EA020331B1 - Process for manufacture of pharmaceutical formulation comprising aliskiren - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a process of manufacture a pharmaceutical formulation comprising aliskiren in a solid dosage form for oral administration, comprising: a) granulating aliskiren or a pharmaceutical salt thereof alone or in admixture with at least one excipient selected from binders, fillers, disintegrants, wetting agents and/or lubricants at elevated temperature from a melt at 40 to 90°C and in the essential absence of solvents, wherein the at least one excipient comprises a binder having a melting point of at least 10°C lower than the melting point of the aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt, b) optionally formulating the granulate obtained in step (a) into tablets, film-coated tablets, pills, lozenges, sachets, soft or hard gelatine capsules.

Description

Область изобретенияField of Invention

Настоящее изобретение относится к способу производства стабильного фармацевтического препарата, содержащего непептидный, эффективный при пероральном введении в твердой лекарственной форме ингибитор ренина. В частности, настоящее изобретение относится к технологии сухого гранулирования с применением плавких эксципиентов для приготовления твердых лекарственных форм алискирена или его фармацевтически приемлемых солей.The present invention relates to a method for the production of a stable pharmaceutical preparation containing a non-peptide, effective when administered orally in solid dosage form, renin inhibitor. In particular, the present invention relates to dry granulation technology using fusible excipients for the preparation of solid dosage forms of aliskiren or its pharmaceutically acceptable salts.

Предшествующий уровень техникиState of the art

Алискирен является первым в новом классе мощных, эффективных при пероральном введении ингибиторов ренина для лечения гипертензии, и его гемифумаровая соль зарегистрирована фармацевтической корпорацией Новартис под торговой маркой ТекЮтпа®. Ее химическим названием является (2§,4§,5§,7§)-5-амино-Ы-(2-карбамоил-2-метилпропил)-4-гидрокси-2-изопропил-7-[4-метокси-3-(3метоксипропокси)бензил]-8-метилнонанамид гемифумарат. В форме свободного основания алискирен представлен следующей формулой:Aliskiren is the first in a new class of potent, orally effective renin inhibitors for the treatment of hypertension, and its hemifumar salt is registered by the pharmaceutical company Novartis under the brand name TecJutpa®. Its chemical name is (2§, 4§, 5§, 7§) -5-amino-L- (2-carbamoyl-2-methylpropyl) -4-hydroxy-2-isopropyl-7- [4-methoxy-3 - (3methoxypropoxy) benzyl] -8-methylnonanamide hemifumarate. In the form of a free base, aliskiren is represented by the following formula:

Алискирен, в частности его гемифумаровая соль, описан в ЕР-А-0678503. Многостадийный синтез по ЕР-А-0678503 был дополнительно улучшен в плане количества технологических стадий, выхода и применимости в промышленных условиях, как описано, например, в ЕР-А-1303478, ЕР-А-1215201, Те1тайебтоп Ьейетк, 2000, 41 (51), 10085-10089, Те1тайебтоп Ьейетк, 2000, 41 (51), 10091-10094, Тейайебтоп Ьейега, 2005, 46 (37), 6337-6340, АО 02/02508 и АО 2006/024501.Aliskiren, in particular its hemifumar salt, is described in EP-A-0678503. The multi-stage synthesis according to EP-A-0678503 has been further improved in terms of the number of process steps, yield and applicability under industrial conditions, as described, for example, in EP-A-1303478, EP-A-1215201, Te1tayebtopop Leyetk, 2000, 41 (51 ), 10085-10089, Te1tayebtop Leyetk, 2000, 41 (51), 10091-10094, Teyayebtop Leyega, 2005, 46 (37), 6337-6340, AO 02/02508 and AO 2006/024501.

Клинически алискирен нацелен на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) на первую и лимитирующую скорость стадию ингибирования ренина в синтезе ангиотензина I и II, что приводит к уменьшению активности ренина в плазме. Механизм действия и эффективность алискирена в лечении гипертензии при монотерапии поэтому отличается от механизма действия, известного для ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторов АПФ) и блокаторов рецептора ангиотензина (БРА). Синергетические эффекты алискирена в сочетании с ингибиторами АПФ, БРА, антидиабетическими препаратами и диуретиками описаны, например, в ЕР-А-1341533, ЕР-А-1602370, ЕР-А-1507558, υδ 2003/0114389, АО 03/099279, АО 2005/070406 и АО 2005/077418.Clinically, aliskiren targets the renin-angiotensin system (PAC) at the first and rate-limiting stage of renin inhibition in the synthesis of angiotensin I and II, which leads to a decrease in plasma renin activity. The mechanism of action and the effectiveness of aliskiren in the treatment of hypertension during monotherapy is therefore different from the mechanism of action known for angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) and angiotensin receptor blockers (ARBs). The synergistic effects of aliskiren in combination with ACE inhibitors, ARBs, antidiabetic drugs and diuretics are described, for example, in EP-A-1341533, EP-A-1602370, EP-A-1507558, υδ 2003/0114389, AO 03/099279, AO 2005 / 070406 and AO 2005/077418.

Физико-химические характеристики обусловливают затруднения в разработке рецептуры алискирена в виде стабильной лекарственной формы для перорального введения. В частности, технологические характеристики алискирена не являются оптимальными для прямого прессования порошкообразных форм в таблетки.Physico-chemical characteristics cause difficulties in the development of the formulation of aliskiren in the form of a stable dosage form for oral administration. In particular, the technological characteristics of aliskiren are not optimal for direct compression of the powder forms into tablets.

Например, АО 2005/089729 и υδ 2006/0018960 А1 описывают алискирен как крайне гигроскопичный материал с характерной формой кристаллизации в виде игольчатых кристаллов, что имеет отрицательное влияние на объемные свойства лекарственного вещества, распределение частиц по размеру, объемную плотность, текучесть, смачивание, площадь поверхности и тенденцию к слипанию в комки. С другой стороны, образование стабильной лекарственной формы затруднено ввиду плохого поведения при прессовании, сильно выраженной упругости и высокой дозы алискирена. Также специалистам в данной области техники известно, что способы влажного гранулирования, основанные на применении воды, нельзя использовать, так как алискирен при контакте с водой переходит в аморфное состояние, что вызывает уменьшение стабильности продукта. С другой стороны, в обеих заявках на патент утверждается, что ни прямое прессование, ни прессование валиком не могут применяться для рутинного производства высококачественного конечного продукта. С учетом этих проблем авторы АО 2005/089729 и ϋδ 2006/0018960 А1 предлагают способ получения композиции алискирена, основанный на влажном гранулировании, с применением смеси органических растворителей или раствора связующего материала в органических растворителях. Таким образом, применение органических растворителей является обязательным в способе производства, описанном в этих двух ранее опубликованных документах.For example, AO 2005/089729 and υδ 2006/0018960 A1 describe aliskiren as an extremely hygroscopic material with a characteristic crystallization form in the form of needle crystals, which has a negative effect on the bulk properties of the drug, particle size distribution, bulk density, fluidity, wetting, area surfaces and a tendency to clump into lumps. On the other hand, the formation of a stable dosage form is difficult due to poor compaction behavior, strong elasticity and a high dose of aliskiren. It is also known to those skilled in the art that wet granulation methods based on the use of water cannot be used, since aliskiren, upon contact with water, becomes amorphous, which causes a decrease in product stability. On the other hand, in both patent applications it is stated that neither direct compression nor roller pressing can be used for the routine production of a high-quality end product. Given these problems, the authors of AO 2005/089729 and ϋδ 2006/0018960 A1 propose a method for producing an aliskiren composition based on wet granulation using a mixture of organic solvents or a solution of a binder material in organic solvents. Thus, the use of organic solvents is mandatory in the production method described in these two previously published documents.

Недостатком такого способа является наличие остаточных растворителей и примесей в продукте, полученном с применением таких способов гранулирования, основанных на использовании растворителей, что может обусловливать нестабильность полученной композиции и необходимость применения стадий сушки. В источниках, известных специалистам в данной области техники, имеется также общая ссылка на практически любой другой способ гранулирования, см., например, параграф [0090] υδ 2006/0018960 А1. Однако это не меняет суть изобретения по υδ 2006/0018960 А1 и АО 2005/089729, согласно которой применение жидкости для гранулирования, а именно смеси органических растворителей, является обязательным для достижения удовлетворительного результата.The disadvantage of this method is the presence of residual solvents and impurities in the product obtained using such granulation methods based on the use of solvents, which can lead to instability of the resulting composition and the need for drying stages. Sources known to those skilled in the art also have a general reference to almost any other granulation method, see, for example, paragraph [0090] υδ 2006/0018960 A1. However, this does not change the essence of the invention according to υδ 2006/0018960 A1 and AO 2005/089729, according to which the use of a granulating liquid, namely a mixture of organic solvents, is necessary to achieve a satisfactory result.

Более того, как было многократно показано, в твердых лекарственных формах поверхностноактивные вещества увеличивают скорость растворения лекарственного средства. Причиной этого могут являться эффекты смачивания, обусловливающие увеличение площади поверхности, влияние на растворимость и эффективные коэффициенты диффузии или сочетание этих эффектов. В предшествующем уровне техники относительно алискирена описано применение анионных поверхностно-активных веMoreover, as has been repeatedly shown, in solid dosage forms, surfactants increase the dissolution rate of the drug. The reason for this may be the effects of wetting, causing an increase in surface area, the effect on solubility and effective diffusion coefficients, or a combination of these effects. The prior art regarding aliskiren describes the use of anionic surfactants

- 1 020331 ществ, таких как органические кислоты и их физиологически приемлемые соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, которые содержат гидрофобный заместитель.- 1,020,331 substances, such as organic acids and their physiologically acceptable salts of alkali metals and alkaline earth metals, which contain a hydrophobic substituent.

Например, в ЕР-А-1517682 описаны ингибиторы ренина, преимущественно алискирен, как относительно большие молекулы, очень хорошо растворимые в воде, но в то же время обладающие свойствами, предполагающими низкую биодоступность при пероральном введении. Добавление поверхностноактивных веществ к композициям, содержащим указанные ингибиторы ренина, как утверждается, увеличивает биодоступность при пероральном введении.For example, in EP-A-1517682, renin inhibitors, mainly aliskiren, are described as relatively large molecules, very soluble in water, but at the same time possessing properties that imply low oral bioavailability. The addition of surfactants to compositions containing these renin inhibitors is said to increase oral bioavailability.

Таким образом, конкретные физические и химические свойства и высокие дозы алискирена, как известно, вызывают проблемы в получении композиций, пригодных для эффективного перорального введения. Поэтому имеется потребность в препаратах алискирена для эффективной доставки при пероральном введении, так чтобы эти препараты обеспечивали надлежащее время разрыхления и/или надлежащую растворимость и/или профиль растворимости действующего начала. Кроме того, желательно, чтобы можно было получать такие препараты, применяя экономичную технологию, преодолевающие вышеуказанные проблемы, известные специалистам в данной области техники, например технологию, не требующую стадии сушки и не порождающую проблемы, связанные с наличием в препаратах остаточных растворителей, обусловленных технологией производства гранулятов и/или таблеток.Thus, the specific physical and chemical properties and high doses of aliskiren are known to cause problems in the preparation of compositions suitable for effective oral administration. Therefore, there is a need for aliskiren formulations for effective oral delivery, so that these formulations provide the proper loosening time and / or proper solubility and / or solubility profile of the active principle. In addition, it is desirable that such preparations could be obtained using an economical technology that overcomes the above problems known to those skilled in the art, for example, technology that does not require a drying step and does not cause problems associated with the presence of residual solvents in the preparations due to production technology granules and / or tablets.

Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ производства фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного ингредиента алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтический препарат присутствует в твердой лекарственной форме, пригодной для перорального введения, на основе гранулята, полученного способом высокотемпературного гранулирования из расплава в отсутствие растворителя, включающий:The present invention provides a method for the manufacture of a pharmaceutical preparation containing aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical preparation is present in solid dosage form suitable for oral administration based on granules obtained by high temperature melt granulation in the absence of solvent including:

a) гранулирование алискирена или его фармацевтически приемлемой соли со связующим агентом отдельно или в смеси с одним или более эксципиентом, выбранным из наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов при повышенной температуре и при обязательном отсутствии растворителя, при этом применяемый связующий агент выбирают так, чтобы его температура плавления была по меньшей мере на 10°С ниже, чем температура плавления алискирена или его фармацевтически приемлемой соли;a) granulating aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a binding agent separately or in admixture with one or more excipients selected from fillers, disintegrants, wetting agents and / or lubricating agents at elevated temperature and in the absence of a solvent, with the binding agent used being selected so that its melting point is at least 10 ° C lower than the melting point of aliskiren or its pharmaceutically acceptable salt;

b) возможно, включение гранулята, полученного на стадии (а), в состав таблеток, таблеток, покрытых пленкой, пилюль, пастилок, саше, мягких или твердых желатиновых капсул.b) optionally incorporating the granulate obtained in step (a) into tablets, film-coated tablets, pills, lozenges, sachets, soft or hard gelatin capsules.

Таким образом, по настоящему изобретению в способе получения фармацевтического препарата, включающего гранулят, содержащий алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, для решения вышеупомянутых проблем, включая вышеупомянутую проблему стабильности, обусловленную способом влажного гранулирования, применяют тепло. Способ гранулирования по настоящему изобретению здесь определяют как высокотемпературное гранулирование из расплава, т.е. гранулирование при повышенной температуре. Более конкретно, температура, применяемая в способе гранулирования, может быть в диапазоне от 40 до 90°С, например от 50 до 70°С, предпочтительно 45-65°С.Thus, according to the present invention, heat is used in a method for producing a pharmaceutical preparation comprising a granulate containing aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof to solve the above problems, including the aforementioned stability problem caused by the wet granulation method. The granulation method of the present invention is here defined as high temperature melt granulation, i.e. granulation at elevated temperature. More specifically, the temperature used in the granulation method may be in the range from 40 to 90 ° C, for example from 50 to 70 ° C, preferably 45-65 ° C.

Высокотемпературное гранулирование из расплава обозначает любой способ гранулирования, где лекарственное средство и возможные эксципиенты гранулируют со связующим агентом, находящимся в расплавленном состоянии. Расплав связующего агента может быть получен нагреванием всех компонентов, включая связующий агент, в резервуаре гранулятора, такого как высокоскоростной ножничный миксер, до температуры, равной, по меньшей мере, температуре плавления связующего агента, или путем плавления связующего агента в смеси с другими компонентами теплом, образующимся из-за трения частиц при смешивании в корпусе миксера или из-за давления при прессовании лекарственного средства. В конкретном воплощении изобретения высокотемпературное гранулирование из расплава можно проводить распылением расплавленного связующего агента на двигающиеся частицы других компонентов гранулята, включая алискирен или его соль.High temperature melt granulation refers to any granulation method where a drug and possible excipients are granulated with a binding agent in a molten state. A melt of a binding agent can be obtained by heating all components, including a binding agent, in a granulator tank, such as a high speed scissor mixer, to a temperature equal to at least the melting temperature of the binding agent, or by melting the binding agent in a mixture with other components with heat, formed due to friction of particles during mixing in the mixer body or due to pressure during compression of the drug. In a specific embodiment of the invention, high temperature melt granulation can be carried out by spraying the molten binding agent onto moving particles of other components of the granulate, including aliskiren or its salt.

Более того, способ по настоящему изобретению основан на способе гранулирования, не требующем применения растворителя, следовательно, при приготовлении гранулята нет необходимости в стадиях сушки и, в частности, органические растворители не используют в данном способе. Не требующим применения растворителя считают способ гранулирования по настоящему изобретению, при котором гранулирование проводят при обязательном отсутствии воды и других растворителей, в частности органических растворителей, подобных тем, которые для достижения условий влажного гранулирования применяли в обсуждавшихся выше публикациях предшествующего уровня, например этанола, изопропанола, их смесей с водой или растворов ПВП (поливинилпирролидона), добавляемых к действующему веществу и эксципиентам. Таким образом, настоящее изобретение предлагает существенное упрощение по сравнению со способами, описанными в обсуждавшихся выше публикациях предшествующего уровня техники.Moreover, the method of the present invention is based on a granulation method that does not require the use of a solvent, therefore, in the preparation of the granulate, drying steps are not necessary and, in particular, organic solvents are not used in this method. Solvent-free is considered the granulation method of the present invention, in which granulation is carried out in the absence of water and other solvents, in particular organic solvents, such as those used to achieve the wet granulation conditions in the previous publications discussed above, for example ethanol, isopropanol, mixtures thereof with water or solutions of PVP (polyvinylpyrrolidone) added to the active substance and excipients. Thus, the present invention offers significant simplification compared to the methods described in the prior art publications discussed above.

Предпочтительно активный ингредиент представляет собой по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль алискирена, наиболее предпочтительно алискирена гемифумарат. Возможно, также включают в препарат диуретик, предпочтительно гидрохлортиазид (ГХТ) или индапамид.Preferably, the active ingredient is at least one pharmaceutically acceptable salt of aliskiren, most preferably aliskiren hemifumarate. Optionally, a diuretic, preferably hydrochlorothiazide (HCT) or indapamide, is also included in the preparation.

- 2 020331- 2 020331

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

В последующем описании любое упоминание термина алискирен подразумевает его фармацевтически приемлемые соли, и в особенности алискирена гемифумарат.In the following description, any reference to the term aliskiren refers to its pharmaceutically acceptable salts, and in particular aliskiren hemifumarate.

Фармацевтический препарат алискирена представляет собой твердую лекарственную форму на основе гранулята, полученного способом высокотемпературного гранулирования из расплава без применения растворителей. Гранулят, полученный способом по настоящему изобретению, далее можно вводить в состав таблеток, таблеток, покрытых пленкой, драже, пастилок, саше, мягких или твердых желатиновых капсул.The pharmaceutical preparation of aliskiren is a solid dosage form based on granulate obtained by high temperature melt granulation without the use of solvents. The granules obtained by the method of the present invention can then be incorporated into tablets, film-coated tablets, dragees, lozenges, sachets, soft or hard gelatin capsules.

Фармацевтический препарат алискирена предпочтительно предлагают в твердой единичной лекарственной форме, причем доза содержит около 1-600 мг, более предпочтительно около 75-600 мг и даже более предпочтительно около 150-300 мг алискирена в его свободной форме, т.е. в виде основания. В случае гемифумаровой соли алискирена применяют терапевтическую дозу 75, 150, 300 и 600 мг свободного алискирена, что соответствует 82,88, 165,75, 331,50 и 663,00 мг алискирена гемифумарата соответственно.The pharmaceutical preparation of aliskiren is preferably offered in solid unit dosage form, wherein the dose contains about 1-600 mg, more preferably about 75-600 mg, and even more preferably about 150-300 mg of aliskiren in its free form, i.e. in the form of a base. In the case of the hemifumar salt of aliskiren, a therapeutic dose of 75, 150, 300 and 600 mg of free aliskiren is used, which corresponds to 82.88, 165.75, 331.50 and 663.00 mg of aliskiren hemifumarate, respectively.

Термин единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократной дозы для человека и других млекопитающих, причем каждая доза содержит предварительно определенное количество алискирена в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом, по расчетам обеспечивая желаемый терапевтический эффект.The term unit dosage form refers to physically discrete units suitable as a single dose for humans and other mammals, each dose containing a predetermined amount of aliskiren in combination with a suitable pharmaceutical excipient, calculated to provide the desired therapeutic effect.

В последующем описании способа получения фармацевтического препарата по настоящему изобретению имеется ссылка на интрагранулярные эксципиенты и экстрагранулярные эксципиенты. В настоящем описании эксципиенты, применявшиеся во время приготовления гранулята, относятся к интрагранулярным эксципиентам, в то время как эксципиенты, добавляемые в процессе переработки гранулята в лекарственные формы, такие как таблетки, относятся к экстрагранулярным эксципиентам.In the following description of the method for producing the pharmaceutical preparation of the present invention, reference is made to intragranular excipients and extragranular excipients. In the present description, the excipients used during the preparation of the granulate refer to intragranular excipients, while the excipients added during processing of the granulate into dosage forms, such as tablets, refer to extragranular excipients.

Изобретение основывается на получении твердых лекарственных форм, содержащих агломерированные частицы алискирена, которые сами по себе обладают неприемлемыми физическими свойствами, такими как текучесть, прессуемость и физическая стабильность, при этом эти частицы получают способом гранулирования без растворителей, применяя один или более связующий агент, характеризуемый температурой плавления по меньшей мере на 10°С, предпочтительно на 20°С и более предпочтительно по меньшей мере на 25°С более низкой, чем температура плавления алискирена или его соли, возможно в сочетании с одним или более интрамолекулярным эксципиентом, выбранным из наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов.The invention is based on the preparation of solid dosage forms containing agglomerated particles of aliskiren, which in themselves have unacceptable physical properties, such as fluidity, compressibility and physical stability, and these particles are obtained by a solvent-free granulation method using one or more temperature-sensitive binders melting at least 10 ° C, preferably 20 ° C and more preferably at least 25 ° C lower than the melting point of aliska Wren or its salts, possibly in combination with one or more intramolecular excipients selected from fillers, disintegrants, wetting agents and / or lubricating agents.

В особом воплощении изобретения, где в качестве активного лекарственного средства применяется алискирена гемифумарат, выбранные связующие агенты характеризуются температурой плавления в диапазоне между 40 и 90°С, такими как 45-70, 80 или 85°С, предпочтительно от 45 до 65°С.In a particular embodiment of the invention where aliskiren hemifumarate is used as the active drug, the selected binding agents have a melting point in the range between 40 and 90 ° C, such as 45-70, 80 or 85 ° C, preferably from 45 to 65 ° C.

В этом контексте, поскольку алискирен фумарат может подвергаться гидролитической деградации, катализируемой присутствием щелочных и кислотных ингредиентов, важно выбрать эксципиенты, не проявляющие явные щелочные или кислотные свойства. В частности, для того чтобы предотвратить гидролитическую деградацию алискирена и/или других лекарственных средств, применяемых в возможных комбинациях, желательно доводить рН в микросреде около частиц алискирена в композиции (грануляте или таблетке) до диапазона 4,0-8,0, предпочтительно 5,0-7,5, или выбирать эксципиенты, сочетание которых в композиции приводит к рН в диапазоне 4,0-8,0, предпочтительно 5,0-7,5.In this context, since aliskiren fumarate can undergo hydrolytic degradation catalyzed by the presence of alkaline and acidic ingredients, it is important to select excipients that do not exhibit clear alkaline or acidic properties. In particular, in order to prevent hydrolytic degradation of aliskiren and / or other drugs used in possible combinations, it is desirable to adjust the pH in the microenvironment around the particles of aliskiren in the composition (granulate or tablet) to a range of 4.0-8.0, preferably 5, 0-7.5, or select excipients, the combination of which in the composition leads to a pH in the range of 4.0-8.0, preferably 5.0-7.5.

Типичные связующие агенты для применения в настоящем изобретении можно выбрать из группы полиэтиленгликолей (ПЭГ) с молекулярными массами от 1500 до 20000, таких как ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, полоксамеров с молекулярными массами в диапазоне от 5000 до 20000, таких как полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 или полоксамер 407, имеющихся в продаже под названиями типа Плуроник® или Лутрол®, сложных эфиров С₈-С1₈ жирных кислот и полиоксиглицеридов типа Сс1ис1гс®. сложных эфиров С₈-С1₈ жирных кислот и полиэтиленгликоля, сложных эфиров глицерина с органическими карбоновыми кислотами, таких как глицерина моно- и дистеарат, глицерилбегенат, сложных эфиров сахаров, таких как стеарат сахарозы, пальмитат сахарозы или лаурат сахарозы.Typical binding agents for use in the present invention can be selected from the group of polyethylene glycols (PEG) with molecular weights from 1500 to 20,000, such as PEG 4000, PEG 6000, poloxamers with molecular weights ranging from 5000 to 20,000, such as Poloxamer 188, Poloxamer 237 , poloxamer 338 or poloxamer 407, commercially available under the names of the type Pluronic® or Lutrol®, esters of C ₈ -C ₈ fatty acids and polyoxyglycerides of the Cc1is1gs® type. C ₈ -C ₈ fatty acid esters of polyethylene glycol, glycerol esters with organic carboxylic acids such as glycerol mono- and distearate, glyceryl behenate, sugar esters such as sucrose stearate, sucrose palmitate or sucrose laurate.

Массовое отношение между лекарственным средством и связующим агентом в грануляте составляет от 9,5:0,5 до 1:1, предпочтительно от 9:1 до 2:1.The mass ratio between the drug and the binding agent in the granulate is from 9.5: 0.5 to 1: 1, preferably from 9: 1 to 2: 1.

В качестве интрагранулярного наполнителя можно применять лактозу в любой физической форме, такой как моногидрат лактозы, безводная лактоза, лактоза, высушенная распылением, или гранулированная лактоза, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), кукурузный и картофельный крахмал, прежелатинированный крахмал, маннит в количестве 5-40 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.% в расчете на общий состав гранулята.As an intragranular filler, you can use lactose in any physical form, such as lactose monohydrate, anhydrous lactose, spray dried lactose or granular lactose, microcrystalline cellulose (MCC), corn and potato starch, pregelatinized starch, mannitol in the amount of 5-40 wt. %, preferably 10-30% by weight, based on the total composition of the granulate.

Интрамолекулярные разрыхлители включают в себя кросповидон, поперечно сшитую карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилированного крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (н-ГПЦ) в количестве 0,5-20 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.% в расчете на общий состав гранулята. Возможно, во внутренней фазе гранулята может применяться разрыхлитель со средним размером частиц менее 80 мкм. В этом случае предпочтительным разрыхлителем является кросповидон со средним размером частиц 10-60 мкм, особенно предпочтительным является кросповидон типа ПолиIntramolecular disintegrants include crospovidone, crosslinked carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, low substituted hydroxypropyl cellulose (n-HPC) in an amount of 0.5-20 wt.%, Preferably 1-10 wt.%, Based on the total composition of the granulate. It is possible that a baking powder with an average particle size of less than 80 microns can be used in the internal phase of the granulate. In this case, crospovidone with an average particle size of 10-60 microns is the preferred disintegrant, and Poly type crospovidone is particularly preferred.

- 3 020331 пласдон® ХЬЮ производства Ι8Ρ.- 3 020331 Plasdon® XHW manufactured by Ι8Ρ.

Смачивающие агенты для интрагранулярного применения включают в себя натриевые соли алкилсульфатов, такие как натриевая соль лаурилсульфата, производные сорбитана, такие как полисорбат 80, полисорбат 60 или их комбинацию в количестве 05-10 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.% в расчете на общий состав гранулята.Wetting agents for intragranular use include sodium salts of alkyl sulfates, such as sodium lauryl sulfate, derivatives of sorbitan, such as polysorbate 80, polysorbate 60, or a combination thereof in an amount of 05-10 wt.%, Preferably 1-5 wt.% Based on the total composition of the granulate.

В качестве интрагранулярного смазывающего агента можно применять тальк, стеараты, такие как стеараты магния, кальция, натрия, алюминия или цинка, в количестве 0,1-5 мас.%, предпочтительно 0,2-2 мас.% в расчете на общий состав гранулята.As an intragranular lubricant, talc, stearates such as magnesium, calcium, sodium, aluminum or zinc stearates can be used in an amount of 0.1-5 wt.%, Preferably 0.2-2 wt.%, Based on the total composition of the granulate .

Алискирен можно вводить в гранулят в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли в массовой доле 30-90 мас.%, предпочтительно 35-80 мас.% в расчете на общий состав гранулята. Предпочтительной солью алискирена является его гемифумарат.Aliskiren can be introduced into the granulate in the form of a free base or a pharmaceutically acceptable salt in a mass fraction of 30-90 wt.%, Preferably 35-80 wt.%, Based on the total composition of the granulate. A preferred salt of aliskiren is its hemifumarate.

Смешивание эксципиента(ов) с алискиреном можно осуществлять в любом традиционном устройстве для смешивания порошков, например в неподвижном (пассивном) миксере, миксере с псевдоожиженным слоем, диффузионном миксере, биконическом диффузионном миксере, коническом миксере, биконическом миксере, турбулентном миксере, кубическом миксере, планетарном миксере, Υ-образном миксере, У-образном миксере и предпочтительно миксере с большим усилием сдвига.The mixing of the excipient (s) with aliskiren can be carried out in any conventional powder mixing device, for example in a fixed (passive) mixer, a fluidized bed mixer, a diffusion mixer, a biconical diffusion mixer, a conical mixer, a biconical mixer, a turbulent mixer, a cubic mixer, a cubic mixer a mixer, a Υ-shaped mixer, a U-shaped mixer, and preferably a mixer with a high shear.

Стадию агломерации (гранулирования) выполняют в отсутствие растворителей. В одном из воплощений изобретения гранулирование проводят путем прессования валиком смеси алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, такой как гемифумарат, со связующим агентом с температурой плавления от 40 до 90°С, предпочтительно 45-65°С, и возможными другими эксципиентами, которые выбраны из интрагранулярных наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов.The stage of agglomeration (granulation) is carried out in the absence of solvents. In one embodiment of the invention, the granulation is carried out by roller compression of a mixture of aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as hemifumarate, with a binding agent with a melting point of 40 to 90 ° C, preferably 45-65 ° C, and other possible excipients selected from intragranular fillers, disintegrants, wetting agents and / or lubricating agents.

Получаемые по настоящему изобретению фармацевтические препараты могут содержать любую кристаллическую или аморфную форму алискирена и/или любую кристаллическую и/или аморфную форму его солей, включая гидраты и/или сольваты.The pharmaceutical preparations of the present invention may contain any crystalline or amorphous form of aliskiren and / or any crystalline and / or amorphous form of its salts, including hydrates and / or solvates.

Также лекарственная форма для перорального введения, получаемая по настоящему изобретению, может содержать в своем составе алискирен в форме игольчатых кристаллов с отношением длины кристалла к его ширине, которое может составлять около 10:1 или более, а также кристаллов с отношением длины кристалла к его ширине от около 1:1 до менее 10:1, предпочтительно от около 1:1 до 5:1.Also, the oral dosage form obtained by the present invention may contain aliskiren in the form of needle crystals with a ratio of the length of the crystal to its width, which may be about 10: 1 or more, as well as crystals with a ratio of the length of the crystal to its width from about 1: 1 to less than 10: 1, preferably from about 1: 1 to 5: 1.

Окончательные кристаллы алискирена или его солей можно получать, применяя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как размалывание, кристаллизация, суспендирование, или различные способы сушки, применяя каждую из названных стадий отдельно или в сочетании друг с другом. Размалывание или обработку любым другим способом, способным дополнительно уменьшить размеры частиц и/или изменить размеры кристалла, может выбрать и применить специалист в данной области техники. Для размалывания применяют традиционно используемые мельницы: воздушно-вихревую мельницу, шаровую мельницу или молотковую мельницу. Средний размер частиц действующего вещества лекарственного средства, применяемых в настоящем фармацевтическом препарате, находится в диапазоне от 0,2 до 400 мкм, предпочтительно между 5 и 300 мкм и наиболее предпочтительно между 10 и 150 мкм.The final crystals of aliskiren or its salts can be obtained using methods well known to those skilled in the art, such as grinding, crystallization, suspension, or various drying methods, using each of these steps separately or in combination with each other. Milling or processing in any other way that can further reduce particle sizes and / or change the size of the crystal can be selected and applied by a person skilled in the art. For grinding, traditionally used mills are used: an air-vortex mill, a ball mill or a hammer mill. The average particle size of the active substance of the drug used in the present pharmaceutical preparation is in the range from 0.2 to 400 microns, preferably between 5 and 300 microns and most preferably between 10 and 150 microns.

Средний размер частиц определяют на приборе Ма1ует Майегжег М8 2000. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-8 мл дисперсанта. Согласно информации производителя, Ма1уеги МаЧегмхег позволяет измерить распределение частиц по размерам в диапазоне от 20 нм до 2000 мкм с точностью более 0,5%. Размеры частиц определяют измерением углового распределения света лазера, рассеиваемого гомогенной суспензией частиц. Распределение по размерам определяют по данным рассеивания света, применяя теорию рассеивания света, разработанную Оийау М1е.The average particle size is determined on a Ma1uet Mayegzheg M8 2000 instrument. Typically, 100-800 mg of a substance is dispersed in 5-8 ml of dispersant. According to the manufacturer, Ma1uegi MaChegmheg allows you to measure the particle size distribution in the range from 20 nm to 2000 μm with an accuracy of more than 0.5%. Particle sizes are determined by measuring the angular distribution of laser light scattered by a homogeneous suspension of particles. The size distribution is determined by the light scattering data using the theory of light scattering developed by Oiyau M1e.

В другом воплощении изобретения алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гемифумаратная соль, смешивают с другими интрагранулярными эксципиентами так, что связующий агент с температурой плавления в диапазоне 40-90°С, предпочтительно 45-65°С, добавляют непосредственно в смесь лекарственного средства и эксципиентов или добавляют в расплавленном виде при гранулировании.In another embodiment of the invention, aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as a hemifumarate salt, is mixed with other intragranular excipients so that a binding agent with a melting point in the range of 40-90 ° C, preferably 45-65 ° C, is added directly to the drug mixture and excipients or added in molten form during granulation.

Гранулирование можно выполнять либо расплавлением связующего агента ίη δίΐιι в корпусе гранулятора, такого как миксер с большим усилием сдвига, либо распылением расплавленного связующего агента на смесь лекарственного средства и эксципиента в грануляторе, таком как миксер с большим усилием сдвига или гранулятор с псевдоожиженным слоем, приспособленном для высокотемпературного гранулирования из расплава. После гранулирования охлажденную массу просеивают через сито с размером отверстий 0,5-2 мм, предпочтительно 0,71-1,4 мм и смешивают с экстрагранульными эксципиентами.Granulation can be performed either by melting the binding agent ίη δίΐιι in the granulator body, such as a high shear mixer, or by spraying the molten binding agent into a mixture of a drug and an excipient in a granulator, such as a high shear mixer or a fluidized bed granulator, adapted to high temperature melt granulation. After granulation, the cooled mass is sieved through a sieve with a hole size of 0.5-2 mm, preferably 0.71-1.4 mm and mixed with extragranular excipients.

В особом воплощении изобретения алискирен или его фармацевтически приемлемую соль можно гранулировать способом высокотемпературной экструзии из расплава, где смесь лекарственного средства, связующего агента с температурой плавления в диапазоне 40-90°С, предпочтительно 45-65°С и возможных других эксципиентов, выбранных из интрагранулярных наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов, нагревают, по меньшей мере, до температуры плавленияIn a particular embodiment of the invention, aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be granulated by a high temperature melt extrusion process, where a mixture of a drug, a binder with a melting point in the range of 40-90 ° C, preferably 45-65 ° C and other possible excipients selected from intragranular fillers, disintegrants, wetting agents and / or lubricants are heated to at least the melting point

- 4 020331 связующего агента и подвергают экструзии. Полученные экструдаты разрезают и им возможно придают форму сферических гранул, которые могут дополнительно покрываться пленочным покрытием, и затем наполняют ими капсулы или саше или прессуют в сердцевины таблеток.- 4,020,331 binding agent and extruded. The resulting extrudates are cut and possibly shaped into spherical granules, which can be further coated with a film coating, and then filled into capsules or sachets or pressed into the core of tablets.

Гранулят включают в твердые лекарственные формы, такие как таблетки, таблетки, покрытые пленкой, или капсулы в количестве 20-99 мас.%, предпочтительно 40-90 мас.% в расчете на общую массу твердой лекарственной формы.Granules are included in solid dosage forms, such as tablets, film-coated tablets, or capsules in an amount of 20-99 wt.%, Preferably 40-90 wt.%, Based on the total weight of the solid dosage form.

Твердые лекарственные формы, получаемые по настоящему изобретению, могут дополнительно содержать по меньшей мере один экстрагранулярный эксципиент. Экстрагранулярные эксципиенты можно выбрать из наполнителей, таких как крахмалы, например кукурузный крахмал или прежелатинированный крахмал, прессуемый сахар, декстрин, декстроза, порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, лактоза в форме моногидрата или в форме, высушенной распылением, непосредственно прессуемый маннит, гидрофосфат кальция, разрыхлителей, таких как натриевая или кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, альгиновая кислота, натриевая соль альгиновой кислоты, глидантов, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк, трисиликат магния, и смазывающих агентов, таких как стеараты, включая стеараты магния, кальция, натрия, алюминия или цинка, гидрированное касторовое масло, тальк, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, полиэтиленгликоли (ПЭГ) со средней молекулярной массой свыше 3000, т.е. ПЭГ 6000, ПЭГ 8000.The solid dosage forms obtained by the present invention may further comprise at least one extra-granular excipient. Extragranular excipients can be selected from excipients, such as starches, for example corn starch or pregelatinized starch, pressed sugar, dextrin, dextrose, powdered cellulose, microcrystalline cellulose, silicate microcrystalline cellulose, lactose in the form of monohydrate, directly dried, manganese, calcium hydrogen phosphate, disintegrants, such as sodium or calcium carboxymethyl cellulose, crospovidone, cross-linked carboxymethyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, alginic acid, sodium salt of alginic acid, glidants such as colloidal silicon dioxide, talc, magnesium trisilicate, and lubricating agents such as stearates, including magnesium, calcium, sodium, aluminum or zinc stearates, hydrogenated castor oil, talc, sodium stearyl fumarate, stearic acid, polyethylene glycols (PEG) with an average molecular weight of over 3000, i.e. PEG 6000, PEG 8000.

Отношение количеств интра- и экстрагранулярных разрыхлителей может быть в диапазоне от 2:1 до 1:9, предпочтительно от 1:1 до 1:5. Могут также применяться комбинации интра- и/или экстрагранулярных разрыхлителей.The ratio of the amounts of intra- and extragranular disintegrants may be in the range from 2: 1 to 1: 9, preferably from 1: 1 to 1: 5. Combinations of intra- and / or extra-granular disintegrants may also be used.

Было обнаружено, что прессуемость можно дополнительно улучшить применением в качестве наполнителя во внешней фазе (экстрагранулярно) гранулированной микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Гранулированную микрокристаллическую целлюлозу можно получить либо способом экструзионной сферонизации, применяя в качестве связующего агента ПЭГ, такой как ПЭГ 4000, где отношение ПЭГ:МСС от 2:1 до 1:9, либо влажным гранулированием МКЦ водными растворами водорастворимых полимеров, таких как метилцеллюлоза (МЦ), гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или повидон (поливинилпирролидон, ПВП) в качестве связующих агентов в отношении связующий агент:МКЦ от 1:4 до 0,25:9,75It was found that compressibility can be further improved by the use of granular microcrystalline cellulose (MCC) as the filler in the external phase (extragranularly). Granular microcrystalline cellulose can be obtained either by extrusion spheronization using PEG as a bonding agent, such as PEG 4000, where the PEG: MCC ratio is from 2: 1 to 1: 9, or by wet granulation of MCC with aqueous solutions of water-soluble polymers such as methyl cellulose (MC ), hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) or povidone (polyvinylpyrrolidone, PVP) as binding agents with respect to the binding agent: MCC from 1: 4 to 0.25: 9.75

Гранулят, содержащий алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, который можно получать одним из вышеупомянутых способов, можно включать в состав капсул или таблеток непосредственно или после смешивания с экстрагранулярными эксципиентами (в соответствии с методиками, хорошо известными специалисту в области фармацевтики). Сердцевины таблеток можно дополнительно покрывать покрытием, содержащим один или более чем один растворимый в воде полимер, который выбран из простых эфиров целлюлозы, в частности из разновидностей гипромеллозы (ГПМЦ) с низкой вязкостью (имеющий вязкость 2-20 сП в форме 2% водного раствора при комнатной температуре) и гипролозы (ГПЦ), поливинилового спирта, сополимера аминоалкилметакрилата (Эудрагит®Е), и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как смазывающий агент, который выбирают из талька или моностеаратов глицерина, красителей, таких как оксиды металлов. Предпочтительными являются покрытия с более низкой проницаемостью для водяных паров, такие как поливиниловый спирт ПВС или сополимер аминоалкилметакрилата. Покрытие, как правило, наносят на сердцевины таблеток в количестве 1-20 мас.%, предпочтительно 2-15 мас.% и наиболее предпочтительно 3-10 мас.% в расчете на массу сердцевины таблетки.A granulate containing aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can be prepared by one of the above methods, can be incorporated into capsules or tablets directly or after mixing with extra-granular excipients (in accordance with methods well known to those skilled in the pharmaceutical art). The tablet cores can be further coated with a coating containing one or more water-soluble polymers selected from cellulose ethers, in particular low viscosity hypromellose (HPMC) varieties (having a viscosity of 2-20 cP in the form of a 2% aqueous solution at room temperature) and hyprolose (HPC), polyvinyl alcohol, aminoalkyl methacrylate copolymer (Eudragit®E), and other pharmaceutically acceptable excipients, such as a lubricant that is selected from talc or glycerol monostearates, red Iteli, such as metal oxides. Preferred are lower water vapor permeability coatings such as PVA polyvinyl alcohol or an aminoalkyl methacrylate copolymer. The coating is typically applied to the tablet cores in an amount of 1-20 wt.%, Preferably 2-15 wt.% And most preferably 3-10 wt.%, Based on the weight of the tablet core.

Концентрация алискирена в форме его свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли в окончательной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, может находиться в диапазоне от 20 до 90 мас.%, предпочтительно от 30 до 60 мас.%. Активный ингредиент по настоящему изобретению содержит менее чем 0,5% примесей и/или побочных продуктов, и это количество заметно не увеличивается во время приготовления состава для конкретных лекарственных форм.The concentration of aliskiren in the form of its free base or its pharmaceutically acceptable salt in the final dosage form, such as a tablet or capsule, can range from 20 to 90 wt.%, Preferably from 30 to 60 wt.%. The active ingredient of the present invention contains less than 0.5% impurities and / or by-products, and this amount does not noticeably increase during the preparation of the composition for specific dosage forms.

Поскольку наличие воды может вызвать физическую трансформацию кристаллического алискирена в аморфное состояние, что приводит к уменьшению химической стабильности, предпочтительно применять эксципиенты в интра- и экстрагранулярных фазах с низкой влажностью.Since the presence of water can cause the physical transformation of crystalline aliskiren into an amorphous state, which leads to a decrease in chemical stability, it is preferable to use excipients in the intra- and extra-granular phases with low humidity.

С целью достижения оптимальных функциональных возможностей и облегчения проглатывания таблеток пациентами, в особенности пожилыми, предпочтительно покрытие таблеток и придание им адекватной формы предпочтительно выбирают продолговатую форму с отношением длины к ширине от 1,5 до 3, предпочтительно от 1,8 до 2,6.In order to achieve optimal functionality and facilitate the ingestion of tablets by patients, especially the elderly, it is preferable to coat the tablets and give them an adequate shape, preferably an oblong shape with a length to width ratio of from 1.5 to 3, preferably from 1.8 to 2.6.

Размер таблеток также определяется их массой. Для оптимизации их размера масса таблеток должна быть в диапазоне 100-250 мг, 200-500 мг и 400-1000 мг и содержать 75, 150 и 300 мг алискирена соответственно.The size of the tablets is also determined by their weight. To optimize their size, the weight of the tablets should be in the range of 100-250 mg, 200-500 mg and 400-1000 mg and contain 75, 150 and 300 mg of aliskiren, respectively.

В ходе выполнения способа по изобретению, как описано выше, прессование гранулята, в особенности в сердцевины и таблетки, может проводиться с применением автоматического роторного пресса от различных производителей или оборудования, применяемого в фармацевтической промышленности.During the execution of the method according to the invention, as described above, the compression of the granulate, especially in the core and tablets, can be carried out using an automatic rotary press from various manufacturers or equipment used in the pharmaceutical industry.

- 5 020331- 5,020,331

Фармацевтические препараты алискирена дополнительно могут содержать диуретик, такой как гидрохлортиазид или индапамид. В случае добавления гидрохлортиазида или индапамида допускается их присутствие исключительно внутри гранулята, или их можно добавлять после гранулирования исключительно как экстрагранулярную фазу, или их можно разделить между гранулятом и экстрагранулярными фазами. Возможное дополнительное количество гидрохлортиазида в этих композициях предпочтительно составляет 5-50 мг, предпочтительно 10-30 мг на единичную дозу. Возможны любые комбинации этих количеств, т.е. отношение алискирена (предпочтительно алискирена гемифумарата) к гидрохлортиазида (мг:мг) предпочтительно может составлять 75:12,5, 75:25, 150:12,5, 150:25, 300:12,5, 300:25, 600:12,5 и 600:25. В случае применения в качестве диуретика индапамида в фиксированных комбинациях 0,5-3 мг, предпочтительно 1,25 мг индапамида комбинируют с 75, 150, 300 или 600 мг алискирена (свободного основания).Aliskiren pharmaceutical preparations may additionally contain a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide. In the case of the addition of hydrochlorothiazide or indapamide, their presence is permitted exclusively within the granulate, or they may be added after granulation solely as an extragranular phase, or they may be divided between the granulate and the extragranular phases. The possible additional amount of hydrochlorothiazide in these compositions is preferably 5-50 mg, preferably 10-30 mg per unit dose. Any combination of these amounts is possible, i.e. the ratio of aliskiren (preferably aliskiren hemifumarate) to hydrochlorothiazide (mg: mg) may preferably be 75: 12.5, 75:25, 150: 12.5, 150: 25, 300: 12.5, 300: 25, 600: 12 5 and 600: 25. When indapamide is used as a diuretic in fixed combinations of 0.5-3 mg, preferably 1.25 mg of indapamide is combined with 75, 150, 300 or 600 mg of aliskiren (free base).

Фармацевтические препараты, получаемые по настоящему изобретению, могут также содержать алискирен или его фармацевтически приемлемые соли в сочетании по меньшей мере с одним терапевтическим агентом, который выбран из группы антигипертензивных препаратов, регуляторов обмена липидов и антидиабетических препаратов.The pharmaceutical preparations obtained according to the present invention may also contain aliskiren or its pharmaceutically acceptable salts in combination with at least one therapeutic agent selected from the group of antihypertensive drugs, lipid metabolism regulators and antidiabetic drugs.

Соединение из группы антигипертензивных препаратов может быть выбрано из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторов рецептора ангиотензина (БРА), антагонистов АТ₁-рецептора, блокаторов кальциевых каналов (БКК) и антиадренергических препаратов.A compound from the group of antihypertensive drugs can be selected from the group of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs), AT ₁ receptor antagonists, calcium channel blockers (CCBs) and antiadrenergic drugs.

Например, ингибиторы АПФ можно выбрать из группы, состоящей из каптоприла, эналаприла, лизиноприла, трандолаприла, цилазаприла, рамиприла, фозиноприла, периндоприла или их фармацевтически приемлемых солей.For example, ACE inhibitors can be selected from the group consisting of captopril, enalapril, lisinopril, trandolapril, cilazapril, ramipril, fosinopril, perindopril, or their pharmaceutically acceptable salts.

Антагонист АТ1-рецептора для применения в комбинированной композиции можно выбрать из группы, состоящей из кандесартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, телмисартана, валсартана или их фармацевтически приемлемых солей.The AT1 receptor antagonist for use in the combination composition may be selected from the group consisting of candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan or their pharmaceutically acceptable salts.

Блокатор кальциевых каналов можно выбрать из группы, состоящей из амлодипина, дилтиазема, фелодипина, нифедипина, нитрендипина и верапамила, а также их солей.The calcium channel blocker can be selected from the group consisting of amlodipine, diltiazem, felodipine, nifedipine, nitrendipine and verapamil, as well as their salts.

Из группы β-адреноблокаторов можно выбрать соединения, аналогичные ацебутолу, атенололу, бетаксололу, метопрололу и их фармацевтически приемлемым солям. В качестве смешанных α- и β-адреноблокаторов в препарат можно включить карведилол.Compounds similar to acebutol, atenolol, betaxolol, metoprolol and their pharmaceutically acceptable salts can be selected from the group of β-blockers. As mixed α- and β-blockers, carvedilol can be included in the drug.

Регуляторы обмена липидов для сочетания с алискиреном в препарате по настоящему изобретению можно выбрать из ингибиторов 3-гидроксиметилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА), таких как ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин и их солей.Lipid exchange regulators for combination with aliskiren in the preparation of the present invention can be selected from 3-hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors (HMG-CoA), such as lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, and rosuvastatin.

Антидиабетический агент можно выбрать из группы сульфонилмочевины, меглитинидов (таких как натеглинид, репаглинид) и их фармацевтически приемлемых солей, тиазолидиндионов (таких как пиоглитазон, розиглитазон) и их фармацевтически приемлемых солей, ингибиторов альфа-глюкозидазы, миметиков инкретина или бигуанидов, таких как метформин и его аналоги и их фармацевтически приемлемых солей.The antidiabetic agent can be selected from the group of sulfonylureas, meglitinides (such as nateglinide, repaglinide) and their pharmaceutically acceptable salts, thiazolidinediones (such as pioglitazone, rosiglitazone) and their pharmaceutically acceptable salts, alpha-glucosidase inhibitors, methimetinformin or bimetanformin or mimetforminin or its analogues and their pharmaceutically acceptable salts.

Красители/замутнители для применения в настоящем изобретении включают органические красители и пигменты, неорганические красители и натуральные красители, включая растворимые в воде красители и нерастворимые в воде красители (пигменты).Dyes / opacifiers for use in the present invention include organic dyes and pigments, inorganic dyes and natural dyes, including water-soluble dyes and water-insoluble dyes (pigments).

Разные вещества из каждой группы также можно сочетать в определенных соотношениях. Суспензии для пленочного покрытия также можно использовать в виде имеющихся в продаже препаратов, готовых к применению.Different substances from each group can also be combined in certain proportions. Suspensions for film coating can also be used as commercially available, ready-to-use preparations.

Дисперсии для пленочного покрытия можно приготовить, применяя различные носители (растворители, такие как вода, спирты, кетоны, сложные эфиры, хлорированные углеводороды и их смеси). Предпочтительным растворителем является вода.Dispersions for a film coating can be prepared using various carriers (solvents such as water, alcohols, ketones, esters, chlorinated hydrocarbons and mixtures thereof). A preferred solvent is water.

Особенно предпочтительной является композиция суспензии для покрытия, содержащая (в мас.% по отношению к сухому материалу) 1-99% (предпочтительно 1-95%) полимера, 1-30% (предпочтительно 1-10%) пластификатора, 2-30% (предпочтительно 5-25%) агента против слипания и 0,1-20% (предпочтительно 0,1-10%) красителя/замутнитель.Particularly preferred is a coating suspension composition containing (in wt.% With respect to the dry material) 1-99% (preferably 1-95%) polymer, 1-30% (preferably 1-10%) plasticizer, 2-30% (preferably 5-25%) an anti-caking agent; and 0.1-20% (preferably 0.1-10%) of the colorant / opacifier.

Может применяться традиционное оборудование для нанесения покрытий, такое как система для нанесения покрытий фирмы Вурстер или традиционные системы для покрытий.Conventional coating equipment, such as a Wurster coating system or conventional coating systems, may be used.

Любой фармацевтический препарат можно получить и хранить в упаковочном материале, который обычно выбирают специалисты для поддержания стабильности активных лекарственных средств. Чтобы уменьшить адсорбцию влаги лекарственными формами, содержащими алискирен, и избежать каких-либо изменений стабильности лекарственного средства, предпочтительным является материал для первичной упаковки с пониженной влагопроницаемостью. Можно применять первичные упаковочные материалы с низкой проницаемостью для влаги, такие как алюминий или слоистый материал полихлор-3фторэтиленовый гомополимер/ПВХ (поливинилхлорид), имеющий толщину в диапазоне от 10 до 40 мкм в случае А1/А1 блистеров и от 10 до 110 мкм в случае блистеров из слоистого материала А1-полихлор-3Any pharmaceutical product can be obtained and stored in the packaging material, which is usually chosen by specialists to maintain the stability of active drugs. In order to reduce the adsorption of moisture in dosage forms containing aliskiren and to avoid any changes in the stability of the drug, a primary packaging material with reduced moisture permeability is preferred. Primary packaging materials with low moisture permeability can be used, such as aluminum or a polychloro-3-fluoroethylene homopolymer / PVC (PVC) laminate having a thickness in the range of 10 to 40 μm for A1 / A1 blisters and 10 to 110 μm for A1-polychloro-3 laminated blisters

- 6 020331 фторэтиленового гомополимера/ПВХ. Возможно, лекарственные формы, содержащие алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, можно упаковывать в первичную упаковку совместно с осушителем. Осушитель можно помещать внутри упаковки вместе с единичными дозами алискирена, такими как таблетки, и/или в закрытую систему или его можно включить в стенки первичной упаковки.- 6,020,331 fluoroethylene homopolymer / PVC. Optionally, dosage forms containing aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be packaged in primary packaging in combination with a desiccant. The desiccant can be placed inside the package along with unit doses of aliskiren, such as tablets, and / or in a closed system, or it can be included in the walls of the primary package.

Согласно предпочтительному воплощению контакт между фармацевтическим препаратом и кислородом окружающей среды может быть ограничен или исключен либо упаковкой фармацевтического препарата при пониженном давлении, либо упаковкой в атмосфере инертного газа, используя покрытие, обеспечивающее защиту и стабильность препарата к внешним воздействиям, либо использованием упаковки, где контакт между фармацевтическим препаратом и кислородом ограничивается с помощью поглотителей кислорода.According to a preferred embodiment, the contact between the pharmaceutical product and ambient oxygen can be limited or eliminated either by packaging the pharmaceutical product under reduced pressure, or by packaging in an inert gas atmosphere, using a coating providing protection and stability of the drug to external influences, or using packaging where the contact between pharmaceuticals and oxygen are limited by oxygen scavengers.

Атмосферу с уменьшенным содержанием кислорода или уменьшенным парциальным давлением кислорода можно получить, используя атмосферу с пониженным давлением, например создавая частичный вакуум, применяя подходящий насос, или частичное вымораживание или сжижение атмосферы, применяя атмосферу инертного газа, где в качестве инертного газа можно применять азот или аргон, или применяя абсорбенты. Подходящие абсорбенты можно выбрать из группы имеющихся в продаже абсорбентов, таких как поглотители кислорода, активируемые влажностью, поглотители кислорода, активируемые влагой, поглотители кислорода, активируемые ультрафиолетовым излучением, поглотители, активируемые радиацией, поглотители, активируемые излучением в микроволновом диапазоне, поглотители, активируемые сочетанием способов активации, или поглотители, необходимость активировать которые отсутствует. Примерами имеющихся в продаже поглотителей являются Аде1езз™ (МйзиЫзЫ Саз Сйеш1са1), АТСО (81аийа 1пйиз1ту), РтезйРах™ (МиШзогЬ Тесйпо1од1ез), О-Виз1ег™ (Нз1ао 8ипд ΝοηОхудеп Сйеш1са1 Со), Вюйка Охудеп АЬзотЬет (Вюйка) и им подобные.An atmosphere with a reduced oxygen content or reduced partial oxygen pressure can be obtained using a reduced pressure atmosphere, for example, creating a partial vacuum, using a suitable pump, or partially freezing or liquefying the atmosphere using an inert gas atmosphere, where nitrogen or argon can be used as an inert gas , or using absorbents. Suitable absorbents can be selected from the group of commercially available absorbents, such as moisture activated oxygen absorbers, moisture activated oxygen absorbers, ultraviolet activated oxygen absorbers, microwave activated absorbers, microwave activated absorbers, and a combination of activated activation, or sinks, the need to activate which is absent. Examples of commercially available absorbers are Ade1ezz ™ (MyziYzY Saz Syesh1sa1), ATCO (81aiya 1pyiz1tu) RtezyRah ™ (MiShzog Tesypo1od1ez), O-Viz1eg ™ (Nz1ao 8ipd ΝοηOhudep Syesh1sa1 Co) Vyuyka Ohudep Azotet (Vyuyka) and the like.

Алискирен или его соль легко растворяется из твердых лекарственных форм, производимых по настоящему изобретению. Более 20, 40 и 70% дозы растворяется в течение 10, 20 и 30 мин соответственно, по данным способа Ό8Ρ Вазке! Ме11юй (100 об/мин, 500 мл 0,1 М хлористо-водородной кислоты, 37±0,5°С, измерения по УФ или ВЭЖХ). Абсолютное количество эксципиентов и их соотношения зависят от желаемых свойств твердой лекарственной формы для перорального введения и/или кристаллических свойств активного лекарственного средства. Согласно кристаллическим свойствам данной партии активного лекарственного средства и для соответствия желаемому профилю растворения активного лекарственного средства абсолютное количество и соотношение эксципиентов могут определяться специалистом в данной области путем проведения рутинных экспериментов.Aliskiren or its salt is readily soluble from the solid dosage forms produced by the present invention. More than 20, 40 and 70% of the dose is dissolved within 10, 20 and 30 minutes, respectively, according to the method of Ό8Ρ Vazka! Me11uy (100 rpm, 500 ml of 0.1 M hydrochloric acid, 37 ± 0.5 ° C, UV or HPLC measurements). The absolute number of excipients and their ratios depend on the desired properties of the solid dosage form for oral administration and / or the crystalline properties of the active drug. According to the crystalline properties of a given batch of active drug and to match the desired dissolution profile of the active drug, the absolute amount and ratio of excipients can be determined by a person skilled in the art by routine experimentation.

Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема притязаний изобретения в любом аспекте.The following examples illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention in any aspect.

ПримерыExamples

Таблица 1Table 1

Состав гранулятов по примерам 1-5The composition of the granules in examples 1-5

Ингредиенты (в %) Ingredients (%) Пример 1, % Example 1 % Пример 2, % Example 2 % Пример 3, % Example 3 % Пример 4, % Example 4 % Пример 5, % Example 5 % Алискирен гемифумарат Aliskiren Hemifumarate 65 65 50 fifty 55 55 73 73 60 60 Макрогол 4000 (ПЭГ 4000) Macrogol 4000 (PEG 4000) 20 twenty / / / / / / / / Полоксамер 188 (Лутрол® Е68) Poloxamer 188 (Lutrol® E68) / / 20 twenty / / / / / / Полоксамер 407 (Лутрол® Е127) Poloxamer 407 (Lutrol® E127) / / / / 15 fifteen / / / / Се<ис1ге® 50/13 Ce <is1ge® 50/13 / / / / / / 20 twenty / / 6е1ис1ге® 44/14 6е1is1ge® 44/14 / / / / / / ί ί 25 25 Полипласдон® ХИО* (кросповидон) Polyplasdon® HIO * (crospovidone) 5 5 / / / / / / / / Полипласдон® XI'* (кросповидон) Polyplasdon® XI '* (crospovidone) / / 7 7 5 5 2 2 1 one Авицел РН101 Avicel RN101 10 10 23 23 25 25 5 5 14 14

* Размер частиц менее 80 мкм.* Particle size less than 80 microns.

** Размер частиц более 80 мкм.** Particle size over 80 microns.

Гранулят был получен при осуществлении следующих стадий.The granulate was obtained in the following steps.

- 7 020331- 7,020,331

Стадия 1. Алискирена гемифумарат смешивали с эксципиентами, как указано в табл. 1, в резервуаре с двойной рубашкой СоПсИс Ста1 10 (объем резервуара: 10 л) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин. Общая масса порошка в резервуаре была 800 г.Stage 1. Aliskiren hemifumarate was mixed with excipients, as indicated in the table. 1, in a double-jacketed tank CoPsIs St1 10 (tank volume: 10 l) at room temperature for about 5 minutes. The total mass of powder in the tank was 800 g.

Стадия 2. Температуру воды в нагревательно/охлаждающей рубашке увеличивали так, чтобы она на 3°С превышала температуру плавления применяемого связующего материала, и смесь перемешивали на соответствующей скорости мешалки и вибратора до получения пригодного гранулята.Stage 2. The temperature of the water in the heating / cooling jacket was increased so that it was 3 ° C higher than the melting temperature of the binder used, and the mixture was stirred at the appropriate speed of the mixer and vibrator to obtain a suitable granulate.

Стадия 3. Гранулят в резервуаре охлаждали до комнатной температуры при малой скорости перемешивания, заменяя в рубашке горячую воду на холодную водопроводную воду.Stage 3. The granulate in the tank was cooled to room temperature at a low stirring speed, replacing the hot water in the jacket with cold tap water.

Стадия 4. Полученный гранулят размалывали и отсеивали.Stage 4. The obtained granulate was ground and sieved.

Таблица 2table 2

Состав гранулятов по примерам 6-13The composition of the granules in examples 6-13

Ингредиенты (в %) лозаIngredients (%) Vine

Авицел РН1О5Avicel RN1O5

Сшитая карбоксиметилцеллюКросповидонCrosslinked Carboxymethyl Cellulum Crospovidone

Натриевая карбоксиметилированного крахмалаSodium Carboxymethylated Starch

ПолоксамерPoloxamer

ПолоксамерPoloxamer

Зе1иаге® 50/13Ze1iage® 50/13

Зе!ис1ге 44/14See! Is1ge 44/14

Алискирен гемифумаратAliskiren Hemifumarate

Макрогол 4000 (ПЭГ (Лутрол® Р68) (Лутрол® Е127)Macrogol 4000 (PEG (Lutrol® P68) (Lutrol® E127)

Гранулят был получен при осуществлении следующих стадий.The granulate was obtained in the following steps.

Стадия 1. Алискирена гемифумарат смешивали с эксципиентами по примерам 6-13, как указано в табл. 2, в резервуаре с двойной рубашкой Со11е11е Ста1 75 (объем резервуара: 75 л) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин. Общая масса порошка в резервуаре была 8 кг.Stage 1. Aliskiren hemifumarate was mixed with excipients in examples 6-13, as indicated in table. 2, in a double-jacketed tank Co11e11e Sta 75 (tank volume: 75 L) at room temperature for about 5 minutes. The total mass of powder in the tank was 8 kg.

Стадия 2. Полученную смесь прессовали роликовым уплотнителем Верйех.Stage 2. The resulting mixture was pressed with a Veriech roller seal.

Стадия 3. Спрессованный материал размалывали и просеивали.Stage 3. Compressed material was ground and sieved.

Таблица 3Table 3

Состав гранулятов по примерам 14-16The composition of the granules in examples 14-16

Ингредиенты, в % Ingredients,% Пример 14, % Example 14, % Пример 15, % Example fifteen, % Пример 16, % Example sixteen, % Алискирена гемифумарат Aliskiren Hemifumarate 65 65 53 53 52 52 Макрогол 4000 (ПЭГ 4000)* Macrogol 4000 (PEG 4000) * 20 twenty / / / / Полоксамер 407 (Лутрол® Г127)* Poloxamer 407 (Lutrol® G127) * / / / / 20 twenty Се1ис(ге® 50/13* Ce1is (ge® 50/13 * / / 20 twenty / / Кросповидон Crospovidone 5 5 2 2 3 3 Авицел РН112 Avicel RN112 10 10 25 25 25 25

* Соответствующий связующий агент добавляют на стадии 2.* The appropriate binding agent is added in step 2.

Гранулят был получен при осуществлении следующих стадий.The granulate was obtained in the following steps.

Стадия 1. Алискирена гемифумарат смешивали с эксципиентами, как указано в табл. 3, за исключением связующего агента, в резервуаре с двойной рубашкой Со11е11е Ста1 10 (объем резервуара: 10 л) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 мин. Общая масса порошка в резервуаре была 800 г.Stage 1. Aliskiren hemifumarate was mixed with excipients, as indicated in the table. 3, with the exception of the bonding agent, in a double-jacketed Co11e11e Sta 10 tank (tank volume: 10 L) at room temperature for about 5 minutes. The total mass of powder in the tank was 800 g.

- 8 020331- 8 020331

Стадия 2. Температуру воды в нагревательно/охлаждающей рубашке увеличивали так, чтобы она на 5°С превышала температуру плавления применяемого связующего материала, и расплавленный связующий материал распыляли в смесь порошка, применяя соответствующую скорость мешалки и вибратора. После распыления всего связующего материала перемешивание продолжали до образования подходящего гранулята.Stage 2. The temperature of the water in the heating / cooling jacket was increased so that it was 5 ° C higher than the melting temperature of the binder used, and the molten binder material was sprayed into the powder mixture using the appropriate speed of the mixer and vibrator. After spraying all the binder material, stirring was continued until a suitable granulate was formed.

Стадия 3. Гранулят в резервуаре охлаждали до комнатной температуры при малой скорости перемешивания, заменяя в рубашке горячую воду на холодную водопроводную воду.Stage 3. The granulate in the tank was cooled to room temperature at a low stirring speed, replacing the hot water in the jacket with cold tap water.

Стадия 4. Полученный гранулят размалывали и просеивали.Stage 4. The obtained granulate was ground and sieved.

Пример 17.Example 17

828,75 г алискирена гемифумарата, 70 г н-ГПЦ и 250 г Авицел РН 113 смешивали в пакете и переводили в гранулятор с псевдоожиженным слоем С1ай СРСС- 3, снабженный в свой верхней части изолированным от тепла 1,0 мм соплом для распыления. Псевдоожиженную порошковую смесь гранулировали путем распыления 300 г расплава полоксамера 188, нагретого до 70°С, при соответствующей скорости распыления для получения гранулята. После распыления всего связующего агента процесс останавливали и полученный гранулят просеивали.828.75 g of aliskiren hemifumarate, 70 g of n-HPC and 250 g of Avicel PH 113 were mixed in a bag and transferred to a C1i CPCC-3 fluidized bed granulator equipped with a 1.0 mm spray nozzle isolated from heat in its upper part. The fluidized powder mixture was granulated by spraying 300 g of poloxamer melt 188, heated to 70 ° C., at an appropriate atomization rate to produce granulate. After spraying the entire binding agent, the process was stopped and the resulting granulate was sieved.

Примеры 18-22.Examples 18-22.

Эти примеры иллюстрируют получение смеси для таблетирования (теоретически достаточной для приготовления 2000 таблеток), каждая из которых содержит по 150 мг алискирена в форме свободного основания.These examples illustrate the preparation of a tabletting mixture (theoretically sufficient to prepare 2000 tablets), each containing 150 mg of aliskiren in the form of a free base.

Таблица 4Table 4

Состав смесей для таблеток по примерам 18-22The composition of the mixtures for tablets according to examples 18-22

Ингредиенты (количества, г) Ingredients (quantities, g) Пр. 18 /г Etc. 18 / g Пр. 19 /г Etc. 19 / g Пр. 20 /г Etc. 20 / g Пр. 21 /г Etc. 21 / g Пр. 22 /г Etc. 22 / g Гранулят по Пр. 1 Granulate on Ave. one 510,0 510.0 - - - - - - - - Гранулят по Пр. 2 Granulate on Ave. 2 - - 663,0 663.0 - - - - - - Гранулят по Пр. 8 Granulate on Ave. 8 - - - - 581,6 581.6 - - - - Гранулят по Пр. 15 Granulate on Ave. fifteen - - - - - - 625,9 625.9 - - Гранулят по Пр. 17 Granulate on Ave. 17 - - - - - - - - 579,5 579.5 МКЦ (Авицел РН 112) MCC (Avicel PH 112) 192,5 192.5 95,0 95.0 120,0 120.0 122,5 122.5 100,0 100.0 Прежелатинированный крахмал Pregelatinized Starch 55,5 55.5 51,4 51,4 68,5 68.5 н-ГПЦ ЬН 11 n-GPC bn 11 30,0 30,0 30,0 30,0 35,0 35.0 40,0 40,0 40,0 40,0 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 Стеарат магния Magnesium stearate 8,0 8.0 8,0 8.0 8,0 8.0 8,0 8.0 8,0 8.0 Суммарно In total 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0

Все компоненты перемешивали в соответствующем биконическом миксере, переносили на пресс К1Шаи Ргев51та 8 и прессовали в продолговатые таблетки по 400 мг.All components were mixed in an appropriate biconical mixer, transferred to a K1Shai Rgev51ta 8 press and pressed into oblong tablets of 400 mg each.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение таблеток, покрытых пленкой, содержащих 165,75 мг алискирена гемифумарата (эквивалентно 150 мг свободного основания).The following examples illustrate the preparation of film-coated tablets containing 165.75 mg of aliskiren hemifumarate (equivalent to 150 mg of free base).

Пример 23.Example 23

1500 сердцевин таблеток по примеру 19 покрывали водной дисперсией Опадрай® II НР (на основе ГПМЦ) белого, содержащей 30,0 г сухого вещества, в лабораторном перфорированном барабане для покрытия. Покрытые таблетки высушивали. Масса покрытых таблеток составляет 420,0 мг.The 1,500 tablet cores of Example 19 were coated with an aqueous dispersion of Opadray® II HP (based on HPMC) white, containing 30.0 g of dry matter, in a laboratory perforated coating drum. The coated tablets were dried. The weight of the coated tablets is 420.0 mg.

Пример 24.Example 24

2000 сердцевин таблеток по примеру 19 покрывали водной дисперсией Опадрай® АМВ (на основе ПВС) белого, содержащей 50,0 г сухого вещества, в лабораторном перфорированном барабане для покрытия. Покрытые таблетки высушивали. Масса покрытых таблеток составляет 425,0 мг.The 2000 tablet cores of Example 19 were coated with a white dispersion of Opadray® AMB (PVA-based) white, containing 50.0 g dry matter, in a laboratory perforated coating drum. The coated tablets were dried. The weight of the coated tablets is 425.0 mg.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение смесей для таблетирования алискирена в виде таблеток, содержащих 300 мг алискирена в форме свободного основания.The following examples illustrate the preparation of tablet formulations of aliskiren in tablet form containing 300 mg of free base form of aliskiren.

- 9 020331- 9 020331

Таблица 5Table 5

Состав смесей для таблеток по примерам 25 и 26The composition of the mixtures for tablets according to examples 25 and 26

Ингредиенты Ingredients Пример 25 /г Example 25 / g Пример 26 /г Example 26 / g Гранулят по Примеру 4 Granulate according to Example 4 681,2 681.2 - - Гранулят по Примеру 12 Granulate according to Example 12 - - 789,3 789.3 МКЦ (Авицел РН 112) MCC (Avicel PH 112) 156,8 156.8 300,0 300,0 Лактоза, высушенная распылением Spray Dried Lactose 80,0 80.0 300,0 300,0 Кросповидон Crospovidone 60,0 60.0 69,0 69.0 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 4,0 4.0 7,5 7.5 Стеарат магния Magnesium stearate 8,0 8.0 15,0 15.0 Суммарно In total 890,0 890.0 1380,0 1380.0

Все компоненты перемешивали в пластиковом пакете и прессовали в продолговатые таблетки, содержащие 300 мг алискирена. Средние массы таблеток, полученных по примерам 25 и 26, составили 660 и 920 мг соответственно.All components were mixed in a plastic bag and pressed into oblong tablets containing 300 mg of aliskiren. The average weight of the tablets obtained in examples 25 and 26 were 660 and 920 mg, respectively.

Пример 27.Example 27

1500 сердцевин таблеток по примеру 25 покрывали водной дисперсией Опадрай® АМВ (на основе ПВС) белого, содержащей 60,0 г сухого вещества, в лабораторном перфорированном барабане для покрытия. Покрытые таблетки высушивали. Масса покрытых пленкой таблеток составляет 700,0 мг.The 1500 tablet cores of Example 25 were coated with an aqueous dispersion of Opadray® AMB (PVA-based) white, containing 60.0 g dry matter, in a laboratory perforated coating drum. The coated tablets were dried. The weight of the film-coated tablets is 700.0 mg.

Дополнительные примеры таблеток, покрытых пленкой, даны в табл. 6. Таблетки приготовили в соответствии со способом, описанным в примере 23.Additional examples of film-coated tablets are given in table. 6. Tablets were prepared in accordance with the method described in example 23.

Таблица 6Table 6

Состав таблеток алискирена (в мг), покрытых пленкой по примеру 23The composition of the tablets aliskiren (in mg), coated with a film according to example 23

Ингредиенты Ingredients Прочность таблеток Tablet strength 75* мг 75 * mg 150* мг 150 * mg 300* мг 300 * mg 600* мг 600 * mg Алискирена гемифумарат Aliskiren Hemifumarate 82,88 82.88 165,75 165.75 331,5 331.5 663,00 663.00 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 61,88 61.88 123,75 123.75 247,50 247.50 495,00 495.00 Полоксамер 188 Poloxamer 188 33,15 33.15 66,30 66.30 132,60 132.60 265,20 265.20 Кросповидон Crospovidone 11,60 11.60 23,20 23,20 46,40 46.40 92,80 92.80 Низкозамещенный ГПЦ Low Substitute GPC 7,50 7.50 15,00 15.00 30,00 30.00 60,00 60.00 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 1,00 1.00 2,00 2.00 4,00 4.00 8,00 8.00 Стеарат магния Magnesium stearate 2,00 2.00 4,00 4.00 8,00 8.00 16,00 16.00 Суммарная масса сердцевины таблетки Total tablet core weight 200,00 200.00 400,00 400.00 800,00 800.00 1600,00 1,600.00 Опадрай® II НР Opadray® II HP 10,00 10.00 20,00 20.00 40,00 40.00 80,00 80.00 Суммарная масса покрытой таблетки The total weight of the coated tablets 210,00 210.00 420,00 420.00 840,00 840.00 1680,00 1,680.00

* Рассчитана как соответствующее количество алискирена в форме свободного основания.* Calculated as the corresponding amount of aliskiren in the form of a free base.

- 10 020331- 10,020,331

Примеры 28-32.Examples 28-32.

Таблица 7Table 7

Состав гранулятов по примерам 28-32The composition of the granules according to examples 28-32

Ингредиенты (в %) Ingredients (%) Пр. 28, % Etc. 28% Пр. 29, % Etc. 29, % Пр. 30, % Etc. thirty, % Пр. 31, % Etc. 31, % Пр. 32,% Etc. 32% Алискирена гемифумарат Aliskiren Hemifumarate 65 65 60 60 55 55 73 73 60 60 Макрогол 4000 (ПЭГ 4000) Macrogol 4000 (PEG 4000) 20 twenty / / / / / / / / Полоксамер 118 (Лутрол® Е68) Poloxamer 118 (Lutrol® E68) / / 20 twenty / / / / / / Полоксамер 407 (Лутрол® Г127) Poloxamer 407 (Lutrol® G127) / / / / 15 fifteen / / / / <3е1ис1ге® 50/13 <3e1is1ge® 50/13 / / / / / / 20 twenty / / (Зе!ис1ге® 44/14 (See! Islge® 44/14 / / / / / / / / 25 25 н-ГПЦтипа Ш ВГ n-GPTstipa Sh VG 5 5 7 7 5 5 7 7 5 5 Маннит Mannitol 10 10 / / 25 25 / / / / Лактоза Lactose / / 13 thirteen ί ί / / 10 10

* Низкозамещенная гидоксипропилцеллюлоза (содержание гидроксипропильной группы 10,0-12,9%).* Low-substituted hydroxypropyl cellulose (the content of the hydroxypropyl group is 10.0-12.9%).

Способ приготовления был аналогичен описанному в примерах 1-5.The preparation method was similar to that described in examples 1-5.

Примеры 33-36.Examples 33-36.

Эти примеры иллюстрируют получение смеси для таблетирования (теоретически пригодной для 2000 таблеток), каждая из которых содержит 150 мг алискирена в форме свободного основания без микрокристаллической целлюлозы.These examples illustrate the preparation of a tabletting mixture (theoretically suitable for 2,000 tablets), each of which contains 150 mg of free base form of aliskiren without microcrystalline cellulose.

Таблица 8Table 8

Состав таблеток по примерам 33-36 (на основе гранулятов по примерам 28, 30 и 32)The composition of the tablets according to examples 33-36 (based on granules according to examples 28, 30 and 32)

Ингредиенты (количества в г) Ingredients (amounts in g) Пр. 33 /г Etc. 33 / g Пр. 34 /г Etc. 34 / g Пр. 35 /г Etc. 35 / g Пр. 36 /г Etc. 36 / g Пр. 37 /г Etc. 37 / g Гранулят по Примеру 28 Granulate according to Example 28 510,0 510.0 - - - - - - - - Гранулят по Примеру 30 Granulate according to Example 30 - - 602,7 602.7 - - - - - - Гранулят по Примеру 32 Granulate according to Example 32 - - - - 552,5 552.5 552,5 552.5 552,5 552.5 Целлактоза 80 Cellactose 80 150,0 150.0 / / / / 130,5 130.5 / / Безводная лактоза ПП* Anhydrous Lactose PP * / / 100,0 100.0 / / / / 100,0 100.0 Лактоза моногидрат ПП* Lactose Monohydrate PP * / / / / 120,0 120.0 / / / / Прежелатинированный крахмал Pregelatinized Starch 98,0 98.0 57,3 57.3 80,5 80.5 70,0 70.0 100,5 100.5 н-ГПЦ ЬН 11 n-GPC bn 11 30,0 30,0 30,0 30,0 35,0 35.0 35,0 35.0 35,0 35.0 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 Стеарат магния Magnesium stearate 8,0 8.0 8,0 8.0 8,0 8.0 8,0 8.0 8,0 8.0 Суммарно In total 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0

* Для прямого прессования.* For direct pressing.

Все компоненты были перемешаны в соответствующем биконическом миксере, перенесены в пресс К1Шал Рте881ша 8 и спрессованы в таблетки продолговатой формы по 400 мг.All components were mixed in an appropriate biconical mixer, transferred to a K1Shal Rte881sha 8 press and pressed into oblong 400 mg tablets.

- 11 020331- 11 020331

Примеры 38-40.Examples 38-40.

Таблица 9Table 9

Состав гранулятов по примерам 38-40The composition of the granules according to examples 38-40

Ингредиенты (в %) Ingredients (%) Пример 38, % Example 38% Пример 39, % Example 39,% Пример 40, % Example 40% Алискирена гемифумарат Aliskiren Hemifumarate 66,30 66.30 66,30 66.30 66,30 66.30 Макрогол 6000 (ПЭГ 6000) Macrogol 6000 (PEG 6000) 20,00 20.00 / / / / Се1ис1ге® 50/13 Ce1is1ge® 50/13 / / 18,00/ 18.00 / / / Ое1иС1ге®44/14 Oe1iS1ge®44 / 14 / / / / 18,00 18.00 Авицел РН112 Avicel RN112 13,26 13.26 / / / / Коллоидный диоксид кремния (Аэросил 200 О) Colloidal silicon dioxide (Aerosil 200 O) 0,44 0.44 0,50 0.50 0,50 0.50 н-ГПЦтипа 1.Н ВГ n-GPTstipa 1.N VG / / 5,00 5.00 5,00 5.00 Маннит Mannitol / / 10,20 10,20 / / Лактоза Lactose / / / / 10,20 10,20

* Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (содержание гидроксипропильной группы 10,0-12,9%).* Low-substituted hydroxypropyl cellulose (the content of the hydroxypropyl group is 10.0-12.9%).

Грануляты получены по способу, описанному в примерах 1-5.Granules obtained by the method described in examples 1-5.

Пример 41.Example 41

Данный пример иллюстрирует получение смеси для таблетирования, в каждой таблетке содержится по 300 мг алискирена в форме свободного основания.This example illustrates the preparation of a tabletting mixture, each tablet containing 300 mg of aliskiren in the form of a free base.

Таблица 10Table 10

Состав таблеток на основе гранулята по примеру 38The composition of the tablets based on granulate according to example 38

Ингредиенты (количества в г) Ingredients (amounts in g) Пример 41 /г Example 41 / g Гранулят по Примеру 38 Granulate according to Example 38 500 500 Авицел РН112 Avicel RN112 279,4 279.4 Кросповидон Crospovidone 82,4 82,4

Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 2,2 2.2 Гидрированное касторовое масло Hydrogenated Castor Oil 36,0 36.0 Суммарно In total 900,0 900.0

Все компоненты были смешаны в соответствующем биконическом миксере, перенесены в К1Шаи Рге881та 8 и спрессованы в таблетки продолговатой формы по 900 мг. В завершение таблетки покрывали Опадрай.All components were mixed in an appropriate biconical mixer, transferred to K1Shai Rge881ta 8 and pressed into oblong tablets of 900 mg each. Finally, the tablets were coated with Opadry.

Примеры 42-45.Examples 42-45.

Данные примеры иллюстрируют получение смеси для таблетирования, в каждой таблетке содержится по 300 мг алискирена в форме свободного основания.These examples illustrate the preparation of a tabletting mixture, each tablet containing 300 mg of aliskiren in the form of a free base.

Таблица 11Table 11

Состав таблеток на основе гранулятов по примерам 39, 40The composition of the tablets based on granules according to examples 39, 40

Ингредиенты (количества в г) Ingredients (amounts in g) Пр. 42 /г Etc. 42 / g Пр. 43 /г Etc. 43 / g Пр. 44 /г Etc. 44 / g Пр. 45 /г Etc. 45 / g Гранулят по Примеру 39 Granulate according to Example 39 500,00 500.00 500,00 500.00 - - - - Гранулят по Примеру 40 Granulate according to Example 40 - - 500,00 500.00 500,00 500.00 Целлактоза 80 Cellactose 80 / / / / 211,0 211.0 / / Лактоза безводная ПП* Lactose Anhydrous PP * 230,0 230,0 / / / / 201,0 201.0 Лактоза моногидрат ПП* Lactose Monohydrate PP * / / 201,0 201.0 / / / / Прежелатинированный крахмал Pregelatinized Starch 40,0 40,0 80,0 80.0 70,0 70.0 80,0 80.0 н-ГПЦ БН 11 n-GPC BN 11 / / 35,0 35.0 35,0 35.0 35,0 35.0 Кросповидон Crospovidone 40,0 40,0 / / / / / / Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 Гидрированное касторовое масло Hydrogenated Castor Oil 36,0 36.0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 Суммарно In total 850,0 850,0 850,0 850,0 850,0 850,0 850,0 850,0

* Пригодна для прямого прессования.* Suitable for direct pressing.

- 12 020331- 12,020,331

Все компоненты были смешаны в соответствующем биконическом миксере, перенесены в К1Шап РгеШша 8 и спрессованы в таблетки продолговатой формы по 850 мг. В завершение таблетки покрывали Опадрай.All components were mixed in an appropriate biconical mixer, transferred to K1Shap RgShshsha 8 and pressed into oblong tablets of 850 mg each. Finally, the tablets were coated with Opadry.

Примеры 46, 47.Examples 46, 47.

Таблица 12Table 12

Состав таблеток, полученных прямым прессованием по примерам 46 и 47The composition of the tablets obtained by direct compression according to examples 46 and 47

Ингредиенты (в г) Ingredients (in g) Пример 46 Example 46 Пример 47 Example 47 Алискирена гемифумарат Aliskiren Hemifumarate 331,5 331.5 331,5 331.5 Целлактоза 80 Cellactose 80 501,3 501.3 390,0 390.0 Прежелатинированный крахмал Pregelatinized Starch 46,0 46.0 90,0 90.0 Кукурузный крахмал Corn starch 14,0 14.0 30,0 30,0 Стеарат магния Magnesium stearate 7,2 7.2 8,5 8.5 Суммарно In total 900,0 900.0 850,0 850,0

Все компоненты были смешаны в соответствующем миксере и спрессованы в продолговатые таблетки, содержащие 300 мг алискирена. Средняя масса таблетки по примерам 46 и 47 составляет 900 и 850 мг соответственно. В завершение таблетки покрывали Опадрай.All components were mixed in an appropriate mixer and pressed into oblong tablets containing 300 mg of aliskiren. The average tablet weight of Examples 46 and 47 is 900 and 850 mg, respectively. Finally, the tablets were coated with Opadry.

Примеры 48-55Examples 48-55

Таблица 13Table 13

Состав таблеток на основе комбинации алискирена в форме гемифумарата и гидрохлортиазидаComposition of tablets based on a combination of aliskiren in the form of hemifumarate and hydrochlorothiazide

Ингредиенты (количества в мг на таблетку) Ingredients (amounts in mg per tablet) Пример 48 /мг Example 48 / mg Пример 49 /мг Example 49 / mg Пример 50 /мг Example 50 / mg Пример 51 /мг Example 51 / mg Гранулят по Примеру 39 Granulate according to Example 39 500,0 500,0 500,0 500,0 250,0 250,0 250,0 250,0 Г идрохлортиазид Hydrochlorothiazide 12,5 12.5 25,0 25.0 12,5 12.5 25,0 25.0 Целлактоза 80 Cellactose 80 / / / / 99,5 99.5 / / Лактоза безводная ПП* Lactose Anhydrous PP * 217,5 217.5 / / / / 94,0 94.0 Лактоза моногидрат ПП* Lactose Monohydrate PP * / / 176,0 176.0 / / / / П режел ати н и ро ва н н ы й крахмал P rezel ati n and rova n starch 40,0 40,0 80,0 80.0 32,0 32,0 30,0 30,0 н-ГПЦ 1Н 11 n-HPC 1H 11 / / 35,0 35.0 17,0 17.0 17,0 17.0 Кросповидон Crospovidone 40,0 40,0 / / / / / / Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 4,0 4.0 Гидрированное касторовое масло Hydrogenated Castor oil 36,0 36.0 30,0 30,0 15,0 15.0 / / Авицел РН 102 Avicel PH 102 / / / / / / 30,0 30,0 Суммарно In total 850,0 850,0 850,0 850,0 430,0 430.0 450,0 450,0

Гранулят перемешивали в соответствующем миксере с остальными порошкообразными компонентами и спрессовывали в таблетки.The granulate was mixed in an appropriate mixer with the remaining powder components and compressed into tablets.

Примеры А-Э.Examples AE.

В табл. 14 перечислены примеры гранулятов, содержащих в качестве активного ингредиента гидрохлортиазид (ГХТ).In the table. 14 lists examples of granules containing hydrochlorothiazide (HCT) as an active ingredient.

- 13 020331- 13,020,331

Таблица 14Table 14

Состав гранулята, содержащего ГХТThe composition of the granulate containing HCT

Ингредиент в масс.% Ingredient in wt.% Пример А Example A Пример В Example B Пример С Example C Пример О Example O ГХТ Ght 20,0 20,0 25,0 25.0 20,0 20,0 25,0 25.0 Се1ис1ге® 44/14 Ce1is1ge® 44/14 10,0 10.0 / / 15,0 15.0 / / Лактоза моногидрат Lactose Monohydrate 39,0 39.0 36,0 36.0 38,0 38,0 54,0 54.0 Кукурузный крахмал Corn starch 30,0 30,0 36,0 36.0 25,0 25.0 15,0 15.0 Кросповидон Crospovidone 1,0 1,0 / / / / ! ! Натриевая соль кроскармеллозы Sodium salt croscarmellose / / 1,0 1,0 / / / / н-ГПЦ n-gpc / / / / 2,0 2.0 / / Повидон К-30 Povidone K-30 / / 2,0 2.0 / / ! ! Гипромеллоза 3 сПз Hypromellose 3 cps / / / / / / 3,0 3.0 Очищенная вода Purified water / / достаточное количество sufficient quantity / / достаточное количество sufficient quantity

Гранулирование.Granulation.

Примеры А и С: ГХТ смешивают с остальными ингредиентами в резервуаре высокоскоростного миксера-гранулятора. Температуру нагревательной рубашки резервуара увеличивают до 55°С. Затем массу гранулируют с образующимся ίη δίΐιι расплавом 6е1испе®. В конце массу охлаждают до комнатной температуры и просеивают.Examples A and C: HCT is mixed with the rest of the ingredients in a tank of a high speed granulator mixer. The temperature of the heating jacket of the tank is increased to 55 ° C. Then the mass is granulated with the formed 6ί1ispe® melt. At the end, the mass is cooled to room temperature and sieved.

Примеры В и Ό: все ингредиенты, кроме повидона (пример В) или гипромеллозы (пример Ό) и воды, переносят в гранулятор с псевдоожиженным слоем, оборудованный соплом в верхнем положении. Порошковую смесь гранулируют раствором повидона или гипромеллозы в воде. Полученный гранулят сушат и просеивают.Examples B and Ό: all ingredients except povidone (example B) or hypromellose (example Ό) and water are transferred to a fluidized bed granulator equipped with a nozzle in the up position. The powder mixture is granulated with a solution of povidone or hypromellose in water. The resulting granulate is dried and sieved.

Таблица 15Table 15

Состав таблеток на основе комбинации алискирена в форме гемифумарата и гидрохлортиазидаComposition of tablets based on a combination of aliskiren in the form of hemifumarate and hydrochlorothiazide

Ингредиенты (количество в мг на таблетку) Ingredients (amount in mg per tablet) Пример 52 /мг Example 52 / mg Пример 53 /мг Example 53 / mg Гранулят алискирена по Примеру 15 Aliskiren granulate according to Example 15 312,7 312.7 / / Гранулят алискирена по Примеру 39 Aliskiren granulate according to Example 39 / / 500,0 500,0 Гранулят ГХТ по примеру А GCT granulate according to Example A 62,5 62.5 / / Гранулят ГХТ по примеру В GCT granulate according to Example B / / 100,0 100.0 Целлактоза 80 Cellactose 80 83,0 83.0 / / Лактоза безводная ПП* Lactose Anhydrous PP * / / Лактоза моногидрат ПП* Lactose Monohydrate PP * / / 150,0 150.0 Прежелатинированный крахмал Pregelatinized Starch 19,8 19.8 150,0 150.0 н-ГПЦ 1_Н В1 n-GPC 1_N B1 / / 50,0 50,0 Кросповидон Crospovidone 15,0 15.0 / / Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 2,0 2.0 4,0 4.0 Стеарат магния Magnesium stearate 5,0 5,0 10,0 10.0 Суммарно In total 500,0 500,0 964,0 964.0

Все компоненты смешивают и спрессовывают в таблетки.All components are mixed and compressed into tablets.

- 14 020331- 14,020,331

Таблица 16Table 16

Состав таблеток с алискиреном гемифумаратом и индапамидомComposition of tablets with aliskiren hemifumarate and indapamide

Ингредиенты (количество в мг на таблетку) Ingredients (amount in mg per tablet) Пример 54 /мг Example 54 / mg Пример 55 /мг Example 55 / mg Гранулят алискирена по Примеру 15 Aliskiren granulate according to Example 15 312,7 312.7 / / Гранулят алискирена по Примеру 39 Aliskiren granulate according to Example 39 / / 500,0 500,0 Гранулят индапамида Indapamide Granulate 25,0 25.0 25,0 25.0 МКЦ MCC 83,0 83.0 / / Лактоза моногидрат ПП* Lactose Monohydrate PP * / / 181,0 181.0 Прежелатинированный крахмал Pregelatinized Starch 27,3 27.3 180,0 180.0 н-ГПЦ ЬН В1 n-GPC bn B1 ί ί 50,0 50,0 Кросповидон Crospovidone 15,0 15.0 / / Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 2,0 2.0 4,0 4.0 Стеарат магния Magnesium stearate 5,0 5,0 10,0 10.0 Суммарно In total 470,0 470.0 950,0 950.0

Все ингредиенты смешивают и спрессовывают в таблетки. Состав гранулята индапамида, применявшийся в таблетках по табл. 16, приведен в табл. 17.All ingredients are mixed and compressed into tablets. The composition of the granulate of indapamide used in tablets according to the table. 16 is given in table. 17.

Таблица 17Table 17

Состав гранулята индапамидаComposition of indapamide granulate

Ингредиент в масс. % The ingredient in the mass. % Пример 17 В Example 17 B Индапамид Indapamide 5,0 5,0 Лактоза моногидрат Lactose Monohydrate 50,0 50,0 Кукурузный крахмал Corn starch 40,0 40,0 Натриевая соль кроскармеллозы Croscarmellose sodium 2,0 2.0 Повидон К-30 Povidone K-30 3,0 3.0 Очищенная вода Purified water достаточное количество a sufficient amount

Индапамид, лактозу, натриевую соль кроскармеллозы и кукурузный крахмал гранулировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем путем распыления водного раствора повидона. Высушенный гранулят просеивали.Indapamide, lactose, croscarmellose sodium and corn starch were granulated in a fluid bed granulator by spraying an aqueous solution of povidone. The dried granulate was sieved.

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ производства фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного ингредиента алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтический препарат присутствует в твердой лекарственной форме для перорального введения, включающий гранулирование алискирена или его фармацевтической соли со связующим агентом отдельно или в смеси по меньшей мере с одним эксципиентом, выбранным из наполнителей, разрыхлителей, смачивающих агентов и/или смазывающих агентов, из расплава при температуре от 40 до 90°С и при обязательном отсутствии органических растворителей, при этом применяемый связующий агент выбирают так, чтобы его температура плавления была по меньшей мере на 10°С ниже, чем температура плавления алискирена или его фармацевтически приемлемой соли.1. A method of manufacturing a pharmaceutical preparation containing aliskiren or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the pharmaceutical preparation is in a solid oral dosage form, comprising granulating the aliskiren or its pharmaceutical salt with a binding agent separately or in a mixture with at least one an excipient selected from fillers, disintegrants, wetting agents and / or lubricants, from the melt at a temperature of from 40 to 90 ° C and, if necessary In the absence of organic solvents, the binder used is chosen so that its melting point is at least 10 ° C lower than the melting point of aliskiren or its pharmaceutically acceptable salt. 2. Способ по п.1, где полученный гранулят включают в состав таблеток, таблеток, покрытых пленкой, пилюль, пастилок, саше, мягких или твердых желатиновых капсул.2. The method according to claim 1, where the obtained granulate is included in the composition of tablets, film-coated tablets, pills, troches, sachets, soft or hard gelatin capsules. 3. Способ по п.1, где применяют прессование валиком или экструзию из расплава.3. The method according to claim 1, where roller pressing or melt extrusion is used. 4. Способ по п.3, где применяют связующий агент с температурой плавления в диапазоне от 40 до 90°С, в частности от 45 до 65°С.4. The method according to claim 3, where a binder is used with a melting point in the range from 40 to 90 ° C, in particular from 45 to 65 ° C. 5. Способ по п.1, где расплавленный связующий агент распыляют на движущиеся частицы других компонентов гранулята, включая алискирен или его фармацевтическую соль.5. The method according to claim 1, where the molten binder is sprayed onto moving particles of other components of the granulate, including aliskiren or its pharmaceutical salt. 6. Способ по п.1, где компоненты гранулята агломерируют образующимся ίη δίΐιι расплавом связующего агента.6. The method according to claim 1, where the components of the granulate agglomerate the resulting ίη δίΐιι melt binder. 7. Способ по п.2, включающий стадию прессования.7. The method according to claim 2, including the stage of pressing. Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2