EA017748B1 - Замещённые триазолы в качестве ингибиторов кбв - Google Patents

Замещённые триазолы в качестве ингибиторов кбв Download PDF

Info

Publication number
EA017748B1
EA017748B1 EA200900631A EA200900631A EA017748B1 EA 017748 B1 EA017748 B1 EA 017748B1 EA 200900631 A EA200900631 A EA 200900631A EA 200900631 A EA200900631 A EA 200900631A EA 017748 B1 EA017748 B1 EA 017748B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
difluorophenyl
benzyl
dimethylpropyl
fluorobutyl
Prior art date
Application number
EA200900631A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900631A1 (ru
Inventor
И Ся
Крис Г. Менденхолл
Пол А. Барсанти
Аннетте О. Вальтер
Дейвид Дал
Пол А. Ренхоу
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA200900631A1 publication Critical patent/EA200900631A1/ru
Publication of EA017748B1 publication Critical patent/EA017748B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой замещенные триазолы формулы (I), и к их фармацевтически приемлемым солям, к композиции, содержащей эти производные совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, а также к их использованию.

Description

Настоящее изобретение, в целом, относится к замещенным триазолам и их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение также относится к композициям таких соединений вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и к применению таких соединений.
Уровень техники
Кинезины являются моторными белками, которые используют аденозинтрифосфат для связывания с микротрубочками и генерации механического усилия. Кинезины характеризуются моторным доменом, содержащим примерно 350 аминокислотных остатков. Расшифрована кристаллическая структура нескольких моторных доменов кинезина.
К настоящему времени идентифицированы около тысячи родственных кинезину белков (РКБ). Кинезины участвуют во многих биологических процессах в клетках, включая транспорт органелл и везикул и поддержание эндоплазматического ретикулума. Различные РКБ взаимодействуют с микротрубочками митотического веретена или с хромосомами непосредственно и, видимо, играют главную роль на митотических стадиях клеточного цикла. Эти митотические РКБ представляют особый интерес для разработки противораковых средств.
Кинезин - белок веретена (КБВ) (также известный, как Ед5, НкЕд5, ΚΝ8Ε1 или ΚΙΕ11) является одним из нескольких кинезиноподобных моторных белков, которые локализованы в митотическом веретене и для которых известно, что они необходимы для образования и/или функционирования биполярного митотического веретена.
В 1995 г. показано, что уменьшение содержания КБВ с помощью антител против С-конца КБВ останавливает митоз клеток НеЬа с помощью последовательностей моноастральных микротрубочек (В1апду е! а1., Се11. 83:1159-1169, 1995). Мутации в генах ЫшС и си!7, которые считаются гомологами КБВ, приводят к нарушению отделения центросом в АкретдШик шки1апк (Епок, А.Р., апк Ν.Κ.. Мотк, Се11. 60:1019-1027, 1990) и 8с1и/окасс11аготусек рошЬе (Надап, I., апк М. Уапад1ка, №1Шге. 347:563-566, 1990). Обработка клеток с помощью АТКА (полностью-транс-ретиноевая кислота), которая уменьшает экспрессирование КБВ на уровне белка, или уменьшение количества КБВ с помощью антисмысловых олигонуклеотидов показали, что происходит значительное подавление роста клеток ΌΑΝ-0 карциномы поджелудочной железы, и это указывает на то, что КБВ может участвовать в антипролиферативном воздействии полностью-транс-ретиноевой кислоты (Ка1кег, А., е! а1., 1. Вю1. Сйеш. 274, 18925-18931, 1999). Интересно, что показано, что родственная Хепорик 1ае\ак Аигога протеинкиназа рЕд2 связывается с Х1Ед5 и фосфорилирует его (О1е1, К., е! а1., 1. Вю1. Сйеш. 274:15005-15013, 1999). Возможные субстраты родственных Аигога киназ представляют особый интерес для разработки противораковых средств. Например, у пациентов, страдающих раком толстой кишки, киназы Аигога 1 и 2 сверхэкспрессируются на уровне белка и ДНК и гены амплифицируются.
Показано, что первая проникающая в клетку небольшая молекула - ингибитор КБВ, монастрол, останавливает клеточный цикл у клеток с монополярными веретенами, но не влияет на полимеризацию микротрубочек, на которую влияют обычные химиотерапевтические средства, такие как таксаны и алкалоиды барвинка (Мауег, Т.и., е! а1., 8с1епсе. 286:971-974, 1999). При исследованиях, основанных на фенотипе, установлено, что монастрол является ингибитором, и предположено, что это соединение может послужить основой для разработки противораковых лекарственных средств. Установлено, что ингибирование не является конкурентным по отношению к аденозинтрифосфату и быстро обратимо (ИеВошк, 8., е! а1., Вюсйеш1к1ту, 42:338-349, 2003; Кароог, Т.М., е! а1., 1. Се11 Вю1., 750:975-988, 2000).
Вследствие важности улучшенных химиотерапевтических средств необходимы ингибиторы КБВ, которые ш у1уо являются эффективными ингибиторами КБВ и белков, родственных КБВ.
- 1 017748
Краткое изложение сущности изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к замещенным триазолам и их фармацевтически приемлемым солям, к их получению, к фармацевтическим композициям и к их применению для лечения опосредуемых КБВ заболеваний, где соединения описываются формулой (I)
в которой В1 обозначает алкил;
В2 обозначает водород;
В3 обозначает -Ь1-Л1 , где Ь1 обозначает -С(О)- и А1 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил и ΝΒ8Β9;
В4 обозначает замещенный алкил;
или В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяются с образованием 5-7-членной гетероциклоалкильной или замещенной гетероциклоалкильной группы, в которой необязательно еще один кольцевой атом выбран из группы, включающей О, 8 и NΒ11;
X обозначает Ν;
В6 обозначает арил, который необязательно может быть замещен -(В10)т, где В10 является таким, как определено здесь, т равно 1 или 2 и каждый В10 может быть одинаковым или разным, если т равно 2;
2 2 2 2
В обозначает -Ь -А , где Ь обозначает С1-С5-алкилен и А обозначает арил или замещенный арил, при условии, что В7 не присоединен к X;
В8 выбран из группы, включающей водород и алкил;
В9 выбран из группы, включающей алкил и замещенный алкил;
или В8 и В9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяются и образуют гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил;
В10 выбран из группы, включающей цианогруппу, алкил, замещенный алкил, -СЕ3, галоген и гидроксигруппу; и
В11 выбран из группы, включающей водород и алкил; где алкил означает одновалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
алкоксигруппа означает группу алкил-О-;
замещенный алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу и -8О2-алкил;
арил означает фенил или нафтил;
замещенный арил означает арил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, ацил, ациламиногруппу, алкил, алкоксигруппу, аминогруппу, аминоацил, цианогруппу и галоген;
гетероарил означает ароматическую группу, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу;
замещенный гетероарил означает гетероарильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из той же самой группы заместителей, указанной для замещенного арила;
гетероцикл или гетероциклический или гетероциклоалкил означает насыщенную или ненасыщенную (но не ароматическую) группу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу;
замещенный гетероциклический или замещенный гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, замещенный алкил, оксогруппу (=О), алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминоацил, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу и -8О2-алкил.
- 2 017748
Подробное описание изобретения
А. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль к7 /Ах β (I) в которой К1 обозначает алкил;
К2 обозначает водород;
К3 обозначает -Ь1-А1, где Ь1 обозначает -С(О)- и А1 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил и ΝΚ8Κ9;
К4 обозначает замещенный алкил;
или К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяются с образованием 5-7-членной гетероциклоалкильной или замещенной гетероциклоалкильной группы, в которой необязательно еще один кольцевой атом выбран из группы, включающей О, 8 и ΝΕ.;
X обозначает Ν;
К6 обозначает арил, который необязательно может быть замещен -(К10)т, где К10 является таким, как определено здесь, т равно 1 или 2 и каждый К10 может быть одинаковым или разным, если т равно 2;
2 2 2 2
К обозначает -Ь -А , где Ь обозначает С1-С5-алкилен и А обозначает арил или замещенный арил, при условии, что К7 не присоединен к X;
К8 выбран из группы, включающей водород и алкил;
К9 выбран из группы, включающей алкил и замещенный алкил;
или К8 и К9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяются и образуют гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил;
К10 выбран из группы, включающей цианогруппу, алкил, замещенный алкил, -СР3, галоген и гидро ксигруппу; и
К11 выбран из группы, включающей водород и алкил.
Один вариант осуществления относится к соединениям формул (1а), (И) или (1е) или их фармацевтически приемлемой соли
где К1, К3, К4, X, К6 и К7 являются такими, как определено для формулы (I).
В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемую соль
в которой К4 обозначает алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу и галоген;
значения X, К1, А1, К10, т и К7 являются такими, как определено для формулы (I).
- 3 017748
Другой вариант осуществления относится к соединению формулы (11Ь) или его фармацевтически приемлемой соли
В одном варианте осуществления А1 обозначает арил или замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления А1 обозначает замещенный или незамещенный фенил.
В одном варианте осуществления А1 обозначает гетероарил или замещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления А1 обозначает замещенный или незамещенный пиридил.
В одном варианте осуществления А1 обозначает гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления А1 обозначает замещенную или незамещенную морфолиновую группу.
В одном варианте осуществления А1 обозначает алкил или замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления А1 обозначает алкил, замещенный алкоксигруппой или гидроксигруппой.
В одном варианте осуществления А1 обозначает 1,3-бензотиадиазол-4-ил, фуран-3-ил, изоксазол-3ил, метил, фенил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, 1Н-тетразол-1-ил, 2Н-тетразол-2-ил, тиазол-4-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3-бензотиадиазол-6-ил, 3,3-дигидробензо[1,2,3]тиадиазол-4-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-6-ил, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензоксадиазол-4-ил, имидазол-4-ил, индазол-6-ил, изооксазол-5-ил, морфолин-2-ил, морфолиновую группу, тиадиазол-4-ил, пирролидин-Ν-ил, пиразол-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, оксазол-4-ил, тетразол-5-ил или пиперидин-Ы-ил.
В одном варианте осуществления А1 обозначает замещенную арильную или гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей 5-метил-2Н-имидазол-4-ил, 2-аминотиазол-4-ил, 4-третбутилфенил, 2-хлорфенил, 2-хлор-6-метилпирид-4-ил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 6-хлорпиридин-3-ил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 1-этил-3метил-1Н-пиразол-5-ил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-метилизоксазол-3-ил, 5-метилизоксазол-4ил, 4-метилфенил, 1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-5-хлор-1Н-пиразол-4-ил, 5-метил1Н-пиразол-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 2-пирролидин-3-илфенил, 4-(трифторметил)фенил,
6-(трифторметил)пиридин-3-ил, 2,5-диметилоксазол-4-ил, 2-аминотиазол-4-ил, 4-метилпиразол-5-ил,
3-трифторметилпиразол-4-ил, 2-метил-3 -трифторметилпиразол-5-ил, 4-хлор-1,3-диметилпиразоло[3,4]пиридин и 1-метилбензимидазол-2-ил.
В одном варианте осуществления А1 обозначает замещенный гетероциклил, выбранный из группы, включающей 1-метилпиперазин-4-ил, 1-метилкарбонилпиперидин-4-ил, 1-метоксикарбонилпиперидин-4ил, хинуклидин-3-ил, 2-оксопирролидин-5-ил, 2-оксопирролидин-4-ил, 2-оксодигидрофуран-5-ил,
2-оксотиазолидин-4-ил и 3-гидроксипирролидин-5-ил.
В одном варианте осуществления А1 обозначает 2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил.
В одном варианте осуществления А1 обозначает замещенный алкил, выбранный из группы, включающей
3-амино-2-оксо-1 (2Н)пиридинилметил, цианометил, (Ы,Ы-диметиламино)метил, этоксиметил, п-фторфеноксиметил, гидроксиметил, 1Н-имидазол-1-илметил, метоксиметил, (Ы-метиламино)метил, метилсульфонилметил, (5-метил-1Н-тетразол-1 -ил)метил, (5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил, морфолин-4-илметил, 1Н-пиразол-1-илметил, 1Н-1,2,3-триазол-1 -илметил, 2Н-1,2,3-триазол-2-илметил, 1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил, 2Н-1,2,4-триазол-2-илметил, 4Н-1,2,4-триазол-4-илметил, 1Н-тетразол-1 -илметил, 1Н-тетразол-5-илметил, 2Н-тетразол-2-илметил, имидазол-4-илметил,
1- метилпиразол-3-илметил, пиперидин-4-илметил, трифторметил, диметиламиноэтил и
2- оксо-3 -аминопирролидин-1 -илметил.
В одном варианте осуществления А1 обозначает ЫВ8В9.
В одном варианте осуществления В8 обозначает водород.
В одном варианте осуществления В8 и В9 обозначают алкил. В некоторых вариантах осуществления В8 и В9 обозначают метил.
В одном варианте осуществления В9 выбран из группы, включающей метил, гидроксиметил, метоксиметил, метоксиэтил, 2-гидроксиэтил и изопропил.
- 4 017748
В некоторых вариантах осуществления -ЫК8К9 выбраны из группы, включающей тиаморфолин-Ы-ил, 1,1-диоксотиаморфолин-Ы-ил, 1-оксотиаморфолин-1-ил, 2-(аминометилен)пирролидин-Ы-ил, 2-(метоксикарбонил)пирролидин-Ы-ил, 2,6-диметилморфолин-Ы-ил, 3-гидроксипиперидин-Ы-ил, 3-гидроксипирролидин-Ы-ил, 4-(бутилсульфонил)пиперазин-Ы-ил, 4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-Ы-ил, 4-(диметиламино)пиперидин-Ы-ил, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-Ы-ил, 4-(этилсульфонил)пиперазин-Ы-ил, 4-(изопропилсульфонил)пиперазин-Ы-ил, 4-(метилкарбонил)пиперазин-Ы-ил, 4-(метилсульфонил)пиперидин-Ы-ил, 4-(метилсульфонил)пиперазин-Ы-ил, 4-(морфолин-Ы-ил)пиперидин-Ы-ил, 4-(пиперидин-Ы-ил)пиперидин-Ы-ил, 4-(пропилсульфонил)пиперазин-Ы-ил, 4-циклогексилпиперазин-Ы-ил, 4-гидроксипиперидин-Ы-ил, 4-изопропилпиперазин-4-ил, 4-метилпиперидин-Ы-ил, изоксазолидин-2-ил, морфолин-Ы-ил, пиперазин-Ы-ил, пиперидин-Ы-ил, 2-(гидразинокарбонил)пирролидин-Ы-ил и пирролидин-Ы-ил.
В некоторых вариантах осуществления К4 выбран из группы, включающей -(СН2)2-ЫН2, -СН2СН(ЫН2)СН2ОН, -(СН2)3-ОН, -(СН2)3-ЫН2, -СН2СНОНСН2ЫН2, -СН2СН(СН2ОН)СН2ЫН2, -(СН2)2СН(ЫН2)СН2ОН, -(СН2)2СН(ЫН2)СН3, -СН2СНРСН2ЫН2, -(СН2)3-ЫНСН2СН2ОН, -(СН2)3-ЫНСН2СО2Н, -(СН2)3ЫНСН2СО2СН2СН3, -(СН2)3-Ы(СН2СН2ОН)2, -(СН2)2СН(ЫН2)СН2ОН, -(СН2)2С(СН3)2ЫН2, -(СН2)2СН(ЫН2)СН2ОСН3, -(СН;);СН(ЫН;)СН;Е и -СН2СНРСН(ЫН2)СН2ОН.
В одном варианте осуществления К4 выбран из группы, включающей -(СН2)3ЫН2, -(СН2)2СН(СН2ОН)ЫН2, -СН2СН(Р)СН2ЫН2, -(СН;);СН(СН;Е)ЫН, -(СН2)2С(СН3)2ЫН2, -(СН2)2СН(СН3)ЫН2 и -(СН2)СН(СН2ОСН3)ЫН2.
В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная или замещенная гетероциклоалкильная группа выбрана из группы, включающей
г
В некоторых вариантах осуществления К6 выбран из группы, включающей фенил, 3-хлорфенил, 3фторфенил, 2,5-дифторфенил и 2,3,5-трифторфенил.
В одном варианте осуществления К6 выбран из группы, включающей фенил, 3-бромфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-хлорфенил,
4-цианофенил, 2,5-дифторфенил, 3-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил,
4-метилфенил, 2-трифторметилфенил и 3-трифторметилфенил.
В одном варианте осуществления К6 выбран из группы, включающей 5-хлор-2-фторфенил, 2-фтор-
5-хлорфенил, 3,5-дифторфенил и 3,5-дихлорфенил.
- 5 017748
В одном варианте осуществления А2 выбран из группы, включающей фенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,5-дифторфенил,
2- фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-гидроксифенил, 3-метоксифенил, 2-метилфенил,
3- метилфенил, 4-метилфенил.
В одном варианте осуществления А2 обозначает 3-бромфенил или 3-трифторметилфенил.
В одном варианте осуществления Ь2 обозначает метилен и А2 выбран из группы, включающей фенил, 3-фторфенил и 3-гидроксифенил.
В некоторых вариантах осуществления В7 обозначает бензил.
В одном варианте осуществления В1 обозначает трет-бутил, Ь2 обозначает метилен, А2 обозначает фенил и В6 обозначает фенил или замещенный фенил.
В другом варианте осуществления В1 обозначает трет-бутил, Ь2 обозначает метилен, А2 обозначает фенил, В6 обозначает фенил, замещенный 1-2 галогенидными заместителями, такими как хлор или фтор.
В одном варианте осуществления В1 обозначает трет-бутил, В2 обозначает водород, Ь2 обозначает метилен, А2 обозначает фенил, В4 обозначает замещенный алкил.
В некоторых таких вариантах осуществления В4 обозначает -(СН2)3ИН2, -СН2СН(Е)СН2ИН2, -(СН;);СН(СНТ)\Н;. -(С11;);СН(С11;ОСН;)\Н;. -(СН;);СН(С11;)\Н;. -(СН;);С(СН;);\Н; или
-(С11;);СН(СН;О11)\Н;.
Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.
Конкретные соединения, входящие в объем настоящего изобретения, приведены в качестве примеров в таблице и в экспериментальном разделе.
Способы и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к композиции, включающей соединение формулы (I) (включая их смеси и/или соли) и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель.
Соединение формулы (I) может быть использовано для лечения млекопитающего, страдающего от нарушения опосредуемого, по меньшей мере частично, КБВ, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (включая их смеси) по отдельности или в комбинации с другими противораковыми средствами.
В. Определения и общий обзор.
Как отмечено выше, настоящее изобретение частично относится к новым замещенным триазолам.
Следует понимать, что терминология, использующаяся в настоящем изобретении, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Следует отметить, что при использовании в настоящем изобретении и формуле изобретения термины в единственном числе включают и термины во множественном числе, если из контекста явно не следует иное. В настоящем описании и приведенной ниже формуле изобретения используется целый ряд терминов, которые обладают указанными ниже значениями.
При использовании в настоящем изобретении алкил означает одновалентные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Примерами этого термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т. п.
Замещенный алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 и предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, аминоацил, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу и -§О2-алкил.
Алкилен означает двухвалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, предпочтительно содержащие от 1 до 5 и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, которые обладают разветвленной или линейной цепью. Примерами этого термина являются такие группы, как метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), н-пропилен (-СН2СН2СН2-), изопропилен (-СН2СН(СН3)-) или (-СН(СН3)СН2-) и т.п.
Алкоксигруппа означает группу алкил-О- и включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу и т. п.
Ацил означает группы Н-С(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, замещенный алкинил-С(О)- циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)- замещенный арил-С(О)-, гетероарил-С(О)-, замещенный гетероарил-С(О)-, гетероциклил-С(О)-, и замещенный гетероциклил-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Ацилоксигруппа означает группы алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, алкенил-С(О)О-, замещенный алкенил-С(О)О-, алкинил-С(О)О-, замещенный алкинил-С(О)О-, арил-С(О)О-, замещенный арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О-, замещенный гетероарил-С(О)О-, гетероциклил-С(О)О- и замещенный гетероциклил-С(О)О-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный цикло
- 6 017748 алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Аминогруппа означает группу -ΝΗ2.
Цианогруппа означает группу -ΟΝ.
Ациламиногруппа означает группы -ПКС(О)алкил, -ПКС(О)замещенный алкил, -№К.С(О)циклоалкил, -ПКС(О)замещенный циклоалкил, -ПКС(О)алкенил, -ПКС(О)замещенный алкенил, -НКС(О)алкинил, -ПКС(О)замещенный алкинил, -№К.С(О)арил, -ПКС(О)замещенный арил,
-НКС(О)гетероарил, -ПКС(О)замещенный гетероарил, -ПКС(О)гетероциклил и -ПКС(О)замещенный гетероциклил, где К. обозначает водород или алкил и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Арил или Аг означает фенил или нафтил.
Замещенный арил означает арильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей и предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, ацил, ациламиногруппу, алкил, алкоксигруппу, аминогруппу, аминоацил, цианогруппу и галоген.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод и предпочтительно означает фтор или хлор.
Гидроксигруппа означает группу -ОН.
Гетероарил означает ароматическую группу, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридинил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил), где конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими и/или содержать гетероатом при условии, что присоединение происходит по атому ароматической гетероарильной группы. В одном варианте осуществления кольцевой атом(ы) азота и/или серы гетероарильной группы необязательно окислены с образованием Ν-оксидного (Ν^-О), сульфинильного или сульфонильного фрагментов. Предпочтительные гетероарилы включают пиридинил, пирролил, индолил, тиофенил и фуранил.
Замещенный гетероарил означает гетероарильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей, указанной для замещенного арила.
Гетероцикл, или гетероциклический, или гетероциклоалкил, или гетероциклил означает насыщенную или ненасыщенную (но не ароматическую) группу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные, мостиковые и спироциклические системы, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, где в конденсированных кольцевых системах одно или большее количество колец могут представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по гетероциклическому кольцу. В одном варианте осуществления атом(ы) азота и/или серы гетероциклической группы необязательно окислены с образованием Ν-оксидного, сульфинильного или сульфонильного фрагментов.
Замещенный гетероцикл, или замещенный гетероциклоалкил, или замещенный гетероциклил означает гетероциклильные группы, содержащие от 1 до 3 таких же заместителей, которые указаны для замещенного циклоалкила.
Примеры гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничиваются только ими, азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо [Ь]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называющийся тиаморфолинилом), 1,1диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидин, тетрагидрофуранил и т. п.
Азотсодержащий гетероциклил и азотсодержащий замещенный гетероциклил означает гетероциклические группы и замещенные гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один кольцевой атом азота и необязательно содержащие другие кольцевые гетероатомы, не являющиеся атомами азота, такие как серу, кислород и т.п.
Биологическая активность при использовании в настоящем изобретении означает уменьшение концентрации по данным исследования с помощью по меньшей мере одной из методик, описанных в любом из примеров 12-14 и в соответствии с определением по меньшей мере в одном из этих примеров.
При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает нетоксичные соли с кислотой или щелочно-земельным металлом соединений формулы (I). Эти соли можно получить ίη 811и во время окончательного выделения и очистки соединений формулы (I) или посредством отдельной реакции основной или кислотной группы с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Типичные соли включают, но не ограничиваются только ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисуль
- 7 017748 фат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими реагентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинными цепями, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и др. Таким образом получают растворимые или диспергирующиеся в воде или масле продукты.
Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, включают такие неорганические кислоты, как хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Соли присоединения с основаниями можно получить ίη 8Йи при окончательном выделении и очистке соединений формулы (I) или путем раздельных реакций кислотных групп карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком или с первичным, вторичным или третичным органическим амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, содержащие катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь только ими, соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и т.п. Другие типичные органические амины, применяющиеся для получения солей присоединения с основаниями, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т. п.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде фармацевтически приемлемого сложного эфира, что означает сложные эфиры, которые гидролизуются ίη νίνο, и включают такие, которые легко разрушаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, образованные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно - алканкарбоновых, алкенкарбоновых, циклоалканкарбоновых и алкандикарбоновых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно содержит не более 6 атомов углерода. Типичные примеры предпочтительных сложных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде фармацевтически приемлемого пролекарства, что означает соединения, применимые с медицинской точки зрения для взаимодействия с тканями человека и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., характеризуются разумным соотношением польза/риск и эффективные для применения по назначению, а также, когда это возможно, цвиттерионные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Термин пролекарство означает соединения, которые быстро подвергаются превращению ίη νίνο и образуют исходные соединения указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в публикациях Нщис1и. Т., апб V. 81е11а, Рто-бтцдк а§ Νονοί Эсйусгу 8у81еш5, А.С.8. δνιηροδίιιιη 8епе5 14, и ВюгеуегмЫе Сатега ίη Цгид Оеадп, ίη Еб\\шб В. РосНе (еб.), Αте^^саη Рйаттасеибса1 Α^^ύοη, Ре^датοη Ргекк, 1987, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
При использовании в настоящем изобретении противораковые средства или средство для лечения рака означают средства, которые включают, например, только средства, которые вызывают апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные средства; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие средства; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны и интерлейкины и т.п.); средства для адоптивной иммунотерапии; гематопоэтические факторы роста; средства, которые вызывают дифференциацию опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота и т.п.); реагенты для генной терапии; реагенты для антисмысловой терапии и нуклеотиды; противоопухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза и т.п. Многочисленные другие средства, известные специалистам в данной области техники.
Следует понимать, что для всех замещенных групп, определенных выше, в объем настоящего изобретения не входят полимеры, получающиеся путем определения заместителей, в которые входят собственные заместители. В таких случаях максимальное количество таких заместителей равно трем. Например, последовательное замещение замещенных арильных групп двумя другими замещенными арильными группами ограничено системой -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
- 8 017748
Аналогичным образом, следует понимать, что приведенные выше определения не включают неразрешенные схемы замещения (например, метил, замещенный 5 фторидными группами, или гидроксигруппу, находящуюся в альфа-положении по отношению к двойной или тройной связи). Такие неразрешенные схемы замещения хорошо известны специалистам в данной области техники.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать стереоизомерией вследствие наличия в соединениях одного или большего количества асимметрических или хиральных центров. Изображения соединений формулы (I), (1а), (И), (1е), (II) или (ПЬ) включает их стереоизомеры, если их стереохимии конкретного стереохимического центра не следует иное. Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержат асимметрично замещенные атомы углерода. Такие асимметрично замещенные атомы углерода могут привести к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, включающим смеси стереоизомеров по конкретному асимметрично замещенному атому углерода или к одному стереоизомеру. Поэтому рацемические смеси, смеси диастереоизомеров, отдельные энантиомеры, а также отдельные диастереоизомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включены в объем настоящего изобретения. Термины 8- и В-конфигурация, при использовании в настоящем изобретении являются такими, как определено в публикации ГОРАС 1974 Весоттепбайопк ίοτ 8ес1юп Е, Еипбатеп!а1 81егеос11ет151гу, Риге Арр1. СЬет. 45:13-30, 1976. Искомые энантиомеры можно получить хиральным синтезом из имеющихся в продаже хиральных исходных веществ по методикам, хорошо известным в данной области техники, или их можно получить из смеси энантиомеров путем выделения искомого энантиомера по известным методикам.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут обладать геометрической изомерией. Геометрические изомеры включают цис- и трансформы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащие алкенильные или алкениленильные фрагменты.
С. Получение соединений.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить из легкодоступных исходных веществ по описанным ниже общим методикам и процедурам. Если не указано иное, то исходные вещества имеются в продаже и хорошо известны в данной области техники. Следует понимать, что если указаны типичные или предпочтительные условия выполнения методики (т.е. температура, длительность проведения реакции, молярные отношения реагентов, растворители, давления), то также можно использовать другие условия, если не указано иное. Оптимальные условия проведения реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов и растворителей, и такие условия может определить специалист в данной области техники с помощью стандартных методик оптимизации.
Кроме того, как должно быть очевидно специалистам в данной области техники, для того чтобы некоторые функциональные группы не вступали в нежелательные реакции, может потребоваться использование обычных защитных групп. Защитные группы, подходящие для различных функциональных групп, хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в публикации Т.У. Стеепе апб С.М. ХУиК РгоЮсбпд Сгоирк ίη Отдашс 8уп111е515. ТЫтб Ебйюп, \УПеу. Ыете Уогк, 1999 и в цитированной в ней литературе.
Кроме того, соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, могут содержать один или большее количество хиральных центров. Поэтому при необходимости такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров, или диастереоизомеров, или в виде смесей, обогащенных стереоизомером. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) можно получить с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений можно разделить с помощью, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделительных реагентов и т. п.
Один вариант осуществления относится к способу получения соединения формулы (I):
и7
в которой X обозначает N.
Этот способ включает:
а) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) при условиях ацилирования с образованием соединения формулы (V), в которой В1, В2 и В6 определены выше и РС обозначает защитную группу атома азота:
- 9 017748
Ь) нагревание соединения формулы (V) с образованием соединения формулы (VI):
с) взаимодействие соединения формулы (νΐ) с К7-Х7 с образованием соединения формулы (νΐΐα) или (УПЬ), в которой К7 определен выше и X7 обозначает отщепляющуюся группу:
б) обработку соединения формулы (νΐΐα) или (νΐΐ'Π) в условиях удаления защитной группы для удаления защитной группы РС с образованием (νΐΐΐα) или (УГЛЬ):
е) взаимодействие соединения формулы (νΐΐΐα) или (νΐΐ 1Ь ) с К4-Х4 при условиях сочетания или с К4аСНО при условиях восстановительного аминирования, в которой К4 определен выше и К4аСН2- обозначает К4 и X4 обозначает отщепляющуюся группу, с образованием соединения формулы (ΐΧα) или (1ХЬ):
к7
НЩ л ΗΝ^. ,
К4 (1Ха) к (1ХЬ);
I) взаимодействие соединения формулы (ΐΧα) или (1ХЬ) с К3-Х3 при условиях сочетания, в которой К3 определен выше и X3 обозначает отщепляющуюся группу, с образованием соединения формулы (I), в которой Х обозначает Ν:
д) необязательно превращение соединения формулы ВХа) или (1ХЬ) в соединение формулы (Ха) или (ХЬ), в которой обозначает -С(У)-Х3, где Х3 обозначает отщепляющуюся группу и Υ обозначает =О или =8, и взаимодействие соединения, где обозначает -С(¥)-Х3, с ΗΝΚ8Κ9 с образованием соединения формулы (ΐ), в которой К3 обозначает -ί.’(Υ)ΝΡχΡ9:
к7
ХЫХ л Щ... .
νν (Ха) νν Н4 (ХЬ); и
11) необязательно превращение соединения формулы (ΐ), в которой Х обозначает Ν, в его сложный эфир, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (ΐΐΐ) получают по реакции нитрила (Х1), где К6 определен выше, с сульфидом и органическим основанием с образованием тиоамида (ХИ):
Подходящие сульфиды включают (ΝΗ4)28 и подходящие амины включают триэтиламин и/или пиридин. Тиоамид (ХП) затем вводят в реакцию с одним или двумя эквивалентами гидразина в полярном растворителе, таком как этанол, и получают (ΐΐΐ). Пример такой методики, в которой К6 обозначает 2,5-дифторбензонитрил, приведен на стадии А примера 1.
- 10 017748
Другой вариант осуществления относится к способу получения соединения формулы (V) по реакции (III) с (IV) при условиях ацилирования:
ρ6^νη (ίίί) νηρο (IV)
ΝΗΡ6 (V)
Такие условия включают превращение (IV) в смешанный ангидрид, например, по реакции (IV) с алкилхлорформиатом, таким как этилхлорформиат, и обработку полученного ангидрида гидразидом (III) с образованием (V). В некоторых вариантах осуществления защитной группой аминогруппы является трет-бутоксикарбонилоксигруппа (Вос). Пример такой методики получения (V), где В6 обозначает 2,5-дифторбензонитрил, РО обозначает Вос, В1 обозначает трет-бутил и В2 обозначает водород, приведен на стадии В примера 1.
Один вариант осуществления относится к способу получения соединения формулы (VI) путем нагревания (V) в растворителе, обладающем температурой кипения, превышающей 100°С, таком как ксилол:
ΝΗΡ6 (νί)
Обычно (V) нагревают в ксилолах примерно до 150°С и для удаления более низкокипящей воды, являющейся побочным продуктом, используют ловушку Дина-Штарка.
Один вариант осуществления относится к способу получения соединения формулы (УПа) или (УНЬ). Соединение формулы (VI) вводят во взаимодействие с В7-Х7, в которой В7 определен выше и X7 обозначает отщепляющуюся группу. В некоторых вариантах осуществления В7 обозначает бензил. В других вариантах осуществления X7 обозначает галоген. В других вариантах осуществления В7-Х7 обозначает бензилбромид. Реакцию можно провести при условиях алкилирования. Такие условия включают использование полярного растворителя, такого как диметилформамид, и основания, такого как С§2СО3. Реакция может привести к смеси (УНа) и (¥ПЬ) и каждое соединение можно по отдельности извлечь с помощью хроматографии на этой стадии или на последующей стадии, на которой эти соединения используются в качестве исходных веществ. Пример получения (УНа) и (¥ПЬ), где В7 обозначает бензил, приведен на стадии Е примера 1:
к7
ΝΗΡΟ (уца)
ΝΗΡ6 (УПЬ).
Один вариант осуществления относится к промежуточному соединению формулы (ХШа) или (ΥΠΕ), в которой В1, В2, В6 и В7 являются такими, как определено для формулы (I):
к7
ΝΗ2 (УШа) ΝΗ2 (УШЬ).
Другой вариант осуществления относится к способу получения промежуточного соединения формулы (ХШа) или (ХШЬ) путем обработки соединения формулы (ХПа) или (ХПЬ) в условиях удаления защитной группы. В одном варианте осуществления, в котором РО обозначает Вос, защитную группу удаляют путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Пример удаления защитной группы приведен на стадии Е примера 1.
Другой вариант осуществления относится к способу получения промежуточного соединения формулы ДХа) или ДХЬ):
ДХа)
Соединение формулы (СШа) или (ΥΠΦ) вводят во взаимодействие с В4-Х4, где X4 обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, или с В4аСНО при условиях восстановительного аминирования, где В4 и В4а определены выше, с образованием соединения формулы ДХа) или (ГХЬ). Подходящие условия восстановительного аминирования включают обработку раствора, содержащего (ΥΗΡι) и
- 11 017748 (УШЬ), слабой кислотой для образования имина с последующим прибавлением восстановительного реагента. В некоторых вариантах осуществления кислотой является органическая кислота, такая как камфорсульфоновая кислота, или неорганическая кислота, такая как уксусная кислота, и восстановительным реагентом является борогидрид, такой как триацетоксиборогидрид.
Другой вариант осуществления относится к способу получения соединения формулы (I), в которой X обозначает Ν:
путем взаимодействия соединения формулы (1Ха) или (1ХЬ) при подходящих условиях сочетания с В3-Х3, где В3 определен выше и X3 обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом галогена. В некоторых вариантах осуществления В3-Х3 обозначает ацилгалогенид и реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.
Соединения формулы (I), в которой X обозначает Ν, необязательно можно получить путем превращения соединения формулы (1Ха) или (1ХЬ) в соединение формулы (Ха) или (ХЬ), в которой обозначает -С(У)-Х3, где Х3 обозначает отщепляющуюся группу и Υ обозначает =0 или =8. В одном примере (1Ха) или (1ХЬ) вводят во взаимодействие с трифосгеном с образованием (Ха) или (ХЬ), где обозначает -С(0)-С1. Затем полученный промежуточный продукт вводят в реакцию с ΗΝΒ8Β9 с образованием мочевины формулы (I), в которой В3 обозначает -С(0)NВ8В9:
(Ха) (ХЬ).
Дополнительные модификации (Ха) и (ХЬ) с образованием соединений формулы (I), в которой и В4 объединены с образованием гетероциклоалкильного или замещенного гетероциклоалкильного кольца, должны быть очевидны специалисту в данной области техники. Пример такой модификации приведен в примере 5.
Другой вариант осуществления относится к способу получения свободного основания соединения формулы (I), Да), (И), Де), (II) или (ПЬ), включающему реакцию соли присоединения соединения с кислотой с основанием с образованием соответствующего свободного основания.
Другой вариант осуществления относится к способу получения соли соединения формулы (I), Да), (И), Де), (II) или (ПЬ), включающему:
a) реакцию свободного основания соединения формулы (I), Да), (И), Де), (II) или (ПЬ) с кислотой с получением соли присоединения соединения с кислотой или
b) превращение соли соединения формулы (I), Да), (И), Де), (II) или (ПЬ) в другую соль соединения формулы (I), Да), (И), Де), (II) или (ПЬ).
Ό. Фармацевтические композиции.
При использовании в качестве фармацевтических средств соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, включая пероральный, парентеральный, чрескожный, местный, ректальный и назальный. Эти соединения эффективны, например, при введении путем инъекции и пероральном введении композиции. Такие композиции получают по технологиям, хорошо известным в фармацевтике, и они включают по меньшей мере одно активное соединение.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или большее количество соединений, предлагаемых выше в настоящем изобретении, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Для приготовления композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, активный ингредиент обычно смешивают с инертным наполнителем, разбавляют инертным наполнителем или заключают в такой носитель, который может представлять собой капсулу, пакетик, бумажный или другой контейнер. Использующийся инертный наполнитель обычно представляет собой инертный наполнитель, подходящий для введения людям или другим млекопитающим. Если инертный наполнитель выступает в качестве разбавителя, он может быть твердым, полужидким или жидким материалом, который выступает в качестве разбавителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (таких как твердые или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, капсул из мягкого или твердого желатина, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
- 12 017748
Для приготовления препарата может потребоваться размолоть активное соединение с получением частиц необходимого размера до объединения с другими ингредиентами. Если активное соединение является в основном нерастворимым, то обычно его размалывают до частиц размером менее 200 меш. Если активное соединение в значительной степени растворимо в воде, то обычно размер частиц регулируют путем размола с обеспечением в основном равномерного распределения в препарате частиц, например, размером примерно 40 меш.
Некоторые примеры подходящих инертных наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Кроме того, препараты могут включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и вкусовые агенты. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить так, чтобы после введения пациенту обеспечить быстрое, замедленное или задержанное высвобождение активного ингредиента путем использования методик, известных в данной области техники.
Количество активного компонента, т. е. соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, содержащееся в фармацевтической композиции и ее разовой дозированной форме, можно менять или регулировать в зависимости от конкретного случая применения, активности конкретного соединения и необходимой концентрации.
Композиции предпочтительно готовят в виде разовой дозированной формы, каждая доза содержит от примерно 1 до примерно 500 мг, обычно от примерно 5 до примерно 100 мг, иногда от примерно 10 до примерно 30 мг активного ингредиента. Термин разовые дозированные формы означает отдельные порции, в качестве разовых доз пригодные для введения людям и другим млекопитающим, причем каждая порция содержит заранее заданное количество активного вещества, по оценке оказывающее необходимое терапевтическое воздействие, совместно с подходящим фармацевтическим инертным наполнителем. Предпочтительно соединение, предлагаемое выше в настоящем изобретении, используют в количестве, составляющем не более примерно 20 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию, более предпочтительно не более примерно 15 мас.%, а остальное составляет фармацевтически инертный носитель (носители).
Активное соединение эффективно в широком диапазоне доз и обычно его вводят в фармацевтически или терапевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что фактически вводимое количество соединения устанавливает врач с учетом сопутствующих обстоятельств, включая подвергающееся лечению патологическое состояние, тяжесть подвергающегося лечению патологического состояния, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов, наблюдающихся у пациента, и т.п.
При использовании для лечения рака или борьбы с ним у млекопитающих соединения или их фармацевтические композиции вводят подходящим путем, таким как пероральный, местный, чрескожный и/или парентеральный, в дозе, обеспечивающей создание и поддерживание концентрации, т.е. количества, или содержания активного компонента в крови млекопитающего, подвергающегося лечению, которое будет терапевтически эффективным. Обычно такое терапевтически эффективное количество активного компонента (т.е. эффективная доза) находится в диапазоне, составляющем от примерно 0,1 до примерно 100, более предпочтительно от примерно 1,0 до примерно 50 мг/кг массы тела/сутки.
Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим инертным наполнителем с образованием твердой предварительной композиции, содержащей однородную смесь, включающую соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Указание на эти предварительные композиции как на однородные подразумевает, что активный ингредиент равномерно диспергирован в композиции, так что композицию можно легко разделить на одинаково эффективные разовые дозированные формы, такие как таблетки, пилюли или капсулы. Эту твердую предварительную композицию затем разделяют на разовые дозированные формы описанного выше типа, содержащие, например, от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента, предлагаемого в настоящем изобретении.
Таблетки или пилюли, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть снабжены покрытием или иным образом обработаны, так чтобы получить дозированную форму, обеспечивающую преимущества пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний компонент дозы и наружный компонент дозы, последний может представлять собой оболочку, окружающую первую. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который препятствует распаду в желудке, и в результате внутренний компонент попадает неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или задерживается его высвобождение. Для образования таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные материалы, такие материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
- 13 017748
Жидкие формы, в которые можно включить новые композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, для перорального введения или введения путем инъекции, включают водные растворы, предпочтительно ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как кукурузное масло, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические разбавители.
Композиции для ингаляции или вдувания включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смеси и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители, описанные выше. Предпочтительно, если композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем с обеспечением местного или системного воздействия. Композиции, предпочтительно в фармацевтически приемлемых растворителях, можно распылить с использованием инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство можно присоединить к шлему лицевой маски или дыхательному аппарату периодического действия, создающему избыточное давление. Раствор, суспензию или порошкообразные композиции можно вводить, предпочтительно перорально или назально, с помощью устройств, которые соответствующим образом подают композицию.
Описанные ниже примеры препаратов иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении.
Пример препарата 1.
Готовят капсулы из твердого желатина, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент 30,0
Крахмал 305,0
Стеарат магния 5,0
Указанные выше ингредиенты смешивают и помещают в капсулы из твердого желатина порциями по 340 мг.
Пример препарата 2.
Таблетки готовят с использованием указанных ниже ингредиентов:
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент25,0
Микрокристаллическая целлюлоза 200,0
Коллоидный диоксид кремния10,0
Стеариновая кислота5,0
Компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток массой 240 мг каждая.
Пример препарата 3.
Готовят сухую порошкообразную композицию для ингаляции, содержащую следующие компоненты:
Ингредиент Мас.%
Активный ингредиент 5
Лактоза 95
Активный ингредиент смешивают с лактозой и смесь помещают в ингалятор для сухого порошка. Пример препарата 4.
Таблетки, содержащие по 30 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент
Крахмал
Микрокристаллическая целлюлоза
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в стерильной воде)
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала
Стеарат магния
Тальк
Всего
30,0
45,0
35,0
4,0
4,5
0,5
1,0
120,0
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 20 меш США и тщательно пе
- 14 017748 ремешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и затем пропускают через сито 16 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при температуре от 50 до 60°С и пропускают через сито 16 меш США. Натриевую соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш США, затем прибавляют к гранулам и после перемешивания прессуют в таблетирующей машине и получают таблетки массой 120 мг каждая.
Пример препарата 5.
Капсулы, содержащие по 40 мг лекарственного средства, готовят следующим образом:
Ингредиент Количество (мг/капсула)
40,0
109,0
1,0
150,0
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Всего
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито 20 меш США и помещают в капсулы из твердого желатина порциями по 150 мг.
Пример препарата 6.
Суппозитории, содержащие по 25 мг активного ингредиента, готовят следующим образом: Ингредиент Количество (мг )
Активный ингредиент 25,0
Глицериды насыщенной жирной кислоты до 2,000
Активный ингредиент пропускают через сито 60 меш США и суспендируют в предварительно расплавленных глицеридах насыщенной жирной кислоты при минимально необходимом нагревании. Затем смесь выливают в форму для суппозиториев номинальной вместимостью 2,0 г и дают охладиться.
Пример препарата 7.
Суспензии, содержащие по 50 мг лекарственного средства в дозе объемом 5,0 мл, готовят следующим образом:
Ингредиент
Активный ингредиент
Ксантановая камедь
Натриевая соль карбокси метилцеллюлозы (11%)/микрокристаллическая целлюлоза (89%)
Сахароза
Бензоат натрия
Ароматизатор и краситель
Очищенная вода
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито 10 меш США и затем смешивают с предварительно приготовленным водным раствором микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляют небольшим количеством воды и прибавляют при перемешивании. Затем прибавляют количество воды, достаточное для получения необходимого объема.
Пример препарата 8.
Ингредиент
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Всего
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито 20 меш США и помещают в капсулы из твердого желатина порциями по 425,0 мг.
Пример препарата 9.
Можно приготовить композицию для подкожного введения следующего состава:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент
Кукурузное масло
Количество (мг ) 50,0
4,0
50,0
1,75 г
10,0 сколько требуется до 5,0 мл
Количество (мг/капсула)
15,0
407,0
3,0
425,0
5,0 мг
1,0 мл
- 15 017748
Пример препарата 10.
Композицию для местного нанесения можно приготовить следующим образом: Количество (г)
1-10
Ингредиент
Активный ингредиент Эмульгирующийся воск Жидкий парафин Мягкий белый парафин до 100
Мягкий белый парафин нагревают до плавления. Прибавляют жидкий парафин и эмульгирующийся воск и перемешивают до растворения. Прибавляют активный ингредиент и перемешивание продолжают до образования дисперсии. Затем смесь охлаждают до затвердевания.
Пример препарата 11.
Можно приготовить композицию для внутривенного введения следующего состава:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 250 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл
Для других предпочтительных препаратов, применяющихся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, используются чрескожные устройства доставки (пластыри). Такие чрескожные пластыри можно использовать для проведения непрерывного или периодического введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в регулируемых количествах. Конструкция и применение чрескожных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известны в данной области техники. См., например, патент И8 5023252, выданный 11 июня 1991 г., включенный в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие пластыри могут быть изготовлены для непрерывной, импульсной или проводимой при необходимости доставки фармацевтических средств.
Часто желательно или необходимо введение фармацевтической композиции в головной мозг, прямо или косвенно. Методики прямого введения обычно включают введение катетера, доставляющего лекарственное средство, в сосудистую систему реципиента для преодоления гематоэнцефалического барьера. Одна такая имплантируемая система доставки, применяющаяся для введения биологических факторов в конкретные анатомические области организма, описана в патенте И8 5011472, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Методики косвенного введения, которые обычно являются предпочтительными, обычно включают приготовление композиций с образованием латентной формы лекарственного вещества путем превращения гидрофильных лекарственных веществ в растворимые в липидах лекарственные средства. Образование латентной формы обычно проводят путем блокирования гидроксигрупп, карбонильных, сульфатных или первичных аминогрупп, содержащихся в лекарственном веществе, чтобы сделать лекарственное вещество лучше растворимым в липидах и способным к переходу через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно, доставку гидрофильных лекарственных веществ можно улучшить путем внутриартериального вливания гипертонических растворов, что может временно открыть гематоэнцефалический барь ер.
Другие препараты, подходящие для применения в настоящем изобретении, описаны в публикации Кет1пд1оп'8 Р11агтасеиОса1 8с1епсе§, Маск РиЬШЫпд Сотрапу, РЫ1абе1рЫа, РА, 17'1' еб. (1985).
Е. Дозировка и введение.
Как отмечено выше, соединения, описанные в настоящем изобретении, являются подходящими для использования в различных системах доставки лекарственных средств, описанных выше. Кроме того, для увеличения периода полувыведения введенного соединения из сыворотки т νίνο соединения можно капсулировать, вводить в просвет липосом, приготовить в виде коллоида или использовать другие методики, которые обеспечивают увеличение периода полувыведения соединения из сыворотки. Существуют различные методики получения липосом, например, описанные в публикациях 8/ока, е! а1., патентах и8 4235871, И8 4501728 и И8 4837028, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для подавления или лечения нарушения, опосредуемого, по меньшей мере частично, активностью КБВ. В одном варианте осуществления нарушение, которое опосредуется, по меньшей мере частично, с помощью КБВ, является клеточным пролиферативным нарушением. Термин клеточное пролиферативное нарушение или пролиферативное нарушение клетки означает заболевания, включающие, например, рак, опухоль, гиперплазию, рестеноз, гипертрофию сердца, иммунное нарушение и воспаление. Настоящее изобретение относится к способам лечения человека или млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединение формулы (I) или (II), по отдельности или в комбинации с другими противораковыми средствами.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы ш νίίτο или ш νίνο для подавления роста раковых клеток. Термин рак означает раковые заболевания, включающие, например, рак лег
- 16 017748 ких и бронхов, предстательной железы, молочной железы, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки, щитовидной железы, желудка, печени и внутрипеченочных желчных протоков, почек и почечных лоханок, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичников, множественную миелому, рак пищевода, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лимфолейкоз, миелолейкоз, рак головного мозга, полости рта и глотки, гортани, тонкой кишки, неходжкинскую лимфому, меланому и ворсинчатую аденому ободочной кишки.
К раку также относятся опухоли и новообразования, выбранные из группы, включающей карциномы, аденокарциномы, саркомы и гематологические злокачественные новообразования.
Кроме того, тип рака можно выбрать из группы, включающей рост солидных опухолей/злокачественных новообразований, миксоидную и круглоклеточную карциному, локальные запущенные опухоли, карциному мягких тканей человека, метастазы рака, плоскоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному пищевода, карциному полости рта, кожную Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, рак надпочечников, опухоли, продуцирующие АКТГ (адренокортикотропный гормон), немелкоклеточные раковые заболевания, рак молочной железы, желудочно-кишечные раковые заболевания, урологические раковые заболевания, злокачественные новообразования женских половых путей, злокачественные новообразования мужских половых путей, рак почки, рак головного мозга, раковые заболевания костей, раковые заболевания кожи, рак щитовидной железы, ретинобластому, нейробластому, брюшинный выпот, злокачественный плевральный выпот, мезотелиому, опухоли Вильмса, рак желчного пузыря, трофобластические новообразования, гемангиоперицитому и саркому Капоши.
Соединение или композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить млекопитающему подходящим путем, таким как пероральный, внутривенный, парентеральный, чрескожный, местный, ректальный или назальный.
Млекопитающие включают, например, людей и других приматов, домашних животных, таких как собаки и кошки, лабораторных животных, таких как крысы, мыши и кролики, и сельскохозяйственных животных, таких как лошади, свиньи, овцы и крупный рогатый скот.
Опухоли или новообразования включают рост клеток тканей, при котором размножение клеток является неконтролируемым и прогрессирующим. Иногда такой рост является доброкачественным, но в других случаях его называют злокачественным, и он может привести к гибели организма. Злокачественные новообразования, или раковые заболевания в дополнение к агрессивному размножению клеток отличаются от доброкачественного роста тем, что они могут проникать в соседние ткани и метастазировать. Кроме того, злокачественные новообразования характеризуются тем, что они обнаруживают более значительную потерю дифференциации (более значительную дедифференциацию) и организации по отношению друг к другу и к окружающим тканям. Это явление называется анаплазией.
Соединения, обладающие необходимой биологической активностью, можно модифицировать так, чтобы придать необходимые характеристики, такие как улучшенные фармакологические характеристики (например, стабильность, биологическую доступность ίη νίνο), или возможность обнаружения при использовании в диагностике. Стабильность можно оценить различными путями, такими как измерение периода полувыведения соединений при инкубации с пептидазами или плазмой или сывороткой человека.
Для использования в диагностике к соединениям можно прикрепить самые различные метки, которые могут обеспечить прямой или непрямой регистрируемый сигнал. Таким образом, соединения и/или композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно модифицировать различными путями для различных случаев применения при сохранении биологической активности. Кроме того, можно ввести различные реакционноспособные центры для связывания с частицами, твердыми подложками, макромолекулами и т.п.
Меченые соединения можно использовать для разных целей ίη νίνο или ίη νίίτο. Можно использовать самые разные метки, такие как радионуклиды (например, гамма-излучающие радиоизотопы, такие как технеций-99 или индий-111), флуоресцентные вещества (например, флуоресцеин), ферменты, субстраты ферментов, кофакторы ферментов, ингибиторы ферментов, хемолюминесцентные соединения, биолюминесцентные соединения и т.п. Специалисты с общей подготовкой в данной области техники должны знать другие метки, подходящие для связывания с комплексами, или быть способными найти их по стандартным методикам. Присоединение этих меток проводят по стандартным методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, являются подходящими для использования в различных системах доставки лекарственных средств. Препараты, подходящие для применения в настоящем изобретении, описаны в публикации РетшдЮп'х Рйагтасеибса1 §аепсе8, Масе РиЫЕЫпд Сотрапу, РЫ1абе1рЫа, Ра., 17'1' еб. (1985).
Количество, вводимое пациенту, зависит от вводимого средства, назначения введения, такого как профилактика или лечение, состояния пациента, пути введения и т.п. При использовании для лечения композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для излечивания или, по меньшей мере, остановки прогрессирования или симптомов заболевания и его осложне
- 17 017748 ний. Достаточное для этого количество определяется как терапевтически эффективная доза. Количество, эффективное для такого применения, зависит от подвергающегося лечению патологического состояния, а также от решения лечащего врача, зависящего от таких факторов, как тяжесть заболевания, нарушения или патологического состояния, возраст, масса тела и общее состояние пациента и т.п.
Соединения, вводимые пациенту, обычно находятся в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы по обычным методикам стерилизации или могут быть стерилизованы фильтрованием. Полученные водные растворы можно упаковать для применения в том виде, в котором они получены, или лиофилизировать, лиофилизированный препарат перед введением объединяют со стерильным водным носителем. Значения рН препаратов соединения обычно составляют примерно от 3 до 11, более предпочтительно примерно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно примерно от 7 до 8. Следует понимать, что использование некоторых из указанных выше инертных наполнителей, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений и/или композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, меняется, например, в зависимости от конкретного случая, для которого предназначено лечение, пути введения, состояния здоровья пациента и решения лечащего врача. Например, при пероральном введении доза обычно находится в диапазоне, составляющем от примерно 5 мкг до примерно 50 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг/кг массы тела/сутки. Альтернативно, при внутривенном введении доза обычно находится в диапазоне, составляющем от примерно 5 до примерно 50 мкг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 500 до примерно 5000 мкг/кг массы тела. Альтернативные пути введения включают, но не ограничиваются только ими, назальный, чрескожный, ингаляционный, подкожный и внутримышечный. Эффективные дозы можно экстраполировать по зависимостям доза-ответ, полученным с помощью исследований ίη νίίτο или экспериментальных моделей на животных.
Обычно соединения и/или композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективном количестве по любому из принятых путей введения средств, которые предназначены для аналогичных целей. Токсичность и терапевтическую эффективность таких соединений можно определить по стандартным фармацевтических методикам с использованием культур клеток или экспериментальных моделей на животных, например, для определения ЬО50 (доза, летальная для 50% популяции) и ΕΌ50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение доз, приводящих к токсическому и терапевтическому эффекту, представляет собой терапевтический индекс, и его можно представить как отношение Εθ50/ΕΌ50. Соединения, которые обладают более значительными терапевтическими индексами, являются предпочтительными.
Данные, полученные с помощью исследований с использованием культур клеток или экспериментальных моделей на животных, можно использовать для установления диапазона доз, использующихся для людей. Дозы таких соединений предпочтительно находятся в диапазоне концентраций в кровотоке, который включает ΕΌ50 с проявлением небольшой токсичности или без ее проявления. Доза может меняться в этом диапазоне в зависимости от использующейся дозированной формы и пути введения. Для любого соединения и/или композиции, применяющейся в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, терапевтически эффективную дозу можно первоначально оценить с помощью исследований с использованием культур клеток. Дозу можно оценить с использованием экспериментальных моделей на животных, как обеспечивающую в плазме циркулирующей крови значение в диапазоне, который включает значение 1С50 (концентрация исследуемого соединения, которая обеспечивает равное половине максимального ингибирование активности), определенное с помощью исследований с использованием культур клеток. Такую информацию можно использовать для более точного определения доз, применимых для людей. Содержание в плазме можно определить, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Описанные ниже примеры синтеза и биологические примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует понимать в качестве каким-либо образом ограничивающих настоящее изобретение.
Примеры
В приведенных ниже примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, синтезировали по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые хорошо известны в данной области техники. Следует понимать, что соединения, которые не получены или не проанализированы, можно получить или проанализировать по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые хорошо известны в данной области техники.
Соединения и/или промежуточные продукты исследовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы \Уа1ет5 МШешит с модулем разделения 2690 (МбГотб. МА). Использовали аналитические колонки А11бта С-18 с обращенной фазой, 4,6x250 мм, выпускающиеся фирмой АШесП (Оеегйе1б, 1Ь). Проводили элюирование в градиентном режиме, обычно начиная со смеси 5% ацетонитрила/95% воды и переходя к 100% ацетонитрилу в течение 40 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК). Соединения детектировали по поглощению в ультрафиолетовой (УФ) области спектра при 220 или 254 нм. Для ВЭЖХ использовали растворители, выпускающиеся фирмой Вигбюк апб .Гасккоп (Мшкедап, М1) или Екйег
- 18 017748
8οίοηΙίΓίο (РШкЬигдк. РА). В некоторых случаях чистоту определяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием стеклянных или пластмассовых пластинок с силикагелем, таких как, например, гибкие пластины Вакег-Е1ех 8Шса Се1 1В2-Е. Данные ТСХ обычно легко изучали визуально с использованием ультрафиолетового излучения или хорошо известной методики на основе паров йода и различных других методик окрашивания.
Масс-спектрометрический анализ проводили на двух приборах ЖХ/МС: система \Уа1егк (АШапсе НТ НРЬС и масс-спектрометр Мюготакк ΖΟ; колонка: Есйрке ХЭВ-С18, 2,1x50 мм; система растворителей: 5-95% (или 35-95%, или 65-95%, или 95-95%) ацетонитрил в воде с прибавлением 0,05% ТФК; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярных масс 500-1500; напряжение на конусе 20 В; температура колонки 40°С) или система НеМей Раскагй (8ег1ек 1100 НРЬС; колонка: Есйрке ХЭВ-С18, 2,1x50 мм; система растворителей: 1-95% ацетонитрил в воде с прибавлением 0,05% ТФК; скорость потока 0,4 мл/мин; диапазон молекулярных масс 150-850; напряжение на конусе 50 В; температура колонки 30°С). Все массы приведены для протонированных исходных ионов.
Анализы с помощью ГХ/МС проводили на приборе НеМей Раскагй (газовый хроматограф НР6890 8епек с селективным по массе детектором 5973; инжектируемый объем: 1 мл; начальная температура колонки: 50°С; конечная температура колонки: 250°С; время линейного повышения: 20 мин; скорость потока газа: 1 мл/мин; колонка: 5% фенилметилсилоксан, Мойе1 Νο. НР 190915-443, размеры: 30,0x25x0,25 м).
Исследования с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили для некоторых соединений на приборе Уапап 300 МГц NМΒ (Ра1о Айо, СА). В качестве стандарта использовали ТМС или известный химический сдвиг растворителя. Некоторые образцы соединений исследовали при повышенных температурах (например, 75°С), чтобы повысить растворимость образца.
Чистоту некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, исследовали с помощью элементного анализа (ЭекеП Апа1уйск, Тископ, АΖ).
Температуры плавления определяли на приборе ЬаЬогаЮгу Эеу1сек Ме1-Тетр аррага!ик (НоШк1оп, МА).
Препаративные разделения проводили с помощью хроматографической системы Е1акй 40 и КР-811, 60А (В1о1аде, Сйаг1ойеку111е, УА), или с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш) в качестве насадки, или с помощью ВЭЖХ с использованием С-18 колонки с обращенной фазой. Типичными растворителями, использованными для системы Е1акй 40 Вю1аде и колоночной флэш-хроматографии, являлись дихлорметан, метанол, ЕЮАс, гексан, ацетон, водный раствор гидроксиламина и триэтиламин. Типичными растворителями, использованными для ВЭЖХ с обращенной фазой, являлись ацетонитрил в разных концентрациях и вода с прибавлением 0,1% трифторуксусной кислоты.
Если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Кроме того, в этих примерах и в остальной части текста аббревиатуры обладают следующими значениями:
АсОН - уксусная кислота;
АТФ - аденозинтрифосфат;
Вос - трет-бутоксикарбонил;
БСА - бычий сывороточный альбумин;
МЦА - молибдат церия-аммония;
ДХМ - дихлорметан;
ДИАД - диизопропилазодикарбоксилат;
ДИБАГ - диизобутилалюминийгидрид;
ДИЭА - диизопропилэтиламин;
ДИПЭА - диизопропилэтиламин
ДМАП - диметиламинопиридин;
ДМФ - диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ДТТ - дитиотреитол;
экв. - эквиваленты;
Е12О ~ диэтиловый эфир;
Εΐ3Ν - триэтиламин;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
г - грамм;
ч - час;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
л - литр;
ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектроскопия;
М - концентрация в молях;
- 19 017748 м - метр;
т/ζ - отношение масса/заряд;
МеNН2 - метиламин;
мг - миллиграмм;
мин - минута; мл - миллилитр; мм - миллиметр; мкг - микрограмм;
мкл - микролитр; мМ - концентрация в миллимолях; мкМ - концентрация в микромолях ммоль - миллимоль;
н. - нормальная концентрация;
нм - нанометр;
нМ - концентрация в наномолях;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
РР113 - трифенилфосфин;
РкСЕз - трифторметилбензол;
КТ - комнатная температура;
ТЭА - триэтиламин;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТФК - трифторуксусная кислота;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ТМС - триметилсилил;
ТМСХЛ - триметилсилилхлорид.
Пример 1.
(Ж((8)-3-Амино-4-фторбутил)-Ж((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)никотинамид.
Стадия А. Синтез тиоамида:
Εί3Ν, пиридин (ΝΗ4)23, 50°С
При перемешивании раствор подходящего бензонитрила, например, 2,5-дифторбензонитрила (1-1), (15 ммоль) в пиридине (10 мл) обрабатывали сульфидом (20 мас.% водный раствор, 16,5 ммоль) и триэтиламин (16,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч до завершения реакции. После охлаждения до КТ смесь разбавляли холодной водой. Экстрагировали с помощью ЕЮАс и органические вещества отделяли, затем промывали с помощью Н2О (х3), насыщенным рассолом (х3), затем сушили (№28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество. Очищали на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексан) и получали тиоамид в виде желтого твердого вещества, 1-2 (выход 88,5%). Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,12 (т, 2Н), 7,90 (Ьг, 2Н), 8,08 (т, 1Н).
Стадия В. Получение гидразида:
р г
1-2 1-3
При перемешивании к раствору тиоамида 1-2 (5,0 ммоль) в Е!ОН (5 мл) прибавляли гидразин (7,5 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 мин по данным ЖХ/МС реакция завершалась и осаждалось белое твердое вещество. Осадок отфильтровывали и промывали гексаном и получали гидразид 1-3 (выход 94%).
- 20 017748
Стадия С. Ацилирование гидразида:
этилхлорформиат
Εί3Ν, ТГФ, 0°С -КТ
Р
1-3 1-4
Ν-Вос-Э-трет-бутилглицин 1-3 (2 ммоль) превращали в смешанный ангидрид путем прибавления этилхлорформиата (2,4 ммоль), Εΐ3Ν (3 ммоль) в сухом ТГФ при температуре от -5 до 0°С. Смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали. Дополнительно прибавляли сухой ТГФ для промывки осадка. Полученный раствор при -5°С прибавляли к раствору гидразида (1-3, 2 ммоль) в ТГФ. Затем реакционную смесь перемешивали и постепенно нагревали до КТ в течение ночи. После завершения реакции смесь подвергали распределению между ЕЮАс и Н2О. Органический слой отделяли и промывали с помощью Н2О (х3), насыщенным рассолом (х3), затем сушили (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат) и получали 1-5 (выход 67%).
Стадия Ό. Получение фенилтриазола:
Соединение 1-5 (2,86 ммоль) растворяли в ксилолах (5,7 мл). Устанавливали ловушку Дина-Штарка и реакционную смесь нагревали до 150°С. После завершения реакции смеси давали охладиться до КТ, затем подвергали распределению между ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органические вещества отделяли, затем промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (х2), Н2О (х3), насыщенным рассолом (х3), затем сушили (Ν;·ι28Ο4). фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и получали фенилтриазол 6, который являлся достаточно чистым для использования непосредственно на следующей стадии.
Стадия Е. Бензилирование фенилтриазола:
При перемешивании к раствору/суспензии триазола (2,0 ммоль) и С82СО3 (4,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) прибавляли бензилирующий реагент, например бензилбромид (2,2 ммоль). После завершения реакции смесь подвергали распределению между ЕЮАс и Н2О. Органический слой отделяли и промывали с помощью Н2О (х3), насыщенным рассолом (х3), затем сушили (Ыа28О4), фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и получали смесь неочищенных бензилированных фенилтриазолов. Региоизомеры 1-7а и 1-7Ь разделяли на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат). Региохимический выход проверяли с помощью 1Н ЯМР, эксперименты пОе.
1-7а: кристаллы, МС (т/ζ): 457,3 [МН+], ВУ (время удерживания) = 4,00 мин;
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,78 (т, 1Н), 7,29-7,39 (т, 5Н), 7,00-7,18 (т, 2Н), 5,53 (8, 2Н), 5,20 (б, 2Н), 4,83 (б, 2Н, 1=9,9 Гц), 1,41 (8, 9Н), 0,91 (8, 9Н).
1-7Ь: бесцветное масло, МС (т/ζ): 457,3 [МН+], ВУ = 3,66 мин;
Ή ЯМР (300 МГц, СССР): δ 7,25 (т, 5Н), 7,15 (т, 2Н), 7,05 (т, 1Н), 5,45 (б, 2Н), 5,28 (8, 2Н), 4,85 (б, 2Н), 1,43 (8, 9Н), 0,97 (8, 9Н).
Стадия Е. Удаление защитной группы с получением свободного основания амина:
Содержащий защитную группу Вос-амин (1,0 ммоль) обрабатывали с помощью 10% ТФК в СН2С12 (5 мл). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем подвергали распределению между ЕЮАс и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органические вещества отделяли, затем промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (х2), Н2О (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили (Ν;·ι28Ο4). фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали фенил
- 21 017748 триазол в виде свободного основания амина, который являлся достаточно чистым для использования непосредственно на следующей стадии.
Стадия С. Восстановительное аминирование для введения боковой цепи:
При перемешивании к раствору триазоламина (1,0 ммоль) и соответствующего альдегида, например (8)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-фторбутаналя (1,0 ммоль) в СН2С12 (7 мл) прибавляли АсОН (1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем прибавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,10 ммоль). После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме, подвергали распределению между ЕЮАс и 2 М водным раствором Ыа2СО3. Органические вещества отделяли, затем промывали 2 М водным раствором Ыа2СО3 (х2), Н2О (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали продукт, который очищали на колонке с силикагелем или, что чаще, который являлся достаточно чистым для использования непосредственно на следующей стадии.
Стадия Н. Ацилирование:
При перемешивании к раствору амина 1-9 (1,0 ммоль) в СН2С12 (6 мл) прибавляли Εΐ3Ν (2,0 ммоль) и затем соответствующий хлорангидрид кислоты, например никотинилхлорид (1,0 ммоль). После завершения реакции смесь подвергали распределению между СН2С12 и насыщенным водным раствором NаНСО3. Органические вещества отделяли и промывали с помощью Н2О (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили (№-128О4). фильтровали, выпаривали при пониженном давлении и получали продукт.
Стадия I. Заключительное удаление защитной группы с получением ингибитора Ед5:
При перемешивании к раствору фталимида 1-10 (0,3 ммоль) в ЕЮН (1,5 мл) прибавляли безводный гидразин (1,5 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Пример 2.
№((8)-3-Амино-4-фторбутил)-№((В)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)никотинамид:
- 22 017748
Стадия А. Получение хлорангидрида карбаминовой кислоты:
К раствору амина 9 (0,154 ммоль) в ДХМ (2 мл) прибавляли Εΐ3Ν (0,615 ммоль) и затем трифосген (0,184 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме, подвергали распределению между ЕЮАс и насыщенным водным раствором №1НСО3. Органические вещества отделяли, затем промывали насыщенным водным раствором №1НСО3 (х2), Н2О (х1), рассолом (х2), затем сушили (№28О4), фильтровали выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный хлорангидрид карбаминовой кислоты, который без обработки использовали на следующей стадии.
Стадия В. Получение мочевины:
При перемешивании к раствору хлорангидрида карбаминовой кислоты (0,032 ммоль) в ДХМ (1 мл) прибавляли Εΐ3Ν (0,161 ммоль) и затем соответствующий амин, например морфолин (0,097 ммоль). После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме, подвергали распределению между ЕЮАс и насыщенным водным раствором №1НСО3. Органические вещества отделяли, затем промывали насыщенным водным раствором №1НСО3, (х2), Н2О (х1), рассолом (х2), затем сушили (Να28Θ4). фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт.
Стадия С. Удаление защитной группы:
Удаление фталимид защитной группы по методике примера 1 давало Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)Ν-((Κ)-1 -(1-бензил-3 -(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)никотинамид.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,80 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,35 (т, 3Н), 7,1 (т, 2Н), 5,85 (б, 1Н), 5,50 (б, 1Н), 5,25 (8, 1Н), 3,98-4,30 (т, 2Н), 3,45-3,80 (т, 8Н), 3,0-3,2 (т, 3Н), 1,25 (т, 2Н), 0,8 (8, 9Н).
Пример 3.
Синтез (2,2-диметил-[1,3] диоксан-5 -ил)метанола:
Триол 3-1 (1 экв.) растворяли в ДМФ при концентрации, равной примерно 0,5 М, и прибавляли 2,2-диметоксипропан (1,16 экв.) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,03 экв.). Раствор перемешивали в течение одного или большего количества дней и реакцию останавливали с помощью ТЭА (0,5 экв.). Как можно большее количество растворителя удаляли в вакууме и остаток очищали перегонкой в вакууме.
Пример 4.
2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-карбальдегид:
В атмосфере азота оксалилхлорид (1,4 экв.) растворяли в ДХМ, затем охлаждали до -78°С. По каплям прибавляли ДМСО (2,2 экв.). Этот раствор перемешивали в течение примерно 10 мин, затем триол
- 23 017748
3-2 (1 экв.) растворяли в дополнительном количестве ДХМ до полной концентрации, равной 0,2 М. После проведения реакции в течение 5 мин прибавляли ТЭА (5 экв.). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С, затем в течение еще 10 мин при комнатной температуре. За протеканием этой реакции лучше всего было следить с помощью ТСХ с использованием смеси состава 1:1 гексан:этилацетат в качестве проявляющего растворителя и визуализации результата путем окрашивания посредством МЦА. Реакционную смесь использовали без дополнительной обработки.
Пример 5. (В)-6-(Аминометил)-4-((В)-1-(1-бензил-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-1,4оксазепан-3-он.
Стадия А. Восстановительное аминирование.
Амин 5-1 (1 экв.), растворенный в ДХМ, прибавляли к альдегиду 4-2 до полной концентрации, равной 0,1-0,15 М. Через 5 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и прибавляли №1(0Ле)3ВН (1,5 экв.) и ледяную уксусную кислоту (1 экв.). Завершение реакции определяли с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем трижды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. В заключение продукт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме.
Стадия В. Ацетилирование:
Амин 5-2 растворяли в ДХМ с получением 0,2 М раствора и охлаждали до 0°С. Медленно прибавляли ТЭА (5 экв.) и перемешивали в течение 5 мин. По каплям прибавляли хлорацетил хлорид (3 экв.). Для завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем трижды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. В заключение продукт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме примерно 0-70% этилацетат в гексане.
Стадия С. Удаление защитной группы диола:
Хлорид 5-3 растворяли в ацетонитриле и охлаждали до 0°С. По каплям прибавляли 3н. НС1 и за протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС, затем дополнительно прибавляли НС1 до завершения удаления защитной группы. Раствор концентрировали в вакууме, разбавляли этилацетатом и трижды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. В заключение продукт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме.
- 24 017748
Стадия Ό. Циклизация:
После удаления защитной группы спирт растворяли в ДМФ с получением 0,1 М раствора. Прибавляли 1 экв. Ск2СО3 и каталитическое количество ТБАИ (тетрабутиламмониййодид). Реакционную смесь нагревали примерно при 40-55°С в течение 4-6 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным раствором бикарбоната. Содержащий ЕЮАс слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме примерно 0-75% этилацетат в гексане.
Стадия Е. Получение альдегида для рацемизации спирта:
В атмосфере Ν2 оксалилхлорид (1,4 экв.) растворяли в ДХМ и затем охлаждали до -78°С. По каплям прибавляли ДМСО (2,2 экв.). Этот раствор перемешивали в течение примерно 10 мин, затем спирт 5-5 (1 экв.) растворяли в дополнительном количестве ДХМ до полной концентрации, равной 0,2 М. После проведения реакции в течение 5 мин прибавляли ТЭА (5 экв.). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С, затем еще 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем трижды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. В заключение продукт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме.
Стадия Р. Превращение в (В)- и (8)-спирты:
Альдегид 5-6 растворяли в метаноле с образованием 0,2 М раствора и охлаждали до 0°С. Прибавляли борогидрид натрия (1,5 экв.) и реакционную смесь выдерживали в течение от 5 до 10 мин. Раствор концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщенным раствором бикарбоната. Содержащий ЕЮАс слой концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии. На этой стадии два диастереоизомера спирта разделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.
Стадия Р. Превращение в амин:
К каждому отделенному диастереоизомеру спирта, растворенному в сухом ТГФ, прибавляли 5 экв. связанного со смолой РРЬ3, 5 экв. фталимида и 5 экв. ДИАД. Реакционную смесь нагревали примерно при 55°С в течение 30 мин. После завершения превращения в производное фталимида реакционную смесь разбавляли с помощью ЕОАс, фильтровали через целит и промывали насыщенным раствором №1НС.’О3. Содержащий ЕЮАс слой сушили над безводным Ν28Ο4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью ВЭЖХ. Очищенные производные фталимида вводили в заключительную стадию удаления защитной группы с помощью 2 М МеNΗ2 в метаноле (использовавшемся в качестве растворителя) при 60°С в течение примерно 1 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.
- 25 017748
Пример 6.
Получение промежуточного продукта, содержащего β-фторальдегидную боковую цепь (6-7).
Стадия А. Защита аминогруппы:
о но''’х'^хох' νη2
6-1
При перемешивании к раствору безводного К2СО3 (46,53 г, 0,3371 моль) в ДМФ (500 мл) одной порцией прибавляли гидрохлорид метилового эфира Ό-серина (35,0 г, 0,2250 моль), КГ (18,66 г, 0,1124 моль) и бензилбромид (96,18 г, 0,5623 моль). Реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 ч при КТ. После завершения реакции содержимое выливали в воду со льдом и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Ыа28О4, концентрировали и получали неочищенный продукт 6-2. Проводили очистку с помощью колоночной хроматографии и получали чистый продукт (61,7 г, 91,7%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия В. Фторирование:
При перемешивании к раствору диэтиламинтрифторида серы (32,3 мл, 0,2006 моль) в ТГФ (400 мл) в течение 3 ч при КТ прибавляли соединение 6-2. После завершения прибавления перемешивание продолжали в течение еще 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором ЫаНСОз. Удаление растворителя в вакууме давало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии в градиентном режиме от гексана до 3% ЕЮАс в гексане и получали продукт 6-3 (70,4 г, 69,9%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия С. Восстановление:
О
6-3
При механическом перемешивании к раствору Ь1ВН4 (230,8 мл, 0,4651 моль) в ТГФ (2,0 л) через капельную воронку в течение 3 ч при -15°С в атмосфере Ν2 по каплям прибавляли метиловый эфир 6-3 (100,0 г, 0,3322 моль) в ТГФ (1,0 л). После завершения прибавления перемешивание продолжали в течение 4 ч при КТ. К указанной смеси по каплям прибавляли насыщенный раствор ΝΗ4ί.Ί (500 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали водой, рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло растворяли в 1н. НС1 (200 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром и рН водного слоя доводили до 10 с помощью ΝΗ-^Η (50%, 300 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и объединенные экстракты концентрировали в вакууме и получали продукт 6-4 (86,2 г, 95,0%) в виде бледно-коричневого масла.
Стадия Ό. Удаление защитной группы:
Βη'Ν^''Ή''ΌΗ
Вп е
Η2Ν^γ^0Η
Е
6-4 6-6
Смесь спирта 6-4 (50 г, 0,18315 моль) и Рй(ОН)2 на угле (20%, 6,26 г, 0,04395 моль) в абсолютном этаноле (500 мл) перемешивали в течение 7 ч под давлением водорода 50-60 фунт-сила/дюйм2. После завершения реакции уголь удаляли фильтрованием и остаток концентрировали в роторном испарителе и получали продукт 6-5 (15,8 г, 92,7%) в виде бледно-коричневого масла.
Стадия Е. Введение защитной группы Вос:
- 26 017748
При перемешивании к смеси аминоспирта 6-5 (15,0 г, 0,16129 моль) и К2СО3 (33,39 г, 0,24195 моль) в водном диоксане (примерно 25%, 375 мл диоксана в 125 мл воды) при 0°С по каплям прибавляли (Вос)2О (38,66 г, 0,17733 моль). Реакционную смесь после прибавления перемешивали в течение ночи при КТ. К указанной смеси прибавляли насыщенный раствор КН8О4 для доведения рН до 3-4 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу концентрировали в вакууме и получали чистый продукт 6-6 (27,7 г, 89,0%) в виде бледно-коричневого масла.
Стадия Г. Окисление в альдегид:
При перемешивании к охлажденному (-78°С) раствору оксалилхлорида (84 ммоль) в СН2С12 (180 мл) прибавляли раствор ДМСО (168 ммоль) в СН2С12 (90 мл). Через 1 ч прибавляли раствор спирта 6-6 (56 ммоль) в СН2С12 (90 мл). Через 1 ч прибавляли триэтиламин (281 ммоль) и перемешивали в течение еще 1 ч. Затем прибавляли насыщенный водный раствор ΝΗ4ί.Ί и смеси давали нагреться до КТ. Органические вещества отделяли, промывали с помощью Н2О (х2), насыщенным рассолом (х2), затем сушили, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный альдегид. Очистка с помощью колоночной хроматографии давала чистый (8)-альдегид 6-7.
С использованием другого энантиомера в качестве исходного вещества метиловый эфир (Ь)-серина превращали в (К)-энантиомер (6-8).
р
Н..ΝΗΒοε
О
6-8
Пример 7-А.
Получение промежуточного продукта с β-фторметильной боковой цепью.
7-5
Стадия А. Получение (8)-3-((бензилокси)карбонил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты:
При перемешивании к раствору соединения 7-1 (10,0 ммоль) в 20 мл ДХМ прибавляли 10 мл ТФК. Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. После завершения реакции растворитель и ТФК удаляли путем выпаривания при пониженном давлении и лиофилизации и получали белое твердое вещество в виде солей с ТФК. Неочищенное твердое вещество суспендировали в 50 мл ТГФ и прибавляли Ν-карбэтоксифталимид (10,5 ммоль), Εΐ3Ν (10 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворители выпаривали. ДХМ прибавляли и промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) и получали 2,68 г бесцветного масла, соединение 7-2.
Стадия В. Получение (8)-бензил-4-гидрокси-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноата:
При перемешивании к раствору (8)-3-((бензилокси)карбонил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2ил)пропановой кислоты (соединение 7-2, 6,07 ммоль) в 30 мл сухого ТГФ при -15°С последовательно прибавляли Ν-метилморфолин (6,07 ммоль), изобутилхлорформиат (6,07 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при -15°С одной порцией прибавляли раствор Ν;·ιΒΗ4 (689 мг, 18,21 ммоль) в 2,73 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 мин, затем гидролизовали водой (30 мл). Экстрагировали с помощью ЕЮАс (х3), промывали водой (х3), рассолом (х1), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) и получали 1,9 г бесцветного масла, соединение 7-3.
- 27 017748
Стадия С. Получение (8)-бензил-4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноата:
При перемешивании к раствору (8)-бензил 4-гидрокси-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноата (7-3, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (28 мл) прибавляли перфтор-1-бутансульфонилфторид (44,8 ммоль), диизопропилэтиламин (44,8 ммоль) и диизопропилэтиламинтригидрофторид (134 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до КТ и затем выпаривали при пониженном давлении. Затем смесь подвергали распределению с ДХМ, промывали водой (х3), рассолом (х2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс) и получали светло-желтое масло, соединение 7-4.
Стадия Ό. Получение (8)-4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаналя:
При перемешивании к раствору (8)-бензил 4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноата (соединение 7-4, 0,5 ммоль) в сухом эфире (5 мл) по каплям прибавляли диизобутилалюминийгидрид (1,0 М в толуоле, 1,5 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение примерно 30 мин и за протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. После завершения реакцию останавливали путем прибавления воды (10 мл) при -78°С. Экстрагировали этилацетатом, промывали водой (х3), рассолом (х2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт, соединение 7-5, использовали на следующей стадии реакции.
Пример 7-В.
Альтернативная методика получения соединения 7-5.
Стадия А. Получение соединения 7-6:
Для получения (8)-4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутановой кислоты соединение 7-4 (0,20 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл). Этот раствор продували азотом в течение 10 мин, затем прибавляли 10% палладий на угле (0,02 ммоль палладия) в атмосфере азота. Затем при перемешивании в течение примерно 1 ч через раствор быстро пропускали водород. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС.
Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления палладия. Целит дважды промывали метиленхлоридом. Затем фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт, соединение 7-6. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии реакции.
Стадия В. Получение (8)-8-этил-4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутантиоата:
Соединение 7-5 (0,20 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,30 ммоль), этантриол (0,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,10 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС.
К реакционной смеси прибавляли ЕЮАс. Затем ее промывали водой (2х) и рассолом (2х). Затем содержащий ЕЮАс слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем неочищенный продукт, соединение 7-7, очищали с помощью флэш-хроматографии.
Стадия С. Получение (8)-4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаналя:
- 28 017748
Соединение 7-7 (0,20 ммоль) растворяли в сухом ацетоне (10 мл). Затем в атмосфере азота прибавляли 10% палладий (0,02 ммоль) на угле. Затем прибавляли триэтилсилан (0,5 ммоль). Примерно через 10 с начиналось выделение пузырьков и реакции давали протекать до прекращения выделения пузырьков (30 мин). За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС.
Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Слой целита дважды промывали метиленхлоридом и затем фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт, соединение 7-5. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции.
С использованием другого (В) энантиомера в качестве исходного вещества (В)-3-((бензилокси)карбонил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановую кислоту превращали в (В)-энантиомер (7-8), обладающий следующей химической структурой:
νο
7-8.
Пример 7-С.
Альтернативное получение промежуточного продукта с β-фторметильной боковой цепью.
Стадия А. Получение соединения 7-10.
Метанол (300 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 1000 мл и систему охлаждали в бане со льдом. В течение 15 мин по каплям прибавляли ацетилхлорид (89,3 мл; 1251 ммоль). Полученный раствор нагревали до температуры окружающей среды и одной порцией прибавляли (8)-2-амино-4пентеновую кислоту (7-9) (6,0 г; 139 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Затем смесь концентрировали в вакууме и получали бледно-желтое масло. Продукт диспергировали в этилацетате (150 мл) и повторно концентрировали в вакууме. Эту последовательность действий повторяли 4 раза. Продукт 7-10 представлял собой масло, которое затвердевало при выдерживании в вакууме в течение ночи. Анализ с помощью 1Н ЯМР показывал, что продукт являлся достаточно чистым для использования без дополнительной очистки. ТСХ: В(=7,1 (диоксид кремния; элюент 5:3:1 СНС13:Ме0Н:(7:3 Н2О:АсОН); визуализация нингидрином).
Ή ЯМР (400 МГц, СО30П): δ 5,84-5,73 (т, 1Н), 5,32-5,26 (т, 2Н), 4,17 (бб, 1Н, 1=7,0, 1,6 МГц), 3,84 (8, 3Н), 2,73-2,65 (т, 2Н);
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 8,7 (Ьг 8, 3Н), 5,81-5,73 (т, 1Н), 5,21-5,14 (т, 2Н), 4,11 (ΐ, 1Н, 1=6,1 Гц), 3,72 (8, 3Н), 2,60 (бб, 2Н, 1=7,1, 0,9 Гц);
13С ЯМР (101 МГц, б6-ДМСО): δ 169,33, 131,37, 119,88, 52,65, 51,65, 34,22.
Стадия В. Получение соединения 7-11.
Неочищенный (8)-метил-2-амино-4-пентеноатгидрохлорид (7-10), полученный на предыдущей стадии, при осторожном нагревании растворяли в ТГФ (190 мл). Полученный раствор по каплям прибавляли к раствору Ь1Л1Н4 в ТГФ (280 мл 1,0 М раствора) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура поддерживалась равной примерно 5°С. Для растворения кристаллизующегося аминоэфира капельную воронку, содержащую раствор (8)-метил-2-амино-4-пентеноатгидрохлорида, периодически немного нагревали. После завершения прибавления капельную воронку промывали с помощью еще 20 мл ТГФ. Затем смесь разбавляли диэтиловым эфиром (500 мл) и избыток Ь1Л1Н4 разрушали путем последовательного прибавления Н20 (11 мл), прибавляли 15% (мас./об.) водный раствор №10Н (11 мл) и Н20 (33 мл) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура поддерживалась ниже 10°С. Смесь фильтровали и оса
- 29 017748 док на фильтре промывали дополнительным количеством диэтилового эфира. Фильтрат сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали желтую жидкость (7-11; 13,4 г; выход 95 мас.% в пересчете на 139,0 ммоль (8)-2-амино-4-пентеновой кислоты). Аминоспирт (7-11) можно очистить с помощью перегонки (110°С; 20 торр). Однако на следующей стадии наблюдалось лишь минимальное улучшение, так что неочищенное вещество обычно использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 5,87-5,77 (т, 1Н), 5,05-4,97 (т, 2Н), 3,26 (бб, 1Н, 1=10,3, 5,1 Гц), 3,14 (бб, 1Н, 1=10,3, 6,7 Гц), 2,69-2,63 (т, 1Н), 2,15-2,09 (т, 1Н), 1,92-1,86 (т, 1Н);
13С ЯМР (101 МГц, б6-ДМСО): δ 136,49, 116,31, 66,13, 52,53, 38,51.
Стадия С. Получение соединения 7-12.
(8)-2-Амино-4-пентенол (7-11; 13,4 г; 132,5 ммоль) и №ьС’О3 (70,8 г; 668,0 ммоль) растворяли в Н2О (400 мл) Ο4^Ν (700 мл) и прибавляли метил-2-[(сукцинимидоокси)карбонил]бензоат (33,1 г; 119,4 ммоль) и полученную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 ч анализ с помощью ТСХ указывал на израсходование метил-2-[(сукцинимидоокси)карбонил] бензоата. Большую часть Ο4^Ν удаляли в роторном испарителе и оставшееся вещество переносили в делительную воронку и экстрагировали с помощью Е!ОАс (3x100 мл). Объединенные экстракты в Е!ОАс промывали с помощью 0,5 М НС1 (2x250 мл) и рассолом (250 мл). Содержащую ЕЮАс фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали желтое масло (7-12; 19,3 г; 70%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 7,90-7,83 (т, 4Н), 5,74-5,64 (т, 1Н), 4,99-4,91 (т, 3Н), 4,27-4,20 (т, 1Н), 3,90-3,84 (т, 1Н), 3,63-3,58 (т, 1Н), 2,64-2,44 (т, 2Н);
13С ЯМР (101 МГц, б6-ДМСО): δ 168,25, 134,86, 134,42, 131,37, 122,94, 117,41, 60,63, 53,47, 32,59. Стадия Ό. Получение соединения 7-13.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (215 мл; 1240 ммоль), триэтиламинтригидрофторид (81 мл; 496 ммоль) и перфтор-1-бутансульфонил фторид (15,0 мл; 83,5 ммоль) прибавляли к раствору 7-12 (19,1 г;
82.7 ммоль) в Р11СЕ3 (310 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 60, 90, 120, 150 и 180 мин дополнительно прибавляли перфтор-1-бутансульфонилфторид (7,5 мл;
41.8 ммоль). Всего через 18 ч реакционную смесь переносили в делительную воронку и дважды промывали с помощью 1,0 н. НС1, дважды насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и один раз с помощью Н2О. Органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали оранжевое масло. Неочищенное вещество вводили в слой диоксида кремния и элюировали смесью 4:1 гексан :ЕЮАс и получали продукт (7-13) в виде желтого масла (15,4 г; 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 7,88-7,81 (т, 4Н), 5,77-5,66 (т, 1Н), 5,04-4,88 (т, 2,5Н), 4,80-4,73 (т, 1Н), 4,65-4,61 (т, 0,5Н), 4,60-4,49 (т, 1Н), 2,68-2,47 (т, 2Н);
13С ЯМР (101 МГц, б6-ДМСО): δ 167,87, 134,79, 133,77, 130,94, 123,26, 118,21, 81,82 (б, 1=170 Гц), 50,47 (б, 1=19 Гц), 31,40 (б, 1=6 Гц).
Стадия Е. Получение соединения 7-8.
Соединение 7-13 (15,3 ммоль) растворяли в смеси 2:1 СН3ОН:Н2О (1500 мл) и прибавляли раствор ОЮ4 в Н2О (29,3 мл 4% мас./об. раствора). Затем одной порцией прибавляли №Ю4 (42,2 г; 197,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч смесь фильтровали для удаления осадившихся твердых веществ и осадок на фильтре промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме для удаления большей части органических растворителей. Остаток экстрагировали тремя порциями ЕЮАс и объединенные экстракты в ЕЮАс сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12, вводили в слой силикагеля и последовательно элюировали с помощью 20, 30, 40, 50% и 100% ЕЮАс в гексане. Соединение 7-8 содержалось в 30-50% фракций, но было загрязнено более полярной примесью. Фракции объединяли и концентрировали и остаток вводили во второй слой силикагеля и элюировали с помощью 30% ЕЮАс в гексане и получали соединение 7-8 в виде светло-желтого твердого вещества (11,1 г; 72%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ 9,61 (8, 1Н), 7,91-7,83 (т, 4Н), 4,97-4,94 (т, 1Н), 4,78 (!, 0,5Н, 1=9,3 Гц), 4,69-4,64 (т, 1Н), 4,57-4,53 (т, 0,5Н), 3,28-3,02 (т, 2Н);
13С ЯМР (101 МГц, б6-ДМСО): δ 200,14, 167,65, 134,73, 131,15, 123,24, 81,80 (б, 1=171 Гц), 44,81 (б, 1=21 Гц), 40,64 (б, 1=6 Гц).
Пример 7-Ό.
Альтернативный синтез соединения 7-12.
- 30 017748
Стадия А. Получение соединения 7-14.
Соединение 7-9 кипятили с обратным холодильником с 2,2 экв. фталевого ангидрида в присутствии 2,2 экв. триэтиламина в этилацетате до завершения реакции. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде при рН 4 и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывали водой, обладающей рН равным 4. Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и получали 7-14 в виде белого твердого вещества.
Стадия В. Получение соединения 7-12.
Соединение 7-14 и 1,2 экв. ДИЭА и 1,1 экв. ВОР в ТГФ перемешивали при комнатной температуре до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждали до 0°С и затем прибавляли 1,0 экв. NаВН4. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере Ν2 до завершения реакции. Растворитель заменяли на ДХМ и реакционную смесь один раз промывали водой. Содержащую ДХМ фазу вводили в слой силикагеля и промывали с помощью 15% ЕЮАс в гексанах и получали соединение 7-12 в виде бесцветного масла.
Пример 8.
Синтез промежуточного продукта (8)-трет-бутил-4-оксобутан-2-илкарбамата.
θ Ξ ДИБАЛ-Н, ДХМ , -78°С Д ------------------------ Η ''/'ΝΗΒοε
8-1 8-2
Азеотропную смесь (8)-этил 3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата 8-1 (1 экв.) и толуола (х=3) растворяли в дихлорметане и охлаждали до -78°С. Затем в атмосфере азота по каплям прибавляли 1 М раствор ДИБАГ в толуоле (2 экв.) и перемешивали при -78°С в течение 2 ч.
Реакцию останавливали метанолом и концентрировали. К концентрированному остатку при 0°С прибавляли 2 М раствор тартрата калия-натрия и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали и сушили при пониженном давлении и получали соединение 8-2 в виде светло-желтой вязкой жидкости.
МС: МН+ = 188,2.
Пример 9.
Синтез (К)-трет-бутил-4-оксобутан-2-илкарбамата.
Стадия А. Синтез (К)-(бензил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата.
4 (Вос)2О / ТГФ
ЫНВос
К (К)-бензил-З-аминобутиратсульфату 9-1 (1 экв.) в ТГФ прибавляли Вос-ангидрид (2 экв.) и диизопропилэтиламин (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали и сушили при пониженном давлении и получали соединение 9-2 в виде белого твердого вещества.
МС: МН+ = 294,0.
Стадия В. Синтез (К)-трет-бутил-4-оксобутан-2-илкарбамата.
Азеотропную смесь (Р)-(бензил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата 9-2 (1 экв.) и толуола (х=3) растворяли в дихлорметане и охлаждали до -78°С. В атмосфере азота по каплям прибавляли 1 М раствор ДИБАГ в толуоле (2 экв.) и перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали метанолом и затем концентрировали. К концентрированному остатку при 0°С прибавляли 2 М раствор тартрата калия-натрия и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали и сушили при пониженном давлении и получали соединение 9-3 в виде бесцветной вязкой жидкости.
МС: МН+ = 188,2
Пример 10.
Синтез трет-бутил-2-метил-4-оксобутан-2-илкарбамата.
- 31 017748
Стадия А. Синтез метил-3-амино-3-метилбутаноата:
К 3-амино-3-метилмасляной кислоте 10-1 (1 экв.) в метаноле при 0°С прибавляли 2 экв. тионилхлорида. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и получали азеотропную смесь 10-2 и толуола (х=3), которую использовали на стадии В.
МС: МН+ =132,1
Стадия В. Синтез метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата:
К соли метил-3-амино-3-метилбутаноата с НС1 10-2 (1 экв.) в ТГФ прибавляли Вос-ангидрид (2 экв.) и диизопропилэтиламин (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали и сушили при пониженном давлении и получали продукт 10-3 в виде белого твердого вещества.
МС: МН+ = 232,1.
Стадия С. Синтез трет-бутил-2-метил-4-оксобутан-2-илкарбамата:
\/ ДИБАЛ-Н, ДХМ ,-78°С 3 \/
------------—»· Н -^ЫНВос
10-3 10-4
Азеотропную смесь метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата 10-3 (1 экв.) и толуола (х=3) растворяли в дихлорметане и охлаждали до -78°С. К ней в атмосфере азота по каплям прибавляли
М раствор ДИБАГ в толуоле (2 экв.) и перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали метанолом и концентрировали. К концентрированному остатку при 0°С прибавляли 2 М раствор тартрата калия-натрия и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали и сушили при пониженном давлении и получали продукт 10-4 в виде бесцветной вязкой жидкости.
МС: МН+ = 202,1.
Пример 11.
Получение дифторметилальдегида, содержащего защитную группу Вос.
Стадия А. Восстановительное аминирование:
Этил-4,4-дифтор-3-кетобутират (11-1, 25 г, 15 ммоль) растворяли в дихлорэтане (300 мл). Затем прибавляли бензиламин (49 мл, 45,2 ммоль) и триэтиламин (83 мл, 60,2 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 мин. Затем по каплям прибавляли раствор Т1С14 (1 М в ДХМ, 60 мл, 60,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ. Затем по каплям в течение 1 ч прибавляли цианоборогидрид натрия, растворенный в МеОН. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между Е!ОАс и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Следует соблюдать осторожность и проводить реакцию в вытяжном шкафу и использовать детектор цианида. Затем реакционную смесь промывали водой (2х) и рассолом (2х ). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали через фильтр из пористого стекла и концентрировали в вакууме. Очистку проводили на колонке 18СО (от 0 до 100 % ЕЮАс в течение 45 мин) и получали 11-2. Выход: 36,3 г (68%).
Стадия В. Дебензилирование вторичного амина:
^•Вп О νη2
ί Ηϊ Ρά/С, 1,4-циклогексадиен 11 р
\ жж ЕЮ
ЕЮ жж уксусная кислота
р
11-2 р 11-3
- 32 017748
Соединение 11-2 (1 экв.) растворяли в уксусной кислоте. Прибавляли палладий на угле (0,25 экв.) и 1,4-циклогексадиен (10 экв.) и реакционную смесь нагревали до 60°С. Перемешивание продолжали при 60°С в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через слой целита. Целит промывали метанолом. Затем фильтрат концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Неочищенное вещество 11-3 непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия С. Введение защитной группы Вос во вторичный амин:
Соединение 11-3 (1 экв.), трет-бутилдикарбонат (1,3 экв.), карбонат калия (1,3 экв.) и диоксан прибавляли в колбу. Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 10 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. Затем реакционную смесь выпаривали досуха. Оставшееся вещество подвергали распределению между водой и ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой еще два раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через фильтр из пористого стекла и концентрировали в вакууме. Очистку проводили на колонке 18СО (от 0 до 30% ЕЮАс в течение 35 мин, от 30 до 100% в течение 5 мин, 100% в течение 5 мин).
Стадия Ό. Восстановление этилового эфира в альдегид:
Соединение 11-4 (2,8 г, 10,48 ммоль) растворяли в ДХМ и помещали в атмосферу азота. Этот раствор охлаждали до -78°С в бане ацетон/твердый диоксид углерода. По каплям прибавляли раствор ДИБАГ (1 М в толуоле, 20,97 мл, 20,97 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. Затем реакцию останавливали метанолом и перемешивали в течение 5 мин. Затем метанол выпаривали при пониженном давлении. Оставшуюся водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х). Собранные экстракты в ЕЮАс сушили над сульфатом натрия, фильтровали через фильтр из пористого стекла и концентрировали в вакууме. Очистку проводили на колонке 18СО ((от 0 до 40% ЕЮАс в течение 35 мин, от 40 до 100% в течение 5 мин, 100% в течение 10 мин) и получали 11-5. Выход: 1,8 г (77,0%).
Стадия Е. Восстановительное аминирование:
Соединение 11-5 (31 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ДХМ. Прибавляли триазол (65 мг, 0,14 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (44 мг, 0,21 ммоль) и уксусную кислоту (0,013 мл, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. За протеканием реакции следили с помощью ЖХ/МС. После завершения реакции реакционную смесь промывали водой (2х ). Затем содержащий ДХМ слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали через фильтр из пористого стекла и концентрировали в вакууме. Очистку проводили на колонке 18СО (от 0 до 30% ЕЮАс в течение 25 мин, от 30 до 100% в течение 10 мин, 100% в течение 5 мин). Выход: 58,0 мг (77,0%).
- 33 017748
Стадия Р. Ацилирование:
Соединение 11-6 (58,0 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ДХМ во флаконе с винтовой пробкой. Затем прибавляли (8)-2-ацетоксипропаноилхлорид (0,042 мл, 0,33 ммоль) и триэтиламин (0,046 мл, 0,33 ммоль). Флакон закрывали и нагревали до 40°С. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме. Реакционную смесь растворяли в ацетонитриле и воде и изомеры разделяли с помощью хроматографии с обращенной фазой. По данным ЖХ/МС 8-изомер обладал временем удерживания, равным 1,29 мин; В-изомер обладал временем удерживания, равным 1,33 мин. Выход 8-изомера: 15,4 мг (20,7%). Выход В-изомера: 15,9 мг (21,4%).
Соединения 1-15 и 18-86, приведенные в представленной ниже таблице, получали по методикам, приведенным в предыдущих примерах и способах. Соединения 16 и 17 являются предположительно применимыми соединениями, и их также можно получить аналогичным образом. Исходные вещества, применяющиеся при синтезе, известны специалисту в данной области техники и имеются в продаже или их можно получить по известным методикам. Названия соединений, приведенных в таблице, получены с использованием системы ΛιιΙοΝοιη 2000 (автоматическая номенклатура) для программы 1818/Ваке, включающей стандартизованную номенклатуру ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии). Один вариант осуществления относится к стереоизомеру любого соединения, приведенного в таблице. В одном варианте осуществления стереоизомер представляет собой энантиомер. В другом варианте осуществления стереоизомер представляет собой диастереоизомер.
- 34 017748
Соединение Структура МН+ Название
1 % фХ- р о 551,2 М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ь1-((К.)-1 -(1 оензил-3-(2,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2циметилпропил)никотинамид
2 ч (УОγ 0 559,2 1Ч-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1 -(1 5ензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4гриазол-5-ил )-2,2- диметилпропил)морфолин-4-карбоксамид
3 ч , ф!:фс р Н5СС1 518,3 М’((8)-3-амино-4-фторбутил)-К-((К)-1-(15ензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2у е то кси аце там и д
4 ч, (Х л р но2 504,2 ^-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфенил)’1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксиацетамид
5 ч ? Ν—N | фхД». ' О ' 557,3 М-((К.)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В.)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,4триазол-5-ил)-2,2- димети лпропи л)пиперидин-1 -карбоксамид
6 Ч Г Ν—Ν 1 . V 0 р О 4 559,3 М-((К.)-3-амино-4-фторбутил)-Н((К)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2- диметилиропил)морфолин-4-карбоксамид
7 ч (Мл-ч V 0 X—г·^ р р> 587,3 (28,6К)-К-((В.)-3-амино-4-фторбутил)-Ы((В.)-1 -(1 -бензил-3 -(2,5-дифторфенил)-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид
- 35 017748
Соединение Структура МН+ Название
8 . Ч Аа^У γ оУ'^'у1^2 517,3 1 -((К)-3-амино-4-фторбути л)-1 -((К.)-1 -(1 5ензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-3,3диметилмочевина
9 9 Ахуч V о^—Г·· р Ν-— Н Г 503,2 1 -((11)-3 -амино-4-фторбутил)-1 -((!<)-! -(1 бензил-3-(2,5-дифторфенил)- 1Н-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-3четилмочевина
10 а МУ г А 587,3 (28,6И)-М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы((К)-1 -(1 -бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид
И ч Ρ Ν-Ν 1 , АЛнАД V 0 А /- Гр 517,3 1 -((8)-3-амино-4-фторбутил)-1 -((В.)-1 -(1 бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-3,3диметилмочевина
- 36 017748
Соединение Структура МН+ Название
12 ч Ρ Ν-Ν ι (УМ γ ογ^ΝΗ2 503,2 1 -((8)-3-амино-4-фторбутил)-1 -((К)-1 -(1 оензил-З -(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-3«етилмочевина
13 Ч Ρ Ν-Ν 1 , гХХД ψ -Λ'Ύ' г 0 ' 575,2 М-((К)-3-амино-4-фторбутил)-К-((К)-1-(1бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2циметилпропил)тиоморфолин-4карбоксамид
14 о ХхД р 0% 575,2 Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К.)-1-(1оензил-З -(2,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2- диметилпропил)тиоморфолин-4карбоксамид
15 я ХлаД V Α-Ά· Р ДР 557,2 51-((8)-3 -амино-4-фторбутил)-М-((К)-1 -(1 бензил-3 -(2,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,4триазол-5-ил)-2,2- диметилпропи л)пиперидин-1 -карбоксамид
16 Ч Д-Х 0 Хь. ;К.)-6-(аминометил)-4-((Е)-1-(1-бензил-3фенил-1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-1,4-оксазепан-З-он
- 37 017748
Соединение Структура ΜΗ+ Название
17 ч (8)-6-(аминометил)-4-((К)-1-(1-бензил-3(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5 -ил)2,2-диметилпропил)-1,4-оксазепан-3-он
18 , 3, (УАЛ у су-Ίς но 504,2 М-((К)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-дим етилпропил)-2гидроксиацетамид
19 я Ρ Ν-Ν г , ±,аа.> V ,Λγ* ъл 551,2 М-((К.)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((й)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4- 7 -Ί 1рлаэил-_|-цл диметилпролил)никотинамид
20 % Р Ν-Ч. У~ ΝΗ2 УА Ϋ α о 607,2 М-((К.)-3 -амино-4-фторбути л )-Ν-((К.)-1 -(2бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-1,1диоксотиоморфолин-4-карбоксамил
21 о ρ кА_У~ ,Ш= (УСА Ϋ α 0 607,2 4-((8)-3-амино-4-фторбутил)-К-((К)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-1,1 диоксотиоморфолин-4-карбоксамид
- 38 017748
Соединение Структура ΜΗ+ Название
22 . ч , ρ I ^р он Р 573,3 (2К.)-М-{(8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К.)- 1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2(гидроксиметил)пирролидин-1 карбоксамид
23 ,ч„ XX Р Р 573,3 (28)-М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)- 1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2- (ги дроксиметил)пирроли дин-1 карбоксамид
24 ,5. 573,3 (2К)-Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К.)- 1 /> С ίΊ С ΊΠ 1 *> А ΐ (-.-иснтял·эднф ιυρψίΐυυΐ)·ώΐ ι~ ι гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2(гидроксиметил)пирролидин-1 карбоксамид
25 з... Р ф-'-он р 573,3 (28)-М-((К)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)- 1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2(гидроксиметил)пирролидин-1карбоксамид
26 % „„ иУ~нН: Ν—' х—Ρ ψ °χ Ρ НО 518,2 (28)-Ν-((8)-3-3ΜΗΗθ-4-φτορ6γτΗπ)-Ν-((Β.)- 1 -(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
- 39 017748
Соединение Структура МН+ Название
27 Я Т О< О υη 1 ... Ю М-(3-аминопропил)-М-((К.)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-З -ил)2,2-диметилпропил)никотинамид
28 - X гМЛЛ ίΥ м-^/\Лн2 Т о=\ р )...... но 486,2 (28)-Ν-(3-3ΜΗΗθπρσπΐϋΐ)-Ν-((Β.)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
29 я ΐ Ν-Ν \Х Т х но 472,2 М-(3-аминопропил)-М-((К.)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)2,2-диметилпропил)-2-гидроксиацетамид
30 ς Р °Ч Г'ОН О 541,1 (25>)-19-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-{2- 5ензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2- (гидроксиметил)пирролидин-1карбоксамид
31 Я ? Ν-Н \/ (ΥΥ XX Ν^/^МНг ' °Ч-Х о 527,2 Ч-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)2,2-диметилпрош1л)морфолин-4карбоксамид
- 40 017748
Соединение Структура МН+ Название
32 ч ? Ν-Ν Ч гУ/У I 0=( г Ν-χ >> 555,2 (28,6К)-14-(3-аминопропил)-Ь1-((К)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2,6диметилморфолин-4-карбоксамид
33 гУ-лУ т ο4 Ν—ΝΗί р Ν—\ А 604,1 5?-(3-аминопропил)-М-((К)-1-(2-бензил-5(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)2,2-диметилпропил)-4- (метилсульфонил)пиперазин-1 карбоксамид
34 ч ί Ν—N /!/ '-р НО 518,2 [28)-М-((К.)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К.)- 1 -(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
35 ч Ρ Ν—Ν V (УлЛ ί о 559,2 Э8)-ЪГ-((8)-3-амино-2-фторпропил)-М-((К)- 1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2(гидроксиметил)пирролидин-1 карбоксамид
36 . СУ СУ^дА^Нг I Ν—\ У> 573,2 ;28,6Κ)-Ν-((8)-3-3ΜΗΗ0-2-φτορπροπΗπ)-Ν- ХК)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н1,2,4-триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)· 2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид
- 41 017748
Соединение Структура МН+ Название
37 , ч фгЧбс». но 490,2 М-((8)-3-амино-2-фторпропил)-М-{(К.)-1-(2бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксиацетамид
38 % г ΝΛ V- /МНг АА №' '—V V ‘о 544,2 (28)-М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)- 1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)гетрагидрофуран-2-карбоксамид
*> А ЗУ ч Ρ Ν-\ У А7 *Ν—/ ^-р 7 “ ·, 544,2 (28)-Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)- 1 -(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)гетрагидрофуран-2-карбоксамид
40 % кДЛ-^-Р V Ъ 565,2 М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Г4-((К)-1-(25ензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-6иети лпиридин-3 -карбоксамид
41 , За > ι А /г* /' /ч/Ν 'А Х-Р V ъ 3=Ν 551,2 8Г-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1-{2- 5енз ил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2диметилпропил)изоникотинамид
- 42 017748
Соединение Структура МН+ Название
42 О Р ,Ν® даНАр П 551,2 М-((8}-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(25ензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2циметилпропил)пиколинамид
43 Λ/'Ν Ν—' Е Ύ °Ч р °ЧЛ о 566,2 Н-((8}-3-амино-4-фторбутил)-ЬН(В.)-1-(25ензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2(метилсульфонил)ацетамид
44 ч Б Ν-N \Л Ν^Α^-ΝΗ2 1 о 537,2 Ν-((8)-3-&ΜΗΗθ-2-φτορπροπΗπ)-Ν-((Κ)-1-(25ензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3 -и л)-2,2- диметилпропил)никотинамид
45 ч ί ν-ν \А (МлЛ Т /А'-'А-ИИг Б но 504,2 ί28)-Ν-((8)-3-ίΐΜΗΗθ-2-φτορπροπΐΊ.'ΐ)-Ν-((1<)- 1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4гриазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
46 вгО £ Ν-Ν \/ гМАГ Μ 0=<ν^,νη2 Б > А. но р 582,2 И-((К)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5- цифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2- диметилпропил)-Ы-((8)-3-амино-4- фторбутил)-2-гидроксиацетамид
- 43 017748
Соединение Структура ΜΗ+ Название
47 в'-<^ £ Ν-Ν 1/ >« > НО 596,2 (28)-К-((К)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-М-((8)-3-амино-4фторбутил)-2-гидроксипропанамид
48 ί Ν-Ν \у ,Νν^-χ^ΝΗ2 I ΟΆ ч С» Р 529,2 М-((К.)-1-(2-(3-бромбензил )-5-(2,5дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2циметилпропил)-Н-((8)-3-амино-4фторбутил)никотинамид
49 “-О (М?Л кА N МН2 ' Ъч 528,2 М-((К,)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2.5дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2циметилпропил)-М-((8)-3-амино-4фторбутил)бензамид
50 о р Н'\У~ ,ΝΙ> 4°\ 550,2 М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-К-((К)-1-(2бензил-5-(5-хлор-2-фторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2метоксиацетамид
51 ο ρ ΝΝ·У _/ΝΗ2 Α/ν ν—7 '—ν 7 Ί С1 но 520,2 '4-((8)-3-амино-4-фторбутил)-К-((К)-1-(2бензил-5-(5-хлор-2-фторфенил)-2Н-1,2,4триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксиацетамид
- 44 017748
Соединение Структура ΜΗ+ Название
52 ч р <У· _/ΝΗί ι Λ г-/ 534,2 (8)-Ν-((8)-3-ΗΜΗΗθ-4-φτορ6γτΗπ)-Ν-((Κ)-1- (1 -бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Η- 1,2?4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2г ядро кси пр о пан амид
53 4 Ρ Ν-Ν, УΑΑΛΛ-^-Ρ ? ο 566,2 Ν-((8}-3 -амино-4-фторбути π)-Ν-((К)-1 -(1 5ензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2циметилпропил)бензамид
54 4 ρ М'\У- ,ΝΗ* ααΗ^-ρ ч ъ 580,3 М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1-(15ензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4гриазол-5-ил}-2,2-диметилнропил)-4метилбензамид
55 α ρ /Нг ааЧАр ί ъ 567,2 Ы-((8)-3 -амино-4-фторбутил)-М-((В>1 -(1 бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2диметилпропил)никотинамид
56 вгЧЗ ί Ν—Ν \ζ ρ Ь 622,2 (К.)-К-((8)-3-амино-4-фторбутил)-К-((К)-1(1-(3-бромбензил)-3-(2,5-дифторфенил)- 1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2циметнлпропил)тетрагидрофуран-2карбоксамид
- 45 017748
Соединение Структура МН+ Название
57 Ρ Ν-Ν 1/ (Мал Μ 0^ν^_νη2 р о ’р 622,2 (8)-М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1(1 -(3 -бромбензи л)-3 -(2,5 - дифторф енил)1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2циметилпропил)тетрагидрофуран-2карбоксамид
58 9 <а>' о 544,3 (В.)-М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-1Ч-((В.)-1 (1 -бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5-ил )-2,2циметилпропил)тетрагидрофуран-2карбоксамид
59 г : ν~ν \/ (МАЛ γ о^м^Шг Р -X но 543,3 (8)-М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1 - (1-(3-цианобензил)-3-(2,5-дифторфенил)- 1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2циметилпропил)-2-гидроксипропанамид
60 м р Ν-Λ-У /Нг ν А^> лЧ. Агм р Ύ О 0 575,3 14-((8)-3-амино-4-фторбутил)-14-((К.)-1 -(1оензил-3-(5 -хлор-2-фторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2- диметилпропил)морфолин-4-карбоксамид
61 М ν-ν νη2 ΜνΑ Μ с| 603,3 (28,6й)-1Ч-((8}-3-амино-4-фторбутил)-М((К)-1 -(1 -бензил-3 -(5 -хлор-2-фторфени л)1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4карбоксамид
- 46 017748
Соединение Структура МН+ Название
62 А Ρ ν'ν>_Υ _/Шг ЛАПА, ? ъ 552,2 Н-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Н-((К.)-1-(15ензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5-ил)-2-метилпропил)бензамид
63 а Ρ Ν'Ο“ ,ΝΗ’ ДАнЧАр 566,2 М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1-(15ензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5 -ил)-2-метилпропил)-4иетилбензамид
64 я, 520,2 М-((5)-3-амино-4-фторбутил)-К-((Ю_ 1 -(1 бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5-ил)-2-метилпропил)-2иетоксиацетамид
65 Ч р гА _№ ί А г~ь ΑΑν ι№ '— ρ а но 506,2 Н-((8)-3-амиио-4-фторбутип)-Ь1-((К.)-1 -(1 бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1 Η-1,2,4гриазол-5 -ил)-2-метилпропил)-2гидроксиацетамид
66 Ύ Ρ Ν-Αν- а^2 ι 1 АЛ л> ΛΖ-Ν Ъ-' '—г а с..... а но 520,2 (8)-М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Т4-((К)-1- (1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н- 1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-2гидроксипропанамид
- 47 017748
Соединение Структура ΜΗ+ Название
67 ч Р N'N<^4 ?Нг 1 1 лЧ л~> V 3..... 532,3 (8)-1Ч-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((к)-1 (1 -бензил-3-(2,5-дифторфенил)- 1Н-1,2,4гриазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2ше1кохургорапат1<1е
68 /X АааЛ 1 о=\ £ Е у.пЦ НО 532,3 (8)-К-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1- (3-(2,5-дифторфенил)-1 -(3-метилбензил)- 1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2циметилпропил)-2-гидроксипропанамид
69 У г °р-4 601,3 (28,6К)-М-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ь1- ХК)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3метилбензил)-1 Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4карбоксамид
70 Як Л <-> Я-^~^-МН2 ρ ° ><„ № но 518,3 ;8)-Ь?-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((К)-1- 1 -бензил-3-(3,5-дифторфенил)- 1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипроианамид
71 Ν-Ν \/ “γν^ ,Ν^χ-^,ΝΗζ οι ° )..,1 % НО 550,2 ^8)-14-((8 )-3 -амино-4-фторбути л )-Ν -((В.)-1 1 -бензил-3-(3,5-дихлорфенил)-1 Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
- 48 017748
Соединение Структура МН+ Название
72 X р У'г 587,3 (28,6Κ.)-Ν-((8)-3-3ΜΗΗο-4-φτορ6γτΗπ)-Ν((&)-1 -(1 -бензил-3-(3,5-дифторфенил)-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид
73 Αν г У 536,3 (8)-Ы-((5)-3-амино-4,4-дифторбутил)-М((К.)-1 -(1 -бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
74 Ц ? Ν-Ν V/ (МлЛ У Е >.ц рЛр НО 536,3 (8)-Ν-((Κ)-3-амино-4,4-дифторбутпл)-М((!<)-1 -(1 -бензил-3-(2,5-дифторфенил}-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
75 /X ? Ν-Ν \/ φΦΧ-'Υ· р >-! рЛр но 550,3 (8)-М-((К.)-3-амино-4,4-дифторбутил)-К1((&)-1 -(3-(2,5-дифторфенил)-1 -(3 иеτилбензил)-1Η-1,2,4-τρиазοл“5-ил)-2,2диметилпропил)-2-гидроксипропанамид
76 р <9Ч р Ν-Ν 1/ Аа^ У 0 Р НО 561,2 (8)-1Ч-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-М- ((К)-1 -(1 -(3-цианобензил)-3-(2,5дифторфенил)-1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2циметилпропил)-2-гидроксипропанамид
77 , ф/* г-МаЛ у οΑ-'-ν2 Р н> 561,2 (8)-Ν-((Ε.)-3-амино-4,4-дифторбутил)-1Ч- ((К.)-1 -(1 -(3-цианобензил)-3-(2,5дифторфенил)-1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-2-гидроксипропанамид
- 49 017748
Соединение Структура МН+ Название
78 , ДЧ; ΛνΥ V οΧ'-^γΝΗ2 Р Д”1 рЛр 504,2 (8)-14-((К)-3-амино-4,4-дифторбутил)-Ь1- ((К.)-1 -(3-(2,5-дифторфенил)-1 -(3(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
79 д 550,3 (8)-Ы-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-Ы- ((К)-1 -(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3метилбензил)-1Н-1,2,4-триазол-5 -ил)-2,2циметилпропил)-2-гидроксипропанамид
80 ад Г Ν-Ν 1/ Г Р (МлЛ у г А но 504,2 (8)-К-((8)-3-амино-4.4-дифторбутил)-Я((К.)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3(трифторметил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
81 .д ΐ Ν-Ν \х р X но 514,2 0$)-М-((8)-3-амино-4.4-дифторбутил)-Я((К)-1-(1-(3-бромбензил)-3-(2,5дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2циметилпропил)-2-гидроксипропанамид
82 .д ЛХ У οΧχχΝΗί но' р р 514,2 (8)-Ν-((Κ.)-3-амино-4,4-дифторбутил)-ЪГ- '(К.)-1-(1-(3-бромбензил)-3-(2,5- дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-2-гидроксипропанамид
83 д У1 Ν-Ν \/ Ν^,χ^ΝΗ:, I °>.Н1 НО 534,2 ^8)-1Ч-((8)-3-амнно-4-фторбутил)-]Ч-((К.)-1 ' 1 -бензил-3-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2гидроксипроланамид
84 , Ч гМХГ У ο^ΖΝ^№/ΝΗ2 С1 N—\ /О но '—о 591,3 (8)^-((8)-3-амино-4-фторбутил)-К-((К)-1(1 -бензил-3-(5 -хлор-2-фторфенил)-1Н1,2,4-триазол-5-ил)-2-метилпропил)-3'гидроксиметил)морфолин-4-карбоксамид
85 уЦ ΐ Ν-Ν \χ Ау-Хх р Д' р^р 578,3 (8)Х-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-К- (К)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3изопропилбензил)-1 Η-1,2,4-триазол-5-ил)2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
86 рц У оДдфу но7 р р 578,3 8)-Х-((К)-3-амйнО-4.4-дифторбутил)-К- (К)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3изопропилбензил)-! Η-1,2,4-триазол-5-ил)2,2-диметилпропил)-2гидроксипропанамид
Пример 12.
Исследования по определению активности КБВ.
В этом примере описано типичное исследование ίη νίίΓΟ по определению активности КБВ ίη νίίτο. Очищенные микротрубочки, выделенные из головного мозга крупного рогатого скота, приобретали у фирмы Су1о8кс1с1оп 1пс. (Όβηνβτ, Со1огабо, И8А). Моторный домен белка КБВ человека (Ед 5, ΚΝδΜ) клонировали, экспрессировали и очищали до однородности, превышающей 95%. Краситель Вюто1 Огееп приобретали у фирмы АГГ1пИу Кекеатсй Ргобис18 Нб. (МаГогб Соий, Ехе1ет, Эетоп, Ипйеб Ктдбот). Микротрубочки и моторный белок КБВ (т. е. моторный домен КБВ) разводили в буфере для проведения анализа (20 мМ ТП8-НС1 |Тп8 = трис-(гидроксиметиламинометан)] (рН 7,5), 1 мМ МдС12, 10 мМ ДТТ и 0,25 мг/мл БСА) до конечной концентрации, равной 35 мкг/мл для микротрубочек и 45 нМ для КБВ. Затем смесь микротрубочки/КБВ предварительно инкубировали при 37°С в течение 10 мин для стимулиро
- 50 017748 вания связывания КБВ м микротрубочками.
В каждую лунку планшета для проведения исследований (384-луночные планшеты), содержащую 1,25 мкл ингибитора или исследуемого соединения в ДМСО (или только ДМСО в случае контрольных образцов), прибавляли 25 мкл раствора АТФ (АТФ разводили до концентрации, равной 300 мкМ, в буфере для проведения анализа) и 25 мкл описанного выше раствора микротрубочки/КБВ. Планшеты инкубировали при КТ в течение 1 ч. После инкубации в каждую лунку прибавляли 65 мкл В1ото1 Сгееп (краситель на основе малахитового зеленого, с помощью которого обнаруживается высвобождение неорганического фосфата). Планшеты инкубировали в течение еще 5-10 мин, затем определяли поглощение при 630 нм с помощью устройства для считывания планшетов УюЮг II. Интенсивность поглощения при 630 нм соответствует степени активности КБВ в образцах. Затем значения Κ''50 для каждого ингибитора или исследуемого соединения определяли по уменьшению поглощения при 630 нм для каждой концентрации с использованием нелинейной регрессии и программного обеспечения для обработки данных ХЬРй для Ехсе1 или Рп8т. выпускающегося фирмой СгарЕРаб 8ойгаге Рю.
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают биологической активностью, характеризующейся значениями ТС50, определенными по методикам исследования, описанным в примере 12, составляющими менее примерно 1 мМ, более предпочтительные варианты осуществления обладают биологической активностью, составляющей менее примерно 25 мкМ, а особенно предпочтительные варианты осуществления обладают биологической активностью, составляющей менее примерно 1000 нМ, и наиболее предпочтительные варианты осуществления обладают биологической активностью, составляющей менее примерно 100 нМ.
По данным этих исследований соединения 71, 85 и 86, приведенные в таблице, обладают значениями ТС50, превышающими 1 мкМ. Соединения 77, 78 и 80 обладают значениями Σί^ο, превышающими 100 нМ и меньшими или равными 1 мкМ. Соединения 1-15, 18-70, 72-76, 79 и 81-84, приведенные в таблице, обладают значениями ТС50, меньшими или равными 100 нМ.
Пример 13.
Подавление пролиферации клеток в линиях опухолевых клеток, обработанных ингибиторами КБВ.
Клетки помещали в 96-луночные планшеты при плотностях, равных примерно 500 клеток/лунка 96луночного планшета, и им давали расти в течение 24 ч. Затем клетки обрабатывали с использованием различных концентраций соединений в течение 72 ч. Затем прибавляли 100 мкл Се11Тйег 61о. СеИТйег 61о представляет собой реагент на основе тетразолия, 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий (МТ8) (патент и.8. № 5185450) (см. каталог продуктов фирмы Рготеда #63580, СеИТйег 96 Лцнеон8 0пе 8о1ибоп Се11 РгоНГсгаРоп А88ау). Затем клетки инкубировали в темноте в течение 30 мин. Интенсивности люминесценции для каждой лунки определяли с помощью устройства для считывания планшетов \Уа11ос Тп1их, и они коррелируют с количеством клеток в лунке. Количество жизнеспособных клеток в лунках, содержавших только ДМСО (0,5%), считали указанием на подавление роста клеток, равное 0%, а для лунок, не содержавших клеток, считали указанием на подавление роста клеток, равное 100%. Концентрацию соединения, которая приводила к подавлению роста клеток, равному 50% (6Т50), определяли графически по 8-образным зависимостям доза-ответ, представляющим собой построенные в логарифмическом масштабе зависимости дозаколичество клеток (в процентах от контроля) для проводимого в течение 72 ч непрерывного воздействия соединения.
Линии клеток указаны ниже.
Исследование пролиферации клеток проводили так, как описано выше.
Линии раковых клеток:
Со1о 205 - карцинома толстой кишки
ВРМI 1640 + 10% ФБС + 1% Ь-глутамин + 1% Р/8 + 1% №1Руг + Нере8 + 4,5 г/л глюкоза + 1% бикарбонат №1 ΜΌΑ 435 - рак молочной железы - с большим содержанием метионина
МЭСИ + 10% ФБС + 1% Р/8 + 1% Ь-глутамин + 1% ΝΕΑΑ + 1% NаРу^ + 1% витамины
НСТ-15 и НСТ-116 - карцинома толстой кишки
ВРМI 1640 + 10% ФБС + 1% Ь-глутамин + 1% Р/8.
Линии клеток, обладающих лекарственной устойчивостью:
КВ3,1 - эпидермальная карцинома прямой кишки; родительская клеточная линия
Нсоуе'8 + 10% ФБС + 1% Ь-глутамин + 1% Р/8;
КВУ1 - р-гликопротеин, связанный с линией клеток, обладающей множественной лекарственной устойчивостью
ВРМI 1640 + 10% ФБС + 1% Ь-глутамин + 1% Р/8 + 0,2 мкг/мл винбластин;
КВ85 - р-гликопротеин, связанный с линией клеток, обладающей множественной лекарственной устойчивостью
МДСИ + 10% ФБС + 1% Ь-глутамин + 1% Р/8 + 10 нг/мл колхицин.
* ФБС - фетальная бычья сыворотка, МДСИ - модифицированная по способу Дульбекко среда Игла; МЭСИ - минимальная эссенциальная среда Игла; Нере8 - №2-гидроксиэтилпиперазин-№2этансульфоновая кислота.
- 51 017748
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают биологической активностью, характеризующейся значениями С150, определенными по описанным методикам исследования, составляющими примерно менее 1 мМ, в некоторых вариантах осуществления обладают биологической активностью, составляющей примерно менее 25 мкМ, а в других вариантах осуществления обладают биологической активностью, составляющей примерно менее 1000 нМ, и в других вариантах осуществления обладают значениями С150, равными примерно менее 100 нМ.
Пример 14.
Методика клоногенного исследования на мягком агаре.
Клетки рака человека помещали в 6-луночный планшет при плотности, равной 3х105 клеток/лунка. На следующий день в каждую лунку прибавляли исследуемое соединение при определенной концентрации. После 24 и 48 ч инкубации клетки собирали, промывали и подсчитывали. Последующие стадии проводили с помощью робота МиШтек 96. Затем по 500 жизнеспособных клеток/лунка помещали в 96луночный планшет, лунки которого покрыты посредством Ро1уНета для исключения прилипания клеток к дну лунок. Агарозу (3% исходное вещество) расплавляли, разводили в нагретых средах и прибавляли к клеткам при конечной концентрации, равной 0,5%. После затвердевания мягкого агара планшеты инкубировали при 37°С в течение 6 дней. К клеткам прибавляли краситель А1атаг Ыие и планшеты инкубировали в течение еще 6 ч. Изменение оптической плотности определяли с помощью устройства для считывания планшетов Тесат и считали, что оно коррелирует с количеством колоний, образовавшихся на мягком агаре. Раковые клетки могут расти на мягком агаре, что приводит к увеличению оптической плотности. Уменьшение оптической плотности означает, что рост раковых клеток подавлен. Предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, приводят к уменьшению оптической плотности.

Claims (42)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в которой К? обозначает алкил;
    К2 обозначает водород;
    К3 обозначает -Ь1-А1, где Ь1 обозначает -С(О)- и А1 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил и ΝΚ8Κ9;
    К4 обозначает замещенный алкил;
    или К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяются с образованием 5-7членной гетероциклоалкильной или замещенной гетероциклоалкильной группы, в которой необязательно еще один кольцевой атом выбран из группы, включающей О, 8 и ΝΕ11;
    X обозначает Ν;
    К6 обозначает арил, который необязательно может быть замещен -(К10)т, где К10 является таким, как определено здесь, т равно 1 или 2 и каждый К10 может быть одинаковым или разным, если т равно 2;
    7 2 2 2 2
    К обозначает -Ь -А , где Ь обозначает С1-С5-алкилен и А обозначает арил или замещенный арил, при условии, что К7 не присоединен к X;
    К8 выбран из группы, включающей водород и алкил;
    К9 выбран из группы, включающей алкил и замещенный алкил;
    или К8 и К9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяются и образуют гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил;
    К10 выбран из группы, включающей цианогруппу, алкил, замещенный алкил, -СЕ3, галоген и гидроксигруппу; и
    К11 выбран из группы, включающей водород и алкил;
    алкил означает одновалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
    алкоксигруппа означает группу алкил-О-;
    замещенный алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу и -8О2-алкил;
    арил означает фенил или нафтил;
    замещенный арил означает арил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, ацил, ациламиногруппу, алкил, алкоксигруппу, аминогруппу, аминоацил, цианогруппу и галоген;
    гетероарил означает ароматическую группу, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу;
    замещенный гетероарил означает гетероарильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из той же самой группы заместителей, указанной для замещенного арила;
    гетероцикл, или гетероциклический, или гетероциклоалкил означает насыщенную или ненасыщенную (но не ароматическую) группу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу;
    замещенный гетероциклический или замещенный гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, замещенный алкил, оксогруппу (=О), алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминоацил, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу и -8О2-алкил.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (!а) или его фармацевтически приемлемая соль где значения X, К1, К3, К4, К6 и К7 являются такими, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1 формулы (Ш) или его фармацевтически приемлемая соль
    - 53 017748 где значения X, К1, В3, В4, В6 и В7 являются такими, как определено в п.1.
  4. 4. Соединение по п.1 формулы (1е) или его фармацевтически приемлемая соль к Ν—рГ где значения X, В1, В3, В4, В6 и В7 являются такими, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по п.1 формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль где В4 обозначает алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, алкоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу и галоген;
    значения X, В1, А1, В10, т и В7 являются такими, как определено в п.1.
  6. 6. Соединение по п.5 формулы (11Ь) или его фармацевтически приемлемая соль где значения В1, В10, В4, т, А1 и В7 являются такими, как определено в п.1.
  7. 7. Соединение по пп.1-5, в котором В1 выбран из группы, включающей изопропил, трет-бутил и пропил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А1 обозначает фенил или замещенный фенил.
  9. 9. Соединение по пп.1-5, в котором А1 обозначает замещенный или незамещенный пиридил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А1 обозначает гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором А1 обозначает замещенную или незамещенную морфолиновую группу.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А1 обозначает алкил или замещенный алкил.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором указанный замещенный алкил замещен алкоксигруппой или гидроксигруппой.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А1 обозначает замещенную арильную или гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей 4-трет-бутилфенил, 2-хлорфенил, 2-хлор-6метилпирид-4-ил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 6-хлорпиридин-3-ил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 6-метилпиридин-3-ил, 2-пирролидин-3-илфенил, 4(трифторметил)фенил и 6-(трифторметил)пиридин-3-ил.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А1 обозначает замещенный алкил, выбранный из группы, включающей
    3-амино-2-оксо-1 (2Н)-пиридинилметил, цианометил, (Ы,М-диметиламино)метил, этоксиметил, п-фторфеноксиметил, гидроксиметил, 1Н-имидазол-1-илметил, метоксиметил, (Ы-метиламино)метил, метилсульфонилметил, (5-метил-1Н-тетразол-1 -ил)метил, (5-метил-2Н-тетразол-2-ил)метил, морфолин-4-илметил, 1Н-пиразол-1-илметил, 1Н-1,2,3-триазол-1 -илметил, 2Н-1,2,3-триазол-2-илметил, 1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил, 2Н-1,2,4-триазол-2-илметил, 4Н-1,2,4-триазол-4-илметил, 1Н-тетразол-1 -илметил, 1Н-тетразол-5-илметил, 2Н-тетразол-2-илметил, имидазол-4-илметил,
    1- метилпиразол-3-илметил, пиперидин-4-илметил, трифторметил, диметиламиноэтил и
    2- оксо-3 -аминопирролидин-1 -илметил.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А1 обозначает ИВ8В9.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором В8 обозначает водород.
  18. 18. Соединение по п.16, в котором В8 и В9 обозначают водород.
  19. 19. Соединение по п.16, в котором В9 выбран из группы, включающей метил, гидроксиметил, ме
    - 54 017748 токсиметил, метоксиэтил, 2-гидроксиэтил и изопропил.
  20. 20. Соединение по п.1, в котором В4 обозначает алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей аминогруппу, галоген, алкоксигруппу и гидроксигруппу.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В4 выбран из группы, включающей -ΉΗ2)2-ΝΗ2, -СН;С11(ΝΉ;)(Ί ΙΟΙ I, -(СН2)3-ОН, -(СН2)3-МН2, -СН;С11О11С1 ΙΝ к -СН2СН(СН2ОН)СН21МН2, -(СН2)2СН(1МН2)СН2ОН, -(№^№(N4^^ -СН2СНЕСН21МН2, -(СНЪ^СНСНОН, -(СН2)3-МНСН2СО2Н, -(СН2^НСЩСО2СН2СН3, -(СН2)3^(СН2СН2ОН)2, -(СН2)2СН(МН2)СН2ОН, -(СН2)2С(СН3)2:МН2, -(С10;С11(ΝΙ ОСНОС! к -(С1 ΝίΊ Ι(ΝΙ ЫСНГ и -СН2СНЕСН(1МН2)СН2ОН.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В4 выбран из группы, включающей
    -(С1 1;АН;. -(СН;);С1 1(С1 ΙΟΙ Ι)ΝΙ О -С1 1;С1 1(Е)С1 1.Ν О -(С1 1;);С1 1(С1 ΙΟΝ О -(СН;);С(С11;);ΝΙ Ь. -(СН2)2СН(СН3)1МН2 и -(С1 Е)С11(С11ОС11;)Ν1 к.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В3 и В4 или А1 и В4 вместе с соответствующими связанными с ними атомами объединяются с образованием 5-7-членной гетероциклоалкильной или замещенной гетероциклоалкильной группы.
  24. 24. Соединение по п.23, в котором гетероциклоалкильная или замещенная гетероциклоалкильная группа выбрана из группы, включающей
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В6 выбран из группы, включающей фенил, 3хлорфенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил и 2,3,5-трифторфенил.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Ь2 обозначает метилен и А2 выбран из группы, включающей фенил, 3-фторфенил или 3-гидроксифенил.
  27. 27. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В7 обозначает бензил.
  28. 28. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В1 обозначает трет-бутил, Ь2 обозначает метилен, А2 обозначает фенил и В6 обозначает фенил или замещенный фенил.
  29. 29. Соединение по п.28, в котором В1 обозначает трет-бутил, Ь2 обозначает метилен, А1 обозначает фенил, В6 обозначает фенил, замещенный 1-2 галогенидными заместителями.
  30. 30. Соединение по любому из пп.1-5, в котором В1 обозначает трет-бутил, В2 обозначает водород, Ь2 обозначает метилен, А2 обозначает фенил, В4 обозначает замещенный алкил.
  31. 31. Соединение по п.30, в котором В4 обозначает -(СΗ2)3NΗ2, -СΗ2СΗ(Ε)СΗ2NΗ2, - (СН2)2СН(СН2Е)1МН2, -(СН2)2СН(СН2ОСН3)1МН2, -(С11;);С11(С11;)Ν11.8 -(СН2)2С(СН3Ъ:МН2 или (СН2)2СН(СН2ОН)1МН2.
  32. 32. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 в терапевтически эффективном
    - 55 017748 количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
  33. 33. Композиция по п.32, дополнительно включающая по меньшей мере одно дополнительное средство, предназначенное для лечения рака.
  34. 34. Композиция по п.33, в которой дополнительное средство, предназначенное для лечения рака, выбрано из группы, включающей иринотекан, топотекан, гемцитабин, иматиниб, трастузумаб, 5фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, паклитаксел, тезацитабин, циклофосфамид, алкалоиды барвинка, антрациклины, ритуксимаб и трастузумаб.
  35. 35. Применение композиции по п.32 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения, по меньшей мере частично, опосредуемого с помощью КБВ, у млекопитающего пациента.
  36. 36. Применение по п.35, в котором нарушение представляет собой клеточное пролиферативное заболевание.
  37. 37. Применение по п.36, в котором клеточное пролиферативное заболевание представляет собой рак.
  38. 38. Применение по п.37, в котором рак выбран из группы, включающей рак легких и бронхов, предстательной железы, молочной железы, поджелудочной железы, ободочной и прямой кишки, щитовидной железы, желудка, печени и внутрипеченочных желчных протоков, почек и почечных лоханок, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичников, множественную миелому, рак пищевода, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лимфолейкоз, миелолейкоз, рак головного мозга, полости рта и глотки, гортани, тонкой кишки, неходжкинскую лимфому, меланому и ворсинчатую аденому ободочной кишки.
  39. 39. Применение по п.38, дополнительно включающее введение млекопитающему одного дополнительного средства, предназначенного для лечения рака.
  40. 40. Применение по п.39, в котором дополнительное средство, предназначенное для лечения рака, выбрано из группы, включающей иринотекан, топотекан, гемцитабин, иматиниб, трастузумаб, 5фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, паклитаксел, тезацитабин, циклофосфамид, алкалоиды барвинка, антрациклины, ритуксимаб и трастузумаб.
  41. 41. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей №((8)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2- диметилпропил)никотинамид;
    №((8)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)морфолин-4-карбоксамид;
    №((8)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-2-метоксиацетамид;
    №((8)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-2-гидроксиацетамид;
    №((К)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)пиперидин-1-карбоксамид;
    №((К)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)морфолин-4-карбоксамид;
    (28,6К)-№((К)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид;
    1-((К)-3-амино-4-фторбутил)-1-((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-3,3-диметилмочевина;
    1-((К)-3-амино-4-фторбутил)-1-((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-3-метилмочевина;
    (28,6К)-№((8)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид;
    1-((8)-3-амино-4-фторбутил)-1-((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-3,3-диметилмочевина;
    1-((8)-3-амино-4-фторбутил)-1-((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-3-метилмочевина;
    №((К)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)тиоморфолин-4-карбоксамид;
    №((8)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)тиоморфолин-4-карбоксамид;
    №((8)-3-амино-4-фторбутил)-№((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)пиперидин-1-карбоксамид;
    (К)-6-(аминометил)-4-((К)-1-(1-бензил-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-1,4оксазепан-3-он и (8)-6-(аминометил)-4-((К)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2диметилпропил)-1,4-оксазепан-3-он,
    - 56 017748 или его фармацевтически приемлемая соль.
  42. 42. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-2-гидроксиацетамид;
    Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)никотинамид;
    Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-1,1-диоксотиоморфолин-4-карбоксамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-1,1-диоксотиоморфолин-4-карбоксамид;
    (2К)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2,2-диметилпропил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамид;
    (28)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2,2-диметилпропил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамид;
    (2К)-Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2,2-диметилпропил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамид;
    (28)-Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамид;
    (28)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    Ы-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)никотинамид;
    (28)-Ы-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    Ы-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-2-гидроксиацетамид;
    (28)-Ы-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамид;
    Ы-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)морфолин-4-карбоксамид;
    (28,6К)-Ы-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид;
    Ы-(3-аминопропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамид;
    (28)-Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (28)-Ы-((8)-3-амино-2-фторпропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксамид;
    (28,6К)-Ы-((8)-3-амино-2-фторпропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3ил)-2,2-диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид;
    Ы-((8)-3-амино-2-фторпропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-2-гидроксиацетамид;
    (28)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид;
    (28)-Ы-((К)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-6-метилпиридин-3-карбоксамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)изоникотинамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)пиколинамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)-2-(метилсульфонил)ацетамид;
    Ы-((8)-3-амино-2-фторпропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2диметилпропил)никотинамид;
    (28)-Ы-((8)-3-амино-2-фторпропил)-Ы-((К)-1-(2-бензил-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    Ы-((К)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-Ы((8)-3-амино-4-фторбутил)-2-гидроксиацетамид;
    (28)-Ы-((К)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-2-гидроксипропанамид;
    - 57 017748
    М-((В)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-М((8)-3-амино-4-фторбутил)никотинамид;
    М-((В)-1-(2-(3-бромбензил)-5-(2,5-дифторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2,2-диметилпропил)-М((8)-3-амино-4-фторбутил)бензамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(2-бензил-5-(5-хлор-2-фторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-метоксиацетамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(2-бензил-5-(5-хлор-2-фторфенил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-гидроксиацетамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-
    2.2- диметилпропил)бензамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-
    2.2- диметилпропил)-4-метилбензамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-
    2.2- диметилпропил)никотинамид;
    (В)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Н-((В)-1-(1-(3-бромбензил)-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-(3-бромбензил)-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол5-ил)-2,2-диметилпропил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид;
    (В)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Н-((В)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-
    2.2- диметилпропил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-(3-цианобензил)-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-
    2.2- диметилпропил)морфолин-4-карбоксамид;
    (28,6В)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Н-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол5-ил)-2,2-диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2метилпропил)бензамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2метилпропил)-4-метилбензамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2метилпропил)-2-метоксиацетамид;
    Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2метилпропил)-2-гидроксиацетамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2-метилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-метоксипропанамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3-метилбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (28,6В)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Н-((В)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3-метилбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-
    2.2- диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(3,5-дихлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-
    2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (28,6В)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Н-((В)-1-(1-бензил-3-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((В)-3-амино-4,4-дифторбутил)-М-((В)-1-(1-бензил-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-М-((В)-3-амино-4,4-дифторбутил)-М-((В)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3-метилбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-М-((В)-1-(1-(3-цианобензил)-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((В)-3-амино-4,4-дифторбутил)-М-((В)-1-(1-(3-цианобензил)-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((В)-3-амино-4,4-дифторбутил)-М-((В)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3-(трифторметил)бензил)1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    - 58 017748 (8)-Ы-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-Ы-((В)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3-метилбензил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-Ы-((В)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3-(трифторметил)бензил)1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-Ы-((В)-1-(1-(3-бромбензил)-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((В)-3-амино-4,4-дифторбутил)-Ы-((В)-1-(1-(3-бромбензил)-3-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((В)-1-(1-бензил-3-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4-фторбутил)-Ы-((В)-1-(1-бензил-3-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5ил)-2-метилпропил)-3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксамид;
    (8)-Ы-((8)-3-амино-4,4-дифторбутил)-Ы-((В)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3-изопропилбензил)-1Н-
    1.2.4- триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид и (8)-Ы-((В)-3-амино-4,4-дифторбутил)-Ы-((В)-1-(3-(2,5-дифторфенил)-1-(3-изопропилбензил)-1Н-
    1.2.4- триазол-5-ил)-2,2-диметилпропил)-2-гидроксипропанамид,
EA200900631A 2006-11-13 2007-11-08 Замещённые триазолы в качестве ингибиторов кбв EA017748B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85896406P 2006-11-13 2006-11-13
PCT/US2007/084154 WO2008063912A1 (en) 2006-11-13 2007-11-08 Substituted pyrazole and triazole compounds as ksp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900631A1 EA200900631A1 (ru) 2009-12-30
EA017748B1 true EA017748B1 (ru) 2013-02-28

Family

ID=39144618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900631A EA017748B1 (ru) 2006-11-13 2007-11-08 Замещённые триазолы в качестве ингибиторов кбв

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7902240B2 (ru)
EP (1) EP2091926B1 (ru)
JP (1) JP5264755B2 (ru)
KR (1) KR20090081020A (ru)
CN (1) CN101558049B (ru)
AR (1) AR063805A1 (ru)
AU (1) AU2007323998B2 (ru)
BR (1) BRPI0719002A2 (ru)
CA (1) CA2668661A1 (ru)
CL (1) CL2007003272A1 (ru)
CO (1) CO6382171A2 (ru)
CR (1) CR10787A (ru)
DO (1) DOP2009000106A (ru)
EA (1) EA017748B1 (ru)
EC (1) ECSP099326A (ru)
ES (1) ES2557478T3 (ru)
GE (1) GEP20125389B (ru)
GT (1) GT200900122A (ru)
HN (1) HN2009000968A (ru)
IL (1) IL198471A0 (ru)
MA (1) MA30959B1 (ru)
MX (1) MX2009005071A (ru)
NI (1) NI200900084A (ru)
NO (1) NO20092226L (ru)
NZ (1) NZ576640A (ru)
PE (1) PE20081169A1 (ru)
SM (1) SMP200900045B (ru)
TN (1) TN2009000178A1 (ru)
TW (1) TW200831480A (ru)
UA (1) UA97256C2 (ru)
WO (1) WO2008063912A1 (ru)
ZA (1) ZA200902940B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0719002A2 (pt) * 2006-11-13 2013-12-17 Novartis Ag Compostos de pirazol e triazol substituídos como inibidores de ksp
NZ577727A (en) * 2007-01-05 2012-03-30 Novartis Ag Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (eg-5)
US8546434B2 (en) * 2010-04-15 2013-10-01 Novartis Ag Triazole compounds as KSP inhibitors
JP2013525290A (ja) * 2010-04-15 2013-06-20 ノバルティス アーゲー Ｋｓｐ阻害剤としてのオキサゾールおよびチアゾール化合物
BR112015012843B8 (pt) * 2012-12-05 2023-04-25 Merck Sharp & Dohme Método para sintetizar o composto
US9498540B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
JP2016516035A (ja) * 2013-03-15 2016-06-02 ノバルティス アーゲー 細胞増殖阻害剤およびそれらのコンジュゲート
EP3077376B1 (en) 2013-12-04 2019-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making reverse transcriptase inhibitors
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
WO2017097927A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 Syngenta Participations Ag Pesticidally active 1,2,4-triazole derivatives
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002236A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. N- (1- (1-benzyl -4-phenyl-1h-imidazol-2-yl) -2,2-dymethylpropyl) benzamide derivatives and related compounds as kinesin spindle protein (ksp) inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
US5185450A (en) 1991-02-19 1993-02-09 University Of South Florida Tetrazolium compounds for cell viability assays
AUPP042397A0 (en) * 1997-11-18 1997-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-arylpyrazole compounds
WO2000059887A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
DE60028227T2 (de) 1999-10-27 2007-03-29 Cytokinetics, Inc., South San Francisco Chinazolinone benutzende verfahren und zusammenstellungen
CA2425185A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Stephane De Lombaert Benzimidazole and indole derivatives as crf receptor modulators
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US20040132830A1 (en) 2001-01-19 2004-07-08 Finer Jeffrey T Triphenylmethane kinesin inhibitors
US7060705B2 (en) 2001-11-07 2006-06-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
TW200300078A (en) 2001-11-08 2003-05-16 Univ Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
WO2003043995A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
US7244723B2 (en) 2001-12-06 2007-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted furopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitors
US7262187B2 (en) 2001-12-06 2007-08-28 Merck & Co., Inc. Substituted oxazolo- and thizaolopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitor
AU2002363960B2 (en) 2001-12-06 2008-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
AU2002357053B2 (en) 2001-12-06 2008-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
CA2468266A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors
EP1461027A4 (en) * 2001-12-07 2005-09-07 Univ Virginia Commonwealth TREATMENT OF NEOPLASIA
US6906075B2 (en) 2002-01-10 2005-06-14 Neurogen Corp. Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
AU2003213092A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Syntheses of quinazolinones
DE60329990D1 (de) 2002-03-08 2009-12-24 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
WO2003097053A1 (en) 2002-05-09 2003-11-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7166595B2 (en) 2002-05-09 2007-01-23 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
AU2003290507A1 (en) 2002-05-10 2004-04-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2005536475A (ja) 2002-05-23 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
AU2003231799A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DE60312516T2 (de) 2002-06-14 2007-11-22 Merck & Co., Inc. Inhibitoren von mitotischem kinesin
EP1515724B1 (en) 2002-06-14 2009-10-21 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
GB0214139D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2489562A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin binding site
JP2005533119A (ja) 2002-07-17 2005-11-04 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、及び方法
AU2003256805A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
US20040048853A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
WO2004024086A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2007500213A (ja) 2003-05-07 2007-01-11 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US20070032536A1 (en) 2003-05-15 2007-02-08 Xianping Qian Compounds, compositions and methods
US7504405B2 (en) 2004-04-06 2009-03-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP2008502721A (ja) 2004-05-21 2008-01-31 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド ***キネシンインヒビターとしての置換キノリン誘導体
MX2007004699A (es) 2004-10-19 2007-06-14 Novartis Vaccines & Diagnostic Derivados de indol y bencimidazol.
US7829589B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
TW200800951A (en) 2005-08-09 2008-01-01 Novartis Ag Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
BRPI0719002A2 (pt) * 2006-11-13 2013-12-17 Novartis Ag Compostos de pirazol e triazol substituídos como inibidores de ksp

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002236A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. N- (1- (1-benzyl -4-phenyl-1h-imidazol-2-yl) -2,2-dymethylpropyl) benzamide derivatives and related compounds as kinesin spindle protein (ksp) inhibitors for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLEMAN, P.J. ET AL.: "Inhibitors of the mitotic kinesin spindle protein". EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, ASHLEY PUBLICATIONS, GB, vol. 14, no. 12, 2004, pages 1659-1668, XP002350201, ISSN: 1354-3776, the whole document; for instance page 1661, compounds 1 and 4; page 1664, compounds 23 and 29. *

Also Published As

Publication number Publication date
SMP200900045B (it) 2010-03-01
NI200900084A (es) 2010-01-29
NO20092226L (no) 2009-08-12
US20080200462A1 (en) 2008-08-21
EA200900631A1 (ru) 2009-12-30
SMAP200900045A (it) 2009-07-14
MA30959B1 (fr) 2009-12-01
WO2008063912A1 (en) 2008-05-29
AU2007323998B2 (en) 2011-09-22
UA97256C2 (ru) 2012-01-25
IL198471A0 (en) 2010-02-17
NZ576640A (en) 2011-10-28
GEP20125389B (en) 2012-01-25
JP5264755B2 (ja) 2013-08-14
ECSP099326A (es) 2009-06-30
ZA200902940B (en) 2010-05-26
CL2007003272A1 (es) 2008-03-24
CR10787A (es) 2009-07-02
US7902240B2 (en) 2011-03-08
US8129358B2 (en) 2012-03-06
AU2007323998A1 (en) 2008-05-29
EP2091926B1 (en) 2015-10-21
JP2010509365A (ja) 2010-03-25
PE20081169A1 (es) 2008-09-24
CO6382171A2 (es) 2012-02-15
KR20090081020A (ko) 2009-07-27
DOP2009000106A (es) 2009-05-31
AR063805A1 (es) 2009-02-18
TW200831480A (en) 2008-08-01
TN2009000178A1 (en) 2010-10-18
MX2009005071A (es) 2009-05-25
HN2009000968A (es) 2011-10-25
US20100034813A1 (en) 2010-02-11
CA2668661A1 (en) 2008-05-29
GT200900122A (es) 2011-09-14
BRPI0719002A2 (pt) 2013-12-17
EP2091926A1 (en) 2009-08-26
CN101558049A (zh) 2009-10-14
ES2557478T3 (es) 2016-01-26
CN101558049B (zh) 2012-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017748B1 (ru) Замещённые триазолы в качестве ингибиторов кбв
US7626040B2 (en) Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
US7576221B2 (en) Substituted imidazole derivatives
JP4812770B2 (ja) 立体異性的に富んだ３−アミノカルボニルビシクロヘプテンピリミジンジアミン化合物およびそれらの使用
US7820646B2 (en) Cyclized derivatives as Eg-5 inhibitors
EP2275412A1 (en) Indole and benzimidazole derivatives
EA021067B1 (ru) Производные бензотиазолона
AU2011239977B2 (en) Triazole compounds as KSP inhibitors
MX2008001411A (en) Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU