EA021943B1 - Способ изготовления вагинального суппозитория - Google Patents
Способ изготовления вагинального суппозитория Download PDFInfo
- Publication number
- EA021943B1 EA021943B1 EA201190094A EA201190094A EA021943B1 EA 021943 B1 EA021943 B1 EA 021943B1 EA 201190094 A EA201190094 A EA 201190094A EA 201190094 A EA201190094 A EA 201190094A EA 021943 B1 EA021943 B1 EA 021943B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- suppository
- active component
- polysorbate
- econazole
- dissolved
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 78
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 8
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical group C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003645 econazole nitrate Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 claims description 3
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 claims description 2
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 omokonazol Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 claims 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 claims 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 claims 1
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 claims 1
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N Croconazole Chemical compound ClC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C(=C)N2C=NC=C2)=C1 WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002575 Polyethylene Glycol 540 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002596 Polyethylene Glycol 900 Polymers 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960002042 croconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940046649 metronidazole vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 229940046507 miconazole vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 1
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Abstract
Объектом изобретения является способ изготовления вагинального суппозитория с улучшенной эффективностью, содержащего противогрибковый активный компонент, где указанный активный компонент присутствует одновременно в растворенной и суспендированной формах в основе суппозитория, содержащей полиэтиленгликоль и полисорбат. Соотношение суспендированного и растворенного активного компонента в суппозитории воспроизводимо и указанное соотношение не меняется в ходе хранения.
Description
Настоящее изобретение относится к способу изготовления вагинального суппозитория с улучшенной эффективностью, содержащему противогрибковый активный компонент, при этом указанный активный компонент присутствует одновременно в растворенной и суспендированной форме в основе суппозитория, содержащей полиэтиленгликоль и полисорбат. Соотношение суспендированного и растворенного активного компонента в суппозитории воспроизводимо и указанное соотношение не меняется в ходе хранения.
Предшествующий уровень техники
Наиболее широко распространенные заболевания влагалища представляют собой несколько видов грибковых инфекций. В лечении данных инфекций, как правило, применяют противогрибковые препараты имидазола. Известно несколько фармацевтических активных компонентов для применения в данном лечении.
Существуют некоторые недостатки при использовании таблеток для перорального введения, содержащих активные компоненты типа имидазола. Абсорбция и распределение активного компонента занимают много времени, пока не будет достигнута область инфекции посредством большого круга кровообращения. Для достижения достаточной концентрации в крови для лечения указанных инфекций необходимы высокие дозы. Большое количество активного компонента вызывает трудности при изготовлении и, кроме того, пациенту неудобно принимать большие таблетки. Из-за быстрого разложения активного компонента лечение должно проводиться несколько раз в день, или оно может длиться несколько дней. Плохая растворимость активного компонента и большая доза могут вызывать некоторые нежелательные побочные эффекты.
Известны некоторые кремы, мази, растворы и эмульсии, применяемые для местного введения. В случае данных составов активный компонент попадает напрямую в область инфекции, но указанные составы вскоре становятся жидкими и, таким образом, необходимое количество активного компонента не присутствует в области инфекции и не оказывает действие в течение необходимого периода, и это может быть неудобно для пациента.
Другие терапевтические возможности для лечения грибковых инфекций представляют собой вагинальные суппозитории, содержащие производное имидазола. Указанные вагинальные суппозитории должны отвечать некоторым общим требованиям, например активный компонент должен присутствовать в инфицированной области в подходящей форме, в подходящем количестве и концентрации в течение достаточного периода для оказания необходимого действия. Большое количество публикаций в данной области лечения и большое разнообразие на рынке противогрибковых суппозиториев показало, что применяемые в настоящее время суппозитории могут удовлетворять только некоторым из вышеуказанных требований.
Известные суппозитории содержат активный компонент в суспендированной форме, изготовленной в маслянистой основе, обладающей высокой адгезией в отношении слизистой оболочки.
В публикации Не11епЬасЬ с1 а1. описаны исследования с использованием маслянистых суппозиториев, применяемых дня лечения вульвовагинального кандидоза, при этом эффективность содержащего сертаконазол суппозитория сравнивают с содержащими эконазол суппозиториями (НеПепЬасН Р., ТИотак РЬ., Оиетт V., е1 а1.: Торюа1 ЦеаПпеШ о£ уащпа1 сапЙ1Йо818 \νίΐ1ι 5ег1асопа/о1е апй есопа/о1е тЧатейге1еа8е киррокйопек. ΙηΙ 1. Супесо1, 0Ьк1е1 2000; 71, §47-852). 310 женщин с симптомами и признаками вульвовагинита включали в данное рандомизированное исследование. Существовала тенденция к большей эффективности сертаконазола, т.к. частота микологических рецидивов была ниже, чем при применении эконазола. Пациентов лечили 300-мг суппозиторием сертаконазола и 150-мг суппозиторием эконазола с замедленным высвобождением. Результаты оценивали через 1 неделю после лечения и пациенты, лечение которых не было успешным, получали второй суппозиторий. 96% пациентов были инфицированы СапЙ1Йа аЫсапк (Кандида белая). 105 женщин не были клинически вылечены через 1 неделю (49 в группе сертаконазола и 56 в группе эконазола) и получали второе лечение.
Второе введение было необходимо, т.к. рецидив симптомов происходил с высокой частотой после применения однократной дозы независимо от используемого активного компонента или его эффективности. Основная причина данной проблемы заключается главным образом в основе суппозитория, которая не может проникать в узкие складки слизистой мембраны по краю матки и влагалища. Следовательно, некоторые активные патогены могут оставаться на данной поверхности и способны вызывать высокий процент микологического рецидива.
Полиэтиленгликоли использовали в качестве основы суппозиториев в течение долго периода времени. Как известно, преимуществами суппозиториев на основе полиэтиленгликоля по сравнению с суппозиториями на основе масла является более благоприятная адгезия и свойства распространения. Данные факты представлены в примере 2 (сравнительный опыт с моделью 2.1, 2.2).
Дополнительным важным требованием к интравагинальным суппозиториям является то, что они должны достигать всех частей стенки влагалища, включая узкие складки слизистой мембраны. Это может обеспечивать развитие действия на всю поверхность влагалища.
Известны суппозитории, в которых активный компонент растворен или суспендирован в зависимо- 1 021943 сти от характера указанного активного компонента.
Растворенный активный компонент быстро оказывает действие, но из-за плохой адгезивной способности и вязкости раствора он может с трудом прилипать к стенке влагалища и вскоре покидает инфицированную область, поэтому период действия лекарственного средства сокращен, а вероятность рецидива повышена. Еще одним недостатком содержащего растворенный активный компонент суппозитория является то, что введение необходимо повторять много раз в ходе лечения.
Эконазол (как правило, в качестве противогрибковых производных имидазола) плохо растворим в воде и масле или в полиэтиленгликолевой основе суппозитория. Следовательно, указанные активные компоненты используют в форме суспензии. Указанная суспензия соответствует терапевтическим требованиям, т.к. частицы прилипают к слизистой мембране влагалища и обеспечивают терапевтически эффективное количество (т.е. микрограмм) активного компонента автозамедленным образом. Действие суппозиторий, которые состоят только из суспендированного активного компонента, является длительным, но указанное действие развивается медленно и существует более низкая вероятность того, что активный компонент достигнет инфицированной области в подходящей концентрации.
Фармацевтические композиции, проявляющие благоприятные свойства этих двух лекарственных форм и используемые одновременно, не известны из уровня техники.
Известно, что некоторые композиции, содержащие полиэтиленгликоль в качестве носителя, содержат активный компонент частично в растворенной и частично в осажденной форме. Но в случае данных композиций активный компонент осаждается при охлаждении композиции случайным образом и, следовательно, количество, размер частиц и дисперсия указанного осажденного активного компонента являются случайными. Соотношение осажденного и растворенного активного компонента является произвольным и невоспроизводимым; более того, указанное соотношение может меняться в процессе хранения.
Целью настоящего изобретения является получение фармацевтического состава, который может обеспечивать присутствие активного компонента в инфицированной области в подходящей форме, подходящем количестве и концентрации в течение достаточного периода времени для оказания желаемого действия и где активный компонент способен достигать всех частей стенки влагалища, включая узкие складки слизистой мембраны.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии, что благоприятные свойства данных двух лекарственных форм можно комбинировать в одной композиции.
Неожиданно обнаружили, что указанную композицию можно воспроизводимо изготовить таким образом, что заранее определенная часть активного компонента растворена, а оставшаяся часть находится в суспендированной форме. Лекарственная форма, полученная способом согласно настоящему изобретению, обладает более благоприятными свойствами в отношении развития терапевтического эффекта по сравнению с композициями, содержащими активный компонент только в суспендированной или в растворенной форме. Данное наблюдение можно объяснить тем, что растворенный активный компонент быстро оказывает действие и может проникать гораздо глубже, а суспендированная часть активного компонента может поддерживать данный эффект в течение длительного периода времени. Данный эффект усиливается вязкостью и адгезией носителя.
Настоящее изобретение относится к способу получения суппозиториев, в котором заранее определенную часть активного компонента растворяют в смеси, содержащей полиэтиленгликоль и другие эксципиенты, после чего указанную смесь охлаждают и оставшуюся часть активного компонента суспендируют в указанной смеси в твердой форме.
Вагинальный суппозиторий, полученный способом по изобретению, содержит противогрибковый активный компонент одновременно в суспендированной и растворенной форме, при этом соотношение суспендированного и растворенного активного компонента является воспроизводимым и не меняется в ходе хранения. Соотношение суспендированного и растворенного активного компонента может варьировать в зависимости от характера активного компонента.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения суппозитория на основе полиэтиленгликоля, содержащего противогрибковый активный компонент в растворенной и суспендированной форме. Суппозиторий получают путем растворения заранее определенной части активного компонента в основе суппозитория, содержащей полиэтиленовый компонент, охлаждения указанной смеси, затем путем суспендирования оставшейся части активного компонента в указанной смеси.
Температура плавления основы суппозитория, полученного способом согласно настоящему изобретению, составляет приблизительно 48-52°С, следовательно, она не растворяется при температуре тела. Однако она умеренно гигроскопична и растворима в воде, следовательно, она превращается в жидкость, образует вязкую смесь и растворяется уже под действием минимальной вагинальной жидкости.
После превращения в жидкость и во время растворения суспендированная часть активного компонента высвобождается и частицы активного компонента распространяются по стенке влагалища, таким образом образуя первый эффективный фронт. Суппозиторий, полученный способом согласно настоя- 2 021943 щему изобретению, также содержит второй эффективный фронт. Данный фронт образуется путем растворения основы суппозитория в жидкостях организма, которая проникает в замкнутые пространства и между узкими складками слизистой мембраны. Во время растворения полиэтиленгликоль разбавляется водой, следовательно, из-за уменьшения растворимости активный компонент осаждается в форме микрочастиц в месте растворения (т.е. между узкими складками слизистой мембраны), таким образом образуя второй эффективный фронт.
Композиция суппозитория на основе полиэтиленгликоля и полисорбата, получаемого способом согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержит активный компонент, выбранный из эконазола, нитрата эконазола, бифоназола, бутоконазола, клотримазола, кроконазола, фентиконазола, кетоконазола, миконазола, омоконазола, оксиконазола, сулконазола и/или тиоконазола, более предпочтительно эконазола и/или нитрата эконазола, или фармацевтически приемлемой соли указанных веществ в качестве противогрибкового активного компонента. Фармацевтическая композиция суппозитория, полученного способом согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержит от 150 до 300 мг эконазола и/или нитрата эконазола.
Фармацевтическая композиция суппозитория, полученного способом согласно настоящему изобретению, может содержать полисорбат в качестве эксципиента. Указанный компонент суппозитория, представляющий собой полисорбат, может представлять собой полисорбат 20, полисорбат 60 и/или полисорбат 80, предпочтительно полисорбат 60. Компонент суппозитория, представляющий собой полисорбат, предпочтительно присутствует в количестве 1,5 мас.%.
Компонент суппозитория, представляющий собой полимер полиэтиленгликоль, может представлять собой любой из известных полиэтиленгликолей с молекулярной массой от 100 до 4000, предпочтительно макрогол 1500, макрогол 1000 и/или макрогол стеарат. Известные полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 100 до 4000 могут представлять собой, например, следующие вещества: ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 400, ПЭГ 540, ПЭГ 600, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1450, ПЭГ 1540, ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000. Коммерчески доступные содержащие полиэтиленгликоль основы суппозитория также могут быть использованы в качестве основы суппозитория, получаемого способом согласно настоящему изобретению.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения является способ получения суппозитория, в котором смеси суппозитория вливают в предварительно закрытую полость для формования суппозитория. Данная оболочка может быть использована в качестве конечной упаковки суппозитория. Суппозиторий, получаемый способом согласно настоящему изобретению, предпочтительно получают путем растворения заранее определенной части активного компонента, предпочтительно 20% в содержащей полиэтиленгликоль основе суппозитория. Полисорбат ранее растворяют в полиэтиленгликоле. После растворения активного компонента смесь охлаждают. Следующая стадия представляет собой суспендирование оставшейся части активного компонента в указанной смеси.
Основным преимуществом настоящего изобретения является то, что композиция суппозитория позволяет активному компоненту не только обладать противогрибковым или противовоспалительным действием, но также проникать и поглощаться между узкими складками слизистой мембраны по краю матки и влагалища, таким образом эффективно снижая развитие рецидива.
Настоящее изобретение дополнительно пояснено с помощью следующих примеров без ограничения объема настоящего изобретения указанными примерами.
Примеры
Пример 1. Исследование дисперсии активного компонента.
Механизм распределения активного компонента показан на фиг. 1 и 2. Часть суппозитория, полученного согласно примеру 3, помещали в воду с температурой тела в чашку Петри и сегмент оставляли на 5 мин. На фиг. 1 можно увидеть нерасплавленный сегмент. Вокруг нерасплавленного сегмента присутствует белое кольцо, которое представляет собой высвобожденный суспендированный активный компонент. Вокруг указанного белого кольца можно увидеть радиальную полосу микрокристаллов, которые осадились из раствора при уменьшении концентрации вследствие разбавления.
Микроскопическую структуру полосы микрокристаллов можно увидеть более подробно на фиг. 2. На указанной фиг. 2 показана матрица, частицы суспендированного активного компонента, которые были суспендированы в матрице и осели из матрицы после плавления, а также микрокристаллы, которые осели из раствора при уменьшении концентрации.
Пример 2. Сравнительный пример.
Для того чтобы продемонстрировать, что суппозиторий на основе полиэтиленгликоля обладает более благоприятной адгезией и свойствами распространения по сравнению с суппозиториями на маслянистой основе, выполняли некоторые модельные эксперименты. Результаты указанных экспериментов суммированы ниже.
2.1. Тестирование соскальзывания.
Выполняли сравнительные эксперименты для исследования адгезивных свойств слизистой мембраны с использованием коммерчески доступного суппозитория на маслянистой основе и суппозитория из примера 3. Цель эксперимента заключалась в установлении того, какой суппозиторий на маслянистой
- 3 021943 основе или на основе полиэтиленгликоля обладает лучшими адгезивными свойствами в отношении слизистой ίη νίίΓΟ.
Суппозитории со средней массой 3,3 г отливали из обеих смесей и смесь помечали кристаллическим фиолетовым для облегчения наблюдения.
Слой желатина толщиной 1 мм, влитый в 19-мм чашку Петри, служил в качестве модели слизистой оболочки. Поверхность желатина распределяли по 20 мл 0,5-процентной метилцеллюлозной слизистой оболочки непосредственно перед экспериментом. Эксперименты проводили при температуре тела 37°С.
При 37°С маслянистый суппозиторий плавили и суппозиторий согласно настоящему изобретению превращали в жидкость путем добавления 1,5 мл воды. Смеси ровно наносили на модели горизонтально так, чтобы вся поверхность модели была покрыта. Через 5 мин указанные модели располагали вертикально и результаты оценивали через 1 мин. На фиг. 3 показаны результаты: суппозиторий на маслянистой основе можно увидеть с левой стороны, а суппозиторий согласно настоящему изобретению можно увидеть с правой стороны фиг. 3.
Оценка.
Можно сделать вывод, что суппозиторий на маслянистой основе соскальзывал с поверхности и стекал в верхнюю часть модели, адгезия указанного суппозитория не была удовлетворительной. Смесь, получаемая способом согласно настоящему изобретению, прилипала по всей поверхности модели и отекания не наблюдали. Данная смесь обладала более благоприятными адгезивными свойствами.
2.2. Эксперимент с моделью влагалища.
Для того чтобы продемонстрировать поведение суппозиториев, во влагалище проводили эксперимент с диализной мембраной за исключением того, что указанную модель использовали для прямого наблюдения вместо измерения выделения активного компонента (Уата/аО Μ., ΙΙοΠ δ., δα^αΚί Ν., ТапаЬе К., ЬсЫуата Μ. МобШсаЬоп οί 1Пе б1а1у818 тетЬгапе тебюб Гог бгид ге1еазе Ггот 8ирро8Ьопе8. РЬагт Кее 1993; 10:927-929).
Суппозиторий на маслянистой основе и суппозиторий, получаемый способом согласно настоящему изобретению, помещали в мембрану согласно фиг. 4.
Мембраны исследовали на водяной бане при 37°С. Через 10 мин маслянистый суппозиторий плавился, тогда как суппозиторий на основе полиэтиленгликоля начинал растворяться из-за низкой влажности, которая могла проникать через мембрану, как это можно видеть на фиг. 5.
На фиг. 6 показано состояние суппозиториев через 1 ч. Можно увидеть, что маслянистый суппозиторий полностью растаял и масса суппозитория была прижата к отверстию вдоль складок мембраны изза давления воды (давление в тканях организмов). Суппозиторий, полученный способом согласно настоящему изобретению, полностью не таял, а суспензия проникала в узкие складки мембраны, несмотря на давление воды, и заполняла доступное место.
Выводы.
Указанные эксперименты подтверждают предварительные данные о том, что суппозитории на основе полиэтиленгликоля обладают гораздо более благоприятной адгезией и свойствами распространения по сравнению с суппозиториями на маслянистой основе.
Пример 3. Содержащий эконазол вагинальный суппозиторий.
Следующую композицию использовали для получения одного суппозитория с 3300 г: эконазол 300 мг, основа 3000 мг, композиция основы полисорбат 60 1,5%, макрогол 1500 98,5%, изготовление суппозитория (~1 кг/300 штук).
Расплавляют 985 г макрогола 1500 и 15 г полисорбата 60 растворяют в расплавленной массе. Затем температуру доводят до 60°С и взвешивают 900 г смеси. 18 г эконазола растворяют в смеси при непрерывном перемешивании (это составляет 20% от общего содержания эконазола). После полного растворения смесь доводят до 55°С и оставшиеся 72 г эконазола суспендируют в указанной смеси. Смесь непрерывно перемешивают до вливания.
Массу суппозитория вливают в предварительно закрытую покрытую ПЭ полость для формования ПВХ типа формы Ег\\ека и после застывания нагреванием запаивают швы указанной формы.
Пример 4. Содержащий нитрат эконазола вагинальный суппозиторий.
Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования нитрата эконазола в основе растворяют 85% (85 г) активного компонента и суспендируют 15% (15 г) активного компонента.
Пример 5. Содержащий миконазол вагинальный суппозиторий.
Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования миконазола в основе растворяют 66% (66,7 г) активного компонента и суспендируют 33% (33,3 г) активного компонента.
Пример 6. Содержащий нитрат миконазола вагинальный суппозиторий.
Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования нитрата миконазола в основе растворяют 70% (70 г) активного компонента и суспендируют 30% (30 г) активного компонента.
- 4 021943
Пример 7. Содержащий кетоконазол вагинальный суппозиторий.
Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования кетоконазола в основе растворяют 80% (80 г) активного компонента и суспендируют 20% (20 г) активного компонента.
Пример 8. Содержащий метронидазол вагинальный суппозиторий.
Композиция суппозитория и способ изготовления суппозитория такие же, как описаны в примере 3. В случае использования метронидазола в основе растворяют 90% (90 г) активного компонента и суспендируют 10% (10 г) активного компонента.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ изготовления вагинального суппозитория, содержащего противогрибковый или противовоспалительный активный компонент одновременно в суспендированной и растворенной формах, включающий растворение заранее определенной части активного компонента в смеси полиэтиленгликоля и других эксципиентов, растворенных в ней, охлаждение указанной смеси и суспендирование оставшейся части активного компонента в указанной смеси.
- 2. Способ по п.1, где противогрибковый активный компонент представляет собой эконазол, нитрат эконазола, бифоназол, бутоконазол, клотримазол, кроконазол, фентиконазол, кетоконазол, метронидазол, миконазол, нитрат миконазола, омоконазол, оксиконазол, сулконазол и/или тиоконазол.
- 3. Способ по п.1, где суппозиторий содержит от 150 до 300 мг эконазола и/или нитрата эконазола.
- 4. Способ по п.1, где суппозиторий содержит полисорбат в массе суппозитория в качестве эксципиента и указанный полисорбат представляет собой полисорбат 20, полисорбат 60 и/или полисорбат 80.
- 5. Способ по п.1, где компонент суппозитория, представляющий собой полимер полиэтиленгликоля, представляет собой полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 100 до 4000.
- 6. Способ по п.5, где полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 100 до 4000 представляют собой макрогол 1500, макрогол 1000 и/или макрогол стеарат.
- 7. Способ по п.4, где основа суппозитория содержит 1,5% полисорбата.
- 8. Способ получения вагинального суппозитория по п.1, включающий вливание массы суппозитория в предварительно закрытую полость для формования суппозитория.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900010A HU0900010D0 (en) | 2009-01-09 | 2009-01-09 | Improved pharmaceutical composition |
| HU1000006A HUP1000006A2 (hu) | 2010-01-07 | 2010-01-07 | Javított hatású gyógyszerkészítmény |
| PCT/HU2010/000003 WO2010079373A1 (en) | 2009-01-09 | 2010-01-08 | Improved pharmaceutical formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201190094A1 EA201190094A1 (ru) | 2012-05-30 |
| EA021943B1 true EA021943B1 (ru) | 2015-10-30 |
Family
ID=89989484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201190094A EA021943B1 (ru) | 2009-01-09 | 2010-01-08 | Способ изготовления вагинального суппозитория |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2385821B1 (ru) |
| EA (1) | EA021943B1 (ru) |
| HU (1) | HUE032022T2 (ru) |
| UA (1) | UA105375C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010079373A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103720638B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-01-13 | 哈尔滨欧替药业有限公司 | 硝酸芬替康唑***膨胀栓及其制备方法和检测方法 |
| CN105796477A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-07-27 | 四川滇虹医药开发有限公司 | 一种硝酸布康唑栓剂及其制备方法 |
| CN108210448A (zh) * | 2018-04-09 | 2018-06-29 | 翔宇药业股份有限公司 | 硝酸芬替康唑栓剂及其应用 |
| CN112791048B (zh) * | 2020-12-31 | 2023-01-17 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种硝酸舍他康唑栓及其制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0271882A1 (en) * | 1986-12-16 | 1988-06-22 | Schering Corporation | Novel vaginal suppository |
| US4853211A (en) * | 1982-03-05 | 1989-08-01 | Eisai Co., Ltd. | Stable, effervescent vaginal suppositories |
| EP0404376A2 (en) * | 1989-06-06 | 1990-12-27 | CURATEK PHARMACEUTICALS Limited Partnership | Buffered metronidazole compositions for intravaginal treatment of vaginal infections |
| WO1997000670A1 (en) * | 1995-06-20 | 1997-01-09 | Bioglan Ab | A composition comprising an active agent dissolved in a glass-forming carrier and a process for the preparation thereof |
| EP0770384A1 (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-02 | Montefarmaco S.p.A. | Solid, anhydrous, pharmaceutical compositions for vaginal use |
| US20050276836A1 (en) * | 1997-06-11 | 2005-12-15 | Michelle Wilson | Coated vaginal devices for vaginal delivery of therapeutically effective and/or health-promoting agents |
| WO2007079389A2 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-12 | Drugtech Corporation | Composition and method of use thereof |
-
2010
- 2010-01-08 UA UAA201109905A patent/UA105375C2/ru unknown
- 2010-01-08 WO PCT/HU2010/000003 patent/WO2010079373A1/en active Application Filing
- 2010-01-08 EP EP10703346.6A patent/EP2385821B1/en active Active
- 2010-01-08 HU HUE10703346A patent/HUE032022T2/en unknown
- 2010-01-08 EA EA201190094A patent/EA021943B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853211A (en) * | 1982-03-05 | 1989-08-01 | Eisai Co., Ltd. | Stable, effervescent vaginal suppositories |
| EP0271882A1 (en) * | 1986-12-16 | 1988-06-22 | Schering Corporation | Novel vaginal suppository |
| EP0404376A2 (en) * | 1989-06-06 | 1990-12-27 | CURATEK PHARMACEUTICALS Limited Partnership | Buffered metronidazole compositions for intravaginal treatment of vaginal infections |
| WO1997000670A1 (en) * | 1995-06-20 | 1997-01-09 | Bioglan Ab | A composition comprising an active agent dissolved in a glass-forming carrier and a process for the preparation thereof |
| EP0770384A1 (en) * | 1995-10-27 | 1997-05-02 | Montefarmaco S.p.A. | Solid, anhydrous, pharmaceutical compositions for vaginal use |
| US20050276836A1 (en) * | 1997-06-11 | 2005-12-15 | Michelle Wilson | Coated vaginal devices for vaginal delivery of therapeutically effective and/or health-promoting agents |
| WO2007079389A2 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-12 | Drugtech Corporation | Composition and method of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PHILLIPS A.J.: "Treatment of non-albicans Candida vaginitis with amphotericin B vaginal suppositories", AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS & GYNECOLOGY, MOSBY, ST LOUIS, MO, US LNKD-DOI: 10. 1016/J. AJOG. 2005. 03. 034, vol. 192, no. 6, 1 June 2005 (2005-06-01), pages 2009-2012, XP004937211, ISSN: 0002-9378, page 2010, column 2 , paragraph 3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE032022T2 (en) | 2017-08-28 |
| UA105375C2 (ru) | 2014-05-12 |
| WO2010079373A1 (en) | 2010-07-15 |
| EP2385821B1 (en) | 2016-08-31 |
| EA201190094A1 (ru) | 2012-05-30 |
| EP2385821A1 (en) | 2011-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102824333B (zh) | 一种口腔速溶膜剂及其制备方法 | |
| CN101721353B (zh) | 一种稳定的热敏凝胶组合物 | |
| AU2003233653A1 (en) | Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection | |
| RU2552345C2 (ru) | Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения анальгетических и/или антиспазматических молекул | |
| JP2007534661A (ja) | 感染症治療用膣内組成物 | |
| EA021943B1 (ru) | Способ изготовления вагинального суппозитория | |
| JP2013515012A (ja) | 担体組成物 | |
| BE1000266A5 (fr) | Preparations pharmaceutiques en suppositoires bioadhesives et leur utilisation. | |
| JP2022166217A5 (ru) | ||
| JPH10158169A (ja) | 塩化トロスピウムを含んだ医薬製剤、その調整方法および使用方法 | |
| JP7419241B2 (ja) | 粘膜感染症治療用エマルション | |
| DK156121B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et rectalt administrerbart suppositorium indeholdende et adjuvans | |
| JP3899267B2 (ja) | 皮膚、粘膜、器官または組織の疾患を治療するためのトシルクロルアミドの使用 | |
| RU2538079C1 (ru) | Композиция для лечения анальных трещин | |
| CN107811964A (zh) | 可生物降解并实现定量给药的抗菌避孕凝胶 | |
| CN102309438A (zh) | 一种咪达***药物组合物、其制备方法及用途 | |
| CN104548100A (zh) | 一种外用治疗皮肤病的组合物 | |
| JP2005029529A (ja) | 痔疾治療薬 | |
| WO2009084975A1 (en) | Composition exhibiting high osmotic antimicrobial, anti-inflammatory and regeneration activity | |
| CN102100683B (zh) | 一种缓溶性外用*** | |
| RU2152204C1 (ru) | Ректальное средство | |
| RU2498806C2 (ru) | Фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения | |
| WO2017165707A1 (en) | Vaginal administration of agents for treating and preventing pain associated with gynecological medical procedures | |
| EA041079B1 (ru) | Эмульсия для местного лечения инфекций кожи и слизистых оболочек | |
| CN105434333B (zh) | 美索舒利栓剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |