EA014898B1 - Пероральная фармацевтическая композиция из активного вещества, плохо растворимого в воде - Google Patents
Пероральная фармацевтическая композиция из активного вещества, плохо растворимого в воде Download PDFInfo
- Publication number
- EA014898B1 EA014898B1 EA200970020A EA200970020A EA014898B1 EA 014898 B1 EA014898 B1 EA 014898B1 EA 200970020 A EA200970020 A EA 200970020A EA 200970020 A EA200970020 A EA 200970020A EA 014898 B1 EA014898 B1 EA 014898B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- form according
- alkyl
- particles
- microns
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пероральной композиции производных бензазепин-1-ацетиловой кислоты, включающей: а) указанное активное соединение в количестве от 10 до 80% от общего веса лекарственной формы; б) по меньшей мере 10 вес.% щелочного соединения или смеси щелочных соединений; в) необязательно включает вспомогательные материалы в количестве от 1 до 45% от общего веса лекарственной формы. Кроме того, изобретение имеет отношение к определенной выше пероральной композиции, включающей карбонат натрия со специфическим размером частиц и/или площадью поверхности в качестве щелочного соединения.
Description
Настоящее изобретение относится усовершенствованной пероральной лекарственной форме из активного соединения с общей формулой
(1) где
Κι выбирают из:
(1) (С1-Сб)алкокси(С1-С6)алкил, который необязательно замещен (С1-С6)алкокси;
(2) фенил-(С1-С6)алкил и фенилокси-(С1-С6)алкил, где фенильная группа необязательно замещается (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или галогеном; и (3) нафтил-(С1-С6)алкил;
К2 и К3 оба независимо представляют собой водород или галоген,
К4 представляет собой биолабильную эфиробразующую группу,
М представляет собой водород или ион металла, предпочтительно двухвалентный ион металла, а η 1, 2 или 3.
Эти соединения и их соли, и биолабильные эфиры охватываются объемом охраны настоящего изобретения и являются мощными ингибиторами ЕСЕ/ΝΕΡ и описаны у \Уа1бсек и др., И8 5677297 и ЕР 0733642. Соединения бензазепин-Ж-уксусной кислоты, применяемые в настоящем изобретении, известны из ЕР 0733642, 0830863, \УО 00/48601 и 01/03699 и могут быть получены при помощи методов, описанных в упомянутых ϋδ 5677297 и ЕР 0733642. Эти патенты посвящены указанным соединениям и собственно их физиологически приемлемым солям, и применению соединений при сердечной недостаточности. XV О 03/059939 описывает специфические соли этих соединений, особенно соли кальция. ЕР 0830863, \УО 00/48601 и 01/03699 описывают применение вышеупомянутых соединений в области гастроинтестинального кровообращения для лечения гипертензии и лечения и профилактики кардиальных повреждений, вызванных адриамицином и сходными противоопухолевыми препаратами соответственно.
Многие активные соединения, включая вышеупомянутые соединения с формулой (I), обладают очень плохой водорастворимостью. При введении этих активных соединений в тело они часто обладают плохой биодоступностью из-за плохой растворимости в пищеварительном соке. Чтобы решить эту проблему, было разработано несколько методов, таких как микронизация, включение в циклодекстрины, использование водорастворимых носителей, использование твердотельного измельчения (ХУО 00/00179) или использование твердых растворов или нанокристаллических или аморфных форм активного соединения.
XV О 03/068266 описывает композицию пероральной лекарственной формы твердого раствора соединений с формулой (I), имеющую увеличенную биодоступность по сравнению с упомянутыми активными соединениями в традиционно составленной форме. Кроме того, эта лекарственная форма имеет хорошие характеристики биодоступности, ее недостаток состоит в том, что она формируется путем сплавления смеси, приводящего к некоторым ограничениям: она должна быть сформирована либо в капсулу, либо в таблетку методом экструзии сплава. Более того, размер лекарственной формы будет слишком большим для больших дозировок.
\УО 2006/067150 (без предварительной публикации) описывает пероральную лекарственную форму с быстрым высвобождением соединения формулы (I), включающую активное соединение в количестве, достигающем 60% от общего веса лекарственной формы, по меньшей мере 10 вес.% щелочного соединения или смеси щелочных соединений, от 0,1 до 10 вес.% одного или более поверхностно-активных веществ и необязательно вспомогательные материалы в количестве от 1 до 45% от общего веса лекарственной формы. В частности, хорошая биодоступность активного соединения достигается, когда докузат натрия используется в качестве поверхностно-активного вещества.
Целью настоящего изобретения является обеспечить альтернативную пероральную лекарственную форму для соединения с формулой (I) с существенным увеличением биодоступности по сравнению с упомянутыми активными соединениями в традиционно составленной форме, как определено выше, которая является достаточно стабильной для коммерческого использования и которая также может быть использована для получения лекарственных форм с высоким содержанием активного вещества с разумным размером. Другой целью настоящего изобретения является обеспечить лекарственную форму, которая может быть получена с использованием обычных процедур и оборудования для получения, чтобы не требовалось больших инвестиций.
Эта цель может быть достигнута посредством настоящего изобретения при помощи усовершенствованной пероральной лекарственной формы из активного соединения с общей формулой
- 1 014898
где
Κι выбирают из группы, состоящей из (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкила, который может быть замещен (С1-Сб)алкокси, фенил-(С1-С6)алкила и фенилокси-(С1-С6)алкила, где фенильная группа может быть замещена (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или галогеном, и нафтил-(С1-С6)алкила,
К2 и К3 оба независимо представляют собой водород или галоген,
К4 представляет собой биолабильную эфиробразующую группу,
М представляет собой водород или ион металла, предпочтительно двухвалентный ион металла.
η - 1, 2 или 3;
включая:
а) указанное активное соединение в количестве от 10 до 80% от общего веса лекарственной формы;
б) по меньшей мере 10% по весу щелочного соединения или смеси щелочных соединений;
в) необязательно включает вспомогательные материалы в количестве от 1 до 45% от общего веса лекарственной формы, при условии, что лекарственная форма не содержит поверхностно-активное вещество.
М предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Ь1+, Са2+, Мд2+ и Ζη2+, а наиболее предпочтительно Са2+. (С1-С6)алкил определяется, как прямая или разветвленная алкильная группа, состоящая из от 1 до 6 атомов углерода. (С1-С6)алкокси определяется как прямая или разветвленная алкильная группа, состоящая из от 1 до 6 атомов углерода. Κ1 предпочтительно представляет собой фенилэтил, К2 и К3 предпочтительно представляют собой водород, а К4 предпочтительно представляет собой этил.
В рамках настоящего изобретения подходящие К4 группы, которые могут образовывать биолабильные эфиры, включают низшие алкильные группы, фенильные или группы фенил-низший алкил, которые необязательно замещены по фенильному кольцу низшим алкилом или низшей алкиленовой цепочкой, связанной с двумя соседними атомами углерода, диоксоланилметильные группы, которые необязательно замещены по диоксолановому кольцу низшим алкилом, или С2-С6алканоилоксиметильные группы, которые необязательно замещены по оксиметильной группе низшим алкилом. Там, где группа Κ4, формирующая биолабильный эфир, представляет собой низший алкил, она предпочтительно может являться неразветвленной алкильной группой с от 1 до 4, предпочтительно 2, атомами углерода. Там, где группа, формирующая биолабильный эфир, представляет собой необязательно замещенную группу фенилнизший алкил, ее алкиленовая цепочка может содержать от 1 до 3, предпочтительно 1, атом углерода. Там, где фенильное кольцо замещено низшей алкиленовой цепочкой, она может содержать от 3 до 4, в частности 3, атома углерода. Особенно подходящими фенилсодержащими заместителями К4 являются фенил, бензил или инданил. Там, где К4 является необязательно замещенной алканоилоксиметильной группой, ее алканоилгруппа может содержать от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода и предпочтительно является разветвленной, и может быть, например, пивалоилоксиметил радикалом (третбутилкарбонилоксиметил радикал).
Предпочтительным соединением является кальциевая соль 3[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1 -бензазепин-1-ацетиловой кислоты. Наиболее предпочтительным соединением является указанное соединение в его 38,2'Κ форме, известной также, как даглутрил кальция или кальций 8ЬУ 306. Это соединение носит название Соединение 8-Са, соответствующая кислота 3[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ацетиловая кислота, также известная как даглутриловая, или 8ЬУ306 носит название Соединение 8-Н.
Активное соединение с формулой (I) обычно используется в количестве от около 10 до 80 вес.%, более предпочтительно в количестве от 15 до 75 вес.%, даже более предпочтительно в количестве от 20 до 65 вес.% и наиболее предпочтительно в количестве от около 45 до 65 вес.%. Активное соединение используется или может необязательно использоваться в микронизированной форме.
Следующие определения приведены, чтобы способствовать пониманию конкретных терминов, используемых в рамках настоящей заявки.
Относительно стабильный для коммерческого использования обозначает приемлемую химическую и физическую стабильность в период хранения в течение по меньшей мере одного года в условиях окружающей среды, предпочтительно по меньшей мере 2 лет, даже более предпочтительно по меньшей мере 3 лет и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 лет. Приемлемая химическая стабильность обозначает не более 5% разрушения активного вещества в течение периода хранения, предпочтительно не более 3% и наиболее предпочтительно не более 1%. Приемлемая физическая стабильность обозначает отсутствие существенного изменения внешнего вида, отсутствие разломов таблетки во время из
- 2 014898 влечения из упаковки по окончании периода хранения и отсутствие более чем 20% изменения распадаемости. Термин микронизированный относится к размеру частиц, при котором касательно объема более чем 95% частиц меньше чем 75 мкм.
Поверхностно-активные вещества определяют как молекулы с хорошо выраженными полярными и неполярными участками, которые позволяют им агрегировать в растворах, чтобы сформировать мицеллы. В зависимости от природы полярного участка поверхностно-активные вещества могут быть неионными, анионными. Катионными и цвиттерионными. Примерами неионных гидрофильных поверхностноактивных веществ являются полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана, кремофоры и полоксамеры. Примерам анионных поверхностно-активных веществ являются лаурил саркозинат, докузат и фармацевтически приемлемые соли докузата, такие как докузат кальция, докузат натрия и докузат калия.
Щелочное соединение выбирают из группы, состоящей из неорганических и органических щелочных соединений, таких как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, цитрат натрия, трис-буфер, триэтаноламин, щелочные гидроксиды, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид магния, щелочные фосфаты, такие как гидрофосфат калия и меглюмин. Также могут быть использованы смеси этих щелочных соединений. Предпочтительными щелочными соединениями являются бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат кальция. Даже более предпочтительным щелочным соединением является карбонат натрия.
Предпочтительно щелочная система присутствует в количестве более чем 10 вес.% состава без покрытия, более предпочтительно более чем 20 вес.% или присутствует в количестве более чем 25, 30, 40 45, 55 или 60 вес.% состава без покрытия. Термин состав без покрытия обозначает лекарственную форму до нанесения дополнительного покровного(ых) вещества(в).
В случае использования карбоната он предпочтительно используется в количестве 25% от общего веса лекарственной формы без покрытия или присутствует в количестве по меньшей мере 45 вес.% или присутствует в количестве более чем 50, 55 или 60 вес.% лекарственной формы без покрытия.
В следующем предпочтительном варианте изобретение относится к улучшенной пероральной фармацевтической композиции активного вещества с общей формулой
где
В1 выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, который может быть замещен (С1-С6)алкокси, фенил-(С1-С6)алкила и фенилокси-(С1-С6)алкила, где фенильная группа может быть замещена (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или галогеном, и нафтил-(С1-С6)алкила,
Р2 и В3 оба независимо представляют собой водород или галоген,
В4 представляет собой биолабильную эфиробразующую группу,
М представляет собой водород или ион металла, предпочтительно двухвалентный ион металла. η - 1, 2 или 3;
включая:
а) указанное активное соединение в количестве от 10 до 80% от общего веса лекарственной формы;
б) по меньшей мере 10 вес.% карбоната натрия, имеющего гранулометрический состав, при котором более чем 97% частиц меньше чем 500 мкм, более чем 40% частиц меньше чем 160 мкм и более чем 10% частиц меньше чем 63 мкм;
в) необязательно включает вспомогательные материалы в количестве от 1 до 45% от общего веса лекарственной формы.
В этом предпочтительном варианте щелочная система включает карбонат натрия, имеющий меньший размер частиц, чем обычный карбонат натрия, который имеет гранулометрический состав (определенный при помощи гранулометрического анализа и основанный на весе), при котором по большей мере 25% частиц меньше чем 160 мкм. Этот карбонат кальция также имеет большую специфичную площадь поверхности, нежели чем обычный карбонат натрия, который имеет специфичную площадь поверхности (определено при помощи стандартного метода измерения площади БЭТ) порядка 0,2 м2/г. Как отмечено выше, карбонат натрия, используемый в предпочтительном варианте, имеет гранулометрический состав (определенный при помощи гранулометрического анализа и основанный на весе), при котором более чем 97% частиц меньше чем 500 мкм, более чем 40% частиц меньше чем 160 мкм и более чем 10% частиц меньше чем 63 мкм. В даже более предпочтительной модификации более чем 98% частиц меньше чем 500 мкм, более чем 60% частиц меньше чем 160 мкм и более чем 30% частиц меньше чем 63 мкм. Специфическая площадь поверхности предпочтительно больше чем 1 м2/г и более предпочтительно больше чем 1,5 м2/г. Наиболее предпочтительным карбонатом натрия является специальный карбонат натрия, продаваемый 8о1уа 8Л как 8ойа Αδίι ΙΡΗ. У этого типа карбоната натрия обычно 99,8% частиц меньше
- 3 014898 чем 500 мкм, 80% частиц меньше чем 160 мкм и 40% частиц меньше чем 63 мкм и этот тип карбоната натрия имеет специфическую площадь поверхности 2 м2/г.
Неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование в составе щелочного соединения в лекарственной форме, одного или в смеси, даже без какого-либо поверхностно-активного вещества предотвращает образование труднорастворимого геля в кислом желудочном соке, увеличивая, таким образом, растворимость 8ЬУ-306 практически, как показано во время ίη νίίτο исследований растворения на двухфазной модели растворения (см. Пример 1а), которая показывает как улучшение растворимости ίη νίνο, так и улучшение биодоступности. Особенно при использовании карбоната натрия со средним размером частиц 100 мкм и специфической площадью поверхности 2 м2/г (такого как §оба Αδίι ΙΡΗ), получается лекарственная форма с хорошей растворимостью ίη νίνο и хорошей биодоступностью. Кроме того, ожидается, что составы обладают хорошей стабильностью при хранении.
В случае если используется вышеупомянутый карбонат со специфическим средним размером частиц и поверхностной площадью, то он предпочтительно используется в количестве по меньшей мере 15% от общего веса лекарственной формы без покрытия, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 18%, даже более предпочтительно в количестве по меньшей мере 20%, или он присутствует в количестве более чем 25, 30, 40, 50 или 60 вес.% лекарственной формы без покрытия.
Специфические твердые щелочные соединения, такие как бикарбонаты и карбонаты, как описано выше, часто используются в сочетании с твердыми кислотными соединениями (например, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, сахарин, аспирин, яблочная кислота, дигидрофосфат натрия, дигидропирофосфат натрия, дигидроцитрат натрия и гидроцитрат натрия) в шипучих составах. В настоящем изобретении состав предпочтительно не содержит кислого компонента.
Лекарственная форма необязательно включает вспомогательные вещества в количестве до 45% от общего веса лекарственной формы и предпочтительно от 1 до 45% от общего веса лекарственной формы. Примеры этих вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются:
а) связующие вещества, включающие, но не ограничивающиеся, акациевую камедь, альгиновую кислоту и их соли, производные целлюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтил целлюлозу, гидроксипропил целлюлозу, полиэтиленгликоль, камеди, полисахаридные кислоты, гидроксипропил метилцеллюлозу, желатин, поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидон/винил ацетат, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, этилцеллюлозу, трагантовую камедь, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу или глюкозу и тому подобное;
б) разрыхлители, включающие, но не ограничивающиеся, крахмалы, прежелатинизированный кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, целлюлозы, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу, кросповидон, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, альгинатный комплекс кальция или натрия, глины, альгинаты, камеди или натриевый гликолят крахмала и любые разрыхлители, используемые в приготовлении таблеток;
в) наполнители, включающие, но не ограничивающиеся, лактозу, карбонат кальция, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозный порошок, декстрозу, декстраты, декстран, крахмалы, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, ксилитол, лактитол, маннитол, сорбитол и тому подобное;
г) смазывающие вещества, включающие, но не ограничивающиеся, стеарат магния, гидроксид кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния, стеарил фумарат натрия, гидрогенезированное растительное масло, стеариновую кислоту, глицерил бегенат, стеараты магния, кальция и натрия, воски, 81саго\\'с1. борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, ОЬ-лейцин, полиэтиленгликоли, олеат натрия или лаурил сульфат натрия и тому подобное;
д) стабилизаторы, включающие, но не ограничивающие, антиоксидантами, буферными агентами, кислотами и тому подобное;
е) увлажнители, включающие, но не ограничивающиеся, олеиновую кислоту, глицерил моностеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, триэтаноламин олеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, олеат натрия или лаурил сульфат натрия и тому подобное;
ж) растворители, такие как лактоза, крахмал, маннитол, сорбитол, декстроза, микрозаттелитная целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, наполнители, основанные на сахарозе, сахарная пудра, моногидрат одноосновного сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция, тригидрат лактата кальция, декстраты, инозитол, гидролизованные частицы зерновых, амилоза, порошкообразная целлюлоза, карбонат кальция, глицин или бентонит и тому подобное;
з) вещества, препятствующие прикреплению или глиданты, включающие, но не ограничивающиеся, коллоидный оксид кремния, тальк, кукурузный крахмал, ОЬ-лейцин, лаурил сульфат натрия и стеараты магния, кальция или натрия и тому подобное;
и) фармацевтически совместимые носители, включающие, но не ограничивающиеся, акациевую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, фосфат кальция, гидрофосфат калия, стеароил лактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид или прежелатинизирован
- 4 014898 ный крахмал и тому подобное.
В предпочтительном варианте лекарственная форма содержит по меньшей мере 10 вес.% карбоната натрия, имеющего специфический гранулометрический состав и/или площадь поверхности, как описано выше, лекарственная форма может также содержать поверхностно-активное вещество в качестве вспомогательного материала.
Окончательная лекарственная форма представлена предпочтительно в форме гранул, прессованных таблеток или капсул.
Лекарственная форма, описанная выше, может быть получена с использованием традиционных процедур и оборудования для приготовления. Поэтому другим аспектом настоящего изобретения является обеспечить способ получения, такой как описано выше, лекарственной формы, включающий следующие стадии:
а) смешивание активного соединения с формулой I с щелочным соединением или смесью щелочных соединений и необязательно с одним или более вспомогательными материалами;
б) уплотнение смеси;
в) размалывание и просеивание гранул, полученных при указанном уплотнении и необязательное смешивание указанных просеянных гранул с одним или более вспомогательными материалами; и
г) необязательное уплотнение смеси в таблетки с последующим необязательным покрытием и/или необязательным заполнением капсул смесью.
В другом варианте изобретения лекарственную форму готовят при помощи способа органической грануляции, включающего следующие стадии:
а) смешивание активного соединения с одним или более вспомогательными материалами;
б) грануляция указанной смеси при помощи органического растворителя;
в) удаление органического растворителя, чтобы получить гранулы;
г) размалывание и просеивание гранул и смешивание указанных просеянных гранул с оставшейся порцией вспомогательных материалов;
д) необязательное уплотнение смеси в таблетки с последующим необязательным покрытием и/или необязательным заполнением капсул смесью.
В способе органической грануляции может быть использовано несколько органических растворителей. Примерами являются метил-т-бутиловый эфир (МТБЭ), дихлорметан и этилацетат.
Когда лекарственные формы настоящего изобретения представлены в форме таблеток, эти таблетки имеют времена распадаемости от 5 до 90 мин. Предпочтительно времена распадаемости составляют меньше 60 мин, а наиболее предпочтительно они составляют меньше 45 мин. Лекарственные формы с короткими распадаемостями могут быть приготовлены, используя пористый карбонат натрия, такой как доступный в Боба Акй ΙΡΗ).
Различные дополнительные стадии также могут быть частью процесса, такие как сушка, измельчение, просеивание, смешивание и упаковка, но эти стадии не являются существенными характеристиками для получения лекарственной формы по настоящему изобретению.
С другой стороны, изобретение обеспечивает состав, имеющий благоприятный профиль высвобождения. Поэтому настоящее изобретение, как описано выше, также относится к пероральным фармацевтическим композициям, где композиция имеет растворимость по меньшей мере 50% за 5 мин, как измерено с использованием 2 конфигурации прибора ИБР при скорости вращения барабана 50 об./мин при 37°С и при рН 6,8. Растворимость через 5 мин предпочтительно составляет по меньшей мере 55% и даже более предпочтительно 60%. Через 15 мин растворимость составляет по меньшей мере 65%, предпочтительно по меньшей мере 70% и более предпочтительно 75%. Через 30 мин растворимость составляет по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80% и более предпочтительно по меньшей мере 85%.
При рН 2,0 фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не высвобождает активное соединение существенно. Меньше чем 5% активного соединения высвобождается за 30 мин, как измерено с использованием 2 конфигурации прибора ИБР при скорости вращения барабана 50 об./мин при 37°С и при рН 2,0. Предпочтительно высвобождается меньше чем 2% и наиболее предпочтительно меньше чем 1%.
Следующие примеры предназначены, чтобы дополнительно проиллюстрировать изобретение более подробно, поэтому эти примеры не подразумевают ограничения изобретения каким бы то ни было способом.
Примеры
Пример 1. Материалы, оборудование и методы.
Материалы.
Б-Са готовили по рецепту, приведенному в примерах 2 и 3 νΟ 03/059939, начиная с кислоты, приготовленной по примеру 2 из ЕР 0733642.
Боба Λ4ι ΙΡΗ (также обозначенная как Боба, пористая или пористая сода) были получены от Бо1уау БА Брюссель, Бельгия.
Все вспомогательные вещества полностью имеются в продаже.
- 5 014898
Оборудование
Для роллерного уплотнения использовали роллер для уплотнения ΕίΙζρηΙποΚ типа ΙΚ. оборудованный ΕίίζιπίΙΙ Ь1Л.
Настройки роллерного уплотнения были следующими:
Скорость вращения горизонтального ходового винта (НЕ8 в об./мин)
Скорость вращения вертикального ходового винта (УЕ8 в об./мин)
Скорость вращения роллеров (N1 в об./мин)
Интервал (б в мм)
Сила уплотнения (Е в кН/см)
Настройки ΕίίζιπίΙΙ были следующими:
Скорость вращения ударных ножей (N2 в об./мин)
Размер ячеек (в мм)
Методы
а) Описание метода двухфазного растворения ίη νίίτο.
Двухфазное растворение проводилось при помощи 2 конфигураций И8Р-прибора. Скорость вращения барабана составляла 50 об./мин, а температура ячеек (а также среды растворения) поддерживалась на уровне 37°С при помощи оборудования Уапке1 УК7010.
Растворение лекарственной формы начиналось в 500 мл 0.1 М соляной кислоты (4.2 мл концентрированной соляной кислоты (НС1) в 500 мл воды) (фаза 1). Образцы отбирались через 0. 5. 15 и 30 мин. Через 30 мин к фазе 1 добавляли 500 мл 1 М фосфатного буфера (32.4 г дигидрофосфата натрия (ΝαΗ2ΡΟ4) и 124.8 г гидрофосфата натрия (Να2ΗΡΟ4) в 1000 мл воды). Добавление фосфатного буфера изменяло рН среды растворения с рН 1 в фазе 1 до рН 6.8 в фазе 2. Во время теста растворения рН обеих фаз оставался неизменным. Образцы отбирались через 35. 45 и 60 мин. Все образцы фильтровали через Ра11 2утагк Асгоб1§с Р8Е. СхЕ/СНР. 0.45 мкм или М1Шроге МШег-ЕН (гидрофобный РТЕЕ 0.45) фильтр.
Количество растворенного даглутрила в отфильтрованных образцах было проанализировано при помощи УФ-измерений при 240 нм. используя внешнюю стандартизацию.
В более раннем сравнительном исследовании с солью кальция соединения 8ЬУ306 (8-Са) было показано. что этот метод двухфазного растворения ίη νίίτο хорошо соответствовал результатам ίη νίνο.
б) описание методов для характеристики пористого карбоната натрия.
Гранулометрический состав пористого карбоната натрия был измерен посредством механической системы. Образец около 70 г продукта взвешивали и помещали в верхнее сито просеивающей машины (автоматическое устройство. которое может переносить сочетание горизонтальных движений и резких вертикальных движений на набор сит. например. просеивающая машина КОТАР или А8 200 КЕТ8СН). включающей сита с ячейками в 0.5. 0.25. 0.16. 0.125. 0.1. 0.063 и 0.045 мм. Процедура просеивания проводилась в течение около 15 мин. Содержимое каждого сита взвешивали и подсчитывали массу частиц. имеющих размер частиц меньше чем 500 мкм. массу частиц. имеющих размер частиц меньше чем 160 мкм. и массу частиц. имеющих размер частиц меньше чем 63 мкм. Специфическая площадь поверхности пористого карбоната натрия была измерена по стандартному методу измерения площади БЭТ.
в) Описание других физических методов.
Текучесть потока была измерена в латунной трубе с 0 выходного отверстия 8 мм. Текучесть потока выражали в с/100 г.
Гранулометрический состав вещества. уплотненного роллером. получали в результате ручного просеивания с использованием 0.25. 0.50. 0.71. 0.85. 1.0 и 2.0 мм сит. Было подсчитано количество (%)<0.25 мм. количество (%)>1.0 мм и б (50%). Удельная плотность и плотность утряски смешанного гранулята определяли следующим образом:
гранулят в количестве от 100 до 150 г засыпали в градуированный цилиндр;
определяли заполненный объем.
После 1200 встряхиваний вновь определяли заполненный объем. Карр-индекс подсчитывали из удельного объема и объема утряски.
Сопротивление таблеток разрушению определяли при помощи разрушения пяти таблеток в измерителе твердости Шленигера. Был описан средний уровень.
Ломкость была определена на 20 таблетках с использованием измерителя ломкости Эрвека. Условиями испытания было 10 мин при 40 об./мин. Ломкость выразили в % уменьшения веса таблеток.
Распадаемость была протестирована на одной таблетке с использованием воды и среды растворения.
- 6 014898
Пример 2. Приготовление традиционно составленной покрытой таблетки 8-Са.
Ингредиенты | Количество (мг/таблетка) |
Таблетка 400/700 мг | |
5-Са | 414,25 |
Микрокристаллическая целлюлоза РН301 | 249,00 |
Поиеречносшитый полвинилпирролидон | 14,00 |
Стеарил фумарат натрия | 1,75 |
Желтое покрытие Ораску II | 21,00 |
Масса таблетки | 700,00 |
Процедура.
1) 8-Са уплотнили и пропустили через 1,0 мм сито.
2) Вещество со стадии (1) смешали с микрокристаллической целлюлозой РН301, поперечносшитым полвинилпирролидоном и стеарил фумаратом натрия до получения однородной смеси.
3) Вещество со стадии (2) уплотнили, используя уплотнительную машину для таблеток.
4) Таблетки со стадии (3) покрыли на подходящем оборудовании для нанесения покрытий.
Пример 3. Приготовление непокрытых таблеток 8-Са, содержащих 8оба Αδίι ΙΡΗ
Роллерное уплотнение части ингредиентов
Партия полученного гранулята | А | В | С | И | Е |
8 Са | 622 | 622 | 622 | 622 | 622 |
5 оба, пористая | 188,6 | 315,5 | 188,6 | 188,6 | - |
МСС | - | - | - | - | - |
Лактоза 200 м | - | - | - | - | 126,9 |
Рпто|е1 | - | 20 | 20 | 20 | 20 |
Стеарат | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
Процесс уплотнения НР8 (об/мин) | 37 | 50 | 50 | 50 | 30 |
УР8 (об/мин) | 225 | 225 | 225 | 225 | 225 |
N1 (об/мин) | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
Интервал (мм) | 0,6 | 0,6 | 0,5 | 0,7 | 0,7 |
Р (кН/см) | 5 | 5 | 5 | 5 | 3 |
Процесс измельчения N2 (об/мин) | 500 | 500 | 500 | 500 | 500 |
Сито (мм) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
Текучесть потока (сек/100 г) | 38 | 36 | 33 | 34 | 40 |
% <0,25 мм | 22 | 22 | 19 | 16 | 21 |
% >1,0 мм | 37 | 42 | 44 | 48 | 39 |
0(50%) з микронах | 720 | 800 | 820 | 950 | 750 |
Процедура.
1) 8-Са, 8оба Αδίι ΙΡΗ, стеарат магния и натриевый гликолят крахмала (рпшо)е1) просеивали через #40 сито.
2) 8-Са, 8оба Αδίι ΙΡΗ (обозначенные как внутренние) и часть (обознаенную как внутренняя) стеарата магния, и необязательно натриевый гликолят крахмала (Рпто_)е1®) (обозначенный как внутренний) и/или ранее просеянная лактоза смешивались для получения однородной смеси.
3) Вещество со стадии (2) смешивали при помощи роллерного уплотнителя при указанных настройках.
4) Перемешанный материал измельчали и просеивали через сито размером 2,5 мм.
5) Были измерены текучесть потока и гранулярный состав.
- 7 014898
2. Формирование таблетки
Партия таблетки | Р | С | Н | I | Л | |||||
Партия гранулята | А | В | С | β | Е | |||||
Состав таблетки (мг/т) | ||||||||||
Даглутрил кальция (8-Са) | 622 | 622 | 622 | 622 | 622 | |||||
Зоба азЬ 11'Н; внутренняя | 188,6 | 315,5 | 188,6 | 188,6 | - | |||||
8о<1а азЬ ΙΡΗ; внешняя | - | 126,9 | 188,6 | |||||||
МСС РН200; внешний | 126.9 | 126,9 | - | - | ||||||
Лактиза 200 м; внутренняя | - | - | 126,9 | |||||||
Ргшю)е1; внутренний | - | 20 | 20 | 20 | 20 | |||||
Рппкуе!; внешний | 20 | - | - | - | - | |||||
Стеарат внутренний | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | |||||
Стеарат М§; внешний | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | |||||
Общая масса | 965 | 965 | 965 | 965 | 965 | |||||
непокрытой | ||||||||||
таблетки | ||||||||||
Удельная плотность/плотность | 0,55/0,67 | 0,58/0,70 | - | 0,64/0,76 | 0,61/0,74 | |||||
утряски (г/мл) | ||||||||||
Карр-индекс (%) | 17,9 | 17,1 | - | 15,8 | 17,6 | |||||
Сила уплотнения (кН) | 9 | 14 | 12 | 25 | 6 | 15 | 6 | 11 | 5 | 10 |
Вес таблетки | 836 | - | 901 | - | 883 | - | - | 977 | - | 893 |
Ломкость (%) | 0,35 | - | 0,76 | - | 1,30 | - | - | 2,33 | - | 0,79 |
Сопротивление разрушению (Н) | 172 | 200 | 146 | 183 | 128 | 200 | 79 | 147 | 103 | 125 |
Время распада (мин) | 56 | - | 60 | - | 58 | - | - | 50 | - | >90 |
Процедура.
6) Материал со стадии (4) смешивали с оставшимся количеством стеарата магния (внешнего), натриевого гликолята крахмала (Рпто_)е1®) (внешнего), 8оба Αδίι ΙΡΗ (внешней) или микрокристаллической целлюлозы (внешней).
7) Измеряли удельную плотность и плотность утряски и считали Карр-индекс.
8) Материал со стадии (6) уплотняли с использованием машины для уплотнения при указанной силе уплотнения.
9) Были измерены ломкость, сопротивление разрушению и время распада.
Пример 4. Сравнительное исследование растворения для лекарственной формы 8ЬУ306 с 8оба Αδίι ΙΡΗ и традиционно сформированной таблетки
Сравнительное исследование растворения по методу, описанному в примере 1, (метод а) проводилось на одной партии традиционно сформированных таблеток (таблетка К, приготовленная, как описано в примере 2) и пяти 600/965 партиях соли кальция из 8ЬУ306 (8-Са), приготовленного по примеру 3 (см. указатели партии в таблице) (таблетка Р, уплотненная при 9 кН, таблетка С, уплотненная при 12 кН, таблетка Н, уплотненная при 6 кН, таблетка I, уплотненная при 11 кН, и таблетка 1, уплотненная при 10 кН).
Профиль высвобождения этих лекарственных форм приведен в форме таблицы ниже и изображен на фигуре (θ = Лекарственная форма Р; О = Лекарственная форма С; Ф = Лекарственная форма Η; Δ = Лекарственная форма I; = Лекарственная форма 1; * Лекарственная форма К)_____________
Время (минуты) | Р (% выев) | С (% выев) | Н (% выев) | Г (% выев) | σ (% выев) | К (% выев) |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,01 | 0,13 | 0,00 | 0,0 |
5 | 0,04 | 0,19 | 0,19 | 0,41 | 0,25 | 1,1 |
15 | 0,13 | 0,21 | 0,22 | 0,40 | 0,23 | 1,6 |
30 | 0,14 | 0,12 | 0,25 | 0,32 | 0,26 | 1,9 |
35 | 61,10 | 64,45 | 62,54 | 57,35 | 36,74 | 31,4 |
45 | 74,44 | 78,15 | 77,61 | 75,02 | 52,26 | 49,1 |
60 | 86,43 | 87,03 | 88,40 | 85,75 | 72,91 | 57,4 |
Заключением этого исследования является то, что была приготовлена лекарственная форма 8-Са с большой лекарственной нагрузкой, имеющая целесообразный размер и подходящий профиль высвобождения.
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Пероральная фармацевтическая лекарственная форма из активного соединения общей формулыИ) где Е| выбран из группы:(1) (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, который необязательно замещен (С1-С6)алкокси, (2) фенил-(С1-С6)алкил и фенилокси-(С1-С6)алкил, где фенильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси или галогеном; и (3) нафтил-(С1-С6)алкил;К2 и К3 оба независимо представляют собой водород или галоген,К4 представляет собой биолабильную эфиробразующую группу,М представляет собой водород или ион металла, а η - 1, 2 или 3;которая включает:а) активное соединение в количестве от 10 до 65% от общего веса лекарственной формы;б) по меньшей мере 10 вес.% щелочного соединения или смеси щелочных соединений;в) необязательно включает вспомогательные вещества в количестве от 1 до 45% от общего веса лекарственной формы при условии, что лекарственная форма не содержит поверхностно-активное вещество.
- 2. Лекарственная форма по п.1, в которой щелочное соединение выбрано из группы, состоящей из неорганических и органических щелочных соединений, таких как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, цитрат натрия, трис-буфер, триэтаноламин, щелочные гидроксиды, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид магния, щелочные фосфаты, такие как гидрофосфат калия и меглюмин или смеси этих щелочных соединений.
- 3. Пероральная лекарственная форма из активного вещества общей формулы (0 где Κι выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, который может быть замещен (С1С6)алкокси, фенил-(С1-С6)алкила и фенилокси-(С1-С6)алкила, где фенильная группа может быть замещена (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси или галогеном, и нафтил-(С1-С6)алкила,К2 и К3 оба независимо представляют собой водород или галоген,К4 представляет собой биолабильную эфиробразующую группу,М представляет собой водород или ион металла, η - 1, 2 или 3;включая:а) активное соединение в количестве от 10 до 65% от общего веса лекарственной формы;б) по меньшей мере 10 вес.% карбоната натрия, имеющего гранулометрический состав, при котором более чем 97% частиц имеют размер меньше чем 500 мкм, более чем 40% частиц меньше чем 160 мкм и более чем 10% частиц меньше чем 63 мкм;в) необязательно включает вспомогательные вещества в количестве от 1 до 45% от общего веса лекарственной формы.
- 4. Лекарственная форма по п.3, где лекарственная форма не содержит поверхностно-активное вещество.
- 5. Лекарственная форма по п.3 или 4, в которой карбонат натрия имеет гранулометрический состав, при котором более чем 98% частиц имеют размер меньше чем 500 мкм, более чем 60% частиц меньше чем 160 мкм и более чем 30% частиц меньше чем 63 мкм.
- 6. Лекарственная форма по п.5, в которой карбонат натрия имеет гранулометрический состав, при котором около 99,8% частиц имеют размер меньше чем 500 мкм, около 80% частиц меньше чем 160 мкм и около 40% частиц меньше чем 63 мкм.
- 7. Лекарственная форма по любому из пп.3-6, в которой карбонат натрия имеет специфическую площадь поверхности больше чем 1,0 м2/г.
- 8. Лекарственная форма по п.7, в которой карбонат натрия имеет специфическую площадь поверхности больше чем 1,5 м2/г.- 9 014898
- 9. Лекарственная форма по п.8, в которой карбонат натрия имеет специфическую площадь поверхности около 2,0 м2/г.
- 10. Лекарственная форма по любому из пп.3-9, в которой карбонат натрия присутствует в количестве по меньшей мере 20 вес.% лекарственной формы.
- 11. Лекарственная форма по любому из пп.1-10, в которой М представляет собой кальций в его 2+ форме.
- 12. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, характеризующаяся тем, что количество щелочного соединения составляет больше чем 55 вес.%, предпочтительно больше чем 60 вес.%.
- 13. Лекарственная форма по любому из пп.1-12, характеризующаяся тем, что активным веществом является кальциевая соль 3-[[[1-[2-(этоксикарбонил)-4-фенилбутил]циклопентил]карбонил]амино]2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ацетиловой кислоты в ее 38,2'К форме.
- 14. Лекарственная форма по любому из пп.1-13 в форме гранул, уплотненных таблеток или капсул.
- 15. Способ получения лекарственной формы по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии:а) смешивание активного соединения формулы (I) с щелочным соединением или смесью щелочных соединений и необязательно с одним или более вспомогательными веществами;б) уплотнение смеси;в) размалывание и просеивание гранул, полученных при уплотнении, и необязательное смешивание просеянных гранул с одним или более вспомогательными веществами; иг) необязательное уплотнение смеси в таблетки с последующим факультативным покрытием или факультативное заполнение капсул смесью.
- 16. Способ получения лекарственной формы по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии:а) смешивание активного соединения с одним или более вспомогательными веществами;б) грануляция смеси при помощи органического растворителя;в) удаление органического растворителя с получением гранул;г) размалывание и просеивание гранул, смешивание просеянных гранул с оставшейся порцией вспомогательных веществ;д) необязательное уплотнение смеси в таблетки с последующим факультативным покрытием или факультативное заполнение капсул смесью.
- 17. Фармацевтическая лекарственная форма по любому из пп.1-14, где лекарственная форма имеет растворимость по меньшей мере 50% за 5 мин, измеренную с использованием конфигурации прибора 2 И8Р при скорости вращения барабана 50 об./мин при 37°С и при рН 6,8.
- 18. Фармацевтическая лекарственная форма по п.17, где лекарственная форма имеет растворимость по меньшей мере 65% за 15 мин, измеренную с использованием конфигурации прибора 2 И8Р при скорости вращения барабана 50 об./мин при 37°С и при рН 6,8.
- 19. Фармацевтическая лекарственная форма по п.17, где лекарственная форма имеет растворимость по меньшей мере 75% за 30 мин, как измерено с использованием конфигурации прибора 2 И8Р при скорости вращения барабана 50 об./мин при 37°С и при рН 6,8.
- 20. Фармацевтическая лекарственная форма по п.17, где лекарственная форма имеет растворимость по меньшей мере 50% за 5 мин, 65% за 15 мин и 75% за 30 мин, измеренную с использованием конфигурации прибора 2 И8Р при скорости вращения барабана 50 об./мин при 37°С и при рН 6,8.
- 21. Фармацевтическая лекарственная форма по пп.17-20, где лекарственная форма имеет растворимость менее чем 5% за 30 мин, измеренную с использованием конфигурации прибора 2 И8Р при скорости вращения барабана 50 об./мин при 37°С и при рН 2,0.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81407606P | 2006-06-16 | 2006-06-16 | |
EP06115582 | 2006-06-16 | ||
PCT/EP2007/055937 WO2007144418A1 (en) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200970020A1 EA200970020A1 (ru) | 2009-06-30 |
EA014898B1 true EA014898B1 (ru) | 2011-02-28 |
Family
ID=38475902
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200970020A EA014898B1 (ru) | 2006-06-16 | 2007-06-15 | Пероральная фармацевтическая композиция из активного вещества, плохо растворимого в воде |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2034967B1 (ru) |
JP (1) | JP2009539940A (ru) |
KR (1) | KR20090032085A (ru) |
AT (1) | ATE509620T1 (ru) |
AU (1) | AU2007259252A1 (ru) |
CA (1) | CA2654111A1 (ru) |
EA (1) | EA014898B1 (ru) |
IL (1) | IL195531A0 (ru) |
NO (1) | NO20090163L (ru) |
WO (1) | WO2007144418A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013083226A1 (de) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Merck Patent Gmbh | Porenarmes, wasserfreies natriumcarbonat |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003068266A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance |
WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
WO2006067150A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Oral immediate release formulation of a poorly watersoluble active substance |
WO2007054975A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Panacea Biotec Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders |
-
2007
- 2007-06-15 AU AU2007259252A patent/AU2007259252A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-15 EP EP07730181A patent/EP2034967B1/en active Active
- 2007-06-15 CA CA002654111A patent/CA2654111A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-15 KR KR1020097000922A patent/KR20090032085A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-15 EA EA200970020A patent/EA014898B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-15 WO PCT/EP2007/055937 patent/WO2007144418A1/en active Application Filing
- 2007-06-15 AT AT07730181T patent/ATE509620T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-06-15 JP JP2009514807A patent/JP2009539940A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-11-26 IL IL195531A patent/IL195531A0/en unknown
-
2009
- 2009-01-12 NO NO20090163A patent/NO20090163L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003068266A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Oral solid solution formulation of a poorly water-soluble active substance |
WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
WO2006067150A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Oral immediate release formulation of a poorly watersoluble active substance |
WO2007054975A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Panacea Biotec Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular and other associated disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE509620T1 (de) | 2011-06-15 |
NO20090163L (no) | 2009-01-14 |
JP2009539940A (ja) | 2009-11-19 |
CA2654111A1 (en) | 2007-12-21 |
EP2034967B1 (en) | 2011-05-18 |
KR20090032085A (ko) | 2009-03-31 |
AU2007259252A1 (en) | 2007-12-21 |
IL195531A0 (en) | 2009-09-01 |
WO2007144418A1 (en) | 2007-12-21 |
EP2034967A1 (en) | 2009-03-18 |
EA200970020A1 (ru) | 2009-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
JPS59101423A (ja) | 新規なニフエジピン固形製剤 | |
UA72922C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С b-КАРБОЛИНОМ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ | |
EA022168B1 (ru) | Способ получения уплотненного промежуточного продукта дималеата bibw 2992 и твердые таблетки, полученные из такого продукта | |
KR20080096851A (ko) | 에제티미베 조성물 | |
WO2008072534A1 (ja) | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 | |
RU2661402C2 (ru) | Твердые дозированные формы (s)-этил 2-амино-3-(4-(2-амино-6((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропаноата | |
CN102143738A (zh) | 药物固体制剂 | |
EA023996B1 (ru) | Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой | |
KR20150115334A (ko) | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 | |
EP1848439B1 (en) | Oral immediate release formulation of a poorly watersoluble active substance | |
EA014898B1 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция из активного вещества, плохо растворимого в воде | |
EP3592338A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-chloro-n4 | |
EP2806860B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline sorafenib tosylate | |
KR20220034183A (ko) | 약제학적 제제 | |
EP3501609A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib | |
US20070292503A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance | |
EP1997482A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising eszopiclone | |
TW201431553A (zh) | N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌□-1-基]苯甲醯胺之醫藥調配物 | |
JPS59101422A (ja) | 溶出性の優れたニフエジピン固形製剤 | |
EP1716848A1 (en) | Solid pharmaceutical composition containing a crystalline derivative of piperidine substituted in the 1,4 position | |
MX2008016227A (es) | Composicion farmaceutica oral de una sustancia activa escasamente soluble en el agua. | |
EP4321154A1 (en) | A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation | |
US20070299054A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent | |
EP2682105A1 (en) | Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |