EA021615B1 - Цельное интравагинальное кольцо, содержащее прогестерон, и способ изготовления и применения такого кольца - Google Patents

Цельное интравагинальное кольцо, содержащее прогестерон, и способ изготовления и применения такого кольца Download PDF

Info

Publication number
EA021615B1
EA021615B1 EA201070919A EA201070919A EA021615B1 EA 021615 B1 EA021615 B1 EA 021615B1 EA 201070919 A EA201070919 A EA 201070919A EA 201070919 A EA201070919 A EA 201070919A EA 021615 B1 EA021615 B1 EA 021615B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
progesterone
patient
days
elastomer
ring
Prior art date
Application number
EA201070919A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070919A1 (ru
Inventor
Салах Ю. Ахмед
Цзясян Цао
Ану Махашабде
Дайан Д. Харрисон
Original Assignee
Тева Вимен'С Хелс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40939073&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021615(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тева Вимен'С Хелс, Инк. filed Critical Тева Вимен'С Хелс, Инк.
Publication of EA201070919A1 publication Critical patent/EA201070919A1/ru
Publication of EA021615B1 publication Critical patent/EA021615B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
    • A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
    • A61F6/14—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females intra-uterine type
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
    • A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
    • A61F6/08—Pessaries, i.e. devices worn in the vagina to support the uterus, remedy a malposition or prevent conception, e.g. combined with devices protecting against contagion
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
    • B29C45/0001—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
    • B29C45/17—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C45/72—Heating or cooling
    • B29C45/7207—Heating or cooling of the moulded articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2083/00—Use of polymers having silicon, with or without sulfur, nitrogen, oxygen, or carbon only, in the main chain, as moulding material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к цельным интравагинальным кольцам, содержащим прогестерон, способам изготовления и применения таких колец. Интравагинальные кольца содержат прогестерон, полисилоксановый эластомер и фармацевтически приемлемое минеральное масло.

Description

Настоящее изобретение относится к интравагинальным кольцам, содержащим прогестерон, способам их изготовления и применения. Данные кольца содержат прогестерон, полисилоксановый эластомер и фармацевтически приемлемое минеральное масло.
Предпосылки создания изобретения
Прогестерон представляет собой стероидный гормон группы С-21 и относится к классу гормонов, называемых прогестинами. Данный гормон является наиболее широко распространенным в природе стероидом и является предшественником в биосинтезе других стероидов, в частности глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов.
Прогестерон стимулирует рост матки и ряд специфических изменений в эндометрии и миометрии. Прогестерон необходим для образования децидуальной ткани и процессов дифференцировки люминальной и железистой ткани эпителия. Он также играет важную роль в процессах, сопровождающих беременность, в том числе в увеличении молочных желез, сократимости матки, поддержании беременности, иммунологической защите эмбриона и ингибировании синтеза простагландинов.
Прогестерон применяют для лечения ряда клинических нарушений, таких как нарушение фазы желтого тела, дисфункциональное маточное кровотечение, эндометриоз, внутриматочная карцинома, доброкачественное заболевание груди, преэклампсия и в оплодотворении ίη νίίτο. В норме фаза желтого тела характеризуется формированием желтого тела, которое секретирует стероидные гормоны, включая прогестерон. После оплодотворения и имплантации формирующаяся бластоциста секретирует хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который поддерживает функционирование желтого тела и осуществляемую им секрецию. Нормальное функционирование желтого тела важно для сохранения беременности, и результаты исследований дают возможность предположить, что прогестерон необходим для сохранения беременности на ранних стадиях (Ροηζίαδ Α.δ., ΗοΠίΙίΙν и δίΟΓίΙίΙν, 77:318-323 (2002)).
К сожалению, не все женщины репродуктивного возраста способны забеременеть или сохранить беременность; в США около 12-15% женщин репродуктивного возраста когда-либо получали помощь в связи с бесплодием. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ (АКТ)), как правило, включают хирургическое извлечение яйцеклеток из яичников женщины, их оплодотворение спермой в лабораторных условиях и внесение их в матку либо женщины-донора, либо другой женщины (СсШсп, Гог Эйса^с Соп1го1. Αδδίδίβά КсргоДисОус ТссЬпо1оду διιοοο55 Ка1с5. Ναΐίοηαΐ διιιηπκΗΎ апД ΗοΠίΙίΙν СДтс КсрогК υ.δ. ОсраЧтсШ о! НсаДН апД Нитап δ^ί^8, 2004). Выделают три типа ВРТ: (а) ОИВ (ГРУ, оплодотворение ίη νίίΐΌ) включает извлечение яйцеклеток, их оплодотворение в лабораторных условиях и перенос возникших эмбрионов в матку через шейку матки; (б) О1РТ (датс1с 1п1гаГа11ор1ап йапкГсг, перенос гаметы в маточную трубу) заключается в помещении неоплодотворенных яйцеклеток и спермы в фаллопиевы трубы женщины при помощи лапроскопа через абдоминальный разрез; и (в) ΖΙΡΤ Оудо1с 1ШгаГа11ор1ап ЦапНсг перенос зиготы в маточную трубу) включает извлечение яйцеклеток, оплодотворение их в лабораторных условиях и перенос оплодотворенной(ых) яйцеклетки(ок) в фаллопиевы трубы женщины при помощи лапроскопа.
ВРТ также можно классифицировать в зависимости от того, используются ли собственные яйцеклетки женщины (недонорские) или яйцеклетки, взятые от другой женщины (донорские). Кроме того, эмбрионы могут быть как оплодотворенными недавно (свежие), так и оплодотворенными предварительно с последующим замораживанием и размороживанием (криоконсервированные). Для многих женщин в дополнение к ВРТ следует предпринять действия, направленные на подготовку матки к имплантации и сохранение беременности после имплантации. Разработано множество средств, способствующих осуществлению указанных процессов.
В середине 80-х годов агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (ГВГ) стали применять в мероприятиях, направленных на стимуляцию яичников, что приводило к увеличению благоприятных исходов после осуществления ИВФ и других вспомогательных репродуктивных методов. Агонисты ГВГ подавляют работу гипофиза и сдерживают преждевременный выброс лютенизирующего гормона (ЛГ) в ходе цикла ИВФ, что позволяет большему числу ооцитов достигнуть зрелости перед их извлечением, а также улучшают рост фолликулов. Однако агонисты ГВГ угнетают желтые тела в ходе текущего цикла, что может привести к янтрогенному нарушению фазы желтого тела.
Использование агонистов ГВГ вызывает подавление секреции ЛГ гипофизом на 10 дней после введения последней дозы, и функционирование гипофиза может не восстанавливаться в полной мере в течение 2-3 недель после окончания терапии. Без воздействия ЛГ желтое тело может оставаться неактивным и, как следствие, уровни секреции прогестерона и эстрогены могут выходить за рамки нормы, что снижает готовность матки к имплантации и потенциально снижает вероятность успешной имплантации и наступления беременности (Ρτίίίδ с1 а1., Нитап КсргоДисДоп, 17:2287-2299 (2002)).
Для поддержания фазы желтого тела при проведении циклов ИВФ в течение фазы желтого тела и по ее окончании применяют различные гормоны, в том числе эстроген, прогестерон и ХГЧ. Мета-анализ, проведенный в 1994 году, показал, что применение ХГЧ или прогестерона приводит к значительному увеличению вероятности наступления беременности, по сравнению с применением плацебо ^ойтап с1 а1., РсгШДу апД δ^Γί1ίΙ\·„ 61:1068-76 (1994)). Прогестерон в различных формах (орально, вагинально,
- 1 021615 внутримышечно (ВМ)) считается средством выбора, поскольку применение ХГЧ связано с повышенным риском возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) - состояния, потенциально опасного для жизни ввиду повышенного риска возникновения тромбоэмболии.
Большинство протоколов лечения рекомендуют применение прогестерона в течение первого триместра беременности, поскольку было показано, что желтое тело проявляет активность вплоть до 10 недель беременности, несмотря на то что дополнительное введение прогестерона после положительного результата в сывороточном тесте на беременность может не быть необходимым. Таким образом, прогестерон вводят с целью поддержания функции желтого тела, работа которого может быть нарушена при стимуляции овуляции или извлечении ооцитов.
Существуют препараты прогестерона для орального, ВМ и интравагинального применения. Композиции для орального применения являются наименее подходящими для поддержания желтого тела. Уровень прогестерона в сыворотке крови выше при внутримышечном введении, но ввиду эффекта первого прохождения через матку, по сравнению с внутримышечным введением, вагинальное введение позволяет добиться более высокого внутриматочного уровня прогестерона (Вц11еб1 с1 а1., Нитап Кергобисбоп, 12:1073-9 (1997)).
Прогестерон для внутримышечного введения (50-100 мг/день) широко применяется, но необходимые ежедневные инъекции болезненны, неудобны и причиняют пациентам неудобства, у некоторых пациентов могут возникать стерильные абсцессы или аллергические реакции в ответ на масляной носитель (Топег ТР.. Нитап Кергобисбоп, 15 8ирр. 1:166-71 (2000)). Вагинальный гель, содержащий прогестерон (Крайнон/Сбпопе®/Ргосшеуе® 8%; Со1итЫа БаЬогаЮпе^ Ыутд^оц N.1.) менее болезнен и более прост в применении, чем внутримышечные инъекции, однако он также требует ежедневного применения, может загрязняться и из-за возможной утечки может не обеспечивать необходимую дозу в полном объеме при каждом применении. Крайнон - биоадгезивный вагинальный гель, содержащий микронизированный прогестерон в эмульсионной системе. В качестве носителя выступает водно-масляная эмульсия, содержащая набухающий в воде, но нерастворимый полимер поликарбофил.
Применение вагинальных вставок прогестерона (Епботебш®) 3 раза в день в качестве вспомогательного мероприятия при имплантации эмбрионов и ранних сроках беременности как дополнение функции желтого тела в рамках программы ВРТ для бесплодных женщин недавно было одобрено Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами США (Рооб апб Эгид Абт1Ш8бабоп, ΡΌΑ). Кроме того, известно о клиническом применении капсул, содержащих микронизированный прогестерон, несколько раз в сутки, однако данный продукт не имеет одобренных ФДА показаний к применению для поддержания или замещения фазы желтого тела.
Также опубликованы данные по сравнению применения вагинальных колец, содержащих прогестерон, и внутримышечного введения прогестерона как при ИВФ, так и при донорстве ооцитов (2едег8НосЬ8сш1б е! а1., Нитап Кергобисбоп, 15:2093-2097 (2000)).
Интавагинальные средства для доставки прогестерона и/или интравагинальные средства, содержащие полисилоксановые эластомеры, рассмотрены в патентах США № 3545439; 3948262; 4012496; 5869081; 6103256; 6056976 и 6063395.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) терапевтически эффективное количество прогестерона, (б) полисилоксановый эластомер и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло, при этом полисилоксановый эластомер присутствует в концентрации от 55 до примерно 90% общей массы кольца.
Настоящее изобретение относится к цельному интравагинальному кольцу для лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанное кольцо содержит (а) от примерно 5 до примерно 40 мас.% прогестерона, (б) от 55 до примерно 90 мас.% полисилоксанового эластомера и (в) от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% фармацевтически приемлемого минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере.
Настоящее изобретение относится к способу изготовления цельного интравагинального кольца, включающему (а) смешивание прогестерона, фармацевтически приемлемого минерального масла и полисилоксана с получением однородной смеси, (б) помещение однородной смеси в форму и (в) температурную обработку формы при температуре от примерно 60 до примерно 180°С, при этом полисилоксан присутствует в концентрации от 55 до примерно 90% общей массы кольца.
Настоящее изобретение относится к способу изготовления цельного интравагинального кольца, включающему (а) смешивание прогестерона, фармацевтически приемлемого минерального масла и полисилоксана с получением однородной смеси и (б) помещение однородной смеси в форму, при этом полисилоксан присутствует в концентрации от 55 до примерно 90% общей массы кольца.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) диметилполисилоксановый эластомер и (в) фармацевтически приемле- 2 021615 мое минеральное масло, при этом отношение прогестерона к эластомеру составляет от примерно 1:1 до примерно 1:10, прогестерон равномерно диспергирован в эластомере, отношение прогестерона к минеральному маслу составляет от примерно 1:0,1 до примерно 1:100, и при этом прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) диметилполисилоксановый эластомер и (в) фармацевтически приемлемое масло в соотношении примерно 4:15:1 соответственно, и при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере, при этом прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца в период продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) от примерно 15 до примерно 25 мас.% прогестерона, (б) от примерно 70 до примерно 80 мас.% диметилполисилоксанового эластомера и (в) от примерно 1 до примерно 10 мас.% фармацевтически приемлемого минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере, и при этом прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение до примерно 18 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) от примерно 15 до примерно 25% мас.% прогестерона, (б) от примерно 70 до примерно 80 мас.% эластомера диметилполисилоксана и (в) от примерно 1 до примерно 10 мас.% фармацевтически приемлемого масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) эластомер диметилполисилоксан и (в) минеральное масло в соотношении примерно 4:15:1 соответственно, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из интравагинального кольца в количестве примерно от 15 до примерно 25 мг/день ίη νίνο, и при этом интравагинальное кольцо заменяют примерно каждые 7 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) примерно 20% прогестерона, (б) примерно 75% ΜΕΌ-4840 и (в) примерно 5% минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 15 до примерно 25 мг/день ίη νίνο, и при этом интравагинальное кольцо заменяют примерно каждые 7 дней после введения пациенту.
В некоторых вариантах реализации прогестерон равномерно диспергирован в полисилоксановом эластомере.
В некоторых вариантах реализации полисилоксановый эластомер представляет собой диорганополисилоксановый эластомер. Диорганополисилоксановый эластомер может представлять собой диметилполисилоксановый эластомер. Диметилполисилоксановый эластомер может дополнительно содержать поперечную сшивку диметилметилводородполисилоксаном.
В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемое минеральное масло присутствует в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10% общей массы кольца.
В некоторых вариантах реализации прогестерон присутствует в концентрации от примерно 15 до примерно 30% общей массы кольца.
В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается с постоянной скоростью в течение от примерно 1 дня до примерно 14 дней. В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается с постоянной скоростью в течение от примерно 1 дня до примерно 10 дней. В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается с постоянной скоростью в течение от примерно 1 дня до примерно 7 дней.
В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца с постоянной скоростью в течение периода продолжительностью до примерно 10 дней после введения пациенту. В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца с постоянной скоростью в течение периода продолжительностью до примерно 14 дней после введения пациенту. В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца с постоянной скоростью в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
В некоторых вариантах реализации полисилоксан блокирован по концу винилом. В некоторых вариантах реализации полисилоксан представляет собой диметилполисилоксан.
В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает добавление второго полиси- 3 021615 локсана в однородную смесь до помещения в форму, в некоторых вариантах реализации второй полисилоксан представляет собой поперечно сшивающий агент. В некоторых вариантах реализации поперечно сшивающий агент представляет собой диметилметилводородполисилоксан.
В некоторых вариантах реализации помещение гомогенной смеси в форму осуществляют путем инъекции.
В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 10 до примерно 40 мг/день ίη νίνο. В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 10 мг/день до примерно 30 мг/день ίη νίνο. В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 15 до примерно 25 мг/день ίη νίνο.
В некоторых вариантах реализации интравагинальное кольцо заменяют примерно через 14 дней после введения пациенту. В некоторых вариантах реализации интравагинальное кольцо замещают через примерно 7 дней после введения пациенту.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлен вид сверху вниз цельного интравагинального кольца согласно настоящему изобретению.
На фиг. 2 представлена схема технологического процесса способа изготовления цельного интравагинального кольца согласно настоящему изобретению.
На фиг. 3 представлено сравнение средних значений уровней эстрадиола в сыворотке у пациента после введения содержащего прогестерон интравагинального кольца согласно настоящему изобретению или интравагинального геля, содержащего прогестерон.
На фиг. 4 представлено сравнение средних значений уровней прогестерона в сыворотке у пациента после введения содержащего прогестерон интравагинального кольца согласно настоящему изобретению или интравагинального геля, содержащего прогестерон.
На фиг. 5 представлены данные по растворению ίη νίίτο и профиль растворения интравагинального кольца, содержащего прогестерон, согласно настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к цельным интравагинальным кольцам, содержащим прогестерон, способам их изготовления и применения. Интравагинальные кольца содержат прогестерон, полисилоксановый эластомер и фармацевтически приемлемое минеральное масло.
В тексте настоящего описания все приведенные проценты, соотношения и т.п. даны по массе, если не указано иное. В настоящем описании термин по массе тождественен термину по весу и обозначает, что соотношение или процент, представленный в настоящей заявке, определен относительно массы, а не объема, толщины или иной величины.
В настоящем описании термин примерно применительно к процентному значению или другой числовой величине обозначает плюс или минус 10% от указанного процентного значения или другой числовой величины. Например, термин примерно 80% охватывает 80% плюс или минус 8%.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, способу, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) терапевтически эффективное количество прогестерона, (б) полисилоксановый эластомер и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству фармацевтической композиции (т.е. прогестерона), которое обеспечивает лечение патологического состояния, нарушения или болезни у объекта. Конкретная терапевтическая доза прогестерона, которая будет терапевтически эффективной, может варьировать для разных субъектов (например, в зависимости от возраста, веса тела, пола, состояния объекта, природы и степени тяжести нарушения или болезни, подвергаемой лечению, и т.п.). Таким образом, терапевтически эффективное количество не всегда возможно определить заранее, но его сможет определить лицо, осуществляющее лечение, например, врач, путем титрования дозы. Подходящие значения дозы можно также определить с помощью стандартных экспериментов на модельных животных.
Термины лечить и лечение относятся как к терапевтическому воздействию, так и к профилактическим или предупреждающим мерам с целью предотвращения или замедления (снижения) нежелательного физиологического состояния, нарушения или болезни, или получения благоприятных или желаемых клинических результатов. В контексте настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены перечисленными: снижение выраженности симптомов; уменьшение степени проявления патологического состояния, нарушения или болезни; стабилизация (то есть отсутствие ухудшения) патологического состояния, нарушения или болезни; задержка начала или замедление развития патологического состояния, нарушения или болезни; облегчение симптомов состояния, нарушения или болезни, независимо от того, могут быть они обнаружены или нет, или улучшение или облегчение патологического состояния, нарушения или болезни. Лечение включает достижение клинически значимого ответа без значительно выраженных побочных эффектов.
Термин нарушение фазы желтого тела относится к нарушению нормального менструального цик- 4 021615 ла особи женского пола. Нарушение происходит при недостаточной выработке организмом особи женского пола гормона прогестерона. Это вызывает задержку развития выстилки матки (эндометрия) в ходе фазы желтого тела. Фазу желтого тела определяют как время между овуляцией и началом следующего менструального цикла. Нарушения фазы желтого тела могут приводить к невозможности поддержания беременности, в результате происходят разрывы выстилки матки, что вызывает менструальное кровотечение и приводит к выкидышу.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) терапевтически эффективное количество прогестерона, (б) полисилоксановый эластомер и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло, при этом полисилоксановый эластомер присутствует в концентрации от 55 до примерно 90% общей массы кольца.
Цельное интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению можно применять как часть терапии вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), направленной на лечение бесплодия у женщин с недостатком прогестерона. Цельное интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению можно применять для замещения (компенсации) или поддержания фазы желтого тела, например, частичного поддержания фазы желтого тела для оплодотворения ίη νίίτο или полного поддержания фазы желтого тела при донорстве ооцитов. Цельное интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению можно также применять для лечения вторичной аменореи.
Термин цельное интравагинальное кольцо относится к кольцу, которое представляет собой кольцо из непрерывного материала, причем такое кольцо из непрерывного материала не содержит мембраны или стенки, охватывающей резервуар.
Интравагинальное кольцо обеспечивает введение или нанесение активного вещества в вагинальные и/или мочеполовые пути субъекта, в том числе, например, влагалище, шейку или матку особи женского пола. В некоторых вариантах реализации интравагинальное кольцо имеет кольцевую форму. В настоящем описании кольцевой обозначает имеющий форму кольца, аналогичный кольцу или образующий кольцо. Кольцевые формы в соответствии с настоящим изобретением включают кольцо, овал, эллипс, тороид и т.п.
Интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению может быть гибким. В настоящем описании гибкий относится к способности твердого или полутвердого тела гнуться или сопротивляться напряжению и растягиваться без повреждений или разрывов. Например, интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению можно деформировать или согнуть, например, с помощью нажатия пальцами (например, прилагая давление к противоположным внешним сторонам устройства с помощью пальцев), и после прекращения давления оно вернется в свою исходную форму. Гибкость интравагинального кольца согласно настоящему изобретению полезна для удобства пользователя, а также для удобства введения в вагинальные пути и/или извлечения устройства из вагинальных путей.
Интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению может быть любого размера, подходящего для размещения в вагинальных путях. В некоторых вариантах реализации внешний диаметр кольца составляет от примерно 35 до примерно 65 мм, от примерно 40 до примерно 60 мм или от примерно 45 до примерно 55 мм. В некоторых вариантах реализации внешний диаметр кольца составляет около 55 мм. В настоящем описании внешний диаметр относится к любому прямолинейному отрезку, проходящему через центр кольца, конечные точки которого находятся на внешнем периметре кольца (см., например, фиг. 1).
В некоторых вариантах реализации внутренний диаметр кольца составляет от примерно 25 до примерно 45 мм или от примерно 30 до примерно 40 мм. В некоторых вариантах реализации внутренний диаметр кольца составляет около 38 мм. В настоящем описании внутренний диаметр относится к любому прямолинейному отрезку, проходящему через центр кольца, конечные точки которого находятся на внутреннем периметре кольца (см., например, фиг. 1).
В некоторых вариантах реализации диаметр поперечного сечения кольца составляет от примерно 5 до примерно 15 мм или от примерно 7 до примерно 10 мм. В некоторых вариантах реализации диаметр поперечного сечения кольца составляет около 8,5 мм. В настоящем описании диаметр поперечного сечения относится к любому прямолинейному отрезку, конечные точки которого находятся на внутреннем и внешнем периметре кольца (см., например, фиг. 1).
В некоторых вариантах реализации цельное интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению содержит прогестерон (прегн-4-ен-3,20-дион), представленный формулой I
В некоторых вариантах реализации прогестерон может быть микронизирован. В настоящем описа- 5 021615 нии микронизированный относится к частицам композиции, измельченным до размера порядка микрон.
В настоящем описании термин размер частицы относится к диаметру частицы. Размер частицы и распределение частиц по размеру можно измерить с применением, например, анализатора размера частиц Нуае/Коуео, анализатора размера частиц Макет, лазерного дифракционного анализатора размера частиц Весктап СоиИет, лазерного дифракционного анализатора размера частиц δΐιίιηαάζιι или любого другого прибора или оборудования для измерения размера частиц, известного специалистам в данной области техники. В настоящем описании термин диаметр частицы относится к измерению объема на основании аппроксимированной сферической формы частицы. Настоящее изобретение может также включать полусферические, эллипсоидные или цилиндрические частицы, без ограничения. В дополнение к тому, что настоящее изобретение охватывает частицы прогестерона заданного размера, настоящее изобретение также относится к композициям, в которых распределение частиц прогестерона и эксципиентов по размеру контролируется. В настоящем описании распределение относится к числу или концентрации (т.е. проценту) частиц, имеющих указанный размер, или диапазон размера, в пределах конкретной партии, порции или лекарственной формы согласно настоящему изобретению.
Вещества, применяемые в интравагинальном кольце согласно настоящему изобретению, пригодны для помещения в вагинальные пути, то есть они нетоксичны и, дополнительно, не абсорбируются в организме объекта. В некоторых вариантах реализации материалы совместимы с активным веществом. В некоторых вариантах реализации материалы могут быть способны принимать форму, необходимую для интравагинального введения.
В некоторых вариантах реализации интравагинальное кольцо содержит вещество-полимер, которое представляет собой эластомер, например термореактивный эластомер, включая, например, силиконовый сополимер (термореактивного типа). Например, интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению может быть изготовлено с использованием силиконовых полимеров, которые могут включать различные катализаторы или поперечно сшивающие агенты. Такие силиконовые соединения, катализаторы и поперечно сшивающие агенты известны в данной области (см., например, патент США № 4888074). Силиконовая композиция может включать любое органо-силиконовое соединение, способное к поперечному сшиванию в присутствии или в отсутствие поперечно сшивающих агентов.
В настоящем описании эластомер относится к аморфной полимерной сетке, образующейся при поперечном сшивании полимера или смеси полимеров. Каждый полимер состоит из мономерных звеньев, которые соединены друг с другом с формированием полимера. Мономерные звенья могут включать углерод, водород, кислород, кремний, галоген или их комбинацию.
В некоторых вариантах реализации интравагинальное кольцо содержит полисилоксан. В настоящем описании полисилоксан (полисилоксановый эластомер) относится к любому из различных соединений, содержащих чередующиеся атомы кремния и кислорода, расположенные либо линейно, либо циклически, обычно с одной или двумя органическими группами, присоединенными к каждому атому кремния. Например, полисилоксаны включают замещенные полисилоксаны и диорганополисилоксаны, такие как диарилполисилоксаны и диалкилполисилоксаны; примером последнего является диметилполисилоксан, представленный формулой II
Такие диметилполисилоксановые полимеры могут быть термореактивированы с образованием соответствующего эластомера путем вулканизации с использованием пероксидных катализаторов вулканизации, например, пероксида бензоила или пероксида ди-п-хлорбензоила при температурах примерно 200°С и требующей дополнительного нагревания после обработки, как описано в патентах США № 2541137;2723966;2863846;2890188 и 3022951.
Примером двухкомпонентной диметилполисилоксановой композиции, которую получают с помощью платинового катализатора при комнатной температуре или слегка повышенной температуре, которая способна к поперечному сшиванию, является ΜΕΌ-4840 (Ντιδίΐ ТесЬпо1оду ЬЬС, Сагрт1епа, СА). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения цельное интравагинальное кольцо может содержать прогестерон, минеральное масло и эластомер ΜΕΌ-4840. Эластомер ΜΕΌ-4840 образован из двух частей, части А и В. Химический состав части А ΜΕΌ-4840 включает диметилполисилоксан, блокированный по концу винилом, коллоидальную двуокись кремния (некристаллическую), обработанную
- 6 021615 триметилсилом, и комплекс силикона с платиной. Химический состав части В ΜΕΌ-4840 включает диметилполисилоксан, блокированный по концу винилом, коллоидную двуокись кремния (некристаллическую), обработанную триметилсилилом, диметилметилводородполисилоксан и 2-метил-3-бутин-2-ол. Часть А и В подвергают поперечной сшивке с формированием диметилполисилоксанового эластомера.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полисилоксановый эластомер представляет собой диорганополисилоксановый эластомер. В некоторых вариантах реализации диорганополисилоксановый эластомер представляет собой диметилполисилоксановый эластомер. В некоторых вариантах реализации диметилполисилоксановый эластомер дополнительно включает поперечные сшивки диметилметилводородполисилоксаном. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полисилоксановый эластомер представляет собой ΜΕΌ-4840.
В некоторых вариантах реализации полисилоксановый эластомер присутствует в концентрации от 55 до примерно 90% общей массы кольца, в некоторых вариантах реализации полисилоксановый эластомер присутствует в концентрации от примерно 60 до примерно 80% общей массы кольца или от примерно 65 до примерно 75% общей массы кольца.
В некоторых вариантах реализации цельное интравагинальное кольцо содержит фармацевтически приемлемое минеральное масло.
В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемое минеральное масло присутствует в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10% общей массы кольца. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемое минеральное масло присутствует в концентрации от примерно 1 до примерно 6% общей массы кольца.
В некоторых вариантах реализации прогестерон, по существу, однородно диспергирован в интравагинальном кольце. В настоящем описании однородный относится к композиции, например интравагинальному кольцу, характеризующейся, по существу, однородным распределением составляющих компонентов (т.е. интравагинальное кольцо согласно настоящему изобретению не обладает градиентным составом или многослойной структурой).
В некоторых вариантах реализации прогестерон присутствует в концентрации от примерно 1 до примерно 60% общей массы кольца, в концентрации от примерно 10 до примерно 40% общей массы кольца, в концентрации от примерно 15 до примерно 30% общей массы кольца или в концентрации от примерно 20 до примерно 25% общей массы кольца.
В некоторых вариантах реализации интравагинальные кольца согласно настоящему изобретению высвобождают от примерно 10 до примерно 50 мг прогестерона в день ίη νίίτο, от примерно 10 до примерно 40 мг прогестерона в день ίη νίίτο, от примерно 10 до примерно 30 мг прогестерона в день ίη νίίτο или от примерно 10 до примерно 20 мг прогестерона в день ίη νίίτο.
В некоторых вариантах реализации интравагинальные кольца высвобождают от примерно 14 до примерно 28 мг прогестерона в день ίη νίίτο, от примерно 16 до примерно 25 мг прогестерона в день ίη νίίτο или от примерно 18 до примерно 22 мг прогестерона в день ίη νίίτο, в некоторых вариантах реализации интравагинальное кольцо высвобождает примерно 16 мг прогестерона в день ίη νίίτο, в некоторых вариантах реализации интравагинальное кольцо высвобождает примерно 19 мг прогестерона в день ίη νίίτο.
В некоторых вариантах реализации интравагинальные кольца высвобождают от примерно 25 до примерно 50 мг прогестерона в день ίη νίίτο, от примерно 25 до примерно 40 мг прогестерона в день ίη νίίτο, от примерно 30 до примерно 40 мг прогестерона в день ίη νίίτο или от примерно 32 до примерно 36 мг прогестерона в день ίη νίίτο.
В настоящем описании скорость высвобождения относится к количеству или концентрации активного вещества, высвобождаемого интравагинальным кольцом за конкретный период времени. Скорость высвобождения можно измерить ίη νίίτο, помещая кольцо в орбитальный шейкер при 50 об/мин, содержащий 250 мл 0,008 М ДСН при 37°С. Активное вещество можно оценить количественно с помощью способов, известных в данной области, например ВЭЖХ.
Интравагинальные кольца настоящего изобретения могут высвобождать от примерно 10 до примерно 40 мг прогестерона в день ίη νίνο, от примерно 10 до примерно 30 мг прогестерона в день ίη νίνο, от примерно 10 до примерно 25 мг прогестерона в день ίη νίνο, от примерно 12 до примерно 25 мг прогестерона в день ίη νίνο, от примерно 15 до примерно 25 мг прогестерона в день ίη νίνο, от примерно 16 до примерно 24 мг прогестерона в день ίη νίνο, от примерно 17 до примерно 22 мг прогестерона в день ίη νίνο или от примерно 18 до примерно 22 мг прогестерона в день ίη νίνο.
В некоторых вариантах реализации прогестерон высвобождается из интравагинального кольца с постоянной скоростью в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту, в течение периода продолжительностью до примерно 14 дней после введения пациенту, в течение периода продолжительностью до примерно 7 дней после введения пациенту или в течение периода продолжительностью до примерно 4 дней после введения пациенту.
В некоторых вариантах реализации после первого дня введения пациенту прогестерон высвобождается с постоянной скоростью в течение периода продолжительностью до примерно 17 дополнительных дней, в течение периода продолжительностью до примерно 13 дополнительных дней, в течение периода
- 7 021615 продолжительностью до примерно 6 дополнительных дней или в течение периода продолжительностью до примерно 3 дополнительных дней после введения.
В настоящем описании постоянная скорость представляет собой скорость высвобождения, которая не изменяется на величину, большую чем примерно 70% количества прогестерона, высвобождаемого ίη νίνο за день, величину, большую чем примерно 60% количества прогестерона, высвобождаемого ίη νίνο за день, величину, большую чем примерно 50% количества прогестерона, высвобождаемого выпущенный ίη νίνο за день, величину, большую чем примерно 40% количества прогестерона, высвобождаемого ίη νίνο за день, величину, большую чем примерно 30% количества прогестерона, высвобождаемого ίη νίνο за день, величину, большую чем примерно 20% количества прогестерона, высвобождаемого ίη νίνο за день, величину, большую чем примерно 10% количества прогестерона, высвобождаемого ίη νίνο за день, или величину, большую чем примерно 5% количества прогестерона, высвобождаемого ίη νίνο за день.
В некоторых вариантах реализации постоянная скорость охватывает скорость высвобождения ίη νίνο от примерно 15 до примерно 25 мг/день, от примерно 16 до примерно 24 мг/день, от примерно 17 до примерно 22 мг/день или от примерно 18 до примерно 20 мг/день. В некоторых вариантах реализации постоянная скорость охватывает скорость высвобождения от примерно 12 до примерно 16 мг/день, от примерно 12 до примерно 15 мг/день, от примерно 12 до примерно 14 мг/день или от примерно 12 до примерно 13 мг/день. В некоторых вариантах реализации постоянная скорость охватывает от примерно 13 до примерно 18 мг/день, от примерно 13 до примерно 17 мг/день, от примерно 13 до примерно 16 мг/день, от примерно 13 до примерно 15 мг/день или от примерно 13 до примерно 14 мг/день. В некоторых вариантах реализации постоянная скорость включает от примерно 11 до примерно 15 мг/день, от примерно 11 до примерно 14 мг/день, от примерно 11 до примерно 13 мг/день или от примерно 11 до примерно 12 мг/день.
В некоторых вариантах реализации количество прогестерона в сыворотке поддерживают на относительно постоянном уровне. В некоторых вариантах реализации поддерживают уровень прогестерона в сыворотке от примерно 1 до примерно 10 нг/мл, от примерно 2 до примерно 8 нг/мл, от примерно 2 до примерно 7 нг/мл, от примерно 2 до примерно 6 нг/мл, от примерно 3 до примерно 6 нг/мл, от примерно 4 до примерно 6 нг/мл или от примерно 5 до примерно 6 нг/мл.
В некоторых вариантах реализации поддерживают уровень прогестерона в сыворотке от примерно 4 до примерно 10 нг/мл, от примерно 4 до примерно 9 нг/мл, от примерно 5 до примерно 8 нг/мл или от примерно 6 до примерно 8 нг/мл.
В некоторых вариантах реализации уровень прогестерона в сыворотке поддерживают ниже примерно 7 нг/мл, ниже примерно 6 нг/мл, ниже примерно 5 нг/мл, ниже примерно 4 нг/мл, ниже примерно 3 нг/мл, ниже примерно 2 нг/мл или ниже примерно 1 нг/мл.
В некоторых вариантах реализации указанные уровни прогестерона в сыворотке поддерживают в течение от примерно 1 дня до примерно 18 дней после введения пациенту, от примерно 1 дня до примерно 14 дней после введения пациенту, от примерно 1 дня до примерно 10 дней после введения пациенту, от примерно 1 дня до примерно 7 дней после введения пациенту или от примерно 1 дня до примерно 4 дней после введения пациенту. В некоторых вариантах реализации уровни прогестерона в сыворотке поддерживают в течение от примерно 2 дней до примерно 18 дней после введения пациенту, от примерно 2 дней до примерно 14 дней после введения пациенту, от примерно 2 дней до примерно 7 дней после введения пациенту или от примерно 2 дней до примерно 4 дней после введения пациенту.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к цельному интравагинальному кольцу для лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанное кольцо содержит от примерно 5 до примерно 40 мас.% прогестерона, от примерно 55 до примерно 90 мас.% полисилоксанового эластомера и от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% фармацевтически приемлемого минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к цельному интравагинальному кольцу для лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанное кольцо содержит от примерно 5 до примерно 40 мас.% прогестерона, от примерно 55 до примерно 90 мас.% диметилполисилоксанового эластомера и от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к цельному интравагинальному кольцу для лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанное кольцо содержит от примерно 10 до примерно 30 мас.% прогестерона, от примерно 60 до примерно 80 мас.% полисилоксанового эластомера и от примерно 1 до примерно 8 мас.% фармацевтически приемлемого минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к цельному интравагинальному кольцу для лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанное кольцо содержит от примерно 10 до примерно 30 мас.% прогестерона, от примерно 60
- 8 021615 до примерно 80 мас.% диметилполисилоксанового эластомера и от примерно 1 до примерно 8 мас.% минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к цельному интравагинальному кольцу для лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанное кольцо содержит от примерно 20 до примерно 25 мас.% прогестерона, от примерно 65 до примерно 75 мас.% полисилоксанового эластомера и от примерно 1 до примерно 6% мас.% фармацевтически приемлемого минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к цельному интравагинальному кольцу для лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанное кольцо содержит от примерно 20 до примерно 25 мас.% прогестерона, от примерно 65 до примерно 75 мас.% диметилполисилоксанового эластомера и от примерно 1 до примерно 6 мас.% минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение примерно 18 дней после введения пациенту.
Изобретение относится к способу изготовления цельного интравагинального кольца, включающему (а) смешивание прогестерона, фармацевтически приемлемого минерального масла и полисилоксана с получением однородной смеси, (б) помещение однородной смеси в форму и (в) температурную обработку однородной смеси с формированием цельного интравагинального кольца, содержащего полисилоксановый эластомер, прогестерон и фармацевтически приемлемое минеральное масло. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения полисилоксан блокирован по концу винилом.
В некоторых вариантах реализации температурную обработку осуществляют при температуре от примерно 60 до примерно 180°С, от примерно 70 до примерно 150°С, от примерно 80 до примерно 120°С или от примерно 85 до примерно 95 °С. В некоторых вариантах реализации кольцо подвергают температурной обработке вне формы. В некоторых вариантах реализации процесс дополнительно включает добавление второго полисилоксана в однородную смесь перед его помещением в форму. В некоторых вариантах реализации второй полисилоксан представляет собой поперечно сшивающий агент. В некоторых вариантах реализации поперечно сшивающий агент представляет собой диметилметилводородполисилоксан. В некоторых вариантах реализации однородную смесь помещают в форму путем инъекции.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) эластомер диметилполисилоксан и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло, при этом отношение прогестерона к эластомеру составляет от примерно 1:1 до примерно 1:10, прогестерон равномерно диспергирован в эластомере, отношение прогестерона к минеральному маслу составляет от примерно 1:0,1 до примерно 1:100, и при этом прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
В некоторых вариантах отношение прогестерона к эластомеру составляет от примерно 1:1 до примерно 1:10, от примерно 1:1 до примерно 1:8, от примерно 1:1 до примерно 1:6, от примерно 1:1 до примерно 1:4 или от примерно 1:2 до примерно 1:5.
В некоторых вариантах реализации отношение прогестерона к минеральному маслу составляет от примерно 1:0,1 до примерно 1:100, от примерно 1:0,1 до примерно 1:50, от примерно 1:0,1 до 1:25, от примерно 1:0,1 до примерно 1:10 или от примерно 1:0,1 до примерно 1:1.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) эластомер диметилполисилоксан и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло в соотношении от примерно 4:15:1 соответственно (по массе), при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) диметилполисилоксановый эластомер и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло в соотношении от примерно 20:90:1 соответственно (по массе), при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) диметилполисилоксановый эластомер и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло в соотношении от примерно 40:40:1 соответственно (по массе), при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента,
- 9 021615 нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) от примерно 10 до примерно 40 мас.% прогестерона, (б) от 55 до примерно 90 мас.% диметилполисилоксанового эластомера и (в) от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% фармацевтически приемлемого минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
Настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) от примерно 15 до примерно 25 мас.% прогестерона, (б) от примерно 70 до примерно 80 мас.% диметилполисилоксанового эластомера и (в) от примерно 1 до примерно 10 мас.% фармацевтически приемлемого минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
В некоторых вариантах реализации интравагинальное кольцо заменяют новым кольцом через примерно 18 дней после введения пациенту, через примерно 14 дней после введения пациенту, через примерно 10 дней после введения пациенту, через примерно 7 дней после введения пациенту, через примерно 5 дней после введения пациенту, через примерно 4 дней после введения пациенту, через примерно 3 дней после введения пациенту или через примерно 2 дней после введения пациенту. В соответствии с настоящим изобретением интравагинальное кольцо не сохраняют дольше чем примерно 20 дней, перед тем как его заменяют новым кольцом.
Интравагинальное кольцо можно вводить примерно от одного до семи дней перед пересадкой зародыша, примерно от двух до шести дней перед пересадкой зародыша, от примерно двух до пяти дней перед пересадкой зародыша или от примерно трех до четырех дней перед пересадкой зародыша. Введение интравагинального кольца может быть дополнено введением другого гормона, например, пероральным введением эстрадиола.
В некоторых вариантах реализации прогестерон вводят посредством интравагинального кольца согласно настоящему изобретению в течение примерно 10 недель, в течение примерно 8 недель, в течение примерно 6 недель, в течение примерно 4 недель, в течение примерно 2 недель или в течение примерно 1 недели.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) ΜΕΌ-4840 и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло, при этом отношение прогестерона к ΜΕΌ-4840 составляет от примерно 1: 1 до примерно 1:10, прогестерон равномерно диспергирован в эластомере, отношение прогестерона к минеральному маслу составляет от примерно 1:0,1 до примерно 1:100, при этом прогестерон высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 15 до примерно 25 мг/день ίη νίνο, при этом интравагинальное кольцо заменяют примерно через каждые 7 дней после введения пациенту.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, способу, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) прогестерон, (б) диметилполисилоксановый эластомер и (в) минеральное масло в соотношении примерно 4:15:1 соответственно, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 15 до примерно 25 мг/день ίη νίνο, при этом интравагинальное кольцо заменяют через примерно каждые 7 дней после введения пациенту.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, способу, включающему введение пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего (а) примерно 20% прогестерона, (б) примерно 75% ΜΕΌ-4840 и (в) примерно 5% минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из интравагинального кольца в количестве примерно от 15 до примерно 25 мг/день ίη νίνο, при этом интравагинальное кольцо заменяют примерно через каждые 7 дней после введения пациенту.
Следующие примеры представлены исключительно с целью иллюстрации изобретения и никоим образом не ограничивают область настоящего изобретения. Таким образом, специалисту в данной области очевидно, что в изобретение могут быть внесены различные изменения и модификации, не выходящие за пределы сущности и объема настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1
На фиг. 2 изображена схема технологического процесса, представляющая способ изготовления цельных интравагинальных колец согласно настоящему изобретению. Микронизированный прогестерон, часть А эластомера ΜΕΌ-4840 и минеральное масло смешивали до однородной смеси (часть А смеси). Микронизированный прогестерон, часть В эластомера ΜΕΌ-4840 и минеральное масло смешивали до однородной смеси (часть В смеси).
- 10 021615
Часть А смеси готовили, помещая приблизительно 20% (от массы конечного продукта) микронизированного прогестерона, приблизительно 75% (от массы конечного продукта) части А полисилоксана ΜΕΌ-4840 и приблизительно 5% (от массы конечного продукта) минерального масла в миксер (Кокк йоиЬ1е р1апе!ату т1хет апй Шкрепкег киррЬей Ьу СЬат1ек Кокк & Зоп, Наирраиде, ΝΥ), где данные ингредиенты смешивали и дегазировали в условиях вакуума в течение примерно 30 мин. Затем часть А смеси переносили в заранее взвешенные одноразовые картриджи.
Часть В смеси готовили, помещая приблизительно 20% (от массы конечного продукта) микронизированного прогестерона, приблизительно 75% (от массы конечного продукта) части В полисилоксана ΜΕΌ-4840 и приблизительно 5% (от массы конечного продукта) минерального масла в смеситель (Кокк йоиЬ1е р1апе!ату т1хет апй Шкрепкег киррЬей Ьу СЬат1ек Кокк & Зоп, Наирраиде, ΝΥ), где данные ингредиенты смешивали и дегазировали в условиях вакуума в течение примерно 30 мин. Затем часть В смеси переносили в заранее взвешенные одноразовые картриджи.
Затем картриджи, содержащие части А и В смеси, помещали в отдельные насосы литьевой машины (поставщик С1иео, .Геткоп, ΜΙ). Затем машина инъецировала части А и В смеси в соотношении 1:1 в статический смеситель, где происходило формирование гомогенной объединенной смеси. Г омогенную объединенную смесь незамедлительно вводили в многоместную пресс-форму при температуре окружающей среды.
Заполненные формы вынимали из машины и переносили в печь ОЬеуе (ОЬеуе Согр., Коипй Ьаке, 1Ь) для термической обработки при температуре 90°С в течение приблизительно 8 ч. Затем формы охлаждали до комнатной температуры и разбирали с извлечением колец. Входные и выходные литьевые каналы и оплавления отделяли от колец, после чего перед упаковкой в пакеты из фольги и их термическим запаиванием кольца шлифовали.
В результате применения данной технологии получили цельные интравагинальные кольца, имеющие состав, приведенный в табл. 1, с внешним диаметром примерно 55 мм, внутренним диаметром примерно 38 мм и диаметром поперечного сечения примерно 8,5 мм (см. фиг. 1).
Профиль растворения вагинальных колец ш уйго определяли с использованием орбитального шейкера, заполненного 250 мл 0,008 М ДСН, при 37°С и 50 об/мин. Данные приведены на фиг. 5. При введении в вагинальный тракт пациента интравагинальное кольцо высвобождало приблизительно от 10 до 30 мг/день прогестерона в течение 7 дней.
Таблица 1. Состав цельного интравагинального кольца, описанного в примере 1 масса, г % от
Микронизированный прогестерон 1,8 20
Минеральное масло 0,45 5
ΜΕϋ-4840 Часть А 3,375 37,5
ΜΕϋ-4840 Часть В 3,375 37,5
Итого 9 100
Пример 2
Проводили сравнительное фармакодинамическое исследование применения интравагинальных колец, описанных в примере 1, и вагинального геля, содержащего прогестерон, для замещения фазы желтого тела.
Данное исследование является одноцентровым, открытым, случайным, с активным контролем, сравнительным, фармакодинамическим, имеющим целью определить единичную дозу прогестерона, доставляемого при помощи интравагинального кольца, которая приводит к трансформации эндометрия и обеспечивает замещение фазы желтого тела. В исследовании принимали участие две группы пациентов. Одним из исследователей были случайным образом отобраны 20 подходящих женщин в возрасте от 18 до 50 лет, по 10 женщин в каждую группу (было выбрано 21 субъект и 1 субъект был исключен из группы использующих вагинальный гель после выявления дисплазии шейки матки по результатам мазка Папаниколау). Для каждого из пациентов продолжительность исследования составила приблизительно месяц. Демографические сведения об объектах исследования представлены в табл. 2.
- 11 021615
Таблица 2. Демографические сведения об объектах исследования
Имитационный цикл Цикл переноса эмбрионов
Вагинальное Вагинальный Вагинальное Вагинальный
кольцо, гель, кольцо. гель,
содержащее содержащий содержащее содержащий
прогестерон прогестерон прогестерон прогестерон
N=10 N=11 N=5 N=4
Раса: Афроамериканцы 2 (20,0%) 3 (27,3%) 1 (20,0%) 0 (0,0%)
Европеоиды 8 (80,0%) 8 (72,7%) 4 (80,0%) 4(100%)
Возраст (лет): Среднее (ст.откл.) 41,0 (5,42) 39,1(6,12) 43,0 (3,39) 39,8 (7,23)
Мин/Макс 30,0/47,0 30,0/49,0 38,0/47,0 33,0/50,0
Индекс массы тела (кг/м2): Среднее (ст.откл.) 27,7 (4,84) 27,5 (6,73) 25,4 (2,0) 25,2 (3,63)
Мин/Макс 21,7/36,9 19,6/40,5 23,2/27,5 20,2/28,4
Все пациенты удовлетворяли всем критериям без исключений, как указано в протоколе. Участие в исследовании зависело от того, удовлетворяет ли пациент требованиям протокола при отборочных осмотрах. Продолжительность исследования составила 31 дней и две дополнительные недели последующей терапии. Первые 14 дней к пациентам применяли предварительную терапию и вводили эстрадиол с целью стимулировать эндометрий для вхождения в пролиферативную фазу.
Для подавления функционирования яичников объекты исследования, определенные в группу Имитационного цикла, получали оральные контрацептивные препараты (ога1 сопйасерйуе рШз ОКП) и агонисты ГВГ (Ьиргоп®, ТАР РйагшасеийсаЬ, Стсадо, 1Ь). Прием агонистов ГВГ начинали на 8 день приема ОКП в фазе, предшествующей имитационному циклу и/или циклу переноса, и продолжали до начала приема эстрадиола. Режим приема эстрадиола определялся местными протоколами и/или рекомендациями клинических исследователей. Для перевода эндометрия в пролиферативную фазу предварительную терапию эстрадиолом проводили с увеличением дозы (1-7 дни - 0,2 мг, 8-11 дни - 0,3 мг, 12-14 и остальные дни - 0,4 мг, пластырь УАеПе).
Объекты с толщиной эндометрия более 6 мм были случайным образом распределены в равные по численности группы для применения интравагинальных колец, содержащих прогестерон (10-30 мг/день, ОигатеТ Кезеагсй, 1пс., Ва1а СупууТ, РА), и для применения вагинального геля, содержащего прогестерон (Сппопе®, 180 мг/день, Со1ишЫа ЬаЪога1опез, 1пс., Ыутд^оп, N1), и был проведен инструктаж по применению данных продуктов. Интравагинальные кольца, содержащие прогестерон (10-30 мг/день профиль растворения 1п уйго), или вагинальный гель, содержащий прогестерон (180 мг/день), совместно с эстрадиолом (согласно местному протоколу, например, 0,2 мг/день), применяли в течение следующих 18 дней с целью стимулирования перехода эндометрия в фазу секреции. Замену интравагинальных колец производили один раз на 8 день, а вагинальный гель применяли дважды в день на протяжении всех 18 дней применения прогестерона. Отбор проб на определение уровней прогестерона и эстрадиола в сыворотке проводили на 0, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 25, 28 и 31 дни цикла. Биопсию эндометрия осуществляли на 25 или 26 день цикла, определение зрелости эндометрия проводили согласно Муез е! а1. (РегЫ. 81еп1., 1:3-25 (1950)). Целостность интравагинального кольца проверяли при каждом осмотре. Для оценки потенциальной опасности возникновения раздражении вагины и матки проводили кольпоскопию при отборе и на 31 день цикла.
Задачей данного исследования было определить среди женщин с клиническим или медикоментозным агонадизмом, которым было введено интравагинальное кольцо: а) долю пациентов, у которых произошла успешная трансформация эндометрия (по результатам биопсии эндометрия), что определялось путем гистологического определения зрелости эндометрия; б) уровни прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови пациентов; в) безопасность и переносимость пациентом доставки прогестерона при помощи интравагинального кольца по сравнению с интравагинальным гелем. Исследование проводили на двадцати пациентах, у которые предварительно эндометрий был подвергнут воздействию эстрогена.
Объектами исследования были женщины в возрасте от 18 до 50 лет с клиническим или медикаметнтозным агонадизмом, признанные годными для донорства ооцитов. Из исследования исключали субъектов, у которых наблюдалось более двух неудачных циклов донорских яйцеклеток, значительное хирургическое вмешательство в матку, удаление матки или наблюдались значимые клинические патологии матки.
Интравагинальное кольцо, описанное в примере 1, вводили субъекту, продолжительность режима применения составляла 18 дней, в течение которых смену интравагинального кольца осуществляли один раз в 8 дней. Субъекты, которые получали вагинальный гель, содержащий прогестерон, применяли гель в дозе 180 мг/день на протяжении 18 дней, по 90 мг дважды в день.
Главным критерием эффективности было наличие или отсутствие секреторной трансформации эн- 12 021615 дометрия, что определяли при помощи биопсии, проводимой на 25 или 26 день цикла. Рассчитывали долю пациентов, у которых на момент проведения биопсии наблюдали успешную секреторную трансформацию эндометрия, оцененную по результатам гистологического исследования при определении зрелости эндометрия. Интравагинальные кольца, описанные в примере 1, успешно трансформировали эндометрий в секреторную фазу у 8 из 10 пациентов, в то время как при применении 180 мг/день вагинального геля трансформацию наблюдали у 10 из 10 пациентов.
Следует отметить, что в случаях двух пациентов, у которых не наблюдали трансформацию эндометрия, могли быть задействованы дополнительные внешние факторы. У одного из объектов не удалось оценить зрелость эндометрия, который был преимущественно неактивным, и наблюдали трубную метаплазию, но при этом наблюдали небольшие участки секреторного истощения, что дает возможность предположить наличие неровного ответа рецепторов на присутствие гормонов (например, неровное созревание). Последующее хирургическое исследование выявило фиброзную опухоль, которая могла привести к сниженному поступлению крови к эндометрию. После объект прошел через имитационный цикл с применением микронизированного прогестерона 200 мг с приемом трижды в день, и проведенная биопсия показала успешную трансформацию. Данный объект перенес процедуру ОИВ с донорской яйцеклеткой с применением микронизированного прогестерона, тест на βΧΓ4 был отрицательным. Субъекта подвергали еще одной процедуре ОИВ с донорской яйцеклеткой. У второго субъекта в возрасте 37 лет, имеющего дисгенезию гонад (наличие тяжей на яичниках и нарушение овуляции) и с отсутствием периодов с рождения, наблюдали смешанный неактивный и истощенный секреторный эндометрий, преимущественно отнесенный к поздней стадии секреторной фазы, однако более точное определение зрелости не представлялось возможным. Данного субъекта обследовали дважды в ходе исследования, после первого предварительного курса эстрадиола толщина эндометрия была менее 6 мм. Было решено произвести повторный отбор, по завершении которого и предварительного курса эстрадиола толщина эндометрия объекта была более 6 мм. По завершении исследования субъект прошел имитационный цикл с применением прогестерона ВМ, и данные биопсии показали успешную траснформацию. Данный субъект перенес процедуру ОИВ с донорской яйцеклеткой с применением прогестерона ВМ (50 мг), результатом которой стал положительный тест на βΧΓ4 и наступление беременности с последующими родами.
Уровень эстрадиола в сыворотке в группе пациентов, применяющих интравагинальные кольца, был сравним с уровнем в группе, применяющей Сппопе®, в то время как уровень прогестерона в сыворотке в группе, применяющей интравагинальные кольца, был в среднем выше, чем в группе, применяющей Сппопе® (6,02 и 14,18 нг/мл). Уровень эстрадиола в разное время у обеих групп представлен ниже в табл. 3 и схематически на фиг. 3. Уровень прогестерона в разное время у обеих групп представлен ниже в табл. 4 и схематически на фиг. 4.
- 13 021615
Таблица 3. Изменения уровня эстрадиола в сыворотке в ходе исследования
Вагинальное кольцо содержащее прогестерон Вагинальный гель содержащий прогестерон, 8% Всего
N Среднее (стд) Медиана (Мин, Макс) N Среднее (стд) Медиана (Мин, Макс) N Среднее (стд) Медиана (Мин, Макс)
Эстрадиол, нг/мл
Начальное значение 10 19 8(16 29) 100 (10 0,61 0) 10 324(4461) 10 0 (10 0, 1520) 20 26 1 (33 32) 100 (100, 152 0)
14 день цикла изменение на 14 день по 10 2804(91 69) 2640 (172 0,410 0) 10 345 1 (100 85) 3390 (232 0,498 0) 20 312 8(99 50) 3040 (172 0, 498 0)
сравнению с начальным значением 10 260 6 (86 82) 242 5 (162 0,394 0) 10 312 7(121 15) 3185 (1100,488 0) 20 286 7(10601) 277 5 (1100, 488 0)
15 день цикла изменение на 15 день по £0 2290(145 69) 205 0 (108 0,616 0) 10 283 0(111 48) 274 5 (141 0,453 0) 20 2560(12926) 208 5 (108 0, 616, 0)
сравнению с начальным значением 10 209 2(148 51) 1800 (98 0,606 0) 10 2506(118 12) 201 5 (112 0,4430) 20 2299(132 31) 1815 (98 0, 606 0)
16 день цикла изменение на 16 день по 10 188 2(93 35) 1605 (61 6,3460) 10 229 9(102 28) 207 5 (65 9,408 0) 20 2090 (97 68) 1920 (61 6, 408 0)
сравнению с начальным значением 10 168 4 (87 00) 150 5 (50 0,293 0) 10 1975(11230) 188 0 (25 0, 398 0) 20 182 9 (9891) 1690 (25 0, 398 0)
1 & день цикла изменение на 18 день но 10 198 2(74 44) 199 5 (84 1,322 0) 10 232 9(145 87) 186 5 (102 0, 501 0) 20 215 6(114 11) 1980 (84 1, 501 0)
сравнению с начальным значением 10 178 4(71 55) 172 0 (61 1.2960) 10 200 5(159 59) 1765 (-50 0,491 0) 20 189 5 (12090) 172 0 (-50 0, 4910)
21 день цикла изменение на 21 день по 10 216 5 (139 59) 167 5 (64 8,496 0) 10 1866(82 09) 172 5 (66 0, 351 0) 20 201 5 (11250) 167 5 (64 8, 4960)
сравнению с начальным значением 10 196 7(142 31) 143 0 (41 8,486 0) 10 154 2(96 53) 152 5 (13 0, 341 0) 20 175 4(120 34) 1525 (13 0, 4860}
22 день цикла изменение на 22 день по 10 2210(12625) 184 0 (76 5,504 0) 10 259 1 (86 13) 2260 (187 0,436 0) 20 2400(106 99) 201 5 (765, 5040)
сравнению с начальным значением 10 2012(11909) 174 0 (53 5, 478 0) 10 226 7(95 57) 2010 (74 0, 380 0) 20 2139(105 90) 1830 (53 5, 478 0}
23 день цикла изменение на 23 день по 10 2368(146 75) 1575 (920,514 0) 10 2127 (79 13) 191 5 (135 0,3820) 20 224 8(11541) 1725 (92 0, 514 0}
сравнению с начальным значением 10 217 0(144 87) 141 0 (640, 504 0) 10 1803(75 48) 156 5 (1060. 3720) 20 198 7(113 99) 1515 (64 0, 504 0}
25 день цикла изменение на 25 день по 10 1905(81 33) 169 0 (100 0,355 0) 10 193 1 (145 48) 1425 (63 8, 539 0) 20 191 8(114 72) 154 5 (63 8, 539 0)
сравнению с начальным значением 10 170 7 (77 35) 156 5 (90 0,3290) 10 160 7(12348) 123 0 (53 8,483 0) 20 165 7(10041) 135 0 (53 8, 483 0)
28 день цикла изменение на 28 день по 10 223 7(104 99) 184 0 (102 0,4180) 10 282 1 (158 28) 3090 (88 9,610 0) 20 252 9(134 11) 2120 {88 9, 610 0)
сравнению с начальным значением 10 203 9(98 75) 174 0 (790,3920) 10 249 7(153 35) 247 0 (78 9, 600 0) 20 226 8(127 72) 192 5 (78 9, 600 0)
31 день цикла изменение на 31 день по 10 124 2(73 10) 123 0 (340,296 0) 10 115 3(63 02) 960 (47 0, 234 0) 20 119 7(66 58) 1125 (34 0, 296 0)
сравнению с начальным 10 104 4(69 67) 960 (24 0,2700) 10 82 9(54 81) 71 5 (17 0,178 0) 20 93 6(6200) 795 (17 0, 2700)
значением
Таблица 4. Изменения уровня прогестерона в сыворотке в ходе исследования
Вагинальное колыю содержащее прогестерон Вагинальный гель содержащий прогестерон, 8% Всего
N Среднее (стд) Медиана (Мик, Макс) N Среднее (стд) Медиана (Мин, Макс) N Среднее (стд) Медиана (Мин, Макс)
Прогестерон, нг/мл Начальное значение 10 09 (071) 06 (0 2,2 5) 10 09(032) 09 (0 6,1 б) 20 09(0 53) 08 (0 2,2 5)
14 день цикла 10 0 7 (0 33) 07 (01,14) 10 0 8 (0 24) 08 (0 5,1 2) 20 07(0 28) 07 (0 1,! 4)
изменение на 14 день по сравнению с начальным 10 -02(0 54) -0 1 (-1 5,0 5) 10 -01 (021) -02 (-0 6,0 2) 20 -0 2(040) -01 (4 5.0 5)
значением 15 день цикла 10 5 2 (2 00) 47 (3 3,90) 10 11 9 (6 48) 116 (3 6,26 0) 20 8 5 (5 79) 66 (3 3, 26 0)
изменение на 15 день по сравнению с начальным 10 4 3(177) 34 (27,7 3) 10 10 9(646) 105 (2 6,25 2) 20 7 6 (5 75) 58 (2 6, 25 2)
значением 16день цикла 10 5 6(1 85) 56 (3 5,9 2) 10 13 3(3 95) 140 (5 8,197) 20 9 4 (4 96) 85 (3 5,19 7)
изменение на 16 день по сравнению с начальным 10 4 7(1 73) 45 (3 0,8 5) 10 124(3 89) 126 (5 2,18 9) 20 8 5 (4 92) 73 (3 0, 18 9)
значением 18 день цикла 10 6 7(1 96) 71 (4 0,95) 10 13 0(4 76) 128 (69,23 4) 20 9 8 (4 80) 87 (4 0, 23 4)
изменение на 18 день по 10 5 8(1 90) 57 (34,8 9) 10 120(4 79) 11 9 (6 3,22 6) 20 8 9 (4 80) 77 (3 4, 22 6)
сравнению с начальным значением 21 день никла 10 6 6(1 70) 59 (4 6,94) 10 13 2(4 81) 122 (7 4,22 4) 20 9 9 (4 89) 87 (4 6,224)
изменение на 21 день по сравнению с начальным 10 5 7(1 80) 5 2 (3 2,8 8) 10 12 3(4 77) 113 (6 8.21 6) 20 9 0 (4 89) 77 (3 2,21 6)
значением 22 день цикла 10 65 (200) 62 (3 9,97) 10 14 8(602) 158 (6 6,26 3) 20 106(6 11) 87 (3 9,263)
взмеиение на 22 день по сравнению с начальным 10 5 5 (201) 50 (34,85) 10 13 9(600) 145 (60,25 5) 20 9 7(610) 79 (3 4,25 5)
значением 23 день цикла 10 6 5(1 80) 65 (3 5,93) 10 169(1031) 145 (7 2,38 5) 20 117 (898) 79 (3 5,38 5)
изменение на 23 день по сравнению с начальным 10 5 6(1 92) 53 (3 0.8 7) 10 16 0(10 33) 135 (5 9,37 7) 20 10 8(900) 72 (3 0, 377)
значением 25 день цикла 10 5 7(1 54) 5 8 (3 7,7 8) 10 14 7(6 37) 162 (5 4,26 8) 20 102(646) 7 1 (3 7,26 8)
взмененне на 25 день по сравнению с начальным 10 4 8(148) 47 (3 1.74) 10 13 8(642) 152 (4 8, 26 0) 20 9 3 (6 47) 61 (3 1,26 0)
значением 28 день цикла 10 5 7(138) 60 (3 8,80) 10 15 1 (7 19) 157 (6 2,29 0) 20 104(696) 69 (3 8,290)
изменение на 28 день по сравнению с начальным 10 4 8(1 46) 47 (3 2,7 8) 10 14 2(7 07) 150 (5 5,27 7) 20 95(691) 59 (3 2,27 7)
значением 31 д ень цикла 10 5 7(1 52) 5 5 (3 2,8 1) 10 14 7(654) 144 (3 7,27 3) 20 10 2(6 51) 77 (3 2, 27 3)
изменение на 31 день по сравнению с начальным 10 0 9(0 71) 06 (0 2,25) 10 09(0 32) 09 (0 6,1 6) 20 0 9 (0 53) 08 №2,23)
значением
Также в ходе настоящего исследования было выявлено, что интравагинальные кольца также безопасны, как и вагинальный гель, за исключением того, что у большинства пациентов из группы, применявшей интравагинальные кольца, ближе к концу периода наблюдали умеренные вагинальные кровотечения/выделения. Итоговый список выявленных кровотечений/выделений для каждой группы и объектов индивидуально приведен в табл. 5 и 6 соответственно.
Таблица 5. Случаи вагинальных кровотечений/выделений, выявленных в ходе исследования в различных группах
Вагинальное Вагинальный гель, Всего кольцо, содержащее содержащий (N=21) прогестерон прогестерон, 8% (N=10) (N=11)
Всего пациентов
имевших кровотечения 9 (90.00) 5(45.45) 14 (66.67)
/ выделения
25 день цикла 5 (50.00) 4 (36.36) 9 (42.86)
26 день цикла 4 (40.00) 3 (27.27) 7(33.33)
27 день цикла 4 (40.00) 1 (9.09) 5(23.81)
28 день цикла 6 (60.00) 0 (0.00) 6(28,57)
29 день цикла 8 (80.00) 0 (0.00) 8(38.10)
30 день цикла 9 (90.00) 0 (0.00) 9 (42.86)
31 день цикла 7 (70.00) 0 (0.00) 7 (33.33)
- 15 021615
Таблица 6. Суммарные сведения о вагинальных кровотечениях/выделениях у объектов исследования
Пациент Средств о Вагинальные кровотечения до биопсии Результат биопсии эндометрия Вагинальные кровотечения после биопсии, но до Визита №9 (28 день цикла) Вагинальные кровотечения начиная со дня Визита №9 (28 день цикла) Отмеченные последствия
Фаза День цикла согласно гистологическому определения зрелости
0103 вк Секреторная 23 Маточное кровотечение. Онихомикоз
0105 вк Неактивная Ν/Α Маточное кровотечение. Миалгия
0107 вк Секреторная 23 Небольшие выделения Небольшие выделения Маточное кровотечение. Дискомфорт в конечностях
0109 вк Секреторная 24 Небольшие выделения Небольшие выделения Маточное кровотечение. Дисменорея
0113 вк Секреторная 23 Маточное кровотечение
0114 вк Секреторная 25 Небольшие выделения Маточное кровотечение, Ринофарингит
0123 вк 21 день цикла, небольшое количество розовой слизи на ВК Смешанный характер Ν/Α Влагалищные выделения. Инфекция верхних дыхательных путей (ИВДХ). Кожные раздражения
0124 вк Секреторная 25* ** Небольшие выделения Маточное кровотечение
0127 вк Секреторная 23 Красно- коричневые выделения Маточное кровотечение. Тошнота
0129 вк Секреторная 25 Выделения Маточное кровотечение.
ИВДХ. Боль в ушах, Дискомфорт в груди, Осложнения после процедуры
0102 Гель Секреторная 25 От средних до больших ке известно
0106 Гель Секреторная 23 Небольшие выделения Боли в области таза, Синусоидальные головные боли, Боли в горле
0108 Гель Секреторная 23 Тошнота
0111 Гель До визита №1, от средних до сильных Секреторная 24 Небольшие выделения Головные боли, ИВДХ
0115 Гель Секреторная 25 ИВДХ, Эрозия шейки матки, Вагинальная эрозия
0122 Гель До визита №0, в ходе курса приема эстрадиола (средние) Секреторная 24 Небольшие выделения Маточное кровотечение, Г оловные боли, Прерывистые кровотечения, Дисменорея
0125 Гель Секреторная 25 Вульвогинальный дискомфорт, Боли в области живота, Осложнения после процедуры
0126 Гель Секреторная 25 одно пятно сухой крови Дискомфорт в груди, Полипы на шейке матки, Боли в области живота
0128 Гель Секреторная 24 Небольшие выделения Боли в области живота, Осложнения после процедуры
0130 Гель Секреторная 24 Боли в области живота
* сведения о вагинальных кровотечениях после биопсии получены с помощью телефона или электронной почты; вагинальные кровотечения после биопсии не были отнесены к последствиям лечения, так как естественны и ожидаемы после подобной процедуры; вследствие этого данные не были включены в форму отчета и внесены в базу данных.
** частичная децидуализация стромы, демонстрирующая состояние, соответствующее 8-11 дню после овуляции.
Пациентов, у которых произошла успешная секреторная трансформация эндометрия в ходе имитационного цикла и у которых были договоренности с донорами яйцеклеток, и была достигнута синхронизация циклов с донорами, пригласили принять участие в последующем цикле пересадки эмбрионов. Субъекты продолжали получать прогестерон в той форме, как он был им назначен при имитационном цикле. Субъектам из группы, применяющей интравагинальные кольца, при пересадке эмбрионов были введены новые интравагинальные кольца и предписана их замена каждую неделю до момента проведения теста на беременность - через 2 недели после пересадки эмбрионов. Субъекты из группы, применяющей вагинальный гель, продолжали самостоятельно применять вагинальный гель дважды в день в течение 2 недель с момента пересадки эмбрионов. После подтверждения наступления беременности продолжали введение дополнительного эстрадиола в общей сложности в течение 8 недель и прогестерона в общей сложности в течение 10 недель с момента пересадки эмбрионов. Для подтверждения наступления клинической беременности проводили УЗИ обследование органов малого таза на сроке от 8 до 12 недель. Наблюдение за каждым случаем проводили до момента родов.
Оценивали частоту наступления биохимической беременности, наступления клинической беременности и рождения живых детей. Биохимическую беременность выявляли по временному увеличению уровня βΧΓ4 с последующим снижением. Клиническую беременность выявляли по визуализации гестационного мешка и сердцебиению плода при помощи УЗИ. Первичным критерием эффективности прохождения цикла пересадки эмбрионов была частота наступления клинической беременности, определяемой
- 16 021615 на сроке 8 недель, где гестационный возраст (продолжительность беременности) начинали отсчитывать с момента, предшествующего 2 неделям до пересадки эмбрионов, что должно соответствовать первому дню последнего менструального периода женщины с нормальной овуляцией и прохождением периодов. Другими итоговыми критериями успешной пересадки эмбрионов были частота сохранения беременности на сроке 12 недель и частота рождения живых детей.
В общей сложности из 11 пациентов, давших согласие, 9 прошли процедуру пересадки эмбрионов. Всего провели пересадку 5 субъектам из группы, применяющей интравагинальные кольца, и 4 из группы, применяющей вагинальный гель. По результатам данных пересадок 4 из 5 (80%) объектов из группы, применяющей интравагинальные кольца, и 1 из 4 (25%) объектов из группы, применяющей вагинанальный гель, забеременели (что было подтверждено спустя 2 недели после переноса эмбрионов), что завершилось 4 одноплодными родами и одними родами с рождением близнецов на сроке 34 недели. Полные данные о беременностях и родах представлены в табл. 7. Данные об объектах индивидуально представлены в табл. 8. Среди объектов не было случаев наступления только биохимической беременности и преждевременных родов. Один из объектов из группы, применяющей интравагинальные кольца, был исключен из исследования и стал получать прогестерон внутримышечно ввиду кровотечений на 9 неделе беременности (7 недель после пересадки эмбриона).
Таблица 7. Частоты наступления биохимической беременности, клинической беременности и рождения живых детей
Вагинальное кольцо содержащее прогестерон Вагинальный гель содержащий прогестерон Все объекты
Число осуществленных переносов 5 4 9
Число успешных переносов эмбрионов 2 2 2
Наступление биохимической беременности [Ν (%)] 0(0) 0(0) 0(0)
Выкидыши [Ν (%)] 0(0) 0(0) 0(0)
Наступление клинической беременности, 8 недель [Ν (%)] 4(80) 1(25) 5(56)
Наступление клинической беременности, 12 недель [Ν (%)] 3* (60) 1(25) 4* (44)
Роды [Ν (%)] 3* (60) 1(25) 4* (44)
* Один из забеременевших объектов при использовании ВК был исключен из исследования на 9 неделе беременности из-за обильных вагинальных кровотечений. Данный объект был переведен на введение прогестерона ВМ и смог сохранить беременность и родить живого ребенка.
- 17 021615
Таблица 8. Индивидуальные данные об объектах исследования
Пациент № Средство Наступление беременности Спазмы Вагинальные выделения Вагинальные кровотечения Отмеченные последствия
0103 ВК Да [пациент переведен на введение прогестерона ВМ в виду активных кровотечений; исключен из исследования; рожден живой ребенок] ПЭ + 24 дня ПЭ + 43 дня ПЭ + 44 дня ПЭ + 24 день ПЭ + 25 день ПЭ + 26 день ГО + 46 день Периодическая тошнота, периодическая рвота, спазмы в области таза, вагинальные выделения, вагинальные кровотечения, спазмы в области живота
0107 ВК Нет Головокружение, фарингит
0109 ВК Да(близнецы) [Исследование завершено] ПЭ + 9 день ПЭ + 20 день ПЭ + 21 день ПЭ + 23 -28 дни ПЭ + 30-41 дни ПЭ + 43 - 49 дни ПЭ + 28 день ПЭ + 29 день Вульвовагинальный кандидоз, вагинальные выделения (с возрастающей интенсивность к моменту замены кольца и уменьшением после установки нового кольца), гестационный диабет, гипертония, периодические расстройства желудка
0113 ВК Да (близнецы) [Исследование завершено; выделений / кровотечений не отмечено] Периодическая тошнота периодические расстройства желудка, периодическая диарея
0114 ВК Да ПЭ + 34 дня ПЭ + 34 день ПЭ + 38 день ПЭ + 40 - 47 дни Вагинальные выделения, периодические головные боли, бессонница, периодические спазмы в области таза, респираторная инфекция верхних дыхательных путей
0102 Гель Нет Респираторная инфекция верхних
дыхательных путей
0106 Гель Нет - исключен до процедуры переноса эмбрионов Фарингит
0115 Гель Нет ПЭ + 2 - 9 дни Расстройства желудка, герпес на губах, спазмы в области таза, нагрузка на таз, сезонная аллергия, головные боли
0122 Гель Нет ПЭ + 5-11 дни Периодические головные боли, периодические спазмы в области живота, респираторная инфекция верхних дыхательных путей
0125 Гель Да [Исследование завершено] ПЭ + 41 день Периодическая тошнота, увеличение желез в левой подмышке, слабость в левой подмышке, спазмы в области живота, респираторная инфекция верхних дыхательных путей, вагинальные выделения
ПЭ - пересадка эмбрионов
Отмеченные побочные эффекты, возникавшие при лечении, были схожи у обеих групп за несколькими исключениями. В группе, применяющей вагинальный гель, наблюдали больше неблагоприятных побочных эффектов, связанных с влагалищем/шейкой матки, и абдоминальные боли, а в группе, применяющей вагинальные кольца, - вагинальные кровотечения/выделения. Список побочных эффектов приведен в табл. 9.
Таблица 9. Побочные эффекты, отмеченные более чем у одного из объектов исследования
Имитационный цикл
Вагинальное кольцо N=10 Вагинальный гель N = 11
Отметили побочные эффекты 10 9
Метроррагия 9 0
Дисменорея 1
Эритема шейки матки 1
Осложнения после процедур 2
Боли в области живота 0 3
Цикл переноса эмбрионов
Вагинальное кольцо N=5 Вагинальный гель N = 4
Отметили побочные эффекты 5 3
Расстройство пищеварения 2 1
Тошнота 2 1
Боли в области живота 1 2
Метроррагия 3 1
Боли в области таза 2 1
Респираторные инфекции верхних дыхательных путей 1 2
Головные боли 1 2
- 18 021615
В ходе имитационного цикла у 4 объектов возникали побочные эффекты, связанные с влагалищем/шейкой матки: 3 объекта из группы, применяющей вагинальный гель, и один объект из группы, применяющей интравагинальные кольца. У объектов из группы, применяющей вагинальный гель, наблюдали следующие связанные с влагалищем/шейкой матки побочные эффекты: появление язв на шейке матки, эритему, внешние вагинальные раздражения, появление белых участков, петехии, эрозию шейки матки и эрозию влагалища, сопровождающуюся шелушением поверхности. У одного пациента из группы, применяющей вагинальные кольца, среди связанных с влагалищем/шейкой матки побочных эффектов наблюдали эритему.
В ходе имитационного цикла, как и ожидали, в обеих группах наблюдали вагинальные кровотечения/выделения в день проведения биопсии эндометрия, а также в период до 2 дней после (25-27 дни цикла). Ни один из объектов из группы, применяющей вагинальный гель, не отметил никаких вагинальных кровотечений/выделений на 28-31 дни цикла, в то время как 9 из 10 объектов из группы, применяющей интравагинальные кольца, сообщили о подобных явлениях (в основном о выделениях). Никто из субъектов из группы, применяющей вагинальные кольца, не был исключен из исследования ввиду кровотечений/выделений в ходе проведения имитационного цикла. Главным образом кровотечения/выделения в группе, применяющей интравагинальные кольца, наблюдали после 7 дней применения интравагинального кольца. Интравагинальные кольца предназначены для применения в течение 7 дней, однако в рамках данного исследования второе интравагинальное кольцо применяли в течение 10 дней с целью определения влияния применения кольца при сроке более 7 день, в том случае, если в результате небрежного отношения, оно будет применять дольше. В группе, применяющей интравагинальные кольца, вагинальные выделения наблюдали в день замены или на следующий день после того, как была произведена плановая замена кольца (на 28 день цикла или на следующий день).
В группе, применяющей интравагинальные кольца, не было жалоб на раздражения, дискомфорт или травмы при сексуальном контакте, вызываемые применением интравагинального кольца. Также не было отмечено случаев прерывания воздействия, связанных с падением кольца. В ходе исследования не было отмечено серьезных побочных эффектов, прерываний воздействия, связанного с побочными эффектами или вагинальными кровоизлияниями.
В ходе цикла пересадки эмбрионов ни один из объектов не имел вагинальных кровотечений или выделений до проведения теста на беременность. Из 5 забеременевших объектов 4 применяли интравагинальные кольца и 1 вагинальный гель. В группе, применяющей интравагинальные кольца, 3 из 4 объектов имели вагинальные кровотечения/выделения в ходе беременности, которые начались на 24-34 день после пересадки эмбрионов - на 6-7 недели гестационного периода. Кровотечения/выделения начинались на той стадии беременности, когда в сыворотке крови возрастало содержание прогестерона, вызванное продукцией прогестерона трофобластом. Один из объектов группы, применяющей интравагинальные кольца, на 7 неделе (после пересадки эмбриона) был переведен на введение прогестерона внутримышечно ввиду нерегулярных кровотечений. У двух других женщин на 6-7 неделе были выделения средней интенсивности, которые не нуждались в каком-либо воздействии. Объекты, применяющие вагинальный гель, в период применения не имели вагинальных кровотечений или выделений как до, так и после теста на беременность. Следует отметить, что наступление двуплодной беременности произошло в группе, применяющей интравагинальные кольца, и у данного субъекта в ходе беременности не было вагинальных выделений.
Пример 3
Интравагинальные кольца, описанные в примере 1, также можно применять в исследовании по сравнению эффективности применения интравагинальных колец и вагинального геля для поддержания фазы желтого тела при оплодотворении ίη νίΐτο. Данное исследование проводят среди женщин, проходящих процедуру оплодотворения ίη νίΐτο со свежими яйцеклетками. Исследование включает более 1300 женщин из различных мест, женщины случайным образом разделены на две равные по размеру группы, в одной из которых применяют интравагинальные кольца, содержащие прогестерон, а другая группа раз в день применяет вагинальный гель, содержащий прогестерон. Составляют подробную акушерскую историю, включающую сведения о беременностях, материнстве, предыдущих абортах и эктопических беременностях.
Для подавления/стимуляции активности яичников применяют следующие протоколы: понижающий активность протокол к-иргои® (люпролида ацетат) в комбинации с ФСГ (ΓοΙΙίοΙο δΐίιηιιίαΐίηβ Ιιοπηοηο. фолликул-стимулирующий гормон) и для стимуляции - препараты, содержащие ЛГ (лютеинизирующий гормон). Подавление проводят на цикле, предшествующем циклу пересадки эмбрионов. После подавления, при достижении желательного снижения, начинают стимуляцию. Продолжительность стимуляции определяют согласно местным используемым протоколам и/или рекомендациям исследователей. В ходе стимуляции у пациента выявляют подходящий для пациента момент запуска овуляции при помощи ХГЧ (человеческий хорионический гонадотропин). Забор яйцеклеток проводят спустя примерно 35-37 ч после введения ХГЧ, пересадку эмбрионов - через 3-5 дней после отбора яйцеклеток. Сывороточный тест на беременность проводят через 2 недели после отбора яйцеклеток. Пациентов с уровнем βΧΤ4 менее 5
- 19 021615 мИЕ (ΐυ) исключают из исследования. Пациенты с уровнем βΧΓ4 более 5 мИЕ продолжают получать прогестерон в течение 12 недель беременности, определяют частоту наступления клинической беременности по результатам, полученным между 8 и 12 неделями беременности. Все случаи беременности наблюдают до завершения и определяют частоту рождения живых детей. Общая продолжительность наблюдения за пациентами, способными забеременеть и родить, составляет приблизительно 10 месяцев.
В каждом случае пациенту либо вводят интравагинальное кольцо, содержащее прогестерон, описанное в примере 1, либо пациент применяет вагинальный гель, содержащий прогестерон. В каждом случае применение прогестерона начинают на следующий день после процедуры отбора яйцеклеток и продолжают вплоть до 12 недели беременности (10 недель после отбора яйцеклеток).
Половине участников вводят интравагинальные кольца, описанные в примере 1, и будут осуществлять их еженедельную замену, что обеспечивает получение пациентом на протяжении 7 дней дозы прогестерона от примерно 10 до примерно 30 мг ежедневно (высвобождение ίη νίνο). Так же как и в случае пациентов, применяющих вагинальный гель, содержащий прогестерон, применение начинают на следующий день после процедуры отбора яйцеклетки и продолжают вплоть до 12 недели беременности (10 недель после отбора яйцеклеток).
Главными параметрами данного исследования являются: частота наступления клинической беременности (например, визуализация гестационного мешка и сердцебиения при помощи УЗИ) на 8 недели беременности (6 недель после отбора яйцеклеток) и на 12 недели беременности (10 недель после отбора яйцеклеток) при применении интравагинальных колец, содержащих прогестерон, описанных в примере 1, или вагинального геля, содержащего прогестерон, для доставки прогестерона. В данном исследовании начало беременности отсчитывают с момента, предшествующему 2 неделям от забора яйцеклеток. К другим параметрам данного исследования относятся: частота рождения живых детей, частота срыва циклов, частота самопроизвольных абортов, частота наступления биохимической беременности, частота наступления эктопических беременностей и безопасность и переносимость интравагинальных колец, описанных в примере 1.
Заключение
Все различные варианты реализации или дополнительные варианты, описанные в настоящей заявке, могут быть комбинированы любыми способами. Хотя изобретение подробно представлено и описано на основании некоторых вариантов его реализации, специалистам в данной области очевидно, что такие варианты реализации представлены только в качестве примеров и не являются ограничивающими, и возможны различные изменения в форме и деталях, не выходящие за пределы объема и сущности изобретения. Таким образом, охват и область настоящего изобретения не ограничены каким-либо из описанных выше вариантов реализации изобретения, но определены только в соответствии со следующими пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Все документы, цитируемые в настоящем описании, в том числе статьи журналов или рефераты, опубликованные заявки на патент или патенты-аналоги в США, или иностранные заявки на патент, выданные патенты или иностранные патенты, или любые другие документы, включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме, со всеми данными, таблицами, фигурами и текстом, представленными в процитированных документах.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего:
    (а) терапевтически эффективное количество прогестерона;
    (б) полисилоксановый эластомер и (в) фармацевтически приемлемое минеральное масло, при этом полисилоксановый эластомер присутствует в концентрации от примерно 55 до примерно 90% общей массы кольца.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестерон равномерно диспергирован в полисилоксановом эластомере.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что полисилоксановый эластомер представляет собой диорганополисилоксановый эластомер.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что диорганополисилоксановый эластомер представляет собой диметилполисилоксановый эластомер.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что диметилполисилоксановый эластомер дополнительно включает поперечную сшивку диметилметилводородполисилоксаном.
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное минеральное масло присутствует в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10% общей массы кольца.
  7. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестерон присутствует в концентрации от примерно 15 до примерно 30% общей массы кольца.
  8. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается с постоянной скоростью в
    - 20 021615 течение от примерно 1 дня до примерно 14 дней.
  9. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается с постоянной скоростью в течение от примерно 1 дня до примерно 10 дней.
  10. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается с постоянной скоростью в течение от примерно 1 дня до примерно 7 дней.
  11. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что полисилоксановый эластомер представляет собой диметилполисилоксановый эластомер, и при этом отношение прогестерона к эластомеру составляет от примерно 1:1 до примерно 1:10, прогестерон равномерно диспергирован в эластомере, отношение прогестерона к минеральному маслу составляет от примерно 1:0,1 до примерно 1:100, и при этом прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
  12. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что интравагинальное кольцо содержит:
    (а) от примерно 15 до примерно 25 мас.% прогестерона;
    (б) от примерно 70 до примерно 80 мас.% эластомера диметилполисилоксана; и (в) от примерно 1 до примерно 10 мас.% минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере и высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение примерно 18 дней после введения пациенту.
  13. 13. Цельное интравагинальное кольцо для лечения нарушения фазы желтого тела у пациента, нуждающегося в таком лечении, содержащее:
    (а) от примерно 5 до примерно 40 мас.% прогестерона;
    (б) от примерно 55 до примерно 90 мас.% эластомера полисилоксана; и (в) от примерно 0,1 до примерно 10 мас.% минерального масла, при этом прогестерон равномерно диспергирован в эластомере.
  14. 14. Способ изготовления цельного интравагинального кольца, включающий:
    (а) смешивание прогестерона, минерального масла и полисилоксана с получением однородной смеси;
    (б) помещение однородной смеси в форму и (в) температурную обработку формы при температуре от примерно 60 до примерно 180°С, при этом полисилоксан присутствует в концентрации от примерно 55 до примерно 90% общей массы кольца.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что полисилоксан блокирован по концу винилом.
  16. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что полисилоксан представляет собой диметилполисилоксан.
  17. 17. Способ по п.14, дополнительно включающий добавление второго полисилоксана в однородную смесь до помещения в форму.
  18. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что второй полисилоксан представляет собой поперечно сшивающий агент.
  19. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что поперечно сшивающий агент представляет собой диметилметилводородполисилоксан.
  20. 20. Способ по п.14, отличающийся тем, что помещение однородной смеси в форму осуществляют путем инъекции.
  21. 21. Способ по п.11, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 10 до примерно 40 мг/день ίη νίνο.
  22. 22. Способ по п.11, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 10 до примерно 30 мг/день ίη νίνο.
  23. 23. Способ по п.11, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается из интравагинального кольца в количестве от примерно 15 до примерно 25 мг/день ίη νίνο.
  24. 24. Способ по п.11, отличающийся тем, что интравагинальное кольцо заменяют примерно через 7 дней после введения пациенту.
  25. 25. Способ по п.23, отличающийся тем, что интравагинальное кольцо заменяют примерно через 7 дней после введения пациенту.
  26. 26. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца с постоянной скоростью в течение периода продолжительностью до 10 дней после введения пациенту.
  27. 27. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца в течение периода продолжительностью до примерно 14 дней после введения пациенту.
  28. 28. Способ по п.1, отличающийся тем, что прогестерон высвобождается из цельного интравагинального кольца с постоянной скоростью в течение периода продолжительностью до примерно 18 дней после введения пациенту.
  29. 29. Способ поддержания имплантации эмбриона и ранней стадии беременности у пациента, нуждающегося в таком поддержании, включающий введение указанному пациенту цельного интравагинального кольца, содержащего:
    - 21 021615 (ί) терапевтически эффективное количество прогестерона;
    (ίί) полисилоксановый эластомер и (ίίί) минеральное масло, при этом полисилоксановый эластомер присутствует в концентрации от примерно 55 до примерно 90% общей массы кольца.
  30. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что минеральное масло присутствует в концентрации от примерно 5 до примерно 10% общей массы кольца.
  31. 31. Способ по п.29, отличающийся тем, что пациент, нуждающийся в таком поддержании, проходит вспомогательный репродуктивный курс.
  32. 32. Способ по п.29, отличающийся тем, что пациент, нуждающийся в таком поддержании, является без такого поддержания бесплодным.
  33. 33. Способ по п.29, отличающийся тем, что введение осуществляется на срок примерно 7 дней.
  34. 34. Способ по п.29, отличающийся тем, что интравагинальное кольцо заменяют на новое интравагинальное кольцо, содержащее компоненты (ί)-(ίίί), примерно через каждые 7 дней в течение примерно 10 недель.
EA201070919A 2008-02-04 2009-02-03 Цельное интравагинальное кольцо, содержащее прогестерон, и способ изготовления и применения такого кольца EA021615B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2611508P 2008-02-04 2008-02-04
US13945408P 2008-12-19 2008-12-19
PCT/US2009/000672 WO2009099586A2 (en) 2008-02-04 2009-02-03 Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070919A1 EA201070919A1 (ru) 2011-04-29
EA021615B1 true EA021615B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=40939073

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491815A EA031017B1 (ru) 2008-02-04 2009-02-03 Способ поддержания или замещения фазы жёлтого тела
EA201070919A EA021615B1 (ru) 2008-02-04 2009-02-03 Цельное интравагинальное кольцо, содержащее прогестерон, и способ изготовления и применения такого кольца

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491815A EA031017B1 (ru) 2008-02-04 2009-02-03 Способ поддержания или замещения фазы жёлтого тела

Country Status (26)

Country Link
US (5) US8580293B2 (ru)
EP (2) EP2359807B1 (ru)
JP (2) JP5507467B2 (ru)
KR (3) KR101730517B1 (ru)
CN (2) CN102098991B (ru)
AR (1) AR070561A1 (ru)
AU (1) AU2009210779B2 (ru)
BR (1) BRPI0905946B8 (ru)
CA (2) CA3016642A1 (ru)
CL (1) CL2009000242A1 (ru)
DK (2) DK2249757T3 (ru)
EA (2) EA031017B1 (ru)
ES (2) ES2645630T3 (ru)
HR (1) HRP20171319T1 (ru)
HU (1) HUE035634T2 (ru)
IL (2) IL207376A (ru)
LT (1) LT2249757T (ru)
MX (1) MX337634B (ru)
NZ (3) NZ596844A (ru)
PL (2) PL2359807T3 (ru)
PT (2) PT2249757T (ru)
SG (2) SG187529A1 (ru)
SI (2) SI2359807T1 (ru)
TW (3) TWI655947B (ru)
WO (1) WO2009099586A2 (ru)
ZA (2) ZA201307321B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2359807T1 (sl) 2008-02-04 2017-10-30 Ferring B.V. Monolitni intravaginalni obroč, ki vsebuje progesteron ter postopki za njegovo izdelavo in uporabo
CN103179926A (zh) * 2010-06-22 2013-06-26 特卫华妇女健康有限公司 包含抗胆碱剂的***内装置及其制备方法
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
EP2641602A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 PregLem S.A. Method for treating gynecological diseases
JP2016508789A (ja) 2013-02-08 2016-03-24 クーファルマ アクチエボラグ 膣内避妊具および該膣内避妊具における有効成分の拡散速度を減少させる方法
CN103394128A (zh) * 2013-08-02 2013-11-20 苏州市马尔泰新材料有限公司 一种含有川芎的模具材料
CN103445892A (zh) * 2013-08-02 2013-12-18 苏州市马尔泰新材料有限公司 一种含有甲酯树脂和雌酚的***模具
CN103394127A (zh) * 2013-08-02 2013-11-20 苏州市马尔泰新材料有限公司 一种含有中西医药的***模具材料
CN103431930A (zh) * 2013-08-02 2013-12-11 苏州市马尔泰新材料有限公司 一种含有甲酯树脂的***模具
CN103405810A (zh) * 2013-08-02 2013-11-27 苏州市马尔泰新材料有限公司 一种含有甲基丙烯酸甲酯树脂的***模具
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
DK2982352T3 (en) * 2014-06-28 2018-11-26 Laboratorios Andromaco S A CERVICALLY PESSAR CONTAINING PROGESTERON FOR EXTENDED, LONG AND CONTINUOUS RELEASE USED TO PREVENT EARLY BIRTHS
CN104546267B (zh) * 2015-01-13 2017-01-04 安徽农业大学 一种犬用宫外节育装置及其节育方法
RU2018126790A (ru) * 2015-12-21 2020-01-23 Байер Ой Способ изготовления вагинального кольца
EP3542786A1 (en) * 2018-03-21 2019-09-25 ITF Research Pharma, S.L.U. Progesterone intravaginal devices
US10918649B2 (en) 2019-06-21 2021-02-16 The Population Council, Inc. System for providing birth control
WO2021068239A1 (zh) 2019-10-12 2021-04-15 国家卫生健康委科学技术研究所 用于黄体支持的***缓释给药***及其制备方法与应用
US20220186312A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Guzip Biomarkers Corporation Predictive method for assessing the success of embryo implantation

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5188835A (en) * 1986-06-16 1993-02-23 Kabi Pharmacia Ab Intravaginal devices
US5340585A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5869081A (en) * 1996-06-28 1999-02-09 The Population Council Progesterone vaginal ring for treatment of infertility
US6416780B1 (en) * 1997-05-07 2002-07-09 Galen (Chemicals) Limited Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors
US20050255157A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Sustained release, mucoadhesive vaginal pharmaceutical compositions

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL74665C (ru) 1949-04-07
US2863846A (en) 1950-05-04 1958-12-09 Dow Corning Organo silyl-silica filled siloxane elastomers and process for producing same
US2890188A (en) 1951-12-17 1959-06-09 Dow Corning Siloxane elastomers compounded with hydroxylated silanes
NL91756C (ru) 1953-11-19
US3022951A (en) 1957-05-14 1962-02-27 Ibm Full adder
US3545439A (en) 1968-01-04 1970-12-08 Upjohn Co Medicated devices and methods
US3948262A (en) 1969-04-01 1976-04-06 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
IL48277A (en) 1974-10-18 1978-03-10 Schering Ag Vaginal ring
DE3040978A1 (de) 1980-10-28 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Vaginalring
US4629449A (en) 1982-07-29 1986-12-16 Alza Corporation Vaginal dispenser for dispensing beneficial hormone
US4816257A (en) 1985-09-20 1989-03-28 Research & Education Institute, Harbor-Ucla Medical Center Inc. Method for producing an in vivo environment suitable for human embryo transfer
SE8602666D0 (sv) * 1986-06-16 1986-06-16 Leo Ab Intravaginal devices
FR2618329B1 (fr) 1987-07-22 1997-03-28 Dow Corning Sa Procede de fabrication d'un anneau capable d'assurer la liberation d'un agent therapeutique, et anneau fabrique par ce procede
US5116619A (en) 1988-08-30 1992-05-26 Lee Roy Morgan Vaginal progesterone tablet
US5084277A (en) 1988-08-30 1992-01-28 Greco John C Vaginal progesterone tablet
DE3838815A1 (de) 1988-11-17 1990-05-23 Hoechst Ag Verfahren zum herstellen eines intravaginalen applikationssystems
US6264638B1 (en) 1989-12-07 2001-07-24 Ultrafem, Inc. Intravaginal drug delivery system and discharge collection device
US5393528A (en) 1992-05-07 1995-02-28 Staab; Robert J. Dissolvable device for contraception or delivery of medication
IT1256393B (it) 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
FI95768C (fi) 1993-06-17 1996-03-25 Leiras Oy Emättimensisäinen antosysteemi
US5543150A (en) 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6544546B1 (en) 1995-07-04 2003-04-08 Akzo Nobel, N.V. Ring-shaped devices
GB9522403D0 (en) 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
US5744463A (en) 1996-06-03 1998-04-28 Bair; Glenn O. Treatment of side effects of progestins and progesterone analogues used for birth control
US5972372A (en) 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US5985861A (en) 1996-11-04 1999-11-16 Columbia Laboratories, Inc. Progesterone for treating or reducing ischemia
US5814329A (en) 1996-11-12 1998-09-29 Polytherapeutics, Inc. Hydrophilic polystyrene graft copolymer vehicle for intravaginal administration of pharmacologically active agents
US6416778B1 (en) 1997-01-24 2002-07-09 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration
US5993856A (en) 1997-01-24 1999-11-30 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their administration
US6056972A (en) 1997-02-26 2000-05-02 Dimera, Llc Method for reducing coronary artery reactivity
US6197327B1 (en) * 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
US6039968A (en) 1997-06-24 2000-03-21 Hoechst Marion Roussel Intravaginal drug delivery device
US6245757B1 (en) 1997-10-03 2001-06-12 Research Corporation Technologies, Inc. Use of progestins to treat ischemic event
US6306914B1 (en) 1997-10-21 2001-10-23 Columbia Laboratories, Inc. Progestin therapy for maintaining amenorrhea
NZ330596A (en) 1998-06-05 2001-02-23 Dec Res Intravaginal devices allowing for increased uptake of active ingredients
EP1100669B1 (en) 1998-05-01 2005-12-21 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method for injection molding manufacture of controlled release devices and controlled release device
KR20010083057A (ko) 1998-06-19 2001-08-31 추후제출 항-감염 및 피임성을 갖는 의료 장치
US7001609B1 (en) 1998-10-02 2006-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US6063395A (en) 1998-11-12 2000-05-16 Leiras Oy Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens
US6056976A (en) 1998-11-12 2000-05-02 Leiras Oy Elastomer, its preparation and use
US20050197651A1 (en) 2001-04-25 2005-09-08 Chen Hai L. Vaginal ring preparation and its application
CN1210079C (zh) 2001-04-25 2005-07-13 上海市计划生育科学研究所 ***环制剂及其应用
JP2005503389A (ja) * 2001-08-31 2005-02-03 シエーリング オサケユイチア 薬物送達システム
AU2003208679A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Advanced Animal Technology Limited Control of a biological function
AU2003226746A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-08 Galen (Chemicals) Limited Intravaginal matrix drug delivery devices
NZ540318A (en) 2002-10-31 2007-09-28 Umd Inc Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
US20040089308A1 (en) 2002-11-13 2004-05-13 Welch Robert A. Cervical ring to deliver medication
FR2849380A1 (fr) 2002-12-27 2004-07-02 Ernest Loumaye NOUVELLE UTILISATION D'UN AGONISTE DU GnRH
AU2004233997C1 (en) 2003-04-29 2014-01-30 Massachusetts Institiute Of Technology Methods and devices for the sustained release of multiple drugs
US8404272B2 (en) 2003-06-26 2013-03-26 Poly-Med, Inc. Fiber-reinforced composite rings for intravaginal controlled drug delivery
US20070043332A1 (en) 2003-07-10 2007-02-22 Galen (Chemiclas) Liimited Intravaginal drug delivery devices
US7707169B2 (en) 2004-06-10 2010-04-27 Siemens Corporation Specification-based automation methods for medical content extraction, data aggregation and enrichment
EP1768625B1 (en) * 2004-07-09 2011-02-09 The Population Council, Inc. Sustained release compositions containing progesterone receptor modulators
AR043476A1 (es) 2004-09-09 2005-08-03 Dvoskin Victor Oscar Dispositivo de administracion regulada de sustancias para la insercion en una cavidad corporal y procedimiento para fabricar un medio de soporte de dichas sustancias
US7517914B2 (en) 2005-04-04 2009-04-14 Boston Scientificscimed, Inc. Controlled degradation materials for therapeutic agent delivery
US8399012B2 (en) 2006-04-17 2013-03-19 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Degradable therapeutic delivery device
US8377994B2 (en) 2006-05-10 2013-02-19 Evonik Degussa GmeH Use of roll compacted pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
US8828981B2 (en) 2007-02-06 2014-09-09 George Creasy Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth
US20080214512A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Christian Seitz Pharmaceutical preparation containing a gestagen, and kit and method for treating endometriosis using the preparation
BRPI0809164B8 (pt) 2007-03-22 2023-02-28 Berg Llc Composição para administração tópica e composição farmacêutica compreendendo a referida composição
WO2008140794A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 The Texas A & M University System Hormone normalization therapy and uses thereof
SI2359807T1 (sl) 2008-02-04 2017-10-30 Ferring B.V. Monolitni intravaginalni obroč, ki vsebuje progesteron ter postopki za njegovo izdelavo in uporabo

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5188835A (en) * 1986-06-16 1993-02-23 Kabi Pharmacia Ab Intravaginal devices
US5340585A (en) * 1991-04-12 1994-08-23 University Of Southern California Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders
US5869081A (en) * 1996-06-28 1999-02-09 The Population Council Progesterone vaginal ring for treatment of infertility
US6416780B1 (en) * 1997-05-07 2002-07-09 Galen (Chemicals) Limited Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors
US20050255157A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Sustained release, mucoadhesive vaginal pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201605171QA (en) 2016-08-30
DK2249757T3 (en) 2017-10-16
ZA201307320B (en) 2017-03-29
US20160279147A1 (en) 2016-09-29
KR20140048321A (ko) 2014-04-23
KR101730517B1 (ko) 2017-04-26
HRP20171319T1 (hr) 2017-10-20
US11413294B2 (en) 2022-08-16
MX2010008545A (es) 2010-12-20
US20140030311A1 (en) 2014-01-30
PT2359807T (pt) 2017-11-07
TWI599359B (zh) 2017-09-21
AU2009210779A1 (en) 2009-08-13
BRPI0905946B8 (pt) 2021-05-25
JP5507467B2 (ja) 2014-05-28
CN102098991B (zh) 2014-10-22
KR20160055980A (ko) 2016-05-18
PT2249757T (pt) 2017-11-15
ZA201307321B (en) 2017-09-27
WO2009099586A2 (en) 2009-08-13
SI2359807T1 (sl) 2017-10-30
CA2713943A1 (en) 2009-08-13
KR20100133969A (ko) 2010-12-22
IL207376A0 (en) 2010-12-30
SG187529A1 (en) 2013-02-28
JP2014167001A (ja) 2014-09-11
US8580293B2 (en) 2013-11-12
NZ587758A (en) 2012-05-25
US20200405732A1 (en) 2020-12-31
EP2249757B1 (en) 2017-08-09
US20230158044A1 (en) 2023-05-25
PL2359807T3 (pl) 2017-12-29
LT2249757T (lt) 2017-09-25
EA201070919A1 (ru) 2011-04-29
CN104146948B (zh) 2018-01-02
BRPI0905946B1 (pt) 2020-09-29
CN104146948A (zh) 2014-11-19
PL2249757T3 (pl) 2017-12-29
CN102098991A (zh) 2011-06-15
AR070561A1 (es) 2010-04-21
EP2359807B1 (en) 2017-07-26
TWI549681B (zh) 2016-09-21
EP2249757A4 (en) 2011-07-20
BRPI0905946A2 (pt) 2015-06-30
TWI655947B (zh) 2019-04-11
US20090202612A1 (en) 2009-08-13
ES2645630T3 (es) 2017-12-07
EA201491815A1 (ru) 2015-03-31
CL2009000242A1 (es) 2010-01-04
JP6124411B2 (ja) 2017-05-10
NZ611268A (en) 2015-03-27
CA2713943C (en) 2018-10-23
IL207376A (en) 2012-09-24
SI2249757T1 (sl) 2017-10-30
US10548904B2 (en) 2020-02-04
MX337634B (es) 2016-03-14
JP2011510984A (ja) 2011-04-07
EP2249757A2 (en) 2010-11-17
TW200938204A (en) 2009-09-16
US10537584B2 (en) 2020-01-21
DK2359807T3 (en) 2017-10-16
HUE035634T2 (en) 2018-05-28
ES2648640T3 (es) 2018-01-04
EA031017B1 (ru) 2018-11-30
IL221988A (en) 2015-03-31
AU2009210779B2 (en) 2015-04-02
TW201526898A (zh) 2015-07-16
TW201630610A (zh) 2016-09-01
CA3016642A1 (en) 2009-08-13
EP2359807A1 (en) 2011-08-24
WO2009099586A3 (en) 2010-01-14
NZ596844A (en) 2014-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11413294B2 (en) Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof
AU2016202114B2 (en) Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof
AU2013203779B2 (en) Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof
Beller A Survey of Human Reproduction, Infertility Therapy, Fertility Control and Ethical Consequences

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment