EA018440B1 - Композиции конъюгатов пэг-интерферон альфа - Google Patents

Композиции конъюгатов пэг-интерферон альфа Download PDF

Info

Publication number
EA018440B1
EA018440B1 EA200970509A EA200970509A EA018440B1 EA 018440 B1 EA018440 B1 EA 018440B1 EA 200970509 A EA200970509 A EA 200970509A EA 200970509 A EA200970509 A EA 200970509A EA 018440 B1 EA018440 B1 EA 018440B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
peg
interferon alpha
composition according
composition
interferon
Prior art date
Application number
EA200970509A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970509A1 (ru
Inventor
Санджай Бандиопадхиай
Венкатесан Натараджан
Санджив Кумар Мендиратта
Панкадж Раманбхай Пател
Original Assignee
Кадила Хелзкэр Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Хелзкэр Лимитед filed Critical Кадила Хелзкэр Лимитед
Publication of EA200970509A1 publication Critical patent/EA200970509A1/ru
Publication of EA018440B1 publication Critical patent/EA018440B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым лиофилизованным и стабилизированным составам конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа и к способу их получения. Новые составы конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа, о которых сообщают авторы настоящего изобретения, требуют меньшего цикла лиофилизации и являются более конкурентноспособными.

Description

Настоящее изобретение относится новым лиофилизированным и стабилизированным композициям конъюгатов ПЭГ -интерферон альфа и к способам их получения.
Предпосылки к созданию изобретения
Основным недостатком терапевтического применения большинства биологических лекарственных соединений является то, что их вводят парентеральным путем, например внутривенно (ί.ν.), подкожно (8.е.), внутримышечно (1.ш.) и т.д., что означает, что их доставка пациенту связана с болью и дискомфортом. Далее, из-за своего обычно короткого времени полувыведения биологические лекарственные соединения требуют частого ввода пациенту для поддержания терапевтически эффективной концентрации лекарственного вещества в крови. Многие типы инъекций, которые не могут вводиться самостоятельно, требуют частых визитов в клинику, добавляя пациенту дополнительный дискомфорт. Существует множество примеров таких биологических лекарств, которые требуют частого ввода. Интерферон альфа-2а (КоГегоп, КосНе) 2-Ь (Ιηΐτοη А, 8сНеппд АО), две рекомбинантные формы интерферона альфа человека, используемые при лечении хронических гепатитов В и С, имеют период полвыведения из сыворотки крови менее 12 ч (МсНи1сЫ8Оп, е1 а1., Епд1. 1. Меб. 1998, 339, 1485-1492, О1ие, е1 а1., СИп. Рйатшасо1. ТНег. 2000, 68, 556-567) и поэтому требуют введения три раза в неделю. Повторные инъекции интерферона бета-1Ь (Ве1а81етоп) требуются также при лечении пациентов с рассеянным склерозом (М8). Рекомендованным дозированием является подкожное введение через день. Другим примером лекарственного соединения, где требуются повторные инъекции, является фильграстин (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ГКСФ), где инъекции делаются ежедневно на протяжении двух недель лечения.
Одним весьма успешным и хорошо воспринимаемым способом преодоления вышеназванных недостатков частых инъекций больших доз для поддержания пороговых уровней лекарственного соединения в организме является увеличение периода полувыведения ш νί\Ό терапевтического белка путем конъюгации его с полимером, предпочтительно полиэтиленгликолем (ПЭГ). Молекулы ПЭГ со своими длинными цепями не только создают защитный экран вокруг ПЭГированной молекулы лекарственного средства в водном растворе, понижая тем самым антигенность белковых лекарственных средств, в тоже время защищая их от воздействия протеаз, но они дополнительно помогают увеличить время циркуляционного полувыведения лекарства увеличением его гидродинамического объема, что понижает его потери за счет механизмов фильтрации сетью почечных клубочков. После своего отделения от молекул белка молекулы ПЭГ очищаются без каких-либо структурных изменений, и их клиренс пропорционален их молекулярному весу. О конъюгации белков к ПЭГ сообщалось, начиная с 1970-х годов. Обычно фрагменты ПЭГ присоединяют к белку путем первоначальной активации фрагмента ПЭГ, а затем реакции его с боковой цепью радикала лизина и/или с Ν-терминальной аминогруппой белка. Наиболее часто используемым ПЭГ является монофункциональный ПЭГ, так как этот фрагмент сопротивляется сшивке и агрегированию. Один такой пример описан Οηνίδ, е1 а1. в патенте США 4179337. Конъюгаты ПЭГ-протеин были образованы реакцией биологически активного вещества с мольной избыточной концентрацией сильно активированного полимера, имеющего концевую связующую группу, безотносительно к тому, где полимер будет присоединен к белку, приводящему к физиологически активной неиммуногенной водорастворимой полипептидной композиции. О ПЭГировании интерферонов сообщалось в патентах США 4766106 и 4917888, в которых описан, среди прочего, бета-интерферон, конъюгированный с активированными полимерами, включающими мПЭГ-2,4,6-трихлор-8-триазин, мПЭГ-№сукцинимидилглутарат или мПЭГ-№сукцинимидилсукцинат. Одно такое раскрытие в патенте США 5951974 описывает конъюгацию интерферона к практически неиммуногенному полимеру на участке гистидина. Другое такое раскрытие в патенте США 5981709 описывает конъюгат альфа-интерферон-полимер с относительно долгого периода циркуляционного полувыведения ш νί\Ό.
