EA017713B1 - [f-18]-меченая l-глутаминовая кислота, [f-18]-меченый l-глутамин, их производные и их применение, а также способ их получения - Google Patents

[f-18]-меченая l-глутаминовая кислота, [f-18]-меченый l-глутамин, их производные и их применение, а также способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA017713B1
EA017713B1 EA200970428A EA200970428A EA017713B1 EA 017713 B1 EA017713 B1 EA 017713B1 EA 200970428 A EA200970428 A EA 200970428A EA 200970428 A EA200970428 A EA 200970428A EA 017713 B1 EA017713 B1 EA 017713B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
tert
formula
acid
compounds
Prior art date
Application number
EA200970428A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970428A1 (ru
Inventor
Лудгер Динкельборг
Маттиас Фрибе
Раиса Николаевна Красикова
Юрий Николаевич Белоконь
Ольга Федоровна Кузнецова
Кит Грэхэм
Лутц Леманн
Матиас Берндт
Хериберт Шмитт-Виллих
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Учреждение Российской Академии Наук Институт Элементоорганических Соединений Им. А.Н. Несмеянова Ран (Инэос Ран)
Институт Мозга Человека Российской Академии Наук (Имч Ран)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2006138584/04A external-priority patent/RU2395489C2/ru
Priority claimed from EP06090211A external-priority patent/EP1923382A1/de
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт, Учреждение Российской Академии Наук Институт Элементоорганических Соединений Им. А.Н. Несмеянова Ран (Инэос Ран), Институт Мозга Человека Российской Академии Наук (Имч Ран) filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA200970428A1 publication Critical patent/EA200970428A1/ru
Publication of EA017713B1 publication Critical patent/EA017713B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Описаны соединения и синтез [F-18]-меченой L-глутаминовой кислоты, [F-18]-меченого L-глутамата, их производные формулы (I) и их применения.

Description

Изобретение относится к охарактеризованным в формуле изобретения объектам, а именно, [Р-18]меченой Ь-глутаминовой кислоте и [Р-18]-меченому Ь-глутамину общей формулы (I), их прозводным, а также их применению и способу их получения.
Ранний диагноз злокачественных опухолевых заболеваний играет очень важную роль для прогноза выживания онкологических больных. В случае этого диагноза важным вспомогательным средством являются неинвазивные, диагностические способы визуализации. В последние годы в этом отношении оказалась особенно полезной прежде всего РЕТ-технология (позитронная эмиссионная томография). Чувствительность и специфичность РЕТ-технологии зависит, по существу, от используемого, дающего сигнал вещества (радиоактивный индикатор) и его распределения в организме. В поисках пригодных радиоактивных индикаторов пытаются использовать определенные свойства опухолей, которые отличают опухолевую ткань от окружающей здоровой ткани. Предпочтительным коммерчески доступным используемым изотопом, который находит применение в случае РЕТ, является 18Р. В случае 18Р за счет его короткого периода полураспада менее 2 ч предъявляются особые требования в отношении получения пригодных радиоактивных индикаторов. Дорогостоящие, длительные пути синтеза и очистки при использовании этого изотопа являются невозможными, так как иначе значительная доля радиоактивности изотопа уже исчезает, прежде чем можно использовать радиактивный индикатор для диагноза. Поэтому зачастую невозможно применять известные пути синтеза для нерадиоактивных фторировании в случае синтеза 18Ррадиоактивных индикаторов. Далее, высокая удельная активность 18Р (примерно 80 ГБк/нмоль) приводит к очень незначительным количествам вещества, [18Р]-фторида, для синтеза радиактивного индикатора, что снова обусловливает предельный избыток предшественника и делает непредусматриваемым успех базирующейся на нерадиактивных реакциях фторирования стратегии радиосинтеза.
Позитронная эмиссионная томография на основе РИС ([18Р]2-фтордезоксиглюкоза) представляет собой в значительной степени принимаемое во внимание и широко известное вспомогательное средство при диагнозе и дальнейшем клиническом наблюдении опухолевых заболеваний. Злокачественные опухоли конкурируют с организмом-хозяином в отношении обеспечения глюкозой для снабжения питательным веществом (^атЬитд О. ИБет беи 81оГГ\гес115е1 бет СатсшотгеПе, Вюсйет. ΖοίΙδοΗΓίΓι. 152, 309-339 (1924); Ке11оГ С. Ргодгебб апб Ртот18е оГ РИС-РЕТ 1тадтд Гог Райей! Мападетеп! апб Опсо1одк Эгид Пеуе1ортеп!, С1т. Сапсег Кез., 11(8), 2785-2807 (2005)). При этом опухолевые клетки, по сравнению с окружающими клетками нормальной ткани, обычно обладают повышенным метаболизмом глюкозы. Это используется при применении фтордезоксиглюкозы (РИС), производного глюкозы, которое усиленно транспортируется в клетки, однако, там после фосфорилирования метаболически блокируется в виде РИС-6-фосфата (Варбург-эффект). 18Р-Меченая РИС поэтому является эффективным радиоактивным индикатором для детекции опухолевых заболеваний у пациентов посредством РЕТ-технологии. В поисках новых радиоактивных индикаторов для РЕТ в самое последнее время также используют в возрастающей степени аминокислоты для получения изображения с помощью 18Р-РЕТ (например, (обзор): Еиг. 1. Ыис1. Меб. Мо1. 1тадшд, 29(5), 681-690 (2002, май)). При этом пригодны некоторые из 18Р-меченых аминокислот для определения соотношения скоростей в случае белкового синтеза, в большинстве случаев другие производные, но для определения прямого поглощения клеткой в случае опухоли. Известные Р-меченые аминокислоты производятся, например, от тирозиновой, фенилаланиновой, пролиновой, аспарагиновой и неприродных аминокислот (например, 1. Ыис1. Меб., 32, 1338-1346 (1991); 1. Ыис1. Меб., 37, 320-325 (1996); 1. Ыис1. Меб., 42, 752-754 (2001); или 1. Ыис1. Меб., 40, 331-338 (1999)). Глутаминовая 18 кислота и глутамин в качестве Р-меченых производных являются неизвестными, тогда как нерадиоактивные фторированные производные глутамина и глутаминовой кислоты известны; так, например, таковые, которые содержат фтор в γ-положении (например, (обзор): Атто Ас1бб, 24(3), 245-261 (2003, апрель)) или в β-положении (например, Тейайебгоп Ьей., 30(14), 1799-1802 (1989); 1. Огд. СКет., 54(2), 498500 (1989); Тейайебгоп: Азуттейу, 12(9), 1303-1312 (2001)).
В прошлом уже сообщалось о производных глутаминовой кислоты, которые в случае защитных групп для химических функциональных групп и в β- или γ-положении обладают удаляемой группой. Так, имеется информация о глутамате в виде мезилата, соответственно, бромида в γ-положении кислотные группы и аминогруппы которых снабжены сложноэфирными, соответственно, Ζ-защитными группами (1. СКет. 8ос. Реткш Ттапб., 1, 1323-1328(1986)), или, например, о γ-хлорглутаминовой кислоте без защитных групп (§уп!йе818, 44-46 (1973)). О подобных производных, в случае которых, однако, в β-положении расположены удаляемые группы, также неоднократно сообщалось: например, СРет. РКагт. Ви11., 17(5), 879-885 (1969); 1. Сеп. СКет. И88К. (англ. перевод), 38, 1645-1648 (1968); Тейайебгоп Ьей., 22(19), 2143-2144 (1986); СКет. РКагт. Ви11., ЕЫ, 17(5), 873-878 (1969); патент Франции 1461184; патент Японии 13142.
Современные радиоактивные индикаторы для РЕТ, которые используют в случае диагностики опухолей, обладают некоторыми бесспорными недостатками: так, РИС хотя и накапливается предпочтительно в таких клетках с повышенным метаболизмом глюкозы, однако, также в случае других патологических и физиологических состояний повышенный метаболизм глюкозы происходит в причастных к этому клетках и тканях, например, в очагах инфекции или при заживлении раны (обобщено в 1. Ыис1. Меб. ТесйпоР 33, 145-155 (2005)). Часто всегда еще трудно решить, действительно ли определяемое с помо
- 1 017713 щью ΕΏΟ-ΡΕΤ повреждение неопластического происхождения или объясняется другими физиологическими или патологическими состояниями ткани. В целом, диагностируемость с помощью ΕΏΟ-ΡΕΤ в онкологии имеет чувствительность на 84% и специфичность на 88% (СатЫпг и др. А 1аЬн1а1еб киттагу οί 111е ΕΏΟ ΡΕΤ 111сга(игс”, I. №с1. Меб., 42, 1-938 (2001)). Опухоли в головном мозге, например, только очень трудно можно определять вследствие высокого накопления ΕΌΟ в здоровой ткани головного мозга.
До сих пор известные 18Г-меченые аминокислотные производные в некоторых случаях хорошо пригодны для детектирования опухолей в головном мозге ((обзор): Еиг. I. №с1. Меб. Мо1. 1тад1пд, 29(5), 681-690 (2002, май)), однако, в случае других опухолей они не могут конкурировать со свойствами получения изображения за счет Гольд-стандарта [18Ε]2-ΕΌΟ. Метаболическое накопление и ретенция меченых до сих пор с помощью 18Г аминокислот в опухолевой ткани, как правило, ниже, чем в случае ΕΌΟ. Сверх того, доступность изомерночистых 18Г-меченых неароматических аминокислот является химически в наивысшей степени претенциозной.
Подобно как в случае глюкозы, также в случае глутаминовой кислоты и глутамина описан повышенный метаболизм в пролиферирующих опухолевых клетках (Мебша, I. Νυίτ., 1131, 25398-25428 (2001); 8оиЬа, Апп. 8игд., 218, 715-728 (1993)). Повышенная скорость в случае синтезов белков и нуклеиновых кислот, а также выработка энергии рег ке считаются причинами усиленного потребления глутамина опухолевыми клетками. Синтез соответствующих 11С- и 14С-меченых, также идентичных природному субстрату соединений уже описан в литературе (например, Αηΐοηί Епхуте Са1а1ухеб 8уп1йек18 οί Ь-[4-С11|Акраг1а1е апб Е-[5-С-11]О1и1ата1е, I. ЬаЬе11еб Сотрб. Вабюрйагт., 44(4), 287-294 (2001); и ВисНапап ТНе Ью8уп1йе818 οί 81ю\\'ботуст: 81иб1е8 νίΐΐι 81аЬ1е 18оЮрек апб Ше беЮгттабоп οί рппс1ра1 ргесигкогк, I. СНет. 8ос. СНет. Соттип., ΕΝ, 22, 1515-1517 (1984)). Первые указания с ПС-меченым соединением не свидетельствуют ни о какой значительной аккумуляции в опухоли.
Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые в [18Г]-меченой форме пригодны для базирующегося на ΡΕΤ диагноза.
Задача решается благодаря предлагаемому согласно изобретению получению [18Г]-меченой Ьглутаминовой кислоты и [18Г]-меченого Ь-глутамина, а также их производных согласно общей формуле (I), включая их диастереомеры и энантиомеры:
где А означает:
a) гидроксил,
b) метоксигруппу,
c) этоксигруппу,
б) пропоксигруппу,
е) ИМе2,
ί) ΝΕΐ2, или
ё) ΝΗ2;
О означает:
a) гидроксил,
b) метоксигруппу, или
c) этоксигруппу; В1 и В2 означают
a) атом водорода,
b) 18г,
c) разветвленный или неразветвленный 18Е-(С1-С5)-алкоксил,
б) разветвленный или неразветвленный 18Е-(С1-С5)-алкил, при условии, что один из заместителей В1 или В2 обязательно включает изотоп 18Г, а другой замес18ттитель в каждом случае не включает изотопа г;
и причем все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью настоящего объекта изобретения.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что А означает:
a) гидроксил,
b) метоксигруппу или
c) ΝΗ2.
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что А означает ОН.
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что А означает ΝΗ2.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что О означает:
a) гидроксил или
b) метоксигруппу.
- 2 017713
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что К1 и К2 означают:
a) атом водорода,
b) 18г,
c) г-метоксигруппу,
ά) 18Р-этоксигруппу,
е) г-пропоксигруппу,
18тг
ι) г-метил,
д) 18Р-этил или
11) 18Р-пропил;
с тем соответствием, что один из заместителей К1 или К2 обязательно включает 18Р-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.
Следующие предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что К1 и К2 означают:
a) атом водорода,
b) 18г,
c) г-метоксигруппу, ά) 18Р-метил или
е) г-этил;
с тем соответствием, что один из заместителей К 1 или К2 обязательно включает 18г-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что К1 и К 2 означают:
a) атом водорода,
b) 18г или
c) г-метил;
с тем соответствием, что один из заместителей К 1 или К2 обязательно включает 18Р-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что К1 выбирают из группы, состоящей из ОН, СН3, С2Н5 и С3Н7, и К2 означает 18Р.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что К2 выбирают из группы, состоящей из ОН, СН3, С2Н5 и С3Н7, и К1 означает 18г.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что К1 означает Н и К2 означает 18г.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (I) отличаются тем, что К1 означает 18г и К2 означает Н.
Все возможные диастереомеры и знантиомеры предпочтительных соединений формулы (I) являются частью настоящего объекта изобретения.
Далее, особенно предпочтительно любое отдельное из соединений из следующей группы, причем все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью настоящего объекта изобретения:
- 3 017713
Способ получения предлагаемых согласно изобретению соединений общей формулы (I) отличается тем, что соединение формулы (I) высвобождают из соединения-предшественника соединения формулы (II) после введения 18Е-изотопа. Согласно второму аспекту, таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II)
где А' означает:
a) гидроксил,
b) метоксигруппу,
c) этоксигруппу,
б) трет-бутоксигруппу,
е) ЫМе2,
ί) ΝΕΐ2,
ё) ΝΗ2,
Ь) Ν(Η)-υ;
С' означает:
a) гидроксил,
b) ΟΖ',
c) метоксигруппу,
б) этоксигруппу,
е) трет-бутоксигруппу,
ί) изопропоксигруппу или
д) О-С2Н4-ОМе;
К1 и К2 означают
a) атом водорода,
b) 18е,
c) разветвленный или неразветвленный 18Е-(С1-С5)-алкоксил,
б) разветвленный или неразветвленный 18Е-(С1-С5)-алкил, при условии, что точно один из заместителей К1 или К2 обязательно включает изотоп 18Е, а другой заместитель в каждом случае не включает изотопа 18Е; О означает:
a) МН)-трет-бутоксикарбонил.
b) ^Н)-аллилоксикарбонил,
c) ^Н)-бензилоксикарбонил,
б) ^Н)-этоксикарбонил,
е) ^Н)-метоксикарбонил,
ί) ^Н)-пропоксикарбонил,
д) ^Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,
Ь) ^Н)-1,1-диметилпропинил,
ί) Ν(Η)-1 -метил-1-фенилэтоксикарбонил,
_)) ^Н)-1-метил-1(4-бифенилил)этоксикарбонил,
k) ^Н)-циклобутилкарбонил,
l) ^Н)-1-метилциклобутилкарбонил,
т) ^Н)-винилкарбонил,
п) ^Н)-аллилкарбонил,
о) ^Н)-адамантилкарбонил,
р) ^Н)-дифенилметилкарбонил,
с.|) ^Н)-циннамилкарбонил,
г) N(Н)-формил,
k) ^Н)-бензоил,
l) ^Н)-тритил,
и) ^Н)-п-метоксифенилдифенилметил,
ν) ^Н)-ди(п-метоксифенил)фенилметил, \ν)
или
х) №(трет-бутоксикарбонил)2; υ означает:
a) трет-бутоксикарбонил,
b) аллилоксикарбонил,
- 4 017713
с) бензилоксикарбонил,
ά) этоксикарбонил,
е) метоксикарбонил или
1) пропоксикарбонил;
X' и X, независимо друг от друга, означают:
a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)алкил или
b) замещенный или незамещенный арил; и
Ζ' означает Νί2+, Мд2+, Са2+, Να' и К+;
и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью настоящего объекта изобретения.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что А' означает этоксигруппу.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что А' означает ΝΗ2.
Другие предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что О' означает:
a) гидроксил,
b) ΟΖ',
c) метоксигруппу или
ά) этоксигруппу.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что О' означает:
a) гидроксил,
b) ΟΖ' или
c) метоксигруппу.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (II) отличаются тем, что О' означает этоксигруппу.
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что Я1 и К2 означают:
a) атом водорода,
b) 18р,
c) 18Р-метоксигруппу,
ά) 18Р-этоксигруппу,
е) 18Р-пропоксигруппу,
I) 18Р-метил,
д) 18Р-этил или
II) 18Р-пропил;
с тем соответствием, что точно один из заместителей Я1 или Я2 обязательно включает 18Р-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.
Следующие предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что Я1 и Я2 означают
a) атом водорода,
b) 18Р,
c) 18Р-метоксигруппу,
ά) 18Р-метил или
е) 18Р-этил;
с тем соответствием, что точно один из заместителей Я1 или Я2 обязательно включает 18Р-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (II) отличаются тем, что Я1 и Я2 означают:
a) атом водорода,
b) 18Р или
c) 18Р-метил;
с тем соответствием, что точно один из заместителей Я1 или Я2 обязательно включает 18Р-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (II) отличаются тем, что Я1 выбирают из группы, состоящей из ОН, СН3, С2Н5 и С3Н7, и Я2 означает 18Р.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (II) отличаются тем, что Я2 выбирают из группы, состоящей из ОН, СН3, С2Н5 и С3Н7, и Я1 означает 18Р.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (II) отличаются тем, что Я1 означает Н и Я2 означает 18Р.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (II) отличаются тем, что Я1 означает 18Р и Я2 означает Н.
- 5 017713
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (II) отличаются тем, что означает:
a) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил или
b)
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что Ω означает Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (I) отличаются тем, что
Ω означает
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что и означа-
ет: a) трет-бутоксикарбонил, b) аллилоксикарбонил или c) этоксикарбонил. Другие предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что и
означает:
a) трет-бутоксикарбонил или
b) этоксикарбонил.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что и означает трет-бутоксикарбонил.
Другие предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что X' и X независимо друг от друга означают:
a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)алкил или
b) замещенный или незамещенный арил.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что X' и X означают фенил, соответственно, замещенный в положении 2 фенил.
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (II) отличаются тем, что
Ζ' означает ион Νί2+ или
Ζ' выбирают из группы, состоящей из Να', К+, Са2+ и Мд2+;
причем все возможные диастереомеры и энантиомеры предпочтительных соединений согласно изобретению формулы (II) являются частью настоящего объекта изобретения.
Далее, особенно предпочтительно любое отдельное из соединений из следующей группы, причем все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью настоящего объекта изобретения:
Способ получения предлагаемых согласно изобретению соединений общей формулы (II) отличается тем, что большинство соединений формулы (II) можно получать из соединения-предшественника соединения формулы (III) после введения 18Е-изотопа.
Согласно третьему аспекту, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III):
где А означает:
a) гидроксил,
b) метоксигруппу,
c) этоксигруппу,
й) трет-бутоксигруппу, е) NΜе2,
ί) ΝΕΐ2,
д) ΝΗ2, или
- 6 017713
Ь) Ν(Η) -и';
означает:
a) гидроксил,
b) ΟΖ,
c) метоксигруппу,
ά) этоксигруппу,
е) трет-бутоксигруппу,
Г) изопропоксигруппу или
д) О-С2Н4-ОМе;
К3 и К4 означают
a) атом водорода,
b) ΟΗ,
c) разветвленный или неразветвленный Е-(С1-С5)-алкоксил, или
ά) разветвленный или неразветвленный Е-(С1-С5)-алкил, при условии, что один из заместителей К3 или К4 обязательно включает группу Е, а другой заместитель в каждом случае не включает группы Е;
Е означает:
a) хлор,
b) бром,
c) мезилоксигруппу,
ά) трифтормезилоксигруппу,
е) нонафторбутилоксигруппу или
Г) тозилоксигруппу;
О' означает:
a) МН)-трет-бутоксикарбонил.
b) ^Н)-аллилоксикарбонил,
c) ^Н)-бензилоксикарбонил,
ά) ^Н)-этоксикарбонил,
е) ^Н)-метоксикарбонил,
Г) N(Н)-пропоксикарбонил,
д) ^Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,
Ь) ^Н)-1,1-диметилпропинил,
ί) Ν(Η)-1 -метил-1-фенилэтоксикарбонил,
_]) ^Н)-1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил,
k) ^Н)-циклобутилкарбонил,
l) ^Н)-1-метилциклобутилкарбонил,
т) ^Н)-винилкарбонил,
п) ^Н)-аллилкарбонил,
о) ^Н)-адамантилкарбонил,
р) ^Н)-дифенилметилкарбонил,
с.|) ^Н)-циннамилкарбонил,
г) N(Н)-формил,
8) ^Н)-бензоил,
ΐ) ^Н)-тритил,
и) ^Н)-п-метоксифенилдифенилметил,
ν) ^Н)-ди(п-метоксифенил)фенилметил, \ν) или
х) №(трет-бутоксикарбонил)2;
и' означает:
a) трет-бутоксикарбонил,
b) аллилоксикарбонил,
c) бензилоксикарбонил или
ά) этоксикарбонил;
X' и X независимо друг от друга означают:
a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)алкил и
b) замещенный или незамещенный арил; и
Ζ означает Νί2+, Мд2+, Са2+, N1' и К+;
и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью настоящего объекта изобретения.
- 7 017713
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (III) отличаются тем, что А означает:
a) гидроксил,
b) этоксигруппу,
b) метоксигруппу,
c) Ν(Η)-υ' или
б) ΝΗ2.
Другие предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что О означает:
a) гидроксил,
b) ΟΖ,
c) метоксигруппу или
б) этоксигруппу.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (III) отличаются тем, что О означает:
a) гидроксил,
b) ΟΖ или
c) метоксигруппу.
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что Я3 и Я4 означают:
a) атом водорода,
b) Е-метоксигруппу,
c) Е-этоксигруппу,
б) Е-пропоксигруппу,
е) Е-метил,
I) Е-этил или
д) Е-пропил;
с тем соответствием, что один из заместителей Я3 или Я4 обязательно включает группу Е и, соответственно, другим заместителем является водород.
Следующие предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (III) отличаются тем, что Я3 и Я4 означают:
a) атом водорода,
b) Е-метоксигруппу,
c) Е-метил или
б) Е-этил;
с тем соответствием, что один из заместителей Я3 или Я4 обязательно включает группу Е и, соответственно, другим заместителем является водород.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что
Я3 и Я4 означают:
a) атом водорода или
b) Е-метил;
с тем соответствием, что один из заместителей Я3 или Я4 обязательно включает группу Е и, соответственно, другим заместителем является водород.
Другие предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что Е означает:
a) хлор,
b) бром,
c) мезилоксигруппу,
б) трифтормезилоксигруппу или
е) тозилоксигруппу.
Особенно предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (III) отличаются тем, что Е означает:
a) бром или
b) мезилоксигруппу.
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что Р’ означа ет
a) МН)-трет-бутоксикарбонил.
b) ^Н)-бензилоксикарбонил или
c)
- 8 017713
Другие предпочтительные соединения, согласно изобретению, формулы (III) отличаются тем, что 9' означает:
a) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил или
b)
Другие предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что и' означает:
a) трет-бутоксикарбонил или
b) бензилоксикарбонил.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что и' означает трет-бутоксикарбонил.
Особенно предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что X' и X означают фенил, соответственно, замещенный в положении 2 фенил.
Предпочтительные соединения согласно изобретению формулы (III) отличаются тем, что Ζ означает Νί2+.
Причем все возможные диастереомеры и энантиомеры предпочтительных соединений формулы (III) являются частью настоящего объекта изобретения.
Понятиеарил, так как оно в данном контексте используется само по себе или в качестве части другой группы, относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, которые могут включать от шести до двенадцати атомов углерода в цикле, такими как, например, фенил или нафтил, и в положении 2 могут быть любым образом замещены.
Арильные группы могут быть замещены в любом пригодном месте, которое приводит к стабильному соединению, одним или несколькими остатками из следующей группы: гидроксил, галоген, (С4-С5)алкил, (С1-С5)алкоксил, цианогруппа, СР3, нитрогруппа.
В качестве заместителей можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, гидроксил, фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил или трифторметил.
Под галогеном нужно понимать, соответственно, фтор, хлор, бром или иод.
Понятие алкил, так как оно в данном контексте используется само по себе или в качестве части другой группы, относится к (С1 -Сб)алкильным группам, которые могут быть линейными или разветвленными и означают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или н-пентил, 2,2диметилпропил, 2-метилбутил или 3-метилбутил. Предпочтительным является метил или этил. Под алкилом нужно понимать, соответственно, линейный или разветвленный алкильный остаток, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил или гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил.
Алкенильные заместители являются, соответственно, линейными или разветвленными, причем, например, можно назвать следующие остатки: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, этинил, проп-1-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, бут-3-ен-1-ил, аллил.
Алкинильные группы могут быть линейными или разветвленными и означают, например, О. -С1Р-С СН. -С С-СН;, -СН(СНз)-С^СН, -С^С-СН2(СНз), -С(СН;)-С СН, -С^С-СН(СНз)2-, -СН(СНз)С С-СН3, -СН.-С С-СН;(СН;).
(С1-С5)-Алкоксильные группы могут быть линейными или разветвленными и означают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу или н-пентоксигруппу, 2,2-диметилпропоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу или 3метилбутоксигруппу. Предпочтительной является метоксигруппа или этоксигруппа.
Гетероарильный остаток включает, соответственно, 5-16 атомов в цикле и вместо атома углерода может содержать один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, таких как кислород, азот или сера, в цикле и может быть моно-, би- или трициклическим и дополнительно может быть, соответственно, бензоконденсированным.
Например, можно назвать тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил и т.д.; и их бензопроизводные, такие как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазол, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.д.; или пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.д. и их бензопропизводные, такие как, например, хинолил, изохинолил и т.д.; или азоцинил, индолизинил и т.д. и их бензопроизводные; или хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, ксантенил, оксепинил.
Изобретение относится также к №2+-комплексу, содержащему шиффово основание соединения формулы (I) и соединения (§)-2-[№(№бензилпропил)амино]бензофенон, как таковому, и к его примене
- 9 017713 нию для получения соединения формулы (I).
Далее, изобретение также относится к №2+-комплексу, содержащему шиффово основание соединения-предшественника соединения формулы (I) и соединения (8)-2-[№(№бензилпропил)амино]бензофенон, как таковому, и к его применению для получения соединения формулы (I).
Предлагаемые согласно изобретению соединения, такие как, например, 4-фтор-Ь-глутаминовая кислота и 4-фтор-Ь-глутамин, можно получать, например, как представлено на схеме 1, путем катализируемого металлом асимметрического синтеза при использовании №2+-комплекса содержащего глицин шиффова основания и (8)-2-[№(№бензилпропил)амино]бензофенона (ВРВ) (1)3, а также этилового эфира α-бромакриловой кислоты или а-бромакриламида (2).
Схема 1
К2.2.2. (Е-161Е ΜβΟΝ 80 ’С. 10
К = -ОЕ1 ·ΝΗ2 Ха-ОН, -νη2
При этом С-С-связывание может осуществляться как в протонных, так и также в апротонных растворителях. Реакцию можно проводить в мягких условиях, например при комнатной температуре, или при повышенных температурах.
При этом добавление основания является вспомогательным. Так, например, можно использовать диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триэтиламин или подобное. Реакционную смесь предпочтительно перемешивают в течение 1-3 ч и затем снова смешивают с этил-а-бромакрилатом или абромакриламидом. За протеканием реакции можно следить с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Для этой цели пригодны, в частности, системы силикагель/этилацетат/хлороформ. После добавления этил-а-бромакрилата или а-бромакриламида и перемешивания по меньшей мере в течение 1 ч, реакция в значительной степени завершается. Реакционную смесь затем нейтрализуют путем добавления органической или неорганической кислоты (или комбинации из обеих), как, например, уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, соляная кислота, серная кислота, хлорная кислота, фосфорная кислота и т.д. Νί-комплекс этилового эфира 4бромглутаминовой кислоты можно выделять из реакционной смеси путем экстракции. Для этой цели пригодны, например, органические галогенированные или негалогенированные растворители, как, например, хлороформ, дихлорметан, простые диалкиловые эфиры, этилацетат, алканы и т.д. После высушивания органической фазы с помощью осушителя (например, сульфат натрия, сульфат кальция или подобное) ее концентрируют досуха в вакууме.
Путем препаративной тонкослойной хроматографии (например, на силикагеле при использовании смеси растворителей из этилацетата и СНС13 в соотношении 1:1) можно констатировать смесь стереоизомерных комплексов, как 3 (8,8,8) и 3 (8,Я,8/К). Комплекс 3 (8,8,Я) можно выделять, например, при использовании вышеуказанной разделительной системы со значением Ю, равным 0,49. Комплексы 3 можно элюировать с силикагеля, например, с помощью МеОН, ΕΐΘΗ и т.д. и затем очищать путем колоночной хроматографии, например, на сефадексе при использовании смесей ЕЮН/С6Н6.
Полученный комплекс затем можно использовать для дальнейших реакций замещения в случае замещенного бромом атома углерода.
Предлагаемое согласно изобретению соединение-предшественник 3 путем нуклеофильного замещения с помощью [18Е]Е- можно переводить в соответствующее фторированное соединениепредшественник 4. Для этого комплексы 3 в присутствии основания, как, например, ΝΒυ4ΟΗ, (ХВи4)2СО3, К2СО3 и т.д., можно вводить во взаимодействие с соответствующим раствором фторида. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре. Добавление краун-эфиров, как, например, криптофикс (К2.2.2), может положительно влиять на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания.
- 10 017713
Фторированные соединения, 4-фторглутаминовую кислоту или 4-фторглутамин, можно высвобождать из соответствующих комплексов 3 путем обработки кислотами, такими как, например, соляная кислота, фосфорная кислота, хлорная кислота, серная кислота и т.д. При этом приходят как к отщеплению аминокислотного производного, так и также к расщеплению сложного эфира в положении 5 при применении 5-метилового эфира 4-фторглутаминовой кислоты.
4-Фторглутаминовую кислоту можно подвергать предварительной очистке при использовании картуша (например, ОМА (\Уа1ег5). Ь1СЬго1и1 (У^Я/Мегск) или ^ΗΆΤ6803-2005 8РЕ СОЬ8АХ (У^Я/Мегск). Отделение от примесей (комплексное соединение 3,4,4-бромглутаминовая кислота и т.д.) можно осуществлять посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Пригодными ВЭЖХ-системами, например, могут быть: колонка: содержащий аминогруппы силикагель (например, ΖοιΡ;·ιχ-ΝΗ2); элюент: 20 мМ Ν;·ιΗ2ΡΟ4 в воде; объемная скорость потока: 4 мл/мин. Очищенное соединение 5 можно концентрировать путем пригодного удаления ВЭЖХ-растворителя и использовать для применения в рамках данного изобретения. Удаление ВЭЖХ-растворителя можно осуществлять различным образом. Пригодным является концентрирование при использовании роторного испарителя при пониженном давлении, нагревание образца в нагревательном блоке в токе азота и т. д. или нанесение на картуш концентратора (например, С-18 8ерРаск и т.д.), с последующим элюированием при использовании небольшого количества ΕΐΟΗ/водного раствора хлорида натрия или подобным образом с дальнейшим последующим концентрированием вышеуказанными способами.
Предлагаемые согласно изобретению соединения, в случае которых [Р-18]-изотоп также находится в положении 4 скелета молекулы глутаминовой кислоты (5), также можно получать как представлено на схеме 2. Так, например, осуществляют кислотное отщепление защитных групп соединения 6 для получения предлагаемого согласно изобретению соединения, 4-фторметилглутаминовой кислоты (5).
Схема 2
К5 = -Ме,‘ -Εί; трет-Ви
К7 = защитная группа, например. Вос, тритил, ацетил
При этом можно использовать различные органические кислоты (например, трифторуксусную кислоту), прежде всего, однако, неорганические кислоты, такие как, например, бромоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота. Очистка предлагаемого согласно изобретению соединения 5 формулы (I) возможна путем ВЭЖХ, причем, в принципе, могут быть предварительно и как последующие дополнительные включены различные стадии очистки, например очистка при использовании картуша ЯР-С18 или других разделительных материалов.
Радиохимическое фторирование тозилата 7, синтез которого осуществляют аналогично описанному в литературе способу (X. ΖΗηηβ, Τеΐ^акеά^οη Ье11., 42, 5335-5338 (2001)), исходя из соединения 8 (Ν. 8кагша и др., Те1га1^гоп Ье11., 45, 1403-1406 (2004)), для получения [Р-18]-меченого производного глутаминовой кислоты 6 осуществляют согласно известным специалисту в данной области способам (см. схему 3).
Схема 3
^удаляемая группа, например. М», к Та = Ме, Е1, трет-Ви = защитная группа, например, ВОС, РГПОС
При этом соединение 7 в присутствии основания, такого как, например, тетраалкиламмонийкарбонат и тетраалкилфосфонийкарбонат и карбонат калия и т.д., можно вводить во взаимодействие с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, таких как, например, криптофикс (К2.2.2), может положительно влиять на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможными рас творителями являются предпочтительно апротонные, однако, также протонные растворители или, однако, можно использовать апротонные добавки к растворителю, как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с помощью [Р-18]-фториданионов используют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Предлагаемые согласно изобретению соединения, такие как 6, можно подвергать очистке путем ВЭЖХ и/или при использовании картушей,
- 11 017713 причем, в принципе, могут быть предварительно и как последующие дополнительные включены различные стадии очистки, например, очистка при использовании картуша КР-С18 или других разделительных материалов.
Получение справочных [Е-19]-соединений 10 и 11 осуществляют, как представлено на схеме 4. Схема 4
Так, например, соединение 10 можно получать путем окисления фторпролинового производного 9. Справочное вещество с открытой цепью 11 можно получать путем раскрытия цикла соединения 10.
Далее, предлагаемые согласно изобретению соединения 5 также можно получать непосредственно из циклического соединения 8 (схема 3) при использовании описанных условий фторирования.
