EA018071B1

EA018071B1 - Изомальтсодержащая смесь для получения быстро разрушающихся таблеток, способ ее получения и таблетка

Info

Publication number: EA018071B1
Application number: EA201071024A
Authority: EA
Inventors: Йорг Ковальчик; Оливер Лун
Original assignee: Зюдцукер Акциенгезелльшафт Маннхайм/Окзенфурт
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-02-17
Publication date: 2013-05-30
Also published as: BRPI0910429A2; EA201071024A1; WO2009109289A2; JP2011513347A; US20110014286A1; WO2009109289A3; DE102008012295A1; CN101965180A; CN101965180B; BRPI0910429A8; EP2259778A2

Abstract

Изобретение относится к изомальтсодержащей смеси, включающей в себя а) 60-97 вес.% агломерированного изомальта; b) 1-25 вес.% сшитого поливинилпирролидона; с) 0,1-15 вес.% смазки; d) 1-15 вес.% водонерастворимых пленкообразующих полимеров; е) 0-15 вес.% водорастворимых полимеров и f) 0-15 вес.% фармацевтических вспомогательных веществ, причем сумма компонентов a)-f) составляет 100 вес.%, а также к способу получения изомальтсодержащей смеси и таблетки, включающей в себя эту смесь.

Description

(57) Изобретение относится к изомальтсодержащей смеси, включающей в себя а) 60-97 вес.% агломерированного изомальта; Ь) 1-25 вес.% сшитого поливинилпирролидона; с) 0,1-15 вес.% смазки; ά) 1-15 вес.% водонерастворимых пленкообразующих полимеров; е) 0-15 вес.% водорастворимых полимеров и 1) 0-15 вес.% фармацевтических вспомогательных веществ, причем сумма компонентов а)-1) составляет 100 вес.%, а также к способу получения изомальтсодержащей смеси и таблетки, включающей в себя эту смесь.

018071 Β1

Настоящее изобретение относится к изомальтсодержащей смеси, предпочтительно в виде агломератов, для получения быстро разрушающихся таблеток, содержащих агломерированный изомальт, сшитый поливинилпирролидон и водонерастворимые полимеры.

Быстро разрушающиеся во рту таблетки для приема внутрь лекарственных веществ приобретают все большее значение. Такие таблетки должны в течение короткого времени разрушаться в полости рта, иметь приятный вкус и не оставлять после себя ощущение песка. Кроме того, они должны быть просты в получении, причем прямое таблетирование дает значительные преимущества по сравнению с мокрой грануляцией. Таблетки, кроме того, должны иметь высокую механическую прочность, чтобы без ущерба для себя переносить процесс упаковки, транспортировку, а также выдавливание из упаковки.

Описанные до настоящего момента продукты и способы не отвечают этим требованиям или отвечают лишь в очень недостаточной степени.

Быстро разрушающиеся таблетки часто состоят из сахара и сахарных спиртов, шипучих систем, микрокристаллической целлюлозы и других не растворяющихся в воде наполнителей, гидрофосфата кальция, производных целлюлозы, кукурузного крахмала или полипептидов. Дополнительно могут применяться водорастворимые полимеры, обычные разрыхлители, как сшитый ПВП, натриевая и кальциевая соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (Ь-НРС) и, по существу, неорганические водонерастворимые компоненты, такие как кремниевые кислоты, силикаты, неорганические пигменты. Кроме того, таблетки могут также содержать ПАВ.

Патент ЕР 0028905 В1 раскрывает содержащие изомальтулозу таблетки и способ их получения, а также раскрывает выгодное применение изомальтулозы как разбавителя для получения таблеток, так как изомальтулозу можно прессовать напрямую без связующего и без контролированного гранулирования. В соответствии с этой работой для таблетирования применяется кристаллическая изомальтулоза, полученная напрямую ферментативным превращением сахарозы в изомальтулозу.

Документ ΌΕ 19639343 С2 раскрывает таблетки, содержащие изомальт и модификации изомальта. Получение таблеток осуществляется путем простого прессования отдельных компонентов, не предусматривая особой механической и/или химической обработки отдельных компонентов.

Документ \νϋ 01/19401, а также ЕР 1214093 В1 описывают способ получения таблеток из изомальтулозы, изомальта или модификаций изомальта. Таким способом можно получать таблетки, которые уже при низких давлениях прессования могут привести к высокой твердости таблеток. Одновременно такие таблетки отличаются улучшенными органолептическими свойствами.

Документ νθ 2003/051338 раскрывает рецептуры способных к прямому таблетированию и хорошо прессующихся вспомогательных веществ, которые содержат маннит и сорбит.

Документ И8 2002/0071864 А1 раскрывает таблетки, которые разрушаются в полости рта за 60 с и состоят в основном из физической смеси высушенного распылением маннита и крупнозернистого сшитого поливинилпирролидона, а также ограниченного выбора активных веществ. Эти таблетки обладают прочностью на разрыв около 40 Н и создают неприятное ощущение песка во рту.

Согласно ϋδ 6696085 В2 в качестве добавки, облегчающей разрушение, должен применяться сополимер метакриловой кислоты типа С. Таблетки, помимо низкой прочности на разрыв (<20 Н), имеют высокую рыхлость (>7%) и содержат высокую долю, порядка 15 вес.%, крупнозернистого разрыхлителя. Таким образом, они имеют низкую механическую прочность и из-за высокого содержания крупнозернистого разрыхлителя оставляют во рту неприятное ощущение песка.

Документ νθ 2007/071581 А2 раскрывает фармацевтическую композицию для получения быстро разрушающихся таблеток. Эта фармацевтическая композиция содержит, наряду с прочим, агломераты из сахара или сахарных спиртов, как трегалоза, маннит, эритрит или сорбит. Таблетки, полученные с этой фармацевтической композицией, отличаются очень быстрым временем разрушения после применения внутрь.

Однако недостатком описанных до сих пор способов получения таблеток является то, что эти таблетки отличаются все же слишком медленным временем разрушения и слишком низкой механической прочностью, а их органолептические свойства требуют улучшения.

Поэтому в основе настоящего изобретения стоит техническая задача создать таблетки, которые, вопервых, быстро разрушаются после приема внутрь, а во-вторых, отличаются высокой механической стабильностью, в частности улучшенной прочностью на истирание и высокой твердостью таблеток.

Настоящее изобретение решает стоящую в его основе техническую проблему, предоставляя смесь, содержащую:

a) 60-97 вес.% агломерированного изомальта;

b) 1-25 вес.% сшитого поливинилпирролидона (обозначаемого также ПВП);

c) 0,1-15 вес.%, предпочтительно 1-15 вес.% смазки, в частности стеарата магния (Мд-стеарат);

ά) 1-15 вес.% водонерастворимых пленкообразующих полимеров;

е) 0-15 вес.% водорастворимых полимеров и

1) 0-15 вес.% других фармацевтических вспомогательных веществ, причем сумма компонентов а)-Г) составляет 100 вес.% (в расчете на сухие вещества всей смеси).

- 1 018071

Такая изомальтсодержащая смесь по настоящему изобретению особенно хорошо подходит в качестве фармацевтической композиции и поэтому в выгодной и предпочтительной форме осуществления может, помимо компонентов а)-1), содержать активные вещества, в частности фармацевтически активные вещества.

Кроме того, согласно изобретению предусматривается также способ получения такой смеси. В частности, настоящее изобретение относится также к таблеткам, которые содержат смесь по изобретению, в основном содержат или состоят из нее.

Неожиданно было установлено, что таблетки, полученные со смесью по изобретению, которая содержит агломерированный изомальт, после приема внутрь имеют очень короткое время разрушения, менее 40 с, предпочтительно менее 30 с, особенно предпочтительно менее 20 с. Кроме того, было установлено, что эти таблетки оказались очень стабильными. Так, таблетки согласно изобретению отличаются высокой прочностью на истирание, а также высокой механической стабильностью.

Смесь согласно изобретению в качестве компонента а) содержит 60-97 вес.%, предпочтительно 7095 вес.%, особенно предпочтительно 75-93 вес.%, в частности 85-95 вес.% агломерированного изомальта.

В связи с настоящим изобретением под термином изомальт понимается смесь, которая содержит 6-О-а-О-глюкопиранозил-Э-сорбит (1,6-6Р8) и 1-О-а-О-глюкопиранозил-О-маннит (1.1-СРМ). в частности изомальт 8Т, изомальт 68, модификацию изомальта, в частности содержащие 1-Θ-α-Όглюкопиранозил-О-сорбит (1,1-6Р8) смеси из 1,1-6РМ и 1,6-6Р8.

Изомальт 8Т, известный также под названием Ра1айш1®, означает почти эквимолярную смесь двух стереоизомеров 6-О-а-О-глюкопиранозил-О-сорбит (1,6-6Р8) и 1-О-а-О-глюкопиранозил-О-маннит (1,1-6РМ). Согласно изобретению в предпочтительном исполнении предусмотрено, что изомальт является изомальтом 8Т или изомальтом 68.

Изомальт 8Т означает смесь из 53-47 вес.% 1,6-6Р8 и 47-53 вес.% 1,1-6РМ.

Изомальт 68 означает смесь из 60-80 вес.%, в частности 75 вес.% 1,6-6Р8 и 20-40 вес.%, в частности 25 вес.% 1,1-6РМ.

Модификации изомальта могут представлять собой смеси из 10-50 вес.% 1,6-6Р8, 2-20 вес.%

1.1- 6Р8 и 30-70 вес.% 1,1-6РМ или смеси из 5-10 вес.% 1,6-6Р8, 30-40 вес.% 1,1-6Р8 и 45-60 вес.%

1.1- 6РМ.

Модификации изомальта могут также представлять собой смеси, обогащенные 1,6-6Р8 или

1,1-6РМ. Смеси, обогащенные 1,6-6Р8, характеризуются содержанием 1,6-6Р8 от 57 до 99 вес.% и содержанием 1,1-6РМ от 43 до 1 вес.%, тогда как смеси, содержащие 1,1-6РМ, характеризуются содержанием 1,6-6Р8 от 1 до 43 вес.% и содержанием 1,1-6РМ от 57 до 99 вес.%.

Для получения агломерированного изомальта используемый изомальт, например изомальт 8Т или изомальт 68, сначала размалывают или толкут, предпочтительно сухим способом. На следующем технологическом этапе отделяют фракцию с определенным максимальным размером содержащихся в ней частиц. Затем отделенную измельченную фракцию смешивают с жидким связующим, например водой, раствором изомальта или суспензией изомальта или коллидоном. Кроме того, предпочтительны также связующие в щелочном и водном растворе, какие обычны, например, при получении мокрых гранулятов в области фармацевтики. Особенно предпочтительны производные целлюлозы, полученные метилированием, этилированием, гидроксипропилированием, сульфонированием, нитрированием или ацетилированием, как возможные модификации целлюлозы, такие как НРМС, МС, НРС, ИаСМС, ЕС, модифицированные крахмалы, например из кукурузы, пшеницы или картофеля.

Жидкое связующее можно вводить в размолотую фракцию, например, распылением. Разумеется, можно также вводить размолотый изомальт распылением в жидкое связующее или оба одновременно приводить в контакт друг с другом путем распыления. Образование агломератов проводится предпочтительно посредством агломератора с кипящим слоем.

Агломерированный изомальт в предпочтительной форме осуществления является тонкодисперсным с максимальным размером частиц 100 мкм, предпочтительно максимум 50 мкм, в частности с максимальным размером 40 мкм, предпочтительно максимум 35 мкм и особенно предпочтительно максимум 30 мкм. При необходимости можно предусмотреть, чтобы размер частиц устанавливался размалыванием.

В связи с настоящим изобретением под диаметром частиц понимается также размер частиц, причем, например, размер или диаметр частиц максимум 100 мкм означает, что по меньшей мере 90% частиц имеют диаметр не более 100 мкм.

В одной особенно предпочтительной форме осуществления изомальтсодержащая смесь по настоящему изобретению находится, со своей стороны, в форме агломерата, содержащего компоненты а)-б) и при необходимости е) и ί). В особенно предпочтительной форме осуществления агломераты этой изомальтсодержащей смеси имеют размер от 0,063 до 500 мкм.

В особенно предпочтительной форме осуществления предусмотрено, что изомальтсодержащая смесь, в частности таблетки, содержащие изомальтсодержащую смесь, содержит изомальт как единственный подсластитель, т.е. в смеси или таблетке не содержится никаких подсластителей, как сахар, сахарные спирты, сахарозаменители или интенсивные подсластители. В следующей предпочтительной

- 2 018071 форме осуществления предусмотрено, что изомальтсодержащая смесь, в частности содержащие эту смесь таблетки, содержит изомальт как единственный сахарный спирт. В следующей предпочтительной форме осуществления предусмотрено, что изомальтсодержащая смесь, в частности содержащие эту смесь таблетки, содержит изомальт как единственный подсластитель, придающий плотность. В следующей предпочтительной форме осуществления предусмотрено, что изомальтсодержащая смесь, в частности содержащие эту смесь таблетки, не содержит сахара. В следующей предпочтительной форме осуществления предусмотрено, что изомальтсодержащая смесь, в частности содержащие эту смесь таблетки, не содержит глюкозы, фруктозы, лактозы и/или сахарозы. В предпочтительной форме осуществления изомальтсодержащие смеси, в частности содержащие эту смесь таблетки, подходят для диабетиков, имеют пониженную калорийность, не вредны для зубов и/или не вызывают кариеса.

В качестве компонента Ъ) используются сшитые поливинилпирролидоны в количестве от 1 до 25 вес.%, предпочтительно от 2 до 15 вес.%, особенно предпочтительно от 3 до 10 вес.%. Такие сшитые поливинилпирролидоны не растворимы в воде, но не являются пленкообразующими. Сшитый поливинилпирролидон может иметь средний размер частиц от 2 до 60 мкм, предпочтительно менее 50 мкм, особенно предпочтительно менее 30 мкм. В высшей степени предпочтительны сшитые поливинилпирролидоны с гидратационной способностью более 6,5 г/г. При этом определение гидратационной способности осуществляется следующим образом.

В центрифужную пробирку отвешивают 2 г полимера и оставляют размокать с 40 мл воды на 15 мин. Затем центрифугируют 15 мин при 2000 об/мин и всплывающую жидкость сливают как можно полнее.

„ , результат ввзвешивания - тара идратационная способность =----------------------------навеска

Высокая гидратационная способность сшитого поливинилпирролидона приводит в смеси и в полученных из нее фармацевтических композициях или таблетках к очень быстрому разрушению и дает особенно мягкое вкусовое ощущение.

В качестве компонента с) могут применяться смазки в количестве от 0,1 до 15 вес.%, предпочтительно от 1 до 15 вес.%, в частности от 0,1 до 5 вес.%. В связи с настоящим изобретением под смазкой следует понимать средство, которое улучшает прессование на таблеточном прессе и приводит к пониженному трению между таблеткой и стенкой матрицы. Согласно изобретению предпочтительными смазками являются, кроме того, стеарат кальция или алюминия, стеариновая, пальмитиновая, миристиновая, лауриловая или каприновая кислота, тальк, полиэтиленгликоль (ПЭГ), силикаты, лаурилсульфат, крахмалы, гидрогенизированные растительные масла, как Ο,ΓΠΝΛ или стеротекс, бегенаты или их комбинации. Предпочтительно предусматривается использовать в качестве смазки стеарат магния. Особенно предпочтительно предусматривается использовать в качестве смазки смесь стеарата магния и полиэтиленгликоля, в частности смесь 0,1-2 вес.% стеарата магния и 1-6 вес.% ПЭГ, в частности 0,5% стеарата магния и 2-5% ПЭГ, в частности ПЭГ-6000, предпочтительно ПЭГ-6000 Р (тонкий, фирма С1апап1). Оказалось, что такая комбинация стеарата магния и ПЭГ, в частности ПЭГ-6000, предпочтительно ПЭГ-6000 Р ускоряет разрушение таблеток по сравнению со смесями, содержащими только стеарат магния.

Получение предпочтительной смеси по изобретению в виде агломератов может осуществляться путем Аи1Ъаи-агломерации в мешалках, аппаратах с кипящим слоем или распылительных башнях. Для этого твердые исходные материалы и грануляционную жидкость сначала смешивают друг с другом и затем влажную смесь сушат. Согласно настоящему изобретению в качестве грануляционной жидкости используется по меньшей мере одна водная дисперсия компонента ά) (водонерастворимого полимера).

В качестве компонента ά) применяются водонерастворимые полимеры в количестве от 1 до 15 вес.%, предпочтительно от 1 до 10 вес.%. Предпочтительны полимеры, нерастворимые в диапазоне рН от 1 до 14, т.е. которые при всех значениях рН не растворяются в воде независимо от рН. Далее, предпочтительны полимеры, которые при любом значение рН в диапазоне от 6 до 14 не растворимы в воде.

Полимеры в предпочтительной форме осуществления являются пленкообразующими полимерами. В этой связи пленкообразующий полимер означает, что полимеры в водной дисперсии имеют минимальную температуру образования пленки от -20 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С.

Подходящими и предпочтительными полимерами являются поливинилацетат, этилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом, сополимеры метилметакрилата с этилакрилатом, тройные сополимеры этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмонийметилметакрилат, тройные сополимеры бутилметакрилат-метилметакрилат-диметиламиноэтилметакрилат. Сополимеры акрилата с метакрилатом подробнее описаны в Европейской фармакопее как 30%-ные полиакрилатные дисперсии, в Фармакопее США как аммониометакрилатный сополимер и в сборнике стандартов Вспомогательные вещества в фармакопее Японии как аминоалкил-метакрилатный сополимер Е.

В качестве предпочтительного компонента ά) подходит поливинилацетат. Он может применяться как водная дисперсия с содержанием твердых веществ от 10 до 45 вес.%. Кроме того, предпочтителен поливинилацетат с молекулярным весом от 100000 до 1000000 Да, особенно предпочтительно от 200000 до 800000 Да.

- 3 018071

Далее, смесь по изобретению в качестве компонентов е) содержит водорастворимые полимеры в количестве от 0 до 15 вес.%. Подходящими водорастворимыми полимерами являются, например, поливинилпирролидоны, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, поливиниловые спирты, блоксополимеры поливинилового спирта с полиэтиленгликолем, привитые сополимеры поливинилового спирта с полиэтиленгликолем, полиэтиленгликоли, блок-сополимеры этиленгликоля с пропиленгликолем, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, каррагенан, пектин, ксантан, альгинат.

В известных случаях предпочтительно, благодаря добавке фармацевтических вспомогательных веществ в качестве компонента ί) в количестве от 0 до 15 вес.%, например подкислителей, буферных веществ, интенсивных подсластителей, ароматических добавок, улучшителей вкуса и красителей, можно еще больше улучшить вкус и внешний вид таблеток, содержащий изомальтсодержащую смесь по изобретению. При этом особенно предпочтительны следующие вещества: лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, дигидрофосфат натрия, цикламат, сахарин-Ыа, аспартам, ментол, мятный ароматизатор, фруктовые ароматизаторы, ванильный ароматизатор, глутамат, рибофлавин, бета-каротин, водорастворимые красители, тонкодисперсные органические лаки. Добавлением загустителей, таких как высокомолекулярные полисахариды, можно дополнительно улучшить вкусовые ощущения в результате повышения мягкости и ощущения объема.

Предпочтительно в качестве компонента ί) можно добавлять также ПАВ. В качестве ПАВ предпочтительны, например, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, алкоксилированные сложные эфиры сорбитана, как полисорбат 80, полиалкоксилированные производные касторового масла или гидрогенизированного касторового масла, например кремофор® КН 40, алкоксилированные жирные кислоты, алкоксилированные жирные оксикислоты, алкоксилированные жирные спирты, соли щелочных металлов и жирных кислот и лецитины.

Кроме того, для дальнейшего улучшения разрушения можно также добавлять тонкодисперсные пигменты, так как они повышают внутреннюю поверхность раздела, и поэтому вода может быстрее проникнуть в таблетку. Эти пигменты, такие как оксиды железа, диоксид титана, коллоидная или осажденная кремниевая кислота, карбонат кальция, фосфат кальция, должны, естественно, быть очень тонкоизмельченными, иначе снова могло бы возникнуть ощущение крупитчатости.

В случае агломерирования в кипящем слое для получения предпочтительных согласно изобретению изомальтсодержащих смесей в форме агломерата водную дисперсию водонерастворимого полимера распыляют на турбулизованную смесь агломерированного изомальта и сшитого ПВП, вследствие чего они слипаются в мелкие частицы. Температура подводимого воздуха составляет от 30 до 100°С, а температура отводимого воздуха - от 20 до 70°С.

При получении в распылительных башнях предпочтительно применяется так называемая Ρ8Ό- или δΒΌ-технология (Ρ8Ό: Ηιιίάίζοά кртау бтутд - сушка в псевдоожиженном слое; 8ΒΌ: 8ргау Ьсб бтутд распылительная сушка в кипящем слое). При этом сначала суспензию агломерированного изомальта в воде подвергают распылительной сушке, в нижней части распылительной сушилки или в присоединенном кипящем слое проводится добавление сшитого ПВП и впрыск водной дисперсии водонерастворимых полимеров, вследствие чего частицы слипаются. Мелкие, при необходимости возвращаемые частицы могут, кроме того, повторно продуваться перед распылителем раствора агломерированного изомальта и, таким образом, дополнительно слипаться путем распылительной агломерации.

Для предпочтительно предусмотренного процесса агломерации процесс распыления предпочтительно проводить в несколько стадий. Сначала скорость распыления предпочтительно сохраняется низкой, чтобы не допустить переувлажнения приемника готового продукта и тем самым слипания продукта. При дальнейшем ходе процесса можно скорость распыления предпочтительно повысить и тем самым повысить тенденцию к агломерации. В ходе процесса предпочтительно соответствующим образом корректировать количество и/или температуру подводимого воздуха. В частности, на стадии сушки выгодно снижать количество подводимого воздуха и тем самым предотвращать истирание агломератов при высокой механической нагрузке.

В качестве следующего настраиваемого параметра для размера агломератов предпочтительной согласно изобретению изомальтсодержащей смеси в форме агломерата можно принять дисперность распыляемых капелек раствора или дисперсии связующего (которые могут регулироваться через давление распыляемого газа), геометрию форсунок и расстояние между форсунками для слоя продукта. Чем мельче и однороднее распыление, тем мельче и однороднее получаются агломераты. Чем дальше находятся форсунки от слоя продукта, тем хуже характеристики агломерации.

Кроме того, предпочтительные согласно изобретению агломераты можно получать также в смесителе путем проводимой в непрерывном режиме смесительной агрегации. Одной такой проводимой в непрерывном режиме формой смесительной агрегации является так называемая 8с1шщ-грануляция. При этом в работающем в непрерывном режиме, расположенном вертикально высокоскоростном смесителе, перемешиваются твердые исходные материалы и содержащая водонерастворимый полимер грануляционная жидкость (см. М. Во1тс1. Мссйашксйс УсгГаНгспМссНтк, \УПсу УСН Усг1ад. ХУстйспп 2004, 8. 198 К).

- 4 018071

Согласно особой форме осуществления сшитый ПВП суспендируется в водной дисперсии водонерастворимого полимера.

В особенно предпочтительной форме осуществления настоящее изобретение относится также к способу получения смеси по настоящему изобретению, в частности смеси, которая находится в виде агломератов, причем агломерированный изомальт и сшитый поливинилпирролидон агломерируются с водной дисперсией водонерастворимого полимера в присутствии смазки. В следующей предпочтительной форме осуществления настоящее изобретение относится к способу получения смеси по настоящему изобретению, в частности смеси, которая находится в форме агломератов, причем агломерированный изомальт агломерируется, в присутствии смазки, с водной дисперсией водонерастворимого полимера, которая дополнительно содержит суспендированный сшитый поливинилпирролидон. Предпочтительно такая предусматриваемая агломерация в предпочтительной форме осуществления проводится в агломераторе с кипящим слоем, смесителе или в распылительной башне.

В полученной таким образом предпочтительной смеси в форме агломератов агломерированный изомальт имеет максимальный размер частиц 100 мкм, предпочтительно менее 50 мкм, предпочтительно менее 40 мкм, предпочтительно менее 35 мкм и особенно предпочтительно 30 мкм. Водонерастворимый пленкообразующий полимер служит при этом агентом агломерации, чтобы склеить мелкие частицы изомальта и частицы сшитого ПВП.

Изомальтсодержащая смесь, находящаяся в особенно предпочтительной форме осуществления в виде агломерата, содержащая агломерированный изомальт, сшитый поливинилпирролидон, смазку и водонерастворимые пленкообразующие полимеры, а при необходимости также водорастворимые полимеры и фармацевтические вспомогательные вещества, имеет в предпочтительной форме осуществления размер частиц от 0,063 до 500 мкм, предпочтительно от 63 до 300 мкм.

Изомальтсодержащие смеси по изобретению могут с выгодой применяться также для получения таблеток, которые перед применением разрушаются в стакане воды. Естественно, возможно также получение таблеток, которые глотаются цельными.

Для получения таблеток можно применять обычные способы, причем особенно выгодны прямое таблетирование и вальцовое прессование. Благодаря особым свойствам изомальтсодержащих смесей по изобретению, требуются, как правило, всего по меньшей мере одно активное вещество и изомальтсодержащая смесь по изобретению. Тем самым рецептура таблеток является очень простой, легко воспроизводимой, и ценность способа легко подтвердить.

Согласно изобретению было обнаружено, что водонерастворимый пленкообразующий полимер вместе с ПВП и изомальтом ускоряет разрушение таблеток в удивительно высокой степени.

Кроме того, смеси согласно изобретению имеют исключительно хорошие текучесть и прессуемость, которые ведут к очень механически стабильным таблеткам. Прочность на разрыв таблеток, полученных с помощью изомальтсодержащих смесей по изобретению, составляет >50 Н. Часто прочность на разрыв лежит выше 80 Н, даже при использовании плохо прессуемых активных веществ. Рыхлость составляет <0,2%. Таким образом, повреждений при обычном обращении с таблетками не возникает.

Благодаря агломерированному изомальту, а также тонкому сшитому поливинилпирролидону таблетки почти не обнаруживают изменений поверхности при хранении во влажных условиях. В отличие от крупного сшитого поливинилпирролидона не происходит образования бугорков на поверхности из-за сильного набухания частиц. Таблетки, содержащие изомальтсодержащие смеси по изобретению, являются очень стабильными при хранении, не осыпаются или почти не осыпаются и сохраняют свой приятный внешний вид.

В особенно предпочтительной форме осуществления настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим смесь по настоящему изобретению. В одной особенно предпочтительной форме осуществления таблетки по изобретению отличаются тем, что они в водной среде имеют время разрушение, меньше или равное 25 с. В следующей предпочтительной форме осуществления таблетки согласно изобретению отличаются прочностью на разрыв больше или равной 50 Н. В следующей предпочтительной форме осуществления таблетки отличаются тем, что они содержат от 20 до 99 вес.% смеси по настоящему изобретению. Выгодно и в предпочтительной форме осуществления таблетки при необходимости содержат дополнительные вспомогательные вещества.

В одной особенно предпочтительной форме осуществления настоящего изобретения предусмотрено, что таблетки по изобретению имеют покрытие. В особенно предпочтительной форме осуществления такое покрытие не содержит сахаров. Выгодно и в особенно предпочтительной форме осуществления изобретение предусматривает, чтобы таблетки были снабжены покрытием, которое содержит изомальт С8, или в основном состоит из него, или полностью состоит из него. В следующей предпочтительной форме осуществления покрытие может быть образовано в форме многослойного покрытия из нескольких элементарных слоев. Можно также предусмотреть, чтобы покрытие было покрытием из изомальта 8Т. В предпочтительной форме осуществления можно также предусмотреть, чтобы покрытие было образовано из различных форм реализации изомальта, например покрытие из изомальта 08 и изомальта 8Т, или же содержало несколько из них.

- 5 018071

Следующие предпочтительные формы осуществления выявляются из зависимых пунктов. Далее изобретение подробнее поясняется на примерах.

Пример 1. Получение таблеток.

Изомальт 8Т (стандарт, почти эквимолярная смесь 1,1-ОРМ и 1,6-ОР8) размалывали сухим способом до б₉₀=50 мкм в мельнице Биффара. Равным образом поступали с изомальтом 08 (состав около 76% 1,6-ОР8 и 24% 1,1-ОРМ).

Для получения агломератов применяли агломератор с кипящим слоем в периодическом процессе, а именно агломератор 8ТКЕА 7 фирмы Аегошабс. Опытные загрузки составляли по 10 кг. При этом размолотый сыпучий материал помещали в агломератор с кипящим слоем и создавали кипящий слой примерно при 60°С. При достижении этой температуры в кипящий слой впрыскивали раствор связующего, нагретый до температуры около 75°С, причем использовалось 3 вес.% коллидона 30. Прикладываемое давление распыления составляло от 2,0 до 4,5 бар, причем использовалось начальное давление от 0,4 до 0,8 бар. Затем образованные агломераты при постоянной температуре подводимого воздуха около 80°С сушили до температуры отводимого воздуха около 60°С, причем охлаждение продукта проводилось наружным воздухом. Затем с помощью просеивающей машины с качающимся виброситом, с ситовыми полотнами с размером ячеек от 0,8 мм до 0,1 мм проводилось фракционирование по размерам. При этом отделялись фракция избыточной крупности и мелочь.

Примеры 2-7.

Примеры 2-7 показывают усиливающий разрушение эффект поливинилацетата в качестве водонерастворимого полимера по сравнению с водорастворимыми полимерами.

Сначала в кипящем слое получали агломераты из агломерированного изомальта по примеру 1 и в соответствии с табл. 1. Брали агломерированный изомальт и сшитый ПВП и агломерировали с водными растворами/дисперсиями связующего, которые распыляли способом Тор-зргау в грануляторе с кипящим слоем (фирма О1аИ. ОРСО3.1).

Получение проводили путем двухстадийного процесса агломерирования, причем сначала выбирали меньшую скорость распыления, а затем скорость распыления повышали.

В процессе двухступенчатой агломерации применялись следующие условия получения:

кг

Вес смеси:

Концентрация раствора/дисперсии связующего:

вес.%

Температура подводимого воздуха:

55°С

Температура отводимого воздуха вначале:

35°С

Температура отводимого воздуха после

25°С переключения скорости распыления:

Скорость распыления вначале: 7,5 г/мин

Скорость распыления после переключения: 20 г/мин

Таблица 1

Рецептура агломератов 2-7 (в вес.%)

	2	3	4	5	6	7
Изомальт ЗТ, агломерированный	93	93	-	-	-	-
Изомальт СЗ, агломерированный	-	-	90	90	90	90
Сшитый ПВП (коллидон СЬ)	3, 0	3, 0	4,5	4,5	4,5	4,5
ПВП (коллидон 30)	3, 0		4,5
Блок-сополимер поливинилового спирта с полиэтиленгликолем (коллидон ΙΒ)				4,5
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (КоШсоа! МАЕ 100 Р)					4,5
Поливинилацетат	-	3, 0	-	-	-	4, 5
Стеарат магния	1,0	1,0	1,0	1,0	1, 0	1,0

Полученные таким образом агломераты перемешивали со смазкой (стеаратом магния) в турбосмесителе в течение 5 мин. Затем эти смеси таблетировали на полностью автоматизированном ротационном таблеточном прессе (Когзсй РН 100/6) при скорости вращения 30 об/мин. Ротационный таблеточный пресс был выполнен с 6 пуансонами (10 мм, плоские, фацетированные). Вес таблеток устанавливали на

- 6 018071

300 мг. Сначала проводилось таблетирование при усилии прессования 18 кН. Таблетки в зависимости от прессуемости порошка имели разную твердость. Затем усилие прессования устанавливали так, чтобы прочность таблеток на разрыв составляла 60 Н.

Таблетки исследовали в отношении прочности на разрыв (тестер таблеток НАТ-ТМВ-С1-12 Р, фирма Кгаетег), рыхлость (фриабилятор КосРе, Ргмека) и время разрушения в фосфатном буфере с рН 7,2 (прибор для проверки разрушения ΖΤ 74, Игрека).

Числовые данные слева от косой черты относятся к таблеткам, которые получали с усилием прессования 18 кН.

Таблица 2

Свойства таблеток композиций 2-7

	Прочность на разрыв [Ν]	Рыхлость [%]	Время разрушения [с]
2	180/60	0,35/0,40	120/75
3	180/60	0,30/0,40	45/20*
4	200/60	0,40/0,45	180/120
5	250/60	0,40/0,50	210/150
6	220/60	0,30/0,50	240/180
7	200/60	0,30/0,40	60/20*

*Определение времени разрушения <20 с невозможно из-за нераспознавания конечной точки.

Примеры 8-11.

Примеры 8-11 показывают пригодность быстроразрушающихся вспомогательных веществ в лекарственной форме.

Быстроразрушающееся вспомогательное вещество получали путем агломерирования в кипящем слое агломерированного изомальта 8Т (90 вес.%) и сшитого ПВП (4,5 вес.%) поливинилацетатом (4,5 вес.%). Полученный таким образом агент прямого таблетирования смешивали с 1,0 вес.% смазки (Мдстеарат), добавляли указанное в табл. 3 количество активного вещества и затем прессовали на ротационном таблеточном прессе (КогзсР РН 100/6) в таблетки с прочностью на разрыв 60 Н.

Таблица 3

Активное вещество, количество активного вещества, вес таблетки и диаметр лекарственных форм 8-11

	Активное вещество	Кол-во активного вещества	Вес таблетки	Диаметр
8	Лоратадин	10 мг	250 мг	8 мм
9	Лоперамид-НС1	2 мг	100 мг	6 мм
10	Цетризин-2НС1	10 мг	280 мг	10 мм
11	Лоразепам	2 мг	120 мг	7 мм

Таблетки исследовали в отношении прочности на разрыв (тестер таблеток НАТ-ТМВ-С1-12 Р, фирма Кгаетег), рыхлость (фриабилятор КосРе, Ргмека) и время разрушения в фосфатном буфере с рН 7,2 (прибор для проверки разрушения ΖΤ 74, Ргмека).

Таблица 4

Свойства таблеток из композиций 8-11

	Прочность [Н]	на разрыв	Рыхлость [%]	Время разрушения [с]
8	60	0,45	30
9	60	0,45	20*
10	60	0,45	25
11	60	0,45	20*

Определение времени разрушения <20 с невозможно из-за нераспознавания конечной точки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Изомальтсодержащая смесь, включающая в себя:

a) 60-97 вес.% агломерированного изомальта;

b) 1-25 вес.% сшитого поливинилпирролидона;

c) 0,1-15 вес.% смазки;

ά) 1-15 вес.% водонерастворимого пленкообразующего полимера, представляющего собой поливинилацетат;

е) 0-15 вес.% водорастворимых полимеров и

ί) 0-15 вес.% фармацевтических вспомогательных веществ, причем сумма компонентов а)-£) составляет 100 вес.%.
2. Смесь по п.1, причем агломерированный изомальт является агломерированным изомальтом БТ или агломерированным изомальтом ОБ.
3. Смесь по п.1 или 2, причем изомальт БТ содержит 6-О-а-И-глюкопиранозил-И-сорбит (1,6-ОРБ) в количестве 47-53 вес.% и 1-О-а-И-глюкопиранозил-И-маннит (1,1-ОРМ) в количестве 53-47 вес.% (каждый раз в расчете на сухие вещества в изомальте).
4. Смесь по одному из предыдущих пунктов, причем изомальт ОБ содержит 6-О-а-Иглюкопиранозил-И-сорбит (1,6-ОРБ) в количестве 60-80 вес.%, предпочтительно 75 вес.% и 1-О-а-Иглюкопиранозил-И-маннит (1,1-ОРМ) в количестве 40-20 вес.%, предпочтительно 25 вес.% (каждый раз в расчете на сухие вещества в изомальте ОБ).
5. Смесь по одному из предыдущих пунктов, в которой максимальный размер частиц изомальта составляет 100 мкм, предпочтительно 50 мкм, предпочтительно 40 мкм, предпочтительно 35 мкм, наиболее предпочтительно 30 мкм.
6. Смесь по одному из предыдущих пунктов, содержащая сшитый поливинилпирролидон со среднем размером частиц больше или равным 50 мкм.
7. Смесь по одному из предыдущих пунктов, содержащая сшитый поливинилпирролидон с гидратационной способностью более 6,5 г/г.
8. Смесь по одному из предыдущих пунктов, которая в качестве смазки содержит стеарат магния, предпочтительно стеарат магния вместе с полиэтиленгликолем.
9. Смесь по одному из предыдущих пунктов, причем поливинилацетат содержится в форме водной дисперсии.
10. Смесь по одному из предыдущих пунктов, которая в качестве водорастворимого полимера содержит поливинилпирролидон.
11. Смесь по одному из предыдущих пунктов, которая в качестве фармацевтических вспомогательных веществ содержит подкислители, интенсивные подсластители, ароматизаторы, усилители вкуса, красители, загустители, ПАВ или тонкодисперсные пигменты.
12. Смесь по одному из предыдущих пунктов, которая находится в виде агломератов.
13. Смесь по одному из предыдущих пунктов, причем агломераты имеют размер частиц от 0,063 до 500 мкм, предпочтительно от 63 до 300 мкм.
14. Смесь по одному из предыдущих пунктов, содержащая:

a) 70-95 вес.% агломерированного изомальта БТ или агломерированного изомальта ОБ;

b) 2-15 вес.% сшитого поливинилпирролидона;

c) 0,1-15 вес.% смазки;

ά) 1-10 вес.% водонерастворимого пленкообразующего полимера, представляющего собой поливинилацетат;

е) 0-2 вес.% водорастворимого поливинилпирролидона и

ί) 0-15 вес.% фармацевтических вспомогательных веществ, причем сумма компонентов а)-Т) составляет 100 вес.%.
15. Смесь по одному из предыдущих пунктов, содержащая:

a) 85-95 вес.% агломерированного изомальта БТ или агломерированного изомальта ОБ;

b) 3-10 вес.% сшитого поливинилпирролидона;

c) 0,1-5 вес.% смазки;

ά) 1-10 вес.% поливинилацетата;

е) 0-2 вес.% водорастворимого поливинилпирролидона и

ί) 0-15 вес.% фармацевтических вспомогательных веществ, причем сумма компонентов а)-£) составляет 100 вес.%.
16. Смесь по одному из предыдущих пунктов, которая выполнена в виде фармацевтической композиции.
17. Таблетка, содержащая смесь по одному из пп.1-16, причем таблетка имеет период разрушения в водной среде меньше или равный 25 с.
18. Таблетки по п.17, причем таблетка имеет прочность на разрыв больше или равную 50 Н.

- 8 018071
19. Таблетка по п.17 или 18, содержащая от 20 до 99 вес.% смеси по одному из пп.1-16 в расчете на общий вес таблетки.
20. Таблетка по одному из пп. 17-19, содержащая дополнительные вспомогательные вещества.
21. Таблетка по одному из пп. 17-20, причем таблетка покрыта изомальтом С8.
22. Способ получения смеси по одному из пп.1-16, отличающийся тем, что агломерированный изомальт и сшитый поливинилпирролидон агломерируют в присутствии смазки с водной дисперсией водонерастворимого полимера, представляющего собой поливинилацетат.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что агломерированный изомальт агломерируют в присутствии смазки с водной дисперсией поливинилацетата, которая дополнительно содержит суспендированный сшитый поливинилпирролидон.
24. Способ по п.22 или 23, отличающийся тем, что агломерацию проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем, смесителе или распылительной башне.