Некоторые имеющиеся в продаже ПЭГированные терапевтические белки включают ΑΌΑΟΕΝ (ПЭГированная бычья аденозин-деаминаза), который используют для лечения сцепленного с Ххромосомой синдрома острой комбинированной иммуногенности; ΡΕΟΑ8Υ8 (ПЭГированный альфаинтерферон 2а), который используют при лечении гепатита С; РЕС-1п1гоп (ПЭГированный альфаинтерферон 2Ь) для хронического гепатита С; Опсакраг (ПЭГированная Ь-аспарагиназа) для лечения острой лимфобластной лейкемии у пациентов, которые гиперчувствительны к нативной немодифицированной форме Ь-аспарагиназы; и №и1а81а (ПЭГированный рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) для химиотерапии рака, вызванного нейтропенией.
Вирус гепатита С (НСУ) является одной из главных причин заболеваний печени в мире. Им поражено в мире почти 200 млн людей. Было показано, что интерферон в комбинации с рибавирином являются эффективными при снижении вирусной нагрузки у пациентов с хроническим гепатитом С, однако его следует давать три раза в неделю. ПЭГ-интерферон альфа-2Ь является ковалентным конъюгатом рекомбинантного интерферона альфа-2Ь с монометоксиПЭГ в молярном соотношении 1:1 (О1ие Р., е1 а1., Сйп. РйатшасоН ТНег. 2000; 68; 556-567). Средний период полуабсорбции ПЭГ-интерферона альфа-2Ь в 5 раз больше, чем у неконъюгированного с ПЭГ интерферона альфа-2Ь. Средний период полувыведения составляет 40 ч у пациентов с инфекцией гепатита С. Другим продуктом является ПЭГ-интерферон альфа-2а, который имеет молекулу в 40 кДа с разветвленной цепью с каждой цепью ПЭГ со средним моле
- 1 018440 кулярным весом в 20 кДа. Две цепи монометокси ПЭГ присоединены через гидролитически стабильные уретановые связи к молекуле лизинового линкера: одна к альфа-аминогруппе лизина, а другая - к εаминогруппе лизина. Средний период полуабсорбции ПЭГ-интерферона альфа-2а в 10 раз больше, чем у неприсоединенного к ПЭГ интерферона альфа-2а. Средний период полувыведения составляет примерно 60 ч у пациентов с инфекцией гепатита С. Оба эти улучшенные продукты требуют режима введения только один раз в неделю.
Хотя некоторые конъюгаты белок-полимер стабильны в жидком виде, другие нестабильны. Например, в отличие от случая конъюгата ПЭГ-интерферон альфа-2а, где ПЭГирование приводит к стабильной уретановой связи, которая изначально стабильна в водной среде, продукт ПЭГ-интерферон альфа 2Ь, который содержит ПЭГ, главным образом присоединенный к гистидиновой (Ηίδ 34) группе, сильно нестабилен в жидком виде. Для таких конъюгатов белок-полимер следует использовать такие методы, как лиофилизация (сушка вымораживанием) - процесс, благодаря которому воду сублимируют из композиции после того, как она заморожена, что может обеспечить стабильность биологически активного продукта в течение желаемого периода времени. Таким образом, для того чтобы получить стабильную композицию ПЭГ-интерферон альфа-2Ь, необходимо осторожно лиофилизировать композицию с подходящими криопротектором (криопротекторами) или лиопротектором (лиопротекторами) и стабилизатором, которые стабилизируют конъюгаты ПЭГированного интерферона альфа для предотвращения отщепления от них ПЭГ во время и после лиофилизации - явления, обычно связанного с продуктом ПЭГинтерферон альфа-2Ь. Далее, кроме криопротектора и стабилизаторов лиофилизированная композиция содержит также наполнитель для увеличения количества твердого вещества в сосуде.
Конкретным путем решения проблемы нестабильности уретановой связи по группе Ηίδ 34 в случае ПЭГ-интерферона альфа-2Ь является использование композиции, которая была описана в патенте США 6180096, где конъюгаты ПЭГ-интерферон альфа-2Ь лиофилизировали в присутствии буфера, криопротекторов, стабилизатора и растворителя и где одна такая композиция содержит дисахарид сахарозу в качестве криопротектора вместе с дигидратом одноосновного фосфата натрия и безводным двухосновным фосфатом натрия в качестве буфера, с полисорбатом-80 в качестве стабилизатора и водой в качестве растворителя. Хотя такая композиция имела коммерческий успех при лечении гепатита С, она тем не менее связана с несколькими проблемами, некоторые из которых были тщательно проработаны в другой патентной заявке, \¥О 2006/020720, которая указывает на продолжительные циклы лиофилизации, приводящие к увеличенной стоимости производства и к более высокому содержанию влаги, связанные с продажным препаратом, как на некоторые из причин для того, чтобы открыть и описать новые составы в \УО 2006/020720. В \УО 2006/020720 авторы описывают другой модифицированный состав ПЭГинтерферон альфа-2Ь, в которой криопротектор включает по меньшей мере 60% трегалозы, буферные компоненты включают дигидрат одноосновного фосфата натрия и безводный двухосновный фосфат натрия, и где состав дополнительно включает полисорбат-80 в качестве стабилизатора и воду в качестве растворителя, и который способен преодолеть описанные выше проблемы промышленного приготовления смеси. Необходимость дополнительной разработки составов для защиты конъюгатов ПЭГинтерферон альфа-2Ь не может быть лучше подчеркнута, чем тем фактом, что владельцы патента США 6180096 (коммерческий состав) и заявители \УО 2006/020720 работают в одной и той же компании, §сйепид Согрогабоп. которая продолжает разрабатывать и раскрывать новые лиофилизованные составы для ПЭГ-ИФН альфа-2Ь.
