₂, Ск.-СО. Х-РЬок, толуол, 110°С, 4 ч; ί) Е1₃^ ИСМ, 0°С, 1 ч; д) МеОН/НС1, 25°С, 2 ч; Ь) Е1₃^ АСЧ 70°С, 24 ч; ί) газ ΝΉ₃, диоксан, 25°С, 3 ч.

Процедуры.

4- Амино-6-(2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)-он.

5- Метокси-2-фенил-1Н-индол (95А)

К раствору 5-метокси-1Н-индола (0,2 г, 1,359 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0,249 г, 2,038 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют Рй(ОАс)₂ (0,031 г, 0,136 ммоль), затем ацетат меди(П) (0,025 г, 0,138 ммоль) и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч в атмосфере кислорода. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,08 г, 24%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 11,3 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,44 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,74 (дд, Т=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н) 3,78 (с, 3Н).

- 83 023030

5-Метокси-2-фенил-1 -пропил-1Н-индол (95В)

К раствору соединения 95А (0,15 г, 0,672 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 1-бромпропан (0,248 г, 2,015 ммоль), затем карбонат цезия (0,657 г, 2,015 ммоль) и смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 3% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,1 г, 56,1%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 7,54-7,5 (м, 4Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,8 (дд, 1ι=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,12 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 1,54 (м, 2Н), 0,63 (т, 1=7,2 Гц).

2-Фенил-1-пропил-1Н-индол-5-ол (95С)

К раствору продукта примера 95В (0,1 г, 0,398 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при 0°С добавляют ВВг₃(0,107 мл, 1,131 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагируют ЭСМ (2x30 мл). Органический слой отделяют и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции растирают в диэтиловом эфире и получают названное в заголовке соединение (0,05 г, 52,8%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,72 (с, 1Н), 7,5 (м, 4Н), 7,42 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,67 (дд, ^=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,07 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 0,64 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

2-Фенил-1 -пропил-1Н-индол-5-илтрифторметансульфонат (95Ό)

ΤίΟ ^ν две

К охлажденному льдом раствору продукта примера 95С (0,1 г, 0,398 ммоль) и пиридина (0,048 мл, 0,597 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0,112 г, 0,398 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором ЫаС1 (45 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают флэшхроматографией с использованием смеси 6% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,08 г, 52,4%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆): δ 7,73 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 7,22 (дд, 1ι=2,7 Гц, 1₂=8,7 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,20 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 0,65 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).

Ы-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5-амин (95Е)

Смесь продукта примера 95Ό (0,2 г, 0,522 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,183 г, 1,043 ммоль), карбоната цезия (0,510 г, 1,565 ммоль), ацетата палладия (0,012 г, 0,052 ммоль) и Х-РЬо8 (0,0025 г, 0,052 ммоль) в толуоле (20 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 111°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 15% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (1,5 г, 53%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 7,50 (м, 4Н), 7,4 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,61 (дд, ^=2,4 Гц, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,91 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,05 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,76 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16 (кв., 1=6,0 Гц, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,63 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,059 (с, 6Н).

- 84 023030

К-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-К-(2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксамид (95Р)

К раствору продукта примера 95Е (0,04 г, 0,98 ммоль) и ТΕЛ (0,041 мл, 0,294 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,030 г, 0,14 ммоль) в ЭСМ (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x10 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 20% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,031 г, 32,1%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,74 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,54-7,44 (м, 6Н), 7,18 (дд, ф₁=2,0, 1₂=8,8 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,09 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,99 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,8 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,46 (м, 2Н), 0,85 (с, 9Н), 0,59 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,04 (с, 6Н).

4,6-Дихлор-К-(2-гидроксиэтил)-К-(2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-5-карбоксамид (95С)

Раствор продукта примера 95Р (0,35 г, 0,6 ммоль) в 20 мл метанольного раствора НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты и 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,225 г, 7 6%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,73 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,53-7,43 (м, 6Н), 7,20 (дд, ф₁=2,0 Гц, .1.-84 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,84 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,09 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,93 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,63 (кв., 1=6,0 Гц, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 0,6 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

4-Хлор-6-(2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (95Н)

Взвесь продукта примера 95С (0,225 г, 0,479 ммоль) и ТΕЛ (0,334 мл, 2,397 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,15 г, 72,3%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,83 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,58-7,44 (м, 5Н), 7,19 (дд, Ф₁=2,0 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,77 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,22-4,15 (м, 4Н), 1,58 (м, 2Н), 0,66 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).

4-Амино-6-(2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (95)

Раствор продукта примера 95Н (0,15 г, 0,346 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (20 мл)

- 85 023030 перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,105 г, 71,1%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,18 (с, 1Н), 7,68-7,44 (м, 9Н), 7,15 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 4,19 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 0,68 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); ΕδΙ-МС т^=414,0 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 97%.

Пример 96. 4-Амино-6-(6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидрооксепино[2,3-й]пиримидин-

Реагенты и условия: а) К-трет-ОВи, ДМФА, -20°С, 1 ч; Ь) 10% Рй/С, этанол, 27°С, 3 ч; с) Си(ОАс)₂, СиВг, К₂СО₃, ИаОН, ДМФА, 80°С, 16 ч; й) Ру/НС1, 180°С, 4 ч; е) ТГ₂О, пиридин, ЭСМ, 0°С, 0,5 ч; ί) Рй(ОАс)₂, N11_;(С11®ОТВ1)\К С§₂СО₃, Х-РЬо5, толуол, 100°С, 4 ч; д) ОСМ, Εΐ₃Ν, КТ, 3 ч; Ь) 3% НС1ΕΐΟΗ, КТ, 1 ч; ί) СН₃СИ, Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ]) ИН₃, диоксан, КТ, 6 ч.

