EA022306B1

EA022306B1 - Устройство и способ подачи рибофлавина в роговицу путем ионофореза для лечения кератоконуса

Info

Publication number: EA022306B1
Application number: EA201390571A
Authority: EA
Inventors: Фулвио Фоскини; Пьер Руа; Эдоардо Станьи; Джованни Кавалло; Джулио Лучани
Original assignee: Соофт Италия Спа
Priority date: 2011-01-12
Filing date: 2011-01-12
Publication date: 2015-12-30
Also published as: MX347934B; BR112013010050B1; KR101669715B1; EP2648663A1; US20130178821A1; CN103167850B; AR085781A1; PT2648663E; AU2011355093B2; EA201390571A1; WO2012095876A1; BR112013010050A2; CN103167850A; EP2648663B1; BR112013010050B8; CA2814874A1; IL226703A; JP5845286B2; ES2539717T3; MX2013004511A

Abstract

Устройство для глазного ионофореза для подачи ионизированного лекарственного раствора, например раствора рибофлавина, в роговицу, содержащее следующие взаимодействующие элементы: резервуар (8), содержащий раствор рибофлавина и выполненный с возможностью размещения на глазу; активный электрод (2), расположенный в резервуаре (8) или на резервуаре (8); пассивный электрод, выполненный с возможностью размещения на коже тела пациента, предпочтительно в непосредственной близости от глаз, например на лбу, щеке или шее; средства (10) облучения поверхности роговицы подходящим излучением, например ультрафиолетовым излучением (УФ-излучением), для осуществления кросслинкинга роговицы после подачи лекарства или рибофлавина, причем указанный резервуар (8) и указанный активный электрод (2) являются прозрачными для УФ-излучения, и/или излучения в видимой части спектра, и/или инфракрасного излучения. Способ подачи ионизированного лекарственного раствора, например раствора рибофлавина, в роговицу для лечения кератоконуса или другого заболевания роговицы, сопровождающегося эктазией, или для укрепления стромы роговицы посредством устройства для глазного ионофореза, отличающийся тем, что он содержит этапы, на которых размещают указанное устройство на глазу, предназначенное для лечения, причем устройство содержит резервуар с раствором рибофлавина; приводят раствор в движение посредством катодного тока, подаваемого в течение 0,5-5 мин, с силой не более 2 мА; облучают, сразу же после прекращения подачи тока, поверхность роговицы УФ-излучением в течение 5-30 мин с мощностью от 3 до 30 мВ/см, выполняя, таким образом, кросслинкинг роговицы посредством рибофлавина.

Description

Настоящее изобретение относится к новому устройству для ионофореза, предназначенному для подачи офтальмологических композиций (в частности, коллириума), предпочтительно содержащих рибофлавин, выполненному с возможностью пропитывания стромы роговицы без необходимости удаления эпителия роговицы (деэпителизации) в практике лечения кератоконуса и других заболеваний роговицы, связанных с эктазией, методами кросслинкинга роговицы посредством подходящей офтальмологической композиции.

Кератоконус является дегенеративным заболеванием глаз, при котором структурные изменения в роговице приводят к ее истончению и изменению формы на более коническую по сравнению с ее нормальной плавной кривизной. Кератоконус является генетическим заболеванием, заключающимся в невоспалительной прогрессивной дистрофии, поражающим примерно 50 человек на каждые 100000 ежегодно, как правило, молодых людей в возрасте от 10 до 20 лет. Поскольку болезнь чаще встречается у женщин, этиология кератоконуса, по-видимому, связана с дисфункцией желез внутренней секреции (гипофиза и щитовидной железы). Болезнь затрагивает оба глаза примерно в 85% случаев и имеет развитие, которое отличается от пациента к пациенту.

На начальной стадии заболевания появляется нерегулярная кривизна, которая изменяет преломляющую способность роговицы, создавая искажения изображений и нарушение ближнего и дальнего зрения. В любом случае больной жалуется на снижение зрения, прежде всего дальнего зрения. Зрение продолжает необратимо регрессировать, при этом возникает необходимость частой смены очков, и по этой причине кератоконус поначалу может быть ошибочно принят за близорукость, связанную с астигматизмом.

За счет врожденной структурной слабости стромы роговицы в связи с указанным заболеванием через несколько лет роговица постепенно изнашивается и становится более тонкой в области вершины. В результате в данной области возникает неравномерная кривизна роговицы, которая теряет свою сферическую форму и приобретает характерную коническую форму (кератоконус).

Используя биомикроскоп, можно заметить значительное уменьшение толщины роговицы на вершине кератоконуса. Со временем верхняя часть кератоконуса становится непрозрачной вследствие изменения питания этой части роговицы, в наиболее тяжелых формах кривизна роговицы может составлять более 62 диоптрий, а толщина уменьшаться до 446 мкм (нормальная толщина центральной части роговицы составляет 500-700 мкм).

Если болезнь не лечить, верхняя часть конуса может изъязвляться с последующей перфорацией роговицы, что приводит к появлению болей, слезотечения и спазма век. Такие изменения роговицы из-за кератоконуса приводят к смещению белка роговицы, в результате чего могут появиться микрошрамы, которые еще больше искажают изображение и в некоторых случаях препятствуют прохождению света, что порождает светобоязнь, прежде всего, в то время суток, когда солнце находится низко над горизонтом (во время восхода и заката).

Как уже упоминалось, для того чтобы исправить зрение, приходится часто менять очки. Только после того, как использование очков перестает обеспечивать удовлетворительный результат, при легких формах заболевания могут применяться жесткие контактные линзы.

Настоящая проблема возникает, если роговица, пораженная кератоконусом, претерпевает значительное истончение или если происходит рубцевание после разрывов на поверхности роговицы, в результате чего может даже возникнуть необходимость в хирургической трансплантации роговицы (кератопластика).

В 2002 году в Италии была представлена так называемая ламеллярная кератопластика для лечения кератоконуса, при применении которой заменяют не всю роговицу, а только наружную часть, т.е. часть, пораженную заболеванием.

При этом еще в 1997 году в Германии в офтальмологической клинике при Университете Карла Густава Каруса в Дрездене был разработан новый, более безопасный и менее инвазивный способ под названием кросслинкинг роговицы (СХЬ), с использованием, в частности, рибофлавина, активируемого ультрафиолетовым лазером (УФ-лазером). В 2005 году этот способ был протестирован и в Италии и до настоящего времени широко с успехом используется в различных итальянских глазных клиниках.

Кросслинкинг роговицы является минимально-инвазивным способом, при котором используют рибофлавин, активированный УФ-лазером (365-370 нм), причем способ является безболезненным и осуществляется в дневном стационаре. Кросслинкинг позволяет укрепить структуру роговицы, пораженную кератоконусом, посредством сплетения и увеличения количества связей (кросслинкинга) между волокнами коллагена роговицы. Клинические исследования доказали, что в результате использования метода СХЬ уменьшаются проявления астигматизма, связанного с кератоконусом, а также замедляется или останавливается развитие патологии, что позволяет избежать пересадки роговицы. Метод кросслинкинга также эффективен в отношении других расстройств, связанных с эктазией роговицы.

Кросслинкинг роговицы обычно выполняют под местной анестезией роговицы для механического удаления эпителия роговицы (деэпителизации), имеющего диаметр 8-9 мм. Затем выполняют частую инстилляцию офтальмологического раствора на основе 0,1% рибофлавина в течение 15 мин и последующее облучение с использованием ультрафиолетового (ультрафиолет А) излучателя в течение 30 мин

- 1 022306 при инстилляции раствора рибофлавина в течение всего процесса облучения.

Рибофлавин (молекулярный вес 376, плохо растворим в воде), более предпочтительно рибофлавин натрия фосфат (молекулярная масса 456, отрицательно заряженный), который обычно используют в кросслинкинге роговицы, является гидрофильной фотосенсибилизирующей и фотополимеризующей молекулой с плохой способностью к диффузии через эпителий и, следовательно, к достижению стромы роговицы.

Поэтому приходится удалять эпителий роговицы (выполнять деэпителизацию) перед облучением посредством ультрафиолета А, чтобы облегчить поглощение и полное насыщение стромы роговицы рибофлавином. Данная процедура может вызвать, хотя и редко, осложнения на уровне роговицы или боль. Кроме того, она делает задачу офтальмолога более трудной.

Следовательно, целесообразно улучшить поглощение рибофлавина без удаления эпителия роговицы и в результате получить способ неинвазивного кросслинкинга роговицы с исключением или уменьшением количества применяемой анестезии и обеспечением последующего быстрого заживления без боли или возможных осложнений.

Ионофорез известен как неинвазивный способ, обеспечивающий проникновение высокой концентрации ионизированных молекул, например лекарства, в живую ткань под действием электрического тока. Известно, что подача тока к ионизируемому веществу ускоряет его прохождение через биологические поверхности. При этом потоком, вызванным действием тока, управляют три основные силы.

Основной силой является сила электрохимического отталкивания, которая продвигает одинаково заряженные частицы через ткань. Когда электрический ток проходит через водный раствор, содержащий электролиты и заряженный материал (например, активный фармацевтический компонент), происходят несколько событий:

(1) электрод генерирует ионы;

(2) вновь созданные ионы сближаются/сталкиваются с частицами того же заряда (как правило, подаваемое лекарство);

(3) электрическое отталкивание между вновь созданными ионами вызывает движение растворенных/взвешенных заряженных частиц внутрь поверхности и/или через поверхность (ткань), граничащую с электродом.

Непрерывная подача электрического тока обеспечивает значительно более глубокое проникновение активных фармацевтических компонентов в ткани, чем при простом местном введении. Степень ионофореза пропорциональна току и времени обработки.

Ионофорез осуществляется в препаратах на водной основе, в которых ионы могут быть легко получены посредством электродов. Для получения ионов могут быть использованы два типа электродов: (1) инертные электроды и (2) активные электроды.

Для каждого типа электродов необходима водная среда, содержащая электролиты. Ионофорез с инертным электродом определяется степенью гидролиза воды, которую может обеспечить подаваемый ток. В результате реакции электролиза вырабатываются гидроксидные ОН- (катодные) или оксониевые Н₃О+ (анодные) ионы. Некоторые составы содержат буферные вещества, которые могут смягчить сдвиги рН, вызванные данными ионами. При наличии определенных буферных веществ появляются дополнительные ионы с тем же зарядом, которые могут конкурировать с лекарственным продуктом за ионы, генерируемые посредством электролита, что может снизить подачу лекарственного продукта (и, следовательно, увеличить требуемое время подачи тока). Электрическая полярность электрода подачи лекарства зависит от химической природы лекарственного продукта, в частности от его рКа (8)/изоэлектрической точки и начального уровня рН раствора. Главным образом, именно электрохимическое отталкивание между ионами, генерируемыми посредством электролиза, и зарядом лекарственного продукта направляет лекарственный продукт в ткани. Таким образом, ионофорез имеет значительное преимущество по сравнению с местным применением препарата в том, что он увеличивает абсорбцию лекарства. Специалист может регулировать скорость подачи лекарства путем изменения силы тока.

Благодаря высокой эффективности введения лекарства при ионофорезе офтальмологи уже давно признали значение ионофореза для подачи лечебных молекул в глаза и лечения глазных патологий, поскольку ионофорез не только обеспечивает быстрое применение препарата, но и позволяет применять лекарство более локально и в более высокой концентрации.

На сегодняшний день разработаны, описаны в литературе и известны из предшествующего уровня техники несколько устройств для глазного ионофореза.

Патент И8 3122137, зарегистрированный 30.10.1961, описывает устройство для глазного ионофореза, представляющее собой конструкцию из непроводящего материала в форме оправы для очков, содержащее источник тока и выполненное с возможностью опираться на область вокруг орбиты глаза, при этом устройство не может находиться в непосредственном контакте с поверхностью глаза. Такое устройство не обеспечивает точного введения вещества вследствие конструкционных и технологических недоработок.

Патент И8 4564016, зарегистрированный 13.08.1984, описывает аппарат, имеющий контактирующий с глазом сегмент, содержащий небольшую контактную поверхность (диаметром 1 мм), накладывае- 2 022306 мую на склеру для подачи тока с очень высокой плотностью для фокального ионофореза. Такой аппарат и связанный с ним способ, в частности, предназначены для введения ионизированных лекарств в заднюю часть глаза через клеточные барьеры, защищающие сетчатку, такие как конъюнктивальный эпителий и пигментный эпителий, но ток, подаваемый таким способом, безусловно, разъедает указанные ткани.

Более поздний патент И8 6319240, зарегистрированный 25.05.1999, предлагает усовершенствованный вариант предыдущего аппарата, отличающийся наличием емкости в виде закрытого резервуара, накладываемого на склеру (с полупроницаемой мембраной на контактируемой поверхности) под веко, который заполнен лекарственным препаратом, выпускаемым под действием электрического тока.

Особенностью изобретения, описанного в патенте И8 6442423, зарегистрированном 05.02.1999, является аппликатор, имеющий приемную часть, содержащую сменный носитель гидрогеля, пропитанного лекарством. Решение, предложенное этим изобретением, гарантирует, что жидкий лекарственный раствор остается в контакте с глазом во время процесса ионофореза, но на самом деле контроль жидкостей с целью обеспечения их контакта с поверхностью глаза является сложным, так как жидкости протекают и формируют пузырьки, которые снижают эффективность процесса ионофореза.

Изобретение, описанное в патенте И8 6154671, зарегистрированном 04.01.1999, относится к устройству для переноса активных фармацевтических ингредиентов в глазное яблоко путем ионофореза, отличающемуся наличием в резервуаре активного электрода, который является поверхностным электродом, обращенным к тканям глаза, лежащим на периферии роговицы. В этом случае перенос, выполняемый этой системой, осуществляется на большой площади через одну или несколько глазных тканей, лежащих на периферии роговицы.

Изобретение, раскрытое патентом И8 7164943, зарегистрированным 03.06.2004, относится к снижающему раздражение устройству для глазного ионофореза, обладающему признаками, которые позволяют снизить время воздействия на глаз и, как следствие, уменьшить раздражение.

Кроме того, за последние десятилетия достигнуты следующие результаты в области ионофореза, в частности в отношении устройств и аппаратов, находящихся в настоящее время на стадии исследований и разработок, а также в отношении группы препаратов, пригодных для подачи посредством глазного ионофореза, и способов их применения.

Использование офтальмологических композиций, предположительно связанных с рибофлавином, для кросслинкинга роговицы при лечении кератоконуса или эктазии роговицы, было описано в международной патентной заявке РСТ/1Т2009/000392 и соответствующей приоритетной патентной заявке РМ2008Л00472. Раскрытые соединения на основе рибофлавина содействуют эпителиальной абсорбции для проведения процедуры СХЬ и позволяют обойтись без деэпителизации роговицы, что, в свою очередь, позволяет неинвазивно удалить роговицу или уменьшить количество анестезии и обеспечить последующее быстрое заживление без боли и возможных осложнений для пациента.

Изобретение, описанное в патенте \УО 2007/025244, относится к устройству и способу очистки. Согласно одному из вариантов реализации этого изобретения сенсибилизирующий раствор подается на предназначенный участок через насадку под давлением. Раствор применяется для ротовой полости и поверхности кожи. Сенсибилизирующий раствор освещают сенсибилизирующим светом, создавая реакционноспособные химические соединения. Эффективность уничтожения патогенных микроорганизмов увеличивается за счет использования давления и растворителя с увеличенной концентрацией кислорода и кислородосодержащих соединений. Также раскрываются способы использования системы внутри ротовой полости.

Описываемый в данном документе активный электрод не является прозрачным для УФ-излучения, видимого излучения или ИК-излучения.

Однако, несмотря на последние достижения в соответствующей области, остается потребность в более эффективных системах подачи офтальмологических композиций для пропитывания стромы роговицы при выполнении процедуры кросслинкинга роговицы для лечения кератоконуса, а также остается потребность в подходящих офтальмологических композициях для лечения кератоконуса, специально разработанных для более эффективного выполнения ионофореза роговицы.

Далее описаны новые устройства и новый способ с использованием ионофореза для активной подачи соединения на основе рибофлавина в глаз млекопитающего. Заявленные способ и устройство нацелены на развитие составов рибофлавина и на их использование при проведении СХЬ для лечения кератоконуса.

Рибофлавин натрия фосфат, широко использующийся в кросслинкинге роговицы, является водорастворимой, отрицательно заряженной молекулой с низкой молекулярной массой. Такой набор характеристик делает его потенциально подходящим объектом для катодного ионофореза, показанного на фиг. 1.

- 3 022306

Как уже указывалось выше, ионофорез, по существу, это продвижение заряженного вещества через биологическую мембрану посредством слабого электрического тока, создающего электрическое поле. Это результат трех механизмов переноса: химического, электрического и электроосмотического потоков, которые определены в уравнении Нернста-Планка ниже:

ПОТОКобщий — ПОТОК_{пассивны}й + ПОТОКэлэдтричездий + ПОТОК_осмоти.ческий Потокобщий (Дс/бх) + (Ο.ζ.ν.ΡΌί) / (к.Т) + /-Си где И - коэффициент диффузии (характеристика биологической мембраны); бс/бх - градиент концентрации; ζ - валентность;

V - электрическое поле;

Р - постоянная Фарадея;

К - постоянная Больцмана;

Т - температура;

Οί - концентрация ионизированного лекарства;

С - концентрация лекарства; и - конвективный поток воды.

Для простоты допускается, что пассивный вклад пренебрежимо мал (для экспериментальных значений см. Праусниц Проницаемость роговицы, склеры и конъюнктивы: анализ литературы о подаче лекарства в глаз, Журнал фармацевтических наук 1 /1479, Вып. 87, № 12, декабрь 1998 г. (РгаикшУ РеттеаЪбйу οί Согпеа, 8с1ета, апб Сопщисйуа: А ЬйетаШте Апа1у818 ίοτ Эгид ЭеПуегу ΐο 1Нс Еуе, 1оитиа1 οί РЬаттасеийса1 Баепсек 1 /1479. νοί. 87, Νο. 12, ИесетЪет 1998)).

Поток электрического отталкивания зависит от заряда (валентности), электрического поля V и концентрации Сц которые прямо пропорциональны плотности тока I и обратно пропорциональны подвижности ионов в жидкости и (I = ιι.ζ.ν.Ο). Подвижность ионов зависит от нескольких факторов, например концентрации, взаимодействия непосредственно между ионами, взаимодействия между ионами и молекулами растворителя, размера заряженной молекулы лекарства, полярности растворителя и т.д.

Электроосмотический поток возникает, когда к поверхности мембраны прикладывают электрическое поле, вызывающее массовое движение самого растворителя, который несет ионные или нейтральные частицы с потоком растворителя. Электроосмотический поток прямо пропорционален концентрации ионов и концентрации нейтральных частиц лекарства.

Исходя из этого, уравнение Нернста-Планка упрощается следующим образом:

Потокдбщий = + (ϋ.ΙΌί) / (и. к.Т) +/-С.и

Одну из проблем составляет направление электроосмотического потока и относительная значимость этого потока по сравнению с потоком электрического отталкивания и пассивным потоком.

Электроосмотический поток осуществляется в направлении противоионов мембранного заряда. При физиологическом значении рН (7,4) кожа, как и большинство биологических мембран, включая роговицу и склеру, заряжена отрицательно. Таким образом, электроосмотический поток увеличивает анодную (+) подачу положительно заряженного лекарства, в то время как катодная (-) подача отрицательно заряженного лекарства замедляется.

При низком уровне рН, превышающем р1, т.е. изоэлектрическое значение роговицы и склеры, принимаемое равным 4 (см. Хуанг и др., Биофизический журнал, 1999 (Ниапд е1 а1., Вюрйу8юа1 .щита! 1999)) и сравнимое со значением р1 для поверхности кожи, которое колеблется от 3 до 4, поверхность становится положительной и электроосмотический поток меняется на обратный. Этим объясняется важность использования буферного вещества, которое, кроме того что предотвращает повреждения конъюнктивы и роговицы (глаз может переносить довольно широкий диапазон значений рН, а рН офтальмологических растворов может составлять от 4,5 до 11,5, но для предотвращения повреждения роговицы целесообразно использовать рН в диапазоне от 6,5 до 8,5), еще и сохраняет относительный вклад каждого потока на постоянном уровне. Кроме того, буферное вещество обеспечивает стабильное количество ионов в растворе, если ток подают в течение короткого промежутка времени.

Принимая во внимание вышесказанное, задачей настоящего изобретения является создание инновационного устройства для ионофореза для подачи определенного лекарственного средства для пропитывания роговицы при кросслинкинге и последующего УФ-облучения для осуществления кросслинкинга белков стромы роговицы.

Другой задачей изобретения является создание способа глазного ионофореза, при котором указанное инновационное устройство используется с оптимизированным раствором рибофлавина в форме, которая более легко ионизируется, благодаря чему обеспечиваются максимальный объем его введения через роговицу путем ионофореза и значительное сокращение времени, необходимого для лечения.

Данный подход, основанный на глазном ионофорезе, является новым, неинвазивным и представляет собой гораздо более эффективный способ, который может привести к лучшим результатам, чем полученные при использовании классических способов введения рибофлавина в роговицу для обработки посредством СХЬ. Очевидно, что значительное снижение времени введения за счет увеличения эффектив- 4 022306 ности переноса делает процедуру гораздо более комфортной для пациента.

Таким образом, согласно первому аспекту изобретения предложено устройство для глазного ионофореза для подачи раствора рибофлавина в роговицу, включающее в себя резервуар, содержащий раствор рибофлавина и выполненный с возможностью размещения на глазу;

активный электрод, расположенный в резервуаре; пассивный электрод.

Пассивный электрод размещают на коже тела пациента, предпочтительно в непосредственной близости от глаз, например на лбу, щеке или шее.

Кроме того, предложен способ лечения кератоконуса посредством глазного ионофореза, в котором для подачи раствора рибофлавина для осуществления кросслинкинга роговицы на глазу размещают устройство для ионофореза, содержащее резервуар с раствором рибофлавина с начальным уровнем рН около 4-5, без буферного вещества или с минимальным содержанием буферного вещества, при этом резервуар выполнен с возможностью размещения на глазу, причем имеется также активный электрод, расположенный в резервуаре, и пассивный электрод, при этом раствор приводят в движение посредством катодного тока, подаваемого в течение от 0,5 до 5 мин, предпочтительно от 1 до 3 мин, с силой 2 мА, предпочтительно 1 мА.

Кроме того, согласно третьему аспекту изобретения устройство для глазного ионофореза включает в себя:

а) резервуар, содержащий раствор рибофлавина, причем резервуар выполнен с возможностью размещения на поверхности, предназначенной для покрытия части поверхности глазного яблока, и снабжен промывочным элементом для удаления избытка раствора рибофлавина в конце процедуры ионофореза;

б) конструкцию активного электрода, выполненную из материала, прозрачного для УФ-излучения, и связанную с резервуаром для создания электрического поля, прикладываемого к раствору рибофлавина в направлении поверхности глаза, причем раствор рибофлавина подается в роговицу через поверхность глаза путем ионофореза, при этом прозрачный материал позволяет облучать раствор рибофлавина сразу после прекращения подачи тока.

Согласно настоящему изобретению конструкция электрода выполнена из электропроводящего материала, например нержавеющей стали, черных металлов, цветных металлов, таких как алюминий, медь, вольфрам, серебро, золото, графит, или проводящих полимеров (естественных проводников или с включением проводящих частиц).

Электрод может быть выполнен из сетки или пластины с микроотверстиями или любой полунепрерывной конструкции с отверстиями, достаточно большими для прохождения УФ-излучения.

Электрод в предпочтительном варианте может быть выполнен из непрерывного прозрачного пластикового элемента, на котором со стороны резервуара нанесены сетка или тонкие линии проводящих материалов, которые могут быть напечатаны посредством сериграфии или тампопечати.

Электрод подключен к генератору постоянного тока, подающему постоянный ток от 0,5 до 2 мА при напряжении, согласованном с импедансом тела и раствора рибофлавина. Генератор, в свою очередь, подключен к пассивному электроду, размещенному на теле, для замыкания электрической цепи.

Электрод, в идеальном случае, размещен на расстоянии от 1 до 6 мм от центральной части роговицы или предпочтительно на расстоянии от 4 до 5 мм.

При проведении экспериментов было замечено, что во время применения ионофореза уровень рН возрастает только в непосредственной близости от электрода и, соответственно, далеко от поверхности глаза. Как следствие, благодаря изобретению обеспечена возможность управления уровнем рН на поверхности глаза путем изменения расстояния между электродом и поверхностью глаза.

При увеличении длительности ионофореза необходимо увеличивать расстояние между электродом и поверхностью глаза, чтобы свести к минимуму увеличение уровня рН на поверхности глаза.

Согласно одному из вариантов изобретения конструкция электрода выполнена в виде сетки или поверхности, содержащей достаточное количество отверстий, чтобы электрод являлся полупрозрачным для УФ-излучения с надлежащей длиной волны 365 нм (фиг. 4).

Согласно другому варианту изобретения конструкция электрода имеет кольцевую форму с расположенной в центре рассеивающей прозрачной линзой, обеспечивающей зону освещения с диаметром 8 мм на расстоянии 10 мм (фиг. 5).

Согласно одному из вариантов изобретения конструкция электрода представляет собой диск, окруженный рассеивающей кольцевой линзой, обеспечивающей зону освещения с диаметром 8 мм на расстоянии 10 мм (фиг. 6).

Согласно другому варианту изобретения конструкция электрода представляет собой диск диаметром 10 мм, окруженный рассеивающей кольцевой линзой, обеспечивающей зону освещения с диаметром 8 мм на расстоянии 10 мм, при этом стенки резервуара установлены под углом α к вертикали, находящемся в диапазоне от 60 до 20°, предпочтительно от 30 до 20°, чтобы избежать избыточного преломления падающего света (фиг. 7).

- 5 022306

Заявленное устройство для ионофореза имеет круглую форму с внутренним диаметром 8-12 мм, предпочтительно 10 мм и выполнено из непроводящих электричество материалов, например пластика. Проксимальная сторона устройства, помещаемая в контакт с роговицей или лимбом на периферии роговицы, может быть выполнена из другого материала, например эластомера, что обеспечивает возможность адаптации к небольшим изменениям геометрии глаза и, таким образом, идеального ее прилегания к поверхности глаза, предотвращающего утечки жидкости.

По краю конструкции устройства предусмотрена вторая круговая стенка с открытым торцом со стороны глаза и закрытым торцом со стороны электрода для формирования небольшого разрежения во внешней кольцевой камере (фиг. 1).

Дистальная поверхность указанной кольцевой камеры соответствует области рагк р1апа глаза, с внутренним диаметром 12 мм и внешним диаметром 18 мм, предпочтительно 16 мм или более предпочтительно 14 мм.

Когда устройство находится на месте на глазу, во внешней кольцевой камере формируется небольшое разрежение для фиксации устройства на месте во время применения.

Конструкция электрода.

Из того же пластикового прозрачного материала, например полиметакрилата, поликарбоната, циклоолефина, полиметилпентена или полистирола, выполнена рассеивающая или собирающая линза, обеспечивающая освещение зоны центральной части роговицы с диаметром от 8 до 10 мм.

Линза может быть расположена в центральной части электрода или вокруг электрода по его краю. Если линза расположена вокруг электрода, поверхность электрода увеличена до максимума.

Стенки и электрод устройства образуют резервуар с открытым торцом, который помещается в контакт с глазом, и закрытым торцом, на котором расположен электрод.

Стенки устройства предпочтительно выполнены из материала, непрозрачного для длины волны, используемой для облучения, чтобы избежать облучения периферии роговицы или лимбальной структуры.

Время воздействия устройством на роговицу складывается из времени подачи тока, составляющего от 0,5 до 5 мин, и времени УФ-облучения сразу после подачи тока при мощности от 3 до 30 мВт/см², составляющего от 5 до 30 мин.

Перед воздействием облучением выполняют очистку резервуара от содержащегося в нем рибофлавина. Средства для очищения резервуара могут быть выполнены в виде узла, включающего в себя пружину 4, шприц 5 и невозвратный клапан 6, как показано на фиг. 1

Наконец, стоит отметить, что предложенное устройство может использоваться для любых ионизированных растворов, положительно или отрицательно заряженных, которые вызывают кросслинкинг коллагена под действием УФ-излучения и/или излучения в видимой части спектра и/или инфракрасного света.

Список номеров позиций на фигурах:

- внутренняя стенка;

- активный электрод;

- кольцевая камера;

- пружина;

- шприц;

- невозвратный клапан;

- прозрачный пластик;

- резервуар;

- средства для облучения поверхности роговицы;

- линза.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Устройство для глазного ионофореза для подачи ионизированного лекарственного раствора, например раствора рибофлавина, в роговицу, включающее в себя следующие взаимодействующие элементы:

резервуар (8), содержащий раствор рибофлавина и выполненный с возможностью размещения на глазу;

активный электрод (2), расположенный в резервуаре (8) или на резервуаре (8);

пассивный электрод, выполненный с возможностью размещения на коже тела пациента, предпочтительно в непосредственной близости от глаз, например на лбу, щеке или шее;

средства (10) облучения поверхности роговицы подходящим излучением, например ультрафиолетовым излучением, для осуществления кросслинкинга роговицы после подачи лекарства или рибофлавина, отличающееся тем, что указанный резервуар (8) и указанный активный электрод (2) являются прозрачными для УФ-излучения, и/или излучения в видимой части спектра, и/или инфракрасного излучения.
2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит средства подачи катодного тока с силой 2 мА, предпочтительно 1 мА.
3. Устройство по любому из п.1 или 2, отличающееся тем, что оно содержит средства подачи катодного тока в течение от 0,5 до 5 мин, предпочтительно от 1 до 3 мин.
4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что указанный резервуар (8), содержащий раствор рибофлавина, выполнен с возможностью размещения на поверхности части поверхности глазного яблока и снабжен промывочным элементом для удаления избытка раствора рибофлавина в конце процедуры ионофореза.
5. Устройство по п.1, отличающееся тем, что указанный активный электрод (2) имеет конструкцию, выполненную из материала, прозрачного для УФ-излучения, и связанную с резервуаром (8) для создания электрического поля, прикладываемого к раствору рибофлавина в направлении поверхности глаза.
6. Устройство по п.1, отличающееся тем, что электрод (2) имеет несплошную конструкцию, причем конструкция выполнена из электропроводящего материала, например нержавеющей стали, черных металлов, цветных металлов, таких как алюминий, медь, вольфрам, серебро, золото, графит, или проводящих полимеров, естественных проводников или с включением проводящих частиц.
7. Устройство по п.6, отличающееся тем, что указанный электрод (2) выполнен из сетки или пластины с отверстиями или любой полунепрерывной конструкции с отверстиями, достаточно большими для прохождения УФ-излучения.
8. Устройство по п.6, отличающееся тем, что указанный электрод (2) образован непрерывным прозрачным пластиковым элементом, на котором на стороне резервуара (8) нанесены сетка или тонкие линии проводящих материалов, предпочтительно напечатанных посредством сериграфии или тампопечати.
9. Устройство по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что указанный электрод (2) подключен к генератору постоянного тока, подающему постоянный ток от 0,5 до 2 мА при напряжении, согласованном с импедансом тела и раствора рибофлавина, причем указанный генератор, в свою очередь, подключен к указанному пассивному электроду, размещенному на теле, для замыкания электрической цепи.
10. Устройство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено с возможностью размещения на расстоянии от 1 до 6 мм от центральной части роговицы или предпочтительно на расстоянии от 4 до 5 мм.
11. Устройство по п.1, отличающееся тем, что конструкция электрода (2) выполнена в виде сетки или поверхности, содержащей достаточное количество отверстий, чтобы электрод пропускал УФизлучение с надлежащей длиной волны 365 нм.
12. Устройство по п.1, отличающееся тем, что конструкция электрода (2) имеет кольцевую форму с расположенной в центре рассеивающей прозрачной линзой (10), обеспечивающей зону освещения с диаметром 8 мм на расстоянии 10 мм.
13. Устройство по п.1, отличающееся тем, что конструкция электрода (2) представляет собой диск, окруженный рассеивающей кольцевой линзой (10), обеспечивающей зону освещения с диаметром 8 мм на расстоянии 10 мм, причем линза (10) расположена вокруг электрода, при этом поверхность электрода не перекрыта.
14. Устройство по п.1, отличающееся тем, что конструкция электрода (2) представляет собой диск диаметром 10 мм, окруженный рассеивающей кольцевой линзой (10), обеспечивающей зону освещения с диаметром 8 мм на расстоянии 10 мм, при этом устройство имеет стенки резервуара, установленные под углом α к вертикали.
15. Устройство по п.1, отличающееся тем, что оно имеет круглую форму с внутренним диаметром 8-12 мм, предпочтительно 10 мм и выполнено из непроводящих электричество материалов, например пластика.
16. Устройство по п.1, отличающееся тем, что его проксимальная сторона выполнена с возможностью помещения в контакт с роговицей или лимбом на периферии роговицы, причем указанная прокси- 7 022306 мальная сторона выполнена из материала, отличного от материала, из которого выполнены остальные части устройства, например эластомера, что обеспечивает возможность адаптации к небольшим изменениям геометрии глаза и, таким образом, идеального ее прилегания к поверхности глаза, предотвращающего утечки жидкости.
17. Устройство по п.1, отличающееся тем, что резервуар (8) имеет кольцевую форму, при этом по краю устройства имеется вторая круговая стенка с открытым торцом со стороны глаза и закрытым торцом со стороны электрода, так чтобы сформировать внешнюю кольцевую камеру (3) для резервуара (8), при этом предусмотрены также средства для формирования разрежения во внешней кольцевой камере для фиксации устройства на месте на глазу во время применения.
18. Устройство по п.17, отличающееся тем, что дистальная поверхность указанной кольцевой камеры (3) соответствует области рагк р1апа глаза с внутренним диаметром 12 мм и внешним диаметром 18 мм, предпочтительно 16 мм или более предпочтительно 14 мм.
19. Устройство по любому из пп.12-14, отличающееся тем, что рассеивающая или собирающая линза (10), обеспечивающая освещение зоны центральной части роговицы с диаметром от 8 до 10 мм, выполнена из пластикового прозрачного материала, например полиметакрилата, поликарбоната, циклоолефина, полиметилпентена или полистирола.
20. Устройство по п.1, отличающееся тем, что резервуар (8) образован стенками и активным электродом (2), причем резервуар (8) имеет открытый торец для вхождения в контакт с глазом и закрытый торец со стороны расположения электрода.
21. Устройство по п.1, отличающееся тем, что оно снабжено средствами (4, 5, 6) для очищения резервуара (8) от его содержимого перед облучением УФ-излучением или другим подходящим для кросслинкинга излучением.
22. Устройство по п.14, отличающееся тем, что стенки резервуара выполнены под углом α к вертикали, значение которого составляет от 60 до 20°, предпочтительно от 30 до 20°, чтобы избежать избыточного преломления падающего света.
23. Устройство по п.1, отличающееся тем, что расстояние между электродом и поверхностью глаза является изменяемым для управления уровнем рН на глазу, поскольку при ионофорезе рН увеличивается только в непосредственной близости от электрода и, следовательно, вдали от поверхности глаза.
24. Устройство по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере одна из стенок (1) устройства выполнена из материала, непрозрачного для длины волны, используемой для облучения, чтобы избежать облучения периферии роговицы или лимбальной структуры.
25. Способ подачи ионизированного лекарственного раствора, например раствора рибофлавина, в роговицу для лечения кератоконуса или другого заболевания роговицы, сопровождающегося эктазией, или для укрепления стромы роговицы посредством устройства по пп.1-24, отличающийся тем, что он содержит этапы, на которых размещают указанное устройство для ионофореза на глазу, предназначенном для лечения, причем устройство содержит резервуар с раствором рибофлавина;

приводят раствор в движение посредством катодного тока, подаваемого в течение 0,5-5 мин, с силой не более 2 мА;

облучают сразу же после прекращения подачи тока поверхность роговицы УФ-излучением в течение 5-30 мин с мощностью от 3 до 30 мВ/см², выполняя, таким образом, кросслинкинг роговицы посредством рибофлавина.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что он предусматривает использование раствора рибофлавина с начальным уровнем рН около 4-5, без буферного вещества или с минимальным содержанием буферного вещества.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанный катодный ток подают в течение 1-3 мин.
28. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанный катодный ток подают с силой 1 мА.
29. Способ по п.25, отличающийся тем, что перед облучением УФ-излучением выполняют очистку резервуара от содержащегося в нем рибофлавина.