Существует потребность разработки составы ПЭГ-интерферон альфа дополнительно к существующим с целью не только защитить конъюгат ПЭГ-интерферон альфа во время и после лиофилизации, но также и иметь долговременное хранение при комнатной температуре, когда композиция лиофилизирована в соответствующем контейнере. Такой способ получения состава должен быть легким в осуществлении и более рентабельным, чем те, которые используют для приготовления смеси в настоящее время (на основе сахарозы). Современные коммерческие составы ПЭГ-интерферон альфа-2Ь на основе сахарозы (какие описаны в патенте США 6180096) имеют довольно продолжительный цикл лиофилизации примерно в 5 суток. Составы, раскрытые в настоящем изобретении, используют цикл лиофилизации, который значительно короче по времени приблизительно 24-48 ч, что должно помочь значительно снизить стоимость производства этого лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к новым лиофилизованным и стабилизированным составам конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа и к способу их получения.
Осуществление изобретения
Главная цель изобретения - предложить новые лиофилизированные и стабилизированные составы конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа.
Один из вариантов осуществления изобретения относится к способу получения новых составов конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым лиофилизованным и стабилизированным составам конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа и к способу (способам) их получения. Получение составов включает составление конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа с подходящими криопротектором (криопротекторами),
- 2 018440 стабилизатором (стабилизаторами) и растворителем, необязательно с подходящими эксципиентами, которую затем лиофилизуют.
Должно быть ясно, что настоящее изобретение не ограничено концентрациями компонентов в новых составах, которые раскрыты в описании изобретения.
Конъюгаты ПЭГ-интерферон альфа согласно настоящему изобретению представляют собой молекулы интерферона альфа или их вариантов, ковалентно связанные с одной молекулой или с несколькими молекулами ПЭГ. Конъюгаты ПЭГ-интерферон альфа согласно настоящему изобретению могут включать интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь или интерферон альфа-2с и их подходящие варианты. Предпочтительно конъюгат ПЭГ-интерфорон альфа представляет собой моноПЭГированный интерферон альфа-2Ь.
Полимеры являются молекулами, включающими ковалентно связанные повторяющиеся химические элементарные звенья. Части приблизительный молекулярный вес полимера обозначают числом, следующим за названием повторяющегося химического элементарного звена. Например, ПЭГ12000 или полиэтиленгликоль (12000) относится к полимеру полиэтиленгликоля, имеющему средний молекулярный вес приблизительно 12000 Да.
Конъюгация полимеров к белкам может дать в результате единичную молекулу полимера, конъюгированную к белку, или множество таких конъюгаций к единичному белку. Степень конъюгации зависит от условий реакции и желаемого результата. В предпочтительном осуществлении конъюгат ПЭГинтерферон альфа в составах по настоящему изобретению включает единичный интерферон альфа-2Ь, конъюгированный к единичной молекуле ПЭГ. В еще одном предпочтительном варианте осуществления конъюгат ПЭГ-интерферон альфа в составах по настоящему изобретению включает единичный интерферон альфа-2Ь, конъюгированный к единичному ПЭГ12000. В особо предпочтительном варианте осуществления молекула интерферона альфа-2Ь присоединена к молекуле ПЭГ12000 уретановой связью. Некоторые способы получения конъюгатов ПЭГ -ИФН известны в практике, и такие способы и получаемые такими способами продукты рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Примеры таких способов для получения этого конъюгата белок-полимер можно найти в патенте США 5612460 ЩаПркку) и патенте США 5711944 (СйЬей с1 а1.). Без ограничения объема настоящего изобретения, когда такой конъюгат белок-полимер используют при получении растворов по настоящему изобретению, предпочтительная концентрация конъюгата ПЭГ-интерферон альфа составляет от 0,03 до 2,0 мг интерферона альфа на 1 мл.
Когда единичная молекула интерферона альфа связана с единичной молекулой ПЭГ-12000, получаемые в результате конъюгаты ПЭГ-интерферон альфа могут быть в форме единственного позиционного изомера или смеси позиционных изомеров. При осуществлении настоящего изобретения одна такая смесь позиционных изомеров может означать, что один конъюгат ПЭГ-интерферон альфа соединен по гистидиновой группе молекулы интерферона альфа, в то время как другой конъюгат ПЭГ-интерферон альфа скреплен по другому месту молекулы интерферона альфа, например по лизиновой группе.
Для сохранения конъюгата ПЭГ-интерферон альфа в наиболее стабильной и активной форме может быть использована лиофилизация. Лиофилизация представляет собой процесс сушки замораживанием, при котором замороженную водную смесь обрабатывают для удаления воды. Обычно процесс включает сублимацию воды из водных растворов, обычно в условиях пониженного давления. После лиофилизации конъюгат (конъюгаты) ПЭГ-интерферон альфа могут храниться в течение продолжительных периодов времени.
Однако во время и после лиофилизации конъюгаты ПЭГ-интерферон альфа подвергаются повреждению (И8 6.180.096). Следовательно, необходимо должным образом составлять рецептуру конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа, чтобы защитить их от разложения во время и после лиофилизации. Кроме того, было бы также полезно, если бы такие составы обеспечили физическую прочность композиции.
Настоящее изобретение защищает конъюгаты ПЭГ-интерферон альфа от повреждения путем включения их в композиции, которые предотвращают повреждение во время и после лиофилизации. Хотя настоящее изобретение не ограничено конкретным составом в составах, описанных здесь, используют подходящие буфер (буферы), стабилизатор (стабилизаторы), криопротектор (криопротекторы) и/или лиопротектор (лиопротекторы), наполнитель (наполнители) и растворитель (растворители), по одному или в подходящей комбинации, необязательно с другими подходящими эксципиентами, в дополнение к конъюгату ПЭГ-интерферон альфа. Различные возможные комбинации выбранных групп буферов, стабилизаторов и криопротекторов, как описано ниже, могут быть использованы для приготовления новых составов по настоящему изобретению.
Буферы пригодны для поддержания рН состава. Буферная система, которая может быть использована, представляет собой сукцинат натрия, который обеспечивает желаемый интервал рН. Предпочтительный интервал рН составляет от 4,5 до 7,1, предпочтительно 6,5-7,1 и наиболее предпочтительно составляет 6,8. Предпочтительная молярная концентрация находится в интервале от 0,001 до 0,5 мол.%. Для поддержания желаемого интервала рН могут быть использованы также другие буферные системы.
Термин криопротекторы обычно включает агенты, которые обеспечивают стабильность белка при напряжениях, вызванных замораживанием, однако этот термин включает также агенты, которые обеспе
- 3 018440 чивают стабильность, например, сыпучих композиций во время хранения от воздействий, не вызванных замораживанием. Примеры подходящих криопротекторов включают лактозу. Термин криопротектор включает агенты, которые обеспечивают стабильность белка во время удаления воды из системы во время процесса сушки, предположительно поддерживая должную конформацию белка водородными связями. Криопротекторы могут также оказывать лиопротекторное действие, поэтому термины криопротектор и лиопотектор использованы здесь взаимозаменяемо.
Стабилизирующий агент используют для предотвращения адсорбции конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа на поверхностях из стекла и нержавеющей стали технологического оборудования, используемого для приготовления и хранения композиции. Подходящими стабилизаторами, которые могут быть использованы, являются додецилсульфат натрия (8Ό8), полисорбаты (например, Ро1узогЬа!е 20, 40 или 80, по одному или в комбинации). Примеры могут быть из класса производных поли(окси-1,2-этандиила). Одним из таких предпочтительных стабилизаторов является моноолеат полиоксиэтилен-20-сорбитана, полисорбат-80 (Г\сееп-80) в предпочтительной концентрации от 0,01 до 1 мг/мл.
Настоящее изобретение не ограничено конкретным криопротектором или каким-либо конкретным количеством. Криопротектор может быть использован индивидуально или в подходящих комбинациях. В одном осуществлении криопротектор присутствует в количестве от 0,05 до 90%, предпочтительно от 0,05 до 50% и наиболее предпочтительно в количестве 0,15-20% в расчете на суммарную массу раствора ПЭГ-интерферона альфа. В конкретном примере, где в качестве криопротектора используют одну лактозу, предпочтительная концентрация составляет 10-100 мг/мл.
Подходящим растворителем для настоящих композиций является вода, предпочтительно растворителем может быть вода для инъекций.
Другие подходящие эксципиенты могут быть, необязательно, добавлены в композиции. Такие эксципиенты включают глицин в подходящей концентрации для того, чтобы дополнительно стабилизировать композицию.
Новые композиции конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа готовят, используя подходящие сочетания буфера, стабилизатора, криопротектора (криопротекторов) и/или лиопротектора (лиопротекторов) и растворителя, необязательно с другими эксципиентами, и подходящим образом лиофилизируют и хранят в виде сухого порошка, который должен быть восстановлен перед употреблением.
Приготовленные таким образом композиции содержат эффективное количество биологически активных конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа и используются при лечении некоторых заболеваний, таких как гепатиты В и С, рак и т.д. Они предпочтительно используются в виде водных растворов для инъекций.
Следующие неограничительные примеры поясняют описанные фармацевтические композиции по настоящему изобретению и способы осуществления изобретения для получения стабильной фармацевтической дозировочной формы конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа. Должно быть ясно, что примеры являются иллюстративными, и те другие подходящие модификации/дополнения и т.п., которые полностью находятся в сфере компетенции специалистов, подразумеваются охватываемыми объемом изобретения.
Примеры.
Различные составы конъюгированного белка ПЭГ-интерферон альфа-2Ь, растворенного в натрийсукцинатном буфере, готовили в присутствии лактозы при различных условиях эксперимента для лиофилизации в стеклянных сосудах для того, чтобы получить в этих композициях стабильный конъюгированный белок ПЭГ-интерферон альфа-2Ь. После лиофилизации пробы хранили при 5(±3°С), и в разные периоды времени пробы восстанавливали водой для анализа. Восстановленные пробы анализировали на визуальную прозрачность, содержание белка, антивирусную активность и концентрацию свободного интерферона. При анализе антивирусной активности свежеприготовленный не введенный в композицию очищенный конъюгат ПЭГ-интерферон альфа-2Ь показывает специфичную активность в интервале от 0,2x108 до 0,8x105 межд. ед. на 1 мг белка интерферона.
Пример 1. Конъюгат ПЭГ-интерферон альфа, приготовленный известными ранее способами, растворяли в водной среде, содержащей 10 мМ натрий-сукцинатного буфер с рН 6,8, лактозу (18 мг/мл) и полисорбат-80 (0,1 мг/мл), как суммировано в табл. 1.
Таблица 1
Компоненты композиции ПЭГ-интерферон альфа. Конъюгат, представленный для лиофилизации
Компоненты Концентрации
ПЭГ12000-интерферон альфа 2Ь 0,178 мг/мл*
Сукцинат натрия, рН 6,8 10 мМ
Лактоза 18 мг/мл
Полисорбат-80 0,1 мг/мл
Очищенная вода 0,7 мл
* в расчете на массу белка
Лиофилизацию проводили, помещая охарактеризованный выше раствор в стеклянные контейнеры с последующей загрузкой стеклянных контейнеров в лиофилизатор при давлении окружающей среды и
- 4 018440 температуре между 10 и 30°С. Образцы постепенно замораживали регулируемым образом под давлением окружающей среды и при температуре между -40 и -55°С за период от 3 до 12 ч. Затем замороженные образцы подвергали первичной сушке на стадии, проводимой обычным образом, в течение по меньшей мере 16 ч при различных температурах в интервале от -45 до 0°С, поддерживая в это время вакуум с давлением от 66,7 кПа (500 торр) до 6,67 кПа (50 торр). После циклов первичной сушки проводили циклы вторичной сушки в течение по меньшей мере 6 ч под вакуумом под давлением между 2,666 и 4,0 кПа (20 и 30 торр). По завершении циклов лиофилизации стеклянные контейнеры, содержащие лиофилизированные лепешки, выгружали при давлении и температуре окружающей среды.
После лиофилизации сосуды, содержащие лиофилизированные лепешки без дефектов (таких как разрушившиеся лепешки, или покрывшиеся корочкой лепешки, или съежившиеся лепешки, или оплавленные лепешки и т.п.), собирали и хранили при 5(±3)°С до использования для дальнейшего анализа. Образцы восстанавливали водой для анализа в различные периоды времени, как указано в табл. 2. Восстановленные растворы проверяли на визуальную прозрачность. Стабильность конъюгата ПЭГинтерферон альфа в лиофилизированной композиции оценивали, сравнивая содержание белка, антивирусную активность и концентрацию свободного интерферона (степень отсоединения от ПЭГ), наличествующие в растворе до и после лиофилизации (табл. 2).
Таблица 2
Стабильность введенного в композицию конъюгата ПЭГ-интерферон альфа после лиофилизации
Пример 2.
Конъюгат ПЭГ-интерферон альфа растворяли в водной среде, содержащей 10 мМ натрийсукцинатного буфер с рН 6,8, лактозу (100 мг/мл) и полисорбат-80 (0,1 мг/мл), как суммировано в табл.
3.
Таблица 3
Компоненты композиции ПЭГ-интерферон альфа. Конъюгат, представленный для лиофилизации
Компоненты Концентрации
ПЭГ12000-интерферон альфа 2Ь 0,178 мг/мл*
Сукцинат натрия, рН 6,8 10 мМ
Лактоза 100 мг/мл
Полисорбат-8 0 0,1 мг/мл
Очищенная вода 0,7 мл
* в расчете на массу белка
Лиофилизацию проводили, помещая охарактеризованный выше раствор в стеклянные контейнеры с последующей загрузкой стеклянных контейнеров в лиофилизатор при давлении окружающей среды и температуре между 10 и 30°С. Образцы постепенно замораживали регулируемым образом под давлением окружающей среды и при температуре между -40 и -55°С за период от 3 до 12 ч.
Затем замороженные образцы подвергали циклам первичной сушки при температуре между -35 и 45°С, поддерживая в это время вакуум с давлением от 66,7 кПа (500 торр) до 6,67 кПа (50 торр). После циклов первичной сушки проводили циклы вторичной сушки в течение по меньшей мере 6 ч под вакуумом с давлением между 2,666 и 4,0 кПа (20 и 30 торр). По завершении циклов лиофилизации стеклянные контейнеры, содержащие лиофилизированные лепешки, выгружали при давлении и температуре окружающей среды.
После лиофилизации сосуды, содержащие лиофилизированные лепешки без дефектов, собирали и хранили при 5(±3)°С до использования для дальнейшего анализа. Образцы восстанавливали водой для анализа в различные периоды времени, как указано в табл. 4. Восстановленные растворы проверяли на визуальную прозрачность. Стабильность конъюгата ПЭГ-интерферон альфа в лиофилизированной композиции оценивали, сравнивая содержание белка, антивирусную активность и концентрацию свободного интерферона (степень отсоединения от ПЭГ), наличествующие в растворе до и после лиофилизации, как показано в табл. 4.
- 5 018440
Таблица 4
Стабильность введенного в композицию конъюгата ПЭГ-интерферон альфа после лиофилизации
Время (мес) Т-ра ±3°С Актив- ность (МЕ/мг) % влаги свободного ИНФ Визуальная прозрачность
мкг/ам пулу % от началь ного
начало 123,2 98,6 0,58x10® 0, 25 0, 84 ПР
1 5 119 95, 4 0,35x10® НО 0, 69 ПР
3 116 93 0,72x10® НО 0,79 ПР
НО - не определялось, ПР - прозрачный раствор
Пример 3.
Конъюгат ПЭГ-интерферон альфа при 0,2 мг/мл растворяли в водной среде, содержащей 10 мМ натрий-сукцинатного буфер с рН, смесь криопротекторов, включающую лактозу (57,1 мг/мл) и трегалозу (31,4 мг/мл), и полисорбат-80 (0,1 мг/мл), как суммировано в табл. 5.
Таблица 5
Компоненты композиции ПЭГ-интерферон альфа. Конъюгат, представленный для лиофилизации
Компоненты Концентрации
ПЭГ12000-интерферон альфа 2Ь 0,178 мг/мл *
Сукцинат натрия, рН 6,8 10 мМ
Лактоза 57,1 мг/мл
Трегалоза 31,4 мг/мл
Полисорбат-80 0, 1 мг/мл
Очищенная вода 0,7 мл
* в расчете на массу белка
Лиофилизацию проводили, помещая охарактеризованный выше раствор в стеклянные контейнеры с последующей загрузкой стеклянных контейнеров в лиофилизатор при давлении окружающей среды и температуре между 10 и 30°С. Образцы постепенно замораживали регулируемым образом под давлением окружающей среды и при температуре между -40 и -55°С за период от 3 до 12 ч. Затем замороженные образцы подвергали циклам первичной сушки при температуре между -35 и -45°С, поддерживая в это время вакуум с давлением от 66,7 кПа (500 торр) до 6,67 кПа (50 торр). После циклов первичной сушки проводили циклы вторичной сушки в течение по меньшей мере 6 ч под вакуумом под давлением между
2,666 и 4,0 кПа (20 и 30 торр). По завершении циклов лиофилизации стеклянные контейнеры, содержащие лиофилизированные лепешки, выгружали при давлении и температуре окружающей среды.
После лиофилизации сосуды, содержащие лиофилизированные лепешки без дефектов, собирали и хранили при 5(±3)°С до использования для дальнейшего анализа. Образцы восстанавливали водой для анализа в различные периоды времени, как указано в табл. 6. Восстановленные растворы проверяли на визуальную прозрачность. Стабильность конъюгата ПЭГ-интерферон альфа в лиофилизированной композиции оценивали, сравнивая содержание белка, антивирусную активность и концентрацию свободного интерферона (степень отсоединения от ПЭГ), наличествующие в растворе до и после лиофилизации, как показано в табл. 6.
Таблица 6
Стабильность введенного в композицию конъюгата ПЭГ-интерферон альфа после лиофилизации
Время (мес) Т-ра ±3°С Активность (МЕ/мг) % влаги % свобод- ного ИНФ Визуальная прозрачность
мкг/ам пулу % от началь ного
начало 123,2 98,56 0,72x10® 0, 23 0, 91 ПР
1 115,18 92,2 0,5x10® НО 0,78 ПР
3 5 118,7 95 0,51x10® НО 0, 92 ПР
НО - не определялось, ПР - прозрачный раствор
Пример 4.
Конъюгат ПЭГ-интерферон альфа при 0,2 мг/мл растворяли в водной среде, содержащей 10 мМ натрий-сукцинатного буфер с рН 6,8, лактозу (40 мг/мл), трегалозу (16 мг/мл), глицин (1,05 мг/мл) и полисорбат-80 (0,1 мг/мл), как суммировано в табл. 7.
- 6 018440
Таблица 7
Компоненты композиции ПЭГ-интерферон альфа. Конъюгат, представленный для лиофилизации
Компоненты Концентрации
ПЭГ12000-интерферон альфа 2Ь 0,178 мг/мл*
Сукцинат натрия, рН 6,8 10 мМ
Лактоза 4 0 мг/мл
Трегалоза 16 мг/мл
Глицин 1,05 мг/мл
Полисорбат-80 0,1 мг/мл
Очищенная вода 0,7 мл
* в расчете на массу белка
Лиофилизацию проводили, помещая охарактеризованный выше раствор в стеклянные контейнеры с последующей загрузкой стеклянных контейнеров в лиофилизатор при давлении окружающей среды и температуре между 10 и 30°С. Образцы постепенно замораживали регулируемым образом под давлением окружающей среды и при температуре между -40 и -55°С за период от 3 до 12 ч. Затем замороженные образцы подвергали циклам первичной сушки при температуре между -35 и -45°С, поддерживая в это время вакуум с давлением от 66,7 кПа (500 торр) до 6,67 кПа (50 торр). После циклов первичной сушки проводили циклы вторичной сушки в течение по меньшей мере 6 ч под вакуумом под давлением между
2,666 и 4,0 кПа (20 и 30 торр). По завершении циклов лиофилизации стеклянные контейнеры, содержащие лиофилизированные лепешки, выгружали при температуре и давлении окружающей среды.
После лиофилизации сосуды, содержащие лиофилизированные лепешки без дефектов, собирали и хранили при 5(±3)°С до использования для дальнейшего анализа. Образцы восстанавливали водой для анализа в различные периоды времени, как указано в табл. 8. Восстановленные растворы проверяли на визуальную прозрачность. Стабильность конъюгата ПЭГ-интерферон альфа в лиофилизированной композиции оценивали, сравнивая содержание белка, антивирусную активность и концентрацию свободного интерферона (степень отсоединения от ПЭГ), наличествующие в растворе до и после лиофилизации, как показано в табл. 8.
Таблица 8
Стабильность введенного в композицию конъюгата ПЭГ-интерферон альфа после лиофилизации
Время (мес) Т-ра ±3°С Актив- ность (МЕ/мг) % влаги свобод- ного ИНФ Визуальная прозрачность
мкг/ам пулу % от началь ного
начало 5 124,2 99, 4 0,48х108 1, 96 0,84 ПР
3 НО НО 0,26х108 2,43 1, 61 ПР
6 НО НО 0,45х108 НО 1,87 ПР
9 122,2 97,8 0,85x10® 2,33 2,20 ПР
НО - не определялось, ПР - прозрачный раствор
Пример 5.
Конъюгат ПЭГ-интерферон альфа при 0,2 мг/мл растворяли в водной среде, содержащей 10 мМ натрий-сукцинатного буфер с рН 6,8, лактозу (57,1 мг/мл), трегалозу (22,8 мг/мл), полисорбат-80 (0,1 мг/мл) и дополнительно глицин (1,05 мг/мл), как суммировано в табл. 9.
Таблица 9
Компоненты композиции ПЭГ-интерферон альфа. Конъюгат, представленный для лиофилизации
Компоненты Концентрации
ПЭГ12000-интерферон альфа 2Ь 0,143 мг/мл*
Сукцинат натрия, рН 6,8
Лактоза
Трегалоза
Глицин
Полисорбат-80
Очищенная вода мМ
57,1 мг/мл
22,8 мг/мл
1,05 мг/мл
0,1 мг/мл
0,7 мл * в расчете на массу белка
Лиофилизацию проводили, помещая охарактеризованный выше раствор в стеклянные контейнеры с последующей загрузкой стеклянных контейнеров в лиофилизатор при давлении окружающей среды и температуре между 10 и 30°С. Образцы постепенно замораживали регулируемым образом под давлением окружающей среды и при температуре между -40 и -55°С за период от 3 до 12 ч. Затем замороженные образцы подвергали циклам первичной сушки при температуре между -35 и -45°С, поддерживая в это время вакуум с давлением от 66,7 кПа (500 торр) до 6,67 кПа (50 торр). После циклов первичной сушки проводили циклы вторичной сушки в течение по меньшей мере 6 ч под вакуумом под давлением между
2,666 и 4,0 кПа (20 и 30 торр). По завершении циклов лиофилизации стеклянные контейнеры, содержа
- 7 018440 щие лиофилизированные лепешки, выгружали при температуре и давлении окружающей среды.
После лиофилизации сосуды, содержащие лиофилизированные лепешки без дефектов, собирали и хранили при 5(±3)°С до использования для дальнейшего анализа. Образцы восстанавливали водой для анализа в различные периоды времени, как указано в табл. 10. Восстановленные растворы проверяли на визуальную прозрачность. Стабильность конъюгата ПЭГ-интерферон альфа в лиофилизированной композиции оценивали, сравнивая содержание белка, антивирусную активность и концентрацию свободного интерферона (степень отсоединения от ПЭГ), наличествующие в растворе до и после лиофилизации, как показано в табл. 10.
Таблица 10
Стабильность введенного в композицию конъюгата ПЭГ-интерферон альфа после лиофилизации
Время (мес) Т-ра ±3°С Актив- ность (МЕ/мг) % влаги % свобод- ного ИНФ Визуальная прозрачность
мкг/ам пулу % от началь ного
начало 100,7 100,7 0,48х108 1, 16 3,23 ПР
3 НО НО 0,24x10® НО 2,28 ПР
6 5 94,3 94,3 0,38x10® НО 3,20 ПР
НО - не определялось, ПР - прозрачный раствор
Содержание свободного ИНФ во всех вышеприведенных примерах определяли, используя анализ методом высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (НР8ЕС).
Новые лиофилизированные и стабилизированные композиции конъюгатов ПЭГ-интерферон альфа, описанные в настоящем изобретении, обладают следующими преимуществами:
1) приводят к технологической простоте;
2) влекут за собой использование криопротекторов и/или лиопротекторов, которые менее гигроскопичны по природе;
3) обеспечивают лучшую физическую прочность лиофилизированных композиций;
4) все вышеуказанные факторы вносят свой вклад в эффективность затрат на способ по данному изобретению.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая конъюгаты ПЭГ-интерферон альфа, буфер, стабилизатор, криопротектор и растворитель, в котором указанный буфер представляет собой сукцинат натрия, а указанным криопротектором является лактоза.
  2. 2. Композиция по п.1, в которой стабилизатор выбирают из додецилсульфата натрия или из подходящих полисорбатов.
  3. 3. Композиция по п.2, в которой полисорбат выбран из Ро1узогЬа1е 20, 40 или 80.
  4. 4. Композиция по пп.1-3, которая дополнительно содержит в качестве криопротектора трегалозу.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой концентрация указанных конъюгатов ПЭГинтерферон альфа составляет от 0,03 до 2,0 мг/мл.
  6. 6. Композиция по п.1, в которой концентрация натрий-сукцинатного буфера находится в интервале от 0,001 до 0,5 % мол.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, где рН указанной композиции находится в интервале от 4,0 до 6,8.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, в которой указанный стабилизатор присутствует в концентрации от 0,01 до 1,0 мг/мл.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, в которой концентрация криопротектора находится между 10 и 100 мг/мл.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, в которой указанным растворителем является вода.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, где композиция дополнительно включает глицин.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, в котором указанные конъюгаты ПЭГ-интерферон альфа включают преимущественно единичные молекулы ПЭГ, конъюгированные с единичными молекулами интерферона альфа.
  13. 13. Композиция по любому из пп.1-12, в которой указанные молекулы интерферона альфа выбраны из группы, состоящей из интерферона альфа-2а, интерферона альфа-2Ь, интерферона альфа-2с и их подходящих вариантов.
  14. 14. Композиция по п.13, в которой указанные молекулы интерферона альфа являются интерфероном альфа-2Ь.
  15. 15. Способ получения композиции по п.1 в форме лиофилизированного порошка, включающий:
    а) получение композиции по п.1 и
    - 8 018440
    Ь) лиофилизацию указанной композиции.
  16. 16. Лиофилизованная композиция, полученная согласно способу по п.15.
  17. 17. Лиофилизованная композиция по п. 16, которая может быть восстановлена водой.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970509A 2006-11-24 2007-11-16 Композиции конъюгатов пэг-интерферон альфа EA018440B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1936MU2006 2006-11-24
PCT/IN2007/000549 WO2008062481A2 (en) 2006-11-24 2007-11-16 Formulations of peg-interferon alpha conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970509A1 EA200970509A1 (ru) 2009-12-30
EA018440B1 true EA018440B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=39430186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970509A EA018440B1 (ru) 2006-11-24 2007-11-16 Композиции конъюгатов пэг-интерферон альфа

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8367054B2 (ru)
EP (2) EP2097068B1 (ru)
JP (2) JP5138699B2 (ru)
BR (1) BRPI0717674A2 (ru)
DK (1) DK2097068T3 (ru)
EA (1) EA018440B1 (ru)
ES (1) ES2431054T3 (ru)
HK (1) HK1134774A1 (ru)
PL (1) PL2097068T3 (ru)
PT (1) PT2097068E (ru)
WO (1) WO2008062481A2 (ru)
ZA (1) ZA200903636B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2097068T3 (pl) * 2006-11-24 2013-12-31 Cadila Healthcare Ltd Preparaty koniugatów PEG-interferon alfa
WO2010064258A2 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Intas Biopharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulations of interferon conjugates
CA2888442A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Lupin Limited Stable pharmaceutical composition of peginterferon alpha-2b
US9212357B2 (en) 2012-12-03 2015-12-15 Omrix Biopharmaceuticals Ltd. Thrombin solution and methods of use thereof
EP3007720A4 (en) * 2013-06-09 2016-12-07 Efranat Ltd COMPOSITION COMPRISING THE GC MACROPHAGE ACTIVATION FACTOR AND USES THEREOF
RU2572800C1 (ru) * 2014-09-22 2016-01-20 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новый состав, содержащий конъюгат пэг и интерферон-альфа-2бета, обладающий сниженной болезненностью при введении
CN104940902B (zh) * 2015-05-29 2018-08-10 北京凯因科技股份有限公司 一种聚乙二醇集成干扰素变异体的稳定溶液
US11690799B2 (en) 2018-04-19 2023-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Microneedle system for applying interferon
KR102658659B1 (ko) * 2018-04-19 2024-04-17 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 인터페론 적용을 위한 마이크로니들 시스템
CN113797318B (zh) * 2021-10-26 2023-06-30 深圳科兴药业有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180096B1 (en) * 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
WO2004076474A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Intermune, Inc. Polyethylene glycol modified interferon compositions and methods of use thereof
WO2006020720A2 (en) * 2004-08-12 2006-02-23 Schering Corporation Stable pegylated interferon formulation

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
EP0082481B2 (en) * 1981-12-23 1990-09-12 Schering Corporation Stabilised alpha-interferon formulations and their preparation
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US5324844A (en) 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5951974A (en) * 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
AU691225B2 (en) 1993-11-10 1998-05-14 Schering Corporation Improved interferon polymer conjugates
WO1996024369A1 (en) * 1995-02-06 1996-08-15 Genetics Institute, Inc. Formulations for il-12
JPH1121250A (ja) * 1997-07-02 1999-01-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 医薬製剤
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US20040161776A1 (en) * 2001-10-23 2004-08-19 Maddon Paul J. PSMA formulations and uses thereof
WO2003049760A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 Intermune, Inc. Compositions and method for treating hepatitis virus infection
US7208145B2 (en) * 2002-12-31 2007-04-24 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymeric reagents comprising a ketone or a related functional group
US20090214472A1 (en) * 2004-03-01 2009-08-27 Enzon Pharmaceuticals Inc. Interferon-beta polymer conjugates
PL2097068T3 (pl) * 2006-11-24 2013-12-31 Cadila Healthcare Ltd Preparaty koniugatów PEG-interferon alfa

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180096B1 (en) * 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
WO2004076474A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Intermune, Inc. Polyethylene glycol modified interferon compositions and methods of use thereof
WO2006020720A2 (en) * 2004-08-12 2006-02-23 Schering Corporation Stable pegylated interferon formulation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MONKARSH S.P. ET AL.: "Positional isomers of monopegylated interferon alpha-2a: isolation, characterization, and biological activity", ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, ACADEMIC PRESS INC. NEW YORK, vol. 247, no. 2, 1 May 1997 (1997-05-01), pages 434-440, XP002092303, ISSN: 0003-2697, the whole document *
THANOU M. ET AL.: "POLYMER-PROTEIN AND POLYMER-DRUG CONJUGATES IN CANCER THERAPY", CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, PHARMAPRESS, US, vol. 4, no. 6, 1 June 2003 (2003-06-01), pages 701-709, XP008041394, ISSN: 1472-4472, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008062481A2 (en) 2008-05-29
US8367054B2 (en) 2013-02-05
JP2010510978A (ja) 2010-04-08
ZA200903636B (en) 2010-07-28
HK1134774A1 (en) 2010-05-14
WO2008062481A3 (en) 2008-12-11
JP5138699B2 (ja) 2013-02-06
EP2097068A2 (en) 2009-09-09
EA200970509A1 (ru) 2009-12-30
PT2097068E (pt) 2013-10-23
DK2097068T3 (da) 2013-10-28
BRPI0717674A2 (pt) 2014-04-08
JP2012250995A (ja) 2012-12-20
EP2422770A1 (en) 2012-02-29
PL2097068T3 (pl) 2013-12-31
US20100074865A1 (en) 2010-03-25
ES2431054T3 (es) 2013-11-22
EP2097068B1 (en) 2013-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018440B1 (ru) Композиции конъюгатов пэг-интерферон альфа
KR950014915B1 (ko) 탈시알로당단백-포함화합물
US6250469B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EP2117514B1 (en) Compositions comprising peg- interferon alpha conjugates and raffinose as cryoprotectant
JP4971160B2 (ja) 安定するｐｅｇ化インターフェロン処方物
RU2613905C2 (ru) Жидкие композиции длительно действующего конъюгата интерферона альфа
CZ292775B6 (cs) Fyziologicky aktivní konjugát polyethylenglykol-interferon alfa, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
RU2447083C1 (ru) НОВЫЙ ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНЫЙ ВЫСОКООЧИЩЕННЫЙ СТАБИЛЬНЫЙ КОНЪЮГАТ ИНТЕРФЕРОНА α С ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕМ, ПРЕДСТАВЛЕННЫЙ ОДНИМ ПОЗИЦИОННЫМ ИЗОМЕРОМ ПЭГ-NαH-ИФН, С УМЕНЬШЕННОЙ ИММУНОГЕННОСТЬЮ, С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ БИОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, И ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ
EP1066059B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EA021610B1 (ru) Жидкое противовирусное лекарственное средство

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU