EA018259B1 - Substituted quinazolines - Google Patents
Substituted quinazolines Download PDFInfo
- Publication number
- EA018259B1 EA018259B1 EA200900740A EA200900740A EA018259B1 EA 018259 B1 EA018259 B1 EA 018259B1 EA 200900740 A EA200900740 A EA 200900740A EA 200900740 A EA200900740 A EA 200900740A EA 018259 B1 EA018259 B1 EA 018259B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- anagrelide
- pharmaceutically acceptable
- compound
- compounds
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к 3- и 5-замещенным аналогам селективного, понижающего количество тромбоцитов препарата анагрелида с пониженным потенциалом для развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, которые должны улучшить соблюдение больным назначенного режима лечения и безопасность в лечении миелопролиферативных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к определенным производным имидазохиназолина, которые эффективны в качестве агентов, понижающих уровень тромбоцитов у человека. Соединения настоящего изобретения функционируют путем ингибирования мегакариоцитопоэза и, следовательно, образования тромбоцитов.The present invention relates to 3- and 5-substituted analogues of a selective, platelet-lowering anagrelide drug with a reduced potential for the development of side effects from the cardiovascular system, which should improve patient compliance with the prescribed treatment regimen and safety in the treatment of myeloproliferative diseases. In particular, the present invention relates to certain imidazoquinazoline derivatives that are effective as human platelet lowering agents. The compounds of the present invention function by inhibiting megakaryocytopoiesis and hence platelet formation.
Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Анагрелида гидрохлорид (АдгуНп®, Хадпй®) является новым, орально вводимым имидазохиназолином, который селективно уменьшает количество тромбоцитов у человека и применяется для этих целей при лечении таких миелопролиферативных заболеваний, как эссенциальная тромбоцитемия, в которых повышенное количество тромбоцитов может подвергнуть пациента повышенному тромботическому риску. Химическая структура анагрелида, 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-она гидрохлорида моногидрата показана как гидрохлорида моногидрат следующей формулы:Anagrelide hydrochloride (AdguNp®, Khadpy®) is a new, orally administered imidazoquinazoline that selectively reduces the number of platelets in humans and is used for these purposes in the treatment of myeloproliferative diseases such as essential thrombocythemia, in which an increased platelet count may put the patient at high risk for thrombosis. The chemical structure of anagrelide, 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo [2,1-b] quinazolin-2 (3H) -one hydrochloride monohydrate is shown as the hydrochloride monohydrate of the following formula:
О приготовлении анагрелида гидрохлорида говорится в патентах США №№ 3932407, ΒΕ 31617 и 4146718.The preparation of anagrelide hydrochloride is described in US patent No. 3932407, No. 31617 and 4146718.
Анагрелид является ценным, высокоселективным, понижающим уровень тромбоцитов препаратом. В исследованиях ίη νίίτο мегакариоцитопоэза у человека было сделано предположение, что ίη νίνο его тромбоцитопеническая активность изначально является результатом ингибирующего воздействия на созревание мегакариоцита. Анагрелид ингибировал индуцируемый тромбопоэтином (ТПО) мегакариоцитопоэз дозозависимым образом с расчетной 1С50 ~26 нМ, что говорит о том, что он является высокоактивным препаратом. Анагрелид не воздействует на эритроидную или миеломоноцитарную дифференцировку, стимулированную эритропоэтином или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, демонстрируя селективность этого соединения по отношению к мегакариоцитарному ряду.Anagrelide is a valuable, highly selective, platelet lowering drug. In studies of ίη νίίτο megakaryocytopoiesis in humans, it was suggested that ίη νίνο its thrombocytopenic activity was originally the result of an inhibitory effect on the maturation of megakaryocytes. Anagrelide inhibited thrombopoietin (TPO) induced megakaryocytopoiesis in a dose-dependent manner with a calculated 1C 50 ~ 26 nM, which suggests that it is a highly active drug. Anagrelide does not affect erythroid or myelomonocytic differentiation stimulated by erythropoietin or granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, demonstrating the selectivity of this compound with respect to the megakaryocyte series.
Доказано, что лекарство, которое существует как в США, так и в Европе, обладает значительной клинической ценностью в лечении миелопролиферативных заболеваний, таких как эссенциальная тромбоцитемия. Анагрелид проявил себя как препарат, эффективный и селективный в отношении понижения и поддержания количества тромбоцитов близко или в пределах физиологического диапазона у пациентов с тромбоцитемией на фоне миелопролиферативного нарушения. Время до полного ответа, определяемое количеством тромбоцитов < 600х109/л, колебалось от 4 до 12 недель. У большинства пациентов количество тромбоцитов может быть понижено и поддерживаться при дозе от 1 до 3 мг/день.It has been proven that a drug that exists both in the US and in Europe has significant clinical value in the treatment of myeloproliferative diseases, such as essential thrombocythemia. Anagrelide has proven to be a drug that is effective and selective for lowering and maintaining platelet counts close to or within the physiological range in patients with thrombocythemia against a background of myeloproliferative disorder. The time to complete response, determined by the number of platelets <600x10 9 / l, ranged from 4 to 12 weeks. In most patients, platelet counts can be lowered and maintained at a dose of 1 to 3 mg / day.
В ранних испытаниях на волонтерах наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями на применение лекарства, помимо головной боли, были учащенное сердцебиение, постуральное головокружение и тошнота. Во время обследования пациентов чаще всего неблагоприятными реакциями на применение лекарства были головная боль, учащенное сердцебиение, отеки/задержка жидкости, тошнота/рвота, диарея, головокружение и боли в животе. Эти эффекты, по-видимому, обусловлены вторичной фармакологией сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с анагрелидом, являющиеся результатом его ингибирующего воздействия на человеческую фосфодиэстеразу III (ΡΌΕ III). Анагрелид является мощным ингибитором фермента ΡΌΕ III с величиной ГС50, равной ~29 нМ (для сравнения, милринон, классический ингибитор ΡΌΕ III, [С?50=170-350 нМ). Ингибирование ΡΌΕ III миокарда приводит к положительной инотропной активности (увеличение силы сокращения сердечных мышц) и периферическому расширению сосудов. Такие сердечно-сосудистые проявления этого ингибирования обычно наблюдают ся у классических положительных инотропных препаратов, милринона и еноксимона, и поэтому применяются при непродолжительном неотложном лечении ишемической болезни сердца. Однако при лечении так называемых скрытых заболеваний (т.е. бессимптомных), таких как эссенциальная тромбоцитемия, побочные сердечно-сосудистые явления в виде учащенного сердцебиения и тахикардии, связанные с анагрелидом, ограничивают его эффективность и значительный процент пациентов - по имеющимся сведениям между 25 и 50% - не могут переносить лекарство при длительном лечении.In early volunteer trials, the most frequently reported adverse reactions to medication use, in addition to headache, were heart palpitations, postural dizziness, and nausea. During the examination of patients, the most frequent adverse reactions to the use of the drug were headache, palpitations, swelling / fluid retention, nausea / vomiting, diarrhea, dizziness, and abdominal pain. These effects are apparently due to the secondary pharmacology of cardiovascular diseases associated with anagrelide, resulting from its inhibitory effect on human phosphodiesterase III (ΡΌΕ III). Anagrelide is a potent inhibitor of the ΡΌΕ III enzyme with a GS50 value of ~ 29 nM (for comparison, milrinone, the classical ΡΌΕ III inhibitor, [C? 50 = 170-350 nM). Inhibition of ΡΌΕ III myocardium leads to positive inotropic activity (an increase in the force of contraction of the heart muscles) and peripheral vasodilation. Such cardiovascular manifestations of this inhibition are usually observed in classical positive inotropic drugs, milrinone and enoximon, and therefore are used for short-term emergency treatment of coronary heart disease. However, in the treatment of so-called latent diseases (i.e. asymptomatic), such as essential thrombocythemia, adverse cardiovascular events in the form of heart palpitations and tachycardia associated with anagrelide, limit its effectiveness and a significant percentage of patients - according to reports, between 25 and 50% - can not tolerate the drug with prolonged treatment.
Свойства анагрелида ингибировать активность ΡΌΕ III совершенно отличаются от его понижающего тромбоциты антимегакариоцитарного действия. Действительно, изучение показало отсутствие корреляции между активностью в качестве ингибитора ΡΌΕ III и антимегакариоцитарным действием анагрелида и его основного фармакологически активного метаболита, 3-гидроксианагрелид (3-ОН анагрелид или 3-НА, в прошлом он же 8ΡΌ604 или ВСН24426). Неожиданно было обнаружено, что в качестве ингибитора ΡΌΕ III последний является более чем в 40 раз сильнее анагрелида. Однако в отношении ингиThe properties of anagrelide to inhibit ΡΌΕ III activity are completely different from its platelet-lowering antimegakaryocytic effect. Indeed, the study showed the absence of a correlation between the activity of an ΡΌΕ III inhibitor and the antimegakaryocytic effect of anagrelide and its main pharmacologically active metabolite, 3-hydroxyanagrelide (3-OH anagrelide or 3-HA, in the past it was 8ΡΌ604 or VSN24426). It was unexpectedly discovered that, as an inhibitor of ΡΌΕ III, the latter is more than 40 times stronger than anagrelide. However, in relation to Inga
- 1 018259 бирования мегакариоцитопоэза (и, следовательно, потенциала уменьшения тромбоцитов) он был не сильнее, чем исходное лекарственное средство. Активный метаболит анагрелида, 3-НА, присутствует ίη νίνο в количествах, в 2-3 раза превышающих его количество в исходном лекарственном препарате со стандартными воздействиями. Таким образом, можно предположить, что 3-ОН анагрелид, по-видимому, является основным фактором, способствующим фармакологическому действию лекарственного препарата.- 1 018259 of the cure of megakaryocytopoiesis (and, therefore, the potential for platelet reduction), it was not stronger than the original drug. The active metabolite of anagrelide, 3-HA, contains ίη νίνο in amounts 2-3 times higher than its amount in the initial drug with standard effects. Thus, it can be assumed that 3-OH anagrelide is apparently the main factor contributing to the pharmacological effect of the drug.
В дополнение к нежелательным побочным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы, связанным с ингибированием ΡΌΕ III, возникающее повышение концентрации циклического аденозинмонофосфата (сАМР) может приводить к антиагрегационному эффекту. Несмотря на то что сначала это свойство может оказаться полезным для пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, предрасположенных к высокому риску возникновения тромботических осложнений, такие антитромбоцитарные эффекты, в случае превышения, могут иметь геморрагические осложнения и в конечном итоге могут быть нежелательными. В действительности, геморрагические события, которые иногда наблюдались у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, лечение которых проводилось анагрелидом, могли возникнуть изза комбинации антиагрегационных эффектов, которым значительно способствовал 3-ОН анагрелид, и скачкообразного снижения количества тромбоцитов, усугубленное синергидным взаимодействием с аспирином, который часто назначается параллельно (было доказано, что у некоторых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией концентрация 3-ОН анагрелида в плазме может превышать ίη νίίτο значения 1С50 для ингибирования агрегации тромбоцитов в 3 раза).In addition to the unwanted side effects of the cardiovascular system associated with inhibition of III, the resulting increase in the concentration of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) can lead to an antiaggregatory effect. Despite the fact that at first this property may be useful for patients with essential thrombocythemia who are prone to a high risk of thrombotic complications, such antiplatelet effects, if exceeded, can have hemorrhagic complications and may ultimately be undesirable. In fact, the hemorrhagic events that were sometimes observed in patients with essential thrombocythemia treated with anagrelide could result from a combination of antiaggregation effects significantly promoted by 3-OH anagrelide, and an abrupt decrease in platelet count, aggravated by a synergistic interaction with aspirin, which is often prescribed in parallel (it was proved that in some patients with essential thrombocythemia, the concentration of 3-OH anagrelide in the plasma may exceed ίη νίίτο values of 1С 50 for inhibition of platelet aggregation by 3 times).
Опосредованные ΡΌΕ III побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, связанные с терапией анагрелидом, подразумевают переключение многих пациентов на единственную значимую альтернативную терапию, а именно терапию гидроксимочевиной. Однако этот препарат является простым химическим антиметаболитом, который ингибирует рибонуклеотиддифосфатредуктазу (ΒΝΡ). тем самым подавляя синтез ДНК. Рибонуклеотиддифосфатредуктаза катализирует превращение рибонуклеозидов в деоксирибонуклеозиды, которые являются строительными блоками для ДНК синтеза и восстановления. Ингибирование рибонуклеотиддифосфатредуктазы объясняет цитостатические и - самое важное мутагенные эффекты этого соединения, а также его понижающее тромбоциты действие. Гидроксимочевина таким образом официально классифициурется как допустимый человеческий канцероген. Помимо обладания потенциалом к индуцированию лейкозной трансформации гидроксимочевина связана с индуцированием трудно поддающихся лечению язв ноги.ΡΌΕ III-mediated side effects from the cardiovascular system associated with anagrelide therapy imply switching many patients to the only significant alternative therapy, namely hydroxyurea therapy. However, this drug is a simple chemical antimetabolite that inhibits ribonucleotide diphosphate reductase (ΒΝΡ). thereby inhibiting DNA synthesis. Ribonucleotide diphosphate reductase catalyzes the conversion of ribonucleosides to deoxyribonucleosides, which are the building blocks for DNA synthesis and reduction. Inhibition of ribonucleotide diphosphate reductase explains the cytostatic and - the most important mutagenic effects of this compound, as well as its platelet-lowering effect. Hydroxyurea is thus officially classified as a valid human carcinogen. In addition to possessing the potential to induce leukemic transformation, hydroxyurea is associated with the induction of difficult to treat foot ulcers.
При встрече с проблемой выбора вариантов лечения возникла явная необходимость в новом агенте для лечения тромбоцитемии, который является селективным в своем воздействии на мегакариоцитопоэз, но обладающий пониженными или минимальными побочными явлениями. Несмотря на то что анагрелид предлагает некоторую селективность в своем механизме действия, существуют такие ограничения в его применении, которые связаны с сердечно-сосудистыми эффектами в результате его вторичной фармакологии и которым значительно способствует активный метаболит анагрелида, 3-гидроксианагрелид.When faced with the problem of choosing treatment options, there was a clear need for a new agent for the treatment of thrombocythemia, which is selective in its effect on megakaryocytopoiesis, but with reduced or minimal side effects. Despite the fact that anagrelide offers some selectivity in its mechanism of action, there are limitations in its use that are associated with cardiovascular effects as a result of its secondary pharmacology and which are greatly facilitated by the active metabolite of anagrelide, 3-hydroxyanagrelide.
Метаболизм анагрелида в целом протекает чрезвычайно быстро, что приводит к не совсем идеальному фармакинетическому профилю лекарственного препарата. Обычно период полураспада анагрелида составляет всего 1.5 ч (2.5 ч для метаболита), что неизбежно влечет за собой многократное введение лекарства (до 4 раз в день). Это в сочетании с профилем побочного действия может привести к плохому соблюдению больным назначенного режима лечения. Кроме того, анагрелид подвергается высокому эффекту первого захвата (>50%), что приводит к значительной межиндивидуальной вариабельности достигнутых воздействий и, следовательно, потенциальной вариабельности ответа на прием лекарственного препарата. Также воздействие фармакологически активного метаболита сильно различается между пациентами, поскольку его образование зависит от СУР^, фермента, чья экспрессия сильно зависит от воздействия индуцирующих агентов, как, например, сигаретный дым. В целом, это может приводить к необходимости более аккуратного титрования дозы для пациентов, проходящих лечение анагрелидом.Metabolism of anagrelide as a whole proceeds extremely rapidly, which leads to an not-so-ideal pharmacokinetic profile of the drug. Typically, the half-life of anagrelide is only 1.5 hours (2.5 hours for the metabolite), which inevitably entails repeated administration of the drug (up to 4 times a day). This, combined with a side effect profile, can lead to poor patient compliance with the prescribed treatment regimen. In addition, anagrelide undergoes a high first-uptake effect (> 50%), which leads to significant interindividual variability of the achieved effects and, therefore, the potential variability of the response to taking the drug. Also, the effects of a pharmacologically active metabolite vary greatly between patients, since its formation depends on SUR ^, an enzyme whose expression is highly dependent on the effects of inducing agents, such as cigarette smoke. In general, this may necessitate a more accurate dose titration for patients undergoing anagrelide treatment.
Американский патент И8 4256748 раскрывает ряд имидазо[2,1-Ь]хиназолин-2(3Н)-онов, которые имеют аналогичную анагрелиду структуру и считаются эффективными в терапии тромбозов вследствие их антиагрегационного действия на тромбоциты, опосредованное ингибированием ΡΌΕ III. Однако это раскрытие не оценивает исключительно особый антимегакариоцитарный потенциал (уменьшение числа тромбоцитов), который может иметь отношение к некоторым аналогам.American patent I8 4256748 discloses a number of imidazo [2,1-b] quinazolin-2 (3H) -ones, which have a similar anagrelide structure and are considered effective in the treatment of thrombosis due to their anti-aggregation effect on platelets mediated by inhibition of III. However, this disclosure does not evaluate solely a specific antimegakaryocytic potential (decrease in platelet count), which may be related to some analogues.
Теоретически существует потребность в том, чтобы соединения, которые проявляют антимегекариоцитарную активность, в то же время имели пониженный уровень ингибирующей активности в отношении ΡΌΕ III и, следовательно, побочных воздействий на сердечно-сосудистую систему.Theoretically, there is a need for compounds that exhibit antimegecariocytic activity, at the same time, have a reduced level of inhibitory activity against в III and, consequently, side effects on the cardiovascular system.
Целью настоящего изобретения является устранение разных недостатков или улучшение свойств, известных в данной области соединений. Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение производного анагрелида, которое имеет улучшенную активность и/или пониженную сердечнососудистую токсичность по сравнению с известными в данной области соединениями в лечении заболеваний, для которых модуляция мегакариоцитопоэза обеспечивает эффективное лечение. Соединения настоящего изобретения особенно полезны, потому что они проявляют меньшую ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы III (ΡΌΕ III) и, кроме того, удивительным образом сохраняют своиThe aim of the present invention is to eliminate various disadvantages or improve the properties known in this field of compounds. Thus, it is an object of the present invention to provide an anagrelide derivative that has improved activity and / or reduced cardiovascular toxicity compared to compounds known in the art in the treatment of diseases for which modulation of megakaryocytopoiesis provides an effective treatment. The compounds of the present invention are especially useful because they exhibit less inhibitory activity against phosphodiesterase III (ΡΌΕ III) and, in addition, surprisingly retain their
- 2 018259 антимегакариоцитарные и, следовательно, понижающие тромбоциты свойства.- 2 018259 antimegakaryocytic and therefore platelet lowering properties.
Также желательно, чтобы соединения настоящего изобретения имели улучшенный фармакинетический профиль для содействия соблюдению больным назначенного режима лечения и обеспечения стабильности ответной реакции на терапию. Таким образом, еще одной целью является обеспечение соединений с хорошей длительностью действия, т.е. длинным периодом полураспада ίη νίνο. К тому же, еще одной целью является обеспечение соединений, которые будут доступными по причине относительно удобных процессов синтеза.It is also desirable that the compounds of the present invention have an improved pharmacokinetic profile to facilitate patient compliance with the prescribed treatment regimen and to ensure a stable response to therapy. Thus, another goal is to provide compounds with a good duration of action, i.e. long half-life ίη νίνο. In addition, another goal is to provide compounds that will be available due to relatively convenient synthesis processes.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, удовлетворяют некоторым или всем перечисленным выше целям.The compounds described in the present invention satisfy some or all of the above objectives.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Нами было обнаружено, что аналоги анагрелида, в которых основной центр метаболизма является заблокированным соответствующей группой, вероятно должны иметь не только улучшенную фармакинетику, но также лучший профиль побочного действия. Следует ожидать, что это приведет к лучшей переносимости и улучшению соблюдения больным назначенного режима лечения, что позволит более широкому спектру пациентов получать эффективное лечение.We have found that anagrelide analogues, in which the main metabolic center is blocked by the corresponding group, probably should have not only improved pharmacokinetics, but also a better side effect profile. It should be expected that this will lead to better tolerance and better patient compliance with the prescribed treatment regimen, which will allow a wider range of patients to receive effective treatment.
Соединения настоящего изобретения являются полезными по двум причинам: они имеют значительно меньшую ингибирующую активность по отношению к ΡΌΕ III, чем 3-гидроксианагрелид, хотя еще сохраняют сильную антимегакариоцитарную активность. Безусловно, эти соединения имеют терапевтические показатели, которые, по-видимому, являются более благоприятными, чем показатели для самого анагрелида.The compounds of the present invention are useful for two reasons: they have significantly less inhibitory activity against ΡΌΕ III than 3-hydroxyanagrelide, although they still retain strong antimegakaryocytic activity. Of course, these compounds have therapeutic indicators, which, apparently, are more favorable than indicators for the anagrelide itself.
В одном варианте настоящее изобретение охватывает аналоги анагрелида, включающие 3-, 5-, 3,3или 5,5-замещенные соединения анагрелида. Так, например, в 3-замещенных производных пресистемный метаболизм в 3-гидроксианагрелид является фактически заблокированным. Удивительно, что эти соединения все еще проявляют хорошую антимегакариоцитарную активность. Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к аналогам анагрелида, включающим 3-замещенные производные, в которых пресистемный метаболизм в соответствующий 3-гидроксианагрелид фактически заблокирован. В случае 5-замещенных соединений можно ожидать, что большая группа более эффективна, чем более маленькая группа. Можно ожидать, что такие группы, как ΐ-бутил, и другие большие блокирующие группы являются самыми полезными, когда они замещены в положении 5. Ожидается, что заместитель, включающий большую группу в положении 5, будет пространственно затруднять доступ в положение 3 благодаря метаболизирующему активному центру цитохрома. Это должно ингибировать образование кардиоактивного метаболита, 3-гидроксианагрелида.In one embodiment, the present invention encompasses anagrelide analogs comprising 3-, 5-, 3.3, or 5.5-substituted anagrelide compounds. So, for example, in 3-substituted derivatives, the presystemic metabolism of 3-hydroxyanagrelide is actually blocked. Surprisingly, these compounds still exhibit good antimegakaryocytic activity. Thus, one aspect of the present invention relates to anagrelide analogs comprising 3-substituted derivatives in which the presystemic metabolism of the corresponding 3-hydroxyanagrelide is virtually blocked. In the case of 5-substituted compounds, it can be expected that the larger group is more effective than the smaller group. It can be expected that groups such as ΐ-butyl and other large blocking groups are most useful when substituted at position 5. It is expected that a substituent including a large group at position 5 will spatially hinder access to position 3 due to the metabolizing active the center of cytochrome. This should inhibit the formation of a cardioactive metabolite, 3-hydroxyanagrelide.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо сольватAccording to one aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof
в которой К1, В2, В3 и В4 независимо друг от друга представляют водород или блокирующую группу, которая функционирует для прямого или непрямого предотвращения метаболической реакции в положении 3 замещения; или в которой В1 и В2 и/или В3 и В4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют блокирующую группу, которая функционирует для прямого или непрямого предотвращения метаболической реакции в каждом положении 3 замещения, при этом остаток групп от В1 до В4 является водородом;in which K 1 , B 2 , B 3, and B 4 independently represent hydrogen or a blocking group that functions to directly or indirectly prevent a metabolic reaction at position 3 of substitution; or in which B 1 and B 2 and / or B 3 and B 4 together with the carbon atom to which they are attached form a blocking group that functions to directly or indirectly prevent a metabolic reaction at each substitution position 3, with the remainder of the groups from B 1 to B 4 is hydrogen;
В5 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; 5 is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo and iodo;
В6 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;B 6 is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo and iodo;
В7 и В8 независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, галогено, циано, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С1-6алкокси и С1-6галогеналкокси; иB 7 and B 8 are independently selected from the group consisting of H, halo, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy; and
В9 является Н, С1-6алкилом или группой I ионов металлов;B 9 is H, C 1-6 alkyl or a group I of metal ions;
при условии, что, когда В1, В2, В3 и В4 не все являются водородом или один из В1 и В2 является метилом и В3 и В4 являются водородом, другие В1 и В2 водородом не являются.with the proviso that when B 1 , B 2 , B 3 and B 4 are not all hydrogen or one of B 1 and B 2 is methyl and B 3 and B 4 are hydrogen, the other B 1 and B 2 are not hydrogen.
В одном вариантеIn one embodiment
В1 и В2 независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, циано, С1-6алкил, 8С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, в которых указанные алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С1-4алкилсульфонил и СООН; С1-6гидроксиалкил; С1-6карбоксиалкил и сульфид; илиB 1 and B 2 are independently selected from the group consisting of H, cyano, C 1-6 alkyl, 8C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl groups may be optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-4 alkylsulfonyl and COOH; C 1-6 hydroxyalkyl; C 1-6 carboxyalkyl and sulfide; or
В1 и В2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8карбоциклическое кольцо, которое может быть факультативно замещенным от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С1-4галогеналкил, С1-4алкилсульфонилB 1 and B 2 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 carbocyclic ring, which may optionally be substituted by 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, nitro , C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkylsulfonyl
- 3 018259 и СООН; или- 3 018259 and COOH; or
К1 и К2 вместе представляют С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связью с кольцом, и которое может быть факультативно замещенным от одной до трех группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, С1-4галогеналкил и СООН.K 1 and K 2 together represent a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group directly bonded by a double bond to the ring, and which may be optionally substituted with one to three groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, C 1-4 haloalkyl and COOH.
В предпочтительном наборе соединений К1 представляет собой факультативно замещенную С1-4алкильную или С3-8циклоалкильную группу.In a preferred set of compounds, K 1 is an optionally substituted C 1-4 alkyl or C 3-8 cycloalkyl group.
В предпочтительном наборе соединений К2 представляет собой факультативно замещенную С1-4алкильную группу или С3-8циклоалкил.In a preferred set of compounds, K 2 is an optionally substituted C 1-4 alkyl group or C 3-8 cycloalkyl.
В другом предпочтительном наборе соединений К1 и К2 вместе образуют факультативно замещенную С3-8циклоалкильную группу. Самой предпочтительной является циклопропиловая группа.In another preferred set of compounds, K 1 and K 2 together form an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group. Most preferred is a cyclopropyl group.
Другие предпочтительные соединения представляют собой те, в которых по меньшей мере один из К1 и К2 является -С(Н)п(Р)т или -С(Н)п(Р)т-С(Н)р(Р)ч, где т=2 или 3, и п=(3-т), и р=2 или 3, и с|=(3-р).Other preferred compounds are those in which at least one of K 1 and K 2 is —C (H) p (P) t or —C (H) p (P) t —C (H) p (P) h , where m = 2 or 3, and n = (3-m), and p = 2 or 3, and c | = (3-p).
Более предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из К1 и К2 являлся СР3 или СНР2. Более всего предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из К1 и К2 являлся СР3.More preferably, at least one of K 1 and K 2 is CP3 or CHP2. Most preferably, at least one of K 1 and K 2 is CP3.
В одном варианте предпочтительно, чтобы К1 являлся метилом, циклопропилом, СР3 или СНР2. Более предпочтительно, чтобы К1 являлся метилом или циклопропилом. Более предпочтительно, чтобы К1 являлся метилом. В одном варианте предпочтительно, чтобы К2 являлся метилом, циклопропилом, СР3 или СНР2. Более предпочтительно, чтобы К2 являлся метилом или циклопропилом. Более всего предпочтительно, чтобы К2 являлся метилом.In one embodiment, it is preferred that K 1 is methyl, cyclopropyl, CP3, or CHP2. More preferably, K 1 is methyl or cyclopropyl. More preferably, K 1 is methyl. In one embodiment, it is preferred that K 2 is methyl, cyclopropyl, CP3, or CHP 2 . More preferably, K 2 is methyl or cyclopropyl. Most preferably, K 2 is methyl.
В одном вариантеIn one embodiment
К3 и К4 независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей: Н; циано; С1-6алкил, 8С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, в которых указанные алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С1-4алкилсульфонил и СООН; С1-6гидроксиалкил; С1-6карбоксиалкил и сульфид; илиK 3 and K 4 independently from each other are selected from the group including: H; cyano; C 1-6 alkyl, 8C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, in which said alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl groups may optionally be substituted with 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-4 alkylsulfonyl and COOH; C 1-6 hydroxyalkyl; C 1-6 carboxyalkyl and sulfide; or
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8карбоциклическое кольцо, которое может быть факультативно замещенным от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С1-4галогеналкил, С1-4алкилсульфонил и СООН; илиK 3 and K 4, together with the carbon atom to which they are bonded, form a C 3-8 carbocyclic ring, which can be optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, nitro C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkylsulfonyl and COOH; or
К3 и К4 вместе представляют С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связью с кольцом, которое может быть факультативно замещенным от одной до трех группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, С1-4галогеналкил и СООН.K 3 and K 4 together represent a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group directly bonded by a double bond to the ring, which may optionally be substituted with one to three groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl , cyano, C 1-4 haloalkyl and COOH.
В одном варианте К3 является Н или С1-6алкилом. Предпочтительно, чтобы К3 являлся Н.In one embodiment, K 3 is H or C 1-6 alkyl. Preferably, K 3 is N.
В одном варианте К4 является Н или С1-6алкилом. Предпочтительно, чтобы К4 являлся Н.In one embodiment, K 4 is H or C 1-6 alkyl. Preferably, K 4 is N.
В одном варианте предпочтительно, чтобы К5 являлся хлором. В одном варианте предпочтительно, чтобы К6 являлся хлором. В одном варианте К7 является Н. В одном варианте К8 является Н.In one embodiment, it is preferred that K 5 is chlorine. In one embodiment, it is preferred that K 6 be chlorine. In one embodiment, K 7 is N. In one embodiment, K 8 is N.
В одном варианте К9 является Н. В другом варианте К9 является С1-6алкилом и в этом случае ингибирующая ΡΌΕ III активность фактически устранена. Ме представляет собой особенно предпочтительный алкильный заместитель. В другом варианте К9 является группой I ионов металлов, в этом случае соединения проявляют значительно лучшую растворимость в воде. Особо предпочтительным металлом группы I является натрий.In one embodiment, K 9 is H. In another embodiment, K 9 is C 1-6 alkyl, and in this case the inhibitory ΡΌΕ III activity is virtually eliminated. Me is a particularly preferred alkyl substituent. In another embodiment, K 9 is a group I of metal ions, in this case, the compounds exhibit significantly better solubility in water. A particularly preferred Group I metal is sodium.
В следующих вариантах:In the following options:
К1 и К2 независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н; циано; С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-8циклоалкил, в которых указанные алькильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С1-4алкилсульфонил и СООН; С1-6гидроксиалкил; С1-6карбоксиалкил и сульфид; илиK 1 and K 2 independently from each other are selected from the group including H; cyano; C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl groups may be optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from the group comprising halo, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-4 alkylsulfonyl and COOH; C 1-6 hydroxyalkyl; C 1-6 carboxyalkyl and sulfide; or
К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-8карбоциклическое кольцо, могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С1-4галогеналкил, С1-4алкилсульфонил и СООН; илиK 1 and K 2 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 carbocyclic ring, can optionally be substituted by 1 to 5 groups, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkylsulfonyl and COOH; or
К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связью с кольцом, и являются факультативно замещенными от одной до трех группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, С1-4галогеналкил и СООН;K 1 and K 2, together with the carbon atom to which they are bonded, represent a C 2-6 alkenyl or C2-6 alkynyl group directly bonded by a double bond to the ring, and are optionally substituted with one to three groups independently selected from a group comprising halo, hydroxyl, cyano, C 1-4 haloalkyl and COOH;
при условии, что, когда К1 и К2, оба, не являются водородом или один из К1 или К2 является метилом, другой не является водородом;with the proviso that when K 1 and K 2 are both not hydrogen or one of K 1 or K 2 is methyl, the other is not hydrogen;
К3 и К4 являются водородом;K 3 and K 4 are hydrogen;
К5 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;K 5 is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo and iodo;
К6 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; иK 6 is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, and iodo; and
- 4 018259- 4 018259
В7, В8 и В9 являются водородом.B 7 , B 8 and B 9 are hydrogen.
Другой предпочтительной группой соединений являются такие соединения, в которых ни В1, ни В2 не являются водородом. Среди них предпочтительно, чтобы В1 и В2, оба, были независимо друг от друга выбраны из группы, включающей циано, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, в которых алкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть факультативно замещенными или в которых В1 и В2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют факультативно замещенное С3-8карбоциклическое кольцо либо в которых В1 и В2 вместе представляют факультативно замещенную С2-6алкенильную или С2-6алкинильную группу.Another preferred group of compounds are those compounds in which neither B 1 nor B 2 are hydrogen. Among them, it is preferable that B 1 and B 2 , both, are independently selected from the group consisting of cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, in which the alkyl, alkenyl and alkynyl groups may optionally be substituted or in which B 1 and B 2 together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted C3-8 carbocyclic ring or in which B 1 and B 2 together represent an optionally substituted C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group.
Особенно предпочтительные индивидуальные соединения изобретения включаютParticularly preferred individual compounds of the invention include
-метиленанагрелид,methyleneanagrelide,
3,3,спиро-циклопропиланагрелид,3.3, spiro cyclopropylanagrelide,
3,3-диметиланагрелид, (В)-3 -(гидроксиметил)анагрелид, (8)-3-(гидроксиметил)анагрелид.3,3-dimethylanagrelide, (B) -3 - (hydroxymethyl) anagrelide, (8) -3- (hydroxymethyl) anagrelide.
Особенно предпочтительные соединения включают 3,3-диметиланагрелид и спиро[анагрелид-3,1'циклопропан]. Эти соединения в целом готовятся так же, как соли присоединения НВг.Particularly preferred compounds include 3,3-dimethylanagrelide and spiro [anagrelide-3,1'cyclopropane]. These compounds are generally prepared in the same way as HBg addition salts.
Также было обнаружено, что индивидуальные энантиомеры 3-замещенных производных проявляют эффективность. Следовательно, настоящее изобретение также относится как к расщепленным зеркальным изомерам таких соединений, так и к смесям энантиомеров. Для сравнения соединений настоящего изобретения с анагрелидом корректным является сравнение с ингибирующей ΡΌΕ III активностью 3гидроксильного метаболита анагрелида, поскольку он является доминирующим компонентом в плазме после терапии анагрелидом.The individual enantiomers of 3-substituted derivatives have also been found to be effective. Therefore, the present invention also relates to both split mirror isomers of such compounds and mixtures of enantiomers. To compare the compounds of the present invention with anagrelide, it is correct to compare with the ΡΌΕ III inhibitory activity of the 3-hydroxyl metabolite of anagrelide, since it is the dominant component in plasma after anagrelide therapy.
Объектами настоящего изобретения являются также фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, который может быть приспособлен для орального, парентерального или местного введения;The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, together with a pharmaceutically acceptable solvent or carrier, which may be adapted for oral, parenteral or topical administration;
соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват или фармацевтическая композиция, содержащая любое из вышеперечисленного, для использования в качестве лекарственного средства;a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate or pharmaceutical composition containing any of the above, for use as a medicine;
использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из следующих заболеваний: миелопролиферативные заболевания и/или генерализованные тромботические заболевания;the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the following diseases: myeloproliferative diseases and / or generalized thrombotic diseases;
способ лечения заболевания, выбранного из следующих заболеваний: миелопролиферативные заболевания и/или генерализованные тромботические заболевания человека, которые включают лечение указанного человека эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом или фармацевтической композицией, содержащей любое из вышеперечисленного.a method of treating a disease selected from the following diseases: myeloproliferative diseases and / or generalized thrombotic diseases of a person, which include treating said person with an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or pharmaceutical composition containing any of the above.
Настоящее изобретение также охватывает способ лечения пациента, имеющего эссенциальную тромбоцитемию или высокое количество тромбоцитов, способ, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.The present invention also encompasses a method of treating a patient having essential thrombocythemia or a high platelet count, a method which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
Другой вариант настоящего изобретения включает способ снижения количества тромбоцитов у пациента, при этом такой метод включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения.Another embodiment of the present invention includes a method for reducing platelet count in a patient, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of the present invention.
Настоящее изобретение включает обеспечение соединений настоящего изобретения для способов, перечисленных выше, наряду с другими способами, в которых кардиотоксичность является пониженной по сравнению с применением анагрелида.The present invention includes the provision of compounds of the present invention for the methods listed above, along with other methods in which cardiotoxicity is reduced compared with the use of anagrelide.
Отдельно нами было обнаружено, что индивидуально как (В)-3-метиланагрелид, так и (8)-3метиланагрелид, показывают хорошую антимегакариоцитарную активность и в то же время показывают значительно сниженное ингибирование ΡΌΕ III по сравнению с 3-ОН анагрелидом. Таким образом, можно предположить, что 3-метиланагрелид будет эффективным в терапии миелопролиферативных заболеваний.Separately, we found that individually both (B) -3-methylanagrelide and (8) -3 methylanagrelide show good antimegakaryocytic activity and at the same time show significantly reduced inhibition of ΡΌΕ III compared to 3-OH anagrelide. Thus, it can be assumed that 3-methylanagrelide will be effective in the treatment of myeloproliferative diseases.
Соответственно изобретение также включает использование 3-метиланагрелида или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата в производстве лекарственного препарата для лечения миелопролиферативных заболеваний.Accordingly, the invention also includes the use of 3-methylanagrelide or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of myeloproliferative diseases.
Изобретение, таким образом, также распространяется на способ лечения миелопролиферативных заболеваний у человека, который включает лечение указанного человека эффективным количеством 3метиланагрелида или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом или фармацевтической композицией, содержащей любое из перечисленного выше.The invention thus also extends to a method for treating myeloproliferative diseases in humans, which comprises treating said person with an effective amount of 3-methylanagrelide or a pharmaceutically acceptable salt or solvate or pharmaceutical composition comprising any of the above.
Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.The present invention also encompasses pharmaceutical compositions comprising a compound or pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
- 5 018259- 5 018259
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение направлено на новые 3- или 5-замещенные аналоги известного, понижающего тромбоциты препарата анагрелида. Следует ожидать, что замещение в положении 3 или прилегающем положении 5 молекулы анагрелида будет блокировать или препятствовать основному центру метаболизма и потенциально мешать образованию высокоэффективного ингибитора ΡΏΕ III, 3-ОН анагрелида, тогда как было обнаружено, что замещение в положении 1 прекращает ингибирование ΡΏΕ III. Соединения настоящего изобретения сохраняют антимегакариоцитарные свойства (и, следовательно, активность снижения тромбоцитов) молекулы исходного лекарственного средства, но имеют сниженные ингибирующие ΡΏΕ III свойства и, следовательно, более низкий потенциал для нежелательных побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и в результате антиагрегационного эффекта. Они также имеют потенциал для улучшенных фармакинетических характеристик вследствие ингибирования метаболизма.The present invention is directed to new 3- or 5-substituted analogues of the known platelet-lowering anagrelide preparation. It is expected that substitution at position 3 or adjacent position 5 of the anagrelide molecule will block or impede the main center of metabolism and potentially interfere with the formation of a highly effective inhibitor of ΡΏΕ III, 3-OH anagrelide, while it was found that the substitution at position 1 stops the inhibition of ΡΏΕ III. The compounds of the present invention retain the antimegakaryocytic properties (and therefore platelet lowering activity) of the parent drug molecule, but have reduced ΡΏΕ III inhibitory properties and, therefore, lower potential for undesirable side effects from the cardiovascular system and as a result of the anti-aggregation effect. They also have the potential for improved pharmacokinetic characteristics due to inhibition of metabolism.
Эти улучшенные сердечно-сосудистые и фармакинетические свойства были продемонстрированы в исследованиях на собаках. Сравнение ΐπ νΐνο воздействия на сердечно-сосудистую систему анагрелида, его активного метаболита и типичного образца улучшенного аналога показано в приведенной ниже таблице.These improved cardiovascular and pharmacokinetic properties have been demonstrated in studies in dogs. A comparison of the ΐπ νΐνο effect on the cardiovascular system of anagrelide, its active metabolite and a typical sample of an improved analogue is shown in the table below.
Сравнительная активность анагрелида, его метаболита 3-гидрокси анагрелида и типичного 3-алкил замещенного аналога лекарственного препаратаComparative activity of anagrelide, its metabolite of 3-hydroxy anagrelide and a typical 3-alkyl substituted drug analogue
Самым важным сравнением приведенных в таблице выше данных является сравнение между 3гидрокси анагрелидом - как активным метаболитом лекарственного средства - и 3-алкил замещенным аналогом, поскольку первый является доминирующим видом, присутствующим в плазме пациента, лечение которого проводится лекарственным препаратом. Исходя из этого, терапевтическая выгода потенциала для коэффицента вариации (СУ), характеризующего соотношение побочных эффектов, несомненно, является значительно улучшенной для этого 3-алкильного производного.The most important comparison of the data in the table above is the comparison between 3-hydroxy anagrelide - as an active metabolite of a drug - and a 3-alkyl substituted analogue, since the former is the dominant species present in the plasma of the patient being treated with the drug. Based on this, the therapeutic benefit of the potential for the coefficient of variation (CS), characterizing the ratio of side effects, is undoubtedly significantly improved for this 3-alkyl derivative.
Сравнение фармакинетического профиля у собак для анагрелида и типичного 3-замещенного аналога показано ниже.A comparison of the pharmacokinetic profile in dogs for anagrelide and a typical 3-substituted analogue is shown below.
Сравнение фармакинетики анагрелида, его образовавшегося активного метаболита и типичного 3замещенного аналога при внутривенном введении из расчета 1 мг/кг бодрствующей модели собакиComparison of the pharmacokinetics of anagrelide, its formed active metabolite and a typical 3-substituted analogue when administered intravenously at the rate of 1 mg / kg of an awake dog model
Результаты представляют средние геометрические значения и % СУ.The results represent geometric mean values and% CS.
* - после 1 мг/кг внутривенного введения.* - after 1 mg / kg of intravenous administration.
Данные в приведенной выше таблице ясно показывают значительно больший период полураспада для 3-алкил замещенного аналога по сравнению с самим анагрелидом (9.39 ν8 1.37 ч), что позволит, по отношению к человеку, вводить лекарственный препарат гораздо реже и улучшить соблюдение больным назначенного режима лечения по сравнению с анагрелидом. Этот сравнительно более длинный периодThe data in the above table clearly show a significantly longer half-life for the 3-alkyl substituted analog compared to the anagrelide itself (9.39 ν8 1.37 h), which will allow, in relation to humans, to administer the drug much less often and improve patient compliance with the prescribed treatment regimen compared with anagrelide. This comparatively longer period
- 6 018259 полураспада для 3,3-диметиланагрелида, наблюдаемый у собак, был отражен в ίη νίίΓΟ исследовании метаболической стабильности, в котором он являлся гораздо более метаболически стабильным, чем анагрелид (см. таблицу ниже). Печеночный метаболизм известен как важный механизм очистки анагрелида как у животных, так и у человека. Кроме того, самое главное, эта значительно большая метаболическая стабильность для 3 -замещенного аналога также наблюдалась в гепатоцитах человека, предполагая возможность улучшенной фармакинетики у человека.- 6 018259 half-lives for 3,3-dimethylanagrelide observed in dogs was reflected in a ίη νίίΓΟ metabolic stability study, in which it was much more metabolically stable than anagrelide (see table below). Hepatic metabolism is known as an important mechanism for the purification of anagrelide in both animals and humans. In addition, most importantly, this significantly greater metabolic stability for the 3-substituted analogue was also observed in human hepatocytes, suggesting the possibility of improved human pharmacokinetics.
Сравнительная метаболическая стабильность анагрелида и типичного аналога в гепатоцитах собаки и человекаComparative metabolic stability of anagrelide and a typical analogue in dog and human hepatocytes
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты определенных соединений формулы (I) могут быть также приготовлены общепринятым способом. Например, раствор нейтрального основания обрабатывается соответствующей кислотой в беспримесном или подходящем растворителе и полученная соль изолируется путем фильтрации или выпаривания при пониженном давлении реакционного растворителя. Для ознакомления с пригодными солями см. НапбЬоок оГ Рйагтасеи11са1 8а115: Ргорегйек, 8е1есИоп, апб Ике Ьу 81аЫ апб \Уетш111 (УНеу-УСН, ХУетйеип. Сегтапу, 2002).Pharmaceutically acceptable acid addition salts of certain compounds of formula (I) may also be prepared in a conventional manner. For example, a solution of a neutral base is treated with an appropriate acid in a pure or suitable solvent, and the resulting salt is isolated by filtration or by evaporation under reduced pressure of the reaction solvent. For an overview of suitable salts, see Nabboc OG Ryagtasei11ca1 8a115: Rregoreyek, 8e1esIop, apb Ike Bju 81aY apb / Uetsh111 (UNeu-Usn, Khutyeip. Segtapu, 2002).
Определение терминов.Definition of terms.
Галогено означает группу, выбранную из фтора, хлора, брома и йода.Halogeno means a group selected from fluoro, chloro, bromo and iodo.
Использующийся здесь термин алкил как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода. Например, С1-10алкил означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и по большей мере 10 атомов углерода. Примеры использующегося здесь алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, η-пропил, п-бутил, η-пентил, изобутил, изопропил, ΐ-бутил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. С1-4алкильная группа является одним вариантом, например метилом, этилом, п-пропилом, изопропилом, п-бутилом, изобутилом или 1-бутилом.The term alkyl as used herein as a group or part of a group refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing a certain number of carbon atoms. For example, C 1 - 1 0 alkyl means a straight or branched alkyl containing at least 1 and at most 10 carbon atoms. Examples of alkyl used herein include, but are not limited to, methyl, ethyl, η-propyl, p-butyl, η-pentyl, isobutyl, isopropyl, ΐ-butyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. The C 1-4 alkyl group is one option, for example, methyl, ethyl, p-propyl, isopropyl, p-butyl, isobutyl or 1-butyl.
Использующийся здесь термин циклоалкил относится к неароматическому моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.As used herein, the term cycloalkyl refers to a non-aromatic monocyclic hydrocarbon ring containing from 3 to 8 carbon atoms, including, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Использующийся здесь термин спироциклический относится к кольцевой системе, объединенной со второй кольцевой системой одним атомом углерода.The term spirocyclic as used herein refers to a ring system combined with a second ring system by one carbon atom.
Использующийся здесь термин алкокси относится к прямой или разветвленной группе углеводородных цепей, содержащей кислород и определенной числом атомов углерода. Например, С1-6алкокси означает прямой или разветвленный алкокси, содержащий по меньшей мере 1 и по большей мере 6 атомов углерода. Примеры использующегося здесь алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси и гексилокси. С1-4алкокси группа является одним вариантом, например метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или 2-метилпроп-2-окси.As used herein, the term alkoxy refers to a straight or branched chain hydrocarbon chain containing oxygen and a certain number of carbon atoms. For example, C 1-6 alkoxy means straight or branched alkoxy containing at least 1 and at least 6 carbon atoms. Examples of alkoxy as used herein include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, prop-2-hydroxy, butoxy, but-2-hydroxy, 2-methylprop-1-hydroxy, 2-methylprop-2-hydroxy, pentoxy and hexyloxy . A C 1-4 alkoxy group is one embodiment, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, prop-2-hydroxy, butoxy, but-2-hydroxy or 2-methylprop-2-hydroxy.
Использующийся здесь термин гидроксиалкил как группа относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода, которая замещена от 1 до 3 гидроксильными группами. Например, С1-4гидроксиалкил означает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну гидроксильную группу; примеры такой группы включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил, гидроксибутил и подобные.As used herein, the term hydroxyalkyl as a group refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing a certain number of carbon atoms, which is substituted by 1 to 3 hydroxyl groups. For example, C 1-4 hydroxyalkyl means a straight or branched alkyl chain containing from 1 to 4 carbon atoms and at least one hydroxyl group; examples of such a group include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxyisopropyl, hydroxybutyl and the like.
Использующийся здесь термин алкенил как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенной число атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин С2-6алкенил означает прямой или разветвленный алкенил, содержащий по меньшей мере 2 и по большей мере 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь. Примеры использующегося здесь алкенила включают, но не ограничиваются этим, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутенил, 3метилбут-2-енил, 3-гексенил и 1,1-диметилбут-2-енил. Следует учесть, что в группах формы -О-С2-6алкенил предпочтительно, чтобы двойная связь не прилегала к кислороду.The term alkenyl as used herein as a group or part of a group refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing a certain number of carbon atoms and containing at least one double bond. For example, the term C 2-6 alkenyl means straight or branched alkenyl containing at least 2 and at least 6 carbon atoms and containing at least one double bond. Examples of alkenyl used here include, but are not limited to, ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-methyl-2-butenyl, 3methylbut-2-enyl, 3-hexenyl and 1,1-dimethylbut-2-enyl. It should be noted that in the groups of the form —O — C2-6 alkenyl, it is preferable that the double bond does not adhere to oxygen.
Использующийся здесь термин алкинил как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную связь. Например, термин С2-6алкинил означает прямой или разветвленный алкинил, содержащий по меньшей мере 2 и по большей мере 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну тройную связь. Примеры использующегося здесь алкинила включают, но не ограничиваются этим, этинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3As used herein, the term alkynyl as a group or part of a group refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing a certain number of carbon atoms and containing at least one triple bond. For example, the term C 2-6 alkynyl means straight or branched alkynyl containing at least 2 and at least 6 carbon atoms and containing at least one triple bond. Examples of the alkynyl used herein include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 3
- 7 018259 метилбут-2-инил, 3-гексинил и 1,1-диметилбут-2-инил. Следует учесть, что в группах формы -О-С2-балкинил предпочтительно, чтобы тройная связь не прилегала к кислороду. Термин галогено относится к таким галогенам, как атомы фтора, хлора, брома и йода.7 018259 methylbut-2-ynyl, 3-hexynyl and 1,1-dimethylbut-2-ynyl. It should be noted that in the groups of the —O — C 2 -b alkynyl form, it is preferable that the triple bond does not adhere to oxygen. The term halogen refers to halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
Термин сульфид относится к радикалу Ка-8-ВЬ, в котором атом серы ковалентно связан с двумя углеводородными цепями, К., и КЬ, в которых две углеводородные цепи могут быть, например, но не ограничиваться этим, любыми, описанными выше.The term sulfide refers to the radical K a -8-B b , in which the sulfur atom is covalently linked to two hydrocarbon chains, K., and K b , in which two hydrocarbon chains can be, for example, but not limited to, any of the above .
Соединения изобретения, т.е. соединения формулы (I), проявляют антимегакариоцитарную активность у человека. Они могут быть особенно полезными в лечении миелопролиферативных заболеваний. Соединения также могут быть полезными в лечении генерализованных тромботических заболеваний.Compounds of the invention, i.e. the compounds of formula (I) exhibit antimegakaryocytic activity in humans. They can be especially useful in the treatment of myeloproliferative diseases. The compounds may also be useful in the treatment of generalized thrombotic diseases.
Следует учесть, что ссылки на лечение включают как профилактику, так и облегчение установленных симптомов состояния. Обработка или лечение состояния, нарушения или заболевания включает (1) предупреждение или задержку проявления клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания у человека, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, нарушению или заболеванию, но пока еще на испытал или проявил клинических или субклинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, (2) ингибирование состояния, нарушения или заболевания, а именно купирование, снижение или сдерживание развития болезни или ее рецидива (в случае поддерживающего лечения), или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома, или (3) облегчение или смягчение болезни, а именно вызывание ремиссии состояния, нарушения или заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома.It should be noted that references to treatment include both prophylaxis and relief of established symptoms of the condition. The treatment or treatment of a condition, disorder or disease includes (1) preventing or delaying the manifestation of clinical symptoms of the condition, disorder or disease in a person who may be affected or predisposed to a condition, disorder or disease, but has not yet experienced or shown clinical or subclinical symptoms condition, disorder or disease, (2) inhibition of the condition, disorder or disease, namely, stopping, reducing or inhibiting the development of the disease or its relapse (in the case of supportive on treatment) or at least one of its clinical or subclinical symptoms, or (3) relieving the disease or mitigating, namely induction of remission state, disorder or disease or at least one of its clinical or subclinical symptom.
Миелопролиферативные заболевания, которые могут лечить соединениями настоящего изобретения, включают эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию, хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелолейкоз с остаточным тромбоцитозом, реактивный тромбоцитоз, немедленно предшествующий хирургическому вмешательству, в качестве срочных или послеоперационных мер для сведения к минимуму риска образования тромбов во время или после операции.Myeloproliferative diseases that can be treated with the compounds of the present invention include essential thrombocythemia, true polycythemia, chronic idiopathic myelofibrosis, chronic myelogenous leukemia with residual thrombocytosis, reactive thrombocytosis immediately preceding surgical intervention, as an urgent or minimizing risk for surgery or after surgery.
Тромботические сердечно-сосудистые заболевания (ТСУЭ) (т.е. пациенты с повышенным генерализованным тромботическим риском), которые также могут лечить соединениями настоящего изобретения, включают инфаркт миокарда (сердечный приступ), тромботический инсульт, пациентов, имеющих коронарное стентирование.Thrombotic cardiovascular disease (TSUE) (i.e., patients with an increased generalized thrombotic risk) who can also be treated with the compounds of the present invention include myocardial infarction (heart attack), thrombotic stroke, patients with coronary stenting.
Соединения настоящего изобретения могут быть полезными для снижения атеротромботических явлений, таких как следующие: недавний инфаркт миокарда, недавний инсульт или подтвержденная периферическая артериальная болезнь, острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия/поп-Р\тауе ΜΙ), сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт и рефракторная ишемия.The compounds of the present invention may be useful in reducing atherothrombotic events, such as the following: recent myocardial infarction, recent stroke or confirmed peripheral arterial disease, acute coronary syndrome (unstable angina pectoris / pop P \ taue,), cardiovascular death, myocardial infarction, stroke and refractory ischemia.
Будет понятно, что соединения формулы (I) могут содержать один или более ассиметричных атомов углерода, таким образом, соединения изобретения могут существовать в виде двух или более стереоизомеров.It will be understood that the compounds of formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms, thus, the compounds of the invention can exist as two or more stereoisomers.
В рамках настоящего изобретения могут быть включены все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры, все геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, представляющие более чем один тип изомерии, и их смеси.All stereoisomers, such as enantiomers and diastereoisomers, all geometric isomers and tautomeric forms of the compounds of formula (I), including compounds representing more than one type of isomerism, and mixtures thereof can be included within the scope of the present invention.
Исследование растворимости было проведено на ряде производных анагрелида согласно настоящему изобретению в разных контрольных средах. Контрольные среды включали следующие:A solubility study was carried out on a number of anagrelide derivatives according to the present invention in different control media. Control media included the following:
a) однократно дистиллированная вода (рН 5.0) - просим учесть, что не было сделано попытки удалить растворенный СО2;a) once distilled water (pH 5.0) - please note that no attempt has been made to remove dissolved CO 2 ;
b) 50 мМ муравьино-кислый аммоний (рН 7.9);b) 50 mM formic acid ammonium (pH 7.9);
c) 0.1 М соляная кислота (рН 0.б).c) 0.1 M hydrochloric acid (pH 0.b).
Калибровочные кривые НРЬС зависимости площади пика от концентрации были получены в МеОН или МеОН/ΌΜδΘ в интервале от 1000 до 1 мкг/мл для каждого вещества при температуре 20-22°С. В НРЬС способе использовались колонки с обращенной фазой С18 и смесь воды (0.б% муравьиной кислоты) и ацетонитрила в качестве подвижной фазы. Для изучения растворимости насыщенные растворы были приготовлены путем растворения в требуемой среде с помощью ультразвуковой ванны в течение 20 мин и удаления избытка твердой фазы центрифугированием. Концентрация вещества в надосадочной жидкости была определена по измеренной площади пика.The HPLC calibration curves for the peak area versus concentration were obtained in MeOH or MeOH / ΌΜδΘ in the range from 1000 to 1 μg / ml for each substance at a temperature of 20-22 ° С. In the HPLC method, C 18 reverse phase columns and a mixture of water (0.b% formic acid) and acetonitrile were used as the mobile phase. To study solubility, saturated solutions were prepared by dissolving in the desired medium using an ultrasonic bath for 20 minutes and removing excess solid phase by centrifugation. The concentration of the substance in the supernatant was determined by the measured peak area.
Неожиданно было обнаружено, что устойчивые соли металлов могут быть приготовлены после депротонирования по положению 1 циклической системы хиназолина. Ценность таких солей заключается в их сравнительно большей водной растворимости по сравнению с соответствующими солями НВг. Это очевидно будет способствовать быстрому растворению и количественной абсорбции этих, в целом плохо растворимых в воде, соединений и таким образом является важным клиническим преимуществом. Эти соли являются солями металлов группы I и чаще всего являются солями натрия или калия. Следующая таблица показывает результаты измерения растворимости.Surprisingly, it was found that stable metal salts can be prepared after deprotonation at position 1 of the quinazoline ring system. The value of such salts lies in their relatively greater water solubility compared to the corresponding salts of NVg. This will obviously facilitate the rapid dissolution and quantitative absorption of these compounds, which are generally poorly soluble in water, and thus is an important clinical advantage. These salts are salts of Group I metals and are most often sodium or potassium salts. The following table shows the solubility measurements.
- 8 018259- 8 018259
Растворимости анагрелида и производных анагрелида (мкг/мл при ~20°С)The solubility of anagrelide and anagrelide derivatives (μg / ml at ~ 20 ° C)
Геометрические изомеры могут быть разделены традиционными технологиями, хорошо известными опытным в данной области специалистам, например хроматографией или фракционной кристаллизацией.Geometric isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, such as chromatography or fractional crystallization.
Стереоизомеры могут быть разделены традиционными технологиями, известными опытным в данной области специалистам, см., например, 81егеос11С1Ш51гу οί Огдаше Сотроипбк Е.Ь. Е11е1 (Айсу. Νο\ν Уогк, 1994).Stereoisomers can be separated by traditional technologies known to those skilled in the art, see, for example, 81geosos11S1Sh51gu οί Ogdashe Sotroipbk E. E11e1 (Aisu. Νο \ ν Wagk, 1994).
Соединения формулы I могут быть приготовлены с помощью технологий, указанных в литературе и аналогично способам, описанным в формуле схемы I и формуле схемы II в Американском патенте И8 4256748. Синтез 3-этиланагрелида описан в виде примера для того, чтобы показать, как могут быть приготовлены индивидуальные изомеры изобретения. Аналогичные методики могут использоваться для приготовления других соединений изобретения с использованием соответствующих альфагалогенэфиров.Compounds of formula I can be prepared using the techniques described in the literature and similarly to the methods described in formula I and formula II in American patent I8 4256748. The synthesis of 3-ethylanagrelide is described as an example in order to show how it can be prepared individual isomers of the invention. Similar techniques can be used to prepare other compounds of the invention using the appropriate alpha-halo esters.
Образование 3-этиланагрелида (соединение (4а)) показано на схеме А ниже. 1-Амино-2,3дихлорнитробензол (1а) подвергается нуклеофильному замещению альфа-галогенэфиром В-этил-2бромбутаноатом для получения соединения (2а). Нитрогруппа затем восстанавливается до аминогруппы с помощью хлорида олова в этаноле для получения диаминового соединения (3а). Соединение (3а) затем циклизуется бромцианом в толуоле с образованием 3-этиланагрелида (4а).The formation of 3-ethylanagrelide (compound (4a)) is shown in Scheme A below. 1-amino-2,3-dichloronitrobenzene (1a) is subjected to nucleophilic substitution with alpha-halo-ether B-ethyl-2-bromobutanoate to obtain compound (2a). The nitro group is then reduced to the amino group using tin chloride in ethanol to obtain the diamine compound (3a). Compound (3a) is then cyclized by cyanogen bromide in toluene to form 3-ethylanagrelide (4a).
Схема А. Образование 3-этиланагрелидаScheme A. Formation of 3-Ethylanagrelide
Образование определенных производных выполняется аналогично синтезу, показанному выше на схеме А, или путем вращения положений ΝΗ2 группы и Вг групп в исходных материалах в зависимости от включенной химии. В этом случае альфа-аминоэфирные и галогенбензильные производные используются в качестве исходных материалов. В целом реакцию можно представить в виде расположенной ниже схемы В в отношении 3-замещенного соединения.The formation of certain derivatives is carried out similarly to the synthesis shown in Scheme A above, or by rotating the positions of the ΝΗ 2 groups and the Br groups in the starting materials, depending on the chemistry involved. In this case, alpha-amino ester and halogenbenzyl derivatives are used as starting materials. In general, the reaction can be represented as Scheme B below with respect to the 3-substituted compound.
Схема В. Образование 3-замещенных анагрелидовScheme B. The formation of 3-substituted anagrelides
где А является ΝΗ2 или Вг и В является отличным от ΝΗ2 или Вг.where A is ΝΗ 2 or Br and B is different from ΝΗ 2 or Br.
Образование (К.)-3-этиланагрелида может быть выполнено аналогично синтезу, показанному выше на схеме А. В этом случае альфа-галогенэфир со стереохимией, противоположной той, которая применялась в схеме А, используется на этапе нуклеофильного замещения, т.е. 5-этил-2-бромбутаноат. Эта методика является в целом пригодной.The formation of (C.) - 3-ethylanagrelide can be carried out similarly to the synthesis shown in Scheme A. 5-ethyl-2-bromobutanoate. This technique is generally suitable.
В случае, когда единичные энантиомеры не требуются, рацемический альфа-галогенэфир можетIn the case where single enantiomers are not required, the racemic alpha-haloether may
- 9 018259 использоваться на первой стадии синтеза.- 9 018259 used in the first stage of synthesis.
Опытный в данной области специалист будет знать варианты и альтернативы способам, которые указаны выше, и тем способам, указанным в Американском патенте И8 4256748, которые позволяют получать индивидуальные соединения, определяемые формулой (I).An expert in this field will know the options and alternatives to the methods described above and those methods specified in American patent I8 4256748, which allow you to get individual compounds defined by formula (I).
Также опытному специалисту в данной области следует учесть, что соединения изобретения могут быть получены с помощью применения описанных здесь способов и/или известных в данной области способов, например, указанных здесь, или с помощью стандартных учебников, таких как Сотргейеи81уе Огдашс Тгаикйогтайоик -А Сшбе 1о Еипс!юпа1 Огоир Тгапкйогтайоик, КС. Ьагоск, \УПеу-УСН (1999 или более поздние издания), Магсй'к Абуапсеб Огдашс СйетМгу - Кеасйопз, Месйапщтк апб 81гис1иге. МВ 8тйй, 1. Магсй, ^беу, (5-е изд. или более позднее) Абуапсеб Огдашс Сйетщйу, Рай В, Кеасбопк апб 8уп1йе518, Р.А. Сагеу, Кк 8ипбЬегд, К1и\\ег Асабет1с/Р1епит РиЬНсабощ, (2001 или более поздние издания), Огдашс 8уп1йе515 -Тйе Эйсоппесбоп Арргоасй, 8. ХУаггеп (^беу), (1982 или более поздние издания), Оекщшпд Огдашс 8уп111е5е5 8. ХУаггеп (\Убеу) (1983 или более поздние издания), ОшбеЬоок То Огдашс 8уп111е515 КК. Маск1е апб Э.М. 8тйй (Бопдтап) (1982 или более поздние издания), и др., и указанных здесь ссылок в качестве путеводителя.Also, an experienced specialist in this field should take into account that the compounds of the invention can be obtained using the methods described here and / or methods known in the art, for example, those mentioned here, or using standard textbooks such as Sotrgeei 81ue Ogdas Tgaikyogtayoik-A Sshbe 1o Eips! Jupa1 Ogoyr Tgapkyogtayoik, KS. Lagosk, UPeu-USN (1999 or later editions), Magsy'k Abuapseb Ogdashs SjetMgu - Keasyopz, Messyapshtk apb 81gis1ige. MV 8th, 1. Magsy, ^ beu, (5th ed. Or later) Abuapseb Ogdashs Syetschu, Paradise V, Keasbopk apb 8up1ye518, R.A. Sageu, Kk 8ipbbegd, K1i \\ e Asabet1c / P1epit RbNsabosch, (2001 or later editions), Ogdashs 8up1ye515-Thieu Eisopesbop Arrgoasy, 8. Huaggep (^ bеu), (1982 or later 8 more) Huaggep (\ Ubeu) (1983 or later editions), OshbeBook To Ogdashs 8up111e515 KK. Mask1e apb E.M. 8th (Bopdtap) (1982 or later), and others, and the references cited herein as a guide.
Также опытному специалисту будет очевидно, что может возникнуть потребность в защите чувствительных функциональных групп и снятии защиты во время синтеза соединения изобретения. Это может быть достигнуто традиционными способами, например, описанными в Рго!есйуе Огоирк ίπ Огдашс 8уп111е515 Ьу Т.^. Огееп апб Р.О.М. ХУиК бо11п ХУо1еу & 8опк 1пс. (1999), и указанных здесь ссылках.It will also be apparent to an experienced person that there may be a need to protect sensitive functional groups and deprotect during the synthesis of a compound of the invention. This can be achieved by traditional methods, for example, those described in Рgo! Esyue Ogoyrk ίπ Ogdashs 8up111e515 Lyu T. ^. Ogeep apb R.O.M. HUiK bo11p HUo1eu & 8opk 1ps. (1999), and the references cited herein.
Предполагается, что соединения настоящего изобретения, предназначенные для фармацевтического применения, могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых шариков, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка или сушка распылением либо сушка выпариванием. Для этих целей может использоваться индукционная или радиочастотная сушка.It is contemplated that the compounds of the present invention intended for pharmaceutical use may be administered as crystalline or amorphous products. They can be obtained, for example, in the form of solid beads, powders or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze-drying or spray drying or evaporative drying. For these purposes, induction or radio frequency drying can be used.
Соединения могут назначаться отдельно или в сочетании с одним или более другим соединением изобретения или в сочетании с одним или более другими лекарственными препаратами. В целом соединения будут назначаться в виде лекарственной формы совместно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем. Фармацевтически приемлемые наполнители включают один или более из следующих наполнителей: антиоксиданты, красители, отдушки, консерваторы и вещества, корректирующие вкус и запах лекарственного средства.The compounds may be administered alone or in combination with one or more other compounds of the invention or in combination with one or more other drugs. In general, the compounds will be administered in dosage form in conjunction with one or more pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients include one or more of the following excipients: antioxidants, colorants, flavors, preservatives, and flavoring agents.
Фармацевтические композиции, пригодные для выпуска соединений настоящего изобретения, и способы их приготовления будут очевидны для опытных в данной области специалистов. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в РетшЦопД Рйагтасеийса1 8^1^57 19411 Ебйюп (Маск РиЬПкЫпд Сотрапу, 1995). Обсуждение состава таблеток можно найти в Рйагтасеийса1 Эокаде Еогтк: ТаЫеК Уо. 1, Н. ЫеЬегтап и Ь. Еасйтап, Магсе1 Эеккег, Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-82476918-Х).Pharmaceutical compositions suitable for the manufacture of the compounds of the present invention and methods for their preparation will be apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their preparation can be found, for example, in Röötschöpd Räägtaseijs1 8 ^ 1 ^ 57 19 411 Ebüyup (Mask Rübköpd Sotrapu, 1995). A discussion of the composition of the tablets can be found in the Riagtaseis 1 Eokad Egtk: TaYeK Uo. 1, N. Lebetter and b. Easytap, Magse1 Eekkeg, Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-82476918-X).
Способы введения соединений включают оральное введение в виде капсул, пилюль, таблеток, порошков, пастилок, жевательных таблеток, мульти- и наночастиц, гелей, твердых растворов, пленок, спреев или жидких составов. Жидкие формы включают суспензии, растворы и сиропы. Такие составы могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также могут быть приготовлены путем растворения твердых заготовок, например, из саше.Methods of administration of the compounds include oral administration in the form of capsules, pills, tablets, powders, troches, chewable tablets, multi- and nanoparticles, gels, solid solutions, films, sprays or liquid formulations. Liquid forms include suspensions, solutions, and syrups. Such compositions can be used as fillers in soft and hard capsules and usually include a carrier, for example water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methyl cellulose or a suitable oil, and one or more emulsifiers and / or suspending agents. Liquid formulations can also be prepared by dissolving solid preforms, for example, from sachets.
Соединения могут также вводиться местно для кожи или слизистой оболочки, то есть дермально или трансдермально. Типичные составы для этих целей включают растворы, спреи, порошковые составы, гели, гидрогели, лосьоны, пленки и пластыри, и имплантанты.The compounds may also be administered topically to the skin or mucous membrane, i.e., dermally or transdermally. Typical formulations for these purposes include solutions, sprays, powder formulations, gels, hydrogels, lotions, films and patches, and implants.
Соединения также могут вводиться парентерально или непосредственно инъекцией в кровь, мышцу или во внутренний орган. Подходящие средства для парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшное, интратекальное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, подложечное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Подходящие инструменты для парентерального введения включают инжекторы с иглой (включая микроиглу), инжекторы без иглы и инфузионные методы.The compounds may also be administered parenterally or directly by injection into the blood, muscle or internal organ. Suitable agents for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, epigastric, intracranial, intramuscular and subcutaneous. Suitable instruments for parenteral administration include injectors with a needle (including a microneedle), injectors without a needle, and infusion methods.
Составы могут быть с немедленным и/или модифицированным контролируемым высвобождением. Лекарственные составы с контролируемым высвобождением включают составы с модифицированной кинетикой высвобождения: отсроченное, замедленное и прерывистое высвобождение.The compositions may be with immediate and / or modified controlled release. Controlled release drug formulations include modified release kinetics formulations: delayed, delayed, and intermittent release.
Дозировки.Dosage
Как правило, врач определяет фактическую дозу, которая будет являться наиболее подходящей для индивидуального пациента. Конкретный уровень дозы и частота приема дозы для любого конкретного человека может различаться и будет зависеть от разных факторов, включающих активность применяющегося определенного соединения, метаболическую активность и длительность действия этого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время приема, скорость выведения, комбинацию лекарственного препарата, тяжесть конкретного состояния и проводящийся курс лечеAs a rule, the doctor determines the actual dose, which will be the most suitable for the individual patient. The specific dose level and frequency of dose for any particular person may vary and will depend on various factors, including the activity of the particular compound used, metabolic activity and duration of action of this compound, age, body weight, general health, gender, diet, regimen and time intake, excretion rate, drug combination, severity of a particular condition and ongoing treatment
- 10 018259 ния.- 10 018259 niy.
В целом, однако, подходящая доза будет находиться в диапазоне от примерно 0.001 до 50 мг/кг веса тела в день, в других вариантах примерно от 0.001 до 5 мг/кг веса тела в день; в еще других вариантах примерно от 0.001 до 0.5 мг/кг веса тела в день и в еще других вариантах примерно от 0.001 до 0.1 мг/кг веса тела в день. В других вариантах диапазон может быть примерно от 0.1 до 750 мг/кг веса тела в день. В еще других вариантах диапазон может быть примерно от 0.1 до 750 мг/кг веса тела в день, в диапазоне от 0.5 до 60 мг/кг/день и в диапазоне от 1 до 20 мг/кг/день.In general, however, a suitable dose will range from about 0.001 to 50 mg / kg body weight per day, in other embodiments, from about 0.001 to 5 mg / kg body weight per day; in still other embodiments, from about 0.001 to 0.5 mg / kg body weight per day; and in still other embodiments, from about 0.001 to 0.1 mg / kg body weight per day. In other embodiments, the range may be from about 0.1 to 750 mg / kg body weight per day. In yet other embodiments, the range may be from about 0.1 to 750 mg / kg body weight per day, in the range from 0.5 to 60 mg / kg / day and in the range from 1 to 20 mg / kg / day.
Требуемая доза обычно может быть представлена в виде однократной дозы или разделенной общей дозы, назначаемой через определенные интервалы, например одна, две, три, четыре или более доз в день. Если соединения назначаются трансдермально или в формах с пролонгированным действием, соединения могут приниматься один раз в день или реже.The required dose can usually be presented in the form of a single dose or a divided total dose, administered at certain intervals, for example, one, two, three, four or more doses per day. If the compounds are administered transdermally or in sustained release forms, the compounds may be taken once a day or less.
Соединение обычно назначается в стандартной лекарственной форме; например, содержащей от 0.1 до 50 мг, обычно от 0.1 до 5 мг, удобнее всего от 0.1 до 5 мг активного компонента на единицу лекарственной формы. В еще других вариантах соединение может назначаться в единице лекарственной формы; например, содержащей от 10 до 1500 мг, от 20 до 1000 мг, от 50 до 700 мг активного компонента на единицу лекарственной формы.The compound is usually administered in unit dosage form; for example, containing from 0.1 to 50 mg, usually from 0.1 to 5 mg, most conveniently from 0.1 to 5 mg of the active component per unit dosage form. In still other embodiments, the compound may be administered in a unit dosage form; for example, containing from 10 to 1500 mg, from 20 to 1000 mg, from 50 to 700 mg of active ingredient per unit dosage form.
Соединения настоящего изобретения и их активности приведены ниже.The compounds of the present invention and their activities are shown below.
Пример 1. Сравнительные данные 1С50 анагрелида и некоторых 3-алкил замещенных аналогов в качестве ингибиторов ΡΌΕ III и антимегакриоцитарных агентов.Example 1. Comparative data of 1C 50 anagrelide and some 3-alkyl substituted analogues as inhibitors of III and antimegacryocytic agents.
Приведенная ниже таблица показывает сравнительную активность анагрелида и его аналогов в отношении их воздействия на мегакариоцитопоэз (процесс, при котором происходит увеличение тромбоцитов) и на ΡΌΕ III (ингибирование которой приводит к ответной неблагоприятной сердечно-сосудистой реакции).The table below shows the comparative activity of anagrelide and its analogues in relation to their effect on megakaryocytopoiesis (a process in which platelet enlargement occurs) and on ΡΌΕ III (inhibition of which leads to an adverse cardiovascular response).
Сравнительная ίη νίίτο оценка возможных терапевтических и неблагоприятныхComparative ίη νίίτο assessment of possible therapeutic and adverse
* Фармакинетически установленные величины, основанные на в три раза большем системном воздействии активного метаболита (3-гидроксианагрелид), чем самого лекарства на человека.* Pharmacokinetically determined values based on three times the systemic exposure of the active metabolite (3-hydroxyanagrelide) than the drug itself to humans.
Анализ ίη νίίτο антимегакариоцитарной активности и, следовательно, потенциальной способности к понижению тромбоцитов 3-замещенных аналогов анагрелида был проведен с помощью хорошо известной модели мегакариоцитопоэза (Сойеп-§о1а1 е! а1., ТйготЬ. Настой.. 1997, 78:37-41 апб Сгатег е! а1., В1ооб, 1997, 89:2336-46). Можно легко увидеть, что с анагрелидом коэффицент ожидаемой пользы (терапевтического эффекта к отрицательному воздействию) был сравнительно низким при 0.024:1 (после учета основного воздействия кардиоактивного метаболита ίη νί\Ό). Напротив, 3-спироциклопропил и 3,3 диметиланагрелид, оба, продемонстрировали относительно лучший коэффицент ожидаемой пользы в этих исследованиях.Analysis of ίη νίίτο antimegakaryocytic activity and, consequently, the potential platelet lowering ability of 3-substituted anagrelide analogues was carried out using the well-known model of megakaryocytopoiesis (Soyep-§o1a1 e! A1., Tygot. Nastoy .. 1997, 78: 37-41 apb Сгатег е! А1., В1об, 1997, 89: 2336-46). It can be easily seen that with anagrelide, the coefficient of expected benefit (therapeutic effect to negative effects) was relatively low at 0.024: 1 (after taking into account the main effect of the cardiac metabolite ίη νί \ Ό). In contrast, 3-spirocyclopropyl and 3.3 dimethylanagrelide, both, showed a relatively better coefficient of expected benefit in these studies.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0623750.7A GB0623750D0 (en) | 2006-11-28 | 2006-11-28 | Substituted quinazolines |
PCT/GB2007/050697 WO2008065444A2 (en) | 2006-11-28 | 2007-11-19 | Substituted quinazolines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900740A1 EA200900740A1 (en) | 2010-02-26 |
EA018259B1 true EA018259B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=37671460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900740A EA018259B1 (en) | 2006-11-28 | 2007-11-19 | Substituted quinazolines |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2099802A2 (en) |
JP (1) | JP2010511030A (en) |
KR (1) | KR20090094268A (en) |
CN (1) | CN101558071B (en) |
AR (1) | AR064002A1 (en) |
AU (1) | AU2007327047B2 (en) |
BR (1) | BRPI0719570A2 (en) |
CA (1) | CA2670123A1 (en) |
EA (1) | EA018259B1 (en) |
GB (1) | GB0623750D0 (en) |
IL (1) | IL198809A0 (en) |
MX (1) | MX2009005579A (en) |
TW (1) | TW200838537A (en) |
WO (1) | WO2008065444A2 (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
GB0822970D0 (en) * | 2008-12-17 | 2009-01-21 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues |
GB201004495D0 (en) | 2010-03-18 | 2010-05-05 | Shire Llc | Subtituted quinazolines |
GB201017783D0 (en) | 2010-10-21 | 2010-12-01 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0021338A1 (en) * | 1979-06-20 | 1981-01-07 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
US4256748A (en) * | 1977-07-25 | 1981-03-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure |
WO2006017822A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA803535B (en) * | 1979-06-20 | 1981-06-24 | Hoffmann La Roche | Novel quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
KR20050111317A (en) * | 2003-01-23 | 2005-11-24 | 샤이어 홀딩스 아게 | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia |
US20060030574A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
-
2006
- 2006-11-28 GB GBGB0623750.7A patent/GB0623750D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-11-19 MX MX2009005579A patent/MX2009005579A/en unknown
- 2007-11-19 CN CN2007800442429A patent/CN101558071B/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-19 CA CA002670123A patent/CA2670123A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 KR KR1020097011682A patent/KR20090094268A/en not_active Application Discontinuation
- 2007-11-19 WO PCT/GB2007/050697 patent/WO2008065444A2/en active Application Filing
- 2007-11-19 JP JP2009538792A patent/JP2010511030A/en active Pending
- 2007-11-19 AU AU2007327047A patent/AU2007327047B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-19 BR BRPI0719570-2A patent/BRPI0719570A2/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-19 EP EP07824909A patent/EP2099802A2/en not_active Withdrawn
- 2007-11-19 EA EA200900740A patent/EA018259B1/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-27 TW TW096145020A patent/TW200838537A/en unknown
- 2007-11-28 AR ARP070105272A patent/AR064002A1/en unknown
-
2009
- 2009-05-19 IL IL198809A patent/IL198809A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4256748A (en) * | 1977-07-25 | 1981-03-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure |
EP0021338A1 (en) * | 1979-06-20 | 1981-01-07 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
WO2006017822A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
KIENZLE F. ET AL.: "1,5-DIHYDROIMIDAZOQUINAZOLINONES AS BLOOD PLATELET AGGREGATION INHIBITORS", CHIMIE THERAPEUTIQUE, EDITIONS DIMEO, ARCUEIL, FR, vol. 17, no. 6, 1 January 1982 (1982-01-01), pages 547-556, XP009059097, ISSN: 0009-4374, page 549, tab. I; compounds 44, 48, 66 * |
VENUTI M.С. ET AL.: "INHIBITORS OF CYCLIC AMP PHOSPHODIESTERASE. 2. STRUCTURAL VARIATIONS OF N-CYCLOHEXYL-N-METHYL-4- not (1,2,3,5-TETRAHYDRO-2-OXOIMIDAZO not 2,1-B 3/4 QUINAZOLIN-7-YL)-OXY 3/4 BUTYRAMIDE (RS-82856)", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, vol. 30, no. 2, 1 January 1987 (1987-01-01), pages 303-318, XP000941985, ISSN: 0022-2623, Scheme XIV, page 307, compounds 75A, 83, 84, 85, page 310-page 311, tab. vi * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2670123A1 (en) | 2008-06-05 |
WO2008065444A2 (en) | 2008-06-05 |
BRPI0719570A2 (en) | 2013-12-10 |
AR064002A1 (en) | 2009-03-04 |
WO2008065444B1 (en) | 2008-10-09 |
AU2007327047A1 (en) | 2008-06-05 |
MX2009005579A (en) | 2009-08-12 |
IL198809A0 (en) | 2010-02-17 |
CN101558071B (en) | 2013-04-24 |
EP2099802A2 (en) | 2009-09-16 |
TW200838537A (en) | 2008-10-01 |
AU2007327047B2 (en) | 2012-08-30 |
JP2010511030A (en) | 2010-04-08 |
EA200900740A1 (en) | 2010-02-26 |
KR20090094268A (en) | 2009-09-04 |
CN101558071A (en) | 2009-10-14 |
GB0623750D0 (en) | 2007-01-10 |
WO2008065444A3 (en) | 2008-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA018259B1 (en) | Substituted quinazolines | |
JP2011520858A (en) | Substituted quinazoline | |
US20110071173A1 (en) | Imidazoquinazoline derivatives as anagrelide analogues for the treatment of myeloprolific diseases and thrombotic diseases | |
US20110152298A1 (en) | Imidazo [2,1-b] quinazolin-2-one derivatives and their use as platelet anti-aggregative agents | |
US20110130405A1 (en) | Substituted quinazolines as blood platelet lowering agents | |
US20110071171A1 (en) | 2h- pyrimido [2, 1-b] quinazolin-2-one derivatives and their use as platelet anti-aggregative agents | |
US20110065714A1 (en) | Substituted quinazolines | |
EA017139B1 (en) | Amino quinazolines derivatives with blood platelet reducing properties | |
US20110086851A1 (en) | Substituted quinazolines and their uses for myeoloprolific and thrombotic diseases | |
US20110071174A1 (en) | Substituted quinazolines | |
JP2011522022A (en) | Substituted quinazoline | |
US7910597B2 (en) | Substituted quinazolines | |
US20110071172A1 (en) | Substituted quinazolines as blood platelet lowering agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |