EA018994B1 - Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses - Google Patents

Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses Download PDF

Info

Publication number
EA018994B1
EA018994B1 EA201101162A EA201101162A EA018994B1 EA 018994 B1 EA018994 B1 EA 018994B1 EA 201101162 A EA201101162 A EA 201101162A EA 201101162 A EA201101162 A EA 201101162A EA 018994 B1 EA018994 B1 EA 018994B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
treatment
manufacture
compounds
compound according
medicinal product
Prior art date
Application number
EA201101162A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201101162A1 (en
Inventor
Рудольф Мюллер
Лесли Дж. Стрит
Original Assignee
Кортекс Фармасеутикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кортекс Фармасеутикалс, Инк. filed Critical Кортекс Фармасеутикалс, Инк.
Publication of EA201101162A1 publication Critical patent/EA201101162A1/en
Publication of EA018994B1 publication Critical patent/EA018994B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

This invention relates to compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in the prevention and treatment of cerebral insufficiency, including enhancement of receptor functioning in synapses in brain networks responsible for basic and higher order behaviors. These brain networks, which are involved in cognitive abilities related to memory impairment, such as is observed in a variety of dementias, in imbalances in neuronal activity between different brain regions, as is suggested in disorders such as Parkinson's disease, schizophrenia, sleep apneas, attention deficit hyperactivity disorder and affective or mood disorders, and in disorders wherein a deficiency in neurotrophic factors is implicated, as well as conditions such as stroke-induced central sleep apnea, obstructive sleep apnea, congenital hypoventilation syndrome, obesity hypoventilation syndrome,; sudden infant death syndrome, Rett syndrome, spinal cord injury, traumatic brain injury, Cheney-Stokes respiration, Ondines curse, Prader-Willi's syndrome and drowning. In a particular aspect, the invention relates to bicyclic amide compounds useful for treatment of such conditions, and methods of using these compounds for such treatment.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам для использования при профилактике и лечении церебральной недостаточности, включая активацию функционирования рецепторов в синапсах в мозговых сетях, отвечающих за различные типы поведения. Дисбаланс неврональной активности между различными областями мозга может привести к ряду заболеваний, в том числе психиатрических и неврологических заболеваний, таких как нарушение памяти, болезнь Паркинсона, шизофрения, дефицитарное расстройство внимания, аффективное расстройство или расстройство настроения, и нарушения, обусловленные дефицитом нейротрофических факторов. В соответствии с конкретной особенностью настоящее изобретение относится к соединениям, применяемым для лечения таких заболеваний, и способам использования таких соединений для проведения такого лечения.The present invention relates to compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in the prevention and treatment of cerebral insufficiency, including activation of the functioning of receptors in synapses in brain networks responsible for various types of behavior. An imbalance of neuronal activity between different regions of the brain can lead to a number of diseases, including psychiatric and neurological diseases, such as memory impairment, Parkinson's disease, schizophrenia, deficit attention disorder, affective disorder or mood disorder, and disorders caused by deficiency of neurotrophic factors. In accordance with a specific feature, the present invention relates to compounds used to treat such diseases, and methods for using such compounds to conduct such treatment.

Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Высвобождение глутамата в синапсы на многих участках переднего мозга млекопитающего стимулирует два класса постсинаптических, ионотропических глутаматных рецепторов. Указанные классы обычно именуются АМРА-рецепторами и рецепторами Ν-метил-Э-аспарагиновой кислоты (ΝΜΌΑ). АМРА-рецепторы опосредуют потенциалонезависимый быстрый возбуждающий постсинаптический ток (быстрый ВПСТ), в то время как ΝΜΌΑ-рецепторы генерируют потенциалозависимый медленный возбуждающий ток. Исследования, проведенные на срезах гиппокампа или коры головного мозга, указывают на то, что быстрый ВПСТ, опосредованный АМРА-рецептором, в основном является, несомненно, доминирующим компонентом в большинстве глутаматергических синапсов, и активация АМРАрецепторов обычно является предварительным условием для активации ΝΜΌΑ-рецепторов.The release of glutamate into synapses in many parts of the mammalian forebrain stimulates two classes of postsynaptic, ionotropic glutamate receptors. These classes are commonly referred to as AMPA receptors and Ν-methyl-E-aspartic acid (ΝΜΌΑ) receptors. AMPA receptors mediate a voltage-independent fast excitatory postsynaptic current (fast EPST), while ΝΜΌΑ receptors generate a voltage-dependent slow excitatory current. Studies performed on sections of the hippocampus or cerebral cortex indicate that fast EPSP mediated by the AMPA receptor is undoubtedly the dominant component in most glutamatergic synapses, and activation of AMPA receptors is usually a prerequisite for activation of β receptors.

АМРА-рецепторы экспрессированы по всей центральной нервной системе. Указанные рецепторы находятся в больших концентрациях в поверхностных слоях новой коры головного мозга, в каждой из основных синаптических зон гиппокампа и в стриарном комплексе в соответствии с публикацией МопадЬап е! а1., в Вташ КекеагсЬ 324:160-164 (1984). Исследования, проведенные на животных и людях, указывают, что данные структуры организуют сложные перцептуально-моторные процессы и создают основу поведения высшего порядка. Таким образом, АМРА-рецепторы опосредуют передачу в тех мозговых сетях, которые являются ответственными за основную когнитивную деятельность. Ввиду вышеуказанных причин, лекарственные препараты, регулирующие и тем самым активирующие функционирование АМРА-рецепторов, могли бы существенно способствовать повышению интеллектуальной деятельности, и такие лекарственные препараты также должны способствовать кодированию памяти. Результаты экспериментальных исследований, опубликованные Ага1 и ЬупсЬ, Вташ КекеатсЬ 598:173-184 (1992), указывают на то, что повышение величины синаптического(их) ответа(ов), опосредованных АМРАрецептором, увеличивает индукцию долгосрочного потенцирования (ЬТР). Долгосрочное потенцирование является стабильным повышением прочности синаптических контактов, следующим за повторяющейся физиологической активностью, тип которой, как известно, возникает в мозге в процессе обучения.AMPA receptors are expressed throughout the central nervous system. These receptors are found in high concentrations in the surface layers of the new cerebral cortex, in each of the main synaptic zones of the hippocampus and in the striatal complex in accordance with the publication Mopadap! A1., in the General Conference 324: 160-164 (1984). Studies in animals and humans indicate that these structures organize complex perceptual-motor processes and form the basis of higher order behavior. Thus, AMPA receptors mediate transmission in those brain networks that are responsible for basic cognitive activity. For the above reasons, drugs that regulate and thereby activate the functioning of AMPA receptors could significantly enhance intellectual activity, and such drugs should also contribute to memory coding. The results of experimental studies published by Aga1 and Lups, Vtash Kekeats 598: 173-184 (1992) indicate that an increase in the magnitude of the synaptic response (s) mediated by the AMP receptor increases the induction of long-term potentiation (LTP). Long-term potentiation is a stable increase in the strength of synaptic contacts, following repeated physiological activity, a type of which, as you know, occurs in the brain during training.

Соединения, усиливающие функционирование субтипа АМРА глутаматных рецепторов, способствуют индукции долгосрочного потенцирования и усвоению обучающих заданий в соответствии с измерениями в ряде парадигм. См., например, Сгапдег е! а1., 8упарке 15:326-329 (1993); 8!аиЬ11 е! а1., ΡΝΑ8 91:777-781 (1994); Ага1 е! а1., Вташ Кек. 638:343-346 (1994); 8!аиЬ11 е! а1., ΡΝΑ8 91:11158-11162 (1994); 8Ьотк е! а1., №итокск Ье! 186:153-156 (1995); Ьаткоп е! а1., 1. №итокск 15:8023-8030 (1995); Сгапдег е! а1., 8упарке 22:332-337 (1996); Ага1 е! а1., 1РЕТ 278:627-638 (1996); ЬупсЬ е! а1., 1п!егпа!. С1ш. РкусЬорЬагт. 11:13-19 (1996); ЬупсЬ е! а1., Ехр. №ито1оду 145:89-92 (1997); 1пдуат е! а1., Ехр. №ито1оду 146:553-559 (1997); Натркоп, е! а1., 1. №игокск 18:2748-2763 (1998); Ротпо е! а1., РЬо8 Вю1 3(9): 1-14 (2006) и ЬупсЬ и Кодегк, ϋδ Ра!еп! 5747492. Имеется значительный объем данных, подтверждающих, что долгосрочное потенцирование является субстратом памяти. Например, соединения, блокирующие долгосрочное потенцирование, препятствуют формированию памяти у животных, и определенные лекарственные средства, нарушающие процесс обучения людей, антагонизируют стабилизацию долгосрочного потенцирования, о чем сообщалось в работе бе1 Сегго и ЬупсЬ, №итокс1епсе 49: 1-6 (1992). Усвоение простого задания индуцирует долгосрочное потенцирование в гиппокампе, что блокирует долгосрочное потенцирование, генерируемое высокочастотной стимуляцией (^Ь1!1оск е! а1., 8с1епсе 313:1093-1097 (2006)), и механизм, поддерживающий долгосрочное потенцирование, поддерживает пространственную память (Рак!а1коуа, е! а1., 8с1епсе 313:1141-1144 (2006)). Существенно важным для области обучения является обнаружение того, что лечение ш у1уо с использованием позитивного модулятора АМРА глутаматного рецептора обеспечивает восстановление стабилизации базального дендритического долгосрочного потенцирования у животных среднего возраста (Кех, е! а1., 1. №иторйукю1. 96:677-685 (2006)).Compounds that enhance the functioning of the AMPA subtype of glutamate receptors contribute to the induction of long-term potentiation and the assimilation of learning tasks in accordance with measurements in a number of paradigms. See, for example, Cgdeg e! A1., 8park 15: 326-329 (1993); 8! Aib11 e! A1., ΡΝΑ8 91: 777-781 (1994); Aha1 e! A1., Vtash Kek. 638: 343-346 (1994); 8! Aib11 e! A1., ΡΝΑ8 91: 11158-11162 (1994); 8fotk! A1., №itoksk bе! 186: 153-156 (1995); Buttk e! A1., 1. Nitoksk 15: 8023-8030 (1995); Sapdeg e! A1., 8park 22: 332-337 (1996); Aha1 e! A1., 1ET 278: 627-638 (1996); Fuck you! A1., 1n! ehpa !. S1sh. Rkusborg. 11: 13-19 (1996); Fuck you! A1., Exp. No. 1971 89: 89-92 (1997); 1product e! A1., Exp. No.ito 144: 553-559 (1997); Natrkop, e! A1., 1. No. 18: 2748-2763 (1998); Rothpo e! A1., PbO8 Vu1 3 (9): 1-14 (2006) and bbcb and Codec, ϋδ Ra! en! 5747492. There is a considerable amount of data confirming that long-term potentiation is a substrate of memory. For example, compounds that block long-term potentiation interfere with the formation of memory in animals, and certain drugs that interfere with the learning process of humans antagonize the stabilization of long-term potentiation, as reported in Ref. 49, pp. 49-1-6 (1992). Mastering a simple task induces long-term potentiation in the hippocampus, which blocks the long-term potentiation generated by high-frequency stimulation (^ b1! 1osk e! A1., 8c1epse 313: 1093-1097 (2006)), and a mechanism supporting long-term potentiation supports spatial memory (Cancer ! a1koua, e! a1., 8c1epse 313: 1141-1144 (2006)). Significantly important for the field of study is the discovery that treatment with ul1u0 using the positive modulator of AMPA glutamate receptor ensures restoration of stabilization of basal dendritic long-term potentiation in middle-aged animals (Kekh, e! A1., 1. No. ratyukyu. 96: 677-685 ( 2006)).

Возбуждающая синалтическая трансмиссия обеспечивает основной путь, по которому происходит увеличение нейротрофических факторов в специфических участках мозга. Было обнаружено, что потенцирование функции АМРА-рецептора как такового модуляторами, повышает уровни нейротрофинов, в частности, нейротрофических факторов головного мозга (НФГМ). См., например, Ьаи!егЬот, е! а1., 1. №итокск 20:8-21 (2000); Са11, е! а1., И.8. Ра!еп! 6030968; Ьаи!егЬот, е! а1., ДРЕТ 307:297-305 (2003); и Маско\\!ак. е! а1., №игорйаттасо1оду 43:1-10 (2002). В других исследованиях уровни нейротрофических факторов головного мозга связывают с рядом неврологических нарушений, таких как болезнь ПаркинсоExcitatory sinal transmission provides the main pathway along which an increase in neurotrophic factors occurs in specific areas of the brain. It was found that potentiation of AMPA receptor function as such by modulators increases levels of neurotrophins, in particular, brain neurotrophic factors (UFHM). See, for example, bai! Ebot, e! A1., 1. Nitoksk 20: 8-21 (2000); Sa11, e! A1., I. 8. Ra! Ep! 6,030,968; Bai! Ebot, e! A1., DRET 307: 297-305 (2003); and Masko \\! ac. e! A1., No. Igorattasodu 43: 1-10 (2002). In other studies, levels of brain neurotrophic factors are associated with a number of neurological disorders such as Parkinso’s disease

- 1 018994 на, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), аутизм, Х-синдром задержки психического развития и синдром Ретта (КТТ). См., например, О'№Ш, е! а1., Еиг. 1. Ркагтасо1. 486:163-174 (2004); Кеп!, е! а1., Мо1. РзусЫайу 10:939-943 (2005); Кикопеп, е! а1., 1. С’кПй №иго1. 18:693-697 (2003) и Скапд, е! а1., №итоп 49:341-348 (2006). Таким образом, потенциаторы АМРА-рецептора могут оказаться полезными для лечения указанных, а также иных неврологических заболеваний, обусловленных глутаматергическим дисбалансом или дефицитом нейротрофических факторов.- 1 018994 on, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), autism, mental retardation X syndrome and Rett syndrome (CTT). See, for example, O'№Sh, e! A1., Eig. 1. Rkagtaso1. 486: 163-174 (2004); Kep !, e! A1., Mo1. RzusYayu 10: 939-943 (2005); Kikopep, e! A1., 1. S’kPy No.igo1. 18: 693-697 (2003) and Scapd, e! A1., No.top 49: 341-348 (2006). Thus, AMPA receptor potentiators may be useful for the treatment of these as well as other neurological diseases caused by glutamatergic imbalance or deficiency of neurotrophic factors.

Прототип для соединения, селективно активирующего АМРА-рецептор, был описан 1!о е! а1., 1. РЬ.у8ю1. 424:533-543 (1990). Указанные авторы обнаружили, что ноотропное лекарственное средство анирацетам (П-анизоил-2-пирролидинон) увеличивает токи, опосредованные мозговыми АМРАрецепторами, экспрессированными в ооцитах Хепориз, не оказывая при этом негативного воздействия на ответы γ-аминобутировой кислоты (САВА), каиновой кислоты (КА) или ΝΜΌΑ-рецепторов. Также было продемонстрировано, что инфузия анирацетама в срезы гиппокампа существенно повышает величину быстрых синаптических потенциалов, не изменяя при этом основных мембранных свойств. Было подтверждено, что анирацетам усиливает синаптические ответы в нескольких участках гиппокампа и что он не оказывает влияния на потенциалы, опосредованные ΝΜΌΑ-рецептором (8!аиЫ1 е! а1., РзускоЫо1оду 18:377-381 (1990) и Х1ао е! а1., Нрросатриз 1:373-380 (1991)).The prototype for a compound selectively activating the AMPA receptor has been described 1! A1., 1. Rb.y8y1. 424: 533-543 (1990). These authors found that the nootropic drug Aniracetam (P-anisoyl-2-pyrrolidinone) increases currents mediated by brain AMPA receptors expressed in Heporiz oocytes, without negatively affecting the responses of γ-aminobutyric acid (CABA), kainic acid (CA ) or ΝΜΌΑ receptors. It was also demonstrated that the infusion of aniracetam into hippocampal slices significantly increases the value of fast synaptic potentials, without changing the basic membrane properties. It has been confirmed that aniracetam enhances synaptic responses in several parts of the hippocampus and that it does not affect potentials mediated by the β-receptor (8! Ayl1 e! A1., Rzuskoi1odu 18: 377-381 (1990) and X1ao e! A1., Nrosrosatriz 1: 373-380 (1991)).

Было обнаружено, что анирацетам характеризуется исключительно быстрым воздействием и выведением и может быть неоднократно применен, не вызывая при этом явных длительных эффектов, что является желательными характеристиками для лекарственных препаратов, обусловливающих поведение. Тем не менее, анирацетам обладает рядом недостатков. Маловероятно, что периферийное введение анирацетама окажет влияние на мозговые рецепторы. Лекарственное средство оказывает воздействие только при высоких концентрациях (приблизительно 1000 мкМ), и приблизительно 80% лекарственного средства после периферийного введения в организм человека преобразуется в анизоил^-аминобутировую кислоту (Сиеп/1 и 2аие!й, 1. Скгота!одг. 530:397-406 (1990)). Было обнаружено, что метаболит - анизоил-γаминобутировая кислота обладает в меньшей степени активностью по сравнению с анирацетамом. Дополнительно к указанным проблемам анирацетам оказывает предполагаемое воздействие на множество иных нейротрансмиттерных и ферментативных мишеней в мозге, что обусловливает неопределенность механизма любого заявляемого терапевтического воздействия лекарственного препарата. См., например, Штоп, е! а1., Ркагтасо1оду ВюскетШту и Векауюг 47:219-225 (1994); Р|//1 е! а1., 1. №упоскет. 61:683689 (1993); Nакати^а и 8Ыгапе, Еиг. 1. Ркагтасо1. 380: 81-89 (1999); 8р1диок и Ререи, Ркагтасо1. Вюскет. Векау. 27: 491-495 (1987); На11 и Уоп Уо1д11апйег, №иторкагтасо1оду 26:1573-1579(1987); и УозкипоЮ е! а1., 1. РкагтасоЫойуп. 10:730-735(1987).It was found that Aniracetam is characterized by extremely rapid exposure and excretion and can be used repeatedly without causing obvious lasting effects, which are desirable characteristics for drugs that determine behavior. However, aniracetam has several disadvantages. The peripheral administration of aniracetam is unlikely to affect brain receptors. The drug has an effect only at high concentrations (approximately 1000 μM), and approximately 80% of the drug after peripheral administration into the human body is converted to anisoyl-aminobutyric acid (Ciep / 1 and 2aie! 1st, Skgota! Odg. 530: 397-406 (1990)). It was found that the metabolite - anisoyl-γ-aminobutyric acid has less activity than aniracetam. In addition to these problems, aniracetam has an expected effect on many other neurotransmitter and enzymatic targets in the brain, which makes the mechanism of any claimed therapeutic effect of the drug uncertain. See, for example, Stop, e! A1., Rkagtasodu Wyuskettu and Vekuyug 47: 219-225 (1994); P | // 1 e! A1., 1. No. of packages. 61: 683689 (1993); Nakati ^ a and 8Higape, Eig. 1. Rkagtaso1. 380: 81-89 (1999); 8r1diok and Rerei, Rkagtaso1. Wusquette. Vekau. 27: 491-495 (1987); Na11 and Uop Uo1d11apyeg, No. auditocagtasodu 26: 1573-1579 (1987); and Wauzkipu e! A1., 1. Rkagtasooyup. 10: 730-735 (1987).

Класс усиливающих АМРА-рецептор соединений, который не проявляет низкой активности и внутренней нестабильности, характерной для анирацетама, был описан (Ьупск и Кодегз, И8 Ра!еп! 5747492). Указанные соединения, названные ампакиныК, могут являться замещенными бензамидами, которые включают, например, 6-(пиперидин-1-илкарбонил)хиноксалин (СХ516; Атра1ехК). Обычно они являются химически более стабильными, чем анирацетам, и проявляют более высокую биодоступность. СХ516 характеризуется активностью при испытаниях на животных, проведенных с целью обнаружения эффективных лекарственных средств для лечения нарушений памяти, шизофрении и депрессии. При проведении трех отдельных клинических испытаний СХ516 продемонстрировал признаки, подтверждающие его эффективность в улучшении различных форм человеческой памяти (Ьупск е! а1., 1п!егпа!. Скп. Рзускоркагт. 11:13-19 (1996); Ьупск е! а1., Ехр. №ито1оду 145:89-92 (1997); 1пдуат е! а1., Ехр. №ито1оду 146:553559 (1997)).A class of AMPA-receptor enhancing compounds that does not exhibit low activity and internal instability characteristic of aniracetam has been described (Lupsk and Codegs, I8 Ra! En! 5747492). These compounds, called ampakines K , may be substituted benzamides, which include, for example, 6- (piperidin-1-ylcarbonyl) quinoxaline (CX516; Atrax ex K ). Usually they are chemically more stable than Aniracetam and exhibit higher bioavailability. CX516 is characterized by activity in animal tests conducted to detect effective drugs for the treatment of memory impairment, schizophrenia and depression. In three separate clinical trials, the CX516 showed signs of its effectiveness in improving various forms of human memory (Lupsk e! A1., 1p! EGpa !. Skp. Rzuskorkagt. 11: 13-19 (1996); Lupsk e! A1., Exp. No. 1odu 145: 89-92 (1997); 1product e! A1., Exp. No. 1odu 146: 553559 (1997)).

Было обнаружено, что другой класс ампакинов - бензоксазины - обладает исключительно высокой активностью в моделях ш укто и ш у1уо для оценки вероятности повышения когнитивной способности. (Кодегз и Ьупск; И8 Ра!еп! 5736543). Замещенные бензоксазины являются аналогами жесткого бензамида с отличающимися от эластичного бензамида СХ516 свойствами, модулирующими рецептор.It was found that another class of ampakines, benzoxazines, has an exceptionally high activity in models shkto and shy1uo to assess the likelihood of an increase in cognitive ability. (Codex and Lupsk; U8 Ra! En! 5736543). Substituted benzoxazines are analogs of hard benzamide with properties modulating the receptor that differ from elastic benzamide CX516.

Было обнаружено, что определенные замещенные [2.1.3] соединения бензоксадиазола являются существенно более активными в животных моделях синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (АЭНЭ), шизофрении и когнитивных расстройств по сравнению с ранее раскрытыми соединениями в патентах США 2002/0055508 и 2002/0099050. Указанный новый класс бициклических амидов, описание которого приведено более детально в настоящем патенте, проявляют существенную активность для усиления АМРА-опосредованных глутаматергических синаптических ответов.It was found that certain substituted [2.1.3] benzoxadiazole compounds are significantly more active in animal models of attention deficit hyperactivity disorder (AEEE), schizophrenia, and cognitive impairment compared to previously disclosed compounds in US patents 2002/0055508 and 2002/0099050. The indicated new class of bicyclic amides, the description of which is given in more detail in the present patent, exhibits significant activity for enhancing AMPA-mediated glutamatergic synaptic responses.

АA

Краткое изложение существа изобретенияSummary of the invention

Особенность настоящего изобретения заключается в том, что оно включает соединение, проиллюстрированное на структуре А и других структурах и описанное в разделе II нижеприведенного подробноA feature of the present invention is that it includes a compound illustrated on structure A and other structures and described in section II below in detail

- 2 018994 го описания изобретения. Было обнаружено, что введение соединений указанного класса обеспечивает усиление АМРА-опосредованных глутаматергических синаптических ответов и существенное улучшение поведения грызунов при проведении й-амфетамин-стимулированного локомоторного теста. Указанный поведенческий тест оказался полезным при оценке эффективности нейролептических лекарственных средств для лечения шизофрении и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Соединения являются существенно более активными по сравнению с ранее описанными соединениями при усилении глутаматергических синаптических ответов ίη νίνο. Такая активность воплощается в фармацевтические соединения и соответствующие способы использования таких соединений, в том числе способов лечения, при которых используют существенно более низкие концентрации настоящих соединений по сравнению с композициями известного уровня техники. Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют более высокие фармакокинетические свойства по сравнению с ранее описанными соединениями и обладают высокой пероральной биодоступностью.- 2 018994 th description of the invention. It was found that the introduction of compounds of this class provides an increase in AMPA-mediated glutamatergic synaptic responses and a significant improvement in the behavior of rodents during the γ-amphetamine-stimulated locomotor test. The specified behavioral test was useful in assessing the effectiveness of antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenia and attention deficit hyperactivity disorder. Compounds are significantly more active than previously described compounds in enhancing the glutamatergic synaptic responses ίη νίνο. Such activity is embodied in pharmaceutical compounds and corresponding methods of using such compounds, including treatment methods that use substantially lower concentrations of the present compounds as compared to prior art compositions. In addition, the compounds in accordance with the present invention exhibit higher pharmacokinetic properties compared with the previously described compounds and have a high oral bioavailability.

Способность соединений в соответствии с настоящим изобретением усиливать ответы, опосредованные АМРА-рецепторами, позволяет использовать соединения для различных целей. Указанные цели включают улучшенное обучение поведению, зависящему от глутаматных рецепторов, лечение заболеваний, при которых происходит сокращение количества или снижение эффективности АМРА-рецепторов или синапсов, использующих указанные рецепторы, и усиление возбуждающей синаптической активности с целью восстановления нарушенного равновесия между подобластями мозга или повышения уровней нейротрофических факторов.The ability of the compounds of the present invention to enhance AMPA receptor mediated responses allows the use of the compounds for various purposes. These goals include improved training for glutamate receptor-dependent behavior, treatment of diseases that reduce or decrease the effectiveness of AMPA receptors or synapses using these receptors, and enhance excitatory synaptic activity to restore imbalance between subregions of the brain or increase neurotrophic levels factors.

Другая особенность настоящего изобретения заключается в том, что оно включает способ лечения млекопитающего субъекта, страдающего от гипоглутаматергического состояния или дефицита количества или интенсивности возбуждающих синапсов или количества АМРА-рецепторов, что приводит к нарушению памяти или других когнитивных функций. Такие состояния также могут привести к возникновению кортикально/стриарного дисбаланса, приводящего к шизофрении или шизофреноморфному поведению.Another feature of the present invention is that it includes a method of treating a mammalian subject suffering from a hypoglutamatergic state or a deficiency in the number or intensity of excitatory synapses or the number of AMPA receptors, which leads to impaired memory or other cognitive functions. Such conditions can also lead to cortical / striatal imbalances leading to schizophrenia or schizophrenomorphic behavior.

В соответствии с указанными способами такого субъекта лечат эффективным количеством соединения, проиллюстрированного на структуре I и описанного в разделе II нижеприведенного подробного описания изобретения, в фармацевтически приемлемом носителе. Указанные и другие цели и признаки настоящего изобретения очевидны из следующего ниже подробного описания настоящего изобретения, которое ведется со ссылками на прилагаемые чертежи.In accordance with these methods, such a subject is treated with an effective amount of a compound illustrated in structure I and described in section II of the detailed description of the invention below in a pharmaceutically acceptable carrier. These and other objects and features of the present invention are apparent from the following detailed description of the present invention, which is made with reference to the accompanying drawings.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

I. Определения.I. Definitions.

Приведенные ниже термины имеют следующие определения, если не указано иное. Другие термины, используемые для описания настоящего изобретения, имеют те же самые определения, так как указанные термины обычно используют специалисты в данной области техники.The following terms have the following definitions, unless otherwise indicated. Other terms used to describe the present invention have the same definitions, as these terms are commonly used by those skilled in the art.

Термин соединение используется в данном контексте для обозначения любого специфического химического соединения, раскрытого в настоящем патенте. В пределах его использования в данном контексте термин в целом относится к единичному стабильному соединению, но в определенных случаях он также может относиться к стереоизомерам и(или) оптическим изомерам (включая энантиочистые соединения, энантиомерно обогащенные соединения и рацемические смеси) раскрытых соединений.The term compound is used in this context to mean any specific chemical compound disclosed in this patent. Within its use in this context, the term generally refers to a single stable compound, but in certain cases it may also refer to stereoisomers and (or) optical isomers (including enantiopure compounds, enantiomerically enriched compounds and racemic mixtures) of the disclosed compounds.

Термин эффективное количество относится к количеству выбранного соединения формулы I, используемому в контексте его целевого назначения для достижения желаемого результата, например для усиления глутаматергического синаптического ответа путем повышения активности АМРА-рецептора. Точное используемое количество изменяется в зависимости от конкретно выбранного соединения и его предполагаемого использования, возраста и веса субъекта, пути введения и т.д., но оно может быть легко определено путем проведения стандартного эксперимента. В случае лечения состояния или стадии заболевания эффективное количество представляет собой то количество, которое используют для эффективного лечения конкретного состояния или стадии заболевания.The term effective amount refers to the amount of the selected compound of formula I used in the context of its intended use to achieve the desired result, for example, to enhance the glutamatergic synaptic response by increasing the activity of the AMPA receptor. The exact amount used will vary depending on the particular compound selected and its intended use, subject's age and weight, route of administration, etc., but it can be easily determined by conducting a standard experiment. In the case of treating a condition or stage of a disease, an effective amount is that amount that is used to effectively treat a particular condition or stage of a disease.

Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или вспомогательному веществу, которое не является неприемлемо токсичным для субъекта, которому его вводят. Детальное описание фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ приведено в Е.А. Майш ВеттДопХ Рйагтасеийса1 Баепсек.The term pharmaceutically acceptable carrier refers to a carrier or excipient that is not unacceptably toxic to the subject to which it is administered. A detailed description of pharmaceutically acceptable excipients is given in E.A. Maish VettDopH Ryagtaseijsa1 Baepsek.

Фармацевтически приемлемая соль аминного соединения, такого как, например, соединения, предусматриваемого в настоящем изобретении, является аммониевой солью, имеющей в качестве противоиона неорганический анион, такой как хлорид, бромид, иодид, сульфат, сульфит, нитрат, нитрит, фосфат и т.д. или органический анион, такой как ацетат, малонат, пируват, пропионат, фурмарат, циннамат, тозилат и т.д.A pharmaceutically acceptable salt of an amine compound, such as, for example, a compound provided by the present invention, is an ammonium salt having, as a counterion, an inorganic anion, such as chloride, bromide, iodide, sulfate, sulfite, nitrate, nitrite, phosphate, etc. . or an organic anion, such as acetate, malonate, pyruvate, propionate, fumarate, cinnamate, tosylate, etc.

Термин пациент или субъект используют по всему тексту описания изобретения для описания животного, в основном млекопитающего животного, в том числе человека, которому предоставляется лечение с использованием соединений или композиций в соответствии с настоящим изобретением или в отношении которого применяют соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением. Для лечения указанных состояний или стадий заболевания, являющихся специфическими для конкретноThe term patient or subject is used throughout the description of the invention to describe an animal, mainly a mammal, including a human being treated with the compounds or compositions of the present invention or to which the compounds or compositions of the present invention are applied . For the treatment of these conditions or stages of the disease that are specific for a particular

- 3 018994 го животного (в частности, например, человеческого субъекта или пациента) или для применения в отношении указанных состояний или стадий заболевания, термин пациент или субъект относится к такому конкретному животному.- 3 018994 animal (in particular, for example, a human subject or patient) or for use in relation to these conditions or stages of the disease, the term patient or subject refers to such a specific animal.

Термин сенсомоторные нарушения используют для описания нарушения, возникающего у пациента или субъекта и связанного с неспособностью объединить в единое целое внешнюю информацию, полученную от пяти известных органов чувств таким образом, чтобы направить соответствующие физические ответы, включающие движение и действие.The term sensorimotor disturbances is used to describe a disorder that occurs in a patient or subject and is associated with the inability to integrate external information received from five known sensory organs in such a way as to direct the corresponding physical responses, including movement and action.

Термин когнитивная задача или когнитивная функция используют для описания приложения усилий или выполнения процесса пациентом или субъектом, предусматривающих мышление или познание. Различные функции ассоциативных зон париетальных, темпоральных и фронтальных долей коры головного мозга, которые составляют приблизительно 75% тканей мозга человека, отвечают за переработку значительной части информации, проходящей между сенсорным входом и моторным выходом. Различные функции ассоциативных зон коры головного мозга нередко рассматриваются как познание, которое дословно обозначает процесс, с помощью которого мы познаем мир. Выборочное обращение внимания на конкретный стимул, распознавание и определение признаков соответствующего стимула и планирование и проверка ответа опытом являются частью опосредованных мозгом человека процессов или способностей, относящихся к познанию.The term cognitive task or cognitive function is used to describe the application of effort or the execution of a process by a patient or subject involving thinking or cognition. The various functions of the associative zones of the parietal, temporal and frontal lobes of the cerebral cortex, which make up approximately 75% of human brain tissue, are responsible for processing a significant part of the information passing between the sensory input and motor output. The various functions of the associative zones of the cerebral cortex are often considered as cognition, which literally means the process by which we cognize the world. Selective attention to a specific stimulus, recognition and determination of the signs of the corresponding stimulus, and planning and verification of the response by experience are part of the processes or abilities related to cognition mediated by the human brain.

Термин мозговая сеть используют для описания различных анатомических областей мозга, которые связываются друг с другом за счет синаптической активности нейрональных клеток.The term brain network is used to describe various anatomical regions of the brain that bind to each other due to the synaptic activity of neuronal cells.

Термин АМРА-рецептор относится к агрегации белков, обнаруженной в ряде мембран, которая позволяет положительным ионам проходить через мембрану в ответ на связывание глутамата или АМРА (РЬ-а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота), но не ΝΜΌΑ.The term AMPA receptor refers to the aggregation of proteins found in a number of membranes that allows positive ions to pass through the membrane in response to the binding of glutamate or AMPA (P-a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid), but not ΝΜΌΑ.

Термин возбуждающий синапс используют для описания межклеточного соединения, на котором выработка химического мессенджера одной клеткой вызывает деполяризацию внешней мембраны другой клетки. Возбуждающий синапс охарактеризовывает постсинаптический нейрон, имеющий потенциал реверсии, являющийся более положительным, чем пороговый потенциал и, следовательно, в таком синапсе нейротрансмиттер увеличивает вероятность возникновения возбуждающего постсинаптического потенциала (нейрон возбудится, создавая потенциал действия). Потенциалы реверсии и пороговые потенциалы определяют постсинаптическое возбуждение и торможение. Если потенциал реверсии для постсинаптического потенциала (ПСП) является более положительным, чем порог потенциала действия, эффект трансмиттера является возбуждающим, и он создает возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП) и активизирует потенциал действия нейроном. Если потенциал реверсии для постсинаптического потенциала является более отрицательным, чем порог потенциала действия, трансмиттер является тормозящим и может генерировать тормозящие постсинаптические потенциалы (ТПСП), тем самым снижая вероятность того, что синапс активизирует потенциал действия. Общее правило для постсинаптического действия заключается в следующем: если потенциал реверсии является более положительным, чем порог, возникает возбуждение; торможение возникает в том случае, если потенциал реверсии является более отрицательным, чем порог. См., например, Сйар1ет 7, ΝΕυΚΘ8ί.ΊΕΝί.Έ. еййей Ьу Эа1с Ритуев, 81паиег А55ОС1а1ев, 1пс., 8нпйег1апй. ΜΑ, 1997.The term excitatory synapse is used to describe an intercellular compound in which the production of a chemical messenger by one cell causes depolarization of the outer membrane of another cell. An excitatory synapse characterizes a postsynaptic neuron with a reversal potential that is more positive than a threshold potential and, therefore, at such a synapse the neurotransmitter increases the likelihood of an exciting postsynaptic potential (the neuron is excited, creating an action potential). Reversal potentials and threshold potentials determine postsynaptic excitation and inhibition. If the reversal potential for the postsynaptic potential (PSP) is more positive than the threshold of the action potential, the effect of the transmitter is exciting, and it creates an exciting postsynaptic potential (EPSP) and activates the action potential of the neuron. If the reversal potential for the postsynaptic potential is more negative than the threshold of the action potential, the transmitter is inhibitory and can generate inhibitory postsynaptic potentials (TPPS), thereby reducing the likelihood that the synapse activates the action potential. The general rule for postsynaptic action is as follows: if the reversal potential is more positive than the threshold, arousal occurs; braking occurs if the reversal potential is more negative than the threshold. See, for example, Sjar1et 7, ΝΕυΚΘ8ί.ΊΕΝί.Έ. Eeyey LU Ea1s Rituev, 81payeg A55OSOS1a1ev, 1ps., 8npieg1apy. ΜΑ, 1997.

Термин моторная задача используют для описания усилий, предпринимаемых пациентом или субъектом, и включающих движение или действие.The term motor task is used to describe the efforts made by a patient or subject, and including movement or action.

Термин перцептивная задача используют для описания действия, производимого пациентом или субъектом, для обращения внимания на сенсорные входы.The term perceptual task is used to describe the action performed by a patient or subject to pay attention to sensory inputs.

Термин синаптический ответ используют для описания биофизических реакций в одной клетке вследствие высвобождения химических мессенджеров другой клеткой, с которой она находится в тесном контакте.The term synaptic response is used to describe biophysical reactions in one cell due to the release of chemical messengers by another cell with which it is in close contact.

Термин гипоглутоматергическое состояние используют для описания стадии или состояния, при котором опосредованная глутаматом (или сопутствующими возбуждающими аминокислотами) трансмиссия снижается ниже нормальных уровней. Трансмиссия включает выработку глутамата, связывание с постсинаптическими рецепторами и открытие каналов, составляющих единое целое с указанными рецепторами. Конечной точкой гипоглутаматергического состояния является уменьшенный возбуждающий постсинаптический ток. Состояние может возникнуть из любой из трех вышеуказанных фаз трансмиссии. Состояния или стадии заболевания, которые рассматриваются как гипоглутаматергические состояния и которые могут быть подвергнуты лечению с использованием соединений, композиций и способов в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, потерю памяти, деменцию, депрессию, нарушение внимания, сексуальную дисфункцию, нарушение движений, включая болезнь Паркинсона, шизофрению или шизофреноморфное поведение, нарушения памяти и усвоения, включая нарушения, связанные с возрастом, травмами, инсультами и нейродегенеративными заболеваниями, то есть с заболеваниями, связанными с медикаментозными состояниями, нейротоксическими средствами, болезнью Альцгеймера и старением и приступами апноэ во время сна. Указанные состояния легко распознаются и диагностируются специалистами в данной области техники.The term hypoglutomatergic state is used to describe the stage or condition in which the transmission of glutamate-mediated (or associated excitatory amino acids) decreases below normal levels. Transmission involves the production of glutamate, binding to postsynaptic receptors, and the opening of channels that are integral with these receptors. The endpoint of a hypoglutamatergic state is a decreased excitatory postsynaptic current. The condition may arise from any of the three phases of the transmission above. Conditions or stages of a disease that are considered hypoglutamatergic conditions and that can be treated using the compounds, compositions and methods of the invention include, for example, memory loss, dementia, depression, impaired attention, sexual dysfunction, and movement disorders, including Parkinson's disease, schizophrenia or schizophrenomorphic behavior, impaired memory and assimilation, including disorders associated with age, trauma, strokes and neurodegenerative diseases Levan, that is, diseases associated with medication states, neurotoxic agents, Alzheimer's disease and aging, and apnea during sleep. These conditions are easily recognized and diagnosed by specialists in this field of technology.

Термин кортикально-стриарный дисбаланс используют для описания состояния, при котором баThe term cortical-striatal imbalance is used to describe a condition in which

- 4 018994 ланс нейрональной активности во взаимосвязанных коре головного мозга и нижележащем стриарном комплексе отклоняется в сторону от нормального. Оценку активности можно осуществить путем электрической регистрации или с использованием молекулярно-биологических методов. Дисбаланс может быть определен путем использования указанных критериев в отношении двух структур или на основе функциональных (поведенческих или физиологических) критериев.- 4 018994 the lance of neuronal activity in the interconnected cerebral cortex and the underlying striatal complex deviates from the normal. Assessment of activity can be carried out by electrical recording or using molecular biological methods. An imbalance can be determined by using these criteria in relation to two structures or on the basis of functional (behavioral or physiological) criteria.

Термин аффективное расстройство или расстройство настроения характеризует состояние, при котором печаль или эйфория являются всепоглощающими и сохраняются после ожидаемого воздействия стрессового жизненного случая, либо они возникают эндогенно. В целях данного описания термин аффективное расстройство охватывает все типы расстройств настроения, описанных, например, в работе, Οίαβηοδίίο апб 81аЙ5Йеа1 Мапиа1 οί Меп1а1 ОЕогбсп,. РоиЕй Ебйюп (ΌδΜίν), радек 317-391.The term affective disorder or mood disorder describes a condition in which sadness or euphoria is all-consuming and persists after the expected impact of a stressful life event, or they occur endogenously. For the purposes of this description, the term affective disorder covers all types of mood disorders, described, for example, in the work, Οίαβηοδίίο apb 81aJ5Jea1 Mapia1 οί Mep1a1 OEogbsp ,. RoyEy Ebyup (ΌδΜίν), Radek 317-391.

Термин шизофрения используют для описания состояния, являющегося известным типом психоза, характеризующегося нарушениями процессов мышления, таких как мания и галлюцинация, полная потеря интереса лица к другим людям и внешнему миру и уход в себя. В настоящее время шизофрения рассматривается скорее как группа психических расстройств, а не как единичный синдром, и существует разграничение между реактивной шизофренией и непрерывно текущей шизофренией. В целях настоящего описания термин шизофрения или шизофреноморфный охватывает все типы шизофрении, включая амбулаторную шизофрению, кататоническую шизофрению, гебефреническую шизофрению, латентную шизофрению, непрерывно текущую шизофрению, псевдоневротическую шизофрению, реактивную шизофрению, простую шизофрению, и сопутствующие психотические расстройства, аналогичные шизофрении, но которые не обязательно диагностируются как шизофрения как таковая. Шизофрению и иные психотические расстройства можно диагностировать, используя рекомендации, изложенные, например, в работе Οί;·ΐβηο5ΐίο апб 81аЙ8Йса1 Мапиа1 οί Меп1а1 ОЕогбеп,, РоиЕй Εάίίίοη (Ό8Μ IV) 8ее1юп5 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60, 295.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8.The term schizophrenia is used to describe a condition that is a known type of psychosis characterized by impaired thinking processes, such as mania and hallucination, a complete loss of a person's interest in other people and the outside world, and self-absorption. Currently, schizophrenia is seen as a group of mental disorders rather than a single syndrome, and there is a distinction between reactive schizophrenia and continuously ongoing schizophrenia. For the purposes of the present description, the term schizophrenia or schizophrenomorphic covers all types of schizophrenia, including ambulatory schizophrenia, catatonic schizophrenia, latent schizophrenia, ongoing schizophrenia, pseudoneurotic schizophrenia, reactive schizophrenia, schizophrenia schizophrenia, reactive schizophrenia, and schizophrenia schizophrenia necessarily diagnosed as schizophrenia as such. Schizophrenia and other psychotic disorders can be diagnosed using the recommendations set forth, for example, in the work of Οί; · ΐβηο5ΐίο apb 81aJ8Ysa1 Mapia1 οί Mep1a1 OEogbep ,, RoyEy Εάίίίοη (Ό8Μ IV) 8е1юп5 293.81, 295.305, 295. 295.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8.

Термин функция мозга используют для описания комбинированных задач восприятия, объединения в целое, фильтрования и ответной реакции на внешние стимулы и внутренние мотивационные процессы.The term brain function is used to describe combined tasks of perception, integration into a whole, filtering and response to external stimuli and internal motivational processes.

Термин нарушенный используют для описания функции, работающей на уровне ниже нормального уровня. На нарушенные функции может быть оказано сильное воздействие, в результате чего функция практически не выполняется, она фактически не существует, либо работает на уровне существенно ниже нормального. Нарушенные функции также могут быть субоптимальными. Для каждого отдельного пациента характерна своя степень тяжести нарушения функции, и она зависит от состояния, подлежащего лечению.The term violated is used to describe a function operating below a normal level. The disturbed functions can be greatly affected, as a result of which the function is practically not performed, it actually does not exist, or works at a level significantly lower than normal. Impaired functions may also be suboptimal. Each individual patient has its own severity of dysfunction, and it depends on the condition to be treated.

Термин приступы апноэ во время сна в целях настоящего описания относится к расстройствам сна, связанным с дыханием, при этом существуют два типа нарушений: синдром центрального апноэ сна и синдром обструктивного апноэ сна. Синдром центрального апноэ сна определяется как неврологическое состояние, вызывающее прекращение всех дыхательных усилий в процессе сна, обычно сопровождающееся снижением насыщения крови кислородом, если центр мозгового ствола, регулирующий дыхание, отключается, прекращаются дыхательные усилия и дыхание останавливается. Человек просыпается за счет автоматического дыхательного рефлекса, что, в конечном счете, может привести вообще к недосыпанию. Синдром обструктивного апноэ сна характеризуется повторяющимися паузами дыхания во время сна ввиду обструкции и (или) коллапса верхних дыхательных путей с последующим просыпанием для возобновления дыхания. Во время эпизодов апноэ дыхательные усилия не прекращаются. Термин пролекарство, используемый в целях настоящего описания, относится к метаболически лабильному производному, являющемуся фармакологически неактивным в исходной форме, но которое быстро метаболизируется в плазме человека или животного в фармакологически активную форму. Примеры пролекарств в целях настоящего описания включают без ограничения эфирные производные гидроксила, содержащие части, при этом такие сложные эфиры включают без ограничения соединения, образованные из замещенных или незамещенных природных или не встречающихся в природе аминокислот.The term sleep apnea for the purposes of the present description refers to sleep disorders associated with breathing, while there are two types of disorders: central sleep apnea syndrome and obstructive sleep apnea syndrome. Syndrome of central sleep apnea is defined as a neurological condition that causes the cessation of all respiratory efforts during sleep, usually accompanied by a decrease in blood oxygen saturation, if the center of the brain stem regulating respiration is disconnected, respiratory efforts cease and breathing stops. A person wakes up due to an automatic respiratory reflex, which, ultimately, can lead to generally lack of sleep. Obstructive sleep apnea syndrome is characterized by repeated pauses in breathing during sleep due to obstruction and (or) collapse of the upper respiratory tract, followed by waking up to resume breathing. During episodes of apnea, respiratory efforts do not stop. The term prodrug, used for the purposes of the present description, refers to a metabolically labile derivative that is pharmacologically inactive in its original form, but which is rapidly metabolized in human or animal plasma to a pharmacologically active form. Examples of prodrugs for the purposes of the present description include, but are not limited to, hydroxyl ester derivatives containing moieties, such esters include, but are not limited to, compounds derived from substituted or unsubstituted natural or non-naturally occurring amino acids.

II. Соединения настоящего изобретения.II. Compounds of the present invention.

Настоящее изобретение предусматривает создание соединений, обладающих свойством усиления функции АМРА-рецептора. Указанные соединения включают соединения, имеющие структуру формулы А, приведенную ниже:The present invention provides the creation of compounds having the property of enhancing the function of the AMPA receptor. These compounds include compounds having the structure of formula A below:

в которойwherein

X=О, или (СНгй п = 0 или 1 или фармацевтически приемлемую соль, сольват или их полиморф.X = O, or (CHr n = 0 or 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof.

Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения включает соединения в соответствии с формулой В, приведенной нижеA preferred embodiment of the present invention includes compounds in accordance with formula B below

или фармацевтически приемлемую соль, сольват или их полиморф.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof.

Дополнительный предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения включает соединения в соответствии с формулой С, приведенной нижеA further preferred embodiment of the present invention includes compounds according to formula C below

в которойwherein

X = О, или СН2, или фармацевтически приемлемую соль, сольват или их полиморф.X = O, or CH 2 , or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение предусматривает создание соединений формул А, выбранных из [2,1,3] -бензоксадиазол-5 -ил(3 -окса-8 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил)метанон, [2.1.3] -бензоксадиазол-5 -ил(3 -окса-9 -азабицикло [3.3.1] нон-9-ил)метанон и [2.1.3] -бензоксадиазол-5-ил(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)метанон.In accordance with a further aspect, the present invention provides compounds of formulas A selected from [2,1,3] -benzoxadiazol-5-yl (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone, [ 2.1.3] -benzoxadiazol-5-yl (3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) methanone and [2.1.3] -benzoxadiazol-5-yl (3,7-dioxa-9 -azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) methanone.

III. Синтез.III. Synthesis.

Синтез соединений в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проводят по нижеприведенной схеме. Также могут быть использованы альтернативные способы синтеза по аналогии, основывающиеся на методологии, существующей в данной области техники. Каждое соединение может быть получено с использованием описанного способа синтеза при соблюдении предлагаемого химического состава, представленного в данном описании, либо путем внесения незначительных изменений в процесс синтетической химии, используя хорошо известные способы в данной области техники. Подход к синтезу является достаточно простым и может быть легко изменен в пределах объема идей настоящего изобретения. Хлорангидрид 4 синтезируют, начиная с 4-амино-3-нитробензойной кислоты 1 сначала путем окисления с использованием отбеливателя для получения промежуточного соединения 2 и далее путем восстановления с помощью триэтилфосфита (Р(ОЕ1)3) для получения бензофуразан карбоновой кислоты 3. Карбоновую кислоту 3 преобразовывали в хлорангидрид 4 путем флегмирования тионилхлоридом и при каталитическом количестве ДМФ в толуоле. Карбоновая кислота 3 может быть преобразована в бициклические амиды А, вступая в реакцию с соответствующими аминобициклами при стандартных условиях связывания, такими как диалкилкарбодиимид (ί,ΌΙ). 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (ΕΌΟΙ) и О-бензотриазол-Л,Х,Х',Х'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТИ) в приемлемом растворителе. В другом примере хлорангидрид 4 может быть преобразован в бициклические амиды А при стандартных условиях связывания с использованием бициклических аминов в присутствии основания, например, в том числе триэтиламина или водного гидроксида натрия в приемлемом растворителе, например дихлорметанеThe synthesis of compounds in accordance with the present invention is preferably carried out according to the scheme below. Alternative synthesis methods may also be used by analogy, based on a methodology existing in the art. Each compound can be obtained using the described synthesis method, subject to the proposed chemical composition presented in this description, or by making minor changes to the process of synthetic chemistry, using well-known methods in the art. The synthesis approach is quite simple and can be easily changed within the scope of the ideas of the present invention. Chloride 4 is synthesized starting with 4-amino-3-nitrobenzoic acid 1, first by oxidation with a bleach to obtain intermediate 2 and then by reduction with triethyl phosphite (P (OE1) 3 ) to give benzofurazan carboxylic acid 3. Carboxylic acid 3 converted into acid chloride 4 by refluxing with thionyl chloride and with a catalytic amount of DMF in toluene. Carboxylic acid 3 can be converted to bicyclic amides A by reacting with the corresponding aminobicycles under standard binding conditions, such as dialkylcarbodiimide (ί, ΌΙ). 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (ΕΌΟΙ) and O-benzotriazole-L, X, X ′, X′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTI) in an acceptable solvent. In another example, acid chloride 4 can be converted to bicyclic amides A under standard binding conditions using bicyclic amines in the presence of a base, for example, including triethylamine or aqueous sodium hydroxide in an acceptable solvent, for example dichloromethane

чХГhcg

IV. Способ лечения.IV. The method of treatment.

В соответствии с одной особенностью настоящего изобретения предусматривается создание способа лечения млекопитающего субъекта, страдающего от гипоглутаматергического состояния или дефицита количества или интенсивности возбуждающих синапсов или количества АМРА-рецепторов. У такого субъекта может возникнуть нарушение памяти или других когнитивных функций, либо может возникнуть кортикально/стриарный дисбаланс, приводящий к потере памяти, деменции, депрессии, нарушению внимания, сексуальной дисфункции, нарушению движений, шизофрении или шизофреноморфному поведению. Расстройства памяти и усвоения, поддающиеся лечению в соответствии с настоящим изобретением, включают расстройства, связанные со старением, травмами, инсультами и нейродегенеративными заболеваниями. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают без ограничения заболевания,In accordance with one aspect of the present invention, there is provided a method for treating a mammalian subject suffering from a hypoglutamatergic state or deficiency in the number or intensity of excitatory synapses or the number of AMPA receptors. Such a subject may experience impaired memory or other cognitive functions, or there may be a cortical / striatal imbalance leading to memory loss, dementia, depression, impaired attention, sexual dysfunction, impaired movement, schizophrenia, or schizophrenomorphic behavior. The memory and assimilation disorders treatable in accordance with the present invention include disorders associated with aging, trauma, strokes and neurodegenerative diseases. Examples of neurodegenerative diseases include, but are not limited to,

- 6 018994 связанные с медикаментозными состояниями, нейротоксическими средствами, болезнью Альцгеймера и старением. Указанные состояния легко распознаются и диагностируются специалистами в данной области техники и лечатся путем введения пациенту эффективного количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением.- 6 018994 associated with medical conditions, neurotoxic drugs, Alzheimer's disease and aging. These conditions are easily recognized and diagnosed by those skilled in the art and are treated by administering to the patient an effective amount of one or more compounds in accordance with the present invention.

В соответствии с другой особенностью настоящее изобретение предусматривает создание способа для снижения или ингибирования расстройства сна, связанного с дыханием или приступами апноэ во время сна у субъектов, страдающих приступами апноэ во время сна, включающего введение субъекту определенного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, при этом количество является достаточным для снижения или ингибирования расстройства сна, связанного с дыханием.In accordance with another aspect, the present invention provides a method for reducing or inhibiting sleep disorder associated with breathing or apnea during sleep in subjects suffering from apnea during sleep, comprising administering to the subject a specific amount of a compound of the invention, the amount is sufficient to reduce or inhibit sleep-related sleep disorder.

В настоящем изобретении способ лечения включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, в фармацевтически приемлемом носителе эффективного количества соединения, имеющего формулу А, приведенную нижеIn the present invention, a method of treatment comprises administering to a subject in need of such treatment, in a pharmaceutically acceptable carrier, an effective amount of a compound of formula A below

в которойwherein

X = О или (СН2)П, η = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа.X = O or (CH 2 ) P , η = 0 or 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют повышенную биодоступность в большинстве случаев благодаря, по меньшей мере, частично повышенной метаболической стабильности, проявляемой настоящими соединениями. Соответствующим образом, может быть составлена приемлемая рецептура из указанных соединений и созданы фармацевтические композиции в разнообразных лекарственных формах и, в частности, в пероральных лекарственных формах.Compounds in accordance with the present invention exhibit increased bioavailability in most cases due to at least partially increased metabolic stability exhibited by the present compounds. Accordingly, an acceptable formulation of these compounds can be formulated and pharmaceutical compositions can be formulated in a variety of dosage forms, and in particular in oral dosage forms.

Как указывалось выше, лечение субъекта в соответствии со способом настоящего изобретения является приемлемым для усиления активности АМРА-рецептора и, таким образом, лечение может быть использовано для улучшенного обучения поведению, зависящему от АМРА-рецепторов, и для лечения состояний, таких как нарушение памяти, при которых происходит сокращение количества или снижение эффективности АМРА-рецепторов или синапсов, использующих указанные рецепторы. Указанный способ также применим для усиления возбуждающей синаптической активности с целью устранения дисбаланса между подобластями мозга, который может выразиться в шизофрении или шизофреноморфном поведении или ином поведении в соответствии с вышеизложенным. Было обнаружено, что соединения, вводимые в соответствии со способом, являются более эффективными по сравнению с ранее описанными соединениями в повышении активности АМРА-рецептора, что продемонстрировано приведенными ниже результатами испытаний ίη νίνο.As indicated above, treatment of a subject in accordance with the method of the present invention is acceptable for enhancing AMPA receptor activity, and thus, treatment can be used to improve learning of AMPA receptor-dependent behavior and to treat conditions such as memory impairment, in which there is a reduction in the number or decrease in the effectiveness of AMPA receptors or synapses using these receptors. The specified method is also applicable to enhance excitatory synaptic activity in order to eliminate imbalance between subregions of the brain, which can be expressed in schizophrenia or schizophrenomorphic behavior or other behavior in accordance with the foregoing. It was found that the compounds administered in accordance with the method are more effective than the previously described compounds in increasing the activity of the AMPA receptor, as demonstrated by the following test results ίη νίνο.

V. Биологическая активность.V. Biological activity.

Усиление функции АМРА-рецепторов ίη νίνο.Strengthening the function of AMPA receptors ίη νίνο.

Синаптические ответы, опосредованные АМРА-рецепторами, усиливаются в соответствии со способом настоящего изобретения при использовании описанных в настоящем патенте соединений.AMPA receptor-mediated synaptic responses are enhanced in accordance with the method of the present invention using the compounds described in this patent.

Электрофизиологическое воздействие соединений настоящего изобретения испытывали ίη νίνο на анестезированных животных в соответствии с нижеизложенными процедурами. Животные находились под анестезией путем введения фенобарбитала с использованием шприцевого насоса Гамильтона. Стимулирующие и фиксирующие электроды вводили в перфорантный путь и зубчатую извилину гиппокампа соответственно. После вживления электродов устанавливали исходный уровень вызванных ответов с использованием единичных монофазных импульсов (длительность импульса 100 мкс), подаваемых с частотой 3/мин на стимулирующий электрод. Полевые возбуждающие постсинаптические потенциалы контролировали до тех пор, пока не был достигнут исходный уровень (приблизительно 20-30 мин), после чего раствор испытуемого соединения инъецировали интраперитонеально и регистрировали вызванные полевые потенциалы. Вызванные потенциалы регистрировали в течение приблизительно 2 ч после введения лекарственного препарата или до тех пор, пока амплитуда полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов не возвращалась к исходному уровню. В последнем случае общепринятой практикой также является внутривенное введение соответствующей дозы того же самого испытуемого соединения. Соединения в соответствии с изобретением были испытаны при проведении электрофизиологического анализа ίη νίνο, описанного выше, и данные для репрезентативных испытуемых соединений представлены в таблице. Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются существенно более активными при увеличении амплитуды полевого возбуждающего постсинаптического потенциала (ЕР8Р) в зубчатой извилине медиальной и нижней поверхности полушария большого мозга крыс после интраперитонеального введения дозы по сравнению с СХ516 (1-(хиноксалин-6-илкарбонил)пиперидин; патенты США 5773434, 2002/0055508), что позволило достичь 9% увеличения амплитуды полевого возбуждающего постсинаптического потенциала при 50 мг/кг интраперитонеально.The electrophysiological effect of the compounds of the present invention was tested ίη νίνο on anesthetized animals in accordance with the following procedures. Animals were anesthetized by administering phenobarbital using a Hamilton syringe pump. Stimulating and fixing electrodes were inserted into the perforating path and the dentate gyrus of the hippocampus, respectively. After implantation of the electrodes, the initial level of evoked responses was established using single monophasic pulses (pulse duration 100 μs) applied at a frequency of 3 / min to the stimulating electrode. Field exciting postsynaptic potentials were monitored until an initial level was reached (approximately 20-30 minutes), after which the test compound solution was injected intraperitoneally and evoked field potentials were recorded. Evoked potentials were recorded for approximately 2 hours after drug administration or until the amplitude of the field excitatory postsynaptic potentials returned to the initial level. In the latter case, it is also common practice to administer intravenously an appropriate dose of the same test compound. Compounds in accordance with the invention were tested during the electrophysiological analysis of ίη νίνο described above, and data for representative test compounds are presented in the table. Compounds in accordance with the present invention are significantly more active with increasing amplitude of field excitatory postsynaptic potential (EP8P) in the dentate gyrus of the medial and lower surface of the cerebral hemisphere of rats after intraperitoneal administration of a dose compared to CX516 (1- (quinoxaline-6-ylcarbonyl) piperidine ; US patents 5773434, 2002/0055508), which allowed to achieve a 9% increase in the amplitude of the field exciting postsynaptic potential at 50 mg / kg intraperitoneally.

- 7 018994- 7 018994

Номер пример» соединения Connection Example Number Электрофизиология ίη νίνο' Electrophysiology ίη νίνο ' 1 1 17% 17% 2 2 16% 16% 3 3 15% fifteen%

1 % увеличения амплитуды полевого возбуждающего постсинаптического потенциала в зубчатой извилине медиальной и нижней поверхности полушария большого мозга крыс при 10 мг/кг интраперитонеально; 1 % increase in the amplitude of field excitatory postsynaptic potential in the dentate gyrus of the medial and lower surfaces of the cerebral hemisphere of rats at 10 mg / kg intraperitoneally;

НП - не протестировано.NP - not tested.

VI. Введение, дозировки и состав.VI. Introduction, dosage and composition.

Как указывалось выше, соединения и способ настоящего изобретения усиливают глутаматергические синаптические ответы, опосредованные АМРА-редепторами, и являются приемлемыми для лечения гипоглутаматергических состояний. Они также являются приемлемыми для лечения таких состояний, как расстройство памяти или иных когнитивных функций, вызванных дефицитом количества или интенсивности возбуждающих синапсов или количества АМРА-рецепторов. Они также могут быть полезными при лечении шизофрении или шизофреноморфного поведения, вызванных кортикально/стриарным дисбалансом, и для повышения эффективности обучения поведению, зависящему от АМРА-рецепторов.As indicated above, the compounds and method of the present invention enhance glutamatergic synaptic responses mediated by AMPA receptors and are suitable for the treatment of hypoglutamatergic conditions. They are also suitable for the treatment of conditions such as impaired memory or other cognitive functions caused by a deficiency in the number or intensity of excitatory synapses or in the number of AMPA receptors. They can also be useful in treating schizophrenia or schizophrenomorphic behavior caused by cortical / striatal imbalance, and to increase the effectiveness of teaching AMPA-dependent behavior.

У субъектов, подвергшихся лечению с использованием настоящих соединений, фармацевтических композиций и способов, может возникнуть нарушение памяти или других когнитивных функций либо может возникнуть кортикально/стриарный дисбаланс, приводящий к потере памяти, деменции, депрессии, нарушению внимания, сексуальной дисфункции, нарушению движений, шизофрении или шизофреноморфному поведению. Расстройства памяти и усвоения, поддающиеся лечению в соответствии с настоящим изобретением, включают расстройства, связанные со старением, травмами, инсультами и нейродегенеративными заболеваниями. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают без ограничения заболевания, связанные с медикаментозными состояниями, нейротоксическими средствами, болезнью Альцгеймера и старением. Указанные состояния легко распознаются и диагностируются специалистами в данной области техники и поддаются лечению путем введения пациенту эффективного количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением.Subjects treated using the present compounds, pharmaceutical compositions and methods may experience impaired memory or other cognitive functions, or may experience a cortical / striatal imbalance leading to memory loss, dementia, depression, impaired attention, sexual dysfunction, impaired movement, schizophrenia or schizophrenomorphic behavior. The memory and assimilation disorders treatable in accordance with the present invention include disorders associated with aging, trauma, strokes and neurodegenerative diseases. Examples of neurodegenerative diseases include, but are not limited to, diseases associated with medical conditions, neurotoxic drugs, Alzheimer's disease, and aging. These conditions are easily recognized and diagnosed by those skilled in the art and are treatable by administering to the patient an effective amount of one or more compounds in accordance with the present invention.

В основном дозировки и пути введения соединения определяют исходя из размера тела и состояния субъекта и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Используемые уровни доз могут характеризоваться широким диапазоном и могут быть легко определены специалистами в данной области техники. Обычно используют количества от нескольких миллиграммов до нескольких граммов. Композицию можно вводить субъекту различными путями, например перорально, трансдермально, периневрально или парентерально, т.е. путем внутривенной, подкожной, интраперитонеальной или внутримышечной инъекции, включая, помимо этого, буккальное, ректальное и трансдермальное введение. Субъекты, рассматриваемые как субъекты для лечения в соответствии со способом настоящего изобретения, включают людей, домашних животных, лабораторных животных и т.д.In general, the dosages and routes of administration of the compound are determined based on the size of the body and the condition of the subject and in accordance with standard pharmaceutical practice. The dose levels used can be characterized by a wide range and can be easily determined by those skilled in the art. Usually use quantities from a few milligrams to several grams. The composition can be administered to a subject in various ways, for example, orally, transdermally, perineurally or parenterally, i.e. by intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or intramuscular injection, including, in addition, buccal, rectal and transdermal administration. Subjects considered as subjects for treatment in accordance with the method of the present invention include humans, domestic animals, laboratory animals, etc.

Составы, содержащие соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть выполнены в твердой, полутвердой, лиофилизированной порошковой или жидкой лекарственных формах, например, таких как таблетки, капсулы, порошки, составы с замедленным высвобождением, растворы, суспензии, эмульсии, суппозитории, кремы, мази, лосьоны, аэрозоли, пластыри и т.д., предпочтительно в стандартных лекарственных формах, приемлемых для простого введения точных доз.Compositions containing compounds in accordance with the present invention, can be performed in solid, semi-solid, lyophilized powder or liquid dosage forms, for example, such as tablets, capsules, powders, sustained release formulations, solutions, suspensions, emulsions, suppositories, creams, ointments, lotions, aerosols, patches, etc., preferably in unit dosage forms suitable for simple administration of exact doses.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают эффективное количество одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением и обычно известный фармацевтический носитель или известное вспомогательное вещество и дополнительно могут включать другие медицинские вещества, носители, адъюванты, добавки и т.д. Предпочтительно, чтобы в композиции соединение или соединения настоящего изобретения составляли приблизительно от 0,5 до 75 вес.%, в то время как остальная часть состояла бы в основном из приемлемых фармацевтических вспомогательных веществ. Для перорального введения такие вспомогательные вещества включают фармацевтические категории маннитола, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, желатина, сахарозы, карбоната магния и т.д. При необходимости композиция также может содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества, эмульгирующие вещества или буферы.Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention include an effective amount of one or more compounds in accordance with the present invention and typically a known pharmaceutical carrier or known excipient, and may further include other medical substances, carriers, adjuvants, additives, etc. Preferably, in the composition, the compound or compounds of the present invention comprise from about 0.5 to 75 wt.%, While the rest would consist mainly of acceptable pharmaceutical excipients. For oral administration, such excipients include the pharmaceutical categories of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, gelatin, sucrose, magnesium carbonate, etc. If necessary, the composition may also contain small amounts of non-toxic auxiliary substances, such as wetting agents, emulsifying agents or buffers.

Жидкие композиции могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования соединений (приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 вес.% или более) и выборочных фармацевтических адьювантов в носителе, например, таком как водный физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицероль или этанол для получения раствора или суспензии. Для применения в качестве пероральных жидких препаратов композиция может быть приготовлена в виде раствора, суспензии, эмульсии или сиропа, поставляемых либо в жидкой форме, либо в высушенной форме, приемлемой для гидратации в воде или физиологическом растворе.Liquid compositions can be prepared by dissolving or dispersing the compounds (from about 0.5 to about 20 wt.% Or more) and selected pharmaceutical adjuvants in a carrier, such as, for example, aqueous saline, aqueous dextrose, glycerol or ethanol to form a solution or suspensions. For use as oral liquid preparations, the composition may be prepared in the form of a solution, suspension, emulsion or syrup, supplied either in liquid form or in a dried form suitable for hydration in water or physiological saline.

При использовании композиции в форме твердых препаратов для перорального введения препаратыWhen using the composition in the form of solid preparations for oral administration, the preparations

- 8 018994 могут представлять собой таблетки, гранулы, порошки, капсулы и т.д. В рецептуре таблеток композицию обычно вводят в состав с добавками, например, с вспомогательным веществом, таким как препарат сахарида или целлюлозы, со связующим веществом, таким как крахмальная паста или метилцеллюлоза, с наполнителем, дезинтегратором или с иными добавками, обычно используемыми при производстве медицинских препаратов.- 8 018994 may be tablets, granules, powders, capsules, etc. In tablet formulations, the composition is usually formulated with additives, for example, with an excipient, such as a saccharide or cellulose preparation, with a binder, such as starch paste or methyl cellulose, with a filler, disintegrant or other additives commonly used in the manufacture of medicines .

Инъецируемая композиция для парентерального введения обычно содержит соединение в виде приемлемого внутривенного раствора, такого как стерильный физиологический солевой раствор. Рецептура композиции также может быть составлена в виде суспензии в липиде или фосфолипиде, в виде липосомальной суспензии или в виде водной эмульсии.The injectable composition for parenteral administration usually contains the compound in the form of a suitable intravenous solution, such as sterile physiological saline. A formulation may also be formulated as a suspension in a lipid or phospholipid, as a liposome suspension, or as an aqueous emulsion.

Способы приготовления таких лекарственных форм известны и очевидны специалистам в данной области техники; например, см. РстйщЮпА Рйагтасеийса1 Зсюпссх (171И Ей., Маск РиЬ. Со., 1983). Вводимая композиция содержит определенное количество выбранного соединения в фармацевтически эффективном количестве для воздействия на усиленные токи АМРА-рецепторов у субъекта.Methods for preparing such dosage forms are known and apparent to those skilled in the art; for example, see Procrastina Riagtaseijs1 Zsyupsskh (171 And Her., Musk Rieb. So., 1983). The administered composition contains a certain amount of the selected compound in a pharmaceutically effective amount for acting on enhanced AMPA receptor currents in a subject.

Нижеприведенные примеры являются иллюстративными и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение. Если не указано иное, все значения температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все спектры ЯМР представляют собой спектры 1Н ЯМР и были получены в дейтерохлороформе или в дейтерированном диметилсульфоксиде в качестве растворителя с использованием тетраметилзилана в качестве внутреннего стандарта. Все названия соединений в примерах соответствуют номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (ГОРАС), определенной компьютерным программным обеспечением С11ст3кс1с11. предоставленным АСИ ЬаЬ8.The following examples are illustrative and in no way limit the present invention. Unless otherwise indicated, all temperature values are given in degrees Celsius. Unless otherwise indicated, all NMR spectra are 1 H NMR spectra and were obtained in deuterochloroform or in deuterated dimethyl sulfoxide as a solvent using tetramethylsilane as the internal standard. All names of compounds in the examples correspond to the nomenclature of the International Union of Theoretical and Applied Chemistry (GORAS), defined by computer software S11st3x1s11. provided by ASI ba8.

I. Химические способы получения соединений.I. Chemical methods for producing compounds.

Промежуточное соединение 1. [2,1,3]-Бензоскадиазол-5-карбоновая кислотаIntermediate 1. [2,1,3] -Benzoscadiazole-5-carboxylic acid

В 3-литровом реакторе, снабженном механической мешалкой, дефлегматором, термометром и впускным отверстием для подачи азота, КОН (72,46 г) растворяли в этаноле (250 мл) и воде (250 мл). Добавляли 4-амино-3-нитробензойную кислоту (100 г) и суспензию оранжевого цвета нагревали до 65-70°С в течение 30 мин. Полученную суспензию перемешивали при той же температуре в течение 45 мин и охлаждали до 0±5°С в течение 30 мин. Коммерчески доступный (массовая доля 13%) раствор гипохлорита натрия (448,93 г) добавляли по каплям в течение 1,5 ч при 0±5°С. Реакционную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 ч и контролировали методом тонкослойной хроматографии (СНСЬ 100/ацетон 2/уксусная кислота 1). В течение 15 мин добавляли воду (350 мл) при 0±5°С и получали тонкодисперсную суспензию желтого цвета. Далее реакционную смесь подкисляли раствором 6Ν НС1 (239 мл) до тех пор, пока на достигали значения 0,5<рН<1. Добавляли Ν;·ιί.Ί (58,44 г) и полученную суспензию перемешивали при 0±5°С в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой 3x400 мл, высушивали (40°С, 30 мбар, 12 ч) и получали 83,6 г (выход - 88,8%) Ν-оксид [2,1,3]-бензоксадиазол-5-карбоновой кислоты.In a 3-liter reactor equipped with a mechanical stirrer, reflux condenser, thermometer and nitrogen inlet, KOH (72.46 g) was dissolved in ethanol (250 ml) and water (250 ml). 4-amino-3-nitrobenzoic acid (100 g) was added and the orange suspension was heated to 65-70 ° C for 30 minutes. The resulting suspension was stirred at the same temperature for 45 minutes and cooled to 0 ± 5 ° C for 30 minutes. A commercially available (mass fraction of 13%) sodium hypochlorite solution (448.93 g) was added dropwise over 1.5 hours at 0 ± 5 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and monitored by thin layer chromatography (CHCl 100 / acetone 2 / acetic acid 1). Water (350 ml) was added over 15 minutes at 0 ± 5 ° C and a finely divided yellow suspension was obtained. Next, the reaction mixture was acidified with a solution of 6Ν HCl (239 ml) until a value of 0.5 <pH <1 was reached. Ν; · ιί.Ί (58.44 g) was added and the resulting suspension was stirred at 0 ± 5 ° C for 1.5 h in a nitrogen atmosphere. The solid was filtered off, washed with water 3x400 ml, dried (40 ° C, 30 mbar, 12 h) and received 83.6 g (yield - 88.8%) Ν-oxide [2,1,3] -benzoxadiazole-5- carboxylic acid.

В 2-литровом реакторе, снабженном механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, дефлегматором и впускным отверстием для подачи азота, растворяли Ν-оксид [2,1,3]-бензоксадиазол-5карбоновой кислоты (80 г) в абсолютном этаноле (800 мл). К указанному раствору добавляли триэтилфосфит (114,05 г) в течение 10 мин при 70±2°С. Полученную смесь нагревали до дефлегмирования (7678°С) и выдерживали в течение 2 ч. Контроль методом тонкослойной хроматографии (СНС13 100/ацетон 2/уксусная кислота 1) позволил определить завершение реакции. Растворитель удаляли под вакуумом (30 мбар, 40°С), в результате чего получали масло черного цвета (180 г). Добавляли воду (400 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (400 и 160 мл). Органическую фазу экстрагировали 850 мл воды, содержащей №1ОН (9,5<рН<10). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (3x240 мл). Водную фазу подкисляли (78 мл 6Ν НС1) до значения 1<рН<2 при 5±2°С, в результате чего путем кристаллизации получали соединение желтого цвета, которое отфильтровывали и высушивали (40°С, 30 мбар, 12 ч) и получали 65,56 г (выход - 90%) [2,1,3]-бензоксадиазол-5-карбоновую кислоту: т.п. = 160-161°С,In a 2-liter reactor equipped with a mechanical stirrer, a thermometer, a dropping funnel, a reflux condenser and a nitrogen inlet, Ν-oxide [2,1,3] -benzoxadiazole-5-carboxylic acid (80 g) was dissolved in absolute ethanol (800 ml) . Triethyl phosphite (114.05 g) was added to this solution over 10 minutes at 70 ± 2 ° C. The resulting mixture was heated to reflux (7678 ° C) and kept for 2 hours. Control by thin layer chromatography (CHC1 3 100 / acetone 2 / acetic acid 1) allowed us to determine the completion of the reaction. The solvent was removed in vacuo (30 mbar, 40 ° C.), whereby a black oil (180 g) was obtained. Water (400 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (400 and 160 ml). The organic phase was extracted with 850 ml of water containing No. 1OH (9.5 <pH <10). The aqueous phase was separated and extracted with ethyl acetate (3x240 ml). The aqueous phase was acidified (78 ml of 6Ν HCl) to a value of 1 <pH <2 at 5 ± 2 ° С, as a result of which a yellow compound was obtained by crystallization, which was filtered and dried (40 ° С, 30 mbar, 12 h) and obtained 65.56 g (90% yield) [2,1,3] -benzoxadiazole-5-carboxylic acid: the like = 160-161 ° C,

Ή ЯМР (300 МГц, ИМ3О) δ 13.8 (8, 1Н); 8.57 (8, 1Н); 8.56 (й, 1Н, 1=0.6 Гц); 7.87 ррт (й, 1Н, 1=0.6 Гц).Ή NMR (300 MHz, IM3O) δ 13.8 (8, 1H); 8.57 (8, 1H); 8.56 (s, 1H, 1 = 0.6 Hz); 7.87 ppm (st, 1H, 1 = 0.6 Hz).

Промежуточное соединение 2. [2,1,3]-Бензоксадиазол-5-карбонилхлоридIntermediate 2. [2,1,3] -Benzoxadiazole-5-carbonyl chloride

В реакторе объемом 500 мл, снабженном механической мешалкой, термометром, капельной воронкой, дефлегматором и впускным отверстием для подачи азота, суспендировали [2,1,3]-бензоксадиазол-5In a 500 ml reactor equipped with a mechanical stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and nitrogen inlet, [2,1,3] -benzoxadiazole-5 was suspended

- 9 018994 карбоновую кислоту (28 г) в толуоле (245 мл). К указанной суспензии добавляли тионилхлорид (39,4 г) и ДМФ (0,35 мл). Полученную смесь нагревали до дефлегмирования и выдерживали в течение 3 ч. Была установлена колонка с пропусканием в коротковолновой области спектра, и толуол был отогнан (атмосферное давление, 124 мл) для удаления избыточного реагента. После охлаждения отгоняли остальное количество толуола и получали густое масло. Указанное масло дистиллировали (90°С, 2 мм р.с.) для удаления примесей и продукт выкристаллизовали при отстаивании (выход - 79,8%), т.п.: 55-58°С.- 9 018994 carboxylic acid (28 g) in toluene (245 ml). Thionyl chloride (39.4 g) and DMF (0.35 ml) were added to this suspension. The resulting mixture was heated to reflux and held for 3 hours. A short-wavelength column was installed and the toluene was distilled off (atmospheric pressure, 124 ml) to remove excess reagent. After cooling, the remaining amount of toluene was distilled off and a thick oil was obtained. The specified oil was distilled (90 ° C, 2 mm Hg) to remove impurities, and the product was crystallized upon standing (yield 79.8%), mp: 55-58 ° C.

Пример 1. [2,1,3] -Бензоксадиазол-5 -ил-(3 -окса-8-азабицнкло [3.2.1] окт-8-ил)метанонExample 1. [2,1,3] -Benzoxadiazol-5-yl- (3-oxa-8-azabitsnklo [3.2.1] oct-8-yl) methanone

цис-1-Бензил-2,5-(дигидроксиметил)пирролидин гидрохлорид (3,0 г, 13,5 ммоль, см. патент США 7012074) растворяли в концентрированной Н2§04 (10 мл) и нагревали до 120°С в течение 9 ч. Охлажденный раствор ощелачивали 10Ν ΝαΟΗ (до значения рН 10) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и получали 1,5 г бесцветного масла. Предшествующий продукт растворяли в дихлорметане (50 мл) и метаноле (50 мл) и добавляли 10% Рб/С (0,5 г). Смесь гидрогенизировали при давлении 60 фунтов на кв.дюйм в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали, добавляли раствор НС1 в диоксане (2 мл, 4Ν) и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и триэтиламине (3 мл) и добавляли раствор [2,1,3]-бензоксадиазол-5-карбонилхлорида (1,27 г, 7 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания смеси в течение 0,3 ч добавляли воду (100 мл) и НС1 (>рН 2), органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия (100 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Материал очищали методом силикагелевой хроматографии, элюируя гексаном/ТГФ (60/40) и получали после выкристаллизовывания из дихлорметана/МТБЭ 847 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета: т.п. = 139-140°С, ЬС-М8, МН+ = 260,2;cis-1-benzyl-2,5- (dihydroxymethyl) pyrrolidine hydrochloride (3.0 g, 13.5 mmol, see US patent 7012074) was dissolved in concentrated H 2 §0 4 (10 ml) and heated to 120 ° C. for 9 hours. The cooled solution was alkalized with 10Ν ΝαΟΗ (to pH 10) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo to give 1.5 g of a colorless oil. The preceding product was dissolved in dichloromethane (50 ml) and methanol (50 ml) and 10% Pb / C (0.5 g) was added. The mixture was hydrogenated at 60 psi overnight. The solids were filtered off, a solution of HCl in dioxane (2 ml, 4Ν) was added and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in dichloromethane (100 ml) and triethylamine (3 ml) and a solution of [2,1,3] -benzoxadiazole-5-carbonyl chloride (1.27 g, 7 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added. After the mixture was stirred for 0.3 h, water (100 ml) and HCl (> pH 2) were added, the organic phase was washed with sodium bicarbonate solution (100 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The material was purified by silica gel chromatography, eluting with hexane / THF (60/40), and 847 mg of the title compound was obtained after crystallization from dichloromethane / MTBE as a white solid: the like. = 139-140 ° C, bC-M8, MH + = 260.2;

Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.96-7.92 (т, 2Н); 7.56-7.52 (т, 1Н); 4.82-4.69 (8, 1Н); 4.06-3,60 (т, 5Н); 2,18-1,95 ррт (т, 4Н).Ή NMR (300 MHz, COC1 3 ) δ 7.96-7.92 (t, 2H); 7.56-7.52 (t, 1H); 4.82-4.69 (8, 1H); 4.06-3.60 (t, 5H); 2.18-1.95 ppm (t, 4H).

Пример 2. [2,1,3] -Бензоксадиазол-5 -ил-(3 -окса-9-азабицикло [3.3.1] нон-9-ил)метанонExample 2. [2,1,3] -Benzoxadiazol-5-yl- (3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) methanone

9-Бензил-3-окса-9-азабицикло-(3.3.1)нонан (3,0 г, 13,8 ммоль, см. АО 03004503) растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли 10% Рб/С (0,56 г). Смесь гидрогенезировали при 100 ф/дюйм2 в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали, добавляли НС1 в диоксане (4 мл, 4Ν) и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и триэтиламине (8 мл) и добавляли раствор [2,1,3]бензоксадиазол-5-карбонилхлорида (3,5 г, 19,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания смеси в течение 20 мин добавляли воду (100 мл) и Н2§04 (>рН 2), органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия (100 мл), водный раствор повторно экстрагировали дихлорметаном (100 мл), комбинированную органическую фазу высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали методом силикагелевой хроматографии, элюируя гексаном/ТГФ (70/30). Продукт выкристаллизовывали при медленном выпаривании растворителя и в результате получали указанное в названии соединение в виде твердого вещества белого цвета (3,13 г): т.п. = 128-130°С, 1.С-МЗ. МН+ = 274,2;9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyclo- (3.3.1) nonane (3.0 g, 13.8 mmol, see AO 03004503) was dissolved in ethanol (100 ml) and 10% Pb / C was added (0 56 g). The mixture was hydrogenated at 100 lb / in2 overnight. The solids were filtered off, HC1 in dioxane (4 ml, 4Ν) was added and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in dichloromethane (100 ml) and triethylamine (8 ml), and a solution of [2,1,3] benzoxadiazole-5-carbonyl chloride (3.5 g, 19.2 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added. After stirring the mixture for 20 min, water (100 ml) and H 2 §0 4 (> pH 2) were added, the organic phase was washed with sodium bicarbonate solution (100 ml), the aqueous solution was re-extracted with dichloromethane (100 ml), the combined organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel chromatography, eluting with hexane / THF (70/30). The product was crystallized by slow evaporation of the solvent, and as a result, the title compound was obtained as a white solid (3.13 g): = 128-130 ° С, 1.С-МЗ. MH + = 274.2;

Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.94 (бб, 2Н, 1=9.0 и 1.2 Гц); 7.89 (1, 1Н, 1=1.2 Гц); 7.47 (бб, 1Н, 1=9.0 и 1.2 Гц); 4.62 (8, 1Н); 4.05 (б, 1Н, 1=1.7 Гц); 3.95-3.89 (т, 2Н); 3.79 (б, 1Н, 1=1.7 Гц); 3.66 (8, 1Н); 2.71-2.54 (т, 1Н); 2.14-1.69 ррт (т, 5Н).Ή NMR (300 MHz, COC1 3 ) δ 7.94 (bb, 2H, 1 = 9.0 and 1.2 Hz); 7.89 (1, 1H, 1 = 1.2 Hz); 7.47 (bb, 1H, 1 = 9.0 and 1.2 Hz); 4.62 (8, 1H); 4.05 (b, 1H, 1 = 1.7 Hz); 3.95-3.89 (t, 2H); 3.79 (b, 1H, 1 = 1.7 Hz); 3.66 (8, 1H); 2.71-2.54 (t, 1H); 2.14-1.69 ppm (t, 5H).

Пример 3. [2,13] -Бензоксадиазол-5 -ил-(3,7-диокса-9-азабицикло [3.3.1] нон-9-ил)метанонExample 3. [2,13] -Benzoxadiazol-5-yl- (3,7-dioxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) methanone

9-Бензил-3,7-диокса-9-азабицикло-(3.3.1)нонан (650 мг, 2,96 ммоль, см. ЮС, Уо1. 71, Νο. 1, 2006, 413-415) растворяли в метаноле (20 мл) и муравьиной кислоте (4 мл). Добавляли 10% Рб/С (0,3 г) и смесь гидрогенизировали в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (20 мл), добавляли раствор НС1 в диоксане (2 мл, 4Ν) и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (80 мл), ТГФ (20 мл) и триэтиламине (3 мл) и добавляли раствор [2,1,3]-бензоксадиазол-5-карбонилхлорида (1,0 г, 5,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч добавляли воду (100 мл) и Н2§04 (>рН 2), органическую фазу экстрагирова9-Benzyl-3,7-dioxa-9-azabicyclo- (3.3.1) nonane (650 mg, 2.96 mmol, see JS, Wo. 71, No. 1, 2006, 413-415) was dissolved in methanol (20 ml) and formic acid (4 ml). 10% Pb / C (0.3 g) was added and the mixture was hydrogenated overnight. The solids were filtered off and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in methanol (20 ml), a solution of HCl in dioxane (2 ml, 4Ν) was added and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in dichloromethane (80 ml), THF (20 ml) and triethylamine (3 ml), and a solution of [2,1,3] -benzoxadiazole-5-carbonyl chloride (1.0 g, 5.5 mmol) in dichloromethane ( 10 ml). After stirring for 0.5 h, water (100 ml) and H 2 §0 4 (> pH 2) were added, the organic phase was extracted

- 10 018994 ли раствором бикарбоната натрия (100 мл), водный раствор повторно экстрагировали дихлорметаном (50 мл), комбинированную органическую фазу высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали методом силикагелевой хроматографии, элюируя гексаном/ТГФ (50/50). Продукт выкристаллизовывали из дихлорметана/этанола и получали указанное название соединения в виде твердого вещества белого цвета (590 мг): т.п. = 197-199°С, БС-М8, МН+ = 276,2;- 10 018994 was added with sodium bicarbonate solution (100 ml), the aqueous solution was re-extracted with dichloromethane (50 ml), the combined organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography, eluting with hexane / THF (50/50). The product was crystallized from dichloromethane / ethanol to give the title compound as a white solid (590 mg): the like. = 197-199 ° C, BS-M8, MH + = 276.2;

1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7.98 (άά, 2Н, 1=9.0 и 1.2 Гц); 7.94 (ί, 1Н, 1=1.2 Гц); 7.50 (άά, 1Н, 1=9.0 и 1.2 Гц); 4.52 (к, 2Н); 4.21 (ά, 2Н, 1=11.4 Гц); 4.09-4.02 (т, 4Н); 3.90 (άά, 2Н, 1=10.8 и 2.4 Гц); 3.61 ррт (к, 2Н). 1 H NMR (300 MHz, SES 1 3 ) δ 7.98 (άά, 2H, 1 = 9.0 and 1.2 Hz); 7.94 (ί, 1H, 1 = 1.2 Hz); 7.50 (άά, 1H, 1 = 9.0 and 1.2 Hz); 4.52 (q, 2H); 4.21 (ά, 2H, 1 = 11.4 Hz); 4.09-4.02 (t, 4H); 3.90 (άά, 2H, 1 = 10.8 and 2.4 Hz); 3.61 ppm (q, 2H).

II. Биологические методы.II. Biological methods.

Электрофизиология Ιη νίνο.Electrophysiology Ιη νίνο.

Испытание электрофизиологического воздействия соединений в соответствии с настоящим изобретением проводили ίη νίνο на анестезированных животных в соответствии с нижеприведенными процедурами.An electrophysiological test of the compounds of the present invention was performed on ίη νίνο on anesthetized animals in accordance with the procedures below.

Животные находились под анестезией путем введения фенобарбитала с использованием шприцевого насоса Гамильтона. Стимулирующие и фиксирующие электроды вводили в перфорантный путь и зубчатую извилину гиппокампа соответственно. После вживления электродов устанавливали исходный уровень вызванных ответов с использованием единичных монофазных импульсов (длительность импульса 100 мкс), подаваемых с частотой 3/мин на стимулирующий электрод. Полевые возбуждающие постсинаптические потенциалы контролировали до тех пор, пока не был достигнут исходный уровень (приблизительно 20-30 мин), после чего раствор испытуемого соединения в гидроксипропилциклодекстрине инъецировали интраперитонеально и регистрировали вызванные полевые потенциалы. Вызванные потенциалы регистрировали в течение приблизительно 2 ч после введения лекарственного препарата или до тех пор, пока амплитуда полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов не возвращалась к исходному уровню. В последнем случае общепринятой практикой также является внутривенное введение соответствующей дозы того же самого испытуемого соединения.Animals were anesthetized by administering phenobarbital using a Hamilton syringe pump. Stimulating and fixing electrodes were inserted into the perforating path and the dentate gyrus of the hippocampus, respectively. After implantation of the electrodes, the initial level of evoked responses was established using single monophasic pulses (pulse duration 100 μs) applied at a frequency of 3 / min to the stimulating electrode. Field excitatory postsynaptic potentials were monitored until an initial level was reached (approximately 20-30 minutes), after which a solution of the test compound in hydroxypropylcyclodextrin was injected intraperitoneally and the evoked field potentials were recorded. Evoked potentials were recorded for approximately 2 hours after drug administration or until the amplitude of the field excitatory postsynaptic potentials returned to the initial level. In the latter case, it is also common practice to administer intravenously an appropriate dose of the same test compound.

Несмотря на то, что описание настоящего изобретения было приведено со ссылками на конкретные способы и примеры осуществления, очевидно, что в настоящее изобретение могут быть внесены различные изменения, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения.Although the present invention has been described with reference to specific methods and embodiments, it is obvious that various changes can be made to the present invention without departing from the spirit and scope of the invention.

Claims (17)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы А в которой1. The compound of formula A in which Х=О или(СН2)п, η = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль.X = O or (CH 2 ) p , η = 0 or 1, or its pharmaceutically acceptable salt. 2. Соединение по п.1 формулы В или его фармацевтически приемлемая соль.2. The compound according to claim 1 of formula B or its pharmaceutically acceptable salt. в которойwherein X = О или СН2, или его фармацевтически приемлемая соль.X = O or CH 2 , or its pharmaceutically acceptable salt. 4. Соединение по п.1, представляющее собой4. The compound according to claim 1, which represents 2.1.3- бензоксадиазол-5-ил-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон,2.1.3-benzoxadiazol-5-yl- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone, 2.1.3- бензоксадиазол-5 -ил-(3-окса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил)метанон или2.1.3-benzoxadiazol-5 -yl- (3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) methanone or 2,1,3-бензоксадиазол-5 -ил-(3,7-диокса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил)метанон.2,1,3-benzoxadiazol-5 -yl- (3,7-diox-9-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) methanone. - 11 018994- 11 018994 5. Фармацевтическая композиция для усиления глутаматергетических синаптических ответов, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или вспомогательным веществом.5. A pharmaceutical composition for enhancing glutamatergic synaptic responses, comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, additive or excipient. 6. Композиция по п.5, в которой соединение составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 75 вес.% композиции и носитель, добавка или вспомогательное вещество составляют от приблизительно 25 до приблизительно 95,5 вес.% композиции.6. The composition according to claim 5, in which the compound comprises from about 0.5 to about 75% by weight of the composition and the carrier, additive or adjuvant comprises from about 25 to about 95.5% by weight of the composition. 7. Применение соединения по пп.1-4 в производстве лекарственного средства для использования при лечении млекопитающего субъекта, при котором субъект страдает от гипоглутаматергического состояния или недостатка количества или интенсивности возбуждающих синапсов или количества АМРАрецепторов, что приводит к нарушению памяти или других когнитивных функций.7. The use of compounds according to claims 1-4 in the manufacture of a medicinal product for use in the treatment of a mammal subject, in which the subject suffers from a hypoglutamatergic condition or lack of the number or intensity of excitatory synapses or the number of AMRA receptors, which leads to impaired memory or other cognitive functions. 8. Применение соединения по пп.1-4 в производстве лекарственного средства для использования при лечении млекопитающего, при котором субъект страдает от гипоглутаматергического состояния или дефицита количества или интенсивности возбуждающих синапсов или количества АМРА-рецепторов, что приводит к возникновению кортикально/стриарного дисбаланса, приводящего к шизофрении или шизофреноморфному поведению.8. The use of a compound according to claims 1-4 in the manufacture of a medicament for use in treating a mammal in which the subject suffers from a hypoglutamatergic condition or a deficiency in the number or intensity of excitatory synapses or the number of AMPA receptors, which leads to a cortical / striatal imbalance leading to to schizophrenia or schizophrenomorphic behavior. 9. Применение соединения по пп.1-4 в производстве лекарственного средства для использования при лечении шизофрении.9. The use of compounds according to claims 1-4 in the manufacture of a medicinal product for use in the treatment of schizophrenia. 10. Применение соединения по пп.1-4 в производстве лекарственного средства для использования при лечении болезни Паркинсона.10. The use of compounds according to claims 1-4 in the manufacture of a medicinal product for use in the treatment of Parkinson's disease. 11. Применение соединения по пп.1-4 в производстве лекарственного средства для использования при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью.11. The use of compounds according to claims 1-4 in the manufacture of a medicinal product for use in the treatment of attention deficit disorder with hyperactivity. 12. Применение соединения по пп.1-4 в производстве лекарственного средства для использования при лечении синдрома Ретта.12. The use of compounds according to claims 1-4 in the manufacture of a medicinal product for use in the treatment of Rett syndrome. 13. Применение соединения по любому из пп.1-4 в производстве лекарственного средства для использования при лечении когнитивных расстройств.13. The use of compounds according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicinal product for use in the treatment of cognitive disorders. 14. Применение соединения по любому из пп.1-4 в производстве лекарственного средства для использования при лечении расстройств сна, связанных с дыханием, и приступов апноэ во время сна.14. The use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for use in the treatment of sleep disorders associated with breathing and sleep apnea. 15. Применение соединения по любому из пп.1-4 в производстве лекарственного средства для лечения Х-синдрома задержки психического развития.15. The use of compounds according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicinal product for the treatment of X-syndrome mental retardation. 16. Применение соединения по любому из пп.1-4 в производстве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.16. The use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease. 17. Применение соединения по любому из пп.1-4 в производстве лекарственного средства для лечения депрессии.17. The use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for the treatment of depression. 18. Применение соединения по любому из пп.1-4 в производстве лекарственного средства для лечения биполярного расстройства.18. The use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for the treatment of bipolar disorder.
EA201101162A 2009-02-02 2010-01-29 Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses EA018994B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20664209P 2009-02-02 2009-02-02
PCT/US2010/000255 WO2010087981A2 (en) 2009-02-02 2010-01-29 Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101162A1 EA201101162A1 (en) 2012-01-30
EA018994B1 true EA018994B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=42396261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101162A EA018994B1 (en) 2009-02-02 2010-01-29 Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP2391621A4 (en)
JP (1) JP2012516845A (en)
KR (1) KR20110115139A (en)
CN (1) CN102369201A (en)
AU (1) AU2010208646A1 (en)
BR (1) BRPI1005316A2 (en)
CA (1) CA2751285A1 (en)
EA (1) EA018994B1 (en)
IL (1) IL214392A0 (en)
MX (1) MX2011008060A (en)
SG (1) SG173168A1 (en)
WO (2) WO2010087981A2 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998035950A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzofurazan compounds which enhance ampa receptor activity
WO1999021422A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of schizophrenia with ampakines and neuroleptics
WO2008143963A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ255097A (en) * 1992-07-24 2001-04-27 Univ California Heterocyclic derivatives (such as 1-(1,4-bgenzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine) and medicaments that enhance synaptic responses
US20020099050A1 (en) * 1993-07-23 2002-07-25 Lynch Gary S. Drugs that enhance synaptic responses mediated by AMPA receptors
BRPI0823262A2 (en) * 2007-08-10 2013-09-24 Cortex Pharma Inc Respiratory depression treatment method and use of a compound in the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory depression

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998035950A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzofurazan compounds which enhance ampa receptor activity
WO1999021422A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of schizophrenia with ampakines and neuroleptics
WO2008143963A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses

Also Published As

Publication number Publication date
SG173168A1 (en) 2011-08-29
CA2751285A1 (en) 2010-08-05
EP2391621A2 (en) 2011-12-07
KR20110115139A (en) 2011-10-20
JP2012516845A (en) 2012-07-26
AU2010208646A1 (en) 2011-09-01
BRPI1005316A2 (en) 2019-09-24
EA201101162A1 (en) 2012-01-30
EP2391621A4 (en) 2012-07-25
MX2011008060A (en) 2011-09-09
WO2010087981A3 (en) 2011-03-24
IL214392A0 (en) 2011-09-27
WO2010087980A2 (en) 2010-08-05
WO2010087980A3 (en) 2011-02-24
WO2010087981A2 (en) 2010-08-05
CN102369201A (en) 2012-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8642633B2 (en) Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
CA2695742C (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
EP2233140A1 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8507482B2 (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
EA018994B1 (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
AU2013205446A1 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU