EA022690B1 - Имидазопиридиновые производные, способ их получения и терапевтическое использование - Google Patents

Имидазопиридиновые производные, способ их получения и терапевтическое использование Download PDF

Info

Publication number
EA022690B1
EA022690B1 EA201291414A EA201291414A EA022690B1 EA 022690 B1 EA022690 B1 EA 022690B1 EA 201291414 A EA201291414 A EA 201291414A EA 201291414 A EA201291414 A EA 201291414A EA 022690 B1 EA022690 B1 EA 022690B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
reaction
pyridin
Prior art date
Application number
EA201291414A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291414A1 (ru
Inventor
Шанталь Алькуфф
Райнхард Кирш
Корантен Эрбер
Жильбер Лассаль
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43383651&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022690(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201291414A1 publication Critical patent/EA201291414A1/ru
Publication of EA022690B1 publication Critical patent/EA022690B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I)в которой Rи Rвместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из формул (А), (В) и (С), представленных ниже:в которых волнистые линии представляют собой фенильное ядро, с которым Rи Rсвязаны. Изобретение также относится к способу получения и терапевтическому использованию соединений.

Description

Изобретение относится к имидазопиридиновым производным, которые являются ингибиторами РОР (факторы роста фибробластов), к способам их получения и к терапевтическому использованию данных производных.
Факторы роста фибробластов РОР представляют собой семейство полипептидов, синтезируемых большим числом клеток в процессе развития эмбриона и клетками тканей взрослого человека при различных патологических состояниях.
Индолизиновые производные, которые являются антагонистами связывания РОР с их рецепторами, описаны в международных патентных заявках ШО 03/084956 и ШО 2005/028476. Имидазо[1,5-а]пиридиновые производные, которые являются антагонистами РОР, описаны в международной патентной заявке ШО 2006/097625. Новые имидазопиридиновые производные, которые являются антагонистами связывания РОР с их рецепторами, в настоящей работе идентифицированы.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения, имидазопиридиновые производные, соответствующие формуле (I)
в которой
Е1 представляет собой атом водорода или галогена, алкильную группу, необязательно замещенную -СООЕ5, алкенильную группу, необязательно замещенную -СООЕ5, -СООЕ5-группу или -ΟΟΝΚ^ΚΤ группу, ^Е5СОЕо-группу или ^К5-8О2К<5-группу или арильную группу, в частности, фенильную группу или гетероарильную группу, указанная арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из атомов галогена, алкильных групп, циклоалкильных групп, групп -СООЕ5, -СР3, -ОСР3, <Ν, -С^Н2^ОН, -ОЕ5, -О-А1к-СООЕ5, -О-А1к^Е5Е6, -О-А1к^Е7Е8, -А1кОЕ5, -А1к-СООЕ5, -СОКК5К<5, -С( )-\Е.-( )Е6, -СО^К5-8О2К7, -С( )\Е5-А1к-\ЕЖ6, -С( )\Е5-А1к-\ЕЖ8, -А1к-АЕ4Е6, -ΝΚ5Κ6, -ΝίΧ('))Ν(ί.Ί Р)2, -СО-А1к, -СО(ОА1к)пОН, С()()-А1к-\ЕЖ6, СОО-А1к^Е7Е8 и 5членных гетероарильных групп, указанные гетероарильные группы необязательно замещены одной или более группами, выбранными из атомов галогена и алкила, групп -СР3, -С^ -СООЕ5, -А1к-ОЕ5, -А1кСООЕ5, -ΟΝΚ5Κ6, -ΟΝΚ7Κ8, -СО^Е5-ОЕо, -СО^К5-8О2К<5, -ΝΚ5Κ<5 и -А1к-АЕ4Е6, или гидроксильной группой или атомом кислорода, η является целым числом, колеблющимся от 1 до 3,
Ι2 и Е3 вместе с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, образуют 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из формул (А), (В) или (С), представленных ниже:
в которых волнистые линии представляют собой фенильное ядро, с которым группы Е2 и Е3 связаны, и
Еа представляет собой атом водорода или алкильную, галогеналкильную группу, группы -А1к-СР3, -А1к-СОО15, -А1к-СОО15, -А1к-СО^5!б, -А1к-СО^5!б, -А1к-СО^7Е8, -Ак^Е* -А1кСО^5-ОЕ6, -А1к^Е7Е8, -А1к-циклоалкильную группу, -А1к-О-Е5, -А1к-8-К5, -А1к-С^ -ОЕ5, -ОА1кСООЕ5, -ΝΙ5Ι6, -ΝΚ^-СООКб, -А1к-арильную, -А1к-О-арильную, -А1к-О-гетероарильную, -А1к-гетероарильную или гетероарильную группу, где арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными, циклоалкильными группами, -СР3, -ОСР3, -О-Е5 или -δ-Κ5 группами,
Еа- представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую алкильную группу, или группу -А1к-ОЕз, -А1к-А1Е4Е6 или -А1к^Е7Е8, группа Еа- необязательно замещена одним или более атомами галогена,
Еъ представляет собой атом водорода или алкильную или -А1к-СООЕ5 группу,
Еъ- представляет собой атом водорода или алкильную, галогеналкильную, циклоалкильную, фенильную группу или группу -А1к-СООЕ5,
Ее представляет собой атом водорода или алкильную, -С^ -СООЕ5, -ίΧ')-ΝΙ5Ι6, -СОКЕ-уЕ^, -СОNΕ5-Α1к-NΕ5Ε6, -СΟNΕ5-Α1к-ΟΕ5, -СΟNΕ5δΟ2Ε5, -А1к-арильную или -А1к-гетероарильную группу, где арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными, циклоалкильными, -СР3, -ОСР3, -О-алкильными или -δ-алкильными группами,
Е представляет собой атом водорода или алкильную группу,
Ее- представляет собой атом водорода или алкильную, алкенильную, галогеналкильную, циклоалкильную, -А1к^Е5Е, -А1к^Е7Е8, -А1к-ОЕ5 или -А1к^Е5 группу,
Е4-группа, локализованная в положении 6, 7 или 8 имидазопиридинового ядра, представляет собой:
- 1 022690 атом водорода, группу -СООК5, группу -СО-МР5-Л1к-НК5К6, группу -ί.Ό-ΝΚ5-Α11<-ΝΚ-Κ8 или группу -ί.Ό-ΝΚ5-Α11<-ΟΡ6.
группы К5 и Κ6, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода, галогеналкильные группы или алкильные группы, циклоалкильные группы или Мъ-(мезил) группу, группы К7 и Κ8, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или алкильные или фенильные группы, или иначе группы К7 и К8 вместе образуют от 3-до 8членное насыщенное кольцо, которое может необязательно содержать гетероатом,
А1к представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую цепь и
А1к' представляет собой линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую алкиленовую цепь, указанные соединения необязательно присутствуют в виде их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметричные атомы углерода. Следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Указанные энантиомеры и диастереомеры и также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислот или могут образовывать соли с кислотами или основаниями, в частности, фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. Такие аддитивные соли могут составлять часть изобретения. Указанные соли предпочтительно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, но соли других кислот или оснований, которые находят применение, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) также могут существовать в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или более молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также являются частью изобретения.
В контексте изобретения, и если не указано иное в тексте, термин алкил означает линейную или разветвленную, насыщенную, основанную на углеводороде алифатическую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
циклоалкил означает циклическую алкильную группу, включающую от 3 до 8 членов в кольце, содержащем между 3 и 6 атомами углерода и необязательно содержащем один или более гетероатомов, например, 1 или 2 гетероатома, такие как азот и/или кислород, указанная циклоалкильная группа необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или алкильными группами. В качестве примеров можно упомянуть циклопропильные, циклопентильные, пиперазинильные, пирролидинильные и пиперидинильные группы;
частично циклическая алкильная группа предназначена означать алкильную группу, у которой только часть образует кольцо;
алкилен означает линейную или разветвленную двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
галоген означает атом хлора, фтора, брома или йода;
галогеналкил означает алкильную цепь, в которой все или некоторые из атомов водорода заменены атомами галогена, такими как атомы фтора;
арил означает циклическую ароматическую группу, содержащую между 5 и 10 атомами углерода, например, фенильную группу;
гетероарил означает циклическую ароматическую группу, содержащую между 3 и 10 атомами углерода, включающую один или более гетероатомов, например, между 1 и 4 гетероатомами, такими как азот, кислород или сера, указанная группа, включающая одно или более, предпочтительно одно или два кольца. Гетероциклы могут включать несколько конденсированных колец. Гетероарилы необязательно замещены одной или более алкильными группами или атомом кислорода. В качестве примеров, можно упомянуть тиенильные, пиридинильные, пиразолильные, имидазолильные, тиазолильные и триазолильные группы; и
5-членный гетероарил означает гетероарильную группу, состоящую из 5-членного кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов (таких как атомы кислорода и/или азота), необязательно замещенную одной или более алкильными группами или гидроксильной группой или атомом кислорода. Можно упомянуть, например, оксадиазолильные и тетразолильные группы;
галогены предпочтительно выбирают из Р и С1.
Среди соединений формулы (I) согласно изобретению, можно упомянуть подгруппу соединений, в которой Κι представляет собой водород или атом галогена, алкильную группу, которая не замещена или замещена -СООК5, алкенильную группу, которая не замещена или замещена СООК5,
- 2 022690
-СООК5-груииу,
-СОМКбКб-груииу,
-НК5-§О2К6-груииу или фенильную груииу, необязательно замещенную одной или двумя груииами, выбранными из атомов галогена;
алкильных груии, необязательно замещенных -СООК5;
груии -СЫ(циано), -С(\Н2)\ОН. -СООК5, -СО\Н,Н6. \Н,-ОН6. -СО-ЫК5-§О2К6, -СОА1к, -СО(ОА1к)пОН, -ОК5, -ОСР3, -О-А1к-СООК5, -А1к-ОК5, -ΝΚ5Κ6 или -\С(О)\(СН;)2.
5-членных гетероарилов, необязательно замещенных алкильной груииой и/или гидроксильной груииой или атомом кислорода, в которой К5 и К6, которые могут быть идентичными или различными, иредставляют собой атомы водорода или алкильные груииы, необязательно замещенные груииой -ΝΚ7Κ8,
К7 иредставляет собой атом водорода, алкильную груииу, содержащую 1 или 2 атома углерода, или фенильную груииу, п является целым числом, колеблющимся от 1 до 3, или гетероарильную груииу, которая необязательно конденсирована и/или необязательно замещена одной или двумя груииами, выбранными из алкильных груии, ОК5, -СООК5, -ΝΚ5Κ6 и циклоалкильных груии, и атома кислорода, в которой К5 и К6, которые могут быть идентичными или различными, иредставляют собой атомы водорода или алкильные груииы, содержащие 1 или 2 атома углерода.
Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно уиомянуть другую иодгруииу соединений, в которой К2 и К3 вместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из двух формул (А) и (В), оиределенных выше, иредиочтительно соответствующий формуле (А).
Формула (А) или (В) иредиочтительно является таковой, что
Ка иредставляет собой атом водорода или алкильную груииу, необязательно замещенную одним или более галогенами; А1кСОНК5К6; галогеналкил; -СН2-СООК5; -А1к-гетероарил, -А1к-О-фенил или -А1к-фенил, где фенильная груииа необязательно замещена одной или двумя алкильными груииами и/или ОК5 и/или атомами галогена; -А1к-циклоалкил,
Ка. иредставляет собой атом водорода или линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую алкильную груииу, или груииу -СН2-ОК5 или -А1к-№К5К6,
Кь иредставляет собой атом водорода или алкильную груииу,
Р.|/ иредставляет собой атом водорода или алкил, фенил или груииу -СН2-СООК5, в которой алкильные груииы содержат от 1 до 6 атомов углерода, груииа К5 является такой, как оиределено выше.
Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно уиомянуть другую иодгруииу соединений, в которой К4 иредставляет собой атом водорода или груииу -СООН, -СО^Н-А1к-НК7К8 или -СОНН-А1к-ОН, где А1к, К7 и К8 являются такими, как оиределено выше, или иначе алкильную груииу, иредиочтительно содержащую от 1 до 3 атомов углерода, которая не замещена.
В соединениях формулы (I) согласно изобретению груииа К4 иреимущественно локализована в изложении 6 или 7 имидазоииридинового ядра.
Среди соединений, которые являются иредметом изобретения, можно уиомянуть следующие соединения:
5-{3-[(2,4-диоксо-3-ироиил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]ииридин-1ил}-2-фторбензойную кислоту,
3-{3-[(2,4-диоксо-3-ироиил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]ииридин-1ил}бензойную кислоту,
3-{3-[(1-метил-2,4-диоксо-3 -ироиил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]ииридин-1-ил}бензойную кислоту,
3-(3-{ [3 -(4-фторбензил)-1 -метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а] ииридин-1 -ил)бензойную кислоту,
3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-(метоксиметил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил} имидазо [1,5-а] ииридин-1 -ил)бензойную кислоту,
3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-ироиил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а]ииридин-1-ил)бензойную кислоту,
3-[3-({3-[2-(4-фторфенил)этил]-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил) имидазо [1,5-а] ииридин-1 -ил] бензойную кислоту
3-[3-({1-метил-3-[(5-метилтиофен-2-ил)метил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил)имидазо [1,5-а] ииридин-1 -ил] бензойную кислоту
3-[3-({3-[(5-метилтиофен-2-ил)метил]-2,4-диоксо-1-ироиил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил)имидазо [1,5-а] ииридин-1 -ил] бензойную кислоту,
3-(3-{[2,4-диоксо-1-ироиил-3-(тиофен-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил} имидазо [1,5-а] ииридин-1 -ил)бензойную кислоту,
3-[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-ироиил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил)
- 3 022690 имидазо[1,5-а]пиридин-1 -ил]бензойную кислоту.
В следующем тексте термин защитная группа означает группу, которая позволяет, во-первых, защитить реакционноспособную функцию, такую как гидроксил или амин в процессе синтеза, и, вовторых, регенерировать интактную реакционноспособную функцию в конце синтеза. Примеры защитных групп и также способы защиты и удаления защитных групп представлены в публикации Рго^есбуе Сгоирз ιη Огдатс 8упШез1з, Огееп е1 а1., 3м ЕбШоп (1оЬп ΨΐΕν & 8опз, 1пс., Νολυ Уогк).
В остальной части текста термин уходящая группа означает группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем гетеролитического разрыва химической связи, с уходом пары электронов. Таким образом, указанная группа может быть легко заменена другой группой, например, в течение реакции замещения. Подобными уходящими группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такие как мезил, тозил, трифлат, ацетил, паранитрофенил и т.д. Примеры уходящих групп и также способы их получения представлены в публикации Абуапсез ιη Огдатс СНет1з1гу, I. МагсТ, 3гб ЕбШоп, ^Пеу 1п!егзс1епсе, р. 310-316.
В соответствии с изобретением, соединения общей формулы (I) могут быть получены способами, представленными ниже.
Соединения формулы (IV) получены способами, известными в литературе, исходя из подходяще замещенных соответствующих 2-аминометилпиридинов, по следующей реакционной схеме, описанной в публикации I. СТет. 8ос. (1955), 2834-2836.
Когда К4 представляет собой СООК5, соединения формулы (II) получают согласно реакционной схеме, описанной в международной публикации Ж.) 06/097625.
На схеме 1 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено выше, и в которой К1 и представляют собой атомы водорода.
Соединение формулы (IV), в которой группа К4 является такой, как определено выше для соединения формулы I, конденсируют с соединением формулы V для получения соединения формулы VI. Соединение формулы VI подвергают реакции гидролиза в щелочной среде для получения соединения формулы VII. Этерификация соединения формулы VII приводит к соединению формулы VIII. При участии в реакции трифосгена, образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы VIII, который конденсируют с амином формулы КаКЛ2 для получения мочевины формулы IX. Соединение формулы IX подвергают реакции циклизации в основной среде для получения соединения формулы I, в которой К4 и Ка являются такими, как определено выше.
На схеме 2 представлен путь получения соединения формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено выше, и в которой К1 представляет собой группу, как определено в общей формуле, за исключением атома водорода.
- 4 022690
Соединение формулы VIII подвергают реакции бромирования для получения соединения формулы X. При участии в реакции трифосгена, образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы X, который конденсируют с амином формулы ΚαΝΗ2 для получения мочевины формулы XI. Соединение формулы XI подвергают реакции циклизации в основной среде для получения соединения формулы XII. Соединение XII подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного К^ для получения соединения формулы XIII. Соединение формулы XIII подвергают в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания реакции с эфиром фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты или эфиром фенилбороната или эфирными производными гетероарилбороната согласно реакции сочетания Сузуки, или иначе реакции иминирования с бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией алкилирования с сульфонилхлоридом формулы К68О2С1, или иначе реакции цианирования с цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификациеи или реакции образования пептидной связи с амином Κ5Κ6ΝΗ2, для получения соединения формулы I, в которой Κι, Κ4, Ка и Ка являются такими, как определено выше.
На схеме 3 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено выше, и в которой Κ, представляет собой группу, определенную в общей формуле, за исключением атома водорода, и в которой группа К4 является такой, как определено выше.
Соединение формулы X подвергают в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания, реакции с эфиром фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты или эфиром фенилбороната или эфирными производными гетероарилбороната согласно реакции сочетания Сузуки, или иначе реакции иминирования с бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией алкилирования с сульфонилхлоридом формулы К68О2С1, или иначе реакции цианирования с цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификациеи или реакции образования пептидной связи с амином Κ5Κ6ΝΗ2, где К5 и К6 определены выше, для получения соединения формулы XIV, в которой группа Κι определена выше. При участии в реакции трифосгена, образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы XIV, который конденсируют с амином формулы ΚαΝΗ2 для получения мочевины формулы XV. Соединение формулы XV подвергают реакции циклизации в основной среде для получения соединения формулы XVI. Соединение XVI подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного 1СД для получения соединения формулы I.
На схеме 4 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено выше, и в которой Κ! представляет собой группу, определенную в общей формуле, за исключением атома водорода, и в которой группа Κ4 является такой, как определено выше.
Схема 4 (схема 4)
Соединение формулы XII подвергают, в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания, реакции с эфиром фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты или эфиром фенилбороната или эфирными производными гетероарилбороната согласно реакции сочетания Сузуки, или иначе реакции иминирования с бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией сульфонилирования с сульфонилхлоридом формулы К68О2С1,
- 5 022690 или иначе реакции цианирования с цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификациеи или реакции образования пептидной связи с амином Κ5Κ6ΝΗ2, для получения соединения формулы XVI, в которой группа Н, определена выше. Соединение формулы XVI подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного КаХ для получения соединения формулы I.
На схеме 5 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (В), как определено выше, в которой Κι представляет собой атом водорода и в которой группа К4 является такой, как определено выше.
Соединение VIII подвергают реакции омыления для получения соединения XXIV. Соединение XXIV последовательно подвергают реакции конденсации с алкил- или арилангидридом (КЬСО)2О для получения соединения формулы XVII. Соединение формулы XVII подвергают реакции конденсации с амином ΚΒΝΙ12 для получения соединения формулы I, в которой Кь и Кь· являются такими, как определено выше.
На схеме 6 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой группы К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (В), как определено выше, и в которой группа Н, является такой, как определено выше, за исключением атома водорода, и в которой группа К4 является такой, как определено выше.
Соединение XIV подвергают реакции омыления для получения соединения XXV. Соединение XXV последовательно подвергают реакции конденсации с алкил- или арилангидридом (КЬСО)2О для получения соединения формулы XVIII. Соединение формулы XVIII подвергают реакции конденсации с амином ΚΒΝΙ12 для получения соединения формулы I, в которой Кь и Кь> являются такими, как определено выше.
На схеме 7 представлен путь получения соединений формулы (I), в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (С), как определено выше, и в которой КС и также Н, и К4 являются такими, как определено выше.
- 6 022690
Соединение X подвергают реакции омыления для получения соединения XIX. Соединение XIX подвергают реакции конденсации в присутствии трифосгена для получения соединения XX. Соединение XX подвергают реакции алкилирования в присутствии галогенированного производного Кс^ или защитной группы для получения соединения XXI. Соединение XXI подвергают реакции конденсации с производным малоновой кислоты для получения соединения формулы XXII, в которой Кс и Кс являются такими, как определено выше. Соединение XXII подвергают в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания реакции с эфиром фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты или эфиром фенилбороната или эфирными производными гетероарилбороната согласно реакции сочетания Сузуки, или иначе реакции иминирования с бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией сульфонилирования с сульфонилхлоридом формулы Кб§О2С1, или иначе реакции цианирования с цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификациеи или реакции образования пептидной связи с амином Β5Β6ΝΗ2.
для получения соединения формулы XXIII, в которой группа Κι определена выше. Соединение формулы XXIII подвергают реакции удаления защитной группы для получения соединений формулы I, в которой Кс является атомом водорода.
На предыдущих схемах исходные соединения и реагенты, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описанными в литературе, или также могут быть получены способами, которые представлены в описании, или которые известны специалистам в данной области.
Предметом изобретения согласно другому из аспектов изобретения являются также соединения формул от II до XXIII, определенных выше. Указанные соединения находят применение в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I).
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений в соответствии с изобретением. Указанные примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Число соединений, приведенных в качестве примеров, соотносится с числом, данным в таблице ниже, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
Реагенты и промежуточные соединения, когда их получение не изложено, являются известными в литературе или коммерчески доступными. Некоторые промежуточные соединения, которые находят применение для получения соединений формулы I, также могут служить в качестве конечных продуктов формулы (I), как будет очевидно в примерах, представленных в описании ниже. Подобным образом некоторые соединения формулы (I) согласно изобретению могут служить в качестве промежуточных соединений, которые находят применение для получения соединений формулы (I) согласно изобретению.
Например, производные формулы (I) выбирают из следующих соединений:
6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3 -илкарбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона,
3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}бензойной кислоты,
3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-6карбоновой кислоты,
3-(3-{ [3 -(4-фторбензил)-1 -метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензойной кислоты,
3-{3[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}бензамида,
6-({1-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона,
6-({1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н, 3Н)-диона,
Н-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}метансульфонамида,
2- морфолин-4-илэтил-3 -(3 -{[3 -(4-фторбензил)-1 -метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил] карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензоата,
Ы-[2-(диметиламино)этил]-3 -(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил] карбонил}имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 -ил)бензамида,
3- (3-{[3-(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты,
-(4-фторбензил)-1 -метил-6 -[(1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона,
-{ 3-[(2-метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 ил}бензойной кислоты,
-{ 3-[(2-метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 ил}бензамида,
-(имидазо [1,5-а] пиридин-3 -илкарбонил) хиназолин-4(3Н) -она,
- 7 022690
М,М,1,2-тетраметил-4-оксо-6-{[1-(пиридин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}-1,4дигидрохинолин-3 -карбоксамида,
3-[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил) имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] бензойной кислоты.
Сокращения:
ТОТИ: О- [(этоксикарбонил)цианометиленамино] -Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония тетрафторборат;
ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон;
ΌΜΕ: этиленгликоля диметиловый эфир;
ДМФ: диметилформамид (ДМФ);
ТНР: тетрагидрофуран (ТГФ);
Пиар: 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1 -бинафтил.
Анализы ЯМР осуществляли на приборах Вгикег Ауаисе 2 50 МГц, 300 МГц и 400 МГц.
Температуры плавления измеряли на приборе ВисЫ В-450. Анализы масс-спектрометрии осуществляли на приборах Аа1ег% АШаисе 2695 (УФ: ΡΌΑ996, МС: ЬС2), АШаисе 2695 (УФ: ΡΌΑ 996, МС: Ζφ (простой квадруплет) Ζφ1), АШаисе 2695 (УФ: ΡΌΑ 996, МС: Ζφ (простой квадруплет) Ζφ2), \Уа1ег5 ИРЬС Асдийу (УФ: АссцЩу ΡΩΛ, МС: δφΌ (простой квадруплет) §ф^), АдйеШ ΜδΌ, \Уа1ег5 Ζφ, или \Уа1ег5 δφΌ.
Пример 1 (соединение № 1). 6-(Имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Метил 2-амино-5 -(имидазо [1,5-а] пиридин-3 -илкарбонил)бензоат.
Триэтиламин 13,4 мл (96 ммоль ) добавляли к 3,5 г (30 ммоль) имидазо[1,5-а]пиридина [описан в публикации I. СНет. §ос; (1955), 2834-2836] в 250 мл 1,2-дихлорэтана с последующим добавлением в атмосфере азота при 0°С 13,7 г (48 ммоль) 4-оксо-2-фенил-4Н-3,1-бензоксазин-6-карбонилхлорида (описан в \УО 05/028476). После перемешивания в течение 4,5 ч при температуре окружающей среды реакционную среду фильтровали. Полученный остаток промывали 1,2-дихлорэтаном. После сушки в течение ночи при 40°С при пониженном давлении получали 3 г желтого твердого вещества.
Полученный остаток растворяли в 100 мл ΝΜΡ. Раствор 8,4 г (0,15 моль) КОН в 10 мл воды добавляли по каплям в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Реакционную среду нагревали при 80°С в течение 6 ч и затем выливали при температуре окружающей среды в 1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты. Образованный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при 40°С при пониженном давлении в течение ночи. После колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/0,1% триэтиламин, получали 5,5 г желтого твердого вещества.
Добавляли 7 г (0,022 моль) карбоната цезия и затем по каплям 1,34 мл (0,022 моль) метилйодида, в атмосфере азота при температуре окружающей среды, к 5,5 г (0,02 моль) полученного остатка в 100 мл ДМФ. После перемешивания в течение 24 ч при температуре окружающей среды реакционную среду выливали в воду. Образованный осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили в течение ночи при 40°С при пониженном давлении. Получали 5,1 г желтого твердого веществ.
Температура плавления: 192°С. МН+: 296.
Метил 5-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-2-[(пропилкарбамоил)амино]бензоат.
Трифосген 0,35 г (1,2 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды в атмосфере азота к суспензии 0,5 г (1,7 ммоль) метил 2-амино-5-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)бензоата в 20 мл безводного диоксана. После нагревания в течение 2 ч при 100°С, 0,28 мл (3,4 ммоль) η-пропиламина и затем 0,71 мл (5 ммоль) триэтиламина добавляли к реакционной среде при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 18 ч при температуре окружающей среды добавляли Н2О. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (98/2). Получали 0,410 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 205°С. Μ4+: 381.
6-(Имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-3-пропилхиназолин-2,4-(1Н,3Н)-дион.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 1,3 8 мл (1,38 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к суспензии 0,43 6 г (1,15 ммоль) метил 5-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)-2-[(пропилкарбамоил)амино]бензоата в 10 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч метанол концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 1Ν водный раствор хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили в течение ночи при 40°С при пониженном давлении. Получали 0,27 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 304°С.
Ή-ЯМР (Э6-ДМСО, 400 МГц): 0,91 (т, 1=7,17 Гц, 3Н), 1,63 (кв., 1=7,59 Гц, 2Н), 3,89 (т, 1=7,17 Гц, 2Н), 7,25-7,37 (м, 2Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 9,74 (д, 1=7,17 Гц, 1Н), 11,8 (с, 1Н).
Пример 2 (соединение № 10). Натриевая соль 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил} бензойной кислоты.
- 8 022690
Метил 2-амино-5-[( 1 -бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил]бензоат.
Ν-Бромсукцинимид 0,42 г (2,4 ммоль) добавляли в атмосфере азота при температуре окружающей среды к раствору 0,67 г (2,4 ммоль) метил 2-амино-5-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)бензоата в 20 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 ч 30 добавляли воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в течение ночи при 40°С при пониженном давлении. Получали 0,77 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 230°С. МН+: 375, 377.
Метил 2-амино-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)бензоат.
[4-(Метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту 0,248 г (1,38 ммоль), 0,57 г (2,30 ммоль) карбоната калия в 2 мл воды и 0,027 г (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к раствору 0,43 г (1,15 ммоль) метил 2-амино-5-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]бензоата в 10 мл ΌΜΕ, в атмосфере инертного аргона. Реакционную среду нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную среду подкисляли 1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в 5 мл ДМФ. Добавляли метилйодид 30 мкл (0,5 ммоль) и 0,052 г (0,16 ммоль) карбоната цезия. После перемешивания в течение 24 ч при температуре окружающей среды реакционную среду подвергали гидролизу водой и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество поглощали метанолом. После фильтрования и сушки в течение ночи при 50°С при пониженном давлении получали 0,379 г желтого порошка.
Температура плавления: 203°С. МН+: 430.
Метил 5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-2-[(пропилкарбамоил)амино]бензоат.
Трифосген 0,181 г (0,61 ммоль) добавляли в инертной атмосфере к 0,75 г (0,87 ммоль) метил 2амино-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил) бензоата в 10 мл диоксана. Реакционную среду нагревали при 100°С в течение 3 ч. Добавляли пропиламин 0,14 мл (1,75 ммоль) и 0,37 мл (2,62 ммоль) триэтиламина при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды реакционную среду подвергали гидролизу водой. Смесь фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя для элюции смесь дихлорметан/метанол (95/5). Получали 0,27 г желтого порошка.
Температура плавления: 212°С. МН+: 515.
3-{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}бензойная кислота.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 1,31 мл (1,31 ммоль) добавляли к 0,27 г (0,52 ммоль) метил 5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-2[(пропилкарбамоил)амино]бензоата в 8 мл метанола. Реакционную среду нагревали при 70°С в течение
5.5 ч. Метанол концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали водой. Водную фазу подкисляли 1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты и затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество поглощали метанолом и затем фильтровали и сушили при 50°С при пониженном давлении в течение ночи. Получали 0,245 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 365°С. МН+: 469.
Натриевая соль 3 -{3-[(2,4-диоксо-3 -пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил}бензойной кислоты.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 0,51 мл (0,51 ммоль) добавляли к 0,245 г (0,52 ммоль) 3-{3[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в 5 мл метанола. Реакционную среду перемешивали в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды. После добавления диизопропилового эфира образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при 50°С при пониженном давлении в течение ночи. Получали 0,242 г желтого порошка.
Температура плавления: 383°С. МН+: 469.
!Н ЯМР (П6-ДМСО, 400 МГц): 0,90 (т, 1=7,82 Гц, 3Н), 1,58-1,67 (м, 2Н), 3,88 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,32-7,35 (м, 2Н), 7,45 (т, 1=7,82, 1Н), 7,53 (т, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,88-7,94 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=8,94 Гц, 1Н), 8,44 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,82 (д, 1=7 Гц, 1Н), 11,9 (уш.с, 1Н).
Пример 3 (соединение № 8). 3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
3-[(4-Амино-3-карбоксифенил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
Триэтиламин 3,68 мл (0,026 моль) и затем в атмосфере азота при температуре окружающей среды
1.5 г (8,5 ммоль) метил имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоксилата [описан в νθ 06/097625] добавляли к 4,02 г (0,014 моль) 4-оксо-2-фенил-4Н-3,1-бензоксазин-6-карбонилхлорида в 60 мл 1,2-дихлорэтана. После перемешивания в течение 24 ч при температуре окружающей среды реакционную среду фильтровали
- 9 022690 и промывали 1,2-дихлорэтаном, затем 1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты и затем водой. После сушки в течение ночи при пониженном давлении при 40°С полученный продукт растворяли в 60 мл ΝΜΡ. Добавляли гидроксид калия 3,59 г (6,4 ммоль), растворенный в 11 мл воды. Реакционную среду нагревали при 100°С в течение 4 ч и затем выливали в 1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты. После фильтрования полученное твердое вещество промывали водой и затем сушили в течение ночи в сушильном шкафу при пониженном давлении при 40°С. Получали 5,45 г желтого твердого вещества. МН+: 326.
Метил 3 -{[4-амино-3 -(метоксикарбонил)фенил]карбонил}имидазо [ 1,5-а]пиридин-6-карбоксилат.
Карбонат цезия 9,4 г (2,9 ммоль) и затем 1,8 мл (2,9 ммоль) метилйодида при температуре окружающей среды добавляли в инертной атмосфере к 4,2 г (1,3 ммоль) 3-[(4-амино-3-карбоксифенил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновой кислоты в 60 мл ДМФ. После перемешивания в течение 4,5 ч при температуре окружающей среды реакционную среду подвергали гидролизу водой. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при 40°С при пониженном давлении в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли дихлорметаном. Получали 1,3 г желтого твердого вещества.
МН+: 354.
Метил 3-({3 -(метоксикарбонил)-4-[(пропилкарбамоил)амино] имидазо [1,5-а] пиридин-6 -карбоксилат.
Трифосген 0,14 г (0,49 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды в атмосфере азота к 0,3 г (0,7 ммоль) метил 3-{[4-амино-3-(метоксикарбонил)фенил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-6карбоксилата в 10 мл безводного диоксана. После нагревания в течение 1 ч 15 при 100°С 0,12 мл (1,4 ммоль) η-пропиламина и 0,29 мл (2 ммоль) триэтиламина добавляли к реакционной среде при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную среду подвергали гидролизу водой.
Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Полученное твердое вещество растирали в ТГФ и затем фильтровали и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,21 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 266°С. МН+: 439.
3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 1,2 мл (1,2 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к 0,21 г метил 3-({3-(метоксикарбонил)-4-[(пропилкарбамоил)амино]имидазо[1,5-а]пиридин-6карбоксилата в 5 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную среду подкисляли 1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывали и затем промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из горячего метанола и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,118 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 384°С. МН+: 393.
’Н-ЯМР (И6-ДМСО, 400 МГц): 0,92 (т, 1=7,2 Гц, ЗН), 1,59-1,68 (м, 2Н), 3,87-3,94 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=8,51 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=2,03 Гц, 1Н), 11,8 (с, 1Н), 13,7 (с, 1Н).
Пример 4 (соединение № 49). Натриевая соль 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты.
Метил 2-{ [(4-фторбензил)карбамоил]амино}-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3 -ил}карбонил)бензоат.
Трифосген 2,14 г (7,2 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 2,58 г (6 ммоль) метил 2-амино-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)бензоата в 50 мл диоксана. После кипячения с обратным холодильником в течение 7 ч, 2,25 г (18 ммоль) 4-фторбензиламина и 1,82 г (18 ммоль) триэтиламина добавляли при температуре окружающей среды. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в воде. После фильтрования, твердое вещество промывали метанолом и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 3,3 г желтого твердого вещества.
МН+: 581.
3-(3-{[3-(4-Фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойная кислота.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 2,85 мл (0,0285 моль) добавляли к 3,3 г (5,7 ммоль) метил 2{[(4-фторбензил)карбамоил] амино }-5-({1-[3 -(метоксикарбонил)фенил] имидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил} карбонил)бензоата, растворенного в 250 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную среду подкисляли 50 мл 1Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты и затем разбавляли 700 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 3,01 г желтого твердого вещества.
- 10 022690
МН+: 535.
Метил 3 -(3 -{[3 -(4-фторбензил)-1 -метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил} имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензоат.
Карбонат цезия 2,4 4 г (7,5 ммоль ) и 1,0 6 г (7,5 ммоль ) метилйодида добавляли в инертной атмосфере к 1,3 г (2,5 ммоль) 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты в 50 мл ДМФ. Реакционную среду перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды в атмосфере азота и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали 200 мл воды и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 1,35 г желтого твердого вещества.
МН+: 563.
Натриевая соль 3-(3-{ [3 -(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензойной кислоты.
1Ν Водный раствор гидроксида лития 24 мл (24 ммоль) добавляли к 1,3 г (2,4 ммоль) метил 3-(3{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензоата в 120 мл ТГФ. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч и затем подкисляли при 5°С 45 мл 1Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты и, в конечном счете, разбавляли 200 мл воды. После фильтрования полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 0,62 мл (0,62 ммоль) добавляли к 0,35 г (0,64 ммоль) полученного желтого твердого вещества в 20 мл метанола. После фильтрования, полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,38 г желтого твердого вещества.
МН+: 549.
Ή-ЯМР (П6-ДМСО, 500 МГц): 3,62 (с, 3Н), 5,17 (с, 2Н), 7,11-7,18 (пс т, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,35-7,40 (пс т, 8,9 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (м, 3Н), 7,54-7,60 (пс т, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,70-7,74 (пс д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,89-7,95 (пс т, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,26-8,30 (пс д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,44-8,48 (м, 1Н), 8,96-9,01 (пс д, 1=8,9 Гц, 1Н), 9,22-9,24 (м, 1Н), 9,88-9,91 (пс д, 1=7,2 Гц, 1Н).
Пример 5 (соединение № 29). 3-{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин- 1-ил}бензамид.
Хлорид аммония 10,7 мг (0,2 ммоль), 5,17 мг (0,4 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 49,2 мг (0,2 ммоль) ТОТИ добавляли при 0°С в инертной атмосфере к 46,8 мг (0,1 ммоль) 3-{3-[(2,4-диоксо-3пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в 2 мл ДМФ. Реакционную среду перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды и затем выливали в 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,042 г желтого твердого вещества.
МН+: 468.
Ή-ЯМР (П6-ДМСО, 500 МГц): δ=0,92 (т, 3Н, 1=7,7 Гц), 1,66 (т,кв., 2Н, 1=7,7 Гц, 7,3 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 7,34-7,42 (2 м, 2Н), 7,52-7,61 (2 м, 2Н), 7,69 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,96 (м, 1Н), 8,10-8,23 (2 м, 2Н), 8,41-8,46 (м, 2Н), 8,80 (дд, 1Н, 1=8,9 Гц, 2,2 Гц), 9,27 (д, 1Н, 1,9 Гц), 9,88 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 11,83 (с, 1Н).
Пример 6 (соединение № 34). 6-({1-[3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил-3-пропилхиназолин-2,4(1Н, 3Н)-дион.
№-Ацетил-3-{3-[(2,4-диоксо-3 -пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [1,5-а] пиридин-1-ил}бензогидразид.
Ацетогидразид 29,6 мг (0,4 ммоль), 98,4 мг (0,3 ммоль) ТОТИ и 0,104 мл (0,6 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина добавляли в инертной атмосфере при 0°С к 93,7 мг (0,2 ммоль) 3-{3-[(2,4-диоксо3 -пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [1,5-а]пиридин-1 -ил}бензойной кислоты в 6 мл ДМФ. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем в течение 6 ч при 50°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали 10 мл метанола. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и пентаном и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 45 мг желтого твердого вещества.
МН+: 525.
6-({1-[3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
^Ацетил-3-{3-[(2,4-диоксо-3 -пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин-1-ил}бензогидразид 35 мг (0,066 ммоль) в 1 мл хлорокиси фосфора нагревали при 100°С в течение 15 мин. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали гидролизу водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли метанолом. Получали 0,025 г желтого твердого вещества.
МН+: 507.
Ή-ЯМР (Э6-ДМСО. 500 МГц): 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65 (кв.,т, 1=7,5 Гц, 7,5 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Н),
- 11 022690
3,93 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33-7,43 (м, 2Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,77-7,84 (м, 1Н), 8,04-8,06 (м, 1Н), 8,28-8,32 (м, 1Н), 8,39-8,43 (м, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,71-8,74 (м, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 9,86-9,90 (с, 1Н), 11,85 (уш. с, 1Н).
Пример 7 (соединение № 36). 6-({1-[3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н, 3Н)-дион.
3-{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}-Ы-[(1Е)-гидроксиэтанимидоил]бензамид.
1,1-Карбонилдиимидазол 39 мг (0,24 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 94 мг (0,2 ммоль) 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил) карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в 5 мл ДМФ. После перемешивания в течение 12 ч при температуре окружающей среды добавляли 22,2 мг (0,3 ммоль) ацетамидоксима. Реакционную среду перемешивали в течение 5 ч при температуре окружающей среды и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в диэтиловом эфире, фильтровали и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,101 г желтого твердого вещества.
МН+: 525.
6-({1-[3-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Раствор 0,1 г (0,19 ммоль) 3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}-Ы-[(1Е)-гидроксиэтанимидоил]бензамида в 3 мл ДМФ нагревали при 120°С в течение 5 ч. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток поглощали диэтиловым эфиром, фильтровали и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,083 г желтого твердого вещества.
МН+: 507.
Ή-ЯМР (И6-ДМСО): 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65 (кв. т, 1=7,5 Гц, 7,5 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 3,94 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,36-7,45 (м, 2Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 8,13-8,19 (м, 1Н), 8,36-8,45 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,75-8,79 (м, 1Н), 9,25, 9,28 (м, 1Н), 9,85-9,90 (м, 1Н), 11,85 (уш. с, 1Н).
Пример 8 (соединение № 13). Ы-{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил}метансульфонамид.
Метил 5-[(1 -бромимидазо(1,5-а)пиридин-3 -ил)карбонил] -2-[(пропилкарбамоил)аминобензоат.
Трифосген 0,55 г (0,0019 моль) добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 1 г (2,7 ммоль) метил 2-амино-5-[1-бром(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил)]бензоата в 30 мл безводного диоксана. Реакционную среду нагревали в течение 1,5 ч при 100°С. п-Пропиламин 0,44 мл (5,3 ммоль) и 1,12 мл (8 ммоль) триэтиламина добавляли при температуре окружающей среды. После 2 ч 30 мин реакционную среду подвергали гидролизу водой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали в дихлорметане, фильтровали и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи.
МН+: 459, 461. Температура плавления: 236°С.
6-[(1 -Бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -3 -пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 3,14 мл (3,1 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к 1,2 г (2,6 ммоль) метил 5-[(1-бромимидазо(1,5-а)пиридин-3-ил)карбонил]-2-[(пропилкарбамоил)аминобензоата в 20 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч реакционную среду подвергали гидролизу 1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали метанолом и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 1,09 г желтого твердого вещества.
МН+: 427, 429. Температура плавления: 322°С.
6-[(1 -Аминоимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -3 -пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Карбонат цезия 1,4 5 г (4,7 ммоль), 1,13 мл (6,7 ммоль) бензофенонимина, 0,278 г (0,45 ммоль) Ыпар и 0,204 г (0,22 ммоль) дибензилиденацетона дипалладия добавляли при температуре окружающей среды в атмосфере аргона к 0,955 г (2 ммоль) 6-[(1-бромимидазо(1,5-а)пиридин-3-ил)карбонил]-3-пропилхиназолин-2,4-(1Н,3Н)диона в 20 мл ДМСО. Реакционную среду нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную среду экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в 40 мл ТГФ. 2Ν Водный раствор хлористо-водородной кислоты
4,5 мл (9 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали дихлорметаном и метанолом и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,558 г красного твердого вещества.
МН+: 364.
^{3-[(2,4-Диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}метансульфонамид.
Мезилхлорид 0,1 мл (1,2 ммоль) добавляли при 0°С в инертной атмосфере к 0,25 г (0,4 ммоль) 6-[(1аминоимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-пропилхиназолин-2,4(1Н, 3Н)-диона в 5 мл пиридина.
- 12 022690
После добавления метанола реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали дихлорметаном. Органическую фазу промывали 1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты и затем водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из горячего метанола, очищали на силикагеле с фритой, элюцию осуществляли ДМФ. Получали 0,057 г оранжевого твердого вещества.
Температура плавления: 334°С.
МН+: 442.
1Н-ЯМР (Рб-ДМСО, 400 МГц): 0,88 (т, 1=7,37 Гц, 3Н), 1,55-1,65 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,87-3,90 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 2Н), 7,40-7,44 (Μ, 1Н) 7,92 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=8,46 Гц, 1Н), 9,15 (д, 1=2,18 Гц, 1Н), 9,71 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 11,8 (с, 1Н).
Пример 9 (соединение № 82). 2-Морфолин-4-илэтил 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензоата гидрохлорид.
4-(2-Хлорэтил)морфолина гидрохлорид 0,022 г (0,61 ммоль) и 0,189 г (1,37 ммоль) карбоната калия добавляли в инертной атмосфере к 0,3 г (0,55 ммоль) 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты в 8 мл ДМФ. После перемешивания в течение 18 ч при температуре окружающей среды и затем в течение 8 ч при 50°С, реакционную среду подвергали гидролизу водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (95/5). 1Ν Водный раствор хлористоводородной кислоты 0,61 мл добавляли к 0,334 г полученного желтого твердого вещества в 5 мл метанола. Реакционную среду перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Диэтиловый эфир добавляли и затем реакционную среду фильтровали. Образовавшийся осадок промывали диэтиловым эфиром и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,298 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 215°С. МН+: 662.
' Н-ЯМР (Н6-ДМСО. 500 МГц): 3,21-3,31 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 3,90-4 (м, 2Н), 4,65-4,75 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,11-7,16 (м, 2Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 2Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=9,28 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=7,69 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 8,29-8,34 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,82 (д, 1=9,01 Гц, 1Н), 9,27 (д, 1=1,85 Гц, 1Н), 9,83 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 10 (соединение № 117). №[2-(Диметиламино)этил]-3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензамида гидрохлорид.
Ν,Ν-Диметилэтилендиамин 0,0 6 мл (0,55 ммоль), 0,134 г (0,41 ммоль) ТОТИ и 0,14 мл (0,82 ммоль) диизопропилэтиламина добавляли к 0,15 г (0,27 ммоль) 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты в 5 мл ДМФ. Реакционную среду нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную среду подвергали гидролизу водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (95/5). 1Ν Раствор 0,23 мл хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире добавляли к 0,095 г полученного желтого твердого вещества. После перемешивания в течение 1 ч добавляли диэтиловый эфир. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,1 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 247°С. МН+: 619.
' Н-ЯМР (Н6-ДМСО. 400 МГц): 2,50 (м, 6Н), 2,84 (с, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,61 (с, 1Н), 3,64-6,70 (м, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 7,7,11-7,17 (м, 2Н), 7,37-7,46 (м, 3Н), 7,55-7,60 (м, 1Н), 7,67-7,71 (м, 2Н), 7,93 (д, 1=8,19 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=7,51 Гц, 1Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 8,87 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 8,92 (т, 1=5, 12 Гц, 1Н), 9,27 (д, 1=2 Гц, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 9,84 (д, 1=7,1 Гц, 1Н).
Пример 11 (соединение № 72). Натриевая соль 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты.
Пропил 3 -(3 -{[3 -(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил] карбонил} имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензоат.
Карбонат цезия 1,371 г (4,21 ммоль) и 0,715 г (4,21 ммоль) пропилйодида добавляли в инертной атмосфере к 0,75 г (1,4 ммоль) 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты в 30 мл ДМФ. Реакционную среду перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды в атмосфере азота и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали 100 мл воды и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (75/1). Получали 0,55 г желтого твердого вещества.
- 13 022690
МН+: 619.
Натриевая соль 3-(3-{ [3-(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил] карбонил} имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензойной кислоты.
1Ν Водный раствор гидроксида лития 8,9 мл (8,9 ммоль) добавляли к 0,55 г (0,889 ммоль) пропил 3(3-{[3-(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо[1,5-а] пиридин-1-ил)бензоата в 50 мл ТГФ. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и затем подкисляли при 5°С 17 мл 1Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты и в конце разбавляли 100 мл воды. После фильтрования полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи.
1Ν водного раствора гидроксида натрия 0,408 мл (0,408 ммоль) добавляли к 0,24 г (0,416 ммоль) полученного желтого твердого вещества в 20 мл метанола. После фильтрования, образовавшийся остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 0,24 г желтого твердого вещества.
МН+: 577.
’Η-ЯМР (И6-ДМСО, 500 МГц): 0,97 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,71 (т,кв., Г/12=7,5 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,17 (пс т, 1=9,3 Гц, 2Η), 7,37-7,41 (м, 1Η), 7,44-7,49 (3 м, 3Н), 7,59 (м, 1Н), 7,78 (пс д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,91 (2 м, 2Н), 8,28 (пс д, 1=9, 8 Гц, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,99-9,02 (м, 1Н), 9,23 (м, 1Н), 9,90 (пс д, 1=7,5 Гц, 1Н).
Пример 12 (соединение № 113). 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-[(1-пиридин-3-илимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
Метил 5-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-{[(4-фторбензил)карбамоил]амино}бензоат.
Трифосген 3 г (10,4 ммоль), разбавленный в 40 мл диоксана, добавляли к 5,57 г (14,9 ммоль) метил 2-амино-5-[1-бром(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]бензоата в 160 мл диоксана в инертной атмосфере. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. 4-Фторбензиламина 3,7 г (0,030 моль) и 6,22 мл (0,045 моль) триэтиламина добавляли при температуре окружающей среды. Реакционную среду перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды и затем гидролизовали водой. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Полученное твердое вещество поглощали метанолом, фильтровали, промывали метанолом и сушили при пониженном давлении в течение ночи. Получали 12 г желтого твердого вещества (выход=95,5%).
МН+: 525, 527. Температура плавления: 203°С.
6-[(1-Бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-(4-фторбензил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 22,33 мл (22,33 ммоль) добавляли к 7,8 г (0,0149 моль) метил 5-[(1 -бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -2-{ [(4-фторбензил)карбамоил]амино}бензоата в 100 мл метанола. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После гидролиза водой образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи.
Полученное твердое вещество поглощали 0,1Ν водным раствором хлористо-водородной кислоты, фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 5,4 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 325°С. МН+: 494, 496.
6-[(1 -Бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -3 -(4-фторбензил)-1 -метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
Карбонат цезия 1,8 7 г (5,7 ммоль ) и 0,39 мл (6,2 ммоль) метилйодида добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 2,6 г (5,17 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3ил)карбонил]-3-(4-фторбензил)хиназолин-2,4(1Η,3Η)-диона в 50 мл безводного ДМФ. Реакционную среду перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды и затем фильтровали. Осадок промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 2,54 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 280°С. МН+: 507, 509.
-(4-Фторбензил)-1 -метил-6-[( 1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] хиназолин2,4(1^3^)^^3^
3-Пиридилбороновую кислоту 0,04 г (0,32 ммоль), 0,2 г (0,81 ммоль) дигидрата фосфата калия, растворенного в 0,29 мл воды, и 6,2 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 0,15 г (0,27 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-(4-фторбензил)-1-метилхиназолин-2,4 (Ш,3П)-диона в 3 мл ДМФ в атмосфере инертного аргона. Реакционную среду нагревали в СВЧ-печи при 150°С в течение 20 мин. После фильтрования через тальк, реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (95/5). Получали 0,12 г желтого твердого вещества.
Температура плавления: 207°С. МН+: 506.
-(4-Фторбензил)-1 -метил-6-[( 1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] хиназолин2,4(Ш,3Н)-диона гидрохлорид.
- 14 022690
1Ν Раствор хлористо-водородной кислоты 0,35 мл (0,35 ммоль) в диэтиловом эфире добавляли к 0,12 г (0,23 ммоль) 3-(4-фторбензил)-1-метил-6-[(1-пиридин-3-илимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил) карбонил] хиназолин-2, 4 (1Н, 3Н) -диона в 3 мл метанола. После перемешивания в течение 1 ч при температуре окружающей среды, реакционную среду фильтровали. Образовавшийся осадок промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,12 г желтого твердого вещества.
МН+: 506. Температура плавления: 267°С.
1Н-ЯМР (О6-ДМСО, 400 МГц): 3,60 (с, 3Н), 5,16 (с, 2Н), 7,14 (т, >8,34 Гц, 2Н), 7,36-7,47 (м, 3Н), 7,60 (т, >7,05 Гц, 1Н), 7,65 (д, >8,98 Гц, 1Н), 7,83 (т, >7,05 Гц, 1Н), 8,43 (д, >8,98 Гц, 1Н), 8,66-8,75 (м, 2Н), 8,83 (д, >8,98 Гц, 1Н), 9,30 (м, 2Н), 9,81 (д, >7,05 Гц, 1Н).
Пример 13 (соединение № 53). 3-{3-[(2-Метил-4-оксо-3-пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил}бензойная кислота.
2-Амино-5 -(1 -бромимидазо [1,5-а] пиридин-3 -илкарбонил)бензойная кислота.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 60 мл (60 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к 3,74 г (10 ммоль) метил 2-амино-5-[1-бром(имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]бензоата в 300 мл метанола и 125 мл воды. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и затем добавляли 140 мл 1Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты. После концентрирования метанола при пониженном давлении образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение 18 ч. Получали 3,53 г желтого твердого вещества.
МН+: 360, 362.
2-(Ацетиламино) -5-[(1 -бромимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] бензойная кислота.
2- Амино-5-(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)бензойную кислоту 0,92 г (2,56 ммоль) в 30 мл уксусного ангидрида кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали водой и затем фильтровали и сушили при пониженном давлении в течение ночи при 40°С. Получали 1,1 г желтого твердого вещества.
МН+: 402, 404.
6-[(1 -Бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -2-метил-3 -пропилхиназолин-4(3Н)-он п-Пропиламин 1,32 г (22,4 ммоль) добавляли при 0°С в инертной атмосфере к 0,9 г (2,2 ммоль) 6[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она в 15 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную среду нагревали в СВЧ-печи в течение 45 мин при 160°С. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток поглощали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,67 г желтого твердого вещества.
МН+: 425, 427.
Метил 3-{3-[(2-метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [ 1,5-а]пиридин-1-ил}бензоат.
3- Метоксикарбонилфенилбороновую кислоту 0,35 г (1,95 ммоль), 0,689 г (3,24 ммоль) фосфата калия, растворенного в 3 мл воды, и 0,037 г (0,032 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 0,69 г (1,62 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-метил-3-пропилхиназолин-4(3Н)она в 15 мл ΝΜΡ. Реакционную среду нагревали в СВЧ-печи в течение 15 мин при 150°С и затем концентрировали при пониженном давлении. После добавления 100 мл воды осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (50/1).
МН+: 481.
-{ 3-[(2-Метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 ил}бензойная кислота.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 7,65 мл добавляли к 0,735 г (1,53 ммоль) метил 3-{3-[(2метил-4 -оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил}бензоата в 30 мл ТГФ. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После подкисления 10 мл 1Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты, реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали 20 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,52 г желтого твердого вещества.
МН+: 467.
1Н-ЯМР (Р6-ДМСО, 500 МГц): 0,97 (т, >7,6 Гц, 3Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 4,07-4,11 (м, 2Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,71-7,80 (м, 2Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 8,28-8,39 (2 м, 2Н), 8,55-8,58 (м, 1Н), 8,79-8,82 (м, 1Н), 9,30-9,34 (м, 1Н), 9,88-9,22 (м, 1Н), 13,23 (уш. с, 1Н).
Пример 14 (соединение № 55). 3-{3-[(2-Метил-4-оксо-3-пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил] имидазо [1,5-а] пиридин- 1-ил}бензамид.
Хлорид аммония 0,107 г (2 ммоль), 0,32 8 г (1 ммоль) ТОТИ и 0,517 г (4 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 0,233 г (0,5 моль) 3{3-[(2-метил-4-оксо-3-пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил}бензойной кислоты в 30 мл ДМФ. Реакционную среду перемешивали в течение 5 ч при температуре окру- 15 022690 жающей среды и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении при 50°С в течение ночи. Получали 0,230 г желтого твердого вещества.
МН+: 466.
’Н-ЯМР (О6-ДМСО, 500 МГц): 0,98 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,74 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 4,10 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,40-7,45 (м, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,67,-7,71 (м, 1Н), 7,75-7,80 (м, 1Н), 7,96-8,00 (м, 1Н), 8,19-8,23 (м, 2Н), 8,42-8,48 (м, 2Н), 8,82-8,85 (м, 1Н), 9,39-9,41 (м, 1Н), 9,90-9,95 (м, 1Н).
Пример 15 (соединение № 3). 6-(Имидазо[1,5-а]пиридин-3-илкарбонил)хиназолин-4(3Н)-он.
Формамидинацетат 0,3 6 г (3,6 ммоль) добавляли к 0,2 г (0,72 ммоль) 2-амино-5-(имидазо[1,5а]пиридин-3-илкарбонил)бензойной кислоты (описана в \УО 06/097625) в 7 мл этанола. Реакционную среду нагревали в СВЧ-печи при 150°С в течение 25 мин. Реакционную среду подвергали гидролизу 1Ν водным раствором гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Гетерогенную органическую фазу фильтровали. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (90/10). Получали 54 мг желтого твердого вещества.
МН+: 291. Температура плавления: 289°С.
’Н-ЯМР (О6-ДМСО, 400 МГц): 7,29-7,47 (м, 2Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,04-8,07 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,67-8,70 (м, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 9,52-9,53 (м, 1Н), 12,5 (с, 1Н).
Пример 16 (соединение № 177). ^^1,2-Тетраметил-4-оксо-6-{[1-(пиридин-3-ил)имидазо[1,5-а] пиридин-3-ил]карбонил}-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.
6-[(1 -Бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -2Н-3,1 -бензоксазин-2,4(1Н)-дион.
Трифосген 1,30 г (4,37 ммоль), растворенный в 10 мл диоксана, добавляли в инертной атмосфере при температуре окружающей среды к 1,05 г (2,91 ммоль) 2-амино-5-(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3илкарбонил)бензойной кислоты.
Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Воду (100 мл) добавляли к остатку. Образовавшийся осадок отфильтровывали при пониженном давлении при 40°С в течение 18 ч. Получали 1,1 г желтого твердого вещества.
МН+: 386, 388.
6-[(1 -Бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -1 -метил-2Н-3,1 -бензоксазин-2,4(1Н)-дион.
Метилйодид 808 мг (5,7 ммоль ) и 164 мг (3,42 ммоль) 50% гидрида натрия добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 1,1 г (2,85 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3ил)карбонил]-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-диона в 20 мл ДМФ. После перемешивания в течение 3 ч реакционную среду выливали в 200 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывали, промывали водой и затем сушили при пониженном давлении в течение 18 ч при 40°С. Получали 1,13 г желтого твердого вещества.
МН+: 402, 403,95.
6-[(1 -Бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил]-НН-1,2-тетраметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин3-карбоксамид.
2Ν Водный раствор гидроксида натрия 1,25 мл добавляли при температуре окружающей среды к 333 мг (2,5 ммоль) Ν,Ν-диметилацетоацетамида в 3 мл ДМФ. После перемешивания в течение 1 ч добавляли 400 мг (1 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-1-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4 (1Н)-диона, растворенного в 25 мл ДМФ. Реакционную среду нагревали в течение 6 ч при 50°С в инертной атмосфере. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол 20/1. Получали 220 мг желтого масла.
МН+: 467, 469.
^Л-1,2-Тетраметил-4-оксо-6-{[1-(пиридин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}-1,4дигидрохинолин-3 -карбоксамид.
3-Пиридинилбороновую кислоту 115 мг (0,37 ммоль), 331 мг (1,56 ммоль) фосфата калия, растворенного в 1 мл воды, и 18 мг (15,6 мкмоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 365 мг (0,78 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин3-ил)карбонил]-МЩ-1,2-тетраметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида в 20 мл Ν-метилпирролидона. Реакционную среду нагревали в СВЧ-печи при 150°С в течение 25 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол 9/1. Получали 0,290 г желтого масла.
МН+: 466. ’Н-ЯМР (О6-ДМСО, 500 МГц): 2,44 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 7,397,43 (м, 1Н), 7,59-7,64 (2 м, 2Н), 8,07 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 8,44-8,49 (2 м, 2Н), 8,67 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,86 (дд, 1=9,7 Гц и 2,2 Гц, 1Н), 9,32-9,34 (м, 1Н), 9,55 (д, 1 5=2,2 Гц, 1Н), 9,93 (д, 1=7,4 Гц, 1Н).
Пример 17 (соединение № 223).
Натриевая соль 3-[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] бензойной кислоты.
Метил 5-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-({[2-(4-фторфенокси)этил]карбамоил} амино)бензоат.
- 16 022690
Трифосген 4,7 5 г (16 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды в инертной атмосфере к 4,99 г (13,33 ммоль) метил 2-амино-5-({1-[3-(метоксикарбонил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3ил}карбонил)бензоата в 220 мл диоксана. После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч, 6,21 г (40 ммоль) 2-(4-фторфенокси)-1-этиламина и 4,05 г (40 ммоль) триэтиламина добавляли при температуре окружающей среды. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в воде. После фильтрования, твердое вещество промывали метанолом и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 6,67 г желтого твердого вещества.
МН+: 555.
6-[(1-Бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-[2-(4-фторфенокси)этил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)дион.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 60,1 мл (60,1 ммоль) добавляли к 6,67 г (12 ммоль) метил 5[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-2-({[2-(4-фторфенокси)этил]карбамоил}амино)бензоата, растворенного в 600 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную среду подкисляли 120 мл 1Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты и затем разбавляли 2000 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 5,83 г желтого твердого вещества.
МН+: 523,2, 525,2.
6-[(1 -Бромимидазо [ 1,5-а]пиридин-3 -ил)карбонил] -3-[2-(4-фторфенокси)этил] -1 -пропилхиназолин2,4(1Н,3Н)-дион.
Карбонат цезия 7,22 г (22,16 ммоль) и 5,65 г (33,24 ммоль) пропилйодида добавляли в инертной атмосфере к 5,6 г (11,08 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-[2-(4-фторфенокси) этил]хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в 300 мл ДМФ. Реакционную среду перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды в атмосфере азота и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали 700 мл воды и затем сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 5,74 г желтого твердого вещества.
МН+: 565, 567.
Метил 3-[3 -({3-[2-(4-фторфенокси)этил] -1 -пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил} карбонил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] бензоат.
3-Метоксикарбонилфенилбороновую кислоту 2,178 г (12,1 ммоль), 4,279 г (20,16 ммоль) фосфата калия, растворенного в 30 мл воды, и 582,4 г (0,504 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 5,7 г (10,08 ммоль) 6-[(1-бромимидазо[1,5-а]пиридин-3-ил)карбонил]-3-[2-(4-фторфенокси)этил]1-пропилхиназолин-2,4(1Н, 3Н)-диона в 180 мл ΝΜΡ. Реакционную среду нагревали в СВЧ-печи в течение 15 мин при 120°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюцию осуществляли смесью дихлорметан/метанол (100/1). Получали 4,32 г желтого твердого вещества.
МН+: 621,3.
Натриевая соль 3-[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил)имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] бензойной кислоты.
1Ν Водный раствор гидроксида лития 69,6 мл (69,6 ммоль) добавляли к 4,32 г (6,96 ммоль) метил 3[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]бензоата в 500 мл ТГФ. Реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем подкисляли при температуре окружающей среды 150 мл 1Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты и в конце разбавляли 700 мл воды. После фильтрования полученный остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи.
1Ν Водный раствор гидроксида натрия 5,8 8 мл (5,88 ммоль) добавляли к 4,11 г (6 ммоль) полученного желтого твердого вещества в 100 мл метанола. После фильтрования образовавшийся остаток сушили при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Получали 3,46 г желтого твердого вещества.
МН+: 607,3. Т.пл.: 190-205°С (разложение).
’Н-ЯМР (ϋό-ДМСО, 500 МГц): 0,98 (т, 1=7,7 Гц, 3Н), 1,71 (т, кв., 11=12=7,7 Гц, 2Н), 4,17 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 4,24 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н), 6,97-7,00 (2 м, 2Н), 7,10-7,16 (2 м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,47-7,52 (м, 1Н), 7,57-7,61 (м, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н), 7,94-7,98 (2 м, 2Н), 8,26-8,30 (м, 1Н), 8,49-8,52 (м, 1Н), 8,97-9,02 (м, 1Н), 9,26-9,28 (м, 1Н), 9,89-9,93 (м, 1Н).
Таблица, которая следует далее, иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению. В данной таблице:
Ме и Е1 представляют собой, соответственно, метильные и этильные группы; волнистые линии указывают на связь, присоединенную к остальной части молекулы;
Мр представляет собой температуру плавления соединения, выраженную в градусах Цельсия; М+Н+ представляет собой массу соединения, полученную в результате ЖХ-МС (Жидкостная хроматография - Масс-спектроскопия).
- 17 022690
Таблица
Νο. Κι /2 Κ4 Соль Т.пл. (°С) Μ+Η+
1 Η Η / 304 349
2 Η Χ· Η / 341 307
3 Η ο Η / 289 291
4 Η 7-СООН / 380 393
5 Η ο V Λ_ Χθ 7-СООН / 404 365
7 -οο-νη2 0 у/ Η / / 392
8 Η 6-СООН / 384 393
9 Η Ο - X /^'0 Η 6 Ο^Ύ НС1 234 503
10 ρ^Οο- Η N3 383 469
11 Η ° ζ,° ~<ΤΡ· Η Νθ 398 365
12 Η 0 ΗΟ'Χ^\ Α\ Η 7 / 278 436
13 -ΝΗ-ЗОгМе Η / 334 442
14 Χ· Η Νθ >41 441
15 ί Αρ Η Νθ >410 469
16 Η / 257 497
17 ρ -ΤΑ Η / 361 455
18 ρ -X Η Νθ 345 440
19 ρ< Η Νθ 340 517
20 ρ+ Ο \ /''-'Ν'' 'Ά \ %Ό / ./'-Ν Η Η Νθ 363 469
21 Η Νθ 318 487
- 18 022690
- 19 022690
- 20 022690
- 21 022690
114 - /? Т он О 'К \ Л~о % ,Λ'Ν Ме н / 106 637
115 СгСк О /~У Α \ Αθ % ,/'~Ν Ме н / / 530
116 аА'а гл / —\ ° О ___^_Ανζ V /Ур А \ Αθ УУ'Ы Ме н НС1 214 661
117 р О - АЧ 1 τ-ν ~~Т \ Ме н НС1 247 619
118 -X /? У^у °н Р О /У^л ^^7 \ У-ο У ζΑ“^Ν Ме н N3 / 598
119 \ ^./ он 0 . Α η 'А л А аА Ао уу -ν руА Р н N3 / 617
120 О /--=л _А а ,,А-р К \ А о ^-Κ'~~Ν н N3 / 593
0 Ме
121а /? 'у7 2 о Ζ-=Χ .^Уа Ά,;αρ '>( \ Αθ к У Ν Ме н / 255 576
121 ГУ-о р ( 0 /==^ _ АуУ А-р а \ хо к У Ме н НС1 247 606
122 МеА 0 ^.уу 'Ί.,Α'ρ У \ .Ао К у ν Ме н НС1 287 592
123 .// 0 .^Уу \аар Ά \ Α-ό \у% Ме н НС1 274 634
124 / 0 .^/ΖΞ=Χ .--У’А У'р Ά \ Αό \Κ<Αν Ме н / 216 521
125 ρ у О -^У^У У^А'ОМе А^ V У=О А__А ~ Ν Ме н N3 258 561
126 \^Г он О _ /¾ У~~ У У У^ОМе ^А\ 'У У-0 \\ ./ΆχΙ Рг н N3 240 589
127 N \^У О __ /^ ^уУ’У \\ А^^ А\ У У^О ν^.Α^Ν Рг н НС1 275 534
128 о О __ ΖΆ' /Κ'Ν \\ у·—г --УХ Уо А^А N Рг н НС1 273 534
- 24 022690
- 25 022690
144 000 0/ он °' _ / ~ Ν \\ 000° А-л \ ) н N3 / 648
145 О /-=^ _ ,0Ν 00 0 \ 0О \у ,/7-Ν -р н / / 603
-ΝΛ
146 О О / 0 Ν ~0 V 0О У_ 0Ν Ме н НС1 250 440
147 ΐΓ νΝ о / ,_^00 0 \ 0о ξ0/ Рг н НС1 278 468
148 θ- О 00 \\ //'0 0 0о 0/ Ν Ме 'Р н / 294 522
149 г О - X _ 00 '0^0 0О V / N Ме н № 256 563
150 Г/ л о ^0/ 0 0 0 \ 00 \\ -Ν Рг н НС1 225 516
151 00-0 Γ О _ ' 00 0\ V 0о 0/ Ν Ме Р н / 257 536
152 ΝΗ3 ΙΓ 4'ν о ^^0Х000 0\ \ 0Ό \/ 0'Ν Рг Р н / 259 549
153 /ру° О /~^ ^00^00 0'ί 0 0о / ../ N Рг н / 128 532
154 О __ __ ΛνΖ \\_ ,/>- 00 \ 0О 0 / Ν ' Рг -р н / 233 537
155 ОМе // 'ν О .____/=^λ _ 0|\Г 0 0 0 \ /^'О 0,0Ν Рг -р н НС1 128 564
156 ο χ0 О _ 00 0/Ζ 0\ V 0о 0 0-Ν Ме н / / 504
157 О /^л ,_00ν' / 0 0\ V 0 / N ' Ме 'Р н / 278 521
158 Ме О _ /-^ 00 00.0 0./0, ° Рг р н ί / 471
159 00 Λ он О // ζ _ 0'ΝΖ 0\ V ζ^Ο / 0-Ν Рг ν^ρ н Νθ 221 591
160 0 О ζ__0\ ζ _0-Ν 0 χ;0·ν' 0 Рг ^-р н НС1 525 548
161 Ο'° О ___ 0\ . 0Ν' ~Ζ '000° Рг н / 250 564
162 ОМе о л--^ _ 0'Ν 00 0^ 0 0 / 0Ν Ме 'Р н НС1 230 536
- 26 022690
163 г ТО „ того — О /¾ _ / ~~Ν У /ТОр л До \у_ ч Ν Ме н / 194 509
164 [Г О х^л . Чч/ А, ТОГО ч0 У х/ТО Рг н / 160 618
165 ί у Г то7/ ДД° %Ча° Ме ζΝ \ \ ; ^0 н / / 617
166 у /Ν о _ /то7 ТО V До ХУ_Ч Ν Ме н / / 482
167 Ад уА/ТО ТО \_ ТОО то ν-4 н Дл н / / 587
168 ίΓ \Ν Р О /ТО _ / Д \\ /? ТО V До У ТО Ν Ме н / / 506
169 ТО'° Р О _ Д ^/-то' /У Что Д Ме н / / 522
170 ГЛ-Д \то7 он о _ /-/ ''СА Η ' ,Ν~-\ н / / 630
171 Ме о ТО^ . /Д' Л /ТОр Д./=А что у_Дто Ме н / / 443
172 С —У °н г 0 / У х'·- ТО то/Л 1 ТО< V ЧТО УтоДн Ме н N3 / 525
173 г Р 0 /ТО ./¾^^ Д-Д^ ТО\ х ТОО У //^~м Ме н / / 524
174 0 /ТО ТОЧ1Л' что’ ^Ν Рг н / 261 590
175 о Λ ΝΖ Ϊ Д V что ЧтоЧто Ме н / / 498
176 < д г Р 0 х®ТО У то/ \ /то У ,/ ДД° У Ме н / / 524
177 о О о У / У _ \\ ν 4_^4 ν Ме н / / 466
178 0 у >-он г О /-¾ ^ч<ЧЧ/ н Д н N3 / 604
179 -дх 0 _ /то _ /Д Д /ЧТО ТО< Ύ ЧТО Что N Рг н N3 236 591
180 Α ·Ν ο V рр р Α -ρ Ρ · 0 Ργ Η НС1 229 530
181 __ 0 \-^ ΟΗ 0 \ ./¾ Ρ^Ρ ρΡΡ ' Ме Η Νθ 270 563
182 γΆ // Ν ° ΡΡ Ρ'Ν \ϊ // ί\ Α Ρθ Α Ар Ме Η НС1 261 502
183 // Ν Ρ ° ./-Ар РрРгЛ° Ме Η 1 / 506
184 ίί Α Ε 0 /¾ ^ρ^Ρ ^ΡΡ^Ε ΑαΡ° Ме Η / 524
Α
185 ( / Ρ ί 'Ν 0 /¾ _ρρ ^ΡαΡ ρ^ζ Ρό Ме Η / 261 590
186 /ί ν Ο \ /¾ _Λν Ά Α ΑρΑ° Ме Η НС1 261 502
187 _ Ρ ί __/ Ън 0 \ Α^' ΑΡ ρ α \ρΑ“Ρ ° Рг Η Νθ 238 573
188 0 к Ρ ΟΗ ° V _ ΡΡ γ α Ρ\ \ Ρο Α Α? Ν Ме Η Νθ 274 545
189 0 . 7^'~ί' ΑΡ /==-=-( ξ, Ά\ \ Ρο V ΑΡ Ме Η / / 498
190 ρ Ε ο ,Ρ ΑΡ Υ ,ρ Ραα° α ~ Ме Η / / 524
191 ρ \ Ρ 0Η θ /ρ _ΡΡ' Ρο Ρ \ Аю '-λ η α Η Νθ / 604
192 - ί (^г 'он 0 __ /¾ Ρν ρ ./р-|= р\ \ Α-ο \у_ а Α Ργ Η Νθ 236 591
193 ρ 0 V Α^' у^_ Ν ζ Ά\ ί Ρ Ρ° Ργ Η НС1 229 530
194 ρ Ο \ ./¾ .,-. ΡΑ ΡΑ^ ^Α ρ. Αο Ме Η НС1 198 520
195 0 Γ ΑΡ \-^ ΟΗ Ο α /^ Ρα ρ р'Р Ρ \ Α-ο \у Ар Ме Η Νθ 270 563
196 ρ ο γ /¾ ,ρρζ Ρρ'^ρ '^ί ρ Αο Ργ Η НС1 218 548
197 ο ^Ру он Ο \ ¾л _ / Ν ΡΑ^ Ρ\ Υ Αο Α/Ρ Ργ Η Νθ 233 591
- 29 022690
217 // > уу° н / / 564
218 Кз 0 х^У. _ /У' У/У У\ \ У’О У Ϋ ν Ме н / 243 511
219 χΧ0Μθ О _ __ /У|М \\_ γ)Ύ У\ V Уо 'УУУ Ме н / 255 535
220 η Ви О _ ,Уу \\ υ-ύ У\ У У о У/ N Ме н / / 485
221 н / / 580
222 о у О _ У - уУ Уу УУУгУ0 Ме н / / 508
223 о к ,чуУ'Ур н № / 607
224 <УУ О ^,5-,.^- _ УУ у__У уук° Рг н / / 536
225 УкЛ У У ОН _ /У \\ //-0 у>у=° У н № / 645
'-о''
226 1\ ^/^Ун θ χ%ν , .?‘~д V-/ Ύ'\ V '^ό \χ^ΧΛ-~Ν н N3 / 579
227 / ζο Ο /-^7- У^х/У У< 'У \уУы Рг н № 313 595
228 н Ο х^'У,. ,^/У ^/Ур У У х-У-о \\_ Υ-Ν Ме н / / 429
229 [Г '\^он г Ο /~- ζ__ΛΝ^ 1 Υ^υ У Уо \/_ Υ ~~Ν Рг н / 146 549
230 \ ύ 0 -_Г 9 ^уу χχ’ ν' У ,/Ур У \ У'О \УУы Рг н / 227 575
231 У Г О /¾ χ^/·^ν Л .Уу уУУ Ме н / / 573
232 'г О _ /¾. / 'Ν \\ /У у; У -'У^о у/ ν Рг н / / 601
233 Ύ О /¾ _ хУ-У У\ ,у ^ууу° Ме н НС1 290 556
234 /Л О /¾. χ^~~Ν \\ хУ-р У1 χ·° γ 'Ν Рг н / / 578
235 /Ν / НО О /¾ /У7 \у%у у У У'о УУ Ν Рг н / / 591
236 кн2 /Р / но 9 /у У /;Ур Ух \ У У ./у Ме н / / 563
237 соон о- ° /XX ,~χχ Ή Х’Р 'УУу° Рг н Ыа 217 607
238 'χ ΟίΒιι 0 /77=/ Уу ^у к ко Ме н / 182 591
239 \^/ ОГВи О __ / —X - /^νζ к ух А А-гА0, Рг н ί 108 619
У О /--{
240 / Ν-у ку7 УУ Ме н / / 526
241 Ν'Χ // Ν О уА /А ξ _у А Уо Ζ ,У~ы Рг н / / 554
242 О _л [1 'Ν у о /—-( _ уу УУхк° Рг н / 285 550
0 . Ζ^ν
243 /Ν уу У \ У-о \у% —N \ н / / 625
νοζ
244 ,.0 ууУ 0 _ /~-Х _ /у7 кух А \ ко У /%У Рг н / / 617
245 χ /У У-Уу О ^..χ ζΑ А А А г у А к~о Ме н / / 589
246 х~Х^СООН о /-¾, /==У<Лх-р У \ Ζ-ο Ζ // --Ν Рг н Ыа 342 527
247 Ν Ν —Ή // N к о - у -/ Ζ /—Ό Рг н / / 566
248 ^,-^СООН О ,,.у ^ УУ уУр Уо Ме н Ыа 349 501
249 Л-Ох Ν Ν”Χ // 7 У х_/^л хАА ААг у -к. Ме н НС1 / 592
250 у ч О _ у--^ А А \у Αχ ^У \ χΧ-Ό у у?у Ме н НС1 / 495
251 1 г χχ У О /У /Ур А А- А Ме н НС1 / 551
252 \^х О /¾^ УУУг у^ у^° Ме н НС1 / 520
253 ζ.χ О ___ /У \/ Х^'Р У /к- /Л==0 Ме н НС1 / 495
254 X 0 /У х- АУ к /к'х У^ у У О Ме н НС1 / 561
255 / ОСР3 О // у ν χζΑ^ У< у Уо Ме н НС1 / 589
- 32 022690
- 33 022690
Соединения согласно изобретению были подвергнуты фармакологическим анализам для определения их РОР-ингибирующего эффекта.