Процедуры.

4-Амино-6-(6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидрооксепино[2,3-й]пиримидин-5(6Н)-он.

-Фтор-4-(изоцианометил)-2-метокси-5 -нитробензол (96А)

К раствору 2-фтор-1-метокси-4-нитробензола (12 г, 70,1 ммоль) и 2-(4-хлорфенокси)ацетонитрила (11,75 г, 70,1 ммоль) в ДМФА (100 мл) при -20°С добавляют трет-бутоксид калия (15,74 г, 140 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гасят водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 3% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (3,6 г, 23,21%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,05 (д, 1=10,84 Гц, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н); ΕδΙ-МС ιη/ζ=209 (М-Н)^-; чистота по ЖХМС: 95%.

6-Фтор-5-метокси-1Н-индол (96В)

К раствору продукта примера 96А (3,5 г, 16,65 ммоль) в этаноле (40 мл) в атмосфере водорода добавляют палладий-на-угле (1 г, 0,940 ммоль) и смесь перемешивают в течение 4 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют и получают названное в заголовке соединение (2,2 г, 78%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,05 (уш.с, 1Н), 7,20-7,11 (м, 3Н), 6,48 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н).

- 86 023030

6-Фтор-5-метокси-1 -фенил-1Н-индол (96С)

К раствору продукта примера 96В (1,4 г, 8,48 ммоль) и бромида меди(1) (10,46 мг, 0,073 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют иодбензол (1,729 г, 8,48 ммоль), затем карбонат калия (3,51 г, 25,4 ммоль) и смесь перемешивают при 100°С в течение 10 мин. Добавляют №ОН (210 мг, 5,25 ммоль) и ацетат меди(П) (14 мг, 0,077 ммоль) и смесь перемешивают при 110°С в течение 16 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (1,45 г, 67,4%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;): δ 7,55-7,44 (м, 4Н), 7,38-7,26 (м, 3Н), 7,19 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н).

Смесь продукта примера 96С (1,1 г, 4,56 ммоль) и гидрохлорида пиридина (0,527 г, 4,56 ммоль) перемешивают при 160°С в запаянной пробирке в течение 6 ч. Смесь растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным водным рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 12% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,37 г, 32,5%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЪ): δ 7,6 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,48-7,34 (м, 5Н), 6,7 (д, 1=3,6 Гц, 1Н).

6-Фтор-1 -фенил-1Н-индол-5 -илтрифторметансульфонат (96Е)

К охлажденному льдом раствору продукта примера 96Ό (0,5 г, 2,2 ммоль) и пиридина (0,087 мг, 1,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0,372 г, 2,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором ΝαΟ (15 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (0,7 г, 89%) в виде масла.

ЕБЬМС т/ζ 360 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ 85%.

^((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5-амин (96Р)

Смесь продукта примера 96Е (0,1 г, 0,278 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,048 г, 0,278 ммоль), карбоната цезия (0,136 г, 0,417 ммоль), ацетата палладия (6,25 мг, 0,028 ммоль) и Х-РЬо8 (13,27 мг, 0,028 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 10% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,03 г, 25%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,6-7,5 (м, 5Н), 7,4-7,25 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,81 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,25 (кв., 1=5,7 Гц, 2Н), 0,88 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).

- 87 023030

Ы-((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-Ы-(6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5ил)пиримидин-5-карбоксамид (960)

К раствору продукта примера 96Р (0,18 г, 0,468 ммоль) и ТЕА (0,065 мл, 0,468 ммоль) в ЭСМ (8 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,098 г, 0,468 ммоль) в ЭСМ (2 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x5 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 20% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (100 мг, 38%) в виде бледно-желтого масла.

4,6-Дихлор-Ы-(6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-Ы-(2-гидроксиэтил)пиримидин-5-карбоксамид (96Н)

Раствор продукта примера 960 (100 мг, 0,179 ммоль) в 10 мл этанольного раствора НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты и 97 мл этанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Этанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,07 г, 77%) в виде масла, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

4-Хлор-6-(6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидрооксепино[2,3-б]пиримидин-5(6Н)-он (961)

Взвесь продукта примера 96Н (0,07 г, 0,157 ммоль) и ТЕА (0,022 мл, 0,157 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,067 г, 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,76 (с, 1Н), 7,66 (д, ΐ=7,2 Гц, 1Н), 7,6-7,3 (м, 7Н), 6,7 (д, ΐ=2,8 Гц, 1Н), 4,84 (т, .1 4,4 Гц, 2Н), 4,04 (т, .1 4,4 Гц, 2Н).

4-Амино-6-(6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидрооксепино[2,3-б]пиримидин-5(6Н)-он (96)

Раствор продукта примера 96I (0,06 г, 0,147 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,03 г, 48,8%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,19 (с, 1Н), 7,76-7,56 (м, 7Н), 7,5-7,4 (м, 3Н), 6,76 (д, ΐ=2,8 Гц, 1Н), 4,64 (т, 6=4,0 Гц, 2Н), 4,0 (т, .1 4.0 Гц, 2Н); Е8Т-МС т/ζ 390 (М+Н)+; чистота по ВЭЖХ: 93%.

- 88 023030

Пример 97. 4-Амино-6-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он и

Пример 98. 4-Амино-6-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-

Реагенты и условия: а) бензилбромид, ΝαΗ, ДМФА, 80°С, 4 ч; Ь) НН₂(СН₂)₂ОТВОМ5>. Р6(ОАс)₂, С5₂СОз, Х-РЬо5, толуол, 110°С, 16 ч; с) 1)СМ. Εΐ₃Ν, КТ, 1 ч; б) 3% НС1-МеОН, КТ, 1 ч; е) СН₃СН Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; ί) ΝΉ₃, диоксан, КТ, 2 ч.

Процедуры.

3-Бензил-6-бромхиназолин-4(3Н)-он (97А)

97А £

К раствору 6-бромхиназолин-4(3Н)-она (0,5 г, 2,22 ммоль) и №-)Н (0,08 г, 3,33 моль) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляют бензилбромид (0,264 г, 2,22 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,4 г, 48,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,46 (д, 6=1,6 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,83 (дд, б₁=2,0 Гц, б₂=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 5,2 (с, 2Н); ΕδΙ-МС т/ζ 3 15 (М+Н)+; чистота по ЖХМС: 84,2%.

3-Бензил-6-((2-трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)хиназолин-4(3Н)-он (97В)

Смесь продукта примера 97А (0,4 г, 1,269 ммоль), 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этанамина (0,267 г, 1,523 ммоль), карбоната цезия (1,241 г, 3,81 ммоль), ацетата палладия (0,014 г, 0,063 ммоль) и XРЬо5 (0,03 г, 0,063 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x15 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получают темное масло. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 20% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,2 г, 31,9%) в виде не совсем белого твердого вещества.

^(3-Бензил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-Н-((2-трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6дихлорпиримидин-5-карбоксамид (97С)

К раствору продукта примера 97В (1,2 г, 2,93 ммоль) и ТΕА (1,225 г, 8,79 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (0,61 г, 2,92 ммоль) в ЭСМ (5 мл) (при -30°С). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x15 мл) и насыщенным водным рас- 89 023030 солом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,9 г, 25,8%) в виде желтого твердого вещества.

М-(3-Бензил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4,6-дихлор-Н-(2-гидроксиэтил)пиримидин-5карбоксамид (97Ό)

Раствор продукта примера 97С (0,9 г, 1,54 ммоль) в 10 мл метанольного раствора НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты в 97 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,5 г, 38%) в виде твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

6-(3-Бензил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-хлор-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин5(6Н)-он (97Е)

Взвесь продукта примера 97Ό (0,5 г, 1,063 ммоль) и ТЕА (0,445 г, 3,19 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,2 г, 38,8%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,84 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,93 (дд, Д₁=2,1 Гц, 1₂=8,7 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 5,23 (с, 2Н), 4,77 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,27 (т, 1=4,2 Гц, 2Н).

4-Амино-6-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигидрохнназолин-6-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (97)

Раствор продукта примера 97Е (0,18 г, 0,415 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,14 г, 76%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,61 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,87 (дд, Д₁=2,1 Гц, 1₂=8,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,67 (уш.с, 2Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 5,22 (с, 2Н), 4,63 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), ЕБ1-МС т//=415 (М+Н)'; чистота по ЖХМС: 93%.

4-Амино-6-(4-оксо-3,4-дигидрохнназолин-6-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (98)

К раствору продукта примера 97 (0,1 г, 0,241 ммоль) и формиата аммония (76 мг, 1,207 ммоль) в этаноле (5 мл) при 25°С добавляют Ра/С (0,0514 г, 0,048 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэшхроматографией с использованием смеси 60% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,02 г, 23,51%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ 12,4 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1₁=1,8 Гц, 1₂=8,4 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (м, 3Н), 4,64 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н); ЕБ1-МС т//=325 (М+Н)+; чистота по ЖХМС: 93%.

Соединение примера 99 получают способами, описанными выше для примера 96, или его обычны- 90 023030 ми вариациями, исходя из требуемой галогензамещенной гетероциклической системы.

Пр.	Структура	Аналитические данные	Масса/ Чистота
99	νη₂ ^Ρ'γ^ζ14τ-·^Ν О—	^ЛН ЯМР (400 МГц, СОС1₃) : δ 8,27 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (м, 5Н), 7,18 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,15-7,07 (м, ЗН) , 6,55 (д, 1=3,2 Гц, 1Н>, 5,27 (с, 2Н) , 4,75 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,99 (т, 1=4,8 ГЦ, 2Н).	Е31-МС т/ζ=404 (М+Н)⁺; Чистота по ВЭЖХ: 90,84%.

Пример 100. 4-Амино-6-(5-пропил-5Н-пирроло[3,2-й]пиримидин-2-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он

Реагенты и условия: а) Вг(СН₂)₂ОТВПМ§, К₂СО₃, АСН 80°С, 16 ч; Ь) ЭСМ. Εΐ₃Ν, -78°С; с) 3% НС1ЕЮН, КТ, 1 ч; й) СН₃СК Εΐ₃Ν, 80°С, 16 ч; е) ΝΉ₃, диоксан, КТ, 2 ч; ί) ТФК, анизол, 90°С, 16 ч.

Процедуры.

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)^-(4-метоксибензил)этанамин (100А)

К раствору (4-метоксифенил)метанамина (11,47 г, 84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляют (2бромэтокси)(трет-бутил) диметилсилан (20 г, 84 ммоль), затем К2СО3 (57,8 г, 418 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 30% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (19 г, 77%) в виде масла.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,62 (м, 4Н), 2,56 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 0,85 (с, 9Н), 0,02 (с, 6Н).

^((2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4,6-дихлор-^(4-метоксибензил)пиримидин-5карбоксамид (100В)

К раствору продукта примера 100А (7,66 г, 25,9 ммоль) и ТЕА (5,42 мл, 38,9 ммоль) в ЭСМ (80 мл)

- 91 023030 при перемешивании и охлаждении (0°С) добавляют по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (5,46 г, 25,90 ммоль) в ОСМ (10 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x60 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (9,0 г, 48,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

4,6-Дихлор-Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-(4-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид (100С)

Раствор продукта примера 100В (9 г, 9,13 ммоль) в 60 мл этанольного раствора НС1 (3 мл концентрированной соляной кислоты в 97 мл этанола) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Этанол удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (4,5 г, 66%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

4-Хлор-6-(4-метоксибензил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (100Ό)

Взвесь продукта примера 100С (4,5 г, 12,63 ммоль) и ΤΕΑ (8,8 мл, 63,2 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (3 г, 74,3%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,77 (с, 1Н), 7,3 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,41 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=3,6 Гц, 2Н).

4-Амино-6-(4-метоксибензил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (100Е)

Раствор продукта примера 100Ό (3 г, 9,38 ммоль) в 0,5 М растворе аммиака в п-диоксане (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (2,5 г, 77%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,12 (с, 1Н), 7,63 (уш.с, 2Н), 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,56 (т, 1=4,8 Гц, 2Н).

4-Амино-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (100Ρ)

ЮОР

К раствору соединения 100Е (2,5 г, 8,32 ммоль) в анизоле (1 мл, 9,15 ммоль) при 0°С добавляют ТФК (15 мл, 195 ммоль) и смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь концентрируют, получают остаток, растирают его в 25 мл смеси этилацетата (50%) и гексана и получают названное в заголовке соединение (1,0 г, 66,7%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆-Э₂О): δ 8,26 (с, 1Н), 4,57 (т, 1=3,9 Гц, 2Н), 3,47 (т, 1=4,2 Гц, 2Н).

- 92 023030

Реагенты и условия: а) хлорид ди(циклопента-2,4-диен-1-ил)циркония (IV), СН₂С1₂, КТ, 16 ч; Ъ) К₃РО₄ двухосновный, Рб(ОАс)₂, дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, ΑΟΝ, вода, 80°С, 16 ч; с) АсОН, 140°С, 4 ч; б) н-пропилбромид, С§₂СО₃, ДМФА, 25°С, 4 ч; е) К₃РО₄ двухосновный, СиБ (18,28)-циклогексан-1,2-диамин, 1,4-диоксан, 110°С, 24 ч.

Процедуры.

4-Амино-6-(5-пропил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-он.

(Е)-2-(2-Этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (100С)

К раствору 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (5,0 г, 39,1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляют хлорид ди(циклопента-2,4-диен-1-ил)циркония(А) (0,685 г, 2,344 ммоль), затем этоксиэтин (3,01 г, 43,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 ч при 25°С. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (6,04 г, 78,13%) в виде масла.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,04 (д, 6=14,0 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 3,84 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,32-1,2 (м, 15Н).

(Е)-2-Хлор-4-(2-этоксивинил)пиримидин-5-амин (100Н)

Смесь 2,4-дихлорпиримидин-5-амина (2,0 г, 12,2 ммоль), продукта примера 100С (6,04 г, 30,5 ммоль), двухосновного фосфата калия (5,31 г, 30,5 ммоль), ацетата палладия (II) (0,027 г, 0,122 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (0,050 г, 0,122 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и воде (20 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают водой (2x30 мл) и насыщенным водным рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 30% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,3 г, 12,32%) в виде масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,89 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 5,69 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,05 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,49 (уш.с, 2Н), 1,37 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

2-Хлор-5Н-пирроло [3,2-б]пиримидин (100^

Раствор продукта примера 100Н (0,3 г, 1,503 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивают при 140°С в течение 4 ч. Уксусную кислоту удаляют в высоком вакууме, остаток перегоняют вместе с толуолом, и получают названное в заголовке соединение (0,22 г, 88%) в виде желтого твердого вещества, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,76 (с, 1Н), 8,68 (уш.с, 1Н), 7,69 (т, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н).

2-Хлор-5 -пропил-5Н-пирроло [3,2-б]пиримидин (1001)

К раствору продукта примера 100I (150 мг, 0,977 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют 1-бромпропан

- 93 023030 (132 мг, 1,074 ммоль), затем карбонат цезия (0,477 г, 1,074 ммоль) и смесь перемешивают при 25°С в течение 4 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции очищают флэшхроматографией с использованием смеси 5% этилацетата в гексане и получают названное в заголовке соединение (0,15 г, 74,6%) в виде сиропа коричневого цвета.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,68 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,16 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

4-Амино-6-(5-пропил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4Г][1,4]оксазепин-5(6Н)-он (100)

Смесь продукта примера 1001 (0,195 г, 1,0 ммоль), продукта примера 100Р (0,15 г, 0,833 ммоль), двухосновного фосфата калия (0,29 г, 1,665 ммоль), Си (15,86 мг, 0,083 ммоль) и транс-(18,28)-К1,К2диметилциклогексан-1,2-диамина (0,023 г, 0,167 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 110°С в течение 24 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь разбавляют метанолом, нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют и получают остаток. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 3% метанола в этилацетате и получают названное в заголовке соединение (0,02 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 9,12 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,69 (уш.с, 2Н), 6,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,29 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,15 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 0,83 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); Ε8I-МС т/г=340,1 (М+Н)+^-; чистота по ЖХМС: 96,2%.

Пример 101. 4-Амино-6-(1-пропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4ί] [ 1,4]оксазепин-5(6Н)-он

Реагенты и условия: а) н-пропилбромид, С8₂СО₃, ДМФА, 70°С, 0,5 ч; Ь) Сиф (18,28)-Ν,Ν'диметилциклогексил-1,2-диамин, К₃РО₄, толуол, 120°С, 2,5 ч.

Процедуры.

4-Амино-6-(1-пропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][ф4]оксазепин5(6Н)-он.

-Хлор-1 -пропил-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин (101А)

К раствору 2-хлор-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидина (200 мг, 1,31 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют 1-бромпропан (192 мг, 1,57 ммоль), затем карбонат цезия (0,855 г, 2,63 ммоль) и смесь перемешивают при 70°С в течение 0,5 ч. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают названное в заголовке соединение (0,22 г, 86%) в виде масла.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,59 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 0,91 (г, 1=7,5 Гц, 3Н).

- 94 023030

4-Амино-6-(1-пропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин5(6Н)-он (101)

Смесь продукта примера 101А (0,064 г, 0,33 ммоль), продукта примера 100Р (0,05 г, 0,27 ммоль), двухосновного фосфата калия (0,117 г, 0,555 ммоль), Си1 (0,005 г, 0,027 ммоль) и транс-(18,2§)-Ы1,М2диметилциклогексан-1,2-диамина (0,0076 г, 0,055 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере аргона кипятят с обратным холодильником при 110°С в течение 24 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь разбавляют метанолом, нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют, и получают остаток. Остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси 3% метанола в этилацетате и получают названное в заголовке соединение (0,005 г) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 8,2 (уш.с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,60 (уш.с, 2Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,63 (м, 2Н), 4,26 (м, 2Н), 4,19 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 0,82 (т, 1=7,2 Гц,

3Н); ΕδΙ-МС пТ/ 3 39.1 (М+Н)+.

Соединения примеров 102-105 получают процедурами, аналогичными процедурам, описанным в примерах 65, 66, 82 или 83, с использованием соответствующим образом замещенных исходных материалов.

- 95 023030

		2Н), 4,02 (т, 0-4,4 Гц, 2Н).
104	ί о—®'	Ήί ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) : δ 8,34 (д, σ=2,4 Гц, 1Н) , 8,17 (с, 1Н), 8,15-8,06 (Μ, 4Н), 7,75 (д, 0=8,7 Гц, 2Н) , 7,65 (уш.с, 2Н) , 7,10 (т, 0=55, 8 Гц, 1Н) , 6,80 (д, 0=3,9 Гц, 1Н), 4,68 (т, 0=3,9 Гц, 2Н), 4,05 (т, Л=3,9 Гц, 2Н>.	Е51-МС ш/2=423 (М+Н}⁺; Чистота по ЖХМС: 97%.
105		Ήϊ ЯМР (400 МГц, дмсо-а₆): δ 9,37 (с, 1Н) , 8,82 (д, 0=4,8 Гц, 1Н), 8,54-8,50 (м, 2Н), 8,21 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 8,19 (с, 1Н) , 7,72 (д, 0=5,2 Гц, 1Н), 7,68 (уш.с, 2Н), 6,88 (д, 0=4,0 Гц, 1Н) , 4,71 (т, 0=3, 6 Гц, 2Н), 4,09 (т, 0=4,4 Гц, 2Н).	Е31-МС т/г=442 (М+Н) ⁺; Чистота по ЖХМС: 99%.

Биологический анализ.

Человеческую ИСАТ1 экспрессируют в клетках насекомых ЗГ9 с использованием бакуло вирусной экспрессирующей системы. Получают микросомы и используют в качестве фермента для испытаний на ингибирование ίη νίίΐΌ в любом из двух форматов измерения продуцирования продукта кофермента А или тридеканоилглицерина, соответственно. Все стадии выполняют при 21-23°С. Все данные по ингибированию ИСАТ1 испытываемыми соединениями получают в условиях, когда образование продукта происходит линейно со временем реакции.

Для ингибирования образования продукта СоА испытываемые соединения готовят в 100% ДМСО, разбавляют 100-кратно в буфере для анализа и 10 мкл добавляют в 96-луночные полусферические (Ьа1Гагеа) планшеты (Сгешег 675076). Добавляют равный объем (10 мкл) 3Х фермента в буфере, и компоненты инкубируют в течение 30 мин с целью предреакционной инкубации для того, чтобы дать возможность ферменту и испытываемым соединениям достичь равновесия связывания. Смесь фермента 3Х содержит 30 мкМ {4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ъ][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты для полного ингибирования в контрольных лунках. Некоторые анализы выполняют с включением дидеканоилглицерина при предреакционной инкубации испытываемого соединения и фермента. Реакции ИСАТ (30 мкл) инициируются после добавления 10 мкл раствора субстрата 3Х. Конечные условия реакции включают 20 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 2 мМ МдС1₂, 1 мМ СНАР8, 50 мкМ дидеканоилглицерина, 3 мкМ деканоил-СоА, 1 мкг/мл микросомного белка и 1% ДМСО. После 60-минутной инкубации реакции прекращают и продукт СоА дериватизируют 30 мкл буфера, содержащего 10 мкМ {4-[4-(4-амино-7,7диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ъ][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты и 50 мкМ 7диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарина (СРМ). Флуоресценцию считывают с использованием аппарата для чтения планшетов Е^1кюп при Ех 405 нм/Ет 480 нм примерно 30 мин после добавления конечного раствора. Ингибирование нормализуют к контрольным образцам, содержащим ДМСО или 10 мкМ 4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ъ][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты. Ю503 приводят в соответствие с использованием СгарЬРай Рпкт для сигмоидальной зависимости реакции от дозы.

- 96 023030

Для ингибирования образования продукта тридеканоилглицерина 11 мкл реакционной смеси обрабатывают в белом Ро1ур1а1е-384 (РегкшЕ1тег6007300), начиная с 30-минутной предреакционной инкубации 5 мкл фермента 2,2Х и 1 мкл 100% ДМСО, содержащего испытываемое соединение или контрольное соединение {4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусную кислоту.

Некоторые анализы выполняют с включением дидеканоилглицерина при предреакционной инкубации испытываемых соединений и фермента. Реакции инициируют после 30-минутной предреакционной инкубации путем добавления 5 мкл субстрата 2,2Х. Конечные условия реакции включают 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 2 мМ МдС1₂, 1 мМ СНАР8, 25 мкМ дидеканоилглицерина, 0,5 мкМ деканоил-СоА, 0,3 нКи/мкл [¹⁴С]-деканоил-СоА или 0,5 нКи/мкл [³Н]-деканоил-СоА, 0,05-4 мкг/мл микросомного белка и 1% ДМСО. После 60-минутной инкубации реакции прекращают 40 мкл 45% изопропанола и 50 мМ раствором карбоната натрия в воде и смеси перемешивают. Экстракцию продукта тридеканоилглицерина выполняют, добавляя 30 мкл МюгохсшРЕ (Регк1н Е1тег) и осуществляя инкубацию в течение 2 ч (в условиях герметизации). Планшеты считывают на аппарате для прочтения планшетов М1сгоЬе1а М1сгор1а1е. Ингибирование нормализуют к контрольным образцам, содержащим ДМСО или 10 мкМ 4-{[4-(4-амино-7,7-диметил7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты. ^_50δ приводят в соответствие с использованием ОгарИРаб Рпхт для сигмоидальной зависимости реакции от дозы.

Биологические данные.

Соединения - примеры соединений по настоящему изобретению являются ингибиторами ИОАТЕ Все соединения, за исключением соединения примера 101, испытывают в одном или нескольких анализах с ЭОЛТ, описанных выше, и находят, что они являются ингибиторами ЭОЛТ1 с Κ.'₅₀<10 мкМ, или ингибирование составляет >50% при 10 мкМ. Данные для некоторых конкретных соединений, испытанных в анализах с человеческой ИОАТ1 по флуоресценции (СРМ) или с экстракцией липида (ЬЕ), приводятся ниже.

Claims

1. Соединение формулы (I) в которой Κι представляет собой 9-11-членную бициклическую систему, включающую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, при этом указанная бициклическая система может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, замещенного (С1-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, -С(О)ЫК^сК⁶, -СООН, С(О)К_а, δО₂Κ_а, фенилалкила, -((С1-С₃)алкил)фенилокси, фенила, гетероарила и (С1-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С1-С₆)алкил, замещенный (С1-С₆)алкил или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил;

каждый К2 и К3 представляет собой независимо водород, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, галоген, гидроксил, -С(О)ЫК^сК⁶, -СООН или (С1-С₄)алкокси; и т равен 0-2;

где любая (С₃-С₇)циклоалкильная группа выбрана из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила;

любая гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из бензофурана, бензотиофена, фурана, имидазола, индола, изотиазола, оксазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, хинолина, хиназолина, хиноксалина, тиазола и тиофена;

любой замещенный (С1-С₆)алкил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из незамещенного (С3-С7)циклоалкила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, третбутила, дифторметила, трифторметила, галогена, ЫК'К'', циано, гидроксила, (С1-С₄)алкокси, СООН, СОО(метила), СОО(этила) и С(О)ЫК^сК⁶, где К' и К, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (С1-С6)алкила, С(О)К^Ь и незамещенного (С3-С₇)циклоалкила, где К^Ь представляет собой незамещенный (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или гетероцикл;

каждый К^с и К⁶ независимо представляет собой водород или (С1-С₆)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, представленное формулой (^(А) при этом А представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать 0-3 двойные связи и может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1С₆)алкила, замещенного (С1-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, -С(О)ЫК^сК⁶, СООН, -С(О)К_а, ^О₂К_а, фенилалкила, -((С1-С₃)алкил)фенилокси, фенила, гетероарила и (С1-С₄)алкокси, при этом каждый Ка представляет собой независимо (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил;

каждый К2 и К3 представляет собой независимо водород, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, галоген, гидроксил, -С(О)ЫК^сК⁶, -СООН или (С1-С₄)алкокси;

К₄ представляет собой галоген или алкокси;

Х представляет собой Ν или СН; т равен 0-2; η равен 0-2;

где любой замещенный (С1-С₆)алкил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из незамещенного (С3-С7)циклоалкила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, третбутила, дифторметила, трифторметила, галогена, ЫК'К'', циано, гидроксила, (С1-С₄)алкокси, СООН, СОО(метила), СОО(этила) и С(О)ЫК^сК⁶, где К' и К, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (С1-С6)алкила, С(О)К^Ь и незамещенного (С3-С₇)циклоалкила, где К^Ь представляет собой незамещенный (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или гетероцикл;

каждый К^с и К⁶ независимо представляет собой водород или (С1-С₆)алкил;

- 98 023030 или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, где А представляет собой 5-членный гетероцикл, который может содержать 1 или 2 двойные связи и может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)алкила, замещенного (С1-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, -С(О)ЫК^сК^б, -СООН, С(О)К_а, -§О₂К_а, фенилалкила, -((С1-С₃)алкил)фенилокси, фенила, гетероарила и (С₃-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С₃-С₆)алкил, замещенный (С1-С₆)алкил или незамещенный (С₃-С₇)циклоалкил;

где любой замещенный (С1-С6)алкил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, сосотоящей из незамещенного (С3-С7)циклоалкила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, третбутила, дифторметила, трифторметила, галогена, ΝΚ'Κ, циано, гидроксила, (С1-С₄)алкокси, СООН, СОО(метила), СОО(этила) и С^ИКК⁶, где К' и К, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (С1-С6)алкила, С(О)К^Ь и незамещенного (С3-С₇)циклоалкила, где К^Ь представляет собой незамещенный (С1-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или гетероцикл;

каждый К^с и К^б независимо представляет собой водород или (С1-С₆)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, где А представляет собой 6-членный гетероцикл, который может содержать 1-3 двойные связи и может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С₆)алкила, замещенного (С1-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, -С(О)ЫК^сК^б, -СООН, С(О)К_а, -§О₂К_а, фенилалкила, -((С1-С₃)алкил)фенилокси, фенила, гетероарила и (С1-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С₃-С₆)алкил, замещенный (С1-С₆)алкил или незамещенный (С3-С7)циклоалкил;

где любой замещенный (С1-С6)алкил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, сосотоящей из незамещенного (С3-С7)циклоалкила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, третбутила, дифторметила, трифторметила, галогена, ΝΚ'Κ'', циано, гидроксила, (С₃-С₄)алкокси, СООН, СОО(метила), СОО(этила) и С(О)НК^сК^б, где К' и К, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (С3-С6)алкила, С(О)К^Ь и незамещенного (С3-С₇)циклоалкила, где К^Ь представляет собой незамещенный (С1-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или гетероцикл;

5. Соединение по любому из пп.2-4, где т равен 0;

η равен 0;

К3 представляет собой водород;

Х представляет собой Ν;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.2-4, где т равен 0;

η равен 0;

К3 представляет собой водород;

Х представляет собой СН;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где т равен 0;

К3 представляет собой водород;

К1 представляет собой бициклическую систему, выбранную из группы, состоящей из тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, индолила, дигидроиндолила, индазолила, дигидроиндазолила, бензотиофенила, бензодиазолила, дигидробензодиазолила, бензимидазолила, индолинила, бензотриазолила, пирролопиридинила, бензотиазолила, бензофуранила, дигидрохиназолинила и пирролопиримидинила;

при этом указанная бициклическая система может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₃-С₆)алкила, замещенного (С₃-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, -С(О)ЫК^сК^б, -СООН, -С(О)К_а, -§О₂К_а, фенилалкила, -((С1-С₃)алкил)фенилокси, фенила, гетероарила и (С1-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С₃-С₆)алкил, замещенный (С1-С₆)алкил или незамещенный (С3-С7)циклоалкил;

где любой замещенный (С1-С6)алкил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, сосотоящей из незамещенного (С3-С7)циклоалкила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, третбутила, дифторметила, трифторметила, галогена, ΝΚ'Κ'', циано, гидроксила, (С1-С₄)алкокси, СООН, СОО(метила), СОО(этила) и С(О)НК^сК^б, где К' и К, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (С3-С6)алкила, С(О)К^Ь и незамещенного (С3-С₇)циклоалкила, где К^Ь пред- 99 023030 ставляет собой незамещенный (С1-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или гетероцикл; каждый К^с и К^й независимо представляет собой водород или (С1-С₆)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, где Κι представляет собой бициклическую систему, выбранную из группы, состоящей из тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, индолила, дигидроиндолила, индазолила, дигидроиндазолила и пирролопиридинила;

при этом указанная бициклическая система может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С₆)алкила, замещенного (С1-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, галогена, гидроксила, оксо, -С(О)ИК^сК^й, -СООН, -С(О)К_а, ^О₂К_а, фенилалкила, -((С1-С₃)алкил)фенилокси, фенила, гетероарила и (С1-С₄)алкокси, при этом каждый К_а представляет собой независимо (С1-С₆)алкил, замещенный (С1-С₆)алкил или незамещенный (С3-С7)циклоалкил;

где любой замещенный (С1-С6)алкил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из незамещенного (С₃-С₇)циклоалкила, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, третбутила, дифторметила, трифторметила, галогена, ΝΚ'Κ'', циано, гидроксила, (С1-С₄)алкокси, СООН, СОО(метила), СОО(этила) и С(О)ИК^сК^й, где Κ' и Κ, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (С1-С6)алкила, С(О)К^Ь и незамещенного (С3-С₇)циклоалкила, где К^Ь представляет собой незамещенный (С1-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил или гетероцикл;

каждый К^с и К^й независимо представляет собой водород или (С1-С₆)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

2-(6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-6-ил}-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил)уксусной кислоты;

этил-2-(6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-ил)ацетата;

2-(6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-6-ил}-2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-ил)уксусной кислоты;

этил-2-(6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-(][1,4]оксазепин-6-ил}-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил)ацетата;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-1-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-она;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-она;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-2-бензил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-она;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-2-пропил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-она;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-1-пропил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-она;

5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-2-бензил-1-(проп-2-ен-1-ил)2,3-дигидро-1Н-индазол-3-она;

5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-1-пропил-2,3-дигидро-1Ниндазол-3-она;

4-амино-6-( 1 -пропил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-ί][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-(1-пропил-1Н-индазол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-она;

4- амино-6-( 1 -бензотиофен-5 -ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-ί] [ 1,4]оксазепин-5 -она;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-1,3-дипропил-2,3-дигидро1Н-1,3 -бензодиазол-2-она;

4-амино-6-(2-пропил-2Н-индазол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-5-она;

4- амино-6-(1,3-бензотиазол-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-Г][1,4]оксазепин-6-ил}-1-пропил-2,3-дигидро-1Ниндол-2,3-диона;

4-амино-6-( 1 -бензофуран-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£] [ 1,4]оксазепин-5 -она;

4-амино-6-( 1 -циклопропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-(2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4- амино-6-[1-(2,2-дифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-оксепино[2,3-й]пиримидин-6-ил}-1-(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Ниндазол-3-она;

- 100 023030

5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-оксепино[2,3-а]пиримидин-6-ил}-1-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидро1Н-индазол-3 -она;

5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-6-ил}-1-(2,2-дифторэтил)-2,3дигидро-1Н-индазол-3 -она;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-6-ил}-1-циклопропил-2,3-дигидро1Н-индазол-3 -она;

6- амино-4-(1-пропил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-5-она; 4-амино-6-(1-пропил-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£|[1,4]оксазепин-5-она; 4-амино-6-(2-пропил-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5она;

4-амино-6-(1-пропил-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5она;

4-амино-6-(2-метил-1Н-1,3-бензотиазол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-{1-циклопропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4Г][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-[1-(циклопропилметил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5она;

3- (5-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-6-ил}-1Н-индол-1ил)пропановой кислоты;

4- амино-6-[1-(циклогексилметил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5она;

4-амино-6-[1-(пентан-3-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она; 4-амино-6-{ 1 -[(4-метоксифенил)метил] -1Н-индол-5-ил} -5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-{ 1 -[(4-фторфенил)метил] -1Н-индол-5-ил} -5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-ί] [ 1,4]оксазепин5-она;

4-амино-6-{1-[2-(бензилокси)этил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5она;

4-амино-6-(1-бензил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она; 4-амино-6-[1 -(3 -метоксипропил)-1Н-индол-5-ил] -5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-ί][1,4]оксазепин-5она;

4-амино-6-[1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-(1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-(1-пропил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5она;

4-амино-6-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-[1-(2-метоксиэтил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-(1,2-диметил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-[1-(циклопропилметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-{1-пропил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(циклогексилметил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-{1-циклогексил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(пропан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-(1-метансульфонил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-5-она;

4- амино-6-( 1 -циклопропил-1Н-индол-5 -ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,4-ί][1,4]оксазепин-5-она;

5- {4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-£][1,4]оксазепин-6-ил}-1-пропил-1Н-индол-2карбоновой кислоты;

- 101 023030

4-амино-6-[1 -пропил-3 -(трифторацетил)-1Н-индол-5-ил] -5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо [5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1 -пропил-3 -(1,1,1 -трифтор-2-метоксипропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил] -5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-{[1-(4-трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(4-трифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(3-хлорфенил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-[1-(2-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(2-метоксифенил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-{1-фенил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5-она;

4-амино-6-[1-(2-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5она;

4-амино-6-[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(2-фторфенил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-{1-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-{1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(пиридин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-[1-(пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(пиразин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(пиразин-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-{1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-индол-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-{1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}-5Н,6Н,7Н,8Нпиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-[1-фенил-3-(пропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5-она;

4-амино-6-(2-фенил-1-пропил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-(6-фтор-1-фенил-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-3-бензил-3,4дигидрохиназолин-4-она;

6-{4-амино-5-оксо-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-6-ил}-3,4-дигидрохиназолин-4-она;

4-амино-6-(1-бензил-6-фтор-1Н-индол-5-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин-5-она;

4-амино-6-{5-пропил-5Н-пирроло[3,2-б]пиримидин-2-ил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиримидо[5,41][1,4] оксазепин-5 -она;

4-амино-6-(1-пропил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5(6Н)-она;

4-амино-6-(1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин- 102 023030

5(6Н)-она;

4-амино-6-(1-(4-(дифторметил)фенил)-1Н-индол-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,4-1][1,4]оксазепин5(6Н)-она;

4-амино-6-(1-(4-(дифторметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8-дигидропиримидо[5,41][1,4]оксазепин-5(6Н)-она;

4-амино-6-(1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7,8дигидропиримидо [5,4-ί][1,4] оксазепин-5 (6Н)-она;

или его фармацевтически приемлемые соли.

10. Способ лечения ожирения, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или его соли по любому одному из предыдущих пунктов.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ΌΟΑΤ-1 ингибирующей активностью, включающая соединение или его соль по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.