Отщепление защитных групп, соответственно, раскрытие цикла можно осуществлять аналогично условиям для кислотного отщепления защитных групп (схема 2). Для этого можно использовать различные органические кислоты (такие как, например, трифторуксусная кислота), прежде всего, однако, неорганические кислоты, такие как, например, бромоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота. Далее, щелочное раскрытие цикла также возможно при использовании гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и т.д. (8. Вакег и др., Те1тайейгои Ьсй.. 39, 2815-2818 (1998)).
Предлагаемые согласно изобретению соединения, в случае которых [Е-18]-изотоп находится в βположении, например в случае 3-фторглутаминовой кислоты (12), можно получать как представлено на схеме 5. Так, например, осуществляют кислотное отщепление защитных групп от соединения 13 для получения предлагаемого согласно изобретению соединения 3-фторглутаминовой кислоты (12).
Схема 5
При этом можно использовать различные органические, прежде всего, однако, неорганические кислоты, такие как, например, бромоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота. Отщепление защитных групп в сильно щелочных условиях при использовании, например, раствора гидроксида натрия или раствора гидроксида калия является менее благоприятным, в принципе, однако, также применяемым и осуществляемым. Очистка предлагаемого согласно изобретению соединения 12 формулы (I) возможна путем ВЭЖХ, причем, в принципе, могут быть предваритель но и как последующие дополнительные включены различные стадии очистки, как, например, очистка при использовании картуша ВР-С18 или других разделительных материалов.
Радиохимическое фторирование тозилата 14, синтез которого описан в литературе (Сйеш. Рйагш. Ви11., 17(5), 879-885 (1969)), для получения [Е-18]-меченого производного глутаминовой кислоты 13 осуществляют известными специалисту в данной области способами (см. схему 6).
Схема 6
0=3=0
При этом соединение 14 в присутствии основания, как, например, тетраалкиламмонийкарбонат и тетраалкилфосфонийкарбонат и карбонат калия и т.д., можно вводить во взаимодействие с соответствующим раствором [Е-18]-фторида. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, как, например, криптофикс (К2.2.2), может положительно влиять на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможными растворителями являются предпочтительно апротонные, однако, также протонные растворители или, однако, можно использовать апротонные добавки к растворителю, такие как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с помощью [Е-18]-фториданионов используют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Соединение 13 обычно не нужно подвергать никакой очистке, а можно немедленно подвергать обработке способами, описанными для превращения 13 в 12. Очистка соединения 13, однако, в принципе возможна, предпочтительно, при использовании препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, как, например, КР-С18. Сверх того, также возможна очистка
- 12 017713 при использовании картушей.
Предлагаемые согласно изобретению соединения, в случае которых [Р-18]-изотоп расположен через метиленовую группу в положении 4 скелета молекулы глутаминовой кислоты, как, например, в случае 4[Р-18]-фторметилглутаминовой кислоты (15), можно получать как представлено на схеме 7. Так, например, осуществляют кислотное отщепление защитных групп от соединения 16 для получения предлагаемого согласно изобретению соединения 4-[Т-18]-фторметилглутаминовой кислоты (15).
При этом можно использовать различные органические кислоты (как, например, трифторуксусная кислота), прежде всего, однако, неорганические кислоты, как, например, бромоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота. Очистка предлагаемого согласно изобретению соединения 16 формулы (I) возможна путем ВЭЖХ, причем, в принципе, могут быть предварительно и как последующие дополнительные включены различные стадии очистки, например, очистка при использовании картуша КР-С18 или других разделительных материалов.
Радиохимическое фторирование тозилата 17, синтез которого осуществляют аналогично описанному в литературе способу (С11сш. Рйагт. Ви11., 17(5), 879-885 (1969)), исходя из соединения 18 (Те(гайебгои, 45(5), 1453-1464 (1989)), для получения [Р-18]-меченого производного глутаминовой кислоты 16 осуществляют известными специалисту в данной области способами (см. схему 8).
При этом соединение 17 в присутствии основания, как, например, тетраалкиламмонийкарбонат и тетраалкилфосфонийкарбонат и карбонат калия и т.д., можно вводить во взаимодействие с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, как, например, криптофикс (К2.2.2), может положительно влиять на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможными растворителями являются предпочтительно апротонные, однако, также протонные растворители или, однако, можно использовать апротонные добавки к растворителю, как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с помощью [Р-18]-фториданионов используют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Соединение 16 обычно не нужно подвергать никакой очистке, а можно немедленно подвергать обработке способами, описанными для превращения 16 в 15. Очистка соединения 16, однако, в принципе возможна, предпочтительно, при использовании препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, например, КР-С18.
Предлагаемые согласно изобретению соединения, в случае которых [Р-18]-изотоп расположен через алкоксильную группу в положении 4 скелета молекулы глутаминовой кислоты, как, например, в случае 4-[Р-18]-фторэтоксиглутаминовой кислоты (20), можно получать как представлено на схеме 9. Так, например, осуществляют кислотное отщепление защитных групп от соединения 21 или 22 для получения предлагаемого согласно изобретению соединения 4-[Р-18]-фторэтоксиглутаминовой кислоты (20).
- 13 017713
При этом можно использовать различные органические кислоты (такие как, например, трифторуксусная кислота), прежде всего, однако, неорганические кислоты, такие как, например, бромоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота. Далее, также возможно щелочное раскрытие цикла соединения 21 при использовании гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и т.д. (8. Вакег и др., Тейайебгоп Ьей., 39, 2815-2818 (1998)).
Очистка предлагаемого согласно изобретению соединения 20 формулы (I) возможна с помощью ВЭЖХ, причем, в принципе, могут быть предварительно и как последующие дополнительные включены различные стадии очистки, например, очистка при использовании картуша ЯР-С18 или других разделительных материалов.
Радиохимическое фторирование тозилата 23, синтез которого осуществляют аналогично описанному в литературе способу (Ν. 8йагша и др., Тейайебгоп Ьей., 45, 1403-1406 (2004)), исходя из соединения 24, для получения [Р-18]-меченого производного глутаминовой кислоты 21 осуществляют известными специалисту в данной области способами (см. схему 10).
При этом соединение 21 в присутствии основания, такого как, например, тетраалкиламмонийкарбонат и тетраалкилфосфонийкарбонат и карбонат калия и т.д., можно вводить во взаимодействие с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, таких как, например, криптофикс (К2.2.2), может положительно влиять на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможными растворителями являются предпочтительно апротонные, однако, также протонные растворители или, однако, можно использовать апротонные добавки к растворителю, как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с помощью [Р-18]-фториданионов используют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Соединение 21 обычно не нужно подвергать никакой очистке, а можно немедленно подвергать обработке способами, описанными для превращения 21 в 20. Очистка соединения 21, однако, в принципе возможна, предпочтительно, при использовании препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, как, например, ЯР-С18. Кроме того, возможна очистка при использовании картушей.
Радиохимическое фторирование тозилата 25, синтез которого осуществляют аналогично описанному в литературе способу (X. Ζйаηд, Тейайебгоп Ьей., 42, 5335-5338 (2001)), исходя из соединения 23, для получения [Р-18]-меченого производного глутаминовой кислоты 22 осуществляют известными специалисту в данной области способами (см. схему 11).
Схема 11 23
2$ 22
При этом соединение 25 в присутствии основания, такого как, например, тетраалкиламмонийкарбонат и тетраалкилфосфонийкарбонат и карбонат калия и т.д., можно вводить во взаимодействие с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, таких как, например, криптофикс (К2.2.2), может положительно влиять на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможными растворителями являются предпочтительно апротонные, однако, также протонные растворители или, однако, можно использовать апротонные добавки к растворителю, как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с помощью [Р-18]-фториданионов используют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Соединение 22 обычно не нужно подвергать никакой очистке, а можно немедленно подвергать обработке способами, описанными для превращения 22 в 20. Очистка соединения 22, однако, в принципе возможна, предпочтительно, при использовании препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, такой как, например, ЯР-С18. Кроме того, возможна очистка при использовании картушей.
Синтез справочных 19Р-соединений 26, 27 и 28 можно осуществлять как представлено на схеме 12.
Схема 12
26 27
- 14 017713
Соединение 26 можно получать путем алкилирования и окисления гидроксипролинового производного 24. Путем раскрытия цикла производного пироглутамина 26 получают справочное соединение с открытой цепью 27. Кислотное отщепление защитных групп приводит к производному глутаминовой кислоты 28.
Предлагаемые согласно изобретению соединения, в случае которых [Р-18]-изотоп расположен через алкильную группу в положении 4 скелета молекулы глутаминовой кислоты, как, например, в случае 4-[Р18]-фторпропилглутаминовой кислоты (29) или 4-[Р-18]-фторбутилглутаминовой кислоты (30), можно получать как представлено на схеме 13. Так, например, осуществляют кислотное отщепление защитных групп от соединений 31 или 32 для получения предлагаемого согласно изобретению соединения, 4-[Р18]-фторпропилглутаминовой кислоты (29) или 4-[Т-18]-фторбутилглутаминовой кислоты (30).
Схема 13
п = 3 (29) η = 3 (31)
П =4 (30) η = 4 (32)
При этом можно использовать различные органические кислоты (как, например, трифторуксусная кислота), прежде всего, однако, неорганические кислоты, как, например, бромоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, хлорная кислота или фосфорная кислота. Очистка предлагаемых согласно изобретению соединений 29 и 30 формулы (I) возможна путем ВЭЖХ, причем, в принципе, могут быть предварительно и как последующие дополнительные включены различные стадии очистки, как, например, очистка при использовании картуша КР-С18 или других разделительных материалов.
Радиохимическое фторирование бромида 33 или тозилата 34, синтез которых осуществляют аналогично описанному в литературе способу (8. Напекщап и др., 1. Огд. СЬет., 70, 5070-5085 (2005)), исходя из соединения 35, для получения [Р-18]-меченых производных глутаминовой кислоты 31 и 32 осуществляют известными специалисту в данной области способами (см. схему 14).
Схема 14
ННСНгУЧ 33 К = (СН2)аВг
К = (СНгУ'Р 34 В - (С^уоТе
При этом соединения 33 и 34 в присутствии основания, как, например, тетраалкиламмонийкарбонат и тетраалкилфосфонийкарбонат и карбонат калия и т.д., можно вводить во взаимодействие с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Реакцию предпочтительно проводят при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, как, например, криптофикс (К2.2.2), может положительно влиять на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможными растворителями являются предпочтительно апротонные, однако, также протонные растворители или, однако, можно использовать апротонные добавки к растворителю, как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с помощью [Р-18]-фториданионов используют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Соединения 31 и 32 обычно не нужно подвергать никакой очистке, а можно немедленно подвергать обработке способами, описанными для превращения 31 в 29, соответственно, 32 в 30. Очистка соединений 31, соответственно, 32, однако, в принципе возможна, предпочтительно, при использовании препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, как, например, КР-С18.
Синтез справочных 19Р-соединений 36 и 37 можно осуществлять путем алкилирования производного глутаминовой кислоты 35 (схема 15).
- 15 017713
Схема 15
ΝΗΒοο
I '«ν/ο'
К ΝΗΒοο
3β Η - (СНг)эГ
ЯНСН,),)?
Отщепление защитных групп приводит к фторалкилированным производным глутаминовой кислоты 38 и 39.
Согласно четвертому аспекту данного изобретения, для получения соединений формулы (I) или (II) используют соединения формулы (IV)
где А' означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)алкоксил,
c) разветвленный или неразветвленный гидрокси-(С1 -С5)алкоксил,
б) разветвленный или неразветвленный О-(С1-С5)алкил-(О-(С1-С4)алкил)п-О-(С1-С4)алкил,
е) №((С1-С5)алкил)2,
ί) ΝΗ2,
ё) Ν(Η)-υ,
Н) Ν(Η)-Ε', или
ί) О-Ь';
О' означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный О-(С1 -С5)алкил,
c) разветвленный или неразветвленный О-(С2-С5)алкенил,
б) разветвленный или неразветвленный О-(С1-С5)алкил-(О-(С1-С4)алкил)п-О-(С1-С4)алкил или
е) разветвленный или неразветвленный О-(С2-С5)алкинил,
ί) трифенилметоксигруппу;
В5 и В6 означают:
a) атом водорода или
b) Е', с тем соответствием, что точно один из заместителей В5 или В6 включает группу Е' и, соответственно, другой заместитель не включает никакой группы Е';
Е' означает:
a) хлор,
b) бром,
c) мезилоксигруппу,
б) трифтормезилоксигруппу,
е) нонафторбутилоксигруппу или
ί) тозилоксигруппу;
Р означает
a) ^Н)-трет-бутоксикарбонил,
b) ^Н)-аллилоксикарбонил,
c) ^Н)-бензилоксикарбонил,
б) ^Н)-этоксикарбонил,
е) ^Н)-метоксикарбонил,
ί) ^Н)-пропоксикарбонил,
д) ^Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,
H) ^Н)-1,1-диметилпропинил,
ί) ^Н)-1-метил-1-фенилэтоксикарбонил,
_)) ^Н)-1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил,
к) ^Н)-циклобутилкарбонил,
I) ^Н)-1-метилциклобутилкарбонил,
- 16 017713
т) Ы(Н)-винилкарбонил,
п) Ы(Н)-аллилкарбонил,
о) Ы(Н)-адамантилкарбонйл,
р) Ы(Н)-дифенилметилкарбонил,
с.|) Ы(Н)-циннамилкарбонил,
г) Ы(Н)-формил,
з) Ы(Н)-бензоил,
ΐ) Ы(Н)-тритил,
и) Ы(Н)-п-метоксифенилдифенилметил,
ν) Ы(Н)-ди(п-метоксифенил)фенилметил или \ν)
х) Ы-(трет-бутоксикарбонил)2;
Ь' означает
a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)-алкил,
b) разветвленный или неразветвленный (С2-С5)-алкенил,
c) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)-алкил-(О-(С1-С4)-алкил)п-О-(С1-С4)-алкил или
б) разветвленный или неразветвленный (С2-С5)-алкинил;
и означает:
a) трет-бутоксикарбонил,
b) аллилоксикарбонил,
c) бензилоксикарбонил или
б) этоксикарбонил;
X' и X независимо друг от друга означают
a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)-алкил,
b) замещенный или незамещенный арил,
c) аралкил или
б) гетероарил;
причем п=0, 1, 2 или 3, и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью настоящего объекта изобретения.
Способ получения предлагаемых согласно изобретению соединений общей формулы (I) или (II) отличается тем, что большинство соединений формулы (I) или (II) можно получать из соединенияпредшественника соединений формулы (IV) после введения 18Р-изотопа.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (IV).
Согласно пятому аспекту изобретения для получения соединений формулы (I) или (II) используют соединения формулы (V)
где С' означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный О-(С1 -С5)алкил,
c) разветвленный или неразветвленный О-(С2-С5)алкенил,
б) разветвленный или неразветвленный О-(С1-С5)алкил-(О-(С1-С4)-алкил)п-О- (С1-С4)алкил,
е) разветвленный или неразветвленный О-(С2-С5)алкинил или
Г) трифенилметоксигруппу; К5 и К6 означают
a) атом водорода или
b) Е', с тем соответствием, что точно один из заместителей К5 или К6 включает группу Е' и, соответственно, другой заместитель означает водород;
Е' означает:
a) хлор,
b) бром,
c) мезилоксигруппу,
б) трифтормезилоксигруппу,
е) нонафторбутилоксигруппу или
Г) тозилоксигруппу;
Ц' означает:
а) Ν-трет-бутоксикарбонил,
- 17 017713
b) Ν-аллилоксикарбонил,
c) Ν-бензилоксикарбонил,
ά) Ν-этоксикарбонил,
е) Ν-метоксикарбонил,
Г) Ν-пропоксикарбонил,
д) №2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,
Ь) водород,
ί) Ν-1-метилИ -фенилэтоксикарбонил,
_)) Ν-1 -метил-1 -(4-бифенилил)этоксикарбонил,
k) Ν-циклобутилкарбонил,
l) Ν-1-метилциклобутилкарбонил,
т) Ν-винилкарбонил,
п) Ν-аллилкарбонил,
о) Ν-адамантилкарбонил,
р) Ν-дифенилметилкарбонил,
с.|) Ν-циннамилкарбонил,
г) Ν-формил или
8) Ν-бензоил;
причем п=0, 1, 2 или 3, и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью настоящего объекта изобретения.
Способ получения предлагаемых согласно изобретению соединений общей формулы (I) или (II) отличается тем, что большинство соединений формулы (I) или (II) можно получать из соединенияпредшественника соединений формулы (V) после введения 18Е-изотопа.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (V).
Предпочтительными для введения 18Е-изотопа являются 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8,8,8]гексакозан К18Е (соль краун-эфира криптофикс К18Е), К18Е, Н18Е, КН18Е2, С818Е, Ν;·ιιχΕ или [Е-18] -тетраалкиламмонийфторид (например, [Е-18] -тетрабутиламмонийфторид).
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II) и способам, причем используют изотопы фтора 18Е и 19Е.