Пример 18. РОР-2-индуцированный ίη νίΐΓο ангиогенез клеток НиУЕС.
Для того чтобы продемонстрировать способность антагонистов РОР-Е согласно настоящему изобретению ингибировать РОР-индуцированный ангиогенез, осуществляли эксперименты ίη νίΐΓΟ с человеческими эндотелиальными клетками типа НиУЕС, простимулированными РОР-2 или Ь-РОР.
Для осуществления эксперимента матриксы, состоящие из матригеля (матригель с пониженным содержанием ростовых факторов, Ββοΐοη ΌίοΗηδοη 356230) и коллагена (коллаген из хвоста крысы типа I, Ββοΐοη ΌίοΗηδοη 354236), наносили при дозе 160 мкл в каждую лунку предметного стекла (Βίοοοαΐ Се11\уаге Γο11α^Ίΐ, Туре I, 8-луночные предметные стекла для культуры клеток: Βесΐοη ΌίοΗηδοη 354630), или 60 мкл на лунку 96-луночных планшетов (Βίοοοαΐ ΓοΠα^ιι I се11\уаге, ВесЮп ΌίοΗηδοη 354407). Матрикс получали путем смешивания 1/3 матригеля, 1 мг/мл конечной концентрации коллагена, 0,1Ν \аОН (0,026 х объем коллагена в мкл) и 1χΡΒδ, и затем объем доводили водой. Гели держали при 37°С в течение 1 ч, чтобы они смогли полимеризоваться. Далее эндотелиальные клетки вены человека (III’УЕСХ ге£: С-12200 - Ρ^οтοсе11) вносили при 15х103 или 6х103 клеток/лунку в 400 или 120 мкл (для 8-луночных или 96-луночных планшетов, соответственно) среды ЕВМ (Οο^ΐίοδ С3121)+2% РΒδ+10 мкг/мл ЕЕОР. Клетки стимулировали 1 или 3 нг/мл РОР-2 (системы Е&О, 133-ΤΒ-025; Ы-уйгодеи, РНО0026) в течение 24 ч при 37°С в присутствии 5% СО2. Через 24 ч длину образованной из микротрубочек сетки измеряли, используя систему для визуального анализа, выполняемого с помощью компьютера Дшадеша Βκκοιη, ί'οιΐΓΐί·ιΙι<^ιιΕ, Iлапсе), и общую длину псевдотрубочек в каждой лунке определяли. Среднюю общую длину микрокапиллярной сетки рассчитывали в мкм для каждого условия, соответствующую среднему значению, полученному в результате 6 повторов.
Стимуляция РОР2 делает возможным индуцировать образование новых трубочек. Антагонист РОРЕ рассматривается активным в данном тесте, пока он способен частично ингибировать описанный выше ангиогенез при дозе менее, чем или равной 300 нМ.
Пример скрининга антагонистов ГСГ-К.
В данном эксперименте молекулы оценивали при 3 и 30 нМ на индукцию ангиогенеза клеток человека типа НиУЕС посредством РОР-2. Соединения № 71, 72 (пример 11) и 68 рассматривали как активные, поскольку они проявили ингибиторную активность относительно образования псевдотрубочек, которая оказалась выше чем или равной 20% при дозе менее чем или равной 300 нМ.
Таблица 1. Ы νίΐΓο ангиогенез клеток НиУЕС, стимулированных РОР-2, и действие антагонистов РОР-Е (ингибирование ангиогенеза в виде процента от контроля)
Пример 19. РОР-2-индуцированная ίη νίίτο пролиферация клеток НиУЕС.
Для того чтобы продемонстрировать способность антагонистов РОР-Е согласно настоящему изобретению ингибировать РОР-индуцированную клеточную пролиферацию, ίη νίΐΓο эксперименты относительно пролиферации были осуществлены с человеческими эндотелиальными клетками типа НиУЕС, простимулированными РОР-2 или Ь-РОР.
Для осуществления эксперимента эндотелиальные клетки вены человека НиУЕС (ρΐ'οηκ^Π, С12200) высевали при дозе 5000 клеток на лунку 96-луночного планшета (Β^οсοаΐ сο11адеη I се11\уаге, Βесΐοη ΌίοΗηδοη 354650) в 100 мкл обедненной среды ΕΡΜI 1640 (Iην^ΐ^οдеη, 31872-025), снабженной 0,5% или 1% РСδ, 2 мМ глутамина, 1хпирувата натрия (Iην^ΐ^οдеη, 11360-039) и 1хХЕАА (Iην^ΐ^οдеη, 11140035), в течение ночи при 37°С в присутствии 5% СО2. На следующее утро среду отсасывали и заменяли 50 мкл обедненной среды, содержащей антагонисты при 2х концентрации, к которой добавляли 50 мкл РОР-2 (системы Е&О, 133-ΤΒ-025; Iην^ΐ^οдеη, РНО0026) при 0,2 нг/мл (т.е., 2х). Через 48 или 72 ч 100 мкл реагента Се11 Тйег-ОЕО™ для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток (Ргошеда, О7571) добавляли в течение 10 мин с целью измерения с помощью люминометра количества АТФ, присутствующего в клетках, и которое связано с числом клеток на лунку, соответствующим клеточной пролиферации.
Антагонисты согласно настоящему изобретению рассматривают как активные, поскольку они проявляют способность ингибировать РОР-2-индуцированную пролиферацию клеток НиУЕС при дозе менее чем или равной 300 нМ.
Пример пролиферации клеток НиУЕС, индуцированной РОР-2 и ингибированной антагонистами РОР-Е.
Соединения № 49 (пример 4), 71 и 72 (пример 11) способны ингибировать РОР-2-индуцированную клеточную пролиферацию, поскольку в их присутствии наблюдали снижение пролиферации, составляющее выше или равное 20% для доз, менее чем или равных 300 нМ.
- 34 022690
Таблица 2. Клеточная пролиферация клеток ΗυVΕС, стимулированных ΡΘΡ-2, и действие антагонистов ΓΘΓ-Κ (ингибирование пролиферации в виде процента от контроля)
Соединение Νο. 30 нМ 300 нМ
49 9 29
71 35 34
72 38 55
В общем, все соединения согласно изобретению оказались активными при дозе 300 нМ в исследовании ΐη νίίτο ангиогенеза клеток ΗυVΕС, индуцированных ΡΘΡ-2, или в исследованиях ΐη νίίτο пролиферации клеток ΗΗΫΕ^ индуцированных ΡΘΡ-2.
Пример 20. Модель воспалительного ангиогенеза у мышей.
Ангиогенез является необходимым процессом для развития хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Образование новых сосудов позволяет не только снабжать кровью патологические ткани, но также осуществлять транспорт цитокинов, ответственных за формирование хронического характера заболевания.
Модель, описанная СоМИе-НазЬ е1 а1. в 1995 г., дает возможность изучить фармакологические средства, способные модулировать явление ангиогенеза при воспалительных состояниях.
Модель разработана на самках мышей О11 (СЬаг1ез КЕег ЬаЪога^опез), имеющих вес приблизительно 25 г, и представлена группами из 12 животных. Животных анестезировали пентобарбиталом натрия (60 мг/кг; Запой Νπίτίίίοη Зап1е ашша1е) внутрибрюшинно. Воздушную полость создавали на спине мыши путем подкожной инъекции 3 мл воздуха. После их пробуждения, животные получали лечение посредством зондового питания и получали инъекцию 0,5 мл адъюванта Фрейнда (81§ша) с 0,1% кротонового масла (81§ша) в полости. Через семь дней мышей анестезировали вновь и помещали на горячую пластинку при 40°С. Один мл карминово-красного (ЛШпеЬ СЬетЕаБ, 5% в 10% желатине) вводили в хвостовую вену. Затем животных содержали при 4°С в течение 2-3 ч. Затем кожу снимали и сушили в течение 24 ч в сушильном шкафу при 56°С. Сухие ткани взвешивали и помещали в 1,8 мл раствора для переваривания (2 мМ дитиотреитола, 20 мМ ^^РО^ 1 мМ ΕΌΤΑ, 12 ед/мл папаина) в течение 24 ч. Затем краситель растворяли в 0,2 мл 5М №О11. Шкурки центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Супернатанты фильтровали через мембраны из ацетата целлюлозы размером пор 0,2 мкм. Фильтраты анализировали путем измерения плотности в спектрофотометре при 492 нм против карминово-красного красителя в диапазоне значений измеряемой величины, используемых при проверке. Два параметра изучали: сухой вес гранулемы и количество красителя после переваривания тканей. Результаты выражали в виде средних величин (±зет). Различия между группами исследовали посредством анализа вариации ΑNОVΑ с последующим тестом Даннетта, из них ссылочной группой является группа, где в качестве контроля используют растворитель.
Антагонисты ГОР-Κ оценивали между 1 и 50 мг/кг, используя метилцеллюлозу/твин (0,6% об./об.) в качестве носителя, или любой другой носитель, который способствует солюбилизации активного ингредиента. Молекулы вводили ежедневно перорально (один или два раза в день) посредством зондового питания. Антагонисты согласно настоящему изобретению рассматривали как активные, поскольку они проявляли способность к значительному снижению ангиогенного параметра, т.е. снижению количества карминово-красного красителя в коже испытуемых животных.
Пример оценки антагонистов ГСГ-К. в модели ангиогенеза у мышей при воспалительном состоянии
Соединения № 49 (пример 4) и 72 (пример 11) при 10 мг/кг после одной недели ежедневной обработки в значительной степени снижали два измеряемых параметра: вес ганулемы (сухой вес кожи), соответствующий воспалительной части модели, и содержание красителя, соответствующее ангиогенезу.
- 35 022690
Таблица 3. Влияние антагонистов РОР-К в модели воспалительного ангиогенеза на сухой вес кожи или на содержание в ней карминово-красного красителя
Модель воспалительного ангиогенеза % Ингибирование параметра воспаления (масса гранулемы) % Ингибирование параметра ангиогенеза (содержание красителя)
Соединение Νο. 49 (пример 4); 10 мг/кг 40 46
Соединение Νο. 223 (пример 17); 10 мг/кг 25 43
Соединение Νο. 72 (пример 11); 10 мг/кг 38 43
Соединение Νο. 71; 30 мг/кг 28 40
Соединение Νο. 149; 10 мг/кг 14 30
Соединение Νο. 215; 10 мг/кг 21 39
Соединение Νο. 10 (пример 2); 30 мг/кг 19 19
Пример 21. Ортотопическая модель карциномы молочной железы у мышей 4Т1.
Для того чтобы оценить влияние антагонистов РОР-К в модели опухоли у мышей, клетки 4Т1 карциномы молочной железы мыши вводили в молочную железу. Клетки пролиферировали впредь до образования опухоли после инфильтрации клеток микроокружения опухоли.
Клетки 4Т1 культивировали в среде ΚΡΜΣ 1640, содержащей 10% РС8 и 1% глутамина, снабженной 1 мг/мл генетицином. В день введения инъекции мыши, концентрацию клеток 4Т1 доводили до 2х106 клеток/мл в буфере РВ8, чтобы ввести 1 х 105 клеток в 50 мкл.
Мышей (Ва1Ь/с, самки, Сйаг1ез Шуег, возраста приблизительно 8+/-2 недели) анестезировали посредством внутрибрюшинной инъекции смеси 5% Котрип (ксилазин), 10% Тта1§епе (кетамин) и 85% №С1, в пропорции 10 мл/кг. Зону инъекции (верхний правый грудной сосок) дезинфицировали гексомедином. После потряхивания клеток 50 мкл набирали в шприц и вносили в сосок иглой 26О. День инъекции соответствовал Ό1. В каждой группе было 15 мышей (10 мышей должны быть предназначены для изучения посредством анализа ЕЫ8А и 5 мышей посредством гистологии). Антагонисты РОР-К оценивали при концентрации между 1 и 50 мг/мл в смеси метилцеллюлоза/твин (0,6% об./об.) или в любом другом носителе, который делает возможным солюбилизацию активного ингредиента. Молекулы вводили ежедневно перорально (один или два раза в день) посредством зондового питания, которое осуществляли от Ό5 до Ό21, который представляет собой день до взятия образцов. Начиная от Ό5, опухоли измеряли как можно скорее, каждые два дня или даже каждый день в конце эксперимента, используя циркуль (штангенциркуль). Процедуру осуществляли следующим образом: наиболее длинный отрезок (Ь) и перпендикулярный к центру (I) измеряли в мм. Объем в мм3 затем определяли посредством математической формулы, которая устанавливает объем эллипсоида:
(Σ2χΕ)χ0,52.
На день, когда образцы были взяты, обычно Ό22, мышей умерщвляли посредством избытка пентобарбитала натрия после измерения объема опухолей. Затем опухоли очищали (отделяли), фотографировали и взвешивали. Легкие также удаляли и метастазы подсчитывали после Ьош окрашивания.
Антагонисты согласно настоящему изобретению рассматривали как активные, поскольку они способствовали значительному снижению объема опухоли и/или любого числа метастазов в легких.
Пример 4Т1 карциномы молочной железы у мышей
Соединения, рассматриваемые как активные в модели воспалительного ангиогенеза, оценивали в модели 4Т1 карциномы молочной железы мышей при концентрации между 1 и 50 мг/кг и обнаружили снижение объема опухоли вплоть до 49% и уменьшение числа легочных метастазов вплоть до 33%.
В этой связи представляется, что соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, благодаря их антагонистическому эффекту по отношению к РОР, уменьшают ш уйго и ш У1уо ангиогенез, рост опухоли и метастазирование.
Как правило, факторы РОР и их рецепторы играют важную роль посредством аутокринных, паракринных или юкстакринных секреций в процессах, связанных с нарушением регуляции стимуляции роста раковых клеток. Кроме того, факторы РОР и их рецепторы влияют на ангиогенез опухоли, который
- 36 022690 играет ведущую роль как при росте опухоли, так и в процессе метастазирования.
Ангиогенез представляет собой процесс, в котором новые капиллярные сосуды образуются из уже существующих сосудов или путем мобилизации и дифференцировки клеток костного мозга. Таким образом, как неконтролируемую пролиферацию эндотелиальных клеток, так и мобилизацию ангиобластов из костного мозга наблюдали в процессах неоваскуляризации опухоли. Было показано ίη υΠιό и ίη νίνο, что некоторые факторы роста стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток, и, в частности, РСР-1 или а-РСР и РСР-2 или Ь-РСР. Указанные два фактора индуцируют пролиферацию, миграцию и продукцию протеаз эндотелиальными клетками в культуре и неоваскуляризацию ίη νίνο. Факторы а-РСР и ЬРСР взаимодействуют с эндотелиальными клетками посредством двух классов рецепторов, рецепторов тирозинкиназ с высоким сродством (РСР-Кк) и рецепторов гепаринсульфат протеогликанов (Н8РСк) с низким сродством, локализованных на поверхности клеток и во внеклеточных матриксах. Хотя паракринный эффект указанных двух факторов на эндотелиальные клетки широко описан, эти факторы РСР также могут воздействовать на клетки посредством аутокринного механизма. Таким образом, факторы РСР и их рецепторы представляют собой весьма важные мишени для терапий, направленных на ингибирование процессов ангиогенеза (КекЬе! Е, Веп-8аккоп 8А., ί. С1ш. ^ей, (1999), Ϋοί. 501, рр. 104-1497; Ргек1а М, Кикпай М, ОеИЕга Ρ, ТапдЬей Е, ИгЫпай С, ОшИат Κ е! а1, №ν Уогк: Р1епит РиЬНккегк, (2000), рр. 7-34, ВШойе1 С, .Таир В, ТЫегу 1. Р., 1оиаппеаи ί, Опсодепе, (2002) Уо1. 21, рр. 8128-8139).
Кроме того, систематические изучения, направленные на определение экспрессии, обусловленной факторами РСР и их рецепторами (РСР-Кк), различных типов опухолевых клеток демонстрируют, что ответ клетки на указанные два фактора является функциональным в значительном большинстве изученных линий опухолей человека. Полученные результаты подтверждают гипотезу, что антагонист рецептора РСР также может ингибировать пролиферацию опухолевых клеток (СЬапб1ег ЬА, 8окпо\ук1м ВА, Сгееп1еек Ь, Аикегтап 8Ь, ВаиД А, Р1егсе СР., ШЛ. Сапсег, (1999), Уо1. 58, рр. 81-451).
Факторы РСР играют важную роль в росте и сохранении клеток простатической железы. Было показано, как в моделях животных, так и в моделях людей, что нарушение ответа клетки на указанные факторы играет существенную роль в развитии рака предстательной железы. Более того, в указанных патологических состояниях отмечено как повышение продукции факторов а-РСР, Ь-РСР, РСР-6, РСР-8 и т.д. фибробластами, стромальными клетками, уменьшенными базальными клетками и эндотелиальными клетками, присутствующими в опухоли, так и увеличение экспрессии рецепторов и лигандов РСР опухолевыми клетками. Таким образом, паракринная стимуляция раковых клеток предстательной железы имеет место, и этот процесс, по-видимому, является главным компонентом указанного патологического состояния. Соединение, которое обладает активностью антагониста рецептора РСР, такое как соединения согласно настоящему изобретению, может представлять собой препарат выбора в данных патологических состояниях (Ст Ό, Корище! Р., СПп.Сапсег Кек., (1999), Уο1. 71, рр. 5-1063; Эо11 ίΛ. КеШег РК, Сга\\Тогб 8Е, Ршк МК, СатрЬе11 8С, Войск ΝΡ., Ргок1а1е, (2001), Уο1. 305, рр. 49-293) (8аПабеуап е! а1., 2007) (КетаЫ-Аббо е! а1., 2004).
Несколько исследований показали присутствие факторов РСР и их рецепторов, РСР-К, как в линиях опухолей молочной железы человека (в частности, МСР7), так и в биопсиях опухолей. Указанные факторы, по-видимому, ответственны, в этом патологическом состоянии, за появление очень агрессивного фенотипа и вызывают активное метастазирование. Таким образом, соединение, которое обладает активностью антагониста рецептора РСР-К, такое как соединения формулы I, может представлять собой препарат выбора в указанных патологических состояниях (Уе^сοийе^-Еάοиаή А-8, С/ек/ак X, Сгерш М, Ьетоше ί, ВоШу В, Ье ВоигЫк X е! а1., Ехр.Се11 Кек., (2001), Уο1. 262, рр. 59-68) (8сЙ№егТедег, 2009).
Злокачественные меланомы являются опухолями, которые индуцируют метастазы с высокой частотой, и которые являются очень устойчивыми к различным химиотерапевтическим методам лечения. Процессы ангиогенеза играют важшейшую роль в развитии злокачественной меланомы. Кроме того, было показано, что вероятность появления метастазов увеличивается в значительной степени с увеличением васкуляризации первичной опухоли. Клетки меланомы продуцируют и секретируют различные ангиогенные факторы, включающие а-РСР и Ь-РСР. Кроме того, было показано, что ингибирование клеточного эффекта указанных двух факторов посредством растворимого рецептора РСР-К1 блокирует пролиферацию опухолевых клеток меланомы и выживаемость ш уПго и блокирует прогрессию опухоли ш νί\Ό. Таким образом, соединение, которое обладает активностью антагониста рецептора РСР, такое как соединения согласно настоящему изобретению, может представлять собой препарат выбора в указанных патологических состояниях (КоТк1аб ЕК, На1ког ЕР., Сапсег Кек., (2000); Уауоп А, Ма Υ-8, 8аТгап М, К1адкЬгип М, На1аЬап К., Опсодепе, (1997), Уο1. 14, рр. 2999-3009).
Клетки глиомы продуцируют а-РСР и Ь-РСР ш уйго и ш γί\Ό, и имеют различные рецепторы РСР на своей поверхности. Поэтому полагают, что указанные два фактора играют ключевую роль, обусловленную аутокринным и паракринным эффектом, в прогрессии данного типа опухоли. Кроме того, подобно большинству солидных опухолей, прогрессия глиом и их способность вызывать метастазирование в значительной степени зависит от ангиогенных процессов в первичной опухоли. Было показано, что антисмысловые олигонуклеотиды к рецептору РСР-К1 блокируют пролиферацию астроцитомы человека. Кроме того, производные нафталинсульфоната описаны для ингибирования клеточных эффектов а-РСР и
- 37 022690
Ь-РОР ίη νίίΓΟ и ангиогенеза, индуцированного указанными факторами роста ίη νίνο.
Интрацеребральная инъекция указанных соединений вызывает значительное повышение апоптоза и существенное уменьшение ангиогенеза, выраженное существенной регрессией глиом у крыс. Таким образом, соединение, которое обладает активностью антагониста рецептора а-РОР и/или антагониста рецептора Ь-РОР и/или рецептора РОР, такое как соединения согласно настоящему изобретению, может представлять собой препарат выбора в указанных патологических состояниях (Уатаба ЗМ, УатадисЫ Р, Вго\уп К, Вегдег МЗ, Мот8оп КЗ, Оба, (1999), νοί. 76, рр. 28-66; Аиди81е Р, Оиг8е1 ИВ, Ьет1еге 8, Ке1тег8 И, Сиеνа8 Р, Сагсе11ег Р е1 а1., Сапсег Кек., (2001), νοί. 26, рр. 61-1717) (Ьоботе е1 а1., 2008).
Активный ангиогенез также описан для гепатокарцином или гепатоклеточной карциномы (НСС). Развитие ίη νίνο опухоли в НСС требует значительного потребления кислорода и питательных веществ. Гепатокарциномы представляют собой опухоли, которые обычно являются ангиогенными, поскольку значительное изменение наблюдали в отношении артериальной васкуляризации, и это приводит к приобретению инвазивного и метастатического потенциала (Тапака е1 а1., 2006). Факторы РОР принимают активное участие в развитии ангиогенеза опухоли в НСС и часто ассоциированы с воспалительным процессом. Они также имеют повышенную экспрессию в контексте хронического гепатита и склероза печени (Иета18и е1 а1., 2005), и уровень РОР в сыворотке коррелирует с клиникопатологической прогрессией НСС. Кроме того, рецепторы РОР-К4 и также РОР-К1, были описаны как рецепторы, принимающие активное участие в генезе опухоли НСС (Ниапд е1 а1., 2006) (№сЬо1е8 е1 а1., 2002). Поэтому, антагонисты согласно настоящему изобретению могут представлять собой препараты выбора для гепатоклеточных карцином или гепатокарцином.
В опухолях легких типа ΝδίΈί'.' (немелкоклеточный рак легкого) недавние исследования показали, что Ь-РОР, РОР-9, РОР-К1 и РОР-К2 постоянно коэкспрессированы в линиях рака ЖСЬС и, особенно, в линиях, устойчивых к лечению анти-ЕОРК, таким как гефитиниб. Такие экспрессии связаны со способностью к пролиферации, обусловленной аутокринным клеточным путем передачи сигнала и независимым от фиксации (сцепления) ростом опухолей типа ΝδίΧ-ί'.' и, главным образом, типа, нечувствительного к лечению гефитинибом (Магек е1 а1., 2008). Кроме того, предположили, что Ь-РОР играет важную роль в выживании клеток ΝδίΈΡ.' в течение химиотерапевтического лечения путем индукции повышенной экспрессии антиапоптических белков ВСЬ-2, ВСЬ-Х, ΧΙΑΡ или В1КС3 (Рагбо е1 а1., 2002, 2003 и 2006). Таким образом, антагонист рецептора РОР, такой как соединения согласно настоящему изобретению, может представлять собой препарат выбора для злокачественных опухолей легких типа №СЬС, сам по себе или в комбинации с ингибиторами рецептора ЕОР или химиотерапиями.
Приблизительно в 10% злокачественных опухолей желудка наблюдали амплификацию гена РОРК2. Указанная амплификация ассоциирована с плохим прогнозом жизнеспособности для опухолей диффузного типа. Пролиферация опухолевых клеток может быть лиганднезависимой или зависимой от паракринной активации посредством РОР-7 (Тигпег е1 а1., 2010). Поэтому, антагонисты согласно настоящему изобретению могут представлять собой препарат выбора для опухолей желудка.
Совсем недавно потенциальная роль проангиогенных средств при лейкозах и лимфомах была документирована. Действительно, было сообщение о том, что клоны клеток при указанных патологических состояниях могут быть разрушены естественным путем благодаря иммунной системе или встраиванию в ангиогенный фенотип, который стимулирует их выживание и затем их пролиферацию. Такое изменение фенотипа индуцируется повышенной экспрессией ангиогенных факторов, в частности макрофагами, и/или мобилизацией указанных факторов из внеклеточного матрикса (Т1юта8 ИА, Обе8 РЬ Сог1е8 ί. А1Ы1аг М, Кайаграп НМ., Ас1а Наета1о1, (2001), ^1. 207, рр.106-190). Среди ангиогенных факторов Ь-РОР был обнаружен во многих лимфобластных и гематопоэтических линиях опухолевых клеток. Рецепторы РОР также присутствуют на большинстве указанных линий, что предполагает возможный аутокринный клеточный эффект а-РОР и Ь-РОР, индуцирующих пролиферацию этих клеток. Кроме того, было сообщение о том, что ангиогенез костного мозга посредством паракринных эффектов коррелирует с прогрессией некоторых из указанных патологических состояний.
В частности, было показано, что в клетках СЬЬ (хронический лимфолейкоз), фактор Ь-РОР индуцирует повышение экспрессии антиапоптического белка (Вс12), что приводит к повышению выживаемости данных клеток, и что он, поэтому, принимает значительное участие в развитии их злокачественности. Кроме того, уровни Ь-РОР, измеренные в указанных клетках, весьма хорошо коррелируют со стадией клинического развития заболевания и устойчивостью к химиотерапии, применяемой при таком патологическом состоянии (флударабин). Таким образом, соединение, которое обладает активностью антагониста рецептора РОР, такое как соединения согласно настоящему изобретению, может представлять собой препарат выбора, либо сам по себе, либо в комбинации с флударабином или другими продуктами, которые проявляют активность при указанном патологическом состоянии (Т1ота8 ИА, Обе8 РЬ Сог1е8 ί, А1Ьбаг М, КаШаграп НМ., Ас1а НаетаЮк (2001), ^1. 207, рр. 106-190; ОаЬгПоге ТЬ, Опсо1од18ф (2001), ^1. 6, рр. 4-7) . Кроме того, было показано во многих недавних исследованиях, что факторы РОР и рецепторы РОР-К принимают активное участие в устойчивости опухоли и/или эндотелиальных клеток к лечению химиотерапией, радиационной терапией или иначе анти-’АРОР терапией. Различные клеточные механизмы участвуют в появлении такой устойчивости, такие как защита от апоптоза при положительной
- 38 022690 регуляции белка Вс1-х1 посредством РОР-К4 в случае устойчивости рака молочной железы к доксорубицину (Κοίάΐ с1 а1., 2009) или посредством продукции РОР-2 в случае устойчивости опухолей мочевого пузыря к цисплатину (М1уаке с1 а1., 1998), при активации пути Р13К/ЛКТ посредством пары РОР2/РОРК1 в случае устойчивости клеток при остром миелоидном лейкозе к цитарабину (1<ага)ап1И5 с1 а1., 2006), при стимуляции пути КА8/МАР-К, Р13-К и тТОК посредством РОР-1 относительно устойчивости определенных опухолей молочной железы к антиэстрогенным препаратам (МапиуакНоуа с1 а1., 2006). Пара РОР8/РОР-К8 также участвует в механизмах устойчивости к лечению анти-УЕОР в случае карцином поджелудочной железы (Сакаиоуак с1 а1., 2005) или глиобластом (Ва1сНс1ог с1 а1., 2007) или иначе в явлении устойчивости к радиационной терапии (Ои с1 а1., 2004; Моуа1 с1 а1., 2009). Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть комбинированы с уже существующими терапиями, чтобы ограничить возникновение случаев устойчивости.
Кроме того, инвазия опухоли, которая является одним из признаков злокачественности, представляет собой транслокацию опухолевых клеток из первоначального неопластического локуса к окружающим тканям хозяина, позволяющую опухоли проникать в сосудистый эндотелий, чтобы циркулировать и образовывать метастатические локусы, удаленные от первичной опухоли. Увеличивающееся число недавних статей позволяет предположить, что изменения в архитектуре ткани на периферии опухоли, повидимому, являются ответственными за процесс перехода эпителиальные-мезенхимальные клетки (ЕМТ). ЕМТ представляет собой клеточный процесс, посредством которого эпителиальные клетки модулируют их фенотип и приобретают свойства мезенхимальных клеток за счет разрушения межклеточной адгезии и повышения подвижности клеток, таким образом играя существенную роль в прогрессии опухоли путем приобретения инвазивного и метастатического фенотипа у карцином. Факторы роста, такие как РОР, принимают участие в таком клеточном процессе за счет их стимулирующей активности относительно миграции и инвазии, но также, что касается рецепторов РОР, благодаря их способности взаимодействовать с кадгеринами, таким образом, способствуя миграции опухолевых клеток (Со\\Й1 с1 а1., 2005). Антагонисты РОР-К, представленные в описании, могут быть использованы для предотвращения развития указанных фаз метастазирования в большом числе злокачественных опухолей.
Корреляция существует между процессом ангиогенеза в костном мозге и экстрамедуллярной опухолью в СМЬ (хронический миеломоноцитарный лейкоз). Различные исследования продемонстрировали, что ингибирование ангиогенеза, в частности, посредством соединения, которое обладает активностью антагониста рецептора РОР, может представлять собой терапию выбора в данном патологическом состоянии. Пролиферация и миграция клеток гладкой мускулатуры сосудов вносит вклад в гипертрофию интимы артерий и, таким образом, играет главную роль в атеросклерозе и в рестенозе после ангиопластики и эндартерэктомии.
Исследования ίη νί\Ό показали, после повреждения сонной артерии баллоном-катетером локальную продукцию факторов а-РОР и Ь-РОР. В такой же модели анти-РОР2 нейтрализующее антитело ингибирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов и, таким образом, уменьшает гипертрофию интимы.
Химерный белок, состоящий из фактора РОР2, связанного с молекулой, такой как сапорин, ингибирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов ίη νίύΌ и гипертрофию интимы ίη νί\Ό (ΕρδΙοίη СЕ, §1еда11 СВ, Вйо 8, Ри УМ, РП/Сега1й Ό., Сйси1айоп, (1991), Уо1. 87, ρρ. 84-778; ХУаНепЬегдег ί.. Сиси1айои, (1997), ρρ. 96-4083).
Таким образом, антагонисты рецептора РОР, такие как соединения согласно настоящему изобретению, представляют собой препарат выбора, либо сам по себе, либо в комбинации с соединениями, которые являются антагонистами других факторов роста, участвующих в развитии указанных патологических состояний, таких как РОСР (фактор роста тромбоцитов), в лечении патологических состояний, связанных с пролиферацией клеток гладкой мускулатуры сосудов, таких как атеросклероз, рестеноз после ангиопластики или рестеноз после имплантации эндоваскулярных протезов (стентов) или в течение аортокоронарного шунтирования.
Гипертрофия сердца возникает в ответ на напряжение стенки желудочка, индуцированное перегрузкой, обусловленной давлением или объемом. Такая перегрузка может быть следствием многочисленных патофизиологических состояний, таких как гипертензия, АС (коарктация аорты), инфаркт миокарда и различные сосудистые нарушения. Проявлениями такого патологического состояния являются морфологические, молекулярные и функциональные изменения, такие как гипертрофия кардиомиоцитов, накопление матриксных белков и преобразование генов плода. Фактор Ь-РОР вовлечен в данное патологическое состояние. Точнее, добавление Ь-РОР к культурам кардиомиоцитов новорожденных крыс изменяет профиль генов, соответствующих сократительным белкам, приводя к профилю генов фетального типа. Дополнительно, миоциты взрослых крыс проявляют гипертрофическую чувствительность к действию фактора Ь-РОР, причем такая реакция блокируется анти-Ь-РОР нейтрализующими антителами.
Эксперименты, проведенные ίη νί\Ό на Ь-РОР-нокаутированных трансгенных мышах, демонстрируют, что Ь-РОР является главным фактором, стимулирующим гипертрофию миоцитов сердца при указанном патологическом состоянии (8с1ш11/ ЛеЛ, ^ίΐΐ 8А, №етап МЬ, КеРег Р1, Еп§1е 81, 2Ьои М е1 а1., РС1ш. 1пге8к, (1999), Уо1. 19, ρρ. 104-709). Таким образом, соединение, такое как соединения согласно
- 39 022690 настоящему изобретению, которое проявляет активность антагониста рецептора РСР, представляет собой препарат выбора в лечении сердечной недостаточности и любого другого патологического состояния, асоциированного с дегенерацией ткани сердца. Такое лечение может осуществляться само по себе или в комбинации с общими препаратами (бета-блокаторы, диуретики, антагонисты ангиотензина, антиаритмические средства, блокаторы кальциевых каналов, антитромботические средства и т.д.).
Сосудистые нарушения, обусловленные диабетом, характеризуются ухудшением сосудистой реактивности и кровотока, повышенной проницеамостью, ухудшенным пролиферативным ответом и увеличением отложений белков матрикса. В частности, факторы а-РСР и Ь-РСР присутствуют в содержащих преретинол мембранах больных с диабетическими ретинопатиями, в мембранах подлежащих капилляров и в стекловидном теле глаз больных, страдающих от пролиферативных ретинопатии. Растворимый рецептор РСР, способный связываться как с фактором а-РСР, так и с фактором Ь-РСР, обнаруживается при сосудистых нарушениях, связанных с диабетом (Τίΐΐοη КС, Όίχοη КАР, Вгоск ТА., Ехр. Θρίη. Ιηνβδΐ. Огидк, (1997), Уо1. 84, рр. 6-1671). Таким образом, соединение, такое как соединения формулы I, которое проявляет активность антагониста рецептора РСР, представляет собой препарат выбора, сам по себе или в комбинации с соединениями, которые являются антагонистами других ростовых факторов, вовлеченных в указанные патологические состояния, таких как УЕСР.
Фиброз представляет собой аномальное образование рубцовых тканей после повреждения ткани и приводит к хроническому и прогрессирующему ухудшению пораженных органов, которое может привести к серьезной дисфункции пораженного органа. Он может возникать во всех тканях, но, главным образом, превалирует в органах, подверженных химическим или биологическим воздействиям, таких как легкие, кожа, почки, пищеварительный тракт, печень и т.д. Факторы РСР принимают участие в указанном клеточном процессе путем стимуляции продукции и аккумуляции внеклеточного матрикса фибробластами, пролиферации указанных фибробластов и инфильтрации во многие органы, такие как почки или легкие (КЬаШ е! а1., 2005) (81ги1/ е! а1., 2003). Антагонисты активности указанных факторов РСР, такие как молекулы согласно настоящему изобретению, могут быть использованы сами по себе или в комбинации с препаратами, используемыми для лечения фиброза.
Ревматоидный артрит (КА) является хроническим заболеванием с неизвестной этиологией. Хотя он затрагивает многие органы, наиболее серьезной формой КА является прогрессирующее воспаление синовиальной оболочки суставов, приводящее к деструкции суставов. Ангиогенез, по-видимому, в значительной степени влияет на прогрессию указанного патологического состояния. Таким образом, факторы а-РСР и Ь-РСР были обнаружены в синовиальной ткани и в суставной жидкости больных, страдающих от КА, что свидетельствует о том, что данный фактор роста вовлечен в инициацию и/или прогрессию указанного патологического состояния. В моделях А1А (адъювант-индуцированная модель артрита) у крыс было показано, что повышенная экспрессия Ь-РСР усиливает тяжесть заболевания, в то время как анти-Ь-РСР нейтрализующее антитело блокирует прогрессию КА (Ма1етиб, 2007) (УашакЬйа А, УопсшИки Υ, Окано 8, Ыакада^а К, ЫаказЫша Υ, 1гка Τ е! а1., Ι.ΙιηιηιιηοΙ.. (2002), Уо1. 57, рр. 168-450; МаиаЬе Ν, Оба Н, Ыакатига К, Кида Υ, ИсЫба 8, Ка\уадис1и Н, Кйеита!о1, (1999), Уо1. 20, рр. 38-714). Таким образом, соединения согласно изобретению представляют собой препараты выбора при данном патологическом состоянии.
Недавние научные статьи документировали о включении фактора Ь-РСР в невропатическую боль. В частности, повышение продукции фактора Ь-РСР в астроглиальных клетках наблюдали в астроцитах после повреждения спинного мозга (МаИа1 е! а1., 2003). Этот фактор Ь-РСР вносит вклад в невропатическую боль вследствие контакта или аллодинии. Лечение с использованием анти-РСР2 нейтрализующего антитела уменьшает эту механическую аллодинию (МаНа! е! а1., 2005). Антагонисты согласно настоящему изобретению являются препаратами выбора для устранения боли путем ингибирования действия фактора РСР-2 на указанные рецепторы.
Также было описано, что уровень факторов роста, обладающих проангиогенной активностью, таких как РСР-1 и -2, повышается в значительной степени в синовиальной жидкости больных, страдающих от остеоартрита. В патологическом состоянии такого типа отмечено значительное изменение в балансе между про- и антиангиогенными факторами, вызывающими образование новых сосудов, и, следовательно, васкуляризацию неваскуляризованных структур, таких как суставные хрящи или межпозвонковые диски. Таким образом, ангиогенез представляет собой ключевой фактор в костеобразовании (остеофиты), и, тем самым, вносит вклад в прогрессию заболевания. Кроме того, иннервация новых сосудов также может вносить вклад в хроническую боль, ассоциированную с этим патологическим состоянием (АУаЕк ЭА., Сигг Орш Кйеита!о1. 2004 8ер; 16(5): 609-15). Таким образом, соединения согласно изобретению, представляют собой препараты выбора в этом патологическом состоянии.
ΙΒΌ (воспалительное заболевание кишечника) включает две формы хронических воспалительных заболеваний кишечника: ИС (язвенный колит) и болезнь Крона (СО). ΙΒΌ характеризуется иммунной дисфункцией, выраженной в несоответствующей продукции воспалительных цитокинов, вызывающих образование локальной микрососудистой системы. Этот ангиогенез воспалительного происхождения приводит к ишемии кишечника, индуцированной вазоконстрикцией. Высокую циркуляцию и локальные уровни Ь-РСР измеряли у больных, страдающих от указанных патологических состояний (1<аг1а/а\уа 8,
- 40 022690
Тшпока Т, Опита Е, Марта Т, Кадуата М, КкисЫ К., Атспсап 1оигпа1 о£ Оа81гоеп1его1оду, (2001), Уо1. 28, рр 96-822; Ткогп М, КааЬ Υ, Ьаг88оп А, Ссгйп В, На11дгеп К., 5>сапйпа\аап 1оигпа1 о£ Оа8!гоеп!его1оду, (2000), Уо1. 12, рр. 35-408). Соединения согласно изобретению, которые проявляют повышенную антиангиогенную активность в модели воспалительного ангиогенеза, представляют собой препараты выбора в этих патологических состояниях.
Другим заболеванием, имеющим значительный воспалительный компонент и для которого описано вполне определенное участие факторов РОР и рецепторов РОР-Κ, является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН). ВРН является заболеванием, связанным со старением организма, которое характеризуется гиперплазией железистых тканей и стромы вокруг уретры, приводящей к закупорке уретры. На клеточном уровне, это патологическое состояние включает гиперплазию базальных клеток, увеличение массы стромальной ткани, повышенное отложение матрикса или иначе снижение эластичности ткани (Ип!егда88ег е! а1., 2005). Факторы РОР принимают участие в развитии этого заболевания путем стимуляции пролиферации стромы предстательной железы и эпителиальных клеток и, в частности, РОР-7 или КОР, но также РОР-2 или РОР-17 (^апд 2008, Воде! 2001, Ош 2001). Кроме того, факторы РОР стимулируют стадию трансдифференцировки путем изменения взаимодействий эпителиальная клетка/стромальная клетка, в комбинации с ТОР-|3 (Ип!егда88ег 2005). И наконец, определенные рецепторы, такие как РОР-К1, обладают повышенной экспрессией в ВРН, стимулируя индукцию патологического состояния и усиливая действие паракринных эффектов РОР-2 (Воде! 2001). Антагонист действия этих факторов РОР, поэтому представляет собой препарат выбора для доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Псориаз является хроническим заболеванием кожи, вызванным гиперпролиферацией эпидермальных кератиноцитов, в то время как светлоклеточная акантома (ССА) является доброкачественной опухолью эпидермиса, которая также включает аномальную пролиферацию кератиноцитов. Указанные два кожных заболевания имеют подобные гистологические характеристики, несмотря на различные первопричины: утолщение эпидермиса, воспалительные инфильтрации лимфоцитов и нейтрофилов, дилатация и скрученность папиллярных капилляров. В обоих случаях, КОР или РОР-7 играет главнейшую роль в развитии патологического состояния (Коуас8 е! а1., 2006) (Ршск е! а1., 1997). Использование антагонистов согласно настоящему изобретению может дать возможность замедлить развитие таких кожных заболеваний.
Рецепторы РОР-К1, -К2 и -К3 участвуют в процессах хроногенеза и остеогенеза. Мутации, приводящие к экспрессии рецепторов РОР-К, которые всегда активированы, были связаны с большим числом генетических заболеваний человека, выраженных в мальформациях костной системы, таких как синдром Пфейффера, болезнь Крузона, синдром Аперта, синдром Джексона-Вейса и синдром сморщенных кожных покровов Вира-Стивенсона. Конкретнее, некоторые из указанных мутаций воздействуют на рецептор РОР-К3, приводя, в частности, к хондродистрофии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и ТО (танатофорная дисплазия); АСН является самой общей формой карликовости. С биохимической точки зрения, непрерывная активация указанных рецепторов имеет место посредством димеризации рецептора в отсутствие лиганда (СНеп Ь, Айаг К., Υапд X. Моп8опедо Е.О., Ы С, Наи8скка Р.У, Υадоп А. апй Эепд С.Х., (1999), Тке 1оигп. о£ С1ш. Iпνе8!, Уо1. 104, п° 11, рр. 1517-1525). Таким образом, соединения согласно изобретению, которые проявляют активность антагониста РОР или рецептора РОР и которые ингибируют РОР-К-зависимую внутриклеточную передачу сигнала, представляют собой препараты выбора в указанных патологических состояниях.
Также известно, что жировая ткань является одной из редких тканей, которая у взрослых может развиваться или регрессировать. Указанная ткань является высоко васкуляризованной и очень плотная сетка микрососудов окружает каждый адипоцит. Эти наблюдения привели к проведению тестирования действия антиангиогенных средств на развитие жировой ткани у взрослых. Таким образом, по-видимому, в фармакологических моделях мышей оЬ/оЬ ингибирование ангиогенеза выражается в значительной потере массы у мышей (Киртск МА е! а1, (2002), РNΑ§, Уо1. 99, п°16, рр. 10730-10735). Кроме того, факторы РОР, по-видимому, являются ключевыми регуляторами адипогенеза у людей (Ни!1еу е! а1., 2004). Поэтому, соединение-антагонист рецептора РОР, которое обладает эффективной антиангиогенной активностью, может представлять собой препарат выбора в родственных ожирению патологических состояниях.
Соединения согласно настоящему изобретению, благодаря их низкой токсичности и их фармакологическим и биологическим свойствам, находят применение в лечении и предотвращении любой карциномы, отличающейся высокой степенью васкуляризации, такой как карцинома легкого, молочной железы, предстательной железы, пищевода, поджелудочной железы, печени, толстой кишки или почки, или карциномы, которая вызывает метастазирование, такой как карцинома толстой кишки, молочной железы, печени или желудка, или меланом, или карциномы, которая является чувствительной к фактору а-РОР или Ь-РОР в аутокринном механизме или иначе в патологических состояниях типа глиомы, лимфом и лейкозов, или, в конечном счете, в любом, устойчивом к терапии процессе. Указанные соединения представляют собой препарат выбора, либо сам по себе, либо в комбинации с химиотерапией, радиационной терапией или любой другой подходящей терапией. Соединения согласно изобретению находят также применение в лечении или предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз
- 41 022690 или рестеноз после ангиопластики, в лечении заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после имплантации эндоваскулярных стентов и/или аортокоронарного шунтирования или других сосудистых имплантатов, и гипертрофии сердца или сосудистых осложнений, связанных с диабетом, таких как диабетические ретинопатии. Соединения согласно изобретению находят применение также в лечении и предотвращении хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, ШЭ или доброкачественная гиперплазия предстательной железы. И наконец, соединения согласно изобретению можно использовать в лечении и предотвращении хондродистрофии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и ТО (танатофорная дисплазия), а также в лечении ожирения.
Продукты согласно изобретению также находят применение в лечении и предотвращении дегенерации желтого пятна, в частности, связанной со старением организма дегенерации желтого пятна (или АКМЭ). Главной характеристикой потери зрения у взрослых является неоваскуляризация и последующие геморрагии, которые вызывают существенные функциональные нарушения в глазу, и которые выражаются ранней слепотой. Недавно, изучение механизмов, участвующих в процессах неоваскуляризации глаза, дало возможность продемонстрировать включение проангиогенных факторов в указанные патологические состояния. При использовании модели вызванного лазером хороидального неоангиогенеза, оказалось возможным подтвердить, что продукты согласно изобретению также проявляют способность модулировать неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза.
Кроме того, продукты согласно изобретению могут быть использованы в лечении или предотвращении тромбопений, в частности, вследствие противораковой химиотерапии. Было показано, что продукты согласно изобретению могут нормализовать уровни циркулирующих тромбоцитов в течение химиотерапии.
И, наконец, продукты согласно изобретению находят применение в лечении и предотвращении кожных заболеваний, таких как псориаз или светлоклеточная акантома, в лечении прогрессирующего фиброза печени, почки или легкого и также в лечении невропатической боли.
Предметом изобретения являются согласно другим его аспектам лекарственные препараты, содержащие соединение формулы (I) или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или иначе гидрат или сольват соединения формулы (I).
Согласно другому из его аспектов, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) согласно изобретению. Указанные фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемую соль или гидрат или сольват указанного выше соединения, и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Такие наполнители выбраны, соответственно фармацевтической форме и способу желаемого введения, из обычных наполнителей, которые известны специалистам в данной области.
Что касается фармацевтических композиций настоящего изобретения, предназначенных для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения, активный ингредиент формулы (I), представленной выше, или его необязательная соль, сольват или гидрат может быть введен в стандартной лекарственной форме в виде смеси с подходящими фармацевтическими наполнителями животным и людям для профилактики или лечения нарушений или заболеваний, описанных выше.
Подходящие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, подъязычные, трансбуккальные, интратрахеальные, внутриглазные или интраназальные формы введения, формы для введения ингаляцией, местные, чрескожные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения, ректальные формы введения и имплантаты. Для местного введения, соединения согласно изобретению могут быть использованы в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально.
В качестве примера, стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармелоза натрия б, 0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, как определено выше, в качестве лекарственного средства.
Предметом настоящего изобретения также является использование соединения формулы (I), как определено выше, в лечении и предотвращении заболеваний, предусматривающих модуляцию факторов
- 42 022690
ЕОЕ.
Предметом настоящего изобретения также является использование соединения формулы (I), как определено выше, в лечении и предотвращении злокачественных опухолей, в частности карцином, которые отличаются высокой степенью васкуляризации, таких как карциномы легкого, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, толстой кишки, почки и пищевода, злокачественных опухолей, которые вызывают метастазирование, таких как рак толстой кишки, рак печени и рак желудка, меланомы, глиомы, лимфомы и лейкозы.
Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть введено само по себе или в комбинации с одним или более соединением(ями), которое проявляет (проявляют) антиангиогенную активность, или с одним или более цитотоксическим соединением(ями) (химиотерапия), или иначе в комбинации с радиационной терапией. Таким образом, предметом натоящего изобретения также является использование соединения формулы (I), как определено выше, в комбинации с одним или более противораковым активным ингредиентом(ами) и/или с радиационной терапией.
Предметом настоящего изобретения также является использование соединения формулы (I), как определено выше, в лечении и предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз или рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, возникающими после имплантации эндоваскулярных стентов и/или аортокоронарного шунтирования или других сосудистых имплантатов, и гипертрофии сердца или сосудистых осложнений, связанных с диабетом, таких как диабетические ретинопатии.
Предметом настоящего изобретения является также использование соединения формулы (I), как определено выше, в лечении или предотвращении хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или РВБ.
Предметом настоящего изобретения является также использование соединения формулы (I), как определено выше, в лечении или предотвращении остеоартрита, хондродистрофии (АСН), гипохондроплазии (НСН) и ТБ (танатофорная дисплазия).
Предметом настоящего изобретения является также использование соединения формулы (I), как определено выше, в лечении или предотвращении ожирения.
Предметом настоящего изобретения является также использование соединения формулы (I), как определено выше, в лечении или предотвращении дегенерации желтого тела, такой как связанная со старением организма дегенерация желтого тела (АКМБ).
Композиции согласно изобретению для перорального введения содержат рекомендованные дозы от 0,01 до 700 мг. Возможно существование отдельных случаев, где уместны более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не отклоняются от контекста изобретения. Согласно обычной практике дозировка, соответствующая каждому больному, определяется лечащим врачом соответственно способу введения и возрасту, массе тела и ответу больного и также соответсвенно степени прогрессирования заболевания.
Согласно другому из аспектов изобретения настоящее изобретение также относится к способу лечения патологических состояний, описанных выше, который включает введение больному эффективной дозы соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
1. Соединение формулы (I)

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой К1 представляет собой атом водорода, С3-С6-алкильную группу, необязательно замещенную -СООК5, С2-С6-алкенильную группу, необязательно замещенную -СООК5, -СОNΚ5Κ6-группу, -ΝΚ5ЗО2К<5-группу или С6-С30-арильную группу, С5-С30-гетероарильную группу, указанная С6-С30-арильная или С5-С30-гетероарильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена, С3-С6-алкильных групп, циклоалкильных групп, -СООК5, -СЕ3, -ОСЕ3, -СИ -С(NΗ2)NОΗ, -ОК5, -О-С3-С6-алкиленовая цепь-СООК5, -О-С3-С6-алкиленовая цепь-ИК5Кб, -О-С1-С6алкиленовая цепь-Ж7К8, -С3-С6-алкиленовая цепь-ОК5, -С3-С6-алкиленовая цепь-СООК5, -СОNΚ5Κ6, -СО-NΚ5-ОΚ6, -СО-КК5-8О2К7, -СОNΚ5-С1-С6-алкиленовая цепь-ΝΚ^, -СОNΚ5-С1-С6-алкиленовая цепьΝΚ7Κ8, -ΝΚ5Κ6, -Ν^Θ)Ν(ΌΗ3)2, -СО-С3-С6-алкиленовая цепь, -СО(ОС3-С6-алкиленовая цепь)пОН, СООС3-С6-алкиленовая цепь-ИК5Кб, СОО-С3-С6-алкиленовая цепь-ΝΚ^ и 5-членных гетероарильных групп, указанные гетероарильные группы необязательно замещены одной или двумя С3-С6-алкильными группами или оксогруппой;
    п является целым числом от 1 до 3;
    - 43 022690
    К2 и К3 вместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий одной из формул (А), (В) или (С), представленных ниже в которых волнистые линии представляют собой фенильное ядро, с которым группы К2 и К3 связаны; и
    Ка представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу, галоген-С1-С6-алкильную группу, группы -А1к-СР3, -А1к-СООК5, -А1к-СОЯК5К6, -А1к-ЯК7К8, -А1к-циклоалкильную, -А1к-С6-С10арильную, -А1к-О-С6-С10-арильную, -А1к-гетероарильную или гетероарильную группу, где С6-С10арильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена и/или С1-С6-алкильными, циклоалкильными группами, группами -СР3, -ОСР3 или -О-К5;
    Ка представляет собой атом водорода или линейную разветвленную С1-С6-алкильную группу, С3С6-циклическую или С1-С6-алкилС3-С6-циклоалкильную, С3-С6-циклоалкилС1-С6-алкильную и С1-С6алкилС3-С6-циклоалкилС1-С6-алкильную группу, или группу -А1к-ОК5, -А1к-№К5К6 или -А1к-№К7К8, группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена;
    Кь представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
    К представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную, циклоалкильную, фенильную или -А1кСООК5 группу;
    Кс представляет собой атом водорода или группу -СО-МК5К6;
    представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
    Кс представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
    К4-группа, локализованная в положении 6, 7 или 8 имидазопиридинового ядра, представляет собой атом водорода, группу -СООК5, группу -СО-МК^-С^С^алкиленовая цепь-МК5К6, группу -СО-МК5-С1-С6-алкиленовая цепь-№К7К8 или группу -СО-МК5-С1-С6-алкиленовая цепь-ОК6;
    К5 и К6, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода, С1-С6-алкильные группы, циклоалкильные группы или Мз-(мезил) группу, где С1-С6-алкильные группы необязательно замещены -ΝΚ7Κ8 группой;
    К7 и К8, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или С1-С6-алкильные группы или иначе К7 и К8 вместе образуют от 3- до 8-членное насыщенное кольцо, которое может необязательно содержать гетероатом, выбранный из азота и/или кислорода;
    А1к представляет собой линейную разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, циклический С3-С6алкилен или С1-С6-алкилС3-С6-циклоалкилен, С3-С6-циклоалкилС1-С6-алкилен и С1-С6-алкилС3-С6циклоалкилС 1 -С6-алкилен;
    гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы;
    циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода, необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой атом водорода,
    С1-С6-алкильную группу, которая не замещена или замещена -СООК5,
    С2-С6-алкенильную группу, которая не замещена или замещена -СООК5,
    -СОЯК5К6-группу,
    -№К5-ЗО2К6-группу или фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из атомов галогена;
    С1-С6-алкильных групп, необязательно замещенных -СООК5;
    -СМ, -С(МН2)МОН, -СООК5, -СОМК5К6, -СО-Ж5-ОК6, -СО-МА-ЗОХ.., -СОС1-С6-алкиленовой цепи, -СО(ОАС1-С6-алкиленовая цепь)пОН, -ОК5, -ОСР3, -О-С1-С6-алкиленовая цепь-СООК5, -С1-С6алкиленовая цепь-ОК5, -ΝΚ5Κ6 или -№С(О)М(СН3)2 групп,
    5-членных гетероарилов, необязательно замещенных С1-С6-алкильной группой или атомом кислорода, в котором К5 и К6, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или С1-С6-алкильные группы, необязательно замещенные группой -ΝΚ7Κ8,
    К7 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1 или 2 атома углерода, п является целым числом от 1 до 3, или
    - 44 022690 гетероарильную группу, которая необязательно конденсирована и/или необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из Ц-Сб-алкильных групп, групп ОЕ5, СООЕ5, -ИЕбЕб и циклоалкильных групп, и атома кислорода, в которой Е5 и Е6, которые могут быть идентичными или различными, представляют собой атомы водорода или алкильные группы, содержащие 1 или 2 атома углерода, необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором Е2 и Е3 вместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий любой из формул (А) и (В), как определено в п.1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором Е2 и Е3 вместе образуют с атомами углерода фенильного ядра, с которыми они связаны, 6-членный азотсодержащий гетероцикл, соответствующий формуле (А), как определено в п.1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  5. 5. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, в котором формула (А) или (В) является такой, что
    Еа представляет собой атом водорода или алкильную группу, необязательно замещенную одним или двумя галогенами; -АЖСОМЕбЕо; галогеналкильную группу; -СН2-СООЕ5; -А1к-гетероарильную, -А1к-О-фенильную или -А1к-фенильную группу, где фенильная группа необязательно замещена одной или двумя алкильными группами, и/или ОЕ5, и/или атомами галогена; -А1к-циклоалкил,
    Еа- представляет собой атом водорода или линейную, разветвленную, циклическую или частично циклическую алкильную группу, или группу -СН2-ОЕ5 или -А1к-ЫЕ5Е6,
    ЕЬ представляет собой атом водорода или алкильную группу,
    ЕЬ представляет собой атом водорода или алкильную, фенильную или -СН2-СООЕ5 группу, в которой алкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода, группа Е5 является такой, как описано в п.1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  6. 6. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, в котором Ед представляет собой атом водорода или группы -СООН, -СΟ-NН-Α1к-NΕ7Ε8 или -СО-НН-АПз-ОН. или иначе алкильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 3 атомов углерода, которая не замещена, в котором группы А1к, Е7 и Е8 являются такими, как описано в п.1.
  7. 7. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, выбранное из следующих соединений:
    6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3 -илкарбонил)-3-пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона,
    3-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}бензойной кислоты,
    3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-6карбоновой кислоты,
    3-(3-{ [3 -(4-фторбензил)-1 -метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1-ил)бензойной кислоты,
    3-{3[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}бензамида,
    6-({1-[3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-3пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона,
    6-({1-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил}карбонил)-3пропилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона,
    N-{3-[(2,4-диоксо-3-пропил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо[1,5-а]пиридин-1ил}метансульфонамида,
    2- морфолин-4-илэтил 3-(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил] карбонил}имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензоата,
    N-[2-(диметиламино)этил]-3 -(3-{[3-(4-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил] карбо нил } имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил)бензамида,
    3- (3-{[3-(4-фторбензил)-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]карбонил}имидазо [1,5-а]пиридин-1-ил)бензойной кислоты,
    3 -(4-фторбензил)-1 -метил-6-[( 1 -пиридин-3 -илимидазо [1,5-а] пиридин-3 -ил)карбонил] хиназолин2,4(1Н,3Н)-диона,
    3 -{ 3-[(2-метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 -ил} бензойной кислоты,
    3-{3-[(2-метил-4-оксо-3 -пропил-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)карбонил]имидазо [ 1,5-а]пиридин-1 -ил} бензамида,
    6-(имидазо[1,5-а]пиридин-3 -илкарбонил)хиназолин-4(3Н)-она,
    N,N,1,2-тетраметил-4-оксо-6-{[1-(пиридин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиридин-3-ил]карбонил}-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксамида,
    3-[3-({3-[2-(4-фторфенокси)этил]-1-пропил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил}карбонил) имидазо [1,5-а] пиридин-1 -ил] бензойной кислоты, необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  8. 8. Соединение формулы
    - 45 022690 необязательно в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Способ получения соединений формулы (I) по любому одному из пп.1-7, в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено в п.1, в которой К1 и Ка' представляют собой атомы водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) (IV) в которой группа К4 является такой, как определено в п.1, конденсируют с соединением формулы (У) с получением соединения формулы (VI) соединение формулы (VI) подвергают реакции гидролиза в основной среде для получения соединения формулы (VII) реакцию этерификации соединения формулы (VII) осуществляют с тем, чтобы получить соединение формулы (VIII) соединение формулы (VIII) подвергают действию трифосгена с образованием изоцианата, соответствующего соединению (VIII), и затем полученный изоцианат конденсируют с амином формулы К^Н2, где группа Ка является такой, как определено в п.1, для получения мочевины формулы (IX) мочевину формулы (IX) подвергают реакции циклизации в основной среде.
  10. 10. Способ получения производного соединения формулы (I) по одному из пп.1-7, в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено в п.1, группа К1 является такой, как определено в п.1, при условии, что К1 не представляет собой атом водорода, и группа К является такой, как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)
    - 46 022690 (V) в которой группа К4 является такой, как определено в п.1, конденсируют с соединением формулы (V) для получения соединения формулы (VI) соединение формулы (VI) подвергают реакции гидролиза в основной среде для получения соединения формулы (VII) реакцию этерификации соединения формулы (VII) осуществляют с тем, чтобы получить соединение формулы (VIII) соединение формулы (VIII) подвергают реакции бромирования для получения соединения формулы (X) производное соединение формулы (X) подвергают действию трифосгена и образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы (X), который конденсируют с амином формулы ΙΕ,ΝΙ 12, где группа Ка является такой, как определено в п.1, для получения мочевины формулы (XI) соединение формулы (XI) подвергают реакции циклизации в основной среде для получения соединения формулы (XII) соединение формулы (XII) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного КаX, где группа Ка' является такой, как определено в п.1, для получения соединения формулы (XIII)
    - 47 022690 соединение формулы (XIII) подвергают в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания реакции с эфиром фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты или эфиром фенилбороната или эфирными производными гетероарилбороната согласно реакции сочетания Сузуки, или иначе реакции иминирования с бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией алкилирования с сульфонилхлоридом формулы К68О2С1, или иначе реакции цианирования с цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификацией или реакцией образования пептидной связи с амином К5К^Н2, где К5 и К6 определены в п.1.
  11. 11. Способ получения соединения формулы (I) по любому одному из пп.1-7, в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А), как определено в п.1, и в которой К’ и К4 представляют собой группы, как определено в п.1, при условии, что К’ не является атомом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) в которой группа К4 является такой, как определено в п.1, конденсируют с соединением формулы (У) для получения соединения формулы (VI) соединение формулы (VI) подвергают реакции гидролиза в основной среде для получения соединения формулы (VII) реакцию этерификации соединения формулы (VII) осуществляют с тем, чтобы получить соединение формулы (VIII) соединение формулы (VIII) подвергают реакции бромирования для получения соединения формулы (X) ния соединение формулы (X) подвергают в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основареакции с эфиром фенилбороновой, или гетероарилбороновой кислоты, или эфиром фенилбороната
    - 48 022690 или эфирными производными гетероарилбороната согласно реакции сочетания Сузуки, или иначе реакции иминирования с бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией алкилирования с сульфонилхлоридом формулы К68О2С1, или иначе реакции цианирования с цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификацией или реакцией образования пептидной связи с амином К5КД112- где К5 и К6 определены в п.1, для получения соединения формулы (XIV) производное соединение формулы (XIV) подвергают действию трифосгена с тем, чтобы образовать соответствующий изоцианат, полученный изоцианат конденсируют с амином формулы КДН2 для получения мочевины формулы (XV), где группа Ка является такой, как определено в п.1 производное соединение формулы (XV) подвергают реакции циклизации в основной среде для получения соединения формулы (XVI) соединение формулы (XVI) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного КД, где группа Ка является такой, как определено в п.1, и X является галогеном.
  12. 12. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-7, в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (А) и в которой К, представляет собой группу, определенную в п.1, при условии, что К1 не представляет собой атом водорода, группа К4 является такой, как определено в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)
    Ρ —ί(IV) в которой группа К4 является такой, как определено в п.1, конденсируют с соединением формулы (V) (V) для получения соединения формулы (VI) соединение формулы (VI) подвергают реакции гидролиза в основной среде для получения соединения формулы (VII) реакцию этерификации соединения формулы (VII) осуществляют с тем, чтобы получить соединение формулы (VIII)
    - 49 022690 (X) соединение формулы (VIII) подвергают реакции бромирования для получения соединения формулы производное соединение формулы (X) подвергают действию трифосгена и образуется изоцианат, соответствующий соединению формулы (X), который конденсируют с амином формулы КаКН2, где группа Ка определена в п.1, для получения мочевины формулы (XI) соединение формулы (XI) подвергают реакции циклизации в основной среде для получения соединения формулы (XII) соединение формулы (XII) подвергают в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания реакции с эфиром фенилбороновой, или гетероарилбороновой кислоты, или эфиром фенилбороната или эфирными производными гетероарилбороната согласно реакции сочетания Сузуки, или иначе реакции иминирования с бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией алкилирования с сульфонилхлоридом формулы Кб8О2С1, или иначе реакции цианирования с цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификацией или реакцией образования пептидной связи с амином К5К6КН2, где К5 и Кб являются такими, как определено в п.1, для получения соединения формулы (XVI), в которой группа К1 является соединение формулы (XVI) подвергают реакции алкилирования в присутствии основания и галогенированного производного Ка^, группа Ка является такой, как определено в п.1, и X является галогеном.
  13. 13. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-7, в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (В), как определено в п.1, где группа Кд является такой, как определено в п.1, и К1 представляет собой атом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) (V) в которой группа К4 является такой, как определено в п.1, конденсируют с соединением формулы для получения соединения формулы (VI)
    - 50 022690 соединение формулы (VI) подвергают реакции гидролиза в основной среде для получения соединения формулы (VII) реакцию этерификации соединения формулы (VII) осуществляют с тем, чтобы получить соединение формулы (VIII) о_Ι_ I соединение формулы (VIII) подвергают реакции омыления для получения соединения (XXIV) соединение (XXIV) затем подвергают реакции конденсации с алкил- или арилангидридом (КЬ'СО)2О для получения соединения формулы (XVII) соединение формулы (XVII) подвергают реакции конденсации с амином КЬКН2, КЬ и КЬ' являются такими, как определено в п.1.
  14. 14. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-7, в которой К2 и К3 вместе образуют азотсодержащий гетероцикл формулы (В), как определено в п.1, где группа К4 является такой, как определено в п.1, и группа К( является такой, как определено в п.1, при условии, что К( не представляет собой атом водорода, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) (V) в которой группа К4 является такой, как определено в п.1, конденсируют с соединением формулы для получения соединения формулы (VI) (V) соединение формулы (VI) подвергают реакции гидролиза в основной среде для получения соединения формулы (VII) реакцию этерификации соединения формулы (VII) осуществляют с тем, чтобы получить соединение
    - 51 022690 формулы (VIII) соединение формулы (VIII) подвергают реакции бромирования для получения соединения формулы (X) соединение формулы (X) подвергают в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания реакции с эфиром фенилбороновой или гетероарилбороновой кислоты, или эфиром фенилбороната, или эфирными производными гетероарилбороната согласно реакции сочетания Сузуки, или иначе реакции иминирования с бензофенонимином с последующим гидролизом в кислой среде и реакцией алкилирования с сульфонилхлоридом формулы К6ЗО2С1, или иначе реакции цианирования с цианидом цинка с последующим гидролизом в кислой среде и этерификацией или реакцией образования пептидной связи с амином Ι7Ι7ΝΙ12- где К5 и К6 определены в п.1, для получения соединения формулы (XIV) соединение (XIV) подвергают реакции омыления для получения соединения (XXV) соединение (XXV) затем подвергают реакции конденсации с алкил- или арилангидридом (КЬ'СО)2О, где группа КЬ' является такой, как определено в п.1, для получения соединения формулы (XVIII) соединение формулы (XVIII) подвергают реакции конденсации с амином К^Н2, группа КЬ является такой, как определено в п.1.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения и предотвращения заболеваний, предусматривающих модуляцию факторов Ь-РОР, содержащая в качестве активного ингредиента производное соединение формулы (I) по любому одному из пп.1-8, необязательно в комбинации с одним или более подходящими инертными наполнителями.
  16. 16. Применение соединения по любому одному из пп.1-8 для лечения и предотвращения заболеваний, предусматривающих модуляцию факторов Ь-РОР.
  17. 17. Применение соединения по п.6 для лечения и предотвращения злокачественных опухолей, в частности карцином, которые отличаются высокой степенью васкуляризации, таких как карциномы легкого, молочной железы, предстательной железы, поджелудочной железы, толстой кишки, почки и пищевода, злокачественных опухолей, которые индуцируют метастазы, таких как рак толстой кишки, рак печени и рак желудка, меланомы, глиомы, лимфомы, лейкозы и также тромбопении.
  18. 18. Применение по п.17, где соединение используют в комбинации с одним или более противораковым активным ингредиентом(ами), и/или с радиационной терапией, и/или с любой анти^ЕОР терапией.
  19. 19. Применение по п.16 для лечения и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, таких
    - 52 022690 как атеросклероз или рестеноз после ангиопластики, заболеваний, связанных с осложнениями, которые встречаются после имплантации эндоваскулярных стентов и/или аортокоронарного шунтирования или других сосудистых трансплантатов, гипертрофии сердца, сосудистых осложнений в результате диабета, таких как диабетические ретинопатии, фиброзы печени, почки и легкого, невропатическая боль, хронические воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит или ΓΒΌ, гиперплазия предстательной железы, псориаз, светлоклеточная акантома, остеоартрит, хондродистрофия (АСН), гипохондроплазия (НСН), ΤΌ (танатофорная дисплазия), ожирение и дегенерация желтого пятна, такая как связанная с возрастом дегенерация желтого пятна (АКМЭ).
EA201291414A 2010-07-06 2011-07-04 Имидазопиридиновые производные, способ их получения и терапевтическое использование EA022690B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1055475A FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2010-07-06 Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
PCT/IB2011/052954 WO2012004732A1 (en) 2010-07-06 2011-07-04 Imidazopyridine derivatives, process for the preparation thereof and therapeutic use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291414A1 EA201291414A1 (ru) 2013-05-30
EA022690B1 true EA022690B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=43383651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291414A EA022690B1 (ru) 2010-07-06 2011-07-04 Имидазопиридиновые производные, способ их получения и терапевтическое использование

Country Status (36)

Country Link
US (2) US8759344B2 (ru)
EP (1) EP2590976B1 (ru)
JP (1) JP5889295B2 (ru)
KR (1) KR101820548B1 (ru)
CN (1) CN103080111B (ru)
AR (1) AR082112A1 (ru)
AU (1) AU2011275427B2 (ru)
BR (1) BR112013000273B1 (ru)
CA (1) CA2804915C (ru)
CL (1) CL2013000016A1 (ru)
CO (1) CO6650360A2 (ru)
CR (1) CR20120643A (ru)
CY (1) CY1117374T1 (ru)
DK (1) DK2590976T3 (ru)
EA (1) EA022690B1 (ru)
EC (1) ECSP13012363A (ru)
ES (1) ES2556754T3 (ru)
FR (1) FR2962437B1 (ru)
GT (1) GT201200346A (ru)
HR (1) HRP20151309T1 (ru)
HU (1) HUE025639T2 (ru)
IL (1) IL223832A (ru)
MA (1) MA34450B1 (ru)
MX (1) MX2012015120A (ru)
NI (1) NI201200192A (ru)
NZ (1) NZ604973A (ru)
PE (1) PE20130651A1 (ru)
PL (1) PL2590976T3 (ru)
PT (1) PT2590976E (ru)
SG (1) SG186396A1 (ru)
SI (1) SI2590976T1 (ru)
TN (1) TN2012000608A1 (ru)
TW (1) TWI520961B (ru)
UY (1) UY33488A (ru)
WO (1) WO2012004732A1 (ru)
ZA (1) ZA201209632B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
FR2985185B1 (fr) 2012-01-04 2013-12-27 Sanofi Sa Utilisation en therapeutique de derives d'imidazopyridine
AU2013287176C1 (en) 2012-06-13 2023-01-19 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
UA120087C2 (uk) 2013-04-19 2019-10-10 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr
JP2016534139A (ja) * 2013-09-11 2016-11-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＲＯＲｃモジュレーターとしてのケト−イミダゾピリジン誘導体
JP5925978B1 (ja) 2014-08-18 2016-05-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
US9640143B1 (en) * 2016-01-22 2017-05-02 Sony Corporation Active video projection screen coordinating grayscale values of screen with color pixels projected onto screen
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3777860A4 (en) 2018-03-28 2021-12-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. THERAPEUTIC FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA
JP2021523121A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の固体形態及びその調製プロセス
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114380752A (zh) * 2020-10-22 2022-04-22 南开大学 一种制备n-取代-2，4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CN114016060B (zh) * 2021-11-23 2023-05-02 南昌大学 一种酚类化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006097625A1 (fr) * 2005-03-16 2006-09-21 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DÉRIVÉS D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
WO2007080325A1 (fr) * 2006-01-13 2007-07-19 Sanofi-Aventis Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102808D0 (sv) 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
FR2838123B1 (fr) 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
FR2851563B1 (fr) 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
FR2859997B1 (fr) 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DE602004031641D1 (de) 2003-09-25 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Die replikation von hiv hemmende purinderivate
FR2865934B1 (fr) 2004-02-05 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indolizine 1,2,3 substitues, inhibiteurs des fgfs, pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies liees a une angiogenese pathologique choroidienne
AU2005309761A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
CN1733742A (zh) * 2005-07-12 2006-02-15 浙江大学 苯并三嗪衍生物的制备及用途
FR2893616B1 (fr) 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
EP1891955A1 (en) 2006-07-24 2008-02-27 Sanofi-Aventis Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of FGFs, for the preparation of a medicament intended for the treatment of degenerative joint diseases
CN1887878A (zh) * 2006-07-26 2007-01-03 浙江大学 三嗪氮氧化物及合成方法和用途
US20090325936A1 (en) 2006-12-20 2009-12-31 Bilodeau Mark T Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
CN101239978A (zh) 2008-03-05 2008-08-13 南方医科大学 一种咪唑并吡啶类化合物
JP2013510137A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド イミダゾピリジン誘導体
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006097625A1 (fr) * 2005-03-16 2006-09-21 Sanofi-Aventis NOUVEAUX DÉRIVÉS D'IMIDAZO[1,5-a]PYRIDINES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
WO2007080325A1 (fr) * 2006-01-13 2007-07-19 Sanofi-Aventis Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs

Also Published As

Publication number Publication date
JP5889295B2 (ja) 2016-03-22
US8759344B2 (en) 2014-06-24
GT201200346A (es) 2014-05-20
DK2590976T3 (en) 2015-12-21
US9452164B2 (en) 2016-09-27
BR112013000273B1 (pt) 2020-09-29
SG186396A1 (en) 2013-01-30
EP2590976A1 (en) 2013-05-15
IL223832A (en) 2017-03-30
CR20120643A (es) 2013-02-05
CL2013000016A1 (es) 2013-04-19
TN2012000608A1 (en) 2014-04-01
KR101820548B1 (ko) 2018-01-19
WO2012004732A1 (en) 2012-01-12
ECSP13012363A (es) 2013-01-31
PL2590976T3 (pl) 2016-03-31
HRP20151309T1 (hr) 2016-01-01
KR20130128363A (ko) 2013-11-26
SI2590976T1 (sl) 2016-01-29
TW201217370A (en) 2012-05-01
MX2012015120A (es) 2013-05-01
BR112013000273A8 (pt) 2018-04-24
ZA201209632B (en) 2014-03-26
US20130116250A1 (en) 2013-05-09
ES2556754T3 (es) 2016-01-20
AU2011275427B2 (en) 2016-04-21
US20140243328A1 (en) 2014-08-28
PT2590976E (pt) 2016-01-20
EA201291414A1 (ru) 2013-05-30
AR082112A1 (es) 2012-11-14
PE20130651A1 (es) 2013-06-20
CY1117374T1 (el) 2017-04-26
UY33488A (es) 2012-01-31
NI201200192A (es) 2013-05-13
HUE025639T2 (en) 2016-04-28
FR2962437A1 (fr) 2012-01-13
AU2011275427A1 (en) 2013-01-24
BR112013000273A2 (pt) 2017-10-31
CA2804915C (en) 2018-07-03
NZ604973A (en) 2014-05-30
MA34450B1 (fr) 2013-08-01
CO6650360A2 (es) 2013-04-15
CN103080111A (zh) 2013-05-01
CN103080111B (zh) 2016-06-15
TWI520961B (zh) 2016-02-11
JP2013530211A (ja) 2013-07-25
FR2962437B1 (fr) 2012-08-17
CA2804915A1 (en) 2012-01-12
EP2590976B1 (en) 2015-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022690B1 (ru) Имидазопиридиновые производные, способ их получения и терапевтическое использование
KR101797795B1 (ko) 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
JP6214551B2 (ja) ピラゾロピリミジン誘導体、これらの調製方法およびこれらの治療的使用
EA013408B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
MX2007007704A (es) Compuestos heterociclicos biciclicos novedosos, procesos para su preparacion y composiciones que los contienen.
JPWO2006104161A1 (ja) ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
CN110407839B (zh) 含杂芳基酰胺结构的***并杂环类化合物的制备及应用
KR102046196B1 (ko) 이미다조피리딘 유도체의 치료적 용도
OA16296A (en) Imidazopyridine derivatives, process for the preparation thereof and therapeutic use thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM