EA018618B1

EA018618B1 - Ингибиторы hdac

Info

Publication number: EA018618B1
Application number: EA201070428A
Authority: EA
Inventors: Джон С. Ковач; Френсис Джонсон
Original assignee: Ликсте Байотекнолоджи, Инк.
Priority date: 2007-10-01
Filing date: 2008-10-01
Publication date: 2013-09-30
Also published as: CN101854804B; AU2008307541B2; EP2200439B1; US8455688B2; CA2700857C; JP5730575B2; CA2700857A1; US8143445B2; WO2009045440A1; MX2010003417A; CN101854804A; EP2200439A1; US20120178783A1; ES2628748T3; EA201070428A1; BRPI0816553A2; AU2008307541A1; US20090143445A1; JP2010540633A; EP2200439A4

Abstract

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру, в которой n равно 1-10; X означает C-Rили N, где Rозначает Н, ОН, SH, F, Cl, SOR, NO, трифторметил, метокси или CO-R, где Rозначает алкил, алкенил, алкинил, С-Сциклоалкил или арил; Rозначает Н или NRR, где Rи Rнезависимо означают Н, C-Салкил или С-Сциклоалкил; Rозначает ОН или SH; R, R, Rи Rнезависимо означают Н, ОН, SH, F, Cl, SOR, NO, трифторметил, метокси или СО-R, где Rозначает алкил, алкенил, алкинил, С-Сциклоалкил или арил; или к его соли, которое предназначено для лечения опухолей.

Description

(57) Изобретение относится к соединению, имеющему структуру, в которой и равно 1-10; X означает С-Кц или Ν, где Кц означает Н, ОН, 8Н, Е, С1, 8О₂К₇, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₇, где К₇ означает алкил, алкенил, алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или арил; К₂ означает Н или ΝΚ3Κ4, где К₃ и К₄ независимо означают Н, С1-С₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил; К₅ означает ОН или 8Н; К₆, К]₂, К]₃ и К]₄ независимо означают Н, ОН, 8Н, Е, С1, 8О₂К]₅, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СОК15, где Кц означает алкил, алкенил, алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или арил; или к его соли, которое предназначено для лечения опухолей.

018618 Β1

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1,2

X о ₽·

0,6 ♦ Соединение 213 50 мкМ —О— Соединение 213 25 мкМ —Δ—Соединение 213 ЮмкМ —X—Соединение 213 1 мкМ Контрольный образец

0,4

0,2

0-й день

1) очистку неочищенного остатка колоночной хроматографией с образованием соединения

|) растворение соединения, полученного на стадии 1), в охлаждаемой льдом смеси метанола и метиленхлорида и добавление концентрированной НС1 и цинковой пыли;

k) перемешивание смеси, полученной на стадии ]), в течение 4 ч и разбавление смеси водой и метиленхлоридом;

l) отделение водного слоя и добавление насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и охлаждение;

т) сбор твердого вещества фильтрованием и последующую сушку в течение ночи;

η) экстракцию сухого твердого вещества смесью горячего метанола и метиленхлорида;

o) фильтрование горячего раствора через фильтровальную бумагу из стекловолокна и

p) упаривание фильтрата досуха и растирание в этилацетате с образованием соединения

- 38 018618

Фиг. 3

Фиг. 5

- 39 018618

Фиг. 6

Фиг. 7

Линия клеток ΜΌΑ-ΜΒ-231 рака молочной железы

- 40 018618

Линия клеток НТ-29 рака ободочной кишки

Линия клеток ^1-Н460 крупноклеточного рака легкого

А.

в.

Ф Соединение 205

Фиг. 8С ·“ Соединение 205 + 10 мкМ Доксорубицин

Линия клеток N0^522 аденокарциномы легкого

- 41 018618

Линия клеток ΝΟΙ-Η69 мелкоклеточного рака легкого

Фиг. 8Е

Линия клеток 6ХР-209 рака желудка

А.

Фиг. 8Р

Линия клеток Нер62 гепатомы

А.

Соединение 205

Фиг. 86

-»> Соединение 205 -•-10 мкМ Доксорубицин

- 42 018618

Линия клеток ОУСАВ-3 рака яичника

А.

Логарифмическая кривая [лекарственное средство] мкМ

Фиг. 8Н

Соединение 205 +» Соединение 205 ♦· 10 мкМ Доксорубицин

Линия клеток РАМС-1 рака поджелудочной железы

А.

В.

[Лекарственное средство] мкМ

Ф· Соединение 205 -·> 10 мкМ Доксорубицин

Соединение 205

Фиг. 81

- 43 018618

Линия клеток ^NСΑΡ рака предстательной железы

Фиг. 8К

Линия клеток НЬ-60 промиелоцитарного лейкоза

А.

Соединение 205 > Соединение 205

10 мкМ Доксорубицин

Фиг. 8Ь

Линия клеток К-562 хронического миелоцитарного лейкоза

- 44 018618

Линия клеток МОЬТ-4 острого лимфолейкоза

Фиг. 8Ν

Фиг. 9

- 45 018618

Фиг. 11

Фиг. 12

Фиг. 13 @ Контрольный образец 1

0 Соединение 205 2 часа

И Соединение 201 2 часа Соединение 201 4 часа

Ξ Соединение 201 8 часов О Соединение 20116 часов

Ядерный экстракт ксенотрансплантата 3Η8Υ (50 мкг белка)

Фиг. 14

- 46 018618

0,3

0,25

В Контрольный образец 1 □ Соединение 205 2 часа в Соединение 201 2 часа

В Соединение 201 4 часа

В Соединение 201 8 часов □Соединение 20116 часов

Ядерныый экстракт нормальной ткани головного мозга мыши (50 мкг белка)

Фиг. 15

Фиг. 16

Фиг. 17

- 47 018618

Фиг. 18

Фиг. 19

Соединение 214 50 мкМ

Соединение 214 25 мкМ

Соединение 214 Ю мкМ —X— Соединение 214 1 мкМ

Соединение 205 50 мкМ

Соединение 205 25 мкМ

Соединение 205 10 мкМ

Контрольный образец

- 48 018618

1) осуществление взаимодействия продукта, полученного на стадии с), с цинком в присутствии хлористо-водородной кислоты с образованием соединения, имеющего структуру в которой К₅ означает 8Н.

37. Способ по п.34, предназначенный для получения соединения, имеющего структуру где η равно 3-8;

К₁ и К₅ оба означают 8Н; включающий:

а) взаимодействие соединения, имеющего структуру по меньшей мере с двумя эквивалентами соединения, имеющего структуру с образованием соединения, имеющего структуру

38. Способ по п.34, предназначенный для получения соединения, имеющего структуру включающий:

a) объединение 3-аминопиридина, 6-трет-бутоксикарбониламиногексановой кислоты в метиленхлориде;

b) добавление Ν-гидроксибензотриазола, гидрохлорида 1-этил-3-[3-диметиламинопропил]карбодиимида и Ν,Ν-диизопропилэтиламина к смеси, полученной на стадии а); и

c) перемешивание смеси, полученной на стадии Ь), в течение 3 ч при комнатной температуре с образованием соединения

ά) осуществление взаимодействия соединения, полученного на стадии с), в условиях снятия защиты с образованием соединения

е) объединение 2,2'-дитиодибензойной кислоты, Ν-гидроксибензотриазола, гидрохлорида 1-этил-3[3-диметиламинопропил]карбодиимида и диметилформамида;

ί) добавление соединения, полученного на стадии ά), к смеси, полученной на стадии е), и Ν,Νдиизопропилэтиламина и перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи;

д) выливание продукта, полученного на стадии ί), в воду и экстракцию этилацетатом;

- 37 018618

Ь) промывание органического слоя насыщенным раствором соли, сушку над сульфатом натрия и концентрирование;

1. Соединение, имеющее структуру где η равно 3-10;

X означает С-В_п или Ν, где В_п означает Н, ОН, ЗН, Е, С1, ЗО₂В₇, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СО-В₇, где В₇ означает С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С₆-С1₀ арил;

- 31 018618

О _Ζ

Ζ означает ;

К₂ означает Н или ΝΚ₃Κ₄, где К₃ и К₄ независимо означают Н, С₁-С_б алкил или С₃-С₈ циклоалкил;

К₅ означает ОН или 8Н;

К_б и К₁₂ независимо означают Н, ОН, 8Н, Г, С1, δΟ₂Κ₁₅, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₁₅, где Κ_ί5 означает С₁-С_б алкил, С₂-С_б алкенил, С₂-С_б алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С_б-С₁₀ арил; и

Κ_ί3 и К₁₄ независимо означают Н, 8Н, Г, С1, 8Ο₂Κ_ί5, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К]₅, где Κ_ί5 означает С₁-С_б алкил, С₂-С_б алкенил, С₂-С_б алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С_б-С1₀ арил;

или его соль.

2. Соединение, имеющее структуру где η равно 3-9;

X означает С-Кц или Ν, где К₁₁ означает Н, ОН, 8Н, Г, С1, δΟ₂Κ₇, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СС)-1<₇. где К₇ означает С₁-С_б алкил, С₂-С_б алкенил, С₂-С_б алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С_б-С1₀ арил;

К₅ означает ОН или 8Н и

К_б, К₁₂, К₁₃ и К₁₄ независимо означают Н, ОН, 8Н, Г, С1, δΟ₂Κ₁₅, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СС)-1<_]5. где К₁₅ означает С₁-С_б алкил, С₂-С_б алкенил, С₂-С_б алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С_б-С]₀ арил;

или его соль.

3-й день

3. Соединение по п.2, имеющее структуру где η равно 1-8;

X означает СН или Ν;

К1 означает Н или ОН;

К₂ означает Н или ΝΚ₃Κ₄, где К₃ и К₄ независимо означают С₁-С_б алкил или С₃-С₈ циклоалкил;

К₅ означает ОН или 8Н и

К_б означает Н, ОН, 8Н, Г, С1, δΟ₂Κ₇, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СС)-1<₇. где К₇ означает С₁-С_балкил, С₂-С_б алкенил, С₂-С_б алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С_б-С]₀ арил.

4. Соединение по п.2, имеющее структуру где η равно 1-9;

X означает С-К_п или Ν, где К₁₁ означает Н, ОН, 8Н, Г, С1, δΟ₂Κ₇, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СС)-1<₇. где К₇ означает С₁-С_б алкил, С₂-С_б алкенил, С₂-С_б алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С_б-С]₀ арил;

К₅ означает ОН или 8Н и

К_б, Κ_ί2, Κ_ί3 и К₁₄ независимо означают Н, ОН, 8Н, Г, С1, 8Ο₂Κ_ί5, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СС)-1<_]5. где К₁₅ означает С₁-С_б алкил, С₂-С_б алкенил, С₂-С_б алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С_б-С]₀ арил;

или его соль.

5. Соединение по п.4, имеющее структуру где η равно 3-8;

X означает СН или Ν;

К1 означает Н или ОН;

К₅ означает ОН или 8Н; и

К5 означает Н, ОН, 8Н, Г, С1, трифторметил, метокси или (Ό-ΙΧ, где К₇ означает С₁-С_б алкил, С₂-С_балкенил, С₂-С_б алкинил или С₃-С₈ циклоалкил, или С_б-С]₀ арил,

- 32 018618 или его соль.

6. Соединение по п.1, имеющее структуру *₆ где п равно 3-8;

X означает С-К₁₁ или Ν, где К₁₁ означает Н, ОН, 8Н, Р, С1, 8О₂К₇, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₇, где К₇ означает С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С₆-С₁₀ арил;

К₂ означает Н или ΝΚ₃Κ₄, где К₃ и К₄ независимо означают С₁-С₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил; и

К₅ означает ОН или 8Н и

К₆ и К₁₂ независимо означают Н, ОН, 8Н, Р, С1, 8О₂К₁₅, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₁₅, где К₁₅ означает С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С₆-С₁₀ арил и

К₁₃ и К₁₄ независимо означают Н, 8Н, Р, С1, 8О₂К₁₅, NΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₁₅, где К₁₅ означает С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С₆-С₁₀ арил;

или его соль.

7. Соединение по п.6, имеющее структуру «6 где п равно 3-8;

X означает СН или Ν;

К₁ означает Н или 8Н;

К₂ означает Н или ΝΚ₃Κ₄, где К₃ и К₄ независимо означают С₁-С₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил;

К₅ означает ОН или 8Н и

К₆ означает Н, ОН, 8Н, Р, С1, 8О₂К₇, NΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₇, где К₇ означает С₁-С₆алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С₆-С₁₀ арил; или его соль.

8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К₅ или К₆ означает 8Н, и ароматическое кольцо, содержащее группу 8Н, является бензольным, аза- или полиазаароматическим пяти- или шестичленным кольцом.

9. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает СН, К₅ означает 8Н, К₆ означает Н и п равно 4.

10. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ означает 8Н, К₂ означает Н, X означает СН, К₅означает 8Н, К₆ означает Н и п равно 6.

11. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает Ν, К₅ означает 8Н, К₆ означает Н и п равно 4.

12. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ означает Н, К₂ означает ΝΚ₃Κ₄, где К₃ и К₄ означают С₁ алкил, X означает СН, К₅ означает 8Н, К₆ означает Н и п равно 4.

13. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает Ν, К₅ означает 8Н, К₆ означает С1 и п равно 4.

14. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает Ν, К₅ означает 8Н, К₆ означает Н и п равно 5.

15. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ означает Н, К₂ означает ΝΚ₃Κ₄, где К₃ и К₄ означают Н, X означает СН, К₅ означает 8Н, К₆ означает Н, и п равно 4.

16. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает СН, К₅ означает 8Н, К₆ означает С1 и п равно 4.

17. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает СН, К₅ означает 8Н, К₆ означает метокси и п равно 4.

18. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает СН, К₅ означает 8Н, К₆ означает Н и п равно 5.

19. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает СН, К₅ означает 8Н, К₆ означает Н и п равно 6.

20. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К₁ и К₂ означают Н, X означает СН, К₅ означает 8Н, К₆ означает Н и п равно 9.

21. Соединение по любому из пп.1-7, имеющее структуру

- 33 018618 где К₈ означает Н, или или его соль.

22. Соединение по любому из пп.1-7, имеющее структуру или его соль.

23. Соединение, имеющее структуру

- 34 018618 где К₈ означает С‘-С₆ алкил или С₆-С₁₀ арил, или его соль

24. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Способ уменьшения объема опухоли, сверхэкспрессирующей ядерный рецептор-корепрессор (Ν-СоК), включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.24.

26. Способ по п.23, в котором опухоль, сверхэкспрессирующая ядерный рецептор-корепрессор (ΝСоК), является опухолью головного мозга.

27. Способ ингибирования активности гистондезацетилазы (НЭАС), включающий контактирование НОАС с соединением по п.22.

28. Способ по п.27, в котором НОАС является гистондезацетилазой 3 (НЭАС3).

29. Способ по п.27, в котором НОАС является гистондезацетилазой 4 (НЭАС4).

30. Способ ингибирования репликации ВИЧ, включающий контактирование ВИЧ-инфицированной клетки с соединением по любому из п.22.

31. Способ ингибирования гипертрофии сердца, включающий введение пациенту количества соединения по п.22, эффективного для ингибирования гипертрофии сердца.

32. Способ лечения пациента, страдающего раком молочной железы, раком ободочной кишки, крупноклеточным раком легкого, аденокарциномой легкого, мелкоклеточным раком легкого, раком желудка, раком печени, аденокарциномой яичника, раком поджелудочной железы, раком предстательной железы, промиелоцитарным лейкозом, хроническим миелоцитарным лейкозом или острым лимфолейкозом, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.24.

33. Способ ингибирования роста грибка, включающий контактирование грибка с соединением по п.22.

34. Способ получения соединения, имеющего структуру где η равно 3-10;

X означает С-К_п или Ν, где К_п означает Н, ОН, 8Н, Г, С1, 8О₂К₇, NΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₇, где К₇ означает С‘-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С₆-С₁₀ арил;

О

Ν1Λ

Ζ означает ^;

К₂ означает Н или где К₃ и К₄ независимо означают Н, С‘-С₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил;

К₅ означает ОН или 8Н;

К₆ и К₁₂ независимо означают Н, ОН, 8Н, Г, С1, 8О₂К₁₅, NΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₁₅, где К₁₅ означает С‘-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С₆-С₁₀ арил и

К₁₃ и К₁₄ независимо означают Н, 8Н, Г, С1, 8О₂К₁₅, NΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₁₅, где К₁₅ означает С‘-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил или С₆-С₁₀ арил, включающий:

а) взаимодействие соединения, имеющего структуру туру где К₁₆ означает где К8 означает или Ν Н₂, К₉ означает Н или или Ν Н₂, с соединением, имеющим структуру и с соединением, имеющим струк- 35 018618 т

где К₁₀ означает Н или Ме; т равно 1 или 2, и когда т равно 1, α отсутствует, Υ означает ОН или 8Η; или когда т равно 2, α присутствует, и Υ означает 8, с образованием соединения, имеющего структуру где Ζ означает

35. Способ по п.34, предназначенный для получения соединения, имеющего структуру где η равно 3-9; X означает СН или Ν;

К₁ означает Н;

К₂ означает Н или ΝΚ₃Κ4, где К₃ и К4 независимо означают Н, С₁-С₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил;

К5 означает ОН или 8Η и

Кб означает Н, ОН, 8Η, Р, С1, 8О₂К₇, ΝΟ₂, трифторметил, метокси или СО-К₇, где К₇ означает С₁-С₆алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или арил;

включающий:

а) взаимодействие соединения, имеющего структуру с соединением, имеющим структуру н ^ΗΟγΗ^ΝγΟ(Βυ о о в присутствии одного или нескольких первых приемлемых реагентов, образующих амидную связь, первого приемлемого основания и первого приемлемого растворителя с образованием соединения, имеющего структуру

Ь) обработку продукта, полученного на стадии а), в приемлемых условиях снятия защиты с образованием соединения, имеющего структуру которое получают в виде свободного основания или соли;

с) взаимодействие продукта, полученного на стадии Ь), с соединением, имеющим структуру в присутствии одного или нескольких вторых приемлемых реагентов, образующих амидную связь, второго приемлемого основания и второго приемлемого растворителя с образованием соединения, имеющего структуру

- 36 018618 где т равно 1 или 2 и когда т равно 1, α отсутствует, Υ означает ОН или 8Н; или когда т равно 2, α присутствует и Υ означает 8.

36. Способ по п.35, дополнительно включающий:

7-й день

Фиг. 21

Фиг. 22