Если в соединении, объекте настоящего изобретения, формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) имеется, соответственно, один или несколько хиральных центров, то все варианты этого изомера, включая оба энантиомера и все возможные диастереомеры, должны быть включены в объект настоящего изобретения. Соединения, которые содержат по меньшей мере один хиральный центр, можно использовать в виде рацемической смеси, в случае необходимости, в виде смеси диастереомеров или диастереомернообогащенной смеси или в виде энантиомернообогащенной смеси. Рацемическую, энантиомернообогащенную смесь или смесь диастереомеров в случае необходимости можно разделять в соответствии с известными специалисту методами, так что энантиомеры или диастереомеры можно использовать индивидуально. В тех случаях, в которых имеется двойная углерод-углеродная связь, оба изомера цис и транс являются частью настоящего изобретения. В тех случаях, в которых могут существовать таутомерные формы, как, например, кетоенольная таутомерия, все таутомерные формы включены в настоящее изобретение, причем эти формы могут находиться в равновесии или, предпочтительно, в одной форме.
Соединения общей формулы (I) или (II) и их предпочтительные варианты осуществления используют в качестве лекарственных средств.
Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) или (II) и их предпочтительные варианты осуществления используют при диагнозе физиологических или патологических состояний.
Эти соединения предпочтительно находят применение при неинвазивном, базирующемся на РЕТ диагнозе в случае человеческого или животного организма.
Особенно предпочтительно предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) или (II) и их предпочтительные варианты осуществления находят применение при диагнозе опухолевых заболеваний. Примерами таких опухолевых заболеваний являются злокачественные опухоли желудочнокишечного или колоректального тракта, печени, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, эндометрия, яичников, яичек; меланома; мелкоклеточная и немелкоклеточная бронхиальная карцинома, диспластическая оральная карцинома слизистой оболочки, инвазивный оральный рак; рак молочной железы, включая гормонзависимый и гормоннезависимый рак молочной железы; карцинома плоского эпителия, неврологические раковые заболевания, включая нейробластому, глиому, астроцитому, остеосаркому, менингиому; саркома мягких тканей; гемангиома и эндокринные опухоли, включая аденомы гипофиза, хромоцитомы, парагангиомы, гематологические опухолевые заболевания, включая лимфому и лейкемии; или метастазы одной из вышеуказанных опухолей.
Предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы (I) или (II) и их предпочтительные варианты осуществления используют для получения лекарственного средства в целях диагноза опухолевых заболеваний. Примерами таких опухолевых заболеваний являются злокачественные опухоли
- 18 017713 желудочно-кишечного или колоректального тракта, печени, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, эндометрия, яичников, яичек; меланома; мелкоклеточная и немелкоклеточная бронхиальная карцинома, диспластическая оральная карцинома слизистой оболочки, инвазивный оральный рак; рак молочной железы, включая гормонзависимый и гормоннезависимый рак молочной железы; карцинома плоского эпителия, неврологические раковые заболевания, включая нейробластому, глиому, астроцитому, остеосаркому, менингиому; саркома мягких тканей; гемангиома и эндокринные опухоли, включая аденомы гипофиза, хромоцитомы, парагангиомы, гематологические опухолевые заболевания, включая лимфому и лейкемии; или метастазы одной из вышеуказанных опухолей.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) или (II), а также фармацевтически приемлемый носитель.
Для применения соединений формулы (I) или (II) в качестве лекарственного средства их доводят до формы фармацевтического препарата, который, наряду с биологически активным веществом, содержит пригодные для энтерального или парентерального применения фармацевтические, органические или неорганические, инертные носители, как, например, вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т. д.
Настоящее изобретение относится к комплекту (набору), содержащему по меньшей мере одно соединение формулы (I), (II), (III), (IV) или (V).
Примеры
Пример 1. Синтез 4-[Е-18]-фторгутаминовой кислоты.
Синтез соединения 3.
Диизопропиламин (0,031 мл, 0,22 ммоль) добавляют к суспензии комплекса 1 (0,1 г, 0,2 ммоль) (1. Ат. СНет. 8ос, 107, 4252 (1985) или Те1гайейгои Акуттейу, 9, 4249 (1998)) в ЕЮН (0,4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем смешивают со свежеперегнанным сложным эфиром 2 (0,04 мл, 0,33 ммоль) (Са/ζ. СЫт. Йа1., 111, 249 (1961)). За протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) (8ίρ2, АсОЕ1/СНС13=1:1). По окончании реакции (примерно 2,5 ч) реакционную смесь нейтрализуют путем добавления АсОН (1,5 мл; 2%). После этого добавляют СНС13 (15 мл), промывают водой (3x15 мл), органическую фазу отделяют, сушат над №ь8О4 и концентрируют досуха в вакууме. Препаративная ТСХ (81О2, АсОЕ1/СНС13=1:1) показывает смесь комплексов 3 (8,8,8) и 3 (8,Н,8/Н) в соотношении 11:1 и выход 28% (К.(=0,52). Комплекс 3 (8,8,Н) имеет Назначение, равное 0,49. Комплекс 3 (8,8,Н) элюируют с силикагеля с помощью МеОН (3x40 мл) и затем очищают путем колоночной хроматографии на сефадексе при использовании смеси ЕЮН/С6Н6=1:3. Очистка приводит к получению 0,052 г (52%) продукта.
Элементный анализ: найдено (%): С 56,79; Н 4,85; Вг 12,14; N 6,10; N1 8,17; рассчитано для С32Н32ВгЫ3№О5 (%): С 56,75; Н 4,7 6; Вг 11,80; N 6,20; N1 8,67.
4-[Е-19]Фтор-Ь-глутаминовая кислота (нерадиоактивный стандарт для ВЭЖХ-идентификации 4-[Е18]-фтор-Ь-глутаминовой кислоты).
Конденсация №-ВРВ-С1у с этиловым эфиром 2-фторакриловой кислоты.
К суспензии 3 г (6 ммоль) №-ВРВ-С1у в 15 мл МеОН при комнатной температуре добавляют 1 мл (7,2 ммоль) (изопропилЦИН. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем смешивают с 3,7 мл (30 ммоль) этилового эфира 2-фторакриловой кислоты. За протеканием реакции следят с помощью ТСХ на 81О2 (АсОЕ1/СНС13=2:3). Спустя примерно 250 ч реакция заканчивается. После этого смесь нейтрализуют путем добавления 42 мл 2%-ного водного раствора АсОН, смешанного с 25 мл МеОН. Полученная смесь диастереомерных комплексов №-ВРВ-4-Е-С1иОМе выпадает в осадок. Осадок отфильтровывают и промывают водой (3x30 мл). Полученный твердый комплекс суспендируют в СС14 и концен
- 19 017713 трируют досуха в вакууме. Эту процедуру повторяют три раза, чтобы освободить смесь от воды. Комплексы очищают путем колоночной хроматографии (81О2, 3x20 см АсОЕ1/СНС13=3:2).
Основная фракция, 2,66 г, (4,4 ммоль, 74%) содержит смесь Νί-ΒΡΒ-(28, 4К)-4-Е-О1иОМе и Νί-ΒΡΒ(28,48)-4-Е-О1иОМе в соотношении 1,5/1. Температура плавления: 191-193°С; [а]с 25=+24,77° (с=0,5, СНС1з).
Элементный анализ: найдено (%): С 61,76; Н 5,02; N 6,94; N1 9,20; рассчитано для С31Н30ЕН,№О3 (%): С 61,82; Н 5,02; N 6,98; N1 9,74.
Разделения комплексов достигают путем разделения с помощью колоночной хроматографии на Тоуореай НХУ-55Е (колонка 2x50 см, ТГФ/С6Н6=2:7). Комплекс №-ВРВ-(28,4К)-4-Е-61иОМе: температура плавления: 207-208°С; [а]с 25=+26,17° (с=0,035, МеОН).
Элементный анализ: найдено (%): С 61,79; Н 4,95; N 6,88; рассчитано для С31Н30ЕН,№О3 (%): С 61,82; Н 5,02; N 6,98. Комплекс №-ВРВ-(28,48)-4-Е-61иОМе: температура плавления: 233-235°С; [а]с 25=+26,41° (с=0,039, МеОН).
Элементный анализ: найдено (%): С 61,63; Н 4,86; N 6,84; рассчитано для С31Н30ЕН,№О3 (%): С 61,82; Н 5,02; N 6,98.
Разложение комплекса и выделение аминокислоты.
В круглодонной колбе, 2,75 г (4,57 ммоль) №-ВРВ-4-Е-61иОМе-комплекса растворяют в 30 мл МеОН и при перемешивании смешивают с 5,5 мл 6н. НС1. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15-20 мин, концентрируют досуха, разбавляют с помощью 50 мл воды, отфильтровывают гидрохлорид ВРВ и осторожно промывают 3x30 мл воды. Объединенные фильтраты содержат аминокислоту, остатки ВРВ и №2+-соли, и с помощью водного раствора аммиака устанавливают значение рН, равное 5. ВРВ-остатки удаляют путем экстракции с помощью СНС13 (3x30 мл). Объединенные водные фазы концентрируют досуха, смешивают с 3 мл 6н. НС1 и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор затем концентрируют досуха, остаток растворяют в 5 мл Н2О и с помощью 5%-ного водного раствора аммиака устанавливают значение рН, равное 4. Аминокислоту выделяют путем ионообменной хроматографии при использовании Эо^ех-колонки 50νχ8 в Н+-форме (элюент: 5%-ный водный раствор NНз).
(28,4К)-4-Фторглутаминовая кислота: температура плавления: >300°С (разложение без температуры плавления).
(28,48)-4-Фторглутаминовая кислота: температура плавления: >300°С (разложение без температуры плавления).
[Е-18] -Радиомечение.
Мишень: малообъемная мишень Зильбера низкого давления (1 мл), заполненная с помощью [О-18] воды, для 18О(р,и)18Е-реакции; циклотрон: 8саиййгошх МС 17; бомбардировка протонами при 17 МэВ.
[Е-18]-Фторид концентрируют на ОМА-смоляном картуше (^а!ег§, 8ер Рак Ыдй! ОМА. партия № \УАТО23525) путем добавления [Е-18]/[О-18]-таргетного раствора. Картуш предварительно кондиционируют с помощью раствора К2СО3 (10 мл; 0,5 М), затем деионизированной водой (15 мл).
[Е-18]-Радиоактивный комплекс: [Е-18]-фторид (15-300 мКи) элюируют из ОМА-картуша с помощью раствора для промывки (2 мл, МеСN (2 мл)/тетрабутиламмонийкарбонат (ТВАС, 0,015 мл, 20%-ный водный раствор, рН 8). Элюат вносят в пробирку емкостью 5 мл и растворитель удаляют путем азеотропной дистилляции при температуре 130°С в токе азота.
Нуклеофильное замещение: реакционный сосуд с высушенным [Е-18]-ТВА-фторидом охлаждают до температуры 80°С (предшествующая стадия) и добавляют раствор предшественника 3 (δ,δ,Κ.) (5 мг в МеСN (0,5 мл)). Реакционную смесь выдерживают в течение 5-10 мин при температуре 80°С. Пробу реакционной смеси исследуют путем радио-ТСХ (силикагелевая пластина (Мегск), элюент: этилацетат/хлороформ/уксусная кислота (4:1:1)). Базируясь на этих данных радио-ТСХ определяют включение [Е-18] в 4, составляющее 40-60%.
Разложение 18Е-фторированного ^-комплекса и высвобождение 4-[18Е] фторглутаминовой кислоты (A) .
НС1 (6н., 0,3-0,5 мл) добавляют к раствору в МеСN [Е-18]-глутаматникелевого предшественника и при температуре 140°С обрабатывают в течение 5 мин. Пробу полученной реакционной смеси анализируют путем радио-ТСХ (силикагель, элюент: н-бутанол/уксусная кислота/вода (12/3/5)).
ТСХ-Анализ осуществляют при использовании ТСХ-сканера МшЮйа (Кау(е8(, Германия).
Разложение 18Е-фторированного ^-комплекса и высвобождение 4-[18Е] фторглутаминовой кислоты (B) .
НС1 (2н., 0,3-0,5 мл) добавляют к раствору в МеСN [Е-18]-глутаматникелевого предшественника и при температуре 140°С обрабатывают в течение 5 мин. Затем нейтрализуют с помощью раствора гидроксида натрия (2н, 0,8-1,0 мл). Пробу полученной реакционной смеси анализируют путем радио-ТСХ (силикагель, элюент: н-бутанол/уксусная кислота/вода (12/3/5)).
ТСХ-Анализ осуществляют при использовании ТСХ-сканера МшЮйа (Кау(е8(, Германия).
Предварительная очистка: сырой продукт после обработки с помощью НС1 (предыдущая стадия)
- 20 017713 обрабатывают с помощью 1 мл воды и помещают на анионообменный картуш (ХУаЮгк 8ΑX-ΟΗ-форма). 80% радиоактивных продуктов удерживаются на картуше. Радиоактивные продукты элюируют из картуша с помощью водного раствора хлорида натрия (0,4М, 2мл). Пробу анализируют посредством ВЭЖХ.
Идентификация путем радио-ВЭЖХ: насос: Οίίδοη 305; дозатор: РНеойупе (петля дозатора 20 мкл); колонка: ΖοΦαχ-ΝΗ2, 4,6x150 мм; подвижная фаза^аН2РО4 (10 мМ)/фосфорная кислота, рН 3; объемная скорость потока: 1 мл/мин; УФ-абсорбционный детектор: Οίίδοη 116 в сочетании с радиодетектором Весктап 170; УФ-детектирование: 210 нм. К4: Ε-19-стандарт ((рац.)-4-Е-61и-гидрохлорид (смесь диастереомеров: 1:5; описание см. выше)): 12,22 мин. (УФ); детектирование радиоактивности (Весктап): 12,64 мин. Получают отдельный радиоактивный пик, который соэлюируют вместе со справочным соединением.
Идентификация путем радио-ТСХ: пластина из силикагеля (60 меш), растворитель нбутанол/уксусная кислота/Н2О (12:3:5). Детектирование: фосфор-томография: 81 Мо1еси1аг Эупат1С5. фиг. 1.
ВЭЖХ-Очистка: насос: 6ί18οη 305; дозатор: Кйеойупе (петля дозатора 20 мкл); колонка: ΖοΦηχΝΗ2, 4,6x150 мм; подвижная фаза: NаΗ2РΟ4 (10 мМ)/фосфорная кислота, рН=3; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; УФ-абсорбционный детектор: ΟίΕοη 116 в сочетании с радиодетектором Весктап 170; УФ-детектирование: 210 нм. Получают отдельный радиоактивный пик, который соэлюируют вместе со справочным соединением. Если образовавшийся продукт очищают с помощью ВЭЖХ, можно отказаться от вышеописанной предварительной очистки при использовании анионообменного картуша.
Продукт можно получать с радиохимической чистотой >90% и радиоактивностью 15-200 мКи (с поправкой на разложение).
Пример 2. Синтез 2-амино-4-[Е-19]фторглутамина (ВЭЖХ-стандарт).
К раствору 0,27 г (0,448 ммоль) №-ВРВ-4-Е-61иОМе (М=602,28, получают по аналогии с методикой примера 1) в 7 мл МеОН добавляют жидкий аммиак (18 г). Реакционный раствор выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре.
Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают путем препаративной ТСХ (81О2, СНС13/Ме2СО=3:1). Затем продукт очищают далее при использовании сефадекса ЬН-20 (С6Н6/ЕЮН=3: 1).
Получают 0,15 г (0,255 ммоль), 57%) №-ВРВ-4-Е-61п (молекулярная масса 587,28).
Синтез 2-амино -4-[Е-18]-фторглутамина.
[Е-18]-Радиоактивный комплекс №-ВРВ-4-Е-61иОМе: [Е-18]-фторид (15-300 мКи) элюируют из ОМЛ-картуша с помощью раствора для промывки (2 мл, ΜеСN (2 мл)/тетрабутиламмоний-карбонат (ТВАС, 0,015 мл, 20%-ный водный раствор, рН 8)). Элюат вносят в пробирку емкостью 5 мл и растворитель удаляют путем азеотропной дистилляции при температуре 130°С в токе азота.
Нуклеофильное замещение: реакционный сосуд с высушенным [Е-18]-ТВА-фторидом охлаждают до температуры 80°С (предшествующая стадия) и добавляют раствор предшественника №-ВРВ-4-ВгС1иОМе (5 мг в Μ^Ν (0,5 мл)). Реакционную смесь выдерживают в течение 5-10 мин при температуре 80°С. Пробу реакционной смеси исследуют путем радио-ТСХ (силикагелевая пластина (Мегск), элюент: этилацетат/хлороформ/уксусная кислота (4:1:1)). Базируясь на этих данных радио-ТСХ, определяют включение [Е-18] в №-ВРВ-4-Е-61иОМе, составляющее 40-60%.
[Е-18]-Радиоактивный комплекс №-ВРВ-4-Е-61п.
К раствору №-ВРВ-4-Е-61иОМе (5-50 мКи) в 0,5 мл бутанола добавляют смесь из 1 мл третбутанола и вводят 1 г осушенного ΝΗ3 (осушен с помощью №1ОН). Реакционную смесь нагревают в течение 7 мин при температуре 42°С до тех пор, пока более не будут обнаруживать никакого сложноэфирного комплекса (ТСХ, пластина из силикагеля (Мегск), элюент: этилацетат/хлороформ/уксусная кислота (4/1/1)). Реакция протекает количественно и приводит к получению 4-40 мКи №-ВРВ-4-Е-С1п.
Разложение 18Е-фторированного комплекса №-ВРВ-4-Е-61п и высвобождение 4-[18Е]фторглутаминовой кислоты НС1 (2н., 0,3-0,5 мл) добавляют к раствору в ΜеСN [Е-18]-№-ВРВ-4-Е-61ппредшественника и при температуре 140°С обрабатывают в течение 5 мин. Затем нейтрализуют с помощью раствора гидроксида натрия (2н., 0,8-1,0 мл). Пробу полученной реакционной смеси анализируют путем радио-ТСХ (силикагель, элюент: н-бутанол/уксусная кислота/вода (12/3/5)).
ТСХ-Анализ осуществляют при использовании ТСХ-сканера М1ш6йа (Кау1ей, Германия).
Предварительная очистка. Сырой продукт после обработки с помощью НС1 (предыдущая стадия) обрабатывают с помощью 1 мл воды и помещают на анионообменный картуш (ХУаЮгк 8ΑX-ΟΗ-форма). 70% Радиоактивных продуктов удерживаются на картуше. Радиоактивные продукты элюируют из картуша с помощью водного раствора №1С1 (0,4 М, 2 мл). Пробу анализируют посредством ВЭЖХ.
Идентификация путем радио-ВЭЖХ: насос: ΟίΚοΜ 305; дозатор: ΡΙκοΦίκ (петля дозатора 20 мкл); колонка: Ζο^Ьаx-NΗ2, 4,6x150 мм; подвижная фаза: NаΗ2РΟ4 (10 мМ)/фосфорная кислота, рН 3; объемная скорость потока: 1 мл/мин; УФ-абсорбционный детектор: СПтоп 116 в сочетании с радиодетектором Весктап 170;
УФ-детектирование: 210 нм. К1: справочное Ε-19-соединение ((рац.)-4-Е-61п-гидрохлорид):8,04 мин (УФ); детектирование радиоактивности (Весктап): 8,45 мин. Получают отдельный радиоактивный пик,
- 21 017713 который соэлюируют вместе со справочным соединением.
ВЭЖХ-Очистка: насос: Οίίκοη 305; дозатор: Ρίκοάνικ (петля дозатора 20 мкл); колонка: Ζο^ЬаxΝΗ2, 4,6x150 мм; подвижная фаза: NаΗ2РΟ4 (10 мМ)/фосфорная кислота, рН 3; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; УФ-абсорбционный детектор: Οίίκοη 116 в сочетании с радиодетектором Весктап 170; УФ-детектирование: 210 нм. Получают отдельный радиоактивный пик, который соэлюируют вместе со справочным соединением. Если образовавшийся продукт очищают с помощью ВЭЖХ, можно отказаться от вышеописанной предварительной очистки при использовании анионообменного картуша.
Продукт можно получать с радиохимической чистотой >90% и радиоактивностью 3-31 мКи (с поправкой на разложение).
Пример 3. Синтез 2-амино-3-[Р-18]-фторпентандикарбоновой кислоты.
К смеси из 60 мкл водного 20%-ного раствора тетрабутиламмонийкарбоната в 1,5 мл ацетонитрила (1,0 мл) добавляют раствор [Р-18]-фторида (33 мкл, 789 МБк). Растворитель удаляют при температуре печи 120°С в токе азота путем испарения. Добавляют 1 мл безводного ацетонитрила и снова удаляют путем выпаривания. Эту последнюю стадию повторяют еще раз. К остатку добавляют раствор 3 мг диэтилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-(толуоилсульфонилокси)пентандикарбоновой кислоты (СНет. Рйагт. Ви11., 17(5), 879-885 (1969)) в 0,3 мл безводного ацетонитрила и тщательно перемешивают. После нагревания при температуре 90°С в течение 15 мин добавляют 2 мл 40%-ного водного раствора бромоводорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при повышенном давлении и при температуре печи 130°С.
Сырой продукт анализируют путем радиоанализа при использовании ВЭЖХ: насос: ОИкоп 305; дозатор: Βίκοάνικ (петля дозатора 20 мкл); колонка: Ζογ^χ-ΝΗ^ 4,6x150 мм; подвижная фаза: NаΗ2РΟ4 (10 мМ)/фосфорная кислота, рН=3; объемная скорость потока: 1 мл/мин; УФ-абсорбционный детектор: Οίίκοη 116 в сочетании с радиодетектором Весктап 170; УФ-детектирование: 210 нм. Справочное 19Рсоединение (1. Огд. СНет., 50(17), 3163-3167 (1985)). (УФ); детектирование радиоактивности (Весктап). Получают отдельный радиоактивный пик, который соэлюируют вместе со справочным соединением.
Очистку [Р-18]-меченого соединения осуществляют посредством ВЭЖХ-очистки: насос: СПюп 305; дозатор: Είκοάνικ (петля дозатора 20 мкл); колонка: Ζο^Ьаx-NΗ2, 4,6x150 мм; подвижная фаза: NаΗ2РΟ4 (10 мМ)/фосфорная кислота, рН 3; объемная скорость потока: 1 мл/мин; УФ-абсорбционный детектор: СПбюп 116 в сочетании с радиодетектором Весктап 170; УФ-детектирование: 210 нм. Получают отдельный радиоактивный пик, который элюируют одновременно со справочным 19Р-соединением (1. Огд. СНет., 50(17), 3163-3167 (1985)). Если образовавшийся продукт очищают с помощью ВЭЖХ, можно отказаться от вышеописанной предварительной очистки при использовании анионообменного картуша. Продукт можно получать с радиохимической чистотой примерно 92% и радиоактивностью 103 МБк.
Пример 4. Ди-трет-бутил-№тритилглутамат.
К гидрохлориду ди-трет-бутилглутаминовой кислоты (20,0 г, 68 ммоль, 8ЮМА, номер по каталогу: О-7501), растворенному в МеС12 (100 мл), добавляют триэтиламин (40 мл) и тритилхлорид (19,0 г, 68,5 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем промывают насыщенным раствором карбоната натрия (3х) и водой (3х). Органическую фазу сушат над Мд§О4, растворитель удаляют в вакууме и образовавшееся масло, окрашенное в оранжевый цвет, очищают флэшхроматографией на силикагеле при использовании смеси гексан/МеС12 (30:70). Полученное твердое вещество белого цвета, содержащее продукт, осаждали в тритил-ОН. Этот тритиловый спирт выкристаллизовывают путем растворения полученной смеси в минимальном количестве МеС12 и добавления гексана. После отфильтровывания и удаления смеси растворителей получают бесцветное масло. Выход: 6,0 г (18%). ТСХ: Я(=0,5 (дихлорметан). Элементный анализ для Сз2Ηз9NΟ4: найдено (%): С 76,4; Н 7,6; N 2,9; рассчитано (%): С 76,6; Н 7,8; Ν 2,8.
трет-Бутил-2-тритил-4-карбо-трет-бутилокси-5-гидроксипентаноат.
н-Бутиллитий (5,0 мл, 11 ммоль) при температуре 0°С добавляют к раствору циклогексилизопропиламина (3,0 мл, 15 ммоль) в гексане (50 мл) в трехгорлой колбе. Раствор перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем охлаждают до температуры -78°С и смешивают с раствором ди-трет-бутилΝ-тритилглутамата (5,0 г, 10 ммоль) в гексане (50 мл). Колбу снабжают трубкой для ввода газа и связывают со сборником, который содержит параформ-альдегид и подвод для аргона. После образования карбаниона параформальдегид нагревают до температуры 180°С и образующийся газообразный формальдегид в токе аргона в течение 30 мин вводят в реакционный сосуд. При этом температуру бани поддерживают при -78°С. После этого охлаждающую баню удаляют, реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и отфильтровывают для удаления остатков параформальдегида. Фильтрат вводят в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х 250 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель затем удаляют в вакууме. Образовавшееся желтоватое масло очищают флэш-хроматографией (этилацетат/МеС12 (10:90)). После удаления смеси растворителей получают бесцветное масло. Выход: 1,2 г (25%). ТСХ: Я{=0,3 (МеС12). Элементный анализ для С33Н4^О5: найдено (%): С 74,5; Н 7,6; N 2,8; рассчитано (%): С 74,6; Н 7,8; N 2,6.
- 22 017713
Пентаноат трет-бутил-2-тритил-4-карбо-трет-бутилокси-5-толуоилсульфокислоты.
трет-Бутил-2-тритил-4-карбо-трет-бутилокси-5-гидрокси-гептаноат (532 мг, 1,00 ммоль) растворяют в МеС12 (6 мл) и пиридине (1,2 мл). Затем добавляют п-толуолсульфонилхлорид (118 мг, 0,62 ммоль) и диметиламинопиридин (13,4 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3х), объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при использовании роторного испарителя. Сырой продукт растворяют в небольшом количестве МеС12, наносят на ΝΗ2материал и очищают колоночной хроматографией при использовании смеси этилацетат/гексан (8:2). Выход: 339 мг (70%). Элементный анализ для С40Н4^О7: найдено (%): С 70,3; Н 7,1; N 2,2; 8 5,0; рассчитано (%) : С 70,1; Н 6,9; N 2,0; 8 4,7.
трет-Бутил-2-тритил-4-карбо-трет-бутилокси-5-фторпентаноат (ВЭЖХ-стандарт).
Безводный тетрабутиламмонийфторид (102 мг, 0,4 ммоль) добавляют к раствору гептаноата (28)трет-бутил-2-тритил-4-карбо-трет-бутилокси-5-толуилсульфокислоты (54 мг, 0,08 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь смешивают с МеС12 и экстрагируют водой (3х). Путем препаративной тонкослойной хроматографии (МеС12/МеОН (90:10)) получают продукт в виде желтоватого масла. Выход: 22 мг (51%). Элементный анализ для С33Н4^О4: найдено (%): С 74,4; Н 7,7; N 2,8; рассчитано (%): С 74,3; Н 7,6; N 2,6.
[Р-18]-трет-Бутил-2-тритил-4-карбо-трет-бутилокси-5-фторпентаноат.
[Р-18]-Фторид получают по [О-18](р,п)[Р-18]-реакции в циклотроне. Раствор изотопов наносят на 8ер-Раск Ыдй! ОМЛ-картуш и высушивают в токе воздуха. [Р-18]-Фторид элюируют из картуша при использовании криптофикс 2.2.2/К2СО3-раствора (22 мг К2.2.2; 4,6 мг К2СО3, 2 мл, МеСN (1,77 мл), вода (0,23 мл)). Растворитель удаляют при температуре 120°С в токе аргона. Остаток дважды подвергают азотропной перегонке с 1 мл безводного МеСN при температуре 120°С в токе аргона. Раствор тозилатного предшественника гептаноата (28)-трет-бутил-2-тритил-4-карбо-трет-бутилокси-5-толуоилсульфокислоты (4 мг) в МеСN (0,2 мл) вводят в сосуд с высушенным [Р-18]-фторидом. Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 10 мин. Затем растворитель удаляют в токе аргона. Растворитель (МеСЩ удаляют в токе азота и остаток обрабатывают с помощью 6н НС1 (0,3-0,5 мл) при температуре 140°С в течение 5 мин. Пробу полученной реакционной смеси анализируют посредством радио-ТСХ (силикагель, элюент: н-бутанол/уксусная кислота/вода (12:3:5)).
ТСХ-анализ осуществляют при использовании ТСХ-сканера МшЮйа (Яау1ей, Германия).
Предварительная очистка. Сырой продукт после обработки с помощью НС1 (предыдущая стадия) обрабатывают с помощью 1 мл воды и наносят на картуш анионообменника (^а!егк, 8АХ-ОН-форма). 80% радиоактивных продуктов удерживаются на картуше. Радиоактивные продукты элюируют из картуша при использовании водного раствора №1С1 (0,4 М, 2 мл). Пробу анализируют посредством ВЭЖХ.
Идентификация путем радио-ВЭЖХ: насос: СПкоп 305; дозатор: Яйеобуие (петля дозатора 20 мкл); колонка: Ζо^Ьаx-NΗ2, 4,6x150 мм; подвижная фаза: NаΗ2РΟ4 (10 мМ)/фосфорная кислота, рН 3; объемная скорость потока: 1 мл/мин; УФ-абсорбционный детектор: СПкоп 116 в сочетании с радиодетектором Весктап 170; УФ-детектирование: 210 нм. Я1: Р-19-стандарт ((рац.)-4-Р-61и-гидрохлорид): 14,53 мин. (УФ); детектирование радиоактивности (Весктап): 14,68 мин. Получают отдельный радиоактивный пик, который соэлюируют вместе со справочным соединением.
ВЭЖХ-Очистка: насос: СПкоп 305; дозатор: Яйеобупе (петля дозатора 20 мкл); колонка: ΖογΟπχNΗ2, 4,6x150 мм; подвижная фаза: NаΗ2РΟ4 (10 мМ)/фосфорная кислота, рН=3; объемная скорость потока: 1 мл/мин; УФ-абсорбционный детектор: СПкоп 116 в сочетании с радиодетектором Весктап 170; УФдетектирование: 210 нм. Получают отдельный радиоактивный пик, который соэлюируют вместе со справочным соединением. Если образовавшийся продукт очищают с помощью ВЭЖХ, можно отказаться от вышеописанной предварительной очистки при использовании анионообменного картуша.
Продукт можно получать с радиохимической чистотой >90% и радиоактивностью 20-200 мКи (с поправкой на разложение).
Пример 5. Синтез 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-метансульфонилокси-5оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (8а) (согласно N. 8йагта и др., Тейайебгои Ьей., 45, 14031406 (2004)).
К 5,78 г (17,9 ммоль) метилового эфира Вос-гамма-МкО-пролина в 230 мл этилацетата добавляют раствор 15,29 г (71,5 ммоль) пер-иодата натрия и 0,18 г (0,87 ммоль) гидрата хлорида рутения-(Ш) в 230 мл воды. Смесь выдерживают в течение трех дней при интенсивном перемешивании и при комнатной температуре. Затем фазы разделяют, водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом (по 80 мл) и объединенные органические фазы перемешивают в течение 30 мин с 50 мл изопропанола. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат=от 6,5:3,5 до 5:5). Получают 1,29 г (20%) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-метансульфонилокси-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (8а) в виде бесцветного твердого вещества.
- 23 017713
Элементный анализ для ^2Ηι9ΝΟ88: найдено (%): С 42,90; Н 5,68; N 4,14; рассчитано (%): С 42,73; Н 5,68; Ν 4,15.
Синтез диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфонилоксипентандикарбоновой кислоты (7а) (согласно X. ΖЬаηд, Те1гаЬебгоп Ьей., 42, 5335-5338 (2001)). 600 мг (1,78 ммоль) 1трет-Бутилового эфира-2-метилового эфира 4-метансульфонилокси-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты растворяют в 7,5 мл дихлорметана. Добавляют 1,5 мл метанола и 12,3 мг (0,089 ммоль) карбоната калия. Полученную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол=от 99,7:0,3 до 99,6:0,4). Получают 608 мг (83%) диметилового эфира 2-третбутоксикарбониламино-4-метансульфонилоксипентан-дикарбоновой кислоты (7а) в виде бесцветного масла.
Элементный анализ для С13Н2^О98: найдено (%): С 42,10; Н 6,29; Ν 3,69; рассчитано (%): С 42,27; Н 6,28; Ν 3,79.
[Б-18]-Мечение диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфонилоксипентандикарбоновой кислоты (7а).
[Б-18]-Фторид получают по [О-18](р,п)[Б-18]-реакции в циклотроне. Раствор изотопов (2,47 ГБк) наносят на 8ер-Раск ЫдЬ1 ОМА-картуш. [Б-18]-Фторид элюируют из картуша при использовании криптофикс 2.2.2/К2СО3-раствора (5 г К2.2.2; 1 мг К2СО3, МеСN (1,5 мл), вода (0,5 мл)). Растворитель удаляют при температуре 120°С в токе азота при добавке ацетонитрила (трижды по 1 мл).
Добавляют 5 мг (13,6 мкмоль) диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-метансульфонилоксипентандикарбоновой кислоты (7а) в 1 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 100°С. После охлаждения до температуры примерно 60°С смесь помещают на картуш 8Шса-Р1и8.
Промежуточный продукт 6а очищают путем ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода). ВЭЖХ-Фракцию разбавляют водой (примерно 50 мл) и наносят на С18-картуш. Промежуточный продукт элюируют с помощью 1 мл ацетонитрила. При времени синтеза 64 мин получают 533 МБк (34%, ТСХ) диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[Б-18]-фторпентандикарбоновой кислоты (6а).
Синтез 4-[Б-18]-фторглутаминовой кислоты (5) путем удаления защиты от диметилового эфира 2трет-бутоксикарбониламино-4-[Б-18]-фторпентандикарбоновой кислоты (6а).
533 МБк диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[Б-18]-фторпентандикарбоновой кислоты (6а) в 1 мл ацетонитрила смешивают с 0,5 мл 4н. НС1. Смесь нагревают в течение 5 мин в открытой пробирке при перемешивании при температуре 140°С (температура масляной бани). Добавляют следующие 0,5 мл 4н. НС1 и смесь нагревают в течение 5 мин в закрытой пробирке при перемешивании при температуре 140°С (температура масляной бани).
После охлаждения до комнатной температуры раствор нейтрализуют путем добавления примерно 1,5 мл 2н. раствора №1ОН.
Диметиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[Б-18]-фторпентандикарбоновой кислоты (6а) может количественно (ТСХ) превращаться в 4-[Б-18]-фторглутаминовую кислоту (5).
Пример 6. [Б-18]-Мечение 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-метансульфонилокси-5оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (8а).
[Б-18]-Фторид получают по [О-18](р,п)[Б-18]-реакции в циклотроне. Раствор изотопов (3,27 ГБк) наносят на 8ер-Раск ЫдЬ1 ОМА-картуш [Р-18]-Фторид элюируют из картуша при использовании криптофикс 2.2.2/К2СО3-раствора (5 г К2.2.2; 1 мг К2СО3, МеСN (1,5 мл), вода (0,5 мл)). Растворитель удаляют при температуре 120°С в токе азота при добавке ацетонитрила (трижды по 1 мл).
Добавляют 5 мг (14,9 мкмоль) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-метансульфонилокси-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (8а) в 1 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 100°С. После охлаждения до температуры примерно 60°С смесь наносят на картуш 8Шса-Р1и5.
Промежуточный продукт очищают путем ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода). ВЭЖХ-Фракцию разбавляют водой (примерно 50 мл) и наносят на С18-картуш. Промежуточный продукт элюируют с помощью 1 мл ацетонитрила. При времени синтеза 95 мин получают 421 МБк (23%, ТСХ) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-[Р-18]-фтор-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Синтез 4-[Р-18]-фторглутаминовой кислоты (5) путем удаления защиты от 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-[Р-18]-фтор-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
221 МБк 1-трет-Бутилового эфира-2-метилового эфира 4-[Р-18]-фтор-5-оксопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты, содержащегося в 0,5 мл ацетонитрила, смешивают с 0,5 мл 6н. НС1. Смесь нагревают в течение 10 мин при перемешивании при температуре 130°С (температура масляной бани). После охлаждения до комнатной температуры раствор нейтрализуют путем добавления примерно 600 мкл 4н раствора №1ОН. Получают 172 МБк (91%, ТСХ) 4-[Р-18]-фторглутаминовой кислоты (5).
Пример 7. Синтез 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-[2-(толуол-4-сульфонилокси) этокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
- 24 017713
К суспензии 0,65 г (15 ммоль) гидрида натрия в диметилформамиде (ДМФА) (20 мл) добавляют раствор 2,45 г (10,0 ммоль) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-[гидрокси]пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты (24) в ДМФА (10 мл). Спустя 15 мин добавляют раствор 5,56 г (15,0 ммоль) 1,2этандиолбистозилата в ДМФА (10 мл). Смесь затем в 3 порции по 45 мин подвергают превращению при температуре 100°С при облучении микроволнами. Смесь концентрируют и смешивают с водой и этилацетатом. После разделения фаз водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат). Получают 1,2 г (27%) 1-третбутилового эфира-2-метилового эфира 4-[2-(толуол-4-сульфонилокси)этокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Элементный анализ для С20»О88: найдено (%): С 54,20; Н 6,66; N 3,23; рассчитано (%): С 54,16; Н 6,59; N 3,16.
Синтез 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 5-оксо-4-[2-(толуол-4-сульфонилокси)этокси] пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (23).
К 0,44 г (1 ммоль) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-[2-(толуол-4-сульфонилокси) этокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты в 20 мл дихлорметана добавляют раствор 1,07 г (5,0 ммоль) периодата натрия и 0,338 г (0,15 ммоль) гидрата хлорида рутения-(Ш) в 12,5 мл воды. Смесь выдерживают при интенсивном перемешивании в течение трех дней при комнатной температуре. Затем фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом (по 20 мл) и объединенные органические фазы перемешивают в течение 30 мин с 5 мл изопропанола. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат). Получают 0,11 г (24%) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 5-оксо-4[2-(толуол-4-сульфонилокси)этокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (23) в виде бесцветного масла.
Элементный анализ для С20Н2^О98: найдено (%): С 52,37; Н 6,02; N 3,11; рассчитано (%): С 52,51; Н 5,95; N 3,06.
Синтез диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[2-(толуол-4-сульфонилокси)этокси] пентандикарбоновой кислоты (25).
100 мг (0,22 ммоль) 1-трет-Бутилового эфира-2-метилового эфира 5-оксо-4-[2-(толуол-4сульфонилокси)этокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты растворяют в 3 мл дихлорметана. Добавляют 1 мл метанола и 6 мг (0,04 ммоль) карбоната калия. Полученную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол). Получают 97 мг (91%) диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[2-(толуол-4-сульфонилокси)этокси]пентандикарбоновой кислоты (25) в виде бесцветного масла.
Элементный анализ для С21Н3^О108: найдено (%): С 51,48; Н 6,36; N 2,88; рассчитано (%): С 52,52; Н 6,38; N 2,86.
[Р-18]-Мечение дметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[2-(толуол-4-сульфонилокси) этокси]пентандикарбоновой кислоты (25).
[Р-18]-Фторид получают по [О-18](р,и)[Р-18]-реакции в циклотроне.
Раствор изотопов (1,57 ГБк) наносят на 8ер-Раск ЫдЫ ОМЛ-картуш. [Р-18]-Фторид элюируют из картуша при использовании криптофикс 2.2.2/К2СО3-раствора (5 г К2.2.2; 1 мг К2СО3, МеСN (1,5 мл), вода (0,5 мл)). Растворитель удаляют при температуре 120°С в токе азота при добавке ацетонитрила (трижды по 1 мл).
Добавляют 5 мг (10,2 мкмоль) диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[2-(толуол-4сульфонилокси)этокси]пентандикарбоновой кислоты (25) в 1 мл ацетонитрила, и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 100°С. После охлаждения до температуры примерно 60°С смесь наносят на картуш 8Шса-Р1и8.
Промежуточный продукт очищают путем ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода). ВЭЖХ-фракцию разбавляют водой (примерно 50 мл) и наносят на С18-картуш. Промежуточный продукт элюируют с помощью 1 мл ацетонитрила. При времени синтеза 78 мин получают 337 МБк (35%, ТСХ) диметилового эфира 2трет-бутоксикарбониламино-4-(2-[Р-18]-фторэтокси)пентандикарбоновой кислоты (22).
Синтез 2-амино-4-(2-[Р-18]-фторэтокси)пентандикарбоновой кислоты (20) путем удаления защиты от диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(2-[Р-18]-фторэтокси]пентандикарбоновой кислоты (22).
337 МБк Диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(2-[Р-18]-фторэтокси)пентандикарбоновой кислоты (22) в 1 мл ацетонитрила смешивают с 0,5 мл 4н. НС1. Смесь нагревают в течение 10 мин при перемешивании при температуре 130°С (температура масляной бани). После охлаждения до комнатной температуры раствор нейтрализуют путем добавления примерно 700 мкл 2н. раствора №ЮН. Получают 288 МБк (98%, ТСХ) 2-амино-4-(2-[Р-18]-фторэтокси)пентандикарбоновой кислоты (20).
Синтез 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-(2-фторэтокси)пирролидин-1,2-дикарбо
- 25 017713 новой кислоты.
К суспензии 0,65 г (15 ммоль) гидрида натрия в ДМФА (20 мл) добавляют раствор 2,45 г (10,0 ммоль) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-[гидрокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (24) в ДМФА (10 мл). Спустя 15 мин добавляют раствор 1,90 г (15,0 ммоль) 1-бром-2-фторэтана в ДМФА (10 мл). Смесь затем в 3 порции по 45 мин подвергают превращению при температуре 100°С при облучении микроволнами. Смесь концентрируют и смешивают с водой и этилацетатом. После разделения фаз водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат). Получают 2,10 г (48%) 1-трет-бутилового эфира-2метилового эфира 4-(2-фторэтокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты.
Элементный анализ для С13Н22РЫО5: найдено (%): С 53,48; Н 7,70; N 4,85; рассчитано (%): С 53,60; Н 7,61; N 4,81.
1- трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир 4-(2-фторэтокси)-5-оксо-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (26).
К 1,45 г (5 ммоль) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-(2-фторэтокси)пирролидин-1,2дикарбоновой кислоты в 80 мл дихлорметана добавляют раствор 4,3 г (20,0 ммоль) периодата натрия и 1,7 г (0,6 ммоль) гидрата хлорида рутения-(Ш) в 50 мл воды. Смесь выдерживают при интенсивном перемешивании в течение трех дней при комнатной температуре. Затем фазы разделяют, водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом (по 25 мл) и объединенные органические фазы перемешивают в течение 30 мин с 10 мл изопропанола. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат). Получают 0,26 г (17%) 1-трет-бутилового эфира-2-метилового эфира 4-(2-фторэтокси)-5-оксопирролидин-1,2дикарбоновой кислоты (26).
Элементный анализ для С1зН20РNО8: найдено (%): С 51,18; Н 6,55; N 3,54; рассчитано (%): С 51,14; Н 6,60; N 4,59.
Диметиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(2-фторэтокси)пентандикарбоновой кислоты (27).
150 мг (0,49 ммоль) 1-трет-Бутилового эфира-2-метилового эфира 4-(2-фторэтокси)-5оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (26) растворяют в 5 мл дихлорметана. Добавляют 2 мл метанола и 6 мг (0,04 ммоль) карбоната калия. Полученную смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол). Получают 145 мг (88%) диметилового эфира 2трет-бутоксикарбониламино-4-(2-фторэтокси)пентандикарбоновой кислоты (27).
Элементный анализ для С14Н24РNО7: найдено (%): С 40,06; Н 7,11; N 4,12; рассчитано (%): С 49,85; Н 7,17; N 4,15.
2- Амино-4-(2-фторэтокси)пентандикарбоновая кислота (28).
100 мг Диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(2-фторэтокси)пентандикарбоновой кислоты (27) растворяют в 50 мл метанола и при перемешивании смешивают с 1 мл 6н, НС1.
Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15-20 мин, концентрируют досуха, разбавляют с помощью 50 мл воды, гидрохлорид отфильтровывают и осторожно промывают 3 раза по 5 мл воды. Аминокислоту 28 выделяют посредством ионообменной хроматографии при использовании колонки Ио\усх 50\у/8 в Н+-форме (элюент: 5%-ный водный раствор NНз).
Пример 8. Синтез диметилового эфира 2-(3-бромпропил)-4-трет-бутоксикарбониламинопентандикарбоновой кислоты (33) (согласно 8. Напе881ап и др., 1. Огд. СКет., 70, 5070-5085 (2005)).
К раствору 1,00 г (3,63 ммоль) диметилового эфира №Вос-глутаминовой кислоты (26) в безводном ТГФ (20 мл) при температуре -78°С добавляют Ь1НМИ8 (7,8 мл, 1М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин при температуре -78°С. Затем, при температуре -78°С, медленно прикапывают раствор 1,10 г (5,45 ммоль) 1,3-дибромпропана в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакцию гасят путем добавления раствора хлорида аммония, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гексан=от 10:90 до 40:60). Получают 0,490 г (34%) диметилового эфира 2-(3-бромпропил)-4-трет-бутоксикарбониламинопентандикарбоновой кислоты (33) в виде бесцветного масла.
Элементный анализ для С15Н26В^О6: найдено (%): С 45,21; Н 6,53; N 3,60; рассчитано (%): С 45,46; Н 6,61; N 3,53.
[Р-18]-Мечение диметилового эфира 2-(3-бромпропил)-4-трет-бутоксикарбониламинопентандикарбоновой кислоты (33).
[Р-18]-Фторид получают по [О-18](р,п)[Р-18]-реакции в циклотроне. Раствор изотопов (1,33 ГБк) наносят на 8ер-Раск Ь1дй! ОМА-картуш. [Р-18]-Фторид элюируют из картуша при использовании криптофикс 2.2.2/К2СО3-раствора (5 г К2.2.2; 1 мг К2СО3, МеСN (1,5 мл), вода (0,5 мл)). Растворитель удаля
- 26 017713 ют при температуре 120°С в токе азота при добавке ацетонитрила (трижды по 1 мл).
Добавляют 5 мг (12,6 мкмоль) диметилового эфира 2-(3-бромпропил)-4-трет-бутоксикарбониламинопентандикарбоновой кислоты (33) в 1 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при температуре 100°С. После охлаждения до температуры примерно 60°С смесь наносят на картуш §Шса-Р1и8.
Промежуточный продукт очищают путем ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода). ВЭЖХ-фракцию разбавляют водой (примерно 50 мл) и наносят на С18-картуш. Промежуточный продукт элюируют с помощью 1 мл ацетонитрила. При времени синтеза 90 мин получают 346 МБк (46%, ТСХ) диметилового эфира 2трет-бутоксикарбониламино-4-(3-[Б-18]-фторпропил)пентандикарбоновой кислоты (31).
Синтез 2-амино-4(3-[Б-18]-фторпропил)пентандикарбоновой кислоты (29) путем удаления защиты от диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-[Б-18]-фторпропил)пентандикарбоновой кислоты (31).
346 МБк диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-[Б-18]-фторпропил)пентандикарбоновой кислоты (3) в 1 мл ацетонитрила смешивают с 0,5 мл 4н. НС1. Смесь нагревают в течение 10 мин при перемешивании при температуре 130°С (температура масляной бани). После охлаждения до комнатной температуры раствор нейтрализуют путем добавления примерно 650 мкл 2н. раствора №ЮН. Получают 288 МБк (96%, ТСХ) 2-амино-4-(3-[Б-18]-фторпропил)пентандикарбоновой кислоты (29).
Синтез диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-фторпропил)пентандикарбоновой кислоты (36) (согласно 8. Напе881ап и др., I. Огд. СЬет., 70, 5070-5085 (2005)).
К раствору 1,00 г (3,63 ммоль) диметилового эфира Ν-Вос-глутаминовой кислоты (26) в безводном ТГФ (20 мл) при температуре -78°С добавляют ЫНМП8 (7,8 мл, 1 М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают в течение 45 минут при температуре -78°С. Затем, при температуре -78°С, медленно прикапывают раствор 0,77 г (5,45 ммоль) 1-бром-3-фторпропана в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакцию гасят путем добавления раствора хлорида аммония, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гексан=от 10:90 до 40:60). Получают 0,318 г (29%) диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3фторпропил)пентандикарбоновой кислоты (36).
Элементный анализ для С|5Н26ЕНО6: найдено (%): С 53,88; Н 7,87; Ν 4,13; рассчитано (%): С 53,72; Н 7,81; Ν 4,18.
2-Амино-4-(2-фторпропил)пентандикарбоновая кислота (38).
200 мг диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-фторпропил)пентандикарбоновой кислоты (36) растворяют в 75 мл МеОН и при перемешивании смешивают с 1,5 мл 6н. НС1. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15-20 мин, концентрируют досуха, разбавляют с помощью 50 мл воды, гидрохлорид отфильтровывают и осторожно промывают 3x10 мл воды. Аминокислоту 38 выделяют посредством ионообменной хроматографии при использовании колонки Ωο\\όχ 50ν х 8 в Н+ -форме (элюент: 5%-ный водный раствор ΝΒ3).
Пример 9. Синтез диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[4-(толуол-4-сульфонилокси)бутил]пентандикарбоновой кислоты (34) (согласно 8. Напе881ап и др., ί. Огд. СЬет., 70, 5070-5085 (2005)).
К раствору 1,00 г (3,63 ммоль) диметилового эфира Ν-Вос-глутаминовой кислоты (35) в безводном ТГФ (20 мл) при температуре -78°С добавляют ЫНМП8 (7,8 мл, 1 М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин при температуре -78°С. Затем, при температуре -78°С, медленно прикапывают раствор 2,17 г (5,45 ммоль) 1,4-бутандиолдитозилата в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакцию гасят путем добавления раствора хлорида аммония, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гексан=от 10:90 до 20:80). Получают 0,418 г (23%) диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[4-(толуол-4сульфонилокси)бутил]пентандикарбоновой кислоты (34).
Элементный анализ для С23Η35NΟ98: найдено (%): С 54,9; Н 7,1; Ν 2,7; рассчитано (%): С 55,07; Н 7,03; Ν 2,79.
[г-18]-Мечение диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[4-(толуол-4-сульфонилокси) бутил]пентандикарбоновой кислоты (34).
[Б-18]-Фторид получают по [О-18](р,п)[Б-18]-реакции в циклотроне. Раствор изотопов (3,08 ГБк) наносят на 8ер-Раск ЫдЬГ ОМЛ-картуш. [Б-18]-Фторид элюируют из картуша при использовании криптофикс 2.2.2/К2СО3-раствора (5 г К2.2.2; 1 мг К2СО3, МеСN (1,5 мл), вода (0,5 мл)). Растворитель удаляют при температуре 120°С в токе азота при добавке ацетонитрила (трижды по 1 мл).
Добавляют 5 мг (10,0 мкмоль) диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-[4-(толуол-4сульфонилокси)бутил] пентандикарбоновой кислоты (34) в 1 мл ацетонитрила и полученную смесь пере
- 27 017713 мешивают в течение 10 мин при температуре 100°С. После охлаждения до температуры примерно 60°С смесь наносят на картуш 8Шса-Р1ик.
Промежуточный продукт очищают путем ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода). ВЭЖХ-фракцию разбавляют водой (примерно 50 мл) и наносят на С18-картуш. Промежуточный продукт элюируют с помощью 1 мл ацетонитрила. При времени синтеза 92 мин получают 812 МБк (48%, ТСХ) диметилового эфира 2трет-бутоксикарбониламино-4-(4-[Е-18]-фторбутил)пентандикарбоновой кислоты (32).
Синтез 2-амино-4-(4-фторбутил)пентандикарбоновой кислоты (30) путем удаления защиты от диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-[Е-18]-фторбутил)пентандикарбоновой кислоты (32).
812 МБк диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-[Е-18]-фторбутил)пентандикарбоновой кислоты (32) в 1 мл ацетонитрила смешивают с 0,5 мл 4н. НС1. Смесь нагревают в течение 10 мин при перемешивании при температуре 130°С (температура масляной бани). После охлаждения до комнатной температуры раствор нейтрализуют путем добавления примерно 700 мкл 2н. раствора №ОН. Получают 691 МБк (97%, ТСХ) 2-амино-4-(4-фторбутил)пентандикарбоновой кислоты (30).
Синтез диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-фторбутил)пентандикарбоновой кислоты (37) (согласно 8. Напекк1ап и др., I. Огд. СНет., 70, 5070-5085 (2005)).
К раствору 1,00 г (3,63 ммоль) диметилового эфира Ν-Вос-глутаминовой кислоты (26) в безводном ТГФ (20 мл) при температуре -78°С добавляют Ε1ΗΜΌ8 (7,8 мл, 1 М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают в течение 45 мин при температуре -78°С. Затем, при температуре -78°С, медленно прикапывают раствор 0,84 г (5,45 ммоль) 1-бром-3-фторпропана в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 60 мин. Реакцию гасят путем добавления раствора хлорида аммония, нагревают до комнатной температуры и экстрагируют дихлорметаном.
Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/гексан=от 10:90 до 40:60). Получают 0,596 г (47%) диметилового эфира 2трет-бутоксикарбониламино-4-(3-фторбутил)пентандикарбоновой кислоты (37).
Элементный анализ для С16Η28ΕNО6: найдено (%): С 54,94; Н 8,01; N 4,04; рассчитано (%): С 55,00; Н 8,08; N 4,01.
2-Амино-4-(2-фторпропил)пентандикарбоновая кислота (39).
300 мг диметилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-фторбутил)пентандикарбоновой кислоты (37) растворяют в 100 мл метанола и при перемешивании смешивают с 5 мл 6н. НС1. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15-20 мин, концентрируют досуха, разбавляют с помощью 100 мл воды, гидрохлорид отфильтровывают и осторожно промывают 3x25 мл воды. Аминокислоту 38 выделяют посредством ионообменной хроматографии при использовании колонки Эо\\'ех 50ν х 8 в Н+-форме (элюент: 5%-ный водный раствор ΝΗ3).
Пример 10. Биологическая характеристика.
Для оценки поглощения опухолевыми клетками [18Г] глутаминовой кислоты осуществляли эксперименты в отношении поглощения клетками в случае человеческих клеток А549 (немелкоклеточная бронхиальная карцинома) и НТ29 (рак ободочной кишки). Поглощение опухолевыми клетками производных глутаминовой кислоты сравнивали с [18Е]ЕЭО (Гольд-стандарт для онкологических РЕТ-исследований). Результаты представлены на фиг. 1.
Фиг. 2 - сравнение зависимого от времени поглощения опухолевыми клетками [18Е]-4-глутаминовой кислоты [20-35 мкМ] (слева) и [Е-18]-ЕЭО [2 мкМ] (справа) в случае А549-клеток. Клетки инкубировали с 250 кБк/лунка. Для экспериментов по вытеснению использовали Ь-глутаминовую кислоту (1 мМ), соответственно, глюкозу (5 мМ) (среднее значение ± стандартное отклонение, п=3).
Неожиданно высокое поглощение [18Е]-4-глутаминовой кислоты в случае опухолевых клеток А549 и НТ29 показывает, что эти фторированные производные глутаминовой кислоты должны обладать потенциалом в отношении визуализации опухоли в смысле изобретения.
Аналогичные результаты в отношении поглощения достигнуты в случае [18Е]-4-глутамина, 2амино-4-(2-[Е-18]-фторэтокси)пентандикарбоновой кислоты и 2-амино-4-(3-[Е-18]-фторпропил)пентандикарбоновой кислоты.
Для оценки накопления в опухоли и распределения в ткани у подопытных животных подвергали тестированию [18Е]-4-глутаминовую кислоту при использовании мышиной модели Е9-тератокарциномы у ΝΜΚΙ-'Толых мышей и мышиной модели В16Е1-меланомы у С57ВК-мышей.
Для этого 1 х 106 клеток (Е9), соответственно, 5х105 клеток (В16Е1) суспендировали в 100 мкл забуференном фосфатом физиологическим растворе поваренной соли и вводили подкожно в правый, с задней стороны, бок соответствующего вида подопытного животного (ΝΜΚ1 для Е9 и С57-ВК для В16Е1) (ВегпбогГГ и др., С1ш. Сапсег Век., 11, 2005 (2005)). Спустя 14 суток (Е9), соответственно, 10 суток (В16) опухоли достигали размера примерно 80-100 мм2. [18Е]-4-Глутаминовую кислоту (370 кБк, в 100 мкл физиологического раствора поваренной соли) вводили внутривенно в хвостовую вену. Спустя, соответственно, 15, 60 и 120 минут животных умерщвляли, извлекали ткани органов и опухолевые ткани, взвеши
- 28 017713 вали и определяли радиоактивное содержание. Соответствующие данные представлены в табл. 1-4.
Распределения в тканях [18Е]-4-глутаминовой кислоты сравнивали, в случае одинаковых опухолевых моделей, с таковыми [14С]-меченой глутаминовой кислоты, причем внутривенно вводили 111 кБк [14С]5-глутаминовой кислоты и животных умерщвляли спустя 30, 60 и 240 мин (Е9), а также спустя 15, 60 и 120 мин (В16Е1) и анализировали (табл. 5-8).
По сравнению с этими результатами исследовали [С-14]-меченую глутаминовую кислоту в случае обеих опухолевых моделей. Соответствующие результаты в отношении распределения в органах представлены в табл. 5-9.
После внутривенной инъекции (15 мин) неожиданно [18Е]-4-глутаминовая кислота показывает максимальное накопление в опухоли 2,90% инъецированной дозы/г (Е9-тератокарцинома), соответственно, 3,55% инъецированной дозы/г (В 16-меланома), в то время как максимальное накопление в опухоли в аналогичный ранний момент времени (30 мин) природного субстрата, [14С]5-глутаминовой кислоты, составляет только 0,81% инъецированной дозы/г в случае Е9-тератокарциномы и, в тот же момент времени, 1,23 в случае В16Е1-меланомы.
Также спустя 1 ч после внутривенного введения значения с 1,75% инъецированной дозы/г в случае Е9-тератокарциномы, соответственно, 2,14% инъецированной дозы/г в случае В16Е1-меланомы отчетливо выше, чем в случае [14С]5-глутаминовой кислоты с только 0,98% инъецированной дозы/г (Е9тератокарцинома), соответственно, 1,03% инъецированной дозы/г (В16Е1-меланома).
Более высокое накопление в опухоли фторированного соединения, связанное с быстрым выделением из физиологически витальной ткани/органов, приводит к отчетливо улучшенному соотношению опухоль/фон в отношении [18Е]4-глутаминовой кислоты по сравнению с [14С]5-глутаминовой кислотой. Соотношение опухоль/кровь в случае модели В16Е1-меланомы для фторированного соединения составляет 5,3 (1 час после инъекции) и 7,9 (2 ч после инъекции) и, таким образом, на фактор 2, соответственно, 3,5 выше, чем в случае [14С]5-глутаминовой кислоты.
Соотношение опухоль/печень, важный параметр для оценки пригодности радиоактивного индикатора для РЕТ, составляет для фторированного соединения в случае модели В16Е1-меланомы 3,6 (1 ч после инъекции) и 4,4 (2 ч после инъекции) и, таким образом, на фактор 4,6, соответственно, 5,5 выше, чем в случае [14С]5-глутаминовой кислоты.
[18р]4-Глутаминовая кислота обладает отчетливо улучшенными фармакологическими свойствами по сравнению с [С-14]-замещенным природным субстратом, [14С]5-глутаминовой кислотой.
На фиг. 1 представлены накопление в опухоли и поглощение в случае выбранных существенных органов спустя 1 ч (а), соответственно, 2 ч (Ь).
На фиг. 3 представлено распределение спустя 1 ч.
На фиг. 4 представлено распределение спустя 2 ч.
На фиг. 5 представлены полученные соотношения в случае тканей, включая опухоль/мышечная ткань, спустя 1 ч.
На фиг. 6 представлены полученные соотношения, включая опухоль/мышечная ткань, спустя 2 ч.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы (I) где А означает:
    a) гидроксил,
    b) метоксигруппу,
    c) этоксигруппу,
    й) пропоксигруппу,
    е) пМе2, ί) ИЕ12 или ё) N42;
    С означает:
    a) гидроксил,
    b) метоксигруппу или
    c) этоксигруппу;
    К1 и К2 означают:
    a) атом водорода,
    b) 18е,
    c) разветвленный или неразветвленный 18Е-(С1-С5)-алкоксил, й) разветвленный или неразветвленный 18Е-(С1-С5)-алкил,
    - 29 017713 при условии, что один из заместителей К1 или К2 обязательно включает изотоп 18г, а другой замес18!титель в каждом случае не включает изотоп г;
    и его диастереомеры и энантиомеры.
  2. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А означает ОН, метоксигруппу или ΝΗ2.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что А означает ОН.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что А означает ΝΗ2.
  5. 5. Соединения по пп.1-4, отличающиеся тем, что К1 и К2 выбирают из группы, состоящей из атома
    18 18 18 18 18 18 18 водорода, г, г-метоксигруппы, г-этоксигруппы, г-пропоксигруппы, г-метила, г-этила и гпропила, при условии, что один из заместителей К1 или К2 обязательно включает 18г-изотоп и, соответст венно, другим заместителем является водород.
  6. 6. Соединение по пп.1-4, отличающееся тем, что К1 означает 18г и К2 означает водород.
  7. 7. Соединение по пп.1-4, отличающееся тем, что К2 означает 18г и К1 означает водород.
  8. 8. Соединение по п.1, выбираемое из группы соединений формулы
    - 30 017713
  9. 9. Соединения общей формулы (II) где А' означает:
    a) гидроксил,
    b) метоксигруппу,
    c) этоксигруппу,
    ά) трет-бутоксигруппу, е) ЯМе2,
    1) ΝΕΐ2,
    д) ΝΗ2,
    Н) Ν(Η)-υ;
    О' означает:
    a) гидроксил,
    b) ΟΖ',
    c) метоксигруппу,
    ά) этоксигруппу,
    е) трет-бутоксигруппу,
    1) изопропоксигруппу или
    д) О-С2Н4-ОМе;
    Я1 и Я2 означают:
    a) атом водорода,
    b) 18Р,
    c) разветвленный или неразветвленный 18Р-(С1-С5)-алкоксил, ά) разветвленный или неразветвленный 18Р-(С1-С5)-алкил,
    - 31 017713 при условии, что точно один из заместителей К1 или К2 обязательно включает изотоп 18Р, а другой 18тзаместитель в каждом случае не включает изотоп г;
    О означает:
    a) МН)-трет-бутоксикарбонил.
    b) ^Н)-аллилоксикарбонил,
    c) ^Н)-бензилоксикарбонил,
    ά) ^Н)-этоксикарбонил,
    е) ^Н)-метоксикарбонил,
    ί) ^Н)-пропоксикарбонил,
    д) ^Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,
    И) ^Н)-1,1-диметилпропинил,
    ί) Ν(Η)-1 -метил-1-фенилэтоксикарбонил,
    _)) ^Н)-1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил,
    k) ^Н)-циклобутилкарбонил,
    l) ^Н)-1-метилциклобутилкарбонил,
    т) ^Н)-винилкарбонил,
    п) ^Н)-аллилкарбонил,
    о) ^Н)-адамантилкарбонил,
    р) ^Н)-дифенилметилкарбонил,
    с.|) ^Н)-циннамилкарбонил,
    г) N(Н)-формил,
    8) ^Н)-бензоил,
    1) ^Н)-тритил,
    и) ^Н)-п-метоксифенилдифенилметил,
    ν) ^Н)-ди(п-метоксифенил)фенилметил, \ν) х или
    х) №(трет-бутоксикарбонил)2;
    и означает:
    a) трет-бутоксикарбонил,
    b) аллилоксикарбонил,
    c) бензилоксикарбонил,
    ά) этоксикарбонил,
    е) метоксикарбонил или
    ί) пропоксикарбонил;
    X' и X, независимо друг от друга, означают:
    a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)алкил или
    b) замещенный или незамещенный арил; и
    Ζ' означает Νί2+, Мд2+, Са2+, Να' и К+;
    и его диастереомеры и энантиомеры.
  10. 10. Соединения по п.9, отличающиеся тем, что А' означает ОН, метоксигруппу, этоксигруппу, третбутокигруппу, -ΝΗ-трет-бутоксикарбонил или ΝΗ2.
  11. 11. Соединения по п.9 или 10, отличающиеся тем, что А' означает этоксигруппу.
  12. 12. Соединения по пп.9-11, отличающиеся тем, что А' означает ΝΗ2.
  13. 13. Соединения по пп.9-12, отличающиеся тем, что К1 и К2 выбирают из группы, состоящей из ато-
    18 18 18 18 18 18 18 ма водорода, г, г-метоксигруппы, г-этоксигруппы, г-пропоксигруппы, г-метила, г-этила и гпропила, с тем соответствием, что один из заместителей К1 или К2 обязательно включает 18Р-изотоп и, соответственно, другим заместителем является водород.
  14. 14. Соединение по пп.9-13, отличающееся тем, что К1 означает 18Р и К2 означает водород.
  15. 15. Соединение по пп.9-13, отличающееся тем, что К2 означает 18г и К1 означает водород.
  16. 16. Соединение по пп.9-15, отличающееся тем, что С выбирают из группы, состоящей из ОН, эток- сигруппы, метоксигруппы и ΟΖ'.
  17. 17. Соединение по пп.9-16, отличающееся тем, что С означает этоксигруппу.
  18. 18. Соединение по пп.9-17, отличающееся тем, что Ζ' означает Νί2+.
  19. 19. Соединение по пп.9-18, отличающееся тем, что О выбирают из группы, состоящей из МНртрет- бутоксикарбонила, ^Н)-бензилоксикарбонила и х где X и X', независимо друг от друга, означают:
    a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)-алкил или
    b) замещенный или незамещенный арил.
    - 32 017713
  20. 20. Соединение
  21. 21. Соединение по по пп.9-19, отличающееся тем, что О означает ^Н)-трет-бутоксикарбонил. пп.9-20, отличающееся тем, что О означает
  22. 22. Соединение по
    п.9, выбираемое из группы соединений формулы
  23. 23. Способ получения соединений общей формулы (I) по пп.1-8 путем осуществления кислотного отщепления защитной группы на соединении формулы (II) по пп.9-22, причем кислота является органической кислотой или неорганической кислотой.
  24. 24. Способ получения соединений общей формулы (II) по пп.9-22 путем реакции соединения формулы (III) по п.28 и [Р-18]-фторида.
  25. 25. Применение соединения по пп.1-22 в качестве лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.
  26. 26. Применение соединения по пп.1-22 для диагностики опухолевых заболеваний.
  27. 27. Применение соединений по пп.1-22 для получения фармацевтического препарата для диагностики опухолевых заболеваний.
  28. 28. Соединения формулы (III) где А означает:
    a) гидроксил,
    b) метоксигруппу,
    c) этоксигруппу,
    й) трет-бутоксигруппу, е) NМе2, ί) №12,
    д) NН2 или
    й) N(Н)-υ';
    О означает:
    a) гидроксил,
    b) ОΖ,
    c) метоксигруппу, й)этоксигруппу,
    е) трет-бутоксигруппу,
    ί) изопропоксигруппу или д) О-С2Н4-ОМе;
    К3 и К4 означают:
    a) атом водорода,
    b) ОН,
    c) разветвленный или неразветвленный Е-(С1-С5)-алкоксил или
    й) разветвленный или неразветвленный Е-(С1-С5)-алкил, при условии, что один из заместителей К3 или К4 обязательно включает группу Е, а другой заместитель в каждом случае не включает группу Е;
    Е означает:
    а) хлор,
    - 33 017713
    b) бром,
    c) мезилоксигруппу,
    б) трифтормезилоксигруппу,
    е) нонафторбутилоксигруппу или
    Г) тозилоксигруппу;
    0' означает:
    a) ^Н)-трет-бутоксикарбонил,
    b) ^Н)-аллилоксикарбонил,
    c) ^Н)-бензилоксикарбонил,
    б) ^Н)-этоксикарбонил,
    е) ^Н)-метоксикарбонил,
    Г) ^Н)-пропоксикарбонил,
    д) ^Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,
    К) ^Н)-1,1-диметилпропинил,
    ί) N(4^-1 -метил-1-фенилэтоксикарбонил,
    _]) ^Н)-1-метил-1-(4-бифенилил)этоксикарбонил,
    k) ^Н)-циклобутилкарбонил,
    l) ^Н)-1-метилциклобутилкарбонил,
    т) ^Н)-винилкарбонил,
    п) ^Н)-аллилкарбонил,
    о) ^Н)-адамантилкарбонил,
    р) ^Н)-дифенилметилкарбонил,
    с.|) ^Н)-циннамилкарбонил,
    г) ^Н)-формил,
    з) ^Н)-бензоил, ΐ) ^Н)-тритил,
    и) ^Н)-п-метоксифенилдифенилметил, ν) ^Н)-ди(п-метоксифенил)фенилметил, ν) .X'
    X или
    х) №(трет-бутоксикарбонил)2;
    и' означает:
    a) трет-бутоксикарбонил,
    b) аллилоксикарбонил,
    c) бензилоксикарбонил или
    б) этоксикарбонил;
    X' и X, независимо друг от друга, означают:
    a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)-алкил и
    b) замещенный или незамещенный арил; и Ζ означает №2+, Мд2+, Са2+, №1' и К+;
    и его диастереомеры и энантиомеры.
  29. 29. Применение соединений формулы (IV) для получения соединений формулы (I) или (II):
    к0 о (IV) где
    А' означает:
    a) гидроксил,
    b) метоксигруппу,
    c) этоксигруппу,
    б) трет-бутоксигруппу,
    е) NМе2,
    Г) №12,
    д) N4^ или
    К) вдщи'';
    С' означает:
    a) гидроксил,
    b) ОΖ',
    c) метоксигруппу,
    - 34 017713
    й) этоксигруппу,
    е) трет-бутоксигруппу,
    ί) изопропоксигруппу или
    д) О-С2Н4-ОМе;
    К5 и К6 означают:
    a) атом водорода или
    b) Е', при условии, что один из заместителей К5 или К6 обязательно представляет собой Е', а другой заместитель представляет собой атом водорода;
    Е' означает:
    a) хлор,
    b) бром,
    c) мезилоксигруппу,
    й) трифтормезилоксигруппу,
    е) нонафторбутилоксигруппу или
    ί) тозилоксигруппу;
    Р означает:
    a) ^Щ-трет-бутоксикарбонил,
    b) ^Н)-аллилоксикарбонил,
    c) ^Н)-бензилоксикарбонил,
    й) ^Щ-этоксикарбонил,
    е) ^Щ-метоксикарбонил,
    ί) ^Н)-пропоксикарбонил,
    д) ^ЩИДД-трихлорэтоксикарбонил,
    к) ^Щ-Ц-диметилпропинил,
    ί) МН)-1 -метил-1-фенилэтоксикарбонил,
    _)) ^Щ-Ьметил-Ь^-бифенилилЦтоксикарбонил,
    k) ^Щ-циклобутилкарбонил,
    l) ^Щ-Иметилциклобутилкарбонил,
    т) ^Н)-винилкарбонил,
    п) ^Н)-аллилкарбонил,
    о) ^Щ-адамантилкарбонил,
    р) ^Н)-дифенилметилкарбонил,
    с.|) ^Н)-циннамилкарбонил,
    г) N(Н)-формил,
    8) ^Н)-бензоил,
    ΐ) ^Щ-тритил,
    и) ^Щ-п-метоксифенилдифенилметил,
    ν) ^Щ-дЦп-метоксифенил^енилметил, \ν)
    X _/х
    X или
    х) №(трет-бутоксикарбонил)2;
    Ь' означает:
    a) метил,
    b) этил,
    c) пропил или
    й) изопропил;
    и означает:
    a) трет-бутоксикарбонил,
    b) аллилоксикарбонил,
    c) бензилоксикарбонил,
    й) этоксикарбонил,
    е) метоксикарбонил или
    ί) пропоксикарбонил;
    X' и X, независимо друг от друга, означают:
    a) разветвленный или неразветвленный (С1-С5)-алкил и
    b) замещенный или незамещенный арил,
    Ζ' означает №2+, Мд2+, Са2+, №1' и К+;
    и его диастереомеры и энантиомеры.
EA200970428A 2006-11-01 2007-10-30 [f-18]-меченая l-глутаминовая кислота, [f-18]-меченый l-глутамин, их производные и их применение, а также способ их получения EA017713B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006138584/04A RU2395489C2 (ru) 2006-11-01 2006-11-01 [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения
EP06090211A EP1923382A1 (de) 2006-11-18 2006-11-18 [F-18] markierte L-Glutaminsäure, [F-18] markiertes Glutamin, ihre Derivate und ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2007/009518 WO2008052788A1 (de) 2006-11-01 2007-10-30 [f-18] markierte l-glutaminsäure, [f-18] markiertes l-glutamin, ihre derivate und ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970428A1 EA200970428A1 (ru) 2009-12-30
EA017713B1 true EA017713B1 (ru) 2013-02-28

Family

ID=38896929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970428A EA017713B1 (ru) 2006-11-01 2007-10-30 [f-18]-меченая l-глутаминовая кислота, [f-18]-меченый l-глутамин, их производные и их применение, а также способ их получения

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20100217011A1 (ru)
EP (1) EP2086924B1 (ru)
JP (4) JP5529540B2 (ru)
KR (1) KR101495924B1 (ru)
CN (1) CN101595083B (ru)
AR (1) AR071043A1 (ru)
AU (1) AU2007315203B2 (ru)
BR (1) BRPI0718055A2 (ru)
CA (1) CA2667395C (ru)
CL (2) CL2007003169A1 (ru)
CO (1) CO6180453A2 (ru)
CU (1) CU23825B1 (ru)
EA (1) EA017713B1 (ru)
EC (1) ECSP099304A (ru)
ES (1) ES2701423T3 (ru)
HK (1) HK1138568A1 (ru)
IL (1) IL198022A0 (ru)
MX (1) MX2009004686A (ru)
NO (1) NO20092123L (ru)
NZ (1) NZ576582A (ru)
PE (1) PE20091723A1 (ru)
SV (1) SV2009003251A (ru)
TW (1) TWI415626B (ru)
WO (1) WO2008052788A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2123621A1 (de) * 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2008052788A1 (de) * 2006-11-01 2008-05-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [f-18] markierte l-glutaminsäure, [f-18] markiertes l-glutamin, ihre derivate und ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP2123620A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft {F-19}-labeled L-Glutamic acid and L-Glutamine derivative (III), use thereof and method for obtaining them
EP2123619A1 (de) * 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma AG Neue [F-18]-Markierte L-Glutaminsäure-und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2010040854A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Merck Eprova Ag 18f-labelled folates as pet radiotracers
US8722014B2 (en) * 2009-05-01 2014-05-13 Washington University 1 H-[1, 2, 3] triazole substituted amino acids and uses thereof
KR20120089846A (ko) 2009-08-14 2012-08-14 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 4-플루오로글루타민의 단일 부분입체이성질체, 및 그의 제조 및 사용 방법
JP2013510894A (ja) * 2009-11-17 2013-03-28 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ヨウ素標識のホモグルタミン酸およびグルタミン酸
EP2322171A3 (en) * 2009-11-17 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Fluorine labeled L-glutamic acid derivatives
JP2013510891A (ja) * 2009-11-17 2013-03-28 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｆ−１８標識のグルタミン酸誘導体の製造法
EP2338892A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Prostate specific membrane antigen inhibitors
WO2012092394A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Cardinal Health 414, Llc Closed vial fill system for aseptic dispensing
EP2520556A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging
EP2520557A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel precursors of glutamate derivatives
WO2013012817A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc Methods and compositions for drying in the preparation of radiopharmaceuticals
WO2013012813A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc Modular cassette synthesis unit
US20130102772A1 (en) 2011-07-15 2013-04-25 Cardinal Health 414, Llc Systems, methods and devices for producing, manufacturing and control of radiopharmaceuticals-full
US9417332B2 (en) 2011-07-15 2016-08-16 Cardinal Health 414, Llc Radiopharmaceutical CZT sensor and apparatus
WO2020010228A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 The Regents Of The University Of California Deconstructive functionalization methods and compounds
CN109369445B (zh) * 2018-11-20 2021-10-15 首都医科大学 用于诊断和治疗的放射性谷氨酰胺衍生物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1461184A (fr) * 1964-12-23 1966-01-07 Takeda Chemical Industries Ltd Procédé de préparation d'isoxazolidones substituées en position 5
US5264570A (en) * 1992-08-05 1993-11-23 General Electric Company Method for making 2-[18 F]fluoro-2-deoxy-D-glucose
WO2003099746A1 (de) * 2002-05-25 2003-12-04 Abx Gmbh Verfahren zur herstellung von 18f-fluorierten alpha-aminosäuren
WO2004110500A1 (en) * 2002-08-02 2004-12-23 Mallinckrodt Inc. Radioactively labelled amino acid analogues, their preparation and use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620522A1 (de) * 1964-12-23 1970-04-23 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidonverbindungen
US5267570A (en) * 1992-12-30 1993-12-07 Preston Myra S Method of diagnosing and treating chronic fatigue syndrome
GB9324872D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds
MXPA01009893A (es) * 1999-04-01 2003-07-28 Esperion Therapeutics Inc Compuestos con eter, composiciones y usos de estos.
AU2001278945A1 (en) 2000-08-10 2002-02-25 Eli Lilly And Company 4-substituted d-glutamic acid derivatives for use as antibiotic
EP1314041A2 (en) 2000-09-01 2003-05-28 Annovis, Inc. Screen for glutamate reuptake inhibitors, stimulators, and modulators
DE10346228B4 (de) * 2003-09-25 2009-04-09 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Herstellung von [18F]fluormarkierten aromatischen L-Aminosäuren
US7270799B2 (en) * 2004-01-15 2007-09-18 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Perturbed membrane-binding compounds and methods of using the same
US7483732B2 (en) * 2004-04-15 2009-01-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Magnetic resonance imaging of a medical device and proximate body tissue
US20070011016A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Alderman Joseph B Springing interests flowing from benefits that run with land
EP1923382A1 (de) 2006-11-18 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [F-18] markierte L-Glutaminsäure, [F-18] markiertes Glutamin, ihre Derivate und ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2008052788A1 (de) 2006-11-01 2008-05-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [f-18] markierte l-glutaminsäure, [f-18] markiertes l-glutamin, ihre derivate und ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123619A1 (de) * 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma AG Neue [F-18]-Markierte L-Glutaminsäure-und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123620A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft {F-19}-labeled L-Glutamic acid and L-Glutamine derivative (III), use thereof and method for obtaining them

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1461184A (fr) * 1964-12-23 1966-01-07 Takeda Chemical Industries Ltd Procédé de préparation d'isoxazolidones substituées en position 5
US5264570A (en) * 1992-08-05 1993-11-23 General Electric Company Method for making 2-[18 F]fluoro-2-deoxy-D-glucose
WO2003099746A1 (de) * 2002-05-25 2003-12-04 Abx Gmbh Verfahren zur herstellung von 18f-fluorierten alpha-aminosäuren
WO2004110500A1 (en) * 2002-08-02 2004-12-23 Mallinckrodt Inc. Radioactively labelled amino acid analogues, their preparation and use

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAKER S. R. ET AL.: "Radical Reactions Leading to Substituted Pyroglutamates" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 39, no. 18, 30 April 1998 (1998-04-30), pages 2815-2818, XP004113357 ISSN: 0040-4039 cited in the application the whole document *
BALDWIN J. E ET AL.: "SYNTHESIS OF NONPROTEINOGENIC AMINO ACIDS PART 2: PREPARATION OF A SYNTHETIC EQUIVALENT OF THE GAMMA ANION SYNTHON FOR ASYMMETRIC AMINO ACID SYNTHESIS" TETRAHEDRON, vol. 45, no. 5, 1989, pages 1453-1464, XP001155100 ISSN: 0040-4020 cited in the application * Seite 1460 - 1462, Verbindungen 13a-i * *
C.-Y. SHIUE ET AL.: "Synthesis of No-Carrier-Added (NCA) [18F]fluoroalkyl Halides and their Application in the Synthesis of [18F]Fluoroalkyl Derivatives of Neurotransmitter Receptor Active Compounds" JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, vol. 24, no. 1, 1987, pages 55-64, XP002432126 page 60, last paragraph - page 61, line 13 *
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BELOKON, YU. N. ET AL.: "Synthesis of enantio- and diastereo-isomerically pure.beta.- and .gamma.-substituted glutamic acids via glycine condensation with activated olefins" XP002432130 retrieved from STN Database accession no. 1988:56549 abstract & JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY (1972-1999), no. 11, 1986, pages 1865-1872 *
DATABASE CAPLUS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; POHLMAN, MATTHIAS ET AL.: "Efficient Stereoselective Syntheses of Cyclic Amino Acids via Michael-Induced Ring-Closing Reactions" XP002432129 retrieved from STN Database accession no. 2003:466860 abstract & ORGANIC LETTERS, vol. 5, no. 15, 2003, pages 2631-2633 *
DATABASE CAPLUS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; VISCONTINI, MAX ET AL.: "Pyrrolizidine chemistry. VII. Preparation of l-proline and trans-3-hydroxy-dl-proline by electrochemical reduction of the corresponding pyrrolidone-2-carboxylic acids" XP002464596 retrieved from STN Database accession no. 1967:38216 abstract & HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 49, no. 8, 1966, pages 2524-2526 *
JAE MIN JEONG ET AL.: "Synthesis of No-Carrier-Added [18F]Fluoroacetate" JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, vol. 39, no. 5, 1997, pages 395-399, XP002432125 the whole document *
LAVERMAN P. ET AL.: "Fluorinated amino acids for tumour imaging with positron emission tomography" EUROPEAN JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 29, no. 5, 2002, pages 681-690, XP002317618 ISSN: 0340-6997 cited in the application the whole document *
TATEAKI WAKAMIYA ET AL.: "Synthesis and stereochemistry of carnosadine, A NEW CYCLOPROPYL AMINO ACID FROM RED ALGA GRATELOUPIA CARNOSA" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 27, no. 19, 1986, pages 2143-2144, XP002241722 ISSN: 0040-4039 cited in the application * Fussnote 7) * *
WU F. ET AL.: "UPTAKE OF 14C- AND 11С-LABELED GLUTAMATE, GLUTAMINE AND ASPARTATE IN VITRO AND IN VIVO" ANTICANCER RESEARCH, vol. 20, no. 1A, January 2000 (2000-01), pages 251-256, XP008039462 ISSN: 0250-7005 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012000768A1 (es) 2012-09-14
NZ576582A (en) 2011-12-22
EA200970428A1 (ru) 2009-12-30
ES2701423T3 (es) 2019-02-22
ECSP099304A (es) 2009-07-31
TW200920407A (en) 2009-05-16
US20140301948A1 (en) 2014-10-09
CA2667395C (en) 2016-05-10
KR20090096597A (ko) 2009-09-11
IL198022A0 (en) 2009-12-24
AU2007315203B2 (en) 2013-06-27
JP5749836B2 (ja) 2015-07-15
JP2010508317A (ja) 2010-03-18
JP5815651B2 (ja) 2015-11-17
NO20092123L (no) 2009-07-30
EP2086924A1 (de) 2009-08-12
JP2014088389A (ja) 2014-05-15
AU2007315203A1 (en) 2008-05-08
CN101595083A (zh) 2009-12-02
JP2014221764A (ja) 2014-11-27
CU23825B1 (es) 2012-06-21
CU20090072A7 (es) 2011-09-21
PE20091723A1 (es) 2009-12-11
TWI415626B (zh) 2013-11-21
CL2007003169A1 (es) 2008-07-04
CN101595083B (zh) 2014-12-10
JP5529540B2 (ja) 2014-06-25
BRPI0718055A2 (pt) 2013-11-05
CA2667395A1 (en) 2008-05-08
EP2086924B1 (de) 2018-09-12
HK1138568A1 (en) 2010-08-27
AR071043A1 (es) 2010-05-26
US9375497B2 (en) 2016-06-28
KR101495924B1 (ko) 2015-02-25
US20100217011A1 (en) 2010-08-26
JP2014062113A (ja) 2014-04-10
MX2009004686A (es) 2009-09-28
SV2009003251A (es) 2009-12-15
CO6180453A2 (es) 2010-07-19
WO2008052788A1 (de) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017713B1 (ru) [f-18]-меченая l-глутаминовая кислота, [f-18]-меченый l-глутамин, их производные и их применение, а также способ их получения
JP4550141B2 (ja) 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法
KR101636245B1 (ko) 신규한 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산- 및 ｌ-글루타민 유도체 (ｉ), 그의 용도 및 그의 제조 방법
JP5732198B2 (ja) 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法
CA2608919C (en) Novel organic compound and method for producing radioactive halogen-labeled organic compound using the same
KR20120089846A (ko) 4-플루오로글루타민의 단일 부분입체이성질체, 및 그의 제조 및 사용 방법
CN101723850B (zh) 18f标记芳香氨基酸及其制备方法和肿瘤显像应用
RU2395489C2 (ru) [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения
EP3216796B1 (en) Phosphonium compound and production method therefor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent